UA125852C2 - Інгібітори клітинних метаболічних процесів - Google Patents

Інгібітори клітинних метаболічних процесів Download PDF

Info

Publication number
UA125852C2
UA125852C2 UAA201902825A UAA201902825A UA125852C2 UA 125852 C2 UA125852 C2 UA 125852C2 UA A201902825 A UAA201902825 A UA A201902825A UA A201902825 A UAA201902825 A UA A201902825A UA 125852 C2 UA125852 C2 UA 125852C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
mmol
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound according
Prior art date
Application number
UAA201902825A
Other languages
English (en)
Inventor
Зенон Д. Контіатіс
Зенон Д. Контиатис
Чжихуа Суй
Джеремі М. Травінс
Джереми М. Травинс
Чжисюн Є
Чжисюн Е
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервьє
Аджиос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/CN2016/097524 external-priority patent/WO2018039972A1/en
Application filed by Ле Лаборатуар Сервьє, Аджиос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Ле Лаборатуар Сервьє
Publication of UA125852C2 publication Critical patent/UA125852C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/141—Esters of phosphorous acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

У даному винаході запропоновані сполуки, які являють собою інгібітори метіонінаденозилтрансферази-2А (MAT2A), які можуть застосовуватися як терапевтичні агенти для лікування злоякісних новоутворень, при цьому зазначені сполуки відповідають загальній формулі (IA): , (IA) де RA, RB, RC, RD та RE визначені у даному описі.

Description

ЗАЯВА НА ПРІОРИТЕТ
ЇО00О1| Дана заявка заявляє пріоритет на основі заявки на патент США, серійний Мо 62/548738, поданої 22 серпня 2017 року, а також є частковим продовженням міжнародної заявки на патент Мо РСТ/СМ2016/097524, поданої 31 серпня 2016 року, та зміст кожної із зазначених заявок повністю включений у даний опис шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
І0002| Даний винахід відноситься до органічних сполук, які можуть застосовуватися для терапії та/або профілактики у ссавця, та зокрема до інгібіторів ферменту метіонінаденозилтрансферази-2А (МАТ2А), які можуть застосовуватися для лікування деяких видів раку.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
0003) Метіонінаденозилтрансфераза (МАТ), також відома як 5-аденозилметіонінсинтетаза, являє собою клітинний фермент, який каталізує синтез З-аденозилметіоніну (ЗАМ або АдоМеї) з метіоніну та АТФ та вважається лімітуючим фактором циклу метіоніну. БАМ є донором пропіламінів у біосинтезі поліамінів та основним донором метильних груп для метилювання
ДНК, приймає участь у транскрипції генів та клітинній проліферації, а також у продукуванні вторинних метаболітів. 0004) Два гени, МАТТА та МАТЗА, кодують дві різні каталітичні ізоформи МАТ. Третій ген,
МАТ2В, кодує регуляторну субодиницю МАТ2А. МАТІТА специфічно експресується у печінці дорослого, тоді як МАТ2А широко розповсюджений. Оскільки ізоформи МАТ відрізняються за кінетикою каталізу та регуляторними властивостями, у клітинах, що експресують МАТТА, вміст
ЗАМ значно більший, ніж у клітинах, які експресують МАТ2А. Було виявлено, що гіпометилювання промотору МАТЗ2А та ацетилювання гістонів викликають підвищену регуляцію експресії МАТ2А. 0005 При гепатоцелюлярній карциномі (НСС) відбувається негативна регуляція МАТТА та позитивна регуляція МАТ2А, що відомо як переключення МАТ1ТА:МАТ2А. Переключення, яке супроводжується позитивною регуляцією МАТ2В, приводить до зниження вмісту ЗАМ, який забезпечує покращений ріст клітин гепатоми. Оскільки МАТ2А відіграє вирішальну роль у прискоренні росту клітин гепатоми, він є мішенню для протипухлинної терапії. Нещодавні
Зо дослідження показали, що сайленсинг з використанням невеликої інтерферуючої РНК суттєво пригнічує ріст та викликає апоптоз клітин гепатоми. Див., наприклад, Т. Гі еї а!., У. Сапсег 7 (10) (2016) 1317-1327. 0006) Магіоп та інш. (Сеї! Керогів 15 (3) (2016) 574-587) повідомили, що лінії ракових клітин
З дефіцитом МТАР особливо чутливі до інгібування МАТ2А. МТАР (метилтіоаденозинфосфорилаза) являє собою фермент, який широко експресується у нормальних тканинах, який каталізує перетворення метилтіоаденозину (МТА) у аденін та 5- метилтіорибозо-1-фосфат. Аденін утилізується для одержання монофосфату аденозину, а 5- метилтіорибоз-1-фосфат перетворюється у метіонін та форміат. Завдяки цьому шляху утилізації МТА може слугувати альтернативним джерелом пурину, коли синтез пурину де помо блокується, наприклад, антиметаболітами, такими як І -аланозин.
Ї0О007| У багатьох злоякісних клітинах людини та миші відсутня МТАР-активність. Дефіцит
МТАР виявляється не тільки у клітинах культури тканини, але також спостерігається при первинних лейкозах, гліомах, меланомах, раку підшлункової залози, недрібноклітинному раку легень (НДРЛ), раку сечового міхура, астроцитомах, остеосаркомах, раку голови та шиї, міксоїдних хондросаркомах, раку яєчнику, раку ендометрію, раку молочної залози, саркомах м'яких тканин, неходжкінських лімфомах та мезотеліомах. Ген, який кодує МТАР людини, експресується у області 9р21 на хромосомі Ур людини. Ця область також містить гени- супресори пухлин р1бІМКаАА (також відомі як СОКМ2А) та ріБІМКАВ. Ці гени кодують р16 та р15, які є інгібіторами циклін О-залежних кіназ сакаА та сакб, відповідно. 0008) Альтернативно транскрипт рібІМКАА може бути підданий сплайсингу при застосуванні альтернативної рамки зчитування (АКЕ) з одержанням транскрипту, що кодує ріІчАКЕ. рІЗАКЕ зв'язується з МОМ2 та попереджає деградацію р53 (Ротегапі еї аіІ. (1998) СеїІ 92: 713-723).
Хромосомна область 9р21 представляє інтерес, оскільки вона часто гомозиготно видаляється при різних видах раку, включаючи лейкози (ІеиКептіах), НДРЛ, рак підшлункової залози, гліоми, меланоми та мезотеліоми. Ці делеції часто інактивують більше одного гену. Наприклад, Саїігп5 та інш. (1995) Маї. Сеп. 11: 210-212) повідомили, що після випромінювання більше 500 первинних пухлин, майже всі делеції, ідентифіковані у таких пухлинах, включали область розміром 170 т. п. н., що містить МТАР, рі4АКЕ та РІБІМК4А. Сагбзоп та інш. (ММО 99/67634) повідомили, що існує кореляція між стадією розвитку пухлини та втратою гомозиготності гену, 60 що кодує МТАР, та гену, що кодує р16. Наприклад, повідомлялось, що делеція гену МТАР, але не рібІМКАА, свідчить про рак на ранній стадії розвитку, тоді як делеція генів, які кодують р16 та
МТАР, свідчить про рак на більш пізній стадії розвитку пухлини. Сагсіа-СавієеМйапо та інш. повідомили, що у деяких пацієнтів з остеосаркомою ген МТАР був присутній при постановці діагнозу, але був відсутній пізніше (Сагсіа-Савзіеапо еї аї., див. вище).
КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІО009І Згідно із зазначеними вище причинами даний винахід задовольняє високу потребу у безпечних та ефективних сполуках та способах лікування, попередження та утримання під контролем раку із забезпеченням зниження або відсутності токсичності та/або побічних ефектів, пов'язаних з традиційними видами терапії. Зазначені види раку включають види раку, які складно піддаються стандартному лікуванню, такому як хірургічна операція, променева терапія, хіміотерапія та гормональна терапія. 0010) У відповідності з деякими варіантам реалізації даного опису запропонована сполука згідно формули ІА або її фармацевтично прийнятна сіль: в
Ве во
АФ
2-х у ве (ІА) вес в) 00111) У формулі ІА ЕХ вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу,
Сі-Св-алкокси, Сз-С14-карбоциклу, (Сз-С1і4-карбоцикло)-С1-Св-алкілу-, 3-14-членного гетероциклу або гетероцикло-С1-Св-алкілу- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), (3-14-членний гетероцикло)окси-, Св-Ст«-арилу, (Св-С:іа-арил)-
Сі-Св-алкілу-, Св-Сі4-арилокси-, -(СНг)овМА(СНг)овС(О) В, -МА'РВЗ, -С(О)МВ'Ве,
МА'С(МА2ІМА'Вг, МА'С(МА2Х-МА"), ЗА", -СМ та -ОН. Кожен алкіл, алкеніл, алкокси, арил та гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з К", ОВ", галогену, -М-М-В", МАВ, -(С1-Св-алкіл/МА" В, -С(О)ОВ!, -С(О)МВА' ВУ, -
ОС(ОВ", -СМ, -ОР(ФОХОВ) 2 та оксо.
І0012| ВВ вибраний з групи, що складається з Н, Со-Св-алкенілу та Сі-Св-алкілу, де КВ необов'язково заміщений одним або більше К". 0013) ВС, В? та В: незалежно вибрані з групи, що складається з Сз-С14-карбоциклу, Сев-Сч4- арилу та 3-14-членного гетероциклу (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5). ВУ, В? та РЕ необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з К", -ОВ', галогену, -МВ'В2, -(С1-Св-алкіл)-
Зо МАВ, -С(О)ОВ", -С(О)МА" В, -МО», -СМ та оксо. 0014 А! та 22 незалежно вибрані з групи, що складається з Н, О (2Н), -СМ, -ОН, С:-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси, Сг-Св-алкенілу, МН2, Сг-Св-алкінілу, -2(0)0-2-(С1-Св-алкілу), -2(0)0-2-(Св-Сч4- арила), -С(О0)(С1-Св-алкілу),, -С(О)(Сз-С14-карбоцикло), -Сз-С14-карбоцикла, Сев-Сі4-арилу, 3-14- членного гетероциклу або гетероцикло(С1-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5).
Ї0015| Кожен алкільний, алкокси, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклічний та гетероциклічний фрагмент К' та К? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МН2г, -МНО(ОХОС:-Св-алкілу), -МО», -
СМ, оксо, -С(О)ОН, -С(0)О(С1-Св-алкілу), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -«С(О)МН», Сі-Св-алкілу, -
С(0)С:-Св-алкілу, -ОС:1-Св-алкілу, -51(С1-Св-алкілу)з, Све-С1а-арилу, -(С1-Св-алкілу(Св-Сі«-арила), 3- 14-членного гетероциклу або гетероцикло(Сі-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5) та -«О(Св-С14-арилу). 0016) У іншому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
Ї0017| Інший варіант реалізації являє собою спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого надекспресією МАТ2А, у ссавця, який цього потребує, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі.
І0018| Ще один варіант реалізації являє собою спосіб лікування раку з нульовим рівнем
МТАР у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі.
ЇО019|У ще одному варіанті реалізації даного опису запропонований спосіб інгібування синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) з метіоніну та АТФ під дією МАТАІЗА у клітині, який включає приведення зазначеної клітини у контакт з ефективною кількістю сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі.
І0О2О| Також у одному з варіантів реалізації запропонований спосіб лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, де зазначений рак характеризується зниженням або відсутністю експресії гену метилтісаденозинфосфорилази (МТАР), відсутністю гену МТАР або зниженою функцією білку МТАР, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі. (00211 У іншому варіанті реалізації даного опису запропонована сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль для інгібування синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) з метіоніну та АТФ під дією МАТІА у клітині.
ІЇ0022|У ще одному варіанті реалізації запропонована сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування захворювання або стану у суб'єкта, який страждає на нього, при цьому зазначене захворювання або стан опосередкований надекспресією МАТ2А.
ІЇОО23|У ще одному варіанті реалізації запропонована сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, при цьому зазначений рак характеризується зниженням або відсутністю експресії гену метилтіоаденозинфосфорилази (МТАР), відсутністю гену МТАР або зниженою функцією білку
МТАР.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
(00241 «Ацил» означає карбонілвмісний замісник, представлений формулою -С(О)-Е, де К являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзаміщений алкіл або гетероциклзаміщений алкіл, при цьому зазначені алкіл, алкокси, карбоцикл та гетероцикл є такими, як визначено у даному описі. Ацильні групи включають алканоїл (наприклад, ацетил), ароїл (наприклад, бензоїл) та гетероароїл. (00251) «Алкіл» означає розгалужену або нерозгалужену насичену або ненасичену (тобто алкенільну, алкінільну) аліфатичну вуглеводневу групу, у одному з варіантів реалізації, що містить не більше 12 атомів вуглецю, якщо не зазначено інше, таку як Сі-Св-алкіл. При використанні як частину іншого терміну, наприклад, «алкіламіно», алкільна частина може являти собою насичений вуглеводневий ланцюг, але також включає ненасичені вуглеводневі ланцюги, такі як «алкеніламіно» та «алкініламіно». Приклади конкретних алкільних груп являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2- метилбутил, 2,2-диметилпропіл, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, З-гептил, 2-метилгексил та тому подібне. Терміни «нижчий алкіл», «С1-Са алкіл» та «алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю» є синонімами та використовуються взаємозамінно для позначення метилу, етилу, 1-пропілу, ізопропілу, циклопропілу, 1-бутилу, втор-бутилу або трет-бутилу. Якщо не зазначено інше, заміщені алкільні групи можуть містити один, наприклад, два, три або чотири замісники, які можуть бути однаковими або різними та вибрані, якщо не зазначено інше, з галогену (РЕ, СІ, Вг, І), гідрокси, захищеного гідрокси, ціано, нітро, алкокси (наприклад, С1-Св алкокси), бензилокси, карбокси, захищеного карбокси, карбоксиметилу, захищеного карбоксиметилу, гідроксиметилу, захищеного гідроксиметилу, амінометилу, захищеного амінометилу, трифторметилу, алкілсульфоніламіно, алкілсульфоніламіносалкілу, арилсульфоніламіно, арилсульфоніламіноалкілу, гетероциклілсульфоніламіно, гетероциклілсульфоніламіноалкілу, гетероциклілу, арилу або інших зазначених груп. (0026) «Аміно» означає первинні (тобто -МН»), вторинні (тобто -МЕН) та третинні (тобто -
МЕ) аміни, де К являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоциклзаміщений алкіл або гетероциклзаміщений алкіл. Конкретними вторинними та третинними амінами є алкіламін, діалкіламін, ариламін, діариламін, аралкіламін та діаралкіламін, при цьому зазначений алкіл є таким, як визначено у даному описі, та необов'язково заміщеним. Конкретними вторинними та третинними амінами є метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, феніламін, бензиламін, диметиламін, діетиламін, дипропіламін та діїзопропіламін.
І0027| «Арил» при використанні окремо або як частину іншого терміну означає карбоциклічну ароматичну групу, незалежно від того, чи є вона конденсованою, що містить зазначене число атомів вуглецю або, якщо число не вказане, не більше 14 атомів вуглецю, таку як Се-Сі4-арил. Конкретними арильними групами є феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценіл та тому подібне (див., наприклад, І апд'5 Напароок ої Спетізігу (Оеап, у. А., ей) 131 ед. Таблиця 7-2 (19851). Конкретний арил являє собою феніл. Заміщений феніл або заміщений арил означає фенільну групу або арильну групу, заміщену одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, наприклад, 1-2, 1-3 або 1-4 замісниками, вибраними, якщо не зазначено 60 інше, з галогену (Е, СІ, Вг, І), гідрокси, захищеного гідрокси, ціано, нітро, алкілу (наприклад, С1-
Св алкілу), алкокси (наприклад, Сі-Сє алкокси), бензилокси, карбокси, захищеного карбокси, карбоксиметилу, захищеного карбоксиметилу, гідроксиметилу, захищеного гідроксиметилу, амінометилу, захищеного амінометилу, трифторметилу, алкілсульфоніламіно, алкілсульфоніламіноалкілу, арилсульфоніламіно, арилсульфоніламіноалкілу, гетероциклілсульфоніламіно, гетероциклілсульфоніламіноалкілу, гетероциклілу, арилу або інших зазначених груп. Одна або більше метинових (СН) та/або метиленових (СНг) груп у зазначених замісниках, у свою чергу, можуть бути заміщені групою, подібною з групами, зазначеними вище. Приклади терміну «заміщений феніл» включають, але не обмежуються ними, моно- або ди(галоген)фенільну групу, таку як 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,5-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, З-хлорфеніл, З-бромфеніл, 4-бромфеніл, 3,4-дибромфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2-фторфеніл та тому подібне; моно- або ди(гідрокси)уфенільну групу, таку як 4-гідроксифеніл, З-гідроксифеніл, 2,4-дигідроксифеніл, її похідні, які містять захищену гідроксигрупу, та тому подібне; нітрофенільну групу, таку як 3- або 4-нітрофеніл; ціанофенільну групу, наприклад, 4-ціанофеніл; моно- або ди(нижчий алкіл)уфенільну групу, таку як 4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-метилфеніл, 4- (ізопропіл)уфеніл, 4-етилфеніл, З3-(н-пропіл)уфеніл та тому подібне; моно- або ді(алкокси)фенільну групу, наприклад, 3,4-диметоксифеніл, З-метокси-4-бензилоксифеніл, 3- метокси-4-(1-хлорметил)бензилоксифеніл, З-етоксифеніл, 4-(ізопропокси)феніл, 4-(трет- бутокси)феніл, 3-етокси-4-метоксифеніл та тому подібне; 3- або 4- трифторметилфеніл; моно- або дикарбоксифенільну або (захищений карбокси)фенільну групу, таку як 4-карбоксифеніл; моно- або ди(гідроксиметил)феніл або (захищений гідроксиметил)феніл, такий як 3-(захищений гідроксиметил)феніл або 3,4-ди(гідроксиметил)феніл; моно- або ди(амінометил)феніл або (захищений амінометилуфеніл, такий як 2-(амінометилуфеніл або 2,4-(захищений амінометил)уфеніл; або моно- або ди(М-(метилсульфоніламіно))феніл, такий як 3-(М- (метилсульфоніламіно))феніл. Крім того, термін «заміщений феніл» означає дизаміщені фенільні групи, де замісники є різними, наприклад, З-метил-4-гідроксифеніл, З-хлор-4- гідроксифеніл, 2-метокси-4-бромфеніл, 4-етил-2-гідроксифеніл, 3-гідрокси-4-нітрофеніл, 2- гідрокси-4-хлорфеніл та тому подібне, а також тризаміщені фенільні групи, де замісники є різними, наприклад, З-метокси-4-бензилокси-6-метилсульфоніламіно, З-метокси-4-бензилокси-
Зо б-фенілсульфоніламіно, та тетразаміщені фенільні групи, де замісники є різними, такі як 3- метокси-4-бензилокси-5-метил-6-фенілсульфоніламіно. Конкретні заміщені фенільні групи включають 2-хлорфенільну, 2-амінофенільну, 2-бромфенільну, З-метоксифенільну, 3- етоксифенільну, 4-бензилоксифенільну, 4-метоксифенільну, 3-етокси-4-бензилоксифенільну,
З3,4-діетоксифенільну, З-метокси-4-бензилоксифенільну, З-метокси-4-(1- хлорметил)бензилоксифенільну, З-метокси-4-(1-хлорметил)бензилокси-6- метилсульфоніламінофенільну групи. Конденсовані арильні кільця також можуть бути заміщені будь-якою кількістю замісників, зазначених у даному описі, наприклад, 1, 2 або З замісниками, таким же чином, як і заміщені алкільні групи. (0028) «Карбоцикліл», «карбоциклільний», «карбоцикл» та «карбоцикло» окремо та при використанні як фрагмент у складній групі, такій як карбоциклоалкільна група, відноситься до моно-, бі- або трициклічного вуглецевого кільця, що містить від З до 14 атомів вуглецю, наприклад, від З до 7 атомів вуглецю, яке може бути насиченим, ненасиченим, частково ненасиченим, ароматичним (арильним) або неароматичним, що містить зазначене число атомів, як правило, від 5 до приблизно 14 кільцевих атомів. Конкретними насиченими карбоциклічними групами є циклопропільна, циклобутильна, циклопентильна та циклогексильна групи. Конкретний насичений карбоцикл являє собою циклопропіл. Інший конкретний насичений карбоцикл являє собою циклогексил. Конкретними ненасиченими карбоциклами є ароматичні групи, наприклад, арильні групи, визначені раніше, наприклад, феніл. Конкретними частково ненасиченими карбоциклічними групами є циклобутен, циклопентен, циклогексен та циклогептен. Терміни «заміщений карбоцикліл», «заміщений карбоцикл» та «заміщений карбоцикло» означають зазначені групи, заміщені тими ж замісниками, що і «заміщена алкільна» група, якщо не зазначено інше.
І0029| Терміни «гетероциклічна група», «гетероциклічний», «гетероцикл», «гетероцикліл» або «гетероцикло» окремо та при використанні як фрагмент у складній групі, такій як гетероциклоалкільна група, використовуються взаємозамінно та відносяться до будь-якого моно-, бі- або трициклічного насиченого, ненасиченого, частково ненасиченого, ароматичного (гетероарильного) або неароматичного кільця, що містить зазначене число атомів, як правило, від 5 до приблизно 14 кільцевих атомів, де зазначені кільцеві атоми являють собою вуглець та щонайменше один гетероатом (азот, сірку або кисень), наприклад, від 1 до 4 гетероатомів. Як 60 правило, 5-членне кільце містить від 0 до 2 подвійних зв'язків, та 6- або 7-ч-ленне кільце містить від 0 до З подвійних зв'язків, та гетероатоми, які являють собою азот або сірку, необов'язково можуть бути окислені (наприклад, 50, 5О»), та будь-який гетероатом, що являє собою азот, необов'язково може бути кватернізований. Конкретні неароматичні гетероцикли являють собою морфолініл (морфоліно), піролідиніл, оксираніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, 2,3- дигідрофураніл, 2Н-піраніл, тетрагідропіраніл, тіїраніл, тіетаніл, тетрагідротіетаніл, азиридиніл, азетидиніл, 1-метил-2-піроліл, піперазиніл та піперидиніл. «Гетероциклоалкільна» група являє собою гетероциклічну групу, визначену вище, ковалентно зв'язану з алкільною групою, визначеною вище. Конкретні 5-членні гетероцикли, які містять атом сірки або кисню та від одного до трьох атомів азоту, являють собою тіазоліл, зокрема, тіазол-2-іл та М-оксид тіазол-2- ілу, тіадіазоліл, зокрема, 1,3,4-тіадіазол-б-іл та 1,2,4-тіадіазол-5-іл, оксазоліл, наприклад, оксазол-г2-іл, та оксадіазоліл, такий як 1,3,4-оксадіазол-5-іл та 1,2,4-оксадіазол-5-іл. Конкретні гетероцикли з 5-членним кільцем, які містять від 2 до 4 атомів азоту, включають імідазоліл, такий як імідазол-2-іл; триазоліл, такий як 1,3,4-триазол-5-іл; 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-5- іл, та тетразоліл, такий як 1Н-тетразол-5-іл. Конкретні бензоконденсовані 5-членні гетероцикли являють собою бензоксазол-2-іл, бензтіазол-2-іл та бензімідазол-2-іл. Конкретні б-членні гетероцикли містять від одного до трьох атомів азоту та, необов'язково, атом сірки або кисню, наприклад, являють собою піридил, такий як пірид-2-ил, пірид-3З-ил та пірид-4-ил; піримідил, такий як піримід-2-ил та піримід-4-ил; триазиніл, такий як 1,3,4-триазин-2-іл та 1,3,5-триазин-4- іл; піридазиніл, зокрема піридазин-3-іл, та піразиніл. Конкретною групою є М-оксиди піридину та
М-оксиди піридазину та піридильна, піримід-2-ильна, піримід-4-ильна, піридазинільна та 1,3,4- триазин-2-ільна групи. Замісники для «необов'язково заміщених гетероциклів» та додаткові приклади 5- та 6--ленних кільцевих систем, описаних вище, можна знайти у патенті США Мо 4278793 від МУ. ЮОгисКПпейтег та інш. У конкретному варіанті реалізації такі необов'язково заміщені гетероциклічні групи заміщені одним або більше із гідроксилу, алкілу, алкокси, ацилу, галогену, меркапто, оксо, карбоксилу, ацилу, галогензаміщеного алкілу, аміно, ціано, нітро, амідино та гуанідино.
І0ООЗОЇ «Гетероарил» окремо та при використанні як фрагмент у складній групі, такій як гетероаралкільна група, відноситься до будь-якої моно-, бі- або трициклічної ароматичної кільцевої системи, що містить зазначене число атомів, де щонайменше одне кільце являє
Ко) собою 5-, 6- або 7-членне кільце, яке містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню та сірки, та у конкретному варіанті реалізації щонайменше один гетероатом являє собою азот (Гапд'є НапарооК ої СПетівігу, више). У зазначене визначення включені будь-які біциклічні групи, де будь-яке із зазначених вище гетероарильних кілець конденсоване з бензольним кільцем. Конкретні гетероарили містять гетероатом, який являє собою азот або кисень. Прикладами гетероарильних груп (чи то заміщених чи незаміщених), які позначаються терміном «гетероарил», є наступні кільцеві системи: тієніл, фурил, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, тіатриазоліл, оксатриазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, тіазиніл, оксазиніл, триазиніл, тіадіазиніл, оксадіазиніл, дитіазиніл, діоксазиніл, оксатіазиніл, тетразиніл, тіатриазиніл, оксатриазиніл, дитіадіазиніл, імідазолініл, дигідропіримідил, тетрагідропіримідил, тетразоло|(1,5-б|Іпіридазиніл та пуриніл, а також бензоконденсовані похідні, наприклад, бензоксазоліл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, бензоіїмідазоліл та індоліл. Конкретний «гетероарил» являє собою 1,3-тіазол-2-іл, 4- (карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, натрієву сіль 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2- ілу, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, З-метил-1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,3,4-триазол-б-іл, 2-метил-1,3,4-триазол-5- іл, 2-гідрокси-1,3,4-триазол-б-іл, натрієву сіль 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-б-ілу, 2- карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-б-іл, 1,3-оксазол-2-іл, 1,3,4-оксадіазол-б-іл, 2-метил-1,3,4- оксадіазол-б-іл, 2-(гідроксиметил)-1,3,4-оксадіазол-б-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-5- іл, 2-тіол-1,3,4-тіадіазол-б-іл, 2-(метилтіо)-1,3,4-тіадіазол-б5-іл, 2-аміно-1,3,4-тіадіазол-б-іл, 1Н- тетразол-б5-іл, 1-метил-1Н-тетразол-б-іл, 1-(1-(диметиламіно)ет-2-ил)-1Н-тетразол-б-іл, -/ 1- (карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-іл, 1-(метилсульфонова кислота)-1Н-тетразол-б5-іл, 2-метил-1 Н- тетразол-б-іл, 1,2,3-триазол-б5-іл, 1-метил-1,2,3-триазол-б5-іл, 2-метил-1,2,3-триазол-б-іл, 4- метил-1,2,3-триазол-5-їіл, М-оксид пірид-2-илу, б-метокси-2-(М-оксид)-піридаз-3-ил, 6- гідроксипіридаз-З-ил, 1-метилпірид-2-ил, 1-метилпірид-4-ил, 2-гідроксипіримід-4-ил, 1,4,5,6- тетрагідро-5,6-діоксо-4-метил-асим-триазин-3-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-4-«-формілметил)-5,6-діоксо- асим-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-асим-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6- гідрокси-2-метил-асим-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-метокси-2-метил-асим-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-асим-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-2-метил-асим-триазин-з3-іл, 2,5-дигідро-
Б5-оксо-2,6-диметил-асим-триазин-3-іл, тетразоло|1,5-б|Іпіридазин-6б-іл та 8-амінотетразоло|1,5- бо БІ-піридазин-б-іл. Альтернативна група, яка відноситься до «гетероарилу», включає 4-
(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 1,3,4-триазол-б5-іл, 2-метил-1,3,4-триазол-б-іл, 1Н- тетразол-б5-іл, 1-метил-1Н-тетразол-б-іл, 1-(1-(диметиламіно)ет-2-ил)-1Н-тетразол-б-іл, -/ 1- (карбоксиметил)-1Н-тетразол-б-іл, 1--(метилсульфонова /кислота)-1Н-тетразол-б-іл, 1,2,3- триазол-5-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-5,6-діоксо-4-метил-асим-триазин-З-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-4-(2- формілметил)-5,6-діоксо-асим-триазин-З-їл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-асим- триазин-3-іл, тетразоло!|1,5-б|Іпіридазин-б-іл та 8-амінотетразоло!|1,5-б|піридазин-б-іл.
Гетероарильні групи необов'язково заміщені, як описано для гетероциклів.
ЇООЗ11| «Інгібітор» означає сполуку, яка попереджає або знижує кількість синтезу 5- аденозилметіоніну (ЗАМ) з метіоніну та АТФ під дією МАТ2А. У одному з варіантів реалізації інгібітор зв'язується з МАТ2А. 00321 «Необов'язково заміщений», якщо не зазначено інше, означає, що група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше (наприклад, 2, З або 4) замісниками, перерахованими для зазначеної групи, де зазначені замісники можуть бути однаковими або різними. У одному з варіантів реалізації необов'язково заміщена група містить 1 замісник. У іншому варіанті реалізації необов'язково заміщена група містить 2 замісники. У іншому варіанті реалізації необов'язково заміщена група містить З замісники.
Ї0ОЗЗ| «Фармацевтично прийнятні солі» включають як кислотно-, так і основно-адитивні солі.
У одному з варіантів реалізації сполуки у відповідності з даним описом знаходяться у формі фармацевтично прийнятної солі. Термін «фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль» відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ, та які не є біологічно або іншим чином небажаними, отриманих із застосуванням неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, вугільна кислота, фосфорна кислота та тому подібне, та органічних кислот, які можуть бути вибрані з органічних кислот аліфатичного, циклоаліфатичного, ароматичного, араліфатичного, гетероциклічного, карбонового та сульфонового класів, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна
Зо кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п--толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота та тому подібне. «Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі» включають солі, отримані з неорганічних основ, такі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію та тому подібне. Зокрема, основно-адитивні солі являють собою солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних та третинних амінів, заміщених амінів, включаючи існуючі у природі заміщені аміни, циклічних амінів та основних іонообмінних смол, таких як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2-діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінові смоли та тому подібне.
Зокрема, органічні нетоксичні основи являють собою ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметамін, дициклогексиламін, холін та кофеїн. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою фармацевтично прийнятну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою ацетат. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою бензоатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою безилатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою бітартратну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою бромідну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою карбонатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою хлоридну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою цитратну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою едетатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою едисилатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою естолатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою фумаратну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою глюцептатну сіль. У бо одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою глюконатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою гідробромідну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою гідрохлоридну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою йодидну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою лактатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою лактобіонатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою малатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою малеатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою манделатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою мезилатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою метилбромідну сіль.
Ї0ООЗ41 У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою метилсульфатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою напсилатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою нітратну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою памоатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою фосфатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою дисфосфатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою саліцилатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою дисаліцилатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою стеаратну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою сукцинатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою сульфатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою тартратну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою тозилатну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою триетіодидну сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою валератну сіль. У одному з варіантів реалізації
Зо сполука у відповідності з даним описом являє собою алюмінієву сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою бензатинову сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою кальцієву сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою етилендіамінову сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою лізинову сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою магнієву сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою меглюмінову сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності 3 даним описом являє собою калієву сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою прокаїнову сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою натрієву сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою трометамінову сіль. У одному з варіантів реалізації сполука у відповідності з даним описом являє собою цинкову сіль.
Ї00З35| Сполуки у відповідності з даним описом можуть існувати у різних таутомерних формах. У одному з варіантів реалізації зазначені сполуки знаходяться у формі, яка зображена або названа. У іншому варіанті реалізації зазначені сполуки знаходяться у таутомерній формі, відмінній від зображеної або названої. Сполуки у відповідності з даним описом можуть існувати у вигляді однієї форми або суміші солей та сольватних форм. Наприклад, сполука у відповідності з даним описом може бути по суті чистою та знаходитися у одній конкретній сольовій або сольватній формі або ж може являти собою суміші двох або більше сольових або сольватних форм. У одному з варіантів реалізації зазначені сполуки знаходяться у сольватній формі. У конкретному варіанті реалізації зазначені сполуки існують у вигляді гідратів.
Сполуки 0036) Як у загальному випадку описано вище, у даному описі запропоновані сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, причому зазначені сполуки відповідають формулі (ІА): в
Жов
АФ те у ве (А) во мм о .
Ї00З7| У формулі ІА КА вибраний з групи, що складається з Н, С:-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу,
Сі-Св-алкокси, Сз-С14-карбоциклу, (Сз-С1і4-карбоцикло)-С1-Св-алкілу-, 3-14-членного гетероциклу або гетероцикло(С1-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), (3-14-членний гетероцикло)окси-, Св-Ст«-арилу, (Св-С:іа-арил)-
С1-Св-алкілу-, Св-С14-арилокси-, -«(СНг)оє МА (СНг)овС(0)82, МАВ, С(О)МА'В2, МА'С(МА2)МА В,
МА'С(МА2Х-МА"), БА, -СМ та -ОН. Кожен алкіл, алкеніл, алкокси, арил та гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з К', ОВ", галогену, -М-М-В', МАН, -(С1-Св-алкіл)/МАК" В, -С(О)ОВ, -С(О)МА НУ, -
ОС(ОВ", -СМ, -ОР(ФОХОВ) 2 та оксо.
ІООЗ8) АВ вибраний з групи, що складається з Н, С2-Св-алкенілу та Сі-Св-алкілу, при цьому
ВВ необов'язково заміщений одним або більше ЕК". 0039) ВС, ВО та ВЕ незалежно вибрані з групи, що складається з Сз-С14-карбоциклу, Св-Сч14- арилу та 3-14-членного гетероциклу (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5). КС, В? та КЕ необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з К", -ОВ', галогену, -МВ'В, -(С1-
Св-алкіл)-МА'В, -С(О)ОВ", -С(О)МА' В, -МО», -СМ та оксо. 0040 А! та 22 незалежно вибрані з групи, що складається з Н, О (2Н), -СМ, -ОН, С:-Св- алкілу, Сі-Св-алкокси, Сг-Св-алкенілу, МН2, Сг-Св-алкінілу, -2(0)0-2-(С1-Св-алкілу), -2(0)0-2-(Св-Сч4- арилу), -С(О0)(С1-Св-алкілу),, -С(О)(Сз-С1і4-карбоцикло), -Сз-Сі4-карбоциклу, Св-С:і4-арилу, 3-14- членного гетероциклу або гетероцикло(С1-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5).
Ї0041| Кожен К! та К2 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МН2г, -МНО(ОХОС:-Св-алкілу), -МО», -
СМ, оксо, -С(О)ОН, -С(0)О(С1-Св-алкілу), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св-алкілу, - 250 С(0)С:-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, -51(С1-Св-алкілу)з, Св-С14-арилу, -(С1-Св-алкіл)( Св-С:14-арилу), 3-14--ленного гетероциклу або гетероцикло(С1і-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5) та -О(Св-С14-арилу).
Кожен алкіл, арил та гетероцикло у К' та Б? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідрокси, -ОС:1-Св-алкілу,
Зо галогену, -МН», -(С1-Св-алкіл/МНе, -С(О)ОН, СМ та оксо. 00421 У деяких варіантах реалізації сполук формули ІА ЕЕ? та РЕ незалежно вибрані з Сз-С14- карбоциклу, Св-Ста--арилу та 3-14-ч-ленного сгетероциклу (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5). Більш конкретно КО та КЕ незалежно вибрані з Сз-С14-карбоциклу та Се-Сі4--арилу або С5-С7-карбоциклу та Св-Счо- арилу. У ілюстративних варіантах реалізації КО та ВЕ незалежно вибрані з циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу та фенілу. Наприклад, один з БО та КЕ являє собою циклогексил або циклогексеніл, а інший являє собою феніл. 00431 У інших варіантах реалізації, необов'язково, у комбінації з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним у даному документі, 2" вибраний з групи, що складається з Сі-Св-алкілу,
С2-Св-алкенілу, С:-Св-алкокси, Сз-Сі4-карбоциклу, (Сз-С1і4-карбоцикло)-С1-Св-алкілу-, 3-14- членного гетероциклу або гетероцикло(С1-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), Се-Сі4--арилу, (Св-Сі«-арил)-С1-Св- алкілу-, Св-Сі4-арилокси, -(СНг)о6МА'(СНг)овС(О)Нг, МА'Я?, МА'С(МА2)МА'В?, -СМ та -ОН.
Замісники К" та Кг? приймають значення, описані у даному документі вище для формули ІА. 0044 У різних інших варіантах реалізації запропонована сполука формули ІА, де КА вибраний з групи, що складається з Н, ОН, МН», СМ, С1-Св-алкілу, гідрокси-Сі-Св-алкілу-, МО-С1-
Св-алкілу-, -С1-Св-алкіл-МН(С:-Св-алкілу), МН2-С1-Св-алкілу-, -(СНг)о--МН-С(О)Н? (де МК? являє собою МН», С1-Св-алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси-С1-Св-алкілу-, 3-14-членного гетероциклу, необов'язково заміщеного одним або більше із Сі-Св-алкілу та оксо, та Сз-Сі4-карбоциклу), -МНА: (де К2 являє собою 3-14--ленний гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ЕВ", ОВ', галогену, -М-М-В', МАВ, -(С1-Св- алкіл/МА" 82, -С(О0)ОВ', -ОС(О)В', -СМ, -ОР(ОХОВ'):-2 та оксо), -С(О)МА'В: (де К' та КК? незалежно являють собою Н, С:-Св-алкіл, гідрокси-С1-Св-алкіл-, 3-14-членний гетероцикло-С1- Св-алкіл-, Св-С14-арилокси- або (3-14-членний гетероцикло)окси-). 0045) У деяких варіантах реалізації КА вибраний з групи, що складається з С.і-Св-алкілу, - (СНг)о МА (СНг)овС(О)82, МАВ? та МАЕ"С(МА2)МА'В2. Наприклад, К" може являти собою Сі1-Св- алкіл або МЕ"НВ-. У ілюстративних варіантах реалізації КЕ" являє собою МЕ'В:2. Деякі сполуки формули ІА відповідно до різних варіантів реалізації містять ЕК" у вигляді вторинної аміногрупи, 60 тобто ВА являє собою МЕ'НВ-, де В! являє собою Н, та КЕ: є таким, як визначено у даному описі вище. 0046) У різних варіантах реалізації деякі сполуки формули ІА відповідають формулі ІВ: 1
От
НМ. М
ЙЬеИх
Тк (В) вом о .
ІЇ0047|У відповідності з різними варіантами реалізації у сполуках формули ІВ та їх фармацевтично прийнятних солях БО являє собою Сз-Сі4--карбоцикл або 3-14-членний гетероцикл (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5). КУ необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНе, Св-Сі4--арилу, (Св-Сі4-арил)-Сі-Св-алкілу-, карбокси, -СМ, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси та -МН(С:-Св-алкілу). Зазначені Сі-Св-алкіл, С1-
Св-алкокси та МН(С:і-Св-алкіл) незалежно та необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН», карбокси, -СМ та оксо. 0048) Замісники КО та ВУ незалежно являють собою Сз-Сі4-карбоцикл або 3-14-членний гетероцикл (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5). КО та БЕ необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МН», Св-Сі4-арилу, (Св-Ст«-арил)-С1-Св- алкілу-, карбокси, -СМ, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси та -МН(С:-Св-алкілу). Зазначені С1-Св- алкіл, Сі-Св-алкокси та МН(С:1-Св-алкіл) незалежно та необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН»е, карбокси, -СМ та оксо. 00491 Замісник К! вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Св-алкілу, Сз-С14-карбоциклу та 3-14-ч-ленного гетероциклу (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5). К! необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНе, -МО», -СМ, оксо, карбокси, -
С(ООС.-Св-алкілу, (С1-Св-алкіл)/ОС.1-Св-алкілу-, -С(О)МН», Сі-Св-алкілу, -С(О)Н, Сі-Св-алкокси, (С1-Св-алкіл/м(Н)-арилу-, (Св-С1і4-арил)С1-Св-алкілу-, 5-7-членного гетероарилу, (5-7--ленний гетероарил)-Сі-Св-алкілу-, Се-Ста-арилокси, /(Се-Сі«-арил)(Сі-Св-алкокси)-, (5-7--ленний гетероарил)окси- та (5-7-ч-ленний гетероарил)(С:-Св-алкокси)-. Зазначені Сі-Св-алкіл, С1-Св- алкокси, (С1-Св-алкіл/м(Н)-,. -С(О0)ОС:-Св-алкіл, (С1-Св-алкіл/ОС.1-Св-алкіл-, -С(О)МН», Св-Сча- арил, (Св-Сі4-арил)С1-Св-алкіл-, 5-7-членний гетероарил, (5-7-ч-ленний гетероарил)-С:-Св-алкіл-,
Св-С14-арилокси, (Св-С14-арил)(С1-Св-алкокси)-, (5-7-членний гетероарил)окси- та (5-7-ч-ленний
Зо гетероарил)(С1-Св-алкокси)- необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -
МН», (С1-Св-алкіл/м(Н)-, - СООН, -СМ та оксо. Крім того, кожен гетероарил у ЕК" містить від 1 до 4 елементів гетероарильного кільця, які являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5.
ЇОО5О) У відповідності з різними варіантами реалізації у деяких сполуках формули ІВ КО являє собою Сз-С14-карбоцикл, необов'язково заміщений одним або більше елементами групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНег, -С(О)ОН, -СМ, оксо, алкілу, Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкокси та (Сі-Св-алкіл)/М(Н)-. Зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та (Сі-Св-алкіл/Мм(Н)- необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МНег, -С(О)ОН, -СМ та оксо. 0051) У деяких варіантах реалізації запропоновані сполуки формули ІВ, де КЕ? являє собою феніл. У інших варіантах реалізації 2? являє собою циклогекс-1-ен-1-іл. 00521 У відповідності з іншими варіантами реалізації у інших сполуках формули ІВ БЕ являє собою Сз-С14-карбоцикл, необов'язково заміщений одним або більше елементами групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНег, -С(О)ОН, -СМ, оксо, алкілу, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси та (Сі-Св-алкіл/м(Н)-. Зазначені С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та (С1-Св-алкіл/М(Н)- необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН»е, -С(О)ОН, -СМ та оксо. 0053) Конкретні приклади КУ включають, але не обмежуються ним, елемент, вибраний з групи, що складається з циклогекс-1-ен-1-ілу, ("Не)циклогекс-1-ен-1-ілу, циклогексан-1,З-дієн-1- ілу, 4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ілу, циклопент-1-ен-1-ілу, циклопентилу, піридин-3-ілу, піридин- 2-ілу, 4-метоксипіридин-З-ілу, піридин-2-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, ТН-пірол-3-ілу, 4 4- дифторпіперидин-1-ілу, 5,б-дигідро-2Н-піран-З-ілу, 3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілу, 1Н-пірол-З-ілу, 1Н-пірол-1-ілу, тетрагідрофуран-З-ілу, 3,3-дифторпіролідин-1-ілу та 3,б-дигідро-2Н-піран-4-ілу. 0054) Наприклад, у деяких сполуках формули ІВ БУ являє собою феніл. Необов'язково у комбінації із зазначеним варіантом реалізації КО являє собою циклогекс-1-ен-1-іл. 0055) У іншому варіанті реалізації КО або БЕ являє собою феніл, необов'язково заміщений, наприклад, однією або більше групами, які складаються з галогену, аміно, гідрокси та алкокси.
Наприклад, БО або КЕ являє собою феніл, заміщений однією або більше групами, які складаються з Е, СІ, МН»е та ОН. У конкретному варіанті реалізації кільце 2? являє собою феніл, такий як 2-фторфеніл, З3-фторфеніл, З-хлорфеніл, 4-амінофеніл або 4-гідроксифеніл. 0056) У інших варіантах реалізації, які відносяться до формули ІВ, 2 являє собою Сз-С14- карбоцикл або 3-14-ч-ленний гетероцикл (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), який необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНег, -ССО)ОН, -
СМ, оксо, С1-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси та (С1-Св-алкіл/м(Н)-. Зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та (С1-Св-алкіл/м(Н)- необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, -МН», -С(О)ОН, -СМ та оксо. 00571 У різних варіантах реалізації КО являє собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН», карбокси, СМ та оксо. У одному з варіантів реалізації БО являє собою необов'язково заміщений карбоцикл, який є насиченим або частково ненасиченим. Зазначений карбоцикл необов'язково заміщений одним або більше елементами групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН, карбокси, СМ та оксо. У іншому варіанті реалізації зазначений насичений або частково ненасичений карбоцикл заміщений одним або більше галогенами, наприклад, одним або двома Е. Більш конкретні приклади КО включають необов'язково заміщений циклогекс-1-еніл та насичене або частково ненасичене кільце, яке є дейтерованим. У конкретному варіанті реалізації зазначене кільце є повністю дейтерованим. Ілюстративні приклади КО включають циклогекс-1-ен-1-іл (Е), (2Не)циклогекс-1-ен-1-іл, циклогекса-Е,27-1,3- дієн-1-іл, 4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-іл, циклопент-Е1-ен-1-іл та циклопентил.
ЇОО58) У деяких варіантах реалізації РО являє собою гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН», карбокси, СМ та оксо. Наприклад, зазначений гетероцикл є ароматичним, тобто являє собою гетероарил. Приклади включають піридил, такий як піридин-3-іл або піридин-2-іл. Інші приклади включають піразоліл, 4-метоксипіридин-З-іл, 1 Н- піразол-4-іл, 1Н-пірол-з-іл, 4,4-дифторпіперидин-1-іл, 5,6-дигідро-2Н-піран-3-іл (7), З,б-дигідро- 2Н-піран-4-іл, 1Н-пірол-З-іл, 1Н-пірол-1-іл, тетрагідрофуран-3-іл, З3,3-дифторпіролідин-1-іл та
З3,6б-дигідро-2Н-піран-4-іл.
ЇОО59|У інших варіантах реалізації КО являє собою неароматичний гетероцикл, який необов'язково заміщений одним або більше галогенами або алкокси. Наприклад, зазначений галоген являє собою один або два ЕК. 0060) У інших варіантах реалізації КО являє собою дейтерований гетероцикл. У одному з варіантів реалізації зазначений гетероцикл є повністю дейтерованим. У конкретному варіанті реалізації Е? являє собою піперидин-1-іл, такий як (2Н:о)піперидин-1-іл. 00611 У різних варіантах реалізації РУ являє собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН», карбокси, СМ та оксо. У конкретному варіанті реалізації ЕЕ являє собою феніл, такий як 2-фторфеніл, З-фторфеніл, 3- хлорфеніл, 4-амінофеніл та 4-гідроксифеніл. У одному з варіантів реалізації ВЕ являє собою насичений або частково ненасичений карбоцикл, який необов'язково заміщений одним або більше елементами групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН, карбокси, СМ або оксо. У деяких варіантах реалізації зазначений насичений або частково ненасичений карбоцикл заміщений одним або більше галогенами,
БО такими як один або два ЕР. Наприклад, РУ являє собою необов'язково заміщений циклогекс-1- еніл або являє собою насичене або частково ненасичене кільце, яке є частково або повністю дейтерованим. Ілюстративні приклади БУ включають циклогекс-1-ен-1-іл (Е), (2Не)циклогекс- 1- ен-1-іл, циклогекса-Е,2-1,3-дієн-1-іл, 4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-іл, циклопент-Еї1Т-ен-1-іл та циклопентил. 00621 У інших варіантах реалізації БУ являє собою гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МНео, карбокси, СМ та оксо. У одному з варіантів реалізації зазначений гетероцикл є ароматичним, тобто являє собою гетероарил, включаючи бо піридил, такий як піридин-З-іл та піридин-2-іл. У деяких варіантах реалізації зазначений гетероарил являє собою піразол, 4-метоксипіридин-З-іл, 1Н-піразол-4-іл або 1Н-пірол-З-іл.
ЇОО6З)| У одному з варіантів реалізації БЕ являє собою неароматичний гетероцикл, який необов'язково заміщений одним або більше галогенами або алкокси. Наприклад, у одному з варіантів реалізації, де ВЕ заміщений галогеном, зазначений галоген являє собою один або два
Е. У інших варіантах реалізації зазначений гетероцикл є дейтерованим, наприклад, повністю дейтерованим. Ілюстративні приклади БУ включають піперидин-1-іл, (2Ніо)піперидин-1-іл, 4,4- дифторпіперидин-1-іл, 5,6-дигідро-2Н-піран-3З-іл (2), 3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл, 1Н-пірол-З-іл, 1Н- пірол-1-іл, тетрагідрофуран-з-іл, 3,3-дифторпіролідин-1-іл та 3,б-дигідро-2Н-піран-4-іл. 00641 У інших варіантах реалізації КО та КЕ є однаковими та такими, як визначено у даному описі. У одному з варіантів реалізації кільце А та кільце В являють собою феніл. У одному з варіантів реалізації кільце А та кільце В різні та є такими, як визначено у даному описі. У одному з варіантів реалізації кільце А являє собою феніл, а кільце В вибране з групи, що складається з 2-фторфенілу, З-фторфенілу, 4-амінофенілу, 4-гідроксифенілу, 4-метоксипіридин-3-ілу, піридин- 2-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, З,б-дигідро-2Н-піран-4-ілу та 1Н-пірол-З-ілу. У одному з варіантів реалізації кільце В являє собою феніл, а кільце А вибране з групи, що складається з 2- фторфенілу, З-фторфенілу, З-хлорфенілу, піперидин-1-ілу, ("Н:іо)піперидин-1-ілу, 4,4- дифторпіперидин-1-ілу, циклогекс-1-ен-1-ілу (Е), ("Не)циклогекс-1-ен-1-ілу, циклогекса-Е,2-1,3- дієн-1-ілу, 4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ілу, 5,6-дигідро-2Н-піран-3-ілу (2), 3,6-дигідро-2Н-піран-4- ілу, циклопентилу, циклопент-Е1-ен-1-ілу, 1Н-пірол-З-ілу, 1Н-пірол-1-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу та 3,3-дифторпіролідин-1-ілу. 0065) У різних варіантах реалізації КЕ являє собою феніл, та КО являє собою циклогекс-1- ен-1-іл (Е). У інших варіантах реалізації розглянуті інші комбінації Б/В, такі як феніл/2- фторфеніл, феніл/3-фторфеніл, феніл/З3-хлорфеніл, феніл/піперидин- 1-іл, феніл/(гН:іо)піперидин-1-іл, феніл/4,4-дифторпіперидин-1-іл, феніл/циклогекс-1-ен-1-іл (ЕЕ), феніл/(гНе)циклогекс-1-ен-1-іл, феніл/циклогекса-Е,2-1,3-дієн-1-іл, феніл/4,4-дифторциклогекс- 1- ен-1-іл, феніл/5,6-дигідро-2Н-піран-З-іл (7), феніл/3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл, феніл/циклопентил, феніл/циклопент-Е1-ен-1-іл, феніл/1Н-пірол-З-іл, феніл/1 Н-пірол-1-іл, феніл/тетрагідрофуран-3- іл, феніл/3,3-дифторпіролідин-1-іл та піридин-2-іл/феніл. 0066) Як у більш загальному випадку описано вище, у відповідності з різними варіантами
Зо реалізації БУ являє собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси, алкіламіно, ацилу, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоциклу або гетероциклу, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, ацил, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном,
МН», карбокси, СМ, оксо, карбоциклом або гетероциклом, причому зазначені карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені одним або більше ОН, оксо, аміно, галогенами та галогеналкілами. У інших варіантах реалізації У являє собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, аміно, карбокси, СМ та оксо. Альтернативно, БУ являє собою карбоцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбокси, СМ, оксо, фосфату, сульфату, алкілу, алкокси, алкіламіно, ацилу, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоциклу або гетероциклу, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, ацил, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН», карбокси, СМ, оксо, фосфатом, сульфатом, карбоциклом або гетероциклом, причому зазначені карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені одним або більше ОН, оксо, аміно, галогенами та галогеналкілами. Наприклад, зазначений необов'язково заміщений карбоцикл є ароматичним, тобто являє собою арил, необов'язково заміщений одним
БО або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, аміно, галогену, алкілу, алкокси та циклоалкокси, де зазначені алкіл, алкокси, циклоалкокси необов'язково заміщені одним або більше ОН, галогенами, аміно, оксо, карбоциклами або гетероциклами, причому зазначені карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені одним або більше гідрокси, галогенами, оксо, алкілами та галогеналкілами. У одному з варіантів реалізації зазначена арильна група, така як феніл, необов'язково заміщена ОН, галогеном, алкокси, аміно, галогеналкокси, аміноетокси та гідроксиетокси. Конкретні приклади КО включають феніл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з ОН, РЕ, Сі, метилу, метокси, етокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, диметиламіноетокси, 2-гідроксиетокси та фосфату. 00671 У різних варіантах реалізації КУ вибраний з групи, що складається з 3-гідроксифенілу, бо 4-гідроксифенілу, 4-хлорфенілу, 4-фторфенілу, 4-метоксифенілу, 4-етоксифенілу, 4-
трифторметоксифенілу, 4-гідрокси-2-метилфенілу, 4-гідрокси-2-метоксифенілу, 3,4- дигідроксифенілу, 4-(2,2,2-трифторетокси)фенілу, 4-(2-(диметиламіно)етокси)фенілу, З-фтор-4- гідроксифенілу, З-фтор-4-метоксифенілу, 2-хлор-4-гідроксифенілу, 2-фтор-4-метоксифенілу, 3- аміно-4-гідроксифенілу, З-аміно-4-фторфенілу, 3-(М,М-диметиламіноетокси)-4-гідроксифенілу, 3-
М у тре хлор-2-гідроксифенілу, З-гідроксиетокси-4-гідроксифенілу, о ;
Ї У ре р.
НО он | он т /й , бо о , 07 То та ня Ж - о рай .
ІО0О68) У інших варіантах реалізації БО являє собою гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбоксилу, СМ, оксо, фосфату, сульфату, алкілу, алкокси, алкіламіно, ацилу, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоциклу або гетероциклу, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, ацил, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені одним або більше гідрокси, галогенами, МН, карбокси, СМ, оксо, фосфатами, сульфатами, карбоциклами або гетероциклами, причому зазначені карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені ОН, оксо, аміно, галогеном та галогеналкілом. Наприклад, зазначений гетероцикл є ароматичним, таким як гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, аміно, галогену, алкілу, алкокси та циклоалкокси, де зазначені алкіл, алкокси та циклоалкокси необов'язково заміщені одним або більше ОН, галогенами, аміно, оксо, карбоциклами або гетероциклами, причому зазначені карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, оксо, алкілом та галогеналкілом. У деяких варіантах реалізації КО являє собою гетероарильну групу, необов'язково заміщену одним або більше ОН, аміно, алкілами, карбоксилами, алкілами, алкокси та циклоалкокси, де зазначений алкіл необов'язково заміщений ОН, аміно, оксо, алкокси, гетероциклом, необов'язково заміщеним оксо, та де зазначений циклоалкокси необов'язково заміщений ОН.
Конкретні приклади КО включають б-метоксипіридин-3-іл, 2-метоксипіридин-4-іл, 1Н-піразол-4- іл, хінолін-б-іл, 2-метилхінолін-б-іл, 2-метоксихінолін-б-іл, 2-гідроксиметилхінолін-б-іл, 3- гідрокси-2-метилхінолін-б-іл, 2-амінохіназолін-б-іл, 4-амінохіназолін-б-іл, циннолін-б-іл, хіноксалін-б-іл, 2-хлорхіноксалін-б-іл, З-хлорхіноксалін-6-іл, З-амінохіноксалін-б-іл, 3- гідроксихіноксалін-б-іл, З-метоксихіноксалін-б-іл, 1,8-нафтиридин-3-іл або імідазо|1,2-а|Іпіридин- б-іл. 0069) У інших варіантах реалізації ЕУ вибраний з групи, що складається з б-метоксипіридин-
З-ілу, 2-метоксипіридин-4-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, хінолін-б-ілу, 2-метилхінолін-б-ілу, -2- метоксихінолін-б-ілу, 2-гідроксиметилухінолін-б-ілу, З-гідрокси-2-метилхінолін-б-ілу, 2- амінохіназолін-б-ілу, 4-амінохіназолін-6б-ілу, циннолін-б-ілу, хіноксалін-б-ілу, 2-хлорхіноксалін-6- ілу, З-хлорхіноксалін-б-ілу, З-амінохіноксалін-б-ілу, З-гідроксихіноксалін-6-ілу, 3- метоксихіноксалін-б-ілу, 1,8-нафтиридин-3-ілу, імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-ілу, і 0 й й
М 5 ит | Х -420 м , о
Ф)
М з (9) з М з 5 7 5 р /
Х у- ях м
НМ М , ОМе Н
Х М и й о й пуд сою в « М (Ф) М ІФ
М , Н , он , , зем зм М зем ном зм з в ноос7 м АК Шк; , о ; н ве М . М -щ-ш-о М ри о - р
БУМ о Хі Ше; То та о
І0070| Альтернативно, ілюстративні сполуки формули ІВ передбачають КО у вигляді 4- метоксифенілу. 00711 У різних варіантах реалізації КЕ" являє собою Н або алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МН, МО», карбокси, алкоксикарбонілу, алкоксиалкілу, алкіламінокарбонілу, СМ, оксо, алкілу, ацилу, алкокси та алкіламіно, та при цьому зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, алкоксикарбоніл, алкоксиалкіл та алкіламінокарбоніл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, аміно, алкіламіно, карбокси, СМ та оксо. У одному з варіантів реалізації Кі: являє собою алкіл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», МО», карбокси, алкоксикарбонілу, алкіламінокарбонілу, СМ, оксо, алкілу, ацилу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном,
МН», алкіламіно, карбокси, СМ та оксо. У іншому варіанті реалізації КК: являє собою алкіл, заміщений ОН та оксо. У різних інших варіантах реалізації Кі являє собою гідроксиетаноїл; карбоцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МНе, МО», карбокси, алкоксикарбонілу, алкіламінокарбонілу,
СМ, оксо, алкілу, ацилу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН», алкіламіно, карбокси, СМ та оксо; або гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, МН», МО», карбокси, алкоксикарбонілу, алкіламінокарбонілу, СМ, оксо, алкілу, ацилу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН», алкіламіно, карбокси, СМ та оксо. Згідно з деякими варіантами реалізації зазначений необов'язково заміщений гетероцикл являє собою піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл, піридин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл, піридазин-З-іл, 1,3,5-триазин-2-іл або 1,2,4- триазин-3-іл. У одному з варіантів реалізації Кі являє собою піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,3,5-триазиніл або 1,2,4-триазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше Е, СІ, СМ, ОН, МО», МНг, МНМе, -С(О)МН»5 та метокси. У одному з варіантів реалізації зазначений замісник являє собою КЕ, СІ, СМ або ОН. У іншому варіанті реалізації зазначений необов'язково заміщений гетероцикл являє собою піридин-2-іл, піразин-2-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піримідин-5-іл, піридазин-3-іл, 1,3,5-триазин-2-іл або 1,2,4-триазин-3-іл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше Е, СІ, СМ, ОН, МО», МНег, МНМе, -С(О)МН» та метокси. У одному з варіантів реалізації зазначений замісник являє собою ЕК, СІ, СМ або ОН. 00721 У відповідності з різними варіантами реалізації, необов'язково, у комбінації з будь- якими іншими варіантами реалізації описаними у даному документі, у даному описі запропоновані сполуки формули ІВ, де КЕ! вибраний з 3-14-членного гетероциклу, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНег, -МО», -С(О)ОН, -С(0)ОС.:-Св-алкілу, (С1-Св-алкіл/м(Н)С(0)-, -СМ, оксо, С1-Св- алкілу, -С(О)Н, С:і-Св-алкокси та (С1-Св-алкіл/м(Н)-. Зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та (С1- Св-алкілум(Н)-, С(О)ОС.-Св-алкіл та (С1-Св-алкіл/"М(Н)С(0)- необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН», (С1-Св-алкіл/Мм(Н)-, -С(О)Н, -СМ та оксо.
Ї0О0О73| У більш конкретних варіантах реалізації К' вибраний з групи, що складається з піридин-2-ілу, піразин-2-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, піримідин-5-ілу, піридазин-3-ілу, 1,3,5-триазин-2-ілу, 1,2,4-триазин-З-ілу, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше із РЕ, СІ, СМ, ОН, -МО», -МН», -МНМе, -С(О)МН» та метокси. 0074) Ілюстративні фрагменти для К! вибрані з групи, що складається з: он Е но ' І І ще) І І
СІ СМ
Мо СМ вшашнашвна 6) МО» МН» СМ
НОМ пхпО | ЗО | С ак щк
Ма, З М у; со «у.
Ї
НьЬМ М М (в) попощошеї
М щу М со й зи Тон А й (0 о,
СІ СМ Мне
Зате (Шк
СІ о
М М М
(й М» С вах
Ї
І
М М т. 0075 У одному з варіантів реалізації Кі являє собою 5-членний гетероцикл, необов'язково заміщений ОН, аміно, алкілом, алкокси та алкоксиалкілом, де зазначені алкіл, алкокси та алкоксиалкіл необов'язково заміщені одним або більше ОН, оксо, аміно, алкокси та ацилокси.
Наприклад, К' являє собою імідазол, піразоліл, ізоксазол, тіазоліл, 4,5-дигідротіазоліл, 1Н-1,2,4- триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл або 1,3,4- тіадіазол-2-іл, необов'язково заміщений ОН, аміно, алкілом, алкокси, алкоксиалкілом, де зазначені алкільна, алкокси та алкоксиалкільна групи необов'язково заміщені ОН, оксо та аміно групою.
Ї0076| Альтернативно, у відповідності з іншими варіантами реалізації Б" являє собою імідазол-2-іл, імідазол-4-іл, піразол-З-іл, піразол-5-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-4-іл, ізоксазол-5- іл, тіазол-2-іл, 4,5-дигідротіазол-2-іл, 1Н-1,2,4-триазол-З-іл, 2Н-1,2,3-триазол-4-іл, 1,3,4- оксадіазол-2-іл, 1,2,5-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл або 1,3,4-тіадіазол-2-іл, необов'язково заміщений ОН, аміно, алкілом, алкокси, алкоксиалкілом, де зазначені алкільна, алкокси та алкоксиалкільна групи необов'язково заміщені ОН, оксо та аміно.
Ї0077| Конкретні приклади К! вибрані з групи, що складається з:
Нм -,- -,- М- НМ у, М МН М М / у
Зх З З НМ. й Ма чи МНо ( у 6) 6)
МН НМ М М хи ум д М хх хх
МН о; М--о0 М-- --
А г
У о
ІщіФ) в)
НМ нМ--ї ух -М м хх у ух
М М М (Ф) М (в) М ' , М , ! , ! ,
с. х (в) но - М о-к М- М- -М
ТА А не ал ан І пи п ох о В 0078) У даному описі також запропоновані сполуки, що мають загальну формулу І:
Кі Я н
НИ М с су в, о (), де кільце А та кільце В незалежно являють собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких 5 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, аміно, карбокси, СМ та оксо.
Ї0079| У зазначеному варіанті реалізації кільце С являє собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси, алкіламіно, ацилу, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоциклу або гетероциклу, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, ацил, ациламіно, ацилокси, циклоалкокси, карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, МН», карбокси, СМ, оксо, карбоциклом або гетероциклом, причому зазначені карбоцикл та гетероцикл необов'язково заміщені ОН, оксо, аміно, галогеном та галогеналкілом. 00801 А; являє собою Н або алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, МО», СМ, оксо, карбокси, алкоксикарбонілу, алкоксиалкілу, амінокарбонілу, алкілу, ацилу, алкокси, алкіламіно, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, арилокси, аралкокси, гетероарилокси та гетероаралкокси, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, алкоксикарбоніл, алкоксиалкіл, амінокарбоніл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, арилокси, аралкокси, гетероарилокси та гетероаралкокси необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, аміно, алкіламіно, карбокси, СМ або оксо групою.
ІЇ0081| Сполуки у відповідності з даним описом также можуть містити одне або більше ізотопних заміщень. Наприклад, Н може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, включаючи "Н, 2Н (0 або дейтерій) та ЗН (ТТ або тритій); С може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, включаючи "С, 120, 1960; та 14; М може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, включаючи "ЗМ, 14М та ""М; О може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, включаючи 720, 150 та 780; Е може знаходитися у будь-якій ізотопній формі, включаючи "ЗЕ; та тому подібне. Наприклад, зазначена
Зо сполука збагачена конкретною ізотопною формою Н, С, М, О та/або Е щонайменше приблизно на 6095, 6595, 7095, 7595, 8095, 8595, 9095, 9595, 9695, 9795, 9895 або 9995. Такі сполуки можуть називатися як «ізотопологи» та можуть підходити для застосування для способів лікування, розкритих у даному описі, або можуть підходити для застосування для аналізів на виявлення сполуки, наприклад, для конкурентних аналізів для випробування інших сполук, які не містять ізотопів. У одному з варіантів реалізації сполуки у відповідності з даним описом містять ізотоп. У одному з варіантів реалізації зазначений ізотоп являє собою дейтерій. 00821 Конкретні сполуки, які відповідають формулі ІА, або їх фармацевтично прийнятні солі включають сполуки, приведені у таблиці 1 нижче:
Таблиця 1 н
М т ;
З М м зм ІФ) ще що вІААДЮЮНО 19 АА ОО ; г ММ сс Мк
М (Ф) Е що ІФ)
Е су с
Н
Н М М
207 М 208 т3
І М ЩЕ що 7 - й Мді ( Ге! рих с (6) М
М
Н Н -
М М в О-О ; ; - (Ф) Хто (Ф) ща ща
М М
211 | -8-7 «7 212 | --7 У
І І
Мк Мк
Ге) о й; о (5
Н М
213 М тех ; со в) то
Таблиця 1 що С
М М нААХНО 17 ААЮВЮО
І
З ММ ! хе Мк
М (в) ча (Ф) о о
Н рин 217 М. -я 218 М у І 7 з ММ мк
М о то о (Ф) / МН ре
У М
219 | ш- 220 | й м-к М о - Ф) То (Ф)
ОН Н Те н Фі 221 | с р, 222 | --7 (7 ; /
Мк ММ (Ф) - о);
Зо Ге)
МНь Н ФВ Мн» ФВ
М М ев АЮ АЛОЮВ-О с Мі р М. о о М о вн С - У
М М ев АЮ АЛОЮ-О с Мк с Мк (в) о (в; о
Таблиця 1 рі Ан. С о7сМмноу Ф ом
М
227 М. я 228 ша З і-й в, мм й | "М 7 о ке о м Фі
Н он! Н
М М
229 | "87 (и 230 | -- (с
Й и
Те) хе ІФ) о М
ОН Ф МНН С
М М
231 | -8О р, 232 | с с 7 р го Мк М ді о)
МУ ГФ) Зо - о - о
М М
233 - 234 до
І км о, М ще В, хх "М (о "М с Ге) М (Ф) (в) ц Фі, МН ре М М 235 | НОМ" "М -- 236 --
Но || й | й й | "М ем в Ге) Ге)
М но
Н -- М
М до 237 | - Фу 238 | ЧО 7 у -
Мк М о) но о но
Е
Таблиця 1 ще С
М - М 239 | / 7 240 са
М-д | Мч. цу "М но но (о);
СІ ве С ще 241 т3Зт 242 т3Ж у | М.Й он
Мк й "М сх, в) но о М
М М
243 -- 244 -
ЩО ОМе | Ще
ШО і ТМ | й "М
БУХ Ге) М ГФ) н М о45 - 246 І и
Що р ще
М "М щ Ї но БК (о) с
М (в) м М 247 | -ш8- с 248 | І, с
Б 5 -М
НО. Мк /
І (є М ів; зм о-- мі У С
М М
249 са 250 ЗО
ЩІ ОК Ия
Мк і "М зо (Ф) ЗМ о
М М
251
Св 0-ОЯ дк | "М 5-й і Мі дО м ГФ) зм Ге)
Таблиця 1 о о
М М в, | к АЛОВ-О
І
ММ те Мк
Х
НМ М о зм о ще, (З
М М
255 | тт 256 ух | с (7 й ій
Х зм о М о
ОО ОО
257 М "36 258 М с о Щи у, М км у, ї й С й (в) о (о; о о Ше
М М у , ре; Мк но Мк но о но о о ще
М М
» йо ОВО ; / но о но о й, Нм м
Ї що
М МН о МН Н
Н М
263 М 264 -ш--
О-щ Шед о, д МК М - в)
М ГФ) о
Таблиця 1
Е
Е о,
С х
Н М
265 М 266 до
Фе дБ Мі М ї о НМ зм
М. т 7 267 | Ще 268 Що
М М М М с на (о)
М о М
Н
ФІ,
М
М.М - |)
У
М Нм 271 | т 272 М.
М-К Ї 2
Ї УМ но - (в) но М но у тво ОБО у р
Мк Мк но о Зо о
М Н - но. М НМ. ОМ дрон вото й дб мм ММ зм о но о
Таблиця 1 чн С 277 - 278 --
Ще ще дк? М до -М
Б ГФ) зем Ге) но. М М 279 я (У 280 аа Л-мн й у
Мі б | ММ дО - (Ф) М (о)
З Су
Фін | Н
М М приво ол рового, й у дб | М ді до М.М зм о зм о о (У нар Н
НМ. М «СО О й
ММ
Зо і) д- у о
Н
Н М м 285 НМ г р (7 286 | НО я (У й у М. о
Ге! -
Зо (Ф) ; а,
І М
287 що, ц ФВ 288 г (7
НМ. М. я М 7о-У
Мк ЗО ІФ) - ів)
Таблиця 1 но М «ер и
М.М
Зо о
М т Фунт, емо МАК но о ще
М -е- 294 (в) Мем нм. у о ра це -6-О -щ- 295 Що (7 296 | но. 0 » (У
ОН УМ оо Мк
Ор, (в) що о но о
М
(7 2 с Фі,
Н
НМ. М М М 297 - 298 -
Мк | М.Й
М уз о у й
Мк Мк (в) о) у, и о о. о
Таблиця 1 ще, Су
М нм -68 М 303 | й 304 --
З -М | мік нм (с) з
М. 2 ІФ) (в)
М М
НМ г) о, (в) ря (Ф) (в);
М М. я 307 -60т 308
М й М-кй
УМ о М 6)
Нм (в) я
М й Мом с Мк
НОМ х-М (Ф) ще, о
М М
АННА О
; ; но о Зо о
Св - мс. Я - в СУ СЮ
І р,
М ді Мк - о - (в)
Таблиця 1
КЕ со 05
М ном 315 НьМ -- 316 М
Мк І о У Ше - (Ф) м (Ф)
Ж (З
З ,
Н М М
317 М 318 -8Ж7 5 й | М Й
Мк й "М й Же що й кх
ОН ОН ФВ м" ц
М М
319 | 87 (и 320 | - (/ 7 й ММ й мм зм Ге) зм і)
М- нм
НМ. М ФВ о Ло ФВ
М
М М
321 Не 322 ш- що ЩІ,
Ж УМ | се М зм Ге) М (9; (в) в о
Н
323 М 324 М -- 5-о ще 6: ех Мод 0 М о рей
М
МН Н ФВ пов ФВ
М НМ. М 325 о -- 326 8-7
М у | М й
Сай "М хх "М
М ГФ) М ГФ)
Таблиця 1
НМ
М. ще ФВ Фі,
Н
МН
327 нер 328 М
Чо е) - й М | М-.7 пе ГФ) й ТМ
М щ І
М
ЩІ ГЗ
МН ФВ н 329 М 330 мно --
ОО ще а "М гру од:
С
М
Бе Ге) н М. 331 -- 332 | ; 7 у Мк
М М. х М М (о) й о пре
М (є;
М Н -
М М хе АХ ЮО
М- ч.7
Ж М с
ФІ / " во (в о
ГУ ща
М М т 5-000-О а Мі Мк
Ме Ге) о в)
М-М
ГУ о ОО н М Н
М М
1 АВНО 1 ОСО-О 7 й
Мк Мк ін) о о о
Таблиця 1
І «МН» щ о
М ОМН о 339 -3 340 М
М й й -М | й "М - (в) ЛІ то ще
М е АЛЛЮ-О й д М
СІ зм Ге) н о Н 347 М й з48 М - -
О02- иа о-«л й "М 5-й "М
М Ге) м Ге)
Н Н
349 М. - 350 м са от м. / ОМе | / Х ух фу "М -М дп Мк
М Ге) зм Ге) СІ
М
М ї (У 351 М с оч 352 з ми Кк и я й "М | М. щі о о! -х "М
М / що ІФ)
Мн» | й
Фі, М 5
Н
353 7 - г 354 о г - (7
Й
Зх Мк МА
М о Зо о
Таблиця 1 ц Н -
ЗББ ре (7 ЗБ ее (7 ї й - о - о н с
М
І г мм зом 09 0083) Конкретні сполуки, які відповідають формулі ІВ, або їх фармацевтично прийнятні солі (0083) р у включають сполуки, приведені у таблиці 2:
Таблиця 2 м» ГО
М - Фі М
Н н 101 Ше (7 102 те (7
Мк Й то о Зо (Ф)
М
Ці
М В
(С р, ні. іл (У 103 2 104 Н
ОСО-О А.
ОСО-О чо 6) "М о о) (Фі
Е хх і. жа м о 105 нм. 106 не КМ - су СО-о - (6) М (в) то
Таблиця 2
МО» он
Ще Ще м (У м
Н Н
107 нм М 108 НМ. ОМ оо оо /7 о о то то но / ще ко / м (У І
Н Н
109 Нм т -ш- и 110 нм т -еЬ и // у о -е ІФ) -е
М 9 й
ГО вм 111 нм. М 112 Н по-О бо у ї о о то - і)
Мах
ГО СЕ с
М но Н АМ
Н
113 НМ. ИМ. я 114 нм. М
Шед о, С--У
М Мк
Зо е); чо Ге)
ІЙ
М
Ше сл (З й
М. М Н 115 ваше 116 НМ. М. с а ОО - М.
М ки о, й -М - (е) -е (Ф) зо
Таблиця 2
НМ. М роди ще т
АМ М. 2
Н Н
117 НМ т дщ (У 118 НМ т дщ (У / / су су (в) -е -е і) і мм
А с А о
Н Н
119 НМ " - 120 Нм т - ; (и Мои о, -е (о) Зо о
СІ п
Ф ща мл Є
Н рих 121 НМ. М. я 122 Що н су дк (З "М | І,
Мк - в) - в)
МН». Зо
Ще ту
І о о
Н Н
123 124
Ст-о оо / у то о то о
СІ рай - м ГУ ! хм 2 Її зу ці 125 НМ М 126 нм М -шй- - 0О-4/
М г М - о (Ф) то
Таблиця 2 й хх
ХУ - 127 Нм т - (7 128 Нм т - (7 // у
Зо (в) Зо (в)
М
ЦІ МН»
С же ща ФВ й Н 129 Н 130
НМ. М НМ. М.
С
Мк М о о -зш о (Ф)
БМ М со Осо
М рий що н ЇЇ н 131 НМ. Ме 132 Нм т - ) -/ су у, су - ІФ) -е (е)
М НОМ. М "Шк в що М. Ам
Н Тон 133 НМ т дщ (У 134 Нм т щдщ- (У у у сут су - в) Ше Ф)
М. м ра но М т. о то рих у
Ян в 135 НМ. ОМ 136 НМ. М. я 7-5 она
Мк ї т - (в) о т м 85. АМ М. 137 с (СУ 138 Нм в - (7 р, у
Мк Мк - 9) Ге; (Ф) о
Таблиця 2 ч-о М- 7 / о 5 о
НМ М ни М й ОО 5 ; ;
Мк Мк -е ІФ) - (в) "ЩА Фі НМ. ОМ фі, - р р он Щ н ню М НМ М й 7-1 005 ; ; -е (в) -е (Ф) ги М 143 | тт 7 144 | Ш- и ; І,
М.М Мк -к о Зо о ном но з - пос по он он 145 НИ М шщ- 146 НИ М ре 7Оо-о 7о-о
ІФ) - -е (Ф)
МА т о ї 8 / М в М Кн 147 | 37 с 148 НИ М д- їх 7о-9 "М (Ф) то чо о о-М
М. / у; М-
Мнь бур (77
Н
149 Нм т - (З 15О О нм М а
І тя сна
Зо (6) - ІФ)
КК)
Таблиця 2
ЕМ
Мам Гу з бе ф АМ 151 нм. М 152 нм. о-о о
Мк Мод т в) то щі
Ще зм
А У о
Н Н
153 оте (7 154 Ше (З
Й
Мк су - (Ф) то о
М о. М р б ще
М. 2 М. 2 нм. М нм. М дво и ОСОО у //
Мк Мк
Ге) Ге) то то
М М и Ще
Н Н
157 Нм т ш- (З 158 НМ т шщ (З /7 Й
Ге) е) то Зо
М
Ії МН»о
Же
С С С
М С й н 159 Н 160 НМ. М
НМ. М - 7о-о о
М.
М
К Ге) о () о х «ША нт щ й о он в 161 Нм т - (7 162 р у
Щ Су що - (о; то о
Таблиця 2
М НМ. М о о р р он он 163 НМ. СИМ. 164 НМ. СИМ. и- и- -о (в) - (в) лк нуді? С пк В, ; м ні. 51 АЮ й Со
Мк Мк то о Зо (Ф) (дк з 167 А (З 168 Нм т - (З / у в)
Зо М (в)
М
ГО з
А в о
Н ни М 169 НМ. М. ся 170 -
Шота до -М 2 в)
Я Ге) М
М о) ще у ГУ в: 171 шк 172 -О-
НМ М Мк е-/ 4 у о дб Мод зм о зм (Фін! ду и Фі хм С нм. М М 173 Ява (С 174 Нм г - лу й у - Мед сс зм щі зм о
Таблиця 2 о оо ий й
Н Н
175 НМ й - т 176 нм й - З й р 2 Мн соте зм ГФ) М о (Ф) СІ жк З о
Н ин 177 Ше ва г 178 НМ. М. я
Со Мк | Мік ЧА,
М о чо о
З І ж М (7 хм
Н Е Н
179 Шев з 180 пе З у у
Мі Мі М--
Зо Ф) о (Ф)
НМ
2) А г хм М Н нН 181 нм с-- 182 Нім т що (З
Су як ММ
Зо Ф) о о у
НМ
НМ щ:
Ох М й ні. А
Н те М
ШО М
-М ща о о -е (в)
НМ
НМТ ун ще 2 ФВ нм М Н 185 М. -е 186 НМ. ИМ
М.Й | -6-5- о то - (в)
Таблиця 2
НМ
! МН що, (З ів; ФВ
Н р
Н
187 Нм т 2 (7 188 НМ т - й М.М ссу
М (Ф) зм ІФ)
М-- М-- що (5 ни (5
Н н 189 нм г А г 190 Нм й - (З зо в) і Ге) «3 о о ря хх ні. в 191 а (У 192 Нм т - (7
Й
ДМ М ді М ді щ (в) -к о
НМ Ме
З ще и ща
Н Н
193 НМ й - (7 194 нм й -
Й р " су - но о но о
НМ ж чий ЩІ! Фі
Н
Н
195 Нм т 2-й Ф 196 НМ. ОМ - мк в | Мк ЧО, 9) - о но хх хх о о
Н Н
197 НМ. СИМ. я 198 НМ. СИМ. я лю висо с Мк й Мк о о о, о
Таблиця 2 се но о НЬМ, ЯМ ФВ -м г Тон 199 шк 200 НМ. М. ее нм. Я су А "М 2-9 зм Ге) пу о Б 4 Ся ( й"
Н
201 щі Х 203 НМ. М. ее - х | м. ХХ / н "М М
НМ М до о
О-О че мм - о 0084) Даний опис також включає проліки сполук, описаних вище. Підходящі проліки, де це застосовне, містять відомі амінозахисні та карбоксизахисні групи, які вивільнюються у фізіологічних умовах, наприклад, шляхом гідролізу, з одержанням вихідної сполуки. Конкретний клас проліків являє собою сполуки, у яких атом азоту у аміно-, амідино-, аміноалкіленаміно-, іміноалкіленаміно- або гуанідиногрупі заміщений гідрокси-групою (ОН), алкілкарбонільною групою (-СО-К"), алкоксикарбонільною (-СО-ОК"), ацилоксиалкіл-алкоксикарбонільною групою (-6О-0-К7-0-С0-К"), де К" являє собою одновалентну або двовалентну групу, визначену вище, або групу, що має формулу -С(0)-0О-СРІ1 Р2-галогеналкіл, де РІ та Р2 є однаковими або різними та являють собою Н (водень), нижчий алкіл, нижчий алкокси, ціано, галоген, нижчий алкіл або арил. У конкретному варіанті реалізації атом азоту являє собою один з атомів азоту амідиногрупи сполук у відповідності з даним описом. Зазначені пролікарські сполуки отримують шляхом проведення реакції описаних вище сполук у відповідності з даним описом з активованою ацильною сполукою з метою зв'язати атом азоту у сполуці у відповідності з даним описом з карбонілом активованої ацильної сполуки. Підходящі активовані карбонільні сполуки містять оптимальну відхідну групу, зв'язану з карбонільним вуглецем, та включають ацилгалогеніди, ациламіни, солі ацилпіридинію, ацилалкоксиди, зокрема ацилфеноксиди, такі як п-нітрофеноксиацил, динітрофеноксиацил, фторфеноксиацил та дифторфеноксиацил. Як правило, зазначені реакції є екзотермічними, та їх проводять у інертних розчинниках при знижених температурах, таких як від -78 до приблизно 50 "С. Також зазначені реакції звичайно проводять у присутності неорганічної основи, такої як карбонат калію або бікарбонат натрію, або органічної основи, такої як амін, включаючи піридин, триетиламін та т. д. Один зі способів одержання проліків описаний у документі М/О 9846576, зміст якого повністю включено у даний опис шляхом посилання.
ІЇ0О085| Сполуки у відповідності з даним описом можуть існувати у різних резонансних формах і, таким чином, усі такі резонансні форми входять у обсяг даного опису.
І0086)| Сполуки у відповідності з даним описом одержують із застосуванням стандартних методів органічного синтезу з комерційно доступних вихідних матеріалів та реагентів. Слід мати на увазі, що способи синтезу, застосовувані при одержанні сполук у відповідності з даним
Зо описом, будуть залежати від конкретних замісників, які присутні у сполуці, та що можуть бути потрібні різні стадії захисту та зняття захисту, стандартні у органічному синтезі, але які можуть бути не представлені на наступних загальних схемах.
Ї0087| У конкретному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним описом, які відповідають формулі ІВ, можуть бути одержані за загальною схемою 1.
Схема 1
Ве
НМ о -й коре» веде ГГ АА-йє Н во
Й НМ , ; с- -ОМе З | о М но ОМ яку є
КУ й 60602300 де г с Шо Т ЦІ 2-42 а о ре З М (в) а стадія А Б стадія В й їй во чі М
РОС; С Я я -к МеОМа ен я шк я -к Г -яе -- ГТ не --ь до им де зим РО каталізатор ше сі стадія - стадія Є. в І стадія Е
КЕ 5 до с. | вн в
НМ. М Мк я паро НМ сх -- Шк
Ї Ї 2-їяЕ | Га-яе п М. ян Мк де з М ве ї М в (В) в МВ)
ІОО881 На стадії А схеми 1 ацетатний вихідний матеріал а, що містить НС, піддають реакції з диметилкарбонатом у присутності підходящої сильної основи, такої як трет-бутоксид калію, з одержанням диметилмалонатної проміжної сполуки Б, яку піддають реакції у підходящому розчиннику, такому як ксилол, з проміжною сполукою с, що являє собою 1Н-піразол-5-амін, заміщений ВО та БЕ, з одержанням проміжної 5-гідроксизаміщеної піразолопіримідонової проміжної сполуки 4, що містить кільця В, В? та РЕ. Потім 5-гідроксигрупу перетворюють у хлоргрупу проміжної сполуки е шляхом проведення реакції з фосфорилхлоридом, який також перетворює 7-кетогрупу у хлоргрупу. На стадії ЮО 7-хлоргрупу перетворюють у метоксигрупу шляхом проведення реакції проміжної сполуки є з метоксидом натрію з одержанням проміжної сполуки Її, яку потім на стадії Е амінують по положенню 5 піразолопіримідонового кільця шляхом проведення реакції з аміновою проміжною сполукою 4 у присутності паладієвого каталізатору з одержанням проміжної сполуки М. Нарешті, на стадії Е 7-метоксигрупу гідролізують до кетону з одержанням кінцевого продукту формули (ІВ).
І0089| Амінопіразольна проміжна сполука с зі схеми 1 може бути одержана із застосуванням стандартних методів органічного синтезу з комерційно доступних вихідних матеріалів та реагентів. На схемі 2 представлений загальний спосіб одержання зазначеної проміжної сполуки.
Схема 2
Го.
А де ОоМе в во МнамНно НО во
С вач Й На М з шоб
ХО у у ве
М с яв НМ-К ; ставліч А стання т а Е 0090) Ацетонітрильну проміжну сполуку т, що містить КО, піддають реакції із складним ефіром п, що містить КЕ, у присутності підходящого основного каталізатору, такого як гексаметилдисилазид натрію, з утворенням З-оксопропаннітрильної проміжної сполуки о, що містить як Ве, так і ЕЕ. Потім зазначену проміжну сполуку піддають реакції з гідразингідратом з одержанням 5-амінопіразольної проміжної сполуки с, яка може бути застосована у схемі 1 для одержання сполук відповідно до даного опису.
ЇО0О91|У одному з аспектів даного опису запропонований спосіб одержання сполуки формули ІА або ІВ 1
Ов
НМ ЗА
-О Е ой (В) о Щ, 6) де КС, НО, ВЕ, та КЕ: приймають значення, визначені у даному описі, де спосіб включає гідроліз сполуки формули п в, во
НМ А ай те Е »,-к ро)
І
І0092| Запропонований спосіб одержання сполуки формули й
Кк. во
Нм М й р Е »-К ро)
Ів! який включає проведення реакції сполуки, що має формулу ї во и р -620 ВЕ
Й ро)
І де Х являє собою галоген, з аміном формули 4 ї
МН» 9 де Кі: являє собою значення, визначене у даному описі.
ЇО093| У одному з варіантів реалізації Х являє собою СІ. У одному з варіантів реалізації зазначену реакцію піддають каталізу комплексом паладію, таким як комплекс паладій-ксантфос.
Наприклад, реакцію піддають каталізу комплексом Ра(ОАс)»-ксантфос. У одному з варіантів реалізації реакцію проводять у діоксановому розчиннику. 00941 У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб одержання сполуки формули Її во шов рай рай Е »Й-х «Бук -О ,
Ї який включає проведення реакції сполуки формули є ев) шов ай т ВЕ
Й вх
СІ в з метоксидом натрію. У одному з варіантів реалізації зазначену реакцію проводять у метанолі. 00951 У одному з варіантів реалізації запропонований спосіб одержання сполуки формули є во х М ай -ИУх дя ве итМ
СІ , в який включає проведення реакції сполуки формули й но х М -
Мч. .? ве во Щ, о а з фосфорилхлоридом. У одному з варіантів реалізації зазначену реакцію проводять при нагріванні. 0096) У одному з варіантів реалізації запропонований спосіб одержання сполуки формули й во
Н х М ре ч-.? ве во Щ, о ; а який включає проведення реакції сполуки формули с во р тОЬИх
Р-В8Е
НМ. у с зі сполукою формули б ро) «Ко. о. в) 00971 У одному з варіантів реалізації запропонований спосіб одержання сполуки формули Б ро) «Кв. о з |в) який включає проведення реакції сполуки формули а
ОМе вер (е) а з диметилкарбонатом.
Способи застосування 0098) Фермент МАТАаА каталізує у клітинах синтез 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) з метіоніну та
АТФ. Відповідно, у іншому аспекті даного опису запропонований спосіб інгібування у клітині синтезу ЗАМ з метіоніну та АТФ, який включає введення у зазначену клітину ефективної кількості сполуки формули ІА або ІВ або її солі. У іншому аспекті даного опису сполуки формули ІА або ІВ можуть бути застосовані для ідентифікації інших сполук, які являють собою інгібітори МАТ2А, наприклад, у конкурентному аналізі на зв'язування з МАТ2А або на інгібування вироблення ЗАМ. Зв'язування з МАТ2А або інгібування вироблення ЗАМ тестованою сполукою, що містить детектуєму мітку, може бути виміряне у присутності та за відсутності неміченої сполуки у відповідності з даним описом.
ІЇ0099| Було показано, що надекспресія ферменту МАТ2А опосередковує деякі види раку.
Відповідно, у одному з аспектів даного опису запропонований спосіб лікування раку, опосередкованого надекспресією МАТ2А, який включає приведення зазначеного раку у контакт з ефективною кількістю сполуки формули ІА або ІВ або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому аспекті даного опису запропонований спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого надекспресією МАТЗА, у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки формули ІА або ІВ або її фармацевтично прийнятної солі. У одному з варіантів реалізації зазначений рак являє собою нейробластому, карциному кишечнику, таку як карцинома прямої кишки, карцинома товстої кишки, сімейну аденоматозну поліпозну карциному та спадковий неполіпозний колоректальний рак, карциному стравоходу, карциному губи, карциному гортані, карциному гіпофаринксу, карциному язика, карциному слинної залози, карциному шлунку, аденокарциному, медулярну карциному щитоподібної залози, папілярну карциному щитоподібної залози, ниркову карциному, карциному паренхіми нирки, карциному яєчнику, карциному шийки матки, карциному тіла матки, карциному ендометрію, хоріокарциному, карциному підшлункової залози, карциному передміхурової залози, карциному яєчка, карциному молочної залози, карциному сечового міхура, меланому, пухлини головного мозку, такі як гліобластома, астроцитома, менінгіома, медулобластома та периферичні нейроектодермальні пухлини, лімфому Ходжкіна, неходжкінську лімфому, лімфому
Беркітта, гострий лімфолейкоз (ГЛЛ), хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), Т-клітинний лейкоз дорослих, гепатоцелюлярну карциному, карциному жовчного міхура, бронхіальну карциному, дрібноклітинну карциному легені, недрібноклітинну карциному легені, множинну мієлому, базаліому, тератому, ретинобластому, меланому хоріоїдеї, семіному, рабдоміосаркому, краніофарингіому, остеосаркому, хондросаркому, міосаркому, ліпосаркому, фібросаркому, саркому Юінга та плазмоцитому. У одному з варіантів реалізації зазначений рак являє собою рак легені, недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), бронхіолоальвеолярний рак легені, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну меланому, рак матки, рак яєчнику, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунково-кишкового тракту (дотасі сапсег), рак шлунку (давігіс сапсег), рак товстої кишки, рак молочної залози, рак матки, карциному фалопієвих труб, карциному ендометрію, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитоподібної залози, рак паращитоподібної залози, рак наднирковика, саркому м'яких тканин, рак сечовивідного каналу, рак статевого члену, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак нирки або сечоводу, нирково-клітинну карциному, карциному ниркової балії, мезотеліому, гепатоцелюлярний рак, рак жовчних шляхів, хронічний або гострий лейкоз, лімфоцитарні лімфоми, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), пухлини хребта, гліому стовбуру головного мозку, мультиформну гліобластому, астроцитоми, шванноми, епендимоми, медулобластоми, менінгіоми, плоскоклітинні карциноми, аденоми гіпофізу, включаючи рефрактерні форми будь-якого з зазначених вище видів раку або комбінацію одного або більше із зазначених вище видів раку.
Метилтіоаденозинфосфорилаза (МТАР) являє собою фермент, що виявляється у всіх нормальних тканинах, який каталізує перетворення метилтіоаденозину (МТА) у аденін та 5- метилтіорибозо-1-фосфат. Аденін утилізується з утворенням аденозинмонофосфату, а 5- метилтіорибозо-1-фосфат перетворюється у метіонін та форміат. Завдяки зазначеному шляху утилізації МТА може слугувати альтернативним джерелом пурину, коли синтез пурину де помо блокований, наприклад, антиметаболітами, такими як І-аланозин. У багатьох злоякісних клітинах людини та миші відсутня МТАР-активність. Дефіцит МТАР виявляється не тільки у клітинах культури тканини, але і при первинних лейкозах, гліомах, меланомах, раку підшлункової залози, недрібноклітинному раку легені (НДРЛ), раку сечового міхура, астроцитомах, остеосаркомах, раку голови та шиї, міксоїдних хондросаркомах, раку яєчників, раку ендометрію, раку молочної залози, саркомах м'яких тканин, неходжкінських лімфомах та мезотеліомах. У джерелі К. Магіоп еї аї., СеїЇ Керогів 15 (2016) 574-587, включеному у даний опис шляхом посилання, повідомляється, що проліферація ракових клітин, для яких характерний нульовий рівень МТАР, інгібується шляхом пригнічення експресії МАТ2А за допомогою невеликих РНК, які утворюють шпильки (5ПЕМА), що було підтверджено із застосуванням низькомолекулярних інгібіторів МАТ2А, таких як інгібітори у відповідності з даним описом. Рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак, при якому ген МТАР видалений, або втрачений, або іншим чином інактивований, або рак, при якому білок МТАР має знижену або порушену функцію. 00100 Відповідно, у одному з варіантів реалізації даного опису запропонований спосіб лікування раку з нульовим рівнем МТАР у суб'єкта, при цьому зазначений рак характеризується зниженням або відсутністю експресії МТАР, або відсутністю гену МТАР, або зниженою функцією білку МТАР у порівнянні з видами раку, при яких ген МТАР присутній та повністю функціонує, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули ІА або ІВ або її фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб лікування раку з нульовим рівнем МТАР у суб'єкта, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки формули ІА або ІВ або її фармацевтично прийнятної солі. У одному з варіантів реалізації зазначений рак з нульовим рівнем МТАР являє собою лейкоз, гліому, меланому, рак підшлункової залози, недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), рак сечового міхура, астроцитому, остеосаркому, рак голови та шиї, міксоїдну хондросаркому, рак яєчнику, рак ендометрію, рак молочної залози, саркому м'яких тканин, неходжкінську лімфому або мезотеліому. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак підшлункової залози. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак сечового міхура, меланому, рак
Зо головного мозку, рак легені, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак стравоходу, рак голови та шиї, рак нирки, рак товстої кишки, дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ) або мантійноклітинну лімфому (МКЛ). У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак підшлункової залози. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак шлунку. У одному з варіантів реалізації рак являє собою рак товстої кишки. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак печінки. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою мультиформну гліобластому (МФГ). У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак сечового міхура. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак стравоходу. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою рак молочної залози. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою НДРЛ. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою МКЛ. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою ДВВКЛ. У одному з варіантів реалізації рак з нульовим рівнем МТАР являє собою
ГЛЛ.
Ї0О0101| Геномний аналіз клітинних ліній з нульовим рівнем МТАР показав, що клітинні лінії, які також містять мутацію ККАБЗ або мутацію р53, були чутливі до інгібування МАТЗ2А.
Відповідно, у одному з аспектів даного опису запропонований спосіб лікування раку у суб'єкта, де зазначений рак характеризується зниженням або відсутністю експресії МТАР, або відсутністю гену МТАР, або зниженою функцією більюку МТАР, причому зазначений спосіб включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули ІА або ІВ, при цьому зазначений рак додатково характеризується наявністю мутантного ККА5 або мутантного рб53. У іншому аспекті даного опису запропонований спосіб лікування у суб'єкта раку з нульовим рівнем МТАР за наявності мутантного ККА5З або мутантного р53, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки формули ІА або ІВ або її фармацевтично прийнятної солі. У одному з варіантів реалізації зазначений рак являє собою рак з нульовим рівнем МТАР та з мутантним ККАФ5. У одному з варіантів реалізації зазначений рак являє собою рак з нульовим рівнем МТАР та з мутантним р53. У одному з варіантів реалізації зазначений рак являє собою рак з нульовим рівнем МТАР, з мутантним ККА5 та мутантним раз. бо 00102) Термін «мутантний ККА5З» або «мутація ККА5З» відноситься до білку ККА5, що містить активуючу мутацію, яка змінює його нормальну функцію, та гену, що кодує такий білок.
Наприклад, мутантний білок ККА5 може містити одну амінокислотну заміну у положенні 12 або 13. У конкретному варіанті реалізації мутантний ККАЗ містить заміну С12Х або О13Х, при цьому Х являє собою будь-яку амінокислотну зміну у зазначеному положенні. У конкретному варіанті реалізації зазначена заміна являє собою 12МУ, 512К, 512С або 130. У іншому варіанті реалізації замісник являє собою 130. Під «мутантним р5о53» або «мутацією р53» мають на увазі білок р53 (або ген, що кодує зазначений білок), що містить мутацію, яка інгібує або усуває його функцію пригнічення пухлини. У одному з варіантів реалізації зазначена мутація роз являє собою, 126 5ріїсе, К1І320, М1ЗЗК, К17415, К175Н, 196", С2385, С242У, 52455, К248М, 82480, 125571, 0259М, 5261 зврісє, К267Р, К273С, К282УМ, А1Т59М або К280К. У одному з варіантів реалізації вишезазначений рак являє собою недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), рак підшлункової залози, рак голови та шиї, рак шлунку, рак молочної залози, рак товстої кишки або рак яєчнику.
Ї0О010О3)| Сполуки можуть бути введені до, одночасно або після застосування променевої терапії або цитостатичної або протипухлинної хіміотерапії. Підходящі сполуки для цитостатичної хіміотерапії включають, але не обмежуються ними, (ї) антиметаболіти, такі як цитарабін, флударабін, 5-фтор-2-дезоксиуридин, гемцитабін, гідроксисечовина або метотрексат; (ії) ДНК-фрагментуючі агенти, такі як блеоміцин, (ії) ДНК-зшиваючі агенти, такі як хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамід або азотистий іприт; (ім) інтеркалюючі агенти, такі як адріаміцин (доксорубіцин) або мітоксантрон; (м) інгібітори синтезу білку, такі як І -аспарагіназа, циклогексимід, пуроміцин або дифтерійний токсин; (Мі) отрути топоіїзомерази І!, такі як камптотецин або топотекан; (мії) отрути топоіїзомерази ЇЇ, такі як етопозид (УР-16) або теніпозид; (мії) агенти, дія яких спрямована на мікротрубочки, такі як колцемід, колхіцин, паклітаксел, вінбластин або вінкристин; (їх) інгібітори кінази, такі як флавопіридол, стауроспорин, 511571 (СРО 571488) або 0СМ-01 (7-гідроксистауроспорин); (х) різні експериментальні агенти, такі як тіоплатин, РЗ-341, фенілбутират, ЕТ-18- ОСН», або інгібітори фарнезилтрансферази (І -739749,
ІЇ-744832); поліфеноли, такі як кверцетин, ресвератрол, піцеатаннол, епігалокатехіну галлат, теафлавіни, флаваноли, проціанідини, бетулінова кислота та їх похідні; (хі) гормони, такі як глюкокортикоїди або фенретинід; (хії) антагоністи гормонів, такі як тамоксифен, фінастерид або
Зо антагоністи ЛГРГ (лютеїнізуючого гормону релізинг--ормон, НААН). У конкретному варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним описом вводять разом з цитостатичною сполукою, вибраною з групи, що складається з цисплатину, доксорубіцину, таксолу, таксотеру та мітоміцину С. У конкретному варіанті реалізації, зазначена цитостатична сполука являє собою доксорубіцин. 00104) У іншому варіанті реалізації сполуки у відповідності з даним описом можуть бути застосовані окремо як імуноонкологічна терапія або у комбінації з імуноонкологічною терапією.
У одному з варіантів реалізації сполуку у відповідності з даним описом вводять до, одночасно або після введення інгібітору контрольних точок імунітету. У одному з варіантів реалізації зазначений інгібітор контрольних точок являє собою інгібітор білку програмованої загибелі клітин 1 (РО-1). У одному з варіантів реалізації зазначений інгібітор контрольних точок являє собою інгібітор ліганду 1 білку програмованої загибелі клітин (РО-І1). У одному з варіантів реалізації зазначений інгібітор контрольних точок являє собою іпілімумаб. У одному з варіантів реалізації зазначений інгібітор контрольних точок являє собою пембролізумаб, ніволумаб або атезолізумаб. 00105) Сполуки у відповідності з даним описом можуть також застосовуватися у комбінації з променевою терапією. Вираз «променева терапія» відноситься до застосування електромагнітного або корпускулярного випромінювання для лікування новоутворень.
Променева терапія грунтується на тому принципі, що висока доза опромінення, яка доставляється у цільову область, приводить до загибелі відтворюваних клітин як у пухлинній, так і у нормальній тканині. Режим дозування опромінення у загальному випадку визначається з точки зору поглинутої дози опромінення (рад), часу та фракціонування та повинен бути ретельно визначений онкологом. Кількість опромінення, яку отримує пацієнт, буде залежати від різних аспектів, але двома найбільш важливими аспектами є розташування пухлини по відношенню до інших критичних структур або органів тіла та ступінь розповсюдження пухлини. 00106) Приклади радіотерапевтичних агентів представлені варіантами променевої терапії, відомими у даній галузі техніки (Неїтап, Ргіпсіріе5 ої Кадіайоп Тегару, Сапсег, іп Ргіпсіріез І апа Ргасіїсе ої ОпсоЇоду, 24875 (Оеєміа еї аї., 4(п ед., мої! 1, 1993), але не обмежуються ними.
Останні досягнення у галузі променевої терапії включають тривимірну конформну дистанційну променеву терапію, променеву терапію з модуляцією інтенсивності (ІМКТ), стереотаксичну бо радіохірургію та брахітерапію (інтерстиціальну променеву терапію), при цьому у останньому випадку джерело випромінювання поміщають безпосередньо у пухлину у вигляді імплантованих «зародків». Зазначені нові способи лікування забезпечують доставку більш високих доз опромінення до пухлини, що пояснює їх підвищену ефективність у порівнянні зі стандартною дистанційною променевою терапією. Іонізуюче випромінювання з бета-випромінюючими радіонуклідами вважається найбільш підходящим для застосування у області променевої терапії внаслідок помірної лінійної передачі енергії (ЛІПЕ) іонізуючої частинки (електрону) та його проміжного радіусу дії (звичайно декілька міліметрів у тканині). Гама-промені забезпечують доставку більш низьких доз на набагато більші відстані. Альфа-частинки мають іншу крайність: вони забезпечують дуже високу величину ЛПЕ, але мають надзвичайно обмежений радіус дії і, таким чином, повинні знаходитися у тісному контакті з клітинами тканини, яку необхідно лікувати. Крім того, джерела альфа-випромінювання, як правило, являють собою важкі метали, що обмежує можливу хімію процесу та представляє надмірну небезпеку у випадку витоку радіонукліду з оброблюваної області. В залежності від характеру пухлини, яку необхідно лікувати, усі види джерел випромінювання можуть бути включені у обсяг даного опису. Крім того, даний опис охоплює різні типи неіїонізуючого випромінювання, такі як, наприклад, ультрафіолетове (УФ) випромінювання, високоенергетичне світло видимого спектру, мікрохвильове випромінювання (гіпертермічна терапія), інфрачервоне (ІЧ) випромінювання та лазери. У конкретному варіанті реалізації даного опису застосовують УФ-випромінювання.
Фармацевтичні композиції
ЇО0107| Даний опис також включає фармацевтичні композиції або лікарські засоби, які містять сполуки у відповідності з даним описом та фармацевтично прийнятний носій, а також способи застосування сполук у відповідності з даним описом для приготування таких композицій та лікарських засобів. Як правило, сполуки формули ІА або ІВ, застосовувані у способах у відповідності з даним описом, вводять у склад лікарської форми шляхом змішування при температурі навколишнього середовища при відповідному рН та при бажаному ступені чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які нетоксичні для реципієнтів у дозуваннях та концентраціях, застосовуваних для введення у галеновій формі (даїІепісаї адтіпівігтайоп опт). рН отриманого складу залежить головним чином від конкретного застосування та концентрації сполуки та може варіюватися від приблизно З до приблизно 8.
Зо Склад у ацетатному буфері при рН 5 являє собою підходящий варіант реалізації. У одному з варіантів реалізації інгібуюча сполука для застосування у відповідності 3 даним описом є стерильною. Зазначену сполуку звичайно зберігають у вигляді твердої композиції, хоча прийнятними є ліофілізовані склади або водні розчини.
ЇО0108| У іншому варіанті реалізації фармацевтичні композиції у відповідності з даним описом можуть містити сполуку формули ІА або ІВ або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більше полімерів як частину твердої дисперсії (наприклад, аморфної твердої дисперсії). У одному з варіантів реалізації зазначена тверда дисперсія додатково містить одну або більше поверхнево-активних речовин. У одному з варіантів реалізації фармацевтична композиція, що містить сполуку у відповідності з даним описом, являє собою тверду дисперсію, отриману шляхом розпилювального сушіння. Фармацевтичні композиції, які містять у матриці тверді дисперсії сполуки у відповідності з даним описом, можуть забезпечувати покращені хімічні та фізичні властивості та можуть бути одержані шляхом формування гомогенного розчину або розплаву сполуки у відповідності з даним описом та матеріалу матриці з наступним затвердінням отриманої суміші шляхом її охолодження або видалення розчиннику. Такі тверді дисперсії можуть проявляти підвищену біодоступність при пероральному введенні у порівнянні з пероральними композиціями, що містять недисперговану сполуку. Дисперсія відноситься до дисперсної системи, у якій одна речовина, тобто дисперсна фаза, розподілена у вигляді дискретних одиниць у об'ємі другої речовини (безперервна фаза або носій). Розмір частинок дисперсної фази може значно варіюватися (наприклад, розмір колоїдних частинок варіюється від нанометрового до декількох мікрон). Як правило, дисперсні фази являть собою тверді речовини, рідини або гази. У випадку твердої дисперсії як дисперсна, так і безперервна фаза являють собою тверді речовини. У випадку фармацевтичних застосувань тверда дисперсія може містити кристалічну терапевтично активну сполуку (дисперсна фаза) у аморфному полімері (полімерах) (безперервна фаза) або, альтернативно, аморфну терапевтично активну сполуку (дисперсна фаза) у аморфному полімері (безперервна фаза) Аморфна тверда дисперсія у загальному випадку відноситься до твердої дисперсії двох або більше компонентів, таких як сполука у відповідності з даним описом та полімер (або декілька полімерів), але яка може містити і інші компоненти, такі як поверхнево-активні речовини або інші фармацевтичні допоміжні речовини, при цьому сполука у відповідності з даним описом знаходиться у аморфній бо фазі. У деяких варіантах реалізації аморфна тверда дисперсія містить полімер (полімери) (та,
необов'язково, поверхнево-активну речовину), що складає дисперсну фазу, а сполука у відповідності 3 даним описом являє собою безперервну фазу. У деяких варіантах реалізації аморфна тверда дисперсія містить полімер(и) (та, необов'язково, поверхнево-активну речовину), що складає безперервну фазу, а сполука у відповідності з даним описом складає дисперсну фазу.
І00109| Ілюстративна тверда дисперсія являє собою спільний осад або спільний розплав сполуки у відповідності 3 даним описом з одним або більше полімерами. «Спільний осад» отримують після розчинення сполуки у відповідності з даним описом та одного або більше полімерів у розчиннику або суміші розчинників з наступним видаленням розчиннику або суміші розчинників. Іноді один або більше полімерів можуть бути суспендовані у розчиннику або суміші розчинників. Зазначений розчинник або суміш розчинників включають органічні розчинники та надкритичні рідини. Зазначений розчинник або суміш розчинників також можуть включати нелеткий розчинник. «Спільний розплав» отримують після нагрівання сполуки у відповідності з даним описом та одного або більше полімерів до розплавлення, необов'язково у присутності розчиннику або суміші розчинників з наступним перемішуванням, видаленням щонайменше частини розчиннику, якщо це застосовно, та охолодженням до кімнатної температури з вибраною швидкістю. У деяких випадках тверді дисперсії готують додаванням розчину терапевтично активної сполуки та твердих полімерів з наступним перемішуванням та видаленням розчиннику або суміші розчинників. Для видалення зазначеного розчиннику або суміші розчинників можуть бути застосовані вакуумне сушіння, розпилювальне сушіння, сушіння на піддоні, ліофілізація та інші способи сушіння. Застосування будь-якого із зазначених способів із застосуванням відповідних параметрів обробки, у відповідності з даним описом, може забезпечити аморфний стан конкретної терапевтично активно сполуки у кінцевому продукті, що являє собою тверду дисперсію. 00110) Композицію у відповідності з даним описом можна буде приготувати, дозувати та вводити за способом, який узгоджується з належною медичною практикою. Фактори, які розглядаються у зазначеному контексті, включають конкретне порушення, що піддається лікуванню, конкретного ссавця, що піддається лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину порушення, місце доставки агента, спосіб введення, схему введення та інші фактори,
Зо відомі практикуючим лікарям. «Ефективна кількість» сполуки, що вводиться, буде залежати від подібного роду міркувань та являє собою мінімальну кількість, необхідну для інгібування активності МАТ2А. Така кількість може бути нижче кількості, токсичної для нормальних клітин або ссавця у цілому. як правило, початкова фармацевтично ефективна кількість сполуки у відповідності 3 даним описом, яку вводять парентерально, на дозу буде складати у діапазоні приблизно 0,01-2000 мг/кг, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 200 мг/кг, приблизно від 0,1 до 20 мг/кг маси тіла пацієнта на добу, при звичайній початковій кількості застосовуваної сполуки від 0,3 до 15 мг/кг/добу. Пероральні одиничні лікарські форми, такі як таблетки та капсули, можуть містити від приблизно 25 до приблизно 200 мг сполуки у відповідності з даним описом.
ЇО0111|Сполука у відповідності з даним описом може бути введена за будь-якими підходящими способами, включаючи пероральне, місцеве, крізьшкірне, парентеральне, підшкірне, внутрішньочеревинне, внутрішньолегеневе та інтраназальне, та, якщо це необхідне для місцевого лікування, внутрішньоосередкове введення. Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне або підшкірне введення. Приклад підходящої пероральної лікарської форми являє собою таблетку, що містить приблизно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1000 мг, 1250 мг, 1500 мг, 1750 мг або 2000 мг сполуки у відповідності з даним описом.
Приклади 00112) Приведені нижче приклади забезпечують більш повне розуміння даного винаходу.
Однак, їх не слід розглядати як обмеження обсягу винаходу. Реагенти та розчинники одержували з комерційних джерел та використовували без додаткової обробки. 00113) Скорочення та перелік термінів: безв. безводний вод. водний хвил. хвилинаси) мл мілілітр ммоль мілімольі) моль моль(молі)
Мо мас-спектрометрія
ЯМР ядерний магнітний резонанс
ТШХ тонкошарова хроматографія
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія
Кк.) кімнатна температура -Спектр
Спектр:
Гц герц б хімічний зсув в) Константа взаємодії синглет а дублет ! триплет а квартет т мультиплет ій широкий ча квартет дублетів дадиїп дублет квінтетів аа дублет дублетів а дублет триплетів
Розчинники та реагенти:
СНФеЇз хлороформ дхмМ дихлорметан
ДМФА диметилформамід
ЕБО діетиловий ефір
ЕЮН етиловий спирт
ЕОАс етилацетат
ЕА етилацетат меон метиловий спирт месм ацетонітрил
РЕ (ПЕ) петролейний ефір тгФ тетрагідрофуран сон оцтова кислоти
НОЇ хлороводнева (соляна) кислота
Нг5ОХ сірчана кислота
МНАаСІ хлорид амонію «Фін! гідроксид калію маон гідроксид натрію
К»СОз карбонат калію
МагСОз карбонат натрію тФОоК трифтороцтова кислота
Ма»5О4 сульфат натрію
Ммавна Борогідрид натрію
Ммансоз бікарбонат натрію
ГІнНМО5 гексаметилдисиліламід літію манмо5 гексаметилдмсиліламід натрію
І АН алюмогідрид літію
Ммавна борогідриднатрію
ГОА діізопропіламід літію
ЕВМ триетиламін
ОМАР 4-(диметиламіно)піридин
ПОІРЕА М,М-діїзопропілетиламін
МНАОН гідроксид амонію
ЕОСІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
НАТО О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетра-метилуронію
Хрпо5 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6-триізопропілбіфеніл
ВІМАР 2,2'-бісідифенілфосфаніл)-1,1-бінафтил 5
00114) Приклад 1 Синтез сполук
Загальна інформація про експерименти
Ї0О0115) У приведених нижче прикладах реагенти (хімічні речовини) здобували у комерційних джерелах (таких як Аа, Асго5, зідта Аїйадгісп, ТСІ та Зпапойаі Спетіса! Кеадепі Сотрапу) та використовували без подальшого очищення. Флеш-хроматографію проводили на пристрої Е7
Ригійег ПІ їз застосуванням колонки з силікагелем (розмір частинок 200-300 меш). Для аналітичної та препаративної тонкошарової хроматографії (ТШХ) використовували пластини
НЗОЕ 254 (товщина 0,15-0,о2 мм, Зпапдпаії Апрапд Сотрапу, Китай). Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) одержували на пристрої ВгисКег АМХ-400 ММА (Вгискег",
Швейцарія). Хімічні зсуви реєстрували у частинах на мільйон (ррт, б) у бік слабкого поля від тетраметилсилану. Мас-спектри одержували з іонізацією електророзпиленням (Е5І) на мас- спектрометрі Умаїегв ІСТ ТОЕ (Умаїег5, США). ВЕРХ-хроматограми знімали на хроматографі для рідинної хроматографії Адіїепі 1200 (Адіенпі, США, колонка: ОШітасе 4,6 мм х 50 мм, 5 мкм, рухома фаза А: 0,195 мурашина кислота у воді; рухома фаза В: ацетонітрил). Реакції під дією мікрохвильового випромінювання проводили на мікрохвильовому синтезаторі Іпйіаг 2,5 (Віоїаде, Швеція).
ІО0116б| Сполука 101: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піридазин-3-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ту сні В У, ки 0. 0 тк, - (я це; ж ко ві шк Хей ит ОМА ї | |Ї ну не М
М Її сн С ри зр» -----3- й маш шия МВВ -- кот. її : кемлені я Я жо У ри щі ря о нагр. із звор. кол дою Й М - ! ятав А Е еп В Ше жк 5 ие ях
С ї й
РОС сом вет Б кеди нюх 00 А 0 Меса месн ! і пит : Н денні фо ---- сь М. не я-
Є по хо МК М 0 т, й Ї В а- й
Е Й сі і й Бе бує М ня и шен од етап В й Ї З в тіні є 4 з ня з 5 стю, МНЕ б дет шк ще ет НН У и»
І М а М. ее ЧИ М. се го Я "и і Бе іно Нерлня в н бук і ту Н ан. Може щ) і -- Є ? « ( (.----- 5 НМ ее гу - «Н--------- НМ ше, ех,
КОДУ ханьркоє і З ду й клінпродовж ночі І і рани й
ІсвосОзідюксвниМхи о рертря --й етап Е р МО - етап Е те их шк ОО я Ж -к кі
ІЗ "с ок ч. га. я 7 5
Ї00117| Етап А: Диметил-2-(4-метоксифеніл)малонат ро, сухе - (Ф) (в)
Ї00118)| До диметилкарбонату (3,2 л) повільно додавали І1-ВИОК (500 г) при 0 "С та перемішували суміш впродовж 1 год. при кімнатній температурі. Потім краплями додавали метил-2-(4-метоксифеніл)ацетат (400 г) впродовж 2 год. та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакцію гасили водою (1,5 л), а потім екстрагували етилацетатом (1 пл "7 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1 л), сушили за допомогою безводного Маг504 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією,
Зо використовуючи для елюювання суміш петролейний ефір/етилацетат (20/1-5/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини (400 г). 00119) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-4): б 7,33 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,90 (а, У - 8,9 Гц, 2Н), 4,61 (5, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,75 (5, 6Н). 00120) Етап В: 5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ще
НО. М -6ЬИУх ето то о
І00121| Суміш 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну 8 (470 г, 2 моль) та диметил-2-(4- метоксифеніл)-малонату 2 (571 г, 2,4 моль, 1,2 екв.) у ксилені (5 л) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 18 год. Білий осад відфільтровували та промивали дихлорметаном (5 л), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (610 г), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. "Н-ЯМР (ДМСО-йв): б 11,57 (Бг. 5, 1Н), 7,26 - 7,49 (т, 12Н), 6,90 - 6,99 (т, 2Н), 3,78 (5, ЗН).
РХ-МС: т/л 410,2 (МН). (00122) Етап С: 5,7-дихлор-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин
СІ М й й ото - СІ (00123) 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5,7(4Н,бН)-діоксан (300 г, 0,73 моль) та оксихлорид фосфору (1200 мл, 12,90 моль) додавали у флакон об'ємом у л.
Реакційну суміш перемішували при 100 "С впродовж 16 год. ТШХ показувала завершення реакції. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом, а залишок розчиняли у ДХМ (500 мл). Суміш додавали краплями у Меон (2500 мл) при 0 "С. У процесі додавання утворювалася жовта суспензія. Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., збирали осад фільтруванням та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (290 г), яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 446,1, 448,1 (МАН). 00124) Етап 0: 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин (Фі М й ото то ще 00125) 5,7-дихлор-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин 4 (1,78 кг, 4моль) та ДХМ (20 л) додавали у реактор об'ємом 30 л. Цю суміш охолоджували до -10 "С. Краплями додавали метоксид натрію (1,48 л, 8 моль, 3095 у МеонН) таким чином, щоб підтримувати внутрішню температуру нижче 0 "С. Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год.
Зо ТШХ показувала завершення реакції. Додавали суміш лід-вода (10 л) при к.т. впродовж 1 год.
Органічний шар збирали, а водний шар екстрагували дихлорметаном (5 л " 1). Об'єднані органічні шари сушили за допомогою безводного Маг25О54 та концентрували. Залишок розчиняли у ДХМ (15 л) та додавали МеОнН (60 л). Мутну рідину перемішували при к.т. впродовж З год., збирали осад фільтруванням та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку проміжну сполуку 5 у вигляді жовтої твердої речовини (1,35 кг).
І00126| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 7,66 - 7,73 (т, 2Н), 7,53 - 7,61 (т, 2Н), 7,30 - 7,46 (т, 8Н), 7,00 - 7,09 (т, 2Н), 4,16 (5, ЗН), 3,92 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 442,1 (МН).
І00127|Єтап ЕЕ: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(піридазин-3-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-5-амін
Мо
ІІ о с
НМ. М чедо,
І
- од
І00128| Суспензію проміжної сполуки 5, 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло!|1,5-а|піримідину, (600 мг, 1,36 ммоль), З-амінопіридазину (258 мг, 2,72 ммоль, 2 екв.), РД(ОАсС)» (61 мг, 0,27 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (197 мг, 0,34 ммоль, 0,25 екв.) та С52СОз3 (890 мг, 2,72 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 120 "С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. у атмосфері М». Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт 6 у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/27 501,0 (М.-АН)». 00129) Єтап Е: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піридазин-3-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М
ШІ
Осо
Н
НМ. М
Шед о, ; і) ке 00130) Розчин проміжної сполуки б (360 мг, 0,72 ммоль) у 4М НСЇ у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом.
Залишок розчиняли у ДХМ (5 мл) та обробляли водним насиченим розчином МанНсоз.
Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Маг5О» та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 7.
І00131| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 15,25 (Бг. 5., 1Н), 9,21 (Брг. 5., 1Н), 8,86 (бБг. 5., 1Н), 7,63 (бБг. 5., 2Н), 7,44 - 7,58 (т, 4Н), 7,28 - 7,44 (т, 8Н), 7,05 (а, У - 8,6 Гу, 2Н), 3,82 (5, ЗН). РХ-МС: пп/2 486,9 (МАН).
І00132| Сполуки нижче одержували у відповідності з процедурою для сполуки 101, етапами
Е та Е, використовуючи як вихідний матеріал проміжну сполуку 5. Етап Е здійснювали із застосуванням підходящого заміну 9, основи (052003, К»СОз, Ма»бОз та т.д) та каталізатору/ліганду при термічному нагріванні або нагріванні під дією мікрохвильового випромінювання, у 1,4-діоксані, якщо не зазначено інше. Етап Е проводили із застосуванням 5 мл 4М НСЇ у діоксані, якщо не зазначено інше. Очищення здійснювали із застосуванням способів, зазначених у Прикладі 101, якщо не зазначено інше.
І001З3З| Сполука 102: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піридин-2-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он 7
АМ ФВ
Н
НМ М
Шид о, / - в) зо о 00134) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,13 ммоль), піридин-2-амін (213 мг, 2,26 ммоль), РІ(ОАсС)» (50 мг, 0,23 ммоль), хапірпоз (165 мг, 0,28 ммоль) та МагСОз (240 мг, 2,26 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання до 100 "С впродовж 4 год. у атмосфері
М». РХ-МС: т/2 500,0 (МН).
ІОО1З5|Єтап |: 0/0 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(піридин-2-іл)-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-амін (300 мг, 0,6 ммоль) розчиняли у суміші НСІ/1,4-діоксан (5 мл). Розчин перемішували при к.т. впродовж ночі. Осад відфільтровували та промивали дихлорметаном 5О0
(СНесі») (3 7 1 мл), у результаті чого одержували жовту тверду речовину. Потім тверду речовину розчиняли у СНоСІг/Меон (10/1, З мл). Через З мл додавали МНз-Меон, перемішували розчин при к.т. впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. "Н-ЯМР (ТРИФТОРОЦТОВА КИСЛОТА-а): б 8,05 - 8,15 (т, 1Н), 7,79 (а, У - 5,6 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,46 - 7,56 (т, 6Н), 7,36 - 7,46 (т, 4Н), 7,25 - 7,34 (т, 2Н), 7,16 (9,9 - 8,68 Гу, 2Н), 3,97 (5, ЗН). РХ-МС: п/з 486,2 (МН).
ІО01З36б|Сполука 103: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піридин-3-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М 7 кі Со
Н ни М
О5-У - ів)
ІЇ00137| Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,13 ммоль), піридин-3-амін (117 мг,1,24 ммоль), РІ(ОАС)» (25 мг, 0,113 ммоль), хапірпоз (131 мг, 0,226 ммоль), С52СОз (737 мг, 2,26 ммоль) у діоксані (20 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 4 год. у атмосфері М».
РХ-МС: т/ 500,2 (МН).
ІО01З38|Єтап Р: До розчину /7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(піридин-3- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (150 мг, 0,309 ммоль) у МеонН (10 мл) додавали 4 н. розчин
НСІ у діоксані (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок суспендували у насиченому розчині НСОз, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піридин-3- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он.
І00139| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 8,48 (бБг. 5., 1Н), 8,30 (бБг. 5., 1Н), 8,10 (й, У - 4,6 Гц, 1), 7,71 (Бг. 5., 1Н), 7,46 (Бе. 5., ЗН), 7,14 - 7,41 (т, 11Н), 6,93 (й, 9У - 8,1 Гц, 2Н), 3,76 (5, ЗН). РХ-МС: т/7 486,2 (МАН).
І00140|Сполука 104: 6-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)аміно)нікотинонітрил
М
ЦІ
»
Ї. м
Н
НМ. М. я сл то о
ІЇ00141| Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (300 мг, 0,68 ммоль), 6б-амінонікотинонітрил (161,7 мг, 1,36 ммоль), діацетат паладію (30,5 мг, 0,14 ммоль), Хапірпоз (117,8 мг, 0,20 ммоль) та карбонат цезію (553,0 мг, 1,70 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) при нагріванні до 110 "С впродовж 12 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/: 525,2 (М-Н)».
Зо 00142) Етап Е: Розчин 6-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)аміно)нікотинонітрилу (40 мг, 0,07 ммоль) у розчині НСІ (1,0 М у 1,4-діоксані, б мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 год. Суміш концентрували та додавали МН»АОН (5 мл) з одержанням 6-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)аміно)-нікотинонітрилу. (00143) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 14,21 (бг. 5., 1Н), 9,53 (5, 1Н), 8,53 (90,9. - 2,1 Гц, 1Н), 8,11 (ай, у -8,9, 2,1 Гц, 1), 7,50 - 7,62 (т, 4Н), 7,36 - 7,45 (т, 6Н), 7,29 - 7,36 (т, ЗН), 7,03 (й, У - 8,6 Гу, 2Н), 3,82 (5, ЗН). РХ-МС: т/ля 511,3 (МН).
І00144| Сполука 105: 5-(5-фторпіридин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Е хх 5,
Н
НМ. ИМ. од, -о о 00145) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (220 мг, 0,5 ммоль), 5-фторпіридин-2-амін (112 мг, 1,0 ммоль), Ра(ОАс)» (56 мг, 0,25 ммоль), хапірпоз (173 мг, 0,3 ммоль), С52СОз (117 мг, 11 ммоль) у діоксані (20 мл) при нагріванні до 100 "С впродовж 4 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 518,2 (М.Н) ».
І00146|Єтап Р: До розчину М-(5-фторпіридин-2-іл)-7-метокси-6-(4-метокси-феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (50 мг, 0,10 ммоль) у Меон (10 мл) додавали 4 н. розчин НСІ у діоксані (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок суспендували у насиченому розчині Мансоз, у результаті чого одержували цільовий продукт 5-((5-фторпіридин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)- 2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
І00147| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 14,87 (Бг. 5., 1Н), 9,08 (5, 1Н), 7,94 - 8,07 (т, 1Н), 7,71 - 7,88 (т, 1Н), 7,50 - 7,64 (т, 4Н), 7,38 - 7,44 (т, 6Н), 7,29 - 7,35 (т, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,99 - 7,10 (т, У - 8,5
Гу, 2Н), 3,83 (5, ЗН). РХ-МС: т/72 503,9 (М.Н). 00148) Сполука 106: 5-(5-хлорпіридин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
СІ й
АМ Фі
Н ни М ш-
С1О-9
М.М
Зо 9) 00149) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (200 мг, 0,45 ммоль), 5-хлорпіридин-2-амін (135 мг, 0,9 ммоль), РООАС)» (51 мг, 0,23 ммоль), хапірпоз (156 мг, 0,27 ммоль) та МагСОз (105 мг, 0,9 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання до 100 "С впродовж 16 год. у атмосфері
М». РХ-МС: т/2 533,9, 535,9 (МАН). 00150) Єтап Е.: М-(5-хлорпіридин-2-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-амін (80 мг, 0,15 ммоль) розчиняли у НСІ-1,4-діоксан (5 мл).
Розчин перемішували при к.т. впродовж ночі. Осад відфільтровували та промивали дихлорметаном (СНесСіг) (3 мл), у результаті чого одержували жовту тверду речовину. Потім тверду речовину розчиняли у СНоСіІг/Меон (10/1, 2 мл). Після додавання 1 мл МНз-МеОН розчин перемішували при к.т. впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 7. 00151) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 14,72 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,88 (а, -9,2 Гу, 1Н),
Зо 7,49 - 7,66 (т, 4Н), 7,40 (й, 9 - 7,2 Гц, 9Н), 7,32(а,9 - 8,2 Гц, 2Н), 7,04 (а, У - 8,2 Гц, 2Н), 3,82 (5,
ЗН). РХ-МС: іп/2 519,9, 521,9 (МАН) У. 00152) Сполука 107: 6-(4-метоксифеніл)-5-((5-нітропіридин-2-іл)аміно)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
МО», "хх ло
Н
Нию М шодо, й (в) то 00153) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,13 ммоль), 5-нітропіридин-2-амін
(472 мг, 3,39 ммоль, З екв.) та РЯ(ОАсС)» (51 мг, 0,23 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпов (262 мг, 0,45 ммоль, 0,4 екв.) та МагСОз (360 мг, 3,394 ммоль, З екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували та нагрівали до 100 "С під дією мікрохвильового випромінювання впродовж 1 год. у атмосфері М».
І00154| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б 9,03 (й, 9 - 2,7 Гц, 1Н), 8,55 - 8,66 (т, 2Н), 8,12 (5, 1Н), 7,58 - 7,65 (т, 2Н), 7,43 - 7,54 (т, 9Н), 7,31 - 7,36 (т, 1Н), 7,19 (а, 9У - 8,5 Гц, 2Н), 4,16 (5, ЗН), 3,687 (5,
ЗН). РХ-МС: іп/2 545,2 (МАН) 7. 00155) Єтап Е.: Розчин 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М-(5-нітропіридин-2-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (50 мг, 0,092 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом залишок розчиняли у 7 н. аміні у метанолі та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 6-(4- метоксифеніл)-5-((5-нітропіридин-2-іл)аміно)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00156) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 13,95 (бБг. 5., 1 Н), 9,82 - 9,91 (т, 1 Н), 8,85 (Бг. 5., 1 Н), 8,45 (рі. 5., 1 Н), 7,54 (аа, У-6,18, 2,96 Гц, 4 Н), 7,37 - 7,45 (т, 5 Н), 7,33 (т, У-8,86 Гц, 2 Н), 7,02 (т, 928,60 Гу, 2 Н), 3,81 (5, З Н). РХ-МС: т/2 531,0 (МН) 7.
І00157| Сполука 108: 5-(5-гідроксипіридин-2-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (Фін!
Ех й ї го
Н
НИ М
-6еИ су у, - о
І00158|Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (160 мг, 0,362 ммоль), 5-(трет- бутилдиметилсилілокси) піридин-2-амін (162 мг, 0,724 ммоль), ацетат паладію (Ії) (16 мг, 0,0724 ммоль), хапірпоз (84 мг, 0,145 ммоль) та карбонат натрію (77 мг, 0,724 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання із зворотним холодильником впродовж 4 год. у атмосфері азоту. РХ-
МС: т/2 630,3 (МАН) ».
Ї00159|ЄЕтап Е: Суміш /М-(5-(трет-бутилдиметил-силілокси)піридин-2-іл)-7-метокси-6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (80 мг, 0,127 ммоль) та розчину НСІ (4н. у діоксані, 10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 6 год. Потім у суміш додавали концентровану НСІ (0,5 мл). Отриману суміш перемішували при тій же температурі впродовж 4 год. Суміш нейтралізували розчином аміаку (7 н. у метанолі) до рн 7, у результаті чого одержували 5-(5-гідроксипіридин-2-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5-
Зо а|піримідин-7(4Н)-он у вигляді білої твердої речовини.
ІО0160| "Н-ЯМР (ТФОК-4): б 7,71-7,80 (т, 1 Н), 7,57 (а, 9У-7,32 Гц, 2 Н), 7,44-7,54 (т, 7 Н) 7,30-7,43 (т, 4 Н), 7,18 (а, 9-9,46 Гц, 1 Н), 7,13 (9, 9У-8,54 Гу, 2 Н), 3,94 (5, З Н). РХ-МС: тп/2 502. 4 (МАН).
І00161| Сполука 109: 5-(4-гідроксипіридин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он но | хх ;
Н
НИ М те су , - в) 00162) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (80 мг, 0,18 ммоль), 2-амінопіридин-4-ол (30 мг, 0,27 ммоль, 1,5 екв.), РД(ОАсС)» (6,1 мг, 0,03 ммоль, 0,15 екв.), Хапірпоз (15,7 мг, 0,03 ммоль, 0,15 екв.) та С52СОз (120 мг, 0,36 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (З мл) при 1102С впродовж 1 год. під дією мікрохвильового опромінення у атмосфері М». РХ-МС: т/2 516,0 (МАН). 00163) Етап Е: Розчин 2-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)яуаміно)піридин-4-олу (40 мг, 0,08 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (10 мл)
перемішували при 30 "С впродовж 2 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00164| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 7,66 (5, 1Н), 7,57 (й, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,54 - 7,44 (т, 6Н), 7,44 - 7,34 (т, 4Н), 7,11 (5, 2Н), 6,72 (т, 2Н), 3,99 (в, 1Н), 3,94 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 502,0 (МН). 00165) Сполука 110: 5-(6-фторпіридин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Е д / а о
Н
НИ М тт да о о 00166) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (200 мг, 0,45 ммоль), б6-фторпіридин-2-амін (101 мг, 0,9 ммоль), РІЖОАсС)» (20 мг, 0,09 ммоль), хапірпоз (65 мг, 0,11 ммоль) та С52СОз (293 мг, 0,9 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання до 100 "С впродовж 16 год. у атмосфері
М». РХ-МС: т/: 518,1 (Ма-Н)».
І00167| Єтап Е.: М-(6-фторпіридин-2-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-амін (120 мг, 0,23 ммоль) розчиняли у НСІ-1,4-діоксан (5 мл).
Розчин перемішували при к.т. впродовж ночі. Осад відфільтровували та промивали дихлорметаном (СНеСі2)(3 мл), у результаті чого одержували жовту тверду речовину. Потім тверду речовину розчиняли у СНоСІг/МеоН (10/1, 2 мл). Після додавання 1 мл МНаз-МеОН розчин перемішували при к.т. впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 7. 00168) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,33 (5, 1Н), 9,16 (5, 1Н), 7,86 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (т, 202 Н), 7,34 - 7,48 (т, 8Н), 7,32 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,09 (й, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 7,03 (а, У - 8,6 ГЦц.2н), 6,73 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 3,81 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 503,9 (МАН).
І00169|Сполука 111: 6-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)аміно)піколінонітрил
ДМ ох
АМ ФВ
Н
НМ. М я го й
Мод - 9)
І00170|Сполука 112 6-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)аміно)піколінамід (в)
Ос
Н
НМ. М о їй (6) то
Ї0О0171| Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (800 мг, 1,8 ммоль), б-амінопіколінонітрил (281 мг, 2,36 ммоль, 1,3 екв.) та РІ(ОАс)» (61,2 мг, 0,27 ммоль, 0,15 екв.), Хапірпоз (157,4 мг, 0,27 ммоль, 0,15 екв.) та С52СОз (1,2 г, 3,63 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (15 мл) при 1102С впродовж 1 год. під дією мікрохвильового випромінювання у атмосфері М». РХ-МС: т/2 524,9 (МАН. 00172) Етап Е: Розчин 6-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)аміно)піколінонітрилу (220 мг, 0,42 ммоль) у 4М НСЇ у 1,4-діоксані (10 мл) 5А перемішували при 30 "С впродовж 5 год., у результаті чого одержували зазначені у заголовку сполуки 6-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)аміно)піколінонітрил та 6-((6-(4-метокси-феніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)аміно)-піколінамід. 00173) 6-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)уаміно)піколінонітрил
І00174| "Н-ЯМР (ДМСО-ав6) 6: 12,69 (5, 1Н), 9,31 (5, 1Н), 7,87 (ай, У - 8,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,60 (й, У т 7,2 Гц, 1Н), 7,54 - 7,45 (т, АН), 7,44 - 7,34 (т, 7Н), 7,32(4,9 8,68 Гц, 2Н), 7,01(а,9 -8,8 Гу, 2Н), 3,80 (5, ЗН). РХ-МС: т/л 510,9 (МАН). 00175) 6-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)уаміно)піколінамід 00176) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 5: 12,42 (5, 1Н), 9,00 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,79, ) - 8,0 Гц, 1Н), 7,55- 7,43 (т, АН), 7,37 (т, ТОН), 7,19 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,00 (а, ) - 8,4 Гу, 2Н), 3,79 (5, ЗН). РХ-
МС: т/2 529,0 (МАН).
І00177| Сполука 113: 5-(З-гідроксипіридин-2-іламіно)-6-(4-метокси- феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ло но Н
НМ. М
ОО5- о о
Ї00178)| Суспензію проміжної сполуки 5 (200 мг, 0,452 ммоль), 3-(трет-бутил- диметилсилілокси)піридин-2-аміну (202 мг, 0,904 ммоль), ацетату паладію (І) (31 мг, 0,136 ммоль), хапірпоз (157 мг, 0,272 ммоль) та карбонату натрію (96 мг, 0,904 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували та нагрівали із зворотним холодильником впродовж 4 год. у атмосфері азоту. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, у результаті чого одержували 5-(3-гідроксипіридин-2-іламіно)-6-(4- метокси-феніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
І00179| "Н-ЯМР (ТФОК-а4): б 8,33 (а, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 7,99 (й, 9-5,10 Гц, 1 Н), 7,56 - 7,71 (т, 8
Н), 7,48 - 7,54 (т, 4 Н), 7,42 (ад, 9У-8,33, 5,91 Гу, 1 Н), 7,34 (а, 9У-8,60 Гц, 2 Н), 4,10 (5, З Н). РХ-
МС: т/2 502,4 (МН) ».
ІО0180|Сполука 114: 2-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іламіно)ізонікотинонітрил
Мах их й ї що
Н
НМ. ОМ 9-9 су то о
ІЇ00181|Єтап Є стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (200 мг, 0,452 ммоль), та 2- аміноізонікотинонітрил (108 мг, 0,9 ммоль), та РА(ОАс)» (102 мг, 0,434 ммоль), Хапірпоз (315 мг, 0,54 ммоль) та С52СОз (327 мг, 1,0 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання до 110 С впродовж 1 год. мікрохвильовим випромінюванням у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 525,2 (МН). 00182) Етап Е: Суміш 2-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-
Б-іламіно)ізонікотинонітрилу (15 мг, 0,03 ммоль) у розчині НСІ (4 М у діоксані, 1 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш нейтралізували розчином МНз (/М у метанолі) до рН 7 - 8, у результаті чого одержували 6-(4-метоксифеніл)-5-(2- метоксипіримідин-4-іламіно)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00183) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 8,25 (й, 9-5,37 Гц, 1 Н), 7,77 (5, 1 Н), 7,49 - 7,63 (т, 4 Н), 7,37 - 7,47 (т, 7 Н), 7,34 (т, У-8,60 Гу, 2 Н), 7,06 (т, 9У-8,60 Гц, 2 Н), 3,84(5, ЗН). РХ-МС: пт/: 511,2 (МАН.
І00184|Сполука 115: 2-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іламіно)піримідин-5-карбонітрил
М
ІЇ, ! Ше бл с
Тон
НМ. М 5-9 й мм о 9)
Ї00185| Суміш Проміжної сполуки 5 (200 мг, 0,452 ммоль) та 2-амінопіримідин-5- карбонітрилу (108 мг, 0,904 ммоль), Ра(ОАс)» (31 мг, 0,136 ммоль), Хапірпо5 (157 мг, 0,272 ммоль) та Маг2бОз (96 г, 0,904 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували та нагрівали із зворотним холодильником впродовж 4 год. у атмосфері М». Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, у результаті чого одержували 2-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо- 2,3- дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іламіно)піримідин-5-карбонітрил. (00186) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 12,77 (р5, 1 Н), 10,27 (65, 1 Н), 8,88 (5., 2 Н), 7,43 - 7,52 (т, 4 Н), 7,35 - 7,40 (т, 4 Н), 7,32 (0, 9У-7,63 Гц, 2 Н), 7,25 (й, 9У-8,54 Гц, 2 Н), 6,93 (а, У-8,24 Гц, 2 Н), 3,76 (5, З Н). РХ-МС: т/2 512,2 (МН).
І00187| Сполука 116: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піримідин-4-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он й л. О
Н
НМ М
Шед, їй
Мом - о 00188) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (440 мг, 1 ммоль), піримідин-4-амін (190 мг, 2 ммоль, 2 екв.), РФД(ОАС)» (22 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (116 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.) та
С52бОз (390 мг, 1,2 ммоль, 1,2 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 501,5 (МАН). 00189) Єтап Е: Розчин 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(піримідин-4- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (260 мг, 0,52 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00190| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,13 (5, 1Н), 11,25 (5, 1Н), 8,90 (5, 1Н), 8,45 (а, 9 - 7,0 Гц, 1Н), 7,44 - 7,53 (т, 4Н), 7,25 - 7,42 (т, 7Н), 7,18 (4,9 -6,4 Гу, 1Н), 6,95 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 3,77 (5, ЗН).
РХ-МС: т/ 487,0 (МН).
І00191| Сполука 117: 5-(6-амінопіримідин-4-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
НМ. М
Сх б
АМ
Н
НМ. М -щ
ОО-9
Мед
Зо о) 00192) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (237 мг, 0,538 ммоль), піримідин-4,6б-діамін (118,2 мг, 1,07 ммоль, 2 екв.), РОД(ОАС)» (60 мг, 0,269 ммоль, 0,5 екв.), Хапірпоз (186,5 мг, 0,322 ммоль, 0,6 екв.) та МагСОз (125 мг, 1,184 ммоль, 2,2 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання до 100 "С впродовж З год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 516,5 (МАН). 00193) Єтап Е.: Розчин М4-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)піримідин-4,б-діаміну (90 мг, 0,17 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (3 мл)
перемішували при к.т. впродовж З год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00194| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,54 (Бг. 5., 1Н), 9,94 (бБг. 5., 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,82 (рг. 5., 2Н), 7,43 - 7,52 (т, 4Н), 7,31 - 7,42 (т, 6Н), 7,28 (а, У - 8,6 Гц,2Н), 6,98 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,02 (Бк. 5., 1Н), 3,78 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 502,9 (МАН). 00195) Сполука 118: 6-(4-метоксифеніл)-5-(2-метоксипіримідин-4-іл)аміно)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ОМ х
М. 2
Н
НМ М т суч у, т о) 00196) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (300 мг, 0,67 ммоль), 2-метоксипіримідин-4- амін (169 мг, 1,25 ммоль), РА(ОАС)» (48 мг, 0,067 ммоль), хапірпоз (72 мг, 0,13 ммоль), С52СОз (409 мг, 1,25 ммоль) у діоксані (20 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 4 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 531,2 (МАН).
Ї00197| Єтап Е: До розчину 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М-(2-метокси-піримідин-4-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (100 мг, 0,19 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали 4 н. розчин НОСІ у діоксані (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок суспендували у насиченому розчині Мансоз, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(4-метоксифеніл)-5-((2-метоксипіримідин-4- іл)аміно)-2,3-дифенілпіразоло!|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он. 00198) "Н-ЯМР (ТФОК): 5 8,30 (а, У - 7,0 Гц, 1Н), 7,63 - 7,78 (т, ЗН), 7,40 - 7,63 (т, 8Н), 7,27 (а, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 7,04 (а, У - 7,0 Гу, 1Н), 3,98 (5, ЗН), 3,48 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 517,0 (МАН).
І00199|Сполука 119: 5-(2-гідроксипіримідин-4-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл- піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
НО. М в КУ
М. 2
Н
НИ М й сут у, - о)
І00200| Суміш /7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М-(2-метоксипіримідин-4-іл)- 2,3- дифеніл- піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (126 мг, 0,244 ммоль) та конц. НСІ (10 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 днів. Суміш нейтралізували розчином аміаку (7 н. у метанолі) до рН 7 та концентрували, у результаті чого одержували 5-(2-гідроксипіримідин-4- іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл- піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (002011 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 7,52 (й, 9-6,71 Гц, З Н), 7,45 (а, 9-6,71 Гц, 2 Н), 7,20-7,40 (т, 9
Зо Н), 7,05-7,19 (т, 2 Н), 6,99 (Б5, 2 Н), 3,80 (5, З Н). РХ-МС: т/: 503,2 (МН).
І00202| Сполука 120: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піримідин-5-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он мм З че що
Н
НМ М й6ЬИх су у, - о (00203) Суспензію проміжної сполуки 5 (500 мг, 1,13 ммоль), піримідин-5-аміну (323 мг, 3,39 ммоль, З екв.), РІ(ОАС)» (51 мг, 0,23 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (262 мг, 0,45 ммоль, 0,4 екв.) та
МагСоО: (356 мг, 3,39 ммоль, З екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували та нагрівали до 100 "С
(нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. у атмосфері М». Потім реакційну суміш охолоджували до к.т., у результаті чого одержували 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5- (піримідин-5-іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. (002041 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 8,65 (5, 2 Н), 8,52 (Бг. 5., 1 Н), 7,54 (0, 9-8,87 Гц, 1 Н), 7,34 - 7,49 (т, 8 Н), 7,31 (Бг. 5., З Н), 6,93 (Буг. 5., 1 Н), 3,68 - 3,84 (т, З Н). РХ-МС: т/2 487,0 (МАН) 7.
І00205| Сполука 121: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піримідин-2-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Пк ГУ
М. лм що
ТТ н
НМ М
ОО-О - 9) (00206) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (200 мг, 0,4535 ммоль), піримідин-2-амін (86 мг, 0,91 ммоль, 2 екв.), РД(ОАс)» (102 мг, 0,4535 ммоль, 1 екв.), Хапірпоз (314,5 мг, 0,54 ммоль, 1,2 екв.) та С52бОз3 (327 мг, 1 ммоль, 2,2 екв.) у 1,4-діоксані (4 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 501,6 (МАН.
І00207| Єтап Е: Розчин 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(піримідин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (60 мг, 0,12 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом.
Залишок розчиняли у ДХМ (5 мл) та обробляли насиченим Мансоз. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Ма»5Ох4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (002081 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 14,08 (брг. 5., 1 Н), 8,60 (5, 1 Н), 8,57 (й, 9У-4,84 Гц, 2 Н), 7,52 - 7,62 (т, 4 Н), 7,40 - 7,49 (т, 6 Н), 7,37 (а, 9У-8,60 Гц, 2 Н), 7,18 (Її, 9-4,97 Гц, 1 Н), 7,08 (а, У-8,60
Гц, 2 Н), 3,84 (5, З Н). РХ-МС: ту/ 487,2 (МН).
І00209| Сполука 122: 5-(5-хлорпіримідин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
СІ
С
Тон
НМ. М
Шед то о 00210) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (220 мг, 0,5 ммоль), 5-хлорпіримідин-2-амін (129 мг, 1,0 ммоль), діацетат паладію (56 мг, 0,2 ммоль), Хапірпо5 (173 мг, 0,3 ммоль) та карбонат натрію (117 мг, 1,1 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 4 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/: 535,1 (МаН)».
Зо 00211) Єтап Е.: Розчин М-(5-хлорпіримідин-2-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (50 мг, 0,1 ммоль) у розчині НОСІ (4,0 М у 1,4-діоксані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували та додавали до неї МНАОН (8 мл), у результаті чого одержували 6-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл- 4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)аміно)нікотинонітрил. (002121 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,13 (5, 1Н), 9,27 (5., 1Н), 8,60(5, 2Н), 7,29-7,55 (т, 12Н), 7,00 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 3,80 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 520,9 (Ман).
І00213)| Сполука 123: 5-(6-амінопіридазин-3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Мне
М й с о
Н
НМ М
Шедо, о (Ф) (00214) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (132 мг, 0,3 ммоль) та М-(б-амінопіридазин-
З-іллуацетамід (93 мг, 0,2 ммоль, 2 екв.) та РЯ(ОАсС)» (10 мг, 0,04 ммоль, 0,4 екв.), Хапірпоз (24 мг, 0,04 ммоль, 0,4 екв.) та С520Оз3 (65 мг, 0,2 ммоль, 2 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 1207"С впродовж 1 год. у атмосфері М». РХ-
МС: т/2 558,2 (МАН).
І00215|Єтап Р: Суміш //М-(6-((7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-ілламіно)піридазин-3-іллацетаміду (55,7 мг, 0,1 ммоль) та трет-бутоксиду калію у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 100 "С впродовж 16 год. Суміш фільтрували та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 5-((6б-амінопіридазин-3-іл)аміно)-6- (4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. (00216) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 7,50 (бБг. 5., 2 Н), 7,40 (Брг. 5., З Н), 7,33 (й, 9У-8,86 Гц, 8 Н), 7,04 (а, У-8,06 Гц, З Н), 6,89 (бБг. 5., 1 Н), 3,82 (5, 4 Н). РХ-МС: п/2 502,1 (МАН) ».
І00217| Сполука 124: 6-(4-метоксифеніл)-5-((б-метоксипіридазин-3-іл)аміно)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он - (9) с
Щк ФВ
АМ
Н
Й се о, - о
І00218|Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (200 мг, 0,453 ммоль) та 6- метоксипіридазин-3-амін (169,8 мг, 1,358 ммоль, З екв.), РД(ОАсС)» (20,3 мг, 0,091 ммоль, 0,2 екв.), Хапі-рпоз (104,7 мг, 0,181 ммоль, 0,4 екв.) та Маг6СОз (143,9 мг, 1,358 ммоль, З екв.) у 1,4- діоксані (5 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 1007"С впродовж 1 год. у атмосфері М». РХ-МС: т/2 531,2 (МЕН).
І00219|Єтап |: Розчин /7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М-(б-метоксипіридазин-3-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (50 мг, 0,094 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00220| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 7,74 (й, 9-9,46 Гц, 1 Н), 7,59 (а, У-9,46 Гц, 1 Н), 7,22 - 7,48 (т, 12 Н), 7,07 (а, 9У-6,41 Гц, 2 Н), 4,07 (5, З Н), 3,88 (5, З Н). РХ-МС: т/ 517,0 (МН).
І00221| Сполука 125: 5-(6-хлорпіридазин-3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
СІ
І ГУ з в
Н
НМ М
5-9 (в) зо то (00222) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (200 мг, 0,45 ммоль), б-хлорпіридазин-3- амін (101 мг, 0,9 ммоль, 2 екв.) та РФІ(ОАС)» (20 мг, 0,09 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (65 мг, 0,11 ммоль, 0,3 екв.) та С52СОз (293 мг, 0,9 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 120"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: ітп/72 534,9, 536,9 (М.Н). (00223) Етап Е.: Розчин М-(б-хлорпіридазин-3-іл)- 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (60 мг, 0,12 ммоль) у 4М НСЇ у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при к.т. впродовж ночі. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом.
Залишок розчиняли у ДХМ (5 мл) та обробляли насиченим МансСоз. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Ма»5Ох4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00224) "Н-ЯМР. (ДМСО-д/ТРИФТОРОЦТОВА КИСЛОТА-4(м:1/5)): б 7,73 (0,9 - 9,4 Гц, 1Н), 7,65 (а, У - 9,4 Гу, 1Н), 7,42 - 7,54 (т, 4Н), 7,31 - 7,40 (т, 8Н), 7,01 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 3,80 (5, ЗН).
РХ-МС: т/л 520,9, 522,9 (МЕН).
І00225| Сполука 126: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піразин-2-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М ий ФВ
Н
НИ М
Хо о (6) то (00226) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (100 мг, 0,230 ммоль), піразин-2-амін (44 мг, 0,460 ммоль), ацетат паладію (Ії) (57 мг, 0,250 ммоль), хапірпо5 (160 мг, 0,276 ммоль) та карбонат цезію (165 мг, 0,506 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: пт/: 501,2 (МН) ».
І00227| Етап Е.: Суміш 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(піразин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (50 мг, 0,0996 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, З мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 год. Суміш випарювали досуха.
Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 95 метанолу) та підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піразин-2- іламіно)-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (002281) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 14,27 (Бг. 5., 1 Н), 9,93 (5., 1 Н), 9,38 (5, 1 Н), 8,61 (5, 1 Н), 8,23 (5, 1 Н), 8,08 (5., 1 Н), 7,56 (т, 5 Н), 7,36 (й, 9У-8,60 Гц, 5 Н), 7,06 (а, 9У-8,33 Гц, З Н), 3,83 (5, З Н).
РХ-МС: т/ 4872 (МН).
І00229| Сполука 127: 5-((З-гідроксипіразин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-
Зо дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он м с хм но о ни М шед, -е о) (00230) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (150 мг, 0,34 ммоль) та З-амінопіразин-2-ол (49 мг, 0,44 ммоль, 1,3 екв.), РЯ(ОАсС)2 (11 мг, 0,05 ммоль, 0,15 екв.), Хапірпов5 (29 мг, 0,05 ммоль, 0,15 екв.) та С520Оз (221 мг, 0,68 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 1107С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-
МС: т/2 516,9 (МАН). 00231) Етап Е: Розчин 3-((7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)яаміно)піразин-2-олу (15 мг, 0,03 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (002321 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 14,12 (Бг. 5., 1Н), 12,64 (Бг. 5., 1Н), 8,50 (5, 1Н), 7,51 - 7,65 (т,
АН), 7,33 - 7,47 (т, 8Н), 7,02 - 7,17 (т, ЗН), 6,78 (й, у - 4,4 Гу, 1Н), 3,85 (5, ЗН). РХ-МС: п/з: 503,0 (МАН).
І00233)| Сполука 128: 5-(З-амінопіразин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он бо
М жа
НьЬМ Н
НМ М
Шид о,
Й
М.М
Зо о (00234| Суспензію проміжної сполуки 5 (500 мг, 1,13 ммоль), піразин-2,3-діаміну (249 мг, 2,26 ммоль, 2 екв.), РІ(ОАсС)» (254 мг, 1,13 ммоль, 1 екв.), Хапірпоз (653 мг, 1,13 ммоль, 1 екв.) та
С520Оз (737 мг, 2,26 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 120 "С під дією мікрохвильового випромінювання впродовж 1 год. у атмосфері М2. Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00235) "Н-'ЯМР (ТРИФТОРОЦТОВА КИСЛОТА-О): б 7,49 - 7,64 (т, 6Н), 7,36 - 7,49 (т, 7Н), 7,33 (а, -4,0 Гу, 1Н), 7,12 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 3,91 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 5021 (МАН).
І00236б|Сполука 129: 5-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іламіно)піразин-2-карбонітрил
М
І ше ий Г
Н
НМ. М
ОСО-9
Й
Мод -е 9)
І00237| Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,13 ммоль), 5-амінопіразин-2- карбонітрил (163 мг, 1,36 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (311 мг, 0,34 ммоль), хапірпоз (216 мг, 0,374 ммоль) та карбонат натрію (264 мг, 2,5 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) в умовах нагрівання із зворотним холодильником впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/27 526,2 (МАН).
І00238|Єтап Р: До розчину 5-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іламіно)піразин-2-карбонітрилу (100 мг, 0,19 ммоль) у дихлорметані (б мл) додавали розчин НСІ (4М у діоксані, 10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Реакційну суміш нейтралізували розчином аміаку (7М у метанолі) до рН 7 - 8, у результаті чого одержували 5-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іламіно)піразин-2-карбонітрил.
І00239| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 9,79 (5, 1 Н), 8,60 (5, 1 Н), 7,95 (5, 1 Н), 7,57 (а, У-6,45 Гц,2 Н), 7,47 (а, 97,25 Гц,2 Н), 7,27 - 7,42 (т, 7 Н), 7,17 (а, 9-6,72 Гц, 1 Н), 7,01 (а, 9-8,33 Гц, 2 Н), 3,81 (5, З Н). РХ-МС: т/ 512,2 (МН).
І00240| Сполука 130: 5-(5-амінопіразин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Мне ча ий (
Н
НМ. М
Шедо, й (6) то
Зо І00241| Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (440 мг, 1,0 ммоль), піразин-2,5-діамін (293 мг, 2,0 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (112 мг, 0,50 ммоль), хапірпо5 (347 мг, 0,6 ммоль) та карбонат цезію (1,2 г, 4,0 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С впродовж 1 год. у атмосфері Ма. РХ-МС: т/2 516,2 (МаН)». (00242) Етап Е.: Суміш М2-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл) піразин-2,5-діаміну (50 мг, 0,10 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Суміш випарювали досуха.
Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 до метанолу), підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували 5-(5-амінопіразин-2-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)- 2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
І00243| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 14,30 (5, 1Н), 8,77 (5., 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,54 - 7,51 (т, 4Н), 731- 7,43 (т, 7Н), 7,05 (9, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,23 (5., 2Н), 3,83 (5, 1Н). РХ-МС: т/2 502,0 (МН).
І00244|Сполука 131: 6-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іламіно)піразин-2-карбонітрил дм
ИЙ
5
Н
НМ. М 5-9 су
Зо о
І00245| Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,13 ммоль), 6б-амінопіразин-2- карбонітрил (163 мг, 1,36 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (84 мг, 0,374 ммоль), хапірпоз (215 мг, 0,374 ммоль) та карбонат цезію (741 мг, 2,27 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 526,2 (МАН.
І00246|Єтап Р: До розчину 6-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іламіно)піразин-2-карбонітрилу (100 мг, 0,19 ммоль) у дихлорметані (б мл) додавали розчин НСІ (4М у діоксані, 2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 с. Суміш випарювали досуха. Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 95 метанолу) та промивали водним бікарбонатом натрію до рН 8. Органічну фазу сушили за допомогою натрію з одержанням 6-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іламіно)-піразин-2-карбонітрилу. (00247| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 8,57 - 8,71 (т, 2 Н) 7,44 - 7,65 (т, 4 Н) 7,21 - 7,42 (т, 8 Н) 6,99 (а, 9-8,55 Гц, 2 Н), 3,80 (5, З Н). РХ-МС: т/ 512,2 (МАН). 00248) Сполука 132: 5-(1,5,5-триазин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М м го
М. Ам вн
НМ М од, -е о)
Зо (00249) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (800 мг, 1,81 ммоль), 1,3,5-триазин-2-амін (348 мг, 3,62 ммоль) та РІКОАсС)» (81 мг, 0,36 ммоль), Хапірпоз (260 мг, 0,45 ммоль) та Маг6бОз (384 мг, 3,62 ммоль) у 1,4-діоксані (15 мл) в умовах нагрівання до 120 "С впродовж 4 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 502,0 (МАН). (00250) Етап Е: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1,3,5-триазин-2-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-амін (500 мг, 1,0 ммоль) розчиняли у НСІ у 1,4-діоксані (10 мл). Розчин перемішували при к.т. впродовж 2 год. Осад відфільтровували та промивали дихлорметаном (СНесі», З 7 1 мл), у результаті чого одержували жовту тверду речовину. Потім тверду речовину розчиняли у суміші СНоСіг/МеОН (10/1, З мл). Через З мл додавали МНз-Меон, розчин перемішували при к.т. впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (002511 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 12,71 (Бг. 5, 1Н), 10,24 (Бг. 5., 1Н), 8,70 (в, 2Н), 7,41 - 7,50 (т,
АН), 7,29 - 7,41 (т, 6Н), 7,21 - 7,27 (т, 2Н), 6,93 (9, У - 8,6 Гу, 2Н), 3,76 (5, ЗН). РХ-МС: пп/2 488,0 (МАН). (00252) Сполука 133: 5-(1,2,4-триазин-5-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-
дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М
Мм' о й м Хо р
Н
НМ. М
ОК чо 9) (00253) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (220 мг, 0,5 ммоль), 1,2,4-триазин-5-амін (100 мг, 1,0 ммоль), ацетат паладію (І) (56 мг, 0,25 ммоль), хапірпоз (170 мг, 0,30 ммоль) та карбонат цезію (375 мг, 1,1 ммоль) у 1,4-діоксані (15 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 105 "С впродовж 45 хвил. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 502,2 (М-Н)».
І00254|Єтап Б: Суміш //7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1,2,4-триазин-5- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (100 мг, 0,20 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 15 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Суміш випарювали досуха.
Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 до метанолу), підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували 5-(1,2,4-триазин-5-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (00255) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,14 (5, 1Н), 8,74 (5., 1Н), 7,31- 7,51(т, 12Н), 6,76 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 3,79 (5, ЗН). РХ-МС: п/з 488,2 (МН). (00256) Сполука 134: 5-(4-аміно-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
НМ М г. вок
М. АМ
ТТ н ни М т сут о, - 9)
І00257| Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,13 ммоль), 1,3,5-триазин-2,4- діамін (189 мг, 1,7 ммоль, 1,5 екв.), РД(ОАсС)» (38 мг, 0,17 ммоль, 0,15 екв.), Хапірпоз (98 мг, 0,17 ммоль, 0,15 екв.) та С520Оз (360 мг, 3,34 ммоль, 3,0 екв.) у 1,4-діоксані (15 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 105 "С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-
МС: т/2 516,9 (МАН).
І00258|Єтап -Е: Розчин 5-(4-аміно-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (156 мг, 0,3 ммоль) у 4М НСЇІ у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00259| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,80 (5, 1Н), 8,17 (5, 2Н), 7,66 (5, 1Н), 7,51 (т, 4Н), 7,38 (ай, у - 9,8, 6,1 Гц, 7Н), 7,33 (а, 9 - 8,0 Гц, 2Н), 7,03 (а, У - 8,4 Гу, 2Н), 3,680 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 503,0 (МАН).
Зо І00260| Сполука 135: 6-(4-метоксифеніл)-5-((4-(метиламіно)-1,3,5-триазин-2-іл)-аміно)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М М х
М. М он
НМ М тех су З, -е ів)
І00261| Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (249 мг, 0,57 ммоль), М2-метил-1,3,5- триазин-2,4-діамін (106 мг, 0,85 ммоль, 1,5 екв.), РЯ(ОАсС)» (64 мг, 0,28 ммоль, 0,5 екв.), Хапірпо5 (197 мг, 0,34 ммоль, 0,6 екв.) та С52бОз (370 мг, 1,13 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері
М2. РХ-МС: т/2 531,0 (МН). (00262) Етап Е.: Розчин М2-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)-М4-метил-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (100 мг, 0,19 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при к.т. впродовж б год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (002631) "Н-ЯМР (ДМСО-деТРИФТОРОЦТОВА КИСЛОТА-(м:1/5)): б 8,40 (5, 1Н), 7,55 (А, У - 6,2 Гц, 2Н), 7,33 - 7,47 (т, 10ОН), 7,04 (а, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 3,84 (5, ЗН), 2,08 (5, ЗН). РХ-МС: т/7 517,0 (М.-АН)». (00264) Сполука 136: 5-((4-гідрокси-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-6-(4-метокси-феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он и: 4 ї З Мом вах т, а Ше п Мч Мем ХМ ш-й НОбдювксан М. ей Ку 1Е их зкдний щу йш те І - т щу ут
ПО ЦІ Зерно нн Синя ЗА Я ША ди и м ж й РОСА апіє | Ї ! я-х рі Бо й
Ей ЖебОудюжевні Мо сб в; а ча й ве Не наги. з звод уся. птиця о етап; І й А я у вия Я, з ' етап А 2 (00265) Етап А: 5-((4-метокси-1,3,5-триазин-2-іл)ламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ОМ ре - н
НМ. М. с су 0 - іо; (00266) Суміш 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідину (1,0 г, 2,26 ммоль), 4-метокси-1,3,5-триазин-2-аміну (424,7 мг, 3,39 ммоль), паладію діацетату (253,7 мг, 1,13 ммоль), Хапірпо5 (784,6 мг, 1,36 ммоль) та карбонату натрію (383,3 мг, 3,62 ммоль) у 1,4-діоксані (40 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 12 год. у атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували за допомогою целіту, розводили дихлорметаном (150 мл), промивали насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха.
Залишок очищали, у результаті чого одержували 5-((4-метокси-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он у вигляді жовтої твердої речовини.
РХ-МС: т/л 518,2 (МН).
І00267| Етап В: 5-((4-гідрокси-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
НО. СМ 5 йо
М.М
Її н
НМ. М.
Зо то о (00268) Розчин 5-((4-метокси-1,3,5-триазин-2-іл)ламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (350 мг, 0,68 ммоль) у 4М НСЇІ у 1,4-діоксані (40 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Суміш концентрували та додавали насичений МансСОз (10 мл) додавали, у результаті чого одержували 5-((4-гідрокси-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (00269) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 8,07 (Бг. 5., 1Н), 7,47 (рг. 5., ЗН), 7,16 - 7,43 (т, 15Н), 6,94 (Б. 5., 2Н), 3,78 (5, ЗН). РХ-МС: пт/ 504,3 (МН).
І00270| Сполука 137: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(тіазол-2-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он та
ТТ н
НМ. М
Шед,
Й мм - о
І00271| Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (220 мг, 0,5 ммоль), тіазол-2-амін (100 мг, 1,0 ммоль, 2 екв.), РФД(ОАС)» (56 мг, 0,25 ммоль, 0,5 екв.), Хапірпоз (174 мг, 0,3 ммоль, 0,6 екв.) та Маг2СОз (117 мг, 1,1 ммоль, 2,2 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання до 100 "С впродовж З год. у атмосфері М». РХ-МС: т/72 506,1 (МАН). (00272) Етап Е.: Розчин М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло!|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)тіазол-2-аміну (110 мг, 0,23 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при к.т. впродовж 10 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00273| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 10,39 (Бг. 5., 1Н), 7,47 - 7,58 (т, 4Н), 7,35 - 7,46 (т, 6Н), 7,27 - 7,35 (т, ЗН), 7,21 (й, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 7,06 (а, 9У - 8,8 Гц, 2Н), 3,83 (5, ЗН). РХ-МС: т/; 491,9 (МАН).
І00274|Сполука 138: 5-(ізоксазол-3-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он в а
Н
НМ. М и
Й
- (Ф) о, (00275) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (400 мг, 0,9 ммоль), ізоксазол-3-амін (150 мг, 1,8 ммоль, 2 екв.), РД(ОАс)» (20 мг, 0,09 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (104 мг, 0,18 ммоль, 0,2 екв.) та МагбОз (190 мг, 1,8 ммоль, 2 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання до 100 "С впродовж 16 год. у атмосфері М2. РХ-МС: п/72 490,5 (МАН) ». (00276) Єтап Е: Розчин 5-(ізоксазол-3-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (90 мг, 0,17 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (З мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Суміш підлужували розчином МансСОз до РН-8 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00277| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 12,01 (5, 1Н), 9,39 (5, 1Н), 8,75 (й, У - 1,9 Гц, 1ТН), 7,45 - 7,52 (т,
ЗН), 7,36 - 7,45 (т, 6Н), 7,30 - 7,36 (т, у - 8,6 Гц, 2Н), 6,99 - 7,10 (т, у) - 8,9 Гц, 2Н), 6,49 (а, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 476,5 (МАН).
І00278| Сполука 139: 5-(ізоксазол-4-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Мч-О 4 ФВ
Н
НМ М ре лОо-О - (о)
Зо о
І00279| Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (150 мг, 0,34 ммоль) та ізоксазол-4-амін (57 мг, 0,68 ммоль, 2,0 екв.), РІ(ОАсС)» (16 мг, 0,07 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (41 мг, 0,07 ммоль, 0,2 екв.) та С520О3 (442 мг, 1,36 ммоль, 4,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 490,2 (МАН)».
І0О02801| Етап Е.: Розчин М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)ізоксазол-4-аміну (38 мг, 0,08 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00281| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,24 (г. 5., 1Н), 8,74 (Бг. 5., 1Н), 7,98 (Бг. 5., 1Н), 7,31 - 7,45 (т, 6Н), 7,09 - 7,31 (т, 9Н), 7,04 (бБг. 5., 2Н), 3,81 (Бг. 5., ЗН). РХ-МС: т/ 476,1 (МАН).
І00282| Сполука 140: 5-(ізоксазол-5-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М- / ї
Н
НМ М
Шед о, - ів) (00283) Суспензію проміжної сполуки 5 (100 мг, 0,22 ммоль), ізоксазол-5-аміну (23 мг, 0,27 ммоль, 1,2 екв.), РІ(ОАсС)» (20 мг, 0,09 ммоль, 0,4 екв.), Хапірпоз (53 мг, 0,09 ммоль, 0,4 екв.) та
К»СОз (63 мг, 0,45 ммоль, 2,5 екв.) у діоксані (4 мл) перемішували при нагріванні до 100 "С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. у атмосфері М». Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (002841 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 12,38 (Бг. 5., 1Н), 10,40 (Бг. 5., 1Н), 7,24 - 7,54 (т, 15Н), 7,00 (а,
У - 81 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН). РХ-МС: пт/ 475,9 (МН).
І00285| Сполука 141: 6-(4-метоксифеніл)-5-(1-метил-1Н-імідазол-2-іламіно)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ї що --М М он ню М лО-О - (в) (00286) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (100 мг, 0,226 ммоль), 1-метил-1Н-імідазол- 2-амін (33 мг, 0,340 ммоль), тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій (0) (206 мг, 0,226 ммоль), хапірпоз (130 мг, 0,226 ммоль) та карбонат натрію (48 мг, 0,515 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 1107"С впродовж 1 год. у атмосфері
М2. РХ-МС: т/2 503,2 (МН).
І00287|Єтап ЕР: Суміш /7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М-(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (50 мг, 1 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 10 мл) перемішували при 70 "С впродовж 16 год. Суміш випарювали досуха. Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 95 метанолу) та промивали водним бікарбонатом натрію до рН 8.
Органічну фазу сушили за допомогою сульфату натрію, у результаті чого одержували 6-(4- метоксифеніл)-5-(1-метил-1 Н-імідазол-2-іламіно)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (00288) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 7,49-7,31 (т, 14 Н), 6,99 (а, 9-7,63 Гц, 2 Н), 3,78 (в, З Н), 3,52
Зо (5, З Н). РХ-МС: т/; 489,2 (МН).
І00289| Сполука 142: 5-(1Н-імідазол-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ї го
НМ М їн
НМ. ОМ
О5-У -е (в) (00290) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (441 мг, 1,0 ммоль), 1Н-імідазол-2-амін (83 мг, 1 ммоль, 2 екв.), Рагх(ава)з (91,5 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (115,6 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.) та МагСОз (212 мг, 2 ммоль, 2 екв.) у толуолі (40 мл) в умовах нагрівання до 105 "С впродовж 5 год. у атмосфері М». РХ-МС: т/7 489,5 (МН). 00291) Етап Е: Розчин М-(1Н-імідазол-2-іл)- 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (40 мг, 0,08 ммоль) у 4М НСЇІ у 1,4-діоксані (15 мл)
перемішували при к.т. впродовж 16 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом.
Отриманий залишок підлужували розчином МансСоОз до рН-8 та концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (002921 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 12,73 (бг. 5., 1Н), 7,51 (Бг. 5., 2Н), 7,39 - 7,48 (т, 6Н), 7,21 - 7,39 (т, ЗН), 7,06 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН). РХ-МС: т/; 475,5 (МАН).
І00293)| Сполука 143: 5-(4,5-дигідротіазол-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он о
ТТ н
НМ. М
ОО-О ;
Мк -е о (00294) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (441 мг, 1,0 ммоль), тіазол-2-амін (102 мг, 1 ммоль, 2 екв.), Рагз(ава)з (91,5 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (115,6 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.) та
Мао: (212 мг, 2 ммоль, 2 екв.) у толуолі (40 мл) в умовах нагрівання до 105 "С впродовж 5 год. у атмосфері М». РХ-МС: т/72 506,5 (МН). 00295) Етап Е.: Розчин М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло!|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)тіазол-2-аміну (40 мг, 0,08 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Отриманий залишок підлужували розчином МансСОз до рН-в та концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00296) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 7,31 - 7,49 (т, 9Н), 7,26 (а, У - 8,5 Гц, ЗН), 6,94 (бБг. 5., 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,60 (Бг. 5., 1Н), 3,50 (Бг. 5., 1Н), 3,31 (Бг. 5., 2Н). РХ-МС: т/ 494,5 (МН).
І00297| Сполука 144: 5-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он т ша їн ню М -2еИ са (в) то 00298) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (442 мг, 1,0 ммоль) та 1,3,4-тіадіазол-2- амін (101 мг,1,0 ммоль, 1 екв.) та РЯ(ОАсС)» (91,5 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.), Хапі-рпо5 (115,6 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.) та МагСОз (212 мг, 2,0 ммоль, 2,0 екв.) у толуолі (40 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 5 год. у атмосфері М». РХ-МС: т/2 507,1 (МН). 002991 Етап Е: Суміш М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло!|1,5- а|піримідин-5-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-аміну (112 мг, 0,2 ммоль) у 4н. НСІ у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували під
Зо вакуумом. Залишок перемішували з метанолом та насиченим розчином бікарбонату натрію, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І0ОЗО0І| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,83 (г. 5., 1 Н), 10,57 (Бг. 5., 1 Н), 9,05 (Бг. 5., 1 Н), 7,54 (Бк. 5., 4 Н), 7,42 (бБг. 5., 5 Н), 7,34 (Бг. 5., З Н), 7,08 (а, 9У-7,79 Гц, 2 Н), 3,85 (5, З Н). РХ-МС: т/ 493,1 (МАН) х.
І00З301| Сполука 145: 5-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
НьЬМ - с он
НМ. М и
І мм -е о)
(00302) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (600 мг, 1,36 ммоль) та 1,3,4-тіадіазол-2,5- діамін (315 мг, 2,72 ммоль, 2 екв.), РД(ОАсС)» (306 мг, 0,1,36 ммоль, 1 екв.), Хапірпоз (786 мг, 1,36 ммоль, 1 екв.) та С52СОз (887 мг, 2,72 ммоль, 2,0 екв.) у 1 ,4-діоксані (18 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 120"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 522,0 (МАН). 00303) Єтап Е.: Розчин М2-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)-1,3,4-тіадіазол-2,5-діаміну (100 мг, 0,19 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при к.т. впродовж ночі. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом.
Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл) та підлужували насиченим Мансоз. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О54 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00304) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,96 (Бг. 5., 1Н), 7,37 - 7,57 (т, 9Н), 7,32 - 7,37 (т, 1Н), 7,29 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,04 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 508,0 (МАН). 00305) Сполука 146: 5-(5-гідрокси-1,3,4-тіадіазол-2-іл)аміно)-6-(4-метокси-феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он но з- їн
Нию М о-Й - о;
І00306| Єтап ЕЄ стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (442 мг, 1,0 ммоль) та 5-метокси-1,3,4- тіадіазол-2-амін (113 мг,1,0 ммоль, 1 екв.), РІ(ОАс)»2 (91,5 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.), Хапі-рпо5 (115,6 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.) та МагСОз (212 мг, 2,0 ммоль, 2,0 екв.) у толуолі (40 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 5 год. у атмосфері М». РХ-МС: т/2 5371 (М-Н)».
І00307| Єтап Е: Суміш 5-метокси-М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-аміну (51,8 мг, 0,1 ммоль) у 4н. НСІ у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок перемішували з метанолом та насиченим розчином бікарбонату натрію, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 003081 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 12,43 (5, 0,5 Н), 12,12 (5, 0,5 Н), 11,87 (5, 0,5 Н), 9,80 (5, 0,5Н), 7,50 (Бг. 5., З Н), 7,41 (Бг. 5., 4 Н), 7,30 (бБг. 5., 4 Н), 7,04 (й, 9-8,55 Гц, 2 Н), 3,82 (5, З Н). РХ-МС: т/2 509,1 (М.Н) х.
І00З30О9| Сполука 147: 5-((1,2,4-тіадіазол-5-іллуаміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-
Зо дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он аа он ню М
О-О и о 00310) Єтап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (600 мг, 1,3 ммоль) та 1,2,4-тіадіазол-5-амін (179 мг, 1,77 ммоль, 1,3 екв.), РЯ(ОАсС)»2 (46 мг, 0,2 ммоль, 0,15 екв.), Хапірпоз5 (118 мг, 0,2 ммоль, 0,15 екв.) та С52С0Оз (844 мг, 2,72 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (15 мл) в умовах нагрівання до 100С мікрохвильовим випромінюванням впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 506,9Н). 00311) Єтап Е.: Розчин М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло!|1,5- а|піримідин-5-іл)-1,2,4-тіадіазол-5-аміну (214 мг, 0,42 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 003121 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 10,13 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 7,55 (ай, У - 7,6, 1,6 Гц, 2Н), 7,53 - 7,38 (т, 8Н), 7,35 (й, -8,8 Гц, 2Н), 7,06 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 6,28 (5, 2Н), 3,84 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 492,9 (МАН).
І00З13| Сполука 148: 5-(З-метокси-1,2,4-тіадіазол-5-іллуаміно)-6-(4-метокси-феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он о- о с 5. тн
НМ М
О0О-О й мм - в) 00314) Єтап ЕЄ стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (400 мг, 0,91 ммоль) та 3-метокси-1,2,4- тіадіазол-5-амін (155 мг, 1,18 ммоль, 1,3 екв.), РОД(ОАсС)» (11 мг, 0,14 ммоль, 0,15 екв.), Хапірпо5 (78,7 мг, 0,14 ммоль, 0,15 екв.) та С52СОз (590 мг, 1,8 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 11073 впродовж 1 год. у атмосфері
М». РХ-МС: т/2 537,0 (МАН). 00315) Єтап Е: Розчин З-метокси-М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)-1,2,4-тіадіаазол-5-аміну (100 мг, 0,19 ммоль) у 4М НС у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00316) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 10,27 (5, 1Н), 7,57 - 7,52 (т, 2Н), 7,51 - 7,36 (т, 8Н), 7,91 (й, - 8,4 Гц, 2Н), 7,04 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 3,82 (5, 6Н). РХ-МС: т/2 523,0 (М.Н).
І00317| Сполука 149: 5-(4-аміно-1,2,5-оксадіазол-З-іл)аміно)-6-(4-метокси-феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он о-М
Ох
Н
НМ М шщ
Шед, () то 00318) Єтап ЕЄ стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (220 мг, 0,5 ммоль), М3-(7-метокси-6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)-1,2,5-оксадіазол-3,4-діамін (101 мг, 1,0 ммоль, 2,0 екв.), РІ(ОАС)» (11 мг, 0,05 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (116 мг, 0,2 ммоль, 0,4 екв.) та
С52бОз (325 мг, 1,0 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 506,1 (МАН). 00319) Єтап Е.: Розчин М3-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)-1,2,5-оксадіазол-3,4-діаміну (237 мг, 0,47 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00320| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 8,51 (Брг. 5., 1Н), 7,25 - 7,55 (т, 12Н), 7,00 (а, 9 - 8,68 Гц, 2Н), 3,79 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 492,1 (М.Н) ».
І0ОЗ21| Сполука 150: етил-5-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)ламіно)тіазол-4-карбоксилат
У ке у, о
О нм. М т шеда, - о
Зо (00322) Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,13 ммоль), етил-5-амінотіазол-4- карбоксилат (292,3 мг, 1,70 ммоль) та РЯ(ОАС)» (76,2 мг, 0,34 ммоль), Хапірпоз (196,4 мг, 0,34 ммоль) та С52бОз (553,0 мг, 0,34 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 1207С впродовж 1,5 год. у атмосфері Ма. РХ-МС: т/2 578,3 (МАН).
І0ОЗ23| Етап Е: Розчин етил-5-((7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)ламіно)тіазол-4-карбоксилату (450 мг, 0,78 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (16 мл) перемішували при к.т. впродовж 18 год. Суміш концентрували та додавали насичений МансСоОз (10 мл), у результаті чого одержували етил-5-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-
дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)ламіно)тіазол-4-карбоксилат. (00324| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 10,03 (в, 1Н), 8,30 (в, 1Н), 7,50 - 7,63 (т, 4Н), 7,29 - 7,45 (т, 7Н), 7,14 - 7,26 (т, 1Н), 7,04 (а, У - 8,9 Гц, 2Н), 4,12 (ад, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,83 (5,3Н), 117 (9-71
Гц, ЗН). РХ-МС: т/л 564,3 (МН).
І00325| Сполука 151: 5-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іл)аміно)-6-(4-метокси-феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ун й м нм. М сті о о і)
І00326| Етап Е стехіометрія: Проміжну сполуку 5 (200 мг, 0,450 ммоль), 1Н-піроло(|2,3- с|Іпіридин-5-амін (120 мг, 0,90 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (50 мг, 0,225 ммоль), хапірпоз (196 мг, 0,340 ммоль) та карбонат калію (124 мг, 0,90 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 539,2 (МАН.
І00327| Етап Е: Суміш 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1 Н-піроло|(2,3-с|Іпіридин-
Б-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (80 мг, 0,148 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Суміш випарювали досуха.
Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 95 метанолу) та підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували 5-(1Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-5-іламіно)-6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (003281) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 16,31 (5, 1Н), 11,56 ( 5., 1Н), 8,61 (5, Н), 8,25 (5,1Н), 7,72-7,35 (т, 14Н), 7,07 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,44 (5., 1Н), 3,85 (5, 1Н). РХ-МС: т/: 525,2 (МАН). (003291) 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин че, и зх Мед - о.
І00330| Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 101, використовуючи проміжну сполуку 8 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1Н-піразол-5-амін на етапі В.
Ї00331| Єтап В: До розчину диметил-2-(4-метоксифеніл)малонату (39,6 г, 166 ммоль) у три-н- бутиламіні (80 мл) при 198 "С порціями додавали 4-циклогексеніл-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін (47,3 г, 199 ммоль), та перемішували отриману суміш впродовж 1 год. при 198 "С. Суміш
Зо охолоджували до кімнатної температури та декантували розчинник. Додавали ТГФ (150 мл) та
НСІ (6 н., 600 мл) при інтенсивному перемішуванні впродовж 0,5 год. Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали метанолом та сушили при зниженому тиску, у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он (48 г) у вигляді жовтої твердої речовини. (003321 "Н-ЯМР (ДМСО- ав): 6 7,74 (а, 9-6,98 Гц, 2 Н), 7,31 - 7,49 (т, 5 Н), 6,94 (й, 9-8,60 Гц, 2
Н), 5,80 (Бг. 5., 1 Н), 3,78 (5, З Н), 2,15 (Бг. 5., 2 Н), 2,02 (бБг. 5., 2 Н), 1,65 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: т/: 414.2 (МАН). 00333) Етап С. Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (47,0 г, 104 ммоль) у оксихлориді фосфору (100 мл) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок повільно додавали до метанолу (100 мл), охолодженого при 0"С.
Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали метанолом та сушили при зниженому тиску, у результаті чого одержували 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (50 г) у вигляді жовтої твердої речовини. 00334) "Н-ЯМР (ДМСО- ав): б 7,82 (й, 9-7,25 Гц, 2 Н), 7,36 - 7,56 (т, 5 Н), 7,10 (а, 9-8,60 Гц, 2
Н), 5,67 (бг. 5., 1 Н), 3,84 (5, З Н), 2,20 (Брг. 5., 4 Н), 1,70 (9, 9-4,57 Гц, 4 Н). РХ-МС: т/ 450,2 (МАН).
І00ЗЗ35|Єтап 0: До розчину 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідину (40 г, 88 ммоль) у дихлорметані (400 мл) при 0 "С краплями додавали метоксид натрію (3095 у метанолі, 80 г). Отриману суміш перемішували впродовж 10 хвил. при 0 "С. Реакцію гасили додаванням льодяної води (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (200 мл) три рази. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували у вакуумі.
Залишок суспендували у МеоОонН (50 мл). Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали метанолом (Меон), та сушили при зниженому тиску, у результаті чого одержували
Б-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|/піримідин. -: у вигляді жовтої твердої речовини. 00336) "Н-ЯМР (ДМСО- ав): б 7,78 - 7,91 (т, 2Н), 7,42 - 7,58 (т, ЗН), 7,33 - 7,42 (т, -8,9 Гу, 2Н), 7,00 - 7,14 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 5,83 (бБг. 5., 1Н), 4,14 (5, ЗН), 3,684 (5, ЗН), 2,20 (а, 7 - 5,9 Гу,
АН), 1,61 - 1,77 (т, 4Н). РХ-МС: т/: 446,1 (МеН)».
І00337| 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)-хінолініл г тт соте З, зм Ше (00338) Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 101, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(хінолін-б-іл)ацетат на етапі А. 00339) Етап А: До диметилкарбонату (150 мл), охолодженого при 0 С, порціями додавали трет-бутанолат калію (24 г, 216 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 С впродовж 1 год.
Додавали метил-2-(хінолін-б-іл)ацетат (20 г, 100 ммоль). Отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 год. Реакційну суміш нагрівали до 802 при перемішуванні впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили етилацетатом (1500 мл), промивали насиченим МНАСІ (300 мл) та сольовим розчином (250 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (петролейний ефір/етилацетат-3:1), у результаті чого одержували диметил-2-(хінолін-6-іл)малонат (18,0 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 260,1 (М.Н) ». 00340) Єтап В: Суспензію диметил-2-(хінолін-6-іл)умалонату (13 г, 50 ммоль) та 3,4-дифеніл- 1Н-піразол-5-аміну (11,8 г, 50 ммоль) у трибутиламіні (100 мл) перемішували при 185 90
Зо впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували. Залишок розводили дихлорметаном (450 мл), промивали насиченим МНАСІ (150 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (ДХМ:МеОН-15:1), у результаті чого одержували 2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5, 7(4Н,6Н)-діон (18 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: іт/2 431,2 (МАН).
І00341| Єтап С: Розчин 2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5, 74Н,6Н)-діону (18 г, 42 ммоль), ОМАР (диметиламінопіридин) (1 г) та РСІ5 (80 мг) у РОСІз (180 мл) перемішували при 100 9Сб впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом. Залишок охолоджували до 0 2С. Меон (60 мл) додавали для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш розводили дихлорметаном (450 мл), промивали насиченим Мансо»з (150 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт 6-(5,7- дихлор-2,3-дифенілпіразоло!|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)хінолініл (13 г), який використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: пт/2 4671 (МАН). (00342) Єтап 0: До розчину 6-(5,7-дихлор-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)хінолінілу (13,0 г, неочищеного, 27,8 ммоль) у суміші ДХМ/МеОнН (200 мл, 1:1), охолодженого при 0 ес, краплями додавали метоксид натрію (14,9 мл, 5,0 М у метанолі). Потім суміш перемішували при 0 С впродовж 1 год. Додавали насичений МНАСІ (150 мл) для того, щоб зупинити реакцію.
Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (500 мл), промивали сольовим розчином (150 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (ДХМ/МеОН- 40:11), у результаті чого одержували 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)хінолініл у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
00343) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,01 (аа, 9 - 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 - 8,52 (т, 1Н), 8,13 - 8,21 (т, 2Н), 7,88 (ай, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,59 - 7,68 (т, ЗН), 7,42 - 7,48 (т, 7Н), 7,34 - 7,41 (т, 1Н), 4,25 (5, ЗН). РХ-МС: іп/2 463,1 (МАН) к. (00344 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6- іл)хінолініл рай ит
А АОАЛОІ зм од 00345) Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 101, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(хінолін-6-іл)уацетат на етапі А та проміжну сполуку 8 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В.
І00346| Етап В: Суспензію диметил-2-(хінолін-б-іл)умалонату (1,95 г, 7,52 ммоль) та 4- (циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (1,8 г, 7,52 ммоль) у трибутиламіні (20 мл) перемішували при 185 С впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували. Залишок розводили дихлорметаном (150 мл), промивали насиченим МНАСІ (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (дхмМ:Меон-15:1), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5, 7(4Н,6Н)-діон (3,1 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 435,2 (МАН).
І00347| Єтап С. Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-5, 7(4Н,6Н)-діону (3,1 г, 7,13 ммоль) у РОСІз (12 мл) перемішували при 110 950 впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом.
До залишку, охолодженого при 0 С, повільно додавали Меон (60 мл) для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш розводили дихлорметаном (150 мл), промивали насиченим МансСоз (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт - 6-(5,7-дихлор-3-(циклогекс- 1-ен-1-іл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)хінолініл (1,3 г), який використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 471,9 (МАН).
І00348|Єтап 0: До розчину 6-(5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-іл)хінолінілу (300 мг, неочищеного, 0,64 ммоль) у суміші ДХМ/МеОнН (6 мл, 1.1), охолодженого при 0 С, краплями додавали метоксид натрію (0,64 мл, 5,0 М у метанолі). Потім суміш перемішували при 02 впродовж 1 год. Додавали насичений МНАСІ (50 мл) для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (150 мл), промивали сольовим розчином (50 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (ДХМ/МеОН-40:1), у результаті чого одержували 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6- іл)хінолініл у вигляді білуватої твердої речовини. "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 9,28 (а, У - 3,8 Гц, 1Н), 8,76 (а, 7 - 8,6 Гц, 2Н), 8,11 (5, 1Н), 7,80 - 8,03 (т, 4Н), 7,36 - 7,57 (т, ЗН), 5,99 (Бі. 5., 1Н), 3,75 (5, ЗН), 2,20 - 2,37 (т, 4Н), 1,67 - 1,87 (т,
АН). РХ-МС: т/ 467,2 (МАН). 003491) 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6- іл)ухіноксалін (9 М й Й;
Ж д М
ОС
Ї00350| Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 101, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(хіноксалін-6-іл)іацетату на етапі А, а проміжної сполуки 8 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В.
Ї0О0ОЗ351| Етап А: До диметилкарбонату (30 мл), охолодженого при 0 С, порціями додавали трет-бутанолат калію (3,8 г, 34,12 ммоль). Отриману суміш перемішували при 0 «С впродовж 1 год. Додавали метил-2-(хіноксалін-6-іл)ацетат (2,3 г, 11,37 ммоль). Отриману суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 год. Реакційну суміш нагрівали до 90 С та перемішували впродовж 1,5 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили етилацетатом (150 мл), промивали насиченим МНАСІ (80 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (петролейний ефір/етилацетат-3:1), у результаті чого одержували диметил-2-(хіноксалін-б-іл)умалонат (2,0 г) у вигляді жовтої твердої речовини. 00352) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 8,89 (5, 2Н), 8,10 - 8,19 (т, 2Н), 7,91 (да, 9 - 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 4,95 (5, 1Н), 3,82 (5, 6Н). РХ-МС: іп/2 261,1 (МАН)».
І00353| Єтап В: Суспензію 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (1,93 г, 8,07 ммоль) та диметил-2-(хіноксалін-б-ілумалонату (2,1 г, 8,07 ммоль) у трибутиламіні (20 мл) перемішували при 175 С впродовж 2 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували. Залишок розводили дихлорметаном (150 мл), промивали насиченим МНАСІ (50 мл) та сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою /флеш-колонки (дХхМ:МеОн-15:1), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5, 7(4Н,6Н)-діон (2,2 г) у вигляді жовтої твердої речовини. (003541 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 10,11 (Бу. 5., 1Н), 9,07 (бБг. 5., 1Н), 8,79 (5, 1Н), 8,73 (5, 1Н), 8,58 (5,1Н), 8,51 (а, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 7,85 (а, У - 8,9 Гц, 1Н), 7,71 (а, уУ 2 7,3 Гц, 2Н), 7,27 - 7,46 (т, ЗН), 5,69 (Буг. 5., 1Н), 2,14 (Брі. 5., 2Н), 2,00 (ру. 5., 2Н), 1,60 - 1,68 (т, 4Н). РХ-МС: т/7 436,2 (МНН).
І0ОЗ355|Єтап С: Розчин / 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)/піразоло|1,5- а|піримідин-5, 7(4Н,6Н)-діону (1,0 г, 2,30 ммоль) у РОСІз (6 мл) у запаяній пробірці перемішували при 110 «С впродовж 8 год. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом. Залишок охолоджували до 0 С. Додавали Меон (6 мл) для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш розводили дихлорметаном (150 мл), промивали насиченим МансСоОз (50 мл) та сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт - 6-(5,7-дихлор-3-(циклогекс-
Зо 1-ен-1-іл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)ухіноксалін (800 мг), який використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 4721 (МАН).
І00356б|Єтап 0: До розчину 6-(5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-б-іл)хіноксаліну (800 мг, неочищеного, 2,30 ммоль) у суміші ДХМ/МесНн (20 мл, 1:1), охолодженого при 0 С, краплями додавали метоксид натрію (2,3 мл, 5,0 М у метанолі). Потім суміш перемішували при 02 впродовж 1 год. Додавали насичений МНАСІ (50 мл) для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл), промивали сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (ДХМ/МеОН-40:1), у результаті чого одержували 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6- іл)ухіноксалін у вигляді коричневої твердої речовини.
Ї00357| "НН-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9): 5 8,98 (5, 2Н), 8,29 (й, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,24 (а, у - 1,6 Гу, 1Н), 7,92 (да, У - 7,9, 1,5 Гц, 2Н), 7,86 (аа, 9 - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,41 - 7,55 (т, ЗН), 5,98 (й, У - 3,6, 1,9 Гц, 1), 4,26 - 4,37 (т, ЗН), 2,33 (рг. 5., 2Н), 2,19 - 2,30 (т, 2Н), 1,71 - 1,85 (т, 4Н). РХ-МС: т/2 468,2 (М.Н) ». 00358) Наступні сполуки одержували у відповідності з Прикладом 1, етапами Е та Е, використовуючи як вихідний матеріал 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин.
І00359| Сполука 153: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он хх . м го
Н
НМ. М - ; су З,
БО - (е)
І00З6О| Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин (200 мг, 0,0449моль), піридин-2-амін (63,4 мг, 0,674 моль,1,5 екв.), РД(ОАсС)» (20,2 мг, 0,0898 моль, 0,2 екв.), Хапірпоз (52 мг, 0,0898 моль,0,2 екв.) та К»СОз
(265 мг, 1,12 моль, 2,5 екв.) у діоксані (5 мл) в умовах нагрівання до 120 "С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 504,9 (МАН).
І00361|Єтап Е: Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл -М- (піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (120 мг, 0,22 моль) у суміші 4М НСІ/1,4-діоксан (З мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Реакційну суміш підлужували розчином МансСоз до рн-в та фільтрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (003621 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,09 (брг. 5., 1Н), 8,20 (а, У - 4,3 Гц, 1Н), 7,82, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,73 (а, - 7,3 Гц, 2Н), 7,38 - 7,51 (т, ЗН), 7,28 - 7,38 (т, ЗН), 7,10 - 7,17 (т, 1Н), 7,03 (40,9 - 8,5
Гц, 2Н), 6,06 (бБг. 5., 1Н), 3,82 (5, ЗН), 2,34 (бБг. 5., 2Н), 2,06 (бБг. 5., 2Н), 1,65 - 1,79 (т, 4Н). РХ-МС: т/2 490,2 (М.Н) ».
І00363| Сполука 154: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-3- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М 7 є Хо
Нн ни М ш- сут р, чо о
І00364| Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (200 мг, 0,45 ммоль), піридин-3-амін (85 мг, 0,90 ммоль), РА(ОАсС)»2 (36 мг, 0,045 ммоль), хапірпоз (58 мг, 0,09 ммоль), та С52СОз (293 мг, 0,90 ммоль) у діоксані (20 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 4 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 504,2 (МАН). 00365) Єтап Е: До розчину З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М- (піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (60 мг, 0,12 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали 4 н. розчин НСІ у діоксані (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С впродовж 2 год. Суміш концентрували під вакуумом. Неочищений продукт підлужували насиченим розчином Мансо»з, у результаті чого одержували цільовий продукт 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- феніл-5-(піридин-3-іламіно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00366) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав): б 8,69 (бБг. 5., 1Н), 8,31 (а, 9 - 5,4 Гц, 1Н), 8,17 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 7,71 - 7,83 (т, ЗН), 7,39 - 7,52 (т, ЗН), 7,24 - 7,33 (т, у - 8,6 Гц, 2Н), 6,81 - 6,94 (т, у - 8,9 Гу, 2Н), 5,88 (Брг. 5., 1Н), 3,7З (5, ЗН), 2,14 (ру. 5., 2Н), 2,02 - 2,12 (т, 2Н), 1,56 - 1,74 (т, 4Н). РХ-МС: т/2 490,2 (М.Н) ».
І00367| Сполука 155: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піримідин-4- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М
"й х
М. ах
Н
НМ. М 7О-О (0) то 00368) Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло!|1,5-а|піримідин (400 мг, 0,897 ммоль) та піримідин-4-амін (255,9 мг, 2,691 ммоль,
З екв.), РД(ОАС)» (40,3 мг, 0,179 ммоль,0,2 екв.), Хапі-рпоз (578,6 мг, 0,359 ммоль, 0,4 екв.) та б52бОз (285,2 мг, 2,691 ммоль, З екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 505,0 (МАН).
І00З369|Єтап Е: Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М- (піримідин-4-іл)піразоло|(1,5-а|Іпіримідин-5-аміну (100 мг, 0,198 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у 7/н. МНз у метанолі та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00370| "Н-'ЯМР (ДМСО-ав): б 8,98 (5, 1 Н), 8,49 (а, 9У-7,02 Гц, 1 Н), 7,79 (а, 9-7,32 Гц, 2 Н), 7,А1 - 7,52 (т, З Н), 7,27 (т, уУ-8,54 Гц, 2 Н), 7,18 (а, 9У-6,41 Гц, 1 Н), 6,93 (т, 9У-8,54 Гц, 2 Н), 5,87 (г. 5., 1 Н), 2,18 (Бг. 5., 2 Н), 2,06 (бБг. 5., 2 Н), 1,67 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: т/л 491,0 (МН) 7.
І00371| Сполука 156: З3-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-5-(2-метокси-піримідин-4-іламіно)- 2-феніл-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
ОМ щ о
М. 2
Н
НМ. М
О7О-9 -е 9)
І00372| Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (200 мг, 0,452 ммоль) та 2-метоксипіримідин-4-амін (113 мг, 0,904 ммоль) та РІ(ОАС)» (31 мг, 0,136 ммоль), Хапірпоз (157 мг, 0,272 ммоль) та МагСОз (96 г, 0,904 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 4 год. у атмосфері М».
І00373| "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) б 8,46 (й, 9У-5,6 Гц, 1 Н), 8,14 (а, 9-56 Гц, 1 Н), 7,814, 9-72 Гц, 2
Н), 7,56 (5, 1 Н), 7,42 - 7,51 (т, 4 Н), 7,16 - 7,18 (т, 2 Н), 5,88 (р5, 1 Н), 4,11 (в, З Н), 3,86 (5, З Н), 3,80 (5, З Н), 2,22 - 2,27 (т, 4 Н), 1,70 -1,75 (т, 4 Н). РХ-МС: т/72 535,2 (МАН). 00374) Етап Е: Суміш З-циклогексеніл-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М-(2-метокси- піримідин-4-іл)-2-феніл-піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (55 мг, 0,103 ммоль) та розчину НСІ (4 н. у діоксані, б мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш нейтралізували розчином МНз (7 н. у метанолі) до рН 7, у результаті чого одержували 3- циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-5-(2-метоксипіримідин-4-іламіно)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он.
І00375| "Н-'ЯМР (ДМСО-дв): б 13,82 (5, 1 Н), 9,38 (5, 1 Н), 8,28 (а, 9У-5,80 Гц, 1 Н), 7,75 (а, 9У-7,32 Гц, 2 Н), 7,45-7,51 (т, 2 Н), 7,42 (а, 9-7,32 Гц, 1 Н), 7,29 (т, У-8,54 Гц, 2 Н), 7,02 (т, 928,85 Гц, 2 Н), 6,86 (й, У-5,80 Гц, 1 Н), 5,99 (в, 1 Н), 3,92 (в, З Н), 3,81 (5, З Н), 2,28 (р5, 2 Н) 2,06 (65, 2 Н), 1,70 (65, 4 Н). РХ-МС: т/л 521,5 (МН).
І00376б| Сполука 157: З3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридазин-3- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
Ще ;
Н ни М шед, - в)
І00377| Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (150 мг, 0,34 ммоль) та піридазин-3-амін (65 мг, 0,68 ммоль, 2,0 екв.), РЯД(ОАС)» (16 мг, 0,07 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (41 мг, 0,07 ммоль, 0,2 екв.) та С52СОз (442 мг, 1,36 ммоль, 4,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 504,9 (МН) ».
І00378|Єтап Е: Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М- (піридазин-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (70 мг, 0,14 ммоль) у 4М НОСІ у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у
Зо результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00379| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 15,09 (5, 1Н), 9,18 (5, 1Н), 8,92 (а, У - 2,68 Гц, 1Н), 7,74(д,9-7,2
Гу, 2Н), 7,66 (а, у - 6,0 Гц, 2Н), 7,46 - 7,53 (т, 2Н), 7,43 (а, - 7,6 Гу, 1Н), 7,30 - 7,39 (т, у - 68,6
Гу, 2Н), 6,98 - 7,11 (т, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,07 (Бг. 5., 1Н), 3,683 (5, ЗН), 2,32 - 2,38 (т, 2Н), 2,07 (Бу. 5., 2Н), 1,70 (бБг. 5., 4Н). РХ-МС: пт/я 4911 (МАН).
І00З80| Сполука 158: З-циклогексеніл-6- (4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піразин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ех а ка о ря
Н
НМ. М
ОО-9 су - 9)
І00381| Єтап ЕЄ стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (200 мг, 0,450 ммоль), та піразин-2-амін (86 мг, 0,900 ммоль, 2 екв.), та ацетат паладію (ІІ) (111 мг, 0,495 ммоль, 1,1 екв.), Хапірпоз (312 мг, 0,540 ммоль, 1,2 екв.) та карбонат натрію (323 мг, 0,990 ммоль, 2,2 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-
МС: т/2 505,2 (МН) ». 00382) Етап Е: Розчин З-циклогексеніл-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піразин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5--аміну (150 мг, 0,30 ммоль) у 4М НОСІ/1,4-діоксан (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у суміші дихлорметан: метанол - 10:1 (10 мл) та промивали насиченим карбонат натрію (5 мл) двічі до рН 8. Органічний шар концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували З-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піразин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он. 00383) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 3,90 (5, 1 Н), 9,35 (5, 1 Н), 8,64 (в, 1 Н), 8,25 (й, 9-2,75 ГЦ, 1 Н), 8,20 (аа, 9-2,75, 1,22 Гц, 1 Н), 7,67 - 7,77 (т, 2 Н) 7,44 - 7,53 (т, 2 Н), 7,37 - 7,44 (т, 1 Н), 7,27 - 7,36 (т, 2 Н), 6,98 - 7,06 (т, 2 Н), 6,04 (ру. 5., 1 Н) 3,81 (5, ЗН), 2,34 (рг. 5., 2 Н), 2,05 (бі. 5.,2 Н), 1,70 (9, 9-4,88 Гц, 4 Н). РХ-МС: пт/ 491,2 (МН) х. 00384) Сполука 159: 5-(З-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-феніл-4, 7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іламіно)піразин-2-карбонітрил
М
Ії ех й на о
Н
НМ. М и -е 9) 00385) Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (500 мг, 1,07 ммоль), 5-амінопіразин-2-карбонітрил (257 мг, 2,15 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (48 мг, 0,214 ммоль), хапірпоз (124 мг, 0,214 ммоль) та карбонат натрію (230 мг, 0,215 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 4 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 530,2 (Мае-Н)». 00386) Єтап Е: Суміш 5-(3З-циклогексеніл-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5- а|піримідин-5-іламіно)піразин-2-карбонітрилу (170 мг, 0,321 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Суміш випарювали
Зо досуха. Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 956 метанолу) та промивали водним бікарбонатом натрію до рН 8. Органічну фазу сушили за допомогою сульфату натрію, у результаті чого одержували 5-(3-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-феніл-4,7-дигідро- піразоло|1,5-а|піримідин-5-іламіно) піразин-2-карбонітрил.
І00387| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 12,76 (Бг. 5., 1 Н), 10,15 (Бг. 5., 1 Н), 8,73 (в, 1 Н) 8,44 (Брі. 5., 1
Н), 7,75 (0, 9-7,02 Гц, 2 Н), 7,36 - 7,54 (т, З Н), 7,28 (т, У-8,54 Гц, 2 Н), 6,97 (т, У-8,55 Гц, 2 Н), 5,92 (Брг. 5., 1 Н), 3,78 (5, З Н), 2,25 (бг. 5., 2 Н), 2,04 (Бг. 5., 2 Н), 1,68 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: т/2 516,2 (М.-АН)». 00388) Сполука 160: 5-(5-амінопіразин-2-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Мне у щу у
Н
НМ. М. с
Су кв -е о
І00З89| Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (44 мг, 0,0998 ммоль), піразин-2,5-діамін (30 мг, 0,204 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (22 мг, 0,0998 ммоль), хапірпоз (70 мг, 0,121 ммоль) та карбонат цезію (130 г, 0,4 ммоль) у 1,4-діоксані (б мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: пт/2 520,2 (МАН).
Ї00З3901| Етап Е: Суміш М2-(З-циклогексеніл-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)піразин-2,5-діаміну (90 мг, 0,18 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 5 мл) перемішували при 50 "С впродовж З год. Суміш випарювали досуха.
Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 до метанолу), підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували 5-(5-амінопіразин-2-іламіно)-З-циклогексеніл-б-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00391) "Н-ЯМР (ДМСО- ав): б 13,92 (5, 1Н), 8,70 (5, 1Н), 8,08 (а, У - 1,2 Гц, 1), 7,71(а,9-7,0
Гц, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 7,44 - 7,51 (т, 2Н), 7,41 (а, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 7,27 - 7,33 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 7,01 - 7,07 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 6,23 (5, 2Н), 6,04 (бБг. 5., 1Н), 3,83 (5, ЗН), 2,33 (бБг. 5., 2Н), 2,04 (рі. 5., 2Н), 1,71 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/: 506,2 (МН).
І00392| Сполука 161: 5-(1,2,4-триазин-з3-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)- 2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он т
М. Ам їн
НМ. М
ОО-9 - ів)
І00393| Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (150 мг, 0,34 ммоль) та 1,2,4-триазин-3-амін (65 мг, 0,68 ммоль, 2,0 екв.), РД(ОАсС)» (16 мг, 0,07 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (41 мг, 0,07 ммоль, 0,2 екв.) та С52СОз (442 мг, 1,36 ммоль, 4,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 505,9 (МН).
І00394|Єтап Е: Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М- (1,2,4-триазин-3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (30 мг, 0,06 ммоль) у 4М НСЇІ у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
Ї00395| "Н-'ЯМР (ДМСО-ав): б 12,81 (5, 1Н), 9,78 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,51 (5, 1Н), 7,77 (8,9 -
Зо 7,2 Гц, 2Н), 7,39 - 7,52 (т, ЗН), 7,26 (й, У -8,0 Гу, 2Н), 6,93 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 2,21 (Бг. 5., 2Н), 2,06 (Бг. 5., 2Н), 1,66 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/: 492,0 (МН). 00396) Сполука 162: 5-((1,2,4-триазин-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)- 2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М, ї, Що -
Н
НМ. М ре су З, - о
І00397|Єтап Є стехіометрія: 5-хлор-3-циклогексеніл-7-метокси-6-(4-метокси-феніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (110 мг, 0,25 ммоль), 1,2,4-триазин-5-амін (50 мг, 0,50 ммоль), ацетат паладію (Ії) (28 мг, 0,125 ммоль), хапірпоз (87 мг, 0,15 ммоль) та карбонат цезію (180 мг, 0,55 ммоль) у 1,4-діоксані (15 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при
105 "С впродовж 45 хвил. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 506,2 (МАН).
І00398|Єтап Р: Суміш З-циклогексеніл-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(1,2,4- триазин-5-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (50 мг, 0,10 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Суміш випарювали досуха. Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 95 метанолу), підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували 5-(1,2,4-триазин-5-іламіно)-3- циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он.
І00399| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,02 (5, 1Н), 8,64 (бБг. 5., 1Н), 7,77 (й, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,38 - 7,54 (т, ЗН), 7,26 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,92 (а, У - 8,9 Гц, 2Н), 5,85 (бБг. 5., 1Н), 3,76 (5, ЗН), 2,18 (Бк. 5., 2Н), 2,05 (Бг. 5., 2Н), 1,66 (бБг. 5., 4Н). РХ-МС: т/: 492,2 (МН). 00400) Сполука 163: 5-((1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)- 2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М т - н
НМ. М.
Су у о о
І00401| Суспензію 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідину (500 мг, 1,121 ммоль) та 1,3,5-триазин-2-аміну (323,2 мг, 3,364 ммоль, З екв.), РЯ(ОАС)» (50,3 мг, 0,224 ммоль, 0,2 екв.), Хапі-рпоз (259,5 мг, 0,453 ммоль, 0,4 екв.) та С52СОз (1,09 г, 3,364 ммоль, З екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували та нагрівали до 100 "С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. у атмосфері М». Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (20 Х З мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00402| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9): б 12,85 (брг. 5., 1 Н), 8,85 (5, 2 Н), 7,88 (й, У-6,18 Гц, 2 Н), 7,76 (ре. 5., 1 Н), 7,35 - 7,48 (т, 4 Н), 7,08 (а, 9У-8,06 Гц, 2 Н), 6,09(бБг. 5., 1 Н), 3,89 (5, 2 Н), 2,37 (бг. 5.2 Н), 2,12 (Буг. 5., 2 Н), 1,77 (рг. 5., З Н), 1,68 (Бі. 5., 1 Н), 1,23 - 1,39 (т, 1 Н). РХ-МС : т/2 492,0 (М.Н) х.
І00403| Сполука 164: 5-(4-аміно-1,3,5-триазин-2-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
НОМ. М х
М. Ам
Тон
НИ М й6Иимх су о о
Зо 00404) Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (222 г, 0,5 ммоль), 1,3,5-триазин-2,4-діамін (83 мг, 0,75 ммоль, 1,5 екв.), РІ(ОАС)» (23 мг, 0,1 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (115 мг, 0,2 ммоль, 0,4 екв.) б С520Оз (195 мг, 0,6 ммоль, 12 екв.) у 1,4-діоксані (4 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 521,0 (МАН) ». 00405) Єтап Е.: Розчин М2-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метокси-феніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)-1,3,5-триазин-2,4-діаміну (80 мг, 0,15 ммоль) у суміші НСІ- 1,4-діоксан (5 мл). Розчин перемішували при к.т. впродовж 6 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у ДХМ (5 мл) та обробляли насиченим Мансоз.
Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма»50О». та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00406) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 8,28 (бБг. 5., 1Н), 7,74 (а, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,38 - 7,52 (т, 4Н), 7,31 (а,9У - 8,2 Гц, 2Н), 7,03 (й, 9 - 8,2 Гц, 2Н), 5,96 (Бг. 5., 1Н), 3,80 (5, ЗН), 2,26 (бБг. 5., 2Н), 2,04 (бБг. 5., 2Н), 1,68 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/2 507,0 (Ма-Н)».
ІЇ00407| Сполука 165: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(ізоксазол-3-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он і) 7 ї. йо
Н ни М ре су що - ів) 00408) Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (1,0 г, 2,24 ммоль), ізоксазол-З-амін (377,1 мг, 4,48 ммоль) та діацетат паладію (101,0 мг, 0,45 ммоль), Хапірпоз5 (388,8 мг, 0,67 ммоль) та карбонат натрію (474,8 мг, 4,48 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 12 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/: 494,2 (Ма-Н)». 00409) Єтап Е: Розчин М-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)ізоксазол-3-аміну (450 мг, 0,91 ммоль) у 4М НОЇ у 1,4-діоксані (40 мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш концентрували при низькій температурі («25"С) та додавали насичений Мансо»з (8 мл), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен- 1-іл)-5-(ізоксазол-3з-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. 004101) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 11,97 (5, 1Н), 9,40 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 7,72 (9, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 7,37 - 7,56 (т, ЗН), 7,23 - 7,37 (т, у - 8,5 Гц, 2Н), 6,98 - 7,13 (т, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,51 (5, 1Н), 6,03 (Бг. 5., 1Н), 3,82 (5, ЗН), 2,28 (бг. 5., 2Н), 2,03 (бг. 5., 2Н), 1,68 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/ 480,2 (МАН).
І00411| Сполука 166: 5-(1,2,4-тіадіазол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Мт 1 їх, о їн
НМ М
- ів)
І00412| Єтап Е стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (220 мг, 0,5 ммоль), 1,2,4-тіадіазол-5-амін (101 мг, 1,0 ммоль, 2,0 екв.), РІ(ОАсС)» (22 мг, 0,1 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (57,8 мг, 0,1 ммоль, 0,2 екв.) та С52СОз (325 мг, 1,0 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 511,2 (МН) ». 00413) Єтап Е: Розчин М-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)-1,2,4-тіадіазол-5-аміну (51 мг, 0,1 ммоль) у 4М НСІ у 1,4- діоксані (10 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00414) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 8,23 (5, 1Н), 7,77 (а, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,51 (а, у - 7,2 Гц, ЗН), 7,29 - 7,35 (а, 9 - 8,4 Гц, 2Н), 7,01 - 7,09 (а, 9У - 8,0 Гц, 2Н), 5,95 (бБг. 5., 1Н), 3,83 (5, ЗН), 2,24 (бг. 5.,
Зо АН), 1,74 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/2 4971 (МАН). 00415) Сполука 167: 5-(1,3,4-тіадіазол-2-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он : 5 АМ
ТТ н
НИ М
Шедо, - о); 00416) Єтап ЕЄ стехіометрія: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (446 мг, 1,0 ммоль), 1,3,4-тіадіазол-2-амін (101 мг, 1,0 ммоль, 1 екв.) та РЯА(ОАсС)» (91,5 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.), хапі-рпо5 (115,6 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.) та
МагСоО: (212 мг, 2,0 ммоль, 2,0 екв.) у толуолі (40 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж 5 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 511,2 (МАН)».
І00417| Єтап Е.: Суміш М-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-
фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)-1,3,4-тіадіазол-2-аміну (102 мг, 0,2 ммоль) у 4н. НСІ у 1,4- діоксані (15 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок підлужували насиченим розчином бікарбонату натрію, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00418) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,77 (Бг. 5.,0,5Н), 10,56 (бБг. 5., 0,5Н), 9,09 (Буг. 5., 1 Н), 7,74 (й, 97,02 Гц, 2 Н), 7,40 - 7,57 (т, З Н), 7,31 (т, 9У-8,24 Гц, 2 Н), 7,05 (т, 9У-8,55 Гц, 2 Н), 6,03 (бБг. 5., 1 Н), 3,83 (5, З Н), 2,29 (Буг. 5., 2 Н), 2,08 (Бг. 5., 2 Н), 1,70 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: т/ 4971 (МН) 7. 00419) Наступні сполуки одержували у відповідності з процедурою одержання сполуки 101, етапи Б-Р, використовуючи як вихідний матеріал 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло!|1,5- а|піримідин-б-іл)хінолініл.
І00420| Сполука 168: 2,3-дифеніл-5-(піридин-2-іламіно)-6-(хінолін-б-іл)-піразоло!|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ох 7 т Со
Н
НМ М
2-9 з ІФ)
І00421| Суміш 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-6-іл)-хінолінілу (250 мг, 0,541 ммоль), піридин-2-аміну (102 мг, 1,08 ммоль), ацетату паладію (І) (121 мг, 0,541 ммоль), хапірпо5 (296 мг, 0,541 ммоль) та карбонату цезію (354 мг, 1,08 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували у атмосфері азоту у запаяній пробірці та нагрівали до 110 "С під дією мікрохвильового випромінювання впродовж 1 год., у результаті чого одержували 2,3-дифеніл-5- (піридин-2-іламіно)-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (00422| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 15,93 (Бг. 5., 1 Н), 9,36 (5, 1 Н), 8,74 (а, 9-8,06 Гц, 1 Н), 8,16 - 8,34 (т, 2 Н), 8,07 (9, 9-3,76 Гц, 1 Н), 7,99 (а, 9-8,33 Гц, 1 Н), 7,75 - 7,85 (т, 2 Н), 7,60 (Її, У-7,52
Гц, 4 Н), 7,39 - 7,54 (т, 5 Н), 7,21 - 7,28 (т, 1 Н), 7,09 - 7,17 (т, 1 Н), 6,98 (5, 1 Н). РХ-МС: т/27 507,2 (МАН).
І00423| Сполука 169: 2,3-дифеніл-5-(піримідин-4-іламіно)-6-(хінолін-6-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М че є
Н
НМ М
Шед, зм ГФ)
І00424|Єтап Є стехіометрія: 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл)ухінолініл (600 мг, 1,3 ммоль), піримідин-4-амін (148 мг, 1,56 ммоль, 1,2 екв.), РЖ(ОАс)» (43,7 мг, 0,19 ммоль, 0,15 екв.), Хапірпоз (112 мг, 0,19 ммоль, 0,15 екв.) та С52СОз (844 мг, 2,6 ммоль,
Зо 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (15 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 1107С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: пт/: 521,9 (МАН). 00425) Етап Е: Розчин 7-метокси-2,3-дифеніл-М-(піримідин-4-іл)-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-аміну (271 мг, 0,52 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (15 мл) перемішували при 30 С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00426) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 14,65 (5, 1Н), 9,64 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,43 (т, 4Н), 8,12 - 7,96 (т, 2Н), 7,83 (0, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,55 (т, ЗН), 7,50 (а, -6,8 Гц, 2Н), 7,37 (5, 4Н), 7,19 (5, 1Н). РХ-
МС: т/2 507,9 (МН).
І00427| Сполука 170: 5-(ізоксазол-З3-іламіно)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
(в) в ї. йо
Н ню М - со
М о
І00428|Єтап ЄЕ стехіометрія: 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл)хінолініл (100 мг, 0,216 ммоль), ізоксазол-3-амін (92 мг, 0,432 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (53 мг, 0,238 ммоль), хапірпоз (150 мг, 0,259 ммоль) та карбонат натрію (51 мг, 0,475 ммоль) у 1,4- діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 511,2 (МАН)».
І00429| Етап Е: Суміш М-(7-метокси-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)-ізоксазол-З-аміну (90 мг, 0,097 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 4 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 год. Суміш випарювали досуха. Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 до метанолу) та підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували 5-(ізоксазол-З3-іламіно)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 004301 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,39 (й, 9У-4,03 Гц, 1 Н), 9,31 (а, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 8,75 (й, 9У-1,61
Гц, 1 Н), 8,51 (5, 1 Н), 8,39 (а, У-8,87 Гц, 1 Н), 8,25 (а, У-8,87 Гц, 1 Н), 8,17 (аа, 9У-8,33, 5,37 Гц, 1
Н), 7,47-7,58 (т, 4 Н), 7,31-7,46 (т, 6 Н), 6,44 (р5, 1 Н). РХ-МС: т/ 497,2 (МАН)».
ІЇ00431| Сполука 171: етил-5-((7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)аміно)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксилат і о -й й «і. о он
НМ. М о
Б ІФ)
І00432| Суспензію 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)хінолінілу (200 мг, 0,43 ммоль), етил-5-аміно-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксилату (135 мг, 0,86 ммоль, 2 екв.),
РаЯ(ОАсС)» (20 мг, 0,09 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (75 мг, 0,13 ммоль, 0,3 екв.) та С52СОз (282 мг, 0,87 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 100 "С впродовж 16 год. у атмосфері М2. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00433| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 12,55 (Бг. 5., 1Н), 9,10 (Бг. 5., 1Н), 8,85 (Бг. 5., 1Н), 8,31 (Бк. 5., 1Н), 8,15 - 8,23 (т, 1Н), 8,04 - 8,15 (т, 1Н), 7,84 (ру. 5., 1Н), 7,42 - 7,60 (т, 4Н), 7,38 (4,9 -6,2 Гу, 7Н), 4,32 (4,9 -7,2 Гц, 2Н), 1,28 (І, 9 - 7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/: 570,0 (МН). 00434) Сполука 172: М-(7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6б-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)уацетамід і Я ваг ни М 9-9 хх (9) зо М
ІЇ00435|Єтап Є стехіометрія: 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл)хінолініл (230 мг, 0,5 ммоль) та ацетамід (59 мг, 1,0 ммоль, 2,0 екв.), РЯД(ОАс)» (11 мг, 0,05 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (116 мг, 0,2 ммоль, 0,4 екв.) та С52СОз (325 мг, 1,0 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/72 586,2 (МН).
І00436| Єтап ЕР: Розчин М-(7-метокси-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5- іллуацетаміду (100 мг, 0,21 ммоль) у 4М НСЇ у 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 30 "С впродовж 5 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00437| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 12,96 (бБг. 5., 1Н), 10,12 (Бг. 5., 1Н), 8,92 (бБг. 5., 1Н), 8,40 (бБг. 5., 1Н), 8,05 (Бг. 5., 1Н), 7,99 (Брг. 5., 1Н), 7,76 (й, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,42 - 7,64 (т, 5Н), 7,30 - 7,42 (т,
БН), 1,86 - 2,03 (т, ЗН). РХ-МС: п/з: 472,0 (МН). 00438) Сполука 173: 2-гідрокси-М-(7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іляуацетамід
КТ К. Ода дю й тютюн, МН а й
Б ФВ! Моно в; ие у Фася м НК ее дер я ши РОСА 00 Ж. чу шк Й у пс пюкеннМХИ М ТО Ї 5 б - етап А бр т 2 "а й -ио Мн
Н Нн Н
ВЗ Н.О ОМ ку рах
СС, ач ЧИ КЕ, етап В у І й. Щі й
Ух І ох не а 5 004391) Етап А: 2-(бензилокси)-М-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6б-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)уацетамід
ОВп ще о нН
НМ. М. я у 0О-4/ зм о
І00440| Суспензію /6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)хінолінілу (200 г, 0,43 ммоль), 2-(бензилокси)ацетаміду (143 мг, 0,86 ммоль, 2 екв.), РЯД(ОАС)» (20 мг, 0,09 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (75 мг, 0,13 ммоль, 0,3 екв.) та С52СОз (282 мг, 0,86 ммоль, 2 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 100 "С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. у атмосфері М». Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/МеоОН - 10/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (120 мг). (00441) "Н-ЯМР (ДМСО-дв): б 12,66 (бБг. 5., 1Н), 9,65 (бБг. 5., 1Н), 8,91 (бБг. 5., 1Н), 8,33 (а, у - 8,4 Гу, 1Н), 7,96 - 8,06 (т, 2Н), 7,74 - 7,82 (т, 1Н), 7,44 - 7,56 (т, АН), 7,33 - 7,44 (т, 7Н), 7,13 - 7,23 (т, ЗН), 7,01 (й, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 4,32 (5, 2Н), 3,97 (5, 2Н). РХ-МС: т/л 578,0 (МН).
І00442|Єтап В: 2-гідрокси-М-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)уацетамід он й "я що
Н
НМ. М 5-9 м Ге) (00443) До розчину 2-(бензилокси)-М-(7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)-4,7-
дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)іацетаміду (90 мг, 0,156 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ВВгз (156 мг, 0,623 ммоль, 4 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Реакцію гасили метанолом (МеоОН) при 0 "С, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00444| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 12,67 (Брг. 5., 1Н), 10,91 (Брг. 5., 1Н), 8,79 - 8,93 (т, 1Н), 8,28 - 8,40 (т, 1Н), 7,90 - 8,09 (т, 2Н), 7,73 - 7,85 (т, 1Н), 7,26 - 7,56 (т, 11Н), 6,20 (Буг. 5., 1Н), 3,85 (біг. 5., 2Н). РХ-МС: п/:2 487,9 (МН). (00445) Наступні сполуки одержували у відповідності з процедурою одержання сполуки 101, етапами Б-Р, використовуючи як вихідний матеріал 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси- 2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)хінолініл.
І00446)| Сполука 174: З-циклогексеніл-2-феніл-5-(піридин-2-іламіно)-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он с 7, н
НМ. М. р О-
Б (Ф)
І00447|Єтап Е стехіометрія: 6-(5-хлор-3-циклогексеніл-7-метокси-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-б-іл)хінолініл (380 мг, 0,814 ммоль), піридин-2-амін (153 мг, 1,63 ммоль), ацетат паладію (І) (18 мг, 0,0814 ммоль), хапірпоз (45 мг, 0,0814 ммоль) та карбонат натрію (173 мг, 1,63 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 525,2 (МН) ».
І00448| Етап Е: Суміш 7-метокси-2,3-дифеніл-М-(піразин-2-іл)-6-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-аміну (125 мг, 0,238 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Суміш випарювали досуха. Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 95 метанолу) та промивали водним бікарбонатом натрію до рН 8. Органічну фазу сушили за допомогою сульфату натрію, у результаті чого одержували
З-циклогексеніл-2-феніл-5-(піридин-2-іламіно)-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|-піримідин-7(4Н)-он.
І00449| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 15,37 (Бг. 5., 1 Н), 9,35 (5, 1 Н), 9,18 (Бг. 5., 1 Н), 8,87 (а, 9-8,24
Гц, 1 Н), 8,18 - 8,36 (т, З Н), 8,04 (й, 9-8,55 Гц, 1 Н), 7,88 (ай, 9-7,93, 4,88 Гу, 1 Н), 7,81 (її, 9-7,02
Гц, 1 Н), 7,75 (а, 9-7,63 Гц, 2 Н), 7,47 - 7,56 (т, 2 Н), 7,38 - 7,46 (т, 1 Н), 7,22 (а, 9-8,54 Гц, 1 Н), 7,10 - 7,18 (т, 1 Н), 6,11 (Бг. 5., 1 Н), 2,38 (Буг. 5., 2 Н), 2,09 (5, 2 Н), 1,73 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: тп/2 511,2 (МАН)».
Зо 00450) Сполука 175: З-циклогексеніл-2-феніл-5-(піразин-2-іламіно)-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он т зх и М зв
НМ. М. р О-
М (Ф)
І00451|Єтап Е стехіометрія: 6-(5-хлор-3-циклогексеніл-7-метокси-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-б-іл)хінолініл (120 мг, 0,257 ммоль), піразин-2-амін (50 мг, 0,515 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (11 мг, 0,050 ммоль), хапірпоз (32 мг, 0,055 ммоль) та карбонат цезію (171 мг, 0,515 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 110 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: пт/: 526,2 (МАН).
І00452|Єтап Е: Суміш 7-метокси-2,3-дифеніл-М-(піразин-2-іл)-6-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-аміну (70 мг, 0,133 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Суміш випарювали досуха. Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 95 метанолу) та промивали водним бікарбонатом натрію до рН 8. Органічну фазу сушили за допомогою сульфату натрію, у результаті чого одержували 2,3-дифеніл-5-(піразин-2-іламіно)-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00453) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 14,04 (5, 1 Н), 9,57 (5, 1 Н), 8,94 (Брг. 5., 1 Н), 8,55 (5, 1 Н), 8,41 (9, 97,93 Гу, 1 Н), 8,24 (5,1 Н), 8,26 (5,1 Н), 8,04 - 8,13 (т, 2 Н), 7,81 (а, 9У-8,54 Гц, 1 Н), 7,75 (й, уУ7,32 Гц, 2 Н), 7,57 (Бг. 5., 1 Н), 7,47 - 7,53 (т, 2 Н), 7,44 (а, 9-7,02 Гу, 2 Н), 2,36 (Бг. 5., 2Н), 2,09 (Бг. 5., 2 Н), 1,72 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: т/ 512,2 (МАН). (00454) Сполука 176: З-циклогексеніл-5-(ізоксазол-3З-іламіно)-2-феніл-б-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
(в) о нН
НМ. М.
Со-О хо мм є у
І00455|Єтап Е стехіометрія: 6-(5-хлор-3-циклогексеніл-7-метокси-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-б-іл)хінолініл (240 мг, 0,510 ммоль), ізоксазол-3-амін (218 мг, 1,02 ммоль), ацетат паладію (ІІ) (126 мг, 0,560 ммоль), хапірпоз (354 мг, 0,612 ммоль) та карбонат натрію (119 мг, 1,12 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) в умовах нагрівання до 100 "С впродовж 16 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/: 515,2 (МН).
І00456|Єтап Є: Суміш М-(З-циклогексеніл-7-метокси-2-феніл-6б-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)ізоксазол-3-аміну (50 мг, 0,097 ммоль) у розчині хлороводню (4 М у діоксані, 4 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш випарювали досуха.
Залишок розділяли у розчині дихлорметану (з 10 905 метанолу) та підлужували водним розчином аміаку до рН 8, у результаті чого одержували З-циклогексеніл-5-(ізоксазол-3з-іламіно)-2-феніл-6- (хінолін-6б-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он.
І00457| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,39 (а, 9У-4,30 Гц, 1 Н), 9,29 (а, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 8,78 (5,1 Н), 8,48 (5, 1 Н), 8,40 (а, У-8,86 Гц, 1 Н), 8,23 (а, 9У-8,86 Гц, 1 Н), 8,16 (аа, 9У-8,19, 5,51 Гц, 1 Н), 7,75 (а, 9-7,25 Гц, 2 Н) 7,38-7,59 (т, 4 Н), 7,36 (ре, 1 Н), 6,43 (5, 1 Н), 6,06 (рв, 1 Н), 2,30 (ре, 2 Н), 2,06 (65, 2 Н), 1,70 (65, 2 Н) 1,23 (р5, 2 Н). РХ-МС: т/2 501,2 (МАН) ».
І00458| Сполука 177: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(ізоксазол-3-іламіно)-2-феніл-б-(хіноксалін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он тт бу пу и за Мини ж Ма мх НИ В Б дя - У й щи було не що М зу яна щи з пк Мне НМ. Моя | як на не. К. й вних
Мо ств и РаКЗАСЬХВИЧеНИВ кол Ж. УК. Кк ау р;
За Інагр із зкорол. бр а Левин В 4 з «тат з М З етвп А
І00459| Єтап А: М-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-феніл-б-(хіноксалін-6-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)ізоксазол-3-амін 23 ї
НМ. О.М чедо, дм зим
ОЛЯ
І00460| Розчин 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин- б-іл)хіноксаліну (80 мг, 0,17 ммоль), ізоксазол-3-амін (43,1 мг, 0,51 ммоль), діацетату паладію (19,2 мг, 0,09 ммоль), Хапірпоз (59,4 мг, 0,10 ммоль) та карбонату натрію (54,1 мг, 0,51 ммоль) у 1,4-діоксані (8 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 12 год. у атмосфері азоту.
Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували досуха. Залишок очищали
Зо за допомогою флеш-колонки (ДХМ:МеоОН.З30:1), у результаті чого одержували М-(3-(циклогекс- 1-ен-1-іл)-7-метокси-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)ізоксазол-3-амін (12 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 516,2 (МАН) ». 00461) Єтап В: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(ізоксазол-3-іламіно)-2-феніл-6-(хіноксалін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (в)
С у
Н
НМ. ИМ. я
М. | Мк В,
Ї
5 М о
І00462| Розчин и М-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-феніл-б-(хіноксалін-6-іл)піразоло|1,5-
а|Іпіримідин-5-іл)ізоксазол-З-аміну (12 мг, 0,02 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (2 мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш концентрували та додавали насичений Мансоз (З мл) додавали, у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(ізоксазол-З-іламіно)-2- феніл-6-(хіноксалін-б-іл)піразолої|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 004631) "Н-ЯМР (ТФОК-4): 6 8,97 (5, 2Н), 8,74 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 8,14 - 8,22 (т, 2Н), 7,91 (ад, у - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,75 (а, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,36 - 7,54 (т, ЗН), 6,42 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 6,07 (бБг. 5., 1Н), 2,30 (ре. 5., 2Н), 2,06 (й, 9У - 7,0 Гц, 2Н), 1,70 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/: 502,2 (МАН). (00464) Сполука 178: 3-(З-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он 5 о
МІК шк С мих Сто пох ся воша гідразин й г оди М чанмовтее ет чи ЕЮНУнагрівання и ак ай
АК КТ. г кА
І о Етап В НМ-М ї Етп А з З сі Сі ч а бе Ома ут, у се з кт нн СВ К шт і ; які щО ці. у РОСЬ с І; ни й зе НО. М У і м ем вш ох,
Кемлані 1БщиЄ сви Й ниє р пом птуй
Етвп С кал о, таб що с 5
КА : бух, шо ох Сн мМеОмамеон Ходи НМ- ши чу - "6 (Я 02- - - І КЕ щи В у; ли
ЯКС- кт. Сем шко 00002020202020....--ж НК ЄМ си
Етап Е ду У «МК я Рух алі ско лих о М ге ЕЙ ше ще А ксвуСсбудюкезал хз ВИШ ух - тав Е ау Б б т шк дюкеанінагрівання ши ши й
Етап Є р ух й М. н хг те ЯК дв в т В 00465) Етап А: 2-(З-хлорфеніл)-3-оксо-3-фенілпропаннітрил
СІ
Бо о . .
І00466| До розчину 2-(З-хлорфеніл)ацетонітрилу (6,0 г, 39,58 ммоль) у ТГФ (40 мл), охолодженого при -78 "С, краплями додавали МанМО5 (29,7 мл, 59,37 ммоль, 2,0 М у ТІГФ).
Після додавання суміш перемішували при -78 "С впродовж 1 год. Потім додавали краплями бензоїл-хлорид (5,5 мл, 47,50 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 12 год. Реакцію гасили насиченим МНАСІ (150 мл), екстрагували етилацетатом (200 мл), промивали водою (60 мл) та сольовим розчином (60 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт (16 г), який використовували на наступному етапі без додаткової обробки без подальшого очищення.
І00467| Етап В: 4-(З-хлорфеніл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін то ох
НМ-М 00468) Розчин 2-(З-хлорфеніл)-3-оксо-3-фенілпропаннітрилу (16 г, неочищеного) та МНаМН» (11,5 мл, 237,48 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (80 мл/ 20 мл) перемішували при 80 "С впродовж 6 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували під вакуумом. Залишок розводили етилацетатом (200 мл), промивали насиченим МансСОз (100 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (петролейний ефір/етилацетат - 3:1), у результаті чого одержували 4-(3-хлорфеніл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін (1,6 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
Ї00469| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 7,79 - 7,85 (т, ЗН), 7,51 - 7,56 (т, 1Н), 7,42 - 7,48 (т,
ЗН), 7,29 - 7,36 (т, 2Н) . РХ-МС: т/:2 270,1 (МАН)». 00470) Єтап с. 3-(З-хлорфеніл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло!|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
СІ
.О
НО. М тт дАто - 6)
І00471| Суспензію 4-(З-хлорфеніл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (1,6 г, 5,3 ммоль) та диметил-2-(4-метоксифеніл)малонат (1,7 г, 7,12 ммоль) у ксилені (30 мл) перемішували при 150 "б впродовж 12 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували та промивали метанолом (МеоН) (2 мл), у результаті чого одержували 3-(3-хлорфеніл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5,7(4Н,6Н)-діон (830 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/з 444 1 (М-Н)». 00472) Етап р: 5,7-дихлор-3-(З-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин
СІ хе М о, -о, СІ 00473) Розчин 3-(З-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 5,7(4Н,6Н)-діону (800 мг, 1,80 ммоль), М,М-диметиланіліну (436,8 мг, 3,0 ммоль) та пентахлорфосфорану (375,3 мг, 1,80 ммоль) у РОСіз (8 мл) у запаяній пробірці перемішували
Зо при 100 "С впродовж 8 год. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом. Залишок охолоджували до 0 "С та підлужували шляхом додавання Меон (6 мл).
Осад фільтрували, у результаті чого одержували 5,7-дихлор-3-(З-хлорфеніл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло!|1,5-а|піримідин (700 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС: т/; 480,1 (Ма-Н)».
І00474|Єтап Е: 5-хлор-3-(З-хлорфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин
СІ
СІ М тт по - о
ІЇ00475|До розчину 5,7-дихлор-3-(З-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідину (700 мг, 1,46 ммоль) у суміші ДХМ/Мейбн (20 мл, 1:1), охолодженого при 0 "С краплями додавали метанолат натрію (0,9 мл, 5,0 М у метанолі). Потім суміш перемішували при 0 С впродовж 15 хвилин. Додавали насичений МНАСІ (50 мл) для того, щоб зупинити реакцію.
Суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл), промивали сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (петролейний ефір/етилацетат/дХхМ - 20:1:1), у результаті чого одержували 5- хлор-3-(З-хлорфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (520 мг) у вигляді жовтої твердої речовини.
І00476| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 7,64 - 7,68 (т, 2Н), 7,56 - 7,59 (т, 1Н), 7,39 - 7,45 (т,
АН), 7,34 - 7,37 (т, 2Н), 7,30 - 7,33 (т, 2Н), 7,03 - 7,08 (т, 2Н), 4,16 (5, ЗН), 3,92 (5, ЗН) . РХ-МС: т/2 476,1 (М.Н) ».
І00477| Єтап Е.: 3-(З-хлорфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін с й ща
НМ М с -6еит од, - о
І00478| Проводили реакцію суміші 5-хлор-3-(З-хлорфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло-|1,5-а|піримідину (120 мг, 0,25 ммоль), піридин-2-аміну (47,4 мг, 0,50 ммоль), діацетату паладію (28,3 мг, 0,13 ммоль), Хапірпов (72,9 мг, 0,13 ммоль) та карбонату цезію (123,1 мг, 0,38 ммоль) у 1,4-діоксані (6 мл) у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 1,5 год. у атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували за допомогою целіту, розводили дихлорметаном (100 мл), промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха.
Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (петролейний ефір/етилацетат /ДХМ/-6:1:1), у результаті чого одержували 3-(3З-хлорфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин- 2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін (78 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/: 534,2 (МАН). 00479) Єтап о: 3-(З-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-2-іл- аміно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он 2 сі «о
Н
НМ. М. я шеда, зо то о 004801) Розчин 3-(З-хлорфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (70 мг, 0,13 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (б мл) перемішували при к.т. впродовж З год. Суміш концентрували та додавали насичений Мансоз (6 мл), у результаті чого одержували 3-(З-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он. (004811 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) : 6 15,73 (5, 1Н), 9,05 (5,1Н), 8,11 (4,9 -3,8 Гц, 1), 7,81 (1,981
Гу, 1Н), 7,53 - 7,60 (т, 4Н), 7,40 - 7,50 (т, 4Н), 7,30 - 7,38 (т, АН), 7,09 - 7,15 (т, 1Н), 7,07 (9, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 3,85 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 520,3 (МН).
І00482| Сполука 179: 3-(2-фторфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-2-
іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
Є о тк А дн рак ее пт» па: ни ЩІ б ие я Во пятня парези в в
Її - й;Т Й - (Я юсеРВН--їт- І У тен | і 4 Ману тю ця Ж. АекоснНінаглівання рр ас ни о яРС- кт. М й не МИ й етап В НМ-АМ 4 атап А 2 З «6 Од ом Її З сою УСЕ мон ЧИ)
ГТ во, во А що и а: : Не Н ная Ж Її ЯК лняння що НО. и Мк, у з що зей з и, здо | Код Ко ад 1 : дн у килені С т па ек Я М й Бе г хх, А-м жо й атап С трун о езап боту ся С 4 Ї в маска с-м / Е Вп Нв М ! Е дн ЗИ 0202 2 2 л миша р Дт - - : (Я ЬЯ 8 - - - се че, ТУ ший соки РАКА Хапінрвов схо лк й Й
ОО вс ідіоксані 12 м: ие - етап Е щи и: Но Ди ше о етап КЕ ел 7
Е 7 ав. НЕ тн ра піт НМ. М. тт захезнісдгттпіязния Оу Ух
Дюксознінагрівання ру ок т щі 5. 4 етап б І МЕ ї но ще й о7я
В
00483) Етап А: 2-(2-фторфеніл)-3-оксо-3-фенілпропаннітрил у с
Ме (в) 00484) До розчину 2-(2-фторфеніл)ацетонітрилу (5,4 г, 40 ммоль) у безводному ТГФф (50 мл) додавали краплями ІБА (діїізопропіламід літію) (26 мл, 52 ммоль, 1,3 екв.) при -78"С. Після додавання суміш перемішували при -78"С впродовж 0,5 год. Потім повільно додавали метилбензоат (6,0 г, 44 ммоль, 1,1 екв.) у ТГФ (10 мл) та перемішували при к.т. впродовж ночі.
Суспензію нейтралізували розчином МНАСІ (30 мл) та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг50О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували 2-(2- фторфеніл)-3-оксо-3-фенілпропаннітрил (12 г, неочищений), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 240,1 (Ман). 00485) Етап В: 4-(2-фторфеніл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін о с
Нам
НнМ-М 00486) До розчину 2-(2-фторфеніл)-3-оксо-3-фенілпропаннітрилу (12 г, 40 ммоль) у ЕЮН (80 мл) АСОН (20 мл) додавали гідрат гідразину (4,48 г, 80 ммоль, 2,0 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 4 год. Розчинники видаляли під вакуумом, а залишок доводили до 8 - 9 насиченим розчином бікарбонату натрію.
Суміш екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕоАс/петролейний ефір -1/1), у результаті чого одержували цільовий продукт (1,3 г). РХ-МОС: т/2 254,1 (М.Н) ».
І00487| Єтап С. 3-(2-фторфеніл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло!|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он с
НО. М я є 5-9
ММ
-е о 00488) Диметил-2-(4-метоксифеніл)малонат (886 мг, 3,7 моль,1,2 екв.), 4-(2-фторфеніл)-3- феніл-1 Н-піразол-5-амін (780 мг, 3,1 моль,1,0 екв.) та ксилен (15 мл) додавали у 100 мл флакон та нагрівали до 1502С впродовж 8 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш відфільтровували, залишок на фільтрі промивали петролейним ефіром, у результаті чого одержували цільовий продукт 3-(2-фторфеніл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (1 г) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/л 427,9 (МАН. 004891) Єтап р: 5,7-дихлор-3-(2-фторфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин сі ех
Й зх Мк зо СІ 004901) Розчин 3-(2-фторфеніл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло!|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (1,0 г, 2,3 ммоль) у оксихлориді фосфору (10 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок повільно додавали у Мен (10 мл) та фільтрували. Залишок на фільтрі промивали метанолом (мМеон), у результаті чого одержували цільовий продукт 5,7 -дихлор-3-(2-фторфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2- феніл-піразоло|1,5-а|Іпіримідин (890 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 464,1 (МАН).
Ї00491| Єтап Е: 5-хлор-3-(2-фторфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин
Й зх Мк
Зо од
Зо І00492|До розчину 5,7-дихлор-3-(2-фторфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5- а|піримідину (463 мг, 1 ммоль) у ДХМ (10 мл) та МеонН (10 мл), охолодженого при 02С додавали краплями метоксид натрію (1 мл, 5 моль, 3095 у МеОнН). Потім реакційну суміш перемішували при 02С впродовж 0,5 год. Суспензію нейтралізували розчином МНАСІ (30 мл) та екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮФАс/петролейний ефір -1/5), у результаті чого одержували цільовий продукт. 5-хлор-3-(2-фторфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (390 мг). РХ-МС: т/ 460,1 (МАН). 00493) Єтап Е.: 3-(2-фторфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін з ока
НМ. М е й т су «7 -е од
І00494| Суспензію 5-хлор-3-(2-фторфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідину (230 мг, 0,5 ммоль), піридин-2-аміну (94 мг, 1 ммоль, 2,0 екв.),
РаЯ(ОАсС)» (22 мг, 0,1 ммоль, 20 мол.9о), реагенту Хапірпоз5 (115 мг, 0,2 ммоль, 40 мол.9б) та
С52бОз (325 мг, 1 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) у 10 мл посудині для мікрохвильової обробки нагрівали при 1002С під дією мікрохвильового випромінювання впродовж 1 год. у атмосфері Ма. Потім реакційну суміш охолоджували та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕОАс/петролейний ефір - 1/4), у результаті чого одержували цільовий продукт 3-(2- фторфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5- амін (100 мг). РХ-МС: т/2 518,2 (МАН) ». 00495) Єтап о: 3-(2-фторфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он її й о нм. М - Є шеда,
Зо ів) 00496) Розчин 3-(2-фторфеніл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (85 мг, 0,16 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 30 "С впродовж 18 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00497| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 8,04 (а, 9 - 4,8 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,49 - 7,59 (т, ЗН), 7,91 - 7,45 (т, 9Н), 7,111, -6,4 Гу, 1Н), 7,03 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН). РХ-МС: пт/: 504,0 (МН). 00498) Сполука 180: 6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
9 лд -- их гоерюю Щі "М
ЕН Н і Мі - ідказу: Мт ту ом в с г вдразин Е те я" ї о Манмовтоє мету зЗюр7о00еОннагрівання Я в й
Кв й Я - т (В
Кок. о етап В нМ-М
Я етап й » Кі що бе їх й З т а НИЙ РОСЬ 5 і швея З НН АЖ. ок ре РОСЬ, с са М. я у - 565 65( «6 Й - КИ Ж лати Ї Ко денній таепчолії аа Н М ра Я лак иа жи МК Ж Я
ІЗ чо ів є ва ти! : -М М у є чу й їж зтав Є - и а етап В заду СІ
ГУ Ох г т рі нам МК
Меса с М і Їх За ! ус --Ш878ШШЯЬунН« І Ше приту, ТУ -нннннннннннннннннннннннннннНнНннНнНн-х НМ. й М. в Ялту
ЯК - кл ооо йну й ; ша и ткх. ст и МК щ- рРОГАСкКапьнов - ви тат Е І У овобсвідіюнсані ЯКО 2 ск: й ами и
Шо їх ай шк ме ки в.
І етап Е со шИи й 6 7 м 4 щей 4 в. НОЇ Тк те
НОМ их дюкознінаглівання | в й-кх р. пеки и Мм-ї етап 5 І Щі ї М М за ня о 00499) Єтап А: 3-оксо-2-феніл-3-(піридин-2-іл)пропаннітрил
Сай що
Ме М (в) 5 00500) До розчину метилпіколінату (20 г, 0,15 моль) та 2-фенілацетонітрилу (20 г, 0,18 моль) у ТГФ (200 мл) повільно додавали МаНОМЗ5 (80 мл, 2 ммоль/мл) при 0 9С. Потім реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. при 0 "С та давали їй дійти до кімнатної температури впродовж ночі. Суміш вливали у воду та екстрагували етилацетатом (100 мл " 3). Органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 3-оксо-2-феніл-3-(піридин-2-іл)/упропаннітрил (неочищений, 25 г). РХ-МС: т/2 223,3 (МАН). 00501) Єтап В: 4-феніл-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-5-амін са що
Нам М нМ-М 00502) До розчину 3-оксо-2-феніл-3-(піридин-2-іл)пропаннітрилу (25 г, 0,126 моль) у ЕЮН (200 мл) додавали АСОН (20 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С впродовж 10 хвилин, а потім додавали краплями за допомогою шприцу моногідрат гідразину (7 г,0,138 моль). Потім реакційну суміш перемішували впродовж 4 год. при 60 "С. Суміш концентрували досуха.
Залишок вливали у воду та екстрагували етилацетатом (100 мл " 3). Органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-2:1), у результаті чого одержували 4-феніл-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5-амін (З г). РХ-МС: т/2 237,2 (МАН). 00503) Єтап С. 6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 5,7(4Н,6Н)-діон
Н
НО. М. се -- зо ів) 00504) Розчин 4-феніл-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-5-аміну (1,5 г, 6,35 ммоль) та диметил-2- (4-метоксифеніл)малонату (1,67 г, 7,0 ммоль) у толуолі (50 мл) нагрівали до 140 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували, у результаті чого одержували 6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-5, 7(4Н,6Н)-діон (1,2 г). РХ-МС: п/з 411,2 (МАН) ХУ. 00505) Єтап р: 5,7-дихлор-6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин
СІ во зимі М / зо СІ 00506) Розчин 6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 5,7(4Н,6Н)-діону (1 г, 2,44 ммоль) у РОСІз (15 мл) у запаяній пробірці нагрівали до 120 С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Залишок доводили до РН-7 шляхом додавання насиченого розчину Мансо»з, екстрагували етилацетатом (50 мл " 3), фільтрували та концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-10:1), у результаті чого одержували 5,7-дихлор-6-(4- метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин (900 мг). РХ-МС: т/7 447,3 (МАН.
Ї00507| Єтап Е: 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин сі во зим А - од
І005О8|До розчину /5,7-дихлор-6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5- а|піримідину (900 мг, 2,0 ммоль) у МеОнН (50 мл) додавали МаоМе (0,5 мл, 5,0 ммоль/мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. Суміш доводили до РН-7/ шляхом додавання 1 н. розчину НСІ. Потім суміш вливали у воду та екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг250., фільтрували та концентрували. Отриману тверду речовину
Зо промивали етилацетатом, у результаті чого одержували цільовий продукт - 5-хлор-7-метокси-6- (4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин (500 мг). РХ-МС: т/72 443,4 (МАН).
ІЇОО50О9|Єтап |: 0/0 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-М,2-ди(піридин-2-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-5-амін хх
ЇЇ к
НМ. ЯМ. я - то о. 00510) Суміш 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)-піразоло|1,5- а|піримідину (150 мг, 0,34 ммоль), піридин-2-аміну (35 мг, 0,37 ммоль), РІ(ОАС)» (7,6 мг, 0,034 ммоль), хапірпоз (40 мг, 0,068 ммоль) та С52СОз (222 мг) у діоксані (5 мл) нагрівали до 120 "С впродовж 2 год. у атмосфері Ме». Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували ДХМ/Меон-20:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (неочищений, 80 мг), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. 00511) Єтап о: 6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)-5-(піридин-2-іл- аміно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он й зх М
Нн
НМ. ИМ. я /
МАК
- 6)
І00512| До розчину 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-М,2-ди(піридин-2-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-аміну (неочищеного 80 мг) у Меон (5 мл) додавали НСІ у діоксані (5 мл, 4 ммоль/мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок підлужували насиченим Мансо», у результаті чого одержували цільовий продукт - 6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)-5-(піридин-2-іламіно)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он. 00513) "Н-«ЯМР (ДМСО-ав): б 15,86 (5, 1Н), 9,05 (5, 1Н), 8,52 (4,9 -4,8 Гц, 1Н), 7,98 - 8,10 (т, 1Н), 7,92 (9,9 - 3,8 Гц, 2Н), 7,80 (5, 1Н), 7,45 - 7,60 (т, 4Н), 7,27 - 7,45 (т, 5Н), 7,00 - 7,14 (т,
ЗН), 3,84 (5, ЗН). РХ-МС: тп/2 487,2 (МН). 00514) Сполука 181: 6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он й т бкдиюме я "7 з ри зр оме нн ч Ж г зд її НО. М я, РОСЬ
Нам з ВБизмилво Є р я й мус
Ії нн-м втап й ї Ї ДІ етап В сел
К! е в ЩІ М; ж
М щ- пам У
СБ еМ мий Мем с М р Мис ме и ШЕ ІНН сли Мом 0000 РеЯАсуханвьрнов ї Її Ле етап і ї К ЙМастОвіднес знімки г ди щі 3 "5 а ее втап в г: ит ри нн х / ка М К Н
ДН іх ан НО І Й м
НЯ ЯМ. шк, мл С оН«НА Ч ОИ НМ. й А міни й м - ра дюксвнінагрівання В і 5-х й и т "М хо ке ко щу МН
Ї З 5 етап Е Ї І 5 зу й ни ва за вся - є 00515) Єтап А: Б-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще у -е іо; 00516) Суспензію З-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (2 г, 8,254 ммоль) та диметил-2-(4-метоксифеніл)малонату (2,95 г, 12,38 ммоль) у трибутиламіні (25 мл) нагрівали до 180 "С впродовж 2,5 год. у захисній атмосфері Ма. Суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували з петролейним ефіром. Речовини, які осіли, фільтрували та промивали етилацетатом, у результаті чого одержували 5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-
З-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (З г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС: т/2 417,2 (МАН) х.
ІЇ00517| Єтап В: 5,7-дихлор-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин
Що, зи Мді - СІ 00518) Розчин 5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (З г, 7,203 ммоль) у РОСІз (30 мл) нагрівали до 100 "С впродовж ночі.
Реакційну суміш концентрували для видалення РОСіз. Залишок підлужували насиченим розчином бікарбонату натрію при 0 "С та екстрагували етилацетатом (3 Х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували неочищений продукт (2,5 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: іт/2 453,1 (МН) 7. 00519) Єтап С: 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин
ЩО
ХУ Мк - о.
І00520|До розчину 5,7-дихлор-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідину (1 г, 2,4 ммоль) у метанолі (20 мл) додавали МеОМа (3095 мас. у метанолі, 1,3 мл, 7,2 ммоль) при 0 "С та перемішували при 0 "С впродовж З год. Реакцію гасили льодяною водою при 0 "С, розводили насиченим розчином гідрокарбонату натрію при 0 "С та екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (ДХМ:МеоОН-З30:1), у результаті чого одержували
Б-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин (550 мг)
Зо у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: п/2 449,2 (МАН) ». 00521) Єтап р: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-М-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін
Ся ж с
М
КУ м - од
І00522| Суспензію 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідину (200 мг, 0,446 ммоль), піридин-2-аміну (125 мг, 12,38 ммоль, З екв.),
РаЯ(ОАсС)» (20 мг, 0,089 ммоль, 0,2 екв.), Хапі-рпоз (103 мг, 0,178 ммоль, 0,4 екв.) та МагСО:з (188 мг, 1,782 ммоль, 4 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували та нагрівали до 100 "С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. у атмосфері М». Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (2 Х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією (для елюювання використовували ДХМ/МеОН-20:1), у результаті чого одержували 7-метокси-6- (4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-М-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін (80 мг) у вигляді білої твердої речовини. (00523) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б 8,49 (й, 9У-5,64 Гц, 1 Н), 8,21 - 8,38 (т, 2 Н), 8,07 (а, 9-7,25 Гц, 2
Н), 7,36 - 7,60 (т,б Н), 7,16 (а, У-8,60 Гц, 2 Н), 4,13 (5, З Н), 3,86 (5, З Н), 3,51 (ру. 5., 4 Н), 1,80 (Ьг. 5., 4 Н), 1,60 (бг. 5., 2 Н). РХ-МС: т/: 507,2 (МН) 7. 00524) Етап Е: 6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он її с
Нн М
НМ. М. ся
Зо ів) 00525) Розчин 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-М-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (100 мг, 0,198 ммоль) у 4,0 М НСЇІ у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у 7 н. МНз у метанолі та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (00526) "Н-«ЯМР (ДМСО-ав): б 8,31 (а, 9У-4,88 Гц, 1 Н), 8,12 (а, 9-7,63 Гц, 2 Н), 7,94 (І, 9-7,32
Гц, 1 Н)У, 7,41 - 7,53 (т, 4 Н), 7,34 (т, У-8,55 Гц, 2 Н), 7,19 (, 9У-6,26 Гц, 1 Н), 7,03 (т, 9У-8,55 Гц, 2
Н), 3,82 (5, З Н), 3,20 (Бг. 5., 4 Н), 1,73 (Бг. 5., 4 Н), 1,53 - 1,68 (т, 2 Н). РХ-МС: т/: 493,4 (МАН) 7.
І00527| Сполука 182: 5-(1Н-піразол-3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ех шт 5 зем
Кі Ме Би сю м Н Щ Мн Б ря ІВБОЮдіокевн тет ИЙ («2 «« «Ж 6 (« «ж НОМ. оо --------ЬК,о що М ОО РКОлЛОВХАМЕВОВ НИ М т Б я що ТорвебОідюжевнінаєр. із знорокоп. реа КИ етев В
Ше чо зліз й чан ех ї й
ЗЕМ
М ЧІ Ми С а Й у теоК ї ї й
НК. бот и 0-- кН- НК и Ша я -/ вк У й - й Ї КН І
І тр "М ж --й етап г й че 7 Миьй
З оса 0 4 З ша о 4 00528) Етап А: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-(2-(триметил-силіл)- етокси)метил)-1Н-піразол-з3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін
Зо І00529| Суспензію 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідину (500 мг, 1,1 ммоль), 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-аміну (314 мг, 1,47 ммоль), РІКОАС)» (38 мг, 0,16 ммоль), Хапірпоз (98 мг, 0,16 ммоль) та С52СОз (740 мг, 2,2 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували та нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у атмосфері М. За перебігом реакції слідкували методом РХ-МС до повного перетворення вихідного матеріалу. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували.
Темний фільтрат концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової флеш-
хроматографії використовуючи для елюювання ДХМ:МеоОнН - 40:11, у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 (500 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/7 619,5 (МАН).
І005З0| Єтап В: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-(2-(триметил-силіл)етокси) метил)-1Н-піразол-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін
Ї00531| Проміжну сполуку 2 (500 мг, 0,81 ммоль) 2-метилпропан-2-олат натрію (155 мг, 1,62 ммоль) у діоксані перемішували при 110"С впродовж 1 год. під дією мікрохвильового випромінювання. Суміш підкисляли до РН-7 та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/72 605,3 (МАН).
І00532|Єтап С: 0/5-(1Н-піразол-3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он 00533) Проміжну сполуку З (300 мг, 0,49 ммоль) у ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл) перемішували при 60"С впродовж 1 год. Потім суміш концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який додавали у воду з аміаком (5 мл) та перемішували далі впродовж 1 год. Суміш концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт. (00534) ТН-ЯМР (ДМСО-ав): 6 13,46 (5, 1Н), 12,67 (Бу. 5., 1Н), 8,96 (бБг. 5., 1Н), 7,70 (Бг. 5., 1Н), 7,47 - 7,58 (т, 4Н), 7,35 - 7,43 (т, 6Н), 7,29 (5, 1Н), 7,06 (а, 9 - 68,6 Гу, 2Н), 6,00 - 6,09 (т, 1Н), 3,84 (5, ЗН). РХ-МС: т/ 475,5 (МАН). 00535) Сполука 183: 5-(5-метокси-1 Н-піразол-3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ь ни В
ЦІ
НМ. М
ОО-9
М-д
Зо 9) 00536) Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 182, використовуючи проміжну сполуку 5 як 5-метокси-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-З-амін на етапі А.
ІЇ00537| Етап А: Суспензію 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідину (441 мг, 1 ммоль), 5-метокси-1-(2-(триметилсиліл)-етокси)метил)-1Н-піразол-3- аміну (243 мг, 1 ммоль, 1 екв.), РЯД(ОАс)» (44,8 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпов (57,8 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.) та С52СОз (650 мг, 2 ммоль, 2 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 110
Зо "С впродовж 16 год. у атмосфері М2. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступному етапі без додаткової обробки без подальшого очищення. РХ-МС: т/: 649,4 (МАН)
І005З8|Єтап В: Суміш 7-метокси-М-(5-метокси-1-(2-(триметилсиліл)-етокси)-метил)-1 Н- піразол-3-іл)-6-(4-метоксифеніл)-3-феніл-2-(піридин-2-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-аміну (800 мг, 1,23 ммоль) та 2-метилпропан-2-олату натрію (197 мг, 4,9 ммоль) у діоксані (10 мл) перемішували при 1007"С впродовж 2 год. Суміш підкисляли до РН-7/ та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який очищали хроматографією на силікагелі (ДХМ: Меон - 40:1), у результаті чого одержували 5-((5-метокси-1-(2-(триметилсиліл)- етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он (300 мг) у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС: т/7 635,3 (МАН).
І005З39|Єтап С: Розчин о 5-(5-метокси-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3- іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,19 ммоль) у 4М НС у діоксані (5 мл) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у ДХМ (5 мл) та обробляли насиченим Мансоз.
Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма»50О». та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00540) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): 5 7,49 - 7,66 (т, ЗН), 7,45 (Бг. 5., ЗН), 7,37 (МГ. 5., 4Н), 7,31 (Ьг. 5., 4Н), 7,06 (бг. 5., 2Н), 5,27 (Бг. 5., 1Н), 3,84 (5, ЗН), 3,87 (5, ЗН). РХ-МС: п/2 505,5 (МАН).
І00541| Сполука 184: 5-(1Н-імідазол-4-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ш-к ЗЕМ У ЕМ й і-й щ- Гак ч не я еко й : вим Кн Зо м м шней
ЕМ явоинех Мне Гн ТОК НЕ. М и
Ї нн прилюдних НМ сей ту пн с
М чи В ДИ два оон ит ши ши; й о т Же СО диск Му Є їх иа Мей ж осатап 3 я те -К р що м я етатА ШИ ши ще!
ГЗ й 2 зу А злу ше з. 1 2
І00542| Єтап А: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-((1-(2-(триметилсиліл)-етокси)метил)-1 Н- імідазол-4-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ, в чи нН
НМ. М. я шодо, то о
І00543| Проводили реакцію суміші 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідину (300 мг, 0,68 ммоль), 1-(2-(триметил-силіл)етокси)метил)-1 Н- імідазол-4-аміну (289,7 мг, 1,36 ммоль), діацетату паладію (30,5 мг, 0,14 ммоль), Хапірпо5 (117,8 мг, 0,20 ммоль) та карбонату цезію (486,6 мг, 1,49 ммоль) у 1,4-діоксані (8 мл) у мікрохвильовому реакторі при 120 "С впродовж 45 хвилин у атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували за допомогою целіту, розводили дихлорметаном (100 мл), промивали насиченим МНАСІ (30 мл) та сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха. Залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією (ДХМ:МеОН-40:1), у результаті чого одержували 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-(2-(триметилсиліл)-етокси)метилу)- 1Н-імідазол-4-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін (110 мг, жовту тверду речовину) та 6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-імідазол-4- іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (40 мг, жовту тверду речовину). РХ-МС: т/2 605,3 (МАН.
І00544|Єтап В: 5-(1Н-імідазол-4-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о ий
Н
НМ. М. я бо-О
Мом чо (6) 00545) До розчину 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(1-(2-(триметилсиліл)-етокси)метил)- 1Н-імідазол-4-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (40 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (1,5 мл), охолодженого до 0 "С, краплями додавали ТФОК (1,5 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 8 год. Суміш концентрували та додавали Маон (1 М) до рНе»7, у результаті чого одержували чистий продукт. 00546) "Н-ЯМР (ТФОК-4): 6 8,54 (5, 1Н), 7,41 - 7,67 (т, 11), 7,37 (9, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 7,22 (й, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 4,05 (5, ЗН). РХ-МС: т/л 475,4 (МН).
Зо І00547| Сполука 185: 5-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он нм-М
Где чу ФВ,
Н
НМ М
Шед о,
І
ММ
- (9)
00548) Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 182, використовуючи проміжну сполуку 5 як 2-((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4- амін на етапі А.
Ї00549| Єтап А: Суспензію 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідину (50 мг, 0,11 ммоль), 2-(2-(триметил-силіл)етокси)метил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-аміну (31 мг, 0,147 ммоль, 1,3 екв.), РД(ОАс)» (5,1 мг, 0,027 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (13,1 мг, 0,027 ммоль, 0,2 екв.) та С520Оз (66,7 мг, 0,283 ммоль, 2,5 екв.) у діоксані (6 мл) перемішували при 100 "С впродовж 1 год. у атмосфері Ме під дією мікрохвильового випромінювання. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш- хроматографією (петролейний ефір:єтилацетат - 2/1), у результаті чого одержували 7-метокси- 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(2-(2-«триметилсиліл)-етокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-о-амін (30 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: пт/; 619,9 (МАН. 00550) Етап В: Розчин 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(2-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5--аміну (110 мг, 0,18 ммоль) та КО!Ви (50 мг, 0,44 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 2 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом, у результаті чого одержували 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-((2-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)аміно)-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (130 мг), який використовували на наступному етапі без додаткової обробки без подальшого очищення. РХ-МС: пт/: 605,9 (МН).
І00551|Єтап С: Розчин 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(2-(2-(триметил-силіл)етокси)- метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)аміно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (130 мг, 0,21 ммоль) у
ТФОК (10 мл) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Залишок підлужували за допомогою МНз.НгО до рН-в та концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. (005521 "Н-ЯМР (ДМСО-абв): б 7,44 - 7,62 (т, 5Н), 7,24 - 7,43 (т, 9Н), 7,04 (а, У - 8,1 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН). РХ-МС: т/ 476,3 (МАН). 00553) Сполука 186: 5-(5-аміно-1 Н-піразол-З3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-
Зо дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
МН, - ПМ 5 РМ не ці ЩІ. Ме КЗ г бен 000. мюнмен, ро кт ФО РЖОАСЬМВанвов | ХЕ КУ 00 Втбогод, і г зи М о Квас удюокоан НЄ ра з ММ У 2 ет В
Зк и С й й З шКтя їй втвп А з ня 1 2
РМ. МН, Мо
М М сей Ма Ко Ї : т нев | рей
ММ. Ж. і р тес вок НМ. Е 4 п
Гор м ші Я вт С сети й зе вес Го; я чк вух со) 4 00554) Єтап А: М3-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)- 1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-3,5-діамін
РМВ, МН»о
М
М у ФВ,
НМ. Ам й о ;
Зо о 00555) Суспензію 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5-а|- піримідину (300 мг, 0,68 ммоль), 1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-3,5-діаміну (296 мг, 1,36 ммоль, 2 екв.), РІ(ОАсС)» (30 мг, 0,14 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (156 мг, 0,27 ммоль, 0,4 екв.) та
С526бОз (441 мг, 1,36 ммоль, 2 екв.) у 1,4-діоксані (20 мл) перемішували при 100 "С впродовж 16 год. у атмосфері М. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищали флеш-хроматографією (ДХМ:МеОН - 50/1), у результаті чого одержували
М3-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)-1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-3,5-діамін (220 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 625,5 (МАН).
І00556| Етап В: 5-((5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-3-іл)ламіно)-6-(4-метоксифеніл)- 2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
РМВ, Мо в В
Н
НМ М я го ї мм - 9)
Ї00557| До розчину М3-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)-1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-3,5-діаміну (160 мг, 0,26 ммоль) у МеОнН (3 мл) додавали 4 н. Мао9Н у МеОонН (4 мл) та перемішували при 80 "С впродовж 2 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Залишок розділяли між водою (30 мл) та етилацетатом (50 мл). Шар у етилацетаті сушили та концентрували, у результаті чого одержували 5-((5-аміно-1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-З3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|(1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он (20 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/7 610,5 (МН). 00558) Етап С: 5-((5-аміно-1Н-піразол-3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
МНо го В
Н
НМ М щі го
І
М.М - 9)
І00559|До 5-(5-аміно-1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-З-ілламіно)-6-(4-метокси-феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (20 мг, 0,03 ммоль) у ТФОК (2 мл) додавали ТО (0,5 мл). Отриману суміш перемішували при к.т. впродовж 4 год. Потім суміш концентрували нижче 40 "С, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00560) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,94 (бБг. 5., 1Н), 11,27 (бБг. 5., 1Н), 8,67 (5, 1Н), 7,44 - 7,56 (т,
АН), 7,31 - 7,40 (т, 6Н), 7,21 - 7,30 (т, У - 8,3 Гу, 2Н), 6,95 - 7,06 (т, У - 8,6 Гц, 2Н), 5,25 (бБг. 5., 2Н), 5,13 (5, 1Н), 3,82 (5, ЗН). РХ-МС: т/7 490,1 (МАН).
І00561|Сполука 187: 5-(1Н-піразол-з3-іл)аміно)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ. А Я ЗЕ
У М Ех ЗЕМ т виЕ» о; Мой м. З й З
СКМ он МН Ен; т рай ЧИЙ Я ХМУТЧУОНО-ШБ35Б2Б2523Н3НННННННнНнО--8- їй НМ. ЯМ. й У, дим М 000 РОлОМХаліьрнов Ї 5-5 и се й: а ВН -- пес ідіокеЗніЗ о сен ж Мою і | : Н пли докоанін с мо и р т М МЯ
М у й С | Н р ше ятВп А ща Ні 1 2 тео Ї Я ух
НК.ООК дк -3353533--- єї ве Я х
К ОМ ий етап В й ри Кн ди не:
МОЯ з
І0056б2|Єтап А: /2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-5-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)-метил)-1 Н- піразол-З3-іл)ламіно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ
М
Ми Фі,
Н
НМ. М я о ; м о
І00563| Суспензію /6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)хінолінілу (300 мг, 0,65 ммоль), 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З-аміну (166 мг, 0,78 ммоль, 1,2 екв.), РІ(ОАС)» (30 мг, 0,13 ммоль, 0,2 екв.), Хапірпоз (28 мг, 0,13 ммоль, 0,2 екв.) та
КСО (147 г, 1,30 ммоль, 2,10 екв.) у діоксані (10 мл) перемішували при 90 "С впродовж 4 год.
Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/(етилацетат/дхМ - 10/1/1), у результаті чого одержували 2,3-дифеніл-6б-(хінолін-6-іл)-5-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (90 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 625,9 (МАН). 00564) Єтап В: 5-(1Н-піразол-з-іл)аміно)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ко В
Н
НИ М шодо, й
ХУ (в)
М
00565) Розчин 2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-5-((1-(2-(триметилсиліл)етокси)-метил)-1 Н- піразол-З3-іл)ламіно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (90 мг, 0,14 ммоль) у ТФОК (8 мл) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом.
Суміш підлужували аміаком до рнН-в8 та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00566) "Н-ЯМР (ТФОК-а): б 9,32 (брг. 5., 1Н), 9,25 (рг. в5., 1Н), 8,66 (Бг. 5., 1Н), 8,57 (а, У - 8,3
Гц, 1ТН), 8,43 (Бг. 5., 1Н), 8,25 (бБг. 5., 1Н), 7,80 (бБг. 5., 2Н), 7,64 (5, ЗН), 7,68 (5, 2Н), 7,57 (Бг. 5., 4Н), 6,27 (Брг. 5., 1Н). РХ-МС: т/: 496,2 (МН).
І00567| Сполука 188: 5-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
МН їх о
Нн
НМ. М. ся 9-9
Бе Го) 00568) Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 182, використовуючи проміжну сполуку 1 як 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-іл)хінолініл та проміжну сполуку 5 як 5-метил-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)- 1Н-піразол-3-амін на етапі А.
Ї00569|Єтап Е стехіометрія: 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл)ухінолініл (200 мг, 0,432 ммоль), 5-метил-1-((2-(«триметилсиліл)-етокси)метил)-1Н-піразол-3- амін (147 мг, 0,65 ммоль), РЯ(ОАс)» (10 мг, 0,043 ммоль), хапірпоз (50 мг, 0,086 ммоль), С52СОз (281 мг, 0,86 ммоль) у діоксані (15 мл) в умовах нагрівання до 110 "С впродовж ночі у атмосфері
М2. РХ-МС: т/2 640,3 (МН).
ІЇ00570|Єтап РЕ: До розчину 5-((5-метил-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3- іл)аміно)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7/(4Н)-ону (40 мг, 0,63 ммоль) у
ДХМ (90 мл) додавали ТФОК (3 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при кімнатній температурі. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок підлужували аміаком (4 мл) та концентрували з одержанням цільового продукту.
І00571| "Н-«ЯМР (ДМСО-ав): б 13,65 (Бг. 5., 1Н), 12,35 (Бг. 5., 1Н), 9,15 (бг. 5., 1Н), 8,94 (й, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 8,42 (а, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 8,10 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,77 (0, 9 - 7,0 Гу, 1Нн), 7,48 - 7,59 (т, 4Н), 7,26 - 7,47 (т, 5Н), 5,74 (5, 1Н), 2,18 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 509,9 (МН).
І00572| Сполука 189: 5-(1 Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- феніл-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ сер шк і миши
Ї : Ме г М ох ні Мн. Му х -й
Й ; с ве Я р і пісясян а че, Й ТУ -8ШЦШУЧНЦЛЯ6:6чЧуЧНЮН--ЛЯЗ З 2 'лт НК. М шк м, -НШНШНШ2ИНШЗУТЧНТІУТЧНЦУуЮюЮНнЮКНК ле лю, М шт й РЕОлОХавернов Ї Го ой 0 МмхлОЮе
Ї Т т М ПСпсеСОхдіекезнінаєр. ів зворот. пи ЗМІ КК етап В зі втян в чут з
Я
ЗЕМ
М. є х / МУ. р ц І ій Н буки теок Т Н бу
НК. М Шк гани й НМ. М. й ПО» у КАК 0 -- « ;'----- ко ШІ ДИ г я зу МАМ Я етап Сг ук Я
ІТ : ГТ
Ше о Ме о я ко а я о 4 00573) Етап А: 3З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-з3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін
ЗЕМ
М а
Б о
НМ. М т6тш
Оо-О - о
І00574| Проводили реакцію суміші 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-
метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідину (300 МГ, 0,67 ммоль), 1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-аміну (430,8 мг, 2,02 ммоль), паладію діацетат (30,2 мг, 0,13 ммоль), Хапірпоз (116,8 мг, 0,20 ммоль) та карбонату цезію (438,4 мг, 1,35 ммоль) у 1,4- діоксані (6 мл) у реакторі при 100 "С у атмосфері М2 впродовж 45 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили дихлорметаном (100 мл), фільтрували за допомогою целіту, промивали водним МНАСІ (30 мл) та насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (петролейний ефір/етилацетат - 4/1), у результаті чого одержували
З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін (220 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/72 623,3 (МАН). 00575) Етап В: 3З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ
М х
Н
НМ М ре
Су жд, - іе)
ІЇ00576| Проводили реакцію розчину 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- феніл-М-(1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-аміну (220 мг, 0,35 ммоль), трет-бутоксид натрію (67,9 мг, 0,71 ммоль) та води (З краплі) у 1,4-діоксані (8 мл) у мікрохвильовому реакторі при 100 "С впродовж 1,5 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили дихлорметаном (100 мл), промивали водою (25 мл) та сольовим розчином (25 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували. До залишку додавали Меон (4 мл), осад фільтрували, промивали метанолом (Меон) (4 мл), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)ламіно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (130 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: ітп/72 609,3 (МАН).
І00577|Єтап С: 0/5-(1Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метокси-феніл)-2- феніл піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М-
І: нН
НМ. М. ай
О-у - о 00578) Розчин 3З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (130 мг,
Зо 0,21 ммоль) у ТФОК/ДХМ (2 мл/1 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год., у результаті чого одержували 5-(1Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
І00579| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,30 (5, 1Н), 12,77 (Бг. 5., 1Н), 8,90 (5, 1Н), 7,72 (а, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 7,44 - 7,53 (т, 2Н), 7,37 - 7,44 (т, 1Н), 7,28 (а, 7 - 8,6 Гц, 2Н), 7,14 (5, 0,5Н), 6,97 - 7,08 (т, 2,5Н), 6,09 (5, 1Н), 6,01 (Буг. 5., 1Н), 3,80 - 3,88 (т, ЗН), 2,38 (бБг. 5., 2Н), 2,04 (Бі. 5., 2Н), 1,61 - 1,83 (т, 4Н). РХ-МС: т/л 4791 (МН).
Ї00580| Сполука 190: 5-(1Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-б-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он сем А нк ВЕ у 5ЕМ. 7 у : щ Я м- Пенн ше зна - У С А А - - - - т --ЙК не. Я -й р йти дитя МКК р «ЕОлсуканнов Пояйжм я ві Кі 2- а
ЧН: І СебОхдюкеаніналрососюе зи Ей Гу но рр о із зворхол, С м Ж З
Р: етап й й а
НІМ, т рок, - М В) ; З
ІвОК ці н у п т те у атав В я ми М нс 5 й
У с с 5 00581) Етап А: 3З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ
М и С
Н
НМ. М. я
ОО-9 зм о
І00582| Суспензію 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-феніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-іл)хінолінілу (350 мг, 0,8 ммоль) та 1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н- піразол-З-аміну (356,4 мг, 1,7 ммоль), РЯ(ОАСсС)»2 (206,3 мг, 0,9 ммоль), Хапірпоз (579,9 мг, 1,0 ммоль) та С520Оз3 (597,7 мг, 1,8 ммоль) у 1,4-діоксані (8 мл) перемішували та нагрівали із зворотним холодильником впродовж 12 год. у атмосфері Ме. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували за допомогою целіту, розводили дихлорметаном (60 мл), промивали насиченим хлориду амонію (30 мл) та сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (ДХМ:МеОН-25:1), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1- іл)-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)-5-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3- іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (160 мг) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-
МС: т/2 630,3 (МН). 00583) Єтап В: 5-(1Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М- ще нм. М сс
Ми о 00584) До розчину 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7/(4Н)-ону (60 мг, 0,1 ммоль) у ДХМ (1 мл), охолодженого до 0 "С, краплями додавали ТФОК (2 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували та додавали
МНАОН (5 мл), у результаті чого одержували 5-(1 Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2- феніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00585) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 13,37 (бБг. 5., 1Н), 9,13 (бБг. 5., 1Н), 8,88 - 8,98 (т, 1Н), 8,41 (й, 9 - 8,1 Гу, 1Н), 8,09 (а, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,67 - 7,82 (т, 4Н), 7,33 - 7,63 (т, 5Н), 6,02 (бБг. 5., 2Н), 2,38 (Бг. 5., 2Н), 2,09 (бБг. 5., 2Н), 1,72 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/: 500,2 (МАН).
Зо 00586) Сполука 191: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-6-іл)-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он т, шт 5 ВЕ ся шк
Кк) мне ке іх і р;
А и ен Мне їГ р ІвеОКідіоксан
Ка т ши У - 5 (4-2 - - ж пе, ранами - 5656 565 --е
М. соми Ме 000000 ВЕОАСЬСОВНВОЄ РУ Й . я І ж одвюдудюжан їх Й ие ик ХУЙ оетав ее ОО натр. із знар.хов. НИ: Ї Н
М - що Бе Ка їх 3 ка 4 Етлп й 2
ЗЕМ, ур у У
С Х ШІ г ей сш-
НВ. «Мох, ту НМ. й" теж хх
НЕ Ї дао, 2? ЕН Н Ю; х го нд и: | Мои МИ рт о з Зекрттних в; 4
І00587| Єтап А: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-з3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін
ЗЕМ
М що г
НМ. М. я "Су дя, оре 00588) Проводили реакцію суміші 6-(5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)хіноксаліну (150 мг, 0,32 ММОЛЬ), 1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З-аміну (137,0 мг, 0,65 ммоль), діацетату паладію (14,5 мг, 0,05 ммоль), Хапірйпоз (55,5 мг, 0,10 ммоль) та карбонату цезію (209,5 мг, 0,65 ммоль) у 1,4-діоксані (6 мл) у мікрохвильовому реакторі при 100 "С у атмосфері М2 впродовж 45 хвилин.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили дихлорметаном (100 мл), фільтрували за допомогою целіту, промивали водним МНАСІ (30 мл) та насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/МеоН.З30:1), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)-М-(1-((2- (триметилсиліл)-етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін (80 мг) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 645,3 (МН). 00589) Етап В: 3З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-6-іл)-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси) метил)-1Н-піразол-З3-іл)аміно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он 5ЕМ
М що г
Н
НМ. М. я
ОСО-У дм Мк о: 005901) Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5--аміну (80 мг, 01 ммоль) та "Вик (83,5 мг, 0,7 ммоль) у суміші діоксан/НгО(6 мл/1 мл) перемішували при 100 "С впродовж 8 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили дихлорметаном (60 мл), промивали водою (30 мл) та сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою Маг5О4 та концентрували досуха. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ:МеОнН - 15:1), у результаті чого одержували жовту тверду речовину (50 мг). РХ-МС: пт/: 631,3 (МН).
І00591|Єтап С: 0 5-(1Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-б-
іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М- "З о нм. М й | Мк о,
СС
00592) До розчину 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)-5-((1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-іл)аміно)піразоло|1,5-а|піримідин-7/(4Н)-ону (50 мг, 0,05 ммоль) у ДХМ (1,5 мл), охолодженого до 0 "С, додавали ТФОК (1,5 мл) краплями. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували та додавали МНАОН (5 мл), у результаті чого одержували 5-(1 Н-піразол-5-іл)аміно)-3-(циклогекс-1- ен-1-іл)-2-феніл-б-(хіноксалін-6-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 005931) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,38 (бг. 5., 1Н), 12,83 (Бг. 5., 1Н), 9,29 (брг. 5., 1Н), 8,97 (5, 2Н), 8,17 (а, -8,5 Гц, 1Н), 8,11 (а, у - 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (а, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,74 (а, У - 7,0 Гц, ЗН), 7,45 - 7,52 (т, 2Н), 7,37 - 7,44 (т, 1Н), 6,04 (рг. 5., 1Н), 5,97 (ре. 5., 1Н), 2,39 (Брі. 5., 2Н), 2,03 - 2,11 (т, 2Н), 1,72 (9, У - 4,0 Гц, 5Н). РХ-МС: т/л 501,2 (МАН). 00594) Сполука 192: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(тіазол-4-іламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Її» ть й у й М ря | МН зідіоневн | | бунт ис 5 те з м - 5656 6565 6 8 ----- НМ р чо и ВЕ я МАУ 000 еВимгенчоновеа п ло ЩО НН ЧИНННИНИЯ ши АН - дня ге МЕС 4 етап А 2 етап В
М ї з ск М к В; ні м Я зн. НСудіокеан не М м че ту . з ше --й -У, гу м М й етап сх І че М. М вк тру Ж со -- диня о 4
К
00595) Етап А: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-амін т бо о мо 00596) Суспензію проміжної сполуки 1 (880 мг, 2 ммоль), суміші МНз/діоксан (0,4 н., 15 мл, 6,0 ммоль, З екв.) та ІВиВгенрпо5 Ра 3 (540 мг, 0,4 ммоль, 0,2 екв.), «ВиВгейрноз (98 мг, 0. 2 ммоль, 0,1 екв.), -ВиОМа (580 мг, 6 ммоль, 3,0 екв.) та 1,4-діоксан (4 мл) у 25 мл посудині для мікрохвильової обробки у атмосфері М2. Посудину запаювали та нагрівали впродовж 1 год. при сталій температурі 502С Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Темний фільтрат концентрували у вакуумі та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ДХМ/МеОН-20:1), у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 (400 мг).
Ї00597| "Н-ЯМР (ДМСО- ав): 6 7,47 - 7,56 (т, 2Н), 7,29 - 7,43 (т, 10ОН), 7,19 - 7,25 (т, 1Н), 7,08 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 6,48 - 5,96 (5, 2Н), 4,03 (5, ЗН), 3,82 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 423,2 (МН).
ІЇ00598|Єтап В: 0/0 М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-
Зо іл)утіазол-4-амін х го и
НМ. М чедо,
Й су
Зо о 00599) Суспензію проміжної сполуки 2 (84 мг, 0,2 ммоль), 4-бромтіазолу (164 мг, 1,0 ммоль, екв.), ІВиВгейрпов5 Ра со3 (54 мг, 0,04 ммоль, 0,2 екв.), «ВиВгейрнпоз5 (9,8 мг, 0,02 ммоль, 0,1 екв.), 1ВиОМа (58 мг, 0,6 ммоль, 3,0 екв.) та 1,4-діоксану (2 мл) у 10 мл посудині для 5 мікрохвильової обробки у атмосфері М2. Посудину запаювали та нагрівали впродовж 1 год. при сталій температурі 802С Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Темний фільтрат концентрували у вакуумі та очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (ДХхМ/Меон-г0:1), у результаті чого одержували проміжну сполуку З (40 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: пт/ 406,1 (Ма-Н)». 00600) Єтап С: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(тіазол-4-іламіно)піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
Ї0060О1| Суміш проміжної сполуки З (40 мг, 0,08 ммоль) у суміші НСі/діоксан (5 мл, 1 н.) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували цільовий продукт 4. 00602) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 9,04 (а, 9 - 2,4 Гу, 1Н), 7,48 - 7,59 (т, 4Н), 7,35 - 7,44 (т, 6Н), 7,28 - 7,34 (т, У - 8,68 Гц, 2), 7,12(а4,9-2,4 Гц, 1Н), 7,01 - 7,09 (т, у - 9,2 Гц, 2Н), 3,83 (5, ЗН).
РХ-МС: т/ 4921 (МН).
І00б6ОЗ| Сполука 152: 5-(Ц1,2,4|гриазоло|1,5-с|Іпіримідин-7-іламіно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он /е
МУ М.
Ів; го
Н
Ню М 9-9 (в) то 00604) Цю сполуку одержували у відповідності з процедурами для одержання сполуки 192, етапами В-С, використовуючи як вихідний матеріал 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-амін.
ІЇОО6О5|Єтап В сстехіометрія: /7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-амін (210 мг, 0,5 ммоль), 7-хлор-І(1,2,4)триазоло|1,5-с|Іпіримідин (135 мг, 0,9 ммоль), РЯ(ОАСс)» (62 мг, 0,25 ммоль, 0,5 екв.), хапірпоз ( 310 мг, 0,5 ммоль, 1 екв.) та С52СОз3 (500 мг, 1,5 ммоль, З екв.) у 1,4-діоксані (15 мл) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100"С впродовж 1 год. у атмосфері М2. РХ-МС: т/2 541,2 (МАН). 00606) Єтап с. Розчин М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло!|1,5-
Зо а|піримідин-5-іл)-(1,2,4|гтриазоло|1,5-с|Іпіримідин-7-аміну (100 мг, 0,19 ммоль) у суміші НСІ-1,4- діоксан (15 мл) перемішували при к.т. впродовж З год. Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у ДХМ (5 мл) та обробляли насиченим Мансоз. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25054 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
Ї00607| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 12,73 (Бг. 5., 1Н), 9,59 (бг. 5., 1Н), 9,33 (бБг. 5., 1Н), 8,47 (в, 1Н), 7,АЗ - 7,65 (т, 5Н), 7,24 - 7,43 (т, 7Н), 7,12 (5., 1Н), 6,96 (а, У - 8,2 Гц, 2Н), 3,76 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 527,2 (М.Н). 00608) Сполука 193: 5-((1 Н-піразол-З3-іл)аміно)-6-(4-гідроксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
НМ
Му Ї фі
Н
НМ. М
ОО-У й () но
І00609| До розчину 5-(1Н-піразол-З3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 182, 50 мг, 0,11 ммоль) у безводному ДХМ (5 мл) додавали розчин ВВгз (40 мг, 0,16 ммоль, 1,5 екв.) у дХМ (0,5 мл) при -78"С Реакційну суміш перемішували при 0С впродовж 2 год. Суспензію нейтралізували метанолом (МеоОН) при -782С та екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували цільовий продукт 5-(Ц1 Н-піразол-з-іл)аміно)-6-(4-гідроксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он.
І00610| "Н-'ЯМР (ДМСО-ав): б 13,45 (5, 1Н), 12,66 (5, 1Н), 9,48 (5, 1Н), 8,89 (5, 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,51 (94,9 7,2 Гу, 4Н), 7,38 (І, У - 7,6 Гц, 6Н), 7,16 (а, У - 8,4 Гу, 2Н), 6,68 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,08 (5,1Н). РХ-МС: ту/я 461,7 (МН).
І00611| Сполука 194: З-циклогексеніл-6-(4-гідроксифеніл)-2-феніл-5-(піразин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ве» 7 й
Н
НМ. М од,
Й в) но
І00612| Суміш З-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піразин-2-іламіно)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 158, 100 мг, 0,204 ммоль) та ВВгз (1М у дихлорметані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш нейтралізували метанолом при 0 "С, у результаті чого одержували З-циклогексеніл-6-(4-гідроксифеніл)-2-феніл-5-(піразин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он. 006131) "Н-ЯМР (ДМСО-ав6): б 13,87 (5, 1 Н), 9,52 (5, 1 Н), 9,28 (5, 1 Н), 8,62 (5, 1 Н), 8,24 (а, у2,75 Гц, 1 Н), 8,20 (5,1 Н), 7,73 (а, 9-7,02 Гц, 2 Н), 7,39 - 7,52 (т, З Н), 7,20 (а, 9-8,54 Гц, 2 Н), 6,85 (й, 9-8,24 Гц, 2 Н), 6,04 (Бг. 5., 1 Н), 2,33 (бБг. 5., 2 Н), 2,04 (бБг. 5., 2 Н), 1,59 - 1,77 (т, 4 Н).
РХ-МС: пт/2 477,2 (МН). 00614) Сполука 195: 5-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)аміно)-6-(4-гідроксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЕМ не м ях Дак ть
М.М к В М.М Ко пр (У Ве у то че и г зем о дхм са їх здаля ий еевА 00 ду о
З 2
Коо)
Ї00615| Проміжну сполуку 1 одержували у відповідності з процедурою для одержання сполуки 101 (єтап А-Е), використовуючи проміжну сполуку 92 ньл1як 1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-амін на етапі Е. РХ-МС: пт/: 620,3 (МН). 00616) Етап А: До розчину 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5--аміну 1 (80 мг,
0,1 ммоль) у ДХМ (2 мл), охолодженого до 0 "С, краплями додавали ВВ»Із (1,0 М у ДХМ, 1,5 мл).
Потім суміш перемішували при 0 "С впродовж 2 год. Реакцію гасили, обережно додаючи МеОнН, та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували продукт.
Ї00617| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) : 6 14,10 (Бг. 5., 1Н), 13,12 (Бг. 5., 1Н), 9,51 (рг. 5., 1Н), 9,00 (Бг. 5., 1Н), 8,54 (ру. 5., 1Н), 7,46 - 7,59 (т, 4Н), 7,29 - 7,45 (т, 6Н), 7,18 (а, У - 8,1 Гу, 2Н), 6,68 (а, - 8,3
Гц, 2Н). РХ-МС: т/ 462,3 (МН). 00618) Сполука 196: 6-(2-метилбензої|9|гіазол-б-іл)-2,3-дифеніл-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он «ші о о г реа і | 4. 4 РЕЖИМ, бли и ї ї й б у і ! 5 в дб Ме НМ-К
РО АСК РО 4. ня гі. ЕБМЛЕХ що 4 ДвимМернюовтолусл й етап В етап й в) ще ; РОСЬ Фі
ОМ ях, п - 6 65 Я ' -6ю ше ва ШИ ех
І у я ДТ Сгзапзяна Її, я НО пня
В зр а Ей Моя пробірка я протя м. ФС- кт. ех Я й і! я ! й і
І ше НИ етап і; ше а !
Кі втзт В 4 . ех да ЕН і 7 нн
З ще Ши з 1 ще М х, с-й
СОМ ях МН; , що
НИ В х шк Я ім зи мишу Ат
Ве ж «М. і У ж РКО Кан г рі "м Й - ? пи Ї Ї Ї ісвеСюідкоксані « ше т Щй ШЕ М пен
Меч 00 Ме нагр. із звор-хон. щ а
Е етав Е є 00619) Етап А: диметил-2-(2-метилбензо|ч|гіазол-б-ілумалонат
МеО. 0 5 ОМе - о 00620) Суміш б-бром-2-метилбензо|д|гіазолу (4,5 г, 19,7 ммоль), диметил-малонату (5,2 г, 39,4 ммоль), РІК(ОАС)» (882 мг, 3,94 ммоль), 1-ВиМеРноз (2,45 г, 7,88 ммоль) та КзРОх (9,5 г, 45,3 ммоль) у 100 мл безводного толуолу перемішували при 809С у атмосфері М2 впродовж 16 год.
Суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір'етилацетат - 5:1), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 у вигляді білої твердої речовини (3,6 г).
І00621| "Н-'ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 7,82 - 8,04 (т, 2Н), 7,48 (ай, У - 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 4,79 (5, 1Н), 3,79 (5, 7Н), 2,86 (5, ЗН). РХ-МС: іп/2 280,5 (МААН)». (00622) Етап В: 5-гідрокси-6-(2-метилбензоїд9|гіазол-б-іл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин -7(4Н)-он
А -О - й 00623) Суміш диметил-2-(2-метилбензої|ч|гіазол-б-ілумалонату (3 г, 10,7 ммоль) та 3,4- дифеніл-1Н-піразол-5-аміну (2,1 г, 8,9 ммоль) у триетилацетаті (20 мл) перемішували при 15000 впродовж 4 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Речовини, які осіли, суспендували у змішаному розчині 2 мл ТГФ та 20 мл НСЇІ (ІМ) та перемішували при к.т. впродовж 0,5 год. Тверду речовину фільтрували та промивали етилацетатом (10 мл), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини (2,7 г), яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: пт/: 451,2 (МАН. 00624) Етап С: 6-(5,7-дихлор-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)-2- метилбензо|д|гіазол с М вх Хо - сі 00625) Суміш проміжної сполуки З (2,7 г, б ммоль) у РОСІ» (20 мл) перемішували при 12090 впродовж ночі у запаяній пробірці. Суміш концентрували. Залишок підлужували розчином
Мансо:з до РН-7, екстрагували дихлорметаном (10 мл Х 3), сушили, концентрували та очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір'етилацетат -3:1), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 4 (2,1 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/72 487,3 (МАН). 00626) Єтап р: 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-б-іл)-2- метилбензо|ч|гіазол с ОМ г "бо - ОМе
І00627| Проміжну сполуку 4 (2,1 г, 4,3 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл) та МеОн (20 мл) при 09С. Додавали краплями МаОМе (464 мг, 8,6 ммоль) у МеонН (5 мл) та продовжували перемішування впродовж 16 год. при к.т. Суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір'етилацетат - 5:1), у результаті чого одержували цільовий продукт 5 (1,6 г) у вигляді білої твердої речовини. (00628) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 8,07 (а, У - 8,2 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9 -1,2 Гц, 1Н), 7,66 (ай, У - 7,0, 2,4 Гц, 2Н), 7,54 (й, У - 7,0 Гу, 2Н), 7,48 (аа, 9 - 8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,43 (т, 5Н), 7,32 (й,
У - 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (5, ЗН), 2,90 (5, ЗН). РХ-МС: іп/: 483,6 (МАН).
Зо 00629) Етап Е: 6-(2-метилбензо|д|гіазол-б-іл)-2,3-дифеніл-5-(піридин-2-іламіно)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он й 5 нН
НМ. М. ша
АЛ КИ
- й
ІЇ006З0| Суспензію проміжної сполуки 5 (482 г, 1 ммоль), піразин-2-аміну (94 мг, 1 ммоль),
РЯ(ОАсС)» (42,2 мг, 0,2 ммоль), Хапірпоз (23,1 мг, 0,4 ммоль) та С52СОз (652 мг, 2 ммоль) у 1,4- діоксані (10 мл) перемішували та нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у атмосфері Мо. За перебігом реакції слідкували методом РХ-МС до повного перетворення вихідного матеріалу. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 6.
Ї00631| "Н-'ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): 6 15,25 (5, 1Н), 8,05 (а, У - 4,0 Гц, 1Н), 7,92 - 8,01 (т, 2Н), 7,60 - 7,70 (т, 4Н), 7,45 - 7,53 (т, 5Н), 7,39 (да, 9-61, 2,4 Гу, 1Н), 7,28 (а, У - 4,0 Гц, ЗН), 6,97 (а9, У - 7,2, 5,0 Гц, 2Н), 2,71 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 527,5 (МАН).
І006З2| Сполука 197: 6-(3,4-дигідро-2Н-бензоїб1І(/1,4оксазин-б-іл)-2,3-дифеніл-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ть чині
НРК. -ї МЛ, н РМ но ря - Ме. -ш0 а » й У «М. и У Ве ст к. вес ВЕ 5 А КВ ї я й
Н | ЩІ ЕМВ І г Ї о св. М. де шк й о АД КаЖДИФА За я РААЄМЮРОЇ й Ж в ЕБММНБОСМХИВ год. . з ЯВОМЕРАсєтолувнИо СУ : етап А і стан В З етап С ноу С
НО. УМО ян мит
РМ ря ТУ, | г. НУ ; Щ А, й Ї ня -- К т- й вОось ло С. шМ а ж, Масмемевн ме В Ми М вв ши: Чл ще ще ї запаяна пробірка! не Я. од и Мр 5 ге ж впродовж ночі | | Ї і А 4 атви В вже 5 втав'Е гос г З во як кош кам а й» у ' ух М у шк ж Ме З ї
САМ А Яр ІН» ! а ЗМУ дюксаніо о, н Ту ----- НМ. М ях -М ве ших «МАК 5 й Нн г І дей В! й Ві А РООлЕвІХатірнов и в и р мешя з Маму дююсан В Ж щі в Ку й я етап Е 7 1 за -х
Б Ле М х ї
Ех сі нн Її тку
ЯМ т М ц ве - о ятап 5 жи 8 00633) Етап А: 6-бром-4-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-2Н-бензо|5І/1,4оксазин
РМ
ОС г о 00634) До суміші 6-бром-3,4-дигідро-2Н-бензо|Г5ІП1,4оксазину (10 г, 47 ммоль) та К2СОз (13 г, 94 ммоль) у ДМФА (100 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (8,8 г, 56 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Суміш вливали у воду (30 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл Х 3). Об'єднані органічні шари сушили, концентрували та очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір:'єтилацетат-5:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (11 г) у вигляді білої твердої речовини. 00635) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМЧ-): 5 7,12 - 7,20 (т, у - 8,5 Гц, 2Н), 6,84 - 6,90 (т, 2Н), 6,80 (а, у жх2,1 Гц, 1Н), 6,61 - 6,73 (т, 2Н), 4,32 (5, 2Н), 4,15 - 4,20 (т, 2Н), 3,76 - 3,80 (т, ЗН), 3,22 - 3,30 (т, 2Н). РХ-МС: т/ 334,5 (МН).
00636) Єтап В: диметил-2-(4-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-2Н-бензо|5|/1,оксазин-6- іл)умалонат
РМВ МеО. 0
С ОМе о (в)
І00637| Суміш проміжної сполуки 2 (5,5 г, 16,5 ммоль), диметилмалонату (2,6 г, 19,8 ммоль)
РаЯ(ОАсС)» (370 мг, 1,65 ммоль), ЇВиМеРпо5(1,96 г, 3,63 ммоль) та КзРОх (8 г, 37,95 ммоль) у 30 мл безводного толуолу перемішували при 800С у атмосфері М» впродовж 16 год. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір : етилацетат-4:1), у результаті чого одержували проміжну сполуку З (5,7 г) у вигляді білої твердої речовини. 006381) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): 5 7,18 - 7,24 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 6,83 - 6,89 (т, У - 8,5 Гц, 2Н), 6,73 - 6,79 (т, 2Н), 6,62 (й, 101 Гц, 1Н), 4,48 (5, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,20 - 4,26 (т, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 3,69 (5, 6Н), 3,24 - 3,91 (т, 2Н). РХ-МС: т/: 386,5 (МАН).
Ї0О6З9| Етап С: 5-гідрокси-6-(4-(4-метоксибензил)-3,4-дигідро-2Н-бензоїб1І/1,4оксазин-б-іл)- 2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он но М
А ИЙ ї
С Мк (о) о);
Ї00640| Суміш проміжної сполуки З (1,5 г, 3,8 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (760 мг, 3,2 ммоль) у триетилацетаті (20 мл) перемішували при 1509С впродовж 4 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Залишок на фільтрі суспендували у змішаному розчині 2 мл ТГФ та 20 мл НСЇІ (ІМ) та перемішували при к.т. впродовж 0,5 год. Осад фільтрували та промивали етилацетатом (10 мл), у результаті чого одержували продукт (1,3 г) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
РХ-МС: т/ 557,2 (МН).
І00641|Єтап 0: 6-(5,7-дихлор-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)-3,4-дигідро-2Н- бензо|(б|П1,4оксазин
СІ М с йИмх : 9
С Ж Мк
СІ
0) 00642) Проміжну сполуку 4 (1,3 г, 2,3 ммоль) розчиняли у РОСІіз (15 мл) та перемішували при 1209С впродовж ночі у запаяній пробірці. Суміш концентрували та підлужували розчином
МансСоОз до РН-А7. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (10 мл х 3), сушили та концентрували, у результаті чого одержували неочищену проміжну сполуку 5 (2,1 г) у вигляді
Зо жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 473,3 (МАН).
І00643| Єтап Е: 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-б-іл)-3,4-дигідро - 2Н-бензо|бІИ1,оксазин
СІ М й тхо ї -к/
С с М ді в) о.
І00644| Проміжну сполуку 5 (500 мг, 1,06 ммоль) розчиняли у ДХМ (5 мл) та МеОнН (10 мл) при 09С. Додавали краплями МаОМе (114 мг, 2,11 ммоль) у МеонН (5 мл) та продовжували перемішування впродовж 16 год. при к.т. Суміш концентрували та очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір :етилацетат - 6:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (230 мг) у вигляді білої твердої речовини.
Ї00645| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а): б 7,64 - 7,71 (т, 2Н), 7,51 - 7,59 (т, 2Н), 7,36 - 7,44 (т, 5Н), 7,32 (9,9 7,3 Гу, 1Н), 6,91 (а, - 8,1 Гу, 1Н), 6,64 - 6,75 (т, 2Н), 4,32 - 4,40 (т, 2Н), 4,15 - 4,19 (т, ЗН), 3,48 - 3,55 (т, 2Н). РХ-МС: т/: 469,4 (МН). 00646) Єтап Е.: 6-(3,4-дигідро-2Н-бензо|5ІП1,4|оксазин-б-іл)-7-метокси-2,3-дифеніл-М- (піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін тх 7 с го
НМ. ОМ
ХХ -6И да, яс 7 в) 7-79
І00647| Суспензію проміжної сполуки б (200 мг, 0,43 ммоль), піразин-2-аміну (48 мг, 0,51 ммоль), РА(ОАсС)» (9,6 мг, 0,043 ммоль), Хапірпоз (49,6 мг, 0,086 ммоль) та С52СОз (280 мг, 0,86 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у атмосфері Мо. За перебігом реакції слідкували методом РХ-МС до повного перетворення вихідного матеріалу. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії використовуючи для елюювання ДХМ:МеоОнН - 40:11, у результаті чого одержували проміжну сполуку 7 (120 мг) у вигляді білої твердої речовини. 00648) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМЧ-9): 5 8,79 (а, у - 8,5 Гц, 1Н), 8,18 (да, У - 4,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,61 - 7,71 (т, 5Н), 7,48 (5, 1Н), 7,30 - 7,44 (т, 6Н), 6,89 - 6,97 (т, 2Н), 6,63 - 6,75 (т, 2Н), 4,34 (ї, У - 4,3 Гц, 2Н), 4,08 - 4,11 (т, ЗН), 3,50 (а, У - 4,3 Гц, 2Н). РХ-МС: т/2 527,2 (МН). 00649) Єтап о: 6-(3,4-дигідро-2Н-бензої|5І(1,4оксазин-6б-іл)-2,3-дифеніл-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он й 7 с го
Н
НМ. М
КАМИ
Ас 7 о (е)
Ї00650| Розчин проміжної сполуки 7 (50 мг, 0,095 ммоль) у НСІ (5 мл, 4М у 1,4-діоксані) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Суміш концентрували, підлужували аміаком (5 мл, 7М у МеонН) та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 8.
Ї00651| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 15,73 (5, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 8,03 (9,9. -4,0 Гц, 1), 7,78 (бБг. 5., 1Н), 7,51 - 7,60 (т, 4Н), 7,32 - 7,47 (т, 7Н), 7,09 (й, у - 5,8 Гц, 1Н), 6,74 (а, У - 7,9 Гу, 1Н), 6,62 (а,
Зо У ж 1,8 Гу, 1Н), 6,46 - 6,54 (т, 1Н), 5,85 (бБг. 5., 1Н), 4,19 (ру. 5., 2Н), 3,34-3,35(т, 2Н). РХ-МС: т/7 513,5 (МАН).
І00652|Сполука 198: 6-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|511И1,4оксазин-б-іл)-2,3-дифеніл-5- (піридин-2-іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он не. ЩІ й піп, веТгля Не. о ле ЯМ НСМдннан о 0 «М по, з пе а і иа не рн ТО
ЖК ся у ною Є М. зим ЯМ ли
С й -й К- етап А в дення їК: етав В ЩІ а я Б. ж ше Ме Ки 43 й ' 2 з 00653) Етап А: 7-метокси-6-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|БІ(1 оксазин-б6-іл)-2,3-дифеніл-
М-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін хх х с
НМ. М
АЮ
,
М хо М.М во! 00654 6-(3,4-дигідро-2Н-бензо|5І(11,4оксазин-б-іл)-7-метокси-2,3-дифеніл-М-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін (50 мг, 0,095 ммоль) у ТГФ (10 мл) охолоджували до 09С, додавали НСООН (5,2 мг, 0,114 ммоль) та перемішували впродовж 5 хвил. Додавали краплями
ВНз тТгФ (0,19 мл, 1М) при 09С та повільно нагрівали суміш до к.т. та продовжували перемішування впродовж 4 год. Реакцію гасили, повільно додаючи розчин МансСоОз. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (10 мл х 3), сушили та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір'етилацетат - 3:1 ), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 (30 мг) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 00655) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9): 5 8,83 (0,9 - 8,2 Гц, 1Н), 8,17 (а, У - 4,3 Гц, 1Н), 7,59 - 7,73 (т, 5Н), 7,35 - 7,43 (т, 5Н), 7,26 - 7,30 (т, 1Н), 6,93 (й, У - 7,9 Гц, 2Н), 6,64 - 6,75 (т, 2Н), 4,39 (ї,
У -4и1 Гц, 2Н), 4,07 - 4,12 (т, ЗН), 3,37 (й, У - 4,3 Гц, 2Н), 2,90 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 541,3 (МАН). 00656) Етап В: 6-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-бензої|б111,4оксазин-6-іл)-2,3-дифеніл-5-(піридин- 2-іламіно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он хх л ОО
Н
НМ. М ре о,
М МАК
( Ї і;
І00657| Проміжну сполуку 2 (30 мг, 0,056 ммоль) у НСІ (10 мл, 4М у діоксані) перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш концентрували, підлужували аміаком (5 мл, 7М у Мен) та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 3. 00658) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9): 5 8,07 (й, 9 - 4,6 Гц, 1Н), 7,76 (бг. 5., 2Н), 7,65 (бБг. 5., 1Н), 7,45 - 7,52 (т, 4Н), 7,931 - 7,41 (т, 5Н), 6,98 (бБг. 5., 1Н), 6,81 - 6,92 (т, 2Н), 6,62 - 6,76 (т, 2Н), 4,37 (Брг. 5., 2Н), 3,35 (бБг. 5., 2Н), 2,92 (5, ЗН). РХ-МС: п/2 527,5 (МАН).
Ї00659| Сполука 199: М-етил-5-((7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)аміно)-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід
Її ій ( ( о Мн о ОА ті ях Щ те до дон 0 вімНнь ТГФ вон З -- шу --582 йьа р не К Н ВО закрита пробірка не М Н кан ня МУ ди ни МА,
ЕЕ Г вч х етап А В ТЕ з х косяк А МИ ЖМ -ооош и ай --О З ї й а з М й нт п вай ши -М ваш
Б с НО зм и НИ. з ' 00660) Єтап А: До розчину сполуки 1 (20 мг, ммоль) у ТГФ (2 мл) додавали етиламін (вод. 0,1 мл) у запаяній пробірці та перемішували суміш при 50 "С впродовж ночі, у результаті чого одержували цільовий продукт 2.
Зо І00661| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 12,67 (Бг. 5., 1Н), 8,63 - 8,92 (т, 2Н), 8,28 - 8,34 (т, 2Н), 8,03 (в, 1Н), 7,92 (5, 2Н), 7,49 - 7,55 (т, 2Н), 7,41 - 7,49 (т, ЗН), 7,91 - 7,40 (т, 6Н), 3,18 (0,9 -13,2, 7,2
Гц, 2Н), 1,04 (Її, У - 7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: пт/: 569,0 (МАН).
І00662| Сполука 200: (Е)-2-гідрокси-1-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-
дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)гуанідин 7» т» ун шт
ЕОМ мем Н М щи ка с ЧИ й У 000, ме о М. се, маш є і ній ери и стро теоМо У й ОРБАЄЮН
І й 4 АВМ діокевніВО Су год. ї й Т 0 т етан й. ее Бе ятав В ї 2 п я но шт, жк; НИ ЦИ мине ФВ) ! Я щі тн. НСбдюхсаян | Іс ї т
НМ. г тр Й, ; | ни ч- 55 в шин р г зи М У втап С ве ЕІ вч ди о. мч ва Се о з щі 4 00663) Єтап А: М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-4, 7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)ціанамід
М. м рад, ж Мк - од
І00664| Суміш проміжної сполуки 1 (441 мг, 1 ммоль), МН»СМ (210 мг, 5,0 ммоль, 5 екв.), 1-
ВиВгейрнов5 Ра 03 (170 мг, 0,2 ммоль, 0,2 екв.), 1-ВиВгейрпоз (49 мг, 0,1 ммоль, 0,1 екв.) та 1-
ВиОмМа (288 мг, 3,0 ммоль, 3,0 екв.) у 1,4-діоксані (12 мл) у запаяній посудині для мікрохвильової обробки (25 мл) у атмосфері Ма нагрівали до 802С впродовж 1 год. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (ДХМ/МЕеОН-100:1), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 (180 мг). РХ-МС: т/: 448,1 (МАН)
І0О66б5|Єтап В: (Е)-2-гідрокси-1-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)гуанідин но пай" ФВ
НМ М й тт сл - о. 00666) До суміші проміжної сполуки 2 (100 мг, 0,22 ммоль) та ПІРЕА (145 мг, 1,12 ммоль, 5,0 екв.) у ЕЮН (5 мл) додавали гідроксиламіну гідрохлорид (47 мг, 0,67 ммоль, 3,0 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш розділяли між етиламіном та Нго.
Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку З (30 мг). РХ-МС: т/ 481,1 (МеН)».
І00667| Етап С. (Е)-2-гідрокси-1-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)гуанідин но
НЬМ, М ФВ, їн
НМ М
Шед, й (в) то 00668) Суміш проміжної сполуки З (30 мг, 0,06 ммоль) у суміші НСі/діоксан (5 мл, 1 н. перемішували при к.т. впродовж 1 год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували цільову сполуку 4.
Ї00669| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 7,23 - 7,52 (т, 12Н), 7,01 (а, У - 9,2 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 467,2 (М.Н).
Ї00670| Сполука 201: (5)-(3-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)ламіно)-1 Н-піразол-1-іл)уметил-2-аміно-3-метилбутаноат
Н о Я У шк дур у ші нМ-х ву, Оси МН Бос-мно й "ко с и ЧИН К і у нори як, Н | Ко ші НОСгдохсвак Каши х, шві ря шк к, чанідмем нік чу у не еп б Нв М и ше тат А пана ши ШИЯ рт 54
З пк ал щя ГК те гей ой Ге в «
АЙ ре зессванні Ам р зултон сь й 7 в У о ко МН нан о НИ р тВшчНаСьЯХМІ ї роя окт. р о Н іх ті з
І вівп й 00671) Етап А: (5)-хлорметил-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-метилбутаноат
І00672| До розчину проміжної сполуки 1 (1,4 г, 6,6 ммоль) у суміші ДХМ/НгО (10 мл/10 мл) додавали хлорметилсульфохлоридат б (1,3 г, 7,9 ммоль, 1,2 екв.), МансСОз (4 екв.) та тетрабутиламонію гідросульфат (0,1 екв.). Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі.
Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували дихлорметаном (3 " 10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт 2 у вигляді безбарвного масла (1,5 г). РХ-МС: т/2 266,2 (МАН) У.
І0067З|Єтап В: (5)-(3-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)ламіно)-1Н-піразол-1-іл)уметил-2-(трет-бутокси-карбоніл)аміно)-3-метилбутаноат 00674) До розчину проміжної сполуки З (300 мг, ммоль) у ДМФА (20 мл) додавали гідрид натрію (З екв.) при 0 "С. Після перемішування суміші при 0 "С впродовж 30 хвил. додавали краплями (5)-хлорметил-2-(трет-бутокси-карбоніл)аміно)-3-метилбутаноат 2 (3 екв.). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш вливали у воду (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 7 20 мл), об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш- хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт 4 у вигляді білої твердої речовини (240 мг).
Зо І00675| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 13,07 (5, 1Н), 9,11 (5, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 7,83 (9, У - 2,68 Гц, 1Н), 7,49 - 7,57 (т, 4Н), 7,36 - 7,42 (т, 6Н), 7,28 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,05 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,14 (а, - 2,8 Гу, 1Н), 5,97 (а, У - 10,8 Гц, 1Н), 5,77 (а, У - 10,68 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 3,76 - 3,81 (т, 1Н), 1,84 (ді, 9) - 13,2, 6,68 Гц, 1Н), 1,35 (5, 9Н), 0,74 (а, 9У - 6,68 Гц, ЗН), 0,71 (а, У - 6,68 Гц, ЗН). РХ-МС: т/: 7041 (МАН):
І0О67б|Єтап С: /((5)-(3-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)ламіно)-1 Н-піразол-1-іл)уметил-2-аміно-3-метилбутаноат
І00677| До розчину проміжної сполуки 4 (220 мг, 0,31 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали НСІ- діоксан (4 моль/л, 5 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Білий осад відфільтровували та змішували з дихлорметаном (5 мл) та водним розчином Мансоз.
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О»4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 5. 006781) "Н-ЯМР (ДМСО- ав): б 8,14 (5, 1Н), 7,75 (Бг. 5., 1Н), 7,51 (й, У - 6,2 Гц, 2Н), 7,45 (Бк. 5., 2Н), 7,34 (бБг. 5., 6Н), 7,27 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,10 - 7,23 (т, 1Н), 7,03 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 5,87 - 6,02 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,52 - 3,69 (т, 1Н), 1,79 - 2,05 (т, 1Н), 0,78 (Бг. 5., 6Н). РХ-МС: пт/: 604,0 (МАН.
І00679| Сполука 203: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2-іл)-5-(піридин- 2-іламіно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
МФО их месм Мои РМЕМНоМНЇВЬ НОЇ Пакет Икх - Жора о ЯК АЙ рр 2022505 рана я о щ- Мануюв жу Га. М- ББМИЮН нагрів звод.хол вмвЛМ Щ--я
Кок, ча етап В
З етап д 2 З
Й Сім ; ТУ, І Кг й: т р . лроме сита у тьстеоютис я за о --- я хх мМ Дф є дишю 777 Н нан а он
АСОНАЄ бе т етап В ном а уй 777А 0 комленінагр. їз знорохов.
І Й ре хх й І Мав й етап С вм! "М м- Нм М- тал Є а Б п ТУ
Н 7 і ! ц ун букв
НО М як РОСЬ СОМ. Й 0-0 МеОмумеон
Ї ГГ и 0ЙЗШШШШВШЩКИКОЧ ЗШ ит СИТА - Ж Л- - що Ж МА 00 00 запаяна х до С М ра Я ШС- кт.
Її бер й М щ- пробірка ги до у 7М ш- А - ун о ; етан Е дя - п ; етап ан БМ-5 й ма ря сю.м Ме я М. - я ие, ТУ -- 4 .--- -« 553 з Ю Ж ж НК. М. км, ДОС, ра вай ОЙ внОлерухапьрнов Й М - п М М деоббудюканихмо ) Ц | рі ром
ОТ й етап Н.І ге 8 9 00680) Етап А: 3-оксо-3-(піридин-2-іл)упропаннітрил
Х і) М /
ІЇ00681| До розчину метилпіколінату (13 г, 95 ммоль) та ацетонітрилу (5,8 г, 142 ммоль) у ТГФ (150 мл) повільно додавали МаАНОМЗ5 (2 моль/л, 71 мл, 142 ммоль) при 0 "С. Потім реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 0,5 год. та давали нагрітися до кімнатної температури до кімнатної температури впродовж 2 год. Реакцію гасили водою, доводили соляною кислотою (2 моль/л) до рН - 7 та екстрагували дихлорметаном (100 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 3-оксо-3-(піридин-2-іл)/упропаннітрил (12 г, 87 95 вихід) у вигляді темно-коричневої твердої речовини.
00682) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9) 6: 8,70 (да, У - 4,8, 0,6 Гу, 1Н), 8,03 - 8,17 (т, 1Н), 7,92 (ід,
У - 7,8, 1,6 Гу, 1Н), 7,58 (ааа, у - 7,6, 4,8, 1,4 Гу, 1Н), 4,40 (5, 2Н). РХ-МС: т/: 1471 (МН). 00683) Етап В: 1-(4-метоксибензил)-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5-амін -
РМВИМ М / 00684) До розчину 3-оксо-3-(піридин-2-іл)/упропаннітрилу (10 г, 68 ммоль) у ЕН (80 мл) додавали (4-метоксибензил)гідразину гідрохлорид (15,5 г, 82 ммоль, 1,2 екв.) та триетиламін (13,8 г, 137 ммоль, 2 екв.). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. у захисній атмосфері М2. Потім суміш випарювали під вакуумом. Залишок розчиняли у етилацетаті (100 мл), промивали водою та екстрагували етилацетатом (100 мл " 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували неочищений продукт у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений продукт суспендували у 1-ВиОМе (100 мл), перемішували впродовж 0,5 год. та відфільтрували, у результаті чого одержували 1-(4- метоксибензил)-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5-амін у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (15,1 г, 79905 вихід). 00685) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,50 (а, 9У - 4,8 Гц, 1Н), 7,77 - 7,83 (т, 1Н), 7,73 (ад, У - 7,6,1,6
Гу, 1Н), 7,11 - 7,26 (т, ЗН), 6,84 - 6,90 (т, 2Н), 5,89 (5, 1Н), 5,41 (в, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 3,71 (5, ЗН).
РХ-МС: т/ 281,2 (МН).
І0О68б| Етап С: 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-1-(4-метоксибензил)-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5- амін -
РМВМ М /
І00687| До розчину 1-(4-метоксибензил)-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-о-аміну (15,0 г, 54 ммоль) у оцтовій кислоті (100 мл) додавали циклогексанон (5,3 г, 54 ммоль, 1 екв.). Суміш перемішували при 902С впродовж 1 год. Потім додавали ще один 1 екв. циклогексанону та перемішували суміш при 90922 впродовж 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли у етилацетаті (100 мл) та обробляли насичений МансСоОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (100 мл " 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О»4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (Меон/ДХМ-1/20), у результаті чого
Зо одержували 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-1-(4-метоксибензил)-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5-амін у вигляді коричневої твердої речовини (6,8 г, 3595 вихід). 00688) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б: 8,49 (а, -4,4 Гц, 1), 7,72(,9-7,2 Гц, 1Н), 7,65 (9,9 - 7,8
Гц, 1Н), 7,07 - 7,29 (т, ЗН), 6,88 (й, У - 8,68 Гц, 2Н), 5,47 (бБг. 5., 1Н), 5,14 (5, 2Н), 4,94 (Бг. 5., 2Н), 3,71 (5, ЗН), 2,12 (Бг. 5., 2Н), 1,98 (бБг. 5., 2Н), 1,59 (бБг. 5., АН). РХ-МС: п/2 361,2 (МАН). 006891) Етап 0: 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н-піразол-5-амін нм Я 00690) Розчин 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-1-(4-метоксибензил)-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5- аміну (6,8 г, 19 ммоль) у ТФОК/СЕз502)20 (30 мл/10 мл) перемішували при 509С впродовж 1 год. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у етилацетаті (50 мл) та обробляли насиченим Мансоз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл " 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О54 та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у МНз/Меон (7 моль/л, 50 мл) та додавали гідрат гідразину ( г, ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Розчинник видаляли під вакуумом та очищали залишок флеш-хроматографією (Ммеонудхм 1/20), у результаті чого одержували 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-(піридин-2-іл)-1 Н- піразол-5-амін (3,6 г, 7995 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: т/2 241,2 (МАН. 00691) Єтап Е: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
НО. М. се - во м М -е о
І00692| Розчин 4-феніл-3-(піридин-2-іл)-1Н-піразол-5-аміну (3,6 г, 15 ммоль) та диметил-2-(4- метоксифеніл)малонату (7,2 г, 30 ммоль, 2 екв.) у ксилені (50 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 8 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували та промивали метанолом (мМеон), у результаті чого одержували 3-(циклогекс- 1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (4,0 г, 6495 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/з 415,2 (МАН)». 00693) Єтап Е.: 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин
СІ «Со щ Мк у ИЙ то й 00694) Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (4,0 г, 10 ммоль) у РОСіз (30 мл) у запаяній пробірці перемішували при 120 "С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у ДХМ (50 мл) та вливали у суміш лід-вода (100 мл). Суміш доводили до РН-7 шляхом додавання насиченого розчину
Мансо:з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували дихлорметаном (50 мл " г).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма?5О. та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-1:1), у результаті чого одержували 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин (2,8 г, 6495 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/7 451,1, 453,1 (М-АН)».
ІЇ00695|Єтап б: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідин
СІ во су нти то Ше 00696) До розчину /5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2- іл)упіразоло|1,5-а|піримідину (2,8 г, 6 ммоль) у ДХМ (50 мл) додавали Маоме (6,2 мл, 5,0 моль/л у Меон) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С впродовж 10 хвил. та вливали у суміш лід-вода (100 мл). Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували дихлорметаном
Зо (50 мл " 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О04 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 5-хлор-3- (циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2-іл)піразоло|1,5-а|піримідин (2,7 г, 9790 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
І00697| "Н-ЯМР (ДМСО-адв) 6 : 8,70 (а, -4,8, 1,2 Гу, 1), 7,91 - 7,96 (т, 2Н), 7,42 - 7,47 (т, 1Н), 7,39 (а, 9 - 8,6 Гц, 2Н), 7,07 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 5,82 (бБг. 5., 1Н), 4,12 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 2,09 - 2,24 (т, 4Н), 1,56 - 1,75 (т, 4Н). РХ-МС: ті/ 447,2, 449,2 (МН).
ІЇОО698|Єтап Н: / 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2-іл)-5-(піридин-2- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ех
Н
НМ М - -
МАК М / - 9)
Ї00699| Суспензію 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-(піридин-2- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіримідину (300 мг, 0,67 ммоль), піридин-2-аміну (126 мг, 1,34 ммоль, 2 екв.),
РаЯ(ОАсС)» (90 мг, 0,40 ммоль, 0,6 екв.), Хапірпоз (232 мг, 0,40 ммоль, 0,6 екв.) та С52СОз (437 мг, 1,34 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 130 "С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1,5 год. у атмосфері М2. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 007001 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,67 (0,9. - 8,2 Гц, 1Н), 8,42 (Бг. 5., 1), 8,12(49,9 -4,4 Гц, 1Н), т, 3(69У7,2 Гц, 1), 7,60 - 7,69 (т, 1Н), 7,41 - 7,52 (т, 1Н), 7,24 - 7,39 (т, ЗН), 7,20 (5, 1Н), 7,08 (а, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 6,89 - 6,98 (т, 1Н), 5,97 (Бі. 5., 1Н), 3,82 (5, ЗН), 2,20 (бр. 5., 4Н), 1,66 (Бг. 5.,
АН). РХ-МС: т/ 491,2 (МАН). 007011 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін
Моя і ва миле, й Маниле мету АСОНЕЮНнІДдюкав насту
Щі Сх ехап В Нн- ! етап А К 2 00702) Етап А: 3-оксо-2,3-дифенілпропаннітрил 007031) До розчину 2-фенілацетонітрилу 1 (10 г, 85,3 ммоль) та метилбензоату 4 (12,2 г, 90 ммоль) у ТГФ (100 мл) додавали гідрид натрію (6,8 г, 170 ммоль) при 0 "С. Після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш нейтралізували 1 М хлороводневою кислотою до рН 6. Органічну фазу сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували при зниженому тиску досуха. До залишку додавали петролейний ефір (60 мл) та перемішували отриману мутну рідину при кімнатній температурі впродовж З год.
Осад збирали фільтруванням та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 3-оксо-2,3- дифенілпропаннітрил 2 (15,3 г) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 2221 (Ман). 00704) Єтап В: 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін 00705) Суміш 3-оксо-2, З-дифенілпропаннітрилу (15 г, 67,8 ммоль), гідрату гідразину (7,6 г, 150 ммоль), оцтової кислоти (15 мл) та етанолу (60 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Суміш випарювали до видалення етанолу, а залишок доводили до рн в
Зо насиченим розчином бікарбонату натрію при 0 "С. Суміш екстрагували етилацетатом (80 мл) двічі, об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом досуха. Отриману тверду речовину перекристалізовували з 2-метокси-2-метилпропану, у результаті чого одержували 3,4-дифеніл- 1Н-піразол-5-амін (16 г) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 236,1 (МАН). 00706) 3-(2-фторфеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін нНМ-М Е
Ї00707| Цю сполуку одержували у відповідності з процедурами для одержання проміжної сполуки 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну, використовуючи сполуку 4 як метил-2-фторбензоат.
Ї00708) Етап А стехіометрія: 2-фенілацетонітрил (5 г, 42,6 ммоль), метил-2-фторбензоат (6,9 г, 45 ммоль) та гідрид натрію (3,4 г, 85 ммоль) у ТГФ (60 мл), з охолодженням до 0 "С. РХ-МС: т/2 240,1 (М.АН)».
І00709|Єтап В стехіометрія: 3-(2-фторфеніл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил (3,25 г, 13,6 ммоль), гідрат гідразину (1,5 г, 30 ммоль), оцтову кислоту (3 мл) та етанол (15 мл) в умовах нагрівання із зворотним холодильником впродовж ночі. РХ-МС: пт/: 254,2 (МН). 007101 З-феніл-4-((2Н:о)піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-амін об (4 5 ро о бо о це и 0-3--5 В хх У ша -3 ше І К що Ооме 7 В
ФАО жетовдууво я зх Ів
В м--В юсоумесм ов «МО 000 манмовлоекао. в у р ІН уУвпродовж ночі ще візи В - »
У ке 1 етап А 2 З
З р ов -- В
Веу. ув них хех ке ДИ В гр
АЛЕ КХ нагрівання нм б і
Ж пе, й 4 00711) Етап А: 2-((2Ніо)піперидин-1-іллацетонітрил
І00712| Суміш піперидину-ад:о (100 мг, 1,04 ммоль, 1 екв.), 2-бромацетонітрилу (150 мг, 1,2 екв.) та К»2СОз (276 мг, 2 екв.) у СНІСМ (5 мл) перемішували при 70 "С впродовж ночі. Потім суміш охолоджували до к.т. та фільтрували, фільтрат вливали у воду (30 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували проміжну сполуку 2, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
РХ-МС: т/л 135,0 (МН). 00713) Етап В: 3-оксо-3-феніл-2-((2Ніо)піперидин-1-іл)пропаннітрил 00714) До суміші проміжної сполуки 2 (115 мг, 0,86 ммоль, 1 екв.) та метилбензоату (140 мг, 1,03 ммоль, 1,2 екв.) у ТГФ (8 мл) додавали МаНМОЗ5 (2М у ТІФ, 0,52 мл, 1,2 екв.) при 0 "с.
Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом (10 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О04 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку З у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 239,1 (МН). 00715) Етап С: З3-феніл-4-((2Н:о)піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-амін
І00716| Суміш проміжної сполуки З (169 мг, 0,71 ммоль, 1 екв.) та гідразину (71 мг, 1,42 ммоль, 2 екв.) у суміші ЕЮН/АсСОН (5/1,5 мл/1 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 5 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (5 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 Мансоз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (5 мл"3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом.
Зо Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт 4 у вигляді білої твердої речовини.
І00717| "Н-'ЯМР (ДМСО-ав): 6 11,52 (Бг. 5., 1Н), 7,85 (й, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,38 (І, 9 - 7,6 Гц, 2Н), 7,22 - 7,29 (т, 1Н), 4,35 (Бг. 5., 2Н). РХ-МС: т/: 253,1 (Ман). 00718) З-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1 Н-піразол-5-амін о
НьЬМ ре вв НМ
ІЇ00719| Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання Проміжної сполуки З-феніл-4-((2Н:о)піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну, етапами В-С, використовуючи як вихідну сполуку 2-(піперидин-1-іл)лацетонітрил.
І00720|Єтап В стехіометрія: 2-(піперидин-1-іл)яацетонітрил (7,8 г, 62 ммоль, 1 екв.,,
метилбензоат (9,4 г, 68 ммоль, 1,1 екв.) та МанМО5 (2 М у ТІФ, 46 мл, 1,5 екв.) у ТГФ (300 мл) при 0 "С-клт.
І00721|Єтап С стехіометрія: З3-оксо-3-феніл-2-(піперидин-1-ілупропаннітрил (5 г, 21,902 ммоль) та гідрат гідразину (3,3 г, 65,706 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (5/1, 30 мл/б мл) в умовах нагрівання із зворотним холодильником впродовж 16 год. у захисній атмосфері М». (007221 "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 1,52 (бБг. 5., 1Н), 7,82 (Бг. 5., 2Н), 7,36 (І, у - 7,2 Гц, 2Н), 7,25 (й, У - 7,3 Гц, 1Н), 4,28 (бБг. 5., 2Н), 2,88 (І, у - 5,0 Гц, ЗН), 1,55 (бг. 5., ЗН), 1,46 (й, у - 4,0 Гц, 2Н). РХ-
МС: т/2 243,2 (МАН) У. (007231) 4-(4,4-дифторпіперидин-1 -іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін
Е су
М
0 НМ.
І00724| Цю сполуку одержували у відповідності з процедурою для одержання проміжної сполуки З-феніл-4-((2Н:о)піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну, етапами А-С, використовуючи як вихідний матеріал 4,4-дифторпіперидину гідрохлорид. Етап А стехіометрія: 4,4- дифторпіперидину гідрохлорид (1,0 г, 6,3 ммоль, 1 екв.), 2-бромацетонітрил (761 мг, 6,3 ммоль, 1 екв.), триетиламін (2,2 г, 22,2 ммоль, 3,5 екв.) у ТГФ (30 мл) в умовах нагрівання до 60 "С впродовж ночі. РХ-МС: пт/2 161,0 (Ман). Етап В стехіометрія: 2-(4,4-дифторпіперидин-1- іл)яацетонітрил (500 мг, 3,1 ммоль, 1 екв.), метилбензоат (467 мг, 3,4 ммоль, 1,1 екв.) та манмоз (2 М у ТІФ, 2,3 мл, 1,5 екв.) у ТГФ (30 мл) при 0 "С-к.т. Етап С стехіометрія: 2-(4,4- дифторпіперидин-1-іл)-3-оксо-3-фенілпропаннітрил (380 мг, 1,44 ммоль,! екв.) та гідрат гідразину (144 мг, 2,88 ммоль, 2 екв.) у суміші ЕЮН/АсСОН (5/1, 15 мл/З мл) в умовах нагрівання із зворотним холодильником впродовж 6 год. РХ-МС: пт/2 279,1 (МА-Н)». 007251) 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін дня - ( Уео ГП
НОМ. нт, ур й ж) ій рин р; поши НМ і
НК і ТеСНідюжеано тре х ИтУ
РЗООЯ В год. ни Ми я -І Мой втап А 2 00726) Етап А: 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін
І00727| Суспензію аміно-піразолу (10 г, 62,9 ммоль) та циклогексанону (13 мл, 126 ммоль) та гідрату 4-метилбензолсульфонової кислоти (11,4 г, 62,9 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) перемішували впродовж 8 год. при 90"С. Осад збирали фільтруванням та промивали
Зо ацетонітрилом, у результаті чого одержували неочищений продукт, який перекристалізовували з метанолу, у результаті чого одержували 4-циклогексеніл-З-феніл-1 Н-піразол-5-амін (4,18 г) у вигляді білої твердої речовини. 007281 "Н-ЯМР (Хлороформ-с4): б 7,51 (а, У - 6,98 Гц, 2Н), 7,31 - 7,43 (т, ЗН), 5,81 (Б. 5., 1Н), 2,19 (ре. 5., 2Н), 1,98 (й, У - 1,88 Гу, 2Н), 1,59 - 1,70 (т, 4Н). РХ-МС: т/2 240,1 (МН). 007291) 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін де й ю й | емо 0 РМВМНЬМНЬ НМ. ях их око й: м - ШИН КИЙ 00- (9ЛЯ-
ЦЕ АСОНЕЮН;нагр. з зворохоя. рмВ'М чи деСНік тб год. етап А етап А
Я 2
ТУ ПИ бі та ВОКАТ, чо)
НМ як як рення І НМ. 4 ря
У й етап д ж ЧОН "М. г У й ни -- й У р; вм МО - МоО0- : 4 007301 Етап А: 1-(4-метоксибензил)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін 007311) Суміш З3-оксо-3-фенілпропаннітрилу (14,5 г, 0,1 ммоль), (4-метоксибензил)гідразину (15,2 г, 0,1 ммоль), оцтової кислоти (40 мл) та етанолу (150 мл) нагрівали до 85 "С впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури та вливали у воду (300 мл). Суміш підлужували додаванням водного гідроксиду натрію при 0 "С до рН 7-8. Отриману суспензію фільтрували. Залишок на фільтрі промивали водою, сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 1-(4- метоксибензил)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін (14,4 г) у вигляді білої твердої речовини. 00732) "Н-ЯМР (Хлороформ-а): б 7,79 (а, У - 8,68 Гц, 2 Н), 7,38 - 7,42 (т, 2 Н), 7,28- 7,38 (т, 1н)у,719:(а,9-8,8 Гц, 2 Н), 6,89 (й, 9 - 8,68 Гц, 2 Н), 5,91 (5, 1 Н), 5,24 (5,2 Н), 3,81 (5, З Н). РХ-
МС: т/2 280,1 (Ма-Н)». 00733) Етап В: 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-1-(4-метоксибензил)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін
І00734| Суміш 1-(4-метоксибензил)-3-феніл-1Н-піразол-5-аміну (9 г, 32,5 ммоль) та циклогексанону (6,4 г, 65,0 ммоль) у оцтовій кислоті (50 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Суміш вливали у воду (150 мл). До суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію при 0 "С до рН 7-8. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (60 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та випарювали досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією (етилацетат: петролейний ефір -1:3) на силікагелі, у результаті чого одержували 4-циклогексеніл-1-(4-метоксибензил)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін (6,5 г) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 360,2 (МН). 00735) Єтап С: 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін 00736) Суміш 4-циклогексеніл-1-(4-метоксибензил)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (6,0 г, 16,7 ммоль) та ангідриду трифторметансульфонової кислоти (12 мл) у трифтороцтовій кислоті (36 мл) перемішували при 30 "С впродовж 2 год. Суміш вливали у воду (50 мл). До суміші додавали водний розчин гідроксиду натрію при 0 "С до рН 7-8. Суміш екстрагували етилацетатом (60 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою
Зо безводного сульфату натрію та випарювали досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол:дихлорметан-1:20) на силікагелі, у результаті чого одержували 4- циклогексеніл-З3-феніл-1 Н- піразол-5-амін (2,6 г) у вигляді білої твердої речовини.
Ї00737| "Н-ЯМР (Хлороформ-4) б 7,51 (а, У - 6,98 Гц, 2 Н), 7,31 - 7,43 (т, ЗН), 5,81 (ру. 5., 1Н), 2,19 (ре. 5., 2Н), 1,98 (й, У - 1,88 Гу, 2Н), 1,59 - 1,70 (т, 4Н). РХ-МС: т/2 240,1 (МН). 007381) 4-метокси-1,3,5-триазин-2-амін м'зм о мншонюФе Й Що СНУОМа АВ де жарту НВ оо у сої сим смн. МеОНЯС соль тн, . етап А | д ета В | 3 00739) Етап А: 4-хлор-1,3,5-триазин-2-амін
007401 2,4-дихлор-1,3,5-триазин (8,0 г, 53,3 ммоль) додавали порціями до 200 мл МНАОН при -20 "С. Після додавання суміш перемішували при -20 "С впродовж 10 хвил., а потім фільтрували, промивали водою та сушили, у результаті чого одержували 4-хлор-1,3,5-триазин- 2-амін (5,7 г) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: пт/: 131,1 (МАН).
І00741| Етап В: 4-метокси-1,3,5-триазин-2-амін
І00742| До розчину 4-хлор-1,3,5-триазин-2-аміну (5,7 г, 44,0 ммоль) у Меон (100 мл), охолодженого 0 "С, краплями додавали СНзОМа (35,2 мл, 176,1 ммоль, 5,0 М). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Половину розчиннику видаляли під вакуумом та фільтрували осад, промивали водою, у результаті чого одержували 4-метокси- 1,3,5-триазин-2-амін у вигляді білої твердої речовини (1,0 г). РХ-МС: т/2 127,1 (МАН)». (00743) М2-метил-1,3,5-триазин-2,4-діамін м'змо ин, мем о, - ж - 5 К-ЛОА Чт т -6 6 Ок си не» мн. Место ск мн, 1 етап й к й з 00744) Єтап А: Суміш 4-хлор-1,3,5-триазин-2-аміну (200 мг, 1,5 ммоль) у суміші МеМмНг/ТГФ (2 моль/л, 10 мл) перемішували при к.т. впродовж 10 хвил. Суміш концентрували під вакуумом та очищали залишок флеш-хроматографією (ДХМ/МеОнН 10/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини. (106 мг). РХ-МС: т/2 125,9 (М.Н). 00745) 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-амін
НМТ ЗЕМ у-х е ЗЕМ, -к
Ме ОВЕМС У 000 рас я У і диФА т МШЧ- -Яй Й 656: :2 .:2 2 2
МО» СвасоОу" 1» Намеон х - МА
Я етап й етап В 5 Кк 00746) Етап А: З-нітро-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол
Ї00747| Суміш сполуки 1 (10 г, 0,089 ммоль) та С52СОз (1,9 г, 0,116 ммоль) у ДМФА (10 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Суміш розводили водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл Х 3). Органічний шар сушили, концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат - 3:1), у результаті чого одержували сполуку 2 (9г) у вигляді білої твердої речовини.
Зо 00748) "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4): б 0,01 - 0,03 (т, 9 Н) 0,91 - 0,99 (т, 2 Н) 3,59 - 3,66 (т, 2 Н) 5,53 (5, 2 Н) 7,01 (й, 9-2,69 Гц, 1 Н) 7,69 (д,9-2,69 Гц, 1 Н). РХ-МС: т/: 244,5 (МАН. 007491) Єтап В: 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-амін 00750) Сполуку 2 (9 г, 0,037 ммоль) та Ра/С (0,9 г) у МеОнН (30 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. у атмосфері Не. Суміш фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 214,5 (МАН). 007511 2-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол-4-амін
ЗЕМ, мМ
М я-/
МН»
І00752| Цю сполуку одержували у відповідності з процедурами для одержання 1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-аміну, використовуючи проміжну сполуку 1 як 4- нітро-2Н-1,2,3-триазол. "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 7,00 (5, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 5,13 (5, 2Н), 3,49 - 3,58 (т, 2Н), 0,69 - 0,89 (т, 2Н), -0,04 (5, 9Н). РХ-МС: т/: 215,2 (МН). 007531) 1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-З3,5-діамін
З й ле ча ВМВМАМН. Ме ях мселтем - 56505353 НАМ
БеБметчножер. м о звОорхоВ. М
РМ
З втап А 2 00754) Етап А: Суміш малононітрилу (1,9 г, 0,028 ммоль) та (4-метоксибензил)гідразину гідрохлориду (5,4 г, 0,028 ммоль) у ЕЮН (20 мл) та ТФОК (3 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. Суміш концентрували досуха. Залишок суспендували у воді та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: ітп/2 219,5 (МАН) ». 00755) Метил-2-(2,3-дигідробензої|б1І/1,4|діоксин-б-іллуацетат
Вк. дю я р
Ша реч Й Й ДЕ тр есе зни м дя о КоСОуацетонію ща зу ве в; 1 етап й » 00756) До розчину метил-2-(3,4-дигідроксифеніл)ацетату (4 г, 0,022моль) у ДМФА (20 мл) додавали 1,2-диброметан (4,09 г, 0,022моль) та К»СбОз (6 г, 0,044 моль). Реакційну суміш нагрівали до 80 "С впродовж 4 год. Потім реакційну суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Ма»5Ої, фільтрували та концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-10:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (1,3 г).
І00757| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 6,73 - 6,81 (т, ЗН), 6,65 - 6,73 (т, 1Н), 4,16 - 4,27 (т, 5Н), 3,55 (5, ЗН). РХ-МС: тп/2 223,1 (МАН). 00758) 3-«трет-бутилдиметилсилілокси)піридин-2-амін у ві ши ва (й і ттипте (о сив тврМмасі Я "п мене ТНівідазоті ДМА Т. 1 і
НМ щи 4 атап А з 00759) Єтап А: До суміші 2-амінопіридин-3-олу (220 мг, 2 ммоль), 1Н-імідазолу (204 мг, З ммоль) у хлороформі (20 мл) повільно при кімнатній температурі додавали трет- бутилхлордиметилсилан (302 мг, 2 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі впродовж ночі. Суміш випарювали досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (метанол:дихлорметан-1:50), у результаті чого одержували 3- (трет-бутил- диметилсилілокси)піридин-2-амін (360 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 225,1 (М.АН)». 00760) 5-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піридин-2-амін руч р
ЗБ НьЬМ М
Ї00761|Цю сполуку одержували як 3-(трет-бутилдиметилсилілокси)піридин-2-амін, використовуючи проміжну сполуку 1 як б-амінопіридин-3-ол на етапі А. РХ-МС т/: 225,1 (МЕН). 00762) Загальна процедура га т Оси НИЖ Кий ери Гбя т1пбАЛІВ УТА С Я й 5 АсОнінапоивання р щи щих ши втап й ги етап В й Е Й й ; З ДА 7 7 3 00763) Етап А: метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат шк ск тету 00764) До розчину метил-2-(хінолін-6-іллуацетату 1 (148 г, 0,736 моль, 1,0 екв.) у ТГФ (1 л) додавали ІА (діізопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 589 мл, 0,883 моль, 1,2 екв.) краплями при - 30 - -35 «С. Суміш перемішували при -30 З -35 «С впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (56 мл, 0,788 моль, 1,05 екв.). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 6 год.
Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 "7 350 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма50» та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 2 у вигляді коричневого масла (150 г, 8495 вихід).
І00765| Етап В: Сполука 204: 5-метил-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
М
Ше, їй
М Ге)
І00766| Суміш проміжної сполуки 2 (150 г) та сполуки 4 (1,0 екв.) у АСОН (700 мл) перемішували при 90 С впродовж 4 год. Тверду речовину відфільтровували та промивали етилацетатом (3 "7 100 мл), у результаті чого одержували цільовий продукт 3.
І00767| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,06 (5, 1Н), 8,95 (да, У - 4,2, 1,7 Гц, 1н), 8,40 (а, У - 7,5 Гу, 1Н), 8,08 (а, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9 - 1,6 Гц, 1), 7,76 (ай, 9 - 8,6, 1,9 Гу, 1Н), 7,54 - 7,59 (т, 1Н), 7,24 - 7,51 (т, ТОН), 2,25 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 429,3 (МН). 00768) Сполука 205: 2-(2-фторфеніл)-5-метил-3-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М
Б м-кі а, є в Е
Ї00769| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою "га, використовуючи проміжну сполуку 4 як 3-(2-фторфеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В.
Ї00770| Єтап В: Розчин 3-(2-фторфеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (50 мг, 0,20 ммоль) та
Зо метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноату (62,4 мг, 0,26 ммоль) у АСОН (2 мл) перемішували при 100 Сб впродовж 1 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали насичений
Мансо:з до рНне7. Суміш екстрагували дихлорметаном (50 мл), промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ:МеонН-25:1), у результаті чого одержували 2-(2- фторфеніл)-5-метил-3-феніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. 007711 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,19 (Бг. 5., 1Н), 8,95 (да, У - 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,41 (9, 9 - 7,5
Гц, 1Н), 8,09 (а, 9У - 8,6 Гу, 1Н), 7,98 (а, У - 1,9 Гу, 1Н), 7,76 (ад, У - 8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,58 (аа, У - 8,2,4,2 Гц, 1Н), 7,45 - 7,54 (т, 2Н), 7,36 - 7,43 (т, 2Н), 7,24 - 7,35 (т, АН), 7,16 - 7,24 (т, 1Н), 2,28 (5, ЗН). РХ-МС: іп/2 4471 (МАН).
І00772| Сполука 206: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще, і -еИмх
Й соч З в)
М
Ї00773| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою -"»га, використовуючи проміжну сполуку 4 як 3-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-амін на етапі В. 00774) Етап В: метил-3-оксо-2-(хінолін-б6-іл)/бутаноат (200 мг, 0,82 ммоль) та 5-феніл-4- (піперидин-1-іл)-1Н-піразол-З-амін (200 мг, 0,82 ммоль) розчиняли у АсСОН (8 мл). Суміш перемішували при 95" впродовж 10 хвил. Після охолодження до кімнатної температури суміш вливали у воду та екстрагували етилацетатом (50 мл" 3). Шар у етилацетаті концентрували досуха. Залишок підлужували водним розчином МансСОз та фільтрували. Залишок на фільтрі очищали препаративною ВЕРХ, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
Ї00775| "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 5 : 11,52 (Бг. 5., 1Н), 8,94 (ай, У - 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,34 - 8,44 (т, 1Н), 8,02 - 8,19 (т, ЗН), 7,95 (й, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,74 (да, У - 8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,58 (да, -8,2,4,2
Гу, 1Н), 7,31 - 7,51 (т, ЗН), 3,11 (І, У - 4,68 Гу, 4Н), 2,34 (5, ЗН), 1,68 (Бг. 5., 4Н), 1,50 - 1,64 (т, 2Н). РХ-МС: т/ 436,4 (МАН).
І00776)| Сполука 207: 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-5--метил-2-феніл-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Е су
Н М
5 р Фе
Бо (Ф)
Ї00777|Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою ла, використовуючи проміжну сполуку 4 як 4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В.
І00778| Етап В: Розчин 4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-феніл-1Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,72 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)/бутаноату (262,2 мг, 1,08 ммоль) у АСОН (3 мл) перемішували при 100 6Сб впродовж 1 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали насичений МаНсСоО: до рНе7. Суміш екстрагували дихлорметаном (60 мл), промивали сольовим розчином (20 мл) сушили за допомогою безводного сульфату натрію та
Зо концентрували досуха. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ:МеОН-25:1), у результаті чого одержували 3-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-5--метил-2-феніл-б-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он.
І00779| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,71 (5, 1Н), 8,94 (а, у - 2,7 Гц, 1Н), 8,39 (а, у - 7,8 Гц, 1Н), 8,07 (а, У - 8,9 Гц, 1Н), 8,00 (а, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,94 (5, 1Н), 7,74 (да, У - 8,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,58 (аа, 3уУ-8,2,4,2ГЦ,1Н), 7,52, - 7,4 Гц, 2Н), 7,44 (1,9 - 7,3 Гу, 1Н), 3,24 (т, 4Н), 2,33 (5, ЗН), 2,04 - 2,22 (т, АН). РХ-МС: п/з: 472,2 (МЕН)».
І00780| Сполука 208: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-метил-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)/піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
С | МАК в,
М о
Ї00781|Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою ла, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(хіноксалін-6-іл)ацетат на етапі А та Проміжну сполуку 4 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В.
І00782| Етап В: Розчин 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1Н-піразол-5-аміну (60 мг, 0,25 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хіноксалін-б-іл)бутаноату (79,6 мг, 0,33 ммоль) у АсСОН (5 мл) перемішували при 100 С впродовж 1 год. Після охолодження до кімнатної температури, розчинник видаляли під вакуумом, додавали насичений МанНсСоОз до рН»7. Суміш розводили дихлорметаном (60 мл), промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха. Залишок очищали препаративною ТШХ (дХхМ:МеонН:-25:1), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-метил-2-феніл-6- (хіноксалін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
І00783| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,90 (ру. 5., 1Н), 9,00 (г. 5., 2Н), 7,48 - 8,26 (т, 8Н), 5,89 (рі. 5., 1Н), 2,10-2,52 (т, 7Н), 1,72 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/л 434 1 (МН). 00784) Сполука 209: 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло!|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)- он о
М
-е ів)
Ї00785| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою "га, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(4-метоксифеніл)ацетат на етапі А та проміжну сполуку 4 як 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В. 00786) Етап В: Суміш метил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (300 мг, 1,3 ммоль) та 3,4- дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (206 мг, 0,85 ммоль) у АСОН (15 мл) перемішували при 10090 впродовж 2 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00787| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,88 (5, 1Н), 7,37 - 7,49 (т, 5Н), 7,28 - 7,36 (т, 5Н), 7,21 - 7,28 (т, 2Н), 6,95 - 7,05 (т, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 2,17 (5, ЗН). РХ-МС: п/2 408,0 (МН).
І00788| Сполука 210: 6-(4-етоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)- он .О
М су -7о о
Ї00789| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою "га, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(4-етоксифеніл)ацетат на етапі А та проміжну сполуку 4 як 3, 4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В. 00790) Єтап В: Розчин 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (148 мг, 0,63 ммоль) та метил-2-(4-
Зо етоксифеніл)-3-оксобутаноату (150 мг, 0,63 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 50 впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури Реакційну суміш фільтрували та промивали етилацетатом (6 мл) та Меон (0,5 мл), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00791| "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6: 11,88 (5, 1Н), 7,36 - 7,49 (т, 5Н), 7,27 - 7,36 (т, 5Н), 7,19 - 7,26 (т, 2Н), 6,93 - 7,02 (т, 2Н), 4,07 (д, У - 7,0 Гц, 2Н), 2,17 (5, ЗН), 1,36 (І, У - 7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/2 422,0 (М.Н) ».
Сполука 211: 6-(2,3-дигідробензо|Б|/1,4|діоксин-6б-іл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о
М сов о (6)
І00792| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 2а, етапом А-В, використовуючи як вихідну сполуку метил-2-(2,3-дигідробензо|б111,4|діоксин-б-іл)ацетат на етапі
А. 00793) Етап А: метил-2-(2,3-дигідробензо|б1/1 4|діоксин-б-іл)-3-оксобутаноат 00794) До розчину метил-2-(2,3-дигідробензої51ІП1,4|діоксин-б-іл)лацетату (1,3 г, 6,3 ммоль) у
ТГФ (15 мл) повільно додавали І ВА (діїзопропіламід літію) (3,2 мл, 2 ммоль/мл у ТГФ) при -30 20. Потім повільно додавали ацетилхлорид (730 мг, 9,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -30 С та давали їй дійти до кімнатної температури впродовж 1 год.
Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Ма5Ох, фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт (1,3 г, неочищений) у вигляді жовтої рідини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
Ї00795|Єтап В: 6-(2,3-дигідробензоїБІ(/1,4|діоксин-б-іл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он 00796) Розчин метил-2-(2,3-дигідробензо|б1/1,4|діоксин-6-іл)-3-оксобутаноату (неочищеного 400 мг) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,86 ммоль) у АСОН (10 мл) нагрівали до 12090 впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(2,3-дигідробензо|5І/1 4|діоксин-б-іл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
І00797| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 11,88 (5, 1Н), 7,38 - 7,52 (т, 5Н), 7,24 - 7,38 (т, 5Н), 6,91 (а, 9 - 8,1 Гц, 1), 6,83(а4,9- 2,1 Гц, 1Н), 6,77 (9,9 - 8,2, 2,0 Гц, 1Н), 4,29 (5, АН), 2,19 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 435,9 (М.Н) ». 00798) Сполука 212: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он о до то о
Ї00799| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою ла, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(4-метоксифеніл)ацетат на етапі А та проміжну сполуку 4 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В.
ІОО800| Єтап В: Розчин 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,84
Зо ммоль) та метил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (371,5 мг, 1,67 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 6Сб впродовж 1 год. Після охолодження до кімнатної температури розчинник видаляли під вакуумом та додавали насичений МансСоОз до рНе»7, у результаті чого одержували З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он.
І00801| "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 11,62 (5, 1Н), 7,72 - 7,85 (т, 2Н), 7,34 - 7,55 (т, ЗН), 7,19 - 7,31 (т, 2Н), 6,93 - 7,07 (т, 2Н), 5,84 (бр. 5., 1Н), 3,81 (5, ЗН), 2,17 - 2,32 (т, 5Н), 1,98 - 2,12 (т, 2Н), 1,70 (Бг. 5., АН). РХ-МС: т/: 412,3 (МН).
І00802| Сполука 213: 3-(4,4-дифторпіперидин-1 -іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
КЕ що л9-О
І
(Ф) то
І00803| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою -"»га, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(4-метоксифеніл)ацетат на етапі А та проміжну сполуку 4 як 4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В. 00804) Єтап В: Суміш 4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (321 мг, 1,4 ммоль) та метил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (200 мг, 0,72 ммоль) у АСОН (20 мл) перемішували при 1202 впродовж 2 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00805) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9) 5 : 7,51 (Бг. 5., 5Н), 7,24 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,98 (а, у - 8,6
Гу, 2Н), 3,85 (5, ЗН), 3,69 (Бг. 5., 4Н), 3,18 (Бг. 5.,2Н), 2,37 (5., ЗН), 2,18 (5, 2Н). РХ-МС: т/л 451,3 (МАН). 00806) Загальна процедура 2р: я й ци ЗЕ пари Її би морс т, кант я и й г | рій яр -- АЖ дк ке й и Х КН ла век о. Ї І я 2 зм МІралтФі-ає | ЇЇ Ж 0 АсОНлагра. | М КсоудМмта (Й ті рр
Й М ме вв У ТМкО ст и ятА 3 етап В з й 4 етап ви п. ще теоклям А
КАШ ОБНЄСВ юр НУИООя, т
М ос са Не А ков я др А мий вул ю дмеалоес ГК ав І Ви 5 етап Е Кт КТ,
І00807| Етап А: метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат (в) їх ()
М
00808) До розчину метил-2-(хінолін-б-іл)ацетату (14,8 г, 73,6 ммоль, 1,0 екв.) у ТГФ (100 мл) краплями при -30 « -35'С додавали І ВА (діїзопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 60 мл, 88,3 ммоль, 12 екв.). Суміш перемішували при -30 З -35 "С впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (5,6 мл, 78,8 ммоль, 1,05 екв.). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 6 год. Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма50о» та концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку проміжної сполуки 2, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. 00809) Єтап В: 5-метил-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М
О0О-У
І
2 9)
М
00810) Суспензію метил-3-оксо-2-(хінолін-б6-іл/бутаноату (1,98г, 8,17 ммоль) та 3-феніл-1 Н- піразол-5-аміну (1 г, 6,28 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) та АСОН (2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у захисній атмосфері М2. Суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію до рН 7. Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали петролейним ефіром та сушили, у результаті чого одержували проміжну сполуку З (600 мг, 2795 вихід). 008111 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,56 (бБг. 5., 1 Н), 8,94 (ай, 9-4,25, 1,61 Гц, 1 Н), 8,39 (а, 9-7,63
Гц, 1 Н), 7,99 - 8,10 (т, З Н), 7,96 (а, 9У-1,76 Гц, 1 НН), 7,75 (да, 9-8,66,1,91 Гу, 1 Н), 7,57 (аа, 98,36, 4,25 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,53 (т, 2 Н), 7,40 - 7,46 (т, 1 Н), 6,67 (в, 1 Н), 2,26 (5, З Н).
Зо 00812) Етап с: Б-метил-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)-4-(2-(триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ
М т6-- - )
Же М.М 00813) До розчину проміжної сполуки З (500 мг, 1,42 ммоль) та Кг2СОз (393 мг, 2,84 ммоль) у
ДМФА (15 мл) при температурі навколишнього середовища краплями додавали (2- (хлорметокси)етилутриметилсилан (473 мг, 2,84 ммоль). Суміш перемішували впродовж 10 хвил. при температурі навколишнього середовища та нагрівали до 1002С впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3 х 20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем, використовуючи для елюювання ДХМ/Меон (від 30/1 до 10/1), у результаті чого одержували проміжну сполуку 4 у вигляді білої твердої речовини (350 г, 5195 вихід). 00814) Єтап р: 3-бром-5-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-4-((2-(триметил- силіл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ вур
І
М
М о 00815) До розчину проміжної сполуки 4 (350 мг, 0,725 ммоль) у ДХМ (5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали БСІ (163 мг, 0,92 ммоль). Отриману суміш перемішували впродовж З год. при температурі навколишнього середовища, промивали водою та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/Меон-20/1), у результаті чого одержували проміжну сполуку 5 (250 мг, 6195 вихід). РХ-МС: пт/: 561,1 (МН).
І00816)| Сполуки нижче одержували у відповідності із загальною процедурою 2р, етапом Е та етапом Е, використовуючи як вихідний матеріал проміжну сполуку 5.
І00817| Сполука 215: 3-(циклопент-1-ен-1-іл)-2-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ак
М - чаша, е у 00818) Єтап Е стехіометрія: 3-бром-5-метил-2-феніл-6б-(хінолін-б-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (150 мг, 0,27 ммоль), 2- (циклопент-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан (155,0 мг, 0,80 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію (Ії) хлорид (19,2 мг, 0,03 ммоль) та карбонат цезію (174,8 мг, 0,53 ммоль) У суміші 1,4-діоксан/нгО (11 мл, 10:11) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 549,3 (МН).
І0О819|Єтап ЕЕ: До розчину 3-(циклопент-1-ен-1-іл)-5--метил-2-феніл-б-(хінолін-6-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (50 мг, 0,09 ммоль) у ДХМ (0,5
Зо мл), охолодженого при 0 «С, додавали краплями ТФОК (1 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували та додавали МНАОН до рн».
Суміш розводили дихлорметаном (60 мл), промивали водою (15 мл) та сольовим розчином(15 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували, у результаті чого одержували 3З-(циклопент-1-ен-1-іл)-5-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он.
І00820| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,76 (Бу. 5., 1Н), 8,85 - 9,08 (т, 1Н), 8,39 (а, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 8,07 (а, 9 - 8,6 Гц, 1), 7,96 (5, 1Н), 7,68 - 7,79 (т, ЗН), 7,57 (аа, 9 - 7,9, 4,2 Гц, 1Н), 7,39 - 7,52 (т, ЗН), 5,94 (Бі. 5., 1Н), 2,54 (Брі. 5., 2Н), 2,43 (Брі. 5., 2Н), 2,30 (5, ЗН), 1,88 - 2,11 (т, 2Н). РХ-МС: т/2 419,2 (М.Н) ».
І00821| Сполука 216: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он що соч
М о 008221 Етап Е стехіометрія: 3-бром-5-метил-2-феніл-6б-(хінолін-б-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (200 мг, 0,36 ммоль), 2- (циклогекс-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан (149,8 мг, 0,72 ммоль),
біс(трифенілфосфін)паладію (Ії) хлорид (56,2 мг, 0,08 ммоль) та карбонат цезію (234,6 мг, 0,72 ммоль) У суміші 1,4-діоксан/нг2О (16 мл, 10:11) в умовах нагрівання мікрохвильовим випромінюванням при 100 "С впродовж 1 год. у атмосфері азоту. РХ-МС: т/2 563,3 (МН).
І00823| Етап ЕР: До розчину 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5--метил-2-феніл-6б-(хінолін-6-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (180 мг, 0,32 ммоль) у ДХМ (0,5 мл), охолодженого до 02С, краплями додавали ТФОК (2 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували та додавали до МНАОН до рн».
Суміш розводили дихлорметаном (120 мл), промивали водою (30 мл) та сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха, у результаті чого одержували З-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5--метил-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он. (00824) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,80 (5, 1Н), 8,94 (да, у - 4,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,39 (а, 9 - 7,3 Гц, 1Н), 8,07 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,95 (й, 9 - 1,6 Гц, 1Н), 7,78 - 7,84 (т, 2Н), 7,74 (да, - 8,9, 1,9 Гу, 1Н), 7,58 (ай, У - 8,3, 4,3 Гу, 1Н), 7,45 - 7,52 (т, 2Н), 7,39 - 7,45 (т, 1Н), 5,88 (Брг. 5., 1Н), 2,31 (5,
ЗН), 2,23 (Бг. 5., 2Н), 2,09 (бБг. 5., 2Н), 1,72 (бБг. 5., 4Н). РХ-МС: т/л 433,4 (МН).
І00825)| Сполука 217: 3-(3,4-дигідро-2Н-піран-6б-іл)-5-метил-2-феніл-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
У штй гоже й й;
КУ У В, г вт ни: шк нку, ще в ней Її ях її 7 Мей т Режармклемчансю яр -У
Заря о дюканіНо це Не: я етап А м 2 00826) Етап А: Суміш 3-бром-5-метил-2-феніл-6б-(хінолін-б-іл)/піразоло|(1,5-а|піримідин-7(4Н)- ону (50 мг, 0,116 ммоль), 2-(3,4-дигідро-2Н-піран-б-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (49 мг, 0,232 ммоль), Расарросіг (8,4 мг, 0,012 ммоль) та Мансо»з (19 мг, 0,232 ммоль) у діоксані (9 мл) та НО (З мл) нагрівали до 100 "С впродовж 4 год. у атмосфері Ме». Суміш концентрували досуха, у результаті чого одержували цільовий продукт.
І00827| "НН-ЯМР (МЕТАНОЛ-а») 5 : 8,90 (ай, У - 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,42 (4,9 - 8,1 Гц, 1Н), 8,13 (а, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 7,95 - 8,02 (т, 1Н), 7,79 - 7,91 (т, ЗН), 7,59 (да, У - 8,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,38 - 7,50 (т, ЗН), 4,97 (І, У - 3,6 Гц, 1Н), 4,12 - 4,22 (т, 2Н), 2,36 (5, ЗН), 2,15 - 2,27 (т, 2Н), 1,90 - 2,04 (т, 2Н). РХ-МС: т/ 435,0 (МАН).
Зо 00828) 3-бром-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4-((2-(триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ вг
М
26 -е 9)
І00829| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 26, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(4-метоксифеніл)ацетат на етапі А. 008301 "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМЧ-) 5 : 7,89 - 7,93 (т, 2Н), 7,45 - 7,51 (т, ЗН), 7,18 - 7,27 (т, у - 8,3 Гц, 2Н), 6,95 - 7,06 (т, У - 8,3 Гц, 2Н), 5,90 (г. 5., 2Н), 3,88 (5, ЗН), 3,74 - 3,82 (т, 2Н), 2,42 (в,
ЗН), 0,99 - 1,08 (т, 2Н), 0,03 - 0,06 (т, 9Н). РХ-МС: т/: 468,2 (МН).
І00831| Сполука 218: 3-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Ге)
Н т
М -6е0ИК со то о
І00832| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 20 (етап Б-Р),
використовуючи проміжну сполуку 5 як 3-бром-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он та проміжну сполуку 9 як 2-(3,6- дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан на етапі Е. 00833) Етап Е: Суміш 3-бром-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,185 ммоль), 2-(3,6- дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (194,39 мг, 0,925 ммоль),
Расіх(РРз)» (27,07 мг,0,037 ммоль) та С52СОз (180,54 мг, 0,555 ммоль) у 1,4 діоксані (3 мл) та воді (0,3 мл) нагрівали при 100"Є впродовж 1 год. мікрохвильовим випромінюванням. Суміш охолоджували до кімнатної температури та вливали у насичений розчин бікарбонату натрію.
Отриману суміш екстрагували етилацетатом (30 мл), промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/МеОН-20/1), у результаті чого одержували 3-(3,6-дигідро- 2Н-піран-4-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4-(2-«триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (40 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 544,2 (МАН) 7. 00834 Єтап Е: До розчину 3-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл- 4-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (40 мг, 0,074 ммоль) у
ДХМ (1 мл) додавали ТФОК (3 мл) краплями при 0920. Суміш перемішували впродовж ночі при температурі навколишнього середовища та концентрували досуха. Залишок промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл).
Органічний шар промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00835| "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 : 11,78 (в, 1 Н), 7,72 - 7,81 (т, 2 Н), 7,40 - 7,51 (т, З Н), 7,19 - 7,29 (т, 2 Н), 6,95 - 7,06 (т, 2 Н), 5,93 (5, 1 Н), 4,26 (й, 9-2,42 Гц, 2 Н), 3,79 - 3,86 (т, 5 Н), 2,23 (5, З Н), 2,12 - 2,18 (т, 2 Н). РХ-МС: т/7 414,0 (МН). 00836) Сполука 219: 3-(5,6-дигідро-2Н-піран-3-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ()
Н я.
М що - (9)
Зо І00837| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 25 (етап Б-Р), використовуючи проміжну сполуку 5 як 3-бром-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он та Проміжну сполуку 9 як 2-(5,6- дигідро-2Н-піран-3-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан на етапі Е. 00838) Етап Е: Суміш 3-бром-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (200 мг, 0,37 ммоль), 2-(5,6- дигідро-2Н-піран-3-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (156 мг, 0,74 ммоль),
Ра(аррі Сі» (27 мг, 0,037 ммоль) та С52СОз (241 мг, 0,74 ммоль) у діоксані (9 мл) та Н2О (З мл) нагрівали до 100 "С впродовж 4 год. у атмосфері М». Суміш концентрували досуха. Залишок очищали препаративною ТШХ (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-1:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (40 мг, 20905 вихід). РХ-
МС: т/2 544,3 (МАН).
І00839| Єтап РЕ: Розчин 3-(5,6-дигідро-2Н-піран-3-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4- (2-«триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (40 мг, 0,074 ммоль) у
СНгСІг/ТФОК (06./06-3:1, 8 мл) перемішували впродовж 30 хвил. Потім реакційну суміш концентрували досуха. Залишок розчиняли у Мен (10 мл), підлужували аміаком (3 мл) та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт.
І00840| "Н-ЯМР (МЕТАНОЛ-а») 6 : 7,86 (бБг. 5., 2Н), 7,45 (бБг. 5., ЗН), 7,20-7,33 (т, - 8,1 Гц, 2Н), 6,90 - 7,11 (т, у - 7,8 Гу, 2Н), 6,13 (Бг. 5., 1Н), 4,06 (бБг. 5., 2Н), 3,91 (І, У - 5,4 Гц, 2Н), 3,86 (5,
ЗН), 2,41 (ру. 5., 2Н). 2,30 (в, ЗН). РХ-МС: т/2 414,0 (МАН) У.
І00841|Сполука 220: 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(1 Н-пірол-З3-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он утМн -ї-
Н
М т-е
Й
(в) то
І00842| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 2р (етап Б-Р) із застосуванням проміжної сполуки 5 як 3-бром-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он та сполуки 9 як (1- (триізопропілсиліл)-1 Н-пірол-3-іл/боронову кислоту на етапі Е.
Ї00843| Етап Е: У запаяну пробірку, завантажену 3-бром-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2- феніл-4-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-оном (200 мг, 0,37 ммоль), (1-(триізопропілсиліл)-1 Н-пірол-З-іл/бороновою кислотою (395 мг, 1,48 ммоль),
Расіг(РРЗз)»2 (259 мг, 0,37 ммоль) та С52СОз (482 мг, 1,480 ммоль), додавали ДМФА (5 мл) та воду (0,5 мл). Суміш перемішували впродовж 1 год. при 1202 (мікрохвильове випромінювання).
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили насиченим розчином гідрокарбонату натрію (30 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/МеоОН- 50/1), у результаті чого одержували 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(1Н-пірол-3-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (70 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 527,2 (МН) т. 00844) Етап Е: Розчин 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(1 Н-пірол-З-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (30 мг, 0,057 ммоль) у ДМСО нагрівали до 150 2 мікрохвильовим випромінюванням у запаяній пробірці впродовж 2 год.
Реакційну суміш розводили насиченим розчином гідрокарбонату натрію (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00845| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,63 (Буг. 5., 1 Н), 11,02 (бг. 5., 1 Н), 7,61 - 7,71 (т, 2 Н), 7,31 - 7,39 (т, З Н), 7,24 (а, 9-8,60 Гу, 2 Н), 6,99 (а, У-8,87 Гу, 2 Н), 6,84 - 6,92 (т, 2 Н), 5,97 - 6,06 (т, 1
Н), 3,80 (5, З Н), 2,18 (5, З Н). РХ-МС: т/: 397,0 (М.Н) ». 00846) Загальна процедура 3: а дик но я сво г» дуть наван ба ній СК рек вандКМ й пес та Ж я ї чагр. іх ворог. Її М ен - еп тал Д їх чо дути ГК ! й 2 став В З г я ть сн треті Що но м -- и як ВКсів НАВ щі ун ех ШИ мн ря я ж ші й ДдХМ ЩІ ке Я «же сині 2 чо А вт В що Ї етвя Е ни ще 5 г: 5 8
Коо)
І00847| Етап А: метил-4-(бензилокси)-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат
ОВп (в) о - в)
І00848|До розчину проміжної сполуки 1 (36 г, 0,2 моль) та ГМФтТА (гексаметилфосфортриамід) (7,2 г, 0,02 моль) у ТГФ при -78'С додавали БА (діїзопропіламід літію) (2М у ТГФ; 100 мл, 0,2 моль) впродовж 20 хвил. Після перемішування впродовж 1 год. при -78С0, 2-(бензилокси)ацетилхлорид (36,8 г, 0,2 моль) додавали краплями через лійку. Суміш нагрівали до кімнатної температури впродовж ночі. Додавали насичений водний розчин МНАСІ.
Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (З х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі (50 мл), сушили за допомогою Ма»5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір /
ЕЮАс-20/1), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 (38 г, 5895) у вигляді коричневого масла. 00849) Єтап В: 5Б-«(бензилокси)метил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М
ОО-3
КК) о 00850) Проміжну сполуку 2 (38 г, 0,166 моль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін (40 г, 0,174 моль) розчиняли у АСОН (300 мл). Суміш нагрівали до 95" впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини збирали фільтруванням, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували Проміжну сполуку З (28 г, 4795 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
І00851| "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 :11,99 (Бг. 5., 1Н), 7,20 - 7,50 (т, 17Н), 6,97 (а, У - 8,8 Гц, 2Н), 204,41 (5, 2Н), 4,30 (5, 2Н), 3,81 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 514,3 (МАН). 00852) Етап С: Сполука 221: 5-(гідроксиметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М
О7О5-9
Шк о 00853) До розчину проміжної сполуки З (534 мг, 1 ммоль) у ДХМ додавали ВСіз (1,0М у ДХМ,
З мл, З ммоль) при 0'С. Суміш перемішували при 0'С впродовж 4 год. Реакцію гасили, додаючи акуратно МеонН, та концентрували. Залишок змішували з розчином бікарбонату натрію та етилацетатом при перемішуванні впродовж 30 хвил. Речовини, які осіли фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували проміжну сполуку 4 (400 мг, 9495 вихід).
Зо 00854) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 11,40 (5, 1Н), 7,39 - 7,54 (т, 5Н), 7,21 - 7,39 (т, 7Н), 6,93 - 7,06 (т, 2Н), 5,59 (І, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,30 (й, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН). РХ-МС: т/; 424,3 (МН).
І00855|Єтап 0: 5-(хлорметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он
СІ Н ФВ
М до о - і) 00856) До суспензії проміжної сполуки 4 (88 г, 0,208 моль) у ДХМ (500 мл) за допомогою лійки додавали 5ОСІ» (120 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год.
Речовини, які осіли, фільтрували, промивали етилацетатом, та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували проміжну сполуку 5 (110 г) у вигляді білуватої твердої речовини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
І00857| ЕЄтап Е: Сполука 222: 5-(амінометил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
МН» Н Її 5
М
Хо о
Зо о 00858) Суміш проміжної сполуки 5 (200 г, 0,453 моль) та МНз (7,0М у Меон, 2500 мл, 17 моль) у автоклаві перемішували при 60" впродовж ночі. Речовини, які осіли, перемішували у змішаному розчині (50 мл, ДМФА:МеОН - 1:1) при 457 впродовж 4 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 6.
І00859| "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 : 11,97 (рг. в5., 1Н), 8,38 (Брг. 5., ЗН), 7,29 - 7,59 (т, 12Н), 7,06 (й, - 8,9 Гц, 2Н), 3,90 (бБг. 5., 2Н), 3,83 (5, ЗН). РХ-МС: п/2 423,1 (М-АНУ.
І00860| Сполука 223: 5-(амінометил)-6-(2,3-дигідробензої|5ІП1,4|діоксин-б-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М
5-9 солі о (о)
І00861| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 3, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(2,3-дигідробензо|р1/1,4|діоксин-6-іл)ацетат на етапі А. 00862) Етап А: Розчин ІА (діізопропіламід літію) (2М у ТГФ; 14,1 мл, 28,1 ммоль) додавали впродовж 20 хвил. до розчину метил-2-(2,3-дигідробензо|Б111,4|діоксин-б-іл)ацетату (3,9 г, 18,8 ммоль) та ГМФТА (671 мг, 3,75 ммоль) у ТГФ при -78С. Після перемішування впродовж 1 год. при -78'Є краплями через лійку додавали 2-(бензилокси)ацетилхлорид (4,14 г,22,5 ммоль).
Суміш нагрівали до кімнатної температури впродовж ночі. Додавали насичений водний розчин
МНАСІ та екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл), об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі (50 мл) та сушили за допомогою Маг2505. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем (петролейний ефір / ЕІОАс - 20/1), у результаті чого одержували метил-4- (бензилокси)-2-(2,3-дигідро-бензої|б111,4|діоксин-б-іл)-3-оксобутаноат (2,6 г) у вигляді жовтого масла. РХ-МС: т/2 3571 (МН) 7. 00863) Етап В: метил-4-(бензилокси)-2-(2,3-дигідробензо|5І/1 4 |діоксин-6б-іл)-3-оксобутаноат (600 мг, 1,68 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін (356 мг, 1,52 ммоль) розчиняли у АСОН (10 мл). Отриману суміш нагрівали до 1007 впродовж 16 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином
Зо (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (ДХМ:МеонН-зЗ0:1), у результаті чого одержували 5-(бензилокси)метил)-6-(2,3-дигідробензої|51|И1,4|діоксин-6-іл)-2,3-дифеніл- піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (400 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 542,2 (МАН) х.
І00864|Єтап С: У пробірку з поміщеним у неї 5-((бензилокси)метил)-6-(2,3- дигідробензо(|Б51(/1,4|діоксин-б-іл)-2,3-дифенілпіразоло|(1,5-а|піримідин-7(4Н)-оном (200 г, 0,37 ммоль) додавали ВсСіз (5 мл, 5 ммоль, 1,0М у ДХМ) при 0Є. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Реакцію гасили метанолом (Меон) та концентрували. Залишок підлужували розчином бікарбонату натрію, екстрагували дихлорметаном та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 6-(2,3-дигідробензо|б1/И1,4|діоксин-б-іл)-5- (гідроксиметил)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (120 г) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/з 451,2 (МАН) ».
І00865| Етап 0: До суспензії 6-(2,3-дигідробензо|5|І/1 4|діоксин-б-іл)-5-(гідроксиметил)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (120 мг, 0,264 ммоль) у ДХМ (5 мл) краплями додавали 5ОСІ2 (63 мг, 0,453 ммоль) при 0'Є. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл) сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір:'етилацетат-1:1), у результаті чого одержували 5-(хлорметил)-6-(2,3- дигідробензо(|Б51(/1,4|діоксин-б-іл)-2,3-дифенілпіразоло|(1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (90 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 470,1 (МН) 7. 00866) Єтап Е: Суміш 5-(хлорметил)-6-(2,3-дигідробензо|5ІИ1 4 |діоксин-б-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (20 мг, 0,042 ммоль) у 7 н. МНз/Меон (3 мл) у запаяній пробірці перемішували при 100С впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00867| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,11 (г. 5., 2 Н), 7,44 (рг. 5., 4 Н), 7,37 (Бг. 5., 4 Н), 6,86 - 7,00 (т, 2 Н), 6,83 (бг. 5., 1 Н), 4,30 (5, З Н), 3,89 (бБг. 5., 1 Н). РХ-МС: пт/ 4521 (МАН).
І00868| Сполука 224: 5-(амінометил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
Мне о
М
ОО-О о
М о
І00869| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 3, використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(хінолін-6-іл)ацетат на етапі А. 00870) Етап В: метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б6-іл)бутаноат (8,6 г, 0,024 моль) та
З,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін (5,64 г, 0,024 моль) розчиняли у АСОН (300 мл). Суміш нагрівали до 957 впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури осад фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5- ((бензилокси)метил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (10 г, 7895 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 535,2 (М.Н) 7.
І00871| Етап С: До розчину 5-((бензилокси)метил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (10 г, 18,7 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали ВсСіз (25 мл, 25 ммоль, 1,0М у
ДХМ) при 0б. Отриману суміш перемішували при 0'Сб впродовж 4 год. Реакцію гасили метанолом (МеонН) та концентрували. Залишок перемішували з розчином бікарбонату натрію етилацетату впродовж 30 хвил. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5-(гідроксиметил)-2,3-
Зо дифеніл-6-(хінолін-6-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (8 г, 9690 вихід). РХ-МС: т/7 445,1 (МАН) з».
І00872|Єтап 0: До суспензії 5-(гідроксиметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (500 мг, 1,126 ммоль) у ДХМ (З мл), охолодженої у ванні з сумішшю льоду та води, краплями додавали 5ОСІ» (670 мг, 5,631 ммоль). Потім отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суспензію фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ:МеонНе-20:1), у результаті чого одержували 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (300 мг). РХ-МС: т/ 463,1 (МАН) 7.
І00873|Єтап Є: До розчину 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (150 мг, 0,324 ммоль) у ДМФА додавали 7н. МНз у метанолі (15 мл) при
ОС. Потім реакційну суміш нагрівали до 40'С впродовж 65 год. у запаяній пробірці, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00874| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б : 8,89 (аа, 9У-4,16, 1,75 Гц, 1 Н), 8,36 (а, 9-7,52 Гц, 1
Н), 8,02 (а, У-8,87 Гу, 1 Н), 7,91 (5,1 Н), 7,76 - 7,81 (т, 1 Н), 7,52 - 7,62 (т, 5 Н), 7,34 - 7,40 (т, З
НІ, 7.29 (9-7. 52 Гц, 2 Н), 7,15 (й, 9-7,25 Гу, 1 Н), 3,85 (бБг. 5., 2 Н). РХ-МС: т/ 444,68 (МН) ».
І00875| Сполука 225: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(2,3-дигідробензо|5111,4|діоксин-6-іл)-5- (гідроксиметил)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он з о
М
ОО-О году о ();
Ї00876| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою З (етап В-С), використовуючи проміжну сполуку 2 як метил-4-(бензилокси)-2-(2,3-дигідробензої|Б1/1,4|діоксин- б-іл)-3-оксобутаноат та Проміжну сполуку 8 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1Н-піразол-5-амін на етапі В.
І00877| Етап В: метил-4-(бензилокси)-2-(2,3-дигідробензо|5І/1 4 |діоксин-6б-іл)-3-оксобутаноат (662 мг, 1,85 ммоль) та 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін (400 мг, 1,67 ммоль) розчиняли у АСОН (10 мл). Отриману суміш нагрівали до 100"С впродовж 16 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (ДХМ:МеОН-З30:1), у результаті чого одержували 5-((бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)- 6-(2,3-дигідробензої|51/11,4|діоксин-б-іл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (400 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пу/ 546,2 (МН) 7.
ІЇ00878|Єтап С: До суспензії / 5-(бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(2,3- дигідробензо|Б51(1,4|діоксин-б-іл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (260 мг, 0,48 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали 1,0М ВСіз у ДХМ (1,43 мл, 1,43 ммоль), суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакцію гасили насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (20 мл), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00879| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,21 (5, 1 Н), 7,78 (а, 9У-6,98 Гц, 1 Н), 7,38 - 7,49 (т, 4 Н), 6,85 - 6,92 (т, 2 Н), 6,78 - 6,82 (т, 1 Н), 5,86 (бБг. 5., 1 Н), 5,68 (5, 1 Н), 4,77 (5, 1 Н), 4,33 (а, У-5,10 Гу, 2 Н), 4,29 (5, З Н), 2,22 (бБг. 5., 2 Н), 2,06 (Бг. 5., 2 Н), 1,70 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: п/з 456,2 (МН) 7.
І00880| Сполука 226: 5-(амінометил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(2,3-дигідро- бензо|бІП1 4Ідіоксин-б-іл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М
5-9 солі о (6);
І00881| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 3, етап Б-Е, використовуючи як вихідний матеріал 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(2,3-дигідробензо|б11И1,4|діоксин-
Зо б-іл)-5-«гідроксиметил)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (сполука 225). 00882) Етап Е: До суспензії 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(2,3-дигідро-бензо(|51ІИ1 4|діоксин-6б-іл)-5- (гідроксиметил)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 225, 100 мг, 0,264 ммоль) у
ДХМ (З мл), охолодженої у ванні з сумішшю льоду та води, додавали 5ОСІ» (52 мг, 0,44 ммоль) краплями. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Реакцію гасили насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл).
Органічну фазу промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (ДХМ:МеоН-40:1), у результаті чого одержували 5-(хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен- 1-іл)-6-(2,3-дигідробензоїб111,4|діоксин-6б-іл)-2-феніл-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (70 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 474,2 (МНН) 7. 00883) Єтап Е.: Суміш 5-(хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(2,3-дигідро- бензо|бІП1 4Ідіоксин-б-іл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (70 мг, 0,148 мг) у 7н.
МНз/Меон (5 мл) у запаяній пробірці перемішували при 100"С впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00884) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,74 (бБг. 5., 1 Н), 8,24 (бг. 5.,2 Н), 7,77 (й, 9-7,32 Гц, 2 Н), 7,40 - 7,53 (т, З Н), 6,86 - 7,03 (т, 2 Н), 6,82 (а, 9У-8,24 Гц, 1 Н), 5,92 (Бг. 5., 1 Н), 4,30 (5, 4 Н), 3,94 (бБг.
5.,2 Н), 2,23 (Бг. 5., 2 Н), 2,05 (Бг. 5., 2 Н), 1,70 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: п/2 455,2 (МАН) 7». 00885) Сполука 227 як, Вик. ще НЕ сш ер р щоби отв н - | важдхм отв Ч - шов сі вьмя пу Зний етвп В ву Здший три с етап А й А ще а ення Ай
Ж 2 3 00886) Єтап А: 2-(бензилокси)-М-((7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)уметил)ацетамід
Ту о Мн Н Фі,
М йо З зм Ге)
І00887| До розчину проміжної сполуки 1 (сполука 224, 100 мг, 0,226 ммоль) та ЕМ (68,6 мг, 0,68 ммоль) у ДХМ (З мл) краплями додавали 2-(бензилокси)ацетилхлорид (42 мг, 0,45 ммоль).
Суміш перемішували впродовж 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/МеоН-20/1), у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 (40 мг, 3095 вихід).
І00888|Єтап В: Сполука 227: 2-гідрокси-М-((7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)уметил)ацетамід у
М шеда, зм ГФ) 008891) До розчину проміжної сполуки 2 (40 мг, 0,068 ммоль) у ДХМ (1 мл) при 09С обережно додавали 1М ВВгз у ДХМ (З мл, З ммоль), Реакційну суміш перемішували впродовж 5 хвил. при 09С, а потім нагрівали до температури навколишнього середовища впродовж 1 год. Реакцію гасили, додаючи обережно Меон. Отриману суміш вливали у насичений розчин бікарбонату натрію та екстрагували етилацетатом (3 "7" 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі (20 мл), сушили за допомогою Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 3. 008901 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,94 (5, 1 Н), 8,95 (й, 9-2,69 Гц, 1 Н), 8,38 (а, 9-7,25 Гц, 1 Н), 8,07 (а, У-8,60 Гц, 1 Н), 7,98 (5, 1 Н), 7,76 (ай, уУ-8,60, 1,88 Гц, 1 Н), 7,59 (да, У-8,33,4,30 Гц, 1 Н), 7,42 - 7,53 (т, 5 Н), 7,32 - 7,41 (т, 5 Н), 5,59 (Біг. 5., 1 Н), 4,25 (рг.5.,2 Н), 3,77 (а, 9-5,37 Гц, 2 Н),
Зо РХ-МС : т/2 502,8 (МН) 5.
І00891| Сполука 228: М-((7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)уметил)ацетамід в ук
М
5-3
М ГФ) 00892) Цю сполуку одержували як Сполуку 227 (етап А), використовуючи проміжну сполуку 4 як ацетилхлорид на етапі А.
І00893| До розчину /5-(амінометил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-ону (сполука 224, 100 мг, 0,226 ммоль) та ОІРЕА (87,3 мг, 0,68 ммоль) у ДХМ (3 мл) краплями додавали ацетилхлорид (21,24 мг, 0,271 ммоль) Після додавання суміш перемішували впродовж 2 год. при температурі навколишнього середовища. Суміш концентрували. Залишок підлужували насиченим розчином бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (008941 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,90 (бг. 5., 1 Н), 8,35 (а, У-8,87 Гц, 1 Н), 8,16 (5, 1 Н), 8,02 (а, 928,60 Гу, 1 Н), 7,96 (Бг. 5., 1 Н), 7,89 (Бг. 5., 1 Н), 7,76 (й, 9У-7,79 Гц, 1Н), 7,50 - 7,56 (т, 5 Н), 7,29 - 7,39 (т, 5 Н), 7,20 (а, 9У-6,98 Гц, 1 Н), 4,07 (Бг. 5., 2 Н), 1,82 (5, З Н). РХ-МС : т/; 485,9 (МАН). 00895) Сполука 229: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-6-(4-метокси-феніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он м ОО н
М о о
Ї00896| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 3, етап В-С, використовуючи проміжну сполуку 8 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1Н-піразол-5-амін на етапі В.
Ї00897| Етап В: метил-4-(бензилокси)-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат (597 мг, 1,67 ммоль) та 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1Н-піразол-5-амін (400 мг, 1,67 ммоль) розчиняли у
АСОН (10 мл). Суміш перемішували при 100" впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини збирали фільтруванням, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5-((бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (200 мг, 2395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іт/2 513,9 (МАН). 00898) Єтап С. До розчину 5-(бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (50 мг, 0,1 ммоль) у МеонН (5 мл)
Зо додавали Ра/сС (50 мг) та НСІ (З краплі). Суміш перемішували при к.т. у атмосфері Нг впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували та концентрували. Залишок змішували з розчином бікарбонату натрію та етилацетатом при перемішуванні впродовж 30 хвил., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00899| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,27 (Буг. 5., 1Н), 7,64 - 7,91 (т, 2Н), 7,35 - 7,62 (т, 4Н), 7,22 - 7,35 (т, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,90 - 7,02 (т, у - 8,9 Гу, 2Н), 5,87 (Бг. 5., 1Н), 5,75 (бБг. 5., 1Н), 4,26 - 4,45 (т, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 2,22 (Бі. 5., 2Н), 1,98 - 2,11 (т, 2Н), 1,70 (бБрг. 5., 4Н). РХ-МС: т/2 428,3 (МАН. 00900) Сполука 230: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-2-феніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он м СО н
М сх в)
М
Ї00901| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою З (етап А-С), використовуючи проміжну сполуку 1 як метилаг-(хінолін-6-іллуацетат на етапі А та проміжну сполуку 8 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В. 00902) Етап В: метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат (730 мг, 2,01 ммоль) та 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін (500 мг, 2,1 ммоль) розчиняли у АСОН (15 мл).
Суміш нагрівали до 100" впродовж 16 год. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини збирали фільтруванням, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5-(бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-б-(хінолін-б- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (700 мг, 6595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: т/2 538,9 (МАН). 00903) Етап С: До розчину 5-((бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-б-(хінолін- б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (700 мг, 1,3 ммоль) у ДХМ додавали ВсСіз (1,0М у ДХМ, 2,2 мл, 2,2 ммоль) при 0'б. Суміш перемішували при 0'Є впродовж 2 год. Реакцію гасили, додаючи обережно МеоОН, та концентрували. Залишок змішували з розчином бікарбонату натрію та етилацетатом при перемішуванні впродовж 30 хвил., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00904) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,87 - 8,96 (т, 1Н), 8,37 (а, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 8,03 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,73 - 7,82 (т, ЗН), 7,55 (аа, у - 8,3, 4,3 Гц, 1Н), 7,43 - 7,51 (т, 2Н), 7,40 (0,9 - 7,3 Гц, 1Н), 5,82 (бг. 5., 1Н), 4,35 (5, 2Н), 2,19 (Бг. 5., 4Н), 1,70 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/: 449,3 (МАН. 00905) Сполука 231: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-2-феніл-6-(хіноксалін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он он Н С
М
Що о
М о
Ї00906| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою З (етап А-С), використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(хіноксалін-б-іл)уацетат на етапі А, та проміжну сполуку 8 як 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін на етапі В.
ЇО0907|Етап С: До розчину 5-((бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-б- (хіноксалін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (170 мг, 0,32 ммоль) у ДХМ (8 мл),
Ко) охолодженого до 0 оС, краплями додавали ВСіз (1,5 мл, 1,0 М у ДХМ). Потім суміш перемішували при 0 С впродовж 2 год. Реакцію гасили, обережно додаючи насичений МанСОз (8 мл), розводили дихлорметаном (80 мл), промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували, у результаті чого одержували 3- (циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-2-феніл-6-(хіноксалін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)- он. 00908) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 11,57 (рг. 5., 1Н), 8,99 (в, 2Н), 8,07 - 8,22 (т, 2Н), 7,89 (аа, У - 8,5, 1,68 Гц, 1Н), 7,73 - 7,84 (т, 2Н), 7,38 - 7,58 (т, ЗН), 5,90 (Бг. 5., 1Н), 5,77 (бБг. 5., 1Н), 4,42 (й, 9 - 3,4 Гц, 2Н), 2,23 (бБг. 5., 2Н), 2,09 (5, 2Н), 1,72 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: п/2 450,3 (Ма-Н)».
І00909| Сполука 232: 5-(амінометил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метокси-феніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Мне Н У
М
Хо - о
ІЇ00910| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 3, етапом О-Е, використовуючи як вихідний матеріал 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-6-(4- метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (сполука 229).
ІЇ00911| Єтап 0: До суспензії 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (сполука 229, 140 мг, 0,32 моль) у ДХМ (10 мл) краплями додавали 5ОСіІ2 (386 мг, 3,2 ммоль) при -2090б. Суміш перемішували при -2006 впродовж 1 год. до вичерпування вихідного матеріалу. Потім реакцію гасили шляхом додавання
Меон при -209С. Суміш концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (ДМХ: МеОоНн - 50:1) З одержанням 5-(хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (100 мг) у вигляді білої твердої речовини. (009121 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 7,74 - 7,83 (т, 2Н), 7,37 - 7,53 (т, ЗН), 7,25 - 7,32 (т, 2Н), 6,95 - 7,03 (т, 2Н), 5,67 (Брг. 5., 1Н), 5,76 (5, 1Н), 4,33 (Буг. 5., 2Н), 3,81 (в, ЗН), 2,22 (рі. в5., 2Н), 2,07 (Бі. 5., 2Н), 1,70 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/; 446,3 (МАН).
І00913|Єтап Е: Суспензію 5-(хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метокси-феніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (50 мг, 0,11 ммоль) та КІ (18 мг, 0,11 ммоль) у МНз у
Меон (7М, 10 мл) перемішували при 800Сб впродовж 1 год. під дією мікрохвильового випромінювання, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00914) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,71 (а, 9 - 7,3 Гц, 2Н), 7,40 (її, у - 7,5 Гц, 2Н), 7,32 (Бг. 5., 1Н), 7,15- 7,24 (т, у - 8,6 Гу, 2Н), 6,93 - 7,00 (т, У - 8,6 Гц, 2Н), 5,68 (Бг. 5., 1Н), 3,80 (5, ЗН), 2,36 (біг. 5., 2Н), 2,11 (й, 9 - 3,0 Гц, 2Н), 1,58 - 1,79 (т, 4Н). РХ-МС: т/: 4274 (МН). 00915) Сполука 233: 5-(амінометил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
МН» о
М
ОК сх (в)
М
ІЇ00916| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою З, етап О-Е, використовуючи як вихідний матеріал 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-2-феніл-б- (хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (сполука 230).
ІЇ00917| Єтап 0: До суспензії З3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-2-феніл-б-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (сполука 230, 160 мг, 0,357 моль) у ДХМ (5 мл) через лійку
Зо додавали 5ОСІ» (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год.
Речовини, які осіли, фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5-(хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-б-(хінолін-6- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (170 мг) у вигляді білуватої твердої речовини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 466,9 (МАН): 00918) Єтап Е: Суміш 5-(хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-б-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (80 мг, 0,171 моль) та МНз (7,0М у Меон, 10 мл, 70 моль) перемішували у автоклаві при 407 впродовж 2 днів. Суміш концентрували під вакуумом.
Залишок промивали водою, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00919| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,84 - 8,93 (т, 1Н), 8,34 (а, - 8,1 Гц, 1Н), 8,01 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,87 (5, 1Н), 7,68 - 7,78 (т, ЗН), 7,52 - 7,58 (т, 1Н), 7,28 - 7,47 (т, ЗН), 5,71 (бБг. 5., 1Н), 3,85 (5, 2Н), 2,39 (ру. 5., 2Н), 2,11 (Брі. 5., 2Н), 1,57 - 1,79 (т, 4Н). РХ-МС: т/; 448,5 (МН).
І00920| Сполука 234: 5-(амінометил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М -е-
М. | м. в,
С
І00921| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою З, етап О-Е, використовуючи як вихідний матеріал 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-2-феніл-б- (хіноксалін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (сполука 231). (00922) Етап 0: До розчину 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-(гідроксиметил)-2-феніл-6-(хіноксалін-б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (сполука 231, 100 мг, 0,22 ммоль) та ДМФА (1 крапля, каталітична кількість) у ДХМ краплями додавали тіонілхлорид (0,2 мл) при 0 9б. Після додавання суміш продовжували перемішувати при 0 С впродовж 1 год. Реакційну суміш розводили дихлорметаном (60 мл), промивали насиченим МанНСОз (15 мл) та сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували досуха.
Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ:Меон: 25:1), у результаті чого одержували 5- (хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он (90 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 468,3 (М.Н).
І00923|Єтап | Е: Розчин 5-(хлорметил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-б- іл)упіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (85 мг, 0,18 ммоль) у МНз (4 мл, 7,0М у меон) перемішували при 40 С у запаяній пробірці впродовж 12 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтровували, у результаті чого одержували 5-(амінометил)-3- (циклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хіноксалін-б-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (00924| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,92 (ай, у - 7,0, 1,9 Гц, 2Н), 8,07 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,01 (а, у - 1,9 Гц, 1Н), 7,91 (да, 9 - 8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (9,9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,421, - 7,5 Гц, 2Н), 7,33 (9 - 7,4 Гц, 2Н), 5,69 (бБг. 5., 1Н), 3,88 (5, 2Н), 2,40 (Бг. 5., 2Н), 2,12 (бБг. 5., 2Н), 1,60 - 1,78 (т, 4Н). РХ-
МС: т/; 449,3 (МАН).
І00925| Сполука 235: 1-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6б-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)уметил)сечовина
Бе Пс ; Ко ї я ї їі н й
С я се Зі Манідмеа щ г йо шй М ду в ше о етап й Тр З 1 2 00926) Проміжну сполуку 1 одержували у відповідності із загальною процедурою 3 (етап А- р), використовуючи проміжну сполуку 1 як метил-2-(хінолін-6-іл)ацетат.
І00927| Єтап А: Ман (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 28,6 мг, 0,7 ммоль) додавали порціями у розчин сечовини (41,0 мг, 0,6 ммоль) у ДМФА (10 мл), охолоджений до 0 ес, та перемішували при цій температурі впродовж 20 хвил. Потім додавали 5-(хлорметил)-2,3- дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (100 мг, 0,2 ммоль) та перемішували при 80 С впродовж 10 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду та фільтрували осад, у результаті чого одержували 1-((7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)уметил)сечовину. 00928) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,89 (бБг. 5., 1Н), 8,36 (а, У - 7,8 Гц, 1Н), 8,02 (а, У - 8,9 Гц, 1Н), 7,89 (бБг. 5., 1Н), 7,77 (9,9 2 7,5 Гц, 1Н), 7,44 - 7,59 (т, 6Н), 7,24 - 7,36 (т,5Н), 7,14 (а, -6,7 Гу, 1Н), 6,10 (бБг. 5., 1Н), 5,76 (бБг. 5., 2Н), 4,02 (Бг. 5., 2Н). РХ-МС: тп/:2 487,2 (МАН).
І00929)| Загальна процедура 4:
Мне В кі МНЬ т рі
Б я пори, я- ВегУдхМ | в чи Ат
Ї М рана й втап д | ч дну й п» шт з є -К го й з -М 5 я 4 2
Ї00930| Етап А: Сполука 236: 5-(амінометил)-6-(4-гідроксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М
Шед, і о но
Ї00931| До розчину проміжної сполуки 1 (сполука 222, 100 мг, 0,237 ммоль) у 1 мл ДХМ обережно додавали 5 мл ВВгз (1,0М у ДХМ, 5 ммоль) при 0'Є. Суміш перемішували при 0 впродовж 2 год. Реакцію гасили, обережно додаючи льодяну воду при 0'Сб. Твердий осад фільтрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2. (009321 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 7,49 - 7,59 (т,4 Н), 7,32 - 7,38 (т, З Н), 7,26 (І, 9У-7,52 Гц, 2 Н), 7,06 - 7,14 (т, З Н), 6,79 (а, 9-8,33 Гц, 2 Н), 3,73 (5, 2 Н). РХ-МС: т/ 409,0 (М.Н) 7».
І00933| Сполука 237: 6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло!|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)- он
М
Ши, ій (е,; но 00934) Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 4, використовуючи проміжну сполуку 1 як 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (сполука 209) на етапі А.
ІЇ00935| Суміш 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (сполука 209, 60 мг, 0,147 ммоль) та ВВгз (1М у дихлорметані, 5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш нейтралізували метанолом при 09С, а потім випарювали досуха, у результаті чого одержували 6-(4-гідроксифеніл)-5- метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он. 00936) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6: 11,84 (5, 1 Н), 9,46 (5, 1 Н), 7,37 - 7,58 (т, 5 Н), 7,25 - 7,37 (т, 5
Н), 7,12 (а, 2-8,60 Гу, 2 Н), 6,82 (й, 9-8,60 Гц, 2 Н), 2,17 (5, З Н). РХ-МС: т/: 3941 (МАН).
І00937| Сполука 238: 6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он й о о о 5 ; і ес "ЩІ
Ши чо сир не й
З и о - - т ї І -- ОнНТЩТНнОТ Ох
Я ТОАЛТВ От зал о АеЕОНнагорівання й етапА Е етап В 1 2
Гана т
Н Га Н | ША ди шк яИ-а ВАг» дхм Пре ГЕ ниж, й-х
Її и - ( ж - - Ії 5-7 ва ан ШИШКА етап Є ри ан з у ТТ ва ал ЩА: н за Го;
Е Е М
З
Ї00938) Етап А: метил-2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат (в)
ОМе (6) то
Е
Ї00939| До розчину метил-2-(3-фтор-4-метоксифеніл)ацетату (1 г, 5,0 ммоль) у ТГФ (15 мл) повільно додавали І бА (діїзопропіламід літію) (2,5 мл, 2 ммоль/мл у ТГФ) при -30 2С. Потім повільно додавали ацетилхлорид (500 мг, 6,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -30 9С та давали їй дійти до кімнатної температури впродовж 1 год. Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг50О», фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт (400 мг) у вигляді жовтої рідини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
І00940|Єтап В: 6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
М шодо, ї
М.М и о
Е
Ї00941| Розчин метил-2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (неочищеного, 400 мг) та 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,86 ммоль) у АсСОН (10 мл) нагрівали до 120 9 впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-5- метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (200 мг, 5795 вихід). (00942) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 12,04 (5, 1Н), 7,39 - 7,51 (т, 5Н), 7,24 - 7,38 (т, 6Н), 6,94 (ад, у - 11,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,88 (аа, 9 - 8,5, 2,6 Гц, 1Н), 3,83 (5, ЗН), 2,16 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 4262 (МАН).
І00943| Єтап С: Сполука 238: 6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о
М
М-д но щі
Е
(00944) До розчину 6-(3-фтор-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (200 мг, 0,47 ммоль) у СНеСіг (20 мл) повільно додавали ВВігз (1 мл, 1 ммоль/мл у
СНеСіІг6). Потім реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Суміш доводили до рн: насиченим розчином Мансоз. Осад відфільтровували, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00945) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 9,57 (5, 1 Н), 7,54 (ад, 9-7,7,1,7 Гц, 2 Н), 7,44 -7,50 (т, 2 Н), 7,29 - 7,38 (т, З Н), 7,26 (І, 97,7 Гц, 2 Н), 7,06 - 7,14 (т, 1 Н), 7,02 (аа, 9-12,8, 1,7 Гц, 1 Н), 6,85 - 6,96 (т, 2 Н), 2,11 (5, З Н). РХ-МС: тп/2 411,9 (МАН).
І00946)| Сполука 239: 6-(3-хлор-4-гідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о
М
М.М но о
СІ
І00947| Цю сполуку одержували у відповідності з Сполука 238, етапами А-С, використовуючи як вихідний матеріал метил-2-(3-хлор-4-метоксифеніл)ацетат. 00948) Етап А: До розчину метил-2-(3-хлор-4-метоксифеніл)ацетату (2 г, 9,346 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додавали ІА (діізопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 8,1 мл, 12,15 ммоль) при - 780. Суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (822 мг, 10,28 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш повільно вливали у насичений МНеСІ та екстрагували етилацетатом (3Х30 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Мд95ЗО»54 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір'етилацетат - 0-30905), у результаті чого одержували метил-2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-3- оксобутаноат (500 мг) у вигляді жовтого масла. РХ-МС: т/2 257,1 (Ма-Н)». 00949) Етап В: Суспензію метил-2-(З-хлор-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (200 мг, 0,850 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (261 мг, 1,020 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) та АСОН (1 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у захисній атмосфері М». Розчин охолоджували до кімнатної температури, концентрували, підлужували насиченим розчином гідрокарбонату натрію до одержання рН, рівного 7, та фільтрували. Залишок на фільтрі очищали препаративною ТШХ (ДХМ:МеонН-20:1), у результаті чого одержували 6-(3-хлор-4-
Зо метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло!|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (50 мг) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іт/2 442,1 (МН) 7».
ІЇ00950|Єтап С: До розчину 6-(3З-хлор-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (50 мг, 0,113 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали краплями 1,0М ВВгз у ДХМ (З мл, З ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00951| "Н-ЯМР (ДМСО-дв) б : 11,94 (рт. 5., 1 Н), 10,24 (5, 1 Н), 7,40 - 7,47 (т, 4 Н), 7,38 (аю-7,25 Гу, 1 Н), 7,34 (й, 9У-5,10 Гу, 4 Н), 7,29 (й, 9У-1,88 Гц, 1 Н), 7,07 - 7,12 (т, 1 Н), 7,00 - 7,05 (т, 1 Н), 2,18 (5, З Н). РХ-МС: т/ 428,1 (МН) 7».
І00952| Сполука 240: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М шодо,
І
(в) но 00953) Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 4, використовуючи проміжну сполуку 1 як 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-он (сполука 212) на етапі А. 00954) До розчину 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6--4-метоксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 212, 50 мг, 0,118 ммоль) у ДХМ (1 мл) краплями додавали 1,0М
ВВіз у ДХМ (Змл, З ммоль) при 0 б. Суміш перемішували впродовж З год. при температурі навколишнього середовища. Реакцію гасили льодяною водою при -1090; та концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 00955) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,76 (а, 9-7,02 Гц, 2 Н), 7,30 - 7,52 (т, З Н), 7,09 (т, У-7,93 Гу, 2 Н), 6,82 (т, У-7,93 Гц, 2 Н), 5,83 (рг. 5., 1 Н), 2,21 (ру. 5., З Н), 2,18 (рг. 5., 2 Н), 2,03 (рг. 5.,2 Н), 1,67 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: т/2 398,0 (М.Н) 7. 00956) Сполука 241: 5-(амінометил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-гідрокси-феніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М шодо,
М
(в) но
Ї00957| Цю сполуку одержували у відповідності із загальною процедурою 4, використовуючи проміжну сполуку 1 як 5-(амінометил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (сполука 232) на етапі А. 00958) До розчину 5-(амінометил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (сполука 232, 85 мг, 0,2 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали краплями 1,0М ВВгз у ДХМ (3 мл, З ммоль). Суміш перемішували впродовж З год. при температурі навколишнього середовища, Реакцію гасили льодяною водою та концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
Ї00959| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,21 (5, 1 Н), 7,69 (а, 9У-6,72 Гц, 2 Н), 7,37 (а, 9-6,98 Гц, 2 Н), 7,31 (а, 9-6,72 Гц, 1 Н), 7,06 (т, У-8,06 Гц, 2 Н), 6,77 (т, 9У-8,33 Гц, 2 Н), 5,66 (бБг. 5., 1 Н), 3,68 (Бг. 5., З Н), 2,34 (Брг. 5., 2 Н), 2,09 (Бу. 5., 2 Н), 1,53 - 1,74 (т, 4 Н). РХ-МС: т/ 413,2 (МАН) х. 00960) Сполука 242 ноя; - лох 7 в
Я ща с що по Кжош павтши ки том т й щи дим Ме поразмн ; ї се Ома Я б
Кошти й ЕНмОоБт Те ж? о БТ ;нагрівання ню АсОНИиИ С
Ви тКЕ Оз етап В нем етап етап А 3 т 5 р ву гдуй ; рі
ЩІ ЖД ре вай ОК вояк ет ш- й й Я ух Оме етап Й тб 4 щ ей - ка н тур о 4 кути ре 5
Ї00961| Етап А: 3-(4-метоксифеніл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил
Фі 7 ОМе
МС
(в) 00962) До розчину 2-фенілацетонітрилу (1 г, 8,536 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додавали
ГІНМОЗ5 (2,0 М у ТГФ, 5,1 мл, 10,2 ммоль) при 0'С. Суміш перемішували при 0 С впродовж 30 хвил. та нагрівали до кімнатної температури впродовж 15 хвил. Додавали краплями 4- метоксибензоїлхлорид (1,75 г, 10,24 ммоль) при 0'С. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (З х 10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного М95О.4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували неочищений продукт (2,5 г) у вигляді жовтого масла. РХ-МС: пт/2 252,1 (МН) 7. 00963) Етап В: 3-(4-метоксифеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін (А й ОМе
НаЯМ- й ); нМ-М
І00964| Суспензію 3-(4-метоксифеніл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрилу (2 г, 8,761 ммоль) та гідрату гідразину (2,4 г, 43,804 ммоль) у ЕЮН (10 мл) та АСОН (2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у захисній атмосфері Мо. Розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували, підлужували розчином бікарбонату натрію до досягнення рН 7 та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір:етилацетат - 3:11), у результаті чого одержували 3-(4-метоксифеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін (700 мг) у вигляді білої твердої речовини.
І00965| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 11,76 - 11,92 (т, 1Н), 7,27 - 7,35 (т, 2Н), 7,15 - 7,24 (т, 5Н), 6,88 (а, 9У - 8,3 Гц, 2Н), 4,33 - 4,63 (т, 2Н), 3,74 (5, ЗН). РХ-МС: т/ 266,1 (МН) х. 00966) Єтап С. Сполука 243: 2-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-феніл-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ОО
М т во о
М о
І00967| Суспензію 3-(4-метоксифеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (250 мг, 0,942 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноату (458 мг, 1,885 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) та АСОН (2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у захисній атмосфері М2. Розчин охолоджували до кімнатної температури та концентрували, підлужували насиченим розчином
Зо гідрокарбонату натрію до досягнення рН 7 та фільтрували, у результаті чого одержували 2-(4- метоксифеніл)-5-метил-3-феніл-б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 00968) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 612,01 (5, 1 Н), 8,94 (й, 9-2,75 Гц, 1 Н), 8.40 (а, 9У-7,93 Гц, 1 Н), 8,08 (а, 9-8,54 Гц, 1 Н), 7,93 - 7,99 (т, 1 Н), 7,75 (аа, 9У-8,70, 1,68 Гу, 1 Н), 7,58 (ай, У-8,24, 427
Гц,1 Н), 7,41 - 7,51 (т, З Н), 7,34 - 7,40 (т, 4 Н), 6,90 (а, 9У-8,55 Гц, 2 Н), 3,76 (5, З Н), 2,25 (5, З
Н). РХ-МС: т/ 459,2 (МН) 7. 00969) Єтап р: Сполука 242: 2-(4-гідроксифеніл)-5-метил-3-феніл-б-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ща
М
-6еиИх
До з Ге) 00970) До розчину 2-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-феніл-6-(хінолін-6б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,225 ммоль) у ДХМ (1 мл) краплями додавали 1,0 М ВВіз у ДХМ (З мл, З ммоль). Цю суміш перемішували впродовж 2 год. при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш нейтралізували шляхом додавання насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І00971| "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 11,97 (г. 5., 1 Н), 9,63 (5, 1 Н), 8,93 (а, У-2,69 Гц, 1 Н), 8,39 (а, 109-752 Гц, 1 Н), 8,07 (й, 9-8,87 Гц, 1 Н), 7,95 (а, 9У-1,88 Гц, 1 Н), 7,75 (да, 9У-8,60, 1,88 Гц, 1 Н), 7,57 (а9,9-8,33, 4,30 Гу, 1 Н), 7,42 - 7,49 (т, 2 Н), 7,35 - 7,41 (т, З Н), 7,27 (т, У-8,60 Гц, 2 Н), 6,71 (т, У-8,60 Гц, 2 Н), 2,24 (5, З Н). РХ-МС: т/ 445,2 (МАН) х.
І00972| Сполука 244
Хей Ж т
І в | Не ин у дней ери ВЕГО ща ще нем я Ки зм р НН; ЛМФА вує ее се й 7 АсоНінато. із знор. дян, Х й в й
Зерртяй г. хол. ОЗ Й Т
Я етп а 5 етапів зм ДЕ а
З
00973) Етап А: (Е)-метил-3-(диметиламіно)-2-(хінолін-6-іллуакрилат м
М о
І00974|Розчин метил-2-(хінолін-б-іляацетату (3,0 г, 14,9 ммоль) та ОМЕОМА (диметилформаміду диметилацеталь) (4,0 мл) у ДМФА перемішували при 85 С впродовж 12 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розводили водою, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою Ма»25О4 та концентрували з одержанням неочищеного продукту (3,8 г), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
РХ-МС: т/ 257,3 (МН). 00975) Етап В: Сполука 244: 2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он н :
М - хе м-ді в, є Ї
І00976| Розчин 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,9 ммоль) та (Е)-метил-3- (диметиламіно)-2-(хінолін-6-іл)яакрилату (283,2 мг, 1,1 ммоль) у АСОН (3 мл) перемішували при 100 «С впродовж 2 год. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під
Зо вакуумом, додавали насичений МанНСОз (б мл) та фільтрували осад. Залишок на фільтрі промивали водою (2 мл) та Мен (2 мл), у результаті чого одержували 2,3-дифеніл-б-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
Ї00977| "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 5 : 12,69 (Бг. 5., 1Н), 8,91 (аа, У - 4,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 - 8,47 (т, 1Н), 8,32 (й, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 8,10 - 8,16 (т, 2Н), 8,03 - 8,10 (т, 1Н), 7,56 (да, -8,3, 4,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,54 (т, АН), 7,32 - 7,45 (т, 6Н). РХ-МС: т/з: 415,3 (МН). 00978) Сполука 245
ГУ о 9) них ТА Мк ; рн
ВХ. К-е -Е КЖОА З в Шк х з й Кк т
СОЇ І о ех нува ож Її й РУС првр и Пд ї Я -Ьик пани жав нн и о Н-- ТТН м В юс МОюоО щи ге теонтопу Ж щі ї " НТ ФОНД МРА 4 етап А з етап В НИ з етап щі й Є янй - К ЩІ они, ТИХ, Й ц Й Її щи й й нсч рак мех Ку вай, й ПІВАЕ-НЯХИ о шк 2 гбормамідин рере я кі У й м Ме М Пи ар ОД ОВ ЧИ В диди : І ВІ што ск. т и ТМ ДМФАНЯДСМХ, іо о м АННИ етап сти к хх ШИЯ 6 « 7 в етап Е 009791 Етап А: етил-2-(3-ціано-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноат і) еру (в) 009801 5-фтор-2-нітробензонітрил (5 г, 30 ммоль), етил-3З-оксобутаноат (7,8 г, 60 ммоль) та
КСО» (12,46 г, 90 ммоль) у ДМСО (50 мл) перемішували при 50"С впродовж 16 год. Суміш підкисляли соляною кислотою (1М) до рН-/ та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Органічний шар сушили та концентрували, у результаті чого одержували неочищену речовину, яку очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат - 3:1), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 (6,15 г, 77905 вихід). (009811 "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-аО) б : 8,33 (й, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,75 (й, У - 1,9 Гц, 1Н), 7,63 (да,
У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,84 (5, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 1,95 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 277,2 (МН).
І00982|Єтап В: 5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)-2- нітробензонітрил і
М я о
М і)
ОМ
Ї00983| Суміш проміжної сполуки 2 (З г, 11 ммоль), 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (2,7 г, 11 ммоль) та Т5ОН (200 мг, 1,1 ммоль) у толуолі (20 мл) перемішували при 120"С впродовж 4 год.
Суміш охолоджували до к.т. та фільтрували, у результаті чого одержували неочищену жовту тверду речовину, яку перекристалізовували з МеОН, у результаті чого одержували чисту
Проміжну сполуку З (2,5 г, 5195 вихід). (009841 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б : 8,45 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,14 - 8,30 (т, 1Н), 8,01 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,20 - 7,50 (т, ТОН), 2,28 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 448,1(МН)». 00985) Етап С: 2-аміно-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл/бензонітрил о
М еру
НьМ о 00986) Проміжну сполуку З (З г, 0,7 ммоль) та 1095 Ра/С (300 мг) у ДМФА (10 мл) та меон (50 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. у атмосфері Нг2. Суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір'єтилацетат-10:1-1:1), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 4 (1,8 г, 6495 вихід).
І00987| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 11,91 (5, 1Н), 7,38 - 7,52 (т, 5Н), 7,21 - 7,38 (т, 7Н), 6,85 (й, у - 8,9 Гц, 1Н), 6,16 (5, 2Н), 2,20 (5, ЗН). РХ-МС: п/:2 418,3 (МАН). 00988) Єтап 0: 2-аміно-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл)бензальдегід о 5 О-О ;
ММ
НьЬМ щі
І00989| Проміжну сполуку 4 (800 мг, 1,9 ммоль) у сухому ДХМ (10 мл) охолоджували до 0"С та додавали краплями ОІВАГ-Н (19 ммоль, 2М). Суміш нагрівали до к.т. впродовж 16 год.
Реакцію гасили метанолом (меон) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір'етилацетат-1:1), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 5 (150 мг, 1995 вихід). 009901 "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 11,90 (ру. 5., 1Н), 9,85 (5, 1Н), 7,38 - 7,51 (т, 6Н), 7,22. - 7,38 (т, 8Н), 6,84 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 2,23 (5, ЗН). РХ-МС: т/я 421,5 (МАН).
Ї00991|Єтап БЕ Сполука 245: 5-метил-2,3-дифеніл-б-(хіназолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о
М -еИх с о
І00992| Проміжну сполуку 5 (60 мг, 0,14 ммоль) та формамідин (126 мг, 2,86 ммоль) у ДМФА перемішували при 1607"С впродовж 2 год. Суміш концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 6. 009931) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 12,13 (ру. 5., 1Н), 9,66 (5, 1Н), 9,35 (5, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 8,08 (а,
У ж 12,1 Гу, 1Н), 7,95 - 8,05 (т, 1Н), 7,41 - 7,52 (т, 6Н), 7,34 - 7,41 (т, 5Н), 2,27 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 430,2 (М.Н).
І00994| Сполука 246: 6-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл)ухінолініл-2-карбонова кислота
Коо)
т о ноу й 7 Ін (ж - МК / рин н рей шт че ще те й пу У оч й Ме, ; Ат З я джен я ше сим. й й оно» Й Я кОоНЕЮНАОС но. Я. - й
А Ї хх МН о етап А о 4 2 00995) Етап А: 2-аміно-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б- ілудензальдегід (50 мг, 0,12 ммоль), 2-оксопропанову кислоту (52 мг, 0,6 ммоль) та КОН (23 мг, 0,6 ммоль) у ЕЮН (5 мл) перемішували при к.т. впродовж 16 год. Суміш підкисляли 1 М соляною кислотою до рнН-б та екстрагували дихлорметаном (10 мл х 3). Органічний шар сушили та концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт. 00996) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,12 (бБг. 5., 1Н), 8,58 (й, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 8,15 - 8,24 (т, 2Н), 8,09 (ру. 5., 1Н), 7,87 (0, у - 8,3 Гу, 1Н), 7,42 - 7,50 (т, 5Н), 7,33 - 7,42 (т, 6Н), 2,28 (5, ЗН). РХ-
МС: т/2 473,5 (МАН). 00997) Сполука 247 дичитьн т влопопуєи 5 5 000 ос ДМФА с та ІЙ нею Я ОК. що па ча и нин ли о о ни п В Я
Що 1 І етап А ня с етап С сов миша я
КУ з сові вай юю 3
Ж В: й 4 о а рук
Р бе М. ех Ин Ян ні рана юн ве и М НН НО дети етап 0 Й в й ї етап Е щи ї
КЗ яв 5 8 00998) Етап А: 2-(5-фтор-2-нітрофеніл)-1,3-діоксолан с о Е
ОМ
Ї00999| До розчину 5-фтор-2-нітробензальдегіду (5,0 г, 29,6 ммоль) у толуолі (150 мл) додавали етиленгліколь (2,75 г, 44,4 ммоль) та р-тТ5ОН (500 мг). Після додавання суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до КТ та розводили етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5054, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 (6,4 г) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступному етапі без додаткової обробки без подальшого очищення. РХ-
МС: т/2 214,6 (МАН). 001000) Етап В: метил-2-(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноат ) і о)
ОМ й 001001) До суміші проміжної сполуки 2 (5,4 г, 25,4 ммоль) у ДМФА (150 мл) додавали метил-
З-оксобутаноат (4,42 г, 38,0 ммоль, 1,5 екв.) та К»СОз (5,24 г, 38,0 ммоль, 1,5 екв.) при к.т. Після додавання суміш нагрівали до 552С впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до КТ та розводили етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг50О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/петролейний ефір -1/10), у результаті чого одержували цільовий продукт Проміжну сполуку З (4,23 г, 54 905 вихід). РХ-МС: т/2 309,9 (МАН) У.
І001002|Єтап С: 6-(3-(1,3-діоксолан-2-іл)-4-нітрофеніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М
А 79-О
І о Мом (в)
ОМ
001003) Суміш проміжної сполуки З (4,23 г, 13,7 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (3,22 г, 13,7 ммоль, 1,0 екв.) у СНІСООН (200 мл) перемішували при 110 "С впродовж ночі, а потім охолоджували до кімнатної температури. Осад збирали фільтруванням та промивали етилацетатом, у результаті чого одержували цільовий продукт Проміжну сполуку 4 (4,01 г, вихід 59905) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/ 494,9 (МаеН)». 001004) Етап 0: 2-аміно-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7-дигідро-піразоло|1,5-а|Іпіримідин- б-іл)бензальдегід
Н
М ще то ; і)
НМ
001005) До розчину проміжної сполуки 4 (1,0 г, 2,02 ммоль) у змішаному розчині МеОнН (50 мл)/ДХМ (5 мл)/НгО (5 мл) додавали Ра/сС (0,2 г) та НСООМН;5 (673 мг, 10,1 ммоль, 5,0 екв.) при к.т. у атмосфері М». Після додавання суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 5 (610 мг, 72905 вихід). РХ-МС: т/:2 420,9 (МАН). 001006) Етап Е: Сполука 247 6-(З-гідрокси-2-метилхінолін-б-іл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
Н
М я то ї 5 е);
М
Ї001007| До суміші проміжної сполуки 5 (150 мг, 0,36 ммоль) та 1-гідроксипропан-2-ону (52,9 мг, 0,71 ммоль, 2,0 екв.) у ЕЮН (5 мл) додавали КОН (40,1 мг, 0,71 ммоль, 2,0 екв.) при к.т.
Після додавання суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували зазначений у заголовку
Зо продукт. 001008) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,00 (5, 1Н), 10,32 (в, 1Н), 7,85 (й, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9 - 2,0 Гц, 1Нн), 7,50 - 7,39 (т, 7Н), 7,38 - 7,30 (т, 5Н), 2,56 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН). РХ-МС: п/з: 459,0 (МАН). 001009) Сполука 248 я, СД з шь і ит. 7 9 9 Н бр і ря їй ! «М лек вад | -и зе и РРОК пУтко ния тт,
ЕМЕЖО з І: й ду й гуркотг РМК, ря Уві СЯ и А я сам
МВт тво сти М й ик й Ї ій т етап В Кі а у ІЗ М
Що А М Її етап А Б чи о де В в о вал масююі ї 2 пе 4 З
ІоОт1О10|Єтап А: метил-3-((2-((4-метоксибензил)тіо)-4-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл/уфеніл)аміно)-3-оксопропаноат
М р че у З, о) вд мерос 001011) До суміші проміжної сполуки 1 (50 мг, 0,09 ммоль) та ОІРЕА (23,2 мг, 0,18 ммоль, 2,0 екв.) у ТГФ (5 мл) додавали метил-З-хлор-З-оксопропаноат (24,5 мг, 0,18 ммоль, 2,0 екв.).
Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 8 год. Суміш розділяли між етилацетатом та Н2гО. Органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували неочищену Проміжну сполуку 2 (50 мг), яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 645,1 (МА-Н)».
І001012|Єтап В: Сполука 248: 2-(6-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-б-іл)бензо|9|гіазол-2-іл)уацетат
М шед, їй
Х я о- 001013) Суміш проміжної сполуки 2 (50 мг, 0,08 ммоль) у ТФОК (3 мл) перемішували при 75"С впродовж З год. Суміш концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували цільовий продукт 3. (001014) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,01 (5, 1Н), 7,44 (т, 6Н), 7,34 (т, 5Н), 4,37 (5, 2Н), 3,71 (5,
ЗН), 2,20 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 507,0 (М.Н). 001015) Сполука 249
Гн ме БЕК. в Б їжу Кк 4 сей и ЩО асом ут ВК о | тає . нею ОЙ ї жу ки ем нн ше Не МьМНЕЯРАЛТЕФ рю ВСОНМООЧО4 год. и и етап 4 етапА ве тп В тут ій 2 он шт га вив дон ові мне я БСЕЯМеА ше я я ши го
М С З З Мч чи А пла т 5
Ї Ії ї клаАгТод, З 7 ї РестатвріуТОЮО ре вт и МЕ З є зал етап сюрч М ідтодіпюксанівада Й щі В . й етап Е я е
ОН, Кей всих Їж й яку дхМа р З вк етап Е ся а ве : 001016) Етап А: метил-4-(бензилокси)-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат
ОВп (Ф) о. о то 5 Ї001017| До розчину метил-2-(4-метоксифеніл)ацетату (3,0 г, 16,7 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали краплями І ВА (діїізопропіламід літію) (10 мл, 19,98 ммоль, 1,2 екв.) та ГМФТА (598 мг, 3,33 ммоль, 0,2 екв.) при -78"С. Після додавання суміш перемішували при -48"С впродовж 0,5 год. Потім суміш охолоджували до -78"С, повільно додавали 2-(бензилокси)ацетилхлорид (3,69 г, 17 ммоль) у сухому ТГФ (3 мл) та перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакцію гасили розчином МНАСІ, екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг50»., фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕоАс/петролейний ефір -1/4), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 (2,7 г, 4990 вихід). РХ-МС: пт/: 329,1 (МАН). 001018) Єтап В: 5-(бензилокси)метил)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразолої|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп Н
М
-6ИУ ;
Мод У (Ф,; то 001019) Суміш проміжної сполуки 2 (2,7 г, 8,23 ммоль) та сполуки 8 (1,3 г, 8,23 ммоль, 1,0 екв.) у СНІСООН (10 мл) перемішували при 100 "С впродовж З год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш концентрували при зниженому тиску та промивали метанолом (меон), у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку З (2,4 г, вихід 6790) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 437,9 (МАН).
І001020|ЕЄтап С: 5-(бензилокси)метил)-6-(4-метоксифеніл)-4-метил-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп
М т ;
Мед У - (о; о
001021) До суміші проміжної сполуки З (2,4 г, 5,49 ммоль, 1 екв.) та С520Оз (2,14 г, 6,59 ммоль, 1,2 екв.), у ДМФА (8 мл) додавали Меї! (774 мг, 5,49 ммоль, 1,0 екв.). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш вливали у воду (100 мл) та фільтрували. Залишок на фільтрі промивали метанолом (МеонН), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 4 (2,9 г) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/2 451,9 (МАН) У. 0010221 Етап р: 5-(бензилокси)метил)-3-бром-6-(4-метоксифеніл)-4-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп | Вг
І тет їй мм хи (в) то 001023) До суміші проміжної сполуки 4 (2,9 г, 6,6 ммоль, 1 екв.) у ДМФА (20 мл) додавали
БСІ (1,37 г, 7,94 ммоль, 1,2 екв.). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год.
Суміш вливали у воду (200 мл) та фільтрували, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 5 (3,1 г, вихід 9195) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 430,1 (МН). 001024) Етап Е: 5-(бензилокси)метил)-6-(4-метоксифеніл)-4-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп
М ще го ї - () о 001025) Суспензію проміжної сполуки 5 (1,5 г, 2,83 ммоль), фенілборонової кислоти (414 мг, 3,40 ммоль, 1,2 екв.), Ра:тв (368 мг, 0,57 ммоль, 0,2 екв.) та К»2СОз (982 мг, 7,1 ммоль, 2,5 екв.) у 1,4-діоксані (30 мл) та Н2О (1,5 мл) перемішували при 902С впродовж 5 год. у атмосфері М».
Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової рфлеш-хроматографії на силікагелі, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 6 (300 мг, 2095 вихід). РХ-МС: т/2 527,9 (МАН)
І001026б|Єтап .: Сполука 249: 5-(гідроксиметил)-6-(4-метоксифеніл)-4-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он он
М ще го
І
ММ
- о
І001027| До розчину проміжної сполуки 6 (150 мг, 0,28 ммоль) у сухому ДХМ (5 мл) додавали краплями ВСІЗ/ДХМ (5 мл, 1н., 2,0 екв.) при 0"С. Після додавання суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш нейтралізували, акуратно додаючи суміш льоду 3 водою, та екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О:, фільтрували та концентрували при
Зо зниженому тиску, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 7. (001028) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 7,42 - 7,50 (т, 5Н), 7,34 - 7,40 (т, 2Н), 7,22 - 7,32 (т, 5Н), 6,98 - 7,07 (т, 2Н), 5,63 (І, У - 4,68 Гу, 1Н), 4,34 (а, У - 4,68 Гц, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,44 (5, ЗН). РХ-МС: іт/2 438,0 (МАН). 001029) Сполука 250
-Я х хо жОороок що г - З і хо А «их МО гелразин їх ель М фото спюпелти т іш ще сен ГЕ
КУ НУ пн и АОБЕЮТ Я соби и о; Й КРС-кт. М нагр.із звороюоя. ! нем ку о , Ню-М 1 2 етап: З етап А той ш-я ш--ю, ря Ж оме ї З Є З
Ь я о «ОК Я п- лумнастиех в - пря 080 о й- И-Ж» 28 в и-ї 0-6 дес во ча Ві жк їх: г ЩО Мк етап В Сай й чий ня -М гОшк етап С зи в, зу о 001030) Етап А: 3-(4-нітрофеніл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил
Фі сут
Мо (0) 5 001031) До розчину 2-фенілацетонітрилу (585 мг, 5 ммоль) у ТГФ (30 мл) додавали п-Ви! і (2,5 моль/л, 2 мл, 1,0 екв.) при -782С. Після перемішування суміші при -782С впродовж 30 хвил. додавали краплями 4-нітробензоїл-хлорид (1,1 екв.). Суміш перемішували при -782С впродовж 15 хвил., а потім нагрівали до к.т. та перемішували впродовж З год. Суміш розводили етилацетатом (30 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О»4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 267,0 (МАН). 0010321 Етап В: 3-(4-нітрофеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін (А Ф МО»; нМ-М 001033) Суміш проміжної сполуки 2 (750 мг, 2,8 ммоль,1 екв.) та гідрату гідразину (2 екв.) у суміші ЕОН/АСОН (5/1,10 мл/2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год.
Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл"3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку З у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 281,1 (МаН)». 001034) Єтап С: Сполука 251: 5-метил-2-(4-нітрофеніл)-3-феніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М ит
Й 2 хх (9)
М
001035) Суміш проміжної сполуки З (95 мг, 0,34 ммоль, 1 екв.) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6-
іл)бутаноату 7 (1,5 екв.) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 «С впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (5 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МанНсСОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (5 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 4. (001036) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6) 6 : 12,19 (бБг. 5., 1Н), 8,94 (ай, у - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,40 (а, 9 - 7,8
Гц, 1Н), 8,21 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 8,08 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,97 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (аа, 9 - 8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (а, У - 8,8 Гц, 2Н), 7,58 (аа, У - 8,4, 4,4 Гц, 1Н), 7,46 - 7,54 (т, ЗН), 7,36 - 7,42 (т, 2Н), 2,26 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 474,0 (МАН). 001037) Єтап р: Сполука 250: 2-(4-амінофеніл)-5-метил-3-феніл-б-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще
М т-6еИх й | "М
М ГФ) 001038) До розчину проміжної сполуки 4 (35 мг, 0,07 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали насичений МНаАСІ (1 мл) та порошок цинку (96 мг, 1,5 ммоль, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 5 год. РХМС вказувала на завершення реакції. Суміш фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували дихлорметаном (5 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт - сполуку 5. (001039) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 5 : 8,82 - 8,94 (т, 1Н), 8,22 - 8,43 (т, ЗН), 8,00 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,89 (5, 1Н), 7,75 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,52 (да,9У - 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,47 (й, 9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,33, У -7,2 Гц, 2Н), 7,204, -7,2 Гц, 1Н), 7,15 (а, 9 - 8,2 Гц, 2Н), 6,49 (й, У - 8,2 Гц, 2Н), 2,19 (5, ЗН).
РХ-МС: т/ 444,9 (МАН). 001040) Сполука 252 й 8 май Кая ЗЕ Мао. де ес | в Ядпразнн шк ні боже мандмеАс бе манмевлне Й моя В ЕЮнінагрівання Ген. ач дея 1 етап А а о втай в в 5 й етзп С не ' ві оре чувн ї Я С НО вно карто г» зр й и шкй с ВМ РОЮДЕМ АК - 2 но Кан гОо й и г ованиКо отри чіят ка етап ЕЕ Ж щи: щи МК етап Е дит Х м я вл Ін й я 7 5 001041) Етап А: метил 1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-пірол-3-карбоксилат
МеО мем -
Зо І001042| До розчину метил-1Н-пірол-З-карбоксилату (2 г, 16,0 ммоль) у ТГФ (80 мл) додавали гідрид натрію (768 мг, вміст 60905, 19,2 ммоль, 1,2 екв.) при 02С. Після перемішування суміші при 02С впродовж 30 хвил. краплями додавали (2-(хлорметокси)етил)триметилсилан (4,0 г, 24 ммоль, 1,5 екв.). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш розводили етилацетатом (80 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О»4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт 2 у вигляді безбарвного масла. (2,1 г, 5195 вихід).
001043) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9) 6: 7,40 (1,9 -2,0 Гц, 1Н), 6,72 - 6,75 (т, 1Н), 6,62 (ад, У - 3,0, 1,6 Гу, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 3,82 (5, ЗН), 3,45 (ай, - 8,8, 7,8 Гц, 2Н), 0,86 - 0,93 (т, 2Н), -0,02 (5, 9Н). РХ-МС: іп/2 256,0 (МАН): 001044) Етап В: 3-оксо-2-феніл-3-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-пірол-3- іл)упропаннітрил
ЗЕМ
Мо М й 001045) До суміші проміжної сполуки 2 (2,1 г, 8,2 ммоль) та 2-фенілацетонітрилу (1,16 г, 9,9 ммоль, 1,2 екв.) у ТГФ (80 мл) краплями додавали МанМОЗз5 (2 моль/л у ТІ Ф, 4,9 мл, 1,2 екв.) при 02С. Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш розводили етилацетатом (80 мл) та нейтралізували насиченим МНаАСІ. Органічну фазу відділялли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт З у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2 г, 7195 вихід). (001046) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-О) 5 : 7,45 - 7,50 (т, ЗН), 7,35 - 7,42 (т, ЗН), 6,76 (аа, у - 3,0, 15. 2,2 Гу, 1Н), 6,66 (да, У - 3,0, 1,8 Гу, 1Н), 5,21 (5, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 3,40 - 3,47 (т, 2Н), 0,85 - 0,92 (т, 2Н), -0,03 (5, 9Н). РХ-МС: т/: 341,2 (МАН)
І001047| Етап С: 4-феніл-3-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-пірол-З3-іл)-1Н-піразол-5- амін «Є нм 0010481) Суміш проміжної сполуки З (2 г, 5,9 ммоль, 1 екв.) та гідрату гідразину (590 мг, 11,8 ммоль, 2 екв.) у ЕЮН/АсСОН (5/1, 40 мл/8 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (40 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МанНсСОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 4 у вигляді жовтої твердої речовини. (2 г, 9995 вихід) 001049) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-) 5 : 7,37 - 7,42 (т, АН), 7,28 - 7,31 (т, 1Н), 6,77 (І, У - 1,6
Гц, 1Н),6,72,9 - 2,4 Гц, 1Н), 6,20 (аа, У - 2,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 3,37 - 3,44 (т, 2Н), 0,83 -
Коо) 0,90 (т, 2Н), -0,05 - -0,01 (т, 9Н). РХ-МС: т/2 355,3 (МАН) 001050) Єтап 0: 5-метил-3-феніл-6-(хінолін-6-іл)-2-(1-(2-(триметилсиліл)-етокси)метил)-1 Н- пірол-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М "ВЕМ в - Мді --
Б Ге) 001051) Суміш проміжної сполуки 4 (500 мг, 1,4 ммоль, 1 екв.) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6- іл)бутаноату 9 (1,5 екв.) у АСОН (10 мл) перемішували при 100 «С впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (5 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (5 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (ДХМ/Метанол--10/1, силікагель, УФ), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 5 (550 мг, 7190 вихід). РХ-МС: т/2 548,4 (МАН) 0010521) Етап Е: 2-(1-(гідроксиметил)-1Н-пірол-3-іл)-2-метил-3-феніл-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|-піримідин-7(4Н)-он но
М А
М
5-4 й 4 | мм й (о); зм 001053) До розчину проміжної сполуки 5 (550 мг, 1,0 ммоль) у ДХМ (15 мл) додавали трифтороцтову кислоту (1,5 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 6, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. (450 мг). РХ-МС: т/ 448,2 (МАН): 001054) Етап Е: Сполука 252: 5-метил-3-феніл-2-(1Н-пірол-З-іл)-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М
- у тин - | Мові -йО о) зм 001055) До розчину проміжної сполуки 6 (450 мг, 1,0 ммоль) у ТГФ (15 мл) додавали вод. розчин Маон (6 моль/л, З мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., у результаті чого одержували цільовий продукт 7. 001056) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 10,78 (бг. 5., 1Н), 8,74 - 8,91 (т, 1Н), 8,32 (9, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,77 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,58 (9, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 7,49 (да, 9 - 8,2,4,4 ГЦ, 1Н), 7,34 (І, 9 - 7,4 Гу, 2Н), 7,14 - 7,24 (т, 1Н), 6,97 (Бг. 5., 1Н), 6,68 (бБрг. 5., 1Н), 6,24 (Бг. 5., 1Н), 2,16 (5, ЗН). РХ-МС: т/; 418,0 (Ма-Н)».
Ї001057| Сполука 253 а ть я а 9 СОМ ил - нм. щу Би що ще ве ет ря - т о тку Й їх наш дя й Ї нн п прийм м ви кн у й ке У иХ, А 00309, ек СесОхпМ ФАО год щі г З АсстИ ЦД Сгод с. в ин Косооі ЛА 4 етзл д 5 с етап В дія о 4 етап - БИ Рак -- ж й ОК гак ль. кім 7 рев,
СЕ де ета м РАВ. тео ий ше ХМ! Кан. вве не ат 5 й
Же й етап В Ал й етап Е ши я с й 8 Й в
ТОН нал в ті ттОоднвслкод І в «ОМ й оя-о.кнжнуню - Кн р ва пава ій я речо
М я о Нові Мн - т В 001058) Етап А: етил-2-(З-хлор-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноат
ОМ
2 в) сі о»
Ге) 001059) До суміші 2-хлор-4-фтор-1-нітробензолу (10,0 г, 57,1 ммоль) та С520Оз (22,3 г, 68,5 ммоль, 1,2 екв.) у ДМФА (100 мл) додавали етил-3З-оксобутаноат (7,42 г, 57,1 ммоль, 1,0 екв.).
Потім реакційну суміш перемішували при 60"С впродовж 5 год. Суміш розділяли між етилацетатом та НгО. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг50О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/петролейний ефір - 1/10), у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 2 (9,0 г, 5595 вихід). РХ-МС: т/2 285,9 (МАН). 001060) Етап В: 6-(3-хлор-4-нітрофеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло!|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)- он
М о
І
(в)
Ом 001061) Суміш проміжної сполуки 2 (7,6 г, 26,7 ммоль) та сполуки 9 (6,27 г, 26,7 ммоль, 1,0 екв.) у СНІСООН (30 мл) перемішували при 100 "С впродовж 5 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали метанолом (мМеон), у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку З (8,9 г, вихід 7390) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 456,9 (МАН). 001062) Етап С: 6-(3-(4-метоксибензил)тіо)-4-нітрофеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М йЙИмХх (в)
ОМ
001063) Суміш проміжної сполуки З (8,0 г, 17,5 ммоль), К»2СОз (6,1 г, 43,75 ммоль, 2,5 екв.) та (4-метоксифеніл)метантіолу (5,4 г, 35,08 ммоль, 1,0 екв.) у ДМФА (35 мл) перемішували при 1107С впродовж ночі. Суміш розділяли між етилацетатом та НгО. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 4 (8,2 г, 8195 вихід). РХ-МС: т/2 574,9 (МН). (001064) Етап 0: 6-(4-аміно-3-((4-метоксибензил)тіо)феніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о че у и
НьМ щі 001065) До проміжної сполуки 4 (1,0 г, 1,74 ммоль, 1 екв.) у метанолі (50 мл) та ТГФ (60 мл)
Зо додавали Ра/С (30 мг). Суміш перемішували при к.т. у атмосфері Но впродовж ночі. Суміш фільтрували через шар целіту, а фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 5 (700 мг, 74905 вихід). РХ-МС: пт/:2 544,9 (МАН). 001066) Етап Е: 2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-М-(2-(4-метоксибензил)тіо)-4-(5-метил-7-оксо- 2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)/феніл)ацетамід
М ед,
РМВ5 Й
М (в)
АЖ о Н 001067) До суміші 2-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)оцтової кислоти (452 мг, 2,20 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали оксалілхлорид (З мл) та каталітичну кількість ДМФА (1,0 краплю) при 0"С. Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 4 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у ДХМ (2 мл) та додавали до розчину проміжної сполуки 5 (300 мг, 0,55 ммоль) у ДХМ (5 мл) краплями при 0"С у атмосфері М». Суміш перемішували при кт. впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/петролейний ефір -1/5), у результаті чого одержували
Проміжну сполуку 6 (250 мг, 6295 вихід). РХ-МС: т/2 731,9 (МАН).
І001068|Єтап Є: 2-((6-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл/бензо|4|гіазол-2-іл)метил)ізоіндолін-1,3-діон
Н
М
А до ОЗ
Й
М М ді ще х
М (в) 001069) Суміш проміжної сполуки 6 (250 мг, 0,34 ммоль) у ТФОК (5 мл) перемішували при 75"С впродовж З год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали метанолом (МеонН), у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 7 (220 мг, 9490 вихід). РХ-МС: пт/: 593,9 (МАН).
І001070|Єтап о: Сполука 253: 6-(2-(амінометил)бензоїд|гіазол-б-іл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М
Хо о й есе х
НМ М о 001071) До суміші проміжної сполуки 7 (200 мг, 0,33 ммоль) у ЕЮН (8 мл) додавали М2На-
НгО (2 мл). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж З год. Суміш розділяли між етилацетатом та Нг2О. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг50О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 8. (0010721) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 6: 8,18 (5., 1Н), 8,01 (5., 1Н), 7,94 (а, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,36 - 7,52 (т, 7Н), 7,33 (т, 4Н), 4,26 (5, 2Н), 2,18 (5, ЗН). РХ-МС: тп/: 464,1 (МАН). 001073) Сполука 254 й їв
З ше ОМ. я,
ОМ. суто бавнувОю ОМ оди НО 0 Т ви ШИ та,
То - Вт БО Я---- ня тт дооптддою що О метанол вий ПІРЕАЇДМФАДОЮ й 7 неромнетанопіз « вп хол 2 етап В ій з етап оси ут ит МАО» ой, чит» РОСЬ пер итоя МІНА р (9; У зе М ше о натр Іззворхолп Б сей 0000 ТРАВУ Кт. а етап В 5 етап Е в етап Е з-к йо п ті рожнй я | БИ. кана мо ще м а рус в ан вк он ИН: НИ | Оз і. Ж щей г ААРОН; рання а ак хх Й
М нагр. із звор-кол й Її ЩІ п етап й й 7 8 001074) Етап А: метил-2-(4-фтор-3-нітрофеніл)ацетат
ОМ о. воші 001075) До розчину 2-(4-фтор-З-нітрофеніл)оцтової кислоти (4,5 г, 22,6 ммоль) у 50 мл метанолу додавали 1 мл концентрованої сірчаної кислоти при 09С. Потім отриману суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом до 10 мл та нейтралізували водним бікарбонатом натрію до рН 7. Отриману суміш екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та випарювали під вакуумом, у результаті чого одержували метил-2-(4-фтор-
З-нітрофеніл)ацетат (4,1 г, 8595 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступному етапі без подальшого очищення. 001076) "Н-ЯМР (Хлороформ -4) б : 8,02 (да, У-6,98 Гц, 2,15 Гц, 1 Н), 7,59 (аада, У-8,60 Гу, 4,03 Гц, 2,42 ГЦ, 1 Н), 7,21 - 7,38 (т, 1 Н), 3,75 (5, З Н), 3,71 (5, 2 Н). 192-ЯМР (Хлороформч-а) 6 -: 119,68 (5, 1 БЕ).
І001077| Етап В: метил-2-(4-(2-метокси-2-оксоетил)-2-нітрофеніл-аміно)ацетат
ОС ук (Ф) о.
І001078| Суміш метил-2-(4-фтор-З-нітрофеніл)ацетату (4,1 г, 19,2 ммоль), метил-2- аміноацетату гідрохлориду (2,67 г, 21,2 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіну (5,4 г, 42,2 ммоль) у
М,М-диметилформаміді (50 мл) нагрівали до 302С впродовж ночі. Суміш розводили сольовим розчином (100 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та випарювали під вакуумом, у результаті чого одержували метил-2-(4-(2-метокси-2-оксоетил)-2-нітрофеніл-аміно)ацетат (4,6 г, 8595 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували для наступних етапів без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 283,1 (МАН)». 0010791) Етап С: метил-2-(3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалін-6-іл)уацетат
Н пасе
М 6)
Н
0010801 У інертній атмосфері азоту суміш метил-2-(4-(2-метокси-2-оксоетил)-2-нітрофеніл- аміно)ацетату (4,6 г, 16,3 ммоль), Ра (мас./мас. 1095 на вугіллі, 1,73 г, 1,63 ммоль), форміату
Зо амонію (15,4 г, 245 ммоль) у етанолі (100 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували для видалення Ра та форміату амонію. Отриманий фільтрат випарювали досуха. Тверду речовину розчиняли у етилацетаті (100 мл) та промивали сольовим розчином. Потім органічну фазу випарювали досуха, у результаті чого одержували метил-2-(3-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалін-б-іл)яуацетат (1,6 г, 4595 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. (001081) "Н-'ЯМР (ДМСО-46) 5 10,22 (Б5, 1 Н), 6,65- 6,58 (т, З Н), 5,92 (ре, 1 Н), 3,69 (5,2 Н), 3,64 (5, З Н), 3,46 (5, 2 Н). РХ-МС: т/2 221,1 (МН). 0010821 Етап 0: метил-2-(3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-6-іл)луацетат
Н
ОС
Бе ГФ) 001083) Суміш метил-2-(3-оксо-1, 2, З, 4-тетрагідро-хіноксалін-б-іллацетату (3,4 г, 15,5 ммоль) та оксиду магнію (ІМ) (13,4 г, 155 ммоль) у хлороформі (200 мл) нагрівали до 5020 впродовж ночі. Суміш фільтрували, щоб видалити оксид магнію (ІМ). Отриманий фільтрат випарювали досуха, у результаті чого одержували метил-2-(3-оксо-3,4-дигідрохіноксалін-б- іл)уацетат (2,9 г, 8695 вихід) у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС: т/2 219,1 (МН). 001084) Етап Е: метил-2-(З-метоксихіноксалін-б6-іллуацетат шевша зм Гв)
І001085| Суміш 2-(3-оксо-3, 4-дигідрохіноксалін-б-іл)яацетату (0,8 г, 3,7 ммоль) у фосфорилтрихлориді (б мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш випарювали для видалення фосфорилтрихлориду. Неочищене масло нейтралізували метанолом при кімнатній температурі. Потім суміш випарювали досуха. Неочищену речовину очищали колонковою хроматографією (метанол: дихлорметан - 1: 20) на силікагелі, у результаті чого одержували метил-2-(3-метоксихіноксалін-б6-іллацетат (320 мг, 3890 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 233,1 (МАН). 001086) Етап Е: метил-2-(3-метоксихіноксалін-6б-іл)-3-оксобутаноат (в) о
М о
Ї001087| У інертній атмосфері азоту до суміші метил-2-(З-метоксихіноксалін-б-іл)уацетату (220 мг, 0,948 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) при -789С краплями додавали гексаметилдисиліламід літію (2н., 0,95 мл, 1,89 ммоль). Потім суміш перемішували при тій же температурі впродовж 1 год. Ацетилхлорид (89 мг, 1,14 ммоль) додавали у суміш при -7890.
Зо Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури. Реакцію гасили водним розчином хлориду амонію та випарювали досуха. Залишок очищали препаративною ТШХ (метанол: дихлорметан - 1: 20) на силікагелі, у результаті чого одержували метил-2-(З-метоксихіноксалін- б-іл)-3-оксобутаноат (160 мг, 6295 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 275,1 (МАН)». 001088) Єтап с: Сполука 254: 6-(З-метокси-хіноксалін-6б-іл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло!|1,
Б-а|-піримідин-7(4Н)-он о
М
БУ ГФ) 001089) Суміш метил-2-(3З-метоксихіноксалін-б-іл)у-3-оксобутаноату (223 мг, 0,814 ммоль),
З,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (191 мг, 0,814 ммоль) та оцтової кислоти (2 мл) у діоксані (8 мл) нагрівали до 1002С впродовж ночі. Суміш концентрували з одержанням 6-(З-метокси-хіноксалін- б-іл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5-а|-піримідин-7(4Н)-ону. 001090) "Н-ЯМР (ДМСО-авб) 6 : 12,07 (5, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,07 (а, У-8Гцу, 1Н), 7,84 (а, У-2Гц, 1Н), 7,64 (аа, У-вГц, 2Гц, 1Н), 7,43-7,50 (т, 5Н), 7,34-7,38 (т, 5Н), 4,08 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН). РХ-
МС: т/2 460,2 (МН).
001091) Сполука 255
НВ;
Вес по 20 бдих зн вн и
Ша в ВОМ ддий ма потом зрив СЛОН НВ, тод че» чі я со? ДМАВІДХМ довтачий сесОоДМФА Ж и б А щоб АСОнчапхвання пк Ж етап с сет; Ям етап А етап В етап В ть г я нам. сій юн 0вмяв, М і оф ЕЮНінагрівання чи ки 8 що В етап Е щі ї етап Е щі Е. 001092) Етап А: 5-фтор-2-нітро-(М,М)-ди-трет-бутил-карбоноанілін
Вос
М Е
Вос7 в
ОМ
001093) До розчину 5-фтор-2-нітроаніліну (5 г, 32 ммоль) у СНоСі» додавали М,М- диметилпіридин-4-амін (390 мг, 3,2 ммоль) та триетиламін (6,43 г, 64 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвил., а потім повільно додавали ди-трет-бутил дикарбонат (20 г, 96 ммоль) та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-10:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (8 г, 71905 вихід). (001094) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-9) б : 8,16 (да, у - 91, 5,4 Гц, 1Н), 7,16 - 7,24 (т, 1Н), 7,07 (ад, 9 - 8,3, 2,7 Гц, 1Н), 1,41 - 1,44 (т, 18Н). 001095) Етап В: метил-2-(З-ди-трет-бутилдикарбо-аміно-4-нітрофеніл|-3З-оксобутаноат (9)
Вос
М (6)
Вос7 Су т 6)
ОМ
(001096) До розчину 2-(З-ди-трет-бутилдикарбо-аміно-4-нітрофеніл|-3З-оксобутаноату (8 г, 22,4 ммоль) у ДМФА (20 мл) додавали карбонат цезію (7,3 г, 44,8 ммоль) та метил-3- оксобутаноат (2,6 г, 22,4 ммоль). Суміш нагрівали до 100 С впродовж 4 год. Суміш вливали у воду та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О54, фільтрували та концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-10:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (7 г, 6995 вихід).
Ї001097| Етап С: метил-2-(3-аміно-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноат в)
Су» (6)
ОМ
(001098) Розчин метил-2-((З-ди-трет-бутилдикарбо-аміно-4-нітрофеніл)|-З-оксобутаноату (2 г, 4,4 ммоль) у суміші НСИМеон (10 мл) перемішували впродовж 4 год. Реакційну суміш концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт метил-2-(3-аміно-4-нітрофеніл)-
Ко) З-оксобутаноат (1,1 г, 10095 вихід).
І001099|Єтап 0: 6-(З-аміно-4-нітрофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще 55У еру
ОМ о 001100) Розчин метил-2-(3-аміно-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноату (1,1 г, 4,3 ммоль), 3-феніл- 4-(піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (1,0 г, 4,3 ммоль) у АСОН (10 мл) нагрівали до 120 96 впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували. Залишок промивали етилацетатом, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(3-аміно-4-нітрофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (710 мг, 3895 вихід). 001101) "Н-ЯМР (ДМСО-ав6) 5 : 7,98 - 8,10 (т, ЗН), 7,66 (Бе. 5., 2Н), 7,43 - 7,52 (т, ЗН), 6,99 (а,
У ж 1,6 Гц, 1Нн), 6,60 (аа, 9 - 8,9, 1,9 Гу, 1Н), 3,07 - 3,21 (т, 4Н), 2,33 (5, ЗН), 1,71 (бБг. 5., 4Н), 1,51 - 1,63 (т, 2Н). РХ-МС : тп/:2 445,2 (МАН). 001102 Етап Е: 6-(3,4-діамінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще 55З-У еру
НньМ щі 001103) До розчину 6-(3З-аміно-4-нітрофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (710 мг, 1,6 ммоль) у МеОнН (20 мл) додавали Ра/с (71 мг) у атмосфері Н». Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(3,4-діамінофеніл)-5-метил-2- феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (500 мг, 7595 вихід). (001104) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 11,21 (бг. 5., 1Н), 8,05 - 8,17 (т, 2Н), 7,46 (1,9 - 7,4 Гц, 2Н), 7,35 - 7,42 (т, 1Н), 6,54 (а, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 6,43 (а, 7 - 1,9 Гу, 1Н), 6,29 (ай, У - 7,8, 1,9 Гц, 1Н), 4,49 (бБг. 5., 4Н), 3,07 (9,9 - 5,1 Гц, 4Н), 2,22 - 2,29 (т, ЗН), 1,66 (Буг. 5., 4Н), 1,51 - 1,61 (т, 2Н).
РХ-МС: т/я 415,2 (МН).
ІОО1105|Єтап б: Сполука 255: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-6-(хіноксалін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ще
М неті
У зм ГФ)
І00О1106|До розчину 6-(3,4-діамінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,24 ммоль) у ЕН (10 мл) додавали оксальальдегід (21 мг, 0,36 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали до 80 9Сб впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)-6-(хіноксалін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он.
Зо 001107) "НН-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-О) 6 : 8,86 - 8,93 (т, 2Н), 8,21 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 8,02 (Буг. 5., 1Н), 7,81 - 7,88 (т, 1Н), 7,54 (Брг. 5., 1Н), 7,47 (Буг. 5., ЗН), 3,06 (Буг. 5., АН), 2,44 (рі. 5.,
ЗН), 1,77 (Бг. 5., 2Н), 1,71 (бБг. 5., ЗН), 1,65 (бБг. 5., 2Н). РХ-МС: т/л 437,4 (МН). 0011081) Сполука 256
! ТЗ 000 вх Ме : ор мемнимесм діння Мео7 7 оМе НМ. ті ОМ МеОИНЮ МК. коту ОМ км п - Кт. одн Се уДМССунат. І А Мк а ДМОСК Не ока Го ' етапА ШЕ: етап В м 5 етап Й 4 їз КУ а во ї 7
А х й ко Шк З ря Фін шу че сетер тром в Й нини. й Й г, вх шо
ІОАЛІФ КЕ, АеОНи юн: нагріванн пи щи ач Лв дво кт. вдих це в че; нагенання пер х и чи М с, Нав х етап Е и сни: етвп Е етап 0 Й 8 й ї ря ш- неон Й Н ун Що : КО датовано у Т а:
НК. ото ни ВК т й нагр.із знор хол. Метт чи й ния 5 етап З и ее т ї 0011091) Етап А: 5-фтор-М-метил-2-нітроанілін
Щ 7 "Е
ОМ
001110) До розчину 2,4-дифтор-1-нітробензолу (10 г, 63 ммоль) у МеСМ додавали СНзМН» (63 мл, 1 ммоль/мл у Мен) при 0 20. Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год. Суміш фільтрували, у результаті чого одержували Проміжну сполуку 2 (10 г) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: п/з 170,2 (МН). 001111) Єтап В: диметил-2-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)малонат
ОХ .ОМе
НМ ОМе в)
І001112| До розчину проміжної сполуки 2 (5 г, 29,4 ммоль) у ДМСО (20 мл) додавали диметилмалонат (3,88 г, 29,4 ммоль) та карбонат цезію (19,2 г, 58,8 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 120 б впродовж 4 год. Потім реакційну суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг5О.:, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат - 2.1), у результаті чого одержували цільовий продукт (3,4 г). (001113) "Н-'ЯМР (ДМСО-а6) 6: 8,13 - 8,25 (т, 1Н), 8,07 (а, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 7,04 (а, у - 1,6 Гу, 1Н), 6,67 (аа, У - 8,9, 1,6 Гц, 1Н), 5,16 (5, 1Н),3,71 (5, 6Н) 2,92 - 2,98 (т, ЗН). РХ-МС: т/ 283,3 (МАН. 001114) Етап С: метил-2-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)ацетат
ОСТ
ОМ о 001115) До розчину диметил-2-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)малонату (3,4 г, 12 ммоль) у
ДМСО (20 мл) додавали насичений Масі (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 120 б впродовж
З год. Реакційну суміш потім вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг5О:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат - 271), у результаті чого одержували цільовий продукт (200 мг). (001116) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,19 (й, У - 4,3 Гц, 1Н), 8,02 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 6,87 - 6,96 (т, 1Н), 6,59 (аа, У - 8,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,76 (5, ЗН), 2,95 (й, У - 4,68 Гц, 4Н). РХ-МС: тп/2 225,1 (МЕН).
Зо 001117) Етап 0: метил-2-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноат і)
НМ ОМе
Ом о 001118) До розчину метил-2-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)ацетату (200 мг, 0,89 ммоль)) у
ТГФ (15 мл) повільно додавали І ВА (діїзопропіламід літію) (4,5 мл, 2 ммоль/мл у ТГФ) при -30 90. Потім повільно додавали ацетилхлорид (104 мг, 1,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -30 20 та давали дійти до кімнатної температури впродовж 1 год. Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг25О4, фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт (200 мг) у вигляді жовтої рідини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. 001119) Єтап Е: 5-метил-6-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он .О
М
АЙ
ОМ о 001120) Суміш метил-2-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноату (неочищеного, 200 мг) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (100 мг, 0,43 ммоль) у АСОН (10 мл) нагрівали до 120 20 впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад фільтрували, у результаті чого одержували цільовий продукт 5-метил-6-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (35 мг). РХ-МС: т/: 452,3 (МАН). 001121) Етап Е.: 6-(4-аміно-3-(метиламіно)феніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло!|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ща
М
АЛ
Мсуу
І001122|До розчину /5-метил-6-(3-(метиламіно)-4-нітрофеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (35 мг, 0,078 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали Ра/сС (5 мг) у атмосфері Н».
Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(4-аміно-3-(метиламіно)феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (10 мг) у формі твердої речовини. РХ-МС: т/2 422,2 (МАН. 001123) Єтап о: Сполука 256: 5-метил-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М м АЖ о
І
М Мк « ї
Зо 001124) Розчин 6-(4-аміно-3-(метиламіно)феніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (10 мг, 0,024 ммоль) у НСООН (5 мл) нагрівали до 120 20 впродовж 1 год.
Реакційну суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 5- метил-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001125) "Н-ЯМР (МЕТАНОЛ-аз) 6 : 8,21 (5, 1Н), 7,77 (8, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,27 -
7,57 (т, 11Н), 3,95 (5, ЗН), 2,28 (5, ЗН). РХ-МС: тп/: 432,0 (МАН). 001126) Сполука 257 та Сполука 258
Її а ча, «з ни у -м й кос я НО - іх ЖК, в Шик ту бе ваш -ЕМ8 мк ве ші нн ни нс вол о кед РМВ. дуєяй о й пада Рмв о - 5 АоОНінагрівання й етап з -ізп Б з етап
У У ра
М Що ї й о Щ ЩО
ЩЕ: ту й ЩО вх й ук в у гі ви ду: ие» | кеш ие
І щК Я ки еле Он МЬМ. си жк й коСоіацетон се М от Ж жи, й пи й етап, пня | етап Е своя 5 4 5 в се, 27 яма 5 м шкі : чу
Ся у із терм ГІВ: й тя вет, М ни кі ЙИМХ, Виза го тес з Й
З й Е рах І І ! Й рано го етапЕ руту ія етап АЖ ичитн й чі з ще - х ж ме Ге т і з
І001127| Етап А: метил-2-(4-((4-метоксибензил)окси)-З3-нітрофеніл)ацетат
О2М ОМе
РМВ.. в (е); 001128) Суміш метил-2-(4-гідрокси-3-нітрофеніл)ацетату (5 г, 0,024моль), КгСОз (6,5 г, 0,048 моль) та 1-(хлорметил)-4-метоксибензолу (5,6 г 0,036 моль) нагрівали до 6020 впродовж 4 год.
Реакційну суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного
Ма?5О»., фільтрували, концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат - 3:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (2 г, 5390 вихід). РХ-МС: т/2 332,2 (М.Н). 001129) Етап В: метил-2-(4-((4-метоксибензил)окси)-3-нітрофеніл)-3-оксобутаноат хе); зр
РМВ. і) о
Ї001130| До розчину метил-2-(4-(4-метоксибензил)окси)-З-нітрофеніл)ацетату (2 г, 6,0 ммоль) у ТГФ (50 мл) повільно додавали І бА (дііїзопропіламід літію) (З мл, 2 ммоль/мл у ТГФ) при -30 9бб. Потім повільно додавали ацетилхлорид (702 мг, 9,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -30 С та давали їй дійти до кімнатної температури впродовж 1 год. Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг50О», фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт (1,5 г) у вигляді жовтої рідини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
І0О1131|Єтап С: 6-(4-гідрокси-З-нітрофеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
.О
М
ЙеИимх судо і)
Іще) 0011321) Розчин метил-2-(4-((4-метоксибензил)окси)-З3-нітрофеніл)-3-оксобутаноату (неочищеного, 1,5 г) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (1 г, 4,25 ммоль) у АСОН (10 мл) нагрівали до 120 «б впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури.
Осад фільтрували, у результаті чого одержували цільовий продукт - 6-(4-гідрокси-З-нітрофеніл)-
Б-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (600 мг, 3295 вихід). РХ-МС: т/7 439,3 (МАН.
І001133|Єтап 0: 6-(З-аміно-4-гідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
М йОеИх «сур (в) но (001134) До розчину 6-(4-гідрокси-3-нітрофеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло!|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (600 мг, 1,37 ммоль) у МеОнН (50 мл) додавали Ра/С (60 мг) у атмосфері
Нг. Реакційну суміш перемішували впродовж 4 год. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт - 6-(3-аміно-4-гідроксифеніл)-5- метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (450 мг, 8095 вихід). 001135) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 5 : 11,96 (5, 1Н), 10,84 (Бг. 5., 1Н), 9,88 (Бг. 5., 2Н), 7,37 - 7,51 (т,
БН), 7,24 - 7,37 (т, 6Н), 7,19 (да, 9 - 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,11 (а, У - 8,3 Гц, 1Н), 2,20 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 409,2 (М.Н) ». 001136) Єтап Е: 2-хлор-М-(2-гідрокси-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-іл)/феніл)ацетамід
М й і АЖЛО-О с--но о
І001137| Суміш 6-(3-аміно-4-гідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (450 мг, 1,1 ммоль), 2-хлорацетилхлориду (136 мг, 1,2 ммоль) та Кг2СОз (455 мг, 3,3 ммоль) у ацетоні (50 мл) нагрівали до 80 «б впродовж ночі. Реакційну суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Ма»5О:, фільтрували та концентрували. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом, у результаті чого одержували цільовий продукт 2-хлор-М-(2-гідрокси-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл/уфеніл)лацетамід (250 мг, 4795 вихід). РХ-МС: т/2 485,2 (МАН).
Зо І001138|Єтап Е: Сполука 257: 6-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-б-іл)-2Н-бензо|811И1,4оксазин-3(4Н)-он ще
А О-О (в) в)
0011391) Суміш 2-хлор-М-(2-гідрокси-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-іл/уфеніл)ацетаміду (250 мг, 0,52 ммоль) та С52СОз (258 мг, 1,04 ммоль) у ацетоні (40 мл) нагрівали до 100 б впродовж ночі. Реакційну суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг5О.:, фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)-2Н-бензо|б111,оксазин-З3(4Н)-он. 001140) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6) 6 : 11,93 (5, 1Н), 10,79 (5, 1Н), 7,38 - 7,56 (т, 5Н), 7,24 - 7,38 (т,
АН), 7,01 (а, 9 - 8,9 Гц, 1Н), 6,81 - 6,92 (т, 2Н), 4,63 (5, 2Н), 2,18 (5, ЗН). РХ-МС: т/; 449,0 (МАН.
І001141|Єтап б: Сполука 258: 6-(3,4-дигідро-2Н-бензо|б5|/1,оксазин-6б-іл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он .О
А СО-О яос (о; (е) 0011421 До розчину 6-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)- 2Н-бензої|б111,4оксазин-3(4Н)-ону (110 мг, 0,25 ммоль) у ТГФф (20 мл) додавали ВНз.ТГФ (1 мл, 1 ммоль/мл). Реакційну суміш нагрівали до 80 Сб впродовж 4 год. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Обережно додавали Меон (10 мл), а потім реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвил. Суміш концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт. 001143) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6 : 11,82 (Бг. 5., 1Н), 7,39 - 7,51 (т, 5Н), 7,33 (г. 5., 5Н), 6,68 (й, у - 7,9 Гц, 1Н), 6,50 (5, 1Н), 6,38 (й, 9 - 8,2 Гц, 1Н), 5,80 (Бг. 5., 1Н), 4,16 (Бг. 5., 2Н), 3,31 (Бг. 5., 2Н), 2,17 (5, ЗН). РХ-МС: т/л 435,0 (Ман). 001144) Сполука 259 о о оме о М А ж о чна РМВС я нти т Ме -е Й
С яма руту Ком ол кобозмесм вмер о на Ї рі 5 . з НАМ, - КТ РМНО- ша ! еп етпт В 3
НМ йеа с й пжвї ! мати но щі і -- ТФОЮДХМ І и
АСОНІнагрівання полки Я етап В ел КІ етап ще я й о ду о 4 4 001145) Етап А: метил-2-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)ацетат по єРМвО щі 001146) До розчину метил-2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)ацетату (1 г, 5,1 ммоль) у СНЗСМ (50 мл) додавали К2СОз (1,4 г, 10,2 ммоль) та РМВСІ (795 мг, 5,1 ммоль). Потім суміш нагрівали
Зо до 80 С впродовж 2 год. Реакційну суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Ма»5Ої, фільтрували та концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-2:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (900 мг, 5695 вихід). РХ-
МС: т/2 317,3 (МАН) ». 001147) Етап В: метил-2-(3З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)-3-оксобутаноат
(в)
РМВО о 001148) До розчину метил-2-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)ацетату (900 мг, 2,85 ммоль) у ТГФ (15 мл) повільно додавали І ВА (діїзопропіламід літію) (4,5 мл, 2 ммоль/мл у
ТГФ) при -30 20. Потім повільно додавали ацетилхлорид (266 мг, 1,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -30 2 та доводили до кімнатної температури впродовж 1 год. Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного
Ма?5О», фільтрували та концентрували , у результаті чого одержували неочищений продукт (700 мг) у вигляді жовтої рідини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. 001149) Етап С: 6-(З-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он .О
М ру
РМВО щі 001150) Розчин метил-2-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)-3-оксобутаноату (неочищеного, 400 мг) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,86 ммоль) у АСОН (10 мл) нагрівали до 120 «б впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури.
Осад фільтрували, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(3-метокси-4-((4- метоксибензил)окси)феніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|(1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (120 мг, 2695 вихід). РХ-МС: п/з: 544,2 (МАН). 001151) Єтап р: Сполука 259: 6-(4-гідрокси-3З-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М
-ИЬИУх кро но о 001152) До розчину 6-(3-метокси-4-((4-метоксибензил)окси)феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (120 мг, 0,22 ммоль) у МеОнН (10 мл) додавали 4н. розчин НеСі/діоксан (10 мл). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 год. Після поглинання вихідного матеріалу суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001153) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,85 (5, 1Н), 9,04 (5, 1Н), 7,37 - 7,52 (т, 6Н), 7,27 - 7,37 (т, 6Н), 6,79 - 6,90 (т, 2Н), 6,72 (аа, У - 8,1, 1,9 Гц, 1Н), 2,19 (5, ЗН). РХ-МС: п/з: 4241 (МН) ». 001154) Сполука 260 5: Сполука 261
Зо пер щи є й ос
ТЯ її де КМ Я Ге Тер
НО. стати в хи В 7 Один й ля, с би рем вн а КСОДМФАЖНОС бо мунев ЕОАТЕВАЛЕС ЩІ зал ї 1 етап А з етап В 3 в ще рише»
М г й й У ї з
Но - 7 р; о Ще ні ще йе й Ялту ка Й Я ше вки ие, я паї й мч М
ІНК-АКЕ що о щі к. У й вва ДдкМ КО. р сив. щі 5 й
АсОнінагівання ЛО я а етап 0 Ї й о із звор.хол. Я тд ная Б етап Є З ен, фізічюзат3е
Ег: СНАЄНЬОН, АВІЗЮЮВОВВ 001155) Етап А: етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)ацетат 9773 су С в) то
І001156| Суміш етил-2-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)ацетату (4,3 г, 20,5 ммоль), (2- брометокси)метил)бензолу (7,88 г, 36,8 ммоль), карбонату калію (5,66 г, 41 ммоль) у М,М- диметилформаміді (50 мл) нагрівали до 80 С впродовж 18 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, вливали у воду (100 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та овипарювали досуха. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (етилацетат: петролейний ефір - 1:5), у результаті чого одержували етил-2-(3-(2- (бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)ацетат (3,8 г, 5495 вихід) у вигляді безбарвного масла. 001157) Етап В: етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат в) 97 іо) то
І001158| До суміші етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)ацетату (690 мг, 2 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали діїзопропіламід літію (2 н., 1 мл, 2 ммоль) при - 7890 у атмосфері азоту. Суміш перемішували при тій же температурі впродовж 1 год. У суміш повільно додавали ацетилхлорид (156 мг, 2 ммоль) при -78260. Після додавання суміш перемішували при -782С впродовж 1 год. та повільно нагрівали до кімнатної температури впродовж ночі. Суміш нейтралізували, додаючи водний розчин хлориду амонію до рН 6-7 та екстрагували етилацетатом (20 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та випарювали досуха.
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат: петролейний ефір - 1:5), у результаті чого одержували етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4- метоксифеніл)-3-оксобутаноат (280 мг, 38 95 вихід) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС: т/: 387,2 (МАН). 001159) Єтап с. 6-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М
(в) 2-4
А ЛО-У "М (в) то
001160) Суміш етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (280 мг, 0,725 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (170 мг, 0,725 ммоль) у оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш випарювали для видалення оцтової кислоти. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол: дихлорметан - 1:20), у результаті чого одержували 6-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифеніл-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (120 мг, З09о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 558,2 (МН).
ІО01161|Єтап 0: Сполука 260 й Сполука 261: 6-(3,4-дигідроксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он .О
М й сокро (в) но (0011621 6-(4-гідрокси-3-(2-гідроксиетокси)феніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще
М р о.
Но "М в) но 001163) Суміш 6-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифеніл- піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (200 мг, 0,359 ммоль) та триброміду брому (1М у ДХМ, 2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Реакцію гасили метанолом при 0 90.
Суміш випарювали досуха, у результаті чого одержували 6-(3,4-дигідроксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он та 6-(4-гідрокси-3-(2-гідроксиетокси)феніл)-5-метил- 2,3-дифеніл-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 001164) 6-(3,4-дигідроксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (сполука 260) (001165) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 5 : 11,82 (5, 1 Н), 7,37 - 7,52 (т, 5 Н), 7,20 - 7,37 (т, 5 Н), 6,78 (й, 3-8,06 Гц, 1 Н), 6,66 - 6,73 (т, 1 Н), 6,55 (а, 9У-7,79 Гц, 1 Н), 2,17 (5, 3 Н). РХ-МС: т/л 410,1 (МАН). 001166) 6-(4-гідрокси-3-(2-гідроксиетокси)феніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он (сполука 261) 001167) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 5 : 11,85 (5, 1 Н), 8,82 (5, 1 Н), 7,38 - 7,58 (т, 5 Н), 7,24 - 7,38 (т, 5 Н), 6,81 - 6,92 (т, 2 Н), 6,73 (да, 9У-8,06, 1,88 Гц, 1 Н), 4,91 (1, 9-6,04 Гц, 1 Н), 3,97 (І, 9У-4,97 Гу, 2 Н), 3,74 (4, У9-5,46 Гц, 2 Н), 2,06 - 2,22 (т, З Н). РХ-МС: т/; 454,2 (МН).
Зо 001168) Сполука 262 г 5 ! У : і см БЕМ ЩО. й 7 шу. Панно ж Я ж РА БУК у хай ее ОБСКМ. - Клей, КУ, м ах АсОН!нагр. ї щі ах 2 Мама М. де до етап ЇХ Кк. у у: нм. Є Я із звор-хоя. т Кк -2 етан В в к 1-0 В" Я Кк кн го о о 1 етзл й ? з 4 во - пе
Гтон г го
В: ЗЕМ в стукіт тксн во Сщ я ку ОМ. Й, пк ТадЕптЕ ще ЖК І) пк
КОВО спор М етап Е чи чи и доксанунагр. із Ні Т її ОО зворлхоп о Ши вали етзп З є
001169) Етап А: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ще
М ше (в) 001170) Суміш 3-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (8,43 г, 34,8 ммоль) та метил-
З-оксобутаноату (9 г, 69,2 ммоль) у оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію фільтрували. Отриману тверду речовину промивали водою та холодним метанол, у результаті чого одержували 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (7,9 г, 7495 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/: 309,2 (МАН). 001171) Єтап В: Б-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-(2-(триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он звис
М
75 йо () 001172 До суміші 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (5,5 г, 17,9 ммоль) у М,М-диметилформаміді (50 мл) повільно додавали гідрид натрію (1,4 г, 35,8 ммоль) при 0 С. Після додавання суміш перемішували при 09С впродовж 1 год. Додавали (2- (хлорметокси)етил)утриметилсилан (3,6 г, 21,7 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш нейтралізували сольовим розчином та екстрагували етилацетатом (50 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол:ідихлорметан - 1:20), у результаті чого одержували 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-(2-«триметилсиліл)етокси)- метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (2,5 г, 3595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: т/; 439,2 (МАН) У. 001173) Єтап С: б-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-(2-(триметил- силіл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ий
М
ОО зх в) (001174) До суміші 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-«триметилсиліл)-етокси)- метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (1,2 г, 2,74 ммоль) та триєтиламіну (0,32 г, 3,16 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при кімнатній температурі додавали М-бромсукцинімід (0,58 г,
Зо 3,47 ммоль) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол:ідихлорметан - 1:20), у результаті чого одержували б-бром-5-метил-2-феніл-3- (піперидин-1-іл)-4-(2-«(триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (1,3 г, 80
Фо вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 519,2, 517,2 (МН). 001175) Єтап р: 6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси) метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он жи
І
-еИмх й со но о 001176) До розчину 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-(триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,194 ммоль) та 4- гідроксифенілборонової кислоти (41 мг, 0,293 ммоль) у суміші діоксан/Нго (5 мл/1 мл) додавали комплекс 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (І) дихлорид з дихлорметаном (28 мг, 0,0344 ммоль) та карбонат натрію (42 мг, 0,396 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали із зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол: дихлорметан - 1/20), у результаті чого одержували 6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2- феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (60 мг, 5995 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 531,3 (МАН).
ІЇ001177|Єтап Е: Сполука 262: 6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н ФО,
І тех /Й со (в) но 001178) Суміш 6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (60 мг, 0,113 ммоль) у
СЕЗСООН (2 мл) нагрівали до 60 С впродовж З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом для видалення розчиннику. Отриманий залишок промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Отриману суспензію фільтрували, у результаті чого одержували 6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001179) "Н-ЯМР (Метанол-ая) б : 8,07 (а, 9-6,72 Гц, 2 Н), 7,45 (а, 9-7,52 Гц, З Н), 7,16 (й, 98,33 Гу, 2 Н), 6,88 (й, У-8,33 Гц, 2 Н), 3,06 - 3,16 (т, 4 Н), 2,34 (5, З Н), 1,75-1,73 (т, 4 Н), 1,63- 1,62 (т, 2 Н). РХ-МС: п/з: 401,2 (МАН). 001180) Сполука 263 з с ! ее ща ци в
ММ їеСсОво ло Сула В Тн М
Зв Мманмралтте Море ІвиОКлМе т. Й шо і о- 7 етдп а я етап в ЩІ й г п Я ун
Я з Труриях й 4
І001181|Єтап А: 2,2,2-трифтор-М-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-
Зо іл)ацетамід
ЗЕМ
СХ х ков
І001182| До розчину 1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-аміну (З г, 14 ммоль) у ТГФ (50 мл) повільно додавали Манмо5 (14 мл, ммоль/мл) при -78 б. Після додавання суміш перемішували при -78 «Сб впродовж 30 хвил., а потім давали нагрітися до -30 «С впродовж 30 хвил. Повільно додавали ангідрид трифтороцтової кислоти (2 г, 21 ммоль) та перемішували суміш при -30 «б впродовж 20 хвил. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури впродовж ночі. Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Маг25О04 та концентрували досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-1:1), у результаті чого одержували цільовий продукт 2,2,2- трифтор-М-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)ацетамід (2 г, 4695 вихід). 001183) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,14 (в, 1Н), 8,76 (в, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 3,63 - 3,71 (т, 2Н), 3,51 - 3,61 (т, 2Н), 0,80 - 0,98 (т, 9Н). РХ-МС: т/: 311,2 (МАН)».
І001184|Єтап В: Сполука 263: 2,2,2-трифтор-М-((7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)уметил)ацетамід
Е в о Мн Н 5
М я о /Й
М Ге) 001185) До розчину 2,2,2-трифтор-М-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-
З-іл)лацетаміду (200 мг, 0,65 ммоль) у ММР (М-метилпіролідон) (10 мл) додавали 1-ВиО0К (1 мл, 1 ммоль/мл у ТГФ). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил., а потім додавали 5- (хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (100 мг, 0,22 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Ма»5О»:, фільтрували та концентрували з одержанням цільового продукту 2,2,2-трифтор-М-((7-оксо-2,3-дифеніл-6- (хінолін-б-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)уметил)ацетаміду. (001186) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,23 (5, 1Н), 9,65 (Брг. 5., 1Н), 8,95 (бБг. 5., 1Н), 8,35 (а, У - 8,1
Гц, 1Н), 8,06 (а, У - 8,3 Гу, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,71 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,58 (аа, у - 7,9, 4,2 Гц, 2Н), 7,46 (ру. 5., 4Н), 7,19 - 7,42 (т, 6Н), 4,32 (Бг. 5., 2Н). РХ-МС: т/72 540,0 (МН). 001187) Сполука 264
Мо пи НЯНЯ ше Збевноуоі
Майя ОО ЩО я-к спемеуНнсОоСН й й: рух сти Й етаноплжує ска иВаЙ М час р у й зда етап А Зелхай оо етап В вав и . з З 001188) Єтап А: М-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-5-ілуметил)гідразинкарбоксімідамід ню ФВ
МН Н
М -6И
ОСО- мм - ів) 001189) Суміш 5-(амінометил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (сполука 222, 200 мг, 0,47 ммоль) та метилгідразин-карбімідотіоату (100 мг, 0,94 ммоль) у ЕН (20 мл) у запаяній пробірці нагрівали до 120 20 впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували досуха. Отриману тверду речовину промивали етилацетатом, у результаті чого одержували цільовий продукт (170 мг, 7595 вихід);
001190) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 8,62 (Брг. 5., 1Н), 7,49 - 7,58 (т, 4Н), 7,91 - 7,42 (т, АН), 7,17 - 7,30 (т, 4Н), 7,04 - 7,14 (т, 1Н), 6,96 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 4,72 (Бг. 5., 2Н), 4,07 (рг. 5., 2Н), 3,80 (5,
ЗН). РХ-МС: іп/:2 480,2 (МАН).
І001191|Єтап В: Сполука 264: 5-((1Н-1,2,4-триазол-3-іл)аміно)метил)-6-(4-метоксифеніл)- 2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он г о
ХК Фі
М
МН Н
М шодо, й мм - ів) 0011921) Розчин М-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-ілуметил)гідразинкарбоксімідаміду (170 мг, 0,355 ммоль) у НСООН (5 мл) та триметоксиметану (5 мл) нагрівали до 150 «С впродовж 4 год. Після охолодження реакційної суміші, суміш концентрували досуха. Залишок суспендували у ДМСО (10 мл) та перемішували впродовж 30 хвил. при 5 С, у результаті чого одержували цільовий продукт 5-((1Н-1,2,4- триазол-3-іл)аміно)метил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 001193) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 8,44 (5, 1Н), 7,28 - 7,49 (т, 11), 7,11 - 7,24 (т,9У - 8,6 Гц, 2Н), 6,87 - 7,04 (т, У - 8,6 Гц, 2Н), 4,90 (5, 2Н), 3,74 - 3,86 (т, ЗН). РХ-МС: п/з: 490,0 (МАН). 001194) Сполука 265 4 т й ій поит й я Ї ; НК вм -о не и «ОМ» т
ВО нях ПИВ, зн Н 7 т о М рн
М - й - - - ЛШЩН-Ш-Ш бу Ж-Ш6Й6Ш02Ш22Ш5ШШ0ШШ2Ш20200 ям, й Куезе і ШИ доОНИЕО ВМ як Аернняхо й 5»
А Гей й, ас ШІ 4 етап НЕ КК етап: й й й ій І 2 Б з 001195) Етап А: 4-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1Н-піразол-5-амін
Е
У
НОМ ре
НМ о, 001196) Розчин 3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (1 г, 6,3 ммоль) та 4,4-дифторциклогексанону (844 мг, 6,3 ммоль) у АСОН (10 мл) нагрівали до 80 С впродовж З год. Реакційну суміш концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. 001197) Етап В: Сполука 265: 3-(4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-іл)-5--метил-2-феніл-6-(хінолін- б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Е
У
Н
М
Шедо, й ху (в)
М
Ї001198)| Суміш метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл/бутаноату (200 мг, 0,82 ммоль) та 4-(4,4- дифторциклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (100 мг, неочищеного) уАСсОН (10 мл)
нагрівали до 1202 впродовж 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, у результаті чого одержували цільовий продукт. 001199) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6) 6 : 11,86 (5, 1Н), 8,95 (ай, У - 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,40 (а, У - 7,3 Гц, 1Н), 8,08 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,96 (й, 9 - 1,9 Гц, 1Н), 7,67 - 7,81 (т, ЗН), 7,58 (49,9 - 8,3, 43 Гу, 1Н), 7,38 - 7,52 (т, ЗН), 5,78 (Бг. 5., 1Н), 2,78 (І, У - 15,0 Гц, 2Н), 2,37 (Бг. 5., 2Н), 2,31 (5, ЗН), 2,11 - 2,23 (т, 2Н). РХ-МС: т/; 469,8 (МН). 001200) Сполука 266 дек т ад ; ть г вок "м й й Ше ЗЕМ Ке - | М ще зи Ми Є чи М шо иу ВОМ НОМетаноласт. М шк р шк иНК ато 00 РЕСІКОропИМчаю пи ші хеннй жуЖОНЦ НОВ чн ві дюксвн інно М й нагріязворохоя МО: о ц М о етап д но 4 етап й : ває г 5 001201) Єтап А: трет-бутил 4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)-1 Н-піразол-1- карбоксилат зи
М
М- -о й
М о
Вос 0012021 Суспензію 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-(2-(«триметил- силіл)уетокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 305, 200 мг, 0,39 ммоль) та трет-бутил 4-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-карбоксилату (341 мг, 1,16 ммоль), Расіз(аррю) (28 мг, 0,04 ммоль) та МагСОз (82 мг, 0,78 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (10 мл/1 мл) перемішували та нагрівали до 85 0 впродовж 16 год. у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували.
Темний фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією, використовуючи для елюювання петролейний ефір/етилацетат (4/1), з одержанням цільового продукту (40 мг, 1895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: Іт/2 605,3 (М.Н). 001203) Єтап В: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-6-(1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще
М
М.
НМ о 001204) Суміш трет-бутил 4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)-1 Н-піразол-1-
Зо карбоксилату (40 мг, 0,07 ммоль) та НСІ у Меон (0,5 моль, 10 мл, 5 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Потім суміш концентрували досуха. Залишок розчиняли у концентрованій хлороводневій кислоті (10 мл), та перемішували при 100 «С впродовж 24 год., у результаті чого одержували цільовий продукт. (001205) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,90 (бБг. 5., 1Н), 11,34 (Бг. 5., 1Н), 8,13 (й, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,99- 7,51 (т, 2 Н), 7,49-7,37 (т, ЗН), 3,08 (бБг. 5., 4Н), 2,45 (5, ЗН), 1,66 (бБг. 5., 4Н), 1,59 (бБг. 5., 2Н). РХ-
МС: т/2 375,2 (МАН) 7. 001206) Сполука 267 етап сов о й щ бе
Ми вОосалем ви Мврий паж вою и се. Симеон НМ сну р що «Я ой ся 0 оМАРДХМ Аж беюсдмЕА ОТО Л 4 5 00 АсОннатів сах АН с ге «ННЯ й й етап А етзп Б етап Є Й етап 1 2 з з у п | ї зе н б- вче з аа я шви чи
НУК. си ач ие, пк и яв пр В Ме
ДЕННЕ! Нумаюн 4 ЛИ см нний о нас и Га рей Ге 7 етап Е й етап Е Н
І: 7
І001207| Етап Е: Сполука 267: 6-(1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-іл)-о--метил-2-феніл-3-(піперидин-1- 5 іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н о,
І т й о с
М (в)
Н
001208) Суміш 6-(3,4-діамінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 255, 100 мг, 0,24 ммоль) у НСООН (10 мл) перемішували при 100 «С впродовж 2 год. Реакційну суміш концентрували та промивали вод. розчином Мансо», у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(1 Н-бензо|д|імідазол-
Б-іл)-5--метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001209) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 5 : 12,47 (Бг. 5., 1Н), 11,47 (Бг. 5., 1Н), 8,25 (5, 1Н), 8,08 - 8,17 (т, 2Н), 7,57 (Буг. 5., 2Н), 7,44 - 7,50 (т, 2Н), 7,34 - 7,42 (т, 1Н), 7,12 (Бі. 5., 1Н), 3,11 (ру. 5., 4Н), 2,26 (5, ЗН), 1,67 (Бг. 5., 4Н), 1,59 (бБг. 5., 2Н). РХ-МС: т/2 425,3 (М.Н). 001210) Сполука 268 т ше їх и Н я є ех а ш-й их ем - А. ка рих пТУМм У Оу нд ОТ й й М... ра ї й чи тин и мс о 2 Н 1 етап А 2 001211) Єтап А: 6-(2-аміно-1Н-бензо|дЧ|імідазол-5-іл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н С
І т6еиш-н- - )
М М.М наМ-й 0
М
Н
І001212|До розчину 6-(3,4-діамінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-
а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,24 ммоль) у СНІСМ (10 мл) та НгО (5 мл) додавали бромціан (28 мг, 0,256 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Суміш концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який промивали вод. розчином Мансоз та фільтрували, у результаті чого одержували цільовий продукт 6-(2-аміно-1Н-бензо|д|імідазол-5- іл)у-5--метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. (001213) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 10,64 (Буг. 5., 1Н), 8,31-8,33(а9, 2Н), 7,35-8,39 (т, 2Н), 7,24-7,28 (т, 1Н), 6,98-7,04 (т, 2Н), 6,74 (т, 1Н), 5,99 (Бі. 5., 1Н), 3,23 (Бі. 5., 4Н), 2,08 (5, ЗН), 1,66 (бу. 5.,
АН), 1,54 (бБг. 5., 2Н). РХ-МС: т/ 440,3 (МАН). 001214) Сполука 269
ЩІ - "м й | К щі 2 о І м а ки М. й рищ дит А з не Я а
І ї ше пд дк -- :А-« Я Ж мав ШИЯ зеулч В ІрАЛТО що ШЕ АСОНВ ай 5 і нас тал етап В їй етзп А : З вче і У
СНуДМФАСеСО Ї 5-й
ЯН стю и Я етап С що 5 4
ІО01215) Етап А: етил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат і)
Се (в) ке;
І001216| До розчину етил-2-(4-метоксифеніл)ацетату (5 г, 25,7 ммоль) у ТГФ (100 мл) краплями додавали БА (діізопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 20 мл, 30,84 ммоль) при -30 - - 359С. Суміш перемішували при -30 - -359Сб впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (2,1 г, 27 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 6 год. Суміш вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (37100 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Мао5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий етил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат у вигляді коричневого масла (5,2 г, 8695 вихід).
І001217| Етап В: 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще,
І т-6еИх й с (е) е 001218) Суміш етил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (292 мг, 1,24 ммоль) та З-феніл-4- (піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (300 мг, 1,24 ммоль) у АСОН (10 мл) перемішували при 9575 впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини збирали
Зо фільтруванням, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он (210 мг, 4195 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/2 415,1 (МН).
І001219|Єтап С: Сполука 269: 6-(4-метоксифеніл)-4,5-диметил-2-феніл-3-(піперидин-1-
іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он о, 7лО-О тЬеих
Й
М-м -е (в)
І001220|До суміші 6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (210 мг, 0,49 ммоль) та С52бОз (320 мг, 0,98 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали Ме! (103 мг, 0,735 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001221) "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 : 7,62 (Бг. 5., 2 Н), 7,45 (а, 9-2,15 Гц, З Н), 7,23 (т, У-8,33 Гц, 2 Н), 6,98 (т, 9У-8,33 Гц, 2 Н), 4,26 (5, З Н), 3,86 (5, З Н), 3,00 (а, 9-11,55 Гц, 4 Н), 2,31 (5, З Н), 1,78 (бБг. 5., 4 Н), 1,66(бБг. 5., 2 Н). РХ-МС: пт/ 429,0 (МН). 0012221 Сполука 271 ме оме Ї з зе тр РМ в ш ау сте, лОМе ал о КЕ СОУмМеСМ ВМО а 1ПАЛІФ Ї І Ї і аа ле. Ж ли Во
МК - Кт. вм Є 1 етап А 2 етап В! З 10 і ва - й Й р зо МО я ут, ву е І ТУ у І СНВУСВСО» тотпУ У тн дин МеВОО Йо ро ОЗ
АСОн нагрівання НО М ДМФА в Ше Ше вся Не 13 з АХ щей а етап С ВМО етап В ел 4 5 5 дк
Но- жен і Ве он ! ! В А те АК А рдсссся Й І й
Ма і шо РОКРВОСТЬИ ССО з ик, -- щи сек Мо 0 00ИЗШВОТШШИВБИИЗШБШЗ ЗШ ї ша: дим Ї І ШІ М " 14 діоксвно НО ра ит 5 єтап Е в етап Е ВМО 7 тФОКяхМ | м - - ц- т Тех М зшшА о0х і ск М Я етап 1 ( М ваулчя о і я 001223) Етап А: метил-2-(4-((4-метоксибензил)окси)феніл)ацетат
Ст
РМВвО о (001224) До розчину метил-2-(4-гідроксифеніл)ацетату (5,0 г, 30 ммоль) у ДМФА (25 мл) додавали КоСОз (8,3 г, 60 ммоль) при к.т. у атмосфері М». Після перемішування суміші при к.т. впродовж 30 хвил. додавали краплями 1-(бромметил)-4-метоксибензол (7,2 г, 36 ммоль) та перемішували суміш при к.т. впродовж 2 год. Суміш вливали у НгО (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 " 50 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О54 та концентрували під вакуумом. Залишок перекристалізовували з ЕН, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 у вигляді білої твердої речовини (5,6 г, 6595 вихід). РХ-МС: т/2 2871 (МАН). 001225) Етап В: метил-2-(4-((4-метоксибензил)окси)феніл)-3-оксобутаноат (в) су
РМВО о (001226) До розчину проміжної сполуки 2 (4,6 г, 16 ммоль) у ТГФ (50 мл) краплями додавали
ІА (діїзопропіламід літію) (2 моль/л у ТГФ, 16 мл) при -60 «С. Суміш перемішували при -60 20 впродовж 30 хвил. Потім додавали краплями ацетилхлорид (1,5 г, 19,2 ммоль). Суміш перемішували при -60 «С впродовж 30 хвил. та при кт. впродовж 1 год. Суміш розводили етилацетатом (50 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділяли та промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку З у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступному етапі без очищення (5,2 г, 9996 вихід).
І001227| Етап С. 6-(4-((4-метоксибензил)окси)феніл)-5-метил-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М
0-57 су
РМВО о (001228) Розчин проміжної сполуки З (5,3 г, 16 ммоль) та З-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (1,9 г, 12 ммоль) у АСОН (10 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Осад відфільтровували та промивали етилацетатом (З " 5 мл), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 4 (3,0 г, 4395 вихід). РХ-МС: пу/ля 438,1 (Ман).
І001229|ЄЕЄтап 0: /6-(4-(4-метоксибензил)окси)феніл)-4,5-диметил-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он й 0-0 су
РМВ. (у 6) 001230) До розчину проміжної сполуки 4 (3,0 г, 6,9 ммоль) у ДМФА (50 мл) додавали С52СОз (6,8 г, 20,7 ммоль) та йодометан (2,9 г, 20,7 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш вливали у воду (200 мл). Білий осад відфільтровували, промивали водою
Зо (НгО) (3 7" 5 мл), етилацетатом (З " 5 мл), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 5 у вигляді білої твердої речовини (2,8 г, 8895 вихід). РХ-МС: іт/2 452,1 (МН)». 001231) Етап Е: 3-бром-6-(4-((4-метоксибензил)окси)феніл)-4,5-диметил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Вг
М су
РМВ. су (Ф)
І001232| До суміші проміжної сполуки 5 (2,8 г, 6,1 ммоль) у ДХМ (50 мл) додавали М- бромсукцинімід (1,2 г, 6,7 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж ночі.
Суміш вливали у воду (200 мл). Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 6 (3,1 г, 9495 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/: 530,1/532,1 (МАН)».
001233) Етап Е.: 6-(4-(4-метоксибензил)окси)феніл)-4,5-диметил-2-феніл-3-(тіофен-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он -- --
М ть т ; в)
РМВО
001234) Суспензію проміжної сполуки 6 (200 мг, 0,38 ммоль), тіофен-2-ілборонової кислоти 5 (242 мг, 1,89 ммоль), Ра(аррОсСІі» (100 мг, 0,12 ммоль) та С52СОз (246 мг, 0,76 ммоль) у 1,4- діоксані (16 мл) та НгО (2 мл) перемішували при 90"С впродовж ночі у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т., розводили дихлорметаном (50 мл) та фільтрували через целіт. Фільтрат промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма»5О»х та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ, у результаті чого одержували сполуку 7 (70 мг, 3595 вихід). РХ-МС: т/72 534,1 (МАН). 001235) Етап о: 6-(4-гідроксифеніл)-4,5-диметил-2-феніл-3-(тіофен-2-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ---
З
--
М
-еИУ
Й
(в) но (001236) До розчину проміжної сполуки 7 (25 мг, 0,05 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ТФОК (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли у ДХМ (5 мл), промивали насиченим розчином МанНсоз та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 8.
І001237| "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-Я) 5: 7,54 - 7,63 (т, 2Н), 7,43 - 7,48 (т, 1Н), 7,21-7,33 (т,
ЗН), 7,08-7,15 (т, 2Н), 6,90 - 7,05 (т, 2Н), 6,72 - 6,81 (т, 2Н), 3,54 (Бг. 5., ЗН), 2,24 (Бг. 5., ЗН). РХ-
МС: т/2 4141 (МН) ». 001238) Сполука 272
Е і - й
ЕЕ - з мае р
Би Мене 5 й ія « у, -- ЙпЙщ4-«-ЙрА--ккф х і - «Р 5 - -- 7 - каСОЗуМмеосМ М манмовлееюю кт. М - ре нн ІВДИСувпродовж ночі ето і м - й етап В а ЩЯ етапА 1 Ж КІ ! Е
Б. стер « і шк що: но
МнЬМНУНОо «| ру «КМ, -- ( -5 -4 - - А - і... ж І-й -- -- - : - - - -- - | Б... її ит ж, Бон и
АСОНЕЮН нагрівання мМ. но деон | | ги шк я
ЧО руд етан С НМ. "чі ЧИ етап. ще 5: (У 4 | 5
0012391 Етап А: 2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)лацетонітрил
М мо-7 001240) Суміш 3,З-дифторпіролідину гідрохлориду (3,6 г, 24,8 ммоль), 2-бромацетонітрилу (3,0 г, 24,8 ммоль) та Кг2СОз (10,3 г, 74,4 ммоль) у СНІЗСМ (50 мл) перемішували при 80 С впродовж ночі. Потім суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Фільтрат вливали у воду (100 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 (2,9 г, 8095 вихід), яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/72 147,0 (МАН). (001241) Етап В: 2-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-оксо-3-фенілпропаннітрил
Е Р о 753 (в) (0012421 До суміші проміжної сполуки 2 (2,9 г, 20 ммоль) та метилбензоату (2,7 г, 20 ммоль) у ТГФ (40 мл) додавали МанМОЗ: (2 моль/л у ТГФ, 20 мл) при 0 «С. Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом (50 мл) та нейтралізували насиченим
МНА:СІ. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250»4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку З у вигляді білої твердої речовини (4,9 г, 9795 вихід), яку використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: пт/2 251,0 (МН). 001243) Етап С: 4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін
М
НМ ре
НМ
001244) Суміш проміжної сполуки З (4,9 г, 19,6 ммоль) та гідрату гідразину (1,5 г, 29,4 ммоль) у ЕЮН/АСОН (4/1, 40 мл/10 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі.
Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (50 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (25 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 4 у вигляді жовтої твердої речовини (5,1 г, 9895), яку використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: іп/2 265,1 (Ма-Н)».
Зо 001245) Етап р: 3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он х
Н М
59- те і (Ф) то 001246) Суміш проміжної сполуки 4 (500 мг, 1,1 ммоль) та метил-2-(4-метокси-феніл)-3- оксобутаноату (359 мг, 1,6 ммоль) у АСОН (10 мл) перемішували при 100 оС впродовж 1 год.
Потім суміш охолоджували до к.т., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку
І001247| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б: 11,80 (Бг. 5., 1Н), 7,96 - 8,00 (т, 2Н), 7,38 - 7,50 (т, ЗН), 7,23 (а, У - 8,6 Гц, 9Н), 6,99 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,59 (І, У - 12,8 Гц, 2Н), 3,421, - 7,0 Гц, 2Н), 2,43 - 2,56 (т, 2Н), 2,25 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 437,7 (МН). 0012481) Сполука 273 г в я п реа а нт ї я 1 же не і Е че -х н у з ВО ЕВАЛТФО Я 00 0 водрвою сив й дХМ с й
ВГС- кт. зд В ЩО й А що ЩІ ї 8 зп А а етап В м з вата 4 (001249) Етап А: 1-етил-3-метил-2-(4-метоксифеніл)малонат одуе) о. - 9) 001250) До розчину метил-2-(4-метоксифеніл)ацетату (5,0 г, 27,7 ммоль) у ТГФ (50 мл) краплями додавали ІбА (діїзопропіламід літію) (2 моль/л у ТГФ, 16,6 мл) при -60 «С. Суміш перемішували при -60 оС впродовж 30 хвил. Потім додавали краплями додавали етилхлорформіат (3,6 г, 33,2 ммоль). Суміш перемішували при -602С впродовж 30 хвил., а потім перемішували при кт. впродовж 2 год. Суміш розводили етилацетатом (50 мл) та нейтралізували насиченим МН:СІ. Органічну фазу відділяли та промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/етилацетат-20:1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 у вигляді безбарвного масла (3,0 г, 4395 вихід). РХ-
МС: т/2 253,1 (Ма-Н)». 001251) Етап В: 5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ща
Шед о, й мм - о
І001252| Суміш проміжної сполуки 2 (1,0 г, 4,0 ммоль) та 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну (933 мг, 4,0 ммоль) у трибутиламіні (10 мл) перемішували при 185 "С впродовж 1 год., а потім охолоджували до кімнатної температури. Осад збирали фільтруванням, промивали метанолом (Меон) (3 " 10 мл), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку З у вигляді білої твердої речовини (1,1 г, 6795 вихід). (001253) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав6) 6 : 11,57 (бг. 5, 1Н), 7,26 - 7,49 (т, 12Н), 6,90 - 6,99 (т, 2Н), 3,78
Зо (5, ЗН). РХ-МС: т/ 410,1 (МАН) ». (001254) Етап С: 5-гідрокси-6-(4-гідроксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он .О шодо,
І
(6) но
І001255| До розчину проміжної сполуки З (80 мг, 0,ю2 ммоль) у ДХМ (3 мл) краплями додавали трибромід бору (0,2 мл) при 0 «С. Суміш перемішували при 0 «С впродовж 2 год.
Реакцію гасили метанолом (Меон) при 0 С та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільову сполуку 4. (001256) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 9,66 (Бг. 5., 1Н), 8,93 (Бг. 5., 1Н), 7,39 - 7,50 (т, 4Н), 7,17 - 7,36 (т, 8Н), 6,62 (й, У - 8,6 Гц, 2Н). РХ-МС: п/2 396,1 (МАН).
І001257| Сполука 274 не й хг 8,5 в ть м Г кох ут з рт й Кс ря носон Н що Боран НФ , Н з з о НИМ водну
Ненряя ф, чагр.оіззворо бе зе тТрРВЯКО - - че У деЕОНМАЛЯТС я ше
НМ чен хол НН но втапв НК ня вт Є ни ще г. 1 етлп А я 5 4 0012581) Етап А: М-(3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-іл)уформамід ще о АМ щ о Нм в, 0012591 Суміш 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (5,0 г, 21,3 ммоль) у мурашиній кислоті (30 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 1 год. Суміш випарювали, залишок розчиняли у етилацетаті (50 мл), промивали 1095 водним розчином МанНсСоОз, водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/етилацетат 1.1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (4,0 г, 7295 вихід). РХ-МС: т/: 264,1 (МАН). 001260) Етап В: М-метил-3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-амін що
А -
НМ В,
І001261| До розчину проміжної сполуки 2 (4,0 г, 15,2 ммоль) у ТГФ (30 мл) краплями додавали боран-ТГФ (1 моль/л у ТГФ, 15,2 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакцію гасили, обережно додаючи МеонН, та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку З у вигляді білої твердої речовини (2,1 г, 5695). РХ-МС: т/2 250,1 (МАН): (0012621 Етап С: 5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-4-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он -
НО М шодо,
ММ
- ів)
І001263| Суміш проміжної сполуки З (200 мг, 0,8 ммоль) та 1-етил-3З-метил-2-(4- метоксифеніл)малонату (200 мг, 0,8 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 160 "С (нагрівання
Зо мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. та охолоджували до кімнатної температури, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 4. (001264) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,33 - 7,49 (т, 9Н), 7,22 - 7,33 (т, ЗН), 6,94 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 3,78 (5, ЗН), 3,05 (5, ЗН). РХ-МС: пту/я 424,7 (М.Н). 001265) Сполука 275 г 5 дж ооо». 2 ви Її г 5 рр а 4 т о щ-к т и НК «М их, ся оо аватняюю НМ дк є ях Ще Я У : Шок я т Жулли етапА ши етап В ен Ц 1 2 З (001266) Етап А: диметил-2-(хінолін-б-іл)умалонат 0.о
Со й о
М
І001267| До розчину метил-2-(хінолін-6-іл)іацетату (2,0 г, 9,9 ммоль) у ТГФ (30 мл) краплями додавали ГОА (діззопропіламід літію) (2моль/л у ТІФ, 74 мл) при -60 9Сб. Суміш перемішували при -60 9С впродовж 30 хвил. Потім додавали краплями метилхлорформіат (1,0 г, 10,9 ммоль). Суміш перемішували при -60 "С впродовж 30 хвил. та перемішували при кт. впродовж 2 год. Суміш розводили етилацетатом (30 мл) та нейтралізували насиченим МН:СІ. Органічну фазу відділяли та промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/етилацетат-20:1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 у вигляді безбарвного масла (1,0 г, 3995 вихід). РХ-
МС: т/2 260,0 (МАН) ». 0012681 Етап В: 5-гідрокси-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ща ше,
Й о зм 001269) Суміш проміжної сполуки 2 (260 мг, 1,0 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (212 мг, 0,9 ммоль) у трибутиламіні (10 мл) перемішували при 185 "С впродовж 1 год. та охолоджували до кімнатної температури. Осад збирали фільтруванням, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 3. (001270) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) б: 9,95 (Бг. 5., 1Н), 8,75 (й, У - 3,8 Гц, 1Н), 8,30 - 8,39 (т, 2Н), 8,26 (а, 9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,84 (а, -8,0 Гц, 1), 7,39 - 7,48 (т, ЗН), 7,19 - 7,37 (т, 8Н). РХ-МС: т/2 431,1 (МАН)».
І001271| Сполука 276 т М й Я с й в: є ц ит і ри - МНе НК. АЖ. о Н дк, века ск ув В. а- й РОКОАСЬИХ ОВО од КЕ ц 2-й
Ї рот МО оялебгьудіоксанимх нниС ше М МО - етап В - дих о етап д че А Є. 1 х
Ок н буті Н Зегі хи Ше хз М нач ей р
Меч А й «7 м 7 ой ВОНО ва А я. ей
А ж ї етап С Ж і а 3 НО 4
І001272|Єтап А: М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)уацетамід
НМ М. Ф й -ЬеИимх су ЧО, (о); то т 001273) Проводили реакцію суспензії 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідину (синтезованого за схемою для сполуки 101, 400 мг, 0,91 ммоль), ацетаміду (230 мг, 1,81 ммоль), РФО(ОАсС)» (40,5 мг, 0,18 ммоль), Хапірпоз (158 мг, 0,27 ммоль) та С520Оз (650 мг, 1,99 ммоль) у 1,4-діоксані (30 мл) у мікрохвильовому реакторі при 100 С впродовж 45 хвил. у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії використовуючи для елюювання ДХМ/МеоОН (40/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (100 мг, 2390 вихід). РХ-МС: т/ 464,2 (МАН).
І001274|Єтап В: М-(7-гідрокси-6-(4-гідроксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)уацетамід че,
Й он но 001275) До розчину М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5- іллуацетаміду (70 мг, 0,15 ммоль) у ДХМ (2 мл) обережно додавали ВВгіз (1,0 М у ДХМ, 0,5 мл, 5 ммоль) при 0 90. Суміш перемішували при 0 б впродовж 2 год. Реакцію гасили, обережно додаючи льодяну воду при 0 9б. Осаджені тверді речовини фільтрували та очищали препаративною ВЕРХ, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (50 мг, 7595 вихід). РХ-МС: т/:2 437,2 (МАН). (001276) Етап С: 5-аміно-6-(4-гідроксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло(1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
НьЬМ | М шщ (7 й но о (0012771 М-(7-гідрокси-6-(4-гідроксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)ацетамід (50 мг, 0,11 ммоль) та Маон (17,8 мг, 0,44 ммоль) у ЕЮН (10 мл) та воді (0,5 мл) перемішували при 40 "С впродовж 14 год. Потім суміш концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт. (001278) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 9,20 (Бг. 5., 1Н), 7,53 (а, 9У-6,0 Гц, 2Н), 7,42 (а, У-6,8 Гц, 2Н), 7,35-7,30 (т, ЗН), 7,20 (1, 9У-7,6 Гц, 2Н), 7,15 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,77 (а, 9-86 Гу, 2Н), 4,71 (Бк. 5., 2Н). РХ-МС: т/: 395,6 (М.Н).
І001279| Сполука 277 о - оо Ох я
С ра РКОНН» пут як в У з
Е СТеводко 00 - Шу рах -к МеснКи щ ІОАЛЕРАТВ С і | СІМ ще тп А етап, 4 2 Ї 3
Г У В ро» н КИ,
МНоМнь У биио ие ук и а Чу шк ЧИН І ШИ,
Ї - Х Ж ше з й Ш "М жи
НМ ня ши ші етап етап і Зара а 4 5 0012801 Етап А: 2-циклогексилацетонітрил
Су
Суміш 2-циклогексенілацетонітрилу (2,0 г, 16,5 ммоль) та РЯ(ОН)2/С (200 мг, 1095) у МЕОН (100 мл) перемішували при к.т. у атмосфері Не впродовж 10 год. Суміш фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (1,8 г, 9095 вихід). РХ-МС: п/з 124,2 (МАН) ». 001281) Етап В: 2-циклогексил-3-оксо-3-фенілпропаннітрил
Ф)
СМ
(0012821 До розчину 2-циклогексилацетонітрилу (1,8 г, 14,6 ммоль) у ТГФ (100 мл) краплями додавали ГОА (діїзопропіламід літію) (2,0 М у ТГФ, 8,8 мл, 17,5 ммоль) при -78 9С. Суміш перемішували при -78 «С впродовж 30 хвил., додавали краплями бензоїлхлорид (0,17 мл, 2,33 ммоль). Потім суміш повільно нагрівали до КТ та перемішували впродовж 10 год. Суміш повільно вливали у насичений вод. МНАСІ та екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Мд5ЗО4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтого масла (2,9 г, 8895 вихід). РХ-МС: пт/: 228,2 (МН) ». 001283) Етап С: 4-циклогексил-3-феніл-1 Н-піразол-5-амін
НьМ й6ьиещлплМ нм 001284) Розчин 2-циклогексил-3-оксо-3-фенілпропаннітрилу (2,9 г, 12,8 ммоль) та гідрату гідразину (1,9 г, 38,6 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (30 мл/ б мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у захисній атмосфері М2. Реакційну суміш концентрували, фільтрували, промивали діетиловим ефіром ЕС2О та сушили, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтого масла (2,9 г, 9695 вихід). РХ-МС: т/2 242,1 (МаН)».
І001285|Єтап 0: З-циклогексил-5-метил-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он і
М
-6ИУ / соте й хх о);
М
(001286 Суміш 4-циклогексил-З3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (230 мг, 0,96 ммоль) та метил-3- оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноату (300 мг, 1,24 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 0 впродовж 1 год. Після видалення АСОН додавали 1095 МансСоОз. Осад фільтрували, промивали метанолом (Меон) та сушили, у результаті чого одержували цільовий продукт.
І001287| ІН-ЯМР (ДМСО-дбв) 6: 11,56 (Бг. 5., 1Н), 8,94 (а, 9 - 2,4 Гц, 1н), 6,39 (а, -8,0 Гу, 1Н), 8,07 (а, У - 8,68 Гц, 1Н), 7,95 (а, У - 0,68 Гц, 1Н), 7,74 (ад, У - 1,6 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,58-7,40 (т, 6Н), 2,80 (т, 1Н ), 2,34 (5, ЗН), 1,81-1,60 (т, 8Н), 1,30-1,23 (т, 2Н). РХ-МС: т/: 435,2 (МАН). 001288) Сполука 278
А ЩО Й 0 лонілютюрид М сшметиламін лоно СВ М пох г ав ШО п ут чн Па и М аа о У що рей 5 г дим р и же «тя В дит дю ММ чи
С Її й й етап А їм ре 2 й ЇМ А р 5 я ле Мотя ? 8 41 0012891 Етап А: 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М є75-У й ММ 1) зм 001290) До суспензії 5-(гідроксиметил)-2,3-дифеніл-6б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-ону (сполука 319, 500 мг, 1,126 ммоль) у ДХМ (З мл), охолодженої у ванні з сумішшю лід- вода) краплями додавали 5ОСІ?» (670 мг, 5,631 ммоль). Потім отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суспензію фільтрували, промивали етилацетатом та
Зо сушили під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ:МеоН-20:1), у результаті чого одержували 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (300 мг). РХ-МС: т/ 463,1 (МАН) ». 001291) Етап В: Сполука 218: 5-(метиламіно)метил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
-н. У
МН Н
М о о
М ГФ) 0012921 Розчин 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)- ону (150 мг, 0,324 ммоль) у метиламіні (2,0 М у Меон, 5 мл) перемішували при 50 С впродовж ночі. Додавали воду (10 мл) для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001293) "Н-ЯМР (400 МГц, ТФОЮ)б : 9,26 - 9,48 (т, 2 Н), 8,57 - 8,76 (т, 2 Н), 8,42 (а, У-8,60
Гу, 1 Н), 8,35 (да, 9У-8,33, 5,64 Гц, 1 Н), 7,64 - 7,81 (т, 6 Н), 7,55 - 7,62 (т, 2 Н), 7,51 (а, 9-7,25 Гц, 2 Н), 4,80 (Буг. 5., 2 Н), 2,95 (5, З Н). РХ-МС: т/: 458,1 (МАН) ». 001294) Сполука 279
У
Урі З У рад - Шк У Мр!
НЕК Б 7 - Т Не М -- НО. нм шк Рене ве сх се й Звущо Пчнаааааааааанааанн аа оф Е т м й У ще Ї р у. ВизМи ВО, т Ат У й щ и Щі Н етап, щі . І А є
І001295)| Єтап А: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Н
Шед,
ІЙ
- (в) 9) 001296) Суспензію 4-циклогексеніл-З-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,84 ммоль) та диметил-2-(4-метоксифеніл)малонату (240 мг, 1,00 ммоль) у трибутиламіні (5 мл) нагрівали до 180 «С впродовж 1 год. у захисній атмосфері М2. Суміш охолоджували до к.т. та перемішували з петролейним ефіром, у результаті чого одержували цільовий продукт.
І001297| "Н-'ЯМР (ДМСО-адв) 5: 12,05 (брг. 5., 1Н), 7,56-6,50 (т, 9Н), 5,67 (5, 1Н), 3,73 (5, ЗН), 2,09 (бБг. 5., 2Н), 1,91 (бБг. 5., 2Н), 1,58 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/2 414,0 (Ма-Н)». 001298) Сполука 280 7 тов пе гпидоази я моб, М ЗЕМНОЇ во 0вреМ Ї я м пара даті ові маніпрАН Кл - ві: сети щі М. в ча Зак їх ІФ. я І. ше що манцдурААє бо манер; мол Я АСОНЖЕЮН чаю. Ту і етап й 5 АС - кт. сей з з 0 зфззвор. хол. но , чие втзп В етап с щу ст, ву са ГУ Її»
Фо Ко дос тоошлхм ро став с ве у Жеши етап Е влритии и Я бр (у Зв" и ІФ: Б 5
001299) Етап А: метил 1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3-карбоксилат / до 001300) До розчину метил 1Н-піразол-З-карбоксилату (1 г, 7,9 ммоль) у ТГФ (30 мл) додавали гідрид натрію (380 мг, 6095 дисперсію у мінеральному маслі, 9,5 ммоль) при 090.
Після перемішування суміші при 09Сб впродовж 30 хвил. додавали краплями (2- (хлорметокси)етил)утриметилсилан (1,6 г, 9,5 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш розводили етилацетатом (30 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ.
Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма?5О» та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 у вигляді білої твердої речовини (1,1 г, 5495 вихід). (001301) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а) 6: 7,55 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 6,91 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 5,86 (5, 2Н), 3,90 (5, ЗН), 3,591, 9 -8,0 Гц, 2Н), 0,90 (ї, У - 8,0 Гц, 2Н), -0,04 (5, 9Н). РХ-МС: т/л 2571 (МАН). 0013021 Етап В: 3-оксо-2-феніл-3-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-3- іл)упропаннітрил "«ВЕМ
Ме ем
Ге; -- 001303) До суміші проміжної сполуки 2 (600 мг, 2,3 ммоль) та 2-фенілацетонітрилу (330 мг, 2,8 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали Манмо5 (2,0 моль/л у ТГФ, 1,4 мл) краплями при 096.
Суміш витримували при 09С впродовж 30 хвил., а потім перемішували при к.т. впродовж ночі.
Суміш розводили етилацетатом (20 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділялли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували проміжну сполуку З у вигляді світло-жовтої твердої речовини (200 мг, 2595 вихід). (001304) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 6: 12,41 (Бг. 5., 1Н), 7,73 - 7,78 (т, 2Н), 7,66 (9, У - 1,8 Гц, 1), 7,439 :-7,8 Гц,2Н), 7,301, - 7,4 Гц, 1Н), 6,77 (й, У - 1,68 ГЦ, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 3,451, -8,0
Гц, 2Н), 0,81 (Її, У - 8,0 Гц, 2Н), -0,10 (5, 9Н). РХ-МС: т/: 3421 (МН). 001305) Етап С: 4-феніл-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н.1'Н-ІЗ,3'-біпіразол|-5-амін «Я «ЕМ
У
НМ
Зо І001306Ї Суміш проміжної сполуки З (200 мг, 0,6 ммоль) та гідрату гідразину (59 мг, 1,2 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (5/1, 10 мл/ 2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (20 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл"3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували проміжну сполуку 4 у вигляді жовтої твердої речовини (200 мг, 9690 вихід), яку використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: ітт/2 356,1 (МН). 001307) Єтап 0: 5-метил-3-феніл-6-(хінолін-6-іл)-2-(1-(2-(триметилсиліл)-етокси)метил)-1 Н- піразол-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М /ВЕМ ва - Мді й хх (Ф)
М
001308) Суміш проміжної сполуки 4 (200 мг, 0,56 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6б-
іл)бутаноату 8 (205 мг, 0,85 ммоль) у АСОН (8 мл) перемішували при 100 «С впродовж 1 год.
Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (15 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (15 мл" 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували проміжну сполуку 5 у вигляді жовтої твердої речовини (200 мг, 65905 вихід), яку використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: ітп/2 549,2 (МН). 001309) Єтап Е: 5-метил-3-феніл-2-(1Н-піразол-З3-іл)-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М ва Д-мн ї - | млі дО х 9)
М
001310) До розчину проміжної сполуки 5 (200 мг, 0,4 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом, а потім розчиняли у ДХМ (10 мл), промивали 1095-им МанНсСоз та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 6. 001311) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 5: 12,84 (бБг. 5., 1Н), 8,91 (а, У - 2,6 Гц, 1Н), 8,37 (а, - 8,0 Гу, 1Н), 8,17 (Бг. 5., 1Н), 8,05 (й, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,75 (ад, 9У - 8,6 Гц, 1Н), 7,40 - 7,63 (т, 6Н), 7,36 (9, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 6,18 (бБг. 5., 1Н), 2,22 (5, ЗН). РХ-МС: п/:2 419,0 (МАН):
І001912| Сполука 281
Се, ок, т, тик МенДькоА ай вних аа т не що ту, ясвДСО» й
Куй 60 ЦОАМРМФТА пс: шк о ППД ни ШИ Пи й тгантВ НИ: дон Ї я о ет С 1 етан д МО з етап В я з ок ше
ОВе; ВИ Оп, оре ди ою Ов | є ше вона ви битв ВМО РААЖОСОУ ори Й щи! ето ЇЇ я я дюкшаннНю Є ОТ її г ЕЕ і-й Ж вся Я ут й 4 5 етап Т в
Її дк а ск ц буті - - - - ж -жк че їй й т -х
ВВ отв чи. Ки втапЕ Кутя а 7 001313) Етап А: метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат
ОВп (9)
Го й -
М (9) 001314) До суміші метил-2-(хінолін-б6-іл)яуацетату (40,2 г, 0,2 моль) та ГМФТА (7,2 г, 0,02 моль) у ТГФ додавали І ВА (діїзопропіламід літію) (2М у ТГФ; 100 мл, 0,2 моль) впродовж 20 хвил. при -78"С. Суміш перемішували впродовж 1 год. при -78"С, додавали краплями через лійку 2-(бензилокси)ацетилхлорид (36,8 г, 0,2 моль). Суміш нагрівали до кімнатної температури впродовж ночі. Додавали насичений водний розчин МНАСІ. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (3750 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим Масі (50 мл), сушили за допомогою Маг5О5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем (петролейний ефір / ЕЮАс - 20/1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку (38 г, 58905) у вигляді коричневого масла. 001315) Етап В: метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат
ОВп
Н
М т6еЬех - )
М щі 001316) Метил 4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат (1,2 г, 3,4 ммоль) та 3,4- дифеніл-1Н-піразол-5-амін (545 мг, 3,4 ммоль) розчиняли у АСОН (10 мл). Суміш нагрівали до 95С впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини збирали фільтруванням, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат (1,05 г, 6795 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 459,1 (Ма-Н)». 001317) Єтап С. 5-(бензилоксиметил)-4-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп
М
-еИУ
Й собу У хх ІФ)
М
І001318|До суміші метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-ілубутаноату (900 мг, 1,97 ммоль) та С52СОз (1,38 г, 4,25 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали Меї (416 мг, 2,95 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш вливали у воду (100 мл) та фільтрували.
Залишок на фільтрі промивали метанолом (МеоОН), у результаті чого одержували 5- (бензилоксиметил)-4-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (900 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 473,0 (МАН).
І001319| Етап 0: 5-(бензилоксиметил)-3-бром-4-метил-2-феніл-6б-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп | Вг
І
-6еи
Й
- | Мк ху хх (Ф)
М
І001320|До розчину 5-(бензилоксиметил)-4-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (900 мг, 1,9 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали БСІ (374 мг, 2,1 ммоль).
Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш вливали у воду (50 мл) та фільтрували, у результаті чого одержували 5-(бензилоксиметил)-3-бром-4-
Зо метил-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (900 мг, вихід 86905) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 551,0 (МН).
І001321|Етап ЕЕ: 5-(бензилоксиметил)-4-метил-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп | Ї З
М що то й хх ів)
М
І001322| Суміш 5-(бензилоксиметил)-3-бром-4-метил-2-феніл-6б-(хінолін-б-іл)/піразоло|(1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (800 мг, 1,45 ммоль), фенілборонової кислоти (230 мг, 1,89 ммоль), Ра їв
(188 мг, 0,29 ммоль) та К»бОз (496 мг, 3,64 ммоль) у 1,4-діоксані (б мл) та Н2гО (0,5 мл) перемішували при 1002С впродовж 12 год. у атмосфері М». Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі, у результаті чого одержували 5- (бензилоксиметил)-4-метил-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (700 мг, 8895 вихід). РХ-МС: т/2 549,0 (МН).
І001323|Єтап б: Сполука 281: 5-(гідроксиметил)-4-метил-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он он | й
М до Ф їй
З. Ф)
М
001324) До розчину 5-(бензилоксиметил)-4-метил-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (700 мг, 1,28 ммоль) у сухому ДХМ (5 мл) додавали краплями ВВгз (1М у
ДХМ, 2,56 мл, 2,56 ммоль) при 0"С. Після додавання суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш нейтралізували, обережно додаючи суміш льоду з водою, та екстрагували етилацетатом. Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001325) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав)6 : 8,97 (Бг. 5., 1 Н), 8,42 (а, 90-7,79 Гц, 1 Н), 8,10 (а, 98,67 Гу, 1 Н), 7,99 (а, 9У-1,88 Гц, 1 Н), 7,76 (ад, 9У-8,60, 1,88 Гц, 1 Н), 7,60 (ай, У-8,33, 4,03 Гц, 1
Н), 7,48 (5, 5 Н), 7,36 - 7,42 (т, 2 Н), 7,25 - 7,33 (т, З Н), 4,37 (Бг. 5., 2 Н), 3,49 (5, З Н). РХ-МОС: т/2 459,0 (МАН)
І001326| Сполука 282
В І боках Шк й: ще ІРР Ж -з ее Ще КЕ ов
Со дю Бемаесмжт ої | 00 РОДрМЮСіЬУКОде А -6 о я Я 4 джен ( і 4 тов в. етап В т, Ще;
ЗЕМ с Ж я Ц ЧА дюксанійсОНІ й ї ВІ Ні | ксоУдМтА ул о м напр. із знор. хоп. тв ліжкс в а етап Є етап
ЗЕМ Вг ши з Й ( про всидхм зи их С щ п А ТтОЮДиМ шин и в КУ Мене АТ ве ФО Пили
ОГО ов ехо пи з р о НМ ДЕ етап Е едня 0 34 діоксавйнься Гог Ї го 7 нагр. із звор. хоп. Хртяих о а етап Е гео г -он в Х. й ях мавнцисесіз тн М ХК ся лики, дію тт Мк ОХ мен т 7 шо МК 0 ще а етап Н М -я о є
І001327| Етап А: З-йодоциклогекс-2-енон
Ї оо 0013281) Суміш РРІ:з (25 г, 96,5 ммоль) та І (24 г, 94,8 ммоль) у ацетонітрилі (400 мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год., потім додавали ЕМ (14,4 мл, 98,3 ммоль) та циклогексан-1,3-діон (10,0 г, 86,2 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок очищали хроматографією, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 у вигляді жовтої твердої речовини (4,0 г, 2190 вихід). РХ-МС: п/з: 222,9 (МАН). 001329) Етап В: 3-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклогекс-2-енон г)
Со 0013301) Суспензію проміжної сполуки 2 (2,0 г, 9 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2- бі(1,3,2-діоксаборолану) (4,6 г, 18 ммоль), КОАс (2,7 г, 27 ммоль) та Ра(арросіг (0,6 г, 0,9 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) перемішували при 90"С впродовж ночі. Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку З у вигляді жовтої твердої речовини (1,0 г, 5095 вихід). РХ-МС: пт/л 2231 (Ман). 0013391) Етап С: 5-метил-2-феніл-б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М ке мм
І001332| Суспензію метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)/убутаноату (2,0 г, 8,2 ммоль) та 3-феніл-1 Н- піразол-5-аміну (1,0 г, 6,3 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) та АСОН (2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. у захисній атмосфері М2. Суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували та нейтралізували насиченим розчином МансСоз до рН - 7. Осад збирали фільтруванням, промивали петролейним ефіром та сушили, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 5 у вигляді білої твердої речовини (600 мг, 2795 вихід). (001333) "Н-ЯМР (ДМСО-сав) б : 12,56 (Бг. 5., 1 Н), 8,94 (аа, 9У-4,25, 1,61 Гц, 1 Н), 8,39 (а,
У-7,63 Гц, 1 Н), 7,99 - 8,10 (т, З Н), 7,96 (й, 9-1,76 Гц, 1 Н), 7,75 (ай, У-8,66,1,91 Гц, 1 Н), 7,57 (аа, У-8,36, 4,25 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,53 (т, 2 Н), 7,40 - 7,46 (т, 1 Н), 6,67 (5, 1 Н), 2,26 (5, З Н). РХ-
МС: т/2 353,1 (Ма-Н)». 001334) Етап р: 5-метил-2-феніл-6б-(хінолін-6-іл)-4-(2-(«триметилсиліл)-
Зо етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ
М шодо,
Ми о 001335) До розчину проміжної сполуки 5 (500 мг, 1,42 ммоль) та Кг2СОз (393 мг, 2,84 ммоль) у ДМФА (15 мл) при температурі навколишнього середовища краплями додавали (2- (хлорметокси)етил)утриметилсилан (473 мг, 2,84 ммоль). Суміш перемішували впродовж 10 хвил. при температурі навколишнього середовища та нагрівали до 100"С впродовж ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (2 7 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (3 "7" 20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем, використовуючи для елюювання ДХМ/Меон (від 30/1 до 10/1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 6 у вигляді білої твердої речовини (350 мг, 5195 вихід). РХ-МС: т/2 483,1 (М.Н) ». 001336) Єтап Е: 3-бром-5-метил-2-феніл-6-(хінолін-б-іл)-4-(2-«триметил- силіл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ЗЕМ ву
М
М о
І001337| До розчину проміжної сполуки 6 (350 мг, 0,725 ммоль) у ДХМ (5 мл) при температурі навколишнього середовища додавали М-бромсукцинімід (163 мг, 0,92 ммоль).
Отриману суміш перемішували впродовж З год. при температурі навколишнього середовища, промивали водою та екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл) сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/МеоН-20/1),. у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 7 у вигляді жовтої твердої речовини (250 мг, 6195 вихід). РХ-МС: тп/2 561,1 (МН). 001338) Етап Е: 5-метил-3-(3-оксоциклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он вд
ЗЕМ
М
ОО-9
М Ге) 0013391) Суспензію проміжної сполуки 7 (600 мг, 1,1 ммоль), 3-(4,4,5,5-третраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуциклогексо-2-енону (800 мг, 3,6 ммоль), Ра(аррОсСІ» (80 мг, 0,1 ммоль) та
Сб52бОз (1,4 г, 4,3 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/НгО (30 мл/ 5 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 4 год. Суміш охолоджували до к.т. та фільтрували через целіт, фільтрат розводили водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (3 7" 30 мл). Екстракти промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О»4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (ДХМ/МеоН-20/1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 8 у вигляді жовтої твердої речовини (300 мг, 4990 вихід). РХ-МС: т/:2 577,2 (МН).
І001340| Єтап с: 5-метил-3-(3-оксоциклогекс-1-ен-1-іл)-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он що
Н
М
ОО-О м ІФ) 001341) До розчину проміжної сполуки 8 (100 мг, 0,2 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ТФОК
Зо (1 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш концентрували під вакуумом.
Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 Мансоз.
Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (3 " 5 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 9 у вигляді помаранчевої твердої речовини (30 мг, 39905 вихід). РХ-МС: т/7 4471 (МАН. 001342 Етап нН 3-(З-гідроксициклогекс-1-ен-1-іл)-5-метил-2-феніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он а он
Н
М
Шед о, ї - Мі (о; зм 001343) До розчину проміжної сполуки 9 (30 мг, 0,07 ммоль) та гептрагідрату церію (ПІ) (43 мг, 0,1 ммоль) у МеонН (3 мл) додавали борогідрид натрію (5 мг, 0,1 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. та нейтралізували водою (НгО) (0,5 мл). Суміш випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл), промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О:4 та концентрували під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 10. (001344) "Н-ЯМР (МЕТАНОЛ-авз) 6: 8,83 (й, 9 - 3,2 Гц, 1Н), 8,39 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 8,07 (й, - 8,6 Гу, 1Н), 7,95 (бБг. 5., 1Н), 7,81 (Бг. 5., ЗН), 7,55 (да, У - 8,2, 4,4 Гц, 1Н), 7,354, - 7,2 Гц, 1Н), 7,38 (а, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 5,97 (9, У 2 2,4 Гц, 1Н), 4,32-4,38 (т, 1Н), 2,29 (5, ЗН), 2,05 - 2,15 (т, 2Н), 1,92 - 1,98 (т, 1Н), 1,80 - 1,89 (т, 1Н), 1,62 - 1,75 (т, 2Н). РХ-МС: т/ 449,1 (МАН). 001345) Сполука 283 дл сх ї У ї В. нн чені в. Я ра сем й 000000 РМЕМНе маси МА ото 0 ТОК ше ше пи ММ 00 звобо м: с М нин ОА К
Ї о Ї тки й чт А -ч га вчи Іа - р. з етап А 2 етап В З з Ж кю ох Я ра -т А н бр н ово н Мн інн НВ. ор у НМ. -к Мох Яку,
І М Ше я неї ий мА лірндин г З Шя М "М я ВА шо - М У й й -о рути Ге я ЩІ З - І а етап с 4 етап В 5
І001346| Етап А: 5-(4-метоксибензил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразолої|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М.М
Ж ОК і мм - 9)
І001347|Суміш 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідину (синтезованого за схемою для сполуки 101, 300 мг, 0,7 ммоль) та (4-метоксифеніл)метанаміну (З мл) перемішували при 180 С впродовж 40 хвил. у мікрохвильовому реакторі. Суміш охолоджували та відразу очищали за допомогою колонки з оберненими фазами (Меон/НгО-0-5095 30 хвил., 5095-5095 30 хвил., 5095-10095 30 хвил.), у результаті чого одержували неочищений продукт (600 мг), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 529,2 (МАН). 0013481) Етап В: 5-аміно-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М
Ор
М.М - о;
І001349| Розчин /5-((4-метоксибензил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло 1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (600 мг, 1,07 ммоль) у ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл) перемішували при 600 впродовж 2 год. Суміш концентрували, підлужували водним розчином МагбОз до рН-8 та екстрагували дихлорметаном (10 мл " 3). Органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом досуха. Залишок очищали за допомогою колонки з оберненими фазами (Меон/НгО-0-10095 50 хвил.), у результаті чого одержували цільовий продукт 5-аміно-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (480 мг, чистота 8095) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: п/з 409,2 (МН). 001350) Єтап С. трет-бутил (2-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-ілламіно)-2-оксоетил)карбамат (о)
Зо Ж яю (У о в
НМ. М - де
Зо о 001351) До розчину 5-аміно-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)- ону (100 мг, 0,245 ммоль) у піридині (3 мл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-іл. 2-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)ацетат (333 мг, 1,22 ммоль) та ОМАР (диметиламінопіридин)(кат.). Суміш перемішували при 120 С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 45 хвил.
Суміш концентрували під вакуумом досуха. Залишок розділяли між НСІ (1М, 10 мл) та ДХМ (30 мл). Органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом досуха. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/Меон-50/1), у результаті чого одержували цільовий продукт трет-бутил (2-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-ілламіно)-2-оксоетил)-карбамат (20 мг, 14,595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 565,2 (МАН).
І001352|Етап 0: Сполука 283: 2-аміно-М-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іляуацетамід з ну Н
НМ. М. ся су о, то ? 001353) Розчин трет-бутил-(2-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-ілламіно)-2-оксоетил)карбамату (20 мг, 0,035 ммоль) у 4М НСЇІ у 1,4-діоксані перемішували к.т. впродовж 2 год. Суміш концентрували, у результаті чого одержували 2-аміно-М-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідропіразоло|1,5-
Зо а|піримідин-5-іл)ацетамід. (001354) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,61 - 7,42 (т, 5 Н), 7,42-7,25(т,9 8), 7,00(4,9-8,3 Гц, 2
Н), 3,82 (5, З Н), 3,62 - 3,59 (т, 2 Н). РХ-МС: т/л 466,0 (МАН). 001355) Сполука 285 я» ем ЕТ те -о
СІ те вчу ах, В лак Нв. ек. -й ра ТУ зв. НОгдюксан з т щи и реч Жов кеюОудююсан ЩІ спи хтвпроловж ночі -. Кк шу
Б й а етап В ми ! етзп А ? й 001356) Єтап А : М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл) -5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-амін з- о ни М од, / (в) то і.
ІЇ001357| Суміш проміжної сполуки 1 (синтезованої за схемою для сполуки 101, 200 мг, 0,45 ммоль), 5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-аміну (102 мг, 0,9 ммоль, 2 екв.), РЯА(ОАс)2 (10 мг, 0,045 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (52 мг, 0,09 ммоль, 0,2 екв.) та С52СОз (293 мг, 0,9 ммоль, 2 екв.) у 1,4-діоксані (3 мл) нагрівали при 100 "С впродовж З год. у атмосфері М2. Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 у вигляді жовтої твердої речовини (200 мг, 85905 вихід). РХ-МС: п/з: 520,7 (МАН). 0013581) Етап В: Сполука 285: 6-(4-метоксифеніл)-5-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)аміно)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он д-
Сх о їн
НМ М и й - (Ф) о
І001359| Розчин. М-(7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)-
Б-метил-1,3,4-тіадіазол-2-аміну (180 мг, 0,346 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при к.т. впродовж 10 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 3. 001360) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,53 (бг. 5., З Н), 7,49 - 7,37 (т, 7 Н), 7,324, -8,3 Гц, З Н), 7,06 (а, У - 8,3 Гц, 2 Н), 3,83 (5, З Н), 2,55 (Бг. 5., З Н). РХ-МС: т/2 507,2 (МН). 001361) Сполука 286 7» У Її бу сей і си КК их внЖЖ й щи их нон: й до Ме Канн стоки лан дим, й ТЕСЛЯХІТТОд ять Ху че ва они ФА етап в що 2 З ' (0013621 Етап А: 5-хлор-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
ОС0-У й
Ж о є)
І001363| Суміш /5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідину (синтезованого за схемою для сполуки 101, 200 мг, 0,45 ммоль), І-бутоксиду калію (50 мг, 0,45 ммоль) у діоксані перемішували при 100 «С впродовж 2 год. Суміш концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт (200 мг), який використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: т/2 428,1 (МАН). 001364) Етап В: Сполука 286: 5-(2-гідроксиетил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М м
ОО
І
ММ
- о 001365) Суміш 5-хлор-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,23 ммоль) та 2-аміноетанолу (З мл) перемішували при 170 С впродовж 4 год. під дією мікрохвильового випромінювання у запаяній пробірці, у результаті чого одержували 5-((2- гідроксиетил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 001366) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,28 (Бг. 5., 5Н), 7,22 (а, 9 - 7,25 Гц, 5Н), 7,06 - 7,17 (т, ЗН), 6,96 (9, У - 7,79 Гц, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 3,66 (бБг. 5., 2Н), 3,43 (бБг. 5., 2Н). РХ-МС: п/2 453,2 (МН).
І001367| Сполука 287 х 7 8 рано;
МН ях --к з бою Є о Є он Є З «дет А 2 екв. ие ЗУ
С ТЇ М кЕо-ктТо Ї т ї М о и Не: щи м о) о т етап А о 7
І001368| Етап А: етил-3-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)ламіно)-1Н-піразол-1-карбоксилат
Є
0-х
М
Осо нм. М
СО-9 чо о 001369) До розчину 5-(1Н-піразол-З3-іл)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 182, 50 мг, 0,1 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали гідрид натрію (13 мг, 6095 дисперсію у мінеральному маслі, 0,3 ммоль) при 02С. Після перемішування суміші при 09С впродовж 30 хвил. додавали краплями етилхлорформіат (24 мг, 0,2 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш вливали у воду (10 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 " 5 мл), об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт. (001370) "Н-ЯМР (ДМСО-дв 5 ТФОК-а) 6: 8,22 (8, 9 - 3,0 Гу, 1Н), 7,43 - 7,50 (т, 4Н), 7,34 - 7,А1 (т, 6Н), 7,31 (а, У - 8,6 Гц, 2Н), 7,05 (й, 9 - 8,8 Гц, 2Н), 6,36 - 6,45 (т, 1Н), 4,35 (д, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,26 (Ї, У - 7,0 Гц, ЗН). РХ-МС: т/ 547 1 (МН). 001971) Сполука 288 кати ВЖК р мой нку КУ з т їх тавпроловж начі сан 0 ГОАДМЕТАНТФ ПИ даодиоюся год гер - етап С дови ми с Ск ні о 1 етап А п етап 8 а з
У а
ОВ; ЮВпо; ву став І сви. З
М кта тод, гг я Ред, свині Тв сли сайт й зд Гу вп В що о іа годікюкоанінно Й й й ї М
З 5 ет Е п в
Не всидхМ г М. ща л-х дхм и етап НДІ рі 5
ГАжнй 7
І001372| Етап Е: 5-((бензилокси)метил)-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метокси-феніл)-4-метил- 2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ОВп | 5
М
Шед о,
І
Мод 6) то 001373) Суспензію проміжної сполуки 5 (200 мг, 0,4 ммоль, синтезованої за схемою сполуки 249), 2-(циклогекс-1-ен-1-іл)-4,4,5,5-третраметил-1,3,2-діоксаборолану (94 мг, 0,5 ммоль, 1,2 екв.), Ра: в (48 мг, 0,07 ммоль, 0,2 екв.) та К»2СОз (103 мг, 0,7 ммоль, 2,0 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) та Нг2О (0,3 мл) перемішували при 902С впродовж 4 год. у атмосфері М». Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом та очищали колонковою флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат 2:1 - 1:2), у результаті чого одержували Проміжну сполуку 6 (39 мг, 2095 вихід). РХ-МС: іт/72 532,0 (Ман)
І001374|Єтап Б: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-«гідроксиметил)-6-(4-метокси-феніл)-4-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
ІФ) ні! | (5
М
Ше,
І
М.М - о 001375) До розчину проміжної сполуки 6 (29 мг, 0,05 ммоль) у сухому ДХМ (З мл) додавали краплями ВсСіз (1 моль/л у ДХМ, 0,5 мл) при 0"С. Після додавання суміш перемішували при к.т. впродовж З год. Суміш нейтралізували сумішшю льоду з водою (3 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 " 5 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином,
сушили за допомогою безводного Маг5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 7. (001376) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,82 (9, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 7,39 - 7,50 (т, ЗН), 7,25 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 7,00 (й, У - 8,8 Гц, 2Н), 5,92 (бБг. 5., 1Н), 5,69 (І, У - 4,8 Гц, 1Н), 4,36 (а, У - 4,6 Гц, 2Н), 3,90 (5,
ЗН), 3,81 (5, ЗН), 2,20 (бБг. 5., 2Н), 2,12 (Бг. 5., 2Н), 1,66 (Бг. 5., 4Н). РХ-МС: т/: 442,2 (МН).
І001977| Сполука 290 г» в ДОЗ - м Ме роли; їм й м Е шої сиди Ме (й І Г ні но. М 7
І | ЇЇ 6 УК ну ре вед - 6 ( - шШь т и фут о ЕВІЮЖКЯР кл | Ї Ї ксипеннагр. їз шк А мих ри о ПД ЩА Не Мамі мене ШЕ дня звер. хол. | | Ії
Е! Е жу вн о етап А а етап В б з 001378) Етап А: Диметил-2-(4-метоксифеніл)малонат о. -2до о.
Зо і)
І001379| До розчину І1-ВиШОК (7,4 г, 0,066 моль) у диметилкарбонаті (60 мл) додавали краплями метил-2-(4-метоксифеніл)ацетат (б г, 0,033 моль) при 0"С. Після додавання суміш давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували впродовж 0,5 год. Потім суміш нагрівали до 80"С впродовж ночі. Суспензію розводили етилацетатом (200 мл), промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О:4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: Е(Ас/петролейний ефір -1/10), у результаті чого одержували цільовий продукт (5,7 г, 0,024 моль, вихід 72,790). 001380) "Н-ЯМР (СОСІз») б: 7,33 (й, У - 8,6 Гц, 2Н), 6,92 (9, У - 8,9 Гу, 2Н), 4,62 (5, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 3,77 (5, 6Н). 001381) Етап В: 5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ща
І
І мм - (в)
І001382| Суміш 3, 4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну (5,64 г, 0,024моль) та диметил-2-(4- метоксифеніл)-малонату 2 (5,7 г, 0,024моль) у ксилені (350 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 18 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 001383) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 11,57 (Бг. 5, 1Н), 7,26 - 7,49 (т, 12Н), 6,90 - 6,99 (т, 2Н), 3,78 (5, ЗН). РХ-МС: п/2 410,2 (МАН). 001384) Сполука 291
Коо) т шк і ! і Н хо -кй ші зи Мине рах зи Ман и меш о етап А тал о у і, 2
І001385|Єтап А: Сполука 291: З-циклогексеніл-1-(метоксиметил)-6-(4-метоксифеніл)-5-
метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(1 Н)-он
М пд, ко (Ф) -о о Х 001386) Суміш З-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло!|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 212, 100 мг, 0,243 ммоль), хлор(метокси)метану (21,4 мг, 0,268 ммоль) та С52СОз (159 мг, 0,486 ммоль) у ДМСО (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 днів. Суміш вливали у воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 " 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Маг250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку.
І001387| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 : 7,54 - 7,64 (т, 5 Н), 7,21 - 7,27 (т, 2 Н), 6,99 (т, 98,85 Гу, 2 Н), 5,88 (Бг. 5., 1 Н), 5,65 (5,2 Н), 3,80 (5, З Н), 2,96 (5, З Н), 2,21 (5, З Н), 2,14 (рі. 5., 2 Н), 2,01 - 2,08 (т, 2 Н), 1,51 - 1,64 (т, 4 Н). РХ-МС: т/7 456,1 (МН). 001388) Сполука 292 ро п і пуб
Подають кон І бить нан а дя В ЧІ - би зи ОО Ко ДМФА, ето 2 5 ірдяте сте Її осуду й ' вті С з етап В З еще І Хей Й й Хей І
САСЛ й гу ту м чи Е мк т, ВО ДМК о те КЕ в ях о кеВ хм
ДеСНІНагрівання оси бо щия те й ач див ту г із знюр. хол. Еш й Й етап й дея В й етап Е етап С Й и 4 м 5
Ц не оо диметрипавні г Ф й КЕ. й ооя- вве Дж на я вих
І Ган ше еВ зи - т Ен-ї із гул ди ад я ра - ши ра и Я мов етап ше В чав ТВ кеш й г» ж в вся в 001389) Етап А: етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)ацетат 9773 су воша о) то
І001390| Суміш етил-2-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)ацетату (4,3 г, 20,5 ммоль), (2- брометокси)метил)бензолу (7,88 г, 36,8 ммоль), карбонату калію (5,66 г, 41 ммоль) у М,М- диметилформаміді (50 мл) нагрівали до 809 впродовж 18 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, вливали у воду (100 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та випарювали досуха. Неочищену суміш очищали колонковою хроматографією (еєтилацетат:іпетролейний ефір-1:5), у результаті чого одержували етил-2-(3-(2- (бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)ацетат (3,8 г, 5495 вихід) у вигляді безбарвного масла. 001391) Етап В: етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат (о) 97 су е,; Об. (в) то
І001392| До розчину етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)ацетату (690 мг, 2 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали діїзопропіламід літію (2н., 1 мл, 2 ммоль) при -7826 у атмосфері азоту краплями. Суміш перемішували при тій же температурі впродовж 1 год. У суміш повільно додавали ацетилхлорид (156 мг, 2 ммоль) при -782С. Після додавання суміш перемішували при -782С впродовж 1 год., а потім нагрівали повільно до кімнатної температури впродовж ночі. Суміш нейтралізували шляхом додавання хлориду амонію до рН 6-7 та екстрагували етилацетатом (20 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію та випарювали досуха. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат: петролейний ефір - 1:5), у результаті чого одержували етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат (280 мг, 38
Фо вихід) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС: іт/2 387,2 (МеН)». 001393) Єтап с. 6-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М
У АЛЛЮ- су (Ф) М ді - о 001394) Суміш етил-2-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (280 мг, 0,725 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (170 мг, 0,725 ммоль) у оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш випарювали для видалення оцтової кислоти. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол: дихлорметан - 1:20), у результаті чого одержували 6-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифеніл-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (120 мг, З09о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 558,2 (МН).
І001395| Єтап 0: 6-(3-(2-гідроксиетокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще
М -8Кх фо но М зо 0) 001396) До розчину 6-(3-(2-(бензилокси)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,18 ммоль) у ДХМ (10 мл) краплями додавали 1М ВВ"з (0,5 мл) у ДХМ при 0 С, після додавання суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Обережно додавали Меон (5 мл) для того, щоб зупинити реакцію.
Потім суміш випарювали, залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/Меон-100:10), у
Зо результаті чого одержували 6-(3-(2-гідроксиетокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (60 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: т/7 468,2 (МАН).
ІЇ001397| Етап Е: 2-(2-метокси-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-ілуфенокси)етил 4-метилбензолсульфонат ще
М -еКк о А тво 7М
ЗБ Зо і)
І001398|Суміш 6-(3-(2-гідроксиетокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7/(4Н)-ону (200 мг, 0,427 ммоль), Т5СІ (97 мг, 0,512 ммоль) ОМАР (диметиламінопіридин) (52 мг, 0,427 ммоль), ЕМ (130 мг, 1,281 ммоль) у ДХМ (5 мл) перемішували при 5092 впродовж 18 год. Суміш нейтралізували шляхом додавання води та екстрагували дихлорметаном (2 7 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ (дХхМм/мМеон-100:5), у результаті чого одержували 2-(2-метокси-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-
4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-б-ілуфенокси)етил 4-метилбензолсульфонат (150 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 622,1 (М'АН)». 001399) Єтап Е.: 6-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М --о сни го
Б | то о 001400) Суміш 2-(2-метокси-5-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-б-ілуфенокси)етил-4-метилбензолсульфонату (150 мг, 0,241 ммоль) та диметиламіну (3095 у НгО, 1 мл) у ТГФ (5 мл) у запаяній пробірці перемішували при 70 20 впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали при зниженому тиску, у результаті чого одержували неочищений 6-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-4- метоксифеніл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (140 мг) у вигляді масла, яке використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: пт/2 495,0 (МН).
Ї001401| Єтап б: Сполука 292: 6-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-гідрокси-феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ур , но о (001402) До розчину 6-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-метоксифеніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (140 мг, 0,225 ммоль) у ДХМ (4 мл) краплями додавали ВВгз (1М у ДХМ, 1 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш нейтралізували шляхом додавання МеОН та концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували 6-(3-(2-(диметиламіно)етокси)-4-гідроксифеніл)-
Б-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он. (001403) "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) 56 : 7,38 - 7,62 (т, 10 Н), 7,17 (рг. 5., 1 Н), 7,02 (Ьг. 5., 2 Н), 4,44 (Бг. 5., 2 Н), 3,66 (бг. 5., 2 Н), 3,07 (5, 6 Н), 2,33 (5, З Н). РХ-МС: т/; 481,1 (МН). 001404) Сполука 294 т
Хек
Ї сито Бе о во о 5 й. К - ях
ВосНМ. и чно - Є - -з ВОСНМ. тет - ж « Ж ШрЗш г ра, птеулв 4 етап А з етап В р 3
З
Н уві ттОоюдХМ а Шан етап С о фу шк Я ниття го а 001405) Етап А: (5)-хлорметил-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноат
(о)
Воснм.. ис ра 001406) Суміш (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3З-метилбутанової кислоти (1 г, 4,6 ммоль), хлорметилсульфохлоридату (912 мг, 5,53 ммоль), Мансо» (1,54 г, 18,4 ммоль) у ДХМ (5 мл) та
НгО (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали воду (20 мл).
Суміш екстрагували дихлорметаном (3 " 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (800 мг) у вигляді безбарвного масла. 001407) "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) б : 5,90 (а, 9-5,91 Гу, 1 Н), 5,64 (а, 2-6,18 Гц, 1
Н), 5,00 (а, 9У-8,06 Гц, 1 Н), 4,29 (да, У-8,87, 4,57 Гц, 1 Н), 2,21 (ад, У-12,09,6,45 Гц, 1 Н), 1,02 (а, 9У-6,98 Гц, З Н), 0,94 (а, 2-6,98 Гу, З Н).
І001408|Єтап В: (5)-4-(3-циклогексеніл-5-метил-7-оксо-2-феніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-б-ілуфеніл 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метил-бутаноат що
М - рол
Воснм.. о о ра 0014091) До суміші З-циклогексеніл-6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-феніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 240, 200 мг, 0,504 ммоль), Маї (76 мг, 0,504 ммоль), С52СОз (330 мг, 1,0 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали (5)-хлорметил-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3- метилбутаноат (200 мг, 0,755 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Потім суміш нейтралізували шляхом додавання води (20 мл) та екстрагували етилацетатом (2 7 20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (для елюювання використовували петролейний ефір/етилацетат-2:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (150 мг) у формі білої твердої речовини. (001410) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 : 11,71 (5, 1 Н), 7,78 (0, 9-7,25 Гц, 2 Н), 7,44 - 7,53 (т,
З Н), 7,35 - 7,44 (т, З Н), 7,14 (й, 92-8,33 Гц, 2 Н), 5,85 (Бі. 5., 1 Н), 4,05 - 4,11 (т, 1 Н), 2,25 (5, З
Н), 2,19 - 2,23 (т, З Н), 2,06 (ру. 5., 2 Н), 1,71 (ру. 5., 4 Н), 1,44 (5,9 Н), 1,03 (а, 9У-6,72 Гу, 6 Н).
РХ-МС: т/ 597,2 (МН).
ІЇ001411|Єтап С: Сполука 294: (5)-4-(3-циклогексеніл-5-метил-7-оксо-2-феніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-ілуфеніл 2-аміно-3-метилбутаноат о
М ех о МК о, нм. Ху о ра
Зо 001412) До розчину (5)-4-(3З-циклогексеніл-5-метил-7-оксо-2-феніл-4, 7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-б-ілуфеніл-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-метилбутаноату (150 мг, 0,251 ммоль) у
ДХМ (5 мл) додавали ТФОК (2 мл). Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., та випарювали при зниженому тиску, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 001413) "Н-ЯМР (ДМСО-ав-ТФОоК) б :11,79 (5, 1 Н), 8,59 (Бг. 5., З Н), 7,75 - 7,82 (т, 2 Н), 7,39 - 7,51 (т, 5 Н), 7,23 - 7,29 (т, 2 Н), 5,66 (Брі. 5., 1 Н), 4,29 (ру. 5., 1 Н), 2,32 - 2,42 (т, 1 Н), 2,26 (5, З
Н), 2,22 (ріг. 5., 2 Н), 2,07 (Брг. 5., 2 Н), 1,71 (Бг. 5., 4 Н), 1,15 (а, 9У-6,98 Гц, З Н), 1,12 (а, 9У-6,98 Гу,
З Н). РХ-МС: т/ 4971 (МАН). 001414) Сполука 295 зай т ; ЧИ; дит лин, Ак о по ни ше Кано й ЩІ ук
Ї у й р рес сором най У ри ее о чИш ж ІВАЙТФ ств подих но 5 АсОн нагрівання прут в я " | І що етап Б Ману о о з етап А 2 (о;
З у засни во й Я и н Гі
ВВ нхМ й ка чшх ; ОВК | т ту сення 000. щу М Й 0 бвсоУуДМФА ва в Ше ная о . етап щи дя : в ть н сн ок: ша яХ меОНнНо оно» Я АЙ етап Е Ор. М 5 на о 6. 001415) Етап А: метил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноат (в) су" в) то 001416) До розчину метил-2-(4-метоксифеніл)ацетату (900 мг, 5,0 ммоль) у ТГФ (15 мл) повільно додавали І БА (діїзопропіламід літію) (2,5 мл, 2 ммоль/мл у ТГФ) при -3090. Потім повільно додавали ацетилхлорид (500 мг, 6,5 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил. при -30 С та давали дійти до кімнатної температури впродовж 1 год. Суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою безводного Ма»5О»4, фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт (800 мг) у вигляді жовтої рідини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. 001417) Етап В: З-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он і
М я го (9) то 001418) Розчин 4-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,84 ммоль) та метил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксобутаноату (371,5 мг, 1,67 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 «С впродовж 1 год. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом та додавали насичений МансСоОз додавали до рН»7. Осад фільтрували, промивали водою (б мл) та МеонН (0,5 мл), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4- метоксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (260 мг) у формі білої твердої речовини.
(001419) "Н-ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 11,62 (5, 1Н), 7,72 - 7,85 (т, 2Н), 7,34 - 7,55 (т, ЗН), 7,19 - 7,31 (т, 2Н), 6,93 - 7,07 (т, 2Н), 5,84 (Бі. 5., 1Н), 3,81 (5, ЗН), 2,17 - 2,32 (т, 5Н), 1,98 - 2,12 (т, 2Н), 1,70 (бБг. 5., 4Н). РХ-МС: т/я 412,3 (МАН). 001420) Етап С. З-циклогексеніл-6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о
М но щі
І001421|До розчину З-циклогексеніл-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (50 мг, 0,118 ммоль) у СНоСі» (1 мл) повільно додавали ВВіз (3 мл, 1 ммоль/мл у СНеСіг) при 09С. Потім реакційну суміш перемішували впродовж ночі. Реакцію гасили льодяною водою при -109С та концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку (15 мг) у вигляді білої твердої речовини. (0014221) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,76 (а, 9У-7,02 Гц, 2 Н), 7,30 - 7,52 (т, З Н), 7,09 (т, уУ-7,93
Гц, 2 Н), 6,82 (т, У-7,93 Гц, 2 Н), 5,83 (бг. 5., 1 Н), 2,21 (Бг. 5., З Н), 2,18 (Бг. 5., 2 Н), 2,03 (бБг. 5.,2
Н), 1,67 (Бг. 5., 4 Н). РХ-МС: іп/2 398,0 (МАН) 7. 001423) Етап р: дибензил 4-(3-циклогексеніл-5-метил-7-оксо-2-феніл-4, 7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-ілуфеніл фосфат ще у; - оч еру "В в)
Впо о (001424) До розчину З-циклогексеніл-6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (40 мг, 0,1 ммоль) у ДМФА(5 мл) додавали дибензилхлорметилфосфат (50 мг,0,15 ммоль) у ДМФА (1 мл) та С52СОз (100 мг, 0,31 ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш нагрівали до 809С та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім вливали у воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 7 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (2 " 20 мл) та сольовим розчином (20 мл), а потім концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ТШХ, використовуючи для елюювання етилацетат/дхМ - 2:3, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (20 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: т/7 658,1 (МН).
І001425|Єтап Е: Сполука 295: 4-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-метил-7-оксо-2-феніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл/уфенілдигідрофосфат ще
М о. "Гуу" тр. (в) зо но о (001426) До розчину дибензил-4-(3З-циклогексеніл-5-метил-7-оксо-2-феніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-ілуфенілфосфату (20 мг, 0,03 ммоль) у МеОнН (2 мл) додавали
Ра/сС (3 мг). Суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Но впродовж 10 хвил. та фільтрували. Фільтрат концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку (12 мг). (001427| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 :11,70 (Бг. 5., 1 Н), 7,78 (а, 9-7,25 Гц, 2 Н), 7,42 - 7,49 (т, 2 Н), 7,36 - 7,42 (т, 1 Н), 7,19 (ре. 5., 2 Н), 7,11 (й, 9-8,06 Гц, 2 Н), 5,82 (бБг. 5., 1 Н), 2,21 (Буг. 5., 5 Н), 2,08 (ру. 5., 2 Н), 1,69 (Брі. 5., 4 Н). РХ-МС: т/л 477,9 (МАН). 001428) Сполука 296
ГУ ов г як рі вени ЕЕ лей не оо: І НН и В щи ша и шу МантожнлМеА ту пет лини во - у. Щ - й шА є етя А БИ етап 8 ше жи 2 з
Етап А: ди-трет-бутил (4-(3З-циклогексеніл-5--метил-7-оксо-2-феніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-б-іл/уфенокси)метил-фосфат о) й - вон, Шед т, 1Іви-О
Мо о (0014291) До розчину З-циклогексеніл-6-(4-гідроксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 240, 300 мг, 0,75 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали Ман (6090 дисперсію у мінеральному маслі, 75,6 мг, 1,89 ммоль) та ТВАВ (36 мг, 0,15 ммоль) при 020 впродовж 5 хвил. Потім додавали ди-трет-бутилхлорметилфосфат (250 мг, 1,13 ммоль) у ДМФА (5 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год. Реакційну суміш вливали у воду (20 мл), екстрагували дихлорметаном (3 " 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 7 20 мл) та сольовим розчином (20 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат:ДХМ - 1:3) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (120 мг) у формі білої твердої речовини. 001430) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 : 11,66 (5, 1 Н), 7,77 (а, 9-7,02 Гц, 2 Н), 7,44 - 7,50 (т, 2 Н), 7,41 (а, 9-7,32 Гц, 1 Н), 7,29 (т, У-8,54 Гц, 2 Н), 7,13 (т, У-8,54 Гц, 2 Н), 5,84 (бБг. 5., 1 Н), 5,67 (й, 9-12,21 Гц, 2 Н), 2,22 (5, 5 Н), 2,06 (Бг. 5., 2 Н), 1,70 (Бг. 5., 4 Н), 1,41 (5, 18 Н). РХ-МС: т/2 620,1 (М.Н) ». 001431) Єтап В: Сполука 296: (4-(З-циклогексеніл-5-метил-7-оксо-2-феніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-ілуфенокси)метил дигідрофосфат
Н
М -60 но. /"о М но ще о (0014321 До розчину ди-трет-бутил(4-(3З-циклогексеніл-5-метил-7-оксо-2-феніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-ілуфенокси)метилфосфату (110 мг, 0,177 ммоль) у ДХМ (2 мл) додавали ТФОК (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Ме» впродовж 30 хвил. Реакційну суміш відфільтровували. Залишок на фільтрі промивали ефіром та сушили, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001433) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 6 : 11,65 (5, 1 Н), 7,73 - 7,83 (т, 2 Н), 7,44 - 7,50 (т, 2
Н), 7,38 - 7,44 (т, 1 Н), 7,25 - 7,31 (т, 2 Н), 7,14 (т, У-8,86 Гу, 2 Н), 5,85 (бБг. 5., 1 Н), 5,62 (й, 9у-11,28 Гу, 2 Н), 2,24 (5, З Н), 2,22 (Бг. 5., 2 Н), 2,06 (Бг. 5., 2 Н), 1,71 (бБрг. 5., 4 Н). РХ-МС: т/7 508,2 (МАН). 001434) Сполука 297
Н У т г но росі суті КУЩ ра ни Ос і СБоеМесек оои- 0 Месомамеон п ту «а щ и етап Ах що з топ в не а в 8 001435) Єтап Ач: 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл- піразоло!|1,5-а|піримідин чедо, і зи МАМ - (Фі
І001436|Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 279, 47,0 г, 104 ммоль) у оксихлориді фосфору (100 мл) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 16 год. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок повільно додавали до метанолу (100 мл), охолодженого при 0"С. Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали метанолом та сушили при зниженому тиску, у результаті чого одержували 5,7-дихлор-3- (циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин (50 г) у вигляді жовтої твердої речовини.
І001437| "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 1,70 (а, 9-4,57 Гц, 4 Н) 2,20 (брг. 5., 4 Н) 3,84 (5, 4 Н) 5,87 (Бг. 5., 1 Н) 7,10 (а, 9У-8,60 Гц, 2 Н) 7,36 - 7,56 (т, 5 Н) 7,82 (й, 9-7,25 Гц, 2 Н). РХ-МС: т/ 450,2 (МАН)». 001438) Єтап ВІ: Б-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин
СІ М с го їй (е) то І. 001439) До розчину 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідину (40 г, 88 ммоль) у дихлорметані (400 мл) при 0 "С додавали краплями метоксид натрію (3095 у метанолі, 80 г). Отриману суміш перемішували впродовж 10 хвил. при 0 "С. Реакцію гасили додаванням льодяною води (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (200 мл) три рази. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок суспендували у МеоОонН (50 мл). Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали метанолом (мМеон) та сушили при зниженому тиску, у результаті чого одержували 5- хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (36 г) у вигляді жовтої твердої речовини. (001440) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 7,78 - 7,91 (т, 2Н), 7,42. - 7,58 (т, ЗН), 7,33 - 7,42 (т, У - 8,9
Гу, 2Н), 7,00 - 7,14 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 5,83 (бБг. 5., 1Н), 4,14 (5, ЗН), 3,84 (5, ЗН), 2,20 (9,9 - 5,9 Гу,
АН), 1,61 - 1,77 (т, 4Н). РХ-МС: т/: 446,1 (Мен).
М : «М. 7 І. о рт ше т, о Хв є ечіпіннев те х су
ФМ й ях іс НОМ дюксан Ше ак а и и На о р ННЯ ктвпродовж ночі дит й ї і А дова зи ціокеНи ТАЄ Її й . для? й ри й етап А пи 7 етпВ Ї ' 2 3
Зо (001441) Етап А : 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин-4- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін
М
З
3 о
НИ М ай Й с -е о (001442) Суміш 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідину (300 мг, 0,68 ммоль), піридин-4-аміну (70 мг, 0,75 ммоль), діацетату паладію (15 мг, 0,068 ммоль), Хапірпоз (79 мг, 0,136 ммоль) та С52СОз (443 мг, 1,36 ммоль) у 1,4-діоксані (20 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 2 год. у атмосфері азоту мікрохвильовим випромінюванням. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт 2 (40 мг, 11,795 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/7 504,2 (МАН. 001443) Етап В: Сполука 297: 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин- 4-іламіно)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М. 2 о н
НМ. М. ся
С-О о (о)
І001444| Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-М-(піридин-4- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-аміну (40 мг, 0,0,Ф8 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш концентрували при низькій температурі («257С) та додавали насичений МансСоОз (8 мл). Осад фільтрували. Залишок на фільтрі суспендували у суміші ДХМ/МеоН (14 мл, 1:6), фільтрували та промивали метанолом (Меон) (2 мл), у результаті чого одержували 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-5-(піридин-4- іламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он. (001445) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 56 : 8,32 (а, У - 7,02 Гц, 2Н), 7,81 (й, 9 - 7,02 Гц, 2Н), 7,38 - 7,56 (т, 4Н), 7,20 - 7,36 (т, 5Н), 6,91 (а, У - 8,85 Гц, 2Н), 5,89 (бг. 5., 1Н), 3,75 (5, ЗН), 2,18 (Бг. 5., 2Н), 2,10 (Бг. 5., 2Н), 1,69 (бБг. 5., 4Н). РХ-МС: пт/л 490,1 (МН). 001446) Сполука 298
У
Га нт я Не іо шк Бриль Ні з тд ї ше 2? гх З о дню і у о Ї орви бур Пи й - ее У - юроудмефАВКО МО 1оАЛлГФІТВО ще дюжсано най ши и и етап А ет В. шк, етап С м в
З з 3 4
Ї001447| Етап А: ізобутил-2-циклопропілацетат (в)
Ар 0014481) Суміш 2-циклопропілоцтової кислоти (1 г, 10 ммоль), 1-йодо-2-метилпропану (1,65
Зо г, 12 ммоль) та С520Оз (6,5 г, 20 ммоль) у ДМФА (50 мл) перемішували при 809С впродовж 16 год. Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 " 100 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Маз5зоз», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий етил ізобутил-2-циклопропілацетат (500 мг) у вигляді безбарвного масла. 001449) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6 : 3,82 (й, 9-6,72 Гц, 2 Н), 2,23 (й, 9-6,98 Гц, 2 Н), 1,81 - 1,93 (т, 1 Н), 0,92-1,02 Ст, 1 НО , 0,89 (й, 9-6,72 Гц, 6 Н), 043 -0,51 (т, 2Н), 011-017 (т, 2
Н). 001450) Етап В: ізобутил-2-циклопропіл-З-оксобутаноат «Хо ро 001451) До розчину 2-циклопропілацетату (500 мг, 3,2 ммоль) у ТГФ (10 мл) краплями додавали ГОА (діїзопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 2,5 мл, 3,84 ммоль) при -78 С. Суміш перемішували при -782С впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (326 мг, 4,2 ммоль). Потім суміш перемішували при кт. впродовж 4 год. Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 " 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Ма5О»., фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий ізобутил-2-циклопропіл-3-оксобутаноат (380 мг) у вигляді коричневого масла. 0014521) Етап С: Сполука 298: б-циклопропіл-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он що 5О0-О т
М во Що ); 001453) Суміш 2-циклопропіл-З-оксобутаноату (327 мг, 1,65 ммоль) та З-феніл-4-(піперидин- 1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,825 ммоль) у діоксані (5 мл) та воді (1 мл) перемішували при 115 під дією мікрохвильового випромінювання впродовж 2 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску, у результаті чого одержували б-циклопропіл-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001454) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 : 11,13 (Бг. 5., 1 Н), 8,10 (а, 9-7,25 Гц, 2 Н), 7,41 - 7,48 (т, 2 Н), 7,37 (0, 9-7,25 Гц, 1 Н), 3,00 - 3,11 (т, 4 Н), 2,50(5, З Н), 1,63 (Буг. 5., 4 Н), 1,56 (бг. 5.2
Н), 142 -1,50 (т, 1 Н), 0,680 - 0,89 (т, 2 Н), 0,57 - 0,67 (т, 2 Н). РХ-МС: т/: 349,6 (МАН) ». 001455) Сполука 299
С
Ж ше
НМ. як МК 7 з
Ох »-.5 к-4 м Нн М - Мі чі Й М Щ реа р У. нн пон тя й в /й й
І М її 0 АЄОН; напрівання ї і дну р; - -е о їз звор. хол. п я М. М Ши етап А Її - З 1 Ж
Зо 001456) Етап А: 5-метил-2,6-дифеніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н С
М й
Мк в) 001457) Суспензію З3-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (70 мг, 0,29 ммоль) та метил-3-оксо-2-фенілбутаноату (120 мг, 0,58 ммоль) у АСОН (2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 30 хвил. у захисній атмосфері М». Суміш охолоджували до к.т., концентрували та нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію до рН-7, у результаті чого одержували цільовий продукт. (001458) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 0: 11,40 (5, 1Н), 8,12 (1, 9 - 4,0 Гц, 2Н), 7,49 - 7,31 (т, 8Н), 3,08 (г. 5., 4Н), 2,26 (5, ЗН), 1,67-1,50 (т, 6Н). РХ-МС: п/:2 485,2(МаН)». 001459) Сполука 300 ї М з що ; а й т на а г р;
ТУ, З он ня сим, ах ЕН, У р а ту шк «Ж й ри
Ми ДМеАЛОСОУВЮМ ЇЇ я ІОАН Св лен ОЇ М. 8-й у; . етапА шк етап В ї чн шин 3 етап -- о 4 001460) Етап А: ізобутил-2-циклопентилацетат їх о 0014611) Суміш 2-циклопентилоцтової кислоти (1 г, 7,8 ммоль), 1-йодо-2-метилпропану (1,7 г, 9,36 ммоль) та С52СОз (5,1 г, 15,6 ммоль) у ДМФА (40 мл) перемішували при 809С впродовж 16 год. Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (З " 100 мл).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Маз5зоз», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий ізобутил-2-цдциклопентилацетат (988 мг) у вигляді безбарвного масла. 001462) Етап В: ізобутил-2-циклопентил-3-оксобутаноат 9 6) в) 001463) До розчину 2-циклопропілацетату (988 мг, 6,33 ммоль) у ТГФ (10 мл) краплями додавали ІБА |(діїзопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 4,6 мл, 6,96 ммоль) при -789С0. Суміш перемішували при -7892С впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (1,86 г, 23,72 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 4 год. Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 " 20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Мо5О»., фільтрували та
Зо концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий ізобутил-2-циклопентил-3З-оксобутаноат (700 мг) у вигляді безбарвного масла. 001464) Етап С. Сполука 300: б-циклопентил-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н о, 5-3 йОИмх й (о); 001465) 2-циклопентил-3-оксобутаноат (467 мг, 2,06 ммоль) та З-феніл-4-(піперидин-1-іл)- 1Н-піразол-5-амін (250 мг, 1,03 ммоль) розчиняли у АСОН (10 мл). Суміш нагрівали до 9570 впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини збирали фільтруванням та промивали етилацетатом, у результаті чого одержували б-циклопентил-5- метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (120 мг). (001466) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6 : 10,98 (бБг. 5., 1 Н), 8,06 - 8,17 (т, 2 Н), 7,43 - 7,49 (т, 2 Н), 7,36 - 7,41 (т, 1 Н), 3,03 - 3,07 (т, 4 Н), 2,46 (5, З Н), 1,92 - 2,05 (т, З Н) ,1,84 (рі. 5.,2 Н), 1,54 - 1,74 (т, 10 Н). РХ-МС: т/2 377,6 (МН). 001467) Сполука 301
Мак он - Ж
Ще; Нам. тки он ГУ х 7
ЗЕМ ож р ЗЕМ См у М зай Ме зе Мошеооя-о0 НСЙМеОН ва ана
Пе Щ Прчннчит меси ни шия, др МКМ й РОЯЛ Мао ММ. ет и 5 й БО сан т М ро
ВГ І ІідюоксВНнагрь. із В В Е ЕД АХ а звор. хоп. ей жи 4 етап А з етап В З 001468) Єтап А: 6-(З-амінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он зм
І
-еИ - )
НЬМ М ді (в) (001469) До розчину 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 305, 100 мг, 0,194 ммоль) та (З-амінофеніл)боронову кислоту (53 мг, 0,386 ммоль) у суміші діоксан/Нго (5 мл/1 мл) додавали комплекс 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладіюції) дихлорид з дихлорметаном (28 мг, 0,0344 ммоль) та карбонат натрію (42 мг, 0,396 ммоль).
Реакційну суміш потім нагрівали із зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж ночі.
Реакційну суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол: дихлорметан-1/20), у результаті чого одержували 5-метил-6-(4- (метилсульфоніл)феніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-(2-(триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (35 мг, 34,395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 530,1 (Ма-Н)». 001470) Єтап В: Сполука 301: 6-(З-амінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н о,
І йЬИимх - )
НьЬМ ММ
Коо) о
І001471| Суміш 6-(З-амінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (35 мг, 0,1 ммоль) у СЕЗСООН
(2 мл) нагрівали до 60 С впродовж З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 6-(3З-амінофеніл)-5-метил-2-феніл-3- (піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. (001472) "Н-ЯМР (ДМСО-ав6) 6 : 11,33 (бг. 5., 1Н), 8,12 (й, 9 - 7,25 Гц, 2Н), 7,44 - 7,50 (т, 2Н), 7,41с(а,9 7,25 Гц, 1Н), 7,06 (ї, У - 7,66 Гц, 1Н), 6,55 (а, У - 8,60 Гц, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 6,41 (а,9 - 7,52 Гц, 1Н), 5,08 (бБг. 5., 2Н), 3,09 (Бг. 5., 4Н), 2,25 (5, ЗН), 1,66 (бБг. 5., 4Н), 1,59 (бг. 5., 2Н). РХ-
МС: т/2 400,5 (МАН) ». 001473) Сполука 302 не
Кк і нич н щ- Н у -М., ! ; Кі
Не М. т У Й М Щ о о зо о о нем й пеки, о 5 я ч .
АЖ У - 55. Кий вин шен пи ет о С о по пн с Касоусньсм . й ще етап А й ах етап в 7 2 З 001474) Етап А: етил-2-морфоліно-3-оксобутаноат о о уро
С е) 001475) До розчину морфоліну (0,95 г, 27 ммоль) у СНІСМ (20 мл) та К»бОз (3,01 г, 54 ммоль) додавали краплями етил-2-хлор-3-оксобутаноат (2 г, 27 ммоль) впродовж 2 год. Після додавання суміш концентрували та очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-5/1), у результаті чого одержували етил-2-морфоліно-3-оксобутаноат (1,5 г).
РХ-МС: т/ 216,3 (МН). 001476) Єтап В: Сполука 302: 5-метил-6-морфоліно-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Н СУ
І тт - ) о о. о
Ї001477| Розчин метил етил-2-морфоліно-3-оксобутаноату (500 мг, 2,3 ммоль), 3-феніл-4- (піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (565 мг, 2,3 ммоль) у АСОН (20 мл) та ксилені (20 мл) нагрівали до 140 Сб впродовж 16 год. Реакційну суміш концентрували, у результаті чого одержували 5-метил-6-морфоліно-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001478) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,97 (Бг. 5.,2 Н), 7,434, -6,7 Гц, 2 Н), 3,87 (бБг. 5., 2 Н), 3,81 (г. 5., 2 Н), 3,74 (рг. 5., 2 Н), 3,00 (бБг. 5., 4 Н), 2,54 (5, 5 Н), 1,68 (бБг. 5., 4 Н), 1,54 (Бк. 5., 2 Н). РХ-
МС: т/2 394,3 (МАН). 001479) Сполука 303
Коо)
но. дон - - ден ПК ЗЕМ не ОК . ла нт й змо оре, флурам НОметанск т. Що і ж
Ї й 2- 7 васьсаррійнаосов р зр х-уковц. НСунаго. р зр х-
Ве з М х- дівкюзн наб М о еазворохоп. НМ. р о д Й ІЙ етап В! 1 т егеттпА ра! г 1 2 3 001480) Єтап А: 6-(2-метоксипіридин-4-іл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он змо
І тт
Й г» млі а
М. 2 (в) рам 0014811) Суспензію 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-(2-(«триметил- силіл)уетокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 305, 200 мг, 0,39 ммоль) та 2-метоксипіридин-4-ілборонової кислоти (178 мг, 1,16 ммоль),
Расіх(аррі) (28 мг, 0,04 ммоль) та МагСОз (82 мг, 0,78 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (10 мл/1 мл) перемішували та нагрівали до 85 «С впродовж 16 год. у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи для елюювання петролейний ефір/етилацетат (4/1), у результаті чого одержували цільовий продукт (40 мг, 1895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 546,3 (МН). 0014821 Етап В: 5-метил-6-(2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он н С
М ЙЬИих / - мм ни | (о) (в) 001483) Суміш 6-(2-метоксипіридин-4-іл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (40 мг, 0,07 ммоль) та НСІ у
Меон (0,5 моль, мл, 0,5 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Потім суміш концентрували досуха. Залишок розчиняли у концентрованій хлороводневій кислоті (10 мл) та перемішували при 100 «С впродовж 72 год. Реакційну суміш концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт. (001484) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 11,20 (Бг. 5., 1Н), 8,30 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (т, 2Н), 7,30- 1,22 (т, 2Н), 6,21 (І, 9У-2,0 Гц, 2Н), 3,19 (бБг. 5., 4Н), 2,33 (5, ЗН), 1,62-1,50 (т, 6Н). РХ-МС: т/2 402,2 (МАН) х. 001485) Сполука 304 р р щ с шо ВЕМСИНН, ХО Ю. до ук мевкьм
Ме ач десни Ї ди й ВМтТА с 1 пи дкКМт.
ММ. ві У т я г "М в, и М Мене етап А о етап й ЗЕМ етап С ' з
Кк шій НІ і Шо; тра
Ми 00------- зн Й 0-- ни, Ат що пав Ра(аррОсСьума»Оюь я - - М. м етап Е дпхртаня м. МАЙ
З ЗЕМ декан полого й. а ій ЕМ М. ие ї а етап В КІ в (001486) Етап А: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он н с
І т - ) цех ()
Ї001487| Суміш етил-3-оксобутаноату (18,7 г, 0,14Змоль) та З-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1 Н- піразол-5-аміну (синтезованого за схемою сполуки 305, 17,5 г, 0,072 моль) у АСОН (100 мл) перемішували при 95"'С впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури тверді речовини збирали фільтруванням, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)- он (15 г, 6895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 309,1 (МАН). 001488) Етап В: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-1-((2-«триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1 Н)-он
Ф
М с Ф дез о ЗЕМ
І001489| До розчину 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою сполуки 305, 6,5 г, 21,1 ммоль) у сухому ДМФА (50 мл) додавали порцією Ман (6095 дисперсію у мінеральному маслі, 1,7 г, 42,5 ммоль) при 0"С. Після додавання суміш перемішували при 0"С впродовж 1 год. Потім додавали 5ЕМ-СІ (5,3 г, 31,7 ммоль) та нагрівали суміш до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш вливали у воду (200 мл) та екстрагували етилацетатом (3 " 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 " 300 мл) та сольовим розчином (300 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат : петролейний ефір - 2:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,8 г, 4195 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 439,1 (МН). 001490) Єтап С. 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-1-(2-(триметил- силіл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1 Н)-он о,
М х
М.
Вг М
Ге! ЗЕМ 001491) До розчину 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-1-((2-«триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1Н)-ону (3,4 г, 7,76 ммоль) у ДХМ (30 мл) додавали БСІ (1,3 г, 7,76 ммоль) та ЕМ (0,82 г, 7,76 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища впродовж З год. Потім суміш промивали водою (30 мл), водний шар екстрагували дихлорметаном (30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (30 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат : петролейний ефір - 271) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,1 г, 7895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 517,2 (МН). 0014921) Етап р: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-6-(піридин-4-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1 Н)-он о,
М ї Ф
Ще Що
М. 2 ів) ЗЕМ 001493) Суміш 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-1-(2-(триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(1Н)-ону (100 мг, 0,19 ммоль), 4-(4,4,5,5-третраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину (59 мг, 0,288 ммоль), Ра(аррОсСіІ» (21 мг, 0,029 ммоль) та
МагСО:з (41 мг, 0,386 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) та НгО (0,5 мл) перемішували при 1002 впродовж 2 год. у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували.
Фільтрат концентрували під вакуумом та очищали препаративною ТШХ, у результаті чого одержували 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-6-(піридин-4-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(1Н)-он (50 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 516,0 (МН). 001494) Етап Е: Сполука 304: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-6-(піридин-4- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н С оо йЬИх
І г» Мем
М. 2 о 001495) До розчину 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-6-(піридин-4-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1Н)-ону (50 мг, 0,097 ммоль) у ДХМ (З мл) додавали ТФОК (1 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища впродовж 2 год. Потім суміш концентрували досуха. Залишок перемішували насиченим
Зо розчином гідрокарбонату натрію, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001496) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 : 8,50 (бг. 5., 2 Н), 8,26 (й, 9-7,25 Гц, 2 Н), 7,39 - 7,45 (т, 2 Н), 7,35 - 7,38 (т, 2 Н), 7,28 - 7,34 (т, 1 Н), 3,18 (рг. 5., 4 Н), 2,22 (5, З Н), 1,61-1,66 (т, 4 Н), 1,52-1,57 (т, 2 Н). РХ-МС: т/: 386,1 (МН).
І001497| Сполука 305
«А ум я 0 о о в з жд: пиши: ши м и сет яку смт, рову б-ки МЕНМОБИТФО оре АеОНІЕЮН нагрівання у о АСОн Нагрівання сю
ДО - кт. у М то зво мех К
З їз зВОЮ. хоп в) 4 етап А 2 етап В з етап 4 сх В Н З
К оон зем! ть З НО ний - Ой, их
ЕМО! всидхм ЗЕМ в В сть ку
ЗЕМ зе сов ту, ша з и ку масу, у сб юю ЖЕ
МНДМФА ЇЇ у Ї 2-6 й Рафряхюькаютю ня. б кн : жи: Я МИ ідюксанінаго. в 1 й віп 0 а втан Е о зеср. хол. .
Є тп Е Й ноумесн у я-е вд мех ши т до с тю тя - ж етап; НОМ. я є
В 8 001498) Етап А: З-оксо-3-феніл-2-(піперидин-1-іл)пропаннітрил о, е3-У в) 5 001499) До суміші 2-(піперидин-1-іл)ацетонітрилу (7,8 г, 62 ммоль) та метилбензоату (9,4 г, 68 ммоль) у ТГФ (200 мл) додавали МанМО5 (2М у ТГФ, 46 мл, 1,2 екв.) при 0 «С. Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом (300 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділяли, промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О04 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий 3-оксо-3-феніл-2-(піперидин-1- іл)упропаннітрил у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 229,1 (Ма-Н)». 001500) Етап В: З-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-амін о,
НМ ре
НМ
Суміш 3-оксо-3-феніл-2-(піперидин-1-іл)/пропаннітрилу (5 г, 21,902 ммоль) та гідразину (3,3 г, 65,706 ммоль) у суміші ЕЮН/АсСОН (5/1, 30 мл/б мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 16 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (50 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (50 мл " 2). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-1/3), у результаті чого одержували 3-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1 Н-піразол-5-амін (2,2 г) у вигляді білої твердої речовини. 001501) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,52 (Бг. 5., 1Н), 7,82 (Бг. 5., 2Н), 7,36 (1,9 - 7,2 Гц, 2Н), 7,25 (а, У - 7,3 Гу, 1Н), 4,28 (бг. 5., 2Н), 2,88 (І, У - 5,0 Гц, ЗН), 1,55 (бБг. 5., ЗН), 1,46 (й, У - 4,0 Гу, 2Н).
РХ-МС: пт/2 243,2 (МН). 0015021 Етап С: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он ще
М ше (о) 001503) Суміш 3-феніл-4-(піперидин-1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (8,43 г, 34,8 ммоль) та метил-
З-оксобутаноату (9 г, 69,2 ммоль) у оцтовій кислоті (5 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури. Суспензію відфільтровували.
Отриману тверду речовину промивали водою та холодним метанолом, у результаті чого одержували 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (7,9 г, 7490 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 309,2 (МАН). 001504) Етап р: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-«триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он жи
М йо о 001505) До суміші 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (5,5 г, 17,9 ммоль) у М,М-диметилформаміді (50 мл) повільно додавали гідрид натрію (1,4 г, 35,68 ммоль) при 0 С. Після додавання суміш перемішували при 09С впродовж 1 год. Додавали (2- (хлорметокси)етил)утриметилсилан (3,6 г, 21,7 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш нейтралізували сольовим розчином та екстрагували етилацетатом (50 мл) три рази. Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол:ідихлорметан - 1:20), у результаті чого одержували 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-(2-«триметилсиліл)етокси)- метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (2,5 г, 3595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: т/; 439,2 (МАН). 001506) Єтап Е: 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-(триметил- силіл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он зи
М
« (в) 001507) До суміші 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-«триметилсиліл)-етокси)- метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (1,2 г, 2,74 ммоль) та триетиламіну (0,32 г, 3,16 ммоль) у дихлорметані (20 мл) при кімнатній температурі додавали М-бромсукцинімід (0,58 г, 3,47 ммоль) при кімнатній температурі. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Суміш концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією
Зо (метанолідихлорметан - 1:20), у результаті чого одержували б-бром-5-метил-2-феніл-3- (піперидин-1-іл)-4-(2-«(триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (1,3 г, 80
Фо вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/: 519,2, 517,2 (МАН).
І001508| Єтап РЕ: 4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-(2-(триметил-силіл)етокси) метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-б-іл)бензамід
ЗЕМ о, і -6еИ п к /
НьЬМ о о 001509) До розчину 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-(триметил- силіл)уетокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7/(4Н)-ону (100 мг, 0,194 ммоль) та (4- карбамоїлфеніл)боронової кислоти (48,3 мг, 0,293 ммоль) у суміші діоксан/НгО (5 мл/1 мл) додавали комплекс 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (І) дихлорид - дихлорметан (28 мг, 0,0344 ммоль) та карбонат натрію (42 мг, 0,396 ммоль). Реакційну суміш потім нагрівали із зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою /хроматографією (метанол: дихлорметан-1/20), у результаті чого одержували 4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3- (піперидин-1-іл)-4-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б- іл)бензамід (60 мг, 5595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: ітп/2 558,3 (М'еН)». 001510) Єтап о: Сполука 305: 4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-б-іл)/бензамід ще
І т - ) мм
НьЬМ ів) о) 001511) Суміш 4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-(триметил- силіл)уетокси)метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл/бензаміду (60 мг, 0,11 ммоль) у
СЕЗСООН (2 мл) нагрівали до 60 С впродовж З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом для видалення розчиннику. Отриманий залишок промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, у результаті чого одержували 6-(4- гідроксифеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. (001512) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,96 - 8,06 (т, у - 8,06 Гц, 2Н), 7,68 (бБг. 5., 2Н), 7,59 (б. 5.,
ЗН), 7,46 - 7,54 (т, у - 7,79 Гц, 2Н), 3,55 (Бг. 5., 4Н), 2,42 (5, ЗН), 1,94 - 2,10 (т, 4Н), 1,59 (бру. 5., 2Н). РХ-МС: т/ 428,3 (МАН). 001513) Сполука 306
ТУ орто он т Ї
ВЕМ ОМ ря ЕМ в ВЕ з - Мой яку й ге зак М ек РИМ, Немо в па чи ну т вв І «М Пенн стояк й М й
І: ідюксаннаге. із ЗвОорохоя. о Х А К ий о етап А та ета В: о 3 1 з
І001514|Єтап А: /5-метил-6-(4--"метилсульфоніл)феніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
В,
М
У 6) рез (о; 001515) До розчину 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 305, 100 мг, 0,194 ммоль) та (4-(метилсульфоніл)феніл)боронової кислоти (78 мг, 0,386 ммоль) у суміші діоксан/Нго (5 мл/1 мл) додавали комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладію (Ії) дихлорид - дихлорметан (28 мг, 0,0344 ммоль) та карбонат натрію (42 мг, 0,396 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (метанол: дихлорметан-1/20), у результаті чого одержували 5- метил-6-(4--«метилсульфоніл)феніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-«триметилсиліл)етокси)- метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (60 мг, 52,695 вихід) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/: 593,3 (МН). 001516) Єтап В: Сполука 306: 5-метил-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-2-феніл-3-(піперидин-1- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ще,
М
-еИх
У 6)
З о
І001517| Суміш 5-метил-6-(4-(метилсульфоніл)феніл)-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (60 мг, 0,1 ммоль) у СЕЗСООН (2 мл) нагрівали до 60 С впродовж З год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під вакуумом для видалення розчиннику. Отриманий залишок промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, у результаті чого одержували 5-метил-6-(4- (метилсульфоніл)феніл)-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001518) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 8,05 (а, У - 7,52 Гц, 2Н), 7,44 - 7,69 (т, 7Н), 3,70 (бБг. 5., 2Н), 3,33 (а, У - 8,33 Гц, 2Н), 3,13 (5, ЗН), 2,58 (й, У - 12,09 Гц, 2Н), 2,44 (5, ЗН), 1,73 - 1,97 (т, ЗН).
РХ-МС: т/ 463,2 (МН). 001519) Сполука 307 зн
У набив, г їз дикк чі й А ДЖ нан олшЯ
І У РАВ юмаь, ри и метанол т. сит Й вет МО дижещн онрлива о ШИ х ЯК
З й етап д Нв етап В хм 001520) Етап А: 6-(4-амінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он змо
М -6еИК ;
НьЬМ о 001521) Суспензію 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 305, 100 мг, 0,19 ммоль), 4-амінофенілборонової кислоти у вигляді солі хлористоводневої кислоти (60 мг, 0,58 ммоль), Расі»харрі) (8,4 мг, 0,02 ммоль) та МагСОз (55 мг, 0,78 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (10 мл/1 мл) перемішували та нагрівали до 85 0 впродовж 16 год. у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували.
Темний фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією, використовуючи для елюювання петролейний ефір/етилацетат (4/1), у результаті чого одержували цільовий продукт (30 мг, 2995 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 530,3 (МН). 0015221 Етап В: 6-(4-амінофеніл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще
М тОеИх у
НьМ щі 001523) Суміш трет-бутил 4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-6б-іл)-1 Н-піразол-1- карбоксилату (40 мг, 0,07 ммоль) та НСІ у Мен (0,5 моль, 10 мл, 5 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Суміш концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт. (001524) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 11,27 (Бг. 5., 1Н), 8,12 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,47 (, 9у-7,2 Гц, 2Н), 7,40 (а, 9-72 Гц, 1Н), 6,93 (І, У-8,4 Гц, 2Н), 6,60 (й, 9-84 Гц, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 3,08 (а, 9-42 Гц,
АН), 2,26 (5, ЗН), 1,62-1,50 (т, 6Н). РХ-МС: т/2 400,2 (МаН)». 001525) Сполука 308 он не нота в - г ся. г пк
БЕМ ов КЕ ЗЕМ в що зер о дитяу -РОСІнаррЕуксь, ше ту ОМ НС че М ре щі й МК Авт дя Ме 2 в А цій м ко Той метаноякл. З пт ян я шій й р С о) етап В А ню о ' ї 8 "ш 4 001526) Етап А: М-(4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-б-іл)уфеніл)-ацетамід зи
І т-еИ
І ро (в) рах
Н
І001527| Суспензію 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-(триметил-
силіл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 305, 100 мг, 0,19 ммоль) та 4-ацетамідофенілборонової кислоти (100 мг, 0,58 ммоль),
Расігх(аррі) (8,4 мг, 0,02 ммоль) та МагСОз (55 мг, 0,78 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (10 мл/1 мл) перемішували та нагрівали до 85 «С впродовж 16 год. у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи для елюювання суміш петролейний ефір/етилацетат (4/1), у результаті чого одержували цільовий продукт (20 мг, 1890 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 572,3 (МН).
І001528|Єтап В: М-(4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-іл)/феніл)ацетамід
Н СО
9-0 те й (в) р
Н
001529) Суміш М-(4-(5-метил-7-оксо-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-4-((2-«(триметил- силіл)етокси)метил)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-б-іл)уфенілляацетаміду (20 мг, 0,03 ммоль) та НСІ у МеонН (0,5 моль, 10 мл, 5 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 1 год., у результаті чого одержували цільовий продукт. 001530) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6: 11,35 (Бг. 5., 1Н), 10,02 (Бг. 5., 1Н), 8,12 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,62 (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 7,47 (й, 9-7,2 Гу, 1Н), 7,40 (1, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,22 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 3,08 (а, У-4,8
Гу, 4Н), 2,26 (5, ЗН), 2,07 (5, ЗН), 1,67-1,50 (т, 6Н). РХ-МС: тп/2 442,3 (МАН) 7. 001591) Сполука 309 ех пу й, м,
Н - й НОМ
У с. вонцНСЇ - . і шк - М. ваш ту конц. 0 о в АМ зе лу, -2 ! -/ п я МК де оди МК и
ОД т. СЯ ще, Бе С шт Ка кеш іх М! 1 2
І001532| Єтап А: 6-(б-гідроксипіридин-3-іл)-5--метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Н о, ло-О те й но М о
І001533|Суміш 6-(6-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 358, 40 мг, 0,10 ммоль) у конц. хлороводневій кислоті (10 мл) перемішували при 100 «С впродовж 48 год., у результаті чого одержували цільовий продукт. (001534) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,29 (й, 9-7,2 Гц, 2Н), 7,39 (ї, 9У-8,0 Гц, ЗН), 7,26 (а, 9-7,2 Гц,
Зо 1Н), 7,14 (5, 1Н), 6,30 (й, 9-9,6 Гу, 1Н), 3,19 (бБг. 5., 4Н), 2,12 (5, ЗН), 1,62-1,50 (т, 6Н). РХ-МС: т/2 402,3 (М.Н) х. 001535) Сполука 310 і 4 - о жо меч тея, я- К У 9 ;- А МІ не З Н Щ- що --0 Ак поток М ії еще ЕбАлеврАко м деОоВ Кс як МІЙ ОМ. М М и еп, З- етзп В 8. К Ї 7 2 шо З 001536) Етап А: етил-3-оксо-2-(тіазол-4-іл)бутаноат о о (в щі
СМ
5-7 001537) До розчину етил-2-(тіазол-4-іл)ацетату (500 мг, 2,92 ммоль) у ТГФ (10 мл) краплями додавали ІА (діізопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 2,3 мл, 3,5 ммоль) при -30 «- -35960. Суміш перемішували при -30 х -359С впродовж 30 хвил. та додавали краплями оцтовий ангідрид (360 мг, 3,5 ммоль). Потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 6 год. Суміш вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (3 " 10 мл). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Мдбоа, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий етил-3-оксо-2-(тіазол-4-іл)бутаноат у вигляді коричневого масла (500 мг, 8095 вихід). 001538) Етап В: Сполука 310: 5-метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)-6-(тіазол-4-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще
М - 5-9 пове х-М о 001539) Суміш 3-оксо-2-(тіазол-4-іл)бутаноату (200 мг, 0,94 ммоль) та З-феніл-4-(піперидин- 1-іл)-1Н-піразол-5-аміну (227 мг, 0,94 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 95"С впродовж 2 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 001540) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б : 11,52 (бБг. 5., 1 Н), 9,17 (а, 9-1,88 Гц, 1 Н), 8,13 (й, 96,98 Гц, 2 Н), 7,82 (а, 9-1,88 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,51 (т, 2 Н), 7,37 - 7,44 (т, 1 Н), 3,08-3,11 (т, 4
Н), 2,42 (5, З Н), 1,67 (Б. 5., 4 Н), 1,56-1,61 (т, 2 Н). РХ-МС: т/7 392,3 (МАН). 001541) Сполука 311
Н
-к М - гм ит
С й х нк К - ц ? о о Є От не че ц -
Я Он і о, бЯ в у шо ти ---- тва зр --З6-- - --. оф й Есе х ї о ТБА юною ї ці дюни дв ис А АЙ і етап А меди етап В щ Ї й 8 2 НО з 001542 Етап А: етил-2-(4-гідроксипіперидин- 1-іл)-3-оксобутаноат (0) сте (в) но
001543) До розчину піперидин-4-олу (200 мг, 2,0 ммоль) та ТЕА (0,3 мл, 2,4 ммоль) у ЕЮН (10 мл) краплями додавали етил-2-хлор-3-оксобутаноат (442 мг, 2,4 ммоль) при 0 «С. Суміш перемішували при 40 «С впродовж 18 год. Суміш концентрували та очищали за допомогою колонкової рлеш-хроматографії, використовуючи для елюювання петролейний ефір/етилацетат (4/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (120 мг, 2695 вихід). РХ-МС: пт/ 230,2 (МН) 7. 001544) Етап В: 6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-5--метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он н С лО-О -6Им
І но щі
І001545| Суміш 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (116 мг, 0,6 ммоль) та етил-2-(4- гідроксипіперидин-1-іл)-3-оксобутаноату (120 мг, 0,66 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 6С впродовж 1 год. Після видалення АСОН додавали 1095 Мансоз, у результаті чого одержували цільовий продукт. (001546) "Н-ЯМР (ДМСО-ав6) 6: 11,16 (Брг. 5., 1), 8,08(а,9 - 7,2 Гц, 2), 7,46 (1,9 -7,2 Гу, 15. 2Н),7,39(1,9 - 7,2 Гц, 1Н), 3,42-3,17 (т, ЗН), 3,03 (Бг. 5., 4Н), 2,68 (бБг. 5., 2Н), 2,51 (в, ЗН), 1,82- 1,79 (т, 2Н), 1,64-1,56 (т, 6 Н), 1,21 (Брг. 5., 2Н). РХ-МС: т/: 408,6 (МАН)».
І001547| Сполука 312 . ну гЯ КУ шо Ї Оси пр ту : буки м: и ше Ше: ! нм Я с Ж й кт, щи ще і пути ва пе п чен ко ан в ЕБАЛІФ я Ї З Т даже ра «М-кі Ме 4 етап А ша 2 о етап В ц її М Ці кеша х 001548) Етап А: метил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксопентаноат 6) о. - і) 001549) До розчину метил-2-(4-метоксифеніл)-3-оксопентаноату (2,0 г, 11,10 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додавали ІА (діізопропіламід літію) (2,0 М у ТГФ, 6,6 мл, 13,32 ммоль) при - 780. Суміш перемішували при -78"С впродовж 30 хвил. та додавали краплями пропіонілхлорид (1,1 мл, 13,32 ммоль). Потім суміш повільно нагрівали до КТ та перемішували впродовж 10 хвил. Суміш повільно вливали у насичений вод. МНАСІ та екстрагували етилацетатом (30 мл "7 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма5О. та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт у
Зо вигляді жовтого масла (4,0 г, неочищеного), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: іт/2 237,2 (МАН). 001550) Етап В: 5-етил-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М
ОО
М
ММ
- в)
І001551|Суміш 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5--аміну (1,3 г, 4,25 ммоль) та метил-2-(4- метоксифеніл)-3-оксопентаноату (1,3 екв.) у АСОН (10 мл) перемішували при 100 «С впродовж 1 год. Після видалення АСОН, додавали 1095 МанНсСо», у результаті чого одержували цільовий продукт. (001552) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 5: 11,84 (брг. 5., 1Н), 7,46-7,33 (т, ТОН), 7,22 (а, У - 8,4 Гц, 2Н), 6,99 (а, 9 - 8,4 Гу, 2Н), 3,81 (5, ЗН), 2,43 (а49, 9 - 7,2 Гц, 7,2 Гц, 2Н), 1,05 (ї, у - 7,2 Гу, ЗН). РХ-
МС: т/; 422,7 (МаАН)». 001553) Сполука 313 --т ноя 5 7»
С рн у вн -
Ше: Ши ТММ 5 п. х ре сич иМе що У и Се: СО/МеСКунат. із звор. хол. ре М. щі и і ЕН етап А Ї Ї Т диня о ще и Не: ой и НВ) -- 2 1 001554) Етап А: 2-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)ацетонітрил
СМ Н ФВ
М я го
Й мм - (в) 001555) Розчин 5-(хлорметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 340, 230 мг, 0,52 ммоль), ТМБСМ (77,4 мг, 0,78 ммоль) та С52бОз (338,8 мг, 1,04 ммоль) у ацетонітрилі (30 мл) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 8 год. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді коричневої твердої речовини. (001556) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,55 (т, 4Н), 7,37 (аа, 9У-6,0 Гц, 7,2 Гц, ЗН), 7,27-7,20 (т, 4Н), 7,11 (а, 90-72 Гц, 1Н), 6,97 (да, 9У-2,0 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 3,80 (5, ЗН), 3,62 (5, 2Н). РХ-МС: т/ 433,8 (МАН) х.
ІЇ001557| Сполука 314
Евти ШК рі Га І буки
СМ и РОСЄМ т. ДМ и А меонноа
Щоб т М ШО ЧО аа и и КОД скочив НБЕЮНКЯ
Зх а! нн оса І Мане Е
І І т етап А й | Ве нка ся с щи я го; етап В я ге ши 1 2
НО. Є неї
Е / к / ни У -8005 не. ту сим 00 дхмко, АЖ кий с Бе МЕ код пьтететья Ї ей й пететететий
ШОК етзп ВИ я 5 ту Ме о шо вай о
З й 001558) Етап А: 6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-
Б-карбальдегід ше,
СО-о
Й
ММ
(о) то
І001559|Суміш 5-(гідроксиметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (900 мг, 2,12 ммоль) та РОС (синтезованого за схемою сполуки 338, 688 мг, 3,18 ммоль) у ДХМ (100 мл) перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш фільтрували, промивали дихлорметаном та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (900 мг, 10095). РХ-МС: т/ 422,2 (МАН). 001560) Єтап В: (Е)-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-карбальдегіду оксим
М
І м
Шед, й мм (о) то
ІЇ001561| Розчин 6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-
Б-карбальдегіду (1,0 г, 2,37 ммоль), гідроксиламіну гідрохлориду (1,8 г, 26,1 ммоль) та гідроксиду натрію (104 мг, 2,61 ммоль) у суміші ЕЮН/Н2гО (90 мл/10 мл) перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії використовуючи для елюювання ДХМ/МеоОН (30/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (330 мг, 3290 вихід). РХ-МС: т/: 437,2 (МН). 0015621) Етап (о 6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-карбонітрил о
МО. ОМ дщ- 9-9 о) то 001563) Розчин (Е)-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-карбальдегіду оксиму (150 мг, 0,34 ммоль) у ДХМ (10 мл) краплями додавали тіонілхлорид (0,2 мл, 3,44 ммоль) при к.т. впродовж З год. Реакційну суміш розводили дихлорметаном, промивали насиченим МансСоОз та екстрагували дихлорметаном (30 мл " 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма50о» та концентрували, у результаті чого одержували цільовий продукт. (001564) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 0: 7,51-7,01 (т, 12Н), 7,7,01-6,99 (т, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 3,18 (в, 1Н). РХ-МС: т/ 418,9 (МН) х. 001565) Сполука 315 - кю, / У З го ! ли щшолі
Мо М ), н.сУМмаон ї М 7 суне уро чи 0 МеонмОо А «М і
СЮ С
! втавА | і зо Й (о; за" вся (о) 1 2 001566) ЕЄтап А: 6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-
Б-карбоксамід ша г О-О й
М.М - ів)
ІЇ001567| Розчин 6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-
Б-карбонітрилу (сполука 314, 40 мг, 0,10 ммоль) у МеонН (10 мл) додавали пероксид водню (3095, 32,5 мг, 0,96 ммоль) та гідроксид натрію (1 н., 38,4 мг, 0,96 ммоль). Отриману суміш перемішували при 40 С впродовж 1 год. Додавали насичений сульфіт натрію, у результаті чого одержували цільовий продукт. 001568) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 7,55-7,46 (т, 4Н), 7,34-7,02 (т, 8Н), 6,86-,83 (т, 2Н), 3,77 (в,
ЗН). РХ-МС: іп/2 436,9 (МАН) 7. 001569) Сполука 316
Е
Е, р Е ще Б
ШИ З кт з Ка Ге ні те Н й нач хі
Кй ню б; Н М деттк во ц и -щ ша ав що - 8 -ШВЗШ2Ш2К3к зе М Й я пл ши деониобс Т т і ха р о; - - А Мк й
М Шо рифи т рей ше рай зи я "М ще Ве етап А | ТА у крити о
М
7 2 001570) Єтап А: 3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5--метил-2-феніл-6-(хінолін-6-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он в
Н М
І т-?еих
Й соя ();
ЗМ
Ї001571| Суміш метил-3-оксо-2-(хінолін-б-іл/бутаноату (184 мг, 0,76 ммоль) та 4-(3,3- дифторпіролідин-1-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,76 ммоль, синтезованого за схемою сполуки 272) у АСОН (50 мл) перемішували при 100 С впродовж 1 год., у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2. (0015721) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 11,99 (5, 1Н), 8,94 (ай, У - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,29 - 8,44 (т, 1Н), 8,07 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Нн), 7,99 (аа, У - 8,2, 1,2 Гц, 2Н), 7,94 (а, 9 - 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (аа, У - 8,6, 2,0
Гц, 1Н), 7,57 (49,9 - 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,40 - 7,52 (т, ЗН), 3,62 (І, У - 12,68 Гц, 20), 345,9 - 7,0
Гц, 2Н), 2,42 - 2,59 (т, 2Н), 2,32 (5, ЗН). РХ-МС: п/: 458,0 (МАН)». 001573) Сполука 317
КЕ ря Е
Кл Е щі З оо в - я ре
СК пе ри Ж я Оси Ша о: ще
Е ДІ нь Й о Оцит яка ту З ко й Я- мб Юосоудмсоняє А дебниоеє Ї ві - 55 -7 Мо» м'я М я
Я етап А етап Й а » ех Май з
Е КЕ ден К. «Я а. с вас ше А ту В У М - - - Ж ЄКЬЯььлн жвл зх лз -ли 9 ж о - вч Р ілй » «у АК ці -к р маса ре Її М. У р мансОувиютинагю. із звор.кал. І г дню а етап, М що ТЕ м 7 етзп Й ук нае в; ж а 5 001574) Етап А: метил-2-(б-нітропіридин-3-іл)-3-оксобутаноат
0)
ГФ) ря 7 М МО, 001575) До розчину 5-хлор-2-нітропіридину (3,2 г, 20 ммоль) у ДМСО (20 мл) додавали метил-3З-оксобутаноат (3,5 г, 30 ммоль) та КгСОз (5,5 г, 40 ммоль). Суміш перемішували при 110'СЄ впродовж 8 год. Суміш охолоджували до к.т., вливали у Н2гО (60 мл) та екстрагували етилацетатом (3 7 50 мл). Екстракт промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг505 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 у вигляді жовтої твердої речовини (470 мг, 1095 вихід). РХ-МС: тп/2 239,0 (МН). 001576) Єтап В: 3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-метил-6-(б-нітропіридин-З-іл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Е Р ще
І
ЙЬИмх й слу я в) ох ше
ІЇ001577| Суміш проміжної сполуки 2 (470 мг, 2,0 ммоль) та 4-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-3- феніл-1Н-піразол-5-аміну (521 мг, 2,0 ммоль, синтезованого за схемою сполуки 272) у АСОН (8 мл) перемішували при 100 С впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т., концентрували та нейтралізували насиченим розчином МанНсСОз до рН - 7. Осад відфільтровували та промивали етилацетатом (3 7" 2 мл), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку З у вигляді жовтої твердої речовини (400 мг, 4595 вихід). (001578) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,17 (5, 1Н), 8,63 - 8,73 (т, 1Н), 8,41 (0,9. - 8,2 Гц, 1Н), 8,25 (аа, У - 8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,98 (а, У - 6,6 Гу, 2Н), 7,38 - 7,55 (т, ЗН), 3,61 (І, У - 12,6 Гц, 2Н), 3,44 (ї, у 6,8 Гц, 2Н), 2,44-2,58 (т, 2Н), 2,37 (5, ЗН). РХ-МС: п/з: 452,9 (МАН). 001579) Єтап С. 6-(6б-амінопіридин-3-іл)-3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-5-метил-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Е с
Н М
5-О тлт
Й
(в) ти 001580) До розчину проміжної сполуки З (390 мг, 0,09 ммоль) у МеОнН (8 мл) додавали Ра/с (10 мг). Суміш перемішували при к.т. у атмосфері Но впродовж ночі. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (дХхМ/Меон 20:1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 4 у вигляді жовтої твердої речовини (270 мг, 7495 вихід). РХ-МС: п/з: 422,9 (М-Н)». 001581) Єтап р: 3-(3,3-дифторпіролідин-1-іл)-6-(імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-5-метил-2-
Зо фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он 5
Н М
І те - )
С хх МАМ ше и
0015821) До розчину проміжної сполуки 4 (270 мг, 0,6 ммоль) у ЕЮН (5 мл) додавали 2- хлорацетальдегід (4095 у воді, 0,3 мл) та МансСо»з (161 мг, 1,9 ммоль). Суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш охолоджували до кт. та випарювали.
Залишок розчиняли у ДХМ (10 мл), промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250»4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 5. (001583) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,38 (Бг. 5., 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,38 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 8,23 (й, У - 1,68 Гу, 1Н), 8,04 (а, У - 9,4 Гу, 1Н), 7,96 - 8,01 (т, 2Н), 7,90 - 7,95 (т, 1Н), 7,44 - 7,52 (т, ЗН), 3,64 (І, 7 - 12,68 Гц, 2Н), 3,47 (І, 9 - 7,0 Гц, 2Н), 2,47 - 2,60 (т, 2Н), 2,40 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 446,9 (МАН)». 001584) Сполука 318 ть кт т-Оо У ! ча : уж ра чи: НМ хе - Кк дп А НВКВСО» тоди, р и: КН Асбнічані. паче ТАФАХК т. поп п З а із звор. хол. ту дор зу Мой 0 ВМтРАх ет и чи Мо етапА с з) етап В Шк ' зни 2 М З 001585) Етап А: 5-метил-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М
Ше, їй
М Ге) 001586) Суспензію метил-3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,8 ммоль) та метил-3- оксо-2-(хінолін-б-іл)/бутаноату (200 мг, 0,85 ммоль) у АсСОН (2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 30 хвил. у захисній атмосфері М». Суміш охолоджували до к.т., концентрували та нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію до досягнення рне-7. Речовини, які осіли збирали фільтруванням, промивали петролейним ефіром та сушили, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (50 мг, 6290 вихід). РХ-МС: пт/: 429,2 (МАН); 001587) Етап В: 4,5-диметил-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он -
М ще го і хх ()
М
І001588| До розчину 5-метил-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (34 мг, 0,08 ммоль) та С520Оз (26 мг, 0,08 ммоль) у ДМФА (2 мл) при температурі навколишнього середовища краплями додавали Меї (22 мг, 0,16 ммоль). Суміш перемішували впродовж 4 год. при температурі навколишнього середовища. Суміш охолоджували до к.т.,
Зо промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію та екстрагували дихлорметаном (3 " 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт. 001589) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,95 (аа, у - 1,6 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,42 (а, У - 7,6 Гц, 1Н), 8,11 (а,
У ж 8,68 Гу, 1Н), 7,93 (а, - 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (аа, у - 2,0 Гу, 2,0 Гу, 1Н), 7,59 (ай, -44 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 7,47 (5, 5Н), 7,39 - 7,37 (т, 2Н), 7,32 - 7,28 (т, ЗН), 3,37 (5, ЗН), 2,27 (5, ЗН). РХ-МС: т/27 443,3 (МАН). 001590) Сполука 319
-Щжш и а ; т ТУ пути о, Ор й г ян о ЕПАЖ МТА Щ В зи -- АсОинапюма зворохоя. лгФЕТВ щи ЩО З
МО етап В н! зтяпП А 2
ГУ ГУ
ОВ сті ОН Хр,
ГК, ВСіндхмючс ОМ. г У, и -- Ж - - - - 4 : Фф -ьжк З т , АТ ря Й Ї рани р, рос т «Мою 5 етап й. яд пи з й
М а М ся 4
З
001591) Етап А: метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат
ОВп
Ф) т о. г і)
М
І001592| До розчину метил-2-(хінолін-б-іл)яацетату (10 г, 49,7 ммоль) у ТГФ (300 мл) додавали краплями І БА (дііїзопропіламід літію) (1,5 М у ТГФ, 39,вмл, 59,7 ммоль) при -30 з -35 об. Суміш перемішували при -30 - -35 Сб впродовж 30 хвил. та додавали краплями 2- (бензилокси)ацетилхлорид (9,15 г, 49,7 моль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 6 год. Суміш повільно вливали у насичений МНАСІ та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма50» та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)/бутаноат у вигляді коричневого масла (13,6 г, 8095 вихід). РХ-МС: т/2 350,2 (Ма-Н)». 001593) Етап В: 5-(бензилокси)метил)-2,3-дифеніл-6б-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
ОВп Н ГУ
М -щ--
КАЛ ОК
Б ГФ) 001594) Суміш метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл/бутаноату (8,6 г, 0,024 моль) та
З,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (5,64 г, 0,024 моль) розчиняли у АсОН (300 мл). Суміш нагрівали до 95 С впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури осад фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5-«(бензилокси)метил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-б-іл)/піразоло|(1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (10 г, 7895 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 535,2 (МН).
ІЇ001595|Етап Со: Сполука 319: 5-(бензилокси)метил)-2,3-дифеніл-6б-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он он Н з
М -ш-
КАЛ ОК зм Ге) 001596) До розчину 5-(бензилокси)метил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону (10 г, 18,7 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали ВСіз (25 мл, 25 ммоль, 1,0М у
ДХМ) при 0 Сб. Отриману суміш перемішували при 0 С впродовж 4 год. Реакцію гасили метанолом (МеОнН) та концентрували. Залишок перемішували з розчином бікарбонату натрію та етилацетату впродовж 30 хвил., у результаті чого одержували 5-(гідроксиметил)-2,3-дифеніл-6- (хінолін-6б-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. 001597) "Н-ЯМР (ДМСО-4в) 5 : 11,65 (бБг. 5., 1Н), 8,96 (й, У - 2,69 Гц, 1Н), 8,40 (й, 9 - 7,79 Гц, 1Н), 8,08 (а, У - 8,60 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,79 (а, У - 8,87 Гц, 1Н), 7,59 (да, У - 4,03, 8,06 Гц, 1Н), 7,36 - 7,51 (т, 9Н), 5,64 (ру. 5., 1Н), 4,36 (Бг. 5., 2Н). РХ-МС: т/7 445,8 (МАН). 001598) Сполука 320 ї З г У ах ГК ях
І пу - ІЗ р кроукІДНоХ СА гля ач м ДН пд т М 0000 ЮСОУКІДВНУ й и ши щ сх вк о: кв ФМ; МИ
Зрурняя о етпА, З ветя В Кия а ' 2 З 0015991 Етап А: 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ан У
М йиВеят 5-9 й мм
Бо ГФ) 001600) До суспензії 5-(гідроксиметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-ону (сполука 319, 500 мг, 1,126 ммоль) у ДХМ (З мл) додавали краплями 5ОСІ» (670 мг, 5,631 ммоль) при 02С. Потім отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суспензію фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ:МеОНн-20:1), у результаті чого одержували 5-(хлорметил)- 2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (300 мг). РХ-МС: т/: 463,1 (МАН).
І001601|Єтап В: Сполука 320: 5-(1Н-піразол-1-іл)метил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Их Фі,
М н
М я го і г (0)
М
І001602|До розчину 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-ону (100 мг, 0,22 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали 1Н-піразол (30 мг, 0,433 ммоль), КгСОз (60 мг. 0,433 ммоль) та КІ (5 мг, 0,03 ммоль). Суміш перемішували при 80 «С впродовж 2 год., у результаті чого одержували 5-(1Н-піразол-1-іл)уметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)/піразоло|1,5-
Зо а|піримідин-7(4Н)-он. 001603) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 12,45 (рг. 5., 1Н), 8,93 (й, У - 2,96 Гц, 1Н), 8,27 (а, У - 8,06 Гц, 1Н), 8,00 (а, У - 8,33 Гу, 1Н), 7,75 (Бг. 5., 1Н), 7,64 (бБг. 5., 1Н), 7,56 (аа, 9 - 4,03, 8,33 Гу, 1Н), 7,26 - 7,52 (т, 10ОН), 6,15 (5, 1Н), 5,22 (Бг. 5., 2Н). РХ-МС: т/: 494,68 (МАН) ». 001604) Сполука 321 рив, ПТМ, г Гана до з Ц хом й В я | с св ри нитки НМ, ем н уні
ОК, ше, ту 50, кі ау, нн к ОМ. ран рам й 7. ФО КОС УМЕОМЕТ оту МК ЙО КСО яхт Я вити ши В мШН оку ВИ МНЕ
Зерутняя о етап А ще в я) 5 втзп В аури дк в з 1 001605) Етап А: 2-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)яацетонітрил
СМ Н
М щі то
Й
М (Ф)
І001606|До розчину 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 320, 1 г, 22 ммоль) у СНІСМ (10 мл) додавали
К»СОз (600 мг, 4,33 ммоль) та Масм (100 мг, 22 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Реакційну суміш вливали у воду та екстрагували етилацетатом. Органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату магнію та концентрували під вакуумом досуха. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (метанолідихлорметан - 1:10), у результаті чого одержували 2-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4, 7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)яацетонітрил (600 мг, 61905 вихід). РХ-МС: п/2 454,2 (МАН).
Ї001607|Єтап В: Сполуки 321: 5-(1Н-1,2,4-триазол-5-іл)метил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Мт
НМ, М
Н
М
Шед о, / - Мом хх (в)
М
001608) До розчину 2-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-5-іл)ацетонітрилу (170 мг, 0,375 ммоль) у бутен-1-олі (10 мл) додавали КгСОз (60 мг. 0,433 ммоль) та формогідразид (225 мг, 3,75 ммоль). Суміш перемішували при 160 С під дією мікрохвильового випромінювання впродовж 2 год., у результаті чого одержували 5-(1Н- 1,2,4-триазол-5-іл)метил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он. 001609) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 9,20 (бБг. 5., 1Н), 9,03 (й, У - 7,79 Гу, 1Н), 8,32 (Бг. 5., 1Н), 8,24 (Бг. 5., 2Н), 7,95 - 8,10 (т, 2Н), 7,56 (ру. 5., ЗН), 7,25 - 7,51 (т, 9Н), 4,17 (бБг. 5., 2Н). РХ-МС: т/: 495,8 (МАН). 001610) Сполука 322
; 0 а Ге щу й ії с дее НН и ОБ ро пкт лют К ме й - Ж ра всі зр я й іпАЯМетА са ви АсОІН; вагр їз яко Я л дн, й яглЛяЄ зар 000 зворхот. М ми етап С 4 атзп А з етап Б ша НО з
З Го мех, п Иь
ОМ ут од ук ШИ а Ге кое й пий пн а р аа ан -- о -- 7 оту
Си че їх т я - О.О. ди я 7 що че к - т. дмФА МН т виття ІБ -К 20 ва етап В а етанЕ ий й
С 5 5 001611) Єтап Е: Сполука 322: 3-((7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)метил)імідазолідин-2,4-діон
НМ ок чо г»
М
Н
М -60И
СО-О
Же мм
М о 0016121 До суміші гідантоїну (324 мг, 3,24 ммоль) у ДМФА (6 мл) порціями додавали Ман (6095 дисперсію у мінеральному маслі, 143 мг, 3,56 ммоль) при 0"С. Після додавання суміш перемішували при 0"С впродовж 30 хвил. Потім у суміш додавали 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-б- (хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (150 мг, 0,324 ммоль, синтезований за схемою сполуки 278). Реакційну суміш нагрівали до 80"С та перемішували впродовж ночі. Реакцію гасили сольовим розчином та змішували з етилацетатом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 001613) "Н-ЯМР (400 МГц, ТФОК) 5: 9,37 (а, У-8,06 Гц, 1 Н), 9,29 (а, У-5,37 Гц, 1 Н), 8,61 (Бг. 5.,2 Н), 8,20 - 8,42 (т, 2 Н), 7,47 - 7,66 (т, 7 Н), 7,13-7,35 (т, З Н), 5,00 (ре. 5., 1 Н), 4,35 (Бу. 5., 1
Н), 3,22 (Бг. 5., 2 Н). РХ-МС: т/2 527,0 (МАН). 001614) Сполука 323 о ни г щ: Кант МВВг о в о пдед ним а етап о 1 2 ш-к ШІ РМв о я сі С ще. ДеРмв щу І: їь щу ї їз щ Ж й п- іх | й ій 7 рен сво ФО Ки т 7 ук ее: нс ми с Ин р а ЧУ и І ШУ
І Каф их Гн вся о з ІК 7 і; а 3 5 001615) Етап А: 3-(4-метоксибензил)імідазолідин-2,4-діон в) г омв ня К (Ф)
001616) До розчину імідазолідин-2,4-діону (500 мг, 5 ммоль) у ДМФА (10 мл) порціями додавали Ман (6095 дисперсію у мінеральному маслі, 240 мг, 6 ммоль) при 09С. Після додавання суміш перемішували при 09С впродовж 40 хвил. Потім додавали краплями РМВВг (1,0 г, 5 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 802С та перемішували впродовж ночі. Реакцію гасили сольовим розчином (30 мл). Суспензію відфільтровували. Залишок на фільтрі промивали сольовим розчином та етилацетатом, а потім сушили під вакуумом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (430 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 221,1 (МАН). 001617) Етап В: 3-(4-метоксибензил)-1-((7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)метил)імідазолідин-2,4-діон
РМВ (в) о (в)
Мн
М о
Же Мед є 4 001618) До суміші гідантоїну (124 мг, 0,562 ммоль) у ДМФА (6 мл) порціями додавали Ман (6095 дисперсію у мінеральному маслі, 27 мг, 0,674 ммоль) при 0"С. Після додавання суміш перемішували при 0"С впродовж 30 хвил. Потім у суміш додавали 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-б- (хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (130 мг, 0,281 ммоль, синтезований за схемою сполуки 278). Реакційну суміш нагрівали до 80"С та перемішували впродовж ночі. Реакцію гасили сольовим розчином, а потім змішували з етилацетатом. Суміш відфільтровували.
Залишок на фільтрі очищали препаративною ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (100 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/72 647,0 (МАН). 001619) Етап С: Сполука 323: 1-((7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5- а|піримідин-5-іл)метил)імідазолідин-2,4-діон і) що (в)
М Н
М - хо М-м є 6 001620) Суміш 3-(4-метоксибензил)-1-((7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-ілуметил)імідазолідин-2,4-діону та СЕзЗ5ОзН (0,5 мл)в ТФОК (2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, нейтралізували водним розчином МансСоОз до рн-7-8, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (0016211) "Н-ЯМР (400 МГц, ТФОК) б : 9,34 (й, 9-8,33 Гц, 1 Н), 9,25 (й, 9-5,10 Гц, 1 Н), 8,49 - 8,64 (т, 2 Н), 8,34 (й, 9-8,06 Гц, 1 Н), 8,24 (аа, У-8,06, 5,64 Гц, 1 Н), 7,55 - 7,71 (т, 6 Н), 7,46 -
Зо 7,53 (т, 2 Н), 7,43 (й, 9-6,72 Гц, 2 Н), 4,88 (Бг. 5., 2 Н), 4,27 (Бг. 5., 2 Н). РХ-МС: т/2 527,0 (МН).
І001622| Сполука 324
З о, НН ТУ,
Хі У МА Ор м КО) ша дн А О . М. і й пал І : рани ; в в Он а с ви
Ї т о к-т МЕ В ле ви К ря мити ЕВ
М МН ди ! 2
І001623| Етап А: Сполука 324: 5-((2-оксоімідазолідин-1-ілуметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
НМ оч /
Н
М -6И 5-9
Ж мм
Ге);
М
001624) Суміш 5-(хлорметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (100 мг, 0,216 ммоль, синтезованого за схемою сполуки 278), імідазолідин-2-ону (93 мг, 1,08 ммоль) та К»2СОз (136 мг, 0,259 ммоль) у ДМФА (3 мл) нагрівали до 80"С та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш нейтралізували сольовим розчином, а потім змішували з етилацетатом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001625) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б : 8,88 (Бг. 5., 1 Н), 8,36 (й, 9-7,52 Гц, 1 Н), 8,00 (а, 98,06 Гц, 1 Н), 7,89 (Бг. 5., 1 Н), 7,78 (а, 9У-8,33 Гц, 1 Н), 6,95 - 7,68 (т, 11 Н), 6,19 (рг. 5., 1 Н), 4,09 - 4,33 (т, 2 Н), 3,58 (Бг. 5., 2 Н), 3,21 (Брг. 5., 2 Н). РХ-МС: т/: 513,0 (МАН) У.
І001626| Сполука 325 в тт й У 5 і м ; Ї
Її ноу 3 Мноноух
А ж мемньнеї : АЖ, свт т ва ч ОН Му (г т ТЕ й рак я Ж Й ОНАПИСІРЕАДМОА оо оре м 4 й | Ї ! етапА й Ї Й. ! ще чо () "м я о 4 2
І001627| Етап А: 3-(З-гідроксициклогекс-1-ен-1-іл)-5-метил-2-феніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ни З
МН Н
ОО ї - мм
М ГФ)
І001628| До розчину 7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-
Б-карбонової кислоти (синтезованої за схемою для сполуки 329, 100 мг, 0,2 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали метанаміну гідрохлорид (16 мг, 0,2 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- третраметилуронію гексафторфосфат (91 мг, 0,2 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (65 мг, 0,5 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 30 хвил. Суміш розводили водою (15 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 " 15 мл). Екстракти промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2. (0016291) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 6: 13,00 (Бг. 5., 1Н), 8,92 - 9,12 (т, 1Н), 8,65 (90,9. - 4,6 Гц, 1), 8,55:4а4,9-8,0 Гц, 1Н), 8,07 - 8,15 (т, 1Н), 8,05 (бБг. 5., 1Н), 7,86 (а, У - 7,4 Гц, 1Н), 7,68 (й, 9 - 3,8
Гу, 1Н), 7,40 - 7,52 (т, 5Н), 7,28 - 7,39 (т, 5Н), 2,44 (а, У - 4,6 Гц, ЗН). РХ-МС: т/; 472,2 (МН). 001630) Сполука 326 й що ее) пі, Кк кхх 7 Бу шкі в шк в ШИ й д Й Її а ий ЕХ. Д Що ре РКХХ яки 0000 звюжеато І ЗУ вою 00 ЙО жак ОМАР 4 стзп А 5 етап В щі І а з РОоСьлого етап її» с ско Ав ву е -й ші чо д Ше : Хей
СІ я их, - МеОМУМесн ни Мне на ща пек
Й Б Дн, й дю. БТ. т ія Он 2 Ажьго - і І Щй ах я ож хе то й чи зві т й ас редекн ризи юю У й труни І етап Б яки о етап Е Н зви й 4 В 5 001631) Етап С: 6-(5,7-дихлор-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)хінолініл рай -6Их гру ,
І
М (Фі
І001632| Розчин 2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5,7(4Н,6Н)-діону (18 г, 42 ммоль, сполука 275), ОМАР (диметиламінопіридину) (1 г) та РСІ5 (80 мг) у РОСІ» (180 мл) перемішували при 100 9Сб впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом. Залишок охолоджували до 02С. Додавали Меон (60 мл) для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш розводили дихлорметаном (450 мл), промивали насиченим Мансо»з (150 мл) та сольовим розчином (100 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт - 6-(5,7- дихлор-2,3-дифенілпіразоло!|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)хінолініл (13 г), який використовували на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: пт/2 4671 (МАН). 001633) Етап 0: 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-6-іл)хінолініл п, й їх (0)
М т 001634) До розчину 56-(5,7-дихлор-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)хінолінілу (13,0 г, неочищеного, 27,8 ммоль) у суміші ДХМ/МеОнН (200 мл, 1:1), охолодженого при 0 2С, краплями додавали метоксид натрію (14,9 мл, 5,0 М у метанолі). Потім суміш перемішували при 0 20 впродовж 1 год. Додавали насичений МНАСІ (150 мл) для того, щоб зупинити реакцію. Отриману суміш екстрагували дихлорметаном (500 мл), промивали сольовим розчином (150 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (ДХМ/МеОН - 40:1), у результаті чого одержували 6-(5-хлор-7- метокси-2,3-дифенілпіразолої|1,5-а|піримідин-б-іл)хінолініл (9,0 г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. (001635) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): б 9,01 (аа, У - 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,45 - 8,52 (т, 1Н), 8,13 - 8,21 (т, 2Н), 7,88 (ай, У - 8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,59 - 7,68 (т, ЗН), 7,42 - 7,48 (т, 7Н), 7,34 - 7,41 (т, 1Н), 4,25 (5, ЗН). РХ-МС: т/ 463,1 (МАН). 001636) Єтап Е: М-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)уциклопропанкарбоксамід шо Со
Н
НМ М
0-9 й хх 6)
М
І001637| Суміш 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-б-іл)хінолінілу (100 мг, 0,216 ммоль), циклопропанкарбоксаміду (55,2 мг, 0,65 ммоль), ацетату паладію (Ії) (9,7 мг, 0,04 ммоль), хапірпо5 (37,5 мг, 0,06 ммоль) та карбонату натрію (140,8 мг, 0,43 ммоль) у 1,4- діоксані (10 мл) перемішували при 100 С у атмосфері М2 впродовж 12 год., у результаті чого одержували цільовий продукт. (001638) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 9,41-9,31 (т, 2Н), 8,73-8,72 (т, 1Н), 8,47-8,32 (т, 1Н), 7,80- 7,38 (т, 14Н), 1,15-1,32 (т, 5Н). РХ-МС: т/2 498,2 (МН). 001639) Сполука 327
ЛЕ: Її є у,
С а? з ще Є - і Мн» МК /
Се шодх у Ше Ше я, й-х ! но й чи тТлчттТттнннш і По-Н-ку ра чик - г РЕКОДе хаті рює ро ци и, щ | з ї й Що Ма СОвідюхсвн ТС г т Ї Її М Мн зм рай дл б ет зм я ца ГІ 1 Ж 001640) Єтап А: М-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- іл)упропіонамід щ /
Н
НМ М шед о, й хх 6)
М
І001641| Суміш 6-(5-хлор-7-метокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-б-іл)хінолінілу (синтезованого за схемою для сполуки 326, 100 мг, 0,216 ммоль), пропіонаміду (47,4 мг, 0,65 ммоль), ацетату паладію (ІІ) (9,7 мг, 0,04 ммоль), хапірпоз5 (37,5 мг, 0,06 ммоль) та карбонату натрію (140,8 мг, 0,43 ммоль) у 1,4-діоксані (10 мл) перемішували при 100 С у атмосфері М2 впродовж 12 год., у результаті чого одержували цільовий продукт.
І001642| "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,92 (Бг. 5., 1Н), 10,08 (5, 1Н), 8,94 (а, 9У-2,8 Гц, 1Н), 8,40 (а, 3-8,0 Гу, 1Н), 8,08 (а, 9У-8,4 Гц, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,75 (да, 9-16 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (аа, 9-44 Гц, 4,0 Гц, 4Н), 7,51-7,41 (т, 4Н), 7,39-7,35 (т, 6Н), 2,28 (аа, 9-76 Гу, 7,2 Гц, 2Н), 0,94 (І, 9-76 Гу,
ЗН). РХ-МС: іп/:2 486,8 (МАН). 001643) Сполука 328
Нм НМ
У Ма з Ми й . т в й ооо Г ( У
І ї : о .
АКА Яд Мн. МНН о ДІ ТЯ -А і: р щ -М. і нн дні я МеК 000 НАТОВІРЕДІДМТА и і,
Й / ) Ві | зетап А НИЖ и Ку Дт» «М. М М зм й А о І | Щ Ї І т зм - они Гой.
З 2 001644) Етап А: М-(1Н-піразол-з3-іл)метил)-7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)-4, 7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-карбоксамід
Нию
М. у
МН н Фі
ОО й - Мом г о
М
001645) До розчину 7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-
Б-карбонової кислоти (синтезованої за схемою для сполуки 329, 100 мг, 0,2 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали (1Н-піразол-З-ілуметанамін (23 мг, 0,2 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М'М'-третраметилуронію гексафторфосфат (91 мг, 0,2 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (65 мг, 0,5 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 30 хвил. Суміш розводили водою (15 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 х 15 мл). Екстракти промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2. (001646) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,51 (бБг. 5., 1Н), 8,85 (Бг. 5., 1Н), 8,54 - 8,94 (т, 1Н), 8,18 (а, У -7,2 Гу, 1Н), 7,82 - 7,94 (т, 2Н), 7,78 (4,9. -9,0 Гц, 1Н), 7,40 - 7,66 (т, 6Н), 7,11 - 7,40 (т, 7Н), 5,85 (Бг. 5., 1Н), 4,22 (Бг. 5., 2Н). РХ-МС: т/7 538,3 (МН).
І001647| Сполука 329 є с а Юда Що сй. в Ов ри а чн би Ши щ М й че ие, ВНЕИДХМАКО.
М шея ІА МФТАНІВО ОО 5 АсОННОДС тод г ВИ: етап Є 1 етап А бр ю етзп В ше т 2 вла 0 МаседХЕ да ра
Ч сни наго. із звор.хол. Є слі хпорид натріюу - Коші "о і ренням М щи міш ЖанРо - г о ук ши ій стано ее и ДМОССКНІСИС кт. пу й
Зулч Я з ся ТЯ 5 етдп Е ще ее ІФ г нем. Що 1 її» іш Ж Я. На Ти -Щк 65 - сли не о ИН
НАТИЛИРЕАДМФА сс Й етап іо їй нен т 001648) Етап А: метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-б-іл)бутаноат
ОВп в) 4 ща
М Ге)
І001649| До розчину метил-2-(хінолін-б-іллуацетату (10,0 г, 49,7 ммоль) у ТГФ (60 мл) додавали краплями І ВА (діїзопропіламід літію) (2,0 моль/л у ТГФ, 29,8 мл) та ГМФТА (1,8 г, 9,9 ммоль) при -78"С. Після додавання суміш перемішували при -78"С впродовж 0,5 год. Потім суміш охолоджували до -78"С. Повільно додавали 2-(бензилокси)ацетилхлорид (11,0 г, 59,6 ммоль) у сухому ТГФ (10 мл) та перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом (60 мл), нейтралізували розчином МНАСІ, екстрагували етилацетатом (3 7 60 мл). Об'єднану органічну фазу промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (Е(ФАс/петролейний ефір -1/4), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 (8,6 г, 4895 вихід). РХ-МС: т/2 350,1 (Ма-Н)». 001650) Етап В: 5-((бензилокси)метил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
ОВп Н й
М щі го і о); зм
Ї001651| Суміш метил-4-(бензилокси)-3-оксо-2-(хінолін-6-іл)бутаноату (8,6 г, 24,6 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (5,8 г, 24,6 моль) у АСОН (100 мл) перемішували при 100 впродовж 4 год. Після охолодження до кімнатної температури, осад фільтрували, промивали етилацетатом (3 " 10 мл) та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку З у вигляді жовтої твердої речовини (10,0 г, 7895 вихід). РХ-МС: т/7 535,2 (МАН) х.
І001652|Єтап С: о 5-(гідроксиметил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он он Н
М щі го і (6) зм 001653) До розчину проміжної сполуки З (10,0 г, 18,7 ммоль) у ДХМ (100 мл) додавали ВСіз (1,0 моль/л у ДХМ, 25 мл) при 0СЄ. Отриману суміш перемішували при 0'С впродовж 4 год.
Реакцію гасили метанолом (МеоН) та випарювали. Залишок перемішували з 1095 водним розчином Мансоз (10 мл) та етилацетатом (10 мл) впродовж 30 хвил. Осад відфільтровували, промивали етилацетатом (3 " 2 мл) та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 4 (8,0 г, 9695 вихід). РХ-МС: п/з: 445,1 (МН) ».
Зо І001654|Єтап 0: 7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- карбальдегід що о
М шодо, й
М ГФ)
І001655| До розчину проміжної сполуки 4 (4,4 г, 10 ммоль) у 1,2-дихлоретані (50 мл) додавали МпоО: (8,7 г, 100 ммоль). Суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до к.т. та фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 5 у вигляді коричневої твердої речовини (1,5 г, 3495 вихід). РХ-
МС: т/; 443,1 (МН) 7.
І001656|Єтап Е: 7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7-дигідропіразоло|1,5-а|піримідин-5- карбонова кислота он н Ф вс,
Й
З мм
Б Ге)
Ї001657| До розчину проміжної сполуки 5 ( 415 мг, 0,9 ммоль) та МаН»Рох (702 мг, 4,5 ммоль) у суміші ДМСО/Н2О (5 мл/5 мл) додавали хлорит натрію (203 мг у 1 мл Н2О, 2,3 ммоль) при 0.
Після додавання суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. та вливали у Н2гО (10 мл). Осад відфільтровували, промивали метанолом (МеОН) (3 " 1 мл) та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку б у вигляді коричневої твердої речовини (300 мг, 7395). РХ-МС: іт/2 459,1 (МН): 001658) Єтап Е.: М-(2-гідроксиетил)-7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-карбоксамід щі
МН н ФВ вет а о,
І
- Мем хх о
М
001659) До розчину проміжної сполуки 6 (140 мг, 0,3 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали 2- аміноетанол (22 мг, 0,4 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'-третраметилуронію гексафторфосфат (137 мг, 0,4 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (97 мг, 0,8 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж 30 хвил. Суміш розводили водою (15 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 " 15 мл). Екстракти промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250»4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 7. 001660) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,81 (Бг. 5., 1Н), 8,24 (й, 9 - 7,8 Гц, 1Н), 8,18 (бБг. 5., 1Н), 7,75 - 7,94 (т, ЗН), 7,44 - 7,57 (т, 5Н), 7,35 (бБг. 5., ЗН), 7,291, 9 - 7,4 Гц, 2Н), 7,12 - 7,17 (т, 1Н), 3,25 - 3,30 (т, 2Н), 3,10 (й, У - 5,6 Гц, 2Н). РХ-МС: іп/2 502,2 (МН)». 001661) Сполука 330
ГУ нм, ран ять в а й | | У й Ка . я чі ме Я ов чо кине У р: В. ей ля
Ї й у. тут тив нн жо І У й в смс кОУДМСОюю Я йо т8ОНітопусл ЗИ ТА меЮНІДМРА й етап А 7 з еп В ож З з етап й ях с щи: ЧО них І н бут! | н р Що
Я я в Фо-кт з Бі Мо МКУ не | затим -е ная Хе й Дн іди Й й етап В хх етап Е що 4 Ж (Я
І001662| Етап Е: Сполука 330: 6-(4-амінохіназолін-б-іл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
М од,
Й
М ММ с о 001663) Суміш Проміжної сполуки 5 (170 мг, 0,41 ммоль, синтезованого за схемою сполуки 245) та формаміду (5 мл) перемішували при 180"С впродовж 2 год. під дією мікрохвильового випромінювання. Суміш концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 6. (001664) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 8,40 (5, 1 Н), 8,18 (а, 9 - 1,6 Гц, 1 Н), 7,90 - 7,63 (т, 4 Н), 7,53 - 7,24 (т, 11 Н), 2,23 (5, З Н). РХ-МС: т/ 445,1 (МААН)». 001665) Сполука 331 : Оки
ЯМ. ин й р чи о рак
Фін Меоні а НН; ягонтв М й
МО ПРО-нагр. із звор. хол. МО поАлрвАтВ Є щи а 1 - етап В! етап А й З кі і
ІМ. я тт Еш не Н ух ки ИН «ЯМ р - - йЯя 5«О6:5;4Д. 0 оту и У деснпооо ОМ их Ї лій Ве етап Є | Ї І 1 м ша 4 001666) Етап А: метил-2-(хіноксалін-б-іл)ацетат
М од щі
Б Ге)
І001667| До 2-(хіноксалін-6-іл)оцтової кислоти (1,0 г, 5,31 ммоль) у метанолі (20 мл) повільно додавали конц. Н2г5О: (1,0 мл) при 0 "С та нагрівали суміш із зворотним холодильником впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та розчиняли залишок у етилацетаті. Органічний розчин промивали насиченим водним МансСоОз та сольовим розчином, сушили за допомогою Ма»25О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш- хроматографією, використовуючи для елюювання петролейний ефір/етилацетат - 4/1, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтого масла (0,47 г, 4395 вихід). РХ-
МС: т/2 203,2 (МАН). 001668) Етап В: метил-3-оксо-2-(хіноксалін-б-іл)/бутаноат ів) ос» хх (Ф)
М
001669) До розчину метилметил-2-(хіноксалін-6-іл)яуацетату (0,45 г, 2,23 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додавали І ВА (діізопропіламід літію) (2,0 М у ТГФ, 1,4 мл, 2,90 ммоль) при -40 20.
Суміш перемішували при -78 «С впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (0,17
Зо мл, 2,33 ммоль). Потім суміш повільно нагрівали до КТ та перемішували впродовж 10 год.
Суміш повільно вливали у насичений вод. МНАСІ та екстрагували етилацетатом (30 мл " 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма5О. та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтого масла (0,40 г, 8895 вихід). РХ-МС: п/з: 245,2 (МАН). 001670) Етап С: 5-метил-2,3-дифеніл-б-(хіноксалін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
Н
М я то й хх (в)
М
0016711) Суміш 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (100 мг, 0,42 ммоль) та метилметил-3-оксо- 2-(хіноксалін-б-іл)/бутаноату (135 мг, 0,55 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 9 впродовж 1 год. Після видалення АСОН додавали 1095 Мансоз, у результаті чого одержували цільовий продукт. (0016721) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б: 12,05 (Бг. 5., 1Н), 8,95 (да, У - 1,6 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 8,12 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 8,06 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,90 (аа, У - 1,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,51 (ад, у - 3,6 Гц, 2,4 Гу, 2Н), 7,44-7,28 (т, 8Н), 2,26 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 430,0 (МАН). 001673) Сполука 332 ї- ТУ о й я ЧИ, скооу Ме А що о Ше ноу т й ї щі З 1 , ме - - М Щі дос
НІ : йЕ - 6 6 5: - ю - я оо ри Ме - Я - - Ж --'ь. й мае гі ТУ, здо ЕОАЛТФ Її 5 дено - А щі пу й АЖ С- кт. тку чу о й й З М етап В моди В етап А я
З Ж ке шк т
Я -ожй сиве Ве Е м
А - у Н Я в «й. ста у,
Вб ІЗ у й сих, ау Ї й - й те сти 000 БУМ ТАЮТ Ши м ам етап Є до |: ста ВЗ се й ди о й а 4 5
І001674|Єтап 0: М,М-диметил-2-(4-(5-метил-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7-дигідро-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-б-ілуфенокси)ацетамід
М и ї
М в) тро в) 001675) До розчину проміжної сполуки 4 (80 мг, 0,2 ммоль, Сполука 237) у ДМФА (5 мл) додавали 2-бром-М,М-диметилацетамід (34 мг, 0,2 ммоль) у Кг2СОз (56 мг, 0,4 ммоль). Суміш перемішували при 60 С впродовж З год. Суміш вливали у НгО (15 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 " 10 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином та сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 5. (001676) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 0: 11,88 (Бг. 5., 1Н), 7,39 - 7,49 (т, 5Н), 7,28 - 7,38 (т, 5Н), 7,23 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 6,96 (й, У - 8,68 Гц, 2Н), 4,84 (5, 2Н), 3,03 (5, ЗН), 2,87 (5, ЗН), 2,18 (5, ЗН). РХ-
МС: т/; 480,0 (Ма-Н)».
І001677| Сполука 333 зн о у ще й ра ав ЗО» ори о
К-т ей о мене їоскт. зали Ці: БАРАН ц ІН й У ' етап А ета В кеш: 2 Кк г» джу бут! З он у хни - 535 5 5 --- и п Я Га у денним реч А ЯТІ етап хм Ї Ї т й ву а я о се М 4 001678) Етап А: метил-2-(б-метоксипіридин-3-іл)уацетат
Да а а 0016791 До 2-(6-метоксипіридин-З-іл)уоцтової кислоти (1,0 г, 5,98 ммоль) у МеонН (20 мл) повільно додавали тіонілхлорид (4,0 мл, 55,1 ммоль) при -10 "С та перемішували суміш при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш концентрували під вакуумом та розчиняли залишок у ДХМ.
Розчин промивали насиченим водним МансСОз та сольовим розчином, сушили за допомогою
Ма?5О. та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, використовуючи для елюювання петролейний ефір/етилацетат - 4/1, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтого масла (1,0 г, 9295 вихід). РХ-МС: т/72 182,2 (МАН. 001680) Етап В: метил-2-(6-метоксипіридин-3-іл)-3-оксобутаноат і) 2 Ф) вод 001681) До розчину метил-2-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетату (0,5 г, 2,76 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додавали І ВА (діізопропіламід літію) (2,0 М у ТГФ, 1,8 мл, 3,58 ммоль) при -78 90.
Суміш перемішували при -78 "С впродовж 30 хвил. та додавали краплями ацетилхлорид (0,2 мл, 3,31 ммоль). Потім суміш повільно нагрівали до КТ та перемішували впродовж 10 хвил.
Суміш повільно вливали у насичений вод. МНАСІ та екстрагували етилацетатом (30 мл " 3).
Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного
Ма5О. та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтого масла (0,76 г, неочищеного), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: п/з: 224,2 (МН).
І001682|Єтап С: 6-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он
Н
М я го
І
2 (в) веж
І001683| Суміш 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5--аміну (150 мг, 1,06 ммоль) та метил-2-(6-
Зо метоксипіридин-3-іл)-3-оксобутаноату (309 мг, 1,38 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 об впродовж 1 год. Після видалення АСОН при зниженому тиску додавали 1095 Мансо», у результаті чого одержували цільовий продукт. (001684) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6: 12,01 (Бг. 5., 1Н), 8,13 (й, 9 - 2,4 Гц, 1Н), 7,70 (ад, у - 2,4 Гу, 2,4 Гу, 1), 7,47-7,42 (т, 5Н), 7,33 (да, У - 1,6 Гц, 1,6 Гц, 5Н), 6,91 (да, У - 04 Гц, 0,4 Гц, 1Н), 3,91 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН). РХ-МС: пту/л 409,4 (М.Н). 001685) Сполука 334 ув й НО т ти яв тк Її о нк ЩІ «ЯК рез дн в МеоНЕ дов 0 РОАЛІФ ФЕСТ вдоняюве п ен ЩЕ натр. З звор хоп. НАС кт. да Кк М в шин етап А етлп В етап С Кежн О 1 2 К 4 001686) Етап А: метил-2-(бензофуран-5-іл)ацетат 7 Ше сої 001687) До розчину 2-(бензофуран-5-іл)уоцтової кислоти (350 мг, 2 ммоль) у МеОнН (40 мл) додавали одну краплю концентрованої Н2г5О». Суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж З год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (30 мл), промивали 1095 водним розчином Мансо»з та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Мд5О54 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 у вигляді безбарвного масла (340 мг, 9095 вихід), яке використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: пт/2 191,0 (МН). 001688) Етап В: метил-2-(бензофуран-5-іл)-3-оксобутаноат е); 7 Ше о о
І001689| До розчину проміжної сполуки 2 (340 мг, 1,8 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додавали І ВА (діїзопропіламід літію) (2 моль/л у ТГФ, 1,1 мл) при -40'С. Після перемішування суміші при -40'Є впродовж 30 хвил. додавали краплями ацетилхлорид (173 мг, 2,2 ммоль).
Потім суміш перемішували при к.т. впродовж З год. Суміш розводили етилацетатом (20 мл) та нейтралізували насиченим водним розчином МНаАСІ. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували неочищену проміжну сполуку З у вигляді жовтого масла (250 мг, 6095 вихід), яке використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: іп/2 233,0 (МН) ». 001690) Етап С: 6-(бензофуран-5-іл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М од, ;
М.
Ї М зо (2) о 001691) Суміш проміжної сполуки З (110 мг, 0,47 ммоль) та 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (120 мг, 0,51 ммоль) у АСОН (10 мл) перемішували при 100 «С впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т., у результаті чого одержували цільовий продукт 4. (001692) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 5: 11,94 (бБг. 5., 1Н), 8,04 (й, 9 -2,0 Гц, 1Н), 7,65 (а, У - 8,6 Гу, 1Н), 7,60 (а, 9 - 1,6 Гц, 1), 7,38 - 7,48 (т, 5Н), 7,91 - 7,37 (т, 5Н), 7,25 (аа, У - 8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,00 (8,9 - 1,2 Гу, 1Н), 2,17 (5, ЗН). РХ-МС: т/; 418,0 (МАН). 001693) Сполука 335 щі Й г й Ст вд, які з й Хот шк . чек
Ши зи я вашій У Ве Ши с Р нед нена кинь пиши Кн ні Ятть сю ВІСО ся о АСОНІ а а я НВ ЧИ НЯ , дУСОоВиЄ сок напр. з пн - в Ту о дк? в зво. ек т І с" Са т Я етап А 2 зворхол З етап с етап Б ге ї 7» н І ак "ШИ 15 кякфчив ЧА т ох ТМ. киев ск мед
ЖКНЕ тмеу си, зяАт, їх максилнеенУ а біти чи ве каольКОов й метаноліційфАкт. тн Шк ВИСО тпериднні ще - й метанол Факт. етап Й ню й в пкт. мак й ; втзп етап Е З-ий - КЕ 7 Хот щ. зт У 4 2 пихлорОвнаоя В Х ТТ й СУЯ зесликпоровном ва Гн
Лк око ак и а
М втзп 5 у «7 -е в Мериттчх Гу й 7 в. 001694) Етап А: етил-2-(3-бром-4-нітрофеніл)-3-оксобутаноат су ів)
ОМ
001695) 2-бром-4-фтор-1-нітробензол (6,6 г, 30 ммоль), етил-З-оксобутаноат (7,8 г, 60 ммоль) та К»2СОз (12,46 г, 90 ммоль) у ДМСО (50 мл) перемішували при 60 "С впродовж 16 год.
Суміш підкисляли ТМ соляною кислотою до рН-7/ та екстрагували етилацетатом (50 мл " 3).
Органічний шар сушили та концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-3/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (7,6 г, 7790 вихід). РХ-МС: т/2 331,2 (М.Н) ».
І001696|ЕЄтап В: 6-(3-бром-4-нітрофеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
Н
М пед, еру (в)
ОМ
001697) Суспензію 3,4-дифеніл-1 Н-піразол-5-аміну (4,6 г, 19,6 ммоль) та етил-2-(3-бром-4- нітрофеніл)-З-оксобутаноату (7,2 г, 21,8 ммоль) у АсОН (20 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 30 хвил. у захисній атмосфері М». Суміш охолоджували до к.т., концентрували та нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію до досягнення рне7. Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали петролейним ефіром та сушили, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (9,0 г, 9290 вихід). РХ-МС: п/з: 502,2 (МАН). 001698) Єтап С. 5-метил-6-(4-нітро-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М я АЛ
З Мк в) бом
Ї001699| Суспензію /6-(3-бром-4-нітрофеніл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (3,0 г, 6,0 ммоль), етинілтриметилсилану (1,18 г, 12,0 ммоль), РЯД(РРАз)2Сіг (42 мг, 0,6 ммоль), Сиї (228 мг, 1,2 ммоль) та триетиламіну (15 мл, 18,0 ммоль) у ТГФ (50 мл) нагрівали до 50 Сб впродовж б год. у атмосфері М2. Суміш охолоджували до к.т., розводили водою та екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем, використовуючи для елюювання дхм/меон (40/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (2,3 г, 7495 вихід). РХ-МС: т/:2 519,2 (МАН) У. 001700) Єтап р: 6-(4-аміно-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М тв АХ 9-0
Й
НьЬМ о 001701) До суспензії 5-метил-6-(4-нітро-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (2,3 г, 4,4 ммоль) у суміші ДМФА/МеОнН (20 мл/30 мл) додавали насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) та порошок цинку (2,88 г, 44,4 ммоль). Отриману суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи для елюювання ДХМ/МеОН (20/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (600 мг, 2895 вихід). РХ-МС: т/2 489,2 (МН). 001702) Етап Е: 5-метил-6-(4-нітро-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М
. Од, / 5 Мі (в) ме"
ФІ
001703) У суспензію 6-(4-аміно-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (120 мг, 0,24 ммоль) у суміші ацетонітрил/вода (1,4 мл/0,7 мл) додавали конц. хлороводневу кислоту (0,2 мл, 2,4 ммоль) при 0 2С. Потім повільно вводили розчин нітриту натрію (25 мг, 0,37 ммоль) у воді (2 мл), підтримуючи температуру нижче 0 С. Після додавання отриману суміш перемішували при 0 «С впродовж 30 хвил. Потім суміш повільно додавали до перемішуваного розчину піперидину (137 мг, 1,62 ммоль) та
Зо карбонату калію (260 мг, 1,88 ммоль) у суміші ацетонітрил/вода (2 мл/1 мл) при 0 С. Отриманій суміші давали нагрітися до кл. впродовж 1 год. Реакцію гасили водою, екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем, використовуючи для елюювання ДХМ/Меон (20/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (140 мг, 9990 вихід). РХ-МС: пт/: 585,3 (МАН).
001704) Єтап Е.: 6-(З-етиніл-4-(піперидин-1-ілдіазеніл)феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М
- АЖ КИ ру і) ме"
ФІ
001705) До суміші 5-метил-6-(4-нітро-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (50 мг, 0,08 ммоль) у суміші ТГФ/МеОнН (0,85 мл/0,17 мл) додавали карбонат калію (117 мг, 0,85 ммоль) та гідроксид калію (50 мг, 0,09 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год., реакційну суміш розводили водою, екстрагували етилацетатом (30 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонки з силікагелем, використовуючи для елюювання ДХМ/Меон (25/1), у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (30 мг, 5095 вихід). РХ-МС: пт/: 513,2 (МАН). 001706) Етап С: 6-(циннолін-6-іл)-5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М я то ї
Ме (в)
М
І001707| Суміш 6-(З-етиніл-4-(піперидин-1-ілдіазеніл)феніл)-5-метил-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (30 мг, 0,006 ммоль) у 1,2-дихлорбензолі (2 мл) нагрівали при 200 "С впродовж 16 год., у результаті чого одержували цільовий продукт. 001708) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,05 (бБг. 5., 1Н), 9,38 (й, у - 5,6 Гц, 1Н), 8,48 (а, У - 84 Гу, 1н), 8,23 (а,9 -6,0 Гу, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,98 (аа, У - 2,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,48-7,31 (т, ТОН), 2,27 (5, ЗН). РХ-МС: т/ 430,2 (МАН). 0017091) Сполука 336 їз о о У Ге г
НКИ й з щі ц ря секомвЕнк зе и МЕМ з и, ню й лен ц іх. р ДУРА зу У ВМФА оди етап А й етап В оо00ЗЕМ етап С о М
Е. 2 З щі он ть шт
Кей з бен , чн Нн х вк хо пит - го Тед окесзн тери че, М
Пн о о М у чн Ки и
Ре(аррОсіьиМсюх оо БЕМ ле ноатт ГТ ідюксані КІ КА - де о вал. із знарохол. Що етап В 5 етап Є в 001710) Етап А: 5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М и і ух в) 001711) Суміш 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну (3 г, 12,8 ммоль, 1 екв.) та метил-3- оксобутаноату (2,96 г, 25,5 ммоль) у АСОН (20 мл) перемішували при 120 «С впродовж 4 год.
Потім суміш охолоджували до к.т. та фільтрували, у результаті чого одержували неочищену тверду речовину, яку промивали етилацетатом, у результаті чого одержували цільовий продукт
Б5Б-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (3,5 г) РХ-МС: т/2 302,1 (МН).
І001712|Єтап В: 5-метил-2,3-дифеніл-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(1 Н)-он
М пд, м
Ге! ЗЕМ
І001713|До суміші 5-метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (3,5 г, 11,6 ммоль), С520Оз (7,58 г, 23,2 ммоль) у ДМФА (50 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (2,3 г, 13,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Суміш розводили водою (НгО) (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (10 мл " 3). Органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом досуха. Отриману тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-10:1), у результаті чого одержували цільовий продукт (3,19 г). РХ-МС: пп/2 432,3 (М.Н). 001714) Єтап С. 6-бром-5-метил-2,3-дифеніл-1-((2-(триметилсиліл)етокси)- метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1 Н)-он
М
-И
М.
Вг М о ЗЕМ
І001715| До розчину 5-метил-2,3-дифеніл-1-(2-(триметилсиліл)етокси)-метил)піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(1Н)-ону (3,1 г, 7,2 ммоль) у ДХМ (50 мл) та триетиламіну (1,45 г, 14,58 ммоль) додавали краплями БСІ (1,4 г, 7,9 ммоль) у ДХМ (5 мл). Отриману суміш перемішували впродовж З год. при температурі навколишнього середовища та промивали водою. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - 10/1), у результаті чого одержували 6-бром-5-метил-2,3-дифеніл-1-((2-(триметилсиліл)- етокси)метил)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(1Н)-он (З г, 8295 вихід). РХ-МС: т/2 510,1 (МАН). 001716) Єтап р: 5-метил-2,3-дифеніл-6-(1,4-діоксаспіро|4.5|дек-7-ен-8-іл)-1-((2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1 Н)-он
М ад, м
С о ЗЕМ (9) 001717) До розчину 6-бром-5-метил-2,3-дифеніл-1-((2-(триметилсиліл)-етокси)-
метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1Н)-ону (400 мг, 0,786 ммоль) та 1,4-діоксаспіро І4.5|дек-7-ен- 8-ілборонової кислоти (251 мг, 0,943 ммоль) у суміші діоксан/НгО (26 мл/9 мл) додавали комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен-паладію (Ії) дихлорид - дихлорметан (57 мг, 0,078 ммоль) та карбонат натрію (166 мг, 1,57 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією (петролейний ефір/етилацетат-1/20), у результаті чого одержували 5-метил-2,3-дифеніл-6-(1,4- діоксаспіро|4.5|дек-7-ен-8-іл)-1-((2-«триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1 Н)- он (100 мг, 22,395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 570,2 (МАН) ». 001718) Етап Е: Сполука 336: 5-метил-6-(4-оксоциклогекс-1-ен-1-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ще
М
-еИКх
СО о в) 001719) Суміш 5-метил-2,3-дифеніл-6-(1,4-діоксаспіро(|4.5|дек-7-ен-8-іл)-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(1Н)-ону 100 мг, 0,176 ммоль) у суміші
НсСі/діоксан (1,5 мл, 4М) перемішували при к.т. впродовж 1 год. Суміш концентрували під вакуумом досуха. Отриманий залишок розчиняли у 4н. НСІ та ТГФ (10 мл) та перемішували при к.т. впродовж 1 год., у результаті чого одержували 5-метил-6-(4-оксоциклогекс-1-ен-1-іл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001720) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6 : 11,81 (г. 5., 1Н), 7,39 - 7,48 (т, 5Н), 7,28 - 7,35 (т, 5Н), 5,65 - 5,74 (т, 1Н), 3,02 (бБг. 5., 2Н), 2,53 - 2,70 (т, 4Н), 2,33 (5, ЗН). РХ-МС: т/: 396,1 (МАН). 001721) Сполука 337 вк» я, й
Я Що і Н булі
Н у ку М. в рдееееент
ПУ У мавнумеонис. - А щи Й
Н ий я, рі й в - М "М ш-ф2 вена в и ША ! зі я й | ! ! ' р По:
Ж я о НО ож я етап А ' 2 0017221 Етап А: 6-(4-гідроксициклогекс-1-ен-1-іл)-5-метил-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ща
М но о 001723) До розчину 5-метил-6-(4-оксоциклогекс-1-ен-1-іл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 336, 20 мг, 0,05 ммоль) у МЕеОН
Зо (10 мл) додавали Мавна» (2,3 мг, 0,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Суміш вливали у воду та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували 6-(4-гідроксициклогекс-1-ен-1-іл)-5- метил-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001724) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 11,71 (Бг. 5., 1Н), 7,37 - 7,46 (т, 5Н), 7,24 - 7,35 (т, 6Н), 5,48
(г. 5., 1Н), 4,69 (й, У - 4,03 Гу, 1Н), 3,82 (брг. 5., 1Н), 2,29 - 2,43 (т, 2Н), 2,27 (5, АН), 1,96 - 2,08 001725) Сполука 338 та Сполука 339 се В в Ове Мам ей мч)
З Ку Н плеса ння сва,, сна ем: НИ ІГОАДЯГМОТА дер о АсОннат. сади ММ й пФ задля І із зворохол. Ї йо г Є я Й етап В а 1 етап А 2 "а 3 он Ге буті С н ве о ВСьЬдхМ у в Море ту, ни вне Гак пити, М у пкМ ит Ж м - У етап С - А - в етап - в. М о
СЕ ди т йти « 5 ме шк ТУ, Сх я и М.Й єї М.М С І иа сни че ще пк,
ТЕЛІВМФА Її М -- а ці Ї в З вв м зви ШИ етапЕ ВО ї Й й ет г. теру ІВ. 6 7
І001726|Єтап 0: 5-(хлорметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он
М шодо, і
Мем и о 001727) До суспензії 5-(гідроксиметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (88 г, 0,208 моль, Сполука 221) у ДХМ (500 мл) додавали через лійку
ЗОСІг (120 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Речовини, які осіли, фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 5-(хлорметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он (110 г) у вигляді білуватої твердої речовини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
І001728|ЕЄтап ЕЕ: Сполука 338 та Сполука 339: 5-(1Н-тетразол-1-іл)уметил)-6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он та 5-(2Н-тетразол-2-іл)метил)-6- (4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
М-М и Х п
М Ї М Фі
Нн М Н 9-0 ря
Й
М. | Мк о, то й То о 001729) Суміш 5-(хлорметил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-ону (200 мг, 0,453 ммоль), 1Н-тетразолу (63,4 мг, 0,905 ммоль) та ТЕА (229 мг, 2,263 ммоль) у ДМФА (5 мл) перемішували при 40"С впродовж ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску, у результаті чого одержували 5-(1 Н-тетразол-1-іл)метил)-6-(4-метоксифеніл)- 2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он та 5-(2Н-тетразол-2-іл)метил)-6-(4- метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 001730) Сполука 338: 5-(1Н-тетразол-1-іл)метил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он 001731) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 : 8,97 (бг. 5., 1 Н), 7,19-7,44 (т, 4 Н), 7,07 - 7,18 (т, 5
Н) 6,85 - 7,07 (т, 5 Н), 6,36-6,82 (т, 1 Н), 5,74 - 5,93 (т, 2 Н), 3,80 (5, З Н). РХ-МС: п/2 476,1 (МАН.
І001732| Сполука 339: 5-(2Н-тетразол-2-іл)метил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он 001733) "Н-ЯМР (400 МГц, ТФОК) 5: 9,32 (г. 5., 1 Н), 7,61 (Бг. 5., 6 Н), 7,51 (Бг. 5., 2 Н), 7,32 - 7,47 (т, 4 Н), 7,25 (бг. 5., 2 Н), 5,99 (бБг. 5., 2 Н), 4,08 (Бг. 5., З Н). РХ-МС: пт/ 476,0 (МАН). 001734) Сполука 340 а; 1 т г й З ГУ де ма нету Ов, рянй рерту ваш й ча Як, Ї. М дих, воьдХМ зай 900 19АЯМОТА не ши лоснке о пут пра е зд - З Х 1 етап А Й 2 етап В та й З пт ть г г»
Ох оо Мне щи ші я-к 0000 ВОЮ МК шо ум щи дек с Й хм й й жо ни а ще щи 5 етап В дя а етап Е щи о 4 В й вок, Воснк и що ях в щ вежх, отче отв В з Но діоксан осві Н щ-
АПІТЯРЕАНМФА те Ше р пи У са я
НАТЦІЕІРЕАІДМФА А Бо ето я кю етап чани о ха й 7 8 001735) Етап Е: (5)-трет-бутил-(1-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4,7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-ілуметил)аміно)-3-метил-1-оксобутен-2-ілукарбамат нт» о Мн Н Ф
М щі о
І
Кк і) о 001736) До розчину проміжної сполуки 6 (сполука 222, 200 мг, 0,45 ммоль) у ДМФА (8 мл) додавали (5)-2-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)-3-метилмасляну кислоту (117 мг, 0,54 ммоль), О- (7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'.М'-третраметилуронію гексафторфосфат (258 мг, 0,68 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (116 мг, 0,9 ммоль). Суміш перемішували при к.т. впродовж ночі.
Суміш розводили водою (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 " 30 мл). Екстракти промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О»4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ТШХ (ДХМ/МеоН-20:1), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 7 у вигляді білої твердої речовини (230 мг, 8295 вихід). РХ-МС: п/з: 622,2 (МАН). 001737) Етап о: (5)-2-аміно-М-((6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2,3-дифеніл-4, 7- дигідропіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-ілуметил)-З-метилбутанамід ло о Мн Н
М т рах хи о то 001738) Розчин проміжної сполуки 7 (180 мг, 0,29 ммоль) у 4М НСЇІ у 1,4-діоксані (8 мл) перемішували при 0"С к.т. впродовж 1 год., а потім при к.т. впродовж З год. Розчинник та інші леткі речовини видаляли під вакуумом. Залишок розчиняли у МеонН (10 мл) та обробляли
Мансоз (2 моль/л, 10 мл), у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 8. 0017391) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 56: 8,45 (Бг. 5., 1Н), 7,501, 9 - 8,2 Гц, 4Н), 7,31 (бг. 5., ЗН), 7,18 - 7,27 (т, 4Н), 7,07 - 7,12 (т, 1Н), 6,94 (й, - 8,6 Гц, 2Н), 4,18 (а, - 15,6 Гу, 1Н), 3,91 (а, У 2 15,6
Гц, ТН), 3,79 (5, ЗН), 3,52 (а, у - 5,0 Гц, 1Н), 2,06 (аа, у - 12,4, 6,6 Гц, 1Н), 0,91 (а, У - 6,68 Гц, ЗН), 0,85 (а, У - 6,8 Гц, ЗН). РХ-МС: тп/2 522,2 (МН). 001740) Сполука 341 ше т
ГУ С
НО. ок зе АХ РОСЬ СІ ие и, баси месма Мем - же АХ й напр. із звор-хоп. вд ори Ме Ай ДХУКСскт., що стапА «А а «гл
Ко шо Су и 2 7 доня я ШИ ще
У й то т у, шо ам й хом М ший / М ! г пе --- 2 ТО -ж Метр, ЯТЬ, чи Ка РАОАсюКапірнов реа чи Ка
Ти МО осеюсбудютанімхою ( і: В мм; Ин ше о. етзп С та В 4
З
001741) Етап А: 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|піримідин
У т че, -е (Фі
І001742| Розчин 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-5-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-феніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 279, 47,0 г, 104 ммоль) у оксихлориді фосфору (100 мл) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником впродовж 16 год. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок повільно додавали до метанолу (100 мл), охолодженого при 0"С. Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали метанолом та сушили при зниженому тиску, у результаті чого одержували 5,7-дихлор-3- (циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин (50 г) у вигляді жовтої твердої речовини. 001743) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав): 6 1,70 (а, 9У-4,57 Гц, 4 Н) 2,20 (р. 5., 4 Н) 3,84 (в, 4 Н) 5,87 (ріг. 5.,1 Н) 710 (9, 9-8,60 Гц, 2 Н) 7,36 - 7,56 (т, 5 Н) 7,82 (й, 9-7,25 Гц, 2 Н). РХ-МС: т/: 450,2 (МАН). 001744) Етап В: 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (Фі М тт є - од 001745) До розчину 5,7-дихлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідину (40 г, 88 ммоль) у дихлорметані (400 мл) при 0 "С краплями додавали метоксид натрію (3095 у метанолі, 80 г). Отриману суміш перемішували впродовж 10 хвил. при 0 "С. Реакційну суміш гасили додаванням льодяною води (100 мл) та екстрагували дихлорметаном (200 мл) три рази. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (200 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом.
Залишок суспендували у МеоОонН (50 мл). Речовини, які осіли, збирали фільтруванням, промивали метанолом (мМеон) та сушили при зниженому тиску, у результаті чого одержували 5- хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин (36 г) у вигляді жовтої твердої речовини. (001746) "Н-ЯМР (ДМСО-ав): 6 7,78 - 7,91 (т, 2Н), 7,42 - 7,58 (т, ЗН), 7,33 - 7,42 (т, у - 8,9
Гу, 2Н), 7,00 - 7,14 (т, У - 8,9 Гц, 2Н), 5,83 (бБг. 5., 1Н), 4,14 (5, ЗН), 3,84 (5, ЗН), 2,20 (4,9 - 5,9 Гц,
АН), 1,61 - 1,77 (т, 4Н). РХ-МС: т/: 446,1 (МеН)».
Ї001747| Етап с. М-(3-(циклогекс-1-ен-1-іл)- 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)ізоксазол-3-амін о Ф
С що
НИМ М рай тех су , то оо 001748) Суміш 5-хлор-3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2- фенілпіразоло|1,5-а|піримідину (200 мг, 0,45 ммоль), ізоксазол-3-аміну (113,4 мг, 1,35 ммоль) та діацетату паладію (10,1 мг, 0,045 ммоль), Хапірпоз (52 мг, 0,09 ммоль) та карбонату натрію (143 мг, 1,35 ммоль) у 1,4-діоксані (50 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 12 год. у атмосфері азоту.
Зо Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільовий продукт М-(3-(циклогекс-1-ен-1- іл)-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2-фенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)ізоксазол-3-амін. 001749) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 8,84 (а, У - 1,61 Гц, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,74 - 7,82 (т, 2Н), 7,35 - 7,55 (т, 5Н), 7,28 (й, 9 - 1,61 Гу, 1Н), 7,07 - 7,16 (т, 2Н), 5,83 (5, 1Н), 4,08 (5, ЗН), 3,86 (5, ЗН), 2,25 (Бг. 5., 2Н), 2,19 (бБг. 5., 2Н), 1,70 (а, У - 4,84 Гц, 4Н). РХ-МС: т/2 493,9 (МАН). 001750) Сполука 342 кох ; у ї в у в нм І ї»
Ге ше я Ин шен -- НЕК. ве ре ре о Гек от рію но ле в й ду д спи - й ши що А. пови Овідюксвиі М НИЄ «Ме Її я в ши ши зи х пи ших етап а етап Ге - 1 2 З
001751) Етап А: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін
ЗЕМ м й
НМ М чедо, й -е ро;
І001752| Проводили реакцію суспензії 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3- дифенілпіразоло!|1,5-а|Іпіримідину (синтезованого за схемою для сполуки 101, 300 мг, 0,68 ммоль), 1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-імідазол-4-аміну (230 мг, 1,36 ммоль), РЯ(ОАСсС)»2 (30,5 мг, 0,14 ммоль), Хапірпо5 (118 мг, 0,20 ммоль) та С52СОз (487 мг, 1,49 ммоль) у 1,4- діоксані (10 мл) при 100 С впродовж 45 хвил. у атмосфері М2 у мікрохвильовому реакторі. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, використовуючи для елюювання ДХМ/ МеОН-40:1, у результаті чого одержували цільовий продукт у вигляді жовтої твердої речовини (110 мг, 2695 вихід). РХ-МС: т/: 619,5 (МАН). 001753) Етап В: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін нм и ФВ
НМ М чедо, й о рое; 001754) 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-(2-(«триметилсиліл)-етокси)метил)- 1Н-імідазол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін (110 мг, 0,18 ммоль) у ДХМ (5 мл) та ТФОК (5 мл) перемішували при 60 "С впродовж 1 год. Потім суміш концентрували, у результаті чого одержували неочищений продукт, який додавали у воду з аміаком (5 мл) та продовжували перемішування впродовж 1 год., у результаті чого одержували цільовий продукт. 001755) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,20 (5, 1Н), 7,44-7,30 (т, 14Н), 7,15 (а, У - 8,0 Гц, 2Н), 3,88 (5,
ЗН), 3,74 (5, ЗН). РХ-МС: тп/2 489,0 (МН). 001756) Сполука 343 з о Св 7» я ша, ек) мон Ох . ех у пл зом Е р в. «йо Б | на, ЖК, я, веж | сій, ян зн б нвююює-кт о 0 в Я ксилені сив й тес чи и, ч етап й Щі г нар. в зворхол. са - А етап ай - а етап В з З шт вся Вк пЕя -х мескелаої ке я й шою 00 ТОД ши я
ФС. кт, и ний БЕОАдялюх й й ї ун сх М, етап м шк МОвСОвідюжсаю Зб сл ТюЯ етзп Ася 5 « 7 етап Е
Ї001757| Етап Е: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-(2-(«триметил- силіл)етокси)метил)-1Н-піразол-з-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-амін
ЗЕМ
М чо ФВ
Нию М 0-Й й -е ре,
І0017568|Суміш /5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідину (600 мг, 1,36 ммоль, синтезованого за схемою для сполуки 101), 1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-3-аміну (580 мг, 2,72 ммоль), РЯА(ОАс)»2 (61 мг, 0,27 ммоль), хапірпоз5 (197 мг, 0,34 ммоль) та С52СОз (890 мг, 2,72 ммоль) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 120 "С (нагрівання мікрохвильовим випромінюванням) впродовж 1 год. у атмосфері М». Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)- 2,3-дифеніл-М-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5- амін (150 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/7 619,0 (МАН).
І001759| Єтап ЕР: Сполука 343: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1 Н-піразол-3- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін
НМ
У Фі,
М
НМ М че,
Й
- ро) 001760) До розчину 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-аміну (150 мг, 0,243 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ТФОК (2 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у гідроксиді амонію (3 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Потім суміш концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. 001761) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 : 12,34 (бБг. 5., 1 Н), 7,63 (бг. 5., 1 Н), 7,58 (й, 9-3,49
Гц, 2 Н), 7,47 (а, 9-8,33 Гц, 2 Н), 7,51 (й, 9-7,52 Гц, 2 Н), 7,34 - 744 (т, 5 Н), 7,12 - 7,32 (т, 4 Н), 6,88 (Бу. 5., 1 Н), 4,09 (5, З Н), 3,687 (5, З Н). РХ-МС: т/: 488,9 (МАН).
І001762| Сполука 344 н ра р- а ШИ х В; а щи а й
Га КЗ 4 ІЙ ТЕ в. й що км ше ран сита о тост івпродов спе М сесоупевАИС Й ЦІ З А не : що т вай шк 1 етап А 2 етвп Б: Х і Ке
Р
М
001763) Етап А: хлорметил диметилкарбамат (в; ато тн 001764) До розчину хлорметилхлорформіату (500 мг, 3,9 ммоль) у ТГФ (30 мл) краплями
Зо додавали диметиламін (2 моль/л у ТГФ, 3,9 мл) при 0 С при інтенсивному перемішуванні. Потім суміш перемішували при к.т. впродовж ночі. Суміш випарювали. Залишок перемішували у толуолі (5 мл) та фільтрували. Фільтрат промивали 1095 водним розчином Мансо»з, водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 у вигляді жовтого масла (400 мг, 75 вихід), яке використовували на наступному етапі без подальшого очищення. 001765) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 56: 5,79 (в, 2Н), 2,98 (5, ЗН), 2,96 (в, ЗН).
І001766|Єтап В: ((3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6--(4-метоксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7-іл)уокси)уметил-диметилкарбамат
М щи го й - ІФ) о вк р о 001767) До розчину 3-(циклогекс-1-ен-1-іл)-6-(4-метоксифеніл)-5-метил-2-фенілпіразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(4Н)-ону (сполука 212, 50 мг, 0,12 ммоль) у ДМФА (3 мл) додавали хлорметилдиметилкарбамат (54 мг, 0,36 ммоль) та К»СОз (50 мг, 0,36 ммоль). Суміш перемішували при 60 «С впродовж 10 год. Суміш вливали у НгО (15 мл) та екстрагували дихлорметаном (3 7 10 мл). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 3. 001768) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 56: 7,79 - 7,85 (т, 2Н), 7,45 - 7,52 (т, 2Н), 7,39 - 7,45 (т, 1Н), 7,19 - 7,25 (т, 2Н), 7,04 (а, У - 8,68 Гц, 2Н), 6,04 (5, 2Н), 5,79 (й, У - 3,4, 2,0 Гц, 1Н), 3,82 (5, ЗН), 2,71 (5, ЗН), 2,63 (5, ЗН), 2,29 (5, ЗН), 2,23-2,28 (т, 2Н), 2,13 - 2,19 (т, 2Н), 1,62 - 1,76 (т, 4Н). РХ-МС: т/2 513,1 (М.АН)». 001769) Сполука 345 г М
ГЕ ї льки ще / З Мем о У
М жі ЩІ м. М / сом ши МН т бут те ЧЕ 5-й ТУ пиття НМ. ЯМ ек м, оби 0 0 РЧОЛОУХ ав рновМахо» І а я,
Ї й і діоксані дю. ви "М жо беж пи о ш | р й й о етап А Моя о. 001770) Єтап А: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-М-(1,3,5-триазин-2- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-амін
М
Пе и"
НМ М г ття др - о.
І001771| Суміш /5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідину (800 мг, 1,81 ммоль), етил-1,3,5-триазин-2-аміну (синтезованого за схемою для сполуки 101, 348 мг, 3,62 ммоль) та РІОАсС)» (81 мг, 0,36 ммоль), Хапірпоз (260 мг, 0,45 ммоль) та Маг6бОз (384 мг, 3,62 ммоль) у 1,4-діоксані (15 мл) нагрівали при 110 "С впродовж 4 год. у атмосфері М».
Суміш фільтрували через целіт, фільтрат концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначений у заголовку продукт.
(001772| "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6: 10,42 (5, 1Н), 8,51 (5, 2Н), 7,57 - 7,63 (т, 2Н), 7,36 - 7,49 (т, 7Н), 7,28 - 7,33 (т, ЗН), 6,87 - 6,95 (т, 2Н), 4,20 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 502,0 (Ман). 001773) Сполука 346 пе и Бо в рт
Ж дя з 7 ше ке ет їй ї р; ок ЩЦреМ з пдразин 5 г ї утро ц Б
Я й - ою ме росу - - (Ж 2 5 «- Не, их, І у і и бек У а О- НАлЛтфФ он-й о АСОНЖЕЮН натр пр: аеончес ОНИ: М. --
СІ двес-кт. п М із звор ха. вк ж віп с й ч г ж М Ше : о Етап В СІ Етап дати я 4 Етап А з тай з : М 4 001774) Етап А: 3-(З-хлорфеніл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил
Шо, ів)
СІ
І001775| До розчину 2-фенілацетонітрилу (975 мг, 8,3 ммоль) у ТГФ (40 мл) додавали діізопропіламід літію (2,0 моль/л у ТГФ, 5 мл, 10,0 ммоль) при -782С. Після перемішування суміші при -789С впродовж 30 хвил. додавали краплями З-хлорбензоїлхлорид (1,8 г, 10,0 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш розводили етилацетатом (30 мл) та нейтралізували насиченим МНаАСІ. Органічну фазу відділялли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок промивали петролейним ефіром, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 2 у вигляді білої твердої речовини (1,2 г, 57905 вихід). РХ-МС: пт/2 256,0/258,0 (МН). 001776) Етап В: 3-(З-хлорфеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін 4-9 й
НМ. дм)
СІ
Ї001777| Суміш проміжної сполуки 2 (500 мг, 2,0 ммоль) та гідрату гідразину (200 мг, 4,0 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (5/1, 10 мл /2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (20 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували неочищену цільову проміжну сполуку З у вигляді жовтого масла (500 мг, 9595 вихід), яке використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: т/2 270,0/272,0 (МАН).
І001778|Єтап С: 2-(З-хлорфеніл)-5-метил-3-феніл-б6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он
М
Шедо, ;
СІ хх (в)
М
І001779| Суміш проміжної сполуки З (200 мг, 0,7 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6б- іл)бутаноату (270 мг, 1,1 ммоль) у АСОН (10 мл) перемішували при 100 С впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (15 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (15 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 4. 001780) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,15 (5, 1Н), 8,94 (ай, у - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,40 (9, 9 - 7,4 Гу, 1Н), 8,08 (а, 9 - 8,8 Гц, 1Н), 7,97 (а, У - 1,8 Гц, 1н), 7,75 (да, 9 - 8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (ад, 9 - 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,40 - 7,53 (т, 5Н), 7,33 - 7,40 (т, 4Н), 2,25 (5, ЗН). РХ-МС: т/л 463,0/465,0 (МАН). 001781) Сполука 347 ше рутюх з М Ф. су хе у -я 4 Етап А 2 Етап В 5 Етап С б їй 0017821 Етап А: 3-(4-хлорфеніл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил
МС
(С () 001783) До розчину 2-фенілацетонітрилу (975 мг, 8,3 ммоль) у ТГФ (40 мл) додавали діізопропіламід літію (2,0 моль/л у ТГФ, 5 мл, 10,0 ммоль) при -782С. Після перемішування суміші при -789С впродовж 30 хвил. додавали краплями 4-хлорбензоїл-хлорид (1,8 г, 10,0 ммоль). Потім суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Суміш розводили етилацетатом (30 мл) та нейтралізували насиченим МНаАСІ. Органічну фазу відділялли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок промивали петролейним ефіром, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 2 у вигляді білої твердої речовини (1,3 г, 6195 вихід). РХ-МС: пт/2 256,0/258,0 (МН). 001784) Етап В: 3-(4-хлорфеніл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін 7-0
НМ
001785) Суміш проміжної сполуки 2 (500 мг, 2,0 ммоль) та гідрату гідразину (200 мг, 4,0 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (5/1, 10 мл/2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (20 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МанНсСОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували неочищену цільову проміжну сполуку З у вигляді жовтого масла
Зо (500 мг, 9595 вихід), яке використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: пт/: 270,0/272,0 (МАН).
І001786|Єтап С: 2-(4-хлорфеніл)-5-метил-3-феніл-б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он
ОО
М
9-0
Й
(о) зм
І001787| Суміш проміжної сполуки З (80 мг, 0,3 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6- іл)бутаноату (108 мг, 0,5 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 оС впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 4. 001788) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,10 (5, 1Н), 8,94 (ай, у - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,39 (9, у - 7,4 Гу, 1Н), 8,07 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,96 (а, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,74 (да, 9 - 8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,57 (ад, 9 - 8,2, 4,2 Гу, 1Н), 7,44 - 7,52 (т, ЗН), 7,40 - 7,44 (т, АН), 7,34 - 7,38 (т, 2Н), 2,24 (5, ЗН). РХ-МС: т/7 463,0/465,0 (МАН). 001789) Сполука 348
Пт, ит 5 т вк є ід Й Й г пе нене Бе й
МО ї Г СМ Со Й - й ї а НІ н - ре ЧИ шия кр а: лин п по а си Моя ит, 000 -ан тов Я дев юНняаюї 00 У, ярлат ок яи- 1 Етап А з Етап 8 з Етап ї п, 001790) Етап А: 3-оксо-2-феніл-3-(піридин-4-іл)упропаннітрил
Мо - М б їх, 001791) До суміші метилізонікотинату (1,4 г, 10 ммоль) та 2-фенілацетонітрилу (1,2 г, 10 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали гідрид натрію (480 мг, вміст 6095, 12 ммоль) при к.т. Суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Суміш розводили етилацетатом (50 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділлли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували цільову проміжну сполуку 2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини (800 мг, 3695 вихід). РХ-МС: т/2 223,1 (Ма-Н)». 0017921 Етап В: 4-феніл-3-(піридин-4-іл)-1 Н-піразол-5-амін нки 001793) Суміш проміжної сполуки 2 (500 мг, 2,3 ммоль) та гідрату гідразину (230 мг, 4,6 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (5/1, 10 мл/ 2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (15 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МанНсСоОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (15 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у
Зо результаті чого одержували цільову проміжну сполуку З у вигляді жовтої твердої речовини (250 мг, 4695 вихід), яку використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС: пт/2 2371 (МАН.
І001794|Єтап С: 5-метил-3-феніл-2-(піридин-4-іл)-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он о
М --
І М
Й до (е)
М
Ї001795| Суміш проміжної сполуки З (100 мг, 0,42 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6б- іл/бутаноату (150 мг, 0,64 ммоль) у АСОН (10 мл) перемішували при 100 «С впродовж 1 год.
Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 4. 001796) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,22 (5, 1Н), 8,94 (да, У - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,54 (0,9 -4,6 Гу, 2Н), 8,36 - 8,43 (т, 1Н), 8,08 (а, У - 8,6 Гц, 1Н), 7,97 (а, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (аа, 9 - 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,58 (9,9 - 8,2, 4,2 Гу, 1Н), 7,44 - 7,54 (т, ЗН), 7,36 - 7,42 (т, 4Н), 2,25 (5, ЗН). РХ-МС: т/7 430,1 (М-АН)».
І001797| Сполука 349 ше рес М яко ре ве: до» й й Т о - | і ілеля відкоси . М ше!
М ще. Г т ж З т пдра:т пдризнну й й ПНМОвАТвеТ Моя? зултем дебняюннююе бе ОО см ЄтзпА о Етап Б які ее 1 2 з но : вес си ти ж й У
Тр о щі Ж і І 202 ТМ ав и ДУ
АсОнідюкан Є А АЙ
Етап с кр зр й 001798) Етап А: 3-(6-метоксипіридин-3-іл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил ро; | -Щх
М
4 см о
І001799|До розчину 2-фенілацетонітрилу (1,0 г, 8,54 ммоль) у ТГФ (20 мл) при -782С краплями додавали ГІНМОЗ5 (5,1 мл, 10,2 ммоль, 2,0 М у ТГФ). Після додавання суміш перемішували при -78 «С впродовж 1 год. Потім додавали краплями метил б-метоксинікотинат (1,43 г, 8,54 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 12 год. Реакцію гасили шляхом додавання насиченого МНАСІ (50 мл), екстрагували етилацетатом (50 мл), промивали водою (50 мл) та сольовим розчином (50 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію, фільтрували та концентрували, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку (неочищену, 2 г), яку використовували на наступному етапі без додаткової обробки без подальшого очищення. 0018001 Етап В: 3-(б-метоксипіридин-3-іл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін «о рун
НМ-мМ -М 0018011) Суміш 3-(6б-метоксипіридин-3-іл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрилу (2 г, неочищеного) та
МНеМН» (2,37 г, 43,8 ммоль) у суміші ЕЮН/АсСОН (20 мл /5 мл) перемішували при 100 20 впродовж 8 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш концентрували під
Зо вакуумом. Залишок розводили етилацетатом (20 мл), промивали насиченим Мансоз (20 мл) та сольовим розчином (20 мл), сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-колонки (петролейний ефір/етилацетат т 3/1), у результаті чого одержували 3-(б-метоксипіридин-3-іл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін (150 мг) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 267,0 (МАН).
І001802|Єтап С: Сполука 349: 2-(6-метоксипіридин-3-іл)-5--метил-З-феніл-б-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он н
М рай во й Мем ох-м зм (Ф) 0018031) Суміш 3-(б-метоксипіридин-3-іл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-аміну (150 мг, 0,564 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6-іл)бутаноату (137 мг, 0,564 ммоль) у АСОН (5 мл) та діоксані (1 мл) перемішували при 100 С впродовж ночі, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001804) "Н-ЯМР (ДМСО-ав6) 6 : 12,11 (5, 1 Н), 8,95 (ай, 9У-4,16, 1,75 Гц, 1 Н), 8,37 - 8,44 (т, 1
Н), 8,11 - 8,15 (т, 1 Н), 8,08 (й, 9-8,60 Гц, 1 Н), 7,97 (а, 9-1,61 Гц, 1 Н),7,77 - 7,80 (т, 1 Н), 7,75 (ад, 9-8,73, 2,01 Гц, 1 Н), 7,58 (аа, 9У-8,19, 4,16 Гу, 1 Н), 7,49 - 7,54 (т, 2 Н), 7,43 - 7,48 (т, 1 Н), 7,37 - 7,42 (т, 2 Н), 6,84 (й, 9-8,60 Гц, 1 Н), 3,85 (5, З Н), 2,25 (5, З Н). РХ-МС: т/: 460,1 (МН). 001805) Сполука 350 щд Но: : гію г с ту Ман, ТПВ нарост а в ОН инат. но. рей м длебненуує ри ЩІй й кв їз вор. хап. І шк їх зворлол. НУ шк г ї і: ї м й тля А : с Етап, з со Етап ня їй 001806) Етап А: 3-(2-хлорпіридин-4-іл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил
МС - М б їх;
Сї 001807) До розчину 2-фенілацетонітрилу (1,2 г, 10 ммоль) та метил-2-хлорізонікотинату (1,7 г, 10,0 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали при к.т. гідрид натрію (480 мг, вміст 6095, 12 ммоль).
Суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж 5 год. Суміш розводили етилацетатом (50 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділяли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 у вигляді жовтої твердої речовини (800 мг, 3195 вихід). РХ-МС: пт/: 257,0/259,0 (МАН). 001808) Етап В: 3-(2-хлорпіридин-4-іл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін
НОМ щ -- є нм Хм (Фі
Зо 0018091) Суміш проміжної сполуки 2 (350 мг, 1,4 ммоль) та гідрату гідразину (140 мг, 2,8 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (5/1, 10 мл/ 2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг250О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/етилацетат - 3:11), у результаті чого одержували неочищену проміжну сполуку З у вигляді жовтої твердої речовини (40 мг, 11905 вихід). РХ-МС: т/2 271,0/273,0 (МАН). 001810) Єтап С: 2-(2-хлорпіридин-4-іл)-5-метил-3-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М -
І М
;
СІ м о
ІЇ001811| Суміш проміжної сполуки З (40 мг, 0,15 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6б- іл)бутаноату (54 мг, 0,22 ммоль) у АСОН (5 мл) перемішували при 100 оС впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 4. (0018121) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) б: 12,26 (5, 1Н), 8,95 (бБг. 5., 1Н), 8,35 - 8,43 (т, 2Н), 8,09 (й, у - 8,6 Гц, 1Н), 7,93 - 8,00 (т, 1Н), 7,75 (аа, У - 8,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,47 - 7,62 (т, 4Н), 7,36 - 7,46 (т, 15. 4Н), 2,25 (5, ЗН). РХ-МС: п/з 464,0/466,0 (МН). 001813) Сполука 351 в Га у ш
Ме як 20 МК рум Я щі Я ри ШИ; І ЗИ п ЧИ ПИ учи ДИНЯ ОБР ун и мен Я окавтк МИТ АсоНЕюНнНняві 00
СЕ нагр. їз авор. ОМ натр. із звор. хон. «є у звор-хоп. а НЕ
СКК. Й ха ; 4 тав А 5 Етап В 3 Оме Етап С 4 ОМе 7 -о Гак и а - її іш ди; ШО - ( | -- -- - к нь Я
АсОНл вач е шо щи й и - А щі й ОМе де Не: ;
Етап М в (001814) Етап А: метил-2-метоксиізонікотинат
МеОо -
М де
ОМе 001815) До розчину метил-2-хлорізонікотинату (1,7 г, 10 ммоль) у МеОнН (30 мл) додавали метоксид натрію (1,1 г, 20 ммоль). Отриману суміш нагрівали із зворотним холодильником впродовж ночі. Потім суміш обробляли соляною кислотою (2 моль/л) до рН-7 та випарювали.
Залишок розчиняли у етилацетаті (50 мл), промивали водою (НгО) та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного М95О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували проміжну сполуку 2 у вигляді білої твердої речовини (1,2 г, 7295 вихід). (001816) "Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-а) 6: 8,26 - 8,30 (т, 1Н), 7,40 (аа, 9-51, 1,2 Гц, 1Н), 7,30 -
Зо 7,33 (т, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 3,94 (5, ЗН). РХ-МС: п/2 168,0 (МАН). 001817) Етап В: 3-(2-метоксипіридин-4-іл)-3-оксо-2-фенілпропаннітрил
Мо -
БМ й
ОМе 001818) До суміші проміжної сполуки 2 (860 мг, 5,1 ммоль) та 2-феніл-ацетонітрилу (730 мг, 6,2 ммоль) у ТГФ (20 мл) краплями додавали МанмМмоО5 (2,0 моль/л у ТГФ, 3,1 мл) при 0260.
Суміш витримували при 09С впродовж 30 хвил., а потім перемішували при к.т. впродовж ночі.
Суміш розводили етилацетатом (30 мл) та нейтралізували насиченим МНАСІ. Органічну фазу відділялли та промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували проміжну сполуку З у вигляді світло-жовтої твердої речовини (640 мг, 5095 вихід). (001819) "Н-'ЯМР (МЕТАНОЛ-а»4) б: 8,08 - 8,11 (т, 1Н), 7,88 - 7,92 (т, 2Н), 7,234, - 7,8 Гц, 10. 2Н), 7,15 (аа, у - 5,0, 1,2 Гц, 1Н), 6,97 - 7,02 (т, 2Н), 3,92 (5, ЗН). РХ-МС: п/2 253,1 (МАН). 0018201 Етап С: 3-(2-метоксипіридин-4-іл)-4-феніл-1 Н-піразол-5-амін
НьМ шщ- -- нм ий
ОМе
І001821| Суміш проміжної сполуки З (320 мг, 1,3 ммоль) та гідрату гідразину (130 мг, 2,6 ммоль) у суміші ЕЮН/АСОН (5/1, 10 мл/ 2 мл) нагрівали із зворотним холодильником впродовж 2 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (10 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МанНсСоОз. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (10 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг25О4 та концентрували під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (петролейний ефір/етилацетат 3:1), у результаті чого одержували неочищену проміжну сполуку 4 у вигляді жовтої твердої речовини (250 мг, 7490 вихід). РХ-МС: п/з: 267,1 (МАН).
І001822|Єтап 0: 2-(2-метоксипіридин-4-іл)-5-метил-3-феніл-6-(хінолін-б-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он
Н
М -- що М в) зм ГФ) /
І001823| Суміш проміжної сполуки 4 (250 мг, 0,94 ммоль) та метил-3-оксо-2-(хінолін-6б- іл)бутаноату (340 мг, 1,4 ммоль) у АСОН (8 мл) перемішували при 100 С впродовж 1 год. Потім суміш охолоджували до к.т. та випарювали. Залишок розчиняли у етилацетаті (15 мл) та нейтралізували за допомогою 1095 МансСоО»з. Органічну фазу відділяли, а водну фазу екстрагували етилацетатом (15 мл " 3). Об'єднану органічну фазу промивали сольовим
Зо розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували цільовий продукт 5. (001824) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 5: 12,18 (5, 1Н), 8,94 (ай, У - 4,2, 1,6 Гц, 1Н), 8,39 (а, у - 7,4 Гц, 1Н), 8,14 (а, у - 5,6 Гц, 1Н), 8,08 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н), 7,96 (й, У - 1,68 Гц, 1Н), 7,74 (да, 9 - 8,6, 2,0
Гу, 1Н), 7,57 (ай, У - 8,2, 4,2 Гц, 1Н), 7,45 - 7,55 (т, ЗН), 7,37 - 7,42 (т, 2Н), 7,08 (да, У - 5,2, 1,4
Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 2,24 (5, ЗН). РХ-МС: пт/ 460,0 (МН). 001825) Сполука 352
Тв я яр -ВМЕМА - Ї о наш В ля кі Баха зриж о дменувогс ЕК 7 яоонматіаворкот с ол Хв 4 Етап А й Етап В з и Но) х МО з
Ка - Х шо -, чі
ТВОЮ див і Ні ТВАБІДХМК Т. п вОосудум феод неАИЄ ко ро Да р М й й етап Р ок М, в мий Етап Б
Етап Є і С кн їй І; з г т й у вади ГИ ли чис Га.
М чел М ще а 5 с що я, ги
Еш; Не оту по- ем Кий я М ся ИКУ, ну : й я людям май й Ман УДАНИС рі щи ї Етап Е пат» мак й Мо в М т
ОМЕОМА - М,М-диметилформаміду диметилацеталь 0018261 Етап А: (Е)-метил-3-(диметиламіно)-2-(хінолін-6-іл)уакрилат р
М о
І001827| Суміш метил-2-(хінолін-6-іл)лацетату (3,0 г, 14,9 ммоль) та М,М-диметилформаміду диметилацеталю (ОМЕОМА) (4,0 мл) у ДМФА перемішували при 85 С впродовж 12 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою Ма»5О»:, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту (3,8 г), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення.
РХ-МС: т/ 257,3 (МН). (0018281 Етап В: 2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
Нн
М -6-е
Б мм є
І001829| Суміш 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,9 ммоль) та (Е)-метил-3- (диметиламіно)-2-(хінолін-6-іл)яакрилату (283,2 мг, 1,1 ммоль) у АСОН (3 мл) перемішували при 1009 впродовж 2 год. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом, додавали насичений МансСоОз (б мл) та фільтрували залишок. Залишок на фільтрі промивали водою (2 мл) та МеОнН (2 мл) з одержанням 2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-ону у вигляді жовтої твердої речовини (300 мг, 8595 вихід). (001830) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,69 (бБг. 5., 1Н), 8,91 (ай, У - 4,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 - 8,47 (т, 1Н), 8,32 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 8,10 - 8,16 (т, 2Н), 8,03 - 8,10 (т, 1Н), 7,56 (аа, у - 8,3, 4,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,54 (т, АН), 7,32 - 7,45 (т, 6Н). РХ-МС: п/72 415,3 (МАН). 001831) Єтап С. 4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
С В
М -6еИ 7О-У
Ех М. є ЛІ 0018321 Суміш 2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (200 мг, 0,483 ммоль), (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилану (173 мг, 0,724 ммоль) та С52С0Оз (471 мг, 1,448 ммоль) у ДМФА (10 мл) перемішували при 80 С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш вливали у воду (20 мл), та екстрагували етилацетатом (3 "7 30 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (2 7 30 мл) та сольовим розчином (30 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МеЕОН "ДХМ-5:100) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (130 мг, 4790 вихід). РХ-МС: пт/2 573,2 (МАН).
І001833|Єтап 0: 4-(2-гідроксиетил)-2,3-дифеніл-6б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он
СО
М щ- 7О-О
Сх М.М є й 001834) Суміш 4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (130 мг, 0227 ммоль) та ТВАЕБЕ (фториду тетрабутиламонію) (59 мг, 0,227 ммоль) у ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш вливали у воду (20 мл)и фільтрували осад. Залишок на фільтрі промивали водою (2 мл) та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (90 мг) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: іт/2 459,1 (МаеН)». 001835) Етап Е: 4-(2-хлоретил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он о
М ЬИимх 7-9
Зх М.М є ЛІ
І001836| До розчину 4-(2-гідроксиетил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-ону (90 мг, 0,2 моль) у ДХМ (5 мл) краплями додавали 5ОСІ2 (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Речовини, які осіли фільтрували, промивали етилацетатом та сушили під вакуумом, у результаті чого одержували 4-(2- хлоретил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-/(4Н)-он (80 мг) Уу вигляді білуватої твердої речовини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: пт/2 477,0 (МН).
І001837|Єтап Р: Сполука 352: 4-(2-(1Н-тетразол-1-іл)етил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6б-
Зо іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он
М-М их іа
М й 7О-У
М о 001838) До розчину 1Н-тетразолу (29,4 мг, 0,42 ммоль) у ДМФА (10 мл) порціями при 090 додавали Ман (6095 дисперсія у мінеральному маслі, 12,6 мг, 0,524 ммоль). Отриману суміш перемішували при 09Сб впродовж 25 хвил. Потім додавали 4-(2-хлоретил)-2,3-дифеніл-б-
(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он (50 мг, 0,105 ммоль). Суміш нагрівали до 802С та перемішували впродовж 10 год. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду та одержували зазначену у заголовку сполуку. (0018391) "Н-'ЯМР (ДМСО-дв) 6 : 8,99 (5, 1 Н), 8,92 (да, 9у-4,30, 1,61 Гц, 1 Н), 8,41 (9, 2-8,33 Гц, 1 Н), 8,21 (а, 9-1,88 Гц, 1 Н), 8,17 (5, 1 Н), 8,09 (а, 9-8,87 Гц, 1 Н), 8,00 (да, 2-8,87,215Гц, 1 Н), 7,59 (да, У-8,19, 4,16 Гу, 1 Н), 7,48 (5, 5 Н), 7,39 - 7,43 (т, 2 Н), 7,30 - 7,35 (т, З Н), 4,84 (І, У-6,04
Гц, 2 Н), 4,45 (І, 2-5,78 Гц, 2 Н). РХ-МС: т/2 511,1 (МАН). 001840) Сполука 353 п - ї- й ГУ
ПОЧНИ ЯМ пе т з рі со м: а ах СМЕОМА |Ї В нні МЖожя-
С А ; па а о КН ча жа
ЗД Ше дУрАВОИЄ с з асОннатріз кА М вий
М їй Її Ві а звор хол. се ее т Ж - а Етап А! Ж Етап ВІ Щ І а а : в а. с: отвомаь, ї г
ТВОМБО. в Поу Е ож о о йод-о ВАВДХМКТО . Ме я- тво пану Во І 5-7 Ї 5-7; ших реа дн -М.ж хм й Етап 1 дез є шу МК ж й тав що І. 4 А 4 І А й Ї у ше МО
З е
ОМЕОМА - М,М-диметилформаміду диметилацеталь 001841) Етап АТ: (Е)-метил-3-(диметиламіно)-2-(хінолін-6-іл)акрилат р
Хе о. є 5
І001842| Суміш метил-2-(хінолін-6-іл)лацетату (3,0 г, 14,9 ммоль) та М.М-диметилформаміду диметилацеталю (4,0 мл) у ДМФА перемішували при 85 2С впродовж 12 год. Після охолодження до кімнатної температури суміш вливали у воду, екстрагували етилацетатом, сушили за допомогою Маг50О», фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту (3,8 г), який використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: іп/2 257,3 (МАН. 001843) Етап В1: 2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)-он
Нн
М їх ММ є
І001844| Суміш 3,4-дифеніл-1Н-піразол-5-аміну (200 мг, 0,9 ммоль) та (Е)-метил-3- (диметиламіно)-2-(хінолін-6-іл)яакрилату (283,2 мг, 1,1 ммоль) у АСОН (3 мл) перемішували при 1009 впродовж 2 год. Після охолодження до кімнатної температури видаляли розчинник під вакуумом, додавали насичений МанНСОз (б мл) та фільтрували осад. Залишок на фільтрі промивали водою (2 мл) та метанолом (Меон) (2 мл) з одержанням 2,3-дифеніл-6-(хінолін-6б- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону у вигляді жовтої твердої речовини (300 мг, 8590 вихід). (001845) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 12,69 (бБг. 5., 1Н), 8,91 (ай, У - 4,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 - 8,47 (т,
Зо 1Н), 8,32 (а, У - 1,9 Гц, 1Н), 8,10 - 8,16 (т, 2Н), 8,03 - 8,10 (т, 1Н), 7,56 (аа, у - 8,3, 4,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,54 (т, АН), 7,32 - 7,45 (т, 6Н). РХ-МС: т/з: 415,3 (МН). 001846) Єтап С: 4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он ша
М -6еИ 7Оо-5
Ех М. є ЛІ
І001847| Суміш 2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (200 мг, 0,483 ммоль), (2-брометокси)(трет-бутил)удиметилсилану (173 мг, 0,724 ммоль) та С52СОз (471 мг, 1,448 ммоль) у ДМФА (10 мл) перемішували при 80 С впродовж ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш вливали у воду (20 мл) та екстрагували етилацетатом (З " 30 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою (2 7 30 мл) та сольовим розчином (30 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (МеЕОН "ДХМ-5:100) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (130 мг, 4790 вихід). РХ-МС: пт/2 573,2 (МАН).
І0018468|Єтап 01: 4-(2-гідроксиетил)-2,3-дифеніл-6б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)-он
СО
М щ- 7О-О
Сх М.М є й 001849) Суміш 4-(2-(трет-бутилдиметилсилілокси)етил)-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6- іл)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (130 мг, 0227 ммоль) та ТВАЕБ (фториду тетрабутиламонію) (59 мг, 0,227 ммоль) у ДХМ (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш вливали у воду (20 мл) та фільтрували осад. Залишок на фільтрі промивали водою (2 мл) та сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (90 мг) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували прямо на наступному етапі без подальшого очищення. РХ-МС: іт/2 459,1 (МаеН)». он де МЕ, Мн, Б чу Ше Ай змен з пе У - Ж у : ге ту тт - т че У а и НН др чи ММ дн века твер ши и и М
Хоржняхи й ЕтпшпА Ху й Етап в" кувкй кю 1 2 а 001850) Єтап А: 2-(7-оксо-2,3-дифеніл-б-(хінолін-6-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-4(7Н)-іл)етил метансульфонат
Со
М й бо-9
М й
І001851|) Суміш 4-(2-гідроксиетил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-б-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин- 7(4Н)- ону (250 мг, 0,545 ммоль), М5СІ (187 мг, 1,636 ммоль) та ЕВМ (165 мг, 1,636 ммоль) у ДХМ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш концентрували під вакуумом, а залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували 2-(7-оксо-
Зо 2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-4(7Н)-іл)'етил-метансульфонат (200 мг) у формі білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 537,1 (М.Н)».
І001852|Єтап В: Сполука 353: 4-(2-аміноетил)-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он о
М й6нкх лОо-З хх мм 001853) Розчин 2-(7-оксо-2,3-дифеніл-6-(хінолін-6-іл)/піразоло|1,5-а|піримідин-4(7Н)-іл)етил- метансульфонату (75 мг, 0,14 ммоль) у аміаку (7,0 М у Мен, 10 мл) перемішували при 75 29С у запаяній пробірці впродовж 2 днів, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку. (001854) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б : 8,92 (ай, 9-4,03, 1,34 Гц, 1 Н), 8,34 - 8,49 (т, З Н), 8,18 (аа, 9У-9,00, 1,75 Гу, 1 Н), 8,10 (а, У-8,87 Гц, 1 Н), 7,58 (аа, 9У-8,19, 4,16 Гц, 1 Н), 7,50 (5,5 Н), 7,40 (а, 9-2,15 Гц, 2 Н), 7,28 - 7,35 (т, З Н), 4,01 (Бг. 5., 2 Н), 2,56 (бБг. 5., 2 Н). РХ-МС: п/: 458,0 (МАН). 001855) Сполука 354 т 7 ее х ом тей а вен; 5-5 ДУуА щі А - Ї МЕ ООекв. КЕ, бекв. 1Б-краун-б ТОМ, МХ ї Її Е | Щ о -о А -е З пло - чи ще ма
Етап 8 Етап В 1 з З
І001856| Етап А: 5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|піримідин-7(1 Н)-он
СІ М
КИ
"ок ів чо о РМВ 001857) До суміші 5-хлор-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(1Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 286, 2,29 г, 5,36 ммоль), С52СОз (3,49г, 10,7 ммоль) у
ДМФА (30 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (0,728 мл). Отриману суміш перемішували при 60 С впродовж 16 год. Суміш додавали у НгО (30 мл) та екстрагували дихлорметаном (10 мл " 3). Органічний шар сушили за допомогою безводного сульфату натрію та концентрували під вакуумом досуха. Отриману тверду речовину промивали метанолом (Меон) (5 мл) з одержанням 5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл- піразоло|1,5-а|піримідин-7(1Н)-ону (1,6 г) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/7 548,3 (МАН). 001858) Етап В: Сполука 354: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піридазин-3- ілокси)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он
Шк
Х с
Н
ОМ и
І мм - о) 001859) Суміш 5-хлор-1-(4-метоксибензил)-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідин-7(1Н)-ону (200 мг, 0,365 ммоль), КЕ (1,7 г, 29 ммоль) та 18-краун-б (481 мг, 1,825
Зо ммоль) у ММР. (М-метилпіролідон) (3 мл) перемішували при 180 С впродовж 4 год. під дією мікрохвильового випромінювання у запаяній пробірці, у результаті чого одержували 6-(4-
метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(піридазин-3-ілокси)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. 001860) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,76 (Бг. 5., 1Н), 7,53 (а, У - 6,98 Гц, 2Н), 7,26 - 7,38 (т, 8Н), 7,13 - 7,24 (т, ЗН), 6,80 (а, У - 8,60 Гу, ЗН), 3,76 (5, ЗН). РХ-МС: т/ 488,1 (Ма-Н)». 001861) Сполука 355 - ра ке т.
У БО М те ц У
Кт ше Її н буре нн Н Й Т о М пек, дея
С «Ме, т Ома | | В р р; а-д в зхпечкх од ни М ж сири МК ж ПФСЯЮО год, Ї Й І - | Й і з ат 5 дж (о; ля Етап А 1 ях
І001862| Єтап А: 6-(4-метоксифеніл)-5-фенокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин- 7(4Н)- он і
ОМ ще го ї - () о 001863) Суміш 5-хлор-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 286, 200 мг, 0,45 ммоль) та фенолату натрію (105 мг, 0,9 ммоль) у М-метил-2-піролідоні (ММР) (З мл) перемішували при 170 «С впродовж 2 год. під дією мікрохвильового випромінювання у запаяній пробірці, у результаті чого одержували 6-(4- метоксифеніл)-5-фенокси-2,3-дифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он. (001864) "Н-'ЯМР (ДМСО-ав) 5 : 7,48 (Бг. 5., 2Н), 7,42 (Бг. 5., 4Н), 7,26 - 7,37 (т, 5Н), 7,23 (ріг. 5., 2Н), 7,10 (а, У - 6,45 Гу, ЗН), 6,92 (а, У - 7,52 Гц, 2Н), 3,76 (Бг. 5., ЗН). РХ-МС: т/2 485,9 (МАН). 001865) Сполука 356 їх сту тн, ше ож ней ї 7 чи КІ кр | Х ко с. ОМ. ц ук би НК. еморех ри, Ян. НОбдіоксвн не Е ПІ отдел -- «Н .-ШИ2ВЧН- 6 Но ша у ---ННН-НН-оої на чи тк Ж РЕКОАСЬОКатьрної див к тівпрадовж неож я я
Ти СейОздюєамиао ШИ: МО зд Кк Етап А зд як Етзп В зал Го 1 2 з
І001866б|Єтап А: 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М,2,3-трифенілпіразоло|1,5-а|піримідин-5- амін чед о,
І
(6) то 7
І001867| Суспензію 5-хлор-7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-піразоло|1,5- а|Іпіримідину (синтезованого за схемою для сполуки 101, 100 мг, 0,22 ммоль), аніліну (45 мг, 0,48 ммоль, 2 екв.), РФІ(ОАС)» (20 мг, 0,09 ммоль, 0,1 екв.), Хапірпоз (26 мг, 0,05 ммоль, 0,2 екв.) та
С526бОз (150 мг, 0,46 ммоль, 2 екв.) у 1,4-діоксані (5 мл) перемішували при 1002С впродовж 16 год. у атмосфері М2. Суміш фільтрували через целіт, а фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищали флеш-хроматографією, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 2 (70 мг, 64,295 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 520,7 (М.--Н).РХ-
МС: т/2 499,1 (МН). 001868) Єтап В: Сполука 356: 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(феніламіно)-піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он в о
НМ М шодо, їй мм - о 001869) Розчин 7-метокси-6-(4-метоксифеніл)-М,2,3-трифенілпіразоло|1,5-а|Іпіримідин-5- аміну (70 мг, 0,14 ммоль) у 4М НСІ у 1,4-діоксані (З мл) перемішували при к.т. впродовж 2 год.
Розчинник та леткі речовини видаляли під вакуумом. Суміш підлужували розчином МансСоОз до рнН-8 та концентрували під вакуумом, у результаті чого одержували зазначену у заголовку сполуку 6-(4-метоксифеніл)-2,3-дифеніл-5-(феніламіно)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-7(4Н)-он. 001870) "Н-ЯМР (ДМСО-ав) 6 : 7,41 - 7,68 (т, 14Н), 7,22 - 7,36 (т, 6Н), 4,06 (5, ЗН). РХ-МС: т/2 484,9 (М.Н). 001871) Сполука 358 ом . чі
ЗЕМ! Щі ї з шт вЕм см нон нем и щеня 7, в и ен шо Креч в У РЕСЬОЮрІМВСОх си МК щи 00 метанол. а и а ших чес діжевн, ться ес ОО шли Ешпв ОО я о ЕталА. ше МИ зал З
К- ї 3 0018721) Етап А: 6-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-он хм 55 -6еИ
І
Ззо7смУ 09 001873) Суспензію 6-бром-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-(2-(«триметил- силіл)уетокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (синтезованого за схемою для сполуки 305, 150 мг, 0,29 ммоль) та б-метоксипіридин-З-ілборонової кислоти (133 мг, 0,87 ммоль),
Расіх(аррі) (21 мг, 0,03 ммоль) та МагСОз (61 мг, 0,58 ммоль) у суміші 1,4-діоксан/вода (10 мл/1 мл) перемішували та нагрівали до 85 6С впродовж 16 год. у атмосфері М2. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ та фільтрували. Темний фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, використовуючи для елюювання суміш
Зо петролейний ефір/етилацетат (4/1), у результаті чого одержували цільовий продукт (40 мг, 2590 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 546,3 (М'-Н)».
І001874|Єтап В: 6-(6-метоксипіридин-3-іл)-5--метил-2-феніл-3-(піперидин-1-іл)піразоло|1,5- а|піримідин-7(4Н)-он ще,
М
Зо 09 001875) Суміш 6-(б-метоксипіридин-3-іл)-5-метил-2-феніл-3-(піперидин- 1-іл)-4-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)піразоло|1,5-а|піримідин-7(4Н)-ону (40 мг, 0,07 ммоль) та НСІ у
Меон (0,5 моль,10 мл, 5 ммоль) перемішували при к.т. впродовж 1 год., у результаті чого одержували цільовий продукт. (001876) "Н-ЯМР (ДМСО- ав) 6: 11,47 (Бг. 5., 1Н), 8,12 (да, 9-1,6 Гц, 2,68 Гц, ЗН), 7,67 (ай, 9-24
Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,50-7,40 (т, ЗН), 6,90 (а, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,08 (І, У-4,8 Гц, 4Н), 2,29 (5,
ЗН), 1,67-1,50 (т, 6Н). РХ-МС: т/ 416,2 (МАН).
І001877| Приклад 2 Біохімічний аналіз
І0018781| У реакції, яка каталізується ферментом МАТЗА, І-Меї та АТФ перетворювались у
ЗАМ, неорганічний фосфат та неорганічний дифосфат. Визначення ферментативної активності
МАТ2А проводили прямим хімічним детектуванням неорганічного фосфату при додаванні сірчаної кислоти та молібдату амонію до реакційної суміші з ферментом, у якій стехіометрично утворювався високохромогенний фосфомолібдат малахітового зеленого з максимумами поглинання при 620-650 нм. Таким чином, концентрація фосфомолібдату малахітового зеленого, що утворюється у реакції для детектування, напряму пов'язана з кількістю продукту, який продукується ферментом МАТ2А. Для зазначеного методу детектування та кількісного визначення фосфатів існує декілька комерційних наборів, таких як Рібоіоп осК Со (Іппома
Віозсіепсев).
І001879| Типову реакцію проводили у кінцевому об'ємі 50 мкл, що містить буфер (Тріс (тріс(гідроксиметил)амінометан), рН 8,0, 50 мМ КСІ, 15 мМ Мосіг, 300 мкМ ЕДТА, бичачий сироватковий альбумін у концентрації 0,00595 мас./0об.) та 1 мкг/мл МАТ2А. Сполуки у бажаній концентрації додавали у 1 мкл ДМСО; типова крива доза-відповідь містила десять точок з трикратним розведенням між концентраціями сполуки. Суміш ферменту МАТЗА та інгібітору попередньо інкубували впродовж 60 хвилин при 25 "С; ферментативну реакцію починали з додавання І -Меї та АТФ до кінцевої концентрації 80 мкМ та 100 мкМ, відповідно. Реакції давали проходити впродовж 60 хвилин при кімнатній температурі, потім реакцію зупиняли додаванням 13 мкл реагенту РіСоїог ГосК. Після додаткових 5 хвилин інкубації при кімнатній температурі додавали 5 мкл РіСоЇог Зіабій2ег та додатково інкубували реакційні суміші при 25 "С впродовж
Зо 25 хвилин. Кількісне визначення отриманого продукту виконували за допомогою спектрофотометричного аналізу при 623 нм та порівнянням зі стандартною кривою фосфату. 001880) Рекомбінантний білок МАТ2А експресували у клітинах комах 5Е9 та очищали за допомогою афінної хроматографії на основі хелату металу із застосуванням способів, добре відомих у даній галузі техніки. Після експресії Нізб-міченого МАТ2А клітини руйнували 4-ма проходами через мікрофлюїдизатор М-У! 10 (Місгойчідіс5) із встановленим значенням тиску приблизно 3,5 МПа (500 псі) та потім центрифугували при 22000 гої (від англ. геіІайме сепігидаї
Тієї - відносне відцдентрове прискорення) впродовж 20 хвилин при 4"С. Супернатант збирали та завантажували зі швидкістю 15 см/год. на колонку Нізігар ЕЕ 5"1мл (СЕ), яку урівноважували 50
ММ Тріс, 500 мМ Масі, рН 7,4. Домішки клітин-хазяїв видаляли шляхом промивки колонки урівноважуючим буфером з наступним промиванням урівноважуючим буфером, що містить 20
ММ імідазолу та 60 мМ імідазолу, до вихідного рівня. Білок МАТ2А елюювали шляхом додавання буферу, що містить 250 мМ імідазолу, діалізували у 50 мМ Масі, 50 мМ Тріс, рН 7,4, миттєво заморожували у рідкому азоті та зберігали при -80 "С до застосування. 001881) Сполуки, які представлені у таблицях 1 та 2, були протестовані за допомогою вищезгаданого аналізу, та було встановлено, що сполуки інгібують МАТЗА з ІСвзо у відповідності з наступними показниками: (А) менше 100 нМ, (В) від 100 нМ до 1 мкМ та (С) від 1 мкМ до 10
МКМ, як представлено у таблиці З нижче.
Таблиця З
Таблиця З
Таблиця З
Таблиця З
Таблиця З 77777008. вв 77773000 8-00 вив 77302000 8-00 722272020--18. 77385200 8-0 77732020 8-00 77600001 8000 вив 3020-0580 вв 7773202020- 532-08-00 вв
Таблиця З
005108 вв 00003108 яв в8ю 00000001 8 ннннннши: нн ПІ нн ПІН Поп по нн ІННИ Поп по 00100008 в11в юю 8 вив пн Пн По по вв нн ІН І ЗО нин: ЗИ ПОП по вв в 020-000 вв нн НН п ЗО зю00203100080000 нн ІНН ПП ЗО 0018821 Приклад З Клітинний аналіз цільової взаємодії (ЗАМ) 001883) Зміну активності МАТ2А у клітинах проводили прямим кількісним визначенням вмісту БАМ: продукту його ферментативної активності.
Ракові клітини обробляли підходящими інгібіторами МАТ2А впродовж підходящого періоду інкубації, а потім клітини лізували із застосуванням реагенту, який гасив будь-яку додаткову ферментативну активність.
Розчинні метаболіти, включаючи ЗАМ, збирали та визначали вміст ЗАМ безпосередньо з лізату із застосуванням кількісної РХ/МС. 001884) Типовий аналіз здійснювали із застосуванням клітинної лінії карциноми товстої кишки людини НСТІ116, яка була генетично сконструйована таким чином, що у неї видалений ген МТАР (комерційно доступна у компанії Ногі2оп бізсомегу). Застосовували зазначену клітинну лінію, оскільки було визначено, що втрата гену МТАР зумовлює чутливість до інгібіторів МАТ2А.
Клітини висівали у 96-лункові планшети з відповідною щільністю клітин. Потім через 24 годин клітини обробляли потенційним інгібітором МАТ2А. Перед додаванням до клітин сполуку спочатку серійно розводили у ДМСО, звичайно шляхом З-кратного серійного розведення, отримуючи 10 точок-доз. Потім сполуку переносили у робочий планшет у середовище для культивування клітин, додаючи 5 мкл сполуки у ДМСО до 495 мкл середовища для культивування клітин. Зазначений робочий матеріал потім додавали до клітин з додатковим 5- кратним розведенням, додаючи 25 мкл робочого матеріалу до 100 мкл клітин у культуральному середовищі. Після додавання сполуки клітини інкубували при 3720 / 595 СО» впродовж 4 годин. 001885) Для кількісного визначення рівнів ЗАМ після обробки сполукою клітини обережно промивали один раз у амоній-карбонатному буфері (75 мМ при рН 7,4), поміщали на сухий лід та лізували за допомогою буферу для екстракції метаболітів (8095 охолодженого метанолу та 20965 оцтової кислоти, що містить 50 нг/мл дейтерованого 4З35АМ). Після центрифугування при 49Сб та 3200 об/хвил. впродовж 30 хвилин супернатант збирали та зберігали при -8020 до аналізу методом рідинної хроматографії-мас-спектрометрії (РХ/МС). Аналіз РХ/МС проводили із застосуванням Хемо ТО5 (Міпога, МА), що працює у режимі позитивного електророзпилення, з хроматографічним розділенням із застосуванням колонки УМаїєт5 Асдийу ВЕН Атіде. Дані моніторингу множинних реакцій (МЕМ) були отримані для ЗАМ та стандарту аЗ35АМ із застосуванням МКМ-переходів 399,2/250,1 а.е.м. та 402,2/250,1 а.е.м., відповідно. У типовому аналізі РХ/МС початкова швидкість потоку складала 0,5 мл/хвил. 2595 НгО:АСМ (95/5, об./об.) - 195 РА (мурашина кислота) -10 мМ МНабАс (рухома фаза А), 7595 НгО:АСМ (5/95, об./об.) - 195
ЕА - 10 мм МНАОАс (рухома фаза В), при 0,2 хвил. 25 95 МА (рухомої фази А), при 0,5 хвил. 6595
МА, при 1,1 хвил. 2595 МА із загальним часом аналізу 2,5 хвилини. 001886) Приклад 4 Аналіз на інгібування проліферації клітин
І001887| Вплив досліджуваної сполуки на ріст ракових клітин оцінювали, обробляючи ракові
Зо клітини сполукою впродовж 4 днів та потім вимірюючи проліферацію, використовуючи зчитування даних проліферації клітин на основі АТФ (СеїІ Тег Со, Рготеда Согрогаїоп). 001888) У типовому аналізі ізогенну пару клітинних ліній карциноми товстої кишки людини
НСТІ116, які відрізняються тільки за статусом делеції МТАР (НСТ116 МТАР-ч/- та НСТ116
МТАР-/-) поміщали у 9б-лункові планшети з відповідною щільністю клітин. Потім через 24 години клітини обробляли потенційним інгібітором МАТ2А. Перед додаванням до клітин сполуку спочатку серійно розводили у ДМСО, звичайно у вигляді З-кратного серійного розведення, отримуючи 10 точок-доз. Потім сполука переносили у робочий планшет у середовище для культивування клітин, додаючи 5 мкл сполуки у ДМСО до 495 мкл середовища для культивування клітин. Зазначений робочий матеріал потім додавали до клітин з додатковим 5- кратним розведенням, додаючи 25 мкл робочого матеріалу до 100 мкл клітин у культуральному середовищі. Після додавання сполуки клітини інкубували при 3720 / 595 СО» впродовж 4 днів. 001889) Для визначення інгібування клітинної проліферації клітинам давали можливість урівноважитися до кімнатної температури впродовж 30 хвилин та потім обробляли їх 125 мкл реагенту Сеї! Тпег Сіо. Потім планшет струшували впродовж 15 хвилин для забезпечення повного перемішування та повного лізису клітин. Далі вимірювали люмінесцентний сигнал реагенту Сеї! Тег Сіо із застосуванням люмінометру з планшетом та нормували по стандартній кривій АТФ. Зазначене вимірюване значення люмінесценції перетворювали у індекс проліферації шляхом віднімання з кожної точки даних люмінесценції АТФ, виміряної для контрольного планшета, отриманих під час обробки сполукою (тобто у день 0). Потім активність сполуки представляли у вигляді 95 зміни проліферації відносно внутрішньопланшетного контролю ДМСО.

Claims (52)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука згідно з формулою ІА або її фармацевтично прийнятна сіль:
в вою ВХ М тт Гук (А) вози м в) де ВХ вибраний з групи, що складається з Н, С:-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, Сі-Св-алкокси, Сз-Счт4- карбоциклу, (Сз-С1і4-карбоцикло)-С1-Св-алкілу-, 3-14-членного гетероциклу або гетероцикло-С1- Св-алкілу- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), (3-14-членний гетероцикло)окси-, Св-С1іа-арилу, (Св-С14-арил)-С1-Св-алкілу-, Св-Ст4- арилокси-, -(СНг)о«МА(СНг)овС(О0)82, МАВ, С(О)МА'В2, МА'С(МА2ІМА'В:, МА'С(МА2Х-МВА"), ЗА", -СМ та -«ОН; де кожен алкіл, алкеніл, алкокси, арил та гетероцикл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з КК", ОВ', галогену, -М-М-8", МА", - (С1-Св-алкіл/мМА" 82, -С(О)ОВ", -С(О)МА 82, -ОС(О)В", -СМ, -ОР(ОХОВ') 2 та оксо; АВ вибраний з групи, що складається з Н, С2-Св-алкенілу та Сі-Св-алкілу, при цьому КВ необов'язково заміщений одним або більше К'; ВУ та ЕЕ? незалежно вибрані з групи, що складається з Сз-С14-кКарбоциклу, Св-С14«-арилу та 3-14- членного гетероциклу (де від 1ї до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), ВЕ вибраний з групи, що складається з Св-С14-арилу та 3-14-членного гетероциклу (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), при цьому ВС, ВО та ВЕ необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з К", -ОВ', галогену, -МА'В2, -(С1-Св-алкіл)-МА'Вг, -«Ф(О3ОВ8!, -С(О)МВА В, -МО», -СМ та оксо; та В! та Ве незалежно вибрані з групи, що складається з Н, Ф(2Н), -СМ, -ОН, Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкокси, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, МН», -5(0)0-2-(С1-Св-алкілу), -5(0)0-2-(Св-Сіа-арилу), - С(О)(С:1-Св-алкілу), -«С(О)(Сз-С14-карбоцикло), -Сз-С14-карбоциклу, Св-С14-арилу та 3-14-членного гетероциклу або гетероцикло(С1-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), де кожен алкільний, алкокси, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклічний та гетероциклічний фрагмент К' та К? необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МН2г, -МНО(ОХОС:-Св-алкілу), -МО», - Зо СМ, оксо, -С(О)ОН, -С(0)О(С1-Св-алкілу), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св-алкілу, - С(О)С1-Св-алкілу, -ОС.1-Св-алкілу, -5І(С1-Св-алкілу)з, Се-Сі4-арилу, -(С1-Св-алкілу(Св-Сі«-арилу), 3- 14-членного гетероциклу або гетероцикло(Сі-Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5) та -О(Св-С14-арилу), де кожен алкіл, арил та гетероцикло у К' та К2 необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, -0ОС1-Св-алкілу, галогену, -МН», -(С1- Св-алкіл/МН», -С(О)ОН, СМ та оксо.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО та БЕ незалежно вибрані з Сз- Сі4-карбоциклу, Све-Сі4--арилу та 3-14-членного гетероциклу (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5).
З. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО вибраний з Сз-С14- карбоциклу та Св-С:і4-арилу.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕО вибраний з С5-С7- карбоциклу та Се-Сіо-арилу.
5. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ являє собою Св-С:іо-арил.
б. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО вибраний з циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу та фенілу.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВО являє собою циклогексил або циклогексеніл, а РЕ являє собою феніл.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВА вибраний з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сі-Св-алкокси, Сз-С14- карбоциклу, (Сз-С1і4-карбоцикло)-С1-Св-алкілу-, 3-14-членного гетероциклу або гетероцикло(С1- Св-алкілу)- (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), Се-Сі--арилу, (Св-Сі4-арил)-С1-Св-алкілу-, Св-Сі4--арилокси, -(СНг)о- «МА (СНг)овС(О)82, МАВ, МА'С(МА2)МА 2, -СМ та -ОН.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К" вибраний з групи,
що складається з Сі-Св-алкілу, -«СНг)о-6МА(СНг)овС(О)Н82, МАВ: та МА"С(МА2ІМА В.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де БА являє собою Сі- Св-алкіл або МК'В-.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕМ являє собою МАВ,
12. Сполука за п. 11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Е' являє собою Н.
13. Сполука згідно з формулою ІВ або її фармацевтично прийнятна сіль: 1 Ов
НМ. М тЬеИУх Тк (В) о меді (0) де АС являє собою Сз-Сі4-карбоцикл або 3-14--ленний гетероцикл (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНег, Св-Ст«-арилу, (Св-Ст«-арил)-С1-Св-алкілу-, карбокси, -СМ, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси та -МН(С:-Св-алкілу), де зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та МН(С1-Св-алкіл) незалежно та необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН»е, карбокси, -СМ або оксо; ВО та ВЕ незалежно являють собою Сз-Сі4«-карбоцикл або 3-14-членний гетероцикл (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНег, Св-Ст«-арилу, (Св-Ст«-арил)-С1-Св-алкілу-, карбокси, -СМ, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси та -МН(С:-Св-алкілу), де зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та МН(С1-Св-алкіл) незалежно та необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН»е, карбокси, -СМ або оксо; та А" вибраний з групи, що складається з Н, Сі-Св-алкілу, Сз-Сі4-карбоциклу та 3-14-членного гетероциклу (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНе, -МО», -СМ, оксо, карбокси, -С(0)ОС.1-Св-алкілу, (С1-Св- алкіл/ОС.1-Св-алкілу-, -С(О)МН», С:-Св-алкілу, -С(О)Н, С:-Св-алкокси, (С1-Св-алкіл/м(Н)-арилу-, (Се-Сі4-арил)С1-Св-алкілу-, 5-7-ч-ленного гетероарилу, (5-7--ленний гетероарил)-С1-Св-алкілу-, Св-С14-арилокси, (Св-С14-арил)(С1-Св-алкокси)-, (5-7-членний гетероарил)окси- та (5-7-ч-ленний гетероарил)(С:1-Св-алкокси)-, де зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, (С1-Св-алкіл/м(Н)-, -С(О0)ОС:-Св-алкіл, (С1-Св-алкіл)/ОС - Св-алкіл-, -С(О)МН», Се-Сіа«-арил, (Св-Сі4-арил)Сі-Св-алкіл-, 5-7/-ч-ленний гетероарил, (5-7- членний гетероарил)-С:1-Св-алкіл-, Се-Сі4-арилокси, (Св-Сі4-арил)(С1-Св-алкокси)-, (5-7--ленний гетероарил)окси- та (5-7--ленний гетероарил)(С1і-Св-алкокси)- необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН»е, (С1-Св-алкіл/М(Н)-, -СООН, -СМ або оксо, де кожен гетероарил у ЕЕ! містить від 1 до 4 елементів гетероарильного кільця, які являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5.
14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВО являє собою Сз-С14-карбоцикл, необов'язково заміщений одним або більше елементами групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНг, -С(О)ОН, -СМ, оксо, Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкокси та (Сі-Св-алкіл)М(Н)-, де зазначені С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та (С1-Св-алкіл/М(Н)- необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН», -С(О)ОН, -СМ або оксо.
15. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 2? являє собою феніл.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО являє собою циклогекс-1-ен-1-іл.
17. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВЕ вибраний з групи, що складається з циклогекс-1-ен-1-ілу, (2Не)циклогекс-1-ен-1-ілу, циклогексан-1,3-дієн-1-ілу, 4,4-дифторциклогекс-1-ен-1-ілу, циклопент-1-ен-1-ілу, циклопентилу, піридин-3-ілу, піридин-2-ілу, 4-метоксипіридин-3-ілу, піридин-2-ілу, 1Н-піразол-4-ілу, 1Н-пірол-3- ілу, 4,4-дифторпіперидин-1-ілу, 5,6-дигідро-2Н-піран-3-ілу, 3,6-дигідро-2Н-піран-4-ілу, 1Н-пірол- З-ілу, 1Н-пірол-1-ілу, тетрагідрофуран-3-ілу, 3,3-дифторпіролідин-1-ілу та 3,6-дигідро-2Н-піран- 4-ілу.
18. Сполука за п. 1 або 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ являє собою феніл.
19. Сполука за п. 18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КО являє собою циклогекс-1-ен-1-
іл.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВАЄ являє собою Сз-Сі4-карбоцикл або 3-14--ленний гетероцикл (де від 1 до 4 елементів гетероциклічного кільця являють собою гетероатоми, вибрані з М, О та 5), які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МН»г, -(О)ОН, -СМ, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкокси та (С1-Св-алкіл)М(Н)-, де зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси та (С1-Св-алкіл/М(Н)- необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, -МН», -С(О)ОН, -СМ та оксогрупою.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВУ вибраний з групи, що складається з 4-гідроксифенілу, 4-хлорфенілу, 4-фторфенілу, 4- метоксифенілу, 4-етоксифенілу, 4-трифторметоксифенілу, 4-гідрокси-2-метилфенілу, 4- гідрокси-2-метоксифенілу, 3,4-дигідроксифенілу, 4-(2,2,2-трифторетокси)фенілу, 4-(2- (диметиламіно)етокси)фенілу, З-фтор-4-гідроксифенілу, З-фтор-4-метоксифенілу, 2-хлор-4- гідроксифенілу, 2-фтор-4-метоксифенілу, З-аміно-4-гідроксифенілу, З-аміно-4-фторфенілу, 3- (М,М-диметиламіноетокси)-4-гідроксифенілу, З-хлор-2-гідроксифенілу, З-гідроксиетокси-4- н чик 2 : о гідроксифенілу та Ул .
22. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де АС вибраний з групи, що складається з 6б-метоксипіридин-З-ілу, 2-метоксипіридин-4-ілу, 1Н- піразол-4-ілу, хінолін-б-ілу, 2-метилхінолін-6-ілу, 2-метоксихінолін-б-ілу, 2-гідроксиметилхінолін- б-ілу, З-гідрокси-2-метилхінолін-6-ілу, 2-амінохіназолін-б-ілу, 4-амінохіназолін-6б-ілу, цинолін-6- ілу, хіноксалін-б-ілу, 2-хлорхіноксалін-б-ілу, З-хлорхіноксалін-б-ілу, З-амінохіноксалін-б-ілу, 3- гідроксихіноксалін-б-ілу, З-метоксихіноксалін-б-ілу, 1,8-нафтиридин-3-ілу, імідазо|1,2-а|піридин- б-ілу, ес 5 ра - 5 р зо а що) М М Х о зо / с) ,; М , 8 - М 7 шеасвна М о М М НМ М , ОМе , Н , с Х М й й ШИ о М М с в Фо «І « є ом М , Н ; (ен! ; ; М зм й им ; Нм Мт зо во ноос з М ех , ТО , 0 ; он , уд. М ри: т о М ІФ) ра М - - 7 сус в) ; х--/ ; і) ; (9) та (в) -
23. Сполука за п. 1 або 21 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВУ являє собою 4-метоксифеніл.
24. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В' являє собою 3-14-членний гетероцикл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, -МНе, -МО», -С(О)ОН, - С(ООС.-Св-алкілу, (С1-Св-алкіл/уМм(Н)С(О)-, -СМ, оксо, Сі-Св-алкілу, -С(О)Н, Сі-Св-алкокси та (С:- Св-алкіл)М(Н)-, де зазначені Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси, (С1-Св-алкіл/м(Н)-, С(0)ОС:-Св-алкіл та (С1-Св- алкіл/м(Н)С(О0)- необов'язково заміщені одним або більше із гідрокси, галогену, -МН», (С1-Св- алкілуМм(Н)-, -С(О)Н, -СМ або оксо.
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' вибраний з групи, що складається з піридин-2-ілу, піразин-2-ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4- ілу, піримідин-5-ілу, піридазин-3-ілу, 1,3,5-триазин-2-ілу, та 1,2,4-триазин-З-ілу, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше з Е, СІ, СМ, ОН, -МО», -МН», -МНМе, -С(О)МН» або метокси.
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' вибраний з групи, що складається з: он Е но М зо М М но зо М зо ЯМ ' ; ! ; ' , ! , Ше СІ СМ Мо СМ () МО» МН» СМ ном д6Й8Ц8 | дЙВЗО / м тк ак Маг зо М со у, у; Ї НМ М М (о) попощової ши че Оу! й зи Тон ЗИ з СІ СМ Мне ж 7 7 па дО М М г сі то м Мом НьЬМ М а Из М М М М М М М ше: Янь Я зи маше Н , ' з ' з ' з ' з та ! .
27. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнятна сіль, де
В' вибраний з групи, що складається з: Нм -., т, М- НМ у. М МН М М НК / у іс З зум й Ма "и МНо (о у (в) в) МН НМ М М Мр о шик й Ма хх хх Мн о) ч-90 М-- -- А А А в що ДА й й й 5 не й У о); У А НМ -кК -- М --М а Х х Зм М сок, Ом й ( з х з ! ? ! з МН у я (Ф) но пк Ху і" М - мо Уа пе о нео нь в.
28. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль: що н ни М с о, о (0) де: кільце А та кільце В незалежно являють собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл,
алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, аміно, карбокси, СМ або оксо; кільце С являє собою карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, карбокси, СМ, оксо, алкілу, алкокси та алкіламіно, де зазначені алкіл, алкокси та алкіламіно необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, аміно, карбокси, СМ або оксо; та В: являє собою Н або алкіл, карбоцикл або гетероцикл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, галогену, аміно, МО», СМ, оксо, карбокси, алкоксікарбонілу, алкоксіалкілу, амінокарбонілу, алкілу, ацилу, алкокси, алкіламіно, арилу, аралкілу, гетероарилу, гетероаралкілу, арилокси, аралкокси, гетероарилокси та гетероаралкокси, де зазначені алкіл, алкокси, алкіламіно, алкоксикарбоніл, алкоксіалкіл, амінокарбоніл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероаралкіл, арилокси, аралкокси, гетероарилокси та гетероаралкокси необов'язково заміщені гідрокси, галогеном, аміно, алкіламіно, карбокси, СМ або оксо.
29. Сполука за п. 1 або п. 28 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою: хх Моз А Є я М нм. М 101 Нм М. ет (7 102 ва (У й і - ІФ) Ге; - (в) в) М ТІЇ М ща А о - 103 НМ Мая 104 Н Ї й нм. М й 79-О -е (6) ММ о о СІ Е ех ф х с л 105 М 106 НМ М. шт (7 НМ М ш- Й Мк; М. о, - ІФ) о ща о (о) МО» (Фін! 7 АМ ФВ АМ ФВ, 107 НМ. 108 нм. і р, Мк Мк - (в) - (в) (в) (в)
но | хх У хо ОО Нм М М 109 а 110 Нм т - у и й о, о) о) то то ЯМ 9 й Те вро Н Н 111 НМ. ОМ я 112 не М ОО 7о-о є) то - (о) У Мах т (У но -4 Н АМ / 113 НМ. ИМ. я 114 нм. М шед, СО5-У М Мк Зо (в) Зо Ге! І Ще ще ГУ дм ФВ
М. М Н 115 Тон 116 НМ. М. с в ді. 5
- М. Мк и й -М - (Ф) - )
НОМ. М роди ще В АМ М. 2 НМ М М 117 в 118 Нм т - г и у и є) - - (Ф)
НО. М в: ММ А с А о Н цін 119 те 120 сте (З (7 Й сут су -е о то о сі сл с ФІ ік ай М. М ФВ ні. в р о-о є) - Мне в) М Шк; Ще ФВ Н 124 0-47 ще М Ге) (Ф) - то (в, сі М) й с о М Н й Н НМ. М 126 шо шо» 7оО-О о-о - о) - (Ф) о) - Млсе г Зо ної НОМ Н Н
НМ. М 128 НМ. М я ою со-9 М М є) -е (в) -е Ї МН» м їм» З о М й 130 НМ М 129 Н с че оо Су / о, "М Мом є) - - (6) (в) (о)
М М М ло -- Ин Ч НМ. М 131 НМ. ОМ 132 СОУ Й Зо ІФ) й; і) "М НМ. М "Шк в що М. М Н Тон 133 НМ т д- (У 134 Нм т щдщ- (У й й - о т (в)
М. м й НО. ОМ їл З мо рих о Ян в 135 НМ. ОМ 136 НМ. М. 7-5 5-3 тк о 6) о т м
5. АМ М. 137 ва (СУ 138 Нм їй о (7 7 // Мк Мк Зо о чо о) Й / чи (З 57 (З нм. М нм. зе 1 ОВО у й Мк Мк о () - в)
М. ОМ (З НМ. ОМ Фі - р р їн ТТ н
НМ. М НМ. М «і АКОНО ОСВ-О й у М--кі Мк - е; -е (о)
і /
5. .АМ 5. АМ во Н їн 143 а (З 144 Нм т дл (У р й Мк Мк НОМ но з-м з п о п со їн он 145 НМ. М ре 146 НМ. М ре 0-3 7-3 - (в) - (в) М- вт / М м-х Шк и Н
НМ. М в Н 147 - 148 НМ. М у ОО Мі о то о ІФ) Оо-М М ФВ 4 м Мнь бул (7 Нн 149 Нім т - (У 150 о НМ М я й мк 0О- ЕМ МН
М.М / з С» ф АМ 151 нм. М 152 нм. бо-о
Й М. Мк М т 6) то о Що зн А 2 о Н Н 153 Шев (7 154 пня (7 Мк су - (9) то о
М о. М р 0 о 0 о
М. М 2 НМ М НМ М пос нишвотия // й о) о) то то Ве х С б її с рих рих Н Н 157 НМ г" - (7 158 Нм т - (З й й сут сут е) Ф) то то М ЦІ МН» сх Іф С СУ що 5 - Нн 159 Н 160 НМ. ОМ
НМ. М - о-о 9 -з-ш ж і) о ех «ШИ як С о он ин 161 Нм т - (7 162 нм й - г, Щ су - чо (в) то щі М НМ. ОМ о т о лу ря Тон Тон 163 НМ. М ре 164 НМ М - су У, су р, - іо) Ше (в) лк воді" С КВ, А в ні. 165 Нм 7 - г 166 пе (З су мм Ге) то - в)
М | й: ва й" Н Н бло и сво у // (Ф) зо М (Фо) М з о і» З об. с Н Н 169 НМ. М. с 170 нм 7 - г ОА дб "М М о Б ГФ) в) о о (У ре ГУ іл 171 й 172 ОО Н | М.Й чо 00 сс /й сс й; Й М Ге) Фін й нм. М нм. М 173 | шй-х; (/ 174 | ш- ГУ у 7 зм ГФ) Б ГФ) М о в! Фі сх с ЛУ Н нм. М нм. М 175 | 2-2 У 176 | 2-2 У Й д мк сс оо а й; н «й є нН 177 НИМ ее 178 НМ. им зе; е--3 ( М Мі М о чо о й | 4 і М ФІ, хм 179 нм. М.Я 180 НМ. М. я у У да -е ІФ) о в) НМ ! о я ОО ном Н овен, ер ОО
М.Й , СУ М М ді Ге) Х о Нм НМ щ: х М Н 183 НМ М 184 | -- У тштУЕх М Й ОО з М о о т в) НОМ ие хо с М НМ М Г Н 185 -ш-7 186 НМ. ИМ ве 5 М Мк ка о Ге) (Ф) Зо НМ мо ФВ Її г НМ М Ч 187 | -- (З 188 НМ т - ; -/ до Мк до Мод зм ГФ) Бе (в) М- М- що С ни С»
нм. М нм. М вірю -О-О зо і); що Ге) о х о
НМ. Б Н Н 191 НМ Й - (7 192 НМ " - й с Мк мм Ф Бо (в) - в)
НМ М о о ще Н Н 193 НМ т ре (7 194 НМ т шщ Й й (и но о но о Нм Б о с Її н й" Н І «и р, Мем 5 МАК ) - с) но М и л о А с ню М НМ М 197 М. ех т98 | М. я (С "М "М о С (6) ів) о МН но о НМ. М ФВ -к Її х Н ОМ ФВ, НМ М 199 йо Н 200 | -ш- (и
НМ. ОМ мл Шед о, і Бе ГФ) "«МНо в; ко є) | ці ( - М н 201 м. 203 НМ. СИМ. я - З Н | ми їй т М Ню М шщ о О-У зе Мед - о
30. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка являє собою:
о М у
2 М.М М ГФ) 205 т3Ж 206 "3 М й | М й Ще Що Ех "М М в) Е що (Ф) Е су а Н Н М М 207 М 208 -8- І м | м й /Й - 4 щ ФО! ли М М (9) о ОО М М «ово о г г о ща М М по АЛОВНО 1 АОО-О й й с Мк Мк Ге) Ге; Зо о (5 Н М 213 М тт Й с в) то с ОО і 216 м сс 215 | - ГУ | го г Ех М. м 7» - ГФ) ча (Ф) й (Фо;
о. Н М 218 М й? 217 т3т що т ї 9) Я М (Фо) о / МН шли - Н
М М. 219 | - 220 | п-м Мк Ї - т 0) о ще о М -еУ
М. ді М (в) - Зо (в, о) МНь Н З їн: н і М рай с Мі й "М 1Ф) ІФ) хх (Ф) М ОН он а, Іще с М рай ти 16 ОВО С Щ ( " 1Ф) ІФ) (Ф) (в)
рі Ан ОЇ ОМ Ф о Му М 227 М. ше 228 - о до Ж й | "М хх Ге) хо о М М он Н (о он ц С М М 229 | с с 230 | - Ф у, І М ді дп мм о т о Зо М ОН (о МН» р 5 М М 231 | "87 (и 232 | - с //
щ М. ГФ) - (в) М (Ф) МН 5 МНЬ С М М 233 -- 234 дх ЩІ м ЩІ й о! ( "М зем ГФ) М ГФ) Ф - ОО Яд Й. М М 235 |НьМ М т30х 236 й Нн | мч. й | М.Й хе (9) М но о Н -- М М -Ш- 237 | У ФУ 238 | ЧО с Мк М о) Ге) но не) Е ща С М шт Н 239 | М.Й с 240 | М. ет (У М Мк но о о С но - СО г Н М М 241 | а (о 242 а (З он й М ді дк Мк но о "м й Н т, М М 243 -- 244 -- ; ОМе | ; зм ГФ) | М ГФ) .О ще, 24 М те | -- 246 | р и м Мк дк мм
НО. Ах, (в ї- о м М о н М 247 пе 248 ГО (и но. ще в "м хх зм Ге) о-- (Фін! | Фі М М 249 | а 5 250 | -2 Фф МН й ММ 4 Мі ? - о зм о Н о т! М 251 М до | мм 4 мм -- М ГФ) зм | Ге)
ще г М М 253 | -3Ж «и 254 | о и у Мі те Му у- Ге) вм М о ЗМ ще, ГУ М М 255 | - 256 Я | д (У й ; 4 Щ с Щ Х зм о М о ОО о 257 М. -я 258 М. я о. км у, М І м у, ї й С й о (о; о (в, о ОО М М й тн АДОЮ-О // но о но о ща ще М М ; пи АВТО /й й лів) о но о ві Нм м ХО ен, о сМмНн МА он Н М 263 М 264 дх - 5 05- є до -М Кк (о) зм ГФ) о
Е Е Фі, (5 х Н М 265 М 266 | дх те 0-47 геть до "М М І І о НМ зм
Н. й-2еИхх 267 | у 268 ШО
М М.М М -М є НаМ-й Го) М о М Н Н С М М Зо в) У- М но м 271 | -тО 272 М. мм | у Мі (в) ін ІФ) - (в) Н | -
но. М НО. М тро І ССО й у Мк Мк но о то о но М вм. М ті | ОВО й дб Мод Мк М о но о чн. 277 - 278 - Що Що З УМ В М зе ГФ) Б ГФ)
но. М М 279 я (У 280 ва Л-мн у у - ІФ) М ІФ) ГУ Сун Фін | Н М М АЛ А ОЮВ-О у ; Я мм дл млі зе ГФ) М Ге) о (У НИ в
НМ. ОМ вро о //
М. - в) з- с Н Н М м 285 Нм т - (7 оввб |НОЛ а С
/ М.
М. М Ге) о, (Ф) то ? о а (У і 287 Н 288 | -7 с
НМ. М. я Мк 7о-о с М Зо (в)
но. М т СЮ й Мом - ів) М й 7о-о здо Мк но о ще о 294 | у р, Ге) Мед ном. Хо о ра шишшшю7)й?їшсЬнсиииияаяаяаяаяаяаяаяаяаяаяи а ЛО ге 3 о СУ Н нм. М М й 297 | - (и 298 -дщ- Мк | М.Й -М Ге) щі о) Н о, Н С М М 299 | 25-У 300 | 5-й // 7 о о у 7 о о. о ще ФІ М но мМ -О М 303 | 7 304 до 2 -М | 7 НМ о ГО М
М. 2 (в) о;
М М Мк Мк НМ ГФ) о, (в) З (о) о М М Йтткп 307 -- 308 щ-й мк М о М Ге) ном Ге) ак н М Н М 309 | 25 310 5 вх Мом с Мк
І. 5 в НО СМ х-М (в) ще о М М "АСВ 1 В-О й /й но о то о Св - мс. Д - в СЮ І й то о то о КЕ о г 05 М ном 315 ном -- 316 М
М. І 2 М - ІФ) о зм ГФ)
лк ГУ З Н М 317 М. 318 | "87 р, у й 4 мм Ф ху М щ | й М - ІФ) М їх С М М в ААЙОЩНО 17 ААЛОВ-О /й у - мм - Мі зм Ге) ЗМ (в) М НМ НМ, М ФВ ок, Ло ФВ 321 -щ 322 М. ше М у | М й де -М | ж -М М г) М в) о НМ ни 3 с 3 є М Н Н 323 М. 324 М. ше оо Фе ща й хх Мод | ї ря є о М чн ОО о (5 МН : що Н 325 ря (З 326 Нм й - (З й Мк Мік д М М Ге) зем ГФ) НМ
М. ще ФВ, Н МН 327 Нм 7 - 328 М мк Ге) -6еИК дл М | р М й 0 М
Щі Г МНН 5 н 329 М 330 МН. -- СО щ а "М еру ОС Се М ЗК Ге) М ток ОО й с Мк зм ГФ) М Н - М М 333 - 334 дщ М-во | М.Й Ше - її / " рий веж о о ГУ о М М 335 - 336 - що Що до УМ -М Ме о М о (о) М-м (З о ОО Н Мн М М СНО ОВО І й
М.М Мк но о о о Где «МН»; се О г М ОМНОо 339 -- 340 М М й 8-х -М | ЦИ М -е в) т о ще М про ги 7 Мод СІ зм ГФ) Н о Н 347 М. -я 348 М ее - 0-4 Й 0-4 р "М ДУ "М БУХ ГФ) Бе ІФ) Н Н 349 М - З35О М. -я - Чо / У оме | »-- м й "М -м ДВ М.М , зм о зм о Сі ММ М М н ГУ ЗБ М. -я - ЗБ? В й тм Ї м , о с -М зм о / | 2 о) М МН» | зм Фі, ЯМ ФВ Н 353 М. -я 354 О.М. я ло о-о те -М М М о Зо о Н - | Н - 355 у (7 356 Шен (З 7 у о о то то ще, М с: М зом 09 зов
31. Сполука за п. 1, яка являє собою: хх А о Н НМ М Шед о, й Мі о о або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука за п. 1, яка являє собою: ЛШ ФВ, М й ній Н Нм М Шед о, й - о вто ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
33. Сполука за п. 1, яка являє собою: й | ля ф ( / ш- Н М нм М тех Мк -о о або її фармацевтично прийнятна сіль.
34. Сполука за п. 1, яка являє собою: 7 А о Н
НМ. М Шед, і Мр за о або її фармацевтично прийнятна сіль.
35. Сполука за п. 1, яка являє собою: хх М н НМ М -- й Й Х Мк Ми ше іо) або її фармацевтично прийнятна сіль.
36. Сполука за п. 1, яка являє собою:
ще М т оо - о або її фармацевтично прийнятна сіль.
37. Сполука, яка являє собою: / (» ко Н лм р сті «КГ - м. й Ва у р Ж лк У ИЙ но й Її 0-7 он те Її ЕЕ як а ре МАК Кн Ор (ЩІ її но т (| т Ба дЕ І0) щ бе а но , ол або ГУ й с-й НО Ше Ме, га ре 1 Мих й Ї З й М іляяннтй «ор о вря о о) ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
38. Спосіб інгібування синтезу З-аденозилметіоніну (ЗАМ) з метіоніну ("та аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) під дією метіонінаденозилтрансферази-2А (МАТ2А) у клітині, який включає введення у зазначену клітину ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-37.
39. Спосіб лікування захворювання або стану у суб'єкта, який страждає на нього, причому зазначене захворювання або стан опосередкований надекспресією МАТ2А, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-37.
40. Спосіб за п. 39, де зазначене захворювання або стан являє собою рак.
41. Спосіб за п. 39, де зазначений рак вибраний з групи, що складається з нейробластоми, карциноми прямої кишки, карциноми товстої кишки, сімейної аденоматозної поліпозної карциноми та спадкового неполіпозного колоректального раку, карциноми стравоходу, карциноми губи, карциноми гортані, карциноми гіпофаринксу, карциноми язика, карциноми слинної залози, карциноми шлунка, аденокарциноми, медулярної карциноми щитоподібної залози, папілярної карциноми щитоподібної залози, ниркової карциноми, карциноми паренхіми нирки, карциноми яєчника, карциноми шийки матки, карциноми тіла матки, карциноми ендометрія, хоріокарциноми, карциноми підшлункової залози, карциноми передміхурової залози, карциноми яєчка, карциноми молочної залози, карциноми сечового міхура, меланоми, пухлин головного мозку, таких як гліобластома, астроцитома, менінгіома, медулобластома та периферичні нейроектодермальні пухлини, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми Беркітта, гострого лімфатичного лейкозу (ГЛЛ), хронічного лімфатичного лейкозу (ХЛЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ), Т-клітинного лейкозу/лімфоми дорослих, гепатоцелюлярної карциноми, карциноми жовчного міхура, бронхіальної карциноми, дрібноклітинної карциноми легені, недрібноклітинної карциноми легені, множинної мієломи, базаліоми, тератоми, ретинобластоми, меланоми хоріоідеї, семіноми, рабдоміосаркоми, краніофарингіоми, остеосаркоми, хондросаркоми, міосаркоми, ліпосаркоми, фібросаркоми, саркоми Юїнга та плазмоцитоми.
42. Спосіб лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, причому зазначений рак характеризується зниженням або відсутністю експресії гена метилтінзаденозинфосфорилази (МТАР), відсутністю гена МТАР або зниженою функцією білка МТАР, який включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-37.
43. Спосіб за п. 42, де зазначений рак має нульовий рівень МТАР.
44. Спосіб за п. 42 або 43, де зазначений рак містить мутацію КЕАЗ.
45. Спосіб за п. 44, де зазначена мутація ККА5 являє собою амінокислотну заміну у залишку 12 або 13.
46. Спосіб за п. 44, де зазначена мутація ККА5 являє собою 512С, 512, 512М або 0130.
47. Спосіб за п. 42 або 43, де зазначений рак містить мутацію роз.
48. Спосіб за п. 47, де зазначена мутація р53 являє собою У126 5ріїсе, К1320, М1З3ЗК, К17415, В175Н, В8196", Сб2385, б242У, 2455, В248МУ, Н2480, 12551, 0259, 5261 звріїсе, В267Р, К273С, К282ММ, А159М або К280К.
49. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-37 та фармацевтично прийнятний носій.
50. Сполука за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятна сіль для інгібування синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) з метіоніну та АТФ під дією МАТІА у клітині.
51. Сполука за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування захворювання або стану у суб'єкта, який страждає на нього, де зазначене захворювання або стан опосередкований надекспресією МАТ2А.
52. Сполука за будь-яким з пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування раку у суб'єкта, який страждає на нього, де зазначений рак характеризується зниженням або відсутністю експресії метилтінзаденозинфосфорилази (МТАР), відсутністю гена МТАР або зниженою функцією білка МТАР.
UAA201902825A 2016-08-31 2017-08-30 Інгібітори клітинних метаболічних процесів UA125852C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2016/097524 WO2018039972A1 (en) 2016-08-31 2016-08-31 Inhibitors of cellular metabolic processes
US201762548738P 2017-08-22 2017-08-22
PCT/US2017/049439 WO2018045071A1 (en) 2016-08-31 2017-08-30 Inhibitors of cellular metabolic processes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125852C2 true UA125852C2 (uk) 2022-06-22

Family

ID=59846695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201902825A UA125852C2 (uk) 2016-08-31 2017-08-30 Інгібітори клітинних метаболічних процесів

Country Status (20)

Country Link
US (4) US10329298B2 (uk)
EP (1) EP3507290A1 (uk)
JP (2) JP6832430B2 (uk)
KR (1) KR102411150B1 (uk)
CN (1) CN109890822B (uk)
AU (2) AU2017319500C1 (uk)
BR (1) BR112019003914A2 (uk)
CA (1) CA3034705C (uk)
CL (1) CL2019000511A1 (uk)
CO (1) CO2019002237A2 (uk)
CR (1) CR20190157A (uk)
IL (1) IL265115B (uk)
MA (1) MA46092A (uk)
MX (1) MX2019002303A (uk)
NI (1) NI201900019A (uk)
PE (1) PE20190761A1 (uk)
SG (1) SG11201901747VA (uk)
TW (1) TWI762505B (uk)
UA (1) UA125852C2 (uk)
WO (1) WO2018045071A1 (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102411150B1 (ko) 2016-08-31 2022-06-21 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 세포 대사 과정의 억제제
KR20200134203A (ko) * 2017-08-21 2020-12-01 나비젠, 인코포레이티드 Ａｒｆ6 억제제 및 관련 방법
CR20200114A (es) 2017-09-15 2020-06-01 Aduro Biotech Inc Compuestos que contienen pirazolopirimidinona y sus usos
HUE066282T2 (hu) * 2018-03-30 2024-07-28 Servier Lab Heterobiciklusos MAT2A-gátlók és eljárások rák kezelésében történõ alkalmazásukra
AU2019395338A1 (en) * 2018-12-10 2021-07-29 Ideaya Biosciences, Inc. 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2A inhibitors
PE20212090A1 (es) * 2018-12-27 2021-11-04 Les Laboratoires Servier Sas Inhibidores aza-heterobiciclicos de mat2a y metodos de uso para tratar el cancer
AR115296A1 (es) * 2018-12-27 2020-12-16 Agios Pharmaceuticals Inc Heterocíclicos inhibidores de mat2a y métodos de uso para el tratamiento del cáncer
WO2020167952A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Mirati Therapeutics, Inc. Mat2a inhibitors
AU2020221384A1 (en) 2019-02-13 2021-09-02 Les Laboratoires Servier Combination therapies for use in treating cancer
WO2021023609A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination of a type i protein arginine methyltransferase (type i prmt) inhibitor and a methionine adenosyltransferase ii alpha (mat2a) inhibitor
CA3162281A1 (en) 2019-11-25 2021-06-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as delta-5 desaturase inhibitors and methods of use
CN114901664B (zh) * 2020-01-10 2024-07-02 南京再明医药有限公司 吡啶酮化合物及应用
WO2021158792A1 (en) * 2020-02-04 2021-08-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating autoimmune or inflammatory diseases or disorders
WO2021254529A1 (zh) * 2020-07-14 2021-12-23 江苏先声药业有限公司 双环类化合物
CN113999232A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 南京正大天晴制药有限公司 Mat2a抑制剂
WO2022036033A2 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Servier Pharmaceuticals, Llc Solid state forms of an organic compound
TW202227082A (zh) * 2020-08-12 2022-07-16 美商施維雅製藥有限公司 用於治療癌症之組合療法
CN115960099A (zh) * 2020-09-24 2023-04-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物、药物组合物及其应用
WO2022078403A1 (zh) * 2020-10-15 2022-04-21 江苏先声药业有限公司 取代的吡啶酮化合物及应用
WO2022115521A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Servier Pharmaceuticals, Llc (heteo)aryl substituted pyrrolo-, pyrazolo- and triazolopyridazine derivates as mat2a inhibitors
US20240124454A1 (en) 2020-12-31 2024-04-18 Nanjing Zaiming Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound and use thereof
WO2022189379A1 (en) 2021-03-08 2022-09-15 Technische Universität München Treatment of coronavirus infections using sam cycle inhibitors
CN117396480A (zh) * 2021-03-26 2024-01-12 奥弗恩制药公司 吡唑并嘧啶酮化合物
JP2024116429A (ja) * 2021-07-06 2024-08-28 国立研究開発法人産業技術総合研究所 組織の老化を予防または治療するための組成物
CN115716831B (zh) * 2021-08-25 2024-07-02 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 一种mat2a抑制剂及其在抗病毒中的应用
WO2023083210A1 (zh) * 2021-11-09 2023-05-19 上海海雁医药科技有限公司 取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用
WO2023086934A1 (en) * 2021-11-12 2023-05-19 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and a taxane
CN116283994A (zh) * 2021-12-20 2023-06-23 艾立康药业股份有限公司 作为mat2a抑制剂的杂环化合物
EP4434989A1 (en) 2021-12-21 2024-09-25 Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. Methionine adenosyltransferase 2a heterocyclic inhibitor
GB202204913D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd antiviral therapy
TW202415370A (zh) 2022-10-13 2024-04-16 南韓商韓美藥品股份有限公司 新穎三環衍生物化合物以及其應用
WO2024105553A1 (en) * 2022-11-16 2024-05-23 Novartis Ag Bicyclic heterocycles and their use as wrn inhibitors
CN116425721B (zh) * 2022-12-19 2024-02-02 艾立康药业股份有限公司 作为mat2a抑制剂的双环类化合物
WO2024153244A1 (zh) * 2023-01-20 2024-07-25 南京再明医药有限公司 含氮类化合物

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3686228T3 (de) 1985-09-17 1997-08-28 Konishiroku Photo Ind Wärmeentwickelbares lichtempfindliches Material.
US4950585A (en) 1987-08-18 1990-08-21 Konica Corporation Coupler for photographic use
JPH01271751A (ja) 1988-04-23 1989-10-30 Konica Corp 新規な写真用カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH03172839A (ja) 1989-12-01 1991-07-26 Konica Corp 新規な写真用カプラー
JPH04133055A (ja) 1990-09-25 1992-05-07 Konica Corp 色再現性の改良されたハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
JPH05125079A (ja) 1991-11-05 1993-05-21 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ピラゾロ［１，５−ａピリミジン誘導体
JPH07253630A (ja) 1994-03-15 1995-10-03 Konica Corp 直接ポジハロゲン化銀カラー写真感光材料及び直接ポジカラー画像形成方法
KR19990008451A (ko) 1995-05-09 1999-01-25 페라스타르크 피라졸로-(1,5ａ)-피리미딘, 그의 제조 방법 및 용도
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
JPH095630A (ja) 1995-06-15 1997-01-10 Nikon Corp 光走査方法
FR2746309B1 (fr) 1996-03-22 1998-04-17 Oreal Composition de teinture des fibres keratiniques contenant des pyrazolopyrimidineoxo ; leur utilisation pour la teinture comme coupleurs, procedes de teinture
FR2750048B1 (fr) 1996-06-21 1998-08-14 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des derives pyrazolo-(1, 5-a)-pyrimidine, procede de teinture, nouveaux derives pyrazolo-(1, 5-a)-pyrimidine et leur procede de preparation
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6124289A (en) 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US5817663A (en) 1996-10-07 1998-10-06 American Cyanamid Company Pentafluorophenylazolopyrimidines
JP2001521522A (ja) 1997-04-15 2001-11-06 ジェネンテック，インコーポレーテッド 新規なハロ−アルコキシカルボニルプロドラッグ
FR2767685B1 (fr) 1997-09-01 2004-12-17 Oreal Composition pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant du 2-chloro 6-methyl 3-aminophenol et une base d'oxydation, et procede de teinture
FR2779952B1 (fr) 1998-06-19 2000-08-04 Oreal Composition tinctoriale contenant une pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidine a titre de base d'oxydation et un coupleur pyridinique, et procedes de teinture
US20020062529A1 (en) 1998-06-19 2002-05-30 L'oreal S.A. Dye composition containing 1,8-bis(2,5-diaminophenoxy)-3,6-dioxaoctane, an additional oxidation base and a coupler, and dyeing processes
FR2779951B1 (fr) 1998-06-19 2004-05-21 Oreal Composition tinctoriale contenant une pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidine a titre de base d'oxydation et un coupleur naphtalenique, et procedes de teinture
FR2779950B1 (fr) 1998-06-19 2004-05-21 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
FR2779949B1 (fr) 1998-06-19 2004-05-21 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
FR2779948B1 (fr) 1998-06-19 2004-04-23 Oreal Composition tinctoriale contenant du 1,8-bis- (2,5-diaminophenoxy)-3,5-dioxaoctane, une base d'oxydation additionnelle et un coupleur, et procedes de teinture
US6576420B1 (en) 1998-06-23 2003-06-10 Regents Of The University Of California Method for early diagnosis of, and determination of prognosis in, cancer
JP2000089418A (ja) 1998-09-08 2000-03-31 Konica Corp 画像記録材料、直接ポジ型ハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
US6277857B1 (en) 1998-09-25 2001-08-21 American Cyanamid Company Fungicidal 7-oxy-and 7-thio-substituted-triazolopyrimidines
FR2784380B1 (fr) 1998-09-25 2002-09-06 American Cyanamid Co Triazolopyrimidines 7-oxy- et 7-thio-substituees fongicides
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
FR2785183B1 (fr) 1998-11-04 2002-04-05 Oreal COMPOSITION TINCTORIALE CONTENANT UN COLORANT DIRECT CATIONIQUE ET UNE PYRAZOLO-[1,5-a]- PYRIMIDINE A TITRE DE BASE D'OXYDATION, ET PROCEDES DE TEINTURE
JP2000153671A (ja) 1998-11-20 2000-06-06 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
FR2791562B1 (fr) 1999-03-29 2004-03-05 Oreal Composition tinctoriale contenant une pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidine et une polyaminopyrimidine monocyclique a titre de bases d'oxydation et un coupleur, et procedes de teinture
FR2791563A1 (fr) 1999-03-29 2000-10-06 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
JP4193285B2 (ja) 1999-06-04 2008-12-10 コニカミノルタホールディングス株式会社 カラートナー
EP1067165A3 (en) 1999-07-05 2001-03-14 Konica Corporation Organic electroluminescent element
IL148905A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Pfizer Inc Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo{1,5,-a}-1,5-pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
OA12049A (en) 1999-09-30 2006-05-02 Neurogen Corp Amino substituted pyrazoloÄ1,5,-aÜ-1,5-pyrimidinesand pyrazoloÄ1,5,-aÜ-1,3,5-triazines.
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
JP2002326462A (ja) 2001-04-27 2002-11-12 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
FR2831055B1 (fr) 2001-10-24 2004-05-28 Oreal Composition tinctoriale comprenant au moins une base heterocyclique et le 1-n-(b-hydroxyethyl) 4-hydroxy indole a titre de coupleur ; procedes de teinture
DE50214170D1 (de) 2001-11-17 2010-03-04 Henkel Ag & Co Kgaa Oxidationsfärbemittel auf der basis zweikerniger entwicklerkomponenten
GB0130416D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Eastman Kodak Co Photographic elements containing a de-aggregating compound dye-forming coupler and stabilizer
GB0130418D0 (en) 2001-12-20 2002-02-06 Eastman Kodak Co Photographic elements containing a deaggregating compound and dye forming coupler
JP2003301009A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Konica Minolta Holdings Inc 光重合開始剤、ラジカル発生方法、光重合組成物、平版印刷版作成用感光材料及び平版印刷版の作成方法
WO2003101993A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
EP1572113B1 (en) 2002-08-26 2017-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004065542A2 (en) * 2002-12-30 2004-08-05 Exelixis, Inc. MAT2As AS MODIFIERS OF THE p53 PATHWAY AND METHODS OF USE
JP4564485B2 (ja) 2003-02-28 2010-10-20 帝人ファーマ株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
EP1633756B1 (en) 2003-04-09 2008-12-24 Biogen Idec MA Inc. A2a adenosine receptor antagonists
JP4795634B2 (ja) 2003-10-31 2011-10-19 出光興産株式会社 有機薄膜トランジスタ
DE10356579A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
WO2005103052A1 (en) 2004-04-21 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-one compounds and uses thereof
GB0516378D0 (en) 2005-08-09 2005-09-14 Eirx Therapeutics Ltd Compound
JP5066516B2 (ja) 2005-09-01 2012-11-07 アステラス製薬株式会社 疼痛の治療に用いられるピリダジノン誘導体
WO2007071688A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 L'oréal Composition for dyeing keratin fibres with a tetraazapentamethine cationic direct dye, a particular oxidation base and a coupler
US20090304821A1 (en) 2006-03-08 2009-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical Combination
BRPI0708813A2 (pt) 2006-03-17 2011-05-24 Wyeth Corp composto; composição; método de tratamento, inibição do crescimento ou erradicaçõ de neoplasias em um mamìfero necessitado; método de tratamento dse cáncer em um mamìfero necessitado; e mistura
EP2233472B1 (en) 2006-03-28 2014-01-15 Atir Holding S.A. Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders
WO2007118844A1 (de) 2006-04-13 2007-10-25 Basf Se Substituierte pyrazolopyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen sowie sie enthaltende mittel
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
WO2008019309A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
WO2008046856A2 (de) 2006-10-18 2008-04-24 Basf Se Fungizide zusammensetzungen
US20080176870A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Bert Nolte Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2008062026A1 (en) 2006-11-23 2008-05-29 Novartis Ag 5-sulfanylmethyl-pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-7-ol derivatives as cxcr2 antagonists
WO2008079028A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Industrial Research Limited Azetidine analogues of nucleosidase and phosphorylase inhibitors
JP5205794B2 (ja) 2007-04-26 2013-06-05 コニカミノルタホールディングス株式会社 光学フイルター用組成物、光学フィルター、ディスプレイ用前面フィルター及びスクアリリウム化合物
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
DE102007048447A1 (de) 2007-10-10 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolthione und ihre Verwendung
DE102007049157A1 (de) 2007-10-13 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrotriazolone und ihre Verwendung
US20100029657A1 (en) 2008-02-29 2010-02-04 Wyeth Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof
US8507501B2 (en) 2008-03-13 2013-08-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of the BMP signaling pathway
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
GB0908957D0 (en) 2009-05-22 2009-07-01 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN101671336B (zh) * 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
MX2012006994A (es) 2009-12-18 2012-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Agente antiplaquetas novedoso.
EP2566333A4 (en) 2010-05-07 2014-04-02 Univ Leland Stanford Junior IDENTIFICATION OF STABILIZERS OF MULTIMEDER PROTEINS
SG185675A1 (en) 2010-06-01 2012-12-28 Exxonmobil Res & Eng Co Hydroprocessing catalysts and their production
EP2585467B1 (en) 2010-06-24 2016-03-02 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents
EP2402343A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole-fused bicyclic compounds
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
EP2402344A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
EP2402337A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
MX2013001970A (es) 2010-08-20 2013-08-09 Hutchison Medipharma Ltd Compuestos de pirrolopirimidina y usos de los mismos.
EP2665726A4 (en) 2011-01-21 2014-09-03 Gen Hospital Corp COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2012103457A2 (en) * 2011-01-28 2012-08-02 University Of Kentucky Stilbene analogs and methods of treating cancer
WO2012149157A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2012147890A1 (ja) 2011-04-27 2012-11-01 持田製薬株式会社 新規アゾール誘導体
WO2012154610A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive pi3k kinase inhibitors and uses thereof
EP2768834B1 (en) 2011-10-20 2016-04-27 Glaxosmithkline LLC Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
JP6133907B2 (ja) 2013-01-31 2017-05-24 三井化学アグロ株式会社 縮合環ピリミジン化合物及びそれを含む有害生物防除剤
US9718816B2 (en) 2013-03-15 2017-08-01 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as CARM1 inhibitors and uses thereof
EP3026051A4 (en) 2013-07-24 2017-03-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
RU2016112568A (ru) 2013-09-05 2017-10-06 Дженентек, Инк. Антипролиферативные соединения
GB201403093D0 (en) 2014-02-21 2014-04-09 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JP6492101B2 (ja) 2014-03-04 2019-03-27 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物性二環式複素環式誘導体
US10179111B2 (en) 2014-03-07 2019-01-15 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Treating soft tissue via controlled drug release
FR3022455B1 (fr) 2014-06-20 2017-09-01 Oreal Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'une base d'oxydation (hetero)cyclique particuliere en l'absence d'oxydant et en milieu riche en corps gras
FR3022454B1 (fr) 2014-06-20 2017-10-06 Oreal Procede de coloration des fibres keratiniques comprenant l'application d'un colorant auto-oxydable et d'une base d'oxydation (hetero)cyclique particuliere en l'absence d'oxydant
WO2016044650A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
JP2018076234A (ja) 2015-03-16 2018-05-17 大正製薬株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物
US9796722B1 (en) 2015-10-15 2017-10-24 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
WO2017210678A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 An2H Discovery Limited Pyrazolopyrimidine derivatives and the compositions and methods of treatment regarding the same
KR102411150B1 (ko) 2016-08-31 2022-06-21 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 세포 대사 과정의 억제제
WO2018039972A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
EP3449918A1 (en) 2017-09-01 2019-03-06 Technische Universität Dortmund Bmp-mimetics
CR20200114A (es) 2017-09-15 2020-06-01 Aduro Biotech Inc Compuestos que contienen pirazolopirimidinona y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
TWI762505B (zh) 2022-05-01
IL265115B (en) 2022-07-01
JP2021073269A (ja) 2021-05-13
AU2017319500C1 (en) 2022-10-20
US20190233424A1 (en) 2019-08-01
WO2018045071A1 (en) 2018-03-08
US10329298B2 (en) 2019-06-25
CR20190157A (es) 2019-08-13
BR112019003914A2 (pt) 2019-05-28
USRE49934E1 (en) 2024-04-23
AU2017319500B2 (en) 2020-08-27
NI201900019A (es) 2019-04-29
CO2019002237A2 (es) 2019-07-31
KR20190046921A (ko) 2019-05-07
KR102411150B1 (ko) 2022-06-21
JP6832430B2 (ja) 2021-02-24
IL265115A (en) 2019-04-30
MA46092A (fr) 2021-04-21
CN109890822A (zh) 2019-06-14
TW201811797A (zh) 2018-04-01
EP3507290A1 (en) 2019-07-10
CA3034705A1 (en) 2018-03-08
CA3034705C (en) 2021-08-03
MX2019002303A (es) 2019-07-15
AU2020277158A1 (en) 2020-12-24
SG11201901747VA (en) 2019-03-28
AU2017319500A1 (en) 2019-04-11
JP2019529529A (ja) 2019-10-17
US11325914B1 (en) 2022-05-10
CL2019000511A1 (es) 2019-05-17
CN109890822B (zh) 2022-08-30
NZ751515A (en) 2021-02-26
US10800782B2 (en) 2020-10-13
US20180079753A1 (en) 2018-03-22
PE20190761A1 (es) 2019-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125852C2 (uk) Інгібітори клітинних метаболічних процесів
US11629147B2 (en) Triazolo-pyrimidine compounds and uses thereof
ES2788395T3 (es) Inhibición del canal iónico del receptor de potencial transitorio A1
AU2015274626B2 (en) Quinazolinone derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2893452T3 (es) Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2
CN103420977A (zh) 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
EA032643B1 (ru) Имидазопиридазиновые соединения в качестве ингибиторов pik
CN110950867A (zh) 一种fgfr4激酶抑制剂及其制备方法和用途
KR20210025609A (ko) A2a 수용체 길항제로서의 트리아졸로 트리아진 유도체
RU2802866C2 (ru) Соединения триазоло-пиримидина и их применение
RU2802866C9 (ru) Соединения триазоло-пиримидина и их применение
EA042905B1 (ru) Ингибиторы клеточных метаболических процессов