CN106536522B - 用于治疗银屑病的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本文公开的是一种治疗银屑病的方法，所述方法涉及式I的化合物和/或其药学上可接受的盐的使用。

Description

用于治疗银屑病的杂环化合物
本文公开的是可以用作细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的新型杂环化合物。本文进一步公开的是包括该化合物的药物组合物，以及在治疗由ERK调控的疾病(如癌症) 中使用该化合物的方法。
Ras-Raf-Mek-Erk细胞内信号级联被认为是一种由激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)(如 ErbB家族、PDGF、FGF和VEGF(Sebolt-Leopold,J.S.和Herrera,R.,自然评论.癌症(Nat. Rev.Cancer),41:937-947,2004；Kolch,W.,自然评论.分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.),61:827-837,2005))向细胞内部传输增殖、存活、生长和分化信号的中心信号通路(module)。该信号通路轴心(signaling axis)包括存在高度同源亚型的Ras、Raf、Mek (促分裂原活化蛋白激酶激酶)，和Erk(细胞外信号调节激酶)蛋白。Ras蛋白(例如， H-Ras、N-Ras和K-Ras)是21kDa的在RTKs的细胞内激酶域的邻近位点处被激活的GTP 酶。Raf激酶(例如，RafA、RafB和RafC)是Ras的中下游效应物，所述效应物通过结合到负载GTP的Ras而被激活。Raf激酶在两个紧密相邻的丝氨酸残基(Mek1的情况下所述两个紧密相邻的丝氨酸残基是S218和S222)上使Meks(Mek1和Mek2)磷酸化。 Meks是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，所述Meks使Erks的TXY基序之内的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化，其中T代表苏氨酸，Y代表酪氨酸，并且X代表任意氨基酸。Erk蛋白(Erk1和Erk2)，又称为MAPKs(促分裂原活化蛋白)，是丝氨酸/苏氨酸激酶，Erk 蛋白使超过100个下游参与细胞过程(如分裂、增殖、迁移和细胞凋亡)的细胞溶质靶蛋白和细胞核靶蛋白磷酸化(Yoon,S.和Seger,R.,生长因子(Growth Factors),24:21-44, 2006)。这些磷酸化作用基本上调节、大体上刺激靶蛋白的活性，并且可以深度改变细胞的生理状态。
Ras-Raf-Mek-Erk级联信号通路的病理学活化作用被认为导致多数人类癌症、免疫紊乱和高炎症性情况的发病机制(mechanistic aspect)。所述信号通路的活化可以因自分泌或旁分泌产生过度的RTK配体，或者是由于突变或过表达而导致的细胞表面受体的组成性活化，或者更常见的是由于B-Raf和Ras家族成员的功能获得性突变的形式出现。Ras的致瘤形式被报道为与全部人类癌症中的30％有关。K-Ras的突变在90％的胰腺癌和25％至50％的结肠直肠癌、黏蛋白卵巢癌和非小细胞肺癌中出现，而H-Ras的突变在膀胱癌、肾癌和甲状腺癌中常见，而N-Ras突变则见于黑色素瘤、肝细胞性肝癌和恶性血液病中(Adjei,A.,国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst),93:1062-74,2001；Aviel-Ronen,S., 等，临床肺癌(Clin Lung Cancer),8:30-8,2006)。B-Raf突变在66％至70％的恶性黑色素瘤、70％的非乳头状甲状腺癌、35％的低级卵巢浆液性肿瘤以及范围宽泛的其他癌症(包括例如结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌)中存在(Thomas,N.,黑色素瘤研究(Melanoma Res),16:97-103,2006；Singer,G.,等,国立癌症研究所杂志(J Natl CancerInst),95:484-6,2003；Brose,M.,等,癌症研究(Cancer Res),62:6997-7000,2002)。
Ras-Raf-Mek-Erk信号通路活性的抑制已经是药物发现的焦点,特别是用于癌症治疗的药物(Sebolt-Leopold,J.,致癌基因(Oncogene),19:16564-6599,2000)。B-Raf和Mek 的小分子抑制剂已经被示出能有效地抑制Ras和Raf介导的细胞转化、Erk活化和依赖过程、体外细胞增殖、体内肿瘤生长(Mallon,R.,等,分子癌症治疗(Mol cancer Ther),31:755-762,2004；Sebolt-Leopold,J.,当代药物设计(Curr Pharm Des),101:1907-1914,2004； Sebolt-Leopold J.和Herrera,R.,自然评论.癌症(Nat Rev Cancer),41:937-947,2004)。在各种种类的癌症中多种Raf和Mek小分子抑制剂的临床效果的证明已经提供了将该信号通路作为目标用于癌症治疗的最终验证(Crane,E.和Wang,K.,抗癌研究专题(Topics Anti-Cancer Res),2:63-94,2013)。
考虑到在Ras-Raf-Mek-Erk信号联级(signaling cascade)中的Erk蛋白的下游位置， Erks的抑制可以提供一种替代策略来下调所述通路的活性。照此，有充分的理由来开发 Erk小分子抑制剂作为用于产生于如脑、肺、结肠、乳房、胃、胰、头和颈、食道、肾脏(renal)、肾脏(kidney)、卵巢、皮肤、前列腺、睾丸、妇科(gynecological)或甲状腺的广谱的人类癌症的新型治疗剂。此外，Erk抑制剂还可以被用于治疗例如非癌异常增生(hyper-proliferative disorders)(例如，皮肤的良性增生、再狭窄、良性前列腺肥大)、胰腺炎、肾脏疾病、疼痛、与血管生成(vasculogenesis)或血管新生(angiogenesis)有关的疾病、急性和慢性炎症性疾病(例如，风湿性关节炎,动脉硬化,炎症性肠道疾病),皮肤疾病(例如，银屑病,湿疹和硬皮症)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、哮喘、败血性休克、T细胞介导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)。
本文公开的是式I的化合物：
Figure BDA0000859165830000021
和/或其药学上可接受的盐；
其中：
X是N或C-R，其中R是氢、卤素、烷基、卤代烷基、-CN或烷氧基；
Y是可选地被至少一个基团取代的芳基或杂芳基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、 -CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代；
R2是氢、芳基、-CONRaRb、烷基、烷氧基、-COORa、环烷基、杂芳基或杂环基；
R3是氢、烷基、芳基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂芳基或杂环基；
其中用作R2和R3的所述烷基、烷氧基、芳基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代；
Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基中的每一个可选地被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OH和可选地被至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基；或者
Ra和Rb同与所述Ra和Rb相连接的原子一起形成杂环，所述杂环可选地被至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-OH的基团取代；并且
n是1、2或3。
本文还公开的是一种药物组合物，所述药物组合物包括本文所公开的式I的化合物和 /或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本文进一步公开的是一种抑制Erk的活性的方法，所述方法包括将蛋白Erk与有效量的本文公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐接触。
本文进一步公开的是一种治疗一种通过抑制患者中的Erk可治疗的疾病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的本文所公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本文进一步公开的是一种治疗一种通过抑制患者中的Erk可治疗的疾病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本文所公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本文进一步公开了式I的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗一种响应于Erk的抑制的疾病的药物中的用途。
通过抑制Erk可治疗的疾病包括，例如，癌症、炎症性疾病和皮肤疾病。进一步的示例性的疾病包括结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌(pancreate cancer)、风湿性关节炎、银屑病和湿疹。
如本文所使用的，以下词语、词组和符号通常意图具有如下所述的意义，除非在上下文中它们被用于表示其他意义。以下缩略语和术语贯穿全文始终地具有所指明的意义。
本文进一步公开的是一种治疗患者的至少一种选自炎症性疾病、癌症和皮肤疾病的疾病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本文所公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。示例性的癌症包括结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。示例性的炎症性疾病包括风湿性关节炎、动脉硬化和炎症性肠道疾病。示例性的皮肤疾病包括银屑病、湿疹和硬皮症。
本文进一步公开的是一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本文进一步公开的是一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本文所公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
不在两个字母或符号之间的连接符(dash，“-”)被用于表示取代基的连接点。举例来说，-CONRaRb是通过碳原子被连接的。
除非另有明确注明，使用“一(a)”、“一(an)”等术语是指一个或更多个。
本文中术语“烷基”指选自包括从1至18个碳原子(如从1至12个碳原子，进一步地如从1至10个碳原子，更进一步地如从1至6个碳原子)的线型的和支化的饱和烃基团的烃基团。
本文中术语“烷氧基”指包括通过氧桥连接的从1至10个碳原子的直链烷基基团或支化的烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。在一些实施方案中，烷氧基基团包括通过氧桥连接的从1至6个碳原子。
本文中术语“烯基”指选自包括至少一个C＝C双键和从2至18(如从2至6)个碳原子的线型和支化的烃基团的烃基团。烯基基团的例子可以选自次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH═CH2)、丙-1-烯基(-CH═CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH═CH2)、2-甲基丙-1- 烯基、丁-1-烯基，丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基团。连接点可以是在不饱和的碳或饱和的碳上。
本文中术语“炔基”指选自包括至少一个C≡C三键和从2至18(如从2至6)个碳原子的线型或支化的烃基团的烃基团。炔基基团的例子包括乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基 (-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。连接点可以是在不饱和的碳或饱和的碳上。
本文中术语“环烷基”指选自饱和的和部分不饱和的环烃基团的烃基团，包括单环的和多环的(例如，双环和三环)基团。举例来说，所述环烷基基团可以包括从3至12个碳原子(如从3至8个碳原子，进一步地如3至6、从3至5或从3至4个碳原子)。更进一步地举例来说，所述环烷基基团可以选自包括从3至12个碳原子(如从3至8或从3 至6个碳原子)的单环基团。单环环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1- 环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基基团。双环环烷基基团的例子包括包含安排为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的双环或安排为选自例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥双环的7至12 环原子的那些。所述环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不完全共轭且不是芳香性的，因为本文定义了芳香性。环烷基可以是被至少一个杂原子取代的，所述杂原子选自例如O、S和N。
本文中术语“芳基”指选自以下基团的基团：
5元和6元碳环芳香环，举例来说，苯基；
双环的环体系，如7至12元双环环体系，其中至少一个环是碳环且芳香性的，选自例如萘、二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉；和
三环的环体系，如10至15元三环环体系，其中至少一个环是碳环且芳香性的，例如，芴。
在一些实施方案中，芳基基团选自与5元至7元环烷基或可选地包括至少一个选自例如N、O和S杂原子的杂环(如下文中“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环的(heterocyclic)”中所定义的)稠合的5元和6元的碳环芳香环，前提是当碳环芳香环与杂环稠合时连接点在碳环芳香环处，以及当碳环芳香环与环烷基基团稠合时连接点可以在碳环芳香环或在环烷基基团处。由取代的苯衍生物形成且在环原子处具有自由价态的二价自由基被命名为取代的亚苯基自由基。由名称以“…基(-yl)”结尾的单价多环烃自由基通过从具有自由化合价的碳原子移除一个氢原子衍生的二价自由基通过向相应的单价自由基的名称加“亚…基(-idene)”而被命名，例如，具有两个连接点的萘基基团被叫做亚萘基。然而，芳基不以任何方式包含或涵盖杂芳基，芳基和杂芳基在下文分别被定义。因此，如果一个或更多个碳环芳香环与杂环芳香环(例如，如下文定义的杂芳基)稠合，所得的环体系是如本文所定义的杂芳基而不是芳基。
本文中术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
本文中术语“杂芳基”指选自以下基团的基团：
包括至少一个杂原子(举例来说，从1至4个杂原子，或者，在一些实施方案中，从 1至3个杂原子)的5元至7元的芳香单环，所述杂原子选自例如N、O和S，其余的环原子是碳；
包括至少一个杂原子(举例来说，从1至4个杂原子，或者，在一些实施方案中，从 1至3个杂原子，或者在其他实施方案中，1或2个杂原子)的8元至12元双环，所述杂原子选自例如N、O和S，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香环且至少一个杂原子存在于所述芳香环上，并且其中连接点在任意环上和在碳或杂原子上；以及
包括至少一个杂原子(举例来说，从1至4个杂原子，或者，在一些实施方案中，从 1至3个杂原子，或者在其他实施方案中，1或2个杂原子)的11元至14元三环，所述杂原子选自例如N、O和S，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香环，且至少一个杂原子存在于所述芳香环上，并且其中连接点在任意环上。
在一些实施方案中，杂芳基基团包括与5元至7元环烷基环稠合的5元至7元杂环芳香环。对于这样的稠合双环杂芳基环体系，其中所述多个环中的仅一个包括至少一个杂原子，连接点可以在杂芳香环或在环烷基环处。
在一些实施方案中，杂芳基基团包括与5元至7元芳基环稠合的5元至7元杂环芳香环。对于这样的稠合双环杂芳基环体系，其中所述多个环中的仅一个包括至少一个杂原子，连接点可以在杂芳香环或在芳基环处。非限制性例子包括喹啉基和喹唑啉基。
在一些实施方案中，杂芳基基团包括与另一个5元至7元杂环芳香环稠合的5元至7元杂环芳香环。非限制性例子包括1H-吡唑[3,4-b]吡啶基和1H-吡咯[2,3-b]吡啶基。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子是互相不相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不多于2。在一些实施方案中，芳香杂环中的S和O原子的总数不多于1。
杂芳基基团的例子包括，但不限于，吡啶基、噌啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯吡啶基(如 1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)、吡唑吡啶基(如1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)、苯并恶唑基(如苯并[d]恶唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5- 二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、 1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基 (如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文中术语“杂环基”或“杂环的”指这样的环，所述环选自除了至少一个杂原子(如 1-4个杂原子，进一步地如1-3个杂原子，或者进一步地如1或2个杂原子)之外包括至少一个碳原子的4元至12元的单环、双环和三环的饱和的和部分不饱和的环，所述杂原子选自例如O、S和N。杂环基的连接点可以在杂原子或碳上。本文中“杂环基”还指包括选自例如N、O和S的至少一个杂原子的5元至7元的饱和的或部分不饱和的碳环(杂环)，所述碳环与5元、6元和/或7元环烷基、杂环或碳环芳香环稠合，前提是当所述杂环与碳环芳香环稠合时连接点是在所述杂环上，以及当所述杂环与环烷基稠合时连接点可以是在所述环烷基或杂环处。本文中“杂环基”还指包括至少一个杂原子的脂肪族螺环，所述杂原子选自例如N、O和S。所述环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环基可以被例如氧(oxo)取代。连接点可以是碳或杂原子。杂环基不是本文所定义的杂芳基。
杂环的例子包括，但不限于，吡咯烷基,咪唑烷基,吡唑烷基,哌啶基,哌啶基,哌嗪基,哌喃基,吗啉基,环氧乙基、吖丙啶基、环硫乙基、吖丁啶基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻恶基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧硫杂环己基、二氧杂环庚基、氧硫杂环庚基、氧氮杂环庚基二硫杂环庚基、硫氮杂环庚基和二氮杂环庚烷、二硫杂环己基、氮硫杂环己基、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、二氢噻吩基、二氢哌喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢哌喃基、四氢硫杂哌喃基、吲哚啉基、二恶烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基、吡唑烷基咪唑啉基、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、1,1-二氧代-硫杂吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和氮杂双环[2.2.2]己基。取代的杂环还包括一个或更多个氧代部分取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
本文公开的化合物可能包含不对称中心，并且可能因此作为对映异构体而存在。在本文所公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们还可以作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体落入立体异构体的广义类别。本领域公知如何通过例如原料拆分或通过不对称合成来制备光学活性形式。所有这样的可能的立体异构体(如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物)意图被包括。本文所公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐意图被包括。除非另有详细提及，提及一种异构体适用于任何可能的异构体。在所述异构体组合物未被说明的任何情况下，所有可能的异构体均被包括。
当本文公开的化合物含有烯双键时，除非另有说明，这样的双键意图包括E和Z几何异构体两者。
术语“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”意为随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情形发生的情况和所述事件或情形不发生的情况。举例来说，“烷基可选地被X取代”包含“没有X取代基的烷基”和“用 X取代的烷基”两者。对于含有一个或更多个取代基的任何基团，本领域技术人员将会理解，这样的基团不意图引入任何空间上不能实现、合成上非可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。
在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的一个氢被来自指明的组的取代基中的一个选择而替代。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的两个氢独立地被来自指明的组的取代基中的两个选择而替代。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的三个氢独立地被来自指明的组的取代基中的三个选择而替代。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的四个氢独立地被来自指明的组的取代基中的四个选择而替代。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于，无机酸盐以及有机酸盐；所述无机酸盐选自，例如，氢氯酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；所述有机酸盐选自，例如，苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、p-甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、安息香酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、烷酸盐(alkanoates，如醋酸盐)以及HOOC-(CH2)n-COOH的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的例子包括，但不限于，钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本文所公开的化合物以酸加成盐(acid addition salt)的形式获得，则游离的碱可以通过碱化所述酸式盐的溶液而被获得。相反，如果产品是游离的碱，则加成盐(如药学上可接受的加成盐)可以按照常规的用于从碱化合物制备酸加成盐的程序，通过将所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液来产生。本领域技术人员会确认可以使用的各种合成方法学而无需过度实验来制备非毒性的药学上可接受的加成盐。
“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”或“缓解(alleviation)”指向被认定为患有例如癌症的有需要的主体给予本文所公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体(如果有的话)，和/或其至少一种药学上可接受的盐。
术语“有效量”指本文所公开的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体(如果有的话)，和/或至少一种其药学上可接受的盐对“治疗”(如上文所定义的)主体中的一种疾病或紊乱(disorder)有效的量。
附图的简要说明
图1A示出了5号化合物诱导的HaCaT细胞的分化，并且大量的HaCaT细胞受到100ug/ml的处理。5号化合物受到角质化作用(cornification)。图1B示出空白对照组(生理盐水(saline))中的HaCaT细胞。
图2A示出了与空白对照相比较的用5号化合物处理的鸡胚中的血管；图2B示出了与空白对照相比较的用PBS处理的鸡胚中的血管；图2C示出了与空白对照相比较的用索拉非尼(Sorafenib)(正对照)处理的鸡胚中的血管。
式I
本文公开式I的化合物：
Figure BDA0000859165830000091
和/或其药学上可接受的盐；
其中：
X是N或C-R，其中R是氢、卤素、烷基、卤代烷基、-CN或烷氧基；
Y是可选地被至少一个基团取代的芳基或杂芳基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、 -CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代；
R2是氢、芳基、-CONRaRb、烷基、烷氧基、-COORa、环烷基、杂芳基或杂环基；
R3是氢、烷基、芳基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、杂芳基或杂环基；
其中用作R2和R3的所述烷基、烷氧基、芳基、环烷基、烯基、炔基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代；
Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基中的每一个可选地被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OH和可选地被至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基；或者
Ra和Rb同与所述Ra和Rb相连接的原子一起形成杂环，所述杂环可选地被至少一个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和-OH的基团取代；并且
n是1、2或3。
在一些实施方案中，X是N。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H、卤素、烷基、卤代烷基、-CN或烷氧基。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H、烷基、卤代烷基或烷氧基。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H或烷基(alkly)。在一些实施方案中，X是C-R，其中R是H。
在一些实施方案中，Y是可选地被至少一个基团取代的芳基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、 -CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是稠合的双环芳基，如1H-茚基或1,2-二氢萘，所述稠合的双环芳基可选地被至少一个基团所取代，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基,芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb 和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是被芳基或杂芳基取代的茚基或1,2-二氢萘，其中所述芳基或杂芳基可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、 -CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。在一些实施方案中， Y是芳基(如苯基)取代的茚基或1,2-二氢萘。
在一些实施方案中，Y是可选地被至少一个基团取代的杂芳基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是可选地被至少一个基团取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶基或嘧啶基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、 -CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是可选地被至少一个基团取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和 -NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是可选地被至少一个基团取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶基，所述基团选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基，其中所述基团烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对 Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是被芳基或杂芳基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对 Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是被芳基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶基，其中所述芳基可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是被苯基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶基，其中所述苯基可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是可选地被至少一个基团取代的嘧啶基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、 -CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是被至少一个基团取代的嘧啶基，所述基团选自卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、-OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、 -CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是被至少一个基团取代的嘧啶基，所述基团选自烷基和-NRaRb，其中所述基团烷基可选地被至少一个选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、 -SO2NRaRb、-CONRaRb和-NRaRb的基团取代，并且其中对Ra和Rb的限定同上文。
在一些实施方案中，Y是被至少一个选自烷基和-NraRb的基团取代的嘧啶基，其中Ra和Rb独立地是H、烷基、芳基或杂芳基，其中用于Ra和Rb的所述烷基、芳基和杂芳基中的每一个可选地被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、 -OH和可选地被至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基。
在一些实施方案中，Y是被两个基团取代的嘧啶基，所述两个基团独立地选自烷基和 -NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H或芳基(如苯基)，其中所述芳基(如苯基)可选地被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OH和可选地被至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基。
在一些实施方案中，Y是被两个基团取代的嘧啶基，所述两个基团独立地选自烷基和 -NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H或芳基(如苯基)，其中所述芳基(如苯基)可选地被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、-OH和可选地被至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基。
在一些实施方案中，Y是被两个基团取代的嘧啶基，所述两个基团独立地选自烷基和 -NRaRb，其中Ra和Rb独立地是H或苯基，其中所述苯基可选地被至少一个基团取代，所述基团选自卤素、烷基和可选地被至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-SO2-烷基的基团取代的杂环基。
在一些实施方案中，R2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R2是芳基或杂芳基，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R2是芳基，其中所述芳基可选地被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R2是被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代的苯基。
在一些实施方案中，R3是烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基和杂芳基中的每一个可选地被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。
在一些实施方案中，R3是烷基或杂芳基，其中所述烷基和杂芳基中的每一个可选地被至少一个选自-OH、烷氧基、卤素和烷基的基团取代。在一些实施方案中，R3是烷基，如甲基。在一些实施方案中，R3是羟甲基。在一些实施方案中，R3是被烷基(如甲基)取代的吡唑基。
在一些实施方案中，与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure BDA0000859165830000121
在一些实施方案中，与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure BDA0000859165830000122
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
式II
在一些实施方案中，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐是式II的化合物和/或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000859165830000131
其中：
X、R2和R3的定义同式I；
Z是N或C-R5，其中R5是H或可选地被至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
R6是H或可选地被至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
A是N或C-R7，其中R7是H或可选地被至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
m是1或2；
n是1、2或3；
R1独立地是卤素、烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、 -OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb或-NRaRb，其中所述基团烷基、烯基、烷氧基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环基中的每一个可选地被至少一个基团取代，所述基团选自烷氧基、烷基、卤素、OH、-CN、-COORa、-SO2NRaRb、-CONRaRb 和-NRaRb；
Ra和Rb的定义同式I。
在一些实施方案中，Z是N。在一些实施方案中，R6是H。在一些实施方案中，A 是N。在一些实施方案中，式II中的X是C-R，其中R是H或烷基。在一些实施方案中，式II中的X是C-H。
在一些实施方案中，R1独立地是芳基或环烷基，所述芳基和环烷基中的每一个可选地被至少一个选自烷基和卤素的基团取代。
在一些实施方案中，R1是苯基，所述苯基可选地被至少一个选自烷基和卤素的基团取代。
在式II的一些实施方案中，与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure BDA0000859165830000132
在一些实施方案中，式II中的R3是可选地被-OH取代的烷基。在一些实施方案中，R3是可选地被烷基取代的杂芳基，如吡唑基。
在一些实施方案中，式II中的R2是可选地被至少一个选自烷基和卤素的基团取代的芳基。在一些实施方案中，式II中的R2是可选地被至少一个选自烷基和卤素的基团取代的苯基。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
式III
在一些实施方案中，式I的化合物和/或其药学上可接受的盐是式III的化合物和/或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0000859165830000141
其中：
X、R2和R3的定义同式I；
R8和R9独立地是H或可选地被至少一个选自烷氧基和卤素的基团取代的烷基；
n是1、2或3；
Ra和Rb的定义同式I。
在一些实施方案中，R8是H并且R9是烷基，如甲基。
在一些实施方案中，Ra是H，并且Rb是可选地被至少一个基团取代的芳基(如苯基)，所述基团选自卤素、烷基和可选地被至少一个选自烷基、-C(O)-烷基和-(SO)2-烷基的基团取代的杂环基。
在一些实施方案中，式III中的X是C-H。
在一些实施方案中，与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure BDA0000859165830000142
在一些实施方案中，R3是可选地被-OH取代的烷基。在一些实施方案中，R3是可选地被烷基取代的杂芳基(如吡唑基)。
在一些实施方案中，R2是可选地被一个、两个或三个基团取代的芳基，所述基团独立地选自烷基和卤素。在一些实施方案中，式III中的R2是可选地被一个、两个或三个基团取代的苯基，所述基团独立地选自烷基和卤素。
在一些实施方案中，n是1。在式III的一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，式I的化合物选自：
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-和(R)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a] 吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a] 吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮卓-1-酮；
(R)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮卓-1-酮；
(R)-和(S)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮卓-1-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2- 羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2- 羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4- 基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2- 羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2- 羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4- 基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4- 二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃 -4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；以及
(R)-和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
和/或其药学上可接受的盐。
本文还公开的是选自以下化合物和/或其药学上可接受的盐的化合物：
Figure BDA0000859165830000181
Figure BDA0000859165830000191
本文还公开的是一种治疗一种通过抑制患者的Erk可治疗的疾病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
本文还公开的是一种治疗一种通过抑制患者的Erk可治疗的疾病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
通过抑制患者的Erk可治疗的疾病包括，例如，癌症和炎症性疾病。进一步的示例性疾病包括结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、胰腺癌、风湿性关节炎、银屑病和湿疹，
本文进一步公开的是治疗患者的至少一种选自炎症性疾病和癌症的疾病的方法，所述方法包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括本文所公开的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。示例性的癌症包括结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌。示例性的炎症性疾病包括风湿性关节炎、银屑病和湿疹。
本文还公开的是一种药物组合物，所述药物组合物包括式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
所述包括式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物可以以各种已知的方式(如口服、局部、直肠、胃肠外、通过吸入喷雾剂或者经由植入的储库)被给予，尽管在任何给定情况下，大部分合适的途径将取决于特定主体和所述活性成分被给予的条件的本质和严重性。本文所使用的术语“胃肠外的(parenteral)”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单元剂量形式存在并且可以通过本领域公知的任何方法制备。
式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以口服的方式以固体剂型(如胶囊、片剂、锭剂、糖衣药丸、颗粒剂和粉剂)或以液体剂型(如酏剂、糖浆、乳剂、分散剂、混悬剂)被给予。式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐也可以以肠道外的方式、以无菌液体剂型(如分散剂、混悬剂或溶液)被给予。可以被用于所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐的给予的其他剂型包括膏剂、霜剂、滴剂、透皮贴剂或用于局部给药的粉剂、眼用溶液或用于眼睛给药的混悬制剂(即，滴眼剂)、用于吸入或鼻腔给药的气雾喷雾及或粉剂组合物，或者用于直肠或阴道给药的霜剂、膏剂、喷雾剂或栓剂。
也可以使用包含所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐及粉末载体(如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。类似的稀释剂可以被用于制作压制片剂。片剂和胶囊两者均可以被制造为持续释放的产品以提供药物的在一段时期的连续释放。压制片剂可以是食糖包衣的或者膜包衣的以掩蔽任何不愉悦的味道并保护所述片剂免受空气之害，或者可以是用于在胃肠道内选择性地崩解的肠溶包衣的。
用于口服给药的液体剂型还可以包括至少一种选自着色和调味试剂的试剂以增加患者的接受度。
一般来说，水、合适的油、生理盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液以及相关食糖溶液和乙二醇类(如丙烯乙二醇或者聚乙烯乙二醇)可以是用于肠道外溶液的合适的载体的例子。用于肠道外给药的溶液可以包括本文公开的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂，以及(如果必要的话)至少一种缓冲物质。抗氧化剂(如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)可以是合适的稳定剂的例子。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可以被用作合适的稳定剂的例子。此外，肠道外溶液进一步可以包括至少一种防腐剂，所述防腐剂选自例如氯化苯甲烃铵、对羟基苯甲酸甲酯和丙对苯，以及氯丁醇。
举例来说，药学上可接受的载体选自与药物组合物的活性成分相容(并且在一些实施方案中，能够稳定化所述活性成分)并且对于将被治疗的主体没有毒害的载体。举例来说，稳定剂，如环糊精(所述环糊精可以与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成具体的、更稳定的配合物)可以被用作用于递送所述活性成分的药用辅料。其他载体的例子包括胶质二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基磺酸钠，以及色素(如 D&C黄色#10)。合适的药学上可接受的载体被公开在本领域标准的参考文本《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol)中。
所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过体内实验来检查对于治疗癌症的效力。举例来说，式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以被给予患有癌症的动物(例如，小鼠模型)，并且可以取得其疗效。一个或更多个这样的测试中的阳性结果足以增加科学知识库并因此足以证明所测试的所述化合物和/ 或其盐的实用价值。基于所述结果，还可以确定对于动物(如人)的适当的剂量范围和给药途径。
对于通过吸入给药，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以加压包装或喷雾器雾化气雾喷雾剂的形式被方便地给药。所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐还可以作为粉剂来递送，所述粉剂可以被配制并且所述粉剂组合物可以在吹入粉剂吸入装置的帮助下被吸入。一种示例性的用于吸入的给药系统可以是计量剂量吸入(metered dose inhalation，MDI)气雾剂，所述气雾剂可以被配制为所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐在至少一种合适的压缩气体(propellant)中的混悬剂或溶液，所述压缩气体选自例如氟碳化合物类和烃类。
对于眼睛给药，眼用制剂可以用在适当的眼用载体(vehicle)中的适当重量百分数的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐的溶液或混悬剂来配制，以便所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐保持与眼睛表面接触足够的时间段，以允许所述化合物渗透角膜和眼睛的内部区域。
用于所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐给药的有用的药物剂型包括，但不限于，硬的和软的明胶胶囊、片剂、肠道外可注射物和口服混悬剂。
给予的剂量将取决于多种因素，如接受者的年龄、健康状况和体重，疾病的程度，同期治疗的类型(如果有的话)，治疗频率以及符合期望的效果的本质。一般来说，活性成分的日剂量可以例如从0.1至2000毫克/天变化。举例来说，每天一次或多次10-500毫克对于获得符合期望的结果可能是有效的。
在一些实施方案中，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、 400和500mg的量存在于一个胶囊中。
在一些实施方案中，大量单位胶囊可以通过填充标准两件式硬明胶胶囊来制备，每个所述标准两件式硬明胶胶囊填充有例如100毫克的粉末状的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐、150毫克的乳糖、50毫克的纤维素和6毫克的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐与可消化的油(如大豆油、棉籽油或橄榄油)的混合物可以被制备，并凭借正排量泵注射入明胶以形成软明胶胶囊，所述软明胶胶囊包含75或100毫克的活性成分。所述胶囊被洗涤并干燥。
在一些实施方案中，所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以1、5、10、15、20、25、50、75、80、85、90、95、100、125、150、200、250、300、 400和500mg的量存在于片剂中。
在一些实施方案中，大量的片剂可以通过常规程序来制备，以使剂量单元包括例如 100毫克的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐、0.2毫克的胶质二氧化硅、5毫克的硬脂酸镁、275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。适当的包衣可以被施加以，举例来说，提高适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适用于通过注射给药的肠道外组合物可以通过将以1.5重量％的所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐搅拌于10体积％的丙烯乙二醇中来制备。所述溶液用水被制成预期的体积，用于注射和杀菌。
在一些实施方案中，水性混悬剂可以被制备用于口服给药。举例来说，可以使用水性混悬剂，每5毫升水性混悬剂包括100毫克精细分散(finely divided)的式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐、100毫克的羧甲基纤维素钠、5毫克的苯甲酸钠、1.0克的山梨醇溶液(U.S.P.)，以及0.025毫升的香草醛。
当所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐以逐步的方式或与至少一种其他的治疗试剂联合的方式被给予时，通常相同的剂型可以被使用。当药物以物理组合的方式被给予时，应当根据所组合的药物的相容性来选择所述剂型和给药途径。因此，术语“联合给药(co-administration)”被理解以包括以伴随或相继的方式，或者可替换地作为至少两种活性组分的固定的剂量组合来给予至少两种试剂。
所述式I(如式II和III)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以作为单独的活性成分或与至少一种第二活性成分一起被给予，所述第二活性成分选自例如已知对治疗患者的目标疾病(如包括例如结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌的癌症)有用的其他活性成分。
化合物合成
以下是已被用于或可被用于分子结构式I所表示化合物的非限制性示例合成路线：
合成路线A:
Figure BDA0000859165830000231
在合成路线A中，化合物I与碘在无机碱(如氢氧化钠)存在下，于有机溶剂 (如二氧六环)中反应生成化合物II；然后化合物II在碱(如叔丁醇钾)存在下，与SEM-Cl (例如：2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯)反应形成化合物III；化合物III和IV在催化剂存在下发生反应生成化合物V；化合物V转而在催化反应中被转化为化合物VI；化合物 VI在碱(如氢氧化钠)的存在下水解生成式VII的酸；该产物与化合物VIII在HATU(例如1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六福磷酸酯)和胺的存在下生成化合物IX；化合物IX与X在碱(如氢氧化钠)作用下反应生成环化化合物XI；化合物XI在例如，TFA(三氟乙酸)的存在被还原生成化合物X。
合成路线B:
Figure BDA0000859165830000241
上述合成路线B给出了能够被用于制备分子结构式I的化合物的另一种通用合成方法。步骤(a)中，在70℃下化合物XIII与DMF-DMA在溶剂DMF中化合形成化合物 XIV；步骤(b)中，在碱(例如DIPEA)的存在下，于甲苯中用N-取代的胍XV处理化合物XIV得到化合物XVI；随后，化合物XVI在碱性条件下(如氢氧化钠于THF/水中) 水解生成酸XVII；然后酸XVII在EDCI/HOBt的存在下于有机溶剂(例如NMP)中与胺 VIII结合生成化合物XVIII；步骤(e)中，用化合物X在碱(例如氢氧化钠)的存在下处理化合物XVIII形成环化的化合物XIX。
在下列实施例中，使用了以下简写：
DCM 二氯甲烷
DHP 3,4-二氢-2H-吡喃
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醚
EDCI 1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯
HOBt 1-羟基苯并三唑
MeOH 甲醇
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2 1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
PE 石油醚
PPTS 吡啶对甲苯磺酸盐
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
TBAF 四丁基氟化铵
TBAI 四丁基碘化铵
t-BuOK 叔丁醇钾
TLC 薄层色谱
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实例1:(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的合成
标题所述的化合物按照合成线路A描述方法合成如下：
步骤1 5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)的制备
Figure BDA0000859165830000251
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(I)(5g,25.25mmol,1eq)溶于1,4-二氧六环(100mL)和4N氢氧化钠水溶液(100mL)的混合物的溶液中，加入碘(64.1g,252.5mmol,10 eq)。得到的混合物在60℃下搅拌过夜，薄层色谱(TLC)监测至反应完全。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(两次，每次100mL)，合并有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液 (三次，每次100mL)和盐水(brine)(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后得5-溴-3- 碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)，灰白色固体(7.5g，收率：91％)，所述5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)被用于下一步中而无需进一步的纯化。
步骤2 5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(III)的制备：
Figure BDA0000859165830000252
向5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(II)(7.5g,23.15mmol,1eq)和t-BuOK(3.12g,27.78mmol,1.2eq)的DMF(75mL)溶液中，在0℃，滴加SEMCl(4.63g,27.78 mmol,1.2eq)。混合物升至室温并搅拌过夜，薄层色谱监测至反应完全。反应混合物用乙酸乙酯萃取(两次，每次100mL)，合并有机相，用碳酸钠水溶液(两次，每次100mL) 和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)纯化得标题所述的化合物5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(化合物III；7.5g，收率：71％)，灰白色固体。
步骤3 4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V)的制备：
Figure BDA0000859165830000261
将5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并吡唑[3,4-b]吡啶(III； 5g,11mmol,1eq)、甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-对甲磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸酯(IV)(5.27g,13mmol,1.2eq)、Pd(dppf)Cl2(402mg,0.55mmol,0.05eq.)和碳酸钠(2.322g,22mmol,2eq.)的DMF(50mL)与水(5mL)的溶液在50℃搅拌大概140分钟。过滤反应混合物，并且滤液用乙酸乙酯(三次，每次100mL)萃取，合并有机相，用水(三次，每次100mL)和盐水(两次，每次50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并且浓缩。残余物经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1至15:1)纯化得标题所述的化合物甲基4-(5- 溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯 -2-羧酸甲酯(V；3.17g,收率:47.6％)，灰白色固体。
步骤4 4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(VI)的制备：
Figure BDA0000859165830000262
将4-(5-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(V；580mg,0.96mmol,1.0eq)、苯硼酸(130mg,0.528mmol,1.1 eq.)、碳酸钠(204mg,0.960mmol,2.0eq.)和Pd(dppf)Cl2(70mg,0.048mmol,0.1eq.)的 DMF(10mL)与水(2mL)的的溶液在65℃搅拌大概100分钟。过滤混合物。滤液用EtOAc (50mL)和水(20mL)稀释。有机相被分离(separate)，用盐水(三次，每次20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并且浓缩。残余物经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得标题所述的化合物甲基4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(VI；281mg,收率:48％)。
步骤5 4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(VII)的制备：
Figure BDA0000859165830000271
4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物VI；1.58g,2.63mmol,1.0eq.)和氢氧化钠(0.53mg,13.1 mmol,5.0eq.)的四氢呋喃(8mL)和水(8mL)混合溶剂的溶液在90℃搅拌大概18小时。 TLC显示反应完全。反应混合物被冷却至室温，并且浓缩除去大部分MeOH。所得水溶液用浓盐酸酸化至PH＝～3，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并被浓缩。残余物经硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得标题所述的化合物4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(VII；1.0g,收率:87％)。
步骤6(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(IX)：
Figure BDA0000859165830000272
向4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸(VII；100mg,0.23mmol)、HATU(106mg,0.28mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入DIPEA(59mg,0.46mmol)。混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，并用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)分层。收集有机相，用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩得到标题所述的化合物(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(IX；90mg,收率:68％)。
步骤7(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI)：
Figure BDA0000859165830000281
向(R)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-酰胺(IX；150mg,0.263mmol)和1,2-二溴乙烷(X；489mg, 2.63mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中，加入1M NaOH(2.63mL)和1M TBAF/THF(0.3 mL)。所得混合物在100℃搅拌大概12小时，用乙酸乙酯(50mL)萃取，并用盐水(两次，每次20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得标题所述的化合物(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮 (XI；54mg,收率:34％)。
步骤8(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XII)
Figure BDA0000859165830000282
将(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并 [3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XI；54mg,0.09mmol)的 DCM/TFA(4mL/2mL)溶液在30℃搅拌大概2小时。浓缩混合物。将残余物悬于MeOH/ 氨(2mL/2mL)中，于30℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)萃取混合物。乙酸乙酯层用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并且浓缩。残余物用制备薄层硅基板(prep-TLC) 纯化得到标题所述的化合物(R)-2-(1-(3-氯代苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(XII；24mg,收率:58％)。
表1列出了实施例的化合物以及通过使用相应的中间体和试剂在能够被本领域技术人员认定的适当条件下按照实施例1的步骤制备的化合物。
表1
Figure BDA0000859165830000291
实施例2:(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的合成
标题所述的化合物按照如下合成线路B描述来合成：
步骤1 4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯酰基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备：
Figure BDA0000859165830000301
向4-丙酰基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(30g,89.5mmol)的DMF(200mL)溶液中，加入DMF-DMA(53g,895mmol)。混合物在70℃搅拌大概18小时，并减压浓缩以除去大部分DMF。残余物加入乙酸乙酯(400mL)，用盐水(三次，每次 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并被浓缩得4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯酰基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯粗产物(30g，粗收率：80％),所述粗产物用于下步反应而无需任何进一步的纯化。
步骤2 4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯的制备：
Figure BDA0000859165830000302
向4-(3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯酰基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(30 g,77mol)和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)胍盐酸盐(19.6g,109mmol)的甲苯(300mL)溶液中，加入DIPEA(10g,77mmol)。所得混合物加热回流20小时，使用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)收集水。混合物被稍稍冷却，并浓缩除去溶剂。残余物用甲醇(100mL)打浆，过滤收集所得的固体得到标题所述的化合物4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(18g,收率:50％)。
步骤3 4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
Figure BDA0000859165830000303
向4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(8.0g,17mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液加入1N氢氧化钠(85mL,85mmol)。所得混合物加热回流大概18小时，冷却至室温，用6N盐酸(～15mL)调节至PH＝4，减压浓缩除去大部分四氢呋喃。所得悬浊液过滤，滤饼真空烘干得标题所述化合物4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(4.6g,收率:90％)。
步骤4(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-1H-吡咯-2-酰胺：
Figure BDA0000859165830000311
向4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.5g,8.3 mmol)、(S)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙醇(1.7g,10mmol)、HOBt(1.35g,10mmol)和EDCI(3.2 g,16.6mmol)的N-甲基吡咯烷酮(30mL)溶液加入DIPEA(2.1g,16.6mmol)。所得混合物室温搅拌20小时，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用水(三次，每次50mL)和盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:1至40:1)纯化得标题所述化合物(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.1g,收率:80％)。
步骤5N-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺：
Figure BDA0000859165830000312
向(S)-N-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-1H-吡咯-2-酰胺(4.6g,10.1mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(1.0g,4mmol)的四氢呋喃(50 mL)溶液加入DHP(2.1g,25.3mmol)。所得混合物加热回流大概18小时，冷却至室温。加水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，并且浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化得标题所述的化合物N-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H- 吡咯-2-酰胺(3.2g,收率:60％)。
步骤6 2-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃 -4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
Figure BDA0000859165830000313
向N-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃 -4-基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吡咯-2-酰胺(3.0g,5.56mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液加入 1,2-二溴乙烷(10.5g,55.6mmol)、TBAI(410mg,1.1mmol)和1N氢氧化钠(55.6mL,55.6 mmol)。所得混合物在80℃搅拌大概2小时，冷却至室温，并用二氯甲烷(50mL)稀释。有机相用盐水(三次，每次20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:1至40:1)纯化得标题所述的化合物2-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2H- 吡喃-2-基)氧)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2.6g,收率:82％)。
步骤7(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮
Figure BDA0000859165830000321
向2-((1S)-1-(3-氯苯基)-2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃 -4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(2.4g,4.24mmol)的甲醇(24 mL)溶液加入吡啶对甲苯磺酸盐(430mg,1.7mmol)。所得混合物加热回流大概18小时，冷却至室温，并浓缩。残余物加入乙酸乙酯(100mL)中，用盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝100:1至20:1)纯化得标题所述的化合物(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1.2g,收率:58％)。
表2列出了实施例2的化合物及利用相应的中间体在本领域技术人员能够认定的适当的条件下按照实施例2的步骤制备的化合物。
表2
Figure BDA0000859165830000322
Figure BDA0000859165830000331
Figure BDA0000859165830000341
Figure BDA0000859165830000351
实施例3:酶试验
在来自Invitrogen的LanthaScreenTM时间分辨荧光能量转移(time-resolvedfluorescence energy transfer，TR-FRET)酶试验中测试化合物。所述试验使用人类ERK2(促分裂原活化的激酶1，Invitrogen，Cat.PV3311)重组表达为GST-标记的全长蛋白，所述蛋白从E.coli 纯化且用MAP2K1在体外活化。底物是与绿色荧光蛋白(Invitrogen,Cat.PV4445)融合的 ATF2的重组删截版本(残基19-96)。测试化合物被制备并且用DMSO以3倍连续稀释的方式稀释至100X的最终测试浓度。然后所述化合物通过激酶反应缓冲液(Invitrogen,Cat. PV3189)被进一步稀释至4X。用于化合物测试的酶促反应在白色384孔聚丙烯平板 (Packard,Cat.6005214)中进行，所述酶促反应具有10μl的总反应体积，包含20ng/ml ERK2、400nM底物和5μM大概在其Km值的ATP。试验首先将2.5μl的稀释于激酶反应缓冲液中的ERK2加样于孔中，然后添加等体积的4X化合物，在室温下持续温育 15min，作为预处理。通过添加5μl的底物和制备于激酶反应缓冲液中的ATP的混合物来引发酶促反应。反应一小时后，添加EDTA(终10mM)和制备在TR-FRET抗体稀释缓冲液(Invitrogen,Cat.PV3574)中的铽示踪的抗pATF2(pThr71)抗体(终2nM)(Invitrogen, Cat.PV4451)的10μl混合物以停止所述酶促反应，并产生TR-FRET信号。在室温下温育30分钟后，所述平板被读入具有以下设置的Tecan Infinite F200Pro中：激发340nm(30)/ 发射1495nm(10)/发射2520nm(25)。所述TR-FRET值被计算为受体(绿色荧光蛋白)信号与供体(铽)信号的比率的无量纲数。对照的百分比被计算为被测试化合物的百分数相对于1％载体处理(vehicle-treated)的DMSO。生成了剂量-反应曲线，并且使用GraphPad Prism通过非线性S形曲线拟合来计算IC50。
化合物1-21具有0.34nM至128nM范围内的ERK2IC50。
实施例4:体外MTT法筛选
将5号化合物溶解于二甲亚砜(DMSO)中，再用PBS作梯度稀释以制备浓度分别为1000μg/ml、100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.1μg/ml和0.01μg/ml的溶液。将顺铂(CDDP) 作为阳性对照，并用相同方法制备样品溶液。将样品溶液加入96孔平板中，所述96孔平板中放置有生长期的人永生化表皮(HaCat)细胞(上海医药工业研究院药理实验室)，培养48小时。用MTT法确定细胞相对存活率，且基于492nm处的光吸收值根据以下公式计算。
Figure BDA0000859165830000361
表3体外对HaCat细胞株增殖的抑制作用
化合物 HaCaT细胞IC50(μg/ml)
5号化合物 544
顺铂 1.41
实施例5:形态学检查对HaCaT细胞分化的影响
在37℃和5％浓度下，HaCat细胞培养于DMEM培养基(含10％FBS)。当达到80％的培养瓶面积时，经0.25％胰蛋白酶消化后，调整细胞浓度为4×104/ml并分别移入6孔平板中(包含已灭菌的玻片)。加入化合物溶液。细胞被施加于相应的孔中，并设空白对照(盐水)。将样品组合对照组均置于37℃细胞培养箱内，在培养48h后进行免疫组化染色(Immumohistochemical staining)。
实验结果：图1B示出了倒置显微镜(×200)视野下，正常HaCat细胞空白对照组(生理盐水组)的形态。图1A示出了倒置显微镜(×200)视野下，HaCat细胞在第5号化合物(100mg/ml)作用下的形态。在图1A的深褐色，表明大量的角蛋白存在。实验表明5 号化合物诱导HaCaT细胞分化。5号化合物受到角化(阳性结果)。化合物2、3、5-13 和16的结果被概述在表4中。
表4.化合物2,3，5-13和16对HaCaT细胞分化的影响
化合物编号 测试结果
2 阳性
3 阳性
5 阳性
6 阳性
7 阳性
8 阳性
9 阳性
10 阳性
11 阳性
12 阳性
13 阳性
16 阳性
17 阳性
19 阳性
20 阳性
实施例6:对鸡胚新生血管试验-鸡胚尿囊膜(Chick Chorioallantoic Membrane，CAM) 血管生成模型的影响
新鲜种蛋在37℃、50％湿度下连续孵育6天。在第6天，鉴定存活的鸡蛋，并取出进行开窗。先用光照定位尿囊膜。将5号化合物(100μg5号化合物溶于10μl的PBS)滴在滤纸上。风干后，轻轻地将滤纸放置在尿囊膜上而不接触到大血管。用透明胶布封好窗口。将所述鸡蛋继续孵育48小时。然后揭开透明胶带。将窗口扩大并在解剖显微镜下拍照(图2A-2 B)。新生血管根据每张照片的血管的分枝点来计数。
抑制率计算方法：相对抑制率＝100－(给药组24h新生血管数/给药组0h新生血管数)/(对照组24h新生血管数/对照组0h新生血管数)*100％。结果示于下列表5中。
表5.对鸡胚新生血管的抑制(n＝3)
Figure BDA0000859165830000381
实施例7:对小鼠尾部表皮的作用
70只雌性小鼠，随机分成多组：(a)生理盐水对照组，每次给药使用生理盐水；(b)空白乳膏组，每次给药使用空白乳膏；(c)卡泊三醇组，每次给药使用含(5％w/w)的卡泊三醇乳膏；(d)(d)四个测试组，每次给药分别使用浓度为0.5％、1％、2％、4％ (w/w)的5号化合物的乳膏。。100μl相应处理物被施加于小鼠尾部的相同位置，每天给药1次，连续给药7天。最后一次给药1小时后处死小鼠。取经处理的皮肤部分用于病理性检查，并且在显微镜下评估每只小鼠的尾部鳞片计数每100个鳞片中有颗粒层的鳞片数，结果用百分数表示。
表6.对小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的作用(雌性，n＝10，
Figure BDA0000859165830000382
)
Figure BDA0000859165830000383
注：与正常对照组比较，P*<0.05,P**<0.01；与空白乳膏组比较P#<0.05,P##<0.01
实施例8:对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响
除生理盐水对照组，性成熟的雌性小鼠以35mg/kg的剂量，连续三天皮下注射雌二醇。第四天阴道涂片筛选出处于动情期的小鼠。然后将小鼠随机分为多组：(a)生理盐水对照组，每次给药使用生理盐水；(b)空白乳膏组，每次给药使用空白乳膏；(c)卡泊三醇组，每次给药使用含(5％w/w)的卡泊三醇乳膏；(d)四个测试组，每次给药分别使用浓度为0.5％、1％、2％、4％(w/w)的5号化合物的乳膏。小鼠均从阴道注入处理物 25μl，每天给药1次，连续给药3天。于最后一次给药2小时后对所有小鼠腹腔注射秋水仙碱15mg/kg。于注射秋水仙碱后6小时处死所述小鼠。取阴道组织用于病理学检查。记数一百个基底细胞中的有丝分裂数，称有丝分裂指数。结果概述在表7中。
表7JSI287对小鼠阴道有丝分裂的影响(
Figure BDA0000859165830000391
n＝6)
Figure BDA0000859165830000392
注：与正常对照组比较，P*<0.05,P**<0.01；与空白乳膏组比较P#<0.05,P##<0.01
实施例9:对盐酸普萘洛尔诱发豚鼠银屑病模型的影响
除生理盐水对照组，豚鼠均用均匀施加于双耳背的5％盐酸普萘洛尔乳膏(约200μl) 处理，每天两次，连续涂抹四周。四周后将小鼠分为多组，即，空白乳膏组、卡泊三醇组和分别用浓度为0.5％、1％、2％、4％(w/w)的5号化合物的四个剂量组测试组。生理盐水对照组中的豚鼠用生理盐水处理双耳背(200μl)，每天两次，连续处理7天。实验期间对豚鼠进行检查，并在最后一次给药1小时后处死豚鼠。
表8.对盐酸普萘洛尔诱发豚鼠银屑病模型给药7天的耳部表皮厚度(
Figure BDA0000859165830000401
)
Figure BDA0000859165830000402
注：与正常对照组比较，P*<0.05,P**<0.01；与空白乳膏组比较P#<0.05,P##<0.01。

Claims (10)

1.式II的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗银屑病的药物中的应用，所述治疗包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的式II的化合物和/或其药学上可接受的盐，或者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括式II的化合物和/或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002528991890000011
其中：
X是C-H；
R2是可选地用卤素取代的苯基；
R3是可选地用-OH取代的C1-6烷基；
Z是N或C-H；
R6是H；
A是N；
m是1；
n是1；
R1是苯基。
2.如权利要求1所述的应用，其中Z是N。
3.如权利要求1所述的应用，其中与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure FDA0002528991890000012
4.如权利要求1所述的应用，其中与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure FDA0002528991890000013
5.式III的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗银屑病的药物中的应用，所述治疗包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的式III的化合物和/或其药学上可接受的盐，或者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括式III的化合物和/或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002528991890000021
其中：
X是C-H；
R2是可选地用卤素取代的苯基；
R3是可选地用-OH取代的C1-6烷基、或可选地用C1-6烷基取代的吡唑基；
n是1或2；
R8是H；
R9是C1-6烷基；
Ra是H；
Rb是可选地用选自卤素和C4-12杂环基的基团取代的苯基、C3-6环烷基、或C4-12杂环基，所述C4-12杂环基可选地用至少一个选自C1-6烷基和-(SO)2-C1-6烷基的基团取代。
6.如权利要求5所述的应用，其中与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure FDA0002528991890000022
7.如权利要求5所述的应用，其中与R2和R3相连接的碳具有如下手性取向：
Figure FDA0002528991890000023
8.化合物在制备用于治疗银屑病的药物中的应用，所述治疗包括向被认定需要这种治疗的患者给予有效量的化合物和/或其药学上可接受的盐，或者给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包括化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述化合物选自：
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(R)-2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-7-(5-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1-酮；
(R)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1-酮；
(R)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1-酮和(S)-8-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-1-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-异丙基哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(R)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-7-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(2-(环己基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物；
(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮；以及
(R)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-7-(5-甲基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述化合物选自(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮、(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮，以及(R)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮和(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮的混合物。
10.如权利要求8所述的应用，其中所述化合物是(S)-7-(2-((2-氯-4-氟苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-2-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-3,4-二氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮。
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