CN101326188A - 嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物 - Google Patents

嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101326188A
CN101326188A CNA2006800462199A CN200680046219A CN101326188A CN 101326188 A CN101326188 A CN 101326188A CN A2006800462199 A CNA2006800462199 A CN A2006800462199A CN 200680046219 A CN200680046219 A CN 200680046219A CN 101326188 A CN101326188 A CN 101326188A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrimidine
dimethyl
pyrazine
phenyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800462199A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101326188B (zh
Inventor
斯图尔特·琼斯
鲍勃·韦斯特伍德
马克·托马斯
贾尼丝·麦克拉克伦
肯尼斯·邓肯
弗雷德·斯凯鲁
丹尼拉·泽勒瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cyclacel Ltd
Original Assignee
Cyclacel Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cyclacel Ltd filed Critical Cyclacel Ltd
Publication of CN101326188A publication Critical patent/CN101326188A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101326188B publication Critical patent/CN101326188B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，或者其可药用盐，其中Z为NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；X为任选被一个或者多个R12基团取代的烃基；R10和R11各自独立地为H或者烷基；R1－R4各自独立地为H或者(CH2)mR12，其中m为0、1、2或者3；各R12独立地为(CH2)aR16，其中各R16独立地选自O(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2，并且其中各a为0、1、2或者3并且b为0、1、2或者3；R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15，其中n为0、1、2或者3；以及各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO－烷基、芳烷基、SO2－烷基、SO2－芳基、COOH、CO－烷基、CO－芳基、NH2、NH－烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可进一步被一个或者多个OH基团取代。本发明另一方面涉及包括式(I)的化合物的药物组合物，以及式(I)的化合物在制备用于治疗多种疾病包括增殖性疾病、病毒性疾病、中风等的药物中的用途。

Description

嘧啶-4-基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2A]吡嗪-1-酮化合物
本发明涉及被取代的嘧啶衍生物。具体地，本发明涉及2-苯胺基-4-(3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)-嘧啶及其治疗用途。更具体地，但不是唯一地，本发明涉及能够抑制一种或者多种蛋白激酶的化合物。
背景技术
在真核细胞中，所有的生物功能，包括DNA复制、细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长以及分化，都是通过蛋白的可逆性磷酸化调节的。蛋白的磷酸化状态不仅决定其功能、亚细胞分布以及稳定性，而且决定其结合的其它蛋白或细胞成分的种类。因此，生化通路中的作为整体的蛋白质组，以及单个成员的特定磷酸化的平衡被生物体用作响应于不断变化的环境而保持内环境稳定的策略[Cohen，P.Nat.Rev.Drug Disc.，2002，1，309]。执行这些磷酸化以及去磷酸化步骤的酶分别为蛋白激酶以及磷酸酶。许多激酶已经在许多治疗领域获得了作为药物开发靶标的价值[Fischer，P.M.Curr.Med.Chem.，2004，11，1563]。
真核蛋白激酶家族为人基因组最大的成员之一，包括约500种基因[Manning，G.；Whyte，D.B.；Martinez，R.；Hunter，T.；Sudarsanam，S.，Theprotein kinase complement of the human genome，Science 2002，298，1912-1934；Kostich，M.；English，J.；Madison，V.；Gheyas，F.；Wang，L.，等Human membersof the eukaryotic protein kinase family，Genome Biology 2002，3，Research0043.0041-0043.0012]。
多数激酶包含带有保守的核心结构的250-300氨基酸残基催化结构域。这种结构域包括ATP(较少情形下GTP)的结合袋(binding pocket)，其末端磷酸被激酶共价转移至其大分子底物上。磷酸供体总是与二价离子(通常为Mg2+或Mn2+)结合成复合物。催化结构域的另一种重要功能是大分子底物的磷酸转移的结合以及定位。在绝大多数激酶中存在的催化结构域具有或多或少的同源性。
本领域已知有许多通过拮抗ATP结合能抑制蛋白激酶功能的分子[Dancey，J.；Sausville，E.A.Issues and progress with protein kinase inhibitorsfor cancer treatment，Nat.Rev.Drug Disc.2003，2，296-313；Cockerill，G.S.；Lackey，K.E.，Small molecule inhibitors of the class 1 receptor tyrosine kinasefamily.Current Topics in Medicinal Chemistry 2002，2，1001-1010；Fabbro，D.；Ruetz，S.；Buchdunger，E.；Cowan-Jacob，S.W.；Fendrich，G.等，Protein kinasesas targets for anticancer agents：from inhibitors to useful drugs，Pharmacol.Ther.2002，93，79-98；Cohen，P.，Protein kinases-the major drug targets of thetwenty-first century？Nat.Rev.Drug Disc.2002，1，309-315；Bridges，A.J.，Chemical inhibitors ofprotein kinases，Chem.Rev.2001，101(8)，2541-2571]。
例如，申请人以前公开了具有激酶抑制特性(特别地具有对细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDKs)具有抑制特性)的2-苯胺基-4-杂芳基-嘧啶化合物[Wang，S.；Meades，C.；Wood，G.；Osnowski，A.；Fischer，P.M.，N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-N-phenylamines as antiproliferativecompounds，PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 2003029248，Cyclacel Limited，UK；Wu，S.Y.；McNae，I.；Kontopidis，G.；McClue，S.J.；McInnes，C.等，Discovery of a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUS：Structural Basis for Ligand-Induced Disordering of the Activation Loop，Structure 2003，11，399-410；Fischer，P.M.；Wang，S.；Wood，G.，Inhibitors ofcyclin dependent kinases as anti-cancer agents，PCTIntl.Patent Appl.Publ.WO02/079193；Cyclacel Limited，UK；Wang，S.；Fischer，P.M.Anti-cancercompounds，US Patent Appl.Publ.2002/0019404；Fischer，P.M.；Wang，S.，2-substituted 4-heteroaryl-pyrimidines and their use in the treatment ofproliferative disorders，PCT Intl.Patent Appl.Publ.WO 2001072745；CyclacelLimited，UK]。
CDKs是与多种细胞周期蛋白亚基结合的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。这些复合物对调节真核细胞周期进程以及对转录的调节非常重要[Knockaert，M.；Greengard，P.；Meijer，L.，Pharmacological inhibitors of cyclin-dependentkinases，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，417-425；Fischer，P.M.；Endicott，J.；Meijer，L.，Cyclin-dependent kinase inhibitors，Progress in Cell Cycle Research；Editions de la Station Biologique de Roscoff：Roscoff，France，2003；pp235-248]。
本发明寻求提供其他的被取代的嘧啶衍生物。更具体地，本发明涉及在治疗多种不同疾病中具有广泛治疗应用和/或能够抑制一种或多种蛋白激酶的化合物。
发明描述
本发明第一方面涉及式I的化合物，或者其可药用盐，
Figure A20068004621900241
其中
Z为NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；
X为任选被一个或者多个R12基团取代的烃基；
R10和R11各自独立地为H或者烷基；
R1-R4各自独立地为H或者(CH2)mR12，其中m为0、1、2或者3；
各R12独立地为(CH2)aR16，其中各R16独立地选自O(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2，并且其中各a为0、1、2或者3且b为0、1、2或者3；
R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15，其中n为0、1、2或者3；以及
各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可进一步被一个或者多个OH取代。
本发明提供了能够抑制多种激酶包括aurora激酶[Carmena，M.；Earnshaw，W.C.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2003，4，842]，FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)[Stirewalt，D.L.；Radich，J.P.，Nat.Rev.Cancer，2003，3，650]、周期蛋白依赖性激酶(CDKs)[Fischer，P.M.；Endicott，J.；Meijer，L.，Progr.Cell CycleRes.，2003，5，235]以及糖原合酶激酶3(GSK3)[Cohen，P.；Goedert，M.，Nat.Rev.Drug Disc.，2004，3，479]的化合物。
本发明第二方面涉及药物组合物，包括如上定义的式I化合物混合可药用稀释剂、赋形剂或者载体。
本发明另外一方面涉及如上定义的式I化合物在制备用于治疗一或多种下述疾病的药物中的用途：
增殖性疾病
病毒性疾病；
CNS疾病；
中风；
细菌感染；
真菌性疾病；
寄生虫疾病；
炎性疾病；
心血管疾病；
脱发症；以及
糖尿病。
本发明另一方面涉及如上定义的式I的化合物在用于在用于识别能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、GSK、aurora激酶、酪氨酸激酶、FMS-样酪氨酸激酶-2(FLT-3)和PLK酶中的一或者多种的其他候选化合物测定中的用途。
本发明另一方面涉及如上定义的式I的化合物，或者其可药用盐用于医药。
发明详述
如本发明中所使用的，术语“烃基”是指至少包含C和H的基团。如果烃基包含不止一个C，那么这些碳并不是必需地需要彼此连接。例如，至少两个碳可以由合适的元素或基团连接。因此，烃基可以含有杂原子。合适的杂原子对于本领域技术人员是显而易见的，并包括例如硫、氮、氧、磷和硅。其中烃基包含一个或者多个杂原子，该基团可以通过碳原子或者通过杂原子连接至另外一个基团，即，连接原子可以为碳或者杂原子。优选地，烃基为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基或链烯基。更优选地，烃基为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基或者链烯基。烃基可以任选被一个或者多个R12基团取代。
如本发明中所使用的，术语“烷基”包括饱和的直链和支链烷基，其可以是取代的(单取代的或多取代的)或者是未被取代的。优选地，烷基为C1-20烷基，更优选为C1-15烷基，更优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基。特别优选的烷基包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。合适的取代基包括，例如一个或多个R12基团。优选地，烷基是未被取代的。
如本发明中所使用的，术语“环烷基”是指环状烷基，其可以是取代的(单取代的或多取代的)或者是未被取代的。优选地，环烷基为C3-12环烷基。合适的取代基包括，例如一个或多个R12基团。
这里所用的术语“链烯基”指包含一或多个碳-碳双键的基团，其可为支链的或非支链的，取代的(单-或多-)或未被取代的。优选地链烯基为C2-20链烯基，更优选地C2-15链烯基，更优选地C2-12链烯基，或优选地C2-6链烯基，更优选地C2-3链烯基。合适的取代基包括，例如，一或多个如上定义的R12基团。
这里所用的术语“芳基”指可被取代的(单-或多-)或未被取代的C6-12芳香基团。典型的实例包括苯基和萘基等。合适的取代基包括，例如，一或多个R12基团。
这里所用的术语“杂芳基”指C2-12芳香的取代的(单-或多-)或未被取代的基团，其包括一或多个杂原子。优选地，杂芳基为包括一或多个选自O、N和S杂原子的C4-12芳香基团。合适的杂芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑和呋喃等。再次，合适的取代基包括，例如，一或多个R12基团。
这里所用的术语“杂环烷基”指包含一个或者多个杂原子的环状脂肪族基团。优选的杂环烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫吗啉基和吗啉基。更优选地，杂环烷基选自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-硫吗啉基和N-吗啉基。
这里所用的术语″芳烷基″包括，但不限于，同时具有芳基和烷基官能团的基团。例如，该术语包括其中烷基的一个氢原子被芳基代替的基团，例如，芳基为任选被一或多个取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基等取代的苯基。典型的芳烷基包括苄基、苯乙基等。
在一个优选的实施方案中，X为：
(i)C5-15饱和的或者不饱和的单环基团，或者
(ii)二环或者三环基团，各基团可为饱和的或者不饱和的，或者其组合，并且其可为稠合的或者未稠合的；
其中各基团任选包含一个或者多个选自O、N和S的杂原子以及/或一个或者多个C＝O和/或SO2基团，并且任选被一个或者多个R12基团取代。
在一个高度优选的实施方案中，X任选包含1个、2个或者3个选自O、N和S的杂原子以及/或者任选地包含1个C＝O基团以及/或者1个SO2基团。
在一个优选的实施方案中，X为单环基团，选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，各基团可任选被一个或者多个R12取代基取代。更优选地，X为苯基或者3-吡啶基，各基团可任选被一个或者多个R12取代基取代。
在一个优选的实施方案中，X为未稠合的基团，选自：硫吗啉基-苯基、吗啉代-苯基、哌嗪基-苯基、嘧啶基-苯基、异噁唑基-苯基、噁唑基-苯基、吡咯基-苯基、三唑基-苯基、噻唑基-苯基、2，3-二氢-咪唑并噻唑基-苯基、2-氧代-噁唑烷基-苯基、[1，2，3]-噻二唑-4-基-苯基和吡唑基-苯基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
在更优选的实施方案中，X为未稠合的基团，选自：4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基、4-吡唑-1-基-苯基、4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基、4-硫吗啉-4-基-苯基、4-[1，2，4]-三唑-1-基-苯基、噻唑-4-基-苯基、4H-[1，2，4]-三唑-3-基-苯基、2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基-苯基、4-吗啉-4-基-苯基、4-噁唑-5-基-苯基、4-异噁唑-5-基-苯基、4-吡咯-1-基-苯基、3-噁唑-5-基-苯基、4-哌嗪-1-基-苯基、嘧啶-4-基-苯基和嘧啶-5-基-苯基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
在一个优选的实施方案中，X为未稠合的基团，选自下列基团：
Figure A20068004621900281
各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
在另一优选的实施方案中，X为选自如下基团的稠合二环基团：吲唑基、苯并-噁嗪酮基(benzo-oxazinonyl)、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、吲哚基、3，4-二氢-2H-苯并二氧杂
Figure A20068004621900282
基和2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并噻吩基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
在另一更优选的实施方案中，X为选自如下基团的稠合二环基团：1H-吲唑-6-基、2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A20068004621900283
-7-基、1H-吲哚-5-基、4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基、苯并-[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、5-苯并[b]噻吩基和4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮基、各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
在另一优选的实施方案中，X为选自如下基团的稠合二环基团：
Figure A20068004621900284
各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
优选地，X任选地被一个或者两个R12基团取代。
在一个优选的实施方案中，各R12独立地选自O(CH2)bR13、R13、(CH2)aCOR13、(CH2)aCOOR13、COOR13、CN、(CH2)aCONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2。优选地，a和b各自独立地为0、1或者2。
在一个优选的实施方案中，各R12独立地选自O-烷基、烷基、卤素、(CH2)a-COOH、NHSO2-烷基、NO2、CN、NHCO-烷基、NHCO-芳基、CO-烷基、CO-芳基、COO-烷基、N(烷基)2、NH-烷基、SO2-烷基、OH、SO2-杂环烷基、SO2-NH-烷基、SO2-N(烷基)2、(CH2)a-CO-杂环烷基、(CH2)a-CONH-烷基、(CH2)a-CONH2、(CH2)a-CON(烷基)2、O(CH2)b-芳基、(CH2)a-杂芳基和O(CH2)b-杂环烷基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可进一步被一个或者多个选自如下的取代基取代：CN、卤素、烷基和CO-烷基。优选地，a和b各自独立地为0、1或者2。
在更优选的实施方案中，各R12独立地选自OMe、Me、Cl、Br、F、CH2COOH、CH2CH2COOH、OCH2COOH、CH(Me)COOH、COOH、NHSO2Me、NO2、CN、CH2CN、OCH2Ph、NHCOMe、NHCO-芳基、COMe、COPh、COOEt、NMe2、NEt2、NHMe、SO2Me、SO2Pr、OH、SO2-NH-(CH2)3NEt2、SO2-NH-(CH2)2NEt2、SO2-NH-(CH2)2NMe2、SO2-N(Me)-(CH2)3NMe2、SO2-NH-(CH2)2OMe、SO2-吡咯烷、SO2-哌啶、CF3、SO2-NHPr、SO2-吗啉、SO2-NHMe、(CH2)2-CO-吗啉、CH2CO-吗啉、CH2CONHMe、CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CONH(CH2)2NMe2、CH2CONH(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)2NMe2、CH2CONH2、CH2CON(Me)2、CH2CH2CON(Me)2、CH2CH2CONHMe、CH2CH2CONH2、CH2-(4-吡啶)、O(CH2)2-吗啉、O-(4-甲基苯基)、CO-(4-甲基哌嗪)、CH2CO-(4-甲基哌嗪)、CH2CH2CO-(4-甲基哌嗪)、SO2-(4-甲基哌嗪)、CH2CO-(4-乙酰基哌嗪)和CH2CH2CO-(4-乙酰基哌嗪)。
在一个优选的本发明的实施方案中，R10为H或者Me。
在一个优选的实施方案中，Z为NR11。优选地，R11为H、Me或者Et。
在更优选的实施方案中，Z为NH。
在一个优选的本发明的实施方案中，R3和R4都为H。
在一个优选的本发明的实施方案中，所述的化合物为如下定义的式Ia的化合物，并且R5-9各自独立地为H或者如上定义的R12。
在一个优选的方面，本发明涉及式Ib的化合物，或者其可药用盐，
Figure A20068004621900301
其中
Z为NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；
X为任选被一个或者多个R12基团取代的烃基；
R10和R11各自独立地为H或者烷基；
R1-R4各自独立地为H或者(CH2)mR12，其中m为0、1、2或者3；
各R12独立地选自OR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2；以及
R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15，其中n为0、1、2或者3；以及
各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可进一步被一个或者多个OH基团取代。
在一个优选的本发明的实施方案中，X为苯基或者吡啶基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。更优选地，X为苯基、2-吡啶基或者3-吡啶基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物是式Ia的化合物，或者其可药用盐，
Figure A20068004621900311
其中
Z为NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；
R10和R11各自独立地为H或者烷基；
R1-R9各自独立地为H或者(CH2)mR12，其中m为0、1、2或者3；
各R12独立地选自OR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2；以及
R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15，其中n为0、1、2或者3；以及
各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可进一步被一个或者多个OH基团取代。
在另一优选的实施方案中，所述的化合物为如上定义的式Ia化合物，但是各R12独立地为(CH2)aR16，其中各R16独立地选自O(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2，并且其中各a为0、1、2或者3并且b为0、1、2或者3。
在一个优选的本发明的实施方案中，各R15独立地选自乙基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和噻唑基。
在一个优选的本发明的实施方案中，各R12独立地选自OH、OMe、COMe、CHO、CO2Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NHMe、SO2NH2、Cl、Br、F、I、CF3、NO2、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
在一个特别优选的本发明的实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和(CH2)mR12；
各R12独立地选自R13、NR13COR14、NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15；以及
各R15独立地选自烷基、杂芳基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。
更优选地，
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和R12；
各R12独立地选自R13、NHCOR14、NR13R14、SO2R13、NHSO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或者R15；以及
各R15独立地选自烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2。
在更优选的实施方案中，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述的N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基自独立地任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COOMe、COOH、COMe、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
在一个优选的本发明的实施方案中，
R5、R8和R9都为H；以及
R6和R7各自独立地为H或者(CH2)mR12，其中R12如上定义。
在更优选的本发明的实施方案中，R5、R8和R9都为H；以及
R6和R7各自独立地为H或者如上定义的R12。
更优选地，
R5、R8和R9都为H；以及
R6和R7各自独立地选自H、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素和杂环烷基，所述的杂环烷基任选地被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。
更优选地，
R5、R8和R9者为H；以及
R6和R7各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F和N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述的N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基各自独立地任选地被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
在一个优选的本发明的实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13SO2R14。
在更优选的本发明的实施方案中，R1和R2各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、NR13R14、NR13COR14和OR13，其中R13和R14各自独立地为H或者烷基。
在更优选的本发明的实施方案中，R1和R2各自独立地为烷基。
更优选地，R1和R2都为甲基。
在一个优选的实施方案中，所述的化合物选自下述化合物：
6，8-二甲基-7-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-2]；
7-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-1]；
7-[2-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I.3]；
7-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I.4]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-5]
7-[2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-6]；
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-7]
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-8]；
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-9]
7-{2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-10]；
7-[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-11]；
7-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[I-12]
7-[2-(4-二乙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-13]
6，8-二甲基-7-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-13a]
7-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-13b]；
7-[2-(4-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-14]；
7-{2-[3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-15]；
5-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸[I-16]；
7-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-17]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺[I-18]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺[I-19]；
N-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺[I-20]；
N-(3-二乙基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺[I-21]；
7-{2-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-22]；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基-苯磺酰胺[I-23]；
7-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-24]；
[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸[I-25]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸[I-26]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酸[I-27]；
7-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-28]；
7-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-29]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-30]；
7-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-31]；
7-[2-(3-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-32]；
7-[2-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-33]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[I-34]；
8-二甲基-7-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-35]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-36]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-硫吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-37]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[I-38]；
6，8-二甲基-7-(2-对甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-39]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[I-40]；
{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙酸[I-41]；
N-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺[I-42]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺[I-43]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-44]；
7-[2-(4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-45]；
6，8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-46]；
N-{2-氯-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-47]；
6，8-二甲基-7-[2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-48]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-49]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-50]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-51]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-52]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-嘧啶-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-53]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-4-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-54]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-55]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-56]；
7-[2-(4-苄氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-57]；
7-[2-(3-苯甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-58]；
N-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-59]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-60]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-61]；
7-[2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A20068004621900371
-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-62]；
7-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-63]；
7-[2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-64]；
7-[2-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-65]；
7-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-66]；
7-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-67]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-68]；
7-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-69]；
{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸[I-70]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-71]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-72]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-73]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡咯-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-74]；
7-{2-[4-(2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-75]；
7-[2-(3-甲氧基-4-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-76]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[I-77]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-78]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-79]；
7-{2-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-80]；
1-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯[I-81]；
7-[2-(4-异噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-82]；
2-(4-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙酰胺[I-83]；
4-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙腈[I-84]；
7-[2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-85]；
7-[2-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-86]；
7-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-87]；
7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-88]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-对甲苯基氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-89]；
N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺[I-90]；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2，N-二甲基-苯磺酰胺[I-91]；
1-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯[I-92]；
2，6，8-三甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-93]；
7-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2，6，8-三甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-94]；
2-乙基-6，8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95]；
7-{2-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95a]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95b]；1
6，8-二甲基-7-{2-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95c]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺[I-96]；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[I-97]；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[I-98]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-99]；
7-(2-{4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-100]；
6，8-二甲基-7-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-101]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-102]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[I-103]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺[I-104]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺[I-105]；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-106]；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-107]；
6，8-二甲基-7-{2-[3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-108]；
7-(2-{3-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-109]；
6，8-二甲基-7-(2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，12-a]吡嗪-1-酮[I-110]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-21-基氨基]-苯基}-丙酰胺[I-111]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-112]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺[I-113]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺[I-114]；以及
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺[I-115]。
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物选自化合物[I-1]、[I-2]和[I-3]：
Figure A20068004621900411
和其可药用盐。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物选自化合物[I-63]和[I-94]。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物能够抑制一种或者多种选自CDK1/周期蛋白B、CDK2/周期蛋白A、CDK2/周期蛋白E、CDK4/周期蛋白D1、CDK7/周期蛋白H、CDK9/周期蛋白T1、GSK3β、aurora激酶、FLT3和PLK1的蛋白激酶，如用适当的测定方法测量。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物显示对激酶抑制的IC50值小于约10μM，更优选地小于约5μM，更优选地小于约1μM，更优选地小于约0.5μM，更优选地小于约0.1μM，甚至更优选地，小于约0.01μM。在这些优选的实施方案中的化合物可以从表4识别出来，该表中显示了选择的本发明的化合物的IC50值。多种激酶测定的细节公开在伴随的实施例部分。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物能够在人细胞系中显示抗增殖作用，如用标准的72h MTT细胞毒性所测量。优选地，本发明的化合物显示IC50值小于约10μM，更优选地小于约5μM，更优选地小于约1μM，如用所述的MTT测定所测量。更优选地，本发明的化合物显示的IC50值小于约0.5μM，更优选地值小于约0.2μM或者0.1μM。标准的72hMTT细胞毒性测定的细节描述在伴随的实施例部分。
治疗用途
已经发现本发明的化合物具有抗增殖活性并因此相信可用于治疗增生性疾病例如癌症、白血病和其他与失控细胞增殖有关的疾病，例如牛皮癣和再狭窄。
因此，一方面本发明涉及本发明的化合物或者其可药用盐在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
这里使用的术语“药物制备”除了其用于筛选其他抗病毒和/或抗增殖剂的方法外，包括一或者多种上述化合物直接用作药物或在制备这样的药物的任何阶段中的用途。
如这里定义，在本发明范围之内的抗增殖作用可利用在体外全细胞测定中抑制细胞增殖的能力而证实，例如利用细胞系AGS、H1299或者SJSA-1中的任何一种，或者通过在适当的测定中显示在HDM2和p53之间的相互作用的抑制作用。这些测定，包括针对其性能的方法，更详细地描述在伴随的实施例中。利用所述的测定，可以确定所述的化合物是否为本发明意义上的抗增殖活性。
一个优选的实施方案涉及一或者多种本发明的化合物用于治疗增殖性疾病。优选地，增殖性疾病是癌症或白血病。本文所用的术语增殖性疾病在广义上包括任何需要控制细胞周期的疾病，例如心血管疾病，例如再狭窄以及心脏病；自体免疫性疾病，例如肾小球肾炎和类风湿性关节炎；皮肤病，例如牛皮癣；消炎、抗真菌、抗寄生虫性疾病，例如疟疾、肺气肿和脱发症。在这些疾病中，本发明的化合物可以根据需要在所需细胞内诱导细胞凋亡或者维持停滞。
在优选的实施方案中，增殖性疾病为癌症或者白血病。
在另外一个优选的实施方案中，增殖性疾病为肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或者慢性阻塞性肺病。
本发明的化合物可以抑制细胞周期中的任意步骤或阶段，例如核被膜的形成、从细胞周期的静止期(G0)退出、G1进展、染色体解聚浓缩、核被膜破裂、START、DNA复制的引发、DNA复制的进展、DNA复制的终止、中心体复制、G2进展、有丝分裂或减数分裂功能的激活、染色体聚集、中心体分离、微管成核、纺锤体生成与活动、与微管动力蛋白的相互作用、染色单体分开(separation)与分离(segregation)、有丝分裂功能的失活、收缩环的生成和胞质分裂活动。确切而言，本发明的化合物可以影响某些基因功能，例如染色质结合、复制复合体的生成、复制许可、磷酸化或其他二次修饰活性、蛋白水解性降解、微管结合、肌动蛋白结合、septin结合、微管组织中心成核活性和与细胞周期发信号通路成分的结合。
在一个实施方案中，本发明的化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。用于测定CDK活性的测定方法更详细地记载在伴随的实施例中。
本发明的其他方面涉及一种治疗CDK-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要的对象以足以抑制CDK的量给药如上定义的本发明的化合物或者其可药用盐。
另一方面涉及本发明的化合物作为抗-有丝分裂剂的用途。
本发明另一方面涉及本发明的化合物作为抗病毒剂的用途。
因此，本发明另一方面涉及本发明的化合物在制备用于治疗病毒性疾病如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-带状疱疹病毒(VZV)的药物中的用途。
在更优选的本发明的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制一或多种在病毒复制中涉及的宿主细胞CDKs即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9的量给药[Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，Stein D，Denny T，Harrison LE，Meijer L，Kashanchi F.，Inhibition ofhuman immunodeficiency virus type 1 transcription by chemicalcyclin-dependent kinase inhibitors，J.Virol.2001；75：7266-7279]。
如这里定义的本发明范围的抗病毒活性可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的活性而得到证实。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种本发明的化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的应用。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平有关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平有关。CDK敏感性疾病为CDK水平的失常不是主因而是下游初级异谢失常导致的疾病。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢途径的一部分，并且CDK抑制剂可因此在治疗这类疾病中有活性。
另一方面涉及本发明的化合物或者其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
在特别优选的实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。
GSK3为磷酸化糖原合酶(GS)的数种蛋白激酶中的一种。骨骼肌中胰岛素对的糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3对GS的作用导致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的转化。
II型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)是一种多因素疾病。高血糖症是由于肝脏、肌肉以及其他组织中的胰岛素抗性以及受损的胰岛素分泌导致的。骨骼肌是胰岛素-刺激的葡萄糖摄取的主要部位，在那里其离开循环或转化成糖原。肌肉糖原沉积是葡萄糖调节平衡作用中的主要决定环节，并且II型糖尿病具有缺乏的肌肉糖原贮存。有证据表明GSK3活性活性的增加在II型糖尿病中很重要[Chen，Y.H.；Hansen，L.；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234]。此外，已经证实GSK3在II型糖尿病的肌肉细胞中过表达并且在骨骼肌GSK3活性和胰岛素作用之间存在逆相关[Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263]。
因此，GSK3的抑制在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神经病变中有治疗意义。
已知GSK3磷酸化除GS以外的许多底物，并因此参与多种生化通路的调节。例如，GSK在中枢和外周神经系统中高表达。
因此另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗CNS疾病例如神经退行性疾病的药物中的用途。
在一个优选的实施方案中，所述的神经退行性疾病为神经元细胞凋亡。
在另一个优选的实施方案中，所述的CNS疾病为阿耳茨海默氏病。
Tau为参与阿耳茨海默氏病的病因学的GSK-3底物。在健康的神经细胞中，Tau与微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损坏营养的传输以及神经信息的传递。
希望不被理论所局限，相信GSK3抑制剂能预防和/或逆转微管-相关蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及许多其他的神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变引起额颞痴呆的遗传形式，进一步支持tau蛋白功能障碍与神经退行性变化之间的关系[Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343]。
另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗中风的药物中的用途。
降低神经元细胞凋亡是头外伤、中风、癫痫症以及运动神经元疾病中的一个重要的治疗目标[Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120]。因此，作为神经元细胞中的促细胞凋亡因子，GSK3使该蛋白激酶成为设计用于治疗这些疾病的抑制性药物中有吸引力的治疗靶标。
另一方面涉及本发明的化合物或其可药用盐，在制备用于治疗脱发症(alopecia)的药物中的用途。
毛发生长受Wnt信号通路尤其是Wnt-3信号通路的控制。在皮肤的组织培养模型体系中，β-联蛋白的不可降解的突变体的表达导致推定的干细胞的数量的显著增加，其具有更大的增殖活性[Zhu，A.J.；Watt，F.M.Development，1999，126，2285]。这种干细胞群体表达高水平的非-钙粘蛋白-相关的β-联蛋白[DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557]，其可促进高的增殖活性。此外，皮肤中过量表达截短的β-联蛋白的转基因小鼠发生全新的发-囊形态发生，正常情况下只在胚胎形成中才发生。因此GSK3抑制剂的异常使用可用于治疗光秃并可用于化疗诱导的脱发症的头发生长的恢复。
本发明的其他方面涉及一种治疗GSK3-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制GSK3的量给药如上定义的本发明的化合物，或其药用盐。
优选地，本发明的化合物或者其可药用盐以足以抑制GSK3β的量给药。
在一种本发明的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
本发明的其他方面涉及一种治疗PLK-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要的对象以足以抑制PLK的量给药如上定义的本发明的化合物或者其可药用盐。
polo样激酶(PLKs)由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族组成。在polo位点的有丝分裂果蝇melanogaster突变显示出纺锤体异常[Sunkel等，J.Cell Sci.，1988，89，25]并且发现polo编码有丝分裂激酶[Llamazares等，Genes Dev.，1991，5，2153]。在人体中，存在三种高度相关的PLKs[Glover等，Genes Dev.，1998，12，3777]。其包含高度同源的氨基-端催化性激酶结构域并且其羧基端包含两个或三个保守区域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其参与将PLKs靶向亚细胞区[Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，9301；Leung等，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719]、调节与其他蛋白的相互作用[Kauselmann等，EMBO J.，1999，18，5528]或可构成了自调节结构域部分[Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776]。此外，polo盒-依赖性PLK1活性对正确的中期/后期转换以及胞质分裂是必须的[Yuan等，Cancer Res.，2002，62，4186；Seong等，J.Biol.Chem.，2002，277，32282]。
研究表明人PLKs调节有丝分裂的一些基本方面[Lane等，J.Cell.Biol.，1996，135，1701；Cogswell等，Cell Growth Differ.，2000，11，615]。具体地，据信PLK1活性对G2后期/前期早期中的中心体的功能性成熟以及随后的双极纺锤体的形成是必需的。通过小的干扰RNA(siRNA)技术消耗细胞内PLK1已经证实该蛋白对多重有丝分裂过程以及胞质分裂的完成是必需的[Liu等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672]。
在更优选的本发明的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制PLK1的量给药。
在三种人PLK中，PLK1表征最为充分；其调节多种细胞裂分周期活性包括有丝分裂的起始[Toyoshima-Morimoto等，Nature，2001，410，215；Roshak等，Cell.Signalling，2000，12，405]、DNA-损害关卡激活[Smits等，Nat.Cell Biol.，2000，2，672；van Vugt等，J.Biol.Chem.，2001，276，41656]、调节后期促进复合物[Sumara等，Mol.Cell，2002，9，515；Golan等，J.Biol.Chem.，2002，277，15552；Kotani等，Mol.Cell，1998，1，371]、蛋白酶体的磷酸化[Feng等，Cell Growth Differ.，2001，12，29]以及中心体的复制以及成熟[Dai等，Oncogene，2002，21，6195]。
具体地，有丝分裂的启动要求活化M-期促进因子(MPF)，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和B-型细胞周期蛋白之间的复合物[Nurse，Nature，1990，344，503]。后者在细胞周期的S和G2期聚集并促进WEE1、MIK1和MYT1激酶对MPF复合物的磷酸化的抑制作用。在G2期末期，由双重-特异性磷酸酶CDC25C导致的相应脱磷酸作用引发MPF的活化[Nigg，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2001，2，21]。在分裂间期，细胞周期蛋白B定位至细胞质[Hagting等，EMBO J.，1998，17，4127]，然后在前期磷酸化并且该事件引起核易位[Hagting等，Curr.Biol.，1999，9，680；Yang等，J.Biol.Chem.，2001，276，3604]。在前期的活性的MPF的核聚集被认为对启动M-期事件很重要[Takizawa等，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658]。但是，由于WEE1，核MPF保持无活性，除非被CDC25C中和。磷酸酶CDC25C自身在分裂间期定位至细胞质，并在前期在核中聚集[Seki等，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373；Heald等，Cell，1993，74，463；Dalal等，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465]。周期蛋白B[Toyoshima-Morimoto等，Nature，2001，410，215]和CDC25C[Toyoshima-Morimoto等，EMBO Rep.，2002，3，341]二者的核进入可被PLK1的磷酸化促进[Roshak等，Cell.Signalling，2000，12，405]。这种激酶是M-期启动的重要调节因子。
在一种特别地优选的实施方案中，本发明的化合物为PLK1的ATP-拮抗抑制剂。
在本发明中，ATP拮抗性指抑制剂化合物减少或防止PLK催化活性，即从ATP磷酸转移至大分子PLK底物的活性，以一种削弱或破坏ATP结合的方式可逆地或不可逆地结合酶活性位点。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量给药。
哺乳动物PLK2(已知也为SNK)和PLK3(已知也为PRK和FNK)最初显示为直接的早期基因产物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期达到高峰。其也在DNA损害关卡活化以及严重的氧化应激期间活化。PLK3也在细胞中微管动力学和中心体功能的调节中发挥重要作用，并且PLK3表达下调导致细胞周期停滞和细胞凋亡[Wang等，Mol.Cell.Biol.，2002，22，3450]。PLK2是三种PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能还具有其他的重要的有丝分裂后功能[Kauselmann等，EMBO J.，1999，18，5528]。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制至少一种aurora激酶的量给药。优选地，所述的aurora激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或者aurora激酶C。
本发明的另一方面涉及一种治疗aurora激酶-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要该治疗的患者以足以抑制aurora激酶的量给药如上定义的本发明的化合物，或其药用盐。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物以足以抑制至少一种酪氨酸激酶的量给药。
优选地，酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板-衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或者血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
本发明的另一方面涉及一种治疗酪氨酸激酶-依赖性疾病的方法，所述的方法包括对需要的对象以足以抑制酪氨酸激酶的量给药如上定义的本发明的化合物或者其可药用盐。
另一方面涉及本发明的化合物用于抑制蛋白激酶的用途。
本发明的另一方面涉及一种抑制蛋白激酶的方法，所述的方法包括将所述的蛋白激酶与本发明的化合物接触。
优选地，蛋白激酶选自CDK、GSK、aurora激酶、PLK和酪氨酸激酶。
在该方面优选的实施方案中，蛋白激酶为周期蛋白依赖性激酶。优选地，蛋白激酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8或者CDK9，更优选地CDK2。
本发明的化合物还可用于制备用于治疗多种眼科疾病的药物中的用途。优选地，眼科疾病为青光眼、渗出性年龄-相关性黄斑变性(AMD)或者糖尿病增生性视网膜病(PDR)。
青光眼疾病的特征为由于对视神经不可逆的损伤造成的永久性的视觉功能的缺失。几种形态学上或功能上不同类型的青光眼的典型特征为眼内压(IOP)升高，其被认为跟该疾病的病程原因相关的。眼高压为其中眼内压升高但不发生明显的视觉功能的缺失的一种疾病；此类患者被认为具有最终发展为青光眼相关的视觉缺失的高风险。GSK-3抑制剂可用于治疗眼病如青光眼。已经显示Wnt信号通路的组分，卷曲相关蛋白(frizzled relatedprotein，FRP)，在许多青光眼的小梁网细胞系中差异表达，并能够破坏正常信号级联，造成流出阻力增加(outflow resistance)并且发展为IOP升高。Hellberg M.R等人(US20040186159)已经表明通过GSK-3与Wnt信号通路的组分的相互作用，通过药理学试剂抑制GSK-3能解决由于FRP水平增高造成的Wnt信号通路的FRP介导的拮抗活性，以及抵消具有青光眼的个体中FRP的产生增加造成的流出阻力的增加。
CTGF为分泌性细胞因子，已知其增加细胞外基质(ECM)产生，主要通过增加胶原I和纤连蛋白的沉积作用。以前已经指出CTGF的过表达在其中ECM组分的过度积累的疾病如硬皮病、纤维增生性疾病(fibroproliferative)、瘢痕形成等为主要的诱发因素。在小梁网(TM)的区域中，细胞外基质物质的过度积累也是许多形式的青光眼的标志；这类增加被认为是导致水性流出的阻力增加，因此眼内压升高。Fleenor D L等人(US20050234075)已经表明在人TM细胞中GSK-3抑制剂和CDK抑制剂能抑制基本的和TGFβ2-诱导的CTGF表达，因此本发明的化合可用于治疗青光眼。
本发明化合物也可用于治疗AMD和PDR。渗出性与年龄相关的黄斑退行性变性(AMD)和糖尿病增生性视网膜病(PDR)在发达国家中是获得性失明的主要原因，其特征为在眼的病理学后段新血管形成。在渗出性AMD和PDR中的刺激原因仍不清楚，然而，各种前血管神经胶质瘤生长因子的确证似乎表明其为共同的刺激物。在从具有病理性眼血管生成的患者中取出的组织和流体已经发现可溶性生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、血管生成素等。已经表明这些生长因子和其它胞内酶如aurora激酶的抑制或阻断具有抗血管生成作用。因此本发明化合物可用于治疗以新血管形成为特征的眼病。
药物组合物
本发明的其它方面涉及一种药物组合物，包括本发明的化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体混合。尽管本发明的化合物(包括其可药用盐、酯以及可药用溶剂合物)可单独给药，通常它们与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药，尤其是用于对人治疗的时候。药物组合物可用于人和兽医中人或动物使用。
本发明所述的各种不同形式的药物组合物的合适赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)，由A Wade和PJWeller编著。
治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域中公知的，例如描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药用载体、赋形剂或稀释剂可根据将要使用的给药途径以及标准的制药规范进行选择。药物组合物可包含作为或除了载体、赋形剂或稀释剂以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。
合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的树胶，如阿拉伯树胶、黄蓍树胶或藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可提供在本发明的药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸以及对羟基苯甲酸的酯类。也可使用抗氧化剂以及助悬剂。
盐/酯
本发明的化合物可以盐或酯，尤其是可药用的盐或酯的形式提供。
本发明化合物的可药用盐包括它们合适的酸加成盐或碱加成盐。合适的可药用盐的评论可参见Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。例如，盐为与以下酸形成的盐：无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未被取代或取代(如被卤代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未被取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。
取决于被酯化的官能团，使用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，如未被取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未被取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未被取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷醇。
对映异构体/互变异构体
在前述的本发明的所有方面中，本发明还适当地包括本发明的化合物的全部对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员能认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可通过本领域中已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。
立体异构体和几何异构体
一些本发明的化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如其可具有一个或多个不对称和/或几何中心，并因此可以二种或多种立体异构和/或几何形式存在。本发明包括这些活性成分的所有单独立体异构体和几何异构体及其混合物的使用。权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(但不必到相同程度)。
本发明还包括活性成分或其可药用盐的所有合适同位素变体。本发明药物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代的物质。可被掺入到药物和其可药用盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的药物和其可药用盐的一些同位素变体，例如结合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素如氘即2H的取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此可在一些情况下是优选的。通常可使用合适试剂的适当同位素变体，通过常规过程制备本发明药物和其可药用盐的同位素变体。
溶剂合物
本发明还包括本发明化合物的溶剂合物形式。权利要求中使用的术语包括这些形式。
多晶型物
本发明还涉及本发明化合物的各种结晶形式、多晶型形式和无水(水合)形式。众所周知，在药物工业中可通过稍微改变这种化合物合成制备中所用溶剂的纯化方法和或分离形式来分离得到化合物的任意这类形式。
前体药物
本发明还包括本发明化合物的前体药物形式。这种前体药物通常为一个或多个适当基团已被修饰以使在对人或哺乳动物对象给药后所述的修饰可被逆转的式I的化合物。虽然为了实现体内逆转可与这种前体药物一起给药第二种药物，但通常通过在这类对象中天然存在的酶实现这种逆转。这类修饰的例子包括酯(例如上述那些中的任一种)，其中可通过酯酶等进行逆转。其它这类系统为本领域中那些技术人员所熟知。
给药
可使本发明的药物组合物适于口服、直肠、阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔或舌下给药途径。
对于口服给药，特别利用压缩片剂、药丸、片剂、凝胶剂(gellules)、滴剂和胶囊剂。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg的有效成分，更优选包含10-100mg的有效成分。
其它给药形式包括溶液剂或乳剂，它们可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内给药，并由无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液剂或扑粉(dusting powder)的形式。
经皮给药的替代方式是利用透皮贴片(skin patch)。例如，可将有效成分掺入到由聚乙二醇含水乳液或液体石蜡组成的乳膏剂内。还可以1-10wt％的浓度将有效成分掺入到由白蜡或白色软石蜡基质与所需要的稳定剂和防腐剂共同组成的软膏内。
可注射形式每剂可包含10-1000mg的有效成分，优选10-250mg的有效成分。
组合物可被配制成单位剂型，即包含单位剂量或单位剂量的多重单位或亚单位的形式的离散部分。
剂量
本领域的普通技术人员无需过度试验就可容易地确定对患者给药的本发明组合物的适宜剂量。通常，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且根据多种因素包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性以及作用时间的长短、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式以及时间、排泄速率、药物组合以及具体疾病的严重程度以及接受治疗的个体进行调整。本文公开的剂量为一般情况的示例。当然也可有有益的较高或较低剂量范围个别情况，这都在本发明的范围内。
根据需要，可以以0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药所述药物。
在示例性的实施方案中，对病人施用一或多剂10～150mg/天用于治疗恶性肿瘤。
组合给药
在特别优选的实施方案中，一或多种本发明的化合物与一或多种其它的治疗活性剂(例如，市场上提供的现有抗癌药物)组合给药。在这种情况下，本发明的化合物可连续地，同时地或先后地与一或多种活性剂组合给药。
抗癌症药通常在联合使用的时候更有效。尤其地，为避免主要毒性作用、作用机制以及耐药机制的重叠，联合疗法是理想的。此外，也可以以最大耐受剂量并在这些剂量之间以最小的时间间隔给药大多数药物也是理想地。化学治疗药物联合的主要优势在于可能通过生化相互作用促进加和的或可能的协同作用，并且也可能降低在早期肿瘤细胞中的耐药性的出现，后者响应于用单药进行的初始化疗。生化相互作用在选择药物组合时的用途的实例通过下述事实得到证实：施用亚叶酸增加5-氟尿嘧啶的活性细胞内代谢物对其靶标胸苷酸合酶的结合，从而增加其细胞毒性活性。
许多联合药物目前已经用于癌症和白血病的治疗中。医学实践的更广泛的综述可见“Oncologic Therapies”，由E.E.Vokes和H.M.Golomb编著，由Springer出版。
通过研究受试化合物与已知的或认为在最初治疗具体的癌症中或衍生自癌症的细胞系中有价值的化合物的抑制活性，从而可建议有利的组合。这种方法也可用于测定施用药物的顺序，即，之前、同时或之后。所述的给药方案可为这里鉴别的所有细胞周期作用药物的特征。
测定
本发明另一方面涉及如上定义的本发明的化合物在鉴定影响一种或者或者多种下述酶的活性的其他候选的化合物中的用途：CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK以及/或者酪氨酸激酶。
优选地，所述的测定能够鉴定能够抑制CDK酶、FLT-3、auroroa激酶、酪氨酸激酶、GSK或者PLK酶中的一种或者多种的候选化合物。
更优选地，所述的测定为竞争性结合测定。
优选地，所述的候选化合物通过对本发明化合物的常规的SAR修饰而产生。
这里所用的术语“常规的SAR修饰”指通过化学衍生化改变给定的化合物的本领域的公知的标准方法。
因此，一方面，鉴定的化合物可以用作模型(例如，模板)用来开发其他的化合物。在所述的测定中使用的化合物可为在溶液中的游离形式、固定到固相载体上、负载在细胞表面上，或者位于细胞内。可以测试活性的消失或在化合物和要测试试剂之间的结合复合物的形成。
本发明的测试可为筛选测试，其中可测试大量的化合物。一方面，本发明的测试方法为高通量(through-put)筛选。
本发明也包括竞争药物筛选测试的用途，其中能够结合化合物的中和抗体与测试化合物特异性地竞争以结合化合物。
另一种筛选技术提供了用于高通量筛选(HTS)对底物具有合适的结合亲和性的试剂，其基于WO 84/03564中详细描述的方法。
预期本发明的测试方法在小规模和大规模的筛选测试化合物中以及在定量测试中都可使用。
优选地，该竞争性结合测试包括：在所述酶的已知底物的存在下，将本发明化合物与CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK和/或酪氨酸激酶酶接触，并且检测在所述酶和所述已知底物之间的相互作用中的任何变化。
本发明的其他方面提供了一种检测配体与CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK或者酪氨酸激酶酶结合的方法，所述的方法包括下述步骤：
(i)将配体与CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK或者酪氨酸激酶酶在所述的酶的已知底物存在下接触；
(ii)检测所述的酶和所述的已知底物之间相互作用的任何变化；
并且其中所述的配体为本发明的化合物。
本发明一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的分析方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)制备一定量的所述的一或多种配体。
本发明另一方面提供了一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的分析方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明另一方面涉及一种方法，包括下述步骤：
(a)进行上述的分析方法；
(b)鉴别一或多种能结合至配体结合结构域的配体；以及
(c)修饰一或多种所述的能结合至配体结合结构域的配体；
(d)进行上述的分析方法；
(e)任选地制备包括所述的一或多种配体的药物组合物。
本发明还涉及利用上述方法鉴定的配体。
本发明另一方面还涉及包括利用上述方法鉴定的配体的药物组合物。
本发明另一方面涉及利用上述方法鉴定的配体在制备用于治疗增殖性疾病的药物组合物中的用途。
上述方法可以用于筛选可用于筛选可作为一种或者多种CDK酶、FLT-3、aurora激酶GSK-3、PLK或者酪氨酸激酶酶抑制剂的配体。
合成
本发明的另一方面涉及制备如上定义式I的化合物的方法，所述的方法包括如下的步骤：
Figure A20068004621900561
(i)将式II的化合物转化为式III的化合物；
(ii)将所述的式III的化合物转化为式IV的化合物；
(iii)将所述的式IV的化合物转化为式I的化合物。
在一个优选的本发明的实施方案中，所述方法的步骤(i)包括将式II的化合物与2-氯乙基胺盐酸盐V反应
Figure A20068004621900562
以形成式III的化合物。
在更优选的本发明的实施方案中，步骤(i)在羰基二咪唑存在下在无水DMF中进行。
在一个优选的本发明的实施方案中，步骤(ii)包括将所述的式III的化合物与式VI的化合物反应，
Figure A20068004621900571
以形成式IV的化合物。
在一个优选的本发明的实施方案中，步骤(iii)包括将所述的式IV的化合物与式VII的化合物反应
Figure A20068004621900572
其中Z和X如上定义，以形成式I的化合物。
更优选地，步骤(iii)包括将所述的式IV的化合物与式VIIa的化合物反应
Figure A20068004621900573
其中Z和R5-R9如上定义，以形成如上定义的式Ia的化合物。
本发明的一个特别优选的实施方案涉及一种制备2-苯胺基-4-(6，8-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮)嘧啶的方法。
通过偶联吡唑酸前体的优选的初始路线详细地描述在如下的流程1中。
Figure A20068004621900581
流程1
试剂：(i)N，N’-羰基二咪唑，DMF，0℃，2-氯乙基胺盐酸盐(ii)DCM，Et3N 50℃(iii)Brederick’s试剂95℃10小时。优选地R1和R2＝Me。
在替代性的方面，本发明提供了用于制备式I的化合物的方法，所述的方法包括下述步骤：
Figure A20068004621900582
(i)制备式IV的化合物；
(ii)将所述的式IV的化合物转化为式VIII的化合物；
(iii)将所述的式VIII的化合物转化为式IX的化合物；
(iv)将所述的式IX的化合物转化为式I的化合物。
优选地，对于该实施方案，步骤(ii)包括将所述的式IV的化合物与胍HCl以及乙醇钠在乙醇中反应。
优选地，对于该实施方案，步骤(iii)包括将所述的式VIII的化合物与HF/吡啶以及亚硝酸叔丁基酯反应。
优选地，对于该实施方案，Z为NH并且步骤(iv)包括将所述的式IX的化合物与NH2-X反应。
在一个高度优选的实施方案中，步骤(iv)包括将反应所述的式IX的化合物与式XI的苯胺反应
Figure A20068004621900591
更优选地，所述的式IX的化合物与式XI的苯胺在三氟乙酸存在下在2，2，2-三氟乙醇中反应。
在替代性的实施方案中，步骤(iv)包括将所述的式IX的化合物与烷基卤化物R10-Hal反应，并通过用NH2-X处理将形成的产物转化为式I的化合物(其中R10≠H并且Z为NH)。
Figure A20068004621900592
在一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物按照如下的流程2进行制备。
流程2
试剂：(i)芳基胍，DBU，吡啶，100℃，18小时，(ii)胍HCl，乙醇钠，乙醇，77℃过夜。(iii)HF/吡啶，亚硝酸叔丁基酯，-5℃。优选地R1和R2＝Me。
在另外一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物按照如下的流程3进行制备。
Figure A20068004621900602
流程3
试剂：i.苯胺，三氟乙酸，2，2，2-三氟乙醇，回流4-12小时。ii.NaH，DMF，烷基卤化物，-70℃-室温。优选地R1和R2＝Me。
在另一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物按照如下的流程4进行制备。
流程4
试剂：i.EDCI，HOBt，THF，室温16小时。优选地R1和R2＝Me。
在另一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物按照如下的流程5进行制备。
流程5
试剂：i.EDCI，HOBt，THF，室温16小时。优选地R1和R2＝Me。
在另一个高度优选的实施方案中，本发明的化合物按照如下的流程6进行制备。
Figure A20068004621900613
流程6
试剂：i.TBTU，室温。优选地R1和R2＝Me。
本领域的普通技术人员将意识到在流程4、5和6中显示的步骤能够容易地适用于提供在苯环的其他位置带有取代基的化合物，在苯环上带有另外的取代基的化合物以及带有替代性X基团(即，例如二环基团)的化合物。
本发明将利用下述实施例进行进一步的说明。
实施例
概述
使用Varian INOVA-500仪器获得NMR光谱。化学位移相对于四甲基硅烷内标物以百万分率(ppm)给出。利用电喷雾离子化(ESI)，使用WatersZQ2000单四极质谱仪获得质谱。分别使用Vydac 218TP54(250×4.6mm)和218TP1022(250×22mm)柱，进行分析和制备性RP-HPLC。使用H2O/MeCN系统(含有0.1％CF3COOH)，以1mL/分钟(分析柱)和9mL/分钟(制备柱)的流动速率进行线性梯度洗脱。通过对色谱图进行积分(λ＝254nm)，以评价纯度。硅胶(EM Kieselgel 60，0.040-0.063mm，Merck)或ISOLUTE预填充柱(Jones Chromatography Ltd.UK)用于快速色谱。
7-乙酰基-6，8-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮[2]
Figure A20068004621900621
将4-乙酰基-3，5-二甲基吡咯羧酸[1](3.000g，16.55mmol)溶解在无水的DMF(20mL)中，并冷却至0℃。将羰基二咪唑(4.027g，24.82mmol)加入至该淤浆中，并且搅拌直至停止放出气体并形成澄清的溶液。将2-氯乙基胺盐酸盐(5.760g，49.65mmol)以一份加入，将反应混合物在室温搅拌过夜。减压下去除DMF并将残留物从冰/水(10mL)萃取到二氯甲烷(3×20mL)中。将有机层用稀HCl(5mL)、饱和的水(5mL)以及盐水(5mL)洗涤，然后在硫酸镁上干燥并在真空浓缩。将包含目标产物[2]以及未环化的吡咯酰胺(见如下的结构[6]和[2])的残留物不经过进一步的处理进行下一步。
Figure A20068004621900631
将粗制的混合物溶解在二氯甲烷(30mL)中，并用三乙基胺(5mL)处理并在室温搅拌过夜。第二天，将反应混合物用水(20mL)洗涤并在硫酸镁上干燥。减压浓缩然后将残留物硅胶柱层析得到目标化合物(2.52g，12.21mmol，74％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.32(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，COCH3)，3.86(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.29(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，11.61(1H，s，CONH)；C11H14N2O2理论值206.24，m/z＝206.67；HPLC Rt＝10.05分钟(0-62-20)。
7-[(2E)-3-二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-6，8-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮[3]
将7-乙酰基-6，8-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮[2](596mg，2.890mmol)与Brederick’s试剂(656μL，3.18mmol)混合并在95℃加热8小时。冷却后，将反应混合物进行硅胶柱层析以得到目标产物[3](335mg，1.282mmol，40％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.29(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)，2.94(6H，宽单峰，N(CH3)2)，3.86(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.27(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，5.22(1H，d，CH＝CH，J＝12.6)，7.39(1H，d，CH＝CH，J＝12.6)，11.23(1H，s，CONH)；C11H14N2O2理论值261.32，m/z＝261.90；HPLC Rt＝9.39分钟(0-62-20)。
化合物[I-2]的合成
Figure A20068004621900641
将7-[(2E)-3-二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-6，8-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-(2H)-酮[3](167mg，0.639mmol)，4-(N-吗啉)-苯基胍甲烷磺酸盐(164mg，0.639mmol)以及碳酸钾(89mg，0.639mmol)在2-甲氧基乙醇(4mL)中混合并在CEM微波炉中在190℃加热30分钟。冷却后，过滤出无机物质并将滤液浓缩至干。将残留物在在10g SLS预装填的硅胶柱上纯化。富集需要的级份得到目标化合物(114mg，0.274mmol，43％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，3.02(4H，m，CH2NCH2)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，3.89(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.31(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，6.71(1H，d，ArH，J＝5.4)，6.87(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.60(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.31(1H，d，ArH，J＝5.4)，9.11(1H，s，NH)，11.44(1H，s，CONH)；C23H26N6O2理论值418.50，m/z＝418.98；HPLC Rt＝11.92分钟(0-62-20)。
化合物I-1和I-3利用类似的路线合成。
化合物I-1
1H NMR(d4-CD3OD)δ：2.42(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，3.96(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.40(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，6.80(1H，d，ArH，J＝5.4)，7.03(2H，d，ArH，J＝8.2)，7.65(2H，d，ArH，J＝8.2)，8.29(1H，d，ArH，J＝5.4)；C19H18FN5O理论值351.38，m/z＝352.03mz/+1；HPLC Rt＝12.52分钟(0-62-20)。
化合物I-3
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.35(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.85(4H，m，CH2NCH2)，3.65(4H，m，CH2OCH2)，3.70(3H，s，OCH3)，3.86(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.27(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，6.70(1H，d，ArH，J＝5.4)，6.76(1H，d，ArH，J＝8.3)，7.32(1H，s，ArH)，7.35(1H，d，ArH，J＝8.3)，8.30(1H，d，ArH，J＝5.4)，9.12(1H，s，NH)，11.42(1H，s，CONH)C24H28O3N6理论值448.52，m/z＝449.41mz/+1；HPLC Rt＝11.79分钟(0-62-20)。
其他的实验
起始物质的制备
7-[(2E)-3-二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-6，8-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮
步骤1
4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺
将4-乙酰基-3，5-二甲基吡咯羧酸(15.731g，86.82mmol)溶解在无水的DMF(40mL)中，并冷却至0℃。将羰基二咪唑(14.512g，86.82mmol)加入至该淤浆中，并搅拌直至气体停止释放并形成澄清的溶液。将2-氯乙基胺盐酸盐(10.574g，91.16mmol)一次性地加入。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物从DCM(4×20mL)萃取到水(50mL)中。过滤水层(包含沉淀物)，并用冷水洗涤。白色的固体为目标化合物(10.316g，42.51mmol，49％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.32(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，COCH3)，3.55(2H，q，CH2N，J＝5.8)，3.70(2H，t，CH2NH，J＝5.8)，11.61(1H，s，CONH)；C11H14N2O2理论值242.70，m/z＝207.56(M+-Cl)；HPLC Rt＝13.14分钟(0-60-20)。
步骤2
7-乙酰基-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
Figure A20068004621900661
将4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺(12.664g，52.18mmol)在DCM(100mL)和Et3N(20mL)中形成淤浆并在50℃加热16小时。冷却至室温后去除溶剂，将残留物用冷水处理。过滤出形成的灰白色的沉淀并且显示为目标化合物(10.424g，50.54mmol，97％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.32(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，COCH3)，3.87(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.29(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，11.61(1H，s，CONH)；C11H14N2O2理论值206.24，m/z＝207.14；HPLC Rt＝9.19分钟(0-60-20)。
步骤3
7-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
将7-乙酰基-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(6.692g，32.49mmol)与Brederick’s试剂(13.42mL，64.98mmol)混合并在95℃加热10小时。冷却后，将反应混合物用丙酮(2mL)处理并过滤出形成的黄色沉淀并用2∶1 乙酸乙酯∶Me2CO洗涤以提供目标化合物(6.496g，24.86mmol，77％产率)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.29(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)，2.94(6H，宽单峰，N(CH3)2)，3.86(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.27(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，5.22(1H，d，CH＝CH，J＝12.6)，7.39(1H，d，CH＝CH，J＝12.6)，11.23(1H，s，CONH)；C11H14N2O2理论值261.32，m/z＝262.24；HPLC Rt＝8.77分钟(0-60-20)。
实施例的制备
方法A
实施例I-2
6，8-二甲基-7-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
Figure A20068004621900671
将7-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(6.009g，22.99mmol)、4-(N-吗啉)-苯基胍甲烷磺酸盐(7.275g，22.99mmol)和DBU(3.439mL，22.99mmol)在吡啶(60mL)中合并，并在100℃加热18小时。冷却后，将反应混合物减压浓缩并将残留物用包含30％甲醇的乙酸乙酯处理。过滤出形成的褐色的无定形固体并洗涤(第1批＝4.423g，10.56mmol；第2批＝0.656g，1.56mmol；总产率＝53％)。
1H NMR(d6-DMSO)δ：2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，3.02(4H，m，CH2NCH2)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，3.89(2H，t，CH2N，J＝9.3)，4.31(2H，t，CH2NH，J＝9.3)，6.71(1H，d，ArH，J＝5.4)，6.87(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.60(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.31(1H，d，ArH，J＝5.4)，9.11(1H，s，NH)，11.44(1H，s，CONH)；C23H26N6O2理论值418.49，m/z＝418.98；HPLC Rt＝11.29分钟(0-60-20)。
下述实施例利用如上的方法A制备，利用适当的起始原料：
实施例I-1
7-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(CD3OD)：2.42(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.96(2H，t，J 9.3，CH2)，4.34(2H，t，J 9.3，CH2)，6.80(1H，d，J 5.0Hz，嘧啶-H)，7.01(2H，dd，J8.0Hz，2x Ar-H)，7.65(2H，dd，J 8.0，5.0Hz，2x Ar-H)，8.30(1H，d，J 5.0Hz，嘧啶-H)；MS(+ve)：352.03；tR＝12.52分钟(0_60_20)。
实施例I-3
7-[2-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.35(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.85(4H，dd，J4.5Hz，2x CH2)，3.66(4H，dd，J 4.5Hz，2x CH2)，3.70(3H，s，OCH3)，3.85(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，4.27(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，6.71(1H，d，J 5.3，嘧啶-H)，6.76(1H，d，J 8.5Hz，Ar-H)，7.32(1H，d，J 2.5Hz，Ar-H)，7.34(1H，dd，J 8.5，2.5Hz，Ar-H)，8.30(1H，d，J 5.3嘧啶-H)，9.12(1H，s，NH)，11.42(1H，s，NH)；MS(+ve)：449.41；tR＝11.79分钟(0_60_20)。
实施例I-4
7-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H(DMSO)：2.37(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.71(3H，s，OCH3)，3.90(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，4.32(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，6.73(1H，d，J 5.5Hz，嘧啶-H)，6.85(2H，dd，J 7.0，2.0Hz，2x Ar-H)，7.64(2H，dd，J 7.0，2.0Hz，2xAr-H)，8.32(1H，d，J 5.5Hz，嘧啶-H)，9.18(1H，s，NH)，11.48(1H，s，NH)；M/S(+ve)363.69。
实施例I-5
6，8-二甲基-7-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H(DMSO)：2.42(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3)，3.91(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，4.33(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，6.93(1H，d，J 5.0Hz，嘧啶-H)，7.55(1H，dd，J9.0Hz，Ar-H)，7.77(1H，dd，J 9.0，2.0Hz，Ar-H)，8.08(1H，dd，J 9.0，2.0Hz，Ar-H)，8.47(1H，d，J 5.0Hz，嘧啶-H)，8.95(1H，d，J 2.0Hz，Ar-H)，9.80(1H，s，NH)，11.57(1H，s，NH)；M/S(+ve)378.76；HPLC rt＝15.22(0_60_20)。
实施例I-6
7-[2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
M/S(+ve)377.51
实施例I-7
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H(DMSO)：2.03(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.99(2H，dd，J 5.5Hz，CH2)，3.06(2H，dd，J 5.5Hz，CH2)，3.56(4H，dt，J 5.5Hz，2xCH2)，3.90(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，4.31(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，6.72(1H，d，J5.5Hz，嘧啶-H)，6.90(2H，d，J 9.5Hz，2x Ar-H)，7.61(2H，d，J 9.5Hz，2x Ar-H)，8.32(1H，d，J 5.5Hz，嘧啶-H)，9.13(1H，s，NH)，11.45(1H，s，NH)；M/S(+ve)460.60；HPLC rt＝10.41(0_60_20)。
实施例I-8
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)2.05(3H，s，CH3)，2.22(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.71(2H，t，d J＝5.4Hz，CH2)，2.79(2H，t，J＝5.4Hz，CH2)，3.52(4H，t，J＝5.4Hz，CH2)，3.89(4H，t，J＝5.4Hz，CH2)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶-H)，6.91(1H，d，J＝8Hz，芳香H)，7.52(1H，m，芳香H)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz，芳香H)，8.45(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶-H)，9.17(1H，s，NH)，11.49(1H，s，NH)。
M/S(+ve)473.82。
实施例I-9
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)2.01(3H，s，CH3)，2.28(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，2.84(2H，t，J＝4.9Hz，CH2)，2.90(2H，t，J＝4.9Hz，CH2)，3.54(4H，t，J＝6.84Hz，CH2)，3.91(2H，t，J＝9.3，CH2)，4.32(2H，t，J＝9.3Hz，CH2)，6.83(1H，d，J＝5.2Hz，嘧啶-H)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz，芳香H)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz，芳香H)，7.44(1H，s，芳香H)，8.43(1H，d，J＝5.2Hz，嘧啶-H)，9.18(1H，s，NH)，11.49(1H，s，NH)。
HPLC：在254nm，RT＝12.02，100％，M/S(+VE)489.67。
实施例I-10
7-{2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)1.10(3H，s，CH3)，1.12(3H，s，CH3)，2.23(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，3.72(2H，m，吗啉-H)，3.90(2H，m，CH2)，4.32(2H，m，CH2)，6.75(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶-H)，6.92(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶-H)，7.51(1H，m，芳香H)，7.59(1H，m，芳香H)，8.35(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶-H)，9.15(1H，s，NH)，11.49(1H，s，NH)。HPLC：在254nm，RT＝15.15，94.53％(0_60_20)M/S(+ve)460.89。
实施例I-11
7-[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.43(3H，s，CH3)，2.46(3H，s，CH3)，3.91(2H，t，J9.5Hz，CH2)，4.32(2H，t，J 9.5Hz，CH2)，6.83(1H，d，J 5.5Hz，嘧啶-H)，7.29(1H，d，J 8.5Hz，Ar-H)，7.56(1H，d，J 8.5Hz，Ar-H)，7.89(1H，s，Ar-H)，8.34(1H，s，Ar-H)，8.43(1H，d，J 8.5Hz，Ar-H)，9.55(1H，s，NH)，11.51(1H，s，NH)，12.80(1H，s，NH)；tR＝12.86分钟(0_60_20)M/S(+ve)373.54。
实施例I-12
7-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮
1H NMR(DMSO)：2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，3.90(2H，t，J9.3Hz，CH2)，4.31(2H，t，J 9.3Hz，CH2)，4.52(2H，s，CH2)，6.77(1H，d，J 4.8Hz，嘧啶-H)，6.78(1H，d，J 9.0Hz，Ar-H)，7.26(1H，dd，J 9.0，2.5Hz，Ar-H)，7.60(1H，d，J 2.5Hz，Ar-H)，8.35(1H，d，J 4.8Hz，嘧啶-H)，9.33(1H，s，NH)，10.52(1H，s，NH)，11.47(1H，s，NH)；tR＝12.17分钟(0_60_20)MS(+ve)404.90。
实施例I-13
7-[2-(4-二乙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
M/S(+ve)405.60；HPLC rt＝10.97(0_60_20)。
实施例I-13a
6，8-二甲基-7-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
Figure A20068004621900711
1H NMR(DMSO)：2.36(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.34(2H，dd，J4.5Hz，CH2)，3.70(2H，dd，J 4.5Hz，CH2)，3.89(2H，t，J 9.3Hz，CH2)，4.31(2H，t，J 9.3Hz，CH2)，6.73(1H，d，J 5.0，嘧啶-H)，6.81(1H，d，J 9.3Hz，Ar-H)，7.93(1H，dd，J 9.3，2.5Hz，Ar-H)，8.31(1H，d，J 5.0，嘧啶-H)，8.43(1H，d，J 2.5Hz，Ar-H)，9.13(1H，s，NH)，11.45(1H，s，NH)；Rt＝11.60分钟(0_60_20)。
实施例I-13b
7-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
Figure A20068004621900721
1H NMR(DMSO)：2.36(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.80(3H，s，OCH3)，3.89(2H，t，J＝9.5Hz，CH2)，4.31(2H，t，J＝9.5Hz，CH2)，6.76-6.79(2H，m incl J＝9.0，5.0Hz，PheH，PyrH)，8.03(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz，PheH)，8.34(1H，d，J＝5.0Hz，PyrH)，8.46(1H，d，J＝2.5Hz，PheH)，9.29(1H，bs，NH)，11.49(1H，bs，NH)。HPLC Rt＝10.8950_60_20 100％质谱＝364+ve。
中间体的制备
7-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-1-酮的合成
在室温氮气保护下，将胍盐酸盐(105.3g)加入至乙醇钠(75.0g)的乙醇(2660mL)溶液中。然后加入7-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，4-二氢-6，8-二甲基吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮1(288g)的乙醇溶液(3990mL)，并将形成的悬浮液在77℃加热过夜。然后真空去除溶剂并将剩余的固体在水(4000mL)中形成淤浆。过滤粗制的固体并将滤饼用水(4×1000mL)、乙醚(2×1000mL)洗涤并放置干燥。然后将粗制的产物在乙醇(900mL)中形成淤浆、过滤、用乙醇(2×400mL)、乙醚(3×400mL)洗涤并放置干燥。进一步在真空箱中在45℃干燥得到为灰白色固体的标题化合物(228.6g，80％)。
1H NMR(DMSO)：δ2.37(s，3H)，2.40(s，3H)，3.88(t，2H，J＝9.2Hz)，4.30(t，2H，J＝9.2Hz)，6.32(2H，s，-NH2)，6.54(d，1H，J＝5.3Hz)，8.14(d，1H，J＝5.3Hz)，11.35(bs，1H)。MS(+ve)258。
7-(2-氟-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮的制备
Figure A20068004621900731
通过在氮气气氛下在PFA烧瓶中，小心地将吡啶(28.8ml，0.354M)滴加至70％HF/吡啶(150ml，5.76M)同时保持内温＜-25℃，制备60％HF/吡啶溶液。将7-(2-氨基嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(32.4g，0.126M)分成小份加入，保持内温＜-25℃。撤去冷浴并将混合物的温度温热至约-10℃，得到均相溶液。将烧瓶浸在干冰-丙酮浴中，在45分钟的时间内加入亚硝酸叔丁基酯(21.6ml，90％w/w，0.164M)，保持内温＜-5℃。观察到轻微的气体放出以及温和的放热。撤去冷浴并将混合物再搅拌1.5小时。将混合物倾入到冰水(1.5L)中，并通过加入固体K2CO3(～400g)调节混合物至碱性。将混合物利用乙酸乙酯萃取(3×1L)。将合并的有机物利用盐水(2×500ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到浅黄色的固体。在40℃真空干燥。得到30.3g(92％)。
NMR(DMSO)：δ2.45(s，3H)，2.49(s，3H)，3.91(t，2H，J＝9.3Hz)，4.33(t，2H，J＝9.3Hz)，7.47(t，1H，J＝4.9Hz)，8.62(dd，1H，J＝5.4Hz，2.4Hz)，11.75(bs，1H)。IR(ATR)：vCO强1633cm-1。
7-(2-氟-嘧啶-4-基)-2，6，8-三甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮的制备
Figure A20068004621900741
将7-(2-氟嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮(250mg，0.96mmol)溶解在DMF(5ml)中，并在干冰-丙酮浴中冷却。分三部分加入NaH(95％w/w，27mg，1.06mmol)，产生沉淀并且释放气体。将混合物冷却搅拌20分钟，沉淀溶解。加入碘甲烷(66μl，1.06mmol)，并将混合物冷却搅拌。1小时后，撤去冷浴并将混合物再搅拌1小时。Tlc (乙酸乙酯x2)显示没有剩余的起始物质。蒸发反应混合物(橙色的悬浮液)。将固体残留物利用饱和的NaHCO3(10ml)以及水(20ml)洗涤并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将合并的有机物洗涤(盐水)、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发得到为浅黄色固体的产物。得到241mg(92％)。
NMR(DMSO)δ2.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.79(d，3H，J＝3.4Hz)，3.91-3.95(m，2H)，4.29-4.33(m，2H)，7.46(m，1H)，8.67(m，1H)。IR(ATR)：vCO强1643cm-1。
以类似的方式，制备2-乙基-7-(2-氟-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮，利用碘乙烷作为烷基化试剂。
方法B
氟嘧啶与苯胺偶联的一般方法(参见Whitfield，H.等，Chem.Commun.，2003，2802-2803)：
Figure A20068004621900742
在圆底烧瓶中，将7-(2-氟嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1当量)、适当的苯胺(1-3.6当量)和三氟乙酸(5当量)加入到5-10mL的三氟乙醇中，并将得到的混合物加热回流4-12小时。反应进程利用HPLC监测并且当没有残留起始物质的时候，将反应混合物冷却，减压蒸发并将残留物利用柱层析(产物利用10∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱)纯化。合并包含产物的级份，减压蒸发并且然后进一步真空干燥。利用甲醇(1-2mL)抽滤收集产物，用Et2O(5mL)洗涤并且在干燥器中干燥。
如果需要，化合物利用快速层析或者RP-制备性HPLC纯化。
方法B
下述化合物通过将7-(2-氟嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮与适当的苯胺反应制备得到。
实施例I-14
7-[2-(4-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
m/e 412.42，414.46(MH+同位素)；HPLC R.T.14.40分钟(10_70_20)。
实施例I-15
7-{2-[3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.41(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.38(2H，t，J6.5Hz，CH2)，3.67(2H，m，incl J 6.5，5.5Hz，CH2OH)，3.90(2H，t，J 9.0Hz，-CH2N-)，4.30(2H，t，J 9.0Hz，-CH2N-)，4.87(1H，t，J 5.5Hz，OH)，6.89(1H，d，J5.5Hz，嘧啶H)，7.41(1H，dd，J 8.0，1.0Hz，芳基-H)，7.53(1H，dd，J 8.0Hz，芳基-H)，8.10(1H，dd，J 8.0，1.0Hz，芳基-H)，8.40(1H，s，芳基-H)，8.44(1H，d，J 5.5Hz，嘧啶H)，9.80(1H，s，NH)，11.52(1H，s，CONH)；MS(+ve)：442.31；tR＝10.69分钟(10_70_20)。
实施例I-16
5-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸
1H NMR(DMSO)：2.74(s，6H，2xCH3)，4.33(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.13(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，7.16(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，8.03(d，J＝9Hz，1H，苯基-H)，8.17(d，J＝9Hz，1H，苯基-H)，8.24(s，1H，thio-H)，8.76(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，8.77(s，1H，苯基-H)；MS(+ve)：434.49；
实施例I-17
7-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(CD3OD)：2.55(S，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，4.21(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.06(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.87(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，7.06(d，J＝6.5Hz，1H，嘧啶-H)，7.32(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，8.24(d，J＝6.5Hz，1H，嘧啶-H)；MS(+ve)：350.52；tR＝9.40分钟(0_60_20)。
实施例I-18
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO)：1.01(s，3H，CH3)，1.02(s，3H，CH3)，2.57(s，6H，2xCH3)，3.25(bs，1H，CH)，3.91(s，3H，OCH3)，4.16(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.99(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H，苯基-H)，7.66-7.70(m，3H，2x苯基-H和1xNH)，8.62(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；MS(+ve)：485.48；tR＝14.74分钟(0_60_20)。
实施例I-19
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺
1H NMR(DMSO)：0.89-0.92(m，6H，2XCH3)，2.40(s，6H，2XCH3)，3.01(m，1H，CH)，4.08(t，J＝9Hz，2H CH2)，4.94(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.96(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.32(d，J＝6Hz，1H，NH)，7.66(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，7.92(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，8.53(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；MS(+ve)：455.55；tR＝14.36分钟(0_60_20)。
实施例I-20
N-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺
1H NMR(DMSO)：2.48(s，6H，2XCH3)，2.93(S，3H，CH3)，4.17(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.02(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.82(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.19(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，7.62(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，8.38(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；MS(+ve)：427.52；tR＝10.72分钟(0_60_20)。
实施例I-21
N-(3-二乙基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺
1H NMR(CD3OD)：1.30(t，J＝7.5Hz，6H，2xCH2CH3)，1.86-1.89(m，2H，CH2)，2.55(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，3.02(dd，J＝6.5Hz，2H，CH2)，3.15-3.20(m，6H，CH2和2xCH2CH3)，4.21(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.07(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.92(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.34(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.82(dd，J＝2.5和8Hz，1H，苯基-H)，8.44(d，J＝2.5Hz，1H，苯基-H)，8.49(d，J＝5Hz，1H，苯基-H)；MS(+ve)：540.50；tR＝11.56分钟(0_60_20)。
实施例I-22
7-{2-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(CD3OD)：1.52-1.41(m，2H，哌啶-H)，1.59-1.63(m，4H，哌啶-H)，2.55(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，3.15(dd，J＝5.5Hz，4H，哌啶-H)，3.91(s，3H，OCH3)，4.21(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.07(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.98(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.50(dd，J＝2和8.5Hz，1H，苯基-H)，7.69(d，J＝9Hz，1H，苯基-H)，7.72(d，J＝2Hz，1H，苯基-H)，8.56(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝16.31分钟(0_60_20)；MS(+ve)
实施例I-23
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基-苯磺酰胺
1H NMR(CD3OD)：2.55(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，2.95(s，6H，2xNCH3)，3.17-3.20(m，2H，CH2)，3.28-3.29(m，2H，CH2)，3.98(s，3H，OCH3)，4.20(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.07(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，7.00(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶-H)，7.52(dd，J＝2和9Hz，1H，苯基-H)，7.75(d，J＝9Hz，1H，苯基-H)，7.79(d，J＝2Hz，1H，苯基-H)，8.55(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝11.08分钟(0_60_20)；MS(+ve)：514.39。
实施例I-24
7-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(CD3OD)：2.54(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，2.93(s，3H，CH3)，3.05(bs，2H，哌啶-H)，3.16(bs，2H，哌啶-H)，3.58(bs，2H，哌啶-H)，3.94(s，3H，CH3)，3.98(bs，2H，哌啶-H)，4.21(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.07(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，7.00(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.52(dd，J＝2和8.5Hz，1H，苯基-H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H，苯基-H)，7.79(d，J＝2Hz，1H，苯基-H)，8.55(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝11.62分钟(0_60_20)；MS(+ve)：524.20。
实施例I-25
[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
1H NMR DMSO)：2.77(s，3H，CH3)，2.80(s，3H，CH3)，4.32(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.06(t，J＝9Hz，2H，CH2)，7.20(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.69(t，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H，苯基-H)，8.27(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，8.77-8.78(m，2H，苯基-H和嘧啶-H)；tR＝11.8分钟(0_60_20)。
实施例I-26
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸
1H NMR DMSO)：2.53(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，4.11(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.86(t，J＝9.5Hz，2H，苯基-H)，7.02(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.91(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，7.96(d，J＝9Hz，2H，苯基-I)，8.58(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)。
实施例I-27
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酸
1H NMR DMSO：2.46(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，3.94(s，3H，OMe)，4.05(t，J＝8Hz，2H，CH2)，4.79(t，J＝8Hz，2H，CH2)，7.00(bs，1H，嘧啶-H)，7.52(s，1H，苯基-H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H，苯基-H)，8.21(s，1H，NH)，8.45(d，J＝7.5Hz，1H，苯基-H)，8.53(bs，1H，嘧啶-H)；tR＝12.97分钟(0_60_20)；MS(+ve)：408.51。
实施例I-28
7-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.46(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，OMe)，4.10(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.95(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.82-9.84(m，2H，苯基-H和嘧啶-H)，7.07(d，J＝9Hz，1H，苯基-H)，7.25(s，1H，苯基-H)，8.42(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，8.39(bs，1H，NH)；tR＝10.30分钟(0_60_20)；MS(+ve)：380.54。
实施例I-29
7-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.44(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，4.05(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.80(t，J＝9Hz，2H，CH2)，5.96(s，2H，OCH2O)，6.82-6.84(m，2H，苯基-H和嘧啶-H)，7.11(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.49(s，1H，苯基-H)，8.42(d，J＝5Hz，1H，py-H)；tR＝11.61分钟(0_60_20)；MS(+ve)：378.50。
实施例I-30
6，8-二甲基-7-[2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：1.56-1.57(m，2H，哌啶-H)，1.67-1.72(m，4H，哌啶-H)，2.47(s，3H，CH3)，2.81(t，J＝5Hz，4H，哌啶-H)，4.04(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.76(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.94(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶-H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H，苯基-H)，7.10(t，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.20(d，J＝7Hz，1H，苯基-H)，8.35(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，8.41(bs，1H，NH)，8.82(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝11.38分钟(0_60_20)；MS(+ve)：417.60。
实施例I-31
7-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.47(s，6H，2xNCH3)，4.08(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.89(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.36(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，6.86(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.03(dd，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.14(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.32(s，1H，苯基-H)，8.46(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，9.42(bs，1H，NH)；tR＝10.34分钟(0_60_20)；MS(+ve)：350.52。
实施例I-32
7-[2-(3-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.48(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.17(s，3H，SO2CH3)，4.10(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.97(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.98(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.48(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.56(t，J＝8Hz，1H，苯基-H)，8.02(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，8.50(s，1H，苯基-H)，8.55(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝12.26分钟(0_60_20)；MS(+ve)：412.49。
实施例I-33
7-[2-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.36(s，3H，CH3)，3.01(s，3H，CH3)，3.96(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.81(t，J＝9Hz，2H，CH2)，6.90(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.68(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，7.91(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，8.44(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝12.69分钟(0_60-20)；MS(+ve)：412.49。
实施例I-34
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸
1H NMR DMSO：2.47(s，6H，2xCH3)，2.51-2.53(m，2H，CH2)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H，CH2)，4.05(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.80(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H，苯基-H)，6.86(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.18(dd，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.60-7.63(m，2H，苯基-H)，8.46(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，9.45(s，1H，NH)；tR＝11.40分钟(0_60_20)；MS(+ve)：406.54。
实施例I-35
8-二甲基-7-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.50(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.89(t，J＝4.5Hz，4H，吗啉-H)，3，63(t，J＝4.5Hz，4H，吗啉-H)，4.12(t，J＝9.5Hz，2H，Ch2)，4.93(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，7.01(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.32(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.60(dd，J＝8Hz，1H，ph-H)，8.09(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，8.33(s，1H，苯基-H)，8.58(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝13.75分钟(0_60_20)；MS(+ve)：483.54。
实施例I-36
6，8-二甲基-7-{2-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.61(s，3H，CH3)，2.63(s，3H，CH3)，2.66(s，3H，CH3)，3.18(t，J＝4.5Hz，4H，吗啉-H)，3.75(t，J＝4.5Hz，4H，吗啉-H)，4.25(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.08(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，7.09(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H，苯基-H)，8.11(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，8.45(s，1H，苯基-H)，8.67(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝14.15分钟(0_60_20)分钟；MS(+ve)：497.46。
实施例I-37
6，8-二甲基-7-[2-(4-硫吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.44(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.70(t，J＝4.5Hz，4H，硫吗啉-H)，3.41(t，J＝4.5Hz，4H，硫吗啉-H)，4.03(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.74(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.79(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，6.91(d，J＝8.5Hz，2H，苯基-H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H，苯基-H)，8.39(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，9.30(bs，1H，NH)；tR＝10.99分钟(0_60_20)；MS(+ve)：435.52。
实施例I-38
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺
1H NMR CD3OD：2.54(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，3.04(t，J＝5.5Hz，2H，CH2)，3.27(s，3H，OCH3)，3.39(t，J＝5.5Hz，2H，CH2)，4.21(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.07(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.98(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.77(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，7.95(d，J＝9Hz，2H，CH2)，8.53(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝12.93分钟(0_60_20)；MS(+ve)：471.47。
实施例I-39
6，8-二甲基-7-(2-对甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR DMSO：2.46(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，4.09(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.94(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.85(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H，苯基-H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H，苯基-H)，8.45(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，9.47(bs，1H，NH)；tR＝12.80分钟(0_60_20)；MS(+ve)：348.50。
实施例I-40
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸
1H NMR CD3OD：1.46(d，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，3.69(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，4.17(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，4.97(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.84(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.26(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，7.65(d，J＝9Hz，2H，苯基-H)，8.41(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝11.58分钟(0_60_20)；MS(+ve)：406.53。
实施例I-41
{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙酸
1H NMR DMSO：2.41(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，3.90(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.32(t，J＝9Hz，2H，CH2)，4.60(s，2H，CH2)，6.45(d，J＝7.5Hz，1H，苯基-H)，6.81(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.15(dd，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.42(d，J＝7.5Hz，1H，苯基-H)，7.48(s，1H，苯基-H)，8.39(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，9.38(bs，1H，NH)；tR＝11.16分钟(0_60_20)。
实施例I-42
N-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺
1H NMR CD3OD：2.53(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.97(s，3H，CH3)，4.19(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.03(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.87-6.89(m，2H，苯基-H和嘧啶-H)，7.26(t，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.42(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.80(s，1H，苯基-H)，8.46(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝11.23分钟(0_60_20)；MS(+ve)：427.52。
实施例I-43
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
1H NMR CD3OD：2.45(s，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.91(s，3H，CH3)，4.15(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.00(t，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.85(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H，苯基-H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H，苯基-H)，7.67(s，1H，苯基-H)，8.43(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)；MS(+ve)：457.46。
实施例I-44
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(CDCl3)：2.18(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)，4.10(4H，m，吡咯并吡嗪酮CH2和噁唑烷，CH2)，4.46(4H，m，吡咯并吡嗪酮CH2和噁唑烷，CH2)，6.78(1H，d，J＝5.40Hz，嘧啶H)，7.22(1H，s，NH)，7.45(2H，d，J＝7.80Hz，芳基-H)，7.63(2H，d，J＝8.70Hz，芳基-H)，8.41(1H，d，J＝5.40Hz，嘧啶H)。C22H24N6O3预期418.45；实测值[M+1]+419.58.HPLC：R.T 9.575分钟(10_70_20)。
实施例I-45
7-[2-(4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，3.89(t，2H，J＝9.3Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，4.84(s，2H)，5.21(s，2H)，6.75(d，1H，J＝5.4Hz)，6.77(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.51(d，1H，2.4Hz)，8.33(d，1H，5.4Hz)，9.21(bs，1H)，11.47(bs，1H)。
实施例I-46
6，8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，2.65(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，2H，J＝9.3Hz)，6.85(d，1H，J＝4.9Hz)，7.43(t，1H，7.8Hz)，7.69(d，1H，7.8Hz)，7.76(d，1H，J＝5.4Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.3，1.0Hz)，8.42(d，1H，J＝5.4Hz)，8.71(s，1H)，8.72(d，1H，5.4Hz)，9.59(bs，1H)，11.49(bs，1H)。
实施例I-47
N-{2-氯-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡略并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺
1H NMR(DMSO)：2.04(s，3H)，2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，2H，J＝9.3Hz)，6.85(d，1H，J＝5.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，8.17(d，1H，J＝2.4Hz)，8.41(d，1H，J＝5.3Hz)，9.39(bs，1H)，9.59(bs，1H)，11.52(bs，1H)。
实施例I-48
6，8-二甲基-7-[2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.42(s，3H)，3.89(t，2H，J＝9.3Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，6.00(bs，1H)，6.68(d，1H，J＝5.4Hz)，7.13(d，1H，8.3Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.81(d，1H，J＝1.5Hz)，8.30(d，1H，5.4Hz)，8.98(bs，1H)，10.69(bs，1H)，11.42(bs，1H)。
实施例I-49
6，8-二甲基-7-[2-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.40(s，3H)，2.49(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.8Hz)，4.32(t，2H，J＝9.3Hz)，6.85(d，1H，J＝5.9Hz)，7.30(d，1H，J＝7.3Hz)，7.37(t，1H，7.8Hz)，7.56(s，1H)，7.79(m，1H)，8.19(t，1H，J＝1.9Hz)，8.41-8.42(m，2H)，9.54(bs，1H)，11.49(bs，1H)。
实施例I-50
6，8-二甲基-7-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.41(s，3H)，2.43(s，3H)，2.86(t，4H，J＝4.9Hz)，3.59(t，4H，J＝4.9Hz)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，3H，J＝9.3Hz)，6.89(d，1H，J＝4.9Hz)，7.25(dd，1H，J＝7.8，1.0Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，8.27(t，1H，J＝1.9Hz)，8.44(d，1H，J＝5.4Hz)，9.8(bs，1H)，11.51(bs，1H)。MS(ES)：m/z 483.29(MH+)C23H26N6O4S＝482.57。
实施例I-51
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，2.66(t，2H，J＝5.9Hz)，3.31(m，4H)，3.57(t，4H，J＝5.4Hz)，3.89(t，2H，J-9.3Hz)，4.03(t，2H，J＝5.9Hz)，4.31(t，2H，J＝5.9Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，6.73(d，1H，J＝4.9Hz)，6.86(d，2H，J＝9.3Hz)，8.32(d，1H，J＝4.9Hz)，9.16，(bs，1H)，11.45(bs，1H)。MS(ES)：m/z463.54(MH+)C25H30N6O3＝462.56。
实施例I-52
6，8-二甲基-7-[2-(4-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝5.4Hz)，7.53(s，1H)，7.63(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(d，2H，J＝8.8Hz)，8.36(s，1H)，8.42(d，1H，J＝4.9Hz)，9.63(bs，1H)，11.52(bs，1H)。MS(ES)：m/z 401.61(MH+)C22H20N6O2＝400.44。
实施例I-53
6，8-二甲基-7-[2-(3-嘧啶-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，3.89(t，2H，J＝9.3Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，6.85(d，1H，J＝5.4Hz)，7.34(m，1H)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.94(m，1H)，8.15(m，1H)，8.42(d，1H，H＝5.4Hz)，9.07(s，2H)，9.20(s，1H)，9.54(bs，1H)，11.49(bs，1H)。MS(ES)：m/z 412.55(MH+)C23H21N7O＝411.47。
实施例I-54
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-4-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，3.89(t，2H，J＝9.3Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，6.78(d，1H，J＝4.9Hz)，7.14(d，2H，8.5Hz)，7.23(d，2H，J＝5.9Hz)，7.70(d，2H，J＝8.8Hz)，8.35(d，1H，J＝5.9Hz)，8.44(d，2H，J＝5.9Hz)，9.32(bs)，11.47(bs，1H)。MS(ES)：m/z 425.54(MH+)C25H24N6O＝424.51。
实施例I-55
6，8-二甲基-7-{2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：1.62-1.65(m，4H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，3.14(t，4H，J＝6.8Hz)，3.9(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，2H，J＝9.3Hz)，6.88(d，1H，J＝5.4Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(t，1H，J＝7.8Hz)，8.09(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.30(t，1H，J＝1.9Hz)，8.43(d，1H，J＝5.4Hz)，9.75(bs，1H)，11.51(bs，1H)。MS(ES)：m/z 467.25(MH+)C23H26N6O3S＝466.57。
实施例I-56
6，8-二甲基-7-{2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：1.34-1.35(m，2H)，1.52-1.54(m，4H)，2.42(s，3H)，2.45(s，3H)，2.85(t，4H，J＝5.4Hz)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，2H，J＝9.3Hz)，6.93(d，1H，J＝5.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.8Hz)，8.03(d，2H，J＝8.8Hz)，8.46(d，1H，J＝5.4Hz)，9.94(bs，1H)，11.55(bs，1H)。MS(ES)：m/z 481.45(MH+)C24H28N6O3S＝480.59。
实施例I-57
7-[2-(4-苄氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，3.89(t，2H，J＝9.3Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，5.05(s，2H)，6.74(d，1H，J＝5.4Hz)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(t，1H，J＝7.3Hz)，7.38(t，2H，J＝7.3Hz)，7.44(d，2H，J＝7.3Hz)，7.64(d，2H，J＝8.8Hz)，8.32(d，1H，J＝4.9Hz)，9.17(bs，1H)，11.46(bs，1H)。MS(ES)：m/z440.57(MH+)C26H25N5O2＝438.51。
实施例I-58
7-[2-(3-苯甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.36(s，3H)，2.40(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，6.84(d，1H，J＝4.9Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(t，1H，J＝8.3Hz)，7.53(t，2H，J＝7.8Hz)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，2H，J＝7.3Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，8.27(t，1H，J＝2.0Hz)，8.40(d，H，J＝4.9Hz)，9.65(bs，1H)，11.47(bs，1H)。MS(ES)：m/z 438.53(MH+)C26H23N5O2＝437.49。
实施例I-59
N-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺
1H NMR(DMSO)：2.02(s，3H)，2.39(s，3H)，2.43(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，6.81(d，1H，J＝5.4Hz)，7.15(t，2H，J＝7.8Hz)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝8.3Hz)，7.85(bs，1H)，8.36(d，1H，J＝5.4Hz)，9.34(bs，1H)，11.43(bs，1H)。MS(ES)：m/z 391.55(MH+)C21H22N6O2＝390.45。
实施例I-60
6，8-二甲基-7-[2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.43(s，3H)，2.47(s，3H)，3.91(t，2H，J＝9.8Hz)，4.32(t，2H，J＝9.3Hz)，6.87(d，1H，J＝5.4Hz)，7.98(d，2H，J＝8.8Hz)，8.05(d，2H.J＝8.8Hz)，8.44(d，1H，J＝5.4Hz)，9.46(s，1H)，9.67(bs，1H)，11.53(bs，1H)。MS(ES)：m/z 418.50(MH+)C21H19N7OS＝417.50。
实施例I-61
6，8-二甲基-7-[2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.40(s，3H)，2.43(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，2H，J＝9.8Hz)，6.85(d，1H，J＝5.4Hz)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz)，8.40((d，1H，J＝5.4Hz)，9.60(bs，1H-，11.51(bs，1H)。MS(ES)：m/z418.50(MH+)C20H18F3N5O2。
实施例I-62
7-[2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.04-2.08(m，2H)，2.39(s，3H)，2.42(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.03(t，2H，J＝5.4Hz)，4.08(t，2H，J＝5.4Hz)，4.31(t，2H，J＝9.3Hz)，6.77(d，1H，J＝5.4Hz)，6.86(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz)，7.58(d，1H，J＝2.9Hz)，8.35(d，1H，J＝5.4Hz)，9.28(bs，1H)，11.47(bs，1H)。
实施例I-63
7-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.40(s，3H)，2.44(s，3H)，3.90(t，2H，J＝9.3Hz)，4.32(t，2H，J＝9.3Hz)，4.39(s，2H)，4.45(s，2H)，6.84(d，1H，5.5Hz)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，7.87(s，1H)，8.40(d，1H，J＝5.4Hz)，9.56(bs，1H)，11.51(bs，1H)。
实施例I-64
7-[2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.39(3H，s，CH3)；2.43(3H，s，CH3)；3.89(2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-)；4.31(2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-)；6.85(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶H)；7.32(1H，t J＝9Hz，芳基-H)；7.61(1H，m，芳基-H)；8.21(1H，dd J＝9Hz和2.7Hz，芳基H)；8.41(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶H)；9.63(1H，s，NH)；11.53(1H，s，CONH)C19H17C1FN5O MWt＝385.83。(M+1)+实测值386(388)。
实施例I-65
7-[2-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.30(3H，s，CH3)；2.36(3H，s，CH3)；3.87(2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-)；4.29(2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-)；6.79(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶H)；7.15(2H，m，芳基-H)；7.73(1H，m，芳基-H)；8.31(1H，dJ＝5.4Hz，嘧啶H)；8.78(1H，s，NH)；11.44(1H，s，CONH)C19H18FN5O M Wt＝351.39。(M+1)+实测值352。
实施例I-66
7-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.28(3H，s，CH3)；2.32(3H，s，CH3)；3.89(2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-)；4.29(2H，t J＝9.45Hz，-CH2N-)；6.77(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶H)；7.05(1H，m，芳基-H)；7.26(1H，m，芳基-H)；7.63(1H，m，芳基-H)；8.29(1H，d J＝5.4Hz，嘧啶H)；8.81(1H，s，NH)；11.44(1H，s，CONH)C19H17F2N5O MWt＝369.38。(M+1)+实测值370。
实施例I-67
7-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.40(3H，s，CH3)；2.44(3H，s，CH3)；3.90(2H，t J＝9.30Hz，-CH2N-)；4.32(2H，t J＝9.30Hz，-CH2N-)；6.79(1H，d，J＝5.3Hz，嘧啶H)；7.93(1H，dJ＝4.65Hz，芳基-H)；7.57(1H，dd J＝2.70和9.0Hz，芳基-H)；8.40(1H，d J＝2.7Hz，芳基-H)；8.37(1H，d J＝5.34Hz，嘧啶H)；9.38(1H，s，NH)；11.50(1H，s，CONH)C20H20ClN5O2 MWt＝397.87。(M+1)+实测值398和400。
实施例I-68
6，8-二甲基-7-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C20H18F3N5O MWt＝401.39。(M+1)+实测值402。
实施例I-69
7-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
11H NMR D6 dmso 2.42(3H，s，CH3)；2.46(3H，s，CH3)；3.91(2H，t J＝9.23Hz，-CH2N-)；4.33(2H，t J＝9.23Hz，-CH2N-)；6.87(1H，d，J＝5.4Hz，嘧啶H)；6.95(1H，m，芳基-H)7.28(1H，t J＝8.1Hz，芳基-H)；7.62(1H，dJ＝8.4，芳基-H)；8.15(1H，s，芳基-H)；8.43(1H，d J＝5.4Hz，嘧啶H)；9.65(1H，s，NH)；11.54(1H，s，CONH)C19H18ClN5O MWt＝367.84。(M+1)+实测值360和370。
实施例I-70
{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸
1H NMR D6 dmso 2.39(3H，s，-CH3)，2.43(3H，s，-CH3)；2.55(2H，tJ＝7.7Hz，-CH2)；2.74(2H，t J＝7.7Hz；-CH2)；2.80(3H，s，NMe)；2.91(3H，s，NMe)；3.89(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；4.31(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；6.78(2H，m芳基CH和嘧啶CH)；7.15(1H，t J＝7.95，芳基CH)；7.61(2H.m，芳基CH)；8.36(1H，d J＝5.4Hz，嘧啶CH)；9.29(1H，s，-NH)；11.47(1H，s，-NH)C24H28N6O2 MWt 432.53(M+1)+实测值433。
实施例I-71
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C23H22N6OS MWt 430.54实测值(M+1)+431。
实施例I-72
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.45(3H，s，-CH3)，2.49(3H，s，-CH3)；3.94(2H，tJ＝9.2Hz，-CH2-)；4.36(2H，t J＝9.2Hz，-CH2-)；6.34(1H，t J＝2.25Hz，吡唑-H)；6.87(1H，d J＝5.1Hz，嘧啶CH)；7.72(1H，t J＝1.8Hz，吡唑CH)；7.76(2H，dJ＝9.0Hz，芳基CH)；7.95(2H，d J＝9.0Hz，芳基CH)；8.42(1H，d J＝2.4Hz，吡唑-H)；9.59(1H，s，-NH)；11.66(1H，s，-NH)C22H21N7O MWt 399.46实测值(M+1)+400。
实施例I-73
6，8-二甲基-7-[2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C21H20N8O MWt 400.45实测值(M+1)+401。
实施例I-74
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡咯-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C23H22N6O MWt 398.47实测值(M+1)+399。
实施例I-75
7-{2-[4-(2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C24H23N7OS MWt 457.56实测值(M+1)+458。
实施例I-76
7-[2-(3-甲氧基-4-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H(DMSO)：2.37(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，2.69(3H，s，CH3)，3.73(3H，s，OCH3)，3.89(2H，t，J 9.5Hz，CH2)，4.30(2H，t，J 9.5Hz，CH2)，4.65(1H，br s，NH)，6.40(1H，d，J 8.5Hz，Ar-H)，6.67(1H，d，J 5.0Hz，嘧啶-H)，7.17(1H，d，J 2.0Hz，Ar-H)，7.21(1H，dd，J 8.5，2.0Hz，Ar-H)，8.28(1H，d，J 5.0Hz，嘧啶-H)，8.87(1H，s，NH)，11.42(1H，s，NH)；MS(+ve)：393.00；tR＝10.2分钟(10_70_20)。
实施例I-77
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈
1H(DMSO)：2.47(3H，s，CH3)，2.50(3H，s，CH3)，4.06(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，4.80(2H，t，J 9.0Hz，CH2)，7.02(1H，d，J 5.5Hz，嘧啶-H)，7.74(2H，d，J8.5Hz，2x Ar-H)，8.00(2H，d，J 8.5Hz，2x Ar-H)，8.56(1H，d，J 5.5Hz，嘧啶-H)，10.11(1H，s，NH)，12.39(1H，s，NH)；MS(+ve)：359.20；tR＝15.15分钟(10_70_20)。
实施例I-78
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C24H22N6O MWt＝410.48。(M+1)+实测值411。
实施例I-79
6，8-二甲基-7-{2-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C22H22N8O MWt＝414.47。(M+1)+实测值415。
实施例I-80
7-{2-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C24H25N7O MWt＝427.51。(M+1)+实测值428。
实施例I-81
1-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
C26H27N7O3 MWt＝485.55。(M+1)+实测值486。
实施例I-82
7-[2-(4-异噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.42(3H，s，-CH3)，2.45(3H，s，-CH3)；3.89(2H，tJ＝9.2Hz，-CH2-)；4.32(2H，t J＝9.2Hz，-CH2-)；6.85(1H，d J＝1.95Hz，噁唑-H)；6.89(1H，d J＝5.7Hz，嘧啶CH)；7.78(2H，d J＝8.8Hz，芳基CH)；7.98(2H，d J＝8.8Hz，芳基CH)；8.42(1H，d J＝5.4Hz，嘧啶-H)；8.56(1H，dJ＝1.95Hz，噁唑-CH)；9.75(1H，s，-NH)；11.53(1H，s，-NH)C22H20N6O2 MWt＝400.44。
(M+1)+实测值401。
实施例I-83
2-(4-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙酰胺
C24H23N7O2S MWt＝473.56。(M+1)+实测值474。
实施例I-84
4-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙腈
1H NMR D6 dmso 2.41(3H，s，-CH3)，2.45(3H，s，-CH3)；3.89(2H，tJ＝9.2Hz，-CH2-)；4.31(2H，t J＝9.2Hz，-CH2-)；4.60(2H，s，-CH2CN)；6.83(1H，dJ＝5.1Hz，嘧啶CH)；7.66(4H，ABq，芳基CH)；7.94(1H，s，噻唑CH)；8.40(1H，d J＝5.1Hz，嘧啶-H)；9.56(1H，s，-NH)；11.53(1H，s，-NH)C24H21N7OS MWt＝455.55。(M+1)+实测值456。
实施例I-85
7-[2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.32(s，3H)，2.71(s，3H)，3.75(s，3H)，3.79(s，3H)，3.88(t，2H，J＝9.3Hz)，4.30(t，2H，J＝9.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.8，2.9Hz)，6.61(d，1H，J＝2.4Hz)，6.72(d，1H，J＝4.9Hz)，7.78-7.79(m，2H)，8.28(d，1H，J＝5.4Hz)，11.43(bs，1H)。MS(ES)：m/z 394.56(MH+)C21H23N5O3＝393.45。
实施例I-86
7-[2-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C19H17ClFN5O MWt＝385.83。(M+1)+实测值385+387。
实施例I-87
7-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C20H20ClN5O2 MWt＝397.87。(M+1)+实测值398+400。
实施例I-88
7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H(DMSO)：2.22(3H，s，CH3)，2.33(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，3.89(2H，t，J 9.5Hz，CH2)，4.30(2H，t，J 9.5Hz，CH2)，6.80(2H，m，嘧啶-H)和芳基-H，7.19(1H，t，J 7.5Hz，Ar-H)，7.63(1H，dd，J 11.4，2.07Hz，Ar-H)，8.34(1H，d，J 5.0Hz，嘧啶-H)，8.51(1H，s，NH)，11.46(1H，s，NH)；MS(+ve)：366。
实施例I-89
6，8-二甲基-7-[2-(4-对甲苯基氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.276(s，3H，CH3)，2.45(s，6H，2x CH3)，4.05(t，2H，J＝9.5Hz，CH2)，4.81(t，2H，J＝9.5Hz，CH2)，6.85-6.89(m，3H，2xPheH，1PyrH)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz，2XPheH)，7.17(d，2H，J＝9.0Hz，2xPheH)，7.74(d，2H，J＝9.5Hz，2xPheH)，8.45(d，1H，J＝5.0Hz，PyrH)，9.52(bs，1H，NH)，12.21(bs，1H，NH)质量+ve 440.64HPLC rt＝16.93 0_20_60。
实施例I-90
N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺
1H NMR(CD3OD)：δ1.31(t，J＝7.5Hz，6H，2xCH3)，2.55(s，6H，2xCH3)，2.62(s，3H，CH3)，3.23-3.29(m，8H，4xCH2)，4.21(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.07(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.98(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶-H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H，苯基-H)，7.83(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H，苯基-H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H，苯基-H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝11.48分钟(0_60_20)；MS(+ve)：526.47。
实施例I-91
N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2，N-二甲基-苯磺酰胺
1H NMR(CD3OD)：δ2.01-2.07(m，2H，CH2)，2.54(s，6H，2xCH3)，2.57(s，3H，CH3)，2.89(s，3H，CH3)，2.92(s，6H，2xCH3)，3.21(dd，J＝6.5Hz，2H，CH2)，3.38(dd，J＝6.5Hz，2H，CH2)，4.21(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.07(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.96(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶-H)，7.36(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.81(dd，J＝2.5和8.5Hz，1H，苯基-H)，8.33(d，J＝2Hz，1H，苯基-H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶-H)；tR＝11.89分钟(0_60_20)；MS(+ve)：526.53。
实施例I-92
1-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯
C27H29N7O3 MWt＝499(M+1)+实测值500。
N-甲基化合物-从7-(2-氟-嘧啶-4-基)-2，6，8-三甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮以及适当的苯胺制备得到。
实施例I-93
2，6，8-三甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，2.65(s，3H)，3.80(s，3H)，3.92(t，2H，J＝9.3Hz)，4.29(t，2H，J＝9.3Hz)，6.81(d，1H，5.4Hz)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.70(m，1H)，7.75(d，！h，J＝5.4Hz)，7.96(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.45(d，1H，J＝4.9Hz)，8.70(d，1H，J＝1.9Hz)，8.73(d，1H，J＝5.4Hz)，9.66(bs，1H)。
实施例I-94
7-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2，6，8-三甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：2.32(s，3H)，2.41(s，3h)，3.80(s，3H)，3.92(t，2H，J＝9.8Hz)，4.30(t，2h，J＝9.3Hz)，4.40(s，2H)，4.47(s，2H)，6.81(d，1H，J＝4.9Hz)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.93(d，1H，J＝1.0Hz)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)，9.66(bs，1H)。
N-乙基化合物从2-乙基-7-(2-氟-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮以及适当的苯胺制备得到。
实施例I-95
2-乙基-6，8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR(DMSO)：1.31(t，3H，J＝7.3Hz)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，2.81(s，3H)，4.07(t，2H，J＝9.3Hz)，4.37-4.40(m，4H)，6.80(d，1H，J＝5.4Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(d，1H，J＝5.4Hz)，7.74(d，1H，J＝7.3Hz)，7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，8.38(d，1H，J＝5.4Hz)，8.44(d，1H，J＝1.9Hz)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz)。
实施例I-95a
7-{2-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
MS+ve 445.4。
实施例I-95b
6，8-二甲基-7-{2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
Figure A20068004621900981
通过将7-(2-氟嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮与4-(1H-四唑-5-基)-苯基制备得到。
1H(DMSO)：δ2.45(3H，s，CH3)，2.47(3H，s，CH3)，4.01(2H，t，J＝9.0，CH2)，4.72(2H，t，J＝9.0，CH2)，6.93(1H，d，J＝5.0，嘧啶-H)，7.92(2H，d，J＝9.0，2x Ar-H)，7.99(2H，d，J＝9.0，2x Ar-H)，8.50(1H，d，J＝5.0，嘧啶-H)，9.90(1H，s，NH)，12.11(1H，br s，NH)；HPLC：Rt＝13.22分钟(10_70_20)。
实施例I-95c
6，8-二甲基-7-{2-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
Figure A20068004621900982
通过将7-(2-氟嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮与3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基胺反应制备得到。
1H NMR(CD3OD)：δ1.41-1.45(m，2H，哌啶-H)，1.57-1.61(m，4H，哌啶-H)，2.54(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.97(t，J＝5.5Hz，4H，哌啶-H)，4.22(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，5.08(dd，J＝9.5Hz，2H，CH2)，6.96(d，J＝5Hz，1H，嘧啶-H)，7.38(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.52(dd，J＝8Hz，1H，苯基-H)，7.82(d，J＝8Hz，1H，苯基-H)，8.45(s，1H，苯基-H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H，嘧啶-H)。
Rt＝16.056分钟(0_60_20)(100％)MS+ve：481.52。
方法S1：酰胺合成
实施例I-96
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
Figure A20068004621900991
将嘧啶酸实施例I-70{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸(0.05g)、EDCI(1.2当量，0.028g)和HOBt(1.2当量，0.02g)在THF(3mL)中的溶液在室温氮气下搅拌1小时。然后加入2-甲氧基乙基胺(1.2当量，0.013mL)，并将得到的反应室温搅拌16小时。加入水(5mL)，并且真空去除溶剂以得到水性悬浮液，利用二氯甲烷(2x 2mL)萃取。去除合并的有机物以得到为黄色油状的粗制产物(0.0656g)。将粗制物质纯化(制备性HPLC)得到为白色固体的产物化合物(0.0269g，47％，LCMS检测纯度98.37％。
制备性HPLC Lunar C18(2)5％MeCN的水溶液(0.1％甲酸)～95％MeCN的水溶液(0.1％甲酸)运行1小时。从制备性HPLC产物级份分离产物通过如下的步骤实现：碱化(0.5M NaOH，～2mL)、真空去除溶剂、利用二氯甲烷(2x 2mL)萃取剩余的水溶液并蒸发得到标题化合物。
C24H28N6O3 MWt 448.53(M+1)+实测值449。
下述化合物也以类似的方式从实施例I-96制备得到，通过与适当的胺反应。
实施例I-97
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
1H NMR D6 dmso 2.13(6H，s，NMe2)；2.30(2H，m，-CH2N-)；2.38(3H，s，-CH3)，2.42(3H，s，-CH3)；2.82和2.96(2H总的，s x 2，-CONCH3-旋转异构体)；3.37(2H，m，-CONCH2-；3.59(2H，sx 2，芳基-CH2-CO-旋转异构体)；3.89(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；4.31(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；6.77(1H，d J＝5.1Hz，嘧啶CH)；7.09(2H，d J＝8.4Hz，芳基CH)；7.70(2H，d J＝8.4Hz，芳基CH)；8.35(1H，d J＝5.1Hz，嘧啶CH)；9.32(1H，s，-NH)；11.48(1H，s，-NH)C26H33N7O2 MWt 475.60(M+1)+实测值476。
实施例I-98
N-(3-二甲基氨基-丙基)-2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
C27H35N7O2 MWt 489.63(M+1)+实测值490。
实施例I-99
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C25H28N6O3 MWt 460.54(M+1)+实测值461。
实施例I-100
7-(2-{4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C27H31N7O3 MWt 501.59(M+1)+实测值502。
实施例I-101
6，8-二甲基-7-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.17(7H，m，哌嗪-CH2和NCH3)；2.38(3H，s，-CH3)；2.42(3H，s，CH3)；3.44(4H，m，哌嗪-CH2′s)；3.61(2H，s，芳基CH2CO-)；3.89(2H，t J＝9.15Hz，-CH2)；4.31(2H，t J＝9.15，-CH2)；6.77(1H，dJ＝5.1Hz，嘧啶CH)；7.09(2H，d J＝8.7Hz，芳基H)；7.68(2H，d J＝8.7Hz，芳基H)；8.35(1H，d J＝5.1Hz，嘧啶H)，9.32(1H，s，NH)；11.47(1H，s，CONH)C26H31N7O2 MWt 473.58实测值(M+1)+474。
实施例I-102
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺
C21H22N6O2 MWt 390.45实测值(M+1)+391。
实施例I-103
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
C22H24N6O2 MWt 404.48实测值(M+1)+405。
实施例I-104
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺
1H NMR D6 dmso 2.38(3H，s，-CH3)，2.42(3H，s，-CH3)；2.81(3H，s，-CONCH3)；2.98(3H，s，-CONCH3)；3.59(2H，s，芳基-CH2-CO-)；3.89(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；4.31(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；6.77(1H，d J＝5.6Hz，嘧啶CH)；7.09(2H，d J＝8.4Hz，芳基CH)；7.68(2H，dJ＝8.4Hz，芳基CH)；8.35(1H，d J＝5.6Hz，嘧啶CH)；9.31(1H，s，-NH)；11.47(1H，s，-NH)C23H26N6O2MWt 418.50实测值(M+1)+419。
下述化合物从实施例I-34 3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸以及适当的胺反应制备得到，利用如上描述的类似的方法：
实施例I-105
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺
C25H30N6O3 MWt 462.56。(M+1)+实测值463。
实施例I-106
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺
C27H35N7O2 MWt 489.63。(M+1)+实测值490。
实施例I-107
N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺
C28H37N7O2 MWt 503.65。(M+1)+实测值504。
实施例I-108
6，8-二甲基-7-{2-[3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C26H30N6O3 MWt 474.57。(M+1)+实测值475。
实施例I-109
7-(2-{3-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
C28H33N7O3 Mwt 515.62(M+1)+实测值516。
实施例I-110
6，8-二甲基-7-(2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮
1H NMR D6 dmso 2.13(3H，s，哌嗪NMe)；2.19(4H，m，哌嗪-CH2-)；2.39(3H，s，-CH3)，2.43(3H，s，-CH3)；2.56(2H，t J＝7.7Hz，-CH2)；2.75(2H，tJ＝7.7Hz；-CH2)；3.35(2H，t J＝4.87，哌嗪-CH2)；3.42(2H，t J＝4.87Hz，哌嗪-CH2)；3.89(2H，t J＝9.2Hz，-CH2-)；4.31(2H，t J＝9.2Hz，-CH2-)；6.77(2H，d J＝5.1Hz，芳基CH嘧啶CH)；7.09(2H，d J＝8.7Hz，芳基CH)；7.68(2H，tJ＝8.7，芳基CH)；8.35(1H，d J＝5.1Hz，嘧啶CH)；9.32(1H，s，-NH)；11.47(1H，s，-NH)C27H33N7O2 MWt 487.61(M+1)+实测值488。
实施例I-111
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酰胺
C22H24N6O2 Mwt 404.48(M+1)+实测值405。
实施例I-112
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺
C23H26N6O2 MWt 418.50(M+1)+实测值419。
实施例I-113
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺
1H NMR D6 dmso 2.39(3H，s，-CH3)，2.43(3H，s，-CH3)；2.55(2H，tJ＝7.7Hz，-CH2)；2.74(2H，t J＝7.7Hz；-CH2)；2.80(3H，s，NMe)；2.91(3H，s，NMe)；3.89(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；4.31(2H，t J＝9.3Hz，-CH2-)；6.78(2H，m芳基CH和嘧啶CH)；7.15(1H，t J＝7.95，芳基CH)；7.61(2H.m，芳基CH)；8.36(1H，d J＝5.4Hz，嘧啶CH)；9.29(1H，s，-NH)；11.47(1H，s，-NH)C24H28N6O2 MWt 432.53(M+1)+实测值433。
方法S2
如上方法，通过将实施例I-27 4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酸和4-氨基-1-甲基哌啶反应，但是使用TBTU作为偶联剂。
实施例I-114
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
1H NMR CDCl3：1.53(2H，m，哌啶CH)；1.98(2H，m，哌啶CH)；2.11(2H，m，哌啶CH)；2.24(3H，s，NCH3)；2.41(3H，s，CH3)；2.43(3H，s，CH3)；2.76(2H，m，哌啶CH)；3.91(3H，s，OCH3)；3.94(3H，m，-NCH2-&哌啶NCH)；4.33(2H，t，J＝9.3Hz-NCH2-)；5.91(1H，d，J＝8.0Hz，CHNHCO)；6.72(1H，d，J＝4.5Hz，嘧啶H)；7.18(1H，d，J＝8.5Hz，芳基CH)；7.39(1H，s，芳基CH)；7.85(1H，s，NHAr)，8.34(1H，d，J＝4.0Hz，嘧啶CH)；8.61(1H，d，J＝8.5Hz，芳基CH)C27H33N7O3 MWt＝503.61.[M+1]+实测值504.Anal.HPLCRt 12.75分钟(0-60-20)。
按照上述方法，将实施例I-26 4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸与4-氨基-1-甲基哌啶反应，但是使用TBTU作为偶联剂。
实施例I-115
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
1H NMR CDCl3：1.54(2H，m，哌啶CH)；1.98(2H，m，哌啶CH)；2.12(2H，m，哌啶CH)；2.25(3H，s，NCH3)；2.36(3H，s，CH3)；2.43(3H，s，CH3)；2.79(2H，m，哌啶CH)；3.92(3H，m，-NCH2-&哌啶NCH)；4.33(2H，t，J＝9.3Hz-NCH2-)；5.94(1H，d，J＝8.0Hz，CHNHCO)；6.74(1H，d，J＝5Hz，嘧啶H)；7.63(1H，s，NHAr)，7.67(4H，m，芳基CH)，8.33(1H，d，J＝5Hz，嘧啶CH)；C26H31N7O2 MWt＝473.57[M-113]+片段实测值360；Anal.HPLC Rt＝9.04分钟(10-70-20)。
激酶分析
考察本发明的化合物抑制多种蛋白激酶酶活性的能力。通过测量来自ATP的放射活性磷酸对适当的多肽底物的掺入而实现。制备或通过商业途径得到重组蛋白激酶和激酶复合物。分析利用96-孔板以及适当的分析缓冲液(通常为25mM β-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT，1mMNa3VO3，pH 7.4)进行，向其中加入2-4μg活性酶以及适当的底物。通过加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)启动反应并将混合物在30℃下按照需要孵育。将反应在冰上终止，然后滤过p81滤板或GF/C滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤3次后，将板干燥，加入闪烁体并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00for Windows，GraphPad Software，San Diego California USA)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
CDK7和9分析
CTD肽底物(生物素基-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)4-NH2；1-2mg/mL)以及重组人CDK7/细胞周期蛋白H、CDK9/细胞周期蛋白T1或CDK9/细胞周期蛋白K(0.5～2μg)在不同量的测试化合物存在下在20mMMOPS pH 7.2，25mM β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，15mM MgCl2和100μM ATP(包含微量的32PγATP)以总体积25μL在96-孔微量滴定板中在30℃孵育45分钟。将反应放置在冰上2分钟终止反应。向各孔中加入亲和素(50μg)，并将板在室温孵育30分钟。将样品转移至96-孔P81滤板上，并用75mM磷酸洗涤(4×200μL/孔)。向各孔中加入Microscint 40液态闪烁体(50μL)，并用Packard Topcount微量板闪烁计数器测定每个样品中32P的掺入量。
Aurora-A(人)激酶分析
通过测量在商业得到的aurora-A(human，Upstate，Dundee，UK)的磷酸化作用下从ATP的放射活性磷酸对Kemptide底物(LRRASLG)的掺入而实现。分析利用96-孔板和适当的分析缓冲液(20mM Tris，25mM β-甘油磷酸，5mMEGTA，1mM DTT，1mM矾酸钠，pH 7.5)进行，向其中加入2-5ng活性酶以及500μM底物(Kemptide)。加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及15-25kBq/孔的[γ-33P]-ATP)启动反应，并将混合物在30℃孵育30分钟。加入等体积的75mM正磷酸终止反应，然后滤过p81滤板(WhatmanPolyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤4次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XLfit version 4.0.2，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
Aurora-B(人)激酶分析
这通过测量在商业得到的aurora-B激酶(human，Upstate，Dundee，UK)的磷酸化作用下从ATP的放射活性磷酸对Kemptide底物(LRRASLG)的掺入而实现。分析利用96-孔板和适当的分析缓冲液(20mM Tris，25Mm β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，pH 7.5)进行，向其中加入75ng预活化的酶以及500μM底物(Kemptide)。加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及15-25kBq每孔的[γ-32P]-ATP)启动反应，并将混合物在30℃孵育60分钟。加入等体积的75mM正磷酸终止反应，然后滤过p81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤4次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XL fit version 4.0.2，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
Aurora-B(人)的预活化
Aurora-B(人，Upstate，Dundee，UK)在进行激酶测定之前立即在适当的缓冲液(20mM Tris，25mM β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，pH 7.5)中预活化，通过将15μg的酶以及4μg INCENP(Upstate，Dundee，UK)在MgATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP)存在下在30℃处理15分钟。
Flt3激酶测定
这通过测量在商业得到的Flt-3(Upstate，Dundee，UK)的磷酸化作用下从ATP的放射活性磷酸对髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)底物的掺入而实现。分析利用96-孔板和适当的分析缓冲液(20mM Tris，25mM β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，pH 7.5)进行，向其中加入5ng活化的酶以及0.4mg/ml底物(MBP)。加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及15-25kBq每孔的[γ-32P]-ATP)启动反应，并将混合物在30℃孵育30分钟。反应通过加入等体积的75mM正磷酸终止反应，然后滤过p81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤4次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，PackardInstruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XL fit version 4.0.2，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
MTT细胞毒性分析
将本发明的化合物进行标准的细胞增殖分析，利用细胞系A2870以及MiaPaCa(从The European Collection of Cell Cultures得到的)。进行标准的72-小时MTT(噻唑蓝；3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物)分析(Haselsberger，K.；Peterson，D.C.；Thomas，D.G.；Darling，J.L.Anti CancerDrugs 1996，7，331-8；Loveland，B.E.；Johns，T.G.；Mackay，I.R.；Vaillant，F.；Wang，Z.X.；Hertzog，P.J.Biochemistry International 1992，27，501-10)。简言之：将细胞根据倍增时间接种到96-孔板上并在37℃培养过夜。将测试化合物配制成DMSO溶液并以1/3连续稀释配制成100μL细胞培养基溶液，加入至细胞(一式三份)中，并在37℃培养72小时。将MTT制备成5mg/mL在细胞培养基中的储存液并过滤灭菌。从细胞中移去培养基然后用200μLPBS洗涤。然后将MTT溶液以20μL/孔加入并在37℃避光培养4小时。移出MTT溶液并将细胞再次以200μLPBS洗涤。在振荡下将MTT染料用200μL/孔的DMSO溶解。在540nm处读取吸光度并利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San DiegoCalifornia USA)进行数据分析以测定IC50值(抑制50％细胞生长的测试化合物的浓度)。
选择的本发明化合物的体外激酶以及细胞毒性数据显示在表1、2和3中。Aurora A活性利用分级体系表示：***表示低于0.1μM IC50；**表示低于1.0μM IC50；*表示低于10μM IC50.
有丝分裂指标的Cellomics Arrayscan测定(PH3和MPM2染色)
带有核磷酸-组蛋白H3以及/或者MPM2染色的细胞百分比的测定以96-孔板测定形式进行，利用Cellomics Arrayscan有丝分裂指标HitKit方法(Cellomics Inc)。简言之，将细胞以104细胞/孔铺板并在37℃孵育16-18小时。加入化合物并将细胞孵育适当的时间然后利用3.7％甲醛在洗涤缓冲液中的溶液(Cellomics Inc.)固定15分钟。将细胞在0.2％Triton的洗涤缓冲液中渗透15分钟、洗涤，然后用特异地识别有丝分裂表位的一级抗体孵育；兔抗-磷酸组蛋白H3(Upstate 06-570)或者小鼠抗-磷酸-Ser/Thr-Pro MPM2(Upstate 05-368)。孵育1小时后，将细胞洗涤并与二级FITC-偶联的抗-小鼠以及/或者TRITC-偶联的抗-兔二级抗体(Jackson laboratories)以及Hoescht染料孵育。再孵育1小时，洗涤细胞，然后将板利用Cellomics Arrayscan II自动荧光显微镜系统分析以检测核荧光染色。储存每孔2000个细胞的数据并且计算表达有丝分裂表位的细胞占总的细胞(用Hoescht染料染色)的百分比，利用Cellomics有丝分裂指标算法。数据显示在下表2中。
在不偏离本发明的范围和精神情形下，描述的本发明方面的各种修饰以及变体对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。尽管本发明结合具体的优选的实施方案进行了描述，应该理解为要求保护的本发明不应该过度地限制到所述的具体的实施方案。实际上，对化学领域或相关领域的普通技术人员而言明显的实施本发明的多种修饰都包括在下述权利要求的范围之内。
表1：选择的本发明的化合物的体外激酶数据(Ki，μM)
  化合物   CDK2/E   CDK7/H   CDK9/T1
  I.1   1.13   2.99   -
  I.2   -   3.41   -
  I.3   -   2.79   -
表2：选择的本发明的化合物的细胞毒性数据
Figure A20068004621901091
*磷酸化的组蛋白H3染色的PH3/MPM2IC50(利用MPM2染色标准化)
**MPM2-％对照-用抑制剂处理后，细胞用MPM2 Ab染色，计算为％MPM2染色的仅用溶媒处理(DMSO)的细胞。
表3：本发明化合物的结构以及生物活性
Aurora A活性利用分级体系表示：
***表示小于0.1μM IC50
**表示小于1.0μM IC50
*表示小于10.0μM IC50
Figure A20068004621901101
Figure A20068004621901121
Figure A20068004621901131
Figure A20068004621901141
Figure A20068004621901151
Figure A20068004621901161
Figure A20068004621901171
Figure A20068004621901181
Figure A20068004621901201
Figure A20068004621901211
Figure A20068004621901221
Figure A20068004621901241
Figure A20068004621901251
Figure A20068004621901271
Figure A20068004621901281
Figure A20068004621901291
Figure A20068004621901301
Figure A20068004621901321
Figure A20068004621901331

Claims (86)

1.式I的化合物，或者其可药用盐，
Figure A2006800462190002C1
其中
Z为NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；
X为任选被一个或者多个R12基团取代的烃基；
R10和R11各自独立地为H或者烷基；
R1-R4各自独立地为H或者(CH2)mR12，其中m为0、1、2或者3；
各R12独立地为(CH2)aR16，其中各R16独立地选自O(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2，并且其中各a为0、1、2或者3以及b为0、1、2或者3；
R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15，其中n为0、1、2或者3；以及
各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可进一步被一个或者多个OH基团取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为：
(i)C5-15饱和的或者不饱和的单环基团，或者
(ii)二环或者三环基团，各基团可为饱和的或者不饱和的，或者其组合，以及稠合的或者未稠合的；
其中各基团任选地包含一个或者多个选自O、N和S的杂原子以及/或者一个或者多个SO2以及/或者C＝O基团，并且任选地被一个或者多个R12基团取代。
3.根据权利要求1或者2的化合物，其中X任选地包含1、2或者3个选自O、N和S的杂原子以及/或者任选地包含1个C＝O基团以及/或者1个SO2基团。
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中X为选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基的单环基团，各基团可任选被一个或者多个R12取代基取代。
5.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中X选自硫吗啉基-苯基、吗啉代-苯基、哌嗪基-苯基、嘧啶基-苯基、异噁唑基-苯基、噁唑基-苯基、吡咯基-苯基、三唑基-苯基、噻唑基-苯基、2，3-二氢-咪唑并噻唑基-苯基、2-氧代-噁唑烷基-苯基、[1，2，3]-噻二唑-4-基-苯基和吡唑基-苯基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
6.根据权利要求1～3或者5中任一项的化合物，其中X选自4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基、4-吡唑-1-基-苯基、4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基、4-硫吗啉-4-基-苯基、4-[1，2，4]-三唑-1-基-苯基、噻唑-4-基-苯基、4H-[1，2，4]-三唑-3-基-苯基、2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基-苯基、4-吗啉-4-基-苯基、4-噁唑-5-基-苯基、4-异噁唑-5-基-苯基、4-吡咯-1-基-苯基、3-噁唑-5-基-苯基、4-哌嗪-1-基-苯基、嘧啶-4-基-苯基和嘧啶-5-基-苯基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
7.根据权利要求1～3或者5～6中任一项的化合物，其中X选自如下的基团：
Figure A2006800462190004C1
各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
8.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中X为稠合的二环基团，其选自吲唑基、苯并-噁嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、吲哚基、3，4-二氢-2H-苯并二氧杂
Figure A2006800462190004C2
基和2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并噻吩基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
9.根据权利要求1～3或者8中任一项的化合物，其中X为稠合的二环基团，其选自1H-吲唑-6-基、2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A2006800462190004C3
-7-基、1H-吲哚-5-基、4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基、苯并-[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、5-苯并[b]噻吩基和4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮基、各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
10.根据权利要求1～3或者8～9中任一项的化合物，其中X为选自如下基团的稠合的二环基团：
各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
11.根据前述权利要求任一项的化合物，其中X任选地被1个或者2个R12基团取代。
12.根据前述权利要求任一项的化合物，其中各R12独立地选自O(CH2)bR13、R13、(CH2)aCOR13、(CH2)aCOOR13、COOR13、CN、(CH2)aCONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2。
13.根据前述权利要求任一项的化合物，其中各R12独立地选自O-烷基、烷基、卤素、(CH2)a-COOH、NHSO2-烷基、NO2、CN、NHCO-烷基、NHCO-芳基、CO-烷基、CO-芳基、COO-烷基、N(烷基)2、NH-烷基、SO2-烷基、OH、SO2-杂环烷基、SO2-NH-烷基、SO2-N(烷基)2、(CH2)a-CO-杂环烷基、(CH2)a-CONH-烷基、(CH2)a-CONH2、(CH2)a-CON(烷基)2、O(CH2)b-芳基、(CH2)a-杂芳基和O(CH2)b-杂环烷基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基可进一步被一个或者多个选自如下的取代基取代：CN、卤素、烷基和CO-烷基。
14.根据前述权利要求任一项的化合物，其中各R12独立地选自OMe、Me、Cl、Br、F、CH2COOH、CH2CH2COOH、OCH2COOH、CH(Me)COOH、COOH、NHSO2Me、NO2、CN、CH2CN、OCH2Ph、NHCOMe、NHCO-芳基、COMe、COPh、COOEt、NMe2、NEt2、NHMe、SO2Me、SO2Pr、OH、SO2-NH-(CH2)3NEt2、SO2-NH-(CH2)2NEt2、SO2-NH-(CH2)2NMe2、SO2-N(Me)-(CH2)3NMe2、SO2-NH-(CH2)2OMe、SO2-吡咯烷、SO2-哌啶、CF3、SO2-NHPr、SO2-吗啉、SO2-NHMe、(CH2)2-CO-吗啉、CH2CO-吗啉、CH2CONHMe、CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CONH(CH2)2NMe2、CH2CONH(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)2NMe2、CH2CONH2、CH2CON(Me)2、CH2CH2CON(Me)2、CH2CH2CONHMe、CH2CH2CONH2、CH2-(4-吡啶)、O(CH2)2-吗啉、O-(4-甲基苯基)、CO-(4-甲基哌嗪)、CH2CO-(4-甲基哌嗪)、CH2CH2CO-(4-甲基哌嗪)、SO2-(4-甲基哌嗪)、CH2CO-(4-乙酰基哌嗪)和CH2CH2CO-(4-乙酰基哌嗪)。
15.根据权利要求1～4或者11～14中任一项的化合物，其中X为苯基或者3-吡啶基，各基团可任选被一个或者多个R12基团取代。
16.根据权利要求1～4或者11～15中任一项的化合物，其为式Ia的化合物或者其可药用盐，
Figure A2006800462190006C1
其中
Z为NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；
R10和R11各自独立地为H或者烷基；
R1-R9各自独立地为H或者(CH2)mR12，其中m为0、1、2或者3；
各R12独立地为(CH2)aR16，其中各R16独立地选自O(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2，并且其中各a为0、1、2或者3并且b为0、1、2或者3；
R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15，其中n为0、1、2或者3；以及
各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可进一步被一个或者多个OH基团取代。
17.根据前述权利要求任一项的化合物，其中Z为NR11。
18.根据前述权利要求任一项的化合物，其中Z为NH。
19.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3和R4都为H。
20.根据前述权利要求任一项的化合物，其中各R15独立地选自乙基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和噻唑基。
21.根据前述权利要求任一项的化合物，其中各R12独立地选自OH、OMe、COMe、CHO、CO2Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NHMe、SO2NH2、Cl、Br、F、I、CF3、NO2、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
22.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和(CH2)mR12；
各R12独立地选自R13、NR13COR14、NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或者(CH2)nR15；以及
各R15独立地选自烷基、杂芳基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。
23.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H和R12；
各R12独立地选自R13、NHCOR14、NR13R14、SO2R13、NHSO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或者R15；以及
各R15独立地选自烷基、芳基和杂环烷基，各基团可任选被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2。
24.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述的N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任选地被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
25.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：
R5、R8和R9都为H；以及
R6和R7各自独立地为H或者(CH2)mR12。
26.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：
R5、R8和R9都为H；以及
R6和R7各自独立地为H或者R12。
27.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：
R5、R8和R9都为H；以及
R6和R7各自独立地选自H、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素和杂环烷基，所述的杂环烷基任选地被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。
28.根据前述权利要求任一项的化合物，其中：
R5、R8和R9都为H；以及
R6和R7各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述的N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任选地被一个或者多个选自如下的取代基取代：卤素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
29.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13SO2R14。
30.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、NR13R14、NR13COR14和OR13，其中R13和R14各自独立地为H或者烷基。
31.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1和R2各自独立地为烷基。
32.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1和R2都为甲基。
33.根据前述权利要求任一项的化合物，其选自下述化合物：
6，8-二甲基-7-[2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-2]；
7-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-1]；
7-[2-(3-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I.3]；
7-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I.4]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-5]
7-[2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-6]；
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-7]
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-8]；
7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-9]
7-{2-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-10]；
7-[2-(1H-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-11]；
7-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮[I-12]
7-[2-(4-二乙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-13]
6，8-二甲基-7-[2-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-13a]
7-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-13b]；
7-[2-(4-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-14]；
7-{2-[3-(2-羟基-乙烷磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-15]；
5-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸[I-16]；
7-[2-(4-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-17]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺[I-18]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-异丙基-苯磺酰胺[I-19]；
N-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺[I-20]；
N-(3-二乙基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺[I-21]；
7-{2-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-22]；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基-苯磺酰胺[I-23]；
7-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-24]；
[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸[I-25]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸[I-26]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酸[I-27]；
7-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-28]；
7-[2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-29]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-30]；
7-[2-(3-羟基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-31]；
7-[2-(3-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-32]；
7-[2-(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-33]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[I-34]；
8-二甲基-7-{2-[3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-35]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-甲基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-36]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-硫吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-37]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[I-38]；
6，8-二甲基-7-(2-对甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-39]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[I-40]；
{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙酸[I-41]；
N-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺[I-42]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺[I-43]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-44]；
7-[2-(4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-45]；
6，8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-46]；
N-{2-氯-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-47]；
6，8-二甲基-7-[2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-48]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-49]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-50]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-51]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-52]；
6，8-二甲基-7-[2-(3-嘧啶-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-53]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-4-基甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-54]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-55]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-56]；
7-[2-(4-苄氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-57]；
7-[2-(3-苯甲酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-58]；
N-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-59]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-60]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-61]；
7-[2-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂
Figure A2006800462190012C1
-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-62]；
7-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-63]；
7-[2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-64]；
7-[2-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-65]；
7-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-66]；
7-[2-(3-氯-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-67]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-68]；
7-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-69]；
{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸[I-70]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-71]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-72]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-73]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡咯-1-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-74]；
7-{2-[4-(2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-75]；
7-[2-(3-甲氧基-4-甲基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-76]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄腈[I-77]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-78]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-79]；
7-{2-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-80]；
1-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯[I-81]；
7-[2-(4-异噁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-82]；
2-(4-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙酰胺[I-83]；
4-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙腈[I-84]；
7-[2-(2，4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-85]；
7-[2-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-86]；
7-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-87]；
7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-88]；
6，8-二甲基-7-[2-(4-对甲苯基氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-89]；
N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺[I-90]；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2，N-二甲基-苯磺酰胺[I-91]；
1-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯[I-92]；
2，6，8-三甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-93]；
7-[2-(2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2，6，8-三甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-94]；
2-乙基-6，8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95]；
7-{2-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95a]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95b]；
6，8-二甲基-7-{2-[3-(哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-95c]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺[I-96]；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[I-97]；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[I-98]；
6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-99]；
7-(2-{4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-100]；
6，8-二甲基-7-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-101]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-102]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺[I-103]；
2-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺[I-104]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺[I-105]；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-106]；
N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-107]；
6，8-二甲基-7-{2-[3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-108]；
7-(2-{3-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-109]；
6，8-二甲基-7-(2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-3，4-二氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-110]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酰胺[I-111]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-112]；
3-{3-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺[I-113]；
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺[I-114]；以及
4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺[I-115]，
和其可药用盐。
34.药物组合物，包括根据权利要求1～33中任一项的化合物以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。
35.权利要求1～33中任一项的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
36.根据权利要求35的用途，其中其中增生性疾病为癌症或白血病。
37.根据权利要求35的用途，其中增生性疾病为肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或慢性阻塞性肺病。
38.根据权利要求35～37中任一项的用途，其中所述的化合物与一种或者多种其他的抗癌化合物组合给药。
39.根据权利要求1～33中任一项的化合物在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途。
40.根据权利要求39的用途，其中病毒性疾病选自人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)以及水痘-带状疱疹病毒(VZV)。
41.根据权利要求1～33中任一项的化合物在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
42.根据权利要求41的用途，其中所述的蛋白激酶为周期蛋白依赖性激酶。
43.根据权利要求42的用途，其中所述的周期蛋白依赖性激酶选自CDK2、CDK7、CDK8和CDK9。
44.根据权利要求42的用途，其中所述的蛋白激酶为aurora激酶。
45.根据权利要求44的用途，其中所述的aurora激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或者aurora激酶C。
46.根据权利要求42的用途，其中所述的蛋白激酶为酪氨酸激酶。
47.根据权利要求46的用途，其中所述的酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板-衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或者血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
48.根据权利要求42的用途，其中所述的蛋白激酶为GSK。
49.根据权利要求48的用途，其中所述的蛋白激酶为GSK-3β。
50.一种治疗增殖性疾病的方法，所述的方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的根据权利要求1～33中任一项定义的化合物。
51.一种治疗病毒性疾病的方法，所述的方法包括对哺乳动物给药治疗有效量的根据权利要求1～33中任一项定义的化合物。
52.根据权利要求1～33中任一项定义的化合物在用于鉴定能够抑制周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK酶中的一种或者多种的其他候选化合物的测定中的用途。
53.根据权利要求52的用途，其中所述的测定为竞争性结合测定。
54.根据权利要求53的用途，其中所述的竞争性结合测定包括将根据权利要求1～33中任一项定义的化合物与选自周期蛋白依赖性激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK的酶以及候选化合物接触，并且检测在根据权利要求1～33中任一项定义的化合物与所述酶之间相互作用的任何变化。
55.权利要求1～33中任一项的化合物在制备用于治疗CNS疾病的药物中的用途。
56.根据权利要求55的用途，其中CNS疾病为阿耳茨海默氏病或双相性精神障碍。
57.权利要求1～33中任一项的化合物在制备用于治疗脱发的药物中的用途。
58.权利要求1～33中任一项的化合物在制备用于治疗中风的药物中的用途。
59.根据权利要求35～38或者55～58中任一项的用途，其中所述的化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
60.根据权利要求59的用途，其中所述的PLK酶为PLK1。
61.根据权利要求35～38或者55～58中任一项的用途，其中所述的化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。
62.根据权利要求61的用途，其中所述的CDK酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8以及/或者CDK9。
63.根据权利要求35～40或者55～58中任一项的用途，其中所述的化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
64.根据权利要求63的用途，其中所述的aurora激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或者aurora激酶C。
65.根据权利要求35～38或者55～58中任一项的用途，其中所述的化合物以足以抑制至少一种酪氨酸激酶的量给药。
66.根据权利要求65的用途，其中所述的酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板-衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或者血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
67.权利要求1～33中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
68.根据权利要求67的用途，其中所述的糖尿病为II型糖尿病。
69.根据权利要求67或者68中任一项的用途，其中所述的化合物以足以抑制GSK的量给药。
70.根据权利要求69的用途，其中所述的化合物以足以抑制GSK3β的量给药。
71.一种制备如权利要求1定义的式I的化合物的方法，所述的方法包括如下的步骤：
Figure A2006800462190019C1
(i)将式II的化合物转化为式III的化合物；
(ii)将所述的式III的化合物转化为式IV的化合物；
(iii)将所述的式IV的化合物转化为式I的化合物。
72.根据权利要求71的方法，步骤(i)包括将式II的化合物与2-氯乙基胺盐酸盐V反应
以形成式III的化合物。
73.根据权利要求72的方法，其中步骤(i)在羰基二咪唑存在下在无水DMF中进行。
74.根据权利要求71～73中任一项的方法，其中步骤(ii)包括将所述的式III的化合物与式VI的化合物反应，
Figure A2006800462190019C3
以形成式IV的化合物。
75.根据权利要求71～73中任一项的方法，其中步骤(iii)包括将所述的式IV的化合物与式VII的化合物反应，以形成式I的化合物
Figure A2006800462190019C4
其中Z和X如权利要求1中定义。
76.根据权利要求75的方法，其中步骤(iii)包括将所述的式IV的化合物与式VIIa的化合物反应，以形成如权利要求16中定义的式Ia的化合物
Figure A2006800462190020C1
其中Z和R5-R9如权利要求1中定义。
77.一种制备如权利要求1定义的式I的化合物的方法，所述的方法包括如下的步骤：
Figure A2006800462190020C2
(i)制备式IV的化合物；
(ii)将所述的式IV的化合物转化为式VIII的化合物；
(iii)将所述的式VIII的化合物转化为式IX的化合物；
(iv)将所述的式IX的化合物转化为式I的化合物。
78.根据权利要求77的方法，其中步骤(ii)包括将所述的式IV的化合物与胍HCl以及乙醇钠在乙醇中反应。
79.根据权利要求77的方法，其中步骤(iii)包括将所述的式VIII的化合物与HF/吡啶以及亚硝酸叔丁基酯反应。
80.根据权利要求77的方法，其中Z为NH并且步骤(iv)包括将所述的式IX的化合物与NH2-X反应。
81.根据权利要求80的方法，其中Z为NH并且步骤(iv)包括将反应所述的式IX的化合物与式XI的苯胺反应
82.根据权利要求77的方法，其中Z为NH并且R10≠H，并且步骤(iv)包括将所述的式IX的化合物与烷基卤化物R10-Hal反应，并通过用NH2-X处理将形成的产物转化为式I的化合物
Figure A2006800462190021C2
83.根据权利要求1～33中任一项的化合物用于医药。
84.根据权利要求1～41中任一项的化合物在制备用于治疗眼科疾病的药物中的用途。
85.根据权利要求84的用途，其中眼科疾病为青光眼、渗出性年龄-相关性黄斑变性(AMD)或者糖尿病增生性视网膜病(PDR)。
86.基本上如这里描述的化合物、药物组合物、用途或者方法。
CN2006800462199A 2005-10-14 2006-10-09 嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物 Expired - Fee Related CN101326188B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0520958.0A GB0520958D0 (en) 2005-10-14 2005-10-14 Compound
GB0520958.0 2005-10-14
PCT/GB2006/003748 WO2007042784A2 (en) 2005-10-14 2006-10-09 Pyrimidin-4-yl-3, 4-dihydr0-2h- pyrrolo [1, 2a] pyrazin-1-one compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101326188A true CN101326188A (zh) 2008-12-17
CN101326188B CN101326188B (zh) 2013-04-24

Family

ID=35451786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800462199A Expired - Fee Related CN101326188B (zh) 2005-10-14 2006-10-09 嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8404692B2 (zh)
EP (1) EP1940846B9 (zh)
JP (1) JP5266054B2 (zh)
CN (1) CN101326188B (zh)
AT (1) ATE502037T1 (zh)
AU (1) AU2006301031A1 (zh)
BR (1) BRPI0620968A2 (zh)
DE (1) DE602006020755D1 (zh)
GB (1) GB0520958D0 (zh)
IL (1) IL190713A0 (zh)
RU (1) RU2008118894A (zh)
WO (1) WO2007042784A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016192064A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds for treating psoriasis
CN108349983A (zh) * 2015-11-09 2018-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗癌症有用的二氢咪唑并吡嗪酮衍生物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8394802B2 (en) 2008-09-19 2013-03-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one derivatives for the modulation of the activity of protein kinases
EP2788350B1 (en) * 2011-10-07 2017-12-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
ES2639064T3 (es) * 2011-10-07 2017-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de 3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2h)-ona sustituidos como inhibidores de cinasa
WO2013059634A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 inhibitors to reduce cartilage degradation
WO2016061144A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 and brd4 inhibitors to inhibit inflammation
US10301306B2 (en) 2014-12-15 2019-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4(5H)-ones as RIPK3 inhibitors
WO2016162325A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Astrazeneca Ab Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1 (2h)-one derivatives as kinase inhibitors
CN107849046B (zh) * 2015-06-03 2020-06-12 常州捷凯医药科技有限公司 作为erk抑制剂的杂环化合物
WO2017080980A1 (en) * 2015-11-09 2017-05-18 Astrazeneca Ab Dihydropyrrolopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
WO2024035194A1 (ko) * 2022-08-11 2024-02-15 환인제약 주식회사 신규한 헤테로아릴 치환 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환, 암, 및 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR102651320B1 (ko) * 2022-08-11 2024-03-28 환인제약 주식회사 신규한 헤테로아릴 치환 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환, 암, 및 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47583A1 (en) 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6489344B1 (en) 1998-06-19 2002-12-03 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE10004157A1 (de) * 2000-02-01 2001-08-02 Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
US7129242B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
EP1423388B1 (en) 2001-02-20 2008-12-03 AstraZeneca AB 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
EP1392684B1 (en) 2001-06-01 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
CA2460909A1 (en) 2001-09-28 2003-04-10 Cyclacel Limited N-(4-(4-methylthiazol-5-yl) pyrimidin-2-yl) -n-phenylamines as antiproliferative compounds
GB0226582D0 (en) 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
GB0229581D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
AU2003297431A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
BRPI0412347A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Cyclacel Ltd 2-aminofenil-4-fenilpiridinas como inibidores de quinase
BRPI0412351A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Cyclacel Ltd derivados e piridilamino-pirimidina como inibidores de proteìna quinase
AU2004285745A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Cyclacel Limited Pyrimidin-4-YL-3, 4-thione compounds and their use in therapy

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016192064A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds for treating psoriasis
CN106536522A (zh) * 2015-06-03 2017-03-22 捷思英达医药技术（上海）有限公司 用于治疗银屑病的杂环化合物
US10238657B2 (en) 2015-06-03 2019-03-26 Js Innopharm (Shanhai) Ltd. Heterocyclic compounds for treating psoriasis
CN106536522B (zh) * 2015-06-03 2020-08-28 捷思英达医药技术（上海）有限公司 用于治疗银屑病的杂环化合物
CN108349983A (zh) * 2015-11-09 2018-07-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗癌症有用的二氢咪唑并吡嗪酮衍生物
CN108349983B (zh) * 2015-11-09 2021-02-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗癌症有用的二氢咪唑并吡嗪酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008118894A (ru) 2009-11-20
US20100035870A1 (en) 2010-02-11
WO2007042784A2 (en) 2007-04-19
GB0520958D0 (en) 2005-11-23
BRPI0620968A2 (pt) 2011-11-29
WO2007042784A3 (en) 2007-06-28
IL190713A0 (en) 2008-11-03
JP5266054B2 (ja) 2013-08-21
EP1940846B9 (en) 2012-09-12
AU2006301031A1 (en) 2007-04-19
US8404692B2 (en) 2013-03-26
ATE502037T1 (de) 2011-04-15
JP2009511555A (ja) 2009-03-19
DE602006020755D1 (de) 2011-04-28
CN101326188B (zh) 2013-04-24
EP1940846A2 (en) 2008-07-09
AU2006301031A8 (en) 2008-05-08
EP1940846B1 (en) 2011-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101326188B (zh) 嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物
CN100404540C (zh) 可抑制蛋白激酶的噻唑并、噁唑并和咪唑并喹唑啉化合物
CN101325953A (zh) 4-杂芳基-嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
US20090318446A1 (en) 4-(1H-Indol-3-yl)-Pyrimidin-2-Ylamine Derivatives and Their Use in Therapy
JP4570361B2 (ja) 置換した２−ピリミジニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび７−ピリミジニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン誘導体
AU2018200271A1 (en) Compounds
JP4572195B2 (ja) ８−置換−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
JP4572194B2 (ja) 置換された８−パーフルオロアルキル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体
JP2007500178A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリジニルアミノ−ピリミジン誘導体
JP2004507442A (ja) 複素環式ジヒドロピリミジン化合物
JP2007534687A (ja) キナーゼ調節因子および使用方法
JP2008543898A (ja) 医薬組成物用のチエノピリミジン類
JP2020530833A (ja) ピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
JP4484524B2 (ja) １−［アルキル］、１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−（ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体
JP5501354B2 (ja) 神経変性疾患に対する置換三環式誘導体
WO2017034377A1 (en) Pyridopyrimidinone compounds for modulating the catalytic activity of histone lysine demethylases (kdms)
JP4778890B2 (ja) 置換された２−（ジアザ−ビシクロ−アルキル）−ピリミドン誘導体
ES2371450T3 (es) Dihidropirimidinas heterocíclicas como inhibidores de los canales de potasio.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130424

Termination date: 20201009

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee