CN117715905A - 检查点激酶1（chk1）抑制剂及其用途 - Google Patents

检查点激酶1（chk1）抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供了用于治疗癌症的化合物和方法。所述方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文公开的Chk1抑制剂。

Description

检查点激酶1(CHK1)抑制剂及其用途
交叉引用
本申请要求于2021年5月27日提交的美国临时申请序列号63/193,990的权益，所述美国临时申请在此通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药剂以及使用此类化合物抑制检查点激酶1(Chk1)的方法。
背景技术
检查点激酶(Chk)是参与细胞周期控制的蛋白激酶。已鉴定两种检查点激酶亚型，Chk1和Chk2。Chk1是基因组监控通路(genome surveillance pathways)的核心组分，并且是细胞周期和细胞存活的关键调节因子。Chk1为DNA损伤检查点的启动所需，并且近来已被证明在正常(未受扰动的)细胞周期中起作用。Chk1影响细胞周期的各个阶段，包括S期、G2/M转变和M期。除介导细胞周期检查点之外，Chk1还有助于DNA修复过程、基因转录、胚胎发育、对HIV感染的细胞响应和体细胞活力。
Chk1为维持基因组完整性所必需。Chk1在未受扰动的细胞周期中监测DNA复制，并且如果存在遗传毒性应激，则对所述遗传毒性应激起响应。Chk1识别在复制期间的DNA链不稳定性，并且可使DNA复制停滞以为DNA修复机制恢复基因组提供时间。近来，Chk1已被证明介导DNA修复机制，并且通过激活各种修复因子来介导DNA修复机制。此外，Chk1已与S期的三个特定方面相关联，包括晚起始位点启动的调节、控制延伸过程以及DNA复制叉稳定性的维持。
响应于DNA损伤，Chk1是G2/M检查点活化的重要信号转导物。Chk1的活化保持细胞处于G2期直至准备进入有丝分裂期。该延迟为DNA修复提供时间，或如果DNA损伤不可逆，则为发生细胞死亡提供时间。对于细胞从G2期转变到有丝分裂，Chk1必须失活，Chk1表达水平由调节蛋白介导。
Chk1在纺锤体检查点中具有调节作用；然而，相较于在其他细胞周期阶段中的检查点，该关系不太明确。在此时期期间，不能产生单链DNA (ssDNA)的Chk1激活元件，表明存在替代形式的激活。对Chk1缺陷性鸡淋巴瘤细胞的研究已显示在有丝分裂中的纺锤体检查点时期期间，基因组不稳定性的水平增加，并且未能实现阻滞。此外，单倍体不足的乳腺上皮细胞显示染色体排列不整齐和分离异常。这些研究表明Chk1消减可导致纺锤体检查点的缺陷，从而导致有丝分裂异常。
DNA损伤诱导Chk1的激活，从而促进DNA损伤应答(DDR)和细胞周期检查点的启动。DNA损伤应答是信号传导通路的网络，其导致检查点的激活、DNA修复和凋亡以抑制受损细胞进展通过细胞周期。
Chk1由ATR通过磷酸化来调节，从而形成ATR-Chk1通路。此通路识别ssDNA，其可以是UV诱导的损伤、复制应激和链间交联的结果。通常，ssDNA可以是在S期期间通过复制酶解旋酶和DNA聚合酶的解偶联导致的异常复制的结果。这些ssDNA结构吸引ATR并最终激活检查点通路。
然而，Chk1的激活不仅仅依赖于ATR；参与DNA复制的中间蛋白通常是必需的。调节蛋白诸如复制蛋白A、Claspin、Tim/Tipin、Rad 17、TopBP1可参与促进Chk1激活。额外蛋白质相互作用参与诱导Chk1的最大磷酸化。通过与其他蛋白激酶诸如PKB/AKT、MAPKAPK和p90/RSK的相互作用，Chk1活化还可为ATR非依赖性的。
Chk1与许多下游效应物相互作用以诱导细胞周期阻滞。响应于DNA损伤，Chk1主要使Cdc25磷酸化，从而导致它的蛋白酶体降解。该降解对作为细胞周期的关键驱动物的周期蛋白依赖性激酶复合物的形成具有抑制作用。通过靶向Cdc25，细胞周期阻滞可在多个时间点发生，包括G1/S转变、S期和G2/M转变。此外，Chk1可通过使Nek11磷酸化来间接靶向Cdc25。
Chk1已显示会介导DNA修复机制，并且通过激活修复因子诸如增殖细胞核抗原(PCNA)、FANCE、Rad51和TLK来介导DNA修复机制。Chk1促进在DNA复制和修复期间的复制叉稳定化，然而，需要更多的研究来确定潜在的相互作用。
对于Chk1抑制剂存在需要，所述Chk1抑制剂是可有效充当DNA损伤剂的增效剂的细胞周期检查点的强力抑制剂，以解决对癌症的安全和有效治疗的需要。
发明内容
本文描述了可用于治疗癌症的Chk1抑制剂。
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
其中：
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R1一起形成氧代基；
n是0-4；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R3是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R5一起形成氧代基；
m是0-4；
L是-O-或-NR6-；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环C是环烷基；
每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基；
p是0-8；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基
、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、
-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、
C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、
C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基
)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、
-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、
C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基
、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基
、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代的杂环烷基。
本文还公开了一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
其中：
X1是N或CR5a；
X2是N或CR5b；
X3是N或CR5c；
X4是N或CR5d；
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
本文还公开了一种药物组合物，包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了一种治疗对象的癌症的方法，包括向所述对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或本文公开的药物组合物。
本文还公开了一种抑制对象中的CHK1的方法，包括向所述对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或本文公开的药物组合物。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都出于本文确定的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
定义
除非上下文另外明确规定，否则如本文中以及随附权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”包括复数个(种)指示物。因此，举例来说，提及“一种剂”包括复数种此类剂，并且提及“这个(种)细胞”包括提及一个(种)或多个(种)细胞(或复数个(种)细胞)及其为本领域技术人员所知的等效物，以此类推。当在本文中将范围用于物理性质诸如分子量或化学性质诸如化学式时，意图包括范围及其中具体实施方案的所有组合和子组合。术语“约”在涉及数值或数值范围时意指提及的所述数值或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，因此，在一些情况下，所述数值或数值范围将在所陈述数值或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(以及相关术语诸如“包含(comprise/comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不意图排除在其他某些实施方案，例如本文所述的任何物质的组合物、组合物、方法或工艺等的实施方案中，“由所描述特征组成”或“基本上由所描述特征组成”的情况。
如说明书和随附权利要求中所用，除非另有说明，否则以下术语具有以下指示的含义。
“氧代基”是指＝O。
“烷基”是指具有一个至约十个碳原子，或一个至六个碳原子的任选地被取代的直链或任选地被取代的支链饱和烃单价基团。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C1-C6烷基”意指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，烷基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键，并且具有两个至约十个碳原子，更优选是两个至约六个碳原子的任选地被取代的直链或任选地被取代的支链烃单价基团。基团可呈关于一个或多个双键的顺式或反式构象，并且应被理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6烯基”意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则烯基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，烯基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键，并且具有两个至约十个碳原子，更优选是两个至约六个碳原子的任选地被取代的直链或任选地被取代的支链烃单价基团。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当在本文中出现时，数值范围诸如“C2-C6炔基”意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，但本定义还涵盖炔基是C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在说明书中另外具体陈述，否则炔基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，炔基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。除非在说明书中另外具体陈述，否则亚烷基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“烷氧基”是指具有式-O烷基的基团，其中烷基如所定义。除非在说明书中另外具体陈述，否则烷氧基可任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代基、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是氨基甲基。
“芳基”是指衍生自包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳族环的烃环系统的基团。芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳族环原子键合)或桥接环系统。在一些实施方案中，芳基是6元至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基。芳基包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯的烃环系统的芳基。在一些实施方案中，芳基是苯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则芳基可任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，芳基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“环烷基”是指部分或完全饱和单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环系统。代表性环烷基包括但不限于具有三个至十五个碳原子(C3-C15环烷基)、三个至十个碳原子(C3-C10环烷基)、三个至八个碳原子(C3-C8环烷基)、三个至六个碳原子(C3-C6环烷基)、三个至五个碳原子(C3-C5环烷基)或三个至四个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3元至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5元至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3元至10元单环或双环环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3元至8元单环或双环环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式-十氢化萘、反式-十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷以及双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另外具体陈述，否则环烷基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“氘代烷基”是指被一个或多个氘原子取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氘原子取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个氘原子取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个氘原子取代。氘代烷基包括例如CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基是CD3。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个卤素原子取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个卤素卤素取代。卤代烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基是三氟甲基。
“卤代基”或“卤素”是指溴基、氯基、氟基或碘基。在一些实施方案中，卤素是氟基或氯基。在一些实施方案中，卤素是氟基。在一些实施方案中，卤素是氯基。在一些实施方案中，卤素是溴基。在一些实施方案中，卤素是碘基。
“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫、磷或它们的组合的烷基。杂烷基在所述杂烷基的碳原子处连接于分子的其余部分。在一些实施方案中，杂烷基是包含一个至四个选自氧、氮和硫的杂原子的C1-C6杂烷基，其中所述杂烷基在所述杂烷基的碳原子处连接于分子的其余部分。这种杂烷基的实例是例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂烷基任选地例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟基烷基包括例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基或羟基戊基。在一些实施方案中，羟基烷基是羟基甲基。
“杂环烷基”是指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的3元至24元部分或完全饱和的非完全芳族环基团。在一些实施方案中，杂环烷基包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基包含1或2个选自氮和氧的杂原子。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥接环系统；并且杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。代表性杂环烷基包括但不限于具有两个至十五个碳原子(C2-C15杂环烷基)、两个至十个碳原子(C2-C10杂环烷基)、两个至八个碳原子(C2-C8杂环烷基)、两个至六个碳原子(C2-C6杂环烷基)、两个至五个碳原子(C2-C5杂环烷基)或两个至四个碳原子(C2-C4杂环烷基)的杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元杂环烷基。此类杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(即杂环烷基环的骨架原子)的总数(包括杂原子)不相同。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂环烷基任选地被取代，例如被氧代基、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代基、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、一个至十三个碳原子、一个至六个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个包含至少一个杂原子的芳族环的5元至14元环系统基团。杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳族环原子键合)或桥接环系统；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5元至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是包含1至3个选自氮和氧的杂原子的5元至6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚二烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己二烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、氧杂环丙烷基、1-氧负离子基吡啶基、1-氧负离子基嘧啶基、1-氧负离子基吡嗪基、1-氧负离子基哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体陈述，否则杂芳基任选地被取代，例如被卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被-COOH、-COOMe、-CONH2、-CONHMe或-CONMe2取代。
术语“一个或多个”在涉及任选的取代基时意指主题基团任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被一个、两个或三个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被一个或两个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被一个取代基取代。在一些实施方案中，主题基团任选地被两个取代基取代。
如本文所用的术语“治疗(treat/treated/treatment/treating)”是指治疗性治疗，其中目的是预防或减缓(减轻)非所需的生理病状、病症或疾病，或获得有益的或所需的临床结果。出于本文所述的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于症状的缓和；病状、病症或疾病的程度的减弱；病状、病症或疾病的状态的稳定化(即不恶化)；病状、病症或疾病的发作延迟或进展减缓；病状、病症或疾病状态的改善；以及病状、病症或疾病的可检测或不可检测的缓解(无论是部分的还是全部的)或改善或好转。治疗包括在无过度水平的副作用下引发临床显著响应。治疗还包括相较于如果不接受治疗的预期生存期，使生存期延长。如本文所用的术语“治疗(treat/treated/treatment/treating)”以及源于它们的词语未必意指100％或完全治疗。而是，存在本领域普通技术人员认定为具有潜在益处或治疗作用的不同程度的治疗。在此方面，所公开的方法可提供任何量或任何水平的对哺乳动物的病症的治疗。举例来说，病症，包括其症状或病状，可减轻例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％或约10％。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的本文公开的化合物的足够量，所述足够量将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状例如癌症或炎症性疾病的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓和，或生物系统的任何其他所需改变。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是包含本文公开的化合物的组合物的为提供疾病症状的临床显著减轻所需的量。在一些实施方案中，使用技术诸如剂量递增研究确定在任何单个情况下的适当“有效”量。
如本文所用的术语“ecDNA特征”通常是指一种或多种为ecDNA+肿瘤或肿瘤细胞所共有的特征。在一些情况下，ecDNA特征选自基因扩增；p53功能丧失突变；微卫星不稳定性(MSI-H)的缺失；低水平的PD-L1表达；低水平的肿瘤炎症特征(TIS)；低水平的肿瘤突变负荷(TMB)；等位基因取代、插入或缺失(indel)的频率增加；及其任何组合。在一些情况下，ecDNA特征包括使用成像技术对ecDNA的检测或鉴定。在一些情况下，ecDNA特征不包括对ecDNA的任何成像或直接检测。
化合物
本文描述了可用于治疗癌症的Chk1抑制剂。
本文公开了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
其中：
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R1一起形成氧代基；
n是0-4；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R3是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R5一起形成氧代基；
m是0-4；
L是-O-或-NR6-；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环C是环烷基；
每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基；
p是0-8；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代的杂环烷基。
本文还公开了一种式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
其中：
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R1一起形成氧代基；
n是0-4；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R3是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R5一起形成氧代基；
m是0-4；
L是-O-或-NR6-；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环C是环烷基；
每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基；
p是0-4；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代的杂环烷基。
在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是环烷基或杂环烷基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是芳基或杂芳基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是芳基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是杂芳基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是5元或6元杂芳基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是6元杂芳基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是苯基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，环B是吡啶基。
在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是卤素。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是-ORa。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是C6烷基。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，每个R5独立地是C1-C6卤代烷基。
在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，m是0-2。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，m是0或1。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，m是1或2。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，m是0。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，m是1。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，m是2。在式(I)或(I’)的化合物的一些实施方案中，m是3。
在式(I)的化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体是式(Ia)的化合物：
其中：
X1是N或CR5a；
X2是N或CR5b；
X3是N或CR5c；
X4是N或CR5d；
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、
-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa
、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、
-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、
-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
在式(I’)的化合物的一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体是式(Ia’)的化合物：
其中：
X1是N或CR5a；
X2是N或CR5b；
X3是N或CR5c；
X4是N或CR5d；
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、
-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa
、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、
-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、
-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X1是N。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X1是CR5a。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5a是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5a是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5a是氢。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5a是卤素。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5a是-ORa。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5a是C1-C6烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5a是C1-C6卤代烷基。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X2是N。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X2是CR5b。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5b是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5b是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5b是氢。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5b是卤素。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5b是-ORa。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5b是C1-C6烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5b是C1-C6卤代烷基。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X3是N。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X3是CR5c。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5c是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5c是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5c是氢。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5c是卤素。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5c是-ORa。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5c是C1-C6烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5c是C1-C6卤代烷基。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X4是N。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，X4是CR5d。
在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5d是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5d是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5d是氢。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5d是卤素。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5d是-ORa。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5d是C1-C6烷基。在式(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R5d是C1-C6卤代烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，环A是环烷基或杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，环A是芳基或杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，环A是杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，环A是5元或6元杂芳基。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，环A是6元杂芳基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，环A是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，环A是吡嗪基。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，每个R1独立地是-CN。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，n是0或1。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，n是0-2。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，n是1或2。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，n是1。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，n是0。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，n是2。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R2是氢或C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R2是氢。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R3是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R3是氢。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R4是氢或C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R4是氢。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，L是-O-。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，L是-NR6-。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是氢或C1-C6烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是氢。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是单环环烷基或双环环烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是单环环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是双环环烷基。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是环丁基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是环戊基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是环己基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，R6是环庚基。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，每个R7独立地是-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，每个R7独立地是-NRcRd。
在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0-7。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0-6。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0-5。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0-4。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0-3。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是1-3。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0-2。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0或1。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是1或2。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是1。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是2。在式(I)、(I’)、(Ia)或(Ia’)的化合物的一些实施方案中，p是0。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基或杂环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra独立地是C1-C6烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基或杂环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是氢或C1-C6烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rb独立地是C1-C6烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Ra是氢。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基或杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基或杂环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是氢或C1-C6烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd独立地是C1-C6烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，每个Rc和Rd是氢。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代的杂环烷基。在本文公开的化合物的一些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代的杂环烷基。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个、两个、三个或四个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个、两个或三个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个或两个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被一个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被两个如本文定义的取代基取代。在本文公开的化合物的一些实施方案中，当Rc和Rd合在一起时形成的杂环烷基独立地被三个如本文定义的取代基取代。
在本文公开的化合物的一些实施方案中，化合物选自表1、表2或表3的化合物：
表1
表2
表3
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反式(E)和顺式(Z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构体形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的额外实施方案中，由单一制备步骤、组合或互相转化产生的对映体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方式制备成它们的单个立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映体，以及回收光学纯对映体。在一些实施方案中，可离解的络合物是优选的。在一些实施方案中，非对映体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离非对映体。在一些实施方案中，接着回收光学纯对映体以及拆分剂。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，所述同位素标记的化合物与本文叙述的那些化合物相同，例外之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所见的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本文所述的化合物或其溶剂化物、互变异构体或立体异构体中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体在本公开的范围内。某些同位素标记的化合物，例如放射性同位素诸如3H和14C掺入其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测而是特别优选的。此外，用重同位素诸如氘(即2H)进行取代会产生由较大代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。在一些实施方案中，同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体通过任何适合方法制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机或有机碱以及无机和有机酸中的任一者反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在最终分离和纯化本文公开的化合物期间原位制备，或通过单独使呈它的游离形式的纯化化合物与适合酸或碱反应，以及分离由此形成的盐来制备。
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与矿物质、有机酸或无机碱的反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴盐、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘盐、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、丙烷磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸甲苯磺酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可制备成通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应形成的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的无机或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘糠酸(muconic acid)。
在一些实施方案中，包含游离酸基团的本文所述的那些化合物与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐)、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺、叔胺或季胺反应。代表性盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂、钠、钾、钙和镁盐，以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。代表性盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如四唑的锂、钠、钾、钙和镁盐，以及铝盐等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应了解，本文所述的化合物还包括它们含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，通过这种季铵化获得水可溶性或油可溶性或可分散性产物。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。本公开提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本公开还提供了通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，诸如水、乙醇等。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可在本文所述的过程期间方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为等效于未溶剂化形式。
互变异构体
在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。互变异构体是可通过氢原子的迁移来互相转化的化合物，所述迁移伴有单键和相邻双键的转换。在其中有可能发生互变异构的键合排列中，将存在互变异构体的化学平衡。考虑本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的精确比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。
化合物的制备
本文所述的反应中使用的化合物根据为本领域技术人员所知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中所述的化合物起始来制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，所述来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、AldrichChemical (Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(MiltonPark,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chem Service Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详述可用于制备本文所述的化合物的反应物的合成，或提供对描述制备的文章的引用的合适的参考书籍和专著包括例如“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,“Organic Functional Group Preparations,”第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“HeterocyclicChemistry”,第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详述可用于制备本文所述的化合物的反应物的合成，或提供对描述制备的文章的引用的其他合适的参考书籍和专著包括例如Fuhrhop,J.和Penzlin G.“OrganicSynthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,第二修订增补版(1994)JohnWiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An IntermediateText”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations”第2版(1999) Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编者)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”第7版(2000) John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,在8卷中；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,在超过55卷中；以及“Chemistry of Functional Groups”John Wiley&Sons,在73卷中。
具体的和类似的反应物任选地通过由美国化学学会的化学文摘服务社(ChemicalAbstract Service of the American Chemical Society)编制的已知化学品索引来确定，所述索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆中获得，以及可在线获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地通过定制化学合成机构来制备，其中许多标准化学品供应机构(例如以上所列的那些)提供定制合成服务。关于制备和选择本文所述的化合物的药物盐的一参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts,”VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
药物组合物
在某些实施方案中，本文所述的化合物以纯化学品形式施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(在本文中也被称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理上合适的(或可接受的)载体)组合，所述药学上合适的或可接受的载体基于所选施用途径和标准药物实践来选择，如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
因此，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是基本上纯的，因为它含有少于约5％或少于约1％或少于约0.1％的其他有机小分子，诸如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当剂量以及合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的病状、患者的疾病的类型和严重性、活性成分的特定形式和施用方法的因素决定。一般来说，适当剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如改善的临床结局，诸如增加的总体响应率、增加的响应持续时间、更频繁的完全或部分缓解、或更长久的无疾病和/或总生存期、或症状严重性的减轻)的量提供一种或多种组合物。最优剂量通常使用实验模型和/或临床试验确定。最优剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服、局部(包括经颊和舌下)、经直肠、经阴道、经皮、胃肠外、肺内、真皮内、鞘内、硬膜外或鼻内施用。胃肠外施用包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内注射、口服施用、吸入、经鼻施用、局部施用或经眼施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制成片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体、分散体、混悬剂、溶液、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。在一些实施方案中，药物组合物被配制成片剂。
适合剂量和剂量方案通过为本领域普通技术人员所知的常规范围探索技术来确定。通常，治疗以小于本文公开的化合物的最优剂量的较小剂量启动。此后，以小增量增加剂量直至达到在所处情况下的最优效果。在一些实施方案中，本发明的方法涉及施用每kg对象体重约0.1μg至约50mg的至少一种本文所述的化合物。对于70kg患者，取决于对象的生理响应，将更通常使用约10μg至约200mg剂量的本文公开的化合物。
仅举例来说，用于治疗如本文所述的疾病的方法的本文所述的化合物的剂量是每天每kg对象体重约0.001至约1mg，例如每天每kg体重约0.001mg、约0.002mg、约0.005mg、约0.010mg、0.015mg、约0.020mg、约0.025mg、约0.050mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg。在一些实施方案中，用于所描述的方法的本文所述的化合物的剂量是每天每kg所治疗对象体重约1至约1000mg，例如每天约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg或约1000mg。
治疗方法
本文公开了用于治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。本文公开了用于治疗有需要的对象的Chk1相关癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体。
在一些实施方案中，癌症包括通过缺失或阻抑和/或抑制Chk1的功能，其大小可降低，其生长或扩散可停止，或其症状处于缓解中或缓和和/或完全治愈的恶性肿瘤。目标恶性肿瘤是但不限于头颈癌、胃肠癌(食管癌、胃癌、十二指肠癌、肝癌、胆道癌(胆囊癌、胆管癌等)、胰腺癌、结直肠癌(结肠癌、直肠癌等)等)、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、间皮瘤等)、乳腺癌、生殖器癌(卵巢癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌等)、尿路癌(肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤等)、造血系统肿瘤(白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)、骨和软组织肿瘤(例如软组织肉瘤和骨肉瘤)、皮肤癌、脑肿瘤(例如胶质母细胞瘤)等。
在一些实施方案中，术语癌症根据本公开依照它的平常普通含义使用，并且是指见于哺乳动物中的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、神经内分泌肿瘤、上皮癌和肉瘤。可用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体、药物组合物治疗的示例性癌症包括急性髓样白血病、肾上腺皮质癌、肾上腺癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌(例如导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、乳腺癌、内分泌系统癌症、肝星形细胞癌、胰腺星形细胞癌、子宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、导管癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、泌尿生殖道癌、胶质母细胞瘤、胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、霍奇金氏病(Hodgkin’s Disease)、肾癌、白血病(例如淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病)、肝癌(例如肝细胞癌)、小叶癌、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、淋巴结癌、淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤)、恶性类癌、恶性高钙血症、恶性胰腺胰岛素瘤、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、肌肉癌、内分泌或外分泌胰腺赘生物、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳头佩吉特氏病(Paget’s Disease of the Nipple)、胰腺癌、乳头状甲状腺癌、叶状肿瘤、恶变前皮肤病变、原发性血小板增多、前列腺癌(例如去势抵抗性前列腺癌)、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、软组织肉瘤、鳞状细胞癌(例如头、颈或食管)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、膀胱癌或子宫癌。在实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、食管癌、食管癌、胶质母细胞瘤、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、唾液腺癌、软组织肉瘤、鳞状细胞肺癌、胃癌和子宫癌。
ecDNA介导对靶向疗法的抗性的重要的和在临床上独特的机制。一种或多种本文所述的Chk1抑制剂作为单一剂或与其他疗法组合使用具有即时的治疗机会。在一些实施方案中，一种或多种本文所述的Chk1抑制剂可用于治疗ecDNA+癌症、ecDNA+肿瘤或ecDNA+肿瘤细胞。一种或多种本文所述的Chk1抑制剂可用于治疗诸如具有一种或多种扩增的癌基因(例如FGFR、EGFR、MET、KRAS、MDM2扩增)的肿瘤，在一些情况下，所述一种或多种扩增的癌基因包括癌基因的非突变形式，并且在一些情况下，扩增的癌基因包括癌基因的突变形式。一种或多种本文所述的Chk1抑制剂可用于治疗针对其没有批准的靶向疗法或针对其缺乏高度有效的疗法的肿瘤。一种或多种本文所述的Chk1抑制剂可用于治疗已显现对另一疗法的抗性诸如对靶向剂的抗性的肿瘤。在一些情况下，用一种或多种靶向剂治疗的肿瘤(或肿瘤细胞)显现对靶向剂，诸如针对癌基因的靶向剂或直接抑制某些致癌蛋白(例如KRAS、BRAF、EGFR)的活化性突变形式的靶向剂的抗性，或由于局灶性扩增诸如靶标基因自身的基于ecDNA的扩增而显现抗性，并且一种或多种本文所述的Chk1抑制剂可用于治疗此类肿瘤或肿瘤细胞。
本文提供了其中通过一种或多种本文所述的Chk1抑制剂抑制Chk1展现与癌症靶向剂的合成致死性的方法。在一些实施方案中，合成致死性在一种或多种本文所述的Chk1抑制剂与癌症靶向剂组合的情况下产生。在一些情况下，肿瘤背景被鉴定为对Chk1抑制剂高度敏感，并且允许足够的治疗指数以使得能够实现有效的耐受剂量。在一些实施方案中，合成致死性在一种或多种本文所述的Chk1抑制剂与癌症靶向剂组合的情况下产生，其中肿瘤或肿瘤细胞呈ecDNA+。在一些情况下，Chk1抑制导致ecDNA拷贝数降低。在一些情况下，Chk1抑制导致对ecDNA+细胞的细胞毒性增强。在一些情况下，细胞毒性增强由Chk1抑制和对癌症靶标诸如癌基因的抑制的组合所致。
在本文中的方法的一方面，待治疗的肿瘤或肿瘤细胞呈ecDNA+。在一些情况下，此类肿瘤或肿瘤细胞被确定具有ecDNA特征。在一些情况下，当肿瘤或肿瘤细胞具有一种或多种与ecDNA+肿瘤或肿瘤细胞相关的特征时，所述肿瘤或肿瘤细胞被确定具有ecDNA特征。举例来说，在一些情况下，ecDNA特征选自基因扩增；p53功能丧失突变；微卫星不稳定性(MSI-H)的缺失；低水平的PD-L1表达；低水平的肿瘤炎症特征(TIS)；低水平的肿瘤突变负荷(TMB)；等位基因取代、插入或缺失(indels)的频率增加；及其任何组合。
组合疗法
在某些情况下，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体与第二治疗剂或癌症靶向剂组合施用。
在本文中的方法的一方面，方法还包括施用针对靶标基因的蛋白产物的活性的癌症靶向治疗剂。在一些情况下，用癌症靶向治疗剂和本文公开的Chk1抑制剂进行的治疗会减少肿瘤或肿瘤细胞中靶标基因的扩增或表达。在一些情况下，癌症靶向治疗剂在Chk1抑制剂之前施用。在一些情况下，癌症靶向治疗剂与Chk1抑制剂同时施用。
在本文中的方法的一方面，肿瘤或肿瘤细胞具有ecDNA特征。在一些情况下，肿瘤或肿瘤细胞在施用癌症靶向治疗剂之后显现ecDNA特征。在一些情况下，肿瘤或肿瘤细胞在治疗之前显现ecDNA特征。在一些情况下，方法防止肿瘤或肿瘤细胞中ecDNA的增加。
在一些实施方案中，第二治疗剂或癌症靶向剂包括抗代谢物、铂药物、植物生物碱药物和分子靶向药物。
在一些实施方案中，第二治疗剂或癌症靶向剂包括DNA损伤剂。
在一些实施方案中，第二治疗剂包括放射疗法。
在一些实施方案中，抗代谢物包括5-氟尿嘧啶、5-氟-2’-脱氧尿苷、替加氟(tegafur)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替加氟-吉美拉西-奥替拉西(tegafur-gimeracil-oteracil)、培美曲塞(pemetrexed)、曲氟尿苷(trifluridine)、曲氟尿苷-盐酸替匹嘧啶(trifluridine-tipiracil hydrochloride)、氟达拉滨(fludarabine)(或活性代谢物氟达拉滨核苷)、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)、奈拉滨(nelarabine)、氯法拉滨(clofarabine)和DNA甲基化抑制剂(地西他滨(decitabine)、瓜地西他滨(guadecitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)等)。
在一些实施方案中，铂药物包括顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)和奈达铂(nedaplatin)。
在一些实施方案中，植物生物碱药物包括微管抑制药物诸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)和艾日布林(eribulin)，以及拓扑异构酶抑制药物诸如伊立替康(irinotecan)(或活性代谢物SN-38)、诺吉替康(nogitecan)和依托泊苷(etoposide)。
在一些实施方案中，分子靶向药物包括ATR(共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白)抑制剂、AXL抑制剂、BRAF抑制剂、CDK4/6抑制剂、其他Chk1(检查点激酶1)抑制剂、CSF1R(集落刺激因子1受体)抑制剂、EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂、FGFR(成纤维细胞生长因子受体)抑制剂、FLT3(fms相关酪氨酸激酶3)抑制剂、HER2抑制剂、HSP(热激蛋白)90抑制剂、KIT抑制剂、KRAS抑制剂、KRAS抑制剂、MDM2(鼠双微体2)抑制剂、MDM4(鼠双微体4)抑制剂、MET抑制剂、MYC抑制剂、PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂、PDGFR(血小板源性生长因子受体)抑制剂、RET抑制剂、RNR(核糖核苷酸还原酶)抑制剂、TIE2(内膜内皮细胞激酶2)抑制剂、TRK抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂和Wee1抑制剂。
在一些实施方案中，ATR抑制剂包括ART-0380、ATRN-119、ATRN-212、AZ-20、AZZ-6738、BAY-1895344、柏唑色替(berzosertib)(M-6620)、BKT-300、IMP-9064、M-1774、M-4344(VX-803)、M-6620、nLs-BG-129、NU-6027、RP-3500、SC-0245、VE-822和VX-970。
在一些实施方案中，AXL抑制剂包括卡博替尼(cabozantinib)和吉瑞替尼(gilteritinib)。
在一些实施方案中，BRAF抑制剂包括ASN-003、AZ-304、AZ-628、DP-2874、EBI-907、EBI-945、GDC-0879、LYN 204、NMS-P285、NMS-P730、PF-04880594、TL-241、UAI-201和UB-941。在一些实施方案中，BRAF抑制剂包括ABM-1310、阿戈拉非尼(agerafenib)(RXDX-105)、ARQ-736、BAL-3833、贝伐拉非尼(belvarafenib)、BGB-3245、BI-882370、DAY101、利菲拉非尼(lifirafenib)、LUT-014、PF-07284890、PLX-8394、RX-208、VS-6766和XL-281。在一些实施方案中，BRAF抑制剂包括达拉非尼(dabrafenib)、康奈非尼(encorafenib)和维莫非尼(vemurafenib)。
在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括AG-122275、AM-5992、AU2-94、IIIM-985、IIIM-290、GW-491619、HEC-80797、MM-D37K、MS-140、NP-102、QHRD-110、R-547、RGB-286199、RGT-419B、瑞维西尼(riviciclib)、RO-0505124、THR-53、THR-79、TQB-3303、TY-302、VS2-370、XH-30002和WXWH-0240。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括奥赛西尼(auceliciclib)、AT-7519、BEBT-209、BPI-1178、BPI-16350、CS-3002、fascaplysin、FCN-437、FN-1501、GLR-2007、HS-10342、来罗西尼(lerociclib)、马来酸米尔西尼(milciclibmaleate)、NUV-422、ON-123300、PF-06842874、PF-06873600、PF-07220060、SHR-6390、TQB-3616、TY-302、沃鲁西尼(voruciclib)和XZP-3287。在一些实施方案中，CDK4/6抑制剂包括阿贝西尼(abemaciclib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和曲拉西尼(trilaciclib)。
在一些实施方案中，其他Chk1抑制剂包括AZD-7762、BEBT-260、GDC-0575、LY-2880070、PF-477736、普瑞色替(prexasertib)、雷布色替(rabusertib)(LY-2603618)、RG-7602、SCH-900776、SRA737和XCCS-605B。
在一些实施方案中，CSF1R抑制剂包括ARRY-382、BLZ-945和舒尼替尼(sunitinib)。
在一些实施方案中，EGFR抑制剂包括小分子抑制剂诸如APL-1898、BDTX-1535、BLU-701、BPI-361175、CH-7233163、DS-2087、E-10C、FWD-1509、IN-A008、JS-111、JS-113、LL-191、LYN 205、萘普替尼(neptinib)、NT-004、ORIC-114、PRB-001、SIM-200、TGRX-360、WJ-13404、马来酸英利替尼(yinlitinib maleate)和ZSP-0391，以及抗EGFR抗体诸如705、707、ABX-900、CMAB-017、GB-263、KN-023、SSGJ-612和SHR-A1307。在一些实施方案中，EGFR抑制剂包括小分子抑制剂诸如艾维替尼(abivertinib)、甲磺酸艾氟替尼(alflutinibmesylate)、阿戈拉非尼(RXDX-105)、ASK-120067、BBT-176、BDTX-189、BEBT-109、甲磺酸贝福替尼(befortinib mesylate)、贝塔替尼(beitatini)、BPI-7711、BPI-D0316、BLU-945、CK-101、哆希替尼(dositinib)、DFP-17729、DZD-9008、艾培替尼(epertinib)、依吡替尼(epitinib)(HMPL-813)、ES-072、FCN-411、FHND-9041、伏美替尼(furmonertinib)、GMA-204、Hemay-022、JRF-103、KP-673、莱洛替尼(larotinib)、拉泽替尼(lazertinib)、迈华替尼(maihuatinib)、马里佐米(marizomib)、莫博赛替尼(mobocertinib)、甲苯磺酸那普替尼(naputinib tosilate)、纳扎替尼(nazartinib)、NRC-2694-A、OBX1-012、奥拉非替尼(olafertinib)、奥莫替尼(olmutinib)、奥瑞替尼(oritinib)、哌罗替尼(pirotinib)、波奇替尼(poziotinib)、SPH-1188、他索替尼(tarloxotinib)、西利替尼(theliatinib)(HMPL-309)、TAS-6417、TPC-064、TQB-3804、TY-9591、WSD-0922、XZP-5809、YK-029A、YZJ-0318和佐利替尼(zorifertinib)，以及抗EGFR抗体诸如602、C-005、CDP1、迪妥昔珠单抗(depatuxizumab)、E01001、GC-1118A、GR-1401、HLX-07、HS-627、I-010、英加妥珠单抗(imgatuzumab)、JMT-101、JZB-28、KN-026、MP-0274、QL-1203、SCT-200、思诺妥单抗(serclutamab)、SYN-004和TAD-011。在一些实施方案中，EGFR抑制剂包括小分子抑制剂诸如阿法替尼(afatinib)、埃万妥单抗(amivantamab)、阿美替尼(aumolertinib/almonertinib)、达可替尼(dacomitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、奥希替尼(osimertinib)和吡咯替尼(pyrotinib)，以及抗EGFR抗体诸如西妥昔单抗(cetuximab)、奈妥木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和帕尼单抗(panitumumab)。
在一些实施方案中，FGFR抑制剂包括小分子抑制剂诸如ABSK-012、ABSK-061、AST-56100、BIO-1262、BGS-2219、EVT-601、FPI-1966、JAB-6000、KIN-3248、SAR-439115、SC-0011和WXSH-0011，以及抗FGFR抗体诸如M-6123、OM-RCA-001。在一些实施方案中，FGFR抑制剂包括小分子抑制剂诸如3D-185、ABSK-011、ABSK-091、奥达夫明(aldafermin)、阿洛法尼(alofanib)、AZD-4547、BFKB-8488A、BPI-17509、BPI-43487、CPL-304-110、德拉赞替尼(derazantinib)、E-7090、EVER-4010001、FGF-401、非索替尼(fisogatinib)、福巴替尼(futibatinib)、古纳格拉替尼(gunagratinib)、H3B-6527、HH-185、HMPL-453、HS-236、ICP-105、ICP-192、英菲格拉替尼(infigratinib)、MAX-40279、RLY-4008、罗加替尼(rogaratinib)、SAR-442501、SY-4798、TT-00434和佐利格拉替尼(zoligratinib)(FF-284)，以及抗FGFR抗体诸如贝马妥珠单抗(bemarituzumab)。在一些实施方案中，FGFR抑制剂包括小分子抑制剂诸如厄达替尼(erdafitinib)和佩米替尼(pemigatinib)。
在一些实施方案中，FLT3抑制剂包括卡博替尼、吉瑞替尼(gilteritinib)、米哚妥林(midostaurin)、索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼。
在一些实施方案中，HER2抑制剂包括小分子抑制剂诸如LL-191、NT-004、SPH-3261和VRN-10，以及抗Her2抗体诸如704、706、AbGn-110、ACE-1702、ALL-C-2137、ANT-043、AT-501、ATV:HER2、BSI-001、GB-251、Herceptarg、HK-001、IGEM-H、KL-A166、KM-254、KM-257、LIN-001、LIN-002、MI-180021、SHR-A1811、SSGJ-612、VB7-756、ZV-0201。在一些实施方案中，HER2抑制剂包括小分子抑制剂诸如AR-788、BDTX-189、DZD-1516、艾培替尼、JRF-103、莱洛替尼、迈华替尼、莫博赛替尼、NRC-2694-A、哌罗替尼、波奇替尼、他索替尼、TAS-0728和ZN-A-1041，以及抗Her2抗体诸如AC-101、ARX-788、B00-2、BAT-1006、BAY-2701439、BCD-147、DAC-001、维迪西妥单抗(disitamab vedotin)、DP-303c、E01001、GP-2、GQ-1001、HLX-22、KN-026、LCB-14、MB-103、MBS-301、MRG-002、MRT-201、MP-0273、PF-06804103、QL-1209、TAA-013、WLB-301、泽尼达妥单抗(zanidatamab)、泽妥珠单抗(zenocutuzumab)和ZW-49。在一些实施方案中，HER2抑制剂包括小分子抑制剂诸如阿法替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼(neratinib)、吡咯替尼和图卡替尼(tucatinib)，以及抗Her2抗体诸如马吉妥昔单抗(margetuximab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)和曲妥珠单抗(trastuzumab)。
在一些实施方案中，HSP90抑制剂包括甘特司匹(ganetespib)、芦米司匹(luminespib)和奥那司匹(onalespib)。
在一些实施方案中，KIT抑制剂包括乐伐替尼(lenvatinib)、米哚妥林、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼和舒尼替尼。
在一些实施方案中，KRAS包括小分子抑制剂诸如ABREV01、ARS-1620、APG-1842、ATG-012、BBP-454、BEPT-607、BI-2852、BI-1823911、BPI-421286、BTX-2541、COTI-219、IMM-1811900、JAB-21000、JAB-22000、JAB-23000、JAB-BX300、JP-002、KR-12、LYN 202、MRTX-1133、RAS-F、RMC-6236、RMC-6291、SDGR 5、STX-301和YL-15293，以及抗KRAS抗体诸如SBT-100、SBT-102和SBT-300。在一些实施方案中，KRAS包括小分子抑制剂诸如阿达格拉西布(adagrasib)、ARS-3248、D-1553、GDC-6036、JDQ-443、LY3537982、索托拉西布(sotorasib)(AMG 510)和BI 1701963。
在一些实施方案中，MDM2抑制剂包括AD-021.32、CYC700、DS-5272、MI-1061、MI-219、MI-43、MD-224、MK-8242、NU-8231、OM-301、PXN-527、Rigel-3、RO-2468、RO-5353、RO-5963和SIL-43。在一些实施方案中，MDM2抑制剂包括ALRN-6924、APG-115、ASTX-295、ATSP-7041、BI-907828、CGM-097、依达奴林(idasanutlin)、KRT-232(AMG-232)、MI-77301(SAR405838、SAR299155)、NVP-CGM097、RAIN-32(米拉美坦(milademetan))、RG7112(RO5045337)、RG7388(RG7775)、舍地美坦(serdemetan)(JNJ-26854165)、西瑞马林(siremadlin)和UBX-0101。
在一些实施方案中，MDM4抑制剂包括17AAG、489-PXN、CTX1、FL-118、伊努利德A(Inulanolide A)、K-178和SAH-p53-8。在一些实施方案中，MDM4抑制剂包括APG-115、ALRN-6924、ATSP-7041和BI-907828。
在一些实施方案中，MET小分子抑制剂诸如ABP-1130、BPI-1831、BPI-2021、BYON-3521、CG-203306、CX-1003、Debio-1144、EMD-94283、EMT-100、EMT-101、HE-003、LMV-12、LS-177、NX-125、OMO-2、PF-4254644、PRX-MET、PTX-2173、QBH-196、RP-1400、SAB-Y14、SAR-125844、SGX-126、SYD-3521、WXSH-0011、X-379和XL-265，并且抗MET抗体诸如ABX-900、GB-263、FS-101、LY-3164530、LY-3343544、PMC-002和SAIT-301。在一些实施方案中，MET小分子抑制剂诸如ABN-401、ABT-700、AMG-208、AMG-337、ARGX-111、BAY-85-3474、BMS-817378、伯瑞替尼(bozitinib)、BPI-9016M、谷美替尼(glumetinib)、酒石酸戈伐替尼(golvatinibtartrate)、GST-HG161、HQP-8361、I-020、JNJ-38877605、康尼替尼(kanitinib)、梅沙替尼(merestinib)、MK-2461、MK-8033、OMO-1、帕莫非替尼(pamufetinib)、S-49076、赛沃替尼(savolitinib)、SPH-3348、替万替尼(tivantinib)、SAR-125844、SCR-1515和TPX-0022，并且抗MET抗体诸如APL-101、CKD-702、EMB-01、EMI-137、非克拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、HLX-55、HS-10241、MCLA-129、MT-8633、NOV-1105、RC-108、REGN-5093、SHR-A1403、Sym-015、维多汀特立妥珠单抗(telisotuzumab vedotin)。在一些实施方案中，MET小分子抑制剂诸如是埃万妥单抗、卡马替尼(capmatinib)、克唑替尼(crizotinib)和特泊替尼(tepotinib)。
在一些实施方案中，PARP抑制剂包括尼拉帕尼(niraparib)、奥拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、塔佐帕尼(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)。
在一些实施方案中，PDGFR抑制剂是PDGFRα和/或PDGFRβ抑制剂，并且包括乐伐替尼、米哚妥林、帕唑帕尼、索拉非尼和舒尼替尼。
在一些实施方案中，RET抑制剂包括舒尼替尼、卡博替尼、索拉非尼、乐伐替尼和凡德他尼(vandetanib)。
在一些实施方案中，RNR抑制剂包括5-氯-2-(n-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)丙基)氨磺酰基)苯甲酰胺、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨、COH29(N-[4-(3,4-二羟基苯基)-5-苯基-1,3-噻唑-2-基]-3,4-二羟基苯甲酰胺)、氟达拉滨(fluarabine)、吉西他滨、羟基脲(hydroxyurea)、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、柳胺酚(osalmid)、TAS1553、替扎西他滨(tezacitabine)和曲平(triapine)。
在一些实施方案中，TIE2抑制剂包括卡博替尼。
在一些实施方案中，TRK抑制剂包括卡博替尼和恩曲替尼(entrectinib)。
在一些实施方案中，VEGFR抑制剂是VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的至少一者的抑制剂，并且包括小分子抑制剂诸如舒尼替尼、卡博替尼、米哚妥林、索拉非尼、凡德他尼、帕唑帕尼、乐伐替尼和阿西替尼(axitinib)，以及抗VEGFR抗体诸如雷莫西尤单抗(ramucirumab)。
在一些实施方案中，Wee1抑制剂包括阿达色替(adavosertib)、AZD1775(MK1775)、Bos-I、博舒替尼(bosutinib)、DC-859/A、Debio0123、IMP7068、NUV-569、PD 407824、PD0166285、PD0166285、PD0407824、SC-0191、SDR-7778、SDR-7995、WEE1-IN-3和ZN-c3。
在一些实施方案中，由患者经历的益处通过将本文所述的化合物之一与同样具有治疗益处的第二治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用而增加。
在一个具体实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体与第二治疗剂联合施用，其中本文所述的所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和所述第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病状的不同方面，由此提供与单独施用任一治疗剂相比更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病状如何，由患者经历的总体益处是两种治疗剂的累加，或患者经历协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与第二治疗剂组合施用时，不同治疗有效剂量的本文公开的化合物将用于配制药物组合物，并且/或者用于治疗方案中。用于组合治疗方案中的药物和其他剂的治疗有效剂量任选地通过与上文对于活性物自身所阐述的手段类似的手段确定。此外，本文所述的预防/治疗方法涵盖使用节拍式给药，即提供更频繁的较低剂量以使毒性副作用最小化。在一些实施方案中，组合治疗方案涵盖以下治疗方案：其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体的施用在用本文所述的第二剂治疗之前、期间或之后启动，并且继续直至在用所述第二剂治疗期间或在终止用所述第二剂治疗之后的任何时间。它还包括以下治疗：其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体和用于组合中的第二剂在治疗时期期间同时或在不同时间以及/或者在递减或递增间隔下施用。组合治疗还包括在各种时间开始和停止以协助对患者的临床管理的周期性治疗。
应了解，用以治疗、预防或改善寻求缓解的一种或多种病状的剂量方案根据多种因素(例如对象罹患的疾病、病症或病状；对象的年龄、体重、性别、膳食和医疗状况)进行修改。因此，在一些情况下，采用的剂量方案会有变化，并且在一些实施方案中，偏离本文阐述的剂量方案。
对于本文所述的组合疗法，联合施用的化合物的剂量视采用的共同药物的类型、采用的具体药物、所治疗的疾病或病状等而变化。在额外实施方案中，当与第二治疗剂联合施用时，本文提供的化合物与所述第二治疗剂同时或依序施用。
在组合疗法中，多种治疗剂(其中的一者是本文所述的化合物中的一者)以任何顺序或甚至同时施用。如果施用是同时的，那么仅举例来说，多种治疗剂以单一联合形式或以多个形式(例如以单一丸剂形式或以两个单独丸剂形式，以单一输液形式，或以两个单独输液形式)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体以及组合疗法在疾病或病状发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时间选择会有变化。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并且连续施用至具有显现病状或疾病的倾向的对象，以防止疾病或病状发生。在另一实施方案中，化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用至对象。在具体实施方案中，本文所述的化合物在检测到或怀疑疾病或病状作之后一旦可实行即加以施用，并且持续为治疗所述疾病所必需的时长。在一些实施方案中，为治疗所需的时长会有变化，并且调整治疗时长以适合每个对象的特定需要。举例来说，在具体实施方案中，持续至少2周、约1个月至约5年施用本文所述的化合物或含有所述化合物的制剂。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体与辅助剂组合施用。在一个实施方案中，本文所述的化合物中的一者的治疗有效性通过施用佐剂而增强(即单独佐剂具有最小治疗益处，但与另一治疗剂组合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。
实施例
所有最终化合物都通过高效液相色谱法(HPLC)或超临界流体色谱法(SFC)来纯化并通过质子(1H)NMR来表征。所有化学品都从商业供应商购买，并且除非另外指示，否则按原样使用。在Bruker AVANCE 400MHz波谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)波谱。化学位移以δppm表示，并且相对于残余溶剂峰(CDCl3，7.26ppm；DMSO-d6，2.54ppm)进行校正。当给出时，耦合常数(J)以赫兹(hertz)报告。多重性使用以下缩写来报告：s＝单峰，d＝双重峰，dd＝双双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰(给出多重峰的范围)，br＝宽信号，并且dt＝双三重峰。使用Bruker AVANCE HD波谱仪在100MHz下记录碳核磁共振(13C NMR)波谱。化学位移以δppm报告，并且相对于溶剂峰：碳(CDCl3，77.23ppm)进行校正。
所有最终化合物都通过反相HPLC或SFC来纯化。测试化合物的纯度通过在SHIMADZU LC-2010A HT仪器上进行HPLC来测定。HPLC条件如下：XBRIDGE C18柱，3.5μm，2.1mm×50mm，水(+0.05％TFA):乙腈(+0.05％TFA)，在7分钟内乙腈从0至60％，在1分钟内乙腈从60％至100％，流速0.8mL/min，UV检测(λ＝214、254nm)。使用电喷雾电离(ESI)，在LCMS-Agilent 6125仪器上使用LCMS获得质谱。LCMS条件如下：Waters Cortecs C18+柱，2.7μm，2.1mm×30mm；柱温45℃；流动相，乙腈(+0.05％甲酸):水(+0.05％甲酸)；梯度，在1.0min内5％乙腈至95％乙腈，保持1.0min，总计2.5min；流速1.8mL/min；UV检测(λ＝214、254nm)。测试化合物的手性纯度使用Thar SFC prep 80仪器来测定。
制备例P1-1：5-((5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙-1-酮(2)
在0℃下，在10分钟内，向1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙-1-酮(10g，60.2mmol)和碳酸钾(16.64g，120.4mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物中逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯(10.37g，66.2mmol)。将反应混合物加热至35℃，持续18小时。将反应混合物倾倒至冰水(350mL)中并将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×200mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(15g，87％产率)。LCMS：Rt＝1.291min，ESMS m/z＝308.9[M+Na]+。
步骤2：1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3,3-双(甲基硫基)丙-2-烯-1-酮(3)
在氮气下，向叔丁醇锂(8.71g，108.8mmol)在无水二甲亚砜(160mL)中的混合物中添加1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙-1-酮(14.5g，50.6mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌30分钟。在10分钟内向反应混合物中缓慢添加二硫化碳(4.82g，63.3mmol)，同时维持内部温度低于30℃。在室温下将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物中缓慢添加碘代甲烷(15.8g，111.3mmol)，同时维持内部温度低于30℃。在室温下将所得混合物搅拌5小时。将反应混合物倾倒至冰水(600mL)中并将混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(3×300mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(18g，91％产率)。LCMS：Rt＝1.365min，ESMS m/z＝412.6[M+Na]+。
步骤3：5-((3-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1-(甲基硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(4)
在0℃下，在氮气下，在5分钟内，分四份向氢化钠(矿物油中的60％分散剂，1.54g，38.5mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的混合物中添加5-氨基吡嗪-2-甲腈(3.69g，30.7mmol)。将反应混合物搅拌45分钟，同时使混合物升温至5℃。向反应混合物中分批添加1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3,3-双(甲基硫基)丙-2-烯-1-酮(10g，25.6mmol)。在5℃下将所得浆液搅拌5分钟。将反应混合物加热至66℃，持续8小时。将反应用冰水(300mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以提供标题化合物(12g，粗品)，其不经纯化即使用。LCMS：Rt＝1.386min，ESMS m/z＝462.7[M+H]+。
步骤4：5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(5)
向粗制5-((3-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1-(甲基硫基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(12g)和乙酸(4.67g，77.6mmol)在乙醇(150mL)中的混合物中添加水合肼(2.59g，51.8mmol)，导致轻微放热。将所得黄色浆液缓慢加热至70℃，并且在70℃下，在氮气下，将反应混合物搅拌6小时。将浓稠浆液冷却至低于30℃。收集沉淀并将固体用冷的乙醇(200mL)洗涤。在40℃下将产物真空干燥以提供呈黄色固体的标题化合物(8g，73％产率，经两步)。LCMS：Rt＝1.313min，ESMS m/z＝428.7[M+H]+。
步骤5：5-((5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(P1-1)
将5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(8g，18.7mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，80mL，320mmol)的溶液加热至65℃，持续5小时。将棕色浆液冷却至室温。收集沉淀并将固体用乙酸乙酯(150mL)洗涤以提供呈二盐酸盐形式的标题化合物(7g，18.4mmol)。将产物(7g)悬浮在四氢呋喃(100mL)中。向混合物中添加三乙胺(4.65g，46mmol)并在室温下将所得浆液搅拌2小时。将混合物过滤并将滤液蒸发。将残余物悬浮在乙醚(20mL)中并在室温下将混合物搅拌30分钟。收集沉淀以提供呈黄色固体的标题化合物(5g，87％产率)。LCMS：Rt＝1.160min，ESMS m/z＝308.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.83(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),3.79(s,3H)。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P2-1：1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙-1-酮
步骤1：1-(2-羟基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙-1-酮(2)
在室温下，向1-(2,6-二羟基苯基)乙-1-酮(10g，65.7mmol)和4-甲氧基苯甲醇(9.08g，65.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中添加碳酸钾(8.16mL，72.3mmol)。将反应混合物加热至30℃，持续18h。将反应混合物倾倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(11g，52％产率)。LCMS：Rt＝1.398min，ESMS m/z＝294.8.[M+Na]+。步骤2：1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)乙-1-酮(P2-1)
在室温下，向1-(2-羟基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙-1-酮(28g，102.8mmol)和1,1,1-三氟-2-碘代乙烷(30.21g，143.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中添加碳酸钾(25.57g，185mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续18h。将反应混合物倾倒至水(200mL)中并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(12.57g，33％产率)。LCMS：Rt＝1.393min，ESMS m/z＝376.7[M+H]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P3-1：1-(4-氟-2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙-1-酮
步骤1：1-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)乙-1-酮(2)
在0℃下，向三氯化铝(17.15g，127.9mmol)在甲苯(80mL)中的溶液中添加1-氟-3,5-二甲氧基苯(20g，128mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2h。在0℃下向反应混合物中添加乙酰氯(9.06mL，128.2mmol)并在0℃下将反应混合物搅拌30min。将反应混合物蒸发并将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(9.6g，38％产率)。LCMS：Rt＝1.090min，ESMS m/z＝199.1[M+H]+。
步骤2：1-(4-氟-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙-1-酮(3)
在-20℃下，向1-(4-氟-2,6-二甲氧基苯基)乙-1-酮(3.1g，15.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中添加三溴化硼(2.25mL，23.4mmol)，并且将反应混合物搅拌1h。将反应混合物蒸发并将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，90％产率)。LCMS：Rt＝1.305min，ESMS m/z＝184.9[M+H]+。
步骤3：1-(4-氟-2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙-1-酮(P3-1)
在0℃下，向1-(4-氟-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙-1-酮(2.6g，14.1mmol)和4-甲氧基苯甲基氯(2.25mL，16.9mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中添加碳酸钾(2.33g，16.9mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌18h。将反应用水(20mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(3.8g，65％产率)。LCMS：Rt＝1.237min，ESMS m/z＝327.1[M+Na]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P4-1：1-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮
步骤1：2-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-甲基吡啶(2)
向2-溴-6-甲基吡啶-3-醇(15g，79.8mmol)和碳酸钾(27.6g，199.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯甲基氯(13mL，95.8mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(300mL)洗涤并蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈灰白色固体的标题化合物(22g，81％产率)。LCMS：Rt＝1.135min，ESMS m/z＝308.0[M+H]+。
步骤2：2-(1-乙氧基乙烯基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-甲基吡啶(3)
向2-溴-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-甲基吡啶(6.6g，21.4mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(15.46g，42.8mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(7.42g，6.42mmol)，并且在100℃下，在氮气下，将反应混合物搅拌16h。将反应混合物蒸发并将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈无色油状物的标题化合物(6.0g，84％产率)。LCMS：Rt＝1.144min，ESMS m/z＝300.0[M+H]+。
步骤3：1-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙-1-酮(P4-1)
向2-(1-乙氧基乙烯基)-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-6-甲基吡啶(6.0g，20mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中添加1N盐酸(50mL，50mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌2h。通过添加固体碳酸氢钠将混合物中和(pH 7)。将混合物蒸发并将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈灰白色固体的标题化合物(2.0g，33％产率)。LCMS：Rt＝1.332min，ESMS m/z＝272.0[M+H]+。
制备例P5-1：5-((5-(2-氟-6-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：3-(二甲基氨基)-1-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(2)
将1-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙-1-酮(5g，18.24mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9.69mL，73.0mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物加热至80℃，持续3h。将反应混合物蒸发以提供呈黄色油状物的粗标题化合物(6.5g)，其不经纯化即使用。LCMS：Rt＝1.205min，ESMS m/z＝329.8[M+H]+。
步骤2：5-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)异噁唑(3)
在40℃下，在氮气下，将粗制3-(二甲基氨基)-1-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(5.85g，17.78mmol)和盐酸羟胺(1.35g，19.6mmol)在无水乙醇(60mL)中的混合物搅拌3h。将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物溶解于乙酸乙酯(20mL)中。向溶液中添加石油醚(30mL)。收集沉淀并在40℃下将固体真空干燥以提供呈黄色固体的标题化合物(4.5g，82％产率，经2步)。LCMS：Rt＝1.258min，ESMS m/z＝300.1[M+H]+。
步骤3：3-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3-氧代丙腈(4)
在50℃下，在氮气下，将5-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)异噁唑(1g，3.34mmol)和氢氧化钾(156mg，5.02mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物搅拌1h。将反应混合物蒸发并将残余物溶解于水(20mL)中。通过添加饱和柠檬酸溶液将混合物酸化至pH 5。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以产生呈黄色固体的粗标题化合物(900mg)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：Rt＝1.180min，ESMS m/z＝322.1[M+Na]+。
步骤4：5-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-胺(5)
将粗制3-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3-氧代丙腈(900mg)、水合肼(1.22mL，18.06mmol)和乙酸(688μL，12.04mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物缓慢加热至80℃，并且在80℃下，在氮气下，将反应混合物搅拌18h。将反应混合物蒸发并将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(900mg，86％产率，经2步)。LCMS：Rt＝1.017min。ESMS m/z＝314.1[M+H]+。
步骤5：5-((5-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(6)
向5-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-胺(1g，3.19mmol)和5-氯吡嗪-2-甲腈(533mg，3.83mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物中添加4-乙基吗啉(1.21mL，9.57mmol)，并且在80℃下将反应混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(600mg，45％产率)。LCMS：Rt＝ 1.196min，ESMS m/z＝417.1[M+H]+。
步骤6：5-((5-(2-氟-6-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(P5-1)
将5-((5-(2-氟-6-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(560mg，1.89mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，5mL，20mmol)的溶液加热至40℃，持续1h。将反应混合物冷却至室温并收集沉淀。将滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤以提供粗制二盐酸盐(400mg)。将粗固体悬浮在四氢呋喃(10mL)中。向混合物中添加三乙胺(336μL，2.42mmol)并在室温下将浆液搅拌2h。将混合物过滤并蒸发。将残余物悬浮在乙醚(10mL)中并在室温下将混合物搅拌30min。收集沉淀并干燥以产生呈黄色固体的标题化合物(210mg，53％产率)。LCMS：Rt＝1.101min，ESMS m/z＝297.2[M+H]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P6-1：((1S,3R)-3-((2-乙酰基-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(2)
在-15℃下，在氮气下，向3-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(3g，19.6mmol)在水(30mL)中的溶液中逐滴添加溴(1.20mL，23.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4h。将反应用饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)淬灭并将混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(2.6g，59％产率)。LCMS：Rt＝1.165min，ESMS m/z＝232.0[M+H]+。
步骤2：6-溴-3-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)吡啶甲酸甲酯(3)
在0℃下，在氮气下，向6-溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(1.5g，6.5mmol)、((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.57g，7.8mmol)和三苯基膦(3.41g，13mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.56mL，13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌6h。将反应混合物倾倒至水(30mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(2.6g，52％产率)。LCMS：Rt＝1.344min，ESMS m/z＝436.9[M+Na]+。
步骤3：6-溴-3-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)吡啶甲酸(4)
在0℃下，在氮气下，向6-溴-3-{[(1S,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环戊基]氧基}吡啶-2-甲酸甲酯(2.6g，6.3mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠水溶液(5.4M，2.3mL，12.6mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。将反应混合物蒸发。将残余物用水(20mL)稀释并通过添加1N盐酸将混合物中和(pH 7)。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(1.9g，68％产率)。LCMS：Rt＝1.229min，ESMS m/z＝423.1[M+Na]+。
步骤4：6-溴-3-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)吡啶甲酸吡啶-2-基酯(5)
在室温下，在氮气下，将6-溴-3-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)吡啶甲酸(1.9g，4.7mmol)、吡啶甲酸酐(1.53g，7.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(57mg，0.47mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌2h。将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(1.6g，71％产率)。LCMS：Rt＝1.335min，ESMS m/z＝478.1[M+H]+。
步骤5：((1S,3R)-3-((2-乙酰基-6-溴吡啶-3-基)氧基)环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)
在0℃下，在氮气下，向6-溴-3-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)吡啶甲酸吡啶-2-基酯(1.6g，3.3mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁的溶液(3M，在乙醚中，1.2mL，3.6mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1h。将反应用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(170mg，14％产率)。LCMS：Rt＝1.374min，ESMS m/z＝421.1[M+Na]+。
步骤6：((1S,3R)-3-((2-乙酰基-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(P6-1)
在90℃下，在氮气下，将((1S,3R)-3-((2-乙酰基-6-溴吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.425mmol)、环丙基硼酸(73mg，0.85mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(98mg，0.085mmol)和碳酸铯(277mg，0.85mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(5:1，6mL)中的混合物搅拌18h。将反应混合物蒸发并将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(25mg，16％产率)。LCMS：Rt＝1.448min，ESMS m/z＝361.1[M+H]+。
制备例P7-1：((1S,3R)-3-(2-乙酰基-4-氯-3-甲氧基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向1-(3-氯-6-羟基-2-甲氧基苯基)乙-1-酮(2.0g，9.97mmol)、((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，11.96mmol)和三苯基膦(5.2g，19.93mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(3.89mL，19.93mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应用水(50mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，68％产率)。LCMS：Rt＝1.415min，ESMS m/z＝406.1[M+Na]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P8-1：((1S,3R)-3-(2-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，将((1S,3R)-3-(2-乙酰基-4-氯-3-甲氧基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)、三甲基环三硼氧烷(490mg，3.9mmol)、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(PEPPSI-IPr，180mg，0.26mmol)和碳酸钾(1.08g，7.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物加热至100℃，持续18h。将混合物蒸发并将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(800mg，85％产率)。LCMS：Rt＝1.403min，ESMS m/z＝386.0[M+Na]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P9-1：1-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)乙-1-酮
步骤1：1-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮(2)
在室温下，向1-(2,6-二氟-4-甲基苯基)乙-1-酮(690mg，4.05mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加甲醇钠(5.4M，在甲醇中，1.12mL，6.07mmol)。将反应混合物加热至70℃，持续2h。将反应混合物蒸发。将粗产物溶解于水(30mL)中并将混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(410mg，50％产率)。LCMS：Rt＝1.246min，ESMS m/z＝183.1[M+1]+。
步骤2：1-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)乙-1-酮
在0℃下，向1-(2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)乙-1-酮(410mg，1.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加三氯化铝(453mg，3.4mmol)，并且在室温下，在氮气下，将反应混合物搅拌2h。将反应用水(50mL)淬灭并将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(220mg，69％产率)。LCMS：Rt＝1.336min，ESMS无质量。
制备例P10-1：3-氟-2-(异噁唑-5-基)-5-甲基苯酚
步骤1：3-(二甲基氨基)-1-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(2)
将1-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)乙-1-酮(220mg，1.31mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(522μL，3.9mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加热至80℃，持续18h。将反应混合物蒸发以提供呈黄色油状物的粗标题化合物(240mg)，其不经纯化即使用。LCMS：Rt＝1.266min，ESMS m/z＝224.2[M+H]+。
步骤2：3-氟-2-(异噁唑-5-基)-5-甲基苯酚(P10-1)
在50℃下，在氮气下，将粗制3-(二甲基氨基)-1-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(240mg)和盐酸羟胺(112mg，1.61mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物搅拌1h。将反应混合物蒸发并将残余物溶解于水(30mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(180mg，71％产率，经2步)。LCMS：Rt＝1.168min，ESMS m/z＝194.1[M+H]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P11-1：(1s,3s)-甲烷磺酸3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁酯
向((1s,3s)-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.48mmol)和三乙胺(620μL，4.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(190μL，2.22mmol)，并且在室温下，在氮气下，将反应混合物搅拌18h。将反应混合物蒸发以提供呈白色固体的粗标题化合物(450mg)，其不经纯化即使用。LCMS：Rt＝1.222min，ESMS m/z＝302.1[M+Na]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P12-1：3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
步骤1：5-((5-溴-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(2)
在80℃下，将5-氯吡嗪-2-甲腈(10g，71.7mmol)、5-溴-1H-吡唑-3-胺(12.19g，75.25mmol)和碳酸铯(70.0g，215mmol)在二甲亚砜(250mL)中的混合物搅拌18h。将反应混合物倾倒至冰水(1L)中并将混合物搅拌30min。收集沉淀，并且将滤饼用水(1L)洗涤并干燥以产生呈浅棕色固体的标题化合物(18g，95％产率)。LCMS：Rt＝1.080min，ESMS m/z＝264.9[M+H]+。
步骤2：5-溴-3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3)
将5-((5-溴-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(18g，67.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(76g，348mmol)的混合物加热至80℃，持续18h。将混合物真空蒸发并将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(28g，89％产率)。LCMS：Rt＝1.440min，ESMS m/z＝486.9[M+Na]+。
步骤3：3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(P12-1)
在90℃下，在氮气下，将5-溴-3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.0g，6.46mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.3g，9.06mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(948mg，1.30mmol)和乙酸钾(1.27g，12.94mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物搅拌2.5h。将混合物冷却至室温并用二氯甲烷(100mL)稀释。将混合物过滤并将固体用二氯甲烷(2×100mL)洗涤。将滤液蒸发并将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.2g，66％产率)。LCMS：Rt＝1.261min，ESMS m/z＝331.1[M+H-Boc-频哪醇]+。
制备例P13-1：2-溴-5-氟-6-甲基吡啶-3-醇
在0℃下，在氮气下，向5-氟-6-甲基吡啶-3-醇(100mg，0.79mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中逐滴添加溴(44μL，0.87mmol)。在30℃下将反应混合物搅拌18h。将反应混合物倾倒至水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈浅橙色油状物的标题化合物(200mg，97％产率)。LCMS：Rt＝1.087min，ESMS m/z＝206.0[M+H]+。
制备例P14-1：((1S,3R)-3-(3-氟-2-碘-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，在氮气下，向3-氟-2-碘-4-甲基苯酚(300mg，1.19mmol)、((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(288mg，1.43mmol)和三苯基膦(624mg，2.38mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加偶氮二甲酸二异丙酯(469μL，2.38mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。将反应混合物倾倒至水(10mL)中并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(350mg，61％产率)。LCMS：Rt＝1.530min，ESMS m/z＝458.0[M+Na]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P15-1：N-((1S,2S)-2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和制备例P15-2：N-((1S,2R)-2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
步骤1：2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁-1-酮(2)
在50℃下，将2-溴-3-氟苯酚(3g，16mmol)、2-溴环丁-1-酮(7.07g，80mmol)和碳酸钾(5.45g，40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物搅拌12h。将反应混合物过滤并蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(1.65g，42％产率)。LCMS：Rt＝1.303min，ESMS m/z＝258.9[M+H]+。
步骤2：N-((1S,2S)-2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和N-((1S,2R)-2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(P15-1和P15-2)
在室温下，在氮气下，将2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁-1-酮(200mg，0.772mmol)、(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(103mg，0.849mmol)和乙醇钛(IV)(302μL，1.16mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液搅拌3h。在0℃下，向反应混合物中添加硼氢化钠(58mg，1.54mmol)。将反应混合物加热至40℃，持续2h。将反应通过添加甲醇(5mL)和水(50mL)来淬灭。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过制备型HPLC来纯化以提供呈白色固体的N-((1S,2S)-2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30mg，12％产率)和呈白色固体的N-((1S,2R)-2-(2-溴-3-氟苯氧基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30mg，12％产率)。
异构体是任意指定的。
异构体1LCMS：Rt＝1.332min，ESMS m/z＝364.0[M+H]+。
异构体2LCMS：Rt＝1.366min，ESMS m/z＝364.0[M+H]+。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
制备例P16-1：((1S,3R)-3-((2-溴-6-异丙基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯和制备例P16-2：((1S,3R)-3-((2-溴-6-丙基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：((1S,3R)-3-((2-溴-6-碘吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(2)
在0℃下，在氮气下，向2-溴-6-碘吡啶-3-醇(2.0g，6.67mmol)、((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，8.00mmol)和三苯基膦(2.5g，9.34mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.95mL，10.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。将反应混合物倾倒至水(20mL)中并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色油状物的标题化合物(2.4g，74％产率)。LCMS：Rt＝1.446min，ESMS m/z＝504.8[M+Na]+。
步骤2：((1S,3R)-3-((2-溴-6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯和((1S,3R)-3-((2-溴-6-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(3a和3b)
向((1S,3R)-3-((2-溴-6-碘吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.07mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，2.48mmol)和碳酸钠(700mg，6.21mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(5:1，12mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(500mg，0.41mmol)，并且在70℃下，在氮气下，将反应混合物搅拌18h。将混合物倾倒至水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物的混合物(400mg，49％产率)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：Rt＝1.488min，ESMS m/z＝397.0[M+H]+。
步骤3：((1S,3R)-3-((2-溴-6-异丙基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯和((1S,3R)-3-((2-溴-6-丙基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(P16-1和P16-2)
向((1S,3R)-3-((2-溴-6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯和((1S,3R)-3-((2-溴-6-(丙-1-烯-1-基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中添加三(三苯基膦)氯化铑(I)(93mg，0.10mmol)，并且在室温下，在氢气氛围下，将反应混合物搅拌18h。将混合物过滤并蒸发。将残余物通过制备型薄层色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物的混合物(120mg，60％产率)，其不经进一步纯化即使用。LCMS：Rt＝1.477min，ESMS m/z＝398.9[M+H]+。
制备例P17-1：((1S,3R)-3-((2-溴-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-溴-5-羟基吡啶甲酸甲酯(2)
在0℃下，向6-溴-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(600mg，2.45mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氯化铝(326mg，2.45mmol)。在氮气下将反应混合物加热至40℃，持续50h。将反应混合物倾倒至水(60mL)中并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(300mg，53％产率)。LCMS：Rt＝1.008min，ESMS m/z＝232.0[M+H]+。
步骤2：6-溴-5-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)吡啶甲酸甲酯(3)
在室温下，在氮气下，将6-溴-5-羟基吡啶甲酸甲酯(300mg，1.30mmol)、((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(314mg，1.56mmol)、三苯基膦(511mg，1.95mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(384μL，1.95mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌18h。将反应混合物倾倒至水(60mL)中并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(420mg，78％产率)。LCMS：Rt＝1.306min，ESMS m/z＝437.1[M+Na]+。
步骤3：((1S,3R)-3-((2-溴-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(4)
在氮气下，将6-溴-5-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)吡啶甲酸甲酯(420mg，1.01mmol)、硼氢化钠(39mg，1.01mmol)和氯化钙(112mg，1.01mmol)在无水乙醇(20mL)中的混合物加热至回流，持续1h。将反应混合物倾倒至水(60mL)中并将混合物用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(310mg，79％产率)。LCMS：Rt＝1.229min，ESMS m/z＝387.1[M+H]+。
步骤4：((1S,3R)-3-((2-溴-6-甲酰基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(5)
在室温下，在氮气下，将((1S,3R)-3-((2-溴-6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.80mmol)和戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(339mg，0.80mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液搅拌1h。将反应混合物倾倒至水(60mL)中并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(220mg，57％产率)。LCMS：Rt＝1.340min，407.1[M+Na]+。
步骤5：((1S,3R)-3-((2-溴-6-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(P17-1)
在0℃下，向((1S,3R)-3-((2-溴-6-甲酰基吡啶-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.57mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST，378mg，1.71mmol)。在氮气下将反应混合物加热至40℃，持续1h。将反应混合物倾倒至水(60mL)中并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(150mg，65％产率)。LCMS：Rt＝1.331min，ESMS m/z＝407.1[M+H]+。
制备例P18-1：((1S,3R)-3-(2-溴-3-(甲氧基-d3)苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：((1S,3R)-3-(2-溴-3-羟基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(2)
在0℃下，向2-溴苯-1,3-二酚(220mg，1.17mmol)、((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(235mg，1.17mmol)和三苯基膦(613mg，2.34mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(460μL，2.34mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应用水(20mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(180mg，41％产率)。LCMS：Rt＝1.307min，ESMS m/z＝393.9[M+Na]+。
步骤2：((1S,3R)-3-(2-溴-3-(甲氧基-d3)苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(P18-1)
向((1S,3R)-3-(2-溴-3-羟基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(126mg，0.34mmol)和碳酸钾(70mg，0.51mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中逐滴添加碘代甲烷-d3(106μL，1.70mmol)。在室温下将反应混合物搅拌18h。将反应用水(50mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(100mg，75％产率)。LCMS：Rt＝1.419min，ESMS m/z＝411.1[M+Na]+。
制备例P19-1：(2-((2-溴-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(2)
在0℃下，向2-甲酰基环丙烷-1-甲酸乙酯(5g，35mmol)在无水乙醇(50mL)中的混合物中添加硼氢化钠(3.99g，105mmol)，并且在室温下，在氮气下，将反应混合物搅拌2h。将混合物冷却至0℃并将反应用1N盐酸(10mL)淬灭。将混合物倾倒至水(50mL)中并用二氯甲烷(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色油状物的标题化合物(5g，80％产率)。LCMS：Rt＝0.947min，ESMS m/z＝145.1[M+H]+。
步骤2：2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(3)
向2-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(5g，34.7mmol)和甲烷磺酸酐(6.65g，38.2mmol)在二氯甲烷(35mL)中的混合物中添加三乙胺(7.74mL，41.6mmol)，并且在室温下，在氮气下，将反应混合物搅拌18h。将混合物倾倒至水(20mL)中并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色油状物的标题化合物(4g，42％产率)。LCMS：Rt＝1.109min，ESMS m/z＝223.1[M+H]+。
步骤3：2-((2-溴-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(4)
向2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(4g，18mmol)和2-溴-3-甲氧基苯酚(4.75g，23.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中添加碳酸铯(8.21g，25.2mmol)，并且在氮气下将反应混合物加热至65℃，持续18h。将反应混合物倾倒至水(20mL)中并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈无色油状物的标题化合物(2.6g，39％产率)。LCMS：Rt＝1.374min，ESMS m/z＝329.0[M+H]+。
步骤4：2-((2-溴-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(5)
向2-((2-溴-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸乙酯(2.6g，7.92mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(4M水溶液，5mL，20mmol)，并且在室温下，在氮气下，将反应混合物搅拌18h。将反应混合物倾倒至水(20mL)中并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色油状物的标题化合物(2g，77％产率)。LCMS：Rt＝1.199min，ESMSm/z＝301.0[M+H]+。
步骤5：(2-((2-溴-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(P19-1)
在0℃下，向2-((2-溴-3-甲氧基苯氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(400mg，1.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加草酰氯(337μL，3.99mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将混合物蒸发并将残余物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中。在0℃下，向溶液中添加叠氮化钠(259mg，3.99mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。将混合物倾倒至水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物溶解于甲苯和叔丁醇的混合物(5:1，6mL)中并将反应混合物加热至110℃，持续18h。将混合物倾倒至水(20mL)中并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(260mg，55％产率)。LCMS：Rt＝1.383min，ESMS m/z＝393.9[M+Na]+。
制备例P20-1：5-((5-(3-氟-2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：2-溴-4-氟-1-甲氧基-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯(2)
在0℃下，在2min内，向2-溴-6-氟-3-甲氧基苯酚(420mg，1.9mmol)和碳酸钾(525mg，3.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯(335μL，2.47mmol)。在室温下将反应混合物搅拌6h。将混合物倾倒至水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(230mg，36％产率)。LCMS：Rt＝1.312min，ESMS m/z＝363.0[M+Na]+。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(3-氟-6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(3)
向2-溴-4-氟-1-甲氧基-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯(220mg，0.64mmol)、3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(532mg，1.29mmol)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(XPhos，46mg，0.097mmol)和磷酸三钾(274mg，1.29mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(5:1，12mL)中的溶液中添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(88mg，0.097mmol)，并且在90℃下，在氮气下，将反应混合物搅拌3h。将混合物倾倒至水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(220mg，56％产率)。LCMS：Rt＝1.527min，ESMS m/z＝669.1[M+Na]+。
步骤3：5-((5-(3-氟-2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(P20-1)
在室温下，将3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(3-氟-6-甲氧基-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.40mmol)和氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，2.5mL，10mmol)的混合物搅拌1h。将反应混合物蒸发并将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(60mg，43％产率)。LCMS：Rt＝1.201min，ESMS m/z＝327.0[M+H]+。
实施例1-1：5-((5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：((1r,4r)-4-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1)
在0℃下，在氮气下，向5-((5-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(200mg，0.649mmol)、顺式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己醇(279mg，1.30mmol)和三苯基膦(511mg，1.95mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(394mg，1.95mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌18h。将反应用水(20mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(120mg，36％产率)。LCMS：Rt＝1.233min，ESMS m/z＝506.2[M+H]+。
步骤2：5-((5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐
向((1r,4r)-4-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.23mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，2mL，8mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌1小时。将混合物蒸发并将残余物通过制备型HPLC来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(30mg，31％产率)。LCMS：Rt＝3.952min，ESMS m/z＝406.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.53(s,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.47(s,1H),7.34(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.82(d,J＝8Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),3.90(s,3H),3.21-3.15(m,1H),2.26-2.22(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.67-1.49(m,4H)。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
实施例2：5-((5-(2-(((1S,3R)-3-氨基环戊基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：((1R,3S)-3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(2)
在70℃下，在氮气下，将粗制(1R,3R)-甲烷磺酸3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊酯(300mg，1.07mmol)、5-((5-(2-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(269mg，0.96mmol)和碳酸铯(697mg，2.14mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物搅拌18h。将反应用水(20mL)淬灭并将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(150mg，34％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.449min，ESMS m/z＝461.7[M+H]+。
步骤2：5-((5-(2-(((1S,3R)-3-氨基环戊基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐
在0℃下，向((1R,3S)-3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物中添加氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，5mL，20mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。将反应混合物蒸发并将残余物通过制备型HPLC来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(24mg，20％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝0.917min，ESMS m/z＝362.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.66(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(br s,1H),8.33(s,1H),7.68(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-6.09(m,2H),5.06–4.94(m,1H),3.63–3.52(m,1H),2.31–2.25(m,1H),2.02–1.93(m,3H),1.84–1.76(m,1H),1.73–1.64(m,1H)。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
实施例 MW LC-MS(m/z)
2-2 391.44 392.0
2-3 395.40 396.0
2-4 423.45 424.0
2-5 379.40 380.2
实施例3-1：5-((5-(2,3-二氟-6-(((1R,3R)-3-(甲基氨基)环戊基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(6-(((1R,3R)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环戊基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2)
向((1R,3R)-3-(2-溴-3,4-二氟苯氧基)环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)、3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(P12-1，227mg，0.44mmol)、碳酸钠(117mg，1.11mmol)在1,4-二噁烷和水的混合物(5:1，6mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(85mg，0.07mmol)，并且在90℃下，在氮气下，将反应混合物搅拌2.5h。将反应混合物倾倒至水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(80mg，30％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.379min，ESMS m/z＝512.1[M+H-2Boc]+。
步骤2：5-((5-(2,3-二氟-6-(((1R,3R)-3-(甲基氨基)环戊基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐
向3-((叔丁氧基羰基)(5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-5-(6-(((1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊基)氧基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.11mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL，6.53mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物蒸发。向残余物中添加饱和碳酸钠水溶液(3mL)以达到pH 8。向混合物中添加甲酸(5mL)直至形成澄清溶液。将混合物通过制备型HPLC来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(6.9mg，15％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.087min，ESMS m/z＝412.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.70(s,1H),10.93(s,1H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.35(s,1H),7.52-7.40(m,1H),7.06–6.85(m,2H),5.02-4.95(m,1H),3.41-3.32(m,1H),2.38(s,3H),2.20-2.07(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.67-1.56(m,1H)。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
实施例4-1：5-((5-(6-(((1R,3S)-3-氨基环戊基)氧基)-2-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：((1S,3R)-3-(2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(2)
将((1S,3R)-3-(2-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.79mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(920μL，7.15mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加热至120℃，持续18h。将混合物蒸发以提供呈黄色油状物的粗标题化合物(900mg)，其不经纯化即用于下一步骤中。LCMS(方法1)：Rt＝1.273min，ESMS m/z＝419.1[M+H]+。
步骤2：((1S,3R)-3-(2-(异噁唑-5-基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(3)
在50℃下，在氮气下，将((1S,3R)-3-(2-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.15mmol)和盐酸羟胺(224mg，3.22mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物蒸发并将残余物溶解于水(30mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取并将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(600mg，82％产率，经2步)。LCMS(方法1)：Rt＝1.404min，ESMS m/z＝411.0[M+Na]+。
步骤3：((1S,3R)-3-(2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(4)
在50℃下，在氮气下，将((1S,3R)-3-(2-(异噁唑-5-基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.91mmol)和氢氧化钾(77mg，1.36mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物搅拌18h。将反应混合物蒸发。将残余物溶解于水(20mL)中并通过添加饱和柠檬酸溶液将混合物中和(pH 7)。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以产生呈白色固体的标题化合物(300mg，86％产率)，其不经进一步纯化即使用。LCMS(方法1)：Rt＝1.356min，ESMS m/z＝411.0[M+Na]+。
步骤4：((1S,3R)-3-(2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(5)
在氮气下，将((1S,3R)-3-(2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol)、水合肼(75μL，1.54mmol)和乙酸(132μL，2.31mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物缓慢加热至90℃。在90℃下将反应混合物搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(300mg，97％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.166min，ESMS m/z＝403.3[M+H]+。
步骤5：((1S,3R)-3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(6)
在80℃下，在氮气下，将((1S,3R)-3-(2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.74mmol)、5-氯吡嗪-2-甲腈(114mg，0.82mmol)和4-乙基吗啉(285μL，2.23mmol)在无水二甲亚砜(5mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将粗产物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(300mg，80％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.355min，ESMS m/z＝506.2[M+H]+。
步骤6：5-((5-(6-(((1R,3S)-3-氨基环戊基)氧基)-2-甲氧基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐
在0℃下，向((1S,3R)-3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-4-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物中添加氯化氢(4M，在1,4-二噁烷中，5mL，20mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物蒸发并将残余物通过制备型HPLC来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(60mg，75％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.060min，ESMS m/z＝406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.65(d,J＝1.2Hz,1H),8.52(br s,1H),8.38(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),4.84–4.78(m,1H),3.53–3.45(m,1H),3.42(s,3H),2.39–2.32(m,1H),2.21(s,3H),1.96–1.87(m,3H),1.75–1.70(m,2H)。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
实施例 MW LC-MS(m/z)
4-2 425.88 426.1
4-3 405.48 406.3
4-4 425.88 426.2
4-5 402.46 403.0
实施例5-1：5-((5-(2-(((1R,3R)-3-氨基环戊基)氧基)-6-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
步骤1：((1R,3R)-3-(3-氟-2-(异噁唑-5-基)-5-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(2)
在0℃下，在氮气下，向3-氟-2-(异噁唑-5-基)-5-甲基苯酚(400mg，2.07mmol)、((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(833mg，4.14mmol)和三苯基膦(1.63g，6.21mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.22mL，6.21mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物倾倒至水(30mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(700mg，90％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.411min，ESMS m/z＝399.0[M+Na]+。
步骤2：((1R,3R)-3-(2-(2-氰基乙酰基)-3-氟-5-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(3)
在50℃下，在氮气下，将((1R,3R)-3-(3-氟-2-(异噁唑-5-基)-5-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.86mmol)和氢氧化钾(150mg，3.72mmol)在无水乙醇(15mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物蒸发并将残余物溶解于水(20mL)中。通过添加饱和柠檬酸溶液将混合物中和(pH 7)。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发以产生呈白色固体的标题化合物(600mg，86％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.305min，ESMS m/z＝398.9[M+Na]+。
步骤3：((1R,3R)-3-(2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(4)
将((1R,3R)-3-(2-(2-氰基乙酰基)-3-氟-5-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.39mmol)、水合肼(697μL，14.34mmol)和乙酸(547μL，9.56mmol)在无水乙醇(10mL)中的混合物缓慢加热至50℃并在氮气下将反应混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(700mg，75％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.189min，ESMS m/z＝391.2[M+H]+。
步骤4：((1R,3R)-3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(5)
在80℃下，在氮气下，将N-[(1R,3R)-3-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)-3-氟-5-甲基苯氧基]环戊基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)、5-氯吡嗪-2-甲腈(107mg，0.77mmol)和4-乙基吗啉(208μL，1.63mmol)在无水二甲亚砜(7mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且蒸发。将残余物通过梯度硅胶柱色谱法来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(150mg，53％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.362min，ESMS m/z＝494.3[M+H]+。
步骤5：5-((5-(2-(((1R,3R)-3-氨基环戊基)氧基)-6-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸盐
向((1R,3R)-3-(2-(3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)-3-氟-5-甲基苯氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(3mL)，并且在室温下将反应混合物搅拌30min。将溶剂反应混合物蒸发。向残余物中添加饱和碳酸钠水溶液(3mL)以达到pH 8。向混合物中添加甲酸(5mL)直至形成澄清溶液。将溶液通过制备型HPLC来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(44mg，54％产率)。LCMS(方法1)：Rt＝1.095min，ESMS m/z＝394.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.48(s,1H),8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.41(s,1H),6.87-6.75(m,3H),5.06-5.01(m,1H),3.68-3.60(m,1H),2.35(s,3H),2.22-2.12(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.66-1.55(m,1H)。
通过相同的一般性方法制备以下化合物：
实施例 MW LC-MS(m/z)
5-2 393.43 394.1
5-3 407.45 408.2
5-4 407.45 408.2
实施例A：激酶HTRF生物化学测定
使用HTRF KinEASE测定(Cisbio，目录号62ST1PEC)测量Chk1酶活性。全长人Chk1蛋白(GenBank登录号NP_001265.1)从Carna Biosciences,Inc.(Kobe,Japan，目录号02-117)获得。在含有(最终浓度)Chk1酶(0.012ng/μL)、MgCl2(5mM)和DTT(1mM)的测定缓冲液中进行酶反应。为测定化合物剂量响应，一式两份以10点浓度系列连续稀释DMSO储备溶液。将化合物溶液(50nL)添加至384孔测定板(Greiner，目录号784075)中。向每个含有化合物溶液的孔中添加测定缓冲溶液(5μL)。将板在1000rpm下离心1分钟，接着在室温下孵育10分钟。通过添加含有(最终浓度)STK底物1-生物素(120nM)和ATP(1mM)的底物缓冲液(5μL/孔)来开始反应。将测定板在1000rpm下离心1分钟，接着在室温下孵育60分钟。通过添加含有(最终浓度)STK抗体-穴状化合物(0.25nM)和链霉亲和素-XL665(7.5nM)的检测缓冲液(Cisbio，10μL)来终止反应。将板在1000rpm下离心1分钟，接着在25℃下孵育2小时。在EnVision多模式板读取器(CisBio)上以HTRF模式读取HTRF信号。使用XLfit(IDBS,Surrey,UK)或Prism(GraphPad Software,La Jolla,CA,US)将数据拟合成剂量-响应曲线以计算每种测试化合物的IC50值。
实施例B：AlphaLisa细胞测定
使用UltraTMp-CHK1(Ser345)测定(Perkin Elmer，目录号ALSU-PCHK1-A10K)测量化合物在细胞中的活性。在具有10％FBS和1％青霉素-链霉素的McCoy 5A培养基中培养HT29细胞，并且接种至96孔板(Corning，目录号3599)中。以3倍稀释在10点剂量范围内在DMSO中连续稀释化合物，并且向每个含有细胞的孔中添加化合物溶液。将板在1000rpm下离心30秒。在37℃下将板孵育16h。通过将板轻拍在纸巾上来去除上清液。将孔用PBS溶液洗涤一次。向每个孔中添加新鲜制备的溶解缓冲液，并且在板振荡器上在400rpm下将板摇动30min。将96孔细胞板在1500rpm下离心1分钟。从每个孔转移10μL溶解产物至384孔OptiplateTM(Perkin Elmer，目录号6007290)中。向每个孔中添加受体混合物(5μL)，并且将板密封并包裹在箔中。在板振荡器上将板摇动2分钟，接着在室温下孵育1h。向每个孔中添加供体混合物(5μL)，并且将板密封并包裹在箔中。在板振荡器上将板摇动2分钟，接着在室温下孵育1h。在EnVision多模式板读取器(Perkin Elmer)上读取AlphaLisa信号。使用XLfit(IDBS,Surrey,UK)或Prism(GraphPad Software,La Jolla,CA,US)将数据拟合成剂量-响应曲线以计算每种测试化合物的IC50值。
来自实施例A和B的数据见于表4中。
表4
实施例C：药物组合物
实施例C1：胃肠外组合物
为制备适于通过注射施用的胃肠外药物组合物，将本文所述的化合物的100mg水溶性盐溶解在DMSO中，接着与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物并入适于通过注射施用的剂量单位形式中。
实施例C2：口服组合物
为制备用于口服递送的药物组合物，将100mg本文所述的化合物与750mg淀粉混合。将混合物并入适于口服施用的口服剂量单位诸如硬明胶胶囊中。
实施例C3：舌下(硬锭剂)组合物
为制备用于经颊递送的药物组合物诸如硬锭剂，将100mg本文所述的化合物与混合了1.6mL淡玉米糖浆、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物的420mg糖粉混合。将混合物轻轻地掺合并倾倒至模具中以形成适于经颊施用的锭剂。
本文所述的实施例和实施方案仅出于说明目的，并且在一些实施方案中，各种修改或变化将包括在本公开的界限以及随附权利要求的范围内。

Claims (63)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：
其中：
环A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、
-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、
-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、
-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R1一起形成氧代基；
n是0-4；
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R3是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、
-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R5独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、
-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、
-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、
-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R5一起形成氧代基；
m是0-4；
L是-O-或-NR6-；
R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；
环C是环烷基；
每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、-ORa、-OC(＝O)Ra、
-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、
-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、
-NRbC(＝O)ORb、-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、
-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基；
p是0-8；
每个Ra独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、
-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
每个Rb独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、
-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；并且
每个Rc和Rd独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基(环烷基)、C1-C6烷基(杂环烷基)、C1-C6烷基(芳基)或C1-C6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、
-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、
-N(CH3)2、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、卤素、-CN、-OH、-OCH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3、-S(＝O)2NH2、
-S(＝O)2NHCH3、-S(＝O)2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、
-C(＝O)CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基取代的杂环烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环B是芳基或杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环B是苯基。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环B是吡啶基。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R5独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R5独立地是卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
m是0-2。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
m是1或2。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述式(I)的化合物是式(Ia)的化合物：
其中：
X1是N或CR5a；
X2是N或CR5b；
X3是N或CR5c；
X4是N或CR5d；
R5a、R5b、R5c和R5d独立地是氢、氘、卤素、-CN、-NO2、-OH、
-ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORb、-OC(＝O)NRcRd、-SH、-SRa、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-NRcRd、
-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、
-NHS(＝O)2Ra、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X1是N。
11.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X1是CR5a。
12.如权利要求9或11所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5a是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、
-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
13.如权利要求9或11或12所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5a是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
14.如权利要求9-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X2是N。
15.如权利要求9-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X2是CR5b。
16.如权利要求9-13或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5b是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、
-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
17.如权利要求9-13或15或16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5b是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
18.如权利要求9-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X3是N。
19.如权利要求9-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X3是CR5c。
20.如权利要求9-17或19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5c是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、
-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
21.如权利要求9-17或19或20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5c是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
22.如权利要求9-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X4是N。
23.如权利要求9-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
X4是CR5d。
24.如权利要求9-21或23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5d是氢、氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、
-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
25.如权利要求9-21或23或24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R5d是氢、卤素、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环A是芳基或杂芳基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环A是杂芳基。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环A是6元杂芳基。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
环A是吡嗪基。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-C(＝O)Ra、
-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R1独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R1独立地是-CN。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
n是0或1。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
n是1。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R2是氢或C1-C6烷基。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R2是氢。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R3是氢、氘、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R3是氢。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R4是氢或C1-C6烷基。
40.如权利要求1-39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R4是氢。
41.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
L是-O-。
42.如权利要求1-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
L是-NR6-。
43.如权利要求1-40或42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R6是氢或C1-C6烷基。
44.如权利要求1-40或42或43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R6是氢。
45.如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R6是单环环烷基或双环环烷基。
46.如权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R6是单环环烷基。
47.如权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R6是双环环烷基。
48.如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R6是环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
49.如权利要求1-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
R6是环丁基。
50.如权利要求1-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6杂烷基、环烷基或杂环烷基；或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基。
51.如权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R7独立地是氘、卤素、-CN、-OH、-ORa、-NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或在同一原子上的两个R7一起形成氧代基。
52.如权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R7独立地是-NRcRd、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
53.如权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
每个R7独立地是-NRcRd。
54.如权利要求1-53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
p是1-3。
55.如权利要求1-54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
p是1或2。
56.如权利要求1-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中：
p是1。
57.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，所述化合物选自表1。
58.一种药物组合物，包含权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
59.一种治疗对象的癌症的方法，包括向所述对象施用权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求58所述的药物组合物。
60.一种抑制对象中的Chk1的方法，包括向所述对象施用权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或权利要求58所述的药物组合物。
61.一种用于治疗对象的肿瘤或肿瘤细胞的方法，所述方法包括以足以诱导所述肿瘤或肿瘤细胞中的复制应激的量施用权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体；以及施用癌症靶向治疗剂；其中所述肿瘤或肿瘤细胞具有ecDNA特征；并且其中所述肿瘤的生长或大小或肿瘤细胞的生长或数目减少。
62.一种治疗ecDNA相关肿瘤或肿瘤细胞的方法，包括将权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体施用至鉴定为具有含有ecDNA的肿瘤或肿瘤细胞的对象，其中所述肿瘤的生长或大小或所述肿瘤细胞的生长或数目由于治疗而降低。
63.如权利要求62所述的方法，其中所述方法还包括施用癌症靶向治疗剂。
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