TWI762505B - 細胞代謝過程之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容提供可用於治療惡性腫瘤之治療劑的MAT2A抑制劑化合物，以及其中該化合物符合通式(IA)：
Figure 106129811-A0101-11-0001-1
， 其中RA 、RB 、RC 、RD 及RE 係如本文中所定義。

Description

細胞代謝過程之抑制劑
發明領域 本揭示係有關於可於哺乳動物內用於治療及/或預防之有機化合物，以及特別是可用於治療某些癌症的MAT2A酵素之抑制劑。
發明背景 亦已知為S-腺苷甲硫胺酸合成酶之甲硫胺酸腺苷轉移酶(MAT)為一種細胞酵素，其催化由甲硫胺酸及ATP合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM或AdoMet)以及認為是甲硫胺酸循環之速率限制步驟。SAM為丙胺生合成之丙胺供體及DNA甲基化之主要甲基供體以及涉及基因轉錄與細胞增殖還有二級代謝物之生產。
二種基因MATlA及MAT2A，編碼二種不同的催化MAT同功型(isoforms)。第三種基因，MAT2B，編碼MAT2A調節次單元。MATlA特異地表現於成年人肝臟內，而MAT2A分布很廣泛。因為MAT同功型於催化動力學及調節性質上有差異，表現MATlA的細胞比表現MAT2A的細胞有高相當多的SAM位準。已經發現MAT2A啟動子之低甲基化及組織蛋白乙醯化會造成MAT2A的表現上調。
於肝細胞癌(HCC)方面，發生MAT1A之下調及MAT2A之上調，此稱為MAT1A:MAT2A轉換(MAT1A:MAT2A switch)。該轉換，伴隨著MAT2B之上調，導致較低的SAM含量，其提供肝腫瘤細胞之生長優勢。因為MAT2A於促進肝腫瘤細胞之生長上起重要作用，其為抗惡性腫瘤療法之標靶。近來的研究業已展現於肝腫瘤細胞內藉由使用小干擾RNA之靜默作用能實質抑制生長且誘發細胞凋亡。參見，如，T. Li等人，J. Cancer 7 (10) (2016) 1317-1327。
據Marjon等人(Cell Reports 15(3) (2016) 574–587)報導MTAP缺乏之癌細胞株對於MAT2A之抑制作用是特別敏感的。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)為一種廣泛表現於正常組織上的酵素，其催化甲硫腺苷(MTA)轉化成腺嘌呤及5-甲硫核糖-1-磷酸鹽。腺嘌呤予以再利用以產生腺苷單磷酸鹽，以及5-甲硫核糖-1-磷酸鹽轉化成甲硫胺酸及甲酸。因為此再利用路徑，所以當舉例而言以抗代謝劑，例如L-阿拉諾新(L-alanosine)來阻斷從頭合成嘌呤之合成作用時，MTA能作用為一種替代的嘌呤來源。
許多人類及鼠類惡性細胞都缺乏MTAP活性。MTAP缺乏症不只在組織培養細胞內發現，而且缺乏症還存在於原發性白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星細胞瘤、骨肉瘤、頭頸部癌、黏液樣軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織癌、非何杰金氏淋巴瘤及間皮瘤。編碼人類MTAP之基因定位至人類染色體9p之9p21區。此區亦含有抑瘤基因p16INK4A(也稱為CDKN2A)及pl5INK4B。此等基因分別編碼p16及p15，其等為周期蛋白D依賴型激酶cdk4及cdk6之抑制劑。
pl6INK4A轉錄本能任擇地被ARF剪接成編碼pl4ARF之轉錄本。pl4ARF結合MDM2且防止p53之降解(Pomerantz等人(1998) Cell 92:713-723)。對9p21染色體區感興趣是因為其於各種各樣的癌症內經常是同型接合刪失的，包括白血病、NSLC、胰臟癌、神經膠質瘤、黑色素瘤及間皮瘤。刪失通常會使一個以上的基因失去活性。舉例而言，據Cairns等人((1995) Nat. Gen. 11:210--212)報導，於研究超過500個原發性腫瘤之後，涉及含MTAP、pl4ARF及Pl6INK4A之170 kb區域之幾乎所有的刪失均於此等腫瘤內確認到。據Carson等人(WO 99/67634)報導，在腫瘤發展階段與編碼MTAP的基因及編碼p16的基因之同型接合性喪失之間存在著相關性。舉例而言，據報MTAP基因刪失，但pl6INK4A沒有刪失是指示發展早期的癌症，而編碼p16及MTAP之基因刪失據報是指示處於腫瘤發展更晚期的癌症。據Garcia-Castellano等人報導，於一些骨肉瘤患者中MTAP基因於診斷時存在但是在稍後的時間點被刪失(Garcia-Castellano等人，同上)。
發明概要 由於上述原因，對於用於治療、預防及管理癌症同時降低或避免常規療法相關的毒性及/或副作用之安全且有效的化合物及方法，本揭示滿足了很重要的需求。癌症包括對標準治療例如手術、放射療法、化療及激素療法，不反應的該等。
依據一些具體例，本揭示提供一種如式IA之化合物或其藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image003
(IA)
於式IA中，RA 係選自於下列所組成的群組：H、C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C14 -碳環、(C3 -C14 -碳環)-C1 -C6 -烷基-、3-至14-員雜環或雜環-C1 -C6 -烷基-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)、(3-至14-員雜環)氧基-、C6 -C14 -芳基、(C6 -C14 -芳基)-C1 -C6 -烷基-、C6 -C14 -芳基氧基-、-(CH2 )0-6 NR1 (CH2 )0-6 C(O)R2 、-NR1 R2 、-C(O)NR1 R2 、NR1 C(NR2 )NR1 R2 、NR1 C(NR2 )(=NR1 )、SR1 、-CN及-OH。各烷基、烯基、烷氧基、芳基及雜環係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：R1 、OR1 、鹵基(halo)、-N=N-R1 、NR1 R2 、-(C1 -C6 -烷基)NR1 R2 、-C(O)OR1 、-C(O)NR1 R2 、-OC(O)R1 、-CN、-OP(O)(OR1 )1-2 及側氧基。
RB 係選自於下列所組成的群組：H、C2 -C6 -烯基及C1 -C6 -烷基，其中RB 係以一或多個R1 予以選擇性取代。
RC 、RD 及RE 係獨立地選自於下列所組成的群組：C3 -C14 -碳環、C6 -C14 -芳基及3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。RC 、RD 及RE 係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：R1 、-OR1 、鹵基、-NR1 R2 、-(C1 -C6 -烷基)-NR1 R2 、-C(O)OR1 、-C(O)NR1 R2 、-NO2 、-CN及側氧基。
R1 及R2 係獨立地選自於下列所組成的群組：H、D (2 H)、-CN、-OH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C2 -C6 -烯基、NH2 、C2 -C6 -炔基、-S(O)0-2 -(C1 -C6 -烷基)、-S(O)0-2 -(C6 -C14 -芳基)、-C(O)(C1 -C6 -烷基)、-C(O)(C3 -C14 -碳環)、-C3 -C14 -碳環、C6 -C14 -芳基、3-至14-員雜環或雜環(C1 -C6 -烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。
R1 及R2 之各烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳環及雜環部分係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵基、-NH2 、-NHC(O)(OC1 -C6 -烷基)、-NO2 、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1 -C6 -烷基)、-C1 -C6 -烷基(C1 -C6 -烷氧基)、-C(O)NH2 、C1 -C6 -烷基、-C(O)C1 -C6 -烷基、-OC1 -C6 -烷基、-Si(C1 -C6 -烷基)3 、C6 -C14 -芳基、-(C1 -C6 -烷基)(C6 -C14 -芳基)、3-至14-員雜環或雜環(C1 -C6 -烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，及-O(C6 -C14 -芳基)。
在另一具體例中，提供一種藥學組成物，其包含式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽以及一藥學上可接受的載劑。
另一具體例為一種於有需要的一哺乳動物體內用於治療由MAT2A之過度表現所媒介的一疾病或病況之方法，其包含投與一有效量之式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽至該哺乳動物。
再另一具體例為一種治療一個體內之一零MTAP(MTAP null)癌症的方法，其包含投與一有效量之式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽至該個體。
於再另一具體例中，本揭示提供一種用於抑制一細胞內由甲硫胺酸及ATP經由MAT2A而合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM)的方法，其包含使該細胞接觸一有效量之式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽。
一具體例亦提供一種於罹患一癌症的一個體內用於治療該癌症的方法，其中該癌症係特徵在於甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表現之下降或缺乏、MTAP基因之缺乏或MTAP蛋白質之功能下降，該方法包含投與一治療有效量之式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽至該個體。
在另一具體例中，本揭示提供一種式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽，用於抑制一細胞內由甲硫胺酸及ATP經由MAT2A而合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM)。
於還另一具體例中，提供一種式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽，用於罹患一疾病或病況的一個體內治療該疾病或病況，其中該疾病或病況係由MAT2A之過度表現所媒介。
再另一具體例提供一種式(IA)化合物或其一藥學上可接受之鹽，用於罹患一癌症的一個體內治療該癌症，其中該癌症係特徵在於甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表現之下降或缺乏、MTAP基因之缺乏或MTAP蛋白質之功能下降。
較佳實施例之詳細說明 「醯基」意謂由式-C(O)-R表示之含有取代基之羰基，其中R為H、烷基、碳環、雜環、經碳環取代的的烷基或經雜環取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳環及雜環係如本文中所定義。醯基包括烷醯基(例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)及雜芳醯基。
除非另外說明，否則「烷基」意謂一種分支鏈或無分支、飽和或不飽和(亦即烯基、炔基)脂族烴基，於一具體例中，具有多達12個碳原子，例如C1 -C6 -烷基。當用作另一術語之一部分時，例如「烷基胺基」，烷基部分可為飽和烴鏈，但是亦包括不飽和烴碳鏈諸如「烯基胺基」及「炔基胺基」。特定烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基及其類似基團。術語「低級烷基」「C1 -C4 烷基」及「具有1至4個碳原子之烷基」同義且可交換使用來表示甲基、乙基、1-丙基、異丙基、環丙基、1-丁基、第二丁基或第三丁基。除非另外說明，否則經取代的烷基可含有一個，舉例而言兩個、三個或四個可為相同或不同之取代基，並且除非另有規定，否則係選自於鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、經保護之羥基、氰基、硝基、烷氧基(例如C1 -C6 -烷氧基)、苯甲氧基、羧基、經保護之羧基、羧甲基、經保護之羧甲基、羥基甲基、經保護之羥基甲基、胺基甲基、經保護之胺基甲基、三氟甲基、烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基胺基烷基、芳基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基烷基、雜環基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基烷基、雜環基、芳基或其他所說明之基團。
「胺基」意謂一級胺(亦即-NH2 )、二級胺(亦即-NRH)及三級胺(亦即-NRR)，其中R為H、烷基、碳環、雜環、經碳環取代的烷基或經雜環取代的烷基。特定二級胺及三級胺為烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺及二芳烷基胺，其中烷基係如本文所定義且選擇性取代的。特定二級胺及三級胺為甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、苯甲胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺及二異丙胺。
「芳基」在單獨使用或用作另一術語之一部分時意謂具有所指定之碳原子數，或若未指定數目，則具有至多14個碳原子的稠合或未稠合之碳環芳族基，例如C6 -C14 -芳基。特定芳基為苯基、萘基、聯苯、菲基、稠四苯基及其類似基團(參見例如Lange's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed)第13版，表7-2 [1985])。特定芳基為苯基。除非另外說明，否則經取代的苯基或經取代的芳基意指經一、二、三、四或五個，例如1-2、1-3或1-4個取代基取代的苯基或芳基，除非另有規定，否則該取代基係選自於鹵素(F、Cl、Br、I)、羥基、經保護之羥基、氰基、硝基、烷基(例如C1 -C6 烷基)、烷氧基(例如C1 -C6 -烷氧基)、苯甲氧基、羧基、經保護之羧基、羧甲基、經保護之羧甲基、羥基甲基、經保護之羥基甲基、胺基甲基、經保護之胺基甲基、三氟甲基、烷基磺醯基胺基、烷基磺醯基胺基烷基、芳基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基烷基、雜環基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基烷基、雜環基、芳基或其他所說明之基團。此等取代基中之一或多個伸次甲基(CH)及/或亞甲基(CH2 )繼而可經與上文所述之該等相似的基團取代。術語「經取代的苯基」之實例包括但不限於單或二(鹵基)苯基，諸如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基及其類似基團；單或二(羥基)苯基，諸如4-羥基苯基、3-羥基苯基、2,4-二羥基苯基、其經保護羥基衍生物及其類似基團；硝基苯基諸如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，舉例而言，4-氰基苯基；單或二(低級烷基)苯基，諸如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(異丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基及其類似基團；單或二(烷氧基)苯基，舉例而言，3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苯甲氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(異丙氧基)苯基、4-(第三丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基及其類似基團；3-或4-三氟甲基苯基；單或二羧基苯基或(經保護之羧基)苯基如4-羧基苯基；單或二(羥甲基)苯基或(經保護之羥甲基)苯基，諸如3-(經保護之羥甲基)苯基或3,4-二(羥甲基)苯基；單或二(胺甲基)苯基或(經保護之胺甲基)苯基，諸如2-(胺甲基)苯基或2,4-(經保護之胺甲基)苯基；或是單或二(N-(甲基磺醯胺基))苯基，諸如3-(N-甲基磺醯胺基))苯基。並且，術語「經取代的苯基」表示經二取代的苯基，該等取代基是不同的，舉例而言，3-甲基-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羥基苯基、3-羥基-4-硝基苯基、2-羥基-4-氯苯基及類似基團，以及經三取代的苯基，該等取代基是不同的，舉例而言3-甲氧基-4-苯甲氧基-6-甲基磺醯胺基、3-甲氧基-4-苯甲氧基-6-苯基磺醯胺基，以及經四取代的苯基，該等取代基是不同的，諸如3-甲氧基-4-苯甲氧基-5-甲基-6-苯基磺醯胺基。特定之經取代的苯基包括2-氯苯基、2-胺基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苯甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苯甲氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苯甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苯甲氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苯甲氧基-6-甲基磺醯胺基苯基。稠合芳環亦可以與經取代的烷基相同之方式、經任何，例如1、2或3個，本文所說明之取代基予以取代。
「碳環基(Carbocyclyl)」、「碳環(carbocyclylic)」、「碳環(carbocycle)」及「碳環(carbocyclo)」單獨及作為複合基團，諸如碳環烷基內之一部分使用時，係指具有3至14個碳原子，例如3至7個碳原子之單環、雙環或三環脂族環，其可為具有所指定之原子數，一般為5至大約14個環原子之飽和、不飽和、部分不飽和、芳族(芳基)或非芳族。特定之飽和碳環為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。特定之飽和碳環為環丙基。另一特定之飽和碳環為環己基。特定之不飽和碳環為芳族，例如如先前所定義之芳基，例如苯基。特定之部分不飽和碳環基為環丁烯、環戊烯、環己烯及環庚烯。除非另有規定，否則術語「經取代的碳環基」、「碳環(carbocycle)」及「碳環(carbocyclo)」意謂此等基團經與「經取代的烷基」基團相同的取代基予以取代。
「雜環基(Heterocyclic group)」、「雜環(heterocyclic)」、「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」或「雜環(heterocyclo)」單獨及作為複合基團諸如雜環烷基中之部分使用時，可互換使用且指具有指定之原子數目，一般具有5至約14個環原子，且環原子為碳及至少一個雜原子(氮、硫或氧)，例如1至4個雜原子，的任何單環、雙環或三環、飽和、不飽和、部分不飽和、芳族(雜芳基)或非芳族環。典型地，5員環具有0至2個雙鍵且6員或7員環具有0至3個雙鍵以及氮或硫雜原子可以選擇性地經氧化(例如SO、SO2 )，且任何氮雜原子可以選擇性地經四級銨化。特定之非芳族雜環為嗎福啉基(morpholinyl) (嗎福啉基(morpholino))、吡咯啶基、環氧乙基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2H-哌喃基、四氫哌喃基、硫雜環丙基、硫雜環丁基、四氫硫雜環丁基、氮丙啶基、氮雜環丁基、1-甲基-2-吡咯基、哌
Figure 106129811-12-01
基及哌啶基。「雜環烷基」為共價鍵結至如上文所定義之烷基的如上文所定義之雜環基。含有硫或氧原子及1至3個氮原子之特定5員雜環為噻唑基，尤其噻唑-2-基及噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，尤其1,3,4-噻二唑-5-基及1,2,4-噻二唑-5-基；
Figure 106129811-12-02
唑基，例如
Figure 106129811-12-02
唑-2-基；及
Figure 106129811-12-02
二唑基，諸如1,3,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-5-基及1,2,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-5-基。含有2至4個氮原子之特定5員環雜環包括咪唑基，諸如咪唑-2-基；三唑基，諸如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基及1,2,4-三唑-5-基；及四唑基，諸如1H-四唑-5-基。特定之苯稠合5員雜環為苯并
Figure 106129811-12-02
唑-2-基、苯并噻唑-2-基及苯并咪唑-2-基。特定6員雜環含有1至3個氮原子且選擇性地含有硫或氧原子，例如吡啶基，諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；嘧啶基，諸如嘧啶-2-基及嘧啶-4-基；三
Figure 106129811-12-01
基，諸如1,3,4-三
Figure 106129811-12-01
-2-基及1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-4-基；嗒
Figure 106129811-12-01
基，尤其嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基；及吡
Figure 106129811-12-01
基。吡啶N-氧化物及嗒
Figure 106129811-12-01
N-氧化物及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嗒
Figure 106129811-12-01
基及1,3,4-三
Figure 106129811-12-01
-2-基為特定基團。「選擇性取代的雜環」的取代基以及上文所論述之5及6員環系統之其他實例可見於W. Druckheimer等人之美國專利第4,278,793號中。在一特定具體例中，此等選擇性取代的雜環基係經一或更多羥基、烷基、烷氧基、醯基、鹵素、巰基、側氧基、羧基、醯基、經鹵基取代的烷基、胺基、氰基、硝基、脒基及胍基取代。
「雜芳基」單獨及在使用作複合基團諸如雜芳烷基中之部分時，係指具有指定之原子數目的任何單環、雙環或三環芳族環系統，其中至少一個環為含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的5員、6員或7員環，且在一特定具體例中至少一個雜原子為氮(參見Lange's Handbook of Chemistry ，同上 )。在該定義中包括上述任何雜芳環稠合至苯環之任何雙環基團。特定之雜芳基併有氮或氧雜原子。下列環系統為術語「雜芳基」表示的雜芳基(經取代及未經取代)基團之實例：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、
Figure 106129811-12-02
唑基、異
Figure 106129811-12-02
唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure 106129811-12-02
二唑基、四唑基、噻三唑基、
Figure 106129811-12-02
三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 106129811-12-01
基、嗒
Figure 106129811-12-01
基、噻
Figure 106129811-12-01
基、
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
基、三
Figure 106129811-12-01
基、噻二
Figure 106129811-12-01
基、
Figure 106129811-12-02
二
Figure 106129811-12-01
基、二噻
Figure 106129811-12-01
基、二
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
基、
Figure 106129811-12-02
噻
Figure 106129811-12-01
基、四
Figure 106129811-12-01
基、噻三
Figure 106129811-12-01
基、
Figure 106129811-12-02
三
Figure 106129811-12-01
基、二噻二
Figure 106129811-12-01
基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四唑并[1,5-b]嗒
Figure 106129811-12-01
基及嘌呤基，以及苯稠合衍生物，例如苯并
Figure 106129811-12-02
唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基及吲哚基。一特定「雜芳基」為：1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基鈉鹽、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羥基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基鈉鹽、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1,3-
Figure 106129811-12-02
唑-2-基、1,3,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-5-基、2-甲基-1,3,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-5-基、2-(羥甲基)-1,3,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-5-基、1,2,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-硫醇-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-胺基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲胺基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(n-氧化物)-嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基、6-羥基嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羥基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氫-5,6-二側氧基-4-甲基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、1,4,5,6-四氫-4-(甲醯基甲基)-5,6-二側氧基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥基-as三
Figure 106129811-12-01
-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥基-2-甲基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-甲氧基-2-甲基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-2-甲基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-2,6-二甲基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、四唑并[1,5-b]嗒
Figure 106129811-12-01
-6-基及8-胺基四唑并[1,5-b]-嗒
Figure 106129811-12-01
-6-基。「雜芳基」之替代基團包括：4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲胺基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氫-5,6-二側氧基-4-甲基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、1,4,5,6-四氫-4-(2-甲醯基甲基)-5,6-二側氧基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、2,5-二氫-5-側氧基-6-羥基-2-甲基-as-三
Figure 106129811-12-01
-3-基、四唑并[1,5-b]嗒
Figure 106129811-12-01
-6-基以及8-胺基四唑并[1,5-b]嗒
Figure 106129811-12-01
-6-基。雜芳基係如對於雜環所述為選擇性取代的。
「抑制劑」意指預防或減少由甲硫胺酸及ATP經由MAT2A而合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM)的量之化合物。在一具體例中，一種抑制劑係與MAT2A結合。
除非另外說明，否則「選擇性取代的」意謂基團可未經取代或經一或多個(例如2、3或4個)對於彼基團所列之取代基予以取代，其中該等取代基可為相同或不同。在一具體例中，一種選擇性取代的基團具有1個取代基。在另一具體例中一種選擇性取代的基團具有2個取代基。在另一具體例中一種選擇性取代的基團具有3個取代基。
「藥學上可接受的鹽」包括酸及鹼加成鹽二者。在一具體例中，本揭示之化合物為藥學上可接受的鹽之形式。「藥學上可接受的酸加成鹽」係指保持游離鹼之生物有效性及特性且並非在生物學上或其他方面不合需要的鹽，其係由游離鹼與以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物；及可選自以下之有機酸：脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類別之有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、撲酸、苯基乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。「藥學上可接受的鹼加成鹽」包括自無機鹼獲得之該等，諸如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似物。特定而言鹼加成鹽為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。自藥學上可接受的有機無毒鹼獲得的鹽包括以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代的胺包括天然存在之經取代的胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、三甲胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海巴明哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌
Figure 106129811-12-01
(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。特定而言有機無毒鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。在一具體例中本揭示之化合物為一鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為一藥學上可接受的鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為乙酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為苯甲酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為苯磺酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為酒石酸氫鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為溴化物鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為碳酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為氯化物鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為檸檬酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為依地酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為乙二磺酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為丙酸酯月桂基硫酸(estolate)鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為反丁烯二酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為葡庚糖酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為葡萄糖酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為氫溴酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為氫氯酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為碘化物鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為乳酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為乳糖酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為蘋果酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為順丁烯二酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為杏仁酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為甲磺酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為溴甲烷鹽。
在一具體例中，本揭示之化合物為甲硫酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為萘磺酸(napsylate)鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為硝酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為雙羥萘酸(pamoate)鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為磷酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為二磷酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為水楊酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為雙水楊酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為硬脂酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為丁二酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為硫酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為酒石酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為甲苯磺酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為三乙基碘鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為戊酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為鋁鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為苄星(benzathine)鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為鈣鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為乙二胺鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為離胺酸鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為鎂鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為葡甲胺(meglumine)鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為鉀鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為普魯卡因鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為鈉鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為氨丁三醇(tromethamine)鹽。在一具體例中，本揭示之化合物為鋅鹽。
本揭示之化合物可存在為不同的互變異構體。在一具體例中，該化合物係呈繪製或命名的形式。在另一具體例中，該化合物係呈繪製或命名以外的互變異構形式。本揭示之化合物可存在為鹽及溶劑合物形式中的一者或混合物。舉例而言本揭示之化合物可為實質純的特定鹽或溶劑合物形式否則可以為二種或更多種鹽或溶劑合物形式之混合物。在一具體例中，該化合物係呈溶劑合物的形式。在一特定具體例中，該化合物係存在為水合物。 化合物
如上廣泛地描述，本揭示提供化合物及其一藥學上可接受之鹽，其中該化合物符合式(IA)：
Figure 02_image005
(IA)。
於式IA中，RA 係選自於下列所組成的群組：H、C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C14 -碳環、(C3 -C14 -碳環)-C1 -C6 -烷基-、3-至14-員雜環或雜環-C1 -C6 -烷基-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)、(3-至14-員雜環)氧基-、C6 -C14 -芳基、(C6 -C14 -芳基)-C1 -C6 -烷基-、C6 -C14 -芳基氧基-、-(CH2 )0-6 NR1 (CH2 )0-6 C(O)R2 、NR1 R2 、C(O)NR1 R2 、NR1 C(NR2 )NR1 R2 、NR1 C(NR2 )(=NR1 )、SR1 、-CN及-OH。各烷基、烯基、烷氧基、芳基及雜環係以獨立地選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：R1 、OR1 、鹵基、-N=N-R1 、NR1 R2 、-(C1 -C6 -烷基)NR1 R2 、-C(O)OR1 、-C(O)NR1 R2 、-OC(O)R1 、-CN、-OP(O)(OR1 )1-2 及側氧基。
RB 係選自於下列所組成的群組：H、C2 -C6 -烯基及C1 -C6 -烷基，其中RB 係以一或多個R1 予以選擇性取代；
RC 、RD 及RE 係獨立地選自於下列所組成的群組：C3 -C14 -碳環、C6 -C14 -芳基及3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。RC 、RD 及RE 係以獨立地選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：R1 、-OR1 、鹵基、-NR1 R2 、-(C1 -C6 -烷基)-NR1 R2 、-C(O)OR1 、-C(O)NR1 R2 、-NO2 、-CN及側氧基。
R1 及R2 係獨立地選自於下列所組成的群組：H、D (2 H)、-CN、-OH、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、C2 -C6 -烯基、NH2 、C2 -C6 -炔基、-S(O)0-2 -(C1 -C6 -烷基)、-S(O)0-2 -(C6 -C14 -芳基)、-C(O)(C1 -C6 -烷基)、-C(O)(C3 -C14 -碳環)、-C3 -C14 -碳環、C6 -C14 -芳基、3-至14-員雜環或雜環(C1 -C6 -烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。
各R1 及R2 係以獨立地選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵基、-NH2 、-NHC(O)(OC1 -C6 -烷基)、-NO2 、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1 -C6 -烷基)、-C1 -C6 -烷基(C1 -C6 -烷氧基)、-C(O)NH2 、C1 -C6 -烷基、-C(O)C1 -C6 -烷基、-OC1 -C6 -烷基、-Si(C1 -C6 -烷基)3 、C6 -C14 -芳基、-(C1 -C6 -烷基)(C6 -C14 -芳基)、3-至14-員雜環或雜環(C1 -C6 -烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，及-O(C6 -C14 -芳基)。R1 及R2 內之各烷基、芳基及雜環係以獨立地選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、-OC1 -C6 -烷基、鹵基、-NH2 、-(C1 -C6 -烷基)NH2 、-C(O)OH、CN及側氧基。
在式IA化合物的一些具體例中，RD 及RE 係獨立地選自於C3 -C14 -碳環、C6 -C14 -芳基及3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。更具體地，RD 及RE 係獨立地選自於C3 -C14 -碳環及C6 -C14 -芳基，或C5 -C7 -碳環及C6 -C10 -芳基。在例示具體例中，RD 及RE 係獨立地選自於環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基及苯基。舉例來說，RD 及RE 中之一者係環己基或環己烯基以及另一者係苯基。
在其他具體例中，選擇性地組合以本文所述之任何其他的具體例，RA 係選自於下列所組成的群組：C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C1 -C6 -烷氧基、C3 -C14 -碳環、(C3 -C14 -碳環)-C1 -C6 -烷基、3-至14-員雜環或雜環(C1 -C6 -烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)、C6 -C14 -芳基、(C6 -C14 -芳基)-C1 -C6 -烷基-、C6 -C14 -芳基氧基、-(CH2 )0-6 NR1 (CH2 )0-6 C(O)R2 、NR1 R2 、NR1 C(NR2 )NR1 R2 、-CN及-OH。取代基R1 及R2 具有以上本文關於式IA所述之意義。
各種其他的具體例提供一種式IA化合物，其中RA 係選自於下列所組成的群組：H、OH、NH2 、CN、C1 -C6 -烷基、羥基-C1 -C6 -烷基-、NC-C1 -C6 -烷基-、-C1 -C6 -烷基-NH(C1 -C6 -烷基)、NH2 -C1 -C6 -烷基-、-(CH2 )0-1 -NH-C(O)R2 (其中R2 為NH2 、以獨立地選自於下列之一或多個取代基予以選擇性取代的C1 -C6 -烷基：鹵基、羥基-C1 -C6 -烷基-、以C1 -C6 -烷基及側氧基之一或多者取代基予以選擇性取代的3-至14-員雜環，及C3 -C14 -碳環)、-NHR2 (其中R2 為獨立地選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的3-至14-員雜環：R1 、OR1 、鹵基、-N=N-R1 、NR1 R2 、-(C1 -C6 -烷基)NR1 R2 、-C(O)OR1 、-OC(O)R1 、-CN、-OP(O)(OR1 )1-2 ，及側氧基)、-C(O)NR1 R2 (其中R1 及R2 係獨立地為H、C1 -C6 -烷基、羥基-C1 -C6 -烷基-、3-至14-員雜環-C1 -C6 -烷基-、C6 -C14 -芳基氧基-或(3-至14-員雜環)氧基-)。
在一些具體例中，RA 係選自於下列所組成的群組：C1 -C6 -烷基、-(CH2 )0-6 NR1 (CH2 )0-6 C(O)R2 、NR1 R2 及NR1 C(NR2 )NR1 R2 。舉例而言，RA 可以是C1 -C6 -烷基或NR1 R2 。在例示具體例中，RA 是NR1 R2 。依據各種具體例，一些式IA化合物具有二級胺基團，亦即，RA 為NR1 R2 ，其中R1 為H且R2 係如上文所定義。
在各種具體例中，一些式IA化合物符合式IB：
Figure 02_image006
(IB)。
依據各種具體例，於式IB化合物及其藥學上可接受之鹽中，RC 為C3 -C14 -碳環或3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。RC 係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、C6 -C14 -芳基、(C6 -C14 -芳基)-C1 -C6 -烷基-、羧基、-CN、側氧基、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及-NH(C1 -C6 -烷基)。該C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及NH(C1 -C6 -烷基)係以下列之一或多者予以獨立且選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、羧基、-CN及側氧基。
取代基RD 及RE 獨立地為C3 -C14 -碳環或3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。RD 及RE 係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、C6 -C14 -芳基、(C6 -C14 -芳基)-C1 -C6 -烷基-、羧基、-CN、側氧基、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及-NH(C1 -C6 -烷基)。該C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及NH(C1 -C6 -烷基)係以下列之一或多者予以獨立且選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、羧基、-CN及側氧基。
取代基R1 係選自於下列所組成的群組：H、C1 -C6 -烷基、C3 -C14 -碳環及3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。各者R1 係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、-NO2 、-CN、側氧基、羧基、-C(O)OC1 -C6 -烷基、(C1 -C6 -烷基)OC1 -C6 -烷基-、-C(O)NH2 、C1 -C6 -烷基、-C(O)H、C1 -C6 -烷氧基、(C1 -C6 -烷基)N(H)-芳基-、(C6 -C14 -芳基)C1 -C6 -烷基-、5-至7-員雜芳基、(5-至7-員雜芳基)-C1 -C6 -烷基-、C6 -C14 -芳基氧基、(C6 -C14 -芳基)(C1 -C6 -烷氧基)-、(5-至7-員雜芳基)氧基-及(5-至7-員雜芳基)(C1 -C6 -烷氧基)-。該C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、(C1 -C6 -烷基)N(H)-、-C(O)OC1 -C6 -烷基、(C1 -C6 -烷基)OC1 -C6 -烷基-、-C(O)NH2 、C6 -C14 -芳基、(C6 -C14 -芳基)C1 -C6 -烷基-、5-至7-員雜芳基、(5-至7-員雜芳基)-C1 -C6 -烷基-、C6 -C14 -芳基氧基、(C6 -C14 -芳基)(C1 -C6 -烷氧基)-、(5-至7-員雜芳基)氧基-及(5-至7-員雜芳基)(C1 -C6 -烷氧基)-，係以羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 -烷基)N(H)-、-COOH、-CN及側氧基之一或多者予以選擇性取代。再者，R1 內的各雜芳基具有1至4個雜芳基環成員，其等為選自於N、O及S之雜原子。
依據各種具體例，於一些式IB化合物中，RD 為以下列所組成的群組之一或多個成員予以選擇性取代的C3 -C14 -碳環：羥基、鹵素、-NH2 、-C(O)OH、-CN、側氧基、烷基、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-。該C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-係以下列之一或多者予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、-C(O)OH、-CN及側氧基。
一些具體例提供式IB化合物其中RD 為苯基。在其他具體例中，RD 為環己-1-烯-1-基。
依據額外的具體例，於其他的式IB化合物中，RE 為以下列所組成的群組之一或多個成員予以選擇性取代的C3 -C14 -碳環：羥基、鹵素、-NH2 、-C(O)OH、-CN、側氧基、烷基、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-。該C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-係以下列之一或多者予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、-C(O)OH、-CN及側氧基。
RE 之特定實例包括但不限於選自於下列所組成的群組之一成員：環己-1-烯-1-基、(2 H9 )環己-1-烯-1-基、環己-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟環己-1-烯-1-基、環戊-1-烯-1基、環戊基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-3-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氫呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基。
舉例而言，於一些式IB化合物內RE 為苯基。選擇性地組合以此具體例，RD 為環己-1-烯-1-基。
在另一具體例中，RD 或RE 為選擇性取代的苯基，例如以鹵素、胺基、羥基及烷氧基所組成的一或多個基團予以選擇性取代。舉例來說，RD 或RE 為以F、Cl、NH2 及OH所組成的一或多個基團取代的苯基。於一特定的具體例中環RD 為苯基，例如2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-胺基苯基或4-羥基苯基。
於關於式IB之其他的具體例中，RC 係C3 -C14 -碳環或3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)且係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、-C(O)OH、-CN、側氧基、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-。該C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-係以羥基、鹵素、-NH2 、-C(O)OH、-CN及側氧基予以選擇性取代。
在各種具體例中，RD 為一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。在一具體例中，RD 為一飽和或部分不飽和之選擇性取代的碳環。該碳環係以選自於下列所組成的群組之一或多個成員予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。在另一具體例中，該飽和或部分不飽和之碳環係以一或多個鹵素，例如一或二個F予以取代。RD 之更具體實例包括選擇性取代的環己-1-烯-基及一經氘化的飽和或部分不飽和環。在一特定具體例中，該環為完全氘化的。RD 之例示性實例包括環己-1-烯-1-基(E)、(2 H9 )環己-1-烯-1-基、環己-E,Z-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟環己-1-烯-1-基、環戊-E1-烯-1基及環戊基。
於一些具體例中RD 為以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的雜環：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。舉例而言，該雜環為芳族，即雜芳基。實例包括吡啶基，例如吡啶-3-基或吡啶-2-基。其他實例包括吡唑基、4-甲氧基吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-3-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基(Z)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氫呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基。
在其他具體例中，RD 為以一或多個鹵素或烷氧基予以選擇性取代的非芳族雜環。舉例來說，鹵素為一或二個F。
在其他具體例中，RD 為氘化的雜環。在一具體例中，該環為完全氘化的。在一特定具體例中，RD 為哌啶-1-基，例如(2 H10 )哌啶-1-基。
於各種具體例中RE 為一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。於一特定的具體例中RE 為苯基，例如2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-胺基苯基及4-羥基苯基。在一具體例中，RE 為一飽和或部分不飽和之碳環，其係以選自於下列所組成的群組之一或多個成員予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。在一些具體例中，該飽和或部分不飽和之碳環係以一或多個鹵素，例如一或二個F予以取代。舉例來說，RE 係選擇性取代的環己-1-烯-基，或一部分或完全氘化的飽和或部分不飽和環。RE 之例示性實例包括環己-1-烯-1-基(E)、(2 H9 )環己-1-烯-1-基、環己-E,Z-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟環己-1-烯-1-基、環戊-E1-烯-1基及環戊基。
於其他的具體例中RE 為以選自於下列所組成的群組之一或多個成員予以選擇性取代的雜環：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。在一具體例中，該雜環為芳族，即雜芳基，包括吡啶基例如吡啶-3-基及吡啶-2-基。於一些具體例中該雜芳基為吡唑、4-甲氧基吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基或1H-吡咯-3-基。
在一具體例中，RE 為以一或多個鹵素或烷氧基予以選擇性取代的非芳族雜環。舉例來說，於RE 係以鹵素取代的具體例中，該鹵素為一或二個F。在其他具體例中，該雜環為氘化的，例如完全氘化的。RE 之例示性實例包括哌啶-1-基、(2 H10 )哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基(Z)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氫呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基。
在其他具體例中，RD 及RE 係如本文所定義的相同。於一具體例中環A及環B二者均為苯基。在一具體例中，環A及環B為不同的且如本文所定義。在一具體例中，環A為苯基且環B係選自於下列所組成的群組：2-氟苯基、3-氟苯基、4-胺基苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、1H-吡唑-4-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基，及1H-吡咯-3-基，。在一具體例中，環B為苯基且環A係選自於下列所組成的群組：2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、哌啶-1-基、(2 H10 )哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、環己-1-烯-1-基(E)、(2 H9 )環己-1-烯-1-基、環己-E,Z-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟環己-1-烯-1-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基(Z)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、環戊基、環戊-E1-烯-1基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氫呋喃-3-基及3,3-二氟吡咯啶-1-基。
在各種具體例中，RE 為苯基且RD 為環己-1-烯-1-基(E)。於額外的具體例中其他的組合RE /RD 為預期的，例如苯基/2-氟苯基、苯基/3-氟苯基、苯基/3-氯苯基、苯基/哌啶-1-基、苯基/(2 H10 )哌啶-1-基、苯基/4,4-二氟哌啶-1-基、苯基/環己-1-烯-1-基(E)、苯基/(2 H9 )環己-1-烯-1-基、苯基/環己-E,Z-1,3-二烯-1-基、苯基/4,4-二氟環己-1-烯-1-基、苯基/5,6-二氫-2H-哌喃-3-基(Z)、苯基/3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、苯基/環戊基、苯基/環戊-E1-烯-1基、苯基/1H-吡咯-3-基、苯基/1H-吡咯-1-基、苯基/四氫呋喃-3-基、苯基/3,3-二氟吡咯啶-1-基，及吡啶-2-基/苯基。
如上更廣泛地描述，依據各種具體例中，RC 係一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、一碳環或一雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、碳環及雜環係以下列予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、一碳環或一雜環，其中該碳環及雜環係以一或更多個OH、側氧基、胺基、鹵基及鹵烷基予以選擇性取代。於額外的具體例中，RC 係一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以下列予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN及側氧基。任擇地，RC 係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的碳環：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、磷酸、硫酸、烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、一碳環或一雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、碳環及雜環係以下列予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、磷酸、硫酸、一碳環或一雜環，其中該碳環及雜環係以一或更多個OH、側氧基、胺基、鹵基及鹵烷基予以選擇性取代。舉例而言，該選擇性取代的碳環為芳族，即芳基，其係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：OH、胺基、鹵素、烷基、烷氧基及環烷氧基，其中該烷基、烷氧基、環烷氧基係以一或更多個OH、鹵素、胺基、側氧基、一碳環或雜環予以選擇性取代，其中該碳環及雜環係以一或更多個羥基、鹵素、側氧基、烷基及鹵烷基予以選擇性取代。在一具體例中，芳基，例如苯基，係以OH、鹵素、烷氧基、胺基、鹵烷氧基、胺基乙氧基及羥基乙氧基予以選擇性取代。RC 之特定實例包括以選自於下列之一取代基予以選擇性取代的苯基：OH、F、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二甲基胺基乙氧基、2-羥基乙氧基及磷酸。
在各種具體例中，RC 係選自於下列所組成的群組：3-羥苯基、4-羥苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-2-甲氧基苯基、3,4-二羥苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基、3-氟-4-羥苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羥苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-胺基-4-羥苯基、3-胺基-4-氟苯基、3-(N,N-二甲基胺基乙氧基)-4-羥苯基、3-氯-2-羥苯基、3-羥乙氧基-4-羥苯基、
Figure 02_image008
，
Figure 02_image010
,
Figure 02_image012
，
Figure 02_image014
，及
Figure 02_image016
。
於還有其他的具體例中，RC 係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的一雜環：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、磷酸、硫酸、烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、一碳環或一雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、碳環及雜環係以一或多個羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、磷酸、硫酸、一碳環或一雜環予以選擇性取代，其中該碳環及雜環係以OH、側氧基、胺基、鹵基及鹵烷基予以選擇性取代。舉例而言，該碳環為芳族，例如雜芳基，其係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：OH、胺基、鹵素、烷基、烷氧基及環烷氧基，其中該烷基、烷氧基及環烷氧基係以一或更多個OH、鹵素、胺基、側氧基、一碳環或雜環予以選擇性取代，其中該碳環及雜環係以羥基、鹵素、側氧基、烷基及鹵烷基予以選擇性取代。在一些具體例中，RC 係以一或更多個OH、胺基、烷基、羧基、烷基、烷氧基及環烷氧基予以選擇性取代的一雜芳基基團，其中該烷基係以下列予以選擇性取代：OH、胺基、側氧基、烷氧基、以側氧基予以選擇性取代的雜環，以及其中該環烷氧基係以OH予以選擇性取代。RC 之特定實例包括6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、喹啉-6-基、2-甲基喹啉-6-基、2-甲氧基喹啉-6-基、2-羥甲基喹啉-6-基、3-羥基-2-甲基喹啉-6-基、2-胺基喹唑啉-6-基(2-aminoquniazolin-6-yl)、4-胺基喹唑啉-6-基、
Figure 106129811-12-04
啉-6-基(cinnolin-6-yl)、喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、2-氯喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-氯喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-胺基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-羥基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、1,8-
Figure 106129811-12-03
啶-3-基(1,8-naphthyridin-3-yl)或咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。
在其他具體例中，RC 係選自於下列所組成的群組：6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、喹啉-6-基、2-甲基喹啉-6-基、2-甲氧基喹啉-6-基、2-羥甲基喹啉-6-基、3-羥基-2-甲基喹啉-6-基、2-胺基喹唑啉-6-基(2-aminoquniazolin-6-yl)、4-胺基喹唑啉-6-基、
Figure 106129811-12-04
啉-6-基(cinnolin-6-yl)、喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、2-氯喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-氯喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-胺基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-羥基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基、1,8-
Figure 106129811-12-03
啶-3-基(1,8-naphthyridin-3-yl)、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、
Figure 02_image018
，
Figure 02_image020
，
Figure 02_image022
，
Figure 02_image024
，
Figure 02_image026
，
Figure 02_image028
，
Figure 02_image030
，
Figure 02_image032
，
Figure 02_image034
，
Figure 02_image036
，
Figure 02_image038
，
Figure 02_image040
，
Figure 02_image042
，
Figure 02_image044
，
Figure 02_image046
，
Figure 02_image048
，
Figure 02_image050
，
Figure 02_image052
，
Figure 02_image054
，
Figure 02_image056
，
Figure 02_image058
及
Figure 02_image060
。
任擇地，例示性式IB化合物提供如4-甲氧基苯基之RC 。
在各種具體例中，R1 為H或烷基、一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、NO2 、羧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、CN、側氧基、烷基、醯基、烷氧基及烷基胺基，以及其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷氧基烷基及烷基胺基羰基係以羥基、鹵素、胺基、烷基胺基、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。在一具體例中，R1 為以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的烷基：羥基、鹵素、NH2 、NO2 、羧基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、CN、側氧基、烷基、醯基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基係以羥基、鹵素、NH2 、烷基胺基、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。在另一具體例中，R1 為以OH及側氧基予以取代的烷基。在各種其他具體例中，R1 為羥乙醯基；以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的碳環：羥基、鹵素、NH2 、NO2 、羧基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、CN、側氧基、烷基、醯基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基係以羥基、鹵素、NH2 、烷基胺基、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代；或是以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的雜環：羥基、鹵素、NH2 、NO2 、羧基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、CN、側氧基、烷基、醯基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基係以羥基、鹵素、NH2 、烷基胺基、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代。依據一些具體例，該選擇性取代的雜環係吡啶基、吡
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基、嘧啶基、嗒
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基、1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
基、1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
基、吡啶-2-基、吡
Figure 106129811-12-01
-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基、1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基或1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-3-基。在一具體例中，R1 係吡啶基、吡
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基、嘧啶基、嗒
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基、1,3,5-三
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基或1,2,4-三
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基，其之各者係以一或多個F、Cl、CN、OH、-NO2 、-NH2 、-NHMe-C(O)NH2 及甲氧基予以選擇性取代。在一具體例中該取代基為F、Cl、CN或OH。在另一具體例中，該選擇性取代的雜環係吡啶-2-基、吡
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-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒
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-3-基、1,3,5-三
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-2-基或1,2,4-三
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-3-基，其之各者係以一或多個F、Cl、CN、OH、NO2 、NH2 、NHMe-C(O)NH2 及甲氧基予以選擇性取代。在一具體例中該取代基為F、Cl、CN或OH。
依據各種具體例，選擇性地組合以本文所述之任何其他的具體例，本揭示提供式IB化合物，其中R1 係選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的3-至14-員雜環：羥基、鹵素、-NH2 、-NO2 、-C(O)OH、-C(O)OC1 -C6 -烷基、(C1 -C6 -烷基)N(H)C(O)-、-CN、側氧基、C1 -C6 -烷基、-C(O)H、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-。該C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基及(C1 -C6 -烷基)N(H)-、C(O)OC1 -C6 -烷基及(C1 -C6 -烷基)N(H)C(O)-係以下列之一或多者予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2 、(C1 -C6 -烷基)N(H)-、-C(O)H、-CN及側氧基。
於更特定的具體例中，R1 係選自於下列所組成的群組：吡啶-2-基、吡
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-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒
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-3-基、1,3,5-三
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-2-基、1,2,4-三
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-3-基，其之各者係以下列之一或多者予以選擇性取代：F、Cl、CN、OH、-NO2 、-NH2 、-NHMe、-C(O)NH2 及甲氧基。
R1 之例示性部分係選自於下列所組成的群組：
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及
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。
在一具體例中，R1 為以OH、胺基、烷基、烷氧基及烷氧基烷基予以選擇性取代的5員雜環，其中該烷基、烷氧基及烷氧基烷基係以一或更多個OH、側氧基、胺基、烷氧基及醯基氧基予以選擇性取代。舉例而言，R1 為咪唑、吡唑基、異
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唑、噻唑基、4,5-二氫噻唑基、1H-1,2,4-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,3,4-
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二唑基、1,2,5-
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二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑-2-基，其係以OH、胺基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基予以選擇性取代，其中該烷基、烷氧基及烷氧基烷基係以OH、側氧基及胺基予以選擇性取代。
任擇地，依據其他的具體例，R1 為咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、異
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唑-3-基、異
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唑-4-基、異
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唑-5-基、噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、1,3,4-
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二唑-2-基、1,2,5-
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二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其係以OH、胺基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基予以選擇性取代，其中該烷基、烷氧基及烷氧基烷基係以OH、側氧基及胺基予以選擇性取代。
R1 之特定實例係選自於下列所組成的群組：
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及
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。
本揭示亦提供具有通式I之化合物：
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(I) 其中環A及環B係獨立地為一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基及烷基胺基，其中該烷基、烷氧基及烷基胺基係以羥基、鹵素、胺基、羧基、CN及側氧基予以選擇性取代；
於此具體例中，環C係一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、一碳環或一雜環，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、環烷氧基、碳環及雜環係以下列予以選擇性取代：羥基、鹵素、NH2 、羧基、CN、側氧基、一碳環或一雜環，其中該碳環及雜環係以OH、側氧基、胺基、鹵基及鹵烷基予以選擇性取代；
R1 為H或烷基、一碳環或一雜環，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、NO2 、CN、側氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、胺基羰基、烷基、醯基、烷氧基、烷基胺基 芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基氧基及雜芳基烷氧基，其中該烷基、烷氧基、烷基胺基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、胺基羰基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、雜芳基氧基及雜芳基烷氧基係以羥基、鹵素、胺基、烷基胺基、羧基、CN或側氧基予以選擇性取代。
本揭示的化合物也可以包含一個或多個同位素取代基(isotopic substitutions)。舉例來說，H可以是任何同位素型式，包括1 H、2 H(D或氘(deuterium))和3 H(T或氚(tritium))；C可以是任何同位素型式，包括11 C、12 C、13 C和14 C；N可以是任何同位素型式，包括13 N、14 N和15 N；O可以是任何同位素型式，包括15 O、16 O和18 O；F可以是任何同位素型式，包括18 F；以及類推。舉例來說，該化合物係富含H、C、N、O及/或F之特定的同位素型式達至少大約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。此等化合物可以稱為「同位素體(isotopologues)」且可以用於本文所揭示的治療方法或可以用於偵測化合物的分析中，舉例而言，於測試其他含非同位素的化合物之競爭分析內。在一具體例中，本揭示的化合物包含一種同位素。於一具體例中該同位素為氘。
符合式IA的特定化合物或其藥學上可接受之鹽，包括以下表1內的該等： 表1
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符合式IB的特定化合物或其藥學上可接受之鹽，包括以下表2內的該等： 表2
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本揭示也可以包含以上所述化合物的前驅藥。於適用時合適的前驅藥包括已知的胺基保護基及羧基保護基，該等保護基在生理條件下釋放，例如經水解而得到母體化合物。一特定類別之前驅藥為下列化合物，該等化合物之胺基、甲脒基、胺基伸烷基胺基、亞胺基伸烷基胺基或胍基中之氮原子係經羥基(OH)、烷基羰基(-CO-R’’’)、烷氧羰基(-CO-OR’’’)、醯氧基烷基-烷氧羰基(-CO-O-R’’’-O-CO-R’’’)—其中R’’’為單價或二價基團且如上定義—或是具有式-C(O)-O-CP1P2-鹵烷基之基團，其中P1及P2為相同或不同的且為H、低級烷基、低級烷氧基、氰基、鹵基、低級烷基或芳基，予以取代。在一特定具體例中，氮原子為本揭示之化合物之甲脒基的氮原子之一。此等前驅藥化合物係藉由使上述本揭示之化合物與活化醯基化合物反應使得本揭示之化合物中之氮原子與活化醯基化合物之羰基鍵結而製備。合適的活化羰基化合物含有鍵結於羰基碳之優良離去基且包括醯基鹵、醯基胺、醯基吡錠鹽(pyridinium salts)、醯基烷氧化物，尤其是醯基苯氧化物諸如對硝基苯氧基醯基、二硝基苯氧基醯基、氟苯氧基醯基及二氟苯氧基醯基。反應一般放熱且於諸如-78℃至約50℃之降低溫度下在惰性溶劑內進行。反應通常亦在無機鹼諸如碳酸鉀或碳酸氫鈉，或有機鹼諸如胺，包括吡啶、三乙胺等，之存在下進行。一種製備前驅藥之方式描述於WO 9846576內，其之內容以全文引用的方式併入本文中作為參考。
本揭示之化合物可以呈不同的共振形式存在且所有此等共振形式均落在本文中本揭示之範疇內。
本揭示之化合物係由市售之起始材料及試劑、使用標準有機合成技術予以製備。應瞭解到用於製備本揭示之化合物的合成程序會視化合物中存在之特定取代基而定，且可能需要有機合成標準的各種保護及去保護步驟但在下列一般流程中可能未加以說明。
在特定具體例中，符合式IB之本揭示之化合物可藉由一般流程1予以製備。 流程1
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Figure 02_image582
Figure 02_image584
於流程1之步驟A中，含有RC 之乙酸酯起始材料a係於合適的強鹼，諸如第三丁氧基鉀，之存在下與碳酸二甲酯反應，以提供丙二酸二甲酯中間物b，其於合適的溶劑諸如二甲苯內與中間物c，RD 及RE 取代的1H-吡唑-5-胺，起反應以提供含有環RC 、RD 及RE 之5-羥基取代的吡唑并嘧啶酮中間物d。繼而藉由5-羥基與氯化磷醯起反應而轉變成氯中間物e，其亦將7-酮基轉變成氯。於步驟D中藉由使中間物e與甲氧化鈉起反應而使7-氯基轉變成甲氧基以提供中間物f，其繼而於步驟E中藉由鈀催化劑存在之下與胺中間物g反應而使吡唑并嘧啶酮環之5-位置處胺化以提供中間物h。最終，於步驟F中7-甲氧基係水解成酮以提供式(IB)之終產物。
來自流程1的胺基吡唑中間物c可以由市售之起始材料及試劑、使用標準有機合成技術予以製備。流程2圖解製備該中間物的一般程序。 流程2
Figure 02_image586
含有RD 之乙腈中間物m係用合適的鹼催化劑如六甲基二矽氮烷鈉而與含有RE 之酯n反應以形成含RD 及RE 二者之3-側氧-丙腈中間物o。此繼而與水合肼反應以形成5-胺基吡唑并中間物c，其可用於流程1內來製備本揭示之化合物。
於本揭示的一態樣中，提供一種用於製備式IA或IB之一化合物的方法
Figure 02_image006
(IB) 其中RC 、RD 、RE 及R1 係如本文所定義，其包含使式h的一化合物水解
Figure 02_image588
h
提供一種用於製備式h的化合物之方法
Figure 02_image588
h ，其包含使具式f的一化合物
Figure 02_image590
f 其中X為一鹵素，與式g的一胺反應
Figure 02_image592
g 其中R1 係如本文所定義。
在一具體例中，X為Cl。在一具體例中，該反應係用一種鈀複合物，例如鈀-4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(palladium-Xantphos)複合物予以催化。舉例來說，該反應係用Pd(OAc)2 -4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽複合物予以催化。在一具體例中，該反應係於二
Figure 106129811-12-02
烷溶劑內執行。
在另一具體例中，提供一種用於製備式f的化合物之方法
Figure 02_image590
f ，其包含使式e的一化合物
Figure 02_image594
e 與甲氧化鈉起反應。在一具體例中該反應係於甲醇內執行。
在一具體例中，提供一種用於製備式e的一化合物之方法
Figure 02_image594
e ，其包含使式d的一化合物
Figure 02_image596
d 與氯化磷醯起反應。在一具體例中，該反應予以加熱。
在一具體例中，提供一種用於製備式d的化合物之方法
Figure 02_image596
d ，其包含使式c的一化合物
Figure 02_image598
c 與式b的一化合物反應
Figure 02_image600
b
在一具體例中，提供一種用於製備式b的一化合物之方法
Figure 02_image602
b ，其包含使式a的一化合物
Figure 02_image603
a 與碳酸二甲酯反應。 使用方法
MAT2A酵素催化細胞內由甲硫胺酸及ATP合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM)。因此，於本揭示的另一態樣中提供一種抑制一細胞內由甲硫胺酸及ATP合成SAM之方法，其包含引入一有效量之式IA或IB之化合物或其之一鹽至該細胞內。於本揭示的另一態樣中，式IA或IB之化合物可以用來鑑定為MAT2A的抑制劑之其他化合物，舉例而言，於一種用於結合MAT2A或用於抑制SAM生產之競爭分析內。一種具有可偵測標示的測試化合物與MAT2A之結合或抑制SAM之生產可以在本揭示之未標示的化合物存在和不存在的情況下進行測量。
已經證明酵素MAT2A之過度表現媒介了某些癌症。因而，於本揭示的一態樣中提供一種用於治療由MAT2A之過度表現所媒介的一癌症之方法，其包含使該癌症接觸一有效量之式IA或IB之化合物或其一藥學上可接受之鹽。於本揭示的另一態樣中提供一種用於治療一哺乳動物體內由MAT2A之過度表現所媒介的一疾病或病況之方法，其包含投與一有效量之式IA或IB之化合物或其一藥學上可接受之鹽至該哺乳動物。在一具體例中，癌症為神經胚細胞瘤、腸癌諸如直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉癌及遺傳性非息肉性結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌(tong carcinoma)、唾腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓質癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤諸如神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經管胚細胞瘤及周圍神經外胚層母細胞瘤、何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巴氏(Burkitt)淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-細胞白血病、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及漿細胞瘤。在一具體例中，癌症為肺癌、非小細胞肺(NSLC)癌、支氣管肺泡細胞肺癌(bronchioloalviolar cell lung cancer)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚或眼球內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區的癌症、胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、女陰癌、何杰金氏症、食管癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌症、副甲狀腺癌症、腎上腺癌症、軟組織肉瘤、尿道癌症、陰莖癌症、前列腺癌、膀胱癌症、腎或輸尿管癌症、腎細胞癌、腎盂癌症、間皮瘤、肝細胞癌、膽道癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、中樞神經系統(CNS)的贅生物、脊柱軸腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、星細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、腦脊髓膜瘤、鱗狀細胞癌、腦垂體腺瘤，包括以上癌症任一者之不反應變體(refractory versions)，或以上癌症一種或更多種之組合。 甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)為所有正常組織上都存在的酵素其催化甲硫腺苷(MTA)轉化成腺嘌呤及5-甲硫核糖-1-磷酸鹽。腺嘌呤予以再利用以產生腺苷單磷酸鹽，以及5-甲硫核糖-1-磷酸鹽轉化成甲硫胺酸及甲酸。因為此再利用路徑，所以當舉例而言用抗代謝劑，例如L-阿拉諾新(L-alanosine)來阻斷從頭合成嘌呤之合成作用時，MTA能作用為一種替代的嘌呤來源。許多人類及鼠類惡性細胞都缺乏MTAP活性。MTAP缺乏症不只在組織培養細胞內發現，而且缺乏症還存在於原發性白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟癌、非小細胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星細胞瘤、骨肉瘤、頭頸部癌、黏液樣軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織癌、非何杰金氏淋巴瘤及間皮瘤。據K. Marjon等人之Cell Reports 15 (2016) 574-587業已報導，用shRNA來使MAT2A表現減量(knocking down)會抑制零MTAP(MTAP null)之癌細胞的增殖，此係使用MAT2A之小分子抑制劑，例如本揭示之該等予以證實，該報導係藉此併入以作為參考資料。一種零MTAP(MTAP null)癌症為一種MTAP基因已經刪失或遺失不然就是去活的癌症或是一種MTAP蛋白質功能降低或減弱的癌症。
因此，於本揭示之一具體例中提供一種用於治療一個體內的零MTAP(MTAP null)癌症的方法，其中該癌症係特徵在於，與存在MTAP基因且完全運作之癌症相比之下，MTAP表現之下降或缺乏或MTAP基因之缺乏或MTAP蛋白質之功能下降，該方法包含投與一治療有效量之式IA或IB之化合物或其一藥學上可接受之鹽至該個體。在另一具體例中，提供一種治療一個體內之一零MTAP癌症的方法，其包含投與一有效量之式IA或IB之化合物或其一藥學上可接受之鹽至該個體。在一具體例中，零MTAP癌症為白血病、神經膠質瘤、黑色素瘤、胰臟、非小細胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星細胞瘤、骨肉瘤、頭頸部癌、黏液樣軟骨肉瘤、卵巢癌、子宮內膜癌、乳癌、軟組織肉瘤、非何杰金氏淋巴瘤或間皮瘤。在一具體例中零MTAP癌症為胰臟癌。在一具體例中，零MTAP癌症為膀胱癌、黑色素瘤、腦癌、肺癌、胰臟癌、乳癌、食道癌、頭頸部癌、腎臟癌、結腸癌、瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)或外膜細胞淋巴瘤(MCL)。在一具體例中，零MTAP癌症為胰臟癌。在一具體例中，癌症為胃癌。在一具體例中，癌症為結腸癌。在一具體例中，零MTAP癌症為肝癌。在一具體例中，零MTAP癌症為多形性神經膠質母細胞瘤(GBM)。在一具體例中，零MTA癌症為膀胱癌。在一具體例中零MTAP癌症為食道癌。在一具體例中，零MTAP癌症為乳癌。在一具體例中，零MTAP癌症為NSLCC。在一具體例中，零MTAP癌症為MCL。在一具體例中，零MTAP癌症為DLBCL。在一具體例中，零MTAP癌症為ALL。
零MTAP細胞株之基因體分析顯示出也併入KRAS突變或p53突變之細胞株對MAT2A抑制作用是敏感性的。因此，本揭示的一態樣提供一種用於治療一個體內的癌症之方法，其中該癌症係特徵在於MTAP表現之下降或缺乏或MTAP基因之缺乏或MTAP蛋白質之功能下降，該方法包含投與一治療有效量之式IA或IB之化合物至該個體，其中該癌症係進一步特徵在於存在突變KRAS或突變p53。於本揭示的另一態樣中，提供一種治療一個體內具有突變KRAS或突變p53之零MTAP癌症的方法，其包含投與一有效量之式IA或IB之化合物或其一藥學上可接受之鹽至該個體。在一具體例中，癌症為零MTAP及KRAS突變。在一具體例中，癌症為零MTAP及p53突變。在一具體例中，癌症為零MTAP、KRAS突變及p53突變。
術語「突變KRAS」或「KRAS突變」係指併入改變其正常功能之活化性突變的KRAS蛋白質以及編碼此蛋白質之基因。舉例而言，一突變KRAS蛋白質可以於殘基12或13處併入一單一胺基酸取代。在一特定具體例中，該KRAS突變併入一G12X或G13X取代，其中X代表在指示位置之任何胺基酸變化。在一特定具體例中，該取代為G12V、G12R、G12C或G13D。在另一具體例中，該取代為G13D。按「突變p53」或「p53突變」係指併入抑制或消除其腫瘤抑制子功能之突變的p53蛋白質(或編碼該蛋白質之基因)。在一具體例中，該p53突變為，Y126剪接、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261剪接、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。在一具體例中，前述癌症為非小細胞肺癌(NSLCC)、胰臟癌、頭頸部癌、胃癌、乳癌、結腸癌或卵巢癌。
該等化合物可在放射治療法或者細胞增殖抑制劑或抗惡性腫瘤化療之前、同時或之後投與。適宜的細胞增殖抑制劑化合物包括，但不限於(i)抗代謝物，諸如阿糖胞苷(cytarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟-2'-脫氧尿苷、吉西他濱(gemcitabine)、羥基脲(hydroxyurea)或甲胺喋呤(methotrexate)；(ii)DNA-斷裂劑，諸如博來黴素(bleomycin)；(iii)DNA-交聯劑，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclosphosphamide)或氮芥(nitrogen mustard)；(iv)嵌入劑(intercalating agent)諸如亞德利亞黴素(adriamycin)(阿黴素(doxorubicin))或米托蒽醌(mitoxantrone)；(v)蛋白質合成抑制劑，諸如L-天冬醯胺酸酶、環己醯亞胺(cycloheximide)、嘌呤黴素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin)；(vi)拓撲異構酶I毒素，諸如喜樹鹼(camptothecin)或拓撲替康(topotecan)；(vii)拓撲異構酶II毒素，諸如依託泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊苷(teniposide)；(viii)微管導向劑，諸如乙醯甲基秋水仙素(colcemid)、秋水仙鹼(colchicine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春花鹼(vinblastine)或長春新鹼(vincristine)；(ix)激酶抑制劑，諸如夫拉平度(flavopiridol)、星形孢菌素(staurosporin)、STI571(CPG 57148B)或UCN-01(7-羥基星形孢菌素)；(x)雜項試驗藥諸如含硫鉑(thioplatin)、PS-341、苯丁酸鹽、ET-18-OCH3 或法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多元酚諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物；(xi)激素諸如糖皮質激素(glucocorticoid)或芬維A胺(fenretinide)；(xii)激素拮抗劑，諸如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)或LHRH拮抗劑。在一特定具體例中，本揭示之化合物係與一種選自下列所構成的群組之細胞增殖抑制劑化合物共同投與：順鉑(cisplatin)、阿黴素(doxorubicin)、紫杉醇(taxol)、剋癌易(taxotere)及絲裂黴素(mitomycin)C。在一特定具體例中，細胞增殖抑制劑化合物為阿黴素(doxorubicin)。
在另一具體例中，本揭示之化合物可以單獨使用作為免疫腫瘤學療法或是與一免疫腫瘤學療法組合使用。在一具體例中，本揭示之化合物係於免疫查核點抑制劑之前、同時或是之後投與。在一具體例中，查核點抑制劑為PD-1抑制劑。在一具體例中，查核點抑制劑為PD-L1抑制劑。在一具體例中，查核點抑制劑為伊匹單抗(ipilimumab)。在一具體例中，查核點抑制劑為潘博利速單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)或阿特朱單抗(atezolizumab)。
本揭示之化合物可以與放射療法組合使用。用語「放射療法」係指在治療細胞增生中使用電磁波或微粒輻射。放射療法係基於將高劑量輻射遞送至目標區域將導致腫瘤及正常組織兩者中之生殖細胞死亡之原理。輻射劑量療程通常係依據輻射吸收劑量(rad)、時間及分段(fractionation)定義，且必須由腫瘤學專家慎重定義。患者所接受之輻射之量將取決於各種考量但兩個最重要之考量為腫瘤相對於身體之其他重要結構或器官之位置關係，及腫瘤之擴散程度。
放射治療劑之實例係提供於，但不限於，本技藝已知的放射療法(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita等人，第4版，第1冊，1993)。放射療法之最新進展包括三維適形體外射線束放射(three-dimensional conformal external beam radiation)、強度調控輻射療法(interstitial radiation therapy) (IMRT)、立體定位放射手術及近程放射療法(組織間隙放射療法(interstitial radiation therapy))，後者將輻射源直接放入腫瘤中作為植入「種子」。此等較新治療模態將較大劑量之輻射遞送至腫瘤，此結果將比標準體外射線束放射療法更能提高有效性。在放射療法應用中使用發射β射線之放射性核素進行電離輻射被認為係最有效，原因在於電離粒子(電子)之線性能量轉移(LET)適度，且其範圍適中(在組織中通常為若干毫米)。γ射線可以在較低位準劑量下遞送較遠距離。α粒子代表另一極端，其等遞送極高LET劑量，但具有極有限之範圍，且因此，必須與待治療之組織細胞親密接觸。另外，α發射體通常為重金屬，此限制可行的化學作用且存在放射性核素自待治療區域洩漏之不適當危害。取決於待治療之腫瘤，所有類型之發射體皆可包括在本發明範圍內。此外，本揭示涵蓋各種類型之非電離輻射像是例如紫外線(UV)輻射、高能可見光、微波輻射(高溫療法)、紅外線(IR)輻射及雷射。在本揭示之一特定具體例中應用UV輻射。 藥學組合物
本揭示亦包括含有本揭示之化合物及一藥學上可接受的載劑之藥學組合物或藥物，以及使用本揭示之化合物製備此等組合物及藥物之方法。典型地，用於本揭示方法中之式IA或IB之化合物係藉由在周圍溫度下於適當pH值下，且以所需純度，加上生理學上可接受的載劑，亦即對接受者無毒之載劑，以用於葛倫投與形式(galenical administration form)中之劑量及濃度予以混合而加以調配。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，且可處於大約3至約8之範圍內。於pH 5之乙酸鹽緩衝液內之調配物為一適合的具體例。在一具體例中，供本文使用的抑制化合物為無菌的。儘管凍乾調配物或水溶液為可接受的，但化合物通常以固體組合物形式儲存。
在另一具體例中，本揭示之藥學組成物可以包含式IA或IB之化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及一或更多種聚合物作為固態分散體的一部分(例如，非晶質固態分散體)。於一具體例中，固態分散體進一步包含一或更多種界面活性劑。在一具體例中，含本揭示之化合物的藥學組成物為一種固態噴霧乾燥的分散體。一基質內含本揭示之化合物的固態分散體之藥學組成物可以提供改良的化學及物理性質，以及可藉由形成本揭示之化合物及基質材料的均質溶液或熔體接著藉由冷卻來固化，或移去溶劑予以製備。此等固態分散體當口服投與時可展現出相對於含未分散化合物的口服組成物提高的生體可用率。一種分散體係指一種使一物質，分散相，以個別單元形式分佈於整個第二物質(連續相或載劑)中的分散系統。分散相之尺寸可頗為不同(例如，奈米尺寸之膠體粒子，至多個微米尺寸)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在固態分散體之狀況下，分散相及連續相二者皆為固體。在醫藥應用中，固態分散體可包括結晶治療活性化合物(分散相)於非晶形聚合物(連續相)中，或任擇地，非晶形治療活性化合物(分散相)於非晶形聚合物(連續相)中。一種非晶形固態分散體一般係指兩種或兩種以上組分之固態分散體，例如一種本揭示之化合物及聚合物(或多個聚合物)，但可能含有其他組分例如界面活性劑或其他藥學賦形劑，其中本揭示之化合物係呈非晶形相。在一些具體例中，一種非晶形固態分散體包括聚合物(及選擇性地界面活性劑)構成分散相，以及本揭示之化合物構成連續相。在一些具體例中，一種非晶形固態分散體包括聚合物(及選擇性地界面活性劑)構成連續相，以及本揭示之化合物構成分散相。
一種例示性固態分散體為一種本揭示之化合物及一或更多種聚合物之共沈澱物或共熔體。「共沈澱物」為將本揭示之化合物及一或更多種聚合物溶解於溶劑或溶劑混合物內繼而移去溶劑或溶劑混合物之後的產物。有時可將一或更多種聚合物懸浮於溶劑或溶劑混合物中。溶劑或溶劑混合物包括有機溶劑及超臨界流體。溶劑或溶劑混合物亦可包含非揮發性溶劑。「共熔體」為選擇性地在溶劑或溶劑混合物存在下，將本揭示之化合物及一或更多種聚合物加熱至熔融，繼而混合，適當時移去至少一部分溶劑，且以所選速率冷卻至室溫之後的產物。在某些情況下，固態分散體係藉由添加治療活性化合物及固態聚合物的溶液接著藉由混合及移去溶劑或溶劑混合物予以製備。為了移去溶劑或溶劑混合物，可實施真空乾燥、噴霧乾燥、托盤乾燥、冷凍乾燥及其他乾燥程序。使用適當的加工參數來實施如本揭示之任何此等方法，會提供非晶形狀態之特定的治療活性化合物呈最終的固態分散體產物。
本揭示之組合物將以符合良好醫療實踐之方式加以調配、給藥及投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特定障礙、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、障礙之病因、遞送製劑之部位、投與方法、投與時程及為從業醫師所知之其他因素。投與之化合物「有效量」將由此等考慮來決定，以及是抑制MAT2A活性所需要的最小量。此量可低於對正常細胞或整個哺乳動物有毒的量。一般而言，每劑量非經腸投與之本揭示之化合物之初始藥學上有效量應處於每天每公斤患者體重大約0.01-2000 mg之範圍內，例如約0.01至約200 mg，約0.1至20 mg，其中所用之化合物之典型初始範圍為每天每公斤0.3至15 mg。口服單位劑量形式，諸如錠劑及膠囊，可含有由約25至約200 mg的本揭示之化合物。
本揭示之化合物可藉由任何適合方式，包括經口、局部、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內及鼻內，及希望用於局部治療，病灶內投與予以投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。適合之口服劑量形式之實例為含有大約1mg、2mg、5mg、10gm、15mg 25mg、50mg、100mg、250mg、 500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg或2000mg的本揭示之化合物的錠劑。 實施例
參照下列實施例會更充分地了解本揭示。然而，其等不應解釋為限制本揭示之範疇。試劑及溶劑係從商業來源得到且以收到的狀態使用。
縮寫及術語表：
Figure 106129811-A0304-0001
Figure 106129811-A0304-0002
 溶劑及試劑：
Figure 106129811-A0304-0003
實施例1 化合物之合成 一般實驗註釋
在以下實施例中，試劑(化學品)係購自商業來源(如阿爾法(Alfa)、安可樂斯(Acros)、西格瑪奧德里奇公司(Sigma Aldrich)、TCI以及上海化學試劑公司(Shanghai Chemical Reagent Company))，並且在未進行進一步純化的情況下使用。急速層析法係在一種Ez純化機III實施，使用矽膠(silica gel)顆粒為200-300網孔(mesh)之管柱。分析和製備用的薄層層析法(TLC)試片(plates)是HSGF 254(厚度0.15-0.2毫米；上海安邦公司(Shanghai Anbang Company)，中國)。核磁共振(NMR)光譜係在Brucker AMX-400 NMR(布魯克，瑞士)上獲得。化學位移係以來自四甲基矽烷的低磁場百萬分率(ppm,δ)來報告。質譜藉由來自沃特世LCT TOF質譜儀(沃特世，美國)的電灑游離(ESI)來給出。HPLC層析係記錄在一種安捷倫1200液相層析儀(安捷倫，美國；管柱：最終4.6毫米x50毫米、5微米；移動相A：0.1%甲酸配於水：移動相B：乙腈)。微波反應在Initiator 2.5微波合成器(拜泰齊公司(Biotage)，瑞典)上進行。
化合物101：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image605
Figure 02_image607
Figure 02_image609
步驟A：二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯
Figure 02_image611
於0℃下緩慢地添加t-BuOK(500 g)至碳酸二甲酯(3.2L)之內且於室溫下攪拌1 h。繼而於2h期間逐滴地添加2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(400 g)且於室溫下攪拌過夜。用水(1.5 L)驟冷反應，接著用EA(1L* 3)來萃取。合併的有機層係用鹽水(1L)清洗，於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。用急速層析法以PE/EA(20/1~5/1)予以溶析來純化殘餘物以獲得如白色固體之所欲的產物(400g)。
1 H NMR (CHLOROFORM-d): δ 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.61 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 6H)。
步驟B：5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image254
配於二甲苯(5 L)之3, 4-二苯基-1H-吡唑-5-胺8(470g，2mol)及二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-丙二酸酯2(571g，2.4mol，1.2 eq.)混合物係予以回流18h。濾出白色沈澱物且用DCM(5L)清洗以提供如白色固體(610g)之標題化合物，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 11.57 (br. s, 1H), 7.26 - 7.49 (m, 12H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z 410.2 (M+H)+ 。
步驟C：5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image614
將6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H, 6H)-二
Figure 106129811-12-02
烷(300g，0.73mol)及三氯一氧化磷(1200 mL，12.90mol)添加至2L瓶子內。反應混合物係於100℃下攪拌16h。TLC指示反應完成。於真空下移去溶劑及揮發物以及使殘餘物溶解於DCM(500 mL)內。於0℃下將混合物逐滴地添加至MeOH(2500 mL)之內。於添加過程形成黃色懸浮液。混合物係於RT攪拌2h以及藉由過濾來收集沈澱物且於真空中乾燥以得到如黃色固體之所欲的產物(290g)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 446.1, 448.1 (M+H)+ 。
步驟D：5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image616
將5, 7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶4(1.78 kg，4 mol)及DCM(20 L)添加至30L反應器內。使混合物冷卻至-10℃。甲氧化鈉(1.48L，8mol，30%配於MeOH)逐滴地(dropwise)以使內部溫度維持在低於0℃。反應混合物於RT下攪拌2h。TLC指示反應完成。添加冰水(10L)且於RT下攪拌反應混合物1 h。收集有機層以及用DCM(5L*1)來萃取水層。合併之有機層係用於無水Na2 SO4 上乾燥及濃縮。使殘餘物溶解於(15L)內且添加MeOH(60L)。混濁液體係於RT攪拌3h以及藉由過濾來收集沈澱物且於真空內乾燥以提供如黃色固體之標題中間物5(1.35 kg)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.46 (m, 8H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)。LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+ 。
步驟E：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image618
中間物5，5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(600 mg，1.36 mmol)、3-胺基嗒
Figure 106129811-12-01
(258 mg，2.72 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (61 mg，0.27 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(197 mg，0.34 mmol，0.25 eq.)及Cs2 CO3 (890 mg，2.72 mmol，2.0 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之懸浮液係於N2 氛圍下經由微波輻射於120℃下攪拌1小時。混合物經由矽藻土過濾以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如黃色固體之所欲的產物6。LC-MS: m/z 501.0 (M+H)+ 。
步驟F：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image376
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的中間物6(360 mg，0.72 mmol)之溶液係於r.t.下攪拌2小時。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內以及用aq飽和NaHCO3 來處理。使有機相分離以及用鹽水清洗，於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供所欲的產物7。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 15.25 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 7.63 (br. s., 2H), 7.44 - 7.58 (m, 4H), 7.28 - 7.44 (m, 8H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 486.9 (M+H)+ 。
下列化合物是根據化合物101的程序，步驟E及F，由其內的中間物5開始來進行製備。除非另有說明，否則步驟E係於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷內使用合適的胺9、鹼(Cs2 CO3 、K2 CO3 、Na2 CO3 等等)及催化劑/配位子接受微波或熱加熱。除非另有說明，否則步驟F係使用配於二
Figure 106129811-12-02
烷之4M HCl 5 mL來執行。除非另有說明，否則純化係使用實施例101內使用的方法。
化合物102：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image378
步驟E化學計量：中間物5(500 mg，1.13 mmol)、吡啶-2-胺(213 mg，2.26 mmol)、Pd(OAc)2 (50 mg，0.23 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(165 mg，0.28 mmol)及Na2 CO3 (240 mg，2.26 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)、係於N2 內在100℃下加熱4h。LC-MS: m/z 500.0 (M+H)+ 。
步驟F：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(300 mg，0.6 mmol)溶解於HCl/1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內。溶液係於r.t.下攪拌過夜。濾出沈澱物且用CH2 Cl2 (3*1 mL)清洗以提供黃色固體。固體繼而溶解於CH2 Cl2 /MeOH (10/1, 3 mL)內。添加3 mL的NH3 -MeOH之後，於r.t.下攪拌溶液過夜以提供標題化合物。1 H NMR (三氟乙酸-d): δ 8.05 - 8.15 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.56 (m, 6H), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H)。LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+ 。
化合物103：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image380
步驟E化學計量：中間物5(500 mg，1.13 mmol)、吡啶-3-胺(117 mg，1.24 mmol)、Pd(OAc)2 (25 mg，0.113 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(131 mg，0.226 mmol)、Cs2 CO3 (737 mg，2.26 mmo)配於二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)、於N2 內加熱至110℃歷時4h。LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+ 。
步驟F：添加配於二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4N HCl溶液至配於MeOH(10 mL)之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150 mg，0.309 mmol)溶液內。使反應混合物加熱至50℃歷時2h。於真空下濃縮混合物。使殘餘物懸浮於飽和NaHCO3 溶液內以提供所欲的產物6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.48 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.46 (br. s., 3H), 7.14 - 7.41 (m, 11H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.76(s, 3H)。LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+ 。
化合物104：6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)菸鹼甲腈
Figure 02_image382
步驟E化學計量：中間物5(300 mg，0.68 mmol)、6-胺菸鹼甲腈(161.7 mg，1.36 mmol)、二乙酸鈀(palladium diacetate)(30.5 mg，0.14 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(117.8 mg，0.20 mmol)及碳酸銫(553.0 mg，1.70 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)、於氮氛圍內加熱至110℃歷時12小時。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於HCl溶液(1.0 M配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷，6 mL)之6-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)菸鹼甲腈(40 mg，0.07 mmol)溶液係於室溫下攪拌12小時。濃縮混合物，且添加NH4 OH (5 mL)至該處以得到6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)菸鹼甲腈。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.21 (br. s., 1H), 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 4H), 7.36 - 7.45 (m, 6H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 511.3 (M+H)+ 。
化合物105：5-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image384
步驟E化學計量：中間物5(220 mg，0.5mmol)、5-氟吡啶-2-胺(112 mg，1.0 mmol)、Pd(OAc)2 (56 mg，0.25 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(173 mg，0.3 mmol)、Cs2 CO3 (117 mg，1.1mmo)配於二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)、於N2 內加熱至100℃歷時4h。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+。
步驟F：添加配於二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4N HCl溶液至配於MeOH(10 mL)之N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50 mg，0.10 mmol)溶液內。使反應混合物加熱至50℃歷時2h。於真空下濃縮混合物。使殘餘物懸浮於飽和NaHCO3 溶液內以提供所欲的產物5-((5-氟吡啶-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.87 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 7.94 - 8.07 (m, 1H), 7.71 - 7.88 (m, 1H), 7.50 - 7.64 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 6H), 7.29 - 7.35 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 7.10 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83(s, 3H)。LC-MS: m/z 503.9 (M+H)+ 。
化合物106：5-((5-氯吡啶-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image386
步驟E化學計量：中間物5(200 mg，0.45 mmol)、5-氯吡啶-2-胺(135 mg，0.9 mmol)、Pd(OAc)2 (51 mg，0.23 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(156 mg，0.27 mmol)，及Na2 CO3 (105 mg，0.9 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內、於N2 內100℃下加熱歷時16h。LC-MS: m/z 533.9, 535.9 (M+H)+ 。
步驟F：N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80 mg，0.15 mmol)係溶解於HCl-1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內。溶液係於r.t.下攪拌過夜。濾出沈澱物且用CH2 Cl2 (3 mL)清洗以提供黃色固體。固體繼而溶解於CH2 Cl2 /MeOH (10/1，2 mL)內。添加1 mL的NH3 -MeOH之後，於r.t.下攪拌溶液過夜以提供標題化合物7。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.72 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.66 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 9H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 519.9, 521.9 (M+H)+ 。
化合物107：6-(4-甲氧基苯基)-5-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image388
步驟E化學計量：中間物5(500mg，1.13mmol)及5-硝基吡啶-2-胺(472mg，3.39 mmol，3 eq)及Pd(OAc)2 (51 mg，0.23 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(262mg，0.45 mmol，0.4 eq)及Na2 CO3 (360 mg，3.394 mmol，3 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)內、於N2 氛圍內以微波輻射予以攪拌及回溫至100℃歷時1小時。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 - 8.66 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.54 (m, 9H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。LC-MS: m/z 545.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50 mg，0.092 mmol)溶液於室溫下攪拌3小時。於真空下濃縮反應混合物，使殘餘物溶解於配於甲醇之7N胺內且於室溫下攪拌2h。於真空下濃縮混合物以提供6-(4-甲氧基苯基)-5-((5-硝基吡啶-2-基)胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 13.95 (br. s., 1 H), 9.82 - 9.91 (m, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 7.54 (dd, J=6.18, 2.96 Hz, 4 H), 7.37 - 7.45 (m, 5 H), 7.33 (m, J=8.86 Hz, 2 H), 7.02 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 531.0 (M+H)+ 。
化合物108：5-(5-羥基吡啶-2-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image390
步驟E化學計量：中間物5(160 mg，0.362 mmol)、5-(三級丁基二甲基矽基氧基)吡啶-2-胺(162 mg，0.724 mmol)、乙酸鈀(II)(16 mg，0.0724 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(84 mg，0.145 mmol)及碳酸銫(77 mg，0.724 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)、於氮氛圍內加熱至回流歷時4小時。LC-MS: m/z 630.3 (M+H)+ 。
步驟F：於室溫下攪拌N -(5-(三級丁基二甲基-矽基氧基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80 mg，0.127 mmol)及HCl溶液(4N配於二
Figure 106129811-12-02
烷，10 mL)之混合物歷時6h。繼而添加conc. HCl (0.5 mL)至混合物之內。生成的混合物係於相同的溫度下攪拌4h。用氨溶液(7N配於甲醇)驟冷混合物達pH 7以提供如白色固體之5-(5-羥基吡啶-2-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (TFA-d): δ 7.71-7.80 (m, 1 H), 7.57 (d,J =7.32 Hz, 2 H), 7.44-7.54 (m, 7 H) 7.30-7.43 (m, 4 H), 7.18 (d,J =9.46 Hz, 1 H), 7.13 (d,J =8.54 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 502. 4 (M+H)+ 。
化合物109：5-((4-羥基吡啶-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image392
步驟E化學計量：中間物5(80 mg，0.18 mmol)及2-胺基吡啶-4-醇(30 mg，0.27 mmol，1.5 eq)及Pd(OAc)2 (6.1 mg，0.03 mmol，0.15 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(15.7 mg，0.03 mmol，0.15 eq)及Cs2 CO3 (120 mg，0.36 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(3 mL)內、於N2 氛圍內以110℃微波輻射歷時1h。LC-MS: m/z 516.0 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的2-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)吡啶-4-醇的溶液(40 mg，0.08 mmol)係於30℃下攪拌2小時以獲得標題化合物。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 – 7.44 (m, 6H), 7.44 – 7.34 (m, 4H), 7.11 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.94 (s, 3H)。LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+ 。
化合物110：5-((6-氟吡啶-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image626
步驟E化學計量：中間物5(200 mg，0.45 mmol)、6-氟吡啶-2-胺(101 mg，0.9 mmol)、Pd(OAc)2 (20 mg，0.09 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(65 mg，0.11 mmol)及Cs2 CO3 (293 mg，0.9 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內、係於N2 內以100℃加熱歷時16h。LC-MS: m/z 518.1 (M+H)+ 。
步驟F：N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(120 mg，0.23 mmol)係溶解於HCl-1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內。溶液係於r.t.下攪拌過夜。濾出沈澱物且用CH2 Cl2 (3 mL)清洗以得到黃色固體。固體繼而溶解於CH2 Cl2 /MeOH (10/1, 2 mL)內。添加1 mL的NH3 -MeOH之後，於r.t.下攪拌溶液過夜以得到標題化合物7。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.33 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.48 (m, 8H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz,2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。LC-MS: m/z 503.9 (M+H)+ 。
化合物111：6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)2-氰吡啶
Figure 02_image396
化合物112 6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)2-吡啶甲醯胺
Figure 02_image398
步驟E化學計量：中間物5(800 mg，1.8 mmol)及6-胺基2-氰吡啶(6-aminopicolinonitrile) (281 mg，2.36 mmol，1.3 eq)及Pd(OAc)2 (61.2 mg，0.27 mmol，0.15 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(157.4 mg，0.27 mmol，0.15 eq)及Cs2 CO3 (1.2 g，3.63 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)內、於N2 氛圍內以110℃微波輻射歷時1h。LC-MS: m/z 524.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的6-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)2-氰吡啶(220 mg，0.42 mmol)溶液係於30℃下攪拌5小時以獲得標題化合物6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)2-氰吡啶及6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)2-吡啶甲醯胺。
6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)2-氰吡啶
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.69 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.87 (dd,J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 4H), 7.44 – 7.34 (m, 7H), 7.32 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。LC-MS: m/z 510.9 (M+H)+ 。
6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)2-吡啶甲醯胺
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.42 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 – 7.43 (m, 4H), 7.37 (m, 10H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H)。LC-MS: m/z 529.0 (M+H)+ 。
化合物113：5-(3-羥基吡啶-2-基胺基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image400
中間物5(200 mg，0.452 mmol)、3-(三級丁基二甲基矽基氧基)吡啶-2-胺(202 mg，0.904 mmol)、乙酸鈀(II)(31 mg，0.136 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(157 mg，0.272 mmol)及碳酸鈉(96 mg，0.904 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之懸浮液係於氮氛圍下攪拌且加熱回流歷時4小時。繼而使反應冷卻至室溫且予以過濾。於真空下濃縮濾液以提供5-(3-羥基吡啶-2-基胺基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (TFA-d ): δ 8.33 (d,J =8.33 Hz, 1 H), 7.99 (d,J =5.10 Hz, 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 8 H), 7.48 - 7.54 (m, 4 H), 7.42 (dd,J =8.33, 5.91 Hz, 1 H), 7.34 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 4.10 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 502.4 (M+H)+ 。
化合物114：2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)異菸鹼甲腈
Figure 02_image402
步驟E化學計量：中間物5(200 mg，0.452 mmol)及2-胺基異菸鹼甲腈(108 mg，0.9 mmol)及Pd(OAc)2 (102 mg，0.434 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(315 mg，0.54 mmol)及Cs2 CO3 (327 mg，1.0 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)內、於N2 氛圍內經由微波輻射加熱至110℃歷時1小時。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於HCl溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，1 mL)之2-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)異菸鹼甲腈(15 mg，0.03 mmol)之混合物係於室溫下攪拌過夜。用NH3 溶液(7M配於甲醇)來驟冷混合物達pH 7- 8以提供6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.25 (d,J =5.37 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 4 H), 7.37 - 7.47 (m, 7 H), 7.34 (m,J =8.60 Hz, 2 H), 7.06 (m,J =8.60 Hz, 2 H), 3.84(s, 3H)。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+ 。
化合物115：2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image404
中間物5(200 mg，0.452 mmol)及2-胺基嘧啶-5-甲腈(108 mg，0.904 mmol)及Pd(OAc)2 (31 mg，0.136 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(157 mg，0.272 mmol)及Na2 CO3 (96 g，0.904 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之混合物係於N2 氛圍下予以攪拌且加熱回流歷時4小時。繼而使反應冷卻至室溫且予以過濾。於真空下濃縮濾液以提供2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)嘧啶-5-甲腈。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.77 (bs, 1 H), 10.27 (bs, 1 H), 8.88 (s., 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 4 H), 7.35 - 7.40 (m, 4 H), 7.32 (d,J =7.63 Hz, 2 H), 7.25 (d,J =8.54 Hz, 2 H), 6.93 (d,J =8.24 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+ 。
化合物116：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-4-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image406
步驟E化學計量：中間物5(440 mg，1 mmol)、嘧啶-4-胺(190 mg，2 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (22 mg，0.1 mmol，0.1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(116 mg，0.2 mmol，0.2 eq.)及Cs2 CO3 (390 mg，1.2 mmol，1.2 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)內、於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 501.5 (M+H)+ 。
：步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(260 mg，0.52 mmol)之溶液係於r.t.下攪拌16小時以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.13 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 4H), 7.25 - 7.42 (m, 7H), 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)。LC-MS: m/z 487.0 (M+H)+ 。
化合物117：5-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image408
步驟E化學計量：中間物5(237 mg，0.538 mmol)、嘧啶-4,6-二胺(118.2 mg，1.07 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (60 mg，0.269 mmol，0.5 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(186.5 mg，0.322 mmol，0.6 eq.)及Na2 CO3 (125 mg，1.184 mmol，2.2 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)內、於N2 氛圍內於100℃加熱歷時3小時。LC-MS: m/z 516.5 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(3 mL)之4M HCl內的N4-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(90 mg，0.17 mmol)之溶液係於r.t.下攪拌3小時以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.54 (br. s., 1H), 9.94 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.43 - 7.52 (m, 4H), 7.31 - 7.42 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz,2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z 502.9 (M+H)+ 。
化合物118：6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image410
步驟E化學計量：中間物5(300 mg，0.67 mmol)、2-甲氧基嘧啶-4-胺(169 mg，1.25 mmol)、Pd(OAc)2 (48mg，0.067mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(72 mg，0.13mmol)、Cs2 CO3 (409 mg，1.25 mmo)配於二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)內、於N2 內加熱至110℃歷時4h。LC-MS: m/z 531.2 (M+H)+ 。
步驟F：添加配於二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4N HCl溶液至配於MeOH(10 mL)之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100 mg，0.19mmol)溶液內。使反應混合物加熱至50℃歷時2h。於真空下濃縮混合物。使殘餘物懸浮於飽和NaHCO3 溶液內以提供所欲的產物6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (TFA): δ 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.78 (m, 3H), 7.40 - 7.63 (m, 8H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (s, 3H)。LC-MS: m/z 517.0 (M+H)+ 。
化合物119：5-(2-羥基嘧啶-4-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image412
7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(126 mg，0.244 mmol)及conc.HCl(10 mL)之混合物係予以加熱回流歷時2天。用氨溶液(7N配於甲醇)來驟冷混合物達pH 7且濃縮以提供5-(2-羥基嘧啶-4-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.52 (d,J =6.71 Hz, 3 H), 7.45 (d,J =6.71 Hz, 2 H), 7.20-7.40 (m, 9 H), 7.05-7.19 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 3.80 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 503.2 (M+H)+ 。
化合物120：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-5-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image414
中間物5(500mg，1.13mmol)及嘧啶-5-胺(323mg，3.39 mmol，3 eq)及Pd(OAc)2 (51 mg，0.23 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(262mg，0.45 mmol，0.4 eq)及Na2 CO3 (356 mg，3.39 mmol，3 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之懸浮液係於N2 氛圍內以微波輻射予以攪拌及回溫至100℃歷時1小時。繼而使混合物冷卻至r.t.以得到6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-5-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.65 (s, 2 H), 8.52 (br. s., 1 H), 7.54 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.34 - 7.49 (m, 8 H), 7.31 (br. s., 3 H), 6.93 (br. s., 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 3 H)，LC-MS : m/z 487.0 (M+H)+ 。
化合物121：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image416
步驟E化學計量：中間物5(200 mg，0.4535 mmol)、嘧啶-2-胺(86 mg，0.91 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (102 mg，0.4535 mmol，1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(314.5 mg，0.54 mmol，1.2 eq.)及Cs2 CO3 (327 mg，1 mmol，2.2 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(4 mL)內係於N2 氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 501.6 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺之溶液(60 mg，0.12 mmol)係於r.t.下攪拌2小時。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內以及用飽和NaHCO3 來處理。使有機相分離及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.08 (br. s., 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.57 (d,J =4.84 Hz, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 4 H), 7.40 - 7.49 (m, 6 H), 7.37 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 7.18 (t,J =4.97 Hz, 1 H), 7.08 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+ 。
化合物122：5-((5-氯嘧啶-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image418
步驟E化學計量：中間物5(220 mg，0.5 mmol)、5-氯嘧啶-2-胺(129 mg，1.0 mmol)、二乙酸鈀(56 mg，0.2 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(173 mg，0.3 mmol)及碳酸鈉(117 mg，1.1 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)內係於氮氛圍內予以回流歷時4小時。LC-MS: m/z 535.1 (M+H)+ 。
步驟F：配於HCl溶液(4.0 M配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)之N-(5-氯嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50 mg，0.1 mmol)溶液係於室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，且添加NH4 OH(8 mL)至該處以得到6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)菸鹼甲腈。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.13 (s, 1H), 9.27 (s., 1H), 8.60(s, 2H), 7.29-7.55 (m, 12H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。LC-MS: m/z 520.9 (M+H)+ 。
化合物123：5-((6-胺基嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image420
步驟E化學計量：中間物5(132mg，0.3mmol)及N-(6-胺基嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)乙醯胺(93mg，0.2mmol，2 eq)及Pd(OAc)2 (10 mg，0.04 mmol，0.4eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(24mg，0.04 mmol，0.4 eq)及Cs2 CO3 (65mg，0.2 mmol，2 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內於N2 氛圍內經由微波輻射於120℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之N-(6-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)乙醯胺(55.7 mg，0.1 mmol)及第三丁氧基鉀混合物係於100℃下攪拌16小時。過濾混合物以及於真空下濃縮以獲得5-((6-胺基嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.50 (br. s., 2 H), 7.40 (br. s., 3 H), 7.33 (d, J=8.86 Hz, 8 H), 7.04 (d, J=8.06 Hz, 3 H), 6.89 (br. s., 1 H), 3.82 (s, 4 H)。LC-MS: m/z 502.1 (M+H)+ 。
化合物124：6-(4-甲氧基苯基)-5-((6-甲氧基嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image422
步驟E化學計量：中間物5(200mg，0.453mmol)及6-甲氧基嗒
Figure 106129811-12-01
-3-胺(169.8mg，1.358 mmol，3 eq)、Pd(OAc)2 (20.3 mg，0.091 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(Xant-phos) (104.7mg，0.181 mmol，0.4 eq)及Na2 CO3 (143.9 mg，1.358 mmol，3 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 531.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(6-甲氧基嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基yl)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50 mg，0.094 mmol)之溶液於室溫下攪拌3小時。於真空下濃縮反應混合物以提供標題化合物。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.74 (d,J=9.46 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 7.22 - 7.48 (m, 12 H), 7.07 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 517.0 (M+H)+ 。
化合物125：5-((6-氯嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image424
步驟E化學計量：中間物5(200 mg，0.45 mmol)、6-氯嗒
Figure 106129811-12-01
-3-胺(101 mg，0.9 mmol，2 eq.)及Pd(OAc)2 (20 mg，0.09 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(65 mg，0.11 mmol，0.3 eq.)及Cs2 CO3 (293 mg，0.9 mmol，2.0 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內於N2 氛圍內經由微波輻射於120℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 534.9, 536.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的N-(6-氯嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(60 mg，0.12 mmol)溶液係於r.t.下攪拌過夜。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內以及用飽和NaHCO3 來處理。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 /三氟乙酸-d(v:1/5)): δ 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 4H), 7.31 - 7.40 (m, 8H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。LC-MS: m/z 520.9, 522.9 (M+H)+ 。
化合物126：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image426
步驟E化學計量：中間物5(100 mg，0.230 mmol)、吡
Figure 106129811-12-01
-2-胺(44 mg，0.460 mmol)、乙酸鈀(II) (57 mg，0.250 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(160 mg，0.276 mmol)及碳酸銫(165 mg，0.506 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)係於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，3 mL)之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N -(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50 mg，0.0996 mmol)之混合物係於室溫下攪拌10小時。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物溶解於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內且用氨水予以鹼化至pH 8以提供6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.27 (br. s., 1 H), 9.93 (s., 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.08 (s., 1 H), 7.56 (m, 5 H), 7.36 (d,J =8.60 Hz, 5 H), 7.06 (d,J =8.33 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+ 。
化合物127：5-((3-羥基吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image428
步驟E化學計量：中間物5(150 mg，0.34 mmol)及3-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-醇(49 mg，0.44 mmol，1.3 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg，0.05 mmol，0.15 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(29 mg，0.05 mmol，0.15 eq)及Cs2 CO3 (221 mg，0.68 mmol，2.0 eq) 配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 516.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的3-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-醇(15 mg，0.03 mmol)溶液係於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.12 (br. s., 1H), 12.64 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 4H), 7.33 - 7.47 (m, 8H), 7.02 - 7.17 (m, 3H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。LC-MS: m/z 503.0 (M+H)+ 。
化合物128：5-((3-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image430
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之中間物5(500 mg，1.13 mmol)、吡
Figure 106129811-12-01
-2,3-二胺(249 mg，2.26 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (254 mg，1.13 mmol，1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(653 mg，1.13 mmol，1 eq.)及Cs2 CO3 (737 mg，2.26 mmol，2.0 eq.)懸浮液係於N2 氛圍內經由微波輻射於120℃攪拌歷時1小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液以提供標題化合物。
1 H NMR (三氟乙酸-d): δ 7.49 - 7.64 (m, 6H), 7.36 - 7.49 (m, 7H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)。LC-MS: m/z 502.1 (M+H)+ 。
化合物129：5-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈
Figure 02_image432
步驟E化學計量：中間物5(500 mg，1.13 mmol)、5-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈(163 mg，1.36 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (311 mg，0.34 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(216 mg，0.374 mmol)及碳酸銫(264 mg，2.5 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)於N2 氛圍內加熱至回流歷時1小時。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+ 。
步驟F：添加HCl溶液(4M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，10 mL)至配於二氯甲烷(6 mL)之5-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈(100 mg，0.19 mmol)溶液內。於室溫下攪拌反應混合物16h。用氨溶液(7M配於甲醇)驟冷反應混合物達pH 7- 8以提供5-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.79 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.57 (d,J =6.45 Hz, 2 H), 7.47 (d,J =7.25 Hz, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 7 H), 7.17 (d,J =6.72 Hz, 1 H), 7.01 (d,J =8.33 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+ 。
化合物130：5-((5-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image434
步驟E化學計量：中間物5(440 mg，1.0 mmol)、吡
Figure 106129811-12-01
-2,5-二胺(293 mg，2.0 mmol)、乙酸鈀(II)(112 mg，0.50 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(347 mg，0.6 mmol)及碳酸銫(1.2 g，4.0 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)於N2 氮氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)的N2 -(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡
Figure 106129811-12-01
-2,5-二胺(50 mg，0.10 mmol)混合物係於室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解、用氨水予以鹼化至pH 8以提供5-(5-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.30 (s, 1H), 8.77 (s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 4H), 731-7.43 (m, 7H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (s., 2H), 3.83 (s, 1H)。LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+ 。
化合物131：6-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈
Figure 02_image436
步驟E化學計量：中間物5(500 mg，1.13 mmol)、6-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈(163 mg，1.36 mmol)、乙酸鈀(II)(84 mg，0.374 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(215 mg，0.374 mmol)及碳酸銫(741 mg，2.27 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+ 。
步驟F：添加HCl溶液(4M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，2 mL)至配於二氯甲烷(6 mL)之6-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈(100 mg，0.19 mmol)溶液內。於室溫下攪拌反應混合物18h。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用含水碳酸氫鈉予以清洗至pH 8。有機相於鈉上乾燥提供6-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.57 - 8.71 (m, 2 H) 7.44 - 7.65 (m, 4 H) 7.21 - 7.42 (m, 8 H) 6.99 (d,J =8.55 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+ 。
化合物132：5-((1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image438
步驟E化學計量：中間物5(800 mg，1.81 mmol)、1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(348 mg，3.62 mmol)，及Pd(OAc)2 (81 mg，0.36 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(260 mg，0.45 mmol)及Na2 CO3 (384 mg，3.62 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於N2 氛圍內於120℃加熱歷時4小時。LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+ 。
步驟F：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(500 mg，1.0 mmol)係溶解於HCl-1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)內。溶液係於r.t.下攪拌2h。濾出沈澱物且用CH2 Cl2 (3*1 mL)清洗以提供黃色固體。固體繼而溶解於CH2 Cl2 /MeOH(10/1，3 mL)內。添加3 mL的NH3 -MeOH之後，於r.t.下攪拌溶液過夜以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.71 (br. s, 1H), 10.24 (br. s., 1H), 8.70 (s, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 4H), 7.29 - 7.41 (m, 6H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H)。LC-MS: m/z 488.0 (M+H)+ 。
化合物133：5-((1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image440
步驟E化學計量：中間物5(220 mg，0.5 mmol)、1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-胺(100 mg，1.0 mmol)、乙酸鈀(II)(56 mg，0.25 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(170 mg，0.30 mmol)及碳酸銫(375 mg，1.1 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於105℃加熱歷時45 min。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+ 。
步驟F：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N -(1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100 mg，0.20 mmol)配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，15 mL) 的混合物係於室溫下攪拌4小時。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解，用氨水予以鹼化至pH 8以提供5-(1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.14 (s, 1H), 8.74 (s., 1H), 7.31- 7.51(m, 12H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H)。LC-MS: m/z 488.2 (M+H)+ 。
化合物134：5-((4-胺基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image442
步驟E化學計量：中間物5(500 mg，1.13 mmol)、1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2,4-二胺(189 mg，1.7 mmol，1.5 eq)、Pd(OAc)2 (38 mg，0.17 mmol，0.15 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(98 mg，0.17 mmol，0.15 eq)及Cs2 CO3 (360 mg，3.34 mmol，3.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於105℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 516.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的5-((4-胺基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(156 mg，0.3 mmol)溶液係於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.80 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (dd,J = 9.8, 6.1 Hz, 7H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H)。LC-MS: m/z 503.0 (M+H)+ 。
化合物135：6-(4-甲氧基苯基)-5-((4-(甲基胺基)-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image444
步驟E化學計量：中間物5(249 mg，0.57 mmol)、N2-甲基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2,4-二胺(106 mg，0.85 mmol，1.5 eq.)、Pd(OAc)2 (64 mg，0.28 mmol，0.5 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(197 mg，0.34 mmol，0.6 eq.)及Cs2 CO3 (370 mg，1.13 mmol，2.0 eq.)、配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 531.0 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4M HCl內的N2 -(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N4-甲基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2,4-二胺(100 mg，0.19 mmol)溶液係於r.t.下攪拌6小時以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 &三氟乙酸-d(v:1/5)): δ 8.40 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.47 (m, 10H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。LC-MS: m/z 517.0 (M+H)+ 。
化合物136：5-((4-羥基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image646
步驟A：5-((4-甲氧基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image648
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(40 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0 g，2.26 mmol)、4-甲氧基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(424.7 mg，3.39 mmol)、二乙酸鈀(253.7 mg，1.13 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(784.6 mg，1.36 mmol)及碳酸鈉(383.3 mg，3.62 mmol)混合物係於氮氛圍內予以回流歷時12小時。冷卻至室溫之後，混合物係以矽藻土過濾、以DCM(150 mL)來稀釋、用飽和鹽水(50mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮至乾燥。純化殘餘物以得到如黃色固體之5-((4-甲氧基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+ 。
步驟B：5-((4-羥基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image446
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(40 mL)之4M HCl內的5-((4-甲氧基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(350 mg，0.68mmol)溶液係於r.t.下攪拌16小時。濃縮混合物，以及添加飽和NaHCO3 (10 mL)以得到5-((4-羥基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.07 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 3H), 7.16 - 7.43 (m, 15H), 6.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z 504.3 (M+H)+ 。
化合物137：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(噻唑-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image650
步驟E化學計量：中間物5(220 mg，0.5 mmol)、噻唑-2-胺(100 mg，1.0 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (56 mg，0.25 mmol，0.5 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(174 mg，0.3 mmol，0.6 eq.)及Na2 CO3 (117 mg，1.1 mmol，2.2 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)於N2 氛圍內於100℃加熱歷時3h。LC-MS: m/z 506.1 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻唑-2-胺(110 mg，0.23 mmol)溶液係於r.t.下攪拌10h以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 10.39 (br. s., 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.35 - 7.46 (m, 6H), 7.27 - 7.35 (m, 3H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。LC-MS: m/z 491.9 (M+H)+ 。
化合物138：5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image450
步驟E化學計量：中間物5(400 mg，0.9 mmol)、異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(150 mg，1.8 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg，0.09 mmol，0.1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(104 mg，0.18 mmol，0.2 eq.)及Na2 CO3 (190 mg，1.8mmol，2eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)、於N2 氛圍內於100℃加熱歷時16小時。LC-MS: m/z 490.5 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(3 mL)之4M HCl內的5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90 mg，0.17 mmol)溶液係於r.t.下攪拌2小時。於真空下移去溶劑及揮發物。混合物係用NaHCO3 溶液予以鹼化至PH=8以及於真空下濃縮以提供標題化合物
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.01 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.36 - 7.45 (m, 6H), 7.30 - 7.36 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.10 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)。LC-MS: m/z 476.5 (M+H)+ 。
化合物139：5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-4-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image452
步驟E化學計量：中間物5(150 mg，0.34 mmol)及異
Figure 106129811-12-02
唑-4-胺(57 mg，0.68 mmol，2.0 eq)、Pd(OAc)2 (16 mg，0.07 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(41 mg，0.07 mmol，0.2 eq)及Cs2 CO3 (442 mg，1.36 mmol，4.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-4-胺(38 mg，0.08 mmol)的溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.24 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.31 - 7.45 (m, 6H), 7.09 - 7.31 (m, 9H), 7.04 (br. s., 2H), 3.81 (br. s., 3H)。LC-MS: m/z 476.1 (M+H)+ 。
化合物140：5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-5-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image454
配於二
Figure 106129811-12-02
烷(4 mL)之中間物5(100 mg，0.22 mmol)、異
Figure 106129811-12-02
唑-5-胺(23 mg，0.27 mmol，1.2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg，0.09 mmol，0.4 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(53 mg，0.09mmol，0.4 eq.)及K2 CO3 (63 mg，0.45 mmol，2.5eq.)懸浮液係於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃攪拌歷時1小時。混合物經由矽藻土過濾以及於真空下濃縮濾液以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.38 (br. s., 1H), 10.40 (br. s., 1H), 7.24 - 7.54 (m, 15H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。LC-MS: m/z 475.9 (M+H)+ 。
化合物141：6-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image456
步驟E化學計量：中間物5(100 mg，0.226 mmol)、1-甲基-1H -咪唑-2-胺(33 mg，0.340 mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(206 mg，0.226 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(130 mg，0.226 mmol)及碳酸鈉(48 mg，0.515 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 503.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，10 mL)之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50 mg，1 mmol)的混合物係於70℃下攪拌16 h。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用含水碳酸氫鈉予以清洗至pH 8。有機相於硫酸鈉上乾燥以提供6-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H -咪唑-2-基胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.49-7.31 (m, 14 H), 6.99 (d,J =7.63 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+ 。
化合物142：5-((1H-咪唑-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image458
步驟E化學計量：中間物5(441 mg，1.0 mmol)、1H-咪唑-2-胺(83 mg，1 mmol，2 eq.)、Pd2 (dba)3 (91.5 mg，0.1 mmol，0.1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(115.6 mg，0.2 mmol，0.2 eq.)及Na2 CO3 (212 mg，2mmol，2eq.)配於甲苯(40 mL)內係於N2 氛圍內於105℃加熱歷時5小時。LC-MS: m/z 489.5 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4M HCl內的N-(1H-咪唑-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(40 mg，0.08 mmol)溶液係於r.t.下攪拌16小時。於真空下移去溶劑及揮發物。形成的殘餘物係用NaHCO3 溶液予以鹼化至pH=8以及濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.73 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 2H), 7.39 - 7.48 (m, 6H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.06 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)。LC-MS: m/z 475.5 (M+H)+ 。
化合物143：5-((4,5-二氫噻唑-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image460
步驟E化學計量：中間物5(441 mg，1.0 mmol)、噻唑-2-胺(102 mg，1 mmol，2 eq.)、Pd2 (dba)3 (91.5 mg，0.1 mmol，0.1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(115.6 mg，0.2 mmol，0.2 eq.)及Na2 CO3 (212 mg，2mmol，2eq.)配於甲苯(40 mL)於N2 氛圍內於105℃加熱歷時5小時。LC-MS: m/z 506.5 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4M HCl內的N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻唑-2-胺(40 mg，0.08 mmol)溶液係於r.t.下攪拌16小時。於真空下移去溶劑及揮發物。形成的殘餘物混合物係用NaHCO3 溶液予以鹼化至pH=8以及濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.31 - 7.49 (m, 9H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.31 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 494.5 (M+H)+ 。
化合物144：5-((1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image462
步驟E化學計量：中間物5(442mg，1 .0mmol)及1,3,4-噻二唑-2-胺(101mg，1.0 mmol，1 eq)及Pd(OAc)2 (91.5 mg，0.1 mmol，0.1 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(115.6mg，0.2mmol，0.2 eq)及Na2 CO3 (212mg，2.0mmol，2.0 eq)配於甲苯(40 mL)於N2 氛圍內於110℃加熱歷時5小時。LC-MS: m/z 507.1 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4N HCl內的N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(112mg，0.2mmol)混合物係於室溫下攪拌過夜。使反應混合物於真空下濃縮。殘餘物係與甲醇及飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.83 (br. s., 1 H), 10.57 (br. s., 1 H), 9.05 (br. s., 1 H), 7.54 (br. s., 4 H), 7.42 (br. s., 5 H), 7.34 (br. s., 3 H), 7.08 (d, J=7.79 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 493.1 (M+H)+ 。
化合物145：5-((5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image464
步驟E化學計量：中間物5(600 mg，1.36 mmol)及1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(315 mg，2.72 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (306 mg，0.1.36 mmol，1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(786 mg，1.36 mmol，1 eq.)及Cs2 CO3 (887 mg，2.72 mmol，2.0 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(18 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於120℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 522.0 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的N2-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(100 mg，0.19 mmol)溶液係於r.t.下攪拌過夜。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內且用飽和NaHCO3 予以鹼化。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.96 (br. s., 1H), 7.37 - 7.57 (m, 9H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 508.0 (M+H)+ 。
化合物146：5-((5-羥基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image466
步驟E化學計量：中間物5(442mg，1 .0mmol)及5-甲氧基-1,3,4-噻二唑-2-胺(113mg，1.0 mmol，1 eq)、Pd(OAc)2 (91.5 mg，0.1 mmol，0.1 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(115.6mg，0.2mmol，0.2 eq)及Na2 CO3 (212mg，2.0mmol，2.0 eq)配於甲苯(40 mL)內於N2 氛圍內於110℃加熱歷時5小時。LC-MS: m/z 537.1 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4N HCl內的5-甲氧基-N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(51.8mg，0.1mmol)之混合物於室溫下攪拌過夜。於真空下濃縮反應混合物。殘餘物係與甲醇及飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.43 (s, 0.5 H), 12.12 (s, 0.5 H), 11.87 (s, 0.5 H), 9.80 (s, 0.5H), 7.50 (br. s., 3 H), 7.41 (br. s., 4 H), 7.30 (br. s., 4 H), 7.04 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 509.1 (M+H)+ 。
化合物147：5-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image468
步驟E化學計量：中間物5(600 mg，1.3 mmol)及1,2,4-噻二唑-5-胺(179 mg，1.77 mmol，1.3 eq)、Pd(OAc)2 (46 mg，0.2 mmol，0.15 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(118 mg，0.2 mmol，0.15 eq)及Cs2 CO3 (844 mg，2.72 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100C加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 506.9H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4M HCl內的N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(214 mg，0.42 mmol)之溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 10.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.53 – 7.38 (m, 8H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。LC-MS: m/z 492.9 (M+H)+ 。
化合物148：5-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image470
步驟E化學計量：中間物5(400 mg，0.91 mmol)及3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-胺基(155 mg，1.18 mmol，1.3 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg，0.14 mmol，0.15 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(78.7 mg，0.14 mmol，0.15 eq)及Cs2 CO3 (590 mg，1.8 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 537.0 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的3-甲氧基-N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(100 mg，0.19 mmol)的溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 10.27 (s, 1H), 7.57 – 7.52 (m, 2H), 7.51 – 7.36 (m, 8H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H)。LC-MS: m/z 523.0 (M+H)+ 。
化合物149：5-((4-胺基-1,2,5-
Figure 106129811-12-02
二唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image472
步驟E化學計量：中間物5(220 mg，0.5 mmol)、N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,5-
Figure 106129811-12-02
二唑-3,4-二胺(101 mg，1.0 mmol，2.0 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg，0.05 mmol，0.1 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(116 mg，0.2 mmol，0.4 eq)及Cs2 CO3 (325 mg，1.0 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 506.1 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)之4M HCl內的N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,5-
Figure 106129811-12-02
二唑-3,4-二胺(237 mg，0.47 mmol)的溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.51 (br. s., 1H), 7.25 - 7.55 (m, 12H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H)。LC-MS: m/z 492.1 (M+H)+ 。
化合物150：乙基 5-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)噻唑-4-羧酸酯
Figure 02_image474
步驟E化學計量：中間物5(500 mg，1.13 mmol)、5-胺基噻唑-4-羧酸乙酯(292.3 mg，1.70 mmol)，及Pd(OAc)2 (76.2 mg，0.34 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(196.4 mg，0.34 mmol)及Cs2 CO3 (553.0 mg，0.34 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於120℃加熱歷時1.5小時。LC-MS: m/z 578.3 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(16 mL)之4M HCl內的乙基 5-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)噻唑-4-羧酸酯(450 mg，0.78mmol)溶液係於r.t.下攪拌18小時。使混合物濃縮，以及添加飽和NaHCO3 (10 mL)以獲得乙基 5-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)噻唑-4-羧酸酯。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 10.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 4H), 7.29 - 7.45 (m, 7H), 7.14 - 7.26 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 564.3 (M+H)+ 。
化合物151：5-((1H-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image478
步驟E化學計量：中間物5(200 mg，0.450 mmol)、1H -吡咯[2,3-c]吡啶-5-胺(120 mg，0.90 mmol)、乙酸鈀(II)(50 mg，0.225 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(196 mg，0.340 mmol)及碳酸鉀(124 mg，0.90 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 539.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N -(1H-吡咯[2,3-c]吡啶-5-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80 mg，0.148 mmol)混合物係於室溫下攪拌16小時。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用氨水予以鹼化至pH 8以提供5-(1H -吡咯[2,3-c]吡啶-5-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 16.31 (s, 1H), 11.56 ( s., 1H), 8.61 (s, H), 8.25 (s,1H), 7.72-7.35 (m, 14H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (s., 1H), 3.85 (s, 1H)。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+ 。
5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image661
此化合物是藉由步驟B使用中間物8如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據製備化合物101的程序來進行製備。
步驟B：於198℃下以一份一份的方式添加4-環己烯基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(47.3 g，199 mmol)至配於三正丁胺(80 ml)之二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯 (39.6 g，166 mmol)溶液內，且於198℃下攪拌生成的混合物1 h。使混合物冷卻至室溫，且輕輕倒出溶劑。添加THF (150 mL)及HCl(6N，600 mL)伴隨劇烈攪拌歷時0.5 h。藉由過濾來收集沈澱物、用甲醇來清洗，以及於減壓下乾燥以得到如黃色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(48 g)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.74 (d,J =6.98 Hz, 2 H), 7.31 - 7.49 (m, 5 H), 6.94 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.15 (br. s., 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.65 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 414.2 (M+H)+ 。
步驟C：配於三氯一氧化磷(100 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮溶液(47.0 g，104 mmol)係以回流攪拌16h。於真空下移去溶劑。緩慢地添加殘餘物至0℃下冷卻的甲醇(100 mL)。藉由過濾來收集沈澱物、用甲醇清洗，且於減壓下乾燥以得到如黃色固體之5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 g)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7.82 (d,J =7.25 Hz, 2 H), 7.36 - 7.56 (m, 5 H), 7.10 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 5.87 (br. s., 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.20 (br. s., 4 H), 1.70 (d,J =4.57 Hz, 4 H)。LC-MS: m/z 450.2 (M+H)+ 。
步驟D：於0℃下逐滴地添加甲氧化鈉(30%配於甲醇，80 g)至配於二氯甲烷(400 ml)內之5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 g，88 mmol)的溶液內。生成的混合物係於0℃下攪拌10 min。藉由添加冰水(100 mL)來驟冷反應且用二氯甲烷(200 mL)來萃取三次。合併的有機層係用鹽水(200 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。使殘餘物懸浮於MeOH(50 mL)內。藉由過濾來收集沈澱物、用MeOH清洗，且於減壓下乾燥以得到如黃色固體之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 7.14 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 446.1 (M+H)+ 。
6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure 02_image663
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯、根據製備化合物101的程序來製備。
步驟A：以一份一份的方式添加三級丁醇鉀(potassium tert-butanolate) (24 g，216 mmol)至0℃下冷卻的碳酸二甲酯(150 mL)內。於0℃下攪拌生成的混合物1小時。添加2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(20 g，100 mmol)。生成的混合物緩慢地加溫至室溫且攪拌1小時。使反應混合物加熱至80℃伴隨攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物係用EtOAc(1500 mL)來稀釋、以飽和NH4 Cl(300 mL)及鹽水(250 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速管柱(石油醚/乙酸乙酯=3:1)予以純化以得到如黃色固體之二甲基 2-(喹啉-6-基)丙二酸酯(18.0 g)。LC-MS: m/z 260.1 (M+H)+。
步驟B：配於三丁胺(100 mL)之二甲基 2-(喹啉-6-基)丙二酸酯(13 g，50 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(11.8 g，50 mmol)之懸浮液係於185℃下攪拌4小時。冷卻至室溫之後，過濾沈澱物。殘餘物係用DCM(450 mL)來稀釋、用飽和NH4 Cl(150 mL)及鹽水(100 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速管柱(DCM:MeOH=15:1)予以純化以得到如黃色固體之2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(18 g)。LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+ 。
步驟C：配於POCl3 (180 ml)之2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(18 g，42 mmol)、DMAP(1 g)及PCl5 (80 mg)溶液係於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑。使殘餘物冷卻至0℃。藉由添加MeOH(60mL)來驟冷反應。形成的混合物係用DCM(450 mL)來稀釋、用飽和的NaHCO3 (150 ml)及鹽水(100 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，及濃縮以提供6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(13 g)之粗產物，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+ 。
步驟D：逐滴地添加甲氧化鈉(14.9 mL，5.0 M配於甲醇)至0℃下冷卻的配於DCM/MeOH(200 mL，1:1)之6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(13.0 g，粗製，27.8 mmol)溶液內。繼而於0℃下攪拌混合物1小時。添加飽和NH4 Cl (150 mL)來驟冷反應。生成的混合物係用DCM(500 ml)來萃取、用鹽水(150 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速管柱(DCM/MeOH= 40:1)予以純化以得到如淺黃色固體之6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 8.13 - 8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 7H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 4.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+。
6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure 02_image665
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯以及步驟B使用中間物8如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據製備化合物101的程序來製備。
步驟B：配於三丁胺(20 mL)之二甲基 2-(喹啉-6-基)丙二酸酯(1.95 g，7.52 mmol)及4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.8 g，7.52 mmol)之懸浮液係於185℃下攪拌4小時。冷卻至室溫之後，過濾沈澱物。殘餘物係用DCM(150 mL)來稀釋、用飽和NH4 Cl(50 mL)及鹽水(50 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(DCM:MeOH=15:1)予以純化以得到如黃色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.1 g)。LC-MS: m/z 435.2 (M+H)+ 。
步驟C：配於POCl3 (12 ml)的3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.1 g，7.13 mmol)溶液係於110℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑。緩慢地添加MeOH(60mL)至0℃下冷卻的殘餘物來驟冷反應。形成的混合物係用DCM(150 mL)來稀釋、用飽和的NaHCO3 (50 ml)及鹽水(50 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，及濃縮以提供6-(5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(1.3 g)之粗產物，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 471.9 (M+H)+ 。
步驟D：逐滴地添加甲氧化鈉(0.64 mL，5.0 M配於甲醇)至0℃下冷卻的配於DCM/MeOH(6 mL，1:1)內6-(5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(300 mg，粗製，0.64 mmol)溶液。繼而於0℃下攪拌混合物1小時。添加飽和NH4 Cl(50 mL)來驟冷反應。生成的混合物係用DCM(150 ml)來萃取、用鹽水(50 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速管柱(DCM/MeOH= 40:1)予以純化以得到如灰白色固體之6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉。1 H NMR (氯仿-d): δ 9.28 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.80 - 8.03 (m, 4H), 7.36 - 7.57 (m, 3H), 5.99 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H), 2.20 - 2.37 (m, 4H), 1.67 - 1.87 (m, 4H)。LC-MS: m/z 467.2 (M+H)+ 。
6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹
Figure 106129811-12-02
啉
Figure 02_image667
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯及步驟B使用中間物8如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據製備化合物101的程序來製備。
步驟A：以一份一份的方式添加三級丁醇鉀(3.8 g，34.12 mmol)至0℃下冷卻的碳酸二甲酯(30 mL)內。於0℃下攪拌生成的反應混合物1 h小時。添加2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯(2.3 g，11.37 mmol)。生成的混合物緩慢地加溫至室溫且攪拌1小時。使反應混合物加熱至90℃且攪拌1.5小時。冷卻至室溫之後，混合物係用EtOAc(150 mL)來稀釋、以飽和NH4 Cl(80 mL)及鹽水(50 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速管柱(石油醚/乙酸乙酯=3:1)予以純化以得到如黃色固體之二甲基 2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)丙二酸酯(2.0 g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 8.89 (s, 2H), 8.10 - 8.19 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.82 (s, 6H)。LC-MS: m/z 261.1 (M+H)+ 。
步驟B：配於三丁胺(20 mL)之4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.93 g，8.07 mmol)及二甲基 2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)丙二酸酯(2.1 g，8.07 mmol)懸浮液係於175℃下攪拌2小時。冷卻至室溫之後，過濾沈澱物。殘餘物係用DCM(150 mL)來稀釋、用飽和NH4 Cl(50 mL)及鹽水(30 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(DCM:MeOH=15:1)予以純化以得到如黃色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(2.2 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 10.11 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.46 (m, 3H), 5.69 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 2H), 2.00 (br. s., 2H), 1.60 - 1.68 (m, 4H)。LC-MS: m/z 436.2 (M+H)+ 。
步驟C：於密封管內之配於POCl3 (6 ml)內之3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(1.0 g，2.30 mmol)溶液係在110℃下攪拌8小時。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑。使殘餘物冷卻至0℃。添加MeOH(6 mL)來驟冷反應。形成的混合物係用DCM(150 mL)來稀釋、用飽和的NaHCO3 (50 ml)及鹽水(30 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，及濃縮以提供6-(5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹
Figure 106129811-12-02
啉(800 mg)之粗產物，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 472.1 (M+H)+ 。
步驟D：逐滴地添加甲氧化鈉 (2.3 mL，5.0 M配於甲醇)至0℃下冷卻之配於DCM/MeOH(20 mL，1:1)的6-(5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹
Figure 106129811-12-02
啉(800 mg，粗製，2.30 mmol)溶液內。繼而於0℃下攪拌混合物1小時。添加飽和NH4 Cl(50 mL)來驟冷反應。生成的混合物係用DCM(100 ml)來萃取、用鹽水(30 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(DCM/MeOH= 40:1)予以純化以得到如棕色固體之6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹
Figure 106129811-12-02
啉。
1 H NMR (氯仿-d): δ 8.98 (s, 2H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 3H), 5.98 (dt, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.37 (m, 3H), 2.33 (br. s., 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 4H)。LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+ 。
下列化合物是由5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶開始，根據製備實施例1，步驟E及F來進行製備。
化合物153：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image480
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.0449 mol)、吡啶-2-胺(63.4m g，0.674 mol，1.5 eq.)、Pd(OAc)2 (20.2mg，0.0898 mol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(52mg，0.0898 mol，0.2 eq.)及K2 CO3 (265mg，1.12mol，2.5eq.)配於二
Figure 106129811-12-02
烷(dioxnae) (5mL)內於N2 氛圍內於120℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 504.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於4M HCl/1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(3 mL)內的3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(120mg，0.22 mol)溶液係於r.t.下攪拌16小時。反應混合物用NaHCO3 溶液予以鹼化至pH=8且過濾以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.09 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 3H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.10 - 7.17 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.06 (br. s., 2H), 1.65 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+ 。
化合物154：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image482
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200 mg，0.45 mmol)、吡啶-3-胺(85 mg，0.90 mmol)、Pd(OAc)2 (36mg，0.045mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(58 mg，0.09mmol)及Cs2 CO3 (293 mg，0.90 mmo)配於二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)內於N2 氛圍內以110℃加熱歷時4小時。LC-MS: m/z 504.2 (M+H)+ 。
步驟F：添加配於二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4N HCl溶液至配於MeOH(10 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(60 mg，0.12mmol)溶液內。反應混合物加熱至50℃歷時2h。於真空中濃縮混合物。粗產物係用飽和NaHCO3 溶液予以鹼化以得到所欲的產物3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.69 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 7.24 - 7.33 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.94 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (br. s., 2H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.56 - 1.74 (m, 4H)。LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+ 。
化合物155：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(嘧啶-4-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image484
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，0.897mmol)及嘧啶-4-胺(255.9mg，2.691 mmol，3 eq)、Pd(OAc)2 (40.3mg，0.179 mmol,0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(578.6mg，0.359 mmol，0.4 eq)及Cs2 CO3 (285.2 mg，2.691 mmol，3 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 505.0 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100 mg，0.198mmol)的溶液於室溫下攪拌3小時。於真空下濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於配於甲醇內之7N胺內且於室溫下攪拌2小時以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.98 (s, 1 H), 8.49 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 7.27 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 6.93 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 5.87 (br. s., 1 H), 2.18 (br. s., 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 491.0 (M+H)+ 。
化合物156：3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基胺基)-2-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image486
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200 mg，0.452 mmol)及2-甲氧基嘧啶-4-胺(113 mg，0.904 mmol)及Pd(OAc)2 (31 mg，0.136 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(157 mg，0.272 mmol)及Na2 CO3 (96 g，0.904 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)內於N2 氛圍內於110℃加熱歷時4小時。
1 HNMR (DMSO-d6 ) δ 8.46 (d,J =5.6 Hz, 1 H), 8.14 (d,J =5.6 Hz, 1 H), 7.81 d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 – 7.51 (m, 4 H), 7.16 - 7.18 (m, 2 H), 5.88 (bs, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 2.22 - 2.27 (m, 4 H), 1.70 -1.75 (m, 4 H)。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+ 。
步驟F：3-環己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(55 mg，0.103 mmol)及HCl溶液(4N配於二
Figure 106129811-12-02
烷，6 mL)的混合物係於室溫下攪拌過夜。用NH3 溶液(7N配於甲醇)來驟冷混合物達pH 7以提供3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基胺基)-2-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.82 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.28 (d,J =5.80 Hz, 1 H), 7.75 (d,J =7.32 Hz, 2 H), 7.45-7.51 (m, 2 H), 7.42 (d,J =7.32 Hz, 1 H), 7.29 (m,J =8.54 Hz, 2 H), 7.02 (m,J =8.85 Hz, 2 H), 6.86 (d,J =5.80 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 2.28 (bs, 2 H) 2.06 (bs, 2 H), 1.70 (bs, 4 H)。LC-MS: m/z 521.5 (M+H)+ 。
化合物157：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image488
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150 mg，0.34 mmol)及嗒
Figure 106129811-12-01
-3-胺(65 mg，0.68 mmol，2.0 eq)、Pd(OAc)2 (16 mg，0.07 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(41 mg，0.07 mmol，0.2 eq)及Cs2 CO3 (442 mg，1.36 mmol，4.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之內於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 504.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4M HCl內的3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70 mg，0.14 mmol)的溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 15.09 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 - 7.11 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.70 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 491.1 (M+H)+ 。
化合物158：3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image490
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200 mg，0.450 mmol)及吡
Figure 106129811-12-01
-2-胺(86 mg，0.900 mmol，2 eq)及乙酸鈀(II) (111 mg，0.495 mmol，1.1 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(312 mg，0.540 mmol，1.2 eq)及碳酸鈉(323 mg，0.990 mmol，2.2 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 505.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於4M HCl/1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之內的3-環己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N -(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150 mg，0.30 mmol)的溶液於室溫下攪拌24小時。於真空下濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於二氯甲烷：甲醇= 10:1 (10 mL)內且用飽和碳酸鈉(5 mL)來清洗二次至pH 8。有機層係於真空下濃縮以提供3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 3.90 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.25 (d,J =2.75 Hz, 1 H), 8.20 (dd,J =2.75, 1.22 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 6.04 (br. s., 1 H) 3.81 (s, 3H), 2.34 (br. s., 2 H), 2.05 (br. s., 2 H), 1.70 (d,J =4.88 Hz, 4 H)。LC-MS: m/z 491.2 (M+H)+ 。
化合物159：5-(3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈
Figure 02_image492
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(500 mg，1.07 mmol)、5-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈(257 mg，2.15 mmol)、乙酸鈀(II)(48 mg，0.214 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(124 mg，0.214 mmol)及碳酸鈉(230 mg，0.215 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)內於氮氛圍內於110℃加熱歷時4小時。LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)之5-(3-環己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈(170 mg，0.321 mmol)混合物係於室溫下攪拌16h。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用含水碳酸氫鈉予以清洗至pH 8。有機相於硫酸鈉上乾燥以提供5-(3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基胺基)吡
Figure 106129811-12-01
-2-甲腈。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.76 (br. s., 1 H), 10.15 (br. s., 1 H), 8.73 (s, 1 H) 8.44 (br. s., 1 H), 7.75 (d,J =7.02 Hz, 2 H), 7.36 - 7.54 (m, 3 H), 7.28 (m,J =8.54 Hz, 2 H), 6.97 (m,J =8.55 Hz, 2 H), 5.92 (br. s., 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.25 (br. s., 2 H), 2.04 (br. s., 2 H), 1.68 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+ 。
化合物160：5-((5-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image494
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(44mg，0.0998 mmol)、吡
Figure 106129811-12-01
-2,5-二胺(30 mg，0.204 mmol)、乙酸鈀(II)(22 mg，0.0998 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(70 mg，0.121 mmol)及碳酸銫(130 g，0.4 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(6 mL)內於氮氛圍內於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 520.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)的N2 -(3-環己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡
Figure 106129811-12-01
-2,5-二胺(90 mg，0.18 mmol)混合物係於50℃下攪拌3小時。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解、用氨水鹼化至pH 8以提供5-(5-胺基吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)-3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 - 7.07 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (br. s., 2H), 2.04 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 506.2 (M+H)+ 。
化合物161：5-((1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-3-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image496
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150 mg，0.34 mmol)及1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-3-胺(65 mg，0.68 mmol，2.0 eq)、Pd(OAc)2 (16 mg，0.07 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(41 mg，0.07 mmol，0.2 eq)及Cs2 CO3 (442 mg，1.36 mmol，4.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 505.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4M HCl內的3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(30 mg，0.06 mmol)溶液係於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 7.26 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.21 (br. s., 2H), 2.06 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 492.0 (M+H)+ 。
化合物162：5-((1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image498
步驟E化學計量：5-氯-3-環己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(110 mg，0.25 mmol)、1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-胺(50 mg，0.50 mmol)、乙酸鈀(II)(28 mg，0.125 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(87 mg，0.15 mmol)及碳酸銫(180 mg，0.55 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於105℃加熱攪拌歷時45 min。LC-MS: m/z 506.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)的3-環己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N -(1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50 mg，0.10 mmol)混合物係於室溫下攪拌4小時。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解、用氨水予以鹼化至pH 8以提供5-(1,2,4-三
Figure 106129811-12-01
-5-基胺基)-3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.02 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.54 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 2.18 (br. s., 2H), 2.05 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 492.2 (M+H)+ 。
化合物163：5-((1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image500
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg，1.121mmol)及1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(323.2mg，3.364 mmol，3 eq)、Pd(OAc)2 (50.3 mg，0.224 mmol,0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(259.5mg，0.453 mmol，0.4 eq)及Cs2 CO3 (1.09 g，3.364 mmol，3 eq)的之懸浮液於N2 氛圍內經由微波輻射予以攪拌及回溫至100℃歷時1小時。反應繼而冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉溶液予以稀釋，且用EtOAc(20X3 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以獲得標題化合物。
1 H NMR (氯仿-d): δ 12.85 (br. s., 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.88 (d, J=6.18 Hz, 2 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.08 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 6.09(br. s., 1 H), 3.89 (s, 2 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.12 (br. s., 2 H), 1.77 (br. s., 3 H), 1.68 (br. s., 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H)。LC-MS : m/z 492.0 (M+H)+ 。
化合物164：5-((4-胺基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image502
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(222 g，0.5 mmol)、1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2,4-二胺(83 mg，0.75 mmol，1.5 eq.)、Pd(OAc)2 (23 mg，0.1 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(115 mg，0.2 mmol，0.4 eq.)及Cs2 CO3 (195 mg，0.6 mmol，12 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(4 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 521.0 (M+H)+ 。
步驟F：N2 -(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2,4-二胺(80 mg，0.15 mmol)配於HCl-1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之溶液。溶液係於r.t.下攪拌6h。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內以及用飽和NaHCO3 來處理。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.28 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (br. s., 2H), 2.04 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 507.0 (M+H)+ 。
化合物165：3-(環己-1-烯-1-基)-5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image504
步驟E化學計量：之懸浮液5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0 g，2.24 mmol)、異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(377.1 mg，4.48 mmol)，及二乙酸鈀(101.0 mg，0.45 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(388.8 mg，0.67 mmol)及碳酸鈉(474.8 mg，4.48 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(50 mL)於氮氛圍內於110℃加熱歷時12小時。LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(40 mL)之4M HCl內的N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(450 mg，0.91mmol)溶液係於r.t.下攪拌2小時。於低溫(＜25℃)下濃縮混合物，以及添加飽和NaHCO3 (8 mL)以獲得3-(環己-1-烯-1-基)-5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 11.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.56 (m, 3H), 7.23 - 7.37 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 - 7.13 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (br. s., 2H), 2.03 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 480.2 (M+H)+ 。
化合物166：5-((1,2,4-噻二唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image506
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(220 mg，0.5 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(101 mg，1.0 mmol，2.0 eq)、Pd(OAc)2 (22 mg，0.1 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(57.8 mg，0.1 mmol，0.2 eq)及Cs2 CO3 (325 mg，1.0 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(51 mg，0.1 mmol)的溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.23 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.29 - 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 - 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.95 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (br. s., 4H), 1.74 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 497.1 (M+H)+ 。
化合物167：5-((1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image508
步驟E化學計量：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(446mg，1 .0mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(101mg，1.0 mmol，1 eq)及Pd(OAc)2 (91.5 mg，0.1 mmol，0.1 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(115.6mg，0.2mmol，0.2 eq)及Na2 CO3 (212mg，2.0mmol，2.0 eq)配於甲苯(40 mL)於氮氛圍內於110℃加熱歷時5小時。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4N HCl內的N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(aminein) (102mg，0.2mmol)之混合物於室溫下攪拌過夜。於真空下濃縮混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液使殘餘物鹼化以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.77 (br. s.,0.5H), 10.56 (br. s., 0.5H), 9.09 (br. s., 1 H), 7.74 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.40 - 7.57 (m, 3 H), 7.31 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.05 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 6.03 (br. s., 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.29 (br. s., 2 H), 2.08 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 497.1 (M+H)+ 。
下列化合物是由6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉開始，根據製備化合物101的程序，步驟E-F來進行製備。
化合物168：2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image510
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(250 mg，0.541 mmol)、吡啶-2-胺(102 mg，1.08 mmol)、乙酸鈀(II)(121 mg，0.541 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(296 mg，0.541 mmol)及碳酸銫(354 mg，1.08 mmol)之混合物係於密封管內在氮氛圍下攪拌且以微波加熱至110℃歷時1小時以提供2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 15.93 (br. s., 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.74 (d,J =8.06 Hz, 1 H), 8.16 - 8.34 (m, 2 H), 8.07 (d,J =3.76 Hz, 1 H), 7.99 (d,J =8.33 Hz, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 2 H), 7.60 (t,J =7.52 Hz, 4 H), 7.39 - 7.54 (m, 5 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H)。LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+ 。
化合物169：2,3-二苯基-5-(嘧啶-4-基胺基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image512
步驟E化學計量：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(600 mg，1.3 mmol)、嘧啶-4-胺(148 mg，1.56 mmol，1.2 eq)、Pd(OAc)2 (43.7 mg，0.19 mmol，0.15 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(112 mg，0.19 mmol，0.15 eq)及Cs2 CO3 (844 mg，2.6 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 521.9 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之4M HCl內的7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(嘧啶-4-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(271 mg，0.52 mmol)的溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.65 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (m, 4H), 8.12 – 7.96 (m, 2H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.50 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 4H), 7.19 (s, 1H)。LC-MS: m/z 507.9 (M+H)+ 。
化合物170：5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image514
步驟E化學計量：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(100 mg，0.216 mmol)、異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(92 mg，0.432 mmol)、乙酸鈀(II)(53 mg，0.238 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(150 mg，0.259 mmol)及碳酸鈉(51mg，0.475 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，4 mL)的N -(7-甲氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(90 mg，0.097 mmol)混合物係於室溫50℃下攪拌10 h。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用氨水予以鹼化至pH 8以提供5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.39 (d,J =4.03 Hz, 1 H), 9.31 (d,J =8.33 Hz, 1 H), 8.75 (d,J =1.61 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.39 (d,J =8.87 Hz, 1 H), 8.25 (d,J =8.87 Hz, 1 H), 8.17 (dd,J =8.33, 5.37 Hz, 1 H), 7.47-7.58 (m, 4 H), 7.31-7.46 (m, 6 H), 6.44 (bs, 1 H)。LC-MS: m/z 497.2 (M+H)+ 。
化合物171：乙基 5-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1,3,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-2-羧酸酯
Figure 02_image516
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內的6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(200 mg，0.43 mmol)、乙基 5-胺基-1,3,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-2-羧酸酯(135 mg，0.86 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg，0.09 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(75 mg，0.13 mmol，0.3 eq.)及Cs2 CO3 (282 mg，0.87 mmol，2.0 eq.)之懸浮液於N2 氛圍內以100℃予以攪拌歷時16 h。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.55 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.04 - 8.15 (m, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.42 - 7.60 (m, 4H), 7.38 (d, J = 6.2 Hz, 7H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 570.0 (M+H)+ 。
化合物172：N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺
Figure 02_image518
步驟E化學計量：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(230 mg，0.5 mmol)及乙醯胺(59 mg，1.0 mmol，2.0 eq)、Pd(OAc)2 (11 mg，0.05 mmol，0.1 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(116 mg，0.2 mmol，0.4 eq)及Cs2 CO3 (325 mg，1.0 mmol，2.0 eq)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 586.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)之4M HCl內的N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺(100 mg，0.21 mmol)的溶液於30℃下攪拌5小時。於真空下濃縮反應混合物以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.96 (br. s., 1H), 10.12 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.64 (m, 5H), 7.30 - 7.42 (m, 5H), 1.86 - 2.03 (m, 3H)。LC-MS: m/z 472.0 (M+H)+ 。
化合物173：2-羥基-N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺
Figure 02_image687
Figure 02_image689
步驟A：2-(苯甲基氧基)-N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺
Figure 02_image691
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)內的6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(200 g，0.43 mmol)、2-(苯甲基氧基)乙醯胺(143 mg，0.86 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg，0.09 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(75 mg，0.13 mmol，0.3 eq.)及Cs2 CO3 (282 mg，0.86 mmol，2 eq.)之懸浮液於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃攪拌歷時1小時。混合物經由矽藻土過濾以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1)予以純化以提供如黃色固體之所欲的產物(120 mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.66 (br. s., 1H), 9.65 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 8.06 (m, 2H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 4H), 7.33 - 7.44 (m, 7H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (s, 2H)。LC-MS: m/z 578.0 (M+H)+ 。
步驟B：2-羥基-N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺
Figure 02_image520
於0℃下添加BBr3 (156 mg，0.623 mmol，4 eq.)至配於DCM(5 mL)之2-(苯甲基氧基)-N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺(90 mg，0.156mmol)溶液內。混合物於r.t.下攪拌2h。用0℃之MeOH來驟冷反應以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.67 (br. s., 1H), 10.91 (br. s., 1H), 8.79 - 8.93 (m, 1H), 8.28 - 8.40 (m, 1H), 7.90 - 8.09 (m, 2H), 7.73 - 7.85 (m, 1H), 7.26 - 7.56 (m, 11H), 6.20 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 487.9 (M+H)+ 。
下列化合物是由6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉開始，根據製備化合物101的程序，步驟E-F來進行製備。
化合物174：3-環己烯基-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image522
步驟E化學計量：6-(5-氯-3-環己烯基-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(380 mg，0.814 mmol)、吡啶-2-胺(153 mg，1.63 mmol)、乙酸鈀(II)(18 mg，0.0814 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(45 mg，0.0814 mmol)及碳酸鈉(173 mg，1.63 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)之7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(125 mg，0.238 mmol)混合物係於室溫下攪拌16 h。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用含水碳酸氫鈉予以清洗至pH 8。有機相於硫酸鈉上乾燥以提供3-環己烯基-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 15.37 (br. s., 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.18 (br. s., 1 H), 8.87 (d,J =8.24 Hz, 1 H), 8.18 - 8.36 (m, 3 H), 8.04 (d,J =8.55 Hz, 1 H), 7.88 (dd,J =7.93, 4.88 Hz, 1 H), 7.81 (t,J =7.02 Hz, 1 H), 7.75 (d,J =7.63 Hz, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.22 (d,J =8.54 Hz, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 1 H), 6.11 (br. s., 1 H), 2.38 (br. s., 2 H), 2.09 (s, 2 H), 1.73 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+ 。
化合物175：3-環己烯基-2-苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image524
步驟E化學計量：6-(5-氯-3-環己烯基-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(120 mg，0.257 mmol)、吡
Figure 106129811-12-01
-2-胺(50 mg，0.515 mmol)、乙酸鈀(II)(11 mg，0.050 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(32 mg，0.055 mmol)及碳酸銫(171 mg，0.515 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)於氮氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，5 mL)之7-甲氧基-2,3-二苯基-N -(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70 mg，0.133 mmol)混合物係於室溫下攪拌4 h。使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用含水碳酸氫鈉予以清洗至pH 8。有機相於硫酸鈉上乾燥以提供2,3-二苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 14.04 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.94 (br. s., 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.41 (d,J =7.93 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 2 H), 7.81 (d,J =8.54 Hz, 1 H), 7.75 (d,J =7.32 Hz, 2 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 (d,J =7.02 Hz, 2 H), 2.36 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+ 。
化合物176：3-環己烯基-5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image526
步驟E化學計量：6-(5-氯-3-環己烯基-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(240 mg，0.510 mmol)、異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(218 mg，1.02 mmol)、乙酸鈀(II)(126 mg，0.560 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(354 mg，0.612 mmol)及碳酸鈉(119 mg，1.12 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)於氮氛圍內以100℃加熱歷時16小時。LC-MS: m/z 515.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於氯化氫溶液(4 M配於二
Figure 106129811-12-02
烷，4 mL)之N-(3-環己烯基-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(50 mg，0.097 mmol)混合物係於室溫下攪拌2 h。混合物蒸發至乾燥。使殘餘物於二氯甲烷溶液(有10 %甲醇)內分解且用氨水予以鹼化至pH 8以提供3-環己烯基-5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.39 (d,J =4.30 Hz, 1 H), 9.29 (d,J =8.33 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.40 (d,J =8.86 Hz, 1 H), 8.23 (d,J =8.86 Hz, 1 H), 8.16 (dd,J =8.19, 5.51 Hz, 1 H), 7.75 (d,J =7.25 Hz, 2 H) 7.38-7.59 (m, 4 H), 7.36 (bs, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.06 (bs, 1 H), 2.30 (bs, 2 H), 2.06 (bs, 2 H), 1.70 (bs, 2 H) 1.23 (bs, 2 H)。LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+ 。
化合物177：3-(環己-1-烯-1-基)-5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image696
步驟A：N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺
Figure 02_image698
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(8 mL)的6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹
Figure 106129811-12-02
啉(80 mg，0.17 mmol)、異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(43.1 mg，0.51 mmol)、二乙酸鈀(19.2 mg，0.09 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(59.4 mg，0.10 mmol)及碳酸鈉(54.1 mg，0.51 mmol)溶液係於氮氛圍內予以回流歷時12小時。冷卻至室溫之後，使混合物濃縮至乾燥。殘餘物係用急速管柱(DCM:MeOH=30:1)予以純化以得到如黃色固體之N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(12 mg)。LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+ 。
步驟B：3-(環己-1-烯-1-基)-5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image528
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(2 mL)之4M HCl內的N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(12 mg，0.02mmol)溶液於r.t.下攪拌2小時。濃縮混合物，以及添加飽和NaHCO3 (3 mL)以得到3-(環己-1-烯-1-基)-5-(異
Figure 106129811-12-02
唑-3-基胺基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (TFA-d): δ 8.97 (s, 2H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.54 (m, 3H), 6.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 2H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+ 。
化合物178：3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image700
Figure 02_image702
Figure 02_image704
Figure 02_image706
步驟A：2-(3-氯苯基)-3-側氧基-3-苯基丙腈
Figure 02_image708
逐滴地添加NaHMDS(29.7 mL，59.37 mmol，2.0 M配於THF)至-78℃下冷卻配於THF(40 mL)的2-(3-氯苯基)乙腈(6.0 g，39.58 mmol)溶液內。添加之後，於-78℃下攪拌混合物歷時1小時。繼而逐滴地添加苯甲醯氯(5.5 mL，47.50 mmol)。使反應混合物緩慢地加溫至室溫且攪拌12小時。用飽和NH4 Cl(150 mL)來驟冷反應、用乙酸乙酯(200 mL)予以萃取、用水(60 mL)及鹽水(60 mL)清洗，以及濃縮以提供粗產物(16 g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟B：4-(3-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image710
配於EtOH/AcOH(80 mL/20 mL)之2-(3-氯苯基)-3-側氧基-3-苯基丙腈(16 g，粗製物)及NH2 NH2 (11.5 mL，237.48 mmol)之溶液係於80℃下攪拌6小時。冷卻至室溫之後，以真空濃縮混合物。殘餘物係用EtOAc(200 mL)來稀釋、用飽和NaHCO3 (100 mL)及鹽水(50 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮。殘餘物係用急速管柱(石油醚/乙酸乙酯=3:1)予以純化以得到如黃色固體之4-(3-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.6 g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.79 - 7.85 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.29 - 7.36 (m, 2H)。LC-MS: m/z 270.1 (M+H)+ 。
步驟C：3-(3-氯苯基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image712
配於二甲苯(30 mL)之4-(3-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.6 g，5.93 mmol)及二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯(1.7 g，7.12 mmol)懸浮液係於150℃下攪拌歷時12小時。冷卻至室溫之後，混合物係予以過濾且用MeOH(2 mL)來清洗以獲得如白色固體之3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(830 mg)。LC-MS: m/z 444.1 (M+H)+ 。
步驟D：5,7-二氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image714
於密封管內配於POCl3 (8 mL)內之3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(800 mg，1.80 mmol)、N,N-二甲基苯胺(436.8 mg，3.60 mmol)及五氯化磷(375.3 mg，1.80 mmol)溶液係在100℃下攪拌歷時8小時。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑。使殘餘物冷卻至0℃且藉由添加MeOH(6 mL)予以鹼化。過濾沈澱物以獲得如黃色固體之5,7-二氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(700 mg)。LC-MS: m/z 480.1 (M+H)+ 。
步驟E：5-氯-3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image716
逐滴地添加甲醇鈉(sodium methanolate) (0.9 mL，5.0 M配於甲醇)至0℃下冷卻的配於DCM/MeOH(20 mL，1:1)之5,7-二氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(700 mg，1.46 mmol)溶液內。繼而於0℃下攪拌混合物15分鐘。添加飽和NH4 Cl(50 mL)來驟冷反應。混合物係用DCM(100 ml)來萃取、用鹽水(30 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及濃縮。殘餘物係用急速管柱(石油醚/乙酸乙酯/DCM=20:1:1)予以純化以得到如黃色固體之5-氯-3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(520 mg)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 4H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)。 LC-MS: m/z 476.1 (M+H)+ 。
步驟F：3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image718
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(6 mL)內之5-氯-3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并-[1,5-a]嘧啶(120 mg，0.25 mmol)、吡啶-2-胺(47.4 mg，0.50 mmol)、二乙酸鈀(28.3 mg，0.13 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(72.9 mg，0.13 mmol)及碳酸銫(123.1 mg，0.38 mmol)混合物係於氮氛圍內於120℃下之微波反應器內反應歷時1.5小時。冷卻至室溫之後，混合物係用矽藻土過濾、以DCM(100 mL)來稀釋、用飽和鹽水(30mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮至乾燥。殘餘物係用急速管柱(石油醚/乙酸乙酯/DCM/=6:1:1)予以純化以得到如黃色固體之3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(78 mg)。LC-MS: m/z 534.2 (M+H)+ 。
步驟G：3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image530
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(6 mL)之4M HCl內的3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70 mg，0.13mmol)溶液係於r.t.下攪拌3小時。濃縮混合物，以及添加飽和NaHCO3 (6 mL)以得到3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) : δ 15.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 4H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H)。LC-MS: m/z 520.3 (M+H)+ 。
化合物179：3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image720
Figure 02_image722
Figure 02_image724
Figure 02_image726
步驟A：2-(2-氟苯基)-3-側氧基-3-苯基丙腈
Figure 02_image728
於-78℃下逐滴地添加LDA(26 mL，52 mmol，1.3 eq)至配於無水THF(50 mL)的2-(2-氟苯基)乙腈(5.4 g，40 mmol)溶液內。添加之後，於-78℃下攪拌混合物歷時0.5 h。繼而緩慢地添加配於THF(10 mL)的苯甲酸甲酯(6.0 g，44 mmol，1.1 eq)且於RT攪拌過夜。用NH4 Cl溶液(30 mL)來驟冷懸浮液且用EA來萃取。有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以得到2-(2-氟苯基)-3-側氧基-3-苯基丙腈(12 g，粗製物)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+ 。
步驟B：4-(2-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image730
添加水合肼(4.48 g，80 mmol，2.0 eq)至配於EtOH(80 mL)及AcOH(20 mL)之2-(2-氟苯基)-3-側氧基-3-苯基丙腈(12 g，40 mmol)的溶液內。繼而以回流攪拌反應混合物4h。於真空下移去溶劑，以及用飽和碳酸氫鈉溶液來調整至8~9。混合物係用EtOAc來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/1)上純化以提供所欲的產物(1.3 g)。LC-MS: m/z 254.1 (M+H)+ 。
步驟C：3-(2-氟苯基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image732
添加二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯(886 mg，3.7 mol，1.2 eq)、4-(2-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(780 mg，3.1 mol，1.0eq)及二甲苯(15 mL)至100 mL的瓶子內且加熱至150℃歷時8h。繼而使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物，且用PE清洗濾餅以提供如白色固體之所欲產物3-(2-氟苯基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1 g)。LC-MS: m/z 427.9 (M+H)+ 。
步驟D：5,7-二氯-3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image734
配於三氯一氧化磷(10 mL)之3-(2-氟苯基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.0 g，2.3 mmol)係予以加熱回流過夜。使混合物於減壓下濃縮。緩慢地添加殘餘物至MeOH(10 mL)內且過濾。用MeOH清洗濾餅以提供如白色固體之所欲的產物5,7-二氯-3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(890 mg)。LC-MS: m/z 464.1 (M+H)+ 。
步驟E：5-氯-3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image736
逐滴地添加甲氧化鈉(1 mL，5mol，30%配於MeOH)至0℃下冷卻之配於DCM(10 mL)及MeOH(10 mL)的5,7-二氯-3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(463 mg，1 mmol)溶液內。繼而於0℃下攪拌反應混合物0.5h。用NH4 Cl溶液(30 mL)來驟冷懸浮液且用EA來萃取。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/5)上純化以提供所欲的產物。5-氯-3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(390 mg)。LC-MS: m/z 460.1 (M+H)+ 。
步驟F：3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image738
10mL微波小瓶內配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之5-氯-3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(230 mg，0.5 mmol)、吡啶-2-胺(94 mg，1 mmol，2.0 eq)、Pd(OAc)2 (22 mg，0.1 mmol，20 mol%)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(115 mg，0.2 mmol，40 mol%)及Cs2 CO3 (325 mg，1 mmol，2.0 eq)之懸浮液係於N2 氛圍內於100℃下以微波輻射加熱歷時1h。繼而使反應冷卻且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/4)上予以純化以得到所欲的產物3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100 mg)。LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+ 。
步驟G：3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image532
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(85 mg，0.16 mmol)的溶液於30℃下攪拌18小時。於真空下濃縮反應混合物以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.31 - 7.45 (m, 9H), 7.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 504.0 (M+H)+ 。
化合物180：6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image740
Figure 02_image742
Figure 02_image744
Figure 02_image746
步驟A：3-側氧基-2-苯基-3-(吡啶-2-基)丙腈
Figure 02_image748
於0℃下緩慢地添加NaHDMS(80 mL，2 mmol/ mL)至配於THF(200 mL)之2-吡啶甲酸甲酯(methyl picolinate) (20 g，0.15mol)及2-苯基乙腈(20 g，0.18 mol)溶液之內。繼而於0℃下攪拌反應混合物1h且允許達室溫過夜。使混合物傾注至水內且用乙酸乙酯(100 mL*3)來萃取。有機層係於無水硫酸鈉上乾燥、過濾，以及於真空下濃縮以得到3-側氧基-2-苯基-3-(吡啶-2-基)丙腈(粗製，25 g)。LC-MS: m/z 223.3 (M+H)+ 。
步驟B：4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image750
將AcOH(20 mL)添加至配於EtOH(200 mL)之3-側氧基-2-苯基-3-(吡啶-2-基)丙腈(25 g，0.126 mol)的溶液之內。使反應混合物加熱至60℃歷時10分鐘，然後經由一注射器來逐滴地添加肼單水合物(7 g，0.138 mol)。繼而於60℃下攪拌反應混合物4h。使混合物濃縮至乾燥。殘餘物傾注至水內且用乙酸乙酯(100 mL*3)來萃取。有機層係於無水硫酸鈉上乾燥、過濾以及濃縮以得到粗產物。粗產物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=2:1)上予以純化以得到4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(3g)。LC-MS: m/z 237.2 (M+H)+ 。
步驟C：6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮
Figure 02_image752
配於甲苯(50 mL)之4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.5 g，6.35 mmol)及二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯(1.67 g，7.0 mmol)溶液予以加熱至140℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物以提供6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(1.2 g)。LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+ 。
步驟D：5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image754
配於POCl3 (15 mL)內之6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(1g，2.44 mmol)溶液係於密封管內加熱至120℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫以及於真空下濃縮。殘餘物藉由添加飽和NaHCO3 溶液來調整至pH=7、用乙酸乙酯(50 mL*3)來萃取、過濾，及濃縮至乾燥。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=10:1)上純化以得到5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(900 mg)。LC-MS: m/z 447.3 (M+H)+ 。
步驟E：5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image756
於0℃下添加NaOMe(0.5 mL，5.0 mmol/mL)至配於MeOH(50 mL)之5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(900 mg，2.0 mmol)溶液內。使反應混合物攪拌30 mins。混合物藉由添加1N HCl溶液來調整至pH=7。接著使混合物傾注至水內且用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮。生成的固體係用乙酸乙酯來清洗以提供所欲的產物5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(500 mg)。LC-MS: m/z 443.4 (M+H)+ 。
步驟F：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-N,2-二(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image758
配於二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(150 mg，0.34 mmol)、吡啶-2-胺(35 mg，0.37 mmol)、Pd(OAc)2 (7.6 mg，0.034 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(40 mg，0.068 mmol)，及Cs2 CO3 (222 mg)之混合物係於N2 內加熱至120℃歷時2h。使混合物冷卻至室溫以及於真空下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析DCM/MeOH=20:1)上純化以得到所欲的產物(粗製，80 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟G：6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image534
將配於二
Figure 106129811-12-02
烷之HCl(5 mL，4mmol/mL)添加至配於MeOH(5 mL)的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-N,2-二(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(粗製物80 mg)溶液之內。使反應混合物攪拌30 mins。於真空下濃縮反應混合物。用飽和碳酸氫鈉NaHCO3 使殘餘物鹼化以得到所欲的產物6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 15.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 - 8.10 (m, 1H), 7.92 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 4H), 7.27 - 7.45 (m, 5H), 7.00 - 7.14 (m, 3H), 3.84 (s, 3H)。LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+ 。
化合物181：6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image760
Figure 02_image762
Figure 02_image764
步驟A：5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image766
配於三丁胺(25 mL)之3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(2g，8.254mmol)及二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯(2.95g，12.38mmol)之懸浮液係於N2 保護下予以回溫至180℃歷時2.5小時。使混合物冷卻至室溫且以石油醚一起攪拌。過濾沈澱物且用EtOAc予以清洗以提供如黃色固體之5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3g)。LC-MS: m/z 417.2 (M+H)+ 。
步驟B：5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image768
配於POCl3 (30 mL)之5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3g，7.203mmol)溶液加溫達100℃過夜。使反應混合物濃縮以移去POCl3 。於0℃下用飽和碳酸氫鈉溶液使殘餘物鹼化，且用EtOAc(3X30 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水(30 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以提供如黄色固體之粗產物(2.5g)。LC-MS: m/z 453.1 (M+H)+ 。
步驟C：5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image770
於0℃下將MeONa(30% wt配於甲醇，1.3 mL，7.2mmol)添加至配於甲醇(20 mL)之5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(1g，2.4mmol)的溶液內且於0℃攪拌3小時。用0℃冰水來驟冷反應、以0℃飽和碳酸氫鈉溶液予以稀釋，且用EtOAc(2x20 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水(30 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(DCM:MeOH=30:1)予以純化以得到如黃色固體之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(550mg)。LC-MS: m/z 449.2 (M+H)+ 。
步驟D：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image772
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.446mmol)、吡啶-2-胺(125mg，12.38 mmol，3 eq)、Pd(OAc)2 (20mg，0.089 mmol，0.2 eq)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(103mg，0.178mmol，0.4 eq)及Na2 CO3 (188mg，1.782 mmol，4 eq)懸浮液於N2 氛圍內經由微波輻射予以攪拌及回溫至100℃歷時1小時。使反應冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉溶液來稀釋，且用EtOAc(2X30 mL)來萃取。合併的有機層用鹽水(20 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，且於真空濃縮。殘餘物係用pre-TLC(溶析DCM/MeOH=20:1)予以純化以得到如白色固體之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.49 (d, J=5.64 Hz, 1 H), 8.21 - 8.38 (m, 2 H), 8.07 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.36 - 7.60 (m,6 H), 7.16 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.51 (br. s., 4 H), 1.80 (br. s., 4 H), 1.60 (br. s., 2 H)。LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+ 。
步驟E：6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image536
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4.0M HCl內的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100 mg，0.198mmol)溶液係於室溫下攪拌2小時。於真空濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於配於甲醇之7N NH3 內且於真空下濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.31 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.94 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 4 H), 7.34 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.19 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 7.03 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.20 (br. s., 4 H), 1.73 (br. s., 4 H), 1.53 - 1.68 (m, 2 H)。LC-MS: m/z 493.4 (M+H)+ 。
化合物182：5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image774
Figure 02_image776
步驟A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(500 mg，1.1 mmol)及1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(314mg，1.47 mmol)及Pd(OAc)2 (38 mg，0.16 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(98 mg，0.16 mmol)及Cs2 CO3 (740 mg，2.2 mmol)之懸浮液係於N2 氛圍內予以攪拌及加熱至回流歷時16小時。以LC-MS來監控反應直到起始材料完全轉化為止。繼而使反應冷卻至r.t.且過濾。於真空下濃縮深色濾液且用急速管柱層析法、以DCM:MeOH = 40:1予以溶析來純化以得到如白色固體之中間物2(500 mg)。LC MS: m/z 619.5 (M+H)+ 。
步驟B：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
配於二
Figure 106129811-12-02
烷之內的中間物2(500mg，0.81mmol)及第三丁氧基鈉(sodium 2-methylpropan-2-olate) (155mg，1.62mmol)係於MW下以110℃予以攪拌歷時1h。使混合物酸化達PH=7且予以濃縮以得到粗產物，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC MS: m/z 605.3 (M+H)+ 。
步驟C：5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
配於DCM(5 mL)及TFA(5 mL)之中間物3(300 mg，0.49mmol)於60℃下攪拌1h。繼而濃縮混合物以得到粗產物，將其添加至氨水內(5 mL)且攪拌1h。濃縮混合物以得到所欲的產物。
1H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.46 (s, 1H), 12.67 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.35 - 7.43 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.00 - 6.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H)。LC-MS: m/z 475.5 (M+H)+ 。
化合物183：5-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image540
此化合物是藉由步驟A使用中間物5如5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-胺、根據製備化合物182的程序來進行製備。
步驟A：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(441 mg，1 mmol)、5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(243 mg，1 mmol，1 eq.)、Pd(OAc)2 (44.8 mg，0.2 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(57.8 mg，0.1 mmol，0.1 eq.)及Cs2 CO3 (650 mg，2mmol，2eq.)的懸浮液係於N2 氛圍內於110℃下予以攪拌歷時16h。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液。粗產物未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 649.4 (M+H)+
步驟B：配於二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(800mg，1.23mmol)及第三丁氧基鈉(197mg，4.9mmol)的混合物係於100℃下攪拌歷時2h。使混合物酸化達PH=7且予以濃縮以得到粗產物，其係用矽膠層析法(DCM: MeOH = 40:1)予以純化以提供如灰色固體之5-((5-甲氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)。LC MS: m/z 635.3 (M+H)+ 。
步驟C：配於二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的5-((5-甲氧基1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.19 mmol)之溶液係於r.t.下攪拌1小時。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內以及用飽和NaHCO3 來處理。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.49 - 7.66 (m, 3H), 7.45 (br. s., 3H), 7.37 (br. s., 4H), 7.31 (br. s., 4H), 7.06 (br. s., 2H), 5.27 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H)。LC-MS: m/z 505.5 (M+H)+ 。
化合物184：5-((1H-咪唑-4-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image779
步驟A：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image781
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(8 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300 mg，0.68 mmol)、1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-胺(289.7 mg，1.36 mmol)、二乙酸鈀(30.5 mg，0.14 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(117.8 mg，0.20 mmol)及碳酸銫(486.6 mg，1.49 mmol)混合物係於氮氛圍內於120℃下之微波反應器內反應歷時45分鐘。冷卻至室溫之後，混合物經由矽藻土過濾、以DCM(100 mL)來稀釋、用飽和NH4 Cl(30 mL)及鹽水(30mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮至乾燥。殘餘物係藉由pre-TLC (DCM:MeOH=40:1)予以純化以得到7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(110 mg，黃色固體)及6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40 mg，黃色固體)。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+ 。
步驟B：5-((1H-咪唑-4-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image542
逐滴地添加TFA(1.5 mL)至配於冷卻至0℃之DCM(1.5 mL)的6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40 mg，0.1 mmol)溶液內。繼而混合物於室溫下攪拌8h。使混合物濃縮，以及添加NaOH(1 M)至pH＞7以提供純的產物。
1 H NMR (TFA-d): δ 8.54 (s, 1H), 7.41 - 7.67 (m, 11H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H)。LC-MS: m/z 475.4 (M+H)+ 。
化合物185：5-((2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image544
此化合物是藉由步驟A使用中間物5如2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺、根據製備化合物182的程序來進行製備。
步驟A：配於二
Figure 106129811-12-02
烷(dioxnae) (6 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 mg，0.11 mmol)、2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(31 mg，0.147 mmol，1.3 eq.)、Pd(OAc)2 (5.1 mg，0.027 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(13.1 mg，0.027mmol，0.2 eq.)及Cs2 CO3 (66.7 mg，0.283mmol，2.5eq.)懸浮液係以微波(inmicrowave)於N2 氛圍下以100℃攪拌1小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法(PE:EA = 2/1)予以純化以提供如白色固體之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(30 mg)。LC-MS: m/z 619.9 (M+H)+ 。
步驟B：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(110 mg，0.18 mmol)及KOt Bu(50 mg，0.44 mmol)的溶液係以回流加熱歷時2小時。於真空下移去溶劑及揮發物以提供6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 605.9 (M+H)+ 。
步驟C：配於TFA(10 mL)之6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130 mg，0.21 mmol)溶液係於r.t.下攪拌1小時。於真空下移去溶劑及揮發物。殘餘物係用NH3 .H2 O予以鹼化至pH=8以及濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.44 - 7.62 (m, 5H), 7.24 - 7.43 (m, 9H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。LC-MS: m/z 476.3 (M+H)+ 。
化合物186：5-((5-胺基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image785
Figure 02_image787
步驟A：N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二胺
Figure 02_image789
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(20 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300 mg，0.68 mmol)、1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二胺(296 mg，1.36 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (30 mg，0.14 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(156 mg，0.27 mmol，0.4 eq.)及Cs2 CO3 (441 mg，1.36mmol，2eq.)的懸浮液係於N2 氛圍下於100℃攪拌16小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法(DCM:MeOH=50/1)予以純化以提供如白色固體之N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二胺(220 mg)。LC-MS: m/z 625.5 (M+H)+ 。
步驟B：5-((5-胺基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image791
將配於MeOH(4 mL)之4N NaOH添加至配於MeOH(3 mL)的N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二胺(160 mg，0.26 mmol)溶液內且於80℃下攪拌2小時。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物分配於水(30 mL)及EA(50 mL)之間。使EA層乾燥及濃縮以得到如白色固體之5-((5-胺基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(20 mg)。LC-MS: m/z 610.5 (M+H)+ 。
步驟C：5-((5-胺基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image793
將Tf2 O(0.5 mL)添加至配於TFA(2 mL)之5-((5-胺基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(20mg，0.03mmol)。於rt下攪拌生成的混合物4h。繼而於低於40℃下濃縮混合物以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.94 (br. s., 1H), 11.27 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 4H), 7.31 - 7.40 (m, 6H), 7.21 - 7.30 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 - 7.06 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 5.25 (br. s., 2H), 5.13 (s, 1H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 490.1 (M+H)+ 。
化合物187：5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image795
Figure 02_image797
步驟A：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image799
6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(300 mg，0.65mmol)、1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(166 mg，0.78 mmol，1.2 eq.)、Pd(OAc)2 (30 mg，0.13 mmol，0.2 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(28 mg，0.13mmol，0.2 eq.)及K2 CO3 (147 g，1.30 mmol，2.0eq.)配於二
Figure 106129811-12-02
烷(dioxnae) (10 mL)之懸浮液係於90℃下攪拌4小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法(PE/EA/DCM=10/1/1)予以純化以提供如白色固體之2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90 mg)。LC-MS: m/z 625.9 (M+H)+ 。
步驟B：5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image548
配於TFA(8 mL)之2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90 mg，0.14mmol)溶液係於rt下攪拌1小時。於真空下移去溶劑及揮發物。混合物係用氨予以鹼化至pH=8以及濃縮來得到粗產物以提供標題化合物。
1 H NMR (TFA-d): δ 9.32 (br. s., 1H), 9.25 (br. s., 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 2H), 7.64 (s, 3H), 7.68 (s, 2H), 7.57 (br. s., 4H), 6.27 (br. s., 1H)。LC-MS: m/z 496.2 (M+H)+ 。
化合物188：5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image550
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉及中間物5如5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺、根據製備化合物182的程序來進行製備。
步驟E化學計量：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(200 mg，0.432 mmol)、5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(147 mg，0.65 mmol)、Pd(OAc)2 (10 mg，0.043 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(50 mg，0.086 mmol)、Cs2 CO3 (281 mg，0.86 mmo)配於二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於N2 內加熱至110℃過夜。LC-MS: m/z 640.3 (M+H)+ 。
步驟F：添加TFA(3 mL)至配於DCM(90 mL)的5-((5-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40 mg，0.63 mmol)溶液內。反應混合物於室溫下攪拌30 mins。於真空下濃縮混合物。用氨(4 mL)使殘餘物鹼化且濃縮以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.65 (br. s., 1H), 12.35 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 4H), 7.26 - 7.47 (m, 5H), 5.74 (s, 1H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 509.9 (M+H)+ 。
化合物189：5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image803
Figure 02_image805
步驟A：3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image807
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(6 mL)之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300 mg，0.67 mmol)、1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(430.8 mg，2.02 mmol)、二乙酸鈀(30.2 mg，0.13 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(116.8 mg，0.20 mmol)及碳酸銫(438.4 mg，1.35 mmol)混合物係於N2 氛圍內於100℃下之微波反應器內反應歷時45分鐘。冷卻至室溫之後，反應混合物係用DCM(100 mL)來稀釋、以矽藻土過濾、用含水NH4 Cl(30 mL)及飽和鹽水(30 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及濃縮。殘餘物係用急速管柱(石油醚/乙酸乙酯=4:1)予以純化以得到如黃色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(220 mg)。LC-MS: m/z 623.3 (M+H)+ 。
步驟B：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image809
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(8 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(220 mg，0.35 mmol)、第三丁氧基鈉(67.9 mg，0.71 mmol)及水(3滴)之溶液係於100℃下之微波反應器內反應歷時1.5小時。冷卻至室溫之後，混合物係用DCM(100 mL)來稀釋、以水(25 mL)及鹽水(25 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮。添加MeOH(4 mL)至殘餘物，及過濾沈澱物、用MeOH(4 mL)清洗以得到如黃色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130 mg)。LC-MS: m/z 609.3 (M+H)+ 。
步驟C：5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image552
配於TFA/DCM(2 mL/1 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130 mg，0.21 mmol)溶液係於室溫下攪拌4小時以獲得5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.30 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 0.5H), 6.97 - 7.08 (m, 2.5H), 6.09 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.80 - 3.88 (m, 3H), 2.38 (br. s., 2H), 2.04 (br. s., 2H), 1.61 - 1.83 (m, 4H)。LC-MS: m/z 479.1 (M+H)+ 。
化合物190：5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image811
Figure 02_image813
步驟A：3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image815
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(8 mL)之6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(350m g，0.8 mmol)及1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(356.4 mg，1.7 mmol)及Pd(OAc)2 (206.3 mg，0.9 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(579.9 mg，1.0 mmol)及Cs2 CO3 (597.7m g，1.8 mmol)的懸浮液係於N2 氛圍下予以攪拌且加熱回流歷時12小時。繼而使反應冷卻至r.t.且用矽藻土予以過濾、用DCM(60 mL)予以稀釋、用飽和氯化銨(30mL)及鹽水(30 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮至乾燥。殘餘物係用急速管柱(DCM:MeOH=25:1)予以純化以獲得如棕色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(160 mg)。LC-MS: m/z 630.3 (M+H)+ 。
步驟B：5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image554
逐滴地添加TFA(2 mL)至冷卻至0℃之配於DCM(1 mL)的3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60 mg，0.1 mmol)溶液內。混合物繼而於室溫下攪拌2h。濃縮混合物，且添加NH4 OH(5 mL)以得到5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.37 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.88 - 8.98 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 4H), 7.33 - 7.63 (m, 5H), 6.02 (br. s., 2H), 2.38 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+ 。
化合物191：3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image818
Figure 02_image820
步驟A：3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image822
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(6mL)之6-(5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹
Figure 106129811-12-02
啉(150 mg，0.32 mmol)、1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(137.0 mg，0.65 mmol)、二乙酸鈀(14.5 mg，0.05 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(55.5 mg，0.10 mmol)及碳酸銫(209.5 mg，0.65 mmol)的混合物於N2 氛圍內於100℃微波反應器內反應歷時45分鐘。冷卻至室溫之後，反應混合物係用DCM(100 mL)來稀釋、以矽藻土過濾、用含水NH4 Cl(30 mL)及飽和鹽水(30 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮。殘餘物係藉由prep-TLC(DCM/MeOH=30:1)予以純化以提供如棕色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80 mg)。LC-MS: m/z 645.3 (M+H)+ 。
步驟B：3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image824
配於二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(6 mL/1 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80 mg，0.1 mmol)及t BuOK(83.5 mg，0.7 mmol)溶液係於100℃下攪拌8h。冷卻至室溫之後，混合物係用DCM(60 mL)來稀釋、以水(30 mL)及鹽水(20 mL)清洗、於Na2 SO4 上乾燥以及濃縮至乾燥。殘餘物係用prep-TLC(DCM:MeOH=15:1)予以純化以得到黃色固體(50 mg)。LC-MS: m/z 631.3 (M+H)+ 。
步驟C：5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image556
逐滴地添加TFA(1.5 mL)至0℃下冷卻之配於DCM(1.5 mL)的3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50 mg，0.05 mmol)溶液內。混合物繼而於室溫下攪拌2h。濃縮混合物，且添加NH4 OH(5 mL)以得到5-((1H-吡唑-5-基)胺基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.38 (br. s., 1H), 12.83 (br. s., 1H), 9.29 (br. s., 1H), 8.97 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 5.97 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 2H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 1.72 (d, J = 4.0 Hz, 5H)。LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+ 。
化合物192：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(噻唑-4-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image827
Figure 02_image829
步驟A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image831
中間物1(880 mg，2 mmol)、NH3 /二
Figure 106129811-12-02
烷(0.4N，15 mL，6.0 mmol，3 eq)及tBuBrettphos Pd G3(540 mg，0.4 mmol，0.2 eq)、tBuBrettphos(98 mg，0. 2 mmol，0.1 eq)、t-BuONa(580 mg，6 mmol，3.0 eq)及1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(4 mL)之懸浮液於N2 氛圍內於25mL微波小瓶內。使小瓶密封且以固定溫度50℃加熱1h。繼而使反應冷卻至r.t.且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液且用急速管柱層析法矽膠(DCM/MeOH=20:1)予以純化以得到中間物2(400 mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.29 - 7.43 (m, 10H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 - 5.96 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+ 。
步驟B：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
Figure 02_image833
中間物2(84 mg，0.2 mmol)、4-溴噻唑(164 mg，1.0 mmol，5 eq)、tBuBrettphos Pd G3(54 mg，0.04 mmol，0.2 eq)、tBuBrettphos(9.8 mg，0.02 mmol，0.1 eq)、t-BuONa(58 mg，0.6 mmol，3.0 eq)及1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(2 mL)之懸浮液於N2 氛圍下於10mL微波小瓶內。使小瓶密封且以固定溫度80℃加熱1h。繼而使反應冷卻至r.t.且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液且用急速管柱層析法矽膠(DCM/MeOH=20:1)予以純化以得到如白色固體之中間物3(40 mg)。LC-MS: m/z 406.1 (M+H)+ 。
步驟C：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(噻唑-4-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
配於HCl/二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL，1N)之中間物3(40 mg，0.08 mmol)混合物係於RT下攪拌1 h。混合物繼而於減壓下濃縮以提供所欲的產物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 4H), 7.35 - 7.44 (m, 6H), 7.28 - 7.34 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.09 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。LC-MS: m/z 492.1 (M+H)+ 。
化合物152：5-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image476
此化合物是由7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺開始，根據製備化合物192的程序，步驟B-C來進行製備。
步驟B化學計量：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(210 mg，0.5 mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(135 mg，0.9 mmol)、Pd(OAc)2 (62 mg，0.25 mmol，0.5 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(310 mg，0.5 mmol，1 eq.)，及Cs2 CO3 (500 mg，1.5 mmol，3 eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)於N2 氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 541.2 (M+H)+ 。
步驟C：配於HCl-1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺(100 mg，0.19 mmol)溶液係於r.t.下攪拌3h。於真空下移去溶劑及揮發物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內以及用飽和NaHCO3 來處理。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.73 (br. s., 1H), 9.59 (br. s., 1H), 9.33 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.43 - 7.65 (m, 5H), 7.24 - 7.43 (m, 7H), 7.12 (s., 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H)。LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+ 。
化合物193：5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image560
於-78℃下添加配於DCM(0.5 mL)的BBr3 (40 mg，0.16 mmol，1.5eq)溶液至配於無水DCM(5 mL)的5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物182，50 mg，0.11 mmol)溶液內。於0℃下攪拌反應混合物2h。用-78℃之MeOH來驟冷懸浮液且用EA來萃取。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以提供所欲的產物5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.45 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.08 (s,1H)。LC-MS: m/z 461.7 (M+H)+ 。
化合物194：3-環己烯基-6-(4-羥基苯基)-2-苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image562
3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物158，100 mg，0.204 mmol)及BBr3 (1M配於二氯甲烷，5 mL)之混合物係於室溫下攪拌1 h。用0℃之甲醇來驟冷混合物以提供3-環己烯基-6-(4-羥基苯基)-2-苯基-5-(吡
Figure 106129811-12-01
-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.87 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.24 (d,J =2.75 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.73 (d,J =7.02 Hz, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 3 H), 7.20 (d,J =8.54 Hz, 2 H), 6.85 (d,J =8.24 Hz, 2 H), 6.04 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 2 H), 2.04 (br. s., 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 4 H)。LC-MS: m/z 477.2 (M+H)+ 。
化合物195：5-((1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image837
中間物1是藉由步驟E使用中間物9如1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺、根據製備化合物101的程序(步驟A-E)來進行製備。LC-MS: m/z 620.3 (M+H)+ 。
步驟A：逐滴地添加BBr3 (1.0 M配於DCM，1.5 mL)至0℃下冷卻之配於DCM(2 mL)的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺1(80 mg，0.1 mmol)溶液內。繼而於0℃下攪拌混合物2h。小心地添加MeOH來驟冷反應且於真空下濃縮以提供產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) : δ 14.10 (br. s., 1H), 13.12 (br. s., 1H), 9.51 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 7.29 - 7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H)。LC-MS: m/z 462.3 (M+H)+ 。
化合物196：6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image839
Figure 02_image841
Figure 02_image843
步驟A：2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)二甲基丙二酸酯
Figure 02_image845
配於100 mL的無水甲苯之6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(4.5 g，19.7mmol)、丙二酸二甲酯(5.2g，39.4mmol)、Pd(OAc)2 (882mg，3.94mmol)、t- BuMePhos(2.45g，7.88mmol)，及K3 PO4 (9.5g，45.3mmol)的混合物於N2 氛圍內於80℃下攪拌歷時16h。使混合物過濾及濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA=5:1)來純化以提供如白色固體之中間物2(3.6g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.82 - 8.04 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.79 (s, 7H), 2.86 (s, 3H)。LC-MS: m/z 280.5 (M+H)+ 。
步驟B：5-羥基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image847
配於TEA(20 mL)之2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)二甲基丙二酸酯(3 g，10.7mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(2.1g，8.9mmol)的混合物係於150℃下攪拌歷時4h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以過濾。使沈澱物懸浮於2 mL THF及20 mL HCl(1M)的混合溶液內且於r.t.下攪拌0.5h。過濾固體且用EA(10 mL)來清洗，以得到如白色固體之所欲的產物(2.7g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 451.2 (M+H)+ 。
步驟C：6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure 02_image849
配於POCl3 (20 mL)之中間物3(2.7g，6mmol)之混合物係於密封管內在120℃下攪拌過夜。使混合物濃縮。殘餘物係用NaHCO3 溶液予以鹼化至pH=7、用DCM(10 mL X 3)來萃取、乾燥、濃縮及藉由矽膠管柱(PE:EA=3:1)予以純化以得到如黃色固體之中間物4(2.1g)。LC-MS: m/z 487.3 (M+H)+ 。
步驟D：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure 02_image851
於0℃下使中間物4(2.1g，4.3mmol)溶解於DCM(10 mL)及MeOH(20 mL)內。逐滴地添加配於MeOH(5 mL)之NaOMe(464mg，8.6mmol)且於r.t.下攪拌16h。濃縮混合物。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA = 5:1)予以純化以得到如白色固體之所欲的產物5(1.6g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。LC-MS: m/z 483.6 (M+H)+ 。
步驟E：6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image566
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之中間物5(482 g，1 mmol)、吡
Figure 106129811-12-01
-2-胺(94mg，1 mmol)、Pd(OAc)2 (42.2 mg，0.2 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(23.1mg，0.4 mmol)及Cs2 CO3 (652m g，2 mmol)懸浮液係於N2 氛圍內予以攪拌及加熱至回流歷時16小時。以LC-MS來監控反應直到起始材料完全轉化為止。繼而使反應混合物冷卻至r.t.且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液且以得到標題化合物6。
1 H NMR (氯仿-d): δ 15.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.70 (m, 4H), 7.45 - 7.53 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 6.97 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H)。LC-MS: m/z 527.5 (M+H)+ 。
化合物197：6-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image854
Figure 02_image856
Figure 02_image858
Figure 02_image860
步驟A：6-溴-4-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
Figure 02_image862
將1-(氯甲基)-4-甲氧苯(8.8g，56mmol)添加至配於DMF(100 mL)的6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
(10g，47mmol)及K2 CO3 (13g，94mmol)之混合物內。混合物係於r.t.下攪拌16h。使混合物傾注至水(30 mL)內且用EA(30Ml X 3)來萃取。使合併之有機層乾燥、濃縮以及用矽膠管柱(PE:EA=5:1)予以純化以得到如白色固體之所欲的產物(11 g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.12 - 7.20 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 - 6.73 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 3.76 - 3.80 (m, 3H), 3.22 - 3.30 (m, 2H)。LC-MS: m/z 334.5 (M+H)+ 。
步驟B：二甲基 2-(4-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)丙二酸酯
Figure 02_image864
配於30 mL無水甲苯之中間物2(5.5 g，16.5mmol)、丙二酸二甲酯(2.6g，19.8mmol) Pd(OAc)2 (370mg，1.65mmol)、t-BuMePhos(1.96g，3.63mmol)，及K3 PO4 (8g，37.95mmol)內的混合物係於N2 氛圍下於80℃下攪拌歷時16h。過濾以及濃縮混合物。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA=4:1)予以純化以提供如白色固體之中間物3(5.7g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.18 - 7.24 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.89 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.20 - 4.26 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.24 - 3.31 (m, 2H)。LC-MS: m/z 386.5 (M+H)+ 。
步驟C：5-羥基-6-(4-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image866
配於TEA(20 mL)之中間物3(1.5 g，3.8mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(760mg，3.2mmol)混合物係於150℃下攪拌4h。繼而使混合物冷卻至r.t.及過濾。使濾餅懸浮於2 mL THF及20 mL HCl(1M)之混合溶液內且於r.t.下攪拌0.5h。過濾沈澱物且用EA(10 mL)來清洗以得到如白色固體之產物(1.3g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 557.2 (M+H)+ 。
步驟D：6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
Figure 02_image868
中間物4(1.3g，2.3mmol)溶解於POCl3 (15 mL)內且於密封管內在120℃下攪拌過夜。使混合物濃縮且用NaHCO3 溶液予以鹼化至PH=7。生成的混合物係用DCM(10 mL X3)來萃取、乾燥，以及濃縮以提供如黃色固體之粗製中間物5(2.1g)。LC-MS: m/z 473.3 (M+H)+ 。
步驟E：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
Figure 02_image870
於0℃下使中間物5(500 mg，1.06 mmol)溶解於DCM(5 mL)及MeOH(10 mL)內。逐滴地添加配於MeOH(5 mL)之NaOMe(114mg，2.11mmol)且於室溫r.t.下攪拌16h。濃縮混合物且用矽膠管柱(PE:EA=6:1)予以純化以提供如白色固體之所欲的產物(230mg)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.64 - 7.71 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.75 (m, 2H), 4.32 - 4.40 (m, 2H), 4.15 - 4.19 (m, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 2H)。LC-MS: m/z 469.4 (M+H)+ 。
步驟F：6-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image872
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之中間物6(200mg，0.43 mmol)、吡
Figure 106129811-12-01
-2-胺(48mg，0.51 mmol)、Pd(OAc)2 (9.6 mg，0.043 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(49.6mg，0.086 mmol)及Cs2 CO3 (280m g，0.86 mmol)懸浮液係於N2 氛圍內加熱至回流歷時16小時。以LC-MS來監控反應直到起始材料完全轉化為止。繼而使反應混合物冷卻至r.t.且過濾。於真空下濃縮深色濾液且用急速管柱層析法、以DCM:MeOH = 40:1予以溶析來純化以得到如白色固體之中間物7(120 mg)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.71 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 6H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 6.63 - 6.75 (m, 2H), 4.34 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.08 - 4.11 (m, 3H), 3.50 (d, J = 4.3 Hz, 2H)。LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+ 。
步驟G：6-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image568
配於HCl(5 mL，4M配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷內)之中間物7(50m g，0.095 mmol)溶液係於室溫下攪拌16 h。濃縮混合物、用氨(5 mL，7M配於MeOH)予以鹼化以及於真空下濃縮以提供標題化合物8。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 15.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.51 - 7.60 (m, 4H), 7.32 - 7.47 (m, 7H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.54 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.34-3.35(m, 2H)。LC-MS: m/z 513.5 (M+H)+ 。
化合物198：6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image875
步驟A：7-甲氧基-6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image877
使配於THF(10 mL)之6-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.095mmol)冷卻至0℃、添加HCOOH(5.2mg，0.114mmol)且攪拌5mins。於0℃下逐滴地添加BH3 THF(0.19 mL，1M)，以及緩慢地加溫混合物至r.t.且攪拌4 h。小心地添加NaHCO3 溶液來驟冷反應。生成的混合物用DCM(10 mL X 3)來萃取、乾燥及濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA=3:1)予以純化以提供如淺黃色固體之中間物2(30mg)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.73 (m, 5H), 7.35 - 7.43 (m, 5H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.64 - 6.75 (m, 2H), 4.39 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 3H), 3.37 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H)。LC-MS: m/z 541.3 (M+H)+ 。
步驟B：6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image570
配於HCl(10 mL，4M配於二
Figure 106129811-12-02
烷之內)之中間物2(30mg，0.056mmol)係於r.t.下攪拌2h。濃縮混合物、用氨(5 mL，7M配於MeOH)予以鹼化以及於真空下濃縮以提供標題化合物3。
1 H NMR (氯仿-d): δ 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 2H), 7.65 (br. s., 1H), 7.45 - 7.52 (m, 4H), 7.31 - 7.41 (m, 5H), 6.98 (br. s., 1H), 6.81 - 6.92 (m, 2H), 6.62 - 6.76 (m, 2H), 4.37 (br. s., 2H), 3.35 (br. s., 2H), 2.92 (s, 3H)。LC-MS: m/z 527.5 (M+H)+ 。
化合物199：N-乙基-5-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1,3,4-
Figure 106129811-12-02
二唑-2-甲醯胺
Figure 02_image880
步驟A：添加乙胺(aq. 0.1 mL)於密封管內配於THF(2 mL)之1(20 mg，mmol)溶液內，以及於50℃下攪拌過夜以提供所欲的產物2。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 12.67 (br. s., 1H), 8.63 - 8.92 (m, 2H), 8.28 - 8.34 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 6H), 3.18 (dt, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 569.0 (M+H)+ 。
化合物200：(E)-2-羥基-1-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胍
Figure 02_image882
Figure 02_image884
步驟A：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氰胺
Figure 02_image886
於N2 氛圍內於密封的微波小瓶(25 mL)內配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(12 mL)的中間物1(441 mg，1 mmol)、NH2 CN(210 mg，5.0 mmol，5 eq)、t-BuBrettphos Pd G3(170 mg，0.2 mmol，0.2 eq)、t-BuBrettphos(49 mg，0.1 mmol，0.1 eq)及t-BuONa(288 mg，3.0 mmol，3.0 eq)的混合物係予以加熱至80℃歷時1h。繼而使反應混合物冷卻至r.t.且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液且用急速管柱層析法矽膠(DCM/MeOH=100:1)予以純化以得到中間物2(180 mg)。LC-MS: m/z 448.1 (M+H)+
步驟B：(E)-2-羥基-1-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胍
Figure 02_image888
添加羥胺鹽酸鹽(47 mg，0.67 mmol，3.0 eq)至配於EtOH(5 mL)之中間物2(100 mg，0.22 mmol)及DIPEA(145 mg，1.12 mmol，5.0 eq)的混合物。反應混合物繼而於r.t.下攪拌過夜。使混合物分配於EA及H2 O之間。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠上純化以提供所欲的中間物3(30 mg)。LC-MS: m/z 481.1 (M+H)+ 。
步驟C：(E)-2-羥基-1-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胍
Figure 02_image574
配於HCl/二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL，1N)之中間物3(30 mg，0.06 mmol)混合物係於r.t.下攪拌1h。混合物繼而於減壓下濃縮以提供所欲的化合物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.23 - 7.52 (m, 12H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H)。LC-MS: m/z 467.2 (M+H)+ 。
化合物201：(S)-(3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基 2-胺基-3-甲基丁酸酯
Figure 02_image890
Figure 02_image892
步驟A：(S)-氯甲基 2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸酯
添加氯甲基氯磺酸酯6(1.3 g，7.9 mmol，1.2 eq.)、NaHCO3 (4 eq)及硫酸氫四丁銨(0.1 eq.)至配於DCM/H2 O(10 mL/10 mL)的中間物1(1.4 g，6.6 mmol)溶液內。於r.t.下攪拌混合物過夜。使有機相分離，以及用DCM(3*10 mL)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如無色油之所欲產物2(1.5 g)。LC-MS: m/z 266.2 (M+H)+ 。
步驟B：(S)-(3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基 2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸酯
於0℃下添加氫化鈉(3 eq.)至配於DMF(20 mL)的中間物3(300 mg，mmol)溶液內。於0℃下攪拌混合物30 min之後，逐滴地添加(S)-氯甲基 2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸酯2(3 eq.)。繼而於r.t.下攪拌混合物過夜。混合物傾注至水(100 mL)內且用DCM(3* 20 mL)來萃取，合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如白色固體之所欲產物4。(240 mg)
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 13.07 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 4H), 7.36 - 7.42 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.81 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 704.1 (M+H)+
步驟C：(S)-(3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-基)甲基 2-胺基-3-甲基丁酸酯
於0℃下添加HCl-二
Figure 106129811-12-02
烷(dixane)(4 mol/L，5 mL)至配於DCM(1 mL)的中間物4(220 mg，0.31 mmol)溶液內。於r.t.下攪拌混合物1h。濾出白色沈澱物且與DCM(5 mL)及aq. NaHCO3 溶液混合。有機相係用鹽水來清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供所欲的產物5。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.45 (br. s., 2H), 7.34 (br. s., 6H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.87 - 6.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.69 (m, 1H), 1.79 - 2.05 (m, 1H), 0.78 (br. s., 6H)。LC-MS: m/z 604.0 (M+H)+ 。
化合物203：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image894
Figure 02_image896
Figure 02_image898
Figure 02_image900
步驟A：3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈
Figure 02_image902
於0℃下緩慢地添加NaHDMS(2 mol/L，71 mL，142 mmol)至配於THF(150 ml)的2-吡啶甲酸甲酯(13 g，95 mmol)及乙腈(5.8 g，142 mmol)溶液內。繼而於0℃下攪拌反應混合物0.5h且允許加溫達室溫2h。用水來驟冷反應，以HCl(2 mol/L)來調整至pH=7，且用DCM(100 ml*3)來萃取。合併之有機層用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以獲得如深棕色固體之3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈(12 g，87 %產量)。
1 H NMR (氯仿-d) δ : 8.70 (dd, J = 4.8, 0.6 Hz, 1H), 8.03 - 8.17 (m, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H)。LC-MS: m/z 147.1 (M+H)+ 。
步驟B：1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image904
添加(4-甲氧基苯甲基)肼鹽酸鹽(15.5 g，82 mmol，1.2 eq)及三乙胺(13.8 g，137 mmol，2 eq.)至配於EtOH(80 mL)之3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈(10 g，68 mmol)溶液內。反應混合物在N2 保護下回流2h。混合物繼而於真空下蒸發。使殘餘物溶解於EA(100 mL)內、用水清洗，且用EA(100 ml*2)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以獲得如黄色固體之粗產物。使粗產物懸浮於t-BuOMe(100 mL)內、攪拌0.5h且濾出如淡黃色固體之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(15.1 g，79%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 3H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS: m/z 281.2 (M+H)+ 。
步驟C：4-(環己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image906
添加環己酮(5.3 g，54 mmol，1eq.)至配於乙酸(100 mL)的1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(15.0 g，54 mmol)溶液內。於90℃下攪拌混合物1h。繼而添加再1 eq.的環己酮，以及於90℃下攪拌混合物1h。於真空下移去溶劑。使形成的殘餘物溶解於EA(100 mL)內以及用飽和NaHCO3 來處理。使有機相分離，以及用EA(100 mL*2)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(MeOH/DCM=1/20)予以純化以得到如棕色固體之4-(環己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(6.8 g，35%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.29 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (br. s., 1H), 5.14 (s, 2H), 4.94 (br. s., 2H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (br. s., 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.59 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 361.2 (M+H)+ 。
步驟D：4-(環己-1-烯-1-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image908
配於TFA/(CF3 SO2 )2 O(30 mL/10 mL)之4-(環己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(6.8 g，19 mmol)溶液於50℃下攪拌1h。於真空下移去溶劑。使殘餘物溶解於EA(50 mL)內且飽和NaHCO3 予以處理。使有機相分離，以及用EA(50 mL*2)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。使殘餘物溶解於NH3 /MeOH(7 mol/L，50 mL)，以及添加水合肼(g，mmol，2 eq.)。混合物係於r.t.下攪拌過夜。於真空下移去溶劑以及殘餘物係用急速層析法(MeOH/DCM 1/20)予以純化以得到如棕色固體之4-(環己-1-烯-1-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(3.6 g，79%產量)。LC-MS: m/z 241.2 (M+H)+ 。
步驟E：3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image910
配於二甲苯(50 ml)之4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(3.6 g，15 mmol)及二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯(7.2 g，30 mmol，2 eq.)溶液予以回流歷時8h。使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物且用MeOH清洗以提供如黃色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(4.0 g，64%產量)。LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+ 。
步驟F：5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image912
密封管內配於POCl3 (30 ml)之3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(4.0 g，10 mmol)溶液於120℃下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫以及於真空下濃縮。使殘餘物溶解於DCM(50 mL)內且傾注至冰水(100 mL)上。藉由添加飽和NaHCO3 溶液來調整混合物至PH=7。使有機相分離，以及用DCM(50 ml*2)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=1:1)上予以純化以得到如黃色固體之5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.8 g，64%產量)。LC-MS: m/z 451.1, 453.1 (M+H)+ 。
步驟G： 5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image914
於0℃下將NaOMe(6.2 mL，5.0 mol/L配於MeOH)添加至配於DCM(50 ml)的5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.8 g，6 mmol)溶液內。於0℃下攪拌反應混合物10 min且傾注至冰水(100 mL)內。使有機相分離，以及用DCM(50 ml*2)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以得到如黃色固體之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.7 g，97%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.70 (dt, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.09 - 2.24 (m, 4H), 1.56 - 1.75 (m, 4H). LC-MS: m/z 447.2, 449.2 (M+H)+ 。
步驟H：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image578
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(300 mg，0.67 mmol)、吡啶-2-胺(126 mg，1.34 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (90 mg，0.40 mmol，0.6 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(232 mg，0.40 mmol，0.6 eq.)及Cs2 CO3 (437 mg，1.34 mmol，2.0 eq.)懸浮液於N2 氛圍內經由微波輻射於130℃攪拌歷時1.5小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H), 7.24 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.98 (m, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (br. s., 4H), 1.66 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 491.2 (M+H)+ 。
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image917
步驟A：3-側氧基-2,3-二苯基丙腈
於0℃下將氫化鈉(6.8 g，170 mmol)添加至配於THF(100 mL)的2-苯基乙腈 1(10 g，85.3 mmol)及苯甲酸甲酯 4(12.2 g，90 mmol)溶液內。添加之後，混合物係於室溫下攪拌過夜。用1 M鹽酸來驟冷混合物達pH 6。有機相係於無水硫酸鈉上乾燥以及於減壓下濃縮至乾燥。添加石油醚(60 mL)至殘餘物以及混濁液體係於室溫下攪拌3h。藉由過濾來收集沈澱物且於真空內乾燥以提供如白色固體之3-側氧基-2,3-二苯基丙腈2(15.3 g)。LC-MS: m/z 222.1 (M+H)+ 。
步驟B：3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺
3-側氧基-2,3-二苯基丙腈(15 g，67.8 mmol)、水合肼(7.6 g，150 mmol)、乙酸(15 mL)及乙醇(60 mL)的混合物予以加熱回流過夜。使混合物蒸發以移去乙醇以及用0℃之飽和碳酸氫鈉溶液來調整殘餘物至pH 8。混合物係用乙酸乙酯(80 mL)來萃取二次，以及合併之有機相係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮至乾燥。形成的固體係由2-甲氧基-2-甲基丙烷予以再結晶以得到如白色固體之3, 4-二苯基-1H -吡唑-5-胺(16 g)。LC-MS: m/z 236.1 (M+H)+ 。
3-(2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image919
此化合物是藉由使用化合物4如2-氟苯甲酸甲酯、根據製備中間物3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺的程序來進行製備。
步驟A化學計量：配於THF(60 mL)之2-苯基乙腈(5 g，42.6 mmol)、2-氟苯甲酸甲酯(6.9 g，45 mmol)及氫化鈉(3.4 g，85 mmol)於0℃下冷卻。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+ 。
步驟B化學計量：3-(2-氟苯基)-3-側氧基-2-苯基丙腈(3.25 g，13.6 mmol)、水合肼(1.5 g，30 mmol)、乙酸(3 mL)及乙醇(15 mL)以加熱回流過夜。LC-MS: m/z 254.2 (M+H)+ 。
3-苯基-4-((2 H10 )哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image921
Figure 02_image923
步驟A：2-((2 H10 )哌啶-1-基)乙腈
配於CH3 CN(5 mL)之哌啶-d10 (100 mg，1.04 mmol，1 eq.)、2-溴乙腈(150 mg，1.2 eq.)，及K2 CO3 (276 mg，2 eq.)混合物係於70℃下攪拌過夜。繼而使混合物冷卻至r.t.及過濾、使濾液傾注至水(30 mL)內且用EA (10 mL*3)來萃取。合併之有機相係用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供中間物2，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 135.0 (M+H)+ 。
步驟B：3-側氧基-3-苯基-2-((2 H10 )哌啶-1-基)丙腈
於0℃下將NaHMDS(2M配於THF，0.52 mL，1.2 eq.)添加至配於THF(8 mL)的中間物2(115 mg，0.86 mmol，1 eq.)及苯甲酸甲酯(140 mg，1.03 mmol，1.2 eq.)混合物內。混合物係於r.t.下攪拌過夜。反應混合物係用EA(10 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離、用鹽水清洗，於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法來純化以提供如白色固體之所欲的中間物3。LC-MS: m/z 239.1 (M+H)+ 。
步驟C：3-苯基-4-((2 H10 )哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
配於EtOH/AcOH(5/1，5 mL/1 mL)之中間物3(169 mg，0.71 mmol，1 eq.)及肼(71 mg，1.42 mmol，2 eq.)混合物予以回流歷時5h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(5 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機層分離，以及用EA(5 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如白色固體之所欲產物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 11.52 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 4.35 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 253.1 (M+H)+ 。
3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image925
此化合物是由2-(哌啶-1-基)乙腈開始，根據製備中間物3-苯基-4-((2 H10 )哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺的程序，步驟B-C來進行製備。
步驟B化學計量：2-(哌啶-1-基)乙腈(7.8 g，62 mmol，1 eq.)、苯甲酸甲酯(9.4g，68 mmol，1.1 eq.)及NaHMDS(2 M配於THF，46 mL，1.5 eq.)配於THF(300 mL)於0℃-r.t.。
步驟C化學計量：3-側氧基-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈(5g，21.902mmol)及水合肼(3.3g，65.706mmol)配於EtOH/AcOH(5/1，30 mL/6 mL)在N2 保護下加熱回流歷時16h。
1 H NMR (DMSO-d6 ): 1.52 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.88 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 1.55 (br. s., 3H), 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。LC-MS: m/z 243.2 (M+H)+ 。
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image927
此化合物是由4,4-二氟哌啶鹽酸鹽開始，根據製備中間物3-苯基-4-((2 H10 )哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺的程序，步驟A-C來進行製備。步驟A化學計量：4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(1.0 g，6.3 mmol，1 eq.)、2-溴乙腈(761 mg，6.3mmol，1 eq.)、三乙胺(2.2 g，22.2 mmol，3.5 eq.)配於THF(30 mL)以60℃加熱過夜。LC-MS: m/z 161.0 (M+H)+ 。步驟B化學計量：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(500 mg，3.1 mmol，1 eq.)、苯甲酸甲酯(467 mg，3.4 mmol，1.1 eq.)及NaHMDS(2 M配於THF, 2.3 mL，1.5 eq.)配於THF(30 mL)於0℃-r.t.。步驟C化學計量：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-側氧基-3-苯基丙腈(380 mg，1.44 mmol,1 eq.)及水合肼(144 mg，2.88 mmol，2 eq.)配於EtOH/AcOH(5/1，15 mL/3 mL)以加熱回流歷時6h。LC-MS: m/z 279.1 (M+H)+ 。
4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image929
步驟A：4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(50 mL)之胺基-吡唑(10 g，62.9 mmol)及環己酮(13 mL，126 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(11.4 g，62.9 mmol)的懸浮液係於90℃下攪拌8小時。藉由過濾來收集沈澱物且用乙腈予以清洗以提供粗產物，其係由甲醇予以再結晶以提供如白色固體之4-環己烯基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(4.18 g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.51 (d,J = 6.98 Hz, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.98 (d,J = 1.88 Hz, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 4H)。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+ 。
4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image931
Figure 02_image933
步驟A：1-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
3-側氧基-3-苯基丙腈(14.5 g，0.1 mmol)、(4-甲氧基苯甲基)肼(15.2 g，0.1 mmol)、乙酸(40 mL)及乙醇(150 mL)之混合物予以加熱至85℃過夜。使混合物冷卻至室溫且傾注至水(300 mL)內。混合物係藉由添加0 ℃之含水氫氧化鈉予以鹼化至pH 7-8。過濾形成的懸浮液。用水清洗濾餅、於真空下乾燥以提供如白色固體之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基-1H -吡唑-5-胺(14.4 g)。
1 H NMR (氯仿-d): δ 7.79 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.38 – 7.42 (m, 2 H), 7.28- 7.38 (m, 1 H), 7.19 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 280.1 (M+H)+ 。
步驟B：4-(環己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
配於乙酸(50 mL)之1-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基-1H -吡唑-5-胺(9 g，32.5 mmol)及環己酮(6.4 g，65.0 mmol)混合物係於室溫下攪拌16h。使混合物傾注至水(150 mL)內。於0℃添加含水氫氧化鈉至混合物內達pH 7-8。生成的混合物係用乙酸乙酯(60 mL)來萃取三次。合併之有機相係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及蒸發至乾燥。殘餘物係用管柱層析法(乙酸乙酯：石油醚=1:3)於矽膠上予以純化以提供如白色固體之4-環己烯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基-1H -吡唑-5-胺(6.5 g)。LC-MS: m/z 360.2 (M+H)+ 。
步驟C：4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
配於三氟乙酸(36 mL)之4-環己烯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(6.0 g，16.7 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(12 mL)的混合物係於30℃下攪拌2h。使混合物傾注至水(50 mL)內。於0℃添加含水氫氧化鈉至混合物內達pH 7-8。混合物係用乙酸乙酯(60 mL)來萃取三次。合併之有機相係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及蒸發至乾燥。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷(dichloromrthane) =1:20)於矽膠上純化以提供如白色固體之4-環己烯基-3-苯基-1H -吡唑-5-胺(2.6 g)。
1 H NMR (氯仿-d) δ 7.51 (d,J = 6.98 Hz, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.98 (d,J = 1.88 Hz, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 4H)。LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+ 。
4-甲氧基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺
Figure 02_image935
步驟A：4-氯-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺
於-20℃下以一份一份的方式添加2,4-二氯-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
(8.0 g，53.3 mmol)至200 mL的NH4 OH內。添加之後，混合物於-20℃下攪拌10mins，然後過濾、用水清洗以及乾燥以得到如黃色固體之4-氯-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(5.7 g)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 131.1 (M+H)+ 。
步驟B：4-甲氧基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺
逐滴地添加CH3 ONa(35.2 mL，176.1 mmol，5.0 M)至冷卻至0℃之配於MeOH(100 mL)的4-氯-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(5.7 g，44.0 mmol)溶液之內。混合物繼而於室溫下攪拌1h。以真空移去一半溶劑，以及濾出沈澱物、用水清洗以提供如白色固體之4-甲氧基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(1.0 g)。LC-MS: m/z 127.1 (M+H)+ 。
N2-甲基-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2,4-二胺
Figure 02_image937
步驟A：配於MeNH2 /THF(2mol/L，10 mL)之4-氯-1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(200 mg，1.5 mmol)混合物係於r.t.下攪拌10 min。於真空下濃縮混合物，且殘餘物係藉由急速層析法(DCM/MeOH 10/1)予以純化以提供如白色固體之所欲的產物。(106 mg)。LC-MS: m/z 125.9 (M+H)+ 。
1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺
Figure 02_image939
步驟A：3-硝基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
配於DMF(10 mL)之化合物1(10g，0.089mmol)及Cs2 CO3 (1.9g，0.116mmol)混合物係於r.t.下攪拌16h。混合物係用水(20 mL)來稀釋且用EA(20 mL X 3)來萃取。使有機層乾燥、濃縮以及用矽膠層析法(PE:EA = 3:1)予以純化以提供如白色固體之化合物2(9 g)。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d): δ 0.01 - 0.03 (m, 9 H) 0.91 - 0.99 (m, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 2 H) 5.53 (s, 2 H) 7.01 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.69 (d,J=2.69 Hz, 1 H)。LC-MS: m/z 244.5 (M+H)+ 。
步驟B：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺
配於MeOH(30 mL)之化合物2(9g，0.037mmol)及Pd/C(0.9g)係於H2 氛圍內在r.t.下攪拌16h。過濾以及濃縮混合物以提供粗產物，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 214.5 (M+H)+ 。
2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
Figure 02_image941
此化合物是藉由使用中間物1如4-硝基-2H-1,2,3-三唑、根據製備1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺的程序來進行製備。1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.00 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 2H), 0.69 - 0.89 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。LC-MS: m/z 215.2 (M+H)+ 。
1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-3,5-二胺
Figure 02_image943
步驟A：配於EtOH(20 mL)及TEA(3 mL)之丙二腈(1.9g, 0.028mmol)及(4-甲氧基苯甲基)肼鹽酸鹽(5.4g，0.028mmol)的混合物予以加熱回流歷時16h。使混合物濃縮至乾燥。殘餘物懸浮於水內且用EA(10 mL X3)來萃取。使合併的有機層乾燥及濃縮以提供粗製產物，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 219.5 (M+H)+ 。
2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)乙酸甲酯
Figure 02_image945
添加1,2-二溴乙烷(4.09 g，0.022 mol)及K2 CO3 (6 g，0.044mol)至配於DMF(20 mL)的2-(3,4-二羥苯基)乙酸甲酯(4 g，0.022 mol)溶液內。反應混合物加熱至80℃歷時4h。接著使反應混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮至乾燥。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=10:1)上予以純化以得到所欲的產物(1.3 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 6.73 - 6.81 (m, 3H), 6.65 - 6.73 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 5H), 3.55 (s, 3H)。LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+ 。
3-(三級丁基二甲基矽基氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image947
步驟A：於室溫下緩慢地添加三級丁基氯二甲基矽烷(302 mg，2 mmol)至配於氯仿(20 mL)之2-胺基吡啶-3-醇(220 mg，2 mmol)、1H- 咪唑(204 mg，3 mmol)的混合物內。反應混合物繼而於室溫下攪拌過夜。使混合物蒸發至乾燥。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(甲醇：二氯甲烷=1:50)上予以純化以提供如白色固體之3-(三級丁基二甲基矽基氧基)吡啶-2-胺(360 mg)。LC-MS m/z: 225.1 (M+H)+ 。
5-(三級丁基二甲基矽基)氧基)吡啶-2-胺
Figure 02_image949
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如6-胺基吡啶-3-醇、根據3-(三級丁基二甲基矽基氧基)吡啶-2-胺來進行製備。LC-MS m/z: 225.1 (M+H)+ 。
一般程序2a
Figure 02_image951
步驟A：3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure 02_image953
於-30~ -35℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，589 mL，0.883 mol，1.2 eq.)至配於THF(1 L)之2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯1(148 g，0.736 mol，1.0 eq.)的溶液之內。混合物係於-30~ -35℃下攪拌30 min且逐滴地添加乙醯氯(56 mL，0.788 mol，1.05 eq.)。混合物繼而係於rt下攪拌6h。使混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3*350 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以得到如棕色油之中間物2(150 g，84%產量)。
步驟B：化合物204：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image090
配於AcOH(700 mL)之中間物2(150 g)及4(1.0 eq)混合物係於90℃下攪拌歷時4h。濾出固體且用EA(3*100 mL)清洗以提供所欲的產物3。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.06 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.24 - 7.51 (m, 10H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 429.3 (M+H)+ 。
化合物205：2-(2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image092
此化合物是藉由步驟B使用中間物4如3-(2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺e、根據一般程序2a來製備。
步驟B：配於AcOH(2 ml)之3-(2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(50 mg，0.20 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(62.4 mg，0.26 mmol)溶液係於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，添加飽和NaHCO3 直到pH＞7。混合物係用DCM(50 mL)來萃取、用鹽水(20 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥及濃縮至乾燥。殘餘物係用prep-TLC(DCM:MeOH=25:1)予以純化以得到2-(2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.19 (br. s., 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)。LC-MS: m/z 447.1 (M+H)+ 。
化合物206：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image094
此化合物是藉由步驟B使用中間物4如3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序2a來製備。
步驟B：使3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(200 mg，0.82 mmol)及5-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-胺(200 mg，0.82 mmol)溶解於AcOH(8 ml)之內。混合物係於95℃下攪拌10 min。冷卻至室溫之後，使混合物傾注至水內且用EA(50 ml*3)來萃取。使EA層濃縮至乾燥。殘餘物係用NaHCO3 aq.溶液予以鹼化及過濾。濾餅係用prep-HPLC予以純化以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.52 (br. s., 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 8.19 (m, 3H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.51 (m, 3H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.68 (br. s., 4H), 1.50 - 1.64 (m, 2H)。LC-MS: m/z 436.4 (M+H)+ 。
化合物207：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image096
此化合物是藉由步驟B使用中間物4如4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序2a來製備。
步驟B：配於AcOH(3 ml)之4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.72 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(262.2 mg，1.08 mmol)溶液係於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，添加飽和NaHCO3 直到pH＞7。混合物係用DCM(60 mL)來萃取、用鹽水(20 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥及濃縮至乾燥。殘餘物係用prep-TLC(DCM:MeOH=25:1)予以純化以得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.71 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 2.22 (m, 4H)。LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+ 。
化合物208：3-(環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image098
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯以及步驟B使用中間物4如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序2a來製備。
步驟B：配於AcOH(5 mL)之4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(60 mg，0.25 mmol)及3-側氧基-2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)丁酸甲酯(79.6 mg，0.33 mmol)之溶液係於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑，且添加飽和NaHCO3 直到pH＞7。混合物係用DCM(60 mL)來稀釋、用鹽水(20 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥及濃縮至乾燥。殘餘物係用prep-TLC (DCM:MeOH=25:1)予以純化以得到3-(環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.90 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 2H), 7.48 - 8.26 (m, 8H), 5.89 (br. s., 1H), 2.10-2.52 (m, 7H), 1.72 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 434.1 (M+H)+ 。
化合物209：6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image100
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯以及步驟B使用中間物4如3, 4-二苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序2a來製備。
步驟B：配於AcOH(15 mL)之2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(300 mg，1.3 mmol)及3, 4-二苯基-1H -吡唑-5-胺(206 mg，0.85 mmol)混合物係於100℃下攪拌歷時2h以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.88 (s, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 5H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z 408.0 (M+H)+ 。
化合物210：6-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image102
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯以及步驟B使用中間物4如3, 4-二苯基-1H -吡唑-5-胺、根據一般程序2a來製備。
步驟B:配於AcOH(5 mL)之3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(148 mg，0.63 mmol)及2-(4-乙氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(150 mg，0.63 mmol)之溶液係於100℃下攪拌4小時。冷卻至室溫之後，過濾反應混合物且用EA(6 mL)及MeOH(0.5 mL)清洗以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.88 (s, 1H), 7.36 - 7.49 (m, 5H), 7.27 - 7.36 (m, 5H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m , 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 422.0 (M+H)+ 。 化合物211：6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image104
此化合物是由步驟A之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)乙酸甲酯開始，根據一般程序2a，步驟A-B來製備。
步驟A：甲基 2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-3-氧丁酸酯
於-30℃下緩慢地添加LDA(3.2 mL，2mmol/ml配於THF)至配於THF(15 ml)的2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)乙酸甲酯(1.3g，6.3 mmol)溶液內。繼而緩慢地添加乙醯氯(730 mg，9.5 mmol)。於-30℃下攪拌反應混合物30 mins且允許達室溫1h。使混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到如黃色液體之粗產物(1.3 g，粗製)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟B：6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
配於AcOH(10 mL)之甲基 2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-3-氧丁酸酯(粗製物400 mg)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.86 mmol)溶液予以加熱至120℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫以得到所欲的產物6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.88 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 5H), 7.24 - 7.38 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 2.19 (s, 3H)。LC-MS: m/z 435.9 (M+H)+ 。
化合物212：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image106
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯及步驟B使用中間物4如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序2a來製備。
步驟B：配於AcOH(5 mL)之4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.84 mmol)及2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(371.5 mg，1.67 mmol)之溶液係於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑，且添加飽和NaHCO3 至pH＞7以得到3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.62 (s, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 7.34 - 7.55 (m, 3H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 6.93 - 7.07 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 2.17 - 2.32 (m, 5H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.70 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 412.3 (M+H)+ 。
化合物213：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image108
此化合物藉由步驟A使用中間物1如2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯及步驟B使用中間物4如4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序2a來製備。
步驟B：配於AcOH(20 mL)之4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(321 mg，1.4 mmol)及2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(200 mg，0.72 mmol)混合物係於120℃下攪拌歷時2h以提供標題化合物。
1 H NMR (氯仿-d) δ : 7.51 (br. s., 5H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (br. s., 4H), 3.18 (br. s.,2H), 2.37 (s., 3H), 2.18 (s, 2H)。LC-MS: m/z 451.3 (M+H)+ 。
一般程序2b：
Figure 02_image962
步驟A：3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure 02_image964
於-30~ -35℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，60 mL，88.3 mmol，1.2 eq.)至配於THF(100mL)之2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(14.8 g，73.6mmol，1.0 eq.)的溶液內。混合物於-30 ~ -35℃下攪拌30 min以及逐滴地添加乙醯氯(5.6 mL，78.8 mmol，1.05 eq.)。混合物繼而於r.t.下攪拌6h。使混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3X30 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮以得到標題中間物2，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟B：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image966
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10ml)及AcOH(2ml)之3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(1.98g，8.17mmol)及3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1g，6.28mmol)懸浮液在N2 保護下回流16小時。使混合物冷卻至室溫、濃縮，且用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和以調整至pH 7。藉由過濾來收集沈澱物、用石油醚來清洗以及予以乾燥以得到中間物3(600mg，27%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.56 (br. s., 1 H), 8.94 (dd, J=4.25, 1.61 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 3 H), 7.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.66,1.91 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.36, 4.25 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H)。
步驟C：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image968
於周圍溫度下逐滴地添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(473mg，2.84mmol)至配於DMF(15 ml)的中間物3(500mg，1.42 mmol)及K2CO3(393mg，2.84mmol)之溶液內。混合物係於周圍溫度下攪拌歷時10 min且加熱至100℃過夜。使混合物冷卻至室溫，且用飽和碳酸氫鈉溶液予以清洗，且用DCM(2X30 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水(3X20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱、以DCM/MeOH(30/1至10/1)來溶析予以純化以獲得如白色固體之中間物4(350 g，51%產量)。
步驟D：3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image970
於周圍溫度下添加NBS(163mg，0.92mmol)至配於DCM(5 ml)之中間物4(350mg，0.725 mmol)的溶液內。生成的混合物係於周圍溫度下攪拌3小時、用水清洗，以及用DCM(20 ml)來萃取。合併之有機層用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由prep-TLC(DCM/MeOH=20/1)予以純化以得到中間物5(250mg，61%產量)。LC-MS: m/z 561.1 (M+H)+ 。
下列化合物是根據一般程序2b，步驟E及步驟F，由中間物5開始來進行製備。
化合物215：3-(環戊-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image110
步驟E化學計量：3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150 mg，0.27 mmol)、2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)(155.0 mg，0.80 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (Bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride) (19.2 mg，0.03 mmol)及碳酸銫(174.8 mg，0.53 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(11 mL，10:1)於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 549.3 (M+H)+ 。
步驟F：逐滴地添加TFA(1 mL)至0℃冷卻之配於DCM(0.5 mL)之3-(環戊-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50 mg，0.09 mmol)的溶液內。混合物繼而於室溫下攪拌2小時。使混合物濃縮，以及添加NH4 OH直到pH＞7。混合物係用DCM(60 mL)來稀釋、用水(15 ml)及鹽水(15 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，及濃縮以得到3-(環戊-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.76 (br. s., 1H), 8.85 - 9.08 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 - 7.79 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 5.94 (br. s., 1H), 2.54 (br. s., 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 2H)。LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+ 。
化合物216：3-(環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image112
步驟E化學計量：3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，0.36 mmol)、2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane) (149.8 mg，0.72 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride) (56.2 mg，0.08 mmol)及碳酸銫(234.6 mg，0.72 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(16 mL，10:1)於氮氛圍內經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。LC-MS: m/z 563.3 (M+H)+ 。
步驟F：逐滴地添加TFA(2 mL)至0℃下冷卻之配於DCM(0.5 mL)的3-(環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(180 mg，0.32 mmol)溶液。混合物繼而於室溫下攪拌2小時。使混合物濃縮，以及添加NH4 OH直到pH＞7。混合物係用DCM(120 mL)來稀釋、用水(30 ml)及鹽水(30 ml)來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥及濃縮至乾燥以得到3-(環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.80 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 433.4 (M+H)+ 。
化合物217：3-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image974
步驟A：配於二
Figure 106129811-12-02
烷(9 ml)及H2 O(3 ml)的3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50 mg，0.116 mmol)、2-(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(49 mg，0.232 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (8.4 mg，0.012 mmol)，及NaHCO3 (19 mg，0.232 mmol)之混合物係於N2 內予以加熱至100℃歷時4h。使混合物濃縮至乾燥以提供所欲的產物。
1 H NMR (甲醇-d4 ) δ : 8.90 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 3H), 4.97 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.90 - 2.04 (m, 2H)。LC-MS: m/z 435.0 (M+H)+ 。
3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image976
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯、根據一般程序2b來製備。
1 H NMR (氯仿-d) δ : 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.18 - 7.27 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 - 7.06 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 5.90 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.99 - 1.08 (m, 2H), 0.03 - 0.06 (m, 9H)。LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+ 。
化合物218：3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image116
此化合物是藉由步驟E使用中間物5如3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮及中間物9如2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)、根據一般程序2b(步驟E-F)來製備。
步驟E：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(3 ml)及水(0.3ml)之3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.185 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane) (194.39mg，0.925mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (27.07mg，0.037mmol)，及Cs2 CO3 (180.54mg，0.555mmol)混合物係經由微波輻射於100℃加熱歷時1小時。使混合物冷卻至室溫且傾注至飽和碳酸氫鈉溶液內。生成的混合物係用EtOAc(30mL)來萃取、用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC(DCM/MeOH=20/1)予以純化以得到如白色固體之3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg)。LC-MS: m/z 544.2 (M+H)+ 。
步驟F：於0℃下逐滴地添加TFA(3 mL)至配於DCM(1ml)的3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.074mmol)之溶液。混合物於周圍溫度下攪拌過夜及濃縮至乾燥。殘餘物係用飽和碳酸氫鈉予以清洗且用DCM(20 ml)來萃取。有機層用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.78 (s, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.19 -7.29 (m, 2 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 4.26 (d, J=2.42 Hz, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 5 H), 2.23 (s, 3 H), 2.12 - 2.18 (m, 2 H)。LC-MS: m/z 414.0 (M+H)+ 。
化合物219：3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image118
此化合物是藉由步驟E使用中間物5如3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮及中間物9如2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)、根據一般程序2b(步驟E-F)來製備。
步驟E：配於二
Figure 106129811-12-02
烷(9 mL)及H2 O(3 ml)之3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，0.37 mmol)、2-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane) (156 mg，0.74 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (27 mg，0.037 mmol)，及Cs2 CO3 (241 mg，0.74 mmol)混合物係於N2 內加熱至100℃歷時4h。使混合物濃縮至乾燥。殘餘物係用prep-TLC(溶析PE/EA=1:1)予以純化以得到所欲的產物(40 mg，20%產量)。LC-MS : m/z 544.3 (M+H)+ 。
步驟F：配於CH2 Cl2 /TFA(V:V=3:1，8 ml)的3-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.074 mmol)溶液予以攪拌30 mins。繼而使反應混合物濃縮至乾燥。使殘餘物溶解於MeOH(10 ml))內、用氨(3 ml)予以鹼化，以及於真空下濃縮以提供所欲的產物。
1 H NMR (甲醇-d4 ) δ : 7.86 (br. s., 2H), 7.45 (br. s., 3H), 7.20 - 7.33 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 - 7.11 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 6.13 (br. s., 1H), 4.06 (br. s., 2H), 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (br. s., 2H). 2.30 (s, 3H)。LC-MS: m/z 414.0 (M+H)+ 。
化合物220：6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image120
此化合物是藉由步驟E使用中間物5如3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮及化合物9如(1-(三異丙矽基)-1H-吡咯-3-基)硼酸、根據一般程序2b(步驟E-F)來製備。
步驟E：將DMF(5 ml)及水(0.5ml)添加至裝有3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.37mmol)、(1-(三異丙矽基)-1H-吡咯-3-基)硼酸(395mg，1.48mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (259mg，0.37mmol)，及Cs2 CO3 (482mg，1.480mmol)之密封管內。混合物係經由微波輻射於120℃攪拌歷時1小時。使反應混合物冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)予以稀釋，且用EtOAc(30 mL)來萃取。有機相用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC(DCM/MeOH= 50/1)予以純化以得到如白色固體之6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1H-吡咯-3-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(70mg)。LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+ 。
步驟F：配於DMSO之6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1H-吡咯-3-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(30mg，0.057mmol)溶液係於密封管內經由微波輻射回溫至150℃歷時2小時。反應混合物係用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)予以稀釋且用EtOAc (20mL)來萃取。有機相用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.63 (br. s., 1 H), 11.02 (br. s., 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=8.87 Hz, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 2 H), 5.97 - 6.06 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 397.0 (M+H)+ 。
一般程序3：
Figure 02_image981
步驟A：4-(苯甲基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯
Figure 02_image983
於-78℃下於20min的期間添加LDA(2M配於THF；100ml，0.2mol)至配於THF的中間物1(36g，0.2mol)及HMPA(7.2g，0.02mol)溶液。於-78℃下攪拌1小時之後，用漏斗逐滴地添加2-(苯甲基氧基)乙醯氯(36.8g，0.2mol)。使混合物加溫達室溫過夜。添加飽和NH4 Cl水溶液。生成的混合物係用DCM(3X50ml)來萃取。合併之有機層用飽和NaCl(50ml)清洗、於Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=20/1)予以純化以得到如棕色油之中間物2(38g，58%)。
步驟B：5-((苯甲基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image985
使中間物2(38g，0.166mol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(40g，0.174mol)溶解於AcOH(300ml)內。使混合物加溫達95℃歷時4h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集固體、用EtOAc來清洗，以及於真空下乾燥以得到如白色固體之中間物3(28g，47%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ :11.99 (br. s., 1H), 7.20 - 7.50 (m, 17H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。LC-MS: m/z 514.3 (M+H)+ 。
步驟C：化合物221：5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image122
於0℃下添加BCl3 (1.0M配於DCM，3ml，3mmol)至配於DCM之中間物3(534mg，1mmol)的溶液內。混合物係於0℃下攪拌4小時。小心地添加MeOH來驟冷反應且濃縮。殘餘物與碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯混合伴隨攪拌30min。過濾沈澱物、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到中間物4(400mg，94%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.40 (s, 1H), 7.39 - 7.54 (m, 5H), 7.21 - 7.39 (m, 7H), 6.93 - 7.06 (m, 2H), 5.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H)。LC-MS: m/z 424.3 (M+H)+ 。
步驟D：5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image988
用漏斗來添加SOCl2 (120ml)至配於DCM(500ml)之中間物4(88g，0.208mol)懸浮液。混合物係於室溫下攪拌1小時。過濾沈澱物、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到如灰白色固體之中間物5(110g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟E：化合物222：5-(胺基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image124
於高壓釜內之中間物5(200g，0.453mol)及NH3 (7.0M配於MeOH，2500ml，17mol)混合物係於60℃下攪拌過夜。於45℃混合溶液(50ml，DMF:MeOH=1:1)內攪拌沈澱物歷時4h以提供標題化合物6。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.97 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 3H), 7.29 - 7.59 (m, 12H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H)。LC-MS: m/z 423.1 (M+H)+ 。
化合物223：5-(胺基甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image126
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)乙酸甲酯、根據一般程序3來進行製備。
步驟A：於-78℃下於20min的期間添加LDA(2M配於THF；14.1ml，28.1mmol)至配於THF之2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)乙酸甲酯(3.9g，18.8mmol)及HMPA(671mg，3.75mmol)的溶液。於-78℃下攪拌歷時1小時之後，用漏斗來逐滴地添加2-(苯甲基氧基)乙醯氯(4.14g,22.5mmol)。使混合物加溫達室溫過夜。添加飽和NH4 Cl水溶液，且用DCM(3X50ml)來萃取，合併之有機層用飽和鹽水NaCl(50ml)清洗且於Na2 SO4 上乾燥。殘餘物係用管柱矽膠層析法(PE/EtOAc=20/1)予以純化以得到如黃色油之甲基 4-(苯甲基氧基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-3-氧丁酸酯(2.6g)。LC-MS: m/z 357.1 (M+H)+ 。
步驟B：使甲基 4-(苯甲基氧基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-3-氧丁酸酯(600mg，1.68mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(356mg，1.52mmol)溶解於AcOH(10ml) 內。使生成的混合物加溫達100℃歷時16h。繼而使反應冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉溶液予以鹼化，且用EtOAc(20 mL)來萃取。有機相係用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(DCM:MeOH=30:1)予以純化以得到如白色固體之5-((苯甲基氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(400mg)。LC-MS: m/z 542.2 (M+H)+ 。
步驟C：於0℃下將BCl3 (5ml，5mmol，1.0M配於DCM)添加至裝有5-((苯甲基氧基)甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200g，0.37mmol)的管子內。混合物係於室溫下攪拌4小時。用MeOH來驟冷反應且濃縮。殘餘物係用碳酸氫鈉溶液予以鹼化、用DCM來萃取，以及於真空下濃縮以得到如白色固體之6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-(羥基甲基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120g)。LC-MS: m/z 451.2 (M+H)+ 。
步驟D：於0℃下逐滴地添加SOCl2 (63mg，0.453mmol)至配於DCM(5ml)之6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-(羥基甲基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg，0.264mmol)懸浮液內。生成的混合物係於室溫下攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液來驟冷反應且用DCM(20 mL)來萃取。有機相用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA=1:1)予以純化以得到如黃色固體之5-(氯甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90mg)。LC-MS: m/z 470.1 (M+H)+ 。
步驟E：密封管內配於7N NH3 /MeOH(3ml)內之5-(氯甲基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(20mg，0.042mmol)混合物係於100℃下攪拌過夜以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.11 (br. s., 2 H), 7.44 (br. s., 4 H), 7.37 (br. s., 4 H), 6.86 - 7.00 (m, 2 H), 6.83 (br. s., 1 H), 4.30 (s, 3 H), 3.89 (br. s., 1 H)。LC-MS: m/z 452.1 (M+H)+ 。
化合物224：5-(胺基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image128
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯、根據一般程序3來製備。
步驟B：使4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(8.6g，0.024mol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.64g，0.024mol)溶解於AcOH(300ml)內。使混合物加溫達95℃歷時4h。冷卻至室溫之後，過濾沈澱物、用EtOAc來清洗，以及於真空下乾燥以得到如黃色固體之5-((苯甲基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，78%產量)。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+ 。
步驟C：於0℃下添加BCl3 (25ml，25mmol，1.0M配於DCM)至配於DCM(100ml)的5-((苯甲基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，18.7mmol)溶液內。生成的混合物係於0℃下攪拌4小時。反應用MeOH來驟冷且予以濃縮。殘餘物與碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯一起攪拌30min。藉由過濾來收集固體、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到5-(羥基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(8g，96%產量)。LC-MS: m/z 445.1 (M+H)+ 。
步驟D：逐滴地添加SOCl2 (670mg，5.631mmol)至冰浴冷卻配於DCM(3ml)之5-(羥基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(500mg，1.126mmol，)懸浮液內。生成的混合物繼而於室溫下攪拌過夜。過濾懸浮液、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥。殘餘物係用prep-TLC(DCM:MeOH=20:1)予以純化以得到5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+ 。
步驟E：於0℃下將配於甲醇(15ml)內之7N NH3 添加至配於DMF之5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg，0.324mmol)溶液內。繼而使反應混合物於密封管內加溫達40℃歷時65小時以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ : 8.89 (dd, J=4.16, 1.75 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=7.52 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 5 H), 7.34 - 7.40 (m, 3 H), 7. 29 (t, J=7. 52 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 3.85 (br. s., 2 H)。LC-MS: m/z 444.8 (M+H)+ 。
化合物225：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image130
此化合物是藉由步驟B使用中間物2如甲基 4-(苯甲基氧基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-3-氧丁酸酯及中間物8如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序3(步驟B-C)來製備。
步驟B：使甲基 4-(苯甲基氧基)-2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-3-氧丁酸酯(662mg，1.85mmol)及4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(400mg，1.67mmol)溶解於AcOH(10ml)內。使生成的混合物加溫達100℃歷時16h。繼而使反應冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉溶液予以鹼化，且用DCM(20 mL)來萃取。有機相用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(DCM:MeOH=30:1)予以純化以得到如白色固體之5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(400mg)。LC-MS: m/z 546.2 (M+H)+ 。
步驟C：添加配於DCM(1.43ml，1.43mmol)之1.0M BCl3 至配於DCM(5ml)之5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(260mg，0.48mmol)之懸浮液內，混合物係於室溫下攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液來驟冷反應且用EtOAc(20 mL)來萃取以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.21 (s, 1 H), 7.78 (d, J=6.98 Hz, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 4 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 5.86 (br. s., 1 H), 5.68 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.33 (d, J=5.10 Hz, 2 H), 4.29 (s, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 456.2 (M+H)+ 。
化合物226：5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image132
此化合物是由3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物225)開始、根據一般程序3，步驟E-F來製備。
步驟E：逐滴地添加SOCl2 (52mg，0.0.44mmol)至冰浴冷卻配於DCM(3ml)之3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物225，100mg，0.264mmol)的懸浮液內。生成的混合物係於室溫下攪拌3小時。用飽和碳酸氫鈉溶液來驟冷反應且用DCM(20 mL)來萃取。有機相用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(DCM:MeOH=40:1)予以純化以得到如黃色固體之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(70mg)。LC-MS: m/z 474.2 (M+H)+ 。
步驟F：密封管內配於7N NH3 /MeOH(5ml)之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure 106129811-12-02
烷-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(70mg，0.148mg)混合物於100℃下攪拌過夜以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.74 (br. s., 1 H), 8.24 (br. s., 2 H), 7.77 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.40 - 7.53 (m, 3 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 6.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 1 H), 4.30 (s, 4 H), 3.94 (br. s., 2 H), 2.23 (br. s., 2 H), 2.05 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 455.2 (M+H)+ 。
化合物227
Figure 02_image994
步驟A：2-(苯甲基氧基)-N-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image996
逐滴地添加2-(苯甲基氧基)乙醯氯(42mg，0.45mmol)至配於DCM(3ml)的中間物1(化合物224，100mg，0.226mmol)及Et3 N(68.6mg，0.68mmol)溶液內。混合物於周圍溫度下攪拌2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來驟冷反應且用DCM(20 mL)來萃取。合併之有機層係用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC(DCM/MeOH=20/1)純化以得到中間物2(40mg，30%產量)。
步驟B：化合物227：2-羥基-N-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image134
於0℃下小心地添加配於DCM(3ml，3mmol)之1M BBr3 至配於DCM(1ml)之中間物2(40mg，0.068mmol)的溶液內，反應混合物於0℃下攪拌5 min，然後加溫達周圍溫度歷時1小時。小心地添加MeOH來驟冷反應。將生成的混合物傾注至飽和碳酸氫鈉溶液內且用EtOAc(3*20ml)來萃取。合併的有機層用飽和NaCl(20ml)來清洗、於Na2 SO4 上乾燥，且於真空濃縮以得到標題化合物3。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.94 (s, 1 H), 8.95 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8.60, 1.88 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.33,4.30 Hz, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 5 H), 7.32 - 7.41 (m, 5 H), 5.59 (br. s., 1 H), 4.25 (br. s., 2 H), 3.77 (d, J=5.37 Hz, 2 H), LC-MS : m/z 502.8 (M+H)+ 。
化合物228：N-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image136
此化合物是藉由步驟A使用中間物4如乙醯氯、根據化合物227(步驟A)來進行製備。
逐滴地添加乙醯氯(21.24mg，0.271mmol)至配於DCM(3ml)的5-(胺基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物224，100mg，0.226mmol)及DIPEA(87.3mg，0.68mmol)溶液內。添加之後，使混合物於周圍溫度下攪拌2小時。濃縮混合物。殘餘物係用飽和碳酸氫鈉溶液予以鹼化且用DCM(20 mL)來萃取。合併之有機層係用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.90 (br. s., 1 H), 8.35 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 5 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.20 (d, J=6.98 Hz, 1 H), 4.07 (br. s., 2 H), 1.82 (s, 3 H)。LC-MS : m/z 485.9 (M+H)+ 。
化合物229：3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image138
此化合物是藉由步驟B使用中間物8如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序3，步驟B-C來製備。
步驟B：使甲基 4-(苯甲基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯(597 mg，1.67mmol)及4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(400 mg，1.67mmol)溶解於AcOH(10ml)內。混合物係於100℃下攪拌4h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集固體、用EtOAc來清洗，以及於真空下乾燥以得到如白色固體之5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，23%產量)。LC-MS: m/z 513.9 (M+H)+ 。
步驟C：添加Pd/C(50 mg)及HCl(3滴)至配於MeOH(5 ml)的5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.1mmol)溶液內。混合物係於H2 內在rt下攪拌過夜。使反應過濾以及濃縮。殘餘物與碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯混合伴隨攪拌30min以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.27 (br. s., 1H), 7.64 - 7.91 (m, 2H), 7.35 - 7.62 (m, 4H), 7.22 - 7.35 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 - 7.02 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.75 (br. s., 1H), 4.26 - 4.45 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (br. s., 2H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.70 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+ 。
化合物230：3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image140
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯及步驟B使用中間物8如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序3(步驟A-C)來製備。
步驟B：使4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(730 mg，2.01mmol)及4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(500 mg，2.1mmmol)溶解於AcOH(15ml)內。使混合物加溫達100℃歷時16h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集固體、用EtOAc來清洗，以及於真空下乾燥以得到如白色固體之5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700 mg，65%產量)。LC-MS: m/z 538.9 (M+H)+ 。
步驟C：於0℃下添加BCl3 (1.0M配於DCM，2.2ml，2.2mmol)至配於DCM的5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700mg，1.3mmol)溶液內。混合物係於0℃下攪拌2小時。小心地添加MeOH來驟冷反應且濃縮。殘餘物與碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯混合伴隨攪拌30min以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.87 - 8.96 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.35 (s, 2H), 2.19 (br. s., 4H), 1.70 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 449.3 (M+H)+ 。
化合物231：3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image142
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯及步驟B使用中間物8如4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺、根據一般程序3(步驟A-C)來製備。
步驟C：逐滴地添加BCl3 (1.5 mL，1.0 M配於DCM)至冷卻至0℃的配於DCM(8 mL)之5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(170 mg，0.32 mmol)的溶液內。混合物繼而係於0℃下攪拌2小時。小心地添加飽和NaHCO3 (8 mL)來驟冷反應、用DCM(80 mL)來稀釋、用鹽水來清洗、於無水硫酸鈉上乾燥及濃縮以得到3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.57 (br. s., 1H), 8.99 (s, 2H), 8.07 - 8.22 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.84 (m, 2H), 7.38 - 7.58 (m, 3H), 5.90 (br. s., 1H), 5.77 (br. s., 1H), 4.42 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.23 (br. s., 2H), 2.09 (s, 2H), 1.72 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 450.3 (M+H)+ 。
化合物232：5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image144
此化合物是由3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物229)開始，根據一般程序3，步驟D-E來製備。
步驟D：於-20℃下逐滴地(dopwise)添加SOCl2 (386mg，3.2mmol)至配於DCM(10ml)之3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物229，140 mg，0.32mol)之懸浮液內。混合物係於-20℃下攪拌1小時直到SM耗盡。繼而於-20℃下添加MeOH來驟冷反應。將混合物濃縮以及藉由矽膠層析法(DMC: MeOH = 50:1)予以純化為如白色固體之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.74 - 7.83 (m, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (br. s., 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.70 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 446.3 (M+H)+ 。
步驟E：配於MeOH(7M，10mL)的NH3 之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50 mg，0.11mmol)及KI(18mg，0.11mmol)懸浮液係經微波輻射於80℃下攪拌1 h以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 7.15 - 7.24 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 7.00 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 5.68 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (br. s., 2H), 2.11 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 427.4 (M+H)+ 。
化合物233：5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image146
此化合物是由3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物230)開始、根據一般程序3，步驟D-E來製備
步驟D：用漏斗來添加SOCl2 (1ml)至配於DCM(5ml)的3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物230，160 mg，0.357mol)懸浮液內。混合物係於室溫下攪拌1小時。過濾沈澱物、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到如灰白色固體之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(170 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 466.9 (M+H)+
步驟E：高壓釜內之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(80 mg，0.171mol)及NH3 (7.0M配於MeOH，10ml，70mol)的混合物係於40℃下攪拌2天。於真空下濃縮混合物。用水清洗殘餘物以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.84 - 8.93 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 3.85 (s, 2H), 2.39 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 2H), 1.57 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS: m/z 448.5 (M+H)+ 。
化合物234：5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image148
此化合物是由3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物231)開始、根據一般程序3，步驟D-E來製備。
步驟D：於0℃下逐滴地添加亞硫醯氯(0.2 mL)至配於DCM之3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物231，100 mg，0.22 mmol)及DMF(1滴，cat.)的溶液內。添加之後，繼續於0℃下攪拌混合物1小時。用DCM(60 mL)來稀釋反應、用飽和NaHCO3 (15 mL)及鹽水(20 mL)予以清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮至乾燥。殘餘物係用prep-TLC(DCM:MeOH: 25:1)予以純化以得到如黃色固體之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90 mg)。LC-MS: m/z 468.3 (M+H)+ 。
步驟E：配於NH3 (4 mL，7.0M配於MeOH)之5-(氯甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(85 mg，0.18 mmol)溶液係於密封管內在40℃下攪拌12小時。冷卻至室溫之後，濾出混合物以得到5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.92 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 1H), 3.88 (s, 2H), 2.40 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 1.60 - 1.78 (m, 4H)。LC-MS: m/z 449.3 (M+H)+ 。
化合物235：1-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)脲
Figure 02_image1005
中間物1是藉由使用中間物1如2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯、根據一般程序3(步驟A-D)來製備。
步驟A：以一份一份的方式添加NaH(60%分散於礦油，28.6 mg，0.7 mmol)至冷卻至0℃之配於DMF(10 mL)的脲(41.0 mg，0.6 mmol)溶液內以及於此溫度下攪拌歷時20 min。繼而添加5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.2 mmol)且於80℃下攪拌10h。冷卻至室溫之後，添加水，且過濾沈澱物以得到1-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)脲。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.89 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 6H), 7.24 - 7.36 (m,5H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 2H), 4.02 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+ 。
一般程序4：
Figure 02_image1007
步驟A：化合物236：5-(胺基甲基)-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1009
於0℃下小心地添加5ml BBr3 (1.0M配於DCM，5mmol)至配於1ml DCM的中間物1(化合物222，100mg，0.237mmol)溶液內。混合物係於0℃下攪拌2小時。小心地添加0℃冰水來驟冷反應。過濾沈澱固體以得到標題化合物2。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.49 - 7.59 (m,4 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.26 (t, J=7.52 Hz, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 3 H), 6.79 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H)。LC-MS: m/z 409.0 (M+H)+ 。
化合物237：6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image154
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物209)、根據一般程序4來製備。
6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物209，60 mg，0.147 mmol)及BBr3 (1M配於二氯甲烷，5 mL)之混合物係於室溫下攪拌3 h。以0℃之甲醇來驟冷混合物，然後蒸發至乾燥以提供6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.84 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 7.37 - 7.58 (m, 5 H), 7.25 - 7.37 (m, 5 H), 7.12 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 6.82 (d,J =8.60 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 394.1 (M+H)+ 。
化合物238：6-(3-氟-4-羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1012
步驟A：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯
Figure 02_image1014
於-30 ℃下緩慢地添加LDA(2.5 mL，2mmol/ml配於THF)至配於THF(15 ml)之2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1g，5.0 mmol)的溶液內。繼而緩慢地添加乙醯氯(500mg，6.5 mmol)。於-30℃下攪拌反應混合物30 mins且允許達室溫1h。使混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到如黃色液體之粗產物(400mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟B：6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1016
配於AcOH(10 mL)之2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(粗製，400 mg)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.86 mmol)溶液予以加熱至120℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物以提供所欲的產物6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，57%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.04 (s, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 5H), 7.24 - 7.38 (m, 6H), 6.94 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS: m/z 426.2 (M+H)+ 。
步驟C：化合物238：6-(3-氟-4-羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image156
緩慢地添加BBr3 (1 mL，1 mmol/ml配於CH2 Cl2 )至配於CH2 Cl2 (20 ml)之6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，0.47 mmol)的溶液內。然後攪拌反應混合物過夜。混合物以飽和NaHCO3 溶液來調整至pH=7。濾出沈澱物以提供所欲的產物6-(3-氟-4-羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 9.57 (s, 1 H), 7.54 (dd,J =7.7, 1.7 Hz, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.26 (t,J =7.7 Hz, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.02 (dd,J =12.8, 1.7 Hz, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 411.9 (M+H)+ 。
化合物239：6-(3-氯-4-羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image158
此化合物是由2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯開始，根據化合物238，步驟A-C來製備。
步驟A：於-78℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，8.1 mL，12.15mmol)至配於THF(20 ml)的2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2g，9.346 mmol)溶液內。混合物係於-78℃下攪拌30 min，以及逐滴地添加乙醯氯 (822mg，10.28mmol)。混合物繼而係於rt下攪拌2小時。使混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3X30 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA=0-30%)予以純化以得到如黃色油之2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(500mg)。LC-MS: m/z 257.1 (M+H)+ 。
步驟B：配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5ml)及AcOH(1ml)之2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(200mg，0.850mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(261mg，1.020mmol)懸浮液係於N2 保護下予以回流歷時16小時。使溶液冷卻至室溫、濃縮、用飽和碳酸氫鈉溶液予以鹼化以調整pH等於7，且過濾。濾餅係用prep-TLC (DCM:MeOH=20:1)予以純化以得到如白色固體之6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg)。LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+ 。
步驟C：逐滴地添加配於DCM(3ml，3mmol)之1.0M BBr3 至配於DCM(1ml)的6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.113mmol)之溶液內。混合物繼而係於周圍溫度下攪拌2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來驟冷反應且用DCM(20 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.94 (br. s., 1 H), 10.24 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 4 H), 7.38 (d,J=7.25 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=5.10 Hz, 4 H), 7.29 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+ 。
化合物240：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image160
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212)、根據一般程序4來製備。
於0℃下逐滴地添加配於DCM(3ml，3mmol)的1.0M BBr3 至配於DCM(1ml)之3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212，50mg，0.118mmol)的溶液內。混合物於周圍溫度下攪拌3小時。以-10℃冰水來驟冷反應且濃縮以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.76 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.30 - 7.52 (m, 3 H), 7.09 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 6.82 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 5.83 (br. s., 1 H), 2.21 (br. s., 3 H), 2.18 (br. s., 2 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 398.0 (M+H)+ 。
化合物241：5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-羥基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image162
此化合物是藉由步驟A使用中間物1如5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物232)、根據一般程序4來製備。
逐滴地添加配於DCM(3ml，3mmol)的1.0M BBr3 至配於DCM(1ml)之5-(胺基甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物232，85mg，0.2mmol)的溶液內。混合物於周圍溫度下攪拌3小時，用冰水來驟冷反應且濃縮以獲得標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.21 (s, 1 H), 7.69 (d, J=6.72 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=6.98 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=6.72 Hz, 1 H), 7.06 (m, J=8.06 Hz, 2 H), 6.77 (m, J=8.33 Hz, 2 H), 5.66 (br. s., 1 H), 3.68 (br. s., 3 H), 2.34 (br. s., 2 H), 2.09 (br. s., 2 H), 1.53 - 1.74 (m, 4 H)。LC-MS: m/z 413.2 (M+H)+ 。
化合物242
Figure 02_image1020
步驟A：3-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2-苯基丙腈
Figure 02_image1022
於0℃下逐滴地添加LiHMDS(2.0 M配於THF，5.1 mL，10.2mmol)至配於THF(20 ml)的2-苯基乙腈(1g，8.536 mmol)之溶液內。混合物係於0℃下攪拌30 min以及加溫達室溫歷時15min。於0℃逐滴地添加4-甲氧基苯甲醯氯(1.75g，10.24mmol)。混合物繼而於室溫下攪拌16小時。混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3X10 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮以得到如黃色油之粗產物(2.5g)。LC-MS: m/z 252.1 (M+H)+ 。
步驟B：3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1024
配於EtOH(10 mL)及AcOH(2 mL)之3-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基-2-苯基丙腈(2g，8.761mmol)及水合肼(2.4g，43.804mmol)懸浮液係於N2 保護下予以回流歷時16 h。使溶液冷卻至室溫且濃縮、用碳酸氫鈉溶液予以鹼化以調整pH等於7，且用EtOAc來萃取。合併之有機層用鹽水(30 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA=3:1)予以純化以得到如白色固體之3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(700mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 11.76 - 11.92 (m, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.33 - 4.63 (m, 2H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS: m/z 266.1 (M+H)+ 。
步驟C：化合物243：2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image166
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10ml)及AcOH(2ml)之3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(250mg，0.942mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(458mg，1.885mmol)懸浮液係於N2 保護下予以回流歷時16小時。使溶液冷卻至室溫且濃縮、用飽和碳酸氫鈉溶液予以鹼化以調整pH等於7，且過濾以提供2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ12.01 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8.70, 1.68 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.24, 4.27 Hz,1 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.34 - 7.40 (m, 4 H), 6.90 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 459.2 (M+H)+ 。
步驟D：化合物242：2-(4-羥基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image164
逐滴地添加配於DCM(3ml，3mmol)的1.0M BBr3 至配於DCM(1ml)之2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.225mmol)的溶液內。混合物係於周圍溫度下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液來驟冷反應混合物且用DCM(20 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.97 (br. s., 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.93 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.52 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.60, 1.88 Hz, 1 H), 7.57 (dd,J=8.33, 4.30 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 3 H), 7.27 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 6.71 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+ 。
化合物244
Figure 02_image1028
步驟A：(E)-甲基 3-(二甲基胺基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸酯
Figure 02_image1030
配於DMF之2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(3.0 g，14.9 mmol)及DMF-DMA(4.0 mL)溶液係於85℃下攪拌12h。冷卻至室溫之後，混合物係用水來稀釋、以EtOAc來萃取、於Na2 SO4 上乾燥，以及濃縮以以得到粗產物(3.8 g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+ 。
步驟B：化合物244：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image168
配於AcOH(3 mL)之3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.9 mmol)及(E)-甲基 3-(二甲基胺基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸酯(283.2 mg，1.1 mmol)溶液係於100℃下攪拌2h。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑、添加飽和NaHCO3 (6 mL)，且過濾沈澱物。用水(2 mL)及MeOH(2 mL)清洗濾餅以提供2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.69 (br. s., 1H), 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.32 - 7.45 (m, 6H)。LC-MS: m/z 415.3 (M+H)+ 。
化合物245
Figure 02_image1033
步驟A：2-(3-氰基-4-硝基苯基)-3-氧丁酸乙酯
Figure 02_image1035
配於DMSO(50mL)之5-氟-2-硝基苯甲腈(5g，30mmol)、3-氧丁酸乙酯(7.8g，60mmol)及K2 CO3 (12.46g，90mmol)係於50℃下攪拌歷時16h。用HCl(1M)使混合物酸化達PH=7且用EA(50mL X 3)來萃取。使有機層乾燥及濃縮以提供粗製物(crude)，其係用矽膠層析法(PE:EA = 3:1)予以純化以得到中間物2(6.15g，77%產量)。
1 H NMR (氯仿-d) δ : 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.95 (s, 3H)。LC-MS: m/z 277.2 (M+H)+ 。
步驟B：5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-硝基苯甲腈
Figure 02_image1037
配於甲苯(20 mL)之中間物2(3g，11mmol)、3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(2.7g，11mmol)，及TsOH(200mg，1.1mmol)的混合物係於120℃下攪拌4h。使混合物冷卻至r.t.及過濾以得到粗製黃色固體，其由MeOH予以再結晶(recystallized)以得到純的中間物3(2.5g，51%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.30 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.50 (m, 10H), 2.28 (s, 3H)。LC-MS: m/z 448.1(M+H)+ 。
步驟C：2-胺基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-苯甲腈
Figure 02_image1039
配於DMF(10mL)及MeOH(50mL)之中間物3(3g，0.7mmol)及10% Pd/C(300 mg)係於H2 氛圍內在r.t.下攪拌16h。過濾混合物以及於真空下濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(PE:EA=10:1~1:1)予以純化以提供中間物4(1.8g，64%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.91 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 5H), 7.21 - 7.38 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS: m/z 418.3(M+H)+ 。
步驟D：2-胺基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醛
Figure 02_image1041
配於乾DCM(10mL)之中間物4(800mg，1.9mmol)冷卻至-0℃且逐滴地添加DIBAL-H(19mmol，2M)。混合物加溫至r.t.歷時16h。用MeOH來驟冷反應且濃縮。殘餘物係用矽膠管柱(PE;EA=1:1)予以純化以得到中間物5(150mg，19%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.90 (br. s., 1H), 9.85 (s, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 6H), 7.22 - 7.38 (m, 8H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)。LC-MS: m/z 421.5 (M+H)+ 。
步驟E：化合物245：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹唑啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image170
配於DMF之中間物5(60mg，0.14mmol)及甲脒(126mg，2.86mmol)係於160℃下攪拌2h。將混合物濃縮以得到標題化合物6。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.13 (br. s., 1H), 9.66 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.95 - 8.05 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 6H), 7.34 - 7.41 (m, 5H), 2.27 (s, 3H)。LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+ 。
化合物246：6-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉-2-羧酸
Figure 02_image1044
步驟A：配於EtOH(5mL)之2-胺基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醛(50mg，0.12mmol)、2-側氧基丙酸(52mg，0.6mmol)，及KOH(23mg，0.6mmol)係於r.t.下攪拌16h。用1 M HCl使混合物酸化達PH=6且以DCM(10ml X 3)來萃取。使有機層乾燥及濃縮以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.12 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.24 (m, 2H), 8.09 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 5H), 7.33 - 7.42 (m, 6H), 2.28 (s, 3H)。LC-MS: m/z 473.5 (M+H)+ 。
化合物247
Figure 02_image1046
步驟A：2-(5-氟-2-硝基苯基)-1,3-二氧戊環(2-(5-fluoro-2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane)
Figure 02_image1048
添加乙二醇(2.75 g，44.4 mmol)及p-TSOH(500 mg)至配於甲苯(150 mL)的5-氟-2-硝基苯甲醛(5.0 g，29.6 mmol)溶液內。添加之後，混合物係予以加熱回流過夜。使反應混合物冷卻至RT且用EtOAc來稀釋。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以得到如黃色油之中間物2(6.4 g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 214.6 (M+H)+ 。
步驟B：2-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-硝基苯基)-3-氧丁酸甲酯
Figure 02_image1050
於RT下添加3-氧丁酸甲酯(4.42 g，38.0 mmol，1.5 eq)及K2 CO3 (5.24 g，38.0 mmol，1.5 eq)至配於DMF(150 mL)之中間物2(5.4 g，25.4 mmol)混合物。添加之後，混合物係予以加熱至55℃過夜。使反應混合物冷卻至RT且用EtOAc來稀釋。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/10)上純化以提供所欲的產物中間物3(4.23 g，54 %產量)。LC-MS: m/z 309.9 (M+H)+ 。
步驟C：6-(3-(1,3-二氧戊環-2-基)-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1052
配於CH3 COOH(200 mL)之中間物3(4.23 g，13.7 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(3.22 g，13.7 mmol，1.0 eq)混合物係於110℃下攪拌過夜，然後冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物且用EA來清洗以提供如黃色固體之所欲產物中間物4(4.01 g，產量59%)。LC-MS: m/z 494.9 (M+H)+ 。
步驟D：2-胺基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醛
Figure 02_image1054
於N2 內在RT下將Pd/C(0.2 g)及HCOONH4 (673 mg，10.1 mmol，5.0 eq)添加至配於MeOH(50 mL)/DCM(5 mL)/H2 O(5 mL)混合溶液內之中間物4(1.0 g，2.02 mmol)溶液內。添加之後，混合物係予以加熱回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠上純化以提供中間物5(610 mg，72%產率)。LC-MS: m/z 420.9 (M+H)+ 。
步驟E：化合物247：6-(3-羥基-2-甲基喹啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image174
於RT下添加KOH(40.1 mg，0.71 mmol，2.0 eq)至配於EtOH(5 mL)的中間物5(150 mg，0.36 mmol)及1-羥基丙-2-酮(52.9 mg，0.71 mmol，2.0 eq)之混合物內。添加之後，混合物係予以加熱回流過夜。使反應混合物於減壓下濃縮以提供標題產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.00 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 – 7.39 (m, 7H), 7.38 – 7.30 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: m/z 459.0 (M+H)+ 。
化合物248
Figure 02_image1057
步驟A：甲基 3-((2-((4-甲氧基苯甲基)硫)-4-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)胺基)-3-側氧丙酸酯
Figure 02_image1059
添加3-氯-3-側氧丙酸甲酯(24.5 mg，0.18 mmol，2.0 eq)至配於THF(5 mL)的中間物1(50 mg，0.09 mmol)及DIPEA(23.2 mg，0.18 mmol，2.0 eq)之混合物內。反應混合物繼而於rt下攪拌8 h。使混合物分配於EA及H2 O之間。有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以得到粗製中間物2(50 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 645.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物248:2-(6-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酸酯
Figure 02_image176
配於TFA(3 mL)之中間物2(50 mg，0.08 mmol)的混合物係於75℃下攪拌3 h。於減壓下濃縮混合物以提供所欲的產物3。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.01 (s, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.34 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS: m/z 507.0 (M+H)+ 。
化合物249
Figure 02_image1062
步驟A：4-(苯甲基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧丙酸甲酯
Figure 02_image1064
於-78℃下逐滴地添加LDA(10 mL，19.98 mmol，1.2 eq)及HMPA(598 mg，3.33 mmol，0.2 eq)至配於THF(10 mL)之2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的溶液(3.0 g，16.7 mmol)之內。添加之後，於-48℃下攪拌混合物0.5 h。混合物繼而冷卻至-78℃，緩慢地添加配於乾THF(3 mL)之2-(苯甲基氧基)乙醯氯(3.69 g，17 mmol)且於RT下攪拌過夜。用NH4 Cl溶液來驟冷反應，用EA來萃取。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/4)上純化以提供中間物2(2.7 g，49%產量)。LC-MS: m/z 329.1 (M+H)+ 。
步驟B：5-((苯甲基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1066
配於CH3 COOH(10 mL)之中間物2(2.7 g，8.23 mmol)及化合物8(1.3 g，8.23 mmol，1.0 eq)混合物係於100℃下攪拌3h然後冷卻至室溫。於減壓下濃縮混合物且用MeOH清洗以提供如白色固體之所欲中間物3(2.4 g，產量67%)。LC-MS: m/z 437.9 (M+H)+ 。
步驟C：5-((苯甲基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1068
添加MeI(774mg，5.49 mmol，1.0 eq)至配於DMF(8 ml)之中間物3(2.4 g，5.49 mmol，1eq.)及Cs2 CO3 (2.14 g，6.59 mmol，1.2 eq.)混合物內。混合物繼而於rt下攪拌過夜。使混合物傾注至水(100 mL)內及過濾。用MeOH清洗濾餅以得到如白色固體之中間物4(2.9 g)。LC-MS: m/z 451.9 (M+H)+ 。
步驟D：5-((苯甲基氧基)甲基)-3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1070
添加NBS(1.37 g，7.94 mmol，1.2 eq)至配於DMF(20 ml)之中間物4(2.9 g，6.6 mmol，1eq)混合物內。反應混合物繼而於rt下攪拌2h。使混合物傾注至水(200 mL)內及過濾以得到如白色固體之中間物5(3.1 g，產量91%)。LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+ 。
步驟E：5-((苯甲基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1072
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(30 mL)及H2 O(1.5 ml)之中間物5(1.5 g，2.83 mmol)、苯基硼酸(414 mg，3.40 mmol，1.2 eq)、Pd118 (368 mg，0.57 mmol，0.2 eq)及K2 CO3 (982 mg，7.1 mmol，2.5 eq)懸浮液係於N2 氛圍內於90℃下予以攪拌5h。反應混合物繼而冷卻至r.t.及過濾。濾液於真空下濃縮且用急速管柱層析法矽膠予以純化以得到中間物6(300 mg，20%產量)。LC-MS: m/z 527.9 (M+H)+
步驟F：化合物249：5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image178
於0℃下逐滴地添加BCl3 /DCM(5 mL，1N，2.0 eq)至配於乾DCM(5 mL)之中間物6(150 mg，0.28 mmol)溶液內。添加之後，混合物係於rt下攪拌2h。小心地添加冰水來驟冷混合物且用EA來萃取。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以得到標題化合物7。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.42 - 7.50 (m, 5H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 5H), 6.98 - 7.07 (m, 2H), 5.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)。LC-MS: m/z 438.0 (M+H)+ 。
化合物250
Figure 02_image1075
步驟A：3-(4-硝基苯基)-3-側氧基-2-苯基丙腈
Figure 02_image1077
於-78℃下添加n-BuLi(2.5 mol/L，2 mL，1.0 eq.)至配於THF(30 mL)之2-苯基乙腈(585 mg，5 mmol)溶液內。混合物於-78℃下攪拌30 min之後逐滴地添加4-硝基苯甲醯氯(1.1 eq)。混合物係於-78℃下攪拌15 min，然後回溫至r.t.且攪拌3h。混合物係用EA(30 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl予以驟冷。使有機相分離且用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以得到中間物2，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 267.0 (M+H)+ 。
步驟B：3-(4-硝基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1079
配於EtOH/AcOH(5/1，10 mL/2 mL)之中間物2(750 mg，2.8 mmol，1 eq.)及水合肼(2 eq.)混合物予以回流歷時2h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(10 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機層分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC予以純化以提供如亮黃色固體之所欲中間物3。LC-MS: m/z 281.1 (M+H)+ 。
步驟C：化合物251:5-甲基-2-(4-硝基苯基)-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image182
配於AcOH(5 mL)之中間物3(95 mg，0.34mmol，1eq.)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯7(1.5 eq.)之混合物係於100℃下攪拌1h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(5 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機層分離以及用EA(5 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC予以純化以提供中間物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.19 (br. s., 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)。LC-MS: m/z 474.0 (M+H)+
步驟D：化合物250：2-(4-胺基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image180
添加飽和NH4 Cl(1 mL)及鋅粉(96 mg，1.5 mmol，20 eq.)至配於THF(10 mL)之中間物4(35 mg，0.07 mmol)溶液內。反應係於r.t.下攪拌5h。LCMS指示反應完成。混合物經由矽藻土過濾。用DCM(5 mL*3)來萃取濾液。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供所欲產物化合物5。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.82 - 8.94 (m, 1H), 8.22 - 8.43 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H)。LC-MS: m/z 444.9 (M+H)+ 。
化合物252
Figure 02_image1083
步驟A：甲基 1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-羧酸酯
Figure 02_image1085
於0℃下添加氫化鈉(768 mg，60%含量，19.2 mmol，1.2 eq.)至配於THF(80 mL)之1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2g，16.0 mmol)溶液內。混合物於0℃下攪拌30 min之後逐滴地添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(4.0 g，24 mmol，1.5 eq.)。混合物繼而係於r.t.下攪拌過夜。混合物係用EA(80 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機層分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如無色油之所欲產物2。(2.1 g，51%產量)
1 H NMR (氯仿-d) δ : 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.75 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 8.8, 7.8 Hz, 2H), 0.86 - 0.93 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。LC-MS: m/z 256.0 (M+H)+
步驟B：3-側氧基-2-苯基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)丙腈
Figure 02_image1087
於0℃下逐滴地添加NaHMDS(2mol/L配於THF，4.9 mL，1.2 eq.)至配於THF(80 mL)之中間物2(2.1 g，8.2 mmol)及2-苯基乙腈(1.16 g，9.9 mmol，1.2 eq.)的混合物內。混合物繼而於r.t.下攪拌過夜。混合物係用EA(80 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如淡黃色固體之所欲產物3(2 g，71%產量)。
1 H NMR (氯仿-d) δ : 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.35 - 7.42 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 3.0, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 0.85 - 0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。LC-MS: m/z 341.2 (M+H)+
步驟C：4-苯基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1089
配於EtOH/AcOH(5/1，40 mL/8 mL)之中間物3(2 g，5.9 mmol，1 eq.)及水合肼(590 mg，11.8 mmol，2 eq.)混合物予以回流歷時2h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(40 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如黃色固體之所欲中間物4。(2 g，99%產量)
1 H NMR (氯仿-d) δ : 7.37 - 7.42 (m, 4H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 6.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 0.83 - 0.90 (m, 2H), -0.05 - -0.01 (m, 9H)。LC-MS: m/z 355.3 (M+H)+
步驟D：5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1091
配於AcOH(10 mL)之中間物4(500 mg，1.4mmol，1eq.)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯9(1.5 eq.)混合物係於100℃下攪拌1h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(5 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(5 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(DCM/甲醇=10/1，矽膠，uv)予以純化以得到中間物5(550 mg，71%產量)。LC-MS: m/z 548.4 (M+H)+
步驟E：2-(1-(羥基甲基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1093
添加三氟乙酸(1.5 mL)至配於DCM(15 mL)之中間物5(550 mg，1.0 mmol)溶液內。混合物係於r.t.下攪拌過夜。於真空下濃縮混合物以得到中間物6，其未經進一步純化而使用於下一個步驟(450 mg)。LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+
步驟F：化合物252：5-甲基-3-苯基-2-(1H-吡咯-3-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image184
添加aq. NaOH溶液(6mol/L，3 mL)至配於THF(15 mL)之中間物6(450 mg，1.0 mmol)溶液內。混合物繼而係於r.t.下攪拌2h以得到所欲的產物7。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 10.78 (br. s., 1H), 8.74 - 8.91 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.24 (br. s., 1H), 2.16 (s, 3H)。LC-MS: m/z 418.0 (M+H)+ 。
化合物253
Figure 02_image1095
步驟A：2-(3-氯-4-硝基苯基)-3-氧丁酸乙酯
Figure 02_image1097
添加3-氧丁酸乙酯(7.42 g，57.1 mmol，1.0 eq)至配於DMF(100 mL)的2-氯-4-氟-1-硝基苯(10.0 g，57.1 mmol)及Cs2 CO3 (22.3 g，68.5 mmol，1.2 eq)混合物內。反應混合物繼而於60℃下攪拌5h。使混合物分配於EA及H2 O之間。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/10)上純化以提供所欲的中間物2(9.0 g，55%產量)。LC-MS: m/z 285.9 (M+H)+ 。
步驟B：6-(3-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1099
配於CH3 COOH(30 mL)之中間物2(7.6 g，26.7 mmol)及化合物9(6.27 g，26.7 mmol，1.0 eq)混合物係於100℃下攪拌5h。反應繼而冷卻至室溫。過濾混合物且用MeOH清洗濾餅以提供如白色固體之所欲的中間物3(8.9 g，產量73%)。LC-MS: m/z 456.9 (M+H)+ 。
步驟C：6-(3-((4-甲氧基苯甲基)硫)-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1101
配於DMF(35 mL)的中間物3(8.0 g，17.5 mmol)、K2 CO3 (6.1 g，43.75 mmol，2.5 eq)及(4-甲氧基苯基)甲硫醇(5.4 g，35.08 mmol，1.0 eq)之混合物係於110℃下攪拌過夜。使混合物分配於EA及H2 O之間。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠上純化以提供所欲的中間物4(8.2 g，81%產量)。LC-MS: m/z 574.9 (M+H)+ 。
步驟D：6-(4-胺基-3-((4-甲氧基苯甲基)硫)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1103
添加Pd/C(30 mg)至配於甲醇(50 ml)及THF (60 ml)之中間物4(1.0 g，1.74 mmol，1 eq.)。混合物係於H2 氛圍內予以攪拌rt過夜。混合物係經由矽藻土襯墊予以過濾，以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係用管柱層析法於矽膠上純化以提供所欲的中間物5(700 mg，74%產量)。LC-MS: m/z 544.9 (M+H)+ 。
步驟E：2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-N-(2-((4-甲氧基苯甲基)硫)-4-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image1105
於0℃下添加草醯氯(3 ml)及cat. DMF(1.0 drop)至配於DCM(5ml)之2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙酸(452 mg，2.20 mmol)的混合物內。反應混合物繼而於rt下攪拌4h。於減壓下濃縮反應混合物。使殘餘物溶解於DCM(2ml)內且於N2 氛圍內在0℃下逐滴地添加至配於DCM(5 ml)之中間物5(300 mg，0.55 mmol)的溶液內。混合物係於rt下攪拌過夜。於真空下濃縮混合物。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/5)上純化以提供中間物6(250 mg，62%產量)。LC-MS: m/z 731.9 (M+H)+ 。
步驟F：2-((6-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
Figure 02_image1107
配於TFA(5 mL)之中間物6(250 mg，0.34 mmol)混合物係於75℃下攪拌3 h。混合物於減壓下濃縮。殘餘物係用MeOH清洗以提供所欲中間物7(220 mg，94%產量)。LC-MS: m/z 593.9 (M+H)+ 。
步驟G：化合物253：6-(2-(胺基甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image186
添加N2 H4 -H2 O(2 ml)至配於EtOH(8 mL)的中間物7(200 mg，0.33 mmol)之混合物內。反應混合物繼而於rt下攪拌3h。使混合物分配於EA及H2 O之間。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以提供標題化合物8。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.18 (s., 1H), 8.01 (s., 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.52 (m, 7H), 7.33 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 464.1 (M+H)+ 。
化合物254
Figure 02_image1110
步驟A：2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image1112
於0℃下添加1 mL的conc.硫酸至配於50 mL的甲醇之2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸(4.5 g，22.6 mmol)之溶液內。繼而使生成的反應混合物加熱回流過夜。混合物係於真空下濃縮至10 mL且用含水碳酸氫鈉來驟冷達pH 7。生成的混合物用乙酸乙酯(30 mL*3)來萃取。有機相係用鹽水清洗、於硫酸鈉上乾燥以及於真空下蒸發以提供如黃色固體之2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.1 g，85%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。
1H NMR (氯仿 -d) δ : 8.02 (dd, J=6.98 Hz, 2.15 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J=8.60 Hz, 4.03 Hz, 2.42 Hz, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H)。19F NMR (氯仿-d) δ -: 119.68 (s, 1 F)。
步驟B：甲基 2-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-硝基苯基-胺基)乙酸酯
Figure 02_image1114
配於N, N -二甲基甲醯胺(50 mL)的2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.1 g，19.2 mmol)、2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽(2.67 g，21.2 mmol)，及N, N -二異丙基乙胺(5.4 g，42.2 mmol)混合物加熱至30℃過夜。混合物係用鹽水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL*3)來萃取。合併的有機相係用鹽水清洗、於硫酸鈉上乾燥以及於真空下蒸發以提供如黃色固體之甲基 2-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-硝基苯基-胺基)乙酸酯(4.6 g，85%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 283.1 (M+H)+ 。
步驟C：2-(3-側氧基-1, 2, 3, 4-四氫-喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯
Figure 02_image1116
在惰性氮氛圍內，配於乙醇(100 mL)之甲基 2-(4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-硝基苯基-胺基)乙酸酯(4.6 g，16.3 mmol)、Pd (w/w 10%於碳上，1.73 g，1.63 mmol)、甲酸銨(15.4 g，245 mmol)之混合物係於室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物以移去Pd及甲酸銨。獲得的濾液蒸發至乾燥。使固體溶解於乙酸乙酯(100 mL)內且用鹽水來清洗。繼而使有機相蒸發至乾燥以提供如黃色固體之2-(3-側氧基-1, 2, 3, 4-四氫-喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯(1.6 g，45%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 10.22 (bs, 1 H), 6.65- 6.58 (m, 3 H), 5.92 (bs, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H)。LC-MS: m/z 221.1 (M+H)+ 。
步驟D：2-(3-側氧基-3, 4-二氫-喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯
Figure 02_image1118
配於氯仿(200 mL)之2-(3-側氧基-1, 2, 3, 4-四氫-喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯(3.4 g，15.5 mmol)及氧化錳(IV) (13.4 g，155 mmol)混合物予以加熱至50℃過夜。過濾混合物以移去氧化錳(IV)。獲得的濾液蒸發至乾燥以提供如灰色固體之2-(3-側氧基-3, 4-二氫喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯(2.9 g，86%產量)。LC-MS: m/z 219.1 (M+H)+ 。
步驟E：2-(3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯
Figure 02_image1120
配於三氯化磷醯(6 mL)之2-(3-側氧基-3, 4-二氫-喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯(0.8 g，3.67 mmol)混合物予以加熱至回流歷時2h。蒸發混合物以移去三氯化磷醯。粗製油係於室溫下用甲醇來驟冷。混合物繼而蒸發至乾燥。粗製物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)純化以提供如白色固體之2-(3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯(320 mg，38%產量)。LC-MS: m/z 233.1 (M+H)+ 。
步驟F：2-(3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-3-氧丁酸甲酯
Figure 02_image1122
於惰性氮氛圍內，於-78℃下逐滴地添加六甲基二甲矽基醯胺鋰(2N，0.95 mL，1.89 mmol)至配於四氫呋喃(10 mL)之2-(3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯(220 mg，0.948 mmol) 的混合物內。混合物繼而於相同溫度下攪拌1h。於-78℃下添加乙醯氯(89 mg，1.14mmol)至混合物內。使反應混合物緩慢地加溫至室溫。用含水氯化銨來驟冷反應且蒸發至乾燥。殘餘物係用prep-TLC(甲醇：二氯甲烷=1:20)於矽膠上予以純化以提供如白色固體之2-(3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-3-氧丁酸甲酯(160 mg，62%產量)。LC-MS: m/z 275.1 (M+H)+ 。
步驟G：化合物254：6-(3-甲氧基-喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-5-甲基-2, 3-二苯基吡唑并[1, 5-a]-嘧啶-7(4H) -酮
Figure 02_image188
配於二
Figure 106129811-12-02
烷(8 mL)之2-(3-甲氧基喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-3-氧丁酸甲酯(223 mg，0.814mmol)、3,4-二苯基-1H -吡唑-5-胺(191 mg，0.814 mmol)及乙酸(acetate acid) (2 mL)混合物加熱至100℃過夜。濃縮混合物以提供6-(3-甲氧基-喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)-5-甲基-2, 3-二苯基吡唑并[1, 5-a]-嘧啶-7(4H) -酮。
1 H NMR (DMSO-d6) δ : 12.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (d,J =8Hz, 1H), 7.84 (d,J =2Hz, 1H), 7.64 (dd,J =8Hz, 2Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 5H), 7.34-7.38 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。LC-MS: m/z 460.2 (M+H)+ 。
化合物255
Figure 02_image1125
步驟A：5-氟-2-硝基-(N,N)-二-三級丁基-碳苯胺(carbonoaniline)
Figure 02_image1127
添加N ,N -二甲基吡啶-4-胺(390 mg，3.2 mmol)及三乙胺(6.43 g，64 mmol)至配於CH2 Cl2 之5-氟-2-硝基苯胺(5 g，32 mmol)的溶液之內。攪拌反應混合物10 mins然後緩慢地添加二-三級丁基二碳酸酯(20 g，96 mmol)且攪拌過夜。於真空下濃縮反應混合物。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=10:1)上以得到所欲的產物(8 g，71%產量)。
1 H NMR (氯仿-d) δ : 8.16 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.44 (m, 18H)。
步驟B：甲基 2-[(3-二-三級丁基二碳(dicarbo)-胺基-4-硝基苯基]-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1129
添加碳酸銫(7.3 g，44.8 mmol)及3-氧丁酸甲酯(2.6 g，22.4 mmol)至配於DMF(20 ml)之2-[(3-二-三級丁基二碳(dicarbo)-胺基-4-硝基苯基]-3-氧丁酸酯(8 g，22.4mmol)溶液內。使混合物加熱至100℃歷時4h。使混合物傾注至水內且用乙酸乙酯來萃取。有機相係用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=10:1)上予以純化以得到所欲的產物(7 g，69%產量)。
步驟C：甲基 2-(3-胺基-4-硝基苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1131
配於HCl/MeOH(10 ml)之甲基 2-[(3-二-三級丁基二碳-胺基-4-硝基苯基]-3-氧丁酸酯(2 g，4.4 mmol)溶液予以攪拌4h。濃縮反應混合物以得到所欲的產物甲基 2-(3-胺基-4-硝基苯基)-3-氧丁酸酯(1.1 g，100%產量)。
步驟D：6-(3-胺基-4-硝基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1133
配於AcOH(10 mL)之甲基 2-(3-胺基-4-硝基苯基)-3-氧丁酸酯(1.1 g，4.3 mmol)、3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(1. 0 g，4.3 mmol)溶液予以加熱至120℃過夜。使反應混合物濃縮。用乙酸乙酯來清洗殘餘物以得到所欲的產物6-(3-胺基-4-硝基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(710 mg，38%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.98 - 8.10 (m, 3H), 7.66 (br. s., 2H), 7.43 - 7.52 (m, 3H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 3.07 - 3.21 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.71 (br. s., 4H), 1.51 - 1.63 (m, 2H)。LC-MS : m/z 445.2 (M+H)+ 。
步驟E：6-(3,4-二胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1135
於H2 內添加Pd/C(71 mg)至配於MeOH(20 ml)之6-(3-胺基-4-硝基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(710 mg，1.6 mmol)溶液內。使反應混合物攪拌歷時4h。過濾混合物以及濃縮濾液以得到所欲產物6-(3,4-二胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(500 mg，75%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.21 (br. s., 1H), 8.05 - 8.17 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 4H), 3.07 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.22 - 2.29 (m, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.51 - 1.61 (m, 2H)。LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+ 。
步驟F：化合物255：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image190
添加乙二醛(21 mg，0.36 mmol)至配於EtOH(10 mL)之6-(3,4-二胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.24 mmol)溶液內。反應混合物繼而加熱至80℃歷時2h。使反應混合物濃縮以得到所欲的產物5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (氯仿-d) δ : 8.86 - 8.93 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 3H), 3.06 (br. s., 4H), 2.44 (br. s., 3H), 1.77 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 3H), 1.65 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 437.4 (M+H)+ 。
化合物256
Figure 02_image1138
步驟A：5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure 02_image1140
於0℃下添加CH3 NH2 (63 mL，1mmol/ml配於MeOH)至配於MeCN之2,4-二氟-1-硝基苯(10 g，63 mmol)溶液內。使反應混合物攪拌歷時4h。過濾混合物以得到如黃色固體之中間物2(10 g)。LC-MS: m/z 170.2 (M+H)+ 。
步驟B：二甲基 2-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)丙二酸酯
Figure 02_image1142
添加丙二酸二甲酯(3.88 g，29.4 mmol)及碳酸銫(19.2 g，58.8 mmol)至配於DMSO(20 ml)之中間物2(5 g，29.4 mmol)溶液內。使反應混合物加熱至120℃歷時4h。繼而使反應混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=2:1)上予以純化以得到所欲的產物(3.4 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.13 - 8.25 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H),3.71 (s, 6H) 2.92 - 2.98 (m, 3H)。LC-MS: m/z 283.3 (M+H)+ 。
步驟C：甲基 2-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)乙酸酯
Figure 02_image1144
添加飽和NaCl(5 ml)至配於DMSO(20 ml)之二甲基 2-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)丙二酸酯(3.4 g，12 mmol)溶液內。使反應混合物加熱至120℃歷時3h。接著使反應混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=2:1)上予以純化以得到所欲的產物(200 mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.19 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 4H)。LC-MS: m/z 225.1 (M+H)+ 。
步驟D：甲基 2-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1146
於-30℃下緩慢地添加LDA(4.5 mL，2mmol/ml配於THF)至配於THF(15 ml)的甲基 2-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)乙酸酯(200 mg，0.89 mmol))溶液內。繼而緩慢地添加乙醯氯(104 mg，1.34 mmol)。於-30℃下攪拌反應混合物30 mins且允許達室溫1h。使混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到如黃色液體之粗產物(200 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟E：5-甲基-6-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1148
配於AcOH(10 mL)之甲基 2-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)-3-氧丁酸酯(粗製，200 mg)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(100 mg，0.43 mmol)混合物予以加熱至120℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物以得到所欲的產物5-甲基-6-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(35 mg)。LC-MS: m/z 452.3 (M+H)+ 。
步驟F：6-(4-胺基-3-(甲基胺基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1150
於H2 內添加Pd/C(5 mg)至配於MeOH(10 ml)之5-甲基-6-(3-(甲基胺基)-4-硝基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(35 mg，0.078 mmol)溶液內。使反應混合物攪拌歷時4h。過濾混合物且濃縮濾液以得到如固體之所欲的產物6-(4-胺基-3-(甲基胺基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10 mg)。LC-MS: m/z 422.2 (M+H)+ 。
步驟G：化合物256：5-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image192
配於HCOOH(5 ml)之6-(4-胺基-3-(甲基胺基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10 mg，0.024 mmol)溶液加熱至120℃歷時1h。於真空下濃縮反應混合物以獲得所欲的產物5-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (甲醇-d4 ) δ : 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 - 7.57 (m, 11H), 3.95 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。LC-MS: m/z 432.0 (M+H)+ 。
化合物257及化合物258
Figure 02_image1153
步驟A：2-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image1155
2-(4-羥基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(5 g，0.024 mol)、K2 CO3 (6.5 g，0.048 mol)，及1-(氯甲基)-4-甲氧苯(5.6 g 0.036 mol)之混合物予以加熱至60℃歷時4h。使反應混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=3:1)上予以純化以得到所欲的產物(2 g，53%產量)。LC-MS: m/z 332.2 (M+H)+ 。
步驟B：甲基 2-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-硝基苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1157
於-30℃下緩慢地添加LDA(3 mL，2mmol/ml配於THF)至配於THF(50 ml)的2-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-硝基苯基)乙酸甲酯(2 g，6.0 mmol)溶液內。繼而緩慢地添加乙醯氯(702 mg，9.0 mmol)。於-30℃下攪拌反應混合物30 mins且允許達室溫歷時1h。混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到如黃色液體之粗產物(1.5 g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟C：6-(4-羥基-3-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1159
配於AcOH(10 mL)之甲基 2-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-硝基苯基)-3-氧丁酸酯(粗製，1.5 g)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(1 g，4.25 mmol)溶液予以加熱至120℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物以得到所欲的產物6-(4-羥基-3-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600mg，32%產量)。LC-MS: m/z 439.3 (M+H)+ 。
步驟D：6-(3-胺基-4-羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1161
於H2 內添加Pd/C(60 mg)至配於MeOH(50 ml)之6-(4-羥基-3-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600mg，1.37 mmol)溶液內。使反應混合物攪拌歷時4h。過濾混合物以及濃縮濾液以得到所欲產物6-(3-胺基-4-羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(450 mg，80%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.96 (s, 1H), 10.84 (br. s., 1H), 9.88 (br. s., 2H), 7.37 - 7.51 (m, 5H), 7.24 - 7.37 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H)。LC-MS: m/z 409.2 (M+H)+ 。
步驟E：2-氯-N-(2-羥基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image1163
配於丙酮(50 ml)之6-(3-胺基-4-羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(450mg，1.1 mmol)、2-氯乙醯氯(136 mg，1.2 mmol)，及K2 CO3 (455 mg，3.3 mmol)之混合物加熱至80℃過夜。使反應混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮。生成的固體係用乙酸乙酯來清洗以得到所欲的產物2-氯-N-(2-羥基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙醯胺(250 mg，47%產量)。LC-MS: m/z 485.2 (M+H)+ 。
步驟F：化合物257：6-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-3(4H)-酮
Figure 02_image194
配於丙酮(40 ml)之2-氯-N-(2-羥基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙醯胺(250 mg，0.52 mmol)及Cs2 CO3 (258 mg，1.04 mmol)混合物予以加熱至100℃過夜。使反應混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到所欲的產物6-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-3(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.93 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.38 - 7.56 (m, 5H), 7.24 - 7.38 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 449.0 (M+H)+ 。
步驟G：化合物258：6-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image196
添加至BH3 .THF(1 mL，1mmol/ml)配於THF(20 ml)之6-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2H-苯并[b][1,4]
Figure 106129811-12-02
Figure 106129811-12-01
-3(4H)-酮(110 mg，0.25 mmol)溶液內。使反應混合物加熱至80℃歷時4h。繼而使反應混合物冷卻至室溫。小心地添加MeOH(10ml)，然後攪拌反應混合物10 mins。濃縮混合物以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.82 (br. s., 1H), 7.39 - 7.51 (m, 5H), 7.33 (br. s., 5H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 2H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z 435.0 (M+H)+ 。
化合物259
Figure 02_image1167
步驟A：2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image1169
添加K2 CO3 (1.4 g，10.2 mmol)及PMBCl(795 mg，5.1 mmol)至配於CH3 CN(50 ml)之2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1 g，5.1 mmol) 溶液內。接著使混合物加熱至80℃歷時2h。使反應混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=2:1)上予以純化以得到所欲的產物(900 mg，56%產量)。LC-MS: m/z 317.3 (M+H)+ 。
步驟B：甲基 2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1171
於-30℃下緩慢地添加LDA(4.5 mL，2mmol/ml配於THF)至配於THF(15 ml)的2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙酸甲酯(900 mg，2.85mmol)溶液內。繼而緩慢地添加乙醯氯(266 mg，1.34 mmol)。於-30℃下攪拌反應混合物30 mins且允許達室溫1h。使混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到如黃色液體之粗產物(700 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟C：6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1173
配於AcOH(10 mL)之甲基 2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3-氧丁酸酯(粗製，400 mg)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.86 mmol)溶液予以加熱至120℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物以得到所欲的產物6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120 mg，26%產量)。LC-MS: m/z 544.2 (M+H)+ 。
步驟D：化合物259：6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image198
添加4N HCl/二
Figure 106129811-12-02
烷溶液(10 ml)至配於MeOH(10 ml)之6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120 mg，0.22 mmol)溶液內。反應混合物予以攪拌1h。當起始材料消耗完，於真空下濃縮混合物以得到所欲的產物6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.85 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 6H), 7.27 - 7.37 (m, 6H), 6.79 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H)。LC-MS: m/z 424.1 (M+H)+ 。
化合物260&化合物261
Figure 02_image1176
步驟A：2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure 02_image1178
配於N, N -二甲基甲醯胺(50 mL)之2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.3 g，20.5 mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(7.88 g，36.8 mmol)、碳酸鉀(5.66 g，41 mmol)之混合物加熱至80℃歷時18 h。使混合物冷卻至室溫、傾注至水(100 mL)內，以及用乙酸乙酯(100 mL)來萃取三次。合併之有機相用鹽水清洗、於硫酸鈉上乾燥以及蒸發至乾燥。粗製物係用管柱層析法(乙酸乙酯：石油醚=1:5)予以純化以提供如無色油之2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3.8 g，54%產量)。
步驟B：乙基 2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1180
於氮氛圍內於-78℃下添加二異丙基醯胺鋰(2N，1 mL，2 mmol)至配於四氫呋喃(10 mL)之2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(690 mg，2 mmol)混合物內。混合物係於相同的溫度下攪拌1h。於-78℃緩慢地添加乙醯氯(156 mg，2 mmol)至混合物內。添加後，混合物於-78℃下攪拌1 h且緩慢地加溫至室溫過夜。添加含水氯化銨來驟冷混合物達pH 6-7且用乙酸乙酯(20 mL)來萃取三次。合併之有機相用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及蒸發至乾燥。粗製物係用管柱層析法於矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=1:5)予以純化以提供如無色油之乙基 2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯(280 mg，38 %產量)。LC-MS: m/z 387.2 (M+H)+ 。
步驟C：6-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(3-(2-(benzyloxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2,3-diphenylpyrazolo[1,5-a] yrimidin-7(4H)-one)
Figure 02_image1182
配於乙酸(5 mL)的乙基 2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯(280 mg，0.725 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(170 mg，0.725 mmol)混合物係予以加熱回流歷時2h。使混合物蒸發以移去乙酸。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)純化以提供如黃色固體之6-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120 mg，30%產量)。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+ 。
步驟D：化合物260&化合物261：6-(3,4-二羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image200
6-(4-羥基-3-(2-羥基乙氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image202
6-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(3-(2-(benzyloxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2,3-diphenyl- pyrazolo[1,5-a] yrimidin-7(4H)-one) (200 mg，0.359 mmol)及三溴硼烷(1M配於DCM，2 mL)之混合物係於室溫下攪拌1 h。以0℃甲醇來驟冷反應。使混合物蒸發至乾燥以提供6-(3,4-二羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮及6-(4-羥基-3-(2-羥基乙氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
6-(3,4-二羥苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物260)
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.82 (s, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 5 H), 7.20 - 7.37 (m, 5 H), 6.78 (d,J =8.06 Hz, 1 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 6.55 (d,J =7.79 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 410.1 (M+H)+ 。
6-(4-羥基-3-(2-羥基乙氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物261)
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.85 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.38 - 7.58 (m, 5 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 6.81 - 6.92 (m, 2 H), 6.73 (dd,J =8.06, 1.88 Hz, 1 H), 4.91 (t,J =6.04 Hz, 1 H), 3.97 (t,J =4.97 Hz, 2 H), 3.74 (q,J =5.46 Hz, 2 H), 2.06 - 2.22 (m, 3 H)。LC-MS: m/z 454.2 (M+H)+ 。
化合物262
Figure 02_image1185
步驟A：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1187
配於乙酸(5 mL)的3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑-5-胺(8.43 g，34.8 mmol)及3-氧丁酸甲酯(9 g，69.2 mmol)混合物係加熱回流歷時2h。使混合物冷卻至室溫。獲得的懸浮液係予以過濾。形成的固體用水及冷甲醇清洗以提供如白色固體之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(7.9 g，74%產量)。LC-MS: m/z 309.2 (M+H)+ 。
步驟B：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1189
於0℃下緩慢地添加氫化鈉(1.4 g，35.8 mmol)至配於N, N -二甲基甲醯胺(50 mL)之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5.5 g，17.9 mmol)混合物內。添加之後，混合物係於0℃下攪拌1h。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(3.6 g，21.7 mmol)。生成的混合物係於室溫下攪拌過夜。混合物係用鹽水來驟冷且用乙酸乙酯(50 mL)萃取三次。合併之有機相係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮至乾燥。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)予以純化以提供如白色固體之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(2.5 g，35%產量)。LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+ 。
步驟C：6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1191
於室溫下添加N-溴琥珀醯亞胺(0.58 g，3.47 mmol)至室溫之配於二氯甲烷(20 mL)的5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.2 g，2.74 mmol)及三乙胺(0.32 g，3.16 mmol)之混合物。混合物繼而於室溫下攪拌2h。濃縮混合物。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)予以純化以提供如白色固體之6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.3 g，80 %產量)。LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)+ 。
步驟D：6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1193
添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(28 mg，0.0344 mmol)及碳酸鈉(42 mg，0.396 mmol)至配於二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(5 mL/1 mL)之6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.194 mmol)及4-羥基苯基硼酸(41 mg，0.293 mmol)溶液內。反應混合物繼而於氮氛圍內予以回流過夜。過濾反應混合物以及於真空下濃縮。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)純化以提供如白色固體之6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60 mg，59%產量)。LC-MS: m/z 531.3 (M+H)+ 。
步驟E：化合物262：6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image204
配於CF3 COOH(2 mL)之6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60 mg，0.113 mmol)混合物予以加熱至60℃下歷時3h。使混合物冷卻至室溫以及於真空下濃縮以移去溶劑。生成的殘餘物係用飽和含水碳酸氫鈉清洗。獲得的懸浮液予以過濾以提供6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (甲醇-d4 ) δ : 8.07 (d,J =6.72 Hz, 2 H), 7.45 (d,J =7.52 Hz, 3 H), 7.16 (d,J =8.33 Hz, 2 H), 6.88 (d,J =8.33 Hz, 2 H), 3.06 - 3.16 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.75-1.73 (m, 4 H), 1.63-1.62 (m, 2 H)。LC-MS: m/z 401.2 (M+H)+ 。
化合物263
Figure 02_image1195
步驟A：2,2,2-三氟-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯胺
Figure 02_image1197
於-78℃下緩慢地添加NaHMDS(14 mL，1 mmol/ml)至配於THF(50 ml)的1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(3 g，14 mmol)溶液內。添加之後，於-78℃下攪拌混合物30 mins，然後允許達-30℃歷時30 mins。緩慢地添加TFAA(2 g，21 mmol)，且於-30℃下攪拌混合物20 mins。允許反應混合物加溫至室溫過夜。使混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及濃縮至乾燥。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=1:1)上予以純化以提供所欲的產物2,2,2-三氟-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯胺(2 g，46%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.63 - 3.71 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 0.80 - 0.98 (m, 9H)。LC-MS: m/z 311.2 (M+H)+ 。
步驟B：化合物263：2,2,2-三氟-N-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙醯胺
Figure 02_image206
添加t -BuOk(1 mL，1mmol/ml配於THF)至配於NMP(10 ml)之2,2,2-三氟-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯胺(200 mg，0.65 mmol)溶液內。使反應混合物攪拌30 mins，然後添加5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.22 mmol)。反應混合物係於室溫下攪拌1h。使混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到所欲產物2,2,2-三氟-N-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙醯胺。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.23 (s, 1H), 9.65 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 2H), 7.46 (br. s., 4H), 7.19 - 7.42 (m, 6H), 4.32 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 540.0 (M+H)+ 。
化合物264
Figure 02_image1200
步驟A：N-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)肼甲脒
Figure 02_image1202
密封管內配於EtOH(20 ml)之5-(胺基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物222，200 mg，0.47 mmol)及甲基異硫胺基脲(methyl hydrazinecarbimidothioate) (100 mg，0.94 mmol)的混合物加熱至120℃過夜。使反應混合物濃縮至乾燥。生成的固體係用乙酸乙酯來清洗以獲得所欲的產物(170 mg，75%產量)；
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.62 (br. s., 1H), 7.49 - 7.58 (m, 4H), 7.31 - 7.42 (m, 4H), 7.17 - 7.30 (m, 4H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.72 (br. s., 2H), 4.07 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H)。LC-MS: m/z 480.2 (M+H)+ 。
步驟B：化合物264：5-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image208
配於HCOOH(5 ml)及三甲氧基甲烷(5 ml)之N-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)肼甲脒(170 mg，0.355 mmol)溶液予以加熱至150℃歷時4h。當反應混合物被消耗，使混合物濃縮至乾燥。使殘餘物懸浮於DMSO(10 ml)內且於5℃下攪拌30 mins以得到所欲的產物5-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)胺基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.44 (s, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 11H), 7.11 - 7.24 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 - 7.04 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.86 (m, 3H)。LC-MS: m/z 490.0 (M+H)+ 。
化合物265
Figure 02_image1204
步驟A：4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1206
配於AcOH(10 mL)之3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1 g，6.3 mmol)及4,4-二氟環己酮(844 mg，6.3 mmol)溶液予以加熱至80℃歷時3h。濃縮反應混合物以得到粗產物，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟B：化合物265：3-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image210
配於AcOH(10 mL)之3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(200 mg，0.82 mmol)及4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(100 mg，粗製物)之混合物予以加熱至120℃歷時2 h。使反應混合物冷卻至室溫以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.86 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.81 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 2.78 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.37 (br. s., 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 2.23 (m, 2H)。LC-MS: m/z 469.8 (M+H)+ 。
化合物266
Figure 02_image1209
步驟A：三級丁基 4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯
Figure 02_image1211
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/水(10 mL/1 mL)之6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，200 mg，0.39 mmol)及三級丁基 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基-1H-吡唑-1-羧酸酯(341 mg，1.16 mmol)、PdCl2 (dppf) (28 mg，0.04 mmol)及Na2 CO3 (82 mg，0.78 mmol)的懸浮液係於N2 氛圍下予以攪拌及加熱至85℃歷時16h。繼而使反應冷卻至RT且過濾。於真空下濃縮深色濾液。殘餘物係藉由急速管柱層析法、以PE/EA(4/1)予以溶析來純化，成為白色固體之所欲的產物(40 mg，18%產量)。LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+ 。
步驟B：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image212
三級丁基 4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(40 mg，0.07 mmol)及配於MeOH(0.5 mol，10 mL，5 mmol)之HCl的混合物係於RT下攪拌1 h。繼而使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物溶解於conc.鹽酸(10 mL)內，且於100℃下攪拌24 h以得到所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.90 (br. s., 1H), 11.34 (br. s., 1H), 8.13 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.99-7.51 (m, 2 H), 7.49-7.37 (m, 3H), 3.08 (br. s., 4H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.59 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 375.2 (M+H)+ 。
化合物267
Figure 02_image1213
步驟F：化合物267：6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image214
配於HCOOH(10 ml)之6-(3,4-二胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物255之流程中合成，100 mg，0.24 mmol)混合物係於100℃下攪拌2h。使反應混合物濃縮且用aq. NaHCO3 溶液予以清洗以得到所欲的產物6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.47 (br. s., 1H), 11.47 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (br. s., 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 4H), 2.26 (s, 3H), 1.67 (br. s., 4H), 1.59 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 425.3 (M+H)+ 。
化合物268
Figure 02_image1215
步驟A：6-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image216
添加溴化氰(cyanic bromide) (28mg，0.256mmol)至配於CH3 CN(10mL)及H2 O(5mL)之6-(3,4-二胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.24mmol)溶液。混合物係於r.t.下攪拌1h。濃縮混合物以提供粗產物，其用aq. NaHCO3 溶液予以清洗且過濾以得到所欲的產物6-(2-胺基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 10.64 (br. s., 1H), 8.31-8.33(d, 2H), 7.35-8.39 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 4H), 2.08 (s, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.54 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 440.3 (M+H)+ 。
化合物269
Figure 02_image1218
步驟A：乙基 2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1220
於-30~ -35℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，20 mL，30.84 mmol)至配於THF(100 mL)的2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5 g，25.7 mmol)溶液內。混合物係於-30 ~ -35℃下攪拌30 min，以及逐滴地添加乙醯氯(2.1 g，27 mmol)。混合物繼而於rt下攪拌6h。使混合物傾注至飽和NH4 Cl內以及用EA(3*100 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥、過濾以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如棕色油之所欲的乙基 2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯(5.2 g，86%產量)。
步驟B：6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1222
配於AcOH(10mL)之乙基 2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯(292 mg，1.24 mmol)及3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(300 mg，1.24 mmol)的混合物於95℃下攪拌歷時4h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集固體、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到如白色固體之6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(210 mg，41%產量)。LC-MS: m/z 415.1 (M+H)+ 。
步驟C：化合物269：6-(4-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image218
添加MeI(103 mg，0.735 mmol)至配於DMF(10 mL)的6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(210 mg，0.49 mmol)及Cs2 CO3 (320 mg，0.98 mmol)之混合物。混合物繼而於rt下攪拌過夜以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ : 7.62 (br. s., 2 H), 7.45 (d,J =2.15 Hz, 3 H), 7.23 (m,J =8.33 Hz, 2 H), 6.98 (m,J =8.33 Hz, 2 H), 4.26 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.00 (d,J =11.55 Hz, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 1.78 (br. s., 4 H), 1.66(br. s., 2 H)。LC-MS: m/z 429.0 (M+H)+ 。
化合物271
Figure 02_image1225
步驟A：2-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image1227
於N2 氛圍內添加K2 CO3 (8.3 g，60 mmol)至配於DMF(25 ml)之2-(4-羥基苯基)乙酸甲酯(5.0 g，30 mmol)溶液內。混合物於r.t.下攪拌30 min之後，逐滴地添加1-(溴甲基)-4-甲氧苯(7.2 g，36 mmol)，以及混合物係於r.t.下攪拌2h。使混合物傾注至H2 O(100 mL)內以及用EA(3*50 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係由EtOH予以再結晶以提供如白色固體之標題化合物2(5.6 g，65%產量)。LC-MS: m/z 287.1 (M+H)+ 。
步驟B：甲基 2-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1229
於-60℃下逐滴地添加LDA(2mol/l配於THF，16 ml)至配於THF(50 mL)之中間物2(4.6 g，16 mmol)的溶液內。混合物係於-60℃下攪拌30 min。繼而逐滴地添加乙醯氯(1.5 g，19.2 mmol)。混合物係於-60℃下攪拌30 min以及在r.t.下攪拌1h。混合物係用EA(50 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離且用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如黃色油之標題化合物3，其未經進一步純化而使用於下一個步驟(5.2g，99%產量)。
步驟C：6-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1231
配於AcOH(10 mL)之中間物3(5.3 g，16 mmol)及3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.9 g，12 mmol)溶液予以回流歷時1h。使反應混合物冷卻至室溫。濾出沈澱物且用EA(3*5 mL)清洗以提供標題化合物4(3.0 g，43%產量)。LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+ 。
步驟D：6-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1233
添加Cs2 CO3 (6.8 g，20.7 mmol)及碘甲烷(2.9 g，20.7 mmol)至配於DMF(50 mL)之中間物4(3.0 g，6.9 mmol)溶液內。混合物繼而於r.t.下攪拌過夜。使混合物傾注至水(200 mL)內。濾出白色沈澱物、用H2 O(3*5 mL)及EA(3*5 mL)清洗以提供如白色固體之標題化合物5(2.8 g，88%產量)。LC-MS: m/z 452.1 (M+H)+ 。
步驟E：3-溴-6-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1235
添加N-溴琥珀醯亞胺(1.2 g，6.7 mmol)至配於DCM(50 ml)之中間物5(2.8 g，6.1 mmol)混合物內。反應混合物繼而係於r.t.下攪拌過夜。使混合物傾注至水(200 mL)內。使有機相分離、用鹽水清洗，於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如白色固體之標題化合物6(3.1 g，94%產量)。LC-MS: m/z 530.1/532.1 (M+H)+ 。
步驟F：6-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-2-苯基-3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1237
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(16 mL)及H2 O(2 ml)之中間物6(200 mg，0.38 mmol)、噻吩-2-基硼酸(242 mg，1.89 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (100 mg，0.12 mmol)及Cs2 CO3 (246 mg，0.76 mmol)的懸浮液於N2 氛圍內於90℃下攪拌過夜。繼而使反應混合物冷卻至r.t.、以DCM(50 mL)來稀釋且經由矽藻土予以過濾。用水及鹽水清洗濾液、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC予以純化以提供化合物7(70 mg，35%產量)。LC-MS: m/z 534.1 (M+H)+ 。
步驟G：6-(4-羥基苯基)-4,5-二甲基-2-苯基-3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image220
添加TFA(0.5 mL)至配於DCM(5 mL)之中間物7(25 mg，0.05 mmol)溶液內。反應混合物係於r.t.下攪拌2h。於真空下濃縮混合物。使殘餘物溶解於DCM(5 mL)內、用飽和NaHCO3 溶液及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物8。
1 H NMR (氯仿-d) δ: 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.90 - 7.05 (m, 2H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 3.54 (br. s., 3H), 2.24 (br. s., 3H)。LC-MS: m/z 414.1 (M+H)+ 。
化合物272
Figure 02_image1239
步驟A：2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙腈
Figure 02_image1241
配於CH3 CN(50 mL)之3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(3.6 g，24.8 mmol)、2-溴乙腈(3.0 g，24.8 mmol)，及K2 CO3 (10.3 g，74.4 mmol)的混合物於80℃下攪拌過夜。混合物繼而冷卻至r.t.且進行過濾。使濾液傾注至水(100 mL)內以及用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物2(2.9 g，80%產量)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 147.0 (M+H)+ 。
步驟B：2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-側氧基-3-苯基丙腈
Figure 02_image1243
於0℃下添加NaHMDS(2 mol/L配於THF，20 mL)至配於THF(40 mL)之中間物2(2.9 g，20 mmol)及苯甲酸甲酯(2.7 g，20 mmol)的混合物內。混合物係於r.t.下攪拌過夜。反應混合物係用EA(50 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離、用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如白色固體之標題化合物3(4.9 g，97%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 251.0 (M+H)+ 。
步驟C：4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1245
配於EtOH/AcOH(4/1，40 mL/10 mL)之中間物3(4.9 g，19.6 mmol)及水合肼(1.5 g，29.4 mmol，)的混合物予以回流過夜。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(50 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離，以及用EA(25 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如黃色固體之標題化合物4(5.1 g，98%)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 265.1 (M+H)+ 。
步驟D：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image222
配於AcOH(10 mL)之中間物4(500 mg，1.1 mmol)及2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(359 mg，1.6 mmol)混合物係於100℃下攪拌歷時1h。混合物繼而冷卻至r.t.以提供標題化合物5。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.80 (br. s., 1H), 7.96 - 8.00 (m, 2H), 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 9H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.56 (m, 2H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 437.7 (M+H)+ 。
化合物273
Figure 02_image1247
步驟A：1-乙基 3-甲基2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯
Figure 02_image1249
於-60℃下逐滴地添加LDA(2mol/L配於THF，16.6 ml)至配於THF(50 mL)之2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的溶液(5.0 g，27.7 mmol)內。混合物係於-60℃下攪拌30 min。繼而逐滴地添加氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate) (3.6 g，33.2 mmol)。混合物於-60℃下攪拌30 min然後在r.t.下攪拌2h。混合物係用EA(50 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(PE/EA=20:1)予以純化以提供如無色油之標題化合物2(3.0 g，43%產量)。LC-MS: m/z 253.1 (M+H)+ 。
步驟B：5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1251
配於三丁胺(10 mL)之中間物2(1.0 g，4.0 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(933 mg，4.0 mmol)混合物係於185℃下攪拌1 h然後冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物、用MeOH(3* 10 mL)來清洗以提供如白色固體之標題化合物3(1.1 g，67%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.57 (br. s, 1H), 7.26 - 7.49 (m, 12H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z 410.1 (M+H)+ 。
步驟C：5-羥基-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image224
於0℃下逐滴地添加三溴化硼(0.2 mL)至配於DCM(3 mL)的中間物3(80 mg，0.2 mmol)之溶液內。混合物係於0℃下攪拌2h。反應係於0℃下用MeOH來驟冷且於真空下濃縮以提供所欲的化合物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.66 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.39 - 7.50 (m, 4H), 7.17 - 7.36 (m, 8H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H)。LC-MS: m/z 396.1 (M+H)+ 。
化合物274
Figure 02_image1253
步驟A：N-(3,4-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲醯胺
Figure 02_image1255
配於甲酸(30 mL)之3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.0 g，21.3 mmol)混合物予以回流歷時1h。使混合物蒸發，且使殘餘物溶解於EA(50 mL)內、用10% NaHCO3 水溶液、水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(PE/EA 1:1)予以純化以提供如淡黃色固體之標題化合物2(4.0 g，72%產量)。LC-MS: m/z 264.1 (M+H)+ 。
步驟B：N-甲基-3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1257
於0℃下逐滴地添加硼烷-THF(1mol/L配於THF，15.2 mL)至配於THF(30 mL)的中間物2(4.0 g，15.2 mmol)溶液內。混合物係於r.t.下攪拌過夜。藉由小心地添加MeOH來驟冷反應且於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如白色固體之標題化合物3(2.1 g，56%)。LC-MS: m/z 250.1 (M+H)+
步驟C：5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image226
配於AcOH(5 mL)之中間物3(200 mg，0.8 mmol)及1-乙基 3-甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯(200 mg，0.8 mmol)混合物係經由微波輻射於160℃下攪拌歷時1h且冷卻至室溫以提供標題化合物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.33 - 7.49 (m, 9H), 7.22 - 7.33 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。LC-MS: m/z 424.7 (M+H)+ 。
化合物275
Figure 02_image1259
步驟A：二甲基 2-(喹啉-6-基)丙二酸酯
Figure 02_image1261
於-60℃下逐滴地添加LDA(2mol/L配於THF，7.4 ml)至配於THF(30 ml)之2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(2.0 g，9.9 mmol)溶液內。混合物係於-60℃下攪拌30 min。繼而逐滴地添加氯甲酸甲酯(methyl carbonochloridate) (1.0 g，10.9 mmol)。混合物係於-60℃下攪拌30 min以及在r.t.下攪拌2h。混合物係用EA(30 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(PE/EA=20:1)予以純化以提供如無色油之標題化合物2(1.0 g，39%產量)。LC-MS: m/z 260.0 (M+H)+ 。
步驟B：5-羥基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image228
配於三丁胺(10 mL)之中間物2(260 mg，1.0 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(212 mg，0.9 mmol)混合物係於185℃下攪拌1 h且冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物以提供標題化合物3。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.95 (br. s., 1H), 8.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.39 (m, 2H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.19 - 7.37 (m, 8H)。LC-MS: m/z 431.1 (M+H)+ 。
化合物276
Figure 02_image1263
步驟A：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺
Figure 02_image1265
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(30 mL)之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(於化合物101之流程中合成，400 mg，0.91 mmol)、乙醯胺(230 mg，1.81 mmol)、Pd(OAc)2 (40.5 mg，0.18 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(158 mg，0.27 mmol)及Cs2 CO3 (650 mg，1.99 mmol)的懸浮液係於N2 氛圍內於100℃之微波反應器內反應歷時45 min。繼而使反應冷卻至RT且過濾。於真空下濃縮深色濾液且用急速管柱層析法、以DCM/MeOH(40/1)予以溶析來純化，以得到如黃色固體之所欲產物(100 mg，23%產量)。LC-MS: m/z 464.2 (M+H)+ 。
步驟B：N-(7-羥基-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺
Figure 02_image1267
於0℃下小心地添加BBr3 (1.0 M配於DCM，0.5 mL，5 mmol)至配於DCM(2ml)之N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺(70 mg，0.15 mmol)的溶液內。混合物係於0℃下攪拌2h。小心地添加0℃冰水來驟冷反應。過濾沈澱的固體且用prep-HPLC予以純化以得到如黃色固體之所欲產物(50 mg，75%產量)。LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+ 。
步驟C：5-胺基-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image230
配於EtOH(10 mL)及水(0.5 mL)之N-(7-羥基-6-(4-羥基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺(50 mg，0.11 mmol)及NaOH(17.8 mg，0.44 mmoL)係於40℃下攪拌14 h。繼而濃縮混合物以得到所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.20 (br. s., 1H), 7.53 (d,J =6.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J =6.8 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.20 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.15 (d,J =8.4 Hz, 2H), 6.77 (d,J =8.8 Hz, 2H), 4.71 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 395.6 (M+H)+ 。
化合物277
Figure 02_image1269
步驟A：2-環己基乙腈
Figure 02_image1271
配於MeOH(100 mL)之2-環己烯基乙腈(2.0 g，16.5 mmol)及Pd(OH)2 /C(200 mg，10%)混合物係於H2 氛圍內在RT下攪拌10h。混合物予以過濾及濃縮以得到如黃色固體之所欲產物(1.8 g，90%產量)。LC-MS: m/z 124.2 (M+H)+ 。
步驟B：2-環己基-3-側氧基-3-苯基丙腈
Figure 02_image1273
於-78℃下逐滴地添加LDA(2.0 M配於THF，8.8 mL，17.5 mmol)至配於THF(100 mL)的2-環己基乙腈(1.8 g，14.6 mmol)溶液內。混合物係於-78℃下攪拌30 min，以及逐滴地添加苯甲醯氯(0.17 mL，2.33 mmolo)。混合物繼而緩慢地加溫至RT以及攪拌10h。混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮以得到如黃色油之所欲的產物(2.9 g，88%產量)。LC-MS: m/z 228.2 (M+H)+ 。
步驟C：4-環己基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1275
配於EtOH/AcOH(30 mL/6 mL)之2-環己基-3-側氧基-3-苯基丙腈(2.9 g，12.8 mmol)及水合肼(1.9 g，38.6 mmol)溶液係於N2 保護下予以加熱回流歷時16 h。使反應混合物濃縮、過濾、用Et2 O清洗，以及乾燥以得到如黃色油之所欲產物(2.9 g，96%產量)。LC-MS: m/z 242.1 (M+H)+ 。
步驟D：3-環己基-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image232
配於AcOH(5 mL)之4-環己基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(230 mg，0.96 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(300 mg，1.24 mmol)混合物係於100℃下攪拌1 h。移去AcOH之後，添加10%的NaHCO3 。濾出沈澱物、用MeOH清洗，以及予以乾燥以得到所欲的產物。
1H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.56 (br. s., 1H), 8.94 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 6H), 2.80 (m, 1H ), 2.34 (s, 3H), 1.81-1.60 (m, 8H), 1.30-1.23 (m, 2H)。LC-MS: m/z 435.2 (M+H)+ 。
化合物278
Figure 02_image1278
步驟A：5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1280
逐滴地添加SOCl2 (670mg，5.631mmol)至冰浴冷卻的配於DCM(3mL)之5-(羥基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物319，500mg，1.126mmol，)的懸浮液內。生成的混合物繼而於室溫下攪拌過夜。過濾懸浮液、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥。殘餘物係用prep-TLC(DCM:MeOH=20:1)予以純化以得到5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物278：5-((甲基胺基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image234
配於甲胺(2.0 M配於eOH，5 mL)的5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150 mg，0.324 mmol)溶液係於50℃下攪拌過夜。添加水(10 mL)來驟冷反應。使生成的混合物濃縮以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, TFA)δ : 9.26 - 9.48 (m, 2 H), 8.57 - 8.76 (m, 2 H), 8.42 (d,J =8.60 Hz, 1 H), 8.35 (dd,J =8.33, 5.64 Hz, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 6 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.51 (d,J =7.25 Hz, 2 H), 4.80 (br. s., 2 H), 2.95 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 458.1 (M+H)+ 。
化合物279
Figure 02_image1283
步驟A：3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image236
配於三丁胺(5 mL)之4-環己烯基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.84 mmol)及二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯(240 mg，1.00 mmol)懸浮液係於N2 保護下加熱至180℃歷時1 h。使混合物冷卻至RT且用石油醚予以攪拌以得到所欲產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.05 (br. s., 1H), 7.56-6.50 (m, 9H), 5.67 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.09 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 414.0 (M+H)+ 。
化合物280
Figure 02_image1286
步驟A：1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
Figure 02_image1288
於0℃下添加氫化鈉(380 mg，60%分散於礦油，9.5 mmol)至配於THF(30 mL)之1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1g，7.9 mmol)溶液內。混合物於0℃下攪拌30 min之後，逐滴地添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.6 g，9.5 mmol)。混合物繼而係於r.t.下攪拌過夜。混合物係用EA(30 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如白色固體之中間物2(1.1 g，54%產量)。
1 H NMR (氯仿-d) δ: 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H)。LC-MS: m/z 257.1 (M+H)+ 。
步驟B：3-側氧基-2-苯基-3-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙腈
Figure 02_image1290
於0℃下逐滴地添加NaHMDS(2.0 mol/L配於THF，1.4 mL)至配於THF(20 mL)的中間物2(600 mg，2.3 mmol)及2-苯基乙腈(330 mg，2.8 mmol)混合物內。使混合物維持於0℃下歷時30 min，然後於r.t.下攪拌過夜。混合物係用EA(20 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如淺黃色固體之中間物3(200 mg，25%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.41 (br. s., 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H)。LC-MS: m/z 342.1 (M+H)+ 。
步驟C：4-苯基-1'-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H,1'H-[3,3'-雙吡唑]-5-胺
Figure 02_image1292
配於EtOH/AcOH(5/1，10 mL/2 mL)之中間物3(200 mg，0.6 mmol)及水合肼(59 mg，1.2 mmol)混合物予以回流2h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(20 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供如黃色固體之中間物4(200 mg，96%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 356.1 (M+H)+ 。
步驟D：5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)-2-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1294
配於AcOH(8 mL)之中間物4(200 mg，0.56 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯8(205 mg，0.85 mmol)混合物係於100℃下攪拌1h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(15 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(15 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供如黃色固體之中間物5(200 mg，65%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 549.2 (M+H)+ 。
步驟E：5-甲基-3-苯基-2-(1H-吡唑-3-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image238
添加三氟乙酸(0.5 mL)至配於DCM(10 mL)之中間物5(200 mg，0.4 mmol)溶液內。混合物係於r.t.下攪拌過夜。於真空下濃縮混合物然後溶解於DCM(10 mL)內、用10% NaHCO3 清洗且用鹽水處理、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供所欲的產物6。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.84 (br. s., 1H), 8.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.63 (m, 6H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (br. s., 1H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: m/z 419.0 (M+H)+ 。
化合物281
Figure 02_image1297
步驟A：4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure 02_image1299
於-78℃下於20min的期間添加LDA(2M配於THF；100mL，0.2mol)至配於THF之2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(40.2 g，0.2mol)及HMPA(7.2g，0.02mol)混合物內。於-78℃下攪拌混合物歷時1小時，用漏斗逐滴地添加2-(苯甲基氧基)乙醯氯(36.8g，0.2 mol)。使混合物加溫達室溫過夜。添加飽和NH4 Cl水溶液。生成的混合物係用DCM(3*50mL)來萃取。合併的有機層用飽和NaCl(50ml)來清洗、於Na2 SO4 上乾燥、過濾，且於真空濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱(PE/EtOAc=20/1)予以純化以得到如棕色油之標題化合物(38g，58%)。
步驟B：4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure 02_image1301
4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(1.2 g，3.4 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(545 mg，3.4 mmol) 溶解於AcOH(10ml)內。使混合物加溫達95℃歷時4h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集固體、用EtOAc來清洗，以及於真空下乾燥以得到如白色固體之4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(1.05 g，67%產量)。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+ 。
步驟C：5-(苯甲基氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1303
添加MeI(416 mg，2.95 mmol)至配於DMF(10 mL)之4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(900 mg，1.97 mmol)及Cs2 CO3 (1.38 g，4.25 mmol)混合物內。混合物繼而於rt下攪拌過夜。使混合物傾注至水(100 mL)內及過濾。用MeOH清洗濾餅以得到如白色固體之5-(苯甲基氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900 mg)。LC-MS: m/z 473.0 (M+H)+ 。
步驟D：5-(苯甲基氧基甲基)-3-溴-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1305
添加NBS(374 mg，2.1 mmol)至配於DMF(10 mL)之5-(苯甲基氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900 mg，1.9 mmol)溶液內。反應混合物繼而於室溫下攪拌2h。使混合物傾注至水(50 mL)內及過濾以得到如白色固體之5-(苯甲基氧基甲基)-3-溴-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900 mg，產量86%)。LC-MS: m/z 551.0 (M+H)+ 。
步驟E：5-(苯甲基氧基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1307
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(6 mL)及H2 O(0.5 mL)之5-(苯甲基氧基甲基)-3-溴-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(800 mg，1.45 mmol)、苯基硼酸(230 mg，1.89 mmol)、Pd118 (188 mg，0.29 mmol)及K2 CO3 (496 mg，3.64 mmol)混合物係於N2 氛圍內於100℃下攪拌歷時12h。繼而使反應混合物冷卻至r.t.且予以過濾。於真空下濃縮濾液且用急速管柱層析法矽膠予以純化以得到5-(苯甲基氧基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700 mg，88%產量)。LC-MS: m/z 549.0 (M+H)+ 。
步驟F：化合物281：5-(羥基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image240
於0℃下逐滴地添加BBr3 (1M配於DCM，2.56 mL，2.56 mmol)至配於乾DCM(5 mL)之5-(苯甲基氧基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700 mg，1.28 mmol)的溶液內。添加之後，混合物係於rt攪拌2h。混合物小心地添加冰水來驟冷且用EA予以萃取。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ : 8.97 (br. s., 1 H), 8.42 (d,J =7.79 Hz, 1 H), 8.10 (d,J =8.87 Hz, 1 H), 7.99 (d,J =1.88 Hz, 1 H), 7.76 (dd,J =8.60, 1.88 Hz, 1 H), 7.60 (dd,J =8.33, 4.03 Hz, 1 H), 7.48 (s, 5 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.49 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 459.0 (M+H)+
化合物282
Figure 02_image1310
步驟A：3-碘環己-2-烯酮(3-iodocyclohex-2-enone)
Figure 02_image1312
配於乙腈(400 mL)之PPh3 (25 g，96.5 mmol)及I2 (24 g，94.8 mmol)混合物係於r.t.下攪拌2h，繼而添加Et3 N(14.4 mL，98.3 mmol)及環己-1,3-二酮(10.0 g，86.2 mmol)。混合物係於r.t.下攪拌過夜。於真空下濃縮混合物，以及殘餘物係藉由層析法予以純化以提供如黃色固體之標題化合物2(4.0 g，21%產量)。LC-MS: m/z 222.9 (M+H)+ 。
步驟B：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-環己-2-烯酮
Figure 02_image1314
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(50 mL)之中間物2(2.0 g，9 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷) (4.6 g，18 mmol)、KOAc(2.7 g，27 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.6 g，0.9 mmol)懸浮液係於90℃下攪拌過夜。混合物經由矽藻土過濾以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如黃色固體之標題化合物3(1.0 g，50%產量)。LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+ 。
步驟C：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image966
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)及AcOH(2 mL)之3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(2.0 g，8.2 mmol)及3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.0 g，6.3 mmol)懸浮液係於N2 保護下予以回流歷時16小時。使混合物冷卻至室溫、濃縮，且用飽和NaHCO3 溶液予以中和直到pH=7。藉由過濾來收集沈澱物、用石油醚來清洗以及予以乾燥以提供如白色固體之標題化合物5(600mg，27%產量)。.
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.56 (br. s., 1 H), 8.94 (dd, J=4.25, 1.61 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 3 H), 7.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.66,1.91 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.36, 4.25 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 353.1 (M+H)+ 。
步驟D：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image968
於周圍溫度下逐滴地添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(473mg，2.84mmol)至配於DMF(15 ml)的中間物5(500 mg，1.42 mmol)及K2 CO3 (393mg，2.84mmol)溶液內。混合物於周圍溫度下攪拌10 min且加熱至100℃過夜。使混合物冷卻至室溫、用飽和碳酸氫鈉溶液予以清洗，且用DCM(2*30 mL)來萃取。合併之有機層係用鹽水(3*20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱、以DCM/MeOH(30/1至10/1)來溶析予以純化，以獲得如白色固體之標題化合物6(350 mg，51%產量)。LC-MS: m/z 483.1 (M+H)+ 。
步驟E：3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image970
於周圍溫度下添加N-溴琥珀醯亞胺(163mg，0.92mmol)至配於DCM(5 ml)之中間物6(350mg，0.725 mmol)溶液內。生成的混合物係於周圍溫度下攪拌3小時、用水清洗，以及用DCM(20 ml)來萃取。合併之有機層係用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC(DCM/MeOH=20/1)純化以得到如黃色固體之標題化合物7(250mg，61%產量)。LC-MS: m/z 561.1 (M+H)+ 。
步驟F：5-甲基-3-(3-側氧基環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1316
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(30 mL/5 mL)之中間物7(600mg，1.1 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環己-2-烯酮(800mg，3.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (80 mg，0.1mmol)及Cs2 CO3 (1.4 g，4.3 mmol)懸浮液予以回流歷時4h。使混合物冷卻至r.t.且經由矽藻土來過濾，以H2 O(10 mL)來稀釋濾液且用EA(3*30 mL)來萃取。萃取物係用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法(DCM/MeOH=20/1)予以純化以提供如黃色固體之標題化合物8(300 mg，49%產量)。LC-MS: m/z 577.2 (M+H)+ 。
步驟G：5-甲基-3-(3-側氧基環己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1318
添加TFA(1 mL)至配於DCM(10 mL)之中間物8(100 mg，0.2 mmol)溶液。混合物係於r.t.下攪拌過夜。於真空下濃縮混合物。使殘餘物溶解於EA(10 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(3*5 mL)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用prep-TLC予以純化以得到如橘色固體之標題化合物9(30 mg，39%產量)。LC-MS: m/z 447.1 (M+H)+ 。
步驟H：3-(3-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image242
添加硼氫化鈉(5 mg，0.1 mmol)至配於MeOH(3 mL)之中間物9(30 mg，0.07 mmol)及氯化鈰(III)七水合物(43 mg，0.1 mmol)溶液內。混合物係於r.t.下攪拌2h且用H2 O(0.5 mL)來驟冷。使混合物蒸發。殘餘物溶解於EA(10 mL)內、用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以得到標題化合物10。
1 H NMR (甲醇-d4 ) δ: 8.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 3H), 7.55 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.62 - 1.75 (m, 2H)。LC-MS: m/z 449.1 (M+H)+ 。
化合物283
Figure 02_image1321
步驟A：5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1323
5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(於化合物101之流程中合成，300 mg，0.7 mmol)及(4-甲氧基苯基)甲胺(3mL)的混合物係於180℃之微波反應器內攪拌歷時40mins。冷卻混合物且用逆相管柱(MeOH/H2 O=0~50% 30mins，50%~50% 30mins，50%~100% 30mins)直接純化以得到粗產物(600mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 529.2 (M+H)+ 。
步驟B：5-胺基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1325
配於DCM(5mL)及TFA(5 mL)之5-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600mg，1.07mmol)溶液於60℃下攪拌2h。濃縮混合物、用aq.Na2 CO3 溶液予以鹼化至pH=8，且用DCM(10mL*3)來萃取。有機層係於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮至乾。殘餘物係用逆相管柱(MeOH/H2 O=0~100% 50mins)予以純化以提供如棕色固體之所欲的產物5-胺基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(480mg，80%純度)。LC-MS: m/z 409.2 (M+H)+ 。
步驟C：三級丁基 (2-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯
Figure 02_image1327
添加2,5-二側氧基吡咯啶-1-基 2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸酯(333mg，1.22mmol)及DMAP(cat.)至配於吡啶(3mL)之5-胺基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.245mmol)溶液內。混合物係於120℃下經由微波輻射攪拌45 min。混合物於真空下濃縮至乾燥。殘餘物係於HCl(1M，10mL)及DCM(30mL)之間分離。有機層係於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮至乾燥。殘餘物係用Prep-TLC(DCM/MeOH=50/1)予以純化以提供如白色固體之所欲產物三級丁基 (2-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯 (tert-butyl (2-((6-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-2,3-diphenyl-4,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)amio)-2-oxoethyl)carbamate) (20mg，14.5%產量)。LC-MS: m/z 565.2 (M+H)+ 。
步驟D：化合物283：2-胺基-N-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺
Figure 02_image244
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷之4M HCl的三級丁基 (2-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-2-側氧基乙基)胺甲酸酯(20 mg，0.035 mmol)溶液係於r.t.下攪拌2h。使混合物濃縮以得到2-胺基-N-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙醯胺。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.61 - 7.42 (m, 5 H), 7.42 - 7.25 (m, 9 H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 - 3.59 (m, 2 H)。LC-MS: m/z 466.0 (M+H)+ 。
化合物285
Figure 02_image1330
步驟A：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure 02_image1332
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(3 mL)之中間物1(於化合物101之流程中合成，200 mg，0.45 mmol)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(102 mg，0.9 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (10 mg，0.045 mmol，0.1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(52 mg，0.09 mmol，0.2 eq.)及Cs2 CO3 (293 mg，0.9 mmol，2 eq.)的混合物於N2 氛圍內以100℃加熱歷時3 h。混合物經由矽藻土過濾以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如黃色固體之中間物2(200mg，85%產量)。LC-MS: m/z 520.7 (M+H)+ 。
步驟B：化合物285：6-(4-甲氧基苯基)-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image246
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之4M HCl內的N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(180 mg，0.346 mmol)溶液係於r.t.下攪拌10 h以提供標題化合物3。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.53 (br. s., 3 H), 7.49 - 7.37 (m, 7 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.55 (br. s., 3 H)。LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+ 。
化合物286
Figure 02_image1335
步驟A：5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1337
配於二
Figure 106129811-12-02
烷之5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(於化合物101之流程中合成，200 mg，0.45 mmol)、第三丁氧基鉀(50mg，0.45mmol)混合物係於100℃下攪拌2h。濃縮混合物以提供粗產物(200mg)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物286：5-((2-羥基乙基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image248
5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.23mmol)及2-胺基乙醇(3mL)之混合物係於密封管內經微波輻射於170℃下攪拌歷時4h以獲得5-((2-羥基乙基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.28 (br. s., 5H), 7.22 (d, J = 7.25 Hz, 5H), 7.06 - 7.17 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.79 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (br. s., 2H), 3.43 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 453.2 (M+H)+ 。
化合物287
Figure 02_image1340
步驟A：乙基 3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)-1H-吡唑-1-羧酸酯
Figure 02_image250
於0℃添加氫化鈉(13 mg，60%分散於礦油，0.3 mmol)至配於DMF(5 mL)之5-((1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物182，50 mg，0.1 mmol)溶液內。混合物於0℃攪拌30 min之後，逐滴地添加氯甲酸乙酯(24 mg，0.2 mmol)。混合物繼而係於r.t.下攪拌過夜。使混合物傾注至水(10 mL)內且用DCM(3* 5 mL)來萃取、合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 & TFA-d) δ: 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.34 - 7.41 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 - 6.45 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 547.1 (M+H)+ 。
化合物288
Figure 02_image1343
步驟E：5-((苯甲基氧基)甲基)-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1345
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)及H2 O(0.3 ml)之中間物5(200 mg，0.4 mmol，於化合物249之流程中合成)、2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(94 mg，0.5 mmol，1.2 eq)、Pd118 (48 mg，0.07 mmol，0.2 eq)及K2 CO3 (103 mg，0.7 mmol，2.0 eq)懸浮液係於N2 氛圍內於90℃下攪拌歷時4h。反應混合物繼而冷卻至r.t.且予以過濾。於真空下濃縮濾液且用急速管柱層析法矽膠(PE/EA 2:1~ 1:2)予以純化以得到中間物6(39 mg，20%產量)。LC-MS: m/z 532.0 (M+H)+
步驟F：3-(環己-1-烯-1-基)-5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image252
於0℃下逐滴地添加BCl3 (1mol/L配於DCM，0.5 mL)至配於乾DCM(3 mL)之中間物6(29 mg，0.05 mmol)溶液。添加之後，混合物係於r.t.下攪拌3h。混合物係用冰水(3 mL)來驟冷且用DCM(3*5 mL)予以萃取。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾以及於真空下濃縮以得到標題化合物7。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.20 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 442.2 (M+H)+ 。
化合物290
Figure 02_image1347
步驟A：二甲基 2-(4-甲氧基苯基)丙二酸酯
Figure 02_image611
於0℃下逐滴地添加2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(6 g，0.033 mol)至配於碳酸二甲酯（60 mL）之t-BuOK(7.4 g，0.066 mol)溶液內。添加之後，允許混合物加溫至室溫且攪拌0.5 h。繼而使混合物加熱至80℃過夜。懸浮液係用EtOAc(200mL)來稀釋、用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析液：EtOAc/PE=1/10)上純化以提供所欲的產物(5.7 g，0.024 mol，產量72.7%)。
1 H NMR (CDCl3 ) δ : 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.62 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 6H)。
步驟B：5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image254
配於二甲苯(350mL)之3, 4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.64g，0.024 mol)及二甲基-2-(4-甲氧基苯基)-丙二酸酯2(5.7 g，0.024 mol)之混合物予以回流18h以提供標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.57 (br. s, 1H), 7.26 - 7.49 (m, 12H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H)。LC-MS: m/z 410.2 (M+H)+ 。
化合物291
Figure 02_image1350
步驟A：化合物291：3-環己烯基-1-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1352
配於DMSO(5 mL)之3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212，100 mg，0.243 mmol)、氯(甲氧基)甲烷(21.4 mg，0.268mmol)及Cs2 CO3 (159 mg，0.486 mmol)混合物係於室溫下攪拌5天。混合物傾注至水(20 mL)內以及用EtOAc(3*20 mL)來萃取。合併之有機層用鹽水清洗、於Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以獲得標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 7.54 - 7.64 (m, 5 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 6.99 (m,J =8.85 Hz, 2 H), 5.88 (br. s., 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.14 (br. s., 2 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 4 H)。LC-MS: m/z 456.1 (M+H)+ 。
化合物292
Figure 02_image1354
步驟A：2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure 02_image1356
配於N, N -二甲基甲醯胺(50 mL)之2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.3 g，20.5 mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(7.88 g，36.8 mmol)、碳酸鉀(5.66 g，41 mmol)之混合物予以加熱至80℃歷時18 h。混合物冷卻至室溫、傾注至水(100 mL)內，以及用乙酸乙酯(100 mL)來萃取三次。合併之有機相用鹽水清洗、於硫酸鈉上乾燥以及蒸發至乾燥。粗製混合物係用管柱層析法(乙酸乙酯：石油醚=1:5)予以純化以提供如無色油之2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3.8 g，54%產量)。
步驟B：乙基 2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1358
於氮氛圍內在-78℃下逐滴地添加二異丙基醯胺鋰(2N，1 mL，2 mmol)至配於四氫呋喃(10 mL)之2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(690 mg，2 mmol)的溶液內。混合物係於相同的溫度下攪拌1 h。在-78℃下緩慢地添加乙醯氯(156 mg，2 mmol)至混合物內。添加之後，混合物係於-78℃下攪拌1 h然後緩慢地回流至室溫過夜。藉由添加含水氯化銨來驟冷混合物達pH 6-7且用乙酸乙酯(20 mL)來萃取三次。合併之有機相用鹽水清洗、於硫酸鈉上乾燥以及蒸發至乾燥。粗製物係用管柱層析法於矽膠上(乙酸乙酯：石油醚=1:5)予以純化以提供如無色油之乙基 2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯(280 mg，38 %產量)。LC-MS: m/z 387.2 (M+H)+ 。
步驟C：6-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(3-(2-(benzyloxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2,3-diphenylpyrazolo[1,5-a] yrimidin-7(4H)-one)
Figure 02_image1182
配於乙酸(5 mL)之乙基 2-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸酯(280 mg，0.725 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(170 mg，0.725 mmol)混合物予以加熱回流歷時2 h。使混合物蒸發以移去乙酸。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)純化以提供如黃色固體之6-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(3-(2-(benzyloxy)ethoxy)-4-methoxyphenyl)-5-methyl-2,3-diphenylpyrazolo[1,5-a] yrimidin-7(4H)-one) (120 mg，30%產量)。LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+ 。
步驟D：6-(3-(2-(羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1360
於0℃下逐滴地添加配於DCM之1M BBr3 (0.5 mL)至配於DCM(10 ml)之6-(3-(2-(苯甲基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.18 mmol)的溶液內，添加之後，混合物係於室溫下攪拌1h。小心地添加MeOH(5 mL)來驟冷反應。繼而使混合物蒸發，殘餘物係用prep-TLC(DCM/MeOH=100:10)予以純化以得到如白色固體之6-(3-(2-(羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60 mg)。LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+ 。
步驟E：2-(2-甲氧基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙基 4-甲基苯磺酸
Figure 02_image1362
配於DCM(5 mL)之6-(3-(2-(羥基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，0.427 mmol)、TsCl(97 mg，0.512 mmol)、DMAP(52 mg，0.427 mmol)、Et3 N(130 mg，1.281 mmol)混合物係於50℃下攪拌18h。添加水來驟冷混合物且用DCM(2*20 mL)予以萃取。合併之有機層用鹽水清洗且於減壓下濃縮。殘餘物係藉由prep-TLC(DCM/MeOH=100:5)予以純化以得到如白色固體之2-(2-甲氧基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙基 4-甲基苯磺酸(150 mg)。LC-MS: m/z 622.1 (M+H)+ 。
步驟F：6-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1364
密封管內配於THF(5 mL)之2-(2-甲氧基-5-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙基 4-甲基苯磺酸(150 mg，0.241 mmol)及二甲胺(30%配於H2 O，1 mL)混合物於70℃下攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫且於減壓下蒸發以得到如油之粗製6-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(140 mg)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 495.0 (M+H)+ 。
步驟G：化合物292：6-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-羥基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image256
逐滴地添加BBr3 (1M配於DCM，1 mL)至配於DCM(4ml)之6-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(140 mg，0.225 mmol)的溶液內。混合物繼而於室溫下攪拌2h。混合物係藉由添加MeOH來驟冷且於減壓下濃縮以獲得6-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-羥基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ : 7.38 - 7.62 (m, 10 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.02 (br. s., 2 H), 4.44 (br. s., 2 H), 3.66 (br. s., 2 H), 3.07 (s, 6 H), 2.33 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 481.1 (M+H)+ 。
化合物294
Figure 02_image1367
步驟A：(S)-氯甲基 2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸酯
Figure 02_image1369
配於DCM(5 mL)及H2 O(5 mL)之(S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(1 g，4.6 mmol)、氯甲基氯磺酸酯(912 mg，5.53 mmol)、NaHCO3 (1.54 g，18.4 mmol)混合物於室溫下攪拌過夜。添加水(20 mL)。用DCM(3*20 mL)來萃取混合物。合併之有機層係用鹽水清洗、於Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮以得到如無色油之標題化合物(800 mg)。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ : 5.90 (d,J =5.91 Hz, 1 H), 5.64 (d,J =6.18 Hz, 1 H), 5.00 (d,J =8.06 Hz, 1 H), 4.29 (dd,J =8.87, 4.57 Hz, 1 H), 2.21 (dd,J =12.09, 6.45 Hz, 1 H), 1.02 (d,J =6.98 Hz, 3 H), 0.94 (d,J =6.98 Hz, 3 H)。
步驟B：(S)-4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基 2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸酯
Figure 02_image1371
添加(S)-氯甲基 2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸酯(200 mg，0.755 mmol)至配於DMF(5 mL)之3-環己烯基-6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物240，200 mg，0.504 mmol)、NaI(76 mg，0.504 mmol)、Cs2 CO3 (330 mg，1.0 mmol)混合物內。混合物係於室溫下攪拌1 h。繼而藉由添加水(20 mL)來驟冷混合物且用EtOAc(2*20 mL)來萃取。濃縮合併的有機層。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(溶析PE/EA=2:1)上予以純化以得到如白色固體之所欲的產物(150 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 11.71 (s, 1 H), 7.78 (d,J =7.25 Hz, 2 H), 7.44 - 7.53 (m, 3 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.14 (d,J =8.33 Hz, 2 H), 5.85 (br. s., 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.19 - 2.23 (m, 3 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.03 (d,J =6.72 Hz, 6 H)。LC-MS: m/z 597.2 (M+H)+ 。
步驟C：化合物294：(S)-4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基 2-胺基-3-甲基丁酸酯
Figure 02_image258
添加TFA(2 mL)至配於DCM(5 mL)之(S)-4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基 2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸酯(150 mg，0.251 mmol)溶液內。混合物繼而於室溫下攪拌2h，以及於減壓下蒸發以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d 6 +TFA) δ :11.79 (s, 1 H), 8.59 (br. s., 3 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.39 - 7.51 (m, 5 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 5.86 (br. s., 1 H), 4.29 (br. s., 1 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.07 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 4 H), 1.15 (d,J =6.98 Hz, 3 H), 1.12 (d,J =6.98 Hz, 3 H)。LC-MS: m/z 497.1 (M+H)+ 。
化合物295
Figure 02_image1374
步驟A：2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯
Figure 02_image1376
於-30℃下緩慢地添加LDA(2.5 mL，2mmol/mL配於THF)至配於THF(15 mL)的2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(900 mg，5.0 mmol))溶液內。繼而緩慢地添加乙醯氯(500 mg，6.5 mmol)。於-30℃下攪拌反應混合物30 mins且允許達室溫歷時1h。混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及濃縮以得到如黃色液體之粗產物(800 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟B：3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1378
配於AcOH(5 mL)之4-(環己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.84 mmol)及2-(4-甲氧基苯基)-3-氧丁酸甲酯(371.5 mg，1.67 mmol)溶液係於100℃下攪拌1小時。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑，且添加飽和NaHCO3 直到pH＞7。過濾沈澱物、用水(6 mL)及MeOH(0.5 mL)來清洗以得到如白色固體之3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(260 mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.62 (s, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 7.34 - 7.55 (m, 3H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 6.93 - 7.07 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 2.17 - 2.32 (m, 5H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.70 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 412.3 (M+H)+ 。
步驟C：3-環己烯基-6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1380
於0℃下緩慢地添加BBr3 (3 mL，1 mmol/mL配於CH2 Cl2 )至配於CH2 Cl2 (1 mL)的3-環己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50 mg，0.118 mmol)溶液內。然後攪拌反應混合物過夜。用-10℃冰水來驟冷反應且予以濃縮。殘餘物係用prep-HPLC予以純化以得到如白色固體之標題化合物(15mg)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.76 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.30 - 7.52 (m, 3 H), 7.09 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 6.82 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 5.83 (br. s., 1 H), 2.21 (br. s., 3 H), 2.18 (br. s., 2 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 398.0 (M+H)+ 。
步驟D：二苯甲基 4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基磷酸酯
Figure 02_image1382
於室溫下添加配於DMF(1 mL)之二苯甲基 氯甲基磷酸酯(50 mg，0.15 mmol)及Cs2 CO3 (100 mg，0.31mmol)至配於DMF(5 mL)之3-環己烯基-6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40 mg，0.1 mmol)溶液內。使混合物加溫至80℃且攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫、繼而傾注至水(20 mL)內，以及用EtOAc(3*20 mL)來萃取。合併之有機層用水(2*20mL)及鹽水(20 mL)清洗，然後於減壓下濃縮。殘餘物係用prep TLC，以EA/DCM=2:3予以溶析，以得到如白色固體之標題化合物(20 mg)。LC-MS: m/z 658.1 (M+H)+ 。
步驟E：化合物295：4-(3-(環己-1-烯-1-基)-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基二氫磷酸酯
Figure 02_image260
添加Pd/C(3 mg)至配於MeOH(2 mL)之二苯甲基 4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基磷酸酯(20 mg，0.03 mmol)溶液內。混合物係於H2 內在室溫攪拌10 min以及過濾。濃縮濾液以提供標題化合物(12 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ :11.70 (br. s., 1 H), 7.78 (d,J =7.25 Hz, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.19 (br. s., 2 H), 7.11 (d,J =8.06 Hz, 2 H), 5.82 (br. s., 1 H), 2.21 (br. s., 5 H), 2.08 (br. s., 2 H), 1.69 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 477.9 (M+H)+ 。
化合物296
Figure 02_image1385
步驟A：二-三級丁基 (4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)甲基 磷酸酯
Figure 02_image1387
於0℃添加NaH(60%分散於礦油，75.6 mg，1.89 mmol)及TBAB(36 mg，0.15mmol)至配於DMF(10 mL)之3-環己烯基-6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物240，300 mg，0.75 mmol)溶液內歷時5 min。繼而添加配於DMF(5 mL)之二-三級丁基氯甲基磷酸酯(250 mg，1.13 mmol)。混合物加溫至室溫以及攪拌2 h。反應混合物傾注至水(20 mL)內、用DCM(3*20 mL)來萃取。合併之有機層用水(2*20mL)及鹽水(20 mL)清洗，且於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(乙酸乙酯：DCM=1:3)上純化以得到如白色固體之標題化合物(120 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 11.66 (s, 1 H), 7.77 (d,J =7.02 Hz, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.41 (d,J =7.32 Hz, 1 H), 7.29 (m,J =8.54 Hz, 2 H), 7.13 (m,J =8.54 Hz, 2 H), 5.84 (br. s., 1 H), 5.67 (d,J =12.21 Hz, 2 H), 2.22 (s, 5 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H), 1.41 (s, 18 H)。LC-MS: m/z 620.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物296：(4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)甲基二氫磷酸酯
Figure 02_image262
添加TFA(1 mL)至配於DCM(2 mL)之二-三級丁基 (4-(3-環己烯基-5-甲基-7-側氧基-2-苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)甲基磷酸酯(110 mg，0.177 mmol)溶液內。混合物係於N2 內在室溫攪拌30 min。濾出反應混合物。用乙醚清洗濾餅且予以乾燥以得到標題化合物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 11.65 (s, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.14 (m, J=8.86 Hz, 2 H), 5.85 (br. s., 1 H), 5.62 (d, J=11.28 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 4 H)。LC-MS: m/z 508.2 (M+H)+。
化合物297
Figure 02_image1389
步驟A1 ：5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image1391
配於三氯一氧化磷(100 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物279之流程中合成，47.0 g，104 mmol)溶液係以回流攪拌歷時16 hrs。於真空下移去溶劑。於0℃下緩慢地添加甲醇(100 mL)至殘餘物內。藉由過濾來收集沈澱物、用甲醇予以清洗，且於減壓下乾燥以得到如黃色固體之5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 1.70 (d,J =4.57 Hz, 4 H) 2.20 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 4 H) 5.87 (br. s., 1 H) 7.10 (d,J =8.60 Hz, 2 H) 7.36 - 7.56 (m, 5 H) 7.82 (d,J =7.25 Hz, 2 H)。LC-MS: m/z 450.2 (M+H)+ 。
步驟B1 ：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image1393
於0℃下逐滴地添加甲氧化鈉(30%配於甲醇，80 g)至配於二氯甲烷(400 ml)之5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 g，88 mmol)的溶液內。生成的混合物係於0℃下攪拌10 min。藉由添加冰水(100 mL)來驟冷反應且用二氯甲烷(200 mL)來萃取三次。合併的有機層係用鹽水(200 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。使殘餘物懸浮於MeOH(50 mL)內。藉由過濾來收集沈澱物、用MeOH予以清洗，且於減壓下乾燥以得到如黃色固體之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(36 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 7.14 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 446.1 (M+H)+ 。
Figure 02_image1395
步驟A：3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1397
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(20 ml)之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300 mg，0.68 mmol)、吡啶-4-胺(70 mg，0.75 mmol)，及二乙酸鈀(15mg，0.068 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(79 mg，0.136 mmol)及Cs2 CO3 (443 mg，1.36 mmol)混合物係於氮氛圍內經由微波輻射於110℃加熱歷時2小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如淺黃色固體之所欲的產物2(40mg，11.7%產量)。LC-MS: m/z 504.2 (M+H)+ 。
步驟B：化合物297：3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-4-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image264
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之4M HCl內的3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(40 mg，0.0.8mmol)之溶液係於r.t.下攪拌2小時。於低溫(＜25℃)下濃縮混合物，以及添加飽和NaHCO3 (8 mL)。過濾沈澱物。使濾餅懸浮於DCM/MeOH(14 mL，1:6)內、過濾且用MeOH(2 mL)來清洗以獲得3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-4-基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.32 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.38 - 7.56 (m, 4H), 7.20 - 7.36 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (br. s., 2H), 2.10 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 4H)。LC-MS: m/z 490.1 (M+H)+ 。
化合物298
Figure 02_image1400
步驟A：異丁基 2-環丙基乙酸酯
Figure 02_image1402
配於DMF(50 mL)之2-環丙基乙酸(1 g，10 mmol)、1-碘-2-甲基丙烷 (1.65g，12 mmol)及Cs2 CO3 (6.5 g，20 mmol)混合物係於80℃下攪拌16 h。混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3*100 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥、過濾以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如無色油之所欲的乙基異丁基 2-環丙基乙酸酯(500 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 3.82 (d,J =6.72 Hz, 2 H), 2.23 (d,J =6.98 Hz, 2 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 0.92-1.02（m, 1 H）, 0.89 (d,J =6.72 Hz, 6 H), 0.43 - 0.51 (m, 2 H), 0.11 - 0.17 (m, 2 H)。
步驟B：異丁基 2-環丙基-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1404
於-78℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，2.5 mL，3.84 mmol)至配於THF(10 mL)的2-環丙基乙酸酯(500 mg，3.2 mmol)溶液內。混合物係於-78℃下攪拌30 min，以及逐滴地添加乙醯氯(326 mg，4.2 mmol)。混合物繼而於rt下攪拌4h。混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3*20 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥、過濾以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如棕色油之所欲的異丁基 2-環丙基-3-氧丁酸酯(380 mg)。
步驟C：化合物298：6-環丙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image266
配於二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)及水(1mL)之2-環丙基-3-氧丁酸酯(327 mg，1.65 mmol)及3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.825 mmol)混合物係經微波輻射於115℃下攪拌歷時2h。於減壓下移去溶劑以得到6-環丙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 11.13 (br. s., 1 H), 8.10 (d,J =7.25 Hz, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.37 (d,J =7.25 Hz, 1 H), 3.00 - 3.11 (m, 4 H), 2.50(s, 3 H), 1.63 (br. s., 4 H), 1.56 (br. s., 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 0.80 - 0.89 (m, 2 H), 0.57 - 0.67 (m, 2 H)。LC-MS: m/z 349.6 (M+H)+ 。
化合物299
Figure 02_image1406
步驟A：5-甲基-2,6-二苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image268
配於AcOH(2 ml)之3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(70 mg，0.29 mmol)及3-側氧基-2-苯基丁酸甲酯(120 mg，0.58 mmol)懸浮液係於N2 保護下予以回流歷時30 min。使混合物冷卻至RT、濃縮，且用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和以調整至pH=7以得到所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.40 (s, 1H), 8.12 (t,J = 4.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 8H), 3.08 (br. s., 4H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H)。LC-MS: m/z 485.2(M+H)+ 。
化合物300
Figure 02_image1408
步驟A：異丁基 2-環戊基乙酸酯
Figure 02_image1410
配於DMF(40 mL)之2-環戊基乙酸(1 g，7.8 mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(1.7 g，9.36 mmol)及Cs2 CO3 (5.1 g，15.6 mmol)混合物係於80℃下攪拌。歷時16 h。混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3*100 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥、過濾以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如無色油所欲的異丁基 2-環戊基乙酸酯(988 mg)。
步驟B：異丁基 2-環戊基-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1412
於-78℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，4.6 mL，6.96 mmol)至配於THF(10 mL)的2-環丙基乙酸酯(988 mg，6.33 mmol)溶液內。混合物係於-78℃下攪拌30 min，以及逐滴地添加乙醯氯(1.86 g，23.72 mmol)。混合物繼而於rt下攪拌4 h。混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(3*20 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥、過濾以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如無色油之所欲的異丁基 2-環戊基-3-氧丁酸酯(700 mg)。
步驟C：化合物300：6-環戊基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image270
使2-環戊基-3-氧丁酸酯(467 mg，2.06 mmol)及3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(250 mg，1.03 mmol)溶解於AcOH(10ml)內。使混合物加溫達95℃歷時4h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集固體且用EtOAc來清洗以提供6-環戊基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 10.98 (br. s., 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 3.03 - 3.07 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 3 H) ,1.84 (br. s., 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 10 H)。LC-MS: m/z 377.6 (M+H)+ 。
化合物301
Figure 02_image1414
步驟A：6-(3-胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1416
添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(28 mg，0.0344 mmol)及碳酸鈉(42 mg，0.396 mmol)至配於二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(5 mL/1 mL)之6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，100 mg，0.194 mmol)及(3-胺基苯基)硼酸(53 mg，0.386 mmol)溶液內。反應混合物繼而於氮氛圍內回流過夜。過濾反應混合物以及於真空下濃縮。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1/20)純化以提供如白色固體之5-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(35 mg，34.3%產量)。LC-MS: m/z 530.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物301：6-(3-胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image272
配於CF3 COOH(2 mL)之6-(3-胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(3-aminophenyl)-5-methyl-2-phenyl-3-(piperidin-1-yl)-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-on) (35 mg，0.1 mmol)混合物予以加熱至60℃歷時3 h。混合物冷卻至室溫以及於真空下濃縮以提供6-(3-胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.33 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 2H), 3.09 (br. s., 4H), 2.25 (s, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.59 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 400.5 (M+H)+ 。
化合物302
Figure 02_image1419
步驟A：2-嗎福啉基-3-氧丁酸乙酯
Figure 02_image1421
於2h內逐滴地添加2-氯-3-氧丁酸乙酯(2g，27mmol)至配於CH3 CN(20mL)之嗎福啉(0.95g，27mmol)及K2 CO3 (3.01g，54mmol )溶液內。添加之後，使混合物濃縮以及用矽膠層析法(PE/EA=5/1)予以純化以得到2-嗎福啉基-3-氧丁酸乙酯(1.5g)。LC-MS: m/z 216.3 (M+H)+ 。
步驟B：化合物302：5-甲基-6-嗎福啉基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image274
配於AcOH(20 ml)及二甲苯(20mL)之甲基乙基 2-嗎福啉基-3-氧丁酸酯(500mg，2.3mmol)、3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(565mg，2.3 mmol)溶液係予以加熱至140℃歷時16h。濃縮反應混合物以提供5-甲基-6-嗎福啉基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.97 (br. s., 2 H), 7.43 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.87 (br. s., 2 H), 3.81 (br. s., 2 H), 3.74 (br. s., 2 H), 3.00 (br. s., 4 H), 2.54 (s, 5 H), 1.68 (br. s., 4 H), 1.54 (br. s., 2 H)。LC-MS: m/z 394.3 (M+H)+ 。
化合物303
Figure 02_image1423
步驟A：6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1425
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/水(10 mL/1 mL)之6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，200 mg，0.39 mmol)及2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(178 mg，1.16 mmol)、PdCl2 (dppf)(28 mg，0.04 mmol)及Na2 CO3 (82 mg，0.78 mmol)懸浮液係於N2 氛圍內予以攪拌及加熱至85℃歷時16 h。繼而使反應冷卻至RT且過濾。於真空下濃縮深色濾液。殘餘物係藉由急速管柱層析法、以PE/EA(4/1)予以溶析來純化，以得到如白色固體之所欲的產物(40 mg，18%產量)。LC-MS: m/z 546.3 (M+H)+ 。
步驟B：5-甲基-6-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image276
6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40 mg，0.07 mmol)及HCl配於MeOH(0.5 mol，1 mL，0.5 mmol)之混合物係於RT下攪拌1 h。繼而使混合物蒸發至乾燥。使殘餘物溶解於conc.鹽酸(10 mL)內且於100℃下攪拌72 h。濃縮反應混合物以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.20 (br. s., 1H), 8.30 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.21 (t,J =2.0 Hz, 2H), 3.19 (br. s., 4H), 2.33 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H)。LC-MS: m/z 402.2 (M+H)+ 。
化合物304
Figure 02_image1428
步驟A：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1430
3-氧丁酸乙酯(18.7 g，0.143 mol)及3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(於化合物305之流程中合成，17.5 g，0.072 mol)配於AcOH(100 mL)之混合物於95℃下攪拌歷時4h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集固體、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到如白色固體之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(15 g，68%產量)。LC-MS: m/z 309.1 (M+H)+ 。
步驟B：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1432
於0℃下以一份一份的方式添加NaH(60%分散於礦油，1.7 g，42.5 mmol)至配於乾DMF(50 mL)之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，6.5 g，21.1 mmol)溶液內。添加之後，混合物係於0℃下1 h。繼而添加SEM-Cl(5.3 g，31.7 mmol)，以及混合物回溫至室溫且攪拌過夜。使反應混合物傾注至水(200 mL)內且用EtOAc(3*200 mL)來萃取。合併之有機層用水(2*300 mL)及鹽水(300 mL)清洗，且於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(乙酸乙酯：PE=2:1)上純化以得到如白色固體之標題化合物(3.8 g，41%產量)。LC-MS: m/z 439.1 (M+H)+ 。
步驟C：6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1434
添加NBS(1.3 g，7.76 mmol)及Et3 N(0.82 g，7.76 mmol)至配於DCM(30 mL)之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(3.4 g，7.76 mmol)溶液內。生成的混合物係於周圍溫度下攪拌3小時。繼而用水(30 mL)清洗混合物，以及用DCM(30 mL)來萃取水層。合併之有機層係用鹽水(30 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠上(乙酸乙酯：PE=2:1)純化以得到如白色固體之標題化合物(3.1 g，78%產量)。LC-MS: m/z 517.2 (M+H)+ 。
步驟D：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1436
6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(100 mg，0.19 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(59 mg，0.288 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (21 mg，0.029 mmol)及Na2 CO3 (41 mg，0.386 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)及H2 O(0.5 mL)之混合物於N2 內在100℃下攪拌2 h。反應混合物繼而冷卻至r.t.且過濾。於真空下濃縮濾液且用prep TLC予以純化以得到如白色固體之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(50 mg)。LC-MS: m/z 516.0 (M+H)+ 。
步驟E：化合物304：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image278
添加TFA(1 mL)至配於DCM(3 mL)之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(50mg，0.097 mmol)溶液內。混合物係於周圍溫度下攪拌2 h。繼而使混合物濃縮至乾燥。殘餘物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 8.50 (br. s., 2 H), 8.26 (d,J =7.25 Hz, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 4 H), 2.22 (s, 3 H), 1.61-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.57 (m, 2 H)。LC-MS: m/z 386.1 (M+H)+ 。
化合物305
Figure 02_image1438
步驟A：3-側氧基-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈
Figure 02_image1440
於0℃下添加NaHMDS(2M配於THF，46 mL，1.2 eq.)至2-(哌啶-1-基)乙腈(7.8 g，62 mmol)及苯甲酸甲酯(9.4 g，68 mmol)配於THF(200 mL)之混合物內。混合物係於r.t.下攪拌過夜。反應混合物係用EA(300 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離、用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如白色固體之所欲的3-側氧基-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈。LC-MS: m/z 229.1 (M+H)+ 。
步驟B：3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1442
3-側氧基-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈(5 g，21.902 mmol)及肼(3.3 g，65.706 mmol)配於EtOH/AcOH(5/1，30 mL/6 mL)之混合物予以回流16h。混合物繼而冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(50 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離，以及用EA(50 mL*2)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法於矽膠(PE/EA=1/3)上予以純化以提供如白色固體之3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(2.2g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.52 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.88 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 1.55 (br. s., 3H), 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。LC-MS: m/z 243.2 (M+H)+ 。
步驟C：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1187
3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H -吡唑-5-胺(8.43 g，34.8 mmol)及3-氧丁酸甲酯(9 g，69.2 mmol)配於乙酸(5 mL)之混合物予以加熱回流2h。混合物冷卻至室溫。濾出懸浮液。用水及冷甲醇清洗形成的固體以提供如白色固體之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(7.9 g，74%產量)。LC-MS: m/z 309.2 (M+H)+ 。
步驟D：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1189
於0℃下將氫化鈉(1.4 g，35.8 mmol)緩慢地添加至5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5.5 g，17.9 mmol)配於N, N -二甲基甲醯胺(50 mL)之混合物內。添加之後，混合物係於0℃下攪拌1h。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(3.6 g，21.7 mmol)。生成的混合物係於室溫下攪拌過夜。混合物用鹽水來驟冷且用乙酸乙酯(50 mL)予以萃取三次。合併之有機相係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮至乾燥。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)予以純化以提供如白色固體之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(2.5 g，35%產量)。LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+ 。
步驟E：6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1191
於室溫將N-溴琥珀醯亞胺(0.58 g，3.47 mmol)添加至室溫之5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.2 g，2.74 mmol)及三乙胺(0.32 g，3.16 mmol)配於二氯甲烷(20 mL)之混合物內。混合物繼而於室溫下攪拌2 h。使混合物濃縮。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1:20)予以純化以提供如白色固體之6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.3 g，80 %產量)。LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)+ 。
步驟F：4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醯胺
Figure 02_image1445
添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(28 mg，0.0344 mmol)及碳酸鈉(42 mg，0.396 mmol)至6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.194 mmol)及(4-胺甲醯基苯基)硼酸(48.3 mg，0.293 mmol)配於二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(5 mL/1 mL)之溶液內。反應混合物繼而於氮氛圍內回流過夜。過濾反應混合物以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1/20)予以純化以提供如白色固體之4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醯胺(60 mg，55%產量)。LC-MS: m/z 558.3 (M+H)+ 。
步驟G：化合物305：4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醯胺
Figure 02_image280
4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醯胺(60 mg，0.11 mmol)配於CF3 COOH(2 mL)之混合物係加熱至60℃歷時3h。混合物冷卻至室溫以及於真空下濃縮以移去溶劑。生成的殘餘物係用飽和含水碳酸氫鈉清洗以提供6-(4-羥基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.96 - 8.06 (m, J = 8.06 Hz, 2H), 7.68 (br. s., 2H), 7.59 (br. s., 3H), 7.46 - 7.54 (m, J = 7.79 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 4H), 2.42 (s, 3H), 1.94 - 2.10 (m, 4H), 1.59 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+ 。
化合物306
Figure 02_image1448
步驟A：5-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1450
添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(28 mg，0.0344 mmol)及碳酸鈉(42 mg，0.396 mmol)至6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，100 mg，0.194 mmol)及(4-(甲基磺醯基)苯基)硼酸(78 mg，0.386 mmol)配於二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(5 mL/1 mL)之溶液內。反應混合物繼而於氮氛圍內予以回流過夜。過濾反應混合物以及於真空下濃縮。殘餘物係用管柱層析法(甲醇：二氯甲烷=1/20)純化以提供如白色固體之5-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60 mg，52.6%產量)。LC-MS: m/z 593.3 (M+H)+ 。
步驟B：化合物306：5-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image282
5-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60 mg，0.1 mmol)配於CF3 COOH(2 mL)之混合物加熱至60℃歷時3h。混合物冷卻至室溫以及於真空下濃縮以移去溶劑。生成的殘餘物係用飽和含水碳酸氫鈉清洗以提供5-甲基-6-(4-(甲基磺醯基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.05 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.44 - 7.69 (m, 7H), 3.70 (br. s., 2H), 3.33 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.58 (d, J = 12.09 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.73 - 1.97 (m, 3H)。LC-MS: m/z 463.2 (M+H)+ 。
化合物307
Figure 02_image1453
步驟A：6-(4-胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1455
6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，100 mg，0.19 mmol)、4-胺基苯基硼酸氫氯酸鹽(hydrochloric salt)(60 mg，0.58 mmol)、PdCl2 (dppf) (8.4 mg，0.02 mmol)及Na2 CO3 (55 mg，0.78 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/水(10 mL/1 mL)之懸浮液係於N2 氛圍內攪拌及加熱至85℃歷時16 h。反應繼而冷卻至RT且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液。殘餘物係用急速管柱層析法、以PE/EA(4/1)予以溶析來純化，以得到如白色固體之所欲的產物(30 mg，29%產量)。LC-MS: m/z 530.3 (M+H)+ 。
步驟B：6-(4-胺基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image284
三級丁基 4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(40 mg，0.07 mmol)及HCl配於MeOH(0.5 mol，10 mL，5 mmol)之混合物係於RT下攪拌1 h。濃縮混合物以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.27 (br. s., 1H), 8.12 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.47 (t,J =7.2 Hz, 2H), 7.40 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.93 (t,J =8.4 Hz, 2H), 6.60 (d,J =8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.08 (d,J =4.2 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H)。LC-MS: m/z 400.2 (M+H)+ 。
化合物308
Figure 02_image1458
步驟A：N-(4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image1460
6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，100 mg，0.19 mmol)及4-乙醯胺基苯基硼酸(100 mg，0.58 mmol)、PdCl2 (dppf) (8.4 mg，0.02 mmol)及Na2 CO3 (55 mg，0.78 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/水(10 mL/1 mL)之懸浮液係於N2 氛圍內攪拌及加熱至85℃歷時16 h。反應繼而冷卻至RT且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液殘餘物係用急速管柱層析法、以PE/EA(4/1)予以溶析來純化，以得到如白色固體之所欲的產物(20 mg，18%產量)。LC-MS: m/z 572.3 (M+H)+ 。
步驟B：N-(4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙醯胺
Figure 02_image286
N-(4-(5-甲基-7-側氧基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙醯胺(20 mg，0.03 mmol)及HCl配於MeOH(0.5 mol，10 mL，5 mmol)之混合物係於RT下攪拌1 h小時以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.35 (br. s., 1H), 10.02 (br. s., 1H), 8.12 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.62 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.47 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.40 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.22 (d,J =8.4 Hz, 2H), 3.08 (d,J =4.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H)。LC-MS: m/z 442.3 (M+H)+ 。
化合物309
Figure 02_image1463
步驟A：6-(6-羥基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image288
6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物358，40 mg，0.10 mmol)配於con.鹽酸(10 mL)之混合物係於100℃下攪拌48 h以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.29 (d,J =7.2 Hz, 2H), 7.39 (t,J =8.0 Hz, 3H), 7.26 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.30 (d,J =9.6 Hz, 1H), 3.19 (br. s., 4H), 2.12 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H)。LC-MS: m/z 402.3 (M+H)+ 。
化合物310
Figure 02_image1465
步驟A：3-側氧基-2-(噻唑-4-基)丁酸乙酯
Figure 02_image1467
於-30~ -35℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，2.3 mL，3.5 mmol)至配於THF(10 mL)的2-(噻唑-4-基)乙酸乙酯(500 mg，2.92 mmol)溶液之內。混合物係於-30 ~ -35℃下攪拌30 min，以及逐滴地添加乙酐(360 mg，3.5 mmol)。混合物繼而回溫至室溫且攪拌6h。混合物傾注至飽和NH4 Cl內以及用EA(3*10 mL)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥、過濾以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如棕色油之所欲的3-側氧基-2-(噻唑-4-基)丁酸乙酯(500 mg，80%產量)。
步驟B:化合物310：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image290
配於AcOH(5 mL)之3-側氧基-2-(噻唑-4-基)丁酸酯(200 mg，0.94 mmol)及3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(227 mg，0.94 mmol)混合物係於95℃下攪拌歷時2 h以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 11.52 (br. s., 1 H), 9.17 (d,J =1.88 Hz, 1 H), 8.13 (d,J =6.98 Hz, 2 H), 7.82 (d,J =1.88 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 3.08-3.11 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 1.67 (br. s., 4 H), 1.56-1.61 (m, 2 H)。LC-MS: m/z 392.3 (M+H)+ 。
化合物311
Figure 02_image1470
步驟A：2-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧丁酸乙酯
Figure 02_image1472
於0℃下逐滴地添加2-氯-3-氧丁酸乙酯(442 mg，2.4 mmol)至配於EtOH(10 mL)的哌啶-4-醇(200 mg，2.0 mmol)及TEA(0.3 mL，2.4 mmoL)溶液內。混合物係於40℃下攪拌18 h。使混合物濃縮且藉由急速管柱層析法、以PE/EA(4/1)予以溶析來純化，以得到如黃色固體之所欲的產物(120 mg，26%產量)。LC-MS: m/z 230.2 (M+H)+ 。
步驟B：6-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image292
配於AcOH(5 mL)之3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(116 mg，0.66 mmol)及2-(4-羥基哌啶-1-基)-3-氧丁酸乙酯(120 mg，0.66 mmol)混合物係於100℃下攪拌1 h。移去AcOH之後，添加10%的NaHCO3 以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.16 (br. s., 1H), 8.08 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.42-3.17 (m, 3H), 3.03 (br. s., 4H), 2.68 (br. s., 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 6 H), 1.21 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 408.6 (M+H)+ 。
化合物312
Figure 02_image1475
步驟A：甲基 2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧戊酸酯
Figure 02_image1477
於-78℃下逐滴地添加LDA(2.0 M配於THF，6.6 mL，13.32 mmol)至配於THF(20 mL)的甲基 2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧戊酸酯(2.0 g，11.10 mmol.)溶液內。混合物係於-78℃下攪拌30 min，以及逐滴地添加丙醯氯(1.1 mL，13.32 mmol)。混合物繼而緩慢地回溫至RT且攪拌10 min。混合物緩慢地傾注至飽和aq.NH4 Cl內且用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以得到如黃色油(4.0 g，粗製)之所欲的產物，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 237.2 (M+H)+ 。
步驟B：5-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image294
配於AcOH(10 mL)之3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(1.3 g，4.25 mmol)及甲基 2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧戊酸酯(1.3 eq.)混合物係於100℃下攪拌1 h。移去AcOH之後，添加10%的NaHCO3 以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.84 (br. s., 1H), 7.46-7.33 (m, 10H), 7.22 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (dd,J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.05 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 422.7 (M+H)+ 。
化合物313
Figure 02_image1479
步驟A：2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙腈
Figure 02_image296
5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物340之流程中合成，230 mg，0.52 mmol)、TMSCN(77.4 mg，0.78 mmol)及Cs2 CO3 (338.8 mg，1.04 mmol)配於乙腈(30 mL)的溶液係以回流攪拌歷時8h。反應繼而冷卻至RT且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液以提供如棕色固體之所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.55 (m, 4H), 7.37 (dd,J =6.0 Hz, 7.2 Hz, 3H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.11 (d,J =7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd,J =2.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)。LC-MS: m/z 433.8 (M+H)+ 。
化合物314
Figure 02_image1482
步驟A：6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛
Figure 02_image1484
配於DCM(100 mL)之5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900 mg，2.12 mmol)及PCC(於化合物338之流程中合成，688 mg，3.18 mmol)之混合物係於RT下攪拌過夜。過濾混合物、用DCM清洗，以及於真空下濃縮以得到如黃色固體之所欲的產物(900 mg，100%)。LC-MS: m/z 422.2 (M+H)+ 。
步驟B：(E)-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛肟
Figure 02_image1486
6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛(1.0 g，2.37 mmol)、羥胺鹽酸鹽(1.8 g，26.1 mmol)及氫氧化鈉(104 mg，2.61 mmol)配於EtOH/H2 O(90 ml/10 mL)之溶液於RT下攪拌過夜。於真空下濃縮反應混合物以及藉由急速管柱層析法、以DCM/MeOH(30/1)予以溶析來純化，以得到如黃色固體之所欲的產物(330 mg，32%產量)。LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+ 。
步驟C：6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲腈
Figure 02_image298
於RT下逐滴地添加亞硫醯氯(0.2 mL，3.44 mmol)至配於DCM(10 mL)的(E)-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛肟(150 mg，0.34 mmol)溶液內歷時3 h。用DCM來稀釋反應混合物、用飽和NaHCO3 予以清洗且用DCM(30 mL*3)來萃取。合併之有機層係用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及濃縮以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.51-7.01 (m, 12H), 7.7.01-6.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 1H)。LC-MS: m/z 418.9 (M+H)+ 。
化合物315
Figure 02_image1489
步驟A：6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image300
添加過氧化氫(30%，32.5 mg，0.96 mmol)及氫氧化鈉(1N，38.4 mg，0.96 mmol)至配於MeOH(10 ml)之6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲腈(化合物314，40 mg，0.10 mmol)溶液內。生成的混合物係於40℃下攪拌1h。添加飽和亞硫酸鈉以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.55-7.46 (m, 4H), 7.34-7.02 (m, 8H), 6.86-.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H)。LC-MS: m/z 436.9 (M+H)+ 。
化合物316
Figure 02_image1492
步驟A：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image302
配於AcOH(50 mL)之3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(184 mg，0.76 mmol)及4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.76 mmol，於化合物272之流程中合成)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h以提供標題化合物2。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.99 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 3H), 3.62 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。LC-MS: m/z 458.0 (M+H)+ 。
化合物317
Figure 02_image1494
步驟A：2-(6-硝基吡啶-3-基)-3-氧丁酸甲酯
Figure 02_image1496
添加3-氧丁酸甲酯(3.5 g，30 mmol)及K2 CO3 (5.5 g，40 mmol)至配於DMSO(20 mL)之5-氯-2-硝基吡啶(3.2 g，20 mmol)溶液內。混合物係於110℃下攪拌8h。混合物冷卻至r.t.下且傾注至水(60 mL)內以及用EA(3*50 mL)來萃取。萃取物用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如黃色固體之標題化合物2(470 mg，10%產量)。LC-MS: m/z 239.0 (M+H)+ 。
步驟B：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲基-6-(6-硝基吡啶-3-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1498
配於AcOH(8 mL)之中間物2(470 mg，2.0 mmol)及4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(521 mg，2.0 mmol，於化合物272之流程中合成)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h。繼而使混合物冷卻至r.t.、濃縮，且用飽和NaHCO3 溶液予以中和直到pH=7。濾出沈澱物且用EA(3*2 mL)清洗以提供如黃色固體之標題化合物3(400 mg，45%產量)。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.17 (s, 1H), 8.63 - 8.73 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.55 (m, 3H), 3.61 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。LC-MS: m/z 452.9 (M+H)+ 。
步驟C：6-(6-胺基吡啶-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1500
添加Pd/C(10 mg)至配於MeOH(8 mL)之中間物3(390 mg，0.09 mmol)溶液內。混合物繼而於H2 氛圍內在r.t.下攪拌過夜。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法(DCM/MeOH 20:1)予以純化以提供如黃色固體之標題化合物4(270 mg，74%產量)。LC-MS: m/z 422.9 (M+H)+ 。
步驟D：3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image304
添加2-氯乙醛(40%配於水，0.3 mL)及NaHCO3 (161 mg，1.9 mmol)至配於EtOH(5 mL)之中間物4(270 mg，0.6 mmol)溶液內。混合物予以回流歷時2h。使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於DCM(10 mL)內、用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物5。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.38 (br. s., 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 3.64 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。LC-MS: m/z 446.9 (M+H)+ 。
化合物318
Figure 02_image1502
步驟A：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image090
配於AcOH(2 mL)之甲基 3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.8 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(200 mg，0.85 mmol)之懸浮液係於N2 保護下予以回流歷時30 min。使混合物冷卻至RT、濃縮，且用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和以調整至pH=7。藉由過濾來收集沈澱物、用石油醚來清洗，以及予以乾燥以得到如黃色固體之所欲的產物(50 mg，62%產量)。LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+
步驟B：4,5-二甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image306
於周圍溫度下逐滴地添加MeI(22 mg，0.16 mmol)至5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(34 mg，0.08 mmol)及Cs2 CO3 (26 mg，0.08 mmol)配於DMF(2 ml)的溶液內。混合物係於周圍溫度下攪拌4 h。使混合物冷卻至RT、用飽和碳酸氫鈉溶液予以清洗，且用DCM(3*30 mL)來萃取。合併之有機層係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮以獲得所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.95 (dd,J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd,J = 4.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 5H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。LC-MS: m/z 443.3 (M+H)+ 。
化合物319
Figure 02_image1504
步驟A：4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure 02_image1506
於-30~ -35℃下逐滴地添加LDA(1.5 M配於THF，39.8mL，59.7mmol)至配於THF(300mL)的2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(10 g，49.7mmol)溶液內。混合物係於-30 ~ -35℃下攪拌30 min以及逐滴地添加2-(苯甲基氧基)乙醯氯(9.15g，49.7mol)。混合物繼而於r.t.下攪拌6h。混合物緩慢地傾注至飽和NH4 Cl內且用EA(50 mL x 3)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以得到如棕色油之所欲的4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(13.6 g，80%產量)。LC-MS: m/z 350.2 (M+H)+ 。
步驟B：5-((苯甲基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1508
4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(8.6g，0.024mol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.64g，0.024mol)之混合物溶解於AcOH(300ml)內。使混合物加溫達95℃歷時4h。冷卻至室溫之後，藉由過濾來收集沈澱物、用EtOAc來清洗，以及於真空下乾燥以得到提供如黃色固體之5-((苯甲基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，78%產量)。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+ 。
步驟C：化合物319：5-((苯甲基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image308
於0℃下添加BCl3 (25ml，25mmol，1.0M配於DCM)至配於DCM(100ml)之5-((苯甲基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，18.7mmol) 溶液內。生成的混合物係於0℃下攪拌4小時。以MeOH來驟冷反應且濃縮。殘餘物與碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯一起攪拌30min以提供5-(羥基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.65 (br. s., 1H), 8.96 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.03, 8.06 Hz, 1H), 7.36 - 7.51 (m, 9H), 5.64 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 445.8 (M+H)+ 。
化合物320
Figure 02_image1511
步驟A：5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1513
於0℃下逐滴地添加SOCl2 (670mg，5.631mmol)至配於DCM(3ml)之5-(羥基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物319，500mg，1.126mmol，)之懸浮液內。生成的混合物繼而於室溫下攪拌過夜。過濾懸浮液、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥。殘餘物係用prep-TLC(DCM:MeOH=20:1)予以純化以得到5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物320：5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image310
添加1H-吡唑(30mg，0.433mmol)、K2 CO3 (60mg. 0.433mmol)及KI (5mg，0.03mmol)至配於DMF(10mL)之5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.22mmol)溶液內。混合物係於80℃下攪拌2h以提供5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 12.45 (br. s., 1H), 8.93 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.56 (dd, J = 4.03, 8.33 Hz, 1H), 7.26 - 7.52 (m, 10H), 6.15 (s, 1H), 5.22 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 494.8 (M+H)+ 。
化合物321
Figure 02_image1515
步驟A：2-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙腈
Figure 02_image1517
添加K2 CO3 (600mg. 4.33mmol)及NaCN(100mg，22 mmol)至配於CH3 CN(10mL)之5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物320之流程中合成，1g，22mmol)溶液內。混合物係於r.t.下攪拌2h。反應混合物傾注至水內且用乙酸乙酯來萃取。有機層係於無水硫酸鎂上乾燥以及於真空下濃縮至乾燥。殘餘物係用矽膠層析法(甲醇：二氯甲烷=1:10)予以純化以提供2-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙腈(600mg，61%產量)。LC-MS: m/z 454.2 (M+H)+ 。
步驟B：化合物321：5-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image312
添加K2 CO3 (60mg. 0.433mmol)及甲醯肼(formohydrazide)(225mg，3.75mmol)至配於1-丁醇(10mL)之2-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙腈(170mg，0.375mmol)溶液內。混合物係經微波輻射在160℃攪拌2h以提供5-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 9.20 (br. s., 1H), 9.03 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 2H), 7.95 - 8.10 (m, 2H), 7.56 (br. s., 3H), 7.25 - 7.51 (m, 9H), 4.17 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 495.8 (M+H)+ 。
化合物322
Figure 02_image1520
步驟E：化合物322：3-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮
Figure 02_image314
於0℃下以一份一份的方式(in portionse)添加NaH(60%分散於礦油，143 mg，3.56 mmol)至配於DMF(6 mL)之乙內醯脲(324 mg，3.24 mmol)混合物內。添加之後，混合物係於0℃下攪拌30 min。繼而添加5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150 mg，0.324 mmol，於化合物278之流程中合成)至混合物內。使反應混合物回溫至80℃且攪拌過夜。用鹽水來驟冷反應且與EA混合以提供標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, TFA) δ : 9.37 (d,J =8.06 Hz, 1 H), 9.29 (d,J =5.37 Hz, 1 H), 8.61 (br. s., 2 H), 8.20 - 8.42 (m, 2 H), 7.47 - 7.66 (m, 7 H), 7.13-7.35 (m, 3 H), 5.00 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 1 H), 3.22 (br. s., 2 H)。LC-MS: m/z 527.0 (M+H)+ 。
化合物323
Figure 02_image1523
步驟A：3-(4-甲氧基苯甲基)咪唑啶-2,4-二酮
Figure 02_image1525
於0℃下以一份一份的方式添加NaH(60%分散於礦油，240 mg，6 mmol)至配於DMF(10 mL)之咪唑啶-2,4-二酮(500 mg，5 mmol)的溶液內。添加之後，混合物係於0℃下攪拌40 min。繼而逐滴地添加PMBBr(1.0 g，5mmol)。生成的混合物係回溫至80℃且攪拌過夜。用鹽水(30 mL)來驟冷反應。濾出懸浮液。用鹽水及EA清洗濾餅，然後於真空中乾燥以得到如白色固體之標題化合物(430 mg)。LC-MS: m/z 221.1 (M+H)+ 。
步驟B：3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮
Figure 02_image1527
於0℃下以一份一份的方式添加NaH(60%分散於礦油，27 mg，0.674 mmol)至配於DMF(6 mL)之乙內醯脲(124 mg，0.562 mmol)混合物內。添加之後，混合物於0℃下攪拌30 min。繼而添加5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130 mg，0.281 mmol，於化合物278之流程中合成)至混合物內。使反應混合物回溫至80℃且攪拌過夜。用鹽水來驟冷反應然後與EA混合。濾出混合物。濾餅係用prep HPLC予以純化以得到如黃色固體之標題化合物(100 mg)。LC-MS: m/z 647.0 (M+H)+ 。
步驟C：化合物323：1-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮
Figure 02_image316
3-(4-甲氧基苯甲基)-1-((7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑啶-2,4-二酮及CF3 SO3 H(0.5 mL)配於TFA(2 mL)的混合物予以加熱回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫、用aq. NaHCO3 驟冷達pH=7-8以提供標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, TFA) δ : 9.34 (d,J =8.33 Hz, 1 H), 9.25 (d,J =5.10 Hz, 1 H), 8.49 - 8.64 (m, 2 H), 8.34 (d,J =8.06 Hz, 1 H), 8.24 (dd,J =8.06, 5.64 Hz, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 6 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.43 (d,J =6.72 Hz, 2 H), 4.88 (br. s., 2 H), 4.27 (br. s., 2 H)。LC-MS: m/z 527.0 (M+H)+ 。
化合物324
Figure 02_image1530
步驟A：化合物324：5-((2-側氧基咪唑啶-1-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image318
5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100 mg，0.216 mmol，於化合物278之流程中合成)、咪唑啶-2-酮(93 mg，1.08 mmol)及K2 CO3 (136 mg，0.259 mmol)配於DMF(3 mL)之混合物予以加熱至80℃且攪拌過夜。用鹽水來驟冷反應混合物然後與EA混合以得到標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 8.88 (br. s., 1 H), 8.36 (d,J =7.52 Hz, 1 H), 8.00 (d,J =8.06 Hz, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.78 (d,J =8.33 Hz, 1 H), 6.95 - 7.68 (m, 11 H), 6.19 (br. s., 1 H), 4.09 - 4.33 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.21 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 513.0 (M+H)+ 。
化合物325
Figure 02_image1532
步驟A：3-(3-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image320
添加甲胺鹽酸鹽(16 mg，0.2 mmol)、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91 mg，0.2 mmol)及N, N-二異丙基乙胺(65 mg，0.5 mmol)至配於DMF(5 mL)之7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(於化合物329之流程中合成，100 mg，0.2 mmol)之溶液內。混合物係於r.t.下攪拌30 min。用H2 O(15 mL)來稀釋混合物且用DCM(3*15 mL)來萃取。萃取物係用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物2。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 13.00 (br. s., 1H), 8.92 - 9.12 (m, 1H), 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 5H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 2.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+ 。
化合物326
Figure 02_image1534
步驟C：6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure 02_image1536
2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(18 g，42 mmol，化合物275)、DMAP(1 g)及PCl5 (80 mg)配於POCl3 (180 mL)之溶液係於100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑。使殘餘物冷卻至0℃。添加MeOH(60mL)來驟冷反應。生成的混合物係用DCM(450 ml)來稀釋、用飽和NaHCO3 (150 ml)及鹽水(100 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及濃縮以得到6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(13 g)之粗產物，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+ 。
步驟D：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure 02_image1538
逐滴地添加甲氧化鈉(14.9 mL，5.0 M配於甲醇)至0℃下冷卻的配於DCM/MeOH(200 mL，1:1)之6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(13.0 g，粗製，27.8 mmol)溶液內。繼而於0℃下攪拌混合物1小時。添加飽和NH4 Cl(150 mL)來驟冷反應。生成的混合物用DCM(500 mL)予以萃取、用鹽水(150 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由急速管柱(DCM/MeOH= 40:1)予以純化以得到如淺黃色固體之6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(9.0 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 8.13 - 8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 7H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 4.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+ 。
步驟E：N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)環丙甲醯胺
Figure 02_image322
6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(100 mg，0.216 mmol)、環丙甲醯胺(55.2 mg，0.65 mmol)、乙酸鈀(II)(9.7 mg，0.04 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(37.5 mg，0.06 mmol)及碳酸鈉(140.8 mg，0.43 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之混合物係於N2 內於100℃下攪拌歷時12h以提供所欲產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 9.41-9.31 (m, 2H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.47-8.32 (m, 1H), 7.80-7.38 (m, 14H), 1.15-1.32 (m., 5H)。LC-MS: m/z 498.2 (M+H)+ 。
化合物327
Figure 02_image1540
步驟A：N-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)丙醯胺
Figure 02_image324
6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(於化合物326之流程中合成，100 mg，0.216 mmol)、丙醯胺(47.4 mg，0.65 mmol)、乙酸鈀(II)(9.7 mg，0.04 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(37.5 mg，0.06 mmol)及碳酸鈉(140.8 mg，0.43 mmol)配於1, 4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 mL)之混合物係於N2 內以100℃攪拌12 h以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.92 (br. s., 1H), 10.08 (s, 1H), 8.94 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.40 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.08 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd,J =1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd,J =4.4 Hz, 4.0 Hz, 4H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 6H), 2.28 (dd,J =7.6 Hz, 7.2 Hz, 2H), 0.94 (t,J =7.6 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 486.8 (M+H)+ 。
化合物328
Figure 02_image1543
步驟A：N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image326
添加(1H-吡唑-3-基)甲胺(23 mg，0.2 mmol)、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91 mg，0.2 mmol)及N, N-二異丙基乙胺(65 mg，0.5 mmol)至配於DMF(5 mL)之7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸(於化合物329之流程中合成，100 mg，0.2 mmol)溶液內。混合物係於r.t.下攪拌30 min。混合物係用H2 O(15 mL)來稀釋且用DCM(3*15 mL)來萃取。萃取物係用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物2。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.51 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.54 - 8.94 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.94 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.66 (m, 6H), 7.11 - 7.40 (m, 7H), 5.85 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 2H)。LC-MS: m/z 538.3 (M+H)+ 。
化合物329
Figure 02_image1545
步驟A：4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure 02_image1547
於-78℃下逐滴地添加LDA(2.0 mol/L配於THF，29.8 mL)及HMPA(1.8 g，9.9 mmol)至配於THF(60 mL)之2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(10.0 g，49.7 mmol)的溶液內。添加之後，於-78℃下攪拌混合物歷時0.5 h。混合物繼而冷卻至-78℃。緩慢地添加配於乾THF(10 mL)之2-(苯甲基氧基)乙醯氯(11.0 g，59.6 mmol)且於r.t.攪拌過夜。反應混合物係用EA(60 mL)來稀釋、用NH4 Cl溶液來驟冷、用EA(3*60 mL)來萃取。合併之有機相係用水及鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥、過濾，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(EtOAc/PE=1/4)上純化以提供標題化合物2(8.6 g，48%產量)。LC-MS: m/z 350.1 (M+H)+ 。
步驟B：5-((苯甲基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1549
配於AcOH(100 mL)之4-(苯甲基氧基)-3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(8.6 g，24.6 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.8 g，24.6 mol)之混合物於100℃下攪拌歷時4h。冷卻至室溫後，過濾沈澱物、用EA(3* 10 mL)來清洗，且於真空下乾燥以提供如黃色固體之標題化合物3(10.0 g，78%產量)。LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+ 。
步驟C：5-(羥基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1551
於0℃下添加BCl3 (1.0 mol/L配於DCM，25 mL)至配於DCM(100 mL)的中間物3(10.0 g，18.7 mmol)溶液內。生成的混合物係於0℃攪拌4h。用MeOH來驟冷反應且予以蒸發。殘餘物係以10% NaHCO3 (10 mL)水溶液及EA(10 mL)攪拌歷時30 min。濾出沈澱物、用EA(3*2 mL)清洗且於真空下乾燥以提供標題化合物4(8.0 g，96%產量)。LC-MS: m/z 445.1 (M+H)+ 。
步驟D：7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛
Figure 02_image1553
添加MnO2 (8.7 g，100 mmol)至配於1,2-二氯乙烷(50 mL)之中間物4(4.4 g，10 mmol)溶液內。混合物予以回流歷時2天。使反應冷卻至r.t.且經由矽藻土予以過濾。於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如棕色固體之標題化合物5(1.5 g，34%產量)。LC-MS: m/z 443.1 (M+H)+ 。
步驟E：7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-羧酸
Figure 02_image1555
於0℃下添加亞氯酸鈉(203 mg配於1 mL H2 O，2.3 mmol)至配於DMSO/H2 O(5 mL/5 mL)之中間物5(415 mg，0.9 mmol)及NaH2 PO4 (702 mg，4.5 mmol)溶液內。添加之後，混合物係於r.t.下攪拌1h且傾注至H2 O(10 mL)內。濾出沈澱物、用MeOH(3*1 mL)清洗且於真空下乾燥以提供如棕色固體之標題化合物6(300 mg，73%)。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+
步驟F：N-(2-羥基乙基)-7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醯胺
Figure 02_image328
添加2-胺基乙醇(22 mg，0.4 mmol)、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(137 mg，0.4 mmol)及N, N-二異丙基乙胺(97 mg，0.8 mmol)至配於DMF(5 mL)之中間物6(140 mg，0.3 mmol)溶液內。混合物係於r.t.下攪拌30 min。用H2 O(15 mL)來稀釋混合物且用DCM(3*15 mL)來萃取。萃取物用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物7。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.81 (br. s., 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.75 - 7.94 (m, 3H), 7.44 - 7.57 (m, 5H), 7.35 (br. s., 3H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+ 。
化合物330
Figure 02_image1558
步驟E：化合物330：6-(4-胺基喹唑啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 6-(4-aminoquinazolin-6-yl)-5-methyl-2,3-diphenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one
Figure 02_image330
中間物5(170mg，0.41mmol，於化合物245之流程中合成)及甲醯胺(5mL)之混合物係以微波輻射於180℃下攪拌2h。於真空下濃縮混合物以提供標題化合物6。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.40 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.90 - 7.63 (m, 4 H), 7.53 - 7.24 (m, 11 H), 2.23 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 445.1 (M+H)+ 。
化合物331
Figure 02_image1561
步驟A：2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸甲酯
Figure 02_image1563
於0℃下緩慢地添加conc. H2 SO4 (1.0 mL)至配於甲醇(20 mL)之2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸(1.0 g，5.31 mmol)內，且混合物回流過夜。於真空下濃縮反應混合物，且使殘餘物溶解於EA內。有機溶液係用飽和含水NaHCO3 及鹽水清洗、於Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法，以PE/EA =4/1來溶析予以純化，以獲得如黃色油之所欲產物(0.47 g，43%產量)。LC-MS: m/z 203.2 (M+H)+ 。
步驟B：甲基 3-側氧基-2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)丁酸酯
Figure 02_image1565
於-40℃下逐滴地添加LDA(2.0 M配於THF，1.4 mL，2.90 mmol)至配於THF(20 mL)的甲基甲基2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)乙酸酯(0.45 g，2.23 mmol)溶液內。混合物係於-78℃下攪拌30 min以及逐滴地添加乙醯氯(0.17 mL，2.33 mmolo)。混合物繼而緩慢回溫至RT且攪拌10h。混合物緩慢地傾注至飽和aq.NH4 Cl內且用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮以得到如黃色油之所欲的產物(0.40 g，88%產量)。LC-MS: m/z 245.2 (M+H)+ 。
步驟C：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image332
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(100 mg，0.42 mmol)及甲基甲基3-側氧基-2-(喹
Figure 106129811-12-02
啉-6-基)丁酸酯(135 mg，0.55 mmol)配於AcOH(5 mL)之混合物係於100℃下攪拌1 h。移去AcOH之後，添加10%的NaHCO3 以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.05 (br. s., 1H), 8.95 (dd,J = 1.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 8.12 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd,J = 1.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd,J = 3.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 8H), 2.26 (s, 3H)。LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+ 。
化合物332
Figure 02_image1568
步驟D：N,N-二甲基-2-(4-(5-甲基-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙醯胺
Figure 02_image334
添加2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(34 mg，0.2 mmol)及K2 CO3 (56 mg，0.4 mmol)至配於DMF(5 mL)之中間物4(80 mg，0.2 mmol，化合物237)溶液內。混合物係於60℃下攪拌3h。混合物傾注至H2 O(15 mL)內且用DCM(3*10 mL)來萃取。合併之萃取物用鹽水清洗且於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物5。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.88 (br. s., 1H), 7.39 - 7.49 (m, 5H), 7.28 - 7.38 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。LC-MS: m/z 480.0 (M+H)+ 。
化合物333
Figure 02_image1571
步驟A：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure 02_image1573
於-10℃緩慢地添加亞硫醯氯(4.0 mL，55.1 mmol)至配於MeOH(20 mL)之2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.0 g，5.98 mmol)內，以及混合物係於RT下攪拌過夜。於真空下濃縮反應混合物，且使殘餘物溶解於DCM內。溶液係用飽和含水NaHCO3 及鹽水清洗、於Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法，以PE/ EA =4/1予以溶析來純化，以獲得如黃色油之所欲產物(1.0 g，92%產量)。LC-MS: m/z 182.2 (M+H)+ 。
步驟B：甲基 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧丁酸酯
Figure 02_image1575
於-78℃下逐滴地添加LDA(2.0 M配於THF，1.8 mL，3.58 mmol)至配於THF(20 mL)的2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.5 g，2.76 mmol)溶液內。混合物係於-78℃下攪拌30 min以及逐滴地添加乙醯氯(0.2 mL，3.31 mmol)。混合物繼而緩慢回溫至RT且攪拌10 min。混合物緩慢地傾注至飽和aq.NH4 Cl內且用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機相用鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮以得到如黃色油之所欲的產物(0.76 g，粗製)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 224.2 (M+H)+ 。
步驟C：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image336
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(150 mg，1.06 mmol)及甲基 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧丁酸酯(309 mg，1.38 mmol)配於AcOH(5 mL)之混合物係於100℃下攪拌1 h。於減壓下移去AcOH之後，添加10%的NaHCO3 以提供所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.01 (br. s., 1H), 8.13 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 5H), 7.33 (dd,J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 5H), 6.91 (dd,J = 0.4 Hz, 0.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。LC-MS: m/z 409.4 (M+H)+ 。
化合物334
Figure 02_image1578
步驟A：2-(苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯
Figure 02_image1580
添加一滴濃H2 SO4 至配於MeOH(40 mL)之2-(苯并呋喃-5-基)乙酸(350 mg，2 mmol)溶液內。混合物予以回流歷時3h。混合物繼而冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(30 mL)內、用10% NaHCO3 水溶液及鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供如無色油之中間物2(340 mg，90%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 191.0 (M+H)+ 。
步驟B：2-(苯并呋喃-5-基)-3-氧丁酸甲酯
Figure 02_image1582
於-40℃下逐滴地添加LDA(2 mol/L配於THF，1.1 mL)至配於THF(20 mL)之中間物2(340 mg，1.8 mmol)的溶液內。混合物於-40℃下攪拌30 min之後，逐滴地添加乙醯氯(173 mg，2.2 mmol)。混合物繼而於r.t.攪拌3h。混合物係用EA(20 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供如黃色油之粗製中間物3(250 mg，60%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 233.0 (M+H)+ 。
步驟C：6-(苯并呋喃-5-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image338
中間物3(110 mg，0.47 mmol)及3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(120 mg，0.51 mmol)配於AcOH(10 mL)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h。混合物繼而冷卻至r.t.以提供所欲的產物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.94 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.31 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)。LC-MS: m/z 418.0 (M+H)+ 。
化合物335
Figure 02_image1584
步驟A：2-(3-溴-4-硝基苯基)-3-氧丁酸乙酯
Figure 02_image1586
2-溴-4-氟-1-硝基苯(6.6 g，30 mmol)、3-氧丁酸乙酯(7.8 g，60 mmol)及K2 CO3 (12.46 g，90 mmol)配於DMSO(50mL)係於60℃下攪拌歷時16h。用1M HCl使混合物酸化達PH=7且用EA(50mL*3)來萃取。使有機層乾燥及濃縮以提供粗產物，其係用矽膠層析法(PE/EA=3/1)予以純化以得到如黃色固體之所欲的產物(7.6 g，77%產量)。LC-MS: m/z 331.2 (M+H)+ 。
步驟B：6-(3-溴-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1588
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(4.6 g，19.6 mmol)及2-(3-溴-4-硝基苯基)-3-氧丁酸乙酯(7.2 g，21.8 mmol)配於AcOH(20 mL)之懸浮液係於N2 保護下予以回流歷時30 min。使混合物冷卻至RT、濃縮且用飽和碳酸氫鈉溶液予以中和以調整至pH=7。藉由過濾來收集沈澱物、用石油醚來清洗以及予以乾燥以得到如黃色固體之所欲的產物(9.0 g，92%產量)。LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+ 。
步驟C：5-甲基-6-(4-硝基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1590
6-(3-溴-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.0 g，6.0 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(1.18 g，12.0 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (42 mg，0.6 mmol)、CuI(228 mg，1.2 mmol)及TEA(15 mL，18.0 mmol)配於THF(50 ml)之懸浮液係於N2 氛圍內加熱至50℃歷時6 h。混合物冷卻至RT、用水來稀釋，且用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機層係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱、以DCM/MeOH(40/1)來溶析予以純化，以獲得如黃色固體之所欲的產物(2.3 g，74%產量)。LC-MS: m/z 519.2 (M+H)+ 。
步驟D：6-(4-胺基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1592
添加sat.氯化銨水溶液(20 mL)及鋅粉(2.88 g，44.4 mmol)至配於DMF/MeOH(20 mL/30 mL)之5-甲基-6-(4-硝基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(2.3 g，4.4 mmol)懸浮液。生成的混合物係於RT攪拌過夜。反應混合物予以過濾及濃縮。殘餘物係藉由急速管柱層析法、以DCM/MeOH(20/1)予以溶析來純化，以得到如黃色固體之所欲的產物(600 mg，28%產量)。LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+ 。
步驟E：5-甲基-6-(4-硝基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1594
於0℃下添加con.鹽酸(0.2 mL，2.4 mmol)至配於乙腈/水(1.4 mL/0.7 mL)的6-(4-胺基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120 mg，0.24 mmol)懸浮液內。繼而緩慢地引入配於水(2 mL)之亞硝酸鈉(25 mg，0.37 mmol)溶液同時使溫度保持在低於0℃。添加之後，於0℃下攪拌生成的混合物歷時30 mins。繼而於0℃下緩慢地添加混合物至哌啶(137 mg，1.62 mmol)及碳酸鉀(260 mg，1.88 mmol)配於乙腈/水(2 mL/1 mL)之攪拌溶液內。允許生成的混合物加溫達RT歷時1 h。用水來驟冷反應，用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機層係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱、以DCM/MeOH(20/1)來溶析予以純化，以獲得如黃色固體之所欲的產物(140 mg，99%產量)。LC-MS: m/z 585.3 (M+H)+ 。
步驟F：6-(3-乙炔基-4-(哌啶-1-基二氮烯基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1596
添加碳酸鉀(117 mg，0.85 mmol)及氫氧化鉀(50 mg，0.09 mmol)至配於THF/MeOH(0.85 ml/0.17 mL)之5-甲基-6-(4-硝基-3-((三甲基矽基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50 mg，0.08 mmol)混合物內。混合物繼而於RT攪拌2 h，反應混合物係用水來稀釋、用EA(30 mL*3)來萃取。合併之有機層係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠管柱、以DCM/MeOH(25/1)來溶析予以純化，以獲得如黃色固體之所欲的產物(30 mg，50%產量)。LC-MS: m/z 513.2 (M+H)+ 。
步驟G：6-(
Figure 106129811-12-04
啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮 (6-(cinnolin-6-yl)-5-methyl-2,3-diphenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-one)
Figure 02_image340
配於1,2-二氯苯(2 mL)之6-(3-乙炔基-4-(哌啶-1-基二氮烯基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(30 mg，0.006 mmol)混合物係以200℃加熱歷時16 h以獲得所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.05 (br. s., 1H), 9.38 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (dd,J = 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.31 (m, 10H), 2.27 (s, 3H)。LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+ 。
化合物336
Figure 02_image1599
步驟A：5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1601
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(3g，12.8mmol，1eq.)及3-氧丁酸甲酯(2.96g，25.5mmol)配於AcOH(20 mL)之混合物係於120℃下攪拌歷時4h。混合物繼而冷卻至r.t.及過濾以提供粗製固體，其係用EA來清洗以提供所欲的產物5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.5g) LC-MS: m/z 302.1 (M+H)+ 。
步驟B：5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1603
添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(2.3g，13.9mmol)至5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.5g，11.6 mmol)、Cs2 CO3 (7.58g，23.2mmol)配於DMF(50mL)之混合物。反應係於r.t.下攪拌16h。用H2 O(30 mL)來稀釋混合物且用DCM(10mL*3)來萃取。有機層係於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮至乾。生成的固體係藉由矽膠層析法(PE/EA=10:1)予以純化以得到所欲的產物(3.19g)。LC-MS: m/z 432.3 (M+H)+ 。
步驟C：6-溴-5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1605
逐滴地添加配於DCM(5mL)之NBS(1.4g，7.9mmol)至配於DCM(50 mL)及TEA(1.45g，14.58mmol)之5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(3.1g，7.2 mmol)。生成的混合物係於周圍溫度下攪拌3小時且用水清洗。用DCM(20 mL)來萃取水相。合併之有機層係用鹽水(20 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析法(PE/EA=10/1)予以純化以得到6-溴-5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(3g，82%產量)。LC-MS: m/z 510.1 (M+H)+ 。
步驟D：5-甲基-2,3-二苯基-6-(1,4-二
Figure 106129811-12-02
螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1607
添加1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(57 mg，0.078 mmol)及碳酸鈉(166 mg，1.57 mmol)至6-溴-5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(400 mg，0.786 mmol)及1,4-二
Figure 106129811-12-02
螺[4.5]癸-7-烯-8-基硼酸(251 mg，0.943 mmol)配於二
Figure 106129811-12-02
烷/H2 O(26 mL/9 mL)之溶液內。反應混合物繼而於氮氛圍內予以回流過夜。過濾反應混合物以及於真空下濃縮。殘餘物係用管柱層析法(PE/EA=1/20)予以純化以提供如白色固體之5-甲基-2,3-二苯基-6-(1,4-二
Figure 106129811-12-02
螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(100 mg，22.3%產量)。LC-MS: m/z 570.2 (M+H)+ 。
步驟E：化合物336：5-甲基-6-(4-側氧基環己-1-烯-1-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image342
配於HCl/二
Figure 106129811-12-02
烷(1.5 mL，4M)之5-甲基-2,3-二苯基-6-(1,4-二
Figure 106129811-12-02
螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮100 mg，0.176 mmol)混合物係於r.t.下攪拌1h。於真空下濃縮混合物至乾燥。形成的殘餘物溶解於4N HCl及THF(10mL)內且於r.t.下攪拌1h以提供5-甲基-6-(4-側氧基環己-1-烯-1-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.81 (br. s., 1H), 7.39 - 7.48 (m, 5H), 7.28 - 7.35 (m, 5H), 5.65 - 5.74 (m, 1H), 3.02 (br. s., 2H), 2.53 - 2.70 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。LC-MS: m/z 396.1 (M+H)+ 。
化合物337
Figure 02_image1609
步驟A：6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image344
添加NaBH4 (2.3mg，0.06mmol)至配於MeOH(10mL)之5-甲基-6-(4-側氧基環己-1-烯-1-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物336之流程中合成，20mg，0.05mmol)溶液。反應混合物係於r.t.下攪拌1h。混合物傾注至水內以及用EA(10mL x 3)來萃取。合併之有機相係用鹽水清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮以提供6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 11.71 (br. s., 1H), 7.37 - 7.46 (m, 5H), 7.24 - 7.35 (m, 6H), 5.48 (br. s., 1H), 4.69 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 2.29 - 2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 4H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.68 (m, 1H)。LC-MS: m/z 398.2 (M+H)+ 。
化合物338及化合物339
Figure 02_image1611
步驟D：5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image988
用漏斗添加SOCl2 (120mL)至配於DCM(500mL)之5-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(88g，0.208mol，化合物221)之懸浮液。混合物係於室溫下攪拌1小時。過濾沈澱物、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到如灰白色固體之5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(110g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟E：化合物338及化合物339：5-((1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮及5-((2H-四唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image346
Figure 02_image348
5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，0.453 mmol)、1H-四氮呃(63.4 mg，0.905 mmol)，及TEA(229 mg，2.263 mmol)配於DMF(5 mL)之混合物係於40℃下攪拌過夜。於減壓下濃縮混合物以提供5-((1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮及5-((2H-四唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
化合物338：5-((1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 8.97 (br. s., 1 H), 7.19-7.44 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 5 H) 6.85 - 7.07 (m, 5 H), 6.36-6.82 (m, 1 H), 5.74 - 5.93 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 476.1 (M+H)+ 。
化合物339：5-((2H-四唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
1 H NMR (400 MHz, TFA) δ : 9.32 (br. s., 1 H), 7.61 (br. s., 6 H), 7.51 (br. s., 2 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 7.25 (br. s., 2 H), 5.99 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s., 3 H)。LC-MS: m/z 476.0 (M+H)+ 。
化合物340
Figure 02_image1615
步驟F：(S)-三級丁基 (1-(((-6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺甲酸酯
Figure 02_image1617
添加(S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(117 mg，0.54 mmol)、O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(258 mg，0.68 mmol)及N, N-二異丙基乙胺(116 mg，0.9 mmol)至配於DMF(8 mL)之中間物6(化合物222，200 mg，0.45 mmol)溶液。混合物係於r.t.下攪拌過夜。用H2 O(30 ml)來稀釋混合物且用DCM(3*30 mL)來萃取。萃取物係用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係藉由prep-TLC(DCM/MeOH=20:1)予以純化以提供如白色固體之標題化合物7(230 mg，82%產量)。LC-MS: m/z 622.2 (M+H)+ 。
步驟G：(S)-2-胺基-N-((6-(4-甲氧基苯基)-7-側氧基-2,3-二苯基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基丁醯胺
Figure 02_image350
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(8 mL)之4M HCl的中間物7(180 mg，0.29 mmol)溶液係於0℃ r.t.下攪拌歷時1h然後於r.t.歷時3h。於真空移去溶劑及其他揮發物。使殘餘物溶解於MeOH(10 mL)內以及用NaHCO3 (2mol/L，10 mL)來處理以提供標題化合物8。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.45 (br. s., 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.31 (br. s., 3H), 7.18 - 7.27 (m, 4H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS: m/z 522.2 (M+H)+ 。
化合物341
Figure 02_image1619
步驟A：5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image1391
配於三氯一氧化磷(100 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-5-羥基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物279之流程中合成，47.0 g，104 mmol)溶液係以回流攪拌歷時16 hrs。於真空下移去溶劑。緩慢地添加殘餘物至0℃冷卻的甲醇(100 mL)。藉由過濾來收集沈澱物、用甲醇清洗，且於減壓下乾燥以得到如黃色固體之5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 1.70 (d,J =4.57 Hz, 4 H) 2.20 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 4 H) 5.87 (br. s., 1 H) 7.10 (d,J =8.60 Hz, 2 H) 7.36 - 7.56 (m, 5 H) 7.82 (d,J =7.25 Hz, 2 H)。LC-MS: m/z 450.2 (M+H)+ 。
步驟B：5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure 02_image1393
於0℃下逐滴地添加甲氧化鈉(30%配於甲醇，80 g)至配於二氯甲烷(400 ml)之5,7-二氯-3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40 g，88 mmol)的溶液內。生成的混合物係於0℃下攪拌10 min。藉由添加冰水(100 mL)來驟冷反應且用二氯甲烷(200 mL)來萃取三次。合併的有機層係用鹽水(200 ml)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥，以及於真空下濃縮。使殘餘物懸浮於MeOH(50 mL)內。藉由過濾來收集沈澱物、用MeOH予以清洗，且於減壓下乾燥以得到如黃色固體之5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(36 g)。
1 H NMR (DMSO-d6 ): δ 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 7.14 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS: m/z 446.1 (M+H)+ 。
步驟C：N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺
Figure 02_image1621
5-氯-3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200 mg，0.45 mmol)、異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺(113.4 mg，1.35 mmol)，及二乙酸鈀(10.1 mg，0.045 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(52 mg，0.09 mmol)及碳酸鈉(143 mg，1.35 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(50 mL)之混合物係於氮氛圍內以110℃予以加熱歷時12小時。混合物經由矽藻土過濾以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供所欲的產物N-(3-(環己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)異
Figure 106129811-12-02
唑-3-胺。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 8.84 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.28 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.25 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 2H), 1.70 (d, J = 4.84 Hz, 4H)。LC-MS: m/z 493.9 (M+H)+ 。
化合物342
Figure 02_image1623
步驟A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1625
5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(於化合物101之流程中合成，300 mg，0.68 mmol)、1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4胺(230 mg，1.36 mmol)、Pd(OAc)2 (30.5 mg，0.14 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(118 mg，0.20 mmol)及Cs2 CO3 (487 mg，1.49 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(10 ml)之懸浮液係於N2 氛圍內於100℃之微波反應器內反應歷時45 min。反應繼而冷卻至RT且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液且用急速管柱層析法、以DCM/MeOH=40:1予以溶析來純化，以得到如黃色固體之所欲的產物(110 mg，26%產量)。LC-MS: m/z 619.5 (M+H)+ 。
步驟B：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1627
7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(110 mg，0.18 mmol)配於DCM(5 mL)及TFA(5 mL)係於60℃下攪拌1h。繼而濃縮混合物以得到粗產物，將其添加至氨水內(5 mL)且攪拌1h以提供所欲的產物。
1H NMR (DMSO-d6 ) δ: 8.20 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 14H), 7.15 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS: m/z 489.0 (M+H)+ 。
化合物343
Figure 02_image1629
步驟E：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1631
5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(600 mg，1.36 mmol，於化合物101之流程中合成)、1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(580 mg，2.72 mmol)、Pd(OAc)2 (61 mg，0.27 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(197 mg，0.34 mmol)及Cs2 CO3 (890 mg，2.72 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 ml)之混合物係於N2 氛圍內經由微波輻射於120℃下攪拌歷時1小時。混合物經由矽藻土過濾以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如黃色固體之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150 mg)。LC-MS: m/z 619.0 (M+H)+ 。
步驟F：化合物343：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1633
添加TFA(2 mL)至配於DCM(5 mL)之7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150 mg，0.243 mmol)溶液，混合物係於室溫下攪拌3h。混合物於減壓下濃縮。殘餘物溶解於氫氧化銨(3 mL)內且於室溫下攪拌過夜。繼而濃縮混合物以提供標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 12.34 (br. s., 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.58 (d,J =3.49 Hz, 2 H), 7.47 (d,J =8.33 Hz, 2 H), 7.51 (d,J =7.52 Hz, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 5 H), 7.12 - 7.32 (m, 4 H), 6.88 (br. s., 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 488.9 (M+H)+ 。
化合物344
Figure 02_image1635
步驟A：氯甲基二甲基胺甲酸酯
Figure 02_image1637
於0℃下經劇烈攪拌而逐滴地添加二甲胺(2 mol/L配於THF，3.9 mL)至配於THF(30 mL)的氯甲基氯甲酸酯(chloromethyl carbonochloridate) (500 mg，3.9 mmol)溶液內。混合物繼而於r.t.下攪拌過夜。使混合物蒸發。殘餘物係以甲苯(5 mL)攪拌及過濾。用10% NaHCO3 水溶液、水及鹽水清洗濾液、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如黃色油之標題化合物2(400 mg，75產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 5.79 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。
步驟B：((3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)甲基胺甲酸二甲酯
Figure 02_image1639
添加氯甲基二甲基胺甲酸酯(54 mg，0.36 mmol)及K2 CO3 (50 mg，0.36 mmol)至配於DMF(3 mL)之3-(環己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212，50 mg，0.12 mmol)溶液內。混合物係於60℃下攪拌10 h。混合物傾注至H2 O(15 mL)內以及用DCM(3*10 mL)來萃取。合併之萃取物用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供標題化合物3。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.79 (dt, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.19 (m, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 4H)。LC-MS: m/z 513.1 (M+H)+ 。
化合物345
Figure 02_image1641
步驟A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1643
5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(800 mg，1.81 mmol)、乙基 1,3,5-三
Figure 106129811-12-01
-2-胺(於化合物101之流程中合成，348 mg，3.62 mmol)，及Pd(OAc)2 (81 mg，0.36 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(260 mg，0.45 mmol)及Na2 CO3 (384 mg，3.62 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(15 mL)之混合物係N2 氛圍內以110℃加熱歷時4小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液以提供標題產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 10.42 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 7H), 7.28 - 7.33 (m, 3H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+ 。
化合物346
Figure 02_image1645
步驟A：3-(3-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基丙腈
Figure 02_image1647
於-78℃下添加二異丙基醯胺鋰(2.0 mol/L配於THF，5 mL，10.0 mmol)至配於THF(40 mL)之2-苯基乙腈(975 mg，8.3 mmol)溶液內。混合物於-78℃攪拌30 min之後，逐滴地添加3-氯苯甲醯氯(1.8 g，10.0 mmol)。混合物繼而於r.t.下攪拌2h。混合物係用EA(30 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用PE予以清洗以提供如白色固體之所欲中間物2(1.2 g，57%產量)。LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)+ 。
步驟B：3-(3-氯苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1649
中間物2(500 mg，2.0 mmol)及水合肼(200 mg，4.0 mmol)配於EtOH/AcOH(5/1，10 mL/2 mL)之混合物係予以回流2h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(20 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如黃色油之粗製所欲中間物3(500 mg，95%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 270.0/272.0 (M+H)+ 。
步驟C：2-(3-氯苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image352
中間物3(200 mg，0.7 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(270 mg，1.1 mmol)配於AcOH(10 mL)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(15 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離，以及用EA(15 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供所欲產物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.15 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.53 (m, 5H), 7.33 - 7.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 463.0/465.0 (M+H)+ 。
化合物347
Figure 02_image1651
步驟A：3-(4-氯苯基)-3-側氧基-2-苯基丙腈
Figure 02_image1653
於-78℃下添加二異丙基醯胺鋰(2.0 mol/L配於THF，5 mL，10.0 mmol)至配於THF(40 mL)之2-苯基乙腈(975 mg，8.3 mmol)溶液內。混合物於-78℃下攪拌30 min之後，逐滴地添加4-氯苯甲醯氯(1.8 g，10.0 mmol)。混合物繼而於r.t.下攪拌2h。混合物係用EA(30 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用PE予以清洗以提供如白色固體之所欲中間物2(1.3 g，61%產量)。LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)+ 。
步驟B：3-(4-氯苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1655
中間物2(500 mg，2.0 mmol)及水合肼(200 mg，4.0 mmol)配於EtOH/AcOH(5/1，10 mL/2 mL)之混合物係予以回流2h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(20 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如黃色油之粗製所欲中間物3(500 mg，95%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 270.0/272.0 (M+H)+ 。
步驟C：2-(4-氯苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image354
中間物3(80 mg，0.3 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(108 mg，0.5 mmol)配於AcOH(5 mL)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h。混合物繼而冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(10 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供所欲產物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.10 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 7.40 - 7.44 (m, 4H), 7.34 - 7.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)。LC-MS: m/z 463.0/465.0 (M+H)+ 。
化合物348
Figure 02_image1658
步驟A：3-側氧基-2-苯基-3-(吡啶-4-基)丙腈
Figure 02_image1660
於r.t.下添加氫化鈉(480 mg，60%含量，12 mmol)至異菸鹼酸甲酯(1.4 g，10 mmol)及2-苯基乙腈(1.2 g，10 mmol)配於THF(50 mL)之混合物內。使混合物回流過夜。混合物係用EA(50 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如淺黃色固體之所欲中間物2(800 mg，36%產量)。LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+ 。
步驟B：4-苯基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1662
中間物2(500 mg，2.3 mmol)及水合肼(230 mg，4.6 mmol)配於EtOH/AcOH(5/1, 10 mL/2 mL)之混合物係予以回流2h。混合物繼而冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(15 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(15 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供如黃色固體之所欲中間物3(250 mg，46%產量)，其未經進一步純化而使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 237.1 (M+H)+ 。
步驟C：5-甲基-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image356
中間物3(100 mg，0.42 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(150 mg，0.64 mmol)配於AcOH(10 mL)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h。混合物繼而冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(10 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥以及於真空下濃縮以提供所欲產物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.22 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.36 - 8.43 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+ 。
化合物349
Figure 02_image1664
步驟A：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基-2-苯基丙腈
Figure 02_image1666
於-78℃下逐滴地添加LiHMDS(5.1 mL，10.2 mmol，2.0 M配於THF)至配於THF(20 mL)之2-苯基乙腈(1.0 g，8.54 mmol)的溶液內。添加之後，於-78℃攪拌混合物1小時。繼而逐滴地添加6-甲氧基菸鹼酸甲酯(1.43 g，8.54 mmol)。使反應緩慢回溫至室溫且攪拌12小時。藉由添加飽和NH4 Cl(50 mL)來驟冷反應、用乙酸乙酯(50 mL)予以萃取、用水(50 mL)及鹽水(50 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥、過濾以及濃縮以獲得標題化合物(粗製，2 g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。
步驟B：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1668
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-側氧基-2-苯基丙腈(2 g，粗製物)及NH2 NH2 (2.37 g，43.8 mmol)配於EtOH/AcOH(20 mL /5 mL)之混合物係於100℃下攪拌8小時。冷卻至室溫之後，以真空濃縮混合物。殘餘物係用EtOAc(20 mL)來稀釋、用飽和NaHCO3 (20 mL)及鹽水(20 mL)清洗、於無水硫酸鈉上乾燥以及濃縮。殘餘物係用急速層析法(石油醚/乙酸乙酯=3:1)予以純化以得到如黃色固體之3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(150 mg)。LC-MS: m/z 267.0 (M+H)+ 。
步驟C：化合物349：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image358
3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(150 mg，0.564 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(137 mg，0.564 mmol)配於AcOH(5 mL)及二
Figure 106129811-12-02
烷(1 mL)之混合物係於100℃下攪拌歷時過夜以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ : 12.11 (s, 1 H), 8.95 (dd,J =4.16, 1.75 Hz, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 1 H), 8.11 - 8.15 (m, 1 H), 8.08 (d,J =8.60 Hz, 1 H), 7.97 (d,J =1.61 Hz, 1 H) ,7.77 - 7.80 (m, 1 H), 7.75 (dd,J =8.73, 2.01 Hz, 1 H), 7.58 (dd,J =8.19, 4.16 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 6.84 (d,J =8.60 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H)。LC-MS: m/z 460.1 (M+H)+ 。
化合物350
Figure 02_image1671
步驟A：3-(2-氯吡啶-4-基)-3-側氧基-2-苯基丙腈
Figure 02_image1673
於r.t下添加氫化鈉(480 mg，60%含量，12 mmol)至配於THF(50 mL)之2-苯基乙腈(1.2 g，10 mmol)及2-氯異菸鹼酸甲酯(1.7 g，10.0 mmol)溶液內。使混合物回流5h。混合物係用EA(50 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如黃色固體之中間物2(800 mg，31%產量)。LC-MS: m/z 257.0/259.0 (M+H)+ 。
步驟B：3-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1675
中間物2(350 mg，1.4 mmol)及水合肼(140 mg，2.8 mmol)配於EtOH/AcOH(5/1，10 mL/2 mL)之混合物予以回流2h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(10 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(PE/EA=3:1)予以純化以提供如黃色油之粗製中間物3(40 mg，11%產量)。LC-MS: m/z 271.0/273.0 (M+H)+ 。
步驟C：2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image360
中間物3(40 mg，0.15 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(54 mg，0.22 mmol)配於AcOH(5 mL)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。殘餘物溶解於EA(10 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供所欲產物4。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.26 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.35 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 4H), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。LC-MS: m/z 464.0/466.0 (M+H)+ 。
化合物351
Figure 02_image1678
步驟A：2-甲氧基異菸鹼酸甲酯
Figure 02_image1680
添加甲氧化鈉(1.1 g，20 mmol)至配於MeOH(30 mL)之2-氯異菸鹼酸甲酯(1.7 g，10 mmol)溶液內。使生成的混合物回流過夜。繼而用HCl(2 mol/L)來處理混合物直到pH=7且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(50 mL)內、用H2 O及鹽水清洗、於無水MgSO4 上乾燥以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如白色固體之中間物2(1.2 g，72%產量)。
1 H NMR (氯仿-d) δ: 8.26 - 8.30 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。LC-MS: m/z 168.0 (M+H)+ 。
步驟B：3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-側氧基-2-苯基丙腈
Figure 02_image1682
於0℃逐滴地添加NaHMDS(2.0 mol/L配於THF，3.1 mL)至配於THF(20 mL)的中間物2(860 mg，5.1 mmol)及2-苯基乙腈(730 mg，6.2 mmol)混合物內。混合物係於0℃下歷時30 min然後於r.t.下攪拌過夜。混合物係用EA(30 mL)來稀釋且用飽和NH4 Cl來驟冷。使有機相分離以及用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法予以純化以提供如淺黃色固體之中間物3(640 mg，50%產量)。
1 H NMR (甲醇-d4 ) δ: 8.08 - 8.11 (m, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。LC-MS: m/z 253.1 (M+H)+ 。
步驟C：3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure 02_image1684
中間物3(320 mg，1.3 mmol)及水合肼(130 mg，2.6 mmol)配於EtOH/AcOH(5/1，10 mL/2 mL)之混合物予以回流2h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(10 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(10 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮。殘餘物係用急速層析法(PE/EA=3:1)予以純化以提供如黃色固體之粗製中間物4(250 mg，74%產量)。LC-MS: m/z 267.1 (M+H)+ 。
步驟D：2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image362
中間物4(250 mg，0.94 mmol)及3-側氧基-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(340 mg，1.4 mmol)配於AcOH(8 mL)之混合物係於100℃下攪拌歷時1h。繼而使混合物冷卻至r.t.且予以蒸發。使殘餘物溶解於EA(15 mL)內且用10% NaHCO3 予以中和。使有機相分離以及用EA(15 mL*3)來萃取水相。合併之有機相用鹽水清洗、於無水Na2 SO4 上乾燥，以及於真空下濃縮以提供所欲產物5。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 12.18 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。LC-MS: m/z 460.0 (M+H)+ 。
化合物352
Figure 02_image1687
步驟A：(E)-甲基 3-(二甲基胺基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸酯
Figure 02_image1030
2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(3.0 g，14.9 mmol)及DMF-DMA(4.0 mL)配於DMF之混合物係於85℃下攪拌12h。冷卻至室溫之後，混合物傾注至水內且用乙酸乙酯來萃取、於Na2 SO4 上乾燥、過濾以及濃縮以得到粗產物(3.8 g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+ 。
步驟B：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image168
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.9 mmol)及(E)-甲基 3-(二甲基胺基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸酯(283.2 mg，1.1 mmol)配於AcOH(3 mL)之混合物係於100℃下攪拌2h。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑、添加飽和NaHCO3 (6 mL)，且過濾沈澱物。用水(2 mL)及MeOH(2 mL)清洗濾餅以得到如黃色固體之2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300 mg，85%產量)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ : 12.69 (br. s., 1H), 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.32 - 7.45 (m, 6H). LC-MS: m/z 415.3 (M+H)+ 。
步驟C：4-(2-(三級丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1689
2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，0.483 mmol)、(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(173 mg，0.724 mmol)及Cs2 CO3 (471 mg，1.448 mmol)配於DMF(10 mL)之混合物係於80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物傾注至水(20 mL)內且用EtOAc(3*30 mL)來萃取。組合的有機層用係水(2*30 mL)及鹽水(30 ml)清洗，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(MeOH :DCM=5:100)上純化以得到標題化合物(130 mg，47%產量)。LC-MS: m/z 573.2 (M+H)+ 。
步驟D：4-(2-羥基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1691
4-(2-(三級丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130 mg，0.227 mmol)及TBAF(59 mg，0.227 mmol)配於DCM(5 mL)之混合物係於室溫下攪拌3h。混合物傾注至水(20 mL)內，且過濾沈澱物。用水(2 mL)清洗濾餅及乾燥以得到如白色固體之標題化合物(90 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+ 。
步驟E：4-(2-氯乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1693
逐滴地添加SOCl2 (0.5 mL)至配於DCM(5 mL)的4-(2-羥基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90 mg，0.2 mol)溶液內。混合物係於室溫攪拌4小時。過濾沈澱物、用乙酸乙酯來清洗，以及於真空下乾燥以得到如灰白色固體之4-(2-氯乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(80 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 477.0 (M+H)+ 。
步驟F：化合物352：4-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image364
於0℃下以一份一份的方式添加NaH(60%分散於礦油，12.6 mg，0.524 mmol)至配於DMF(10 mL)之1H-四氮呃(29.4 mg，0.42 mmol)的溶液內。生成的混合物係於0℃下攪拌25 min。繼而添加4-(2-氯乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50 mg，0.105 mmol)。使混合物回溫至80℃且攪拌10h。冷卻至室溫之後，添加水以得到標題化合物。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ : 8.99 (s, 1 H), 8.92 (dd,J =4.30, 1.61 Hz, 1 H), 8.41 (d,J =8.33 Hz, 1 H), 8.21 (d,J =1.88 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (d,J =8.87 Hz, 1 H), 8.00 (dd,J =8.87, 2.15 Hz, 1 H), 7.59 (dd,J =8.19, 4.16 Hz, 1 H), 7.48 (s, 5 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 3 H), 4.84 (t,J =6.04 Hz, 2 H), 4.45 (t,J =5.78 Hz, 2 H)。LC-MS: m/z 511.1 (M+H)+ 。
化合物353
Figure 02_image1696
步驟A1：(E)-甲基 3-(二甲基胺基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸酯
Figure 02_image1030
2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(3.0 g，14.9 mmol)及DMF-DMA(4.0 mL)配於DMF之混合物係於85℃下攪拌12h。冷卻至室溫之後，混合物傾注至水內、用乙酸乙酯來萃取、於Na2 SO4 上乾燥、過濾以及濃縮以得到粗產物(3.8 g)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+ 。
步驟B1：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image168
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200 mg，0.9 mmol)及(E)-甲基 3-(二甲基胺基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸酯(283.2 mg，1.1 mmol)配於AcOH(3 mL)之混合物係於100℃下攪拌2h。冷卻至室溫之後，以真空移去溶劑、添加飽和NaHCO3 (6 mL)，且過濾沈澱物。用水(2 mL)及MeOH(2 mL)清洗濾餅以得到如黃色固體之2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300 mg，85%產量)。
1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ : 12.69 (br. s., 1H), 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.32 - 7.45 (m, 6H)。LC-MS: m/z 415.3 (M+H)+ 。
步驟C1：4-(2-(三級丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1689
2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200 mg，0.483 mmol)、(2-溴乙氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(173 mg，0.724 mmol)及Cs2 CO3 (471 mg，1.448 mmol)配於DMF(10 mL)之混合物係於80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，混合物傾注至水(20 mL)內，且用EtOAc(3*30 mL)來萃取。組合的有機層用水(2*30 mL)及鹽水(30 ml)清洗，以及於減壓下濃縮。殘餘物係用管柱層析法於矽膠(MeOH :DCM=5:100)上純化以得到標題化合物(130 mg，47%產量)。LC-MS: m/z 573.2 (M+H)+ 。
步驟D1：4-(2-羥基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1691
4-(2-(三級丁基二甲基矽基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130 mg，0.227 mmol)及TBAF(59 mg，0.227 mmol)配於DCM(5 mL)之混合物於室溫下攪拌3h。混合物傾注至水(20 mL)內，且過濾沈澱物。用水(2 mL)清洗濾餅及乾燥以得到如白色固體之標題化合物(90 mg)，其未經進一步純化而直接使用於下一個步驟。LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+ 。
Figure 02_image1698
步驟A：2-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)乙基 甲烷磺酸酯
Figure 02_image1700
4-(2-羥基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(250 mg，0.545 mmol)、MsCl(187 mg，1.636 mmol)及Et3 N(165 mg，1.636 mmol)配於DCM(10 mL)之混合物於室溫下攪拌3 h。於真空下濃縮反應混合物，且殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如白色固體之2-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)乙基 甲烷磺酸酯(200 mg)。LC-MS: m/z 537.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物353：4-(2-胺基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image366
2-(7-側氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)乙基 甲烷磺酸酯(75 mg，0.14 mmol)配於氨(7.0 M配於MeOH，10 mL)之溶液於密封管內在75℃下攪拌2天以提供標題化合物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ : 8.92 (dd,J =4.03, 1.34 Hz, 1 H), 8.34 - 8.49 (m, 3 H), 8.18 (dd,J =9.00, 1.75 Hz, 1 H), 8.10 (d,J =8.87 Hz, 1 H), 7.58 (dd,J =8.19, 4.16 Hz, 1 H), 7.50 (s, 5 H), 7.40 (d,J =2.15 Hz, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 4.01 (br. s., 2 H), 2.56 (br. s., 2 H)。 LC-MS: m/z 458.0 (M+H)+ 。
化合物354
Figure 02_image1703
步驟A：5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure 02_image1705
添加1-(氯甲基)-4-甲氧苯(0.728mL)至5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(於化合物286之流程中合成，2.29g，5.36 mmol)、Cs2 CO3 (3.49g，10.7mmol)配於DMF(30mL)之混合物內。生成的混合物係於60℃下攪拌16h。將混合物加至H2 O(30mL)內且用DCM(10mL*3 )來萃取。有機層係於無水硫酸鈉上乾燥以及於真空下濃縮至乾。生成的固體係用MeOH(5mL)清洗以得到如白色固體之5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(1.6g)。LC-MS: m/z 548.3 (M+H)+ 。
步驟B：化合物354：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image368
5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(200mg，0.365mmol)、KF(1.7g，29mmol)及18-冠-6(18-Crown-6)(481mg，1.825mmol)配於NMP(3mL)之混合物係於密封管內經微波輻射於180℃下攪拌歷時4h以提供6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嗒
Figure 106129811-12-01
-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.76 (br. s., 1H), 7.53 (d, J = 6.98 Hz, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 8H), 7.13 - 7.24 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.60 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H)。LC-MS: m/z 488.1 (M+H)+ 。
化合物355
Figure 02_image1707
步驟A：6-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image370
5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物286之流程中合成，200mg，0.45mmol)及酚鈉(105mg，0.9mmol)配於NMP(3mL)之混合物係於密封管內經微波輻射於170℃下攪拌歷時2h以提供6-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.48 (br. s., 2H), 7.42 (br. s., 4H), 7.26 - 7.37 (m, 5H), 7.23 (br. s., 2H), 7.10 (d, J = 6.45 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 3.76 (br. s., 3H)。LC-MS: m/z 485.9 (M+H)+ 。
化合物356
Figure 02_image1710
步驟A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N,2,3-三苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure 02_image1712
5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(於化合物101之流程中合成，100 mg，0.22 mmol)、苯胺(45 mg，0.48 mmol，2 eq.)、Pd(OAc)2 (20 mg，0.09 mmol，0.1 eq.)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(26 mg，0.05mmol，0.2 eq.)及Cs2 CO3 (150 mg，0.46mmol，2eq.)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(5 mL)之懸浮液係於N2 氛圍內於100℃下攪拌16小時。混合物經由矽藻土過濾，以及於真空下濃縮濾液。殘餘物係藉由急速層析法予以純化以提供如黃色固體之標題化合物2(70mg，64.2%產量)。LC-MS: m/z 520.7 (M+H)+ 。LC-MS: m/z 499.1 (M+H)+ 。
步驟B：化合物356：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image372
配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷(3 mL)之4M HCl的7 7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N,2,3-三苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70 mg，0.14 mmol)溶液於r.t.下攪拌2小時。於真空下移去溶劑及揮發物。混合物係用NaHCO3 溶液予以鹼化至pH=8以及於真空下濃縮以得到標題化合物6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(苯基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ : 7.41 - 7.68 (m, 14H), 7.22 - 7.36 (m, 6H), 4.06 (s, 3H)。LC-MS: m/z 484.9 (M+H)+ 。
化合物358
Figure 02_image1714
步驟A：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image1716
6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(於化合物305之流程中合成，150 mg，0.29 mmol)及6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(133 mg，0.87 mmol)、PdCl2 (dppf)(21 mg，0.03 mmol)及Na2 CO3 (61 mg，0.58 mmol)配於1,4-二
Figure 106129811-12-02
烷/水(10 mL/1 mL)之懸浮液係於N2 氛圍下予以攪拌及加熱至85℃歷時16h。繼而使反應冷卻至RT且予以過濾。於真空下濃縮深色濾液。殘餘物係用急速管柱層析法、以PE/EA(4/1)予以溶析來純化，以得到如白色固體之所欲的產物(40 mg，25%產量)。LC-MS: m/z 546.3 (M+H)+ 。
步驟B：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure 02_image374
6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40 mg，0.07 mmol)及HCl配於MeOH(0.5 mol，10 mL，5 mmol)之混合物係於RT下攪拌1 h以得到所欲的產物。
1 H NMR (DMSO-d6 ) δ: 11.47 (br. s., 1H), 8.12 (dd,J =1.6 Hz, 2.8 Hz, 3H), 7.67 (dd,J =2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.90 (d,J =8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (t,J =4.8 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H)。LC-MS: m/z 416.2 (M+H)+ 。
實施例2生化分析
於MAT2A酵素催化的反應中，L-Met及ATP轉化成SAM，無機磷酸鹽，及無機二磷酸鹽。MAT2A酵素活性之測量係在添加硫酸及鉬酸銨至酵素反應混合物後，藉由直接化學偵測無機磷酸鹽來進行，其化學計量地形成於620至650 nM具有吸收最大值之高度顯色的孔雀綠磷鉬酸銨。偵測反應中產生的孔雀綠磷鉬酸銨濃度因而直接地相關於MAT2A酵素所生產的產物量。此磷酸鹽偵測及定量方法存在多種商業套組，例如PiColorLock Gold (Innova Biosciences)。
典型的反應係以50 µl終體積執行，其含有緩衝液(Tris，pH 8.0，50 mM KCl，15 mM MgCl2 ，300 uM EDTA，0.005% w/v之牛血清白蛋白)以及1µg/ml MAT2A。化合物係以所欲濃度添加於1 µl的DMSO；典型的劑量反應曲線包含化合物濃度之間三倍稀釋的十處。MAT2a酵素及抑制劑的混合物於25 ℃預孵育歷時60分鐘；酵素反應係由分別添加L-Met及ATP達80 µM及100 µM之終濃度予以起始。允許反應於室溫下進行歷時60分鐘繼而添加13 µl的PiColor Lock試劑予以終止。於室溫下孵育另外的5分鐘的之後，添加5 µl的PiColor穩定劑且反應於25 ℃進一步孵育歷時25分鐘。藉由623 nM之分光光度分析以及與磷酸鹽標準曲線之比較來判定所生產的產物之定量測量。
重組MAT2A蛋白質係使用本技藝熟知的方法，表現於SF9昆蟲細胞內且以金屬鉗合物親和層析法來純化。表現之後，藉由通經一種設定為500 psi之M-Yl 10微流化器(Micro fluidizer) (Microfluidics)4次來瓦解His6-標誌的MAT2A細胞，然後於4℃以22,000 rcf離心歷時20 min。收穫上清液並且以15cm/h裝載至Histrap FF 5*1ml管柱(GE)上，管柱用50mM Tris，500mM NaCl，pH7.4予以平衡。宿主細胞污染物係藉由用平衡緩衝液接著含有20mM咪唑及60mM咪唑之平衡緩衝液來清洗管柱至基線予以移去。MAT2A蛋白質係藉由添加含有250 mM咪唑之緩衝液予以溶析、透析(dialized)至50 mM NaCl、50 mM Tris，pH 7.4內，於液態氮中急速冷凍，以及儲存於-80 ℃直到使用。
於前述分析中測試表1及2中所示之化合物，以及其等依據下列IC50 之評分來判定為抑制MAT2A：(A)小於100nM，(B)介於100 nm與1 µM之間，及(C)介於1 µM與10 µM之間，如表3中所示。 表3
Figure 106129811-A0304-0004
實施例3 目標接合之細胞分析(SAM)
細胞內MAT2A活性之測量係藉由直接定量其之酵素活性產物，SAM，之豐度來進行。用候選者MAT2A抑制劑來治療癌細胞歷時合適的孵育期間，以及繼而使用一種中止任何進一步的酵素活性之試劑來溶解細胞。採集包括SAM之可溶解的代謝物以及使用定量LC/MS而從溶解產物直接測量SAM自身。
典型的分析係使用一種HCT116人類結腸癌細胞株來執行，其經基因工程處理而刪除MTAP基因(市場上可從Horizon Discovery買到)。使用此細胞株因為經確定MTAP基因的喪失可預測MAT2A抑制劑的敏感性。以合適的細胞密度平盤放置(plated)細胞於96孔皿。24小時後，接著用候選者MAT2A抑制劑來治療細胞。添加至細胞之前，化合物先以DMSO連續稀釋，典型為10個劑量點之3倍連續稀釋。化合物繼而轉移至工作儲備料平盤於細胞培養基內，其係藉由添加5 µl配於DMSO之化合物至495 µl的細胞培養基。此工作儲備料接而經由添加25 µl的工作儲備料至100 µl配於培養基的細胞予以進一步5倍稀釋而添加至細胞。化合物添加後，細胞於37℃/5% CO2 予以孵育歷時4 hrs。
為了定量化合物治療後的SAM位準，以碳酸銨緩衝液(75mM以pH 7.4)溫和地清洗細胞一次，放置於乾冰上，以及用代謝物萃取緩衝液(含50 ng/ml的氘化d3SAM之80%冷甲醇及20%乙酸)予以溶解。以3200 rpm於4 ℃離心30分鐘後，收集上清液及儲存於-80 ℃直到用液相層析-質譜法(LC/MS)予以分析。LC/MS分析係使用正電灑模式操作之Xevo TQS (Milford, MA)來執行，加上使用Waters Acquity BEH醯胺管柱之層析分離。分別使用399.2/250.1 amu以及402.2/250.1 amu之MRM躍遷，獲得SAM及d3SAM標準品之多反應監測數據。於典型的LC/MS分析中，起始的流率為0.5ml/min之25% H2 O:ACN(95/5,v/v)-1% FA-10mM NH4 OAc(流動相A)，75% H2 O:ACN(5/95,v/v)-1% FA-10mM NH4 OAc (流動相B)，0.2 min 25 % MA，0.5 min 65% MA，1.1min 25% MA以及總運行時間2.5分鐘
實施例4 細胞增殖之抑制分析
藉由用化合物來治療癌細胞4天然後使用ATP為基的細胞增殖讀出予以測量增殖作用(Cell Titer Glo, Promega Corporation)來評估測試化合物對於癌細胞生長的影響。
於典型的反應中，以合適的細胞密度平盤放置一種僅於MTAP刪失狀態不同(HCT116 MTAP+/+及HCT116 MTAP-/-)之HCT116人類結腸癌細胞株之同基因型於96孔皿內。24小時後，接著用候選者MAT2A抑制劑來治療細胞。添加至細胞之前，化合物先以DMSO連續稀釋，典型為10個劑量點之3倍連續稀釋。化合物繼而轉移至工作儲備料平盤於細胞培養基內，其係藉由添加5 µl配於DMSO之化合物至495 µl的細胞培養基。此工作儲備料接而經由添加25 µl的工作儲備料至100 µl配於培養基的細胞予以進一步5倍稀釋而添加至細胞。化合物添加後，細胞於37℃/5% CO2 予以孵育歷時4天。
為了測量細胞增殖之抑制作用，允許細胞平衡至室溫歷時30分鐘，然後用125 µl的Cell Titer Glo試劑來治療。平盤繼而震動15分鐘以確保完全混合及完全的細胞溶解。接著使用一種平盤為基的光度計來測量Cell Titer Glo試劑的發光信號且經由ATP標準曲線予以正規化。此發光測量藉由從各資料點減去化合物治療之時(即，第0天)對照細胞平盤測得的ATP發光而轉換成增殖指數。化合物活性繼而表現為相對於平盤內DMSO對照之增殖的變化%。
Figure 106129811-A0101-11-0002-4
(無)

Claims (50)

  1. 一種如式IA之化合物或其一藥學上可接受之鹽，
    Figure 106129811-A0305-02-0572-1
     其中RA係選自於下列所組成的群組：H、飽和C1-C6-烷基、不飽和C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、非芳族C3-C14-碳環、(C3-C14-碳環)-C1-C6-烷基-、3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)、3-至14-員雜環-C1-C6-烷基-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)、(3-至14-員雜環)氧基-、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基-、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、NR1R2、C(O)NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、NR1C(NR2)(=NR1)、SR1、-CN及-OH；其中各飽和C1-C6-烷基、不飽和C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C6-C14-芳基及3-至14-員雜環係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：R1、OR1、鹵基(halo)、-N=N-R1、NR1R2、-(C1-C6-烷基)NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1-2及側氧基；RB係選自於下列所組成的群組：H、不飽和C2-C6-烯 基及飽和C1-C6-烷基，其中RB係以R1中之一或多者予以選擇性取代；RC、RD及RE係獨立地選自於下列所組成的群組：非芳族C3-C14-碳環、C6-C14-芳基及3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，其中RC、RD及RE係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：R1、-OR1、鹵基、-NR1R2、-(C1-C6-烷基)-NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-NO2、-CN及側氧基；以及R1及R2係獨立地選自於下列所組成的群組：H、D(2H)、-CN、-OH、飽和C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、不飽和C2-C6-烯基、不飽和C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C14-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳環)、非芳族-C3-C14-碳環、C6-C14-芳基、3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)或3-至14-員雜環(C1-C6-烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，其中R1及R2之各C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、不飽和C2-C6-烯基、不飽和C2-C6-炔基、C6-C14-芳基、非芳族C3-C14-碳環及3-至14-員雜環部分係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵基、-NH2、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、側氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷 基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、C6-C14-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C14-芳基)、3-至14-員雜環或3-至14-員雜環(C1-C6-烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，及-O(C6-C14-芳基)，其中R1及R2內之各C1-C6-烷基、C6-C14-芳基及3-至14-員雜環係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、-OC1-C6-烷基、鹵基、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN及側氧基；其中該化合物不是4-(3-金剛烷基-7-側氧基-2-環丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲腈。
  2. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD及RE係獨立地選自於未經取代之非芳族C3-C14-碳環、未經取代之C6-C14-芳基及未經取代之3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)。
  3. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD及RE係獨立地選自於非芳族C3-C14-碳環及C6-C14-芳基。
  4. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD及RE係獨立地選自於非芳族C5-C7-碳環及 C6-C10-芳基。
  5. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD及RE係獨立地選自於環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基以及苯基。
  6. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD及RE中之一者係環己基或環己烯基以及另一者係苯基。
  7. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RA係選自於下列所組成的群組：飽和C1-C6-烷基、不飽和C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、非芳族C3-C14-碳環、(C3-C14-碳環)-C1-C6-烷基-、3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)、3-至14-員雜環(C1-C6-烷基)-(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、-CN及-OH。
  8. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RA係選自於下列所組成的群組：C1-C6-烷基、-(CH2)0-6)NR1(CH2)0-6)C(O)R2、NR1R2及NR1C(NR2)NR1R2。
  9. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RA為C1-C6-烷基或NR1R2。
  10. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接 受之鹽，其中RA為NR1R2。
  11. 如請求項10之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中R1為H。
  12. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中該化合物為如式IB之一者：
    Figure 106129811-A0305-02-0576-2
     其中RC為一非芳族C3-C14-碳環或一3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、羧基、-CN、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及-NH(C1-C6-烷基)，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及NH(C1-C6-烷基)係以下列之一或多者獨立且選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、羧基、-CN、或側氧基；RD及RE獨立地為一非芳族C3-C14-碳環或一3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取 代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、羧基、-CN、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及-NH(C1-C6-烷基)，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及NH(C1-C6-烷基)係以下列之一或多者獨立且選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、羧基、-CN、或側氧基；以及R1係選自於下列所組成的群組：H、C1-C6-烷基、非芳族C3-C14-碳環及3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、-NO2、-CN、側氧基、羧基、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)OC1-C6-烷基-、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)H、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)N(H)-C6-C14-芳基-、(C6-C14-芳基)C1-C6-烷基-、5-至7-員雜芳基、(5-至7-員雜芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、(C6-C14-芳基)(C1-C6-烷氧基)-、(5-至7-員雜芳基)氧基-及(5-至7-員雜芳基)(C1-C6-烷氧基)-，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)N(H)-、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)OC1-C6-烷基-、-C(O)NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)C1-C6-烷基-、5-至7-員雜芳基、(5- 至7-員雜芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、(C6-C14-芳基)(C1-C6-烷氧基)-、(5-至7-員雜芳基)氧基-及(5-至7-員雜芳基)(C1-C6-烷氧基)-，係以羥基、鹵素、-NH2、(C1-C6-烷基)N(H)-、-COOH、-CN、或側氧基之一或多者予以選擇性取代，其中R1內的各雜芳基具有1至4個雜芳基環成員，其等為選自於N、O及S之雜原子。
  13. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD為以下列所組成的群組之一或多個成員予以選擇性取代的非芳族C3-C14-碳環：羥基、鹵素、-NH2、-C(O)OH、-CN、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及(C1-C6-烷基)N(H)-，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及(C1-C6-烷基)N(H)-係以下列之一或多者予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、-C(O)OH、-CN、或側氧基。
  14. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD為苯基。
  15. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD為環己-1-烯-1-基。
  16. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RE為以下列所組成的群組之一或多個成員予以選擇性取代的非芳族C3-C14-碳環：羥基、鹵素、-NH2、-C(O)OH、-CN、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6- 烷氧基及(C1-C6-烷基)N(H)-，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及(C1-C6-烷基)N(H)-係以下列之一或多者予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、-C(O)OH、-CN、或側氧基。
  17. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RE係選自於下列所組成的群組：環己-1-烯-1-基、(2H9)環己-1-烯-1-基、環己-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟環己-1-烯-1-基、環戊-1-烯-1基、環戊基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-3-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氫-2H-哌喃-3-基、3,6-二氫-2H-哌喃-4-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氫呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基及3,6-二氫-2H-哌喃-4-基。
  18. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RE為苯基。
  19. 如請求項18之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RD為環己-1-烯-1-基。
  20. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RC係非芳族C3-C14-碳環或3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)且係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、-C(O)OH、-CN、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、及(C1-C6-烷基)N(H)-，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及(C1-C6-烷 基)N(H)-係以羥基、鹵素、-NH2、-C(O)OH、-CN及側氧基予以選擇性取代。
  21. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RC係選自於下列所組成的群組：4-羥苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-2-甲氧基苯基、3,4-二羥苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基、3-氟-4-羥苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羥苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-胺基-4-羥苯基、3-胺基-4-氟苯基、3-(N,N-二甲基胺基乙氧基)-4-羥苯基、3-氯-2-羥苯基、3-羥乙氧基-4-羥苯基、及
    Figure 106129811-A0305-02-0580-3
    。
  22. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RC係選自於下列所組成的群組：6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、喹啉-6-基、2-甲基喹啉-6-基、2-甲氧基喹啉-6-基、2-羥甲基喹啉-6-基、3-羥基-2-甲基喹啉-6-基、2-胺基喹唑啉-6-基(2-aminoquniazolin-6-yl)、4-胺基喹唑啉-6-基、
    Figure 106129811-A0305-02-0580-43
    啉-6-基(cinnolin-6-yl)、喹
    Figure 106129811-A0305-02-0580-44
    啉-6-基、2-氯喹
    Figure 106129811-A0305-02-0580-45
    啉-6-基、3-氯喹
    Figure 106129811-A0305-02-0580-46
    啉-6-基、3-胺基喹
    Figure 106129811-A0305-02-0580-47
    啉-6-基、3-羥基喹
    Figure 106129811-A0305-02-0580-48
    啉-6-基、3-甲氧基喹
    Figure 106129811-A0305-02-0580-49
    啉-6-基、1,8-
    Figure 106129811-A0305-02-0580-50
    啶-3-基(1,8-naphthyridin-3-yl)、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、
    Figure 106129811-A0305-02-0581-4
  23. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中RC為4-甲氧基苯基。
  24. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中R1為以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代的一3-至14-員雜環：羥基、鹵素、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)N(H)C(O)-、-CN、側氧基、C1-C6-烷基、-C(O)H、C1-C6-烷氧基及(C1-C6-烷基)N(H)-， 其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)N(H)-、C(O)OC1-C6-烷基及(C1-C6-烷基)N(H)C(O)-係以下列之一或多者予以選擇性取代：羥基、鹵素、-NH2、(C1-C6-烷基)N(H)-、-C(O)H、-CN、或側氧基。
  25. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中R1係選自於下列所組成的群組：吡啶-2-基、吡
    Figure 106129811-A0305-02-0582-51
    -2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嗒
    Figure 106129811-A0305-02-0582-52
    -3-基、1,3,5-三
    Figure 106129811-A0305-02-0582-53
    -2-基、及1,2,4-三
    Figure 106129811-A0305-02-0582-54
    -3-基，其之各者係以下列之一或多者予以選擇性取代：F、Cl、CN、OH、-NO2、-NH2、-NHMe、-C(O)NH2、或甲氧基。
  26. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中R1係選自於下列所組成的群組：
    Figure 106129811-A0305-02-0582-5
    Figure 106129811-A0305-02-0583-6
     以及
    Figure 106129811-A0305-02-0583-7
    。
  27. 如請求項12之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其中R1係選自於下列所組成的群組：
    Figure 106129811-A0305-02-0583-8
    Figure 106129811-A0305-02-0584-9
  28. 一種式(I)化合物或其一藥學上可接受之鹽：
    Figure 106129811-A0305-02-0584-10
     其中：環A及環B係獨立地為一C3-C14-碳環或一3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及C1-C6-烷基胺基，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及C1-C6-烷基胺基係以羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、或側氧基予以選擇性取代；環C為一C3-C14-碳環或一3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、側氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及C1-C6-烷基胺基，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基及C1-C6-烷基胺基係以羥基、鹵素、胺基、羧基、CN、或側氧基予以選擇性取代；以及R1為H、C1-C6-烷基、一C3-C14-碳環或一3-至14-員雜環(其中1至4個雜環環成員為選自於N、O及S之雜原子)，各者係以選自於下列所組成的群組之一或多個取代基予以選擇性取代：羥基、鹵素、胺基、NO2、CN、側氧基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、胺基羰基、C1-C6-烷基、醯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基胺基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷基、5-至7-員雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、C6-C14-芳基氧基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷氧基、5-至7-員雜芳基氧基及雜芳基 -C1-C6-烷氧基，其中該C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基胺基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、胺基羰基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷基、5-至7-員雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、芳基氧基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷氧基、5-至7-員雜芳基氧基及雜芳基-C1-C6-烷氧基係以羥基、鹵素、胺基、C1-C6-烷基胺基、羧基、CN、或側氧基予以選擇性取代；其中各雜芳基之1至4個環成員為N、O、或S。
  29. 如請求項1或請求項28之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係：
    Figure 106129811-A0305-02-0586-11
    Figure 106129811-A0305-02-0587-12
    Figure 106129811-A0305-02-0588-13
    Figure 106129811-A0305-02-0589-14
    Figure 106129811-A0305-02-0590-15
    Figure 106129811-A0305-02-0591-16
    Figure 106129811-A0305-02-0592-17
    Figure 106129811-A0305-02-0593-18
    Figure 106129811-A0305-02-0594-19
     。
  30. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係：
    Figure 106129811-A0305-02-0595-20
    Figure 106129811-A0305-02-0596-21
    Figure 106129811-A0305-02-0597-22
    Figure 106129811-A0305-02-0598-23
    Figure 106129811-A0305-02-0599-24
    Figure 106129811-A0305-02-0600-25
    Figure 106129811-A0305-02-0601-26
    Figure 106129811-A0305-02-0602-27
    Figure 106129811-A0305-02-0603-28
    Figure 106129811-A0305-02-0604-29
    Figure 106129811-A0305-02-0605-30
    Figure 106129811-A0305-02-0606-31
    Figure 106129811-A0305-02-0607-32
     。
  31. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106129811-A0305-02-0607-33
    或其一藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106129811-A0305-02-0607-34
    或其一藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106129811-A0305-02-0607-35
    或其一藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接 受之鹽，其係
    Figure 106129811-A0305-02-0608-36
    或其一藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106129811-A0305-02-0608-37
    或其一藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1之化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106129811-A0305-02-0608-38
    或其一藥學上可接受之鹽。
  37. 一種化合物或其一藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 106129811-A0305-02-0608-39
    、
    Figure 106129811-A0305-02-0608-40
    、
    Figure 106129811-A0305-02-0608-41
    、或
    Figure 106129811-A0305-02-0608-42
    、或其一藥學上可接受之鹽。
  38. 一種如請求項1至37中任一項之化合物或其一藥學上可接受之鹽之用途，用於製造一藥物。
  39. 如請求項38之用途，其中該藥物係用於抑制一細胞內由甲硫胺酸及ATP經由MAT2A而合成S-腺苷甲硫胺酸(SAM)。
  40. 如請求項38之用途，其中該藥物係用於治療一疾病或病況，其中該疾病或病況係由MAT2A之過度表現所媒介。
  41. 如請求項40之用途，其中該疾病或病況係癌症。
  42. 一種如請求項1至37中任一項之化合物或其一藥學上可接受之鹽於製造一藥物之用途，該藥物係用於治療癌症，該癌症係選自於下列所組成的群組：神經胚細胞瘤、直腸癌、結腸癌、家族性腺瘤性息肉癌及遺傳性非息肉性結腸直腸癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌(tong carcinoma)、唾腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓質癌、乳頭狀甲狀腺癌、腎癌、腎實質癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、子宮內膜癌、絨毛膜癌、胰臟癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、泌尿系統癌、黑色素瘤、腦腫瘤諸如神經膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤、神經管胚細胞瘤及周圍神經外胚層母細胞瘤、何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巴氏(Burkitt)淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-細胞白血病淋巴瘤、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤、基底細胞瘤、畸胎瘤、視網膜母細胞瘤、脈絡膜黑色素瘤、精細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤、伊文氏肉瘤(Ewing sarcoma) 及漿細胞瘤。
  43. 如請求項42之用途，其中該藥物係用於治療一癌症，其中該癌症係特徵在於甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表現之下降或缺乏、MTAP基因之缺乏、或MTAP蛋白質之功能下降。
  44. 如請求項43之用途，其中該癌症為零MTAP(MTAP null)。
  45. 如請求項43之用途，其中該癌症有一KRAS突變。
  46. 如請求項45之用途，其中該KRAS突變為殘基12或13處之一胺基酸取代。
  47. 如請求項45之用途，其中該KRAS突變為G12C、G12R、G12V或G13D。
  48. 如請求項43之用途，其中該癌症有一p53突變。
  49. 如請求項48之用途，其中該p53突變為Y126剪接、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261剪接、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。
  50. 一種藥學組成物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物或其一藥學上可接受之鹽，及一藥學上可接受的載劑。
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