UA127059C2 - Гетеробіциклічні інгібітори mat2a і способи використання для лікування злоякісної пухлини - Google Patents

Гетеробіциклічні інгібітори mat2a і способи використання для лікування злоякісної пухлини Download PDF

Info

Publication number
UA127059C2
UA127059C2 UAA202006905A UAA202006905A UA127059C2 UA 127059 C2 UA127059 C2 UA 127059C2 UA A202006905 A UAA202006905 A UA A202006905A UA A202006905 A UAA202006905 A UA A202006905A UA 127059 C2 UA127059 C2 UA 127059C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
compound
independently selected
carcinoma
aryl
Prior art date
Application number
UAA202006905A
Other languages
English (en)
Inventor
Зінон Д. Контітіс
Зинон Д. Контитис
Мінцзун Лі
Минцзун Ли
Пен ЛЮ
Меттью Медейрос
Мэттью Медейрос
Семюел К. Резнік
Сэмюэл К. Резник
Чжихуа Суй
Джеремі М. Тревінс
Джереми М. Тревинс
Джанета Поповічі-Мюллер
Джанета Поповичи-Мюллер
Шубао Чжоу
Ґуаннін Ма
Гуаннин Ма
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервьє
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервьє filed Critical Ле Лаборатуар Сервьє
Publication of UA127059C2 publication Critical patent/UA127059C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/527—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполук відповідно до формули I або формули II і їхніх фармацевтично прийнятних солей, стереоізомерів і/або таутомерів, описаних у даному розкритті. Також запропоновані фармацевтичні композиції і способи застосування сполук для лікування злоякісних пухлин, включаючи деякі злоякісні пухлини, у яких делетований ген, який кодує метилтіоаденозин-фосфорилазу (MTAP).

Description

Метіонінаденозилтрансфераза (МАТ), яка також відома як 5-аденозилметіонінсинтетаза, являє собою клітинний фермент, який каталізує синтез 5-аденозилметіоніну (ЗАМ або АдоМеї) з метіоніну й АТР, причому каталіз вважається лімітувальною стадією циклу метіоніну. ЗАМ є донором пропіламіногрупи при біосинтезі поліамінів, основним донором метильних груп для метилювання ОМА, бере участь у транскрипції генів і проліферації клітин, а також у продукуванні вторинних метаболітів.
Два гени, що позначаються як МАТТА і МАТЗА, кодують дві різні каталітичні ізоформи МАТ, відповідно. Третій ген, МАТ2В, кодує регуляторну субодиницю МАТ2А. МАТІТА специфічно експресується в печінці дорослих, тоді як МАТ2А широко поширений. Оскільки ізоформи МАТ відрізняються за кінетикою каталізу і регуляторними властивостями, клітини, які експресують
МАТТА, характеризуються значно більшим вмістом ЗАМ, ніж клітини, які експресують МАТ2А.
Було виявлено, що знижений рівень метилювання промотору МАТІ2А і ацетилювання гістонів спричиняють підвищену регуляцію експресії МАТ2А.
У випадку гепатоцелюлярної карциноми (НСС) спостерігається негативна регуляція МАТТА і позитивна регуляція МАТ2А, що відомо як перемикання МАТТА:МАТ2А. Перемикання, яке супроводжується позитивною регуляцією МАТ2В, приводить до зниження вмісту ЗАМ, який забезпечує ліпший ріст клітин гепатоми. Оскільки МАТЗ2А відіграє ключову роль у сприянні росту клітин гепатоми, він є мішенню для протипухлинної терапії. Недавні дослідження показали, що придушення експресії з використанням малої інтерферуючої РНК істотно придушує ріст і спричиняє апоптоз клітин гепатоми (див., наприклад, Т. Гі еї аї., У. Сапсег 7(10) (2016) 1317- 1327).
Деякі лінії злоякісних пухлинних клітин, які є дефіцитними за МТАР, особливо чутливі до інгібування МАТ2А (Магіоп ей а) (Сей Керогіз 15(3) (2016) 574-587). МТАР (метилтісоаденозинфосфорилаза) являє собою широко експресований у нормальних тканинах фермент, який каталізує перетворення метилтіоаденозину (МТА) на аденін і 5-метилтіорибозо- 1-фосфат. Аденін використовується для генерації аденозинмонофосфату, а 5-метилтіорибозо- 1-фосфат перетворюється на метіонін і форміат. Внаслідок цього шляху використання МТА може служити як альтернативне джерело пурину, коли синтез пурину де помо блокований, наприклад, антиметаболітами, такими як І -аланозин.
Зо МАТ2А розрегульований в інших злоякісних пухлинах, у яких делеція МТАР відсутня, включаючи гепатоклітинну карциному і лейкоз (3). Саї еї аІЇ.,, Сапсег Ке5. 58 (1998) 1444-1450;
Т.5. Чапі єї аї., Сеїї. Вев5. 19 (2009) 358-369)). Придушення експресії МАТ2А за допомогою інтерференції КМА приводить до антипроліферативних ефектів у різних моделях злоякісних пухлин (Н. СнНеп 6вї аї., Чазігоеєпієгоіоду 133 (2007) 207-218; О. Пи єї аІ. Нераші!. Вев. 37 (2007) 376-388).
У багатьох злоякісних клітин людини і миші втрачена активність МТАР. Дефіцит МТАР виявлений не тільки в клітинах культури тканин, але також присутній при первинних лейкозах, гліомах, меланомах, злоякісних пухлинах підшлункової залози, недрібноклітинних видах раку легені (МЗСІ С), злоякісних пухлинах сечового міхура, астроцитомах, остеосаркомах, злоякісних пухлинах голови і шиї, міксоїдних хондросаркомах, злоякісних пухлинах яєчника, злоякісних пухлинах ендометрію, злоякісних пухлинах молочної залози, саркомах м'яких тканин, неходжкінській лімфомі та мезотеліомах. Ген, який кодує МТАР людини, експресується в ділянці 9р21 хромосоми 9р людини. Ця ділянка також містить гени-супресори пухлин р1бІМКАА (також відомий як СОКМ2А) і р15ІМКаВ. Ці гени кодують рі16 і р15, які є інгібіторами циклін О-залежних кіназ сакаА і саке, відповідно.
Транскрипт р1бІМК4АА може бути альтернативно сплайсований у альтернативній рамці зчитування (АКЕ) з одержанням транскрипту, який кодує р14АКЕ. р14АКЕ зв'язується з МОМ2 і запобігає деградації р53 (Ротегапі; еї аІ. (1998) Се! 92:713-723). Ділянка 9р21 хромосоми становить інтерес, оскільки вона часто гомозиготно делетована при цілому ряді злоякісних пухлин, включаючи лейкоз, М5СІ С, злоякісні пухлини підшлункової залози, гліоми, меланоми і мезотеліоми. Делеції часто інактивують більше одного гена. Наприклад, у документі Саїгп5 еї аї. ((1995) Маї. Сеп. 11:210-212) повідомлялося, що після вивчення більше 500 первинних пухлин, майже всі делеції, ідентифіковані в таких пухлинах, включали в себе ділянку розміром 170 т.п.н., яка містить МТАР, р1і4АКЕ і рібІМКАА. У документі Сагзоп еї аї. (МУ099/67634) повідомлялося, що існує кореляція між стадією розвитку пухлини і втратою гомозиготності гена, який кодує МТАР, і гена, який кодує р16. Наприклад, повідомлялося, що делеція гена МТАР, але не р1бІМКАА, свідчить про знаходження злоякісної пухлини на ранній стадії розвитку, тоді як делеція генів, які кодують р1б і МТАР, свідчить про знаходження злоякісної пухлини на більш пізній стадії розвитку пухлини. У деяких пацієнтів з остеосаркомою генів МТАР був присутнім бо при постановці діагнозу, але був делетований у більш пізній момент часу (Сагсіа-СавієЇПапо єї а!., Сіп. Сапсег Вев. 8(3) 2002 782-787).
КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
Дане розкриття стосується сполук, які інгібують МАТ2А. Сполуки і їхні фармацевтичні композиції застосовні в способах лікування різних злоякісних пухлин, включаючи пухлини, несприйнятливі до стандартних способів лікування, таких як хірургічне лікування, променева терапія, хіміотерапія і гормонотерапія.
Таким чином, згідно з деякими варіантами здійснення, дане розкриття стосується сполук відповідно до формули І або їхніх фармацевтично прийнятних солей: до о 3 йо я 9 '
Щи в о с М т 2 ра а (),
У формулі І Х являє собою М або СЕ: | являє собою 0, 5, МЕ. або зв'язок; і БЕ являє собою
Н або С.-Св-алкіл.
ВА! вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Сз-Св-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-
Се-карбоцикліл) і -(С1-Св-алкіл)ух«Сз-Св-циклоалкеніл), де будь-який алкіл у В! є нерозгалуженим або розгалуженим, і ЕЕ" необов'язково заміщений 1-6 галогенами.
Як альтернатива, якщо Ї являє собою М, то Б і КЕ" в поєднанні з Її являють собою 3-6- членний гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, ОО і 5), який необов'язково заміщений одним або декількома КУ.
В2 ої КЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Св-Сіо-арилу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О ії 5) ї 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5). Кг і КЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КЛ, ОВУ, галогену, -М-М-В", МАВ, (С1-Св-алкіл/Ме" ВВ, -С(О)ОВ, -С(О)МВВВ, -
ОС(О)ВЯ ї -СМ. дгг відсутній або присутній, і при наявності формує разом із В? і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, спіроконденсований 5-6--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з МЕ, О і 5), де спіроконденсований 5-6--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома Р, і кожний зв'язок хх
Зо (а) являє собою одинарний зв'язок, і кожний зв'язок х- (В) являє собою подвійний зв'язок.
Якщо 22 відсутній, то кожний зв'язок х--: (а) являє собою подвійний зв'язок, і кожний зв'язок --х (р) являє собою одинарний зв'язок.
В", Во ї К5 незалежно вибрані з групи, яка складається з К", ОНА, галогену, МКАВВ, (С1-Св- алкілумМе ВВ, -С(О)ОВХ, -С(О)МАВВ ї ОС(О)ВА;
ВХ ї ЕВ незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-
Св-алкокси, С2-Св-алкенілу, Сг2-Св-алкінілу, МН», -5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), -5(0)0-2-(Сев-Сто-арил),
С(О)(Сі-Св-алкіл), -С(О0)(Сз-Сі«-карбоцикліл), -Сз-Сі4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоцикліл), Св-Стіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5).
Кожний алкільний, алкоксильний, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент у складі КА і КЕ? необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, -
МА: (де кожний К незалежно вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу,
С2-Св-алкінілу, Св-Сіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), ії 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), -МНС(ОХОС.-Св-алкіл), -МО», -
СМ, оксо, С(ІО)ОН, -С(0)О(С1-Св-алкіл), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св-алкілу, -
С(О)С1-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, 5І(С1-Св-алкіл)з, 5(О)0-2-(С1-Св-алкіл), Св-Сто-арилу, (С1-Св- алкілуСев-Сто-арил), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), і -О(Св-С:і4-арил), де кожний алкіл, арил і гетероциклоалкіл у складі КА і КЕ? необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС.1-Св-алкілу, галогену, -МН», -(С1-Св-алкіл/МНг, С(ФО)ОН, СМ і оксо.
Згідно з додатковими варіантами здійснення, дане розкриття стосується сполук відповідно до формули ЇЇ або їхніх фармацевтично прийнятних солей: ре 3 ве вве
Е! о ХХ М (т в (1).
У формулі ІІ Ї являє собою 0, 5, МЕ або зв'язок; і Е являє собою Н або С.і-Св-алкіл.
А" вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Сое-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, - (С1-Св-алкіл)(Сз-Св-карбоцикліл) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Свє-циклоалкеніл), де будь-який алкіл у К' є нерозгалуженим або розгалуженим, і КЕ! необов'язково заміщений 1-6 галогенами.
Як альтернатива, згідно з деякими варіантами здійснення, якщо І являє собою МЕ, то БК і В! у поєднанні з Ї являють собою 3-б-членний гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), необов'язково заміщений одним або декількома БУ.
В? ії ВЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Св-Сіо-арилу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О ії 5) ї 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), де Кг і КЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КУ, ОВУ, галогену, -М-М-Н», МАЄАВ, (С1-Св-алкіл/МА" ВВ, -С(О)ОВ, -С(О)МАНВ, -
ОоС(О)Влі СМ.
А" ї Кб незалежно вибрані з групи, яка складається з КУ, ОРВА, галогену, МКЯВАВ, (С1-Св- алкілумМ ВВ, -С(О)ОВХ, -С(О)МАВВ ї -«ОС(О)ВУ.
ВХ ї ЕЕ? незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-
Св-алкокси, С2-Св-алкенілу, Сг2-Св-алкінілу, МН», -5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), -5(0)0-2-(Сев-Сто-арил),
С(О)(Сі-Св-алкіл), -С(О0)(Сз-Сі«-карбоцикліл), -Сз-Сі4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоцикліл), Св-Стіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5);
У ВА її ВВ кожний алкільний, алкоксильний, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент у складі БА і ВВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, -МА2 (де кожний К" незалежно вибраний із групи, яка складається 3 Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Св-С:іо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О ї 5), -МНС(ОХОС.-Св-алкіл), -МО», -СМ, оксо, С(ІООН, -С(О0)О(С1-Св- алкіл), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св-алкілу, -С(0)С1-Св-алкілу, -0ОС1-Св-алкілу,
ЗІ(С1-Св-алкіл)з, 5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), Св-Сто-арилу, (Сі-Св-алкіл)(Св-Сіо-арил), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленний гетероцикл) (де 1-4 атоми гетероцикла незалежно вибрані з М, ОО і 5), їі -О(С6-Сі--арил), і де кожний алкіл, алкеніл, арил і гетероциклоалкіл у складі РА і ЕВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св-алкілу, галогену, -МН», -(С1-Св-алкілуМН»,
С(ООН, СМ і оксо.
Згідно з іншим варіантом здійснення, дане розкриття стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або формули ІІ, або її фармацевтично прийнятну сіль, іфармацевтично прийнятний носій.
Згідно з іще одним варіантом здійснення, дане розкриття стосується способу інгібування синтезу 5АМ у клітині, який включає в себе приведення клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки формули І або формули ІЇ, або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іще одним варіантом здійснення, дане розкриття стосується способу інгібування синтезу БАМ у суб'єкта, який включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І або формули ІЇ, або її фармацевтично прийнятної солі.
Іще один варіант здійснення являє собою спосіб лікування злоякісної пухлини у суб'єкта, який страждає на пухлину, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І або формули ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з деякими варіантами здійснення, злоякісна пухлина являє собою злоякісну пухлину з делецією МТАР.
Згідно з деяким варіантом здійснення, також запропонований спосіб лікування злоякісної пухлини у суб'єкта, який страждає на пухлину, де злоякісна пухлина характеризується зниженням або відсутністю експресії гена МТАР, або ослабленою або відсутньою функцією білка МТАР, порівняно зі злоякісними пухлинами, в яких ген або білок МТАР присутній і/або повністю функціонує, або порівняно зі злоякісними пухлинами з геном МТАР дикого типу, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або формули
ІЇ, або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим описаним у цьому документі варіантом здійснення, дане розкриття стосується сполуки формули
Ї або формули ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі, використовуваним для інгібування синтезу ЗАМ у клітині. Як альтернатива, згідно з деякими варіантами здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим описаним у цьому документі варіантом здійснення, сполука застосовна для інгібування у суб'єкта синтезу 5БАМ. Інший варіант здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим описаним у цьому документі варіантом здійснення, стосується використання сполуки формули І або формули ЇЇ, або її фармацевтично прийнятної солі, при виробництві лікарського засобу для інгібування у суб'єкта синтезу 5БАМ.
Іще один варіант здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим описаним у цьому документі варіантом здійснення, стосується сполуки формули І або формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, використовуваним для лікування злоякісної пухлини у суб'єкта, який страждає на пухлину. Один варіант здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим описаним у цьому документі варіантом здійснення, являє собою використання сполуки формули І або формули ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі, при виробництві лікарського засобу для лікування злоякісної пухлини у суб'єкта, який страждає на пухлину. Згідно з деякими варіантами здійснення, злоякісна пухлина являє собою злоякісну пухлину з делецією МТАР, або характеризується зниженням або відсутністю експресії гена МТАР, або ослабленою функцією білка МТАР, порівняно зі злоякісними пухлинами з експресією або функцією повністю функціонального гена МТАР або зі злоякісними пухлинами з функцією повністю функціонального білка МТАР.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Сполуки, описані в цьому документі, є інгібіторами МАТ2А. Тому дане розкриття стосується не тільки таких сполук, які характеризуються структурою відповідно до формули І або формули
І, але також і їхніх фармацевтичних композицій. Сполуки і композиції, розкриті в цьому документі, застосовні для лікування злоякісних пухлин. Деякі злоякісні пухлини включають у себе різні злоякісні пухлини з делецією МТАР, тобто злоякісні пухлини, які характеризуються відсутністю або делецією гена МТАР.
Визначення "Алкіл" стосується нерозгалужених, розгалужених або циклічних вуглеводневих груп, наприклад, "циклоалкілу", який містить від 1 приблизно до 20 атомів вуглецю. Наприклад, алкіл може містити від 1 до 10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю. Ілюстративний алкіл включає в себе нерозгалужені алкільні групи, такі як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, і т. п., а також включає в себе розгалужені ізомери нерозгалужених алкільних груп, наприклад, без обмеження -СН(СНвз)г, -«СН(ІСНзСНесСнН 5), -
СснН(СНеСНЗз)», -С(СНвз)з, -С(СНеСнНвз)з, -«СНгСН(СНЗз)2, -«СНЕСН(СНЗуСНеснН»), -«СНеСН(СНеСН 3)», -
СНеС(СН З)», СнН(СНеСНЗз)з, -СсСн(іСснНзЗсСн(СНз)уСНеснН з), -СнНаСнНесСн(СнН з)», - сСНсСнНсСнН(СНзСНесСН:з), -СНаСнН.СнН(СНоСН»з)», -СНаСНоФ(СНз)з, -СНаСНаС(СНосСН»з)8, -
Ссн(СнНз)СнНсн(СНз)2, -СН(ІСНІ)СН(СНз)СН(СН з)», і т. п. Таким чином, алкільні групи включають у себе первинні алкільні групи, вторинні алкільні групи і третинні алкільні групи. Алкільна група може бути незаміщеною або може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче в цьому документі.
Вираз "заміщений алкіл" стосується алкілу, заміщеному за одним або декількома положеннями, наприклад, за 1, 2, 3, 4, 5 або навіть 6 положеннями, замісники якого приєднані до будь-якого доступного атома з одержанням стабільної сполуки шляхом заміщення, описаного в цьому документі. "Необов'язково заміщений алкіл" стосується алкілу або заміщеного алкілу. 60 Кожний із термінів "галоген", "галогенід" або "галогено" стосується НЕ, СІ, Вг або І.
Термін "алкеніл" стосується нерозгалужених, розгалужених або циклічних вуглеводневих груп, наприклад, "циклоалкенілу", який містить від 2 приблизно до 20 атомів вуглецю і містить 1- 3, 1-2 або щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "циклоалкеніл" більш визначено стосується алкенілу, такого як Сз-Св-циклоалкеніл. Алкенільна група може бути незаміщеною або може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче в цьому документі. "Заміщений алкеніл" стосується алкенілу, заміщеного за 1 або декількома, наприклад, за 1, 2, 3, 4, 5 або навіть 6, положеннями, замісники якого приєднані до будь-якого доступного атома з одержанням стабільної сполуки шляхом заміщення, описаного в цьому документі. "Необов'язково заміщений алкеніл" стосується алкенілу або заміщеного алкенілу. "Алкін' або "алкініл" стосується нерозгалуженого або розгалуженого ненасиченого вуглеводню, який містить вказане число атомів вуглецю і щонайменше один потрійний зв'язок.
Приклади (Сг2-Св)алкінільної групи включають у себе без обмеження ацетилен, пропін, 1-бутин, 2-бутин, 1-пентин, 2-пентин, 1-гексин, 2-гексин, 3-гексин, 1-гептин, 2-гептин, З-гептин, 1-октин, 2- октин, З3-октин і 4-октин. Алкінільна група може бути незаміщеною або може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче в цьому документі. "Заміщений алкініл" стосується алкінілу, заміщеного за 1 або декількома, наприклад, за 1, 2, 3, 4, 5 або навіть 6, положеннями, замісники якого приєднані до будь-якого доступного атома з одержанням стабільної сполуки шляхом заміщення, описаного в цьому документі. "Необов'язково заміщений алкеніл" стосується алкінілу або заміщеного алкінілу.
Термін "алкокси" стосується О-алкільної групи, яка містить вказане число атомів вуглецю.
Наприклад, (С1і-Св)алкоксигрупа включає в себе -О-метил, -О-етил, -О-пропіл, -О-ізопропіл, -0- бутил, -О-втор-бутил, -О-трет-бутил, -О-пентил, -О-ізопентил, -О-неопентил, О-гексил, -О- ізогексил і -О-неогексил.
Термін "карбоцикліл" стосується моноциклічної, біциклічної, трициклічної або поліциклічної 3-14-членної кільцевої системи, яка або є насиченою, як "циклоалкіл", або ненасиченою, як "циклоалкеніл". Карбоцикліл може бути приєднаний за будь-яким атомом. Наприклад, карбоцикліл також передбачає конденсовані кільця, в яких карбоцикліл, наприклад, конденсований з арильним або гетероарильним кільцем, визначеним у цьому документі.
Зо Ілюстративні приклади карбоциклілу включають у себе без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, феніл, нафтил, антрацил, бензофураніл і бензотіофеніл. Карбоциклільна група може бути незаміщеною або може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче в цьому документі. "Заміщений карбоцикліл" стосується карбоциклілу, заміщеного за 1 або декількома, наприклад, за 1, 2, 3, 4, 5 або навіть 6, положеннями, замісники якого приєднані до будь-якого доступного атома з одержанням стабільної сполуки шляхом заміщення, описаного в цьому документі. "Необов'язково заміщений карбоцикліл" стосується карбоциклілу або заміщеного карбоциклілу. "Арил", використовуваний окремо або як частина іншого терміну, означає карбоциклічну ароматичну групу, конденсовану або неконденсовану, яка містить вказане число атомів вуглецю, або до 14 атомів вуглецю у випадку, коли число не вказане, як у випадку Св-С14-арилу.
Конкретні арильні групи являють собою феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценіл, і т. п. (див. наприклад, І апд'є Напароок ої Спетівігу (Оеєап, у. А., еа) 137 ей. Таблиця 7-2 (19851).
Конкретний арил являє собою феніл. "Арил" також включає в себе ароматичні кільцеві системи, які необов'язково конденсовані з карбоциклільним кільцем, визначеним у цьому документі.
Арильна група може бути незаміщеною або може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче в цьому документі. "Заміщений арил" являє собою арил, який незалежно заміщений одним або декількома замісниками, приєднаними до будь-якого доступного атома з одержанням стабільної сполуки, де замісники описані в цьому документі. "Необов'язково заміщений арил" стосується арилу або заміщеного арилу.
Термін "гетероатом" стосується М, О і 5. Розкриті сполуки, які містять атоми М або 5, можуть бути необов'язково окиснені до відповідних М-оксидів, сульфоксидів або сульфонових сполук. "Гетероарил", окремо в поєднанні з будь-яким іншим фрагментом, описаним у цьому документі, стосується моноциклічної ароматичної кільцевої структури, яка містить 5-10, наприклад, 5 або 6, кільцевих атомів, або біциклічної ароматичної групи, яка містить 8-10 атомів, яка містить один або декілька, наприклад, 1-4, 1-3 або 1-2, гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка складається з 0, 5 і М. Передбачається, що гетероарил також включає в бо себе окиснені форми 5 або М, такі як сульфініл, сульфоніл і М-оксид третинного кільцевого атома азоту. Атом вуглецю або гетероатом являє собою місце приєднання гетероарильної кільцевої структури, внаслідок чого формується стійка сполука. Приклади гетероарильних груп включають у себе без обмеження піридиніл, піридазиніл, піразиніл, хіноксаліл, індолізиніл, бензо|б|гієніл, хіназолініл, пуриніл, індоліл, хінолініл, піримідиніл, піроліл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, тієніл, ізоксазоліл, оксатіадіазоліл, ізотіазоліл, тетразоліл, імідазоліл, триазоліл, фураніл, бензофурил та індоліл. Гетероарильна група може бути незаміщеною або може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче в цьому документі. "Заміщений гетероарил" являє собою гетероарил, який незалежно заміщений, якщо не вказано інше, одним або декількома, наприклад, 1, 2, 3, 4 або 5, також 1, 2 або 3, замісниками, також 1 замісником, приєднаними до будь-якого доступного атома з одержанням стабільної сполуки, де замісники описані в цьому документі. "Необов'язково заміщений арил" стосується гетероарилу або заміщеного гетероарилу. "Гетероциклоалкіл" означає насичену або ненасичену неароматичну моноциклічну, біциклічну, трициклічну або поліциклічну кільцеву систему, яка містить від З до 14, наприклад, 3- б, атомів, де від 1 до 3 атомів вуглецю в кільці, замінені гетероатомами ОО, 5 або М.
Гетероциклоалкіл необов'язково конденсований з арилом або гетероарилом із 5-6 кільцевими атомами і включає в себе окиснені форми 5 або М, такі як сульфініл, сульфоніл і М-оксид третинного кільцевого атома азоту. Точка приєднання гетероциклоалкільного кільця знаходиться на атомі вуглецю або гетероатомі, внаслідок чого формується стійке кільце.
Приклади гетероциклоалкільних груп включають у себе без обмеження морфоліно, тетрагідрофураніл, дигідропіридиніл, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, дигідробензофурил і дигідроїндоліл. Гетероциклоалкільна група може бути незаміщеною або може бути необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, описаними нижче в цьому документі. "Необов'язково заміщений гетероциклоалкіл" означає гетероциклоалкіл, який заміщений 1-3 замісниками, наприклад, 1, 2 або З замісниками, приєднаними до будь-якого доступного атома з одержанням стабільної сполуки, де замісники описані в цьому документі.
Терміни "нітрил" або "ціано" можуть використовуватися взаємозамінно і стосуються групи -
Зо СМ, яка зв'язана з атомом вуглецю гетероарильного кільця, арильного кільця і гетероциклоалкільного кільця.
Термін "оксо" стосується атома -О, приєднаного до насиченого або ненасиченого фрагмента. Атом -О може бути приєднаний до атома вуглецю, сірки або азоту, який є частиною циклічного або ациклічного фрагмента. "Гідроксил" або "гідрокси" стосується групи -ОН.
Замісник -СО2Н може бути замінений біоізостерними замінами, такими як: 6) о о о о о о т 9 ї ха хай е Ж ХХ в-О 5-0 ч тон - тт в тим М
Н Н но но м о о СЕ, СЕ, І! М м он ЕХ І пт М он Се, М
Н Н он Н - МА МН М-9 о-М х ча ря че
Н, , , , о о 5-4 не-ї
Р-Н х о о он б і т. п., де Р характеризується тим же визначенням, що і визначений у цьому документі ВА (див., наприклад, Те Ргасіїсе ої Меадісіпа! Спетівзігу (Асадетіс Ргеб55: Мем/ МогК, 1996), стор. 203).
Сполуки, описані в цьому документі, можуть існувати в різних ізомерних формах, включаючи конфігураційні, геометричні та конформаційні ізомери, включаючи, наприклад, цис- або транс- конформації. Сполуки можуть також існувати в одній або декількох таутомерних формах, включаючи як окремі таутомери, так і суміші таутомерів. Передбачається, що термін "ізомер" охоплює всі ізомерні форми сполуки згідно з даним розкриттям, включаючи таутомерні форми сполуки. Сполуки згідно з даним розкриттям можуть також існувати в ациклічній або циклізованій формах. У деяких випадках одна або декілька з циклізованих форм можуть бути результатом втрати води. Конкретна композиція ациклічної або циклізованої форм може залежати від того, як сполука виділялася, зберігалася або вводилася. Наприклад, сполука може існувати переважно в ациклічній формі в кислих умовах, але циклізуватися в нейтральних умовах. Усі форми включені в дане розкриття.
Деякі сполуки, описані в цьому документі, можуть містити асиметричні центри, а тому існувати в різних енантіомерних і діастереоїзомерних формах. Сполука згідно з даним розкриттям може знаходитися у формі оптичного ізомеру або діастереоізомеру. Відповідно, дане розкриття охоплює сполуки, описані в цьому документі, у формі їхніх оптичних ізомерів, діастереоізомерів і їхніх сумішей, включаючи рацемічну суміш, і їхнє застосування. Оптичні ізомери сполук згідно з даним розкриттям можуть бути одержані згідно з відомими методиками, такими як асиметричний синтез, хіральна хроматографія, технологія псевдорухомого шару, або за допомогою хімічного розділення стереоізомерів шляхом використання оптично активних розщеплювальних агентів.
Якщо не вказано інше, то термін "стереоізомер" означає стереоізомер сполуки, який по суті вільний від інших стереоізомерів сполуки. Таким чином, стереоізомерно чиста сполука, яка містить один хіральний центр, буде по суті вільною від протилежного енантіомера сполуки.
Стереоізомерно чиста сполука, яка містить два хіральних центри, буде по суті вільною від інших діастереоізомерів сполуки. Звичайна стереоіїзомерно чиста сполука містить більше приблизно 80 мас. 95 одного стереоїзомера сполуки і менше приблизно 20 мас. 95 інших стереоізомерів
Зо сполуки, наприклад більше приблизно 90 мас. Ус одного стереоїзомера сполуки і менше приблизно 10 мас. 95 інших стереоізомерів сполуки, або більше приблизно 95 мас. 95 одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 5 мас. 95 інших стереоізомерів сполуки, або більше приблизно 97 мас.9У5 одного стереоїзомера сполуки і менше приблизно З мас. 95 інших стереоізомерів сполуки, або більше приблизно 99 мас. 95 одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 1 мас. інших стереоіїзомерів сполуки. Описаний вище стереоіїзомер може розглядатися як композиція, яка містить два стереоізомери, які присутні у виражених у відсотках відповідних масових частках, описаних вище.
Якщо між зображеною структурою і назвою, наданою цій структурі, існує розходження, то зображена структура буде мати переважну силу. Крім того, якщо стереохімія структури або частини структури не позначена, наприклад, жирною або пунктирною лініями, то структуру або частину структури потрібно інтерпретувати як таку, що охоплює всі її стереоізомери. Проте, в деяких випадках, коли існує більше одного хірального центра, структури і назви можуть бути представлені як окремі стереоїзомери для допомоги опису відносної стереохімії. Виходячи зі способів, які використовуються для одержання сполук, фахівцям у галузі органічного синтезу буде зрозуміло, коли сполуки одержують у вигляді окремих стереоізомерів.
Якщо прямо і точно не вказано зворотне, то використовуваний у цьому документі термін "сполука" є таким, що охоплює в тому аспекті, що він охоплює сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер і/або таутомер. Так, наприклад, сполука формули І або формули ЇЇ включає в себе фармацевтично прийнятну сіль сполуки. Аналогічно, сполука формули І або формули ІІ включає в себе фармацевтично прийнятну сіль таутомера сполуки.
У даному описі "фармацевтично прийнятна сіль" являє собою фармацевтично прийнятну сіль додавання органічної або неорганічної кислоти або основи до сполуки згідно з даним розкриттям. Ілюстративні фармацевтично прийнятні солі включають у себе, наприклад, солі лужних металів, солі лужноземельних металів, солі амонію, розчинні у воді і нерозчинні у воді солі, такі як ацетатні, амсонатні (4,4-діаміностильбен-2,2-дисульфонатні), бензолсульфонатні, бензоатні, бікарбонатні, бісульфатні, бітартратні, боратні, бромідні, бутиратні, кальцієві, кальційедетатні, камзилатні, карбонатні, хлоридні, цитратні, клавуларіатні, дигідрохлоридні, едетатні, едизилатні, естолатні, езилатні, ф'юнаратні, глюцептатні, глюконатні, глутаматні, гліколіларсанілатні, гексафторфосфатні, гексилрезорцинатні, гідрабамінні, гідробромідні, 60 гідрохлоридні, гідроксинафтоатні, йодидні, ізотіонатні, лактатні, лактобіонатні, лауратні,
малатні, малеатні, манделатні, мезилатні, метилбромідні, метилнітратні, метилсульфатні, мукатні, напсилатні, нітратні солі, М-метилглюкамінамонієва сіль, З-гідрокси-2-нафтоатні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні (1,1-метен-біс-2-гідрокси-3-нафтоатні, ейнбонатні), пантотенатні, фосфатні/дифосфатні, пікратні, полігалактуронатні, пропіонатні, пара- толуолсульфонатні, саліцилатні, стеаратні, субацетатні, сукцинатні, сульфатні, сульфосаліцилатні, сураматні, танатні, тартратні, теоклатні, тозилатні, триетіодидні та валератні солі. Фармацевтично прийнятна сіль може містити більше одного зарядженого атома в своїй структурі. У зв'язку з цим фармацевтично прийнятна сіль може містити множинні протиїони. Тому фармацевтично прийнятна сіль може містити один або декілька заряджених атомів і/або і один або декілька протиїонів.
Терміни "лікувати", "проведення лікування" і "лікування" стосуються ослаблення тяжкості або усунення захворювання або симптомів, асоційованих із захворюванням. Згідно з певними варіантами здійснення, такі терміни стосуються мінімізації поширення або погіршення захворювання внаслідок введення одного або декількох профілактичних або терапевтичних засобів пацієнту або суб'єкту з таким захворюванням.
Терміни "попереджати", "проведення профілактики" і "профілактика" стосуються попередження початку, рецидиву або поширення захворювання у пацієнта або суб'єкта внаслідок введення профілактичного або терапевтичного засобу.
Термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки згідно з даним розкриттям або іншого активного інгредієнта, достатньої для забезпечення терапевтичного або профілактичного ефекту при лікуванні або профілактиці захворювання або для відстрочки або мінімізації симптомів, асоційованих із захворюванням. Крім того, застосовно до сполуки згідно з даним розкриттям терапевтично ефективна кількість означає кількість терапевтичного агента окремо або в поєднанні з іншими видами лікування, яка забезпечує терапевтичний ефект при лікуванні або профілактиці захворювання. Використовуваний застосовно до сполуки згідно з даним розкриттям термін може охоплювати кількість, яка поліпшує лікування цілком, ослабляє або попереджає симптоми або причини захворювання, або посилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу або діє синергічно з ним. "Пацієнт" або "суб'єкт" включає в себе тварину, таку як людина, корова, кінь, вівця, ягня, свиня, курча, індичка, перепел, кішка, собака, миша, щур, кролик або морська свинка. Згідно з деякими варіантами здійснення, тварина являє собою ссавця, такого як тварина, яка не відноситься до приматів, або примат (наприклад, мавпа або людина). У даному розкритті терміни "пацієнт" і "суб'єкт" використовуються взаємозамінно. Згідно з одним варіантом здійснення пацієнт або суб'єкт являє собою людину, і згідно з іншими варіантами здійснення пацієнт або суб'єкт являє собою немовля, дитину, підлітка або дорослу людину. "Інгібітор' означає сполуку, яка попереджає або скорочує кількість синтезованого 5АМ.
Згідно з деяким варіантом здійснення, інгібітор зв'язується з МАТ2А.
Сполуки
Як загалом описано вище, дане розкриття стосується сполук відповідно до формули І і їхніх фармацевтично прийнятних солей: ке о ві 5 ,
МАК я в о с Мі щ-й 2 га " (1),
У формулі І Х являє собою М або СЕ; | являє собою О, 5, МЕ або зв'язок; і К являє собою
Набо С.-Св-алкіл.
А" вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Сое-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, - (С1-Св-алкіл)(Сз-Св-карбоцикліл) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Свє-циклоалкеніл), де будь-який алкіл ук є нерозгалуженим або розгалуженим, і КЕ! необов'язково заміщений 1-6 галогенами.
Згідно з деяким варіантом здійснення, якщо Ї являє собою М, то К і В' у поєднанні з являють собою 3-6-членний гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), який необов'язково заміщений одним або декількома БА.
В2 ої КЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Св-Сіо-арилу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О ії 5) ї 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), де В? і ВЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КЛ, ОВУ, галогену, -М-М-В", МАВ, (С1-Св-алкіл/Ме" ВВ, -С(О)ОВ, -С(О)МВВВ, -
ОС(О)ВЯ ї -СМ. дгг відсутній або присутній, і при наявності формує разом із В? і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, спіроконденсований 5-6--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5); і кожний зв'язок х-- (а) являє собою одинарний зв'язок, і кожний зв'язок ж- (б) являє собою подвійний зв'язок, де спіроконденсований 5-6--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома БА.
Якщо 22 відсутній, то кожний зв'язок х--: (а) являє собою подвійний зв'язок, і кожний зв'язок --х (р) являє собою одинарний зв'язок.
В", Во ії 29 незалежно вибрані з групи, яка складається з БЕ", ОВ", галогену, МВВ, (С1-Св- алкіл/мМе ВВ, -С(О)ОВ, -С(О)МАВВ ї -ОС(О) ВУ.
В» ї ЕВ незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-
Св-алкокси, С2-Св-алкенілу, Сг2-Св-алкінілу, МН», -5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), -5(0)0-2-(Сев-Сто-арил),
С(О)(Сі-Св-алкіл), -С(О0)(Сз-Сі«-карбоцикліл), -Сз-Сі4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоцикліл), Св-Стіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5); де кожний алкільний, алкоксильний, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент у складі КА і КЕ? необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, -
МА: (де кожний К" незалежно вибраний із групи, яка складається з С1і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу,
С2-Св-алкінілу, Сев-Стіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5), -ЧЯНС(ОХОС:-
Зо Св-алкіл), -МО», -СМ, оксо, С(ІОООН, -С(0)О(С1-Св-алкіл), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -«С(О)МН»,
Сі-Св-алкілу,, -С(О)С1-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, ЗК(С1-Св-алкіл)з, 5(0О)0-2-(С1-Св-алкіл), Св-Сч10- арилу, (С:і-Св-алкіл)/х«Св-Стіо-арил), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14- членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), і -О(Св-Сі«-арил), де кожний алкіл, алкеніл, арил і гетероциклоалкіл у складі КА і ЕВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св- алкілу, галогену, -МН»е, -(С1-Св-алкіл/МНг, С(ООН, СМ і оксо.
Згідно з різними варіантами здійснення, якщо Ка відсутній, то кожний зв'язок хе: (а) являє собою подвійний зв'язок, і кожний зв'язок хе-х (р) являє собою одинарний зв'язок. Згідно з одним варіантом, здійснення Х являє собою М. Згідно з іншим варіантом здійснення Х являє собою
СЕ.
Згідно з різними варіантами здійснення, сполуки формули (І) характеризуються структурою відповідно до формули (ІА): вк о ве вай айв
Жот о ХХ М (т
Мо (ІА).
Як альтернатива, сполуки формули (І) характеризуються структурою відповідно до формули (ІВ):
ре во 3 ве
Зм хх
Е! о ХХ М (т
Мо (ІВ).
Дане розкриття також стосується сполук відповідно до формули ІІ і їхніх фармацевтично прийнятних солей: ре 3 о вве
Е! о ХХ М (т " (1),
У формулі ІІ Ї являє собою 0, 5, МЕ або зв'язок; і Е являє собою Н або С.і-Св-алкіл.
А" вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, - 10. (С1-Св-алкіл)/х"«Сз-Св-карбоцикліл) і -(С1-Св-алкіл)(«Сз-Св-циклоалкеніл), де будь-який алкіл ук є нерозгалуженим або розгалуженим, і КЕ! необов'язково заміщений 1-6 галогенами.
Як альтернатива, згідно з деякими варіантами здійснення, якщо І являє собою МЕ, то В і КЕ! у поєднанні з Ї являють собою 3-б-членний гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), необов'язково заміщений одним або декількома БУ. 15 В? ії ВЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Св-Сіо-арилу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О їі 5) ї 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), де Кг і КЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КУ, ОВУ, галогену, -М-М-Н», МАЄАВ, (С1-Св-алкіл/МА" ВВ, -С(О)ОВ, -С(О)МАНВ, - 20 ОоС(О)Влі СМ.
А" ї Кб незалежно вибрані з групи, яка складається з КУ, ОРВА, галогену, МКЯВАВ, (С1-Св- алкіл/мМе ВВ, -С(О)ОВ, -С(О)МАВВ ї -ОС(О) ВУ.
ВХ ї ЕЕ? незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-
Св-алкокси, С2-Св-алкенілу, Сг2-Св-алкінілу, МН», -5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), -5(0)0-2-(Сев-Сто-арил), 25 Ф(ОХ(С:-Св-алкіл), -С(О0)(Сз-Ста«-карбоцикліл), -Сз-Сті4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч4- карбоцикліл), Св-Стіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5);
У ВА її ВВ кожний алкільний, алкоксильний, алкенільний, алкінільний, арильний,
Зо карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент у складі КА і КВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, -МА2 (де кожний К" незалежно вибраний із групи, яка складається 3 Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, Св-С:іо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця 35 незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О ї 5), -МНС(ОХОС.-Св-алкіл), -МО», -СМ, оксо, С(ІООН, -С(О0)О(С1-Св- алкіл), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», Сі-Св-алкілу, -С(0)С1-Св-алкілу, -0ОС1-Св-алкілу,
ЗІ(С1-Св-алкіл)з, 5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), Св-Сто-арилу, (Сі-Св-алкіл)(Св-Сіо-арил), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленний гетероцикл) (де 1-4 атоми гетероциклу 40 незалежно вибрані з М, О і 5), і -О(Свє-Сі4-арил), де кожний алкіл, алкеніл, арил і гетероциклоалкіл у складі РА і ЕВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св-алкілу, галогену, -МН», -(С1-Св-алкілуМН»,
С(ООН, СМ і оксо.
Згідно з різними варіантами здійснення, сполука формули (І), (І), (А) або (ІВ) містить замісники КУ, В» ї Є (при наявності), які незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, С1-Св- алкілу і Сі-Св-алкокси.
Необов'язково в поєднанні з іншим варіантом здійснення, іншим варіантом здійснення передбачено, що кожний із Р", В? і КЗ (при наявності) являє собою Н. Як альтернатива, згідно з різними варіантами здійснення, один із ЕК", В? і 2? являє собою Н. Наприклад, Р" являє собою Н.
Іншим варіантом здійснення передбачено, що Б? являє собою Н. Згідно з іще одним іншим варіантом здійснення, Р являє собою Н. Згідно з додатковими варіантами здійснення, будь-які два з БУ, А» і БУ являють собою Н. Наприклад, КЕ" і Е? являють собою НН; Е" і РУ являють собою
Н; або ЕЕ і РУ являють собою Н.
Згідно з іншими варіантами здійснення, в деяких сполуках К2 являє собою Св-Сіо-арил або 5-10-членний гетероарил. Наприклад, К2 являє собою Се-С:іо-арил, такий як феніл.
Згідно з іншим варіантом здійснення, в інших сполуках К? являє собою 5-10-членний гетероарил, який містить М як єдиний гетероатом у кільці. Так, наприклад, Кг являє собою піридил.
Згідно з різними варіантами здійснення, КЗ являє собою 3-14-членний гетероциклоалкіл або 5-10--ленний гетероарил. Приклади включають у себе сполуки, в яких ЕЗ являє собою Сз-С10- гетероарил, який містить тільки 2 атоми кільця у вигляді гетероатомів, незалежно вибраних із М,
О ї 5. Таким чином, ілюстративні гетероарильні групи включають у себе бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензоксазоліл, піридиніл, піридиноніл, бензимідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, хіноксалініл, хінолініл, хіназолініл, імідазопіридиніл, піразолопіридиніл, цинолініл, ізоксазоліл, піразоліл, бензофураніл, дигідробензофураніл і тетрагідробензодіоксиніл.
Інші варіанти здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим описаним у цьому документі варіантом здійснення, стосуються сполуки, в якій Ї являє собою О або МЕ. У вказаних варіантах здійснення К' може являти собою С1-Св-алкіл або Сз-Св-карбоцикліл. Наприклад, ЕК! являє собою С1-Сз-алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 КЕ.
Згідно з різними варіантами здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим варіантом здійснення, ЕЗ являє собою Св-С:іо-арил.
Додаткові варіанти здійснення стосуються сполуки формули І або формули ІЇ, в якій Ї являє собою О або МК. Необов'язково в поєднанні зі вказаним варіантом здійснення, передбачені
Зо варіанти здійснення, де КЕ! являє собою С:і-Св-алкіл або Сз-Св-карбоцикліл. Згідно з іншими варіантами здійснення, В' являє собою С:1-Сз-алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 Е.
Згідно з різними варіантами здійснення, іншими сполуками є сполуки, в яких І. являє собою
О або МЕ, і Е являє собою Н; К' являє собою С1-Сз-алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 Е;
В? являє собою 3-14-членний гетероциклоалкіл або 5-10-членний гетероарил (де 1 атом кільця являє собою М) або Св-Сіо-арил; КЗ являє собою 5-10-членний гетероарил, в якому 1-3 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5; і кожний із КУ, В» і КУ? (при наявності) являє собою Н.
Згідно з різними варіантами здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим варіантом здійснення, І являє собою МЕ. Наприклад, згідно з деякими варіантами здійснення, І. являє собою МН.
Згідно з іншими варіантами здійснення даного розкриття, які складають підклас формули Ї, де присутній. Згідно зі вказаними варіантами здійснення, кожний зв'язок х- (а) являє собою одинарний зв'язок, і кожний зв'язок х-- (Б) являє собою подвійний зв'язок. На додаток, Ка присутній і формує разом із К2 і атомом вуглецю, до якого вказані фрагменти приєднані, спіроконденсований 5-6--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), де спіроконденсований 5-б--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома БК.
Приклади таких спіроконденсованих сполук включають у себе сполуки, в яких Ка, ІВ? і атом вуглецю, до якого прикріплені Кг і та, разом формують спіроконденсований 5-членний гетероциклоалкіл, в якому 1 атом кільця являє собою М. Як альтернатива, Ка, В: і атом вуглецю, до якого прикріплені 2 і га, разом формують спіроконденсований б-членний гетероциклоалкіл, в якому 1 атом кільця являє собою М. Згідно з іншими варіантами здійснення,
Ве, В: і атом вуглецю, до якого прикріплені 2 і 22, разом формують спіроконденсований 6- членний карбоцикліл.
У даному підкласі формули І, наприклад, кожний із Р" і Е? незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, Сі-Св-алкілу і Сі--Св-алкокси. Крім того, Х необов'язково являє собою М. Крім того, згідно з деякими варіантами здійснення, кожний із Р і КЕ? являє собою Н. Як альтернатива або на додаток, КЗ являє собою 5-10-членний гетероарил, який містить у кільці тільки 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5. Згідно з іншими варіантами здійснення, КЗ являє собою Св-Сто-арил. бо Згідно з різними варіантами здійснення, дане розкриття стосується конкретних ілюстративних прикладів спіроконденсованих сполук формули І, представлених нижче в
Таблиці 1.
Таблиця 1
Я
Фе 2
М тем
Ж т й; бе ех 101 102 о М У
М Н не М
Із и
М
М
Н
Ох ра с, ше
М М
Фе во я 103 о М ху 104 КУ
Н
, М о о
МІ о шо У
М
Х
М Дн М й її о ки, 5, Х жу о М Ух 105 М 106
М
7 у о ; М о о ї хх а З хх щ хе Х о М ет, о М Ку 107 108
М М
СІ
М
"у і х
З М
Н
Таблиця 1
М й
ОС
М м Де М ТМ о зу о ку 109 110
М М
/
Н М
Н ла Ох
М й й М й ї Гу о у о з 111 112
М М
М М н Н
Я-о їх А
М й ї т о жи М ре 113 114 о ве є м-н М їх 2-7 ж
М о
ОО 7 р М М о М 5 115 т 116 о уче
М
ШЕ
Ж АМН он
Таблиця 1 ох
СК :
М М о М М Се, о о р 117 118 Н
О- р -
М
Мн, о М
Щ ! ук / М М м. о М
М м ж 119 | Ж 120 - с М о М М
Ку
М
Е
Е
М
/й /Ст
Мх | ню
М М М 0 Її
Ж КУ ХК о м КУ о М ху
Нн Н 121 122
М М
Е Е
Дане розкриття стосується додаткових конкретних ілюстративних прикладів сполук формули
І, представлених нижче в Таблиці 2.
Таблиця 2
М
С й -й-- му тм Му ш ЖК Е дй Ж Е 123 й ТК 1 о Стик,
Е Е с СІ
М
Фі сх - М
Мо М ДН Й м" Жеи Зо о шо Ж Р дй А Е 125 тк, 126 о Стик,
Е Е
СІ
СІ
М
М в ах
М ай М Ми ем
А о Ж Ж Р - шо Ж Е 127 " ТК, 128 о Тит,
Е Р сі СІ
М М.
СОУ їх
З м" и Тем ль
Ж ЖК Р дй А Е 129 ? " тк, 130 ? й тк,
Е Е
СІ СІ
Таблиця 2
М
,/ ЖЕ -- --М м" у м -О жу м о -Х ра г о Ж я, г 131 ТК, 132 ТК,
Е Е
СІ сі со С
Х
МИ тем -е МИ м о Ж Ж Е о й Ж Е 133 ТК, 134 " тк,
Е Е сі сі
Машу Ж М ф. чо
Я с
Х М" Б М 4 мо М о ХХ ра г о й ХХ г 135 тк, 136 МК,
Е Е сі сі х о
М м ( /х у з С -и М" и м | І Ж ко Е й АЖ Е о М тк 137 о М М 138 Н
Те, Ї Е сі СІ
Таблиця 2
М ї Ів ее "ЗХ
М М - мит шия А 139 й " ТК, 140 а аа тк,
Е н Е
Е сі сі
М в я ни
М ми м - МИ
С о до Ж ЕР дЙ ра Е 141 " ТК, 142 о Тит,
Е Е сі СІ
Ма Чх й
У, й м" су ем М ММ л7дб Ж Е о де Ж тк о М М М 143 ТК, 144 Н Е і Е о сі в: о М
СХ СХ
Ї Пе т зх м" у ем
Ж Е о г жк о -7 у 145 Н в| 146 Н Е
Е Е о о. -
Таблиця 2 о ре - --
М" и тм мб 5 хм о -д р Е о Ж бу
Е
147 ТК, 148 Е
Е й о Е о о м Мб у м м мим о шо бу о до бу н Е Нн Е 149 Е 150 Е й ай ва т
М
; -
М хи л / ї АХ -Ж М" су м й Е о 4 М ТК о - у
Е н Е 151 Е 152 Е о Е
Е о ва Во
Е
М
ОХ 5-х щ-- р-
М" М я МИ М о до Ж Е -д А Е
М ТК о М тк н Е Нн Е 153 Р 154 Е о Е о Е т т
Е
Таблиця 2 о М М
Х СО хх аа 5 ми м -дщ- Ж Е о Х бу о М ТК Н Е 155 Н Е| 156 Е
Е
Е о р й
Е
Е
С
М м -47 р М мо ум - Мм'су ем
Ж Е о 4 М М о й ра г н Е Н Е 157 Е 158 Е о Е
Е о и т
Е
М
С
У/ СЕ ха 0
МОЗ Тем я Ми Тем
А Е о ХХ М М о шо р Е н Е н Е 159 Е 160 Е
Е о о Е т Те,
Е
Е
ОМ ЕЙ
-й-
ХХ шо о я Кк, о Ж у
Е Н
161 ЕК тв2 я
Е Е
Е
Таблиця 2
М
Е У сорго А
ЖАХ од Е
ОК Е о М пе 163 о м ТК, 164 ге
Е
Маші и Ж / с че
М" М З МИ М
Ж Е я йтутк ки 165 ЕМ 166 я о шо СС
Ми м сх ми З ї- Е о дО ук о д8 бу 167 Р 168 ноя
Кк щі - -- - ху сх Мм' с М
М М М й Ж з Х еоу о М шт 169 Н 170 о Е сі тк,
Е
Таблиця 2
М п- - ьюх М
М" М й Мо М
А ж о ХХ М ше о 4 2 171 172 со о і Е
М
М У, ,/ Же - м -мМ ОС
С ху хх МО й; з Ді
А м о й Ко о й М Н 173 Н 174 о Е сі т --М --
МИ ем Ж МИ М о - би ут АЖ Е н о М М 175 в 176 Кк,
Е
Як
Е о ве СХ
С ай - я Е о я Кк, о М жк Н Е 177 н Е| 178 Е
Е
Е о
І г
Таблиця 2
М
Ух
С Ж до Ж ж й: 5 ом о М М Ж
Н ро Е 179 180 о у ше
Е со Вг
Е
М
М ЗХ
А С ко | 4 МИ ем
М; Ж р Ж Е о 4 М М о М жк Н 181 Н в| 182
Е о Е о. ва
Е
М
М
С ОХ
Ж М сх М хх М Ух М о 4 М М о Х М м
Н Н
183 184 ва й
Р Е
Таблиця 2
М
С отр ох и ввщОх
Е о »о 185 186 9 ме г со Ве
Е ох Ох мли м Мои м шо Ж Р шо Ж УК, 187 о м тк, 188 9 Ме
Е
Вг Вг о сх тра му м мим р АЖ Е -д Ж о М М о М М 189 Н 190 жу
Е
Вг Ве о с о
Мо М м" ЗОМ
ХО Ж ал "З ЖК Е 191 9 М: 192 й СсиТтк,
Е
Вг Вг
Таблиця 2 тої ре
М
Мо М т 4 М" М шо Ж Е ря Ж Е 193 о М ж, 194 о м ТК,
Е Е
СІ сі о
М с М ми м
А Е в) 4 Мі жк о - у н Е Н Е 195 Е 196 Е
Е о Р о ва в
Е Е о що о ми м МИТ я Е о до м тк о дЙ бу 197 Е Е 198 Н І Е
І що М
Е Е
Е ра о р
Ми тем
А г
НЕ ря Е о М
ТК, о - бу 199 Е 200 Н Е
Е то
Таблиця 2
М о в ОО
Сх Му м ми з АХ - Ж Е би МК, о М ТК Н Е 201 Н І в| 202 Е
Е
В
ЖК "
Е Х Мн
М о
СХ ої й МО 5 тм Ми м
Ж Е о т М лк о - бут н Е Н Е 203 Е 204 Е
М в с х/
МН о
Й т ої мб су тм МИ
Ж Е о як ТК о -4 бу н Е Н Е 205 Е 206 Е
М он МН й НМ ще І
М Ух М ло М - АЖ Е д ра Е о М ТК о М пе 207 Н Е | 208 Н Е
Е Е о о Ух
Згідно з додатковими варіантами здійснення, дане розкриття стосується наступних конкретних ілюстративних сполук, представлених у Таблиці 3.
Таблиця З - М - М --
М" М а м" М 209 ? " ТК, 210 7 по
Е
СІ СІ у: - -М мб су те - ми с
Ду - Е о М М АК ол Е иа о м жк 211 Е 212 пе «І сх им о Е
Кк,
Е
М М
А - - - мс т мб се і - Е о й МЕ тк, о М ТК, 213 214 Е
Е
Е Е
Е Е
М
- 6 М М - - ою М м" с т - ие авех о ї М М г
Тк, о ж М ол 215 ЕР 216
Ух
М
Е
Е Е
Е
Таблиця З - офі шен --КХ шт
М х ех М ху ху й о до М ол о й М о7т 217 218 де " що М о Е а
ТЕ, Е
Е
М М се к нт д-- м" Жх сх се ах
Ді тн се и 219 о м'о 220 т шу
ХиЙ хо им
Е Е
Е фі ХХ ли ,/ ЖЕ - М --кКМ -ї- - МО х м" ит
А я о -й М о о М о7ю 221 222
ЩІ
МАХ
М й
М мн т Фі - -кКй -
М Ух -х мож ху й о дО м 7 о ДС чо 223 224
ХХ
М / ц-
МН
Таблиця З
М ц, ве
Се / М" ох - мб жу о - М 7 225 очи зо | 226 і «щи; с Е Е
Е
М
М
СО т о Ж М ол о я 7 227 228
І а!
Е Е
Е
М
/ Мп сх - ми жк о ХМ от Уч тот 229 де ! 230 дп " ж ий и" о Е со ва Ї
Е
Таблиця З
М М ху моих Ж м' у Хе
НЕ ря о р М ол о М ол 231 232 т й що сх ИМ й
Е
Мк М - ТЯ шт
Мм'суєсе / Ммп'суТта - - - - Е 233 о м є 234 о м ше
Е сі сі
М
М же х - ня М / Му сх д-- моих -д - Е АК Од Е 235 о й ТК, 236 р
Е Е
СІ
СІ е ла - --
Мм' су те Мм' с сх
ДН Е Де Е 237 о м Тк, 238 9 СТитКк,
Е Е сі сі
Таблиця З
М М офі в ш-лт 7 хх / мли се
Дн Е о - Е о М М о М М 239 Е 240 Е о Е Е о т у що м ,/ ЖЕ --кя
М" ос хх ОХ ху хх о я Кк, о Я ня н Е Н 241 Е 242 о Е о Е ва т
Е
М
С р я С м" с Ух М ми 243 ? о 244 о Мо сі
СІ
М м' яд ія ОХ м" с Ух Мох ми 245 о мо 246 о Мо сі
СІ
Зо
Таблиця З
М М ее й - 7 ш----- мо сх М с ех 247 о мо 248 о мо сі СІ
Фі що
М
Г й зм Хо Зх м/о о
Ж-5-
Зо ТИ ат се и аа
Ж
249 о 250 с со
Е Е
М м - х їх - х
МС хх / Мо Кх
Жу-5 - о са М ол о ХХ М ол 251 252
З й
Е Е
М
/ жк
М мул М / мл си с й о ря м о о у-Бб М о тк
Е
253 254 Е о Е и о
Е
Е
Таблиця З
М Маш с А -ї
М м жх хх мл Ух ! ХУ, кр етк 255 о й тк, 256 в
Е о Е
СІ т
М сі То / Мм' и се м' Же Же ж Е о -Х М ТК о -Х М єК,
Е Е
257 Е 258 Е о Е а ва Ї
Е
М
; СО / -к
Я / С
Ї з з о - М - - ТК 259 о МО в 260 о Е й в
Е
Ох
М у - мим - ми З й Ж Е - Ж Е о М о о 261 ше 262 м б
Е
СІ
Вг
Таблиця З
М
-. Ох / м Ж й: Ми м о й М Кк, о - й
Е
263 в 264 7
Е о
Е о и т
Е
М М що У ш-- -
М" Ж М М" Ж - й Е ж ит Е о М ТК, о М о 265 Е 266 Е ва ва
Е Е
М М
СХ СО й: м" су тм а мб Ж
АК а Е о -- йо о М о, 267 Е ЕІ 268 Е х т
М мн
М с -5 / ШО орг дйх Ж кот 269 о Мото 270 о Мото сі
СІ
Таблиця З
М
СХ
М ит й: г а
Ме ї -О М" и М р Ж о М 07» би ою, 271 272 о Е о Е ва ва !
Е
М й М
СС
Ж ре м'я їх сх му тм ра р о 4 М о о Ж йо
Е
273 274 Е о Е о Е ва ва !
Е
Згідно з додатковими варіантами здійснення, дане розкриття стосується наступних конкретних ілюстративних сполук формули І, представлених нижче в Таблиці 1-А.
Таблиця 1-А
М Ме оф к
Нуль Оп но 2 Ж чі Р 101-А 9 КОЮ Тек 102.А о м тр
Е сі
СІ
2 но -- м М - о мо її Мм'су те
ДН цит су 103-А о МОВ95| 104-А о мо
Вг СІ
Таблиця 1-А
Ме ОМ тм --- М -
Мои М м" с се - - - - 105-А о Мото товА о Мото
СІ СІ о ,/ Ж: и пл о р - мМм'суу се х тк 107-А | о о 108-А а аа
ОСНЕ, осн,
М М
- С - тки - ме Ж»
ДС дит ля о М о СЕ, 109-А о МТ ОА ох
М
Ве Осн,
М М
,
М М м" и с мли хх ис ДИ о м о 111-А 112-А о ме
Щі Що дм ЯМ
НМ ОСЕ, о оф Й Є - М --
Мб су сх мл хх
ДН дит о М о СЕ, й о 113-А 114-А о оте хх
Хе ду
ЯМ
Таблиця 1-А -8-О ме ех д- мох ху
ДИН дум 115-А 9 Мотебтене, | 116-А 97 ЗИ КИ оон, о ер, осо, : к- - НМ - -8-О ме а МО 7
ДСН дим 117-А ЗИ от | 118-А 9 мо щ с ИМ
Осо, СНЕ,
М
У
М
Ж прое - /
Ж о СЕ, 119-А о Мото 120-А ех
ЯЗ и р! се, шо
М
/ м а: - ме ах й о ї- М о7ю а сь 121-А 122-А о Ко
Же
М о СІ ее,
М М от /--Е
ОХ - - мб ЖИ --О м' Же Ж
ДН дит роя о М о СНЕ, те 123-А 124-А о МО Се7осене, т | ХУ и | М
Оуен, се,
Таблиця 1-А
ОХ ОХ
-8-О Ммп'бсалт -- м" хх о МИ оон, о КИ о оне, 125-А 126-А
ФІ с ИМ бок, оон,
М М
Ох СО / м" / а:
Дня ну я раль 127 А о м о се.) 18 о М о СЕ, ох Ух де р
Осн, СЕ,
Ох
М с --М ух офі
М -- Мои ї- о - М о7х ла р чу 129-А 130-А о Мо св
Що І ср « о "сне,
М
- СХ - м' Же Хо / м' и Ж ль ра - р о М 07 сс, 131-А 132-А о Мото
Хе 5-й гри «щ осв,
ХХ офі - А-М --М -- Му -- м" у
Ж - т - й 138-А з мо 134-А о Мото
ФІ хо им
ОСЕ, СІ
Таблиця 1-А 0 хх --м - юУМ -ї- --О ми о м" т - - и - - о х ШО 135-А о й Зо | 136-А 9 м
СІ СІ
М
ОХ ад -йЩ-- м: а: -- ех
ДН дит, лу о М о 137-А 138-А о М СЕ,
Е сі
Згідно 3 різними варіантами здійснення, дане розкриття стосується конкретних ілюстративних прикладів сполук формули ЇЇ, представлених нижче в Таблиці 2-А.
Таблиця 2-А
М ол М
А -Х
М
-- м» її ш-- ме т -- 189-А о -4 М 07 он, 140-А о ск сот
ОСНЕ, оме - С
Ж шов ко - Е о М о ДН 141-А то 142-А о Мото о СІ
Таблиця 2-А / ке - фі -- ху Му - М
М їх - ще 5 - о ДК у ака у 143-А с Е 144-А с Е
М ЕМ о Е о Е т, т
Е
М
/Лиез
ОХ ш---Ц- М -- М й - Е 145-А 146-А о тет
Е а сі
Е
У-м т М
М
ОЗ мл хх М ХМ
ДЕС ну о ЯМ от 147-А о Ко 148-А а
Їж о Е вх сі Е
М
ЕЕ: о шк - с -- М мое М мл З - о ХХ М о7х о сват 149-А 7 хх 150-А
М о Е о
Во і
Е
Фармацевтичні композиції
Дане розкриття також стосується фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість одного або декількох сполук відповідно до формули І або формули ЇЇ, або їхню фармацевтично прийнятну сіль, стереоїзомер або таутомер, у суміші з фармацевтично прийнятним носієм. Згідно з деякими варіантами здійснення, відповідно до загальноприйнятої практики приготування фармацевтичних препаратів композиція додатково містить один або декілька додаткових терапевтичних засобів, фармацевтично прийнятних наповнювачів, розріджувачів, ад'ювантів, стабілізаторів, емульгаторів, консервантів, барвників, буферів,
засобів, які надають смак.
Згідно з одним варіантом здійснення, фармацевтична композиція містить сполуку, вибрану зі сполук, представлених у Таблицях 1-3, 1-А і 2-А, або її фармацевтично прийнятну сіль, стереоізомер або таутомер, і фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтичну композицію згідно з даним розкриттям готують, дозують і вводять способом, відповідним загальноприйнятій медичній практиці. Визначальні в даному контексті чинники включають у себе конкретне порушення, яке піддається лікуванню, конкретного суб'єкта, який піддається лікуванню, клінічний стан суб'єкта, причину порушення, ділянку доставки засобу, спосіб введення, схему введення й інші чинники, відомі лікуючим лікарям. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомера або таутомера), яка вводиться, "визначається вказаними чинниками і являє собою мінімальну кількість, необхідну для вияву цитотоксичного ефекту щодо пухлини або для інгібування активності МАТ2А, або і того й іншого ефектів. Така кількість може бути менше кількості, яка є токсичною для нормальних клітин або для суб'єкта загалом. Як правило, згідно з деякими варіантами здійснення, терапевтично ефективна кількість сполуки, яка вводиться (її фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомера або таутомера), згідно з даним розкриттям знаходиться в діапазоні приблизно від 0,01 приблизно до 200 мг/кг або приблизно від 0,1 приблизно до 20 мг/кг маси тіла пацієнта на добу, причому звичайний діапазон становить приблизно від 0,3 приблизно до 15 мг/кг на добу. Пероральні стандартні лікарські форми, такі як таблетки і капсули, можуть містити приблизно від 0,1 мг приблизно до 1000 мг сполуки (її фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомера або таутомера) згідно з даним розкриттям.
Згідно з іншим варіантом здійснення, такі лікарські форми містять приблизно від 50 мг приблизно до 500 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомера або таутомера) згідно з даним розкриттям. Згідно з іще одним варіантом здійснення, такі лікарські форми містять приблизно від 25 мг приблизно до 200 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомера або таутомера) згідно з даним розкриттям. Згідно з іще одним іншим варіантом здійснення, такі лікарські форми містять приблизно від 10 мг приблизно до 100 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомера або таутомера) згідно з даним розкриттям. Згідно з додатковим варіантом здійснення, такі лікарські форми містять
Зо приблизно від 5 мг приблизно до 50 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоіїзомера або таутомера) згідно з даним розкриттям. Згідно з іще іншими варіантами здійснення, такі лікарські форми містять приблизно від 0,1 мг приблизно до 10 мг сполуки (або її фармацевтично прийнятної солі, стереоїзомера або таутомера) згідно з даним розкриттям.
Згідно з будь-яким із вищезазначених варіантів здійснення, лікарська форма може вводитися однократно на добу або два рази на добу.
Композиції згідно 3 даним розкриттям можуть вводитися перорально, місцево, парентерально, за допомогою інгаляції або спрею або ректально у вигляді стандартної лікарської форми. Використовуваний у цьому документі термін "парентеральний" включає в себе методики підшкірних ін'єкцій, внутрішньовенної, внутрішньом'язової, інтрастернальної ін'єкції або інфузії.
Придатні пероральні композиції згідно з даним розкриттям включають у себе без обмеження таблетки, пастилки, льодяники, водні або масляні суспензії порошки або гранули, які диспергуються, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири.
Під об'єм даного розкриття підпадають фармацевтичні композиції, придатні для однократної стандартної лікарської форми, яка містить сполуку згідно з даним розкриттям або її фармацевтично прийнятний стереоізомер, сіль або таутомер і фармацевтично прийнятний носій.
Композиції, придатні для перорального застосування, можуть бути приготовані відповідно до будь-якого способу, відомого в галузі техніки виробництва фармацевтичних композицій.
Наприклад, рідкі склади сполук згідно з даним розкриттям містять один або декілька засобів, вибраних із групи, яка складається з підсолоджувачів, смакоароматизаторів, барвників і консервантів.
Застосовно до таблетованих композицій, для виробництва таблеток використовують сполуку згідно з даним розкриттям у суміші з нетоксичними фармацевтичними наповнювачами.
Приклади таких наповнювачів включають у себе без обмеження інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі засоби і розпушувачі, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні речовини, наприклад, крохмаль, желатин або акація, і змазки, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть не містити покриття, або вони можуть мати 60 покриття, нанесене за допомогою загальновідомих методик нанесення покриття, для сповільнення розпушення і всмоктування в шлунково-кишковому тракті, забезпечуючи тим самим уповільнену терапевтичну дію протягом необхідного періоду часу. Наприклад, може бути використана речовина, яка забезпечує затримку у часі, така як моностеарат гліцерину або дистеарат гліцерину.
Склади для перорального застосування також можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний із твердим інертним розріджувачем, наприклад, із карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, в яких активний інгредієнт змішаний із водним або масляним середовищем, наприклад, з арахісовою олією, рідким парафіном або оливковою олією.
Для водних суспензій сполуку згідно з даним розкриттям змішують з наповнювачами, придатними для підтримки стабільної суспензії. Приклади таких наповнювачів включають у себе без обмеження карбоксиметилцелюлозу натрію, метилцелюлозу, гідропропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантову камедь і аравійську камедь.
Пероральні суспензії також можуть містити засоби, які сприяють диспергуванню, або зволожувачі, такі як фосфатид, який зустрічається в природі, наприклад, лецитин, або продукти конденсації етиленоксиду з довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продукти конденсації етиленоксиду з неповним складним ефіром, одержаним із жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад поліетиленсорбітану моноолеат. Водні суспензії також можуть містити один або декілька консервантів, наприклад, етил- або н-пропілпарагідроксибензоат, один або декілька барвників, один або декілька смакоароматизаторів і один або декілька підсолоджувачів, таких як сахароза або сахарин.
Масляні суспензії можуть бути приготовані шляхом суспендування сполуки згідно з даним розкриттям у рослинній олії, наприклад, в арахісовій олії, оливковій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити загусник, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт.
Для забезпечення пероральних препаратів приємним смаком можуть бути додані підсолоджувачі, такі як згадані вище підсолоджувачі, і смакоароматизатори. Такі композиції можуть бути консервовані шляхом додавання антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота.
Порошки і гранули, які диспергуються, придатні для приготування водної суспензії шляхом
Зо додавання води, можуть бути можуть бути приготовані шляхом одержання суміші сполуки згідно з даним розкриттям і засобу, який сприяє диспергуванню, або зволожувача, засобу, який сприяє суспендуванню, і одного або декількох консервантів. Придатні засоби, які сприяють диспергуванню, або зволожувачі, і засоби, які сприяють суспендуванню, ілюструються засобами, які вже були згадані вище. Також можуть бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, смакоароматизатори і барвники.
Фармацевтичні композиції згідно з даним розкриттям також можуть бути у формі емульсій типу "масло у воді". Масляна фаза може являти собою рослинну олію, наприклад, оливкову олію або арахісову олію, або мінеральне масло, наприклад, рідкий парафін, або їхні суміші.
Придатні емульгатори можуть являти собою камеді, які зустрічаються в природі, наприклад, аравійську камедь або трагакантову камедь, фосфатиди, які зустрічаються в природі, наприклад, сою, лецитин, і складні ефіри або неповні складні ефіри, одержані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеат сорбітану, і продукти конденсації згаданих неповних складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітану моноолеат. Емульсії також можуть містити підсолоджувач і смакоароматизатори.
Сиропи й еліксири можуть бути включені в склад із підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі склади можуть також містити заспокійливий засіб, консервант, смакоароматизатори і барвники. Фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильної ін'єкційної водної суспензії або масляної суспензії. Така суспензія може бути приготована відповідно до методик, відомих у даній галузі техніки, з використанням одного або декількох придатних засобів, які сприяють диспергуванню, або зволожувачів і засобів, які сприяють суспендуванню, які були згадані вище. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3-бутандіолі. У число прийнятних основ і розчинників, які можуть бути використані, входять вода, розчин Рінгера й ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або середовище для суспендування традиційно використовують жирні масла. З цією метою може бути використане будь-яке легке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Крім того, в приготуванні ін'єкційних складів знаходять своє застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. бо Сполуки загальної формули І або формули ІІ також можна вводити у формі супозиторіїв для ректального введення ліків. Такі композиції можуть бути приготовані шляхом змішування ліків із придатним неподразливим наповнювачем, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, а тому буде розм'якшуватися в прямій кишці з вивільненням ліків. Такими речовинами є олія какао і поліетиленгліколі.
Композиції для парентерального введення вводять у стерильному середовищі. Залежно від використовуваної основи і концентрації ліків у складі, парентеральний склад може являти собою як суспензію, так і розчин, які містять розчинені ліки. У парентеральні композиції також можуть бути додані ад'юванти, такі як місцеві анестетики, консерванти і буферні засоби.
Способи застосування
Фермент МАТІА каталізує в клітинах синтез 5-аденозилметіоніну (БАМ) з метіоніну і АТР.
Відповідно, згідно з іншим варіантом здійснення даного розкриття, запропонований спосіб інгібування синтезу в клітині БАМ з метіоніну і АТР, який включає введення в клітину ефективної кількості сполуки формули І або формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, стереоізомера або таутомера. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуку формули І або формули ІІ використовують для ідентифікації інших сполук, які є інгібіторами МАТ2А, наприклад, при проведенні конкурентного аналізу зв'язування з МАТ2А або інгібування продукції ЗАМ.
Зв'язування з МАТ2А або інгібування продукції ЗАМ тестованою сполукою, яка містить детектовану мітку, може бути виміряне в присутності і у відсутності неміченої сполуки згідно з даним розкриттям.
Дане розкриття також стосується способу лікування злоякісної пухлини у суб'єкта, який страждає на пухлину, який включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І або формули ІІ або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з одним варіантом здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим розкритим у цьому документі варіантом здійснення, суб'єкт являє собою ссавця, такого як людина.
Дане розкриття додатково стосується способу лікування злоякісної пухлини у суб'єкта, який страждає на пухлину, який включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості інгібітора
МАТЗА. Згідно з деякими варіантами здійснення, інгібітор МАТ2А являє собою сполуку формули
Ї або формули ІІ або її фармацевтично прийнятну сіль. Згідно з деяким варіантом здійснення, необов'язково в поєднанні з будь-яким іншим розкритим у цьому документі варіантом
Зо здійснення, суб'єкт являє собою ссавця, такого як людина.
Згідно з деяким варіантом здійснення, злоякісна пухлина являє собою злоякісну пухлину з делецією МТАР. Як альтернатива або в поєднанні, інші варіанти здійснення стосуються злоякісної пухлини, вибраної з групи, яка складається з мезотеліоми, нейробластоми, карциноми кишечника, такої як карцинома прямої кишки, карцинома товстої кишки, сімейної аденоматозної поліпозної карциноми і спадкового неполіпозного колоректального раку, карциноми стравоходу, карциноми губи, карциноми гортані, карциноми гіпофаринксу, карциноми язика, карциноми слинної залози, карциноми шлунка, аденокарциноми, медулярної карциноми щитовидної залози, папілярної карциноми щитовидної залози, ниркової карциноми, карциноми паренхіми нирки, карциноми яєчника, карциноми шийки матки, карциноми тіла матки, карциноми ендометрію, хоріокарциноми, карциноми підшлункової залози, карциноми передміхурової залози, карциноми сечового міхура, карциноми яєчка, карциноми молочної залози, карциноми сечових шляхів, меланоми, пухлин головного мозку, злоякісної пухлини голови і шиї, лімфоми, гострого лімфолейкозу (АГ), хронічного лімфолейкозу (СГ, гострого мієлолейкозу (АМІ), хронічного мієлолейкозу (СМ), гепатоклітинної карциноми, карциноми жовчного міхура, бронхіальної карциноми, дрібноклітинної карциноми легені (ЗСІ с), недрібноклітинної карциноми легені (МЗСІ С), множинної мієломи (ММ), базаліоми, тератоми, ретинобластоми, меланоми судинної оболонки, семіноми, рабдоміосаркоми, остеосаркоми, хондросаркоми, міосаркоми, ліпосаркоми, фібросаркоми, саркоми Юінга і плазмоцитоми.
Згідно з іншими варіантами здійснення, злоякісна пухлина вибрана зі злоякісної пухлини легені, недрібноклітинного раку легені, злоякісної пухлини бронхіолоальвеолярних клітин легені, злоякісної пухлини кістки, злоякісної пухлини підшлункової залози, злоякісної пухлини шкіри, злоякісної пухлини голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної меланоми, злоякісної пухлини матки, злоякісної пухлини яєчника, злоякісної пухлини прямої кишки, злоякісної пухлини анальної ділянки, злоякісної пухлини шлунка, злоякісної пухлини шлунка, злоякісної пухлини товстої кишки, злоякісної пухлини грудей, злоякісної пухлини матки, карциноми фалопієвих труб, карциноми ендометрію, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, хвороби Ходжкіна, злоякісної пухлини стравоходу, злоякісної пухлини тонкої кишки, злоякісної пухлини ендокринної системи, злоякісної пухлини щитовидної залози, злоякісної пухлини паращитовидної залози, злоякісної пухлини надниркової залози, саркоми м'яких тканин, 60 злоякісної пухлини уретри, злоякісної пухлини статевого члена, злоякісної пухлини передміхурової залози, злоякісної пухлини сечового міхура, злоякісної пухлини нирки або сечоводу, нирково-клітинної карциноми, карциноми ниркової миски, мезотеліоми, гепатоклітинної злоякісної пухлини, злоякісної пухлини жовчних шляхів, хронічного або гострого лейкозу, лімфоцитарної лімфоми, неоплазій центральної нервової системи (ЦНе), пухлин спинного мозку, гліоми стовбура головного мозку, мультиформної гліобластоми, астроцитом, шваном, епендимом, медулобластом, менінгіом, плоскоклітинних карцином, аденом гіпофізу, включаючи резистентні і/або рефрактерні форми будь-якої зі вказаних вище злоякісних пухлин, або комбінацію однієї або декількох зі вказаних вище злоякісних пухлин.
Згідно з деякими варіантами здійснення, злоякісна пухлина вибрана з групи, яка складається з гострого В-лімфоцитарного лейкозу (В-АГ), мезотеліоми, лімфоми, карциноми підшлункової залози, злоякісної пухлини легені, злоякісної пухлини шлунка, злоякісної пухлини стравоходу, карциноми сечового міхура, злоякісної пухлини головного мозку, злоякісної пухлини голови і шиї, меланоми і злоякісної пухлини молочної залози.
Згідно з іншими варіантами здійснення, злоякісна пухлина легені являє собою недрібноклітинний рак легені, дрібноклітинний рак легені, аденокарциному легені і плоскоклітинну карциному легені.
Згідно з іншими варіантами здійснення, злоякісна пухлина молочної залози являє собою злоякісну пухлину молочної залози з потрійним негативним фенотипом (ТМВС).
Згідно з іншими варіантами здійснення, злоякісна пухлина головного мозку являє собою злоякісну пухлину головного мозку, вибрану з групи, яка складається з гліоми, гліобластоми, астроцитоми, менінгіоми, медулобластоми, периферичних нейроектодермальних пухлин і краніофарингіоми.
Згідно з іншими варіантами здійснення, злоякісна пухлина являє собою лімфому, вибрану з групи, яка складається з мантійноклітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми Беркітта, дифузної В-великоклітинної лімфоми (0 ВСІ) і Т-клітинного лейкозу/лімфоми дорослих (АТ). Використовуваний у цьому документі вираз "Т-клітинний лейкоз/лімфома дорослих" стосується рідкісної і звичайно агресивної Т-клітинної лімфоми, яка може виявлятися в крові (лейкоз), лімфатичних вузлах (лімфома), шкірі або в багатьох місцях організму.
Зо Як було загалом описано вище, метилтіоаденозин-фосфорилаза (МТАР) являє собою фермент, який виявляється в усіх нормальних тканинах, який каталізує перетворення метилтіоаденозину (МТА) на аденін і 5-метилтіорибозо-1-фосфат. Аденін використовується для генерації аденозинмонофосфату, а 5-метилтіорибозо-1-фосфат перетворюється на метіонін і форміат. Внаслідок цього шляху використання, МТА може служити як альтернативне джерело пурину, коли синтез пурину де помо блокований, наприклад, антиметаболітами, такими як 1- аланозин. У багатьох злоякісних клітин людини і миші втрачена активність МТАР. Дефіцит
МТАР виявлений не тільки в клітинах культури тканин, але також присутній при первинних лейкозах, гліомах, меланомах, злоякісних пухлинах підшлункової залози, недрібноклітинних видах раку легені (МЗС С), злоякісних пухлинах сечового міхура, астроцитомах, остеосаркомах, злоякісних пухлинах голови і шиї, міксоїдних хондросаркомах, злоякісних пухлинах яєчника, злоякісних пухлинах ендометрію, злоякісних пухлинах молочної залози, саркомах м'яких тканин, неходжкінській лімфомі та мезотеліомах. Наприклад, проліферація клітин злоякісної пухлини, яка не експресує МТАР, тобто з делецією МТАР, інгібується шляхом придушення експресії
МАТЗ2А малими РНК (5пКМА), які утворюють шпильки, що було підтверджено із застосуванням низькомолекулярних інгібіторів МАТ2А (документ К. Магіоп еї аї., Сеї! Керогів 15 (2016) 574-587, включений у цей документ за допомогою посилання). Злоякісна пухлина, яка не експресує
МТАР, являє собою злоякісну пухлину, в якої ген МТАР був делетований або втрачений, або іншим чином інактивований, або злоякісну пухлину, в якої білок МТАР характеризується зниженою або порушеною функцією.
Відповідно, згідно з варіантом здійснення даного розкриття, запропонований спосіб лікування у суб'єкта злоякісної пухлини, де злоякісна пухлина характеризується зниженням або відсутністю експресії гена МТАР, або зниженою функцією білка МТАР, порівняно зі злоякісними пухлинами, в яких ген або білок МТАР присутній і/або повністю функціонує, або порівняно зі злоякісними пухлинами з геном МТАР дикого типу. Даний спосіб включає в себе введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або формули ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з іншим варіантом здійснення, запропонований спосіб лікування у суб'єкта злоякісної пухлини з делецією МТАР, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або формули ЇЇ, або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з деяким 60 варіантом здійснення, злоякісна пухлина з делецією МТАР вибрана з лейкозу, гліоми,
меланоми, злоякісної пухлини підшлункової залози, недрібноклітинного раку легені (МЗС С), злоякісної пухлини сечового міхура, астроцитоми, остеосаркоми, злоякісної пухлини голови і шиї, міксоїдної хондросаркоми, злоякісної пухлини яєчника, злоякісної пухлини ендометрію, злоякісної пухлини молочної залози, саркоми м'яких тканин, лімфоми і мезотеліоми.
Згідно з деяким варіантом здійснення, злоякісна пухлина з делецією МТАР являє собою злоякісну пухлину підшлункової залози. Згідно з іншим варіантом здійснення, злоякісна пухлина з делецією МТАР вибрана зі злоякісної пухлини сечового міхура, меланоми, злоякісної пухлини головного мозку, злоякісної пухлини легені, злоякісної пухлини підшлункової залози, злоякісної пухлини молочної залози, злоякісної пухлини печінки, злоякісної пухлини стравоходу, злоякісної пухлини шлунка, злоякісної пухлини товстої кишки, злоякісної пухлини голови і шиї, злоякісної пухлини нирки, злоякісної пухлини товстої кишки, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ОСІ ВСІ), гострого лімфобластного лейкозу (АГ), мантійноклітинної лімфоми (МСІ), мультиформної гліобластоми (СВМ) і недрібноклітинного раку легені (МЗС С).
Геномний аналіз ліній клітин, які не експресують МТАР, показав, що клітинні лінії, які містять мутацію ККАБ або мутацію р53, були чутливі до інгібування МАТ2А. Відповідно, варіант здійснення даного розкриття стосується способу лікування у суб'єкта злоякісної пухлини, де злоякісна пухлина характеризується зниженням або відсутністю експресії МТАР, або відсутністю гена МТАР, або зниженою функцією білка МТАР, причому вказаний спосіб включає в себе введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, де згадана злоякісна пухлина додатково характеризується наявністю мутантного ККА5 або мутантного р53. Згідно з деяким варіантом здійснення, запропонований спосіб лікування у суб'єкта злоякісної пухлини, яка не експресує МТАР, з мутантним КЕАЗ або мутантним ро53, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Наприклад, злоякісна пухлина являє собою злоякісну пухлину, яка не експресує МТАР, з мутантним ККА5, злоякісну пухлину, яка не експресує МТАР, з мутантним р53 або злоякісну пухлину, яка не експресує МТАР, з мутантним ККАЗ і мутантним роз.
Термін "мутантний ККАБ" або "мутація ККАБ" стосується білка ККАБ5, який містить активувальну мутацію, яка змінює його нормальну функцію, і гена, який кодує такий білок.
Наприклад, мутантний білок ККА5 може містити одну амінокислотну заміну в положенні 12 або 13. Згідно з конкретним варіантом здійснення, мутантний ККА5 містить заміну С12Х або 13Х, при цьому Х являє собою будь-яку амінокислотну заміну у вказаному положенні. Згідно з конкретним варіантом здійснення, заміна являє собою 12, 512, 512С або 130. Згідно з іншим варіантом здійснення, заміна являє собою 130. Під "мутантним р53" або "мутацією р53" мають на увазі білок р53 (або ген, який кодує вказаний білок), який містить мутацію, яка інгібує або придушує його функцію супресії пухлини. Згідно з деяким варіантом здійснення, згадана мутація р53 являє собою У126 5ріісе, К1І32О, МІЗЗК, 17415, К175Н, К196", С2385, С242, 2455, К248УМ, 2480, І255Т, 0259М, 5261 5ріїсе, К267Р, К273С, К282ММ, А159М або К280К.
Згідно з деяким варіантом здійснення, вищезгадана злоякісна пухлина являє собою недрібноклітинний рак легені (М5СІ С), злоякісну пухлину підшлункової залози, злоякісну пухлину голови і шиї, злоякісну пухлину шлунка, злоякісну пухлину молочної залози, злоякісну пухлину товстої кишки або злоякісну пухлину яєчника.
Згідно з іншим варіантом здійснення, розкриті в цьому документі сполуки застосовні для деградації асоційованих із хворобою білків. Прикладом такого підходу є РКОТАС (РКОїгеоїувів
ТАгдеїйптуд Спітегає - химери для направленої дії на протеолізз. РКОТАС являють собою біфункціональні молекули, які містять і фрагмент ліганду, вибраний з однієї з розкритих у цьому документі сполук і здатний зв'язуватися з білюом-мішенню, і пептидну частину (звану дегроном), яка розпізнається і поліубіквітинується лігазою ЕЗ. Таким чином, РЕОТАС нековалентно зв'язується з білком-мішенню і рекрутує лігазу ЕЗ за допомогою білка-дегрона, що приводить до поліубіквітинації і деградації зв'язаної мішені. У цілому ряді публікацій описане доклінічне застосування РКОТАС у цілому ряді терапевтичних галузей, включаючи онкологію (див., наприклад, єї аІ. Спетівзігу є Віоіоду 22 (2015) 755-763).
ПРИКЛАДИ
Дане розкриття стане більш зрозумілим з урахуванням подальших прикладів. Приклади, представлені в цьому документі, є ілюстративними і разом з тим не повинні тлумачитися як такі, що обмежують об'єм даного розкриття.
Перелік скорочень і термінів:
ЯЯМРО 00000111 |ядерниймагітнийрезонансо//://ССС/:/(К/4ОСССС/С/С:/3и/:К//|Н-4ї
Спектр: 61111111 Їхімчнийзсув7///771111111111111111111сСсС до Їдублег 77771111 во фквартет///////1111111111111111111111111111111сСС мо 77711111 ф|мультиплет//////////11111111111111111111111111111111сС квдо 00 |квартетдублетів7///сСсСС ддо 00 |дублегдублетів7//сСсСС
Розчинники і реагенти:
ОМАР 4-«(диметиламіно)піридин
ПОІРЕА М, М-діїзопропілетиламін
МНаОН
ЕОСІ 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
НОВІ 1-гідроксибензотриазол
НАТО О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М.М", М'-тетраметилуроній -дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропілбіфеніл
ВІМАР 2-бісідифенілфосфаніл)-1,1-бінафтил
Загальна експериментальна частина
У подальших прикладах, реагенти і розчинники придбавали з комерційних постачальників (таких як АйМа, Асго5, Зідта АїЇйдгісй, ТСІ і Зпапопаі Спетіса! Кеадепі Сотрапу), і використовували без додаткового очищення, якщо не вказано інше. Флеш-хроматографію проводили на Ел Ригійег І з використанням колонки з силікагелем з розміром частинок 200-300 меш. Для аналітичної і препаративної тонкошарової хроматографії (ТШХ) використовували пластини НБОБЕ 254 (товщина 0,15-0,2 мм, Зпапойпаії Апрапд Сотрапу, Спіпа). Спектри ядерного магнітної резонансу (ЯМР) одержували на ЯМР-спектрометрі ВгисКег АМХ-400 (ВгискКег",
Зм/йгепапа). Хімічні зсуви приводили в мільйонних частках (м.д., б) зі зсувом у бік слабкого поля відносно тетраметилсилану. Мас-спектри одержували з іонізацією електророзпиленням (Е5І) на мас-спектрометрі УмМаїег5 СТ ТОК (Умаїег5, ОБА). ВЕРХ-хроматограми реєстрували на ВЕРХ- системі Адіїепі 1200 (Адіїепі, ОБА, колонка: ОКітаге 4,6 мм х 50 мм, 5 мкм, рухома фаза А: 0,1 95 мурашина кислота у воді; рухома фаза В: ацетонітрил). Реакції з мікрохвильовою обробкою проводили на мікрохвильовому синтезаторі Іпіасг 2.5 (Віоїаде, Змедеп).
Загальна методика І: рай 5 2О- Ї Ї 7 4 7о тм вс " о - ув п Фе - д - -лЖ - - ял лтлтл ну шт я ля ьжя с ----шїїї 1 1ївк» хх ХК ІНМО5, ТНЕ р М вт ацетон, кт. М в вт сі М вт тво Вос п ов Стадія В Вос77 п ов
Стадія А 1 о о
З 4
Кз
В. тм Ом
Арил - МН К; 7 Ії ЛОЕВ ще хх Х /, Алкіл - МН; рил - МА - - Ж 6 -я-ит п М з 1171 ж . лотом
Мавн(одс)», АсСОн о А о С5Е, ОІРЕА, ОМВО
ОСЕ, кл. - Стадія О и Стадія Е
Стадія С М Вос 6 / 5
Вос в в В з м тм не
М ОМ А о М Ом
Осн: о7 п М м й . Н Мавн(одс)», ОсМ ог М м . н Стадія Р . н
М Стадія С
ИЙ н 8 М
Вос 1 « я
Альтернативний шлях:
Кз ве тк с М ет "т М вв
І Арилі 70 М си х / ТЕА, ОСМ хо / -З- | о
Що " Йо нини. М Де о авноАс см о ен Кк п . с стадія Н . 7 о Мавн(одлс),, ОСМ " ї -
Й в Щк Стадія | М
Вос 9 « 10
Б
Алкіл-МН, В
Алкіл-ОН М М
Алкіл-ЗН ---- й рак
С5Е, ОІРЕА, ОМ5О Оп М х або Ман, оммЕ й
М ї ХІМН,О, 5
Стадія У пе1абог
Кк,
Одержання Прикладу 101 за допомогою загальної методики І:
Кк
ОЕїЇ о о 07 - Ко
М 2 о Ом Ом то Ом Вос о с АХ о ре хо ХМ ШНМОвВ, ТНЕ Ай М в7 ацетон, кт. М Б в сі М в -т80с-09с Вос ог Стадія В Воє7 Ов
Стадія А о 1 о 3 4
Мео
Мео с с . й, а;
М ОМ
МмеО Мн, г Т-СРВА о жо Кд се -- -я :----її- ----735-» с о М в її хо
Мавн(одс)», АсСОонН Стадія О М,
ОСЕ, кт. М / / Вос ба
Стадія С Вос за
МеО
С т- ло, | ФІ сх
МН
2 х р ТЕА М Ди о М КУ -- 2 ь:- 3 р ----ях єю т АТ С Ь ЯяюиюЯяк Н х.
С5Е, ОІРЕА, ОМБО Стадія Е о М М
М н
Стадія Е ос та нм
Ва
Мео
ФМ ом У АХ о М М наша ет
Ма(ОАс).ВН, ОСМ М
Стадія С х
М
Н
Стадія А: 1-трет-бутил-3-етил-3-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)піролідин- 1,3-дикарбоксилат 97 7о т Ї хх Х р: М 87
Вос Ок о
До розчину 1-трет-бутил-З-етилпіролідин-1,3-дикарбоксилату (4,8 г, 19,8 ммоль, 1,5 еквів.) у
ТНЕ (30 мл) при -78 "С протягом 1 год. через краплинну лійку додавали ГІНМО5 (1 М у ТНЕ, 26,4 мл, 26,4 ммоль, 2,0 еквів.). Суміш перемішували при -78 "С протягом 4 год. Потім додавали розчин 4-хлор-5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин (3,1 г, 13,2 ммоль, 1,0 еквів.) у ТНЕ (10 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували додатково протягом З год. Потім реакційну суміш гасили додаванням МНАСІ (нас. водн.) (50 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (50 мл х 3). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О»4, фільтрували, концентрували, і очищали одержаний залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕ/ДЕЮАсС-20/1-4/1) З одержанням 1-трет--бутил-3-етил-3-(5-(диметоксиметил)-2- (метилтіо)піримідин-4-іл)/піролідин-1,З-дикарбоксилату (3,2 г, вихід 5595) у вигляді жовтого масла. РХ-МС: т/: 442 МАНІ".
Стадія В: 1-трет-бутил-3З-етил-3-(5-форміл-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)піролідин-1,3- дикарбоксилат
Ї гм хх Ж т М 87
Вос Ок о
До розчину 1-трет-бутил-3З-етил-3-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)піролідин- 1,3-дикарбоксилату (3,1 г, 7,0 ммоль, 1,0 еквів.) в ацетоні (30 мл) додавали розбавлений розчин
НСІ (Ін, водн.) (56,0 мл, 56,0 ммоль, 8,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 год. Реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (50 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (30 мл х 3). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг50», фільтрували,
концентрували, і напряму використовували неочищений залишок без додаткового очищення (2,8 г, неочищений) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС: т/2 396 (МАНІ
ЇО0О157| Стадія С: / трет-бутил-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н- спіро(піридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилат
Ммео . "М й Її хх р о М 87
М
/
Вос
До розчину 1-трет-бутил-3-етил-3-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)піролідин- 1,3-дикарбоксилату (2,8 г, 7,0 ммоль, 1,0 еквів.) і 4-метоксіаніліну (1,9 г, 15,4 ммоль, 2,2 еквів.) в
ОСЕ (18,0 мл) додавали АСОН (1,4 мл, 24,5 ммоль, 3,5 еквів.). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. У цей момент часу порціями протягом 0,5 год. додавали МавВн(Асо)з (3,7 г, 17,5 ммоль, 2,5 еквів.), і перемішували одержану суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили додаванням води з льодом і екстрагували ЕМОАс (30 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5О, фільтрували, концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш- хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕЮАс-10/1-1/1) з одержанням трет-бутил-6-(4-метоксифеніл)- 2-(метилтіо)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-спіро|піридо(4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилату (2,5 г, вихід 79 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: т/2 457 (МАНІ.
Стадія р: трет-бутил-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н- спіро(піридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилат мМмео . "М Ух й о ХХ Х /
М З
Хо о
М
/
Вос
До розчину трет-бутил-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н- спіро(Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилату (500 мг, 1,1 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (10,0 мл) додавали т-СРВА (565 мг, 3,3 ммоль, 3,0 еквів.) малими порціями протягом 0,5 год.
Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі додатково протягом 2 год., після чого гасили додаванням води з льодом (20,0 мл) і екстрагували ОСМ (20 мл х 3). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг250О»4, фільтрували,
Зо концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕІЮАс-2/1-1/1) з одержанням трет-бутил-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)- 7-оксо-6,7-дигідро-5Н-спіро(піридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилату (500 мг, вихід 94 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/72 489 (М'АНІ".
Стадія Е: трет-бутил-2-((циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н- спіро(піридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилат мМмео но хе Х
Н
М
/
Вос
До розчину трет-бутил-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н- спіро(Іпіридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-1"-карбоксилату (1,2 г, 2,5 ммоль, 1,0 еквів.) в ОМЗО (15,0 мл) при кімнатній температурі додавали С5Е (380 мг, 2,5 ммоль, 1,0 еквів.), ОІРЕА (967 мг, 7,5 ммоль, 3,0 еквів.) і циклопропілметанамін (532 мг, 7,5 ммоль, 3,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при 80 "С протягом ночі, а потім додавали воду (10 мл). Реакційну суміш екстрагували ОСМ (20 мл х 3), органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням трет-бутил-2- ((циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н-спіро|(піридої|4,3-
Фпіримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилату (850 мг, вихід 71 95) у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС: т/ 480 (МАНІ.
Стадія РЕ: 2-(циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-5Н-спіро|піридо|4,3-4|піримідин- 8,3'-піролідині|-7(6Н)-он мМмео той хх Х
Н ва НМ
До розчину трет-бутил-2-((циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-6,7-дигідро-
БН-спіро|піридоЇ4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилату (850 мг, 1,8 ммоль, 1,0 еквів.) в
ОСМ (10 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (3 мл). Одержану суміш перемішували протягом 1 год., а потім реакційну суміш гасили додаванням МансСоОз (нас. водн. 20 мл).
Одержану суміш екстрагували ЮСМ (20 мл х 3), органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30,0 мл), сушили над Маг5О04 і концентрували. Неочищений 2- ((циклопропілметил)-аміно)-6-(4-метоксифеніл)-5Н-спіро|піридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|- 7(6Н)-он (500 мг, неочищений) використовували без додаткового очищення у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 380 МАНІ к.
Стадія б: 1-1 Н-піразол-3-іл)уметил)-2-(циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-5І|Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідині|-7(6Н)-он (Приклад 101) 5О0
Мео но ве Х
Н
М х
М
Н
До розчину 6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-5Н-спіро|піридо|4,3-4|піримідин-8,3'- піролідин|-7(6Н)-ону (56,0 мг, 0,15 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСЕ (3 мл) при кімнатній температурі додавали 1Н-піразол-З-карбальдегід (28,0 мг, 0,29 ммоль, 2,0 еквів;) і АсСОН (60,0 мкл, каталітична кількість). Одержану суміш перемішували протягом 1 год., після чого додавали мавнзесм (10,0 мг, 0,158 ммоль, 1,1 еквів.). Реакційну суміш перемішували додатково протягом 0,5 год., після чого гасили додаванням води з льодом (2,0 мл) і екстрагували ОСМ (5 мл х 3).
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг»50Ох і концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний залишок очищали методом зворотно- фазової препаративної ВЕРХ З одержанням 1Т-((Н-піразол-з3-іл)метил)-2- ((циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-5Н-спіро|(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|- 7(6Н)-ону (Приклад 101). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,47 (розшир. с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,18 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,99 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 4,79 (д, 9У-15,4 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9У-15,4 Гц, 1Н), 4,38 (д,
У-13,2 Гц, 1Н), 4,31 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 4,11 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67 (д, У-10,8 Гц, 1Н), 3,65-3,47 (м, 1Н), 3,35-3,28 (м, Н), 3,26-3,16 (м, 1Н), 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 1,15-1,04 (м, 1Н), 0,60-0,50 (м, 2Н), 0,32-0,23 (м, 2Н) (один МН не спостерігали через накладення СОС зі.
РХ-МС: т/ 460 (МАНІ.
Приклад 102: 1'-(1Н-піразол-4-іл/уметил)-2-(циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-
БН-спіро|(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он
Мео но хх Х
Н
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ва і 1Н-піразол-4- карбальдегіду за допомогою загальної методики І: (МавнзсМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз)(сіль НСО2Н) б: 8,61 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,75 (с, 2Н), 7,19 (д, 9У-8,8
Гц, 2Н), 6,97 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,81 (д, 9-15,2 Гц, 1Н), 4,51 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 4,44-4,30 (м, 2Н), 4,22 (д, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,68 (д, У-11,6 Гц, 1Н), 3,38-3,18 (м, 5Н), 2,60-2,37 (м, 2Н),
1,17-1,04 (м, 1Н), 0,57-0,48 (м, 2Н), 0,29-0,22 (м, 2Н). РХ-МС: пт/ 460 МНЕ.
Приклад 103: 2-((циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-1'-(тіазол-4-ілметил)-5І|Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідині|-7(6Н)-он
Ммео но хх Х
Н
М
5
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 8а і тіазол-4-карбальдегіду за допомогою загальної методики !: (МавнНзсМ, НОАс, ОСЕ). 00173) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) б: 8,76 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,33 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,53 (розшир. с, 1Н), 4,65 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 4,57 (д,
У-15,2 Гц, 1Н), 4,06 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 4,01 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,51 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,43 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 3,13-3,05 (м, 1Н), 3,02-2,92 (м, 1Н), 2,55-2,49 (м, 1Н), 2,46- 2,39 (м, 1Н), 1,17-1,07 (м, 1Н), 0,59-0,49 (м, 2Н), 0,30-0,23 (м, 2Н). РХ-МС: п/з 477 |М'-НІ".
Приклад 104: 1-циклогексил-2-((циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он
Ммео . "М Ух Ї хх Х о М М ет
З
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ва і циклогексанону за допомогою загальної методики !: (МавнНзсМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,09 (с, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,94 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,54 (розшир. с, 1Н), 4,70 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 4,55 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,47 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 3,36-3,29 (м, ЗН), 2,98-2,92 (м, 1Н), 2,58-2,38 (м, 4Н), 1,77 (м, 2Н), 1,63-1,56 (м, 1Н), 1,47- 1,34 (м, 2Н), 1,30-1,04 (м, 6Н), 0,60-0,50 (м, 2Н), 0,30-0,24 (м, 2Н). РХ-МС: п/з: 462 МАНІ".
Приклад 105: метил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-6,7-дигідро-
БН-спіро|піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідині|-1-іл)уциклобутанкарбоксилат
Мео й хх Х о М М ет
М
Я
ОоМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ва і метил-3- оксоциклобутанкарбоксилату за допомогою загальної методики І: (МавНзСМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,08 (с, 1Н), 7,18 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,45 (розшир. с, 1Н), 4,65 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 4,59 (д, У-15,2 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,41 (д, 3-9,6 Гу, 1Н), 3,34-3,28 (м, 2Н), 3,26-3,15 (м, 2Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 2,85-2,72 (м, 2Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 2,47-2,39 (м, 1Н), 2,37-2,26 (м, 4Н), 1,16-1,04 (м, 1Н), 0,58-0,50 (м, 2Н), 0,32-0,24 (м, 2Н).
РХ-МС: ту/ 492 |МАНЕ.
Одержання 2-((циклопропілметил)аміно)-6-(ізоксазол-4-іл)-5Н-спіро|піридо|4,3-4|піримідин- 8,3'-піролідині|-7(6Н)-ону (85) о м хх
М й її 5 Х
Н
НМ
8р 2-(Циклопропілметил)аміно)-6-(ізоксазол-4-іл)-5Н-спіро|піридо|4,3-4|піримідин-8,3'- піролідин|-7(6Н)-он 8р синтезували з ізоксазол-4-аміну за допомогою загальної методики (стадії С-Є). РХ-МС: пту/я 341 |МАНІ..
Приклад 106: Одержання 2-((циклопропілметил)аміно)-1'-(ізоксазол-З-ілметил)-6-(ізоксазол- 4-іл)-5Н-спіро|піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону о м
Х
М | М
Ж
Н
М
/ о
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 86 та ізоксазол-3- карбальдегіду за допомогою загальної методики І: (МавнзсМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 9,29 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,37 (т, 95,6
Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,17-3,05 (м, 4Н), 2,87-2,74 (м, 2Н), 2,53-2,35 (м, 2Н), 1,13-1,01 (м, 1Н), 0,43-0,33 (м, 2Н), 0,25-0,16 (м, 2Н). РХ-МС: іп/2 422 МАНІ".
Приклад 107: 2-(циклопропілметил)аміно)-6-(ізоксазол-4-іл)-1'-(тіазол-4-ілметил)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он о м х
М | М
Ж
Н
М у.
М
Ж -5
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 86 і тіазол-4-карбальдегіду за допомогою загальної методики !: (МавнНзсМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, МеОО-а»з4) 6: 9,14 (с, 1Н), 8,95 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,53 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-1,6 Гц, 2Н), 4,59 (розшир. с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,45 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 3,41 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 3,27 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 3,26 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 3,03 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 2,60-2,43 (м, 2Н), 1,18-1,05 (м, 1Н), 0,54-0,45 (м, 2Н), 0,29-0,22 (м, 2Н). РХ-МС: т/; 438 МАНІ.
Приклад 108: 1"-((4-хлор-1Н-піразол-3-іл)метил)-2-(циклопропілметил)аміно)-6-(ізоксазол-4- іл)-5Н-спіро|(піридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он 5А о м х
М | тем
Ж
Н
М
СІ
/ і
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 86 і 4-хлор-1Н-піразол-3- карбальдегіду за допомогою загальної методики І: (МавнзСсМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, МеОО-а»4) 6: 9,19 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,76 (розшир. с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,44-4,16 (м, 2Н), 4,05-3,75 (м, 2Н), 3,52-3,30 (м, 2Н), 3,28 (дд, 9У-6,8 Гц, 2,4 Гц, 2Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,51-2,41 (м, 1Н), 1,19-1,07 (м, 1Н), 0,56-0,50 (м, 2Н), 0,30-0,25 (м, 2Н). РХ-МС: т/2 455 МАНІ".
Одержання 6-(1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-2-(циклопропілметил)аміно)-5Н-спіро(піридої|4,3- а|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону (8с)
М с
М М | м ра о М М
КІ нм 8с 6-(1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-2-((циклопропілметил)аміно)-5Н-спіро(піридо|4,3-4|Іпіримідин- 8,3'-піролідині|-7(6Н)-он (вс) синтезували з 1Н-бензо|Ч|імідазол-б-аміну за допомогою загальної методики І (стадії С-Е). РХ-МС: т/2 390 (МАНІ:
Приклад 109: Одержання 1Т-(1Н-піразол-3-іл)уметил)-6-(1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-2- ((циклопропілметил)аміно)-5Н-спіро(піридо|4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону
М с
М М | м
А
Н
М х
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 8с і 1Н-піразол-3- карбальдегіду за допомогою загальної методики І: (МавнзсМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,55 (розшир. с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,69-7,42 (м,
ЗН), 7,31 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,77 (д, 9У-15,6 Гц, 1Н), 4,69 (д,
У-15,2 Гц, 1Н), 3,85-3,67 (м, 2Н), 3,29-3,09 (м, 4Н), 2,69-2,71 (м, 2Н), 2,61-2,53 (м, 2Н), 1,17-1,03 (м, 1Н), 0,46-0,36 (м, 2Н), 0,27-0,17 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 470 (МАНІ.
Одержання 6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-5Н-спіро|піридої|4,3- а|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону (89)
МеО . "М | М
Ж о МОМ ов,
Н
НМ за 6-(4-Метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-5Н-спіро|піридої|4,3-4|піримідин-8,3'- піролідин|-7(6Н)-он (84) синтезували з 2,2,2-трифторетанаміну за допомогою загальної методики І (стадії Е, Е). РХ-МС: іп/2 408 МАНІ"
Приклад 110: Одержання 1Т-((Н-піразол-з3-іл)метил)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)-5Н-спіро|(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону мМеО . "М | М
А о МУОМИ ов,
Н
М
/
М
Я
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 84 і 1Н-піразол-3- карбальдегіду за допомогою загальної методики І: (МавнзсМ, НОАс, ОСЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,17 (с, 1Н), 7,52 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,94 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,19 (с, 1Н), 4,73 (д, 9У-15,6 Гу, 1Н), 4,58 (д, 9У-15,6 Гц, 1Н), 4,31-4,13 (м, 2Н), 3,99 (д, 9-14,0 Гу, 1Н), 3,89 (д, У-14,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,53-3,34 (м, 2Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 3,04- 2,94 (м, 1Н), 2,68-2,55 (м, 1Н), 2,48-2,35 (м, 1Н) 2 МН протони не видні. РХ-МС: т/: 488 МАНІ".
Одержання Прикладу 111:
МеО
МеО фе фе "ою
М М М я о ТРА М Тем
АХ 0 - - - - - от | ТО ща Вк осм о Ж Мавн(одс)», ОСМ о Й хо
М о Стадія І / Стадія Н нм
Вос ба За
МеО лХ МмеОо ака йо о отв, М м
КИ ств" ща
МОЙ 00 свв, ОІРЕА, ОМБО о М чи о Н
М Стадія М 1ба М | у ху і
Н М
Н
Стадія Н: 6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-5Н-спіро|(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'- піролідин|-7(6Н)-он
МеО . "М й ї о УК /
З м оо нм
До розчину трет-бутил-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-7-оксо-6,7-дигідро-5Н- спіро(Іпіридо|(4,3-4|Іпіримідин-8,3'-піролідин|-1-карбоксилату (500 мг, 1,0 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (5 мл) при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1,5 мл). Одержану суміш перемішували протягом 1 год., а потім реакційну суміш гасили додаванням холодного МанСоОз (50 мл, нас. водн.) і екстрагували ОСМ (50 мл х 2). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О»4 і концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії (РЕ/ЕА-3/1-1/1) з одержанням 6-(4- метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-5Н-спіроІ(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону (340 мг, вихід 85 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 389 МАНІ».
Стадія І: 1-(Н-піразол-3-іл)уметил)-6-(4-метоксифеніл)-2-«(метилсульфоніл)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он
МеО . "М Ух ї о
Сх, Х Й о М З ль о
М і 1ба М
М
Н
До розчину 6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-5Н-спіро|піридо|4,3-4|піримідин-8,3'- піролідин|-7(6Н)-ону (100 мг, 0,26 ммоль, 1,0 еквів-) в ОСМ (5 мл) при кімнатній температурі додавали 1Н-піразол-3-карбальдегід (50 мг, 0,52 ммоль, 2,0 еквів.) і АСОН (60,0 мкл, каталітична кількість). Одержану суміш перемішували протягом 1 год., а потім додавали Мавнзом (16,0 мг, 0,25 ммоль, 1,0 еквів.). Через 0,5 год., реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (10 мл) і екстрагували ОСМ (10 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О4 і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 1/-(1Н-піразол-3- іл)уметил)-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)-5Н-спіро|(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'- піролідин|-7(6Н)-ону (60,0 мг, вихід 49 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/7 469
ІМАНІ.
Стадія 9: 1-1 Н-піразол-3-іл)уметил)-2-(етиламіно)-6-(4-метоксифеніл)-5Н-спіро|піридої|4,3- а|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он (Приклад 111)
МеО . "М | М
Ж о М М»
Н
М
/
М
Я
М
Н
До розчину 1Т-(1Н-піразол-3-іл)уметил)-6-(4-метоксифеніл)-2-«(метилсульфоніл)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону (60,0 мг, 0,13 ммоль, 1,0 еквів.) в ОМ5О (1 мл) при кімнатній температурі додавали С5Е (20,0 мг, 0,13 ммоль, 1,0 еквів.), ОІРЕА (50,0 мг, 0,39 ммоль, 3,0 еквів.) і етанаміну гідрохлорид (30,0 мг, 0,37 ммоль, 3,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при 80 "С протягом ночі. Потім реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (10 мл) і екстрагували ОСМ (10 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О»4 і концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 1'-(1Н- піразол-З3-ілуметил)-М-етил-6-(4-метоксифеніл)-6, 7-дигідро-5Н-спіро|піридоїЇ4,3-4|піримідин-8,3'- піролідин|-2-аміну (Приклад 111). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) (сіль НСООН) б: 8,26 (розшир. с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,51 (д, 9-1,2
Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,18 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 6,97 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,14 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 4,68 (д, 9-15,4 Гц, 1Н), 4,58 (д, 9У-15,4 Гу, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 3,36-3,16 (м, 2Н), 3,13- 3,10 (м, 2Н), 2,86-2,65 (м, ЗН), 2,52-2,А41 (м, 2Н), 1,13 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/ 434 МАНІ".
Приклад 112: 1Т-(1Н-піразол-3-іл)уметил)-2-(циклобутиламіно)-6-(4-метоксифеніл)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он мМмео - "М | М
Ж Ж о М М
Н
М
М
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10а і циклобутанаміну за допомогою загальної методики !: (С5Е, ОІРЕА, ОМ5О). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,11 (с, 1Н), 7,53 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,94 (д, 928,6 Гц, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 4,70 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9-15,2 Гу, 1Н), 4,49 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,45 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,09-4,04 (м, 1Н), 3,96 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 3,82 (с, ЗН), 3,57-3,48 (м, 1Н), 3,43 (д, 9-96 Гц, 1Н), 3,23-3,12 (м, 1Н), 3,07-2,96 (м, 1Н), 2,62-2,52 (м, 1Н), 2,48-2,36 (м, ЗН), 2,06- 1,93 (м, 2Н), 1,86-1,70 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 460 (МАНІ.
Приклад 113: 1-(1Н-піразол-З3-іл)уметил)-2-(ізобутиламіно)-6-(4-метоксифеніл)-5Н-
спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он що
М | М
Ж о М г
Н
М
/
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10а і 2-метилпропан-1-аміну за допомогою загальної методики І: (С5Е, ОІРЕА, ОМ5О). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6: 12,79-12,41 (розшир. с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,69-7,35 (м, 1Н), 7,29 (розшир. с, 1Н), 7,24 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,97 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 4,68 (д, 9У-15,2 Гу, 1Н), 4,58 (д, 9У-15,2 Гц, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 3,21-3,03 (м, 4Н), 2,85-2,65 (м, 2Н), 2,49- 2,40 (м, 2Н), 1,99-1,81 (м, 1Н), 0,88 (дд, 9У-6,8 Гц, 1,2 Гц, 6Н). РХ-МС: т/: 462 |ІМАНЕ.
Приклад 114: 1-(1Н-піразол-з3-іл)метил)-2-(циклопропілметокси)-6-(4-метоксифеніл)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он
Мео . "М | М
Ж о М т,
М
/
М
Я
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10а і циклопропілметанолу за допомогою загальної методики !: (стадія у): альтернативні умови: Ман, оМЕе).
До розчину циклопропілметанолу (50 мг, 0,7 ммоль, 4,0 еквів.) в безводному ОМЕ (2 мл) при 0 "С додавали Ман (60 95 в мінеральному маслі, 57 мг, 1,4 ммоль, 8,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Потім додавали розчин 10а (82 мг, 0,18 ммоль, 1,0 еквів.-). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім реакційну суміш гасили додаванням крижаного МНАСІ (нас. водн., 10 мл) і екстрагували ОСМ (10 мл х 3). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним
Маг5О» і концентрували. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 1-(Н-піразол-з-іл)метил)-2-(циклопропілметокси)-6-(4-метоксифеніл)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-ону. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 12,82-12,41 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,68-7,31 (м, 1Н), 7,26 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 4,84 (д, 9У-15,6 Гц, 1Н), 4,74 (д, 9У-15,6 Гц, 1Н), 424-411 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 2,90-2,81 (м, 1Н), 2,76-2,66 (м, 1Н),
Зо 2,98-2,53 (м, 2Н), 1,37-124 (м, 1Н), 0,61-0,52 (м, 2Н), 0,39-0,33 (м, 2Н). РХ-МС: т/л 461 |МАНІ.
Приклад 115: 1'-(1Н-піразол-3-іл)метил)-2-(циклопропілметил)тіо)-6-(4-метоксифеніл)-5Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7(6Н)-он
Мео - "М | М
А
М
/
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10а і циклопропілметантіолу за допомогою загальної методики І: (стадія у: альтернативний спосіб, Ман, ОМЕ, як одержували в Прикладі 114). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 12,56 (розшир. с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,53 (розшир. с, 1Н), 7,26 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,98 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,12 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9У-16,4 Гц, 1Н), 4,76 (д, 916,4 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н), 3,20-3,12 (м, ЗН), 3,03 (дд, У-13,6 Гц, 7,2 Гц, 1Н), 2,94- 2,84 (м, 1Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,59-2,43 (м, 2Н), 1,27-1,17 (м, 1Н), 0,58-0,46 (м, 2Н), 0,35-0,26 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 477 МАНІ».
Одержання Прикладу 116: 97 о о ж сі о у
СУ, АХ ра то са о дом сі м З о | ТОНОМ екв. ре шнМО5 С АКА дент С в в7 3 Стадія А о о 7 тод й о меО Стадія В меО 1 2 З мео мео т сх не вх
С ва С
Ше о М вт ТСРВА Ж / » о МОВ - ( 4 - хо
Мавньсм, Нодс, ОСЕ о
Стадія С о о 4 Стадія 0
М / о о З
Х / мМмеО с мМеО
Ї | Ж Фі сх
М М т - ту 1М НС
Нм СЕ, о М М СЕ, з о очок
СЕ, ОІРЕА Стадія Є Н рмзо, 80 с
Стадія Е о о в
ХМ у Г 1
Мео . "М М мавн, | Ж - Щщд(Б ж о
ТНЕ о М Мов,
Стадія о 7 он
Стадія А: метил-8-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан- 8-карбоксилат 97
С мА хх р рай о й 8
Мео
До розчину метил-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8-карбоксилату (3,9 г, 19,8 ммоль, 1,5 еквів.) в
ТНЕ (30 мл) при -78 "С протягом 1 год. через краплинну лійку додавали ГІНМО5 (1 М у ТНЕ, 26,4 мл, 26,4 ммоль, 2,0 еквів.). Суміш перемішували при -78 "С протягом 4 год. Потім додавали розчин 4-хлор-5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідину (3,1 г, 13,2 ммоль, 1,0 еквів.) в ТНЕ (10 мл). Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували додатково протягом З год. Потім реакційну суміш гасили додаванням МНАСІ (нас. водн., 50 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (50 мл х 3). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг50», фільтрували, концентрували, і очищали одержаний залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-20/1-4/1) з одержанням метил-8-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-1,4- діоксаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (2,9 г, вихід 55 95) у вигляді жовтого масла. РХ-МС: т/2 399 МАНІ Кк.
Стадія В: метил-8-(5-форміл-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8- карбоксилат
Ї ва хх, Х й
М 5 о о
Мео
До розчину метил-8-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-1,4- діоксаспіро|4.5|)декан-8-карбоксилату (1,6 г, 4,1 ммоль, 1,0 еквів.) в ацетоні (80 мл) додавали р-
ТА (68 мг, 0,4 ммоль, 0,1 еквів.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (50 мл) і екстрагували ЕЮАсС (30 мл х 3). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О4, фільтрували, концентрували, і напряму використовували неочищений залишок без додаткового очищення (1,5 г, неочищений)
Зо у вигляді безбарвного масла. РХ-МС: пт/: 353 (МАНІ
Стадія с. 6-(4-метоксифеніл)-8-(1",4-діоксаспіро|4.5|декан)-2-(метилтіо)-5,6-
дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(8Н)-он
Ммео о "М | М
А о М 87 о о
До розчину метил-8-(5-форміл-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-1,4-діоксаспіро|4.5|декан-8- карбоксилату (1,5 г, 4,3 ммоль, 1,0 еквів.) і 4-метоксіаніліну (1,2 г, 9,5 ммоль, 2,2 еквів.) в ОСЕ (18 мл) додавали АСОН (0,9 мл, 15,1 ммоль, 3,5 еквів.). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год., після чого декількома порціями протягом 0,5 год. додавали Мавнзстм (0,7 г, 10,8 ммоль, 2,5 еквів.), ії перемішували одержану суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (10 мл) і екстрагували ЕМОАс (30 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5О, фільтрували, концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш- хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕТОАс-10/1-1/1) з одержанням 6-(4-метоксифеніл)-8-(1"7,24- діоксаспіро|4.5|декан)-2-(метилтіо)-5,6-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-/(8Н)-ону (1,4 г, вихід 79 9) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 428 МАНІ.
Стадія р: 6-(4-метоксифеніл)-8-(1",4-діоксаспіро(4.5|декан)-2-(метилсульфоніл)-5,6- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(8Н)-он
Мео . "М | М о Ж /
З
/ Хо о о о
До розчину 6-(4-метоксифеніл)-8-(1",4-діоксаспіро(|4.5|декан)-2-(метилтіо)-5,6- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(8Н)-ону (470 мг, 1,1 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (10 мл) декількома порціями протягом 0,5 год. додавали тСсРВА (565 мг, 3,3 ммоль, 3,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі додатково протягом 2 год., після чого гасили додаванням води з льодом (20 мл) і екстрагували ОСМ (20 мл х 3). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували, концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-2/1-1/1) З одержанням 6-(4-метоксифеніл)-8-(1",4"-діоксаспіро|4.5|декан)-2- (метилсульфоніл)-5,6-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-ону (475 мг, вихід 94 90) у вигляді
Зо білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 460 (МАНІ.
Стадія Е: 8-(1",4"-діоксаспіро|4.5|декан)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-5,6- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(8Н)-он
Мео ее | й; я о М М7 ее,
Н о о
До розчину 6-(4-метоксифеніл)-8-(1",4-діоксаспіро|4.5|декан)-2-(метилсульфоніл)-5,6- дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7(8Н)-ону (1,1 г, 2,5 ммоль, 1,0 еквів) в ОМ5О (15 мл) при кімнатній температурі додавали С5Е (380 мг, 2,5 ммоль, 1,0 еквів.), ОІРЕА (967 мг, 7,5 ммоль, 3,0 еквів.) і 2,2,2-трифторетанамін (740 мг, 7,5 ммоль, 3,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при 80 "С протягом ночі, а потім додавали воду (10 мл). Реакційну суміш екстрагували ОСМ (20 мл х 3), органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над
Маг5О», фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 8-(1",4-діоксаспіро|4.5|декан)-6-(4- метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-5,6-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(8Н)-ону (850 мг, вихід 71 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/: 479 МАНІ».
Стадія Е: 6-(4-метоксифеніл)-2'-((2,2,2-трифторетил)аміно)-5'Н-спіроЇциклогексан-1,8'- піридо|4,3-4|піримідин|-4,7"(6'Н)-діон мМмео пе в
А о МОМ ев,
Н о
До розчину 8-(1",4-діоксаспіро|4.5|декан)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)- 5,6-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(8Н)-ону (50,0 мг, 0,1 ммоль, 1,0 еквів.) в ацетоні (2,0 мл) додавали ін НС (водн.) (0,5 мл, 0,5 ммоль, 5,0 еквів.). Одержаний розчин перемішували при 80 С протягом 2 год. Потім реакційну суміш концентрували і очищали методом зворотно- фазової препаративної ВЕРХ з одержанням цільового продукту (14 мг, вихід 31 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 435 (МАНІ.
Стадія о: 4-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-5'Н- спіроЇциклогексан-1,8'-піридо|4,3-4|піримідині|-7(6'Н)-он (Приклад 116)
мМмео . "М | М
А о МОМ св,
Н он
До розчину /6'(4-метоксифеніл)-2'-(2,2,2-трифторетил)аміно)-5'Н-спіро|циклогексан-1,8'- піридо|4,3-4|піримідин|-4,7(6'Н)-діону (10 мг, 0,023 ммоль, 1,0 еквів.) в ТНЕ (4 мл) при -207С додавали Мавнх (3,8 мг, 0,10 ммоль, 4,0 еквів.). Суміш перемішували при -20 "С протягом 1 год.
Потім реакційну суміш гасили додаванням МНАСІ (нас. водн., 5 мл) і екстрагували Е(ОАсС (5 мл х 3). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної
ВЕРХ З одержанням 4-гідрокси-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-5'ЇН- спіроЇциклогексан-1,8'-піридо|4,3-4|піримідин(|-7(6'Н)-ону (Приклад 116). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,14 (с, 1Н), 7,17 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 5,50- 5,34 (м, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,28-4,13 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,83-3,72 (м, 1Н), 2,31-1,77 (м, 8Н). РХ-
МС: т/; 437 МАНІ.
Одержання Прикладу 117:
Ж м р-н ее хм і ті
Ж Й -- АЖ / ноток, о чок, --- о " уд ТЕА, ОМЕ о М ше СЗЕ, ОІРЕА 7
Н Ж Стадія В У і ау
Стадія А: 1-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2'--метилсульфоніл)-5'іН- спіро(піперидин-4,8'-піридо|4,3-4|піримідині|-7(6'Н)-он мМмео . "М М о АЖ ле о
М
ХХ х -
М
МН,
Суміш 6-(4-метоксифеніл)-2'-(метилсульфоніл)-5'Н-спіроІпіперидин-4,8'-піридо|4,3- д9|Іпіримідині-7(6'Н)-ону (одержаного згідно із загальною методикою І, стадією А-О і Н, (п-2) з 1- трет-бутил-4-етилпіперидин-1,4-дикарбоксилату. РХ-МС: т/7 403 МАНІ (150,0 мг, 0,37 ммоль,
1,0 еквів.), 5-бром-1,3,4-тіадіазол-2-аміну (80,0 мг, 0,45 ммоль, 1,2 еквів.), ТЕА (75,0 мг, 0,74 ммоль, 2,0 еквів.) і 3,0 мл ОМЕ перемішували при к.т. протягом 1 год. Потім реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску, а потім очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі З одержанням 1-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-6'-(4-метоксифеніл)-2'- (метилсульфоніл)-5'Н-спіро|(піперидин-4,8'-піридо|4,3-4|піримідин|-7(6'Н)-ону (100,0 мг, вихід 54 96). РХ-МС: т/2 502 МАНІ".
Стадія В: 1-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2'-(2,2,2-трифторетил)аміно)-
Б'Н-спіро|(піперидин-4,8'-піридо|4,3-4|піримідині|-7(6'Н)-он (Приклад 117)
Мео . "М тм я о М М7 ев,
Н
М
ХХ,
Х -
М
МН;
Суміш 1-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2'--метилсульфоніл)-5'іН- спіро(піперидин-4,8'-піридо|4,3-4|піримідині|-7(6'Н)-ону (100,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 еквів.), С5Е (30,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 еквів.), ОІРЕА (78,0 мг, 0,6 ммоль, 3,0 еквів.) і 2,2,2-трифторетанаміну (60,0 мг, 0,6 ммоль, 3,0 еквів.) в 2,0 мл ЮОМ5БО перемішували при 80 "С протягом З год. Потім додавали воду (10,0 мл), і екстрагували одержану суміш ОСМ (20 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (30 мл), сушили над Ма25О»4, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 1-(5-аміно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2'-((2,2,2- трифторетил)аміно)-5'Н-спіро|(піперидин-4,8'-піридо|4,3-4|Іпіримідин(|-7(6'Н)-ону (Приклад 117). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,18 (с, 1Н), 7,17 (д, 959,2 Гц, 2Н), 6,95 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 5,45 (т, 96,4 Гу, 1Н), 4,71-4,68 (розшир. с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 4,23-4,10 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,81-3,71 (м,
АН), 2,35-2,29 (м, 2Н), 2,25-2,17 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 5
Одержання Прикладу 118 о ОМе н М вет Мео м нТХ
Ж. ен Тр - Я ж Щт й - Ж - Несоме)» | і , й о сі м СІ ввос, 4 год сі а пувевтос . бод 7 бо
Стадія А Стадія В в Стадія С мео | Ж НС Нн хм нка вн г Фе - -----«д | - ж Н-- о о м М з соя т 2296, 30 хв су г тв хв і бу / И Стадія Е ви
Вп Стадія О Вп
Стадія А: 2,4-дихлор-5-(диметоксиметил)піримідин
Зо
ОМе
МмеО | тем ра
СІ М СІ
У колбу з МеонН (24,0 мл) додавали 2,4-дихлорпіримідин-5-карбальдегід (1,5159 г, 1,0 еквів.), РРТЗ (215,0 мг, 0,1 еквів-) і триметилортоформіат (6,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 65 "С протягом 14 год., охолоджували до к.т. і концентрували. Одержаний залишок очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла (1,4361 г, вихід 75 95). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 8,73 (с, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 3,38 (с, 7Н). РХ-МС: т/ 223, 225 |МАНІ".
Стадія В: етил-1-бензил-3-(2-хлор-5-(диметоксиметил)піримідин-4-іл)піролідин-3- карбоксилат
ОоМе мео тем
А
М СІ
М СО
У колбу додавали етил-1-бензилпіролідин-З-карбоксилат (314,0 мг, 1,5 еквів.) і ТНЕ (10,0 мл). Суміш охолоджували до -78 "С, а потім додавали ГІНМО5 (1,0 М у ТНЕ, 1,35 мл, 1,5 еквів.), і перемішували при -78 "С протягом 30 хв. До цієї суміші при -78 "С додавали 2,4-дихлор-5- (диметоксиметил)-піримідин (200,0 мг, 1,0 еквів.). Реакційну суміш перемішували при -78 70 протягом 30 хв, нагрівали до 0 С і перемішували протягом 1 год., після чого гасили її додаванням силікагелю. Одержану суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (269,7 мг, вихід 72 90). РХ-МС: т/: 420 (МАНІ.
Стадія С: етил-1-бензил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-5-(диметоксиметил)піримідин-4- іл)упіролідин-3-карбоксилат
ОоМе
Ммео | тем
Ж
Ту
СО
,
У пробірку для мікрохвильової обробки додавали етил-1-бензил-3-(2-хлор-5- (диметоксиметил)піримідин-4-іл)піролідин-3-карбоксилат (269,7 МГ, 1,0 еквів.) і циклопропілметанамін (2,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 20 хвилин з
Зо використанням мікрохвильового реактора Віоїаде і охолоджували до к.т. Суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (201,8 мг, вихід 69 90). РХ-МС: п/з 455 МАНІ".
Стадія 0: етил-1-бензил-3-(2-(циклопропілметил)-аміно)-5-формілпіримідин-4-іл)піролідин-
З-карбоксилат о н | тм
А у м СО А
У колбу з ацетоном додавали 1 н НСІ (0,4 мл) і етил-1-бензил-3-(2- ((циклопропілметил)аміно)-5-(диметоксиметил)-піримідин-4-іл)піролідин-З-карбоксилат (201,8 мг, 1,0 еквів.). Реакційну суміш перемішували при 22"С протягом 30 хвилин і гасили додаванням водн. МансСоОз. Суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (165,7 мг, вихід 91 965). РХ-МС: т/2 409 МАНІ".
Стадія Е: 1-бензил-2-(циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксибензил)-5,6-дигідро- 7 Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7-он (Приклад 118)
КТ Ії
Сх, Х 7о о М У
Н
З
У колбу додавали етил-1-бензил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-5-формілпіримідин-4- іл)упіролідин-3-карбоксилат (36,6 мг, 1,0 еквів.), (4-метоксифеніл)метанамін (26 мкл, 2,2 еквів.), триацетоксиборгідрид натрію (28,5 мг, 1,5 еквів.), дихлоретан (ОСЕ, 2,0 мл) і оцтову кислоту (15 мкл, 3,0 еквів.). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 16 год., після чого гасили додаванням водн. МансСоОз. Суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 118). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) "Н-
ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,93 (с, 1Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 7,35-7,29 (м, 2Н), 7,27 (д, 9-71 Гу, 1Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 6,87-6,79 (м, 2Н), 4,75-4,59 (м, 2Н), 4,19-4,05 (м, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,78 (с,
ЗН), 3,47 (д, 9У-10,2 Гц, 1ТН), 3,34 (д, 9У-10,2 Гу, 1Н), 3,27 (т, У-6,3 Гц, 2Н), 3,20 (с, 1Н), 3,05 (дт, 9-9,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,57-2,38 (м, 2Н), 1,13-1,03 (м, 1Н), 0,58-0,47 (м, 2Н), 0,26 (дт, У-6,0, 4,5 Гу, 2Н). т/2 484 МАНІ.
Одержання Прикладу 119, Прикладу 120, Прикладу 121 і Прикладу 122 за допомогою загальної методики ЇЇ:
Загальна методика ІІ:
ОоМе
ОоМе тов
М в МмеО М нм м й | 2
МеО | ух
Ж ПНМОЗв, ТНЕ М СІ ран ос мм -1890с-09с со , сі М сі / ? 20 хв
Стадія А 1 во 2 Стадія В о
ОМе с Шен пу де мео М Неї н т Ма(одо)», ВМ Х
Ж от и КИ и ва и - ацетон сон,
М Стадія С / Стадія О / 5 / в. 4 т.
В. З й о
Сус» то Зо ьо 7 те й м То 4 о ос | О,С Ії з те иа ХУ зу о й Ї Н - 5 ( .т-п М -- ях тл тл й л ляш я яи в вьв М сі АК, мов Е нерозбавл., 120 с є -890-0
Стадія А за Стадія В За о в. 1м Неї АК о М КУ ж Н тз-МН, Н
М - - - - - - -к ацетон, 30 хв є Мавн(одс); М
Стадія С 1,2-ОСЕ 48 Стадія О Ба
Е
Стадія А: етил-3-(2-хлор-5-(диметоксиметил)піримідин-4-іл)-1-(2-фторбензил)піролідин-3- карбоксилат
ОМе
МмеО | М
Ж
Е М СІ
- СО
У колбу додавали етил-1-(2-фторбензил)піролідин-З-карбоксилат (2,02 г, 1,5 еквів., одержаний, як у Прикладі 118) і ТНЕ (15,0 мл). Суміш охолоджували до -78 "С, а потім додавали
ГІНМОЗ5 (1,0 М у ТНЕ, 8,1 мл, 1,5 еквів.). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 40 хвилин, і при -78 "С по краплях додавали 2,4-дихлор-5-(диметоксиметил)піримідин (1,1965 г, 1,0 еквів.). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год., нагрівали до 0сС і перемішували протягом 45 хвилин, після чого гасили її додаванням силікагелю. Одержану суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,30 г, вихід 55 95). РХ-МС: іт/2 438 МАНІ".
Стадія В: етил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-5-(диметоксиметил)піримідин-4-іл)-1-(2- фторбензил)піролідин-3-карбоксилат
ОМе
МмеО | М
Ж
М СО й
У пробірку для мікрохвильової обробки додавали етил-3-(2-хлор-5- (диметоксиметил)піримідин-4-іл)-1-(2-фторбензил)піролідин-З-карбоксилат (398,8 мг, 1,0 еквів.) і циклопропілметанамін (2,5 мл). Реакційну суміш перемішували при 120 "С протягом 20 хвилин з використанням мікрохвильового реактора Віоїаде і охолоджували до к.т. Суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (312,3 мг, вихід 73 90). РХ-МС: п/з: 473 МАНІ".
Стадія С. етил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-5-формілпіримідин-4-іл)-1-(2- фторбензил)піролідин-3-карбоксилат о
Н | тем
А и г м со А
У колбу З ацетоном додавали етил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-5- (диметоксиметил)піримідин-4-іл)-1-(2-фторбензил)піролідин-З-карбоксилат (312,3 мг, 1,0 еквів.) і 1ТІн НС (0,7 мл). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 15 хвилин і гасили додаванням водн. МансСоОз. Суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (230,0 мг, вихід 82 965). РХ-МС: т/2 427 МАНІ". 2-(циклопропілметил)аміно)-1-(2-фторбензил)-6-((2-метоксипіридин-4-іл)метил)-5,6-дигідро- 7Н-спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7-он (Приклад 119).
о М хх -д
М | М
Ж о М М ет
Н ух
Загальна методика ІІ (стадія Ю): У колбу додавали етил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-5- формілпіримідин-4-іл)-1-(2-фторбензил)піролідин-З-карбоксилат (30,0 мг, 1,0 еквів.), (6- метоксипіридин-3-іл)метанамін (21,4 мг, 2,2 еквів.), триацетоксиборгідрид натрію (22,4 мг, 1,5 еквів.), дихлоретан (ОСЕ, 2,0 мл) і оцтову кислоту (14 мкл, 3,0 еквів.). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 16 год., після чого гасили додаванням водн. МансСоОз. Суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 119). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,06 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,52 (дд, 98,5, 2,5 Гц, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,11 (т, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,01 (т, У-9,1 Гу, 1Н), 6,70 (д, 9У-8,5
Гу, 1), 4,73-4,58 (м, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,92 (д, У-0,8 Гц, ЗН), 3,89 (с, 2Н), 3,34-3,14 (м, 4Н), 3,02 (с, 2Н), 2,47 (ддт, 9У-25,8, 12,6, 6,4 Гу, 2Н), 1,13-1,03 (м, 1Н), 0,62-0,44 (м, 2Н), 0,25 (д, 9-5,0 Гц, 2Н). РХ-МС: т/: 503 МАНІ». 6-(1 Н-піразол-5-іл)уметил)-2-(циклопропілметил)аміно)-1-(2-фторбензил)-5,6б-дигідро- 7 Н- спіро(піридо|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7-он (Приклад 120)
М
Км
КИ її хх ХК о М М
Ку
М ві
Загальна методика Ії (стадія Ю): У колбу додавали етил-3-(2-(циклопропілметил)аміно)-5- формілпіримідин-4-іл)-1-(2-фторбензил)піролідин-З-карбоксилат (30,0 мг, 1,0 еквів.), (6- метоксипіридин-3-іл)метанамін (15,0 мг, 2,2 еквів.), триацетоксиборгідрид натрію (22,4 мг, 1,5 еквів.), дихлоретан (ОСЕ, 2,0 мл) і оцтову кислоту (14 мкл, 3,0 еквів.). Реакційну суміш перемішували при 22 "С протягом 16 год., після чого гасили додаванням водн. МансСоОз. Суміш концентрували і очищали методом колонкової хроматографії з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 120). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,99 (с, 1Н), 7,50 (т, У-5,0 Гц, 2Н), 7,21 (ддд, 9-74, 5,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,11 (тд, У-7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, 9У-9,7, 81, 1,3 Гц, 1Н), 6,25 (д, 922,1 Гу, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,38-3,13 (м, 4Н), 3,02 (д, 957,0 Гу, 2Н), 2,51 (дт, 9У-12,7,6,5 Гц, 1Н), 2,40 (дт, 912,6, 6,6 Гц, 1Н), 1,13-1,01 (м, 1Н), 0,59-0,47 (м, 2Н),
0,25 (дт, 9-61, 4,5 Гц, 2Н). РХ-МС: п/: 462 МАНІ".
Приклад 121: 2-(циклопропілметил)аміно)-1-(2-фторбензил)-6-(ізоксазол-4-іл)-5,6-дигідро- 7Н-спіро|(піридо(|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7-он о ок хх
М 6 її
Сх, Х
Н
М с
Загальна методика !! (стадія 0): До розчину етил-3-(2-циклопропілметиламіно)-5- формілпіримідин-4-іл)-1-(2-фторбензил)піролідин-З-карбоксилату (60 мг, 0,14 ммоль, 1 еквів.) в 1,2-дихлоретані (0,7 мл) додавали ізоксазол-4-аміну гідрохлорид (25,4 мг, 0,21 ммоль, 1,5 еквів.). Суміш перемішували при 752С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до 602С, після чого додавали триацетоксиборгідрид натрію (60 мг, 0,28 ммоль, 2 еквів.), і перемішували додатково протягом З год. Неочищену реакційну суміш очищали методом колонкової хроматографії (Сотбігіах!, дихлометан/метанол-100/0 80/20) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 121). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 9,01 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,21 (т, У-6,6 Гц, 1ТН), 7,10 (т, 9У-7,4 Гу, 1Н), 7,01 (т, У-9,1 Гц, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,28 (тд, У-7,2, 6,4, 3,0 Гц, ЗН), 3,20 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 2,99 (т, У-6,6 Гц, 2Н), 2,56 (д, 9У-10,0 Гц, 2Н), 1,09 (с, 1Н), 0,60-0,51 (м, 2Н), 0,27 (д, 9У-5,0 Гц, 2Н). РХ-
МС: т/; 449 |МАНІ..
Приклад 122: 2-((циклопропілметил)аміно)-1"-(2-фторбензил)-6-(1 Н-піразол-4-іл)-5,6-дигідро- 7Н-спіро|(піридо(|4,3-4|піримідин-8,3'-піролідин|-7-он нм ту хх
Ба хх Х
Н
М с--
Загальна методика І (стадія 0): До суміші етил-3-(2-циклопропілметиламіно)-5- формілпіримідин-4-іл)-1-(2-фторбензил)-піролідин-3-карбоксилату (60 мг, 0,14 ммоль, 1 еквів.) і оцтової кислоти (0,025 мл, 0,42 ммоль, З еквів.) в 1,2-дихлоретані (0,7 мл) додавали ізоксазол-4- аміну гідрохлорид (25,4 мг, 0,21 ммоль, 1,5 еквів.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (60 мг, 0,28 ммоль, 2 еквів.), і перемішували суміш протягом 48 год. при кімнатній температурі. Неочищену реакційну
Зо суміш очищали методом колонкової хроматографії (СотбіРіазп, дихлометан/метанол--100/0- 80/20). Відповідні фракції об'єднували і концентрували, залишок промивали насиченим розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном (2х5 мл). Органічні екстракти об'єднували,
сушили над Ма»5Ох і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 122). "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,12 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н), 7,46 (т, 9-74 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9-7,0
Гц, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,98 (дд, У-9,9, 8,2 Гц, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,84 (д, 9У-2,5 Гу, 2Н), 3,32-3,18 (м, 4Н), 2,97 (д, 925,5 Гц, 2Н), 2,54 (д, 9У-19,0 Гц, ЗН), 1,07 (ддт, 9У-10,4, 7,4, 3,7 Гц, 1Н), 0,55-0,49 (м, 2Н), 0,25 (кв, 9У-5,1 Гц, 2Н). РХ-МС: п/з 448 |МАНІ..
Загальна методика ПІ: 7о т й то под о с
М - АЖ ХХ - х. о | я т-СРВА
А -----к ? | АХ ШНМОв, тн Ммео Мт ОСМ, кт. 4год сі М вт Во тя сі М в7о0О кт тод тт З Стадія С 1 Стадія А Стадія В
Зо с о т ХУ оо | т - хх нм и ем лкіл- о М МН.ОАс й сит Ї Ж В. Нодотолуви 97 Я т
МеО Ї й хо сег. ПіРЕА, ОМО мео кі т т лобос, 14 | Н й 4 Стадія О В Стадія Є 2 5
Сши/ліганд, С5СО, або С5Е, діоксан або ацетонітрил, 100 С
Спосіб А: Сполучення за М
Ульманом
Ліганд: С В а-Вг "7 ти у н - 6ш 5 - й2 - Б 4 « 2 Ж : З- - - Б Б В 4 Л 6 -- Ж Кк о Жї- М М '
Спосіб В: Сполучення за СЩ(ОАС)», піридин, н
Чан-Ламом ОСМ, О, (1 атм), 400 т 7
Вув(он), Стадія Е
Альтернативний шлях: бо о
І
Ве ХУ нм" и зм оо | її р-твОн о тем
МН.ОАс - Ж - -6Ш6Ш6ШНШН3НИ3 - 3 У ж йЖХ
Во в7 ацетон-НО меО А толуол, НОАс, 100 С о " 5
В. 3 Стадія С в. в Стадія Н її З
Ве В
Арил - В(ОН), мо су м Алкіл -МН, мли м ---- --- -----»
Ек
СЩОАСс),, 2 екв. о -д р НОАс о НЕ А 1 піридин, 4 евк. Стадія у Нн
ОСМ, к.т. в в 7
Стадія | 7 1о 7
Альтернативний шлях:
то - сх К. оо | і Арил -МН, би м
Жот пости А.
МеО М м НОАс-толуол (1:2, об./об.) ре - й е н 100 оС, 5 год о М М 7 в; 5 Стадія К В,
Одержання Прикладу 123 згідно із загальною методикою ІП: 7о меОо то - т че о ше бо тем м р-тОН Зо хм сі | Ж й щи ; Ж т ше сі м в толуол, 30 оС, 14 год с м в ГінНМО8, ТНЕ
Стадія А -65090- к.т., 14 год 1 2
Стадія В за - то о
З бо тем вс мн, а" Ж
ТСРВА ХУ С5Е, ОІРЕА, МеО М зм -- -т -- - - - - - -ж ----- Н
Осмект.йтод С с Хо 00 омво,100сс, 4 год
Стадія С Стадія ОО
Ба со Та з а: -й що
МН.Одсе НМ Ж - в - ми зем
НОде-толусл ря - ра 100 оС, 14 год о М М СЕ, см, ліганд, С5,СО, о - рр
Стадія Є діоксан, 100 9С Н "
Н ва М
Ліганд: С та 7 сі Н
Стадія ЕР сі
Стадія А: 4-хлор-5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин то зорі
А сі М в7 4-Хлор-2-(метилтіо)піримідин-5-карбальдегід (15,0 г, 79,8 ммоль, 1,0 еквів.) і р-т«ОН-НгО (90,0 мг, 0,473 ммоль, 0,006 еквів.) розчиняли в толуолі (75,0 мл). До розчину при 0 "С додавали триетилортоформіат (42,3 г, 399,0 ммоль, 5,0 еквів-). Одержаний розчин перемішували при 30"С додатково протягом 14 год. Потім суміш відразу концентрували. Залишок повторно розчиняли в ОСМ (50,0 мл) і очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи
(РЕ/ЕА-10/1) з одержанням цільового продукту (18 г, вихід 96 95) у вигляді безбарвного масла.
ЖХ-МС (Е5І): т/2 235 МАНІ".
Стадія В: метил-2-(4-хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)уацетат 7о з ке | тем ра рай
МеО М З
СІ
Метил-2-(4-хлорфеніл)ацетат (31,6 г, 170,9 ммоль, 2,0 еквів.) розчиняли в безводному ТНЕ (200 мл), охолоджували до -65 "С в атмосфері М2. До розчину при -65 "С по краплях додавали
ГІНМО5 (ІМ, в ТНЕ, 256 мл, 256,0 ммоль, 3,0 еквів.). Після додавання одержану суміш перемішували при -65 "С протягом 2 год., а потім в реакційну суміш через краплинну лійку по краплях додавали розчин 4-хлор-5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)-піримідин (20 г, 85,4 ммоль, 1,0 еквів.) в безводному ТНЕ (80 мл). Після додавання реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. У цей момент часу суміш гасили додаванням МНАСІ (нас. водн., 500 мл) і екстрагували ЕА (500 мл х 3).
Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (500 мл), сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі, елююючи (РЕ/ЕА-10:1-5:1) з одержанням цільового продукту (30 г, вихід 93 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 383 МАНІ.
Стадія С: метил-2-(4-хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилсульфоніл)піримідин-4- іл)ацетат 7о ж ро | тем
Ж /
Зх мМмео с хо
СІ
До розчину метил-2-(4-хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)ацетату (30 г, 78,3 ммоль, 1,0 еквів) в ОСМ (500 мл) протягом 1 год. порціями додавали 3- хлорпероксибензойну кислоту (40,4 г, 235,1 ммоль, 3,0 еквів-). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (1 л), промивали
МансСоОз (нас. водн., 17 л х 3), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи
Зо (РЕ/ЕА-10:1-2:1) з одержанням цільового продукту (27 г, вихід 83 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 415 МАНІ".
Стадія р: метил-2-(4-хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піримідин-4-іл)яацетат
7о ре | М
А и
МеО М М СЕ,
СІ
Суміш метил-2-(4-хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піримідин- 4-іл)ацетату (15 г, 36,1 ммоль, 1,0 еквів.), С5Е (5,5 г, 36,1 ммоль, 1,0 еквів.), ОІРЕА (23,3 г, 180,5 ммоль, 5,0 еквів.) і 2,2,2-трифторетанаміну (35,8 г, 361,5 ммоль, 10 еквів.-) в ОМ5О (150 мл) перемішували при 100 С протягом ночі в герметизованій пробірці. Потім реакційну суміш концентрували для видалення надлишку 2,2,2-трифторетанаміну. Одержаний залишок вливали у воду з льодом (500 мл) і екстрагували ЕА (500 мл х 3). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (500 мл), сушили над безводним Маг5О4 і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи (РЕ/ЕА-5:1--3:1) з одержанням цільового продукту (10 г, вихід 64 905) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 434 МАНІ".
Стадія Е: 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он ол М дх Ж о МОМ ов,
Н ба щі
Суміш метил-2-(4-хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піримідин- 4-іл)ацетату (30 г, 69,1 ммоль, 1,0 еквів.), МН4АОАс (180 г, 779 ммоль, 11,3 еквів.), АСОН (75 мл) і толуолу (150 мл) перемішували при 100"С додатково протягом 14 год. Потім суміш концентрували в умовах зниженого тиску, і вливали залишок у воду з льодом (500 мл). Цю суміш фільтрували, і зібраний осад промивали Мансоз (нас. водн., 500 мл), а потім водою (1 л).
Одержану тверду речовину сушили в умовах вакууму з одержанням цільового продукту (21 г, вихід 85 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 355 МАНІ.
Стадія Е: (спосіб А: сполучення за Ульманом). 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)- 2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он (Приклад 123)
М
/, -- М хх
МИ М
-д ЖК о М М7 се,
Н
СІ
Суміш 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (100 мг, 0,28 ммоль, 1,0 еквів.), Х-бром-2-метил-2Н-індазолу (119 мг, 0,56 ммоль, 2,0 еквів.), Си! (5,4 мг, 0,028 ммоль, 0,1 еквів.), М'!М"-диметилциклогексан-1,2-діаміну (8,1 мг, 0,056 ммоль, 0,2 еквів.),
С52бОз (276 мг, 0,847 ммоль, 3,0 еквів.) і діоксану (2 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері
Ма протягом 16 год. Неочищену суміш концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали одержаний залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 8-(4-хлорфеніл)- 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 123). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,97 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,59 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-1,6 Гу, 1Н), 7,72-7,64 (м, ЗН), 7,38-7,28 (м, ЗН), 4,22 (с, ЗН), 4,12-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: т/2 485 МАНІ".
Приклад 124: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1,2-диметил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
-й / Ми тем - Ж о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 6-бром-1,2-диметил-1Н- бензо|Я|мідазолу за допомогою загальної методики ПШ, способу А (Сі, М'/Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,98 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,59 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-2,0
Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,63 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,26 (дд, У-8,4, 2,0 Гц, 1Н), 4,15-4,01 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН). РХ-МС: т/: 499 |МАНЕ.
Приклад 125: 6-(бензо|с|іізотіазол-5-іл)-8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
/ -е фі
Мои тем дО Ж о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 5-бромбензої|сі|ізотіазолу за допомогою загальної методики ІП, спосіб А (Сиї, ",М"-диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 5 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 56 9,94 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,65 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,63 (дд, 9-92, 2,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,16-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: т/; 488 МАНІ".
Приклад 126: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-піразолоїЇ3,4-б|піридин-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
Клер - М шт й Мои тем -д- Ж о М М7 есе,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба їі 5-бром-2-метил-2ІН- піразолоЇ3,4-Б|Іпіридину за допомогою загальної методики ЇЇ, спосіб А (Сі, М'/Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). (002911 "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,98 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,67 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,65 (т, 3-6,4 Гу, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,45 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,26 (с, ЗН), 4,15-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: п/з 486 (МАНІ.
Приклад 127: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-циклопропіл-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
М
«
М Ми тем дО ЖК
А о МУ ОМ ее,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 6-бром-1-циклопропіл-1 Н- бензо|Я|мідазолу за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Сші, М'/Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,99 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,60 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-1,6 Гу, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,68 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 4,16-4,02 (м, 2Н), 3,57-3,48 (м, 1Н), 1,13-1,04 (м, 4Н). РХ-МС: т/: 511 МАНІ".
Приклад 128: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-ізопропіл-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
М с - МИ тем шо Ж о М М7 се,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і б-бром-1-ізопропіл-1 Н- бензо|4|імідазолу за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Сші, М'Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,00 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,62 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,93 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 3-8,4, 1,6 Гу, 1Н), 4,84-4,74 (м, 1Н), 4,16-4,03 (м, 2Н), 1,55 (д, У-6,8 Гц, 6Н). РХ-МС: т/2 513
ІМАНІ".
Приклад 129: б6-(бензо|ч|гіазол-б-іл)-8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М с
З Ми тем шо ЖК о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і б-бромбензоїд|гіазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М'ЖМе-диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 "С). РХ-МС: т/: 488 МАНІ".
Приклад 130: 8-(4-хлорфеніл)-6-(піразоло|1,5-а|піридин-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
М ек
М
СХ шт
Х Ми тем - ЖК о М М7 ее,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 5-бромпіразоло|1,5- а|Іпіридину за допомогою загальної методики І, спосіб А (Сиї, М',Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,98 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,83 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 8,67 (т, 9У-6,4 155. Гц, 1Н), 8,13 (д, 952,0 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,68 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (дд, 9У-7,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 4,19-4,01 (м, 2Н). РХ-МС: т/я 471 |МАНЕГ.
Приклад 131: 8-(4-хлорфеніл)-6-(цинолін-6-іл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридої4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
-
С а Му м шо ЖК о М М7 се,
Н го щі
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і б-бромциноліну за допомогою загальної методики І, спосіб А (Сиї, "7,М2-диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,51 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,73 (д, 9-64
Гц, 1Н), 8,63 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,37 (д, 952,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 8,16 (дд, У-9,2 Гц, 2,4
Гц, 1НУ, 7,71 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,18-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: п/:2 483 МАНІ.
Приклад 132: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2,3-диметил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
М у Лю --М шт
МИ М д8 Ж о ев
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 5-бром-2,3З-диметил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, ",Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,99 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,59 (т, У-6,4 Гу, 1Н), 7,89 (д, 9-1,2
Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,29 (дд, 929,2 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 4,15-4,02 (м, 2Н), 4,11 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН). РХ-МС: пт/ 499 МАНІ".
Приклад 133: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он со
Ми тем шо ЖК о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 5-бром-2,3- дигідробензофурану за допомогою загальної методики ПП, спосіб А (Сі, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,96 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,58 (т, У-6,4 Гу, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,4
Гц, 2Н), 7,04(с, 1Н), 7,35 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,24 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,91 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,63 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 2,82 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,26 (т, У-8,8 Гц, 2Н). РХ-МС: т/: 473
ІМАНІ".
Зо Приклад 134: 8-(4-хлорфеніл)-6-(імідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
СО
М м
Ж Мои тем дО Ж о пе
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і б-бромімідазо|1,2- а|Іпіридину за допомогою загальної методики ПШ, спосіб А (Си, М'/М"-диметилциклогексан-1,2- діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,98 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,69 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,17 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,77-7,63 (м, ЗН), 7,43 (дд, 9У-9,2 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, У-8,8
Гц, 2Н), 4,17-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: тп/2 471 МАНІ".
Приклад 135: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он о с / Ми тем до Ж о пе
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба їі 6б-бром-1-метил-1Н- бензо|4|імідазолу за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Сші, М'Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,99 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,61 (т, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,85 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,68 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,35 (дд, у-8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,15-4,02 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН). РХ-МС: іп/:2 485 (МАНІ.
Приклад 136: 6-(11,2,4|триазолої|4,3-а|піридин-6-іл)-8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
Кк хх
М
М м
М уд ме с дО Ж о пе
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і б-бром-
І1,2,4Ігриазоло|4,3-апіридину за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Си, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б: 9,41 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,72 (т, 3-64 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,58 (дд, У-9,6 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 4,17-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 472 МАНІ".
Приклад 137: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-(2-(диметиламіно)етил)-2Н-індазол-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М М пт у ш--
Му ем - ЖК о М М7 се,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 2-(5-бром-2Н-індазол-2- іл)-М, М-диметилетанаміну за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,97 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,59 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,8 Гу, 2Н), 7,35 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 9-9,2 Гц, 2,0 Н, 1Н), 4,56 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 4,14-4,03 (м, 2Н), 2,81 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 2,18 (с, 6Н).
РХ-МС: т/ 542 |МАНІ..
Приклад 138: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метилбензо|Ч|оксазол-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он о х
М Му ем -д- А о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 5-бром-2- метилбензо|(д|оксазолу за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Си, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 8,97 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,61 (т, 9-64 Гц, 1Н), 7,91(с, 1Н), 7,83 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,16- 4,01 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН). РХ-МС: іп/2 486 МАНІ".
Приклад 139: 8-(4-хлорфеніл)-6-(хінолін-6б-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
С й: м" су ем дЖ ра о че
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і б-бромхіноліну за допомогою загальної методики І, спосіб А (СиїЇ, М',Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,03 (д, 9У-4,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,67 (т, 96,4 Гу, 1Н), 8,48 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,17 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9У-9,2
Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,66 (дд, У-8,4 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,17- 4,03 (м, 2Н). РХ-МС: іп/2 482 МАНІ".
Приклад 140: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
ТО
Сх м" су м р Ж о М М7 ее,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 5-бром-1-метилпіридин- 2(1Н)-ону за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,95 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,65 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 9-2,8
Гц, 1Н), 7,65 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,63 (дд, У-9,6 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,35 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,48 (д, У-9,6
Гц, 1Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН). РХ-МС: т/; 462 МАНІ".
Приклад 141: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-етил-1 Н-бензої|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М с
М МО у М - АЖ
С о М М7 се,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і б-бром-1-етил-1Н- бензо|4|імідазолу за допомогою загальної методики ПШ, спосіб А (Си, М'Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,98 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,60 (т, 9-64, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,90 (д, 91,6 Гу, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 3-8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,31 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,15-4,02 (м, 2Н), 1,43(т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/7 499 |МАНЕІ.
Приклад 142: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М тля нм 0
МОУ м й Ж о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба і 5-бром-2-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-індазолу за допомогою загальної методики ЇЇ, спосіб А (Сиї,
М',Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С520Оз, 1,4-діоксан, 100 С), а потім зняття захисту з використанням ТЕА за допомогою загальної методики І (стадія РЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 13,37 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,60 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,72-7,65 (м, ЗН), 7,48 (дд, уУ-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, У-8,8
Гц, 2Н), 4,16-4,02 (м, 2Н). РХ-МС: тп/2 471 МАНІ".
Одержання 8-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (65) нм и тем до Ж о МОМ ов,
Н бр
ОоМе 8-(4-Метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (665) синтезували з метил-2-(4-метоксифеніл)ацетату за допомогою загальної методики ПІ (стадії В-
Е). РХ-МС: т/2 351 МАНІ".
Приклад 143: 6-(імідазо|(1,2-а|Іпіридин-6-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
СО
ХМ м
Ж Мо М д Ж о М М7 се,
Н
ОоМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки боб і б-бромімідазо|1,2- а|Іпіридину за допомогою загальної методики І, спосіб А (Сиї, М',Ме-диметилциклогексан-1,2-
діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») 56 8,75 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,78 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,71-7,65 (м, ЗН), 7,25 (дд, У-10,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,81 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,21-4,07 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН). РХ-МС: т/ 467 МАНІ".
Приклад 144: 8-(4-метоксифеніл)-6-(хіноксалін-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М с ХХ щ
М М" си тем дО ЖК о М М7 се,
Н
ОоМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 65 і б-бромхіноксаліну за допомогою загальної методики І, спосіб А (Сиї, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4- діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,88 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,86 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,18 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,91 (дд, У-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,8
Гц, 2Н), 6,89 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,71 (т, У-64 Гц, 1Н), 4,14-4,03 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН). РХ-МС: т/7 479 МАНІ.
Приклад 145: 8-(4-метоксифеніл)-6-(4-метил-3,4-дигідро-2Н-бензо|5І/1,4оксазин-б6-іл)-2- (2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он ох
Ї Ми тм -дХх2 Ж о МОМ ов,
Н
ОоМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бБ і б-бром-4-метил-3,4- дигідро-2Н-бензо|бІ(1,4|оксазину за допомогою загальної методики ЇЇ, спосіб А (Си, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,69 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-84 Гц, 2Н), 6,94 (д, У-8,8
Гц, 2Н), 6,84 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,69 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,61 (дд, У-8,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 5,72 (т, У-6,4
Гц, ТН), 4,32 (т, У-4,4 Гц, 2Н), 4,18-4,06 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,31 (т, 9У-4,4 Гц, 2Н), 2,88 (с, ЗН).
РХ-МС: т/ 498 МАНІ".
Приклад 146: 8-(4-метоксифеніл)-6-(хіназолін-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-
Зо а|піримідин-7(6Н)-он
М
СХ
М
Сх Му М дй АЖ о МОМ ов,
Н
ОоМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 65 і б-бромхіназоліну за допомогою загальної методики ПІ, спосіб А (Сиї, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4- діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б 9,73 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,61 (т, 4 -6,4 Гу, 1Н), 8,44 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,23 (дд, У-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,18 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 7,62 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 6,89 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,18-4,04 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН). РХ-МС: т/; 479 |МАНІ.
Приклад 147: 6-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он ст
Му М дй ра о МОМ ов,
Н
ОоМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бБ і 5-бром-2,3- дигідробензофурану за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Си, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») б 8,70 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,71 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,11 (дд, У-8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,87 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,69 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 4,66 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 4,21-4,07 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,27 (т, У-8,8 Гц, 2Н). РХ-МС: п/:2 469 МАНІ.
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (бс) нм и Тем шо ЖК о М М" се,
Н бс
ОСНЕ,
8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он (бс) синтезували з метил-2-(4--(дифторметокси)феніл)ацетату за допомогою загальної методики
ПІ (стадії В-Е). РХ-МС: пт/: 387 (МАНІ.
Приклад 148: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
/ -еЩ --М фі
МО у м -д- Ж о МОМ о,
Н
ОСсНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики ПШ, спосіб А (Сиї, М'/Ме"-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 6: 8,97 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,57 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,72-7,69 (м, ЗН), 7,34 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 4,15-4,02 (м, 2Н). РХ-МС: т/я 517 (МАНІ.
Приклад 149: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метилбензо|Ч|оксазол-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он о х
М Ми тем - Ж о М М7 се,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 5-бром-2- метилбензо|(д|оксазолу за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Си, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,97 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,59 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-2,0
Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,70 (д, 958,8 Гц, 2Н), 7,52 (дд, 9У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (т,
Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,15-4,01 (м, 2Н), 2,67 (с, ЗН). РХ-МС: т/: 518 МАНІ".
Приклад 150: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метилбензої|д4|гіазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
-
З Ми тем дО Ж о МОМ о,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і б-бром-2- метилбензо|Я|Ігіазолу за допомогою загальної методики ПШ, спосіб А (Сі, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,98 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,63 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,29 (д, 9У-2,0
Гц, 1Н), 8,07 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,71 (д, 9У-8,8 Гу, 2Н), 7,65 (дд, У-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,27 (т,
Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 2,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/: 534 МАНІ".
Приклад 151: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
« / МИ М -д-дО ЖК о М М7 се,
Н
Осн,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і б-бром-1-метил-1Н- бензо|4|імідазолу за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Сші, М'Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,98 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,59 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,35 (розшир. с, 1Н), 7,86 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, У-8,4 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 7,28 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,15-4,02 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/7 517 ІМАНІ..
Приклад 152: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-етил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М ул:
М я ше а шо ЖК о М М7 се,
Н
ОоСсНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 5-бром-2-етил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (СиїЇ, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,97 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,57 (т, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,90 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, ЗН), 7,33 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,51 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,17-4,02 (м, 2Н), 1,54 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/2 531 ІМАНІ..
Приклад 153: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-ізопропіл-2Н-індазол-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
/,-
М
/ А ми ТМ -д Ж о М М7 есе,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 5-бром-2-ізопропіл-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М',Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,97 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,57 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,75-7,67 (м, ЗН), 7,32 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 4,89 (гепт, У-6,8 Гц, 1Н), 4,15-4,02 (м, 2Н), 1,58 (д, У-6,8 Гц, 6Н). РХ-МС: т/2 545 МАНІ".
Приклад 154: 6-(2-циклопропіл-2Н-індазол-5-іл)-8-(4--дифторметокси)феніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
/ сл - т
МИ тем -д Ж о МОМ ов,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 5-бром-2-циклопропіл-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (СиїЇ, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,98 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,57 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,73-7,66 (м, ЗН), 7,33 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-84 Гц, 2Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 4,15-4,01 (м, 2Н), 1,37-1,28 (м, 2Н), 1,19-1,10 (м, 2Н). РХ-
МС: т/2 543 |МАНІ".
Приклад 155: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-іл)-2- (2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он о М ее ча -дй8 Ж о М М7 се,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 5-бром-1-метилпіридин- 2(1Н)-ону за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М'/Ме"-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,95 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,66 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-2,0
Гц, 1ТН), 7,67 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,63 (дд, 9У-10,0 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 7,28 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,48 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,14-4,02 (м, 2Н), 3,48 (с, ЗН). РХ-МС: т/; 494 |МАНЕ.
Приклад 156: 6-(бензо|9|гіазол-б-іл)-8-(4--дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М с
З МИ Тем шо ЖК о МОМ ов,
Н
Осн,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 6-бромбензо|д|гіазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4- діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,55 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,64 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,44 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,78-7,66 (м, ЗН), 7,27 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, у-8,4 Гц, 2Н), 4,18-4,02 (м, 2Н). РХ-МС: т/: 520 МАНІ".
Приклад 157: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(імідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
СО
М м 4 МИ Тем дй Ж о МОМ ов,
Н
Осн,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і б-бромімідазо(|1,2- а|Іпіридину за допомогою загальної методики І, спосіб А (Сиї, М',Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,16 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,70 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-9,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,27 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,17-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: іп/2 503 МАНІ".
Приклад 158: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2,3-диметил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М поля - ь М шт
Му м до Ж о М М7 ев,
Н
ОоСсНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і 5-бром-2,3-диметил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М',Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,98 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,56 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-1,6
Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-88 Гу, 2Н), 7,60 (д, 9-9,2 Гу, 1Н), 7,29 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (т,
Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 4,15-4,02 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН). РХ-МС: т/7 531 ІМАНІ..
Приклад 159: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(хінолін-6-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
СК
Ж Мои тем -дЖ- Ж о МОМ ов,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і б-бромхіноліну за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М'Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4- діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,03 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,85 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,49 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,25 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,95 (дд, уУ-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,67 (дд, У-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,27 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,17-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: п/2 514 МАНІ".
Одержання 2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-8-(4-«"трифторметокси)феніл)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону (64)
нм су ТМ шо ЖК о МОМ ов,
Н ва
ОСЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетил)-аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (ба) синтезували з метил-2-(4-«трифторметокси)феніл)яуацетату за допомогою загальної методики ПП (стадії В-Е). РХ-МС: п/з: 405 (МАНІ.
Приклад 160: Одержання 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-8-(4- (трифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М
/ - --М фі ше а - Ж о МОМ о,
Н
ОС,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки ба їі 5-бром-2-метил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики ПШ, спосіб А (Си, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,98 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,60 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,91 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-84 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 4,14-4,00 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 535 МАНІ.
Одержання 2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-8-(4--трифторметил)феніл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (бе) нм и тем шо ЖК о М М7 ев,
Н бе
СЕ
З
2-(2,2,2-Трифторетил)аміно)-8-(4-"трифторметил)феніл)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (бе) синтезували з метил-2-(4--трифторметил)феніл)ацетату за допомогою загальної методики ЇЇ (стадії В-Е). РХ-МС: пту/ 389 МАНІ.
Приклад 161: Одержання 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-8-(4- (трифторметил)феніл)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону
М
/ -яя -м фі ше ай 2 Ж о М М7 се,
Н
СЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бе їі 5-бром-2-метил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики ПШ, спосіб А (Си, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,00 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,65 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,92 (д, 921,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,71 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,35 (дд, 3-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 4,13-4,00 (м, 2Н). РХ-МС: тп/2 519 МАНІ".
Одержання 8-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (60) нм и тем шо ЖК о МОМ ов,
Н бі 8-(4-Циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (60 синтезували з метил-2-(4-циклопропілфеніл)ацетату за допомогою загальної методики ЇЇ (стадії
В-Е). РХ-МС: т/: 361 (МАНІ.
Приклад 162: Одержання 8-(4-циклопропілфеніл)-6-(2-метилхінолін-б-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М
ЛО жа ше ан до Ж о МОМ о,
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 61 і б6-бром-2-метилхіноліну за допомогою загальної методики ПІ, спосіб А (Сиї, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4- діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,97 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,56 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9У-8,4
Гц, 1Н), 8,15 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,86 (дд, У-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, У-8,0
Гц, 2Н), 7,54 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 4,16-4,03 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,98-1,86 (м, 1Н), 0,99-0,91 (м, 2Н), 0,71-0,63 (м, 2Н). РХ-МС: т/:2 520 |МАНІ".
Приклад 163: 8-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-6-(2- (трифторметил)хінолін-6-іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он
Ес М
С й: Ми ем до ЖК о МОМ ев,
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бі і б-бром-2- (трифторметил)хіноліну за допомогою загальної методики Ш, спосіб А (Си, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,99 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,83 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,60 (т, 9У-6,4
Гц, 1ТН), 8,43 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,14-8,07 (м, 2Н), 7,56 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,02 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,17-4,04 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 1Н), 0,99-0,92 (м, 2Н), 0,70-0,63 (м, 2Н). РХ-МС: т/2 556 (МАНІ.
Приклад 164: 8-(4-циклопропілфеніл)-6-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
СО
МИ М дЖ А о МОМ ов,
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бі ії 5-бром-2,3- дигідробензофурану за допомогою загальної методики ПП, спосіб А (Сі, М',Ме- диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,99 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,54 (т, У-6,4 Гу, 1Н), 7,58 (д, 9У-8,0
Зо Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,28 (дд, У-8,5 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 6,96 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 4,69 (т, У-8,8 Гц, 2Н), 4,21-4,06 (м, 2Н), 3,31 (т, 9У-8,8 Гц, 2Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,05-0,97 (м, 2Н), 0,77-0,66 (м, 2Н). РХ-МС: т/» 479 |МАНІ".
Приклад 165: 8-(4-циклопропілфеніл)-6-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
СО
М м й ше а до А о села
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 6бї і б-бромімідазо(|1,2- а|Іпіридину за допомогою загальної методики І, спосіб А (Сиї, М',Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 8,96 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,59 (т, 9У-6,4
Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н) 7,69 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,41 (дд, 9У-9,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9-84 Гц, 2Н), 4,17-4,03 (м, 2Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 0,99-0,91 (м, 2Н), 0,71-0,62 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 477 МАНІ.
Приклад 166: 6-(бензо|4|гіазол-б-іл)-8-(4-циклопропілфеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М с 5 м" су ем -д60- Ж о МОМ ов,
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 6ї і 6-бромбензо|д|гіазолу за допомогою загальної методики ПІ, спосіб А (Сиї, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4- діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 9,54 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,56 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,42 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 4,18-4,01 (м, 2Н), 1,98-1,86 (м, 1Н), 0,99-0,89 (м, 2Н), 0,71-0,63 (м, 2Н). РХ-
МС: т/; 494 |МАНІ..
Приклад 167: 8-(4-циклопропілфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он о
УЖХ с
МИ М до Ж о МУ ОМ ов,
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 61 і 1-бром-4-метоксибензолу за допомогою загальної методики ПІ, спосіб А (Сиї, М'!М"-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,94 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,49 (т, У-64 Гу, 1Н), 7,51 (д, У-8,4
Гц, 2Н), 7,45 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 1,97-1,87 (м, 1Н), 0,99-0,91 (м, 2Н), 0,70-0,63 (м, 2Н). РХ-МС: пту/ 467 |МАНГ.
Приклад 168: 8-(4-циклопропілфеніл)-6-(хінолін-6б-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
СК а Му м -дЖ2 Ж о ев
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бї і б-бромхіноліну за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М'Ме-диметилциклогексан-1,2-діамін, С5Е, 1,4- діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,03 (дд, 9У-4,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,58 (т, 4-64 Гу, 1Н), 8,48 (дд, 9-84, 1,7 Гц, 1Н), 8,24 (д, 922,0 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 3-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (дд, уУ-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,02 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,17-4,04 (м, 2Н), 1,98-1,89 (м, 1Н), 1,00-0,91 (м, 2Н), 0,72-0,63 (м, 2Н). РХ-МС: т/; 488 МАНІ.
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(етиламіно)піридо(|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (ба)
нм су тем до ра о М М
Н бо
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-2-(етиламіно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (69) синтезували з етанаміну за допомогою загальної методики ПІ (стадії О, Е). РХ-МС: пт/: 301 МАНІ".
Приклад 169: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(етиламіно)-6-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону
М
/ -- - М хх
Му ем дО А о М М»
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бд і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (СиїЇ, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С52СОз, 1,4-діоксан, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 5: 8,86 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,07 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,69 (д, У-9,2 Гу, 1Н), 7,36 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,31 (дд, 15.9-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,30-3,20 (м, 2Н), 1,11 (т, 9У-7,2 Гц, 1Н) РХ-МС: т/ 431 МАНІ".
Одержання 2-(етиламіно)-8-(4-(трифторметокси)феніл)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (6П) нм су тем -д ЖК о М се:
Н ба
ОС, 2-(Етиламіно)-8-(4-«трифторметокси)феніл)-піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (6) синтезували з метил-2-(4-"-трифторметокси)феніл)ацетату за допомогою загальної методики І (стадії В-Е).
РХ-МС: т/ 351 МАНІ".
Приклад 170: Одержання 2-(етиламіно)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-(4- (трифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
У ле - М ях
Мо М р Ж о М м»
Н вп
ОС,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бП ї 5-бром-2-метил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (СиїЇ, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,86 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,09 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,69 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-9,2 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 3,30-3,20 (м, 2Н), 1,10 (т, У-6,8 Гц, ЗН). РХ-МС: т/; 481
ІМАНІ".
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(етиламіно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (бі) нм су м - А о М се:
Н бі
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(етиламіно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (бі) синтезували з метил-2-(4-(дифторметокси)феніл)ацетату за допомогою загальної методики ПІ (стадії В-Е). РХ-
МС: т/2 333 МАНІ.
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(етиламіно)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 171)
М
У ле - М ях р р Ж о М м»
Н
ОоСсНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бі і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М'/Ме"-диметилциклогексан-1,2-
діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,85 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,04 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,69 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,31 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 3,31-3,15 (м, 2Н), 1,11 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗН). РХ-МС: п/:2 463 |М'АНІ".
Одержання 2-(циклопропіламіно)-8-(4--дифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)- ону (6)) нм су ТМ до Ж й о М М
Н
6)
ОСНЕ, 2-(Циклопропіламіно)-8-(4--(дифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (6)) синтезували з циклопропанаміну за допомогою загальної методики ПІ (стадії О, Е). РХ-МС: т/27 345 |МАНІ..
Приклад 172: Одержання 2-(циклопропіламіно)-8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2ІН- індазол-5-іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону
М
/ --е --М
Х
Ми Тем дО Ж й о М М
Н
6)
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бі і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (Си, М',Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,90 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,25 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 7,97-7,87 (м, ЗН), 7,76 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,38 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (т, дне-74,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 5-84 Гу, 2Н), 4,18 (с, ЗН), 2,87-2,76 (м, 1Н), 0,77-0,70 (м, 2Н), 0,66-0,58 (м, 2Н). РХ-МС: т/2 475 |МАНІ".
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(циклопропіламіно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (6К)
нм и ТМ о М М
Н вк
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-2-(циклопропіламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (6К) синтезували з циклопропанаміну за допомогою загальної методики ПІ (стадії О, Е). РХ-МС: т/: 313 МАНІ".
Приклад 173: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(циклопропіламіно)-6-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону
М
/ -- - М ях
Ми М о М М
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 6бК і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (СиїЇ, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,85 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,22 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, 9-92 Гу, 1Н), 7,36 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 3-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 2,82-2,73 (м, 1Н), 0,73-0,64 (м, 2Н), 0,59-0,53 (м, 2Н). РХ-МС: т/2 443 МАНІ".
Одержання / 2-(циклобутиламіно)-8-(4-(дифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|Іпіримідин- 7(6Н)- ону (61) нм си тм о М М
Н
ОСНЕ, 2-(Циклобутиламіно)-8-(4-(дифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (61) синтезували з циклобутанаміну за допомогою загальної методики ПІ (стадії ОЮО, Е). РХ-МС: т/2 359 МАНІ".
Приклад 174: Одержання 2-(циклобутиламіно)-8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону
М
/ -- -мч фі
Мо М о М М
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бі і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики ІШ, спосіб А (Си, ",М"-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,86 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,33 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,68 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 4,23-4,11 (м, 1Н), 2,23-2,11 (м, 2Н), 2,09-1,93 (м, 2Н). РХ-МС: п/:2 489 |МАНІ".
Одержання 2-((2,2-дифторетил)аміно)-8-(4-(дифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (бт) нм су тем -д- Ж о МОМ не,
Н бт
ОСНЕ, 2-(2,2-Дифторетил)аміно)-8-(4-(дифторметокси)-феніл)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (біт) синтезували з 2,2-дифторетанаміну за допомогою загальної методики І (стадії О, Е). РХ-МС: т/2 369 (МАНІ.
Приклад 175: Одержання 2-((2,2-дифторетил)аміно)-8-(4--(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридо(|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М
/ --М фі
Мо су тм шо ЖК о М М7 ене,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бт і 5-бром-2-метил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики І, спосіб А (СиїЇ, М'/Ме-диметилциклогексан-1,2- діамін, С5Е, 1,4-діоксан, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,94 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,89 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-9,2 Гц, ЗН), 7,32 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,12 (тт, Уне-56,4 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,60 (дт, Уне-14,8 Гц, 4,0 Гц, 2Н). РХ-МС: т/7 499 |МАНІ..
Наступні сполуки синтезували за допомогою загальної методики ЇЇ, спосіб А:
М
-- -К ше а но - А дич. |ЖХ-МС (ЕІ): т/» 543 МЕНІ. о МО СБ НЯМР ОО (400 Мгц, ОоМ5О-9в) (співвідношення таутомерів 7:1) б 9,05 (с, 0,15Н), 8,99 (с, 0,15Н), 8,97 (с, 0,85Н), 8,93 (с, 0,85Н), 8,59 (т, У-6,5 Гц, 1Н), 101-А 8,46 (д, 9-1,0 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9-2,0, 0,8 сі Гц, 1), 7,76-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,66 (м, 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-(2-гідрокси-2- 1,75Н), 7,55 (д, 9У-8,3 Гц, 0,25Н), 7,40 (д, метилпропіл)-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- 98,2 Гц, 0,25Н), 7,36 (дд, У-8,2, 1,6 Гц, трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин- |1,75Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 7(6Н)-он 4,39 (с, 2Н), 4,23 (с, 0,25Н), 4,08 (пент, (синтезували з 8-(4-хлорфеніл)-2-((2,2,2- 99,3 Гц, 1,75Н), 1,13 (с, 6Н). трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону і 1-(5-бром-2Н-індазол-2-іл)-2- метилпропан-2-олу (посилання: Огдапіс
І енегв, 16 (11), 3114-3117; 2014 - м ш--
Мосул тм
АД ЖХ-МС (Е5І): т/: 467 (МАНІ. о й 4 М Р ТН-ЯМР (400 МГЦ, ) б 8,94 (с, 1Н), 8,88 ей (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,38 (т, 9У-6,0 Гу,
Е 1Н), 7,89 (д, 9У-1,9 Гу, 1), 7,70 (дд, 102-А 3-8,8, 6,68 Гц, ЗН), 7,41-7,27 (м, ЗН), 6,12 (тт, Уне-56,3, 9-41 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 3,70-3,54 (м, 2Н). с (співвідношення таутомерів 1071.
Наведені тільки основні піки) 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-дифторетиламіно)-6- (2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої|4, 3- а|піримідин-7(6Н)-он
Стадія Е: (спосіб В: сполучення за Чан-Ламом). 8-(4-метоксифеніл)-6-(піридин-4-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (Приклад 176)
Спосіб В: де сполученняа Чан-Ламом т" СК нм" им в а М" су м о - чек - о Ж чек
Н Н ж
СщОАс),, піридин,
ОСМ, О, (1 атм)б 40 оС во
ОМе Стадія Е ОМе
Приклад 176: Суміш 8-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (70,0 мг, 0,2 ммоль, 1,0 еквів.), піридин-4-ілборонової кислоти (50,0 мг, 0,4 ммоль, 2,0 еквів.), ацетату міді(І!) (73,0 мг, 0,4 ммоль, 2,0 еквів.) і піридину (63,0 мг, 0,8 ммоль, 4,0 еквів.) в
ОСМ (3,0 мл) перемішували при 40 "С протягом ночі в атмосфері О»2. Після цього реакційну суміш розбавляли ОСМ (10,0 мл), промивали НО (10 мл х 3), сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-метоксифеніл)-6-(піридин-4-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону. "Н-ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 8,82 (д, У-6,0 Гц, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,68 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-6,4 Гц, 2Н), 6,96 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,81 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,19-4,08 (м, 2Н), 3,82 (с,
ЗН). РХ-МС: п/:2 428 |МАНІ".
Приклад 177: Одержання 6-(2,3-дигідробензо|(5ІП1,4|діоксин-б-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2- (2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону
ОК в) ше а шо ЖК о М М7 ее,
Н
ОМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бБ і (2,3- дигідробензої|б1/1,4|діоксин-б-іл/боронової кислоти за допомогою загальної методики ЇЇ, спосіб В (СщОАс)», піридин, ОСМ, Оз (1 атм), 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,93 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,49 (т, 9-64 Гц, 1Н), 7,58 (т, У-8,8
Гц, 2Н), 7,10 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,00 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,32 (с,
АН), 4,15-4,01 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН). РХ-МС: т/ 485 МАНІ".
Приклад 178: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2,3-дигідробензо|51ІП1,4|діоксин-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он ц . . моти тм до Ж о МОМ ов,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бс і (2,3-
Зо дигідробензої|б1/1,4|діоксин-б-іл/боронової кислоти за допомогою загальної методики ЇЇ, спосіб В (СщОАс)», піридин, ОСМ, Оз (1 атм), 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,94 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,56 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 7,67 (д, У-8,8
Гц, 2Н), 7,26 (т, Уне-74,4 Гу, 1Н), 7,11 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,12-7,01 (м, 2Н), 4,31 (с, АН), 4,12-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: п/2 521 МАНІ".
Приклад 179: 2-(циклопропіламіно)-8-(4--дифторметокси)феніл)-6-(хінолін-б-іл)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
С й: Ми тем о М М
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бі і хінолін-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики І, спосіб В (Сц(ОАс)»2, піридин, ОСМ, Оз» (1 атм), 4070). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,02 (дд, 9У-4,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,48 10. (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 8,27 (д, 9-44 Гу, 1Н), 8,23 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,93 (дд, 3-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,66 (дд, уУ-8,8 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,26 (т, дне-74,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 2,83-2,74 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 2Н), 0,62-0,53 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 472
ІМАНІ".
Одержання //8-(4-бромфеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (бп) нм су ТМ -д Ж о МОМ ов,
Н бп
Вг 8-(4-Бромфеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (бп) синтезували з метил-2-(4-бромфеніл)ацетату за допомогою загальної методики ПІ (стадії В-Е).
РХ-МС: т/ 399, 401 МАНІ.
Приклад 180: Одержання 8-(4-бромфеніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М
ОС й: Мо су м д8 Ж о МОМ о,
Н
Вг
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бп і хінолін-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики І, спосіб В (Сц(ОАс)»2, піридин, ОСМ, Оз» (1 атм), 4075). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,03 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,68 (т, 9У-6,0
Гу, 1Н), 8,48 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 8,24 (д, 952,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, У-9,2 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 7,69-7,61 (м, ЗН), 7,51 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,17-4,03 (м, 2Н). РХ-МС: т/: 526, 528 |МАНІ".
Наступну сполуку синтезували за допомогою загальної методики ІІ (альтернативний шлях; стадії -)): зі ли - м --
МО 5 м ЖХ-МС (Е51): т/2 529 |МАНІ.. - Ж жк "Н-ЯМР (400 МГц, рмз50-аб) б 8,96 (с, о М М СЕ. 1Н), 8,82 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н),
Н 7,86 (с, 1Н), 7,69 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 103-А 3-8,1 Гц, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,3 Гц, 2Н), 7,31 (дд, 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 4,19 (с, ЗН), 4,05 (кв, У-9,6 Гц, 2Н). (співвідношення таутомерів 6:1. Наведені
Вг тільки основні піки) 8-(4-бромфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридо!|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
Одержання Прикладу 181: то 1 о тео Хо | с оМе | Ж о носі оме мео АКА р-тгОН о Мов
ШНМОЗВ, ТНЕ е й сі Же -559С - к.т., 14 год ацетон - НО 2 Стадія В Стадія О за во оМе
ОоМе
М
С
М
Я ус ж он
МНаОАс о Я свт 57 дй Ж й он о М 5 толуол, НОАс, 100 оС - 56х 2 2 5252 'т 7-37
СЩОАсС),, 2 екв.
Стадія Н піридин, 4 евк.
ОСМ, кл. 1оа за .
Стадія І
ОоМе ОМме
М
СК
К
МИ тем д-дй8 А нев, о пе - - 5 6 2 - - -н : з н нНОоАОо
Стадія 9
ОМе
Стадія С: метил-2-(5-форміл-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(4-метоксифеніл)ацетат
ОоМе | М ра о М 87
ОоМе
До розчину метил-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(4- метоксифеніл)ацетату (570 мг, 1,5 ммоль 1,0 еквів.) в ацетоні/Нго (5,0/5,0 мл) додавали р-Т5ОоНн (77 мг, 0,45 ммоль, 0,3 еквів.). Потім суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год. Одержану суміш екстрагували ОСМ. Органічний шар сушили над Маг5О54, фільтрували і концентрували в умовах вакууму з одержанням цільового продукту (450 мг, вихід 90 95) у вигляді жовтого масла.
ЖХ-МОС (ЕІ): т/72 333 МАНІ".
Стадія Н: 8-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он нм си тем до я о М 87
ОоМе
До суміші 2-(5-форміл-2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-2-(4-метоксифеніл)ацетату (450 мг, 1,35 ммоль, 1,0 еквів.) в толуолі/НОАс (5,0/5,0 мл) додавали МН.АОАс (2,7 г, 350,6 ммоль, 26,0 еквів.).
Одержану суміш перемішували при 100 С протягом 5 год. У цей момент часу суміш концентрували в умовах вакууму і розбавляли ОСМ і Нг2О. Водний шар екстрагували ОСМ (10,0 мл х 2), об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи (ЮСМ/Меон-150:1-50:1) з одержанням цільового продукту (180 мг, вихід 44 95) у вигляді коричневої твердої речовини. ЖХ-МС (Е51І): т/2 300 (М-А-НІ".
Стадія І: 8-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)-6-(хінолін-б-іл)/піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
М
СС хх ше ау дй ра о М 87 10р
ОМе
До розчину 8-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (210,0 мг, 0,7 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (5,0 мл) додавали хінолін-б-ілборонову кислоту (240 мг, 1,4 ммоль, 2,0 еквів.), СІ(ОАСс)» (250 мг, 1,4 ммоль, 2,0 еквів.) і піридин (221 мг, 2,8 ммоль, 4,0 еквів.). Суміш перемішували при 40 "С в атмосфері О5 (1 атм) протягом ночі. Розчинник видаляли в умовах вакууму, і розбавляли залишок ОЮОСМ і НгО. Водний шар екстрагували ОСМ (10,0 мл х 2), об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували з одержанням коричневого масла.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи (осСмМ/Меон-200:1-50:1) з одержанням цільового продукту (250 мг, вихід 83 95) у вигляді коричневої твердої речовини. ЖХ-МС (Е5І): пп/2 427 МАНІ".
Стадія у: 8-(4-метоксифеніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он (Приклад 181)
М
С
А му тем дб А о М М7 се,
Н
ОМе
До розчину 8-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)-6-(хінолін-6-іл)/піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (63 мг, 0,15 ммоль, 1,0 еквів.) в НОАс (1,0 мл) додавали 2,2,2-трифторетанамін (300 мг, 3,0 ммоль, 20,0 еквів.). Потім суміш герметизували і перемішували при 100 "С протягом ночі.
Одержану суміш концентрували з одержанням коричневого масла і очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі з одержанням 8-(4-метоксифеніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 181) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 9,02 (дд, 9У-4,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,28-8,16 (м, ЗН), 7,95 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,82 (дд, У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9У-8,5 Гц, 2Н), 7,51 (дд, уУ-8,3, 4,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9-8,5 Гц, 2Н), 5,74 (т, У-6,4 Гу, 1Н), 4,16 (кв, 9У-8,3 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН). РХ-МС: т/; 478
ІМАНІ.
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(метилтіо)-6-(хінолін-б-іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (10с)
М
С
- му тем й ра о М 87 10с
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(метилтіо)-6-(хінолін-6-іл)піридо(|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (10с) синтезували з метил-2-(4-(дифторметокси)феніл)ацетату за допомогою загальної методики ЇЇ (стадії В, 5-У). РХ-МС: пт/: 463 МАНІ"
Приклад 182: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(ізопропіламіно)-6-(хінолін-6- іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону
М
С р му м о М М
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10с їі пропан-2-аміну відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАс, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 9,02 (дд, 9-44 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,48 (д, У-7,6 Гу, 1Н), 8,22 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 8,04 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 3-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,66 (дд, У-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н) 7,27 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,00-3,90 (м, 1Н), 1,16 (д, У-6,4 Гц, 6Н). РХ-МС: т/ 474 |МАНЕІ.
Приклад 183: 2-(циклобутиламіно)-8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(хінолін-б-іл)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
СХ уд
Му М о М М
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10с і циклобутанаміну відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАс, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,02 (дд, 9-4,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,47 (д, 5-84 Гу, 1Н), 8,42 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9-9,2 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,65 (дд, у9-8,4 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 7,27 (т, Уне-744 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,25-4,12 (м, 1Н), 2,23-2,12 (м, 2Н), 2,09-1,92 (м, 2Н), 1,71-1,54 (м, 2Н).
РХ-МС: п/з 486 (МАНІ.
Приклад 184: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(метиламіно)-6-(хінолін-6-іл)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
З хх
МИ тм й Ж о М м
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10с і метиламіну гідрохлориду відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАс, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,02 (дд, 9-4,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,47 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 8,07-8,02 (м, 1Н), 7,93 (дд, 9-9,2
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,66 (дд, У-8,4 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 7,27 (т, УнЕе-74,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 2,82 (д, 9У-5,6 Гц, ЗН). РХ-МС: т/: 446 |МАНЕІ.
Приклад 185: 2-(азетидин-1-іл)-8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(хінолін-6-іл)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
Зі хх
МИ тем до Ж о М ЩО
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10с і азетидину відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАсС, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 0: 9,02 (дд, 9-44 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,945 (с, 1Н), 8,944 (с, 1Н), 8,47 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 8,23 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,14 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, У-8,4 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 7,76 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,65 (дд, У-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,26 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-88 Гц, 2Н), 4,24 (т, 9-64 Гц, 2Н), 4,06 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 2,36-2,25 (м, 2Н). РХ-МС: тп/2 472 МАНІ".
Одержання 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)- ону (10п)
тої
МИ тем уд Ж о М 87 10п
Вг 8-(4-Бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (Оп) синтезували з метил-2-(4-бромфеніл)ацетату за допомогою загальної методики ПІ (стадії В, -
У). РХ-МС: т/ 454, 456 |МАНІ:
Приклад 186: Одержання 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((3,3,3- трифторпропіл)аміно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону тої
МИ М
Ж СЕ о до М м з
Н
Вг
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10п ї 3,3,3-трифторпропан-1- аміну гідрохлориду відповідно до методики Прикладу 181, стадія .) (НОАс, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,66 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,36 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,74 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,65 (кв, 3-64 Гц, 2Н), 2,50-2,36 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 519, 521 МАНІ".
Приклад 187: 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(метил(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он тої
МИ ТМ дО Ж о М ее
Вг
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10п ї 2,2,2-трифтор-М-
метилетанаміну відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАс, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) 6 основний ізомер: 9,01 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 7,65 (д, У-8,0 Гу, 2Н), 7,52 (д, У9-8,0 Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,66 (кв, У-9,2 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,15 (с, ЗН). мінорний ізомер: 9,07 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 7,59 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, 9-84 Гц, 4Н), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,46 (кв, 9-92 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,33 (с, ЗН).
Співвідношення двох ізомерів 2:11. РХ-МС: т/2 519, 521 МАНІ".
Приклад 188: 8-(4-бромфеніл)-2-(етиламіно)-6-(4-метоксифеніл)піридо|4,3-4Я|Іпіримідин-7(6Н)- он 0 . ми тем я о Хм се:
Н
Вг
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10п і етиламіну гідрохлориду відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАс, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,84 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,06 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, У-8,4
Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,29-3,17 (м, 2Н), 1,10 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: пу/я 451, 453 МАНІ.
Приклад 189: 8-(4-бромфеніл)-2-(2,2-дифторетил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он йо . Ми Тем - Ж Е о М ше
Н
Е
Вг
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10п і 2,2-дифторетанаміну відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАс, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5 8,92 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,37 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,4
Гц, 2Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,11 (тт, Уне-56,2 Гц, 4,4 ГЦ, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,60 (тт, 9У-14,4 Гц, 4,4 Гц, 2Н). РХ-МС: ті/ 487, 489 МАНІ.
Приклад 190: 8-(4-бромфеніл)-2-(циклопропілметил)аміно)-6-(4-метоксифеніл)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он ої му тм до Ж о М М ху
Вг
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 10п і циклопропілметанаміну відповідно до методики Прикладу 181, стадія У (НОАс, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,84 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,16 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, У-8,4
Гу, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,11 (т, 9-6,4 Гц, 2Н), 1,10-0,95 (м, 1Н), 0,44-0,32 (м, 2Н), 0,18-0,07 (м, 2Н). РХ-МС: пп/2 477, 479 |МАНІ..
Приклад 191: 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(пропіламіно)піридо|(4,3-4|Іпіримідин- 7(6Н)-он "тої
МИ тем до Ж о М ша
Вг
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1О0п ї 1-амінопропану гідрохлориду відповідно до методики Прикладу 181, стадія ) (НОАс, 100 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,84 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,11 (т, У-64 Гу, 1Н), 7,64 (д, У-8,4
Гу, 2Н), 7,48 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,4 Гу, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,22-3,12 (м, 2Н), 1,59-1,44 (м, 2Н), 0,84 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: тп/: 465, 467 |МАНІ».
Одержання Прикладу 192 ьо о ми 59 | "и - в о Мо М
НОАс-толуол (1:2, м/м) о М М СЕ, 100 9С, Бч
Стадія К 5п
Вг
Вг
Стадія К. 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он (Приклад 192)
о му м до А о МУ ОМ ов,
Н
Вг
Суміш метил-2-(4-бромфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піримідин- 4-іллуацетату (800 мг, 1,67 ммоль, 1,0 еквів.; одержаного відповідно до методики Прикладу 123, стадії В-0), 4-метоксіаніліну (410 мг, 3,34 ммоль, 2,0 еквів.), АСОН (4,0 мл), толуолу (8,0 мл) і 0,8 мл води перемішували при 100 "С протягом 5 год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 8-(4- бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 192) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,96 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,59 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,4
Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,46 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,16-4,00 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН). ЖХ-МС (Е5І): т/72 505, 507 ІМ.АНІ..
Приклад 193: 8-(4-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону -о . м и тем -дЖ82 Ж о пе
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 5а і 4-метоксіаніліну відповідно до методики Прикладу 192, стадія К (НОАс-толуол, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,72 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,69 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,41-7,32 (м, 4Н), 7,02 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 5,76 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 4,18-4,05 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/: 461
ІМАНІ".
Приклад 194: 8-(4-метоксифеніл)-6-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он о
Фе
М
ОО МИ тем шо Ж о пе
Н
ОоМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 56 ії 5-аміно-1-метилпіридин- 2(1Н)-ону відповідно до методики Прикладу 192, стадія К (НОАс-толуол, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,73 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,65 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 9У-9,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,95 (дд, У-8,4 Гц, 2Н), 6,68 (д, 9У-10,0 Гц, 1Н), 5,75 (т, У-5,6
Гц, 1Н), 4,18-4,06 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,60 (с, ЗН). РХ-МС: пу/ 458 МАНІ".
Приклад 195: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он тої
МИ тм
Ж А о МУ ОМ ов,
Н
ОсНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 5с і 4-метоксіаніліну відповідно до методики Прикладу 192, стадія К (НОАс-толуол, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,71 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,01 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,54 (т, Уне- 74,6 Гу, 1Н), 5,95 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,17-4,02 (м, 2Н), 3,86 (с, ЗН). РХ-МС: п/2 493 МАНІ".
Приклад 196: 6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно) -8-(4- (трифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он йут-о . М у тем д8 Ж о пе
Н
ОС,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 5 і 4-метоксіаніліну відповідно до методики Прикладу 192, стадія К (НОАс-толуол, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз») 6 8,73 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,02 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,76 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 4,17-4,05 (м, 2Н), 3,87 (с,
ЗН). РХ-МС: т/ 511 МАНІ".
Приклад 197: 6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно) -8-(4- (трифторметил)феніл)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он ої
МИ ТМ
ЖЖ Ж о МОМ ов,
Н
СЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 5е і 4-метоксіаніліну відповідно до методики Прикладу 192, стадія К (НОАс-толуол, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,93 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,86 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,63 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 7,37 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,03 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,76 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 4,16-4,04 (м, 2Н), 3,87 (с,
ЗН). РХ-МС: п/:2 495 |МАНІ"У.
Одержання метил-2-(б-циклопропілпіридин-3-іл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піримідин-4-іл)ацетату (50) 7о то ч
ОМе М
Ж о М Ме, -х
М
50
Метил-2-(6б-циклопропілпіридин-3-іл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піримідин-4-іл)уацетат (50) синтезували з метил-2-(6б-циклопропілпіридин-3- іл)уацетату за допомогою загальної методики ІІІ (стадії В-Б). РХ-МС: т/ 441 МАНІ"
Приклад 198: 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он тої
МИ ем до Ж о пе
Н
20 сим
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 50 і 4-метоксіаніліну відповідно до методики Прикладу 192, стадія К (НОАс-толуол, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,96 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,62 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,58 (т, 9У-6,4
Гц, 1Н), 7,84 (дд, 4-8,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,09 (д, -8,8
Гц, 2Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,14-2,05 (м, 1Н), 0,97-0,90 (м, 4Н). РХ-МС: т/; 468
ІМАНІ.
Одержання метил-2-(4-циклобутилфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піримідин-4-іл)ацетату (5р) 7о
Ме о ч
ОоМе М
Ж о М Ме, зр
Метил-2-(4-циклобутилфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піримідин- 4-іллуацетат (5р) синтезували з метил-2-(4-циклобутилфеніл)ацетату за допомогою загальної методики ПІ (стадії В-Б). РХ-МС: т/ 454 МАНІ" 8-(4-Циклобутилфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он (Приклад 199)
тої ми тем дО Ж о М М7 ее,
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 5р і 4-метоксіаніліну відповідно до методики Прикладу 192, стадія К (НОАс-толуол, 100 "С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,94 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,49 (т, У-64 Гц, 1Н), 7,57 (д, У-8,4
Гц, 2Н), 7,46 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,16 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,15-4,00 (м, 2Н), 3,59- 3,48 (м, 1Н), 2,37-2,24 (м, 2Н), 2,19-2,04 (м, 2Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,88-1,76 (м, 1Н). РХ-МС: т/2 481 МАНІ.
Одержання Прикладу 200 тех о
Ми М МИ Тем -д Ж п тОРВА 10 екв. -д Ж ХО нас, о М в 71717177 ж о М Ї ---- осм о ОІРЕА, ТНЕ 1 Стадія А 2 Стадія В
ОМе ОоМе о му тм до А о МУ ОМ ов,
Н
ОМе
Стадія А: 6,8-біс(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфініл)піридо|4,3-4|Іпіримідин- 7 (6Н)-он тої
МИ тем уд Ж о М 87 о
ОоМе
До розчину 6,8-біс(4-метоксифеніл)-2-(метилтіо)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (180 мг, 0,4 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (15 мл) додавали тсРВА (76 мг, 0,4 ммоль, 1,0 еквів.) при -5 "С. Потім суміш перемішували при -5 "С протягом З год. Розчинник видаляли в умовах вакууму, і очищали одержану суміш методом препаративної ТШХ (РЕ/ЕА-1/4) з одержанням 6,8-біс(4- метоксифеніл)-2-(метилсульфініл)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (65 мг, вихід 35 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: іт/2 422 МАНІ".
Стадія В: 6,8-біс(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (Приклад 200) ої
МИ ем й А о МУ ОМ ов,
Н
ОМе
До розчину 6,8-біс(4-метоксифеніл)-2-(метилсульфініл)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (65 мг, 0,15 ммоль, 1,0 еквів.), ОІРЕА (10,0 мг, 0,75 ммоль, 5 еквів.) в ТНЕ (3,0 мл) додавали 2,2,2- трифторетанамін (75 мг, 0,75 ммоль, 5 еквів.). Потім суміш перемішували при 25 "С протягом ночі, одержану суміш концентрували в умовах вакууму, після чого розбавляли ОСМ (10 мл) і
НгО (10 мл). Водний шар екстрагували ОСМ (10,0 мл х 2), і концентрували об'єднані органічні шари в умовах зниженого тиску. Одержаний залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням /6,8-біс(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 200). "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,69 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (д, 9-92 Гц, 2Н), 7,02 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 5,84 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 4,19-4,06 (м, 2Н), 3,86 (с,
ЗН), 3,84 (с, ЗН). РХ-МС: т/ 457 МАНІ".
Одержання Прикладу 201
М й
Со А о о хо ой-х уче, о дав т м" Я о о о -4 М М ев,
Ра(арросі,, КОАс, діоксан ' Стадія А
Вг хх мл Ж у аа - -
Но, о М Мо, вдо о -дй8 чо меон пнпТттТтлтиншшн п й с5СО,, ТНЕ
Стадія В 3 Стадія С он 5 і
СНЕ,
Стадія А: б6-(хінолін-б-іл)-8-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
С хх му тем й ЖЖ о пе ая
Н в
А
Суміш 8-(4-бромфеніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридоїЇ4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (Приклад 180, 160 мг, 0,3 ммоль, 1,0 еквів.), 4,4,4",4",5,5,5",5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2- діоксаборолану) (116 мг, 0,46 ммоль, 1,5 еквів.), Ра(арросСі» (22 мг, 0,03 ммоль, 0,1 еквів.) і
КОАс (90 мг, 0,91 ммоль, 3,0 еквів.) в 1,4-діоксані (5,0 мл) перемішували при 80 "С протягом ночі в атмосфері Мг2. Суміш фільтрували через тонкий шар Сеїйе?, і концентрували фільтрат в умовах зниженого тиску. Потім залишок додатково очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням цільового продукту (110 мг, вихід 63 95) у вигляді жовтої твердої речовини. ЖХ-МС (Е5І): т/2 574 |МАНІ».
Стадія В: 8-(4-гідроксифеніл)-6-(хінолін-6-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої4,3- 9|піримідин-7(6Н)-он
М
С
А му тем - Ж о ев
Н он
Суміш 6-(хінолін-б-іл)-8-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)-піридо/4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (100 мг, 0,17 ммоль, 1,0 еквів.) ії НгО2 (30 9о водн., 350 мг, 3,49 ммоль, 20,0 еквів.) в МеОнН (4,0 мл) перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕОАс (10,0 мл), і промивали Маб2гОз (нас. водн., 10,0 мл). Органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням 8-(4-гідроксифеніл)-6-(хінолін-6-іл)- 2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (75,0 мг, вихід 95905) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували далі без додаткового очищення. РХ-МС: т/: 464
ІМАНІ".
Стадія С. 8-(4-(-2,2-дифторетокси)феніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (Приклад 201)
М
С хх му тем -д Ж о МОМ о,
Н
З
СНЕ,
До суміші 8-(4-гідроксифеніл)-6-(хінолін-6-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону (50,0 мг, 0,11 ммоль, 1,0 еквів.) в ТНЕ (3,0 мл) при 0 "С додавали 2,2- дифторетилтрифторметансульфонат (25,0 мг, 0,12 ммоль, 1,1 еквів.) і С52СОз (70,0 мг, 0,22 ммоль, 2,0 еквів.), після чого одержану суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували додатково протягом З год. Суміш концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали одержаний залишок методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8- (4--2,2-дифторетокси)феніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (Приклад 201). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,03 (дд, 9У-8,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,59 (т, 3-64 Гц, 1Н), 8,48 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9-9,2
Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,69-7,61 (м, ЗН), 6,97 (д, У9-8,8 Гц, 2Н), 6,41 (тт, Уне-56,2 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 4,34 (т.кв, У-14,8 Гц, 3,6 Гц, 2Н), 4,18-4,04 (м, 2Н). ЖХ-МС (Е5І): пт/2 528 МАНІ".
Одержання Прикладу 202 тої о мим Ми тем вон), - о 0д6 уч я о - уче, й ТНРМА--М
ЮЗРО,, Ра(арросСІ, 1 діоксан, НО
Стадія А 2
Вг тм
ХМ /
МТНР тої му тм р А. о М М7 се,
НС, Меон Н ---- -------3-»
Стадія В 2 тем
М
МН
Стадія А: 6-(4-метоксифеніл)-8-(4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-2- (2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он тої му мМ д6- Ж о села
Н тем х/
МТНР
Суміш 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 192, 70,0 мг, 0,1 ммоль, 1,0 еквів.), (1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-3-іл)боронової кислоти (77,0 мг, 0,3 ммоль, 3,0 еквів.), Ра(дррОСІ» (8,0 мг, 0,01 ммоль, 0,1 еквів.) і КзРО4 (88,0 мг, 0,4 ммоль, 4,0 еквів.) в діоксані/НгО (4/1, 5,0 мл) перемішували при 100 С протягом ночі в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до к.т., розбавляли водою (10,0 мл), екстрагували ЕІЮАс (20,0 мл х 2), промивали сольовим розчином (10,0 мл), сушили над безводним Маг5О»., фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-5/1) з одержанням цільового продукту (70,0 мг, вихід 88 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 577 МАНІ".
Стадія В: 8-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (Приклад 202) о . МИ тем до Ж о МОМ о,
Н м х/
М
Н
Суміш 6-(4-метоксифеніл)-8-(4-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-З3-іл)уфеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)-піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (50,0 мг, 0,1 ммоль, 1,0 еквів.) і НСІ (1 М водн., 0,3 мл, 3,0 еквів.) в МеонН (1,0 мл) перемішували при к.т. протягом 30 хвилин. Потім розчин концентрували, і очищали одержаний залишок методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-(1Н-піразол-з-ілуфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2- трифторетил)аміно)-піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 202). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,97 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,55 (т, 9-64 Гц, 1Н), 7,81-7,66 (м,
АН), 7,48 (д, 9-92 Гц, 2Н), 7,40-7,16 (м, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН). РХ-МС: т/ 493 МАНІ".
Приклад 203: 8-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
9
А му тем дЖ Ж о МОМ ов,
Н м
ХМ /
М
Н
Вказану в заголовку сполуку синтезували з Прикладу 180 ії 1-(«тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу відповідно до методики Прикладу 202 (стадії А-В). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 9,03 (дд, У-4,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,63 (т, 3-64 Гу, 1Н), 8,49 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96 (дд, У-8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,73 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (розшир. с, 1Н), 7,66 (дд, У-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 6,73 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 4,20-4,04 (м, 2Н). РХ-МС: т/: 514 |МАНЕІ.
Приклад 204: Одержання 8-(4-(азетидин-1-іл)уфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-
трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону ще о им М Ми ем г «о р
Н З ра, (аба)», Би-Ріов, К.РО,, толуол, герметизована пробірка, 100 С 1
Вг о
Суміш 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 192, 100 мг, 0,2 ммоль, 1,0 еквів.), азетидину (114,0 мг, 2,0 ммоль, 10,0 еквів.), Раг(абва)з (18,0 мг, 0,02 ммоль, 0,1 еквів.), Ки-Рпоз (18,0 мг, 0,04 ммоль, 0,2 еквів.) і КзРОх4 (127 мг, 0,6 ммоль, 3,0 еквів.) в толуолі (2,0 мл) перемішували при 100 "С в герметизованій пробірці протягом ночі в атмосфері азоту. Суміш концентрували, і очищали залишок методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-(азетидин-1- іл)уфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 204). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,93 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,43 (т, 9-64 Гц, 1Н), 7,51 (д, У-8,4
Гу, 2Н), 7,45 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,35 (д, У-8,4 Гу, 2Н), 4,18-4,04 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,82 (т, 957,2 Гц, 4Н), 2,36-2,26 (м, 2Н). РХ-МС: т/з 482 |МАНІх.
Одержання Прикладу 205
Со що:
Мо м мое м о о о й уч, чо, о й йно, -НШКБ3)3)333333.-37: водн. масі, ОМ5О хрпоз, К.РО,, Раабра)»з - А А:А:Аь0А А ТЯ А А Я А - Ч-- 1) толуол, 100 оС, 2 год 150 9С, 6 год ! Стадія А Стадія В
Вг У о о о и му ем о й Ач 1) ПАН, ТНЕ, ос, о - чею
Н з 0,5 год щі 4 2) 000, ТНЕ, к.т., 1 год
Стадія С ще о он
Стадія А: диметил-2-(4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-6,7- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-іл/уфеніл)малонат тої
МИ М д- Ж о се
Н йо о о о
До розчину 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридо|4,3-
Фпіримідин-7(6Н)-ону (200,0 мг, 0,396 ммоль, 1,0 еквів.) в толуолі (5,0 мл) додавали КзРО4 (168,0 мг, 0,792 ммоль, 2,0 еквів.), Х-Рпоз (40,0 мг, 0,084 ммоль, 0,2 еквів.) і Раз(ава)з (38,0 мг, 0,045 ммоль, 0,1 еквів.). Потім одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли ЕОАс (10,0 мл), промивали НО (10 мл х 3), сушили над безводним Маг50О» і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії (РЕ/ЕА-3/1-1/1) з одержанням цільового продукту (130 мг, вихід 59 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 557 МАНІ".
Стадія В: метил-2-(4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-6,7- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-ілуфеніл)ацетат що
МИ М
-Х7 Ж о М М7 се,
Н о ж о
До розчину 2-(4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-6, 7- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-іл/уфеніл)умалонату (130,0 мг, 0,234 ммоль, 1,0 еквів.) в ОМ5О (2,0 мл) додавали водн. Масі (0,55 М, 2,0 мл, 5,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при 150 "С протягом 6 год. Потім реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10,0 мл), промивали
НгО (10,0 мл х 3), сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії (РЕ/ЕА-1/1) з одержанням 2-(4-(6-(4- метоксифеніл)-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетил) аміно)-6,7-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-іл)уфеніл)ацетату (85,0 мг, вихід 73 905) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: іт/2 499 МАНІ".
Стадія С. 8-(4-(2-гідроксіетил)феніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (Приклад 205)
що
МИ М
-дй Ж о МОМ ов,
Н он
До розчину метил-2-(4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-6, 7- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-іл)уфеніл)ацетату (85,0 мг, 0,170 ммоль, 1,0 еквів.) в ТНЕ (3,0 мл) при 0 "С додавали ГіАІНае (32,0 мг, 0,842 ммоль, 5,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при 0 С протягом 30 хвилин. Потім реакційну суміш гасили додаванням десятиводного сульфату натрію (100 мг), фільтрували і концентрували. Потім суміш залишку і ОБО (57,0 мг, 0,251 ммоль, 1,5 еквів.) в ТНЕ (3,0 мл) перемішували при к.т. протягом 1 год., а потім концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-(2- гідроксіетилуфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридоїЇ4,3-4|піримідин-7(6Н)- ону (Приклад 205). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 5 8,94 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,50 (т, 9У-6,4 Гу, 1Н), 7,55 (д, У-8,0
Гу, 2Н), 7,46 (д, 9У-9,2 Гу, 2Н), 7,15 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 929,2 Гц, 2Н), 4,64 (т, 9-5,2 Гц, 1Н), 4,18-4,04 (м, 2Н), 4,15-4,02 (м, 2 Н), 3,83 (с, ЗН), 3,67-3,58 (м, 2Н), 2,74 (т, 9-7,2 Гц, 2Н). РХ-МС: т/2 471 МАНІ.
Одержання Прикладу 206 тої то ут мое ем СО, ТЕА о хо чо 5ЕМСІ, Ман о Ж-б А Ра(аррОСІ, н рМЕ,отс кт. І и" толуол, МЕОН, 2 год ЗЕМ 100 9С, 100 рві, 16 год
Стадія А Стадія В 1 2
Вг Вг мб сум мли м о - че водн.маон о Ж- оч МН,СІ, НАТО, ОІРЕА
І ТНЕ, кл. І з ОМЕ, клт., 2 год
ЗЕМ ЗЕМ
Стадія С
Стадія О
З 4 7ао о но о то ще
Мо ЗМ Мо М
ОМЕ-ОМА ит 000 ой уч
Ім 80 оС, 16 год Ім АСОН, 100 9С, 2 год
Стадія Е
Стадія Є б ни о Її о
Ся
Ох Ох
Мо УМ мо М -Е й ТЕА, ОСМ, к.т., 5 год Ж о йо, ----- о ХМ М ее,
ЗЕМ Стадія О Ім 7 мо м Мом
М М М М,
Стадія А: 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил) (2- 5 (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он р пФ
Ми ТМ й Ж о М с
ЗЕМ
Вг
До розчину 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридо|4,3-
Фпіримідин-7(6Н)-ону (Приклад 192, 350,0 мг, 0,7 ммоль, 1,0 еквів.) в безводному ОМЕ (5,0 мл) при 0 "С додавали Ман (60 95 в маслі, 57,0 мг, 1,4 ммоль, 2,0 еквів.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., а потім додавали 5ЕМСІ (141,0 мг, 0,86 ммоль, 1,2 еквів.). Одержану суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Потім реакційну суміш гасили додаванням крижаного водн. МНАСІ (10,0 мл) і екстрагували ЮОСМ (10,0 мл х 2). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії з одержанням 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2- трифторетил) (2-(триметилсиліл)етокси)метил)аміно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (350,0 мг, вихід 77 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 635 МАНІ.
Стадія В: метил-4-(6-(4-метоксифеніл)- 7-оксо-2-((2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-ілубензоат с
Ми ТМ йо Ж о М те
ЗЕМ
7о о
До розчину 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)(2- (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (350,0 мг, 0,55 ммоль, 1,0 еквів.) в толуолі/Меон (1/1, об./об., 10,0 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (167,0 мг, 165 ммоль, 3,0 еквів.) ії Ра(аррОСіІ» (37,0 мг, 0,05 ммоль, 0,1 еквів.). Одержану суміш перемішували при 100 "С в атмосфері СО (1 атм) протягом ночі. Одержану суміш розбавляли водою (20,0 мл) і екстрагували ЕЮАс (20,0 мл х 3). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Ма»5О5х і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії (РЕ/ЕА-3/1-1/2) з одержанням метил-4-(6-(4-метоксифеніл)-7- оксо-2-((2,2,2-трифторетил) (2-(триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6, 7-дигідропіридої|4,3-
Фпіримідин-8-іл)бензоату (280,0 мг, вихід 83 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/7 615 МАНІ.
Стадія С. 4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-іл)/бензойна кислота то . ми тем дО А о М ев
ЗЕМ но о
До розчину метил-4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-8-іл/бензоату (280,0 мг, 0,46 ммоль, 1,0 еквів.) в ТНЕ (5,0 мл) при кімнатній температурі додавали ГІОН (Ін, водн., 4,6 мл, 4,6 ммоль, 10,0 еквів.). Одержану суміш перемішували протягом ночі. Потім реакційну суміш вливали у воду (20,0 мл) і коригували до рН 6,0 додаванням розбавленого розчину НСІ (1н).
Суміш екстрагували ЕОАс (20,0 мл х 3), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії (РЕ/ЕА-2:1-0:1) з одержанням 4-(6-(4- метоксифеніл)-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетил) (2-(триметилсиліл)етокси)метил)аміно) -6,7- дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-8-іл)/бензойної кислоти (250,0 мг, вихід 91 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 601 МАНІ".
Стадія р: 4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2-трифторетил) (2-
Зо (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8-іл/бензамід що
МИ тем -д- Ж о М с
ЗЕМ
НА о
До розчину 4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-(2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридоЇ4,3-4|Іпіримідин-8-ілубензойної кислоти (250,0 мг, 0,42 ммоль, 1,0 еквів.) в ОМЕ (5 мл) додавали МНАСІ (133,0 мг, 2,08 ммоль, 5,0 еквів.),
ПІРЕА (268,0 мг, 2,08 ммоль, 5,0 еквів.) Її НАТО (316,0 мг, 0,83 ммоль, 2,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ОСМ (20 мл х 3). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії (РЕ/ЕА-1/1) з одержанням 4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2- трифторетил) (2-«(триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8- іл)бензаміду (200. мг, вихід 80 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/2 600 (МАНІ.
Стадія Е: (2Д)-М-(диметиламіно)метилен)-4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2- трифторетил) (2-«(триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8- іл)бензамід
МИ ТМ ра А о М тс
ЗЕМ
ЇЇ о зе
Суміш 4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридоЇ4,3-4|піримідин-8-іл/бензаміду (100,0 мг, 0,17 ммоль, 1,0 еквів.) і ОМЕ-ОМА (2,0 мл) перемішували при 80 С протягом ночі. Потім реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтого масла.
РХ-МС: т/: 655 |МАНЕІ.
Стадія ЕЕ: 8-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)-метил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
МИ ТМ до Ж о М тс
ЗЕМ
МОм
М /
МН
До розчину (2)-М-(диметиламіно)метилен)-4-(6-(4-метоксифеніл)-7-оксо-2-((2,2,2- трифторетил) (2-«(триметилсиліл)етокси)метил)аміно)-6,7-дигідропіридо|4,3-4|піримідин-8- іл/бензаміду (120 мг, 0,17 ммоль, 1,0 еквів.) в АСОН (2 мл) при кімнатній температурі додавали гідразину моногідрат (27,0 мг, 0,84 ммоль, 5,0 еквів.). Одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли Мансоз (нас. водн., 20 мл) і екстрагували
ЕОАс (20 мл х 3). Об'єднані екстракти промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії (РЕ/ЕА-1/1) з одержанням 8-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)метил)аміно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (80 мг, вихід 7695) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 624 МАНІ".
Стадія о: 8-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он
Ми М -д- Ж о М М7 ов,
Н
МОм
М /
МН
До розчину 8-(4-(1Н-1,2,4-триазол-З3-іл)уфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил) (2- (триметилсиліл)етокси)-метил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (80 мг, 0,13 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (3,0 мл) при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1,0 мл).
Одержану суміш перемішували протягом 5 год., після чого концентрували і очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-6-(4- метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 206). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,97 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,58 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 8,43 (розшир. с, 1Н), 7,97 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,78 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,16-4,02 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН). РХ-МС: п/:2 494 МАНІ".
Одержання Прикладу 207 о / жк ж 2 що о м М тем М м о оче мавн,ст о уче, рро о уче, " ОСЕ, НОАс тн 1 Стадія А 2 Стадія В З
ОоМе ОМе ОоМе
Стадія А: 6-(ізоксазол-4-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)-5,6- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(4анН)-он / в
М | М
Ж о пе
Н
ОМе
До розчину метил-2-(5-форміл-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-(4- метоксифеніл)ацетату (одержаного згідно із загальною методикою І, стадія (3) (76 мг, 0,2 ммоль, 1,0 еквів.), ізоксазол-4-аміну (42 мг, 0,5 ммоль, 2,5 еквів.) в ОСЕ/Меон (3/0,5 мл) додавали НОАс (42 мг, 0,7 ммоль, 3,5 еквів.). Суміш перемішували при 45 "С протягом ночі, а потім охолоджували суміш до 0 "С, до реакційної суміші однією порцією додавали Мавнзом (12 мг, 0,2 ммоль, 1,0 еквів.), після чого одержану суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували додатково протягом 12 год., після чого гасили додаванням ОСМ (10 мл) ї Н2О (10 мл). Водний шар екстрагували ОСМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої і концентрували. Залишок очищали методом препаративної ТШХ (РЕ/ЕА-1/2) з одержанням 6-(ізоксазол-4-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2-трифторетил)аміно)- 5,б-дигідропіридо|4,3-4|Іпіримідин-7(4аН)-ону (51 мг, вихід 4495) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 420 МАНІ".
Стадія В: / 6-(ізоксазол-4-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он / в
М М
Ж о пе
Н
ОМе
Суміш 6-(ізоксазол-4-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-5,6- дигідропіридо|4,3-4|піримідин-7(4анН)-ону (51,0 мг, 0,12 ммоль, 1,0 еквів.) ії ОБО (40,0 мг, 0,18 ммоль, 1,5 еквів.) в ТНЕ (3,0 мл) перемішували при к.т. протягом З год. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму, і очищали залишок методом зворотно-фазової препаративної
ВЕРХ З одержанням 6-(ізоксазол-4-іл)-8-(4-метоксифеніл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 207). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 9,62 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,66 (т, 9-6,4 ГЦ, 1Н) 7,57 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,89 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,79 (с, ЗН). РХ-МС: т/2 418 МАНІ.
Приклад 208: 8-(4-метоксифеніл)-6-(1 Н-піразол-4-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он нм
І хх ми м -д- Ж о ел а
Н
ОМе
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1 їі 1Н-піразол-4-аміну, як у випадку одержання відповідно до методики Прикладу 207 (стадії А-В). "Н-ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6 8,95 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,51 (розшир. с, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 7,56 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 4,13-4,03 (кв, 9У-9,6 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН). РХ-МС: т/ 417
ІМАНЕІ.
Загальна методика У:
Загальна методика М (доступ до ключової проміжної сполуки Ї) : о о я хх Мо «Ком, Мо Ж ол - МІВ, НОАСс | Ж | р
Ї ще Месм Ї Мн, РО(ОАС);, МАНСО, Ї МН;
Вг Вг Вг з 1 Стадія А 2
Стадія В р ї хай м'я те
МазмМе, ЕЮН РОСІ - з | дд - 8-63 М о ----- До М СІ
Н толуол
Стадія С Вг Вг 4 Стадія О ключова проміжна сполука
Загальна методика М (послідовність К1-НЗ-На):
Загальна методика М (послідовність К2-К3-К1) мл Ух и мл ху я вв | м" и Ж» - - - 5ОСІ,, ОМЕ о М он
М о о М он пк ре
Вг Ра(аррОСІ;, С5СО» рем, 409 о М сі 4 діоксан, Н.О, 100 С в. 5 Стадія Е
Стадія Е Р в в, - ОН
Мо х в і не ж
АІС», Ма! Дно ле мМм'сул т з но М СІ з» месм, во с СЩ(ОАс),, піридин о дб М
В т см, 40 ос с
Стадія О .
Стадія Н в. 8
К, о ман, в/хн Мо су ---41--4444-
Кк
ТНЕ Дт й . о М х
Стадія
Кк, 9 х-0,5
Загальна методика М (послідовність К2-НЗ-НА1):
Загальна методика М (послідовність К1-К2-К3)
Спосіб А: т хай в. АІСІз віхн о - М т ОСЕ, 80 ос
Вг
Стадія / 10 Стадія К
Мо 5
АЖ нм" сих о М сі КАК
Ії о Са
Стадія М ключова Стадія о Ве проміжна АІСІ. ОСЕ хАМмн о сполука І З 11
Спосіб В: - - о М сі
Вг 14 / в.В(ОН), або В.--8 в. є и с с 2 2 2 М З ек ху хх г.вВ(он), 11, в. 11 ж в - - й
СЩОАС),, піридин о - М хт ! Ра(ррнНз),, С5СО, о м х
ОосМ, 40 діоксан, 100 С і мВ із:
Стадія І. х-МнО Стадія М хХіМмн,о
Загальна методика М (послідовність К1-К2-К3) о. /! : ра ло В.В(ОН). або - я ж Ж, віхн - ДЕ - А -- в. -- 5 |'"- Р Р 4 - ра о " с Стадія У М Ра(ррН.»);, С5СО, Ї " Ї
Вг Ве діоксан, 100 С т. В, сполука | 10 Н ра ач
М
С
-
ТОН, Маї нм р Що й Ї т
ОН, Ма Кк
Уч - - В 7 жо 4 М 7 месм, во о М х С5Е, Си, МесМ, 1009
Стадія ОО е є, 16 Стадія В 2 17
Одержання 8-бром-2-хлор-7-метокси-1,6-нафтиридину (ключова проміжна сполука Ї)
Загальна методика М (доступ до ключової проміжної сполуки Ї): о о ! ХУ ч й ї М: Ж о т Тхх ол 7-5 МІ5, НОАс о Мн, --- о Ж Мн, о Ж Мн, месм | РІ(ОАС);, МАНСО,»
Вг Вг Вг з 1 Стадія А 2
Стадія В
С З ї кхулох ше адех мазмМе, ЕЮН РОСІ р З р й --6И656565ИНИНИНИНОНнНнНнНнНнНнНО М ЗМ --- о М СІ
Н толуол
Стадія С Вг Вг 4 Стадія О ключова проміжна сполука
Стадія А: 3-бром-5-йод-2-метоксипіридин-4-амін
І м" се т о Мн,
Вг
До розчину 3-бром-2-метоксипіридин-4-аміну (4,0 г, 19,8 ммоль, 1,0 еквів.) в ацетонітрилі (30 мл) ії оцтовій кислоті (4,1 мл) додавали МІЗ (4,9 г, 21,7 ммоль, 1,1 еквів.), і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 16 год. Потім розчинник видаляли в умовах зниженого тиску. Залишок розчиняли в ЕІАс (50 мл) і промивали водою (50 мл х 2). Органічний шар сушили над безводним Маг5О54 і концентрували в умовах зниженого тиску. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕЮАс-4/1) з одержанням 3-бром-5-йод-2-метоксипіридин-4-аміну (6,0 г, вихід 92 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 329 МАНІ".
Стадія В: (Е)-етил-3-(4-аміно-5-бром-б-метоксипіридин-3-іл)уакрилат о
ЇЇ Ух Ж ол -д о Мн.
Вг
Суміш 3-бром-5-йод-2-метоксипіридин-4-аміну (б г, 18,3 ммоль, 1,0 еквів.), три-орто- толілфосфіну (553 мг, 1,8 ммоль, 0,1 еквів.), МанНСОз (2,7 г, 32,1 ммоль, 1,8 еквів.), етилакрилату (2 г, 20,1 ммоль, 1,1 еквів.) і РЯА(ОАс)» (205 мг, 0,9 ммоль, 0,05 еквів.) в ОМЕ (30 мл) перемішували при 70 "С в атмосфері М» протягом 16 год. Потім реакційну суміш розбавляли 1095 водн. ГЇСІ (50 мл) і екстрагували ЕТОАс (50 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент:
РЕ/ЕІОАс-З3/1) з одержанням (Е)-етил-3-(4-аміно-5-бром-б-метоксипіридин-3-іл)акрилату (4,5 г, вихід 82 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 301 (МАНІ».
Стадія С: 8-бром-7-метокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он пи Ух уд о М о н
Вг
До розчину (Е)-етил-3-(4-аміно-5-бром-6-метоксипіридин-З3-іл)лакрилату (1,5 г, 5,0 ммоль, 1,0 еквів.) в ЕН (10 мл) додавали 15 95 водн. Мазме (2,6 г, 5,5 ммоль, 1,1 еквів.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Осад збирали шляхом фільтрування, осад на фільтрі промивали Е(Ас (10 мл), а потім сушили з одержанням 8-бром-7-метокси-1,6- нафтиридин-2(1Н)-ону (1,0 г, вихід 79 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 255
ІМАНІ".
Стадія Ю: 8-бром-2-хлор-7-метокси-1,6-нафтиридин (ключова проміжна сполука Ї) мл ех ря - о М СІ
Вг
Суміш 8-бром-7-метокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-ону (2,3 г, 9,0 ммоль, 1,0 еквів.) і РОСІ»з (12,0 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш вливали в охолоджений
Зо Мансо: (нас. водн., 150 мл) і екстрагували ЕІОАс (50 мл х 4). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент:
РЕ/ЕІОАс-3/1) з одержанням 8-бром-2-хлор-7-метокси-1,6-нафтиридину (1,9 г, вихід 77 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 273 (МАНІ.
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетилтіо)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону (Приклад 209)
полк с и" : ххх Її Ми хх
М ( Ї х
ХХХ он то - кс он 5ОсІ,, ОМЕ 7о - МУ сі о МН о
Ра(арросі,, С5СО, ОосМ, 40
Вг 4 діоксан, Н.О, 100 С стадія Є
Стадія Е 5 6
СІ СІ ж й ше --М я ух о дин о м' Же !
ЛІСІ, Ма! но 4 М сі "7 о Ж М сі месм, 80 ос сщоло);, Ру
ОоСМ, 409
Стадія С 8
Стадія Н 7
М ил -М шт
Мт се Ух
Нв ее, Ж --- о М 87 ев,
Ман, тне
Стадія
СІ
Стадія Е: 8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он ех Ух й 7о М о
Н
СІ
Суміш 8-бром-7-метокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-ону (10 г, 39,4 ммоль, 1,0 еквів.), Рас(аррОСіг (1,4 г, 1,9 ммоль, 0,05 еквів.), С520Оз (25,6 г, 78,5 ммоль, 2,0 еквів.) і 4-хлорфенілборонової кислоти (9,2 г, 59,0 ммоль, 1,5 еквів.) в діоксані/воді (200 мл, 9/1, об./06.) перемішували при 100 "С в атмосфері Ма протягом 16 год. Потім реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували ЕЇОАсС (50 мл х 5). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг50О5, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕЮАс-2/1) з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-ону (10,0 г, вихід 89 Фо) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/2 287 (МАНІ.
Стадія Е: 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-1,6-нафтиридин ло Ух
Ж
7о М СІ
СІ
До розчину 8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-ону (8 г, 27,9 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (100 мл) додавали ЮМЕ (6,1 г, 83,6 ммоль, 3,0 еквів.) і ОСІ» (8,2 г, 83,6 ммоль, 3,0 еквів.). Потім реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували, гасили додаванням охолодженого на льоду МанНсСоОз (нас. водн., 50 мл) і екстрагували ЕЮАс (50 мл х 2). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Ма»5Оа, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску, залишок очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕЮАс-5/1) з одержанням 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-7- метокси-1,6-нафтиридину (7,0 г, вихід 83 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: т/: 305
ІМАНІ.
Стадія с: 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
Мт Ух р -о о М СІ щі
До розчину 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-1,6-нафтиридину (2,0 г, 6,6 ммоль, 1,0 еквів.) в
Меснм (40,0 мл) додавали АЇСІіз (1,8 г, 13,5 ммоль, 2,0 еквів.) і Маї (2,2 г, 13,3 ммоль, 2,0 еквів.).
Одержану суміш перемішували при 80 С протягом 8 год. Потім реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (20 мл) і екстрагували ЕТАс (20 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Ма»5Оа, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Одержаний залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: ЮСМ/ацетон-2/1) з одержанням 2-хлор-8-(4- хлорфеніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (1,5 г, вихід 79 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС: т/2 291 |МАНІ".
Стадія Н: 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
/ т
С
-- м'я ге - - о М СІ 8
СІ
До розчину 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (1,5 г, 5,2 ммоль, 1,0 еквів.) в
ОСМ (20,0 мл) додавали СщОАС)» (1,2 г, 5,6 ммоль, 1,1 еквів.), піридин (1,2 г, 15,2 ммоль, 3,0 еквів.) і 2-метил-2Н-індазол-5-ілборонову кислоту (1,4 г, 8,0 ммоль, 1,5 еквів.). Реакційну суміш перемішували при 40 "С в атмосфері О2 протягом 16 год., а потім концентрували в умовах зниженого тиску і очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕТЮАсС-1/1) з одержанням 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (1,4 г, вихід 65 95) у вигляді оранжевої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 421 МАНІ".
Стадія І: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)/тіо)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он (Приклад 209) я
У, --мМ -- о хх о й 87 се,
СІ
До розчину 2,2,2-трифторетантіолу (124,0 мг, 1,1 ммоль, 3,0 еквів.) в 2,0 мл безводного ТНЕ при 0 "С порціями додавали Ман (60 95 суспензія в мінеральному маслі, 43,0 мг, 1,1 ммоль, 3,0 еквів.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім додавали розчин 2-хлор-8-(4- хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7/(6Н)-ону (150,0 мг, 0,36 ммоль, 1,0 еквів.) в ТНЕ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі додатково протягом 2 год. Реакційну суміш гасили додаванням МНеСІ (нас. водн., 10 мл) і екстрагували
ЕОАс (10 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4- хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)тіо)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (Приклад 209). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,92 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,98 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 9У-2,0
Гц, 1), 7,72 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 929,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-8,8
Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 4,21-4,08 (м, 2Н). РХ-МС: т/2 501 (МН).
Приклад 210: 8-(4-хлорфеніл)-2-циклопропокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
М пт - М їх 7 с -х о М о
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 8 і циклопропанолу за допомогою загальної методики М (стадія І) (Ман, безводний ТНЕ, 0 "С - к.т.). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,78 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,98 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-24
Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, 9У-8,8 Гу, 1Н), 7,40 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,34 (дд, У-9,2 Гц, 2,0
Гу, 1Н), 6,53 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 4,21-4,14 (м, 2Н), 0,74-0,72 (м, 4Н). РХ-МС: т/: 443
ІМАНЕГ.
Одержання 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-8-(4- (трифторметокси)феніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (Приклад 211)
Спосіб А: їЇ чултх нд с, я хх АІС; нм" У У - ль ШН-- о о МОТО осв омво 07 й и пе о й Мов, ве Ве Стадія К Ве ключова Стадія / а " понікна і " па
М З ик у - -М - в - М -
І - ОСНЕ, он мли ннннншшШшшн
Ра(ррН.),, С55СО,» см чо ес о я стою діоксан, 100 оС, 2 год
Н З
Стадія І 1га Вг Стадія М
М
Ул - М фі
Мо ох р - о М М7 се,
Н
ОС,
Спосіб А
Стадія у): 8-бром-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2-амін (1ба)
Ммп'с ге
Ж
7о М М св,
Вг 1ба
Суміш 8-бром-2-хлор-7-метокси-1,6-нафтиридину (1,0 г, 3,8 ммоль, 1,0 еквів.), С5Е (860,0 мг, 5,7 ммоль, 1,5 еквів.) і 2,2,2-трифторетанаміну (1,9 г, 18,8 ммоль, 5,0 еквів.) в ОМ5О (10,0 мл) перемішували при 100 "С протягом 2 год. Потім суміш вливали у воду з льодом (100 мл) і екстрагували ЕЇОАсС (50 мл х 4). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг250О54, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску.
Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕЮАсС-2/1) з одержанням 8-бром-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2-аміну (900 мг, вихід 71 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/: 336 (М'-НІ".
Стадія К: 8-бром-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (11а) нм су
НЕ ке о МОМ ов,
Н
Вг 11а
Суміш 8-бром-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2-аміну (300,0 мг, 0,8 ммоль, 1,0 еквів.) і АІСіз (301,5 мг, 2,2 ммоль, 3,0 еквів.) в ОСЕ (10 мл) перемішували при 80 С протягом 2 год. Розчинник випаровували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/МеоН-10/1) з одержанням 8-бром-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (220,0 мг, вихід 92 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: т/2 322 МАНІ".
Стадія І: 8-бром-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он (12а)
М
У тля --М їх м'я те
НЕ -- о М М7 ее,
Н
Вг 12а 8-Бром-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (12а) синтезували з проміжної сполуки 11а і (2-метил-2Н-індазол-5-іл/боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія Н). РХ-МС: ітп/2 452 МАНІ".
Стадія М: 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-8-(4-
Зо (трифторметокси)феніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (Приклад 211)
М у тя --М фі ло Ух ря - о М М7 се,
Н
ОСЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12а 2 жм1ї (4- (трифторметокси)феніл)-боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,52 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (т, У-6,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 9У-2,0
Гц, 0,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, У-9,2 Гц, 2Н), 7,71 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,66 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 9У-8,8
Гц, 2,0 Гц, 1ТН), 7,26 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 6,49 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,18-4,07 (м, 2Н). РХ-
МС: т/2 534 МАНІ".
Приклад 212: 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
/,т-- --М фі ло хх
НЕ - о М М7 се,
Н й ««
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12а і (б-циклопропілпіридин-3- іл/боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 56: 8,61 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,34 (т, 9-64
Гц, 1Н), 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,75 (д, 99,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,32 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 5-84 Гц, 1Н), 6,50 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,21-4,10 (м, 2Н), 2,14-2,05 (м, 1Н), 0,98-0,88 (м, 4Н). РХ-МС: т/ 491 МАНІ".
Приклад 213: 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетил)аміно)-8-(4- (трифторметил)феніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М у тя --М фі ло Ух у - о М М7 се,
Н
Се.
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12а 2 жм1ї (4- (трифторметил)феніл)боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,56 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,40 (т, 9-64 Гц, 1Н), 7,89-7,80 (м,
ЗН), 7,78 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н),7,33 (дд, 959,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 6,52 (д, У-9,2 Гу, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,21-4,06 (м, 2Н). РХ-МС: т/2 518 МАНІ".
Приклад 214: 8-(4-(2,2-дифторетил)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-((2,2,2- трифторетил)аміно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М им тля - М
ХХ
Мм'с ге й - о М М7 се,
Н гне
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12а і (4-(2,2- дифторетил)феніл)-боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,47 (с, 2Н), 8,31 (розшир. с, 1Н), 7,84 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 4-9,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,30 (дд, 959,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 8,0 Гц, 2Н), 6,49 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,24 (тт, Унє-:56,6 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,23-4,10 (м, 2Н), 3,18 (дт, Уне-18,2 Гц, 4,68 Гц, 2Н). РХ-МС: тп/2 514 МАНІ".
Одержання 2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-(4--трифторметил)феніл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону (Приклад 215)
Спосіб В: 1 тре лісу осЕ не Же Ома, ЕОН м Хо Зх
ДЕ 20202020
Ї І М с стадіям о св Стадія О о чі зу г тадія ключова Ве Ве А проміжна 14 116 сполука он
У в --М М он ин Іо в - «М
І - СЕ, он Ми ж
ЖЩ-ШЙЩ6--ШВО06Ш2ОШ РІ(РРП»);, С52СО»
СЩОАс),, Ру, ОСМ, 40 90 о - М о діоксан, 100 9С
Стадія І Вг Стадія М 126
М п т-я -м шт ло Ух р - о М 07»
Се.
Спосіб В 5 Стадія М: 8-бром-2-хлор-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он нм сут р до о М СІ
Вг 14
До розчину 8-бром-2-хлор-7-метокси-1,6-нафтиридину (10,1 г, 40,0 ммоль 1,0 еквів.) в ОСЕ (180 мл) при 10 "С додавали АЇСіз (15,9 г, 120,0 ммоль, 3,0 еквів.). Потім одержану суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. і гасили додаванням води (19,4 мл, 1,1 моль, 27,0 еквів.) при 10 "С. Гашену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 год., а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали ЮОСМ/БЕОН (200 мл, 10/1, об./об., і концентрували фільтрат з одержанням 8-бром-2-хлор-1,6-нафтиридин-7/(6Н)-ону (9,8 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС: т/2 261 МАНІ".
Стадія О: 8-бром-2-етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он нМм7о сут ря ря о М 07
Вг 116
До розчину 8-бром-2-хлор-7-метокси-1,6-нафтиридину (9,5 г, 40,0 ммоль, 1,0 еквів.) в ЕЮН (220,0 мл) додавали Маокі (27,2 г, 400,0 ммоль, 10,0 еквів.). Одержаний розчин перемішували при 100 "С протягом 5 год. Потім суміш вливали в охолоджений на льоду МНАСІ (нас. водн., 200 мл) і коригували до рН-б6 додаванням Ін НС (водн.). Суміш екстрагували ЕІОАс (100 мл х 4), органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним
Маг5О», фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/ЕОЮН-50/1-140/1) з одержанням 8-бром-2- етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (5,3 г, вихід 49 90) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-
МС: т/2 271, 273 |МАНІ".
Одержання 8-бром-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М
/ -щ --мМ їх ло ех
НЕ - о М о7
Вг 1260 8-Бром-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он синтезували З проміжної сполуки 116 і 2-метил-2Н-індазол-5-ілборонової кислоти відповідно до методики
Прикладу 209 (стадія Н). РХ-МС: іт/2 399, 401 МАНІ».
Приклад 215: Одержання 2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-(4--трифторметил)феніл)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М
/ - М 0
Мм' с те ря я о М ох
СЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1260 їі 4- (трифторметил)фенілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М) (РДФД(РРз)а«, С52СОз, діоксан, 100 "С. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,81 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,99 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-1,6
Гц, 1), 7,88 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,74-7,67 (м, ЗН), 7,35 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,26 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: іп/:2 465 МАНІ".
Приклад 216: 8-(6б-(дифторметил)піридин-3-іл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М ул --М фі ло Ух
НЕ - о М 07 ух щи
СНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12565 і 2-(дифторметил)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридину за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,95 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,27 (дд, 9-84
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, У-9,2 Гц, 6Н), 7,92 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-28
Гц, 1ТН), 7,36 (дд, уУ-9,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 6,98 (т, Уне:55,2 Гц, 1Н), 6,59 (д, 929,2 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,27 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/; 448 |МАНІ".
Приклад 217: 2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-(4--трифторметокси)феніл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М пт --М фі ло Ух - - о М 07»
ОС,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 125 і (4- (трифторметокси)феніл)-боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,77 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,98 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, У-2,0
Гц, ТН), 7,75 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,70 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (м, ЗН), 6,55 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,25 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 1,25 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/ 481 МАНІ".
Приклад 218: 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М ул --М фі ло Ух
НЕ - о М 07 ух щи
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1256 ії 2-(дифторметокси)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридину за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,77 (с, 1Н), 8,51 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,18 (дд, 9-44
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,74 (т, Уне-73,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9-9,2 Гу, 1Н), 7,35 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,57 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 1,27 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/ 464 МАНІ".
Приклад 219: 2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-(б-метилпіридин-3-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
М
,/, --М фі ло ох - ж о М 07 0 с ИМ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1256 ї (б-метилпіридин-3- іл)/боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,75 (с, 1Н), 8,70 (розшир. с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,98 (д, У-8,8
Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9У-8,4 Гу, 2,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,71 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 3-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 6,55 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 4,26 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с,
ЗН), 1,28 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: п/: 412 (МАНІ.
Приклад 220: 2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-(6-«(трифторметил)піридин-З-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М ул --М фі ло Ух
НЕ - о М 07 ух щи
Се.
І00680| Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1256 і (6- (трифторметил)піридин-3-іл)боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). 006811 "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6: 9,05 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,37 (дд, У-8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,37 (дд, У-9,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,28 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,28 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: п/: 466 (МАНІ.
Приклад 221: 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М
/, --М фі ос ох ря Ж о М 07» 0 ««
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 126 і (б-циклопропілпіридин-3- іл/боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,93 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,63 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,31 (кв, У-6,8 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 2,36-2,25 (м, 1Н), 1,31 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 1,27-1,20 (м, 2Н), 1,17-1,09 (м, 2Н). РХ-МС: т/: 437 |МАНІ..
Приклад 222: 8-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)уфеніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М у Лю - М їх ло хх
НЕ ря о М о7 мм
Мі
МН
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1265 ї 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазолу за допомогою загальної методики М (стадія М) з подальшим зняттям захисту з використанням ТЕА за допомогою загальної методики І (стадія Є). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 14,05 (розшир. с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,39 (розшир. с, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,98 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,71 (д, У9-8,8 Гц, 1Н), 7,35 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,55 (д, У-9,2 Гу, 1Н), 4,27 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: птіу/ 464 (МАНІ.
Приклад 223: 8-(4-(1Н-піразол-3-іл)уфеніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М
/,)с --мМ 0 7 с хх - -- о М 07 м
М /
МН
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1265 ї 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-піразолу за допомогою загальної методики М (стадія М) з подальшим зняттям захисту з використанням ТЕА за допомогою загальної методики І (стадія РЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6: 12,87 (розшир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,97 (д, У-9,2
Гу, 1Н), 7,89 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,85-7,69 (м, 6Н), 7,35 (дд, 9У-9,2 Гу, 2,0 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,54 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/; 463
ІМАНІ.
Приклад 224: 8-(4-(1Н-імідазол-4-іл)уфеніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М у Лю - М їх ло хх
НЕ ря о М о7 7 7" не
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 125 ї 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-1-(2-(«триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-імідазолу за допомогою загальної методики М (стадія М) з подальшим зняттям захисту з використанням ТЕА за допомогою загальної методики І (стадія РЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 12,14 (розшир. с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,96 (д, У-8,8
Гц, 1Н), 7,89 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,78-7,58 (м, 7Н), 7,35 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,27 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,27 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: іп/:2 463 МАНІ".
Одержання 8-бром-2-етокси-6-(2-(2-(метилсульфоніл)-етил)-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону (12с) о ї - М
ОМ и о р
Мм'с ге ря - о М о7
Вг 12с 8-бром-2-етокси-6-(2-(2-(метилсульфоніл)етил)-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он 12с синтезували з проміжної сполуки 116 і 2-(2-(метилсульфоніл)етил)-2Н-індазол-5-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія ). РХ-МС: т/2 491, 493 |М-АНІ".
Приклад 225: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(2-(2--(метилсульфоніл)етил)-2Н- індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М о ка с
І --- о ря ря о М о7х
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12с і 4-хлорфенілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,76 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,00-7,93 (м, 2Н), 7,87 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,42-7,36 (м, ЗН), 6,54 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,91 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 4,26 (кв, у3-6,8 Гц, 2Н), 3,80 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 1,27 (т, У-6,8 Гц, ЗН). РХ-МС: т/л 523 |МАНІ".
Одержання 8-бром-2-етокси-6-(1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (12а)
М с / ше а» -- - о М 07
Вг 12а 8-бром-2-етокси-6-(1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он 124 синтезували з проміжної сполуки 1165 ії (1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)/боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія І). РХ-МС: т/2 399 МАНІ".
Приклад 226: Одержання 2-етокси-6-(1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б-іл)-8-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М с / мл хх - й о М 07 і
Я!
Се,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 124 і (6- (трифторметил)піридин-3-іл)боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,05 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,37 (дд, У-8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,03 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,80 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,38 (дд, 3-8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,62 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,28 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 1,28 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗН). РХ-МС: п/:2 466 (МАНІ.
Приклад 227: 2-етокси-6-(1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-8-(4-"(трифторметил)феніл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М с / мл Ух
НЕ й о М 07
Се,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 124 і (4- (трифторметил)феніл)боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,80 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,00 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,90-7,84 (м,
ЗН), 7,79 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 9-8, 0 Гц, 2Н), 7,36 (дд, 9У-8,8 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,57 (д, У-8, 8
Гц, 1Н), 4,25 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 1,26 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: п/: 465 МАНІ".
Приклад 228: 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-2-етокси-6-(1-метил-1Н-бензо|д|імідазол-б-іл)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М с / Ммпсу ст ря --- о М 07 0 ще ИМ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12а і (б-циклопропілпіридин-3- іл)/боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,74 (с, 1Н), 8,64 (д, 9-1,6 Гц 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,97 (д, 9У-9,2
Гц, 1), 7,89 (дд, 9У-8,0 Гу, 2,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, 952,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 3-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,88 (с,
ЗН), 2,16-2,06 (м, 1Н), 1,28 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 0,99-0,88 (м, 4Н). РХ-МС: т/: 438 |МААНІ».
Приклад 229: 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-етокси-6-(1-метил-1 Н-бензо|д|імідазол-б- іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М с / мл Ух
НЕ й о М 07 і а!
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12а ї 2-(дифторметокси)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридину за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,77 (с, 1Н), 8,51 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,19 (дд, У-8,8
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,75 (т,
Унее73,2 Гц, 1Н), 7,36 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, 959,2 Гу, 1Н),6,58 (д, 959,2 Гц, 1Н), 4,28 (кв, У-7,2 Гц, 2Н),3,88 (с, ЗН),1,28 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: пту/ 464 МАНІ".
Одержання 8-бром-2-етокси-6-(хінолін-б-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (12е)
М
С
Ж ло Ух р -- о М о
Вг 12е 8-Бром-2-етокси-6-(хінолін-б-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (12е) синтезували з проміжної сполуки 115 і хінолін-б6-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія І). РХ-
МС: т/2 396 (МН)».
Приклад 230: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(хінолін-6-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону
М
С й ло Ух
НЕ -- о М 07
ОсСНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12е БК 2-(4- (дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану за допомогою загальної методики М (стадія М).
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,02 (дд, 9У-4,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,48 (дд, У-8,8 Гц, 1,2 Гу, 1Н), 8,24 (д, 9-24 Гу, 1Н), 8,16 (д, 9-88 Гц, 1Н), 7,97 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 ГЦ, 1Н), 7,71 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,65 (дд, 9У-8,4 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, Уне- 74,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,57 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,28 (т, 9-72 Гц, ЗН). РХ-МС: т/; 460
ІМАНЕГ.
Приклад 231: 8-(6-циклопропілпіридин-З-іл)-2-етокси-6-(хінолін-6-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)- он
М фі сх м'я те ря - о М 07» й сим
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12е і (б-циклопропілпіридин-3- іл)/боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,02 (дд, 9У-4,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,65 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,47 (дд, 9У-8,8 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 8,24 (д, 952,4 Гу, 1Н), 8,16 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9У-9,2 Гц, 15... 1Н), 7,94 (дд, У-9,2 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, У-8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,16-2,06 (м, 1Н), 1,28 (т,
У-7,2 Гц, ЗН), 0,98-0,91 (м, 4Н). РХ-МС: т/: 435 |МАНІ..
Приклад 232: 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2-етокси-6-(хінолін-6-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
М
С
4 ло ох - - о М 07
Ух
М
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 12е і 2-(дифторметокси)-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілупіридину за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,02 (дд, У-4,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 8,53 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,48 (дд, 9У-8,4 Гц, 1,2 Гу, 1Н), 8,25 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 9У-8,4 Гу, 2,4 Гу, 1Н), 8,17 (д, 3-9,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,96 (дд, У-9,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,76 (т, Уне-73,2 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 4-84 Гц, 4,2 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-8,4 Гц, 0,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 9У-7,2 Гц,
Зо 2Н), 1,28 (т, 927,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/: 461 (Ман).
Одержання 8-бром-2-(циклопропілметокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (11с)
нм ул -Н-Е -
В лчо 8-Бром-2-(циклопропілметокси)-1,6-нафтиридин-/(6Н)-он 11с синтезували з проміжної сполуки 14 і циклопропілметанолу за допомогою загальної методики М (стадія 0). РХ-МС: т/7 295 |МеНЕ.
Одержання 8-бром-2-(циклопропілметокси)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-ону (125)
М
У тля -М фі ех Ух ря -
Вг 121 8-Бром-2-(циклопропілметокси)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7/(6Н)-он (121) синтезували з проміжної сполуки 11с і 2-метил-2Н-індазол-5-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія І). РХ-МС: п/з 425, 427 МАНІ".
Приклад 233: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(циклопропілметокси)-6-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М
/ - -мМ фі ло Ух ря -
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 121 ії 4-хлорфенілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,75 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,97 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 9У-2,0
Гц, 0,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 9У-9,2
Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,08 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 1,23-1,11 (м, 1Н), 0,53- 0,46 (м, 2Н), 0,26-0,20 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 457 |МАНІ..
Приклад 234: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону м" ех
Мм'сИи те Ще -7- в сі -й- -б - но о Х М Моє, Т5ОН, Маї о МУ СМ ов, ----- 5ж -----33-
Ві Н РО(РРН.),, С52СО» месм, 80 с діоксан, 100 С 1ба Стадія О
Стадія Р с 15а
М г ох до й Ул М
І - ? КО ч / й о кг Ме, -----к
Си, С5Е, месм, 100 с со 16а рай 9 Й СІ
Стадія К
Стадія Р: 8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2-амін (15а) ло хх
Ж
7о М М7 се,
Н
СІ 15а
Суміш 8-бром-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2-аміну (300,0 мг, 0,9 ммоль, 1,0 еквів.), РЯ(РРиз)4 (52,0 мг, 0,05 ммоль, 0,05 еквів.), С520Оз (580,0 мг, 1,8 ммоль, 2,0 еквів.) і 4-хлорфенілборонової кислоти (208,0 мг, 1,3 ммоль, 1,5 еквів.) в діоксані/воді (5,0 мл, 9/1, об./06.) перемішували при 100 "С в атмосфері Ме протягом 16 год. Потім реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ЕІОАс (20 мл х 3). Всі органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над безводним Маг25О»4, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: РЕ/ЕА-2/1) з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)- 1,6-нафтиридин-2-аміну (300 мг, вихід 92 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: пт/; 368
ІМАНІ".
Стадія 0: 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (ба)
нм су т - й о МОМ ов,
Н
СІ 1ба
Суміш 8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2-аміну (300 мг, 0,8 ммоль, 1,0 еквів.), Т5ОН (422 мг, 2,5 ммоль, 3,0 еквів.), Ма! (407,0 мг, 2,5 ммоль, 3,0 еквів.) в
МесмМ (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (10 мл) і екстрагували ЕЮОАс (10 мл х 3). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Ма»5О, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі (ЮСМ/МеОН-20/1) з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (280 мг, вихід 97 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 354 МАНІ".
Приклад 234, стадія ЕК: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-метил-1Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М с / мб си сх ря де о МОМ о,
Н с
Суміш 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (50,0 мг, 0,14 ммоль, 1,0 еквів.), Си! (26,6 мг, 0,14 ммоль, 1,0 еквів.), С5Е (63,8 мг, 0,4 ммоль, 3,0 еквів.), Мі, Мг- диметилциклогексан-1,2-діаміну (29,8 мг, 0,2 ммоль, 1,5 еквів.) і б-бром-1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазолу (44,3 мг, 0,2 ммоль, 1,5 еквів-) в МесМ (3 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері М2 протягом З год. Потім реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували
ЕОАсС (10 мл х 3). Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-6-(1- метил-1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (Приклад 234). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 0: 8,50 (с, 1Н), 8,40-8,28 (м, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,75 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 7,64 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,37-7,28 (м, ЗН), 6,51 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,22-4,10 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН).
РХ-МС: ту/ 484 МАНІ".
Зо Приклад 235: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-метил-1 Н-бензо|41(11,2,3)гриазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М у їх
М х / пи Ух - - о МОМ о,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1ба і б-бром-1-метил-1 Н- бензо|4111,2,3|гриазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,53 (с, 1Н), 8,41 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,75 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9-84 Гц, 2Н),7,54 (дд, У-9,2 Гц, 1,6 Гу, 1Н), 7,34 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,52 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,35 (с, ЗН), 4,23-4,10 (м, 2Н). РХ-МС: т/; 485 |МАНІ".
Приклад 236: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М
/ -- --М фі мл Ух ря - о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1ба і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 56: 8,51 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,36 (т, У-6,4 Гу, 1Н), 7,84 (д, 9-1,2
Гц, 1Н), 7,75 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,31 (дд, У9-9,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 6,50 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,09-4,06 (м, 2Н). РХ-МС: тп/2 484 |ІМАНІ..
Приклад 237: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2,3-диметил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
/ -ш --М шт мтс ох ря о о МОМ ов,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 16ба і 5-бром-2,3-диметил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,50 (с, 1Н), 8,34 (розшир. с, 1Н), 7,84 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 4-8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,58 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,33(д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, У-8,8
Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,18-4,03 (м, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН). РХ-МС: т/ 498 МАНІ.
Приклад 238: 8-(4-хлорфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
ОМе . м с Ух ря й о МОМ о,
Н
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки їба і 1-бром-4- метоксибензолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 0: 8,41 (с, 1Н), 8,34 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, 4-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,07 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,49 (д, 959,2
Гц, 1Н), 4,20-4,07 (м, 2Н), 3,83 (с, ЗН). РХ-МС: т/; 460 МАНІ".
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2- аміну (155) ло Ух
Ж
7о М Мов, 156
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-7-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)-1,6-нафтиридин-2-амін (155) синтезували з проміжної сполуки 10а їі 2-(4-(дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2-
діоксаборолану за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-МС: т/: 400 (МАНІ.
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)- ону (166) нм ул те
НЕ Ж о МОМ ов,
Н
166
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (165) синтезували з проміжної сполуки 156 за допомогою загальної методики М (стадія 0). РХ-МС: т/7 386 МАНІ".
Приклад 239: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
/ - --М фі
Мм'счу Те - де о МУ ОМ ов,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 165 і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5: 8,49 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,31 (т, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-1,6
Гц, 1Н), 7,75 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,71-7,64 (м, ЗН), 7,31 (дд, У-9,2 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 7,25 (т, Уне-74,4
Гц, 1ТН), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,49 (д, 9У-9,2 Гу, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 4,21-4,09 (м, 2Н). РХ-МС: т/7 516 МАНІ.
Приклад 240: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетиламіно)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М с / Млс Ух р Ж о М М7 се,
Н
ОоСсНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1656 і б-бром-1-метил-1Н- бензо|д|імідазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 0: 8,49 (с, 1Н), 8,33 (розшир. с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,81 (д, 9У-1,6
Гц, 1Н), 7,78-7,72 (м, 2Н), 7,66 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,31 (дд, У-8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (т, Уне-74,4
Гц, 1ТН), 7,09 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,51 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,22-4,10 (м, 2Н), 3,87 (с, ЗН). РХ-МС: т/7 516 МАНІ.
Приклад 241: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетиламіно)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
Ммео . ос Ух ря - о МОМ ов,
Н
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 166 і 1-бром-4- метоксибензолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,40 (с, 1Н), 8,30 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, 8,68 Гц, 2Н), 7,43 (д, 29,2 Гц, 2Н), 7,24 (т, Уне-:74,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-88 Гц, 2Н), 7,07 (д, 3-9,2 Гц, 2Н), 6,48 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,20-4,07 (м, 2Н), 3,82 (с, ЗН). РХ-МС: т/; 492 |МАНІ.
Одержання 8-бром-М-циклопропіл-7-метокси-1,6-нафтиридин-2-аміну 10р
ХА
ХМ КЖ Ал о М М
Н
Вг 10р 8-бром-М-циклопропіл-7-метокси-1,6-нафтиридин-2-амін 1056 синтезували з ключової проміжної сполуки І і циклопропанаміну за допомогою загальної методики М (стадія У). РХ-МС: т/2 294 МАНІ".
Одержання /М-циклопропіл-8-(4--дифторметокси)феніл)-7-метокси-1,6-нафтиридин-2-аміну
(15с)
Мт се хх 7о М М
Н
156
ОСНЕ,
М-циклопропіл-8-(4--(дифторметокси)феніл)-7-метокси-1,6-нафтиридин-2-амін (15с) синтезували з проміжної сполуки 10р ї 2-(4--(дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолану за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-МС: т/2 358 МАНІ".
Одержання 2-(циклопропіламіно)-8-(4--(дифторметокси)феніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (16с) нм ул т о М М
Н
16с
ОСНЕ, 2-(Циклопропіламіно)-8-(4--(дифторметокси)феніл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (бс) синтезували з проміжної сполуки 15с за допомогою загальної методики М (стадія 0). РХ-МС: т/7 344 (МАНІ.
Приклад 242: Одержання 2-(циклопропіламіно)-8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2ІН- індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М им оте --мМ ях м с -х - й о М
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 16бс і 5-бром-2-метил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 0: 8,46 (с, 1Н), 8,37 (розшир. с, 1Н), 7,90 (розшир. с, 1Н), 7,84- 7,81 (м, 2Н), 7,87 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,23 (т,
Уне-74,6 Гу, 1), 7,08 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,31 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 4,22 (с, ЗН), 2,80-2,70 (м, 1Н), 0,80- 0,61 (м, 2Н), 0,55-0,42 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 474 |МАНІ..
Одержання 8-бром-2-етокси-7-метокси-1,6-нафтиридину (10с) ех Ух
Ж, 7о М о7
ВГ чос 8-Бром-2-етокси-7-метокси-1,6-нафтиридин 10с синтезували з ключової проміжної сполуки І і ЕЮМа/ЕюН за допомогою загальної методики М (стадія .)). РХ-МС: т/2 283 МАНІ".
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-7-метокси-1,6-нафтиридину (1549) 7 с х
Ж
7о М о7 сі 15а 8-(4-Хлорфеніл)-2-етокси-7-метокси-1,6-нафтиридин (154) синтезували зі сполуки 10с і 4- хлорфенілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-МС: т/2 315
ІМАНІ.
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (164) ну т
НЕ -- о М 07 сі 16а
Суміш 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-7-метокси-1,6-нафтиридину (550,0 мг, 1,8 ммоль, 1,0 еквів.),
Т5ОН (958,0 мг, 5,3 ммоль, 3,0 еквів.), ГІС! (115,0 мг, 5,3 ммоль, 3,0 еквів-) в ОМЕ (12,0 мл) перемішували при 120 "С протягом 5 год. Суміш вливали в крижаний водн. МНАСІ (10 мл). Суміш екстрагували ЕА (10 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-4/1-0/1) з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (180 мг, вихід 34 9о) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: іт/2 301 МАНІ".
Приклад 243: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(хінолін-б-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М в
Жах м" о Же - -- о М 07
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1ба і б-бромхіноліну за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,02 (дд, уУ-8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,48 (д, 9У-7,2 Гц 1Н), 8,24 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9-88 Гу, 1Н), 7,98 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,65 (дд, 9У-8,4, 4,4 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9-8,4 Гц, 2Н), 6,57 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,27 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,28 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/ 428 (МАНІ.
Приклад 244: 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(хіноксалін-6-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
( ХА -
М м'я ге - - о М 07
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 164 і б-бромхіноксаліну за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,06 (дд, 9-44 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 8, 88 (с, 1Н), 8,38 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,25 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 8,09 (дд, У-9,0 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 7,98 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,58 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,27 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,28 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-
МС: т/; 429 |МАНІ".
Приклад 245: 8-(4-хлорфеніл)-6-(цинолін-б-іл)-2-етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
Її й м" Же - - о М 07
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 16й і б-бромциноліну за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 5: 9,49 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,62 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 8,37 (д, У9-2,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 8,18 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 8,16 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, У-9,2
Гц, 1Н), 7,69 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,42 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,59 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,28 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 1,28 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/; 429 |МАНІ".
Приклад 246: 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(хіназолін-6-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М в
М а м' ух - - о М 07
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 164 і б-бромхіназоліну за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,71 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,44 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,24 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,68(д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,А1 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,59 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,28 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/2 429 МАНІ".
Приклад 247: 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М т --мМ 0 мопс ге - Ж о М о7
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 164 і 5-бром-2-метил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,75 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,97 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,89 (д, У-2,0
Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, уУ-8,6 Гц, 2Н), 7,40 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,33 (дд, уУ-9,2 Гц, 2,4
Гц, 1Н), 6,54 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 9У-6,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 1,27 (т, У-6,68 Гц, ЗН). РХ-МС: т/2 431 МАНІ".
Приклад 248: 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М г
М
Мо х
НЕ 2 о М 07
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 164 і б-бром-1-метил-1Н- бензо|д|імідазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав6) б: 8,74 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,97 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, У9-2,0
Гц, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,40 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,34 (дд, У-8,5 Гц, 2,0
Гц, 1ТН), 6,55 (д, У-9,0 Гу, 1Н), 4,25 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 1,27(т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/2 431 МАНІ".
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-7-метокси-1,6-нафтиридину (15є) ло хх
Ж
7о М 07 15е
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-етокси-7-метокси-1,6-нафтиридин (15е) синтезували з проміжної сполуки 10с їі 2-(4-(дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-МС: пт/: 347 |МАНІ..
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (16бе) нм су те
НЕ й о М 07 16бе
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (бе) одержували З проміжної сполуки 164 за допомогою загальної методики М (стадія 0). РХ-МС: т/2 333 МАНІ".
Приклад 249: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(1-(2- (метилсульфоніл)етил)-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону о
ХХ
М
Ж Мо ох
Кк АЖ
Хв о М о їх о
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бе і 5-бром-1-(2- (метилсульфоніл)-етил)піридин-2(1Н)-ону за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) 5: 8,61 (с, 1Н), 8,17 (д, 9-28 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У-9,6 Гу, 2,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-8,68 Гц, 2Н), 7,28 (т, Уне-:74,4 Гц, 1Н), 6,55 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 6,52 (д, У-9,6 Гц, 1Н), 4,34 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,24 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,61 (т, У9-7,2 Гц, 2Н), 3,08 (с,
ЗН), 1,26 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: тп/2 532 МАНІ".
Приклад 250: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(4-метоксифеніл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
Ммео о М с Ух
НЕ - о М о7
ОоСсНе,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки бе і 1-бром-4- метоксибензолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 5: 8,64 (с, 1Н), 7,94 (д, 9-92 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,46 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,27 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,09 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,52 (д, 9-9,2 ГЦ, 1Н), 4,24 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 1,26 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/ 439 |МАНІ.
Приклад 251: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М
/-я --М
ХХ
7 с ех
НЕ - о М 07
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1бе і 1-бром-4- метоксибензолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,73 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,96 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-1,6
Гц, 1Н), 7,73-7,65 (м, ЗН), 7,34 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,8
Гц, 2Н), 6,54 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-72 Гц, ЗН). РХ-МС: т/2 463 МАНІ".
Приклад 252: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(1-метил-1 Н-бензої|41|11,2,3|гриазол-6б- іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
М х / Ммп'су те ря -- о М о
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1бе і б-бром-1-метил-1Н- бензо|4|11,2,3|гриазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,76 (с, 1Н), 8,22-8,17 (м, 2Н), 7,96 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 928,6 Гу, 2Н), 7,58 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 8,28 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,57 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 4,35 (с, ЗН), 4,26 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,27 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/: 464
ІМАНІ".
Приклад 253: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(1-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М с / мб си Те ря -- о М о
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1бе їі б-бром-1-метил-1Н- бензо|д|імідазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,79 (с, 1Н), 8,45 (розшир. с, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,94 (розшир. с, 1Н), 7,88 (розшир. с, 1Н), 7,65 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,41 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 7,34 (т,
Уне-74,4 Гу, 1Н), 7,22 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,60 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,32 (кв, 9-72 Гц, 2Н), 3,94(с, ЗН), 1,33 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/; 463 МАНІ".
Одержання 8-бром-7-метокси-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридину (104)
М | М:
ХУ - 7о М 07 се,
Вг ба 8-Бром-7-метокси-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин (104) синтезували з ключової проміжної сполуки І і 2,2,2-трифторетанолу за допомогою загальної методики М (стадія 5). РХ-
МС: т/2 337 |МАНІ..
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-7-метокси-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридину (151)
М | М:
Ж ря 7о М 07 се, 17
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-7-метокси-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин (15Ї) синтезували зі сполуки 104 і 4-хлорфенілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-
МС: т/2 369 МАНІ".
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (161)
ни те
НЕ - о М 07 се, 167
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6бН)-он (16Її) синтезували зі сполуки 15 за допомогою загальної методики М (стадія 2). РХ-МС: т/2 355 МАНІ".
Приклад 254: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М
-и- -5
М пи Ух ря й о МУ о о,
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 167 і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,86 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-2,0
Гц, 1Н)У, 7,71(д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,41 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,35 (дд, У-9,2 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,93 (кв, 9У-9,2 Гц, 2Н), 4,23(с, ЗН). РХ-МС: п/:2 485 МАНІ".
Приклад 255: 8-(4-хлорфеніл)-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетокси)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М с / мл Ух
НЕ й о МУ о ов,
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 167 і 6-бром-1-метил-1 Н- бензо|д|імідазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,85 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, У-2,0
Гц, 1Н), 7,79 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,35(дд, У-8,8 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,93 (кв, 9У-9,2 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН). РХ-МС: п/:2 485 МАНІ".
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-7-метокси-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6- нафтиридину (159) ех Ух
Ж
7о МУ о ее,
ОСНЕ, 159 8-(4--Дифторметокси)феніл)-7-метокси-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин (159) синтезували зі сполуки ї10а4 її /2-(4-(дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолану за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-МС: т/: 401 МАНІ".
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (169) нм ул т ря Ж о МУ о ее,
Осн, бо 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он (169) синтезували зі сполуки 159 за допомогою загальної методики М (стадія 0). РХ-МС: т/2 387
ІМАНІ".
Приклад 256: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М
/ -ио --М фі м'я те - - о МУ об ее, 169
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 1649 їі 5-бром-2-метил-2ІН- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,85 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,91 (д, У-2,0
Гу, ТТН), 7,73-7,67(м, ЗН), 7,35 (дд, У9-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,8
Гц, 2Н), 6,70 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 4,92 (кв, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). РХ-МС: п/2 517 (МАНІ.
Приклад 257: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М с / Мм'сул Те ря ле о МУ о ов,
Осн,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 169 і б-бром-1-метил-1Н- бензо|д|імідазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 8,84 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,10 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-2,0
Гц, 1Н), 7,79(д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,71 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,36 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,28 (т,
Уне-74,4 Гу, 1Н), 7,17 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 6,71 (д, 959,2 Гу, 1Н), 4,93 (кв, У-8,8 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН).
РХ-МС: т/л 517 (МАНІ.
Приклад 258: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он мео о ме ха р -- о МУ о ов,
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 16бд і 1-бром-4- метоксибензолу за допомогою загальної методики М (стадія В). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5: 8,81 (с, 1Н), 8,13 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-88 Гц, 2Н), 7,54 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,34 (т, Уне- 74,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,16 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,74 (д, 3-8,8 Гц, 1Н), 4,97 (кв, У-8,8 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН). РХ-МС: т/: 493 |МАНІ..
Одержання 8-бром-2-(етилтіо)-7-метокси-1,6-нафтиридину (10е) ех Ух
Ж, 7о М в7
Вг 1бе 8-Бром-2-(етилтіо)-7-метокси-1,6-нафтиридин (1О0е) синтезували з ключової проміжної сполуки І ії етантіоляту натрію за допомогою загальної методики М (стадія У). РХ-МС: т/: 299,
301 МАНІ».
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(етилтіо)-7-метокси-1,6-нафтиридину (15П) м'я се
Ж
7о М в7 15п
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-2-(етилтіо)-7-метокси-1,6-нафтиридин (151) синтезували зі сполуки 10єе і 4- хлорфенілборонової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-МС: т/2 331
ІМАНІ".
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(етилтіо)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (16) нм ул т ря ря о М в7 16п
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-2-(етилтіо)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (16п) синтезували зі сполуки 15П за допомогою загальної методики М (стадія 0). РХ-МС: т/2 317 МАНІ".
Приклад 259: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(етилтіо)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону
М
-ия -5
М пи Ух ря - о М в7
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 16п і 5-бром-2-метил-2Н- індазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,82 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,91 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, У-8,8
Гц, 1Н)У, 7,71 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,42 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 7,35 (дд, У-9,2 Гц, 2,0
Гц, 1Н), 6,84 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 2,99 (кв, У9-7,2 Гц, 2Н), 1,16 (т, У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/2 447 МАНІ".
Одержання 8-бром-7-метокси-2-пропіл-1,6-нафтиридину (10)
ех хх
Ж бо М
Вг 107
До суміші 8-бром-2-хлор-7-метокси-1,6-нафтиридину (300,0 мг, 1,1 ммоль, 1,0 еквів.) і
Ее(асас)з (387,0 мг, 1,1 ммоль, 1,0 еквів.) в ТНЕ/ЯМР (5,0 мл/0,5 мл) при к.т. повільно додавали 11,0 мл пропілмагнійброміду (1 М розчин у діетиловому ефірі, 11,0 ммоль, 10,0 еквів.). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. і обережно гасили додаванням води. Суміш розбавляли
КОАс, промивали водою, а потім сольовим розчином (30 мл), сушили над Мд5О»5, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕЮАсС-5/1) з одержанням 8-бром-7-метокси-2-пропіл-1,6-нафтиридину (180 мг, вихід 59 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 281, 283 МАНІ.
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-7-метокси-2-пропіл-1,6-нафтиридину (151) ех Ух
Ж, 7о М осн, З 8-(4--Дифторметокси)феніл)-7-метокси-2-пропіл-1,6-нафтиридин 15і синтезували зі сполуки 107 ї 0 2-(4-(дифторметокси)феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану за допомогою загальної методики М (стадія Р). РХ-МС: іт/2 345 |МАНІ"..
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-пропіл-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (16ї) нм ул т ря -- о М осн, б 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-пропіл-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (16ї) синтезували зі сполуки 15і за допомогою загальної методики М (стадія ОО). РХ-МС: пт/: 331 (Ман).
Приклад 260: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)- 2-пропіл-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М
ОС
/ р - -- о М
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 16і ії б-бром-1-метил-1Н- бензо|д|імідазолу за допомогою загальної методики М (стадія К). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 8,87 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,99 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, У-2,0
Гц, ТТН), 7,79 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,36 (дд, 9У-8,8 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (т,
Уне-74,4 Гу, 1Н), 7,16 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 3,88(с, ЗН), 2,70-2,66 (м, 2Н), 1,73- 1,62 (м, 2Н), 0,92 (т, У9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: т/ 461 МАНІ.
Наступні сполуки синтезували за допомогою загальної методики М (стадії У, Р, 0 і К): на
М
-- мс Ух о до М о77 |ЖХ-МС (ЕІ): т/г 459 (МЕНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 8,73 (с, 1Н), 8,57 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, 99,1 Гц, 1), 7,87 (дд, 9-21, 0,8 Гу, 104-А 1Н), 7,72 (дт, 9-91, 0,9 Гц, 1), 7,70- 7,64 (м, 2Н), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,33 (дд, 9У-9,1, 2,1 Гц, 71), 6,54 (д, 9У-9,0 Гц,
СІ 1Н), 4,89 (гепт, уУ-6,6 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,58 (д, У-6,6 Гц, 6Н), 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(2-ізопропіл-2Н- 11,27 (т, 9-71 Гц, ЗН). індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он (синтезували з 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону і 5-бром-2-ізопропіл-2Н- індазолу (посилання: Огдапіс І ецЦегв, 16 (11), 3114-3117; 2014
М
/ лк - М --
ЖХ-МС (Е51): т/:2 445 |МАНІ". о д 4 ал "Н-ЯМР (400 Мгу, рмз90-а6) 5 8,74 (с, 1Н), 7,98 (д, 9У-9,0 Гц, 1), 7,88 (д, 105-А У-1,9 Гц, 1Н), 7,70-7,64 (м, 2Н), 7,60 (д, 9-9,1 Гу, 1), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,29 (дд, У-9,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,54 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 4,25 (кв, У9-7,0 Гц, 2Н), 4,10 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-71 Гу, ЗН).
СІ
8-(4-хлорфеніл)-6-(2,3-диметил-2Н-індазол-5- іл)-2-етокси-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
/ ле - фі --
Мо х о Х М 07
ЖХ-МС (Е51): т/:2 432 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46) б 8,79 (с, 1Н), 8,20 (дд, У-2,0,0,7 Гц, 1Н), 8,05 (д, 106-А 35-9,0 Гц, 1), 7,97 (д, У-9,2 Гц, 1Н), 7,67 (д, У9-8,5 Гц, 2Н), 7,58 (дд, 9-9,0, с 2,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,56 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 4,56 (с, ЗН), 4,26 (кв, . 9-71 Гу, 2Н), 1,27 (т, У-7,0 Гц, ЗН). 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н- бензо|41(11,2,3|гриазол-5-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он (синтезували з 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону і 5-бром-2-метил-2Н- бензо|41(11,2,3|гриазолу (посилання: УМО 2007/84451 о
ХХ сни Хо Ху о ЖХ-МС (Е51І): т/2 532 МАНІ. х о дО М о77. | "Н-ЯМР (400 МГц, ОМЗО-с6) 5 8,62 (с,
Ж 1Н), 8,17 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9-91 о Гц, 1Н), 7,69 (дд, 9У-9,7, 2,9 Гц, 1Н), 7,63 107-А (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,56 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, У9-9,7 Гц, 1Н), 4,34 (т, 9-71 Гц, 2Н), 4,24 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,61 (т, У-7,1 Гц, 2Н), 3,08
Осн, (с, ЗН), 1,26 (т, У-7,1 Гц, ЗН). 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(1-(2- (метилсульфоніл)етил)-6-оксо-1,6- дигідропіридин-3-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
Наступні сполуки синтезували за допомогою загальної методики М (спосіб В):
Її 8 М и -Е
Се ЖХ-МС (Е51І): т/2 555 МАНІ". мову а "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,73 (с, 1Н), о Доу чо 8,63 (д, 9У-0,9 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9-21, 0,8 Гц, 1Н), 7,74 (дт, У-9,2, 0,9 108-А Гу, 1Н), 7,69 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,38 (дд, 9-91, 2,1 Гу, 1Н), 7,27 (т, Уне-:74,4 Гу, 1Н), 7,16 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 6,54 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 4,94 (т,
ОСНЕ 3-6,8 Гц, 2Н), 4,26 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,91 (т, 3-6,8 Гц, 2Н), 2,95 (с, ЗН), 1,27 (т, У9-71 Гц, 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6- | ЗН). (2-(2-(метилсульфоніл)етил)-2Н- індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
- «мМ --
Мои ге
Дт и | ЖХ-МС (ЕІ): т/г 475 МЕНЕ. о мо "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,75 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 7,97 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,92-7,87 109-А (м, 1), 7,70 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,61 (д, У-8,6
Гц, 2Н), 7,53 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 9-91, 2,0 ГЦ, 1Н), 6,54 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 4,30-4,21 (м,
Вг 5Н), 1,27 (т, 9у-7,1 Гц, ЗН). 8-(4-бромфеніл)-2-етокси-6-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)- он -и -- 7 хх очи тот св| ЖХ-МС (ЕБО): т/2 518 МНЕ. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,91 (с, 1Н), х 8,57-8,47 (м, 2Н), 8,20 (дд, У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 110-А | М 8,13 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, У-2,0 Гц, 1), - 7,76 (т, Унее:73,1 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9У-9,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-8,6 Гц, воля 1Н)У, 6,74 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,94 (кв, 9У-9,0 Гу, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)- он
М
СО
/ мли те - р ЖХ-МС (Е5І): т/2 427 МАНІ. о М 077 "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,61 (с, 1Н), 8,37-8,29 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,93 (д, 9-91 й Гц, 1Н), 7,83 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, У-8,5 111-А |, гц, 1НУ, 7,71 (дд, 4-8,7, 2,4 Гц, 1Н)У, 7,32 (дд,
Сх 98,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,52 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9У-8,7 Гу, 1Н), 6,39 (т, 9У-4,9 Гц, 1Н), 4,30
НМ, (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 2,79 (д, 9У-4,5
Гц, ЗН), 1,30 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). 2-етокси-6-(1-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-б-іл)-8-(6- (метиламіно)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М п / мб те о до М о7 се ЖХ-МС (Е51І): т/2 536 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-а6) б 8,94 (с, 1Н), ху 8,64 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,29 (дд, 112-А | У-8,5, 2,4 Гу, 1Н), 8,14 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,90
М (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, У-8,5, 2,1 ГЦ, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н),
ОС, 6,76 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,95 (кв, У-9,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН). 6-(1-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-2- (2,2,2-трифторетокси)-8-(6- (трифторметокси)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он - ж ОМ - м'я сте о -дй М о77 ов ЖХ-МС (Е51): т/:2 492 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,85 (с, 1Н), д 8,65 (дд, У-2,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,10 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,93-7,87 (м, 2Н), 7,72 (дт, 113-А фо 99,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 9У-9,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 9У-8,1, 0,8 Гц, 1Н), 6,71 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,93 (кв, У-9,1 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 2,12 (тт, У-7,6, 5,2 Гц, 1Н), 0,95 (ддд, 9У-7,3, 5,5, 2,3
Гу, 4Н). 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)- он
СХ
МОУ т
ЖХ-МС (Е51): т/2 388 МАНІ. о 4 М 07 "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,68 (дд, 9-22, 0,8 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,95 (д, 9-91 Гц, 1Н), 114-А хх 7,90 (дд, 9У-8,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-8,9 Гц, 2Н), 7,24 (д, 9-81 Гу, 1Н), 7,09 (д, 9У-9,0 Гц, фа 2Н), 6,54 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,25 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,26 (т, 9У-7,0 Гц,
ЗН). 2-етокси-6-(4-метоксифеніл)-8-(6- метилпіридин-3-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
М и тлтз- - -- 7 ех
Ду у ЖХ-МС (Е51): т/: 466 (МАНІ. о Мо 9 ен Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,74 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,03 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 115-А 7,71 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 929,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 6,63 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 6,35 (т, Уне-54,7 Гу, о 1Н), 4,50 (тд, дУне-15,0, 9У-3,6 Гц, 2Н), 4,23 (с, со з ЗН). 2-(2,2-дифторетокси)-8-(4-(метокси- аз)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
У - - --
М" хх о -д М о7 се ЖХ-МС (Е51): т/: 484 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,77 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,07 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 116-А 7,71 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,59 (д, У-8,5 Гц, 2Н), 7,34 (дд, 959,1, 2,1 Гу, 1Н), 6,92 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,67 (д, 9У-8,9 Гу, 1Н), 4,94 (кв, 9-91 Гу,
Осо, 2Н), 4,22 (с, ЗН). 8-(4-(метокси-аз)феніл)-6-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)-2-(2,2,2-трифторетокси)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-он я / ли - ж м --
Мо х о д7О7 М о ЖХ-МС (Е51): т/:2 430 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 8,66 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,94 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 117-А 7,70 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 6,51 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,35-4,08 (м, 5Н), 1,26 осо, (кв, У-7,4 Гц, ЗН). 2-етокси-8-(4-(метокси-аз)феніл)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
- ж ОМ - мл Ух о -д- М о7 ЖХ-МС (Е51): т/2 502 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5Оо-а6) б 8,96 (розшир. дп с, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (дд, 9-81, 21 Гц, 1Н), 118-А | 8,15 (д, 99,0 Гу, 1Н), 7,94 (дд, 9-21, 0,68 Гц, хи 1Н), 7,75-7,73 (м, 1Н), 7,71 (дд, 9-22, 1,3 Гу, 1Н), 7,38 (дд, 9-91, 2,1 Гу, 1), 6,99 (т, сне, Уне-55,1 Гц, 1Н), 6,76 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,94 (кв, У-9,0 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 8-(6-(дифторметил)піридин-3-іл)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)- он - ьж о М - ме ах о шо М 97 жеМе (ЕБІ): т/2 467 МАНІ.
Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб) б 9,41 (с, 2Н), д 8,96 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,07 (д, 9-91 Гц, 1Н), 119-А | 7,94 (дд, уУ-2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (м, 1Н),
Мод им 7,38 (дд, 929,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,66 (д, 9У-9,0 Гц, п 1Н), 4,33 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,30
СЕ, (т, 9-71 Гу, ЗН). 2г-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8- (2-(трифторметил)піримідин-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М
СО
/ м" су т о до М о7 се ЖХ-МС (Е51): т/:2 492 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,85 (с, 1Н), ж 8,65 (д, 9-21 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,10 (д, 3-9,0 Гц, 1Н), 7,94-7,88 (м, 1Н), 7,87 (д, 9У-2,0 120-А М Гу, 1ТН), 7,79 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,36 (дд, У-8,6, 2,0 Гц, 71), 7,30 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, 3У-9,0 Гц, 1ТН), 4,94 (кв, У-9,0 Гц, 2Н), 3,87 (с,
ЗН), 2,12 (д.кв, У-12,8, 7,9, 6,7 Гц, 1Н), 0,96 (дт, У-10,0, 3,3 Гц, 4Н). 8-(6-циклопропілпіридин-3-іл)-6-(1- метил-1Н-бензоїд|імідазол-б-іл)-2- (2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он що 7 Ух й - тт ЖХ-МО (ЕІ): т/2 458 (МАНІ. о мо "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) 5 8,74 (с, 1Н), 8,60 (дд, 9-2,4,.0,7 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9У-8,5, 2,4 121-А | В: Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, У-8,9 дк Гц, 2Н), 7,30 (дд, 9У-8,5, 0,7 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-9,0 Гц, 2Н), 6,57 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 1,26 (т, 9-71 Гц, се, ЗН). 2-етокси-6-(4-метоксифеніл)-8-(6- (трифторметокси)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он -- м -- мМм'сууМ те о ХХ М о
ЖХ-МС (Е5І): т/2 445 |МАНЕГ. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,56 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-1,9 Гц, 1), 7,69 (д, 122-А 9-9,1 Гц, 1), 7,65-7,59 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, с 2Н), 7,34 (дд, 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 6,42 (д, 9-1,3 , ГЦ, 1Н), 4,28-4,16 (м, 5Н), 2,43 (с, ЗН), 1,25 (т, 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-4-метил-6-(2- 9У-7,0 Гц, ЗН). метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он (синтезували з 3-бром-5-йод-2- метоксипіридин-4-аміну й етил-(Е)-бут- 2-еноату за допомогою загальної методики М (послідовність К1-АЗ3-Н2, спосіб В, стадії В-О і 1-0 - М -- м с хх
АК у ЖХ-МС (Е51): т/2 500 МАНІ". о МО 9 ен ТН-ЯМР (400 Мгц, ОМ5О-а6) б 8,87 (с, 1Н), де 8,55-8,49 (м, 2Н), 8,19 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9-21, 0,8 Гц, 123-А ж им 1Н), 7,76 (т, Уне-73,1 Гц, 1Н), 7,72 (дт, 9-92, 0,9 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 7,10 о (дд, У-8,6, 0,7 Гц, 1Н), 6,69 (д, 9У-9,0 Гц, 1), сне; 6,36 (тт, Оне-54,6, 9-3, ГЦ, 1Н), 4,53 (тд,
Уне-15,1, У-3,4 Гу, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 2-(2,2-дифторетокси)-8-(6- (дифторметокси)піридин-3-іл)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
--М -- мл х о ДЕ о7 с ЖХ-МС (Е5І): т/2 520 М.-АНЕ. 1'Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 9,06 (д, 9У-2,0 дх Гц, 1), 9,00 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,39 (дд, 124-А | 98,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,96 ф (дд, 9У-2,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, У-8,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 9-92, 0,9 Гц, 1Н), 7,39 (дд,
СЕ 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 6,78 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,95 (кв, 9У-9,0 Гц, 2Н), 4,24 (с, ЗН). 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-8-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он - М йщ- м с хх
АК АХ их |ЖХ-МО (ЕБІ): т/2 518 |МАНЕ. о МО 9 ен ТН-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,91 (с, 1Н), д 8,63 (дд, 9У-2,4, 0,6 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, 9-91 Гц, 1Н), 125-А жим 7,93 (дд, У-2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,72 (дт, 9-91, 0,9
Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9-91, 2,1 Гц, 1Н), 7,31 (дд, о 9-8,4, 0,7 Гц, 1Н), 6,70 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 6,35 се (тт, Уне-54,6, 9-3,5 Гц, 1Н), 4,52 (тд, Уне-15,0, 93,6 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 2-(2,2-дифторетокси)-6-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)-8-(6- (трифторметокси)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он - -
Мои те
АКА у |ЇЖХ-МО (ЕІ): т/2 499 МЕНІ. о Мо 9 енер Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-а6) б 8,82 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,06 (д, 9-9,1 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 126-А 9-21, 0,8 Гц, 1), 7,78-7,63 (м, ЗН), 7,35 (дд, 99,1, 2,0 Гц, 1), 7,28 (т, Уне-74,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,66 (д, У-9,0 Гц, 1), о 6,35 (тт, Уне-54,7, 93,5 Гу, 1Н), 4,51 (тд, сг У-15,0, 3,5 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 2-(2,2-дифторетокси)-8-(4- (дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-он
М
СО
/ мб сх о р М о7 те ЖХ-МС (Е51): т/2 518 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-аб) б 8,90 (с, 1Н), хх 8,53 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,20 (дд, 127-А | У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,13 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,89
ДЯ (т, 922,0 Гц, 1Н), 7,76 (т, Уне-: 73,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,38 (дд, У-8,5, 2,1 Гц, 1Н),
Осн, 7,11 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,94 (кв, У-9,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН). 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-6-(1- метил-1Н-бензоїд|імідазол-б-іл)-2- (2,2,2-трифторетокси)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
М с / м'я те - - о МИ то ов) ЖХ-МС (ЕБІ): т/т 520 (МЕНЕ. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ5О-аб6) б 9,06 (с, 1Н), хх 8,99 (с, 1Н), 8,39 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 128-А | 8,17 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,96-7,89 (м, 2Н), 7,81 й" (д, 3-8,5 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 3-87, 2,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,95 (кв, У-9,0 Гц, 2Н),
СЕ 3,88 (с, ЗН). 6-(1-метил-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл)-2- (2,2,2-трифторетокси)-8-(6- (трифторметил)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он ше мТл те о - М 07 ЖХ-МС (Е51): т/2 440 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,70 (с, 1Н), сх 8,50 (дд, 4-2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,16 (дд, У-8,5, 2,4 129-А | Гу, 1Н), 7,98 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,76 (т, Уне- 73,1 р Гц, 1Н), 7,48 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 7,13-7,07 (м,
ЗН), 6,56 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 4,26 (кв, 9-71 Гц, о 2Н), 3,83 (с, ЗН), 1,27 (т, У-7,1 Гц, ЗН).
СН, 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2- етокси-6-(4-метоксифеніл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
--М -ї- м" су т дну яд ну | ЖХ-МС (ЕІ): т/: 466 (МАНІ. о мое Теги тН-яЯМР (400 Мгц, ОМ5О-46) б 8,87 (с, 1Н), ді 8,71 (д, 9-22 Гу, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,12 (д, 130-А | 99,0 Гц, 1Н), 7,98-7,90 (м, 2Н), 7,72 (д, 9-91
Ж им Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 98,0 Гц, 1), 6,72 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,94 (кв, 9-59,0 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН - закритий). 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8-(6- метилпіридин-3-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-1,6-нафтиридин-7(6Н)- он -и --
Мо сх в ТИ тот св ЖХ-МС (ЕІ): т/» 536 МАН. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,95 (с, 1Н), хх 8,64 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,29 (дд, 131-А | н 98,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,94 - (дд, 9-21, 0,8 Гц, 1Н), 7,76-7,69 (м, 1Н), 7,37 (дд, 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, уУ-8,5 Гц, 1Н), воля 6,75 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,94 (кв, 9У-9,1 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)-8-(6- (трифторметокси)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М
ОХ
/ Мо ЧвЧЙ о - М о ЖХ-МС (Е5І): т/2 412 МАН. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮМ5О-а6) б 8,75 (с, 1Н), 8,70 (д, 9-22 ГЦ, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,98 (д, 132-А 7 | 9-91 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 3-8,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,86 чу: (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,35 (дд, У-8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, уУ-8,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,27 (кв, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 1,28 (т, У9-7,0 Гц, ЗН). 2-етокси-6-(1-метил-1 Н- бензо|д|імідазол-б-іл)-8-(6- метилпіридин-3-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
М
-ня -Х
М мли т
ЖХ-МС (ЕІ): т/2 482 МАНІ". - о ХХ М о7 ТУ НАЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б 8,83 (с, 1Н), 8,62 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,28 (дд, 133-А й 98,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-9,0 Гу, 1Н), 7,91 ко Ї, (д, 9-2,0 Гу, 1), 7,72 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 929,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-85 Гц, 1Н), бек 6,59 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), з 4,23 (с, ЗН), 1,27 (т, 9-71 Гу, ЗН). 2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-8- (6-«трифторметокси)піридин-3-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
М
-и -5Х
М М Ух ї- о -4 М о7ю
ЖХ-МС (ЕІ): т/2 445 |М.АНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-аб) б 8,62 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,86 (дд, 9У-2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,72 134-А (д, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,71-7,65 (м, ЗН), 7,39 (д, с 9-8,5 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 9-91, 2,1 Гц, 1Н), 4,28 ї (кв, 9-7,0 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 2,12 (д, 9-12 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-3-метил-6-(2- Гц, ЗН), 1,29 (т, У-7,0 Гц, ЗН). метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нин ! ! ! нафтиридин-7(6Н)-он (синтезували з 3-бром-5-йод-2- метоксипіридин-4-аміну й етилметакрилату за допомогою загальної методики М (послідовність
В1-83-К2, спосіб В, стадії В-ЮО і 1-0
Загальна методика МІ:
Загальна методика МІ: - 2 Алкіл-ВН то о -е Алкіл-ОН -Т58ОН І о м --- Є ж - Р о У - - Ж Ж ж -- ють
Ж І ман, тнЕ о? | Ж зпетотно о | Ж ,
МеО М оо Стадія А ме М от Стадія В меО ка 97 1
Б 1 то т, з
Арил-В(ОН). в. нм и м й Сни и Зм
МН, ОАс Ж -- 3-73 Ж -- - - В. СщОАСс),, 2 евк. в толуол, НОАс, 100 ОС. о - М о7 ' піридин я св. о -Х М 07 ' рем, о,, 40 ос
Стадія С во т. 4 Стадія Ю 5
Одержання Прикладу 261:
То но се, а 2
Ь- ман бо | тем 71 то хек р-твОН о хом
Ж / ТЕ п | ацетон-! о МВА стадія оч ння о оче о о мео з Стадія В 2а 1а За
Ве Вг
Вг
То вона нм с Ж о хол х ж М М
Мне ДС и СЩОАС),, 2 екв. толуол, НОАС, 100 С й " о пз піридин, я екв. о й Хоч
Стадія С !
Стадія О 4а
За
Вг
Вг
Стадія А: метил-2-(4-бромфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4- іл)ацетат 7о 7о М
ОО Ж
- - Мо ее, о
Вг
До розчину 2,2,2-трифторетанолу (150 мг, 1,5 ммоль, З еквів.) в ТНЕ (3 мл) при 0"С додавали Ман (60 95 в мінеральному маслі, 60 мг, 1,5 ммоль, З еквів.). Суміш перемішували при
ОС протягом 30 хв. Потім додавали метил-2-(4-бромфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)яацетат (Та) (одержаний за допомогою загальної методики ПІ з використанням метил-2-(4-бромфеніл)ацетату (стадії А-С)) (230 мг, 0,5 ммоль, 1,0 еквів.), а потім перемішували суміш при кімнатній температурі (25 "С) додатково протягом З год. Потім реакційну суміш вливали в охолоджений МНАСІ (нас. водн.), і екстрагували водний шар ЕЮАсС (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О05 і концентрували з одержанням коричневого масла, яке очищали методом хроматографії на силікагелі (РЕ/ЕА-20/1-10/1) з одержанням метил-2-(4-бромфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4- іллацетату (150 мг, вихід 62 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іп/:2 479, 481 |М.-НІ".
Стадія В: метил-2-(4-бромфеніл)-2-(5-форміл-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іллуацетат
Ї о | М
Ж. 7о МУ о ов,
Вг
До розчину метил-2-(4-бромфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин- 4-ілуацетату (120 мг, 0,25 ммоль, 1,0 еквів.) в ацетоні (1,5 мл) і Нг2О (1,5 мл) додавали р-Т5А (10 мг, 0,075 ммоль, 0,3 еквів.). Одержану суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. Потім реакційну суміш екстрагували ЕОАсС (5 мл х 3), сушили над безводним Маг5Ох і концентрували з одержанням 2-(4-бромфеніл)-2-(5-форміл-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іллуацетату (86 мг, неочищений) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС: іп/2 433, 435 МАНІ".
Стадія С: 8-(4-бромфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он нм у М шо Ж о М 07 се,
Вг
До розчину 2-(4-бромфеніл)-2-(5-форміл-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл)ацетату (86 мг, 0,20 ммоль, 1,0 еквів.) в АСОН (1 мл) і толуолі (1 мл) додавали МНАОбАс (512 мг, 6,4 ммоль, 320 еквів.). Одержану суміш перемішували при 100 "С протягом 1,5 год., а потім гасили реакційну суміш додаванням Мансоз (водн.). Реакційну суміш екстрагували ЕЮАсС (5 мл х 3), сушили над безводним Ма»5О4 і концентрували. Одержаний неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі З одержанням 8-(4-бромфеніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (60 мг, вихід 75 95) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС: п/з: 400, 402 |МАНІ".
Стадія р: 8-(4-бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он щі
Му М -- Ж о М 07 се,
Вг
До розчину 8-(4-бромфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (60 мг, 0,15 ммоль, 1,0 еквів.) в ОСМ (3 мл) додавали (4-метоксифеніл)-боронову кислоту (32 мг, 0,3 ммоль, 2,0 еквів.), СЩОАс)» (54 мг, 0,3 ммоль, 2,0 еквів.) і піридин (48 мг, 0,6 ммоль, 4,0 еквів.).
Потім суміш перемішували при 40 "С в атмосфері О5 (1 атм) протягом ночі. Неочищену суміш концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням коричневого масла, а потім очищали одержаний залишок методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4- бромфеніл)-6-(4-метоксифеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (Приклад 261). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,22 (с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 7,63 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,57 (д, У-8,4
Гц, 2Н), 7,52 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,13 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,95 (кв, 9У-8,8 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН). РХ-МС: т/2 506, 508 (МАНІ.
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (45) нм и Тем
Ж о Х М 07 се, 4р
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (45) синтезували з метил-2-(4-хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)ацетату за допомогою загальної методики Мі (стадії А-С) РХ-МС: п/з: 356 МАНІ".
Приклад 262: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону я у ле - М --
Мо ТМ ра о й М 07 се,
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 456 і 2-метил-2Н-індазол-5- ілборонової кислоти за допомогою загальної методики МІ (стадія БЮ) (Сшщ(ОАс)», піридин, атмосфера О:2, ОСМ, 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,28 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,96 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 7,38 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,95 (кв, 9У-9,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). РХ-МС: п/з: 486 (МАНІ.
Зо Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (4с)
нм су тем -д Ж о М 07 се, 4с
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он (4с) синтезували З метил-2-(4--дифторметокси)феніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іллуацетату за допомогою загальної методики МІ (стадії А-С). РХ-
МС: т/;2 388 МАНІ"
Приклад 263: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)- 2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М с / Ми тем дО Ж о МУ об ов,
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4с і 1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики Мі (стадія 0) (СщОАс)»г, піридин, атмосфера О2, ОСМ, 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,26 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,91 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,40 (дд, У-8,8 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 7,29 (т, Уне-74,2 Гу, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,96 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН). РХ-МС: пт/: 518 МАНІ.
Приклад 264: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
С а МИ М -д- Ж о м 07 се,
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4с і хінолін-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики Мі (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О»2, ОСМ, "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,40 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 9,09 (дд, 9У-4,2, 1,7 Гц, 1Н), 8,55 (д, 3-8,3 Гц, 1Н), 8,34 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,02 (дд, У-9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 98,8 Гц, 2Н), 7,72 (дд, У-8,3 Гц, 4,2 Гц, 1Н), 7,34 (т, Уне: 74,2 Гу, 1Н), 7,23 (д, У-8,8 Гу, 2Н), 5,01 (кв, У-8,9 Гц, 2Н). РХ-МС: тп/2 515 МАНІ".
Приклад 265: 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)піридоїЇ4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М
,/, - М фі
МИ М р ра о М 07 св,
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4с і 2-метил-2Н-індазол-5- ілборонової кислоти за допомогою загальної методики МІ (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О:2, ОСМ, 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,26 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,96 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, ЗН), 7,38 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,96 (кв, уУ-9,0 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). РХ-МС: пт/ 518 (МАНІ.
Приклад 266: 6-(1Н-бензої|д|імідазол-б-іл)-8-(4--дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)піридоїЇ4,3-4|піримідин-7(6Н)-он
М с
М ма -д68 АХ о М 07 ев,
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4с6 їі 1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики МІ (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О», ОСМ, 40 "С), з подальшим зняттям захисту з використанням ТЕА за допомогою загальної методики І (стадія РЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 9,26 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,45 (розшир. с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,85 (розшир. с, 1Н), 7,73 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,37 (розшир. с, 1Н), 7,29 (т, Уне-74,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 3-8,8 Гц, 2Н), 4,96 (кв, У-9,2 Гц, 2Н). РХ-МС: п/2 504 |М'-НІ".
Зо Одержання 8-(4-циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (44)
нм су ТМ шо Ж о МУ о ов, да 8-(4-Циклопропілфеніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)-піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (44) синтезували З метил-2-(4-циклопропілфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилсульфоніл)- піримідин-4-іл)ацетату за допомогою загальної методики МІ (стадії А-С). РХ-МС: т/2 362 МАНІ"
Приклад 267: Одержання 8-(4-циклопропілфеніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М
ОХ й: ше ай дО ра о М 07 се,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 44 і хінолін-б6-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики Мі (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О»2, ОСМ, 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 0: 9,31 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9-44 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,49 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,19 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, У-9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,66 (дд, У-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, 9-84 Гц, 2Н), 4,97 (кв, У-9,2 Гц, 2Н), 1,99-1,90 (м, 1Н), 1,01-0,93 (м, 2Н), 0,73-0,67 (м, 2Н). РХ-МС: т/ 489 МАНІ.
Одержання 2-(2,2,2-трифторетокси)-8-(4-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4- триазол-3-іл)феніл)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (4є) нм су тем шо Ж о М 07 се,
Мом 4е
М /
МЕМ
2-(2,2,2-Трифторетокси)-8-(4-(1-(2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)/феніл)піридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-он (4е) синтезували з метил-2-(5-(диметоксиметил)-2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-2-(4-(1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)/феніл)ацетату за допомогою загальної методики Мі (стадії А-С). РХ-МС: пу/:2 519 (МАНІ
Приклад 268: Одержання 8-(4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетокси)піридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М в а Мосул м дй8 Ж о МУ о ов,
МОм
М /
МЕМ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4е і хінолін-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики Мі (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О»2, ОСМ, 40 "С), з подальшим зняттям захисту з використанням ТЕА за допомогою загальної методики І (стадія РЕ). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6: 14,20 (розшир. с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,05 (дд, У-8,0
Гц, 16 Гу, 1Н), 8,51 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,31 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,05 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 8,00 (дд, У-9,2 Гц, 2,0 Гу, 1Н), 7,83 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,68 (дд, уУ-8,4 Гц, 4,0
Гц, 1Н), 4,99 (кв, У-8,8 Гц, 2Н). РХ-МС: т/ 516 (МАНІ.
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-етоксипіридо|4,3-4|Іпіримідин-7(6Н)-ону (41) нм и тем -д- Ж о М о7
А
СІ
8-(4-Хлорфеніл)-2-етоксипіридої|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (41) синтезували з метил-2-(4- хлорфеніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)ацетату і ЕЮН за допомогою загальної методики МІ (стадії А-С). РХ-МС: пт/2 302 МАНІ"
Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(1-метил-1 Н-бензо|Ч|імідазол-б-іл)піридої|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону (Приклад 269)
М с / МТС тем -д8 Ж о М о7
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4ї і 1-метил-1Н- бензо|Ч|імідазол-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики Мі! (стадія 0) (СщОАс)»г, піридин, атмосфера О2, ОСМ, 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,17 (с, 2Н), 8,36 (с, 1Н), 7,89 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, У-8,4
Гц, 1ТН)У, 7,70 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 7,38 (дд, У-8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,30 (кв, 9У-7,2
Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 1,31 (т, 9-72 Гц, ЗН). РХ-МС: іп/:2 432 МАНІ".
Приклад 270: 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он
М
-ьї -5
М МИ М до Ж о М о
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4ї і 2-метил-2Н-індазол-5- ілборонової кислоти за допомогою загальної методики МІ (стадія Б) (Сшщ(ОАс)», піридин, атмосфера О:2, ОСМ, 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,17 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,94 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,43 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,36 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,29 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,30 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: п/:2 432 МАНІ".
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етоксипіридої|4,3-д|піримідин-7(6Н)-ону (49) нм у тем -д8 А о М о7 49
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-етоксипіридо|4,3-4Я|Іпіримідин-7/(6Н)-он (49) синтезували з метил-2-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2-(метилсульфоніл)-піримідин-4- іл)уацетату і ЕН за допомогою загальної методики Мі (стадії А-С). РХ-МС: пт/: 334 МАНІ:
Приклад 271: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(хінолін-б-іл)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-ону
М
СК
Ж Ми тем дО Ж о М о
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 494 і хінолін-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики Мі (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О»2, ОСМ, 40780). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,30 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 9,08 (дд, 9У-4,3 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,54 (д, 4-8,4 Гц, 1Н), 8,32 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,23 (д, У-9,0 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 9У-9,0 Гу, 2,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, У9-8,8 Гц, 2Н), 7,71 (дд, уУ-8,8 Гц, 4,3 Гц, 1Н), 7,34(т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,35 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,36 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: пту/ 461 (МАНІ.
Приклад 272: 8-(4--дифторметокси)феніл)-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридо|4,3- а|піримідин-7(6Н)-он
М
,/ - М пе
Му М - А о М о осн,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 494 і 2-метил-2Н-індазол-5- ілборонової кислоти за допомогою загальної методики МІ (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О:2, ОСМ, 40 С). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,16 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 7,95 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, ЗН), 7,36 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (т, Уне-74,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 4,30 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,31 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). РХ-МС: п/:2 464 МАНІ".
Одержання // 2-циклопропокси-8-(4-(дифторметокси)феніл)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону (4п)
нм и ТМ о М о
Ап
ОСНЕ, 2-Циклопропокси-8-(4-(дифторметокси)феніл)-піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-он (4п) синтезували З метил-2-(4--дифторметокси)феніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)лацетату і циклопропанолу за допомогою загальної методики МІ (стадії А-С). РХ-МС: т/; 346 МАНІ"
Приклад 273: Одержання /2-циклопропокси-8-(4--(дифторметокси)феніл)-6-(хінолін-6- іл)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону
М
ОК й: Ми тем о М о
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки (4ПЙ) і хінолін-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики МІ (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О2, ОСМ, 4070). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,28 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 9,04 (дд, 9-44 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,49 (д, 4У-8,4 Гц, 1Н), 8,28 (д, 9-24 Гу, 1Н), 8,19 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,97 (дд, У-9,0 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,67 (дд, У-8,4 Гц, 4,4 Гц, 1Н), 7,28 (т, Уне-74,4 Гу, 1Н), 7,19 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 0,80-0,73 (м, 4Н). РХ-МС: т/: 473 |МАНІ".
Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетилтіо)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-ону (41) нм ТМ -д Ж о МУ Ов7 ов, ді
ОСНЕ, 8-(4--Дифторметокси)феніл)-2-(2,2,2-трифторетилтіо)піридо|4,3-4|піримідин- 7(6Н)-он (4ї) синтезували З метил-2-(4--дифторметокси)феніл)-2-(5-(диметоксиметил)-2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)яуацетату і 2,2,2-трифторетантіолу за допомогою загальної методики Мі (стадії А-С). РХ-МС: п/з: 404 (МАНІ
Приклад 274: Одержання 8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(хінолін-б-іл)-2-(2,2,2- трифторетилтіо)піридо|4,3-4|піримідин-7(6Н)-ону
М в й: Мо су м й Ж о М 87 ев,
ОСНЕ,
Вказану в заголовку сполуку синтезували з проміжної сполуки 4ї і хінолін-б-ілборонової кислоти за допомогою загальної методики Мі (стадія Ю) (СщОАс)», піридин, атмосфера О»2, ОСМ, 4070). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6: 9,36 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,08 (дд, 9У-4,3 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 8,55 (д, 4-8,4 Гц, 1Н), 8,32 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 9У-9,0 Гу, 2,4 Гу, 1Н), 7,71 (дд, уУ-8,4 Гц, 4,3 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 7,29 (т, Уне-74,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, уУ-8,8 Гц, 2Н), 4,11 (кв, У-10,4 Гц, 2Н). РХ-МС: т/: 531 МАНІ".
Приклад 135-А: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(метилсульфоніл)метил)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он - оч тс учись - Ми о ем НОСІ, води - ор у с5,со, ОМБО ох те о й Я
Стадія А. метил-2-(8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-1,6- нафтиридин-2-іл)-2-(метилсульфоніл)ацетат
До розчину 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (200 мг, 0,47 ммоль, 1,0 екв., синтезованого в Прикладі 209) в ЮОМ5О (3,0 мл) при кімнатній температурі додавали С52СОз (308 мг, 0,95 ммоль, 2,0 екв.) і метил-2-(метилсульфоніл)ацетат (144 мг, 0,95 ммоль, 2,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 14 год.
Одержану суміш вливали у воду з льодом, реакційну суміш екстрагували ЕЮАс (20 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Мао і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням /метил-2-(8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-7-оксо-6,7- дигідро-1,6-нафтиридин-2-іл)-2-(метилсульфоніл)ацетату (70 мг, вихід 23 95) у вигляді жовтої
Зо твердої речовини. ЖХ-МС (ЕБ5І): пп/2 537 (МАНІ.
Стадія В. 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(метилсульфоніл)метил)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он (135-А)
До розчину / метил-2-(8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-1,6- нафтиридин-2-іл)-2-- метилсульфоніл)ацетату (30 мг, 0,05 ммоль, 1,0 екв.) в ТНЕ (3 мл) при кімнатній температурі додавали бн водн. НСІ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом 14 год. Реакційну суміш екстрагували ЕЇОАс (20 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували в умовах зниженого тиску, залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(метилсульфоніл)метил)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону.
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) (співвідношення таутомерів 5:2) б (м.д.): 9,04 (с, 1Н), 8,56 (д, 3-81 Гц, 0,4Н), 8,52 (с, 1Н), 8,42 (с, 0,4Н), 8,15 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д,
У-8,1 Гц, 0,4Н), 7,72 (д, 9-9,1 Гу, 1Н), 7,66 (д, 9У-8,9 Гц, 0,4Н), 7,60 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, 3-8,7 Гц, 0,8Н), 7,40 (м, ЗН), 7,08 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 4,77 (с, 0,8Н), 4,66 (с, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 4,20 (с, 1,2Н), 3,01 (с, ЗН), 2,84 (с, 1,2Н). ЖХ-МС (Е51): т/2 479 МАНІ".
Приклад 136-А: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-2-(метоксиметил)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)- 1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону
М М и / - олеково о -- НИХ З --
Мм' с сте мтс се
РО(РРА.), ---14'-- жят і-. о а: диоксан о а б
Стадія А с с
Стадія А: 8-(4-хлорфеніл)-2-(метоксиметил)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин- 7(6Н)-он
Розчин 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (100 мг, 0,24 ммоль, 1,0 екв., синтезованого в Прикладі 209), трибутил(метоксиметил)станану (159 мг, 0,48 ммоль, 2,0 екв.) і РД(РРз)4 (24 мг, 0,024 ммоль, 0,1 екв.) в діоксані (5 мл) перемішували при 50 С протягом 14 год. в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли Н2гО (10 мл) і екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Ма25О5 і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-2-(метоксиметил)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (136-А). ЖХ-МС (Е5І): п/2 431 МАНІ".
Приклад 137-А: Одержання 2-етокси-8-(6-(фторметил)піридин-3-іл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону --яУтМ - М - м' и Же - моих о ЯсчИ от АВТ о ЯсчМИ от --------- й | ром дО й Стадія А им он Е
Стадія А: 2-етокси-8-(6-(фторметил)піридин-3-іл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
До розчину 2-етокси-8-(6-(гідроксиметил)піридин-3-іл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону (синтезованого з 8-бром-2-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-
Зо нафтиридин-7(6Н)-ону (синтезованого в Прикладі 215) і (6б-(гідроксиметил)піридин-3- іл)боронової кислоти за допомогою загальної методики М (стадія М)) (150 мг, 0,35 ммоль, 1,0 екв.) в ОСМ (4 мл) при 0"С в атмосфері М» додавали САБ5Т (161 мг, 0,70 ммоль, 2,0 екв.).
Одержану суміш перемішували при 0 "С додатково протягом 1 год., після чого реакційну суміш гасили додаванням води з льодом (З мл). Одержану суміш екстрагували ЕЮАсС (10 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг5Ої і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 2-етокси-8-(6-(фторметил)піридин-3-іл)-6-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (137-А).
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б (м.д.) 8,86 (д, У-2,1 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,15 (дд,
У-8,0, 2,1 Гу, 1Н), 8,01 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9-21, 0,8 Гц, 1Н), 7,72 (дт, 9У-9,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9У-9,1, 2,1 Гу, 1Н), 6,58 (д, У-9,0 Гу, 1Н), 5,50 (д, Уне-47,2 Гц, 2Н), 4,27 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,28 (т, 9-71 Гц, ЗН). ЖХ-МС (Е5І): т/2 431 МАНІ".
Приклад 138-А: Одержання 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(3,3,3- трифторпропіл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону ль Кк мл їх - й
Ви Мао стружки сі о " ст се, виє Ма ов, ж
Ге(асас)5, ТНЕ/ЯМР
Стадія А
Стадія В
СІ
Стадія А: (3,3,3-трифторпропіл)магнійбромід
Магнієві стружки (136 мг, 5,65 ммоль, 1,0 екв.) суспендували в безводному ТНЕ (4 мл), а потім при кімнатній температурі по краплях додавали 3-бром-1,1,1-трифторпропан (1,0 г, 5,65 ммоль, 1,0 екв.). Колбу обережно нагрівали з використанням теплової гармати доти, поки спостерігали газоутворення на поверхні магнієвих стружок. Одержану суміш перемішували при 70Сб додатково протягом 1 год., а потім залишали колбу охолоджуватися до кімнатної температури, що приводило до блідо-сірого розчину. Неочищений реактив Гріньяра використовували на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення або розділення.
Стадія В: 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(3,3,3-трифторпропіл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-он
До розчину 2-хлор-8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-1,6-нафтиридин-7(6Н)-ону (100 мг, 0,24 ммоль, 1,0 екв., синтезованого в Прикладі 209) і Ре(асас)з (85 мг, 0,24 ммоль, 1,0 екв.) в суміші ТНЕ/ММР (4,4 мл, 10/1, об./06.) при кімнатній температурі по краплях додавали неочищений розчин (3,3,3-трифторпропіл)магнійброміду (2 мл, 2,4 ммоль, 10 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год., а потім гасили реакційну суміш додаванням МНАСІ (нас. водн.) (5 мл) при 0 "С. Суміш екстрагували ЕІЮАс (10 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над Маг50О» і концентрували в умовах зниженого тиску. Залишок очищали методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ з одержанням 8-(4-хлорфеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)-2-(3,3,3-трифторпропіл)-1,6- нафтиридин-7(6Н)-ону (138-А). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б (м.д.) 8,94 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,93 (дд, 9-21, 0,68 Гц, 1Н), 7,72 (дт, 9У-9,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,67-7,60 (м, 2Н), 7,41 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 9-91, 2,0 Гц, 1Н), 7,00 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 4,23 (с, ЗН), 3,03 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,77-2,60 (м, 2Н). ЖХ-
МС (ЕБ5І): т/: 483 МАНІ".
Загальна методика МІЇ
МО, со ст сг сс сі ї мн, МБ о Ж Мн. Мен о Ж мн, о Я кн 10.1 Вг Вг Вг 102 10.3 10.4 о о н в и, я Б МА ов я Же росі, х Же З - г юДЩщ кКумЖ ж - 6 6 5» -- -- - з розчинник о й Мн, То Й о розчинник те -4 М сі
Вб ол1о5 Ви чов Вт
Мб сх Р деметилювання т 7 а В,ОН, основа І я р в ту-в(ону тм хх хх - -- - ш -рть» - п й 1 но М СІ Но м о СІ) Сіль/ о - М 77
Вг Вг 109 основа 10.8 Ї Ве золо /
Кк, -8 В.
В.-В(ОН), або о вла: ----- -----Ж -жлля инаЯ яв яжфшфКннллчндинушндириднеідшнзшчвьф3ш нн х шв тури в ннрчнн нхнчжш о.
Ду рах
ІРФ/Г, основа о М о
Вг 10.11
Сполуки структури 10.11 одержували згідно із загальною методикою МІіІ. Заміщений піридин 10.1 обробляли МВ5 з одержанням бромпіридину 10.2, здійснювали взаємодію з МаОМе з одержанням метоксипіридину 10.3, а потім відновлювали з одержанням діамінопіридину 10.4.
Здійснювали взаємодію 10.4 з етилбромацетатом з одержанням сполуки 10.5, а потім обробляли основою з одержанням біциклічної структури 10.6. Після обробки РОСІз з одержанням сполуки 10.7 і деметилювання з одержанням сполуки 10.8, можуть бути введені необхідні групи К. Необхідну групу Кі вводять за допомогою реакції нуклеофільного ароматичного заміщення з одержанням сполук структури 10.9. Необхідну групу Кз вводять за допомогою опосередкованого міддю сполучення за Чан-Ламом з одержанням сполук структури 10.10. Необхідну групу К2 вводять за допомогою опосередкованого паладієм сполучення за
Судзукі з одержанням кінцевих сполук структури 10.11.
Приклад 139-А: Одержання 139-А за допомогою загальної методики МІ! «Ж Ї 5
Ве. ще М й 77 мо " ол толусл, ОВО мое х Росі М" Мо
ЕБМ - | - . - | - толуол, СЕ М І Ж-й - зіМ, толуол о Мн, Стадія Е о М о стадія Є о М сі
Стадія О
Вг Вг Вг «Ж Ї 5 т Ж "М і 7 мл М ол толуол, ОВО м" ЗЕ Росі, Мо й й - | Ж толуол, ОСЕ | й й
Бь М, толуол то Мн, Стадія Е о М 0 стадіяк 7о М сі
Стадія Ю Ве Вг Ве -мМ - он
АІС; М З но7 ен, МО З Ї - -- - ялул-хтк І | Ге ря --жяхяялюффоя--ояод«- л2лз/зйилфпмх все но я сі 068,65, ОМЕ но чі о7 ен, СЩОА),, РУ, ТЕА
Стадія С Ве Стадія Н Вг Стадія он
М
А 0 -- М он -- М
Ї Ж Її З -----
ДН те Рі(аррОСІ,, С52СО. он ту о М о сне; діоксан, по и о М о сне,
Вг
Стадія
ОСНе,
Стадія А: 3-бром-2-хлор-5-нітропіридин-4-амін
До розчину 2-хлор-5-нітропіридин-4-аміну (5,0 г, 28,8 ммоль, 1,0 екв.) в ОМЕ (20 мл) декількома порціями додавали МВ5 (6,16 г, 34,6 ммоль, 1,2 екв.). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 год., більшу частину розчинника видаляли в умовах зниженого тиску, залишок суспендували в холодній воді (30 мл), тверду речовину фільтрували і сушили в умовах зниженого тиску з одержанням 3-бром-2-хлор-5-нітропіридин-4-аміну (6,2 г, вихід 85 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ЖХ-МС (Е5І): т/2 252, 254 МАНІ".
Стадія В: 3-бром-2-метокси-5-нітропіридин-4-амін
До суспензії 3-бром-2-хлор-5-нітропіридин-4-аміну (6,0 г, 23,8 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (50 мл) додавали розчин МаОМе (свіжоприготований з Ма (658 мг, 28,6 ммоль, 1,2 екв.) в 5 мл безводного МеонН). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 год.
Метанол видаляли в умовах зниженого тиску, залишок суспендували в холодній воді (50 мл), одержаний осад фільтрували, промивали водою з льодом і сушили в умовах вакууму з одержанням 3-бром-2-метокси-5-нітропіридин-4-аміну (5,8 г, вихід 98 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ЖХ-МС (Е5І): т/2 248, 250 МАНІ"
Стадія С: 5-бром-б-метоксипіридин-3,4-діамін
До розчину 3-бром-2-метокси-5-нітропіридин-4-аміну (5,8 г, 23,3 ммоль, 1,0 екв.) і МНС (6,35 г, 116,5 ммоль, 5,0 екв.) в ЕЮН/Н2О (40 мл, 3/1, об./06.) додавали порошковое залізо (5,22 г, 93,2 ммоль, 4,0 екв.), і нагрівали одержану суміш до 80 "С протягом 4 год. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, фільтрували через тонкий шар СеїйефФ і екстрагували ЕІЮАсС (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х, концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 5-бром-6б-метоксипіридин-3,4-діаміну (4,0 г, вихід 79905) у вигляді коричневої твердої речовини, яка повинна була бути використана як можна швидше на наступній стадії.
ЖХ-МС (Е5І): т/: 218, 220 МАНІ"
Стадія 0: етил-(4-аміно-5-бром-б6-метоксипіридин-3-іл)гліцинат
До суміші 5-бром-6б-метоксипіридин-3,4-діаміну (3,6 г, 16,4 ммоль, 1,0 екв.) і ТЕА (2,5 мл, 18,0 ммоль, 1,1 екв.) в безводному толуолі (30 мл) при 0 "С по краплях додавали етил-2-бромацетат (3,0 г, 18,0 ммоль, 1,1 екв.). Після додавання реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували додатково протягом 4 год. Потім реакційну суміш гасили додаванням МНАСІ (нас. водн.) (20 мл), одержану суміш екстрагували ЕЮАс (30 мл х 3), об'єднані органічні шари сушили над Маг50», а потім концентрували в умовах зниженого тиску з
Зо одержанням неочищеної суміші (5,2 г, неочищене масло), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія Е: 8-бром-7-метоксипіридоїЇ3,4-б|піразин-2(1 Н)-он
Суміш етил-(4-аміно-5-бром-6-метоксипіридин-З-ілугліцинату (5,2 г) і ОВИ (2,74 г, 18,0 ммоль, 1,1 еквів.) в толуолі (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 14 год.
Одержану суміш концентрували в умовах зниженого тиску і очищали методом флеш- хроматографії на силікагелі з одержанням 8-бром-7-метоксипіридої3,4-б|піразин-2(1 Н)-ону (2,1 г, сумарний вихід 50 95 після двох стадій) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. ЖХ-МС (ЕБІ): т/2 256, 258 МАНІ".
Стадія Е: 8-бром-2-хлор-7-метоксипіридоїЇ3,4-б|піразин
До розчину 8-бром-7-метокси-1Н, 2Н-піридо|3,4-Б|піразин-2-ону (1,5 г, 5,85 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі/ОСЕ (40 мл, 1/1, об./06.) додавали РОС» (2,70 г, 17,6 ммоль, 3,0 екв.), і перемішували реакційну суміш при 90 "С протягом 15 год. Потім реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску, залишок розбавляли водою з льодом (50 мл), підлуговували до рн-7-8 додаванням МагСОз (нас. водн.) і екстрагували ЕТАс (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг5О»4, концентрували в умовах зниженого тиску і очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 8-бром-2-хлор-7- метоксипіридоїЇ3,4-б|піразину (1 г, 3,64 ммоль, 62 965) у вигляді блідо-жовтого масла. ЖХ-МС (ЕБІ): т/2 274, 276 МАНІ.
Стадія с: 8-бром-2-хлорпіридоїЇ3,4-б|піразин-7-ол
До розчину 8-бром-2-хлор-7-метоксипіридо|3,4-Б|піразину (1 г, 3,64 ммоль, 1,0 екв.) в ОСЕ (15 мл) додавали безводний АЇСіз (0,73 г, 5,46 ммоль, 1,5 екв.), і перемішували реакційну суміш при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили додаванням води з льодом (50 мл) і екстрагували ЕОАсС (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Ма»5О»4, концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 8-бром-2-хлорпіридоїЇ3,4-
Б|Іпіразин-7-олу (700 мг, вихід 74 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. ЖХ-МС (Е5І): т/27 260, 262 МАНІ.
Стадія Н: 8-бром-2-(2,2-дифторетокси)піридої3,4-б|піразин-7-ол
До розчину 8-бром-2-хлорпіридоїЇ3,4-Б|Іпіразин-7-олу (390 мг, 1,5 ммоль, 1,0 екв.) в 2,2- 60 дифторетан-1-олі (5 мл) додавали С52С0Оз3 (978 мг, 3,0 ммоль, 2,0 екв.), і перемішували реакційну суміш при 90 "С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, гасили додаванням води з льодом (30 мл), коригували до рН-б додаванням розбавленого НСІ (Ін, водн.) і екстрагували ОСМ (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), сушили над Маг25О4, концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі З одержанням 8-бром-2-(2,2- дифторетокси)піридоїЇ3,4-б|піразин-7-олу (30 мг, 7 90) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
ЖХ-МС (Е51І): т/: 306, 308 |М'-НІ".
Стадія І: 8-бром-2-(2,2-дифторетокси)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,4-Б|піразин-7(6Н)- он
Суміш 8-бром-2-(2,2-дифторетокси)піридоїЇ3,4-б|піразин-7-олу (30 мг, 0,1 ммоль), (2-метил- 2Н-індазол-5-іл)/боронової кислоти (35 мг, 0,2 ммоль), СЩОАСс)» (29 мг, 0,15 ммоль, 1,5 екв.), піридину (24 мкл, 0,3 ммоль, 0,3 екв.) і ТЕА (42 мкл, 0,3 ммоль, 0,3 екв; в ОСМ (0,5 мл) перемішували в атмосфері Ог2 при 40 "С протягом 15 год. Реакційну суміш розбавляли НО (5 мл) і екстрагували ОСМ (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (5 мл), сушили над Ма»5О4, і очищали залишок методом флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 8-бром-2-(2,2-дифторетокси)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоЇЗ,4-5|піразин-7(6Н)- ону (20 мг, 46 95) у вигляді жовтої твердої речовини. ЖХ-МС (Е5І): т/2 436, 438 (МАНІ.
Стадія у: 2-(2,2-дифторетокси)-8-(4-(дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)піридо|3,4-б|піразин-7(6Н)-он
Суміш 8-бром-2-(2,2-дифторетокси)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридої3,4-Б|піразин-7(6Н)- ону (20 мг, 0,046 ммоль, 1,0 екв.), (4--(дифторметокси)феніл)боронової кислоти (17 мг, 0,092 ммоль, 2,0 екв.), Расаррі Сі» (6,8 мг, 0,009 ммоль, 0,2 екв.) і С52СОз (50 мг, 0,138 ммоль, 3,0 екв.) в суміші діоксан/Нго (0,5 мл, 9/1, об./06.) перемішували при 100 "С в атмосфері М» протягом 15 годин. Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску, і очищали залишок методом зворотно-фазової препаративної ВЕРХ «з одержанням 2-(2,2-дифторетокси)-8-(4- (дифторметокси)феніл)-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇЗ,4-б|піразин-7(6Н)-ону (139-А). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б: 8,85 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,93 (д, 9У-1,2 Гц, 1Н), 7,73-7,67 (м, ЗН), 7,35 (дд, 9У-9,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (т, Уне- 74,2 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-8,8 Гц, 2Н), 6,41 (тт, Уне-54,2 Гц, У23,2 Гц, 1Н), 4,57 (тд, Уне-14,8 Гц, 9У-3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). ЖХ-МС (Е51): т/2 500 (МАНІ.
Методику, представлену вище для загальної методики МІЇ, використовували для синтезу наступних сполук шляхом використання відповідних вихідних речовин: --М -- м' Же З о й М 7 жеМе (Е5І): т/2 428 |Ма-НІ к.
Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) 5 8,71 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,91 (д, 9У-2,0 Гц, 140-А 1Н), 7,70 (д, 9-9,1 Гу, 1Н), 7,60-7,54 (м, 2Н), 7,34 (дд, 929,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,94 (д, У-8,8 Гц, 2Н), 4,32 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 3,79 омМе (с, ЗН), 1,33 (т, У-7,0 Гц, ЗН). 2-етокси-8-(4-метоксифеніл)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,4-
Б|піразин-7(6Н)-он
Структура Охарактеризування -М й м" Мох
АЖ я ЖХ-МС (Е5І): п/2 464 МАНІ. о М Ту "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,78 (с, 1Н), в 18,50 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,92 (д, 9-21 Гу, 141-А 1Н), 7,70 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, У-8,8 Гу, 2Н), 7,34 (дд, 4-91, 2,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, 3-8,9 Гц, 2Н), 6,41 (тт, Уне-54,3, 9У-3,3 Гц, о 1Н), 4,57 (тд, Уне-15,1, 9У-3,3 Гц, 2Н), 4,23 (с,
ЗН), 3,79 (с, ЗН). 2-(2,2-дифторетокси)-8-(4- метоксифеніл)-6-(2-метил-2Н-індазол- б-іл)піридо/3,4-б|піразин-7(6Н)-он
С
М
ХХ
ЖХ-МС (Е5І): т/2 429 МАНІ кю. ї- о - М 7 НАЯМР (400 МГц, ОМ50-ай6) 6 9,03 (дд, 3-42, 1,7 Гу, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,49 (д, 9У-8,2 142-А Гу, 1Н), 8,27 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,20-8,14 (м, 2Н), 7,96 (дд, 9У-9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,72-7,62 (м,
ЗН), 7,49-7,40 (м, 2Н), 4,33 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 1,34 (т, 9-71 Гц, ЗН). сі 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(хінолін-6- іл)упіридоЇ3,4-б|піразин-7(6Н)-он
М ву хх З ко о м ка ЖХ-МС (ЕБІ): т/х 519 (МАНІ к. де є 1 ТН-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,97 (с, 1Н), 8,64 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,31 (с, 143-А сх й 1н), 8,30 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 9-2,1,0,8 Гц, 1Н), 7,73 (дд, У-9,1,0,9 Гц, 1Н), тк, 7,38 (дд, 559,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,34 (д, 928,5 Гу, і Е 1Н), 6,42 (тт, Удне-54,2, 9-33 Гц, 1Н), 4,60 (тд, Уне-15,1, 9У-3,3 Гц, 2Н), 4,24 (с, ЗН). 2-(2,2-дифторетокси)-6-(2-метил-2Н- індазол-5-іл)-8-(6- (трифторметокси)піридин-3- іл)упіридоЇ3,4-б|піразин-7(6Н)-он
Структура Охарактеризування - шШоросі й р о й и ЖХ-МС (ЕБІ): т/х 501 |М-НІк. ху |" Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б 8,92 (с, 1Н), 8,56-8,49 (м, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,19 (дд, 9-8,6, 144-А ди 2,3 Гу, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-91 Гу, 1Н), 7,67 (т, Уне-73,1 Гц, 1Н), 7,37 (дд, 9-92, а 2,0 Гц, 1), 7,13 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,42 (т, і Уне-54,2 Гц, 1Н), 4,59 (тд, Уне-15,2, У-3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 2-(2,2-дифторетокси)-8-(6- (дифторметокси)піридин-3-іл)-6-(2- метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,4-
Б|піразин-7(6Н)-он
М
-д шоб (в аа ,
ЖХ-МС (Е51): т/: 464 МАНІ к. де "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,78 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,92 (дд, У-2,0, 0,8 145-А хи Гу, 1Н), 7,74-7,66 (м, ЗН), 7,35 (дд, 9-91, 2,1
Гц, 71), 7,30 (т, Уне-74,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, о Е 3У-8,7 Гц, 2Н), 4,32 (кв, У-7,0 Гц, 2Н), 4,23 (с, в ЗН), 1,33 (т, У-7,0 Гц, ЗН).
Е
8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси- 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,4-
Б|піразин-7(6Н)-он -5 шШроі
Дн ЖХ-МС (ЕБІ): т/2 468 |М--НІ кю. о й а "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б 8,89 (с, 1Н),
Р 18,51 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,94 (д, 9У-2,0 Гу, 146-А 1Н), 7,71 (д, 9-91 Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,6 Гу, 2Н), 7,44 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,36 (дд, 4-91, 2,1 Гу, 1Н), 6,42 (тт, Уне254,2, 923,2 Гу, 1Н), о 4,58 (тд, Уне-15,2, 9-3,2 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН). 8-(4-хлорфеніл)-2-(2,2-дифторетокси)- 6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)піридоїЇ3,4-
Б|піразин-7(6Н)-он
Структура Охарактеризування -5Х - М шрові о уд М ит | ЖХ-МС (ЕІ): т/2 432 МЕНІ Кк. о "Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,38 (с, 1Н), 7,99 (д, 9У-11,4 Гц, 2Н), 7,81 (д, 9-91 Гц, 147-А 1Н), 7,75 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-8,5 Гу, 2Н), 7,37 (дд, 9У-8,7, 1,9 Гц, ЗН), 4,37 (кв,
У-7,1 Гц, 2Н), 4,27 (с, ЗН), 1,39 (т, 9У-71 Гу, сі ЗН). 8-(4-хлорфеніл)-2-етокси-6-(2-метил- 2Н-індазол-5-іл)піридо|3,4-б|піразин- 7(6Н)-он -- шві о 4 М о7
ЖХ-МС (Е51): т/:2 483 МАНІ Кк. хх "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б 8,89 (д, У9-0,5
Гу, 1Н), 8,63 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 148-А р 8,29 (дд, У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,94 (дд, У-2,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,72 (дт, У-91, 0,9 Гц, о Е 1Н), 7,40-7,30 (м, 2Н), 4,35 (кв, У-7,0 Гц, 2Н),
ТК, 4,23 (с, ЗН), 1,33 (т, 9-71 Гу, ЗН).
Е
2г-етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5-іл)- 8-(6-«(трифторметокси)піридин-3- іл)упіридоЇ3,4-б|піразин-7(6Н)-он --Х
Ох о Ж М о7 |ЖХ-МС (Е5І): т/2 465 |МаАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б 8,84 (д, 9У-0,6
Ме Гу, 1ТН), 8,54-8,48 (м, 2Н), 8,22-8,14 (м, 2Н), 149-А | М 7,93 (дд, У-2,0, 0,8 Гц, 1Н), 7,77 (т, Уне-73,0 й Гц, 1Н), 7,71 (дт, 959,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,36 (дд,
Е 9-9,1,2,0 Гц, 1Н), 7,12 (дд, У-8,6,0,7 Гц, 1Н), ва 4,33 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 1,33 (т,
Е 9-71 Гу, ЗН). 8-(6-(дифторметокси)піридин-3-іл)-2- етокси-6-(2-метил-2Н-індазол-5- іл)упіридоЇ3,4-б|піразин-7(6Н)-он о ше г о Ж М о7
ЖХ-МС (Е51): т/2 440 МАНІ к. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б 8,69 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,67 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 7,53-7,45 150-А (м, 2Н), 7,39 (т, Уне-73,5 Гу, 1Н), 7,18 (д, 3У-8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, У-8,9 Гц, 2Н), 4,30 (кв, о Е У-7,0 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 1,32 (т, 9У-71 Гу, в зн).
Е
8-(4-(дифторметокси)феніл)-2-етокси- 6-(4-метоксифеніл)піридої|3,4-
Б|піразин-7(6Н)-он
Приклад 275: Біохімічний аналіз
Білок МАТ2А експресували рекомбінантним бакуловірусом в інфікованих клітинах 5Е9 з використанням системи Вас-0о-Вас, клонованої у вектор РЕА5ТВАСТІ (Іпмігодеп, Сагізрайд, СА).
Рекомбінантний МАТ2А виділяли з клітинного лізату, одержаного з 150 г інфікованих клітин, методом колонкової хроматографії на НР Мі сефарозі. Гомодимер рекомбінантного МАТ2А елюювали 250 ії 500 мМ імідазолом, фракції, які містять МАТЗ2А, ідентифікували методом електрофорезу в поліакриламідному гелі в присутності додецилсульфату натрію і об'єднували.
Для визначення інгібуючої активності сполук щодо гомодимеру МАТ2А, білок розбавляли до 4 мкг/мл аналітичним буфером (50 мМ Ттгі5, рН 8,0, 50 мМ КСІ, 15 мМ Маосі», 0,3 мМ ЕОТА, 0,005 95 |мас./об.| бичачий сироватковий альбумін (ВЗАЇ). Тестовану сполуку приготовляли в 10095 диметилсульфоксиді (0М5О) в концентрації, 50-кратній відносно кінцевої цільової концентрації. До 40 мкл розбавленого розчину ферменту додавали 1 мкл розбавленого розчину сполуки, і залишали суміш урівноважуватися протягом 60 хвилин при 25 "С. Ферментативний метод аналізу ініціювали шляхом додавання 10 мкл суміші субстрату (500 мкМ АТР, рН 7,0, 400
МКМ С-метіоніну в 1-кратному аналітичному буфері), і інкубували суміш додатково протягом 60 хвилин при 25 "С. Реакцію зупиняли, і вимірювали вільний фосфат, який вивільняється ферментом у стехіометричних кількостях, за продукцією 5-аденозилметіоніну (ЗАМ) з використанням набору РіСоогіоск соїа (Іппома Віохсіепсе5, ОК). Абсолютні кількості продукту визначали шляхом порівняння зі стандартною кривою для калій-фосфатного буфера, рН 8,0.
Конкретні сполуки, розкриті в цьому документі, були протестовані відповідно до описаного вище методу аналізу, і було виявлено, що вони інгібують МАТ2А відповідно до наступних кількісних показників значень ІСво, представлених нижче в Таблиці 4: (А) менше 100 нМ, (В) від 100 нМ до 1 мкМ, і (С) від 1 мкМ до 10 мкМ.
Приклад 276: Клітинний аналіз зв'язування з мішенню (ЗАМ)
Вимірювання активності МАТ2А в клітинах проводили за допомогою прямого кількісного визначення вмісту ЗАМ як продукту активності ферменту. Клітини злоякісної пухлини обробляли потенційними інгібіторами МАТ2А протягом відповідного інкубаційного періоду, а потім лізували клітини з використанням реагенту, який гасив будь-яку подальшу ферментативну активність.
Розчинні метаболіти, включаючи БАМ, збирали, і вимірювали вміст 5АМ у лізаті з використанням кількісного ЖХ-МС/МС аналізу.
Типовий аналіз проводили із застосуванням лінії клітин НСТ116 карциноми товстої кишки людини, яка була генетично сконструйована таким чином, що в ній видалений ген МТАР (комерційно доступна від Ногі2оп різсомегу). Вказану лінію клітин застосовували в зв'язку з тим, що було визначено, що втрата гена МТАР зумовлює чутливість до інгібіторів МАТ2А. Клітини висівали в 9б-ямкові планшети з відповідною щільністю клітин. Через 24 години клітини обробляли потенційним інгібітором МАТ2А. Перед додаванням до клітин сполуку спочатку серійно розбавляли 10095 ОМ5О, звичайно у варіанті З-кратного серійного розбавлення, починаючи з 500-кратної максимальної дози і одержуючи 10 точок дозової кривої, включаючи контроль із додаванням тільки ЮМ5О. Потім сполуку переносили в робочий планшет в середовище для культивування клітин, додаючи 5 мкл сполуки в ОМ5О до 495 мкл середовища для культивування клітин. Потім вказану вихідну робочу масу додавали до клітин за допомогою додаткових 5-кратних розбавлень, додаючи 25 мкл вихідної робочої маси до 100 мкл клітин у культуральному середовищі. Після додавання сполуки клітини інкубували при 37 "С/5 95 СО» протягом 72 год.
Для кількісного визначення вмісту ЗАМ опісля обробки сполукою клітини обережно однократно промивали в амоній-карбонатному буфері (75 мм при рН 7,4), вміщували на сухий лід і лізували за допомогою буфера для екстракції метаболітів (80 95 охолодженого метанолу і 20 95 води (об./06.) з 1М кінцевою концентрацією оцтової кислоти з використанням 200 нг/мл дейтерованого аЗ35АМ як внутрішній контроль). Після центрифугування при 4 "С і 3200 об./хв протягом 30 хвилин, надосадову рідину збирали і зберігали при -80 "С до проведення аналізу методом рідинної хроматографії/тандемної мас-спектрометрії (ЖХ-МС/МС). ЖХ-МС/МС аналіз проводили з використанням мас-спектрометра АРІЄ500О Ма55 Зресіготеїег (З5сіех, Егатіпойат,
МА, О5А), працюючого в режимі розпилення позитивно заряджених іонів і оснащеного колонкою
МУаїегт5 ОРІ С Асдийу ВЕН Атіде (УМаїег5, Мійога, МА, ОА). Для 5АМ і стандарту з 4З35АМ одержували дані моніторингу множинних реакцій (МАМ) із застосуванням МКМ-переходів 399,2--250,1 а.е.м. і 402,2--250,1 а.е.м., відповідно. При типовому ЖХ-МС/МС аналізі початкова швидкість потоку становила 0,5 мл/хв 25 95 рухомої фази А (ацетонітрил/вода-5/95 (об./об.) з 1 95 мурашиної кислоти і 10 мМ ацетату амонію) і 75 95 рухомої фази В (ацетонітрил/вода-95/5 (об./06.) з 1 95 мурашиної кислоти і 10 мМ ацетату амонію): 0,2-0,5 хв - 75 95--35 95 рухомої фази В, 25 У5-65 956 рухомої фази А; 0,5 хв - 65 95 рухомої фази А і 35 95 рухомої фази В; 1,0-1,1 хв - 35 6-75 96 рухомої фази В, 65 95-25 906 рухомої фази А; 1,1 хв - 25 956 рухомої фази А і 75 95 рухомої фази В, із загальним часом прогону, який дорівнює 1,5 хв.
Конкретні сполуки, розкриті в цьому документі, були протестовані відповідно до описаного вище методу аналізу, і було виявлено, що вони інгібують ЗАМ відповідно до наступних кількісних показників значень ІСво, представлених нижче в Таблиці 4: (А) менше 100 нм (інгібування »60 95 від максимального), (В) від 100 нМ до 1 мкМ (інгібування »б0 95 від максимального), і (МТ) для відсутності тестування.
Приклад 277: Аналіз інгібування проліферації клітин
Вплив тестованої сполуки на ріст клітин злоякісної пухлини оцінювали за допомогою
Зо обробки клітин злоякісної пухлини сполукою протягом 4 діб і подальшого вимірювання проліферації шляхом зчитування даних проліферації клітин на основі аналізу АТР (СеїІ Тег Со,
Рготеда Согрогаїоп).
У типовому аналізі ізогенну пару ліній клітин НСТ116 карциноми товстої кишки людини, які розрізнюються лише за статусом делеції МТАР (НСТ116 МТАРж/- і НСТ116 МТАР-/-), вміщували в 9б-ямкові планшети з відповідною щільністю клітин. Через 24 години клітини обробляли потенційним інгібітором МАТ2А. Перед додаванням до клітин сполуку спочатку серійно розбавляли 10095 ОМ5О, звичайно у варіанті З-кратного серійного розбавлення, починаючи з 500-кратної максимальної дози і одержуючи 10 точок дозової кривої, включаючи контроль із додаванням тільки ЮМ5О. Потім сполуку переносили в робочий планшет в середовище для культивування клітин, додаючи 5 мкл сполуки в ОМ5О до 495 мкл середовища для культивування клітин. Потім вказану вихідну робочу масу додавали до клітин за допомогою додаткових 5-кратних розбавлень, додаючи 25 мкл вихідної робочої маси до 100 мкл клітин у культуральному середовищі. Після додавання сполуки клітини інкубували при 37 "С/5 95 СО» протягом 4 год.
Для вимірювання інгібування проліферації клітин клітини залишали врівноважуватися до кімнатної температури протягом 30 хвилин, а потім обробляли 125 мкл реагенту Сеї! Тег Сіо.
Потім планшет накривали алюмінієвою фольгою і перемішували струшуванням протягом 15 хвилин для гарантії доброго перемішування і повного лізису клітин. Потім вимірювали сигнал люмінесценції з використанням планшетного люменометра Мегійаз 1.9.2, використовуючи стандартну криву для АТР для підтвердження відтворюваності аналізу від проби до проби.
Одержане вимірювання люмінесценції перетворювали на індекс проліферації шляхом віднімання з кожного виміряного значення сигналу люмінесценції АТР, виміряної в контрольній ямці (без клітин), і ділення на сигнал люмінесценції АТР, виміряний в ямці з контролем у вигляді 0,296 ОМ5О, скоригований на сигнал в контрольній ямці. Потім активність сполуки представляли у вигляді вираженої у відсотках зміни проліферації відносно контролю з ОМ5О, відкладеного відносно значення Іод:іо концентрації сполуки, вираженої в моль/літр (М).
Конкретні сполуки, розкриті в цьому документі, були протестовані відповідно до описаного вище методу аналізу, і було виявлено, що вони інгібують проліферацію клітин відповідно до наступних кількісних показників значень ІСзо, представлених нижче в Таблиці 4: (А) менше 100 60 НМ (інгібування »30 95 від максимального для МТАР-/-; інгібування »10 95 від максимального для
МТАР/к), (В) від 100 нМ до 10 мкМ інгібування »30 95 від максимального для МТАР-/-; інгібування 210 95 від максимального для МТАР-/к), (С) більше 10 мкМ, і (МТ) для відсутності тестування.
Таблиця 4
Інгі Інгібування ЗАМУ|. . Відносне я. Відносне нгібування : інгібування росту | інгібування росту
Сполука Мо фермент клітинах через 72 через 4 доби через 4 доби у менту год. (МТАР-/-; рол реа (Приклад 275) Приклад 216) (МТАР-/-; Приклад (МТАР-/; 277 Приклад 277) 217 1111в'/171711111мт Їм їм 2105 1777117 в'/717711111мт Їм Їм 77109 Ї в ' | о м' ЇЇ м' | м б Ф ( 200 1777111 в'/717711111мт Їм Їм 0222 7771117 в'771771717111мт Їм їм 218 1771111 в'/71711111мт Їм їм 22147171 в/м Їм їм 215 Ї1771111в'1717111111мт Їм Їм 121 171111 в'71711111мт Їм їм 71122 | 7 в' 17777777 м Їм їм 07123. | А 77717777 А11 | А ЇЇ в г щ «п 11717129. | А 771777777117в 1711111 в' ї|ї1сг 101185... | А 17777777 А | А | в'ібЩ ( 1171136. | в ' ю | м ЇЇ м ЇЇ м 9 101137 | А /17777777в 71111 в' ї|ї1согї 101188. Її 7 в'б ї 777 м' Їм Їм 1171189. | А 71777777 А11 ЇВ |Ї111с 27440 17777117 в'717771111 м Їм їм 21142 | 77 в' 177777 м Її мг їм 2143 | 17 Ав 1111в' їси 1117114. | А 1 в ' ! в ' ! с ( 1171146. | в' | м ! м ЇЇ м ПІ 447 | А 77 171111 в' їв ї|1сог
Таблиця 4 . Інгібування ЗАМУ|. . Відносне я. Відносне
Інгібування клітинах через 72 інгібування росту | інгібування росту
Сполука Мо ферменту го кднеї через 4 доби через 4 доби (Приклад 275) прикла 216) (МТАР-/-; Приклад (МТАР-/; риклад 277 Приклад 277) 1017148. | А 77/71 А | А |в щФ ( 21150 | 711 А77771717771117117А11 11111 в'/ їв г 11 Г111ГА1111711111111СА11 111111 А ЇЇ вощСсст 1271155... Й | А щЩ( (в Її в'б б | в гФ ( 21157 | 111 А11171717711117117А111 11111 в' |ї1с г 10711589. | А 71777777 А1 ЇЇ А |в гщФ ( 1071167 | 17 А777717771171171в'7 11111 в' їси 11176 .| 7 в' ї м ЇЇ мі ЇЇ м б Ф ( 2177 | 1 А11717177711717117А111 ЇЇ в' ї|11с г 1111758. | А 017А ЇЇ в ' | в'гФ ( 111179. | А 177777 в'б Її в ' | с ля | А ЇЇ А11 11111 в/1ї1111сс 1182 | А 77717771 А11 ЇЇ ві |ї1со г 1183. | А 71777777 в7 1111 в'бю | с Ф 1186 ЇЇ 7777 в'б 177777 м Їм Їм 21188 ГАС А111 11111 ві/|ї1с 71071189. | А 77177777 А7 ЇЇ в їв г Ф (« 101192 | А 77177777 А11 ЇЇ ві |ї1со г 71719397. ЇЇ А щЦ-: 7 / в. їв бю | с Ф 1171194 | 7 в' ю | м ЇЇ м ЇЇ м б Ф ( 21197 Її 1117 в'71777111 м Їм їм 71987 17771117 А11 ЇЇ в | в'бю | с г Ф -/(
Таблиця 4 . Інгібування ЗАМУ|. . Відносне я. Відносне
Інгібування клітинах через 72 інгібування росту | інгібування росту
Сполука Мо ферменту год. (МТАР-/-: через 4 доби через 4 доби (Приклад 275) Приклад 216) (МТАР-/-; Приклад (МТАР-/; 277 Приклад 277) 7771200 | А 17777777 В 7111 в'б бю | в'гФ ( 21 Ї11111в'/71711111м Їм їм 111202 | А 7/717777777в 11711111 в' |1сог 771203. | А 17777777 Ї11111с1ї11с г 77771204 | в' ї м ЇЇ м ЇЇ м 1101205... | А 17777777 А ЇЇ в |ї1с г 11771206 | А 17777777 В 7111 в'б | 2 Щ в'гГФ ( 2207 | 777177в'71777171711мт Їм Їм 2215. | А 77/11 А11 ЇЇ А ЇЇ в гщФ 1111216 | 1 А А111 1111171 А ЇЇ вощСсс 2217 |111А111117111111111А111 11111 в' |ї11с г 102218 | 11 СА А11 1111171 А ЇЇ вощЩе/С/с 1121219 | А 77177771 А11 ЇЇ А ЇЇ в г щФ ( 11220 | А 7/7 17777777 А11 | А ЇЇ вощСсс 2 |1111А111117111111111А111 11111 в' їси 11222 | А 7/7 17777171 А11 ЇЇ в' їси 1171223. | А /71777777117в 11711111 в' їси 1171224 | А 7/7 1777111171в1111111с111ї111с 111225. | В 17777777 А ЇЇ в |в гщФ « 11171206 | А 7/7 17777777 А | А ЇЇ во ще 227 | 117А117171711117171717А11 | А ЇЇ в щ сс 1112288 | А 7/7 17777717 А11 | А ЇЇ вощсСсс 11171229 | А 7/7 17777777 А1 | А ЇЇ вощЩе/сг 7212830 | А 77717777 А11 ЇЇ А ЇЇ в щЩ ( 2 |1111А111117111111111А11 11111 в' їси 77771289. | А 77177777 А ЇЇ А |в г щФ ей |11ГА111171111111711СА11 111111 А ЇЇ в "п 17171244 | А 7/7 17777777 А11 | А |в ( 2245 | 1 СА А11 ЇЇ ві/ |ї1с г 17171246 | А 17777777 в | в г | в гФ ( ей | 1А111171111117117СА111 111111 А ЇЇ в г 17171248. | А 77/71 А1 | А |в 7.249 | А | А | в' | в
Таблиця 4 . Інгібування ЗАМУ|. . Відносне я. Відносне
Інгібування клітинах через 72 інгібування росту | інгібування росту
Сполука Мо ферменту го кднеї через 4 доби через 4 доби (Приклад 275) прикла 216) (МТАР-/-; Приклад (МТАР-/; риклад 277 Приклад 277) 2250 | 1 А А11 1111117 А ЇЇ в' щЩ ( 21 |111А1111711111111СА11 111111 А ЇЇ вощЩе/с 121282 | А 7/7 17777777 А ЇЇ в |в г Ф 71212583. | А 77/17 А ЇЇ А ЇЇ в щФ «п 71712566 | А 77/71 А 1 ЇЇ в' |в г 2257 | 1 СА1171717711117171717А11 ЇЇ А ЇЇ вощсСссс 71712588 | А 77717777 А11 ЇЇ в' |в г Ф 11171262 | А 77/71 А1 ЇВ |1111с 1171264 | А 77/17 А 1 ЇЇ в' |в гФ « 1171266 | в (Б м Їм Їм 17171268 | А 71777777 в 7111 в'б | ДИс гг 11771269 | А 71777777 А1 ЇВ |ї1с г 11272 | А 7/7 17777717 А1 ЇВ їси 101-А 102-А А Ї111А11117111111111А11 11 в'/бщ/ 103-А 104-А АГ А11117111111111Вв 11 в о щФ 105-А А Ї111А11117111111111А11 11 в'/бщЩ/С 106-А АГ А11117111111111ВвЇ1111с1 107-А А Ї111А111171111111117А11 ЇВ 108-А А Ї111А111171111111117А11 ЇВ 109-А А | А11 |. А7 |. в б ( 110-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 111-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 112-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 113-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 11А-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 115-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/щЩ( 116-А 117-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 118-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 119-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 120-А А ЇГА11117111111111СА11 11 в'/щЩФ 121-А А ГАЇ в щу 122-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 123-А А ЇГА11117111111111СА11 11 в'/щЩФ 124-А А ГАЇ в щу 125-А А ЇГА11117111111111А11 11 в'/бщФ 126-А А ЇЇ А11 | А 7! в
Таблиця 4
Інгі Інгібування ЗАМУ|. . Відносне я. Відносне нгібування клітинах через 72 інгібування росту | інгібування росту
Сполука Мо ферменту год. (МТАР-/-: через 4 доби через 4 доби (Приклад 275) Приклад 216) (МТАР-/-; Приклад (МТАР-/; 277 Приклад 277) 1 1аТА | А 7/7 17777171117в11 1111171 А |в гщФ «
ЛЕВА | СА А11 ЇЇ А1 ЇЇ в'/бщЩ/С 129 А | СА А11 ЇВ ЇЇ в гщжФ 1 180А ЇЇ СА7777717777117117СА11 ЇЇ А1 ЇВ С 1 13А ЇЇ А.А ЇВ їв г щФ 1 182А | СА А11 ЇЇ А11 ЇЇ в'/бщЩ/С 11 183АЇ1ССА111717111111С1СА11 ЇЇ А11 ЇВ 1 18БА ОЇ ВМТ Їм Їм 11 137А | СА А11 ЇЇ А ЇЇ в'ібЩ ( 1 18ВА ЇЇ СА777777177771717В1С 11111 в/ їв г 1 189АЇСА777177111111СА11 ЇЇ А11 ЇВ С
ММА | СА А11 ЇЇ А ЇЇ вощсСссст 12 А | Ав ЇЇ в' їси
ЯЗ А |. САС А11 ЇЇ А ЇЇ в'/бЩ (
ЯКА | ОСА А11 ЇЇ в |в
БА | СА А11 ЇЇ А1 ЇЇ в'ібЩФ ( 146 А |. СА71771777111117СА11 11111 А ЇЇ в'бЩ ( 1 1ЯВА |. СА А11 ЇВ ЇЇ в гщ 149 А |. СА7777177777717117СА11 ЇВ ЇЇ в гщФ
Го 150А |. СА 17777717 А11 ЇЇ в |в г
Додаткові сполуки, представлені нижче в Таблиці 5, характеризуються інгібуванням ферменту більше 10 мкМ (Приклад 275) або інгібуванням, яке становить менше 50 95 при максимальній концентрації.
Таблиця 5 о
ХО ло
М т | 7 М тем 2 Ж о М о М 5 н
М М
МН
М ---М
Н
Таблиця 5 о о й ду 7 СС
М М хо о М
М
М д НМ но ч- о 7 що
М М
М М є ря о М у
Н М у 3 / 5
І в р ту т
М М
- /
А 5 с "о
Таблиця 5 то
Х Ох
М Ом
М й ї і у Би
Н Н
Б М
/
М уко
М. ГО 7 -ШхІМ о
Х н уд | о
М ра
Уа у и й Бу
М М
З Я
Таблиця 5 о о м. ке - М Ом г Х ще й Ж Е о М ху о М М
ТК,
Е М
СІ і ше
М
--юпМм - її М ше ай в) К у Ж Е Н о М М жк, т в Я /
З
М
Н
СІ шо ох м" и тм о ря ут М | М н
Е г о зичу
М нН
Вг
Таблиця 5 о о зе
Х о С - Ж 2 Ух о М 5 М
Я о
М
Н то
М Ом о МН щК г те о М М М ОМ
ТК, ї
Е хо
М о М 7 он, М о
ОХ ще чу
М
М | М х М Де
Ж Х щх о М о о М в
Х Ї
МУ Тв
М-
М
Мн,
Таблиця 5 о о нм т ге
М 0 її хх ї | ї ХУ АХ р я Ух 9 " З о М 5 о о о зе
ХУ, ХМ
М Фе о М в о м 5
Ох , 97 4 вч ія
М
М
Н о с Тс
М й Її М т й
Е о ук о ан
Н Е
Е
М
М 5-Х о лон х о? о
Таблиця 5 ! м ми хх т "ТО Ї 4 Ї
М М ча «Хо» о аа о М У о М
М о щу з М
М о ї о йуУо а а ові х ра / о зм СТ о М Зх. ци / Хо М о
М
Ж г о Мн, М о
ХХ
Фі С хе
М М дЖ я о УК о у
Н М
Н Х
Таблиця 5
Й о
МН
СТ М
" т ве х М тм зх - о М
ХХ 7 з о нм ; ге Що
ІФ Со
Ж бриєх щх Е о М М
Н те,
М он З
Н о сі
М й ї
М 7 ее р, о м в у, М о хз о
Таблиця 5 ші
М й ї М й ї о М ет о ай
Й гл
НМ Й он о що ОО
М т ї ї Фе
С, Ж хх о у 9 М М
Н
-0- М
М ГУ и / НМ Й «а. ше т
СОС СХ
- о м Ку о М М Н
Н
М
М
Що
ХМ он о о му. - че
Сх й --У Ж т | Ж о М 87 р о М МН,
М х
М
Таблиця 5 те о вошшо
Ж М ОМ о М Мн, ре хх о м КУ
М Н о -6-- М - «7 йо о ге
М т і М ОМ о 7 М М о М М х - М
Є ї, Н но он о а о Ж рай нФфе М ОМ 5, Х
М "ОМ о М Ку
Н о 5 - М то о но он х-

Claims (33)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука характеризується структурою відповідно до формули (ІА): вк о ве аа -дй- Ж кі о М т ве ; (ІА) де
Ї являє собою 0, 5, МЕ або зв'язок; Е являє собою Н або С.і-Св-алкіл; А" вибраний із групи, яка складається з С:і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, -(С1- Св-алкіл)х(Сз-Св-карбоцикліл) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Св-циклоалкеніл), де будь-який алкіл у К! є нерозгалуженим або розгалуженим, і В' необов'язково заміщений 1-6 галогенами; або, якщо ЇЇ являє собою МЕ, то К і Б' у поєднанні з Її являють собою 3-6б-членний гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), необов'язково заміщений одним або декількома ВА; В? ї ЕЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Св-Сіо-арилу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5) і 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), де К:2 і ЕЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КА, ОВУ, галогену, -М-М-ВА, МАВ, (С1-Св-алкіл/мМАК" ВВ, -С(О)ОНРХ, - С(ОМАВВ, -ОС(О) ВА і СМ; дге відсутній або присутній і за наявності формує разом із Б: і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, спіроконденсований 5-6--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми карбоциклілу або гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і кожний зв'язок хх (а) являє собою одинарний зв'язок, і кожний зв'язок хе: (р) являє собою подвійний зв'язок; де спіроконденсований 5-6-ч-ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома ВА; і, якщо 22 відсутній, то кожний зв'язок х- (а) являє собою подвійний зв'язок, і кожний зв'язок -х (р) являє собою одинарний зв'язок; В" ї 5 незалежно вибрані з групи, яка складається з КМ, ОВ», галогену, МАМВАВ, (С1-Св- алкілумМ ВВ, -С(О)ОВА, -С(О)МАВВ ї -ОС(О)ВУ; В» ї ЕВ незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкокси, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, МНе, -5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), -5(0)0-2-(Св-Сто-арил), С(О)(Сі-Св-алкіл), -С(О0)(Сз-Сі«-карбоцикліл), -Сз-Сі4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоцикліл), Св-Стіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний Зо гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5); де кожний алкільний, алкоксильний, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент у складі КА і КЕ? необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, - МВ» (де кожний В' незалежно вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сев-Стіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), ї 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5), -МНС(ОХОС:-Св-алкіл), - МО», -СМ, оксо, С(О)ОН, -С(0)О(С:1-Св-алкіл), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», С1-Св- алкілу, -С(0)С1-Св-алкілу, -ОС-Св-алкілу, ЗІ(Сі-Св-алкіл)з, 5(0О)0-2-(С1-Св-алкіл), Св-Сто-арилу, (С1-Св-алкіл)(Св-Сто-арил), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероцикл) (де 1-4 атоми гетероциклу незалежно вибрані з М, О і 5), і -О(Св-С:4-арил), де кожний алкіл, алкеніл, арил і гетероциклоалкіл у складі КА і ЕВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св- алкілу, галогену, -МН»е, -(С1-Св-алкіл/МНг, С(ООН, СМ і оксо.
2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука характеризується структурою відповідно до формули (ІВ): вк о 3 ве дб хх Е! о ХХ М (т й (В) де Ї являє собою 0, 5, МЕ або зв'язок; Е являє собою Н або С.і-Св-алкіл;
ВА! вибраний із групи, яка складається з С:і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, -(С1- Св-алкіл)х(Сз-Св-карбоцикліл) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Св-циклоалкеніл), де будь-який алкіл у Е! є нерозгалуженим або розгалуженим, і В' необов'язково заміщений 1-6 галогенами; або, якщо ЇЇ являє собою МЕ, то К і Б' у поєднанні з Її являють собою 3-6б-членний гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), необов'язково заміщений одним або декількома БА; В: ї ЕЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Се-Сіо-арилу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5) і 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), де К:2 і ЕЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КА, ОВУ, галогену, -М-М-ВА, МАВ, (С1-Св-алкіл/мМАК" ВВ, -С(О)ОНРХ, - С(О)МАЯАВ, -ОС(О)ВА і СМ; Дге відсутній або присутній і за наявності формує разом із К2 і атомом вуглецю, до якого вони приєднані, спіроконденсований 5-6--ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми карбоциклілу або гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і кожний зв'язок хх (а) являє собою одинарний зв'язок, і кожний зв'язок хе: (р) являє собою подвійний зв'язок; де спіроконденсований 5-6-ч-ленний карбоцикліл або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або декількома БА; і, якщо 22 відсутній, то кожний зв'язок ї- (а) являє собою подвійний зв'язок, і кожний зв'язок щ--х (р) являє собою одинарний зв'язок; АВ", В5 ї К5 незалежно вибрані з групи, яка складається з КМ, ОВ», галогену, МЕАВ, (С1-Св- алкілумМ ВВ, -С(О)ОВА, -С(О)МАВВ ї -ОС(О)ВУ; ВА ї Е? незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, Сі-Св- алкокси, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, МНе, -5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), -5(0)0-2-(Св-Сто-арил), С(О)(Сі-Св-алкіл), -С(О0)(Сз-Сі«-карбоцикліл), -Сз-Сі4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоцикліл), Св-Стіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5); де кожний алкільний, алкоксильний, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент у складі Б» і БЕЗ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, - МВ» (де кожний В' незалежно вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сев-Стіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), ї 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5), --НС(ОХОС:-Св-алкіл), - МО», -СМ, оксо, С(О)ОН, -С(0)О(С:1-Св-алкіл), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», С1-Св- алкілу, -С(О)С1-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, ЗІ(С1-Св-алкіл)з, 5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), Св-Сто-арилу, (С1-Св-алкіл)(Св-Сто-арил), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероцикл) (де 1-4 атоми гетероциклу незалежно вибрані з М, О і 5), і -О(Св-С:4-арил), де кожний алкіл, алкеніл, арил і гетероциклоалкіл у складі КА і ЕВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св- алкілу, галогену, -МН»е, -(С1-Св-алкіл/МНг, С(ООН, СМ і оксо.
3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль відповідно до формули (ІІ): де 3 о ов Е! о ХХ М (т " (1) де Ї являє собою 0, 5, МЕ або зв'язок; 5О0 Е являє собою Н або С.і-Св-алкіл; А" вибраний із групи, яка складається з С:і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сз-Св-карбоциклілу, -(С1- Св-алкіл)х(Сз-Св-карбоцикліл) і -(С1-Св-алкіл)(Сз-Св-циклоалкеніл), де будь-який алкіл у КЕ! є нерозгалуженим або розгалуженим, і В' необов'язково заміщений 1-6 галогенами; або, якщо ЇЇ являє собою МЕ, то К і Б' у поєднанні з Її являють собою 3-6б-членний гетероциклоалкіл (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), необов'язково заміщений одним або декількома КА; В: ї ЕЗ незалежно вибрані з групи, яка складається з Св-Сіо-арилу, 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5) і 3-14-членного гетероциклоалкілу (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О і 5), де К:2 і ЕЗ незалежно і необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, які вибрані з групи, яка складається з КА, ОВУ, галогену, -М-М-ВА, МАВ, (С1-Св-алкіл/мМАК" ВВ, -С(О)ОНРХ, - С(О)МАЯАВ, -ОС(О)ВА і СМ; В" ї 5 незалежно вибрані з групи, яка складається з КМ, ОВ», галогену, МАМВАВ, (С1-Св- алкілумМ ВВ, -С(О)ОВА, -С(О)МАВВ ї -ОС(О)ВУ; ВА ї Е8 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, -СМ, -гідрокси, оксо, Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкокси, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, МНе, -5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), -5(0)0-2-(Св-Сто-арил), С(О)(Сі-Св-алкіл), -С(О0)(Сз-Сі«-карбоцикліл), -Сз-Сі4-карбоциклілу, -(С1-Св-алкіл)(Сз-Сч14- карбоцикліл), Св-Стіо-арилу, 3-14-ч-ленного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми гетероциклоалкілу незалежно вибрані з М, О ії 5), і 5-10- членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5); де кожний алкільний, алкоксильний, алкенільний, алкінільний, арильний, карбоциклільний, гетероциклоалкільний і гетероарильний фрагмент у складі КА і КЕ? необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, галогену, - МВ» (де кожний В' незалежно вибраний із групи, яка складається з Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сев-Стіо-арилу, 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членний гетероциклоалкіл) (де 1-4 атоми кільця незалежно вибрані з М, О і 5), ї 5-10-членного гетероарилу (де 1-4 атоми гетероарилу незалежно вибрані з М, О і 5), -МНС(ОХОС:-Св-алкіл), - МО», -СМ, оксо, С(О)ОН, -С(0)О(С:1-Св-алкіл), -С1-Св-алкіл(Сі-Св-алкокси), -С(О)МН», С1-Св- алкілу, -С(О)С1-Св-алкілу, -ОС1-Св-алкілу, ЗІ(С1-Св-алкіл)з, 5(0)0-2-(С1-Св-алкіл), Св-Сто-арилу, (С1-Св-алкіл)(Св-Сто-арил), 3-14-членного гетероциклоалкілу і -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленний Зо гетероцикл) (де 1-4 атоми гетероциклу незалежно вибрані з М, О і 5), і -О(Св-С:4-арил), де кожний алкіл, алкеніл, арил і гетероциклоалкіл у складі КА і ЕВ необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрокси, -ОС1-Св- алкілу, галогену, -МН»е, -(С1-Св-алкіл/МНг, С(ООН, СМ і оксо.
4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-3, де кожний із ЕК", В? і 25 (за наявності) незалежно вибраний із групи, яка складається з Н, С:-Св-алкілу і Сі--Св-алкокси.
5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-4, де щонайменше один із ВУ, Аз і 5 (за наявності) являє собою Н.
6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-5, де кожний із КУ, В» і Кб (за наявності) являє собою Н.
7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6, де К? являє собою Св-Сіо-арил або 5-10-членний гетероарил.
8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, де К2 являє собою Св-Стіо-арил.
9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 8, де К? являє собою феніл.
10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 7, де К? являє собою 5-10-членний гетероарил, і де 1 атом кільця являє собою М.
11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 10, де Б? являє собою піридил.
12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-11, де ЕЗ являє собою 3- 14-членний гетероциклоалкіл або 5-10-ч-ленний гетероарил.
13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 12, де КЗ вибраний із групи, яка складається з бензотіазолілу, бензоізотіазолілу, бензоксазолілу, піридинілу, піридинонілу, бензимідазолілу, бензотриазолілу, індазолілу, хіноксалінілу, хінолінілу, хіназолінілу, імідазопіридинілу, піразолопіридинілу, цинолінілу, ізоксазолілу, піразолілу, бензофуранілу, дигідробензофуранілу і тетрагідробензодіоксинілу.
14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-11, де ЕЗ являє собою Св-Сто-арил.
15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-14, де Ї являє собою О або МЕ.
16. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 15, де В' являє собою С:-Св-алкіл або Сз-Св-карбоцикліл.
17. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 15 або 16, де К' являє собою С1-Сз- 60 алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 РЕ.
18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-3, де Ї являє собою О або МЕ, і Е являє собою Н; ВА' являє собою Сі-Сз-алкіл, який необов'язково заміщений 1-3 Е; В: являє собою 3-14-ч-ленний гетероциклоалкіл або 5-10-ч-ленний гетероарил (де 1 атом гетероциклоалкілу або гетероарилу являє собою М), або Св-Сто-арил; ВЗ являє собою 3-14-членний гетероциклоалкіл або 5-10-ч-ленний гетероарил, де 1-3 атоми гетероциклоалкілу або гетероарилу незалежно вибраніз М, О їі 5; і кожний із ЕК", В?» і 5 (за наявності) являє собою Н.
19. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 18, де Ї являє собою МЕ.
20. Сполука за п. 1, вибрана з такої таблиці: М М - М ех М М чх М о - Ж Е - Ж Е 123 ТК ноя о сти тк, е Е с СІ М СХ с --М М в: в: М -- Ж М Ух ЗМ Ж А о Ді тк о -д бут 125 Н 26 Н є Е Е СІ сі М М ах ХХ М м" и м М мли м ра - А о я жк о 4 бук 127 Н 128 Н й Е Е сі с
М Со С З МИ ТМ ься ми м я А о я ТК о - ук 129 Н РИ Зо Н Р Е Е с сі ит -М -5 Е о 4 бук о Ж бут 131 Н ги32 й в Е Е СІ сі со СО Х МИ тем - м" и м я А о ям ТК о ХХ ук 133 Н 134 Н В Е Е с сі М Ох со М хо / пе ау -я ва я А о я ТК о ХХ ук 135 Н РИ 36 Н Р Е Е с сі х о М М « дз СТ хо МА у хх с м Ж и яти 137 КТК зв я Е сі СІ м х щі Сх М М в ми тон леж Х о М тк о Ден є Е 139 та ТК, Е сі сі М в я ни М хе ау я Мосул м Ж А 141 Н Рн42 й в Е Е СІ СІ с -х ря с со ХХ МО и хм й Ми тм Ж Р о Хек Кк о Ж бу н Е Н Е 143 Чай е о о -
о М Сг С Ї Му м Ше аа о - у о дй бу н Е Н Е 145 ІК Пав і о о. к С З у - М -ї- МИ м МИ тм - АЖ Е о - бу о М ТК Н Е 147 КЕ Чав г ай о, Е о М вові ча й Мор ем З МИ м о до ук о дб бу н Е н Е 149 ово г о Е о Е не т Е М сю нн М ХУ / Мо М --- ми тем р я Е о М тк о - ук Е Й 151 бо нв2 г о Е Е о щ т Е
- Мосул м Р, М А А д8 - дл в о М М о М М 153 154 о Е о її о М М Фі пох Сх М ох М З М" сх тем й я Е б бут о М ТК Н Е 155 КЕ Мивв г го, о у т Е М у хуртьк А А І о ря М Кк, о -дщ- ож 157 ГО нвв г Е о а йо ! Е р;
ФУ. -М МИ м д-7йО ми Зо Ж о 4 М М г о р р А н Е н Е 159 ово г о Е Е о т т, Е Е ОМ А -ї- м" АХ ХУ ми ем о 4 М М " о -д6 р в Н РЕ н Е 161 о нв2 Е Е Е Е М оо. Ми тем Сх МИ м Ж о 4 Х, г са мк, а 163 пу ттва Е Ма и Кх / с ст МИ м 8 и Ж Р о р м тк о -дй бу н Е нН Е 165 ЕЕ 66 Е о ОО СО мим Ж ми З Ж Е о я ТК о - сша н Е нН Е 167 в нев Е ж ур -- м -- М ш--Щ жу ж -- М М ле тв Ж й Ж о ї " м о М М Н 169 Н 170 о Е СІ ТК, Е М - У-м йщ- м" М ми М ЖК м о 4 М М о 4 я, Н Н 171 172 о Е о Е ва т Е М М У, , - м - З, хх М -ї- тя де Ж Я о М М ш Ж ж М о М М 173 Н 174 о Е СІ т м -ї-- М" Ж й М Ух М ХА до Д - Е о М ж о дЙ8 М я 175 о рв я а Е о в С а о Ма АХ Ал Е о - бу о М а Н Е Е 177 КО 7в Е о (щ г М т С є дй Ж ж з Ин о М М я Ж Н о М ТК 179 180 Я со Ве Е
М М хх 7 СХ С Х мое хм С А -5Бб А Е о ХХ М М о М жк н щі Е 181 в нв2 о Е оо т Е М СО СК хх мл М хх Мм' с М Го я о Ж А о - М м Н Н 183 184 ва й Ї т М Сх хх Ми м тої о уд р Ми м Е ЩО о -д Хек 185 186 й с Ве Е ої ої ше ау М си тем Ж Е Ж о яти жк в) яти м 187 | ги88 Н Е Вг Вг шо ої М" су М Ми до Е о дй ут о до и 189 Н 190 н Е Вг Ве шо ої ей у МИТ - о до А о шо бу 191 Н 192 пе Вг Ве М Т а УНН МИ м Ж Р ХХ ХК г о до м тк о М ТК, 193 Н і ЕНо4 ! сі о о МИ тм Ми м я А о я пе о Ж- бу н Е Н Е 195 рев г Е о Е о ва в Е Е о що то Ми м пе ав А А о й М тк о - бу щі Е Н Е 197 МеВ д ! Е що ий Е Е Е о ра С 7 МИ М А С Ух ря Р о М Тк, о й бу Е н Е 199 г у ох С хи узго ГХ уд Ж Р б а о М М Н Е ТК, ! 201 Е 02 Е ЖК хх Е Мн
М С тс ХХ М хх Ж М У М - о ак М й о вч Р Н Е Н Е 203 о род Р з, о ХО / МН о ої м" с М Мм7ос М о р бу о дп бу нН Е Н Е 205 г г М й он М г Дй в Фе М Ух М: М М чЧЩх ЗХ М шо Ж Р Ж Р о М М о Ж М М Кк, ТК, 207 Е Е о о або її фармацевтично прийнятна сіль.
21. Сполука за п. 1 або 2, вибрана з такої таблиці:
фі С -- н- М --М -ї- М" и м -- ми м о Ж ра г о Ж ра 209 т 210 Е СІ СІ ук --кКЖ М - - «м М" се хх -- не: ех Ак о М М р а о мі жк Р 211 орі я Е Кк |. о Е Кк, Е М М Я, - -- -- мли те м" те о ХХ М Кк, о їх 2 тк, Н Е я 213 КО 214 Е Е Е Е Е м - ю є М -- -- Мои т Мм' т о чі зт о ав 215 216 ох ЕМ я Е т оф п- - М шт М х Ч-х М ху ху й о -дй кі 7 о Доу чо 217 218 т «щ о Е о Е в т Е М -ї- -щ- м" ху м" се - р УК й о М о 4 М о7 ? 219 220 й У й хо М Е Е Е А АХ ли ,/ ж: - М --кКМ -ї- -- Мо Ух мит кол о р М о. о М о7ю 221 д ! 222 МАХ м" м М мн т Фе - -кКй - М хх х М ху ху й о дй м 7 о ДС чо 223 224 ХХ ХМ / що МН
М ц, ах ди оф / мли хх й Му хх о - 4 7, АК Од 225 о М 97 ов д хх |, сі Е Е Е М М ОС в о иа о ЯСчЧИ золю 227 228 д ХМ Ї, Е Е Е М с т з / Мп сх - ми жк - о иа Уч тот 229 дх 230 4 с у Ж" о Е о Е з т Е
М М сх ме жк 4 М'ЯЗИ Же НЕ й р о - М ол о М ол» 231 232 й З де чу: с М й Е Ме М 0 То ш- се ех / ше ах й- - - - Е о М є о М пе 233 234 Н я сі сі М М Ме м 0 / Мо х д- м' Же жк - Е о 4 М жк о я жк 235 | трав я СІ СІ - СХ - «М й- м" с с Мм' сих - - - - Е о М жк о М а Е 237 і 238 Е СІ СІ
М М що Ах -ї- м" ех / М" с хх НЕ ря Р НЕ ИЙ Е о М М о М М 239 бордо г о Е Е о т т о м ит --КМ М" Ух ОХ ху хх о я Кк, о Я ня Н Е Н од Ро рдо о Е о Е т Е М С р ч С м" се ЧЧ, 4 МИ о Ж М ол о лись 243 244 СІ СІ М Мм7 о яд я вве м" се АХ Мох ми й о Ж М ол о ЯсчИИ зо 245 246 СІ СІ у М м 0 шт Мо сх / мс ех 5-5 - о Ж М ол о Ж М ол 247 248 СІ СІ рої 7 М Г й зм и хх м/о о Хв о 4 М о7 о 4 М ол ак 249 250 с й Е Е М М - х їх - х Мо Ух / Мо х р о Ясч сзоют о я ол 251 252 с со Е Е
М СО / С А уд й ав Мо х 7 " 7 о 4 М є, 253 254 ще с СІ Е ах -х / мл ху ме: аех ет Е о -д М Кк, о М ши 255 Н2г56 Е о Е СІ т М ях Ох / м'суТсх м' Же жк лася Р АХ о Е о М о ше о мі Кк, 257 Ко рвв г о. а во ! Е
М в УСЕ - 6 М фі ек ху / т 7 ТЗ о - М ря о ХХ М вл 259 260 о Е і ва Е сх М ут --М Мо М ве жи З Ж Е о р М ск о р йо 261 І трв2 Її СІ Вг М Фе 7 / тв й: Ми м АЖ А о дх м ТК о д й Е Е 263 Ева г Е о Е о ва т Е М М АХ Сх -йї- Ми тем М Ми тм о до йо о дЙ йо Е Е 265 7 ов г й а Е Е
М М С СХ а М" су м З м'я Ж А о Р о -й йо о М иа 267 в рев г М Ти М ін М и На / Мо Я - мор о о Ж кс а о Ж А, 269 270 СІ СІ М рай М ОС С Мм' се Ж ---е мить о с ою о ори, 271 272 о Е о Е на т Е
М СХ С Ж ее м" М хо ми Зм о М о о 4 йо Е 273 274 г о Е о Е й т Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Сполука за п. 1 або 2, вибрана з такої таблиці: М Ме фі к ЗК ль СХ но З Ж ря чі Р 101-А 9 КОТ Тек дод о м тр Е сі СІ ох но --м М - ми он - м' о Ж о д оч о ДЕ сут 103-А Н 104-А Вг СІ - 51 ни х дО Мм' с с Ме" ше ве: о ЯМ от о й от 105-А 106-А СІ СІ о и - ких ков о й я мМм'су се Ку ТК З о М о й й- ту 107А | 108-А о ШИ ОСНЕ, осн, М К Фі А. -о м/о Зх мМм'су т о - М о7 о Ж М 07 се 109-А 110-А ч я Ве Осн, М М ве сх / мб у сх / "лу хх -- - о Мото о ХМ соток 111-А 112-А і з др М НМ Ос, о ях Й фе -- кл - моих пах о МИ отв о Ж М ол 113-А с 114-А й діт р
А - - Мм' се х д- М» хх я т ух хо о М о СНЕ, ил 115-А 116-А 7 пон Ов, осо, жк / С - М ---Щ- йо ме ех мо Те о я чЧЕ зо о ї М 07 се 117-А 118-А 7 с М Осо, СН, М СО / С Ї ПМ -О м'Жои Ху / о Ж М о7 се 119-А Я те 120-А Й х й и ЕМ се, ут-о Ме Се -со й м' у Хе о ї-6 М ол Ж ав 121-А - о Мо " хх 122-А М о тов, сі
М я оф - М ех х д- М хх ху Дн рак кот о м о сне, й 123-А 124-А о м осв, М М | ЕМ о усне, ста - ОХ - Ммп'сИа с -- м" хх ли ав о МИ ол оце 125-А д | 126-А що им бок, оон, М М / мл хх / м" у та - й о я о7 се о і 7 се 127-А 128-А Ух Зх РА М ОоСсНЕ, СЕ, сх М ит - ж М ух Фе т о м'су т -- р а о М о о я о7 с 129-А 130-А Що І др хо М о "сне,
М М -Х СІ о М7ос сх / м" сх о 4 М 07 о р 4 ол 131-А хх 132-А то дк «І о ов, -- --ькМ --М -- МИ с - м" и о Ж М о7 о ЇХ М ол 133-А 134-А «І М ОСК, СІ м - ж М -- ми о й ах Ж А АК» о о М хо о М я 135-А 136-А СІ СІ М о - -ї-- М хх Ух д- М ху У АК от о М 07» о - М СЕ 137-А 138-А Е СІ або її фармацевтично прийнятна сіль.
23. Сполука за п. 3, вибрана з такої таблиці:
Мо -0 -0 ЩО мл З - м жх р 139-А о Я 07 СоНЕ 40 07 ; а 7 ОоМе Осн, - С ЖАХ ОХ о ак ей о й от 141-А во 1142-А о сі ж Я дл с М Х -- м в АК я о М т о Жї- М о Ї що 143-А сх 144-А | те М ЯМ ож о Е ва ве Е М у, Же: - ПО -0Х ш- М АЖ а я о М о 145-А 146-А то а сі Е
М ОХ Я - 6ю 6 М ль -- М ш-йї- М хх ч- Мо Ж ї Х Ж й аа - ут о М о о м о7 147-А 148-А | те р о Е т, сі Е ж то що сх ---- М М КАХ АХ й - о М 07 о я от 149-А сх 150-А р! о Е а т ! Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
24. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний носій.
25. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при інгібуванні синтезу 5-аденозилметіоніну (ЗАМ).
26. Сполука за будь-яким із пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні злоякісної пухлини у суб'єкта, який страждає на пухлину.
27. Сполука за п. 26, де злоякісна пухлина являє собою злоякісну пухлину з делецією МТАР.
28. Сполука за п. 26 або 27, де злоякісна пухлина вибрана з групи, яка складається з мезотеліоми, нейробластоми, карциноми прямої кишки, карциноми товстої кишки, сімейної аденоматозної поліпозної карциноми і спадкового неполіпозного колоректального раку, карциноми стравоходу, карциноми губи, карциноми гортані, карциноми гіпофаринксу, карциноми язика, карциноми слинної залози, карциноми шлунка, аденокарциноми, медулярної карциноми щитовидної залози, папілярної карциноми щитовидної залози, ниркової карциноми, карциноми паренхіми нирки, карциноми яєчника, карциноми шийки матки, карциноми тіла матки, карциноми ендометрія, хоріокарциноми, карциноми підшлункової залози, карциноми передміхурової залози, карциноми сечового міхура, карциноми яєчка, карциноми молочної залози, карциноми сечових шляхів, меланоми, пухлин головного мозку, лімфоми, злоякісної пухлини голови і шиї, гострого лімфолейкозу (АГ), хронічного лімфолейкозу (СІ), гострого мієлолейкозу (АМІ), хронічного мієлолейкозу (СМ), гепатоклітинної карциноми, карциноми жовчного міхура, бронхіальної карциноми, дрібноклітинної карциноми легені, недрібноклітинної карциноми легені, множинної мієломи, базаліоми, тератоми, ретинобластоми, меланоми судинної оболонки, семіноми, рабдоміосаркоми, остеосаркоми, хондросаркоми, міосаркоми, ліпосаркоми, фібросаркоми, саркоми Юінга і плазмоцитоми.
29. Сполука за п. 26 або 27, де злоякісна пухлина вибрана з групи, яка складається з гострого В- лімфоцитарного лейкозу (В-АГІ)3, мезотеліоми, лімфоми, карциноми підшлункової залози, злоякісної пухлини легені, злоякісної пухлини шлунка, злоякісної пухлини стравоходу, карциноми сечового міхура, злоякісної пухлини головного мозку, злоякісної пухлини голови і шиї, меланоми і злоякісної пухлини молочної залози.
30. Сполука за п. 29, де злоякісна пухлина легені вибрана з групи, яка складається з недрібноклітинного раку легені, дрібноклітинного раку легені, аденокарциноми легені і плоскоклітинної карциноми легені.
31. Сполука за п. 29, де злоякісна пухлина молочної залози являє собою злоякісну пухлину молочної залози з потрійним негативним фенотипом (ТМВС).
32. Сполука за п. 29, де злоякісна пухлина головного мозку являє собою злоякісну пухлину головного мозку, вибрану з групи, яка складається з гліоми, гліобластоми, астроцитоми, менінгіоми, медулобластоми, периферичних нейроектодермальних пухлин і краніофарингіоми.
33. Сполука за п. 26 або 27, де злоякісна пухлина являє собою лімфому, вибрану з групи, яка складається з мантійноклітинної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми, лімфоми Беркітта, дифузної В-великоклітинної лімфоми (ОЇ ВСІ) і Т-клітинного лейкозу/лімфоми дорослих.
UAA202006905A 2018-03-30 2019-03-28 Гетеробіциклічні інгібітори mat2a і способи використання для лікування злоякісної пухлини UA127059C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018081328 2018-03-30
PCT/US2019/024645 WO2019191470A1 (en) 2018-03-30 2019-03-28 Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127059C2 true UA127059C2 (uk) 2023-03-29

Family

ID=67439309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006905A UA127059C2 (uk) 2018-03-30 2019-03-28 Гетеробіциклічні інгібітори mat2a і способи використання для лікування злоякісної пухлини

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11524960B2 (uk)
EP (1) EP3774805B1 (uk)
JP (2) JP7350005B2 (uk)
KR (1) KR20200138769A (uk)
CN (1) CN111936499B (uk)
AR (1) AR115326A1 (uk)
AU (1) AU2019243289B2 (uk)
BR (1) BR112020020104A2 (uk)
CA (1) CA3094476A1 (uk)
EA (1) EA202092320A1 (uk)
ES (1) ES2973114T3 (uk)
HU (1) HUE066282T2 (uk)
IL (1) IL277665B2 (uk)
MA (1) MA52232A (uk)
MX (1) MX2020010005A (uk)
PH (1) PH12020551507A1 (uk)
PL (1) PL3774805T3 (uk)
SG (1) SG11202009195WA (uk)
TW (1) TWI719437B (uk)
UA (1) UA127059C2 (uk)
WO (1) WO2019191470A1 (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020123395A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 Ideaya Biosciences, Inc. 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
AR117544A1 (es) * 2018-12-27 2021-08-11 Agios Pharmaceuticals Inc Heterocíclicos inhibidores de mat2a y métodos de uso para el tratamiento del cáncer
CN113474347A (zh) * 2018-12-27 2021-10-01 法国施维雅药厂 Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法
JOP20210317A1 (ar) * 2019-05-31 2023-01-30 Servier Lab مثبطات غير متجانسة ثنائية الحلقة لـ mat2a وطرق استخدامها لعلاج السرطان
US20240208965A1 (en) * 2020-06-10 2024-06-27 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl alkylene substituted 2-oxoquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
US20230257359A1 (en) * 2020-06-10 2023-08-17 Ideaya Biosciences, Inc. 4-arylquinazoline derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
WO2021252681A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Ideaya Biosciences, Inc. Quinolinone derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
US20230257377A1 (en) * 2020-06-10 2023-08-17 Ideaya Biosciences, Inc. 2-aminoquinazolinone derivatives as methionine adenosyltransferase 2a inhibitors
CN115960098A (zh) * 2020-09-11 2023-04-14 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠环类化合物的制备方法和用途
CN115916778A (zh) * 2020-09-12 2023-04-04 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用
WO2022063128A1 (zh) * 2020-09-24 2022-03-31 上海凌达生物医药有限公司 一类芳环或芳基杂环并吡啶酮类化合物、药物组合物及其应用
JP2024502097A (ja) 2020-12-31 2024-01-17 南京再明医薬有限公司 三環式化合物とその用途
CN115141202A (zh) * 2021-03-29 2022-10-04 武汉人福创新药物研发中心有限公司 嘧啶并吡嗪酮化合物及其用途
WO2022222911A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 武汉人福创新药物研发中心有限公司 嘧啶酮化合物及其用途
JP2024521900A (ja) * 2021-06-02 2024-06-04 南京正大天晴制薬有限公司 メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ阻害剤
CN118434722A (zh) 2021-10-20 2024-08-02 英矽智能科技知识产权有限公司 甲硫氨酸腺苷转移酶2a(mat2a)抑制剂及其用途
CN118265700A (zh) * 2021-11-09 2024-06-28 上海海雁医药科技有限公司 取代的萘啶酮衍生物、其药物组合物及应用
CN114028572B (zh) * 2021-11-30 2022-11-25 清华大学 Mat2a抑制剂用于治疗哮喘的新应用
EP4434989A1 (en) * 2021-12-21 2024-09-25 Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. Methionine adenosyltransferase 2a heterocyclic inhibitor
WO2023125737A1 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Silexon Ai Technology Co., Ltd. Heterocyclic compounds and use thereof
WO2023143356A1 (zh) * 2022-01-26 2023-08-03 勤浩医药（苏州）有限公司 用于治疗mtap缺失型癌症的甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂
CN118742550A (zh) * 2022-03-11 2024-10-01 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用
CN117430596A (zh) * 2022-07-13 2024-01-23 上海海和药物研究开发股份有限公司 二并环类mat2a抑制剂及其用途
TW202415370A (zh) 2022-10-13 2024-04-16 南韓商韓美藥品股份有限公司 新穎三環衍生物化合物以及其應用
WO2024183778A1 (zh) * 2023-03-06 2024-09-12 甘李药业股份有限公司 一种甲硫氨酸腺苷转移酶2a抑制剂及其医药用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002517486A (ja) 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
US6576420B1 (en) 1998-06-23 2003-06-10 Regents Of The University Of California Method for early diagnosis of, and determination of prognosis in, cancer
WO2004014378A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
MY173494A (en) 2009-10-29 2020-01-29 Genosco Kinase inhibitors
US20160115164A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US10954242B2 (en) 2016-07-05 2021-03-23 The Broad Institute, Inc. Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof
WO2018039972A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes
WO2018045071A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cellular metabolic processes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019191470A8 (en) 2019-12-12
CN111936499B (zh) 2023-09-19
KR20200138769A (ko) 2020-12-10
BR112020020104A2 (pt) 2021-01-26
MA52232A (fr) 2021-02-17
US11524960B2 (en) 2022-12-13
EP3774805B1 (en) 2024-01-10
IL277665B2 (en) 2023-06-01
HUE066282T2 (hu) 2024-07-28
CN111936499A (zh) 2020-11-13
SG11202009195WA (en) 2020-10-29
JP2023101762A (ja) 2023-07-21
TW201946629A (zh) 2019-12-16
CA3094476A1 (en) 2019-10-03
JP2021519783A (ja) 2021-08-12
JP7350005B2 (ja) 2023-09-25
AU2019243289A1 (en) 2020-09-24
PL3774805T3 (pl) 2024-05-06
PH12020551507A1 (en) 2021-09-13
AR115326A1 (es) 2020-12-23
ES2973114T3 (es) 2024-06-18
IL277665A (en) 2020-11-30
EA202092320A1 (ru) 2021-03-09
TWI719437B (zh) 2021-02-21
MX2020010005A (es) 2020-10-14
AU2019243289B2 (en) 2023-01-12
WO2019191470A1 (en) 2019-10-03
US20210115045A1 (en) 2021-04-22
EP3774805A1 (en) 2021-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127059C2 (uk) Гетеробіциклічні інгібітори mat2a і способи використання для лікування злоякісної пухлини
EP3902803B1 (en) Aza-heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
CA3142340A1 (en) Heterobicyclic inhibitors of mat2a and methods of use for treating cancer
JP2021523159A (ja) Ｅｒｂｂ受容体阻害剤
CN103732583A (zh) Trpv4拮抗剂
RU2809987C2 (ru) Гетероциклические ингибиторы mat2a и способы применения для лечения рака
EA041815B1 (ru) Гетеробициклические ингибиторы mat2a и способы использования для лечения злокачественной опухоли
EA046111B1 (ru) Гетероциклические ингибиторы mat2a и способы применения для лечения рака
OA20638A (en) Aza-heterobicyclic inhibitors Of MAT2A and methods of use for treating cancer.