KR20210091832A - Mk2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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매튜 데이비드 알렉산더
조셉 존 맥도날드
이커 니
더창 뉴
러셀 씨. 피터
리신 차오
주스윈더 씽
타오 왕
전둥 주
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셀젠 카르 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

MK2 억제제 및 이의 용도{MK2 INHIBITORS AND USES THEREOF}
관련 출원들의 교차 참조
본 출원은 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/794,310호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 출원의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은, MK2 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
최근에는, 질환과 관련된 효소와 기타 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써 새로운 치료제를 위한 연구에 크게 도움을 받고 있다. 집중적인 연구의 대상이 되고 있는 효소들 중 하나의 중요한 부류가 단백질 키나제이다.
단백질 키나제는 세포 내에서 각종 신호 전달 과정의 조절을 담당하는 구조적으로 관련된 효소들의 거대 부류(family)를 구성한다. 단백질 키나제들은 이들의 구조와 촉매 기능의 보존때문에 공통 선조 유전자로부터 진화된 것으로 사료된다. 거의 모든 키나제는 유사한 250 내지 300개의 아미노산 촉매 도메인을 포함한다. 키나제들은 이들이 포스포릴화시키는 기질에 의해 여러 부류로 분류될 수 있다(예를 들면, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등).
미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MAPKAP K2 또는 MK2)는 다수의 p38 MAPK-의존적 세포 반응을 매개한다. MK2는 종양 괴사 인자 알파(TNFα), 인터류킨 6(Il-6) 및 인터페론 감마(IFNγ)와 같은 사이토킨의 생성의 중요한 세포 내 조절제이며, 이는 다수의 급성 및 만성 염증성 질환, 예를 들어, 류머티스성 관절염 및 염증성 장 질환과 관련이 있다. MK2는 자극되지 않은 세포의 핵에 체류하며, 자극시 세포질로 이동하여 투베린 및 HSP27을 활성화시킨다. MK2는 또한, 심부전, 뇌 허혈성 손상, 스트레스 저항성 조절 및 TNF-쿼드러처(quadrature) 생성에도 연관되어 있다(참조: Deak et al., EMBO. 17:4426-4441 (1998); Shi et al., Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002); Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004), 및 Shiroto et al., J. Mol. Cardiol. 38:93-97 (2005)).
많은 질환이 위에 기술된 바와 같은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이러한 질환에는 자가면역 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 따라서, 치료제로서 유용한 단백질 키나제 억제제를 발견할 필요성이 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 MK2의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I, II, II-e, III, III-d, IV, IV-b, V 및 VI을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pat00001
Figure pat00002
여기서, 상기 화학식과 관련하여, 환 A, 환 B, 환 B', 환 C, 환 C', 환 C", 환 D, 환 E, 환 F, 환 F', 환 G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Y1, Y2, T 및 q는 본 발명의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, R1은 탄두 그룹(warhead group)이다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단백질 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된 각종 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태에는 본원에 기술된 것들이 포함된다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한, 생물학적 및 병리학적 현상에서의 키나제의 연구; 이러한 키나제에 의해 매개되는 세포 내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규 키나제 억제제들의 비교 평가에도 유용하다.
도 1. 질량 변형 검정을 통한 공유 결합에 의한 변형 평가.
도 2. 패널 A는 미처리 MK2 단백질의 트립신 분해로부터의 펩티드 지문을 나타내고, 패널 B는 화합물 II-20으로 처리된 MK2의 지문을 나타낸다.
도 3. 패널 A는 비변형된 펩티드 함유 CYS140(아세트아미드로 알킬화됨)의 MS/MS를 나타낸다. 패널 B는 화합물 II-20에 의해 변형된 펩티드의 MS/MS를 나타낸다.
특정 양태들의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물에 대한 일반적 설명:
특정 양태에서, 본 발명은 MK2의 비가역적 억제제 및 이의 접합물(conjugate)을 제공한다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물에는 본원에 기술된 화학식의 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 포함되며, 여기서 각각의 변수는 본원에서 정의되고 기술된 바와 같다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 위에 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본원에 기재된 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 별도의 지시가 없는 한, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적상, 화학 원소는 원소 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소(본원에서는 "카보사이클", "카보사이클릭", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 함)를 의미한다. 별도의 지시가 없는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, "카보사이클릭"(또는 "지환족" 또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착 지점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소를 의미한다. 적합한 지방족 그룹에는 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 혼성물, 예를 들어 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "브릿지된 바이사이클릭(bridged bicyclic)"은 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타낸다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드(bridgehead)를 연결하는 원자들 또는 원자 또는 원자가 결합의 비분지형 쇄이고, 상기 "브릿지헤드"는 (수소를 제외한) 3개 이상의 골격 원자에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 몇몇 양태에서, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원과, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 아래에 기술된 그룹들을 포함하고, 여기서 상기 그룹들 각각은 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 별도의 지시가 없는 한, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 달리, 브릿지된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환 가능한 질소가 임의로 치환된다. 예시적인 브릿지된 바이사이클릭에는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pat00003
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소[모든 산화된 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화된 형태의 모든 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들어 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR+을 포함함] 중 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "불포화된"이란, 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본원에서 정의된 바와 같이 선형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉 -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 또는 2, 또는 2 또는 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체에는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는, 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체에는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 하기 구조
Figure pat00004
의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 상기 시스템 중의 적어도 하나의 환은 방향족이고, 상기 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 나타내며, 예시적인 그룹에는, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등이 포함된다. 또한, 본원에서 사용된 용어 "아릴"의 범위 내에는, 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들어, 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.
단독으로 사용되거나 더 큰 잔기, 예를 들어, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열 내에서 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 가지며; 탄소 원자 이외에도, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 산화된 형태의 질소 또는 황, 및 4급화된 형태의 염기성 질소를 포함한다. 예시적인 헤테로아릴 그룹에는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐이 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한, 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 예시적인 그룹에는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온이 포함된다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어 모두는 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴," 헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되고, 포화 또는 부분 불포화되고 탄소 원자 이외에도 상기 정의된 바와 같은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 나타낸다. 용어 "질소"는, 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 치환된 질소를 포함한다. 일례로, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 환에서, 상기 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) +NR일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있으며, 모든 환 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예에는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐이 포함된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합된 그룹, 예를 들어, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐이 또한 포함되며, 여기서, 부착 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "부분 불포화된"이란, 환 모이어티가 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 나타낸다. 용어 "부분 불포화된"은 복수의 불포화 자리를 갖는 환을 포함하도록 의도되지만, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하도록 의도되지는 않는다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"이란, 용어 "임의로"가 앞에 붙던 붙지 않던, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. "치환된"은 해당 구조로부터 명시되거나 암시된 하나 이상의 수소에 적용된다(예를 들면,
Figure pat00005
은 적어도
Figure pat00006
를 나타내고;
Figure pat00007
은 적어도
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
를 나타낸다). 별도의 지시가 없는 한, "임의로 치환된" 그룹은 해당 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 특정 그룹으로부터 선택되는 둘 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체들은 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 고려되는 치환체 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"이란, 제조, 검출 및, 특정 양태에서, 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo; -(CH2)0-4OC(O)NRo; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이고, 여기서 Ro는 각각 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, Ro는 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 상기 환은 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
Ro(또는 2개의 독립적인 Ro가 이들 사이에 개재된 원자들과 함께 형성한 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서 R●은 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, R●은 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. Ro의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체에는 =O 및 =S가 포함된다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체에는 =O("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-가 포함되고, 여기서 R*는 각각의 경우 독립적으로, 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환 가능 탄소들에 결합되는 적합한 2가 치환체에는 -O(CR* 2)2-3O-가 포함되고, 여기서 R*는 각각의 경우 독립적으로, 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이고, 여기서 R●은 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, R●은 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체에는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†가 포함되고; 여기서 R†는 각각 독립적으로, 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†는 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3 내지 12원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이고, 여기서 R●은 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, R●은 독립적으로, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 버지(S. M. Berge) 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기술하였고, 상기 문헌은 인용에 의해 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산 및 유기 산 및 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예시는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나, 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법들, 예를 들어 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.
적합한 염기로부터 유도되는 염에는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
별도로 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 또한, 해당 구조의 모든 이성체(예를 들어, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체)) 형태; 예를 들어, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배치(configuration), Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 형태이성체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 별도로 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 별도로 언급되지 않는 한, 본원에 나타낸 구조는 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에서만 차이가 나는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하는, 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물들은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 양태에서, 제공된 화합물의 탄두 모이어티 R1은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는 키나제에 실질적으로 비가역적인 방식으로 공유 결합될 수 있는 억제제(즉, 화합물)를 나타낸다. 즉, 가역적 억제제는 키나제에 결합할 수 있고(그러나, 일반적으로 키나제와의 공유 결합을 형성할 수 없음), 따라서 키나제로부터 해리되어질 수 있는 반면, 비가역적 억제제는, 일단 공유 결합 형성이 발생하면, 키나제에 실질적으로 결합된 채 남아있게 될 것이다. 비가역적 억제제는 대개 시간 의존성을 나타내어, 억제제가 효소와 접촉하는 시간과 함께 억제 정도가 증가한다. 특정 양태에서, 비가역적 억제제는, 일단 공유 결합 형성이 발생하면, 키나제에 실질적으로 결합된 채 남아있게 될 것이며, 단백질 수명보다 더 오랜 기간 동안 결합된 채 남아있게 될 것이다.
화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는지의 여부를 확인하는 방법은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 공지되어 있다. 이러한 방법에는, 키나제와의 화합물의 억제 프로파일의 효소 동역학 분석, 억제제 화합물 존재하에 변형된 단백질 약물 표적의 질량 분석법 이용, "워시아웃(washout)" 실험으로도 공지된 불연속 노출, 및 방사성 표지된 억제제와 같은 라벨링을 사용하여 효소의 공유 결합에 의한 변형을 나타내는 방법 뿐만 아니라 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 기타 방법들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가는, 특정한 반응성 관능 그룹들이 "탄두(warhead)"로서 기능할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에서 사용된 용어 "탄두" 또는 "탄두 그룹"은, 표적 단백질의 결합 포켓 내에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들어, 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유 결합에 의해 변형될 수 있는 다른 잔기들)에 공유 결합하여 단백질을 비가역적으로 억제할 수 있는, 본 발명의 화합물 상에 존재하는 관능 그룹을 의미한다. 본원에서 정의되고 기술된 바와 같은 -L-Y 그룹이 단백질을 공유 결합에 의해 그리고 비가역적으로 억제하기 위한 이러한 탄두 그룹을 제공함을 이해할 것이다. 몇몇 경우, 탄두 그룹 대신에 "전-탄두 그룹(pro-warhead group)"이 사용될 수 있다. 이러한 전-탄두 그룹은 생체 내에서 또는 시험관 내에서 탄두 그룹으로 전환된다.
본원에서 사용된 용어 "억제제"는 측정 가능한 친화도로 키나제에 결합하고/하거나 키나제를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 양태에서, 억제제는 ≤100nM의 IC50을 갖고; 특정 양태에서, 억제제는 101 내지 500nM의 IC50을 갖고; 특정 양태에서, 억제제는 501 내지 999nM의 IC50을 갖고; 특정 양태에서, 억제제는 ≥1000nM의 IC50을 갖는다. 특정 양태에서, 억제제는 ≤100nM의 EC50을 갖고; 특정 양태에서, 억제제는 101 내지 500nM의 EC50을 갖고; 특정 양태에서, 억제제는 501 내지 999nM의 EC50을 갖고; 특정 양태에서, 억제제는 ≥1000nM의 EC50을 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "측정 가능한 친화도" 및 "측정 가능하게 억제한다"란, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 키나제를 포함하는 시료와, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재하에 키나제를 포함하는 동등한 시료 사이에서의 측정 가능한 키나제 활성 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 고려되는 치환체들의 그리고 변수들의 조합은 오로지 안정한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본원에서 사용된 용어 "안정한"이란, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고, 본원에 기술된 목적(예를 들면, 대상체에의 치료적 또는 예방적 투여)에 유용하도록 충분한 시간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 모든 변수의 정의에서의 화학 그룹들의 목록에 대한 언급은, 임의의 단일 그룹으로서의 또는 열거된 그룹들의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 양태의 언급은 임의의 단일 양태로서의 또는 임의의 다른 양태들 또는 이의 일부분과의 조합으로서의 양태를 포함한다.
3. 예시적 양태의 설명:
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명은 MK2 키나제의 비가역적 억제제를 제공한다. 본 발명의 화합물은, 본원에 기술된 바와 같은 R1로 표시되는 탄두 그룹을 포함한다. 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 R1 그룹, 즉 탄두 그룹은 MK2 키나제의 결합 도메인 내의 주요 시스테인 잔기에 공유 결합하기에 특히 적합한 것으로 사료된다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가는, MK2 키나제 및 이의 돌연변이가 결합 도메인 내에 시스테인 잔기를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 관심 시스테인에 대한 탄두 그룹의 근접성이 상기 탄두 그룹에 의한 시스테인의 공유 결합에 의한 변형을 용이하게 하는 것으로 사료된다.
관심 시스테인 잔기는 또한, 상기 관심 시스테인을 포함하는 표적 아미노산 서열의 식별 부분에 의해 기술될 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, MK2의 Cys140은, Cys140이 MK2의 아미노산 서열:
서열번호 1:
MLSNSQGQSPPVPFPAPAPPPQPPTPALPHPPAQPPPPPPQQFPQFHVKSGLQIKKNAIIDDYKVTSQVLGLGINGKVLQIFNKRTQEKFALKMLQDCPKARREVELHWRASQCPHIVRIVDVYENLYAGRKCLLIVME C LDGGELFSRIQDRGDQAFTEREASEIMKSIGEAIQYLHSINIAHRDVKPENLLYTSKRPNAILKLTDFGFAKETTSHNSLTTPCYTPYYVAPEVLGPEKYDKSCDMWSLGVIMYILLCGYPPFYSNHGLAISPGMKTRIRMGQYEFPNPEWSEVSEEVKMLIRNLLKTEPTQRMTITEFMNHPWIMQSTKVPQTPLHTSRVLKEDKERWEDVKEEMTSALATMRVDYEQIKIKKIEDASNPLLLKRRKKARALEAAALAH에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 한다.
Cys140은 아래의 약칭된 아미노산 서열에서 더욱 명백하게 제공된다:
서열번호 2:
NLYAGRKCLLIVME C(140) LDGGELFSRIQDR
서열번호 1과 서열번호 2 둘 다에서, 시스테인 140은 밑줄 친 굵은 글씨로 강조되어 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은, 제공된 화합물이 MK2의 Cys140을 공유 결합에 의해 변형시킴을 특징으로 하는 탄두 그룹을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은, 화합물이 MK2의 Cys140의 표적을 공유 결합에 의해 변형시킴으로써 키나제를 비가역적으로 억제시킴을 특징으로 하는 탄두 그룹을 포함한다.
따라서, 몇몇 양태에서, R1 탄두 그룹은, 아래에 정의되고 기술된 바와 같은 -L-Y 모이어티가 시스테인 잔기에 공유 결합에 의해 결합함으로써 효소를 비가역적으로 억제할 수 있음을 특징으로 한다. 몇몇 양태에서, 시스테인 잔기는 MK2의 Cys140이다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가는, 본원에 정의된 바와 같은 각종 탄두 그룹이 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인지할 것이다. 이러한 R1 그룹에는 본원에 기술되고 아래에 나타낸 것들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pat00010
상기 화학식 I에서,
환 A는,
Figure pat00011
, 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Y1은 CR2 또는 N이고;
Y2는 CR' 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R3은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R4는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 A가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 A가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 A가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
몇몇 양태에서, 환 A는
Figure pat00012
이고, 여기서 R1, Y1, R2 및 q는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, 환 A는
Figure pat00013
이고, 여기서 Y1은 CH이다(즉, 환 A는 페닐이다). 몇몇 양태에서, Y1은 N이다.
특정 양태에서, 환 A는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 A는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, 환 A는
Figure pat00014
Figure pat00015
이다.
몇몇 양태에서, 환 A는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 수소이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 -CF3이다.
특정 양태에서, Y2는 N이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 수소이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로,
Figure pat00016
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로
Figure pat00017
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
몇몇 양태에서, R2는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, R3은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R3은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R4는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹된다. 몇몇 양태에서, R4는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
특정 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 특정 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 특정 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
특정 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 스피로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, 플루오레닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 또는 크산테닐을 형성한다.
특정 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pat00018
을 형성한다.
특정 양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,
Figure pat00019
을 형성한다. 몇몇 양태에서, R3 및 R4에 의해 형성된 환은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 특정 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, Ra는 각각 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -N(R)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-a
Figure pat00020
상기 화학식 I-a에서,
R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 I-aa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-aa
Figure pat00021
상기 화학식 I-aa에서,
R1, R2, Y2 및 q는 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-b
Figure pat00022
상기 화학식 I-b에서,
R1, R2, R3, R4, Y1, Y2 및 q는 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 I-bb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-bb
Figure pat00023
상기 화학식 I-bb에서,
R1, R2, Y2 및 q는 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I-c
Figure pat00024
상기 화학식 I-c에서,
환 A, R1, R2, Y2, T 및 q는 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같고, 여기서 환 A는
Figure pat00025
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 표 1에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
표 1: 화학식 I의 예시적 화합물
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화합물이 라세미체로서 명시된 경우, 상기 화합물의 각각의 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들도 이러한 구조에 의해 고려되고 포괄된다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II
Figure pat00030
상기 화학식 II에서,
환 B는
Figure pat00031
, 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Y1은 CR2 또는 N이고;
Y2는 CR' 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R6은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
R6 및 R7은 함께 C2-6 알킬렌을 형성하고;
R8은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R9는 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이고;
단, Y1이 CH이고; Y2가 CH이고; R6, R7, R8, R9 및 Ra가 각각 수소이고; T가 공유 결합인 경우, (R2)q 중 적어도 하나는 수소가 아니다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 B가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 B가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 B가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
몇몇 양태에서, 환 B는
Figure pat00032
이고, 여기서 R1, R2, Y1 및 q는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, 환 B는
Figure pat00033
이고, 여기서 Y1은 CH이다(즉, 환 B는 페닐이다). 몇몇 양태에서, Y1은 N이다.
특정 양태에서, 환 B는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 수소이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 할로이다. 특정 양태에서, R2는 F이다.
특정 양태에서, 환 B는
Figure pat00034
Figure pat00035
이다.
특정 양태에서, 환 B는
Figure pat00036
또는
Figure pat00037
이다.
특정 양태에서, 환 B는
Figure pat00038
또는
Figure pat00039
이다.
몇몇 양태에서, 환 B는 하기 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, Y2는 N이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 수소이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로,
Figure pat00040
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로
Figure pat00041
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 각각 하기 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R6은 수소이다. 각종 양태에서, R6은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R6은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R6은 하기 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R7은 수소이다. 각종 양태에서, R7은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R7은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R7은 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R7은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R7은 하기 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C2-6 알킬렌을 형성한다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C2 알킬렌을 형성한다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C3 알킬렌을 형성한다.
각종 양태에서, R8은 수소이다. 각종 양태에서, R8은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R8은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R8은 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R8은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R8은 하기 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R9는 수소이다. 각종 양태에서, R9는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R9는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R9는 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R9는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R9는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R9는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R9는 하기 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 형성한다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 2에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-a
Figure pat00042
상기 화학식 II-a에서,
R1, R2, R8, R9, Y1, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 II-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-b
Figure pat00043
상기 화학식 II-b에서,
R1, R2, R8, R9, Y1, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 II-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-c
Figure pat00044
상기 화학식 II-c에서,
R1, R2, R6, R7, Y1, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 II-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-d
Figure pat00045
상기 화학식 II-d에서,
R1, R2, R6, R7, R8, R9, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같고, 환 B는
Figure pat00046
이다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 II-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-d
Figure pat00047
상기 화학식 II-d에서,
R1, R2, R6, R7, R8, R9, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같고, 환 B는
Figure pat00048
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 2에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 2: 화학식 II의 예시적 화합물
Figure pat00049
Figure pat00050
Figure pat00051
Figure pat00052
Figure pat00053
Figure pat00054
Figure pat00055
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 2에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 II-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-e
Figure pat00056
상기 화학식 II-e에서,
환 B'는
Figure pat00057
이거나; 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Y1은 CR2 또는 N이고;
Y2는 CR' 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R6은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R7은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
R6 및 R7은 함께 C2-6 알킬렌 또는 C2-6 알케닐렌을 형성하고;
R8은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R9는 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 B'가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 B'가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 B'가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
특정 양태에서, 환 B'는
Figure pat00058
이고, 여기서 R1, R2, Y1 및 q는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 각종 양태에서, 환 B'는
Figure pat00059
이고, 여기서 Y1은 CH이다. 몇몇 양태에서, Y1은 N이다.
각종 양태에서, 환 B'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 B'는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 B'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
각종 양태에서, 환 B'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 B'는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, 환 B'는
Figure pat00060
이다.
각종 양태에서, 환 B'는
Figure pat00061
이다.
몇몇 양태에서, 환 B'는 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 수소이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로,
Figure pat00062
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 각각 -F, -CF3, -OCH3, -OCH2CH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
각종 양태에서, R6은 수소이다. 각종 양태에서, R6은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R6은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R6은 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R7은 수소이다. 각종 양태에서, R7은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R7은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R7은 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R7은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R7은 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C2-6 알킬렌을 형성한다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C2 알킬렌을 형성한다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C3 알킬렌을 형성한다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C2-6 알케닐렌을 형성한다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C2 알케닐렌을 형성한다.
각종 양태에서, R6 및 R7은 함께 C3 알케닐렌을 형성한다.
각종 양태에서, R8은 수소이다. 각종 양태에서, R8은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R8은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R8은 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R8은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R8은 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R9는 수소이다. 각종 양태에서, R9는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
각종 양태에서, R9는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 각종 양태에서, R9는 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, R9는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R9는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, R9는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R9는 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 4원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다. 각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다.
각종 양태에서, R8 및 R9는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 형성한다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 II-e의 화합물을 제공하고, 여기서 모이어티
Figure pat00063
는 다음의 구조들 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pat00064
Figure pat00065
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 II-ee의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 II-ee
Figure pat00066
상기 화학식 II-ee에서,
R1, R2, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 표 3에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 3: 화학식 II-e의 예시적 화합물
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 3에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III
Figure pat00070
상기 화학식 III에서,
환 C는
Figure pat00071
, 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
환 C'는
Figure pat00072
이거나, 또는 존재하지 않고;
여기서 환 C'가 존재하지 않는 경우, T는 S에 대해 파라 위치에서 벤조 환에 부착되고;
Y1은 CR2 또는 N이고;
Y2는 CR' 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R5는 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 C가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 C가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 C가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
특정 양태에서, 환 C는
Figure pat00073
이고, 여기서 Y1은 CH(즉, 페닐)이다. 몇몇 양태에서, Y1은 N이다.
특정 양태에서, 환 C는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 C는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, Y1은 N이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 수소이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 C는
Figure pat00074
이다.
특정 양태에서, 환 C는
Figure pat00075
또는
Figure pat00076
이다.
몇몇 양태에서, 환 C는 하기 표 4에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 환 C'는
Figure pat00077
이다.
특정 양태에서, Y2는 N이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 수소이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 C'는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로,
Figure pat00078
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -F, -CH3, -CF3, -OCH3, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 몇몇 양태에서, R2는 각각 하기 표 4에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5는 수소이다.
특정 양태에서, R5는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R5는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R5는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R5는 메틸이다. 몇몇 양태에서, R5는 하기 표 4에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, Ra는 하기 표 4에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 4에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제공하고, 여기서 모이어티
Figure pat00079
는 다음의 구조들 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pat00080
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-a
Figure pat00081
상기 화학식 III-a에서,
R1, R2, R5, Y1, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 III-aa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-aa
Figure pat00082
상기 화학식 III-aa에서,
R1, R2, R5, Y1 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 III-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-b
Figure pat00083
상기 화학식 III-b에서,
R1, R2, R5, Y1, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 III-bb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-bb
Figure pat00084
상기 화학식 III-bb에서,
R1, R2, R5, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 III-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-c
Figure pat00085
상기 화학식 III-c에서,
환 C', R1, R2, R5, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같고,
환 C는
Figure pat00086
이다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 III-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-c
Figure pat00087
상기 화학식 III-c에서,
환 C', R1, R2, R5, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같고,
환 C는
Figure pat00088
이다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 4에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 4: 화학식 III의 예시적 화합물
Figure pat00089
Figure pat00090
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
Figure pat00098
Figure pat00099
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 4에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 III-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 III-d
Figure pat00100
상기 화학식 III-d에서,
환 C"는
Figure pat00101
, 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Y1은 CR2 또는 N이고;
Y2는 CR' 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R5는 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 C"가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 C"가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 C'가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
특정 양태에서, 환 C"는
Figure pat00102
이고, 여기서 Y1은 CH(즉, 페닐)이다. 몇몇 양태에서, Y1은 N이다.
특정 양태에서, 환 C"는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 C"는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 CR2는 수소이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y1은 CR2이고, 여기서 R2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 C"는
Figure pat00103
Figure pat00104
이다.
특정 양태에서, 환 C"는
Figure pat00105
이다.
몇몇 양태에서, 환 C"는 하기 표 5에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, Y2는 N이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 수소이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, 여기서 R'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로,
Figure pat00106
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -F, -CF3, -OCH3, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 몇몇 양태에서, R2는 각각 하기 표 5에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R5는 수소이다.
특정 양태에서, R5는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, R5는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R5는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R5는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R5는 메틸이다. 몇몇 양태에서, R5는 하기 표 5에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 5에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 5에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 5: 화학식 III-d의 예시적 화합물
Figure pat00107
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 5에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 IV
Figure pat00108
상기 화학식 IV에서,
환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 갖는 융합된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
환 E는 페닐, 임의로 브릿지된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Y1은 CR2 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두이고, 여기서 R1은 오르토 또는 메타 위치에 있다. 몇몇 양태에서, R1은 탄두이고, 여기서 R1은 오르토 위치에 있다. 몇몇 양태에서, R1은 탄두이고, 여기서 R1은 메타 위치에 있다.
특정 양태에서, 환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 융합된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 융합된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 환 D는 임의로 치환된 융합된 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 또는 퀴녹살리닐이다.
특정 양태에서, 환 D는
Figure pat00109
이다. 몇몇 양태에서, 환 D는 하기 표 6에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 환 E는 임의로 치환된 페닐이다.
각종 양태에서, 환 E는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 E는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
각종 양태에서, 환 E는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 E는 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, 환 E는
Figure pat00110
이다.
각종 양태에서, 환 E는
Figure pat00111
이다. 몇몇 양태에서, 환 E는 하기 표 6에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, Y1은 CR2이다. 각종 양태에서, Y1은 N이다. 각종 양태에서, Y1은 CH이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로,
Figure pat00112
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 몇몇 양태에서, R2는 각각 하기 표 6에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, Ra는 하기 표 6에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -N(R)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 6에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 IV-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 IV-a
Figure pat00113
상기 화학식 IV-a에서,
환 E, R1, R2, Y1, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 6에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 6: 화학식 IV의 예시적 화합물
Figure pat00114
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 6에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 IV-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 IV-b
Figure pat00115
상기 화학식 IV-b에서,
환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 갖는 융합된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
환 E는 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
특정 양태에서, 환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 융합된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 D는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 융합된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 환 D는 임의로 치환된 융합된 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 또는 퀴녹살리닐이다.
특정 양태에서, 환 D는
Figure pat00116
이다. 몇몇 양태에서, 환 D는 하기 표 7에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 환 E는 임의로 치환된 페닐이다.
각종 양태에서, 환 E는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 E는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
각종 양태에서, 환 E는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 E는 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
각종 양태에서, 환 E는
Figure pat00117
이다.
각종 양태에서, 환 E는
Figure pat00118
이다. 몇몇 양태에서, 환 E는 하기 표 7에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R2는 수소이다.
특정 양태에서, R2는 -R이다.
특정 양태에서, R2는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 독립적으로 -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 -F, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 -CH3이다. 몇몇 양태에서, R2는 각각 하기 표 7에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, Ra는 하기 표 7에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 7에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
표 7: 화학식 IV-b의 예시적 화합물
Figure pat00119
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 7에 나타낸 화학식 IV-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 V
Figure pat00120
상기 화학식 V에서,
환 F는 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R10은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R11은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 F가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 F가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 F가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
각종 양태에서, 환 F는 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, 환 F는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, 환 F는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, 환 F는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 F는 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 F는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, 환 F는 페닐, 사이클로헥실, 피페리디닐 및 옥사졸릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 환 F는 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.
특정 양태에서, 환 F는
Figure pat00121
이다.
예시적인 환 F 그룹이 아래에 제시된다:
Figure pat00122
또는
Figure pat00123
이다. 몇몇 양태에서, 환 F는 하기 표 8에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R2는 각각 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 직쇄 또는 분지쇄 부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이다. 각종 양태에서, R2는 각각 독립적으로, F, Cl, Br 또는 I이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로
Figure pat00124
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 OCH3이다.
특정 양태에서, R10은 수소이다. 특정 양태에서, R10은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R2는 각각 독립적으로 하기 표 8에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R10은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R10은 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R10은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R10은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R10은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R10은 하기 표 8에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R11은 수소이다. 특정 양태에서, R11은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, R11은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R11은 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R11은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R11은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R11은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R11은 하기 표 8에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸을 형성한다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 하기 표 8에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 8에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제공하고, 여기서 모이어티
Figure pat00125
는 다음의 구조들 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pat00126
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 V-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 V-a
Figure pat00127
상기 화학식 V-a에서,
환 F, R1, R2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 V-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 V-b
Figure pat00128
상기 화학식 V-b에서,
환 F, R1, R2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 8에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 8: 화학식 V의 예시적 화합물
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
Figure pat00132
Figure pat00133
Figure pat00134
Figure pat00135
Figure pat00136
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 8에 나타낸 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화합물이 라세미체로서 명시된 경우, 상기 화합물의 각각의 에난티오머들 및/또는 부분입체이성체들도 이러한 구조에 의해 고려되고 포괄된다.
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 V-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 V-c
Figure pat00137
상기 화학식 V-c에서,
환 F'는 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
Y2는 CR' 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R10은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R11은 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고;
n은 1 또는 2이고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 F'가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 F'가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 F'가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
각종 양태에서, 환 F는 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, 환 F는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, 환 F는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, 환 F는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, 환 F는 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다.
각종 양태에서, 환 F는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, 환 F는 페닐, 사이클로헥실, 피페리디닐 및 옥사졸릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 환 F는 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.
특정 양태에서, 환 F는
Figure pat00138
Figure pat00139
이다.
예시적인 환 F 그룹이 아래에 제시된다:
Figure pat00140
이다. 몇몇 양태에서, 환 F는 하기 표 9에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R2는 각각 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 직쇄 또는 분지쇄 부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이다. 각종 양태에서, R2는 각각 독립적으로, F, Cl, Br 또는 I이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로,
Figure pat00141
이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 OCH3이다. 몇몇 양태에서, R2는 각각 독립적으로 하기 표 9에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, Y2는 N이다. 특정 양태에서, Y2는 CR'이고, R'는 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, R10은 수소이다. 특정 양태에서, R10은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, R10은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R10은 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R10은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R10은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R10은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R10은 하기 표 9에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R11은 수소이다. 특정 양태에서, R11은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, R11은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R11은 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R11은 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R11은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R11은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R11은 하기 표 9에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성한다.
각종 양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸을 형성한다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 하기 표 9에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -N(R)-, -C(O)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 9에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 V-cc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 V-cc
Figure pat00142
상기 화학식 V-cc에서,
환 F', R1, R2, R10, R11, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 9에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 9: 화학식 V-c의 예시적 화합물
Figure pat00143
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 9에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 VI
Figure pat00144
상기 화학식 VI에서,
환 G는 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
환 G는 존재하지 않고, R1이 T에 부착되고;
Y2는 CR' 또는 N이고;
R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
R1은 탄두 그룹이고;
q는 0 내지 6이고;
R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R12는 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
특정 양태에서, R1은 탄두 그룹이고, 여기서 환 G가 5 또는 6원 환인 경우, R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자 다음의 원자에 부착되거나(즉, 환 G가 페닐인 경우, R1은 메타 위치에서 부착되거나), 또는 R1은, T가 부착된 위치에 인접한 원자에 부착된다(즉, 환 G가 페닐인 경우, R1은 오르토 위치에서 부착된다).
각종 양태에서, 환 G는 임의로 치환된 페닐이다. 각종 양태에서, 환 G는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 각종 양태에서, 환 G는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 각종 양태에서, 환 G는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
각종 양태에서, 환 G는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, 환 G는 페닐, 사이클로헥실, 피페리디닐 및 옥사졸릴로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 환 G는 본원에 정의된 바와 같이 치환된다.
예시적인 환 G 그룹이 아래에 제시된다:
Figure pat00145
예시적인 환 G 그룹이 아래에 제시된다:
Figure pat00146
몇몇 양태에서, 환 G는 하기 표 10에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 환 G는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, R2는 각각 수소이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로 -R이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 사이클로옥틸, [3.3.0]바이사이클로옥타닐, [4.3.0]바이사이클로노나닐, [4.4.0]바이사이클로데카닐, [2.2.2]바이사이클로옥타닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 또는 크산테닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 피페라지닐, 피페리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐 또는 피롤리닐이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 직쇄 또는 분지쇄 부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -CH3, -F, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 특정 양태에서, R2는 각각 독립적으로, -F, -CF3, -OCH3, -OCH2CH2CH2NH2, 또는 -OCH2CH2OCH3이다. 몇몇 양태에서, R2는 각각 독립적으로 하기 표 10에 나타낸 것들로부터 선택된다.
특정 양태에서, R12는 수소이다.
특정 양태에서, R12는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로 이루어진 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, R12는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R12는 임의로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R12는 임의로 치환된 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, R12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이다.
특정 양태에서, R12는 임의로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 직쇄 또는 분지쇄 부틸, 직쇄 또는 분지쇄 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지쇄 헥실이다.
특정 양태에서, R12는
Figure pat00147
이다. 몇몇 양태에서, R12는 하기 표 10에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 수소이다. 각종 양태에서, Ra는 각각 독립적으로, 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, Ra는 각각 독립적으로 하기 표 10에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, T는 공유 결합이다.
각종 양태에서, T는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
각종 양태에서, T는 -N(R)-, -C(O)N(R)-, 또는 -N(R)C(O)-이다. 몇몇 양태에서, T는 하기 표 10에 나타낸 것들로부터 선택된다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 VI-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 VI-a
Figure pat00148
상기 화학식 VI-a에서,
환 G, R1, R2, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
각종 양태에서, 본 발명은 화학식 VI-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 VI-b
Figure pat00149
상기 화학식 VI-b에서,
환 G, R1, R12, Y2, T 및 q는 각각 상기 정의되고 상기 양태, 부류 및 하위부류에 그리고 본원에 단독으로 또는 조합하여 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 표 10에 나타낸 것들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
표 10: 화학식 VI의 예시적 화합물
Figure pat00150
Figure pat00151
몇몇 양태에서, 본 발명은 상기 표 10에 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VI-b-1의 화합물로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
화학식 VI-b-1
Figure pat00152
위에 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I, II, II-e, III, III-d, IV, IV-b, V, 및 VI의 R1 그룹은 탄두 그룹이다. 특정 양태에서, R1은 -L-Y이고, 여기서,
L은 공유 결합이거나, 2가 C1-8 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, 또는 -C(=N2)-에 의해 대체되고;
Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re는 각각 독립적으로, -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서
Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체되고;
Z는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합이다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다. 특정 양태에서, L은 -CH2-이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, 또는 -SO2NH-이다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -C(O)CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2NHC(O)-, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-, 또는 -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-이다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -S(O)2-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -S(O)2-에 의해 대체되고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -S(O)2-에 의해 대체되고, L의 적어도 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)- 또는 -S(O)2CH2CH2NHC(O)-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다.
위에 기술된 바와 같이, 특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가는, 이러한 이중 결합이 탄화수소 쇄 골격 내에 존재할 수 있거나, 골격 쇄에 대해 "외부(exo)"에 있어 알킬리덴 그룹을 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예로서, 알킬리덴 분지쇄를 갖는 이러한 L 그룹에는 -CH2C(=CH2)CH2-가 포함된다. 따라서, 몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖는다. 예시적인 L 그룹에는 -NHC(O)C(=CH2)CH2-가 포함된다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, 또는 -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-, 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH-, 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서 R은 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-, 또는 -O-에 의해 대체된다.
예시적인 L 그룹에는 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C-, 또는 -CH2OC(=O)C≡C-가 포함된다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체된다. 예시적인 L 그룹에는 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-이 포함된다.
위에 일반적으로 정의된 바와 같이, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 각각 독립적으로, -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹 또는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서 Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체되고; Z는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Y는 수소이다.
특정 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 몇몇 양태에서, Y는 C2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 C2-4 알키닐이다.
다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 그룹에는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN, 및 -CH2NO2가 포함된다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환이고, 여기서 Y는 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 이러한 환의 예시는 에폭시드 및 옥세탄 환이며, 여기서 상기 환은 각각 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 이러한 환에는 피페리딘 및 피롤리딘이 포함되고, 여기서 상기 환은 각각 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pat00153
,
Figure pat00154
또는
Figure pat00155
이고, 여기서 R, Q, Z, 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 피페라진이다.
몇몇 양태에서, Y는 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서 상기 환은 각각 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pat00156
이고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 여기서 상기 환은 각각 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pat00157
이고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pat00158
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다)
특정 양태에서, Y는 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 여기서 상기 환은 각각 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pat00159
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다)
다른 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 부분 불포화 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 이러한 환의 예시는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸 및 옥사디아졸이고, 여기서 상기 환은 각각 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pat00160
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다)
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 또 다른 측면에 따르면, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원 바이사이클릭, 부분 불포화 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다. 이러한 바이사이클릭 환의 예에는 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸이 포함되고, 여기서 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다.
위에 일반적으로 정의된 바와 같이, Re 그룹은 각각 독립적으로, -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서 Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -SO2N(R)-에 의해 대체되고; Z는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Re는, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 다른 양태에서, Re는 옥소, NO2, 할로겐 또는 CN이다.
몇몇 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서 Q는 공유 결합이고, Z는 수소이다(즉, Re는 수소이다). 다른 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서 Q는 2가 C1-6 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, 또는 -SO2-에 의해 대체된다. 다른 양태에서, Q는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2가 C2-6 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO-, 또는 -SO2-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, Re 그룹의 Z 모이어티는 수소이다. 몇몇 양태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 양태에서, Re는 각각 독립적으로, 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN, 또는 -CH2C(O)CH3으로부터 선택된다.
특정 양태에서, Re는 적합한 이탈 그룹, 즉 친핵 치환을 거치는 그룹이다. "적합한 이탈" 그룹은 도입되는 목적의 화학적 모이어티, 예를 들어 관심 시스테인의 티올 모이어티에 의해 용이하게 치환되는 화학적 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌["Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y]을 참조하기 바란다. 이러한 이탈 그룹에는 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 아실옥시 및 디아조늄 모이어티가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 이탈 그룹의 예에는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시) 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)가 포함된다.
특정 양태에서, -L-Y의 다음의 양태 및 이의 조합이 적용된다:
(a) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(b) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(c) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(d) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(e) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)-, 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고; 여기서 R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)-, 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(h) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(i) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(j) L은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C-, 또는 -CH2OC(=O)C≡C-이고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(k) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(l) L은 공유 결합이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pat00161
,
Figure pat00162
또는
Figure pat00163
(여기서, R, Q, Z, 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pat00164
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pat00165
또는
Figure pat00166
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pat00167
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pat00168
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다);
(m) L은 -C(O)-이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pat00169
,
Figure pat00170
또는
Figure pat00171
(여기서, R, Q, Z, 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pat00172
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pat00173
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pat00174
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pat00175
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다);
(n) L은 -N(R)C(O)-이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pat00176
,
Figure pat00177
또는
Figure pat00178
(여기서, R, Q, Z, 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pat00179
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pat00180
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pat00181
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pat00182
Figure pat00183
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다);
(o) L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로부터 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pat00184
,
Figure pat00185
또는
Figure pat00186
(여기서, R, Q, Z, 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pat00187
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pat00188
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pat00189
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pat00190
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다);
(p) L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, 또는 -SO2NH-이고; Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나:
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3 내지 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pat00191
,
Figure pat00192
또는
Figure pat00193
(여기서, R, Q, Z, 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 3 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화 3 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(x)
Figure pat00194
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화 4 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pat00195
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pat00196
(여기서, Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pat00197
(여기서, R 및 Re는 각각 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기 정의되고 본원에 기술된 바와 같다);
(q) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 2 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-에 의해 대체되고; Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나,
(r) L-Y는 시험관 내에서 또는 생체 내에서 비가역적 탄두로 전환되는 "전-탄두"이다. 특정 양태에서, L-Y는
Figure pat00198
이고, 여기서 LG는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같은 이탈 그룹이다. 특정 양태에서, L-Y는
Figure pat00199
또는
Figure pat00200
이고, 여기서 R은 상기 및 본원에 정의되고 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, "전-탄두"는 다음에 따라 탄두 그룹(예를 들어, 아크릴아미드 그룹)으로 전환된다:
Figure pat00201
또는
Figure pat00202
.
이러한 "전-탄두"는 임의의 α,β 불포화 시스템, 예를 들어,
Figure pat00203
또는
Figure pat00204
에 적용될 수 있다.
특정 양태에서, R1은 -L-Y이고, 여기서
L은 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 그리고 독립적으로, -N(R)C(O)-, -N(R)SO2-, -O-, -C(O)-, 또는 -SO2-에 의해 대체되고;
Y는 수소이거나, 또는 옥소, 할로겐, N(R)2, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, R1 탄두 그룹의 Y 그룹은 하기 표 11에 제시된 것들로부터 선택되고, 여기서 물결선은 각각 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
표 11. 예시적인 Y 그룹:
Figure pat00205
Figure pat00206
Figure pat00207
Figure pat00208
(여기서, Re는 각각 독립적으로, 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다).
특정 양태에서, R1은 -C≡CH, -C≡CCH2NH(이소프로필), -NHC(O)C≡CCH2CH3, -CH2-C≡C-CH3, -C≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH, 또는 -CH2OC(=O)C≡CH이다. 몇몇 양태에서, R1은 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 또는 -CH2NHC(O)CH=CH2로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, R1은 6 내지 12개의 원자 길이이다. 특정 양태에서, R1은 6 내지 9개의 원자 길이이다. 특정 양태에서, R1은 10 내지 12개의 원자 길이이다. 특정 양태에서, R1은 적어도 8개의 원자 길이이다.
특정 양태에서, R1은 -C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(사이클로프로필), -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3, 또는 -C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3이다. 특정 양태에서, R1은 -C(O)CH2NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, 또는 -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3이다. 특정 양태에서, R1은 -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, 또는 -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2이다. 특정 양태에서, R1은 -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 또는 -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2이다.
특정 양태에서, R1은 하기 표 12에 제시된 것들로부터 선택되고, 여기서 물결선은 각각 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
표 12: 예시적인 R 1 그룹
Figure pat00209
Figure pat00210
Figure pat00211
Figure pat00212
Figure pat00213
Figure pat00214
Figure pat00215
Figure pat00216
(여기서, Re는 각각 독립적으로, 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다).
특정 양태에서, R1은 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pat00217
Figure pat00218
Figure pat00219
특정 양태에서, R1은 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pat00220
Figure pat00221
특정 양태에서, R1은 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pat00222
특정 양태에서, R1은 다음의 것들로부터 선택된다:
Figure pat00223
Figure pat00224
특정 양태에서, 본 발명은 시스테인 잔기 Cys140을 갖는 MK2 키나제를 포함하는 접합물(conjugate)을 제공하며, 여기서 CysX는 억제제에 공유적으로 그리고 비가역적으로 결합하여 키나제의 억제를 유지시킨다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 A의 접합물을 제공한다:
화학식 A
Cys140-변형체(modifier)-억제제 모이어티(inhibitor moiety)
상기 화학식 A에서,
Cys140은 MK2의 Cys140이고;
상기 변형체는 탄두 그룹과 MK2 키나제의 Cys140과의 공유 결합으로부터 생긴 2가 그룹이고;
상기 탄두 그룹은 Cys140에 공유 결합할 수 있는 관능 그룹이고;
상기 억제제 모이어티는 MK2 키나제의 활성 부위에서 결합하는 모이어티이다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 I-i의 것이다:
화학식 I-i
Figure pat00225
상기 화학식 I-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 I-i의 환 A, R2, R3, R4, Ra, Y2, T 및 q는 각각 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 II-i의 것이다:
화학식 II-i
Figure pat00226
상기 화학식 II-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 II-i의 환 B, R2, R6, R7, R8, R9, Ra, Y2, T 및 q는 각각 상기 화학식 II에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 II-e-i의 것이다:
화학식 II-e-i
Figure pat00227
상기 화학식 II-e-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 II-e-i의 환 B', R2, R6, R7, R8, R9, Ra, Y2, T 및 q는 각각 화학식 II-e에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 III-i의 것이다:
화학식 III-i
Figure pat00228
상기 화학식 III-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 III-i의 환 C, 환 C', R2, R5, Ra, T 및 q는 각각 화학식 III에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 III-d-i의 것이다:
화학식 III-d-i
Figure pat00229
상기 화학식 III-d-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 III-d-i의 환 C", R2, R5, Ra, Y2, T 및 q는 각각 화학식 III-d에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 IV-i의 것이다:
화학식 IV-i
Figure pat00230
상기 화학식 IV-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 IV-i의 환 D, 환 E, R2, Ra, Y1, T 및 q는 각각 화학식 IV에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 IV-b-i의 것이다:
화학식 IV-b-i
Figure pat00231
상기 화학식 IV-b-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 IV-b-i의 환 D, 환 E, R2, T 및 q는 각각 화학식 IV-b에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 V-i의 것이다:
화학식 V-i
Figure pat00232
상기 화학식 V-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 V-i의 환 F, R2, R10, R11, Ra, T, n 및 q는 각각 화학식 V에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 V-c-i의 것이다:
화학식 V-c-i
Figure pat00233
상기 화학식 V-c-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 V-c-i의 환 F', R2, R10, R11, Ra, Y2, T, n 및 q는 각각 화학식 V-c에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 접합물 A의 억제제 모이어티는 화학식 VI-i의 것이다:
화학식 VI-i
Figure pat00234
상기 화학식 VI-i에서,
물결모양의 결합은 상기 변형체를 통해 접합물 A의 Cys140에 부착하는 지점을 나타내고, 화학식 VI-i의 환 G, R2, R12, Ra, Y2, T 및 q는 각각 화학식 VI에 대해 정의된 바와 같고, 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식들 중 어느 것의 접합물을 제공한다:
Figure pat00235
Figure pat00236
Figure pat00237
(여기서, 상기 화학식들과 관련하여, Cys140, 변형체, 환, R 그룹, Y 그룹, T 및 q는 화학식 I, II, II-e, III, III-d, IV, IV-b, V, V-c 및 VI에 대해 본원의 양태에서 정의되고 기술된 바와 같다).
다른 양태에서, 위에 기술된 접합물 중 어느 것의 변형체 모이어티는 하기 표 13에 제시된 것들로부터 선택된다. 예시적인 변형체에는, 표 11 또는 표 12에서 발견되는 탄두 모이어티와 MK2 키나제의 Cys140과의 공유 결합으로부터 생긴 임의의 2가 그룹이 추가로 포함된다. 아래의 예시적인 변형체는 MK2 키나제의 Cys140의 설프하이드릴에 접합되는 것으로 나타남을 이해할 것이다.
표 13. Cys140에 접합된 예시적 변형체:
Figure pat00238
Figure pat00239
Figure pat00240
Figure pat00241
4. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 MK2 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 MK2 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클에는 이온교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 복용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물"은 이의 대사산물 또는 잔류물도 또한 MK2 또는 이의 돌연변이체의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 당해 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 주사 제제에서 유용하며, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 올리브유 또는 피마자유도 마찬가지이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로스, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하여 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 흔히 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween), 스팬(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 용량형의 제조에 흔히 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 비제한적으로 포함하는 임의의 경구적으로 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁화제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은, 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근될 수 있는 부위 또는 장기를 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 장기 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체에는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률 향상용 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
단일 용량형으로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 이들 조성물을 제공받는 환자에게 체중 1㎏당 1일 0.01 내지 100㎎ 용량의 억제제가 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 용법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 당해 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 당해 조성물 중의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나제 활성의 억제에 유용하다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본원에 기술된 방법이 유용하게 사용되는 키나제의 예시는 MK2 또는 이의 돌연변이체이다.
본 발명에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 사용되는 화합물의 활성은 시험관 내에서, 생체 내에서 또는 세포주에서 검정될 수 있다. 시험관 내 검정에는, 포스포릴화 활성 및/또는 후속의 작용 결과, 또는 활성화된 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 검정이 포함된다. 대안적인 시험관 내 검정은 MK2에 결합하는 시험 화합물의 능력을 정량화하는 것이다. 억제제 결합은, 결합 전에 시험 화합물을 방사성 표지하고, 시험 화합물/MK2 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 판단할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은, 시험 화합물을 공지된 방사성 리간드에 결합된 MK2 키나제와 함께 항온배양하는 경쟁 실험을 실시함으로써 측정될 수 있다. 본 발명에서 MK2 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에 기재되어 있다.
임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 탄두 모이어티를 포함하는 제공된 화합물은, 본원의 화학식들 중 어느 것의 R1 모이어티가 반대로 탄두 그룹이 아닌 그룹이거나 또는 완전히 존재하지 않는(즉, 수소인) 상응하는 화합물에 비해, MK2 또는 이의 돌연변이체를 억제하는데 더욱 효과적인 것으로 사료된다. 예를 들어, 본원의 화학식들 중 어느 것의 화합물은, 본원의 화학식들 중 어느 것의 R1 모이어티가 반대로 탄두 모이어티가 아닌 모이어티이거나 또는 존재하지 않는 상응하는 화합물에 비해, MK2 또는 이의 돌연변이체의 억제에 더욱 효과적이다.
위에 기재된 바와 같은 탄두 모이어티를 포함하는 제공된 화합물은, 본원의 화학식들 중 어느 것의 R1 모이어티가 반대로 탄두 모이어티가 아닌 모이어티이거나 또는 존재하지 않는 상응하는 화합물에 비해, MK2 또는 이의 돌연변이체에 대해 IC50과 관련하여 더욱 효력이 있다. 이러한 비교 효력은 표준 시간-의존적 검정 방법, 예를 들어 하기 실시예 항목에 상세히 기재된 방법에 의해 측정될 수 있다. 특정 양태에서, 본원의 화학식들 중 어느 것의 화합물은, R1 모이어티가 탄두 모이어티가 아닌 모이어티이거나 또는 존재하지 않는 본원의 화학식들 중 어느 것의 상응하는 화합물에 비해 측정 가능하게 더 효력이 있다. 몇몇 양태에서, 본원의 화학식들 중 어느 것의 화합물은, R1 모이어티가 탄두 모이어티가 아닌 모이어티이거나 또는 존재하지 않는 본원의 화학식들 중 어느 것의 상응하는 화합물에 비해 측정 가능하게 더 효력이 있으며, 여기서 이러한 효력은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 16시간, 약 24시간 또는 약 48시간 후에 관찰된다. 몇몇 양태에서, 본원의 화학식들 중 어느 것의 화합물은, R1 모이어티가 탄두 모이어티가 아닌 모이어티이거나 또는 존재하지 않는 본원의 화학식들 중 어느 것의 상응하는 화합물에 비해 약 1.5배, 약 2배, 약 5배, 약 10배, 약 20배, 약 25배, 약 50배, 약 100배, 또는 심지어 약 1000배 더 효력이 있다.
MK2 키나제
MAP 키나제-활성화된 단백질 키나제 2는 사람에서 MAPKAPK2　유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 상기 유전자는 Ser/Thr 단백질 키나제 부류의 구성원을 암호화한다. 상기 키나제는 p38 MAP 키나제에 의한 직접 포스포릴화를 통해 조절된다. 상기 키나제는, p38 MAP 키나제와 함께, 스트레스 및 염증 반응, 핵 수출, 유전자 발현 조절 및 세포 증식을 포함하는 많은 세포 과정들에 관련된 것으로 공지되어 있다. 열 충격 단백질 HSP27은 상기 키나제의 생체 내 기질 중 하나인 것으로 밝혀졌다. 상기 유전자에 대해 2가지의 상이한 아이소형을 암호화하는 2가지의 전사 변이체가 발견되었다.
MK2는 N-말단 프롤린-풍부 도메인, 촉매 도메인, 자가억제 도메인 및 C-말단 핵 수출 신호(NES: nuclear export signal) 및 핵 국재화 신호(NLS: nuclear localization signal)로 이루어진 다중-도메인 단백질이다. 사람 MK2의 2가지의 아이소형이 특성확인되었다. 하나의 아이소형은 400개의 아미노산으로 이루어지고, 다른 아이소형은 C-말단 NLS가 결실된 스플라이스(splice) 변이체인 것으로 사료되는 370개 잔기로 이루어진다. MK2는 세포의 핵 내에 위치하며, p38에 의해 결합되고 포스포릴화될 때, MK2 NES가 기능적으로 되고, 이들 키나제들이 둘 다 핵의 외부에서 세포질로 공동-수송된다. 흥미롭게도, MK2/p38 복합체의 수송은 촉매적으로 활성인 MK2를 필요로 하지 않는데, 그 이유는 활성 부위 돌연변이체인 Asp207Ala가 세포질로 계속해서 수송되기 때문이다. 잔기 T222, S272 및 T334 상에서 p38에 의한 사람 MK2의 포스포릴화는 자가억제 도메인의 입체구조 변화를 유도하여 기질 결합을 위한 활성 부위를 노출시킴으로써 효소를 활성화시키는 것으로 사료된다. 뮤린 MK2에서 2개의 자가억제 도메인 잔기 W332A 및 K326E의 돌연변이는, 기저 활성 증가 및 자가억제 도메인의 C-말단 결실이 효소를 구성적 활성으로 만든다는 것을 입증하며, 이는 MK2 활성 억제에서의 상기 도메인의 역할에 대한 추가의 증거를 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "MK2-매개된 질환" 또는 "MK2-매개된 병태"는 MK2 단백질 키나제가 관여하는 것으로 공지되거나 의심되는 임의의 질환 또는 기타 유해한 병태를 의미한다. 이러한 병태에는 염증성 장애, 관절염, 허혈/재관류가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 기재된 화학식들 중 어느 것의 화합물에 의해 치료되는 MK2 키나제 관련 장애에는 자가면역 장애, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 통증, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 섬유성 질환, 대사 장애, 암, 신생물, 백혈병, 림프종 등이 포함된다.
몇몇 양태에서, 본원에 기술된 방법은 자가면역 장애, 만성 및/또는 급성 염증성 장애 및/또는 자가-염증 장애의 치료를 필요로 하는 상기 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용된다. 예시적인 장애에는 대장염, 다발성 경화증, 관절염, 류머티스성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells Syndrome), 가족성 한냉 자가염증 증후군, 신생아 발생 다기관 염증성 질환, TNF 수용체 관련 주기적 증후군, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 죽상동맥경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 통풍, 강직성 척추염, 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 신증, 유육종증, 경피증, 아나필락시스, 궤양성 대장염, 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 스틸병, 다발성 경화증, 혈관염, 유육종증, 폐 염증, 급성 호흡 곤란 증후군, 습성 및 건성 노화-관련 황반 변성, 자가면역성 용혈 증후군, 자가면역성 간염, 자가면역성 신경증, 자가면역성 난소 부전, 자가면역성 고환염, 자가면역성 혈소판감소증, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 실리콘 보형물 관련 자가면역성 질환, 쇼그렌 증후군, 가족성 지중해 열, 전신성 홍반성 낭창, 혈관염 증후군(예를 들어, 거대세포 동맥염, 베체트병 및 베게너 육아종증), 백반, 자가면역성 질환의 이차 혈액학적 징후(예를 들어, 빈혈), 약물-유발성 자가면역, 하시모토 갑상선염, 뇌하수체염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 금속-유발성 자가면역, 중증 근무력증, 수포창, 자가면역성 난청(예를 들어, 메니에르병을 포함함), 굿패스쳐 증후군, 그레이브스병, HW-관련 자가면역성 증후군 및 길랑-바레병이 포함된다.
예시적인 염증성 장애에는 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 외독소-유발성 독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 사구체신염, 복막염, 간질성 방광염, 건선, 아토피성 피부염, 과산소-유발성 염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 혈관염, 이식편대 숙주 반응(즉 이식편대 숙주 질환), 동종이식편 거부(예를 들어, 급성 동종이식편 거부증 및 만성 동종이식편 거부), 조기 이식 거부(예를 들면, 급성 동종이식편 거부), 재관류 손상, 급성 통증, 만성 통증, 신경성 통증, 섬유근육통, 췌장염, 만성 감염, 수막염, 뇌염, 심근염, 치은염, 수술후 외상, 조직 손상, 외상성 뇌 손상, 간염, 전장염, 부비강염, 포도막염, 눈 염증, 시신경염, 위궤양, 식도염, 복막염, 치주염, 피부근염, 위염, 근염, 다발근육통, 폐렴 및 기관지염이 포함된다.
예시적인 섬유성 질환 및/또는 대사 장애에는 비만, 스테로이드-저항성, 당내인성, 대사 증후군이 포함된다.
몇몇 양태에서, 본원에 기술된 방법은 신생물의 치료를 필요로 하는 그리고 신생물을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 예시적인 병태에는 혈관형성, 다발성 골수종, 백혈병, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 비만 세포 종양, 림프종, 호지킨병, 골암, 구강/인두암, 식도암, 후두암, 위암, 내장암, 대장암, 직장암, 폐암, 간암, 췌장암, 신경암, 뇌암, 두경부암, 후두암, 난소암, 자궁암, 전립선암, 고환암, 방광암, 신암, 유방암, 담낭암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암(편평상피 세포 암종 포함); 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종, 골수종 및 버킷 림프종; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수구성 백혈병; 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 슈반세포종; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 여포암 및 카포시 육종, 비-소세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 흑색종, 피부암, 기형종, 횡문근육종, 신경교종, 전이성 장애 및 골 장애가 포함된다.
몇몇 양태에서, 상기 질환은 심혈관 또는 뇌혈관 질환이고, 예시적 장애에는 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화 관동맥의 재협착, 급성 관동맥 증후군, 심근 경색증, 심장 동종이식 혈관병증 및 뇌졸중; 염증 또는 아폽토시스 요인을 갖는 중추 신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색 경화증, 척수 손상, 신경세포 허혈 및 말초 신경증이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "임상 약물 내성(resistance)"은 약물 표적에서의 돌연변이의 결과로서 약물 치료에 대한 약물 표적의 감수성이 손실된 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "내성"은 표적 단백질에 대한 억제제의 억제 효과를 변화시키거나 감소시키거나 소멸시키는, 표적 단백질을 암호화하는 야생형 핵산 서열에서의 및/또는 표적 단백질 서열에서의 변화를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 발현을 역전시키거나 경감시키거나 지연시키거나, 상기 질환 또는 장애 또는 증상의 진행을 억제시키는 것을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발생된 후 투여된다. 다른 양태에서, 치료제는 증상이 없을 때 투여된다. 예를 들어, 치료제는 증상 발현 전에 (예를 들어, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 취약한 개인에게 투여된다. 증상이 치유된 후에도, 예를 들어 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 치료를 지속한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 위에 제공된 장애를 치료하거나 그 중증도를 감소시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적 건강상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "용량 단위 형태"는 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 약제를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정된다는 것을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 특정 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 그 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 익히 공지된 인자들을 포함한 각종 인자들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구로, 직장내로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, (예를 들어 산제, 연고 또는 점적제에 의해) 국소로, 협측으로, 경구 또는 비내 스프레이로서 등에 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 대상체의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 25㎎의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 용량형에는 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 미세에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 액체 용량형은, 활성 화합물 이외에도, 당해 기술분야에서 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은, 불활성 희석제 이외에도, 또한, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사 가능 제제, 예를 들어 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능 제제에 사용된다.
주사 가능 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터의 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 달라지고, 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정형에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물과 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사 가능 데포 제형은 또한 체조직에 적합한 리포솜 또는 미세에멀젼에 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 용량형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 위에 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 약제학적 제형화 분야에서 익히 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 용량형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 임의로 지연 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물의 신체에로의 조절된 전달을 제공하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 향상제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 시료에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는 세포 배지 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 얻은 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
생물학적 시료에서의 MK2 또는 이의 돌연변이체의 억제는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예에는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 검정이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에 따르면, 본 발명은 환자에서 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 MK2 키나제 또는 이의 돌연변이체에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 장애는 본원에 상세히 기술되어 있다.
치료되는 특정 병태 또는 질환에 따라, 그 병태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 병태를 치료하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식형 의료 장치, 예를 들어, 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용된다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 장치를 미리 코팅함으로써 방지되거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
5. 프로브 화합물
특정 측면에서, 본 발명의 화합물을 검출가능한 모이어티에 결박시켜 프로브 화합물을 형성한다. 하나의 측면에서, 본 발명의 프로브 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 임의의 화학식의 비가역적 단백질 키나제 억제제, 검출가능한 모이어티, 및 상기 검출가능한 모이어티에 상기 억제제를 부착시키는 결박 모이어티를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 이러한 프로브 화합물은, 2가 결박 모이어티 -TP-에 의해 검출가능한 모이어티 RP에 결박된, 본원에 기술된 바와 같은 임의의 화학식의 제공된 화합물을 포함한다. 결박 모이어티는 R1을 통해 본 발명의 화합물에 부착된다. 결박 모이어티가 R1에 부착된 경우, R1은 R1'로 표시되는 2가 탄두 그룹이라는 것을 당해 기술분야의 통상의 숙련가라면 이해할 것이다. 특정 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 하기 화학식들 중 어느 것으로부터 선택된다:
Figure pat00242
Figure pat00243
여기서, 상기 화학식들과 관련하여, 환 A, 환 B, 환 B', 환 C, 환 C', 환 C", 환 D, 환 E, 환 F, 환 F', 환 G, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Y1, Y2, T 및 q는 각각 본원의 양태에 정의되고 기술된 바와 같고, TP는 2가 결박 모이어티이고, RP는 검출가능한 모이어티이다.
몇몇 양태에서, RP는 1차 표지(label) 또는 2차 표지로부터 선택되는 검출가능한 모이어티이다. 특정 양태에서, RF는 형광 표지(예를 들어, 형광 염료 또는 형광단), 질량-태그(mass-tag), 화학발광 그룹, 발색단, 전자 고밀도 그룹(electron dense group) 또는 에너지 전달제로부터 선택되는 검출가능한 모이어티이다.
본원에서 사용된 용어 "검출가능한 모이어티"는 용어 "표지" 및 "리포터(reporter)"와 상호교환적으로 사용되며, 검출될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들어 1차 표지 및 2차 표지에 관한 것이다. 검출가능한 모이어티의 존재는, 연구 중인 시스템에서 검출가능한 모이어티를 (절대적, 대략적 또는 상대적 조건으로) 정량화하는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 방법은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 리포터 모이어티(예를 들어, 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 모이어티, 방사성 모이어티, 양자점(들), 신규 관능 그룹, 다른 분자와 공유 결합에 의해 또는 비공유 결합에 의해 상호작용하는 그룹, 포토케이지된(photocaged) 모이어티, 화학방사선 여기 모이어티, 리간드, 광이성체화 가능한 모이어티, 비오틴, 비오틴 유사체(예를 들어, 비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 모이어티, 화학개열성 그룹, 광개열성 그룹, 산화환원 활성제, 동위원소 표지된 모이어티, 생물물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 고밀도 그룹, 자기성 그룹, 삽입성(intercalating) 그룹, 발색단, 에너지 전달제, 생물학적 활성제, 검출가능한 표지 또는 상기된 것들의 모든 조합)를 정량화하는 임의의 방법을 포함한다.
1차 표지, 예를 들어, 방사성동위원소(예를 들어, 삼중수소, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I 또는 131I), 안정한 동위원소 질량-태그(예를 들어, 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F 및 127I), 양전자 방출 동위원소(예를 들어, 11C, 18F, 13N, 124I 및 15O) 및 형광 표지는 추가의 변형 없이 검출될 수 있는 신호 발생 리포터 그룹이다. 검출가능한 모이어티는 여러 방법에 의해 분석된다. 예시적인 방법은 형광, 양전자 방출 단층촬영, SPECT 의료 이미징, 화학발광, 전자-스핀 공명, 자외선/가시선 흡광 분석, 질량 분석, 핵자기 공명, 자기 공명, 유세포 분석(flow cytometry), 방사성사진촬영, 섬광 계수, 인광이미징(phosphoimaging) 및 전기화학 방법이다.
본원에서 사용된 용어 "2차 표지"는 검출가능한 신호의 발생을 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는, 비오틴 및 각종 단백질 항원과 같은 모이어티를 의미한다. 비오틴의 경우, 2차 중간체에는 스트렙타비딘-효소 접합체가 포함된다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체에는 항체-효소 접합체가 포함된다. 몇몇 형광 그룹들이 2차 표지로서 기능하는데, 그 이유는, 이들이 비방사성 형광 공명 에너지 전달(FRET) 과정에서 또 다른 그룹에 에너지를 전달하고, 이러한 2차 그룹이 검출 신호를 발생시키기 때문이다.
본원에서 사용된 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 의미한다. 형광 표지의 예에는 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 캐스캐이드(Cascade) 블루, 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복스이미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스(MegaStokes), DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린(Adirondack Green) 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 나트륨 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린(Diversa Green)-FP, 드래곤 그린(Dragon Green), 에바그린(EvaGreen), 설프 그린(Surf Green) EX, 스펙트럼 그린(Spectrum Green), 뉴로트레이스(NeuroTrace) 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린(MitoTracker Green) FM, 라이소트랙커 그린(LysoTracker Green) DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활설화), WEGFP(후-활성화), FlASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭(Azami Green monomeric), 아자미 그린(Azami Green), 녹색 형광 단백질(GFP), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린(Kaede Green), 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬(Bexl), 독소루비신(Doxorubicin), 루미오 그린(Lumio Green) 및 수퍼글로(SuperGlo) GFP가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "질량-태그"는 질량 분석(MS) 검출 기술을 이용하여 자신의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 모이어티를 의미한다. 질량-태그의 예에는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹시)]메틸 아세토페논 및 이들의 유도체와 같은 전기영동 방출 태그가 포함된다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 제4,709,016호, 제5,360,8191호, 제5,516,931호, 제5,602,273호, 제5,604,104호, 제5,610,020호 및 제5,650,270호에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예에는 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고사카라이드 및 다양한 길이 및 단량체 조성의 기타 합성 중합체들이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 질량 범위(100 내지 2,000달톤)의 중성 및 하전된 각종 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물)도 질량-태그로서 사용된다. 안정한 동위원소(예를 들어, 13C, 2H, 17O, 18O 및 15N)가 질량-태그로서 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "화학발광 그룹"은 열을 가하지 않고도 화학 반응의 결과로서 광을 발광하는 그룹을 의미한다. 예로서, 루미놀(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온)은 염기 및 금속 촉매의 존재하에 과산화수소(H2O2)와 같은 산화제와 반응하여 여기 상태 생성물(3-아미노프탈레이트, 3-APA)을 생성한다.
본원에서 사용된 용어 "발색단"은 가시광 파장, UV 파장 또는 IR 파장의 광을 흡수하는 분자를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "염료"는 발색단을 함유하는 가용성 착색 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "전자 고밀도 그룹"은 전자빔으로 조사될 때 전자를 산란시키는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹에는 암모늄 몰리브데이트, 비스무스 서브니트레이트, 요오드화카드뮴, 카보하이드라지드, 염화철 육수화물, 헥사메틸렌 테트라민, 삼염화인듐 무수물, 질산란탄, 아세트산납 삼수화물, 시트르산납 삼수화물, 질산납, 과요오드산, 포스포몰리브덴산, 포스포텅스텐산, 시안화제2철 칼륨, 시안화제1철 칼륨, 루테늄 레드, 질산은, 은 단백질 화합물(Ag 검정: 8.0 내지 8.5%) "스트롱(Strong)", 은 테트라페닐포르핀(S-TPPS), 나트륨 클로로아우레이트, 텅스텐산나트륨, 질산탈륨, 티오세미카바지드(TSC), 아세트산우라닐, 질산우라닐 및 황산바나딜이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "에너지 전달제"는 또 다른 분자로부터 에너지를 공여하거나 수용하는 분자를 의미한다. 단지 예로서, 형광 공명 에너지 전달(FRET)은, 형광 공여체 분자의 여기-상태 에너지가 비여기된 수용체 분자에 비방사적으로(non-radiatively) 전달된 다음, 공여된 에너지가 더 긴 파장에서 형광 방출되는 쌍극자-쌍극자 결합 과정이다.
본원에서 사용된 용어 "중원자 혼입 모이어티"는 탄소보다 보통 더 무거운 원자의 이온을 혼입하는 그룹을 의미한다. 몇몇 양태에서, 이러한 이온 또는 원자에는 규소, 텅스텐, 금, 납 및 우라늄이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "광친화성 표지"는, 노광될 때, 표지에 친화성인 분자와 결합을 형성하는 그룹을 갖는 표지를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "포토케이지된 모이어티"는 특정 파장에서 조사될 때 다른 이온 또는 분자와 공유 또는 비공유 결합하는 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "광이성체화 가능한 모이어티"는 광으로 조사될 때 하나의 이성체 형태로부터 또 다른 이성체 형태로 변하는 그룹을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "방사성 모이어티"는 그 핵이 알파, 베타 또는 감마 입자와 같은 핵 방사선을 자발적으로 방출하는 그룹을 의미하며; 여기서 알파 입자는 헬륨 핵이고, 베타 입자는 전자이며, 감마 입자는 고에너지 광자이다.
본원에서 사용된 용어 "스핀 표지"는 홀 전자 스핀을 나타내는 원자 또는 원자의 그룹(즉, 안정한 상자성 그룹)을 함유하는 분자를 의미하며, 이는 몇몇 양태에서 전자 스핀 공명 분광법에 의해 검출되고, 다른 양태에서는 또 다른 분자에 부착된다. 이러한 스핀 표지 분자에는 니트릴 라디칼 및 니트록사이드가 비제한적으로 포함되며, 몇몇 양태에서 스핀 표지 분자는 단일 스핀 표지 또는 이중 스핀 표지이다.
본원에서 사용된 용어 "양자점"은, 몇몇 양태에서 근적외선에서 검출되고 매우 높은 양자 수율을 갖는(즉, 약간의 조사시 매우 밝은) 콜로이드성 반도체 나노결정을 의미한다.
검출가능한 모이어티는 제공된 화합물에 적합한 치환체를 통해 부착된다는 것을 당해 기술분야의 통상의 숙련가라면 인지할 것이다. 본원에서 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능한 모이어티에 공유 결합으로 부착될 수 있는 모이어티를 의미한다. 이러한 모이어티는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 몇 가지만 예로 들자면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티 또는 하이드록실 모이어티 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티는 제공된 화합물에 직접 부착하거나, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄와 같은 결박 모이어티를 통해 부착된다는 것을 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 검출가능한 모이어티는 제공된 화합물에 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착된다. 몇몇 양태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드와 알킨의 1,3-사이클부가를 통해 부착된다. 클릭 화학을 이용하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 문헌[Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99] 및 문헌[Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기술된 것들을 포함한다. 몇몇 양태에서는, 클릭 준비된 억제제 모이어티를 제공하고 이를 클릭 준비된 -T-Rt 모이어티와 반응시킨다. 본원에서 사용된 "클릭 준비된"이란 클릭 화학 반응에 사용하기 위한 아지드 또는 알킨을 함유하는 모이어티를 의미한다. 몇몇 양태에서, 클릭 준비된 억제제 모이어티는 아지드를 포함한다. 특정 양태에서, 클릭 준비된 -T-Rt 모이어티는 구리-무함유 클릭 화학 반응(예를 들어, 문헌(Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797)에 기술된 방법을 사용함)에 사용하기 위한 변형된 사이클로옥틴을 포함한다.
몇몇 양태에서, 검출가능한 모이어티 RP는 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체물질, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 모이어티, 방사성 모이어티, 양자점(들), 신규 관능 그룹, 다른 분자와 공유 결합에 의해 또는 비공유 결합에 의해 상호작용하는 그룹, 포토케이지된 모이어티, 화학방사선 여기 모이어티, 리간드, 광이성체화 가능한 모이어티, 비오틴, 비오틴 유사체(예를 들어, 비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 모이어티, 화학개열성 그룹, 광개열성 그룹, 산화환원 활성제, 동위원소 표지된 모이어티, 생물물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 고밀도 그룹, 자기성 그룹, 삽입성 그룹, 발색단, 에너지 전달제, 생물학적 활성제, 검출가능한 표지 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, RP는 비오틴 또는 이의 유사체이다. 특정 양태에서, RP는 비오틴이다. 다른 특정 양태에서, RP는 비오틴 설폭사이드이다.
또 다른 양태에서, RP는 형광단이다. 추가의 양태에서, 형광단은 알렉사 플루오르 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 캐스캐이드 블루, 캐스캐이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복스이미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스, DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 나트륨 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린-FP, 드래곤 그린, 에바그린, 설프 그린 EX, 스펙트럼 그린, 뉴로트레이스 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린 FM, 라이소트랙커 그린 DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활설화), WEGFP(후-활성화), FlASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭, 아자미 그린, 녹색 형광 단백질(GFP), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린, 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬, 독소루비신, 루미오 그린 및 수퍼글로 GFP로부터 선택된다.
위에 일반적으로 기술된 바와 같이, 제공된 프로브 화합물은 비가역적 억제제를 검출가능한 모이어티에 부착시키는 결박 모이어티 -TP-를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "결박시키다" 또는 "결박 모이어티"는 임의의 2가 화학 스페이서(spacer)를 의미한다. 예시적인 결박은 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐알킬, 임의로 치환된 아미드 모이어티, 에테르 모이어티, 케톤 모이어티, 에스테르 모이어티, 임의로 치환된 카르바메이트 모이어티, 임의로 치환된 하이드라존 모이어티, 임의로 치환된 하이드라진 모이어티, 임의로 치환된 옥심 모이어티, 디설피드 모이어티, 임의로 치환된 이민 모이어티, 임의로 치환된 설폰아미드 모이어티, 설폰 모이어티, 설폭사이드 모이어티, 티오에테르 모이어티 또는 이들의 모든 조합이다.
몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -TP-는 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알케닐알킬로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 결박 모이어티는 임의로 치환된 헤테로사이클이다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클은 아지리딘, 옥시란, 에피설파이드, 아제티딘, 옥세탄, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥시렌, 티아졸, 이소티아졸, 디티올란, 푸란, 티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 피리딘, 피란, 티아피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 옥사진, 티아진, 디티안 및 디옥산으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클은 피페라진이다. 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 할로겐, -CN, -OH, -NO2, 알킬, S(O) 및 S(O)2로 임의로 치환된다. 다른 양태에서, 상기 수용성 중합체는 PEG 그룹이다.
다른 양태에서, 결박 모이어티는 검출가능한 모이어티와 단백질 키나제 억제제 모이어티 사이에 충분한 공간적 분리를 제공한다. 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 안정하다. 또 다른 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 검출가능한 모이어티의 반응에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 다른 양태에서, 결박 모이어티는 프로브 화합물에 화학적 안정성을 제공한다. 추가의 양태에서, 결박 모이어티는 프로브 화합물에 충분한 용해도를 제공한다.
몇몇 양태에서, 수용성 중합체와 같은 결박 모이어티 -TP-는 하나의 단부에서는 제공된 비가역적 억제제에 그리고 또 다른 단부에서는 검출가능한 모이어티 Rt에 커플링된다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는 제공된 비가역적 억제제의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다. 추가의 양태에서, 수용성 중합체는 리포터 모이어티의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다.
몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -TP-에 사용하기 위한 친수성 중합체의 예에는 폴리알킬 에테르 및 이의 알콕시-캡핑된 유사체(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌/프로필렌 글리콜 및 이의 메톡시 또는 에톡시-캡핑된 유사체, 폴리옥시에틸렌 글리콜(후자는 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로도 공지됨)); 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알킬 에테르; 폴리옥사졸린, 폴리알킬 옥사졸린 및 폴리하이드록시알킬 옥사졸린; 폴리아크릴아미드, 폴리알킬 아크릴아미드 및 폴리하이드록시알킬 아크릴아미드(예를 들어, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 및 이의 유도체); 폴리하이드록시알킬 아크릴레이트; 폴리시알산 및 이의 유사체; 친수성 펩티드 서열; 덱스트란 및 덱스트란 유도체, 예를 들어, 카복시메틸덱스트란, 덱스트란 설페이트, 아미노덱스트란을 포함하는 폴리사카라이드 및 이의 유도체; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시알킬 셀룰로스; 키틴 및 이의 유도체, 예를 들어, 키토산, 석시닐 키토산, 카복시메틸키틴, 카복시메틸키토산; 히알우론산 및 이의 유도체; 전분; 알기네이트; 콘드로이틴 설페이트; 알부민; 풀루란 및 카복시메틸 풀루란; 폴리아미노산 및 이의 유도체, 예를 들어, 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리아스파르타미드; 말레산 무수물 공중합체, 예를 들어, 스티렌 말레산 무수물 공중합체, 디비닐에틸 에테르 말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐 알코올; 이들의 공중합체, 이들의 삼원중합체, 이들의 혼합물, 및 상기된 것들의 유도체가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는 임의의 구조적 형태이다. 예시적인 형태는 선형, 포크형(forked) 또는 분지형이다. 추가의 양태에서, 다관능성 중합체 유도체에는, 2개의 말단을 갖고 각각의 말단은 동일하거나 상이한 관능 그룹에 결합된 직쇄 중합체가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
몇몇 양태에서, 수용성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 모이어티를 포함한다. 추가의 양태에서, 중합체의 분자량은 광범위한 범위의 분자량이다. 예시적인 범위는 약 100Da 내지 약 100,000Da 또는 그 이상이다. 추가의 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100Da 내지 약 100,000Da, 약 100,000Da, 약 95,000Da, 약 90,000Da, 약 85,000Da, 약 80,000Da, 약 75,000Da, 약 70,000Da, 약 65,000Da, 약 60,000Da, 약 55,000Da, 약 50,000Da, 약 45,000Da, 약 40,000Da, 약 35,000Da, 30,000Da, 약 25,000Da, 약 20,000Da, 약 15,000Da, 약 10,000Da, 약 9,000Da, 약 8,000Da, 약 7,000Da, 약 6,000Da, 약 5,000Da, 약 4,000Da, 약 3,000Da, 약 2,000Da, 약 1,000Da, 약 900Da, 약 800Da, 약 700Da, 약 600Da, 약 500Da, 약 400Da, 약 300Da, 약 200Da 및 약 100Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100Da 내지 50,000Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 100Da 내지 40,000Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 1,000Da 내지 40,000Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 5,000Da 내지 40,000Da이다. 몇몇 양태에서, 중합체의 분자량은 약 10,000Da 내지 40,000Da이다. 몇몇 양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 측쇄 중합체이다. 추가의 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000Da 내지 약 100,000Da이다. 예시적인 범위는 약 100,000Da, 약 95,000Da, 약 90,000Da, 약 85,000Da, 약 80,000Da, 약 75,000Da, 약 70,000Da, 약 65,000Da, 약 60,000Da, 약 55,000Da, 약 50,000Da, 약 45,000Da, 약 40,000Da, 약 35,000Da, 약 30,000Da, 약 25,000Da, 약 20,000Da, 약 15,000Da, 약 10,000Da, 약 9,000Da, 약 8,000Da, 약 7,000Da, 약 6,000Da, 약 5,000Da, 약 4,000Da, 약 3,000Da, 약 2,000Da 및 약 1,000Da이다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000Da 내지 약 50,000Da이다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 1,000Da 내지 약 40,000Da이다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 5,000Da 내지 약 40,000Da이다. 몇몇 양태에서, 측쇄 PEG의 분자량은 약 5,000Da 내지 약 20,000Da이다. 실질적으로 수용성인 골격에 대한 위의 목록은 포괄적이지 않고 단지 예시적이며, 몇몇 양태에서 위에 기술된 성질을 갖는 중합체성 물질은 본원에 기술된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가는 -TP-RP가 본원의 화학식의 화합물에 부착될 때를 이해할 것이다.
특정 양태에서, 결박 모이어티 -TP-는 하기 구조 중 하나를 갖는다:
Figure pat00244
몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -TP-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00245
다른 양태에서, 결박 모이어티 -TP-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00246
다른 특정 양태에서, 결박 모이어티 -TP-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00247
추가의 다른 양태에서, 결박 모이어티 -TP-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00248
몇몇 양태에서, 결박 모이어티 -TP-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pat00249
몇몇 양태에서, -TP-RP는 하기 구조의 그룹이다:
Figure pat00250
다른 양태에서, -TP-RP는 하기 구조의 그룹이다:
Figure pat00251
특정 양태에서, -TP-RP는 하기 구조의 그룹이다:
Figure pat00252
몇몇 양태에서, 프로브 화합물은 본원에 기술된 임의의 화합물로부터 유도된다.
특정 양태에서, 프로브 화합물은 하기 구조의 화합물이다:
Figure pat00253
(공유 결합 프로브 1) (공유 결합 프로브 2)
다수의 -TP-RP 시약이 시판 중이라는 것을 알 것이다. 예를 들어, 테터의 길이가 다른 다수의 비오티닐화 시약이, 예를 들어 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터 입수될 수 있다. 이러한 시약에는 NHS-PEG4-비오틴 및 NHS-PEG12-비오틴이 포함된다.
몇몇 양태에서, 위에 예시된 것과 유사한 프로브 구조물들이 본원에 기술된 바와 같은 클릭 준비된 억제제 모이어티 및 클릭 준비된 -TP-RP 모이어티를 사용하여 제조된다.
몇몇 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 단백질 키나제의 포스포릴화된 입체구조를 공유 결합에 의해 변형시킨다. 하나의 측면에서, 단백질 키나제의 포스포릴화된 입체구조는 단백질 키나제의 활성 또는 불활성 형태이다. 특정 양태에서, 단백질 키나제의 포스포릴화된 입체구조는 상기 키나제의 활성 형태이다. 특정 양태에서, 프로브 화합물은 세포 투과성이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 환자에서 제공된 비가역적 억제제(즉, 본원에 기재된 화학식들 중 어느 것의 화합물)에 의한 단백질 키나제의 점유도를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 비가역적 억제제 화합물의 1회 이상의 용량이 투여된 환자로부터 수득된 하나 이상의 조직, 세포 타입 또는 이의 용해물을 제공하는 단계, 상기 조직, 세포 타입 또는 이의 용해물을 프로브 화합물과 접촉시켜 상기 용해물 내에 존재하는 하나 이상의 단백질 키나제를 공유 결합에 의해 변형시키는 단계, 및 상기 프로브 화합물에 의해 공유 결합에 의해 변형된 상기 단백질 키나제의 양을 측정하여, 상기 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유도를, 상기 프로브 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유도와 비교하여, 결정하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유도를 증가시키는 단계를 추가로 포함한다. 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 화학식의 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유도를 감소시키는 단계를 추가로 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "점유도" 또는 "점유하다"란, 단백질 키나제가, 제공된 공유결합 억제제 화합물에 의해 변형된 정도를 의미한다. 단백질 키나제의 목적하는 유효 점유도를 달성할 수 있는 최저 용량을 투여하는 것이 바람직하다는 것을 당해 기술분야의 통상의 숙련가라면 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 변형되는 단백질 키나제는 MK2이다.
몇몇 양태에서, 프로브 화합물은 점유도가 결정되는 비가역적 억제제를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 효능을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계, 상기 포유동물로부터 단리된 조직 또는 세포 또는 이의 용해물에 제공된 프로브 화합물을 투여하는 단계, 상기 프로브 화합물의 검출가능한 모이어티의 활성을 측정하는 단계, 및 상기 검출가능한 모이어티의 활성을 표준물과 비교하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 약력학을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하는 단계, 상기 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 타입 또는 이의 용해물에 본원에 기재된 프로브 화합물을 투여하는 단계, 및 상기 억제제 투여 후 상이한 시점들에서 상기 프로브 화합물의 검출가능한 모이어티의 활성을 측정하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 시험관 내 표지 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 단백질 키나제를 본원에 기술된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 접촉 단계는 상기 단백질 키나제를 본원에 기재된 프로브 화합물과 함께 항온배양함을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제의 시험관 내 표지 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 단백질 키나제를 발현하는 하나 이상의 세포 또는 조직 또는 이의 용해물을 본원에 기술된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 표지된 단백질 키나제의 검출 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본원에 기술된 프로브 화합물에 의해 표지된 단백질 키나제를 포함하는 단백질을 전기영동에 의해 분리시키는 단계 및 상기 프로브 화합물을 형광에 의해 검출하는 단계를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 제공된 비가역적 억제제의 시험관 내 약력학 평가 방법을 제공하며, 상기 방법은, 상기 제공된 비가역적 억제제를 표적 단백질 키나제와 함께 항온배양하는 단계, 상기 표적 단백질 키나제에 본원에 기재된 프로브 화합물을 첨가하는 단계, 및 상기 프로브 화합물에 의해 변형된 표적의 양을 측정하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 상기 프로브 화합물은 아비딘, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘 또는 캅타비딘에의 결합에 의해 검출된다.
몇몇 양태에서, 프로브는 웨스턴 블롯에 의해 검출된다. 다른 양태에서, 프로브는 ELISA에 의해 검출된다. 특정 양태에서, 프로브는 유세포 분석에 의해 검출된다.
다른 양태에서, 본 발명은 비가역적 억제제로 키놈(kinome)을 프로브하는 방법을 제공하며, 상기 방법은, 하나 이상의 세포 타입 또는 이의 용해물을 비오티닐화된 프로브 화합물과 함께 항온배양하여, 비오틴 모이어티로 변형된 단백질을 생성하는 단계, 상기 단백질을 분해시키는 단계, 아비딘 또는 이의 유사체로 포집하는 단계, 및 다차원 LC-MS-MS를 수행하여 상기 프로브 화합물에 의해 변형된 단백질 키나제 및 상기 키나제의 어덕션 위치(adduction site)를 동정하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 세포 내 단백질 합성의 측정 방법을 제공하며, 상기 방법은, 세포를 표적 단백질의 비가역적 억제제와 함께 항온배양하는 단계, 특정 시점에서 상기 세포의 용해물을 형성하는 단계, 및 상기 세포 용해물을 본 발명의 프로브 화합물과 함께 항온배양하여, 연장된 시간에 걸친 유리 단백질의 출현을 측정하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 표적 단백질 키나제의 점유도를 최대화하기 위한 투약 계획을 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화학식들 중 어느 것의 제공된 비가역적 억제제가 투여된 포유동물로부터 단리된(예를 들어, 비장세포, 말초 B 세포, 전혈, 림프절, 장 조직 또는 기타 조직으로부터 유래된) 하나 이상의 세포 타입 또는 이의 용해물을 검정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 검정 단계는 상기 하나 이상의 조직, 세포 타입 또는 이의 용해물을 제공된 프로브 화합물과 접촉시키는 단계 및 상기 프로브 화합물에 의해 공유 결합에 의해 변형된 단백질 키나제의 양을 측정하는 단계를 포함한다.
예시
아래 실시예들에 나타낸 바와 같이, 예시적인 특정 양태에서, 화합물들은 하기 일반적인 과정에 따라 제조한다. 일반적인 방법들이 본 발명의 특정 화합물들의 합성을 묘사하고 있지만, 하기 일반적인 방법들, 및 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 기타의 방법들은 본원에 나타낸 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 서브클래스 및 화학종에 적용될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 에난티오머 풍부 화합물은 키랄성 출발 물질을 사용하여 에난티오머 풍부 형태로 제조하거나, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 라세믹 출발 물질과의 반응 후 분리하였다. 라세믹 또는 부분입체이성체 혼합물로서 제조된 화합물의 경우, 키랄성 출발 물질을 사용하거나 키랄 크로마토그래피를 수행함으로써 단일 이성체를 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다.
아래 실시예들에서 사용되는 화합물 번호들은, 특히, 제공된 표에 제시된 화합물 번호들에 상응한다.
실시예 1
화합물 I-5
N-(2-((4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00254
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00255
Figure pat00256
중간체 8의 합성은 실시예 2에 상세하게 제공되어 있다.
단계 1:
3급-부틸2'-(2-클로로피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(14). 에탄올(10mL) 중의 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조한 3급-부틸 9,11-디옥소-8-(2,4,6-트리메톡시벤질)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트 8(1.0g, 2.0mmol)의 용액에 2-브로모-1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논 INT-27(460mg, 2.0mmol)을 0℃에서 가하였다. 이에 암모늄 아세테이트(608mg, 8.0mmol) 및 아세트산(1.0mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(100mL)과 에틸 아세테이트(150mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 14(380mg, 29%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00257
단계 2:
3급-부틸 2'-(2-(2-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(15). 3급-아밀 알콜(2.0mL) 중의 3급-부틸 2'-(2-클로로피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 14(300mg, 0.5mmol)의 용액에 2-니트로아닐린 INT-28(69mg, 0.5mmol) 및 탄산나트륨(319mg, 3mmol)을 가하고, 질소로 15분 동안 탈기시켰다. 그후, Pd2(dba)3(55mg, 0.06mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(79mg, 0.2mmol)을 가하고, 질소로 10분 동안 다시 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 흡착시키고, 클로로포름 중의 2% 메탄올로 용출시켜 15(180mg, 51%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 700.3
단계 3:
3급-부틸-2'-(2-(2-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(16). (3:1) 1,4-디옥산:물(2mL) 중의 3급-부틸 2'-(2-(2-니트로페닐아미노)피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 15(130mg, 0.2mmol)의 용액에 염화암모늄(97mg, 1.5mmol) 및 Zn 분말(80mg, 1.5mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 여액을 물(10mL)과 에틸 아세테이트(30mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 16(60mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 670.4
단계 4:
3급-부틸 2'-(2-(2-아크릴아미도페닐아미노)피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(17). 디클로로메탄(0.5mL) 중의 3급-부틸 2'-(2-(2-아미노페닐아미노)피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 16(65mg, 0.1mmol)의 교반 용액에 DIPEA(25mg, 0.2mmol)를 가하고, -78℃로 냉각시킨 다음 아크릴로일 클로라이드(8mg, 0.09mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(10mL)과 물(20mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 17(60mg, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 724.3
단계 5:
1:1 DCM-TFA 중의 17(60mg)의 용액을 rt에서 1시간 동안 교반하고, 회전 증발에 의해 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 I-5를 회백색 고체로서 수득하였다: 6.5mg, 12%.
Figure pat00258
실시예 2
화합물 I-6
3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00259
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00260
단계 1:
1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산(1). t-부탄올(464.0mL) 중의 피페리딘-3-카복실산(50.0g, 387.5mmol)의 용액에 1N NaOH 용액(464.0mL)을 0℃에서 가하고, 10분 동안 교반한 다음 Boc-무수물(143.6g, 659.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음 1N HCl로 중화시켰다. 관찰된 고체를 여과하고, 건조시켜 1(86.0g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00261
단계 2:
3급-부틸 3-카바모일피페리딘-1-카복실레이트(2). 무수 디클로로메탄(400mL) 중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산 1(50.0g, 218.0mmol)의 용액에 트리에틸아민(44.1g, 437mmol)을 0℃에서 가한 다음 이소부틸클로로포르메이트(596.0g, 437.0mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 0℃로 냉각시킨 다음 NH4OH를 가하였다. 관찰된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2(40.0g, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00262
단계 3:
3급-부틸 3-시아노피페리딘-1-카복실레이트(3). 무수 디클로로메탄(20mL) 중의 3급-부틸-3-카바모일피페리딘-1-카복실레이트 2(1.0g, 4mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.1g, 31.0mmol)을 가한 다음 트리플루오로아세트산무수물(4.1g, 20.0mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50mL)과 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 중탄산염 용액(100mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(800mg, 87%)을 증점성 액체로서 수득하였다.
Figure pat00263
단계 4:
1-3급-부틸 3-메틸 3-시아노피페리딘-1,3-디카복실레이트(4). 무수 테트라하이드로푸란(500mL) 중의 3급-부틸 3-시아노피페리딘-1-카복실레이트 3(25.0g, 119.0mmol)의 용액에 메틸클로로포르메이트(16.8g, 178.5mmol)를 -78℃에서 가한 다음 1M LiHMDS(19.8g, 357mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 또 다른 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(400mL)와 물(200mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(17.0g, 53%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00264
단계 5:
1-3급-부틸 3-메틸 3-(아미노 메틸) 피페리딘-1,3-디카복실레이트(5). 메탄올(60mL) 중의 1-3급-부틸 3-메틸 3-시아노피페리딘-1,3-디카복실레이트 4(6.0g, 22.0mmol)의 용액에 라니-니켈(6.0g)을 가하였다. 생성된 혼합물을 수소하에 70psi에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 중성 알루미나 컬럼으로 정제하여 5(4.2g, 69%)를 증점성 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00265
단계 6:
1-3급-부틸 3-메틸 3-((2,4,6-트리메톡시벤질아미노)메틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(6). 에탄올(60.0mL) 중의 1-3급-부틸 3-메틸 3-(아미노 메틸) 피페리딘-1,3-디카복실레이트 5(4.4g, 16.0mmol) 및 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(2.8g, 14.5mmol)의 용액 혼합물에 수소화아세톡시붕소나트륨(17.1g, 81mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(70mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 6(7.0g, 95%)을 증점성 액체로서 수득하였다.
Figure pat00266
단계 7:
1-3급-부틸 3-메틸 3-((3-에톡시-3-옥소-N-(2,4,6-트리메톡시벤질)프로판아미도)메틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(7). 디클로로메탄(350mL) 중의 1-3급-부틸 3-메틸 3-((2,4,6-트리메톡시벤질아미노)메틸)-피페리딘-1,3-디카복실레이트 6(15.0g, 33.0mmol)의 용액에 트리에틸아민(6.7g, 66.0mmol) 및 에틸 말로닐 클로라이드(5.9g, 40.0mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(400mL)과 물(200mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 중탄산염 용액(100mL) 및 염수 용액(100mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 7(10.0g, 54%)을 증점성 액체로서 수득하였다.
Figure pat00267
단계 8:
3급-부틸 9,11-디옥소-8-(2,4,6-트리메톡시벤질)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트(8). 나트륨 금속(800mg)을 신선하게 증류시킨 에탄올(48mL)에 용해시키고, 생성된 나트륨 에톡사이드 용액을 톨루엔(48mL) 중의 1-3급-부틸-3-메틸-3-((3-에톡시-3-옥소-N-(2,4,6-트리메톡시벤질)프로판아미도)메틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트 7(4.2g, 7mmol)에 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(50mL)과 에틸 아세테이트(100mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 용액(100mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 갈색 고체를 아세토니트릴(10mL) 및 물(2mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 90℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 화합물 8(1.3g, 38%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00268
단계 9:
3급-부틸-2'-(2-클로로피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로 스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(9). 에탄올(30mL) 중의 3급-부틸 9,11-디옥소-8-(2,4,6-트리메톡시벤질)-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카복실레이트 8(1.0g, 2.0mmol)의 용액에 2-브로모-1-(2-클로로피리딘-4-일)에타논 INT-40(1.0g, 4.0mmol)을 0℃에서 가하였다. 이에 암모늄 아세테이트(499mg, 6mmol) 및 아세트산(250mg, 4.0mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(100mL)과 에틸 아세테이트(150mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9(350mg, 27%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00269
단계 10:
3급-부틸 2'-(2-(3-니트로벤즈아미도)피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(10). 1,4-디옥산(20.0mL) 중의 3급-부틸-2'-(2-클로로피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 9(850mg, 1.0mmol) 및 3-니트로벤즈아미드 INT-21(100mg, 2.0mmol)의 용액에 탄산세슘(927mg, 3.0mmol)을 가하고, 15분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에, 크산트포스(xantphos)(164mg, 0.3mmol) 및 Pd2(dba)3(65mg, 0.1mmol)을 가하고, 또 다른 15분 동안 다시 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 150℃에서 마이크로파 반응기 중에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 10(750mg, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 727.4
단계 11:
3급-부틸 2'-(2-(3-아미노벤즈아미도)피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(11). 디옥산/H2O 중의 니트로 화합물 10(1.0 eq)의 용액에 Zn 분말(8.0eq)을 가한 다음 NH4Cl(8.0eq)를 실온에서 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 아미노 화합물 11을 수득하였다: MS m/z (M+H): 697.3.
단계 12:
3급-부틸 2'-(2-(3-아크릴아미도벤즈아미도)피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(12). THF(2.0mL) 중의 아민 11(0.032mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.03mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.03mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12를 수득하였다: MS m/z (M+H): 751.3
단계 13:
디클로로메탄 중의 화합물 12의 용액에 트리플루오로아세트산(과량)을 0℃에서 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 과량의 TFA를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하였다. 수득된 고체를 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 I-6을 수득하였다: 회백색 고체, 10.0mg,
Figure pat00270
실시예 3
화합물 I-1
3-아크릴아미도-4-메톡시-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00271
표제 화합물 I-1은 부흐발트 커플링(Buchwald coupling)(단계 10)에서 INT-21을 1급 아미드 INT-25로 치환함으로써 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 35mg, 30%.
Figure pat00272
실시예 4
화합물 I-4
2-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00273
표제 화합물 I-4는 부흐발트 커플링(단계 10)에서 INT-21을 1급 아미드 INT-22로 치환함으로써 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pat00274
실시예 5
화합물 I-7
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00275
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00276
단계 1:
3급-부틸 2'-(2-(3-아크릴아미도-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(18): (3:1) 1,4-디옥산:물(2mL) 중의 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조한 3급-부틸 2'-(2-클로로피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 14(200mg, 0.3mmol)의 용액에 N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드 INT-3(175mg, 0.5mmol) 및 탄산나트륨(191mg, 1.8mmol)을 가하고, 15분 동안 탈기시킨 다음 Pd(PPh3)4(35mg, 0.03mmol)를 가하고, 10분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50mL)와 물(30mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물 Prep-HPLC로 정제하여 18(50mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 783.5
단계 2:
디클로로메탄(2mL) 중의 3급-부틸 2'-(2-(3-아크릴아미도-4-(2-메톡시에톡시)페닐)피리미딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 18(50mg, 0.06mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 2-3회 공-증류시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 I-7(28.0mg, 60%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00277
실시예 6
화합물 I-10
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00278
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00279
단계 1:
3급-부틸 2'-(2-(3-아크릴아미도-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(13). 실시예 2로부터의 3급-부틸 2'-(2-클로로피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 9(70mg, 0.12mmol)를 1,4-디옥산에 용해시키고, 105℃에서 5시간 동안 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아크릴아미드(INT-8, 174mg, 0.47mmol), Na2CO3(37mg, 0.36mmol) 및 Pd(PPh3)4(14.0mg, 0.01mmol)로 처리하였다. 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 13을 황색 고체(30mg, 32%)로서 수득하였다. MS m/z (M-H): 804.6
단계 2:
3급-부틸-2'-(2-(3-아크릴아미도-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 30mg을 0℃에서 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하였다. 수득된 고체를 분취용 HPLC로 정제하여 I-10을 황색 검상 고체(8.0mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pat00280
실시예 7
화합물 I-3
3-아크릴아미도-4-(2-메톡시에톡시)-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00281
표제 화합물 I-3은 스즈키 커플링 반응(단계 1)에서 INT-8을 보로네이트 에스테르 INT-3으로 치환함으로써 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 27mg, 24%.
Figure pat00282
실시예 8
화합물 I-8
3-아크릴아미도-4-플루오로-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00283
표제 화합물 I-8은 스즈키 커플링 반응(단계 1)에서 INT-8을 1급 아미드 INT-6으로 치환함으로써 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 28mg, 26%.
Figure pat00284
실시예 9
화합물 I-9
3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00285
표제 화합물 I-9는 스즈키 커플링 반응(단계 1)에서 INT-8을 1급 아미드 INT-26으로 치환함으로써 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 21mg, 19%.
Figure pat00286
실시예 10
화합물 I-23
3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00287
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00288
단계 1:
3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(1): 디옥산/H2O 중의 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(1.0g, 3.9mmol)의 용액에 Zn 분말(1.3g, 19.5mmol)을 가한 다음 NH4Cl(1.06g, 19.5mmol)을 실온에서 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(680mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00289
단계 2:
3-아크릴아미도-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드: DCM/THF(2:1, 5.0mL) 중의 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(670mg, 3.0mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(776mg, 6.0mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(273mg, 2.9mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(700mg, 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00290
단계 3:
3급-부틸 2'-(2-(3-아크릴아미도-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(3): 실시예 2로부터의 1,4-디옥산(2.0mL) 중의 3급-부틸 2'-(2-클로로피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 9(200mg, 0.33mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(15mg, 0.04mmol), Xantphos(38.6mg, 0.06mmol), 3-아크릴아미도-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(156mg, 0.5mmol)를 가하였다. 그후, 탄산세슘(218mg, 0.6mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 20분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조건하에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 고체 현탁액을 여과하고, 수득된 여액을 진공하에 건조될 때까지 농축시킨다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 분취용 HPLC로 정제하여 3(48mg, 16%)을 수득하였다. MS m/z (M-H): 833.3
단계 4:
디클로로메탄 중의 3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드(48mg, 0.06mmol)의 용액에 과량의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(9.0mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00291
실시예 11
화합물 I-24
3-아크릴아미도-4-플루오로-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00292
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00293
단계 1:
3-아미노-4-플루오로벤즈아미드(1): 디메틸포름아미드(5.0mL) 중의 3-아미노-4-플루오로벤조산(1.0g, 6.4mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드.HCl(1.2g, 7.7mmol), 염화암모늄(1.4g, 26.9mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸(1.1g, 8.3mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 빙냉수를 반응 혼합물에 가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(600mg, 61%)을 오렌지색-적색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00294
단계 2:
3-아크릴아미도-4-플루오로벤즈아미드(2): -78℃에서 디클로로메탄(3.0mL) 중의 3-아미노-4-플루오로벤즈아미드(0.5g, 3.2mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.1mL, 6.4mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(265mg, 2.9mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발하에 농축시켜 2(308mg, 45%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00295
단계 3:
3급-부틸 2'-(2-(3-아크릴아미도-4-플루오로벤즈아미도)피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(3): 1,4-디옥산(2.0mL) 중의 실시예 2로부터의 3급-부틸 2'-(2-클로로피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트 9(200mg, 0.3mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(16mg, 0.04mmol), Xantphos(40mg, 0.06mmol) 및 3-아크릴아미도-4-플루오로벤즈아미드 2(104mg, 0.48mmol)를 가하였다. 그후, 탄산세슘(220mg, 0.6mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 20분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조건하에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 고체 현탁액을 여과하고, 수득된 여액을 진공하에 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 추가로 정제하지 않고서 후속 단계를 위해 그대로 사용하였다. MS m/z (M+H): 769.3
단계 4:
3-아크릴아미도-4-플루오로-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드: 3급-부틸 2'-(2-(3-아크릴아미도-4-플루오로벤즈아미도)피리딘-4-일)-4'-옥소-5'-(2,4,6-트리메톡시벤질)-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-1-카복실레이트(150mg, crude)를 0℃에서 디클로로메탄(1.0mL) 중의 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25mg, 2단계 후 15%, 담황색 고체)을 수득하였다.
Figure pat00296
실시예 12
화합물 II-7
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(11'-메틸-7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00297
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00298
중간체 12의 합성은 실시예 14에 상세하게 기재되어 있다.
단계 1:
2'-클로로-11'-메틸-5',6',10',11'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-7'(8'H)-온(13): 테트라하이드로푸란(2.0mL) 중의 실시예 14로부터의 12(30mg, 0.1mmol)의 용액에 KHMDS(25mg, 0.1mmol)를 0℃에서 서서히 가하고, 10분 동안 교반하였다. 이에, 메틸 요오다이드의 용액(14mg, 0.1mmol)을 10분에 걸쳐 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액(10mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 13(20.0mg, 64.5%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 314.2
단계 2:
프로난-1-올(2.0mL) 중의 화합물 13(0.16mmol)의 교반 용액에 아릴보론산 에스테르(INT-3, 0.33mmol), 트리페닐포스핀(0.17mmol) 및 0.5mL의 포화 탄산나트륨 용액을 가한 다음 질소하에 20분 동안 탈기시켰다. 생성된 혼합물에 Pd(dppf)Cl2.DCM(0.05mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.05mmol)를 가하고, 또 다른 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건(150℃, 200W) 하에서 20분 동안 조사하였다. 반응의 완료 후, 형성된 고체를 여과하고, 수득된 여액을 진공하에 건조될 때까지 농축시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 분취용 HPLC로 정제하여 II-7을 황색 고체(4.5mg, 16%)로서 수득하였다.
Figure pat00299
실시예 13
화합물 II-10
N-(2-(3-아미노프로폭시)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00300
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00301
중간체 6의 합성은 실시예 21에 상세하게 제공되어 있다.
단계 1:
3급-부틸 (3-(2-아크릴아미도-4-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(1): 프로난-1-올(2.0mL) 중의 실시예 21로부터의 화합물 6(100mg, 0.27mmol)의 교반 용액에 3급-부틸 3-(2-아크릴아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필카바메이트(INT-44, 240mg, 0.54mmol), 트리페닐포스핀(70mg, 0.23mmol) 및 0.5mL의 포화 탄산나트륨 용액을 가하고, 질소하에 20분 동안 탈기시켰다. 생성된 혼합물에, Pd(dppf)Cl2.DCM(66mg, 0.08mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(56mg, 0.08mmol)를 가하고, 또 다른 5분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건(150℃, 200W) 하에서 20분 동안 조사하였다. 반응의 완료 후, 형성된 고체를 여과하고, 수득된 여액을 감압하에 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하고, 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 1을 수득하였다: 황색 고체, 42.0mg, 30%.
Figure pat00302
단계 2:
DCM 중의 화합물 1(42mg)의 교반 용액에 TFA(1mL)를 가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압에서 농축시키고, prep-HPLC로 정제하여 II-10을 황색 고체(19mg)로서 수득하였다: MS m/z (M+H): 458.3
실시예 14
화합물 II-12
2'-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5',6',10',11'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-7'(8'H)-온
Figure pat00303
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00304
단계 1:
벤질 1-(디벤질아미노)사이클로프로판카복실레이트(1): 아세토니트릴(300mL) 중의 1-아미노사이클로프로판카복실산(10.0g, 99.0mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(39.4g, 285mmol) 및 벤질 브로마이드(41.0mL, 346.0bmmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용함으로써 실리카겔(60 내지 120 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1(30g, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00305
단계 2:
1-(디벤질아미노) 사이클로프로판카복실산(2): 메탄올/THF/물(500mL, 1:1:1) 중의 벤조산 1-(디벤질아미노) 사이클로프로판카복실산 무수물(25.0g, 67.4mmol)의 교반 용액에 LiOH(100.0g, 1347.7mmol)를 가하고, 20시간 동안 환류되도록 가열하였다. TLC는 출발 물질의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 아세트산으로 산성화시켰다(pH~6). 수득된 고체를 여과하고, 물, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 2(18.0g, 95%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00306
단계 3:
메틸 1-(디벤질아미노) 사이클로프로판카복실레이트(3): DMF(63.0mL) 중의 1-(디벤질아미노) 사이클로프로판카복실산(21.0g, 74.7mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨(31.0g, 224.0mmol) 및 메틸 요오다이드(11.6mL, 187.0mmol)를 0℃에서 가하고, rt에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 3(22.0g, 99%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00307
단계 4:
(1-(디벤질아미노) 사이클로프로필) 메탄올(4): THF(200mL) 중의 메틸-1-(디벤질아미노)사이클로프로판카복실레이트(20.0g, 67.7mmol)의 교반 용액에 LAH(5.6g, 203.4mmol)를 0℃에서 1시간 동안 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 황산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 고체 용액을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 4(18.0g, 99%)를 무색 액체로서 수득하였다.
단계 5:
(1-(디벤질아미노)사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트(5): DCM 중의 (1-(디벤질아미노)사이클로프로필)메탄올(10.0g, 39.3mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민(20.0mL, 137.6mmol), 메탄설포닐 클로라이드(3.7mL, 47.2mmol)를 -78℃에서 질소 대기하에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 5(14.0g, 61%)를 담황색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pat00308
단계 6:
2-(1-(디벤질아미노)사이클로프로필)아세토니트릴(6): DMF(150.0mL) 중의 (1-(디벤질아미노)사이클로프로필)메틸메탄설포네이트(14.0g, 40.6mmol)의 용액에 18-크라운-6-에테르(550mg) 및 나트륨 시아나이드(5.3g, 81.0mmol)를 0℃에서 가하고, rt에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용함으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(3.8g, 34%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00309
단계 7:
메틸 2-(1-(디벤질아미노)사이클로프로필)아세테이트(7): 메탄올(40.0mL) 중의 2-(1-(디벤질아미노)사이클로프로필)아세토니트릴(3.8g, 13.8mmol)의 용액을 무수 HCl 가스로 포화시켰다. 반응 혼합물을 16시간 동안 정치시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 조 물질을 물에서 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물 7(4.0g, 94%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00310
단계 8:
메틸 2-(1-아미노사이클로프로필) 아세테이트(8): 2-(1-(디벤질아미노)사이클로프로필)아세테이트(4.0g, 12.9mmol)를 메탄올-HCl(20.0mL)로 처리하고, 감압하에 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 검상 액체를 메탄올(100.0mL)에 용해시킨 다음 Pd/C(1.0g)를 가하였다. 생성된 혼합물을 수소압하에 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상을 통해 여과하고, 수득된 여액을 감압하에 건조될 때까지 농축시켜 화합물 8(HCl 염, 2.0g, 93%)을 밝은 갈색 검상 액체로서 수득하였다.
Figure pat00311
단계 9:
에틸 3-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)사이클로프로필아미노)-3-옥소프로파노에이트(9): 디클로로메탄(50.0mL) 중의 메틸 2-(1-아미노 사이클로프로필)아세테이트(2.0g, 12.1mmol)의 용액에 트리에틸아민(5.0mL, 36.3mmol) 및 클로로포밀아세트산(1.5mL, 12.1mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 30% 아세톤/헥산을 사용함으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9(1.3g, 44%)를 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00312
단계 10:
메틸 5,7-디옥소-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(10): 메탄올(8.0mL) 중의 나트륨 금속(435.0mg, 18.9mmol)의 용액에 무수 톨루엔(26.0mL) 중의 에틸 3-(1-(2-메톡시-2-옥소에틸)사이클로프로필아미노)-3-옥소프로파노에이트(1.3g, 7.8mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 3급-부틸 메틸 에테르(MTBE)로 세척하였다. 수성 층을 3N HCl로 산성화시키고(pH~4 내지 5), 건조될 때까지 농축시켰다. 황색으로 착색된 조 화합물 10(1.5g, 96%)을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00313
단계 11:
4-아자스피로[2.5]옥탄-5,7-디온(11): 아세토니트릴(45.0mL) 및 물(5.0mL) 중의 메틸 5,7-디옥소-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트(1.5g)의 용액을 2시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 잔류물을 10% 메탄올/에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 유기 층을 진공하에 농축시켜 화합물 11(50mg, 5%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00314
단계 12:
2'-클로로-5',6',10',11'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-7'(8'H)-온(12): 메탄올(70.0mL) 중의 6-브로모-3-클로로-7,8-디하이드로이소퀴놀린-5(6H)-온(2.1g, 8.3mmol)의 용액에 4-아자스피로[2.5]옥탄-5,7-디온(1.5g, 10.8mmol) 및 나트륨 아세테이트(680.0mg, 8.3mmol)를 실온에서 가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모늄 아세테이트(1.3g, 16.602mmol)를 가하고, RT에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카(100 내지 200 메쉬) 상에 흡수시키고, 3% 메탄올/DCM을 사용함으로써 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 밝은 갈색 고체를 클로로포름으로 세척하여 화합물 12(420mg, 15%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00315
단계 13:
중간체 12 50mg을 n-프로판올 중의 아릴 아크릴아미드-함유 피나콜 보로네이트 INT-1(2eq), sat. 탄산나트륨(0.5mL)로 처리한 다음 N2로 10분 동안 탈기시킨 다음 Pd(dppf)Cl2(30mol%), Pd2(PPh3)Cl2(30mol%) 및 TPP(1eq)를 가하고, 마이크로파 중에서 140℃에서 20분 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압에서 농축시키고, EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 조 생성물을 PREP HPLC로 정제하여 II-12를 황색 고체, 5.0mg, 8%(2단계 후)로서 수득하였다.
Figure pat00316
실시예 15
화합물 II-5
N-(2-메톡시-5-(7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00317
표제 화합물 II-5는 단계 13에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-5로 치환함으로써 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다: (1.2mg).
Figure pat00318
실시예 16
화합물 II-6
N-(2-플루오로-5-(7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00319
표제 화합물 II-6은 단계 13에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-6으로 치환함으로써 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다: (1.2mg).
Figure pat00320
실시예 17
화합물 II-
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00321
표제 화합물 II-8은 단계 13에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-4로 치환함으로써 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 8.0mg, 8%.
Figure pat00322
실시예 18
화합물 II-9
2'-(1-아크릴로일-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-5',6',10',11'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-7'(8'H)-온
Figure pat00323
표제 화합물 II-9는 단계 13에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-2로 치환함으로써 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 5.0mg, 9%.
Figure pat00324
실시예 19
화합물 II-11
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00325
표제 화합물 II-11은 단계 13에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-3으로 치환함으로써 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 4.0mg, 4%.
Figure pat00326
실시예 20
화합물 II-27
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00327
표제 화합물 II-27은 단계 13에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-8로 치환함으로써 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pat00328
실시예 21
화합물 II-20
2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-8,9,10,11-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(6H)-온
Figure pat00329
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00330
단계 1:
5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-올(1). 트리플루오로아세트산(200mL) 중의 3-하이드록시-이소퀴놀린(10.0g, 69mmol)의 용액에 PtO2(2.0g)를 가하고, 수소 대기하에 16시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 최소량(30.0mL)으로 되도록 농축시켰다. 용액을 물로 희석시키고, 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 그후, 수성 층을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 화합물 1(4.5g, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00331
단계 2:
3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린(2). 밀봉된 튜브에 담긴 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-3-올(2.0g, 13mmol)을 POCl3(10.0mL)로 처리하고, 생성된 현탁액을 170℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(850mg, 38%)를 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00332
단계 3:
(E)-3-클로로-7,8-디하이드로이소퀴놀린-5(6H)-온 옥심(3). THF(15.0mL) 중의 칼륨 3급-부톡사이드(1.6g, 14.4mmol)의 현탁액에 THF 중의 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로 이소퀴놀린(1.2g, 7.2mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3급-부틸 니트라이트(2.6mL, 21.5mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 n-펜탄으로 세척하여 화합물 3(1.2g, 42%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00333
단계 4:
3-클로로-7,8-디하이드로이소퀴놀린-5(6H)-온(4). 아세톤(15.0mL) 중의 (E)-3-클로로-7,8-디하이드로 이소퀴놀린-5(6H)-온 옥심(1.2g, 6.1mmol)의 용액에 진한 HCl(15.0mL)을 가하고, 1시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 5% 에틸 아세테이트/헥산을 사용함으로써 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(950mg, 86%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00334
단계 5:
6-브로모-3-클로로-7,8-디하이드로이소퀴놀린-5(6H)-온(5). 아세트산(10.0mL) 중의 3-클로로-7,8-디하이드로이소퀴놀린-5(6H)-온(950mg, 5.2mmol)의 용액에 브롬(0.2mL, 5.2mmol) 및 수성 HBr(0.4mL, 5.2mmol, 물 중의 47%)을 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 n-펜탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 5(1.2g, 92%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00335
단계 6:
3급-부틸 2-클로로-7-옥소-7,9,10,11-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-8(6H)-카복실레이트(6). 메탄올(30.0mL) 중의 6-브로모-3-클로로-7,8-디하이드로이소퀴놀린-5(6H)-온(1.3g, 5.0mmol)의 용액에 3급-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.5g, 7.0mmol) 및 암모늄 아세테이트(1.2g, 15.0mmol)를 가하고, 2시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 또 다른 2시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 생성된 고체 용액을 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 3% 메탄올/CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6(450mg, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00336
단계 7:
6(15mg, 0.05mmol), INT-1(15mg, 0.05mmol), Pd(dppf)Cl2(2mg, 0.0027mmol) 및 Cs2CO3(32.5mg, 0.1mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. rt으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 가하고, 두 개의 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시키고, Et2O로 연마하여 조 Boc-보호된 생성물을 수득하였다. 이러한 화합물을 CH2Cl2(4mL)에 용해시키고, 용액에 트리플루오로아세트산(0.3mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 역상 HPLC(Varian Dynamax, 250×21.4mm)로 정제하여 표제 화합물 II-20을 TFA 염으로서 수득하였다: 황색 고체, 10.0mg, 9%.
Figure pat00337
실시예 22
화합물 II-1
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00338
표제 화합물 II-1은 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-8로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pat00339
실시예 23
화합물 II-2
N-(2-메톡시-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00340
표제 화합물 II-2는 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-7로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pat00341
실시예 24
화합물 II-3
N-(2-플루오로-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00342
표제 화합물 II-3은 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-6으로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다(7.4mg, 2단계에 대해 32%):
Figure pat00343
실시예 25
화합물 II-4
N-(2-메톡시-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00344
표제 화합물 II-4는 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-5로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다(7.7mg, 2단계에 대해 11%):
Figure pat00345
실시예 26
화합물 II-14
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00346
표제 화합물 II-14는 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-4로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 20.0mg, 32%.
Figure pat00347
실시예 27
화합물 II-16
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00348
표제 화합물 II-16은 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-3으로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 15.0mg, 24%.
Figure pat00349
실시예 28
화합물 II-18
2-(1-아크릴로일-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-8,9,10,11-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(6H)-온
Figure pat00350
표제 화합물 II-18은 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-2로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 25.0mg, 60%.
Figure pat00351
실시예 29
화합물 II-25
2-(2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)피리미딘-4-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pat00352
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00353
단계 1:
에탄올(5.0mL) 중의 2-브로모-1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논 INT-27(190mg, 0.8mmol)의 용액에 3급-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카복실레이트(190mg, 0.9mmol), 암모늄 아세테이트(250mg, 3.2mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 고체 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 디에틸 에테르로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 화합물 1(60mg, 21%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00354
단계 2:
1,2-디메톡시에탄(10.0mL) 중의 화합물 1(0.1mmol)의 용액에 에탄올(1.2mL), 보로네이트 에스테르(INT-1, 0.3mmol) 및 포화 탄산나트륨(2.2mL)을 가하였다. 생성된 용액을 질소하에 10분 동안 탈기시킨 다음 Pd(PPh3)4(0.02mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기시킨 다음 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 2를 수득하였다: 담황색 고체, 50mg, 88%. MS m/z (M-H): 500.2
단계 3:
디클로로메탄 중의 화합물 2의 용액에 트리플루오로아세트산(과량)을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 과량의 TFA를 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하였다. 수득된 고체를 prep-HPLC로 정제하여 II-25를 황색 고체(7mg, 18%)로서 수득하였다:
Figure pat00355
실시예 30
화합물 II-21
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00356
표제 화합물 II-21은 단계 2에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-4로 치환함으로써 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 3.5mg, 43%.
Figure pat00357
실시예 31
화합물 II-22
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00358
표제 화합물 II-22는 단계 2에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-3으로 치환함으로써 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 5mg, 61%.
Figure pat00359
실시예 32
화합물 II-23
2-(2-(1-아크릴로일-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)피리미딘-4-일)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온
Figure pat00360
표제 화합물 II-23은 단계 2에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-2로 치환함으로써 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 3mg, 2단계에 걸쳐 3%.
Figure pat00361
실시예 33
화합물 II-24
2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-8,9,10,11-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-7(6H)-온
Figure pat00362
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00363
단계 1:
5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(1). 에탄올(200mL) 중의 에틸 2-옥소사이클로헥산카복실레이트(10.0g, 58.8mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(29.4mL, 118mmol) 및 우레아(4.6g, 76mmol)를 실온에서 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르의 냉각 용액으로 세척하여 1(6.0g, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00364
단계 2:
2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(2). 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온(8.0g)을 옥시염화인(40mL)으로 처리하고, 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 과량의 옥시염화인을 감압하에 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트(400mL)와 물(200mL) 사이에 분배하였다. 그후, 유기 상을 포화 NaHCO3(200mL)에 이어 염수 용액(200mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(4.0g, 57%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00365
단계 3:
2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(3). DCM(50mL) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(4.0g)의 용액에 NH4OH(50mL) 및 아연(4.0g)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류되도록 가열하였다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켜 3(2.5g, 75%)을 수득하였다. MS m/z (M+H): 169.1
단계 4:
(E)-2-클로로-6,7-디하이드로퀴나졸린-8(5H)-온 옥심(4). 무수 THF(10mL) 중의 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(500mg, 0.029mmol)의 용액에 THF 중의 KOtBu(660mg, 0.059mmol)의 용액을 가한 다음 t-부틸 니트라이트(1.5g, 0.148mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(210mg, 36%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 198.0
단계 5:
2-클로로-6,7-디하이드로퀴나졸린-8(5H)-온(5). 아세톤:물(5:1, 10mL) 중의 (E)-2-클로로-6,7-디하이드로퀴나졸린-8(5H)-온 옥심(100mg)의 용액에 진한 HCl(2mL)을 가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(20ml)로 희석시키고, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH ~9로 되도록 염기성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(10.0mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5(70.0mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00366
단계 6:
7-브로모-2-클로로-6,7-디하이드로퀴나졸린-8(5H)-온(6). 진한 HCl(6.0mL) 중의 2-클로로-6,7-디하이드로퀴나졸린-8(5H)-온(260mg, 1.428mmol)의 용액에 진한 HCl 중의 브롬의 용액을 적가하고, 35℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 감압하에 농축시켜 조 물질 6(230.0mg, 62%)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물이 불안정하기 때문에, 조 물질을 후속 단계를 위해 그대로 사용하였다.
단계 7:
3급-부틸 2-클로로-7-옥소-7,9,10,11-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-8(6H)-카복실레이트화합물(7). 메탄올(5.0mL) 중의 7-브로모-2-클로로-6,7-디하이드로퀴나졸린-8(5H)-온(230mg, 0.894mmol)의 용액에 3급-부틸 2,4-디옥소피페리딘-1-카복실레이트(285mg, 1.342mmol), 나트륨 아세테이트(73mg, 0.894mmol) 및 암모늄 아세테이트(137mg, 1.7mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7(180mg, 75%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00367
단계 8:
3급-부틸 2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-옥소-7,9,10,11-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-8(6H)-카복실레이트(8). n-프로난올(2.0mL/50mg의 7) 중의 7(1.0 equiv)의 용액에 1-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온 INT-1(2.0 equiv), 트리페닐포스핀(1.0 equiv) 및 0.5mL의 포화 탄산나트륨 용액을 가하였다. 생성된 용액을 질소로 20분 동안 탈기시킨 다음 Pd(dppf)2.DCM(0.3 equiv) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.3 equiv)를 가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 5분 동안 질소로 탈기시켰다. 그후, 반응 혼합물을 마이크로파(130℃, 200W) 하에서 20분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 여액을 감압하에 건조될 때까지 농축시켰다. 수득된 조 고체(8)를 디에틸 에테르로 세척하고, 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에서 사용하였다.
단계 9:
DCM(0.5mL) 중의 Boc-화합물 8의 용액에 TFA(0.5mL)를 0℃에서 가하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 조 고체를 디에틸 에테르로 세척하고, 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 II-24를 담황색 고체로서 수득하였다, 5.0mg, 15%.
Figure pat00368
실시예 34
화합물 II-17
2-(1-아크릴로일-2,3-디하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-8,9,10,11-테트라하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-7(6H)-온
Figure pat00369
표제 화합물 II-17은 단계 8에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-2로 치환함으로써 실시예 33에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 11mg, 30%.
Figure pat00370
실시예 35
화합물 II-13
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00371
표제 화합물 II-13은 단계 8에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-4로 치환함으로써 실시예 33에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 8.0mg, 19%.
Figure pat00372
실시예 36
화합물 II-15
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00373
표제 화합물 II-15는 단계 8에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-3으로 치환함으로써 실시예 33에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 4.0mg, 11%.
Figure pat00374
실시예 37
화합물 II-26
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00375
표제 화합물 II-30은 단계 7에서 INT-1을 보론산 에스테르 INT-9로 치환하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득함으로써 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure pat00376
실시예 38
화합물 II-e-3
N-(2-플루오로-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00377
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00378
단계 1:
2-클로로-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온(1): 3-클로로-5-아미노 이소퀴놀린(100mg, 0.55mmol) 및 1,3-사이클로펜탄 디온(80mg, 0.78mmol)의 혼합물을 MeOH(5mL)에 용해시키고, 회전농축기(rotavapor) 상에서 농축시키고, 진공하에 건조시켰다. 반응 혼합물을 25분 동안 120℃로 가열한 다음 무수 DMF(5mL)를 가하고, 아르곤으로 10분 동안 퍼징시켰다. 그후, Pd(OAc)2(37mg, 0.16mmol) 및 Cu(OAc)2(334mg, 1.67mmol)를 가하고, 교반을 또 다른 1시간 동안 계속하였다. (TLC에 의해) 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 물(5mL) 및 1N HCl(5mL)로 켄칭시키고, EtOAc(2x50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(50mg, 35%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00379
단계 2:
2-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8,9-디하이드로사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-f] 이소퀴놀린-7(10H)-온(2): 불활성 대기하에 이소프로판올(5mL) 중의 2-클로로-8,9-디하이드로사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-f] 이소퀴놀린-7(10H)-온 1(300mg, 1.17mmol)의 교반 용액에 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 INT-41(416mg, 1.75mmol) 및 2N 탄산나트륨 용액(3mL)을 RT에서 가하고, 아르곤 하에 20분 동안 퍼징시켰다. 그후, Pd(PPh3)2Cl2(82mg, 0.117mmol)를 반응 매쓰에 가하고, 아르곤으로 20분 동안 퍼징시키고, 마이크로파하에 160℃로 가열하고, 45분 동안 교반하였다. TLC에 의하면 출발 물질은 소모되지 않았으며, 다시 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(138mg, 0.58mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(82mg, 0.117mmol)를 반응 매쓰에 가하고, 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 휘발 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(60mg, 16%)를 녹색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00380
단계 3:
불활성 대기하에 무수 DCM(5mL) 중의 2-(3-아미노-4-플루오로페닐)-8,9-디하이드로사이클로펜타 [4,5] 피롤로 [2,3-f] 이소퀴놀린-7(10H)-온(2)(60mg, 0.18mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(0.02mL, 0.18mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.01mL, 0.18mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다; TLC에 의하면 출발 물질은 소모되지 않았으며, 다시 트리에틸 아민(0.02mL)을 반응 매쓰에 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석시키고, DCM(2 x 15mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 II-e-3(20mg, 29%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00381
실시예 39
화합물 II-e-1
N-(3-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00382
표제 화합물은 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 INT-41을 (3-아미노페닐)보론산으로 치환하여 실시예 38과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00383
단계 1:
2-프로판올(5mL) 중의 실시예 38로부터의 2-클로로-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온(1)(100mg, 0.39mmol)의 용액에 (3-아미노페닐)보론산(80mg, 0.58mmol), 2N Na2CO3(2.5mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2(27mg, 0.039mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시킨 다음 150℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되도록 하고, 10% MeOH/DCM(10mL)으로 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(60mg, 50%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00384
단계 2:
DCM(5mL) 중의 2-(3-아미노페닐)-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온(2)(60mg, 0.19mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아크릴 클로라이드(0.01mL, 0.21mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의하면 출발 물질은 여전히 존재하였으며; 다시 아크릴 클로라이드(0.01mL, 0.21mmol)를 가하고, 또 다른 16시간 동안 교반을 계속하였다. TLC에 의해 반응의 완료 후, 포화 NaHCO3(5mL)을 가하고, DCM(3x5mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 분취용 TLC로 정제하여 표제 화합물(10mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00385
실시예 40
화합물 III-12
(R)-N-(3-아크릴아미도페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00386
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00387
단계 1:
메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트(1). 메탄올(90.0mL) 중의 3-아미노-4-클로로벤조산(15.0g, 88.0mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(13.0mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물(150mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 용액(50mL), 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 마지막으로 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 회전 증발기하에 제거하여 1(15.0g, 92.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00388
단계 2:
메틸 4-클로로-3-시아노벤조에이트(2). H2O/진한 HCl(150mL/17mL) 중의 메틸 3-아미노-4-클로로벤조에이트(15.0g, 81.0mmol)의 용액에 아질산 용액(5.6g, 81mmol)을 0℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 생성된 디아조늄 염 용액을 0℃에서 염화제1구리의 용액(8.0g, 81.0mmol) 및 나트륨 시아나이드(10.7g, 218.0mmol)에 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 디에틸 에테르 및 n-펜탄으로 연마하여 2(8.0g, 51%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00389
단계 3:
디메틸 3-아미노벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(3). 메탄올 중의 메틸 4-클로로-3-시아노벤조에이트(8.0g, 41.0mmol)의 용액에 탄산나트륨(4.3g, 41.0mmol) 및 메틸 티오글리옥살레이트(3.6mL, 41.0mmol)를 가하고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 빙냉수로 희석시켰다. 수득된 갈색 고체를 여과하고, 건조시켜 3(9.0g, 83%)을 수득하였다.
Figure pat00390
단계 4:
디메틸-3-브로모벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(4). 아세토니트릴 중의 브롬화구리(9.0g, 40.0mmol)의 용액에 3급-부틸니트라이트(5.2mL, 44mmol)를 0℃에서 가하고, 10분 동안 교반하였다. 그후, 디메틸-3-아미노벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(9.0g, 34mmol)를 0℃에서 소량씩 나누어 가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 빙냉수를 반응 혼합물에 가하였다. 수득된 황색 고체 용액을 여과하고, 건조시켜 4(7.0g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00391
단계 5:
(R)-디메틸-3-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(5). 톨루엔(30mL) 중의 디메틸-3-브로모벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(2.0g, 6.0mmol) 및 (R)-3급-부틸 1-아미노프로판-2-일카바메이트(1.3g, 7.0mmol)의 용액에 탄산세슘(3.9g, 12mmol)을 가하고, 생성된 용액을 10분 동안 탈기시켰다. 이 혼합물에, BINAP(381.0mg, 0.6mmol) 및 트리스디벤질리덴디팔라듐(56mg, 0.6mmol)을 가하고, 또 다른 5분 동안 추가로 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(200mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5(1.5g, 59%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00392
단계 6:
(R)-2-에틸 5-메틸 3-(2-아미노프로필아미노)벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(6). 디클로로메탄(15.0mL) 중의 (R)-디메틸-3-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(1.5g, 3.5mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 0℃에서 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 디클로로메탄으로 4-5회 공-증류시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 6(1.3g, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00393
단계 7:
(R)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복실산(7). 메탄올(10.0mL) 중의 R-2-에틸-5-메틸-3-(2-아미노프로필아미노)벤조[b]티오펜-2,5-디카복실레이트(300mg, 1.0mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(176.0mg, 3.0mmol)를 가하고, 12시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물에 수산화리튬(78.0mg, 2.0mmol) 및 물(2.0mL)을 가하고, 또 다른 4시간 동안 추가로 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 2N HCl(5mL)로 산성화시켰다. 고체 용액을 여과하여 7(120mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00394
단계 8:
DMF(1mL) 중의 카복실산 7(120 mg), 아민 INT-10(1.1 equiv) 및 DIPEA(3 equiv)의 교반 용액에 HATU(1.1 equiv)를 가하였다. 15분 후, 반응물을 물(0.5mL)로 희석시키고, PREP-HPLC로 바로 정제하여 III-12의 TFA 염을 회백색 고체로서 수득하였다, 48.0mg, 39%:
Figure pat00395
실시예 41
화합물 III-2
(R)-N-(4-플루오로-3-((4-메틸-2-옥소펜트-3-엔-1-일)옥시)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00396
표제 화합물 III-2는 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-19로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 11.0mg, 9%,
Figure pat00397
실시예 42
화합물 III-3
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00398
표제 화합물 III-3은 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-18로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 담황색 고체, 12.4mg, 13%.
Figure pat00399
실시예 43
화합물 III-4
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00400
표제 화합물 III-4는 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-17로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 갈색 고체, 16.0mg, 17%.
Figure pat00401
실시예 44
화합물 III-5
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-(피페라진-1-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00402
표제 화합물 III-5는 단계 8에서 INT-10을 Boc-피페라진-함유 아민 INT-16으로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다. 생성된 아미드 생성물을 DCM(2mL)에 용해시키고, TFA(1mL)로 처리하였다. 4시간 후, 반응이 완료되었으며, 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 목적하는 생성물 III-5는 PREP-HPLC에 의한 정제 후 TFA 염으로서 수득하였다: 황색 고체, 40.0mg, 60%
Figure pat00403
실시예 45
화합물 III-6
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00404
표제 화합물 III-6은 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-15로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 백색 고체, 10.0mg, 13%
Figure pat00405
실시예 46
화합물 III-7
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00406
표제 화합물 III-7은 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-14로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 21.6mg, %.
Figure pat00407
실시예 47
화합물 III-9
(R,E)-N-(4-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00408
표제 화합물 III-9는 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-12로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 갈색 고체, 5.0mg, 9%.
Figure pat00409
실시예 48
화합물 III-10
(R)-N-(2-아크릴아미도페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00410
표제 화합물 III-10은 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-13으로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 44.0mg, 21%.
Figure pat00411
실시예 49
화합물 III-11
(R)-N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00412
표제 화합물 III-11은 단계 8에서 INT-10을 아민 INT-11로 치환함으로써 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 140.0mg, 56%.
Figure pat00413
실시예 50
화합물 III-35
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00414
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00415
단계 1:
2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-니트로아닐린(1): 테트라하이드로푸란(30mL) 중의 2-아미노-4-니트로페놀(1.0g, 6.4mmol)의 용액에 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드.HCl(1.1g, 7.79mmol), 탄산세슘(5.2g, 16.2mmol) 및 요오드화칼륨(25mg, 0.13mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(600mg, 41%)을 갈색 검상 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 226.29
단계 2:
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-니트로페닐)아크릴아미드(2): 디클로로메탄/테트라하이드로푸란(1:1, 5mL) 중의 2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-니트로아닐린(560mg, 2.5mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(642mg, 5.0mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.225g, 2.5mmol)를 -78℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 20% 메탄올/클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(600mg, 86%)를 오렌지색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 280.35
단계 3:
N-(5-아미노-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴아미드(3): 1,4-디옥산/물(1:1, 5.0mL) 중의 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-니트로페닐)아크릴아미드(600mg, 2.1mmol)의 용액에 아연(1.1g, 16.9mmol) 및 염화암모늄(0.9g, 16.9mmol)을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 30% 메탄올/클로로포름으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(230mg, 44%)을 갈색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 250.2
단계 4:
N,N-디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 실시예 40으로부터의 화합물 7(25mg, 0.09mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(35mg, 0.27mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU)(69mg, 0.18mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 N-(5-아미노-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴아미드(34mg, 0.13mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(28mg, 41%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00416
실시예 51
화합물 III-8
(R)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00417
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00418
단계 1:
6-아미노퀴놀린-5-카보니트릴(1). 디메틸포름아미드(200.0mL) 중의 6-니트로퀴놀린(20.0g, 115.0mmol)의 용액에 수산화칼륨(19.3g, 345.0mmol) 및 에틸 시아노아세테이트(39.0g, 345.0mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고, 잔류물을 10% HCl(50mL)로 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(300mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(8.0g, 41%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00419
단계 2:
6-브로모퀴놀린-5-카보니트릴(2). 1,4-디옥산(8.0mL) 중의 6-아미노퀴놀린-5-카보니트릴(8.0g, 47.0mmol)의 용액에 48% HBr(95.0mL)을 가한 다음 물 중의 아질산나트륨의 용액(6.5g, 94.6mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 HBr 중의 브롬화구리(20.0g, 142.0mmol)의 용액 혼합물에 붓고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)와 물(100mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(6.0g, 55%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00420
단계 3:
에틸 1-아미노티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(3). 메탄올(100.0mL) 중의 6-브로모퀴놀린-5-카보니트릴(6.0g, 25.8mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(2.8g, 51.7mmol) 및 에틸 티오글리콜레이트(4.6g, 38.7mmol)를 실온에서 가하고, 5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)와 물(100mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(4.5g, 63.7%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00421
단계 4:
에틸 1-브로모티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(4).
아세토니트릴(100mL) 중의 브롬화구리(4.4g, 19.9mmol)의 고체 현탁액에 t-부틸 니트라이트(2.6g, 25.0mmol)를 0℃에서 가한 다음 0℃에서 아세토니트릴(10.0mL) 중의 에틸-1-아미노티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(4.5g, 16.6mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 진청색에서 녹색으로 되었다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물(50mL)로 희석시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 4(5.0g, 90%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00422
단계 5:
(R)-에틸 1-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(5). 톨루엔(60.0mL) 중의 에틸-1-브로모티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(2.0g, 6.0mmol) 및 (R)-3급-부틸 1-아미노프로판-2-일카바메이트(1.2g, 7.2mmol)의 용액에 탄산세슘(3.9g, 12.0mmol)을 가하고, 10분 동안 탈기시켰다. BINAP(374.0mg, 0.6mmol) 및 Pd2(dba)3(550mg, 0.6mmol)을 가하고, 또 다른 5분 동안 다시 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 물(100mL)과 에틸 아세테이트(150mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5(1.0g, 39%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00423
단계 6:
(R)-에틸 1-(2-아미노프로필아미노)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(6). 디클로로메탄(10.0mL) 중의 (R)-에틸-1-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(700mg, 1.6mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 0℃에서 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 감압하에 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 6(600mg, 92%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00424
단계 7:
(R)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(7). 메탄올(10.0mL) 중의 (R)-에틸 1-(2-아미노프로필아미노)티에노[3,2-f]퀴놀린-2-카복실레이트(400mg, 1.2mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(230mg, 4.3mmol)를 가하고, 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7(180mg, 52%)을 담오렌지색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 284.3
단계 8:
(R)-디-3급-부틸 10-메틸-8-옥소-10,11-디하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-9,12-디카복실레이트(8). 디클로로메탄(10.0mL) 중의 7(750.0mg, 2.6mmol)의 용액에 트리에틸아민(669.0mg, 6.6mmol) 및 디메틸아미노피리딘(76.0mg, 0.6mmol)을 가하고, 5분 동안 교반한 다음 Boc-무수물(2.3g, 10.6mmol)을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)과 디클로로메탄(100mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 8(700mg, 56%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 484.2
단계 9:
(R)-9,12-비스(3급-부톡시카보닐)-10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린 4-옥사이드(9). 디클로로메탄(5.0mL) 중의 8(50.0mg, 0.1mmol)의 용액에 mCPBA(17.0mg, 0.1mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 9(50mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 500.2
단계 10:
(R)-디-3급-부틸 3-클로로-10-메틸-8-옥소-10,11-디하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-9,12-디카복실레이트(10). 무수 디메틸포름아미드(2.5mL) 중의 9(50.0mg, 0.1mmol)의 용액에 옥살릴클로라이드(16.5mg, 0.1mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭시키고, 과량의 메탄올을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 빙냉수로 희석시켰다. 관찰된 고체를 여과하고, 건조시켜 10(50mg, 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 517.1
단계 11:
(R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노 [5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(11). 디클로로메탄(2.0mL) 중의 10(50mg, 0.1mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 0℃에서 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 감압하에 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 11(25.0mg, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00425
단계 12:
1,4-디옥산/물 중의 화합물 11(0.6mmol) 및 아릴보론산 에스테르 INT-3(0.3mmol)의 용액에 탄산나트륨(0.5mmol)을 가한 다음 10분 동안 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(36.0mg, 0.3mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 7시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 화합물 III-8을 수득하였다: 황색 고체, 25.0mg,
Figure pat00426
실시예 52
화합물 III-1
(R)-N-(2-메틸-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00427
표제 화합물 III-1은 단계 12에서 INT-3을 보론산 에스테르 INT-20으로 치환함으로써 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 9.0mg, 9%.
Figure pat00428
실시예 53
화합물 III-13
(R)-N-(2-플루오로-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00429
표제 화합물 III-13은 단계 12에서 INT-3을 보론산 에스테르 INT-6으로 치환함으로써 실시예 51에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 고체, 40.0mg, 21%.
Figure pat00430
실시예 54
화합물 III-37
(R)-N-(2-메틸-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00431
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00432
단계 1:
N-(5-브로모-2-메틸페닐)아크릴아미드(1): 디클로로메탄(10mL) 중의 5-브로모-2-메틸아닐린(2.0g, 10.8mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(4.18g, 32.3mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(1.16g, 12.8mmol)을 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수용액을 디클로로메탄(2x40.0mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음 염수 용액로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압으로 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 1(2.2g, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00433
단계 2:
N-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드(2): 1,4-디옥산(6.0mL) 중의 N-(5-브로모-2-메틸페닐)아크릴아미드(600mg, 2.5mmol)의 용액에 비스(피나콜레이트디보란)(764mg, 3.0mmol), PdCl2(dppf).DCM 착물(102mg, 0.13mmol) 및 칼륨 아세테이트(738mg, 7.5mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 20분 동안 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(600mg, 83%)를 갈색 검상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 288.2
단계 3:
1,4-디옥산/물(1:1) 중의 실시예 51로부터의 중간체 11(100mg, 0.3mmol)의 용액에 N-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아크릴아미드(271mg, 0.9mmol) 및 중탄산나트륨(100mg, 0.94mmol)을 가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(72mg, 0.06mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 15분 동안 탈기시키고, 밀봉 튜브 속에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(21mg, 16%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00434
실시예 55
화합물 III-40
(R)-N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00435
표제 화합물은 실시예 51로부터의 중간체 11을 사용하여, 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00436
단계 1:
1,4-디옥산/물(1:1) 중의 실시예 51로부터의 화합물 11(75mg, 0.23mmol)의 용액에 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드 INT-43(136mg, 0.3mmol) 및 중탄산나트륨(75mg, 0.8mmol)을 가한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(27mg, 0.02mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 5분 동안 탈기시키고, 밀봉 튜브 속에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(20mg, 16%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00437
실시예 56
화합물 III-51
(3R)-N-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00438
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00439
단계 1:
화합물 1: 디메틸포름아미드(3.0mL) 중의 산 화합물 7(Ex 40; 200mg, 0.7mmol)의 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(HATU)(550mg, 1.4mmol) 및 디이소프로필에틸아민(280mg, 2.1mmol)을 0℃에서 가한 다음 (S)-1-Boc-3-아미노피페리딘(173mg, 0.8mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 1(250mg, 63%)을 갈색 검상 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 459.4
단계 2:
화합물 2: 디클로로메탄(3.0mL) 중의 1(250mg, 0.55mmol)의 용액에 과량의 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 0℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 2(190mg, 정량적)를 담갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 359.5
단계 3:
디클로로메탄/디메틸아미드(1:1) 중의 2(50mg, 0.1mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(52mg, 0.4mmol), 아크릴로일 클로라이드(12.6mg, 0.4mmol)를 -78℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(22mg, 53%)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 백색 고체:
Figure pat00440
실시예 57
화합물 III-52
(3R)-3-메틸-5-옥소-N-(1-(비닐설포닐)피페리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드()
Figure pat00441
표제 화합물은 실시예 56으로부터의 화합물 2를 사용하여, 아래 기재된 바와 같이 제조하였다.
디클로로메탄/테트라하이드로푸란(1:1) 중의 2(150mg, 0.4mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(162mg, 1.2mmol)을 0℃에서 가한 다음 디클로로메탄 중의 2-클로로 에탄설포닐 클로라이드(102mg, 0.6mmol)의 용액을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 5% 메탄올/클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(16mg, 9%)을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. 회백색 고체:
Figure pat00442
실시예 58
화합물 III-45
(R)-N-(5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드
Figure pat00443
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00444
단계 1:
5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(1): 아세트산(10.0mL) 중의 4-브로모-2-니트로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(2.0g, 7.0mmol)의 용액에 0 내지 10℃에서 Fe-분말(1.0g, 17.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 아세트산을 증류시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(1.2g, 70%)을 갈색 검상 고체로서 수득하였다.
Figure pat00445
단계 2:
N-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(2): 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(1.2g, 4.7mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(727mg, 5.64mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(382mg, 4.22mmol)를 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(1.4g, 93%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00446
단계 3:
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(3): 1,4-디옥산(5.0mL) 중의 N-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(600mg, 2.0mmol) 및 비스피나콜레이트디보란(591mg, 253.9mmol)의 용액에 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(80mg, 0.1mmol) 및 칼륨 아세테이트(571mg, 5.81mmol)를 가하고, 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이를 물(25mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(1.1g, 조악함)을 갈색 검상 액체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS m/z (M+H): 358.3
단계 4:
(3:1) 1,4-디옥산/물 중의 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(225mg, 0.63mmol)의 용액에 실시예 51로부터의 화합물 11(100mg, 0.3mmol) 및 탄산나트륨(100mg, 1.0mmol)을 가하고, 10분 동안 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 (Ph3P)4 Pd(18.0mg. 0.015mmol)를 가하고, 10분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 40mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30mg, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00447
실시예 59
화합물 III-46
(R)-N-(5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드
Figure pat00448
표제 화합물은 실시예 51로부터의 중간체 11을 사용하여, 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00449
단계 1:
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1): 아세트산(10.0mL) 중의 4-브로모-2-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(2.0g, 7.4mmol)의 용액에 철 분말(1.2g, 21.8mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(1.4g, 79%)을 갈색 검상 고체로서 수득하였다.
Figure pat00450
단계 2:
N-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(2): 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1.4g, 5.8mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.2mL, 6.5mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.6g, 6.6mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(600mg, 35%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00451
단계 3:
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(3): 1,4-디옥산(5.0mL) 중의 N-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(600mg, 2.0mmol)의 용액에 비스피나콜레이트디보란(520mg, 2.0mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(84mg, 0.10mmol) 및 칼륨 아세테이트(602mg, 6.1mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(260mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 342.4
단계 4:
1,4 디옥산/물(3:1) 중의 중간체 11(실시예 51에서와 같이 제조함)(94mg, 0.16mmol)의 용액을 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(94mg, 0.27mmol), 탄산나트륨(75mg, 0.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(13.6mg, 0.01mmol)으로 100℃에서 12시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 클로로포름 중의 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(29mg, 21%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00452
실시예 60
화합물 III-d-1
(R)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(4-(3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-7-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00453
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00454
단계 1:
(Z)-3-클로로-3-(피리딘-4-일)아크릴로니트릴(1). 0℃에서 디메틸포름아미드(64mL) 중의 옥시염화인(63.3g, 413mmol)의 용액 혼합물에 디메틸포름아미드 중의 4-아세틸피리딘(25.0g, 207mmol)을 가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(57.4g, 826mmol)를 반응 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서 서서히 가하였다(매우 발열성). 생성된 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 중탄산염 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(500mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(8g, 24%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00455
단계 2:
에틸 3-아미노-5-(피리딘-4-일) 티오펜-2-카복실레이트(2). 에탄올(80mL) 중의 (Z)-3-클로로-3-(피리딘-4-일)아크릴로니트릴(8.0g, 49mmol)의 교반 용액에 에틸-2-머캅토아세테이트(7.0g, 58.5mmol) 및 나트륨 메톡사이드(4.6g, 69mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400mL)와 물(200mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정화하여 2(3.7g, 31%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00456
단계 3:
에틸 3-브로모-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(3). H2SO4(15mL) 중의 에틸 3-아미노-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(2.0g, 8mmol)의 교반 용액에 NaNO2 용액(물 10mL 중의 667mg)을 5℃ 미만에서 가한 다음 브롬화수소(15mL) 중의 브롬화구리(2.7g, 12mmol)를 70℃에서 30분 동안 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 3(1g, 40%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00457
단계 4:
4-(4-브로모-5-(에톡시카보닐)티오펜-2-일)피리딘 1-옥사이드(4). 디클로로메탄(12mL) 중의 에틸 3-브로모-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(600mg, 2mmol)의 교반 용액에 mCPBA(588mg, 5mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 용액(30mL)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4(600mg, 95%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00458
단계 5:
에틸 3-브로모-5-(2-클로로피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(5). 디클로로메탄(10mL) 중의 4-(4-브로모-5-(에톡시카보닐)티오펜-2-일)피리딘 1-옥사이드(600mg, 2mmol)의 교반 용액에 POCl3(2mL, 4mmol) 및 디이소프로필아민(1mL, 2mmol)을 0℃에서 10분 동안 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 용액(50ml)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 수득된 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5(400mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00459
단계 6:
(R)-에틸 3-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)-5-(2-클로로피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(6). 톨루엔(20.0mL) 중의 에틸 3-브로모-5-(2-클로로피리딘-4-일) 티오펜-2-카복실레이트(400mg, 1mmol)의 교반 용액에 (R)-3급-부틸 1-아미노프로판-2-일카바메이트(403mg, 2mmol), Pd2(dba)3(106mg, 0.1mmol), 탄산세슘(755mg, 2mmol) 및 BINAP(72mg, 0.1mmol)를 가하고, 15분 동안 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에서 분리하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6(200mg, 39%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00460
단계 7:
(R)-에틸 3-(2-아미노프로필아미노)-5-(2-클로로피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(7). (R)-에틸 3-(2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필아미노)-5-(2-클로로피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(200mg, 0.4mmol)를 0℃에서 (1:1) 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄(10mL)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. TFA 염을 중탄산염 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 7(120mg, 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 340.2
단계 8:
(R)-7-(2-클로로피리딘-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-5(2H)-온(8). 에탄올(5.0mL) 중의 (R)-에틸 3-(2-아미노프로필아미노)-5-(2-클로로피리딘-4-일)티오펜-2-카복실레이트(160mg, 0.5mmol)의 교반 용액에 나트륨 에톡사이드(48mg, 0.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 관찰된 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 8(30mg, 22%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00461
단계 9:
1,4-디옥산/물(2.0mL:1mL) 중의 (R)-7-(2-클로로피리딘-4-일)-3-메틸-3,4-디하이드로-1H-티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-5(2H)-온 8(30mg, 0.1mmol)의 교반 용액에 N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드(INT-3)(71mg, 0.2mmol), 탄산나트륨(32.5mg, 0.3mmol)을 가하고, 20분 동안 탈기시켰다. 이에 Pd(PPh3)(12mg, 0.01mmol)을 가하고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 prep-HPLC로 정제하여 III-d-1(17mg, 94%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00462
실시예 61
화합물 IV-1
N-(2-에톡시-5-((6-메틸-5-(피페리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pat00463
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00464
중간체 5의 합성은 실시예 65에 상세하게 제공되어 있다.
단계 1:
3급-부틸 5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(4-에톡시-3-니트로페닐)카바메이트(12). 1,4-디옥산(10.0mL) 중의 실시예 65에 기재된 바와 같이 제조한 5-클로로-N-(4-에톡시-3-니트로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 5(250mg, 0.7mmol)의 교반 용액에 (Boc)2O(314mg, 1.4mmol) 및 DMAP(촉매량)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 중탄산염 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12(200mg, 44%)를 검상 액체로서 수득하였다.
Figure pat00465
단계 2:
3급-부틸 3-(7-(3급-부톡시카보닐(4-에톡시-3-니트로페닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(13). 아세토니트릴(3mL) 중의 3급-부틸 5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일(4-에톡시-3-니트로페닐)카바메이트 12(200mg, 0.4mmol)의 교반 용액에 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(268mg, 1.3mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 13(180mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 612.3
단계 3:
3급-부틸 3-(7-((3-아미노-4-에톡시페닐)(3급-부톡시카보닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(14). 1,4-디옥산/물(5mL:5mL) 중의 3급-부틸 3-(7-(3급-부톡시카보닐(4-에톡시-3-니트로페닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 13(280mg, 0.45mmol)의 교반 용액에 아연 분말(297mg, 4.5mmol) 및 염화암모늄(238.5mg, 4.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 14(86mg, 32%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 582.3
단계 4:
디클로로메탄(10mL) 중의 3급-부틸 3-(7-((3-아미노-4-에톡시페닐)(3급-부톡시카보닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 14(86mg, 0.15mmol)의 교반 용액에 DIPEA(29mg, 0.2mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(13.5mg, 0.15mmol)를 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 용액(20mL)으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(100mL)과 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 Boc-보호된 아크릴아미드 중간체(90mg, 96%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 636.5. 이 물질을 (1:1) 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(3.0mL)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 IV-1의 TFA 염(28mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00466
실시예 62
화합물 IV-2
N-(5-에톡시-2-((6-메틸-5-(피페리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pat00467
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00468
중간체 4의 합성은 실시예 65에 상세하게 제공되어 있다.
단계 1:
3급-부틸 5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 (4-에톡시-2-니트로페닐) 카바메이트(9). 1,4-디옥산(10.0mL) 중의 실시예 65에 기재된 바와 같이 제조한 5-클로로-N-(4-에톡시-2-니트로페닐)-6-메틸피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7-아민 4(250mg, 0.7mmol)의 교반 용액에 (Boc)2O(314mg, 1.4mmol) 및 DMAP(촉매적)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 중탄산염 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 9(300mg, 93%)를 검상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 448.12
단계 2:
3급-부틸 3-(7-(3급-부톡시카보닐(4-에톡시-2-니트로페닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(10). 아세토니트릴(3mL) 중의 3급-부틸 5-클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 (4-에톡시-2-니트로페닐) 카바메이트 9(300mg, 0.67mmol)의 교반 용액에 3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(402mg, 2mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 10(200mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 612.45
단계 3:
3급-부틸 3-(7-((2-아미노-4-에톡시페닐)(3급-부톡시카보닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(11). 1,4-디옥산/물(5.0mL:5.0mL) 중의 3급-부틸 3-(7-(3급-부톡시카보닐(4-에톡시-2-니트로페닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 10(200mg, 0.3mmol)의 교반 용액에 아연 분말(212mg, 3.2mmol) 및 염화암모늄(170mg, 3.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 11(90mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 582.32
단계 4:
디클로로메탄(10mL) 중의 3급-부틸 3-(7-((2-아미노-4-에톡시페닐)(3급-부톡시카보닐)아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트 11(90mg, 0.15mmol)의 교반 용액에 DIPEA(30mg, 0.2mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(13.5mg, 0.15mmol)를 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 용액(20mL)으로 켄칭시키고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 Boc-보호된 아크릴아미드 화합물(17mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다: MS m/z (M+H): 636.4. 이 물질(17mg, 0.03mmol)을 (1:1) 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(3.0mL)으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 IV-2의 TFA 염(15mg, 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00469
실시예 63
화합물 IV-4
N-(2-에톡시-5-((5-(피페리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pat00470
표제 화합물 IV-4는 출발 물질로서 디에틸 말로네이트로 치환하여 실시예 61에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.: 회백색 고체(28mg, 26%).
Figure pat00471
실시예 64
화합물 IV-3
N-(5-에톡시-2-((5-(피페리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pat00472
표제 화합물 IV-3은 출발 물질로서 디에틸 말로네이트로 치환하여 실시예 62에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, (15mg, 99%).
Figure pat00473
실시예 65
화합물 IV-b-1
N-(6-메틸-5-(피페리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아크릴아미드
Figure pat00474
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
6-메틸피라졸로피리미딘 중간체의 합성:
Figure pat00475
단계 1:
6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올(1): 에탄올(125mL) 중의 나트륨 금속(8.6g, 151.0mmol)의 용액에 1H-피라졸-5-아민(12.5g, 151.0mmol) 및 디에틸 메틸 말로네이트(2.6g, 151.0mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고, 10시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과하였다. 고체를 물(1000mL)에 용해시키고, 냉각 2N HCl 용액으로 pH~2로 되도록 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 1(11.0g, 44%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M-H): 164.1
단계 2:
5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(2): 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7-디올(12.3g, 74.5mmol)을 0℃에서 과량의 POCl3(120mL) 및 N,N-디메틸아닐린(11.7g, 97mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 과량의 POCl3을 제거하고, 중탄산염 용액으로 중화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(500mL)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(7.0g, 47%)를 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00476
단계 3:
5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(3). 2-프로판올(50mL) 중의 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.0g, 5.0mmol)의 용액에 p-메톡시벤질아민(817mg, 6.0mmol) 및 트리에틸아민(989mg, 10.0mmol)을 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 10시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 3(1.3g, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00477
단계 4:
5-클로로-N-(4-에톡시-2-니트로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(4). 디메틸포름아미드(5.0mL) 중의 수소화나트륨(750mg, 0.5mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(8.0mL) 중의 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(2; 450mg, 2.2mmol) 및 4-에톡시-2-니트로아닐린(455mg, 2.5mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)와 물(100mL) 사이에 분배하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4(250mg, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00478
단계 5:
5-클로로-N-(4-에톡시-3-니트로페닐)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(IV-b-1). 디메틸포름아미드(5.0mL) 중의 수소화나트륨(750mg, 0.5mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(8.0mL) 중의 5,7-디클로로-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘(2; 450mg, 2.2mmol) 및 4-에톡시-3-니트로아닐린(455mg, 2.5mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)와 물(100mL) 사이에 분배하였다. 반응 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5(300mg, 39%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00479
Figure pat00480
단계 1:
3급-부틸 3-(7-(4-메톡시벤질아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(6). 5-클로로-N-(4-메톡시벤질)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민(3; 600mg, 2mmol)을 1-Boc-3-아미노피페리딘(1.2g, 6mmol)으로 처리한 다음 Brettphos(16mg, 0.02mmol) 및 브레트포스(Brettphos) 리간드(11mg, 0.02mmol)를 실온에서 질소하에 가하였다. 이에 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중의 1M)(5mL)를 가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액(5mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 6(320mg, 34.5%)을 황색 검상 고체를 수득하였다. MS m/z (M+H): 467.3
단계 2:
3급-부틸 3-(7-아미노-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(7). 메탄올(10mL) 중의 3급-부틸 3-(7-(4-메톡시벤질아미노)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.2mmol)의 교반 용액에 10% 팔라듐/탄소(20mg)를 실온에서 50psi 수소압하에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 7(60mg, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 347.2
단계 3:
3급-부틸 3-((7-아크릴아미도-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(8). 디클로로메탄(5mL) 중의 3급-부틸 3-(7-아미노-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트(60mg, 0.2mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(8mg, 0.1mmol)를 -20℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산염 용액(20mL)으로 켄칭시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(50mL)과 물(30mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 8(20mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 402.2
단계 4:
화합물 8(20mg, 0.05mmol)을 0℃에서 (1:1) 트리플루오로아세트산:디클로로메탄(3.0mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 IV-b-1의 TFA 염(14mg, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00481
실시예 66
화합물 V-7
N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00482
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00483
단계 1:
에틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트(1): -5℃에서 EtOH(120mL) 중의 4-메틸-3-니트로벤조산(10g, 55.2mmol)의 교반 용액을 무수 HCl 가스로 10분 동안 버블링한 다음 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증류 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 EtOAc(200mL)에 용해시키고, 냉각 포화 NaHCO3(2x200mL), 물(200mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(10.5g, 91%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00484
단계 2:
에틸 4-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)-3-니트로벤조에이트(2): 무수 THF(200mL) 중의 활성화 60% NaH(4.65g, 193.75mmol)의 교반 용액에 에틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트(1)(9.0g, 43.02mmol) 및 디에틸 옥살레이트(12.6g, 86.1mmol)를 질소 대기하에 5분 동안 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60-70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후(TLC에 의해), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각 희석 HCl(pH=5)로 켄칭시키고, 물(50mL)과 EtOAc(2x250mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(8.5g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00485
단계 3:
디에틸 1H-인돌-2,6-디카복실레이트(3): 에틸 4-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)-3-니트로벤조에이트(2)(8.5g, 27.5mmol)를 아세트산(75mL)에 현탁시키고, 75℃로 가열하였다. 고체 물질을 용해시킨 후, 물(56mL)에 이어 활성화 아연 분말(17.9g, 27.5mmol)을 소량씩 나누어 가하고, 온도를 80℃에서 유지시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물(2x100mL), 포화 NaHCO3(2x100mL) 및 염수 용액(100mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(6.0g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00486
단계 4:
디에틸 1-(시아노메틸)-1H-인돌-2,6-디카복실레이트(4): 무수 DMF(60mL) 중의 디에틸 1H-인돌-2,6-디카복실레이트(3)(6.0g, 22.9mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3(9.52g, 68.9mmol)을 가하고, 질소 대기하에 30분 동안 교반하였다. 그후, 브로모아세토니트릴(5.5g, 45.9mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50mL), 염수 용액(50mL) 및 냉수(50mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(6.0g, 87%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00487
단계 5:
에틸 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실레이트(5): THF:MeOH(3mL:4mL) 중의 디에틸 1-(시아노메틸)-1H-인돌-2,6-디카복실레이트(4)(200mg, 0.66mmol)의 현탁액에 CoCl2(317mg, 1.33mmol)를 가하였다. 생성된 밝은 청색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(247mg, 6.67mmol)를 소량씩 나누어 주의해서 가하였다. 첨가 후, 흑색의 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 다음 3시간 동안 60-70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 3N HCl(20mL), 물(20mL), 포화 NaHCO3(20mL) 및 염수 용액(30mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5(120mg, 71%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00488
단계 6:
1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산(6): THF:MeOH(5mL:5mL) 중의 에틸 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실레이트(5)(270mg, 1.04mmol)의 교반 용액에 1N NaOH 용액(3mL)을 적가하고, 생성된 반응물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(10mL)을 가하고, 혼합물을 3N HCl(10mL)로 산성화(pH = 2)시켰다. 수득된 백색 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6(170mg, 71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00489
단계 7:
디메틸포름아미드(2.0mL) 중의 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산 6(100mg, 0.4mmol) 및 N-(3-아미노페닐) 아크릴아미드 INT-10(176mg, 1mmol)의 용액에 DIPEA(140mg, 1mmol) 및 HATU(344mg, 0.9mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 형성된 고체 현탁액을 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 V-7(98.0mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00490
실시예 67
화합물 V-1
N-(3-아크릴아미도-4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00491
표제 화합물 V-1은 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-36으로 치환함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: 백색 분말, 3.6mg, 18% (2단계).
Figure pat00492
실시예 68
화합물 V-2
N-((3R,4R)-4-메틸-1-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카보닐)피페리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00493
표제 화합물 V-2는 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-35(R,R-이성체)로 치환함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: 백색 분말, 15mg, 15%.
Figure pat00494
실시예 69
화합물 V-3
(R)-N-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00495
표제 화합물 V-3은 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-34(R-이성체)로 치환함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 분말, 38mg, 26% (2단계).
Figure pat00496
실시예 70
화합물 V-8
N-(2-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00497
표제 화합물 V-8은 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-13으로 치환하여 갈색 고체로서 수득함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: (82mg, 51%).
Figure pat00498
실시예 71
화합물 V-9
N-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00499
표제 화합물 V-9는 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-32로 치환함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 70mg, 41%.
Figure pat00500
실시예 72
화합물 V-10
라세믹 N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00501
표제 화합물 V-10은 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-33(rac)으로 치환함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 57mg, 35%.
Figure pat00502
실시예 73
화합물 V-11
(R)-N-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00503
표제 화합물 V-11은 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-38(S-이성체)로 치환함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: 40mg, 회백색 고체.
Figure pat00504
실시예 74
화합물 V-19
N-(2-아크릴로일이소인돌린-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00505
표제 화합물 V-19는 단계 7에서 INT-10을 아민 INT-37로 치환함으로써 실시예 66에 기재된 바와 같이 제조하였다: 회백색 고체, 42mg, 24%.
Figure pat00506
실시예 75
화합물 V-6
N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00507
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00508
단계 1:
3급-부틸 6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미도)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트(7): 디메틸포름아미드(5mL) 중의 실시예 66으로부터의 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산 6(300mg, 1.3mmol)의 용액에 DIPEA(504mg, 4mmol) 및 HATU(991mg, 3mmol)를 0℃에서 가한 다음 3급-부틸 6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-카복실레이트 INT-29(487mg, 1.9mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 켄칭시키고, 수득된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7(150mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
0℃에서 디클로로메탄(5.0mL) 중의 7(150mg, 0.3mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 잔류물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연마하여 담황색 고체(100mg, 85%)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 사용하였다. N-메틸 피롤리디논(2.0mL) 중의 조 TFA 염(50mg, 0.14mmol)의 용액에 DIPEA(53.0mg, 0.4mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(19.0mg, 0.2mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 V-6(23mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00509
실시예 76
화합물 V-4
(E)-N-(4-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00510
표제 화합물 V-4는 단계 2에서 아크릴로일 클로라이드를 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 INT-30으로 치환함으로써 실시예 75에 기재된 바와 같이 제조하였다. N-메틸 피롤리디논(2.0mL) 중의 7(50mg, 0.14mmol)의 교반 용액에 DIPEA(53.0mg, 0.4mmol) 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 INT-30(31.0mg, 0.2mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 V-4(5.0mg, 8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00511
실시예 77
화합물 V-5
(E)-N-(2-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00512
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00513
단계 1:
3급-부틸 2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미도)페닐카바메이트(8): 디메틸포름아미드(5mL) 중의 실시예 66으로부터의 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산 6(300mg, 1.3mmol)의 용액에 DIPEA(504mg, 4mmol) 및 HATU(991mg, 3mmol)를 0℃에서 가한 다음 3급-부틸 2-아미노페닐카바메이트 INT-31(407mg, 2.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 켄칭시키고, 관찰된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8(150mg, 27%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 421.2
단계 2:
N-(2-아미노페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드(9): 디클로로메탄(5.0mL) 중의 3급-부틸 2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미도)페닐카바메이트 8(150mg, 0.35mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(3.0mL)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 잔류물을 n-펜탄 및 디에틸 에테르로 연마하여 9(100mg, 88%)를 황색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계를 위해 그대로 사용하였다. MS m/z (M+H): 321.2
단계 3:
N-메틸 피롤리디논(2.0mL) 중의 N-(2-아미노페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드 9(50.0mg, 0.15mmol)의 용액에 DIPEA(60.0mg, 0.5mmol) 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 INT-30(33.0mg, 0.2mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 V-5(11mg, 16%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00514
실시예 78
화합물 V-23
N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00515
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00516
단계 1:
에틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트(1): -5℃에서 EtOH(120mL) 중의 4-메틸-3-니트로벤조산(10g, 55.2mmol)의 교반 용액을 무수 HCl 가스로 10분 동안 버블링한 다음 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증류 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 EtOAc(200mL)에 용해시키고, 냉각 포화 NaHCO3(2x200mL), 물(200mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(10.5g, 91%)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00517
단계 2:
에틸 4-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)-3-니트로벤조에이트(2): 무수 THF(200mL) 중의 활성화 60% NaH(4.65g, 193.75mmol)의 교반 용액에 에틸 4-메틸-3-니트로벤조에이트(1)(9.0g, 43.02mmol) 및 디에틸 옥살레이트(12.6g, 86.1mmol)를 질소 대기하에 5분 동안 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60-70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각된 희석 HCl(pH=5)로 켄칭시키고, 물(50mL)과 EtOAc(2x250mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(8.5g, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00518
단계 3:
디에틸 1H-인돌-2,6-디카복실레이트(3): 에틸 4-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)-3-니트로벤조에이트(2)(8.5g, 27.5mmol)를 아세트산(75mL)에 현탁시키고, 75℃로 가열하였다. 고체 물질을 용해시킨 후, 물(56mL)에 이어 활성화 아연 분말(17.9g, 27.5mmol)을 온도를 80℃에서 유지시키면서 소량씩 나누어 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물(2x100mL), 포화 NaHCO3(2x100mL) 및 염수 용액(100mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(6.0g, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00519
단계 4:
디에틸 1-(시아노메틸)-1H-인돌-2,6-디카복실레이트(4): 무수 DMF(60mL) 중의 디에틸 1H-인돌-2,6-디카복실레이트(3)(6.0g, 22.9mmol)의 교반 용액에 K2CO3(9.52g, 68.9mmol)을 실온에서 가하고, 질소 대기하에 30분 동안 교반하였다. 그후, 브로모아세토니트릴(5.5g, 45.9mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50mL), 염수 용액(50mL) 및 냉수(50mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(6.0g, 87%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00520
단계 5:
디에틸 1-(1-시아노사이클로부틸)-1H-인돌-2,6-디카복실레이트(5): 무수 THF(25mL) 중의 디에틸 1-(시아노메틸)-1H-인돌-2,6-디카복실레이트(4)(1.0g, 3.33mmol) 및 1,3-디요오도프로판(1.48g, 4.99mmol)의 혼합물에 LiHMDS(THF 중의 1M)(7.33mL, 7.33mmol)를 0℃에서 20분 동안 적가한 다음 추가로 15분 동안 계속하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 반응 매쓰를 희석된 HCl 용액(pH = 5.0)으로 켄칭시키고, EtOAc(2x30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5(400mg, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00521
단계 6:
에틸 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실레이트(6): THF:MeOH(12mL:6mL) 중의 디에틸 1-(1-시아노사이클로부틸)-1H-인돌-2,6-디카복실레이트(5)(325mg, 0.95mmol)의 현탁액에 CoCl2(455mg, 1.9mmol)를 가하였다. 생성된 밝은 청색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(354mg, 9.5mmol)를 소량씩 나누어 주의해서 가하였다. 첨가 후, 흑색 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 다음 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, EtOAc(2x15mL)로 세척하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6(160mg, 56%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00522
단계 7:
1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(7): THF:MeOH(7mL:7mL) 중의 에틸 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실레이트(6)(160mg, 0.53mmol)의 교반 용액에 1N NaOH 용액(1.6mL)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(25mL)을 가하고, 혼합물을 희석된 HCl(10mL)(pH = 4)로 산성화시키고, EtOAc(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄(2x5mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 7(120mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00523
단계 8:
무수 DMF(5.0mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(7)(45mg, 0.16mmol), HATU(130mg, 0.33mmol) 및 DMAP(51mg, 0.41mmol)의 혼합물에 아민 화합물 INT-11(41mg, 0.2mmol)을 가한 다음 실온에서 질소 대기하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 20% MeOH-DCM(2x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(20mL)으로 추가로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 V-23(25mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00524
실시예 79
화합물 V-15
N-(3-아크릴아미도-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00525
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 INT-11을 INT-17로 치환하여 실시예 78과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00526
단계 1:
무수 DMF(5mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(7, 실시예 78)(70mg, 0.25mmol)의 교반 용액에 HATU(252.7mg, 0.64mmol), DIPEA(0.22mL, 1.29mmol) 및 N-(5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드(INT-17)(74.2mg, 0.28mmol)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석시키고, 20% MeOH-DCM(3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 분취용 TLC로 추가로 정제하여 표제 화합물(10mg, 8%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00527
실시예 80
화합물 V-c-1
N-(2-메톡시-5-(4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00528
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00529
단계 1:
메틸 4-브로모-1-(시아노메틸)-1H-피롤-2-카복실레이트(1). DMF 8mL 중의 메틸 4-브로모-1H-피롤-2-카복실레이트(202mg, 1mmol) 및 브로모 아세토니트릴(144mg, 1.2mmol)의 혼합물에 K2CO3(276mg, 2mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고서 사용하였다. LCMS는 깨끗한 생성물을 나타내었다. MS m/z (M+H): 243.1
단계 2:
메틸 1-(2-아미노에틸)-4-브로모-1H-피롤-2-카복실레이트(2). 테트라하이드로푸란(10mL) 중의 메틸 4-브로모-1-(시아노메틸)-1H-피롤-2-카복실레이트(242mg, 1mmol)의 용액에 BH3-THF 착물(THF 중의 1.0M, 5mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고서 사용하였다. LCMS는 깨끗한 생성물을 나타내었다. MS m/z (M+H): 247.2
단계 3:
7-브로모-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(3). 에탄올 10mL 중의 조 메틸 1-(2-아미노에틸)-4-브로모-1H-피롤-2-카복실레이트(246mg, 1mmol)의 용액에 수산화암모늄(28%, 1mL)을 가하였다. 최종 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 정제(디클로로메탄 중의 20% 메탄올)로 정제하여 생성물을 회백색 분말(90mg, 42%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 215.1
단계 4:
7-(2-클로로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(4). 40mL 바이알 속에서 7-브로모-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(21mg, 0.1mmol), 2-클로로-4-피리도보론산(25mg, 0.15mmol), PdCl2(dppf)(8mg, 0.01mmol) 및 탄산세슘(65mg, 0.2mmol)의 혼합물을 진공처리하고, 질소로 재충전한 다음 디옥산/물(5/1mL)을 가하였다. 최종 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 정제(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 분말(10mg, 40%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 248.1
단계 5:
7-(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)피리딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(5). 40mL 바이알 중에서 7-(2-클로로피리딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(20mg, 0.08mmol), 3-아미노-4-메톡시페닐보론산(25mg, 0.096mmol), PdCl2(dppf)(6mg, 0.008mmol) 및 탄산세슘(52mg, 0.16mmol)의 혼합물을 진공처리하고, 질소로 재충전한 다음 디옥산/물(5/1mL)을 가하였다. 최종 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 정제(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 회백색 분말(10mg, 38%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 335.1
단계 6:
디클로로메탄 4mL 중의 7-(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)피리딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온 5(10mg, 0.03mmol)의 용액에 아크로일 클로라이드(3mg, 0.03mmol)의 디클로로메탄 용액 1mL를 -78℃에서 가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온으로 서서히 가온하였다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(개질제로서 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중의 5~95% 아세토니트릴)로 정제하여 화합물 V-c-1을 회백색 분말(5mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pat00530
실시예 81
화합물 V-c-2
N-(2-메톡시-5-(4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00531
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00532
단계 1:
7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(2). 1,4-디옥산 6mL 중의 7-브로모-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(230mg, 1.07mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.36g, 5.35mmol), PdCl2(dppf)(80mg, 0.11mmol) 및 칼륨 아세테이트(315mg, 3.21mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 최종 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 로타뱁(rotavap)으로 제거하고, 잔류물을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에서 사용하였다. LCMS는 목적하는 생성물 2를 나타내었다. MS m/z (M+H): 263.1
단계 2:
7-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(3). 40mL 바이알 속에서 2-클로로-4-브로모피리미딘(175mg, 0.9mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(단계 1로부터의 조 물질, 1.0mmol), PdCl2(dppf)(66mg, 0.09mmol) 및 탄산세슘(586mg, 1.8mmol)의 혼합물을 진공처리하고, 질소로 재충전한 다음 디옥산/물(8/2mL)을 가하였다. 최종 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 정제(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 밝은 황색 분말(42mg, 2단계에 걸쳐 22%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 249.1
단계 3:
7-(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(4). 40mL 바이알 속에서 7-(2-클로로피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(20mg, 0.08mmol), 3-아미노-4-메톡시페닐보론산(25mg, 0.096mmol), PdCl2(dppf)(8mg, 0.01mmol) 및 탄산세슘(58mg, 0.176mmol)의 혼합물을 진공처리하고, 질소로 재충전한 다음 디옥산/물(5/1mL)을 가하였다. 최종 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 정제(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 생성물을 회백색 분말(5mg, 18%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 336.1
단계 4:
N-(2-메톡시-5-(4-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피라진-7-일)피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드. 디클로로메탄 4mL 중의 7-(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)피리딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온(5mg, 0.015mmol)의 용액에 아크로일 클로라이드(3mg, 0.03mmol)의 디클로로메탄 용액 1mL를 -78℃에서 가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온으로 서서히 가온시켰다. 물을 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC(개질제로서 트리플루오로아세트산을 갖는 물 중의 5 내지 95% 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말(3mg, 52%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 390.2.
실시예 82
화합물 V-c-3
7-(2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)피리미딘-4-일)-3,4-디하이드로피롤로[1,2-a]피라진-1(2H)-온
Figure pat00533
표제 화합물은 단계 3에서 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(INT-1)으로 치환함으로써 실시예 81과 유사한 방식으로 제조하였다: 황색 고체, 12.0mg, 60%.
Figure pat00534
실시예 83
화합물 VI-9
(R)-N-(5-(4-((3,4-디옥소-2-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아크릴아미드
Figure pat00535
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00536
단계 1:
3-(2-클로로피리딘-4-일아미노)-4-메톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(1). 무수 에탄올 50mL 중의 3,4-디메톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(3g, 17.6mmol) 및 2-클로로-4-아미노피리딘(2.2g, 17.6mmol)의 용액을 100℃에서 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1을 회백색 분말(300mg, 7%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 253.1
단계 2:
(R)-3-(2-클로로피리딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온(2). 무수 에탄올 4mL 중의 3-(2-클로로피리딘-4-일아미노)-4-메톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(1)(25mg, 0.1mmol) 및 (R)-메틸 벤질아민(12mg, 0.1mmol)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하여 2를 회백색 분말(23mg, 72%)로서 제공하였다. MS m/z (M+H): 328.1
단계 3:
(R)-3-(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)피리딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온(3). 불활성 대기하에 습윤 이소프로판올(1mL) 중의 (R)-3-(2-클로로피리딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온(2, 32mg, 0.1mmol)의 용액에 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(INT-39, 30mg, 0.12mmol) 및 탄산세슘(65mg, 0.2mmol)을 가하고, 아르곤으로 20분 동안 퍼징시켰다. 그후, PdCl2(dppf)(7.5mg, 0.01mmol)를 가하고, 마이크로파에서 160℃에서 45분 동안 가열하기 전에 반응물을 다시 20분 동안 퍼징시켰다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(3)을 회백색 분말(10mg, 24%)로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 415.1
단계 4:
불활성 대기하에 0℃에서 무수 DCM(1mL) 중의 (R)-3-(2-(3-아미노-4-메톡시페닐)피리딘-4-일아미노)-4-(1-페닐에틸아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온(3, 10mg, 0.024mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(0.003mL, 0.024mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.002mL, 0.024mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석시키고, DCM(2 x 15mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(15mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 VI-9를 밝은 황색 분말(5.2mg, 47%)로서 수득하였다.
Figure pat00537
실시예 84
화합물 VI-10
(R)-3-((2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)피리딘-4-일)아미노)-4-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pat00538
표제 화합물 VI-10은 단계 3에서 INT-39를 보론산 에스테르 INT-1로 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조하였다: 황색 분말, 8mg, 31%.
Figure pat00539
실시예 85
화합물 공유결합 프로브 2
N1-(3-(2-아크릴아미도-4-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페녹시)프로필)-N5-(15-옥소-19-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드
Figure pat00540
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00541
DMF 중의 카복실산 INT-42(1.0 당량)의 용액에 HATU(1.5 당량) 및 DIEA(5.0 당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아민 화합물 II-10(19mg, 1.2 당량)을 가하고, 반응물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이 시점에서, LCMS 분석은 INT-42가 소모되었고 공유결합 프로브 2가 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, prep-HPLC로 바로 정제하였다: 5 mg 황색 고체. MS m/z (M+H): 998.3.
실시예 86
화합물 공유결합 프로브 1
Figure pat00542
표제 화합물을 INT-42를 Ale-C(O)OH로 치환하여 실시예 85에 따르는 방식으로 제조하였다.
실시예 87
표 14. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 중간체(INT):
Figure pat00543
Figure pat00544
Figure pat00545
Figure pat00546
Figure pat00547
Figure pat00548
Figure pat00549
Figure pat00550
Figure pat00551
중간체 화합물(INT)은 시판되거나, 아래 기재된 반응식 및 단계에 따라 제조하였다.
INT-1
(1-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온)
Figure pat00552
단계 1:
디옥산(1mL) 중의 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진(1.0mmol), KOAc(5mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(1.2mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(0.2mmol)의 교반 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc(100mL)에 용해시키고, 물(3 x 25mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 1을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피로 정제하였다: 황색 오일(200mg, 75%). MS m/z (M+H): 262.2
단계 2:
DCM(5mL) 중의 1(200mg, 0.7mmol)의 교반 용액에 DIPEA(2.1mmol)를 가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 아크릴로일 클로라이드(0.7mmol)를 가하고, 냉욕을 제거하여 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 DCM(25mL)으로 희석시키고, 물(25mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피로 정제하여 INT-1을 백색 고체(100mg, 45%)로서 수득하였다: MS m/z (M+H): 316.3
INT-2, INT-3, INT-4, INT-5, INT-6, INT-7, INT-20, INT-26, INT-39 및 INT-41은 INT-1과 유사한 방법을 사용하고 적합한 아릴 브로마이드 출발 물질로 치환하여 제조하였다.
INT-8
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00553
단계 1:
디메틸아세트아미드 중의 2-플루오로-5-브로모-니트로벤젠(4.0g, 20.0mmol)의 용액에 탄산세슘(11.8g, 40mmol)을 가한 다음 N-메틸피페라진(2.7g, 30mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1을 황색 검상 물질(3.8g, 70%)로서 수득하였다.
Figure pat00554
단계 2:
1,4-디옥산/H2O 중의 1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진 1(2.5g, 8.4mmol)의 용액에 Zn(2.0g, 67.2mmol)을 가한 다음 NH4Cl(3.6g, 67.2mmol)을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용액을 여과하고, 수득된 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2를 회백색 고체(2.0g, 91%)로서 수득하였다.
Figure pat00555
단계 3:
디클로로메탄 중의 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(1.0g, 3.7mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.4g, 4.4mmol)을 가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.8g, 7.4mmol)을 -20℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(0.9g, 75%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00556
단계 4:
1,4-디옥산 중의 N-(5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드(500mg, 1.5mmol)를 100℃에서 5시간 동안 비스-피나콜레이토디보란(471mg, 1.8mmol), 칼륨 아세테이트(455mg, 4.5mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(63mg, 0.07mmol)로 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-8(400mg, 67%)을 갈색 검상 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 372.6
INT-9는 INT-8과 유사한 방법을 사용하고 출발 물질을 5-브로모-2-플루오로-3-니트로피리딘으로 치환하여 제조하였다.
INT-15
N-(5-아미노-2-플루오로페닐)아크릴아미드
Figure pat00557
단계 1:
-50℃에서 DCM(5mL) 중의 2-플루오로-5-니트로아닐린(1.0g, 6.4mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(2.06g, 16.0mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.58g, 6.4mmol)를 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50.0mL)로 희석시키고, DCM(50.0mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(1.0g, 74.4%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00558
단계 2:
1,4-디옥산:물(1:1, 5.0mL) 중의 N-(2-플루오로-5-니트로페닐)아크릴아미드 1(0.5g, 2.38mmol)의 용액에 아연 분말(1.23g, 19.0mmol) 및 NH4Cl(1.0g, 19.0mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30.0mL)로 희석시키고, DCM(30.0mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-15(0.36g, 84%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 181.1
INT-10, INT-11, INT-13, INT-14, INT-29, INT-32, INT-37은 INT-15와 유사한 방법을 사용하고 출발 물질을 적합한 니트로-함유 아릴 아민 화합물로 치환하여 제조하였다. INT-12의 경우, 6-니트로-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진을 출발 물질로서 사용하고, 단계 1에서, 4-디메틸아미노크로톤산 및 HATU를 아크릴로일 클로라이드 대신에 사용하였다.
INT-17
N-(5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00559
단계 1:
DMF(16.0mL) 중의 2-플루오로-5-니트로아닐린(2.0g, 12mmol)의 용액에 Cs2CO3(8.3g, 25mmol) 및 N-메틸 피페라진(1.53g, 15mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50.0mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(2.3g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00560
단계 2:
-50℃에서 DCM(8.0mL) 중의 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로아닐린(1.0g, 4.2mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(1.35g, 10.9mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.38g, 4.2mmol)를 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50.0mL)로 희석시키고, DCM(50.0mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(1.0g, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 291.4
단계 3:
1,4-디옥산:물(1:1, 20mL) 중의 N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로페닐)아크릴아미드(1.0g, 3.4mmol)의 용액에 아연 분말(1.8g, 27.5mmol) 및 NH4Cl(1.45g, 27.5mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50.0mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-17(0.8g, 90.4%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00561
INT-16, INT-18, INT-36 및 INT-37은 INT-17과 유사한 방법을 사용하고 적합한 질소-함유 아릴 아민 화합물로 치환하여 제조하였다.
INT-19
1-(5-아미노-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜트-3-엔-2-온
Figure pat00562
단계 1:
아세톤(30.0mL) 중의 2-플루오로-5-니트로페놀(2.0g, 12.7mmol)의 용액에 K2CO3(2.12g, 15.3mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(2.54g, 15.2mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물(50.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50.0mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(2.2g, 71.4%)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00563
단계 2:
THF:물(1:1, 20.0mL) 중의 에틸 2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)아세테이트(2.0g, 8.2mmol)의 용액에 LiOH(1.68g, 70mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M aq. 시트르산 용액(50.0mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(50.0mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(1.4g, 79.5%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00564
단계 3:
디메틸포름아미드(10mL) 중의 2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)아세트산(700mg, 3.2mmol)의 용액에 DIPEA(1.25g, 9.7mmol)를 가하고, 0℃로 냉각시켰다. 그후, EDC.HCl(1.2g, 6.5mmol), HOBt(879mg, 6.5mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민(473mg, 4.9mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50.0mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50.0mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(400mg, 83%)을 검상 액체로서 수득하였다.
Figure pat00565
단계 4:
무수 테트라하이드로푸란(5mL) 중의 2-(2-플루오로-5-니트로페녹시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드(0.32g, 1.2mmol)의 용액에 (2-메틸프로프-1-에닐)마그네슘 브로마이드(591mg, 3.7mmol)를 -78℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(140mg, 42.5%)를 황색 반고체로서 수득하였다.
Figure pat00566
단계 5:
아세트산:물(2mL:0.2mL) 중의 1-(2-플루오로-5-니트로페녹시)-4-메틸펜트-3-엔-2-온(140mg, 0.55mmol)의 용액에 철 분말(93mg, 1.7mmol)을 실온에서 가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-19(80mg, 65%)를 검상 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 224.2
INT-25
3-아크릴아미도-4-메톡시벤즈아미드
Figure pat00567
단계 1:
DMF(20mL) 중의 3-아미노-4-메톡시-벤조산(1.0g)의 용액에 CDI(1.0 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 수성 암모니아의 용액(25%, 25mL)을 적가하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaCl(aq.)로 희석시키고, 1:1 헵탄/EtOAc(10 x 50mL)로 추출하였다. 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 1 600mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 167.1
단계 2:
DCM/THF(30mL/20mL) 중의 화합물 1(1.3g)을 -78℃에서 아크릴로일 클로라이드(1.0 당량) 및 DIPEA(2.0 당량)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 섬광 크로마토그래피로 정제하기 전에 농축시켰다: INT-25(800mg, 46%). MS m/z (M+H): 221.2
INT-23, INT-24 및 INT-26은 INT-25와 유사한 방법을 사용하고 적합한 아미노 벤조산 화합물로 치환하여 제조하였다.
INT-27
2-브로모-1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논
Figure pat00568
단계 1:
무수 DMF(30.0mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘(3.0g, 20.0mmol)의 용액에 에톡시비닐주석-n-부틸주석(14.0g, 40.0mmol)을 가하고, 10분 동안 탈기시켰다. 생성된 용액에, PdCl2(PPh3)2(0.7g, 1.0mmol)를 가하고, 5분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. TLC는 출발 물질의 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 목적하는 조 생성물 1을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다. MS m/z (M+H): 185.0
단계 2:
아세톤(30.0mL) 중의 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)피리미딘 1(6.0g, 조악함)의 용액에 1N HCl(3.0mL)을 가하고, 30분 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 진공하에 제거하고, 수득된 잔류물을 2% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(1.0g, 32%)를 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00569
단계 3:
아세트산(15.0mL) 중의 1-(2-클로로피리미딘-4-일)에타논 2(1.0g, 6.4mmol)의 용액에 브롬(0.3mL, 6.4mmol) 및 HBr(47%, 0.7mL, 6.4mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 INT-27(0.7g, 46%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00570
INT-33
N-((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)아크릴아미드
Figure pat00571
단계 1:
DCM(5mL) 중의 (1R,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민(50mg, 0.43mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(0.03mL, 0.44mmol)를 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(5mL)로 켄칭시키고, DCM(2x10mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 아민 INT-33(135mg, 조악함)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가로 정제하지 않고서 사용하였다. MS m/z (M+H): 169.1
INT-43
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00572
단계 1:
2-(4-브로모-2-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민(1): 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 4-브로모-2-니트로페놀(1.0g, 4.6mmol)의 용액에 2-클로로-N,N-디메틸 에탄아민.HCl(799mg, 7.4mmol), 탄산세슘(3.7g, 11.3mmol) 및 요오드화칼륨(150mg, 0.9mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(1.2g, 91%)을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00573
단계 2:
5-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린(2): 1,4-디옥산/물(1:1) 중의 -(4-브로모-2-니트로페녹시)-N,N-디메틸에탄아민(2.0g, 6.9mmol)의 용액에 아연(3.6g, 55.0mmol) 및 염화암모늄(3.0g, 55.0mmol)을 실온에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(1.62g, 90%)를 수득하였다.
Figure pat00574
단계 3:
N-(5-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)아크릴아미드(3): 디클로로메탄(20mL) 중의 5-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린(500mg, 1.9mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민(0.74g, 5.7mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(200mg, 2.2mmol)를 -78℃에서 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(300mg, 50%)을 갈색 점성 액체로서 수득하였다.
Figure pat00575
단계 4:
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드(INT-43): 1,4-디옥산(20mL) 중의 N-(5-브로모-2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐) 아크릴아미드(800mg, 2.5mmol)의 용액에 비스피나콜레이트디보란(700mg, 2.7mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(104mg, 0.12mmol) 및 칼륨 아세테이트(753 mg, 7.6mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-43(500mg, 54%)을 검상 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 361.3
INT-44
3급-부틸 (3-(2-아크릴아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)카바메이트
Figure pat00576
단계 1:
3급-부틸 (3-(4-브로모-2-니트로페녹시)프로필)카바메이트(1): 테트라하이드로푸란 중의 4-브로모-2-니트로페놀, 3급-부틸(3-브로모프로필)카바메이트, 탄산세슘 및 요오드화칼륨의 용액을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 사용하였다.
단계 2:
3급-부틸 (3-(2-아미노-4-브로모페녹시)프로필)카바메이트(2): 5:1 1,4-디옥산/물 중의 화합물 1의 용액에 실온에서 아연 및 염화암모늄을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2를 수득하였다.
단계 3:
3급-부틸 (3-(2-아크릴아미도-4-브로모페녹시)프로필)카바메이트(3): 디클로로메탄 중의 2의 용액에 DIPEA 및 아크릴로일 클로라이드를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3을 수득하였다.
단계 4:
3급-부틸 (3-(2-아크릴아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)카바메이트(4): 1,4-디옥산 중의 화합물 3의 용액에 비스피나콜레이트디보란, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 및 칼륨 아세테이트를 가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-44를 수득하였다.
INT-45
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드
Figure pat00577
단계 1:
5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(1): 아세트산(10.0mL) 중의 4-브로모-2-니트로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠(2.0g, 7.0mmol)의 용액에 0-10℃에서 Fe-분말(1.0g, 17.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 아세트산을 증류시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(1.2g, 70%)을 갈색 검상 고체로서 수득하였다.
Figure pat00578
단계 2:
N-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(2): 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린(1.2g, 4.7mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(727mg, 5.64mmol), 아크릴로일 클로라이드(382mg, 4.22mmol)를 -78℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(1.4g, 93%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00579
단계 3:
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(3): 1,4-디옥산(5.0mL) 중의 N-(5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(600mg, 2.0mmol) 및 비스피나콜레이트디보란(591mg, 253.9mmol)의 용액에 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(80mg, 0.1mmol), 칼륨 아세테이트(571mg, 5.81mmol)를 가하고, 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 고체 잔류물을 수득하고, 이를 물(25mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-45(1.1g, 조악함)를 갈색 검상 액체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 그대로 사용하였다. MS m/z (M+H): 358.3
INT-46
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드
Figure pat00580
단계 1:
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1): 아세트산(10.0mL) 중의 4-브로모-2-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(2.0g, 7.4mmol)의 용액에 철 분말(1.2g, 21.8mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(1.4g, 79%)을 갈색 검상 고체로서 수득하였다.
Figure pat00581
단계 2:
N-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(2): 디클로로메탄(5.0mL) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1.4g, 5.8mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.2mL, 6.5mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.6g, 6.6mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(600mg, 35%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00582
단계 3:
N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(3): 1,4-디옥산(5.0mL) 중의 N-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(600mg, 2.0mmol)의 용액에 비스피나콜레이트디보란(520mg, 2.0mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(84mg, 0.10mmol), 칼륨 아세테이트(602mg, 6.1mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 질소 대기하에 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2X50mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 INT-46(260mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 342.4
실시예 88
본원에 기재된 기술을 사용하여, 다음의 화합물을 제조할 수 있다. 라세믹 또는 부분입체이성체 혼합물로서 제조된 화합물의 경우, 단일 이성체는 키랄성 출발 물질을 사용하거나 키랄 크로마토그래피를 수행함으로써 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다.
화합물 I-11
N-(6'-메틸-4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00583
화합물 I-11은 실시예 6에서 INT-8을 INT-20으로 치환함으로써 화합물 I-10(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-2
N-(6'-플루오로-4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)-[2,3'-비피리딘]-5'-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00584
화합물 I-2는 실시예 6에서 INT-8을 INT-6으로 치환함으로써 화합물 I-10(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-12
N-(2-메톡시-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00585
화합물 I-12는 실시예 6에서 INT-8을 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드 INT-7로 치환함으로써 화합물 I-10(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-13
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00586
화합물 I-13은 실시예 6에서 INT-8을 N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드 INT-43으로 치환함으로써 화합물 I-10(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-14
N-(5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00587
화합물 I-14는 실시예 6에서 INT-8을 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)아크릴아미드 INT-45로 치환함으로써 화합물 I-10(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-15
N-(5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00588
화합물 I-15는 실시예 6에서 INT-8을 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 INT-46으로 치환함으로써 화합물 I-10(N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-16
3-아크릴아미도-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00589
화합물 I-16은 INT-21을 3-아크릴아미도-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)벤즈아미드로 치환함으로써 실시예 2에서 화합물 I-6과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-17
2-아크릴아미도-3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00590
화합물 I-17은 INT-21을 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-니트로벤즈아미드로 치환함으로써 화합물 I-6(3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-18
3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00591
화합물 I-18은 INT-21을 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 치환함으로써 화합물 I-6(3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-19
5-아크릴아미도-6-메틸-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)니코틴아미드(라세믹)
Figure pat00592
화합물 I-19는 INT-21을 6-메틸-5-니트로니코틴아미드로 치환함으로써 화합물 I-6(3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-20
3-아크릴아미도-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00593
화합물 I-20은 INT-21을 6-(4-메틸피페라진-1-일)-5-니트로니코틴아미드로 치환함으로써 화합물 I-6(3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-21
2-아크릴아미도-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00594
화합물 I-21은 INT-21을 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-니트로벤즈아미드로 치환함으로써 화합물 I-6(3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 I-22
3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘--일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(라세믹)
Figure pat00595
화합물 I-22는 INT-21을 5-니트로-6-(트리플루오로메틸)니코틴아미드로 치환함으로써 화합물 I-6(3-아크릴아미도-N-(4-(4'-옥소-1',4',5',6'-테트라하이드로스피로[피페리딘-3,7'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-일)피리딘-2-일)벤즈아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
Figure pat00596
화합물 II-28
N-((1R,2S)-2-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)사이클로펜틸)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00597
단계 1: N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)는 (1R,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민을 (1R,2S)-사이클로펜탄-1,2-디아민(rac)으로 치환함으로써 실시예 87에서 INT-33과 유사하게 제조한다.
단계 2: 3급-부틸 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-옥소-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(중간체 1, 실시예 29)를 단계 1로부터의 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)로 처리한 다음 브레트포스 팔라다사이클(Palladacycle) 및 브레트포스 리간드를 실온에서 질소하에 가하였다. 이에 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중의 1M)를 가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(100mL)와 물(50mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-29
N-((3S,4R)-4-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00598
단계 1: N-((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(rac)는 (1R,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민을 (3R,4S)-테트라하이드로푸란-3,4-디아민(rac)으로 치환함으로써 실시예 87에서 INT-33과 유사하게 제조한다.
단계 2: 표제 화합물은 실시예 29로부터의 중간체 1과의 반응에서 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)를 본원에서 단계 1에서 N-((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(rac)로 치환함으로써 화합물 II-28과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-30
N-((3R,4S)-1-메틸-4-((4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00599
단계 1: N-((3R,4S)-4-아미노-1-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드(rac)는 (1R,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민을 (3R,4S)-1-메틸피롤리딘-3,4-디아민(rac)으로 치환함으로써 실시예 87에서 INT-33과 유사하게 제조한다.
단계 2: 표제 화합물은 실시예 29로부터의 중간체 1과의 반응에서 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)를 본원에서 단계 1에서 제조된 N-((3R,4S)-4-아미노-1-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드(rac)로 치환함으로써 화합물 II-28과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-31
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00600
표제 화합물은 단계 2에서 INT-1을 INT-43으로 치환함으로써 실시예 29에서 화합물 II-25와 유사하게 제조한다.
화합물 II-32
N-(2-메틸-5-(4-(4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00601
화합물 II-32는 단계 2에서 INT-1을 INT-20으로 치환함으로써 실시예 29에서 화합물 II-25와 유사하게 제조한다.
화합물 II-33
N-((1R,2S)-2-((7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)아미노)사이클로펜틸)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00602
화합물 II-33은 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 21로부터의 중간체 6으로 치환함으로써 화합물 II-28과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-34
N-((3S,4R)-4-((7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00603
화합물 II-34는 N-((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 21로부터의 중간체 6으로 치환함으로써 화합물 II-29와 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-35
N-((3R,4S)-1-메틸-4-((7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00604
화합물 II-35는 N-((3R,4S)-4-아미노-1-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 21로부터의 중간체 6으로 치환함으로써 화합물 II-30과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-36
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00605
화합물 II-36은 INT-43과의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 33으로부터의 중간체 7로 치환함으로써 화합물 II-31과 유사하게 제조한다.
화합물 II-37
N-(2-메틸-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00606
화합물 II-37은 INT-20과의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 33으로부터의 중간체 7로 치환함으로써 화합물 II-32와 유사하게 제조한다.
화합물 II-38
N-((1R,2S)-2-((7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-2-일)아미노)사이클로펜틸)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00607
화합물 II-38은 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 33으로부터의 중간체 7로 치환함으로써 화합물 II-28과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-39
N-((3S,4R)-4-((7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-2-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00608
화합물 II-39는 N-((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 33으로부터의 중간체 7로 치환함으로써 화합물 II-29와 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-40
N-((3R,4S)-1-메틸-4-((7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[3,2-h]퀴나졸린-2-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00609
화합물 II-40은 N-((3R,4S)-4-아미노-1-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 33으로부터의 중간체 7로 치환함으로써 화합물 II-30과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-41
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00610
화합물 II-41은 INT-43과의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 21로부터의 중간체 6으로 치환함으로써 화합물 II-31과 유사하게 제조한다.
화합물 II-42
N-(2-메틸-5-(7-옥소-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-5H-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00611
화합물 II-42는 INT-20과의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 21로부터의 중간체 6으로 치환함으로써 화합물 II-32와 유사하게 제조한다.
화합물 II-43
N-((1R,2S)-2-((7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)아미노)사이클로펜틸)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00612
화합물 II-43은 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 14로부터의 중간체 12로 치환함으로써 화합물 II-28과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-44
N-((3S,4R)-4-((7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)아미노)테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00613
화합물 II-44는 N-((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 14로부터의 중간체 12로 치환함으로써 화합물 II-29와 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-45
N-((3R,4S)-1-메틸-4-((7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)아미노)피롤리딘-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00614
화합물 II-45는 N-((3R,4S)-4-아미노-1-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드(rac)와의 반응에서 실시예 29로부터의 중간체 1을 실시예 14로부터의 중간체 12로 치환함으로써 화합물 II-30과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-46
N-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-(7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00615
화합물 II-46은 단계-14에서 INT-1을 INT-43으로 치환함으로써 실시예 14에서 화합물 II-12와 유사하게 제조한다.
화합물 II-47
N-(2-메틸-5-(7'-옥소-5',6',7',8',10',11'-헥사하이드로스피로[사이클로프로판-1,9'-피리도[3',4':4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린]-2'-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00616
화합물 II-47은 단계-14에서 INT-1을 INT-20으로 치환함으로써 실시예 14에서 화합물 II-12와 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-2
N-(2-메톡시-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00617
화합물 II-e-2는 INT-41을 INT-39로 치환함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-4
N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00618
화합물 II-e-4는 실시예 38의 단계 2에서 INT-41을 아래에 나타낸 피나콜 보로네이트 3으로 치환하여 목적하는 생성물을 담황색 고체(3.5mg, 12.5% 수율)로서 수득함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조하였다.
Figure pat00619
Figure pat00620
단계 1:
1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진(1): DMF(10mL) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(3g, 13.6mmol), 1-메틸 피페리딘(2.7g, 27.2mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(8.86g, 27.2mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 용출제로서 석유 에테르 중의 30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1(2.3g, 56% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 300.4
단계 2:
5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(2): 1,4-디옥산:물(16mL, 3:1 비) 중의 1-(4-브로모-2-니트로페닐)-4-메틸피페라진(800mg, 2.67mmol)의 교반 용액에 아연(1.39g, 21.4mmol) 및 NH4Cl(1.18g, 22.2mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 디옥산으로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시켜 2(600mg, 83% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 270.4
단계 3:
2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(3): 1,4-디옥산(30mL) 중의 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(600mg, 2.97mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(677mg, 2.67mmol)의 교반 용액에 KOAc(4.37mg, 4.45mmol)를 가하고, 30분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2.DCM(364mg, 0.44mmol)을 가하고, 10분 동안 다시 탈기시키고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 실리카겔, 용출제로서 DCM 중의 2 내지 5% 메탄올)로 정제하여 3(420mg, 59% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 318.39.
화합물 II-e-5
N-(1-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일)아크릴아미드(라세믹)
Figure pat00621
화합물 II-e-5는 N-(피페리딘-3-일)아크릴아미드(라세믹)를 실시예 38로부터의 중간체 1과 부흐발트 조건하에서 루포스(Ruphos)(LiHMDS, 100℃, 디옥산)와 반응시킴으로써 제조한다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 II-e-6
N-(2-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-4-일)아크릴아미드
Figure pat00622
화합물 II-e-6은 단계 2에서 INT-41을 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-4-아민으로 치환함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-7
N N-(4-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pat00623
화합물 II-e-7은 단계 2에서 INT-41을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민으로 치환함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-8
2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온
Figure pat00624
화합물 II-e-8은 실시예 38의 단계 2에서 INT-41을 아래에 나타낸 보로네이트 3으로 치환하여 목적하는 생성물(12mg, 35% 수율)을 황색 고체로서 수득함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조하였다.
Figure pat00625
Figure pat00626
단계 1:
6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1): ACN(10mL) 중의 2-아미노-4-브로모페놀(5g, 26.59mmol)의 교반 용액에 K2CO3(8.5g, 37.2mmol)을 가한 다음 2-브로모아세틸 브로마이드(10.6g, 53.19mmol)를 실온에서 가하고, 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 조 물질에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(7g, 조 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 228.0
단계 2:
6-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2): THF(20mL) 중의 6-브로모-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(7g, 30.8mmol)의 교반 용액에 0℃에서 THF 중의 1M 보란(15.41mL)을 가하고, 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 메탄올(2mL)을 0℃에서 반응 혼합물에 가하고, 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응의 완료 후, 진한 HCl(2mL)을 0℃에서 반응 혼합물에 가하고, 2시간 동안 환류하에 다시 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 0℃에서 2N NaOH 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카겔, 용출제로서 석유 에테르 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2(3.2g, 49% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 214.4
단계 3:
6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(3): 1,4-디옥산(20mL) 중의 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2.5g, 11.6mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(3.56g, 14.0mmol)의 교반 용액에 KOAc(3.4g, 55.0mmol)를 가하고, 20분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 그후, Pd(dppf)2Cl2.DCM(476mg, 0.58mmol)을 가하고, 5분 동안 다시 탈기시키고, 95-100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 그후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가한 다음 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(2.4mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 262.2
화합물 II-e-9
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00627
화합물 II-e-9는 단계 2에서 INT-41을 INT-3으로 치환함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-10
N-(2-메톡시-5-(7-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00628
화합물 II-e-10은 INT-41을 INT-39로 치환함으로써 화합물 II-e-11(N-(2-플루오로-5-(7-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드)와 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-11
N-(2-플루오로-5-(7-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00629
화합물 II-e-11은 출발 물질을 3-클로로-7,8-디하이드로이소퀴놀린-5-아민으로 치환함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-12
2-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5,6,8,9-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온
Figure pat00630
화합물 II-e-12는 INT-41을 INT-1로 치환함으로써 화합물 II-e-11(N-(2-플루오로-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-13
N-(2-메틸-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00631
화합물 II-e-13은 INT-41을 INT-20으로 치환함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조한다.
화합물 II-e-14
N-(3-(7-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00632
화합물 II-e-14는 INT-41을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 치환함으로써 화합물 II-e-11(N-(2-플루오로-5-(7-옥소-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 III-14
(R,E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-((3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-일)옥시)페닐)부트-2-엔아미드
Figure pat00633
표제 화합물 III-14는 INT-10을 (E)-4-(디메틸아미노)-N-(3-하이드록시페닐)부트-2-엔아미드로 치환함으로써 실시예 40과 유사하게 제조한다.
화합물 III-15
(R,E)-N-(2-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00634
표제 화합물 III-15는 INT-10을 (E)-N-(2-아미노페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드로 치환함으로써 실시예 40과 유사하게 제조한다.
화합물 III-16
(R,E)-N-(3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00635
표제 화합물 III-16은 INT-10을 (E)-N-(3-아미노페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드로 치환함으로써 실시예 40과 유사하게 제조한다.
화합물 III-17
(R)-N-(2-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pat00636
표제 화합물 III-17은 INT-3을 N-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 51과 유사하게 제조한다.
화합물 III-18
(R,E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-((10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)아미노)페닐)부트-2-엔아미드
Figure pat00637
표제 화합물 III-18은 INT-3을 (E)-4-(디메틸아미노)-N-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부트-2-엔아미드로 치환함으로써 실시예 51과 유사하게 제조한다.
화합물 III-19 및 III-20
Figure pat00638
(R)-N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-19) 및 (R)-N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-20)
Figure pat00639
DMF 중의 (R)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복실산, N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac) 및 DIPEA(3 당량)의 교반 용액에 HATU(1.1 당량)를 가하였다. 반응물을 교반하고, 모니터링하며, 후자를 물로 희석시켰다. 조 생성물을 정제하여 화합물 III-19 및 III-20을 수득하였다. 화합물 III-19 및 III-20은 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 III-21 및 III-22
(R)-N-((1S,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-26) 및 (R)-N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-22)
Figure pat00640
화합물 III-21 및 III-22는 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드를 N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)로 치환함으로써 화합물 III-19 및 III-20와 유사하게 제조한다. N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)는 (1R,2S)-사이클로펜탄-1,2-디아민(rac)을 (1R,2R)-사이클로펜탄-1,2-디아민(rac)로 치환함으로써 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 정제하여 화합물 III-21 및 III-22를 수득한다. 화합물 III-21 및 III-22는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 III-23 및 III-24
(R)-N-((3R,4S)-4-아크릴아미도테트라하이드로푸란-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-23) 및 (R)-N-((3S,4R)-4-아크릴아미도테트라하이드로푸란-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-24)
Figure pat00641
화합물 III-23 및 III-24는 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드를 N-((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(rac)로 치환함으로써 화합물 III-19 및 III-20과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 정제하여 화합물 III-23 및 III-24를 수득한다. 화합물 III-23 및 III-24는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 III-25 및 III-26
(R)-N-((3R,4S)-4-아크릴아미도-1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-25) 및 (R)-N-((3S,4R)-4-아크릴아미도-1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-26)
Figure pat00642
화합물 III-25 및 III-26은 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드를 N-((3S,4R)-4-아미노-1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)아크릴아미드(rac)로 치환함으로써 화합물 III-19 및 III-20과 유사하게 제조한다. N-((3S,4R)-4-아미노-1,1-디옥시도테트라하이드로티오펜-3-일)아크릴아미드(rac)는 (1R,2S)-사이클로펜탄-1,2-디아민(rac)을 (3R,4S)-3,4-디아미노테트라하이드로티오펜 1,1-디옥사이드(rac)로 치환함으로써 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(rac)와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 정제하여 화합물 III-25 및 III-26을 수득한다. 화합물 III-25 및 III-26은 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 III-27 및 III-28
(R)-N-((3S,4R)-4-아크릴아미도-1-메틸피롤리딘-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-27) 및 (R)-N-((3R,4S)-4-아크릴아미도-1-메틸피롤리딘-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-28)
Figure pat00643
화합물 III-27 및 III-28은 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드를 N-((3R,4S)-4-아미노-1-메틸피롤리딘-3-일)아크릴아미드(rac)로 치환함으로써 화합물 III-19 및 III-20과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 정제하여 화합물 III-27 및 III-28을 수득한다. 화합물 III-27 및 III-28은 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 III-29
(R)-N-(5-아크릴아미도피리딘-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00644
화합물 III-29는 단계 8에서 INT-10을 N-(5-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 40에서 화합물 III-12와 유사하게 제조한다.
화합물 III-30
(R)-N-(1-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00645
화합물 III-30은 단계 8에서 INT-10을 1-(7-아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)프로프-2-엔-1-온으로 치환함으로써 실시예 40에서 화합물 III-12와 유사하게 제조한다.
화합물 III-31
(R)-N-((R)-4-아크릴로일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-31) 및 (R)-N-((S)-4-아크릴로일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드(III-53)
Figure pat00646
화합물 III-31 및 III-53은 실시예 40의 단계 8에서 INT-10을 아래에 나타낸 아민 4로 치환함으로써 실시예 40에서 화합물 III-12와 유사하게 제조하였다. 생성물을 혼합물(45mg, 41%)로서 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00647
Figure pat00648
단계 1:
2-메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1): 아세토니트릴(20mL) 중의 2-아미노-4-니트로페놀(2g, 12.9mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.58g, 25.9mmol)을 가한 다음 2-브로모-2-메틸프로파노일 브로마이드(3.92g, 18.1mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응의 완료 후, 빙냉수를 반응 혼합물에 가하였다. 수득된 잔류물을 여과하고, prep HPLC로 정제하여 1(2.4g, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00649
단계 2:
2-메틸-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2): 테트라하이드로푸란(25mL) 중의 2-메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(2g, 9.6mmol)의 용액에 보란 테트라하이드로푸란 착물(22.0mL, 1.0M)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 메탄올(10mL)을 반응 혼합물에 가하고, 또 다른 90분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진한 HCl(4mL)의 첨가 후 2시간 동안 추가로 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(1.79g, 96%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00650
단계 3:
1-(2-메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(3): 디클로로메탄(5mL) 중의 2-메틸-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(1.0g, 5.1mmol)의 용액에 디이소프로필 에틸아민(1.3g, 10.2mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(468mg, 5.2mmol)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(700mg, 55%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00651
단계 4:
1-(6-아미노-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(4): 에탄올(5mL) 중의 1-(2-메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(700mg, 2.81mmol)의 용액에 염화주석(II)(2.8mg, 14.7mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 4시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 빙냉수를 반응 혼합물에 가하였다. 수득된 잔류물을 20% 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4(560mg, 91%)를 갈색 오일상 액체로서 수득하였다.
Figure pat00652
화합물 III-32
(R)-N-(4-아크릴로일-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00653
화합물 III-32는 실시예 40의 단계 8에서 INT-10을 아래에 나타낸 아민 4로 치환하여 목적하는 생성물(25mg, 18%)을 갈색 고체로서 수득함으로써 실시예 40에서 화합물 III-12와 유사하게 제조하였다.
Figure pat00654
Figure pat00655
단계 1:
2,2-디메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1): 아세토니트릴(20mL) 중의 2-아미노-4-페놀(2.0g, 12.9mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.5g, 25.3mmol)을 가한 다음 2-브로모-2-메틸프로파노일 브로마이드(4.18g, 18.18mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응의 완료 후, 빙냉수를 가하고, 수득된 고체를 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(2.2mg, 76%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00656
단계 2:
2,2-디메틸-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2): 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 2,2-디메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.0g, 4.5mmol)의 용액에 보란 테트라하이드로푸란(10.4mL, 1.0M)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 메탄올(5mL)을 반응 혼합물에 가하고, 또 다른 90분 동안 환류시켰다. 진한 HCl(2mL)의 첨가 후 반응 혼합물을 2시간 동안 추가로 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(800mg, 85%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00657
단계 3:
1-(2,2-디메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(3): 디클로로메탄(5mL) 중의 2,2-디메틸-6-니트로-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(800mg, 3.8mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(992mg, 7.7mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(350mg, 3.9mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(750mg, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00658
단계 4:
1-(6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(4): 에탄올(5mL) 중의 1-(2,2-디메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온(730mg, 2.8mmol)의 용액에 염화주석(II)(2.8g, 14.7mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 4시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 빙냉수를 반응 혼합물에 가하였다. 수득된 잔류물을 20% 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4(310mg, 48%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00659
화합물 III-33
(R)-N-(5-아크릴아미도-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00660
화합물 III-33은 단계 8에서 INT-10을 N-(5-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드로 N-(4-아미노-2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 40에서 화합물 III-12와 유사하게 제조한다.
화합물 III-34
(R)-N-(5-아크릴아미도-6-메틸피리딘-3-일)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00661
화합물 III-34는 단계 8에서 INT-10을 N-(5-아미노피리딘-3-일)아크릴아미드로 N-(5-아미노-2-메틸피리딘-3-일)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 40에서 화합물 III-12와 유사하게 제조한다.
화합물 III-36
(R)-N-(2-메톡시-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00662
화합물 III-36은 단계 12에서 INT-3을 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 51에서 화합물 III-8((R)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 III-38
(R)-N-(5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00663
화합물 III-38은 단계 12에서 INT-3을 INT-9로 치환함으로써 실시예 51에서 화합물 III-8((R)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 III-39
(R)-N-(3-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00664
화합물 III-39는 INT-3을 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 III-8((R)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드)과 유사하게 제조한다.
Figure pat00665
화합물 V-35
N-((3R,4S)-4-아크릴아미도테트라하이드로푸란-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00666
화합물 V-35는 N-(3-아미노페닐)아크릴아미드를 N-((3S,4R)-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)아크릴아미드(라세믹)로 치환함으로써 실시예 66에서 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 V-12
N-(5-메틸-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)벤조[d]옥사졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00667
화합물 V-12는 화합물 V-39 합성의 단계 1에서 2-아미노-3-니트로페놀을 2-아미노-4-메틸-3-니트로페놀로 치환하여 목적하는 생성물(100mg, 53%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 화합물 V-39와 유사하게 제조하였다.
Figure pat00668
화합물 V-13
(R)-N-(1-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카보닐)피페리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00669
표제 화합물 V-13은 단계 8에서 INT-11을 (R)-N-(피페리딘-3-일)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-14
N-(2-아크릴아미도페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00670
화합물 V-14는 실시예 78의 단계 8에서 아래에 나타낸 INT-11을 벤젠-1,2-디아민으로 치환한 다음 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 아크릴아미드를 형성함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00671
단계 1:
N-(2-아미노페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(1): DMF(3.0mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(120mg, 0.44mmol)의 용액에 HATU(252mg, 0.66mmol) 및 DIPEA(0.25mL, 1.37mmol)를 실온에서 질소 대기하에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 벤젠-1,2-디아민(49mg, 0.45mmol)을 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 그후, 반응 혼합물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, 물(2 x 20mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(100mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00672
단계 2:
DCM(10mL) 중의 N-(2-아미노페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(1)(100mg, 0.27mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.03mL, 0.4mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 3분 동안 적가하였다. 그후, Et3N(3방울)을 가하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 그후, 반응 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액(2 x 10mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(30mg, 27%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00673
화합물 V-17
7-(6-비닐-9H-푸린-8-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온
Figure pat00674
1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산을 6-클로로피리미딘-4,5-디아민, P2O5 및 MeSO3H와 반응시켜 7-(6-클로로-9H-푸린-8-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온을 수득하고, 이를 트리부틸(비닐)스탄난과 Pd(PPh3)2Cl2-촉매된 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다.
화합물 V-16
(E)-N-(3-(4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00675
표제 화합물 V-16은 단계 7에서 INT-10을 (E)-N-(3-아미노페닐)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드로 치환함으로써 실시예 66에서 화합물 V-7에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-18
N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00676
표제 화합물 V-18은 중간체 6을 2-(2-하이드록시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산으로 치환하고 INT-10을 INT-11로 치환함으로써 실시예 66에서 화합물 V-7에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-20
N-((1S,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00677
표제 화합물 V-20은 INT-10을 N-((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(라세믹)로 치환함으로써 실시예 66에서 화합물 V-7에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 V-21
N-(2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00678
표제 화합물 V-21은 6-클로로피리미딘-4,5-디아민을 N-(2,3-디아미노페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-17에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-22
N-(3-아크릴아미도-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00679
표제 화합물 V-22는 INT-10을 INT-17로 치환함으로써 실시예 66에서 화합물 V-7에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-24
N-(4-아크릴아미도피리딘-3-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00680
화합물 V-24는 N-(3-아미노페닐)아크릴아미드를 N-(3-아미노피리딘-4-일)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-25
(R)-N-(1-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카보닐)피페리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00681
표제 화합물 V-25는 INT-10을 (R)-N-(피페리딘-3-일)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-26
N-(5-메틸-2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)벤조[d]옥사졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00682
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00683
단계 1:
4-메틸-2,3-디니트로페놀(1): 아세트산(60mL) 중의 4-메틸-3-니트로페놀(10g, 65.36mmol)의 용액에 0℃에서 질산(3.3mL, 78.4mmol)을 서서히 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, EtOAc(3x200mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(5g, 39%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00684
단계 2:
2-아미노-4-메틸-3-니트로페놀(2): EtOH(60mL) 중의 4-메틸-2,3-디니트로페놀(1)(5g, 25.25mmol)의 교반 용액에 아연 분말(8.25g, 126.26mmol) 및 염화암모늄(6.8g, 126.26mmol)을 가하였다. 그후, 생성된 반응 혼합물을 6시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 휘발 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(2.5mg, 59%)를 증점성 진갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00685
단계 3:
7-(5-메틸-4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(3): MeSO3H(10mL) 중의 P2O5(926mg, 6.52mmol)의 교반 현탁액에 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산(Int-7)(500mg, 2.17mmol) 및 2-아미노-4-메틸-3-니트로페놀(2,438mg, 2.61mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)로 희석시키고, 고체를 여과하고, 물(10mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 50% MeOH/DCM(100mL)에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(350mg, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00686
단계 4:
7-(4-아미노-5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(4): EtOH(20mL) 중의 7-(5-메틸-4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(3, 350mg, 0.96mmol)의 교반 용액에 아연 분말(316mg, 4.83mmol) 및 염화암모늄(261mg, 4.83mmol)을 가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% MeOH/DCM을 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 20% EtOAc/헥산으로 세척하고, 건조시켜 4(250mg, 78%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00687
단계 5:
NMP(3mL) 중의 7-(4-아미노-5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(4, 120mg, 0.36mmol)의 교반 용액에 NMP(2mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.03mL, 0.43mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(5mL)로 켄칭시키고, 여과하여 생성된 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 물(10mL)로 세척한 다음 15% MeOH/DCM에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 THF(5mL)에 현탁시키고, DBU(0.2mL)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 V-26(60mg, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00688
화합물 V-27
N-(3-아크릴아미도-4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00689
표제 화합물 V-27은 INT-10을 N-(5-아미노-2-플루오로페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-28
N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-8-카복스아미드
Figure pat00690
표제 화합물 V-28은 1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-8-카복실산으로 출발하여 6-클로로피리미딘-4,5-디아민을 N-(3-아미노페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-17에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-29
N-(3-아크릴아미도-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-8-카복스아미드
Figure pat00691
표제 화합물 V-29는 1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-8-카복실산으로 출발하여 6-클로로피리미딘-4,5-디아민을 N-(5-아미노-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-17에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-30
N-(2-아크릴아미도페닐)-1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-8-카복스아미드
Figure pat00692
표제 화합물 V-30은 1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]디아제피노[1,2-a]인돌-8-카복실산으로 출발하여 6-클로로피리미딘-4,5-디아민을 N-(2-아미노페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-17에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 V-31
N-(2-(1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-일)벤조[d]옥사졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00693
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00694
단계 1:
7-(4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(1): MeSO3H(8mL) 중의 P2O5(741mg, 5.22mmol)의 현탁액에 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복실산(6)(400mg, 1.74mmol) 및 2-아미노-3-니트로페놀(322mg, 2.1mmol)을 0℃에서 가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 4시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, 물(10mL)로 세척한 다음 50% MeOH/DCM(100mL)에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(350mg, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00695
단계 2:
7-(4-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(2): EtOH(15mL) 중의 7-(4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(1)(350mg, 1.0mmol)의 교반 용액에 아연 분말(329mg, 5.0mmol) 및 염화암모늄(271mg, 5.0mmol)을 가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% MeOH/DCM으로 용출시키면서 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 생성된 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 20% EtOAc/헥산으로 세척하고, 건조시켜 2(265mg, 83%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00696
단계 3:
THF(10mL) 중의 7-(4-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-3,4-디하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1(2H)-온(2, 150mg, 0.47mmol)의 용액에 -78℃에서 THF(5mL) 중의 TEA(0.03mL, 0.23mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(0.04mL, 0.56mmol)를 가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(5mL)로 켄칭시키고, 생성된 고체를 여과하고, 물(10mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 5% MeOH/DCM에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 THF(5mL)에 현탁시키고, DBU(0.1mL)로 실온에서 16시간 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 V-31(70mg, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00697
화합물 V-32
N-(5-아크릴아미도-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00698
화합물 V-32는 INT-10을 N-(4-아미노-2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-33
N-(4-아크릴아미도-2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00699
화합물 V-33은 INT-10을 N-(5-아미노-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-일)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-34
N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00700
화합물 V-34는 INT-10을 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)아크릴아미드(라세믹)로 치환함으로써 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다. 키랄 분리시 에난티오머가 수득된다. 대안적으로, 에난티오머는 또한 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 V-36
N-(4-아크릴아미도티아졸-2-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00701
화합물 V-36은 INT-10을 N-(2-아미노티아졸-4-일)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-37
N-(4-(아크릴아미도메틸)티아졸-2-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00702
화합물 V-37은 INT-10을 N-((2-아미노티아졸-4-일)메틸)아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-38
N-(4-((N-메틸아크릴아미도)메틸)티아졸-2-일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드
Figure pat00703
화합물 V-38은 INT-10을 N-((2-아미노티아졸-4-일)메틸)-N-메틸아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-7(N-(3-아크릴아미도페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-7-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-39
N-(2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)벤조[d]옥사졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00704
표제 화합물은 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00705
단계 1:
7'-(4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(1): MeSO3H(1.4mL) 중의 P2O5(131.4mg, 0.92mmol)의 교반 용액에 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(7, Ex78로부터)(100mg, 0.37mmol) 및 2-아미노-3-니트로페놀(57mg, 0.37mmol)을 0℃에서 가하였다. 그후, 생성된 반응 혼합물을 4시간 동안 110℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 희석시키고, 5% MeOH/EtOAc(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(90mg, 63%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00706
단계 2:
7'-(4-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(2): EtOH(10mL) 중의 7'-(4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(1, 90mg, 0.23mmol)의 교반 용액에 아연 분말(76mg, 1.16mmol) 및 염화암모늄(63mg, 1.16mmol)을 가하였다. 그후, 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 셀라이트® 패드를 통해 여과시켰다. 용출제를 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 20% EtOAc/헥산으로 세척하고, 건조시켜 2(65mg, 79%)를 황색 고체로서 수득하였다. 생성된 조 화합물을 추가로 정제하지 않고서 단계 3에서 바로 사용하였다. MS m/z (M+H): 359
단계 3:
무수 THF(15mL) 중의 7'-(4-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(2)(110mg, 0.3mmol)의 용액에 -78℃에서 무수 THF(2mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.02mL, 0.33mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(5mL)로 켄칭시키고, 5% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 THF(3mL)에 현탁시키고, DBU(0.1mL)로 16시간 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 V-39(40mg, 32%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00707
화합물 V-40
N-(5-아크릴아미도-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00708
화합물 V-42는 INT-11을 N-(4-아미노-2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 78에서 화합물 V-23(N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드)와 유사하게 제조한다.
화합물 V-41
N-(4-아크릴아미도-2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00709
화합물 V-41는 INT-11을 N-(5-아미노-2-(피페리딘-1-일)티아졸-4-일)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 78에서 화합물 V-23(N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-42
N-(4-아크릴아미도티아졸-2-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00710
화합물 V-42는 INT-11을 N-(2-아미노티아졸-4-일)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 78에서 화합물 V-23(N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 V-43
N-(4-(아크릴아미도메틸)티아졸-2-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00711
화합물 V-43은 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 아래에 나타낸 N-((2-아미노티아졸-4-일)메틸)아크릴아미드 7로 치환하여 목적하는 생성물(15mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에서 화합물 V-23과 유사하게 제조하였다.
Figure pat00712
Figure pat00713
단계 1:
에틸-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)티아졸-4-카복실레이트3-니트로피리딘-2-아민(1): DCM(30ml) 중의 에틸 2-아미노티아졸-4-카복실레이트(1g, 5.8mmol)의 교반 용액에 DMAP(121mg, 0.98mmol) 및 (Boc)2O(2.78g, 12.76mmol)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 10% 시트르산 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(2.5g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 272.3
단계 2:
3급-부틸 (4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)카바메이트(2): THF(15ml) 중의 LiAlH4(489mg, 12.87mmol)의 현탁액에 THF(2mL) 중의 에틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)티아졸-4-카복실레이트3-니트로피리딘-2-아민(1)(1g, 3.67mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 황산나트륨으로 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100ml)로 세척하였다. 수득된 유기 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(0.5g, 59%)를 무색 시럽으로서 수득하였다.
Figure pat00714
단계 3:
3급-부틸 (4-(메틸설포닐)메틸)티아졸-2-일)카바메이트(3): DCM(13ml) 중의 3급-부틸 (4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일)카바메이트(2)(0.5g, 2.17mmol)의 용액에 0℃에서 DCM(2ml) 중의 트리에틸아민(0.6ml, 4.34mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드(0.2ml, 2.6mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(0.3g)을 시럽으로서 수득하였다. MS m/z (M+Na): 328.2
단계 4:
3급-부틸 (4-(아지도메틸)티아졸-2-일)카바메이트(4): DMF(10ml) 중의 3급-부틸 (4-(메틸설포닐)메틸)티아졸-2-일)카바메이트(3)(0.3g, 0.97mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 아지드(127mg, 1.94mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4(170mg)를 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00715
단계 5:
3급-부틸(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)카바메이트(5): 에탄올(15ml) 중의 3급-부틸 (4-(아지도메틸)티아졸-2-일)카바메이트(4)(0.17g, 0.66mmol)의 용액에 Pd/C(50mg, 30%)를 가하고, H2 대기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30mL)를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 5(70mg)를 시럽으로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다. MS m/z (M+H): 230.2
단계 6:
3급-부틸 (4-아실아미도메틸)티아졸-2-일)카바메이트(6): THF(8ml) 중의 3급-부틸(4-(아미노메틸)티아졸-2-일)카바메이트(5)(70mg, 0.305mmol)의 용액에 0℃에서 THF(2ml) 중의 아크릴로일 클로라이드(41mg, 0.46mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6(80mg)을 시럽으로서 수득하였다.
Figure pat00716
단계 7:
N-((2-아미노티아졸-4-일)메틸)아크릴아미드(7): DCM(2ml) 중의 3급-부틸 (4-아실아미도메틸)티아졸-2-일)카바메이트(6)(80mg, 0.28mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(1ml, 14mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하여 8(80mg, TFA 염)을 회백색 반고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 사용하였다. MS m/z (M+H): 184.1
화합물 V-44
N-(4-((N-메틸아크릴아미도)메틸)티아졸-2-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00717
화합물 V-44는 INT-11을 N-((2-아미노티아졸-4-일)메틸)-N-메틸아크릴아미드로 치환함으로써 화합물 V-23(N-(4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드)과 유사하게 제조한다.
화합물 VI-1
(R)-N-(2-(4-((3,4-디옥소-2-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00718
표제 화합물 VI-1은 단계 3에서 INT-39를 N-(2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조하였다. 황색 분말, 5.5mg, 60%.
Figure pat00719
화합물 VI-2
N-((1R,2S)-2-((4-((3,4-디옥소-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)사이클로헥실)아크릴아미드
Figure pat00720
표제 화합물 VI-2는 단계 3에서 INT-39를 INT-33(rac)으로 치환하고, PdCl2(dppf)를 RuPhos로 치환하고, Cs2CO3을 LiHMDS로 치환하고, 이소프로판올을 무수 디옥산으로 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조한다. 키랄 분리시 부분입체이성체가 수득된다. 대안적으로, 부분입체이성체가 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 VI-3
(R)-N-(3-((4-((3,4-디옥소-2-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pat00721
표제 화합물 VI-3은 단계 3에서 INT-39를 N-(3-아미노페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 VI-4
(R)-N-(2-((4-((3,4-디옥소-2-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)아미노)페닐)아크릴아미드
Figure pat00722
표제 화합물 VI-4는 단계 3에서 INT-39를 N-(2-아미노페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 VI-5
(R)-N-(3-(4-((3,4-디옥소-2-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00723
표제 화합물 VI-5는 단계 3에서 INT-39를 N-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드로 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 VI-6
N-(1-(4-((3,4-디옥소-2-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)피페리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00724
표제 화합물 VI-6은 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)아크릴아미드를 N-(피페리딘-3-일)아크릴아미드(rac)로 치환함으로써 VI-2에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 키랄 분리시 부분입체이성체가 수득된다. 대안적으로, 부분입체이성체는 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 VI-7
N(R)-3-((2-((4-아크릴로일-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)아미노)피리딘-4-일)아미노)-4-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pat00725
표제 화합물 VI-7은 단계 3에서 INT-39를 1-(6-아미노-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온으로 치환함으로써 VI-2에 대해 기재된 바와 같이 제조한다.
화합물 VI-8
3-((2-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)아미노)피리딘-4-일)아미노)-4-(((R)-1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pat00726
표제 화합물 VI-8은 N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)아크릴아미드를 1-(3-아미노피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(rac)으로 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조한다. 키랄 분리시 부분입체이성체가 수득된다. 대안적으로, 부분입체이성체는 상이한 비의 혼합물로서 사용된다.
화합물 VI-b-1
(R)-N-(4-((3,4-디옥소-2-((1-페닐에틸)아미노)사이클로부트-1-엔-1-일)아미노)피리딘-2-일)아크릴아미드
Figure pat00727
표제 화합물 VI-b-1은 단계 2에서 아크릴아미드를 치환함으로써 실시예 83에 기재된 바와 같이 제조한다.
생물학적 실시예
MK2의 선택적 억제제로서의 제공된 화합물의 생물학적 활성을 측정하는데 사용되는 시험관내 검정이 아래에 기재되어 있다.
실시예 89
화합물 효력 평가를 위한 미토겐-활성화 단백질 키나제 활성화 단백질 키나제 2 Omnia® 검정:
아래 프로토콜은 p38α 활성화된 미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MAPKAP-K2 또는 MK-2) 효소에 대한 화합물의 효력을 측정하기 위해 최적화된 연속-판독 키나제 검정을 설명한다. 검정 플랫폼의 기전이 벤더(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 의해 하기 URL의 웹사이트에 최상으로 기재되어 있다: invitrogen.com/search/global/searchAction.action?resultPage=1&resultsPerPage=15&query=omnia&personaFilterTerm=Support+%26+Troubleshoot
간단히, Invitrogen으로부터의 MK-2 효소의 1.25X 스톡(PV3317), ATP의 5X 스톡(AS001A) 및 ST3-Sox 펩타이드 기질(KNZ1031C)을 20mM Tris, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 5% 글리세롤(10X 스톡, KB002A) 및 0.2mM DTT로 이루어진 1X 키나제 반응 완충액에서 제조하였다. 0.5㎕ 용적의 100% DMSO를 가하고 Corning(#3574) 384-웰, 백색, 비결합 표면 미세역가판(Corning, NY)에 100% DMSO에서 제조된 연속 희석된 화합물을 가한 즉시 10㎕의 ST3-Sox 펩타이드 및 ATP 기질 용액을 가하여 화합물 효력 검정을 개시하였다. 40㎕의 MK-2 효소를 가하여 키나제 반응은 개시하고, BioTek(Winooski, VT)로부터의 Synergy2, Synergy4 또는 Synergy H4 플레이트 판독기에서 λex360/λem485에서 30-240분 동안 매 71초마다 모니터링하였다. 각 검정의 말기에, 각 웰로부터의 진전 곡선(progress curve)을 선형 반응 키네틱 및 적합 통계학(R2, 95% 신뢰 구간, 제곱의 절대 합)에 대해 검토하였다. 각 반응으로부터의 초속도(0분 내지 +30분)를 상대 형광 단위 vs 시간(분)의 플롯의 기울기로부터 추정하고, 억제율 %를 비 효소 대조군 및 비 억제제 대조군에 대해 정규화하였다. 그후, 이에 따른 억제율 % 값을 억제제 농도에 대해 플롯팅하여, GraphPad Software(San Diego, CA)로부터의 GraphPad Prism에서 log[억제제] vs 반응, 변수 기울기 모델(Response, Variable Slope model)로부터 IC50을 추정하였다. 시험된 화합물에 대한 효력 결과가 표 A에 "MK2 IC50"이라는 제목의 란에 나타내어져 있다.
사용된 [시약]:
[MK-2] = 0.4nM, [ATP] = 1.0mM 및 [ST3-Sox] = 10μM(ATP appKM = 8 내지 10μM)
실시예 90
MK2 세포 검정
화합물을 MK2 활성의 억제를 측정하기 위해 Thp-1 사람 급성 단핵구성 백혈병 세포에서 검정하였다. Thp-1을 T225 플라스크 속에서 현탁액에서 성장시켰다. 검정하기 이틀 전에, Thp-1 세포를 회전시키고, 계수하고, 10ng/ml PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트)를 함유하는 완전 배지 중의 12 웰 플레이트의 웰당 1x106개 세포로 플레이팅하여 세포를 분화하였다. 검정 당일, 세포를 완전 배지로 세척하고, 화합물을 1시간 동안 분화된 Thp-1 세포에 가하였다. 세포를 다시 세척하고, 50ng/ml LPS(리포다당류)를 함유하는 완전 배지를 가하였다. 15분 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, BioRad Bioplex 용리 완충액으로 빙상에서 용리시켰다. 용리물로부터의 20㎍의 총 단백질을 겔 상에 부하하고, 블롯을 MK2 기질 Hsp27의 인산화에 대해 탐사하였다. 분화된 Thp-1 세포에서의 MK2 시그널링의 용량 반응 억제를 사용하여, 표 A에 "MK2 EC50"이라는 제목의 란에 보고된 화합물에 대한 EC50을 구하였다.
실시예 91
MK2 표적 점유 검정
당해 실험은 본 발명에 따르는 화합물에 의한 MK2 표적의 점유를 측정하였다. Thp-1 세포(사람 급성 단핵구성 백혈병)를 T225 플라스크 속에서 현탁액에서 성장시켰다. 검정하기 이틀 전에, Thp-1 세포를 회전시키고, 계수하고, 10ng/ml PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트)를 함유하는 완전 배지 중의 12 웰 플레이트의 웰당 1x106개 세포로 플레이팅하여 세포를 분화하였다. 검정 당일, 세포를 완전 배지로 세척하고, 시험 화합물을 완전 배지에서 1μM의 농도로 세포에 가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 PBS로 1x 세척하고, BioRad Bioplex 용리 완충액으로 빙상에서 용리시켰다. 용리물을 실온에서 1시간 동안 1μM 비오틴화 MK2 공유결합 프로브 2와 배양하였다. 용리물로부터의 총 단백질 50㎍을 겔 상에 부하하고, 블롯을 SC-100393 항체를 갖는 총 MK2에 대해 및 스트렙타비딘-800을 갖는 프로브에 대해 탐사하였다. 시험 화합물로 처리하지 않은 샘플에 대한 MK2 신호의 양으로 나눈 공유결합 프로브 신호의 양은 최대 프로브 신호(MPS)를 나타낸다. 공유결합 프로브 전에 시험 화합물로 처리한 샘플에서, 프로브 신호 대 MK2 신호(시험 프로브 신호, TPS)의 비는 공유결합 프로브 결합을 차단하는 시험 화합물에 의한 표적 점유도에 의해 감소될 것이다. MPS로 나눈, MPS와 TPS 간의 차는 시험 화합물에 의한 표적 점유도를 제공한다. 그후, 이러한 비를 점유율 퍼센트로서 표현한다. 화합물 III-8(92%) 및 화합물 II-11(95%)은 이 검정에서 거의 완전한 표적 점유를 나타내었다.
실시예 92
질량 분광법에 의한 MK2 변형 평가
시험 화합물에 의한 표적 MK2의 변형은 화합물이 MK2에 공유 결합됨을 나타낸다. MK2의 변형은 전단백질 MS 분석으로 측정한다. 무손상 MK2(Invitrogen PV3317, Lot 36559K)를 단백질의 10배 과량의 화합물에서 60분 동안 배양하였다. 5㎕ 분취량의 샘플을 탈착 매트릭스로서 시나핀산을 사용하여 MALDI 표적 상에 직접 micro C4 Zip팁핑하기 전에 0.2% TFA 15㎕로 희석시켰다(0.1%TFA:아세토니트릴 50:50 중의 10mg/ml). HM2 검출기(CovalX)가 장착된 AB Sciex 4800 MALDI TOF/TOF retro 상에서 분석을 수행하였다. 각 화합물에 대한 표적 MK2의 변형 퍼센트(즉, 시험 화합물에 의해 변형된 총 MK2의 퍼센트)는 대조군 MK2의 중심 질량(centroid mass)으로부터 화합물 처리된 MK2의 중심 질량을 빼고 그 값을 화합물의 질량으로 나눔으로써 계산하였다. 하나의 시험 화합물(화합물 II-20)에 대한 데이터의 예시적인 서술이 도 1에 나타내어져 있으며, 다른 화합물들은 표 A에서 "MK2 질량 변형"이라는 제목의 란에 나타낸 변형 퍼센트를 제공하도록 분석된 유사한 데이터를 갖는다.
실시예 93
용액내 트립신 소화 프로토콜
이 실험은 본 발명에 따르는 화합물이 MK2의 cys140에 결합됨을 보여준다. 실시예 92에 이전에 기재된 바와 같은 시험 화합물과 MK2의 반응 후, 물을 1:1 비로 반응 혼합물에 가하고 가볍게 혼합하였다. 그후, 100㎕의 빙냉 아세톤을 각각의 샘플에 가하여 MK2 단백질을 침전시키고, 주기적으로 부드럽게 혼합하면서 습윤 얼음 상에서 10분 동안 배양하였다. 그후, 침전된 단백질을 펠렛화하고, 12,000g에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 경사여과하고, 100㎕의 빙냉 아세톤을 가함으로써 3회 세척하였다. 이 공정을 3회 추가로 반복하여, 과량의 화합물이 적절하게 제거되도록 보장하였다. 최종 세척 후, 펠렛을 8분 동안 최고 건조 속도에서 진공 원심분리에 의해 건조시켰다. 일단 건조되면, 펠렛을 21㎕의 DTT용액(0.1M 암모늄 중탄산염, 1mM 디티오트레이톨, 및 0.15% Rapi-gest)에서 재구성시키고, 5분 동안 초음파처리하고, 볼텍싱하였다. 일단 펠렛이 용해되면, 이를 70℃에서 10분 동안 배양하여 디설파이드 결합을 감소시켰다. 그후, 7㎕의 1.9mg/mL 요오도아세트아미드 용액을 각 샘플에 가하고, 실온에서 30분 동안 배양하였다. 그후, 트립신을 1:10 프로테아제 대 단백질의 비로 가하고, 37℃에서 밤새 배양하였다. 4㎕의 2% 포름산을 가하여 소화물을 켄칭시켰다. 샘플 분석을 위해, 펩타이드를 C18 ziptip을 사용하여 정제하고, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 20:80 중의 10mg/mL)로서 알파 시아노 4-하이드록시신남산을 사용하여 MALDI 표적 플레이트 상에 스폿핑하고, AB Sciex 4800 TOF/TOF 상에서 반사 모드로 분석하였다. 대조군 및 처리된 단백질의 소화물로부터의 펩타이드 지문을 덮어씌우고, 차이를 확인하기 위해 육안으로 비교하였다. 그후, 관찰된 차이를 MS/MS 분석을 위해 선택하고, 수동으로 입증하여 펩타이드 변형 및 표적 아미노산을 확인하였다. 하나의 시험 화합물(화합물 II-20)에 대한 소화물 데이터의 예시적인 서술이 도 2 및 3에 나타내어져 있다.
도 2, 패널 A는 비처리 MK2 단백질의 트립신 소화물로부터의 펩타이드 지문을 보여주고, 패널 B는 화합물 II-20 처리된 MK2의 지문을 보여준다. 박스는 비변형된 및 화합물 II-20 변형된 CYS140 함유 펩타이드의 질량을 강조한다. 화합물 II-20에 의해 변형된 CYS140 함유 펩타이드의 질량에 상응하는 피크는 단지 패널 B에서 관찰된다. 비변형된 펩타이드는 처리된 샘플 소화물에서 관찰되지 않는다.
도 3, 패널 A는 (아세트아미드로 알킬화된) CYS140을 함유하는 비변형된 펩타이드의 MS/MS를 보여준다. 패널 B는 화합물 II-20에 의해 변형된 펩타이드의 MS/MS를 보여준다. 2,380 Da의 m/z는 CYS140(비변형된 펩타이드는 1954 Da의 질량을 갖는다)가 Cmpd II-20(질량 = 426.48)에 의해 공유 결합에 의해 변형됨을 가리킨다. 비변형된 펩타이드는 처리된 샘플 소화물에서는 관찰되지 않았다. 화합물 II-20 변형된 펩타이드 및 대조군 펩타이드에 상응하는 피크를 MS2 분석을 위해 선택하였으며, 이는 CYS140이 화합물 II-20에 의해 공유 결합에 의해 변형됨을 확인시켜준다. 이들 도면은 화합물 II-20이 MK2에 공유 결합되고 이러한 변형이 CYS140에서 일어남을 집합적으로 보여준다.
실시예 94
표 A는 다양한 검정에서의 선택된 화합물에 대한 데이터를 보여준다. "A"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 ≤100nM EC50/IC50을 제공하고; "B"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 101 내지 500nM의 EC50/IC50을 제공하며; "C"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 501 내지 999nM의 EC50/IC50을 제공하고; "D"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 ≥1000nM의 EC50/IC50을 제공하였다. "E"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 ≥70%의 질량 변형을 제공하고; "F"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 31 내지 69%의 질량 변형을 제공하며; "G"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 ≤30%의 질량 변형을 제공하였다.
[표 A]
Figure pat00728
Figure pat00729
Figure pat00730
Figure pat00731
Figure pat00732
Figure pat00733
실시예 95
MK2 Thp-1 세정 검정(Washout Assay)
당해 실시예는 본 발명에 따르는 화합물의 연장된 활성을 보여준다. 시험 화합물을 Thp-1 사람 급성 단핵구성 백혈병 세포에서 검정하였다. Thp-1을 T225 플라스크 속에서 현탁액에서 성장시켰다. 검정하기 이틀 전에, Thp-1 세포를 회전시키고, 계수하고, 10ng/ml PMA(포르볼 미리스테이트 아세테이트)를 함유하는 완전 배지 중의 12 웰 플레이트의 웰당 1x106개 세포로 플레이팅하여 세포를 분화하였다. 검정 당일, 분화된 Thp-1 세포를 완전 배지로 세척하고, 시험 화합물(최종 농도 = 10 x EC50)을 세포에 가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 세포를 철저히 세척하여 비결합 시험 화합물을 제거하고, 세정 기간(0 h, 2 h, 6 h 또는 16 h) 동안 37℃ 조직 배양기에 다시 넣었다. 세정 후, 50ng/ml LPS(리포다당류)를 함유하는 완전 배지를 15분 시뮬레이션 동안 가하고, 세포를 PBS로 한번 세척하고, 단백질 용리물을 빙상에서 BioRad Bioplex 용리 완충액으로 제조하였다. 각 용리물로부터 20㎍의 총 단백질을 겔 상에 부하하고, SDS-PAGE로 분석하였다. 웨스턴 블롯을 MK2 기질 Hsp27의 인산화를 위해 프로빙하였다. 100nM 노출(1시간)에 이은 후속적인 세척 후 6시간까지 p-hsp27(인산화 hsp27)의 >95% 억제를 유지하는 화합물 II-11에 대해 MK2 시그널링의 연장된 억제가 관찰되었다.
실시예 96
IV 마우스 PD 실험
당해 실시예는 TNFα의 방출에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 효과를 보여준다. 대략 5주령의 CD-1 수컷 마우스를 Charles River Laboratories로부터 입수하였다. 동물을 통풍 케이지에서 12/12 명암 사이클로 수용하고, 설치류 식이 및 물을 자유롭게 섭취하도록 제공하였다. 마우스를 연구 개시하기 적어도 1주일 전에(대략 6주) 순응시켰다. 그룹당 다섯(5) 마리의 마우스를 다음 화합물 중의 하나로 사전투여하였다: II-14, III-32, III-8, III-4, II-27 및 III-40(정맥내로 측면 꼬리 정맥으로), LPS 투여하기 1시간 전. LPS(Sigma로부터의 E.Coli 055:B5, Cat# L2880)를 0.9% 멸균 염수(Webster Veterinary Supply, Cat# 07-883-6734)에서 최종 농도가 30㎍/mL로 되도록 희석시켰다. 동물을 0.5mL/마우스(대략 0.5mg/kg LPS)로 복강내로 15㎍ 투여하였다. LPS 투여한지 한 시간 후, 마우스를 CO2를 통해 희생시키고, 심장 천자에 의해 전혈을 수집하였다. 혈액을 EDTA K2 튜브(Braintree Scientific, Cat# MT-1395)에 넣고, 3회 뒤집고, 4℃에서 원심분리 때까지 습윤 얼음 상에 두었다. 혈장을 수집하고, 프로세싱할 때까지 -80℃에서 저장시까지 드라이 아이스 상에서 저장하였다. TNFα 수준은 MSD 플레이트 판독기와 함께 mesoscale.com으로부터의 "마우스 TNF-알파 초민감 키트"(catalog number K152BHC-2)를 사용하여 정량하였다. 6개의 시험된 화합물, II-14, III-32, III-8, III-4, II-27 및 III-40은 10mg/kg 미만의 IV 투여를 갖는 비처리 대조군 샘플와 비교하여 TNFα 방출에 있어서 90% 이상의 감소를 나타내었다.
실시예 97
PO 마우스 PD 실험
당해 실시예는 TNFα의 방출에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 효과를 보여준다. 대략 5주령의 CD-1 수컷 마우스를 Charles River Laboratories로부터 입수하였다. 동물을 통풍 케이지에서 12/12 명암 사이클로 수용하고, 설치류 식이 및 물을 자유롭게 섭취하도록 제공하였다. 마우스를 연구 개시하기 적어도 1주일 전에(대략 6주) 순응시켰다. 그룹당 다섯(5) 마리의 마우스를 다음 화합물 중의 하나로 30mg/kg PO로 사전투여하였다: III-8, III-35, II-27, III-47, III-56, V-39, II-27, III-37, II-e-1, II-e-3, III-40 및 V-58(탈이온수 중의 0.5% 메틸 셀룰로즈/0.25% Tween 80 중의 현탁액으로서 경구 위관영양법에 의해), LPS 투여하기 1시간 전. LPS(Sigma로부터의 E.Coli 055:B5, Cat# L2880)를 0.9% 멸균 염수(Webster Veterinary Supply, Cat# 07-883-6734)에서 최종 농도가 30㎍/mL로 되도록 희석시켰다. 동물을 0.5mL/마우스(대략 0.5mg/kg LPS)로 복강내로 15㎍ 투여하였다. LPS 투여한지 한 시간 후, 마우스를 CO2를 통해 희생시키고, 심장 천자에 의해 전혈을 수집하였다. 혈액을 EDTA K2 튜브(Braintree Scientific, Cat# MT-1395)에 넣고, 3회 뒤집고, 4℃에서 원심분리 때까지 습윤 얼음 상에 두었다. 혈장을 수집하고, 프로세싱할 때까지 -80℃에서 저장시까지 드라이 아이스 상에서 저장하였다. TNFα 수준은 MSD 플레이트 판독기와 함께 mesoscale.com으로부터의 "마우스 TNF-알파 초민감 키트"(catalog number K152BHC-2)를 사용하여 정량하였다.
표 C는 상기한 검정에서 선택된 화합물에 대한 데이터를 보여준다. "X"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 ≤20%의 억제율 %를 제공하고; "Y"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 21%-80%의 억제율 %를 제공하며; "Z"로서 명시된 활성을 갖는 화합물은 ≥81%의 억제율 %를 제공하였다.
[표 C]
Figure pat00734
실시예 98
추가의 화합물
화합물 II-e-15
N-(5-(10-메틸-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00735
화합물 II-e-15는 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조한 화합물 II-e-4와 유사하게 제조하였다. 화합물 II-e-15를 실시예 38의 단계 1의 중간체 1(즉, 2-클로로-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온)을 화합물 1로서 아래 반응식에 나타낸 이의 N-메틸화 유도체(이의 합성 또한 아래에 나타내어져 있다)로 치환함으로써 수득하였다. 화합물 II-e-15의 합성의 나머지를 상기한 바와 같이 완료하여 목적하는 생성물을 담황색 분말(20mg, 87%)로서 수득하였다.
Figure pat00736
Figure pat00737
단계 1:
THF 4mL 중의 2-클로로-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온(52mg, 0.2mmol)의 현탁액에 수소화나트륨(60%, 16mg, 0.4mmol)을 0℃에서 가하고, 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 요오도메탄 중의 THF 용액(42mg, 0.3mmol) 1mL를 0℃에서 적가한 다음 4시간 동안 rt로 가온시켰다. 반응물을 탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 컬럼 헵탄 중의 20 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 정제하여 회백색 분말(60%) 31mg을 제공하였다. MS m/z (M+H): 271.2
화합물 II-e-17
2-(4-아크릴로일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온
Figure pat00738
화합물 II-e-17은 실시예 38 단계 2에서 INT-41을 아래에 나타낸 화합물 3으로 치환하여 목적하는 생성물(15mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조하였다.
Figure pat00739
Figure pat00740
단계 1:
6-브로모-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1): ACN(20mL) 중의 2-아미노-4-브로모페놀(2.5g, 13.2mmol)의 교반 용액에 K2CO3(4.2g, 18.6mmol)에 이어 2-브로모프로파노일 브로마이드(5.7g, 26.5mmol)를 실온에서 가하였다. 그후, 반응물을 4시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 조 물질에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카겔, 용출제로서의 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 1(1.2g, 37% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 242.0.
단계 2:
6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2): THF(15mL) 중의 6-브로모-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.2g, 5.0mmol)의 교반 용액에 THF 중의 1M 보란(25mL)을 0℃에서 가하고, 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 메탄올(2mL)을 0℃에서 반응 혼합물에 가한 다음 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응의 완료 후, 진한 HCl(2mL)을 0℃에서 반응 혼합물에 가하고, 환류 온도에서 2시간 동안 다시 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 0℃에서 2N NaOH 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100 내지 200 메쉬 실리카겔, 용출제로서의 석유 에테르 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 2(800mg, 71% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 228.37.
단계 3:
2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(3): 1,4-디옥산(10mL) 중의 6-브로모-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(800mg, 3.524mmol), 비스(피나콜레이토)디보란(1.07g, 4.22mmol)의 교반 용액에 KOAc(1.036g, 10.57mmol)를 가하고, 20분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)2Cl2.DCM(143mg, 0.176mmol)을 가하고, 5분 동안 다시 탈기시키고, 95 내지 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거한 다음 물과 에틸 아세테이트를 조 물질에 가하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(500mg, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 276.2.
화합물 II-e-19
N-(2-메틸-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00741
화합물 II-e-19는 실시예 38의 단계 2에서 INT-41을 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린로 치환하여 목적하는 생성물(8mg, 20% 수율)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조하였다.
Figure pat00742
화합물 II-e-20
N-(2-클로로-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00743
화합물 II-e-20은 실시예 38의 단계 2에서 INT-41을 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 치환하여 목적하는 생성물(7mg, 26% 수율)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조하였다.
Figure pat00744
화합물 II-e-21
N-(2-메톡시-5-(10-메틸-7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00745
화합물 II-e-21은 화합물 II-e-15의 합성 동안 스즈키 반응에서 사용된 2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 N-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)아크릴아미드로 치환하여 목적하는 생성물을 백색 분말(4mg, 15%)로서 수득함으로써 화합물 II-e-15와 유사하게 제조하였다.
Figure pat00746
화합물 II-e-22
N-(3-메틸-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00747
화합물 II-e-22는 실시예 38의 단계 2에서 INT-41을 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린으로 치환하여 목적하는 생성물(11mg, 24% 수율)을 담황색 고체로서 수득함으로써 실시예 38에서 화합물 II-e-3과 유사하게 제조하였다.
Figure pat00748
화합물 II-e-23
N-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-(7-옥소-7,8,9,10-테트라하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-2-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00749
화합물 II-e-23은 단계 4에 대해 실시예 38로부터의 중간체 1을 사용하여 아래의 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00750
단계 1:
1-(4-(4-브로모-2-니트로페닐)피페라진-1-일)에타논(1): DMF(10mL) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(3g, 13.6mmol) 및 1-(피페라진-1-일)에타논(2.1g, 16.35mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(8.86g, 27.2mmol)을 가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(3.8g, 84% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 328.4
단계 2:
1-(4-(2-아미노-4-브로모페닐)피페라진-1-일)에타논(2): 1,4-디옥산:물(57mL, 3:1 비) 중의 1-(4-(4-브로모-2-니트로페닐)피페라진-1-일)에타논(3.8g, 11.58mmol)의 교반 용액에 아연(6g, 92.68mmol) 및 NH4Cl(4.9g, 92.68mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 디옥산으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 2(3g, 87% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 298.5
단계 3:
1-(4-(2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)에타논(3): 1,4-디옥산(10mL) 중의 1-(4-(2-아미노-4-브로모페닐)피페라진-1-일)에타논(500mg, 1.67mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란(550mg, 2.18mmol)의 교반 용액에 KOAc(328mg, 0.335mmol)를 가하고, 20분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 반응 혼합물에 PddppfCl2.DCM(205mg, 0.25mmol)을 가하고, 반응물을 10분 동안 다시 탈기시키고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카겔, 용출제로서의 DCM 중의 2-5% 메탄올)로 정제하여 3(450mg, 77.5% 수율)을 담분홍색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 346.6
단계 4:
화합물 4: 이소프로판올:물(4mL, 3:1 비) 중의 2-클로로-8,9-디하이드로사이클로펜타[4,5]피롤로[2,3-f]이소퀴놀린-7(10H)-온(중간체 1, 실시예 38; 100mg, 0.39mmol), 1-(4-(2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진-1-일)에타논(537mg, 1.56mmol)의 교반 용액에 탄산세슘(507mg, 1.56mmol)을 가하고, 반응물을 10분 동안 아르곤으로 다시 탈기시켰다. 이 반응 혼합물에 PddppfCl2.DCM(127mg, 0.15mmol)을 가하고, 반응물을 10분 동안 다시 탈기시켰다. 반응 혼합물을 150℃의 온도에서 1시간 동안 마이크로파 조사를 사용하여 조사하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카겔, 용출제로서의 DCM 중의 10-12% 메탄올 중의 2% aq. 암모니아 용액)로 정제하여 4(40mg, 23% 수율)를 흑색의 점착성 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 440.3
단계 5:
THF(4mL) 중의 화합물 4(40mg, 0.091mmol)의 교반 용액에 DIPEA(47mg, 0.364mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드(6.2mg, 0.063mmol)를 -78℃에서 가하였다. 반응물을 이 온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, DCM로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카겔, 용출제로서의 CHCl3 중의 2-3% 메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물(7mg, 15.5% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00751
화합물 III-54
(R)-N-(2-클로로-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00752
화합물 III-54는 실시예 51의 단계 12에서 INT-3을 아래에 기재된 보로네이트 2로 치환하여 목적하는 생성물(15.0mg, 10%)을 담황색 고체로서 수득함으로써 실시예 51에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00753
Figure pat00754
단계 1:
N-(5-브로모-2-클로로페닐) 아크릴아미드(1): 디클로로메탄(15mL) 중의 5-브로모-2-클로로아닐린(1.0g, 4.8mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.2g, 9.6mmol), 아크릴로일 클로라이드(394mg, 4.3mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음 염수 용액으로 세척하였다. 그후, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 1(1.0g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00755
단계 2:
N-(2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드(2): 1,4-디옥산(10mL) 중의 N-(5-브로모-2-클로로페닐)아크릴아미드(500mg, 1.9mmol)의 용액을 비스(피나콜레이토디보란)(588mg, 2.3mmol), 칼륨 아세테이트(380mg, 3.9mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(80mg, 0.1mmol)로 110℃에서 6시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(500mg, 84%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 308.7
화합물 III-55
(R)-3-(4-아크릴로일-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온
Figure pat00756
화합물 III-55는 실시예 51의 단계 12에서 INT-3을 1-(2,2-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온으로 치환하여 목적하는 생성물(19mg, 30%)을 황색 고체로서 수득함으로써 실시예 51에 기재된 바와 같이 III-8과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00757
화합물 III-56
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00758
화합물 III-56은 단계 2에 대해 실시예 40으로부터의 중간체 7을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00759
단계 1:
3급-부틸 4-(4-아미노-2-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1): 1,4-디옥산/물(3:1, 12mL) 중의 4-브로모-3-니트로아닐린(1g, 4.6mmol)의 용액에 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.4g, 4.6mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(270mg, 0.23mmol) 및 탄산나트륨(1.45g, 11.5mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 탈기시키고, 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(1.1g, 75%)을 갈색 오일상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 320.1
단계 2:
화합물 2: 디메틸포름아미드(5mL) 중의 3급-부틸 4-(4-아미노-2-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(중간체 7, 실시예 40; 200mg, 0.6mmol)의 용액에 HATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(475mg, 1.2mmol), 산-A(173mg, 0.626mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(242mg, 1.9mmol)을 0℃에서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(150mg, 55%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M-H): 576.5
단계 3:
화합물 3: 메탄올(5mL) 중의 2(150mg, 0.25mmol)의 용액에 10% Pd/C(30mg)를 가하고, 생성된 혼합물을 수소하에 50psi에서 12시간 동안 유지시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(60mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 550.4
단계 4:
화합물 4: 디클로로메탄/테트라하이드로푸란(1:1, 3mL) 중의 3(60mg, 0.10mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(42mg, 0.32mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(8mg, 0.08mmol)를 0℃에서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시켜 4(50mg, 83%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 604.30
단계 5:
화합물 5: 디클로로메탄(2mL) 중의 4(50mg, 0.08mmol)의 용액에 과량의 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 0℃에서 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 공-증류시키고, 수득된 잔류물을 후속 단계를 위해 그대로 사용하였다.
단계 6:
메탄올 중의 5(40mg, 0.08mmol)의 용액에 포름알데히드(36mg, 1.2mmol), 수소화시아노붕소나트륨(5mg, 0.08mmol) 및 아세트산(0.1mL)을 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고, 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(7mg, 2단계에 걸쳐 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00760
화합물 III-57
(R)-N-(3-아크릴아미도-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복스아미드
Figure pat00761
화합물 III-57은 실시예 40의 단계 8에서 INT-10을 아래에 나타낸 화합물 3으로 치환하여 목적하는 생성물(21mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 40에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00762
Figure pat00763
단계 1:
5-니트로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1): 메탄올(10mL) 중의 2-플루오로-4-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠(1.4g, 6.7mmol)의 용액을 -78℃에서 10분 동안 암모니아로 퍼징한 다음 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(900mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00764
단계 2:
N-(5-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(2): 디클로로메탄(20mL) 중의 5-니트로-2-(트리플루오로메틸)아닐린(900mg, 4.30mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.7g, 13.0mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(2.0g, 22.0mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 모노 및 디아실화 화합물의 혼합물을 나타내었다. 잔류물을 메탄올(5mL) 중의 탄산칼륨(200mg, 1.4mmol)으로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(350mg, 31%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00765
단계 3:
N-(5-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(3): 0℃에서 1,4-디옥산/물(1:1, 10mL) 중의 N-(5-니트로-2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드(200mg, 0.76mmol)의 용액에 아연(600mg, 9.2mmol) 및 염화암모늄(500mg, 9.36mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 1회 세척하고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 3(150mg, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00766
화합물 III-58
(R)-N-(5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00767
화합물 III-58은 당해 실시예의 단계 7에 대해 실시예 51의 단계 11로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00768
단계 1:
4-브로모-2-니트로페닐트리플루오로메탄설포네이트(1): 디클로로메탄(100mL) 중의 4-브로모-2-니트로페놀(5.0g, 22.9mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.8g, 27.5mmol), 4-디메틸 아미노피리딘(280mg, 2.3mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(7.8g, 27.5mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액에 이어 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(7.2g, 90%)을 황색 오일상 액체로서 수득하였다.
Figure pat00769
단계 2:
3급-부틸 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2): 디메틸 포름아미드/물(3:1, 20mL) 중의 4-브로모-2-니트로페닐트리플루오로메탄설포네이트(2.0g, 5.7mmol)의 용액에 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.8g, 5.7mmol), 탄산나트륨(3.0g, 28.0mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 10분 동안 탈기시킨 다음 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(140mg, 0.17mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(1.1g, 50%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00770
단계 3:
4-(4-브로모-2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3): 3급-부틸 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.7g, 1.8mmol)를 디클로로메탄(1:1) 중의 과량의 TFA로 0℃에서 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 3회 공-증류시켰다. 조 물질을 후속 단계를 위해 그대로 사용하였다. MS m/z (M+H): 283.5
단계 4:
4-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(4): 0℃에서 메탄올(5.0mL) 중의 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.6g, 2.1mmol)의 용액에 포름알데히드(1.3g, 42.5mmol), 수소화시아노붕소나트륨(131mg, 2.1mmol) 및 아세트산(0.2mL)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4(400mg, 2단계에 걸쳐 74%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00771
단계 5:
1-메틸-4-(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(5): 1,4-디옥산(10mL) 중의 4-(4-브로모-2-니트로페닐)-1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(400mg, 1.35mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(370mg, 1.5mmol), 칼륨 아세테이트(367mg, 3.75mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(51mg, 0.06mmol)로 100℃에서 12시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 5(620mg, 조악함)를 오일상 잔류물로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 345.6
단계 6:
2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(6): 메탄올(30.0mL) 중의 1-메틸-4-(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(0.6g, 2.0mmol)의 용액에 10% Pd/C(100mg)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 수소압하에 50psi에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 6(400mg, 72%)을 오일상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 317.3
단계 7:
화합물 7: 1,4-디옥산/물(3:1, 4mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(150mg, 0.47mmol)을 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(600mg, 1.89mmol), 탄산나트륨(150mg, 1.41mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(27mg, 0.023mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7(75mg, 33%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 472.6
단계 8:
테트라하이드로푸란/디메틸아세트아미드(1:1, 2.0mL) 중의 화합물 7(50mg, 0.1mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(41mg, 0.3mmol)을 가한 다음 아크릴로일 클로라이드(11mg, 0.1mmol)을 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(11mg, 20%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00772
화합물 III-59
(R)-N-(3-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)벤질)아크릴아미드
Figure pat00773
화합물 III-59는 출발 물질로서 실시예 51로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00774
단계 1:
디옥산(3mL) 및 물(0.3mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(11, 실시예 51; 40mg, 0.126mmol), (3-(((3급-부톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)보론산(38mg, 0.15mmol), Pd(dppf)Cl2(9.2mg, 0.0126mmol) 및 Cs2CO3(123mg, 0.378mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, CH2Cl2 및 물을 가하고, 두 개의 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(CH2Cl2 중의 0-30% MeOH) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 커플링 생성물(50mg, 81%)을 제공하였다. 상기 생성물을 CH2Cl2(3mL)에 용해시키고, 이에 TFA(0.3mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다.
단계 2:
그후, 24mg의 상기 생성물(이의 절반은 상기 단계로부터 수득하였다)을 CH2Cl2(3mL)에 용해시키고, 이에 아크릴로일 클로라이드(6.3mg, 0.07mmol) 및 Et3N(19mg, 0.189mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 역상 prep-HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 TFA 염(10mg)으로서 수득하였다.
Figure pat00775
화합물 III-61
(R)-N-(2-(3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-일)벤조[d]옥사졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00776
화합물 III-61은 출발 물질로서 실시예 40의 단계 7로부터의 중간체 7을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00777
단계 1:
화합물 1: 메탄설폰산(2.5mL) 중의 오산화인(415mg, 2.9mmol)의 용액을 (R)-3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-카복실산(중간체 7, 실시예 40; 268mg, 0.9mmol)으로 0℃에서 처리한 다음 2-아미노-3-니트로페놀(150mg, 0.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(110mg, 29%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 395.5
단계 2:
화합물 2: 디옥산/H2O(3:1, 4mL) 중의 1(110mg, 0.2mmol)의 용액에 아연 분말(181mg, 2.7mmol)을 가한 다음 염화암모늄(150mg, 2.7mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 펜탄으로 연마하여 2(70mg, 69%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 365.1
단계 3:
디클로로메탄(3.0mL) 중의 2(50mg, 0.1mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(53mg, 0.4mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(8.7mg, 0.09mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(12mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00778
화합물 III-62
(R)-N-(2-(3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-일)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴아미드
Figure pat00779
화합물 III-62은 단계 1에서 2-아미노-3-니트로페놀을 2-아미노-4-니트로페놀로 치환하여 목적하는 생성물(18mg, 16%)을 황색 고체로서 수득함으로써 화합물 III-61에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00780
화합물 III-63
(R)-3-(2-아크릴로일이소인돌린-4-일)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온
Figure pat00781
화합물 III-63은 실시예 51의 단계 12에서 INT-3을 아래에 나타낸 보로네이트 2로 치환하여 목적하는 생성물(32mg, 28%)을 황색 고체로서 수득함으로써 실시예 51에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00782
Figure pat00783
단계 1:
1-(4-브로모이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(1): 디클로로메탄(12.0mL) 중의 4-브로모이소인돌린(600mg, 2.5mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(2g, 15.4mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(278mg, 3.0mmol)를 -78℃에서 가하고, 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 펜탄으로 연마하여 1(600mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00784
단계 2:
1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(2): 1,4-디옥산(10mL) 중의 1-(4-브로모이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(600mg, 2.4mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(728mg, 2.8mmol), 칼륨 아세테이트(703mg, 7.1mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(97mg, 0.1mmol)로 100℃에서 12시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(300mg, 42%)를 담황색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 300.5
화합물 III-64
(R)-N-(2-(3-메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]티에노[3,2-e][1,4]디아제핀-9-일)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴아미드
Figure pat00785
화합물 III-64는 화합물 III-61의 합성의 단계 1에 사용된 2-아미노-3-니트로페놀을 2-아미노-5-니트로페놀로 치환하여 목적하는 생성물(20mg, 25%)을 황색 고체로서 수득함으로써 화합물 III-61에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00786
화합물 III-65
(R)-N-(3-메틸-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00787
화합물 III-65은 실시예 51의 단계 12에서 INT-3을 아래에 기재된 N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드(3)로 치환하여 목적하는 생성물(23mg, 28%)을 황색 고체로서 수득함으로써 실시예 51에 기재된 바와 같이 III-8과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00788
Figure pat00789
단계 1:
3-브로모-5-메틸아닐린(1): 디옥산/물(3:1; 40mL) 중의 1-브로모-3-메틸-5-니트로벤젠(5g, 23.1mmol)의 용액에 아연 분말(15g, 231mmol)을 가한 다음 염화암모늄(12.3g, 231mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(4.0g, 93%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 186.2
단계 2:
N-(3-브로모-5-메틸페닐)아크릴아미드(2): 디클로로메탄(10.0mL) 중의 3-브로모-5-메틸-아닐린(1.0g, 5.4mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(2.0g, 16.2mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(450mg, 4.9mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(800mg, 62%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 240.4
단계 3:
N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드(3): 1,4-디옥산(6.0mL) 중의 N-(3-브로모-5-메틸페닐)아크릴아미드(500mg, 2.1mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(800mg, 3.1mmol), 칼륨 아세테이트(602mg, 6.3mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(86mg, 0.1mmol)로 100℃에서 16시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(250mg, 42%)을 오일상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 288.4
화합물 III-66
(R)-N-(5-메틸-2-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00790
화합물 III-66은 당해 실시예의 단계 3에 대해 실시예 51의 단계 11로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00791
단계 1:
2-브로모-5-메틸아닐린(1): 디옥산/물(1:1; 60mL) 중의 1-브로모-4-메틸-2-니트로벤젠(3.0g, 13.8mmol)의 용액에 아연 분말(9g, 138.8mmol)을 가한 다음 염화암모늄(7.3g, 138.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(2g, 77%)를 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00792
단계 2:
5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(2): 디메틸 설폭사이드(20.0mL) 중의 2-브로모-5-메틸아닐린(1.5g, 8.0mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(2.4g, 9.7mmol), 칼륨 아세테이트(2.4g, 24mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(329mg, 0.04mmol)로 110℃에서 6시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(320mg, 17%)를 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00793
단계 3:
화합물 3: 디옥산(10.0mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(중간체 11, Ex 51; 100mg, 0.3mmol)을 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(320mg, 0.9mmol), 탄산나트륨(100mg, 0.9mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(75mg, 0.06mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 3(101mg, 83%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 389.6
단계 4:
아세톤(10.0mL) 중의 3(75mg, 0.2mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(37.4mg, 0.3mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(15.6mg, 0.2mmol)를 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 생성된 고체 현탁액을 여과하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 목적하는 생성물(36mg, 42%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00794
화합물 III-67
(R)-N-(5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2-(피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00795
화합물 III-67은 아래 단계 7에 대해 실시예 51의 단계 11로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00796
단계 1:
4-브로모-2-니트로페닐트리플루오로메탄설포네이트(1): 디클로로메탄(100mL) 중의 4-브로모-2-니트로페놀(5.0g, 22.9mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.8g, 27.5mmol), 4-디메틸아미노피리딘(280mg, 2.3mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(7.8g, 27.5mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액에 이어 염수 용액으로 세척하였다. 그후, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(7.2g, 90%)을 오일상 액체로서 수득하였다.
Figure pat00797
단계 2:
3급-부틸-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(2): 디메틸포름아미드/물(3:1, 20mL) 중의 4-브로모-2-니트로페닐트리플루오로메탄설포네이트(2.0g, 5.7mmol)의 용액에 3급-부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.8g, 5.7mmol), 탄산나트륨(3.0g, 28.0mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 10분 동안 탈기시킨 다음 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(140mg, 0.17mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(1.1g, 50%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00798
단계 3:
3급-부틸-4-(2-아미노-4-브로모페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(3): 디옥산/물(1:1; 40mL) 중의 3급-부틸-4-(4-브로모-2-니트로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.1g, 2.9mmol)의 용액에 아연 분말(1.5g, 23.0mmol)을 가한 다음 염화암모늄(1.25g, 23.0mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(1.0g, 99%)을 증점성 액체로서 수득하였다.
Figure pat00799
단계 4:
3급-부틸 4-(2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(4): 1,4-디옥산(30mL) 중의 3급-부틸 4-(2-아미노-4-브로모페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.0g, 2.8mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(860mg, 3.4mmol), 칼륨 아세테이트(836mg, 8.5mmol), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(115mg, 0.1mmol)로 100℃에서 4시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(800mg, 71%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 401.2.
단계 5:
3급-부틸-4-(2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(5): 메탄올(20.0mL) 중의 3급-부틸-4-(2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(800mg, 2.0mmol)의 용액에 10% 팔라듐/탄소(200mg)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 수소압하에 100psi애서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 5(800mg, 99%)를 오일상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 403.1.
단계 6:
3급-부틸 4-(2-아크릴아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2yl)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(6): 디클로로메탄(40mL) 중의 3급-부틸 4-(2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(800mg, 2.0mmol)에 디이소프로필에틸아민(770mg, 6.0mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(180 mg, 2.0mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 n-펜탄으로 연마하여 6(750mg, 82%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M-H): 455.4.
단계 7:
화합물 7: 1,4-디옥산/물(3:1, 8mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(중간체 11, 실시예 51; 150mg, 0.5mmol)을 3급-부틸-4-(2-아크릴아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(640mg, 1.4mmol), 탄산나트륨(150mg, 1.4mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(27mg, 0.02mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7(220mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00800
단계 8:
화합물 7(30mg, 0.04mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(5.0mL) 중의 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하고, 디클로로메탄으로 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물(25mg, 정량적)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00801
화합물 III-68
(R)-N-(2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00802
화합물 III-68은 아래에 기재된 반응식 및 단계에 따라 화합물 III-67로부터 제조하였다.
Figure pat00803
무수 디클로로메탄(10ml) 중의 III-67(70mg, 0.1mmol)의 용액에 트리에틸아민(41mg, 0.4mmol) 및 아세틸 클로라이드(9mg, 0.1mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(23mg, 30%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00804
화합물 III-69
(R)-N-메틸-N-(2-메틸-5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00805
화합물 III-69는 아래 단계 6에 대해 실시예 51의 단계 11로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00806
단계 1:
3급-부틸 5-브로모-2-메틸페닐카바메이트(1): 디클로로메탄(15.0mL) 중의 5-브로모-2-메틸아닐린(2.0g, 10.7mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(5.6g, 43.0mmol) 및 boc-무수물(11.8g, 53.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 펜탄으로 연마하여 1(3.0g, 98%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00807
단계 2:
3급-부틸 5-브로모-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(2): 0℃에서 테트라하이드로푸란(10.0mL) 중의 수소화나트륨(400mg, 5.2mmol)의 용액을 3급-부틸 5-브로모-2-메틸페닐카바메이트(1.0g, 3.5mmol)에 이어 메틸 요오다이드(1.08g, 3.8mmol)로 실온에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(800mg, 77%)를 회색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 300.9
단계 3:
5-브로모-N,2-디메틸아닐린(3): 3급-부틸 5-브로모-2-메틸페닐(메틸)카바메이트(800mg, 2.6mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(5.0mL) 중의 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(800mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 200.0
단계 4:
N-(5-브로모-2-메틸페닐)-N-메틸아크릴아미드(4): 디클로로메탄(8.0mL) 중의 5-브로모-N,2-디메틸아닐린(800mg, 4.0mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.5g, 12mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(330mg, 3.6mmol)를 실온에서 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4(600mg, 93%)를 오일상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 254.5
단계 5:
N-메틸-N-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드(5): 1,4-디옥산(6.0mL) 중의 N-(5-브로모-2-메틸페닐)-N-메틸아크릴아미드(500mg, 2.0mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(753mg, 3.0mmol), 칼륨 아세테이트(570mg, 5.9mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(81mg, 0.1mmol)로 100℃에서 6시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시켜 5(600mg, 59%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 302.5
단계 6:
1,4-디옥산/물(3:1; 8mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(중간체 11, 실시예 51; 75mg, 0.2mmol)을 N-메틸-N-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아크릴아미드 5(285mg, 0.9mmol), 탄산나트륨(75mg, 0.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(55mg, 0.04mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(20mg, 18%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00808
화합물 III-70
(R)-2-아크릴아미도-N,N-디메틸-4-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)벤즈아미드
Figure pat00809
화합물 III-70은 아래 단계 3에 대해 실시예 51의 단계 11로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00810
단계 1:
2-아크릴아미도-4-브로모-N,N-디메틸벤즈아미드(2): 디클로로메탄(5.0mL) 중의 2-아미노-4-브로모-N,N-디메틸벤즈아미드 1(400mg, 1.6mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(843mg, 5.7mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(169mg, 1.6mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(450mg, 92%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00811
단계 2:
2-아크릴아미도-N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(3): 1,4-디옥산(4mL) 중의 2-아크릴아미도-4-브로모-N,N-디메틸벤즈아미드 2(400mg, 1.3mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(410mg, 1.6mmol), 칼륨 아세테이트(399mg, 3.9mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(55mg, 0.06mmol)로 110℃에서 8시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(450mg, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 345.2
단계 3:
1,4-디옥산/물(3:1; 8mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(중간체 11, 실시예 51; 100mg, 0.7mmol)을 2-아크릴아미도-N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 3(80mg, 0.2mmol), 탄산나트륨(80mg, 0.7mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(58mg, 0.05mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 디옥산으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하였다. 생성된 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(22mg, 14%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00812
화합물 III-71
(R)-3-(1-아크릴로일인돌린-7-일)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온
Figure pat00813
화합물 III-71은 아래 단계 2에 대해 실시예 51의 단계 11로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00814
단계 1:
3급-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카복실레이트(2): 1,4-디옥산(6.0mL) 중의 3급-부틸 7-브로모인돌린-1-카복실레이트(300mg, 1.0mmol)의 용액을 비스-피나콜레이토디보란(307mg, 1.2mmol), 칼륨 아세테이트(297mg, 3.0mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물(41mg, 0.05mmol)로 100℃에서 6시간 동안 처리하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(260mg, 75%)를 담황색 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 346.2.
단계 2:
화합물 3: 1,4-디옥산/물(3:1; 8mL) 중의 (R)-3-클로로-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온(중간체 11, 실시예 51; 90mg, 0.3mmol)을 3급-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-카복실레이트 2(244mg, 0.7mmol), 탄산나트륨(105mg, 0.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(65mg, 0.05mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 10% 메탄올/클로로포름으로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC로 정제하여 3(150mg, 정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 501.1.
단계 3:
화합물 4: 화합물 3(150mg, 0.3mmol)을 0℃에서 디클로로메탄(3.0mL) 중의 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 펜탄 및 디에틸 에테르로 연마하여 4(60mg, 39%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 401.1.
단계 4:
아세톤(6.0mL) 중의 화합물 4(60mg, 0.1mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(116mg, 0.9mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(16mg, 1.2mmol)를 실온에서 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(10mg, 19%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00815
화합물 III-72
(R)-N-(5-(10-메틸-8-옥소-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-3-일)-2-(1-(메틸설포닐)피페리딘-4-일)페닐)아크릴아미드
Figure pat00816
화합물 III-72은 아래 기재된 반응식 및 단계에 따라 화합물 III-67로부터 제조하였다.
Figure pat00817
무수 디클로로메탄(10ml) 중의 III-67(55mg, 0.1mmol)의 용액에 트리에틸아민(27mg, 0.3mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(31mg, 0.3mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(7.0mg, 11%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00818
화합물 III-73
(R)-3-((5-플루오로-2-니트로페닐)아미노)-10-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-8H-[1,4]디아제피노[5',6':4,5]티에노[3,2-f]퀴놀린-8-온
Figure pat00819
화합물 III-73은 출발 물질로서 실시예 51의 단계 11로부터의 중간체 11을 사용하여 아래 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조할 수 있다.
Figure pat00820
1,4-디옥산(5mL) 중의 실시예 51로부터의 중간체 11(120mg, 0.4mmol)을 5-플루오로-2-니트로아닐린(70 mg, 0.4 mmol), 탄산세슘(246mg, 0.7mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(17mg, 0.01mmol) 및 크산트포스(43mg, 0.07mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조건하에서 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 추가로 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(15mg, 9%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00821
화합물 V-45
N-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00822
화합물 V-45는 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 1-(4-아미노이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온으로 치환하여 목적하는 생성물(24mg, 18%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00823
화합물 V-46
시스-N-(2-아크릴아미도사이클로헥실)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00824
화합물 V-46은 출발 물질로서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7 및 라세믹 시스-사이클로헥산-1,2-디아민을 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00825
시스-N-(2-아미노사이클로헥실)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(1): DCM(25.0mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 200mg, 0.74mmol), HATU(578mg, 1.48mmol) 및 DIPEA(287mg, 2.2mmol)의 혼합물에 (1R,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민(시스 이성체, 84.4mg, 0.74mmol)을 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 10% MeOH/DCM(3 x 25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 불순한 1(220mg, 60% 순도)을 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계로 보냈다. MS m/z (M+H): 367.4
DCM(14mL) 중의 조 N-((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(1)(220mg, 0.6mmol)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.07mL, 0.9mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행이 TLC로 관찰되지 않음에 따라, Et3N(1.37mL, 1.49mmol)을 0℃에서 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석시키고, DCM(3 x 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(35mg, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00826
화합물 V-47
(S)-N-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00827
화합물 V-47은 출발 물질로서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7 및 (S)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00828
단계 1:
(S)-3급-부틸 3-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카복스아미도)피페리딘-1-카복실레이트(1): 무수 DMF(5.0mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 150mg, 0.55mmol) 및 (S)-3급-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(111mg, 0.55mmol)의 혼합물에 DMAP(169mg, 1.38mmol)에 이어 EDCI.HCl(213mg, 1.11mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(20mL)으로 추가로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(190mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00829
단계 2:
(S)-1'-옥소-N-(피페리딘-3-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(2): DCM(4mL) 중의 (S)-3급-부틸 3-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카복스아미도)피페리딘-1-카복실레이트(1)(190mg, 0.42mmol)의 용액에 TFA(0.64mL, 8.4mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 증발시켰다. 수득된 조 화합물을 에테르(2 x 10mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성된 물질을 빙냉수(10mL)로 추가로 희석시키고, 포화 NaHCO3를 사용하여 pH를 8.0으로 조절하고, 10% n-BuOH/DCM(3 x 25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(100mg, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00830
단계 3:
THF(4mL) 중의 (S)-1'-옥소-N-(피페리딘-3-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(2)(100mg, 0.28mmol)의 교반 용액에 THF(2mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(0.04mL, 0.56mmol)를 -78℃에서 아르곤 대기하에 가하고, -78℃에서 실온으로 되도록 7시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 10% MeOH/DCM(3 x 10mL)으로 희석시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(35mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00831
화합물 V-48
N-(2-아크릴로일이소인돌린-4-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00832
화합물 V-48은 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 1-(4-아미노이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(3, 아래)으로 치환하여 목적하는 생성물(100mg, 51%)을 백색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00833
Figure pat00834
단계 1:
4-니트로이소인돌린(1): 무수 THF(20mL) 중의 4-니트로이소인돌린-1,3-디온(1.0g, 5.2mmol)의 용액에 THF 중의 1M 보란 용액(21.0mL, 20.8mmol)을 0℃에서 가한 다음 12시간 동안 80-85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH(2mL) 및 6N HCl(5mL)로 처리하고, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 매쓰를 실온으로 되게 하고, 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(50mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(10mL)로 염기성화시켰다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(500mg, 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00835
단계 2:
1-(4-니트로이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(2): DCM(10mL) 중의 4-니트로이소인돌린(1)(400mg, 2.4mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 아크릴로일 클로라이드(0.19mL, 2.4mmol)를 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 포화 NaHCO3(10mL)을 가하고, DCM(2 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(320mg, 60%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00836
단계 3:
1-(4-아미노이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(3): EtOH:H2O(8mL:2mL) 중의 1-(4-니트로이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(2)(320mg, 1.46mmol)의 교반 용액에 철 분말(410mg, 7.3mmol) 및 염화암모늄(785mg, 1.46mmol)을 가한 다음 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(220mg, 82%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00837
화합물 V-49
시스-N-(4-아크릴아미도테트라하이드로푸란-3-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00838
화합물 V-49는 출발 물질로서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7 및 라세믹 3급-부틸 시스-(4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)카바메이트를 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00839
단계 1:
3급-부틸 시스-4-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카복스아미도)테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(1): 무수 DMF(4.0mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 66mg, 0.25mmol) 및 3급-부틸 시스-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(50mg, 0.25mmol)의 혼합물에 HATU(140mg, 0.36mmol)에 이어 DIPEA(0.13mL, 0.75mmol)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(50mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(20mL)으로 추가로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-15% MeOH로 용출시킴)로 정제하여 1(80mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 455.1
단계 2:
N-(시스-4-아미노테트라하이드로푸란-3-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(2): DCM(4mL) 중의 Int-A(80mg, 0.18mmol)의 용액에 TFA(0.18mL, 2.3mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 적가하였다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 증발시켜 2를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고서 사용하였다. MS m/z (M+H): 355.2
단계 3:
DMF(4mL) 중의 조악한 2의 교반 용액에 HATU(68mg, 0.18mmol) 및 DIPEA(0.4mL, 0.54mmol)를 가한 다음 아크릴산의 DMF 용액(13mg, 0.18mmol) 1mL를 가하였다. 최종 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 HPLC(4% TFA로 개질된 물 중의 10-90% CH3CN)로 정제하여 목적하는 생성물(8mg, 2단계에 걸쳐 12%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pat00840
화합물 V-50
N-(4-아크릴로일-2-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00841
화합물 V-50은 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 라세믹 1-(6-아미노-2-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온으로 치환하여 목적하는 생성물(40mg, 42%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00842
화합물 V-51
N-(4-아크릴로일-2,2-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00843
화합물 V-51은 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 1-(6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로프-2-엔-1-온으로 치환하여 목적하는 생성물(30mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00844
화합물 V-52
(R)-N-(1-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카보닐)피페리딘-3-일)아크릴아미드
Figure pat00845
화합물 V-52는 출발 물질로서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7 및 (R)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트를 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00846
단계 1:
(R)-3급-부틸 (1-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카보닐)피페리딘-3-일)카바메이트(1): DCM(10mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 74mg, 0.27mmol)의 용액에 EDCI.HCl(104mg, 0.54mmol) 및 DMAP(83mg, 0.68mmol)를 가하고, 10분 동안 교반하였다. 그후, (R)-3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(54mg, 0.27mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 시트르산(2 x 20mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(50mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00847
단계 2:
(R)-7'-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(2): DCM(10mL) 중의 ((R)-3급-부틸 (1-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카보닐)피페리딘-3-일)카바메이트(2)(180mg, 0.39mmol)의 용액에 TFA(1.0mL, 7.96mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 3시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 증발시켰다. 수득된 조 화합물을 Et2O로 연마하여 2(150mg)를 수득하고, 이를 정제하지 않고서 후속 단계로 보냈다. MS m/z (M+H): 353.2
단계 3:
DCM(20mL) 중의 (R)-7'-(3-아미노피페리딘-1-카보닐)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(Int-B)(130mg, 0.36mmol)의 용액에 DIPEA(0.2mL, 1.1mmol)를 0℃에서 가하고, 5분 동안 교반하였다. 그후, 아크릴로일 클로라이드(0.03mL, 0.4mmol)를 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석시키고, 포화 NaHCO3(2 x 30mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC 정제로 정제하여 목적하는 생성물(15mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00848
화합물 V-53
N-(3-아크릴아미도-4-메틸페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00849
화합물 V-53은 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)아크릴아미드로 치환하여 목적하는 생성물(35mg, 22%)을 밝은 녹색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00850
화합물 V-54
N-(3-아크릴아미도-4-플루오로페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00851
화합물 V-54는 출발 물질로서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7 및 4-플루오로-3-니트로아닐린을 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00852
단계 1:
N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(1): DCM(10mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 100mg, 0.37mmol)의 용액에 EDCI.HCl(142mg, 0.74mmol) 및 DMAP(114mg, 0.92mmol)를 실온에서 가하고, 30분 동안 교반하였다. 그후, 4-플루오로-3-니트로아닐린(58mg, 0.37mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수(10mL)로 희석시키고, DCM(2 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 시트르산, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(100mg, 66%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00853
단계 2:
N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(2): EtOH:H2O(8mL:2mL) 중의 N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(1)(100mg, 0.24mmol)의 교반 용액에 철 분말(68mg, 1.22mmol) 및 염화암모늄(131mg, 2.45mmol)을 가한 다음 5시간 동안 환류되도록 가열하였다. 반응 혼합물을 10% MeOH/ DCM으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 10분 동안 교반하고, 고체를 여과하여 2(70mg, 76%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00854
단계 3:
무수 THF(5mL) 중의 N-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(2)(70mg, 0.18mmol)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(0.19mL, 2.4mmol)을 -78℃에서 불활성 대기하에 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃로 되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3(10mL)로 추가로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 THF(3mL)에 현탁시키고, DBU(0.1mL)로 3시간 동안 처리하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(50mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00855
화합물 V-55
N-시스-(2-아크릴아미도사이클로펜틸)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00856
화합물 V-55는 아래 단계 6에서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7을 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00857
단계 1:
시스-사이클로펜탄-1,2-디일 디메탄설포네이트(1): 아르곤 대기하에 CH2Cl2(100mL) 중의 시스-사이클로펜탄-1,2-디올(3g, 29.41mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민(14.85g, 147mmol)을 0℃에서 가하고, 15분 동안 교반하였다. 그후, 메실 클로라이드(10.14g, 88.23mmol)를 반응 매쓰에 15분에 걸쳐 적가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(150mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 화합물 1(6.2g)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계로 보냈다.
Figure pat00858
단계 2:
시스-1,2-디아지도사이클로펜탄(2): 아르곤 대기하에 DMF(60mL) 중의 시스-사이클로펜탄-1,2-디일 디메탄설포네이트(1)(6g, 23.25mmol)의 교반 용액에 나트륨 아지드(3.02g, 46.51mmol) 및 15-크라운-5-에테르(513mg, 2.32mmol)를 RT에서 가한 다음 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 빙냉수(100mL)로 희석시키고, 에테르(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액(50mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2(2.5mg, 71%)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pat00859
단계 3:
시스-사이클로펜탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(3): 아르곤 대기하에 메탄올:2N HCl(1:1, 100mL) 중의 (1R,2S)-1,2-디아지도사이클로펜탄(2)(2.5g, 16.44mmol)의 교반 용액에 20% 수산화팔라듐(1.5g)을 RT에서 가하고, 수소 대기(벌룬 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 희석시키고, EtOA를 가하여 침전시켰다. 잔류물을 여과하여 3(900mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00860
단계 4:
디-3급-부틸 시스-사이클로펜탄-1,2-디일디카바메이트(4): 아르곤 대기하에 CH2Cl2(20mL) 중의 화합물 시스-사이클로펜탄-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(3)(500mg, 2.89mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸 아민(1.62mL, 11.56mmol)을 가하고, 15분 동안 교반하였다. 그후, boc-무수물(1.51g, 6.93mmol)을 반응 매쓰에 가하고; RT로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 시트르산 용액(20mL), 염수 용액(15mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 n-헥산(2 x 10mL)으로 연마하여 4(600mg, 69%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00861
단계 5:
3급-부틸 시스-(2-아미노사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드(5): 아르곤 대기하에 메탄올(10mL) 중의 디-3급-부틸 시스-사이클로펜탄-1,2-디일디카바메이트(4)(300mg, 1.00mmol)의 교반 용액에 아세틸 클로라이드(94mg, 1.20mmol)를 0℃에서 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하여 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 디에틸 에테르(4 x 10mL)로 연마하고, 진공에서 건조시켜 5(100mg, 50%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00862
단계 6:
3급-부틸 시스-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카복스아미도)사이클로펜틸)카바메이트(6): 아르곤 대기하에 DMF(5mL) 중의 3급-부틸 시스-2-아미노사이클로펜틸)카바메이트 하이드로클로라이드(5)(114mg, 0.42mmol)의 교반 용액에 1'-옥소-2', 3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(7, Ex 78; 100mg, 0.42mmol) 및 HATU(193mg, 0.50mmol)를 RT에서 가하고, 15분 동안 교반하였다. 그후, DIPEA(0.23mL, 1.27mmol)를 반응 매쓰에 가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액(20mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 6(100mg, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00863
단계 7:
N-시스-(2-아미노사이클로펜틸)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(7): 아르곤 대기하에 디옥산 중의 3N HCl(5mL) 중의 3급-부틸 시스-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카복스아미도)사이클로펜틸)카바메이트(6)(100mg, 0.22mmol)의 교반 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(2 x 10mL)로 연마하여 7(80mg, HCl 염으로서 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00864
단계 8:
아르곤 대기하에 THF(4mL) 중의 N-시스-2-아미노사이클로펜틸)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(7)(80mg, 0.20mmol)의 교반 용액에 DIPEA(110㎕, 0.61mmol)를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 그후, THF(1mL) 중의 아크릴로일 클로라이드(22mg, 0.24mmol)을 -78℃에서 반응 매쓰에 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(15mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2(15mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 수득된 고체를 헥산(2x5mL)으로 연마하고, 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물(40mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00865
화합물 V-56
N-트랜스-(2-아크릴아미도사이클로펜틸)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00866
화합물 V-56은 아래 단계 7에서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체를 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다
Figure pat00867
단계 1:
3급-부틸 트랜스-(2-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트(1): 아르곤 대기하에 CH2Cl2:THF(9:1, 10mL) 중의 트랜스-2-아미노사이클로펜탄올(1g, 7.26mmol)의 교반 용액에 0℃에서 boc-무수물(1.9g, 8.72mmol) 및 트리에틸 아민(1.1g, 10.90mmol)을 가하고; RT로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(15mL)으로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(1.2g, 82%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pat00868
단계 2:
트랜스-(2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸 4-니트로벤조에이트(2): 아르곤 대기하에 무수 THF(10mL) 중의 3급-부틸 트랜스-(2-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트(1)(100mg, 0.49mmol)의 교반 용액에 0℃에서 TPP(200mg, 0.79mmol), p-니트로 벤조산(133mg, 0.79mmol) 및 DEAD(137mg, 0.79mmol)를 가하였다. 반응물을 RT으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 매쓰를 포화 NH4Cl 용액(10mL)으로 켄칭시키고, EtOAc(2 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2(70mg, 40%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00869
단계 3:
3급-부틸 트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트(3): THF:H2O(1:1, 5mL) 중의 트랜스-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸 4-니트로벤조에이트(2)(70mg, 0.19mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수산화리튬 일수화물(25mg, 0.59mmol)을 가하고; RT으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액(10mL)으로 중화시키고, CH2Cl2(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3(30mg, 75%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00870
단계 4:
트랜스-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트(4): 아르곤 대기하에 CH2Cl2(7mL) 중의 3급-부틸 트랜스-2-하이드록시사이클로펜틸)카바메이트(3)(200mg, 0.99mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.42mL, 2.97mmol)을 가하였다. 그후, CH2Cl2(3mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.15mL, 1.98mmol)를 반응 매쓰에 가하였다. 반응물을 RT으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, CH2Cl2(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액(15mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4(256mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00871
단계 5:
3급-부틸 트랜스-(2-아지도사이클로펜틸)카바메이트(5): 아르곤 대기하에 DMF(6mL) 중의 트랜스-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트(4)(250mg, 0.89mmol)의 교반 용액에 RT에서 나트륨 아지드(175mg, 2.68mmol)를 가하였다. 반응물을 90℃로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 RT으로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액(15mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 화합물 5(250mg)를 무색 점착성 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계로 보냈다.
Figure pat00872
단계 6:
3급-부틸 트랜스-(2-아미노사이클로펜틸)카바메이트(6): 아르곤 대기하에 EtOH(10mL) 중의 3급-부틸 트랜스-(2-아지도사이클로펜틸)카바메이트(5)(150mg, 0.66mmol)의 교반 용액에 RT에서 10% Pd/C(30mg)를 가하고, 수소 대기(벌룬 압력) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 화합물 6(80mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계로 보냈다.
Figure pat00873
단계 7:
3급-부틸 트랜스-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카복스아미도)사이클로펜틸)카바메이트(7): 아르곤 대기하에 DMF(6mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(7, 실시예 78; 122mg, 0.45mmol)의 교반 용액에 RT에서 HATU(342mg, 0.90mmol), 3급-부틸 트랜스-(2-아미노사이클로펜틸) 카바메이트 6(90mg, 0.45mmol) 및 DIPEA(0.25mL, 1.35mmol)를 가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(15mL)로 희석시키고, EtOAc(2x20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 7(150mg, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00874
단계 8:
N-트랜스-2-아미노사이클로펜틸)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(8): 아르곤 대기하에 1,4-디옥산.HCl(8mL) 중의 3급-부틸 트랜스-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일카복스아미도)사이클로펜틸)카바메이트(7)(140mg, 0.31mmol)의 용액을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르(2 x 10mL)로 연마하여 조 화합물 8(100mg, HCl 염으로서 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계로 보냈다.
Figure pat00875
단계 9:
아르곤 대기하에 THF(15mL) 중의 N-트랜스-2-아미노사이클로펜틸)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(8)(90mg, 0.23mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 DIPEA(0.12mL, 0.69mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(25mg, 0.28mmol)를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 TLC로 모니터링하였다; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(15mL)으로 희석시키고, EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2(15mL)에 현탁시키고, 여과하였다. 수득된 고체를 헥산(2x5mL), n-펜탄(2 x 5mL)으로 연마하고, 진공에서 건조시켜 목적하는 생성물(60mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00876
화합물 V-57
N-(2-아크릴아미도피리딘-3-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00877
화합물 V-57은 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 아래 화합물 3으로 나타낸 N-(3-아미노피리딘-2-일)아크릴아미드로 치환하여 목적하는 생성물(10mg, 5%)을 백색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00878
Figure pat00879
단계 1:
3-니트로피리딘-2-아민(1): 2-클로로-3-니트로피리딘(4g, 25.23mmol)을 밀봉 튜브 속에 넣고, 수성 NH3(8.57g, 504.6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 매쓰를 0℃로 냉각시키고, 여과하여 1(3.4g, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00880
단계 2:
N-(3-니트로피리딘-2-일)아크릴아미드(2): 무수 THF(50mL) 중의 3-니트로피리딘-2-아민(1)(3.4g, 24.46mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA(17.5mL, 97.84mmol)를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 그후, 3-클로로프로파노일 클로라이드(5.4mL, 48.92mmol)를 20분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 10% MeOH-DCM(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(1g, 21%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00881
단계 3:
N-(3-아미노피리딘-2-일)아크릴아미드(3): EtOH:H2O(8mL:2mL) 중의 N-(3-니트로피리딘-2-일)아크릴아미드(2)(200mg, 1.03mmol)의 교반 용액에 철 분말(285mg, 5.18mmol) 및 염화암모늄(549mg, 10.36mmol)을 가한 다음 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발 물질을 감압하에 증발시켰다. 조 화합물을 EtOAc(10mL)로 희석시키고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3(20mg, 12%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00882
화합물 V-58
N-(4-아크릴로일-3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드
Figure pat00883
화합물 V-58은 아래 단계 8에서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7을 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00884
단계 1:
3급-부틸 (2-하이드록시-5-니트로페닐)카바메이트(1): DCM(200mL) 중의 2-아미노-4-니트로페놀(10g, 65.0mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(13.8mL, 97.3mmol) 및 boc-무수물(15.6g, 71.4mmol)을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 그후, DMAP(3.96g, 32.4mmol)를 소량씩 나누어 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 시트르산(200mL)으로 중화시키고, DCM(2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(13g, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00885
단계 2:
3급-부틸 (2-((2-메틸알릴)옥시)-5-니트로페닐)카바메이트(2): 아세톤(10mL) 중의 3급-부틸 (2-하이드록시-5-니트로페닐)카바메이트(1)(100mg, 0.39mmol), K2CO3(163mg, 1.18mmol) 및 KI(13mg, 0.07mmol)의 혼합물에 밀봉 튜브 속에서 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔(0.08mL, 0.78mmol)을 가한 다음 65℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10mL)를 사용하여 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수득된 유기 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄(3 x 5mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 2(100mg, 83%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00886
단계 3-5:
2-아지도-1-((2-메틸알릴)옥시)-4-니트로벤젠(5): 메탄올성.HCl 용액(5mL)을 실온에서 질소 대기하에 3급-부틸 (2-((2-메틸알릴)옥시)-5-니트로페닐)카바메이트(2)(100mg, 0.32mmol)에 적가하고, 4시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압하에 제거하였다. 수득된 조 화합물을 4N HCl(2mL)에 용해시키고, -5℃로 냉각시킨 다음 물(0.5mL) 중의 NaNO2(50mg, 0.72mmol)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(pH = 7.0)로 중화시켰다. 그후, 물(0.5mL) 중의 NaN3(42mg, 0.64mmol)의 용액을 이 혼합물에 적가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 목적하는 화합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5(70mg, 92%)를 갈색 증점성 액체로서 수득하였다.
Figure pat00887
단계 6:
1a-메틸-6-니트로-1a,2-디하이드로-1H-아지리노[1,2-d]벤조[b][1,4]옥사진(6): 벤젠(10mL) 중의 2-아지도-1-((2-메틸알릴)옥시)-4-니트로벤젠(5)(70mg, 0.3mmol)의 용액을 12시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 펜탄(3 x 5mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6(40mg, 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00888
단계 7:
3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민(7): EtOH:H2O(14mL, 1:1) 중의 1a-메틸-6-니트로-1a,2-디하이드로-1H-아지리노[1,2-d]벤조[b][1,4]옥사진(6)(200mg, 0.97mmol)의 용액에 PtO2(50mg)를 가하고, H2 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, EtOAc(20mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 7(170mg, 98%)을 갈색 증점성 액체로서 수득하였다.
Figure pat00889
단계 8:
N-(3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(8): DCM(10mL) 중의 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(50mg, 0.18mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(68mg, 0.54mmol), EDCI.HCl(89mg, 0.45mmol) 및 3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-아민(7)(66mg, 0.36mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)로 희석시키고, 10% MeOH/DCM(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 및 에테르로 세척하여 8(70mg, 48%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00890
단계 9:
DCM(10mL) 중의 N-(3,3-디메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(8)(70mg, 0.16mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.04mL, 0.32mmol)을 가하고, 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 그후, 아크릴로일 클로라이드(0.04mL, 0.48mmol)를 질소 대기하에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 그후, 반응 혼합물을 물(10mL)로 희석시키고, DCM(2 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 이어 분취용 TLC로 정제하여 목적하는 생성물(10mg, 13%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00891
화합물 V-59
N-(2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아크릴아미드
Figure pat00892
화합물 V-59는 아래 단계 2에서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7을 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00893
단계 1:
4-니트로벤젠-1,2-디아민(1): 에탄올/물(3:1; 26mL) 중의 2,4-디니트로아닐린(1g, 10.3mmol)의 용액에 황화나트륨(1.2g, 15.4mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(200mg, 24%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00894
단계 2:
7'-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(2): 0℃에서 메탄설폰산(0.6mL) 중의 오산화인(361mg, 2.5mmol)의 용액을 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 229mg, 0.8mmol)으로 처리한 다음 4-니트로벤젠-1,2-디아민(1, 130mg, 0.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(150mg, 45%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 388.61
단계 3:
7'-(5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(3): 디옥산/H2O(1:1; 10mL) 중의 7'-(5-니트로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(150mg, 0.3mmol)의 용액에 아연 분말(200mg, 3.1mmol)을 가한 다음 염화암모늄(16mg, 3.1mmol)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3(70mg, 50%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 358.2
단계 4:
DCM/THF(1:1, 10.0mL) 중의 7'-(5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(3, 70mg, 0.2mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(75mg, 0.6mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(9mg, 0.2mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(4.0mg, 5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00895
화합물 V-60
N-(2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)벤조[d]옥사졸-5-일)아크릴아미드
Figure pat00896
화합물 V-60은 출발 물질로서 실시예 78로부터의 중간체 7을 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00897
단계 1:
7'-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(1): 0℃에서 메탄 설폰산(3.5mL) 중의 오산화인(328mg, 2.3mmol)의 용액을 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 250mg, 0.9mmol)으로 처리한 다음 2-아미노-3-니트로페놀(143mg, 0.9mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 빙냉수를 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 고체 현탁액을 여과하여 1(320mg, 89%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 389.56.
단계 2:
7'-(5-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(2): 디옥산/물(1:1; 20mL) 중의 7'-(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온 1(300mg, 0.8mmol)의 용액에 아연 분말(536mg, 8.2mmol)을 가한 다음 염화암모늄(445mg, 8.2mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(220mg, 80%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00898
단계 3:
DCM/THF(1:1, 20.0mL) 중의 7'-(5-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온 2(200mg, 0.5mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(216mg, 1.6mmol), 아크릴로일 클로라이드(41mg, 0.4mmol)를 실온에서 가하고, 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석시켰다. 수득된 고체 현탁액을 여과하였다. 고체를 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(66mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00899
화합물 V-61
N-(6-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)벤조[d]옥사졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00900
화합물 V-61은 아래 단계 2에서 실시예 78의 단계 7로부터의 중간체 7을 사용하여 아래 기재된 반응식, 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
Figure pat00901
단계 1:
2-아미노-5-브로모-3-니트로페놀(1): 아세트산(8.0mL) 중의 2-아미노-3-니트로페놀(1.0g, 6.5mmol)의 용액에 0℃에서 브롬(1.5g, 18.7mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(900mg, 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00902
단계 2:
7'-(6-브로모-4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(2): 0℃에서 메탄 설폰산(4.2mL) 중의 오산화인(393mg, 2.7mmol)의 용액을 1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복실산(중간체 7, 실시예 78; 300mg, 1.1mmol)으로 처리한 다음 2-아미노-5-브로모-3-니트로페놀 1(257mg, 1.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2(460mg, 90%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 467.65.
단계 3:
3급-부틸-4-(4-니트로-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)벤조[d]옥사졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(6): 1,4-디옥산/물(3:1; 15mL) 중의 화합물 2(300mg, 0.6mmol)를 7'-(6-브로모-4-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(300mg, 1.0mmol), 탄산나트륨(204mg, 1.8mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(37mg, 0.03mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 3(350mg, 63%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 570.5.
단계 4:
7'-(4-니트로-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(7): 3급-부틸 4-(4-니트로-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)벤조[d]옥사졸-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(350mg, 0.6mmol)를 디클로로메탄(6.0mL) 중의 과량의 트리플루오로아세트산으로 0℃에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 4(350mg, 98%)를담녹색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 470.2.
단계 5:
7'-(4-니트로-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(8): 메탄올(10mL) 중의 7'-(4-니트로-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(350mg, 0.7mmol)의 용액을 포름알데히드(223mg, 7.4mmol), 수소화시아노붕소나트륨(46mg, 0.7mmol) 및 아세트산(촉매적)으로 0℃에서 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5(180mg, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 484.2.
단계 6:
7'-(4-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(9): 메탄올(10.0mL) 중의 7'-(4-니트로-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(180mg, 0.4mmol)의 용액에 10% 팔라듐/탄소(40mg)를 가하고, 생성된 반응 혼합물을 수소압하에 100psi에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 6(90mg, 52%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 456.3.
단계 7:
디메틸아세트아미드(2.0mL) 중의 7'-(4-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-1'-온(90mg, 0.2mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(38mg, 0.3mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(53.5mg, 0.6mmol)를 0℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(4mg, 4%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00903
화합물 V-62
N-(6-클로로-2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)벤조[d]옥사졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00904
화합물 V-62는 화합물 V-39의 합성의 단계 1에서 사용된 2-아미노-3-니트로페놀을 아래 화합물 1로서 나타낸 2-아미노-5-클로로-3-니트로페놀로 치환하여 목적하는 생성물(33mg, 21%)을 황색 고체로서 수득함으로써 화합물 V-39와 유사하게 제조하였다.
Figure pat00905
Figure pat00906
2-아미노-5-클로로-3-니트로페놀(1): 2-아미노-3-니트로페놀(3.0g, 19.4mmol)의 용액을 아세토니트릴(100mL) 중의 N-클로로석신아미드(3.1g, 23.3mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1(3.5g, 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00907
화합물 V-63
N-(2-(1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)아크릴아미드
Figure pat00908
화합물 V-63은 화합물 V-39의 합성의 단계 1에서 사용된 2-아미노-3-니트로페놀을 3-니트로벤젠-1,2-디아민으로 치환하여 목적하는 생성물(13.5mg, 15%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 화합물 V-39와 유사하게 제조하였다.
Figure pat00909
화합물 V-64
트랜스-(2-아크릴아미도사이클로헥실)-1'-옥소-2',3'-디하이드로-1'H-스피로[사이클로부탄-1,4'-피라지노[1,2-a]인돌]-7'-카복스아미드(라세믹)
Figure pat00910
화합물 V-64는 실시예 78의 단계 8에서 INT-11을 아래 화합물 3으로 나타낸 트랜스-(2-아미노사이클로헥실)아크릴아미드(라세믹)으로 치환하여 목적하는 생성물(10mg, 11%)을 회백색 고체로서 수득함으로써 실시예 78에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pat00911
Figure pat00912
단계 1:
3급-부틸 트랜스-2-아미노사이클로헥실카바메이트(1): 디옥산(20.0ml) 중의 트랜스-사이클로헥산-1,2-디-아민(1.0g, 8.7mmol)의 용액을 Boc 무수물(569mg, 2.6mmol)로 실온에서 처리하고, 6시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 펜탄으로 연마하여 1(300mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00913
단계 2:
3급-부틸 트랜스-2-아크릴아미도사이클로헥실카바메이트(2): 디클로로메탄(6.0mL) 중의 3급-부틸 트랜스-2-아미노사이클로헥실카바메이트(300mg, 2.6mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(129mg, 5.2mmol) 및 아크릴로일 클로라이드(235mg, 2.6mmol)를 -78℃에서 가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2(200mg, 53%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00914
단계 3:
트랜스-(2-아미노사이클로헥실)아크릴아미드(3, 라세믹): 3급-부틸 트랜스-2-아크릴아미도사이클로헥실-카바메이트(200mg, 0.7mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(2.0mL) 중의 과량의 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 공-증류시켰다. 수득된 잔류물을 펜탄으로 연마하여 3(150mg, 71%)을 오일상 액체로서 수득하였다. MS m/z (M+H): 169.2
다수의 본 발명의 양태들을 기재하고 있지만, 기본적인 예를 변화시켜 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 기타의 양태들을 제공할 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로 나타낸 특정 양태들에 의해서라기 보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되어야 하는 것으로 인지될 것이다.

Claims (1)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pat00915

    상기 화학식 I에서,
    환 A는
    Figure pat00916
    , 또는 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 브릿지(bridged)된 7 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 10원 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 7 내지 10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    Y1은 CR2 또는 N이고;
    Y2는 CR' 또는 N이고;
    R'는 각각 독립적으로, 수소, 할로이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R1은 탄두 그룹(warhead group)이고;
    q는 0 내지 6이고;
    R2는 각각 독립적으로, -R, 할로겐, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2NR, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소이거나, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
    동일한 질소 상의 2개의 R 그룹이, 이들이 부착된 상기 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 추가 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R3은 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이고;
    R4는 C1-6 지방족, 페닐, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환된 그룹이거나; 또는
    R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 8원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환을 형성하고;
    Ra는 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
    T는 공유 결합, -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2-, 또는 -N(R)SO2N(R)-이다.
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