AR115326A1 - Inhibidores heterobicíclicos de mat2a y métodos de uso para tratar el cáncer - Google Patents

Abstract

La presente proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (1) o la fórmula (2) y sus sales farmacéuticamente aceptables, los estereoisómeros y/o tautómeros de ellas, que se describen en la presente. También se proveen composiciones farmacéuticas y métodos para usar los compuestos para tratar cánceres, que incluyen algunos cánceres en los cuales se elimina el gen que codifica metiltioadenosina fosforilasa (MTAP). Reivindicación 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula (1) en donde: X es N o CR⁶; L es O, S, NR, o un enlace; R es H o alquilo C₁₋₆; R¹ se selecciona del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, carbociclilo C₃₋₆, -(alquilo C₁₋₆)(carbociclilo C₃₋₆) y -(alquilo C₁₋₆) (cicloalquenilo C₃₋₆) en donde todos los grupos alquilo de R¹ son rectos o ramificados y R¹ está opcionalmente sustituido por 1 - 6 halo; o cuando L es NR, entonces R y R¹ en combinación con L representan un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros (en donde 1 - 4 miembros del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S) opcionalmente sustituido por uno o más RA; R² y R³ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en arilo C₆₋₁₀, heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S) y heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S), en donde R² y R³ están sustituidos independiente y opcionalmente por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en RA, ORA, halo, -N=N-RA, NRARB, -(alquilo C₁₋₆)NRARB, -C(O)ORA, -C(O)NRARB, -OC(O)RA y -CN; R²ᵃ está ausente y, si está presente, se lo toma junto con R² y el átomo de carbono al cual están unidos para formar un carbociclilo o un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros espiro-fusionado (en donde 1 - 4 miembros del carbociclilo o del heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S) y cada enlace ⁻ ⁻ ⁻ (a) representa un enlace simple y cada enlace ⁻ ⁻ ⁻ (b) representa un enlace doble; en donde el carbociclilo o heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros espiro-fusionado está opcionalmente sustituido con uno o más RA; y si R²ᵃ está ausente, entonces cada enlace ⁻ ⁻ ⁻ (a) representa un enlace doble y cada enlace ⁻ ⁻ ⁻ (b) representa un enlace simple; R⁴, R⁵ y R⁶ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en RA, ORA, halo, NRARB, -(alquilo C₁₋₆)NRARB, C(O)ORA, -C(O)NRARB y -OC(O)RA; RA y RB se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -hidroxi, oxo, alquilo C₁₋₆, alcoxi C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, NH₂, -S(O)₀₋₂-(alquilo C₁₋₆), -S(O)₀₋₂-(arilo C₆₋₁₀), -C(O)(alquilo C₁₋₆), -C(O)(carbociclilo C₃₋₁₄), -carbociclilo C₃₋₁₄, -(alquilo C₁₋₆)(carbociclilo C₃₋₁₄), arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(alquilo C₁₋₆)-(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S), heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S); en donde cada uno de los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, carbociclilo, heterocicloalquilo y heteroarilo de RA y RB se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, halo, -NR’₂ (en donde cada R’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C₁₋₆, alquenilo C₂₋₆, alquinilo C₂₋₆, arilo C₆₋₁₀, heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(alquilo C₁₋₆)(heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S) y heteroarilo de 5 a 10 miembros (en donde 1 - 4 miembros del heteroarilo se seleccionan independientemente de N, O y S), -NHC(O)(O-alquilo C₁₋₆), -NO₂, -CN, oxo, -C(O)OH, C(O)O(alquilo C₁₋₆), -alquilo C₁₋₆(alcoxi C₁₋₆), -C(O)NH₂, alquilo C₁₋₆, -C(O)alquilo C₁₋₆, -O-alquilo C₁₋₆, -Si(alquilo C₁₋₆)₃, -S(O)₀₋₂-(alquilo C₁₋₆), arilo C₆₋₁₀, -(alquilo C₁₋₆)(arilo C₆₋₁₀), heterocicloalquilo de 3 a 14 miembros y -(alquilo C₁₋₆)(heterociclo de 3 a 14 miembros) (en donde 1 - 4 miembros del heterociclo se seleccionan independientemente de N, O y S) y -O(arilo C₆₋₁₄), en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo y heterocicloalquilo de RA y RB está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, -O-alquilo C₁₋₆, halo, -NH₂, (alquilo C₁₋₆)NH₂, -C(O)OH, CN y oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable de él.