CN103524442A

CN103524442A - 嘧啶化合物，三嗪类化合物及其作为药物的应用

Info

Publication number: CN103524442A
Application number: CN201310487281.3A
Authority: CN
Inventors: 王淑东; 施沈华; P·M·费希; A·柴瑟夫
Original assignee: LE SUN PHARMACEUTICALS Ltd
Current assignee: LE SUN PHARMACEUTICALS Ltd
Priority date: 2009-03-26
Filing date: 2009-03-26
Publication date: 2014-01-22

Abstract

本发明涉及的取代嘧啶类和[1,3,5]-三嗪类衍生物通过抑制一种或多种蛋白激酶而具有广泛的治疗用途。化学式I的化合物及其可药用盐或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物：

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其中：Ar是任选地被取代的，并且是五元杂芳环，或Ar是六元芳环，R为任选的取代基包括H，CH₃，SONH₂，Pz，MePz，AcPz，Dz，MeDz，AcDz，M，PzC，PzS，MePzS；Y为N，Z为NH，Ar为噻唑-5-基。本发明还提供了该化合物的制备过程、包含化合物的可药用组合物、化合物的用途和该化合物及组合物在治疗不同疾病的使用方法。

Description

嘧啶化合物，三嗪类化合物及其作为药物的应用

技术领域

本发明涉及的取代嘧啶类和[1,3,5]-三嗪类衍生物通过抑制一种或多种蛋白激酶而具有广泛的治疗用途。本发明还提供了该化合物的制备过程、包含化合物的可药用组合物、化合物的用途和该化合物及组合物在治疗不同疾病的使用方法。

背景技术

近年来，人们对与疾病相关的酶类及其生物分子的结构有了进一步认识，这对研究新型治疗药物非常有帮助。蛋白激酶家族是一类重要的酶，它一直是人们广泛研究的课题。

蛋白激酶家族是人类基因组中最大的一类酶，它由500个基因组成。大多数蛋白激酶都含有一个由250-300个氨基酸残基构成的有保守核心结构的催化域。该催化域包含一个ATP的结合口袋， ATP的末端磷酸基团共价地转移到大分子底物上。蛋白激酶可以根据他们磷酸化不同底物进行分类，如丝氨酸/苏氨酸蛋白质、酪氨酸蛋白质等。

蛋白激酶通过影响磷酰基，使之从三磷酸核苷转移到与一个信号传导通路相关的蛋白受体上，从而间接调节细胞内信号。这些磷酸化反应犹如分子的闭合开关一样，一旦受到多种细胞外和其它的刺激而触发将调整或调节靶蛋白的生物学功能。胞外刺激可能会影响一个或多个细胞反应，如细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制、以及细胞周期调控等。

许多疾病都与蛋白激酶介导引起的异常细胞反应有关。这些疾病包括过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病、自身免疫性疾病、骨骼疾病、癌症、心血管疾病、发炎性疾病、激素有关的疾病、代谢疾病、神经和神经退行性疾病等，并且不仅限于此。因此，在药物化学的研究中，人们会花费大量精力去寻找可以作为治疗药物的有效蛋白激酶抑制剂。

我们从文献中得知，大多数能抑制蛋白激酶的分子都是通过对抗蛋白激酶与ATP的结合而发挥作用。我们之前报道过具有蛋白激酶抑制作用的化合物有2-苯胺-4-杂环嘧啶 (Wang, S.; et al. WO 2003029248, Cyclacel Limited, UK. Fischer, P.M., WO2002079193, Cyclacel Limited, UK. Wang, S.; Fischer, P.M. US2002019404, Cyclacel Limited, UK.; Fischer, P.M.; Wang, S. WO2001072745, Cyclacel Limited, UK)和2-苯胺-4-苯基嘧啶(Wang S., et al. WO2005012262, Cyclacel Limited, UK)，其中2-苯胺-4-杂环嘧啶对周期依赖性蛋白激酶(CDKs)有特别的抑制作用.

已知具有蛋白激酶抑制作用的还有[1,3,5]三嗪类化合物(Liu C, WO2004032875, Squibb Bristol Myers Co. US; Armistead, D M, et al. WO200125220, Kinetix Pharmaceuticals Inc. US)。

细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在调节细胞周期及转录周期时，这些酶与各种细胞周期蛋白亚基起着极重要的作用。十种不同的CDKs（CDK1-9和11）与许多真核细胞的重要调节途径有关，包括细胞周期调控、细胞凋亡、神经生理、分化和转录等途径。

CDKs根据其作用不同可以分为两大类。细胞周期调节CDKs主要由CDK1、CDK2、CDK3、CDK4 和 CDK6组成，它们与其细胞周期蛋白配偶体包括A、B、D1、D2、D3、E、F作用，从而调节了细胞周期进程。转录调节CDKs包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11，它们通过与细胞周期蛋白C、H、K、L1、L2、T1、T2作用来调节转录。

CDKs已经被认为与细胞增殖紊乱（尤其是癌症）有关。细胞分裂周期异常直接或间接地引起细胞增殖紊乱，而 CDKs对调控细胞分裂周期不同阶段起着至关重要的作用。因此，CDKs及其相关的细胞周期蛋白抑制剂是治疗癌症的有效靶点。

CDKs在细胞凋亡和T-细胞生长中能发挥作用，这主要是由于CDK有调控转录功能。例如，最近有一种抗肿瘤药黄酮类CDK抑制剂Flavopiridol在慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗中获得了明确的临床疗效。通过抗凋亡蛋白的增量调节，CLL表现出细胞抗凋亡的特征。 CDK9对于mRNA延长是必需的，通过抑制CDK9水平上的转录能选择性恢复CLL细胞凋亡。在药理学和药剂学上都需要良好的CDK抑制剂，这些抑制剂需要有明确的激酶选择性、细胞层面的特异性和抗慢性淋巴细胞性白血病的疗效，并能有效对抗其他CDK介导引起的疾病。

此外，许多病毒的复制过程都需要CDKs，特别是CDK2、CDK7和 CDK9。有文章报道CDK抑制剂能抑制病毒的复制，这些病毒包括人类免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒。

CDKs特别是CDK9的抑制剂是治疗心血管疾病包括心脏肥大的一个潜在的新策略。心脏肥大的特点是mRNA和蛋白质合成的全面增加。CDK7 和 CDK9与心肌肥厚有密切联系，因为它们是细胞转录的主要驱动力。因此，抑制CDK9和与其相关的细胞周期蛋白是治疗心血管疾病的适当药物靶点。

抑制CDK对神经退行性疾病如阿尔茨海默病也有治疗作用。在CDK5/p25的作用下，Tau蛋白高度磷酸化，导致出现了与阿尔茨海默病相关的双股螺旋细丝。

抑制其它一个或多个丝氨酸/苏氨酸激酶及酪氨酸激酶，对于治疗由这些激酶间接导致的多种疾病也有效。丝氨酸/苏氨酸激酶包括极光激酶、糖原合成激酶（GSKs）、极本样激酶（PLKs）。酪氨酸激酶包括Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS相关的酪氨酸蛋白激酶（FLT）、IKB激酶（IKK）、Janus激酶（JAK）、血小板源性生长因子（PDGF）受体酪氨酸激酶、血管内皮细胞生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶和Src家族。

GSK3可以对许多底物进行磷酸化，从而参与多个生化途径的调控。例如，GSK在中枢和外周神经系统能高度表达。因此，抑制GSK3对于治疗中枢神经系统疾病如帕金森和阿尔茨海默病很有意义。

此外已经证实，GSK3在Ⅱ型糖尿病患者肌细胞中会过度表达，且骨骼肌中GSK3活性和胰岛素活性成负相关。因此，抑制GSK3对于治疗糖尿病（尤其是II型）和糖尿病性神经病变有重要的意义。

极光激酶和PLK也是治疗增生疾病的重要靶点。基于对这两种激酶功能的认识，抑制极光激酶和PLKs的活性会破坏有丝分裂，导致细胞周期阻滞从而减缓肿瘤细胞的生长，诱导肿瘤细胞凋亡。

该发明提供了一类新的取代-2-苯胺基-4-桂皮酰哌啶和取代-4-芳基-[1,3,5]三嗪-2-苯胺作为蛋白激酶抑制剂。这些抑制剂都具有广泛的治疗应用，特别是当化合物中嘧啶类的2、4、5和/或 6位被取代或者是[1,3,6]三嗪类的2、4、6位被取代时。这些化合物在合成上具有一定的困难。我们发现，该发明提供的一类化合物可以有效抑制蛋白激酶类，并具有选择性抑制的优点，是一类潜在的有效治疗药物。

发明内容

该发明的第一个方面涉及式I化合物及其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物。

其中：

Ar是一个可以随意取代的五元杂环，其中的X¹ 和X²是一个或者两个杂原子；或Ar是一个六元芳环，杂原子从S, O, N, Se中选择，取代基包括R¹ 和 R²。

Z是NH、NHCO、NHSO₂、N-alkyl、CH₂NH、CH₂N-alkyl、CH₂、CH₂CH₂、CH=CH、CH₂CONH、SO₂或SO；

Y是N或CR³；

R¹、R²、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹是相互独立的H、烷基或R¹³。其中R¹³选自R¹⁰、烷基-R¹⁰、芳基、杂芳基、其两个或两个以上基团的组合或其与一个或多个烷基及R¹¹的组合。R¹³还可以是一个或多个R¹⁴片段，R¹⁴是与一个或更多烷基、芳基、杂芳基直接相连的O-、N-、NH-、CO-、COO-、CON-、CONH-、SO₂-、SO₂N-、SO₂NH-，R¹⁰或R¹¹及它们的组合或者通过一个取自亚烃基、亚芳基、杂亚芳基或其组合组成的基团，其中烷基、芳基、杂芳基团或其中几个片段可能被一个或多个R¹⁵基团取代，R¹⁵基团由卤素、NH₂、NO₂、CN、OH、COOH、CONH₂、C(=NH)NH₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂CH₃、OCH₃、CF₃组成，或R₁₃由一个R¹⁵基团组成；或R⁵~R⁹中的两个基团连接形成含有一个或多个氧原子的乙醚环。

R³选自烷基和上文中定义的R¹³，但规定当Y是CR³时，Ar是含有一个或两个N杂原子的五元杂环且Z是NH时，R³是C₃₊ 烷基或上文中定义的R¹³。

R⁴选自H、烷基、和上文中定义的R¹³，但是当R³不存在时，R⁴选自烃基和上文中定义的R¹³。

R¹、R²、R⁴ ^、、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸ 和 R⁹中至少一个基团和 R³ 或 R¹²构成R¹⁰ 或 R¹¹基团，而R¹⁰ 和 R¹¹构成一个或多个增溶基团，此增溶基团是i)中性亲水基团 ii)可解离的有机酸 iii)可解离的有机碱及其化合物。

该发明另一方面涉及的式I 化合物中，有一个由至少一个R¹⁰ 或R¹¹组成的固定基团，此固定基团是iv)以共价或非共价与固相或固定受体相结合的化学官能团或基团。

该发明也涉及到上文中定义的式I 化合物的制备，前体或中间体的制备以及新的前体或中间体。

该发明另一方面涉及到式I 化合物及其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物的应用，在生产由酶调节的疾病治疗药物时，所用酶包括一个或多个CDK、极光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、 JAK、PDGF 或 VEGF 和Src家族激酶，尤其是一个或多个CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、极光激酶、PLK或至少一个酪氨酸激酶。

该发明另一方面提供了由一个或多个酶介导引起疾病的方法，所用酶包括CDK、极光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、 JAK、PDGF 或 VEGF 和Src家族激酶，尤其是一个或多个CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、极光激酶、PLK或酪氨酸激酶。该方法包括给予试药的人或动物有效治疗量的式I化合物及其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物。

在治疗由酶介导引起的疾病的方法中，该发明另一方面提供了式I 化合物及其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物的用途，所用酶包括一个或多个CDK、极光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、 JAK、PDGF 或 VEGF 和Src家族激酶，尤其是一个或多个CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、极光激酶、PLK或酪氨酸激酶。

在治疗由酶介导引起疾病的候选药物鉴定试验中，该发明另一方面涉及了式I化合物及其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物的用途，所用酶包括一个或多个CDK、极光激酶、GSK、PLK、BCR-ABL、FLT、IKK、 JAK、PDGF 或 VEGF 和Src家族激酶，尤其是一个或多个CDK2、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、GSK-3、极光激酶、PLK或酪氨酸激酶。

该发明另一方面涉及了式I化合物及其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物与一种或多种稀释剂、载体或辅药的结合使用的情况。

附图说明

该发明的更详尽实施方案请参考附表，其中图1和图2阐明了制备该发明化合物的过程。

具体实施方式

这里的“烷基”包括直链烷基和支链烷基。该烷基可以是取代的（单取代或多取代）或未取代的。适宜的取代基包括卤素、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂ 和烷氧基。优选地，该烷基是C_1-20的烷基，从次到优次序为C_1-15烷基、C_1-12烷基、C_1-6烷基，C_1-3烷基。首选的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基。

这里的“杂烷基”包括上文中定义的含有一个或多个杂原子的烷基。

这里的“环烷基”是指取代的（单取代或多取代）或未取代的环状烷基。适宜的取代基包括，例如，卤素、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂ 和烷氧基。

同样，“杂环烷基”是指取代的（单取代或多取代）或未取代的环状含杂原子烷基。适宜的取代基包括如卤素、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂ 和烷氧基。杂环烷基优选吗啉、哌啶和哌嗪类基团。

这里的“芳基”是指取代的（单取代或多取代）或未取代的芳香基团，例如，苯基、萘基等。适宜的取代基包括，例如，卤素、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂ 和烷氧基。

这里的“杂环”指的是含有一个或多个杂原子的芳香环，这个环可以是取代的（单取代或多取代）或未取代的。杂原子优选N、S、O。杂环优选吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、喹啉、三嗪、三唑、噻吩、硒唑、噻唑和呋喃。适宜的取代基包括，例如，卤素、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂ 和烷氧基。

这里的“卤素”或“卤代”指的是F、Cl、Br或I。

该发明首个实施方案是介绍式I’化合物

其中，X¹和 X²分别选自NH、N、O、S、Se、CH 和C。

X¹ 和 X²中至少有一个与R¹⁵是选自NH或 N、O、S。其中R¹⁵和上文中定义上文中定义的R¹一样，其它所有的变量和上文中定义的一样。

优选地，在式I’化合物中：

X¹ 和 X²中一个是CH或CR¹⁵，另一个是S、O、NH、NR¹⁵或Se；或者

X¹ 和 X²中一个是S、O或Se，另一个是N；或者

X¹ 和 X²中一个是N，另一个是NH 或 NR¹⁵。

其他的变量就同上文中定义一样。

更优选地， X¹是S且X²是N或X²是S且X¹是N。

该发明另外实施方案中介绍式I’’化合物。

其中所有变量同上文中定义的一样。

更优选地，式I’ 或 I’’化合物中优选含有一个单取代或双取代的苯环、-4-噻唑基、-5-噻唑基、-4-咪唑基、-5-咪唑基、-4-吡咯基或-5-吡咯基，这些基团与嘧啶或[1,3,5]三嗪环上的碳原子相连。这些基团优选苯、-4-咪唑基或-5-噻唑基。

R¹⁰ 或R¹¹含有一个上文中定义的中性亲水基团 (i)，这些亲水基团优选含有单取代、双取代、多羟基的饱和或不饱和脂肪族、脂环或含有一个或多个羟基的芳香族、糖类衍生物、醚类和聚醚类，含有一个或多个羟基的O和/或S的杂环，含有甲酰胺、亚砜、砜或磺胺基团的脂肪族或芳香族，卤代的羰烷基。

R¹⁰ 或R¹¹含有上文中定义的可解离有机酸(ii)，这些有机酸优选含有一个或多个COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂和OPO₃H₂基团。

R¹⁰ 或R¹¹包含一个上文中定义的可解离基团(iii)，该组最优选含有一个或多个–O-、-NH₂、-NH-、=N-、季铵盐、胍、脒基团的脂肪族、环脂族、芳香族或杂环。这些基团可以被一个或多个取代基取代，取代基可选自卤素、SO₂-烷基、被一个或多个OH或卤素取代的烷基、CHO、CO-烷基、芳烷基、COO-烷基和被一个或多个OH取代的乙醚基。

在一个实施方案中，R¹⁰和R¹¹由天然或合成的氨基酸、多肽或它们的衍生物组成。

优选地，R¹⁰ 和R¹¹选自：

v) OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂；

vi) Y'，其中Y'选自含有一个或多个–O-、-NH₂、-NH-、=N-、脒的脂肪族、脂环族、芳香族或杂环。这些基团可以被一个或多个取代基取代，取代基选自：卤素、SO₂-烷基、被一个或多个OH或卤素取代的烷基、CO-烷基、芳烷基、COO-烷基和被一个或多个OH取代的乙醚基；

(vii) NHCO(CH₂)_m[NHCO(CH₂)_m']_p[NHCO(CH₂)_m"]_qY' 或 NHCO(CH₂)_tNH(CH₂)_t'Y' 中的p和q=0或1，m、m'、m"、t 和 t'都是1到10的整数；

(viii) CH₂)_nNR¹⁹COR¹⁷、(CH₂)_n _’NR²⁰SO₂R¹⁸或SO₂R²¹中的R¹⁷、R¹⁸和 R²¹是含有一个或多个杂原子的烷基基团，并且可任意被一个或多个OH、NH₂、卤素和 NO₂取代。R¹⁹和R²⁰是独立的H或烷基，n和n^’=0、1、2或3；

被任意一个或多个羟基或者一个或多个Y’基团所取代的一个醚或者多醚；

(x) (CH₂)_rNH₂：r=0、1、2或3；

(xi) (CH₂)_r _’OH：r’=0、1、2或3；

(xii) (CH₂)_n _’’NR²²COR²³，其中R²²是H或者烷基，n"=0、1、2或3，且R²³是一个芳基或杂芳基团。它的每个基团都能被任意一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、NO2、OH、烷氧基、NH₂、COOH、CONH₂、和CF₃；

(xiii) SO₂NR²⁴R²⁵中，R²⁴和R²⁵是独立的H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，前提是至少R²⁴和R²⁵中的一个不是H，或者R²⁴和R²⁵ 相连成一个环，该环有一个或多个N、O、S杂原子。上述的烷基、芳基或环可任意被NO₂、OH、烷氧基、NH₂、COOH、CH₂CO₂-烷基、CONH₂和CF₃取代基中的一个或多个基团取代。

(xiv) N-哌啶基、哌啶基、N-哌嗪基、N-二氮杂环基、N-吡啶基、N-吡咯烷基、N-吗啉基或N-硫代吗啉基，这些基团可任意被烷基、烷氧基、芳基、CHO或 CO-烷基的一个或多个基团取代。

在本发明一个优选的实施方案中，每个R¹⁰或R¹¹均独立选自C_1-30烃基，任意包含12个杂原子（N、S和O）及6个取代基团，且每个取代基团都独立选自上文中定义的R¹⁵基团，或者包含在一个上文中定义的R¹⁴片段和一个R¹⁵基团。

优选地，上文中定义的式I 化合物含六个取代基，如上文中定义，它们选自从R¹到R⁹、R¹² 和R¹⁶。每个取代基都包含一个或多个N、S、O杂原子，或者每个取代基都包含有一个或多个上文中定义的R¹⁴和R¹⁵，其中复合取代基含有多达十个杂原子或N、S、O原子。

Z优选NH或NR¹⁶。

Y优选N或CR³。

R¹³优选烷基-R¹⁰、可能部分不饱和的烷基-环烷基、烷基-杂环烷基、芳基、芳基-R¹⁰、芳烷基、芳烷基-R¹⁰、烷基-杂环、卤素、NO₂、CN、OH、O-烷基、部分不饱和的O-环烷基、O-芳基、O-杂环芳基、O-R¹⁰、NH₂、NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH- cycloalkyl、NH-芳基、NH-杂环、N-（烷基）₂、N-（芳基）₂、N-（烷基）（环烷基）、N-（烷基）（杂环烷基）、N-（烷基）（芳基）、N-（烷基）（杂环）、NH-R¹⁰、N-（R¹⁰）（R¹¹）、N-（烷基）（R¹⁰）、N-（芳基）（R¹⁰）、COOH、COO- R¹⁰、CONH₂、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-杂环、CON-（烷基）（R¹⁰）、CON-（芳基)（R¹⁰）、CON（杂环)（R¹⁰）、CONH-R、CON-（R¹⁰）（R¹¹）、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCO-杂环、NHCO-R¹⁰、SO₃H、SO₂-烷基、SO₂-烷基- R¹⁰、SO₂-杂环、SO₂-杂环- R¹⁰、SO₂NH₂、SO₂NH-R¹⁰、SO₂N-（R¹⁰)（R¹¹）、NHSO₂R¹⁰、CF₃、CO-R¹⁰、CO-烷基、CO-烷基- R¹⁰、CO-杂环烷基、CO-芳基、CO-芳基- R¹⁰、CO-杂环、CO- 杂环烷基或R¹⁰。其中烷基、芳基、芳烷基、杂环组可能会进一步被一个或多个卤素、NO₂、 CN、OH、甲氧基、NH₂、COOH、CONH₂ 和CF₃基团取代。杂环烷基优选吗啉、哌嗪或哌啶。

R¹优选NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-杂环、O-烷基、可能部分不饱和的O-环烷基、O-杂环、烷基-杂环、可能部分不饱和的烷基-环烷基。

R²优选H、烷基例如C_1-5-烷基、苯基、NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-杂环、O-烷基、可能部分不饱和的O-环烷基、O-杂环、烷基-杂环和可能部分不饱和的烷基-环烷基。

R⁵优选H、O-烷基特别是OCH₃、CF₃、烷基或卤素。

优选地， R⁶ 和R⁸独立选自磺酰基、羰基、酰胺或磺胺类，或者硫醚连接到一个不可取代或可取代的六元环、杂环、芳环。R⁶和R⁸独立选自SO₂-杂环烷基、SO₂-环烷基、SO₂-杂环、SO-杂环烷基、SO-环烷基、SO-杂环、CO-杂环烷基、CO-环烷基、CO-杂环、N-（烷基)（环烷基）、N-（烷基）（杂环烷基）或N-（烷基)（杂环）。其中杂环烷基最好由杂原子连接同时由一个、两个或三个N、O、S原子取代或不取代。杂环烷基优选N-烷基-吗啉、N-烷基-哌嗪或N-烷基- 哌啶。R⁶ 和R⁸独立选自由N连接的N-（烷基）( 杂环烷基)、SO₂- 杂环烷基和CO- 杂环烷基，例如N-（烷基)（吗啉）、N-（烷基)（哌嗪）、N-（烷基)（哌啶）、SO₂-哌嗪、SO₂-吗啉、CO-哌嗪、CO-吗啉、CO-哌啶或者其他相似基团。

R⁷优选烷基如C_1-5烷基、CONH₂、CONH-烷基、CN、OH、CF₃、O-烷基、卤素、NH₂、NH-烷基和NHCO-烷基。

R⁹优选H、卤素、O-烷基，更优选H、卤素、O-C_1-5烷基。

R³优选C_1-6烷基，更优选异丙基、异丁基、叔丁基或上文中定义的R¹³。

R³优选C₄₊烷基和上面定义的R¹³或选择上面定义的R¹³。

更优选地，R³选自CN、CF₃、卤素、NO₂、NH₂、NH-烷基、N-（烷基)（R¹⁰）、NH-环杂烷基、NHSO₂R¹⁰、CONH₂、CONH-（烷基）、CON-（烷基)（R¹⁰）、R¹⁰、CO-环杂烷基、CO-杂芳基、CONH-杂芳基, CH₂-杂环烷基、CH₂-杂芳基、杂环烷基、杂芳基、C_2-6或C_4-6烷基。其中，烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可能被一个或多个卤素、NO₂、CN OH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃进一步取代。

R⁴优选烷基和上文中定义的R¹³，更优选氨基、卤素如Cl和烷基。

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹²和R¹⁶中最多六个如一个、两个、三个或四个应相当于或包括一个或多个R¹⁰或R¹¹组。

优选地，R³和R⁴中一个或两个都包含一个或多个R¹⁰或R¹¹组。两个或多个R¹⁰和/或R¹¹组可以一样也可以不一样。

优选地，R¹、R²、R³、R⁵或R⁷包含一个增溶基团R¹⁰或R¹¹。

该发明一个优选实施方案中涉及化学式I’化合物，其中：

X¹和X²一个是S、O、NH、NR¹⁵、Se，另一个是N；

Y是CR³或N；

Z是NH；

每个R¹³是烷基-R¹⁰、可能部分不饱和的烷基-环烷基、烷基-环杂烷基、芳基、芳基- R¹⁰、芳烷基、芳烷基-R¹⁰、烷基-杂芳基、卤素、NO₂、CN、OH、O-烷基、可能部分不饱和的O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R¹⁰、NH₂、NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、N-（烷基）₂、N-（芳基）₂、N-（烷基)（环烷基）、N-（烷基)（环杂烷基）、N-（烷基）（芳基）、N-（烷基)（杂芳基）、NH-R¹⁰、N-（R¹⁰)（R¹¹）、N-（烷基)（R¹⁰）、N-（芳基)（R¹⁰）、COOH、COO-R¹⁰、CONH₂、CONH-烷基、CONH-芳基 CONH-杂芳基、CON-（烷基)（R¹⁰）、CON（芳基)（R¹⁰）、CON（杂芳基)（R¹⁰）、CONH-R¹⁰、CON-（R¹⁰)（R¹¹）、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCO-杂芳基、NHCO-R¹⁰、SO₃H、SO₂-烷基、SO₂-烷基-R¹⁰、SO₂-芳基、SO₂-芳基-R¹⁰、SO₂-杂芳基、SO₂-杂芳基-R¹⁰、SO₂NH₂、SO₂NH-R¹⁰、SO₂N-（R¹⁰)（R¹¹）、NHSO₂R¹⁰、CF₃、CO-R¹⁰、CO-烷基、CO-烷基-R¹⁰、CO-环杂烷基、CO-芳基、CO-芳基-R¹⁰、CO-杂芳基、CO-杂芳烷基或R¹⁰。其中，烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可能被一个或多个卤素、NO₂、CN、OH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃取代。

更优选地，R⁴是氨基、卤素或烷基；

更优选地，R⁵是O-烷基、CF₃、烷基或卤素；

更有选地，每个R⁶或R⁸独立选自SO₂-环杂烷基、SO₂-杂芳基、SO-环杂烷基、SO-杂芳基、CO-环杂烷基或CO-杂芳基。环杂烷基优选N-烷基-吗啉、N-烷基-哌嗪、N-烷基-哌啶。

更优选地，R⁷是烷基、CN、OH、CF₃、O-烷基、卤素、NH₂、CONH-R¹⁰、NHR¹⁰或NHCO-R¹⁰。

更有选地，一个增溶基团R¹⁰或R¹¹相当于或者包含于R¹、 R²、R³或R⁵，R⁹是H。

尤其是该发明首选的化合物，其分子结构I ’中：X¹或 X²一个是S，另一个是N；Y是CR³或N；Z是NH；R¹和R²是氨基、烷基、杂芳基或芳基；R³是C_1-4烷基、CN、CF₃、卤素、NO₂、O-烷基、NH₂、NH-烷基、N（烷基）₂、CO_2-烷基、CO-烷基、CONH₂、CONH-烷基或杂芳基；R⁴是氨基、卤素或烷基；R⁵是甲氧基、烷基或卤素；每个R⁶或R⁸是独立的SO₂-环杂烷基、SO-环杂烷基、SO₂-杂芳基、SO-杂芳基、CO-环杂烷基或CO-杂芳烷基；R⁷是烷基、 OH、CF₃、O-烷基、卤素或NH₂；增溶基团相当于或者包含于R¹、 R²、R³或R⁵，R⁹是H。

尤其是该发明优选的化合物，其式I ’’中：

Z是NH；

R¹和R²是氨基、烷基、芳基，R²还可以是H；R¹和R²优选NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-杂芳基、部分不饱和的O-烷基、O-杂芳基、烷基-杂芳基、可能部分不饱和的烷基-环烷基，R²还可以是H、烷基如C_1-5-烷基或芳基如C₆-芳基；

R³是CN、CONH-烷基、CF₃、卤素、NO₂、杂芳基或包含于R¹³。

R⁴ 是氨基，卤代基或者烷基

R⁵是甲氧基，烷基或者卤代基

每个R⁶和R⁸独立选自SO₂-环杂烷基、SO-环杂烷基、CO-环杂烷基和CO-杂芳基。

R⁷是烷基、OH、CF₃、O-烷基、卤素或NH₂；

R⁹是H；增溶基团相当于或者包含于R¹、 R²、R³或R⁵。

该发明的化合物包括式I ’化合物：

如表1所示，其中X¹=S，X²=N

Cpd

R₁

R₂

R₃

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

1.1

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.2

NHCH₃

CH₃

CN

H

OH

H

1.3

NHCH₃

CH₃

CN

H

OH

H

1.4

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MC”

H

1.5

NHCH₃

CH₃

CN

H

“AcPzC”

H

1.6

NHCH₃

CH₃

CN

H

COOH

H

1.7

NHCH₃

CH₃

CN

H

NO₂

H

1.8

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂NH₂

H

1.9

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂NH₂

H

1.10

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.11

NHCH₃

CH₃

CN

H

“M”

H

1.12

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

H

1.13

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

H

1.14

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂CH₃

H

1.15

NHCH₃

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.16

NH₂

CH₃

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.17

NH₂

CH₃

CN

H

OH

H

1.18

NH₂

CH₃

CN

H

OH

H

1.19

NH₂

CH₃

CN

H

CH₃

H

OH

CH₃

H

1.20

NH₂

CH₃

CN

H

“MC”

H

1.21

NH₂

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.22

NH₂

CH₃

CN

H

“AcPzC”

H

1.23

NH₂

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.24

NH₂

H

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.25

NH₂

H

NO₂

H

“MS”

CH₃

H

1.26

NH₂

H

CONH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.27

NHCH₃

CH₃

CN

H

“BPzC”

H

1.28

NH₂

CH₃

CN

H

“BPzC”

H

1.29

NH₂

CH₃

CN

H

“MePdCB”

H

1.30

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MePdCB”

H

1.31

NH₂

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.32

NH₂

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.33

NHCH₃

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.34

NHCH₃

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.35

“PyEtA”

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.36

“PyEtA”

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.37

“PyMeA”

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.38

“PyMeA”

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.39

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.40

NHCH₃

CH₃

CN

H

(2-hydroxyethyl)“PzC”

H

1.41

NHCH₃

CH₃

CN

H

(2-methoxyethyl)“PzC”

H

1.42

NH₂

CH₃

CN

H

(2-methoxyethyl)“PzC”

H

1.43

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

(2-methoxyethyl)“PzC”

H

1.44

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

(2-methoxyethyl)“PdC”

H

1.45

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.46

NHCH₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.47

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.48

NH₂

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.49

NH₂

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.50

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.51

NHCH₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.52

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.53

NHCH₃

CH₃

CN

H

CH₃

H

OH

CH₃

H

和表2，其中X¹ = N,，X² = S

Cpd

R₁

R₂

R₃

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

1.54

NHCH₃

H

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.55

NHCH₃

H

NO₂

H

“MS”

CH₃

H

1.56

NHCH₃

H

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

和式I ’’化合物：

如表 3 所示

cpd

R₁

R₂

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

2.0

3-OCH₃

H

Cl

H

OH

H

2.1

3-OCH₃

H

Cl

H

OH

H

2.2

3-OCH₃

H

Cl

H

NO₂

H

2.3

3-OCH₃

H

Cl

H

Br

H

2.4

3-OCH₃

H

Cl

H

“MS”

CH₃

H

2.5

3-OCH₃

H

NH₂

H

OH

H

2.6

3-OCH₃

H

NH₂

H

NO₂

H

2.7

3-OCH₃

H

NHCH₃

H

NO₂

H

2.8

3-OCH₃

H

NHOH

H

NO₂

H

2.9

3-OCH₃

H

NH₂

H

Br

H

2.10

3-OCH₃

H

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

2.11

3-OCH₃

H

NH₂

H

“MC”

H

2.12

3-OCH₃

H

NH₂

H

“PzC”

H

和式I ’化合物：

如表4所示，其中X¹=S，X²=N

cpd

R₁

R₂

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

3.2

NMeBoc

Ph

Cl

H

NO₂

H

3.3

NMeBoc

Ph

NH₂

H

NO₂

H

3.4

NHMe

Ph

NH₂

H

NO₂

H

3.5

NHCH₃

Ph

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.6

NHCH₃

tBu

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.7

NHCH₃

“Py”

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.8

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.9

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MS”

H

3.10

NH₂

CH₃

NH₂

H

“MS”

H

3.11

NH₂

Ph

NH₂

H

“MS”

H

3.12

NH₂

Ph

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.13

NH₂

Ph

NH₂

H

“PzC”

H

3.14

NH₂

Ph

NH₂

H

“MePzS”

H

3.15

NH₂

CH₃

NH₂

H

“BPzS”

H

3.16

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“BPzS”

H

3.17

NHCH₂CH₃

CH₃

NH₂

H

“BPzS”

H

3.18

NHCH₂CH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzS”

H

3.19

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzS”

H

3.20

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“PzS”

H

3.21

NH₂

CH₃

NH₂

H

“PzS”

H

3.22

NH₂

CH₃

NH₂

H

“PzC”

H

3.23

NH₂

CH₃

NH₂

H

“MePzC”

H

3.24

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzC”

H

3.25

NHCH₂CH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzC”

H

3.26

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“PdC”

H

3.27

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MePdC”

H

3.28

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“BPdC”

H

3.29

NH₂

CH₃

NH₂

H

“Pz”

H

3.30

NH₂

CH₃

NH₂

H

“MePz”

H

其中

MS = 吗啉-4-璜酰基

PzC =哌嗪-1-羰基或哌嗪-1-甲酮

AcPzC =4-乙酰哌嗪-1-羰基

MePzC =4-甲基哌嗪-1-羰基或4-甲基哌嗪-1- 甲酮

M =吗啉基

MC =吗啉-4-羰基或吗啉-4-甲酮

PzS =哌嗪-1-磺酰基

MePzS = 4-甲基哌嗪-1-磺酰基

BPzS =4-苯甲基哌嗪-1-磺酰基

BPzC=4-苯甲基哌嗪-1-羰基

BPdC =1-苯甲基哌啶-4-羰基或1-苯甲基哌啶-4-甲酮

PdC =哌啶-4-羰基或哌啶-4-甲酮

MePdC=1-甲基哌啶-4-甲酮

MePdCB =4-(1-甲基哌啶-4-羰基)苯酰基

Pz =哌嗪-1-基

MePz =4-甲基哌嗪-1-基

Py =砒啶-3-基

PyEtA =2-（吡啶-3-基）乙烷基氨基

PyMeA =砒啶-3-甲氨基

MeDz =4-甲基--1,4-二氮杂庚烷基

以及在药学上可被接受的该化合物的盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或固定衍生物。

该发明另一方面提供了上面所定义的式I化合物，其中一个或多个R¹⁰或R¹¹形成一个用于固定的结构。这个结构可能是用来和固定相共价连接，这些固定相包括例如功能化的聚合物（如琼脂糖、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯等），常用于生化试验（微滴定板、微粒、细胞膜等等）和亲和层析的基质。另外，该结构可能是小分子（如生物素）或多肽类（如抗原），可以通过与固定的受体结合而用于非共价的固定（如关于生物素的抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素，或关于抗原的特异性抗体）。

该发明另一方面提供了上文中定义的式I化合物的前体，其中一个或多个R¹⁰或R¹¹是增溶基团，如上文中定义的这些增溶基团都含有一个天然或非天然的氨基酸残基、肽或衍生物。

该发明另一方面提供了上文中定义的式I化合物的制备过程。式I化合物可以由任何已知的方法制备。

上文中定义的式I化合物的适当制备过程：

（1）式III化合物（如上文中定义）与式IV（如下文图中所示）化合物反应。式III化合物中芳环是一个单取代或双取代的苯、-4-噻唑基、-5-噻唑基、-4-咪唑基、-5-咪唑基、-4-吡咯基、-5-吡咯基，芳环最好是一个苯基、-4-噻唑基或-5-噻唑基组，Y是N或CR³，L¹是一个离去基团。式IV化合物中的Z和R⁵ ~R⁹是上文中定义的；

或（2）式VI（如下文图中所示）化合物与式VII化合物反应。式VI 化合物中Z和R⁵~R⁹是上文中定义的。式VII化合物中的芳基是上文中定义的，Y是N。

或（3）式XI（如下文图中所示）化合物与式XII化合物反应。式XI化合物中Y是N或CR³；L³是任意一个离去基团，优选卤素；芳环和R⁴如上文中定义的。式XII化合物中的Z和R⁵ ~R⁹是上文中定义的；

式I化合物优选上文中定义的式I ’化合物，其中的芳基是通过环上的碳原子连接到嘧啶或[1,3,5]三嗪的单取代或多取代的-4-噻唑基、-5-噻唑基、-4-咪唑基、-5-咪唑基、-4-吡咯基、-5-吡咯基，，首选芳基是一个-4-噻唑基或-5-噻唑基。或者如上文中定义的式I ’’化合物，当式I’’化合物中连有一个单取代或多取代的苯，这个苯通过环上的碳原子连接在嘧啶或[1,3,5]三嗪上时较优。

优选地，在工艺（1）中，L¹是任意一个离去基团，这些基团有N(烷基)₂、卤素、酯、硫酯、NMe₂，工艺（1）有多种方法如Fischer PM, Wang S. WO 2001072745和 Wang, S.; et. al WO 2003029248, Cyclacel Limited, UK中所诉。

优选地，工艺（2）通过文献中多种已知的方法指导，特别是Liu, C (Liu, C, et al. 2007, Tetrahedron Lett. 48, 435) 和Hodous, B (Hodous, B. L. J Med Chem, 50, 611)所描述的方法。

优选地，在工艺（3）中，式XI（如下文图中所示）化合物是通过式VIII （如下文图中所示）化合物和式X（如下文图中所示）化合物反应得到的。式XI化合物中的L²是一个离去基团，优选是卤素；Y、L³和R⁴如上文中定义的。式X化合物中的芳基如上文中定义的，L4是任意硼酸或衍生物。钯催化的VIII (Y是 N或CR³) 和 X或衍生物交叉偶联得到4-芳化的2-卤素嘧啶或[1.3.6]三嗪类XI。得到的4-芳化的2-卤素嘧啶或[1,3,6]三嗪类XI可以被苯胺XII（上面所定义的）氨化。另外，VIII、X和格氏试剂如烷基溴化镁反应得到XI ， XI和XII如上文中描述反应可以得到式I化合物。

更优选地，工艺如下面方案1所描述的：

(4) 式VII ’（如下文图中所示）化合物和式VIII ’（如下文图中所示）的苯基胍进行缩合反应得到嘧啶类或式I ’的[1,3,5]三嗪类化合物。式VII ’化合物中的R¹、R²、R⁴、X¹、X²、Y和L²都如上文中定义的，式VIII ’中的Z和R⁵到R⁹都是上文中定义的。

或者（5）在POCl₃的存在下，脒类VI ’ （如下文图中所示），与式XII（如上文图中所示）的苯胺发生烷基化得到式I ’的[1,3,5]三嗪类化合物。脒类VI ’中的Z和R⁴~ R⁹都是上文中定义的。

或者（6）式XII ’化合物与式XIII ’的脒在碱存在存在条件下发生缩合反应得到式I ’的[1,3,5]三嗪类化合物。式XII ’化合物中的Z、R⁵~R⁹如上文中定义的，式XIII ’脒中的R¹、R²、X¹和X²如上文中定义的。

上文中定义式I ’化合物为优选化合物，当其中的芳基是单取代或多取代-4-噻唑基、-5-噻唑基、-4-咪唑基、-5-咪唑基、-4-吡咯基、-5-吡咯基且通过环上的碳原子连接在嘧啶或[1,3,5]三嗪上时更优。芳基是一个-4-噻唑基或-5-噻唑基时最优。

优选地，工艺（4）采用(Wang, S. et al.J Med Chem, 2004, 47, 1662-75)先前所描述的方法。

优选地，工艺（4）或（5）中，VII ’通过相应的VI ’与N,N’-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛（其中R⁴ = H、L = NMe₂）或叔-丁氧基-二(二甲氨基)甲烷反应获得(Bredereck, H.;.et al. Chemische Berichte 1964, 97, (12), 3397)。

优选地，酮类VI ’ (Y = CH₃)或酰胺类(Y = NH₂)是通过II ’ (L₁ = Cl, Br) 和III ’ (如上文中定义，酰胺类而X¹= O，硫代酰胺类而X¹= S、X² = N、R¹ =烷基、 NH-烷基)的环化反应获得。化合物VI ’也可以通过酮类VI ’和III ’被傅-克酰基化（Y = CH₃ ）或胺基化（Y = NH₂ ）而制的。

优选地，利用Katritzky, A. R.等人的实验方法，胍类化合物VIII ’可以通过氨腈或它的某些衍生物反应获得。

优选地，在工艺（6）中，一种XIII式化合物通过苯基异硫氰酸与氰胺氢钠反应得到N-氰基硫脲XII’

更优选地，该工艺如下面方案2所描述的：

该发明另一方面还提供了如上文中定义的式I ， I ’和I ’’、IV、VI、VII、XI、XII、VI ’、 VII ’、 VIII ’、 XI ’或XIII ’化合物的最新化学中间体。

治疗用途

该发明另一方面提供了一个或多个如上文中定义的式I化合物或其盐、溶剂化物、衍生物在制剂生产中的应用。该药剂可以治疗由一个或多个如上文中定义的CDK、极光激酶、GSK、PLK和由酪氨酸激酶介导引起的症状，优选地，这种药剂可以抑制这些酶。该发明的化合物可能抑制细胞周期的任何步骤或者阶段。

在一个实施方案中，该药剂适于抑制CDK或PLK介导的增殖紊乱，优选在增殖疾病如癌症、白血病和其它与不受控制的细胞增殖相关的疾病如银屑病和再狭窄、病毒性疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病、激素有关的疾病、代谢紊乱、中风、脱发、炎症性疾病或传染性疾病的治疗中都有作用

优选地，式I化合物可以抑制细胞增殖、病毒复制、心血管疾病、神经退行性病变、自身免疫性疾病、代谢紊乱、中风、脱发、炎症性疾病或传染性疾病的宿主细胞中的一个或多个激酶。

增殖性失调需要对敏感肿瘤进行治疗，敏感肿瘤可以是慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、鳞状上皮癌、头颈癌、子宫内膜癌和食管癌。

优选地，增生性失调是癌症或白血病。这里所说的增值性失调的范围比较广，包括所有需要控制细胞周期的疾病如心血管疾病如再狭窄和心肌病，自身免疫性疾病如肾小球炎和风湿性关节炎，皮肤疾病如银屑病，抗炎、抗真菌、抗寄生虫疾病如疟疾、肺气肿和脱发。该发明的化合物可以诱导这些疾病的细胞凋亡或使细胞周期阻滞。

正如此中所定义的，在当前发明的范围内，抗激酶所介导的增殖紊乱的作用可能通过体外抑制细胞增殖实验或抑制CDK激酶（如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK11或其他蛋白激酶）实验而表现出来。整个细胞检测所用的细胞系包括但不仅限于A549、A2780、HT29、Saos-2、HCT-116、HeLa、MCF-7、NCI-H460 。这些检测在下面生物活性一节中有更为详尽的描述，其中包括测定性能的方法等。

研究显示了人类PLKs对有丝分裂的一些基本方面进行调节。PLK1和PLK2可能在有丝分裂后期有其他功能。失调的PLK表达会导致细胞周期停滞和细胞凋亡。因此，该发明的化合物被认为用于治疗PLK介导的情况，尤其是增殖性紊乱。

进一步实施方案涉及到该发明的化合物或其可药用盐在制剂生产中的应用。该制剂可以治疗由一个或多个CDK介导引起的病毒性疾病。CDK与病毒复制相关，即上文中定义的CDK1、CDK2、CDK4、CDK7、CDK8、CDK9或CDK11。优选地，该制剂在治疗病毒性疾病方面很有效。

确定CDk活性的检测在随之的例子中有更多详细的描述。使用这种酶检测方法可能可以在本发明背景下的确定一个化合物是否抗病毒。

优选地，该制剂在治疗病毒性疾病如人巨细胞病毒(HCMV)、1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、1型人体免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘带状疱疹病毒(VZV)中有很有效。

通常这类疾病是CDK依赖型或敏感型。CDK依赖型疾病与一个或多个CDK酶的活性超过正常水平有关，代表性的酶有CDK1、CDK2、CDK4、CDK7、CDK8、CDK9和/或CDK11。CDK敏感型疾病的主因不是CDK水平的异常，而是下游的主要代谢失常。在这种情况下，CDK1、CDK2、CDK4、CDK7、CDK8、CDK9和/或CDK11可以说是敏感的代谢途径的一部分，所以抑制这些酶可以有效的治疗这类疾病。

在治疗病毒性疾病中，优选地，该发明的制剂可以抑制CDK2、CDK7和/或CDK9。

另外实施方案涉及该发明的化合物或其可药用盐在制剂生产中的应用。该制剂可以治疗由一个或多个CDKs介导的心血管疾病。优选地，该制剂治疗心血管疾病较有效。

心血管疾病可在缺血性心脏病（也称为心肌梗死或心绞痛）、高血压、心力衰竭、再狭窄和心肌病中选择。

心脏肥大的特点是在mRNA和蛋白质合成的全面增长。CDK9的活性已被证实是心肌细胞肥大的必要条件。发现，CDK9被细胞周期蛋白T1特异性活化从而导致心肌细胞肥大。该发明的化合物可以抑制CDK9，因此被认为可用于预防和治疗心脏肥大。

另外实施方案涉及该发明的化合物在制剂生产中的应用。该制剂可以治疗由一个或多个GSKs 或CDKs介导的神经退行性疾病。优选地，该制剂对治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病较有效。

Tau蛋白是GSK-3的底物，它与阿尔茨海默病的病因相关, 在正常神经细胞中，Tau蛋白与微管蛋白结合聚合形成微管。.然而，在阿尔茨海默病中，Tau蛋白形成大量缠结的细丝从而破坏了神经细胞中的微管结构，因此影响了营养物质的运输和神经元信息的传输。GSK3抑制剂被认为可以防止和/或逆转微管相关蛋白tau蛋白异常的高度磷酸化。微管相关蛋白tau蛋白异常的高度磷酸化是阿尔茨海默病和其他的许多神经退行性疾病如进行性核上性麻痹、皮质基底节变性和匹克病变的特征。Tau蛋白基因突变导致遗传性的额颞痴呆症的形成，这进一步增强了神经退化过程与tau蛋白功能障碍的相关性。

与阿尔茨海默病相关的双股螺旋形细丝的形成是由tau蛋白中CDK5-p25高度磷酸化tau蛋白引起的。该发明的化合物被认为可以抑制CDK5，因此被认为可以用于预防和治疗神经退行性疾病。

另外个实施方案涉及发明的化合物或其可药用盐在一种制剂生产中的应用。该制剂可以治疗由一个或多个GSKs介导的代谢性疾病。优选地，该制剂在治疗代谢性疾病方面有效。

代谢性疾病包括 II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）和糖尿病神经病变。因此该发明的化合物被认为可以抑制GSK-3，而GSK-3与II型糖尿病有关。

GSK3是几种磷酸化糖原合成酶的蛋白激酶的一种并参与对由骨骼肌中胰岛素生成的糖原的激活。GSK3作用于糖原合成酶导致糖原合成酶失活，从而抑制肌肉中葡萄糖转化为糖原。II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）是一个多因子的疾病。高血糖症归结于在肝脏、肌肉和其他组织的胰岛素抗性以及胰岛素分泌受损。骨骼肌是胰岛素激活的葡萄糖摄取的主要场所，在这里葡萄糖不是从循环中消除就是转换为糖原。肌糖原沉积是葡萄糖动态平衡中的决定因素，而II型糖尿病患者存在肌糖原储存的缺陷。有证据表明，GSK活性增加在II型糖尿病中非常重要。

另外实施方案涉及该发明化合物或，或其可药用盐在某种制剂生产中的应用。该制剂可以治疗由一个或多个激酶介导的双向型障碍疾病。优选地，该制剂在治疗双向型障碍疾病很有效。

另外实施方案涉及该发明的化合物或其可药用盐在某种制剂生产中的应用。该制剂可以治疗由一个或多个GSKs介导的中风。优选地，该制剂在治疗中风很有效。

在头部外伤、中风、癫痫、运动神经元病中，减少神经细胞凋亡是一个重要的治疗目标。神经细胞促凋亡因子GSK3是治疗这些疾病抑制类药物设计的治疗靶点。

另外实施方案涉及该发明的化合物或其可药用盐在某种制剂生产中的应用。该制剂可以治疗由一个或多个GSKs介导的脱发。优选地，该制剂在治疗脱发很有用。

GSK3抑制剂的异位应用可以用于治疗脱发和恢复化疗引起的脱发后的头发生长。

该发明的另一方面涉及到了一种治疗由一个或多个酶介导的疾病的方法，这些酶包括：上文中定义的CDK、极光激酶、GSK、PLK、酪氨酸激酶。

另外优选实施方案，该疾病是GSK3依赖型疾病，提到的方法包括给予一个有需要的受试者一个上文提到的足以抑制GSK3的该发明的化合物或其可药用盐。

优选地，给予该发明的化合物或其可药用盐一个足以抑制GSK3β的数量。

另外优选实施方案，该发明涉及到一种治疗PLK依赖型疾病的方法，该方法包括给予一个需要的受试者如上面所定义的足以抑制PLK的该发明的化合物或可药用盐。

优选地，给予该发明的化合物或其可药用盐一个足以抑制PLK1、PLK2和/或PLK3的量。

另一优选实施方案中，该发明的涉及到一种治疗极光激酶依赖型疾病的方法，该方法包括给予一个需要的受试者一个如上面所定义的足以抑制极光激酶的该发明的化合物或其可药用盐。

优选地，给予该发明的化合物予一个足以抑制极光激酶A、极光激酶B或极光激酶C的量。

在另外一个优选实施方案中，该发明涉及到一种治疗酪氨酸激酶依赖型疾病的方法，该方法包括给予一个需要的受试者一个足以抑制酪氨酸激酶的该发明的化合物或其可药用盐

优选地，给予该发明的化合物在一个足以抑制至少BCR-ABL、IKK、FLT3、JAK、LCK、PDGF、Src或VEGF这些激酶中的一个的量。

在另外个优选实施方案中，该发明涉及到一种选择性治疗蛋白激酶依赖型的疾病的方法。该方法包括给予一个需要的受试者一个如上面所定义的足以抑制一个被选择的蛋白激酶的该发明的化合物或其可药用盐在。该方法包括联系提到的蛋白激酶和该发明的化合物。

优选地，该发明的化合物被给予一个足以抑制CDK、GSK、极光激酶、PLK或酪氨酸激酶这些激酶中至少一个的量。其中酪氨酸激酶包括但不仅局限于BCR-ABL、IKK、FLT3、JAK、LCK、PDGF、Src或VEGF。

此部分一个优选实施方案中，蛋白激酶是CDK。蛋白激酶优选CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9 和CDK11，为CDK2、CDK7或CDK9时更优。

已知正在开发的CDK抑制剂遇到了许多问题，包括混杂的激酶抑制剂属性，除了对多种CDK的抑制，同时也可能抑制其他激酶，从而引起毒性。处于临床和后期临床前期开发的其他CDK抑制剂也是泛特异性的的，属于寡特异性的CDK2-CDK7-CDK9类或者CDK4/6。虽然处于研发阶段的有适度的CDK9选择性的化合物已被报道，但是决定CDK9选择性的因素目前还不明确。

我们的这项研究使我们可以区分某些化合物的表型和生化特征，这些化合物包括RNAP-ll CDKs的抑制剂以及可以显著抑制细胞周期CDKs（CDK1、CDK2、CDK4、CDK6）或者是与之关联的有丝分裂激酶。

在本发明的一个实施方案中，化学式I的化合物至少可以抑制一种CDK酶，优选抑制CDK2、CDK7、CDK9中的至少一种。

优选地，式I化合物的可抑制一种CDK，尤其是IC₅₀值都在亚微摩尔级的CDK2、CDK7、CDK9，IC₅₀值低于0.5微摩尔更优，其值低于0.25微摩尔最优。

此式I化合物包括式I ’化合物：

如上文和下面表1中所示，其中X¹=S,，X²=N

Cpd

R₁

R₂

R₃

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

1.1

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.2

NHCH₃

CH₃

CN

H

OH

H

1.3

NHCH₃

CH₃

CN

H

OH

H

1.4

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MC”

H

1.5

NHCH₃

CH₃

CN

H

“AcPzC”

H

1.6

NHCH₃

CH₃

CN

H

COOH

H

1.7

NHCH₃

CH₃

CN

H

NO₂

H

1.8

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂NH₂

H

1.9

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂NH₂

H

1.10

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.11

NHCH₃

CH₃

CN

H

“M”

H

1.12

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

H

1.13

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

H

1.14

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂CH₃

H

1.15

NHCH₃

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.16

NH₂

CH₃

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.17

NH₂

CH₃

CN

H

OH

H

1.18

NH₂

CH₃

CN

H

OH

H

1.19

NH₂

CH₃

CN

H

CH₃

H

OH

CH₃

H

1.20

NH₂

CH₃

CN

H

“MC”

H

1.21

NH₂

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.22

NH₂

CH₃

CN

H

“AcPzC”

H

1.23

NH₂

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.24

NH₂

H

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.25

NH₂

H

NO₂

H

“MS”

CH₃

H

1.26

NH₂

H

CONH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.27

NHCH₃

CH₃

CN

H

“BPzC”

H

1.28

NH₂

CH₃

CN

H

“BPzC”

H

1.29

NH₂

CH₃

CN

H

“MePdCB”

H

1.30

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MePdCB”

H

1.31

NH₂

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.32

NH₂

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.33

NHCH₃

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.34

NHCH₃

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.35

“PyEtA”

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.36

“PyEtA”

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.37

“PyMeA”

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.38

“PyMeA”

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.39

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.40

NHCH₃

CH₃

CN

H

（2-羟乙基）“PzC”

H

1.41

NHCH₃

CH₃

CN

H

（2-甲氧乙基)“PzC”

H

1.42

NH₂

CH₃

CN

H

（2-甲氧乙基）“PzC”

H

1.43

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

（2-甲氧乙基)“PzC”

H

1.44

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

（2-甲氧乙基）“PdC”

H

1.45

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.46

NHCH₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.47

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.48

NH₂

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.49

NH₂

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.50

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.51

NHCH₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.52

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.53

NHCH₃

CH₃

CN

H

CH₃

H

OH

CH₃

H

和表2，其中：X¹ = N,，X² = S

Cpd

R₁

R₂

R₃

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

1.54

NHCH₃

H

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.55

NHCH₃

H

NO₂

H

“MS”

CH₃

H

1.56

NHCH₃

H

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

和式I ’’化合物:

如表3中所示

cpd

R₁

R₂

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

2.0

3-OCH₃

H

Cl

H

OH

H

2.1

3-OCH₃

H

Cl

H

OH

H

2.2

3-OCH₃

H

Cl

H

NO₂

H

2.3

3-OCH₃

H

Cl

H

Br

H

2.4

3-OCH₃

H

Cl

H

“MS”

CH₃

H

2.5

3-OCH₃

H

NH₂

H

OH

H

2.6

3-OCH₃

H

NH₂

H

NO₂

H

2.7

3-OCH₃

H

NHCH₃

H

NO₂

H

2.8

3-OCH₃

H

NHOH

H

NO₂

H

2.9

3-OCH₃

H

NH₂

H

Br

H

2.10

3-OCH₃

H

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

2.11

3-OCH₃

H

NH₂

H

“MC”

H

2.12

3-OCH₃

H

NH₂

H

“PzC”

H

和式I’化合物：

如表4中所示，其中：X¹=S，X²=N

cpd

R₁

R₂

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

3.2

NMeBoc

Ph

Cl

H

NO₂

H

3.3

NMeBoc

Ph

NH₂

H

NO₂

H

3.4

NHMe

Ph

NH₂

H

NO₂

H

3.5

NHCH₃

Ph

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.6

NHCH₃

tBu

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.7

NHCH₃

“Py”

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.8

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.9

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MS”

H

3.10

NH₂

CH₃

NH₂

H

“MS”

H

3.11

NH₂

Ph

NH₂

H

“MS”

H

3.12

NH₂

Ph

NH₂

H

“MS”

CH₃

H

3.13

NH₂

Ph

NH₂

H

“PzC”

H

3.14

NH₂

Ph

NH₂

H

“MePzS”

H

3.15

NH₂

CH₃

NH₂

H

“BPzS”

H

3.16

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“BPzS”

H

3.17

NHCH₂CH₃

CH₃

NH₂

H

“BPzS”

H

3.18

NHCH₂CH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzS”

H

3.19

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzS”

H

3.20

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“PzS”

H

3.21

NH₂

CH₃

NH₂

H

“PzS”

H

3.22

NH₂

CH₃

NH₂

H

“PzC”

H

3.23

NH₂

CH₃

NH₂

H

“MePzC”

H

3.24

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzC”

H

3.25

NHCH₂CH₃

CH₃

NH₂

H

“MePzC”

H

3.26

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“PdC”

H

3.27

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“MePdC”

H

3.28

NHCH₃

CH₃

NH₂

H

“BPdC”

H

3.29

NH₂

CH₃

NH₂

H

“Pz”

H

3.30

NH₂

CH₃

NH₂

H

“MePz”

H

其中，表格中缩写的取代基在前文都已给出

在进一步的优选实施方案中，式I化合物显示出在人体细胞系中抑制肿瘤细胞增殖效果，结果由标准48-72小时MTT细胞毒性测定。优选IC₅₀值控制在1微摩尔以下的式I化合物

此式I化合物包括式I ’化合物：

如上文和下面表1所示，其中：X¹=S，X²=N

Cpd

R₁

R₂

R₃

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

1.1

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.2

NHCH₃

CH₃

CN

H

OH

H

1.3

NHCH₃

CH₃

CN

H

OH

H

1.4

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MC”

H

1.5

NHCH₃

CH₃

CN

H

“AcPzC”

H

1.6

NHCH₃

CH₃

CN

H

COOH

H

1.7

NHCH₃

CH₃

CN

H

NO₂

H

1.8

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂NH₂

H

1.9

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂NH₂

H

1.10

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.11

NHCH₃

CH₃

CN

H

“M”

H

1.12

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

H

1.13

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MS”

H

1.14

NHCH₃

CH₃

CN

H

SO₂CH₃

H

1.15

NHCH₃

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.16

NH₂

CH₃

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.17

NH₂

CH₃

CN

H

OH

H

1.18

NH₂

CH₃

CN

H

OH

H

1.19

NH₂

CH₃

CN

H

CH₃

H

OH

CH₃

H

1.20

NH₂

CH₃

CN

H

“MC”

H

1.21

NH₂

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.22

NH₂

CH₃

CN

H

“AcPzC”

H

1.23

NH₂

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.24

NH₂

H

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.25

NH₂

H

NO₂

H

“MS”

CH₃

H

1.26

NH₂

H

CONH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.27

NHCH₃

CH₃

CN

H

“BPzC”

H

1.28

NH₂

CH₃

CN

H

“BPzC”

H

1.29

NH₂

CH₃

CN

H

“MePdCB”

H

1.30

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MePdCB”

H

1.31

NH₂

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.32

NH₂

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.33

NHCH₃

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.34

NHCH₃

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.35

“PyEtA”

CH₃

C(=NH)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.36

“PyEtA”

CH₃

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

1.37

“PyMeA”

CH₃

CN

H

“MePzC”

H

1.38

“PyMeA”

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.39

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“PzC”

H

1.40

NHCH₃

CH₃

CN

H

(2-羟乙基)“PzC”

H

1.41

NHCH₃

CH₃

CN

H

(2-甲氧乙基)“PzC”

H

1.42

NH₂

CH₃

CN

H

(2-甲氧乙基)“PzC”

H

1.43

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

(2-甲氧乙基)“PzC”

H

1.44

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

(2-甲氧乙基)“PdC”

H

1.45

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.46

NHCH₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.47

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.48

NH₂

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.49

NH₂

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.50

NHCH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.51

NHCH₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.52

NH(CH₂)₂CH₃

CH₃

CN

H

“MeDz”

H

1.53

NHCH₃

CH₃

CN

H

CH₃

H

OH

CH₃

H

和表2，其中：X¹ = N,，X² = S

Cpd

R₁

R₂

R₃

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

1.54

NHCH₃

H

CN

H

“MS”

CH₃

H

1.55

NHCH₃

H

NO₂

H

“MS”

CH₃

H

1.56

NHCH₃

H

C(=O)NH₂

H

“MS”

CH₃

H

和式I ’’化合物：

如表3中所示

cpd

R₁

R₂

R₄

R₅

R₆

R₇

R₈

R₉

2.0

3-OCH₃

H

Cl

H

OH

H

2.4

3-OCH₃

H

Cl

H

“MS”

CH₃

H

其中，表格中缩写的取代基在前文都已给出

该发明另一方面还提供一种治疗增生疾病、病毒性疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病、代谢紊乱、中风、脱发、炎症性疾病或传染性疾病病的方法，上述方法包括给予需要的受试者有效量的上面定义的式I化合物。

在如上文中定义的制剂生产中，本发明中的化合物的应用包括直接使用化合物，或在生产的任何阶段使用该化合物，或者在体外按照筛选程序来识别并且对上文中定义的疾病或情况进行进一步的预防或者治疗。

该发明的另一方面涉及了在鉴别候选化合物的试验中，式I化合物或其可药用盐、溶剂化物、生理水解物、增溶物或其衍生物的应用。这些候选化合物可以治疗一种或多种如上文中定义的失调或疾病。优选可以用来鉴别候选化合物的一种化合物，而这些候选化合物可以抑制一种蛋白激酶，更优选可以抑制CDK、极光激酶、GSK、PLK或者酪氨酸激酶中的一种或多种。

药物组成

该发明的另一方面还提供了一个药物组成。该药物组成包含起治疗作用的式I化合物中或者是此化合物生理学上可接受的盐以及上文中定义的与一种或更多药物载体、赋形剂、稀释剂相联的生理学上鞣质的衍生物。可以考虑选择合适的载体、赋形剂、稀释剂来进行预期施用和标准操作。药物的组分可以是人用也可以作为兽药用，优选对上文中定义的某种状况、疾病或者紊乱的治疗或者是抑制一种或更多种的蛋白激酶，更优选抑制一种或多种CDK、极光激酶、GSK、PLK或者酪氨酸激酶。

合适的载体包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、镁条、甘露醇、山梨醇及类似物等。

从0.1%到99.9%W/W均为有效治疗量。

该发明中的的一种组分适用于任何要求的施用模式，包括口腔的、直肠的、阴道的、肠外排的、肌肉的、腹膜内的、动脉的、支气管的、囊内的、皮下的、皮肤内的、静脉的、鼻的、颊的、舌下的等等。

口服药的组分适宜制成压缩片、片剂、胶囊、软胶囊、粉末、溶液、分散液、悬浊液、滴剂等等。这些剂型可以根据已知的方法制得，制备过程中可能会使用适当的粘合剂、润滑剂、混悬剂、包衣材料、增溶剂或者其组合。

一种组分以注射方式给药的的方法是将其制成适当的无菌溶液及合适的乳剂或粉末。另一种方法是制成栓剂、阴道栓、悬浮剂、乳剂、乳液、乳膏剂、软膏剂、皮肤斑块、凝胶剂、溶胶、喷雾剂、溶液或者隔离剂。

每日指示服药剂量是从1mg到1000mg，每剂中一般包含0.25mg至250mg的活性成分。

一个组合物可能包含一个或者多个额外有效成分或者与包含其他有效成分的组成一起施用以治疗同样或者不同的状况。

协同施药可以是相同时间的，连续的或者是循序渐进的。

另外的有效成分是可以从现存的抗癌剂中适当的筛选得到。这对防止主要毒性的，作用机理，耐药机理的叠加以及对药物在最短间隔时间内服用的最大耐受剂量下施药都很有帮助。联合施药也可以使增加附加的或可能产生的协同效应。选择其他的有效成分和施药体制可能要考虑到一种已知的对源自目标癌症的细胞系有效的药剂的使用情况。

适当的抗增殖制剂可以用来发明物中的化合物相结合。这些化合物包括DNA的损害剂、抗代谢物、抗生素、二氢叶酸还原酶抑制剂、嘧啶类似物、抗嘌呤类物质、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、胸甘酸合成酶抑制剂、DNA嵌入剂、DNA剪切剂、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类物质、vinca药物、丝裂霉素、博来霉素、抗核苷、蝶啶类药物、烯二炔、足叶草毒素、含铂药物、分化诱导剂以及紫杉醇类化合物。这些实例药物在技术领域都是已知的。

该发明中的化合物展示了在CDK和细胞株选择方面的特殊优势，这种选择性是当前所知抗癌药物所不能显现的，因此为得到预期的选择性，我们推荐联合用药。

上文中所定义的化合物可能是游离形式，例如作为一个碱或者是以适当的盐或酯形式存在。游离态的化合物可以被转化成盐或酯的形式，按照通俗的惯例，反过来也一样。适当形式的盐包括盐酸盐、二氢氯化物、氢化甲酸盐、氨基化合物、琥珀酸盐、半琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、延胡索酸盐、邻苯二甲酸酯、四苯二甲酯、苯酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、氢苯二酸盐、抗坏血酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐或者是谷氨酸盐以及有其的变异体。用来作为酸式盐的适当的酸可以是其盐相对应的酸，也就是像盐酸、甲酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、醋酸、三氟醋酸、反丁烯二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、苯甲酸、磺酸、硫酸、磷酸、草酸、丙二酸、抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸等等。

合适的酯类包括那些由上面的酸类与氢氧化物化物例如钠、钾、钙等等或者是醇类反应得到的酯。

化学式I的化合物可看作为相关的一个或两个对映体或互变异构体，或者是看作立体的或者具有几何学特征的同分异构体形式。这些形态可以用已知的技术鉴定、制造或分离出来。此处引用到化学式I的化合物同样包含晶型，多晶型物，水合物以及无水物和前体药物。

通过说明书中的描述以及要求，“包含”和“包括”是两个不同的词，例如“包含”都表示“含但不仅限于”并非是（不）要排除其他部分、添加物、组分、整体或者步骤。

特征、整体性、性质、成分、化学根或基团与某特定的的方面、实施方案或者实施例一起被描述并可一起用于任何其他方面，实施方案或实施例，除非彼此矛盾。

读者的注意力是针对在这说明同时期或者之前的发布的与此相关所有的文件和文档，这些文件和文档是对公众开放并可检查相关联的内容，这些文件和文档的内容都在此以参考文献列出。

所有说明书中写的特征（包括任何相关要求、摘要以及绘图）以及公开的任何方法所包括的步骤或者程序，除了那些至少有一些特征或者步骤是相互独立的组合可以与任何组合相结合。

在说明书中写的每种特征（包括任何相伴随的要求、摘要和绘图）都可能被相同或相似的特征所取代，除非另有明确规定。因此，除非另有明确规定，在实施例中阐述的每种特征都只是揭示通用的相同或相似特征的一个例子。

这项发明对上述实施方案都没有限制。这项发明可延伸到说明书中描述的任何新的单个或者组合（包括任何随之的要求，摘要和绘图）或者是公开的步骤或方法中的任何新的单个或组合。

实例

化合物合成

一般的，¹H-NMR波谱由Bruker-400光谱仪得到。所测得的化学位移用内标物四甲基硅烷的相对百分率来表示。耦合常数(J)常被引用到最近的0.1 Hz。下面使用到的缩写有：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，宽峰。质谱由电喷射离子化(ESI)的Waters 2795四极质谱仪获得。通过CEM发现型号(Biotage Ltd. UK)实行微波辅助化学反应物质。TCL（薄层色谱法）使用铺有硅胶G60的铝板。显像的薄层板在空气中晾干，然后用紫外灯(254 / 365 nm)分析。快速色谱法使用了硅胶(EM Kieselgel 60, 0.040-0.063 mm, Merck)或ISOLUTE填充柱。熔点(mp)采用电热熔点器测定，熔点是未校正的。

例1—制备式I化合物

1.1 4-(4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基)-2-[4-甲基-3-（吗啉-4-磺酰基）-苯氨基]嘧啶-5-腈：

将1-（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-乙酮（14.5 mmol）溶解于3ml乙酸和10ml二氯甲烷中，用冰水冷却，逐滴加入溴水（14.5mmol）。搅拌混合物1.5小时，使其充分反应。如果反应的混合物变成糕状，需进一步加入3ml醋酸。溶液于真空中蒸馏。残留液在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液之间出现分层。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏得粗制的2-溴-1-（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-乙酮。产物为黄色膏状固体（95％产率）：熔点149-150°C。¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.35 (s, 3H, CH₃), 2.45 (s, 3H, CH₃), 2.85 (s, 3H, CH₃), 8.48 (s, 1H, NH). HRMS (ESI) 171.0577 (M+H)⁺。

将2-溴-1-（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-乙酮（10 mmol）溶解于在乙醇（8ml）中，另在4ml水中溶解氰化钠（20mmol），将氰化钠溶液滴加于乙醇溶液中。室温下，搅拌混合物1小时，使其充分反应。过滤混合溶液，滤液于真空中蒸馏。将残留液加入到30mL的冰水中，搅拌3小时。滤出沉淀并干燥，得3 -（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-3-氧代丙腈。产物为淡黄色固体：¹H-NMR (DMSO-d ₆) δ: 2.45 (s, 3H, CH₃), 2.86 (s, 3H, CH₃), 4.38 (s, 2H, CH₂), 8.65 (s, 1H, NH). HRMS (ESI) 194.0365 (M-H)^-。

将3-（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-3-羰基丙腈（8mmol）在24mmol的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛中回流3小时。在真空蒸馏反应的混合物，经柱色谱纯化，得3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈。产物为橙色固体：¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.33 (s, 3H, CH₃), 2.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H, CH₃), 3.26 (s, 3H, CH₃), 3.32 (s, 3H, CH₃), 7.80 (s, 1H, CH), 8.09 (t, J = 4.8 Hz, 1H, NH). HRMS (ESI) 250.9323 (M+H)⁺.

将3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和等摩尔的N-[4-甲基-3-（吗啉-4-磺酰基）-苯基]-胍混合于2-甲氧乙醇中，在140℃下微波处理30分钟。在真空蒸馏该混合物，用乙酸乙酯洗脱柱色谱，纯化得所需的4-（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-2-[4-甲基-3-（吗啉-4-磺酰基）-苯氨基]-嘧啶-5-腈。产物为黄色固体。熔点245-246℃。¹H-NMR (DMSO-d ₆) δ: 2.46 (s, 3H, CH₃), 2.89 (d, 3H, J = 4.4 Hz, CH₃), 3.05 (t, 4H, J = 4.4 Hz, CH₂×2), 3.63 (t, 4H, J = 4.4 Hz, CH₂×2), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz, Ph-H), 7.95 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz, Ph-H), 8.18 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Ph-H), 8.29 (q, 1H, J = 4.8 Hz, NH), 8.82 (s, 1H, Pyimidinyl-H), 10.46 (bs, 1H, NH). HRMS (ESI) 486.1421 (M + H⁺. C₂₁H₂₃N₇O₃S₂峰值 486.1304)。

以类似方法合成下列化合物。

1.2 2-（4-羟基-苯氨基）-4-（4-甲基-2-甲基氨基-5-噻唑基）-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和N-（4-羟基-苯基）-盐酸胍制得。HRMS (ESI) 339.1089 (M + H⁺. C₁₆H₁₄N₆OS 峰值 339.0950)。

1.3 2-（3-羟基-苯氨基）-4-（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯晴和N-（3-羟苯基）-盐酸胍制得。HRMS (ESI) 339.1078 (M + H⁺. C₁₆H₁₄N₆OS 峰值 339.0950)。

1.4 4-（4-甲基-2-甲氨基-5-噻唑基）-2-[3-（吗啉-4-羰基）-苯氨基]-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和N-[3-（吗啉-4-羰基）-苯基]-盐酸胍制得。HRMS (ESI) 436.1616 (M + H⁺. C₂₁H₂₁N₇O₂S 峰值 436.1477)。

1.5 2-[3-(4-乙酰哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-4-[4-甲基-2-(甲氨基)-5-噻唑基]-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和1-[3-（4-乙酰基-哌嗪-1-羰基）-苯基]-胍制得。产物为黄色固体。HRMS (ESI) 477.1973 (M + H⁺. C₂₃H₂₄N₈O₂S 峰值 477.1743)。

1.6 3-[5-氰基-4-(4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基)-嘧啶-2-氨基]-苯甲酸，

由2-[3-（4-乙酰哌嗪-1-羰基）-苯胺基]-4-[4-甲基- 2-（甲氨基）-5- 噻唑基]-嘧啶-5-腈制得。产物为黄色固体。HRMS (ESI) 367.1093 (M + H⁺. C₁₇H₁₄N₆O₂S 峰值 367.0899)。

1.7 4-(4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基)-2-(3-硝基苯氨基)-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和1-（3-硝基苯基）-盐酸胍制得。HRMS (ESI) 366.0768 (M – H^-. C₁₆H₁₃N₇O₂S 峰值 366.0851)。

1.8 4-[5-氰基-4-(4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基)-嘧啶-2-氨基]-苯磺酰胺

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和4-胍基苯磺酰胺制得。HRMS (ESI) 400.0634 (M – H^-. C₁₆H₁₅N₇O₂S₂ 峰值 400.0729)。

1.9 3-[5-氰基-4-(4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基）-嘧啶-2-氨基]-苯磺酰胺，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和3-胍基苯磺酰胺制得。HRMS (ESI) 401.8300 (M + H⁺. C₁₆H₁₅N₇O₂S₂ 峰值 401.0729)。

1.10 4-（4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基）-2-（3-（4-甲基哌嗪-1-羰基）-苯胺基）-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和1-（3-（4-甲基哌嗪-1-羰基）-苯基）-胍制得。产物为黄色固体。HRMS (ESI) 448.8561 (M + H⁺. C₂₂H₂₄N₈OS 峰值 448.1794)_。

1.11 4-（4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基）-2-（4-吗啉代苯氨基）-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和1-（4-吗啉代苯基）-胍制得。产物为黄色固体。HRMS (ESI) 407.8810 (M + H⁺. C₂₀H₂₁N₇OS 峰值 407.1528)。

1.12 4-（4-甲基-2-（甲氨基）-噻唑基）-2-（3-（吗啉代磺酰基）-苯基-氨基）-嘧啶-5-腈

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）丙烯腈和1-（3-（吗啉代磺酰基）-苯基）-胍制得。产物为黄色固体。HRMS (ESI) 471.7335 (M + H⁺. C₂₀H₂₁N₇O₃S₂ 峰值 471.1147).

1.13 4-（4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基）-2-（4-（吗啉代磺酰基）-苯基-氨基）-嘧啶-5-腈，

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和1-（4-（吗啉代磺酰基）-苯基）-胍制得。产物为黄色固体。HRMS (ESI) 471.7248 (M + H⁺. C₂₀H₂₁N₇O₃S₂ 峰值 471.1147)。

1.14 4-（4-甲基-2-（甲氨基）-5-噻唑基）-2-（3-（甲磺酰基）-苯氨基）-嘧啶-5-腈

由3-二甲氨基-2-（4-甲基-2-甲氨基-噻唑-5-羰基）-丙烯腈和1-（3-（甲磺酰基）-苯基）-胍制得。产物为黄色固体。HRMS (ESI) 400.8207 (M + H⁺. C₁₇H₁₆N₆O₂S₂ 峰值400.0776)。

2.0 4-[4-氯-6-（3-甲氧基-苯基）-[1,3,5]三嗪-2- 氨基]-苯酚，

将2,4,6-三氯-[1,3,5]-三嗪（20毫摩尔）溶解于甲苯中，以冰水浴冷却，逐滴加入3-甲氧基苯基溴化镁（20毫摩尔）。搅拌混合物2小时，使之完全反应后加热至室温。该化合物于真空中蒸馏干燥，得到白色固体2,4 -二氯-6-（3-甲氧基苯基）- [1,3,5]三嗪。MS (ESI⁺) m/z 256.00 (M+H)⁺.

将上述化合物溶于乙腈中，在存在二异丙胺的条件下，室温下与等摩尔的4-氨基酚反应2小时。用快速色谱法纯化反应的混合物，以乙酸乙酯-石油醚（2:1，v / v）为洗脱液，得黄色固体4-[4-氯- 6-（3 -甲氧基-苯基）- [1,3,5]三嗪-2- 氨基]-苯酚。MS (ESI⁺) m/z 328.06 ，

2.1 4-（4-氯-6-（3-甲氧基苯基）-1,3,5 -三嗪-2-氨基）-苯酚，

将镁（1.07克，44.58 毫摩尔，1.8当量）放入干燥的四氢呋喃（15毫升）中以激活其金属特性，并在此烧瓶中放一小块碘。待颜色消失后，保持反应的温度不变，溶解三溴苯甲醚（4.64克，24.81 毫摩尔，1当量）于干燥的四氢呋喃（15毫升）中，配置成溶液，滴加到混合物中。滴加完全后，搅拌反应物30分钟（由薄层色谱监测该反应过程）。

在装有滴液漏斗、吸收瓶和温度计的三颈烧瓶中，用20毫升干燥的四氢呋喃溶解氰尿酰氯（4.58克，24.81毫摩尔，1当量）。将反应后的溶液冷却至-20℃，通过滴液漏斗加入格氏试剂，滴加过程中，保持反应混合物的温度低于15℃。滴加完成后，在-15℃搅拌烧瓶中的反应物45分钟。放入水（100毫升），使反应的混合物迅速冷却，然后用乙酸乙酯（3 × 50毫升）萃取。用盐水（50毫升）洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。将溶液减压蒸馏，用快速柱色谱纯化残留液，经石油醚（40-60℃）：乙醚= 90:10的混合物洗脱，得白色固体2,4-二氯-6-（3'-甲氧基苯基）-1,3,5-三嗪，产量2.65克（42%），熔点113.8-114.0℃（从石油醚（40-60℃）中测得）；

(400 MHz, CDCl₃) 8.11 (1H, ddd, J 7.8, 1.4 and 1.0, 6’-H), 7.99 (1H, dd, J 2.7 and 1.4, 2’-H), 7.43 (1H, app. t, J 8.0, 5’-H), 7.19 (1H, ddd, 8.2, 2.7 and 1.0, 4’-H), 3.91 (3H, s, OCH₃ )。

在烧瓶中存在碳酸氢钠（0.249克， 2.96 毫摩尔，2当量）和4-氨基酚（1.48 毫摩尔，1当量）的条件下，将2,4-二氯-6-（3'-甲氧基-苯基）-1,3,5-三嗪（0.379克，1.48毫摩尔，1当量）溶于二甲基甲酰胺（7毫升）中。允许在室温条件下搅拌反应混合物，直到薄层色谱显示最初的反应物质完全反应为止。反应混合物用水（30毫升）迅速冷却。过滤析出的沉淀用水洗涤数次。水溶液用乙酸乙酯（3 × 10毫升）萃取。用盐水（10毫升）洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏溶液，用快速柱色谱纯化残留液，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯= 70:30的混合物洗脱，得产量0.481克（99％）的黄色固体产物。熔点164.1-164.3 ^oC （从甲苯中测得）；(400 MHz, DMSO-d₆ ) 10.50 and 1046 (1H, 2 x s), 9.38 and 9.38 (1H, 2 x s), 7.79-7.93 (2H, m, Ar), 7.39-7.51 (3H, m, Ar), 7.19-7.21 (1H, m, Ar), 6.76-6.81 (2H, m, Ar), 3.83 and 3.82 (3H, 2 x s, OCH₃ ); HRMS (ESI) 329.0823 (M + H⁺. C₁₆H₁₄N₄ ³⁵ClO₂峰值 329.0805)。

以类似方法合成下列化合物。

2.2 4-氯-6-（3-甲氧基苯基）-N-（3-硝基苯基）-1,3,5-三嗪-2-胺，

用2,4-二氯-6-（3'-甲氧基苯基）-1,3,5-三嗪（0.379克，1.48毫摩尔），碳酸氢钠（0.249克，2.96毫摩尔）和3-硝基苯胺（0.204克，1.48毫摩尔）制备，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯 = 80:20的混合物为洗脱，得黄色固体产物，产量0.518克（98％）；熔点154.7-154.9℃；HRMS (ESI) 358.0749 (M + H⁺. C₁₆H₁₃N₅O₃ ³⁵Cl峰值 358.0707)

2.3 N-（3-溴苯基）-4-氯-6-（3-甲氧基）-1,3,5 -三嗪-2-胺，

用2,4-二氯-6-（3'-甲氧基苯基）-1,3,5-三嗪（0.379克，1.48毫摩尔），碳酸氢钠（0.249克，2.96毫摩尔）和3-溴苯胺（0.16毫升，1.48 毫摩尔）制备，得白色固体产物；产量0.429克（74％）；熔点177.5-177.7℃（从甲苯中测得）；HRMS (ESI) 391.0059 (M + H⁺. C₁₆H₁₃N₄O³⁵Cl⁷⁹Br峰值 390.9961)。

2.4 4-氯-6-（3-甲氧基苯基）-N-（4-甲基-3-（吗啉代磺酰基）-苯基）-1,3,5-三嗪-2-胺

用2,4-二氯-6-（3'-甲氧基苯基）-1,3,5-三嗪（0.379克，1.48毫摩尔），碳酸氢钠（0.249克，2.96毫摩尔）和4-甲基-3-（吗啉-4-磺酰基）-苯胺（0.379克，1.48毫摩尔）制得白色固体产物，产量0.348克（49％）；熔点174.1-174.5℃（从甲苯中测得）；HRMS (ESI) 476.1213 (M + H⁺. C₂₁H₂₃N₅O₄ ³⁵ClS峰值 476.1159)。

制备6-（3-甲氧基苯基）-N-芳基-[1,3,5]三嗪- 2 ,4-二胺的常用方法。

将35％的氨水（1毫升）加入到2-苯胺-4-（3'-甲氧基苯基）-6-氯-1,3,5-三嗪（0.152毫摩尔）的1,4二氧杂环己烷（2毫升）溶液中，缓慢加热反应的混合物，至少经过2小时升到60℃。加水（2毫升）稀释烧瓶中的反应物，用乙醚（3 × 2毫升）萃取。无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏溶液，并用快速柱色谱纯化残留液。

2.5 4-（4-氨基-6-（3-甲氧基苯基）-1,3,5 -三嗪-2- 氨基）-苯酚，

用4-（4-氯-6-（3-甲氧基）-1,3,5 -三嗪-2-氨基）-苯酚（50毫克，0.152毫摩尔）制备，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯 = 70:30洗脱，得浅黄色固体产物，产量33毫克（70％）。熔点93.5-94.0 ^oC（分解）；HRMS (ESI) 310.1288 (M + H⁺. C₁₆H₁₆N₅O₂峰值 310.1304)。

2.6 6-（3-甲氧基苯基-N2-（3-硝基苯基）-1,3,5-三嗪-2 ,4-二胺，

用4-氯-6-（3-甲氧基苯基）-N-（3-硝基苯基）-1,3,5 -三嗪-2-胺（54毫克，0.152毫摩尔）制备，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯 = 70:30的混合物洗脱，得浅黄色固体产物；产量35毫克（68％）；熔点196.9-197.2 ^oC；HRMS (ESI) 339.1213 (M + H⁺. C₁₆H₁₅N₆O₃峰值 339.1206).

2.7 6-（3-甲氧基苯基）-N2-甲基-N4-（3-硝基苯基）-1,3,5-三嗪-2 ,4-二胺，

用4-氯-6-（3-甲氧基苯基）-N-（3-硝基苯基）-1,3,5 -三嗪- 2 –胺（49毫克，0.137毫摩尔），甲胺盐酸盐（14毫克，0.206毫摩尔）和碳酸钠制备，得浅黄色固体产物；产量39克（81%）；熔点170.9-171.3 ^oC（从石油醚（40-60℃）/ 乙酸乙酯测得）；HRMS (ESI) 353.1328 (M + H⁺. C₁₇H₁₇N₆O₃峰值 353.1362).

2.8 4-（羟氨基）-6-（3-甲氧基苯基）-N-（3-硝基苯基）-1,3,5 -三嗪-2-胺，

用4-氯- 6-（3-甲氧基苯基）-N -（3-硝基苯基）-1,3,5 -三嗪-2-胺（61毫克，0.171毫摩尔），羟胺盐酸盐（18毫克，0.256毫摩尔），碳酸钠（27毫克，0.256 毫摩尔）的二甲基甲酰胺（3ml）溶液制备，得淡黄色固体产物，产量50毫克（83％），熔点197.1-197.5 ^oC；HRMS (ESI) 355.1166 (M + H⁺. C₁₆H₁₅N₆O₄峰值 355.1155)。

2.9 N2-（3-溴苯基）-6-（3-甲氧基）-1,3,5-三嗪- 2 ,4 -二胺，

用N -（3 -溴苯基）- 4-氯- 6 -（3-甲氧基苯基）-1,3,5 -三嗪- 2 –胺（73毫克，0.186毫摩尔）制备，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯 = 70:30洗脱，得白色固体产物；产量45毫克（65％）；熔点141.9-142.1^oC;；HRMS (ESI) 372.0458 (M + H⁺. C₁₆H₁₅N₅O⁷⁹Br峰值 372.0460)。

2.10 6-（3-甲氧基苯基）- N2-（4-甲基-3-（吗啉代磺酰基）-苯基）-1,3,5-三嗪- 2,4 -二胺。

用4-氯-6-（3-甲氧基苯基）-N-（4-甲基-3-（吗啉代磺酰基）-苯基）-1,3,5 -三嗪-2-胺（76毫克，0.160毫摩尔）制备，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯 = 30:70的混合物洗脱，得白色固体产物；产量35毫克（48％）；熔点〜100℃（分解）；HRMS (ESI) 457.1691 (M + H⁺. C₂₁H₂₅N₆O₄S峰值 457.1658)。

3.2 叔丁基-5-（4-氯-6-（3-硝基苯胺）-1,3,5 -三嗪-2-基）-4-苯基噻唑-2-基（甲基）氨基甲酸，

将噻唑（0.528克，1.82 毫摩尔，1当量）溶解于干燥的四氢呋喃（5毫升）中，制成溶液，加入1.8摩尔/升的LDA四氢呋喃溶液（1.1毫升，2.00 毫摩尔，1.1当量），冷却到-78 ^oC（干冰-丙酮浴）。搅拌混合物45分钟，使之反应充分。在另一烧瓶中，溶解三聚氯氰（0.402克，2.18 毫摩尔，1.2当量）在干燥的四氢呋喃（5毫升）中，冷却此溶液至-78 ^oC。形成的阴离子溶液通过管道转移到第二瓶的反应物中，再搅拌30分钟，加水（20毫升）使溶液迅速冷却，用乙酸乙酯（3 × 30毫升）萃取，用盐水（50毫升）洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏此溶液，残留液用快速柱色谱纯化，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯 = 95:5的混合物洗脱，得0.387克（49％）的黄色固体产物；熔点163 ^oC（分解）；HRMS (ESI) 438.0739 (M + H⁺. C₁₈H₁₈N₅O₂ ³⁵Cl₂峰值 438.0558)。

用叔丁基-5-（4,6-二氯-1,3,5 -三嗪-2-基）-4-苯基噻唑-2-基（甲基）氨基甲酸（98毫克，0.224毫摩尔），碳酸氢钠（ 38毫克，0.448毫摩尔）和3 -硝基苯胺（31毫克，0.224毫摩尔）制备，经石油醚（40-60℃）：乙酸乙酯 = 85:15的混合物洗脱，得预想的黄色固体产物；产量60毫克（50％）；HRMS (ESI) 540.1460 (M + H⁺. C₂₄H₂₃N₇O₄ ³⁵ClS峰值 540.1221)。

3.3 叔丁基-5-（4-氨基-6-（3-硝基苯胺）-1,3,5-三嗪-2-基）-4- 苯基噻唑-2-基（甲基）氨基甲酸，

(400 MHz, CDCl₃) 8.34 (1H, br. s), 7.79 (1H, d, J 7.5, Ar), 7.73-7.70 (2H, m, Ar), 7.57 (1H, d, J 7.9, Ar), 7.35-7.25 (4H, m, Ar), 5.29 (2H, br. s, NH₂ ), 3.58 (3H, s, NCH₃ ), 1.61 (9H, s, C(CH₃ )₃);

(100 MHz, CDCl₃) 168.5, 166.4, 163.9, 162.2, 153.0, 148.4, 139.6, 135.7, 130.1, 128.4, 127.6, 125.3, 124.3, 117.3, 114.4, 83.7, 60.4, 33.8, 28.2.

3.4 6-（2-（甲氨基）-4-苯基噻唑-5-基）-N2-（3-硝基苯基）-1,3,5-三嗪-2 ,4-二胺

在1毫升二氯甲烷中，为制成上述化合物叔丁基-5-（4-氨基-6-（3-硝基苯胺）-1,3,5 -三嗪-2-基）-4- 苯基噻唑-2-基（甲基）氨基甲酸（37毫克，0.071 毫摩尔）的悬浊液，需加入三氟乙酸（1毫升），然后在室温下搅拌混合物24小时，使反应完全。减压蒸馏该溶剂，用5毫升饱和碳酸钠中和残留液，再用醋酸乙酯（3 × 5毫升）萃取。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏该混合物，用硅胶过滤残留液，得30毫克（100％）的黄色固体产物；熔点277^oC； HRMS (ESI) 421.1265 (M + H⁺. C₁₉H₁₇N₈O₂S峰值 421.1195)。

例1a –制备化学式IV的化合物

1.1a 按如下方法制备N-[4-甲基-3-（吗啉-4-磺酰基）-苯基]-胍，

将2-甲基-5-硝基氯化苯（20毫摩尔）溶解于20毫升四氢呋喃中，在存在三乙胺（25毫摩尔）的条件下，与吗啉（40毫摩尔）反应。在室温下搅拌2小时后，在真空中蒸馏反应混合物，得褐色固体4-（2-甲基- 5-硝基-苯磺酰基）-吗啉（产率95%），熔点114-115 °C。MS (ESI⁺) m/z 287.82 (M+H)⁺。

在后制得的混合物（7mmol）中加入乙醇（10毫升）、醋酸（5毫升）。加热该混合物到65°C后，分批加入铁粉末（28mmol）。回流反应混合物1.5小时后，冷却至室温，过滤并用最小量的乙酸乙酯/乙醇洗涤。滤液蒸发至干。用过量的氢氧化钠溶液碱化析出沉淀。用乙酸乙酯萃取水相数次后，与有机相合并，蒸馏，得4 -甲基-3-（吗啉- 4-磺酰基）-苯胺。产物为褐色固体（产率39％），MS (ESI⁺) m/z 257.09 (M+H)⁺。

将4-甲基-3-（吗啉-4-磺酰基）-苯胺（15mmol）溶解于乙醇（20毫升）中，冰水浴冷却，用盐酸（1.3毫升，37％的水溶液）处理后，逐滴加入氰胺（ 2.2毫升，50％的水溶液，60毫摩尔），并在100°C下加热17小时。反应完成后，浓缩混合物。沉淀物经石油醚/乙酸乙酯（4:1）洗脱，过滤，干燥得棕色固体N-[4-甲基-3 -（吗啉-4-磺酰基）-苯基]胍。¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 2.43 (s, 3H, CH₃), 3.05 (s, 4H, CH₂×2), 3.63 (s, 4H, CH₂×2), 7.45 (m, 4H, NH_2,NH×2), 7.94 (d, 1H, J = 8.0Hz, Ph-H), 8.17 (s, 1H, Ph-H), 8.28 (d, 1H, J = 8.0Hz, Ph-H). MS (ESI⁺) m/z 299.11 (M+H)⁺.

用类似方法合成以下化合物。

1-（3-硝基苯基）胍。 ¹H NMR (DMSO-d ₆): δ 7.70 (m, 5H, Ph-H×2, NH, NH₂), 8.09 (m, 1H, Ph-H), 8.19 (m, 1H, Ph-H). MS (ESI⁺) m/z 181.07 (M+H)⁺。

1-（3-羟基苯基）-胍。 ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 6.82 (m, 2H, Ph-H×2), 7.02 (m, 2H, Ph-H×2), 7.30 (s, 4H, NH₂& NH×2), 9.75 (s, 1H, OH). MS (ESI⁺) m/z 152.08 (M+H)⁺。

1-（4-羟基苯基）-胍。¹H NMR (DMSO-d ₆): δ 6.63 (m, 2H, Ph-H×2), 6.70 (m, 1H, Ph-H), 7.20 (t, 1H, J=8.0Hz, Ph-H), 7.44 (s, 4H, NH_2,NH×2), 9.80 (s, 1H, OH). MS (ESI⁺) m/z 152.31 (M+H)⁺ 。

1-（3-（吗啉-4-羰基）-苯基）-胍。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.61 (s, 8H, CH₂), 4.28 (m, 1H, NH), 7.24 (t, 1H, J = 1.6Hz, Ph-H), 7.31 (t, 1H, J = 2Hz, Ph-H), 7.33 (t, 1H, J = 2.4Hz, Ph-H), 7.49 (t, 1H, J = 8Hz, Ph-H), 7.57 (s, 2H, NH₂), 10.00 (s, 1H, NH). MS (ESI⁺) m/z 249.10 (M+H)⁺.

4-胍基苯磺酰胺。¹H NMR (DMSO-d _6,400 MHz): δ 6.80 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NH), 7.24 (s, 1H, NH), 7.39 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ph-H), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ph-H), 7.77 (s, 2H, NH₂). MS (ESI⁺) m/z 215.07 (M + H)⁺ 。

3-胍基苯磺酰胺。¹H NMR (DMSO-d _6,400 MHz): δ 7.46 (m, 3H, NH & NH₂), 7.63 (t, 1H, J = 8.0 Hz, Ph-H), 7.65 (m, 1H, Ph-H), 7.69 (m, 2H, Ph-H×2), 7.72 (s, 2H, NH₂), 10.36 (s, 1H, NH). MS (ESI⁺) m/z 215.06 (M + H)⁺ 。

生物活性

激酶检测法。用Wang, S. et al. J Med Chem 2004, 47, 1662.里阐述的方法研究上述例子中化合物的性质，从而抑制各种蛋白激酶的酶活性。即用放射性标记三磷酸腺苷中磷酸盐的方法获得适当的多肽底物。可直接购买或自己制造重组蛋白激酶和激酶复合物。实验表明，应使用96孔板和适当的检测缓冲液（通常包括25 mM的甘油磷酸，20 mM 的3-吗啉基丙磺酸，5 mM的 EGTA，1 mM的二巯基苏糖醇，1 mM的矾酸钠,，其pH值为7.4），并在其中加入2-4微克适当底物的活性酶。该反应从加入镁/ 三磷酸腺苷的混合物（15 mM的氯化镁+100μM的三磷酸腺苷，每孔的[γ-³²P]-ATP有 30-50 kBq）开始，且要求在30℃下形成该混合物。反应在冰中结束，然后用81孔过滤板或GF/C滤纸(Whatman Polyfiltronics, Kent, UK)过滤。用75mM的磷酸溶液洗涤，干燥过滤板，加入液闪剂，在液闪箱(TopCount, Packard Instruments, Pangbourne, Berks, UK)内测定相关的放射性。用于激酶检测的化合物在DMSO中制备成10μM的浓度，并在试验缓冲溶液中用10%的二甲亚砜稀释。采用曲线拟合软件(GraphPad Prism version 3.00 for Windows, GraphPad Software, San Diego California USA)分析数据，以确定其半数抑制浓度（被测化合物能抑制50％的激酶活性的浓度）。

MTT细胞毒性检测法。用标准细胞增殖试验测定上述例子中的化合物，曾有文章(Haselsberger, K. et al. Anti Cancer Drugs 1996, 7, (3), 331-8. Loveland, B. E. et al. Biochemistry International 1992, 27, (3), 501-10)描述过此方法。人类肿瘤细胞株从ECACC（欧洲生物制品收藏中心）购得。用标准的72-h MTT（噻唑蓝，3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四氮唑，2mg/ml的磷酸盐缓冲溶液）进行试验。简而言之：根据倍增时间和夜晚37℃的培养温度，将细胞接种到96孔板上。在二甲亚砜中形成被测化合物，并在100微升的细胞培养基中培养1/3的稀释序列，加入细胞（在三份中都加入），37℃下培养72个小时。在细胞培养基中， MTT的形成浓度是5mg/ml，且需经过过滤灭菌。用200微升的PBS洗涤，将细胞中的培养基除去。然后每孔加入20微升的MTT溶液，在37^oC下避光培养4小时。除去MTT溶液，并再次用200微升的PBS洗涤细胞。摇动酶标板，使MTT染料溶解于每孔200微升的二甲亚砜中。利用Anthos Labtec系统酶标仪，在550nm处测得吸光值。用Deltasoft 3^TM程序分析数据，并用Microsoft Excel确定反应半抑制浓度或细胞生长半抑制浓度（被测化合物能抑制50%的细胞增长的浓度）。

慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡检测方法。在冰中溶解化合物，等分量加入到0.5毫升的微型离心管中，在-20^oC保存以避免多次冻融循环。在冰中溶解等分量的化合物，药物试验前按要求迅速用无菌PBS稀释。采用标准的Ficoll方法(Ficoll-Paque Plus,GE Healthcare)从ACD全血中分离出原发性慢性淋巴细胞白血病细胞，并在RosetteSep B细胞的混合物中分离和富集B细胞(StemCell Tech.)。在每分钟1640转1E6-3E6个细胞每毫升的条件下培养细胞，并在37℃下于24孔板中加入10％的人类血清和抗生素。在试验开始时加入抑制剂化合物，且样本只存在于培养皿中。24小时后，将细胞转移到试管中进行膜联蛋白-碘化丙锭成活率测试。以1500rpm的速度离心细胞5分钟，加入适当的反应物、钙结合缓冲液后避光培养5分钟。培养结束后，加入800ul的结合缓冲液，然后在EPICS-XL(Beckman-Coulter)上用流式细胞仪进行分析。

熟悉本领域的技术人员应能理解，只要不背离本发明的目的或精神，可对本发明进行各种修改和改变。尽管本发明与特定的优选实施方案相关，但本发明不应过多地局限于此特定实施方案。相关领域的技术人员对于本发明所用模式的各种修改都是在此权利要求范围内进行。

例A1

实例中的化合物的生物活性在表A1和A2中

表 A1

表A2—例1.1 的抗增殖活性

Claims

1. 化学式I的化合物及其可药用盐或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物：

Figure 2013104872813100001DEST_PATH_IMAGE002

Figure 2013104872813100001DEST_PATH_IMAGE004

其中：

Ar是任选地被取代的，并且是五元杂芳环。

2.根据权利要求1所述的化学式I的化合物及其可药用盐或溶剂化物、和生理学上可水解的、可增溶的或可固定的衍生物：

其中：

Ar是任选地被取代的，并且是五元杂芳环，其中X¹是S并且X²是N，或者X²是S并且X¹是N，或Ar是六元芳环，其中杂原子选自S、O、N、Se，并且其中任选的取代基包括R¹和R²；R¹为NHCH₃，NH₂, NHCH₂CH₃; R²为CH₃，R³为CN， R^4-5、R^8-9均为H，R⁷为任选的取代基包括H, CH₃, SONH₂, Pz, MePz, AcPz, Dz, MeDz, AcDz, M, PzC, PzS, MePzS；R⁶为任选的取代基包括H, CH₃, SO₂NH₂, SO₂CH₃, Pz, MePz, AcPz, Dz, MeDz, AcDz, M, MS, PzC, PzS, MePzS; Y为N，Z为NH，Ar为噻唑-5-基。

3. 一种权利要求1或2所述的化学式I的化合物的制备方法，该方法包括：

（1）使化学式III的化合物