KR20240021188A - 체크포인트 키나제 1(chk1) 억제제 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
암 치료를 위한 화합물 및 방법이 본원에서 제공된다. 방법은 치료 유효량의 본원에서 개시되는 Chk1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
Description
교차 참조
본 출원은 2021년 5월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/193,990의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본원에는 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 약제학적 조성물, 이러한 화합물을 포함하는 약물, 및 체크포인트 키나제 1(Chk1)을 억제하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다.
체크포인트 키나제(Chk)는 세포 주기 조절에 관여하는 단백질 키나제이다. Chk1 및 Chk2라는 두 가지 체크포인트 키나제 하위 유형이 확인되었다. Chk1은 게놈 감시 경로의 핵심 구성 요소이며, 세포 주기 및 세포 생존의 주요 조절자이다. Chk1은 DNA 손상 체크포인트의 개시에 필요하며, 최근에 정상적인(교란되지 않은) 세포 주기에서 역할을 수행하는 것으로 나타났다. Chk1은 S기, G2/M 전환 및 M기를 포함하는 세포 주기의 다양한 단계에 영향을 미친다. Chk1은 세포 주기 체크포인트를 매개하는 것 외에도, DNA 복구 과정, 유전자 전사, 배아 발달, HIV 감염에 대한 세포 반응 및 체세포 생존 능력에도 기여한다.
Chk1은 게놈 무결성을 유지하는 데 필수적이다. Chk1은 교란되지 않은 세포 주기에서 DNA 복제를 모니터링하고, 유전독성 스트레스가 있는 경우 이에 반응한다. Chk1은 복제 동안 DNA 가닥의 불안정성을 인식하고, DNA 복구 메커니즘이 게놈을 복원할 시간을 허용하기 위해 DNA 복제를 지연시킬 수 있다. 최근에, Chk1은 다양한 복구 인자를 활성화하여 DNA 복구 메커니즘을 매개하는 것으로 나타났다. 또한, Chk1은 늦은 복제 기점 활성화(late origin firing)의 조절, 연장 과정의 제어 및 DNA 복제 포크 안정성의 유지를 포함하는 S기의 세 가지 특정 측면과 관련이 있다.
DNA 손상에 반응하여, Chk1은 G2/M 체크포인트 활성화를 위한 중요한 신호 변환자이다. Chk1의 활성화는 유사분열기에 들어갈 준비가 될 때까지 세포를 G2기에 유지한다. 이러한 지연은 DNA가 복구되거나, DNA 손상이 되돌릴 수 없는 경우 세포 사멸이 발생할 수 있는 시간을 허용한다. Chk1은 세포가 G2기로부터 유사분열로 전환하기 위해 불활성화되어야 하며, Chk1 발현 수준은 조절 단백질에 의해 매개된다.
Chk1은 방추체 체크포인트에서 조절 역할을 수행하지만, 다른 세포 주기 단계의 체크포인트에 비해 관계가 덜 명확하다. 이 단계 동안, 단일 가닥 DNA(ssDNA)의 Chk1 활성화 요소가 생성될 수 없으며, 이는 대체 형태의 활성화를 시사한다. Chk1 결핍 닭 림프종 세포에 대한 연구에서는 유사분열의 방추체 체크포인트 단계 동안 게놈 불안정성 수준이 증가하고 정지에 실패하는 것으로 나타났다. 더욱이, 반수체 불충분성(haploinsufficient) 유방 상피 세포는 정렬되지 않은 염색체 및 비정상적인 분리를 보여준다. 이러한 연구는 Chk1 고갈이 방추체 체크포인트의 결함으로 이어져 유사분열 이상을 초래할 수 있음을 시사한다.
DNA 손상은 DNA 손상 반응(DDR) 및 세포 주기 체크포인트의 개시를 촉진하는 Chk1의 활성화를 유도한다. DNA 손상 반응은 체크포인트 활성화, DNA 복구 및 세포자멸을 유도하여 손상된 세포가 세포 주기를 통해 진행하는 것을 억제하는 신호전달 경로의 네트워크이다.
Chk1은 인산화를 통해 ATR에 의해 조절되어 ATR-Chk1 경로를 형성한다. 이 경로는 UV로 인한 손상, 복제 스트레스 및 가닥 간 가교결합의 결과일 수 있는 ssDNA를 인식한다. 종종, ssDNA는 복제 효소인 헬리카제 및 DNA 폴리머라제의 분리를 통해 S기 동안 비정상적인 복제의 결과일 수 있다. 이러한 ssDNA 구조는 ATR을 유인하고, 결국 체크포인트 경로를 활성화한다.
그러나, Chk1의 활성화는 ATR에만 의존하는 것이 아니며; DNA 복제에 관여하는 중간체 단백질이 종종 필요하다. 복제 단백질 A, 클라스핀(Claspin), 팀(Tim)/티핀(Tipin), 라드(Rad) 17, TopBP1과 같은 조절 단백질은 Chk1 활성화를 촉진하는 데 관여할 수 있다. Chk1의 최대 인산화를 유도하기 위해서는 추가의 단백질 상호작용이 필요하다. 또한, Chk1 활성화는 PKB/AKT, MAKAPK 및 p90/RSK와 같은 다른 단백질 키나제와의 상호작용을 통해 ATR 독립적일 수도 있다.
Chk1은 많은 하류 이펙터와 상호작용하여 세포 주기 정지를 유도한다. DNA 손상에 반응하여, Chk1은 주로 Cdc25를 인산화하여 그의 프로테아좀 분해를 일으킨다. 분해는 세포 주기의 주요 유도자인 사이클린 의존성 키나제 복합체의 형성을 억제하는 효과가 있다. Cdc25를 표적으로 함으로써, 세포 주기 정지는 G1/S 전환, S기 및 G2/M 전환을 포함한 여러 시점에서 발생할 수 있다. 또한, Chk1은 Nek11의 인산화를 통해 간접적으로 Cdc25를 표적으로 할 수 있다.
Chk1은 DNA 복구 메커니즘을 매개하는 것으로 나타났으며, 이는 증식 세포 핵 항원(PCNA), FANCE, Rad51 및 TLK와 같은 복구 인자를 활성화함으로써 수행된다. Chk1은 DNA 복제 및 복구 동안 복제 포크 안정화를 촉진하지만, 근본적인 상호작용을 정의하려면 더 많은 연구가 필요하다.
암의 안전하고 효과적인 치료에 대한 필요성을 해결하기 위해 DNA 손상제의 강화제로서 효과적으로 작용할 수 있는 세포 주기 체크포인트의 강력한 억제제인 Chk1 억제제가 필요하다.
발명의 간략한 요약
암 치료에 유용한 Chk1 억제제가 본원에 기술되어 있다.
본원에서는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 개시한다:
여기서,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬(deuteroalkyl), C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R1이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
n은 0-4이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R5가 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
m은 0-4이고;
L은 -O- 또는 -NR6-이고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C는 사이클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
p는 0-8이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴), 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또한, 본원에는 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시되어 있다:
여기서,
X1은 N 또는 CR5a이고;
X2는 N 또는 CR5b이고;
X3은 N 또는 CR5c이고;
X4는 N 또는 CR5d이고;
R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또한, 본원에서 개시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 약제학상 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 개시된다.
또한, 본원에서 개시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
또한, 본원에서 개시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CHK1을 억제하는 방법이 본원에서 개시된다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본 명세서에서 확인된 특정 목적을 위해 참고로 본 명세서에 포함된다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용제"에 대한 언급은 언급된 복수의 작용제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 사용되는 경우, 그 내에 존재하는 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 특정 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 언급할 때, 용어 "약"은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내의(또는 통계적 실험 오류 내의) 근사치임을 의미하며, 따라서 숫자 또는 수치 범위는 일부 경우에는 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 변동될 것이다. "포함하는"이라는 용어(및 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "가지고 있다" 또는 "포괄하는"과 같은 관련 용어)는 다른 특정 실시양태, 예를 들어 본원에서 설명되는 임의의 물질의 조성, 조성물, 방법, 프로세스 등의 실시양태가 본 명세서에서 설명되는 특징들로 "구성된다" 또는 "본질적으로 구성된다"는 것을 배제하고자 의도하지 않는다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 다르게 명시되지 않는 한, 다음 용어는 아래에 표시된 의미를 갖는다.
"옥소"는 =O를 의미한다.
"알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 그 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 헵틸, 옥틸 등과 같은 보다 긴 알킬기가 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 본 명세서에 나타날 때마다, "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성됨을 의미하지만, 이 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생도 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, 또는 C1 알킬이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 입체형태일 수 있으며, 두 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그 예에는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 본 명세서에 나타날 때마다, "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 이 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 발생도 포함한다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, 또는 C2 알케닐이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 그 예에는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 본 명세서에 나타날 때마다, "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 이 정의는 또한 알키닐이 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐, 또는 C2 알키닐인 것을 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기는 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"알킬렌"은 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 의미한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 기는 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"알콕시"는 알킬이 정의된 바와 같은 화학식 -O알킬의 라디칼을 지칭한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 기는 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"아미노알킬"은 하나 이상의 아민에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 하나의 아민으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬에는 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노펜틸이 포함된다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬은 아미노메틸이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 융합된(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합된 경우, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6원 내지 10원 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6원 아릴이다. 아릴 라디칼에는 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 아릴 라디칼이 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴은 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"사이클로알킬"은 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 사이클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 포화된 단환식 또는 다환식 탄소환식 고리를 지칭한다. 대표적인 사이클로알킬에는 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 사이클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-C10 사이클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3-C8 사이클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6 사이클로알킬), 3 내지 5개의 탄소 원자(C3-C5 사이클로알킬), 또는 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 사이클로알킬)를 갖는 사이클로알킬이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3원 내지 6원 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 5원 내지 6원 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3원 내지 10원 단환식 또는 이환식 사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3원 내지 8원 단환식 또는 이환식 사이클로알킬이다. 단환식 사이클로알킬에는 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함된다. 다환식 사이클로알킬 또는 카르보사이클에는 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 바이사이클로[3.3.0]옥탄, 바이사이클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 및 바이사이클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-바이사이클로[2.2.1]헵타닐]이 포함된다. 부분적으로 포화된 사이클로알킬에는 예를 들어 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 포함된다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 사이클로알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"중수소알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 하나의 중수소 원자로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 중수소 원자로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 중수소 원자로 치환된다. 중수소 알킬에는 예를 들어 CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, 또는 CH2CHD2가 포함된다. 일부 실시양태에서, 중수소알킬은 CD3이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 할로겐 할로겐으로 치환된다. 할로알킬에는 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등이 포함된다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 브로모이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 요오도이다.
"헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 다른 원자, 예를 들어 산소, 질소(예를 들어 -NH-, -N(알킬)-), 황, 인, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 C1-C6 헤테로 알킬이고, 여기서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는 예를 들어 CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 또는 -CH(CH3)OCH3이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록실에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 하나의 하이드록실로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 하이드록실로 치환된다. 하이드록시알킬에는 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 또는 하이드록시펜틸이 포함된다. 일부 실시양태에서, 하이드록시알킬은 하이드록시메틸이다.
"헤테로사이클로알킬"은 2 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인, 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 24원의 부분적으로 또는 완전히 포화된, 완전히 방향족은 아닌 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 질소 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우, 헤테로사이클로알킬은 비방향족 고리를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고; 헤테로사이클로알킬 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬에는 2 내지 15개의 탄소 원자(C2-C15 헤테로사이클로알킬), 2 내지 10개의 탄소 원자(C2-C10 헤테로사이클로알킬), 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 헤테로사이클로알킬), 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 헤테로사이클로알킬), 2 내지 5개의 탄소 원자(C2-C5 헤테로사이클로알킬) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 헤테로사이클로알킬)를 갖는 헤테로사이클로알킬이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예에는 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디하이드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클로알킬이라는 용어는 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자 수를 언급할 때, 헤테로사이클로알킬의 탄소 원자 수는 헤테로사이클로알킬을 구성하는 원자(헤테로 원자 포함)의 총 수(즉, 헤테로사이클로알킬 고리의 골격 원자)와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5원 내지 14원 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 융합된(사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되는 경우, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 질소 및 산소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 6원 헤테로아릴이다. 그 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디오옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe 또는 -CONMe2로 선택적으로 치환된다.
선택적 치환체를 언급할 때 용어 "하나 이상"은 대상 기가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 대상 기는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 대상 기는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 대상 기는 선택적으로 하나의 치환체로 치환된다. 일부 실시양태에서, 대상 기는 선택적으로 2개의 치환체로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료되는", "치료" 또는 "치료하는"은 치료적 처치를 지칭하며, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 상태, 장애 또는 질병을 예방하거나 늦추는(완화하는) 또는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것이다. 본 명세서에서 설명되는 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과에는 증상 완화; 병태, 장애 또는 질병의 정도 감소; 병태, 장애 또는 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질병의 발병 지연 또는 진행 둔화; 병태, 장애 또는 질병 상태의 개선; 및 완화(부분적이든 전체적이든), 검출 가능 여부에 관계없이 병태, 장애 또는 질병의 차도 또는 개선을 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어내는 것이 포함된다. 또한, 치료에는 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간을 연장하는 것도 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료되는", "치료" 또는 "치료하는" 및 그로부터 유래된 단어는 반드시 100% 또는 완전한 치료를 의미하지는 않는다. 오히려, 관련 기술 분야의 통상의 기술자가 잠재적인 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 치료의 정도는 다양하다. 이러한 점에서, 개시된 방법은 포유동물에서 장애의 치료를 임의의 수준으로 제공할 수 있다. 예를 들어, 증상 또는 병태를 포함하는 장애는 예를 들어 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 또는 약 10% 감소될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키기에 충분한, 본원에서 개시되는 화합물의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질병 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한, 본원에서 개시되는 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 실시양태에서, 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효량"은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ecDNA 시그니처"는 일반적으로 ecDNA+인 종양 또는 종양 세포에 공통적인 하나 이상의 특징을 의미한다. 일부 경우에, ecDNA 시그니처는 유전자 증폭; p53 기능 상실 돌연변이; 현미부수체(microsatellite) 불안정성(MSI-H)의 부재; 낮은 수준의 PD-L1 발현; 낮은 수준의 종양 염증 시그니처(TIS); 낮은 수준의 종양 돌연변이 부담(TMB); 대립유전자 치환, 삽입 또는 결실(indel)의 빈도 증가; 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, ecDNA 시그니처에는 이미징 기술을 사용한 ecDNA 검출 또는 확인이 포함된다. 일부 경우에, ecDNA 시그니처에는 ecDNA의 임의의 이미징 또는 직접 검출이 포함되지 않는다.
화합물
암 치료에 유용한 Chk1 억제제가 본원에 기술되어 있다.
본원에서는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 개시한다:
여기서,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬(deuteroalkyl), C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R1이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
n은 0-4이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R5가 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
m은 0-4이고;
L은 -O- 또는 -NR6-이고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C는 사이클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
p는 0-8이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴), 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또한, 본원에는 화학식 (I')의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체가 개시되어 있다:
여기서,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R1이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
n은 0-4이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R5가 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
m은 0-4이고;
L은 -O- 또는 -NR6-이고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C는 사이클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
p는 0-4이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴), 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 아릴이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 헤테로아릴이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 B는 피리딜이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로겐이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 -ORa이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C6 알킬이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 0-2이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 1 또는 2이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 0이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 1이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 2이다. 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, m은 3이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
여기서,
X1은 N 또는 CR5a이고;
X2는 N 또는 CR5b이고;
X3은 N 또는 CR5c이고;
X4는 N 또는 CR5d이고;
R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (I')의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 하기 화학식 (Ia')의 화합물이다:
여기서,
X1은 N 또는 CR5a이고;
X2는 N 또는 CR5b이고;
X3은 N 또는 CR5c이고;
X4는 N 또는 CR5d이고;
R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X1은 N이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X1은 CR5a이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 수소이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 할로겐이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -ORa이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X2는 CR5b이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5b는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5b는 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5b는 수소이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5b는 할로겐이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5b는 -ORa이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5b는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5b는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X3은 N이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X3은 CR5c이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5c는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5c는 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5c는 수소이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5c는 할로겐이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5c는 -ORa이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5c는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5c는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, X4는 CR5d이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5d는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5d는 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5d는 수소이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5d는 할로겐이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5d는 -ORa이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5d는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R5d는 C1-C6 할로알킬이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 6원 헤테로아릴이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 피라지닐이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R1은 독립적으로 -CN이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0-2이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1 또는 2이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 2이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -O-이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 -NR6-이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 단환식 사이클로알킬 또는 이환식 사이클로알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 단환식 사이클로알킬이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 이환식 사이클로알킬이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 사이클로부틸이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 사이클로펜틸이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 사이클로헥실이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, R6은 사이클로헵틸이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성한다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 중수소알킬이거나; 또는 동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성한다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 -NRcRd, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 -NRcRd이다.
화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0-7이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0-6이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물에서, p는 0-5이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0-4이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0-3이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 1-3이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0-2이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 1 또는 2이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 1이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 2이다. 화학식 (I), (I'), (Ia) 또는 (Ia')의 화합물의 일부 실시양태에서, p는 0이다.
본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬이다. 본 명세서에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 수소이다.
본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고; 여기서, 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. 본 명세서에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6 알킬이다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 Rc 및 Rd는 수소이다.
본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd가 함께 결합할 때 형성되는 헤테로사이클로알킬은 본원에서 정의되는 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 독립적으로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd가 함께 결합할 때 형성되는 헤테로사이클로알킬은 본원에서 정의되는 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd가 함께 결합할 때 형성되는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 본원에서 정의되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd가 함께 결합할 때 형성되는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 본원에서 정의되는 바와 같은 1개의 치환체로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd가 함께 결합할 때 형성되는 헤테로사이클로알킬은 독립적으로 본원에서 정의되는 바와 같은 2개의 치환체로 치환된다. 본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, Rc 및 Rd가 함께 결합할 때 형성되는 헤테로사이클로알킬은 본원에서 정의되는 바와 같은 3개의 치환체로 독립적으로 치환된다.
본원에서 개시되는 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 표 1, 표 2, 또는 표 3의 화합물로부터 선택된다:
본 명세서에서 개시되는 화합물의 추가의 형태
이성질체/입체이성질체
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에서 제시되는 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E) 및 주잠멘(zusammen)(Z) 이성질체뿐만 아니라, 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에서 설명되는 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에서 설명되는 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 및 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에서 제공되는 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에서 설명되는 적용예에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물의 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 개별적인 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성(예를 들어, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용하여 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 동위원소로 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 이러한 동위원소로 표지된 화합물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 화합물은 본 명세서에서 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에서 상이한 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본원에서 설명되는 화합물, 또는 그의 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 클로라이드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl가 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에서 설명되는 화합물, 및 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지 화합물, 예를 들어 3H 및 14C 와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용한다. 삼중수소(3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료상 이점을 제공한다. 일부 실시양태에서, 동위원소로 표지된 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 발색단 또는 형광 부분, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약제학상 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 그의 약제학상 허용되는 염으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 이러한 약제학상 허용되는 염을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시되는 방법은 이러한 약제학상 허용되는 염을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학상 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본원에서 개시되는 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 현장에서 제조되거나, 그의 자유 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
약제학상 허용되는 염의 예에는 본원에서 설명되는 화합물과 미네랄, 유기산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염이 포함되며, 이러한 염에는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, γ-하이드록시부티레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로겐포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 설파이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트 및 자일렌설포네이트가 포함된다.
추가로, 본원에서 설명되는 화합물은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약제학상 허용되는 무기산 또는 유기산을 화합물의 자유 염기 형태와 반응시켜 형성된 약제학상 허용되는 염으로 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 자유 산 기를 포함하는 본원에서 설명되는 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 약제학상 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카르보네이트, 바이카르보네이트 또는 설페이트, 암모니아 또는 약제학상 허용되는 유기 1차, 2차, 3차 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속 염 및 알루미늄염 등이 포함된다. 염기의 예시적인 예에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등이 포함된다. 대표적인 염에는 테트라졸의 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토금속 염 및 알루미늄 염 등이 포함된다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다. 본원에서 설명되는 화합물은 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 4차화를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 일부 실시양태에서, 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4차화에 의해 획득된다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 개시내용은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 이러한 용매화물을 약제학적 조성물로서 투여함으로써 질병을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 물, 에탄올 등과 같은 화학양론적 양 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유한다. 용매가 물이면 수화물이 형성되고, 용매가 알코올이면 알코올화물이 형성된다. 본원에서 설명되는 화합물의 용매화물은 편리하게 제조되거나 본원에서 설명되는 공정 동안 형성될 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 비용해된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에서 제공되는 화합물 및 방법의 목적상 비용해된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 본원에서 설명되는 화합물은 본원에서 설명되는 화학식 내에서 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합과 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는 수소 원자의 이동에 의해 상호 전환 가능한 화합물이다. 호변이성질체가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에서 개시되는 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매, pH를 포함한 여러 요인에 따라 달라진다.
화합물의 제조
본원에서 설명되는 반응에 사용되는 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기술된 화합물로부터 출발하여 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용 가능한 화학물질"은 아크로스 오개닉스(Acros Organics, 미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 알드리치 케미칼(Aldrich Chemical, 미국 위스콘신주 밀워키 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 알핀 케미칼스 엘티디.(Apin Chemicals Ltd., 영국 밀턴 파크 소재), 아보카도 리써치(Avocado Research, 영국 랭커셔 소재), 비디에이치, 인크.(BDH, Inc.. 캐나다 토론토 소재), 바이오넷(Bionet, 영국 콘월 소재), 켐 서비스 인크.(Chem Service Inc., 미국 펜실베니아주 웨스트 체스터 소재), 크레센트 케미칼 코.(Crescent Chemical Co., 미국 뉴욕주 하포그 소재), 이스트만 오개닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals), 이스트만 코닥 컴퍼니(Eastman Kodak Company, 미국 뉴욕주 로체스터 소재), 피셔 사이언티픽 코.(Fisher Scientific Co., 미국 펜실베니아주 피츠버그 소재), 피존스 케미칼스(Fisons Chemicals, 영국 레스터셔주 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific, 미국 유타주 로건 소재),아이씨엔 바이오메디칼스, 인크.(ICN Biomedicals, Inc., 미국 캘리포니아주 코스타 메사), 키 오개닉스(Key Organics, 영국 콘월 소재), 랑카스터 신테시스(Lancaster Synesis, 미국 뉴햄프셔주 윈덤 소재), 메이브리지 케미칼 코. 엘티디.(Maybridge Chemical Co. Ltd., 영국 콘월 소재), 패리쉬 케미칼 코.(Parish Chemical Co., 미국 유타주 오렘 소재), 팔츠 & 바우어, 인크.(Pfaltz & Bauer, Inc., 미국 코네티컷주 워터베리 소재), 폴리오개닉스(Polyorganix, 미국 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케미칼 코.(Pierce Chemical Co., 미국 일리노이주 록포드 소재), 리델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG, 독일 하노버 소재), 스펙트럼 퀄리티 프라덕트, 인크.(Spectrum Quality Product, Inc., 미국 뉴저지주 뉴브런즈윅 소재), 티씨아이 아메리카(TCI America, 미국 오리건주 포틀랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼스, 인크.(Trans World Chemicals, Inc., 미국 메릴랜드주 록빌 소재) 및 와코 케미칼스 유에스에이, 인크.(Wako Chemicals USA, Inc., 미국 버지니아주 리치먼드 소재)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 구입한다.
본원에서 설명되는 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 설명하는 논문을 언급하는 적합한 참고 서적 및 논문에는 예를 들어 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York]; [S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; [H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; [T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992]; [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]이 포함된다. 본원에서 설명되는 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 설명하는 논문을 언급하는 추가의 적합한 참고 서적 및 논문에는 예를 들어 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5]; [Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5]; [Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4]; [March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2]; [Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1]; [Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9]; [Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0]; [Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2]; ["Industrial Organic Chemicals:Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes]; ["Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes]; 및 ["Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]이 포함된다.
특정 및 유사한 반응물은 선택적으로 미국 화학 학회(American Chemical Society)의 화학물질 요약 서비스(Chemical Abstract Service)에서 준비한 알려진 화학물질의 색인을 통해 식별되며, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관뿐만 아니라 온라인을 통해 이용 가능하다. 알려져 있지만 카탈로그에서 상업적으로 이용 가능하지 않은 화학물질은 선택적으로 맞춤형 화학물질 합성 회사에서 준비되고, 많은 표준 화학물질 공급업체(예를 들어, 위에 나열된 업체)는 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에서 설명되는 화합물의 약제학적 염의 제조 및 선택에 대한 참고문헌은 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts," Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
약제학적 조성물
특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 바와 같이, 선택된 투여 경로 및 표준 약학 실무에 기초하여 약제학적으로 적합하거나 허용되는 담체(본원에서는 약제학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에서 설명되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 약제학상 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에서 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 미반응 중간체 또는 합성 부산물과 같은 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
약제학적 조성물은 치료(또는 예방)될 질병에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 및 적절한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자 질병의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태 및 투여 방법과 같은 요인에 따라 결정된다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점, 예를 들어, 전체 반응률 증가, 반응 기간 증가, 보다 빈도 높은 완전 또는 부분 관해, 또는 무질병 생존 및/또는 전체 생존 기간의 연장, 또는 증상 중증도의 감소와 같은 개선된 임상 결과를 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액 부피에 따라 결정된다.
일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구, 국소(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 폐내, 피내, 경막내, 경막외 또는 비강내 투여용으로 제제화된다. 비경구 투여에는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여가 포함된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여 또는 안과 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주사용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안액 또는 점이제로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 정제로 제제화된다.
적합한 용량 및 투여 요법은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 범위 탐색 기술에 의해 결정된다. 일반적으로, 치료는 본원에서 개시되는 화합물의 최적 용량보다 적은 더 적은 용량으로 시작된다. 그 후, 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체의 체중 1 kg당 본원에서 설명되는 적어도 하나의 화합물을 약 0.1 μg 내지 약 50 mg 투여하는 것을 포함한다. 70 kg 환자의 경우, 대상체의 생리학적 반응에 따라 약 10 μg 내지 약 200 mg의 본원에서 개시되는 화합물의 투여량이 보다 일반적으로 사용될 것이다.
단지 예로서, 본원에서 설명되는 바와 같은 질환을 치료하는 방법을 위한 본원에서 설명되는 화합물의 용량은 1일당 대상체의 체중 1 kg당 약 0.001 내지 약 1 mg, 예를 들어 1일당 대상체의 체중 1 kg당 약 0.001 mg, 약 0.002 mg, 약 0.005 mg, 약 0.010 mg, 0.015 mg, 약 0.020 mg, 약 0.025 mg, 약 0.050 mg, 약 0.075 mg, 약 0.1 mg, 약 0.15 mg, 약 0.2 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 또는 약 1 mg이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법에 대해 본원에서 설명되는 화합물의 용량은 1일당 치료되는 대상체의 체중 1 kg당 약 1 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 또는 약 1000 mg이다.
치료 방법
대상체에게 치료 유효량의 본원에서 개시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다. 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 개시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, Chk1 관련 암 치료가 필요한 대상체에서 Chk1 관련 암을 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.
일부 실시양태에서, 암은 크기가 감소될 수 있거나, 성장 또는 확산이 중단될 수 있거나, Chk1의 기능을 제거 또는 억제 및/또는 저해함으로써 증상이 완화되거나 경감되고/되거나 완전히 치유되는 악성 종양을 포함한다. 관심 악성 종양은 두경부암, 위장암(식도암, 위암, 십이지장암, 간암, 담도암(담낭암, 담관암 등), 췌장암, 결장직장암(결장암, 직장암 등), 폐암(비소세포 폐암, 소세포 폐암, 편평세포 폐암종, 중피종 등), 유방암, 생식기암(난소암, 자궁암, 자궁경부암, 자궁내막암 등), 비뇨기암(신장암, 방광암, 전립선암, 고환 종양 등), 조혈 종양(백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종 등), 뼈 및 연조직 종양(예를 들어, 연조직 육종 및 골육종), 피부암, 뇌종양(예를 들어, 교모세포종) 등이지만, 이로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 용어 암은 본 개시내용에 비추어 그의 명백하고 일반적인 의미에 따라 사용되며, 백혈병, 림프종, 흑색종, 신경내분비 종양, 암종 및 육종을 포함하여 포유동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에서 개시되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 예시적인 암에는 급성 골수성 백혈병, 부신 피질암, 부신암, 방광암, 골암, 뇌암, 유방암(예를 들어, 원발성, 전이성 유관 암종, 소엽 암종), 유방암, 내분비계 암, 간 성상세포암, 췌장 성상세포암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 유관 암종, 자궁내막암, 식도암, 위암, 비뇨생식기암, 교모세포종, 신경교종, 두경부암, 간세포암종, 호지킨(Hodgkin) 병, 신장암, 백혈병(예를 들어, 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병), 간암(예를 들어, 간세포 암종), 소엽 암종, 폐암(예를 들어, 비소세포 폐 암종, 편평세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 카르시노이드, 육종), 림프절암, 림프종(예를 들어, 외투세포 림프종, 여포성 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 변연부 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 비호지킨 림프종) 악성 유암종, 악성 고칼슘혈증, 악성 췌장 인슐린종, 갑상선 수질암, 수모세포종, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종 근육암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 신경모세포종, 난소암, 유두 파제트(Paget) 병, 췌장암, 유두상 갑상선암, 엽상 종양, 전악성 피부 병변, 원발성 혈소판 증가증, 전립선암(예를 들어, 거세 저항성 전립선암), 횡문근육종, 타액선암, 육종, 연조직 육종, 편평 세포 암종(예를 들어, 두경부, 식도), 위암, 고환암, 갑상선암, 방광암, 또는 자궁암이 포함된다. 일부 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 결장암, 식도암, 식도암, 교모세포종, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 타액선암, 연조직 육종, 편평세포 폐암, 위암, 자궁암으로부터 선택된다.
ecDNA는 표적 치료법에 대한 중요하고 임상적으로 뚜렷한 내성 메커니즘을 매개한다. 단일 작용제로서 또는 다른 치료법과 조합하여 본원에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제의 유용성을 위한 즉각적인 치료 기회가 있다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제는 ecDNA+ 암, ecDNA+ 종양 또는 ecDNA+ 종양 세포를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제는 하나 이상의 증폭된 종양유전자(예를 들어, FGFR, EGFR, MET, KRAS, MDM2 증폭)를 갖는 종양을 치료하는 데 사용될 수 있으며, 일부 경우에는 하나 이상의 증폭된 종양유전자에는 비돌연변이체가 포함되고, 일부 경우에 종양유전자의 돌연변이체 형태가 포함된다. 본 명세서에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제는 승인된 표적 치료법이 없거나 매우 효과적인 치료법이 부족한 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제는 또 다른 치료법에 대한 내성, 예를 들어 표적 작용제에 대한 내성이 발생한 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 표적 작용제로 치료된 종양(또는 종양 세포)은 표적 유전자 자체의 ecDNA 기반 증폭과 같은 초점 증폭의 결과로서 표적 작용제, 예를 들어 종양 유전자에 대한 표적 작용제 또는 특정 종양 단백질(예를 들어, KRAS, BRAF, EGFR)의 활성화 돌연변이체 형태를 직접 억제하는 표적 작용제에 대한 내성을 나타내고, 본원에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제는 이러한 종양 또는 종양 세포를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제에 의한 Chk1의 억제가 암 표적 작용제와 함께 합성 치사를 나타내는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 표적 작용제와 조합하여 본원에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제를 사용하면 합성 치사가 발생한다. 일부 경우에, 종양 배경은 Chk1 억제제에 과민한 것으로 확인되고, 효과적인 내약 용량을 가능하게 하는 충분한 치료 지수를 허용한다. 일부 실시양태에서, 종양 또는 종양 세포가 ecDNA+인 경우, 암 표적 작용제와 조합하여 본원에서 설명되는 하나 이상의 Chk1 억제제를 사용하면 합성 치사가 발생한다. 일부 경우에, Chk1 억제로 인해 ecDNA 카피 수가 감소한다. 일부 경우에, Chk1 억제로 인해 ecDNA+ 세포에서 세포독성이 강화된다. 일부 경우에, Chk1 억제와 암 표적, 예를 들어 종양 유전자의 억제의 조합으로 인해 세포 독성이 강화된다.
본 방법의 한 측면에서, 치료되는 종양 또는 종양 세포는 ecDNA+이다. 일부 경우에, 상기 종양 또는 종양 세포는 ecDNA 시그니처를 갖는 것으로 결정된다. 일부 경우에, 종양 또는 종양 세포는 ecDNA+ 종양 또는 종양 세포와 연관된 하나 이상의 특징을 가질 때 종양 또는 종양 세포는 ecDNA 시그니처를 갖는 것으로 결정된다. 예를 들어, 일부 경우에, ecDNA 시그니처는 유전자 증폭; p53 기능 상실 돌연변이; 현미부수체 불안정성(MSI-H)의 부재; 낮은 수준의 PD-L1 발현; 낮은 수준의 종양 염증 시그니처(TIS); 낮은 수준의 종양 돌연변이 부담(TMB); 대립유전자 치환, 삽입 또는 결실(indel)의 빈도 증가; 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
조합 요법
특정 예에서, 본원에서 설명되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 제2 치료제 또는 암 표적 작용제와 조합하여 투여된다.
본원의 방법의 한 측면에서, 방법은 표적 유전자의 단백질 생성물의 활성에 관한 암 표적 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 본 명세서에서 개시되는 암 표적 치료제 및 Chk1 억제제를 사용한 치료는 종양 또는 종양 세포에서 표적 유전자의 증폭 또는 발현을 감소시킨다. 일부 경우에, Chk1 억제제 전에 암 표적 치료제가 투여된다. 일부 경우에, 암 표적 치료제는 Chk1 저해제와 동시에 투여된다.
본원의 방법의 한 측면에서, 종양 또는 종양 세포는 ecDNA 시그니처를 갖는다. 일부 경우에, 암 표적 치료제 투여 후에, 종양 또는 종양 세포에서 ecDNA 시그니처가 발생한다. 일부 경우에, 종양 또는 종양 세포는 치료 전에 ecDNA 특징을 나타낸다. 일부 경우에, 방법은 종양 또는 종양 세포에서 ecDNA의 증가를 방지한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제 또는 암 표적 작용제는 항대사산물, 백금 약물, 식물 알칼로이드 약물 및 분자 표적화 약물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 표적 작용제인 제2 치료제는 DNA 손상제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 방사선 요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항대사산물은 5-플루오로우라실, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 테가푸르, 테가푸르-우라실, 테가푸르-기메라실-오테라실, 페메트렉세드, 트리플루리딘, 트리플루리딘-티피라실 하이드로클로라이드, 플루다라빈(또는 활성 대사산물 플루다라빈 뉴클레오시드), 시타라빈, 젬시타빈, 카페시타빈, 넬라라빈, 클로파라빈 및 DNA 메틸화 억제제(데시타빈, 구아데시타빈, 아자시티딘 등)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 백금 약물에는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 네다플라틴이 포함된다.
일부 실시양태에서, 식물 알칼로이드 약물에는 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 에리불린과 같은 미세소관 억제 약물, 및 이리노테칸(또는 활성 대사산물 SN-38), 노기테칸, 및 에토포사이드와 같은 토포이소머라제 억제 약물이 포함된다.
일부 실시양태에서, 분자 표적화 약물에는 ATR(모세혈관 확장성 운동실조증 및 Rad3 관련 단백질) 억제제, AXL 억제제, BRAF 억제제, CDK4/6 억제제, 기타 Chk1(체크포인트 키나제 1) 억제제, CSF1R(콜로니 자극 인자 1 수용체) 억제제, EGFR(표피 성장 인자 수용체) 억제제, FGFR(섬유모세포 성장 인자 수용체) 억제제, FLT3(fms 관련 티로신 키나제 3) 억제제, HER2 억제제, HSP(열 충격 단백질) 90 억제제, KIT 억제제, KRAS 억제제, KRAS 억제제, MDM2(뮤린 미소 쌍염색체(murine double minute) 2) 억제제, MDM4(뮤린 미소 쌍염색체 4) 억제제, MET 억제제, MYC 억제제, PARP(폴리 ADP 리보스 폴리머라제) 억제제, PDGFR(혈소판 유래 성장 인자 수용체) 억제제, RET 억제제, RNR(리보뉴클레오티드 리덕타제) 억제제, TIE2(내막 내피 세포 키나제 2) 억제제, TRK 억제제, VEGFR(혈관 내피 성장 인자 수용체) 억제제 및 Wee1 억제제가 포함된다.
일부 실시양태에서, ATR 억제제는 ART-0380, ATRN-119, ATRN-212, AZ-20, AZZ-6738, BAY-1895344, 베르조세르팁(M-6620), BKT-300, IMP-9064, M-1774, M-4344 (VX-803), M-6620, nLs-BG-129, NU-6027, RP-3500, SC-0245, VE-822, 및 VX-970을 포함한다.
일부 실시양태에서, AXL 억제제는 카보잔티닙 및 길테리티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 ASN-003, AZ-304, AZ-628, DP-2874, EBI-907, EBI-945, GDC-0879, LYN 204, NMS-P285, NMS-P730, PF-04880594, TL-241, UAI-201, 및 UB-941을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 ABM-1310, 아게라페닙(RXDX-105), ARQ-736, BAL-3833, 벨바라페닙, BGB-3245, BI-882370, DAY101, 리피라페닙, LUT-014, PF-07284890, PLX-8394, RX-208, VS-6766 및 XL-281을 포함한다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙, 엔코라페닙 및 베무라페닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 AG-122275, AM-5992, AU2-94, IIIM-985, IIIM-290, GW-491619, HEC-80797, MM-D37K, MS-140, NP-102, QHRD-110, R-547, RGB-286199, RGT-419B, 리비시클립, RO-0505124, THR-53, THR-79, TQB-3303, TY-302, VS2-370, XH-30002, 및 WXWH-0240을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 아우셀리시클립, AT-7519, BEBT-209, BPI-1178, BPI-16350, CS-3002, 파스카플라신, FCN-437, FN-1501, GLR-2007, HS-10342, 레로시클립, 밀시클립 말레에이트, NUV-422, ON-123300, PF-06842874, PF-06873600, PF-07220060, SHR-6390, TQB-3616, TY-302, 보루시클립, 및 XZP-3287의를 포함한다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립, 팔보시클립, 리보시클립 및 트릴라시클립을 포함한다.
일부 실시양태에서, 다른 Chk1 억제제는 AZD-7762, BEBT-260, GDC-0575, LY-2880070, PF-477736, 프렉사세르팁, 라부세르팁(LY-2603618), RG-7602, SCH-900776, SRA737 및 XCCS-605B를 포함한다.
일부 실시양태에서, CSF1R 억제제는 ARRY-382, BLZ-945 및 수니티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 APL-1898, BDTX-1535, BLU-701, BPI-361175, CH-7233163, DS-2087, E-10C, FWD-1509, IN-A008, JS-111, JS-113, LL-191, LYN 205, 넵티닙, NT-004, ORIC-114, PRB-001, SIM-200, TGRX-360, WJ-13404, 인리티닙 말레에이트, 및 ZSP-0391, 및 항-EGFR 항체, 예를 들어 705, 707, ABX-900, CMAB-017, GB-263, KN-023, SSGJ-612, 및 SHR-A1307을 포함한다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 아비베르티닙, 알플루티닙 메실레이트, 아게라페닙(RXDX-105), ASK-120067, BBT-176, BDTX-189, BEBT-109, 베포르티닙 메실레이트, 베이타티니, BPI-7711, BPI-D0316, BLU-945, CK-101, 도시티닙, DFP-17729, DZD-9008, 에페르티닙, 에피티닙(HMPL-813), ES-072, FCN-411, FHND-9041, 푸르모네르티닙, GMA-204, 헤메이-022, JRF-103, KP-673, 라로티닙, 라제르티닙, 마이후아티닙, 마리조밉, 모보세르티닙, 나푸티닙 토실레이트, 나자르티닙, NRC-2694-A, OBX1-012, 올라페르티닙, 올무티닙, 오리티닙, 피로티닙, 포지오티닙, SPH-1188, 타를록소티닙, 텔리아티닙(HMPL-309), TAS-6417, TPC-064, TQB-3804, TY-9591, WSD-0922, XZP-5809, YK-029A, YZJ-0318 및 조리페르티닙, 및 항-EGFR 항체, 예를 들어, 602, C-005, CDP1, 데파툭시주맙, E01001, GC-1118A, GR-1401, HLX-07, HS-627, I-010, 임가투주맙, JMT-101, JZB-28, KN-026, MP-0274, QL-1203, SCT-200, 세르클루타맙, SYN-004 및 TAD-011을 포함한다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 아파티닙, 아미반타맙, 아우몰레르티닙(알모네르티닙), 다코미티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙, 라파티닙, 오시메르티닙 및 피로티닙, 및 항-EGFR 항체, 예를 들어 세툭시맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 및 파니투무맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, FGFR 억제제에는 소분자 억제제, 예를 들어 ABSK-012, ABSK-061, AST-56100, BIO-1262, BGS-2219, EVT-601, FPI-1966, JAB-6000, KIN-3248, SAR-439115, SC-0011 및 WXSH-0011, 및 항-FGFR 항체, 예를 들어 M-6123, OM-RCA-001이 포함된다. 일부 실시양태에서, FGFR 억제제에는 소분자 억제제, 예를 들어 3D-185, ABSK-011, ABSK-091, 알다페르민, 알로파닙, AZD-4547, BFKB-8488A, BPI-17509, BPI-43487, CPL-304-110, 데라잔티닙, E-7090, EVER-4010001, FGF-401, 피소가티닙, 푸티바티닙, 구나그라티닙, H3B-6527, HH-185, HMPL-453, HS-236, ICP-105, ICP-192, 인피그라티닙, MAX-40279, RLY-4008, 로가라티닙, SAR-442501, SY-4798, TT-00434 및 졸리그라티닙(FF-284), 및 항-FGFR 항체, 예를 들어 베마리투주맙이 포함된다. 일부 실시양태에서, FGFR 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 에르다피티닙 및 페미가티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, FLT3 억제제는 카보잔티닙, 길테리티닙, 미도스타우린, 소라페닙 및 수니티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, HER2 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 LL-191, NT-004, SPH-3261 및 VRN-10, 및 항-Her2 항체, 예를 들어 704, 706, AbGn-110, ACE-1702, ALL-C-2137, ANT-043, AT-501, ATV:HER2, BSI-001, GB-251, 헤르셉타르그, HK-001, IGEM-H, KL-A166, KM-254, KM-257, LIN-001, LIN-002, MI-180021, SHR-A1811, SSGJ-612, VB7-756, ZV-0201을 포함한다. 일부 실시양태에서, HER2 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 AR-788, BDTX-189, DZD-1516, 에페르티닙, JRF-103, 라로티닙, 마이후아티닙, 모보세르티닙, NRC-2694-A, 피로티닙, 포지오티닙, 타를록소티닙, TAS-0728, 및 ZN-A-1041, 및 항-Her2 항체, 예를 들어 AC-101, ARX-788, B00-2, BAT-1006, BAY-2701439, BCD-147, DAC-001, 디시타맙 베도틴, DP-303c, E01001, GP-2, GQ-1001, HLX-22, KN-026, LCB-14, MB-103, MBS-301, MRG-002, MRT-201, MP-0273, PF-06804103, QL-1209, TAA-013, WLB-301, 자니다타맙, 제노쿠투주맙 및 ZW-49를 포함한다. 일부 실시양태에서, HER2 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 아파티닙, 다코미티닙, 라파티닙, 네라티닙, 피로티닙 및 투카티닙, 및 항-Her2 항체, 예를 들어 마르게툭시맙, 페르투주맙 및 트라스투주맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, HSP90 억제제는 가네테스핍, 루미네스핍 및 오날레스핍을 포함한다.
일부 실시양태에서, KIT 억제제는 렌바티닙, 미도스타우린, 파조파닙, 소라페닙 및 수니티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, KRAS는 소분자 억제제, 예를 들어 ABREV01, ARS-1620, APG-1842, ATG-012, BBP-454, BEPT-607, BI-2852, BI-1823911, BPI-421286, BTX-2541, COTI-219, IMM-1811900, JAB-21000, JAB-22000, JAB-23000, JAB-BX300, JP-002, KR-12, LYN 202, MRTX-1133, RAS-F, RMC-6236, RMC-6291, SDGR 5, STX-301, 및 YL-15293, 및 항-KRAS 항체, 예를 들어 SBT-100, SBT-102, 및 SBT-300을 포함한다. 일부 실시양태에서, KRAS는 소분자 억제제, 예를 들어 아다그라십, ARS-3248, D-1553, GDC-6036, JDQ-443, LY3537982, 소토라십(AMG 510) 및 BI 1701963을 포함한다.
일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 AD-021.32, CYC700, DS-5272, MI-1061, MI-219, MI-43, MD-224, MK-8242, NU-8231, OM-301, PXN-527, Rigel-3, RO-2468, RO-5353, RO-5963, 및 SIL-43을 포함한다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 ALRN-6924, APG-115, ASTX-295, ATSP-7041, BI-907828, CGM-097, 이다사누틀린, KRT-232(AMG-232), MI-77301(SAR405838, SAR299155), NVP-CGM097, RAIN-32(밀라데메탄), RG7112(RO5045337), RG7388(RG7775), 세르데메탄(JNJ-26854165), 시레마들린 및 UBX-0101을 포함한다.
일부 실시양태에서, MDM4 억제제는 17AAG, 489-PXN, CTX1, FL-118, 이눌라놀라이드 A, K-178 및 SAH-p53-8을 포함한다. 일부 실시양태에서, MDM4 억제제는 APG-115, ALRN-6924, ATSP-7041 및 BI-907828을 포함한다.
일부 실시양태에서, MET 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 ABP-1130, BPI-1831, BPI-2021, BYON-3521, CG-203306, CX-1003, Debio-1144, EMD-94283, EMT-100, EMT-101, HE-003, LMV-12, LS-177, NX-125, OMO-2, PF-4254644, PRX-MET, PTX-2173, QBH-196, RP-1400, SAB-Y14, SAR-125844, SGX-126, SYD-3521, WXSH-0011, X-379, 및 XL-265, 및 항-MET 항체, 예를 들어 ABX-900, GB-263, FS-101, LY-3164530, LY-3343544, PMC-002, 및 SAIT-301을 포함한다. 일부 실시양태에서, MET 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 ABN-401, ABT-700, AMG-208, AMG-337, ARGX-111, BAY-85-3474, BMS-817378, 보지티닙, BPI-9016M, 글루메티닙, 글바티닙 타르트레이트, GST-HG161, HQP-8361, I-020, JNJ-38877605, 케니티닙, 메레스티닙, MK-2461, MK-8033, OMO-1, 파무페티닙, S-49076, 사볼리티닙, SPH-3348, 티반티닙, SAR-125844, SCR-1515, 및 TPX-0022, 및 항-MET 항체, 예를 들어 APL-101, CKD-702, EMB-01, EMI-137, 피클라투주맙, HLX-55, HS-10241, MCLA-129, MT-8633, NOV-1105, RC-108, REGN-5093, SHR-A1403, Sym-015, 텔리소투주맙 베도틴을 포함한다. 일부 실시양태에서, MET 억제제는 소분자 억제제, 예를 들어 아미반타맙, 카프마티닙, 크리조티닙 및 테포티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립을 포함한다.
일부 실시양태에서, PDGFR 억제제는 PDGFRα 및/또는 PDGFRβ 억제제이고, 렌바티닙, 미도스타우린, 파조파닙, 소라페닙 및 수니티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, RET 억제제는 수니티닙, 카보잔티닙, 소라페닙, 렌바티닙 및 반데타닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, RNR 억제제는 5-클로로-2-(n-((1S,2R)-2-(6-플루오로-2,3-디메틸페닐)-1-(5-옥소-4,5-디하이드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로필)설파모일)벤즈아미드, 클라드리빈, 클로파라빈, COH29(N-[4-(3,4-디하이드록시페닐)-5-페닐-1,3-티아졸-2-일]-3,4-디하이드록시벤즈아미드), 플루아라빈, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 모텍사핀 가돌리늄, 오살미드, TAS1553, 테자시타빈 및 트리아핀을 포함한다.
일부 실시양태에서, TIE2 억제제는 카보잔티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, TRK 억제제는 카보잔티닙 및 엔트렉티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 VEGFR1, VEGFR2 및 VEGFR3 중 적어도 하나의 억제제이고, 소분자 억제제, 예를 들어 수니티닙, 카보잔티닙, 미도스타우린, 소라페닙, 반데타닙, 파조파닙, 렌바티닙 및 악시티닙, 및 항-VEGFR 항체, 예를 들어 라무시루맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, WEE1 억제제는 아다보세르팁, AZD1775(MK1775), BOS-I, 보수티닙, DC-859/A, 데비오(Debio) 0123, IMP7068, NUV-569, PD 407824, PD0166285, PD0166285, PD0407824, SC-0191, SDR-7778, SDR-7995, WEE1-IN-3, 및 ZN-c3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이점은 본원에서 설명되는 화합물 중 하나를 치료적 이점을 또한 갖는 제2 치료제(치료 요법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
한 구체적인 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 제2 치료제와 공동 투여되며, 여기서 본원에서 설명되는 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 제2 치료제는 치료되는 질병, 장애 또는 병태의 상이한 측면을 조절함으로써, 어느 하나의 치료제 단독 투여보다 더 큰 전반적인 이점을 제공한다.
어떤 경우든, 치료되는 질병, 장애 또는 병태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 이점은 두 가지 치료제의 이점의 합산이거나, 환자는 상승작용적 이점을 경험한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 개시되는 화합물의 상이한 치료 유효 투여량은 본원에서 개시되는 화합물이 제2 치료제와 조합하여 투여되는 경우 약제학적 조성물을 제제화하는 데 및/또는 치료 요법에 이용될 것이다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 기타 작용제의 치료 유효 투여량은 선택적으로 활성 물질 자체에 대해 상기 본원에서 제시된 것과 유사한 수단에 의해 결정된다. 더욱이, 본원에서 설명되는 예방/치료 방법은 규칙적인 투여의 사용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번하고 낮은 용량을 제공하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 요법은 본원에서 설명되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 투여가 본원에서 설명되는 제2 작용제를 사용한 치료 전, 동안 또는 후에 개시되고 제2 작용제를 사용한 치료 동안 임의의 시간까지 또는 제2 작용제를 사용한 치료의 종료 후에 지속되는 치료 요법을 포함한다. 이는 또한 본원에서 설명되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 조합하여 사용되는 제2 작용제가 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료 기간 동안 감소 또는 증가하는 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료에는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작하고 중지하는 주기적인 치료가 추가로 포함된다.
완화를 원하는 병태(들)를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 요법은 다양한 요인(예를 들어, 대상체가 고통 받는 질환, 장애 또는 병태; 대상체의 나이, 체중, 성별, 섭생 및 의학적 상태)에 따라 변경되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 경우에, 사용되는 투여 요법은 다양하고, 일부 실시양태에서는 본원에서 제시되는 투여 요법으로부터 벗어난다.
본원에서 설명되는 조합 요법의 경우, 공동 투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공동 약물의 유형, 사용되는 특정 약물, 치료되는 질병 또는 병태 등에 따라 다양하다. 추가의 실시양태에서, 제2 치료제와 공동 투여되는 경우, 본원에서 제공되는 화합물은 제2 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다중 치료제(이 중 하나는 본원에서 설명되는 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여되는 경우, 다중 치료제는 단지 예를 들어, 하나의 통일된 형태로 또는 다중 형태로(예를 들어, 단일 알약 또는 2개의 개별 알약으로서, 단일 주입으로서 또는 2개의 개별 주입으로서) 제공된다.
본 명세서에서 설명되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 조합 요법은 질병 또는 병태의 발생 전, 동안 또는 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물의 투여 시기는 다양하다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 예방제로 사용되며, 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환이 발병할 경향이 있는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상 발생 동안 또는 증상 발생 후 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물은 질환 또는 병태의 발병이 검출되거나 의심된 후 실행 가능한 한 조속히, 및 질환의 치료에 필요한 일정 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 필요한 기간은 다양하며, 치료 기간은 각각의 대상체의 특정 요구에 맞게 조정된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체는 보조제와 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에서 설명되는 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상된다(즉, 보조제 자체는 최소한의 치료 이점을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합할 때 환자에 대한 전반적인 치료 이점이 향상된다).
실시예
모든 최종 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 정제되었고, 양성자(1H) NMR에 의해 특성화되었다. 모든 화학물질은 상업적 공급업체로부터 구입하였으며, 달리 명시하지 않는 한 받은 상태로 사용하였다. 양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker AVANCE) 400 MHz 분광계에서 기록되었다. 화학적 이동은 δ ppm으로 표시되며, 잔류 용매 피크(CDCl3, 7.26 ppm; DMSO-d6, 2.54 ppm)로 보정된다. 커플링 상수(J)는 제시될 경우 헤르츠 단위로 보고된다. 다중도는 다음 약어를 사용하여 보고된다: s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중선의 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선(다중선의 범위가 제공됨), br = 넓은 신호, 및 dt = 삼중선의 이중선. 탄소 핵 자기 공명(13C NMR) 스펙트럼은 브루커 어밴스 HD 분광계를 사용하여 100 MHz에서 기록되었다. 화학적 이동은 δ ppm으로 보고되며 용매 피크 용매(탄소(CDCl3, 77.23 ppm))로 보정된다.
모든 최종 화합물은 역상 HPLC 또는 SFC에 의해 정제되었다. 시험 화합물의 순도는 시마즈(SHIMADZU) LC-2010A HT 기기에서 HPLC에 의해 측정하였다. HPLC 조건은 다음과 같다: XBRIDGE C18 컬럼, 3.5 μm, 2.1 mm x 50 mm, 물(+0.05% TFA):아세토니트릴(+0.05% TFA), 7분에 걸쳐 0%로부터 60%로의 아세토니트릴, 1분에 걸쳐 60%로부터 100%로의 아세토니트릴, 유속 0.8 mL/min, UV 검출(λ=214, 254 nm). 전자분무 이온화(ESI)를 사용하여 LCMS-애질런트(Agilent) 6125 기기에서 LCMS를 사용하여 질량 스펙트럼을 얻었다. LCMS 조건은 다음과 같다: 워터스 코텍스(Waters Cortecs) C18+ 컬럼, 2.7 μm, 2.1 mm x 30 mm; 컬럼 온도 45℃; 이동상, 아세토니트릴(+0.05% 포름산):물(+0.05% 포름산); 구배, 1.0분 내에 5% 아세토니트릴에서 95% 아세토니트릴, 1.0 min 유지, 총 2.5 min; 유속 1.8 mL/min; UV 검출(λ = 214.254 nm). 시험 화합물의 키랄 순도는 Thar SFC prep 80 장비를 사용하여 결정되었다.
제조 P1-1: 5-((5-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온(2)
0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(70 mL) 중의 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄-1-온(10 g, 60.2 mmol)과 탄산칼륨(16.64 g, 120.4 mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드(10.37 g, 66.2 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 35℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물(350 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 200 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(15 g, 87% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LCMS: Rt = 1.291 min, ESMS m/z = 308.9 [M+Na]+.
단계 2: 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온(3)
무수 디메틸 술폭사이드(160 mL) 중의 리튬 tert-부톡사이드(8.71 g, 108.8 mmol)의 혼합물에 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온(14.5 g, 50.6 mmol)을 질소 하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 이황화탄소(4.82 g, 63.3 mmol)를 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 요오도메탄(15.8 g, 111.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(600 mL)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(18 g, 91% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.365 min, ESMS m/z = 412.6 [M+Na]+.
단계 3: 5-((3-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1-(메틸티오)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(4)
무수 테트라하이드로푸란(200 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 1.54 g, 38.5 mmol)의 혼합물에 5-아미노피라진-2-카르보니트릴(3.69 g, 30.7 mmol)을 질소 하에서 0℃에서 5분에 걸쳐 4분할로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반하면서 혼합물을 5℃로 가온하였다. 반응 혼합물에 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온(10 g, 25.6 mmol)을 분할하여 첨가하였다. 생성된 슬러리를 5℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 66℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 얼음물(300 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(12 g, 조질)을 얻었고, 이를 정제 없이 사용하였다. LCMS: Rt = 1.386 min, ESMS m/z = 462.7 [M+H]+.
단계 4: 5-((5-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (5)
에탄올(150 mL) 중의 조질 5-((3-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1-(메틸티오)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(12 g) 및 아세트산(4.67 g, 77.6 mmol)의 혼합물에 히드라진 수화물(2.59 g, 51.8 mmol)을 첨가하여 약간의 발열을 일으켰다. 생성된 황색 슬러리를 70℃로 천천히 가열하고, 반응 혼합물을 질소 하에 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 두꺼운 슬러리를 30℃ 미만으로 천천히 냉각하였다. 침전물을 수집하고, 고체를 차가운 에탄올(200 mL)로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 진공 건조하여 표제 화합물(8 g, 2단계에 걸쳐 73% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.313 min, ESMS m/z = 428.7 [M+H]+.
단계 5: 5-((5-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(P1-1)
5-((5-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(8 g, 18.7 mmol) 및 염화수소(1.4-디옥산 중의 4M, 80 mL, 320 mmol)을 65℃로 5시간 동안 가열하였다. 갈색 슬러리를 실온으로 냉각하였다. 침전물을 수집하고, 고체를 에틸 아세테이트(150 mL)로 세척하여 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염(7 g, 18.4 mmol)으로 제공하였다. 생성물(7 g)을 테트라하이드로푸란(100 mL)에 현탁시켰다. 혼합물에 트리에틸아민(4.65 g, 46 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(20 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하여 표제 화합물(5 g, 87% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.160 min, ESMS m/z = 308.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P2-1: 1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄-1-온
단계 1: 1-(2-하이드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온(2)
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중의 1-(2,6-디하이드록시페닐)에탄-1-온(10 g, 65.7 mmol)과 4-메톡시벤질 알코올(9.08 g, 65.7 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(8.16 mL, 72.3 mmol을) 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 30℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(11 g, 52% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.398 min, ESMS m/z = 294.8. [M+Na]+.
단계 2: 1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)에탄-1-온(P2-1)
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 1-(2-하이드록시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온(28 g, 102.8 mmol)과 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄(30.21 g, 143.9 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(25.57 g, 185 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(12.57 g, 33% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS: Rt = 1.393 min, ESMS m/z = 376.7 [M+H]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P3-1: 1-(4-플루오로-2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온
단계 1: 1-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)에탄-1-온(2)
톨루엔(80 mL) 중의 삼염화알루미늄(17.15 g, 127.9 mmol)의 용액에 1-플루오로-3,5-디메톡시벤젠(20 g, 128 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세틸 클로라이드(9.06 mL, 128.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(9.6 g, 38% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.090 min, ESMS m/z = 199.1 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-플루오로-2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄-1-온(3)
디클로로메탄(30 mL) 중의 1-(4-플루오로-2,6-디메톡시페닐)에탄-1-온(3.1 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 삼브롬화붕소(2.25 mL, 23.4 mmol)를 -20℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 90% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.305 min, ESMS m/z = 184.9 [M+H]+.
단계 3: 1-(4-플루오로-2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온(P3-1)
0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 1-(4-플루오로-2-하이드록시-6-메톡시페닐)에탄-1-온(2.6 g, 14.1 mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(2.25 mL, 16.9 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨(2.33 g, 16.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.8 g, 65% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.237 min, ESMS m/z = 327.1 [M+Na]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P4-1: 1-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온
단계 1: 2-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘(2)
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중의 2-브로모-6-메틸피리딘-3-올(15 g, 79.8 mmol) 및 탄산칼륨(27.6 g, 199.5 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질 클로라이드(13 mL, 95.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(300 mL)로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(22 g, 81% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.135 min, ESMS m/z = 308.0 [M+H]+.
단계 2: 2-(1-에톡시비닐)-3-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘 (3)
톨루엔(50 mL) 중의 2-브로모-3-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘(6.6 g, 21.4 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스타난(15.46 g, 42.8 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(7.42 g, 6.42 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(6.0 g, 84% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.144 min, ESMS m/z = 300.0 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘-2-일)에탄-1-온 (P4-1)
아세토니트릴(20 mL) 중의 2-(1-에톡시비닐)-3-((4-메톡시벤질)옥시)-6-메틸피리딘(6.0 g, 20 mmol)의 용액에 1 N 염산(50 mL, 50 mmol))을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 중탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다(pH 7). 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 33% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다. LCMS: Rt = 1.332 min, ESMS m/z = 272.0 [M+H]+.
제조 P5-1: 5-((5-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: 3-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)프로프-2-엔-1-온(2)
무수 N,N-디메틸포름아미드(40 mL) 중의 1-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온(5 g, 18.24 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(9.69 mL, 73.0 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조질 표제 화합물(6.5 g)을 황색 오일로 얻고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: Rt = 1.205 min, ESMS m/z = 329.8 [M+H]+.
단계 2: 5-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)이속사졸(3)
무수 에탄올(60 mL) 중의 조질 3-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)프로프-2-엔-1-온(5.85 g, 17.78 mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.35 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 용액에 석유 에테르(30 mL)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 고체를 진공 하에 40℃에서 건조하여 표제 화합물(4.5 g, 2단계에 걸쳐 82% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.258 min, ESMS m/z = 300.1 [M+H]+.
단계 3: 3-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로판니트릴(4)
무수 에탄올(10 mL) 중의 5-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)이속사졸(1 g, 3.34 mmol)과 수산화칼륨(156 mg, 5.02 mmol)의 혼합물을 질소 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물(20 mL)에 용해시켰다. 포화 시트르산 용액을 첨가하여 혼합물을 pH 5로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질 표제 화합물(900 mg)을 황색 고체로서 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: Rt = 1.180 min, ESMS m/z = 322.1 [M+Na]+.
단계 4: 5-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-아민 (5)
무수 에탄올(10 mL) 중의 조질 3-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3-옥소프로판니트릴(900 mg), 히드라진 수화물(1.22 mL, 18.06 mmol) 및 아세트산(688 μL, 12.04 mmol)의 혼합물을 천천히 80℃로 가열하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(900 mg, 2단계에 걸쳐 86% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.017 min. ESMS m/z = 314.1 [M+H]+.
단계 5: 5-((5-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (6)
디메틸 설폭사이드(10 mL) 중의 5-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-아민(1 g, 3.19 mmol)과 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(533 mg, 3.83 mmol)의 혼합물 에 4-에틸모르폴린(1.21 mL, 9.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 45% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.196 min, ESMS m/z = 417.1 [M+H]+.
단계 6: 5-((5-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(P5-1)
5-((5-(2-플루오로-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(560 mg, 1.89 mmol) 및 염화수소(1.4-디옥산 중의 4 M, 5 mL, 20 mmol)의 용액을 40℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 수집하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하여 조질 디하이드로클로라이드 염(400 mg)을 얻었다. 조질 고체를 테트라하이드로푸란(10 mL)에 현탁시켰다. 혼합물에 트리에틸아민(336 μL, 2.42 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 건조하여 표제 화합물(210 mg, 53% 수율)을 황색 고체로 얻었다. Rt = 1.101 min, ESMS m/z = 297.2 [M+H]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P6-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-아세틸-6-사이클로프로필피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트
단계 1: 메틸 6-브로모-3-하이드록시피콜리네이트(2)
물(30 mL) 중의 메틸 3-하이드록시피리딘-2-카르복실레이트(3 g, 19.6 mmol)의 용액에 브롬(1.20 mL, 23.5 mmol)을 질소 하에서 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨(20 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 59% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.165 min, ESMS m/z = 232.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-브로모-3-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)피콜리네이트(3)
무수 디클로로메탄(15 mL) 중의 메틸 6-브로모-3-하이드록시피콜리네이트(1.5 g, 6.5 mmol), tert-부틸((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(1.57 g, 7.8 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.41 g, 13 mmol)에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.56 mL, 13 mmol)을 질소 하에서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 52% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.344 min, ESMS m/z = 436.9 [M+Na]+.
단계 3: 6-브로모-3-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)피콜린산 (4)
메탄올(15 mL) 중의 메틸 6-브로모-3-{[(1S,3S)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로펜틸]옥시}피리딘-2-카르복실레이트(2.6 g, 6.3 mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액(5.4 M, 2.3 mL, 12.6 mmol)을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고, 1 N 염산을 첨가하여 혼합물을 중화(pH 7)시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 68% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS: Rt = 1.229 min, ESMS m/z = 423.1 [M+Na]+.
단계 4: 피리딘-2-일 6-브로모-3-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)피콜리네이트 (5)
디클로로메탄(20 mL) 중의 6-브로모-3-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)피콜린산(1.9 g, 4.7 mmol), 피콜린산 무수물(1.53 g, 7.1 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(57 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 71% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.335 min, ESMS m/z = 478.1 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-아세틸-6-브로모피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)(메틸)카르바메이트 (6)
테트라하이드로푸란(15 mL) 중의 피리딘-2-일 6-브로모-3-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)피콜리네이트(1.6 g, 3.3 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3 M, 1.2 mL, 3.6 mmol) 용액을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄(30 mL)으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(170 mg, 14% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.374 min, ESMS m/z = 421.1 [M+Na]+.
단계 6: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-아세틸-6-사이클로프로필피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(P6-1)
1,4-디옥산과 물의 혼합물(5:1, 6 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-아세틸-6-브로모피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(170 mg, 0.425 mmol), 사이클로프로필보론산(73 mg, 0.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(98 mg, 0.085 mmol) 및 탄산세슘(277 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 16% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.448 min, ESMS m/z = 361.1 [M+H]+.
제조 P7-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-아세틸-4-클로로-3-메톡시페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트
무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 1-(3-클로로-6-하이드록시-2-메톡시페닐)에탄-1-온(2.0 g, 9.97 mmol), tert-부틸((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(2.4 g, 11.96 mmol) 및 트리페닐포스핀(5.2 g, 19.93 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.89 mL, 19.93 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 68% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.415 min, ESMS m/z = 406.1 [M+Na]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P8-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-아세틸-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트
1,4-디옥산(10 mL) 중의 tert-부틸((1S,3R)-3-(2-아세틸-4-클로로-3-메톡시페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(1.0 g, 2.6 mmol), 트리메틸보록신(490 mg, 3.9 mmol), [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드(PEPPSI-IPr, 180 mg, 0.26 mmol) 및 탄산칼륨(1.08 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(800 mg, 85% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.403 min, ESMS m/z = 386.0 [M+Na]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P9-1: 1-(2-플루오로-6-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온
단계 1: 1-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온(2)
메탄올(10 mL) 중의 1-(2,6-디플루오로-4-메틸페닐)에탄-1-온(690 mg, 4.05 mmol)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 5.4 M, 1.12 mL, 6.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 조질 생성물을 물(30 mL)에 용해시키고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(410 mg, 50% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.246 min, ESMS m/z = 183.1 [M+1]+.
단계 2: 1-(2-플루오로-6-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온
디클로로메탄(10 mL) 중의 1-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온(410 mg, 1.7 mmol)의 혼합물에 삼염화알루미늄(453 mg, 3.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(220 mg, 69% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.336 min, ESMS 질량 없음.
제조 P10-1: 3-플루오로-2-(이속사졸-5-일)-5-메틸페놀
단계 1: 3-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-6-하이드록시-4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-온(2)
무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 1-(2-플루오로-6-하이드록시-4-메틸페닐)에탄-1-온(220 mg, 1.31 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(522 μL, 3.9 mmol)의 혼합물를 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조질 표제 화합물(240 mg)을 황색 오일로 얻었고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: Rt = 1.266 min, ESMS m/z = 224.2 [M+H]+.
단계 2: 3-플루오로-2-(이속사졸-5-일)-5-메틸페놀(P10-1)
무수 에탄올(5 mL) 중의 조질 3-(디메틸아미노)-1-(2-플루오로-6-하이드록시-4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-온(240 mg)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(112 mg, 1.61 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 2단계에 걸쳐 71% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.168 min, ESMS m/z = 194.1 [M+H]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P11-1: (1s,3s)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로부틸 메탄설포네이트
디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸((1s,3s)-3-하이드록시사이클로부틸)(메틸)카르바메이트(300 mg, 1.48 mmol) 및 트리에틸아민(620 μL, 4.45 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(190 μL, 2.22 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 조질 표제 화합물(450 mg)을 백색 고체로 얻었고, 이를 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: Rt = 1.222 min, ESMS m/z = 302.1 [M+Na]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P12-1: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
단계 1: 5-((5-브로모-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(2)
디메틸 설폭사이드(250 mL) 중의 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(10 g, 71.7 mmol), 5-브로모-1H-피라졸-3-아민(12.19 g, 75.25 mmol) 및 탄산세슘(70.0 g, 215 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(1 L)에 붓고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 필터 케이크를 물(1 L)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(18 g, 95% 수율)을 연갈색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.080 min, ESMS m/z = 264.9 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (3)
5-((5-브로모-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(18 g, 67.9 mmol)과 디-tert-부틸디카르보네이트(76 g, 348 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(28 g, 89% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.440 min, ESMS m/z = 486.9 [M+Na]+.
단계 3: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(P12-1)
1,4-디옥산(100 mL) 중의 tert-부틸 5-브로모-3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(3.0 g, 6.46 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.3 g, 9.06 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(948 mg, 1.30 mmol) 및 아세트산칼륨(1.27 g, 12.94 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(20 mL)에 녹였다. 조질 생성물을 구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 66% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.261 min, ESMS m/z = 331.1 [M+H-Boc-피나콜]+.
제조 P13-1: 2-브로모-5-플루오로-6-메틸피리딘-3-올
피리딘(3 mL) 중의 5-플루오로-6-메틸피리딘-3-올(100 mg, 0.79 mmol)의 용액에 브롬(44 μL, 0.87 mmol)을 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 97% 수율)을 연한 오렌지색 오일로서 얻었다. LCMS: Rt = 1.087 min, ESMS m/z = 206.0 [M+H]+.
제조 P14-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(3-플루오로-2-요오도-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트
무수 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 3-플루오로-2-요오도-4-메틸페놀(300 mg, 1.19 mmol), tert-부틸((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(288 mg, 1.43 mmol) 및 트리페닐포스핀(624 mg, 2.38 mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(469 μL, 2.38 mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(350 mg, 61% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.530 min, ESMS m/z = 458.0 [M+Na]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P15-1: N-((1S,2S)-2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 제조 P15-2: N-((1S,2R)- 2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드
단계 1: 2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부탄-1-온(2)
N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로페놀(3 g, 16 mmol), 2-브로모사이클로부탄-1-온(7.07 g, 80 mmol) 및 탄산칼륨(5.45 g, 40 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.65 g, 42% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.303 min, ESMS m/z = 258.9 [M+H]+.
단계 2: N-((1S,2S)-2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 및 N-((1S,2R)-2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(P15-1 및 P15-2)
테트라하이드로푸란(6 mL) 중의 2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부탄-1-온(200 mg, 0.772 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(103 mg, 0.849 mmol) 및 티타늄(IV) 에톡사이드(302 μL, 1.16 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(58 mg, 1.54 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 메탄올(5 mL) 및 물(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-((1S,2S)-2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30 mg, 12% 수율)를 백색 고체로서, N-((1S,2R)-2-(2-브로모-3-플루오로페녹시)사이클로부틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(30 mg, 12% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
이성질체는 임의로 지정되었다.
이성질체 1 LCMS: Rt = 1.332 min, ESMS m/z = 364.0 [M+H]+.
이성질체 2 LCMS: Rt = 1.366 min, ESMS m/z = 364.0 [M+H]+.
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
제조 P16-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-이소프로필피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 및 제조 P16-2: tert-부틸((1S,3R))-3-((2-브로모-6-프로필피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트
단계 1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-요오도피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(2)
디클로로메탄(20 mL) 중의 2-브로모-6-요오도피리딘-3-올(2.0 g, 6.67 mmol), tert-부틸((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(1.6g, 8.00 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.5 g, 9.34 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.95 mL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.4 g, 74% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.446 min, ESMS m/z = 504.8 [M+Na]+.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(3a 및 3b)
1,4-디옥산 및 물의 혼합물(5:1, 12 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-요오도피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(1.0 g, 2.07 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(400 mg, 2.48 mmol) 및 탄산나트륨(700 mg, 6.21 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(500 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물(400 mg, 49% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: Rt = 1.488 min, ESMS m/z = 397.0 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-이소프로필피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 및 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2 -브로모-6-프로필피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(P16-1 및 P16-2)
메탄올(5 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트와 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(프로프-1-엔-1-일)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(200 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(93 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물(120 mg, 60% 수율)을 무색 오일로 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS: Rt = 1.477 min, ESMS m/z = 398.9 [M+H]+.
제조 P17-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트
단계 1: 메틸 6-브로모-5-하이드록시피콜리네이트(2)
무수 디클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 6-브로모-5-메톡시피콜리네이트(600 mg, 2.45 mmol)의 용액에 삼염화알루미늄(326 mg, 2.45 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 50시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 53% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS: Rt = 1.008 min, ESMS m/z = 232.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-브로모-5-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)피콜리네이트(3)
무수 디클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 6-브로모-5-하이드록시피콜리네이트(300 mg, 1.30 mmol), tert-부틸((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(314 mg, 1.56 mmol), 트리페닐포스핀(511 mg, 1.95 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(384 μL, 1.95 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(420 mg, 78% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.306 min, ESMS m/z = 437.1 [M+Na]+.
단계 3: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 (4)
무수 에탄올(20 mL) 중의 메틸 6-브로모-5-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)피콜리네이트(420 mg, 1.01 mmol), 나트륨 보로하이드라이드(39 mg, 1.01 mmol) 및 염화칼슘(112 mg, 1.01 mmol)을 질소 하에 1시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(310 mg, 79% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.229 min, ESMS m/z = 387.1 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-포르밀피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 (5)
무수 디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(310 mg, 0.80 mmol) 및 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(339 mg, 0.80 mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(220 mg, 57% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.340 min, 407.1 [M+Na]+.
단계 5: tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트 (P17-1)
무수 디클로로메탄(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-((2-브로모-6-포르밀피리딘-3-일)옥시)사이클로펜틸)카르바메이트(220 mg, 0.57 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드(BAST, 378 mg, 1.71 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(150 mg, 65% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.331 min, ESMS m/z = 407.1 [M+H]+.
제조 P18-1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-브로모-3-(메톡시-d
3
)페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트
단계 1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-브로모-3-하이드록시페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트 (2)
테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 2-브로모벤젠-1,3-디올(220 mg, 1.17 mmol), tert-부틸((1S,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(235 mg, 1.17 mmol) 및 트리페닐포스핀(613 mg, 2.34 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(460 μL, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 41% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.307 min, ESMS m/z = 393.9 [M+Na]+.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-브로모-3-(메톡시-d
3
)페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트 (P18-1)
아세토니트릴(5 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-브로모-3-하이드록시페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(126 mg, 0.34 mmol) 및 탄산칼륨(70 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 요오도메탄-d3(106 μL, 1.70 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(100 mg, 75% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.419 min, ESMS m/z = 411.1 [M+Na]+.
제조 P19-1: tert-부틸 (2-((2-브로모-3-메톡시페녹시)메틸)사이클로프로필)카르바메이트
단계 1: 에틸 2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(2)
무수 에탄올(50 mL) 중의 에틸 2-포르밀사이클로프로판-1-카르복실레이트(5 g, 35 mmol)의 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드(3.99 g, 105 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응물을 1 N 염산(10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5 g, 80% 수율)을 백색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 0.947 min, ESMS m/z = 145.1 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(3)
디클로로메탄(35 mL) 중의 에틸 2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(5 g, 34.7 mmol) 및 메탄설폰산 무수물(6.65 g, 38.2 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(7.74 mL, 41.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 오일로서 표제 화합물(4 g, 42% 수율)을 얻었다. LCMS: Rt = 1.109 min, ESMS m/z = 223.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-((2-브로모-3-메톡시페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(4)
N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중의 에틸 2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(4 g, 18 mmol) 및 2-브로모-3-메톡시페놀(4.75 g, 23.4 mmol)의 혼합물에 탄산세슘(8.21 g, 25.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.6 g, 39% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: Rt = 1.374 min, ESMS m/z = 329.0 [M+H]+.
단계 4: 2-((2-브로모-3-메톡시페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산 (5)
메탄올(10 mL) 중의 에틸 2-((2-브로모-3-메톡시페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실레이트(2.6 g, 7.92 mmol)의 용액에 수산화나트륨(4 M 수용액, 5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2 g, 77% 수율)을 백색 오일로서 얻었다. LCMS: Rt = 1.199 min, ESMS m/z = 301.0 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (2-((2-브로모-3-메톡시페녹시)메틸)사이클로프로필)카르바메이트 (P19-1)
디클로로메탄(10 mL) 중의 2-((2-브로모-3-메톡시페녹시)메틸)사이클로프로판-1-카르복실산(400 mg, 1.33 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(337 μL, 3.99 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 방울)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)에 용해시켰다. 용액에 아지드화나트륨(259 mg, 3.99 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 tert-부탄올의 혼합물(5:1, 6 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(260 mg, 55% 수율)을 무색 오일로 제공하였다. LCMS: Rt = 1.383 min, ESMS m/z = 393.9 [M+Na]+.
제조 P20-1: 5-((5-(3-플루오로-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시-3-((4-메톡시벤질)옥시)벤젠(2)
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 2-브로모-6-플루오로-3-메톡시페놀(420 mg, 1.9 mmol) 및 탄산칼륨(525 mg, 3.8 mmol)의 혼합물에 4-메톡시벤질 클로라이드(335 μL, 2.47 mmol)를 0℃에서 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(230 mg, 36% 수율)을 백색 고체로 제공하였다. LCMS: Rt = 1.312 min, ESMS m/z = 363.0 [M+Na]+.
단계 2: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(3-플루오로-6-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)- 1H-피라졸-1-카르복실레이트 (3)
1,4-디옥산과 물의 혼합물(5:1, 12 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시-3-((4-메톡시벤질)옥시)벤젠(220 mg, 0.64 mmol), tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(532 mg, 1.29 mmol)), 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos, 46 mg, 0.097 mmol) 및 인산삼칼륨(274 mg, 1.29 mmol)의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(88 mg, 0.097 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(220 mg, 56% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.527 min, ESMS m/z = 669.1 [M+Na]+.
단계 3: 5-((5-(3-플루오로-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 (P20-1)
tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(3-플루오로-6-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(220 mg, 0.40 mmol) 및 염화수소(1,4-디옥산 중의 4 M, 2.5 mL, 10 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 43% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 1.201 min, ESMS m/z = 327.0 [M+H]+.
실시예 1-1: 5-((5-(2-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)옥시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시페녹시)사이클로헥실)카르바메이트 (1)
0℃에서 질소 하에 테트라하이드로푸란(5 mL) 중의 5-((5-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(200 mg, 0.649 mmol), cis-4-(tert-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥사놀(279 mg, 1.30 mmol) 및 트리페닐포스핀(511 mg, 1.95 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 디이소프로필아자디카르복실레이트(394 mg, 1.95 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(120 mg, 36% 수율). LCMS: Rt = 1.233 min, ESMS m/z = 506.2[M+H]+.
단계 2: 5-((5-(2-(((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)옥시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 포름산 염
디클로로메탄(2 mL) 중의 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시페녹시)사이클로헥실)카르바메이트(120 mg, 0.23 mmol)에 염화수소(1,4-디옥산 중의 4 M, 2 mL, 8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 31% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS: Rt = 3.952 min, ESMS m/z = 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.26-2.22 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 4H).
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 2: 5-((5-(2-(((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((1R,3S)-3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(2)
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 조질 (1R,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸 메탄설포네이트(300 mg, 1.07 mmol), 5-((5-(2-하이드록시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(269 mg, 0.96 mmol) 및 탄산세슘(697 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 질소 하에 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응을 물(20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(150 mg, 34% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.449 min, ESMS m/z = 461.7 [M+H]+.
단계 2: 5-((5-(2-(((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 포름산 염
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3S)-3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(150 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 염화수소(1,4-디옥산 중의 4 M, 5 mL, 20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(24 mg, 20% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 0.917 min, ESMS m/z = 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.05 - 6.09 (m, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.64 (m, 1H).
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 3-1: 5-((5-(2,3-디플루오로-6-(((1R,3R)-3-(메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(6-(((1R,3R)-3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)사이클로펜틸)옥시)-2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(2)
1,4-디옥산과 물의 혼합물(5:1, 6 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-브로모-3,4-디플루오로페녹시)사이클로펜틸)(메틸)카르바메이트(150 mg, 0.37 mmol), tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(P12-1, 227 mg, 0.44 mmol), 탄산나트륨(117 mg, 1.11 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(85 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 30% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.379 min, ESMS m/z = 512.1 [M+H-2Boc]+.
단계 2: 5-((5-(2,3-디플루오로-6-(((1R,3R)-3-(메틸아미노)사이클로펜틸)옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 포름산 염
디클로로메탄(3 mL) 중의 tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐)(5-시아노피라진-2-일)아미노)-5-(6-(((1R,3S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로펜틸)옥시)-2,3-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(80 mg, 0.11 mmol의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 6.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 포화 수성 탄산나트륨(3 mL)을 첨가하여 pH를 8로 만들었다. 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합물에 포름산(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(6.9 mg, 15% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.087 min, ESMS m/z = 412.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.70 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.06-6.85 (m, 2H), 5.02-4.95 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 1H).
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 4-1: 5-((5-(6-(((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)옥시)-2-메톡시-3-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트 (2)
무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-아세틸-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(650 mg, 1.79 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(920 μL, 7.15 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 조질 표제 화합물(900 mg)을 황색 오일로 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS(방법 1): Rt = 1.273 min, ESMS m/z = 419.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(이속사졸-5-일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트 (3)
무수 에탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-3-(디메틸아미노)아크릴로일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(900 mg, 2.15 mmol)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드(224 mg, 3.22 mmol)의 혼합물을 질소 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 2단계에 걸쳐 82% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.404 min, ESMS m/z = 411.0 [M+Na]+.
단계 3: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(4)
무수 에탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(이속사졸-5-일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(350 mg, 0.91 mmol) 및 수산화칼륨(77 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 질소 하에 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물(20 mL)에 용해시키고, 포화 시트르산 용액을 첨가하여 혼합물을 중화(pH 7)시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(300 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. LCMS(방법 1): Rt = 1.356 min, ESMS m/z = 411.0 [M+Na]+.
단계 4: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(5)
무수 에탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(300 mg, 0.77 mmol), 히드라진 수화물(75 μL, 1.54 mmol) 및 아세트산(132 μL, 2.31 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 90℃로 천천히 가열하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 97% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.166 min, ESMS m/z = 403.3 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트 (6)
무수 디메틸 설폭사이드(5 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(300 mg, 0.74 mmol), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(114 mg, 0.82 mmol) 및 4-에틸모르폴린(285 μL, 2.23 mmol)을 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 80% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.355 min, ESMS m/z = 506.2 [M+H]+.
단계 6: 5-((5-(6-(((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)옥시)-2-메톡시-3-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 포름산 염
0℃에서 에틸 아세테이트(5 mL) 중의 tert-부틸 ((1S,3R)-3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-4-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(100 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에 염화수소(1,4-디옥산 중의 4 M, 5 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 75% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.060 min, ESMS m/z = 406.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 3H), 1.75 - 1.70 (m, 2H).
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 5-1: 5-((5-(2-(((1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 1: tert-부틸 ((1R,3R)-3-(3-플루오로-2-(이속사졸-5-일)-5-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트 (2)
무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 3-플루오로-2-(이속사졸-5-일)-5-메틸페놀(400 mg, 2.07 mmol), tert-부틸((1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트(833 mg, 4.14 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.63 g, 6.21 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.22 mL, 6.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(700 mg, 90% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.411 min, ESMS m/z = 399.0 [M+Na]+.
단계 2: tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-(2-시아노아세틸)-3-플루오로-5-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(3)
무수 에탄올(15 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(3-플루오로-2-(이속사졸-5-일)-5-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(700 mg, 1.86 mmol) 및 수산화칼륨(150 mg, 3.72 mmol)의 혼합물을 질소 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물(20 mL)에 용해시켰다. 포화 시트르산 용액을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다(pH 7). 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물(600 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.305 min, ESMS m/z = 398.9 [M+Na]+.
단계 3: tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로-5-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(4)
무수 에탄올(10 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-(2-시아노아세틸)-3-플루오로-5-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(900 mg, 2.39 mmol), 히드라진 수화물(697 μL, 14.34 mmol) 및 아세트산(547 μL, 9.56 mmol)의 혼합물을 천천히 50℃로 가열하고, 반응 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(700 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.189 min, ESMS m/z = 391.2 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로-5-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트 (5)
무수 디메틸 설폭사이드(7 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1R,3R)-3-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-3-플루오로-5-메틸페녹시]사이클로펜틸]-N-메틸카르바메이트(200 mg, 0.51 mmol), 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(107 mg, 0.77 mmol) 및 4-에틸모르폴린(208 μL, 1.63 mmol)의 혼합물을 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 구배 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(150 mg, 53% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.362 min, ESMS m/z = 494.3 [M+H]+.
단계 5: 5-((5-(2-(((1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸)옥시)-6-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 포름산 염
디클로로메탄(3 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3R)-3-(2-(3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일)-3-플루오로-5-메틸페녹시)사이클로펜틸)카르바메이트(100 mg, 0.21 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 포화 수성 탄산나트륨(3 mL)을 첨가하여 pH를 8로 만들었다. 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합물에 포름산(5 mL)을 첨가하였다. 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(44 mg, 54% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS(방법 1): Rt = 1.095 min, ESMS m/z = 394.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.48 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 6.87-6.75 (m, 3H), 5.06-5.01 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H).
동일한 일반적인 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
실시예 A: 키나제 HTRF 생화학적 검정
Chk1 효소 활성은 HTRF KinEASE 검정(Cisbio, 카탈로그 번호 62ST1PEC)을 사용하여 측정하였다. 전장 인간 Chk1 단백질(GenBank 수탁 번호 NP_001265.1)은 카나 바이오사이언시스, 인크.(Carna Biosciences, Inc., 일본 고베 소재, 카탈로그 번호 02-117)에서 입수하였다. 효소 반응은 Chk1 효소(0.012 ng/μL), MgCl2(5 mM) 및 DTT(1 mM)를 함유(최종 농도)하는 검정 완충액에서 수행되었다. 화합물 용량 반응을 결정하기 위해, DMSO 스톡 용액을 10점 농도 시리즈(10-point concentration series)로 이중으로 연속 희석하였다. 화합물 용액(50 nL)을 384웰 검정 플레이트(Greiner, 카탈로그 번호 784075)에 첨가하였다. 화합물 용액을 함유한 각각의 웰에 검정 완충액(5 μL)을 첨가하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. STK 기질 1-비오틴(120 nM) 및 ATP(1 mM)를 함유(최종 농도)하는 기질 완충액(5 μL/웰)을 첨가하여 반응을 개시시켰다. 검정 플레이트를 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리한 다음, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. STK 항체-크립테이트(0.25 nM) 및 스트렙타비딘-XL665(7.5 nM)를 함유(최종 농도)하는 검출 완충액(Cisbio, 10 μL)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리한 다음, 25℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. HTRF 신호는 HTRF 모드의 EnVision 다중 모드 플레이트 판독기(CisBio)에서 판독되었다. 시험되는 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하기 위해 XLfit(IDBS, 영국 서레이 소재) 또는 프리즘(Prism)(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 호야 소재)을 사용하여 데이터를 용량-반응 곡선에 피팅하였다.
실시예 B: 알파리사(AlphaLisa) 세포 검정
세포에서 화합물 활성은 알파리사® 슈어파이어(SureFire)® 울트라(Ultra)™ p-CHK1(Ser345) 검정(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 ALSU-PCHK1-A10K)을 사용하여 측정하였다. HT29 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 포함하는 맥코이(McCoy) 5A 배지에서 배양하고, 96웰 플레이트(Corning, 카탈로그 번호 3599)에 씨딩하였다. 화합물을 10점 용량 범위에 걸쳐 DMSO에 3배 희석으로 연속 희석하고, 세포를 함유하는 각각의 웰에 화합물 용액을 첨가하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 30초 동안 원심분리하였다. 플레이트를 37℃에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 종이 타월에 대고 가볍게 두드려 상청액을 제거하였다. 웰을 PBS 용액으로 1회 세척하였다. 각각의 웰에 새로 제조된 용해 완충액을 첨가하고, 플레이트를 플레이트 진탕기에서 400 rpm으로 30분 동안 교반하였다. 96웰 세포 플레이트를 1500 rpm에서 1분 동안 원심분리하였다. 각각의 웰에서 10 μL의 용해물을 384웰 옵티플레이트(Optiplate)™(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 6007290)로 옮겼다. 각각의 웰에 억셉터 믹스(Acceptor Mix)(5 μL)를 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 호일로 감쌌다. 플레이트를 플레이트 진탕기에서 2분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 도너 믹스(Donor Mix)(5 μL)를 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 호일로 감쌌다. 플레이트를 플레이트 진탕기에서 2분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 알파리사 신호는 엔비젼(EnVision) 다중 모드 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 판독되었다. 시험된 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하기 위해 XLfit(IDBS, 영국 서베이 소재) 또는 프리즘(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 호야 소재)을 사용하여 데이터를 용량-반응 곡선에 피팅하였다.
실시예 A 및 B의 데이터는 표 4에 제시되어 있다.
실시예 C: 약제학적 조성물
실시예 C1: 비경구 조성물
주사 투여에 적합한 비경구 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에서 설명되는 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해시킨 후, 0.9% 멸균 식염수 10 mL와 혼합한다. 혼합물은 주사 투여에 적합한 단위 투여 형태로 통합된다.
실시예 C2: 경구 조성물
경구 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에서 설명되는 화합물 100 mg을 전분 750 mg과 혼합한다. 혼합물은 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 투여 단위로 통합된다.
실시예 C3: 설하(경질 로젠지) 조성물
경질 로젠지와 같은 볼 점막 전달용 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에서 설명되는 화합물 100 mg을 가루 설탕 420 mg, 경질 옥수수 시럽 1.6 mL, 증류수 2.4 mL, 및 민트 추출물 0.42 mL와 혼합한다. 혼합물을 부드럽게 블렌딩하고, 주형에 부어 볼 점막 투여에 적합한 로젠지를 형성한다.
본 명세서에서 설명되는 실시양태 및 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 일부 실시양태에서, 다양한 수정 또는 변경은 개시내용의 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (63)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
여기서,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R1이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
n은 0-4이고;
R2는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R3은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 B는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R5는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R5가 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
m은 0-4이고;
L은 -O- 또는 -NR6-이고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고;
고리 C는 사이클로알킬이고;
각각의 R7은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성하고;
p는 0-8이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴) 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알킬(사이클로알킬), C1-C6 알킬(헤테로사이클로알킬), C1-C6 알킬(아릴), 또는 C1-C6 알킬(헤테로아릴)이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환되거나; 또는
Rc 및 Rd는 이들이 부착된 원자와 함께 결합하여 하나 이상의 옥소, 할로겐, -CN, -OH, -OCH3, -S(=O)CH3, -S(=O)2CH3, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHCH3, -S(=O)2N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(=O)CH3, -C(=O)OH, -C(=O)OCH3, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 또는 C1-C6 아미노알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다. - 제1항에 있어서, 고리 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 페닐인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 B가 피리딜인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0-2인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 화합물인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
여기서,
X1은 N 또는 CR5a이고;
X2는 N 또는 CR5b이고;
X3은 N 또는 CR5c이고;
X4는 N 또는 CR5d이고;
R5a, R5b, R5c, 및 R5d는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -OC(=O)Ra, -OC(=O)ORb, -OC(=O)NRcRd, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, -NHS(=O)2Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. - 제9항에 있어서, X1이 N인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항에 있어서, X1이 CR5a인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 또는 제11항에 있어서, R5a가 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항, 제11항 또는 제12항에 있어서, R5a가 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CR5b인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제13항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5b가 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제13항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5b가 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR5c인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제17항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5c가 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제17항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R5c가 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 N인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CR5d인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5d가 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제9항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R5d가 수소, 할로겐, -ORa, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 6원 헤테로아릴인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피라지닐인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 독립적으로 -CN인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -O-인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -NR6-인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제40항 및 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소 또는 C1-C6 알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제40항, 제42항 및 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 단환식 사이클로알킬 또는 이환식 사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 단환식 사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 이환식 사이클로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 사이클로부틸인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 중수소알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 헤테로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -ORa, -NRcRd, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 또는 C1-C6 중수소 알킬이거나; 또는 동일한 원자에 있는 두 개의 R7이 함께 결합하여 옥소를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 -NRcRd, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7이 독립적으로 -NRcRd인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1-3인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1 또는 2인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 표 1로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 및 약제학상 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제58항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 제58항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 Chk1을 억제하는 방법.
- 대상체에서 종양 또는 종양 세포를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 종양 또는 종양 세포에서 복제 스트레스를 유도하기에 충분한 양으로 투여하는 단계 및 암 표적 치료제를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 종양 또는 종양 세포가 ecDNA 시그니처를 갖고, 종양의 성장 또는 크기, 또는 종양 세포의 성장 또는 수가 감소되는 것인 방법.
- ecDNA 연관 종양 또는 종양 세포를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 ecDNA를 갖는 종양 또는 종양 세포가 존재하는 것으로 확인된 대상체에게 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 약제학상 허용되는 염, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 종양의 성장 또는 크기, 또는 종양 세포의 성장 또는 수가 치료 결과로서 감소되는 것인 방법.
- 제62항에 있어서, 방법이 암 표적 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
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