CN101325953A - 4-杂芳基-嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 - Google Patents

4-杂芳基-嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101325953A
CN101325953A CNA2006800459529A CN200680045952A CN101325953A CN 101325953 A CN101325953 A CN 101325953A CN A2006800459529 A CNA2006800459529 A CN A2006800459529A CN 200680045952 A CN200680045952 A CN 200680045952A CN 101325953 A CN101325953 A CN 101325953A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chemical compound
independently
purposes
another
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800459529A
Other languages
English (en)
Inventor
加文·伍德
克里斯托弗·K·米德斯
彼得·费希尔
王淑东
肯尼思·邓肯
丹妮拉·泽莱瓦
坎贝尔·麦金尼斯
马克·托马斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cyclacel Ltd
Original Assignee
Cyclacel Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cyclacel Ltd filed Critical Cyclacel Ltd
Publication of CN101325953A publication Critical patent/CN101325953A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)化合物，或其可药用盐。还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及涉及所述化合物在制备用于治疗各种疾病的药物中的用途，各种疾病包括增生性疾病、病毒性疾病、中风等。

Description

4-杂芳基-嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
本发明涉及取代的嘧啶衍生物。具体地，本发明涉及2-取代的-4-杂芳基-嘧啶及其治疗用途。更具体地，但不是唯一地，本发明涉及能够抑制一种或者多种蛋白激酶的化合物。
发明背景
在真核细胞中，所有的生物功能，包括DNA复制、细胞周期进程、能量代谢以及细胞生长以及分化，都是通过蛋白的可逆性磷酸化调节的。蛋白的磷酸化状态不仅决定其功能、亚细胞分布以及稳定性，而且决定其结合的其它蛋白或细胞成分的种类。因此，生化通路中的作为整体的蛋白质组，以及单个成员的特定磷酸化的平衡被生物体用作响应于不断变化的环境而保持内环境稳定的策略[Cohen，P.Nat.Rev.Drug Disc.，2002，1，309]。执行这些磷酸化以及去磷酸化步骤的酶分别为蛋白激酶以及磷酸酶。许多激酶已经在许多治疗领域获得了作为药物开发靶标的价值[Fischer，P.M.Curr.Med.Chem.，2004，11，1563]。
真核蛋白激酶家族为人基因组最大的成员之一，包括约500种基因[Manning，G.；Whyte，D.B.；Martinez，R.；Hunter，T.；Sudarsanam，S.，Theprotein kinase complement of the human genome，Science 2002，298，1912-1934；Kostich，M.；English，J.；Madison，V.；Gheyas，F.；Wang，L.，et al.Humanmembers of the eukaryotic protein kinase family，Genome Biology 2002，3，Research 0043.0041-0043.0012]。
多数激酶包含带有保守的核心结构的250-300氨基酸残基催化结构域。这种结构域包括ATP(较少情形下GTP)的结合袋(binding pocket)，其末端磷酸被激酶共价转移至其大分子底物上。磷酸供体总是与二价离子(通常为Mg2+或Mn2+)结合成复合物。催化结构域的另一种重要功能是大分子底物的磷酸转移的结合以及定位。在绝大多数激酶中存在的催化结构域具有或多或少的同源性。
本领域已知有许多通过拮抗ATP结合能抑制蛋白激酶功能的分子[Dancey，J.；Sausville，E.A.Issues and progress with protein kinase inhibitors forcancer treatment，Nat.Rev.Drug Disc.2003，2，296-313；Cockerill，G.S.；Lackey，K.E.，Small molecule inhibitors of the class 1 receptor tyrosine kinase family.Current Topics in Medicinal Chemistry 2002，2，1001-1010；Fabbro，D.；Ruetz，S.；Buchdunger，E.；Cowan-Jacob，S.W.；Fendrich，G.et al.，Protein kinases astargets for anticancer agents：from inhibitors to useful drugs，Pharmacol.Ther.2002，93，79-98；Cohen，P.，Protein kinases-the major drug targets of thetwenty-first century？Nat.Rev.Drug Disc.2002，1，309-315；Bridges，A.J.，Chemical inhibitors ofprotein kinases，Chem.Rev.2001，101(8)，2541-2571]。
例如，申请人以前公开了具有激酶抑制特性(特别地具有对细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDKs)具有抑制特性)的2-苯胺基-4-杂芳基-嘧啶化合物[Wang，S.；Meades，C.；Wood，G.；Osnowski，A.；Fischer，P.M.，N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-N-phenylamines as antiproliferativecompounds，PCTIntl.Patent Appl.Publ.WO 2003029248，Cyclacel Limited，UK；Wu，S.Y.；McNae，I.；Kontopidis，G.；McClue，S.J.；McInnes，C.et al.，Discovery of a Novel Family of CDK Inhibitors with the Program LIDAEUS：Structural  Basis  for  Ligand-Induced  Disordering  of the  Activation  Loop，Structure 2003，11，399-410；Fischer，P.M.；Wang，S.；Wood，G.，Inhibitors ofcyclin dependent kinases as anti-cancer agents，PCTIntl.Patent Appl.Publ.WO02/079193；Cyclacel Limited，UK；Wang，S.；Fischer，P.M.Anti-cancercompounds，US Patent Appl.Publ.2002/0019404；Fischer，P.M.；Wang，S.，2-substituted  4-heteroaryl-pyrimidines  and their use  in  the  treatment  ofproliferative disorders，PCTIntl.PatentAppl.Publ.WO 2001072745；CyclacelLimited，UK]。
CDKs是与多种细胞周期蛋白亚基结合的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。这些复合物对调节真核细胞周期进程以及对转录的调节非常重要[Knockaert，M.；Greengard，P.；Meijer，L.，Pharmacological inhibitors of cyclin-dependent kinases，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，417-425；Fischer，P.M.；Endicott，J.；Meijer，L.，Cyclin-dependent kinase inhibitors，Ptogress inCellCycle Research；Editionsde la Station Biologique de Roscoff：Roscoff，France，2003；pp 235-248]。
本发明寻求提供其他的被取代的杂芳基-嘧啶衍生物。更具体地，本发明涉及在治疗多种不同疾病中具有广泛治疗应用和/或能够抑制一个或多个蛋白激酶的化合物。
发明概述
本发明的第一方面涉及式I化合物，或其可药用盐，
Figure A20068004595200181
其中
X1和X2之一为NR7且另一个为CR8；
Z1、Z2和Z3之一为N或NR9+且其余的各自独立地为CR10；
Y选自NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或CH＝CH；
R1-R6、R8和各R10各自独立地选自H或(CH2)mR12，其中m为0、1、2或3；
R7和R11各自独立地为H或烷基；
R9为烷基；
各R12独立地选自OR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2；
R13和R14各自独立地为H或(CH2)nR15，其中n为0、1、2或3；以及
各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH--烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可进一步被一个或多个OH基团所取代。
本发明的第二方面涉及式II化合物，或其可药用盐，
Figure A20068004595200191
其中
X1a和X2a之一为NR7a且另一个为CR8a；
Y选自NR11a、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或CH＝CH；
R1a-R6a、R8a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H或(CH2)mR12a，其中m为0、1、2或3；
R7a和R11a各自独立地为H或烷基；
各R12a独立地选自OR13a、R13a、COR13a、COOR13a、CN、CONR13aR14a、NR13aR14a、NR13aCOR14a、SR13a、SOR13a、SO2R13a、NR13aSO2R14a、SO2OR13a、SO2NR13aR14a、卤素、CF3和NO2；
R13a和R14a各自独立地为H或(CH2)nR15a，其中n为0、1、2或3；以及
各R15a独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可进一步被一个或多个OH基团所取代；
其中R1a-R6a、R8a、R16a、R17a和R18a中至少一个选自SO2NR13aR14a和任选被取代的杂环烷基。
本发明提供能够抑制各种蛋白激酶的化合物，该蛋白激酶包括aurora激酶[Carmena，M.；Earnshaw，W.C.，Nat.Rev.Mol.CellBiol.，2003，4，842]、FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)[Stirewalt，D.L.；Radich，J.P.，Nat.Rev.Cancer，2003，3，650]、周期蛋白依赖性激酶(CDKs)[Fischer，P.M.；Endicott，J.；Meijer，L.，Progr.Cell Cycle Res.，2003，5，235]和糖原合酶激酶3(GSK3)[Cohen，P.；Goedert，M.，Nat.Rev.Drug Disc.，2004，3，479]。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括根据如上定义的本发明化合物以及混合有可药用稀释剂，赋形剂或载体。
本发明的另一方面涉及根据如上定义的本发明化合物在制备用于治疗一种或多种下述疾病的药物中的用途：
增生性疾病；
病毒性疾病；
CNS疾病；
中风；
细菌感染；
真菌性疾病；
寄生虫疾病；
炎性疾病；
心血管疾病；
脱发；以及
糖尿病。
本发明的另一方面涉及如上定义的化合物在测试中的用途，该测试用来确定能够抑制周期蛋白依赖性激酶、GSK、aurora激酶、酪氨酸激酶、FMS-相关酪氨酸激酶-2(FLT-3)和PLK酶中的一种或多种的候选化合物。
本发明的另一方面涉及如上定义的化合物或其可药用盐，其用于医药。
发明详述
如本发明中所使用的，术语“烃基”是指至少包含C和H的基团。如果烃基包含不止一个C，那么这些碳并不是必需地需要彼此连接。例如，至少两个碳可以由合适的元素或基团连接。因此，烃基可以含有杂原子。合适的杂原子对于本领域技术人员是显而易见的，并包括例如硫、氮、氧、磷和硅。其中烃基包含一个或者多个杂原子，该基团可以通过碳原子或者通过杂原子连接至另外一个基团，即，连接原子可以为碳或者杂原子。优选地，烃基为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基、杂环烷基或链烯基。更优选地，烃基为芳基、杂芳基、烷基、环烷基、芳烷基或者链烯基。烃基可以任选被一个或者多个R12或R12a基团取代。
如本发明中所使用的，术语“烷基”包括饱和的直链和支链烷基，其可以是被取代的(单-或多-)或者是未被取代的。优选地，烷基为C1-20烷基，更优选为C1-15烷基，更优选为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基，更优选为C1-3烷基。特别优选的烷基包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。合适的取代基包括，例如一个或多个R12或R12a基团。优选地，烷基是未被取代的。
如本发明中所使用的，术语“环烷基”是指环状烷基，其可以是被取代的(单取代的或多取代的)或者是未被取代的。优选地，环烷基为C3-12环烷基。合适的取代基包括，例如一个或多个R12或R12a基团。
这里所用的术语“链烯基”指包含一或多个碳-碳双键的基团，其可为支链的或非支链的，(单-或多-)被取代的或未被取代的。优选地链烯基为C2-20链烯基，更优选地C2-15链烯基，更优选地C2-12链烯基，或优选地C2-6链烯基，更优选地C2-3链烯基。合适的取代基包括，例如，一或多个如上定义的R12或R12a基团。
这里所用的术语“芳基”指可被(单-或多-)取代的或未被取代的C6-12芳香基团。典型的实例包括苯基和萘基等。合适的取代基包括，例如，一或多个R12或R12a基团。
这里所用的术语“杂芳基”指C2-12芳香的取代的(单-或多-)或未被取代的基团，其包括一或多个杂原子。优选地，杂芳基为包括一或多个选自O、N和S杂原子的C4-12芳香基团。优选的杂芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑和呋喃等。再次，合适的取代基包括，例如，一或多个R12或R12a基团。
这里所用的术语“杂环烷基”指环状的脂肪基，其含有一个或多个杂原子。优选的杂环烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基。更优选地，该杂环烷基选自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基和N-吗啉基。
这里所用的术语“芳烷基”包括，但不限于，同时具有芳基和烷基官能团的基团。例如，该术语包括其中烷基的一个氢原子被芳基代替的基团，例如，芳基为任选被一或多个取代基如卤素、烷基、烷氧基、羟基等取代的苯基。典型的芳烷基包括苄基、苯乙基等。
如上所述，本发明第一方面涉及如上所定义的式I化合物或其可药用盐：
Figure A20068004595200221
在一个优选的实施方案中，Y为NR11。更优选地，Y为NH。
在一个优选的实施方案中，R3和R4都为H。
在一个优选的实施方案中，各R15独立地选自乙基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和噻唑基。
在一个优选的实施方案中，各R12独立地选自OH、OMe、COMe、CHO、CO2Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NHMe、SO2NH2、Cl、Br、F、I、CF3、NO2、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
在一个优选的实施方案中，
R5、R6和各R10各自独立地选自H和(CH2)mR12；
各R12独立地选自R13、NR13COR14、NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或(CH2)nR15；以及
各R15独立地选自烷基、杂芳基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。
在更优选的实施方案中，
R5、R6和各R10各自独立地选自H和R12；
各R12独立地选自R13、NHCOR14、NR13R14、SO2R13、NHSO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或R15；以及
各R15独立地选自烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH--烷基和N(烷基)2。
在一个特别优选的实施方案中，R5、R6和各R10各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
在一个优选的实施方案中，X1为CR8和X2为NR7。
优选地，R7为H或Me。
在一个优选的实施方案中，R1、R2和各R10各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13SO2R14。
在更优选的实施方案中，R1、R2和各R10各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、NR13R14、NR13COR14和OR13，其中R13和R14各自独立地为H或烷基。
甚至更优选地，
X1为CR8；
X2为NR7；
R2和R8都为烷基；
R1选自H、CN、NO2、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13SO2R14。
在一高度优选的实施方案中，R1为H或CN。
在一个优选的实施方案中，Z2为N以及Z1和Z3各自独立地为CR10。
优选地，R5、R6和各R10各自独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基和杂环烷基，任选被一个或多个烷基或酰基取代基所取代。
甚至更优选地，R5、R6和各R10各自独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基，其中所述N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基任选被一个或多个烷基或酰基取代基所取代。
在一个特别优选的实施方案中，
R5为H；
R6为H或烷基；
Z1为CH；
Z2为N；
Z3为CR10，其中R10独立地为H、烷氧基、卤素、N-哌嗪基，并且其中所述N-哌嗪基任选被酰基所取代。
在一个特别优选的实施方案中，所述化合物选自下面的化合物：
Figure A20068004595200241
  化合物   R1   R6   R7   R8   R10
  26   H   H   H   Me   OMe
  28   CN   H   H   Me   OMe
  30   CN   H   H   Me   Cl
  33   CN   Me   H   Me   Cl
  38   CN   H   H   Me   N-Ac哌嗪
  39   CN   H   Me   Me   N-Ac哌嗪
及其可药用盐。
本发明的第二方面涉及如上所定义的式II化合物或其可药用盐：
Figure A20068004595200242
优选地，Y为NR11a，更优选地，为NH。
在一个优选的实施方案中，R3a和R4a都为H。
在一个优选的实施方案中，各R15a独立地选自乙基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和噻唑基。
在一个优选的实施方案中，各R12a独立地选自OH、OMe、COMe、CHO、CO2Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NHMe、SO2NH2、Cl、Br、F、I、CF3、NO2、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
在一个特别优选的实施方案中，
R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H和(CH2)mR12a；
各R12a独立地选自R13a、NR13aCOR14a、NR13aR14a、SO2R13a、NR13aSO2R14a、OR13a、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素和SO2NR13aR14a；
R13a和R14a各自独立地为H或(CH2)nR15a；以及
各R15a独立地选自烷基、杂芳基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。
更优选地，
R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H和R12a；
各R12a独立地选自R13a、NHCOR14a、NR13aR14a、SO2R13a、NHSO2R14a、OR13a、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素和SO2NR13aR14a；
R13a和R14a各自独立地为H或R15a；以及
各R15a独立地选自烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2。
甚至更优选地、R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F、SO2NH-烷基、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述烷基、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
在一个优选的实施方案中，X1a为CR8a以及X2a为NR7a。
在一个优选的实施方案中，R7a为H或Me。
在一个优选的实施方案中，R1a、R2a和R8a各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、CONR13aR14a、NR13aR14a、NHCOR13a、OR13a、R13a和NR13aSO2R14a。
在甚至更优选的实施方案中，R1a、R2a和R8a各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、NR13aR14a、NR13aCOR14a和OR13a，其中R13a和R14a各自独立地为H或烷基。
在一个特别优选的实施方案中，
X1a为CR8a；
X2a为NR7a；
R2a为烷基；
R8a为烷基或芳基；
R1a选自H、CN、NO2、COOR13a、烷基、CONR13aR14a、NR13aR14a、NHCOR13a、OR13a、R13a和NR13aSO2R14a。
甚至更优选地，R2a和R8a都为甲基。
在一个优选的实施方案中，R1a为H、CN、CO2(CH2)2OMe或CO2Et。
在一个优选的实施方案中，R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、卤素、SO2NR13aR14a、烷氧基和杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基、芳烷基或酰基的取代基所取代。
在更优选的实施方案中，R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、卤素、SO2NR13aR14a、烷氧基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基，其中所述N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基任选被一个或多个选自烷基、芳烷基或酰基的取代基所取代，并且其中R13a和R14a各自独立地为任选被一个或多个OH或烷氧基取代的烷基。
在另一个优选实施方案中，R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、卤素、烷氧基、SO2NHEt、SO2NHiPr、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHCH2CH2OMe、N-吗啉基、N-Ac-哌嗪基、N-Bz-哌嗪基和双-甲基-吗啉基。
在一高度优选的实施方案中，
R5a和R18a为H；
R6a为H或卤素；
R16a和R17a各自独立地选自H、卤素、烷氧基、SO2NHEt、SO2NHiPr、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHCH2CH2OMe、N-吗啉基、N-Ac-哌嗪基、N-Bz-哌嗪基和双-甲基-吗啉基。
在一个特别优选实施方案中，式II化合物选自下面：
Figure A20068004595200271
Figure A20068004595200272
Figure A20068004595200281
及其可药用盐。
本发明的另一方面涉及选自下面的化合物：
Figure A20068004595200282
  化合物   R1a   R7a   R8a   R6a   R16a   R17a   R18a
  1   H   H   Me   H   CN   H   H
  2   H   H   Me   H   H   CN   H
  3   H   H   Me   H   H   CH2OH   H
  5   CO2Et   H   Ph   H   H   NO2   H
  6   CO2Et   H   Ph   H   OH   H   H
  7   CO2Et   H   Ph   H   H   OH   H
  8   CO2Et   H   Ph   H   H   F   H
  9   CO2Et   H   Ph   H   I   H   H
  10   CO2Et   H   Ph   H   CF3   H   H
  11   CO2Et   H   Ph   H   OH   NO2   H
  12   CO2Et   H   Ph   H   NMe2   H   H
  13   H   H   Ph   H   H   NO2   H
  14   H   H   Ph   H   I   H   H
  15   H   H   Ph   H   OH   H   H
  16   H   H   Ph   H   F   H   H
  17   CH2NMe2   H   Me   H   H   NO2   H
  18   CN   H   Me   H   NMe2   NO2   H
  19   NO2   H   Me   H   NMe2   NO2   H
  20   CN   Me   Me   H   NMe2   H   H
  22   CO2Et   H   Ph   H   F   H   H
27 CN H Me NO2 H H Me
  29   CN   H   Me   OMe   H   H   Me
  31   CN   H   Me   H   NHMe   CF3   H
  52   CN   H   Me   OMe   OMe   OMe   H
  53   CN   Me   Me   OMe   OMe   OMe   H
  55   CO2Et   H   Me   OMe   H   OMe   H
  56   H   H   Me   OMe   OMe   OMe   H
  57   H   Me   Me   OMe   OMe   OMe   H
  58   CO2Et   H   Me   OMe   OMe   OMe   H
及其可药用盐。
在一个优选的实施方案中，如通过在下面实施例部分中描述的测试所测量，本发明化合物能够抑制一种或多种蛋白激酶。优选地，本发明化合物显示Ki值小于10μM，更优选的小于5μM，甚至更优选小于1μM或小于0.5μM，更优选的小于0.1μM。更优选地，该化合物显示Ki值小于0.01μM，甚至更优选小于0.005μM。
在本发明的一个高度优选的实施方案中，相比于一种或多种其它蛋白激酶，该化合物能够优先抑制GSK3；因此相对于一种或多种其它的蛋白激酶，所述化合物能够选择性地抑制GSK3。如在此使用的术语“选择性”指的是该化合物相比于一种或多种其它蛋白激酶对GSK有选择性。优选地，对GSK与一种或多种其它蛋白激酶的选择比例为大于约2比1，更优选大于约5比1或约10比1，甚至更优选大于约100比1。选择性比例可由本领域的普通技术人员所确定。
在本发明的一个高度优选的实施方案中，相比于一种或多种其它蛋白激酶，所述化合物能够优先抑制Aurora-A；因此所述化合物能够选择性地抑制Aurora-A，相比于一种或多种其它的蛋白激酶。如在此使用的术语“选择性”指的是该化合物相比于一个或多个其它蛋白激酶对Aurora-A有选择性。优选地，对Aurora-A与一个或多个其它蛋白激酶的选择比例为大于约2比1，更优选大于约5比1或约10比1，甚至更优选大于约100比1。选择比例可由本领域的普通技术人员所确定。
治疗用途
已经发现本发明化合物具有抗增殖活性，并因此相信可用于治疗增生性疾病例如癌症、白血病和其他与失控细胞增殖有关的疾病，例如牛皮癣和再狭窄。
因此，本发明的一方面涉及本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
这里使用的术语“药物制备”除了其用于筛选其他抗病毒和/或抗增殖剂的方法外，包括一个或多个如上定义的化合物直接用作药物或在制备这样的药物的任何阶段中的用途。
如在此所定义的，在本发明的范围内的抗增殖效果可以由在体外全细胞测试中抑制细胞增殖的能力得到证明，例如使用AGS、H1299或SJSA-1中的任何一种细胞系，或在适当的测试中显示HDM2和p53之间相互作用的抑制来证明。这些测试，包括它们操作的方法，详细地描述于下面的实施例中。利用这些测定，可以确定化合物在本发明的意义上是否具有抗增殖性的特性。
因此，一个优选的实施方案涉及一个或多个本发明化合物在治疗增生性疾病中的用途。优选地，所述增生性疾病为癌症或白血病。在此时用的术语增生性疾病在广义上包括任何需要控制细胞周期的疾病，例如心血管疾病，例如再狭窄和心脏病；自体免疫性疾病，例如肾小球肾炎和类风湿性关节炎；皮肤病，例如牛皮癣；抗炎、抗真菌、抗寄生虫性疾病，例如疟疾、肺气肿和脱发症。在这些疾病中，本发明化合物可以根据需要在所需细胞内诱导细胞凋亡或者维持停滞。
在一个优选的实施方案中，所述增生性疾病为癌症或白血病。
在另一个优选实施方案中，所述增生性疾病为肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或慢性阻塞性肺病。
本发明化合物可以抑制细胞周期中的任意步骤或阶段，例如，核被膜的形成、从细胞周期的静止期(G0)退出、G1进展、染色体解聚、核被膜破裂、START、DNA复制的引发、DNA复制的进展、DNA复制的终止、中心体复制、G2进展、有丝分裂或减数分裂功能的激活、染色体聚集、中心体分离、微管成核、纺锤体生成与功能、与微管动力蛋白的相互作用、染色单体分离(separation)与隔开(segregation)、有丝分裂功能的失活、收缩环的生成和胞质分裂活动。具体地，本发明化合物可以影响某些基因功能，例如染色质结合、复制复合体的生成、复制许可、磷酸化或其它次级修饰活性、蛋白水解性降解、微管结合、肌动蛋白结合、septin结合、微管组织中心成核活性和与细胞周期信号通路成分的结合。
在一个实施方案中，本发明化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。用于确定CDK活性的测试更详细地描述于下面的实施例中。
本发明的另一方面涉及治疗CDK-依赖性疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者以足以抑制CDK的量给药如上定义的本发明化合物或其可药用盐。
另一方面涉及本发明作为抗有丝分裂剂(anti-mitotic agent)的用途。
本发明的另一方面涉及本发明化合物作为抗病毒剂的用途。
因此，本发明的另一方面涉及本发明化合物在制备用于治疗病毒性疾病如人巨细胞病毒(HCMV)、1-型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1-型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘带状疱疹病毒(VZV)的药物中的用途。
在本发明的更优选的实施方案中，本发明化合物以足以抑制一种或多种病毒复制相关的宿主细胞CDKs即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9[Wang D，De la Fuente C，Deng L，Wang L，Zilberman I，Eadie C，Healey M，Stein D，Denny  T，Harrison LE，Meij er  L，Kashanchi  F.，Inhibition  of humanimmunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependentkinase inhibitors，J.Virol.2001；75：7266-7279]的量给药。
如本发明所定义的，本发明范围内的抗病毒活性可通过抑制CDK2、CDK7、CDK8或CDK9的能力而得到证实。
在特别优选的实施方案中，本发明涉及一个或多个本发明化合物在治疗CDK依赖性或敏感性的病毒性疾病中的用途。CDK依赖性疾病与一种或多种CDK酶的超过正常活性水平有关。这类疾病优选与CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的异常活性水平有关。CDK敏感性疾病是这样的一种疾病，其中CDK水平的失常不是主要原因，而是下游初级异谢失常导致的。在这种情况下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被认为是敏感性代谢途径的一部分，并且因此CDK抑制剂可在治疗这类疾病中有活性。
另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
在特别优选的实施方案中，糖尿病为II型糖尿病。
GSK3为磷酸化糖原合酶(GS)的数种蛋白激酶之一。骨骼肌中胰岛素对糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3对GS的作用导致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的转化。
II型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)是一种多因素疾病。高血糖症是由于肝脏、肌肉以及其它组织中的胰岛素耐受性以及受损的胰岛素分泌导致的。骨骼肌是胰岛素-刺激的葡萄糖摄取的主要部位，在那里其要么离开循环要么转化成糖原。肌肉糖原沉积是葡萄糖调节平衡作用中的主要决定环节，并且II型糖尿病具有缺损的肌肉糖原贮存。有证据表明GSK3活性的增加在II型糖尿病中很重要[Chen，Y.H.；Hansen，L.；Chen，M.X.；Bjorbaek，C.；Vestergaard，H.；Hansen，T.；Cohen，P.T.；Pedersen，O.Diabetes，1994，43，1234]。此外，已经证实GSK3在II型糖尿病的肌肉细胞中被过表达，并且在骨骼肌GSK3活性和胰岛素作用之间存在逆相关[Nikoulina，S.E.；Ciaraldi，T.P.；Mudaliar，S.；Mohideen，P.；Carter，L.；Henry，R.R.Diabetes，2000，49，263]。
因此，GSK3的抑制在治疗糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病性神经病变中有治疗意义。
值得注意的是，已知GSK3磷酸化除GS以外的许多底物，并因此参与多种生化通路的调节。例如，GSK在中枢和外周神经系统中高度表达。
因此另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗CNS疾病如神经变性疾病的药物中的用途。
在一个优选的实施方案中，所述神经变性疾病为神经元细胞凋亡(neuronal apoptosis)。
在另一个优选实施方案中，所述CNS疾病为阿尔茨海默病。
Tau为参与阿尔茨海默病的病因学的GSK-3底物。在健康的神经细胞中，Tau与微管蛋白共聚成微管。但是，在阿尔茨海默病中，tau形成了大的丝状缠结，破坏了神经细胞中的微管结构，从而损坏营养的传输以及神经信息的传递。
尽管不希望被理论所束缚，GSK3抑制剂被认为能预防和/或逆转微管-相关蛋白tau的异常高度磷酸化，后者是阿尔茨海默病以及许多其它的神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基质变性以及皮克氏病的不变特征。tau基因中的突变引起额颞痴呆(fronto-temporal dementia)的遗传形式，进一步支持tau蛋白功能障碍与神经退行性变化之间的关系[Goedert，M.Curr.Opin.Gen.Dev.，2001，11，343]。
另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的药物中的用途。
另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗中风的药物中的用途。
降低神经元细胞凋亡是头外伤、中风、癫痫症以及运动神经元疾病中的一个重要的治疗目标[Mattson，M.P.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.，2000，1，120]。因此，作为神经元细胞中的促细胞凋亡因子，GSK3使该蛋白激酶成为设计用于治疗这些疾病的抑制性药物中有吸引力的治疗靶标。
另一方面涉及本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗脱发症(alopecia)的药物中的用途。
毛发生长受Wnt信号通路尤其是Wnt-3信号通路的控制。在皮肤的组织培养模型体系中，β-联蛋白(catenin)的不可降解的突变体的表达导致推定的干细胞的数量显著增加，所述干细胞具有更大的增殖活性(proliferativepotential)[Zhu，A.J.；Watt，F.M.Development，1999，126，2285]。这种干细胞群体表达高水平的非-钙粘蛋白-相关的β-联蛋白[DasGupta，R.；Fuchs，E.Development，1999，126，4557]，其可促进高的增殖活性。此外，皮肤中过量表达截短的β-联蛋白的转基因小鼠发生全新的发-囊形态发生，正常情况下只在胚胎形成中才发生。因此，GSK3抑制剂的异位使用可用于治疗秃顶并可用于化疗诱导的脱发症的头发生长的恢复。
本发明另一方面涉及治疗GSK3-依赖性疾病的方法，所述的方法包括向有此治疗需要的患者以足以抑制GSK3的量给药本发明化合物或其可药用盐。
优选地，本发明化合物或其可药用盐以足以抑制GSK3β的量给药。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
本发明的另一方面涉及治疗PLK-依赖性疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者以足以抑制PLK的量给药本发明化合物或其可药用盐。
polo样激酶(PLKs)由丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族组成。在polo位点的有丝分裂果蝇melanogaster突变显示出纺锤体异常[Sunkel et al.，J.Cell Sci.，1988，89，25]，并且发现polo编码有丝分裂激酶[Llamazares et al.，Genes Dev.，1991，5，2153]。在人体中，存在三种高度相关的PLKs[Glover et al.，Genes Dev.，1998，12，3777]。它们包含高度同源的氨基-端催化性激酶结构域并且其羧基端包含两个或三个保守区域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其参与将PLKs靶向亚细胞区[Lee et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，9301；Leung et al.，Nat.Struct.Biol.，2002，9，719]、调节与其它蛋白的相互作用[Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528]或可构成自调节结构域部分[Nigg，Curr.Opin.Cell Biol.，1998，10，776]。此外，polo盒-依赖性PLK1活性对正确的中期/后期转换以及胞质分裂是必须的[Yuan et al.，Cancer Res.，2002，62，4186；Seong et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，32282]。
研究表明人PLKs调节有丝分裂的一些基本方面[Lane et al.，J.Cell.Biol.，1996，135，1701；Cogswell et al.，Cell Growth Differ.，2000，11，615]。具体地，认为PLK1活性对G2后期/前期早期中的中心体的功能性成熟以及随后的双极纺锤体的形成是必需的。通过小的干扰RNA(siRNA)技术消耗细胞内PLK1已经证实，该蛋白对多重有丝分裂过程以及胞质分裂的完成是必需的[Liu etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2002，99，8672]。
在本发明更优选的实施方案中，本发明化合物以足以抑制PLK1的量给药。
在三种人PLK中，PLK1得到最好的表征；其调节多种细胞裂分周期活性(cell division cycle effect)，包括有丝分裂的起始[Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215；Roshak et al.，Cell.Signalling，2000，12，405]、DNA-损害关卡激活[Smits et al.，Nat.Cell Biol.，2000，2，672；van Vugt et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，41656]、后期促进复合物的调节[Sumara et al.，Mol.Cell，2002，9，515；Golan et al.，J.Biol.Chem.，2002，277，15552；Kotani et al.，Mol.Cell，1998，1，371]、蛋白酶体的磷酸化[Fengetal.，Cwll Growth Diffet.，2001，12，29]以及中心体的复制以及成熟[Dai et al.，Oncogene，2002，21，6195]。
具体地，有丝分裂的启动要求活化M-期促进因子(MPF)，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和B-型细胞周期蛋白之间的复合物[Nurse，Nature，1990，344，503]。后者在细胞周期的S和G2期聚集，并由WEE1、MIK1和MYT1激酶促进对MPF复合物的磷酸化抑制作用。在G2期末期，由双重-特异性磷酸酶CDC25C导致的相应脱磷酸作用引发MPF的活化[Nigg，Nat.Rev.Mol.CellBiol.，2001，2，21]。在分裂间期，细胞周期蛋白B定位至细胞质[Hagtinget al.，EMBO J.，1998，17，4127]，然后在前期磷酸化并且该事件引起核易位[Hagting et al.，Curr.Biol.，1999，9，680；Yang et al.，J.Biol.Chem.，2001，276，3604]。在前期的活性MPF的核聚集被认为对启动M-期事件是重要的[Takizawa et al.，Curr.Opin.Cell Biol.，2000，12，658]。但是，由于WEE1，核MPF保持无活性，除非被CDC25C抵消。磷酸酶CDC25C自身在分裂间期定位至细胞质，并在前期在核中聚集[Seki et al.，Mol.Biol.Cell，1992，3，1373；Heald et al.，Cell，1993，74，463；Dalal et al.，Mol.Cell.Biol.，1999，19，4465]。细胞周期蛋白B[Toyoshima-Morimoto et al.，Nature，2001，410，215]和CDC25C[Toyoshima-Morimoto et al.，EMBO Rep.，2002，3，341]二者的核进入可被PLK1的磷酸化促进[Roshak et al.，Cell.Signalling，2000，12，405]。这种激酶是M-期启动的重要调节因子。
在一个特别优选的实施方案中，本发明化合物为PLK1的ATP-拮抗抑制剂。
在本发明中，ATP拮抗性指通过削弱或破坏ATP结合的方式可逆地或不可逆地在酶活性位点结合，抑制剂化合物减少或防止PLK催化活性，即从ATP磷酸转移至大分子PLK底物的能力。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量给药。
哺乳动物PLK2(也称为SNK)和PLK3(也称为PRK和FNK)最初显示为直接的早期基因产物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期达到高峰。其也在DNA损害关卡活化以及严重的氧化应激期间活化。PLK3也在细胞中微管动力学和中心体功能的调节中发挥重要作用，并且PLK3表达下调导致细胞周期停滞和细胞凋亡[Wang etal.，Mol.Cell.Biol.，2002，22，3450]。PLK2是三种PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能还具有其它重要的有丝分裂后功能[Kauselmann et al.，EMBO J.，1999，18，5528]。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物以足以抑制至少一种aurora激酶的量给药。优选地，所述aurora激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或aurora激酶C。
本发明的另一方面涉及治疗aurora激酶-依赖性疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者以足以抑制aurora激酶的量给药如上定义的本发明化合物或其可药用盐。
在另一个优选实施方案中，本发明化合物以足以抑制至少一种酪氨酸激酶的量给药。
优选地，所述酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
本发明的另一方面涉及治疗酪氨酸激酶-依赖性疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者以足以抑制酪氨酸激酶的量给药如上定义的本发明化合物或其可药用盐。
另一方面涉及本发明化合物在用于抑制蛋白激酶中的用途。
本发明的另一方面涉及抑制蛋白激酶的方法，所述方法包括将所述蛋白激酶与本发明化合物接触。
优选地，所述蛋白激酶选自CDK、GSK、aurora激酶、PLK和酪氨酸激酶。
在此方面的优选实施方案中，所述蛋白激酶为周期蛋白依赖性激酶。优选地，所述蛋白激酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9，更优选CDK2。
本发明化合物也用于制备治疗各种眼病(ophthalmic disorders)的药物。优选地，所述眼病为青光眼、渗出性与年龄相关的黄斑退行性变性(exudativeage-related macular degeneration，AMD)或糖尿病增生性视网膜病(PDR)。
青光眼疾病的特征为由于对视神经不可逆的损伤造成的永久性的视觉功能的缺失。几种形态学上或功能上不同类型的青光眼的典型特征为眼内压(IOP)升高，其被认为跟该疾病的病程原因相关的。眼高压为其中眼内压升高但不发生明显的视觉功能的缺失的一种疾病；此类患者被认为具有最终发展为青光眼相关的视觉缺失的高风险。GSK-3抑制剂可用于治疗眼病如青光眼。已经显示Wnt信号通路的组分，卷曲相关蛋白(frizzled related protein，FRP)，在许多青光眼的小梁网细胞系中差异表达，并能够破坏正常信号级联，造成流出阻力增加(outflow resistance)并且发展为IOP升高。Hellberg M.R等人(US20040186159)已经表明通过GSK-3与Wnt信号通路的组分的相互作用，通过药理学试剂抑制GSK-3能解决由于FRP水平增高造成的Wnt信号通路的FRP介导的拮抗活性，以及抵消具有青光眼的个体中FRP的产生增加造成的流出阻力的增加。
CTGF为分泌的细胞因子，已知其增加细胞外基质(ECM)产生，主要通过增加胶原I和纤连蛋白的沉积作用。以前已经指出CTGF的过表达在其中ECM组分的过度积累的疾病如硬皮病、纤维增生性疾病(fibroproliferative)、瘢痕形成等为主要的诱发因素。在小梁网(TM)的区域中，细胞外基质物质的过度积累也是许多形式的青光眼的标志；这类增加被认为是导致水性流出的阻力增加，因此眼内压升高。Fleenor D L等人(US20050234075)已经表明在人TM细胞中GSK-3抑制剂和CDK抑制剂能抑制基本的和TGFβ2-诱导的CTGF表达，因此本发明的化合物可用于治疗青光眼。
本发明化合物也可用于治疗AMD和PDR。渗出性与年龄相关的黄斑退行性变性(AMD)和糖尿病增生性视网膜病(PDR)在发达国家中是获得性失明的主要原因，其特征为在眼的病理学后段新血管形成。在渗出性AMD和PDR中的刺激原因仍不清楚，然而，各种前血管神经胶质瘤生长因子的确证似乎表明其为共同的刺激物。在从具有病理性眼血管生成的患者中取出的组织和流体已经发现可溶性生长因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、血管生成素等。已经表明这些生长因子和其它胞内酶如aurora激酶的抑制或阻断具有抗血管生成作用。因此本发明化合物可用于治疗以新血管形成为特征的眼病。
药物组合物
本发明的其它方面涉及药物组合物，其包括本发明化合物与一种或多种可药用稀释剂、赋形剂或载体混合。尽管本发明化合物(包括其可药用盐、酯以及可药用溶剂合物)可单独给药，通常它们与可药用载体、赋形剂或稀释剂一起给药，尤其是用于对人治疗的时候。药物组合物可用于人和兽医中人或动物使用。
本发明所述的各种不同形式的药物组合物的合适赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，(1994)，由A Wade和PJWeller编著。
治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域中公知的，例如描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。
合适的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。合适的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。
药用载体、赋形剂或稀释剂可根据将要使用的给药途径以及标准的制药规范进行选择。药物组合物可包含作为或除了载体、赋形剂或稀释剂以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。
合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的树胶，如阿拉伯树胶、黄蓍树胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
防腐剂、稳定剂、染料以及甚至调味剂可提供在本发明的药物组合物中。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸以及对羟基苯甲酸的酯类。也可使用抗氧化剂以及助悬剂。
盐/酯
本发明化合物可以盐或酯，尤其是可药用的盐或酯的形式提供。
本发明化合物的可药用盐包括它们合适的酸加成盐或碱加成盐。合适的可药用盐的综述可参见Berge等人的J.Pharm Sci，66，1-19(1977)。例如，盐为与以下酸形成的盐：无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；强有机羧酸，如未被取代或取代(如被卤代)的1至4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未被取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。
取决于被酯化的官能团，使用有机酸或醇/氢氧化物形成酯。有机酸包括羧酸，如未被取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸；饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未被取代或取代(如被卤代)的(C1-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。合适的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未被取代或取代(如被卤代)的1至12个碳原子的链烷醇。
对映异构体/互变异构体
在前述的本发明的所有方面中，本发明还适当地包括本发明化合物的全部对映异构体和互变异构体。本领域的技术人员能认识到具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特征的化合物。可通过本领域中已知的方法分离/制备相应的对映异构体和/或互变异构体。
立体异构体和几何异构体
一些本发明化合物可以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如其可具有一个或多个不对称和/或几何中心，并因此可以二种或多种立体异构和/或几何形式存在。本发明包括这些抑制剂的所有单独立体异构体和几何异构体及其混合物的使用。权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(但不必到相同程度)。
本发明还包括活性成分或其可药用盐的所有合适同位素变体。本发明药物或其可药用盐的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量与自然界中通常发现的原子质量不同的原子取代的物质。可被混入到药物和其可药用盐的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的药物和其可药用盐的一些同位素变体，例如结合放射性同位素如3H或14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。含氚的即3H和碳-14即14C同位素因其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用同位素如氘即2H的取代可因较大的代谢稳定性而提供特定的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量要求降低，并因此可在一些情况下是优选的。通常可使用合适试剂的适当同位素变体，通过常规过程制备本发明药物和其可药用盐的同位素变体。
溶剂合物
本发明还包括本发明化合物的溶剂合物形式。权利要求中使用的术语包括这些形式。
多晶型物
本发明还涉及本发明化合物的各种结晶形式、多晶型形式和水合(无水)形式。众所周知，在药物工业中可通过稍微改变这种化合物合成制备中所用溶剂的纯化方法和或分离形式来分离得到化合物的任意这类形式。
前体药物
本发明还包括本发明化合物的前体药物形式。这种前体药物通常为一个或多个适当基团已被修饰以使在对人或哺乳动物对象给药后所述的修饰可被逆转的化合物。虽然为了实现体内逆转可与这种前体药物一起给药第二种药物，但通常通过在这类对象中天然存在的酶实现这种逆转。这类修饰的例子包括酯(例如上述那些中的任一种)，其中可通过酯酶等进行逆转。其它这类体系为本领域中普通技术人员所熟知。
给药
可使本发明的药物组合物适于口服、直肠、阴道、肠胃外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、皮内、静脉内、鼻、口腔或舌下给药途径。
对于口服给药，特别利用压缩片剂、药丸、片剂、凝胶剂(gellules)、滴剂和胶囊剂。优选地，这些组合物每剂包含1-250mg的有效成分，更优选包含10-100mg的活性成分。
其它给药形式包括溶液剂或乳剂，它们可经静脉内、动脉内、鞘内、皮下、皮内、腹膜内或肌内给药，并由无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物还可为栓剂、阴道栓剂、混悬剂、乳剂、洗剂、软膏、乳膏剂、凝胶、喷雾剂、溶液剂或扑粉(dusting powder)的形式。
经皮给药的替代方式是利用透皮贴片(skin patch)。例如，可将活性成分混入到由聚乙二醇含水乳液或液体石蜡组成的乳膏剂内。还可以1-10wt％的浓度将活性成分混入到由白蜡或白色软石蜡基质与所需要的稳定剂和防腐剂共同组成的软膏内。
可注射形式每剂可包含10-1000mg的有效成分，优选10-250mg的活性成分。
组合物可被配制成单位剂型，即包含单位剂量或单位剂量的多重单位或亚单位的形式的离散部分。
剂量
本领域的普通技术人员无需过度试验就可容易地确定对患者给药的本发明组合物的适宜剂量。通常，医师会确定对个体患者最适合的实际剂量，并且根据多种因素包括使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性以及作用时间的长短、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式以及时间、排泄速率、药物组合以及具体疾病的严重程度以及接受治疗的个体进行调整。本文公开的剂量为一般情况的示例。当然也可有有益的较高或较低剂量范围个别情况，这都在本发明的范围内。
根据需要，可以以0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg体重，更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药所述药物。
在示例性的实施方案中，对病人给药一或多剂10-150mg/天以治疗恶性肿瘤。
组合给药
在特别优选的实施方案中，一或多种本发明化合物与一或多种其它的活性剂(例如，市场上提供的现有抗癌药物)组合给药。在这种情况下，本发明化合物可连续地，同时地或先后地与一或多种活性剂组合给药。
抗癌症药通常在组合使用的时候更有效。尤其地，为避免主要毒性作用、作用机制以及耐药机制的重叠，组合疗法是理想的。此外，也可以以最大耐受剂量并在这些剂量之间以最小的时间间隔给药大多数药物也是理想的。化学治疗药物组合的主要优势在于可能通过生化相互作用促进加和的或可能的协同作用，并且也可能降低在早期肿瘤细胞中的耐药性的出现，后者响应于用单药进行的初始化疗。生化相互作用在选择药物组合时的用途的实例通过下述事实得到证实：施用亚叶酸增加5-氟尿嘧啶的活性细胞内代谢物对其靶标胸苷酸合酶的结合，从而增加其细胞毒性活性。
许多组合药物目前已经用于癌症和白血病的治疗中。医学实践的更广泛的综述可见“Oncologic Therapies”，由E.E.Vokes和H.M.Golomb编著，由Springer出版。
通过研究受试化合物与已知的或认为在最初治疗具体的癌症中或衍生自癌症的细胞系中有价值的化合物的抑制活性，从而可建议有利的组合。这种方法也可用于测定施用药物的顺序，即，之前、同时或之后。所述的给药方案可为这里鉴别的所有细胞周期作用药物的特征。
测试
本发明的另一方面涉及如上所定义的本发明化合物在用于鉴定影响下列一种或多种的活性的其它候选化合物的测试中的用途：CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK和/或酪氨酸激酶。
优选地，该测试能够鉴定能够抑制CDK酶、FLT-3、auroroa激酶、酪氨酸激酶、GSK或PLK酶中的一种或多种的候选化合物。
更优选地，该测试为竞争性结合测试。
优选地，所述的候选化合物通过对本发明化合物的常规的SAR修饰而产生。
这里所用的术语“常规的SAR修饰”指通过化学衍生化改变给定的化合物的本领域的公知的标准方法。
因此，一方面，确定的化合物可作为模型(例如，作为模板)用来发展其它的化合物。在此测试中使用的化合物可以为在溶液中游离的、附着在固相载体上、负荷在细胞表面上或位于细胞内。可以测试活性的消失或在化合物和要测试试剂之间的结合复合物的形成。
本发明的测试可为筛选测试，其中可测试大量的化合物。一方面，本发明的测试方法为高通量(through-put)筛选。
本发明也包括竞争药物筛选测试的用途，其中能够结合化合物的中和抗体与测试化合物特异性地竞争以结合化合物。
另一种筛选技术提供了用于高通量筛选(HTS)对底物具有合适的结合亲和性的试剂，其基于WO 84/03564中详细描述的方法。
期望本发明的测试方法在小规模和大规模的筛选测试化合物中以及在定量测试中都可使用。
优选地，该竞争性结合测试包括：在所述酶的已知底物的存在下，将本发明化合物与CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK和/或酪氨酸激酶接触，并且检测在所述酶和所述已知底物之间的相互作用中的任何变化。
本发明的另一方面提供检测配体对CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK或酪氨酸激酶结合的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)在所述酶的已知底物的存在下，将配体与CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK或酪氨酸激酶接触；
(ii)检测在所述酶和所述已知底物之间的相互作用的任何变化；
且其中所述配体为本发明化合物。
本发明的一方面涉及一种方法，其包括以下步骤：
(a)执行如上描述的测试方法；
(b)鉴定一种或多种能够结合至配体结合域的配体；以及
(c)制备一定量的所述的一种或多种配体。
本发明的另一方面提供一种方法，其包括以下步骤：
(a)执行如上描述的测试方法；
(b)鉴定一种或多种能够结合至配体结合域的配体；以及
(c)制备包含所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明的另一方面提供一种方法，其包括以下步骤：
(a)执行如上描述的测试方法；
(b)鉴定一种或多种能够结合至配体结合域的配体；
(c)修饰所述一种或多种能够结合至配体结合域的配体；
(d)执行如上描述的测试方法；
(e)任选地制备包含所述一种或多种配体的药物组合物。
本发明也涉及通过如上描述的方鉴定的配体。
本发明的另一方面涉及包含通过如上方法所鉴定的配体的药物组合物。
本发明的另一方面涉及通过如上方法所鉴定的配体在制备用于治疗增生性疾病的药物组合物中的用途。
可使用上述方法用来筛选用于抑制CDK酶、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK或酪氨酸激酶中的一或多种的配体。
合成
本发明化合物可通过在WO 02/079193(Cyclacel Limited)中所阐释的合成路线制备。
例如，式I和II的化合物可通过改变Traube合成来合成(A.R.Katritzky，I.Taher，Can.J.Chem.1986，64，2087以及引用的参考文献)，即，通过1，3-二羰基化合物1、1a或丙烯酸酯2、2a或3、3a，和脒4、4a之间的缩合反应，如下面反应流程图1a和1b所示。
反应流程图1a
Figure A20068004595200441
反应流程图1b
Figure A20068004595200451
该二羰基化合物1、1a可依次通过本领域已知的方法制备(J.March，In：Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanism，and Structure，4th Ed.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1992，p.1283)。丙烯酸酯2、2a和3、3a，其特别适于本发明的目的，从杂环甲基酮5通过与叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷6缩合反应得到(反应流程图2)。
反应流程图2
Figure A20068004595200461
该二氨基化合物4、4a可为脒4c或胍4d、4e，取决于在通式I或II中Y的定义。脒(HN＝CRNH2)能通过方便得到的胺前体通过与例如烯酮亚胺(ketenimines)缩合反应，或通过氨至合适的腈或亚氨酸酯(imidates)加成反应得到。胍4d、4e(反应流程图3)能通过本领域中很多已知的方法制备。对于本发明此目的，最有用的途径为氨腈(cyanamide)8与苯胺9、9a的氨化反应。
反应流程图3
Figure A20068004595200462
对于吡咯5，能使用两种体系(参考反应流程图4)，即，用来产生嘧啶前体2、2a和3、3a的乙酰基团位于吡咯3-位(5：X1＝CR8，X2＝NH；即结构5b)或位于吡咯2-位(X1＝NH，X2＝CR8；即结构5c)。
反应流程图4
Figure A20068004595200471
在两种情况下，该吡咯环能使用本领域已知的方法构建。特别相关的为Knorr合成的改良(参考例如J.A.Joule，G.F.Smith，Heterocyclic Chemistry，2nd Ed.，Van Nostrand Reinhold(UK)Co.Ltd.，1978，pp.213-215)。对于吡咯-3-基体系，活化的(即R1＝COOEt，CN等)羰基化合物10首先被亚硝基化。得到的肟11与二羰基化合物12在如醋酸锌或连二硫酸盐水溶液的存在下缩合，形成活性的α-氨基羰基中间体13。在得到的3-乙酰基吡咯5b中的R1取代基(例如COOEt、CN)能被一步处理，或直接地，或在中间体2或3的结构中，或在吡咯并嘧啶产物I、II中。因此脱羧反应(R1＝COOEt)会给出R1＝H的产物，氧化反应(R1＝CN)会给出R1＝CONH2的产物，等等。另外，R1＝H的产物能转化为各种变体，特别是通过亲电取代作用。因此R1为如卤素、硝基、氨基、烷基、烷基氨基等基团的衍生物能很方便的得到。在吡咯-2-基体系的情况下，出现类似的情况，此处在羰基部分15(例如R8＝COOEt，CN等)中需要存在活化基团。其与肟16(从二羰基化合物14得到)缩合，再得到中间体17的形成。在产物5c或衍生物中的R8取代基能按上面讨论的吡咯-3-基体系中R1基团的相同方法处理。
可选择的，通式I、II的化合物能从合适的嘧啶前体直接例如从2，4-二取代的(卤素，胺等)嘧啶通过相继的取代反应得到。
本发明进一步通过实施例描述。
实施例
概述
使用Varian INOVA-500仪器获得NMR光谱。化学位移相对于四甲基硅烷内标物以百万分率(ppm)给出。利用电喷雾离子化(ESI)，使用WatersZQ2000单四极质谱仪获得质谱。分别使用Vydac 218TP54(250×4.6mm)和218TP1022(250×22mm)柱，进行分析和制备性RP-HPLC。使用H2O/MeCN系统(含有0.1％CF3COOH)，以1mL/分钟(分析柱)和9mL/分钟(制备柱)的流动速率进行线性梯度洗脱。通过对色谱图进行积分(λ＝254nm)，以评价纯度。硅胶(EM Kieselgel 60，0.040-0.063mm，Merck)或ISOLUTE预填充柱(JonesChromatography Ltd.UK)用于快速色谱。
本发明化合物通过变化描述在WO 02/0790193中的合成途径制备(Cyclacel Limited)。
示例性的化合物显示在表I中。表征数据(NMR、MS、HPLC和MP)显示在表II中。
激酶分析
考察本发明化合物抑制多种蛋白激酶酶活性的能力。通过测量来自ATP的放射活性磷酸对适当的多肽底物的掺入而实现。制备或通过商业途径得到重组蛋白激酶和激酶复合物。分析利用96-孔板以及适当的分析缓冲液(通常为25mM β-甘油磷酸，20mM MOPS，5mM EGTA，1mM DTT，1mMNa3VO3，pH 7.4)进行，向其中加入2-4μg活性酶以及适当的底物。通过加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及30-50kBq/孔的[γ-32P]-ATP)启动反应并将混合物在30℃下按照需要孵育。将反应在冰上终止，然后滤过p81滤板或GF/C滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤3次后，将板干燥，加入闪烁体并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00for Windows，GraphPad Software，San Diego California USA)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
CDK7和9分析
CTD肽底物(生物素基-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)4-NH2；1-2mg/mL)以及重组人CDK7/细胞周期蛋白H、CDK9/细胞周期蛋白T1或CDK9/细胞周期蛋白K(0.5～2μg)在不同量的测试化合物存在下在20mMMOPS pH 7.2，25mM β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，15mM MgCl2和100μM ATP(包含微量的32PγATP)以总体积25μL在96-孔微量滴定板中在30℃孵育45分钟。将反应放置在冰上2分钟终止反应。向各孔中加入亲和素(50μg)，并将板在室温孵育30分钟。将样品转移至96-孔P81滤板上，并用75mM磷酸洗涤(4×200μL/孔)。向各孔中加入Microscint 40液态闪烁体(50μL)，并用Packard Topcount微量板闪烁计数器测定每个样品中32P的掺入量。
GSK-3β激酶分析
GSK-3从New England Biolabs(UK)Ltd.，Hitchin，Herts得到。重组的酶从带有来自兔骨骼肌cDNA文库表达GSK-3的克隆的E.coli株分离得到[Wang，Q.M.；Fiol，C.J.；DePaoli-Roach，A.A.；Roach，P.J.J.Biol.Chem.，1994，269，14566]。GSK-3功能的抑制通过测量在受试化合物存在下CREB磷酸肽KRREILSRRPphosphoSYR的磷酸化进行测量。利用96-孔分析形式，将GSK3(7.5U)在多种浓度的受试化合物的存在下在30℃孵育30分钟，总体积25μL的20mM MOPS pH 7.2，25mMβ-甘油磷酸，5mM EGTA，1mMDTT，1mM Na3VO3，40μM CREB肽，15mM MgCl2和100μM ATP(包含0.25μCi[γ-32P]-ATP)。将样品转移到96-孔p81滤板(WhatmanPolyfiltronics，Kent，UK)上，将板用200μL/孔的75mM正磷酸水溶液洗涤4次。将闪烁液体(50μL)加入到各孔中，并利用闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)测定各样品掺入的放射活性。
Aurora-A(人)激酶分析
通过测量在商业得到的aurora-A(human，Upstate，Dundee，UK)的磷酸化作用下从ATP的放射活性磷酸对Kemptide底物(LRRASLG)的掺入而实现。分析利用96-孔板和适当的分析缓冲液(20mM Tris，25mM  β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，pH 7.5)进行，向其中加入2-5ng活性酶以及500μM底物(Kemptide)。加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及15-25kBq/孔的[γ-33P]-ATP)启动反应，并将混合物在30℃孵育30分钟。加入等体积的75mM正磷酸终止反应，然后滤过p81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤4次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XLfit version 4.0.2，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
Aurora-B(人)激酶分析
这通过测量在商业得到的aurora-B激酶(human，Upstate，Dundee，UK)的磷酸化作用下从ATP的放射活性磷酸对Kemptide底物(LRRASLG)的掺入而实现。分析利用96-孔板和适当的分析缓冲液(20mM Tris，25Mm β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，pH 7.5)进行，向其中加入75ng预活化的酶以及500μM底物(Kemptide)。加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及15-25kBq每孔的[γ-32P]-ATP)启动反应，并将混合物在30℃孵育60分钟。加入等体积的75mM正磷酸终止反应，然后滤过p81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤4次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XLfit version 4.0.2，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
Aurora-B(人)的预活化
Aurora-B(人，Upstate，Dundee，UK)在进行激酶测定之前立即在适当的缓冲液(20mM Tris，25mM β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，pH 7.5)中预活化，通过将15μg的酶以及4μg INCENP(Upstate，Dundee，UK)在MgATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP)存在下在30℃处理15分钟。
Flt3激酶测定
这通过测量在商业得到的Flt-3(Upstate，Dundee，UK)的磷酸化作用下从ATP的放射活性磷酸对髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)底物的掺入而实现。分析利用96-孔板和适当的分析缓冲液(20mM Tris，25mM  β-甘油磷酸，5mM EGTA，1mM DTT，1mM钒酸钠，pH 7.5)进行，向其中加入5ng活化的酶以及0.4mg/ml底物(MBP)。加入Mg/ATP混合物(15mM MgCl2+100μM ATP以及15-25kBq每孔的[γ-32P]-ATP)启动反应，并将混合物在30℃孵育30分钟。反应通过加入等体积的75mM正磷酸终止反应，然后滤过p81滤板(Whatman Polyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗涤4次后，干燥板，加入闪烁体，并在闪烁计数器(TopCount，Packard Instruments，Pangbourne，Berks，UK)上测量掺入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO储存液并用分析缓冲液稀释成10％DMSO的溶液。利用曲线拟合软件(XLfit version 4.0.2，IDBS，Guildford，Surrey，UK)分析数据以确定IC50值(50％抑制激酶活性的测试化合物的浓度)。
选择的本发明化合物的体外激酶数据显示在表III中(Ki值，单位μM)。
有利地，相比于本领域已知的化合物，选择的本发明化合物显示出了改进的药物代谢动力学性质。例如，该化合物显示出了改进的生物利用度、溶解性和/或半衰期。
MTT细胞毒性分析
将本发明化合物进行标准的细胞增殖分析，利用从ATCC(AmericanType Culture Collection，10801 University Boulevard，Manessas，VA 20110-2209，USA)得到的人肿瘤细胞系。进行标准的72-小时MTT(噻唑蓝；3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物)分析(Haselsberger，K.；Peterson，D.C.；Thomas，D.G.；Darling，J.L.Anti Cancer Drugs 1996，7，331-8；Loveland，B.E.；Johns，T.G.；Mackay，I.R.；Vaillant，F.；Wang，Z.X.；Hertzog，P.J.BiochemistryInternational 1992，27，501-10)。简言之：将细胞根据倍增时间接种到96-孔板上并在37℃培养过夜。将测试化合物配制成DMSO溶液并以1/3连续稀释配制成100μL细胞培养基溶液，加入至细胞(一式三份)中并在37℃培养72小时。将MTT制备成5mg/mL在细胞培养基中的储存液并过滤灭菌。从细胞中移去培养基然后用200μLPBS洗涤。然后将MTT溶液以20μL/孔加入并在37℃避光培养4小时。移出MTT溶液并将细胞再次以200μL PBS洗涤。在振荡下将MTT染料用200μL/孔的DMSO溶解。在540nm处读取吸光度并利用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows，GraphPad Software，San Diego California USA)进行数据分析以测定IC50值(抑制50％细胞生长的测试化合物的浓度)。
脂肪细胞和肌管的分化
3T3-L1小鼠前脂肪细胞在补充有10％FCS和pen/strep的DMEM培养基中生长直到铺满。细胞分化通过加入0.5mM IBMX(2-异丁基-1-甲基黄嘌呤)、0.25μM地塞米松和1μg/ml胰岛素至该生长培养基中引发。4天后更换该分化培养基，并在分化开始后7天，将细胞在DMEM、10％FCS和pen/strep中再生长3天。
从L6.G8.C5成肌细胞中分化大鼠肌管，该成肌细胞在DMEM、10％FCS和pen/strep中生长直到铺满。然后除去培养基，细胞用PBS和分化培养基洗涤，该培养及含有补充有2％FCS和pen/strep的最少的基本培养基eagles(α改进)。将细胞培养3-4天直到＞90％的细胞形成多核肌管。在用GSK3抑制剂处理后，然后使用分化的细胞用来测定糖原合酶活化。
培养细胞中的糖原合酶活化(glycogen synthase activation)
在10cm培养皿中，将HEK293细胞，小鼠脂肪细胞或大鼠肌管用不同浓度的GSK3抑制剂处理90分钟。在处理期间的最后，将细胞在补充有20mM NaF的冰冷却的PBS缓冲液中洗涤并刮取。将细胞离心沉淀，并在300μl缓冲液-50mM HEPES pH 7.5，10mM EDTA，100mM NaF，5mM DTT，蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)中裂解。在冰上培养30分钟后，通过离心澄清样本。在溶解的部分中，以两种不同的葡萄糖-6-磷酸酶浓度(低(0.1mM)和高(10mM))，测定糖原合酶的活化。反应在缓冲液-50mM Tris pH 7.8，20mM EDTA，25mM NaF，5mM DTT中进行30分钟。该反应混合物(总体积90μl)由1％糖原、0.3mM UDP-葡萄糖和0.06μCi14C-UDP-葡萄糖组成。通过转移70μl至含有140μl100％乙醇的GFC 96-孔滤光板中停止反应，并使糖原在4℃下沉淀1小时。用200μl 66％的乙醇洗涤孔两次，然后让其至干。随后，加入100μl液态闪烁体，将板密封并在Packard Topcounter计数。以在低和高浓度的UDP-葡萄糖的糖原中的掺入的标记的14C-UDP-葡萄糖之间的比例计算糖原合酶活化(分级速率(fractional velocity))。
PEPCK基因表达测试-qPCR
在HEPG2(肝癌)细胞中研究PEPCK基因表达，将其以每孔1×107细胞接种在6-孔板中。将细胞血清饥饿20小时，然后在胰岛素或GSK3抑制剂的存在下或不存在下，用地塞米松/cAMP(PEPCK基因表达的刺激剂)处理。处理3小时后，收获细胞、裂解并使用mini RNeasy spin column(Quiagen)提取RNA。对于PEPCK基因，使用引物对COD2063/COD2064(350bp)。使用Lightcycler-RNA Master SYBR Green 1Kit进行一步RT-PCR。qPCR分析计算对于PCR产物扩增至对数期(logarithmic phase)所需的PCR循环数。看家基因-28S-的QPCR用于归一化。
结果
在细胞体系中糖原合酶活性的刺激
在HEK293细胞、小鼠脂肪细胞和大鼠肌管中测定具有GSK3抑制剂活性的吡咯并嘧啶的刺激糖原合酶的能力。测定的EC50值(诱导糖原合酶活化最大值的一半所需的浓度)显示在表IV中。
吡咯并-嘧啶GSK3抑制剂对PEPCK基因表达的作用
PEPCK为肝中糖异生中的关键酶，并且已知其通过GSK3的抑制被胰岛素负向调节(negatively regulated)。在胰岛素或GSK3抑制剂的存在下或不存在下，在用地塞米松/cAMP(PEPCK基因表达的正调节剂)处理的HEPG2(肝癌)细胞中研究GSK3抑制剂对PEPCK基因表达的作用。PEPCK基因转录的水平以地塞米松-诱导的刺激的百分比表示，其显示在表V中。
在HEPG2细胞中，在地塞米松/cAMP诱导的PEPCK基因表达刺激的阻止中，GSK3的吡咯并-嘧啶抑制剂与胰岛素中的一种一样有效，甚至要优于它。这些结果表明GSK3抑制剂在肝糖异生的调节中的有效用途，在糖尿病患者中该糖异生有缺陷并促进高血糖。
在不偏离本发明的范围和精神情形下，描述的本发明方面的各种修饰以及变体对本领域的普通技术人员而言是显而易见的。尽管本发明结合具体的优选的实施方案进行了描述，应该理解为要求保护的本发明不应该过度地限制到所述的具体的实施方案。实际上，对化学领域或相关领域的普通技术人员而言明显的实施本发明的多种修饰都包括在下述权利要求的范围之内。
表1：选择的本发明化合物
Figure A20068004595200552
*人aurora激酶A
表II：选择的本发明化合物的表征数据
No. 溶剂 NMR(δ) MS   HPLC(分钟)   MP(℃)
4 d6-DMSO   2.17(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，3.02(4H，m，CH2NCH2)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，6.44(1H，s，吡咯CH)，6.69(1H，d，嘧啶CH，J＝5.4)，6.86(2H，d，ArH，J＝7.4)，7.60(2H，d，ArH，J＝7.4)，8.24(1H，d，嘧啶CH，J＝5.4)，8.97(1H，s，NH)，10.67(1H，s，NH) m/z(MALDI)350.06(M+H)C20H23N5O＝349.43 14.35
5 CDCl3   1.06(3H，t，CH3，J＝7.1)，2.57(3H，s，CH3)，4.11(2H，q，CH2，J＝7.3)，6.14(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，7.19-7.27(5H，m，ArH)，7.38(1H，t，ArH，J＝8.1)，7.62(1H，d，ArH，J＝8.1)，7.78(1H，d，ArH，J＝8.1)，8.01(1H，bs，吡咯-NH)，8.70(1H，d，嘧啶-H，J＝5.4)，9.04(1H，s，NH) m/z(MALDI)444.09C24H21N5O4＝443.45 --- 248-250
  6   CD3OD   1.03(3H，t，CH3，J＝7.1)，2.45(3H，s，CH3)，4.04   m/z(MALDI)   ---   245-
  (2H，q，CH2，J＝7.1)，5.97(1H，d，嘧啶，J＝4.9)，6.62(2H，d，ArH，J＝7.3)，7.17，(2H，d，ArH，J＝7.2)，7.31(5H，m，ArH)，8.00(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，8.94(1H，s)，8.97(1H，s)，11.99(1H，s，吡咯NH)   413.86C24H22N4O3＝414.46   248
7 CDCl3   1.25(3H，t，CH3，J＝7.1)，2.58(3H，s，CH3)，4.17(2H，q，CH2，J＝7.1)，6.17(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，6.48(2H，dd，ArH，J＝8.1，1.2)，6.89(2H，dd，ArH，J＝8.1，1.2)，7.09(1H，bs)，7.26(1H，t，ArH，J＝8.1)，7.27(1H，m)，7.29-7.32(5H，m，ArH)，8.06(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，9.12(1H，s，NH) m/z(MALDI)415.56C24H22N4O3＝414.46 --- 123.1-124.2
8 CDCl3   1.13(3H，t，CH3，J＝7.1)，2.61(3H，s，CH3)，4.17(2H，q，CH2J＝7.1)，6.14(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，6.70(1H，m，ArH)，7.10(1H，m，ArH)，7.18-7.31(7H，m，ArH，吡咯-NH)，7.69(1H，m，ArH)，7.69(1H，m，ArH)，8.07(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，9.17(1H，s，NH) m/z(MALDI)416.49C24H21FN4O2＝416.45 --- 200-203
9 CDCl3   1.14(3H，t，CH3，J＝7.1)，2.57(3H，s，CH3)，4.17(2H，q，CH2，J＝7.1)，6.18(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，7.13(1H，s，吡咯NH)，7.25-7.35(7H，m，ArH)，7.56(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.07(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，9.19(1H，s，NH)   m/z(MALDI)524.35C24H21lN4O2＝523.2 --- 195.5-198.4
10 CDCl3   1.14(3H，t，CH3，J＝7.1)，2.59(3H，s，CH3)，4.19(2H，q，CH2，J＝7.1)，6.23(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，7.25-7.35(6H，m，ArH，吡咯NH)，7.52(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.63(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.11(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，9.21(1H，s，NH)   m/z(MALDI)465.94C25H21F3N4O2＝466.45 --- 227-230
11 CDCl3   1.14(3H，t，CH3，J＝7.0)，2.60(3H，s，CH3)，4.17(2H，q，CH2，J＝7.0)，6.18(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，7.09(2H，d，ArH，J＝9.0)，7.14(1H，bs)，7.24-7.32   m/z(MALDI)458.77C24H21N5O5＝ --- 202-205
  (2H，m，ArH)，7.58(1H，dd，ArH，J＝9.0，2.8)，8.06(1H，d，ArH，J＝2.9)，8.56(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，9.15(1H，bs)，10.41(1H，bs，NH)   459.45
12 CDCl3   2.56(3H，s，CH3)，2.91(6H，s，CH3)，3.27(3H，s，CH3)，3.46(2H，t，CH2，J＝4.6)，4.26(2H，t，CH2，J＝4.6)，6.01(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，6.75(2H，d，ArH，J＝8.5)，7.26-7.36(8H，m，ArH，吡咯NH)，7.98(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，9.14(1H，s，NH) m/z(MALDI)469.86C27H29N5O3＝471.55 --- 212-213
13 CDCl3 2.50(3H，s，CH3)，6.45(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，6.75(1H，d，吡咯H，J＝2.5)，6.92(2H，m，ArH)，7.06(1H，bs，吡咯NH)，7.26-7.39(7H，m，ArH)，8.45(1H，bs，NH)，8.16(1H，d，嘧啶，J＝5.1)   m/z(ES)372.68C21H17N5O2＝371.39 --- 201-203
14 CDCl3   2.52(3H，s，CH3)，6.46(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，6.76(1H，d，吡咯H，J＝2.4)，7.10(1H，bs，吡咯NH)，7.26-7.30(1H，m，ArH)，7.50(2H，m，ArH)，8.15(1H，bs，NH)，8.17(1H，d，嘧啶，J＝5.2)   m/z(ES)453.19C21H17IN4＝452.29 --- 108.2-109.5
15 d6-DMSO   2.36(3H，s，CH3)，6.27(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，6.54(2H，d，ArH，J＝8.8)，6.77(1H，d，吡咯H)，7.14-7.17(3H，m，ArH)，7.24-7.27(4H，m，ArH)，8.10(1H，d，嘧啶，J＝5.1)，8.87(1H，s，)，8.93(1H，s)，11.09(1H，s，NH)   m/z(ES)343.29C21H18N4O＝342.39 --- 194.1-195.6
16 CDCl3   2.59(3H，s，CH3)，6.50(1H，d，嘧啶，J＝5.6)，6.76(1H，d，吡咯H)，7.22-7.31(5H，m，ArH)，7.38(1H，t，ArH，J＝8.1)，7.47(1H，bs，吡咯NH)，7.70(1H，dd，ArH，J＝8.3，2.2)，7.82(1H，dd，ArH，J＝8.3，2.2)，8.19(2H，d，嘧啶，J＝5.4)，8.72(1H，t，ArH，J＝2.2) m/z(ES)343.29C21H17FN4＝344.38 --- 196.6-198.1
17 CDCl3   2.22(3H，s，CH3)，2.30(6H，s，CH3)，2.48(3H，s，CH3)，3.42(2H，s，CH2)，6.86(1H，d，嘧啶H，   m/z(ES)366.50 ---   88.3-92.6.
  J＝5.4)，7.28(1H，bs，NH)，7.45(1H，t，ArH，J＝8.1)，7.80(1H，m，ArH)，7.84(1H，m，ArH)，8.38(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，8.84(1H，bs，NH)   C19H22N6O2＝366.42
18 d6-DMSO   2.42(3H，s，CH3)，2.51(3H，s，CH3)，2.73(6H，s，N(CH3)2)，6.85(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，7.21(1H，d，ArH，J＝8.3)，7.73，(1H，dd，ArH，J＝8.3，2.4)，8.36(1H，d，ArH，J＝2.4)，8.42(1H，d，嘧啶，J＝5.4)，9.59(1H，s，NH)，12.11(1H，s，吡咯NH)   m/z(ES)376.41(M-H)C19H19N7O2＝377.40 17.45 ---
19 d6-DMSO   2.43，(3H，s，CH3)，2.25，3H，s，CH3)，2.75，(6H，s，(CH3)2)，6.90，(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.25.(1H，d.ArH，J＝8.8)，7.77(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.4)，8.42(1H，d，ArH，J＝2.4)，8.50(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.74(1H，s，NH)，13.06(1H，s，吡咯NH)   m/z(ES)398.64(M+H)C18H19N7O4＝397.39 17.48 ---
20 CDCl3   2.32(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.93(6H，s，CH3)，3.58(3H，s，CH3)，6.59(1H，d，嘧啶H，J＝5.1)，6.73(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.36(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.48(1H，bs，NH)，8.33(1H，d，嘧啶H，J＝5.1)   m/z(ES)347.74(M+H)C20H22N6＝346.43 --- ---
22 CDCl3   1.14(3H，t，CH3，J＝7.1)，2.55(3H，s，CH3)，4.18(2H，q，CH2，J＝7.1)，6.15(1H，d，嘧啶H，J＝5.1)，6.98(2H，t，ArH，J＝8.5)7.07(1H，bs，吡咯NH)，7.26-7.32(5H，m，ArH)，7.41(2H，m，ArH)，8.06(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.19(1H，s，NH)   m/z(ES)416.86C24H21FN4O2＝416.45 --- 220-225
24 d6-DMSO   2.38(3H，s，CH3)，2.49(3H，s，CH3)，3.00(4H，m，CH2NCH2)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，6.74(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，6.86(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.56(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.35(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，9.16(1H，s，NH)，12.07(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)375.21(M+H)C21H22N6O＝374.44 --- ---
26   d6-DMSO   2.16(3H，s，CH3)，2.37(3H，s，CH3)，3.80(3H，s，OCH3)，6.45(1H，s，吡咯H)，6.75(1H，d，嘧啶   m/z(ES)296.11(M+H) 11.08* ---
  H，J＝5.5)，6.76(1H，d，ArH，J＝9.0)，8.04(1H，dd，Ar，J＝9.0，3.0)，8.28(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，8.44(1H，d，ArH，J＝3.0)，9.13(1H，s，NH)，10.69(1H，br s，吡咯NH)   C16H17N5O＝295.34
27 d6-DMSO   2.24(3H，s，CH3)，2.33(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，6.92(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.51(1H，d，ArH，J＝8.8)，7.90(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.4)，8.43(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，8.59(1H，d，ArH，J＝2.4)，8.99(1H，s，NH)，12.23(1H，bs，吡咯NH)   m/z(ES)349.43(M+H)C18H16N6O2＝348.36 18.57 ---
28 d6-DMSO   2.29(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，3.81(3H，s，OCH3)，6.79(1H，d，吡啶H，J＝8.8)，6.84(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，8.01(1H，dd，吡啶H，J＝8.8，2.9)，8.39(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，8.41(1H，d，吡啶H，J＝2.9)，9.39(1H，s，NH)，12.22(1H，s，吡咯NH) m/z(ES)321.38(M+H)C17H16N6O＝320.35 15.28 ---
29 d6-DMSO   2.14(3H，s，CH3)，2.23(3H，s，CH3)，2.32(3H，s，CH3)，3.70(3H，s，OCH3)，6.67(1H，dd，ArH，J＝，8.3，2.9)，6.84(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.11(1H，d，ArH，J＝2.9)，7.13(1H，d，ArH，J＝8.3)，8.33(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，8.84(1H，bs，NH)，12.23(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)334.36(M+H)C19H19N5O＝333.39 17.52 ---
30 d6-DMSO   2.31(3H，s，CH3)，2.42(1H，s，CH3)，6.94(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，7.44(1H，d，吡啶H，J＝8.8)，8.26(1H，dd，吡啶H，J＝8.8，2.9)，8.47(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，8.74(1H，d，吡啶H，J＝2.9)，9.811H，s，NH)，12.24(1H，bs，吡咯NH)   m/z(ES)325.35(M+H)C16H13ClN6＝324.77 18.39 ---
31 d6-DMSO   2.28(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.75(3H，d，NCH3，J＝4.4)，5.28(1H，d，NH，J＝4.4)，6.71(1H，d，ArH，J＝8.3)，6.76(1H，d，嘧啶CH，J＝5.4)，7.68(1H，d，ArH，J＝8.3)，7.84(1H，s，ArH)，8.36   m/z(ES)387.46(M+H)C19H17F3N6＝386.37 18.37 ---
  (1H，d，嘧啶，J＝5.4)，9.21(1H，s，NH)，12.17(1H，s，吡咯NH)
32 d6-DMSO   0.98(3H，t，CH3，J＝7.2)，2.33(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，2.79(2H，q，CH2，J＝7.2)，6.91(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.37(1H，d，ArH，J＝8.3)，7.47(1H，s，SO2NH)，7.49(1H，d，ArH，J＝8.3)，7.94(1H，d，ArH，J＝8.3)，8.35(1H，s，ArH)，8.46(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.81(1H，s，NH)，12.20(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)397.45(M+H)C19H20N6O2S＝396.47 17.50 ---
33 d6-DMSO   6.94(1H，d，嘧啶CH，J＝5.4)，8.20(1H，d，吡啶CH，J＝2.4)，8.48(1H，d，嘧啶CH，J＝5.4)，8.59(1H，d，吡啶CH，J＝2.4)，9.73(1H，s，NH)，12.28(1H，s，吡咯NH)   m/z(ES)339.40(M+H)C17H15ClN6＝338.79 18.62 ---
34 d6-DMSO   0.96(6H，d，(CH3)2，J＝7.1)，2.30(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3)，3.24(1H，m，CH)，6.92(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.36(1H，d，ArH，8.3)，7.46(1H，d，ArH，J＝8.3)，7.48(1H，dd，ArH，J＝8.3，8.3)，8.37(1H，s，ArH)，8.48(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.80(1H，s，NH)，12.21(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)411.32(M+H)C20H22N6O2S＝410.49 18.35 ---
36 d6-DMSO   0.88(6H，t，2xCH3，J＝7.1)，2.32(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，2.49(2H，m，CH2)，2.78(4H，t，2xNCH2，J＝7.1)，3.34(2H，m，CH2)，6.97(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.70(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.95(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.50(1H，d，嘧啶H，J＝5.4，9.93(1H，s，NH)，12.26(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)468.27(M+H)C23H29N7O2S＝467.59 15.52 ---
37 d6-DMSO   2.46(3H，s，CH3)，3.01(4H，m，CH2NCH2)，3.17(3H，s，OCH3)，3.38(2H，t，CO2CH2，J＝4.8)，3.73(4H，m，CH2OCH2)，4.15(2H，t，CH2OMe)，5.98(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，6.82(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.19(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.28(3H，m，ArH)，7.41 m/z(ES)512.10(M-H)C29H31N％O4＝513.59 17.08 ---
  (2H，m，ArH)，8.03(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，9.09(1H，s，NH)，12.04(1H，s，吡咯NH)
38 d6-DMSO   2.04(3H，s，CH3)，2.28(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，3.37(2H，m，哌嗪)，3.44(2H，m，哌嗪)，3.53(4H，m，哌嗪)，6.77(1H，d，J 5.5，嘧啶)，6.85(1H，d，J 9.0，ArH)，7.90(1H，dd，J 3.0，9.0，PhP)，8.36(1H，d，J 5.5，嘧啶)，8.38(1H，d，J3.0，ArH)，9.19(1H，s，NH)，12.17(1H，br s，吡咯NH) m/z(ES)415.08(M-H)，417.12(M+H)C22H24N8O＝416.48 9.71* ---
39 d6-DMSO   2.04(3H，s，CH3)，2.26(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.37(2H，m，哌嗪H)，3.44(2H，m，哌嗪H)，3.53(4H，m，哌嗪H)，3.63(3H，s，CH3)，6.75(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，6.84(1H，d，ArH，J＝9.0)，7.90(1H，dd，ArH，J＝9.5，3.0)，8.38(1H，d，嘧啶H，J＝5.0)，8.40(1H，d，ArH，J＝3.0)，9.25(1H，s，NH) m/z(ES)431.07(M+H)C23H26N8O＝430.51 11.09* ---
40 d6-DMSO   2.29(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，3.05(4H，m，哌嗪H)，3.33(4H，m，哌嗪H)，3.63(2H，s，CH2)，6.75(1H，d，嘧啶H，J＝5.0)，6.84(1H，d，ArH，J＝9.5)，7.25(1H，m，ArH)，7.33(4H，m，ArH)，7.54(1H，d，ArH，J＝8.5)，8.35(1H，d，嘧啶H，J＝5，5)，9.15(1H，s，NH)，12.16(1H，s，吡咯NH) m/z(ES)462.15(M-H)，464.27(M+H)C28H29N7＝463.58 11.83* ---
41 d6-DMSO   2.03(3H，s，CH3)，2.30(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.98(2H，t，哌嗪H，J＝5.0)，3.06(2H，t，哌嗪H，J＝5.0)，3.56(4H，dd，哌嗪H，J＝5.0，5.5)，6.76(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，6.90(1H，d，ArH，J＝9.5)，7.56(1H，d，ArH，J＝9.0)，8.36(1H，d，嘧啶H，J＝5.0)，9.20(1H，s，NH)，12.17(1H，br s，吡咯NH). m/z(ES)414.12(M-H)，416.10(M+H)C23H25N7O＝415.49 10.87* ---
42 d6-DMSO   2.30(3H，s，CH3)，2.99(4H，m，CH2NCH2)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，6.28(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，6.77(2H，d，ArH，J＝8.8)，6.79(1H，d，吡咯H，J＝2.4)，7.15-7.26(5H，m，ArH)，7.43(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.12(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.05(1H，s，NH)，11.12(1H，bs，吡咯NH)   m/z(ES)412.01(M+2H)C25H25N5O＝411.50 16.74 ---
43 d6-DMSO   1.28(3H，t，CH3，J＝7.3)，2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，3.02(4H，m，CH2NCH2)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，4.25(2H，q，OCH2，J＝7.3)，6.71(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，6.88(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.59(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.34(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，9.16(1H，s，NH)，11.64(1H，s，吡咯NH) m/z(ES)420.00(M-H)C23H27N5O3＝421.49 12.74 ---
44 d6-DMSO   2.19(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，2.90(4H，m，CH2NCH2)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，6.48(1H，s，吡咯H)，6.79(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.11(1H，d，ArH，J＝8.8)，7.55(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.4)，8.12(1H，d，ArH，J＝2.4)，8.32(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.33(1H，s，NH)，10.72(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)383.94C20H22ClN5O＝383.87 10.26* ---
45 d6-DMSO   2.20(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，3.09(4H，m，CH2NCH2)，3.68(4H，m，CH2OCH2)，6.50(1H，s，吡咯NH)，6.86(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.96(2H，s，ArH)，8.37(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.59(1H，s，NH)，10.77(1H，s，吡咯NH) m/z(ES)417.83(M-H)C20H21Cl2N5O＝418.32 13.02 ---
46 d6-DMSO   1.29(3H，t，CH3，J＝7.2)，2.35(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，2.90(4H，m，CH2NCH2)，3.73(4H，m，CH2OCH2)，4.25(2H，q，OCH2)，J＝7.2)，6.82(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.11(1H，d，ArH，J＝8.8)，7.58(1H，dd，ArH，J＝8.8，2.4)，8.08(1H，d，ArH，J＝2.4)，8.41(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.50(1H，s， m/z(ES)455.88C23H26ClN5O3＝455.94 18.95 ---
  NH)，11.69(1H，bs，吡咯NH)
47 d6-DMSO   1.29(3H，t，CH3，J＝7.3)，2.42(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3)，3.07(4H，m，CH2NCH2)，3.68(4H，m，CH2OCH2)，4.25(2H，q，OCH2)，J＝7.2)，6.88(1H，s，吡咯H)，6.90(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.95(1H，s，ArH)，8.47(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.76(1H，s，NH)，11.73(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)489.89(M-H)C23H25Cl2N5O3  ＝490.38 24.58 ---
48 d6-DMSO   2.12(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，3.01(4H，m，CH2NCH2)，3.47(3H，s，NCH3)，3.73(4H，m，CH2OCH2)，6.51(1H，s，吡咯H)，6.67(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，6.86(2H，d，ArH，J＝8.8)，7.62(2H，d，ArH，J＝8.8)，8.27(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.03(1H，s，NH) m/z(ES)364.05(M+H)C21H25N5O＝363.46 15.79 ---
49 d6-DMSO   2.14(3H，s，Ch3)，2.41(3H，s，CH3)，2.90(4H，m，CH2NCH2)，3.49(3H，s，NCH3)，3.72(4H，m，CH2OCH2)，6.53(1H，s，吡咯H)，6.75(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.10(1H，d，ArH，J＝8.8)，7.59(1H，dd，ArH，J＝2.0)，8.10(1H，d，ArH，J＝2.0)，8.33(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.38(1H，s，NH) m/z(ES)398.07(M+H)C21H24ClN5O＝397.90 19.71 ---
50 d6-DMSO   2.07(3H，s，CH3)，2.16(3H，s，CH3)，2.24(3H，s，CH3)，3.03-3.06(4H，m，2x CH2)，3.72-3.75(4H，m，2x CH2)，6.38(1H，s，CHNH)，6.62(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，6.73(1H，dd，ArH，J＝9.0，3.0)，6.79(1H，d，ArH，J＝3.0)，7.24(1H，d，ArH，J＝9.0)，8.15(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，8.16(1H，s，CHNH)10.58(1H，s，NH) m/z(ES)363.99C21H25N5O＝363.46 11.20* ---
51 d6-DMSO   1.21(6H，d，2xOCHCH3，J＝6.5)，2.17(3H，s，CH3)，2.50(3H，s，CH3)，2.74(2H，dd，2xCHH，J＝11.5，6.0)，3.07(2H，dd，2xCHH，J＝11.5，3.0)，4.02-4.06(2H，m，2xCHCH3)，6.45(1H，s，吡咯  m/z(ES)377.99C22H27N5O＝377.48 12.93* ---
  H)，6.68(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，6.84(2H，d，2xArH，J＝9.0)，7.60(2H，d，2xArH，J＝9.0)，8.25(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，8.96(1H，s，NH)，10.66(1H，s，吡咯NH)
52 d6-DMSO   2.32(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，3.61(3H，s，OCH3)，3.73(6H，s，2xOCH3)，6.82(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，7.16(2H，s，ArH)，8.42(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，9.26(1H，s，NH)，12.19(1H，bs，吡咯NH)   m/z(ES)377.99(M-H)C20H21N5O＝379.41 16.32 ---
53 d6-DMSO   2.30(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.61(3H，s，NCH3)，3.643H，s，OCH3)，3.73(6H，s，2xOCH3)，6.81(1H，d，嘧啶CH，J＝5.4)，7.17(2H，s，ArH)，8.44(1H，d，嘧啶CH，J＝5.4)，9.32(1H，s，NH)   m/z(ES)393.97C21H23N5O3＝393.92 17.71 ---
54 d6-DMSO   1.31(3H，t，CH3，J＝7.3)，2.39(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，2.89(4H，m，CH2NCH2)，3.70(4H，m，CH2OCH2)，3.74(3H，s，OCH3)，4.24(2H，q，CO2CH2，J＝7.3)，6.75(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，6.82(1H，d，ArH，J＝8.8)，7.36(1H，s，ArH)，7.38(1H，d，ArH，J＝8.8)，8.37(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，9.21(1H，s，NH)，11.64(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)451.98C24H29N5O4＝451.52 15.33 ---
55 d6-DMSO   1.28(3H，t，CH3，J＝7.3)，2.40(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.70(6H，s，2xOCH3)，4.24(2H，q，CO2CH2，J＝7.3)，6.10(1H，d，ArH，J＝2.4)，6.82(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.10(1H，d，ArH，J＝2.4)，8.42(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.36(1H，s，NH)，11.67(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)396.98C21H24N4O4＝396.44 19.80 ---
56 d6-DMSO   2.19(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.61(3H，s，OCH3)，3.73(6H，s，2xOCH3)，6.46(1H，d，吡咯H，J＝1.0)，6.75(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.19(2H，s，ArH)，8.31(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.05(1H，s，   m/z(ES)354.97C19H22N4O3＝354.40 16.22 ---
  NH)，10.68(1H，bs，吡咯NH)
57 d6-DMSO   2.14(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.44(3H，s，NCH3)，3.59(3H，s，OCH3)，3.73(6H，s，2xOCH3)，6.54(1H，s，吡咯H)，6.72(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，7.2(2H，s，ArH)，8.32(1H，d，嘧啶H，J＝5.4)，9.11(1H，s，NH) m/z(ES)369.04(M+H)C20H24N4O3＝368.43 17.73 ---
58 d6-DMSO   1.30(3H，t，CH3，J＝7.3)，2.40(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.61(3H，s，OCH3)，3.73(6H，s，2xOCH3)，4.25(2H，q，CO2CH2，J＝7.3)，6.79(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，7.19(2H，s，ArH)，8.39(1H，d，嘧啶H，J＝4.9)，9.24(1H，s，NH)，11.65(1H，bs，吡咯NH) m/z(ES)426.91C22H26N4O5＝426.47 17.93 ---
59 d6-DMSO   2.18(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.89(4H，m，CH2NCH2)，3.70(4H，m，CH2OCH2)，3.74(3H，s，OCH3)，6.45(1H，s，吡咯H)，6.72(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，6.79(1H，d，Ar H，J＝8.0)，7.39(1H，d，ArH，J＝8.0)，7.40(1H，s，ArH)，8.28(1H，d，嘧啶H，J＝5.5)，9.01(1H，s，NH)10.68(1H，s，吡咯NH) m/z(ES)380.04(M+H)C21H25N5O2＝379.46 9.92* ---
60 d6-DMSO   2.03(3H，s，CH3)，2.17(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.97-3.00(2H，m，2xCHH)，3.04-3.07(2H，m，2xCHH)，3.54-3.58(4H，m，2xCH2)，6.45(1H，s，吡咯H)，6.69(1H，d，嘧啶H，J＝5.0)，6.89(2H，d，2xArH，J＝9.0)，7.62(2H，d，2xArH，J＝9.0)，8.25(1H，d，嘧啶H，J＝5.0)，8.99(1H，s，NH)和10.67(1H，s，吡咯NH). m/z(ES)390.84C22H26N6O＝390.48 10.76* ---
*＝10-70-20HPLC梯度
#＝0-60-20HPLC梯度
表III：选择的本发明化合物的体外激酶数据
Figure A20068004595200681
表IV：在HEK293细胞、小鼠脂肪细胞(3T3-L1)和大鼠肌管(L6.G8.C5)中的糖原合酶活化
Figure A20068004595200691
表V：在HEPG2细胞中的PEPCK基因表达-QPCR测试
  化合物   浓度(uM)   Dex/cAMP   ％PEPCK活性
  -   -   -   13.2±1.7
  -   -   +   100
  19   1   +   72.9±9.06
  19   10   +   45.4±1.9
  28   1   +   48.4±7.3
  28   10   +   11.7±1.3
  30   1   +   22.8±12.1
  30   10   +   16.2±3.8
  胰岛素   0.1   +   67.5±9.0

Claims (82)

1.式II或I化合物，其选自：
Figure A2006800459520002C1
Figure A2006800459520002C2
Figure A2006800459520003C1
Figure A2006800459520004C1
及其可药用盐。
2.式I化合物或其可药用盐，
其中
X1和X2之一为NR7且另一个为CR8；
Z1、Z2和Z3之一为N或NR9+且其余的各自独立地为CR10；
Y选自NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或CH＝CH；
R1-R6、R8和各R10各自独立地选自H或(CH2)mR12，其中m为0、1、2或3；
R7和R11各自独立地为H或烷基；
R9为烷基；
各R12独立地选自OR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、卤素、CF3和NO2；
R13和R14各自独立地为H或(CH2)nR15，其中n为0、1、2或3；以及
各R15独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可进一步被一个或多个OH基团所取代。
3.权利要求2的化合物，其中Y为NR11。
4.权利要求2或3的化合物，其中Y为NH。
5.权利要求2-4中任一项的化合物，其中R3和R4都为H。
6.权利要求2-5中任一项的化合物，其中各R15独立地选自乙基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和噻唑基。
7.权利要求2-6中任一项的化合物，其中各R12独立地选自OH、OMe、COMe、CHO、CO2Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NHMe、SO2NH2、Cl、Br、F、I、CF3、NO2、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
8.权利要求2-7中任一项的化合物，其中：
R5、R6和各R10各自独立地选自H和(CH2)mR12；
各R12独立地选自R13、NR13COR14、NR13R14、SO2R13、NR13SO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或(CH2)nR15；以及
各R15独立地选自烷基、杂芳基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。
9.权利要求2-8中任一项的化合物，其中：
R5、R6和各R10各自独立地选自H和R12；
各R12独立地选自R13、NHCOR14、NR13R14、SO2R13、NHSO2R14、OR13、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素；
R13和R14各自独立地为H或R15；以及
各R15独立地选自烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2。
10.权利要求2-9中任一项的化合物，其中R5、R6和各R10各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
11.权利要求2-10中任一项的化合物，其中X1为CR8以及X2为NR7。
12.权利要求11的化合物，其中R7为H或Me。
13.权利要求2-12中任一项的化合物，其中R1、R2和各R10各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13SO2R14。
14.权利要求2-13中任一项的化合物，其中R1、R2和各R10各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、NR13R14、NR13COR14和OR13，其中R13和R14各自独立地为H或烷基。
15.权利要求2-14中任一项的化合物，其中：
X1为CR8；
X2为NR7；
R2和R8都为烷基；
R1选自H、CN、NO2、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13SO2R14。
16.权利要求15的化合物，其中R1为H或CN。
17.权利要求2-16中任一项的化合物，其中Z2为N以及Z1和Z3各自独立地为CR10。
18.权利要求2-17中任一项的化合物，其中R5、R6和各R10各自独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基和杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基或酰基的取代基所取代。
19.权利要求2-18中任一项的化合物，其中R5、R6和各R10各自独立地选自H、卤素、烷基、烷氧基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基，其中所述N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基任选被一个或多个烷基或酰基取代基所取代。
20.权利要求2-19中任一项的化合物，其中：
R5为H；
R6为H或烷基；
Z1为CH；
Z2为N；
Z3为CR10，其中R10独立地为H、烷氧基、卤素或N-哌嗪基，并且其中所述N-哌嗪基任选被酰基所取代。
21.权利要求2-20中任一项的化合物，其选自：
Figure A2006800459520007C1
  化合物   R1   R6   R7   R8     R10   26   H   H   H   Me     OMe   28   CN   H   H   Me     OMe   30   CN   H   H   Me     Cl   33   CN   Me   H   M     Cl   38   CN   H   H   Me     N-Ac哌嗪   39   CN   H   Me   Me     N-Ac哌嗪
及其可药用盐。
22.式II化合物或其可药用盐
Figure A2006800459520007C2
Figure A2006800459520008C1
其中
X1a和X2a之一为NR7a且另一个为CR8a；
Y选自NR11a、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或CH＝CH；
R1a-R6a、R8a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H或(CH2)mR12a，其中m为0、1、2或3；
R7a和R11a各自独立地为H或烷基；
各R12a独立地选自OR13a、R13a、COR13a、COOR13a、CN、CONR13aR14a、NR13aR14a、NR13aCOR14a、SR13a、SOR13a、SO2R13a、NR13aSO2R14a、SO2OR13a、SO2NR13aR14a、卤素、CF3和NO2；
R13a和R14a各自独立地为H或(CH2)nR15a，其中n为0、1、2或3；以及
各R15a独立地选自烷基、环烷基、杂芳基、芳烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述烷基和烷氧基可进一步被一个或多个OH基团取代；
其中R1a-R6a、R8a、R16a、R17a和R18a中至少一个选自SO2NR13aR14a和任选被取代的杂环烷基。
23.权利要求22的化合物，其中Y为NR11a。
24.权利要求22或23的化合物，Y为NH。
25.权利要求22-24中任一项的化合物，其中R3a和R4a都为H。
26.权利要求22-25中任一项的化合物，其中各R15a独立地选自乙基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和噻唑基。
27.权利要求22-26中任一项的化合物，其中各R12a独立地选自OH、OMe、COMe、CHO、CO2Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、SO2Me、SO2NHMe、SO2NH2、Cl、Br、F、I、CF3、NO2、N-吗啉基、N-吡咯烷基和N-哌嗪基。
28.权利要求22-27中任一项的化合物，其中：
R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H和R12a；
各R12a独立地选自R13a、NHCOR14a、NR13aR14a、SO2R13a、NHSO2R14a、OR13a、烷基、NO2、CF3、烷氧基、卤素和SO2NR13aR14a；
R13a和R14a各自独立地为H或R15a；以及
各R15a独立地选自烷基、芳基和杂环烷基，各基团任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2。
29.权利要求22-28中任一项的化合物，其中R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、Me、NO2、CF3、OMe、F、SO2NH-烷基、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基，所述烷基、N-吗啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任选被一个或多个选自下面的基团所取代：卤素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。
30.权利要求22-29中任一项的化合物，其中X1a为CR8a且X2a为NR7a。
31.权利要求30的化合物，其中R7a为H或Me。
32.权利要求22-3 1中任一项的化合物，其中R1a、R2a和R8a各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、CONR13aR14a、NR13aR14a、NHCOR13a、OR13a、R13a和NR13aSO2R14a。
33.权利要求22-32中任一项的化合物，其中R1a、R2a和R8a各自独立地选自H、CN、NO2、烷基、NR13aR14a、NR13aCOR14a和OR13a，其中R13a和R14a各自独立地为H或烷基。
34.权利要求22-33中任一项的化合物，其中：
X1a为CR8a；
X2a为NR7a；
R2a为烷基；
R8a为烷基或芳基；
R1a选自H、CN、NO2、COOR13a、烷基、CONR13aR14a、NR13aR14a、NHCOR13a、OR13a、R13a和NR13aSO2R14a。
35.权利要求34的化合物，其中R1a为H、CN、CO2(CH2)2OMe或CO2Et。
36.权利要求22-35中任一项的化合物，其中R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、卤素、SO2NR13aR14a、烷氧基和杂环烷基，任选被一个或多个选自烷基、芳烷基或酰基的取代基所取代。
37.权利要求22-36中任一项的化合物，其中R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、卤素、SO2NR13aR14a、烷氧基、N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基，其中所述N-哌嗪基、N-吗啉基和N-哌啶基任选被一个或多个选自烷基、芳烷基或酰基的取代基所取代，且其中R13a和R14a各自独立地为被一个或多个OH或烷氧基取代的烷基。
38.权利要求22-37中任一项的化合物，其中R5a、R6a、R16a、R17a和R18a各自独立地选自H、卤素、烷氧基、SO2NHEt、SO2NHiPr、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHCH2CH2OMe、N-吗啉基、N-Ac-哌嗪基、N-Bz-哌嗪基和双-甲基-吗啉基。
39.权利要求22-38中任一项的化合物，其中：
R5a和R18a为H；
R6a为H或卤素；
R16a和R17a各自独立地选自H、卤素、烷氧基、SO2NHEt、SO2NHiPr、SO2NHC(Me)2CH2OH、SO2NHCH2CH2OMe、N-吗啉基、N-Ac-哌嗪基、N-Bz-哌嗪基和双-甲基-吗啉基。
40.权利要求22-39中任一项的化合物，其选自：
Figure A2006800459520010C1
Figure A2006800459520010C2
Figure A2006800459520011C1
及其可药用盐。
41.化合物，其选自：
Figure A2006800459520011C2
  化合物   R1a   R7a   R8a   R6a   R16a   R17a   R18a   1   H   H   Me   H   CN   H   H   2   H   H   Me   H   H   CN   H 3   H   H   Me   H   H   CH2OH   H   5   CO2Et   H   Ph   H   H   NO2   H   6   CO2Et   H   Ph   H   OH   H   H   7   CO2Et   H   Ph   H   H   OH   H
  8   CO2Et   H   Ph   H   H   F   H   9   CO2Et   H   Ph   H   I   H   H   10   CO2Et   H   Ph   H   CF3   H   H   11   CO2Et   H   Ph   H   OH   NO2   H   12   CO2Et   H   Ph   H   NMe2   H   H   13   H   H   Ph   H   H   NO2   H   14   H   H   Ph   H   I   H   H   15   H   H   Ph   H   OH   H   H   16   H   H   Ph   H   F   H   H   17   CH2NMe2   H   Me   H   H   NO2   H   18   CN   H   Me   H   NMe2   NO2   H   19   NO2   H   Me   H   NMe2   NO2   H   20   CN   Me   Me   H   NMe2   H   H   22   CO2Et   H   Ph   H   F   H   H   27   CN   H   Me   NO2   H   H   Me   29   CN   H   Me   OMe   H   H   Me   31   CN   H   Me   H   NHMe   CF3   H   52   CN   H   Me   OMe   OMe   OMe   H   53   CN   Me   Me   OMe   OMe   OMe   H   55   CO2Et   H   Me   OMe   H   OMe   H   56   H   H   Me   OMe   OMe   OMe   H   57   H   Me   Me   OMe   OMe   OMe   H   58   CO2Et   H   Me   OMe   OMe   OMe   H
及其可药用盐。
42.药物组合物，其包括权利要求1-41中任一项的化合物，并混合有可药用稀释剂、赋形剂或载体。
43.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。
44.权利要求43的用途，其中所述增生性疾病为癌症或白血病。
45.权利要求43的用途，其中所述增生性疾病为肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣或慢性阻塞性肺病。
46.权利要求43-45中任一项的用途，其中所述化合物与一种或多种其它的抗癌化合物组合给药。
47.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于治疗病毒性疾病的药物中的用途。
48.权利要求47的用途，其中所述病毒性疾病选自人巨细胞病毒(HCMV)、1-型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1-型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘带状疱疹病毒(VZV)。
49.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于抑制蛋白激酶的药物中的用途。
50.权利要求49的用途，其中所述蛋白激酶为周期蛋白依赖性激酶。
51.权利要求50的用途，其中所述周期蛋白依赖性激酶选自CDK2、CDK7、CDK8和CDK9。
52.权利要求49的用途，其中所述蛋白激酶为aurora激酶。
53.权利要求52的用途，其中所述aurora激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或aurora激酶C。
54.权利要求49的用途，其中所述蛋白激酶为酪氨酸激酶。
55.权利要求54的用途，其中所述酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
56.权利要求49的用途，其中所述蛋白激酶为GSK。
57.权利要求56的用途，其中所述蛋白激酶为GSK-3β。
58.治疗增生性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物。
59.治疗病毒性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-41中任一项的化合物。
60.权利要求1-41中任一项的化合物在用于鉴定能抑制周期蛋白依赖性激酶、aurora激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK酶中一或多种的其他候选化合物的测试中的用途。
61.权利要求60的用途，其中所述测试为竞争性结合测试。
62.权利要求61的用途，其中所述竞争性结合测试包括将权利要求1-41中任一项的化合物与选自周期蛋白依赖性激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK的酶，以及候选化合物接触，并检测在权利要求1-40中任一项的化合物和所述酶之间的相互作用的任何变化。
63.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于治疗CNS疾病的药物中的用途。
64.权利要求63的用途，其中所述CNS疾病为阿尔茨海默病或双相性精神障碍。
65.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于治疗脱发的药物中的用途。
66.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于治疗中风的药物中的用途。
67.权利要求43-48或63-66中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种PLK酶的量给药。
68.权利要求67的用途，其中所述PLK酶为PLK1。
69.权利要求43-48或63-66中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种CDK酶的量给药。
70.权利要求69的用途，其中所述CDK酶为CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8和/或CDK9。
71.权利要求43-48或63-66中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制aurora激酶的量给药。
72.权利要求71的用途，其中所述激酶为aurora激酶A、aurora激酶B或aurora激酶C。
73.权利要求43-48或63-66中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制至少一种酪氨酸激酶的量给药。
74.权利要求73的用途，其中所述酪氨酸激酶为Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板衍生生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶或血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。
75.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
76.权利要求75的用途，其中所述糖尿病为II型糖尿病。
77.权利要求75或76中任一项的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK的量给药。
78.权利要求76的用途，其中所述化合物以足以抑制GSK3β的量给药。
79.权利要求1-41中任一项的化合物，其用于医药。
80.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于治疗眼病的药物中的用途。
81.权利要求80的用途，其中所述眼病为青光眼、渗出性与年龄相关的黄斑退行性变性(AMD)或糖尿病增生性视网膜病(PDR)。
82.基本上如在此描述的化合物、药物组合物、用途、方法或步骤。
CNA2006800459529A 2005-10-14 2006-10-09 4-杂芳基-嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途 Pending CN101325953A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0520955.6 2005-10-14
GBGB0520955.6A GB0520955D0 (en) 2005-10-14 2005-10-14 Compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101325953A true CN101325953A (zh) 2008-12-17

Family

ID=35451783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800459529A Pending CN101325953A (zh) 2005-10-14 2006-10-09 4-杂芳基-嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20090215805A1 (zh)
EP (1) EP1945219A2 (zh)
JP (1) JP2009511556A (zh)
CN (1) CN101325953A (zh)
GB (1) GB0520955D0 (zh)
WO (1) WO2007042786A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020259683A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 成都赜灵生物医药科技有限公司 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN113999210A (zh) * 2021-12-03 2022-02-01 郑州大学第一附属医院 一组2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶类衍生物及其应用

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2862538B1 (fr) * 2003-11-21 2006-03-03 Galderma Res & Dev Utilisation de l'idrocilamide pour la preparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de la rosacee
BRPI0709949A2 (pt) * 2006-04-12 2011-08-30 Wyeth Corp composto de fórmula iii; método de inibir atividade quinase em uma célula; método de inibir atividade quinase em um mamìfero; composição farmacêutica; método de tratar uma condição dependente de quinase; método de tratar uma doença associada com ativação de nf-kb; método de tratar proliferação de célula tumoral, crescimento de célula tumoral, ou tumorigênese; método de reduzir inflamação; método de tratar uma condição inflamatória ou autoimune; método de tratar uma condição cardiovascular, metabólica ou isquêmica; método de tratar uma doença infecciosa; método de tratar uma condição pré ou pós menopausa; e método de tratar osteoporose
US8426417B2 (en) 2007-09-28 2013-04-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
LT2265607T (lt) 2008-02-15 2017-03-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pirimidin-2-amino junginiai ir jų panaudojimas kaip jak kinazių slopiklių
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
EP2366432A1 (en) * 2010-03-16 2011-09-21 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 for use in therapeutic methods and screening method relating thereto
WO2013059634A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 The Regents Of The University Of California Use of cdk9 inhibitors to reduce cartilage degradation
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3057955B1 (en) 2013-10-18 2018-04-11 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
US10106526B2 (en) 2014-04-04 2018-10-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
JP6930913B2 (ja) 2014-10-14 2021-09-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ 炎症を阻害するためのｃｄｋ９及びｂｒｄ４阻害剤の使用法
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US20170283445A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 University Of South Carolina Small Molecule Inhibitors Selective For Polo-Like Kinase Proteins
US11162083B2 (en) 2018-06-14 2021-11-02 University Of South Carolina Peptide based inhibitors of Raf kinase protein dimerization and kinase activity

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4533534B2 (ja) * 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CN100355751C (zh) * 2000-03-29 2007-12-19 西克拉塞尔有限公司 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
MY130778A (en) * 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
GB0107901D0 (en) * 2001-03-29 2001-05-23 Cyclacel Ltd Anti-cancer compounds
GB0226583D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Compounds
GB0226582D0 (en) * 2002-11-14 2002-12-18 Cyclacel Ltd Anti-viral compounds
GB0229581D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cyclacel Ltd Use
AU2004221881A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
JP2007500179A (ja) * 2003-07-30 2007-01-11 サイクラセル・リミテッド キナーゼ阻害剤としての２−アミノフェニル−４−フェニルピリミジン
CA2533870A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Shudong Wang Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
CA2542880A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Cyclacel Limited Pyrimidin-4-yl-3, 4-thione compounds and their use in therapy
AU2005295788A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
JP2008525461A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｅｒｋプロテインキナーゼの選択的阻害剤およびその使用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020259683A1 (zh) * 2019-06-28 2020-12-30 成都赜灵生物医药科技有限公司 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN114423750A (zh) * 2019-06-28 2022-04-29 成都赜灵生物医药科技有限公司 2,4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN114423750B (zh) * 2019-06-28 2024-04-19 成都赜灵生物医药科技有限公司 2,4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN113999210A (zh) * 2021-12-03 2022-02-01 郑州大学第一附属医院 一组2-苯氨基-4-三氮唑基嘧啶类衍生物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007042786A3 (en) 2007-06-07
EP1945219A2 (en) 2008-07-23
GB0520955D0 (en) 2005-11-23
JP2009511556A (ja) 2009-03-19
WO2007042786A2 (en) 2007-04-19
US20090215805A1 (en) 2009-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101325953A (zh) 4-杂芳基-嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
CN101326188B (zh) 嘧啶-4-基-3,4-二氢-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物
CN100355751C (zh) 2－取代的4－杂芳基－嘧啶、其组合物及其用途
US20090318446A1 (en) 4-(1H-Indol-3-yl)-Pyrimidin-2-Ylamine Derivatives and Their Use in Therapy
CN100404540C (zh) 可抑制蛋白激酶的噻唑并、噁唑并和咪唑并喹唑啉化合物
US7157460B2 (en) Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
AU2009329640B2 (en) Preparation method of dihydroindene amide compounds, their pharmaceutical compositions containing compounds thereof and use as protein kinases inhibitor
CN100425239C (zh) 2-取代的4-杂芳基-嘧啶在制备药物中的用途
CN1329393C (zh) 新的嘌呤衍生物
US20060241297A1 (en) Pyridinylamino-pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
CZ300984B6 (cs) Benzazolové deriváty, jejich použití a farmaceutický prostredek
CN101312954A (zh) 用于治疗癌症的4-氨基嘧啶-5-硫酮衍生物
JP5508257B2 (ja) アリールアミドピリミドン化合物
JP2003523357A (ja) ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−２，７−ジアミンキナーゼ阻害剤
CN101679364A (zh) 杂芳基酰胺嘧啶酮化合物
JP5509070B2 (ja) 神経変性疾患の治療のためのアリールアミドピリミドン誘導体
MXPA05010158A (es) Derivados 8-substituido-6, 7, 8, 9-tetrahidropirimido [1,2a], pirimidin-4-ona.
CN101679434A (zh) 具有抗增殖性质的2,6,9-取代的嘌呤衍生物
CN105017159B (zh) 5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN105481778B (zh) 嘧啶衍生物、其制备方法及其应用
CN104098551B (zh) 作为欧若拉激酶抑制剂的取代喹唑啉类衍生物
CN1898237B (zh) 嘧啶-4-基-3,4-硫酮化合物及其治疗用途
CN106336412A (zh) 作为cdk4/6抑制剂的2-(n-氧化芳环-2基氨基)-吡咯并嘧啶及嘌呤类化合物
CN103524442A (zh) 嘧啶化合物，三嗪类化合物及其作为药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081217