CN109890822B - 细胞代谢过程的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供MAT2A抑制剂化合物，其可用作治疗恶性肿瘤的治疗剂，且其中所述化合物符合通式(IA)，其中RA、RB、RC、RD和RE在本文定义。

Description

细胞代谢过程的抑制剂
优先权的要求
本申请要求2017年8月22日提交的美国申请序列号62/548,738，以及2016年8月31日提交的国际专利申请序列号PCT/CN2016/097524的部分继续申请的优先权，其各自内容以其整体在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物的有机化合物，特别是涉及MAT2A酶的抑制剂，其可用于治疗某些癌症。
背景技术
甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)(也称为S-腺苷甲硫氨酸合成酶)是催化由甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，并被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是多胺生物合成中的丙氨基供体，并且是用于DNA甲基化的主要甲基供体，并且其参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢产物的生成。
两种基因(MAT1A和MAT2A)编码两种不同的催化性MAT异形体。第三个基因MAT2B编码MAT2A调节亚基。MATlA特异表达于成人肝脏中，而MAT2A广泛分布。由于MAT异形体在催化动力学和调节性质方面不同，所以表达MAT1A的细胞具有比表达MAT2A的细胞高得多的SAM水平。已经发现MAT2A启动子的低甲基化和组蛋白乙酰化导致MAT2A表达的上调。
在肝细胞癌(HCC)中，发生MAT1A的下调和MAT2A的上调，其被称为MAT1A：MAT2A转换。伴随着MAT2B上调的转换导致较低的SAM含量，这为肝癌细胞提供了生长优势。由于MAT2A在促进肝癌细胞生长中起着至关重要的作用，因此它是抗肿瘤疗法的靶点。最近的研究表明，通过使用小干扰RNA进行的沉默基本上抑制了肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。参见，例如，T.Li等人，J.Cancer 7(10)(2016)1317-1327。
Marjon等人(Cell Reports 15(3)(2016)574–587)报道MTAP缺陷的癌症细胞系对MAT2A的抑制特别敏感。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)为在正常组织中广泛表达的酶，该酶催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲基硫代核糖-1-磷酸。腺嘌呤被补救以产生腺苷一磷酸，并且5-甲基硫代核糖-1-磷酸被转化为甲硫氨酸和甲酸盐。由于这种补救途径，当嘌呤的从头合成被阻断时，MTA可以例如使用诸如L-阿拉诺新的抗代谢药而被用作替代性嘌呤源。
许多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。编码人MTAP的基因定位于人染色体9p上的区域9p21。该区域还含有肿瘤抑制基因p16INK4A(也称为CDKN2A)和pl5INK4B。这些基因编码p16和p15，它们分别是周期蛋白D-依赖性激酶cdk4和cdk6的抑制剂。
作为另外的选择，pl6INK4A转录物可以是剪接成编码pl4ARF的转录物的ARF。pl4ARF结合至MDM2并阻止p53的降解(Pomerantz等人(1998)Cell92：713-723)。9p21染色体区域是受关注的，因为它在多种癌症(包括白血病、NSLC、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤和间皮瘤)中经常是纯合缺失的。缺失通常会使一个以上的基因失活。例如，Cairns等人((1995)Nat.Gen.11：210--212)报道了在研究了500多个原发性肿瘤后，在这些肿瘤中鉴定的几乎所有缺失都涉及含有MTAP、p14ARF和Pl6INK4A的170kb区域。Carson等人(WO99/67634)报道了肿瘤发展阶段与编码MTAP的基因和编码p16的基因的纯合性丧失之间存在相关性。例如，据报道，MTAP基因而不是p16INK4A的缺失在发育的早期阶段表明癌症，而据报道，编码p16和MTAP的基因的缺失表明癌症处于肿瘤生成的更晚期阶段。Garcia-Castellano等人报道在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在诊断时存在，但在稍后的时间点缺失(Garcia-Castellano等人，同上)。
发明内容
由于上述原因，本发明满足了对用于治疗、预防和控制癌症，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全和有效的化合物和方法的显著需求。癌症包括对标准治疗，如外科手术、放射治疗、化疗和激素治疗难以治愈的那些。
根据一些实施方案，本发明提供根据式IA的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure GDA0002173966500000031
在式IA中，RA选自H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C3-C14-碳环、(C3-C14-碳环)-C1-C6-烷基-、3-至14-元杂环或杂环-C1-C6-烷基-(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)、(3-至14-元杂环)氧基-、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基-、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、-NR1R2、-C(O)NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、NR1C(NR2)(＝NR1)、SR1、-CN和-OH。各个烷基、烯基、烷氧基、芳基和杂环任选取代有一个或多个选自以下的取代基：R1、OR1、卤素、-N＝N-R1、NR1R2、-(C1-C6-烷基)NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1-2和氧代。
RB选自H、C2-C6-烯基和C1-C6-烷基，其中RB任选取代有一个或多个R1。
RC、RD和RE独立地选自C3-C14-碳环、C6-C14-芳基、和3-至14-元杂环(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。RC、RD和RE任选取代有一个或多个选自以下的取代基：R1、–OR1、卤素、-NR1R2、-(C1-C6-烷基)-NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-NO2、-CN和氧代。
R1和R2独立地选自H、D(2H)、-CN、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、NH2、C2-C6-炔基、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C14-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环)、-C3-C14-碳环、C6-C14-芳基、3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。
R1和R2的各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环和杂环部分任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、-NH2、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、C6-C14-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C14-芳基)、3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)和-O(C6-C14-芳基)。
在另一实施方案中，提供了药物组合物，其包含式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另一实施方案为在需要的哺乳动物中治疗MAT2A的过表达介导的疾病或病症的方法，包括向哺乳动物给予有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一实施方案为在受试者中治疗MTAP缺失的(null)癌症的方法，包括向受试者给药有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案，本发明提供在细胞中抑制通过MAT2A从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的方法，包括将细胞与有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一个实施方案中还提供在患有癌症的受试者中治疗癌症的方法，其中所述癌症的特征为甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表达的减少或缺失、MTAP基因的缺失、或MTAP蛋白功能的减少，包括向受试者给药治疗有效量的式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在细胞中抑制通过MAT2A从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。
在另一实施方案中，提供了式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在患有疾病或病症的受试者中治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症通过MAT2A的过表达介导。
另一实施方案提供式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在患有癌症的受试者中治疗癌症，其中所述癌症的特征为甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表达的减少或缺失、MTAP基因的缺失、或MTAP蛋白功能的减少。
发明详述
“酰基”是指式-C(O)-R表示的包含羰基的取代基，其中R为H、烷基、碳环、杂环、碳环-取代的烷基或杂环-取代的烷基，其中所述烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。
“烷基”是指支链的或无支链的、饱和或不饱和的(即烯基、炔基)脂族烃基，在一个实施方案中，具有至多12个碳原子，除非另有所述，如C1-C6-烷基。当用作另一术语的一部分时，例如“烷基氨基”，烷基部分可为饱和烃链，但也包括不饱和烃碳链如“烯基氨基”和“炔基氨基。具体烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2、2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2、2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基己基等。术语“低级烷基”、“C1-C4烷基”和“1至4个碳原子的烷基”是同义词并可互换使用表示甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除非另有说明，取代的烷基可包含1个，例如2、3或4个取代基，其可相同或不同，且选自，除非另有所述，卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄基氧基、羧基、保护的羧基、羧基甲基、保护的羧基甲基、羟基甲基、保护的羟基甲基、氨基甲基、保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基、或其它特定基团。
“氨基”是指伯(即–NH2)、仲(即–NRH)和叔(即–NRR)胺，其中R为H、烷基、碳环、杂环、碳环-取代的烷基或杂环-取代的烷基。具体的仲胺和叔胺为烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基如本文定义且任选被取代。具体的仲胺和叔胺为甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、苯基胺、苄基胺、二甲基胺、二乙基胺、二丙基胺和二异丙基胺。
“芳基”当单独使用或作为另一术语的一部分，是指碳环的芳族基，不论是否稠合，其具有指定的碳原子数，或如果未指定碳原子数，至多14个碳原子，如C6-C14-芳基。具体的芳基为苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基等(参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13th ed.Table 7-2[1985])。具体的芳基为苯基。取代的苯基或取代的芳基是指取代有1、2、3、4或5个，例如1-2、1-3或1-4个选自以下的取代基(除非另有所述)的苯基或芳基：卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如C1-C6烷基)、烷氧基(例如C1-C6烷氧基)、苄基氧基、羧基、保护的羧基、羧基甲基、保护的羧基甲基、羟基甲基、保护的羟基甲基、氨基甲基、保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基、或其它指定的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(CH)和/或亚甲基(CH2)又可取代有上述类似的基团。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单-或二(卤代)苯基，如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单-或二(羟基)苯基如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其羟基保护的-衍生物等；硝基苯基如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如，4-氰基苯基；单-或二(低级烷基)苯基如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基，例如，3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单-或二羧基苯基或(保护的羧基)苯基如4-羧基苯基；单-或二(羟基甲基)苯基或(保护的羟基甲基)苯基如3-(保护的羟基甲基)苯基或3,4-二(羟基甲基)苯基；单-或二(氨基甲基)苯基或(保护的氨基甲基)苯基如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(保护的氨基甲基)苯基；或单-或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基如3-(N-甲基磺酰基氨基))苯基。而且，术语“取代的苯基”表示其中取代基不同的二取代的苯基，例如，3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基等，以及其中取代基不同的三取代的苯基，例如3-甲氧基-4-苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基、3-甲氧基-4-苄基氧基-6-苯基磺酰基氨基，和其中取代基不同的四取代的苯基，如3-甲氧基-4-苄基氧基-5-甲基-6-苯基磺酰基氨基。具体的取代的苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄基氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄基氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄基氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄基氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳环也可以与取代的烷基相同的方式被任何例如1、2或3个本文所述的取代基取代。
“碳环基”、“碳环的”、“碳环”和“碳环”单独和用作复合基团如碳环基烷基中的一部分时，是指具有3至14个碳原子，例如3至7个碳原子的单-、二-或三环碳环，其可为具有指定原子数，通常5至约14个环原子的饱和、不饱和、部分不饱和、芳族(芳基)或非芳族。具体的饱和碳环基团为环丙基，环丁基，环戊基和环己基。具体的饱和碳环为环丙基。另一具体的饱和碳环基为环己基。具体的不饱和碳环为芳族例如如上定义的芳基，例如苯基。具体的部分不饱和碳环基团为环丁烯，环戊烯，环己烯和环庚烯。术语“取代的碳环基”、“碳环”和“碳环基”是指这些基团与“取代的烷基”取代有相同的取代基，除非另有所述。
“杂环基”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基团”或“杂环”单独和用作复合基团如杂环基烷基中的一部分时，可互换使用且是指任何单-、二-或三环、饱和、不饱和、部分不饱和、芳族(杂芳基)或非芳族环，其具有指定原子数，通常为5至约14个环原子，其中环原子为碳且至少一个杂原子(氮、硫或氧)，例如1至4个杂原子。通常，5-元环具有0至2个双键且6-或7-元环具有0至3个双键，且氮或硫杂原子可任选被氧化(例如SO，SO2)，且任何氮杂原子可任选被季铵化。具体的非芳族杂环为吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2H-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢硫杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”基团是共价结合至如上定义的烷基的如上定义的杂环基团。包含硫或氧原子和1至3个氮原子的具体的5-元杂环为噻唑基，特别是噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基，特别是1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基，噁唑基，例如噁唑-2-基，和噁二唑基，如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。具体的包含2至4个氮原子的5-元环杂环包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基，1,2,4-三唑-5-基，和四唑基，如1H-四唑-5-基。具体的苯并-稠合的5-元杂环为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。具体的6-元杂环包含1至3个氮原子且任选包含硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基，和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基，是具体的基团。“任选取代的杂环”的取代基，和以上讨论的5-和6-元环体系的其它实例可参见W.Druckheimer等人，美国专利号4,278,793。在一个具体实施方案中，该任选取代的杂环基取代有一个或多个羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤代-取代的烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基。
“杂芳基”单独和用作复合基团如杂芳烷基中的一部分时，是指任何具有指定原子数的单-、二-或三环芳环体系，其中至少一个环为5-、6-或7-元环，其包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，且在一个具体实施方案中至少一个杂原子为氮(Lang’s Handbook ofChemistry，supra)。在该定义中包括的为其中任何上述杂芳基环稠合至苯环的任何双环基团。具体杂芳基掺合氮或氧杂原子。以下环体系为术语“杂芳基”表示的杂芳基(无论取代或未取代的)的实例：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基和嘌呤基、以及苯并-稠合的衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。具体的“杂芳基”为：1,3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基钠盐、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羟基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基钠盐、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基、2-(羟基甲基)-1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-硫醇-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、2-甲基-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基N-氧化物、6-甲氧基-2-(N-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2,6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]-哒嗪-6-基。“杂芳基”的其他基团包括；4-(羧基甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1H-四唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基、1-(羧基甲基)-1H-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基。杂芳基为任选取代的，如对杂环所述。
“抑制剂”是指防止或减少通过MAT2A从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的量的化合物。在一个实施方案中，抑制剂与MAT2A结合。
除非另有所述，“任选取代的”是指基团可为未取代的或取代有一个或多个(例如2、3或4)个该基团所列的取代基，其中取代基可相同或不同。在一个实施方案中，任选取代的基团有1个取代基。在另一实施方案中，任选取代的基团有2个取代基。在另一实施方案中，任选取代的基团有3个取代基。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和性质且不是生物学或其它方面不利的的那些盐，其与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等和有机酸形成，有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯基乙酸、甲磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等的盐。具体的碱加成盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的有机无毒碱为异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。在一个实施方案中，本发明的化合物为盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为乙酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为苯甲酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为苯磺酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为酒石酸氢盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为氢溴酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为碳酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合为盐酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为柠檬酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为乙二胺四乙酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为乙二磺酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为丙酸酯月桂硫酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为富马酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为葡庚糖酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为葡糖酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为氢溴酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为盐酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为碘化物盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为乳酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为乳糖醛酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为苹果酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为马来酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为扁桃酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为甲磺酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为溴代甲烷盐。
在一个实施方案中，本发明的化合物为甲基硫酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为萘磺酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为硝酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为扑酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为磷酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为磷酸氢盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为水杨酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为二水杨酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为硬脂酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为琥珀酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为硫酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为酒石酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为甲苯磺酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为三乙碘化物盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为戊酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为铝盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为苄星青霉素盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为钙盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为乙二胺盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为赖氨酸盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为镁盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为葡甲胺盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为钾盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为普鲁卡因盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为钠盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为缓血酸胺盐。在一个实施方案中，本发明的化合物为锌盐。
本公开的化合物可以以不同的互变异构形式存在。在一个实施方案中，化合物为绘图或命名的形式。在另一个实施方案中，化合物是除了绘图或命名之外的互变异构形式。本公开的化合物可以作为盐和溶剂合物形式中的一种或其混合物存在。例如，本公开的化合物可以为基本上纯的一种特定的盐或溶剂合物形式，或者可以是两种或更多种盐或溶剂合物形式的混合物。在一个实施方案中，化合物为溶剂合物形式。在一个具体实施方案中，化合物以水合物形式存在。
化合物
如上一般描述，本发明提供化合物及其药学上可接受的盐，其中所述化合物符合式(IA):
Figure GDA0002173966500000111
在式IA中，RA选自H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C3-C14-碳环、(C3-C14-碳环)-C1-C6-烷基-、3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)、(3-至14-元杂环)氧基-、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基-、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、NR1R2、C(O)NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、NR1C(NR2)(＝NR1)、SR1、-CN和-OH。各个烷基、烯基、烷氧基、芳基和杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：R1、OR1、卤素、-N＝N-R1、NR1R2、-(C1-C6-烷基)NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1-2和氧代。
RB选自H、C2-C6-烯基和C1-C6-烷基，其中RB任选取代有一个或多个R1；
RC、RD和RE独立地选自C3-C14-碳环、C6-C14-芳基、和3-至14-元杂环(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。RC、RD和RE任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：R1、–OR1、卤素、-NR1R2、-(C1-C6-烷基)-NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-NO2、-CN和氧代。
R1和R2独立地选自H、D(2H)、-CN、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、NH2、C2-C6-炔基、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C14-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环)、-C3-C14-碳环、C6-C14-芳基、3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。
各个R1和R2任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：羟基、卤素、-NH2、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、C6-C14-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C14-芳基)、3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)和-O(C6-C14-芳基)。R1和R2中各个烷基、芳基和杂环任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基：羟基、-OC1-C6-烷基、卤素、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN和氧代。
在式IA化合物的一些实施方案中，RD和RE独立地选自C3-C14-碳环、C6-C14-芳基、和3-至14-元杂环(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。更具体地，RD和RE独立地选自C3-C14-碳环和C6-C14-芳基、或C5-C7-碳环和C6-C10-芳基。在示例性实施方案中，RD和RE独立地选自环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和苯基。例如，RD和RE之一为环己基或环己烯基且另一个为苯基。
在其它实施方案中，任选与本文所述的其它实施方案组合，RA选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C3-C14-碳环、(C3-C14-碳环)-C1-C6-烷基-、3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、NR1R2、NR1C(NR2)NR1R2、-CN和-OH。取代基R1和R2具有上述对式IA所述的含义。
多个其它实施方案提供式IA化合物，其中RA选自H、OH、NH2、CN、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-、NC-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH(C1-C6-烷基)、NH2-C1-C6-烷基-、-(CH2)0-1-NH-C(O)R2(其中R2为NH2、任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的C1-C6-烷基：卤素、羟基-C1-C6-烷基-、任选取代有一个或多个C1-C6-烷基和氧代的3-至14-元杂环、和C3-C14-碳环)、-NHR2(其中R2为任选取代有一个或多个独立选自以下的取代基的3-至14-元杂环：R1、OR1、卤素、-N＝N-R1、NR1R2、-(C1-C6-烷基)NR1R2、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1-2和氧代)、-C(O)NR1R2(其中R1和R2独立地为H、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基-、3-至14-元杂环-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基-、或(3-至14-元杂环)氧基-)。
在一些实施方案中，RA选自C1-C6-烷基、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、NR1R2和NR1C(NR2)NR1R2。例如，RA可为C1-C6-烷基或NR1R2。在示例性实施方案中，RA为NR1R2。一些式IA化合物，根据各种实施方案，具有的RA为仲氨基，即，RA为NR1R2，其中R1为H且R2如上文定义。
在不同实施方案中，一些式IA化合物符合式IB:
Figure GDA0002173966500000131
在式IB化合物及其药学上可接受的盐中，根据各种实施方案，RC为C3-C14-碳环或3-至14-元杂环(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。RC任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、-NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、羧基、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和–NH(C1-C6-烷基)。C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和NH(C1-C6-烷基)独立且任选取代有羟基、卤素、-NH2、羧基、-CN和氧代中的一个或多个。
取代基RD和RE独立地为C3-C14-碳环或3-至14-元杂环(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。RD和RE任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、-NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、羧基、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和–NH(C1-C6-烷基)。该C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和NH(C1-C6-烷基)独立且任选取代有羟基、卤素、-NH2、羧基、-CN和氧代中的一个或多个。
取代基R1选自H、C1-C6-烷基、C3-C14-碳环和3-至14-元杂环(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)。R1任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、-NH2、-NO2、-CN、氧代、羧基、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)OC1-C6-烷基-、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)H、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)N(H)-芳基-、(C6-C14-芳基)C1-C6-烷基-、5-至7-元杂芳基、(5-至7-元杂芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、(C6-C14-芳基)(C1-C6-烷氧基)-、(5-至7-元杂芳基)氧基-和(5-至7-元杂芳基)(C1-C6-烷氧基)-。该C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)N(H)-、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)OC1-C6-烷基-、-C(O)NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)C1-C6-烷基-、5-至7-元杂芳基、(5-至7-元杂芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、(C6-C14-芳基)(C1-C6-烷氧基)-、(5-至7-元杂芳基)氧基-和(5-至7-元杂芳基)(C1-C6-烷氧基)-，任选取代有一个或多个羟基、卤素、-NH2、(C1-C6-烷基)N(H)-、-COOH、-CN和氧代。而且，R1中各个杂芳基具有1至4个选自N、O和S的杂原子的杂芳基环成员。
在一些式IB化合物中，根据各种实施方案，RD为任选取代有一个或多个选自以下的成员的C3-C14-碳环：羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN、氧代、烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-。该C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-任选取代有羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN和氧代中的一个或多个。
一些实施方案提供其中RD为苯基的式IB化合物。在其它实施方案中，RD为环己-1-烯-1-基。
在其它式IB化合物中，根据其他实施方案，RE为任选取代有一个或多个选自以下的成员的C3-C14-碳环：羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN、氧代、烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-。该C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-任选取代有羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN和氧代中的一个或多个。
RE的具体实例包括但不限于选自以下的成员：环己-1-烯-1-基、(2H9)环己-1-烯-1-基、环己-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟环己-1-烯-1-基、环戊-1-烯-1基、环戊基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-3-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氢呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基。
例如，在一些式IB化合物中RE为苯基。任选与该实施方案组合，RD为环己-1-烯-1-基。
在另一实施方案中，RD或RE为任选取代有1个或多个选自以下的基团的苯基：卤素、氨基、羟基和烷氧基。例如，RD或RE为取代有1个或多个选自F、Cl、NH2和OH的基团的苯基。在一个具体实施方案中环RD为苯基，如2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氨基苯基、或4-羟基苯基。
在关于式IB的其它实施方案中，RC为C3-C14-碳环或3-至14-元杂环(其中1至4个杂环环成员为选自N、O和S的杂原子)且其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-任选取代有羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN和氧代。
在不同实施方案中，RD为碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN和氧代。在一个实施方案中，RD为任选取代的碳环，其为饱和或部分不饱和的。所述碳环任选取代有一个或多个选自以下的成员：羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN和氧代。在另一实施方案中，所述饱和或部分不饱和碳环取代有一个或多个卤素，如一个或两个F。RD的更多具体实例包括任选取代的环己-1-烯-基和氘化的饱和或部分不饱和的环。在一个具体实施方案中，所述环为完全氘化的。RD的示例性实例包括环己-1-烯-1-基(E)、(2H9)环己-1-烯-1-基、环己-E,Z-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟环己-1-烯-1-基、环戊-E1-烯-1基和环戊基。
在一些实施方案中，RD为杂环，其任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN和氧代。例如，杂环是芳族的，即杂芳基。实例包括吡啶基，如吡啶-3-基或吡啶-2-基。其它实例包括吡唑基、4-甲氧基吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡咯-3-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基(Z)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氢呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基。
在其它实施方案中，RD为任选取代有一个或多个卤素或烷氧基的非芳族杂环。例如，所述卤素为一个或两个F。
在其它实施方案中，RD为氘化杂环。在一个实施方案中，所述杂环被完全氘化。在一个具体实施方案中，RD为哌啶-1-基，如(2H10)哌啶-1-基。
在各种实施方案中RE为碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN和氧代。在一个具体实施方案中RE为苯基，如2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氨基苯基和4-羟基苯基。在一个实施方案中，RE为饱和或部分不饱和碳环，其任选取代有一个或多个选自以下的成员：羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN或氧代。在一些实施方案中，所述饱和或部分不饱和碳环取代有一个或多个卤素，如一个或两个F。例如，RE为任选取代的环己-1-烯-基，或为部分或完全氘化的饱和或部分不饱和环。RE的示例性实例包括环己-1-烯-1-基(E)、(2H9)环己-1-烯-1-基、环己-E,Z-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟环己-1-烯-1-基、环戊-E1-烯-1基和环戊基。
在其它实施方案中，RE为任选取代有一个或多个选自以下的取代基的杂环：羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN和氧代。在一个实施方案中，杂环是芳族的，即杂芳基，包括吡啶基如吡啶-3-基和吡啶-2-基。在一些实施方案中，杂芳基是吡唑、4-甲氧基吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、或1H-吡咯-3-基。
在一个实施方案中，RE为任选取代有一个或多个卤素或烷氧基的非芳族杂环。例如，在其中RE取代有卤素的一个实施方案中，卤素是一个或两个F。在其它实施方案中，杂环是氘化的，如完全氘化的。RE的示例性实例包括哌啶-1-基、(2H10)哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基(Z)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氢呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基和3,6-二氢-2H-吡喃-4-基。
在其它实施方案中，RD和RE如本文定义相同。在一个实施方案中环A和环B都为苯基。在一个实施方案中，环A和环B不同且如本文所定义。在一个实施方案中，环A为苯基且环B选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氨基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基吡啶-3-基、吡啶-2-基、1H-吡唑-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基和1H-吡咯-3-基。在一个实施方案中，环B为苯基和环A选自2-氟苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、哌啶-1-基、(2H10)哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、环己-1-烯-1-基(E)、(2H9)环己-1-烯-1-基、环己-E,Z-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟环己-1-烯-1-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基(Z)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、环戊基、环戊-E1-烯-1基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氢呋喃-3-基和3,3-二氟吡咯烷-1-基。
在不同实施方案中，RE为苯基且RD为环己-1-烯-1-基(E)。其它RE/RD组合在其它实施方案中考虑，如苯基/2-氟苯基、苯基/3-氟苯基、苯基/3-氯苯基、苯基/哌啶-1-基、苯基/(2H10)哌啶-1-基、苯基/4,4-二氟哌啶-1-基、苯基/环己-1-烯-1-基(E)、苯基/(2H9)环己-1-烯-1-基、苯基/环己-E,Z-1,3-二烯-1-基、苯基/4,4-二氟环己-1-烯-1-基、苯基/5,6-二氢-2H-吡喃-3-基(Z)、苯基/3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、苯基/环戊基、苯基/环戊-E1-烯-1基、苯基/1H-吡咯-3-基、苯基/1H-吡咯-1-基、苯基/四氢呋喃-3-基、苯基/3,3-二氟吡咯烷-1-基和吡啶-2-基/苯基。
如上更一般描述，根据各种实施方案，RC为碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环或杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环和杂环任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选取代有一个或多个OH、氧代、氨基、卤素和卤代烷基。在其它实施方案中，RC为碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、氨基、羧基、CN和氧代。或者，RC为任选取代有一个或多个选自以下的取代基的碳环：羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、磷酸酯基(phosphate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环或杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环和杂环任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、磷酸酯基、硫酸酯基、碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选取代有一个或多个OH、氧代、氨基、卤素和卤代烷基。例如，该任选取代的碳环为芳族的，即芳基，任选取代有一个或多个选自以下的取代基：OH、氨基、卤素、烷基、烷氧基和环烷氧基，其中所述烷基、烷氧基、环烷氧基任选取代有一个或多个OH、卤素、氨基、氧代、碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选取代有一个或多个羟基、卤素、氧代、烷基和卤代烷基。在一个实施方案中，该芳基，如苯基，任选取代有OH、卤素、烷氧基、氨基、卤代烷氧基、氨基乙氧基和羟基乙氧基。RC的具体实例包括任选取代有选自以下的取代基的苯基：OH、F、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二甲基氨基乙氧基、2-羟基乙氧基和磷酸酯基。
在不同实施方案中，RC选自3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-2-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羟基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、3-氨基-4-氟苯基、3-(N,N-二甲基氨基乙氧基)-4-羟基苯基、3-氯-2-羟基苯基、3-羟基乙氧基-4-羟基苯基、
Figure GDA0002173966500000181
Figure GDA0002173966500000182
在其它实施方案中，RC为任选取代有一个或多个选自以下的取代基的杂环：羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、磷酸酯基、硫酸酯基、烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环或杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环和杂环任选取代有一个或多个羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、磷酸酯基、硫酸酯基、碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选取代有OH、氧代、氨基、卤素和卤代烷基。例如，该杂环是任选取代有一个或多个选自以下的取代基的芳族基，如杂芳基：OH、氨基、卤素、烷基、烷氧基和环烷氧基，其中所述烷基、烷氧基和环烷氧基任选取代有一个或多个OH、卤素、氨基、氧代、碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选取代有羟基、卤素、氧代、烷基和卤代烷基。在一些实施方案中，RC是任选取代有一个或多个OH、氨基、烷基、羧基、烷基、烷氧基和环烷氧基的杂芳基，其中所述烷基任选取代有OH、氨基、氧代、烷氧基、任选取代有氧代的杂环，且其中所述环烷氧基任选取代有OH。RC的具体实例包括6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、喹啉-6-基、2-甲基喹啉-6-基、2-甲氧基喹啉-6-基、2-羟基甲基喹啉-6-基、3-羟基-2-甲基喹啉-6-基、2-氨基喹唑啉-6-基、4-氨基喹唑啉-6-基、噌啉-6-基、喹喔啉-6-基、2-氯喹喔啉-6-基、3-氯喹喔啉-6-基、3-氨基喹喔啉-6-基、3-羟基喹喔啉-6-基、3-甲氧基喹喔啉-6-基、1,8-萘啶-3-基、或咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。
在其它实施方案中，RC选自6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、喹啉-6-基、2-甲基喹啉-6-基、2-甲氧基喹啉-6-基、2-羟基甲基喹啉-6-基、3-羟基-2-甲基喹啉-6-基、2-氨基喹唑啉-6-基、4-氨基喹唑啉-6-基、噌啉-6-基、喹喔啉-6-基、2-氯喹喔啉-6-基、3-氯喹喔啉-6-基、3-氨基喹喔啉-6-基、3-羟基喹喔啉-6-基、3-甲氧基喹喔啉-6-基、1,8-萘啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、
Figure GDA0002173966500000191
Figure GDA0002173966500000201
或者，示例性式IB化合物规定RC为4-甲氧基苯基。
在不同实施方案中，R1为H或烷基、碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、NH2、NO2、羧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷基氨基羰基、CN、氧代、烷基、酰基、烷氧基和烷基氨基，且其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基烷基和烷基氨基羰基任选取代有羟基、卤素、氨基、烷基氨基、羧基、CN和氧代。在一个实施方案中，R1为任选取代有一个或多个选自以下的取代基的烷基：羟基、卤素、NH2、NO2、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、CN、氧代、烷基、酰基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基任选取代有羟基、卤素、NH2、烷基氨基、羧基、CN和氧代。在另一实施方案中，R1为取代有OH和氧代的烷基。在多个其它实施方案中，R1为羟基乙酰氧基；任选取代有一个或多个选自以下的取代基的碳环：羟基、卤素、NH2、NO2、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、CN、氧代、烷基、酰基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基任选取代有羟基、卤素、NH2、烷基氨基、羧基、CN和氧代；或任选取代有一个或多个选自以下的取代基的杂环：羟基、卤素、NH2、NO2、羧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、CN、氧代、烷基、酰基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基任选取代有羟基、卤素、NH2、烷基氨基、羧基、CN和氧代。根据一些实施方案，所述任选取代的杂环为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基或1,2,4-三嗪-3-基。在一个实施方案中，R1为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或1,2,4-三嗪基，其各自任选取代有一个或多个F、Cl、CN、OH、NO2、NH2、NHMe–C(O)NH2和甲氧基。在一个实施方案中，所述取代基为F、Cl、CN或OH。在另一实施方案中，所述任选取代的杂环为吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基或1,2,4-三嗪-3-基，其各自任选取代有一个或多个F、Cl、CN、OH、NO2、NH2、NHMe–C(O)NH2和甲氧基。在一个实施方案中所述取代基为F、Cl、CN或OH。
根据各种实施方案，任选与本文所述的任何其它实施方案组合，本发明提供式IB化合物，其中R1选自任选取代有一个或多个选自以下的取代基的3-至14-元杂环：羟基、卤素、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)N(H)C(O)-、-CN、氧代、C1-C6-烷基、-C(O)H、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-、C(O)OC1-C6-烷基和(C1-C6-烷基)N(H)C(O)-任选取代有一个或多个羟基、卤素、-NH2、(C1-C6-烷基)N(H)-、-C(O)H、-CN和氧代。
在更具体实施方案中，R1选自吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基，其各自任选取代有F、Cl、CN、OH、-NO2、-NH2、-NHMe、–C(O)NH2、和甲氧基中的一个或多个。
R1的示例性部分选自:
Figure GDA0002173966500000211
Figure GDA0002173966500000221
在一个实施方案中，R1为任选取代有OH、氨基、烷基、烷氧基和烷氧基烷基的5-元杂环，其中所述烷基、烷氧基和烷氧基烷基任选取代有一个或多个OH、氧代、氨基、烷氧基和酰基氧基。例如，R1为咪唑、吡唑基、异噁唑、噻唑基、4,5-二氢噻唑基、1H-1,2,4-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑-2-基，其任选取代有OH、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中所述烷基、烷氧基和烷氧基烷基任选取代有OH、氧代和氨基。
或者，根据其它实施方案，R1为咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-2-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、2H-1,2,3-三唑-4-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其任选取代有OH、氨基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基，其中所述烷基、烷氧基和烷氧基烷基任选取代有OH、氧代和氨基。
R1的具体实例选自:
Figure GDA0002173966500000231
本发明还提供具有通式I的化合物:
Figure GDA0002173966500000232
其中环A和环B独立地为碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基和烷基氨基，其中所述烷基、烷氧基和烷基氨基任选取代有羟基、卤素、氨基、羧基、CN和氧代；
在该实施方案中，环C为碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环或杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、环烷氧基、碳环和杂环任选取代有羟基、卤素、NH2、羧基、CN、氧代、碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选取代有OH、氧代、氨基、卤素和卤代烷基；
R1为H或烷基、碳环或杂环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、氨基、NO2、CN、氧代、羧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷基、酰基、烷氧基、烷基氨基芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基和杂芳烷氧基，其中所述烷基、烷氧基、烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氨基羰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基和杂芳烷氧基任选取代有羟基、卤素、氨基、烷基氨基、羧基、CN或氧代。
本公开的化合物还可包含一种或多种同位素取代。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可以是任何同位素形式，包括11C、12C、13C和14C；N可以是任何同位素形式，包括13N、14N和15N；O可以是任何同位素形式，包括15O、16O和18O；F可以是任何同位素形式，包括18F；等等。例如，该化合物富含H、C、N、O和/或F的特定同位素形式达至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、或99％。这些化合物可以称为“同位素体”，并且可以用于本文公开的治疗方法，或者可以用于检测化合物的测试，例如，在竞争测定中测试其他含有非同位素的化合物。在一个实施方案中，本公开的化合物包含同位素。在一个实施方案中，同位素是氘。
符合式IA的具体化合物，或其药学上可接受的盐，包括下表1的那些:
表1
Figure GDA0002173966500000251
Figure GDA0002173966500000261
Figure GDA0002173966500000271
Figure GDA0002173966500000281
Figure GDA0002173966500000291
Figure GDA0002173966500000301
Figure GDA0002173966500000311
Figure GDA0002173966500000321
Figure GDA0002173966500000331
Figure GDA0002173966500000341
Figure GDA0002173966500000351
Figure GDA0002173966500000361
符合式IB的具体化合物，或其药学上可接受的盐，包括表2的那些:
表2
Figure GDA0002173966500000362
Figure GDA0002173966500000371
Figure GDA0002173966500000381
Figure GDA0002173966500000391
Figure GDA0002173966500000401
Figure GDA0002173966500000411
Figure GDA0002173966500000421
Figure GDA0002173966500000431
Figure GDA0002173966500000441
本发明还包括上述化合物的前药。在可应用的情况下，合适的前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基，所述保护基在生理学条件下被释放(例如被水解)，得到母体化合物。具体类别的前药为这样的化合物，其中氨基、脒基、氨基亚烷基氨基、亚氨基亚烷基氨基或胍基中的氮原子被以下基团取代：羟基(OH)；烷基羰基(-CO-R”’)；烷氧基羰基(-CO-OR”’)；酰基氧基烷基烷氧基羰基(-CO-O-R”’-O-CO-R”’)，其中R”’为单价或二价基团并如上文所定义；或具有式-C(O)-O-CP1P2-卤代烷基的基团，其中P1和P2是相同的或不同的，并且是H、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代、低级烷基或芳基。在一个具体的实施方案中，所述氮原子为本发明化合物的脒基中的一个氮原子。这些前药化合物如下制备：使上述本发明的化合物与活化的酰基化合物反应，从而使本发明化合物中的氮原子与活化的酰基化合物中的羰基相连。合适的活化的羰基化合物含有与羰基碳相连的良好离去基，并且包括酰卤、酰胺、酰基吡啶鎓盐(acyl pyridinium salt)、烷基酯(acyl alkoxide)，特别是苯基酯(acyl phenoxide)，如对硝基苯基酯(p-nitrophenoxy acyl)、二硝基苯基酯(dinitrophenoxy acyl)、氟苯基酯(fluorophenoxy acyl)和二氟苯基酯(difluorophenoxy acyl)。所述反应通常是放热的，并且在惰性溶剂中在降低的温度(如-78℃至约50℃)进行。所述反应通常也在无机碱(如碳酸钾或碳酸氢钠)或有机碱(如胺，包括吡啶、三乙胺等)的存在下进行。制备前药的一种方式描述在WO9846576中，在此将其内容全部引入作为参考。
本发明的化合物可按不同的共振形式(resonance form)存在，并且所有这些共振形式都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物使用标准有机合成技术从市售起始原料和试剂制备。应该理解的是，在制备本发明的化合物中使用的合成操作将取决于化合物中存在的具体取代基，以及应该理解的是，可能需要在有机合成中是标准的各种保护和脱保护步骤，但可能没有在以下一般方案中说明。
在一个具体实施方案中，符合式IB的本发明的化合物可通过一般方案1制备。
方案1
Figure GDA0002173966500000451
在方案1的步骤A中，引入RC的乙酸酯原料a在合适的强碱如叔丁醇钾存在下与碳酸二甲酯反应，得到丙二酸二甲酯中间体b，其在合适的溶剂如二甲苯中与取代有RD和RE的中间体c 1H-吡唑-5-胺反应，以提供掺入环RC、RD和RE的5-羟基取代的吡唑并嘧啶酮中间体d。然后通过与磷酰氯反应将5-羟基转化为氯中间体e，其也将7-酮基转化为氯。在步骤D中，通过使中间体e与甲醇钠反应将7-氯基转化为甲氧基得到中间体f，然后在步骤E中在钯催化剂存在下通过与胺中间体g反应，在吡唑并嘧啶酮环的5-位胺化，得到中间体h。最后，在步骤F中将7-甲氧基水解成酮，得到式(IB)的最终产物。
来自方案1的氨基吡唑中间体c可以使用标准有机合成技术由市售原料和试剂制备。方案2说明了制备中间体的一般方法。
方案2
Figure GDA0002173966500000461
掺入RD的乙腈中间体m与掺入RE的酯n与适当的碱催化剂如六甲基二硅基胺基钠反应，形成含有RD和RE的3-氧代-丙腈中间体o。然后使其与水合肼反应形成5-氨基吡唑中间体c，其可以用于方案1中以制备本发明的化合物。
在本发明一个方面，提供了制备式IA或IB的化合物的方法
Figure GDA0002173966500000462
其中RC、RD、RE和R1如本文所定义，包括水解式h的化合物
Figure GDA0002173966500000463
提供了制备式h的化合物的方法
Figure GDA0002173966500000471
包括将具有式f的化合物
Figure GDA0002173966500000472
其中X为卤素，与式g的胺反应
Figure GDA0002173966500000473
其中R1如本文定义。
在一个实施方案中，X为Cl。在一个实施方案中，所述反应用钯复合物，如钯-Xantphos复合物催化。例如，该反应用Pd(OAc)2-Xantphos复合物催化。在一个实施方案中，所述反应在二噁烷溶剂中进行。
在另一实施方案中，提供了制备式f的化合物的方法
Figure GDA0002173966500000474
包括将式e的化合物
Figure GDA0002173966500000475
与甲醇钠反应。在一个实施方案中该反应在甲醇中进行。
在一个实施方案中，提供了制备式e的化合物的方法
Figure GDA0002173966500000481
包括将式d的化合物
Figure GDA0002173966500000482
与磷酰氯反应。在一个实施方案中，将所述反应加热。
在一个实施方案中，提供了制备式d的化合物的方法
Figure GDA0002173966500000483
包括将式c化合物
Figure GDA0002173966500000484
与式b化合物反应
Figure GDA0002173966500000485
在一个实施方案中，提供了制备式b的化合物的方法
Figure GDA0002173966500000486
包括将式a化合物
Figure GDA0002173966500000487
Figure GDA0002173966500000491
与碳酸二甲酯反应。
使用方法
MAT2A酶催化细胞中从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。因此，在本发明的另一方面，提供了一种在细胞中抑制由甲硫氨酸和ATP合成SAM的方法，包括向所述细胞中引入有效量的式IA或IB化合物或其盐。在本公开的另一个方面，式IA或IB的化合物可用于鉴定作为MAT2A抑制剂的其他化合物，例如，在竞争测定中用于结合MAT2A或用于抑制SAM产生。具有可检测标记的测试化合物与MAT2A的结合或对SAM产生的抑制可以在存在和不存在本公开的未标记化合物的情况下测量。
已证明酶MAT2A的过表达介导某些癌症。因此，在本发明一个方面提供了治疗MAT2A过表达介导的癌症的方法，包括将所述癌症与有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐接触。在本发明另一方面提供了在哺乳动物治疗MAT2A的过表达介导的疾病或病症的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述癌症为成神经细胞瘤、肠癌如直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑肿瘤如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。在一个实施方案中，癌症是肺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、支气管肺泡细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门癌、胃癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、间皮瘤、肝细胞癌、胆道癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤霍马斯、中枢神经系统(CNS)肿瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经鞘瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、鳞状细胞癌、垂体腺瘤，包括任何上述癌症的难治性形式，或一种或多种上述癌症的组合。
甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)是在所有正常组织中发现的酶，其催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲硫核糖-1-磷酸。腺嘌呤被挽救以产生一磷酸腺苷，并且5-甲硫核糖-1-磷酸被转化为甲硫氨酸和甲酸。由于这种补救途径，当从头嘌呤合成被例如抗代谢物如L-阿拉诺新阻断时，MTA可以作为替代的嘌呤源。许多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺乏不仅存在于组织培养细胞中，而且缺乏也存在于原发性白血病，神经胶质瘤，黑色素瘤，胰腺癌，非小细胞肺癌(NSLC)，膀胱癌，星形细胞瘤，骨肉瘤，头颈癌，粘液样软骨肉瘤，卵巢癌，子宫内膜癌，乳腺癌，软组织肉瘤，非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤。K.Marjon等人CellReports 15(2016)574-587报道了(其通过引用并入本文)，通过用shRNA敲低MAT2A表达来抑制MTAP缺失，其使用MAT2A的小分子抑制剂如本发明的那些来证实。MTAP缺失的癌症是其中MTAP基因已被删除或丢失或以其他方式失活的癌症或其中MTAP蛋白具有降低或受损功能的癌症。
因此，在本发明一个实施方案中提供了在受试者中治疗MTAP缺失的癌症的方法，其中所述癌症的特征为相比于其中MTAP基因存在且完全起作用的癌症，MTAP表达的减少或不存在或MTAP基因的不存在或MTAP蛋白功能的减少，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，提供了在受试者中治疗MTAP缺失的癌症的方法，包括向受试者给药有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为白血病、神经胶质瘤、黑素瘤、胰腺、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈部癌症、粘液样软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤或间皮瘤。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为胰腺癌。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为膀胱癌、黑素瘤、脑癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、食管癌、头颈部癌症、肾癌、结肠癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为胰腺癌。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为胃癌。在一个实施方案中，所述癌症为结肠癌。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为肝癌。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为多形性成胶质细胞瘤(GBM)。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为膀胱癌。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为食管癌。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为乳腺癌。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为NSLCC。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为MCL。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为DLBCL。在一个实施方案中，所述MTAP缺失的癌症为ALL。
MTAP缺失细胞系的基因组分析显示，还掺入KRAS突变或p53突变的细胞系对MAT2A抑制敏感。因此，本公开内容的一个方面提供了治疗受试者中的癌症的方法，其中所述癌症的特征在于MTAP表达的减少或不存在或MTAP基因的不存在或MTAP蛋白的功能减少，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式IA或IB化合物，其中所述癌症的特征还在于存在突变型KRAS或突变型p53。在本公开的另一方面，提供了治疗受试者中具有突变KRAS或突变型p53的MTAP缺失的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的式IA或IB化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，癌症是MTAP缺失的和KRAS突变的。在一个实施方案中，癌症是MTAP缺失的和p53突变的。在一个实施方案中，癌症是MTAP缺失的、KRAS突变的和p53突变的。
术语“突变型KRAS”或“KRAS突变”是指掺入改变其正常功能的活化突变的KRAS蛋白质和编码这种蛋白质的基因。例如，突变型KRAS蛋白质可在12或13位掺入单一氨基酸取代。在一个具体实施方案中，所述KRAS突变体掺入G12X或G13X取代，其中X表示在指示位置的任何氨基酸变化。在一个具体实施方案中，所述取代为G12V、G12R、G12C或G13D。在另一实施方案中，所述取代为G13D。“突变型p53”或“p53突变”是指掺入抑制或消除其肿瘤抑制剂功能的突变的p53蛋白质(或编码所述蛋白质的基因)。在一个实施方案中，所述p53突变为，Y126_剪接、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_剪接、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。在一个实施方案中，上述癌症为非小细胞肺癌(NSLCC)、胰腺癌、头颈部癌症、胃癌、乳腺癌、结肠癌或卵巢癌。
所述化合物可在放射治疗或细胞抑制性化学治疗或抗肿瘤化学治疗之前、同时或之后给药。合适的细胞抑制性化学治疗(cytostatic chemotherapy)化合物包括但不限于(i)抗代谢药，如阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟-2’-脱氧尿苷(5-fluoro-2’-deoxyuiridine)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲(hydroxyurea)或甲氨喋呤(methotrexate)；(ii)DNA断裂剂(DNA-fragmenting agent)，如博来霉素(bleomycin)；(iii)DNA交联剂(DNA-crosslinking agent)，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)或氮芥(nitrogen mustard)；(iv)嵌入剂(intercalating agent)，如阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))或米托蒽醌(mitoxantrone)；(v)蛋白质合成抑制剂，如L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、放线菌酮(cycloheximide)、嘌罗霉素(puromycin)或白喉毒素(diphtheria toxin)；(vi)拓扑异构酶I毒物(topoisomerase I poison)，如喜树碱(camptothecin)或托泊替康(topotecan)；(vii)拓扑异构酶II毒物(topoisomerase II poison)，如依托泊苷(etoposide)(VP-16)或替尼泊苷(teniposide)；(viii)微管靶向剂(microtubule-directed agent)，如秋水仙酰胺(colcemid)、秋水仙碱(colchicine)、紫杉醇(paclitaxel)、长春碱(vinblastine)或长春新碱(vincristine)；(ix)激酶抑制剂，如flavopiridol、十字孢碱(staurosporine)、STI571(CPG 57148B)或
UCN-01(7-羟基十字孢碱)；(x)各种试验药(miscellaneous investigationalagent)，如硫代铂(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor)(L-739749、L-744832)；多酚类，如槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、没食子酸表没食子儿茶素酯(epigallocatechine gallate)、茶黄素(theaflavin)、黄烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、桦木酸(betulinic acid)和它们的衍生物；(xi)激素，如糖皮质激素或芬维A胺(fenretinide)；(xii)激素拮抗剂，如他莫昔芬(tamoxifen)、非那雄胺(finasteride)或LHRH拮抗剂。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物与选自下列的细胞抑制性化合物共同给药：顺铂、多柔比星、泰素(taxol)、泰索帝(taxotere)和丝裂霉素C(mitomycin C)。在一个具体的实施方案中，所述细胞抑制性化合物为多柔比星。
在另一实施方案中，本发明的化合物可作为免疫肿瘤学治疗单独使用或与免疫肿瘤学治疗组合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物在免疫检查点抑制剂给药之前、同时或之后给药。在一个实施方案中，所述检查点抑制剂为PD-1抑制剂。在一个实施方案中，所述检查点抑制剂为PD-L1抑制剂。在一个实施方案中，所述检查点抑制剂为易普利单抗。在一个实施方案中，所述检查点抑制剂为派姆单抗、纳武单抗或阿特珠单抗。
本发明的化合物还可与放射治疗联用。短语“放射治疗”是指在治疗瘤形成(neoplasia)中使用电磁辐射或粒子辐射。放射治疗基于这样的原理，即递送至靶区的高剂量放射可导致肿瘤组织和正常组织中复制细胞(reproducing cell)的死亡。放射剂量方案通常以术语放射吸收剂量(radiation absorbed dose(rad))、时间和分级(fractionation)来定义，并且必须由肿瘤学专家谨慎定义。患者接受的放射量将取决于各种因素，但两个最重要的因素是肿瘤相对于身体的其它关键结构或器官的位置；以及肿瘤扩散的程度。
放射治疗剂的实例提供在，但不限于，本领域已知的放射治疗中(Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles I and Practice ofOncology,24875(Devita et al.,4th ed.,vol 1,1993)。放射治疗的最新进展包括三维等角外束放射(three-dimensional conformal external beam radiation)、强度调节放射治疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery)和近距离放射治疗(brachytherapy)(间质放射治疗(interstitial radiation therapy))，所述近距离放射治疗将放射源直接置于肿瘤中作为植入的“种子”。这些较新的治疗模式将较大剂量的放射递送至肿瘤，当与标准外束放射治疗(external beam radiation therapy)进行比较时，这解释了它们有效性的增加。用发射β射线的放射性核素进行的电离放射被视为对于放射治疗应用是最有用的，这是因为电离粒子(电子)的适度线性能量转移(LET)及其中间范围(在组织中通常为几毫米)。γ射线以较大的距离递送较低水平的剂量。α粒子表现出另一种极端，它们递送非常高的LET剂量，但具有极其有限的范围，因此必须与待治疗组织的细胞直接接触。此外，α发射体(alphaemitter)通常是重金属，这限制了可能的化学作用，并且存在放射性核素从待治疗区域泄漏的不适当危害。基于待治疗的肿瘤，所有种类的发射体都可包括在本发明的范围内。此外，本发明包括各种类型的非电离辐射，例如紫外(UV)辐射、高能可见光、微波辐射(高温疗法(hyperthermia therapy))、红外(IR)辐射和激光。在本发明的一个具体的实施方案中，应用UV辐射。
药物组合物
本发明还包括包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备该组合物和药物的方法。通常，在本发明的方法中使用的式IA或IB化合物被如下配制成植物盖仑制剂给药形式(galenical administration form)：在环境温度，在适当的pH，以及以所期望的纯度，对所述式IA或IB化合物与生理学上可接受的载体(即对于接受者而言是无毒的载体)以所使用的剂量和浓度进行混合。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但范围可以是约3至约8。在pH为5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。在一个实施方案中，用于本申请的抑制性化合物是无菌的。所述化合物通常以固体组合物的形式储存，但冻干制剂或含水溶液剂也是可接受的。
在另一个实施方案中，本公开的药物组合物可包含式IA或IB的化合物或其药学上可接受的盐，和作为固体分散体(例如，无定形固体分散体)的一部分的一种或多种聚合物。在一个实施方案中，固体分散体还包含一种或多种表面活性剂。在一个实施方案中，包含本公开的化合物的药物组合物是固体喷雾干燥的分散体。在基质中包含本公开化合物的固体分散体的药物组合物可提供改善的化学和物理性质，并且可通过形成本发明化合物和基质材料的均匀溶液或熔体，然后通过冷却或除去溶剂固化混合物来制备。当口服给药时，相对于包含未分散化合物的口服组合物，这种固体分散体可显示出增强的生物利用度。分散体是指分散体系，其中一种物质即分散相以离散的单元分布在整个第二物质(连续相或载体)中。分散相的尺寸可以显著变化(例如，胶体颗粒为纳米尺寸至尺寸为多个微米)。通常，分散相可以是固体、液体或气体。在固体分散体的情况下，分散相和连续相都是固体。在药物应用中，固体分散体可在无定形聚合物(连续相)中包括结晶治疗活性化合物(分散相)，或者在无定形聚合物(连续相)中包括无定形治疗活性化合物(分散相)。无定形固体分散体通常是指两种或更多种组分，例如本公开的化合物和聚合物(或多种聚合物)的固体分散体，但可能含有其他组分，例如表面活性剂或其他药物赋形剂，其中本公开化合物处于非晶相。在一些实施方案中，无定形固体分散体包括构成分散相的聚合物(和任选的表面活性剂)，并且本公开的化合物构成连续相。在一些实施方案中，无定形固体分散体包括构成连续相的聚合物(和任选的表面活性剂)，并且本公开的化合物构成分散相。
示例性固体分散体是本发明化合物与一种或多种聚合物的共沉淀物或共熔物。在将本公开的化合物和一种或多种聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中之后除去溶剂或溶剂混合物，产生“共沉淀物”。有时，一种或多种聚合物可以悬浮在溶剂或溶剂混合物中。溶剂或溶剂混合物包括有机溶剂和超临界流体。溶剂或溶剂混合物也可含有非挥发性溶剂。“共熔物”通过以下产生：在加热本公开的化合物和一种或多种聚合物以熔融之后，任选地在溶剂或溶剂混合物的存在下，然后混合，除去至少一部分溶剂(如果适用的话)，且以选定的速率冷却至室温。在一些情况下，通过加入治疗活性化合物和固体聚合物的溶液，然后混合并除去溶剂或溶剂混合物来制备固体分散体。为了除去溶剂或溶剂混合物，可以应用真空干燥、喷雾干燥、托盘干燥、冻干和其他干燥程序。根据本发明，使用适当的加工参数应用这些方法中的任何一种，将在最终的固体分散体产物中提供无定形状态的特定治疗活性化合物。
本发明的组合物可按符合良好医药实践的方式进行配制、制定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状态、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药安排和医疗实践者已知的其它因素。待给药化合物的“有效量”将由所述因素支配，并且是抑制MAT2A活性所必需的最小量。所述量可低于对于正常细胞或哺乳动物整体而言是毒性的量。一般而言，肠胃外给药的本发明化合物的最初药物有效量在每剂中为约0.01-2000mg/kg、例如约0.01至约200mg/kg、约0.1至20mg/kg患者体重/日，其中所用化合物的典型最初范围为0.3至15mg/kg/日。口服单位剂型如片剂和胶囊剂可含有约25至约200mg本发明的化合物。
本发明的化合物可通过任何合适的方式来给药，所述方式包括口服给药、局部给药、透皮给药、肠胃外给药、皮下给药、腹膜内给药、肺内给药和鼻内给药，以及在期望局部治疗时为病灶内给药。肠胃外输注包括肌内给药、静脉内给药、动脉内给药、腹膜内给药或皮下给药。合适的口服剂型的实例为包含约1mg、2mg、5mg、10gm、15mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg或2000mg本发明的化合物的片剂。
实施例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应当被解释为限制本发明的范围。试剂和溶剂从商业来源获得并按原样使用。
缩写和术语列表:
anhy. 无水
aq. 水性
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
MS 质谱分析
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱法
HPLC 高效液相色谱法
RT(室温)室温
-光谱
光谱:
Hz 赫兹
δ 化学位移
J 偶合常数
s 单峰
d 双峰
t 三重峰
q 四重峰
m 多重峰
br 宽峰
qd 四重双峰
dquin 双重四峰
dd 双重双峰
dt 双重三峰
溶剂和试剂:
CHCl3 氯仿
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
Et2O 乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
PE 石油醚
THF 四氢呋喃
AcOH 乙酸
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
NH4Cl 氯化铵
KOH 氢氧化钾
NaOH 氢氧化钠
K2CO3 碳酸钾
Na2CO3 碳酸钠
TFA 三氟乙酸
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
LiHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基锂
NaHMDS 六甲基二甲硅烷基氨基钠
LAH 氢化铝锂
NaBH4 硼氢化钠
LDA 二异丙基氨基锂
Et3N 三乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
NH4OH 氢氧化铵
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓
Xphos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯基
BINAP 2,2’-二(二苯基膦基(phosphanyl))-1,1’-联萘
实施例1化合物的合成
一般实验说明
在以下实施例中，试剂(化学品)购自商业来源(如Alfa，Acros，Sigma Aldrich，TCI and Shanghai Chemical Reagent Company)，并且无需进一步纯化即可使用。使用具有200-300目的硅胶颗粒的柱在Ez Purifier III上进行快速色谱。分析和制备薄层色谱(TLC)板是HSGF 254(0.15-0.2mm厚度，Shanghai Anbang Company，China)。核磁共振(NMR)光谱在Brucker AMX-400 NMR(Brucker，Switzerland)上获得。以距四甲基硅烷的百万分率(ppm，δ)报告化学位移。用来自Waters LCT TOF质谱仪(Waters，USA)的电喷雾电离(ESI)给出质谱。HPLC色谱在Agilent 1200液相色谱上记录(Agilent，USA，柱：Ultimate 4.6mm×50mm，5μm，流动相A：0.1％甲酸水溶液；流动相B：乙腈)。微波反应在Initiator 2.5微波合成仪(Biotage，Sweden)上进行。
化合物101：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(哒嗪-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000581
Figure GDA0002173966500000591
步骤A：2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯
Figure GDA0002173966500000592
在0℃向碳酸二甲酯(3.2L)缓慢添加t-BuOK(500g)且将混合物在室温搅拌1h。然后经2h滴加2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(400g)且在室温搅拌过夜。该反应用水(1.5L)淬灭，然后用EA(1L*3)萃取。合并的有机层用盐水(1L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用PE/EA(20/1～5/1)洗脱以得到所需产物，其为白色固体(400g)。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.9Hz，2H)，4.61(s，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，6H)。
步骤B：5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000593
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺8(470g，2mol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯2(571g，2.4mol，1.2当量)在二甲苯(5L)中的混合物回流18h。将白色沉淀过滤掉且用DCM(5L)洗涤以得到标题化合物，其为白色固体(610g)，将其用于下一步而不用进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.57(br.s，1H)，7.26-7.49(m，12H)，6.90-6.99(m，2H)，3.78(s，3H)。LC-MS：m/z 410.2(M+H)+.
步骤C：5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500000601
将6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二噁烷(300g，0.73mol)和三氯氧化磷(1200mL，12.90mol)添加至2L瓶中。将反应混合物在100℃搅拌16h。TLC指示反应完成。将溶剂和挥发性物质真空去除且将残余物溶于DCM(500mL)。在0℃将混合物滴加至MeOH(2500mL)。在添加过程中形成黄色悬浮液。将混合物在室温搅拌2h且沉淀通过过滤收集且真空干燥以得到所需产物，其为黄色固体(290g)，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 446.1，448.1(M+H)+.
步骤D：5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500000602
将5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶4(1.78kg，4mol)和DCM(20L)添加至30L反应器中。将混合物冷却至-10℃。滴加甲醇钠(1.48L，8mol，MeOH中30％)使得内部温度保持低于0℃。将反应混合物在室温搅拌2h。TLC指示反应完成。添加冰水(10L)且将反应混合物在室温搅拌1h。收集有机层且水层用DCM(5L*1)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物溶于DCM(15L)且添加MeOH(60L)。浑浊液体在室温搅拌3h且沉淀通过过滤收集且真空干燥以得到标题中间体5，其为黄色固体(1.35kg)。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.66-7.73(m，2H)，7.53-7.61(m，2H)，7.30-7.46(m，8H)，7.00-7.09(m，2H)，4.16(s，3H)，3.92(s，3H)。LC-MS：m/z 442.1(M+H)+.
步骤E：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(哒嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500000611
将中间体5,5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(600mg，1.36mmol)、3-氨基哒嗪(258mg，2.72mmol，2当量)、Pd(OAc)2(61mg，0.27mmol，0.2当量)、Xantphos(197mg，0.34mmol，0.25当量)和Cs2CO3(890mg，2.72mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的悬浮液在120℃在微波照射下在N2气氛搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物6，其为黄色固体。LC-MS：m/z 501.0(M+H)+.
步骤F：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(哒嗪-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000612
将中间体6(360mg，0.72mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。真空去除溶剂和挥发性物质。将残余物溶于DCM(5mL)且用饱和NaHCO3水溶液处理。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到所需产物7。
1H NMR(DMSO-d6)：δ15.25(br.s.，1H)，9.21(br.s.，1H)，8.86(br.s.，1H)，7.63(br.s.，2H)，7.44-7.58(m，4H)，7.28-7.44(m，8H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 486.9(M+H)+.
根据化合物101的步骤E和F的步骤，从其中的中间体5开始，制备以下化合物。除非另有说明，步骤E使用适当的胺9、碱(Cs2CO3，K2CO3，Na2CO3等)和催化剂/配体在微波或热加热下在1,4-二噁烷中进行。除非另有说明，否则使用5mL的4M HCl的二噁烷溶液进行步骤F。除非另有说明，否则使用实施例101中使用的方法进行纯化。
化合物102：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000621
步骤E化学计量：将中间体5(500mg，1.13mmol)、吡啶-2-胺(213mg，2.26mmol)、Pd(OAc)2(50mg，0.23mmol)、xantphos(165mg，0.28mmol)和Na2CO3(240mg，2.26mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在100℃在N2下加热。4h LC-MS：m/z 500.0(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(300mg，0.6mmol)溶于HCl/1,4-二噁烷(5mL)。将溶液在室温搅拌过夜。过滤掉沉淀且用CH2Cl2(3*1mL)洗涤以得到黄色固体。然后将固体溶于CH2Cl2/MeOH(10/1，3mL)。添加3mL NH3-MeOH后，将溶液在室温搅拌过夜以得到标题化合物。
1H NMR(三氟乙酸-d)：δ8.05-8.15(m，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.56(m，6H)，7.36-7.46(m，4H)，7.25-7.34(m，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(s，3H)。LC-MS：m/z 486.2(M+H)+.
化合物103：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000622
步骤E化学计量：将中间体5(500mg，1.13mmol)、吡啶-3-胺(117mg,1.24mmol)、Pd(OAc)2(25mg，0.113mmol)、xantphos(131mg，0.226mmol)、Cs2CO3(737mg，2.26mmo)在二噁烷(20mL)中在N2下加热至110℃保持4h。LC-MS：m/z 500.2(M+H)+.
步骤F：向7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150mg，0.309mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加二噁烷(10mL)中的4N HCl溶液。将反应混合物加热至50℃保持2h。将混合物真空浓缩。将残余物悬浮于饱和NaHCO3溶液以得到所需产物6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.48(br.s.，1H)，8.30(br.s.，1H)，8.10(d，J＝4.6Hz，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.46(br.s.，3H)，7.14-7.41(m，11H)，6.93(d，J＝8.1Hz，2H)，3.76(s，3H)。LC-MS：m/z 486.2(M+H)+.
化合物104：6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)烟腈
Figure GDA0002173966500000631
步骤E化学计量：将中间体5(300mg，0.68mmol)、6-氨基烟腈(161.7mg，1.36mmol)、二乙酸钯(30.5mg，0.14mmol)、xantphos(117.8mg，0.20mmol)和碳酸铯(553.0mg，1.70mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在氮气氛下加热至110℃保持12小时。LC-MS：m/z 525.2(M+H)+.
步骤F：将6-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)烟腈(40mg，0.07mmol)在HCl溶液(1.0M在1,4-二噁烷中，6mL)中的溶液在室温搅拌12小时。将混合物浓缩，且向其添加NH4OH(5mL)以得到6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)烟腈。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.21(br.s.，1H)，9.53(s，1H)，8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.50-7.62(m，4H)，7.36-7.45(m，6H)，7.29-7.36(m，3H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 511.3(M+H)+.
化合物105：5-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000641
步骤E化学计量：将中间体5(220mg，0.5mmol)、5-氟吡啶-2-胺(112mg，1.0mmol)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol)、xantphos(173mg，0.3mmol)、Cs2CO3(117mg，1.1mmo)在二噁烷(20mL)中在N2下加热至100℃保持4h。LC-MS：m/z 518.2(M+H)+.
步骤F：向N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.10mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加4N HCl在二噁烷(10mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃保持2h。将混合物真空浓缩。将残余物悬浮于饱和NaHCO3溶液以得到所需产物5-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.87(br.s.，1H)，9.08(s，1H)，7.94-8.07(m，1H)，7.71-7.88(m，1H)，7.50-7.64(m，4H)，7.38-7.44(m，6H)，7.29-7.35(m，J＝8.5Hz，2H)，6.99-7.10(m，J＝8.5Hz，2H)，3.83(s，3H)。LC-MS：m/z 503.9(M+H)+.
化合物106：5-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000642
步骤E化学计量：将中间体5(200mg，0.45mmol)、5-氯吡啶-2-胺(135mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(51mg，0.23mmol)、xantphos(156mg，0.27mmol)和Na2CO3(105mg，0.9mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中在100℃在N2下加热16h。LC-MS：m/z 533.9，535.9(M+H)+.
步骤F：将N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80mg，0.15mmol)溶于HCl-1,4-二噁烷(5mL)。将溶液在室温搅拌过夜。过滤掉沉淀且用CH2Cl2(3mL)洗涤以得到黄色固体。然后将固体溶于CH2Cl2/MeOH(10/1，2mL)。添加1mL NH3-MeOH后，将溶液在室温搅拌过夜以得到标题化合物7。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.72(s，1H)，9.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49-7.66(m，4H)，7.40(d，J＝7.2Hz，9H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.2Hz，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 519.9，521.9(M+H)+.
化合物107：6-(4-甲氧基苯基)-5-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000651
步骤E化学计量：将中间体5(500mg，1.13mmol)和5-硝基吡啶-2-胺(472mg，3.39mmol，3eq)和Pd(OAc)2(51mg，0.23mmol，0.2eq)、xantphos(262mg，0.45mmol，0.4eq)和Na2CO3(360mg，3.394mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10mL)中搅拌且在微波照射下在N2气氛温热至100℃保持1小时。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(d，J＝2.7Hz，1H)，8.55-8.66(m，2H)，8.12(s，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.43-7.54(m，9H)，7.31-7.36(m，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.87(s，3H)。LC-MS：m/z 545.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.092mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌3小时。反应混合物真空浓缩，将残余物溶于甲醇中的7N胺中且在室温搅拌2h。将混合物真空浓缩以得到6-(4-甲氧基苯基)-5-((5-硝基吡啶-2-基)氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.95(br.s.，1H)，9.82-9.91(m，1H)，8.85(br.s.，1H)，8.45(br.s.，1H)，7.54(dd，J＝6.18，2.96Hz，4H)，7.37-7.45(m，5H)，7.33(m，J＝8.86Hz，2H)，7.02(m，J＝8.60Hz，2H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 531.0(M+H)+.
化合物108：5-(5-羟基吡啶-2-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000661
步骤E化学计量：将中间体5(160mg，0.362mmol)、5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡啶-2-胺(162mg，0.724mmol)、乙酸钯(II)(16mg，0.0724mmol)、xantphos(84mg，0.145mmol)和碳酸钠(77mg，0.724mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在氮气氛下加热至回流保持4小时。LC-MS：m/z 630.3(M+H)+.
步骤F：将N-(5-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80mg，0.127mmol)和HCl溶液(4N在二噁烷中，10mL)的混合物在室温搅拌6h。然后将浓HCl(0.5mL)添加至混合物。所得混合物在相同温度搅拌4h。将混合物用氨溶液(7N在甲醇中)淬灭至pH 7以得到5-(5-羟基吡啶-2-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，其为白色固体。
1H NMR(TFA-d)：δ7.71-7.80(m，1H)，7.57(d，J＝7.32Hz，2H)，7.44-7.54(m，7H)7.30-7.43(m，4H)，7.18(d，J＝9.46Hz，1H)，7.13(d，J＝8.54Hz，2H)，3.94(s，3H)。LC-MS：m/z 502.4(M+H)+.
化合物109：5-((4-羟基吡啶-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000671
步骤E化学计量：将中间体5(80mg，0.18mmol)和2-氨基吡啶-4-醇(30mg，0.27mmol，1.5eq)和Pd(OAc)2(6.1mg，0.03mmol，0.15eq)、xantphos(15.7mg，0.03mmol，0.15eq)和Cs2CO3(120mg，0.36mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(3mL)中在微波辐射下在N2气氛加热至110℃保持1h。LC-MS：m/z 516.0(M+H)+.
步骤F：将2-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-4-醇(40mg，0.08mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在30℃搅拌2小时以得到标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.66(s，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54–7.44(m，6H)，7.44–7.34(m，4H)，7.11(s，2H)，6.72(m，2H)，3.99(s，1H)，3.94(s，3H)。LC-MS：m/z 502.0(M+H)+.
化合物110：5-((6-氟吡啶-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000672
步骤E化学计量：将中间体5(200mg，0.45mmol)、6-氟吡啶-2-胺(101mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)、xantphos(65mg，0.11mmol)和Cs2CO3(293mg，0.9mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中在N2下在100℃加热16h。LC-MS：m/z 518.1(M+H)+.
步骤F：将N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(120mg，0.23mmol)溶于HCl-1,4-二噁烷(5mL)。将溶液在室温搅拌过夜。过滤掉沉淀且用CH2Cl2(3mL)洗涤以得到黄色固体。然后将固体溶于CH2Cl2/MeOH(10/1，2mL)。添加1mL NH3-MeOH后，将溶液在室温搅拌过夜以得到标题化合物7。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.33(s，1H)，9.16(s，1H)，7.86(q，J＝8.4Hz，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.34-7.48(m，8H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz,2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 503.9(M+H)+.
化合物111：6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-2-甲腈
Figure GDA0002173966500000681
化合物1126-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶酰胺
Figure GDA0002173966500000682
步骤E化学计量：将中间体5(800mg，1.8mmol)和6-氨基吡啶-2-甲腈(281mg，2.36mmol，1.3eq)和Pd(OAc)2(61.2mg，0.27mmol，0.15eq)、xantphos(157.4mg，0.27mmol，0.15eq)和Cs2CO3(1.2g，3.63mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(15mL)中在微波照射下在N2气氛在110℃加热1h。LC-MS：m/z 524.9(M+H)+.
步骤F：将6-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-2-甲腈(220mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在30℃搅拌5小时以得到标题化合物6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-2-甲腈和6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶酰胺。
6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-2-甲腈
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.69(s，1H)，9.31(s，1H)，7.87(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54–7.45(m，4H)，7.44–7.34(m，7H)，7.32(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z 510.9(M+H)+.
6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.42(s，1H)，9.00(s，1H)，7.97(s，1H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55–7.43(m，4H)，7.37(m，10H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，3.79(s，3H)。LC-MS：m/z529.0(M+H)+.
化合物113：5-(3-羟基吡啶-2-基氨基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000691
将中间体5(200mg，0.452mmol)、3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)吡啶-2-胺(202mg，0.904mmol)、乙酸钯(II)(31mg，0.136mmol)、xantphos(157mg，0.272mmol)和碳酸钠(96mg，0.904mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液搅拌且在氮气氛下加热至回流保持4小时。然后将该反应冷却至室温且过滤。将滤液真空浓缩以得到5-(3-羟基吡啶-2-基氨基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(TFA-d)：δ8.33(d，J＝8.33Hz，1H)，7.99(d，J＝5.10Hz，1H)，7.56-7.71(m，8H)，7.48-7.54(m，4H)，7.42(dd，J＝8.33，5.91Hz，1H)，7.34(d，J＝8.60Hz，2H)，4.10(s，3H)。LC-MS：m/z 502.4(M+H)+.
化合物114：2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)异烟腈
Figure GDA0002173966500000701
步骤E化学计量：将中间体5(200mg，0.452mmol)和2-氨基异烟腈(108mg，0.9mmol)和Pd(OAc)2(102mg，0.434mmol)、xantphos(315mg，0.54mmol)和Cs2CO3(327mg，1.0mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在N2气氛加热至110℃保持1小时。LC-MS：m/z 525.2(M+H)+.
步骤F：将2-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)异烟腈(15mg，0.03mmol)在HCl溶液(4M在二噁烷中，1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用NH3溶液(7M在甲醇中)淬灭至pH 7-8以得到6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝5.37Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.49-7.63(m，4H)，7.37-7.47(m，7H)，7.34(m，J＝8.60Hz，2H)，7.06(m，J＝8.60Hz，2H)，3.84(s，3H)。LC-MS：m/z511.2(M+H)+.
化合物115：2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0002173966500000702
将中间体5(200mg，0.452mmol)和2-氨基嘧啶-5-甲腈(108mg，0.904mmol)和Pd(OAc)2(31mg，0.136mmol)、xantphos(157mg，0.272mmol)和Na2CO3(96g，0.904mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物搅拌且在N2气氛加热至回流保持4小时。然后将该反应冷却至室温且过滤。将滤液真空浓缩以得到2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)嘧啶-5-甲腈。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.77(bs，1H)，10.27(bs，1H)，8.88(s.，2H)，7.43-7.52(m，4H)，7.35-7.40(m，4H)，7.32(d，J＝7.63Hz，2H)，7.25(d，J＝8.54Hz，2H)，6.93(d，J＝8.24Hz，2H)，3.76(s，3H)。LC-MS：m/z 512.2(M+H)+.
化合物116：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000711
步骤E化学计量：将中间体5(440mg，1mmol)、嘧啶-4-胺(190mg，2mmol，2当量)、Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol，0.1当量)、xantphos(116mg，0.2mmol，0.2当量)和Cs2CO3(390mg，1.2mmol，1.2当量)在1,4-二噁烷(10mL)中在N2气氛在微波照射下加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 501.5(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(260mg，0.52mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌16小时以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，11.25(s，1H)，8.90(s，1H)，8.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.44-7.53(m，4H)，7.25-7.42(m，7H)，7.18(d，J＝6.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)。LC-MS：m/z 487.0(M+H)+.
化合物117：5-((6-氨基嘧啶-4-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000721
步骤E化学计量：将中间体5(237mg，0.538mmol)、嘧啶-4,6-二胺(118.2mg，1.07mmol，2当量)、Pd(OAc)2(60mg，0.269mmol，0.5当量)、xantphos(186.5mg，0.322mmol，0.6当量)和Na2CO3(125mg，1.184mmol，2.2当量)在1,4-二噁烷(5mL)中在N2气氛加热至100℃保持3小时。LC-MS：m/z 516.5(M+H)+.
步骤F：将N4-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)嘧啶-4,6-二胺(90mg，0.17mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(3mL)中的溶液在室温搅拌3小时以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.54(br.s.，1H)，9.94(br.s.，1H)，8.27(s，1H)，7.82(br.s.，2H)，7.43-7.52(m，4H)，7.31-7.42(m，6H)，7.28(d，J＝8.6Hz,2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，6.02(br.s.，1H)，3.78(s，3H)。LC-MS：m/z 502.9(M+H)+.
化合物118：6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000722
步骤E化学计量：将中间体5(300mg，0.67mmol)、2-甲氧基嘧啶-4-胺(169mg，1.25mmol)、Pd(OAc)2(48mg，0.067mmol)、xantphos(72mg，0.13mmol)、Cs2CO3(409mg，1.25mmo)在二噁烷(20mL)中在N2下加热至110℃保持4h。LC-MS：m/z 531.2(M+H)+.
步骤F：向7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100mg，0.19mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加二噁烷中的4NHCl溶液(10mL)。将反应混合物加热至50℃保持2h。将混合物真空浓缩。将残余物悬浮于饱和NaHCO3溶液以得到所需产物6-(4-甲氧基苯基)-5-((2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(TFA)：δ8.30(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63-7.78(m，3H)，7.40-7.63(m，8H)，7.27(d，J＝7.5Hz，2H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.48(s，3H)。LC-MS：m/z 517.0(M+H)+.
化合物119：5-(2-羟基嘧啶-4-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000731
将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(126mg，0.244mmol)和浓HCl(10mL)的混合物加热至回流保持2天。将混合物用氨溶液(7N在甲醇中)淬灭至pH 7且浓缩以得到5-(2-羟基嘧啶-4-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.52(d，J＝6.71Hz，3H)，7.45(d，J＝6.71Hz，2H)，7.20-7.40(m，9H)，7.05-7.19(m，2H)，6.99(bs，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z 503.2(M+H)+.
化合物120：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-5-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000732
将中间体5(500mg，1.13mmol)和嘧啶-5-胺(323mg，3.39mmol，3eq)和Pd(OAc)2(51mg，0.23mmol，0.2eq)、xantphos(262mg，0.45mmol，0.4eq)和Na2CO3(356mg，3.39mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛在微波照射下温热至100℃保持1小时。然后将该反应冷却至室温以得到6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-5-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.65(s，2H)，8.52(br.s.，1H)，7.54(d，J＝8.87Hz，1H)，7.34-7.49(m，8H)，7.31(br.s.，3H)，6.93(br.s.，1H)，3.68-3.84(m，3H)。LC-MS：m/z 487.0(M+H)+.
化合物121：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(嘧啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000741
步骤E化学计量：将中间体5(200mg，0.4535mmol)、嘧啶-2-胺(86mg，0.91mmol，2当量)、Pd(OAc)2(102mg，0.4535mmol，1当量)、xantphos(314.5mg，0.54mmol，1.2当量)和Cs2CO3(327mg，1mmol，2.2当量)在1,4-二噁烷(4mL)中在微波照射下在N2气氛在110℃加热1小时。LC-MS：m/z 501.6(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(60mg，0.12mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。真空去除溶剂和挥发性物质。将残余物溶于DCM(5mL)且用饱和NaHCO3处理。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.08(br.s.，1H)，8.60(s，1H)，8.57(d，J＝4.84Hz，2H)，7.52-7.62(m，4H)，7.40-7.49(m，6H)，7.37(d，J＝8.60Hz，2H)，7.18(t，J＝4.97Hz，1H)，7.08(d，J＝8.60Hz，2H)，3.84(s，3H)。LC-MS：m/z 487.2(M+H)+.
化合物122：5-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000751
步骤E化学计量：将中间体5(220mg，0.5mmol)，5-氯嘧啶-2-胺(129mg，1.0mmol)、二乙酸钯(56mg，0.2mmol)、xantphos(173mg，0.3mmol)和碳酸钠(117mg，1.1mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中在氮气氛下回流4小时。LC-MS：m/z 535.1(M+H)+.
步骤F：将N-(5-氯嘧啶-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.1mmol)在HCl溶液(4.0M在1,4-二噁烷中，5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，且向其添加NH4OH(8mL)以得到6-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)烟腈。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.13(s，1H)，9.27(s.，1H)，8.60(s，2H)，7.29-7.55(m，12H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z520.9(M+H)+.
化合物123：5-((6-氨基哒嗪-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000752
步骤E化学计量：将中间体5(132mg，0.3mmol)和N-(6-氨基哒嗪-3-基)乙酰胺(93mg，0.2mmol，2eq)和Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol，0.4eq)、xantphos(24mg，0.04mmol，0.4eq)和Cs2CO3(65mg，0.2mmol，2eq)在1,4-二噁烷(5mL)中在120℃在微波照射下在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 558.2(M+H)+.
步骤F：将N-(6-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)哒嗪-3-基)乙酰胺(55.7mg，0.1mmol)和叔丁醇钾在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。将混合物过滤且真空浓缩以得到5-((6-氨基哒嗪-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.50(br.s.，2H)，7.40(br.s.，3H)，7.33(d，J＝8.86Hz，8H)，7.04(d，J＝8.06Hz，3H)，6.89(br.s.，1H)，3.82(s，4H)。LC-MS：m/z 502.1(M+H)+.
化合物124：6-(4-甲氧基苯基)-5-((6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000761
步骤E化学计量：将中间体5(200mg，0.453mmol)和6-甲氧基哒嗪-3-胺(169.8mg，1.358mmol，3eq)、Pd(OAc)2(20.3mg，0.091mmol，0.2eq)、Xant-phos(104.7mg，0.181mmol，0.4eq)和Na2CO3(143.9mg，1.358mmol，3eq)在1,4-二噁烷(5mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 531.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.094mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.74(d,J＝9.46Hz，1H)，7.59(d，J＝9.46Hz，1H)，7.22-7.48(m，12H)，7.07(d，J＝6.41Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.88(s，3H)。LC-MS：m/z 517.0(M+H)+.
化合物125：5-((6-氯哒嗪-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000771
步骤E化学计量：将中间体5(200mg，0.45mmol)、6-氯哒嗪-3-胺(101mg，0.9mmol，2当量)和Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol，0.2当量)、xantphos(65mg，0.11mmol，0.3当量)和Cs2CO3(293mg，0.9mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)中在120℃在微波照射下在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 534.9，536.9(M+H)+.
步骤F：将N-(6-氯哒嗪-3-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(60mg，0.12mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。真空去除溶剂和挥发性物质。将残余物溶于DCM(5mL)且用饱和NaHCO3处理。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6/三氟乙酸-d(v:1/5))：δ7.73(d，J＝9.4Hz，1H)，7.65(d，J＝9.4Hz，1H)，7.42-7.54(m，4H)，7.31-7.40(m，8H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z 520.9，522.9(M+H)+.
化合物126：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000772
步骤E化学计量：将中间体5(100mg，0.230mmol)、吡嗪-2-胺(44mg，0.460mmol)、乙酸钯(II)(57mg，0.250mmol)、xantphos(160mg，0.276mmol)和碳酸铯(165mg，0.506mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在氮气氛下加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 501.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.0996mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，3mL)中的混合物在室温搅拌10小时。将混合物蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用氨水碱化至pH 8以得到6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.27(br.s.，1H)，9.93(s.，1H)，9.38(s，1H)，8.61(s，1H)，8.23(s，1H)，8.08(s.，1H)，7.56(m，5H)，7.36(d，J＝8.60Hz，5H)，7.06(d，J＝8.33Hz，3H)，3.83(s，3H)。LC-MS：m/z487.2(M+H)+.
化合物127：5-((3-羟基吡嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000781
步骤E化学计量：将中间体5(150mg，0.34mmol)和3-氨基吡嗪-2-醇(49mg，0.44mmol，1.3eq)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol，0.15eq)、xantphos(29mg，0.05mmol，0.15eq)和Cs2CO3(221mg，0.68mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在110℃在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z 516.9(M+H)+.
步骤F：在30℃将3-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)吡嗪-2-醇(15mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.12(br.s.，1H)，12.64(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，7.51-7.65(m，4H)，7.33-7.47(m，8H)，7.02-7.17(m，3H)，6.78(d，J＝4.4Hz，1H)，3.85(s，3H)。LC-MS：m/z 503.0(M+H)+.
化合物128：5-((3-氨基吡嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000791
将中间体5(500mg，1.13mmol)、吡嗪-2,3-二胺(249mg，2.26mmol，2当量)、Pd(OAc)2(254mg，1.13mmol，1当量)、xantphos(653mg，1.13mmol，1当量)和Cs2CO3(737mg，2.26mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(15mL)中的悬浮液在120℃在微波照射下在N2气氛搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(三氟乙酸-d)：δ7.49-7.64(m，6H)，7.36-7.49(m，7H)，7.33(d，J＝4.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，3.91(s，3H)。LC-MS：m/z 502.1(M+H)+.
化合物129：5-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure GDA0002173966500000792
步骤E化学计量：将中间体5(500mg，1.13mmol)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(163mg，1.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(311mg，0.34mmol)、xantphos(216mg，0.374mmol)和碳酸钠(264mg，2.5mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中在N2气氛加热至回流保持1小时。LC-MS：m/z 526.2(M+H)+.
步骤F：向5-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈(100mg，0.19mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M在二噁烷中，10mL)。将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用氨溶液(7M在甲醇中)淬灭至pH7-8以得到5-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，8.60(s，1H)，7.95(s，1H)，7.57(d，J＝6.45Hz，2H)，7.47(d，J＝7.25Hz，2H)，7.27-7.42(m，7H)，7.17(d，J＝6.72Hz，1H)，7.01(d，J＝8.33Hz，2H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 512.2(M+H)+.
化合物130：5-((5-氨基吡嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000801
步骤E化学计量：将中间体5(440mg，1.0mmol)、吡嗪-2,5-二胺(293mg，2.0mmol)、乙酸钯(II)(112mg，0.50mmol)、xantphos(347mg，0.6mmol)和碳酸铯(1.2g，4.0mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中在110℃在微波照射下在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 516.2(M+H)+.
步骤F：将N2-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡嗪-2,5-二胺(50mg，0.10mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)，用氨水碱化至pH 8以得到5-(5-氨基吡嗪-2-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.30(s，1H)，8.77(s.，1H)，8.07(s，1H)，7.54-7.51(m，4H)，731-7.43(m，7H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.23(s.，2H)，3.83(s，1H)。LC-MS：m/z 502.0(M+H)+.
化合物131：6-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure GDA0002173966500000811
步骤E化学计量：将中间体5(500mg，1.13mmol)、6-氨基吡嗪-2-甲腈(163mg，1.36mmol)、乙酸钯(II)(84mg，0.374mmol)、xantphos(215mg，0.374mmol)和碳酸铯(741mg，2.27mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在110℃在微波照射下在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z526.2(M+H)+.
步骤F：向6-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈(100mg，0.19mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M在二噁烷中，2mL)。将反应混合物在室温搅拌18h。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH 8。有机相用钠干燥得到6-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)-吡嗪-2-甲腈。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.57-8.71(m，2H)7.44-7.65(m，4H)7.21-7.42(m，8H)6.99(d，J＝8.55Hz，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z 512.2(M+H)+.
化合物132：5-((1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000812
步骤E化学计量：将中间体5(800mg，1.81mmol)、1,3,5-三嗪-2-胺(348mg，3.62mmol)和Pd(OAc)2(81mg，0.36mmol)、xantphos(260mg，0.45mmol)和Na2CO3(384mg，3.62mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中在120℃在N2气氛加热4小时。LC-MS：m/z 502.0(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1,3,5-三嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(500mg，1.0mmol)溶于HCl-1,4-二噁烷(10mL)。将溶液在室温搅拌2h。过滤掉沉淀且用CH2Cl2(3*1mL)洗涤以得到黄色固体。然后将固体溶于CH2Cl2/MeOH(10/1，3mL)。添加3mL NH3-MeOH后，将溶液在室温搅拌过夜以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.71(br.s，1H)，10.24(br.s.，1H)，8.70(s，2H)，7.41-7.50(m，4H)，7.29-7.41(m，6H)，7.21-7.27(m，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，3.76(s，3H)。LC-MS：m/z 488.0(M+H)+.
化合物133：5-((1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000821
步骤E化学计量：将中间体5(220mg，0.5mmol)、1,2,4-三嗪-5-胺(100mg，1.0mmol)、乙酸钯(II)(56mg，0.25mmol)、xantphos(170mg，0.30mmol)和碳酸铯(375mg，1.1mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中在105℃在微波照射下在N2气氛加热45分钟。LC-MS：m/z502.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1,2,4-三嗪-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100mg，0.20mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，15mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)，用氨水碱化至pH 8以得到5-(1,2,4-三嗪-5-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，8.74(s.，1H)，7.31-7.51(m，12H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，3.79(s，3H)。LC-MS：m/z 488.2(M+H)+.
化合物134：5-((4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000831
步骤E化学计量：将中间体5(500mg，1.13mmol)、1,3,5-三嗪-2,4-二胺(189mg，1.7mmol，1.5eq)、Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol，0.15eq)、xantphos(98mg，0.17mmol，0.15eq)和Cs2CO3(360mg，3.34mmol，3.0eq)在1,4-二噁烷(15mL)中在105℃在微波照射下在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 516.9(M+H)+.
步骤F：将5-((4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(156mg，0.3mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.80(s，1H)，8.17(s，2H)，7.66(s，1H)，7.51(m，4H)，7.38(dd，J＝9.8，6.1Hz，7H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z503.0(M+H)+.
化合物135：6-(4-甲氧基苯基)-5-((4-(甲基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000832
步骤E化学计量：将中间体5(249mg，0.57mmol)、N2-甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(106mg，0.85mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(64mg，0.28mmol，0.5当量)、xantphos(197mg，0.34mmol，0.6当量)和Cs2CO3(370mg，1.13mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 531.0(M+H)+.
步骤F：将N2-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-N4-甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(100mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(15mL)中的溶液在室温搅拌6小时以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6&三氟乙酸-d(v:1/5))：δ8.40(s，1H)，7.55(d，J＝6.2Hz，2H)，7.33-7.47(m，10H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.08(s，3H)。LC-MS：m/z 517.0(M+H)+.
化合物136：5-((4-羟基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000841
步骤A：5-((4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000842
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g，2.26mmol)、4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-胺(424.7mg，3.39mmol)、二乙酸钯(253.7mg，1.13mmol)、xantphos(784.6mg，1.36mmol)和碳酸钠(383.3mg，3.62mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物在氮气氛下回流12小时。冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤，用DCM(150mL)稀释，用饱和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物纯化以得到5-((4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，其为黄色固体。LC-MS：m/z 518.2(M+H)+.
步骤B：5-((4-羟基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000851
将5-((4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(350mg，0.68mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(40mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将混合物浓缩，且添加饱和NaHCO3(10mL)以得到5-((4-羟基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07(br.s.，1H)，7.47(br.s.，3H)，7.16-7.43(m，15H)，6.94(br.s.，2H)，3.78(s，3H)。LC-MS：m/z 504.3(M+H)+.
化合物137：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(噻唑-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000852
步骤E化学计量：将中间体5(220mg，0.5mmol)、噻唑-2-胺(100mg，1.0mmol，2当量)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol，0.5当量)、xantphos(174mg，0.3mmol，0.6当量)和Na2CO3(117mg，1.1mmol，2.2当量)在1,4-二噁烷(5mL)中在100℃在N2气氛加热3h。LC-MS：m/z506.1(M+H)+.
步骤F：将N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻唑-2-胺(110mg，0.23mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌10h以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.39(br.s.，1H)，7.47-7.58(m，4H)，7.35-7.46(m，6H)，7.27-7.35(m，3H)，7.21(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，3.83(s，3H)。LC-MS：m/z 491.9(M+H)+.
化合物138：5-(异噁唑-3-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000861
步骤E化学计量：将中间体5(400mg，0.9mmol)、异噁唑-3-胺(150mg，1.8mmol，2当量)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol，0.1当量)、xantphos(104mg，0.18mmol，0.2当量)和Na2CO3(190mg，1.8mmol，2eq.)在1,4-二噁烷(5mL)中在100℃在N2气氛加热16小时。LC-MS：m/z490.5(M+H)+.
步骤F：将5-(异噁唑-3-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90mg，0.17mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(3mL)中的溶液在室温搅拌2小时。真空去除溶剂和挥发性物质。混合物用NaHCO3溶液碱化至PH＝8且真空浓缩以得到标题化合物
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.01(s，1H)，9.39(s，1H)，8.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.36-7.45(m，6H)，7.30-7.36(m，J＝8.6Hz，2H)，6.99-7.10(m，J＝8.9Hz，2H)，6.49(d，J＝1.9Hz，1H)，3.83(s，3H)。LC-MS：m/z 476.5(M+H)+.
化合物139：5-(异噁唑-4-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000862
步骤E化学计量：将中间体5(150mg，0.34mmol)和异噁唑-4-胺(57mg，0.68mmol，2.0eq)、Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol，0.2eq)、xantphos(41mg，0.07mmol，0.2eq)和Cs2CO3(442mg，1.36mmol，4.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 490.2(M+H)+.
步骤F：将N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-4-胺(38mg，0.08mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(br.s.，1H)，8.74(br.s.，1H)，7.98(br.s.，1H)，7.31-7.45(m，6H)，7.09-7.31(m，9H)，7.04(br.s.，2H)，3.81(br.s.，3H)。LC-MS：m/z 476.1(M+H)+.
化合物140：5-(异噁唑-5-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000871
将中间体5(100mg，0.22mmol)、异噁唑-5-胺(23mg，0.27mmol，1.2当量)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol，0.4当量)、xantphos(53mg，0.09mmol，0.4当量)和K2CO3(63mg，0.45mmol，2.5eq.)在二噁烷(4mL)中的悬浮液在100℃在微波照射下在N2气氛搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.38(br.s.，1H)，10.40(br.s.，1H)，7.24-7.54(m，15H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z475.9(M+H)+.
化合物141：6-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000872
步骤E化学计量：将中间体5(100mg，0.226mmol)、1-甲基-1H-咪唑-2-胺(33mg，0.340mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(206mg，0.226mmol)、xantphos(130mg，0.226mmol)和碳酸钠(48mg，0.515mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中在微波照射下在110℃在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 503.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，1mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，10mL)中的混合物在70℃搅拌16h。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH 8。有机相用硫酸钠干燥以得到6-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.49-7.31(m，14H)，6.99(d，J＝7.63Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.52(s，3H)。LC-MS：m/z 489.2(M+H)+.
化合物142：5-((1H-咪唑-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000881
步骤E化学计量：将中间体5(441mg，1.0mmol)、1H-咪唑-2-胺(83mg，1mmol，2当量)、Pd2(dba)3(91.5mg，0.1mmol，0.1当量)、xantphos(115.6mg，0.2mmol，0.2当量)和Na2CO3(212mg，2mmol，2eq.)在甲苯(40mL)中在105℃在N2气氛加热5小时。LC-MS：m/z 489.5(M+H)+.
步骤F：将N-(1H-咪唑-2-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(40mg，0.08mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(15mL)中的溶液在室温搅拌16小时。真空去除溶剂和挥发性物质。所得残余物用NaHCO3溶液碱化至pH＝8且浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.73(br.s.，1H)，7.51(br.s.，2H)，7.39-7.48(m，6H)，7.21-7.39(m，3H)，7.06(s，3H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 475.5(M+H)+.
化合物143：5-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000891
步骤E化学计量：将中间体5(441mg，1.0mmol)、噻唑-2-胺(102mg，1mmol，2当量)、Pd2(dba)3(91.5mg，0.1mmol，0.1当量)、xantphos(115.6mg，0.2mmol，0.2当量)和Na2CO3(212mg，2mmol，2eq.)在甲苯(40mL)中在105℃在N2气氛加热5小时。LC-MS：m/z 506.5(M+H)+.
步骤F：将N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻唑-2-胺(40mg，0.08mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(15mL)中的溶液在室温搅拌16小时。真空去除溶剂和挥发性物质。所得残余物用NaHCO3溶液碱化至pH＝8且浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.31-7.49(m，9H)，7.26(d，J＝8.5Hz，3H)，6.94(br.s.，2H)，3.78(s，3H)，3.60(br.s.，1H)，3.50(br.s.，1H)，3.31(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 494.5(M+H)+.
化合物144：5-((1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000892
步骤E化学计量：将中间体5(442mg，1.0mmol)和1,3,4-噻二唑-2-胺(101mg,1.0mmol，1eq)和Pd(OAc)2(91.5mg，0.1mmol，0.1eq)、Xant-phos(115.6mg，0.2mmol，0.2eq)和Na2CO3(212mg，2.0mmol，2.0eq)在甲苯(40mL)中在110℃在N2气氛加热5小时。LC-MS：m/z507.1(M+H)+.
步骤F：将N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(112mg，0.2mmol)在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(15mL)中的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩。残余物与甲醇和饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.83(br.s.，1H)，10.57(br.s.，1H)，9.05(br.s.，1H)，7.54(br.s.，4H)，7.42(br.s.，5H)，7.34(br.s.，3H)，7.08(d，J＝7.79Hz，2H)，3.85(s，3H)。LC-MS：m/z 493.1(M+H)+.
化合物145：5-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000901
步骤E化学计量：将中间体5(600mg，1.36mmol)和1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(315mg，2.72mmol，2当量)、Pd(OAc)2(306mg，0.1.36mmol，1当量)、xantphos(786mg，1.36mmol，1当量)和Cs2CO3(887mg，2.72mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(18mL)中在120℃在微波照射下在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 522.0(M+H)+.
步骤F：将N2-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(100mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。真空去除溶剂和挥发性物质。将残余物溶于DCM(5mL)且用饱和NaHCO3碱化。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.96(br.s.，1H)，7.37-7.57(m，9H)，7.32-7.37(m，1H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.6Hz，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 508.0(M+H)+.
化合物146：5-((5-羟基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000911
步骤E化学计量：将中间体5(442mg，1.0mmol)和5-甲氧基-1,3,4-噻二唑-2-胺(113mg,1.0mmol，1eq)、Pd(OAc)2(91.5mg，0.1mmol，0.1eq)、Xant-phos(115.6mg，0.2mmol，0.2eq)和Na2CO3(212mg，2.0mmol，2.0eq)在甲苯(40mL)中在110℃在N2气氛加热5小时。LC-MS：m/z 537.1(M+H)+.
步骤F：将5-甲氧基-N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(51.8mg，0.1mmol)在4N HCl中的混合物在1,4-二噁烷(15mL)中在室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩。残余物与甲醇和饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.43(s，0.5H)，12.12(s，0.5H)，11.87(s，0.5H)，9.80(s，0.5H)，7.50(br.s.，3H)，7.41(br.s.，4H)，7.30(br.s.，4H)，7.04(d，J＝8.55Hz，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 509.1(M+H)+.
化合物147：5-((1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000912
步骤E化学计量：将中间体5(600mg，1.3mmol)和1,2,4-噻二唑-5-胺(179mg，1.77mmol，1.3eq)、Pd(OAc)2(46mg，0.2mmol，0.15eq)、xantphos(118mg，0.2mmol，0.15eq)和Cs2CO3(844mg，2.72mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(15mL)中在100C在微波照射下在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 506.9H)+.
步骤F：将N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(214mg，0.42mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(15mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.13(s，1H)，8.21(s，1H)，7.55(dd，J＝7.6，1.6Hz，2H)，7.53–7.38(m，8H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.28(s，2H)，3.84(s，3H)。LC-MS：m/z 492.9(M+H)+.
化合物148：5-((3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000921
步骤E化学计量：将中间体5(400mg，0.91mmol)和3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-胺(155mg，1.18mmol，1.3eq)、Pd(OAc)2(11mg，0.14mmol，0.15eq)、xantphos(78.7mg，0.14mmol，0.15eq)和Cs2CO3(590mg，1.8mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在110℃在N2气氛加热1小时。LC-MS：m/z 537.0(M+H)+.
步骤F：将3-甲氧基-N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(100mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.27(s，1H)，7.57–7.52(m，2H)，7.51–7.36(m，8H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，6H)。LC-MS：m/z 523.0(M+H)+.
化合物149：5-((4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000931
步骤E化学计量：将中间体5(220mg，0.5mmol)、N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,5-噁二唑-3,4-二胺(101mg，1.0mmol，2.0eq)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol，0.1eq)、xantphos(116mg，0.2mmol，0.4eq)和Cs2CO3(325mg，1.0mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 506.1(M+H)+.
步骤F：将N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,5-噁二唑-3,4-二胺(237mg，0.47mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(20mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.51(br.s.，1H)，7.25-7.55(m，12H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，3.79(s，3H)。LC-MS：m/z 492.1(M+H)+.
化合物150：5-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯
Figure GDA0002173966500000932
步骤E化学计量：将中间体5(500mg，1.13mmol)、5-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(292.3mg，1.70mmol)和Pd(OAc)2(76.2mg，0.34mmol)、xantphos(196.4mg，0.34mmol)和Cs2CO3(553.0mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在120℃在微波照射下在N2气氛加热1.5小时。LC-MS：m/z 578.3(M+H)+.
步骤F：将5-((7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(450mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(16mL)中的溶液在室温搅拌18小时。将混合物浓缩，且添加饱和NaHCO3(10mL)以得到5-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)噻唑-4-甲酸乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.03(s，1H)，8.30(s，1H)，7.50-7.63(m，4H)，7.29-7.45(m，7H)，7.14-7.26(m，1H)，7.04(d，J＝8.9Hz，2H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。LC-MS：m/z 564.3(M+H)+.
化合物151：5-((1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500000941
步骤E化学计量：将中间体5(200mg，0.450mmol)、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-胺(120mg，0.90mmol)、乙酸钯(II)(50mg，0.225mmol)、xantphos(196mg，0.340mmol)和碳酸钾(124mg，0.90mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z539.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80mg，0.148mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，5mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用氨水碱化至pH 8以得到5-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ16.31(s，1H)，11.56(s.，1H)，8.61(s，H)，8.25(s,1H)，7.72-7.35(m，14H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.44(s.，1H)，3.85(s，1H)。LC-MS：m/z 525.2(M+H)+.
5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500000951
该化合物根据制备化合物101的步骤制备，其在步骤B中使用的中间体8为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：在198℃向2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(39.6g，166mmol)在三正丁基胺(80ml)中的溶液分批添加4-环己烯基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(47.3g，199mmol)，且所得混合物在198℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，且将溶剂倾析。添加THF(150mL)和HCl(6N，600mL)且剧烈搅拌0.5h。沉淀通过过滤收集，用甲醇洗涤，且在减压下干燥以得到3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(48g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.74(d，J＝6.98Hz，2H)，7.31-7.49(m，5H)，6.94(d，J＝8.60Hz，2H)，5.80(br.s.，1H)，3.78(s，3H)，2.15(br.s.，2H)，2.02(br.s.，2H)，1.65(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 414.2(M+H)+.
步骤C：将3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(47.0g，104mmol)在三氯氧化磷(100mL)中的溶液在回流搅拌16hrs。真空去除溶剂。残余物缓慢添加至在0℃冷却的甲醇(100mL)中。沉淀通过过滤收集，用甲醇洗涤，且在减压下干燥以得到5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.82(d，J＝7.25Hz，2H)，7.36-7.56(m，5H)，7.10(d，J＝8.60Hz，2H)，5.87(br.s.，1H)，3.84(s，3H)，2.20(br.s.，4H)，1.70(d，J＝4.57Hz，4H)。LC-MS：m/z 450.2(M+H)+.
步骤D：在0℃向5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40g，88mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中滴加甲醇钠(30％在甲醇中，80g)。所得混合物在0℃搅拌10分钟。反应通过添加冰水(100mL)淬灭且用二氯甲烷(200mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物悬浮于MeOH(50mL)。沉淀通过过滤收集，用MeOH洗涤，且在减压下干燥以得到5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78-7.91(m，2H)，7.42-7.58(m，3H)，7.33-7.42(m，J＝8.9Hz，2H)，7.00-7.14(m，J＝8.9Hz，2H)，5.83(br.s.，1H)，4.14(s，3H)，3.84(s，3H)，2.20(d，J＝5.9Hz，4H)，1.61-1.77(m，4H)。LC-MS：m/z 446.1(M+H)+.
6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure GDA0002173966500000961
该化合物根据制备化合物101的步骤制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯。
步骤A：向在0℃冷却的碳酸二甲酯(150mL)中分批添加叔丁醇钾(24g，216mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时。添加2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(20g，100mmol)。所得混合物缓慢温热至室温且搅拌1小时。将反应混合物加热至80℃且搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(1500mL)稀释，用饱和NH4Cl(300mL)和盐水(250mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)以得到2-(喹啉-6-基)丙二酸二甲酯(18.0g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 260.1(M+H)+.
步骤B：将2-(喹啉-6-基)丙二酸二甲酯(13g，50mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(11.8g，50mmol)在三丁基胺(100mL)中的悬浮液在185℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物过滤。残余物用DCM(450mL)稀释，用饱和NH4Cl(150ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(DCM:MeOH＝15:1)以得到2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(18g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z431.2(M+H)+.
步骤C：将2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(18g，42mmol)、DMAP(1g)和PCl5(80mg)在POCl3(180ml)中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残余物冷却至0℃。添加MeOH(60mL)以淬灭反应。所得混合物用DCM(450ml)稀释，用饱和NaHCO3(150ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩以得到粗产物6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(13g)，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 467.1(M+H)+.
步骤D：向在0℃冷却的6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(13.0g，粗物质，27.8mmol)在DCM/MeOH(200mL，1:1)中的溶液中滴加甲醇钠(14.9mL，5.0M在甲醇中)。然后将混合物在0℃搅拌1小时。添加饱和NH4Cl(150mL)以淬灭反应。所得混合物用DCM(500mL)萃取，用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(DCM/MeOH＝40:1)以得到6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉，其为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.01(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.45-8.52(m，1H)，8.13-8.21(m，2H)，7.88(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.42-7.48(m，7H)，7.34-7.41(m，1H)，4.25(s，3H)。LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure GDA0002173966500000971
该化合物根据制备化合物101的步骤制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体8为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将2-(喹啉-6-基)丙二酸二甲酯(1.95g，7.52mmol)和4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.8g，7.52mmol)在三丁基胺(20mL)中的悬浮液在185℃搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物过滤。残余物用DCM(150mL)稀释，用饱和NH4Cl(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(DCM:MeOH＝15:1)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.1g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 435.2(M+H)+.
步骤C：将3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(3.1g，7.13mmol)在POCl3(12ml)中的溶液在110℃搅拌过夜。冷却至室温后，真空去除溶剂。将MeOH(60mL)缓慢添加至在0℃冷却的残余物以淬灭反应。所得混合物用DCM(150ml)稀释，用饱和NaHCO3(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩以得到粗产物6-(5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(1.3g)，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 471.9(M+H)+.
步骤D：向6-(5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(300mg，粗物质，0.64mmol)在0℃冷却的DCM/MeOH(6mL，1:1)中的溶液中滴加甲醇钠(0.64mL，5.0M在甲醇中)。然后将混合物在0℃搅拌1小时。添加饱和NH4Cl(50mL)以淬灭反应。所得混合物用DCM(150mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(DCM/MeOH＝40:1)以得到6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉，其为灰白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ9.28(d，J＝3.8Hz，1H)，8.76(d，J＝8.6Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.80-8.03(m，4H)，7.36-7.57(m，3H)，5.99(br.s.，1H)，3.75(s，3H)，2.20-2.37(m，4H)，1.67-1.87(m，4H)。LC-MS：m/z 467.2(M+H)+.
6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹喔啉
Figure GDA0002173966500000981
该化合物根据制备化合物101的步骤制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(喹喔啉-6-基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体8为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤A：向在0℃冷却的碳酸二甲酯(30mL)中分批添加叔丁醇钾(3.8g，34.12mmol)。所得混合物在0℃搅拌1小时。添加2-(喹喔啉-6-基)乙酸甲酯(2.3g，11.37mmol)。所得混合物缓慢温热至室温且搅拌1小时。将反应混合物加热至90℃且搅拌1.5小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc(150mL)稀释，用饱和NH4Cl(80mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)以得到2-(喹喔啉-6-基)丙二酸二甲酯(2.0g)，其为黄色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ8.89(s，2H)，8.10-8.19(m，2H)，7.91(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，4.95(s，1H)，3.82(s，6H)。LC-MS：m/z 261.1(M+H)+.
步骤B：将4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.93g，8.07mmol)和2-(喹喔啉-6-基)丙二酸二甲酯(2.1g，8.07mmol)在三丁基胺(20mL)中的悬浮液在175℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物过滤。残余物用DCM(150mL)稀释，用饱和NH4Cl(50ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(DCM:MeOH＝15:1)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(2.2g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.11(br.s.，1H)，9.07(br.s.，1H)，8.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.3Hz，2H)，7.27-7.46(m，3H)，5.69(br.s.，1H)，2.14(br.s.，2H)，2.00(br.s.，2H)，1.60-1.68(m，4H)。LC-MS：m/z 436.2(M+H)+.
步骤C：在封闭管中将3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(1.0g，2.30mmol)在POCl3(6ml)中的溶液在110℃搅拌8小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残余物冷却至0℃。添加MeOH(6mL)以淬灭反应。所得混合物用DCM(150ml)稀释，用饱和NaHCO3(50ml)和盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩以得到粗产物6-(5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹喔啉(800mg)，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 472.1(M+H)+.
步骤D：向在0℃冷却的6-(5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹喔啉(800mg，粗物质，2.30mmol)在DCM/MeOH(20mL，1:1)中的溶液中滴加甲醇钠(2.3mL，5.0M在甲醇中)。然后将混合物在0℃搅拌1小时。添加饱和NH4Cl(50mL)以淬灭反应。所得混合物用DCM(100mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(DCM/MeOH＝40:1)以得到6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹喔啉，其为棕色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ8.98(s，2H)，8.29(d，J＝8.9Hz，1H)，8.24(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.41-7.55(m，3H)，5.98(dt，J＝3.6，1.9Hz，1H)，4.26-4.37(m，3H)，2.33(br.s.，2H)，2.19-2.30(m，2H)，1.71-1.85(m，4H)。LC-MS：m/z 468.2(M+H)+.
以下化合物根据实施例1的步骤E和F制备，起始于5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶。
化合物153：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001001
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.0449mol)、吡啶-2-胺(63.4mg，0.674mol，1.5当量)、Pd(OAc)2(20.2mg，0.0898mol，0.2当量)、xantphos(52mg，0.0898mol，0.2当量)和K2CO3(265mg，1.12mol，2.5eq.)在二噁烷(5mL)中在N2气氛在120℃加热1小时。LC-MS：m/z 504.9(M+H)+.
步骤F：将3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(120mg，0.22mol)在4M HCl/1,4-二噁烷(3mL)中的溶液在室温搅拌16小时。反应混合物用NaHCO3溶液碱化至pH＝8且过滤以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.09(br.s.，1H)，8.20(d，J＝4.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.3Hz，1H)，7.73(d，J＝7.3Hz，2H)，7.38-7.51(m，3H)，7.28-7.38(m，3H)，7.10-7.17(m，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，6.06(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，2.34(br.s.，2H)，2.06(br.s.，2H)，1.65-1.79(m，4H)。LC-MS：m/z 490.2(M+H)+.
化合物154：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001011
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.45mmol)、吡啶-3-胺(85mg，0.90mmol)、Pd(OAc)2(36mg，0.045mmol)、xantphos(58mg，0.09mmol)和Cs2CO3(293mg，0.90mmo)在二噁烷(20mL)中在110℃在N2气氛加热4小时。LC-MS：m/z 504.2(M+H)+.
步骤F：向3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(60mg，0.12mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加二噁烷中的4N HCl溶液(10mL)。将反应混合物加热至50℃保持2h。将混合物真空浓缩。粗产物用饱和NaHCO3溶液碱化以得到所需产物3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-3-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.69(br.s.，1H)，8.31(d，J＝5.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71-7.83(m，3H)，7.39-7.52(m，3H)，7.24-7.33(m，J＝8.6Hz，2H)，6.81-6.94(m，J＝8.9Hz，2H)，5.88(br.s.，1H)，3.73(s，3H)，2.14(br.s.，2H)，2.02-2.12(m，2H)，1.56-1.74(m，4H)。LC-MS：m/z 490.2(M+H)+.
化合物155：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(嘧啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001012
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，0.897mmol)和嘧啶-4-胺(255.9mg，2.691mmol，3eq)、Pd(OAc)2(40.3mg，0.179mmol,0.2eq)、Xant-phos(578.6mg，0.359mmol，0.4eq)和Cs2CO3(285.2mg，2.691mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 505.0(M+H)+.
步骤F：将3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100mg，0.198mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于甲醇中的7N NH3且在室温搅拌2小时以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.98(s，1H)，8.49(d，J＝7.02Hz，1H)，7.79(d，J＝7.32Hz，2H)，7.41-7.52(m，3H)，7.27(m，J＝8.54Hz，2H)，7.18(d，J＝6.41Hz，1H)，6.93(m，J＝8.54Hz，2H)，5.87(br.s.，1H)，2.18(br.s.，2H)，2.06(br.s.，2H)，1.67(br.s.，4H)。LC-MS：m/z491.0(M+H)+.
化合物156：3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基氨基)-2-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001021
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.452mmol)和2-甲氧基嘧啶-4-胺(113mg，0.904mmol)和Pd(OAc)2(31mg，0.136mmol)、xantphos(157mg，0.272mmol)和Na2CO3(96g，0.904mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在110℃在N2气氛加热4小时。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，7.81d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.42–7.51(m，4H)，7.16-7.18(m，2H)，5.88(bs，1H)，4.11(s，3H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，2.22-2.27(m，4H)，1.70-1.75(m，4H)。LC-MS：m/z 535.2(M+H)+.
步骤F：将3-环己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-2-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(55mg，0.103mmol)和HCl溶液(4N在二噁烷中，6mL)的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用NH3溶液(7N在甲醇中)淬灭至pH 7以得到3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基氨基)-2-苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.82(s，1H)，9.38(s，1H)，8.28(d，J＝5.80Hz，1H)，7.75(d，J＝7.32Hz，2H)，7.45-7.51(m，2H)，7.42(d，J＝7.32Hz，1H)，7.29(m，J＝8.54Hz，2H)，7.02(m，J＝8.85Hz，2H)，6.86(d，J＝5.80Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.92(s，3H)，3.81(s，3H)，2.28(bs，2H)2.06(bs，2H)，1.70(bs，4H)。LC-MS：m/z 521.5(M+H)+.
化合物157：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(哒嗪-3-基氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001031
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，0.34mmol)和哒嗪-3-胺(65mg，0.68mmol，2.0eq)、Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol，0.2eq)、xantphos(41mg，0.07mmol，0.2eq)和Cs2CO3(442mg，1.36mmol，4.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在100℃在微波照射下在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z504.9(M+H)+.
步骤F：将3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(哒嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70mg，0.14mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(15mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。将该反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ15.09(s，1H)，9.18(s，1H)，8.92(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.66(d，J＝6.0Hz，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.30-7.39(m，J＝8.6Hz，2H)，6.98-7.11(m，J＝8.6Hz，2H)，6.07(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，2.32-2.38(m，2H)，2.07(br.s.，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 491.1(M+H)+.
化合物158：3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001041
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.450mmol)和吡嗪-2-胺(86mg，0.900mmol，2eq)和乙酸钯(II)(111mg，0.495mmol，1.1eq)、xantphos(312mg，0.540mmol，1.2eq)和碳酸钠(323mg，0.990mmol，2.2eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在氮气氛下加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 505.2(M+H)+.
步骤F：将3-环己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150mg，0.30mmol)在4M HCl/1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在室温搅拌24小时。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷：甲醇＝10:1(10mL)且用饱和碳酸钠(5mL)洗涤两次至pH 8。将有机层真空浓缩以得到3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.90(s，1H)，9.35(s，1H)，8.64(s，1H)，8.25(d，J＝2.75Hz，1H)，8.20(dd，J＝2.75，1.22Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)7.44-7.53(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.27-7.36(m，2H)，6.98-7.06(m，2H)，6.04(br.s.，1H)3.81(s，3H)，2.34(br.s.，2H)，2.05(br.s.，2H)，1.70(d，J＝4.88Hz，4H)。LC-MS：m/z 491.2(M+H)+.
化合物159：5-(3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure GDA0002173966500001051
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg，1.07mmol)、5-氨基吡嗪-2-甲腈(257mg，2.15mmol)、乙酸钯(II)(48mg，0.214mmol)、xantphos(124mg，0.214mmol)和碳酸钠(230mg，0.215mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在110℃在氮气氛下加热4小时。LC-MS：m/z 530.2(M+H)+.
步骤F：将5-(3-环己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈(170mg，0.321mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，5mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH 8。有机相用硫酸钠干燥以得到5-(3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基)吡嗪-2-甲腈。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.76(br.s.，1H)，10.15(br.s.，1H)，8.73(s，1H)8.44(br.s.，1H)，7.75(d，J＝7.02Hz，2H)，7.36-7.54(m，3H)，7.28(m，J＝8.54Hz，2H)，6.97(m，J＝8.55Hz，2H)，5.92(br.s.，1H)，3.78(s，3H)，2.25(br.s.，2H)，2.04(br.s.，2H)，1.68(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 516.2(M+H)+.
化合物160：5-((5-氨基吡嗪-2-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001052
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(44mg，0.0998mmol)、吡嗪-2,5-二胺(30mg，0.204mmol)、乙酸钯(II)(22mg，0.0998mmol)、xantphos(70mg，0.121mmol)和碳酸铯(130g，0.4mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中在110℃在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z 520.2(M+H)+.
步骤F：将N2-(3-环己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡嗪-2,5-二胺(90mg，0.18mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，5mL)中的混合物在50℃搅拌3小时。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)，用氨水碱化至pH 8以得到5-(5-氨基吡嗪-2-基氨基)-3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.92(s，1H)，8.70(s，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.0Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.27-7.33(m，J＝8.9Hz，2H)，7.01-7.07(m，J＝8.9Hz，2H)，6.23(s，2H)，6.04(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，2.33(br.s.，2H)，2.04(br.s.，2H)，1.71(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 506.2(M+H)+.
化合物161：5-((1,2,4-三嗪-3-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001061
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，0.34mmol)和1,2,4-三嗪-3-胺(65mg，0.68mmol，2.0eq)、Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol，0.2eq)、xantphos(41mg，0.07mmol，0.2eq)和Cs2CO3(442mg，1.36mmol，4.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在100℃在微波照射下在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z505.9(M+H)+.
步骤F：将3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1,2,4-三嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(30mg，0.06mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(15mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.81(s，1H)，9.78(s，1H)，8.92(s，1H)，8.51(s，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39-7.52(m，3H)，7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.21(br.s.，2H)，2.06(br.s.，2H)，1.66(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 492.0(M+H)+.
化合物162：5-((1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001071
步骤E化学计量：将5-氯-3-环己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(110mg，0.25mmol)、1,2,4-三嗪-5-胺(50mg，0.50mmol)、乙酸钯(II)(28mg，0.125mmol)、xantphos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(180mg，0.55mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中在105℃在微波照射下在氮气氛下加热45分钟。LC-MS：m/z 506.2(M+H)+.
步骤F：将3-环己烯基-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1,2,4-三嗪-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.10mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，5mL)中的混合物在室温搅拌4小时。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)，用氨水碱化至pH 8以得到5-(1,2,4-三嗪-5-基氨基)-3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.02(s，1H)，8.64(br.s.，1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，2H)，7.38-7.54(m，3H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，5.85(br.s.，1H)，3.76(s，3H)，2.18(br.s.，2H)，2.05(br.s.，2H)，1.66(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 492.2(M+H)+.
化合物163：5-((1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001081
将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg，1.121mmol)和1,3,5-三嗪-2-胺(323.2mg，3.364mmol，3eq)、Pd(OAc)2(50.3mg，0.224mmol,0.2eq)、Xant-phos(259.5mg，0.453mmol，0.4eq)和Cs2CO3(1.09g，3.364mmol，3eq)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液搅拌且在微波照射下在N2气氛温热至100℃保持1小时。然后将该反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用EtOAc(20X3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)：δ12.85(br.s.，1H)，8.85(s，2H)，7.88(d，J＝6.18Hz，2H)，7.76(br.s.，1H)，7.35-7.48(m，4H)，7.08(d，J＝8.06Hz，2H)，6.09(br.s.，1H)，3.89(s，2H)，2.37(br.s.，2H)，2.12(br.s.，2H)，1.77(br.s.，3H)，1.68(br.s.，1H)，1.23-1.39(m，1H)。LC-MS：m/z492.0(M+H)+.
化合物164：5-((4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001082
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(222g，0.5mmol)、1,3,5-三嗪-2,4-二胺(83mg，0.75mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(23mg，0.1mmol，0.2当量)、xantphos(115mg，0.2mmol，0.4当量)和Cs2CO3(195mg，0.6mmol，12当量)在1,4-二噁烷(4mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 521.0(M+H)+.
步骤F：N2-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(80mg，0.15mmol)在HCl-1,4-二噁烷(5mL)中的溶液。将溶液在室温搅拌6h。真空去除溶剂和挥发性物质。将残余物溶于DCM(5mL)且用饱和NaHCO3处理。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.28(br.s.，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38-7.52(m，4H)，7.31(d，J＝8.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)，5.96(br.s.，1H)，3.80(s，3H)，2.26(br.s.，2H)，2.04(br.s.，2H)，1.68(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 507.0(M+H)+.
化合物165：3-(环己-1-烯-1-基)-5-(异噁唑-3-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001091
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.0g，2.24mmol)、异噁唑-3-胺(377.1mg，4.48mmol)和二乙酸钯(101.0mg，0.45mmol)、xantphos(388.8mg，0.67mmol)和碳酸钠(474.8mg，4.48mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中在110℃在氮气氛下加热12小时。LC-MS：m/z 494.2(M+H)+.
步骤F：将N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺(450mg，0.91mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(40mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物在低温(<25℃)浓缩，且添加饱和NaHCO3(8mL)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-5-(异噁唑-3-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.97(s，1H)，9.40(s，1H)，8.79(s，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37-7.56(m，3H)，7.23-7.37(m，J＝8.5Hz，2H)，6.98-7.13(m，J＝8.5Hz，2H)，6.51(s，1H)，6.03(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，2.28(br.s.，2H)，2.03(br.s.，2H)，1.68(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 480.2(M+H)+.
化合物166：5-((1,2,4-噻二唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001101
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(220mg，0.5mmol)、1,2,4-噻二唑-5-胺(101mg，1.0mmol，2.0eq)、Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol，0.2eq)、xantphos(57.8mg，0.1mmol，0.2eq)和Cs2CO3(325mg，1.0mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在100℃在微波照射下在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z511.2(M+H)+.
步骤F：将N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(51mg，0.1mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23(s，1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，2H)，7.51(d，J＝7.2Hz，3H)，7.29-7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，5.95(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，2.24(br.s.，4H)，1.74(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 497.1(M+H)+.
化合物167：5-((1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001102
步骤E化学计量：将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(446mg，1.0mmol)、1,3,4-噻二唑-2-胺(101mg,1.0mmol，1eq)和Pd(OAc)2(91.5mg，0.1mmol，0.1eq)、Xant-phos(115.6mg，0.2mmol，0.2eq)和Na2CO3(212mg，2.0mmol，2.0eq)在甲苯(40mL)中在110℃在氮气氛下加热5小时。LC-MS：m/z 511.2(M+H)+.
步骤F：将N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(102mg，0.2mmol)在1,4-二噁烷中的4N HCl(15mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.77(br.s.,0.5H)，10.56(br.s.，0.5H)，9.09(br.s.，1H)，7.74(d，J＝7.02Hz，2H)，7.40-7.57(m，3H)，7.31(m，J＝8.24Hz，2H)，7.05(m，J＝8.55Hz，2H)，6.03(br.s.，1H)，3.83(s，3H)，2.29(br.s.，2H)，2.08(br.s.，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z497.1(M+H)+.
以下化合物根据制备化合物101步骤E-F的方法制备，起始于6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉。
化合物168：2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001111
将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(250mg，0.541mmol)、吡啶-2-胺(102mg，1.08mmol)、乙酸钯(II)(121mg，0.541mmol)、xantphos(296mg，0.541mmol)和碳酸铯(354mg，1.08mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在氮气氛下在封闭管中搅拌且在微波下加热至110℃保持1小时以得到2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ15.93(br.s.，1H)，9.36(s，1H)，8.74(d，J＝8.06Hz，1H)，8.16-8.34(m，2H)，8.07(d，J＝3.76Hz，1H)，7.99(d，J＝8.33Hz，1H)，7.75-7.85(m，2H)，7.60(t，J＝7.52Hz，4H)，7.39-7.54(m，5H)，7.21-7.28(m，1H)，7.09-7.17(m，1H)，6.98(s，1H)。LC-MS：m/z 507.2(M+H)+.
化合物169：2,3-二苯基-5-(嘧啶-4-基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001121
步骤E化学计量：将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(600mg，1.3mmol)、嘧啶-4-胺(148mg，1.56mmol，1.2eq)、Pd(OAc)2(43.7mg，0.19mmol，0.15eq)、xantphos(112mg，0.19mmol，0.15eq)和Cs2CO3(844mg，2.6mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(15mL)中在微波照射下在110℃在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z 521.9(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(嘧啶-4-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(271mg，0.52mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(15mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.65(s，1H)，9.64(s，1H)，8.92(s，1H)，8.43(m，4H)，8.12–7.96(m，2H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(m，3H)，7.50(d，J＝6.8Hz，2H)，7.37(s，4H)，7.19(s，1H)。LC-MS：m/z 507.9(M+H)+.
化合物170：5-(异噁唑-3-基氨基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001122
步骤E化学计量：将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(100mg，0.216mmol)、异噁唑-3-胺(92mg，0.432mmol)、乙酸钯(II)(53mg，0.238mmol)、xantphos(150mg，0.259mmol)和碳酸钠(51mg，0.475mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在氮气氛下加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 511.2(M+H)+.
步骤F：将N-(7-甲氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺(90mg，0.097mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，4mL)中的混合物在室温搅拌10h。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用氨水碱化至pH 8以得到5-(异噁唑-3-基氨基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(d，J＝4.03Hz，1H)，9.31(d，J＝8.33Hz，1H)，8.75(d，J＝1.61Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.39(d，J＝8.87Hz，1H)，8.25(d，J＝8.87Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.33，5.37Hz，1H)，7.47-7.58(m，4H)，7.31-7.46(m，6H)，6.44(bs，1H)。LC-MS：m/z 497.2(M+H)+.
化合物171：5-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯
Figure GDA0002173966500001131
将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(200mg，0.43mmol)、5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(135mg，0.86mmol，2当量)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol，0.2当量)、xantphos(75mg，0.13mmol，0.3当量)和Cs2CO3(282mg，0.87mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的悬浮液在100℃在N2气氛搅拌16h。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.55(br.s.，1H)，9.10(br.s.，1H)，8.85(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)，8.15-8.23(m，1H)，8.04-8.15(m，1H)，7.84(br.s.，1H)，7.42-7.60(m，4H)，7.38(d，J＝6.2Hz，7H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：m/z 570.0(M+H)+.
化合物172：N-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500001141
步骤E化学计量：将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(230mg，0.5mmol)和乙酰胺(59mg，1.0mmol，2.0eq)、Pd(OAc)2(11mg，0.05mmol，0.1eq)、xantphos(116mg，0.2mmol，0.4eq)和Cs2CO3(325mg，1.0mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中在微波照射下在氮气氛下加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z 586.2(M+H)+.
步骤F：将N-(7-甲氧基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺(100mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(20mL)中的溶液在30℃搅拌5小时。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.96(br.s.，1H)，10.12(br.s.，1H)，8.92(br.s.，1H)，8.40(br.s.，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.99(br.s.，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42-7.64(m，5H)，7.30-7.42(m，5H)，1.86-2.03(m，3H)。LC-MS：m/z 472.0(M+H)+.
化合物173：2-羟基-N-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500001151
步骤A：2-(苄基氧基)-N-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500001152
将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(200g，0.43mmol)、2-(苄基氧基)乙酰胺(143mg，0.86mmol，2当量)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol，0.2当量)、xantphos(75mg，0.13mmol，0.3当量)和Cs2CO3(282mg，0.86mmol，2当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的悬浮液在100℃在微波照射下在N2气氛搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)以得到所需产物，其为黄色固体(120mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.66(br.s.，1H)，9.65(br.s.，1H)，8.91(br.s.，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-8.06(m，2H)，7.74-7.82(m，1H)，7.44-7.56(m，4H)，7.33-7.44(m，7H)，7.13-7.23(m，3H)，7.01(d，J＝7.3Hz，2H)，4.32(s，2H)，3.97(s，2H)。LC-MS：m/z 578.0(M+H)+.
步骤B：2-羟基-N-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500001161
在0℃向2-(苄基氧基)-N-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺(90mg，0.156mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(156mg，0.623mmol，4当量)。将混合物在室温搅拌2h。该反应在0℃用MeOH淬灭以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.67(br.s.，1H)，10.91(br.s.，1H)，8.79-8.93(m，1H)，8.28-8.40(m，1H)，7.90-8.09(m，2H)，7.73-7.85(m，1H)，7.26-7.56(m，11H)，6.20(br.s.，1H)，3.85(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 487.9(M+H)+.
以下化合物制备化合物101步骤E-F的方法制备，起始于6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉。
化合物174：3-环己烯基-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001162
步骤E化学计量：将6-(5-氯-3-环己烯基-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(380mg，0.814mmol)、吡啶-2-胺(153mg，1.63mmol)、乙酸钯(II)(18mg，0.0814mmol)、xantphos(45mg，0.0814mmol)和碳酸钠(173mg，1.63mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在110℃在微波照射下在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z 525.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(吡嗪-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(125mg，0.238mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，5mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH 8。有机相用硫酸钠干燥以得到3-环己烯基-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ15.37(br.s.，1H)，9.35(s，1H)，9.18(br.s.，1H)，8.87(d，J＝8.24Hz，1H)，8.18-8.36(m，3H)，8.04(d，J＝8.55Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.93，4.88Hz，1H)，7.81(t，J＝7.02Hz，1H)，7.75(d，J＝7.63Hz，2H)，7.47-7.56(m，2H)，7.38-7.46(m，1H)，7.22(d，J＝8.54Hz，1H)，7.10-7.18(m，1H)，6.11(br.s.，1H)，2.38(br.s.，2H)，2.09(s，2H)，1.73(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 511.2(M+H)+.
化合物175：3-环己烯基-2-苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001171
步骤E化学计量：将6-(5-氯-3-环己烯基-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(120mg，0.257mmol)、吡嗪-2-胺(50mg，0.515mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.050mmol)、xantphos(32mg，0.055mmol)和碳酸铯(171mg，0.515mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中在110℃在微波照射下在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z 526.2(M+H)+.
步骤F：将7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(吡嗪-2-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70mg，0.133mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，5mL)中的混合物在室温搅拌4h。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用碳酸氢钠水溶液洗涤至pH 8。有机相用硫酸钠干燥以得到2,3-二苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.04(s，1H)，9.57(s，1H)，8.94(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.41(d，J＝7.93Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.26(s，1H)，8.04-8.13(m，2H)，7.81(d，J＝8.54Hz，1H)，7.75(d，J＝7.32Hz，2H)，7.57(br.s.，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.44(d，J＝7.02Hz，2H)，2.36(br.s.，2H)，2.09(br.s.，2H)，1.72(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 512.2(M+H)+.
化合物176：3-环己烯基-5-(异噁唑-3-基氨基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001181
步骤E化学计量：将6-(5-氯-3-环己烯基-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(240mg，0.510mmol)、异噁唑-3-胺(218mg，1.02mmol)、乙酸钯(II)(126mg，0.560mmol)、xantphos(354mg，0.612mmol)和碳酸钠(119mg，1.12mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中在100℃在氮气氛下加热16小时。LC-MS：m/z 515.2(M+H)+.
步骤F：将N-(3-环己烯基-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺(50mg，0.097mmol)在氯化氢溶液(4M在二噁烷中，4mL)中的混合物在室温搅拌2h。将混合物蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷溶液(具有10％甲醇)且用氨水碱化至pH 8以得到3-环己烯基-5-(异噁唑-3-基氨基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(d，J＝4.30Hz，1H)，9.29(d，J＝8.33Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.48(s，1H)，8.40(d，J＝8.86Hz，1H)，8.23(d，J＝8.86Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.19，5.51Hz，1H)，7.75(d，J＝7.25Hz，2H)7.38-7.59(m，4H)，7.36(bs，1H)，6.43(s，1H)，6.06(bs，1H)，2.30(bs，2H)，2.06(bs，2H)，1.70(bs，2H)1.23(bs，2H)。LC-MS：m/z 501.2(M+H)+.
化合物177：3-(环己-1-烯-1-基)-5-(异噁唑-3-基氨基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001182
步骤A：N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺
Figure GDA0002173966500001191
将6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹喔啉(80mg，0.17mmol)、异噁唑-3-胺(43.1mg，0.51mmol)、二乙酸钯(19.2mg，0.09mmol)、xantphos(59.4mg，0.10mmol)和碳酸钠(54.1mg，0.51mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在氮气氛下回流12小时。冷却至室温后，将混合物浓缩至干。将残余物通过快速柱纯化(DCM:MeOH＝30:1)以得到N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺(12mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 516.2(M+H)+.
步骤B：3-(环己-1-烯-1-基)-5-(异噁唑-3-基氨基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001192
将N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺(12mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(2mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，且添加饱和NaHCO3(3mL)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-5-(异噁唑-3-基氨基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(TFA-d)：δ8.97(s，2H)，8.74(d，J＝1.6Hz，1H)，8.14-8.22(m，2H)，7.91(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，2H)，7.36-7.54(m，3H)，6.42(d，J＝1.9Hz，1H)，6.07(br.s.，1H)，2.30(br.s.，2H)，2.06(d，J＝7.0Hz，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z502.2(M+H)+.
化合物178：3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001201
步骤A：2-(3-氯苯基)-3-氧代-3-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500001202
向在-78℃冷却的2-(3-氯苯基)乙腈(6.0g，39.58mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加NaHMDS(29.7mL，59.37mmol，2.0M在THF中)。添加后，将混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加苯甲酰氯(5.5mL，47.50mmol)。将反应缓慢温热至室温且搅拌12小时。反应通过饱和NH4Cl(150mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL)萃取，用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩以得到粗产物(16g)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤B：4-(3-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001211
将2-(3-氯苯基)-3-氧代-3-苯基丙腈(16g，粗物质)和NH2NH2(11.5mL，237.48mmol)在EtOH/AcOH(80mL/20mL)中的溶液在80℃搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残余物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和NaHCO3(100mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩。将残余物通过快速柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)以得到4-(3-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.6g)，其为黄色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.79-7.85(m，3H)，7.51-7.56(m，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.29-7.36(m，2H).LC-MS：m/z 270.1(M+H)+.
步骤C：3-(3-氯苯基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001212
将4-(3-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.6g，5.93mmol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(1.7g，7.12mmol)在二甲苯(30mL)中的悬浮液在150℃搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物过滤且用MeOH(2mL)洗涤以得到3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(830mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 444.1(M+H)+.
步骤D：5,7-二氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001213
将3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(800mg，1.80mmol)、N,N-二甲基苯胺(436.8mg，3.60mmol)和五氯正膦(375.3mg，1.80mmol)在POCl3(8mL)中的溶液在封闭管中在100℃搅拌8小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残余物冷却至0℃且通过添加MeOH(6mL)碱化。将沉淀过滤以得到5,7-二氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(700mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 480.1(M+H)+.
步骤E：5-氯-3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001221
向在0℃冷却的5,7-二氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(700mg，1.46mmol)在DCM/MeOH(20mL，1:1)中的溶液中滴加甲醇钠(0.9mL，5.0M在甲醇中)。然后将混合物在0℃搅拌15分钟。添加饱和NH4Cl(50mL)以淬灭反应。将混合物用DCM(100mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩。将残余物通过快速柱纯化(石油醚/乙酸乙酯/DCM＝20:1:1)以得到5-氯-3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(520mg)，其为黄色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.64-7.68(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.39-7.45(m，4H)，7.34-7.37(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.03-7.08(m，2H)，4.16(s，3H)，3.92(s，3H).LC-MS：m/z476.1(M+H)+.
步骤F：3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001222
将5-氯-3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并-[1,5-a]嘧啶(120mg，0.25mmol)、吡啶-2-胺(47.4mg，0.50mmol)、二乙酸钯(28.3mg，0.13mmol)、xantphos(72.9mg，0.13mmol)和碳酸铯(123.1mg，0.38mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在微波反应器中在氮气氛下在120℃反应1.5小时。冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤，用DCM(100mL)稀释，用饱和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物通过快速柱纯化(石油醚/乙酸乙酯/DCM/＝6:1:1)以得到3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(78mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 534.2(M+H)+.
步骤G：3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001231
将3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(6mL)中的溶液在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，且添加饱和NaHCO3(6mL)以得到3-(3-氯苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ15.73(s，1H)，9.05(s，1H)，8.11(d，J＝3.8Hz，1H)，7.81(t，J＝8.1Hz，1H)，7.53-7.60(m，4H)，7.40-7.50(m，4H)，7.30-7.38(m，4H)，7.09-7.15(m，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，3.85(s，3H)。LC-MS：m/z 520.3(M+H)+.
化合物179：3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001241
步骤A：2-(2-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500001242
在-78℃向2-(2-氟苯基)乙腈(5.4g，40mmol)在无水THF(50mL)中的溶液滴加LDA(26mL，52mmol，1.3eq)。添加后，将混合物在-78℃搅拌0.5h。然后缓慢添加苯甲酸甲酯(6.0g，44mmol，1.1eq)在THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌过夜。悬浮液用NH4Cl溶液(30mL)淬灭且用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到2-(2-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙腈(12g，粗物质)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 240.1(M+H)+.
步骤B：4-(2-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001251
向2-(2-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙腈(12g，40mmol)在EtOH(80mL)和AcOH(20mL)中的溶液中添加水合肼(4.48g，80mmol，2.0eq)。然后将反应混合物在回流搅拌4h。真空去除溶剂，且残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节至8～9。将混合物用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/1)以得到所需产物(1.3g)。LC-MS：m/z 254.1(M+H)+.
步骤C：3-(2-氟苯基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001252
将2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(886mg，3.7mol，1.2eq)、4-(2-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(780mg，3.1mol，1.0eq)和二甲苯(15mL)添加至100mL瓶且加热至150℃保持8h。然后将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤掉，且滤饼用PE洗涤以得到所需产物3-(2-氟苯基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1g)，其为白色固体。LC-MS：m/z 427.9(M+H)+.
步骤D：5,7-二氯-3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001253
将3-(2-氟苯基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.0g，2.3mmol)在三氯氧化磷(10mL)中的溶液加热至回流过夜。混合物在减压下浓缩。将残余物缓慢添加至MeOH(10mL)且过滤。滤饼用MeOH洗涤以得到所需产物5,7-二氯-3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(890mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 464.1(M+H)+.
步骤E：5-氯-3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001261
向在0℃冷却的5,7-二氯-3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(463mg，1mmol)在DCM(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中滴加甲醇钠(1mL，5mol，30％在MeOH中)。然后将反应混合物在0℃搅拌0.5h。悬浮液用NH4Cl溶液(30mL)淬灭且用EA萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/5)以得到所需产物5-氯-3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(390mg)。LC-MS：m/z 460.1(M+H)+.
步骤F：3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001262
将5-氯-3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(230mg，0.5mmol)、吡啶-2-胺(94mg，1mmol，2.0eq)、Pd(OAc)2(22mg，0.1mmol，20mol％)、xantphos(115mg，0.2mmol，40mol％)和Cs2CO3(325mg，1mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液在10mL微波瓶中在100℃在N2气氛在微波照射下加热1h。然后将该反应冷却且过滤。将深色滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/4)以得到所需产物3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100mg)。LC-MS：m/z 518.2(M+H)+.
步骤G：3-(2-氟苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001271
将3-(2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(85mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的4M HCl中的溶液在30℃搅拌18小时。反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.49-7.59(m，3H)，7.31-7.45(m，9H)，7.11(t，J＝6.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 504.0(M+H)+.
化合物180：6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001272
步骤A：3-氧代-2-苯基-3-(吡啶-2-基)丙腈
Figure GDA0002173966500001281
在0℃向吡啶甲酸甲酯(20g，0.15mol)和2-苯基乙腈(20g，0.18mol)在THF(200mL)中的溶液中缓慢添加NaHDMS(80mL,2mmol/mL)。然后将反应混合物在0℃搅拌1h且使之在室温过夜。将混合物倒入水中且用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，且真空浓缩以得到3-氧代-2-苯基-3-(吡啶-2-基)丙腈(粗物质，25g)。LC-MS：m/z 223.3(M+H)+.
步骤B：4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001282
向3-氧代-2-苯基-3-(吡啶-2-基)丙腈(25g，0.126mol)在EtOH(200mL)中的溶液中添加AcOH(20mL)。将反应混合物加热至60℃保持10分钟，然后通过注射器滴加肼一水合物(7g,0.138mol)。然后将反应混合物在60℃搅拌4h。将混合物浓缩至干。残余物倒入水中且用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到粗产物。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝2:1洗脱)以得到4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(3g)。LC-MS：m/z 237.2(M+H)+.
步骤C：6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮
Figure GDA0002173966500001283
将4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(1.5g，6.35mmol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(1.67g，7.0mmol)在甲苯(50mL)中的溶液加热至140℃过夜。将反应混合物冷却至室温。过滤掉沉淀以得到6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(1.2g)。LC-MS：m/z411.2(M+H)+.
步骤D：5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001291
将6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(1g，2.44mmol)在POCl3(15mL)中的溶液在封闭管中加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过添加饱和NaHCO3溶液调节至PH＝7，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，过滤，且浓缩至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝10:1洗脱)以得到5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(900mg)。LC-MS：m/z 447.3(M+H)+.
步骤E：5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001292
在0℃向5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(900mg，2.0mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加NaOMe(0.5mL,5.0mmol/mL)。将反应混合物搅拌30mins。混合物通过添加1N HCl溶液调节至PH＝7。然后将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤以得到所需产物5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg)。LC-MS：m/z 443.4(M+H)+.
步骤F：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-N,2-二(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001293
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(150mg，0.34mmol)、吡啶-2-胺(35mg,0.37mmol)、Pd(OAc)2(7.6mg，0.034mmol)、xantphos(40mg，0.068mmol)和Cs2CO3(222mg)在二噁烷(5mL)中的混合物在N2下加热至120℃保持2h。将混合物冷却至室温且真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)以得到所需产物(粗物质，80mg)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤G：6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001301
向7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-N,2-二(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(粗80mg)在MeOH(5mL)中的溶液中添加二噁烷中的HCl(5mL，4mmol/mL)。将反应混合物搅拌30min。反应混合物真空浓缩。残余物用饱和NaHCO3碱化以得到所需产物6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ15.86(s，1H)，9.05(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98-8.10(m，1H)，7.92(d，J＝3.8Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.45-7.60(m，4H)，7.27-7.45(m，5H)，7.00-7.14(m，3H)，3.84(s，3H)。LC-MS：m/z 487.2(M+H)+.
化合物181：6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001302
Figure GDA0002173966500001311
步骤A：5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001312
将3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(2g，8.254mmol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(2.95g，12.38mmol)在三丁基胺(25mL)中的悬浮液在N2保护下温热至180℃保持2.5小时。将混合物冷却至室温且与石油醚搅拌。过滤沉淀且用EtOAc洗涤以得到5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 417.2(M+H)+.
步骤B：5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001313
将5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3g，7.203mmol)在POCl3(30mL)中的溶液温热至100℃过夜。将反应混合物浓缩以去除POCl3。残余物用饱和碳酸氢钠溶液在0℃碱化，且用EtOAc(3X30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到粗产物(2.5g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 453.1(M+H)+.
步骤C：5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001321
在0℃向5,7-二氯-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(1g，2.4mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加MeONa(30％wt在甲醇中，1.3mL，7.2mmol)且在0℃搅拌3小时。该反应用冰水在0℃淬灭，在0℃用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝30:1)以得到5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(550mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 449.2(M+H)+.
步骤D：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001322
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.446mmol)、吡啶-2-胺(125mg，12.38mmol，3eq)、Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol,0.2eq)、Xant-phos(103mg，0.178mmol，0.4eq)和Na2CO3(188mg，1.782mmol，4eq)在1,4-二噁烷(5mL)中的悬浮液搅拌且在微波照射下在N2气氛温热至100℃保持1小时。将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液稀释，且用EtOAc(2X30mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过pre-TLC纯化(用DCM/MeOH＝20:1洗脱)以得到7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80mg)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(d，J＝5.64Hz，1H)，8.21-8.38(m，2H)，8.07(d，J＝7.25Hz，2H)，7.36-7.60(m,6H)，7.16(d，J＝8.60Hz，2H)，4.13(s，3H)，3.86(s，3H)，3.51(br.s.，4H)，1.80(br.s.，4H)，1.60(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 507.2(M+H)+.
步骤E：6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001331
将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(100mg，0.198mmol)在1,4-二噁烷中的4.0M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。反应混合物真空浓缩。将残余物溶于甲醇中的7N NH3且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.31(d，J＝4.88Hz，1H)，8.12(d，J＝7.63Hz，2H)，7.94(t，J＝7.32Hz，1H)，7.41-7.53(m，4H)，7.34(m，J＝8.55Hz，2H)，7.19(t，J＝6.26Hz，1H)，7.03(m，J＝8.55Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.20(br.s.，4H)，1.73(br.s.，4H)，1.53-1.68(m，2H)。LC-MS：m/z 493.4(M+H)+.
化合物182：5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001332
步骤A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(500mg，1.1mmol)和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(314mg，1.47mmol)和Pd(OAc)2(38mg，0.16mmol)、xantphos(98mg，0.16mmol)和Cs2CO3(740mg，2.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛加热至回流保持16小时。反应通过LC-MS监测直到起始材料完全转化。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩且通过快速柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝40:1洗脱以得到中间体2(500mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z619.5(M+H)+.
步骤B：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
将在二噁烷中的中间体2(500mg，0.81mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(155mg，1.62mmol)在MW下在110℃搅拌1h。将混合物酸化至PH＝7且浓缩以得到粗产物，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 605.3(M+H)+.
步骤C：5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
将中间体3(300mg，0.49mmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液在60℃搅拌1h。然后将混合物浓缩以得到粗产物，将其添加至氨水(5mL)且搅拌1h。将混合物浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.46(s，1H)，12.67(br.s.，1H)，8.96(br.s.，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.47-7.58(m，4H)，7.35-7.43(m，6H)，7.29(s，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.00-6.09(m，1H)，3.84(s，3H)。LC-MS：m/z 475.5(M+H)+.
化合物183：5-((5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001341
该化合物根据制备化合物182的步骤制备，其在步骤A中使用的中间体5为5-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-胺。
步骤A：将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(441mg，1mmol)、5-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(243mg，1mmol，1当量)、Pd(OAc)2(44.8mg，0.2mmol，0.2当量)、xantphos(57.8mg，0.1mmol，0.1当量)和Cs2CO3(650mg，2mmol，2eq.)在1,4-二噁烷(5mL)中的悬浮液在110℃在N2气氛搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩。粗产物直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 649.4(M+H)+
步骤B：将7-甲氧基-N-(5-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(800mg，1.23mmol)和2-甲基丙-2-醇钠(197mg，4.9mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物酸化至PH＝7且浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化(DCM：MeOH＝40:1)以得到5-((5-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)，其为灰色固体。LC-MS：m/z 635.3(M+H)+.
步骤C：将5-((5-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.19mmol)在二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。真空去除溶剂和挥发性物质。将残余物溶于DCM(5mL)且用饱和NaHCO3处理。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.49-7.66(m，3H)，7.45(br.s.，3H)，7.37(br.s.，4H)，7.31(br.s.，4H)，7.06(br.s.，2H)，5.27(br.s.，1H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)。LC-MS：m/z505.5(M+H)+.
化合物184：5-((1H-咪唑-4-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001361
步骤A：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001362
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300mg，0.68mmol)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-胺(289.7mg，1.36mmol)、二乙酸钯(30.5mg，0.14mmol)、xantphos(117.8mg，0.20mmol)和碳酸铯(486.6mg，1.49mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在微波反应器中在氮气氛下在120℃反应45分钟。冷却至室温后，将混合物用硅藻土过滤，用DCM(100mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物通过pre-TLC纯化(DCM:MeOH＝40:1)以得到7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(110mg，黄色固体)和6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，黄色固体)。LC-MS：m/z 605.3(M+H)+.
步骤B：5-((1H-咪唑-4-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001363
向冷却至0℃的6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.1mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中滴加TFA(1.5mL)。然后将混合物在室温搅拌8h。将混合物浓缩，且添加NaOH(1M)至pH>7以得到纯的产物。
1H NMR(TFA-d)：δ8.54(s，1H)，7.41-7.67(m，11H)，7.37(d，J＝7.3Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，4.05(s，3H)。LC-MS：m/z 475.4(M+H)+.
化合物185：5-((2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001371
该化合物根据制备化合物182的步骤制备，其在步骤A中使用的中间体5为2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺。
步骤A：将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg，0.11mmol)、2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺(31mg，0.147mmol，1.3当量)、Pd(OAc)2(5.1mg，0.027mmol，0.2当量)、xantphos(13.1mg，0.027mmol，0.2当量)和Cs2CO3(66.7mg，0.283mmol，2.5eq.)在二噁烷(6mL)中的悬浮液在100℃在N2气氛在微波中搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(PE:EA＝2/1)以得到7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(30mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 619.9(M+H)+.
步骤B：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(110mg，0.18mmol)和KOtBu(50mg，0.44mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液在回流搅拌2小时。真空去除溶剂和挥发性物质以得到6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130mg)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 605.9(M+H)+.
步骤C：将6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-((2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130mg，0.21mmol)在TFA(10mL)中的溶液在室温搅拌1小时。真空去除溶剂和挥发性物质。残余物用NH3.H2O碱化至pH＝8且浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.44-7.62(m，5H)，7.24-7.43(m，9H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 476.3(M+H)+.
化合物186：5-((5-氨基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001381
步骤A：N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺
Figure GDA0002173966500001382
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]-嘧啶(300mg，0.68mmol)、1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(296mg，1.36mmol，2当量)、Pd(OAc)2(30mg，0.14mmol，0.2当量)、xantphos(156mg，0.27mmol，0.4当量)和Cs2CO3(441mg，1.36mmol，2eq.)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液在100℃在N2气氛搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(DCM:MeOH＝50/1)以得到N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(220mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 625.5(M+H)+.
步骤B：5-((5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001391
向N3-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺(160mg，0.26mmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加MeOH中的4N NaOH(4mL)且在80℃搅拌2小时。真空去除溶剂和挥发性物质。残余物在水(30mL)和EA(50mL)之间分配。将EA层干燥且浓缩以得到5-((5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(20mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 610.5(M+H)+.
步骤C：5-((5-氨基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001392
向5-((5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(20mg，0.03mmol)在TFA(2mL)中的溶液中添加Tf2O(0.5mL)。所得混合物在室温搅拌4h。然后在低于40℃将混合物浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.94(br.s.，1H)，11.27(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，7.44-7.56(m，4H)，7.31-7.40(m，6H)，7.21-7.30(m，J＝8.3Hz，2H)，6.95-7.06(m，J＝8.6Hz，2H)，5.25(br.s.，2H)，5.13(s，1H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 490.1(M+H)+.
化合物187：5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001401
步骤A：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001402
将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(300mg，0.65mmol)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(166mg，0.78mmol，1.2当量)、Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol，0.2当量)、xantphos(28mg，0.13mmol，0.2当量)和K2CO3(147g，1.30mmol，2.0eq.)在二噁烷(10mL)中的悬浮液在90℃搅拌4小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(PE/EA/DCM＝10/1/1)以得到2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 625.9(M+H)+.
步骤B：5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001411
将2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90mg，0.14mmol)在TFA(8mL)中的溶液在室温搅拌1小时。真空去除溶剂和挥发性物质。混合物用氨碱化至pH＝8且浓缩以得到粗产物以得到标题化合物。
1H NMR(TFA-d)：δ9.32(br.s.，1H)，9.25(br.s.，1H)，8.66(br.s.，1H)，8.57(d，J＝8.3Hz，1H)，8.43(br.s.，1H)，8.25(br.s.，1H)，7.80(br.s.，2H)，7.64(s，3H)，7.68(s，2H)，7.57(br.s.，4H)，6.27(br.s.，1H)。LC-MS：m/z 496.2(M+H)+.
化合物188：5-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001412
该化合物根据制备化合物182的步骤制备，其在步骤A中使用的中间体1为6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉且中间体5为5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺。
步骤E化学计量：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(200mg，0.432mmol)、5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(147mg,0.65mmol)、Pd(OAc)2(10mg，0.043mmol)、xantphos(50mg，0.086mmol)、Cs2CO3(281mg，0.86mmo)在二噁烷(15mL)中在N2下加热至110℃过夜。LC-MS：m/z 640.3(M+H)+.
步骤F：向5-((5-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.63mmol)在DCM(90mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。在室温将反应混合物搅拌30min。将混合物真空浓缩。残余物用氨(4mL)碱化且浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.65(br.s.，1H)，12.35(br.s.，1H)，9.15(br.s.，1H)，8.94(d，J＝3.0Hz，1H)，8.42(d，J＝8.3Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，1H)，7.48-7.59(m，4H)，7.26-7.47(m，5H)，5.74(s，1H)，2.18(s，3H)。LC-MS：m/z509.9(M+H)+.
化合物189：5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001421
步骤A：3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001422
将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300mg，0.67mmol)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(430.8mg，2.02mmol)、二乙酸钯(30.2mg，0.13mmol)、xantphos(116.8mg，0.20mmol)和碳酸铯(438.4mg，1.35mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在微波反应器中在100℃在N2气氛反应45分钟。冷却至室温后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，用硅藻土过滤，用NH4Cl水溶液(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩。将残余物通过快速柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(220mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 623.3(M+H)+.
步骤B：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001431
将3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(220mg，0.35mmol)、叔丁醇钠(67.9mg，0.71mmol)和水(3滴)在1,4-二噁烷(8mL)中的溶液在微波反应器中在100℃反应1.5小时。冷却至室温后，将混合物用DCM(100mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩。将MeOH(4mL)添加至残余物，且将沉淀过滤，用MeOH(4mL)洗涤以得到3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 609.3(M+H)+.
步骤C：5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001432
将3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130mg，0.21mmol)在TFA/DCM(2mL/1mL)中的溶液在室温搅拌4小时以得到5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.30(s，1H)，12.77(br.s.，1H)，8.90(s，1H)，7.72(d，J＝7.3Hz，2H)，7.44-7.53(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(s，0.5H)，6.97-7.08(m，2.5H)，6.09(s，1H)，6.01(br.s.，1H)，3.80-3.88(m，3H)，2.38(br.s.，2H)，2.04(br.s.，2H)，1.61-1.83(m，4H)。LC-MS：m/z 479.1(M+H)+.
化合物190：5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001441
步骤A：3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001442
将6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(350mg，0.8mmol)和1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(356.4mg，1.7mmol)和Pd(OAc)2(206.3mg，0.9mmol)、xantphos(579.9mg，1.0mmol)和Cs2CO3(597.7mg，1.8mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛加热至回流保持12小时。然后将该反应冷却至室温且用硅藻土过滤，用DCM(60mL)稀释，用饱和氯化铵(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物通过快速柱纯化(DCM:MeOH＝25:1)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(160mg)，其为棕色固体。LC-MS：m/z 630.3(M+H)+.
步骤B：5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001451
向冷却至0℃的3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60mg，0.1mmol)在DCM(1mL)中的溶液中滴加TFA(2mL)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩，且添加NH4OH(5mL)以得到5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.37(br.s.，1H)，9.13(br.s.，1H)，8.88-8.98(m，1H)，8.41(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(d，J＝8.9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.67-7.82(m，4H)，7.33-7.63(m，5H)，6.02(br.s.，2H)，2.38(br.s.，2H)，2.09(br.s.，2H)，1.72(br.s.，4H)。LC-MS：m/z500.2(M+H)+.
化合物191：5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001461
步骤A：3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001462
将6-(5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹喔啉(150mg，0.32mmol)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(137.0mg，0.65mmol)、二乙酸钯(14.5mg，0.05mmol)、xantphos(55.5mg，0.10mmol)和碳酸铯(209.5mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物在微波反应器中在100℃在N2气氛反应45分钟。冷却至室温后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，用硅藻土过滤，用NH4Cl水溶液(30mL)和饱和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝30:1)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80mg)，其为棕色固体。LC-MS：m/z 645.3(M+H)+.
步骤B：3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001471
将3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(80mg，0.1mmol)和tBuOK(83.5mg，0.7mmol)在二噁烷/H2O(6mL/1mL)中的溶液在100℃搅拌8h。冷却至室温后，将混合物用DCM(60mL)稀释，用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩至干。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝15:1)以得到黄色固体(50mg)。LC-MS：m/z 631.3(M+H)+.
步骤C：5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001472
向冷却至0℃的3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)-5-((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.05mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中滴加TFA(1.5mL)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩，且添加NH4OH(5mL)以得到5-((1H-吡唑-5-基)氨基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.38(br.s.，1H)，12.83(br.s.，1H)，9.29(br.s.，1H)，8.97(s，2H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝7.0Hz，3H)，7.45-7.52(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，6.04(br.s.，1H)，5.97(br.s.，1H)，2.39(br.s.，2H)，2.03-2.11(m，2H)，1.72(d，J＝4.0Hz，5H)。LC-MS：m/z501.2(M+H)+.
化合物192：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(噻唑-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001481
步骤A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001482
在25mL微波瓶中在N2气氛下中间体1(880mg，2mmol)、NH3/二噁烷(0.4N，15mL，6.0mmol，3eq)和tBuBrettphos Pd G3(540mg，0.4mmol，0.2eq)、tBuBrettphos(98mg，0.2mmol，0.1eq)、t-BuONa(580mg，6mmol，3.0eq)和1,4-二噁烷(4mL)的悬浮液。将瓶密封且在恒定温度50℃加热1h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩且通过快速柱色谱硅胶(DCM/MeOH＝20:1)纯化以得到中间体2(400mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.47-7.56(m，2H)，7.29-7.43(m，10H)，7.19-7.25(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.48-5.96(s，2H)，4.03(s，3H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 423.2(M+H)+.
步骤B：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
Figure GDA0002173966500001483
在10mL微波瓶中在N2气氛下中间体2(84mg，0.2mmol)、4-溴噻唑(164mg，1.0mmol，5eq)、tBuBrettphos Pd G3(54mg，0.04mmol，0.2eq)、tBuBrettphos(9.8mg，0.02mmol，0.1eq)、t-BuONa(58mg，0.6mmol，3.0eq)和1,4-二噁烷(2mL)的悬浮液。将瓶密封且在恒定温度80℃加热1h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩且通过快速柱色谱硅胶纯化(DCM/MeOH＝20:1)以得到中间体3(40mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 406.1(M+H)+.
步骤C：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(噻唑-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
将中间体3(40mg，0.08mmol)在HCl/二噁烷(5mL，1N)中的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物在减压下浓缩以得到所需产物4。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.48-7.59(m，4H)，7.35-7.44(m，6H)，7.28-7.34(m，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01-7.09(m，J＝9.2Hz，2H)，3.83(s，3H)。LC-MS：m/z492.1(M+H)+.
化合物152：5-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-基氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001491
该化合物根据制备化合物192步骤B-C的程序制备，起始于7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺。
步骤B化学计量：将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(210mg，0.5mmol)、7-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(135mg，0.9mmol)、Pd(OAc)2(62mg，0.25mmol，0.5当量)、xantphos(310mg，0.5mmol，1当量)和Cs2CO3(500mg，1.5mmol，3当量)在1,4-二噁烷(15mL)中在微波照射下在N2气氛加热至100℃保持1小时。LC-MS：m/z541.2(M+H)+.
步骤C：将N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺(100mg，0.19mmol)在HCl-1,4-二噁烷(15mL)中的溶液在室温搅拌3h。真空去除溶剂和挥发性物质。将残余物溶于DCM(5mL)且用饱和NaHCO3处理。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.73(br.s.，1H)，9.59(br.s.，1H)，9.33(br.s.，1H)，8.47(s，1H)，7.43-7.65(m，5H)，7.24-7.43(m，7H)，7.12(s.，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，3.76(s，3H)。LC-MS：m/z 527.2(M+H)+.
化合物193：5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001501
在-78℃向5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物182，50mg，0.11mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中添加BBr3(40mg，0.16mmol，1.5eq)在DCM(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h。悬浮液在-78℃用MeOH淬灭且用EA萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到所需产物5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.45(s，1H)，12.66(s，1H)，9.48(s，1H)，8.89(s，1H)，7.70(s，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，4H)，7.38(t，J＝7.6Hz，6H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.08(s,1H)。LC-MS：m/z 461.7(M+H)+.
化合物194：3-环己烯基-6-(4-羟基苯基)-2-苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001511
将3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物158，100mg，0.204mmol)和BBr3(1M在二氯甲烷中，5mL)的混合物在室温搅拌1h。将混合物在0℃用甲醇淬灭以得到3-环己烯基-6-(4-羟基苯基)-2-苯基-5-(吡嗪-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.87(s，1H)，9.52(s，1H)，9.28(s，1H)，8.62(s，1H)，8.24(d，J＝2.75Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.73(d，J＝7.02Hz，2H)，7.39-7.52(m，3H)，7.20(d，J＝8.54Hz，2H)，6.85(d，J＝8.24Hz，2H)，6.04(br.s.，1H)，2.33(br.s.，2H)，2.04(br.s.，2H)，1.59-1.77(m，4H)。LC-MS：m/z 477.2(M+H)+.
化合物195：5-((1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001512
中间体1根据制备化合物101(步骤A-E)的程序制备，其步骤E中使用的中间体9为1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺。LC-MS：m/z 620.3(M+H)+.
步骤A：向冷却至0℃的7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺1(80mg，0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加BBr3(1.0M在DCM中，1.5mL)。然后将混合物在0℃搅拌2h。反应通过小心添加MeOH淬灭且真空浓缩以得到产物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ14.10(br.s.，1H)，13.12(br.s.，1H)，9.51(br.s.，1H)，9.00(br.s.，1H)，8.54(br.s.，1H)，7.46-7.59(m，4H)，7.29-7.45(m，6H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)。LC-MS：m/z 462.3(M+H)+.
化合物196：6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001521
步骤A：2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)丙二酸二甲酯
Figure GDA0002173966500001522
将6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(4.5g，19.7mmol)、丙二酸二甲酯(5.2g，39.4mmol)、Pd(OAc)2(882mg，3.94mmol)、t-BuMePhos(2.45g，7.88mmol)和K3PO4(9.5g，45.3mmol)在100mL无水甲苯中的混合物在80℃在N2气氛搅拌16h。将混合物过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)以得到中间体2，其为白色固体(3.6g)。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.82-8.04(m，2H)，7.48(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，4.79(s，1H)，3.79(s，7H)，2.86(s，3H)。LC-MS：m/z 280.5(M+H)+.
步骤B：5-羟基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001531
将2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)丙二酸二甲酯(3g，10.7mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(2.1g，8.9mmol)在TEA(20mL)中的混合物在150℃搅拌4h。然后将混合物冷却至室温且过滤。将沉淀悬浮于2mL THF和20mL HCl(1M)的混合溶液且在室温搅拌0.5h。将固体过滤且用EA(10mL)洗涤以得到所需产物，其为白色固体(2.7g)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 451.2(M+H)+.
步骤C：6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure GDA0002173966500001532
在封闭管中将中间体3(2.7g，6mmol)在POCl3(20mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。将混合物浓缩。残余物用NaHCO3溶液碱化至PH＝7，用DCM(10mL X 3)萃取，干燥，浓缩且通过硅胶柱纯化(PE:EA＝3:1)以得到中间体4(2.1g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 487.3(M+H)+.
步骤D：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure GDA0002173966500001533
在0℃将中间体4(2.1g，4.3mmol)溶于DCM(10mL)和MeOH(20mL)。滴加NaOMe(464mg，8.6mmol)在MeOH(5mL)中的溶液且在室温搅拌16h。将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)以得到所需产物5(1.6g)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.0，2.4Hz，2H)，7.54(d，J＝7.0Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.35-7.43(m，5H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，4.19(s，3H)，2.90(s，3H)。LC-MS：m/z 483.6(M+H)+.
步骤E：6-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001541
将中间体5(482g，1mmol)、吡嗪-2-胺(94mg，1mmol)、Pd(OAc)2(42.2mg，0.2mmol)、xantphos(23.1mg，0.4mmol)和Cs2CO3(652mg，2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛加热至回流保持16小时。反应通过LC-MS监测直到起始材料完全转化。然后将反应混合物冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩以得到标题化合物6。
1H NMR(氯仿-d)：δ15.25(s，1H)，8.05(d，J＝4.0Hz，1H)，7.92-8.01(m，2H)，7.60-7.70(m，4H)，7.45-7.53(m，5H)，7.39(dd，J＝6.1，2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝4.0Hz，3H)，6.97(dd，J＝7.2，5.0Hz，2H)，2.71(s，3H)。LC-MS：m/z 527.5(M+H)+.
化合物197：6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001551
步骤A：6-溴-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
Figure GDA0002173966500001552
向6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(10g，47mmol)和K2CO3(13g，94mmol)在DMF(100mL)中的混合物添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.8g，56mmol)。将混合物在室温搅拌16h。将混合物倒入水中(30mL)且用EA(30Ml X 3)萃取。将合并的有机层干燥，浓缩且通过硅胶柱纯化(PE:EA＝5:1)以得到所需产物(11g)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.12-7.20(m，J＝8.5Hz，2H)，6.84-6.90(m，2H)，6.80(d，J＝2.1Hz，1H)，6.61-6.73(m，2H)，4.32(s，2H)，4.15-4.20(m，2H)，3.76-3.80(m，3H)，3.22-3.30(m，2H)。LC-MS：m/z 334.5(M+H)+.
步骤B：2-(4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)丙二酸二甲酯
Figure GDA0002173966500001561
将中间体2(5.5g，16.5mmol)、丙二酸二甲酯(2.6g，19.8mmol)Pd(OAc)2(370mg，1.65mmol)、t-BuMePhos(1.96g，3.63mmol)和K3PO4(8g，37.95mmol)在30mL无水甲苯中的混合物在80℃在N2气氛搅拌16h。将混合物过滤且浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝4:1)以得到中间体3(5.7g)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.18-7.24(m，J＝8.9Hz，2H)，6.83-6.89(m，J＝8.5Hz，2H)，6.73-6.79(m，2H)，6.62(d，J＝10.1Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.38(s，2H)，4.20-4.26(m，2H)，3.79(s，3H)，3.69(s，6H)，3.24-3.31(m，2H)。LC-MS：m/z 386.5(M+H)+.
步骤C：5-羟基-6-(4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001562
将中间体3(1.5g，3.8mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(760mg，3.2mmol)在TEA(20mL)中的混合物在150℃搅拌4h。然后将混合物冷却至室温且过滤。滤饼悬浮于2mL THF和20mL HCl(1M)的混合溶液且在室温搅拌0.5h。将沉淀过滤且用EA(10mL)洗涤以得到产物(1.3g)，其为白色固体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 557.2(M+H)+.
步骤D：6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
Figure GDA0002173966500001571
在封闭管中将中间体4(1.3g，2.3mmol)溶于POCl3(15mL)且在120℃搅拌过夜。将混合物浓缩且用NaHCO3溶液碱化至PH＝7。所得混合物用DCM(10mL X3)萃取，干燥，且浓缩以得到粗中间体5(2.1g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 473.3(M+H)+.
步骤E：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
Figure GDA0002173966500001572
在0℃将中间体5(500mg，1.06mmol)溶于DCM(5mL)和MeOH(10mL)。滴加NaOMe(114mg，2.11mmol)在MeOH(5mL)中的溶液且在室温搅拌16h。将混合物浓缩且通过硅胶柱纯化(PE:EA＝6:1)以得到所需产物(230mg)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.64-7.71(m，2H)，7.51-7.59(m，2H)，7.36-7.44(m，5H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64-6.75(m，2H)，4.32-4.40(m，2H)，4.15-4.19(m，3H)，3.48-3.55(m，2H)。LC-MS：m/z 469.4(M+H)+.
步骤F：6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001573
将中间体6(200mg，0.43mmol)、吡嗪-2-胺(48mg，0.51mmol)、Pd(OAc)2(9.6mg，0.043mmol)、xantphos(49.6mg，0.086mmol)和Cs2CO3(280mg，0.86mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液在N2气氛加热至回流保持16小时。反应通过LC-MS监测直到起始材料完全转化。然后将反应混合物冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩且通过快速柱色谱法纯化，用DCM:MeOH＝40:1洗脱以得到中间体7(120mg)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ8.79(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)，7.61-7.71(m，5H)，7.48(s，1H)，7.30-7.44(m，6H)，6.89-6.97(m，2H)，6.63-6.75(m，2H)，4.34(t，J＝4.3Hz，2H)，4.08-4.11(m，3H)，3.50(d，J＝4.3Hz，2H)。LC-MS：m/z 527.2(M+H)+.
步骤G：6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001581
将中间体7(50mg，0.095mmol)在HCl(5mL，4M在1,4-二噁烷)中的溶液在室温搅拌16h。将混合物浓缩，用氨(5mL，7M在MeOH中)碱化且真空浓缩以得到标题化合物8。
1H NMR(DMSO-d6)：δ15.73(s，1H)，8.92(s，1H)，8.03(d，J＝4.0Hz，1H)，7.78(br.s.，1H)，7.51-7.60(m，4H)，7.32-7.47(m，7H)，7.09(d，J＝5.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62(d，J＝1.8Hz，1H)，6.46-6.54(m，1H)，5.85(br.s.，1H)，4.19(br.s.，2H)，3.34-3.35(m，2H)。LC-MS：m/z 513.5(M+H)+.
化合物198：6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001582
步骤A：7-甲氧基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500001591
将6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-7-甲氧基-2,3-二苯基-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(50mg，0.095mmol)在THF(10mL)中的溶液冷却至0℃，添加HCOOH(5.2mg，0.114mmol)且搅拌5min。在0℃滴加BH3THF(0.19mL，1M)，且将混合物缓慢温热至室温且搅拌4h。将反应通过小心添加NaHCO3溶液淬灭。所得混合物用DCM(10mL X 3)萃取，干燥，且浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝3:1)以得到中间体2(30mg)，其为淡黄色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ8.83(d，J＝8.2Hz，1H)，8.17(d，J＝4.3Hz，1H)，7.59-7.73(m，5H)，7.35-7.43(m，5H)，7.26-7.30(m，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，2H)，6.64-6.75(m，2H)，4.39(t，J＝4.1Hz，2H)，4.07-4.12(m，3H)，3.37(d，J＝4.3Hz，2H)，2.90(s，3H)。LC-MS：m/z541.3(M+H)+.
步骤B：6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二苯基-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001592
将中间体2(30mg，0.056mmol)在HCl(10mL，4M在二噁烷中)中的溶液在室温搅拌2h。将混合物浓缩，用氨(5mL，7M在MeOH中)碱化且真空浓缩以得到标题化合物3。
1H NMR(氯仿-d)：δ8.07(d，J＝4.6Hz，1H)，7.76(br.s.，2H)，7.65(br.s.，1H)，7.45-7.52(m，4H)，7.31-7.41(m，5H)，6.98(br.s.，1H)，6.81-6.92(m，2H)，6.62-6.76(m，2H)，4.37(br.s.，2H)，3.35(br.s.，2H)，2.92(s，3H)。LC-MS：m/z 527.5(M+H)+.
化合物199：N-乙基-5-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
Figure GDA0002173966500001601
步骤A：在封闭管中向1(20mg，mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加乙基胺(aq.0.1mL)，且将混合物在50℃搅拌过夜以得到所需产物2。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.67(br.s.，1H)，8.63-8.92(m，2H)，8.28-8.34(m，2H)，8.03(s，1H)，7.92(s，2H)，7.49-7.55(m，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.31-7.40(m，6H)，3.18(dt，J＝13.2，7.2Hz，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：m/z 569.0(M+H)+.
化合物200：(E)-2-羟基-1-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胍
Figure GDA0002173966500001602
步骤A：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨腈
Figure GDA0002173966500001611
在密封微波瓶(25mL)中将中间体1(441mg，1mmol)、NH2CN(210mg，5.0mmol，5eq)、t-BuBrettphos Pd G3(170mg，0.2mmol，0.2eq)、t-BuBrettphos(49mg，0.1mmol，0.1eq)和t-BuONa(288mg，3.0mmol，3.0eq)在1,4-二噁烷(12mL)中的混合物在N2气氛加热至80℃保持1h。然后将反应混合物冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩且通过快速柱色谱硅胶纯化(DCM/MeOH＝100:1)以得到中间体2(180mg)。LC-MS：m/z 448.1(M+H)+
步骤B：(E)-2-羟基-1-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胍
Figure GDA0002173966500001612
向中间体2(100mg，0.22mmol)和DIPEA(145mg，1.12mmol，5.0eq)在EtOH(5mL)中的混合物中添加羟胺盐酸盐(47mg，0.67mmol，3.0eq)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在EA和H2O之间分配。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化以得到所需中间体3(30mg)。LC-MS：m/z481.1(M+H)+.
步骤C：(E)-2-羟基-1-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)胍
Figure GDA0002173966500001613
将中间体3(30mg，0.06mmol)在HCl/二噁烷(5mL，1N)中的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物在减压下浓缩以得到所需化合物4。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.23-7.52(m，12H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 467.2(M+H)+.
化合物201：2-氨基-3-甲基丁酸(S)-(3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基酯
Figure GDA0002173966500001621
步骤A：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(S)-氯甲基酯
向中间体1(1.4g，6.6mmol)在DCM/H2O(10mL/10mL)中的溶液中添加氯甲基磺基氯化物(chloromethyl sulfochloridate)6(1.3g，7.9mmol，1.2当量)、NaHCO3(4eq)和四丁基硫酸氢铵(0.1当量)。将混合物在室温搅拌过夜。分离有机相，且水相用DCM(3*10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物2，其为无色油状物(1.5g)。LC-MS：m/z 266.2(M+H)+.
步骤B：2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(S)-(3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基酯
在0℃向中间体3(300mg，mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(3当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟后滴加2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(S)-氯甲基酯2(3当量)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中且用DCM(3*20mL)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物4，其为白色固体。(240mg)
1H NMR(DMSO-d6)：δ13.07(s，1H)，9.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49-7.57(m，4H)，7.36-7.42(m，6H)，7.28(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，6.14(d，J＝2.8Hz，1H)，5.97(d，J＝10.8Hz，1H)，5.77(d，J＝10.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.76-3.81(m，1H)，1.84(dt，J＝13.2，6.8Hz，1H)，1.35(s，9H)，0.74(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(d，J＝6.8Hz，3H)。LC-MS：m/z 704.1(M+H)+
步骤C：2-氨基-3-甲基丁酸(S)-(3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基酯
在0℃向中间体4(220mg，0.31mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HCl-二噁烷(4mol/L，5mL)。将混合物在室温搅拌1h。将白色沉淀过滤掉且与DCM(5mL)和NaHCO3水溶液混合。有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到所需产物5。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.51(d，J＝6.2Hz，2H)，7.45(br.s.，2H)，7.34(br.s.，6H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10-7.23(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，5.87-6.02(m，2H)，3.81(s，3H)，3.52-3.69(m，1H)，1.79-2.05(m，1H)，0.78(br.s.，6H)。LC-MS：m/z 604.0(M+H)+.
化合物203：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001641
步骤A：3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙腈
Figure GDA0002173966500001642
在0℃向吡啶甲酸甲酯(13g，95mmol)和乙腈(5.8g，142mmol)在THF(150ml)中的溶液中缓慢添加NaHDMS(2mol/L，71ml，142mmol)。然后将反应混合物在0℃搅拌0.5h且使之温热至室温保持2h。该反应用水淬灭，用HCl(2mol/L)调节至pH＝7，且用DCM(100ml*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙腈(12g，87％产率)，其为深褐色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.70(dd，J＝4.8，0.6Hz，1H)，8.03-8.17(m，1H)，7.92(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.58(ddd，J＝7.6，4.8，1.4Hz，1H)，4.40(s，2H)。LC-MS：m/z 147.1(M+H)+.
步骤B：1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001643
向3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙腈(10g，68mmol)在EtOH(80ml)中的溶液中添加(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(15.5g，82mmol，1.2eq)和三乙胺(13.8g，137mmol，2当量)。反应混合物在N2保护下回流2h。然后将混合物真空蒸发。将残余物溶于EA(100mL)，用水洗涤，且用EA(100ml*2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到粗产物，其为黄色固体。粗产物悬浮于t-BuOMe(100mL)，搅拌0.5h且过滤掉以得到1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺，其为淡黄色固体(15.1g，79％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.77-7.83(m，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.11-7.26(m，3H)，6.84-6.90(m，2H)，5.89(s，1H)，5.41(s，2H)，5.12(s，2H)，3.71(s，3H)。LC-MS：m/z 281.2(M+H)+.
步骤C：4-(环己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001651
向1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(15.0g，54mmol)在乙酸(100mL)中的溶液中添加环己酮(5.3g，54mmol，1eq.)。将混合物在90℃搅拌1h。然后添加另外1当量的环己酮，且将混合物在90℃搅拌1h。将溶剂真空去除。所得残余物溶于EA(100mL)且用饱和NaHCO3处理。分离有机相，且水相用EA(100mL*2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM＝1/20)以得到4-(环己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺，其为棕色固体(6.8g，35％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.49(d，J＝4.4Hz，1H)，7.72(t，J＝7.2Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07-7.29(m，3H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，5.47(br.s.，1H)，5.14(s，2H)，4.94(br.s.，2H)，3.71(s，3H)，2.12(br.s.，2H)，1.98(br.s.，2H)，1.59(br.s.，4H)。LC-MS：m/z361.2(M+H)+.
步骤D：4-(环己-1-烯-1-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001661
将4-(环己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(6.8g，19mmol)在TFA/(CF3SO2)2O(30mL/10mL)中的溶液在50℃搅拌1h。真空去除溶剂。将残余物溶于EA(50mL)且用饱和NaHCO3处理。分离有机相，且水相用EA(50mL*2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。将残余物溶于NH3/MeOH(7mol/L，50mL)，且添加水合肼(g，mmol，2当量)。将混合物在室温搅拌过夜。溶剂真空去除且残余物通过快速色谱法纯化(MeOH/DCM 1/20)以得到4-(环己-1-烯-1-基)-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(3.6g，79％产率)，其为棕色固体。LC-MS：m/z 241.2(M+H)+.
步骤E：3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001662
将4-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(3.6g，15mmol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(7.2g，30mmol，2当量)在二甲苯(50ml)中的溶液回流8h。将反应混合物冷却至室温。过滤掉沉淀且用MeOH洗涤以得到3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(4.0g，64％产率)，其为黄色固体。LC-MS：m/z415.2(M+H)+.
步骤F：5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001663
将3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(4.0g，10mmol)在POCl3(30ml)中的溶液在封闭管中在120℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温且真空浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)且倒入冰-水(100mL)中。混合物通过添加饱和NaHCO3溶液调节至PH＝7。分离有机相，且水相用DCM(50ml*2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝1:1洗脱)以得到5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.8g，64％产率)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 451.1，453.1(M+H)+.
步骤G：5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500001671
在0℃向5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.8g，6mmol)在DCM(50ml)中的溶液中添加NaOMe(6.2mL，5.0mol/L在MeOH中)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟且倒入冰-水(100mL)中。分离有机相，且水相用DCM(50ml*2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(2.7g，97％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.70(dt，J＝4.8，1.2Hz，1H)，7.91-7.96(m，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.39(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，5.82(br.s.，1H)，4.12(s，3H)，3.83(s，3H)，2.09-2.24(m，4H)，1.56-1.75(m，4H)。LC-MS：m/z 447.2，449.2(M+H)+.
步骤H：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-2-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001672
将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(300mg，0.67mmol)、吡啶-2-胺(126mg，1.34mmol，2当量)、Pd(OAc)2(90mg，0.40mmol，0.6当量)、xantphos(232mg，0.40mmol，0.6当量)和Cs2CO3(437mg，1.34mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)中的悬浮液在130℃在微波照射下在N2气氛搅拌1.5小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.67(d，J＝8.2Hz，1H)，8.42(br.s.，1H)，8.12(d，J＝4.4Hz，1H)，7.73(t，J＝7.2Hz，1H)，7.60-7.69(m，1H)，7.41-7.52(m，1H)，7.24-7.39(m，3H)，7.20(s，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，2H)，6.89-6.98(m，1H)，5.97(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，2.20(br.s.，4H)，1.66(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 491.2(M+H)+.
3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001681
步骤A：3-氧代-2,3-二苯基丙腈
在0℃向2-苯基乙腈1(10g，85.3mmol)和苯甲酸甲酯4(12.2g，90mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加氢化钠(6.8g，170mmol)。添加后，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1M盐酸淬灭至pH 6。有机相用无水硫酸钠干燥且在减压下浓缩至干。向残余物添加石油醚(60mL)且浑浊液体在室温搅拌3h。沉淀通过过滤收集且真空干燥以得到3-氧代-2,3-二苯基丙腈2(15.3g)，其为白色固体。LC-MS：m/z 222.1(M+H)+.
步骤B：3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺
将3-氧代-2,3-二苯基丙腈(15g，67.8mmol)、水合肼(7.6g，150mmol)、乙酸(15mL)和乙醇(60mL)的混合物加热至回流过夜。将混合物蒸发以去除乙醇且残余物在0℃用碳酸氢钠饱和溶液调节至pH 8。将混合物用乙酸乙酯(80mL)萃取两次，且合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩至干。所得固体从2-甲氧基-2-甲基丙烷重结晶以得到3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(16g)，其为白色固体。LC-MS：m/z 236.1(M+H)+.
3-(2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001691
该化合物根据制备中间体3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺的程序制备，其使用的化合物4为2-氟苯甲酸甲酯。
步骤A化学计量：2-苯基乙腈(5g，42.6mmol)、2-氟苯甲酸甲酯(6.9g，45mmol)和氢化钠(3.4g，85mmol)在THF(60mL)中在0℃冷却。LC-MS：m/z 240.1(M+H)+.
步骤B化学计量：3-(2-氟苯基)-3-氧代-2-苯基丙腈(3.25g，13.6mmol)、水合肼(1.5g，30mmol)、乙酸(3mL)和乙醇(15mL)加热至回流过夜。LC-MS：m/z 254.2(M+H)+.
3-苯基-4-((2H10)哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001692
步骤A：2-((2H10)哌啶-1-基)乙腈
将哌啶-d10(100mg，1.04mmol，1当量)、2-溴乙腈(150mg，1.2当量)和K2CO3(276mg，2当量)在CH3CN(5mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温且过滤，滤液倒入水中(30mL)且用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到中间体2，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 135.0(M+H)+.
步骤B：3-氧代-3-苯基-2-((2H10)哌啶-1-基)丙腈
在0℃向中间体2(115mg，0.86mmol，1当量)和苯甲酸甲酯(140mg，1.03mmol，1.2当量)在THF(8mL)中的混合物中添加NaHMDS(2M在THF中，0.52mL，1.2当量)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EA(10mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需中间体3，其为白色固体。LC-MS：m/z 239.1(M+H)+.
步骤C：3-苯基-4-((2H10)哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
将中间体3(169mg，0.71mmol，1当量)和肼(71mg，1.42mmol，2当量)在EtOH/AcOH(5/1,5mL/1mL)中的混合物回流5h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(5mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相，且水相用EA(5mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物4，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ11.52(br.s.，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.22-7.29(m，1H)，4.35(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 253.1(M+H)+.
3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001701
该化合物根据制备中间体3-苯基-4-((2H10)哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺步骤B-C的程序制备，起始于2-(哌啶-1-基)乙腈。
步骤B化学计量：2-(哌啶-1-基)乙腈(7.8g，62mmol，1当量)、苯甲酸甲酯(9.4g，68mmol，1.1当量)和NaHMDS(2M在THF中，46mL，1.5当量)在THF(300mL)中在0℃-室温。
步骤C化学计量：3-氧代-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈(5g，21.902mmol)和水合肼(3.3g，65.706mmol)在EtOH/AcOH(5/1，30mL/6mL)中在N2保护下加热至回流保持16h。
1H NMR(DMSO-d6)：1.52(br.s.，1H)，7.82(br.s.，2H)，7.36(t，J＝7.2Hz，2H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，4.28(br.s.，2H)，2.88(t，J＝5.0Hz，3H)，1.55(br.s.，3H)，1.46(d，J＝4.0Hz，2H)。LC-MS：m/z 243.2(M+H)+.
4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001711
该化合物根据制备中间体3-苯基-4-((2H10)哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺步骤A-C的程序制备，起始于4,4-二氟哌啶盐酸盐。步骤A化学计量：4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.0g，6.3mmol，1当量)、2-溴乙腈(761mg，6.3mmol，1当量)、三乙胺(2.2g，22.2mmol，3.5当量)在THF(30mL)中在60℃加热过夜。LC-MS：m/z 161.0(M+H)+。步骤B化学计量：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(500mg，3.1mmol，1当量)、苯甲酸甲酯(467mg，3.4mmol，1.1当量)和NaHMDS(2M在THF中，2.3mL，1.5当量)在THF(30mL)中在0℃-室温。步骤C化学计量：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-氧代-3-苯基丙腈(380mg，1.44mmol,1当量)和水合肼(144mg，2.88mmol，2当量)在EtOH/AcOH(5/1，15mL/3mL)中加热至回流保持6h。LC-MS：m/z 279.1(M+H)+.
4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001712
步骤A：4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
在90℃将氨基-吡唑(10g，62.9mmol)和环己酮(13mL，126mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(11.4g，62.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的悬浮液搅拌8小时。沉淀通过过滤收集且用乙腈洗涤以得到粗产物，将其从甲醇重结晶以得到4-环己烯基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(4.18g)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.51(d，J＝6.98Hz，2H)，7.31-7.43(m，3H)，5.81(br.s.，1H)，2.19(br.s.，2H)，1.98(d，J＝1.88Hz，2H)，1.59-1.70(m，4H)。LC-MS：m/z 240.1(M+H)+.
4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500001721
步骤A：1-(4-甲氧基苄基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
将3-氧代-3-苯基丙腈(14.5g，0.1mmol)、(4-甲氧基苄基)肼(15.2g，0.1mmol)、乙酸(40mL)和乙醇(150mL)的混合物加热至85℃过夜。将混合物冷却至室温且倒至水(300mL)中。混合物在0℃通过添加氢氧化钠水溶液碱化至pH 7-8。过滤所得悬浮液。滤饼用水洗涤，真空干燥以得到1-(4-甲氧基苄基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(14.4g)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)：δ7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38–7.42(m，2H)，7.28-7.38(m，1H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，5.91(s，1H)，5.24(s，2H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 280.1(M+H)+.
步骤B：4-(环己-1-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
将1-(4-甲氧基苄基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(9g，32.5mmol)和环己酮(6.4g，65.0mmol)在乙酸(50mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物倒至水(150mL)中。在0℃将氢氧化钠水溶液添加至混合物至pH 7-8。所得混合物用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。将残余物用柱色谱法在硅胶上纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3)以得到4-环己烯基-1-(4-甲氧基苄基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(6.5g)，其为白色固体。LC-MS：m/z 360.2(M+H)+.
步骤C：4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
将4-环己烯基-1-(4-甲氧基苄基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(6.0g，16.7mmol)和三氟甲磺酸酐(12mL)在三氟乙酸(36mL)中的混合物在30℃搅拌2h。将混合物倒至水(50mL)中。在0℃将氢氧化钠水溶液添加至混合物至pH7-8。将混合物用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且蒸发至干。将残余物用柱色谱法在硅胶上纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)以得到4-环己烯基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(2.6g)，其为白色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ7.51(d，J＝6.98Hz，2H)，7.31-7.43(m，3H)，5.81(br.s.，1H)，2.19(br.s.，2H)，1.98(d，J＝1.88Hz，2H)，1.59-1.70(m，4H)。LC-MS：m/z 240.1(M+H)+.
4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-胺
Figure GDA0002173966500001731
步骤A：4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺
在-20℃将2,4-二氯-1,3,5-三嗪(8.0g，53.3mmol)分批添加至200mL NH4OH。添加后，将混合物在-20℃搅拌10min，然后过滤，用水洗涤且干燥以得到4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(5.7g)，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 131.1(M+H)+.
步骤B：4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-胺
向冷却至0℃的4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(5.7g，44.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中滴加CH3ONa(35.2mL，176.1mmol，5.0M)。然后将混合物在室温搅拌1h。真空去除一半溶剂，且将沉淀过滤，用水洗涤以得到4-甲氧基-1,3,5-三嗪-2-胺，其为白色固体(1.0g)。LC-MS：m/z 127.1(M+H)+.
N2-甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺
Figure GDA0002173966500001741
步骤A：将4-氯-1,3,5-三嗪-2-胺(200mg，1.5mmol)在MeNH2/THF(2mol/L，10mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，且残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH10/1)以得到所需产物，其为白色固体。(106mg)。LC-MS：m/z 125.9(M+H)+.
1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺
Figure GDA0002173966500001742
步骤A：3-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
将化合物1(10g，0.089mmol)和Cs2CO3(1.9g，0.116mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温搅拌16h。将混合物用水(20mL)稀释且用EA(20mL X 3)萃取。将有机层干燥，浓缩且通过硅胶色谱法纯化(PE:EA＝3:1)以得到化合物2(9g)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ0.01-0.03(m，9H)0.91-0.99(m，2H)3.59-3.66(m，2H)5.53(s，2H)7.01(d，J＝2.69Hz，1H)7.69(d,J＝2.69Hz，1H)。LC-MS：m/z 244.5(M+H)+.
步骤B：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺
在室温将化合物2(9g，0.037mmol)和Pd/C(0.9g)在MeOH(30mL)中的溶液在H2气氛搅拌16h。将混合物过滤且浓缩以得到粗产物，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 214.5(M+H)+.
2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-1,2,3-三唑-4-胺
Figure GDA0002173966500001751
该化合物根据制备1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺的程序制备，其使用的中间体1为4-硝基-2H-1,2,3-三唑。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.00(s，1H)，5.35(s，2H)，5.13(s，2H)，3.49-3.58(m，2H)，0.69-0.89(m，2H)，-0.04(s，9H)。LC-MS：m/z 215.2(M+H)+.
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3,5-二胺
Figure GDA0002173966500001752
步骤A：将丙二腈(1.9g，0.028mmol)和(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(5.4g，0.028mmol)在EtOH(20mL)和TEA(3mL)中的混合物加热至回流保持16h。将混合物浓缩至干。将残余物悬浮于水且用EA(10mL X3)萃取。将合并的有机层干燥且浓缩以得到粗产物，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 219.5(M+H)+.
2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500001753
向2-(3,4-二羟基苯基)乙酸甲酯(4g，0.022mol)在DMF(20mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(4.09g，0.022mol)和K2CO3(6g，0.044mol)。将反应混合物加热至80℃保持4h。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝10:1洗脱)以得到所需产物(1.3g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.73-6.81(m，3H)，6.65-6.73(m，1H)，4.16-4.27(m，5H)，3.55(s，3H)。LC-MS：m/z 223.1(M+H)+.
3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002173966500001761
步骤A：在室温向2-氨基吡啶-3-醇(220mg，2mmol)、1H-咪唑(204mg，3mmol)在氯仿(20mL)中的混合物中缓慢添加叔丁基氯二甲基硅烷(302mg，2mmol)。然后反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:50)以得到3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)吡啶-2-胺(360mg)，其为白色固体。LC-MS m/z：225.1(M+H)+.
5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-2-胺
Figure GDA0002173966500001762
该化合物根据3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡啶-2-胺制备，其在步骤A中使用的中间体1为6-氨基吡啶-3-醇。LC-MS m/z：225.1(M+H)+.
一般程序2a
Figure GDA0002173966500001763
步骤A：3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500001771
在-30～-35℃向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯1(148g，0.736mol，1.0当量)在THF(1L)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，589mL，0.883mol，1.2当量)。将混合物在-30～-35℃搅拌30分钟且滴加乙酰氯(56mL，0.788mol，1.05当量)。然后将混合物在室温搅拌6h。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl且用EA(3*350mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需中间体2，其为棕色油状物(150g，84％产率)。
步骤B：化合物204：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001772
将中间体2(150g)和4(1.0eq)在AcOH(700mL)中的混合物在90℃搅拌4h。将固体过滤掉且用EA(3*100mL)洗涤以得到所需产物3。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.06(s，1H)，8.95(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.40(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.54-7.59(m，1H)，7.24-7.51(m，10H)，2.25(s，3H)。LC-MS：m/z 429.3(M+H)+.
化合物205：2-(2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001773
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤B中使用的中间体4为3-(2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将3-(2-氟苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(50mg，0.20mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(62.4mg，0.26mmol)在AcOH(2ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，添加饱和NaHCO3直到pH>7。将混合物用DCM(50mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝25:1)以得到2-(2-氟苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.19(br.s.，1H)，8.95(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.41(d，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.36-7.43(m，2H)，7.24-7.35(m，4H)，7.16-7.24(m，1H)，2.28(s，3H)。LC-MS：m/z 447.1(M+H)+.
化合物206：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001781
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤B中使用的中间体4为3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(200mg，0.82mmol)和5-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，0.82mmol)溶于AcOH(8ml)。将混合物在95℃搅拌10分钟。冷却至室温后，将混合物倒入水中且用EA(50ml*3)萃取。将EA层浓缩至干。残余物用NaHCO3水溶液碱化且过滤。滤饼通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.52(br.s.，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.34-8.44(m，1H)，8.02-8.19(m，3H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.31-7.51(m，3H)，3.11(t，J＝4.8Hz，4H)，2.34(s，3H)，1.68(br.s.，4H)，1.50-1.64(m，2H)。LC-MS：m/z 436.4(M+H)+.
化合物207：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001791
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤B中使用的中间体4为4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.72mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(262.2mg，1.08mmol)在AcOH(3ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，添加饱和NaHCO3直到pH>7。将混合物用DCM(60mL)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝25:1)以得到3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.71(s，1H)，8.94(d，J＝2.7Hz，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，8.00(d，J＝7.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.74(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，1H)，3.24(m，4H)，2.33(s，3H)，2.04-2.22(m，4H).LC-MS：m/z 472.2(M+H)+.
化合物208：3-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001792
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(喹喔啉-6-基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体4为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(60mg，0.25mmol)和3-氧代-2-(喹喔啉-6-基)丁酸甲酯(79.6mg，0.33mmol)在AcOH(5ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空去除溶剂，且添加饱和NaHCO3直到pH>7。将混合物用DCM(60mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝25:1)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.90(br.s.，1H)，9.00(br.s.，2H)，7.48-8.26(m，8H)，5.89(br.s.，1H)，2.10-2.52(m，7H)，1.72(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 434.1(M+H)+.
化合物209：6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001801
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体4为3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(300mg，1.3mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(206mg，0.85mmol)在AcOH(15mL)中的混合物在100℃搅拌2h以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.88(s，1H)，7.37-7.49(m，5H)，7.28-7.36(m，5H)，7.21-7.28(m，2H)，6.95-7.05(m，2H)，3.80(s，3H)，2.17(s，3H)。LC-MS：m/z 408.0(M+H)+.
化合物210：6-(4-乙氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001802
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(4-乙氧基苯基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体4为3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(148mg，0.63mmol)和2-(4-乙氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(150mg，0.63mmol)在AcOH(5ml)中的溶液在100℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤且用EA(6mL)和MeOH(0.5mL)洗涤以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.88(s，1H)，7.36-7.49(m，5H)，7.27-7.36(m，5H)，7.19-7.26(m，2H)，6.93-7.02(m，2H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：m/z 422.0(M+H)+.
化合物211：6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001811
该化合物根据一般程序2a步骤A-B制备，在步骤A中起始于2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)乙酸甲酯。
步骤A：2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-氧代丁酸甲酯
在-30℃向2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)乙酸甲酯(1.3g，6.3mmol)在THF(15ml)中的溶液中缓慢添加LDA(3.2ml，2mmol/ml在THF中)。然后缓慢添加乙酰氯(730mg，9.5mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌30min且使之在室温保持1h。将混合物倒入水中，经乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到粗产物(1.3g，粗物质)，其为黄色液体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤B：6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
将2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-氧代丁酸甲酯(粗400mg)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.86mmol)在AcOH(10ml)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温以得到所需产物6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.88(s，1H)，7.38-7.52(m，5H)，7.24-7.38(m，5H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.2，2.0Hz，1H)，4.29(s，4H)，2.19(s，3H)。LC-MS：m/z 435.9(M+H)+.
化合物212：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001821
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体4为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.84mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(371.5mg，1.67mmol)在AcOH(5ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空去除溶剂，且添加饱和NaHCO3至pH>7以得到3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.62(s，1H)，7.72-7.85(m，2H)，7.34-7.55(m，3H)，7.19-7.31(m，2H)，6.93-7.07(m，2H)，5.84(br.s.，1H)，3.81(s，3H)，2.17-2.32(m，5H)，1.98-2.12(m，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 412.3(M+H)+.
化合物213：3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001822
该化合物根据一般程序2a制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体4为4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(321mg，1.4mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(200mg，0.72mmol)在AcOH(20mL)中的混合物在120℃搅拌2h以得到标题化合物。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.51(br.s.，5H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.69(br.s.，4H)，3.18(br.s.,2H)，2.37(s.，3H)，2.18(s，2H)。LC-MS：m/z451.3(M+H)+.
一般程序2b:
Figure GDA0002173966500001831
步骤A：3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500001832
在-30～-35℃向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(14.8g，73.6mmol，1.0当量)在THF(100mL)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，60mL，88.3mmol，1.2当量)。将混合物在-30～-35℃搅拌30分钟且滴加乙酰氯(5.6mL，78.8mmol，1.05当量)。然后将混合物在室温搅拌6h。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl中且用EA(3X30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩以得到标题中间体2，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤B：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001841
在N2保护下将3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(1.98g，8.17mmol)和3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1g，6.28mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和AcOH(2ml)中的悬浮液回流16小时。将混合物冷却至室温，浓缩，且用饱和碳酸氢钠溶液中和以调节至pH 7。沉淀通过过滤收集，用石油醚洗涤且干燥以得到中间体3(600mg，27％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.56(br.s.，1H)，8.94(dd，J＝4.25，1.61Hz，1H)，8.39(d，J＝7.63Hz，1H)，7.99-8.10(m，3H)，7.96(d，J＝1.76Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.66,1.91Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.36，4.25Hz，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，6.67(s，1H)，2.26(s，3H)。
步骤C：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001842
在环境温度向中间体3(500mg，1.42mmol)和K2CO3(393mg，2.84mmol)在DMF(15ml)中的溶液中滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(473mg，2.84mmol)。将混合物在环境温度搅拌10分钟且加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，且用DCM(2X30mL)萃取。合并的有机层用盐水(3X20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(30/1至10/1)洗脱以得到中间体4，其为白色固体(350g，51％产率)。
步骤D：3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001843
在环境温度向中间体4(350mg，0.725mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加NBS(163mg，0.92mmol)。所得混合物在环境温度搅拌3小时，用水洗涤，且用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到中间体5(250mg，61％产率)。LC-MS：m/z 561.1(M+H)+.
以下化合物根据一般程序2b步骤E和步骤F制备，起始于中间体5。
化合物215：3-(环戊-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001851
步骤E化学计量：将3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg，0.27mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(155.0mg，0.80mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(19.2mg，0.03mmol)和碳酸铯(174.8mg，0.53mmol)在1,4-二噁烷/H2O(11mL，10:1)中在100℃在微波照射下在氮气氛下加热1小时。LC-MS：m/z 549.3(M+H)+.
步骤F：向在0℃冷却的3-(环戊-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.09mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中滴加TFA(1mL)。然后将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，且添加NH4OH直到pH>7。将混合物用DCM(60mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩以得到3-(环戊-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.76(br.s.，1H)，8.85-9.08(m，1H)，8.39(d，J＝7.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.68-7.79(m，3H)，7.57(dd，J＝7.9，4.2Hz，1H)，7.39-7.52(m，3H)，5.94(br.s.，1H)，2.54(br.s.，2H)，2.43(br.s.，2H)，2.30(s，3H)，1.88-2.11(m，2H).LC-MS：m/z 419.2(M+H)+.
化合物216：3-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001861
步骤E化学计量：将3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.36mmol)、2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(149.8mg，0.72mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(56.2mg，0.08mmol)和碳酸铯(234.6mg，0.72mmol)在1,4-二噁烷/H2O(16mL，10:1)中在微波照射下在氮气氛下在100℃加热1小时。LC-MS：m/z 563.3(M+H)+.
步骤F：向冷却至0℃的3-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(180mg，0.32mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中滴加TFA(2mL)。然后将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，且添加NH4OH直到pH>7。将混合物用DCM(120mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干以得到3-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.80(s，1H)，8.94(dd，J＝4.0，1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝7.3Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78-7.84(m，2H)，7.74(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.39-7.45(m，1H)，5.88(br.s.，1H)，2.31(s，3H)，2.23(br.s.，2H)，2.09(br.s.，2H)，1.72(br.s.，4H)。LC-MS：m/z433.4(M+H)+.
化合物217：3-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001862
步骤A：将3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.116mmol)、2-(3,4-二氢-2H-吡喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(49mg，0.232mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.4mg，0.012mmol)和NaHCO3(19mg，0.232mmol)在二噁烷(9ml)和H2O(3ml)中的混合物在N2下加热至100℃保持4h。将混合物浓缩至干以得到所需产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.90(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(d，J＝8.9Hz，1H)，7.95-8.02(m，1H)，7.79-7.91(m，3H)，7.59(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，7.38-7.50(m，3H)，4.97(t，J＝3.6Hz，1H)，4.12-4.22(m，2H)，2.36(s，3H)，2.15-2.27(m，2H)，1.90-2.04(m，2H)。LC-MS：m/z 435.0(M+H)+.
3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001871
该化合物根据一般程序2b制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.89-7.93(m，2H)，7.45-7.51(m，3H)，7.18-7.27(m，J＝8.3Hz，2H)，6.95-7.06(m，J＝8.3Hz，2H)，5.90(br.s.，2H)，3.88(s，3H)，3.74-3.82(m，2H)，2.42(s，3H)，0.99-1.08(m，2H)，0.03-0.06(m，9H)。LC-MS：m/z 468.2(M+H)+.
化合物218：3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001872
该化合物根据一般程序2b(步骤E-F)制备，其在步骤E中使用的中间体5为3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮且中间体9为2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
步骤E：将3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.185mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(194.39mg，0.925mmol)、PdCl2(PPh3)2(27.07mg,0.037mmol)和Cs2CO3(180.54mg，0.555mmol)在1,4二噁烷(3ml)和水(0.3ml)中的混合物在100℃在微波照射下加热1小时。将混合物冷却至室温且倒入饱和碳酸氢钠溶液中。所得混合物用EtOAc(30mL)萃取，用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z544.2(M+H)+.
步骤F：在0℃向3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.074mmol)在DCM(1ml)中的溶液中滴加TFA(3ml)。将混合物在环境温度搅拌过夜且浓缩至干。残余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤且用DCM(20ml)萃取。有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.78(s，1H)，7.72-7.81(m，2H)，7.40-7.51(m，3H)，7.19-7.29(m，2H)，6.95-7.06(m，2H)，5.93(s，1H)，4.26(d，J＝2.42Hz，2H)，3.79-3.86(m，5H)，2.23(s，3H)，2.12-2.18(m，2H)。LC-MS：m/z 414.0(M+H)+.
化合物219：3-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001881
该化合物根据一般程序2b(步骤E-F)制备，其在步骤E中使用的中间体5为3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮且中间体9为2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
步骤E：将3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.37mmol)、2-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(156mg，0.74mmol)、Pd(dppf)Cl2(27mg，0.037mmol)和Cs2CO3(241mg，0.74mmol)在二噁烷(9ml)和H2O(3ml)中的混合物在N2下加热至100℃保持4h。将混合物浓缩至干。将残余物通过prep-TLC纯化(用PE/EA＝1:1洗脱)以得到所需产物(40mg，20％产率)。LC-MS：m/z 544.3(M+H)+.
步骤F：将3-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.074mmol)在CH2Cl2/TFA(V:V＝3:1，8ml)中的溶液搅拌30mins。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于MeOH(10ml)，用氨(3ml)碱化，且真空浓缩以得到所需产物。
1H NMR(甲醇-d4)δ：7.86(br.s.，2H)，7.45(br.s.，3H)，7.20-7.33(m，J＝8.1Hz，2H)，6.90-7.11(m，J＝7.8Hz，2H)，6.13(br.s.，1H)，4.06(br.s.，2H)，3.91(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.41(br.s.，2H)。2.30(s，3H)。LC-MS：m/z 414.0(M+H)+.
化合物220：6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001891
该化合物根据一般程序2b(步骤E-F)制备，其在步骤E中使用的中间体5为3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮且化合物9为(1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基)硼酸。
步骤E：向填充3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.37mmol)、(1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯-3-基)硼酸(395mg，1.48mmol)、PdCl2(PPh3)2(259mg，0.37mmol)和Cs2CO3(482mg，1.480mmol)的封闭管添加DMF(5ml)和水(0.5ml)。将混合物在120℃在微波照射下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释，且用EtOAc(30mL)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝50/1)以得到6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1H-吡咯-3-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(70mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 527.2(M+H)+.
步骤F：在封闭管中将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(1H-吡咯-3-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(30mg，0.057mmol)在DMSO中的溶液在微波照射下温热至150℃保持2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释且用EtOAc(20mL)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.63(br.s.，1H)，11.02(br.s.，1H)，7.61-7.71(m，2H)，7.31-7.39(m，3H)，7.24(d，J＝8.60Hz，2H)，6.99(d，J＝8.87Hz，2H)，6.84-6.92(m，2H)，5.97-6.06(m，1H)，3.80(s，3H)，2.18(s，3H)。LC-MS：m/z 397.0(M+H)+.
一般程序3:
Figure GDA0002173966500001901
步骤A：4-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500001911
在-78℃向中间体1(36g，0.2mol)和HMPA(7.2g，0.02mol)在THF中的溶液中经20min添加LDA(2M在THF中；100ml，0.2mol)。在-78℃搅拌1小时后，用漏斗滴加2-(苄基氧基)乙酰氯(36.8g，0.2mol)。将混合物温热至室温过夜。添加饱和NH4Cl水溶液。所得混合物用DCM(3X50ml)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝20/1)以得到中间体2(38g，58％)，其为棕色油状物。
步骤B：5-((苄基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001912
将中间体2(38g，0.166mol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(40g，0.174mol)溶于AcOH(300ml)。将混合物温热至95℃保持4h。冷却至室温后，固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤，且真空干燥以得到中间体3(28g，47％产率)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ:11.99(br.s.，1H)，7.20-7.50(m，17H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.30(s，2H)，3.81(s，3H)。LC-MS：m/z 514.3(M+H)+.
步骤C：化合物221：5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001913
在0℃向中间体3(534mg，1mmol)在DCM中的溶液中添加BCl3(1.0M在DCM中，3ml，3mmol)。将混合物在0℃搅拌4小时。将反应通过小心添加MeOH淬灭且浓缩。残余物与碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯混合且搅拌30min。将沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到中间体4(400mg，94％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s，1H)，7.39-7.54(m，5H)，7.21-7.39(m，7H)，6.93-7.06(m，2H)，5.59(t，J＝5.5Hz，1H)，4.30(d，J＝5.4Hz，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS：m/z 424.3(M+H)+.
步骤D：5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001921
用漏斗向中间体4(88g，0.208mol)在DCM(500ml)中的悬浮液中添加SOCl2(120ml)。将混合物在室温搅拌1小时。将沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到中间体5(110g)，其为灰白色固体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤E：化合物222：5-(氨基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001922
将中间体5(200g，0.453mol)和NH3(7.0M在MeOH中，2500ml，17mol)的混合物在高压灭菌器中在60℃搅拌过夜。沉淀在混合溶液(50ml，DMF:MeOH＝1:1)中在45℃搅拌4h得到标题化合物6。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.97(br.s.，1H)，8.38(br.s.，3H)，7.29-7.59(m，12H)，7.06(d，J＝8.9Hz，2H)，3.90(br.s.，2H)，3.83(s，3H)。LC-MS：m/z 423.1(M+H)+.
化合物223：5-(氨基甲基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001931
该化合物根据一般程序3制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)乙酸甲酯。
步骤A：在-78℃将LDA(2M在THF中；14.1ml，28.1mmol)的溶液经20min添加至2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)乙酸甲酯(3.9g，18.8mmol)和HMPA(671mg，3.75mmol)在THF中的溶液。在-78℃搅拌1小时后，用漏斗滴加2-(苄基氧基)乙酰氯(4.14g,22.5mmol)。将混合物温热至室温过夜。添加饱和NH4Cl水溶液，且用DCM(3X50ml)萃取，合并的有机层用饱和NaCl(50ml)洗涤且用Na2SO4干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE/EtOAc＝20/1)以得到4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-氧代丁酸甲酯(2.6g)，其为黄色油状物。LC-MS：m/z 357.1(M+H)+.
步骤B：将4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-氧代丁酸甲酯(600mg，1.68mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(356mg，1.52mmol)溶于AcOH(10ml)。所得混合物温热至100℃保持16h。然后反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，且用EtOAc(20mL)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝30:1)以得到5-((苄基氧基)甲基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(400mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 542.2(M+H)+.
步骤C：在0℃向填充5-((苄基氧基)甲基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200g，0.37mmol)的管中添加BCl3(5ml，5mmol，1.0M在DCM中)。将混合物在室温搅拌4小时。该反应用MeOH淬灭且浓缩。残余物用碳酸氢钠溶液碱化，用DCM萃取，且真空浓缩以得到6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-(羟基甲基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120g)，其为白色固体。LC-MS：m/z 451.2(M+H)+.
步骤D：在0℃向6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-(羟基甲基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg，0.264mmol)在DCM(5ml)中的悬浮液中滴加SOCl2(63mg，0.453mmol)。所得混合物在室温搅拌3小时。将反应通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭且用DCM(20mL)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝1:1)以得到5-(氯甲基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 470.1(M+H)+.
步骤E：将5-(氯甲基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(20mg，0.042mmol)在7N NH3/MeOH(3ml)中的混合物在封闭管中在100℃搅拌过夜以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.11(br.s.，2H)，7.44(br.s.，4H)，7.37(br.s.，4H)，6.86-7.00(m，2H)，6.83(br.s.，1H)，4.30(s，3H)，3.89(br.s.，1H)。LC-MS：m/z 452.1(M+H)+.
化合物224：5-(氨基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001941
该化合物根据一般程序3制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯。
步骤B：将4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(8.6g，0.024mol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.64g，0.024mol)溶于AcOH(300ml)。将混合物温热至95℃保持4h。冷却至室温后，将沉淀过滤，用EtOAc洗涤，且真空干燥以得到5-((苄基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，78％产率)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 535.2(M+H)+.
步骤C：在0℃向5-((苄基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，18.7mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加BCl3(25ml，25mmol，1.0M在DCM中)。所得混合物在0℃搅拌4小时。该反应用MeOH淬灭且浓缩。残余物与碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯一起搅拌30min。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到5-(羟基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(8g，96％产率)。LC-MS：m/z 445.1(M+H)+.
步骤D：向在冰浴中冷却的5-(羟基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(500mg，1.126mmol,)在DCM(3ml)中的悬浮液中滴加SOCl2(670mg，5.631mmol)。然后将所得混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以得到5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)。LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
步骤E：在0℃向5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg，0.324mmol)在DMF中的溶液中添加甲醇中的7N NH3(15ml)。然后将反应混合物在封闭管中温热至40℃保持65小时以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.89(dd，J＝4.16，1.75Hz，1H)，8.36(d，J＝7.52Hz，1H)，8.02(d，J＝8.87Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.52-7.62(m，5H)，7.34-7.40(m，3H)，7.29(t，J＝7.52Hz，2H)，7.15(d，J＝7.25Hz，1H)，3.85(br.s.，2H)。LC-MS：m/z444.8(M+H)+.
化合物225：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001951
该化合物根据一般程序3(步骤B-C)制备，其在步骤B中使用的中间体2为4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-氧代丁酸甲酯且中间体8为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-3-氧代丁酸甲酯(662mg，1.85mmol)和4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(400mg，1.67mmol)溶于AcOH(10ml)。所得混合物温热至100℃保持16h。然后将该反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，且用DCM(20mL)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝30:1)以得到5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(400mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 546.2(M+H)+.
步骤C：向5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(260mg，0.48mmol)在DCM(5ml)中的悬浮液中添加DCM中的1.0M BCl3(1.43ml,1.43mmol)，将混合物在室温搅拌3小时。该反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭且用EtOAc(20mL)萃取以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.21(s，1H)，7.78(d，J＝6.98Hz，1H)，7.38-7.49(m，4H)，6.85-6.92(m，2H)，6.78-6.82(m，1H)，5.86(br.s.，1H)，5.68(s，1H)，4.77(s，1H)，4.33(d，J＝5.10Hz，2H)，4.29(s，3H)，2.22(br.s.，2H)，2.06(br.s.，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 456.2(M+H)+.
化合物226：5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001961
该化合物根据一般程序3步骤E-F制备，起始于3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物225)。
步骤E：向在冰浴中冷却的3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物225，100mg，0.264mmol)在DCM(3ml)中的悬浮液中滴加SOCl2(52mg，0.44mmol)。所得混合物在室温搅拌3小时。该反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭且用DCM(20mL)萃取。有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(DCM:MeOH＝40:1)以得到5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(70mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 474.2(M+H)+.
步骤F：将5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己二烯-6-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(70mg，0.148mg)在7NNH3/MeOH(5ml)中的混合物在封闭管中在100℃搅拌过夜以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.74(br.s.，1H)，8.24(br.s.，2H)，7.77(d，J＝7.32Hz，2H)，7.40-7.53(m，3H)，6.86-7.03(m，2H)，6.82(d，J＝8.24Hz，1H)，5.92(br.s.，1H)，4.30(s，4H)，3.94(br.s.，2H)，2.23(br.s.，2H)，2.05(br.s.，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z455.2(M+H)+.
化合物227
Figure GDA0002173966500001971
步骤A：2-(苄基氧基)-N-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500001972
向中间体1(化合物224，100mg，0.226mmol)和Et3N(68.6mg，0.68mmol)在DCM(3ml)中的溶液中滴加2-(苄基氧基)乙酰氯(42mg，0.45mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时。将反应通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭且用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到中间体2(40mg，30％产率)。
步骤B：化合物227：2-羟基-N-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500001981
在0℃向中间体2(40mg，0.068mmol)在DCM(1ml)中的溶液中小心添加DCM中的1MBBr3(3ml，3mmol)，将反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后温热至环境温度保持1小时。将反应通过小心添加MeOH淬灭。将所得混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中且用EtOAc(3*20ml)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到标题化合物3。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.94(s，1H)，8.95(d，J＝2.69Hz，1H)，8.38(d，J＝7.25Hz，1H)，8.07(d，J＝8.60Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.76(dd，J＝8.60，1.88Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.33,4.30Hz，1H)，7.42-7.53(m，5H)，7.32-7.41(m，5H)，5.59(br.s.，1H)，4.25(br.s.，2H)，3.77(d，J＝5.37Hz，2H)，LC-MS：m/z 502.8(M+H)+.
化合物228：N-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500001982
该化合物根据化合物227(步骤A)制备，其在步骤A中使用的中间体4为乙酰氯。
向5-(氨基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物224，100mg，0.226mmol)和DIPEA(87.3mg，0.68mmol)在DCM(3ml)中的溶液中滴加乙酰氯(21.24mg，0.271mmol)。添加后，将混合物在环境温度搅拌2小时。将混合物浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.90(br.s.，1H)，8.35(d，J＝8.87Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.02(d，J＝8.60Hz，1H)，7.96(br.s.，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.76(d，J＝7.79Hz，1H)，7.50-7.56(m，5H)，7.29-7.39(m，5H)，7.20(d，J＝6.98Hz，1H)，4.07(br.s.，2H)，1.82(s，3H)。LC-MS：m/z 485.9(M+H)+.
化合物229：3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500001991
该化合物根据一般程序3步骤B-C制备，其在步骤B中使用的中间体8为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将4-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(597mg，1.67mmol)和4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(400mg，1.67mmol)溶于AcOH(10ml)。将混合物在100℃搅拌4h。冷却至室温后，固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤，且真空干燥以得到5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，23％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 513.9(M+H)+.
步骤C：向5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.1mmol)在MeOH(5ml)中的溶液中添加Pd/C(50mg)和HCl(3滴)。将混合物在室温在H2下搅拌过夜。将反应过滤且浓缩。残余物与碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯混合且搅拌30min以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.27(br.s.，1H)，7.64-7.91(m，2H)，7.35-7.62(m，4H)，7.22-7.35(m，J＝8.6Hz，2H)，6.90-7.02(m，J＝8.9Hz，2H)，5.87(br.s.，1H)，5.75(br.s.，1H)，4.26-4.45(m，2H)，3.81(s，3H)，2.22(br.s.，2H)，1.98-2.11(m，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 428.3(M+H)+.
化合物230：3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002001
该化合物根据一般程序3(步骤A-C)制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体8为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤B：将4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(730mg，2.01mmol)和4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(500mg，2.1mmmol)溶于AcOH(15ml)。将混合物温热至100℃保持16h。冷却至室温后，固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤，且真空干燥以得到5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700mg，65％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 538.9(M+H)+.
步骤C：在0℃向5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700mg，1.3mmol)在DCM中的溶液中添加BCl3(1.0M在DCM中，2.2ml，2.2mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。将反应通过小心添加MeOH淬灭且浓缩。残余物与碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯混合且搅拌30min得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.87-8.96(m，1H)，8.37(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.73-7.82(m，3H)，7.55(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，5.82(br.s.，1H)，4.35(s，2H)，2.19(br.s.，4H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 449.3(M+H)+.
化合物231：3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002011
该化合物根据一般程序3(步骤A-C)制备，其在步骤A中使用的中间体1为2-(喹喔啉-6-基)乙酸甲酯且在步骤B中使用的中间体8为4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺。
步骤C：向冷却至0℃的5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(170mg，0.32mmol)在DCM(8mL)中的溶液中滴加BCl3(1.5mL，1.0M在DCM中)。然后将混合物在0℃搅拌2小时。将反应通过小心添加饱和NaHCO3(8mL)淬灭，用DCM(80mL)稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩以得到3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.57(br.s.，1H)，8.99(s，2H)，8.07-8.22(m，2H)，7.89(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.73-7.84(m，2H)，7.38-7.58(m，3H)，5.90(br.s.，1H)，5.77(br.s.，1H)，4.42(d，J＝3.4Hz，2H)，2.23(br.s.，2H)，2.09(s，2H)，1.72(br.s.，4H)。LC-MS：m/z450.3(M+H)+.
化合物232：5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002012
该化合物根据一般程序3步骤D-E制备，起始于3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物229)。
步骤D：在-20℃向3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物229，140mg，0.32mol)在DCM(10ml)中的悬浮液中滴加SOCl2(386mg，3.2mmol)。将混合物在-20℃搅拌1小时直到SM消耗。然后在-20℃将反应通过添加MeOH淬灭。将混合物浓缩且通过硅胶色谱法纯化(DMC：MeOH＝50:1)以得到5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)–酮(100mg)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.74-7.83(m，2H)，7.37-7.53(m，3H)，7.25-7.32(m，2H)，6.95-7.03(m，2H)，5.87(br.s.，1H)，5.76(s，1H)，4.33(br.s.，2H)，3.81(s，3H)，2.22(br.s.，2H)，2.07(br.s.，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 446.3(M+H)+.
步骤E：将5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)–酮(50mg，0.11mmol)和KI(18mg，0.11mmol)在MeOH中的NH3(7M，10mL)中的悬浮液在80℃在微波照射下搅拌1h以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.71(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32(br.s.，1H)，7.15-7.24(m，J＝8.6Hz，2H)，6.93-7.00(m，J＝8.6Hz，2H)，5.68(br.s.，1H)，3.80(s，3H)，2.36(br.s.，2H)，2.11(d，J＝3.0Hz，2H)，1.58-1.79(m，4H)。LC-MS：m/z 427.4(M+H)+.
化合物233：5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002021
该化合物根据一般程序3步骤D-E制备，起始于3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物230)
步骤D：用漏斗向3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物230，160mg，0.357mol)在DCM(5ml)中的悬浮液中添加SOCl2(1ml)。将混合物在室温搅拌1小时。将沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(170mg)，其为灰白色固体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 466.9(M+H)+
步骤E：将5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(80mg，0.171mol)和NH3(7.0M在MeOH中，10ml，70mol)的混合物在高压灭菌器中在40℃搅拌2天。将混合物真空浓缩。残余物用水洗涤以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.84-8.93(m，1H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.68-7.78(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.28-7.47(m，3H)，5.71(br.s.，1H)，3.85(s，2H)，2.39(br.s.，2H)，2.11(br.s.，2H)，1.57-1.79(m，4H)。LC-MS：m/z 448.5(M+H)+.
化合物234：5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002031
该化合物根据一般程序3步骤D-E制备，起始于3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物231)。
步骤D：在0℃向3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物231，100mg，0.22mmol)和DMF(1滴，cat.)在DCM中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.2mL)。添加后，将混合物在0℃持续搅拌1小时。该反应用DCM(60mL)稀释，用饱和NaHCO3(15mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩至干。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH：25:1)以得到5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z468.3(M+H)+.
步骤E：将5-(氯甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(85mg，0.18mmol)在NH3(4mL，7.0M在MeOH中)中的溶液在40℃在封闭管中搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物过滤掉以得到5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.92(dd，J＝7.0，1.9Hz，2H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，8.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.4Hz，2H)，5.69(br.s.，1H)，3.88(s，2H)，2.40(br.s.，2H)，2.12(br.s.，2H)，1.60-1.78(m，4H)。LC-MS：m/z 449.3(M+H)+.
化合物235：1-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)脲
Figure GDA0002173966500002041
中间体1根据一般程序3(步骤A-D)制备，其使用的中间体1为2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯.
步骤A：将NaH(矿物油中的60％分散体，28.6mg，0.7mmol)分批添加至冷却至0℃的脲(41.0mg，0.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中且在该温度搅拌20分钟。然后添加5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.2mmol)且在80℃搅拌10h。冷却至室温后，添加水，且将沉淀过滤以得到1-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)脲。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.89(br.s.，1H)，8.36(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44-7.59(m，6H)，7.24-7.36(m,5H)，7.14(d，J＝6.7Hz，1H)，6.10(br.s.，1H)，5.76(br.s.，2H)，4.02(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 487.2(M+H)+.
一般程序4:
Figure GDA0002173966500002051
步骤A：化合物236：5-(氨基甲基)-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002052
在0℃向中间体1(化合物222，100mg，0.237mmol)在1ml DCM中的溶液中小心添加5ml BBr3(1.0M在DCM中，5mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时。将反应在0℃通过小心添加冰水淬灭。将沉淀的固体过滤以得到标题化合物2。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.49-7.59(m,4H)，7.32-7.38(m，3H)，7.26(t，J＝7.52Hz，2H)，7.06-7.14(m，3H)，6.79(d，J＝8.33Hz，2H)，3.73(s，2H)。LC-MS：m/z 409.0(M+H)+.
化合物237：6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002053
该化合物根据一般程序4制备，其在步骤A中使用的中间体1为6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物209)。
将6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物209，60mg，0.147mmol)和BBr3(1M在二氯甲烷中，5mL)的混合物在室温搅拌3h。在0℃将混合物用甲醇淬灭，然后蒸发至干以得到6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.84(s，1H)，9.46(s，1H)，7.37-7.58(m，5H)，7.25-7.37(m，5H)，7.12(d，J＝8.60Hz，2H)，6.82(d，J＝8.60Hz，2H)，2.17(s，3H)。LC-MS：m/z 394.1(M+H)+.
化合物238：6-(3-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002061
步骤A：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002062
在-30℃向2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1g，5.0mmol)在THF(15ml)中的溶液中缓慢添加LDA(2.5ml，2mmol/ml在THF中)。然后缓慢添加乙酰氯(500mg，6.5mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌30min且使之在室温保持1h。将混合物倒入水中，经乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到粗产物(400mg)，其为黄色液体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤B：6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002071
将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(粗物质，400mg)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.86mmol)在AcOH(10ml)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温。过滤掉沉淀以得到所需产物6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，57％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.04(s，1H)，7.39-7.51(m，5H)，7.24-7.38(m，6H)，6.94(dd，J＝11.7，2.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.16(s，3H)。LC-MS：m/z426.2(M+H)+.
步骤C：化合物238：6-(3-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002072
向6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.47mmol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液中缓慢添加BBr3(1ml，1mmol/ml在CH2Cl2中)。然后将反应混合物搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO3溶液调节至pH＝7。过滤掉沉淀以得到所需产物6-(3-氟-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.57(s，1H)，7.54(dd，J＝7.7，1.7Hz，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.29-7.38(m，3H)，7.26(t，J＝7.7Hz，2H)，7.06-7.14(m，1H)，7.02(dd，J＝12.8，1.7Hz，1H)，6.85-6.96(m，2H)，2.11(s，3H)。LC-MS：m/z 411.9(M+H)+.
化合物239：6-(3-氯-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002081
该化合物根据化合物238步骤A-C制备，起始于2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯。
步骤A：在-78℃向2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2g，9.346mmol)在THF(20ml)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，8.1mL，12.15mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，且滴加乙酰氯(822mg，10.28mmol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl中且用EA(3X30mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝0-30％)以得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(500mg)，其为黄色油状物。LC-MS：m/z 257.1(M+H)+.
步骤B：将2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(200mg，0.850mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(261mg，1.020mmol)在1,4-二噁烷(5ml)和AcOH(1ml)中的悬浮液在N2保护下回流16小时。将溶液冷却至室温，浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液碱化以将pH调节至等于7，且过滤。滤饼通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以得到6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 442.1(M+H)+.
步骤C：向6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.113mmol)在DCM(1ml)中的溶液中滴加DCM中的1.0M BBr3(3ml，3mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭且用DCM(20ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.94(br.s.，1H)，10.24(s，1H)，7.40-7.47(m，4H)，7.38(d,J＝7.25Hz，1H)，7.34(d，J＝5.10Hz，4H)，7.29(d，J＝1.88Hz，1H)，7.07-7.12(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，2.18(s，3H)。LC-MS：m/z 428.1(M+H)+.
化合物240：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002091
该化合物根据一般程序4制备，其在步骤A中使用的中间体1为3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212)。
在0℃向3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212，50mg，0.118mmol)在DCM(1ml)中的溶液中滴加DCM中的1.0MBBr3(3ml，3mmol)。将混合物在环境温度搅拌3小时。该反应在-10℃用冰水淬灭且浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝7.02Hz，2H)，7.30-7.52(m，3H)，7.09(m，J＝7.93Hz，2H)，6.82(m，J＝7.93Hz，2H)，5.83(br.s.，1H)，2.21(br.s.，3H)，2.18(br.s.，2H)，2.03(br.s.，2H)，1.67(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 398.0(M+H)+.
化合物241：5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-羟基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002092
该化合物根据一般程序4制备，其在步骤A中使用的中间体1为5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物232)。
向5-(氨基甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物232，85mg，0.2mmol)在DCM(1ml)中的溶液中滴加DCM中的1.0MBBr3(3ml，3mmol)。将混合物在环境温度搅拌3小时，该反应用冰水淬灭且浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.21(s，1H)，7.69(d，J＝6.72Hz，2H)，7.37(d，J＝6.98Hz，2H)，7.31(d，J＝6.72Hz，1H)，7.06(m，J＝8.06Hz，2H)，6.77(m，J＝8.33Hz，2H)，5.66(br.s.，1H)，3.68(br.s.，3H)，2.34(br.s.，2H)，2.09(br.s.，2H)，1.53-1.74(m，4H)。LC-MS：m/z413.2(M+H)+.
化合物242
Figure GDA0002173966500002101
步骤A：3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500002102
在0℃向2-苯基乙腈(1g，8.536mmol)在THF(20ml)中的溶液中滴加LiHMDS(2.0M在THF中，5.1mL，10.2mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟且温热至室温保持15min。在0℃滴加4-甲氧基苯甲酰氯(1.75g，10.24mmol)。然后将混合物在室温搅拌16小时。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl且用EA(3X10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩以得到粗产物(2.5g)，其为黄色油状物。LC-MS：m/z 252.1(M+H)+.
步骤B：3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500002111
将3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2-苯基丙腈(2g，8.761mmol)和水合肼(2.4g，43.804mmol)在EtOH(10ml)和AcOH(2ml)中的悬浮液在N2保护下回流16小时。将溶液冷却至室温且浓缩，用碳酸氢钠溶液碱化以将pH调节至等于7，且用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝3:1)以得到3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(700mg)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.76-11.92(m，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.15-7.24(m，5H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，4.33-4.63(m，2H)，3.74(s，3H)。LC-MS：m/z 266.1(M+H)+.
步骤C：化合物243：2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002112
将3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(250mg，0.942mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(458mg，1.885mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和AcOH(2ml)中的悬浮液在N2保护下回流16小时。将溶液冷却至室温且浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液碱化以将pH调节至等于7，且过滤以得到2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，8.94(d，J＝2.75Hz，1H)，8.40(d，J＝7.93Hz，1H)，8.08(d，J＝8.54Hz，1H)，7.93-7.99(m，1H)，7.75(dd，J＝8.70，1.68Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.24，4.27Hz,1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.34-7.40(m，4H)，6.90(d，J＝8.55Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.25(s，3H)。LC-MS：m/z 459.2(M+H)+.
步骤D：化合物242：2-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002121
向2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.225mmol)在DCM(1ml)中的溶液中滴加DCM中的1.0M BBr3(3ml，3mmol)。将混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物通过添加饱和碳酸氢钠溶液淬灭且用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.97(br.s.，1H)，9.63(s，1H)，8.93(d，J＝2.69Hz，1H)，8.39(d，J＝7.52Hz，1H)，8.07(d，J＝8.87Hz，1H)，7.95(d，J＝1.88Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.60，1.88Hz，1H)，7.57(dd,J＝8.33，4.30Hz，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.35-7.41(m，3H)，7.27(m，J＝8.60Hz，2H)，6.71(m，J＝8.60Hz，2H)，2.24(s，3H)。LC-MS：m/z 445.2(M+H)+.
化合物244
Figure GDA0002173966500002122
步骤A：(E)-3-(二甲基氨基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
Figure GDA0002173966500002123
将2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(3.0g，14.9mmol)和DMF-DMA(4.0mL)在DMF中的溶液在85℃搅拌12h。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，且浓缩以得到粗产物(3.8g)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 257.3(M+H)+.
步骤B：化合物244：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002131
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.9mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸甲酯(283.2mg，1.1mmol)在AcOH(3mL)中的溶液在100℃搅拌2h。冷却至室温后，真空去除溶剂，添加饱和NaHCO3(6mL)，且将沉淀过滤。滤饼用水(2mL)和MeOH(2mL)洗涤以得到2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.69(br.s.，1H)，8.91(dd，J＝4.0，1.6Hz，1H)，8.37-8.47(m，1H)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.03-8.10(m，1H)，7.56(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，7.45-7.54(m，4H)，7.32-7.45(m，6H)。LC-MS：m/z 415.3(M+H)+.
化合物245
Figure GDA0002173966500002132
步骤A：2-(3-氰基-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500002133
将5-氟-2-硝基苄腈(5g，30mmol)、3-氧代丁酸乙酯(7.8g，60mmol)和K2CO3(12.46g，90mmol)在DMSO(50mL)中的溶液在50℃搅拌16h。将混合物用HCl(1M)酸化至pH＝7且用EA(50mL X 3)萃取。将有机层干燥且浓缩以得到粗物质，其通过硅胶色谱法纯化(PE:EA＝3:1)以得到中间体2(6.15g，77％产率)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，3.84(s，1H)，3.76(s，3H)，1.95(s，3H)。LC-MS：m/z 277.2(M+H)+.
步骤B：5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-硝基苄腈
Figure GDA0002173966500002141
将中间体2(3g，11mmol)、3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(2.7g，11mmol)和TsOH(200mg，1.1mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在120℃搅拌4h。将混合物冷却至室温且过滤以得到粗黄色固体，其从MeOH重结晶以得到纯的中间体3(2.5g，51％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14-8.30(m，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.50(m，10H)，2.28(s，3H)。LC-MS：m/z448.1(M+H)+.
步骤C：2-氨基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苄腈
Figure GDA0002173966500002142
将中间体3(3g，0.7mmol)和10％Pd/C(300mg)在DMF(10mL)和MeOH(50mL)中的溶液在室温在H2气氛搅拌16h。将混合物过滤且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE:EA＝10:1～1:1)以得到中间体4(1.8g，64％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.91(s，1H)，7.38-7.52(m，5H)，7.21-7.38(m，7H)，6.85(d，J＝8.9Hz，1H)，6.16(s，2H)，2.20(s，3H)。LC-MS：m/z 418.3(M+H)+.
步骤D：2-氨基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醛
Figure GDA0002173966500002151
将中间体4(800mg，1.9mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃且滴加DIBAL-H(19mmol，2M)。将混合物温热至室温保持16h。该反应用MeOH淬灭且浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE；EA＝1:1)以得到中间体5(150mg，19％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.90(br.s.，1H)，9.85(s，1H)，7.38-7.51(m，6H)，7.22-7.38(m，8H)，6.84(d，J＝8.6Hz，1H)，2.23(s，3H)。LC-MS：m/z 421.5(M+H)+.
步骤E：化合物245：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹唑啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002152
将中间体5(60mg，0.14mmol)和甲脒(126mg，2.86mmol)在DMF中的溶液在160℃搅拌2h。将混合物浓缩以得到标题化合物6。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.13(br.s.，1H)，9.66(s，1H)，9.35(s，1H)，8.17(s，1H)，8.08(d，J＝12.1Hz，1H)，7.95-8.05(m，1H)，7.41-7.52(m，6H)，7.34-7.41(m，5H)，2.27(s，3H)。LC-MS：m/z 430.2(M+H)+.
化合物246：6-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉-2-甲酸
Figure GDA0002173966500002161
步骤A：将2-氨基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醛(50mg，0.12mmol)、2-氧代丙酸(52mg，0.6mmol)和KOH(23mg，0.6mmol)在EtOH(5mL)中的溶液在室温搅拌16h。将混合物用1M HCl酸化至pH＝6且用DCM(10ml X 3)萃取。将有机层干燥且浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.12(br.s.，1H)，8.58(d，J＝8.3Hz，1H)，8.15-8.24(m，2H)，8.09(br.s.，1H)，7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42-7.50(m，5H)，7.33-7.42(m，6H)，2.28(s，3H)。LC-MS：m/z 473.5(M+H)+.
化合物247
Figure GDA0002173966500002162
步骤A：2-(5-氟-2-硝基苯基)-1,3-二氧戊环
Figure GDA0002173966500002163
向5-氟-2-硝基苯甲醛(5.0g，29.6mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中添加乙二醇(2.75g，44.4mmol)和p-TSOH(500mg)。添加后，将混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到中间体2(6.4g)，其为黄色油状物，其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 214.6(M+H)+.
步骤B：2-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002171
在室温向中间体2(5.4g，25.4mmol)在DMF(150mL)中的混合物中添加3-氧代丁酸甲酯(4.42g，38.0mmol，1.5eq)和K2CO3(5.24g，38.0mmol，1.5eq)。添加后，将混合物加热至55℃过夜。将反应混合物冷却至室温且用EtOAc稀释。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/10)以得到所需产物中间体3(4.23g，54％产率)。LC-MS：m/z 309.9(M+H)+.
步骤C：6-(3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002172
将中间体3(4.23g，13.7mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(3.22g，13.7mmol，1.0eq)在CH3COOH(200mL)中的混合物在110℃搅拌过夜，然后冷却至室温。沉淀通过过滤收集且用EA洗涤以得到所需产物中间体4(4.01g，产率59％)，其为黄色固体。LC-MS：m/z494.9(M+H)+.
步骤D：2-氨基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲醛
Figure GDA0002173966500002173
在室温在N2下向中间体4(1.0g，2.02mmol)在MeOH(50mL)/DCM(5mL)/H2O(5mL)的混合溶液中的溶液中添加Pd/C(0.2g)和HCOONH4(673mg，10.1mmol，5.0eq)。添加后，将混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化以得到中间体5(610mg，72％产率)。LC-MS：m/z 420.9(M+H)+.
步骤E：化合物247
6-(3-羟基-2-甲基喹啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002181
在室温向中间体5(150mg，0.36mmol)和1-羟基丙-2-酮(52.9mg，0.71mmol，2.0eq)在EtOH(5mL)中的混合物中添加KOH(40.1mg，0.71mmol，2.0eq)。添加后，将混合物加热至回流过夜。反应混合物在减压下浓缩以得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.00(s，1H)，10.32(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50–7.39(m，7H)，7.38–7.30(m，5H)，2.56(s，3H)，2.22(s，3H)。LC-MS：m/z459.0(M+H)+.
化合物248
Figure GDA0002173966500002182
步骤A：3-((2-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002183
向中间体1(50mg，0.09mmol)和DIPEA(23.2mg，0.18mmol，2.0eq)在THF(5mL)中的混合物中添加3-氯-3-氧代丙酸甲酯(24.5mg，0.18mmol，2.0eq)。然后将反应混合物在室温搅拌8h。混合物在EA和H2O之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到粗中间体2(50mg)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z645.1(M+H)+.
步骤B：化合物248：2-(6-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002191
将中间体2(50mg，0.08mmol)在TFA(3mL)中的混合物在75℃搅拌3h。混合物在减压下浓缩以得到所需产物3。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.01(s，1H)，7.44(m，6H)，7.34(m，5H)，4.37(s，2H)，3.71(s，3H)，2.20(s，3H)。LC-MS：m/z 507.0(M+H)+.
化合物249
Figure GDA0002173966500002192
步骤A：4-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002201
在-78℃向2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(3.0g，16.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(10mL，19.98mmol，1.2eq)和HMPA(598mg，3.33mmol，0.2eq)。添加后，将混合物在-48℃搅拌0.5h。然后将混合物冷却至-78℃，缓慢添加2-(苄基氧基)乙酰氯(3.69g，17mmol)在无水THF(3mL)中的溶液且在室温搅拌过夜。该反应用NH4Cl溶液淬灭，用EA萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/4)以得到中间体2(2.7g，49％产率)。LC-MS：m/z 329.1(M+H)+.
步骤B：5-((苄基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002202
将中间体2(2.7g，8.23mmol)和化合物8(1.3g，8.23mmol，1.0eq)在CH3COOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌3h，然后冷却至室温。混合物在减压下浓缩且用MeOH洗涤以得到所需中间体3(2.4g，产率67％)，其为白色固体。LC-MS：m/z 437.9(M+H)+.
步骤C：5-((苄基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002203
向中间体3(2.4g，5.49mmol，1eq.)和Cs2CO3(2.14g，6.59mmol，1.2当量)在DMF(8ml)中的混合物添加MeI(774mg，5.49mmol，1.0eq)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(100ml)中且过滤。滤饼用MeOH洗涤以得到中间体4(2.9g)，其为白色固体。LC-MS：m/z 451.9(M+H)+.
步骤D：5-((苄基氧基)甲基)-3-溴-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002211
向中间体4(2.9g，6.6mmol，1eq)在DMF(20ml)中的混合物中添加NBS(1.37g，7.94mmol，1.2eq)。然后将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物倒入水(200ml)中且过滤以得到中间体5(3.1g，产率91％)，其为白色固体。LC-MS：m/z 430.1(M+H)+.
步骤E：5-((苄基氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002212
将中间体5(1.5g，2.83mmol)、苯基硼酸(414mg，3.40mmol，1.2eq)、Pd118(368mg，0.57mmol，0.2eq)和K2CO3(982mg，7.1mmol，2.5eq)在1,4-二噁烷(30ml)和H2O(1.5ml)中的悬浮液在90℃在N2气氛搅拌5h。然后将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液真空浓缩且通过快速柱色谱硅胶纯化以得到中间体6(300mg，20％产率)。LC-MS：m/z 527.9(M+H)+
步骤F：化合物249：5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002213
在0℃向中间体6(150mg，0.28mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中滴加BCl3/DCM(5mL，1N，2.0eq)。添加后，将混合物在室温搅拌2h。混合物通过小心添加冰-水淬灭且用EA萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到标题化合物7。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.42-7.50(m，5H)，7.34-7.40(m，2H)，7.22-7.32(m，5H)，6.98-7.07(m，2H)，5.63(t，J＝4.8Hz，1H)，4.34(d，J＝4.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.44(s，3H)。LC-MS：m/z 438.0(M+H)+.
化合物250
Figure GDA0002173966500002221
步骤A：3-(4-硝基苯基)-3-氧代-2-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500002222
在-78℃向2-苯基乙腈(585mg，5mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5mol/L，2mL，1.0当量)。将混合物在-78℃搅拌30分钟后滴加4-硝基苯甲酰氯(1.1eq)。将混合物在-78℃搅拌15分钟，然后温热至室温且搅拌3h。将混合物用EA(30mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到中间体2，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 267.0(M+H)+.
步骤B：3-(4-硝基苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500002223
将中间体2(750mg，2.8mmol,1当量)和水合肼(2当量)在EtOH/AcOH(5/1,10mL/2mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(10mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化以得到所需中间体3，其为亮黄色固体。LC-MS：m/z 281.1(M+H)+.
步骤C：化合物251：5-甲基-2-(4-硝基苯基)-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002231
将中间体3(95mg，0.34mmol，1eq.)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯7(1.5当量)在AcOH(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(5mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(5mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化以得到中间体4.
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.19(br.s.，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.40(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，2H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.4，4.4Hz，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.36-7.42(m，2H)，2.26(s，3H)。LC-MS：m/z 474.0(M+H)+
步骤D：化合物250：2-(4-氨基苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002232
向中间体4(35mg，0.07mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加饱和NH4Cl(1mL)和锌粉(96mg，1.5mmol，20当量)。将反应在室温搅拌5h。LCMS指示反应完成。混合物通过硅藻土过滤。滤液用DCM(5mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到所需产物化合物5。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.82-8.94(m，1H)，8.22-8.43(m，3H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，2H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，6.49(d，J＝8.2Hz，2H)，2.19(s，3H)。LC-MS：m/z 444.9(M+H)+.
化合物252
Figure GDA0002173966500002241
步骤A：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
Figure GDA0002173966500002242
在0℃向1H-吡咯-3-甲酸甲酯(2g，16.0mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加氢化钠(768mg，60％含量，19.2mmol，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌30分钟后滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4.0g，24mmol，1.5当量)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA(80mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物2，其为无色油状物。(2.1g，51％产率)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.40(t，J＝2.0Hz，1H)，6.72-6.75(m，1H)，6.62(dd，J＝3.0，1.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.82(s，3H)，3.45(dd，J＝8.8，7.8Hz，2H)，0.86-0.93(m，2H)，-0.02(s，9H)。LC-MS：m/z 256.0(M+H)+
步骤B：3-氧代-2-苯基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)丙腈
Figure GDA0002173966500002251
在0℃向中间体2(2.1g，8.2mmol)和2-苯基乙腈(1.16g，9.9mmol，1.2当量)在THF(80mL)中的混合物中滴加NaHMDS(2mol/L在THF中，4.9mL，1.2当量)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA(80mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物3，其为淡黄色固体(2g，71％产率)。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.45-7.50(m，3H)，7.35-7.42(m，3H)，6.76(dd，J＝3.0，2.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.0，1.8Hz，1H)，5.21(s，1H)，5.18(s，2H)，3.40-3.47(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)，-0.03(s，9H)。LC-MS：m/z341.2(M+H)+
步骤C：4-苯基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500002252
将中间体3(2g，5.9mmol，1当量)和水合肼(590mg，11.8mmol，2当量)在EtOH/AcOH(5/1，40mL/8mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(40mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需中间体4，其为黄色固体。(2g，99％产率)
1H NMR(氯仿-d)δ：7.37-7.42(m，4H)，7.28-7.31(m，1H)，6.77(t，J＝1.8Hz，1H)，6.72(t，J＝2.4Hz，1H)，6.20(dd，J＝2.8，1.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.37-3.44(m，2H)，0.83-0.90(m，2H)，-0.05--0.01(m，9H)。LC-MS：m/z 355.3(M+H)+
步骤D：5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002261
将中间体4(500mg，1.4mmol，1eq.)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯9(1.5当量)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(5mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(5mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(DCM/甲醇＝10/1，硅胶，uv)以得到中间体5(550mg，71％产率)。LC-MS：m/z 548.4(M+H)+
步骤E：2-(1-(羟基甲基)-1H-吡咯-3-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002262
向中间体5(550mg，1.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩以得到中间体6，将其用于下一步而不用进一步纯化。(450mg)。LC-MS：m/z 448.2(M+H)+
步骤F：化合物252：5-甲基-3-苯基-2-(1H-吡咯-3-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002263
向中间体6(450mg，1.0mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(6mol/L,3mL)。将混合物在室温搅拌2h以得到所需产物7。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.78(br.s.，1H)，8.74-8.91(m，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.4Hz，2H)，7.49(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.14-7.24(m，1H)，6.97(br.s.，1H)，6.68(br.s.，1H)，6.24(br.s.，1H)，2.16(s，3H)。LC-MS：m/z 418.0(M+H)+.
化合物253
Figure GDA0002173966500002271
步骤A：2-(3-氯-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500002272
向2-氯-4-氟-1-硝基苯(10.0g，57.1mmol)和Cs2CO3(22.3g，68.5mmol，1.2eq)在DMF(100mL)中的混合物中添加3-氧代丁酸乙酯(7.42g，57.1mmol，1.0eq)。然后将反应混合物在60℃搅拌5h。混合物在EA和H2O之间分配。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/10)以得到所需中间体2(9.0g，55％产率)。LC-MS：m/z 285.9(M+H)+.
步骤B：6-(3-氯-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002273
将中间体2(7.6g，26.7mmol)和化合物9(6.27g，26.7mmol，1.0eq)在CH3COOH(30mL)中的混合物在100℃搅拌5h。然后将该反应冷却至室温。将混合物过滤且滤饼用MeOH洗涤以得到所需中间体3(8.9g，产率73％)，其为白色固体。LC-MS：m/z 456.9(M+H)+.
步骤C：6-(3-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002281
将中间体3(8.0g，17.5mmol)、K2CO3(6.1g，43.75mmol，2.5eq)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(5.4g，35.08mmol，1.0eq)在DMF(35mL)中的混合物在110℃搅拌过夜。混合物在EA和H2O之间分配。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化以得到所需中间体4(8.2g，81％产率)。LC-MS：m/z 574.9(M+H)+.
步骤D：6-(4-氨基-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002282
向中间体4(1.0g，1.74mmol，1当量)在甲醇(50ml)和THF(60ml)中的溶液中添加Pd/C(30mg)。将混合物在室温在H2气氛搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，且将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化以得到所需中间体5(700mg，74％产率)。LC-MS：m/z 544.9(M+H)+.
步骤E：2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-N-(2-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500002291
在0℃向2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(452mg，2.20mmol)在DCM(5mL)中的混合物中添加草酰氯(3ml)和cat.DMF(1.0滴)。然后将反应混合物在室温搅拌4h。反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DCM(2ml)且在0℃在N2气氛滴加至中间体5(300mg，0.55mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/5)以得到中间体6(250mg，62％产率)。LC-MS：m/z731.9(M+H)+.
步骤F：2-((6-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮
Figure GDA0002173966500002292
将中间体6(250mg，0.34mmol)在TFA(5mL)中的混合物在75℃搅拌3h。混合物在减压下浓缩。残余物用MeOH洗涤以得到所需中间体7(220mg，94％产率)。LC-MS：m/z 593.9(M+H)+.
步骤G：化合物253：6-(2-(氨基甲基)苯并[d]噻唑-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002293
向中间体7(200mg，0.33mmol)在EtOH(8mL)中的混合物中添加N2H4-H2O(2ml)。然后将反应混合物在室温搅拌3h。混合物在EA和H2O之间分配。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到标题化合物8。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.18(s.，1H)，8.01(s.，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.52(m，7H)，7.33(m，4H)，4.26(s，2H)，2.18(s，3H)。LC-MS：m/z 464.1(M+H)+.
化合物254
Figure GDA0002173966500002301
步骤A：2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002302
在0℃向2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸(4.5g，22.6mmol)在50mL甲醇中的溶液中添加1mL浓硫酸。然后所得混合物加热至回流过夜。将混合物真空浓缩至10mL且用碳酸氢钠水溶液淬灭至pH 7。所得混合物用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且真空蒸发以得到2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.1g，85％产率)，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.02(dd，J＝6.98Hz，2.15Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.60Hz，4.03Hz，2.42Hz，1H)，7.21-7.38(m，1H)，3.75(s，3H)，3.71(s，2H)。19F NMR(氯仿-d)δ-：119.68(s，1F)。
步骤B：2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-硝基苯基-氨基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002311
将2-(4-氟-3-硝基苯基)乙酸甲酯(4.1g，19.2mmol)、2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(2.67g，21.2mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5.4g，42.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物加热至30℃过夜。将混合物用盐水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且真空蒸发以得到2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-硝基苯基-氨基)乙酸甲酯(4.6g，85％产率)，其为黄色固体，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 283.1(M+H)+.
步骤C：2-(3-氧代-1,2,3,4-四氢-喹喔啉-6-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002312
在惰性氮气氛下，将2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-硝基苯基-氨基)乙酸甲酯(4.6g，16.3mmol)、Pd(w/w 10％在碳上，1.73g，1.63mmol)、甲酸铵(15.4g，245mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤以去除Pd和甲酸铵。将所得滤液蒸发至干。将固体溶于乙酸乙酯(100mL)且用盐水洗涤。有机相然后蒸发至干以得到2-(3-氧代-1,2,3,4-四氢-喹喔啉-6-基)乙酸甲酯(1.6g，45％产率)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.22(bs，1H)，6.65-6.58(m，3H)，5.92(bs，1H)，3.69(s，2H)，3.64(s，3H)，3.46(s，2H)。LC-MS：m/z 221.1(M+H)+.
步骤D：2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002313
将2-(3-氧代-1,2,3,4-四氢-喹喔啉-6-基)乙酸甲酯(3.4g，15.5mmol)和氧化锰(IV)(13.4g，155mmol)在氯仿(200mL)中的混合物加热至50℃过夜。将混合物过滤以去除氧化锰(IV)。将所得滤液蒸发至干以得到2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-基)乙酸甲酯(2.9g，86％产率)，其为灰色固体。LC-MS：m/z219.1(M+H)+.
步骤E：2-(3-甲氧基喹喔啉-6-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002321
将2-(3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-6-基)乙酸酯(0.8g，3.67mmol)在三氯氧磷(6mL)中的混合物加热至回流保持2h。将混合物蒸发以去除三氯氧磷。粗油状物在室温用甲醇淬灭。然后将混合物蒸发至干。粗物质用柱色谱法在硅胶上纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)以得到2-(3-甲氧基喹喔啉-6-基)乙酸甲酯(320mg，38％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z233.1(M+H)+.
步骤F：2-(3-甲氧基喹喔啉-6-基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002322
在惰性氮气氛下，在-78℃向2-(3-甲氧基喹喔啉-6-基)乙酸甲酯(220mg，0.948mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中滴加六甲基二硅胺基锂(2N，0.95mL，1.89mmol)。然后将混合物在相同温度搅拌1h。在-78℃将乙酰氯(89mg，1.14mmol)添加至混合物。反应混合物缓慢温热至室温。该反应用氯化铵水溶液淬灭且蒸发至干。将残余物用prep-TLC(甲醇:二氯甲烷＝1:20)在硅胶上纯化以得到2-(3-甲氧基喹喔啉-6-基)-3-氧代丁酸甲酯(160mg，62％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 275.1(M+H)+.
步骤G：化合物254：6-(3-甲氧基-喹喔啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002323
将2-(3-甲氧基喹喔啉-6-基)-3-氧代丁酸甲酯(223mg，0.814mmol)、3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(191mg，0.814mmol)和乙酸(2mL)在二噁烷(8mL)中的混合物加热至100℃过夜。将混合物浓缩以得到6-(3-甲氧基-喹喔啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]-嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.07(s，1H)，8.64(s，1H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，7.84(d，J＝2Hz，1H)，7.64(dd，J＝8Hz，2Hz，1H)，7.43-7.50(m，5H)，7.34-7.38(m，5H)，4.08(s，3H)，2.27(s，3H)。LC-MS：m/z 460.2(M+H)+.
化合物255
Figure GDA0002173966500002331
步骤A：5-氟-2-硝基-(N,N)-二-叔丁氧羰基苯胺
Figure GDA0002173966500002332
向5-氟-2-硝基苯胺(5g，32mmol)在CH2Cl2中的溶液中添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(390mg，3.2mmol)和三乙胺(6.43g，64mmol)。将反应混合物搅拌10min，然后缓慢添加焦碳酸二叔丁基酯(20g，96mmol)且搅拌过夜。反应混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝10:1洗脱)以得到所需产物(8g，71％产率)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.16(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.07(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，1.41-1.44(m，18H)。
步骤B：2-[(3-二-叔丁氧羰基氨基-4-硝基苯基]-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002333
向2-[(3-二-叔丁氧羰基-氨基-4-硝基苯基]-3-氧代丁酸酯(8g，22.4mmol)在DMF(20ml)中的溶液中添加碳酸铯(7.3g，44.8mmol)和3-氧代丁酸甲酯(2.6g，22.4mmol)。将混合物加热至100℃保持4h。将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝10:1洗脱)以得到所需产物(7g，69％产率)。
步骤C：2-(3-氨基-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002341
将2-[(3-二-叔丁氧羰基-氨基-4-硝基苯基]-3-氧代丁酸甲酯(2g，4.4mmol)在HCl/MeOH(10ml)中的溶液搅拌4h。将反应混合物浓缩以得到所需产物2-(3-氨基-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(1.1g，100％产率)。
步骤D：6-(3-氨基-4-硝基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002342
将2-(3-氨基-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(1.1g，4.3mmol)、3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(1.0g，4.3mmol)在AcOH(10ml)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤以得到所需产物6-(3-氨基-4-硝基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(710mg，38％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.98-8.10(m，3H)，7.66(br.s.，2H)，7.43-7.52(m，3H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，3.07-3.21(m，4H)，2.33(s，3H)，1.71(br.s.，4H)，1.51-1.63(m，2H)。LC-MS：m/z 445.2(M+H)+.
步骤E：6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002343
在H2下向6-(3-氨基-4-硝基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(710mg，1.6mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中添加Pd/C(71mg)。将反应混合物搅拌4h。将混合物过滤且将滤液浓缩以得到所需产物6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(500mg，75％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.21(br.s.，1H)，8.05-8.17(m，2H)，7.46(t，J＝7.4Hz，2H)，7.35-7.42(m，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.43(d，J＝1.9Hz，1H)，6.29(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，4.49(br.s.，4H)，3.07(d，J＝5.1Hz，4H)，2.22-2.29(m，3H)，1.66(br.s.，4H)，1.51-1.61(m，2H)。LC-MS：m/z 415.2(M+H)+.
步骤F：化合物255：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002351
向6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.24mmol)在EtOH(10ml)中的溶液中添加乙二醛(21mg，0.36mmol)。然后将反应混合物加热至80℃保持2h。将反应混合物浓缩以得到所需产物5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.86-8.93(m，2H)，8.21(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02(br.s.，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.54(br.s.，1H)，7.47(br.s.，3H)，3.06(br.s.，4H)，2.44(br.s.，3H)，1.77(br.s.，2H)，1.71(br.s.，3H)，1.65(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 437.4(M+H)+.
化合物256
Figure GDA0002173966500002361
步骤A：5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
Figure GDA0002173966500002362
在0℃向2,4-二氟-1-硝基苯(10g，63mmol)在MeCN中的溶液中添加CH3NH2(63ml，1mmol/ml在MeOH中)。将反应混合物搅拌4h。将混合物过滤以得到中间体2(10g)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 170.2(M+H)+.
步骤B：2-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯
Figure GDA0002173966500002363
向中间体2(5g，29.4mmol)在DMSO(20ml)中的溶液中添加丙二酸二甲酯(3.88g，29.4mmol)和碳酸铯(19.2g，58.8mmol)。将反应混合物加热至120℃保持4h。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝2:1洗脱)以得到所需产物(3.4g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.13-8.25(m，1H)，8.07(d，J＝8.9Hz，1H)，7.04(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，5.16(s，1H),3.71(s，6H)2.92-2.98(m，3H)。LC-MS：m/z283.3(M+H)+.
步骤C：2-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002371
向2-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(3.4g，12mmol)在DMSO(20ml)中的溶液中添加饱和NaCl(5ml)。将反应混合物加热至120℃保持3h。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝2:1洗脱)以得到所需产物(200mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.19(d，J＝4.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87-6.96(m，1H)，6.59(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.95(d，J＝4.8Hz，4H)。LC-MS：m/z 225.1(M+H)+.
步骤D：2-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002372
在-30℃向2-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)乙酸甲酯(200mg，0.89mmol))在THF(15ml)中的溶液中缓慢添加LDA(4.5ml，2mmol/ml在THF中)。然后缓慢添加乙酰氯(104mg，1.34mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌30min且使之在室温保持1h。将混合物倒入水中，通过乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到粗产物(200mg)，其为黄色液体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤E：5-甲基-6-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002373
将2-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(粗物质，200mg)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(100mg，0.43mmol)在AcOH(10ml)中的混合物加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温。将沉淀过滤以得到所需产物5-甲基-6-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(35mg)。LC-MS：m/z 452.3(M+H)+.
步骤F：6-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002381
在H2下向5-甲基-6-(3-(甲基氨基)-4-硝基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(35mg，0.078mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加Pd/C(5mg)。将反应混合物搅拌4h。将混合物过滤且将滤液浓缩以得到所需产物6-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10mg)，其为固体。LC-MS：m/z 422.2(M+H)+.
步骤G：化合物256：5-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002382
将6-(4-氨基-3-(甲基氨基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10mg，0.024mmol)在HCOOH(5ml)中的溶液加热至120℃保持1h。反应混合物真空浓缩以得到所需产物5-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.21(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.27-7.57(m，11H)，3.95(s，3H)，2.28(s，3H)。LC-MS：m/z 432.0(M+H)+.
化合物257和化合物258
Figure GDA0002173966500002391
步骤A：2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002392
将2-(4-羟基-3-硝基苯基)乙酸甲酯(5g，0.024mol)、K2CO3(6.5g，0.048mol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.6g 0.036mol)的混合物加热至60℃保持4h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝3:1洗脱)以得到所需产物(2g，53％产率)。LC-MS：m/z 332.2(M+H)+.
步骤B：2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002393
在-30℃向2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)乙酸甲酯(2g，6.0
mmol)在THF(50ml)中的溶液中缓慢添加LDA(3ml，2mmol/ml在THF中)。然后缓慢添加乙酰氯(702mg，9.0mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌30min且使之在室温保持1h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到粗产物(1.5g)，其为黄色液体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤C：6-(4-羟基-3-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002401
将2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)-3-硝基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(粗物质，1.5g)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(1g，4.25mmol)在AcOH(10ml)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温。将沉淀过滤以得到所需产物6-(4-羟基-3-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600mg，32％产率)。LC-MS：m/z 439.3(M+H)+.
步骤D：6-(3-氨基-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002402
在H2下向6-(4-羟基-3-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600mg，1.37mmol)在MeOH(50ml)中的溶液中添加Pd/C(60mg)。将反应混合物搅拌4h。将混合物过滤且将滤液浓缩以得到所需产物6-(3-氨基-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(450mg，80％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.96(s，1H)，10.84(br.s.，1H)，9.88(br.s.，2H)，7.37-7.51(m，5H)，7.24-7.37(m，6H)，7.19(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，2.20(s，3H)。LC-MS：m/z 409.2(M+H)+.
步骤E：2-氯-N-(2-羟基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500002403
将6-(3-氨基-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(450mg，1.1mmol)、2-氯乙酰氯(136mg，1.2mmol)和K2CO3(455mg，3.3mmol)在丙酮(50ml)中的混合物加热至80℃过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤以得到所需产物2-氯-N-(2-羟基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(250mg，47％产率)。LC-MS：m/z485.2(M+H)+.
步骤F：化合物257：6-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002411
将2-氯-N-(2-羟基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(250mg，0.52mmol)和Cs2CO3(258mg，1.04mmol)在丙酮(40ml)中的混合物加热至100℃过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到所需产物6-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.93(s，1H)，10.79(s，1H)，7.38-7.56(m，5H)，7.24-7.38(m，4H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，6.81-6.92(m，2H)，4.63(s，2H)，2.18(s，3H)。LC-MS：m/z 449.0(M+H)+.
步骤G：化合物258：6-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002412
向6-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(110mg，0.25mmol)在THF(20ml)中的溶液中添加BH3.THF(1ml，1mmol/ml)。将反应混合物加热至80℃保持4h。然后将反应混合物冷却至室温。小心添加MeOH(10ml)，然后将反应混合物搅拌10分钟。将混合物浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.82(br.s.，1H)，7.39-7.51(m，5H)，7.33(br.s.，5H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.38(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80(br.s.，1H)，4.16(br.s.，2H)，3.31(br.s.，2H)，2.17(s，3H)。LC-MS：m/z 435.0(M+H)+.
化合物259
Figure GDA0002173966500002421
步骤A：2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002422
向2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1g，5.1mmol)在CH3CN(50ml)中的溶液中添加K2CO3(1.4g，10.2mmol)和PMBCl(795mg，5.1mmol)。然后将混合物加热至80℃保持2h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝2:1洗脱)以得到所需产物(900mg，56％产率)。LC-MS：m/z317.3(M+H)+.
步骤B：2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002423
在-30℃向2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯(900mg，2.85mmol)在THF(15ml)中的溶液中缓慢添加LDA(4.5ml，2mmol/ml在THF中)。然后缓慢添加乙酰氯(266mg，1.34mmol)。将反应混合物在-30℃搅拌30min且使之在室温保持1h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到粗产物(700mg)，其为黄色液体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤C：6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002431
将2-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3-氧代丁酸甲酯(粗物质，400mg)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.86mmol)在AcOH(10ml)中的溶液加热至120℃过夜。将反应混合物冷却至室温。将沉淀过滤以得到所需产物6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg，26％产率)。LC-MS：m/z 544.2(M+H)+.
步骤D：化合物259：6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002432
向6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg，0.22mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加4N HCl/二噁烷溶液(10ml)。将反应混合物搅拌1h。当起始材料消耗后，将混合物真空浓缩以得到所需产物6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.85(s，1H)，9.04(s，1H)，7.37-7.52(m，6H)，7.27-7.37(m，6H)，6.79-6.90(m，2H)，6.72(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，2.19(s，3H)。LC-MS：m/z 424.1(M+H)+.
化合物260&化合物261
Figure GDA0002173966500002441
步骤A：2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯
将2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.3g，20.5mmol)、((2-溴乙氧基)甲基)苯(7.88g，36.8mmol)、碳酸钾(5.66g，41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物加热至80℃保持18h。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发至干。粗物质通过柱色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)以得到2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3.8g，54％产率)，其为无色油状物。
步骤B：2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500002442
在-78℃在氮气氛下向2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(690mg，2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加二异丙基氨基锂(2N，1mL，2mmol)。将混合物在相同温度搅拌1h。在-78℃将乙酰氯(156mg，2mmol)缓慢添加至混合物。添加后，将混合物在-78℃搅拌1h且缓慢温热至室温过夜。混合物通过添加氯化铵水溶液淬灭至pH 6-7且用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发至干。粗物质通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)以得到2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(280mg，38％产率)，其为无色油状物。LC-MS：m/z387.2(M+H)+.
步骤C：6-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002451
将2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(280mg，0.725mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(170mg，0.725mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加热至回流保持2h。将混合物蒸发以去除乙酸。将残余物用柱色谱法纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)以得到6-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg，30％产率)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 558.2(M+H)+.
步骤D：化合物260&化合物261：6-(3,4-二羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002452
6-(4-羟基-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002453
将6-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.359mmol)和三溴硼烷(1M在DCM中，2mL)的混合物在室温搅拌1h。该反应在0℃用淬灭甲醇。将混合物蒸发至干以得到6-(3,4-二羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和6-(4-羟基-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
6-(3,4-二羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物260)
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.82(s，1H)，7.37-7.52(m，5H)，7.20-7.37(m，5H)，6.78(d，J＝8.06Hz，1H)，6.66-6.73(m，1H)，6.55(d，J＝7.79Hz，1H)，2.17(s，3H)。LC-MS：m/z 410.1(M+H)+.
6-(4-羟基-3-(2-羟基乙氧基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物261)
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.85(s，1H)，8.82(s，1H)，7.38-7.58(m，5H)，7.24-7.38(m，5H)，6.81-6.92(m，2H)，6.73(dd，J＝8.06，1.88Hz，1H)，4.91(t，J＝6.04Hz，1H)，3.97(t，J＝4.97Hz，2H)，3.74(q，J＝5.46Hz，2H)，2.06-2.22(m，3H)。LC-MS：m/z 454.2(M+H)+.
化合物262
Figure GDA0002173966500002461
步骤A：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002462
将3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(8.43g，34.8mmol)和3-氧代丁酸甲酯(9g，69.2mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加热至回流保持2h。将混合物冷却至室温。将所得悬浮液过滤。所得固体用水和冷甲醇洗涤以得到5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(7.9g，74％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 309.2(M+H)+.
步骤B：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002471
在0℃向5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5.5g，17.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中缓慢添加氢化钠(1.4g，35.8mmol)。添加后，将混合物在0℃搅拌1h。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.6g，21.7mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用盐水淬灭且用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩至干。残余物通过柱色谱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)以得到5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(2.5g，35％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 439.2(M+H)+.
步骤C：6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002472
在室温向5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.2g，2.74mmol)和三乙胺(0.32g，3.16mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.58g，3.47mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩。残余物通过柱色谱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)以得到6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.3g，80％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 519.2，517.2(M+H)+.
步骤D：6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002481
向6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.194mmol)和4-羟基苯基硼酸(41mg，0.293mmol)在二噁烷/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(28mg，0.0344mmol)和碳酸钠(42mg，0.396mmol)。然后将反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1/20)以得到6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60mg，59％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 531.3(M+H)+.
步骤E：化合物262：6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002482
将6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60mg，0.113mmol)在CF3COOH(2mL)中的混合物加热至60℃保持3h。将混合物冷却至室温且真空浓缩以去除溶剂。所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将所得悬浮液过滤以得到6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.07(d，J＝6.72Hz，2H)，7.45(d，J＝7.52Hz，3H)，7.16(d，J＝8.33Hz，2H)，6.88(d，J＝8.33Hz，2H)，3.06-3.16(m，4H)，2.34(s，3H)，1.75-1.73(m，4H)，1.63-1.62(m，2H)。LC-MS：m/z 401.2(M+H)+.
化合物263
Figure GDA0002173966500002491
步骤A：2,2,2-三氟-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500002492
在-78℃向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(3g，14mmol)在THF(50ml)中的溶液中缓慢添加NaHMDS(14ml,1mmol/ml)。添加后，将混合物在-78℃搅拌30min，然后使之在-30℃保持30min。缓慢添加TFAA(2g，21mmol)，且将混合物在-30℃搅拌20min。反应混合物温热至室温过夜。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，且浓缩至干。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝1:1洗脱)以得到所需产物2,2,2-三氟-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙酰胺(2g，46％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.14(s，1H)，8.76(s，1H)，5.52(s，2H)，3.63-3.71(m，2H)，3.51-3.61(m，2H)，0.80-0.98(m，9H)。LC-MS：m/z 311.2(M+H)+.
步骤B：化合物263：2,2,2-三氟-N-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500002493
向2,2,2-三氟-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙酰胺(200mg，0.65mmol)在NMP(10ml)中的溶液中添加t-BuOk(1ml，1mmol/ml在THF中)。将反应混合物搅拌30min，然后添加5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到所需产物2,2,2-三氟-N-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)乙酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.23(s，1H)，9.65(br.s.，1H)，8.95(br.s.，1H)，8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.9，4.2Hz，2H)，7.46(br.s.，4H)，7.19-7.42(m，6H)，4.32(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 540.0(M+H)+.
化合物264
Figure GDA0002173966500002501
步骤A：N-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)肼甲脒
Figure GDA0002173966500002502
在密封管中将5-(氨基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物222，200mg，0.47mmol)和肼硫代亚氨基甲酸甲酯(methylhydrazinecarbimidothioate)(100mg，0.94mmol)在EtOH(20ml)中的混合物加热至120℃过夜。将反应混合物浓缩至干。所得固体用乙酸乙酯洗涤以得到所需产物(170mg，75％产率)；
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.62(br.s.，1H)，7.49-7.58(m，4H)，7.31-7.42(m，4H)，7.17-7.30(m，4H)，7.04-7.14(m，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，4.72(br.s.，2H)，4.07(br.s.，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z 480.2(M+H)+.
步骤B：化合物264：5-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002511
将N-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)肼甲脒(170mg，0.355mmol)在HCOOH(5ml)和三甲氧基甲烷(5ml)中的溶液加热至150℃保持4h。当反应混合物消耗时，将混合物浓缩至干。将残余物悬浮于DMSO(10ml)且在5℃搅拌30min以得到所需产物5-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.44(s，1H)，7.28-7.49(m，11H)，7.11-7.24(m，J＝8.6Hz，2H)，6.87-7.04(m，J＝8.6Hz，2H)，4.90(s，2H)，3.74-3.86(m，3H)。LC-MS：m/z 490.0(M+H)+.
化合物265
Figure GDA0002173966500002512
步骤A：4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500002513
将3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1g，6.3mmol)和4,4-二氟环己酮(844mg，6.3mmol)在AcOH(10ml)中的溶液加热至80℃保持3h。将反应混合物浓缩以得到粗产物，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤B：化合物265：3-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002521
将3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(200mg，0.82mmol)和4-(4,4-二氟环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(100mg，粗物质)在AcOH(10ml)中的混合物加热至120℃保持2h。将反应混合物冷却至室温以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.86(s，1H)，8.95(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.40(d，J＝7.3Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝1.9Hz，1H)，7.67-7.81(m，3H)，7.58(dd，J＝8.3，4.3Hz，1H)，7.38-7.52(m，3H)，5.78(br.s.，1H)，2.78(t，J＝15.0Hz，2H)，2.37(br.s.，2H)，2.31(s，3H)，2.11-2.23(m，2H)。LC-MS：m/z 469.8(M+H)+.
化合物266
Figure GDA0002173966500002522
步骤A：4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002173966500002523
将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，200mg，0.39mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(341mg，1.16mmol)、PdCl2(dppf)(28mg，0.04mmol)和Na2CO3(82mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷/水(10mL/1mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛加热至85℃保持16h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，得到所需产物(40mg，18％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 605.3(M+H)+.
步骤B：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002531
将4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)和HCl在MeOH(0.5mol，10mL，5mmol)中的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物浓缩至干。将残余物溶于浓盐酸(10mL)，且在100℃搅拌24h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.90(br.s.，1H)，11.34(br.s.，1H)，8.13(d，J＝7.2Hz，2H)，7.99-7.51(m，2H)，7.49-7.37(m，3H)，3.08(br.s.，4H)，2.45(s，3H)，1.66(br.s.，4H)，1.59(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 375.2(M+H)+.
化合物267
Figure GDA0002173966500002532
步骤F：化合物267：6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002541
将6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物255的方案中合成，100mg，0.24mmol)在HCOOH(10ml)中的混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物浓缩且用NaHCO3水溶液洗涤以得到所需产物6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.47(br.s.，1H)，11.47(br.s.，1H)，8.25(s，1H)，8.08-8.17(m，2H)，7.57(br.s.，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.34-7.42(m，1H)，7.12(br.s.，1H)，3.11(br.s.，4H)，2.26(s，3H)，1.67(br.s.，4H)，1.59(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 425.3(M+H)+.
化合物268
Figure GDA0002173966500002542
步骤A：6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002543
向6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.24mmol)在CH3CN(10mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加溴化氰(28mg，0.256mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩以得到粗产物，其用NaHCO3水溶液洗涤且过滤以得到所需产物6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.64(br.s.，1H)，8.31-8.33(d，2H)，7.35-8.39(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，6.98-7.04(m，2H)，6.74(m，1H)，5.99(br.s.，1H)，3.23(br.s.，4H)，2.08(s，3H)，1.66(br.s.，4H)，1.54(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 440.3(M+H)+.
化合物269
Figure GDA0002173966500002551
步骤A：2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500002552
在-30～-35℃向2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5g，25.7mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，20mL，30.84mmol)。将混合物在-30～-35℃搅拌30分钟，且滴加乙酰氯(2.1g，27mmol)。然后将混合物在室温搅拌6h。将混合物倒入饱和NH4Cl中且用EA(3*100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其为棕色油状物(5.2g，86％产率)。
步骤B：6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002561
将2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(292mg，1.24mmol)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(300mg，1.24mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在95℃搅拌4h。冷却至室温后，固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(210mg，41％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 415.1(M+H)+.
步骤C：化合物269：6-(4-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002562
向6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(210mg，0.49mmol)和Cs2CO3(320mg，0.98mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加MeI(103mg，0.735mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.62(br.s.，2H)，7.45(d，J＝2.15Hz，3H)，7.23(m，J＝8.33Hz，2H)，6.98(m，J＝8.33Hz，2H)，4.26(s，3H)，3.86(s，3H)，3.00(d，J＝11.55Hz，4H)，2.31(s，3H)，1.78(br.s.，4H)，1.66(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 429.0(M+H)+.
化合物271
Figure GDA0002173966500002571
步骤A：2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500002572
在室温在N2气氛向2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(5.0g，30mmol)在DMF(25ml)中的溶液中添加K2CO3(8.3g，60mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟后，滴加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(7.2g，36mmol)，且将混合物在室温搅拌2h。将混合物倒入H2O(100mL)中且用EA(3*50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物从EtOH重结晶以得到标题化合物2，其为白色固体(5.6g，65％产率)。LC-MS：m/z 287.1(M+H)+.
步骤B：2-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002581
在-60℃向中间体2(4.6g，16mmol)在THF(50mL)中的溶液中滴加LDA(2mol/l在THF中，16ml)。将混合物在-60℃搅拌30分钟。然后滴加乙酰氯(1.5g，19.2mmol)。将混合物在-60℃搅拌30分钟且在室温搅拌1h。将混合物用EA(50mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物3，其为黄色油状物，将其用于下一步而不用纯化(5.2g，99％产率)。
步骤C：6-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002582
将中间体3(5.3g，16mmol)和3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.9g，12mmol)在AcOH(10ml)中的溶液回流1h。将反应混合物冷却至室温。过滤掉沉淀且用EA(3*5mL)洗涤以得到标题化合物4(3.0g，43％产率)。LC-MS：m/z438.1(M+H)+.
步骤D：6-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002583
向中间体4(3.0g，6.9mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加Cs2CO3(6.8g，20.7mmol)和碘甲烷(2.9g，20.7mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中(200mL)。将白色沉淀过滤掉，用H2O(3*5mL)和EA(3*5mL)洗涤以得到标题化合物5，其为白色固体(2.8g，88％产率)。LC-MS：m/z 452.1(M+H)+.
步骤E：3-溴-6-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002591
向中间体5(2.8g，6.1mmol)在DCM(50ml)中的混合物中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.2g，6.7mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水中(200mL)。分离有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物6(3.1g，94％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z530.1/532.1(M+H)+.
步骤F：6-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-4,5-二甲基-2-苯基-3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002592
将中间体6(200mg，0.38mmol)，噻吩-2-基硼酸(242mg，1.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(100mg，0.12mmol)和Cs2CO3(246mg，0.76mmol)在1,4-二噁烷(16mL)和H2O(2ml)中的悬浮液在90℃在N2气氛搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，用DCM(50mL)稀释且通过硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化以得到化合物7(70mg，35％产率)。LC-MS：m/z 534.1(M+H)+.
步骤G：6-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-2-苯基-3-(噻吩-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002593
向中间体7(25mg，0.05mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物溶于DCM(5mL)，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物8。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.54-7.63(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.21-7.33(m，3H)，7.08-7.15(m，2H)，6.90-7.05(m，2H)，6.72-6.81(m，2H)，3.54(br.s.，3H)，2.24(br.s.，3H)。LC-MS：m/z 414.1(M+H)+.
化合物272
Figure GDA0002173966500002601
步骤A：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙腈
Figure GDA0002173966500002602
将3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(3.6g，24.8mmol)、2-溴乙腈(3.0g，24.8mmol)和K2CO3(10.3g，74.4mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温且过滤。滤液倒入水(100mL)中且用EA(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物2(2.9g，80％产率)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 147.0(M+H)+.
步骤B：2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-氧代-3-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500002611
在0℃向中间体2(2.9g，20mmol)和苯甲酸甲酯(2.7g，20mmol)在THF(40mL)中的混合物中添加NaHMDS(2mol/L在THF中，20mL)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EA(50mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物3，其为白色固体(4.9g，97％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z251.0(M+H)+.
步骤C：4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500002612
将中间体3(4.9g，19.6mmol)和水合肼(1.5g，29.4mmol,)在EtOH/AcOH(4/1,40mL/10mL)中的混合物回流过夜。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(50mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相，且水相用EA(25mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物4，其为黄色固体(5.1g，98％)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 265.1(M+H)+.
步骤D：3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002613
将中间体4(500mg，1.1mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(359mg，1.6mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温以得到标题化合物5。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.80(br.s.，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.38-7.50(m，3H)，7.23(d，J＝8.6Hz，9H)，6.99(d，J＝8.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.59(t，J＝12.8Hz，2H)，3.42(t，J＝7.0Hz，2H)，2.43-2.56(m，2H)，2.25(s，3H)。LC-MS：m/z 437.7(M+H)+.
化合物273
Figure GDA0002173966500002621
步骤A：2-(4-甲氧基苯基)丙二酸1-乙基酯3-甲基酯
Figure GDA0002173966500002622
在-60℃向2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(5.0g，27.7mmol)在THF(50ml)中的溶液中滴加LDA(2mol/L在THF中，16.6ml)。将混合物在-60℃搅拌30分钟。然后滴加氯甲酸乙酯(3.6g，33.2mmol)。将混合物在-60℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2h。将混合物用EA(50mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(PE/EA＝20:1)以得到标题化合物2，其为无色油状物(3.0g，43％产率)。LC-MS：m/z 253.1(M+H)+.
步骤B：5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002623
将中间体2(1.0g，4.0mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(933mg，4.0mmol)在三丁基胺(10mL)中的混合物在185℃搅拌1h，然后冷却至室温。沉淀通过过滤收集，用MeOH(3*10mL)洗涤以得到标题化合物3，其为白色固体(1.1g，67％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.57(br.s，1H)，7.26-7.49(m，12H)，6.90-6.99(m，2H)，3.78(s，3H)。LC-MS：m/z 410.1(M+H)+.
步骤C：5-羟基-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002631
在0℃向中间体3(80mg，0.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加三溴化硼(0.2mL)。将混合物在0℃搅拌2h。该反应在0℃用MeOH淬灭且真空浓缩以得到所需化合物4。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.66(br.s.，1H)，8.93(br.s.，1H)，7.39-7.50(m，4H)，7.17-7.36(m，8H)，6.62(d，J＝8.6Hz，2H)。LC-MS：m/z 396.1(M+H)+.
化合物274
Figure GDA0002173966500002632
步骤A：N-(3,4-二苯基-1H-吡唑-5-基)甲酰胺
Figure GDA0002173966500002633
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.0g，21.3mmol)在甲酸(30mL)中的混合物回流1h。将混合物蒸发，且将残余物溶于EA(50mL)，用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(PE/EA 1:1)以得到标题化合物2，其为淡黄色固体(4.0g，72％产率)。LC-MS：m/z 264.1(M+H)+.
步骤B：N-甲基-3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500002641
在0℃向中间体2(4.0g，15.2mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加硼烷-THF(1mol/L在THF中，15.2mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应通过小心添加MeOH淬灭且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物3，其为白色固体(2.1g，56％)。LC-MS：m/z250.1(M+H)+
步骤C：5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002642
将中间体3(200mg，0.8mmol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸1-乙基酯3-甲基酯(200mg，0.8mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在160℃在微波照射下搅拌1h且冷却至室温以得到标题化合物4。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.33-7.49(m，9H)，7.22-7.33(m，3H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.05(s，3H)。LC-MS：m/z 424.7(M+H)+.
化合物275
Figure GDA0002173966500002643
步骤A：2-(喹啉-6-基)丙二酸二甲酯
Figure GDA0002173966500002644
在-60℃向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(2.0g，9.9mmol)在THF(30ml)中的溶液中滴加LDA(2mol/L在THF中，7.4ml)。将混合物在-60℃搅拌30分钟。然后滴加氯甲酸甲酯(1.0g，10.9mmol)。将混合物在-60℃搅拌30分钟且在室温搅拌2h。将混合物用EA(30mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(PE/EA＝20:1)以得到标题化合物2，其为无色油状物(1.0g，39％产率)。LC-MS：m/z 260.0(M+H)+.
步骤B：5-羟基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002651
将中间体2(260mg，1.0mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(212mg，0.9mmol)在三丁基胺(10mL)中的混合物在185℃搅拌1h且冷却至室温。沉淀通过过滤收集以得到标题化合物3。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.95(br.s.，1H)，8.75(d，J＝3.8Hz，1H)，8.30-8.39(m，2H)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.19-7.37(m，8H)。LC-MS：m/z 431.1(M+H)+.
化合物276
Figure GDA0002173966500002652
步骤A：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500002661
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(在化合物101的方案中合成，400mg，0.91mmol)、乙酰胺(230mg，1.81mmol)、Pd(OAc)2(40.5mg，0.18mmol)、xantphos(158mg，0.27mmol)和Cs2CO3(650mg，1.99mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的悬浮液在微波反应器中在N2气氛在100℃反应45分钟。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩且通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(40/1)洗脱，以得到所需产物，其为黄色固体(100mg，23％产率)。LC-MS：m/z 464.2(M+H)+.
步骤B：N-(7-羟基-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500002662
在0℃向N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺(70mg，0.15mmol)在DCM(2mL)中的溶液中小心添加BBr3(1.0M在DCM中，0.5ml，5mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。将反应在0℃通过小心添加冰水淬灭。将沉淀的固体过滤且通过prep-HPLC纯化以得到所需产物，其为黄色固体(50mg，75％产率)。LC-MS：m/z 437.2(M+H)+.
步骤C：5-氨基-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002663
将N-(7-羟基-6-(4-羟基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺(50mg，0.11mmol)和NaOH(17.8mg，0.44mmoL)在EtOH(10mL)和水(0.5mL)中的溶液在40℃搅拌14h。然后将混合物浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(br.s.，1H)，7.53(d，J＝6.0Hz，2H)，7.42(d，J＝6.8Hz，2H)，7.35-7.30(m，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，4.71(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 395.6(M+H)+.
化合物277
Figure GDA0002173966500002671
步骤A：2-环己基乙腈
Figure GDA0002173966500002672
将2-环己烯基乙腈(2.0g，16.5mmol)和Pd(OH)2/C(200mg，10％)在MeOH(100mL)中的混合物在室温在H2气氛搅拌10h。将混合物过滤且浓缩以得到所需产物，其为黄色固体(1.8g，90％产率)。LC-MS：m/z 124.2(M+H)+.
步骤B：2-环己基-3-氧代-3-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500002673
在-78℃向2-环己基乙腈(1.8g，14.6mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加LDA(2.0M在THF中，8.8mL，17.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，且滴加苯甲酰氯(0.17mL，2.33mmolo)。然后将混合物缓慢温热至室温且搅拌10h。将混合物缓慢倒至饱和aq.NH4Cl中且用EA(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩以得到所需产物，其为黄色油状物(2.9g，88％产率)。LC-MS：m/z 228.2(M+H)+.
步骤C：4-环己基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500002681
在N2保护下将2-环己基-3-氧代-3-苯基丙腈(2.9g，12.8mmol)和水合肼(1.9g，38.6mmol)在EtOH/AcOH(30mL/6mL)中的溶液加热至回流保持16h。将反应混合物浓缩，过滤，用Et2O洗涤，且干燥以得到所需产物，其为黄色油状物(2.9g，96％产率)。LC-MS：m/z242.1(M+H)+.
步骤D：3-环己基-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002682
将4-环己基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(230mg，0.96mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(300mg，1.24mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。去除AcOH后，添加10％NaHCO3。将沉淀过滤，用MeOH洗涤，且干燥以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.56(br.s.，1H)，8.94(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(d，J＝0.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.6Hz，1.6Hz，1H)，7.58-7.40(m，6H)，2.80(m，1H)，2.34(s，3H)，1.81-1.60(m，8H)，1.30-1.23(m，2H)。LC-MS：m/z435.2(M+H)+.
化合物278
Figure GDA0002173966500002691
步骤A：5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002692
向在冰浴中冷却的5-(羟基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物319，500mg，1.126mmol,)在DCM(3mL)中的悬浮液中滴加SOCl2(670mg，5.631mmol)。然后所得混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以得到5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)。LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
步骤B：化合物278：5-((甲基氨基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002693
将5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg，0.324mmol)在甲基胺(2.0M在MeOH中，5mL)中的溶液在50℃搅拌过夜。添加水(10mL)以淬灭反应。将所得混合物浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，TFA)δ：9.26-9.48(m，2H)，8.57-8.76(m，2H)，8.42(d，J＝8.60Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.33，5.64Hz，1H)，7.64-7.81(m，6H)，7.55-7.62(m，2H)，7.51(d，J＝7.25Hz，2H)，4.80(br.s.，2H)，2.95(s，3H)。LC-MS：m/z 458.1(M+H)+.
化合物279
Figure GDA0002173966500002701
步骤A：3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002702
在N2保护下将4-环己烯基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.84mmol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯(240mg，1.00mmol)在三丁基胺(5ml)的悬浮液加热至180℃保持1h。将混合物冷却至室温且与石油醚搅拌以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.05(br.s.，1H)，7.56-6.50(m，9H)，5.67(s，1H)，3.73(s，3H)，2.09(br.s.，2H)，1.91(br.s.，2H)，1.58(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 414.0(M+H)+.
化合物280
Figure GDA0002173966500002703
步骤A：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
Figure GDA0002173966500002711
在0℃向1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1g，7.9mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加氢化钠(380mg，矿物油中的60％分散体，9.5mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟后，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.6g，9.5mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA(30mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到中间体2，其为白色固体(1.1g，54％产率)。
1H NMR(氯仿-d)δ：7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，6.91(d，J＝1.8Hz，1H)，5.86(s，2H)，3.90(s，3H)，3.59(t，J＝8.0Hz，2H)，0.90(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.04(s，9H)。LC-MS：m/z257.1(M+H)+.
步骤B：3-氧代-2-苯基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙腈
Figure GDA0002173966500002712
在0℃向中间体2(600mg，2.3mmol)和2-苯基乙腈(330mg，2.8mmol)在THF(20mL)中的混合物中滴加NaHMDS(2.0mol/L在THF中，1.4mL)。将混合物保持在0℃达30分钟，然后在室温搅拌过夜。将混合物用EA(20mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到中间体3，其为淡黄色固体(200mg，25％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.41(br.s.，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，2H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1H)，6.77(d，J＝1.8Hz，1H)，5.49(s，2H)，3.45(t，J＝8.0Hz，2H)，0.81(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.10(s，9H).LC-MS：m/z 342.1(M+H)+.
步骤C：4-苯基-1'-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H,1'H-[3,3'-联吡唑]-5-胺
Figure GDA0002173966500002713
将中间体3(200mg，0.6mmol)和水合肼(59mg，1.2mmol)在EtOH/AcOH(5/1，10mL/2mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(20mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到中间体4，其为黄色固体(200mg，96％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 356.1(M+H)+.
步骤D：5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002721
将中间体4(200mg，0.56mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯8(205mg，0.85mmol)在AcOH(8mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(15mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到中间体5，其为黄色固体(200mg，65％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 549.2(M+H)+.
步骤E：5-甲基-3-苯基-2-(1H-吡唑-3-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002722
向中间体5(200mg，0.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，然后溶于DCM(10mL)，用10％NaHCO3和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到所需产物6。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.84(br.s.，1H)，8.91(d，J＝2.6Hz，1H)，8.37(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(br.s.，1H)，8.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40-7.63(m，6H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，6.18(br.s.，1H)，2.22(s，3H)。LC-MS：m/z 419.0(M+H)+.
化合物281
Figure GDA0002173966500002731
步骤A：4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002732
经20min在-78℃向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(40.2g，0.2mol)和HMPA(7.2g，0.02mol)在THF中的混合物中添加LDA(2M在THF中；100mL，0.2mol)。将混合物在-78℃搅拌1小时，用漏斗滴加2-(苄基氧基)乙酰氯(36.8g，0.2mol)。将混合物温热至室温过夜。添加饱和NH4Cl水溶液。所得混合物用DCM(3*50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝20/1)以得到标题化合物(38g，58％)，其为棕色油状物。
步骤B：5-(苄基氧基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002733
将4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(1.2g，3.4mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(545mg，3.4mmol)溶于AcOH(10mL)。将混合物温热至95℃保持4h。冷却至室温后，固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤，且真空干燥以得到5-(苄基氧基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.05g，67％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
步骤C：5-(苄基氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002741
向5-(苄基氧基甲基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900mg，1.97mmol)和Cs2CO3(1.38g，4.25mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加MeI(416mg，2.95mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(100mL)中且过滤。滤饼用MeOH洗涤以得到5-(苄基氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 473.0(M+H)+.
步骤D：5-(苄基氧基甲基)-3-溴-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002742
向5-(苄基氧基甲基)-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900mg，1.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NBS(374mg，2.1mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌2h。将混合物倒入水中(50mL)且过滤以得到5-(苄基氧基甲基)-3-溴-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900mg，产率86％)，其为白色固体。LC-MS：m/z 551.0(M+H)+.
步骤E：5-(苄基氧基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002751
在N2气氛将5-(苄基氧基甲基)-3-溴-4-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(800mg，1.45mmol)、苯基硼酸(230mg，1.89mmol)、Pd118(188mg，0.29mmol)和K2CO3(496mg，3.64mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在100℃搅拌12h。然后将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液真空浓缩且通过快速柱色谱硅胶纯化以得到5-(苄基氧基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700mg，88％产率)。LC-MS：m/z 549.0(M+H)+.
步骤F：化合物281：5-(羟基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002752
在0℃向5-(苄基氧基甲基)-4-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(700mg，1.28mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中滴加BBr3(1M在DCM中，2.56mL，2.56mmol)。添加后，将混合物在室温搅拌2h。混合物通过小心添加冰-水淬灭且用EA萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.97(br.s.，1H)，8.42(d，J＝7.79Hz，1H)，8.10(d，J＝8.87Hz，1H)，7.99(d，J＝1.88Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.60，1.88Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.33，4.03Hz，1H)，7.48(s，5H)，7.36-7.42(m，2H)，7.25-7.33(m，3H)，4.37(br.s.，2H)，3.49(s，3H)。LC-MS：m/z 459.0(M+H)+
化合物282
Figure GDA0002173966500002761
步骤A：3-碘代环己-2-烯酮
Figure GDA0002173966500002762
将PPh3(25g，96.5mmol)和I2(24g，94.8mmol)在乙腈(400mL)中的混合物在室温搅拌2h，然后添加Et3N(14.4mL，98.3mmol)和环己烷-1,3-二酮(10.0g，86.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩，且将残余物通过色谱法纯化以得到标题化合物2，其为黄色固体(4.0g，21％产率)。LC-MS：m/z 222.9(M+H)+.
步骤B：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-2-烯酮
Figure GDA0002173966500002763
将中间体2(2.0g，9mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.6g，18mmol)、KOAc(2.7g，27mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.6g，0.9mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的悬浮液在90℃搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物3，其为黄色固体(1.0g，50％产率)。LC-MS：m/z223.1(M+H)+.
步骤C：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002771
在N2保护下将3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(2.0g，8.2mmol)和3-苯基-1H-吡唑-5-胺(1.0g，6.3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和AcOH(2mL)中的悬浮液回流16小时。将混合物冷却至室温，浓缩，且用饱和NaHCO3溶液中和直到pH＝7。沉淀通过过滤收集，用石油醚洗涤且干燥以得到标题化合物5，其为白色固体(600mg，27％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.56(br.s.，1H)，8.94(dd，J＝4.25，1.61Hz，1H)，8.39(d，J＝7.63Hz，1H)，7.99-8.10(m，3H)，7.96(d，J＝1.76Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.66,1.91Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.36，4.25Hz，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.40-7.46(m，1H)，6.67(s，1H)，2.26(s，3H)。LC-MS：m/z 353.1(M+H)+.
步骤D：5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002772
在环境温度向中间体5(500mg，1.42mmol)和K2CO3(393mg，2.84mmol)在DMF(15ml)中的溶液中滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(473mg，2.84mmol)。将混合物在环境温度搅拌10分钟且加热至100℃过夜。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，且用DCM(2*30mL)萃取。合并的有机层用盐水(3*20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(30/1至10/1)洗脱，以得到标题化合物6，其为白色固体(350mg，51％产率)。LC-MS：m/z 483.1(M+H)+.
步骤E：3-溴-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002781
在环境温度向中间体6(350mg，0.725mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(163mg，0.92mmol)。所得混合物在环境温度搅拌3小时，用水洗涤，且用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物7，其为黄色固体(250mg，61％产率)。LC-MS：m/z 561.1(M+H)+.
步骤F：5-甲基-3-(3-氧代环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002782
将中间体7(600mg，1.1mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环己-2-烯酮(800mg，3.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.1mmol)和Cs2CO3(1.4g，4.3mmol)在1,4-二噁烷/H2O(30mL/5mL)中的悬浮液回流4h。将混合物冷却至室温且通过硅藻土过滤，滤液用H2O(10mL)稀释且用EA(3*30mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH＝20/1)以得到标题化合物8，其为黄色固体(300mg，49％产率)。LC-MS：m/z 577.2(M+H)+.
步骤G：5-甲基-3-(3-氧代环己-1-烯-1-基)-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002783
向中间体8(100mg，0.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将残余物溶于EA(10mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(3*5mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化以得到标题化合物9，其为橙色固体(30mg，39％产率)。LC-MS：m/z447.1(M+H)+.
步骤H：3-(3-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002791
向中间体9(30mg，0.07mmol)和氯化铈(III)七水合物(43mg，0.1mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加硼氢化钠(5mg，0.1mmol)。将混合物在室温搅拌2h且用H2O(0.5mL)淬灭。将混合物蒸发。将残余物溶于EA(10mL)，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物10。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.83(d，J＝3.2Hz，1H)，8.39(d，J＝7.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.81(br.s.，3H)，7.55(dd，J＝8.2，4.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，2H)，5.97(d，J＝2.4Hz，1H)，4.32-4.38(m，1H)，2.29(s，3H)，2.05-2.15(m，2H)，1.92-1.98(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.62-1.75(m，2H)。LC-MS：m/z449.1(M+H)+.
化合物283
Figure GDA0002173966500002792
步骤A：5-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002801
在180℃在微波反应器中将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(在化合物101的方案中合成，300mg，0.7mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(3mL)的混合物搅拌40min。将混合物冷却且直接通过反相柱纯化(MeOH/H2O＝0～50％30mins，50％～50％30mins，50％～100％30mins)以得到粗产物(600mg)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z529.2(M+H)+.
步骤B：5-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002802
将5-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(600mg，1.07mmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液在60℃搅拌2h。将混合物浓缩，用aq.Na2CO3溶液碱化至pH＝8，且用DCM(10mL*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥且真空浓缩至干。将残余物通过反相柱纯化(MeOH/H2O＝0～100％50mins)以得到所需产物5-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(480mg，80％纯度)，其为棕色固体。LC-MS：m/z 409.2(M+H)+.
步骤C：(2-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002173966500002803
向5-氨基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.245mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(333mg，1.22mmol)和DMAP(cat.)。将混合物在120℃在微波照射下搅拌45min。将混合物真空浓缩至干。残余物在HCl(1M，10mL)和DCM(30mL)之间分离。有机层用无水硫酸钠干燥且真空浓缩至干。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝50/1)以得到所需产物(2-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，14.5％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 565.2(M+H)+.
步骤D：化合物283：2-氨基-N-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500002811
将(2-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.035mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl中的溶液在室温搅拌2h。将混合物浓缩以得到2-氨基-N-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.61-7.42(m，5H)，7.42-7.25(m，9H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.62-3.59(m，2H)。LC-MS：m/z 466.0(M+H)+.
化合物285
Figure GDA0002173966500002812
步骤A：N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺
Figure GDA0002173966500002821
将中间体1(在化合物101的方案中合成，200mg，0.45mmol)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(102mg，0.9mmol，2当量)、Pd(OAc)2(10mg，0.045mmol，0.1当量)、xantphos(52mg，0.09mmol，0.2当量)和Cs2CO3(293mg，0.9mmol，2当量)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在N2气氛在100℃加热3h。混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到中间体2，其为黄色固体(200mg，85％产率)。LC-MS：m/z 520.7(M+H)+.
步骤B：化合物285：6-(4-甲氧基苯基)-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002822
将N-(7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(180mg，0.346mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(10mL)中的溶液在室温搅拌10h以得到标题化合物3。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.53(br.s.，3H)，7.49-7.37(m，7H)，7.32(d，J＝8.3Hz，3H)，7.06(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.55(br.s.，3H)。LC-MS：m/z 507.2(M+H)+.
化合物286
Figure GDA0002173966500002823
步骤A：5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002831
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(在化合物101的方案中合成，200mg，0.45mmol)、叔丁醇钾(50mg，0.45mmol)在二噁烷中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物浓缩以得到粗产物(200mg)，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 428.1(M+H)+.
步骤B：化合物286：5-((2-羟基乙基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002832
在微波照射下在封闭管中将5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.23mmol)和2-氨基乙醇(3mL)的混合物在170℃搅拌4h以得到5-((2-羟基乙基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.28(br.s.，5H)，7.22(d，J＝7.25Hz，5H)，7.06-7.17(m，3H)，6.96(d，J＝7.79Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.66(br.s.，2H)，3.43(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 453.2(M+H)+.
化合物287
Figure GDA0002173966500002833
步骤A：3-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸乙酯
Figure GDA0002173966500002841
在0℃向5-((1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物182，50mg，0.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(13mg，矿物油中的60％分散体，0.3mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟后滴加氯甲酸乙酯(24mg，0.2mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(10mL)中且用DCM(3*5mL)萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6&TFA-d)δ：8.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.43-7.50(m，4H)，7.34-7.41(m，6H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36-6.45(m，1H)，4.35(q，J＝7.0Hz，2H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS：m/z 547.1(M+H)+.
化合物288
Figure GDA0002173966500002842
步骤E：5-((苄基氧基)甲基)-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002851
将中间体5(200mg，0.4mmol，在化合物249的方案中合成)、2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(94mg，0.5mmol，1.2eq)、Pd118(48mg，0.07mmol，0.2eq)和K2CO3(103mg，0.7mmol，2.0eq)在1,4-二噁烷(5ml)和H2O(0.3ml)中的悬浮液在N2气氛在90℃搅拌4h。然后将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液真空浓缩且通过快速柱色谱硅胶纯化(PE/EA 2:1～1:2)以得到中间体6(39mg，20％产率)。LC-MS：m/z 532.0(M+H)+
步骤F：3-(环己-1-烯-1-基)-5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002852
在0℃向中间体6(29mg，0.05mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中滴加BCl3(1mol/L在DCM中，0.5mL)。添加后，将混合物在室温搅拌3h。混合物通过冰-水(3mL)淬灭且用DCM(3*5mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到标题化合物7。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.82(d，J＝7.0Hz，2H)，7.39-7.50(m，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，5.92(br.s.，1H)，5.69(t，J＝4.8Hz，1H)，4.36(d，J＝4.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.81(s，3H)，2.20(br.s.，2H)，2.12(br.s.，2H)，1.66(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 442.2(M+H)+.
化合物290
Figure GDA0002173966500002853
步骤A：2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯
Figure GDA0002173966500002861
在0℃向t-BuOK(7.4g，0.066mol)在碳酸二甲酯(60mL)中的溶液中滴加2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(6g，0.033mol)。添加后，将混合物温热至室温且搅拌0.5h。然后将混合物加热至80℃过夜。悬浮液用EtOAc(200mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(洗脱液：EtOAc/PE＝1/10)以得到所需产物(5.7g，0.024mol，产率72.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ：7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，4.62(s，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，6H)。
步骤B：5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002862
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.64g，0.024mol)和2-(4-甲氧基苯基)丙二酸二甲酯2(5.7g，0.024mol)在二甲苯(350mL)中的混合物回流18h以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.57(br.s，1H)，7.26-7.49(m，12H)，6.90-6.99(m，2H)，3.78(s，3H)。LC-MS：m/z 410.2(M+H)+.
化合物291
Figure GDA0002173966500002863
步骤A：化合物291：3-环己烯基-1-(甲氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500002871
将3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212，100mg，0.243mmol)、氯(甲氧基)甲烷(21.4mg，0.268mmol)和Cs2CO3(159mg，0.486mmol)在DMSO(5mL)中的混合物在室温搅拌5天。将混合物倒入水(20mL)中且用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.54-7.64(m，5H)，7.21-7.27(m，2H)，6.99(m，J＝8.85Hz，2H)，5.88(br.s.，1H)，5.65(s，2H)，3.80(s，3H)，2.96(s，3H)，2.21(s，3H)，2.14(br.s.，2H)，2.01-2.08(m，2H)，1.51-1.64(m，4H)。LC-MS：m/z 456.1(M+H)+.
化合物292
Figure GDA0002173966500002872
步骤A：2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯
Figure GDA0002173966500002873
将2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(4.3g，20.5mmol)，((2-溴乙氧基)甲基)苯(7.88g，36.8mmol)、碳酸钾(5.66g，41mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物加热至80℃保持18h。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，且用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发至干。粗混合物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)以得到2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3.8g，54％产率)，其为无色油状物。
步骤B：2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500002881
在-78℃在氮气氛下向2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(690mg，2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂(2N，1mL，2mmol)。将混合物在相同温度搅拌1h。在-78℃将乙酰氯(156mg，2mmol)缓慢添加至混合物。添加后，将混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢温热至室温过夜。混合物通过添加氯化铵水溶液至pH 6-7淬灭且用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发至干。粗物质通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)以得到2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(280mg，38％产率)，其为无色油状物。LC-MS：m/z387.2(M+H)+.
步骤C：6-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002882
将2-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(280mg，0.725mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(170mg，0.725mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加热至回流保持2h。将混合物蒸发以去除乙酸。残余物通过柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:20)以得到6-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg，30％产率)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 558.2(M+H)+.
步骤D：6-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002891
在0℃向6-(3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加1M BBr3(0.5mL)在DCM中的溶液，添加后，将混合物在室温搅拌1h。小心添加MeOH(5mL)以淬灭反应。然后将混合物蒸发，将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝100:10)以得到6-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 468.2(M+H)+.
步骤E：4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙基酯
Figure GDA0002173966500002892
将6-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.427mmol)、TsCl(97mg，0.512mmol)、DMAP(52mg，0.427mmol)、Et3N(130mg，1.281mmol)在DCM(5mL)中的混合物在50℃搅拌18h。将混合物通过添加水淬灭且用DCM(2*20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且在减压下浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝100:5)以得到4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙基酯(150mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z622.1(M+H)+.
步骤F：6-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002901
在密封管中将4-甲基苯磺酸2-(2-甲氧基-5-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙基酯(150mg，0.241mmol)和二甲基胺(30％在H2O中，1mL)在THF(5mL)的混合物在70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温且在减压下蒸发以得到粗6-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(140mg)，其为油状物，其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z495.0(M+H)+.
步骤G：化合物292：6-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002902
向6-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(140mg，0.225mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加BBr3(1M在DCM中，1mL)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物通过添加MeOH淬灭且在减压下浓缩以得到6-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-羟基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：7.38-7.62(m，10H)，7.17(br.s.，1H)，7.02(br.s.，2H)，4.44(br.s.，2H)，3.66(br.s.，2H)，3.07(s，6H)，2.33(s，3H)。LC-MS：m/z 481.1(M+H)+.
化合物294
Figure GDA0002173966500002911
步骤A：(S)-氯2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002912
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(1g，4.6mmol)、氯甲基磺基氯化物(912mg，5.53mmol)、NaHCO3(1.54g，18.4mmol)在DCM(5mL)和H2O(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。添加水(20mL)。将混合物用DCM(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以得到标题化合物(800mg)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ：5.90(d，J＝5.91Hz，1H)，5.64(d，J＝6.18Hz，1H)，5.00(d，J＝8.06Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.87，4.57Hz，1H)，2.21(dd，J＝12.09，6.45Hz，1H)，1.02(d，J＝6.98Hz，3H)，0.94(d，J＝6.98Hz，3H)。
步骤B：2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基酯
Figure GDA0002173966500002913
向3-环己烯基-6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物240，200mg，0.504mmol)、NaI(76mg，0.504mmol)、Cs2CO3(330mg，1.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加(S)-氯2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(200mg，0.755mmol)。将混合物在室温搅拌1h。然后将混合物通过添加水(20mL)淬灭且用EtOAc(2*20mL)萃取。将合并的有机层浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(用PE/EA＝2:1洗脱)以得到所需产物(150mg)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.71(s，1H)，7.78(d，J＝7.25Hz，2H)，7.44-7.53(m，3H)，7.35-7.44(m，3H)，7.14(d，J＝8.33Hz，2H)，5.85(br.s.，1H)，4.05-4.11(m，1H)，2.25(s，3H)，2.19-2.23(m，3H)，2.06(br.s.，2H)，1.71(br.s.，4H)，1.44(s，9H)，1.03(d，J＝6.72Hz，6H)。LC-MS：m/z 597.2(M+H)+.
步骤C：化合物294：2-氨基-3-甲基丁酸(S)-4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基酯
Figure GDA0002173966500002921
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(S)-4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基酯(150mg，0.251mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。然后将混合物在室温搅拌2h，且在减压下蒸发以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6+TFA)δ:11.79(s，1H)，8.59(br.s.，3H)，7.75-7.82(m，2H)，7.39-7.51(m，5H)，7.23-7.29(m，2H)，5.86(br.s.，1H)，4.29(br.s.，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.26(s，3H)，2.22(br.s.，2H)，2.07(br.s.，2H)，1.71(br.s.，4H)，1.15(d，J＝6.98Hz，3H)，1.12(d，J＝6.98Hz，3H)。LC-MS：m/z 497.1(M+H)+.
化合物295
Figure GDA0002173966500002931
步骤A：2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500002932
在-30℃向2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(900mg，5.0mmol))在THF(15mL)中的溶液中缓慢添加LDA(2.5mL，2mmol/mL在THF中)。然后缓慢添加乙酰氯(500mg，6.5mmol)。在-30℃将反应混合物搅拌30min且使之在室温保持1h。将混合物倒入水中，经乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以得到粗产物(800mg)，其为黄色液体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤B：3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002933
将4-(环己-1-烯-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.84mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(371.5mg，1.67mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空去除溶剂，且添加饱和NaHCO3直到pH>7。将沉淀过滤，用水(6mL)和MeOH(0.5mL)洗涤以得到3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(260mg)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.62(s，1H)，7.72-7.85(m，2H)，7.34-7.55(m，3H)，7.19-7.31(m，2H)，6.93-7.07(m，2H)，5.84(br.s.，1H)，3.81(s，3H)，2.17-2.32(m，5H)，1.98-2.12(m，2H)，1.70(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 412.3(M+H)+.
步骤C：3-环己烯基-6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002941
在0℃向3-环己烯基-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.118mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中缓慢添加BBr3(3mL，1mmol/mL在CH2Cl2中)，然后将反应混合物搅拌过夜。该反应在-10℃用冰水淬灭且浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物(15mg)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.76(d，J＝7.02Hz，2H)，7.30-7.52(m，3H)，7.09(m，J＝7.93Hz，2H)，6.82(m，J＝7.93Hz，2H)，5.83(br.s.，1H)，2.21(br.s.，3H)，2.18(br.s.，2H)，2.03(br.s.，2H)，1.67(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 398.0(M+H)+.
步骤D：磷酸二苄基酯4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基酯
Figure GDA0002173966500002942
在室温向3-环己烯基-6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加磷酸二苄基酯氯甲基酯(50mg,0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液和Cs2CO3(100mg，0.31mmol)。将混合物温热至80℃且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(20mL)中，且用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机层用水(2*20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后在减压下浓缩。将残余物通过prep TLC纯化，用EA/DCM＝2:3洗脱，以得到标题化合物(20mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 658.1(M+H)+.
步骤E：化合物295：4-(3-(环己-1-烯-1-基)-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基磷酸二氢酯
Figure GDA0002173966500002951
向磷酸二苄基酯4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基酯(20mg，0.03mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(3mg)。将混合物在室温在H2下搅拌10分钟且过滤。将滤液浓缩以得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:11.70(br.s.，1H)，7.78(d，J＝7.25Hz，2H)，7.42-7.49(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.19(br.s.，2H)，7.11(d，J＝8.06Hz，2H)，5.82(br.s.，1H)，2.21(br.s.，5H)，2.08(br.s.，2H)，1.69(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 477.9(M+H)+.
化合物296
Figure GDA0002173966500002952
步骤A：磷酸二-叔丁基酯(4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)甲基酯
Figure GDA0002173966500002961
在0℃向3-环己烯基-6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物240，300mg，0.75mmol)在DMF(10mL)中的溶液中经5分钟添加NaH(矿物油中的60％分散体，75.6mg，1.89mmol)和TBAB(36mg，0.15mmol)。然后添加磷酸二-叔丁基酯氯甲基酯(250mg，1.13mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物温热至室温且搅拌2h。将反应混合物倒入水(20mL)中，用DCM(3*20mL)萃取。合并的有机层用水(2*20mL)和盐水(20mL)洗涤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯:DCM＝1:3)以得到标题化合物(120mg)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.66(s，1H)，7.77(d，J＝7.02Hz，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.41(d，J＝7.32Hz，1H)，7.29(m，J＝8.54Hz，2H)，7.13(m，J＝8.54Hz，2H)，5.84(br.s.，1H)，5.67(d，J＝12.21Hz，2H)，2.22(s，5H)，2.06(br.s.，2H)，1.70(br.s.，4H)，1.41(s，18H)。LC-MS：m/z 620.1(M+H)+.
步骤B：化合物296：(4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)甲磷酸二氢酯
Figure GDA0002173966500002962
向磷酸二-叔丁基酯(4-(3-环己烯基-5-甲基-7-氧代-2-苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)甲基酯(110mg，0.177mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。在N2下将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物过滤。滤饼用醚洗涤且干燥以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.65(s，1H)，7.73-7.83(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.14(m，J＝8.86Hz，2H)，5.85(br.s.，1H)，5.62(d，J＝11.28Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.22(br.s.，2H)，2.06(br.s.，2H)，1.71(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 508.2(M+H)+.
化合物297
Figure GDA0002173966500002971
步骤A1：5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500002972
将3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物279的方案中合成，47.0g，104mmol)在三氯氧化磷(100mL)中的溶液在回流搅拌16小时。真空去除溶剂。残余物缓慢添加至在0℃冷却的甲醇(100mL)中。沉淀通过过滤收集，用洗涤甲醇，且在减压下干燥以得到5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70(d，J＝4.57Hz，4H)2.20(br.s.，4H)3.84(s，4H)5.87(br.s.，1H)7.10(d，J＝8.60Hz，2H)7.36-7.56(m，5H)7.82(d，J＝7.25Hz，2H)。LC-MS：m/z450.2(M+H)+.
步骤B1：5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500002973
在0℃向5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40g，88mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中滴加甲醇钠(30％在甲醇中，80g)。所得混合物在0℃搅拌10分钟。将反应通过添加冰水(100mL)淬灭且用二氯甲烷(200mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物悬浮于MeOH(50mL)。沉淀通过过滤收集，用MeOH洗涤，且在减压下干燥以得到5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(36g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78-7.91(m，2H)，7.42-7.58(m，3H)，7.33-7.42(m，J＝8.9Hz，2H)，7.00-7.14(m，J＝8.9Hz，2H)，5.83(br.s.，1H)，4.14(s，3H)，3.84(s，3H)，2.20(d，J＝5.9Hz，4H)，1.61-1.77(m，4H)。LC-MS：m/z 446.1(M+H)+.
Figure GDA0002173966500002981
步骤A：3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500002982
将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(300mg，0.68mmol)、吡啶-4-胺(70mg，0.75mmol)和二乙酸钯(15mg，0.068mmol)、xantphos(79mg，0.136mmol)和Cs2CO3(443mg，1.36mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物在氮气氛下在微波照射下在110℃加热2小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物2(40mg，11.7％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS：m/z 504.2(M+H)+.
步骤B：化合物297：3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500002991
将3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-N-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(40mg，0.0.8mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将混合物在低温(<25℃)浓缩，且添加饱和NaHCO3(8mL)。将沉淀过滤。滤饼悬浮于DCM/MeOH(14mL，1:6)，过滤且用MeOH(2mL)洗涤以得到3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基-5-(吡啶-4-基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.32(d，J＝7.02Hz，2H)，7.81(d，J＝7.02Hz，2H)，7.38-7.56(m，4H)，7.20-7.36(m，5H)，6.91(d，J＝8.85Hz，2H)，5.89(br.s.，1H)，3.75(s，3H)，2.18(br.s.，2H)，2.10(br.s.，2H)，1.69(br.s.，4H)。LC-MS：m/z 490.1(M+H)+.
化合物298
Figure GDA0002173966500002992
步骤A：2-环丙基乙酸异丁基酯
Figure GDA0002173966500002993
在80℃将2-环丙基乙酸(1g，10mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(1.65g，12mmol)和Cs2CO3(6.5g，20mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌16h。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl且用EA(3*100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需2-环丙基乙酸异丁基酯(500mg)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.82(d，J＝6.72Hz，2H)，2.23(d，J＝6.98Hz，2H)，1.81-1.93(m，1H)，0.92-1.02(m，1H)，0.89(d，J＝6.72Hz，6H)，0.43-0.51(m，2H)，0.11-0.17(m，2H)。
步骤B：2-环丙基-3-氧代丁酸异丁酯
Figure GDA0002173966500003001
在-78℃向2-环丙基乙酸异丁酯(500mg，3.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，2.5mL，3.84mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，且滴加乙酰氯(326mg，4.2mmol)。然后将混合物在室温搅拌4h。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl中且用EA(3*20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需2-环丙基-3-氧代丁酸异丁酯(380mg)，其为棕色油状物。
步骤C：化合物298：6-环丙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003002
将2-环丙基-3-氧代丁酸异丁酯(327mg，1.65mmol)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.825mmol)在二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物在115℃在微波照射下搅拌2h。在减压下去除溶剂以得到6-环丙基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.13(br.s.，1H)，8.10(d，J＝7.25Hz，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.37(d，J＝7.25Hz，1H)，3.00-3.11(m，4H)，2.50(s，3H)，1.63(br.s.，4H)，1.56(br.s.，2H)，1.42-1.50(m，1H)，0.80-0.89(m，2H)，0.57-0.67(m，2H)。LC-MS：m/z 349.6(M+H)+.
化合物299
Figure GDA0002173966500003011
步骤A：5-甲基-2,6-二苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003012
在N2保护下将3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(70mg，0.29mmol)和3-氧代-2-苯基丁酸甲酯(120mg，0.58mmol)在AcOH(2ml)中的悬浮液回流30分钟。将混合物冷却至室温，浓缩，且用饱和碳酸氢钠溶液中和以调节至pH＝7以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.40(s，1H)，8.12(t，J＝4.0Hz，2H)，7.49-7.31(m，8H)，3.08(br.s.，4H)，2.26(s，3H)，1.67-1.50(m，6H)。LC-MS：m/z485.2(M+H)+.
化合物300
Figure GDA0002173966500003013
步骤A：2-环戊基乙酸异丁酯
Figure GDA0002173966500003014
将2-环戊基乙酸(1g，7.8mmol)、1-碘-2-甲基丙烷(1.7g，9.36mmol)和Cs2CO3(5.1g，15.6mmol)在DMF(40mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl中且用EA(3*100mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需2-环戊基乙酸异丁酯(988mg)，其为无色油状物。
步骤B：2-环戊基-3-氧代丁酸异丁酯
Figure GDA0002173966500003021
在-78℃向2-环丙基乙酸异丁酯(988mg，6.33mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，4.6mL，6.96mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，且滴加乙酰氯(1.86g，23.72mmol)。然后将混合物在室温搅拌4h。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl且用EA(3*20mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需2-环戊基-3-氧代丁酸异丁酯(700mg)，其为无色油状物。
步骤C：化合物300：6-环戊基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003022
将2-环戊基-3-氧代丁酸酯(467mg，2.06mmol)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(250mg，1.03mmol)溶于AcOH(10mL)。将混合物温热至95℃保持4h。冷却至室温后，固体通过过滤收集且用EtOAc洗涤以得到6-环戊基-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.98(br.s.，1H)，8.06-8.17(m，2H)，7.43-7.49(m，2H)，7.36-7.41(m，1H)，3.03-3.07(m，4H)，2.46(s，3H)，1.92-2.05(m，3H)，1.84(br.s.，2H)，1.54-1.74(m，10H)。LC-MS：m/z 377.6(M+H)+.
化合物301
Figure GDA0002173966500003031
步骤A：6-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003032
向6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，100mg，0.194mmol)和(3-氨基苯基)硼酸(53mg，0.386mmol)在二噁烷/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(28mg，0.0344mmol)和碳酸钠(42mg，0.396mmol)。然后将反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1/20)以得到5-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(35mg，34.3％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 530.1(M+H)+.
步骤B：化合物301：6-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003033
将6-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(35mg，0.1mmol)在CF3COOH(2mL)中的混合物加热至60℃保持3h。将混合物冷却至室温且真空浓缩以得到6-(3-氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.33(br.s.，1H)，8.12(d，J＝7.25Hz，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.41(d，J＝7.25Hz，1H)，7.06(t，J＝7.66Hz，1H)，6.55(d，J＝8.60Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.41(d，J＝7.52Hz，1H)，5.08(br.s.，2H)，3.09(br.s.，4H)，2.25(s，3H)，1.66(br.s.，4H)，1.59(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 400.5(M+H)+.
化合物302
Figure GDA0002173966500003041
步骤A：2-吗啉代-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500003042
经2h向在CH3CN(20mL)中的吗啉(0.95g，27mmol)和K2CO3(3.01g，54mmol)的溶液中滴加2-氯-3-氧代丁酸乙酯(2g，27mmol)。添加后，将混合物浓缩且通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝5/1)以得到2-吗啉代-3-氧代丁酸乙酯(1.5g)。LC-MS：m/z 216.3(M+H)+.
步骤B：化合物302：5-甲基-6-吗啉代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003043
将2-吗啉代-3-氧代丁酸乙酯(500mg，2.3mmol)、3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(565mg，2.3mmol)在AcOH(20ml)和二甲苯(20mL)中的溶液加热至140℃保持16h。将反应混合物浓缩以得到5-甲基-6-吗啉代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.97(br.s.，2H)，7.43(d，J＝6.7Hz，2H)，3.87(br.s.，2H)，3.81(br.s.，2H)，3.74(br.s.，2H)，3.00(br.s.，4H)，2.54(s，5H)，1.68(br.s.，4H)，1.54(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 394.3(M+H)+.
化合物303
Figure GDA0002173966500003051
步骤A：6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003052
将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，200mg，0.39mmol)和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(178mg，1.16mmol)、PdCl2(dppf)(28mg，0.04mmol)和Na2CO3(82mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷/水(10mL/1mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛加热至85℃保持16h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，得到所需产物(40mg，18％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 546.3(M+H)+.
步骤B：5-甲基-6-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003061
将6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.07mmol)和HCl在MeOH(0.5mol，1mL，0.5mmol)中的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物浓缩至干。将残余物溶于浓盐酸(10mL)且在100℃搅拌72h。将反应混合物浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.20(br.s.，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，6.21(t，J＝2.0Hz，2H)，3.19(br.s.，4H)，2.33(s，3H)，1.62-1.50(m，6H)。LC-MS：m/z 402.2(M+H)+.
化合物304
Figure GDA0002173966500003062
步骤A：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003063
将3-氧代丁酸乙酯(18.7g，0.143mol)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(在化合物305的方案中合成，17.5g，0.072mol)在AcOH(100mL)中的混合物在95℃搅拌4h。冷却至室温后，固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(15g，68％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z309.1(M+H)+.
步骤B：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500003071
在0℃向5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，6.5g，21.1mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中分批添加NaH(矿物油中的60％分散体，1.7g，42.5mmol)。添加后，将混合物在0℃搅拌1h。然后添加SEM-Cl(5.3g，31.7mmol)，且将混合物温热至室温且搅拌过夜。将反应混合物倒入水中(200mL)且用EtOAc(3*200mL)萃取。合并的有机层用水(2*300mL)和盐水(300mL)洗涤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯:PE＝2:1)以得到标题化合物(3.8g，41％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 439.1(M+H)+.
步骤C：6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500003072
向5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(3.4g，7.76mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加NBS(1.3g，7.76mmol)和Et3N(0.82g，7.76mmol)。所得混合物在环境温度搅拌3小时。然后将混合物用水(30mL)洗涤，且水层用DCM(30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯:PE＝2:1)以得到标题化合物(3.1g，78％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 517.2(M+H)+.
步骤D：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500003081
将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(100mg，0.19mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(59mg，0.288mmol)、Pd(dppf)Cl2(21mg，0.029mmol)和Na2CO3(41mg，0.386mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物在100℃在N2下搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温且过滤。将滤液真空浓缩且通过prep TLC纯化以得到5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(50mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 516.0(M+H)+.
步骤E：化合物304：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003082
向5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(吡啶-4-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(50mg，0.097mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将混合物在环境温度搅拌2h。然后将混合物浓缩至干。残余物与饱和碳酸氢钠溶液搅拌以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.50(br.s.，2H)，8.26(d，J＝7.25Hz，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.35-7.38(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，3.18(br.s.，4H)，2.22(s，3H)，1.61-1.66(m，4H)，1.52-1.57(m，2H)。LC-MS：m/z 386.1(M+H)+.
化合物305
Figure GDA0002173966500003091
步骤A：3-氧代-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈
Figure GDA0002173966500003092
在0℃向2-(哌啶-1-基)乙腈(7.8g，62mmol)和苯甲酸甲酯(9.4g，68mmol)在THF(200mL)中的混合物中添加NaHMDS(2M在THF中，46mL，1.2当量)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EA(300mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需3-氧代-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈，其为白色固体。LC-MS：m/z 229.1(M+H)+.
步骤B：3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500003093
将3-氧代-3-苯基-2-(哌啶-1-基)丙腈(5g，21.902mmol)和肼(3.3g，65.706mmol)在EtOH/AcOH(5/1，30mL/6mL)中的混合物回流16h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(50mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相，且水相用EA(50mL*2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE/EA＝1/3)以得到3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(2.2g)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.52(br.s.，1H)，7.82(br.s.，2H)，7.36(t，J＝7.2Hz，2H)，7.25(d，J＝7.3Hz，1H)，4.28(br.s.，2H)，2.88(t，J＝5.0Hz，3H)，1.55(br.s.，3H)，1.46(d，J＝4.0Hz，2H)。LC-MS：m/z243.2(M+H)+.
步骤C：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003101
将3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(8.43g，34.8mmol)和3-氧代丁酸甲酯(9g，69.2mmol)在乙酸(5mL)中的混合物加热至回流保持2h。将混合物冷却至室温。将悬浮液过滤掉。所得固体用水和冷甲醇洗涤以得到5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(7.9g，74％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 309.2(M+H)+.
步骤D：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003102
在0℃向5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(5.5g，17.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中缓慢添加氢化钠(1.4g，35.8mmol)。添加后，将混合物在0℃搅拌1h。添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.6g，21.7mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。将混合物用盐水淬灭且用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩至干。残余物通过柱色谱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)以得到5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(2.5g，35％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 439.2(M+H)+.
步骤E：6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003111
在室温向5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.2g，2.74mmol)和三乙胺(0.32g，3.16mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.58g，3.47mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物浓缩。残余物通过柱色谱纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:20)以得到6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.3g，80％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 519.2，517.2(M+H)+.
步骤F：4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
Figure GDA0002173966500003112
向6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.194mmol)和(4-氨基甲酰基苯基)硼酸(48.3mg，0.293mmol)在二噁烷/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(28mg，0.0344mmol)和碳酸钠(42mg，0.396mmol)。然后将反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1/20)以得到4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(60mg，55％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 558.3(M+H)+.
步骤G：化合物305：4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
Figure GDA0002173966500003121
将4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(60mg，0.11mmol)在CF3COOH(2mL)中的混合物加热至60℃保持3h。将混合物冷却至室温且真空浓缩以去除溶剂。所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤以得到6-(4-羟基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.96-8.06(m，J＝8.06Hz，2H)，7.68(br.s.，2H)，7.59(br.s.，3H)，7.46-7.54(m，J＝7.79Hz，2H)，3.55(br.s.，4H)，2.42(s，3H)，1.94-2.10(m，4H)，1.59(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 428.3(M+H)+.
化合物306
Figure GDA0002173966500003122
步骤A：5-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003123
向6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，100mg，0.194mmol)和(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(78mg，0.386mmol)在二噁烷/H2O(5mL/1mL)中的溶液中添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(28mg，0.0344mmol)和碳酸钠(42mg，0.396mmol)。然后将反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(甲醇：二氯甲烷＝1/20)以得到5-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60mg，52.6％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 593.3(M+H)+.
步骤B：化合物306：5-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003131
将5-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(60mg，0.1mmol)在CF3COOH(2mL)中的混合物加热至60℃保持3h。将混合物冷却至室温且真空浓缩以去除溶剂。所得残余物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤以得到5-甲基-6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.05(d，J＝7.52Hz，2H)，7.44-7.69(m，7H)，3.70(br.s.，2H)，3.33(d，J＝8.33Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.58(d，J＝12.09Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.73-1.97(m，3H)。LC-MS：m/z 463.2(M+H)+.
化合物307
Figure GDA0002173966500003132
步骤A：6-(4-氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003141
将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，100mg，0.19mmol)、4-氨基苯基硼酸盐酸盐(60mg，0.58mmol)、PdCl2(dppf)(8.4mg，0.02mmol)和Na2CO3(55mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷/水(10mL/1mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛加热至85℃保持16h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，得到所需产物(30mg，29％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 530.3(M+H)+.
步骤B：6-(4-氨基苯基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003142
将4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)和MeOH中的HCl(0.5mol，10mL，5mmol)的混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.27(br.s.，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.47(t，J＝7.2Hz，2H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，6.93(t，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.08(d，J＝4.2Hz，4H)，2.26(s，3H)，1.62-1.50(m，6H)。LC-MS：m/z 400.2(M+H)+.
化合物308
Figure GDA0002173966500003151
步骤A：N-(4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500003152
将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，100mg，0.19mmol)和4-乙酰氨基苯基硼酸(100mg，0.58mmol)、PdCl2(dppf)(8.4mg，0.02mmol)和Na2CO3(55mg，0.78mmol)在1,4-二噁烷/水(10mL/1mL)中的悬浮液搅拌且在N2气氛加热至85℃保持16h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩，残余物通过快速柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，得到所需产物(20mg，18％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 572.3(M+H)+.
步骤B：N-(4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500003153
将N-(4-(5-甲基-7-氧代-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(20mg，0.03mmol)和MeOH中的HCl(0.5mol，10mL，5mmol)的混合物在室温搅拌1h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.35(br.s.，1H)，10.02(br.s.，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，2H)，7.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，3.08(d，J＝4.8Hz，4H)，2.26(s，3H)，2.07(s，3H)，1.67-1.50(m，6H)。LC-MS：m/z 442.3(M+H)+.
化合物309
Figure GDA0002173966500003161
步骤A：6-(6-羟基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003162
将6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物358，40mg，0.10mmol)在浓盐酸(10mL)中的混合物在100℃搅拌48h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.29(d，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝8.0Hz，3H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.30(d，J＝9.6Hz，1H)，3.19(br.s.，4H)，2.12(s，3H)，1.62-1.50(m，6H)。LC-MS：m/z 402.3(M+H)+.
化合物310
Figure GDA0002173966500003163
步骤A：3-氧代-2-(噻唑-4-基)丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500003171
在-30～-35℃向2-(噻唑-4-基)乙酸乙酯(500mg，2.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，2.3mL，3.5mmol)。将混合物在-30～-35℃搅拌30分钟，且滴加乙酸酐(360mg，3.5mmol)。然后将混合物温热至室温且搅拌6h。将混合物倒入饱和NH4Cl且用EA(3*10mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需3-氧代-2-(噻唑-4-基)丁酸乙酯，其为棕色油状物(500mg，80％产率)。
步骤B：化合物310：5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-6-(噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003172
将3-氧代-2-(噻唑-4-基)丁酸乙酯(200mg，0.94mmol)和3-苯基-4-(哌啶-1-基)-1H-吡唑-5-胺(227mg，0.94mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在95℃搅拌2h以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.52(br.s.，1H)，9.17(d，J＝1.88Hz，1H)，8.13(d，J＝6.98Hz，2H)，7.82(d，J＝1.88Hz，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.37-7.44(m，1H)，3.08-3.11(m，4H)，2.42(s，3H)，1.67(br.s.，4H)，1.56-1.61(m，2H)。LC-MS：m/z 392.3(M+H)+.
化合物311
Figure GDA0002173966500003173
步骤A：2-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500003181
在0℃向哌啶-4-醇(200mg，2.0mmol)和TEA(0.3mL，2.4mmoL)在EtOH(10mL)中的溶液中滴加2-氯-3-氧代丁酸乙酯(442mg，2.4mmol)。将混合物在40℃搅拌18h。将混合物浓缩且通过快速柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，得到所需产物，其为黄色固体(120mg，26％产率)。LC-MS：m/z230.2(M+H)+.
步骤B：6-(4-羟基哌啶-1-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003182
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(116mg，0.66mmol)和2-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丁酸乙酯(120mg，0.66mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。去除AcOH后，添加10％NaHCO3以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.16(br.s.，1H)，8.08(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46(t，J＝7.2Hz，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，3.42-3.17(m，3H)，3.03(br.s.，4H)，2.68(br.s.，2H)，2.51(s，3H)，1.82-1.79(m，2H)，1.64-1.56(m，6H)，1.21(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 408.6(M+H)+.
化合物312
Figure GDA0002173966500003183
步骤A：2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代戊酸甲酯
Figure GDA0002173966500003191
在-78℃向2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代戊酸甲酯(2.0g，11.10mmol.)在THF(20mL)中的溶液中滴加LDA(2.0M在THF中，6.6mL，13.32mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，且滴加丙酰氯(1.1mL，13.32mmol)。然后将混合物缓慢温热至室温且搅拌10分钟。将混合物缓慢倒至饱和aq.NH4Cl且用EA(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，且真空浓缩以得到所需产物，其为黄色油状物(4.0g，粗物质)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 237.2(M+H)+。
步骤B：5-乙基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003192
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(1.3g，4.25mmol)和2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代戊酸甲酯(1.3当量)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。去除AcOH后，添加10％NaHCO3以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.84(br.s.，1H)，7.46-7.33(m，10H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝8.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.43(dd，J＝7.2Hz，7.2Hz，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：m/z 422.7(M+H)+.
化合物313
Figure GDA0002173966500003193
步骤A：2-(6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙腈
Figure GDA0002173966500003201
将5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物340的方案中合成，230mg，0.52mmol)、TMSCN(77.4mg，0.78mmol)和Cs2CO3(338.8mg，1.04mmol)在乙腈(30mL)中的溶液在回流搅拌8h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩以得到所需产物，其为棕色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.55(m，4H)，7.37(dd，J＝6.0Hz，7.2Hz，3H)，7.27-7.20(m，4H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.0Hz，2.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，2H)。LC-MS：m/z 433.8(M+H)+.
化合物314
Figure GDA0002173966500003202
步骤A：6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛
Figure GDA0002173966500003211
将5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(900mg，2.12mmol)和PCC(在化合物338的方案中合成，688mg，3.18mmol)在DCM(100mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤，用DCM洗涤，且真空浓缩以得到所需产物，其为黄色固体(900mg，100％)。LC-MS：m/z 422.2(M+H)+.
步骤B：(E)-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛肟
Figure GDA0002173966500003212
将6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛(1.0g，2.37mmol)、羟胺盐酸盐(1.8g，26.1mmol)和氢氧化钠(104mg，2.61mmol)在EtOH/H2O(90ml/10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩且通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(30/1)洗脱，以得到所需产物，其为黄色固体(330mg，32％产率)。LC-MS：m/z437.2(M+H)+.
步骤C：6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲腈
Figure GDA0002173966500003213
在室温向(E)-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛肟(150mg，0.34mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(0.2mL，3.44mmol)达3h。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤且用DCM(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.51-7.01(m，12H)，7.7.01-6.99(m，2H)，3.81(s，3H)，3.18(s，1H)。LC-MS：m/z 418.9(M+H)+.
化合物315
Figure GDA0002173966500003221
步骤A：6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0002173966500003222
向6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲腈(化合物314，40mg，0.10mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加过氧化氢(30％，32.5mg，0.96mmol)和氢氧化钠(1N，38.4mg，0.96mmol)。所得混合物在40℃搅拌1h。添加饱和亚硫酸钠以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.55-7.46(m，4H)，7.34-7.02(m，8H)，6.86-.83(m，2H)，3.77(s，3H)。LC-MS：m/z 436.9(M+H)+.
化合物316
Figure GDA0002173966500003223
步骤A：3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲基-2-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003231
将3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(184mg，0.76mmol)和4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.76mmol，在化合物272的方案中合成)在AcOH(50mL)中的混合物在100℃搅拌1h以得到标题化合物2。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.99(s，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.29-8.44(m，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H)，7.94(d，J＝1.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.40-7.52(m，3H)，3.62(t，J＝12.8Hz，2H)，3.45(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42-2.59(m，2H)，2.32(s，3H)。LC-MS：m/z 458.0(M+H)+.
化合物317
Figure GDA0002173966500003232
步骤A：2-(6-硝基吡啶-3-基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500003241
向5-氯-2-硝基吡啶(3.2g，20mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加3-氧代丁酸甲酯(3.5g，30mmol)和K2CO3(5.5g，40mmol)。将混合物在110℃搅拌8h。将混合物冷却至室温且倒入H2O(60mL)中且用EA(3*50mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物2，其为黄色固体(470mg，10％产率)。LC-MS：m/z 239.0(M+H)+.
步骤B：3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲基-6-(6-硝基吡啶-3-基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003242
将中间体2(470mg，2.0mmol)和4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(521mg，2.0mmol，在化合物272的方案中合成)在AcOH(8mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温，浓缩，且用饱和NaHCO3溶液中和直到pH＝7。过滤沉淀且用EA(3*2mL)洗涤以得到标题化合物3，其为黄色固体(400mg，45％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.17(s，1H)，8.63-8.73(m，1H)，8.41(d，J＝8.2Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝6.6Hz，2H)，7.38-7.55(m，3H)，3.61(t，J＝12.8Hz，2H)，3.44(t，J＝6.8Hz，2H)，2.44-2.58(m，2H)，2.37(s，3H)。LC-MS：m/z 452.9(M+H)+.
步骤C：6-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003243
向中间体3(390mg，0.09mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加Pd/C(10mg)。将混合物在室温在H2气氛搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH 20:1)以得到标题化合物4，其为黄色固体(270mg，74％产率)。LC-MS：m/z 422.9(M+H)+.
步骤D：3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003251
向中间体4(270mg，0.6mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加2-氯乙醛(40％水中，0.3mL)和NaHCO3(161mg，1.9mmol)。将混合物回流2h。将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于DCM(10mL)，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物5。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.38(br.s.，1H)，8.94(s，1H)，8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝9.4Hz，1H)，7.96-8.01(m，2H)，7.90-7.95(m，1H)，7.44-7.52(m，3H)，3.64(t，J＝12.8Hz，2H)，3.47(t，J＝7.0Hz，2H)，2.47-2.60(m，2H)，2.40(s，3H)。LC-MS：m/z 446.9(M+H)+.
化合物318
Figure GDA0002173966500003252
步骤A：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003261
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.8mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(200mg，0.85mmol)在AcOH(2ml)中的悬浮液在N2保护下回流30分钟。将混合物冷却至室温，浓缩，且用饱和碳酸氢钠溶液中和以调节至pH＝7。沉淀通过过滤收集，用石油醚洗涤，且干燥以得到所需产物，其为黄色固体(50mg，62％产率)。LC-MS：m/z 429.2(M+H)+
步骤B：4,5-二甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003262
在环境温度向5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(34mg，0.08mmol)和Cs2CO3(26mg，0.08mmol)在DMF(2ml)中的溶液中滴加MeI(22mg，0.16mmol)。将混合物在环境温度搅拌4h。将混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，且用DCM(3*30mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.95(dd，J＝1.6Hz，1.6Hz，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.0Hz，2.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝4.4Hz，4.0Hz，1H)，7.47(s，5H)，7.39-7.37(m，2H)，7.32-7.28(m，3H)，3.37(s，3H)，2.27(s，3H)。LC-MS：m/z 443.3(M+H)+.
化合物319
Figure GDA0002173966500003271
步骤A：4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500003272
在-30～-35℃向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(10g，49.7mmol)在THF(300mL)中的溶液中滴加LDA(1.5M在THF中，39.8mL，59.7mmol)。将混合物在-30～-35℃搅拌30分钟且滴加2-(苄基氧基)乙酰氯(9.15g，49.7mol)。然后将混合物在室温搅拌6h。将混合物缓慢倒至饱和NH4Cl且用EA(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯，其为棕色油状物(13.6g，80％产率)。LC-MS：m/z 350.2(M+H)+.
步骤B：5-((苄基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003273
将4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(8.6g，0.024mol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.64g，0.024mol)的混合物溶于AcOH(300ml)。将混合物温热至95℃保持4h。冷却至室温后，将沉淀过滤，用EtOAc洗涤，且真空干燥以得到5-((苄基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，78％产率)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 535.2(M+H)+.
步骤C：化合物319：5-(羟基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003281
在0℃向5-((苄基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(10g，18.7mmol)在DCM(100ml)中的溶液中添加BCl3(25ml，25mmol，1.0M在DCM中)。所得混合物在0℃搅拌4小时。该反应用MeOH淬灭且浓缩。残余物与碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯一起搅拌30min以得到5-(羟基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.65(br.s.，1H)，8.96(d，J＝2.69Hz，1H)，8.40(d，J＝7.79Hz，1H)，8.08(d，J＝8.60Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.79(d，J＝8.87Hz，1H)，7.59(dd，J＝4.03，8.06Hz，1H)，7.36-7.51(m，9H)，5.64(br.s.，1H)，4.36(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 445.8(M+H)+.
化合物320
Figure GDA0002173966500003282
步骤A：5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003283
在0℃向5-(羟基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物319，500mg，1.126mmol,)在DCM(3ml)中的悬浮液中滴加SOCl2(670mg，5.631mmol)。然后所得混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝20:1)以得到5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(300mg)。LC-MS：m/z 463.1(M+H)+.
步骤B：化合物320：5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003291
向5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.22mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1H-吡唑(30mg，0.433mmol)、K2CO3(60mg.0.433mmol)和KI(5mg，0.03mmol)。将混合物在80℃搅拌2h以得到5-((1H-吡唑-1-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.45(br.s.，1H)，8.93(d，J＝2.96Hz，1H)，8.27(d，J＝8.06Hz，1H)，8.00(d，J＝8.33Hz，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.64(br.s.，1H)，7.56(dd，J＝4.03，8.33Hz，1H)，7.26-7.52(m，10H)，6.15(s，1H)，5.22(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 494.8(M+H)+.
化合物321
Figure GDA0002173966500003292
步骤A：2-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶
-5-基)乙腈
Figure GDA0002173966500003301
向5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物320的方案中合成，1g，22mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中添加K2CO3(600mg.4.33mmol)和NaCN(100mg，22mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥且真空浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:10)以得到2-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙腈(600mg，61％产率)。LC-MS：m/z 454.2(M+H)+.
步骤B：化合物321：5-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003302
向2-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)乙腈(170mg，0.375mmol)在丁-1-醇(10mL)中的溶液中添加K2CO3(60mg.0.433mmol)和甲酰肼(225mg，3.75mmol)。将混合物在160℃在微波照射下搅拌2h以得到5-((1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(br.s.，1H)，9.03(d，J＝7.79Hz，1H)，8.32(br.s.，1H)，8.24(br.s.，2H)，7.95-8.10(m，2H)，7.56(br.s.，3H)，7.25-7.51(m，9H)，4.17(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 495.8(M+H)+.
化合物322
Figure GDA0002173966500003311
步骤E：化合物322：3-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure GDA0002173966500003312
在0℃向乙内酰脲(324mg，3.24mmol)在DMF(6mL)中的混合物中分批添加NaH(矿物油中的60％分散体，143mg，3.56mmol)。添加后，将混合物在0℃搅拌30分钟。然后将5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(150mg，0.324mmol，在化合物278的方案中合成)添加至混合物。将反应混合物温热至80℃且搅拌过夜。该反应用盐水淬灭且与EA混合以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，TFA)δ：9.37(d，J＝8.06Hz，1H)，9.29(d，J＝5.37Hz，1H)，8.61(br.s.，2H)，8.20-8.42(m，2H)，7.47-7.66(m，7H)，7.13-7.35(m，3H)，5.00(br.s.，1H)，4.35(br.s.，1H)，3.22(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 527.0(M+H)+.
化合物323
Figure GDA0002173966500003321
步骤A：3-(4-甲氧基苄基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure GDA0002173966500003322
在0℃向咪唑烷-2,4-二酮(500mg，5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批添加NaH(矿物油中的60％分散体，240mg，6mmol)。添加后，将混合物在0℃搅拌40分钟。然后滴加PMBBr(1.0g，5mmol)。所得混合物温热至80℃且搅拌过夜。该反应用盐水(30mL)淬灭。将悬浮液过滤掉。滤饼用盐水和EA洗涤，然后真空干燥以得到标题化合物(430mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z 221.1(M+H)+.
步骤B：3-(4-甲氧基苄基)-1-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure GDA0002173966500003323
在0℃向乙内酰脲(124mg，0.562mmol)在DMF(6mL)中的混合物中分批添加NaH(矿物油中的60％分散体，27mg，0.674mmol)。添加后，将混合物在0℃搅拌30分钟。然后将5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130mg，0.281mmol，在化合物278的方案中合成)添加至混合物。将反应混合物温热至80℃且搅拌过夜。该反应用盐水淬灭，然后与EA混合。将混合物过滤。滤饼通过prep HPLC纯化以得到标题化合物(100mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 647.0(M+H)+.
步骤C：化合物323：1-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮
Figure GDA0002173966500003331
将3-(4-甲氧基苄基)-1-((7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮和CF3SO3H(0.5mL)在TFA(2mL)中的混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用aq.NaHCO3淬灭至pH＝7-8以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，TFA)δ：9.34(d，J＝8.33Hz，1H)，9.25(d，J＝5.10Hz，1H)，8.49-8.64(m，2H)，8.34(d，J＝8.06Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.06，5.64Hz，1H)，7.55-7.71(m，6H)，7.46-7.53(m，2H)，7.43(d，J＝6.72Hz，2H)，4.88(br.s.，2H)，4.27(br.s.，2H)。LC-MS：m/z527.0(M+H)+.
化合物324
Figure GDA0002173966500003332
步骤A：化合物324：5-((2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003333
将5-(氯甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(100mg，0.216mmol，在化合物278的方案中合成)、咪唑烷-2-酮(93mg，1.08mmol)和K2CO3(136mg，0.259mmol)在DMF(3mL)中的混合物加热至80℃且搅拌过夜。反应混合物用盐水淬灭，然后与EA混合以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.88(br.s.，1H)，8.36(d，J＝7.52Hz，1H)，8.00(d，J＝8.06Hz，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.78(d，J＝8.33Hz，1H)，6.95-7.68(m，11H)，6.19(br.s.，1H)，4.09-4.33(m，2H)，3.58(br.s.，2H)，3.21(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 513.0(M+H)+.
化合物325
Figure GDA0002173966500003341
步骤A：N-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0002173966500003342
向7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸(在化合物329的方案中合成，100mg，0.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加甲胺盐酸盐(16mg，0.2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(91mg，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(65mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用H2O(15mL)稀释且用DCM(3*15mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物2。
1H NMR(DMSO-d6)δ：13.00(br.s.，1H)，8.92-9.12(m，1H)，8.65(d，J＝4.6Hz，1H)，8.55(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07-8.15(m，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.86(d，J＝7.4Hz，1H)，7.68(d，J＝3.8Hz，1H)，7.40-7.52(m，5H)，7.28-7.39(m，5H)，2.44(d，J＝4.6Hz，3H)。LC-MS：m/z472.2(M+H)+.
化合物326
Figure GDA0002173966500003351
步骤C：6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure GDA0002173966500003352
将2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(18g，42mmol，化合物275)、DMAP(1g)和PCl5(80mg)在POCl3(180mL)中的溶液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残余物冷却至0℃。添加MeOH(60mL)以淬灭反应。所得混合物用DCM(450ml)稀释，用饱和NaHCO3(150ml)和盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且浓缩以得到6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉粗产物(13g)，将其用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 467.1(M+H)+.
步骤D：6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉
Figure GDA0002173966500003353
向在0℃冷却的6-(5,7-二氯-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(13.0g，粗物质，27.8mmol)在DCM/MeOH(200mL，1:1)中的溶液中滴加甲醇钠(14.9mL，5.0M在甲醇中)。然后将混合物在0℃搅拌1小时。添加饱和NH4Cl(150mL)以淬灭反应。所得混合物用DCM(500mL)萃取，用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(DCM/MeOH＝40:1)以得到6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(9.0g)，其为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.01(dd，J＝4.2，1.7Hz，1H)，8.45-8.52(m，1H)，8.13-8.21(m，2H)，7.88(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，7.42-7.48(m，7H)，7.34-7.41(m，1H)，4.25(s，3H)。LC-MS：m/z463.1(M+H)+.
步骤E：N-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)环丙烷甲酰胺
Figure GDA0002173966500003361
将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(100mg，0.216mmol)、环丙烷甲酰胺(55.2mg，0.65mmol)、乙酸钯(II)(9.7mg，0.04mmol)、xantphos(37.5mg，0.06mmol)和碳酸钠(140.8mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃在N2下搅拌12h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.41-9.31(m，2H)，8.73-8.72(m，1H)，8.47-8.32(m，1H)，7.80-7.38(m，14H)，1.15-1.32(m.，5H)。LC-MS：m/z 498.2(M+H)+.
化合物327
Figure GDA0002173966500003362
步骤A：N-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)丙酰胺
Figure GDA0002173966500003371
将6-(5-氯-7-甲氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)喹啉(在化合物326的方案中合成，100mg，0.216mmol)、丙酰胺(47.4mg，0.65mmol)、乙酸钯(II)(9.7mg，0.04mmol)、xantphos(37.5mg，0.06mmol)和碳酸钠(140.8mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃在N2下搅拌12h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.92(br.s.，1H)，10.08(s，1H)，8.94(d，J＝2.8Hz，1H)，8.40(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.75(dd，J＝1.6Hz，1.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝4.4Hz，4.0Hz，4H)，7.51-7.41(m，4H)，7.39-7.35(m，6H)，2.28(dd，J＝7.6Hz，7.2Hz，2H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。LC-MS：m/z 486.8(M+H)+.
化合物328
Figure GDA0002173966500003372
步骤A：N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0002173966500003373
向7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸(在化合物329的方案中合成，100mg，0.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(1H-吡唑-3-基)甲胺(23mg，0.2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(91mg，0.2mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(65mg，0.5mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用H2O(15mL)稀释且用DCM(3*15mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物2。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.51(br.s.，1H)，8.85(br.s.，1H)，8.54-8.94(m，1H)，8.18(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82-7.94(m，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40-7.66(m，6H)，7.11-7.40(m，7H)，5.85(br.s.，1H)，4.22(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 538.3(M+H)+.
化合物329
Figure GDA0002173966500003381
步骤A：4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500003382
在-78℃向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(10.0g，49.7mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加LDA(2.0mol/L在THF中，29.8mL)和HMPA(1.8g，9.9mmol)。添加后，将混合物在-78℃搅拌0.5h。然后将混合物冷却至-78℃。缓慢添加2-(苄基氧基)乙酰氯(11.0g，59.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液且在室温搅拌过夜。反应混合物用EA(60mL)稀释，用NH4Cl溶液淬灭，用EA(3*60mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(EtOAc/PE＝1/4)以得到标题化合物2(8.6g，48％产率)。LC-MS：m/z 350.1(M+H)+.
步骤B：5-((苄基氧基)甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003391
将4-(苄基氧基)-3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(8.6g，24.6mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(5.8g，24.6mol)在AcOH(100mL)中的混合物在100℃搅拌4h。冷却至室温后，将沉淀过滤，用EA(3*10mL)洗涤，且真空干燥以得到标题化合物3，其为黄色固体(10.0g，78％产率)。LC-MS：m/z 535.2(M+H)+.
步骤C：5-(羟基甲基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003392
在0℃向中间体3(10.0g，18.7mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加BCl3(1.0mol/L在DCM中，25mL)。所得混合物在0℃搅拌4h。该反应用MeOH淬灭且蒸发。残余物与10％NaHCO3(10mL)水溶液和EA(10mL)搅拌30分钟。过滤沉淀，用EA(3*2mL)洗涤且真空干燥以得到标题化合物4(8.0g，96％产率)。LC-MS：m/z 445.1(M+H)+.
步骤D：7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲醛
Figure GDA0002173966500003401
向中间体4(4.4g，10mmol)在1,2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中添加MnO2(8.7g，100mmol)。将混合物回流2天。将反应冷却至室温且通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物5，其为棕色固体(1.5g，34％产率)。LC-MS：m/z443.1(M+H)+.
步骤E：7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酸
Figure GDA0002173966500003402
在0℃向中间体5(415mg，0.9mmol)和NaH2PO4(702mg，4.5mmol)在DMSO/H2O(5mL/5mL)中的溶液中添加亚氯酸钠(203mg在1mL H2O中，2.3mmol)。添加后，将混合物在室温搅拌1h且倒入H2O(10mL)中。过滤掉沉淀，用MeOH(3*1mL)洗涤且真空干燥以得到标题化合物6，其为棕色固体(300mg，73％)。LC-MS：m/z 459.1(M+H)+
步骤F：N-(2-羟基乙基)-7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-甲酰胺
Figure GDA0002173966500003403
向中间体6(140mg，0.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-氨基乙醇(22mg，0.4mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(137mg，0.4mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(97mg，0.8mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物用H2O(15mL)稀释且用DCM(3*15mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物7。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.81(br.s.，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(br.s.，1H)，7.75-7.94(m，3H)，7.44-7.57(m，5H)，7.35(br.s.，3H)，7.29(t，J＝7.4Hz，2H)，7.12-7.17(m，1H)，3.25-3.30(m，2H)，3.10(d，J＝5.6Hz，2H)。LC-MS：m/z 502.2(M+H)+.
化合物330
Figure GDA0002173966500003411
步骤E：化合物330：6-(4-氨基喹唑啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003412
将中间体5(170mg，0.41mmol，在化合物245的方案中合成)和甲酰胺(5mL)的混合物在微波照射下在180℃搅拌2h。将混合物真空浓缩以得到标题化合物6。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.40(s，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90-7.63(m，4H)，7.53-7.24(m，11H)，2.23(s，3H)。LC-MS：m/z 445.1(M+H)+.
化合物331
Figure GDA0002173966500003421
步骤A：2-(喹喔啉-6-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500003422
在0℃向2-(喹喔啉-6-基)乙酸(1.0g，5.31mmol)在甲醇(20mL)中的溶液缓慢添加浓H2SO4(1.0mL)，且将混合物回流过夜。反应混合物真空浓缩，且残余物溶于EA。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用PE/EA＝4/1洗脱，以得到所需产物，其为黄色油状物(0.47g，43％产率)。LC-MS：m/z 203.2(M+H)+.
步骤B：3-氧代-2-(喹喔啉-6-基)丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500003423
在-40℃向2-(喹喔啉-6-基)乙酸甲酯(0.45g，2.23mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加LDA(2.0M在THF中，1.4mL，2.90mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟且滴加乙酰氯(0.17mL，2.33mmol)。然后将混合物缓慢温热至室温且搅拌10h。将混合物缓慢倒至饱和aq.NH4Cl中且用EA(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩以得到所需产物，其为黄色油状物(0.40g，88％产率)。LC-MS：m/z 245.2(M+H)+.
步骤C：5-甲基-2,3-二苯基-6-(喹喔啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003431
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(100mg，0.42mmol)和3-氧代-2-(喹喔啉-6-基)丁酸甲酯(135mg，0.55mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。去除AcOH后，添加10％NaHCO3以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.05(br.s.，1H)，8.95(dd，J＝1.6Hz，2.0Hz，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.6Hz，2.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝3.6Hz，2.4Hz，2H)，7.44-7.28(m，8H)，2.26(s，3H)。LC-MS：m/z 430.0(M+H)+.
化合物332
Figure GDA0002173966500003432
步骤D：N,N-二甲基-2-(4-(5-甲基-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯氧基)乙酰胺
Figure GDA0002173966500003433
向中间体4(80mg，0.2mmol，化合物237)在DMF(5mL)中的溶液中添加2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(34mg，0.2mmol)和K2CO3(56mg，0.4mmol)。将混合物在60℃搅拌3h。将混合物倒入H2O(15mL)中且用DCM(3*10mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤且用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物5。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.88(br.s.，1H)，7.39-7.49(m，5H)，7.28-7.38(m，5H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，4.84(s，2H)，3.03(s，3H)，2.87(s，3H)，2.18(s，3H)。LC-MS：m/z 480.0(M+H)+.
化合物333
Figure GDA0002173966500003441
步骤A：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500003442
在-10℃向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(1.0g，5.98mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中缓慢添加亚硫酰氯(4.0mL，55.1mmol)，且将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物真空浓缩，且将残余物溶于DCM。溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用PE/EA＝4/1洗脱，以得到所需产物，其为黄色油状物(1.0g，92％产率)。LC-MS：m/z 182.2(M+H)+.
步骤B：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500003443
在-78℃向2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.5g，2.76mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加LDA(2.0M在THF中，1.8mL，3.58mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟且滴加乙酰氯(0.2mL，3.31mmol)。然后将混合物缓慢温热至室温且搅拌10分钟。将混合物缓慢倒至饱和aq.NH4Cl中且用EA(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩以得到所需产物，其为黄色油状物(0.76g，粗物质)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 224.2(M+H)+.
步骤C：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003451
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(150mg，1.06mmol)和2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代丁酸甲酯(309mg，1.38mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。在减压下去除AcOH后，添加10％NaHCO3以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.01(br.s.，1H)，8.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4Hz，2.4Hz，1H)，7.47-7.42(m，5H)，7.33(dd，J＝1.6Hz，1.6Hz，5H)，6.91(dd，J＝0.4Hz，0.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.22(s，3H)。LC-MS：m/z 409.4(M+H)+.
化合物334
Figure GDA0002173966500003452
步骤A：2-(苯并呋喃-5-基)乙酸甲酯
Figure GDA0002173966500003453
向2-(苯并呋喃-5-基)乙酸(350mg，2mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加一滴浓H2SO4。将混合物回流3h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(30mL)，用10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，且真空浓缩以得到中间体2，其为无色油状物(340mg，90％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 191.0(M+H)+.
步骤B：2-(苯并呋喃-5-基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure GDA0002173966500003461
在-40℃向中间体2(340mg，1.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加LDA(2mol/L在THF中，1.1mL)。将混合物在-40℃搅拌30分钟后，滴加乙酰氯(173mg，2.2mmol)。然后将混合物在室温搅拌3h。将混合物用EA(20mL)稀释且用饱和NH4Cl水溶液淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到粗中间体3，其为黄色油状物(250mg，60％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 233.0(M+H)+.
步骤C：6-(苯并呋喃-5-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003462
将中间体3(110mg，0.47mmol)和3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(120mg，0.51mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温以得到所需产物4。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.94(br.s.，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38-7.48(m，5H)，7.31-7.37(m，5H)，7.25(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.00(d，J＝1.2Hz，1H)，2.17(s，3H)。LC-MS：m/z 418.0(M+H)+.
化合物335
Figure GDA0002173966500003471
步骤A：2-(3-溴-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure GDA0002173966500003472
在60℃将2-溴-4-氟-1-硝基苯(6.6g，30mmol)、3-氧代丁酸乙酯(7.8g，60mmol)和K2CO3(12.46g，90mmol)在DMSO(50mL)中的溶液搅拌16h。将混合物用1M HCl酸化至pH＝7且用EA(50mL*3)萃取。将有机层干燥且浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝3/1)以得到所需产物，其为黄色固体(7.6g，77％产率)。LC-MS：m/z 331.2(M+H)+.
步骤B：6-(3-溴-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003473
在N2保护下将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(4.6g，19.6mmol)和2-(3-溴-4-硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(7.2g，21.8mmol)在AcOH(20mL)中的悬浮液回流30分钟。将混合物冷却至室温，浓缩且用饱和碳酸氢钠溶液中和以调节至pH＝7。沉淀通过过滤收集，用石油醚洗涤且干燥以得到所需产物，其为黄色固体(9.0g，92％产率)。LC-MS：m/z 502.2(M+H)+.
步骤C：5-甲基-6-(4-硝基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003481
将6-(3-溴-4-硝基苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.0g，6.0mmol)、乙炔基三甲基硅烷(1.18g，12.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(42mg，0.6mmol)、CuI(228mg，1.2mmol)和TEA(15mL，18.0mmol)在THF(50ml)中的悬浮液在N2气氛加热至50℃保持6h。将混合物冷却至室温，用水稀释，且用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(40/1)洗脱，以得到所需产物，其为黄色固体(2.3g，74％产率)。LC-MS：m/z 519.2(M+H)+.
步骤D：6-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003482
向5-甲基-6-(4-硝基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(2.3g，4.4mmol)在DMF/MeOH(20mL/30mL)中的悬浮液中添加饱和氯化铵水溶液(20mL)和锌粉(2.88g，44.4mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤且浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH(20/1)洗脱，以得到所需产物，其为黄色固体(600mg，28％产率)。LC-MS：m/z 489.2(M+H)+.
步骤E：5-甲基-6-(4-(哌啶-1-基二氮烯基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003491
在0℃向6-(4-氨基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(120mg，0.24mmol)在乙腈/水(1.4mL/0.7mL)中的悬浮液添加浓盐酸(0.2mL，2.4mmol)。然后缓慢引入亚硝酸钠(25mg，0.37mmol)在水(2mL)中的溶液，同时保持温度低于0℃。添加后，所得混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃将混合物缓慢添加至哌啶(137mg，1.62mmol)和碳酸钾(260mg，1.88mmol)在乙腈/水(2mL/1mL)中的搅拌溶液中。所得混合物温热至室温保持1h。该反应用水淬灭，用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(20/1)洗脱，以得到所需产物，其为黄色固体(140mg，99％产率)。LC-MS：m/z 585.3(M+H)+.
步骤F：6-(3-乙炔基-4-(哌啶-1-基二氮烯基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003492
向5-甲基-6-(4-(哌啶-1-基二氮烯基)-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.08mmol)在THF/MeOH(0.85ml/0.17mL)中的混合物中添加碳酸钾(117mg，0.85mmol)和氢氧化钾(50mg，0.09mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h，反应混合物用水稀释，用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用DCM/MeOH(25/1)洗脱，以得到所需产物，其为黄色固体(30mg，50％产率)。LC-MS：m/z 513.2(M+H)+.
步骤G：6-(噌啉-6-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003501
将6-(3-乙炔基-4-(哌啶-1-基二氮烯基)苯基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(30mg，0.006mmol)在1,2-二氯苯(2mL)中的混合物在200℃加热16h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.05(br.s.，1H)，9.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.48(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23(d，J＝6.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.98(dd，J＝2.0Hz，1.6Hz，1H)，7.48-7.31(m，10H)，2.27(s，3H)。LC-MS：m/z 430.2(M+H)+.
化合物336
Figure GDA0002173966500003502
步骤A：5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003503
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(3g，12.8mmol，1eq.)和3-氧代丁酸甲酯(2.96g，25.5mmol)在AcOH(20mL)中的混合物在120℃搅拌4h。然后将混合物冷却至室温且过滤以得到粗固体，其用EA洗涤以得到所需产物5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.5g)LC-MS：m/z 302.1(M+H)+.
步骤B：5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500003511
向5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(3.5g，11.6mmol)、Cs2CO3(7.58g，23.2mmol)在DMF(50mL)中的混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.3g,13.9mmol)。将反应在室温搅拌16h。将混合物用H2O(30mL)稀释且用DCM(10mL*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥且真空浓缩至干。所得固体通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝10:1)以得到所需产物(3.19g)。LC-MS：m/z 432.3(M+H)+.
步骤C：6-溴-5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500003512
向5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(3.1g，7.2mmol)在DCM(50mL)和TEA(1.45g，14.58mmol)中的溶液中滴加NBS(1.4g，7.9mmol)在DCM(5mL)中的溶液。所得混合物在环境温度搅拌3小时且用水洗涤。水相用DCM(20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝10/1)以得到6-溴-5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(3g，82％产率)。LC-MS：m/z510.1(M+H)+.
步骤D：5-甲基-2,3-二苯基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500003521
向6-溴-5-甲基-2,3-二苯基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(400mg，0.786mmol)和1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基硼酸(251mg，0.943mmol)在二噁烷/H2O(26mL/9mL)中的溶液中添加1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(57mg，0.078mmol)和碳酸钠(166mg，1.57mmol)。然后将反应混合物在氮气氛下回流过夜。将反应混合物过滤且真空浓缩。残余物通过柱色谱纯化(PE/EA＝1/20)以得到5-甲基-2,3-二苯基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(100mg，22.3％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 570.2(M+H)+.
步骤E：化合物336：5-甲基-6-(4-氧代环己-1-烯-1-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003522
将5-甲基-2,3-二苯基-6-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮100mg，0.176mmol)在HCl/二噁烷(1.5mL，4M)中的混合物在室温搅拌1h。将混合物真空浓缩至干。所得残余物溶于4N HCl和THF(10mL)且在室温搅拌1h以得到5-甲基-6-(4-氧代环己-1-烯-1-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.81(br.s.，1H)，7.39-7.48(m，5H)，7.28-7.35(m，5H)，5.65-5.74(m，1H)，3.02(br.s.，2H)，2.53-2.70(m，4H)，2.33(s，3H)。LC-MS：m/z 396.1(M+H)+.
化合物337
Figure GDA0002173966500003531
步骤A：6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003532
向5-甲基-6-(4-氧代环己-1-烯-1-基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物336的方案中合成，20mg，0.05mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH4(2.3mg，0.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物倒入水中且用EA(10mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且真空浓缩以得到6-(4-羟基环己-1-烯-1-基)-5-甲基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.71(br.s.，1H)，7.37-7.46(m，5H)，7.24-7.35(m，6H)，5.48(br.s.，1H)，4.69(d，J＝4.03Hz，1H)，3.82(br.s.，1H)，2.29-2.43(m，2H)，2.27(s，4H)，1.96-2.08(m，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.55-1.68(m，1H)。LC-MS：m/z 398.2(M+H)+.
化合物338和化合物339
Figure GDA0002173966500003541
步骤D：5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003542
用漏斗向5-(羟基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(88g，0.208mol，化合物221)在DCM(500mL)中的悬浮液中添加SOCl2(120mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(110g)，其为灰白色固体，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤E：化合物338和化合物339：5-((1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-((2H-四唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003551
将5-(氯甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.453mmol)、1H-四唑(63.4mg，0.905mmol)和TEA(229mg，2.263mmol)在DMF(5mL)中的混合物在40℃搅拌过夜。混合物在减压下浓缩以得到5-((1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮和5-((2H-四唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
化合物338：5-((1H-四唑-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.97(br.s.，1H)，7.19-7.44(m，4H)，7.07-7.18(m，5H)6.85-7.07(m，5H)，6.36-6.82(m，1H)，5.74-5.93(m，2H)，3.80(s，3H)。LC-MS：m/z 476.1(M+H)+.
化合物339：5-((2H-四唑-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
1H NMR(400MHz，TFA)δ：9.32(br.s.，1H)，7.61(br.s.，6H)，7.51(br.s.，2H)，7.32-7.47(m，4H)，7.25(br.s.，2H)，5.99(br.s.，2H)，4.08(br.s.，3H)。LC-MS：m/z 476.0(M+H)+.
化合物340
Figure GDA0002173966500003561
步骤F：(S)-(1-(((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002173966500003562
向中间体6(化合物222，200mg，0.45mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(117mg，0.54mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(258mg，0.68mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(116mg，0.9mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用H2O(30ml)稀释且用DCM(3*30mL)萃取。萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。将残余物通过prep-TLC纯化(DCM/MeOH＝20:1)以得到标题化合物7，其为白色固体(230mg，82％产率)。LC-MS：m/z 622.2(M+H)+.
步骤G：(S)-2-氨基-N-((6-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-2,3-二苯基-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)-3-甲基丁酰胺
Figure GDA0002173966500003571
将中间体7(180mg，0.29mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(8mL)中的溶液在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌3h。真空去除溶剂和其它挥发物。将残余物溶于MeOH(10mL)且用NaHCO3(2mol/L，10mL)处理以得到标题化合物8。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.45(br.s.，1H)，7.50(t，J＝8.2Hz，4H)，7.31(br.s.，3H)，7.18-7.27(m，4H)，7.07-7.12(m，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，4.18(d，J＝15.6Hz，1H)，3.91(d，J＝15.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.52(d，J＝5.0Hz，1H)，2.06(dd，J＝12.4，6.6Hz，1H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)。LC-MS：m/z 522.2(M+H)+.
化合物341
Figure GDA0002173966500003572
步骤A：5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500003581
将3-(环己-1-烯-1-基)-5-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物279的方案中合成，47.0g，104mmol)在三氯氧化磷(100mL)中的溶液在回流搅拌16小时。真空去除溶剂。残余物缓慢添加至在0℃冷却的甲醇(100mL)中。沉淀通过过滤收集，用甲醇洗涤，且在减压下干燥以得到5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(50g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70(d，J＝4.57Hz，4H)2.20(br.s.，4H)3.84(s，4H)5.87(br.s.，1H)7.10(d，J＝8.60Hz，2H)7.36-7.56(m，5H)7.82(d，J＝7.25Hz，2H)。LC-MS：m/z450.2(M+H)+.
步骤B：5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure GDA0002173966500003582
在0℃向5,7-二氯-3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(40g，88mmol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中滴加甲醇钠(30％在甲醇中，80g)。所得混合物在0℃搅拌10分钟。将反应通过添加冰水(100mL)淬灭且用二氯甲烷(200mL)萃取三次。合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，且真空浓缩。将残余物悬浮于MeOH(50mL)。沉淀通过过滤收集，用MeOH洗涤，且在减压下干燥以得到5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(36g)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78-7.91(m，2H)，7.42-7.58(m，3H)，7.33-7.42(m，J＝8.9Hz，2H)，7.00-7.14(m，J＝8.9Hz，2H)，5.83(br.s.，1H)，4.14(s，3H)，3.84(s，3H)，2.20(d，J＝5.9Hz，4H)，1.61-1.77(m，4H)。LC-MS：m/z 446.1(M+H)+.
步骤C：N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺
Figure GDA0002173966500003591
将5-氯-3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(200mg，0.45mmol)、异噁唑-3-胺(113.4mg，1.35mmol)和二乙酸钯(10.1mg，0.045mmol)、xantphos(52mg，0.09mmol)和碳酸钠(143mg，1.35mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在110℃在氮气氛下加热12小时。混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需产物N-(3-(环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)异噁唑-3-胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.84(d，J＝1.61Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.74-7.82(m，2H)，7.35-7.55(m，5H)，7.28(d，J＝1.61Hz，1H)，7.07-7.16(m，2H)，5.83(s，1H)，4.08(s，3H)，3.86(s，3H)，2.25(br.s.，2H)，2.19(br.s.，2H)，1.70(d，J＝4.84Hz，4H)。LC-MS：m/z 493.9(M+H)+.
化合物342
Figure GDA0002173966500003592
步骤A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500003593
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(在化合物101的方案中合成，300mg，0.68mmol)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-胺(230mg，1.36mmol)、Pd(OAc)2(30.5mg，0.14mmol)、xantphos(118mg，0.20mmol)和Cs2CO3(487mg，1.49mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的悬浮液在100℃在N2气氛在微波反应器中反应45分钟。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩且通过快速柱色谱法纯化，用DCM/MeOH＝40:1洗脱，以得到所需产物，其为黄色固体(110mg，26％产率)。LC-MS：m/z619.5(M+H)+.
步骤B：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500003601
将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(110mg，0.18mmol)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液在60℃搅拌1h。然后将混合物浓缩以得到粗产物，将其添加至氨水(5mL)中且搅拌1h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.20(s，1H)，7.44-7.30(m，14H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.74(s，3H)。LC-MS：m/z 489.0(M+H)+.
化合物343
Figure GDA0002173966500003602
步骤E：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500003611
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(600mg，1.36mmol，在化合物101的方案中合成)、1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-胺(580mg，2.72mmol)、Pd(OAc)2(61mg，0.27mmol)、xantphos(197mg，0.34mmol)和Cs2CO3(890mg，2.72mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物在120℃在微波照射下在N2气氛搅拌1小时。混合物通过硅藻土过滤且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z619.0(M+H)+.
步骤F：化合物343：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500003612
向7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(150mg，0.243mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，将混合物在室温搅拌3h。混合物在减压下浓缩。将残余物溶于氢氧化铵(3mL)且在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34(br.s.，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.58(d，J＝3.49Hz，2H)，7.47(d，J＝8.33Hz，2H)，7.51(d，J＝7.52Hz，2H)，7.34-7.44(m，5H)，7.12-7.32(m，4H)，6.88(br.s.，1H)，4.09(s，3H)，3.87(s，3H)。LC-MS：m/z 488.9(M+H)+.
化合物344
Figure GDA0002173966500003621
步骤A：二甲基氨基甲酸氯甲基酯
Figure GDA0002173966500003622
在0℃在剧烈搅拌下向氯甲酸氯甲酯(500mg，3.9mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加二甲基胺(2mol/L在THF中，3.9mL)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发。残余物在甲苯(5mL)中搅拌且过滤。滤液用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物2，其为黄色油状物(400mg，75产率)，将其用于下一步而不用进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6)δ：5.79(s，2H)，2.98(s，3H)，2.96(s，3H)。
步骤B：二甲基氨基甲酸((3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氧基)甲基酯
Figure GDA0002173966500003623
向3-(环己-1-烯-1-基)-6-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(化合物212，50mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酸氯甲酯(54mg，0.36mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。将混合物在60℃搅拌10h。将混合物倒入H2O(15mL)中且用DCM(3*10mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到标题化合物3。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.79-7.85(m，2H)，7.45-7.52(m，2H)，7.39-7.45(m，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.04(d，J＝8.8Hz，2H)，6.04(s，2H)，5.79(dt，J＝3.4，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.71(s，3H)，2.63(s，3H)，2.29(s，3H)，2.23-2.28(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，1.62-1.76(m，4H)。LC-MS：m/z 513.1(M+H)+.
化合物345
Figure GDA0002173966500003631
步骤A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-N-(1,3,5-三嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500003632
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(800mg，1.81mmol)、乙基1,3,5-三嗪-2-胺(在化合物101的方案中合成，348mg，3.62mmol)和Pd(OAc)2(81mg，0.36mmol)、xantphos(260mg，0.45mmol)和Na2CO3(384mg，3.62mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物在110℃在N2气氛加热4小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩以得到标题产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.42(s，1H)，8.51(s，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.36-7.49(m，7H)，7.28-7.33(m，3H)，6.87-6.95(m，2H)，4.20(s，3H)，3.74(s，3H)。LC-MS：m/z 502.0(M+H)+.
化合物346
Figure GDA0002173966500003641
步骤A：3-(3-氯苯基)-3-氧代-2-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500003642
在-78℃向2-苯基乙腈(975mg，8.3mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加二异丙基氨基锂(2.0mol/L在THF中，5mL，10.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟后，滴加3-氯苯甲酰氯(1.8g，10.0mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物用EA(30mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用PE洗涤以得到所需中间体2，其为白色固体(1.2g，57％产率)。LC-MS：m/z 256.0/258.0(M+H)+.
步骤B：3-(3-氯苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500003643
将中间体2(500mg，2.0mmol)和水合肼(200mg，4.0mmol)在EtOH/AcOH(5/1，10mL/2mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(20mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到粗的所需中间体3，其为黄色油状物(500mg，95％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 270.0/272.0(M+H)+.
步骤C：2-(3-氯苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003651
将中间体3(200mg，0.7mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(270mg，1.1mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(15mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相，且水相用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到所需产物4。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.15(s，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.40(d，J＝7.4Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.33-7.40(m，4H)，2.25(s，3H)。LC-MS：m/z 463.0/465.0(M+H)+.
化合物347
Figure GDA0002173966500003652
步骤A：3-(4-氯苯基)-3-氧代-2-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500003653
在-78℃向2-苯基乙腈(975mg，8.3mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加二异丙基氨基锂(2.0mol/L在THF中，5mL，10.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟后，滴加4-氯苯甲酰氯(1.8g，10.0mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h。将混合物用EA(30mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物用PE洗涤以得到所需中间体2，其为白色固体(1.3g，61％产率)。LC-MS：m/z 256.0/258.0(M+H)+.
步骤B：3-(4-氯苯基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500003661
将中间体2(500mg，2.0mmol)和水合肼(200mg，4.0mmol)在EtOH/AcOH(5/1，10mL/2mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(20mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到粗的所需中间体3，其为黄色油状物(500mg，95％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 270.0/272.0(M+H)+.
步骤C：2-(4-氯苯基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003662
将中间体3(80mg，0.3mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(108mg，0.5mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(10mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到所需产物4。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.10(s，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝7.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.40-7.44(m，4H)，7.34-7.38(m，2H)，2.24(s，3H)。LC-MS：m/z 463.0/465.0(M+H)+.
化合物348
Figure GDA0002173966500003663
步骤A：3-氧代-2-苯基-3-(吡啶-4-基)丙腈
Figure GDA0002173966500003671
在室温向异烟酸甲酯(1.4g，10mmol)和2-苯基乙腈(1.2g，10mmol)在THF(50mL)中的混合物中添加氢化钠(480mg，60％含量，12mmol)。将混合物回流过夜。将混合物用EA(50mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到所需中间体2，其为淡黄色固体(800mg，36％产率)。LC-MS：m/z 223.1(M+H)+.
步骤B：4-苯基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500003672
将中间体2(500mg，2.3mmol)和水合肼(230mg，4.6mmol)在EtOH/AcOH(5/1，10mL/2mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(15mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到所需中间体3，其为黄色固体(250mg，46％产率)，将其用于下一步而不用纯化。LC-MS：m/z 237.1(M+H)+.
步骤C：5-甲基-3-苯基-2-(吡啶-4-基)-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003673
将中间体3(100mg，0.42mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(150mg，0.64mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(10mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥且真空浓缩以得到所需产物4。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.22(s，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝4.6Hz，2H)，8.36-8.43(m，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.44-7.54(m，3H)，7.36-7.42(m，4H)，2.25(s，3H)。LC-MS：m/z 430.1(M+H)+.
化合物349
Figure GDA0002173966500003681
步骤A：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-2-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500003682
在-78℃向2-苯基乙腈(1.0g，8.54mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加LiHMDS(5.1mL，10.2mmol，2.0M在THF中)。添加后，将混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加6-甲氧基烟酸甲酯(1.43g，8.54mmol)。将反应缓慢温热至室温且搅拌12小时。将反应通过添加饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(粗物质，2g)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。
步骤B：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500003691
将3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-2-苯基丙腈(2g，粗物质)和NH2NH2(2.37g，43.8mmol)在EtOH/AcOH(20mL/5mL)中的混合物在100℃搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残余物用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥且浓缩。将残余物通过快速柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)以得到3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(150mg)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 267.0(M+H)+.
步骤C：化合物349：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003692
将3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺(150mg，0.564mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(137mg，0.564mmol)在AcOH(5mL)和二噁烷(1mL)中的混合物在100℃搅拌过夜以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.11(s，1H)，8.95(dd，J＝4.16，1.75Hz，1H)，8.37-8.44(m，1H)，8.11-8.15(m，1H)，8.08(d，J＝8.60Hz，1H)，7.97(d，J＝1.61Hz，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.75(dd，J＝8.73，2.01Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.19，4.16Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，6.84(d，J＝8.60Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.25(s，3H)。LC-MS：m/z 460.1(M+H)+.
化合物350
Figure GDA0002173966500003693
步骤A：3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氧代-2-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500003701
在室温向2-苯基乙腈(1.2g，10mmol)和2-氯异烟酸甲酯(1.7g，10.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加氢化钠(480mg，60％含量，12mmol)，将混合物回流5h。将混合物用EA(50mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到中间体2，其为黄色固体(800mg，31％产率)。LC-MS：m/z 257.0/259.0(M+H)+.
步骤B：3-(2-氯吡啶-4-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500003702
将中间体2(350mg，1.4mmol)和水合肼(140mg，2.8mmol)在EtOH/AcOH(5/1，10mL/2mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(10mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(PE/EA＝3:1)以得到粗中间体3，其为黄色固体(40mg，11％产率)。LC-MS：m/z 271.0/273.0(M+H)+.
步骤C：2-(2-氯吡啶-4-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003703
将中间体3(40mg，0.15mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(54mg，0.22mmol)在AcOH(5mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(10mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到所需产物4。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.26(s，1H)，8.95(br.s.，1H)，8.35-8.43(m，2H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.93-8.00(m，1H)，7.75(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.47-7.62(m，4H)，7.36-7.46(m，4H)，2.25(s，3H)。LC-MS：m/z464.0/466.0(M+H)+.
化合物351
Figure GDA0002173966500003711
步骤A：2-甲氧基异烟酸甲酯
Figure GDA0002173966500003712
向2-氯异烟酸甲酯(1.7g，10mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.1g，20mmol)。所得混合物回流过夜。然后将混合物用HCl(2mol/L)处理直到pH＝7且蒸发。将残余物溶于EA(50mL)，用H2O和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到中间体2，其为白色固体(1.2g，72％产率)。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.26-8.30(m，1H)，7.40(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H)。LC-MS：m/z 168.0(M+H)+.
步骤B：3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氧代-2-苯基丙腈
Figure GDA0002173966500003721
在0℃向中间体2(860mg，5.1mmol)和2-苯基乙腈(730mg，6.2mmol)在THF(20mL)中的混合物中滴加NaHMDS(2.0mol/L在THF中，3.1mL)。混合物在0℃保持30分钟，然后在室温搅拌过夜。将混合物用EA(30mL)稀释且用饱和NH4Cl淬灭。分离有机相且用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到中间体3，其为淡黄色固体(640mg，50％产率)。
1H NMR(甲醇-d4)δ：8.08-8.11(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，2H)，7.15(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，6.97-7.02(m，2H)，3.92(s，3H)。LC-MS：m/z 253.1(M+H)+.
步骤C：3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
Figure GDA0002173966500003722
将中间体3(320mg，1.3mmol)和水合肼(130mg，2.6mmol)在EtOH/AcOH(5/1，10mL/2mL)中的混合物回流2h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(10mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(PE/EA 3:1)以得到粗中间体4，其为黄色固体(250mg，74％产率)。LC-MS：m/z 267.1(M+H)+.
步骤D：2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基-3-苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003723
将中间体4(250mg，0.94mmol)和3-氧代-2-(喹啉-6-基)丁酸甲酯(340mg，1.4mmol)在AcOH(8mL)中的混合物在100℃搅拌1h。然后将混合物冷却至室温且蒸发。将残余物溶于EA(15mL)且用10％NaHCO3中和。分离有机相且水相用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且真空浓缩以得到所需产物5。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.18(s，1H)，8.94(dd，J＝4.2，1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝7.4Hz，1H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，7.45-7.55(m，3H)，7.37-7.42(m，2H)，7.08(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，6.70(s，1H)，3.80(s，3H)，2.24(s，3H)。LC-MS：m/z 460.0(M+H)+.
化合物352
Figure GDA0002173966500003731
步骤A：(E)-3-(二甲基氨基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
Figure GDA0002173966500003732
将2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(3.0g，14.9mmol)和DMF-DMA(4.0mL)在DMF中的混合物在85℃搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗产物(3.8g)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 257.3(M+H)+.
步骤B：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003741
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.9mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸甲酯(283.2mg，1.1mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在100℃搅拌2h。冷却至室温后，真空去除溶剂，添加饱和NaHCO3(6mL)，且将沉淀过滤。滤饼用水(2mL)和MeOH(2mL)洗涤以得到2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，其为黄色固体(300mg，85％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.69(br.s.，1H)，8.91(dd，J＝4.0，1.6Hz，1H)，8.37-8.47(m，1H)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.03-8.10(m，1H)，7.56(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，7.45-7.54(m，4H)，7.32-7.45(m，6H)。LC-MS：m/z 415.3(M+H)+.
步骤C：4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003742
将2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.483mmol)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(173mg，0.724mmol)和Cs2CO3(471mg，1.448mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中(20mL)，且用EtOAc(3*30mL)萃取。合并的有机层用水(2*30mL)和盐水(30mL)洗涤，且减压浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(MeOH:DCM＝5:100)以得到标题化合物(130mg，47％产率)。LC-MS：m/z 573.2(M+H)+.
步骤D：4-(2-羟基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003751
将4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130mg，0.227mmol)和TBAF(59mg，0.227mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物倒入水(20mL)中，且将沉淀过滤。滤饼用水(2mL)洗涤且干燥以得到标题化合物(90mg)，其为白色固体其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z459.1(M+H)+.
步骤E：4-(2-氯乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003752
向4-(2-羟基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(90mg，0.2mol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加SOCl2(0.5mL)。将混合物在室温搅拌4小时。将沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤，且真空干燥以得到4-(2-氯乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(80mg)，其为灰白色固体其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 477.0(M+H)+.
步骤F：化合物352：4-(2-(1H-四唑-1-基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003753
在0℃向1H-四唑(29.4mg，0.42mmol)在DMF(10mL)中的溶液中分批添加NaH(矿物油中的60％分散体，12.6mg，0.524mmol)。所得混合物在0℃搅拌25分钟。然后添加4-(2-氯乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(50mg，0.105mmol)。将混合物温热至80℃且搅拌10h。冷却至室温后，添加水以得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.99(s，1H)，8.92(dd，J＝4.30，1.61Hz，1H)，8.41(d，J＝8.33Hz，1H)，8.21(d，J＝1.88Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝8.87Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.87，2.15Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.19，4.16Hz，1H)，7.48(s，5H)，7.39-7.43(m，2H)，7.30-7.35(m，3H)，4.84(t，J＝6.04Hz，2H)，4.45(t，J＝5.78Hz，2H)。LC-MS：m/z 511.1(M+H)+.
化合物353
Figure GDA0002173966500003761
步骤A1：(E)-3-(二甲基氨基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸甲酯
Figure GDA0002173966500003762
将2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(3.0g，14.9mmol)和DMF-DMA(4.0mL)在DMF中的混合物在85℃搅拌12h。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗产物(3.8g)，将其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z 257.3(M+H)+.
步骤B1：2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003763
将3,4-二苯基-1H-吡唑-5-胺(200mg，0.9mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(喹啉-6-基)丙烯酸甲酯(283.2mg，1.1mmol)在AcOH(3mL)中的混合物在100℃搅拌2h。冷却至室温后，真空去除溶剂，添加饱和NaHCO3(6mL)，且将沉淀过滤。滤饼用水(2mL)和MeOH(2mL)洗涤以得到2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮，其为黄色固体(300mg，85％产率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.69(br.s.，1H)，8.91(dd，J＝4.0，1.6Hz，1H)，8.37-8.47(m，1H)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.03-8.10(m，1H)，7.56(dd，J＝8.3，4.0Hz，1H)，7.45-7.54(m，4H)，7.32-7.45(m，6H)。LC-MS：m/z 415.3(M+H)+.
步骤C1：4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003771
将2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(200mg，0.483mmol)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(173mg，0.724mmol)和Cs2CO3(471mg，1.448mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水(20mL)中，且用EtOAc(3*30mL)萃取。合并的有机层用水(2*30mL)和盐水(30mL)洗涤，且减压浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(MeOH:DCM＝5:100)以得到标题化合物(130mg，47％产率)。LC-MS：m/z 573.2(M+H)+.
步骤D1：4-(2-羟基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003772
将4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(130mg，0.227mmol)和TBAF(59mg，0.227mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物倒入水(20mL)中，且将沉淀过滤。滤饼用水(2mL)洗涤且干燥以得到标题化合物(90mg)，其为白色固体其直接用于下一步而不用进一步纯化。LC-MS：m/z459.1(M+H)+.
Figure GDA0002173966500003781
步骤A：甲磺酸2-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)乙基酯
Figure GDA0002173966500003782
将4-(2-羟基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(250mg，0.545mmol)、MsCl(187mg，1.636mmol)和Et3N(165mg，1.636mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温搅拌3h。将混合物真空浓缩，且残余物通过快速色谱法纯化以得到甲磺酸2-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)乙基酯(200mg)，其为白色固体。LC-MS：m/z537.1(M+H)+.
步骤B：化合物353：4-(2-氨基乙基)-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003783
将甲磺酸2-(7-氧代-2,3-二苯基-6-(喹啉-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(7H)-基)乙基酯(75mg，0.14mmol)在氨(7.0M在MeOH中，10mL)中的溶液在75℃在密封管中搅拌2天以得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.92(dd，J＝4.03，1.34Hz，1H)，8.34-8.49(m，3H)，8.18(dd，J＝9.00，1.75Hz，1H)，8.10(d，J＝8.87Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.19，4.16Hz，1H)，7.50(s，5H)，7.40(d，J＝2.15Hz，2H)，7.28-7.35(m，3H)，4.01(br.s.，2H)，2.56(br.s.，2H)。LC-MS：m/z 458.0(M+H)+.
化合物354
Figure GDA0002173966500003791
步骤A：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮
Figure GDA0002173966500003792
向5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(在化合物286的方案中合成，2.29g，5.36mmol)、Cs2CO3(3.49g，10.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.728mL)。所得混合物在60℃搅拌16h。将混合物添加至H2O(30mL)且用DCM(10mL*3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥且真空浓缩至干。所得固体用MeOH(5mL)洗涤以得到5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(1.6g)，其为白色固体。LC-MS：m/z 548.3(M+H)+.
步骤B：化合物354：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(哒嗪-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003793
将5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(1H)-酮(200mg，0.365mmol)、KF(1.7g，29mmol)和18-冠-6(481mg，1.825mmol)在NMP(3mL)中的混合物在180℃在微波照射下在封闭管中搅拌4h以得到6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(哒嗪-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.76(br.s.，1H)，7.53(d，J＝6.98Hz，2H)，7.26-7.38(m，8H)，7.13-7.24(m，3H)，6.80(d，J＝8.60Hz，3H)，3.76(s，3H)。LC-MS：m/z 488.1(M+H)+.
化合物355
Figure GDA0002173966500003801
步骤A：6-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003802
将5-氯-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物286的方案中合成，200mg，0.45mmol)和苯酚钠(105mg，0.9mmol)在NMP(3mL)中的混合物在170℃在微波照射下在封闭管中搅拌2h以得到6-(4-甲氧基苯基)-5-苯氧基-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.48(br.s.，2H)，7.42(br.s.，4H)，7.26-7.37(m，5H)，7.23(br.s.，2H)，7.10(d，J＝6.45Hz，3H)，6.92(d，J＝7.52Hz，2H)，3.76(br.s.，3H)。LC-MS：m/z485.9(M+H)+.
化合物356
Figure GDA0002173966500003803
步骤A：7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N,2,3-三苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺
Figure GDA0002173966500003811
将5-氯-7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶(在化合物101的方案中合成，100mg，0.22mmol)、苯胺(45mg，0.48mmol，2当量)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol，0.1当量)、xantphos(26mg，0.05mmol，0.2当量)和Cs2CO3(150mg，0.46mmol，2eq.)在1,4-二噁烷(5mL)中的悬浮液在100℃在N2气氛搅拌16小时。混合物通过硅藻土过滤，且将滤液真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化以得到标题化合物2(70mg，64.2％产率)，其为黄色固体。LC-MS：m/z 520.7(M+H)+.LC-MS：m/z 499.1(M+H)+.
步骤B：化合物356：6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003812
将7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-N,2,3-三苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(70mg，0.14mmol)在1,4-二噁烷中的4M HCl(3mL)中的溶液在室温搅拌2小时。真空去除溶剂和挥发性物质。混合物用NaHCO3溶液碱化至pH＝8且真空浓缩以得到标题化合物6-(4-甲氧基苯基)-2,3-二苯基-5-(苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.41-7.68(m，14H)，7.22-7.36(m，6H)，4.06(s，3H)。LC-MS：m/z484.9(M+H)+.
化合物358
Figure GDA0002173966500003821
步骤A：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003822
将6-溴-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(在化合物305的方案中合成，150mg，0.29mmol)和6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(133mg，0.87mmol)、PdCl2(dppf)(21mg，0.03mmol)和Na2CO3(61mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷/水(10mL/1mL)中的悬浮液在N2气氛搅拌且加热至85℃保持16h。然后将该反应冷却至室温且过滤。将深色滤液真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用PE/EA(4/1)洗脱，得到所需产物(40mg，25％产率)，其为白色固体。LC-MS：m/z 546.3(M+H)+.
步骤B：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮
Figure GDA0002173966500003823
将6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-2-苯基-3-(哌啶-1-基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(40mg，0.07mmol)和HCl在MeOH(0.5mol，10mL，5mmol)中的混合物在室温搅拌1h以得到所需产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：11.47(br.s.，1H)，8.12(dd，J＝1.6Hz，2.8Hz，3H)，7.67(dd，J＝2.4Hz，2.4Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.08(t，J＝4.8Hz，4H)，2.29(s，3H)，1.67-1.50(m，6H)。LC-MS：m/z 416.2(M+H)+.
实施例2生物化学测试
在由MAT2A酶催化的反应中，L-Met和ATP转化为SAM、无机磷酸盐和无机二磷酸盐。通过在向酶促反应混合物中加入硫酸和钼酸铵直接化学检测无机磷酸盐来测量MAT2A酶活性，该酶促反应混合物化学计量地形成高度显色的孔雀石绿磷钼酸盐，其吸收最大值为620-650nM。因此，在检测反应中产生的孔雀石绿磷钼酸盐的浓度与由MAT2A酶产生的产物的量直接相关。对于这种磷酸盐检测和定量方法存在多种商业试剂盒，例如PiColorLockGold(Innova Biosciences)。
典型的反应在50μl终体积中进行，含有缓冲液(Tris，pH 8.0，50mM KCl，15mMMgCl2，300uM EDTA，0.005％w/v的牛血清白蛋白)和1μg/ml MAT2A。将化合物加入1μl所需浓度的DMSO中；典型的剂量反应曲线包含10个点，化合物浓度之间的稀释度为3倍。将MAT2a酶和抑制剂的混合物在25℃下预培养60分钟；通过添加L-Met和ATP开始酶促反应，最终浓度分别为80μM和100μM。使反应在室温下进行60分钟，然后通过加入13μl PiColorLock试剂终止反应。在室温下再培养5分钟后，加入5μl PiColorStabilizer并将反应在25℃下进一步培养25分钟。通过623nM的分光光度分析并与磷酸盐标准曲线比较确定产生的产物的定量测量。
使用本领域熟知的方法，在SF9昆虫细胞中表达重组MAT2A蛋白，并通过金属螯合亲和层析纯化。表达His6标记的MAT2A后，通过4次穿过设定为500psi的M-Yl 10微流化器(Microfluidics)破碎细胞，然后在4℃以22,000rcf离心20分钟。收获上清液并以15cm/h加载到Histrap FF 5*1ml柱(GE)上，该柱用50mM Tris、500mM NaCl、pH7.4平衡。通过用平衡缓冲液洗涤柱，然后用含有20mM咪唑和60mM咪唑的平衡缓冲液洗涤至基线，除去宿主细胞污染物。通过加入含有250mM咪唑的缓冲液洗脱MAT2A蛋白，将其在50mM NaCl，50mM Tris，pH 7.4中透析，在液氮中快速冷冻，并储存在-80℃直至使用。
在前述测定中测试表1和2中所示的化合物，并且根据以下评分的IC50确定它们抑制MAT2A：(A)小于100nM，(B)在100nm和1μM之间，和(C)在1μM和10μM之间，如下表3所示。
表3
Figure GDA0002173966500003841
Figure GDA0002173966500003851
Figure GDA0002173966500003861
Figure GDA0002173966500003871
Figure GDA0002173966500003881
Figure GDA0002173966500003891
Figure GDA0002173966500003901
实施例3靶标接合的细胞测定(SAM)
通过直接定量其酶活性产物SAM的丰度来测量细胞中的MAT2A活性。用候选MAT2A抑制剂处理癌细胞一段合适的孵育期，然后用淬灭任何进一步酶活性的试剂裂解细胞。收集包括SAM的可溶性代谢物，并使用定量LC/MS直接从裂解物中测量SAM本身。
使用HCT116人结肠癌细胞系进行典型的测定，所述细胞系经遗传工程改造以删除MTAP基因(可从Horizon Discovery商购获得)。利用该细胞系是因为确定MTAP基因的缺失预示了对MAT2A抑制剂的敏感性。将细胞以适当的细胞密度接种在96孔培养皿中。24小时后，用候选MAT2A抑制剂处理细胞。在加入细胞之前，首先将化合物在DMSO中连续稀释，通常为10个剂量点的3倍连续稀释。然后通过将5μl化合物的DMSO溶液加入到495μl细胞培养基中，将化合物转移到工作储备板的细胞培养基中。然后将该工作原液添加至细胞，其通过向培养基中的100μl细胞中加入25μl工作原液，将其进一步5倍稀释。加入化合物后，将细胞在37℃/5％CO2下孵育4小时。
为了在化合物处理后定量SAM水平，将细胞在碳酸铵缓冲液(75mM，pH7.4)中轻轻洗涤一次，置于干冰上，并用代谢物提取缓冲液(含有50ng/ml氘化d3SAM的80％冷甲醇和20％乙酸)裂解。在4℃、3200rpm离心30分钟后，收集上清液并储存在-80℃直至通过液相色谱-质谱(LC/MS)分析。使用以正电喷雾模式操作的Xevo TQS(Milford，MA)进行LC/MS分析，使用Waters Acquity BEH Amide柱进行色谱分离。使用399.2/250.1amu和402.2/250.1amu的MRM跃迁分别获得SAM和d3SAM标准的多反应监测数据。在典型的LC/MS分析中，初始流速为0.5ml/min的25％H2O:ACN(95/5,v/v)-1％FA-10mM NH4OAc(流动相A)，75％H2O:ACN(5/95,v/v)-1％FA-10mM NH4OAc(流动相B)，在0.2分钟25％MA，在0.5分钟65％MA，在1.1min25％MA，总运行时间为2.5分钟
实施例4抑制细胞增殖的测试
通过用化合物处理癌细胞4天然后使用基于ATP的细胞增殖读数(Cell TiterGlo，Promega Corporation)测量增殖来评估测试化合物对癌细胞生长的影响。
在典型的测定中，将仅在MTAP缺失状态(HCT116 MTAP+/+和HCT116 MTAP-/-)中变化的HCT116人结肠癌细胞系同基因对以适当的细胞密度接种在96孔培养皿中。24小时后，用候选MAT2A抑制剂处理细胞。在加入细胞之前，首先将化合物在DMSO中连续稀释，通常为10个剂量点的3倍连续稀释。然后通过将5μl化合物的DMSO溶液加入到495μl细胞培养基中，将化合物转移到工作储备板的细胞培养基中。然后将该工作原液添加至细胞，其通过向培养基中的100μl细胞中加入25μl工作原液，将其进一步5倍稀释。加入化合物后，将细胞在37℃/5％CO2下孵育4小时。
为了测量细胞增殖的抑制，使细胞平衡至室温30分钟，然后用125μl CellTiterGlo试剂处理。然后将板振荡15分钟以确保完全混合和完全细胞裂解。然后使用基于板的发光计测量Cell Titer Glo试剂的发光信号，并通过ATP标准曲线标准化。通过从每个数据点减去从化合物处理时(即第0天)测量的对照细胞板测量的ATP发光，将该发光测量值转换为增殖指数。然后将化合物活性表示为相对于板内DMSO对照的增殖百分比变化。

Claims (51)

1.式IA的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003645648430000011
其中
RA为H、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C3-C14-碳环、(C3-C14-碳环)-C1-C6-烷基-、其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环、其中1至4个杂环环成员为N、O或S的杂环-C1-C6-烷基-、(3-至14-元杂环)氧基-、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基-、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、NR1R2、C(O)NR1R2、SR1、-CN或-OH；
其中各个烷基、烯基、烷氧基、芳基和杂环任选取代有R1、OR1、卤素、-N＝N-R1、NR1R2、-(C1-C6-烷基)NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-OC(O)R1、-CN、-OP(O)(OR1)1-2或氧代中的一个或多个；
RB为H、C2-C6-烯基或C1-C6-烷基，其中RB任选取代有一个或多个R1；
RC、RD和RE独立地为C3-C14-碳环、C6-C14-芳基、或其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环，
其中RC、RD和RE任选取代有R1、–OR1、卤素、-NR1R2、-(C1-C6-烷基)-NR1R2、-C(O)OR1、-C(O)NR1R2、-NO2、-CN或氧代中的一个或多个；且
R1和R2独立地为H、D(2H)、-CN、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C14-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环)、-C3-C14-碳环、C6-C14-芳基或其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-,
其中R1和R2的各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环和杂环部分任选取代有羟基、卤素、-NH2、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、C6-C14-芳基、-(C1-C6-烷基)(C6-C14-芳基)、其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-、或-O(C6-C14-芳基)中的一个或多个，
其中R1和R2的任选取代基中的各个烷基、芳基和杂环任选取代有羟基、-OC1-C6-烷基、卤素、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、-C(O)OH、CN或氧代中的一个或多个；
其中：
每个烷基是饱和的并且每个碳环是非芳族的；且
根据式IA的化合物不是4-(3-金刚烷基-7-氧代-2-环丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)-4,7-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)苯甲腈。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD和RE独立地为C3-C14-碳环或C6-C14-芳基。
3.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD和RE独立地为C5-C7-碳环或C6-C10-芳基。
4.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD和RE独立地选自环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基和苯基。
5.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD和RE之一为环己基或环己烯基且另一个为苯基。
6.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
RA为C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C1-C6-烷氧基、C3-C14-碳环、(C3-C14-碳环)-C1-C6-烷基-、其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环或杂环(C1-C6-烷基)-、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2、NR1R2、-CN或-OH。
7.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为C1-C6-烷基、-(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2或NR1R2。
8.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为C1-C6-烷基或NR1R2。
9.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA为NR1R2。
10.根据权利要求9的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H。
11.式IB的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003645648430000021
其中
RC为C3-C14-碳环或其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环，
其各自任选取代有羟基、卤素、-NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、羧基、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或–NH(C1-C6-烷基)中的一个或多个,
其中RC的任选取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和NH(C1-C6-烷基)独立且任选取代有羟基、卤素、-NH2、羧基、-CN或氧代中的一个或多个；
RD和RE独立地为C3-C14-碳环或其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环，
其各自任选取代有羟基、卤素、-NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)-C1-C6-烷基-、羧基、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或–NH(C1-C6-烷基)中的一个或多个，
其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和NH(C1-C6-烷基)独立且任选取代有羟基、卤素、-NH2、羧基、-CN或氧代中的一个或多个；且
R1为H、C1-C6-烷基、C3-C14-碳环或其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环，
其各自任选取代有羟基、卤素、-NH2、-NO2、-CN、氧代、羧基、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)OC1-C6-烷基-、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)H、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)N(H)-芳基-、(C6-C14-芳基)C1-C6-烷基-、5-至7-元杂芳基、(5-至7-元杂芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、(C6-C14-芳基)(C1-C6-烷氧基)-、(5-至7-元杂芳基)氧基-或(5-至7-元杂芳基)(C1-C6-烷氧基)-中的一个或多个,
其中R1的任选取代基C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C6-烷基)N(H)-、-C(O)OC1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)OC1-C6-烷基-、-C(O)NH2、C6-C14-芳基、(C6-C14-芳基)C1-C6-烷基-、5-至7-元杂芳基、(5-至7-元杂芳基)-C1-C6-烷基-、C6-C14-芳基氧基、(C6-C14-芳基)(C1-C6-烷氧基)-、(5-至7-元杂芳基)氧基-和(5-至7-元杂芳基)(C1-C6-烷氧基)-任选取代有羟基，卤素，-NH2，(C1-C6-烷基)N(H)-，-COOH，-CN或氧代中的一个或多个，
其中R1中的各个杂芳基具有1至4个杂环环成员，其为N、O或S。
12.根据权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为任选取代有以下的一个或多个的C3-C14-碳环：羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或(C1-C6-烷基)N(H)-，
其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-任选取代有羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN或氧代中的一个或多个。
13.根据权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为苯基。
14.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为环己-1-烯-1-基。
15.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RE为任选取代有以下的一个或多个的C3-C14-碳环：羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或(C1-C6-烷基)N(H)-，
其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-任选取代有羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN或氧代中的一个或多个。
16.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RE为环己-1-烯-1-基、(2H9)环己-1-烯-1-基、环己-1,3-二烯-1-基、4,4-二氟环己-1-烯-1-基、环戊-1-烯-1基、环戊基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、1H-吡唑-4-基、4,4-二氟哌啶-1-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、四氢呋喃-3-基、3,3-二氟吡咯烷-1-基或3,6-二氢-2H-吡喃-4-基。
17.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RE为苯基。
18.根据权利要求17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RD为环己-1-烯-1-基。
19.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为C3-C14-碳环或其中1至4个杂环环成员为N、O或S的3-至14-元杂环，且其任选取代有羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或(C1-C6-烷基)N(H)-中的一个或多个，
其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和(C1-C6-烷基)N(H)-任选取代有羟基、卤素、-NH2、-C(O)OH、-CN或氧代。
20.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为4-羟基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-2-甲氧基苯基、3,4-二羟基苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基、3-氟-4-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羟基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、3-氨基-4-氟苯基、3-(N,N-二甲基氨基乙氧基)-4-羟基苯基、3-氯-2-羟基苯基、3-羟基乙氧基-4-羟基苯基、
或
Figure FDA0003645648430000051
21.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为6-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1H-吡唑-4-基、喹啉-6-基、2-甲基喹啉-6-基、2-甲氧基喹啉-6-基、2-羟基甲基喹啉-6-基、3-羟基-2-甲基喹啉-6-基、2-氨基喹唑啉-6-基、4-氨基喹唑啉-6-基、噌啉-6-基、喹喔啉-6-基、2-氯喹喔啉-6-基、3-氯喹喔啉-6-基、3-氨基喹喔啉-6-基、3-羟基喹喔啉-6-基、3-甲氧基喹喔啉-6-基、1,8-萘啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、
Figure FDA0003645648430000052
22.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RC为4-甲氧基苯基。
23.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代有以下的一个或多个的3-至14-元杂环：羟基、卤素、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6-烷基、-CN、氧代、C1-C6-烷基、或C1-C6-烷氧基,
其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C(O)OC1-C6-烷基任选取代有羟基、卤素、-NH2、-CN或氧代中的一个或多个。
24.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为吡啶-2-基、吡嗪-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、1,3,5-三嗪-2-基或1,2,4-三嗪-3-基，其各自任选取代有F、Cl、CN、OH、-NO2、-NH2、–C(O)NH2或甲氧基中的一个或多个。
25.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为:
Figure FDA0003645648430000061
Figure FDA0003645648430000071
26.根据权利要求1或11的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为:
Figure FDA0003645648430000072
Figure FDA0003645648430000081
27.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure FDA0003645648430000082
其中:
环A和环B独立地为C3-C14-碳环或杂环，其各自任选取代有羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基氨基中的一个或多个，其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基氨基任选取代有羟基、卤素、氨基、羧基、CN或氧代；
环C为C3-C14-碳环或3至14元杂环，其各自任选取代有羟基、卤素、氨基、羧基、CN、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-烷基氨基中的一个或多个，其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基氨基任选取代有羟基、卤素、氨基、羧基、CN或氧代；且
R1为H、C1-C6-烷基、C3-C14-碳环或3至14元杂环，其各自任选取代有羟基、卤素、氨基、NO2、CN、氧代、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基、酰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷基、3至14元杂芳基、3至14元杂芳基-C1-C6-烷基、C6-C14-芳基氧基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷氧基、3至14元杂芳基氧基、3至14元杂芳基-C1-C6-烷氧基中的一个或多个，其中所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C6-C14-芳基、C6-C14芳基-C1-C6-烷基、3至14元杂芳基、3至14元杂芳基-C1-C6-烷基、C6-C14-芳基氧基、C6-C14-芳基-C1-C6-烷氧基、3至14元杂芳基氧基或3至14元杂芳基-C1-C6-烷氧基任选取代有羟基、卤素、氨基、C1-C6-烷基氨基、羧基、CN或氧代；
其中每个C1-C6-烷基是饱和的，每个C3-C14-碳环是非芳族的，且每个杂环或杂芳基的环成员独立地为N、O或S。
28.化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为:
Figure FDA0003645648430000091
Figure FDA0003645648430000101
Figure FDA0003645648430000111
Figure FDA0003645648430000121
Figure FDA0003645648430000131
Figure FDA0003645648430000141
Figure FDA0003645648430000151
Figure FDA0003645648430000161
Figure FDA0003645648430000171
29.化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物为:
Figure FDA0003645648430000172
Figure FDA0003645648430000181
Figure FDA0003645648430000191
Figure FDA0003645648430000201
Figure FDA0003645648430000211
Figure FDA0003645648430000221
Figure FDA0003645648430000231
Figure FDA0003645648430000241
Figure FDA0003645648430000251
Figure FDA0003645648430000261
Figure FDA0003645648430000271
30.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003645648430000281
31.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003645648430000282
32.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003645648430000283
33.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003645648430000284
34.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003645648430000285
35.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是
Figure FDA0003645648430000286
36.权利要求1至35任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有疾病或病症的受试者中治疗所述疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症通过MAT2A的过表达介导。
37.根据权利要求36的用途，其中所述疾病或病症为癌症。
38.根据权利要求37的用途，其中所述癌症为腺癌。
39.根据权利要求37的用途，其中所述癌症为成神经细胞瘤、直肠癌、结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病结肠直肠癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系统癌、黑素瘤、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、成人T-细胞白血病、淋巴瘤、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、成视网膜细胞瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤或浆细胞瘤。
40.根据权利要求39的用途，其中所述黑素瘤是脉络膜黑素瘤；所述脑肿瘤是成胶质细胞瘤或颅咽管瘤；所述肾癌是肾实质癌；或者所述淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或伯基特淋巴瘤。
41.权利要求1至35任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有癌症的受试者中治疗所述癌症的药物中的用途，其中所述癌症的特征为甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)基因表达的减少或缺失、MTAP基因的缺失、或MTAP蛋白功能的减少。
42.权利要求41所述的用途，其中所述癌症为MTAP缺失的。
43.权利要求41所述的用途，其中所述癌症具有KRAS突变。
44.权利要求43所述的用途，其中所述KRAS突变为在残基12或13的氨基酸取代。
45.权利要求43所述的用途，其中所述KRAS突变为G12C、G12R、G12V或G13D。
46.权利要求41所述的用途，其中所述癌症具有p53突变。
47.权利要求46所述的用途，其中所述p53突变为Y126_剪接、K132Q、M133K、R174fs、R175H、R196*、C238S、C242Y、G245S、R248W、R248Q、I255T、D259V、S261_剪接、R267P、R273C、R282W、A159V或R280K。
48.药物组合物，其包含根据权利要求1至35任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
49.根据权利要求1至35任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在细胞中抑制通过MAT2A从甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的药物中的用途。
50.根据权利要求1至35任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有疾病或病症的受试者中治疗该疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症通过MAT2A的过表达介导。
51.根据权利要求1至35任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在患有癌症的受试者中治疗该癌症的药物中的用途，其中所述癌症的特征为甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)表达的减少或缺失、MTAP基因的缺失、或MTAP蛋白功能的减少。
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