KR20240051860A - 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240051860A
KR20240051860A KR1020230135955A KR20230135955A KR20240051860A KR 20240051860 A KR20240051860 A KR 20240051860A KR 1020230135955 A KR1020230135955 A KR 1020230135955A KR 20230135955 A KR20230135955 A KR 20230135955A KR 20240051860 A KR20240051860 A KR 20240051860A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
dihydro
imidazo
chloro
quinolin
Prior art date
Application number
KR1020230135955A
Other languages
English (en)
Inventor
홍동진
김서희
박소민
김원정
이원종
안영길
서귀현
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Publication of KR20240051860A publication Critical patent/KR20240051860A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로 보다 구체적으로는 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2A (methionine adenosyltransferase 2A, MAT2A) 저해 활성을 갖는 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도{Novel tricycle derivative compounds and uses thereof}
본 발명은 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2A (methionine adenosyltransferase 2A, MAT2A) 저해 활성을 갖는 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
S-아데노실메티오닌 신테타제로도 알려진 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 (MAT)는 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실 메티오닌 (SAM 또는 AdoMet)의 합성을 촉매하는 세포성 효소이고, 메티오닌 순환의 속도 제한 단계로 생각된다. SAM은 폴리아민 생합성에서의 프로필아미노 공여자이고, DNA 메틸화에 대한 주요 메틸 공여자이며, 유전자 전사 및 세포성 증식뿐만 아니라 2차 대사물의 생산에 관여한다.
메틸티오아데노신 포스포릴라아제 (methylthioadenosine phosphorylase, MTAP)는 메틸티오아데노신 (MTA)을 아데닌 및 5-메틸티오리보스-1-포스페이트로 전환시키는 것을 촉매하는, 모든 정상 조직에서 발견되는 효소이다. 아데닌은 아데노신 모노포스페이트를 생성하기 위해 회수되고, 5-메틸티오리보스-1-포스페이트는 메티오닌 및 포르메이트로 전환된다. 이러한 회수 경로 때문에 MTA는, 예를 들어 항대사물질, 예컨대 L-알라노신을 사용하여 새로운 퓨린 합성이 차단되는 경우에 대체 퓨린 공급원으로서 제공될 수 있다.
다수의 인간 및 뮤린 악성 세포에는 MTAP 활성이 결여된다. MTAP 결핍은 조직 배양 세포에서 발견될 뿐만 아니라 이러한 결핍은 또한, 원발성 백혈병, 신경교종, 흑색종, 췌장암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 방광암, 성상세포종, 골육종, 두경부암, 점액양 연골육종, 난소암, 자궁내막암, 유방암, 연부 조직 육종, 비-호지킨 림프종, 및 중피종에 존재한다.
본 발명자들은 MAT2A 저해 활성을 갖는 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 제10-2022-0051301호 한국공개특허 제10-2022-0050832호 한국공개특허 제10-2021-0103498호 한국공개특허 제10-2018-0100125호 한국공개특허 제10-2019-0046921호 한국공개특허 제10-2020-0138769호
본 발명의 일 목적은 신규한 트리사이클 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 MAT2A 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구 범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
본 발명의 일 구현 예는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 일 구현 예는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 MAT2A 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 화학식 1의 구조를 갖는 신규한 트리사이클 유도체 화합물과 이를 포함하는 약학적 조성물은 MAT2A 관련 질환 또는 장애에 대하여 효과를 보이며, 그 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술 용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 일 구현 예는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 CR3 이고;
R3는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 히드록시알킬아미노, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴옥시알콕시 또는 헤테로사이클릴옥시알킬아미노이며,
여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은, 각각
알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 할로, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 및 아미노알킬로부터 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
및 는 각각 독립적으로 H, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이며,
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 각각 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭일 수 있고,
여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하기 R2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
L은 C1-3알킬렌, O, NH, N(C1-3알킬), S, SO, SO2 또는 결합이고;
R2은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 설포닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐 또는 우레이도이며;
R1는 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노설포닐알킬이다.
정의
본 명세서에서 용어 "알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 말한다. 예를 들어, 1 내지 6개 탄소 원자의 선형의 포화된 일가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소 원자의 분지형의 포화된 일가 탄화수소 라디칼일 수 있다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 이소프로필, 이소부틸, 또는 t-부틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "알킬"은 "알킬렌"을 포함할 수 있음이 당업자에 의해 인지된다.
본 명세서에서 용어 "알킬렌"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 말한다. 예를 들어, 1 내지 6개 탄소 원자의 선형의 포화된 이가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소 원자의 분지형의 포화된 이가 탄화수소 라디칼일 수 있다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-3알킬렌은 어느 하나의 수소가 치환되거나 비치환된 형태, 예컨대 C1-3알킬로 치환되거나 비치환된 형태를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "알케닐"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 말한다. 예를 들어, 프로프-1-엔, 부트-1-엔, 부트-2-엔, 3-메틸부트-1-엔, 또는 펜트-1-엔 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알키닐"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 말한다. 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 또는 분지쇄 알키닐기 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 직쇄형, 또는 분지형 탄화수소 잔기가 산소로 연결된 라디칼을 의마한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시, 또는 이소프로폭시, 이소부톡시, 또는 t-부톡시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알킬티오"는 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 알킬인 -SR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알킬설포닐"은 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 알킬인 -SO2R 라디칼을 말한다. 예를 들어, 메틸설포닐, 에틸설포닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "아미노설포닐"은 다른 언급이 없으면, -SO2NH2 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬아미노설포닐"은 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 알킬인 -SO2NHR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "디알킬아미노설포닐"은 다른 언급이 없으면, R', R"가 각각 본 명세서에 정의된 알킬인 -SO2NR'R" 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 말한다. 예를 들어, -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF(CH3)2, 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "할로알콕시"는 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 할로알킬인 -OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, -OCF3, -OCHF2 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "할로알콕시알킬"은 다른 언급이 없으면, 상기 정의된 할로알콕시로 치환되는 알킬기를 말한다. 예를 들어, 총 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 할로C1-6알콕시알킬일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로에톡시에틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 포화 또는 부분 불포화의, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 말한다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 인다닐, 인데닐, 또는 테트라히드로-나프탈레닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 용어 사이클로알킬은 브릿지된 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 또는 스피로사이클로알킬을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "브릿지된 사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 말한다. 브릿지된 사이클로알킬은 고리 개수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형, 또는 다환형 브릿지된 사이클로알킬로 나뉠 수 있다. 예를 들어, , , , 또는 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "융합된 사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 각각의 고리가 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 공유할 수 있지만, 이들 고리들 중 어느 것도 완전한 공액 π-전자 시스템을 갖지는 않는 것을 말한다. 예컨대 융합된 사이클로알킬은 고리 개수에 따라 이환형, 삼환형, 사환형 또는 다환형 융합사이클로알킬로 나뉠 수 있다. 예를 들어, , , , 또는 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "스피로(spiro)"는 다른 언급이 없으면, 1개의 원자를 공유하는 2개의 고리를 지칭하며, 2개의 고리가 가교(브릿지)로 연결되어 있지 않는 경우를 말한다. 본 명세서에서 용어 "스피로 연결"은 다른 언급이 없으면, 1개의 원자를 공유하는 연결기를 말한다.
본 명세서에서 용어 "스피로사이클로알킬(spirocycloalkyl)"은 다른 언급이 없으면, 두 개의 고리를 포함하는 포화 탄소고리(carbocycle) 화합물로서, 양 고리가 하나의 탄소 원자만을 고리의 일부로서 공유하는 탄소고리 화합물을 말한다. 예를 들어, , , , , , , , 또는 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "시아노"는 -CN 기를 말한다.
본 명세서에서 용어 "우레이도"는 -NH-CO-NH2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "아미노"는 -NH2 기를 말한다. 본 명세서에서 용어 "알킬아미노", "할로알킬아미노", "디알킬아미노", "히드록시알킬아미노", "알콕시알킬아미노", "아미노알킬아미노", "설포닐아미노", "헤테로아릴아미노", "헤테로사이클릴아미노", 및 "헤테로사이클릴옥시알킬아미노"는 각각 알킬, 할로알킬, 디알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 설포닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴옥시알킬 치환기를 갖는 특정 N-치환된 유기 라디칼을 말한다. 예를 들어, 알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 할로알킬아미노는 트리플루오로메틸아미노 또는 트리플루오로에틸아미노 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알킬카르보닐"은 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 알킬인 -C(O)R 라디칼을 말한다. 예를 들어, C1-6알킬카르보닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알콕시카르보닐"은 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 알킬인 -C(O)OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, C1-6알콕시카르보닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "아미노카르보닐"은 다른 언급이 없으면, -CONH2 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬아미노카르보닐"은 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 알킬인 -CONHR 라디칼을 말한다. 예를 들어, C1-6알킬아미노카르보닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "디알킬아미노카르보닐"은 다른 언급이 없으면, R' R" 각각 본 명세서에 정의된 알킬인 -CONR'R"라디칼을 말한다. 예를 들어, (C1-6알킬)2아미노카르보닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릴카르보닐"은 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 헤테로사이클릴인 -C(O)R 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "아미노설포닐알킬"은 다른 언급이 없으면, -알킬-S(=O)2-NH2를 말하고, 여기서 알킬은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 용어 "아미노카르보닐알킬"은 다른 언급이 없으면, -알킬렌-(C=O)-NH2을 말한다.
본 명세서에서 용어 "히드록시알킬"은 -OH 기로 치환된 알킬기를 말한다. 예를 들어, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 또는 3,4-디히드록시부틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "히드록시알콕시"는 R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 히드록시알킬인 -OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 히드록시에틸옥시, 히드록시프로필옥시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "알킬아미노"는 R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬인 -NHR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 또는 이소프로필아미노 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "디알킬아미노"는 R' 및 R"가 각각 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬인 -NR'R" 라디칼을 말한다. 예를 들어, (C1-6알킬)2아미노를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 또는 메틸에틸아미노를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "히드록시알킬아미노"는 R'가 수소 또는 본 명세서에서 정의된 알킬이고, R"가 본 명세서에 정의된 히드록시알킬인 -NR'R" 라디칼을 말한다. 예를 들어, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "할로C1-6알킬아미노"은 다른 언급이 없으면, 화학식 -NH-C1-6알킬, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 것, 즉 화학식 -NH-C1-6알킬-할로의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "(할로C1-6알킬)2아미노"는 다른 언급이 없으면, 화학식 -N-(C1-6알킬-할로)2의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "C1-6알콕시C1-6알킬아미노"은 다른 언급이 없으면, 화학식 -NH-C1-6알킬, 여기서 C1-6알킬은 C1-6알콕시로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 것, 즉 화학식 -NH-C1-6알킬-C1-6알콕시의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "아미노C1-6알킬아미노"은 다른 언급이 없으면, 화학식 -NH-C1-6알킬, 여기서 C1-6알킬은 아미노로 부분적으로 또는 완전히 치환되는 것, 즉 화학식 -NH-C1-6알킬-아미노의 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "설포닐아미노"은 다른 언급이 없으면, -NR'S(O)2R"라디칼을 말하고, 이 때 R'및 R"은 각각 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이다.
본 명세서에서 용어 "알킬설포닐아미노"은 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에서 정의된 알킬인 -NHS(O)2R 라디칼을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알콕시알킬"은 다른 언급이 없으면, R', R"가 각각 본 명세서에 정의된 알킬인 R'-O-R" 라디칼을 말한다. 예를 들어, 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 용어 "C1-6알콕시알킬"은 다른 언급이 없으면, 총 탄소 수가 1 내지 6인 알킬-O-알킬 에테르를 말한다.
본 명세서에서 용어 "알콕시알콕시"는 R이 본 명세서에 정의된 알콕시알킬인 -OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 메톡시에틸옥시, 에틸옥시프로필옥시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "아미노알킬"은 다른 언급이 없으면, R', R"가 각각 본 명세서에 정의된 알킬인 -NR'R"로 나타내어지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 알킬기를 말한다.
일 구현 예에서, 상기 R', R"는 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 알킬카르보닐로 치환될 수 있다.
상기 아미노알킬은 예를 들어, 아미노메틸, 아미노에틸, 메틸아미노메틸 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "아미노알콕시"는 R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 아미노알킬인 -OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 아미노에틸옥시, 메틸아미노프로필옥시, 디메틸아미노에틸옥시, 디에틸아미노프로필옥시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "아릴"은 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환될 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼을 말한다. 예를 들어, C6-10아릴을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 인접하는 탄소 원자 또는 적합한 이형 원자들 사이에서 이중 결합이 교대(공명)할 수 있다. 예를 들어, 페닐, 비페닐, 나프틸, 톨루일, 또는 나프탈레닐 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로"는 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 원자를 말한다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환될 수 있는, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 방향족 라디칼을 말한다. 예를 들어, C4-10헤테로아릴을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 모노사이클릭 헤테로아릴은 피리딘일, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이속사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 또는 피라진일 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 바이사이클릭 헤테로아릴은 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 또는 퓨로피리딘일 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴옥시"는 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로아릴인 -OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, C4-10헤테로아릴옥시를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릴"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환될 수 있는, 포화 또는 부분 불포화의, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭 탄소 원자 고리 구조 라디칼로 지칭된다. 예를 들어, 헤테로사이클릴에는 , , , , , , , 또는 이와 유사한 그룹 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 예를 들어, 아제티딘일, 피롤린일, 피롤리딘일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 이속사졸린일, 이속사졸리딘일, 이소티아졸린일, 이소티아졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 트리아졸린일, 트리아졸리딘일, 옥사디아졸린일, 옥사디아졸리딘일, 티아디아졸린일, 티아디아졸리딘일, 테트라졸린일, 테트라졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 디히드로-인다졸일, 테트라히드로-인다졸일, 디히드로-이소인돌일, 디히드로-벤조푸라닐, 테트라히드로-벤조푸라닐, 디히드로-벤조티에닐, 테트라히드로-벤조티에닐, 디히드로-벤즈이미다졸일, 테트라히드로-벤즈이미다졸일, 디히드로-벤조옥사졸일, 디히드로피리딘일, 디히드로퀴놀린일, 벤조디옥시닐 (예컨대 1,4-benzodioxane), 또는 벤조디옥솔릴 (예컨대 1,3-benzodioxole), 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 용어 헤테로사이클릴은 브릿지된 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴을 포함한다. 예를 들어, 융합된 헤테로사이클릴은 , , , , 또는 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "브릿지된 헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 브릿지된 사이클로알킬을 말한다.
본 명세서에서 용어 "융합된 헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 융합된 사이클로알킬을 말한다.
본 명세서에서 용어 "헤테로스피로사이클로알킬(hetero spirocycloalkyl)"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 스피로사이클로알킬을 말한다. 예를 들어, , , , 또는 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릴옥시"는 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 -OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 피롤-2-일옥시, 피롤-3-일옥시, 피페리딘-2-일옥시, 피페리딘-3-일옥시, 피페라진-2-일옥시, 또는 피페리딘-4-일옥시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릴아미노"는 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 -NHR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 피롤-2-일아미노, 피롤-3-일아미노, 피페리딘-2-일아미노, 피페리딘-3-일아미노, 피페라진-2-일아미노, 또는 피페리딘-4-일아미노 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릴옥시알콕시"는 다른 언급이 없으면, R이 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴인 -OR 라디칼을 말한다. 예를 들어, 헤테로사이클릴옥시알콕시는 피롤-2-일옥시메톡시, 피롤-3-일옥시에톡시, 피페리딘-2-일옥시에톡시, 피페리딘-3-일옥시에톡시, 피페라진-2-일옥시메톡시, 또는 피페리딘-4-일옥시에톡시 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클릴옥시알킬아미노"는 R'이 수소 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬이고, R"가 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴옥시인 -NR-(알킬렌)-R' 라디칼을 말한다. 예를 들어, 옥세타닐옥시에틸아미노, 피페리디닐옥시에틸아미노 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭의 치환 또는 비치환될 수 있는, 환상 알킬을 말한다. 예를 들어, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴리닐, 피롤리딘일, 티오모르폴린일, 이미다졸리딘일, 또는 테트라히드로퓨릴, 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 광학이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
본 명세서에서 용어 "광학이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체들을 말한다.
본 명세서에서 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 광학이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는, 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주된다. 광학이성질체의 50:50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 한다.
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다. 상기 "용매화물"은 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "수화물"은 상기 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말하며, 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 상기 유리 염기를 무기산 혹은 유기산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1에서
및 는 각각 독립적으로 H, C3-10사이클로알킬, 브릿지된 C8-16사이클로알킬, 융합된 C3-10사이클로알킬, C8-16스피로사이클로알킬, C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, C1-10헤테로사이클릴, 브릿지된 C6-14헤테로사이클릴, 융합된 C1-10헤테로사이클릴, 또는 C6-14스피로헤테로사이클릴일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1에서
X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 CR3a 이고;
R3a는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 히드록시, 할로겐, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C3-10사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬아미노, C2-12디알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, C2-12디알킬아미노카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬아미노, 아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알콕시, 아미노C1-6알킬아미노, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-10헤테로아릴옥시, C4-10헤테로아릴아미노, C1-10헤테로사이클릴, C1-10헤테로사이클릴옥시, C1-10헤테로사이클릴아미노, C1-10헤테로사이클릴옥시알콕시 또는 C1-10헤테로사이클릴옥시알킬아미노이며,
여기서 C6-10아릴, C4-10헤테로아릴 또는 C1-10헤테로사이클릴은 각각 독립적으로,
C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 및 아미노C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
및 는 각각 독립적으로 H, C3-10사이클로알킬, 브릿지된 C8-16사이클로알킬, 융합된 C3-10사이클로알킬, C8-16스피로사이클로알킬, C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, C1-10헤테로사이클릴, 브릿지된 C6-14헤테로사이클릴, 융합된 C1-10헤테로사이클릴또는 C6-14스피로헤테로사이클릴이며, 여기서 C6-10아릴, C4-10헤테로아릴 또는 C1-10헤테로사이클릴은 하기 R2a로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
L은 C1-3알킬렌, O, NH, NCH3, S, SO, SO2 또는 결합이고;
R2a는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬아미노, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시, 히드록시, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시알킬, 아미노C1-6알킬, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, (C1-6알킬)2아미노설포닐, 설포닐아미노, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, (C1-6알킬)2아미노카르보닐, C1-10헤테로사이클릴카르보닐, 또는 우레이도이며;
R1는 H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시알킬, 아미노C1-6알킬, 치환된 아미노 C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 또는 아미노설포닐C1-6알킬일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1에서
X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 CR3b 이고;
R3b는 H, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, 할로C1-6알킬아미노, 또는 C2-6헤테로사이클릴이며,
및 는 각각 독립적으로 H, C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, 또는 C1-10헤테로사이클릴이며, 여기서 C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, 또는 융합된 C1-10헤테로사이클릴은 하기 R2b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
L은 C1-6알킬렌, O, NH, NCH3, S, SO, SO2 또는 결합이고;
R2b는 C1-6알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-6알콕시, 히드록시, 또는 할로겐이며;
R1는 H 또는 C1-6알킬일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1에서
X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 CR3c 이고;
R3c는 H, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, 할로C1-3알킬아미노, 또는 C2-6헤테로사이클릴이며,
및 는 각각 독립적으로 H, 페닐, 피리딘일, 이미다졸일, 피롤리딘일, 인돌일, 나프탈렌일, 벤조디옥시닐, 또는 벤조디옥솔릴이며, 이 때 및 는 C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-3알콕시, 히드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
L은 C1-3알킬렌, O, NH, NCH3, S, SO, SO2 또는 결합이고;
R1는 H 또는 C1-3알킬일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1에서
및 는 각각 독립적으로 H, 페닐, 피리딘일, 이미다졸일, 피롤리딘, , , , , , , , 또는 이며,
이 때 및 는 C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-3알콕시, 히드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화학식 1에서
는 페닐 또는 피리딘일이며,
C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-3알콕시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환될 수 있다;
는 H, 페닐, 피리딘일, 이미다졸일, 피롤리딘일, 또는 이며,
C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-3알콕시, 히드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환될 수 있다;
X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH일 수 있다;
Y는 CR3c 이고, 이 때 R3c는 H, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, 할로C1-3알킬아미노, 또는 C2-6헤테로사이클릴일 수 있다;
L은 메틸렌, 에틸렌, O, NH, NCH3, S, SO, 또는 SO2 일 수 있다; 및/또는
R1는 H 또는 메틸일 수 있다.
일 구현 예에서
X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 CR3c 이고, 이 때 R3c는 H, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, 할로C1-3알킬아미노, 또는 C2-6헤테로사이클릴이며;
는 페닐 또는 피리딘일이고,
는 H, 페닐, 피리딘일, 이미다졸일, 피롤리딘일, 또는 이며,
이 때 및 는 각각 독립적으로
C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-3알콕시, 히드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되고;
L은 메틸렌, 에틸렌, O, NH, NCH3, S, SO, 또는 SO2 이고;
R1는 H 또는 메틸일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 화합물은 하기 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
1) 2-벤질-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
2) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
3) 7-클로로-2-(4-히드록시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
4) 7-클로로-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
5) 7-클로로-2-(2-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
6) 7-클로로-2-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
7) 7-클로로-1-메틸-5-페닐-2-(피리딘-4-일메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
8) 7-클로로-2-(3,4-디메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
9) 7-클로로-1-메틸-2-페네틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
10) 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-5-(o-토릴)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
11) 2-벤질-7-클로로-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
12) 2-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
13) 7-클로로-2-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
14) 7-클로로-2-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
15) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
16) 7-클로로-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
17) 7-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
18) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
19) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설포닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
20) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설피닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
21) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
22) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
23) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
24) 7-클로로-5-(2-사이클로프로필피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
25) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
26) 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
27) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
28) 7-클로로-2-(4-플루오로벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
29) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
30) 7-클로로-2-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
31) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
32) 7-클로로-5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
33) 7-클로로-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
34) 7-클로로-5-(4-메톡시페닐)-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
35) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
36) 7-클로로-2-((4-플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
37) 7-클로로-2-((3,4-디플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
38) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
39) 7-클로로-2-((2,4-디플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
40) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
41) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
42) 7-클로로-2-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
43) 7-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
44) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-비닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
45) 7-에틸-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
46) 7-사이클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
47) 7-에티닐-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
48) 7-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
49) 2-(4-메톡시벤질)-1,7-디메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
50) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(피롤리딘-1-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
51) 7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
52) 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
53) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-7-(메틸아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
54) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-에틸-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
55) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
56) 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
57) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
58) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
59) 2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
60) 2-((4-플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
61) 2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3-d]피리미딘-4-온;
62) 7-에톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3-d]피리미딘-4-온;
63) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
64) 7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
65) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-에틸-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온; 및
66) 7-사이클로프로필-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온.
본 발명의 다른 일 구현 예는 상기 화학식 1 또는 일 구현 예의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2A (Methionine Adenosyltransferase 2A, MAT2A) 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 MAT2A 저해 활성을 나타낼 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 암을 치료하기 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 암은 고형암일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 조성물은 메틸티오아데노신 포스포릴라아제 (methylthioadenosine phosphorylase, MTAP) 결실된 암을 치료하기 위한 것일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 치료적 유효량으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료적 유효량"은 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 혹은 예방하거나, 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 혹은 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
관련 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 의사는 약학적 조성물에 대한 유효한 요구 용량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 상기 화합물을 0.0001 mg 내지 10 g으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구현 예에서, 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 예를 들면, 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 현탁제, 또는 유화제 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현 예는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물, 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 MAT2A 관련 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에 투여하는 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막거나 반전시키는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "대상체" 또는 "개체"는 포유동물, 어류, 새, 파충류 또는 양서류와 같은 척추동물일 수 있다. 예를 들어 상기 대상체는 인간, 비인간 영장류, 말, 돼지, 토끼, 개, 양, 염소, 소, 고양이, 기니피그 또는 설치류일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "투여하는" 및 "투여"는 대상체에게 개시된 조성물을 제공하는 임의의 방법을 지칭한다.
일 구현 예에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 투여량, 투여 횟수 또는 투여 방법은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 통상 체중 70 kg의 사람에 대한 투여량은 하루 0.0001 mg 내지 10 g, 예를 들어 1 mg 내지 1 g의 양으로 투여될 수 있다. 투여 횟수는 1회 내지 수회 예컨대 1 내지 4회 또는 온/오프(on/off) 스케줄로 투여될 수 있고, 투여 방법은 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 구현 예에 따른 화합물 또는 약학적 조성물은 0.1 내지 100 mg/kg(체중) 범위의 양으로 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
의사는 목표 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준에서 시작하여 의도된 효과가 달성될 때까지 대상체에 투여되는 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현 예는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 키트를 제공한다.
일 구현 예에서, 상기 치료제는 MAT2A 관련 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약물, 예컨대 암을 치료하기 위한 약물일 수 있다. 예를 들어, 상기 치료제는 암의 치료를 위한 화학 요법 약물 일 수 있다.
일 구현 예에서, 상기 치료제는 화학 요법제, 항대사산물, 항유사분열제, 알킬화제, DNA 손상제, 항종양 항생제, 백금 배위 복합체, 프로테아좀 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 면역억제제, 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 억제제, 섬유아세포 성장 인자 억제제, 표피 성장 인자 수용체 억제제, 항체, 체크포인트 억제제, 코르티코스테로이드, DNA 복구 효소 억제제, 자가면역 장애 치료제, 당뇨병 치료제, 간 질환 치료제, 심혈관 장애 치료제, 대사 장애 치료제, 항바이러스제, 또는 안과 치료제일 수 있다.
일 구현 예에서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 키트는 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 동시에, 개별 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 단어의 단수 형태는 문맥이 명백하게 달리 언급하지 않는 한, 복수를 포함할 수 있고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 말한다.
본 명세서에서 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
<합성 예 1>
실시예 1: 2-벤질-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트의 제조
2-아미노-4-클로로벤조익산 (10 g, 57.12 mmol), 탄산칼륨 (11.90 g, 85.67 mmol)와 아이오도메탄 (3.63 mL, 57.12 mmol)을 순차적으로 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL)에 첨가한 후, 반응액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물에 물을 추가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체는 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제화합물 (8.72 g, 82.3%)을 수득하였다.
[단계 2] 메틸 4-클로로-2-(페닐아미노)벤조에이트의 제조
위의 [단계 1]에서 합성한 메틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트 (8.72 g, 47.0 mmol)와 브로모벤젠 (4.99 mL, 47.0 mmol), 탄산세슘 (23.20 g, 70.5 mmol), 초산팔라듐 (215 mg, 0.94 mmol), 잔트포스 (Xantphos) (1.09 g, 1.88 mmol)를 톨루엔 (88 mL)에 첨가하고 질소 가스 치환 후, 상기 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 고체는 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여액은 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 (8.56 g, 69.57%)을 수득하였다.
[단계 3] 메틸 4-클로로-2-( N -페닐아세트아미도)벤조에이트의 제조
위의 [단계 2]에서 합성한 메틸 4-클로로-2-(페닐아미노)벤조에이트 (7.56 g, 28.89 mmol)을 아세트산 (60 mL)에 녹인 후 아세트산 무수물 (54.62 mL, 577.76 mmol)을 첨가한 후, 120℃에서 23시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 빙수에 부어 30분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (8.32 g, 94.82%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[단계 4] 7-클로로-4-히드록시-1-페닐퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 3]에서 합성한 메틸 4-클로로-2-(N-페닐아세트아미도)벤조에이트 (8.32 g, 27.39 mmol)에 테트라히드로퓨란 (125 mL)을 첨가한 후, 반응액을 -78℃로 냉각하였다. 반응액에 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 테트라히드로퓨란 용액을 1시간 동안 천천히 적가하였다. 반응 생성물을 농축하고 물을 첨가한 후, 6N 염산을 이용해 산성화 하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 과량의 물로 세척하였다. 고체는 디에틸에테르에서 30분간 교반하고 여과하여 수집한 후, 건조하여 표제화합물 (6.02 g, 80.89%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[단계 5] 7-클로로-4-히드록시-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 4]에서 합성한 7-클로로-4-히드록시-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (6.02 g, 22.16 mmol)에 아세트산 (100 mL), 질산 (6.2 mL, 88.63 mmol), 아질산나트륨 (312 mg, 4.43 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 빙수에 부어 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 과량의 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (6.5 g, 92.63%)을 수득하였다.
[단계 6] 4,7-디클로로-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 5]에서 합성한 7-클로로-4-히드록시-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (6.5 g, 20.52 mmol)에 옥시염화인 (65 mL, 683.41 mmol)을 첨가한다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (6.5 mL, 46.17 mmol)을 천천히 적가한다.
그리고 110℃에서 1시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 빙수에 부어 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 과량의 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (5.76 g, 83.67%)을 수득하였다.
[단계 7] 7-클로로-4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 6]에서 합성한 4,7-디클로로-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (5.76 g, 17.17 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후, 메틸아민 염산염 (1.42 g, 20.61 mmol), 트리에틸아민 (7.26 mL, 51.52 mmol)을 첨가하였다. 반응액은 상온에서 1시간 동안 교반하였고 농축한 후, 물을 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 과량의 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (5.05 g, 89.19%)을 수득하였다.
[단계 8] 3-아미노-7-클로로-4-(메틸아미노)-1-페닐퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 7]에서 합성한 7-클로로-4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (5.05 g, 15.32 mmol)에 라니-니켈 (5.39 g, 45.95 mmol), 디클로로메탄 (60 mL)/ 메탄올 (30 mL)을 첨가하고, 수소풍선을 장착하였다. 반응액은 상온에서 16시간 동안 교반 후 셀라이트 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (2.16 g, 47.05%)을 수득하였다.
[단계 9] N -(7-클로로-4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2-페닐아세트아미드의 제조
위의 [단계 8]에서 합성한 3-아미노-7-클로로-4-(메틸아미노)-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (40 mg, 0.13 mmol)을 디클로로메탄 (1 mL)에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (21 μL, 0.15 mmol)과 2-페닐아세틸 클로라이드 (18 μL, 0.13 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액은 상온에서 1시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (15.3 mg, 27.44%)를 수득하였다.
[단계 10] 2-벤질-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
위의 [단계 9]에서 합성한 N-(7-클로로-4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2-페닐아세트아미드 (15 mg, 0.04 mmol)를 1,4-디옥산 (0.5 mL)에 녹이고 2N 수산화나트륨 (0.5 mL)을 첨가한다. 반응액은 120℃에서 2시간 동안 교반하였고 반응 종료 후, 0℃로 냉각하여 1N 염산을 이용해 중화하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 과량의 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (13.2 mg, 78.5%)을 수득하였다.
실시예 2: 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 9]에서 2-페닐아세틸 클로라이드 대신 2-(4-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (8.7 mg, 15.17%)를 수득하였다.
실시예 3: 7-클로로-2-(4-히드록시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 [실시예 2의 표제화합물] (20 mg, 0.05 mmol)를 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 삼브롬화붕산 (9 μL, 0.1 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액은 상온에서 1시간 동안 교반하고 빙수에 부은 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (3.4 mg, 17.18%)을 수득하였다.
실시예 4: 7-클로로-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 9]에서 2-페닐아세틸 클로라이드 대신 2-(3-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 [단계 10]까지 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (22 mg, 30.68%)를 수득하였다.
실시예 5: 7-클로로-2-(2-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 9]에서 2-페닐아세틸 클로라이드 대신 2-(2-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 [단계 10]까지 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (15 mg, 20.92%)를 수득하였다.
실시예 6: 7-클로로-2-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 9]에서 2-페닐아세틸 클로라이드 대신 2-(4-클로로페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 [단계 10]까지 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (12.9 mg, 64.46%)를 수득하였다.
실시예 7: 7-클로로-1-메틸-5-페닐-2-(피리딘-4-일메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 8]에서 합성한 3-아미노-7-클로로-4-(메틸아미노)-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (20 mg, 0.06 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹이고 4-피리딜 아세트산 염산염 (12.4 mg, 0.07 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (50.7 mg, 0.13 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (43 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응액은 상온에서 16시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 정제 없이 다음 [단계 10]까지 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (8 mg, 21.50%)을 수득하였다.
실시예 8: 7-클로로-2-(3,4-디메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 9]에서 2-페닐아세틸 클로라이드 대신 2-(3,4-디메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 [단계 10]까지 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (37 mg, 46.59%)를 수득하였다.
실시예 9: 7-클로로-1-메틸-2-페네틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 9]에서 2-페닐아세틸 클로라이드 대신 3-페닐프로파노일 클로라이드를 사용하여 [단계 10]까지 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (16.4 mg, 60.05%)을 수득하였다.
실시예 10: 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-5-( o -토릴)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 2]에서 브로모벤젠 대신 1-브로모-2-메틸벤젠을 사용하고, 실시예 1의 [단계 9]에서 2-페닐아세틸 클로라이드 대신 2-(4-메톡시페닐)아세틸 클로라이드를 사용하여 [단계 10]까지 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (45.6 mg, 78.56%)을 수득하였다.
실시예 11: 2-벤질-7-클로로-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 1의 [단계 7]에서 디클로로메탄에 녹이는 대신 테트라히드로퓨란에 녹이고, 메틸아민 염산염과 트리에틸아민을 첨가하는 대신에 암모니아수를 첨가하여 4-아미노-7-클로로-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온을 합성한 것을 제외하고 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (2 mg, 41.87%)를 수득하였다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 표 1에 열거된 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 1]
<합성 예 2>
실시예 12: 2-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 7-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
실시예 1의 [단계 8]에서 합성된 3-아미노-7-클로로-4-(메틸아미노)-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온에 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (0.25 mL, 1.84 mmol), p-톨루엔설폰산 1수화물 (8.25 mg, 0.04 mmol)을 첨가한 후, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각하여 반응액을 농축하고, 디에틸에테르에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체는 여과하여 수집하고, 디에틸에테르로 세척하여 표제화합물 (152.6 mg, 98.23%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
[단계 2] 2-((1 H -이미다졸-1-일)메틸)-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
이미다졸 (7.7 mg, 0.11 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 mL)에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 질소 하에서 수소화나트륨 (6.7 mg, 0.17 mmol)을 분획으로 나누어 첨가하였다. 30분간 교반한 후, N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL)에 녹인 위에 [단계 1]에서 합성한 7-클로로-2-(클로로메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (20 mg, 0.06 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액은 상온에서 30분 교반해준 후, 빙수를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고 감압 증류하였다. 농축된 반응물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (4.4 mg, 20.22%)를 수득하였다.
실시예 13: 7-클로로-2-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 12의 [단계 2]에서 이미다졸 대신 3-메톡시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (30.5 mg, 51.67%)를 수득하였다.
실시예 14: 7-클로로-2-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 3에서 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 대신 7-클로로-2-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 [실시예 13의 표제화합물]을 사용하는 것을 제외하고 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (12.4 mg, 64.13%)를 수득하였다.
<합성 예 3>
실시예 15: 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
[단계 1] 6-클로로-2-(페닐아미노)니코티닉산의 제조
아닐린 (6.15 g, 65.3 mmol)을 테트라히드로퓨란 (60 mL)로 묽히고 반응액을 -75℃로 냉각한 후 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라히드로퓨란 용액 (16.7 g, 100 mmol)을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 여기에 2,6-디클로로니코티닉산 (6.00 g, 31.3 mmol)을 첨가한 후, 반응액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트로 묽히고 1N 염산 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (3.7 g, 48%)을 수득하였다.
[단계 2] (1 H -벤조[ d ][1,2,3]트리아졸-1-일)(6-클로로 -2-(페닐아미노)피리딘-3-일)메타논의 제조
위의 [단계 1]에서 합성한 6-클로로-2-(페닐아미노)니코티닉산 (3.70 g, 14.9 mmol), 1,2,3-벤조트리아졸 (1.81 g, 14.9 mmol)와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (2.85 g, 14.9 mmol)을 순차적으로 디클로로메탄 (13 mL)에 첨가한 후, 반응액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디클로로메탄으로 묽히고 증류수로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (3.83 g, 74%)을 수득하였다.
[단계 3] 에틸 3-(6-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트의 제조
에틸 아세테이트 (1.45 g, 16.5 mmol)를 테트라히드로퓨란 (30 mL)로 묽히고 -78 ℃로 냉각한 후 2N 리튬 디이소프로필아미드 테트라히드로퓨란/ 헵탄/ 벤젠 용액 (12.1 mL, 24.2 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 위의 [단계 2]에서 합성한 (1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(6-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-3-일)메타논 (3.83 g, 11.0 mmol)을 테트라히드로퓨란 (10 mL)에 묽힌 용액을 적가하고 동일 온도에서 2시간 동안 교반한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 에틸 아세테이트로 묽히고 1N 염산 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (1.3 g, 29%)을 수득하였다.
[단계 4] 7-클로로-4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 3]에서 합성한 에틸 3-(6-클로로-2-(페닐아미노)피리딘-3-일)-3-옥소프로파노에이트 (1.30 g, 4.08 mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.62 mL, 26.5 mmol)과 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔 (0.61 mL, 4.08 mmol)를 가한 후 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 결과의 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 묽힌 후 1N 염산 수용액으로 세척하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 (1.1 g, 98%)을 수득하였다.
[단계 5] 7-클로로-4-히드록시-3-니트로-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
실시예 1의 [단계 5]에서 7-클로로-4-히드록시-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 대신 위의 [단계 4]에서 합성한 7-클로로-4-히드록시-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 실행하여 표제화합물 (450 mg, 39%)을 수득하였다.
[단계 6] 4,7-디클로로-3-니트로-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
실시예 1의 [단계 6]에서 7-클로로-4-히드록시-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 대신 위의 [단계 5]에서 합성한 7-클로로-4-히드록시-3-니트로-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 실행하여 표제화합물 (460 mg, 97%)을 수득하였다.
[단계 7] 7-클로로-4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
실시예 1의 [단계 7]에서 4,7-디클로로-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 대신 위의 [단계 6]에서 합성한 4,7-디클로로-3-니트로-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고 동일한 반응을 실행하여 표제화합물 (347 mg, 80.15%)을 수득하였다.
[단계 8] 4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 7]에서 합성한 7-클로로-4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (160 mg, 0.48 mmol)을 N-메틸피롤리돈 (2 mL)에 녹이고, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (0.78 mL, 9.62 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.40 mmol)을 첨가한 후, 160℃ 마이크로웨이브 반응기에서 3시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 생성물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압 증류하였다.
[단계 9] 3-아미노-4-(메틸아미노)-1-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
실시예 1의 [단계 8]에서 7-클로로-4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 대신 위의 [단계 8]에서 합성한 4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고 동일한 반응을 실행하여 표제화합물 (76 mg, 58.35%)을 수득하였다.
[단계 10] 2-(4-메톡시페닐)- N -(4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트아미드의 제조
위의 [단계 9]에서 합성한 3-아미노-4-(메틸아미노)-1-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (76 mg, 0.21 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹이고 2-(4-메톡시페닐)아세트산 (38.24 mg, 0.23 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (159.07 mg, 0.42 mmol), 디이소프로필에틸아민 (135.18 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응액은 상온에서 5시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하여 표제화합물 (104 mg, 97.19%)을 수득하였고, 추가 정제 없이 다음 [단계 11] 반응을 진행하였다.
[단계 11] 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온의 제조
실시예 1의 [단계 10]에서 N-(7-클로로-4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2-페닐아세트아미드 대신 위의 [단계 10]에서 합성한 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고 동일한 반응을 실행하여 표제화합물 (6.2 mg, 5.49%)을 수득하였다.
<합성 예 4>
실시예 16: 7-클로로-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 7-클로로-4-히드록시-3-니트로퀴놀린-2(1 H )-온의 제조
7-클로로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-디온 (12.0 g, 60.7 mmol)과 에틸 니트로 아세테이트 (12.5 g, 91.1 mmol) 및 트리에틸아민 (12.7 mL, 91.1 mmol)을 순차적으로 테트라히드로퓨란 (120 mL)에 첨가한 후, 반응액을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 상온으로 식히고 용매를 감압 하에 증류하였다. 얻어진 잔사를 물로 묽힌 후 디에틸에테르로 세척하여 유기층을 제거하고 남은 물층을 1N 염산 수용액으로 pH를 2 내지 3으로 맞춘 후 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 메탄올 및 과량의 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (5.6 g, 38%)을 수득하였다.
[단계 2] 2,4,7-트리클로로-3-니트로퀴놀린의 제조
위의 [단계 1]에서 합성한 7-클로로-4-히드록시-3-니트로퀴놀린-2(1H)-온 (995 mg, 4.14 mmol)에 염화 포스포릴 (10.8 mL, 116 mmol)을 첨가하고 반응액을 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (0.98 mL, 7.04 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 환류하고 반응액을 상온으로 냉각한 후, 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 1차 추출하였다. 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 7 내지 8을 맞춘 후 디클로로메탄으로 2차 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 뒤, 감압여과 및 감압 증류하여 표제화합물 (1.15 g, 100%)을 수득하였다.
[단계 3] 2,7-디클로로- N -메틸-3-니트로퀴놀린-4-아민의 제조
실시예 1의 [단계 7]에서 4,7-디클로로-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 대신 위의 [단계 2]에서 합성한 2,4,7-트리클로로-3-니트로퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고 동일한 방법을 실행하여 표제화합물 (740 mg, 64%)을 수득하였다.
[단계 4] 2,7-디클로로- N 4-메틸퀴놀린-3,4-디아민의 제조
실시예 1의 [단계 8]에서 7-클로로-4-(메틸아미노)-3-니트로-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 대신 위의 [단계 3]에서 합성한 2,7-디클로로-N-메틸-3-니트로퀴놀린-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 실행하여 표제화합물 (470 mg, 71%)을 수득하였다.
[단계 5] N -(2,7-디클로로-4-(메틸아미노)퀴놀린-3-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드의 제조
위의 [단계 4]에서 합성한 2,7-디클로로-N4-메틸퀴놀린-3,4-디아민 (530 mg, 2.19 mmol), 2-(4-메톡시페닐)아세트산 (400 mg, 2.41 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸린]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (1.25 g, 3.28 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)로 묽힌 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (849 mg, 6.57 mmol)를 넣고 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 묽히고 물로 세척하였다. 분리된 유기층을 감압 증류하고 얻어진 잔사를 헥산: 에틸 아세테이트 (4: 1(부피비), 20 mL) 혼합 용매로 녹인 후 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 (570 mg, 67%)을 수득하였다.
[단계 6] 4,7-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린의 제조
위의 [단계 5]에서 합성한 N-(2,7-디클로로-4-(메틸아미노)퀴놀린-3-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 (520 mg, 1.40 mmol)를 1,4-디옥산 (9.7 mL)와 물 (9.7 mL)로 묽힌 후, 수산화나트륨 (520 mg, 1.40 mmol) 넣고 상기 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응액을 상온으로 식히고 1N 염산 수용액으로 pH 7 내지 8로 맞춘 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 더하여 생성된 고체는 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제화합물 (520 mg, 96%)을 수득하였다.
[단계 7] 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
위의 [단계 6]에서 합성한 4,7-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (520 mg, 1.40 mmol)에 5N 염산 수용액 (7 mL)와 에탄올 (17 mL)를 첨가한 후, 반응액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응액을 상온으로 식히고 중탄산 나트륨 포화 수용액과 물로 pH 7 내지 8로 맞춘 후 10분간 교반하였다. 생성된 고체는 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제화합물 (440 mg, 89%)을 수득하였다.
[단계 8] 7-클로로-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
위의 [단계 7]에서 합성한 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (40 mg, 0.11 mmol)을 디메틸 설폭사이드 (1 mL)에 녹이고, 4-클로로-3-플루오로페닐보로닉산 (40 mg, 0.23 mmol), 피리딘 (0.04 mL, 0.45 mmol), 분자체 (4 Å), 아세트산코발트(II) (42 mg, 0.23 mmol)를 첨가한 후, 열린 바이알에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 생성물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고 감압 증류하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하고 표제화합물 (2.7 mg, 4.95%)을 수득하였다.
실시예 17: 7-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 16의 [단계 8]에서 4-클로로-3-플루오로페닐보로닉산 대신 3-클로로-4-플루오로페닐보로닉산을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (2.6 mg, 4.77%)을 수득하였다.
<합성 예 5>
실시예 18: 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
실시예 1의 [단계 8]에서 합성된 3-아미노-7-클로로-4-(메틸아미노)-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (300 mg, 1.00 mmol)을 오르토 폼산 트리에틸 (3.4 mL, 20.02 mmol)에 녹이고 120℃에서 2시간 교반한다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 생성된 고체를 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제화합물 (265 mg, 85.5%)을 수득하였다.
[단계 2] 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
위의 [단계 1]에서 합성한 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (100 mg, 0.32 mmol)을 디메틸포름아미드 (3 mL)에 녹이고 4-메톡시벤젠티올 (67.9 mg, 0.48 mmol)과 염화구리(I) (32.3 mg, 0.32 mmol), 1,10-페난트롤린 (59.4 mg, 0.32 mmol), 탄산 나트륨 (86.4 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응액은 140℃에서 3일 교반하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 메탄올에서 결정화하여 표제화합물 (29 mg, 20.0%)을 수득하였다.
실시예 19: 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설포닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 20: 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설피닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
위의 실시예 18에서 합성한 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (25 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 (0.56 mL)에 녹이고 0℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼옥시카르복실산 (19 mg, 0.08 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 0℃에서 30분 교반하고 반응 종료 후 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 각각 [실시예 19의 표제화합물] 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설포닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (15 mg, 56.0%)과 [실시예 20의 표제화합물] 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설피닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (8 mg, 25.9%)을 수득하였다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 표 2에 열거된 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
<합성 예 6>
[중간체 6-1] 2-(4-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
비스(피나콜라토)디보론(1.99 g, 7.66 mmol), 탄산 칼륨(2.66 g, 19.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (369 mg, 0.32 mmol)을 무수 1,4-디옥산에 순차적으로 첨가하고, 아르곤 가스 치환 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.02 g, 6.38 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 고체는 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 여액은 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 (725 mg, 45.76%)을 수득하였다.
[중간체 6-2] 에틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
[단계 1] 에틸 1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
1-메틸이미다졸-4-카르복실산 (10 g, 77.71 mmol)을 에탄올 (100 mL)에 녹인 후 0℃로 냉각하여 염화티오닐 (20 mL, 77.71 mmol)을 15분간 천천히 적가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 14시간 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (200 mL)으로 중화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 (10.7 g, 89.3%) 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
[단계 2] 에틸 2-브로모-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
[단계 1]에서 얻어진 에틸 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (6.3 g, 40.9 mmol)를 테트라히드로퓨란 (63 mL)에 녹이고 0℃로 냉각하여 N-브로모숙신이미드 (11.1 g, 61.3 mmol)와 제삼인산칼륨 (13.0 g, 61.3 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후, 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (6.3 g, 66.1%)을 수득하였다.
[단계 3] 에틸 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
[단계 2]에서 얻어진 에틸 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (11.0 g, 47.2 mmol)를 무수 1,4-디옥산에 녹이고 위에서 합성된 [중간체 6-1] 2-(4-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (23.4 g, 94.4 mmol), 제삼인산칼륨 (30.1 g, 142 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.09 g, 1.42 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합액을 질소 가스로 30분간 치환한 후, 120℃에서 48시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각하고, 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (5.24 g, 40.47%)을 수득하였다.
[단계 4] 에틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
[단계 3]에서 얻어진 에틸 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.27 g, 4.63 mmol)를 디클로로메탄 (12.7 mL)에 녹이고 0℃로 냉각하여 N-브로모숙신이미드 (832 mg, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후, 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (1.27 g, 77.7%)을 수득하였다.
[중간체 6-3] 에틸 5-브로모-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
[단계 1]에서 얻어진 에틸 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (7.43 g, 48.2 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고 0℃로 냉각하여 N-브로모숙신이미드 (13 g, 72.3 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후, 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (3.73 g, 33.2%)을 수득하였다.
실시예 21: 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
2-브로모-5-클로로아닐린 (8 g, 37.98 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (17.71 g, 68.3 mmol), 아세트산 칼륨 (7.53 g, 75.9 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 착물 (1.57 g, 1.90 mmol)을 디메틸설폭사이드 (100 mL)에 첨가하여 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각하고, 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (9.1 g, 94.5%)을 수득하였다.
[단계 2] 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1 H- 이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
[단계 1]에서 얻어진 5-클로로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (511 mg, 2.02 mmol)과 [중간체 6-2]에서 얻어진 에틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (475 mg, 1.34 mmol)을 1,4-디옥산 (4.75 mL), 물 (0.95 mL)에 첨가하여 질소 가스 치환 후, 제삼인산칼륨 (571 mg, 2.69 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (31 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합액은 100℃에서 20시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (115 mg, 21.4%)을 수득하였다.
[단계 3] 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
[단계 2]에서 얻어진 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (115 mg, 0.29 mmol)를 톨루엔 (2.9 mL)에 첨가하고, 3-브로모-2-메틸피리딘(0.05 mL, 0.43 mmol), 탄산 세슘 (189 mg, 0.58 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (26 mg, 0.03 mmol), 잔트포스 (17 mg, 0.03 mmol)를 순차적으로 첨가한 후 질소 가스 치환하여 100℃에서 18시간 동안 환류한다. 반응 혼합액은 상온에서 냉각한 후, 셀라이트 여과하고 감압 증류하였고, 여액은 농축하여 다시 에틸 아세테이트에서 교반한 후 감압 여과하였고 얻어진 고체는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (43 mg, 33.6%)을 수득하였다.
실시예 22: 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[합성 예 6]의 [단계 3]에서 합성한 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (20 mg, 0.05 mmol)와 10% 팔라듐/탄소 (14.4 mg)을 메탄올 (0.43 mL)에 녹인 후 수소 풍선을 장착하였다. 반응액을 상온에서 14시간 교반하고 추가로 40℃에서 2시간 교반하여 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합액은 셀라이트 여과하고 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (12 mg, 65.03%)을 수득하였다.
실시예 23: 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 3-브로모-2-메틸피리딘 대신 3-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (15 mg, 21.03%)을 수득하였다.
실시예 24: 7-클로로-5-(2-사이클로프로필피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 3-브로모-2-메틸피리딘 대신 3-브로모-2-사이클로프로필-피리딘을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (6 mg, 8.91%)을 수득하였다.
실시예 25: 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 3-브로모-2-메틸피리딘 대신 1-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (25.7 mg, 24.82%)을 수득하였다.
실시예 26: 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 3-브로모-2-메틸피리딘 대신 1-브로모-2-클로로벤젠을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (16.7 mg, 17.38%)을 수득하였다.
실시예 27: 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (36.4 mg, 39.65%)을 수득하였다.
실시예 28: 7-클로로-2-(4-플루오로벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(4-플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (18.2 mg, 24.82%)을 수득하였다.
실시예 29: 2-(벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일메틸)-7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (33.5 mg, 29.18%)을 수득하였다.
실시예 30: 7-클로로-2-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (16 mg, 21.82%)을 수득하였다.
실시예 31: 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 3-브로모-2-메틸피리딘 대신 3-브로모피리딘을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (11 mg, 12.76%)을 수득하였다.
실시예 32: 7-클로로-5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
5-클로로-N-(4-플루오로페닐)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (70 mg, 0.20 mmol)과 [중간체 6-2]에서 얻어진 에틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (106 mg, 0.30 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL), 물 (0.1 mL)에 첨가하여 질소 가스 치환 후, 플루오로세슘 (95 mg, 0.61 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (16 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합액은 100℃에서 72시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 물을 첨가하여 디클로로메탄과 메탄올로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (3.5 mg, 3.88%)을 수득하였다.
실시예 33: 7-클로로-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(4-디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (12 mg, 10.88%)을 수득하였다.
실시예 34: 7-클로로-5-(4-메톡시페닐)-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 대신 7-클로로-5-(4-메톡시페닐)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (8 mg, 18.95%)을 수득하였다.
실시예 35: 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 대신 7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (65 mg, 18.24%)을 수득하였다.
실시예 36: 7-클로로-2-((4-플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온과 4-메톡시벤젠티올 대신 7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온과 4-플루오로벤젠티올을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (18 mg, 8.50%)을 수득하였다.
실시예 37: 7-클로로-2-((3,4-디플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 과 4-메톡시벤젠티올 대신 7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온과 3,4-디플루오로벤젠티올을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (37 mg, 24.50%)을 수득하였다.
실시예 38: 2-(벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일티오)-7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온과 4-메톡시벤젠티올 대신 7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 과 벤조[d][1,3]디옥솔-5-티올을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (37 mg, 25.20%)을 수득하였다.
실시예 39: 7-클로로-2-((2,4-디플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온과 4-메톡시벤젠티올 대신 7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온과 2,4-디플루오로벤젠티올을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (9.5 mg, 6.58%)을 수득하였다.
실시예 40: 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 1-(7-클로로-4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아의 제조
실시예 1의 [단계 8]에서 합성된 3-아미노-7-클로로-4-(메틸아미노)-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (200 mg, 0.67 mmol)과 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (0.1 mL, 0.80 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 첨가한 후, 반응액을 상온에서 16시간, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압증류하여 농축한 뒤 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (130 mg, 43.40%)을 수득하였다.
[단계 2] 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
위의 [단계 1]에서 합성된 1-(7-클로로-4-(메틸아미노)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아 (48 mg, 0.11 mmol)를 염화 포스포릴 (1 mL)에 첨가한 후, 반응액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액은 상온에서 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 7 내지 8을 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (12.8 mg, 24.64%)을 수득하였다.
실시예 41: 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 7-클로로-2-히드록시-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
실시예 1의 [단계 8]에서 합성된 3-아미노-7-클로로-4-(메틸아미노)-1-페닐퀴놀린-2(1H)-온 (150 mg, 0.50 mmol), 트라이포스겐 (189 mg, 0.60 mmol)과 트리에틸아민 (0.14 mL, 1.00 mmol)을 테트라히드로퓨란 (5 mL)에 첨가한 후, 반응액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액은 상온에서 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 7 내지 8을 맞춘 후 디클로로메탄: 메탄올= 20:1(부피비)로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (86.9 mg, 53.31%)을 수득하였다.
[단계 2] 2-브로모-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
위의 [단계 1]에서 합성된 7-클로로-2-히드록시-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (60 mg, 0.18 mmol)과 브롬화포스포릴 (5.6 g, 18.4 mmol)을 톨루엔 (1 mL)에 첨가한 후, 반응액을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응액은 상온에서 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH 7 내지 8을 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (13.7 mg, 19.14%)을 수득하였다.
[단계 3] 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
위의 [단계 2]에서 합성된 2-브로모-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (17 mg, 0.04 mmol)과 4-메톡시-N-메틸아닐린 (12 mg, 0.09 mmol), 탄산세슘 (29 mg, 0.09 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (4 mg, 0.004 mmol), rac-바이납 (rac-BINAP) (8.4 mg, 0.013 mmol)을 톨루엔 (0.4 mL)에 첨가하고 질소 가스 치환 후, 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 고체는 여과하고 디클로로메탄: 메탄올= 10:1(부피비)로 세척한다. 여액은 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 (6.8 mg, 34.94%)을 수득하였다.
실시예 42: 7-클로로-2-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
[단계 1] 2,7-디클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
실시예 41의 [단계 1]에서 합성한 7-클로로-2-히드록시-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (20 mg, 0.06 mmol)에 옥시염화인 (0.35 mL, 3.68 mmol)을 첨가하고 120℃에서 3일 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후 감압증류 하였다. 그리고 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 디클로로메탄과 메탄올로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (15 mg, 70.98%)를 수득하였다.
[단계 2] 7-클로로-2-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
위의 [단계 1]에서 합성한 2,7-디클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (15 mg, 0.04 mmol)에 4-메톡시페놀 (218.58 mg, 1.74 mmol)과 탄산세슘 (28.68 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고 140℃에서 24시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (6 mg, 31.88%)를 수득하였다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 표 3에 열거된 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 3]
<합성 예 7>
[중간체 7-1] 에틸 5-아이오도-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트
[중간체 6-2]의 [단계 3]에서 얻어진 에틸 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1 g, 3.65 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 녹이고 N-요오드숙신이미드 (2.54 g, 10.94 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 17시간 환류한 후, 상온으로 냉각하고 티오황산나트륨 포화 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (1.4 g, 95.96%)을 수득하였다.
[단계 1] 4-아이오도-3-니트로페놀의 제조
4-아미노-3-니트로페놀 (10.3 g, 64.89 mmol)을 38% 염산 수용액 (5 mL)에 녹이고 0℃로 냉각한 후 아질산나트륨 (9.14 g, 129.77 mmol)을 녹인 수용액 (20 mL)을 천천히 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 아이오딘화 칼륨 (21.54 g, 129.77 mmol) 수용액 (40 mL)을 천천히 적가하였다. 반응액을 상온에서 15시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 과량의 물로 세척하고 건조하여 표제화합물 (16.5 g, 95.96%)을 수득하였다.
[단계 2] 4-(벤질옥시)-1-아이오도-2-니트로벤젠의 제조
위의 [단계 1]에서 얻어진 4-아이오도-3-니트로페놀 (16.5 g, 62.26 mmol)을 아세톤 (165 mL)에 녹이고 탄산 칼륨 (17.30 g, 124.52 mmol)과 벤질 브로마이드 (8.31 mL, 68.49mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 18시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 증류 하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 여과 및 감압 증류하여 표제화합물 (21 g, 94.98%)을 수득하였다.
[단계 3] 5-(벤질옥시)-2-아이오도아닐린의 제조
위의 [단계 2]에서 얻어진 4-(벤질옥시)-1-아이오도-2-니트로벤젠 (5 g, 14.08 mmol)을 메탄올 (37.5 mL)에 녹이고 활성탄 (845 mg, 70.40 mmol)과 염화 철(Ⅲ) (235 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고 질소가스 치환 후 70℃에서 10분간 교반한다. 반응액을 상온으로 냉각한 후 히드라진 1수화물 (3.48 mL, 70.40 mmol)을 천천히 적가한다. 반응액을 70℃에서 21시간 환류한 후 상온으로 냉각하고 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 증류하고 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 여과 및 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에 녹인 후 4N 염산 1,4-디옥산 용액 (20 mL)를 첨가하고 상온에서 30분 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제화합물 (3.22 g, 63.25%)을 수득하였다.
[단계 4] 5-(벤질옥시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조
위의 [단계 3]에서 얻어진 5-(벤질옥시)-2-아이오도아닐린 염산염 (3.22 g, 8.90 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (48.3 mL)에 첨가하여 질소 가스 치환 후, 트리에틸아민 (6.27 mL, 44.52 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드·디클로로메탄 착물 (368 mg, 0.44 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인 (3.52 g, 26.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합액은 100℃에서 14시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (1 g, 34.53%)을 수득하였다.
[단계 5] 에틸 5-(2-아미노-4-(벤질옥시)페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
위의 [단계 4]에서 합성한 5-(벤질옥시)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.68 g, 8.25 mmol)과 [중간체 7-1] 에틸 5-아이오도-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (3 g, 7.50 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (30 mL), 물 (15 mL)에 첨가하여 질소 가스 치환 후, 탄산수소나트륨 (1.9 g, 22.49 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (446 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합액은 90℃에서 14시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (1.4 g, 39.61%)을 수득하였다.
[단계 6] 7-(벤질옥시)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-(벤질옥시)페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (1.4 g, 91.28%)을 수득하였다.
[단계 7] 7-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조 [실시예 43]
위의 [단계 6]에서 합성한 7-(벤질옥시)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (1.4 g, 2.71 mmol)에 아세트산 (1 mL)와 38% 염산 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합액은 140℃에서 7시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액을 감압 증류 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 30분간 교반하고 디클로로메탄과 메탄올로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (630 mg, 54.51%)을 수득하였다.
[단계 8] 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트의 제조
위의 [단계 7]에서 합성한 7-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (150 mg, 0.35 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 녹이고 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.70 mmol)과 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드 (192 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 4시간 교반한 후 감압 증류 하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (196 mg, 100%)을 수득하였다.
[단계 9] 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-비닐-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조 [실시예 44]
위의 [단계 8]에서 합성한 (4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (196 mg, 0.35 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (2 mL)에 녹이고 아르곤 가스 치환 후, 탄산칼륨 (146 mg, 1.05 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (41.8 mg, 0.04 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로레인 (0.09 mL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합액은 100℃에서 2시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (145 mg, 94.66%)을 수득하였다.
[단계 10] 7-에틸-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온의 제조 [실시예 45]
위의 [단계 9]에서 합성한 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-비닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (145 mg, 0.33 mmol) 과 10% 팔라듐/탄소 (177 mg)을 메탄올 (3.32 mL)에 녹인 후 수소 풍선을 장착하였다. 반응액을 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액은 셀라이트 여과하고 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (63 mg, 43.25%)을 수득하였다.
실시예 46: 7-사이클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
<합성 예 7>의 [단계 9]에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로레인 대신 사이클로프로필 보론산을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (5 mg, 65.79%)을 수득하였다.
실시예 47: 7-에티닐-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
<합성 예 7> 의 [단계 8]에서 합성한 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (20 mg, 0.04 mmol), 에티닐트리메틸실란 (0.02 mL, 0.18 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (4.3 mg, 0.004 mmol), 요오드화 제일구리 (0.68 mg, 0.004 mmol), 트리메틸아민 (0.01 mL, 0.07 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 녹인 후 혼합액은 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하여 반응 생성액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-((트리메틸실릴)에티닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (14 mg, 77.16%)을 수득하였다.
2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-((트리메틸실릴)에티닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (14 mg, 0.03 mmol)과 탄산칼륨 (38 mg, 0.28 mmol)을 메탄올 (0.28 mL)에 녹인 후 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응 생성액에 물을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (2.4 mg, 19.19%)을 수득하였다.
실시예 48: 7-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
<합성 예 7> 의 [단계 10]에서 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-비닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 대신 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(프로프-1-엔-2-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (11.5 mg, 77.55%)을 수득하였다.
실시예 49: 2-(4-메톡시벤질)-1,7-디메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
<합성 예 7>의 [단계 9]에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로레인 대신 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (3 mg, 37.19%)을 수득하였다.
실시예 50: 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(피롤리딘-1-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
<합성 예 7> 의 [단계 8]에서 합성한 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (10 mg, 0.02 mmol)와 탄산세슘 (11.78 mg, 0.04 mmol), 초산팔라듐 (0.41 mg, 0.002 mmol), 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (1.7 mg, 0.002 mmol), 피롤리딘 (0.005 mL, 0.05 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (0.2 mL)에 녹인 후 아르곤 가스 치환 하였다. 혼합액은 100℃에서 1시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (2 mg, 23.29%)을 수득하였다.
실시예 51: 7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
<합성 예 7>의 [단계 7]에서 합성한 7-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (10 mg, 0.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.23 mL)에 녹인 후 탄산칼륨 (6.5 mg, 0.05 mmol)과 아이오딘화 메틸 (0.003 mL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (4.3 mg, 41.63%)을 수득하였다.
실시예 52: 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
<합성 예 7> 의 [단계 8]에서 합성한 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트 (100 mg, 0.18 mmol)와 탄산세슘 (117.85 mg, 0.36 mmol), 초산팔라듐 (4.1 mg, 0.02 mmol), 2,2’-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (17.24 mg, 0.03 mmol), 벤조페논이민 (0.15 mL, 0.90 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 후 아르곤 가스 치환 하였다. 혼합액은 100℃에서 2시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액은 감압증류하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-((디페닐메틸렌)아미노)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (63.8 mg)을 수득하였다
얻어진 중간체를 테트라히드로퓨란 (1 mL) 와 1N 염산 수용액 (0.1 mL)에 녹이고 30분간 상온에서 교반하였다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (39 mg, 51.19%)을 수득하였다.
실시예 53: 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-7-(메틸아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 52에서 합성한 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 (10 mg, 0.02 mmol), 25wt% 메톡사이드 나트륨 메탄올 용액 (0.05 mL) 과 10% 팔라듐/탄소 (0.5 mg, 0.0005 mmol)을 메탄올 (0.5 mL)에 녹인 후 130℃에서 3일 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합액은 셀라이트 여과하고 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (4 mg, 38.72%)을 수득하였다.
실시예 54: 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-에틸-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-에틸페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (290 mg, 52.50%)을 수득하였다.
실시예 55: 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ]퀴놀린-4-온
실시예 21의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-아미노-4-클로로페닐)-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-(2-아미노-4-메톡시페닐)-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (124 mg, 61.69%)을 수득하였다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 표 4에 열거된 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 4]
<합성 예 8>
실시예 56: 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
[단계 1] (2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보로닉 애시드의 제조
2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (15 g, 80.04 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 (150 mL)에 녹인 후 질소 가스 치환 하였다. 혼합액을 -78℃로 냉각한 후 2.0M 리튬 디아이소프로필아미드 용액 (53.43 mL, 106.85 mmol)를 천천히 적가하고 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 트리메틸 보론산 (12 mL, 106.85 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 5wt% 수산화나트륨 수용액 (200 mL)을 넣은 후 5N 염산 수용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하여 표제화합물 (16 g, 86.01%)을 수득하였다.
[단계 2] 에틸 5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
위의 [단계 1]에서 합성한 (2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보로닉 애시드 (1.18 g, 5.66 mmol)와 [중간체 6-2]에서 얻어진 에틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 2.83 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (10 mL), 물 (1 mL)에 첨가하여 질소 가스 치환 후, 탄산세슘 (1.11 g, 7.08 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'-디아이소프로폭시비페닐 (67.4 mg, 0.14 mmol), (2-디사이클로헥실포스피노-2', 6'-디아이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(Ⅱ) 메탄설포네이트 (123 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합액은 120℃에서 14시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 물을 첨가하여 디클로로메탄과 메탄올로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (539 mg, 43.53%)을 수득하였다.
[단계 3] 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온의 제조
위의 [단계 2]에서 합성한 에틸 5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.23 mmol)와 4-(디플루오로메톡시)아닐린 (45 mg, 0.27 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 (2.28 mL)에 녹인 후 질소 가스 치환하였다. 혼합액을 0℃로 냉각하고 1.0M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 테트라히드로퓨란 용액 (0.69 mL, 0.69 mmol)을 천천히 적가하였다. 혼합액을 1시간 동안 상온에서 교반하고 반응 종료 후 물을 첨가하여 디클로로메탄과 메탄올로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (17.8 mg, 14.68%)을 수득하였다.
실시예 57: 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
<합성 예 8> 의 [단계 3]에서 4-(디플루오로메톡시)아닐린 대신 2-메틸피리딘-3-아민을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (27.3 mg, 19.16%)을 수득하였다.
실시예 58: 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H- 이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
<합성 예 8> 의 [단계 3]에서 에틸 5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트와 4-(디플루오로메톡시)아닐린 대신 에틸 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트와 2-메틸피리딘-3-아민을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (150 mg, 68.88%)을 수득하였다.
실시예 59: 2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 대신 1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (81 mg, 71.42%)을 수득하였다.
실시예 60: 2-((4-플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온과 4-메톡시벤젠티올 대신 1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온과 4-플루오로벤젠티올을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (70 mg, 64.76%)을 수득하였다.
실시예 61: 2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-온
[단계 1] 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3 H )-온의 제조
2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (6.18 g, 35.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 녹이고 N-브로모숙신이미드 (7.80 g, 42.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합액을 40℃에서 22시간 동안 교반하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하여 표제화합물 (8.69 g, 100%)을 수득하였다.
[단계 2] 5-브로모- N -(2-메틸피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민의 제조
위의 [단계 1]에서 합성한 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4(3H)-온 (8.69 g, 35.76 mmol)을 테트라히드로퓨란 (86.9 mL)에 녹이고 2,6-루티딘 (6.3 mL, 53.6 mmol)을 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. 30분 후, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (8.0 mL, 46.5 mmol)을 천천히 동일 온도에서 적가하고 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 2-메틸피리딘-3-아민 (11.8 g, 107 mmol)을 첨가하고 70℃에서 4시간 환류하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각한 후 반응액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하고 분리된 유기층은 무수 황산나트륨을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (5.47 g, 45.92%)을 수득하였다.
[단계 3] N -(2-메틸피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민의 제조
위의 [단계 2]에서 합성한 5-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (717 mg, 1.50 mmol)을 무수 1,4-디옥산 (5 mL)에 첨가하여 질소 가스 치환 후 비스(피나콜라토)디보론 (837 mg, 3.23 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (166 mg, 0.22 mmol), 포타슘 아세테이트 (640 mg, 6.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합액은 100℃에서 19시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (240 mg, 29.33%)을 수득하였다.
[단계 4] 1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-온의 제조
위의 [단계 3]에서 합성한 N-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 (798 mg, 1.05 mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL)과 물 (0.1 mL)에 첨가하여 질소 가스 치환 후 [중간체 6-3]에서 얻어진 에틸 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (245 mg, 1.05 mmol), 플루오로세슘 (493 mg, 3.15 mmol), [1,1'-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) (70.5 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합액은 100℃에서 18시간 동안 환류하고 반응 종료 후 상온으로 냉각하였다. 반응 생성액에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (17 mg, 4.49%)을 수득하였다.
[단계 5] 2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-온의 제조
실시예 18의 [단계 2]에서 7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온 대신 1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3-d]피리미딘-4-온을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (7.8 mg, 33.16%)을 수득하였다.
실시예 62: 7-에톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-온
[단계 1] 5-브로모- N -(2-메틸피리딘-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민의 제조
2-메틸피리딘-3-아민 (994 mg, 9.00 mmol)을 테트라히드로퓨란 (14 mL)에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 동일 온도에서 수소화나트륨 (720 mg, 18.00 mmol)을 넣고 상온에서 30분 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고 5-브로모-4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (2 g, 8.18 mmol) 테트라히드로퓨란 용액 (6 mL)을 적가하고 55℃에서 15시간 환류하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각하고 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과로 수집하고, 과량의 물로 세척하다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (1.0 g, 38%)을 수득하였다.
[단계 2] 5-브로모- N -(2-메틸피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민의 제조
위의 [단계 1]에서 합성한 5-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.61 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL)에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. 3-클로로페록시벤조산 (1.19 g, 4.82 mmol)을 천천히 첨가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 디클로로메탄과 메탄올로 추출한 후, 분리된 유기층은 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고, 감압 증류하여 표제화합물 (395 mg, 71.69%)을 수득하였다.
[단계 3] 5-브로모-2-에톡시- N -(2-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-아민의 제조
위의 [단계 2]에서 합성한 5-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민 (395 mg, 1.15 mmol)을 테트라히드로퓨란 (11.5 mL)에 녹인 후 21wt% 에톡사이드 나트륨 에탄올 용액 (447 mg, 1.38 mmol)을 적가하였다. 혼합액을 상온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후 감압 증류하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (245 mg, 68.8%)을 수득하였다.
[단계 4] 2-에톡시- N -(2-메틸피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-4-아민의 제조
실시예 61의 [단계 3]에서 5-브로모-N-(2-메틸피리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민 대신 5-브로모-2-에톡시-N-(2-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-아민을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (57 mg, 20.19%)을 수득하였다.
[단계 5] 7-에톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3- d ]피리미딘-4-온의 제조
실시예 61의 [단계 4]에서 N-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민과 에틸 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 2-에톡시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-4-아민과 [중간체 6-2]에서 얻어진 에틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트를 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (12.5 mg, 17.11%)을 수득하였다.
<합성 예 9>
실시예 63: 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
[단계 1] 3-브로모-2-클로로-6-메톡시피리딘의 제조
2-클로로-6-메톡시피리딘 (4.1 mL, 34.1 mmol)과 과산화벤조일 (551 mg, 1.7 mmol)을 아세토나이트릴 (20 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (9.2 g, 51.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 3시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (5.4 g, 71.52%)를 수득하였다.
[단계 2] 2-클로로-6-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘의 제조
위의 [단계 1]에서 합성된 3-브로모-2-클로로-6-메톡시피리딘 (6.3 g, 28.3 mmol)과 비스(피나콜라토)디보론 (11 g, 42.4 mmol), 아세트산칼륨 (5.6 g, 56.5 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (4.4 g, 5.65 mmol)를 무수 1,4-디옥산 (57 mL)에 첨가하고 질소 가스 치환 후, 상기 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 고체는 여과하고 디클로로메탄: 메탄올= 10:1(부피비)로 세척한다. 여액은 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 (4.5 g, 58.95%)을 수득하였다.
[단계 3] 에틸 5-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-1 H -이미다졸-4-카르복실레이트의 제조
위의 [단계 2]에서 합성된 2-클로로-6-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (2.9 g, 10.6 mmol)과 에틸 5-브로모-2-[[4-(디플루오르메톡시)페닐]메틸]-1-메틸-이미다졸-4-카르복실레이트 (2.1 g, 5.31 mmol), 플루오린화 세슘 (4.2 g, 26.6 mmol), 루포스(RuPhos) (253 mg, 0.53 mmol), 루포스 팔라듐 G3(RuPhos Pd G3) (468 mg, 0.53 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)와 물 (2 mL)에 첨가하고 질소 가스 치환 후, 상기 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 환류하였다. 반응 생성물을 상온으로 냉각한 후, 6M 탄산칼륨 용액 (2 mL)를 첨가하고 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 여액은 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제화합물 (1.4 g, 58.73%)을 수득하였다.
[단계 4] 5-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸- N -(2-메틸피리딘-3-일)-1 H -이미다졸-4-카르복사마이드의 제조
위의 [단계 3]에서 합성된 에틸 5-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.4 g, 3.12 mmol)와 3-아미노피콜린 (379 mg, 3.43 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란 (31 mL)에 첨가한 후, 아르곤 풍선을 장착하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 테트라히드로퓨란 용액 (6.9 mL, 6.87 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응액은 상온에서 1시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (1.46 g, 90.94%)를 수득하였다.
[단계 5] 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온의 제조
위의 [단계 4]에서 합성된 5-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-N-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복사마이드 (1.3 g, 2.49 mmol)와 수소화나트륨 (199 mg, 4.98 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL)에 첨가한 후, 반응액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 물과 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (633 mg, 53.17%)를 수득하였다.
실시예 64: 7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
실시예 63에서 에틸 5-브로모-2-[[4-(디플루오르메톡시)페닐]메틸]-1-메틸-이미다졸-4-카르복실레이트 대신 에틸 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 [합성 예 6의 중간체 6-2]를 사용하는 것을 제외하고 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (223 mg, 67.82%)를 수득하였다.
<합성 예 10>
실시예 65: 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-에틸-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
[단계 1] 에틸 7-클로로-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트의 제조
2,6-디클로로니코티닉산 (4.63 g, 23.6 mmol)을 디클로로메탄 (75 mL)에 녹인 반응 용액에 N,N-디메틸포름아미드 2~3 방울을 넣고 옥살릴 염화물 (5.79 mL, 67.50 mmol)을 천천히 적가 한 후, 상온에서 3시간 동안 교반 하였다. 반응 생성물은 용매를 증류하여 제거 후 테트라히드로퓨란 (30 mL)를 넣어 다음 반응에 즉시 사용하였다. (반응액 A)
에틸 3-((2-메틸피리딘-3-일)아미노)-3-옥소프로파노에이트 (5.0 g, 22.50 mmol)를 테트라히드로퓨란 (120 mL)에 녹이고 수소화나트륨 (3.6 g, 90.00 mmol)을 천천히 적가한 후 상온에서 30분간 교반하고 0℃로 냉각하였다. 냉각된 반응액에 상기의 반응액 A 를 적가하고 천천히 상온으로 승온하여 2시간 동안 교반 후 80℃에서 12시간동안 교반 환류 하였다. 반응 생성액은 실온으로 냉각하고 3N 염산 수용액을 첨가하여 pH를 산성으로 맞춘 후, 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 추출된 유기층은 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 (6.5 g, 80.3%) 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
[단계 2] 7-클로로-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
[단계 1]에서 합성한 에틸 7-클로로-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로-1,8-나프티리딘-3-카르복실레이트 (8.94 g, 24.8 mmol)를 트리플루오로아세트산 (40 mL)/ 35% 염산 (40 mL)에 넣고 100℃에서 4시간 동안 교반 환류하였다. 반응 생성액은 상온으로 냉각하고 감압하여 농축 후, 탄산 나트륨 포화 수용액으로 중화하여 (pH=6) 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하고 농축하였다. 다시 농축물에 에틸아세테이트 (50 mL)를 넣어 생성된 고체를 감압 여과하여 표제화합물 (3.44 g, 48%)를 수득하였다.
[단계 3] 4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-비닐-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 2]에서 합성된 7-클로로-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (900 mg, 3.13 mmol)와 트리부틸(비닐)주석 (1.0 mL, 3.44 mmol), [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체 (264 mg, 0.31 mmol)를 1,4-디옥산 (31 mL)에 첨가하고 질소 가스 치환 후, 상기 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 환류하였다. 반응 생성물에 플루오린화 칼륨 포화 수용액을 추가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액은 셀라이트 여과하고 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였고 표제화합물 (358 mg, 40.94%)를 수득하였다.
[단계 4] 7-에틸-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 3]에서 합성된 4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-7-비닐-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (358 mg, 1.28 mmol)에 10% 활성탄 내 팔라듐(Pd/C) (164 mg, 0.15 mmol), 메탄올 (26 mL)을 첨가하고, 수소풍선을 장착하였다. 반응액은 상온에서 16시간 동안 교반 후 셀라이트 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (224 mg, 62.09%)을 수득하였다.
[단계 5] 7-에틸-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 4]에서 합성된 7-에틸-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (606 mg, 2.15 mmol)과 아질산나트륨 (30 mg, 0.43 mmol)을 아세트산 (4 mL)에 첨가한 후, 반응액에 발연질산 (0.85 mL, 18.3 mmol)을 천천히 적가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 20분 동안 교반하고 상온으로 냉각 후, 빙수에 붓고 30분간 교반하였다. 생성된 고체는 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제화합물 (340 mg, 48.35%)을 수득하였다.
[단계 6] 4-클로로-7-에틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 5]에서 합성된 7-에틸-4-히드록시-1-(2-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (347 mg, 1.06 mmol), 염화포스포릴 (0.61 mL, 6.38 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.56 mL, 3.19 mmol)을 톨루엔 (11 mL)에 첨가한 후, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물은 감압 증류하여 농축하고 건조하여 표제화합물 (367 mg, 99.99%)을 수득하였다.
[단계 7] 7-에틸-4-(메틸아미노)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 6]에서 합성된 4-클로로-7-에틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (367 mg, 1.06 mmol), 메틸아민수화염화물 (87.97 mg, 1.28 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.68 mL, 9.58 mmol)을 디클로로메탄 (11 mL)에 첨가한 후, 반응액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 건조하고 물을 추가한 후, 생성된 고체는 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제화합물 (330 mg, 91.26%)을 수득하였다.
[단계 8] 3-아미노-7-에틸-4-(메틸아미노)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1 H )-온의 제조
위의 [단계 7]에서 합성된 7-에틸-4-(메틸아미노)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (330 mg, 0.97 mmol)에 라니-니켈 (114 mg, 0.97 mmol), 디클로로메탄 (9 mL)/ 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 수소풍선을 장착하였다. 반응액은 상온에서 16시간 동안 교반 후 셀라이트 여과하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (228 mg, 75.74%)을 수득하였다.
[단계 9] 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-에틸-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온의 제조
위의 [단계 8]에서 합성된 3-아미노-7-에틸-4-(메틸아미노)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (134 mg, 0.43 mmol), 2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]아세트산 (87.6 mg, 0.43 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (181 mg, 0.48 mmol)와 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.30 mmol)을 순차적으로 N,N-디메틸포름아미드 (4.3 mL)에 첨가한 후, 반응액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액은 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조하고 감압증류하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 아세트산 (1 mL)를 첨가한 후, 반응액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 감압증류하여 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (164 mg, 79.48%)를 수득하였다.
실시예 66: 7-사이클로프로필-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4 H -이미다조[4,5- c ][1,8]나프티리딘-4-온
실시예 65의 [단계 9]에서 3-아미노-7-에틸-4-(메틸아미노)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온과 2-(4-메톡시페닐)아세트산 대신 3-아미노-7-사이클로프로필-4-(메틸아미노)-1-(2-메틸피리딘-3-일)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온과 2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)아세트산을 사용하여 동일한 반응을 실행해 표제화합물 (184 mg, 52.28%)을 수득하였다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 표 5에 열거된 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 5]
실험 예 1: 세포 성장 억제 시험
상기 합성 화합물에 대하여 HCT116 세포에 대한 세포 성장 억제를 확인하였다.
HCT116 MTAP-/-(CRISPER/Cas9 방법에 의한 HCT116 MTAP-WT 세포에서 MTAP 유전자의 동형접합 녹아웃) 세포는 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 RPMI1640 배지로 유지하였다. 대략 5Х102개의 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 시험 화합물로 처리하였다. (0.64 nM - 2,000 nM, 5배 및 6일 동안 HCT116 MTAP-/- 세포에 대한 6개 용량 포인트) 세포 성장을 SRB 염색으로 측정하고 SynergyTM NEO 마이크로플레이트 판독기 540nm에서 흡광도를 검출하였다. 세포주의 50% 성장 억제값 (GI50)은 GraphPad Prism V9 소프트웨어를 이용하여 산출하였다.
실험 예 1의 결과는 하기 [표 6]에 나타내었다.
GI50 값이 100 nM 미만인 경우 A로, 100 nM 이상 500 nM 미만이면 B로, 500 nM 이상 1 μM 미만이면 C로, 1 μM 이상인 경우 D 로 나타내었다.
[표 6]
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Y는 CR3 이고;
    R3는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 히드록시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 히드록시알킬, 히드록시알콕시, 히드록시알킬아미노, 알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알킬아미노, 아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴아미노, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴옥시알콕시 또는 헤테로사이클릴옥시알킬아미노이며,
    여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은, 각각
    알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 할로, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시알킬 및 아미노알킬로부터 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
    및 는 각각 독립적으로 H, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이며,
    상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴은 각각 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 폴리사이클릭일 수 있고,
    여기서 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 하기 R2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
    L은 C1-3알킬렌, O, NH, N(C1-3알킬), S, SO, SO2 또는 결합이고;
    R2은 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 히드록시, 알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 설포닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐 또는 우레이도이며;
    R1는 H, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 아미노카르보닐알킬 또는 아미노설포닐알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    및 는 각각 독립적으로 H, C3-10사이클로알킬, 브릿지된 C8-16사이클로알킬, 융합된 C3-10사이클로알킬, C8-16스피로사이클로알킬, C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, C1-10헤테로사이클릴, 브릿지된 C6-14헤테로사이클릴, 융합된 C1-10헤테로사이클릴 또는 C6-14스피로헤테로사이클릴인 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Y는 CR3a 이고;
    R3a는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설포닐, 히드록시, 할로겐, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C3-10사이클로알킬, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, 할로C1-6알킬아미노, C2-12디알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, C2-12디알킬아미노카르보닐, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬아미노, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬아미노, 아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알콕시, 아미노C1-6알킬아미노, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, C5-10헤테로아릴옥시, C4-10헤테로아릴아미노, C1-10헤테로사이클릴, C1-10헤테로사이클릴옥시, C1-10헤테로사이클릴아미노, C1-10헤테로사이클릴옥시알콕시 또는 C1-10헤테로사이클릴옥시알킬아미노이며,
    여기서 C6-10아릴, C4-10헤테로아릴 또는 C1-10헤테로사이클릴은 각각 독립적으로,
    C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시, 히드록시, 할로겐, 시아노, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알킬 및 아미노C1-6알킬로부터 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
    및 는 각각 독립적으로 H, C3-10사이클로알킬, 브릿지된 C8-16사이클로알킬, 융합된 C3-10사이클로알킬, C8-16스피로사이클로알킬, C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, C1-10헤테로사이클릴, 브릿지된 C6-14헤테로사이클릴, 융합된 C1-10헤테로사이클릴 또는 C6-14스피로헤테로사이클릴이며, 여기서 C6-10아릴, C4-10헤테로아릴 또는 C1-10헤테로사이클릴은 하기 R2a로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
    L은 C1-3알킬렌, O, NH, NCH3, S, SO, SO2 또는 결합이고;
    R2a는 C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알킬아미노, 할로C1-6알콕시, C1-6알콕시, 히드록시, C1-6알킬설포닐, 할로겐, 시아노, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시알킬, 아미노C1-6알킬, 아미노설포닐, C1-6알킬아미노설포닐, (C1-6알킬)2아미노설포닐, 설포닐아미노, 아미노카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, (C1-6알킬)2아미노카르보닐, C1-10헤테로사이클릴카르보닐, 또는 우레이도이며;
    R1는 H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬, C1-6알콕시알킬, 아미노C1-6알킬, 치환된 아미노 C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 또는 아미노설포닐C1-6알킬 인 것인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Y는 CR3b 이고;
    R3b는 H, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, 할로C1-6알킬아미노, 또는 C2-6헤테로사이클릴이며,
    및 는 각각 독립적으로 H, C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, 또는 C1-10헤테로사이클릴이며, 여기서 C6-10아릴, C4-10헤테로아릴, 또는 융합된 C1-10헤테로사이클릴은 하기 R2b로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
    L은 C1-6알킬렌, O, NH, NCH3, S, SO, SO2 또는 결합이고;
    R2b는 C1-6알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-6알콕시, 히드록시, 또는 할로겐이며;
    R1는 H 또는 C1-6알킬인 것인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Y는 CR3c 이고;
    R3c는 H, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, 할로C1-3알킬아미노, 또는 C2-6헤테로사이클릴이며,
    및 는 각각 독립적으로 H, 페닐, 피리딘일, 이미다졸일, 피롤리딘일, 인돌일, 나프탈렌일, 벤조디옥시닐, 또는 벤조디옥솔릴이며, 이 때 및 는 C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-3알콕시, 히드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되며;
    L은 C1-3알킬렌, O, NH, NCH3, S, SO, SO2 또는 결합이고;
    R1는 H 또는 C1-3알킬인 것인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    X 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    Y는 CR3c 이고, 이 때 R3c는 H, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, 히드록시, 할로겐, 할로C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아미노, C1-3알킬아미노, 할로C1-3알킬아미노, 또는 C2-6헤테로사이클릴이며;
    는 페닐 또는 피리딘일이고,
    는 H, 페닐, 피리딘일, 이미다졸일, 피롤리딘일, 또는 이며,
    이 때 및 는 각각 독립적으로
    C1-3알킬, 할로C1-3알킬, 할로C1-3알콕시, C1-3알콕시, 히드록시, 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3종으로 치환되거나 비치환되고;
    L은 메틸렌, 에틸렌, O, NH, NCH3, S, SO, 또는 SO2 이고;
    R1는 H 또는 메틸인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물:
    1) 2-벤질-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    2) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    3) 7-클로로-2-(4-히드록시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    4) 7-클로로-2-(3-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    5) 7-클로로-2-(2-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    6) 7-클로로-2-(4-클로로벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    7) 7-클로로-1-메틸-5-페닐-2-(피리딘-4-일메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    8) 7-클로로-2-(3,4-디메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    9) 7-클로로-1-메틸-2-페네틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    10) 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)-1-메틸-5-(o-토릴)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    11) 2-벤질-7-클로로-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    12) 2-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-7-클로로-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    13) 7-클로로-2-((3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    14) 7-클로로-2-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    15) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-페닐-7-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    16) 7-클로로-5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    17) 7-클로로-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    18) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    19) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설포닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    20) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)설피닐)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    21) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    22) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    23) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    24) 7-클로로-5-(2-사이클로프로필피리딘-3-일)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    25) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    26) 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    27) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    28) 7-클로로-2-(4-플루오로벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    29) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    30) 7-클로로-2-(3,4-디플루오로벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    31) 7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    32) 7-클로로-5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    33) 7-클로로-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    34) 7-클로로-5-(4-메톡시페닐)-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    35) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    36) 7-클로로-2-((4-플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    37) 7-클로로-2-((3,4-디플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    38) 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일티오)-7-클로로-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    39) 7-클로로-2-((2,4-디플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    40) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    41) 7-클로로-2-((4-메톡시페닐)(메틸)아미노)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    42) 7-클로로-2-(4-메톡시페녹시)-1-메틸-5-페닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    43) 7-히드록시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    44) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-비닐-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    45) 7-에틸-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    46) 7-사이클로프로필-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    47) 7-에티닐-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    48) 7-이소프로필-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    49) 2-(4-메톡시벤질)-1,7-디메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    50) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(피롤리딘-1-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    51) 7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    52) 7-아미노-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    53) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-7-(메틸아미노)-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    54) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-에틸-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    55) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-온;
    56) 5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    57) 2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    58) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    59) 2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    60) 2-((4-플루오로페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    61) 2-((4-메톡시페닐)티오)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-7-(트리플루오로메틸)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3-d]피리미딘-4-온;
    62) 7-에톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4',5':4,5]피리도[2,3-d]피리미딘-4-온;
    63) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-메톡시-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    64) 7-메톡시-2-(4-메톡시벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온;
    65) 2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-7-에틸-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온; 및
    66) 7-사이클로프로필-2-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-1-메틸-5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,5-디히드로-4H-이미다조[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-온.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 화합물, 이의 광학이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물, 수화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2A (methionine adenosyltransferase 2A, MAT2A) 관련 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 MAT2A 저해 활성을 나타내는 것인 약학적 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  11. 청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 메틸티오아데노신 포스포릴라아제 (methylthioadenosine phosphorylase, MTAP) 결실된 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
KR1020230135955A 2022-10-13 2023-10-12 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도 KR20240051860A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020220131761 2022-10-13
KR20220131761 2022-10-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240051860A true KR20240051860A (ko) 2024-04-22

Family

ID=90670024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020230135955A KR20240051860A (ko) 2022-10-13 2023-10-12 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20240051860A (ko)
WO (1) WO2024080788A1 (ko)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
KR20190046921A (ko) 2016-08-31 2019-05-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 세포 대사 과정의 억제제
KR20200138769A (ko) 2018-03-30 2020-12-10 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mat2A의 헤테로바이시클릭 억제제 및 암 치료를 위한 이의 사용 방법
KR20210103498A (ko) 2018-12-10 2021-08-23 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2a 억제제로서 2-옥소퀴나졸린 유도체
KR20220050832A (ko) 2018-12-27 2022-04-25 르 라보레또레 쎄르비에르 Mat2A의 AZA-헤테로이환 억제제 및 암 치료를 위한 사용 방법
KR20220051301A (ko) 2018-12-27 2022-04-26 르 라보레또레 쎄르비에르 Mat2A의 AZA-헤테로이환 억제제 및 암 치료를 위한 사용 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1180156A (ja) * 1997-09-04 1999-03-26 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １−（置換アリール）アルキル−１ｈ−イミダゾピリジン−４−アミン誘導体
US8138173B2 (en) * 2005-04-01 2012-03-20 3M Innovative Properties Company Pyrazolo[3,4-C]quinolines, pyrazolo[3,4-C]naphthyridines, analogs thereof, and methods
JP2013522376A (ja) * 2010-03-24 2013-06-13 メディカル ユニバーシティー オブ サウス カロライナ 変性疾患を治療するための組成物および方法
JOP20210317A1 (ar) * 2019-05-31 2023-01-30 Servier Lab مثبطات غير متجانسة ثنائية الحلقة لـ mat2a وطرق استخدامها لعلاج السرطان
JP2024502097A (ja) * 2020-12-31 2024-01-17 南京再明医薬有限公司 三環式化合物とその用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
KR20190046921A (ko) 2016-08-31 2019-05-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 세포 대사 과정의 억제제
KR20200138769A (ko) 2018-03-30 2020-12-10 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mat2A의 헤테로바이시클릭 억제제 및 암 치료를 위한 이의 사용 방법
KR20210103498A (ko) 2018-12-10 2021-08-23 아이디어야 바이오사이언시스 인코포레이티드 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2a 억제제로서 2-옥소퀴나졸린 유도체
KR20220050832A (ko) 2018-12-27 2022-04-25 르 라보레또레 쎄르비에르 Mat2A의 AZA-헤테로이환 억제제 및 암 치료를 위한 사용 방법
KR20220051301A (ko) 2018-12-27 2022-04-26 르 라보레또레 쎄르비에르 Mat2A의 AZA-헤테로이환 억제제 및 암 치료를 위한 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024080788A1 (ko) 2024-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022201413B2 (en) Fused ring compounds
JP7265275B2 (ja) Ｓｈｐ２阻害剤およびその使用
KR102379517B1 (ko) 세린/트레오닌 키나아제 억제제
CA3042960C (en) Fgfr4 inhibitor, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
CA2740792A1 (en) Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
BRPI0708615A2 (pt) compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso
WO2012118850A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
CA2698753A1 (en) Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors
KR20150068956A (ko) 세린/트레오닌 키나아제 억제제
WO2022157629A1 (en) Pharmaceutical combinations of sos1 inhibitors for treating and/or preventing cancer
CA2509244A1 (en) Aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
WO2020063976A1 (zh) 一类稠杂环联芳基苄醇类化合物、制备方法和用途
MX2015003196A (es) Derivados de aminoisoquinolina como inhibidores de la proteina quinasa.
TW202244049A (zh) Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
WO2020083856A1 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
KR20240051860A (ko) 신규한 트리사이클 유도체 화합물 및 이의 용도
EP3466948B1 (en) Fused pyrimidinopiperidine derivative, and manufacturing method and application thereof
TW202415370A (zh) 新穎三環衍生物化合物以及其應用
TW202246259A (zh) 吡唑醯胺衍生物
CN116903613A (zh) 2-氧代喹唑啉并五元杂环衍生物、其制备方法及其应用
AU2009258125A1 (en) Substituted pyrroles and methods of use