CN103068802A

CN103068802A - 用于治疗增生性异常疾病的化合物

Info

Publication number: CN103068802A
Application number: CN2011800304139A
Authority: CN
Inventors: 王淑东; 乌萨马·沙茹; 卢天公; 胡安然
Original assignee: Unisa Ventures Pty Ltd
Current assignee: Le Sun Pharmaceuticals Ltd.
Priority date: 2010-06-21
Filing date: 2011-06-21
Publication date: 2013-04-24
Anticipated expiration: 2031-06-21
Also published as: EP2582675A1; US20130190325A1; US8829003B2; EP2582675B1; AU2011268713B2; GB201010359D0; CN103068802B; WO2011161446A1; AU2011268713A1

Abstract

式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物；其中：X₁、X₂和X₃中的任意1个或2个是N原子，且X₁、X₂和X₃中剩余的2个或1个独立地是CR¹³；Y选自SO₂和SO；R¹、R²、R³和R⁷以及1个或2个R¹³基团各自独立地选自H和R¹⁰，R¹⁰选自：R⁸、烷基、芳基、杂芳基和它们中的2个或更多个的组合和与一个或多个R⁹的组合，或者R¹⁰是一个或多个部分R¹¹，所述部分R¹¹直接地或通过选自下述的部分连接一个或多个烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或R⁸或R⁹基团或它们的组合：亚烷基、亚芳基、亚杂芳基或它们的组合，其中烷基、芳基、杂芳基或其部分可以被一个或多个基团R¹²取代，或者R¹⁰选自基团R¹²；R¹¹选自：O-、N-、NH-、N＝C、CO-、COO-、CON-、CONH-、SO₂-、SO₂N-、SO₂NH-；R¹²选自：卤代、NH₂、NO₂、CN、OH、COOH、CONH₂、C(＝NH)NH₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、CF₃；R⁸和R⁹包含一个或多个增溶部分，所述一个或多个增溶部分独立地选自：i)中性亲水基团，ii)可离子化的有机酸，iii)可离子化的有机碱，iv)提供与固相或不动受体和其组合的共价或非共价连接或结合的化学官能团或部分；R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自H和R¹⁰，或者R⁴至R⁶中的2个相连以形成含有一个或多个额外的氧或氮原子的环状醚或胺。所述化合物可以用于治疗由一种或多种酶介导的病症，所述酶选自：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF、PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治疗癌症或其它细胞增生性异常，或者用于抑制癌细胞的生长，或者用于诱导癌细胞的凋亡，这些发生在人或动物受试者中。

Description

用于治疗增生性异常疾病的化合物

本发明涉及具有广泛治疗用途的(E)-3-(苯乙烯基磺酰基甲基)杂芳基和(E)-3-(苯乙烯基亚磺酰基甲基)杂芳基化合物及衍生物作为抗增殖剂的用途。本发明也提供了用于制备所述化合物的方法、用于制备含有所述化合物的药学上可接受的组合物的方法、以及所述化合物及使用所述化合物和组合物的方法在治疗异常增生性疾病的用途。

背景技术

近年来，通过更好地理解与疾病有关的酶的结构，新颖治疗剂的研究已经取得了进展。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。蛋白激酶构成结构上相关的酶的一个大家族，所述酶负责控制细胞内的多种信号转导过程。许多疾病与蛋白激酶介导的事件所触发的异常细胞应答有关。这些疾病包括、但不限于：神经变性疾病、自身免疫疾病、癌症、炎性疾病和代谢疾病。因此在药物化学领域已经做了大量工作来发现蛋白激酶抑制剂作为有效的治疗药物。

许多激酶抑制剂(包括癌症药物，诸如格列卫和易瑞沙)的临床活性的证实，已经在具有新颖药效团的激酶抑制剂的研究中产生了巨大的兴趣。为了克服具有选择性差和抗药性的ATP-类似物的问题，用于癌症治疗的非-ATP竞争性抑制剂受到关注。化合物ON01910(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2011 May 15；21(10)，3066-9，WO 03/072062和WO 2008/088803)最近已经在临床试验中表现出优良的抗肿瘤活性和安全性。

ON01910.Na

本发明提供了具有类似生物药理学特性、但是具有提高的药物性质的化合物。

本发明的目的是，提供各种3-(苯乙烯基磺酰基甲基)杂芳基和3-(苯乙烯基亚磺酰基甲基)杂芳基化合物衍生物、以及其用于治疗癌症和其它细胞异常增生性疾病的方法。

发明内容

本发明的第一方面涉及式I化合物和它的药学上可接受的盐或溶剂化物和生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物：

其中：

X₁、X₂和X₃中的任意1个或2个是N原子，且X₁、X₂和X₃中剩余的2个或1个独立地是CR¹³；

Y选自SO₂和SO；

R¹、R²、R³和R⁷以及1个或2个R¹³基团各自独立地选自H和R¹⁰，

R¹⁰选自：R⁸、烷基、芳基、杂芳基和它们中的2个或更多个的组合和与一个或多个R⁹的组合，或者R¹⁰是一个或多个部分R¹¹，所述部分R¹¹直接地或通过选自下述的部分连接一个或多个烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或R⁸或R⁹基团或它们的组合：亚烷基、亚芳基、亚杂芳基或它们的组合，其中烷基、芳基、杂芳基或其部分可以被一个或多个基团R¹²取代，或者R¹⁰选自基团R¹²；

R¹¹选自：O-、N-、NH-、N＝C、CO-、COO-、CON-、CONH-、SO₂-、SO₂N-、SO₂NH-；

R¹²选自：卤代、NH₂、NO₂、CN、OH、COOH、CONH₂、C(＝NH)NH₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、CF₃；

R⁸和R⁹包含一个或多个增溶部分，所述一个或多个增溶部分独立地选自：i)中性亲水基团，ii)可离子化的有机酸，iii)可离子化的有机碱，iv)提供与固相或不动受体和其组合的共价或非共价连接或结合的化学官能团或部分；

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自H和R¹⁰，或者R⁴至R⁶中的2个相连以形成含有一个或多个额外的氧或氮原子的环状醚或环状胺。

在一个优选的实施方案中，X₂是CH，X₁和X₃中的一个是N原子，且X₁和X₃中的另一个是CR¹³。在该实施方案中，所述化合物具有式Ia

其中X₁和X₃中的一个是氮原子，X₁和X₃中的另一个是CR¹³，且其它取代基如上面参照式I所述。化合物Ia可以以它的药学上可接受的盐或溶剂化物和生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物的形式提供。例如，它可以作为药学上可接受的盐或酯来提供。

本发明的其它方面涉及：一种用于制备上文定义的式I化合物的方法，一种用于制备前体或中间体的方法，以及新颖的前体或中间体。

在另一个方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物，其用于治疗由酶介导的病症，所述酶选自下述的一种或多种：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF，PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK，Src和VEGF家族酶，例如选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、IKK、JAK、MAPK、PDGF、VEGF和Src家族酶，特别是选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、CDK或至少一种酪氨酸激酶(包括BCR-ABL)，或者用于治疗癌症或其它细胞增生性异常，或者用于抑制癌细胞生长、尤其是肿瘤细胞的生长，或者用于诱导癌细胞、尤其是肿瘤细胞的凋亡，这些发生在人或动物受试者中。在一个这样的方面，所述化合物具有式Ia或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

在另一个方面，本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗由酶介导的病症，所述酶选自下述的一种或多种：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGFPI3K、PKA、PKB、PKC、PLK，Src和VEGF家族酶，例如选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、IKK、JAK、MAPK、PDGF、VEGF和Src家族酶，特别是选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR-ABL、MAPK、AKT和PI3K酶，或者用于治疗癌症或其它细胞增生性异常，或者用于抑制癌细胞生长、尤其是肿瘤细胞的生长，或者用于诱导癌细胞、尤其是肿瘤细胞的细胞凋亡，这些发生在人或动物受试者中。在一个这样的方面，所述化合物具有式Ia或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

在本发明的另一个方面，提供了一种方法，所述方法用于治疗由一种或多种酶介导的病症，所述酶选自：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF，PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK，Src和VEGF家族酶，例如选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、IKK、JAK、MAPK、PDGF、VEGF和Src家族酶，尤其是选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR-ABL、MAPK、AKT和PI3K酶，或者用于治疗癌症或其它增生性障碍，或者用于抑制癌细胞生长、尤其是肿瘤细胞的生长，或者用于诱导癌细胞、尤其是肿瘤细胞的凋亡，这些发生在人或动物受试者中，所述方法包括：给有此需要的人或动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。在一个这样的方面，所述化合物具有式Ia或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

在本发明的另一个方面，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物在特定方法中的用途，所述方法用于治疗由酶介导的病症，所述酶选自下述的一种或多种：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGFPI3K、PKA、PKB、PKC、PLK，Src和VEGF家族酶，例如选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、IKK、JAK、MAPK、PDGF、VEGF和Src家族酶，特别是选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR，MAPK或PI3K，或者用于治疗癌症或其它增生性障碍，或者用于抑制癌细胞生长、尤其是肿瘤细胞的生长，或者用于诱导癌细胞、尤其是肿瘤细胞的凋亡。在一个这样的方面，所述化合物具有式Ia或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

本发明的另一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物在特定试验中的用途，所述试验用于鉴别能够治疗由酶介导的病症的候选化合物，所述酶选自下述的一种或多种：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF，PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK，Src和VEGF家族酶，特别是选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR MAPK或PI3K，例如选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、IKK、JAK、MAPK、PDGF、VEGF和Src家族酶，特别是选自下述的一种或多种：PLK、极光激酶、BCR，MAPK或PI3K，或者用于治疗癌症或其它细胞增生性异常。在一个这样的方面，所述化合物具有式Ia或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种稀释剂、载体或赋形剂相组合的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。在一个这样的方面，所述化合物具有式Ia或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

本发明的化合物可有效地抑制癌细胞的生长和诱导癌细胞的凋亡，且可以充当细胞周期抑制剂。令人惊奇地，本发明的化合物可以具有与临床化合物ON01910.Na相当或更大的有效性，同时表现出与该化合物相比提高的口服生物利用度。具体地，本发明的化合物表现出优良的口服生物利用度，这指示，它们可以用作口服地施用的药物，同时仍然是有效的抗细胞增殖剂，例如用于癌症治疗药物。

因此，本发明的一个关键益处是，本发明的化合物作为抗肿瘤药物或用作抗细胞增生性疾病药物，不仅可具有与临床化合物ON01910.Na类似的治疗作用方式，而且具有适合于口服给药的性质。出乎意料的是，本发明的化合物在下述方面具有优良的作用：抑制癌细胞的生长、诱导癌细胞的细胞凋亡和抑制细胞周期，同时也具有优良的口服生物利用度。

在本发明方面的优选实施方案中，因此，所述化合物可以以适合口服给药的形式提供，或可以口服施用给需要它的人或动物。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，X₁是N且X₂和X₃是CR¹³，或X₂是N且X₁和X₃是CR¹³，或X₃是N且X₁和X₂是CR¹³，使得杂芳基环是任选地被取代的吡啶。具体地，优选地，X₂是CH，X₁和X₃中的一个是N原子，且X₁和X₃中的另一个是CR¹³。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，R¹⁰选自：R⁸、烷基、烷基-R⁸、烷基-环烷基(其可以是部分不饱和的)、环杂烷基、烷基-环杂烷基、芳基、芳基-R⁸、芳烷基、芳烷基-R⁸、杂芳基、烷基-杂芳基、卤代、NO₂、CN、OH、O-烷基、O-环烷基(其可以是部分不饱和的)、O-芳基、O-杂芳基、O-R⁸、S-烷基、NH₂、NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、N-(烷基)₂、N-(芳基)₂、N-(烷基)(环烷基)、N-(烷基)(环杂烷基)、N-(烷基)(芳基)、N-(烷基)(杂芳基)、NH-R⁸、N-(R⁸)(R⁹)、N-(烷基)(R⁸)、N-(芳基)(R⁸)、NCH烷基、NC(烷基)₂、NC(烷基)(R⁸)、NC(R⁸)(R⁹)、COOH、COO-R⁸、COO-烷基、CONH₂、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、CON-(烷基)(R⁸)、CON(芳基)(R⁸)、CON(杂芳基)(R⁸)、CONH-R⁸、CON-(R⁸)(R⁹)、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCO-杂芳基、NHCO-R⁸、SO₃H、SO₂-烷基、SO₂-烷基-R⁸、SO₂-芳基、SO₂-芳基-R⁸、SO₂-杂芳基、SO₂-杂芳基-R⁸、SO₂NH₂、SO₂NH-R⁸、SO₂N-(R⁸)(R⁹)、NHSO₂R⁸、CF₃、CO-R⁸、CO-烷基、CO-烷基-R⁸、CO-环杂烷基、CO-芳基、CO-芳基-R⁸、CO-杂芳基、CO-杂芳基烷基或CO-杂芳基R⁸，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可以进一步被一个或多个选自下述的基团取代：卤代、NO₂、CN、OH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃。优选地，环杂烷基是吗啉代、哌嗪基(piperazinyl)或哌啶基(piperadinyl)。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，R¹、R²和R¹³独立地选自：H、CN、CF₃、卤代、OH、O-烷基、O-环烷基(其可以是部分不饱和的)、O-杂芳基、S-烷基、C_1-6烷基、烷基-环烷基(其可以是部分不饱和的)、芳基、环杂烷基、烷基环杂烷基诸如CH₂-环杂烷基、杂芳基、烷基-杂芳基诸如CH₂-杂芳基、NO₂、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、N-(烷基)(R⁸)、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-杂芳基、NHC(＝O)烷基、NH烷基COOH、NHSO₂烷基、NHSO₂R⁸、NCH烷基、NC(烷基)₂、NC(烷基)(R⁸)、NC(R⁸)(R⁹)、CONH₂、CONH-(烷基)、CONH-(杂芳基)、CON-(烷基)(R⁸)、R⁸、CO₂烷基、CO-烷基、CO-环杂烷基、CO-杂芳基、CONH-杂芳基；其中烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可以进一步被一个或多个选自下述的基团取代：卤代、NO₂、CN OH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，R¹选自：CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-丙基、O-丁基、卤代、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、CO₂烷基、C(＝O)-烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH-烷基和杂芳基。所述烷基可以是，例如，C_1-8烷基诸如C_1-6烷基或C_1-3烷基。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，R²选自：CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂O烷基、OCH₂CH₃N(烷基)₂、OH、卤代、NO₂、NH₂、NH-烷基、NHC(＝O)烷基、NH烷基COOH、NH烷基C(＝O)NH₂、NH烷基C(＝O)烷基、NH烷基、N(烷基)₂、环杂烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-杂芳基、NHSO₂烷基、NHSO₂卤代烷基、NH-环杂烷基和被SO₂烷基或杂烷基取代的NH-环杂烷基。所述烷基可以是，例如，C_1-8烷基诸如C_1-6烷基或C_1-3烷基。在一个这样的实施方案中，R²选自：NO₂、NH₂、NHMe、NHC(＝O)Me、NHEt、NMe₂、NEt₂、NMeC(＝O)Me、NEtC(＝O)Me、NEtCO₂Me、NHCH₂C(＝O)Et、NHCH₂CO₂Et、NHCH₂C(＝O)Me、NHCH₂CO₂H、NHCH₂C(＝O)NH₂、NHSO₂Me、NHSO₂CF₃、NHCH₂CH₂NEt₂、

在本发明方面的一个优选的实施方案中，R¹³选自：H和C_1-3烷基。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，每个R³或R⁷独立地选自：H、C_1-4烷基、CN、CF₃、卤代、NO₂、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-烷基、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、CO₂烷基、C(＝O)-烷基、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH-烷基和杂芳基。所述烷基可以是，例如，C_1-8烷基诸如C_1-6烷基或C_1-3烷基。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，R⁴、R⁵和R⁶独立地选自：H、卤代、NO₂、CN、OH、NH₂、O-烷基、O-环烷基(其可以是部分不饱和的)、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基。所述烷基可以是，例如，C_1-8烷基诸如C_1-6烷基或C_1-3烷基。可能是，R⁴和R⁶都为H。

在本发明方面的一个优选的实施方案中，R³至R⁷中的2个或更多个(诸如3个或更多个)独立地选自-OC_1-6烷基。可能是，R³、R⁵和R⁷独立地选自-OC_1-6烷基，诸如O-甲基、O-乙基、O-丙基和O-丁基。

附图说明

在下文中参考附图进一步描述了本发明的实施方案：

图1阐明了用于制备本发明的式I化合物的方法。

图2阐明了用于制备本发明的式Ia化合物的方法。

图3是(E)-N-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(化合物A.12)的晶体结构。

图4的表阐明了选择的根据本发明的化合物的抗细胞增殖活性。

图5阐明了天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3活性的诱导。垂直条代表3个独立实验的平均值±标准差。用星号(*)标记显著(p＜0.05)不同于DMSO媒介物的值。

图6阐明了化合物A.12对细胞周期的影响。

图7的表阐明了静脉和口服施用的化合物A.12和ON01910.Na在小鼠中的结果比较。

具体描述

本文使用的术语“烷基”包括直链和支链烷基。所述烷基可以是被取代的(单取代的或多取代的)或未被取代的。合适的取代基包括，例如，卤代(例如F或Cl)、OCH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂和烷氧基。优选地，所述烷基是C_1-20烷基，更优选C_1-15，更优选C_1-12烷基，诸如C_1-10烷基或C_1-8烷基，更优选C_1-6烷基，诸如C_1-5烷基或C_1-4烷基，更优选C_1-3烷基。特别优选的烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。

本文使用的术语“杂烷基”包括如上定义的烷基，其包含一个或多个杂原子。所述杂原子可以适当地为N、O或S。具体地，所述烷基中的一个或多个碳原子可以被独立地选自N、O和S的杂原子替代。

本文使用的术语“环烷基”表示环状烷基，其可以是被取代的(单取代的或多取代的)或未被取代的。合适的取代基包括，例如，卤代(例如F或Cl)、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂和烷氧基。优选地，所述环烷基具有3-12个碳原子，具有单个环或多个稠合环。

如本文使用的，且如本领域技术人员熟知的，术语“基团”表示单价取代基；术语“部分”表示二价基团；术语“亚烷基”表示二价烷基；术语“亚芳基”表示二价芳基；和术语“亚杂芳基”表示二价杂芳基。

如本文使用的，且如本领域技术人员熟知的，术语“烷基、芳基、杂芳基和它们中的2个或更多个的组合”表示烷基、芳基、杂芳基和一个或多个亚烷基、亚芳基和亚杂芳基与烷基、芳基和杂芳基的组合。例如，这样的组合可以是亚烷基芳基、亚烷基杂芳基、亚芳基烷基、亚芳基杂芳基、亚杂芳基烷基或亚杂芳基芳基。

如本文使用的，且如本领域技术人员熟知的，术语“烷基、芳基、杂芳基...和与一个或多个R⁹的组合”包括表示：亚烷基-R⁹、亚芳基-R⁹、亚杂芳基-R⁹、亚烷基-R⁹-、亚芳基-R⁹-和亚杂芳基-R⁹-，其中-R⁹是R⁹基团，且-R⁹-是R⁹部分。

如本文使用的，且如本领域技术人员熟知的，术语“R⁴至R⁶相连以形成含有一个或多个额外的氧或氮原子的环状醚或胺”表示R⁴至R⁶中的任意2个各自独立地表示烃基(例如亚烷基)，所述烃基与一个或多个额外的氧或氮原子一起相连形成环状醚或胺环。所述环可以是饱和的或不饱和的。

如本文使用的，且如本领域技术人员熟知的，术语“R⁸和R⁹包含一个或多个增溶部分”表示，R⁸和R⁹各自包含一个或多个增溶部分或基团。

术语“环杂烷基”表示环状杂烷基，其可以是被取代的(单取代的或多取代的)或未被取代的。环状杂烷基优选地是单价饱和的或不饱和的基团，其具有单个环或多个稠合环，在环内具有1-15个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子。合适的取代基包括，例如，卤代(例如F或Cl)、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH_2、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂和烷氧基。优选的环杂烷基包括吗啉代、哌嗪基和哌啶基。

本文使用的术语“芳基”表示芳族的、被取代的(单取代的或多取代的)或未被取代的基团，且包括，例如，苯基，萘基等。优选的芳族基团是6-14个碳原子的不饱和的芳族碳环基团，其具有单个环(例如苯基)或多个稠合环(例如萘基或蒽基)。此外，合适的取代基包括，例如，卤代(例如F或Cl)、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂和烷氧基。

本文使用的术语“杂芳基”表示芳族的、被取代的(单取代的或多取代的)或未被取代的基团，其包含一个或多个杂原子。所述杂原子可以优选地为N、O或S。包含一个或多个杂原子的优选芳族基团是这样的芳族基团：其在至少一个环(如果存在超过一个环的话)内具有1-15个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子。优选的杂芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、哒嗪、喹啉、三嗪、三唑、噻吩、硒唑、噻唑和呋喃。此外，合适的取代基包括，例如，卤代、CF₃、OH、CN、NO₂、SO₃H、SO₂NH₂、SO₂Me、NH₂、COOH、CONH₂和烷氧基。

本文使用的术语“卤素”或“卤代”表示F、Cl、Br或I。

在存在2个或多个基团R⁸和/或R⁹的情况下，它们可以相同或不同。

在R⁸或R⁹包含上文定义的中性亲水基团(i)的情况下，这优选地包括：含有单羟基化的、二羟基化的和多羟基化的、饱和的或不饱和的脂族、脂环族或芳族系统的基团，碳水化合物衍生物，任选地含有一个或多个羟基的醚和聚醚，任选地含有一个或多个羟基的、含有O和/或S的杂环系统，含有羧酰胺、亚砜、砜或磺酰胺官能团的脂族或芳族系统，和卤代烷基羰基。

在R⁸或R⁹包含上文定义的可离子化的有机酸(ii)的情况下，这优选地包括：含有一个或多个选自-COOH、-SO₃H、-OSO₃H、-PO₃H₂和-OPO₃H₂的官能团的基团。可能是，R⁸或R⁹是这些官能团之一，或可能是，R⁸或R⁹是包含这些官能团之一的基团。例如，它们可以是被一个或多个选自-COOH、-SO₃H、-OSO₃H、-PO₃H₂和-OPO₃H₂的官能团取代的烷基、杂烷基或芳基(它们各自如上所定义)。

在R⁸或R⁹包含上文定义的可离子化的碱性基团(iii)的情况下，这优选地包括：包含官能团-O-、-NH₂、-NH-、＝N-、季胺盐、胍和脒中的一个或多个的脂族、脂环族、芳族或杂环基团，所述基团任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素(例如F或Cl)，SO₂-烷基，任选地被一个或多个OH或卤素基团取代的烷基，CHO，CO-烷基，芳烷基，COO-烷基，和被一个或多个OH基团取代的醚基团。

在一个实施方案中，R⁸和R⁹可以由天然的或非天然的氨基酸残基和肽或它们的衍生物组成。

在一个实施方案中，R⁸或R⁹选自：

v)-OSO₃H、-PO₃H₂、-OPO₃H₂；

vi)Y′，其中Y′选自：包含官能团-O-、-NH₂、-NH-、＝N-、脒中的一个或多个的脂族、脂环族、芳族或杂环基团，所述基团任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素，SO₂烷基，任选地被一个或多个OH或卤素基团取代的烷基，CO烷基，芳烷基，COO烷基，和被一个或多个OH基团取代的醚基团；

(vii)NHCO(CH₂)_m[NHCO(CH₂)_m ^′]_p[NHCO(CH₂)_m ^”]_qY′或NHCO(CH₂)_tNH(CH₂)_t ^′Y′，其中p和q各自为0或1，且m、m′、m”、t和t′各自独立地为1-10的整数；和

(viii)(CH₂)_nNR¹⁷COR¹⁵、(CH₂)_n ^’NR¹⁸SO₂R¹⁶或SO₂R¹⁹，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁹各自是任选地包含一个或多个杂原子的烷基，且其任选地被一个或多个选自OH、NH₂、卤素和NO₂的取代基取代，R¹⁷和R¹⁸各自独立地为H或烷基，且n和n′各自独立地为0、1、2或3；

(ix)醚或聚醚，其任选地被一个或多个羟基或一个或多个Y′基团取代；

(x)(CH₂)_rNH₂；其中r是0、1、2或3；

(xi)(CH₂)_r ^’OH；其中r’是0、1、2或3；

(xii)(CH₂)_n ^”NR²⁰COR²¹，其中R²⁰是H或烷基，n”是0、1、2或3，R²¹是芳基或杂芳基，它们各自可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤代、NO₂、OH、烷氧基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃；

(xiii)SO₂NR²²R²³，其中R²²和R²³各自独立地为H、烷基、芳烷基、CO-烷基或芳基，条件是，R²²和R²³中的至少一个不是H，或R²²和R²³连接以形成任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的环状基团，且其中所述烷基、芳基或环状基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤代、NO₂、OH、烷氧基、NH₂、COOH、CH₂CO₂-烷基、CONH₂和CF₃；

(xiv)N-哌啶基、哌啶基、N-哌嗪基、N-二氮杂环庚基、N-吡啶基、N-吡咯烷基、N-吗啉基或N-硫代吗啉基，它们各自可以任选地被一个或多个烷基、烷氧基、芳基、CHO或CO-烷基取代。

在本发明的一个优选的实施方案中，每个R⁸或R⁹独立地选自C_1-30烃基，任选地包含最多12个选自N、S和O的杂原子，且任选地携带最多6个取代基，每个取代基独立地选自上文定义的基团R¹²，或包含上文定义的部分R¹¹和基团R¹²。

优选地，在上文定义的式I化合物中，基团R¹至R⁷和R¹³中的最多6个包含上文定义的取代基R⁸，每个基团包含一个或多个选自N、S和O的杂原子，且替换地或额外地，每个基团包含一个或多个上文定义的部分R¹¹或基团R¹²，其中组合的取代基包含最多10个杂原子(其可以适当地为原子N、S和O)。

优选地，R¹⁰选自：R⁸、烷基、烷基-R⁸、烷基-环烷基(其可以是部分不饱和的)、环杂烷基、烷基-环杂烷基、芳基、芳基-R⁸、芳烷基、芳烷基-R⁸、杂芳基、烷基-杂芳基、卤代、NO₂、CN、OH、O-烷基、O-环烷基(其可以是部分不饱和的)、O-芳基、O-杂芳基、O-R⁸、S-烷基、NH₂、NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、N-(烷基)₂、N-(芳基)₂、N-(烷基)(环烷基)、N-(烷基)(环杂烷基)、N-(烷基)(芳基)、N-(烷基)(杂芳基)、NH-R⁸、N-(R⁸)(R⁹)、N-(烷基)(R⁸)、N-(芳基)(R⁸)、NCH烷基、NC(烷基)₂、NC(烷基)(R⁸)、NC(R⁸)(R⁹)、COOH、COO-R⁸、COO-烷基、CONH₂、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、CON-(烷基)(R⁸)、CON(芳基)(R⁸)、CON(杂芳基)(R⁸)、CONH-R⁸、CON-(R⁸)(R⁹)、NHCO-烷基、NHCO-芳基、NHCO-杂芳基、NHCO-R⁸、SO₃H、SO₂-烷基、SO₂-烷基-R⁸、SO₂-芳基、SO₂-芳基-R⁸、SO₂-杂芳基、SO₂-杂芳基-R⁸、SO₂NH₂、SO₂NH-R⁸、SO₂N-(R⁸)(R⁹)、NHSO₂R⁸、CF₃、CO-R⁸、CO-烷基、CO-烷基-R⁸、CO-环杂烷基、CO-芳基、CO-芳基-R⁸、CO-杂芳基、CO-杂芳基烷基或CO-杂芳基R⁸，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可以进一步被一个或多个选自下述的基团取代：卤代、NO₂、CN、OH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃。优选地，环杂烷基是吗啉代、哌嗪基或哌啶基(piperadinyl)。

在上文定义的式I化合物中，优选地，

-所述杂芳基是任选地取代的吡啶(pyridine)，其中：

X₁是N且X₂和X₃是CR¹³，或

X₂是N且X₁和X³是CR¹³，或

X₃是N且X₁和X₂是CR¹³；或

-所述杂芳基是任选地取代的哒嗪(pyridazine)，其中X₁和X₂是N且X₃是CR¹³；或

-所述杂芳基是任选地取代的嘧啶(pyrimidine)，其中X₂和X₃是N且X₁是CR¹³；或

-所述杂芳基是任选地取代的吡嗪(pyrazine)，，其中X₁和X₃是N且X₂是CR¹³。

更优选地，所述杂芳基是任选地取代的吡啶，其中

X₁是N且X₂和X₃是CR¹³；或

X₂是N且X₁和X₃是CR¹³；或

X₃是N且X₁和X₂是CR¹³。

优选地，提供了一种式I’的化合物

或式I”的化合物

其中所有变量如上文所定义。

适当地，因此，式I’或I”的化合物包含与被取代的(E)-(2-(乙基磺酰基)乙烯基)苯或(E)-(2-(乙基亚磺酰基)乙烯基)苯相连的被取代的杂芳基，包括吡啶、嘧啶、哒嗪或吡嗪。

在一个实施方案中，提供了式I’a或I”a的化合物

其中所有变量如上文所定义。

优选地，X₁和X₃中的一个是氮原子，X₁和X₃中的另一个是CR¹³，且其它取代基如上面参照式I所述。式I’a或I”a的化合物可以以它的药学上可接受的盐或溶剂化物和生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物的形式提供。例如，它可以作为药学上可接受的盐或酯来提供。

优选地，在本发明的化合物中，R¹、R²和R¹³独立地选自：H、CN、CF₃、卤代、OH、O-烷基、O-环烷基(其可以是部分不饱和的)、O-杂芳基、S-烷基、C_1-6烷基、烷基-环烷基(其可以是部分不饱和的)、芳基、环杂烷基、烷基环杂烷基诸如CH₂-环杂烷基、杂芳基、烷基-杂芳基诸如CH₂-杂芳基、NO₂、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、N-(烷基)(R⁸)、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-杂芳基、NHCO烷基、NH烷基COOH、NHSO₂烷基、NHSO₂R⁸、NCH烷基、NC(烷基)₂、NC(烷基)(R⁸)、NC(R⁸)(R⁹)、CONH₂、CONH-(烷基)、CONH-(杂芳基)、CON-(烷基)(R⁸)、R⁸、CO₂烷基、CO-烷基、CO-环杂烷基、CO-杂芳基、CONH-杂芳基；其中烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可以进一步被一个或多个选自下述的基团取代：卤代、NO₂、CNOH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃。

更优选地，R¹、R²和R¹³选自：H、C_1-6烷基、R⁸、OH、OC_1-6烷基、卤代、NO₂、NH₂、NHCH₃、NH-烷基、NH烷基COOH、N(烷基)₂、N-(烷基)(R⁸)、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-杂芳基、NHSO₂R⁸、NHSO₂CH₃、CO₂烷基、CO-烷基、CONH₂、CONH-烷基和杂芳基。

更优选地，R¹选自：CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-丙基、O-丁基、卤代、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、CO₂烷基、CO-烷基、CONH₂、CONH-烷基和杂芳基。

更优选地，R²选自：CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OH、卤代、NO₂、NH₂、NH-烷基、NH烷基COOH、N(烷基)₂、N-(烷基)(R⁸)、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-杂芳基和NHSO₂R⁸。

更优选地，R¹³选自：H和C_1-3烷基。

可能是，R¹、R²和R¹³选自：H、C_1-6烷基、OH、OC_1-6烷基、卤代、NO₂、NH₂、NHCH₃、NH-烷基、NH烷基COOH、N(烷基)₂、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-杂芳基、NHSO₂烷基、NHSO₂卤代烷基、CO₂烷基、CO-烷基、CONH₂、CONH-烷基、OCH₂CH₂O烷基、OCH₂CH₃N(烷基)₂、NHC(＝O)烷基、NH烷基C(＝O)NH₂、NH烷基C(＝O)烷基、环杂烷基、杂芳基和被SO₂烷基或杂烷基取代的NH-环杂烷基。

R²可以选自：CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂O烷基、OCH₂CH₃N(烷基)₂、OH、卤代、NO₂、NH₂、NH-烷基、NHC(＝O)烷基、NH烷基COOH、NH烷基C(＝O)NH₂、NH烷基C(＝O)烷基、NH烷基、N(烷基)₂、环杂烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-杂芳基、NHSO₂烷基、NHSO₂卤代烷基、NH-环杂烷基和被SO₂烷基或杂烷基取代的NH-环杂烷基。

优选地，每个R³或R⁷独立地选自：OC_1-6烷基、S-烷基、C_1-5烷基、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂和NHCO-烷基、SO₂-环杂烷基、SO₂-杂芳基、SO-环杂烷基、SO-杂芳基、CO₂烷基、CONH₂、CONH-烷基、CONH-杂芳基、CO-烷基、CO-环杂烷基或CO-杂芳基；优选地，所述环杂烷基是N-烷基-吗啉代、N-烷基哌嗪、N-烷基哌啶(piperadine)；或CF₃、卤代、CN、NO₂或OH。

更优选地，每个R³或R⁷独立地选自：C_1-4烷基、CN、CF₃、卤代、NO₂、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-烷基、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、CO₂烷基、CO-烷基、CONH₂、CONH-烷基和杂芳基。

优选地，R⁴、R⁵和R⁶独立地选自：H、R⁸、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、卤代、OH、O-烷基、S-烷基、O-烷基、S-烷基、磺酰基、亚磺酰基、羰基、酰胺或磺酰胺、或与未被取代的或被取代的6元环状或杂环、或芳族或杂芳族环相连的硫醚，其中取代基如上文所定义。

更优选地，R⁴、R⁵和R⁶独立地选自：H、R⁸、O-烷基、S-烷基、SO₂-环杂烷基、SO₂-环烷基、SO₂-杂芳基、SO-环杂烷基、SO-环烷基、SO-杂芳基、CO-环杂烷基、CO-环烷基、CO-杂芳基、CO-杂芳基烷基、N-(烷基)(环烷基)、N-(烷基)(环杂烷基)或N-(烷基)(杂芳基)，更优选地，其中所述环杂烷基是以杂原子作为连接点，且可以是未被取代的或被取代的，包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。更优选地，环杂烷基是N-烷基-吗啉代、N-烷基-哌嗪或N-烷基-哌啶。

可能是，R⁴、R⁵和R⁶独立地选自：H、O-烷基、S-烷基、SO₂-环杂烷基、SO₂-环烷基、SO₂-杂芳基、SO-环杂烷基、SO-环烷基、SO-杂芳基、CO-环杂烷基、CO-环烷基、CO-杂芳基、CO-杂芳基烷基、N-(烷基)(环烷基)、N-(烷基)(环杂烷基)或N-(烷基)(杂芳基)；其中优选地，所述环杂烷基是以杂原子作为连接点，且可以是未被取代的或被取代的，包含1、2或3个选自N、O、S的杂原子。更优选地，环杂烷基是N-烷基-吗啉代、N-烷基-哌嗪或N-烷基-哌啶。

更优选地，R⁴、R⁵和R⁶独立地选自：H、R⁸、O-烷基、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基，最优选地，诸如N-(烷基)(吗啉代)、N-(烷基)(哌嗪)、N-(烷基)(哌啶)、SO₂-哌嗪、SO₂-吗啉、CO-哌嗪、CO-吗啉、CO-哌啶等等。

可能是，R⁴、R⁵和R⁶独立地选自：H、O-烷基、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基。

优选地R³至R⁷中的至少2个、更优选地R³至R⁷中的至少3个独立地选自：OC_1-6烷基，更优选地，O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基。更优选地，R³、R⁵和R⁷独立地选自：OC_1-6烷基，更优选地，O-甲基、O-乙基、O-丙基和O-丁基，最优选地是O-甲基。

可能是，R⁴和R⁶独立地选自：H、R⁸、O-烷基、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基，最优选地，诸如N-(烷基)(吗啉代)、N-(烷基)(哌嗪)、N-(烷基)(哌啶)、SO₂-哌嗪、SO₂-吗啉、CO-哌嗪、CO-吗啉、CO-哌啶等等。优选地，R⁴和R⁶独立地选自：H、R⁸、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基，最优选地，诸如N-(烷基)(吗啉代)、N-(烷基)(哌嗪)、N-(烷基)(哌啶)、SO₂-哌嗪、SO₂-吗啉、CO-哌嗪、CO-吗啉、CO-哌啶等等。可能是，R⁴和R⁶独立地选自：H、O-烷基、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基。优选地，R⁴和R⁶独立地选自：H、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基，最优选地，诸如N-(烷基)(吗啉代)、N-(烷基)(哌嗪)、N-(烷基)(哌啶)、SO₂-哌嗪、SO₂-吗啉、CO-哌嗪、CO-吗啉、CO-哌啶等等。在一个实施方案中，R⁴和R⁶都是H。

优选地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰和R¹⁴中的最多6个，例如其中的1、2、3或4个，与基团R⁸或R⁹中的一个或多个相对应，或包含基团R⁸或R⁹中的一个或多个。

优选地R¹、R²、R⁴、R⁵或R⁶中的至少一个，R¹、R²、R³或R⁷中的至少一个，或R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷中的至少一个，包含或含有增溶部分R⁸或R⁹。更优选地，R³和R⁷中的任一个或两个，或R²、R⁴、R⁵或R⁶中的至少一个，包含或含有增溶部分R⁸或R⁹。

优选的本发明的式I’

和式I”

的化合物包括、但不限于：在下表中详述的那些，及其药学上可接受的盐或溶剂化物和生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物(例如其药学上可接受的盐和酯)：

优选的本发明的式I’a或I”a

在一个优选的实施方案中，本发明的化合物具有式I’a或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物(例如其药学上可接受的盐或酯)，其中：

在一个最优选的实施方案中，本发明的化合物具有式I’a或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物(例如其药学上可接受的盐或酯)，其中：

X¹

X³

R₁

R₂

R₃

R₄

R₅

R₆

R₇

N

CH

OMe

NHSO₂Me

OMe

H

OMe

H

OMe

CH

N

OMe

NHSO₂Me

OMe

H

OMe

H

OMe

在本发明的另一个方面，提供了上文定义的式I化合物，其中一个或多个R⁸或R⁹替换地或额外地包含用于它的固定化的装置。这样的装置可以是化学官能团，所述化学官能团可以用于共价连接固相，诸如官能化的聚合物(例如琼脂糖、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯等)，这些在用于生化试验和亲和色谱法的基质(微量滴定板孔、微珠、膜等)中是常见的。或者，所述装置可以是小分子(例如生物素)或多肽(例如抗原)，它们可以用于通过结合固定的受体(例如，在生物素的情况下，抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素；或在抗原的情况下，特异性的抗体)而实现非共价固定化。

在本发明的另一个方面，提供了上文定义的式I化合物的前体，其中一个或多个R⁸或R⁹是增溶部分，其包含上文定义的天然的或非天然的氨基酸残基、肽或衍生物。

在本发明的另一个方面，提供了一种用于制备上文定义的式I化合物的方法。使用本领域已知的任何方法，可以制备式I化合物。适当地，使用WO03/072062、WO2005/046599、WO2000/57872、WO2002/069892、WO2006/091870(它们的内容通过引用并入本文)的方法制备化合物。

优选地，一种用于制备式I化合物的方法包括：使芳族醛X

其中R³至R⁷如上文所定义，分别与杂芳基亚磺酰基乙酸IX或杂芳基磺酰基乙酸VIIII缩合

优选地，所述缩合是Knoevenagel缩合。

水解式VII和VIII的中间体，分别得到式IX和VIIII的中间体

氧化中间体V和VI，分别得到式VII和VIII、以及式IX和VIIII的中间体

水解式V的中间体，得到式VI的中间体。

使式III的杂芳基中间体

其中所述杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，R¹和R²如上文所定义，且L是任意离去基团，优选地，卤代基团，

与式IV的化合物反应，得到式V的中间体。

优选地，使用在下面图1中所示的路线图1描绘的方法，制备本发明的化合物。

式III的化合物(其中R¹、R²、X₁、X₂和X₃如上文所定义，且L是离去基团)是商购可得的，或可以使用本领域的常规知识来制备。通常，在有过氧苯甲酰存在下，使式XI的化合物

其中R¹、R²、X₁、X₂和X₃如上文所定义

与卤代琥珀酰亚胺反应。合适的溶剂包括四氯化碳和氯仿。式XI化合物的实例包括2-烷氧基-5-甲基-3-硝基吡啶、5-烷氧基-2-甲基-4-硝基吡啶、3-烷氧基-6-甲基-2-硝基吡啶、2-烷氧基-5-甲基-3-硝基吡嗪、3-烷氧基-6-甲基-4-硝基哒嗪和5-烷氧基-2-甲基-4-硝基嘧啶。

通过本领域已知的多种方法，可以将式V或VI的硫醚氧化成式VII或IX的砜或者式VIII或VIIII的亚砜。合适的氧化剂的实例包括、但不限于：过氧化氢水溶液、过乙酸、mCPBA、偏高碘酸钠、四氧化氮和卤素和它们的衍生物，优选地，30％过氧化氢水溶液，因为它价廉、环境友好、容易操作、储存安全，且仅生成水作为副产物。使用过渡金属(Ti、Mo、Fe、V、W、Re、Cu和Au)化合物作为催化剂，过氧化氢水溶液可以有效地提供希望的式VIII或VIIII的亚砜。通过调节反应条件(包括温度、反应时间以及氧化剂和催化剂的相对量)，可以方便地将式VIII或VIIII的亚砜分别进一步氧化成对应的式VII和IX的砜。

在本领域已知的Knoevenagel反应条件下，式IX的磺酰基乙酸或式VIIII的亚磺酰基乙酸与式X的取代的苯甲醛之间的缩合反应，可以分别促进式I’或I”的化合物的形成。催化剂最常见地是仲胺，优选地，哌啶。吡啶或醇盐也是本领域的常见催化剂。

治疗用途

在本发明的另一个方面，提供了一种或多种上文定义的式I(例如式Ia、I’、I”、I’a或I”a)的化合物或盐、溶剂化物或衍生物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗由下述酶中的一种或多种介导的病症：极光激酶、PLK、CDK、BCR-ABL和上文定义的其它酪氨酸激酶之一，优选地，这样的药物能够抑制这样的酶。本发明的化合物可以抑制细胞周期中的任一个步骤或阶段。

细胞分裂是生命耗尽的唯一方式。但是，当失控时，它变成癌症发展的方式。在真核细胞中，细胞周期可以描述为2个不同的阶段：分裂间期和先于细胞分裂的有丝分裂。分裂间期可以进一步分成3个阶段：代表DNA合成的S期，所述S期在2个间隙期G1和G2期中间。有丝分裂是细胞周期中的最重要的部分。它运行复杂的机构，目的是将它的遗传信息和亚细胞组分分成2个相同的集合，所述集合由2个子代细胞继承。在有丝分裂过程中的错误，会导致肿瘤发生。有丝分裂进展的协调，主要通过几种丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白磷酸化来实现。主要的有丝分裂激酶家族包括极体样激酶(PLK)、极光激酶、细胞周期蛋白依赖性的激酶(CDK)、促分裂原活化的激酶(MAPK)或其它酪氨酸激酶。

PLK在有丝分裂和胞质分裂的几个阶段中起重要作用，具有在细胞周期过程中定位在中心体、动粒和中心纺锤体结构处的动态模式。进入有丝分裂以后，PLK会通过上游调节剂和细胞周期蛋白B的磷酸化来活化CDK1-细胞周期蛋白B。与此同时，PLK也会促进中心体成熟、高尔基复合体分解和黏连蛋白从染色体解离。随后，PLK通过调节分裂后期促进复合体(APC)和其它蛋白来帮助启动分裂后期。最后，PLK会通过在中心纺锤体和酵母隔膜的形成和定位中的作用来促进胞质分裂。

PLK含有N-端激酶结构域(在人Plk1序列中的残基49-310)，并需要上游激酶对在激酶的活化段中的苏氨酸(在人PLK1中的Thr210)的磷酸化。C-端区域(残基345-603)含有polo框结构域(PBD)。所述PBD具有至少2个官能团。它是自抑制性的结构域；Thr210的磷酸化或Thr210突变为天冬氨酸，可以解除PBD的抑制。其次，PBD在亚细胞定位中起重要作用。两个polo框都是定位必需的，且PBD的过表达会诱发有缺陷的双极纺锤体。

PLK磷酸化的优选底物表位已经被鉴别为Glu/Asp-X-Ser/Thr-，其中X是任意氨基酸，且通常是疏水的，经常是亮氨酸，它来自底物(诸如Cdc25C，SCC1、BRAC2、Myt1、细胞周期蛋白B、NudC和MKlp2)的磷酸化位点。最近，使用蛋白质组学筛选，在理解该过程方面取得了重大进展，所述蛋白质组学筛选鉴别出了用于结合具有序列Met.Gln.Ser.pThr.Pro.Leu的PBD的最佳磷酸肽基序(Elia等人，2003)。所述磷酸肽能够瓦解PLK底物结合和PBD向中心体的定位。仍然没有完全理解polo框的功能，但是polo框依赖性的PLK1活性是适当的分裂中期/分裂后期转换和胞质分裂所必需的。

已经在人类中鉴别出4种PLK、PLK1、PLK2、PLK3和PLK4。它们在它们的激酶结构域中、在C-端polo框中具有广泛的同源性。PLK2(也称作SNK)和PLK3(也称作PRK和FNK)最初被证实为立即早期基因产物。PLK3激酶活性显得在S晚期和G2期中达到峰值。它还在DNA损伤关卡活化和严重的氧化性应激过程中被活化。PLK3也在细胞的微管动力学和中心体功能的调节中起重要作用，失调的PLK3表达会导致细胞周期停滞和细胞凋亡。PLK2和PLK4是4种PLK中了解最少的同系物。

PLK1是一种关键的有丝分裂调节剂，其通过影响磷酸酶CDC25C和细胞周期蛋白B1的活化来调节穿过G2/M关卡的转换。使用中和抗体、反义寡物和显性阴性蛋白，证实了PLK 1是体外培养的细胞中的有丝分裂所必需的。此外，PLK1的减量调节似乎在肿瘤细胞和“正常”细胞中具有不同的效应，因为PLK1的除去会诱导有丝分裂突变和最终的细胞死亡，但是在正常细胞中会造成阻止。一种似乎合理的解释是，肿瘤细胞具有关卡控制缺陷，不能阻止并从而发生有丝分裂突变。PLK1在非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌中过表达。在非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌和卵巢癌中，高PLK1表达是更短存活的独立预兆因素。

此外，使用细胞毒性剂(包括紫杉烷，其参与破坏微管形成和降解)的当前癌症疗法已经成为治疗癌症的成功方法。有些癌细胞能够逃过紫杉烷的G2/M细胞周期停滞效应。基于它们的功能，PLK1抑制应当代表跟这种癌细胞战斗的新颖方案。

极光激酶局部化在有丝分裂体的组分，并调节中心体成熟、双极纺锤体装配、染色体分离和胞质分裂的完成。已经鉴别出3种人极光激酶，它们被命名为A、B和C。极光激酶A局部化在有丝分裂纺锤体极，且是几种中心体蛋白的募集和有丝分裂纺锤体装配所必需的。极光激酶B作为染色体乘客蛋白参与胞质分裂和染色体构造。它在分裂前期至分裂中期中局部化在染色体着丝粒，然后在分裂后期重新局部化至纺锤体中央区在细胞质内移部位处，子代细胞最终在该处分离。它具有与组蛋白磷酸化和染色质凝聚(在分裂前期中)、染色体对齐和分离、有丝分裂关卡的调节(在分裂中期)有关的功能，且最终它也在胞质分裂中起作用。关于极光激酶C的功能知之甚少。

已经提出，极光激酶A是肿瘤进展和预测的潜在标志物。极光激酶A的过表达，会通过破坏有丝分裂关卡复合体的适当装配来促进遗传不稳定性和肿瘤发生。另外，极光激酶A是p53途径的一种关键调节组分，它的过表达会导致p53降解的增加，这会促进致癌性转化。已经将极光激酶A鉴别为结肠癌相关的激酶，其在超过50％的原发性结直肠癌中过表达，且已经在乳房和卵巢肿瘤中以及在多种肿瘤细胞系中检测到扩增或过表达。

CDK与多种细胞周期蛋白亚基有关，在细胞的多种重要调节途径(包括细胞周期控制、细胞凋亡、神经元生理学、分化和转录)的调节中起关键作用。目前存在约12种CDK，它们可以分成2大类，这反映了它们的功能。细胞周期调节剂CDK主要由CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6组成，它们与它们的细胞周期蛋白配偶体(包括细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)一起起作用，调节细胞周期的促进。转录调节剂CDK(包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11)与细胞周期蛋白C、H、K、L1、L2、T1和T2一起工作，倾向于在转录调节中起作用。长期以来，已经将CDK1(或CDC2)视作THE细胞周期主要激酶，尽管负责所有细胞周期转换。在G1/S和G2/M转换需要CDK1激酶活性的酵母中，也是如此。但是，在哺乳动物细胞中，仅G2/M转换需要CDK1活性。CDK1-细胞周期蛋白B活性出现在G2晚期，并在分裂中期达到峰值，且通过细胞周期蛋白B破坏而灭活地退出有丝分裂，首先在纺锤体上在染色体水平被降解，且具有粘结力。CDK1激酶在早期起重要作用，其促进G2/M转换。CDK1会磷酸化参与中心体分离(其为双极纺锤体装配所必需)的动力蛋白。CDK1会磷酸化这样的薄层：所述薄层诱导核结构的失稳，并导致核被膜分解。它还会磷酸化促成染色体浓缩的浓缩。尽管CDK1活性是最大的，它会参与APC/C的活化，后者确保要在分裂中期/分裂后期转换时被降解的蛋白(包括细胞周期蛋白B和分离酶抑制蛋白)的泛素化。

CDK已经涉入细胞增殖障碍，特别是癌症。细胞增殖是细胞分裂周期的直接或间接失调的结果，CDK在该周期的不同阶段的调节中起关键作用。因此，CDK和它们的相关细胞周期蛋白的抑制剂是癌症治疗的有用靶标。

促分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)途径是将细胞内应答与生长因子对细胞表面受体的结合相关联的信号转导途径。在哺乳动物细胞中，细胞外信号调节的激酶(ERK)是MAPK家族中研究得最好的成员。MAPK途径涉及构成Ras/Raf/MEK/ERK激酶级联的细胞外信号调节的激酶。在许多细胞类型中，该途径的活化会促进细胞分裂和致癌性转化。

AKT/PKB是在多种细胞过程(诸如葡萄糖代谢、细胞增殖、细胞凋亡、转录和细胞迁移)中起关键作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。AKT1通过抑制细胞凋亡过程而参与细胞存活途径。已知AKT在细胞周期中起作用。在不同的情况下，证实了AKT的活化会克服在G1和G2期中的细胞周期停滞。此外，活化的AKT可以使细胞能够增殖和存活，它们具有持续的潜在致诱变影响，并因此可以促进在其它基因中的突变的获得。AKT1也能够诱导蛋白合成途径，并因此是导致骨骼肌肥厚和一般组织生长的细胞途径中的一种关键性信号传递蛋白。因为它可以阻断细胞凋亡并由此促进细胞存活，AKT1已经作为一种重要因子涉入许多类型的癌症中。

PI3K是一个酶家族，且已经与非常多种类的细胞功能(包括细胞生长、增殖、分化、能动性、存活和细胞内运输)相关联。其涉入诸如细胞生长、增殖、分化、能动性、存活和细胞内运输等细胞功能，这些细胞功能又涉入癌症中。PI3K家族被分成3个不同的类型：类型I、类型II和类型III。大多数对PI3K的研究已经集中在类型I PI3K上。类型I PI3K由一个催化亚基(称作p110)和一个调节亚基(与p85或p101有关)组成。PI3K p110α在许多癌症中发生突变。因此，PI3K活性会显著促进细胞转化和癌症的发展。许多功能与类型I PI3K的活化蛋白激酶B(PKB、AKA、AKT)的能力有关，如在PI3K/AKT/mTOR途径中。PI3K也是胰岛素信号传递途径的一种关键组分。因此，对在糖尿病的PI3K信号传递中的作用非常感兴趣。

在一个实施方案中，这样的药物适用于抑制AKT、极光激酶、CDK、BCR-ABL PLK、PI3K和一种其它蛋白激酶介导的增生性障碍。优选地，它可用于治疗增生性障碍，诸如癌症、白血病和与失控的细胞增殖有关的其它障碍诸如银屑病和再狭窄、病毒性障碍、心血管疾病、CNS障碍、自身免疫病、骨疾病(bond disease)、激素相关的疾病、代谢障碍、中风、脱发、炎性疾病或传染性疾病。

优选地，式I化合物(例如式Ia、I’、I”、I’a或I”a的化合物)能够抑制在细胞增殖、病毒复制、心血管异常、神经变性、自身免疫异常、代谢障碍、中风、脱发、炎性疾病或传染性疾病中涉及的一种或多种宿主细胞激酶。

增生性异常导致肿瘤，其包括：慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、鳞状癌、头颈癌、子宫内膜癌和食管癌。

优选地，增生性异常是癌症或白血病。本发明所用的术语“增生性异常”在广义上包括需要控制细胞周期的任何异常，例如，心血管异常诸如再狭窄和心肌病，自身免疫异常诸如肾小球肾炎和类风湿性关节炎，皮肤病诸如银屑病，抗炎、抗真菌、抗寄生物异常诸如疟疾，肺气肿和脱发。在这些障碍中，本发明的化合物可以根据需要在目标细胞内诱导细胞凋亡或者维持停滞。

如本文定义的，通过在体外完整细胞试验中抑制细胞增殖的能力，例如在适当的试验中使用任一种细胞系，包括、但不限于A549、A2780、HT29、PC3、Du-145、Saos-2、HCT-116、HeLa、MCF-7、NCI-H460，可以证实针对在本发明的范围内由激酶介导的增生性异常的作用。在“生物活性”部分下面更详细地描述了这些试验，包括它们的实现方法。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及一种治疗PLK依赖性的异常的方法，所述方法包括：以足以抑制PLK的量，给有此需要的受试者施用如上定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

优选地，以足以抑制PLK1、PLK2和/或PLK3的量，施用本发明的化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种治疗极光激酶依赖性异常的方法，所述方法包括：以足以抑制极光激酶的量，给有此需要的受试者施用如上定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

优选地，以足以抑制极光激酶A、极光激酶B或极光激酶C的量，施用本发明的化合物。

在另一个优选的实施方案中，以足以抑制CDK的量，施用本发明的化合物。

在另一个优选的实施方案中，以足以抑制AKT/PKB的量，施用本发明的化合物。

在另一个优选的实施方案中，以足以抑制PI3K的量，施用本发明的化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种治疗酪氨酸激酶依赖性的障碍的方法，所述方法包括：以足以抑制蛋白激酶的量，给有此需要的受试者施用如上定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

优选地，以足以抑制BCR-ABL、MAPK、FLT、IKK、JAK、PDGF、PKA、PKB、PKC、VEGF或Src中的至少一种的量，施用本发明的化合物。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种选择性地治疗蛋白激酶依赖性异常的方法，所述方法包括：以足以抑制选择的蛋白激酶的量，给有此需要的受试者施用如上定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐。优选地，所述方法包括：使所述蛋白激酶与本发明的化合物接触。

优选地，以足以抑制PLK、极光激酶、CDK、AKT、PI3K或其它蛋白激酶中的至少一种的量，施用本发明的化合物，所述其它蛋白激酶包括、但不限于BCR-ABL、MAPK、FLT、IKK、JAK、PDGF、PKA、PKB、PKC、VEGF或Src。

上文定义的本发明化合物在药物生产中的用途包括：直接使用所述化合物，或在生产这样的药物的任何阶段使用所述化合物，或在体外在筛选程序中使用所述化合物来鉴别用于预防或治疗上文定义的疾病或病症的其它药剂。

本发明的另一个方面涉及式I(例如式Ia、I’、I”、I’a或I”a)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物在试验中的用途，所述试验用于鉴别能够治疗上文定义的一种或多种障碍或疾病的候选化合物。优选地，使用化合物来鉴别能够抑制下述酶的候选化合物：蛋白激酶，更优选地，PLK、极光激酶、CDK、AKT、PI3K或酪氨酸激酶中的一种或多种，所述酪氨酸激酶包括、但不限于：BCR-ABL、MAPK、FLT、IKK、JAK、PDGF、PKA、PKB、PKC、VEGF或Src。

药物组合物

在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与一种或多种药用载体、赋形剂或稀释剂相组合的、治疗有效量的上文定义的式I(例如式Ia、I’、I”、I’a或I”a)化合物或它的生理上可接受的盐和生理学上可水解的衍生物。可以针对预期的给药模式和标准实践来选择合适的载体、赋形剂或稀释剂。所述药物组合物可以用于人类或动物使用，用于人和兽药物中，优选地，用于治疗上文定义的病症、疾病或异常，或用于抑制一种或多种蛋白激酶，更优选地，PLK、极光激酶、CDK、AKT、PI3K或酪氨酸激酶中的一种或多种，所述酪氨酸激酶包括、但不限于：BCR-ABL、MAPK、FLT、IKK、JAK、PDGF、PKA、PKB、PKC、VEGF或Src。

合适的载体的实例包括：乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等等。

治疗有效量是0.1％至99.9％w/w的任意量，例如0.1-50％w/w，或50-99.9％w/w，诸如1-95％w/w，或5-90％w/w，或10-80％w/w。

本发明的组合物适当地用于任何希望的给药模式，包括口服的、直肠的、阴道的、肠胃外的、肌肉内的、腹膜内的、动脉内的、鞘内的、支气管内的、皮下的、真皮内的、静脉内的、鼻的、经颊的或舌下的等等。

用于口服给药的组合物适当地配制为压缩片剂、片剂、胶囊剂、凝胶胶囊剂、散剂、溶液剂、分散系、混悬液、滴剂等等。这些形式可以根据已知的方法来生产，且可以包括任意合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂或增溶剂或它们的组合。

借助于注射来施用的组合物，适当地从合适的溶液或粉末配制为无菌溶液或乳剂。或者，组合物可以是栓剂、子宫托、混悬液、乳剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂、皮肤贴剂、凝胶、溶胶、喷雾剂、溶液或扑粉的形式。

指示的日剂量是约1mg至约1000mg(例如2mg-750mg、或3mg-650mg、或5mg-500mg)。以剂量形式提供的组合物通常每剂含有约0.25mg至约250mg(例如0.5mg-200mg、或0.75mg-150mg、或1mg-100mg)活性成分。

组合物可以包括一种或多种额外的活性成分，或可以与包含用于治疗相同或不同病症的其它活性成分的组合物一起施用。共同施用可以是同时地、连贯地或顺序地。

任意额外的活性成分适当地选自其它现有的抗癌剂。为了预防主要毒性、作用机制和抗性机制的重叠，并为了以它们的最高耐受剂量施用药物且在给药之间具有最小时间间隔，这可能是合乎需要的。共同施用也有利于促进累加效应或可能的协同效应。其它活性成分和给药方案的选择，取决于可有效地治疗源自要治疗的癌症的细胞系的药剂的知识。

可以与本发明化合物联合使用的适当抗增殖剂包括：DNA损伤剂、抗代谢药、抗肿瘤的抗生素、二氢叶酸还原酶抑制剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、细胞周期蛋白依赖性的激酶抑制剂、胸苷酸合酶抑制剂、DNA嵌入剂、DNA切割剂、拓扑异构酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花药物、丝裂霉素、博莱霉素、细胞毒性的核苷、喋啶药物、烯二炔(diynenes)、鬼臼毒素、含铂药物、分化诱导物和紫杉烷。这些药物的适当实例是本领域已知的。

上文定义的化合物可以是游离形式，即通常作为碱，或是任意合适的盐或酯形式。以常规方式，游离形式的化合物可以转化成盐或酯形式，反之亦然。

合适的盐包括：盐酸盐、二盐酸盐、氢甲酸盐、酰胺、琥珀酸盐、半琥珀酸盐、马来酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、邻苯二甲酸盐、四邻苯二甲酸盐(tetraphthalate)、苯甲酸盐、磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙二酸氢盐、抗坏血酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐和它们的变体。适用于形成酸加成盐的酸包括对应的酸，即盐酸、甲酸、氨基酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、酞酸、四酞酸、苯甲酸、磺酸、硫酸、磷酸、草酸、丙二酸、抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天门冬氨酸或谷氨酸等等。

合适的酯包括用上述酸、用氢氧化物(诸如钠、钾、钙等等)或用醇得到的那些。

在一个优选的实施方案中，所述化合物以药学上可接受的盐或酯的形式提供，例如作为钠盐或酯。

在适当时，式I(例如式Ia、I’、I”、I’a或I”a)的化合物可以呈现为一种或两种对映异构形式或互变异构形式或立体异构形式或几何异构形式。通过本领域已知的方法，可以鉴别和制备或分离这样的形式。在本文中提及的式I(例如式Ia、I’、I”、I’a或I”a)化合物也包括它们的晶型、多晶型物、水合和无水形式和前体药物。

在本发明的说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”和这些词语的变形词(例如“包括”)是指“包括、但不限于”，无意(且不会)排除其它部分、附加物、组分、整数或步骤。

在本发明的说明书和权利要求书中，除非上下文另外要求，否则单数包括复数。具体地，在使用不定冠词时，除非上下文另外要求，否则应将该描述理解为包括复数以及单数。

结合本发明的特定方面、实施方案或实施例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应当理解为可适用于本文描述的任意其它方面、实施方案或实施例，除非与其不兼容。

读者的注意力指向这样的所有文件和资料：它们在本申请的说明书之前或并行地提交，且对查阅本说明书的公众开放，所有这些文件和资料的内容通过引用并入本文。

在本说明书(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征，和/或如此公开的任意方法或工艺的所有步骤，可以以任意组合进行组合，除非至少一些这样的特征和/或步骤的组合相互排斥。

在本说明书(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)中公开的每个特征，可以被用于相同、等效或类似目的的替代特征替换，除非另有明确说明。因而，除非另有明确说明，否则公开的每个特征是仅仅是一系列等效或类似特征的一个实例。

本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展至在本说明书(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或扩展至如此公开的任意方法或工艺的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。

实施例

A.化合物的合成

总则。使用Bruker 400 Ultrashield^TM波谱仪，分别在400MHz和100MHz，得到¹H-NMR和¹³C-NMR谱。使用Bruker TOPSPIN 2.1程序分析它们。相对于内部四甲基硅烷标准品，以百万份数报告化学位移。偶合常数(J)报告至最接近的0.1Hz。使用下述缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰和br，宽峰。使用Waters 2795单个四极质谱仪/微质量LCT平台，获得高分辨率质谱图。使用以硅胶G60包被的氧化铝板，进行TLC(薄层色谱法)。将显影的板风干，并在紫外灯(254/365nm)下分析。硅胶(EM Kieselgel 60，0.040-0.063mm，Merck)或ISOLUTE预装柱用于快速色谱法。使用电热熔点装置测定熔点(mp)，且未经过校正。

中间体的制备

A.1.2-氯-5-甲基-3-硝基吡啶

用吡啶(0.47g，6.0mmol)和磷酰氯(4.7g，30.8mmol)处理5-甲基-3-硝基-1H-吡啶酮(3.1g，20mmol)在50mL氯苯中的溶液。将所述混合物回流1h。在冷却以后，用碳酸钠水溶液处理它，随后用CH₂Cl₂萃取。有机相经Mg₂SO₄干燥，并过滤。在真空中蒸发溶剂，得到2.6g标题化合物，其通过在硅胶上的快速色谱法(PE∶EtOAc，8∶2，v/v)进一步纯化。¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.45(s，3H，CH₃)，8.44(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，8.58(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；MS(ESI⁺)m/z 173.0209[M+H^]+，C₆H₅ClN₂O₂要求172.0040。

A.2.2-甲氧基-5-甲基-3-硝基吡啶

向在室温的钠(2.31g，0.1mol)溶解在甲醇(100mL)中的溶液中，加入2-氯-5-甲基-3-硝基-吡啶(17.2g，0.1mol)。在N₂气氛下将所述反应混合物回流4h。蒸发至干燥以后，用水(100mL)稀释残余物，并萃取(2×50mLCH₂Cl₂)。用盐水洗涤合并的萃取物，在MgSO₄上干燥，并过滤。蒸发溶剂，并从水(300mL)和乙醇(20mL)的混合物中结晶残余物，得到2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-吡啶，为浅橙色固体(15.4g，92％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ2.31(s，3H，CH₃)，3.98(s，3H，OCH₃)，8.30(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，8.35(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ16.80，54.86，127.36，133.7，135.91，152.03，154.27；HR-MS(ESI⁺)m/z 169.0570[M+H]⁺；C₇H₈N₂O₃要求168.0535。

A.3.5-(溴代甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶

向搅拌均匀的2-甲氧基-5-甲基-3-硝基-吡啶(8.4g，0.05mol)在四氯化碳(100mL)中的溶液中，加入过氧化苯甲酰(3.5g，0.015mol)和N-溴琥珀酰亚胺(17.8g，0.1mol)。将所述反应混合物在N₂气氛下回流加热48h。冷却后，蒸发混合物。用饱和的Na₂CO₃水溶液(200mL)稀释残余物，并萃取(3×50mL CH₂Cl₂)。用盐水洗涤合并的萃取物，在MgSO₄上干燥，并过滤，得到橙色油样固体(8.3g)。通过在硅胶上的色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(0∶1至1∶99v/v)洗脱，得到产物为淡黄色固体(4.1g，43％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ4.15(s，3H，OCH₃)，4.51(s，2H，CH₂)，8.34(d，1H，J＝2.4Hz，Py-H)，8.43(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；¹³C-NMR(CDCl₃)：δ27.72，55.17，127.18，133.66，135.67，151.40，156.30。

A.4.2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲硫基)乙酸甲酯

在室温，向5-溴代甲基-2-甲氧基-3-硝基吡啶(4.92g，0.02mol)在甲醇(50mL)中的溶液中，加入巯基乙酸甲酯(2.7mL，0.03mol)和碳酸钠(2.12g，0.02mol)，并搅拌1h。蒸发至干燥以后，将混合物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，过滤，并在减压下浓缩。从EtOH(50mL)中重结晶，得到纯产物，为淡绿色固体(3.99g，73％)。熔点57-60℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ3.32(s，2H，CH₂)，3.59(s，3H，OCH₃)，3.90(s，2H，CH₂)，4.03(s，3H，OCH₃)，8.42(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，8.44(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ31.62，32.60，52.54，55.17，128.35，133.77，136.05，152.14，155.16，170.74；HR-MS(ESI⁺)m/z：273.0573[M+H]⁺；C₇H₈N₂O₃要求272.0467。

A.5.2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲硫基)乙酸

将2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲硫基)乙酸甲酯(1.0mmol，0.27g)和碳酸钠(0.3g)在150mL蒸馏水中的混合物在75℃加热6小时。在真空中蒸发混合物，得到2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲硫基)乙酸。产率90％；熔点249-251℃(分解)¹H-NMR(D₂O)δ：3.04(s，2H，CH₂)，3.74(s，2H，CH₂)，4.01(s，3H，OCH₃)，8.28(d，J＝1.0Hz，1H，Ar-H)，8.43(d，J＝1.0Hz，1H，Ar-H)；¹³C-NMR(D₂O)δ：31.50，35.93，55.02，128.19，133.18，136.76，151.83，155.53，177.29；DEPT-135(D₂O)：δ31.50(CH₂)，35.93(CH₂)，55.02(CH₃)136.76(CH)，151.83(CH)；HR-MS (ESI⁺)m/z 257.0206[M+H)⁺，C₉H₁₀N₂O₅S要求258.0310。

A.6.2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲磺酰基)乙酸甲酯

将2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲硫基)乙酸甲酯(1.64g，6mmol)和过氧化氢30％(2.6mL，0.04mol)在乙酸(40mL)中的溶液在60℃搅拌6小时。将所述混合物蒸发至干燥，并通过加入乙醇(50mL)进行沉淀，得到淡绿色固体(1.8g，98.6％)。熔点137-140℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ3.73(s，3H，OCH₃)，4.07(s，3H，OCH₃)，4.47(s，2H，CH₂)，4.80(s，2H，CH₂)，8.48(s，1H，Py-H)，8.51(s，1H，Py-H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ53.37，55.23，55.44，56.69，118.25，133.66，137.97，154.27，156.27，163.91；HR-MS(ESI⁺)m/z：305.0519[M+H]⁺；C₁₀H₈N₂O₉S要求304.0365。

A.7.2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲磺酰基)乙酸

将2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲磺酰基)乙酸酯(1.83g，6mmol)和碳酸钠(1.8g，15mmol)在水(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中的溶液，在室温搅拌4小时。蒸发至干燥以后，通过逐滴加入1N HCl水溶液，将残余物酸化。随着pH调至2，白色固体逐渐沉淀出来，并过滤，得到纯产物(1.72g，98.7％)。熔点183-186℃；¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ4.06(s，3H，OCH₃)，4.13(s，2H，CH₂)，4.79(s，2H，CH₂)，8.48(d，1H J＝2.0Hz，Py-H)，8.50(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ55.07，55.41，57.15，118.45，133.64，137.96，154.26，156.23，164.88；HR-MS(ESI⁺)m/z：289.0064[M+H]⁺；C₉H₁₀N₂O₇S要求290.0209

A.8.2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲基亚磺酰基)乙酸

用过氧化氢35％(1.0mmol，0.05mL)处理在乙酸(30mL)中的2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲硫基)乙酸(1.0mmol，0.26g)，并将所述混合物在室温搅拌1.5小时，随后在60℃搅拌30分钟。在真空中蒸发混合物，得到标题化合物。¹H-NMR(D₂O)δ：1.97(s，2H，CH₂)，4.23(d，1H，J＝14.0Hz，CH)，4.44(d，1H，J＝14.0Hz，CH)，4.14(s，3H，OCH₃)，8.43(s，1H，Py-H)，8.52(s，1H，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z：273.0146[M-H]^-，C₉H₁₀N₂O₆S要求274.0260。

根据式I的化合物的生产

A.9.(E)-2-甲氧基-3-硝基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶

在N₂气氛下，将2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸(2.03g，7mmol)和2，4，6-三甲氧基苯甲醛(1.37g，7mmol)在无水吡啶(20mL)和哌啶(1mL)中的溶液回流3小时。冷却后，蒸发混合物，通过加入2M HCl水溶液，将残余物酸化，并萃取(2×50mL CH₂Cl₂)。用饱和Na₂CO₃、盐水洗涤合并的萃取物，在MgSO₄上干燥，并过滤。通过硅胶色谱法进一步纯化残余物，用PE/CH₂Cl₂/EtoAc(8∶2∶1v/v/v)洗脱，得到纯产物，为白色固体(297mg，10％)。熔点183-186℃；¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.87(s，6H，2×OCH₃)，3.88(s，3H，OCH₃)，4.12(s，3H，OCH₃)，4.26(s，2H，CH₂)，6.11(s，2H，Ph-H)，7.064(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.80(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，8.337(d，1H，J＝2.4Hz，Py-H)，8.40(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)：δ55.33，56.06，56.46，91.19，91.37，102.77，120.02，122.66，133.34，135.30，137.04，154.14，155.96，161.49，164.46；HR-MS(ESI⁺)m/z425.1146[M+H]⁺C₁₈H₂₀N₂O₈S要求424.0940，

A.10.(E)-2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-胺

在N₂气氛下，将(E)-3-甲氧基-2-硝基-6-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)-吡啶(0.11g，0.25mmol)和铁粉(0.56g，1mmol)在甲醇(10mL)和乙酸(5mL)的混合物中的溶液在50℃搅拌2小时。蒸发至干燥以后，通过加入氨(14％水溶液)，将残余物碱化，并用EtOAc(5×20mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，在MgSO₄上干燥，并过滤。在蒸发至干燥以后，通过硅胶色谱法纯化混合物，用PE/EtOAc(2∶1v/v)洗脱，得到(E)-2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-胺，为白色固体(89mg，90％).¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.85(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，3.99(s，3H，OCH₃)，4.13(s，2H，CH₂)，6.10(s，2H，Ph-H)，7.04(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.05(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.48(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.842(d，1H，J＝15.6Hz，CH)；HR-MS(ESI⁺)m/z：395.1250[M+H]⁺；C₁₈H₂₂N₂O₆S要求394.1199，。

A.11.(E)-N-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)乙酰胺

将乙酰氯(0.054mL，0.76mmol)逐滴加入在冰浴上的(E)-2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-胺(80mg，0.21mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液中。将所述混合物温热至室温，并搅拌过夜。蒸发至干燥以后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用PE/EtOAc (1∶3v/v)洗脱，得到纯产物，为白色固体(38mg，44％)。¹H-NMR(CDCl₃-d₆)：δ2.21(s，3H，CH₃)，3.86(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.03(s，3H，OCH₃)，4.21(s，2H，CH₂)，6.11(s，2H，Ph-H)，7.13(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.61(s，1H，NH)，7.88(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，8.65(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z 437.1460[M+H]⁺C₂₀H₂₄N₂O₇S要求436.1304，

A.12.(E)-N-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺

将甲磺酰氯(0.048mL，0.31mmol)逐滴加入在冰浴上的(E)-2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-胺(111mg，0.28mmol)在无水吡啶(7mL)中的溶液中。在温热至室温以后，搅拌所述混合物过夜。蒸发至干燥以后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用PE/EtOAc(1∶2v/v)洗脱，得到纯产物，为白色固体(42mg，32％)¹H-NMR(丙酮-d₆)：δ2.98(s，3H，CH₃)，3.90(s，3H，OCH₃)，3.93(s，6H，2×OCH₃)，3.97(s，3H，OCH₃)，4.38(s，2H，CH₂)，6.31(s，2H，Ph-H)，7.19(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.71(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.85(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.97(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；¹³C-NMR(丙酮-d₆)：δ38.78，53.30，55.08，55.53，57.36，90.67，103.24，119.44，121.70，123.17，130.21，134.70，143.67，154.11，161.54，164.28；HR-MS(ESI⁺)m/z 473.1115[M+H]⁺C₁₉H₂₄N₂O₈S₂要求472.0974。

A.13.2-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基氨基)乙酸-(E)-乙酯

向(E)-2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-胺(28mg，0.072mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入溴乙酸乙酯(0.110mL，1mmol)和碳酸钾(138mg，1mmol)。将所述混合物在60℃搅拌过夜。用H₂O(20mL)稀释所述混合物，并萃取(2×20mL乙酸乙酯)。用盐水洗涤合并的萃取物，在MgSO₄上干燥，并过滤。通过硅胶色谱法进一步纯化残余物，用PE/EtOAc(2∶3，v/v)洗脱，得到纯产物，为白色固体(24.2mg，70％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.85(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，3.90(d，2H，J＝2.8Hz，CH₂)，4.00(s，3H，OCH₃)，4.15(s，2H，CH₂)，4.27(q，2H，CH₂)，6.10(s，2H，Ph-H)，6.74(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.04(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.44(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.811(d，1H，J＝15.6Hz，CH)；HR-MS(ESI⁺)m/z：481.1364[M+H]⁺；C₂₂H₂₈N₂O₈S要求480.1566，

A.14.(E)-2-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基氨基)乙酸

将氢氧化钠(4mg，0.1mmol)加入2-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基氨基)乙酸-(E)-乙酯(19mg，0.04mmol)在H₂O(10mL)中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌1h。通过加入2M HCl水溶液，酸化残余物，并EtOAc(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，在MgSO₄上干燥，并过滤。通过硅胶色谱法进一步纯化残余物，用PE/EtOAc(2∶3，v/v)洗脱，得到纯产物，为白色固体(24.2mg，70％).¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.82(s，6H，2×OCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，3.85(d，2H，J＝1.6Hz，CH₂)，3.90(s，2H，CH₂)，3.96(s，3H，OCH₃)，6.08(s，2H，Ph-H)，6.72(s，1H，Py-H)，7.02(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.43(s，1H，Py-H)，7.78(d，1H，J＝15.6Hz，CH)；HR-MS(ESI⁺)m/z：451.1245[M-H]^-，C₂₀H₂₄N₂O₈S要求452.1253。

A.15.(E)-N-乙基N-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)乙酰胺

将氢化钠(0.6mg，0.025mmol)加入(E)-N-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)乙酰胺(10mg，0.023mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。将所述混合物在室温搅拌45min。将碘乙烷(15μL，0.05mmol)逐滴加入该混合物中，并在室温搅拌另外2h。蒸发至干燥以后，用H₂O(10mL)稀释残余物，并萃取(2×20mL CH₂Cl₂)。用饱和Na₂CO₃萃取合并的萃取物，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，并过滤。通过硅胶色谱法纯化残余物，用PE/EtOAc(1∶1，v/v)洗脱，得到纯产物，为白色粉末(8mg，75％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.02(t，3H，J＝7.2Hz，CH₃)，1.74(s，3H，CH₃)，3.42(m，2H，CH₂)，3.86(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，3.99(s，3H，OCH₃)，4.23(s，2H，CH₂)，6.10(s，2H，Ph-H)，7.07(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.05(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.77(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，8.15(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z：465.1762[M+H^]+，C₂₂H₂₈N₂O₇S，要求464.1617。

A.16.(E)-2-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基氨基)乙酰胺

将2-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基氨基)乙酸-(E)-乙酯(20mg，0.04mmol)加入氨(5mL 7N在甲醇中)和H₂O(5mL)的溶液中。将所述混合物在60℃搅拌4h。蒸发至干燥以后，通过硅胶色谱法纯化残余物，用PE/EtOAc(1∶1，v/v)洗脱，得到纯产物，为褐色粉末(9.2mg，26％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.80(d，2H，J＝1.6Hz，CH₂)，3.87(s，6H，2×OCH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，4.01(s，3H，OCH₃)，4.16(s，2H，CH₂)，5.43(s，1H，NH)，6.12(s，2H，Ph-H)，6.75(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.09(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.56(d，1H，J＝2.0Hz，Py-H)，7.81(d，1H，J＝15.6Hz，CH)；HR-MS(ESI⁺)m/z 452.1560[M+H]⁺C₂₀H₂₅N₃O₇S要求451.1413。

A.17.(E)-5-((2，6-二甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)-2-甲氧基-3-硝基吡啶

用哌啶(2mL)处理2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲磺酰基)乙酸(0.29g，1mmol)在无水吡啶(20mL)中的溶液，随后用2，6-二甲氧基苯甲醛(0.17g，1mmol)处理。将所述混合物回流6h，并蒸发至干燥。使用EtOAc/PE(1∶2，v/v)的混合物，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物。HR-MS(ESI⁺)m/z 394.8362；C₁₇H₁₈N₂O₇S要求394.0835。

A.18.(E)-5-((2，6-二甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)-2-甲氧基吡啶-3-胺

向(E)-2-甲氧基-3-硝基-5-((2，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶(20mg，0.04mmol)在10mL甲醇和乙酸(3mL)中的溶液中，加入铁粉(0.20g)。将所述混合物回流6h。在冷却后，使所述混合物穿过西莱特521垫。将滤液蒸发至干燥。通过快速色谱法纯化残余物；产率90％；HR-MS(ESI⁺)m/z 364.8362，C₁₇H₂₀N₂O₅S要求364.1093。

A.19.(E)-2-甲氧基-3-硝基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基亚磺酰基)甲基)吡啶

用2，4，6-三甲氧基苯甲醛(0.20g，1mmol)和哌啶(10滴)处理2-((6-甲氧基-5-硝基吡啶-3-基)甲基亚磺酰基)乙酸(0.15g，0.5mmol)在无水吡啶(20mL)中的溶液。将所述混合物回流2-3小时。蒸发混合物，并通过快速色谱法纯化残余物；产率10％；¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.83(s，6H，OCH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，3.89(1H，CH)，4.07(1H，CH)，4.09(s，3H，OCH₃)，6.09(s，2H，Ph-H)，6.97(d，1H，J＝15.2Hz，CH)，7.28(d，1H，J＝15.2Hz，CH)，8.19(d，1H，J＝2.3Hz，Py-H)，8.29(d，1H，J＝2.3Hz，Py-H)。HR-MS(ESI⁺)m/z 408.8426C₁₈H₂₀N₂O₇S要求408.0991。

中间体的制备

A.20.3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶

将6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(15.4g，0.1mol)、碘甲烷(7.5mL 0.15mol)、和碳酸钾(20g，0.15mol)在DMSO(160mL)中的混合物，在室温搅拌24小时。反应结束以后，向反应混合物中加入水(3x100mL)，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。合并的有机层经Mg₂SO₄干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到标题产物，为白色粉末(15.45g，92％)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.55(S，3H，CH₃)，3.96(S，3H，OCH₃)，7.39(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z 169.0572[M+H]⁺C₇H₈N₂O₃要求168.0535。

A.21.6-(溴代甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶

在氮气氛下，将3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶(10.08g，60mmol)、NBS(9.79g，55mmol)和过氧化苯甲酰(2g，6mmol)在CCl₄(250mL)中的混合物回流56小时。向所述反应混合物中加入100mL 1M NaOH水溶液，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。合并的有机层经Mg₂SO₄干燥，并过滤。蒸发溶剂，得到褐色油状物。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.99(s，3H，OCH₃)，4.51(s，2H，CH₂)，7.55(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz，Py-H)。HR-MS(ESI⁺)m/z 246.9600[M+1]⁺C₇H₇BrN₂O₃要求245.9640。

A.22.2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲硫基)乙酸甲酯

将6-(溴代甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶(30mmol，0.74g)，巯基乙酸甲酯(2.7mL，30mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)在甲醇(200mL)中的混合物在室温搅拌10小时。浓缩后，使用PE/DCM(1∶1，v/v)、随后使用DCM，通过柱色谱法纯化混合物，得到标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.27(S，2H，CH₂)，3.74(S，3H，OCH₃)，3.93(S，2H，CH₂)，3.99(S，3H，OCH₃)，7.51(d，1H，J＝8.6Hz，Py-H)，7.65(d，1H，J＝8.6Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z272.0467[M+H]⁺C₁₀H₁₂N₂O₅S要求273.0547。

A.23.2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲硫基)乙酸

向150mL碳酸钠1N溶液中，加入2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲硫基)乙酸甲酯(10mmol，2.72g)，并使所述混合物在50℃反应16小时。在真空中蒸发混合物，得到2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲硫基)乙酸。产率97％；熔点239-230℃(dec)；¹H-NMR(D₂O)δ：3.04(s，2H，CH₂)，3.65(s，2H，CH₂)，3.78(s，3H，OCH₃)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz，Py-H)，8.429(d，1H，J＝8.4Hz，Py-H)；¹³C-NMR(D₂O)δ：35.79，36.48，56.96，125.75，130.76，145.07，147.96，148.14，177.11；DEPT-135(D₂O)δ：35.79(CH₂)，36.48(CH₂)，56.96(CH₃)，125.75(CH)，130.76(CH)；HR-MS(ESI^-)m/z 257.0101[M-H]^-，C₉H₁₀N₂O₅S要求258.0310。

A.24.2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸甲酯

将2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲硫基)乙酸甲酯(1.6g，5.9mmol)和过氧化氢35％(2.6mL，40mmol)在乙酸(50mL)中的混合物在50℃搅拌7小时。蒸发溶剂至干燥，并加入冷的乙醇。过滤沉淀物，得到标题化合物，为白色固体(1.17g，65％)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.88(S，3H，OCH₃)，4.03(S，3H，OCH₃)，4.16(S，2H，CH₂)，4.70(S，2H，CH₂)，7.59(d，1H，J＝8.6Hz，Py-H)，7.72(d，1H，J＝8.5Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z：305.0479[M+H]⁺C₁₀H₁₂N₂O₇S，要求304.0365。

A.25.2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基)乙酸甲酯

将2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲硫基)乙酸甲酯(1.0mmol，0.27g)和过氧化氢30％(1.0mmol，0.12mL)溶解于乙酸(10mL)中。将所述混合物在室温搅拌6小时，并在真空中蒸发溶剂。使用1∶1PE/EtOAc，通过柱色谱法纯化所述混合物，得到标题化合物。产率95％；¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：3.74(s，3H，OCH₃)，3.76(d，1H，J＝14.2Hz)，4.02(d，1H，J＝14.2Hz，)，4.07(s，3H，OCH₃)，4.27(d，1H J＝12.9Hz，CH)，4.42(d，1H J＝12.9Hz，CH)，7.76(d，1H，J＝8.6Hz，Py-H)，7.94(d，1H，J＝8.6Hz，Py-H)；¹³C-NMR(DMSO-D₆)δ：51.90，55.17，56.52，57.31，124.13，130.82，141.18，146.90，166.11，205.26.HR-MS(ESI⁺)m/z 289.0428[M+H]⁺C₁₀H₁₂N₂O₆S，要求288.0416。

A.26.2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸

将2-((5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸甲酯(3.01g，10mmol)和碳酸钠(1.24g，12mmol)在水(60mL)和甲醇(100mL)中的混合物在室温搅拌10小时。将所述反应混合物蒸发至干燥。逐滴加入盐酸(2N)，至pH＝2。过滤所述混合物，并用水洗涤，得到标题产物，为白色粉末(2.82g，97％)。¹H-NMR(DMSO-D₆)δ：4.00(s，3H，OCH₃)，4.34(s，2H，CH₂)，4.84(s，2H，CH₂)，7.85(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z 291.0316[M+1]⁺，C₉H₁₀N₂O₇S要求290.0209。

A.27.(E)-3-甲氧基-2-硝基-6-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶

向2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸(0.29g，1.0mmol)在无水甲苯(2mL)中的混合物中，加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛(0.196g，1.0mmol)和乙酸酐(0.38mL)。回流5小时以后，将所述反应混合物蒸发至干燥。通过加入甲醇(15mL)，沉淀出残余物。过滤沉淀物，得到150mg(35％)标题化合物，为灰色粉末。¹H-NMR(丙酮-D₆)：δ3.92(s，9H，3xOCH₃)，4.07(s，3H，OCH₃)，4.52(s，2H，CH₂)，6.32(s，2H，Ph-H)，7.20(d，J＝15.6Hz，1H，CH)，7.74(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz，Py-H)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z 425.1053[M+1]⁺C₁₈H₂₀N₂O₈S要求424.0940。

A.28.(E)-3-甲氧基-6-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-2-胺

将2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸(0.88g，2mmol)和铁粉(4.48g，8mmol)在甲醇(80mL)和乙酸(40mL)的混合物中的混合物，在氮气氛下在50℃搅拌3小时。将所述反应混合物蒸发至干燥。通过加入氨(8N，20mL)，将残余物碱化，并用EtOAc(5x60mL)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，在Mg₂SO₄上干燥，并过滤。在蒸发至干燥以后，通过硅胶色谱法纯化混合物，用PE/EtOAc(1∶1v/v)洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(0.55g，69.8％)。¹H-NMR(DMSO-D₆)：δ3.77(s，3H，OCH₃)，3.86(s，9H，3xOCH₃)，4.25(s，2H，CH₂)，5.736(s，2H，Ph-H)，6.30(s，2H，NH₂)，6.60(d，1H，J＝8.0Hz，Py-H)，7.00(d，1H，J＝7.6Hz，Py-H)，7.13(d，1H，J＝15.6Hz，Py-H)，7.60(d，1H，J＝16.0Hz，Py-H)。HR-MS(ESI⁺)m/z394.1199[M+H]⁺C₁₈H₂₂N₂O₆S要求395.1153。

A.29(E)-3-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-6-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶

将2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸(4mmol，1.16g)和2，4，6-三甲氧基苯甲醛(0.78g，4mmol)在吡啶(20mL)和哌啶(0.3mL)的混合物中的混合物回流5h。用DCM(40mL)萃取所述混合物。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层。在浓缩以后，使用PE/DCM/EtOAc(8∶2∶1，v/v/v)，通过柱色谱法纯化残余物，得到35mg标题化合物，为浅黄色粉末。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ1.43(m，6H，3xCH₂)，3.11(m，4H，2xCH₂)，3.81(s，3H，OCH₃)，3.85(s，9H，3xOCH₃)，4.36(s，2H，CH₂)，6.30(s，2H，Ph-H)，6.91(d，1H，J＝7.2Hz，Py-H)，7.09(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.19(d，1H，J＝8.0Hz，Py-H)，7.48(d，1H，J＝15.6Hz，CH)。HR-MS(ESI⁺)m/z 463.1974[M+H]⁺，C₁₀H₁₂N₂O₇S要求462.1825。

A.30.(E)-6-((2，6-二甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)-3-甲基基吡啶-2-胺

根据前面所述的方法，还原(E)-6-((2，6-二甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶，得到标题化合物。黄色固体；¹H NMR(丙酮-D₆)δ3.75(s，2H，CH₂)，3.88(s，3H，OCH₃)，3.96(s，3H，OCH₃)，4.05(s，3H，OCH₃)，5.90(d，1H，J＝10.0Hz，CH)，5.99(d，1H，J＝10.0Hz，CH)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz，Ph-H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz，Py-H)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.31(t，1H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz，Py-H)；HR-MS(ESI⁺)m/z 365.1147[M+1]⁺，C₁₇H₁₈N₂O₅S要求364.1093。

A.31.(E)-6-((4-氟苯乙烯基磺酰基)甲基)-3-甲氧基-2-硝基吡啶

通过使2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸(0.60g，2mmol)和4-氟苯甲醛(0.31g，2.5mmol)反应，得到标题化合物，为淡紫色固体(130mg)；¹H-NMR(丙酮-D₆)δ3.27-3.72(m，2H，CH₂)，4.08(s，3H，OCH₃)，4.68(d，1H，J＝14.0Hz，CH)，4.83(d，1H，J＝14.0Hz，CH)，7.12-7.17(m，2H，Ph-H)，7.53-7.56(m，2H，Ph-H)，7.91(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)；¹³C-NMR(丙酮-D₆)δ56.58，59.97，60.41，68.23，115.07，124.48，128.05，131.38，138.99，139.00，139.70，147.50，162.50；HR-MS(ESI⁺)m/z 353.0533[M+1]⁺C₁₅H₁₃FN₂O₅S要求352.0529

A.32(E)-4-(2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙烯基)苄腈

根据前面所述的方法，通过使2-((5-甲氧基-6-硝基吡啶-2-基)甲磺酰基)乙酸(0.60g，2mmol)和4-甲酰基苄腈(0.33g，2.5mmol)反应，得到标题化合物。白色结晶固体(0.18g，25％)；¹H-NMR(丙酮-D₆)δ3.34-3.77(m，2H，CH₂)，4.09(s，3H，OCH₃)，4.73(d，1H，J＝13.6Hz，CH)，4.83(d，1H，J＝13.6Hz，CH)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz，Ph-H)，7.92(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)，8.01(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)；¹³C-NMR(丙酮-D₆)δ56.59，59.47，60.53，68.29，111.50，118.51，118.52，124.51，127.04，131.40，132.31，139.54，146.89，148.19；HR-MS(ESI⁺)m/z 360.0630[M+1]⁺，C₁₆H₁₃N₃O₅S要求359.0576。

A.33(E)-N-(3-甲氧基-6-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-2-基)甲磺酰胺

向在冰浴上冷却的(E)-3-甲氧基-6-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-2-胺(333mg，0.84mmol)在无水吡啶(20mL)中的混合物中，逐滴加入甲磺酰氯(0.3mL，2mmol)。将所述混合物在室温搅拌20小时。蒸发至干燥以后，用PE/EtOAc(1∶1v/v)洗脱，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到20mg标题化合物，为白色粉末。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ3.26(s，3H，OCH₃)，3.82(s，3H，CH₃)，3.85(s，9H，3xOCH₃)，4.45(s，2H，CH₂)，6.30(s，2H，Ph-H)，7.14(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，7.15(d，1H，J＝8.8Hz，Py-H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz，Py-H)，7.56(d，1H，J＝15.6Hz，CH)，9.73(s，1H，NH)。

B.化学结构测定

(E)-N-(2-甲氧基-5-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)甲磺酰胺A.12的晶体结构如图3所示。

C.生物活性

C.1.MTT增殖试验。使用S.Wang等J Med Chem.2004，47，1662-1675以前所述的方法，对得自上述实施例的化合物进行标准的细胞增殖试验。使用程序Deltasoft3^TM和Microsoft Excel进行数据分析，以测定GI₅₀值(使细胞生长抑制50％的实验化合物浓度)。

选择的化合物A.10、A.12、A.13、A.17和A.29的结果显示在图4中。这些化合物有效地抑制细胞生长。

C.2.天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3活性的诱导。用在GI₅₀或5xGI₅₀浓度的化合物，处理HCT-116人结肠癌细胞48小时的时段。使用Apo-ONE Homogeneous Caspase-3试剂盒(Promega G7790)，测量天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3的活性。

天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3活性的诱导结果显示在图5中。垂直条代表3个独立实验的平均值±标准差。用星号(*)标记显著(p＜0.05)不同于DMSO媒介物的值。

从该图可以看出，所有化合物表现出在GI₅₀浓度以剂量依赖性的方式活化天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3活性的能力。本发明的化合物的效力与临床化合物ON01910.Na相当。

因此，这指示，本发明的化合物可以有效地诱导癌细胞的细胞凋亡。

C.3.细胞周期效应。分别用在GI₅₀和5xGI₅的DMSO和A.12处理HCT-116人结肠癌细胞48小时的时段。通过流式细胞术，分析所述细胞的DNA含量。

A.12的细胞周期效应的结果显示在图6中。这表明，用0.62μMA.12处理的细胞导致它们在G2/M期中的细胞周期进展的阻断，增加的亚-G1细胞指示细胞凋亡。这进一步指示本发明的化合物的效力。

D.生物及药学和药代动力学(PK)测定

使用摇瓶方法，在辛醇和水性缓冲液之间分配实验化合物。使用pH-度量滴定方法，测定化合物pK_a值。通过浊度计测量，评估水溶解度。使用Caco-2细胞层试验，测量表观渗透系数。通过母体化合物从大鼠肝微粒体制品中的消失(LC-MS定量)，评估体外I期肝代谢。在S.Wang，等人，J Med Chem，2010，53，4367描述的平衡透析试验中，测定大鼠血浆蛋白结合。

就PK测量而言，将体重25-30g的雄性成年CD1小鼠(Charles River)分成8个匹配组，每组3只。在单个限制管中，限制静脉内给药的小鼠，在温水中温热尾巴，以使尾静脉血管舒张，然后通过尾静脉施用静脉内推注。抓住口服给药的小鼠的颈背，并通过金属管饲法直接给药进胃中。在给药以后，立即让小鼠返回它们的笼子(具有锯屑床的塑料盒笼)，可得到食物和水。在时间零点和以最多8h的间隔，使用1mL注射器和25号针，通过心脏穿刺，在麻醉下从小鼠收集血液样品。将收集的血液在7000xG离心2分钟，并抽吸血浆，在分析之前在-20℃冷冻。使用LC-MS/MS方法，进行定量化合物水平分析。使用PK Solutions 2.0无房室分析，衍生出药代动力学数据。通过计算口服给药相对于肠胃外给药的剂量标准化AUC值之比，计算口服生物利用度(％F)。

图7显示了小鼠药代动力学的结果，其中对比了静脉内(IV)和口服(PO)施用的化合物A.12和ON01910.Na。

如图7所示，与临床化合物ON01910.Na相比，化合物A.12具有显著提高的药代动力学性质，并表现出优良的口服生物利用度(F＝56％，10mg/kg)。

因此可以看出，本发明的化合物可有效地抑制癌细胞的生长并诱导癌细胞的细胞凋亡，且可以充当细胞周期抑制剂。令人惊奇地，本发明的化合物可以具有与临床化合物ON01910.Na相当或更大的有效性，同时表现出与ON01910.Na相比提高的口服生物利用度。具体地，所述化合物表现出优良的口服生物利用度，这指示，它们可以用作口服地施用的药物用于治疗中。

因此，本发明的一个关键益处是，提供了这样的化合物：所述化合物可以以与已知的临床化合物ON01910.Na类似的方式用作抗肿瘤药物或用作抗其它细胞增生性疾病的药物，但是也具有适合口服给药的性质。出乎意料的是，本发明的化合物在下述方面具有优良的作用：抑制癌细胞的生长、诱导癌细胞的凋亡和抑制细胞周期，同时也具有优良的口服生物利用度。

Claims

1.式I的化合物：

或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物；

其中：

Y选自SO₂和SO；

R⁴、R⁵和R⁶各自独立地选自H和R¹⁰，或者R⁴至R⁶中的2个相连以形成含有一个或多个额外的氧或氮原子的环状醚或胺。

2.在权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物，其用于治疗由酶介导的病症，所述酶选自下述的一种或多种：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF、PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治疗癌症或其它细胞增生性异常，或者用于抑制癌细胞的生长，或者用于诱导癌细胞的凋亡，这些发生在人或动物受试者中。

3.在权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗由酶介导的病症，所述酶选自下述的一种或多种：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF、PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治疗癌症或其它增生性细胞增生性异常病症，或者用于抑制癌细胞的生长，或者用于诱导癌细胞的凋亡，这些发生在人或动物受试者中。

4.一种方法，所述方法用于治疗由一种或多种酶介导的病症，所述酶选自AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF、PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治疗癌症或其它细胞增生性异常，或者用于抑制癌细胞的生长，或者用于诱导癌细胞的细胞凋亡，这些发生在人或动物受试者中，所述方法包括：给有此需要的人或动物施用治疗有效量的在权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

5.在权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物在试验中的用途，所述试验用于鉴别能够治疗由酶介导的病症的候选化合物，所述酶选自下述的一种或多种：AKT、极光激酶、BCR-ABL、CDK、FLT、GSK3、IKK、JAK、MAPK、PDGF、PI3K、PKA、PKB、PKC、PLK、Src和VEGF家族酶，或者用于治疗癌症或其它细胞增生性异常。

6.一种药物组合物，其包含与一种或多种稀释剂、载体或赋形剂相组合的在权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或固定化衍生物。

7.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中X₁是N且X₂和X₃是CR¹³，或X₂是N且X₁和X₃是CR¹³，或X₃是N且X₁和X₂是CR¹³，使得杂芳基环是任选地被取代的吡啶。

8.根据权利要求7所述的发明，其中X₂是CH，X₁和X₃中的一个是N原子，且X₁和X₃中的另一个是CR¹³。

9.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中R¹⁰选自：R⁸、烷基、烷基-R⁸、可以是部分不饱和的烷基-环烷基、环杂烷基、烷基-环杂烷基、芳基、芳基-R⁸、芳烷基、芳烷基-R⁸、杂芳基、烷基-杂芳基、卤代、NO₂、CN、OH、O-烷基、可以是部分不饱和的O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-R⁸、S-烷基、NH₂、NH-烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、N-(烷基)₂、N-(芳基)₂、N-(烷基)(环烷基)、N-(烷基)(环杂烷基)、N-(烷基)(芳基)、N-(烷基)(杂芳基)、NH-R⁸、N-(R⁸)(R⁹)、N-(烷基)(R⁸)、N-(芳基)(R⁸)、NCH烷基、NC(烷基)₂、NC(烷基)(R⁸)、NC(R⁸)(R⁹)、COOH、COO-R⁸、COO-烷基、CONH₂、CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、CON-(烷基)(R⁸)、CON(芳基)(R⁸)、CON(杂芳基)(R⁸)、CONH-R⁸、CON-(R⁸)(R⁹)、NHC(＝O)-烷基、NHC(＝O)-芳基、NHC(＝O)-杂芳基、NHC(＝O)-R⁸、SO₃H、SO₂-烷基、SO₂-烷基-R⁸、SO₂-芳基、SO₂-芳基-R⁸、SO₂-杂芳基、SO₂-杂芳基-R⁸、SO₂NH₂、SO₂NH-R⁸、SO₂N-(R⁸)(R⁹)、NHSO₂R⁸、CF₃、CO-R⁸、CO-烷基、CO-烷基-R⁸、CO-环杂烷基、CO-芳基、CO-芳基-R⁸、CO-杂芳基、CO-杂芳基烷基或CO-杂芳基R⁸，其中烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可以进一步被一个或多个选自下述的基团取代：卤代、NO₂、CN、OH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃。

10.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中R¹、R²和R¹³独立地选自：H、CN、CF₃、卤代、OH、O-烷基、可以是部分不饱和的O-环烷基、O-杂芳基、S-烷基、C_1-6烷基、可以是部分不饱和的烷基-环烷基、芳基、环杂烷基、烷基环杂烷基诸如CH₂-环杂烷基、杂芳基、烷基-杂芳基诸如CH₂-杂芳基、NO₂、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、N-(烷基)(R⁸)、部分不饱和的NH-环烷基、NH-环杂烷基、NH-杂芳基、NHC(＝O)烷基、NH烷基COOH、NHSO₂烷基、NHSO₂R⁸、NCH烷基、NC(烷基)₂、NC(烷基)(R⁸)、NC(R⁸)(R⁹)、CONH₂、CONH-(烷基)、CONH-(杂芳基)、CON-(烷基)(R⁸)、R⁸、CO₂烷基、CO-烷基、CO-环杂烷基、CO-杂芳基、CONH-杂芳基；其中烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基可以进一步被一个或多个选自下述的基团取代：卤代、NO₂、CN OH、O-甲基、NH₂、COOH、CONH₂和CF₃。

11.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中R¹选自：CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、O-丙基、O-丁基、卤代、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、CO₂烷基、CO-烷基、CONH₂、CONH-烷基和杂芳基。

12.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中R²选自：CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂O烷基、OCH₂CH₃N(烷基)₂、OH、卤代、NO₂、NH₂、NH-烷基、NHC(＝O)烷基、NH烷基COOH、NH烷基C(＝O)NH₂、NH烷基C(＝O)烷基、NH烷基、N(烷基)₂、环杂烷基、部分不饱和的NH-环烷基、NH-杂芳基、NHSO₂烷基、NHSO₂卤代烷基、NH-环杂烷基和被SO₂烷基或杂烷基取代的NH-环杂烷基。

13.根据权利要求12所述的发明，其中R²选自：NO₂、NH₂、NHMe、NHC(＝O)Me、NHEt、NMe₂、NEt₂、NMeC(＝O)Me、NEtC(＝O)Me、NEtCO₂Me、NHCH₂C(＝O)Et、NHCH₂CO₂Et、NHCH₂C(＝O)Me、NHCH₂CO₂H、NHCH₂C(＝O)NH₂、NHSO₂Me、NHSO₂CF₃、NHCH₂CH₂NEt₂、

14.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中R¹³选自：H和C_1-3烷基。

15.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中每个R³或R⁷独立地选自：H、C_1-4烷基、CN、CF₃、卤代、NO₂、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-丁基、S-烷基、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、CO₂烷基、CO-烷基、CONH₂、CONH-烷基和杂芳基。

16.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中R⁴、R⁵和R⁶独立地选自：H、卤代、NO₂、CN、OH、NH₂、O-烷基、可以是部分不饱和的O-环烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、N-连接的N-(烷基)(环杂烷基)、SO₂-环杂烷基和CO-环杂烷基。

17.根据权利要求16所述的发明，其中R⁴和R⁶都是H。

18.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中R³至R⁷中的2个或更多个独立地选自：OC_1-6烷基。

19.根据权利要求18所述的发明，其中R³、R⁵和R⁷独立地选自：OC_1-6烷基，诸如O-甲基、O-乙基、O-丙基和O-丁基。

20.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中所述化合物以药学上可接受的盐或溶剂化物或生理学上可水解的、增溶或可固定化的衍生物的形式提供。

21.根据权利要求20所述的发明，其中所述化合物以药学上可接受的盐或酯的形式提供。

22.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中所述化合物以适合口服给药的形式提供，或口服地施用给需要的人或动物。

23.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中所述化合物用于治疗白血病或癌症。

24.根据前述权利要求中任一项所述的发明，其中所述化合物用于治疗选自下述的障碍：慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、鳞状癌、头颈癌、子宫内膜癌和食管癌。