KR20190046921A - 세포 대사 과정의 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 악성종양을 치료하기 위한 치료제로서 유용한, 화학식 IA에 따른 MAT2A 억제제 화합물을 제공한다.
여기서 RA, RB, RC, RD, 및 RE는 본원에 정의되어 있다.
여기서 RA, RB, RC, RD, 및 RE는 본원에 정의되어 있다.
Description
우선권 주장
본 출원은 2017년 8월 22일에 출원된 미국 출원 일련 번호 62/548,738에 대한 우선권의 이익을 주장하고, 또한 2016년 8월 31일에 출원된 국제 특허 출원 일련 번호 PCT/CN2016/097524의 일부계속출원이며, 이들의 내용은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 포유동물에서 요법 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 특정 암을 치료하는데 유용한 MAT2A 효소의 억제제에 관한 것이다.
S-아데노실메티오닌 신테타제로도 공지된 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 (MAT)는 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실 메티오닌 (SAM 또는 AdoMet)의 합성을 촉매하는 세포 효소이며, 메티오닌 사이클의 속도-제한 단계로 여겨진다. SAM은 폴리아민 생합성에서의 프로필아미노 공여자이고, DNA 메틸화에 대한 주요 메틸 공여자이며, 유전자 전사 및 세포 증식 뿐만 아니라 2차 대사물의 생산에 수반된다.
2종의 유전자 MAT1A 및 MAT2A는 2종의 별개의 촉매 MAT 이소형을 코딩한다. 제3의 유전자 MAT2B는 MAT2A 조절 서브유닛을 코딩한다. MAT1A는 성체 간에서 특이적으로 발현되는 반면에, MAT2A는 광범위하게 분포되어 있다. MAT 이소형들은 촉매 동역학 및 조절 특성이 상이하기 때문에, MAT1A-발현 세포는 MAT2A-발현 세포보다 상당히 더 높은 SAM 수준을 갖는다. MAT2A 프로모터의 저메틸화 및 히스톤 아세틸화가 MAT2A 발현의 상향조절을 유발하는 것으로 밝혀진 바 있다.
간세포성 암종 (HCC)에서, MAT1A의 하향조절 및 MAT2A의 상향조절이 발생하며, 이는 MAT1A:MAT2A 스위치로 공지되어 있다. MAT2B의 상향조절을 동반하는 스위치는, 간세포암 세포에 성장 이점을 제공하는 더 낮은 SAM 함량을 유발한다. MAT2A는 간세포암 세포의 성장을 촉진함에 있어서 중대한 역할을 하기 때문에, 항신생물 요법에 대한 표적이다. 최근 연구는, 소형 간섭 RNA를 사용함으로써 침묵시키면 간세포암 세포에서 성장이 실질적으로 억제되고 아폽토시스가 유도됨을 제시한 바 있다. 예를 들어, 문헌 [T. Li et al., J. Cancer 7(10) (2016) 1317-1327]을 참조한다.
문헌 [Marjon et al. (Cell Reports 15(3) (2016) 574-587)]에 의해, MTAP 결핍된 암 세포주는 MAT2A의 억제에 특히 감수성인 것으로 보고된 바 있다. MTAP (메틸티오아데노신 포스포릴라제)는 메틸티오아데노신 (MTA)의 아데닌 및 5-메틸티오리보스-1-포스페이트로의 전환을 촉매하는, 정상 조직에서 광범위하게 발현되는 효소이다. 아데닌은 샐비지 합성을 통해 아데노신 모노포스페이트를 생성하고, 5-메틸티오리보스-1-포스페이트는 메티오닌 및 포르메이트로 전환된다. 이러한 샐비지 경로 때문에, MTA는 예를 들어 항대사물, 예컨대 L-알라노신으로 신생 퓨린 합성이 차단된 경우에 대안적 퓨린 공급원으로서 기능할 수 있다.
다수의 인간 및 뮤린 악성 세포에는 MTAP 활성이 없다. MTAP 결핍은 조직 배양 세포에서 발견될 뿐만 아니라, 이러한 결핍은 원발성 백혈병, 신경교종, 흑색종, 췌장암, 비소세포 폐암 (NSLC), 방광암, 성상세포종, 골육종, 두경부암, 점액양 연골육종, 난소암, 자궁내막암, 유방암, 연부 조직 육종, 비-호지킨 림프종, 및 중피종에도 존재한다. 인간 MTAP를 코딩하는 유전자는 인간 염색체 9p 상의 영역 9p21에 맵핑된다. 상기 영역은 종양 억제 유전자 p16INK4A (CDKN2A로도 공지됨), 및 p15INK4B를 또한 함유한다. 이들 유전자는, 각각 시클린 D-의존성 키나제 cdk4 및 cdk6의 억제자인 p16 및 p15를 코딩한다.
p16INK4A 전사체는 대안적으로 p14ARF를 코딩하는 전사체로 스플라이싱되는 ARF일 수 있다. p14ARF는 MDM2에 결합하며, p53의 분해를 방지한다 (Pomerantz et al. (1998) Cell 92:713-723). 9p21 염색체 영역은 빈번하게 백혈병, NSLC, 췌장암, 신경교종, 흑색종, 및 중피종을 포함한 다양한 암에서 동형접합성으로 결실되어 있기 때문에, 관심대상이다. 이러한 결실은 종종 1종 초과의 유전자를 불활성화시킨다. 예를 들어, 문헌 [Cairns et al. ((1995) Nat. Gen. 11:210--212)]은 500건 초과의 원발성 종양을 연구한 후, 이러한 종양에서 확인되는 거의 모든 결실이 MTAP, p14ARF 및 P16INK4A를 함유하는 170 kb 영역에 연루되어 있음을 보고하였다. 문헌 [Carson et al. (WO 99/67634)]은 종양 발생의 병기와, MTAP를 코딩하는 유전자 및 p16을 코딩하는 유전자의 동형접합성 상실 사이에 상관관계가 존재함을 보고하였다. 예를 들어, 발생의 초기에서는 p16INK4A가 아니라 MTAP 유전자의 결실이 암의 지표인 것으로 보고된 반면에, 종양 발생의 더 진행된 병기에서는 p16 및 MTAP를 코딩하는 유전자의 결실이 암의 지표인 것으로 보고되었다. 가르시아-카스텔라노(Garcia-Castellano) 등은, 일부 골육종 환자에서, MTAP 유전자가 진단 시에는 존재했지만 이후 시점에는 결실되었음을 보고하였다 (Garcia-Castellano et al., 상기 문헌).
상기 이유로 인해, 본 개시내용은, 통상적인 요법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 회피하면서 암을 치료, 예방 및 관리하기 위한, 안전하고 효과적인 화합물 및 방법에 대한 상당한 필요성을 충족시킨다. 암은 표준 치료, 예컨대 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법에 대해 불응성인 암을 포함한다.
일부 실시양태에 따르면, 본 개시내용은 화학식 IA에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 IA에서, RA는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, C3-C14-카르보사이클, (C3-C14-카르보시클로)-C1-C6-알킬-, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로-C1-C6-알킬- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), (3- 내지 14-원 헤테로시클로)옥시-, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시-, -(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2, -NR1R2, -C(O)NR1R2, NR1C(NR2)NR1R2, NR1C(NR2)(=NR1), SR1, -CN, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴, 및 헤테로사이클은 R1, OR1, 할로, -N=N-R1, NR1R2, -(C1-C6-알킬)NR1R2, -C(O)OR1, -C(O)NR1R2, -OC(O)R1, -CN, -OP(O)(OR1)1-2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
RB는 H, C2-C6-알케닐, 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RB는 1개 이상의 R1에 의해 임의로 치환된다.
RC, RD, 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 및 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RC, RD, 및 RE는 R1, -OR1, 할로, -NR1R2, -(C1-C6-알킬)-NR1R2, -C(O)OR1, -C(O)NR1R2, -NO2, -CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R1 및 R2는 독립적으로 H, D (2H), -CN, -OH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, NH2, C2-C6-알키닐, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), -S(O)0-2-(C6-C14-아릴), -C(O)(C1-C6-알킬), -C(O)(C3-C14-카르보시클로), -C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1 및 R2의 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클, 및 헤테로사이클 모이어티는 히드록시, 할로, -NH2, -NHC(O)(OC1-C6-알킬), -NO2, -CN, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬(C1-C6-알콕시), -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, -Si(C1-C6-알킬)3, C6-C14-아릴, -(C1-C6-알킬)(C6-C14-아릴), 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), 및 -O(C6-C14-아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태는 MAT2A의 과다발현에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 MAT2A의 과다발현에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태는 대상체에게 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MTAP 널(null) 암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 세포와, 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서의 MAT2A에 의한 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실 메티오닌 (SAM)의 합성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 메틸티오아데노신 포스포릴라제 (MTAP) 유전자 발현의 감소 또는 부재, MTAP 유전자의 부재, 또는 MTAP 단백질의 감소된 기능을 특징으로 하는 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 세포에서의 MAT2A에 의한 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실 메티오닌 (SAM)의 합성을 억제하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, MAT2A의 과다발현에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 메틸티오아데노신 포스포릴라제 (MTAP) 유전자 발현의 감소 또는 부재, MTAP 유전자의 부재, 또는 MTAP 단백질의 감소된 기능을 특징으로 하는 암을 앓고 있는 대상체에서 상기 암을 치료하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
"아실"은 화학식 -C(O)-R에 의해 나타내어진 치환기를 함유하는 카르보닐을 의미하며, 여기서 R은 H, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 본원에 정의된 바와 같다. 아실 기는 알카노일 (예를 들어, 아세틸), 아로일 (예를 들어, 벤조일), 및 헤테로아로일을 포함한다.
"알킬"은 달리 명시되지 않는 한, 한 실시양태에서 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형, 포화 또는 불포화 (즉, 알케닐, 알키닐) 지방족 탄화수소 기, 예컨대 C1-C6-알킬을 의미한다. 또 다른 용어, 예를 들어 "알킬아미노"의 일부로서 사용되는 경우, 알킬 부분은 포화 탄화수소 쇄일 수 있지만, 불포화 탄화수소 탄소 쇄 예컨대 "알케닐아미노" 및 "알키닐아미노"를 또한 포함한다. 특정한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, n-헵틸, 3-헵틸, 2-메틸헥실 등이다. 용어 "저급 알킬", "C1-C4 알킬" 및 "1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬"은 동의어이며 상호교환가능하게 사용되어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 1-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸을 의미한다. 명시되지 않는 한, 치환된 알킬 기는, 동일하거나 상이할 수 있으며 달리 명시되지 않는 한, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 히드록시, 보호된 히드록시, 시아노, 니트로, 알콕시 (예를 들어, C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시메틸, 보호된 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐아미노알킬, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐아미노알킬, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 명시된 다른 기로부터 선택된 1개, 예를 들어 2, 3 또는 4개의 치환기를 함유할 수 있다.
"아미노"는 1급 (즉, -NH2), 2급 (즉, -NRH) 및 3급 (즉, -NRR) 아민을 의미하며, 여기서 R은 H, 알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이다. 특정한 2급 및 3급 아민은 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 디아릴아민, 아르알킬아민 및 디아르알킬아민이며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 임의로 치환된다. 특정한 2급 및 3급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 페닐아민, 벤질아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디프로필아민 및 디이소프로필아민이다.
단독으로 사용되거나 또는 또 다른 용어의 일부로서 사용되는 경우의 "아릴"은, 융합되든지 아니든지 간에, 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 또는 수가 지정되지 않은 경우에는 14개 이하의 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 기, 예컨대 C6-C14-아릴을 의미한다. 특정한 아릴 기는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등이다 (예를 들어, 문헌 [Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed) 13th ed. Table 7-2 [1985]] 참조). 특정한 아릴은 페닐이다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 히드록시, 보호된 히드록시, 시아노, 니트로, 알킬 (예를 들어, C1-C6 알킬), 알콕시 (예를 들어, C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시메틸, 보호된 카르복시메틸, 히드록시메틸, 보호된 히드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트리플루오로메틸, 알킬술포닐아미노, 알킬술포닐아미노알킬, 아릴술포닐아미노, 아릴술포닐아미노알킬, 헤테로시클릴술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 또는 명시된 다른 기로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개, 예를 들어 1-2개, 1-3개 또는 1-4개의 치환기로 치환된 페닐 기 또는 아릴 기를 의미한다. 이들 치환기 내의 1개 이상의 메틴 (CH) 및/또는 메틸렌 (CH2) 기는 또한 상기 나타낸 기와 유사한 기로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노- 또는 디(할로)페닐 기 예컨대 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등; 모노- 또는 디(히드록시)페닐 기 예컨대 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 그의 보호된-히드록시 유도체 등; 니트로페닐 기 예컨대 3- 또는 4-니트로페닐; 시아노페닐 기, 예를 들어 4-시아노페닐; 모노- 또는 디(저급 알킬)페닐 기 예컨대 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소-프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노 또는 디(알콕시)페닐 기, 예를 들어 3,4-디메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4- 트리플루오로메틸페닐; 모노- 또는 디카르복시페닐 또는 (보호된 카르복시)페닐 기 예컨대 4-카르복시페닐; 모노- 또는 디(히드록시메틸)페닐 또는 (보호된 히드록시메틸)페닐 예컨대 3-(보호된 히드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(히드록시메틸)페닐; 모노- 또는 디(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐 예컨대 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노- 또는 디(N-(메틸술포닐아미노))페닐 예컨대 3-(N-메틸술포닐아미노)페닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은, 치환기들이 상이한 것인 이치환된 페닐 기, 예를 들어 3-메틸-4-히드록시페닐, 3-클로로-4-히드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-히드록시페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 2-히드록시-4-클로로페닐 등, 뿐만 아니라 치환기들이 상이한 것인 삼치환된 페닐 기, 예를 들어 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 술포닐아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 술포닐아미노, 및 치환기들이 상이한 것인 사치환된 페닐 기 예컨대 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 술포닐아미노를 나타낸다. 특정한 치환된 페닐 기는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-디에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 술포닐 아미노페닐 기를 포함한다. 융합된 아릴 고리는 또한, 치환된 알킬 기와 동일한 방식으로 본원에 명시된 임의의, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로의 및 복잡한 기 예컨대 카르보시클로알킬 기 내의 모이어티로서 사용되는 경우의 "카르보시클릴", "카르보시클릴릭", "카르보사이클" 및 "카르보시클로"는, 지정된 수의 원자, 일반적으로 5 내지 약 14개의 고리 원자를 갖는 포화, 불포화, 부분 불포화, 방향족 (아릴) 또는 비-방향족일 수 있는, 3 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄소 고리를 지칭한다. 특정한 포화 카르보시클릭 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기이다. 특정한 포화 카르보사이클은 시클로프로필이다. 또 다른 특정한 포화 카르보사이클은 시클로헥실이다. 특정한 불포화 카르보사이클은 방향족 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 아릴 기, 예를 들어 페닐이다. 특정한 부분 불포화 카르보시클릭 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 및 시클로헵텐이다. 용어 "치환된 카르보시클릴", "카르보사이클" 및 "카르보시클로"는 달리 명시되지 않는 한, "치환된 알킬" 기와 동일한 치환기에 의해 치환된 이들 기를 의미한다.
단독으로의 및 복잡한 기 예컨대 헤테로시클로알킬 기 내의 모이어티로서 사용되는 경우의 "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭", "헤테로사이클", "헤테로시클릴", 또는 "헤테로시클로"는 상호교환가능하게 사용되며, 지정된 수의 원자, 일반적으로 5 내지 약 14개의 고리 원자를 가지며 여기서 고리 원자는 탄소 및 적어도 1개의 헤테로원자 (질소, 황 또는 산소), 예를 들어 1 내지 4개의 헤테로원자인 임의의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭, 포화, 불포화, 부분 불포화, 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족 고리를 지칭한다. 전형적으로, 5-원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고, 6- 또는 7-원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 갖고, 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 (예를 들어, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 특정한 비-방향족 헤테로사이클은 모르폴리닐 (모르폴리노), 피롤리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2H-피라닐, 테트라히드로피라닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라히드로티에타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 1-메틸-2-피롤릴, 피페라지닐 및 피페리디닐이다. "헤테로시클로알킬" 기는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 공유 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기이다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 특정한 5-원 헤테로사이클은 티아졸릴, 특히 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일 N-옥시드, 티아디아졸릴, 특히 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일, 옥사졸릴, 예를 들어 옥사졸-2-일, 및 옥사디아졸릴, 예컨대 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 특정한 5-원 고리 헤테로사이클은 이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일; 트리아졸릴, 예컨대 1,3,4-트리아졸-5-일; 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 및 테트라졸릴, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 특정한 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클은 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일이다. 특정한 6-원 헤테로사이클은 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의로 황 또는 산소 원자를 함유하며, 예를 들어 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트리아지닐, 예컨대 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일; 피리다지닐, 특히 피리다진-3-일, 및 피라지닐이다. 피리딘 N-옥시드 및 피리다진 N-옥시드 및 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다지닐 및 1,3,4-트리아진-2-일 기가 특정한 기이다. "임의로 치환된 헤테로사이클"에 대한 치환기, 및 상기 논의된 5- 및 6-원 고리계의 추가의 예는 더블유. 드루크하이머(W. Druckheimer) 등의 미국 특허 번호 4,278,793에서 찾아볼 수 있다. 특정한 실시양태에서, 이러한 임의로 치환된 헤테로사이클 기는 히드록실, 알킬, 알콕시, 아실, 할로겐, 메르캅토, 옥소, 카르복실, 아실, 할로-치환된 알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 아미디노, 및 구아니디노 중 1개 이상으로 치환된다.
단독으로의 및 복잡한 기 예컨대 헤테로아르알킬 기 내의 모이어티로서 사용되는 경우의 "헤테로아릴"은, 적어도 1개의 고리가 질소, 산소, 및 황의 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7-원 고리이며 특정한 실시양태에서 적어도 1개의 헤테로원자가 질소인, 지정된 수의 원자를 갖는 임의의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다 (Lang's Handbook of Chemistry, 상기 문헌). 상기 헤테로아릴 고리 중 어느 고리가 벤젠 고리에 융합된 것인 임의의 비시클릭 기가 이러한 정의에 포함된다. 특정한 헤테로아릴은 질소 또는 산소 헤테로원자를 포함한다. 하기 고리계는 용어 "헤테로아릴"에 의해 나타낸 헤테로아릴 (치환된 것이든지 비치환된 것이든지 간에) 기의 예이다: 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 옥사지닐, 트리아지닐, 티아디아지닐, 옥사디아지닐, 디티아지닐, 디옥사지닐, 옥사티아지닐, 테트라지닐, 티아트리아지닐, 옥사트리아지닐, 디티아디아지닐, 이미다졸리닐, 디히드로피리미디닐, 테트라히드로피리미딜, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 및 퓨리닐, 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예를 들어 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조이미다졸릴 및 인돌릴. 특정한 "헤테로아릴"은 하기이다: 1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일 나트륨 염, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-히드록시-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일 나트륨 염, 2-카르복시-4-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 2-(히드록시메틸)-1,3,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-티올-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-(메틸티오)-1,3,4-티아디아졸-5-일, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(디메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일, 2-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 피리드-2-일 N-옥시드, 6-메톡시-2-(n-옥시드)-피리다즈-3-일, 6-히드록시피리다즈-3-일, 1-메틸피리드-2-일, 1-메틸피리드-4-일, 2-히드록시피리미드-4-일, 1,4,5,6-테트라히드로-5,6-디옥소-4-메틸-아스-트리아진-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로-4-(포르밀메틸)-5,6-디옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-아스트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-메톡시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-2,6-디메틸-아스-트리아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]-피리다진-6-일. "헤테로아릴"의 대안적 기는 하기를 포함한다: 4-(카르복시메틸)-5-메틸-1,3-티아졸-2-일, 1,3,4-트리아졸-5-일, 2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일, 1H-테트라졸-5-일, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일, 1-(1-(디메틸아미노)에트-2-일)-1H-테트라졸-5-일, 1-(카르복시메틸)-1H-테트라졸-5-일, 1-(메틸술폰산)-1H-테트라졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,4,5,6-테트라히드로-5,6-디옥소-4-메틸-아스-트리아진-3-일, 1,4,5,6-테트라히드로-4-(2-포르밀메틸)-5,6-디옥소-아스-트리아진-3-일, 2,5-디히드로-5-옥소-6-히드록시-2-메틸-아스-트리아진-3-일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일, 및 8-아미노테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일. 헤테로아릴 기는 헤테로사이클에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"억제제"는 MAT2A에 의한 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실메티오닌 (SAM)의 합성을 방지하거나 또는 그의 양을 감소시키는 화합물을 의미한다. 한 실시양태에서, 억제제는 MAT2A에 결합한다.
"임의로 치환된"은 달리 명시되지 않는 한, 기가 비치환되거나 또는 그 기에 대해 열거된 1개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다.
"제약상 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태이다. "제약상 허용되는 산 부가염"은, 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등, 및 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실산, 및 술폰산 부류의 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등으로부터 선택될 수 있는 유기 산을 사용하여 형성된, 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염기 염"은 무기 염기 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 알루미늄 염 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 특히, 염기 부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급, 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히, 유기 비-독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 콜린, 및 카페인이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 아세테이트이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 벤조에이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 베실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 비타르트레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 브로마이드 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 카르보네이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 클로라이드 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 시트레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 에데테이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 에디실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 에스톨레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 퓨머레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 글루셉테이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 글루코네이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 히드로브로마이드 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 히드로클로라이드 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 아이오다이드 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 락테이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 락토비오네이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 말레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 말레에이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 만델레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메틸 브로마이드 염이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메틸 술페이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 나프실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 니트레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 파모에이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 포스페이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 디포스페이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 살리실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 디살리실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 스테아레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 숙시네이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 술페이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 타르트레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 토실레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 트리에티오다이드 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 발레레이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 알루미늄 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 벤자틴 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 칼슘 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 에틸렌디아민 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 리신 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 마그네슘 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 메글루민 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 칼륨 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 프로카인 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 나트륨 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 트로메타민 염이다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 아연 염이다.
본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 도시되거나 명명된 바와 같은 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 도시되거나 명명된 바와 다른 호변이성질체 형태이다. 본 개시내용의 화합물은 염 및 용매화물 형태 중 1종 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 하나의 특정한 염 또는 용매화물 형태로 실질적으로 순수할 수 있거나, 또는 다르게는 2종 이상의 염 또는 용매화물 형태의 혼합물일 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 용매화물 형태이다. 특정한 실시양태에서, 화합물은 수화물로서 존재한다.
화합물
상기에 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 화학식 IA에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 IA에서, RA는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, C3-C14-카르보사이클, (C3-C14-카르보시클로)-C1-C6-알킬-, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), (3- 내지 14-원 헤테로시클로)옥시-, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시-, -(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2, NR1R2, C(O)NR1R2, NR1C(NR2)NR1R2, NR1C(NR2)(=NR1), SR1, -CN, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴, 및 헤테로사이클은 R1, OR1, 할로, -N=N-R1, NR1R2, -(C1-C6-알킬)NR1R2, -C(O)OR1, -C(O)NR1R2, -OC(O)R1, -CN, -OP(O)(OR1)1-2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
RB는 H, C2-C6-알케닐, 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RB는 1개 이상의 R1에 의해 임의로 치환되고;
RC, RD, 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 및 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. RC, RD, 및 RE는 R1, -OR1, 할로, -NR1R2, -(C1-C6-알킬)-NR1R2, -C(O)OR1, -C(O)NR1R2, -NO2, -CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
R1 및 R2는 독립적으로 H, D (2H), -CN, -OH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, NH2, C2-C6-알키닐, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), -S(O)0-2-(C6-C14-아릴), -C(O)(C1-C6-알킬), -C(O)(C3-C14-카르보시클로), -C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각각의 R1 및 R2는 히드록시, 할로, -NH2, -NHC(O)(OC1-C6-알킬), -NO2, -CN, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬(C1-C6-알콕시), -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, -Si(C1-C6-알킬)3, C6-C14-아릴, -(C1-C6-알킬)(C6-C14-아릴), 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), 및 -O(C6-C14-아릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. R1 및 R2에서의 각각의 알킬, 아릴, 및 헤테로시클로는 히드록시, -OC1-C6-알킬, 할로, -NH2, -(C1-C6-알킬)NH2, -C(O)OH, CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 IA의 화합물의 일부 실시양태에서, RD 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 및 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로부터 선택된다. 보다 구체적으로, RD 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클 및 C6-C14-아릴, 또는 C5-C7-카르보사이클 및 C6-C10-아릴로부터 선택된다. 예시적인 실시양태에서, RD 및 RE는 독립적으로 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 및 페닐로부터 선택된다. 예를 들어, RD 및 RE 중 1개는 시클로헥실 또는 시클로헥세닐이고, 다른 것은 페닐이다.
본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 임의로 조합된 다른 실시양태에서, RA는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, C3-C14-카르보사이클, (C3-C14-카르보시클로)-C1-C6-알킬-, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시, -(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2, NR1R2, NR1C(NR2)NR1R2, -CN, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환기 R1 및 R2는 화학식 IA에 대해 상기 본원에 기재된 의미를 갖는다.
다양한 다른 실시양태는, RA가 H, OH, NH2, CN, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬-, NC-C1-C6-알킬-, -C1-C6-알킬-NH(C1-C6-알킬), NH2-C1-C6-알킬-, -(CH2)0-1-NH-C(O)R2 (여기서, R2는 NH2; 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6-알킬; 히드록시-C1-C6-알킬-; C1-C6-알킬 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 헤테로사이클; 및 C3-C14-카르보사이클임), -NHR2 (여기서, R2는, R1, OR1, 할로, -N=N-R1, NR1R2, -(C1-C6-알킬)NR1R2, -C(O)OR1, -OC(O)R1, -CN, -OP(O)(OR1)1-2, 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 헤테로사이클임), -C(O)NR1R2 (여기서, R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬-, 3- 내지 14-원 헤테로시클로-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시-, 또는 (3- 내지 14-원 헤테로시클로)옥시-임)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, RA는 C1-C6-알킬, -(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2, NR1R2, 및 NR1C(NR2)NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, RA는 C1-C6-알킬 또는 NR1R2일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, RA는 NR1R2이다. 다양한 실시양태에 따르면, 일부 화학식 IA의 화합물은 2급 아미노 기로서의 RA를 가지며, 즉 RA는 NR1R2이고, 여기서 R1은 H이고, R2는 상기 본원에 정의된 바와 같다.
다양한 실시양태에서, 일부 화학식 IA의 화합물은 화학식 IB에 따른다.
다양한 실시양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에서, RC는 C3-C14-카르보사이클 또는 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)이다. RC는 히드록시, 할로겐, -NH2, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, 카르복시, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 -NH(C1-C6-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 NH(C1-C6-알킬)은 히드록시, 할로겐, -NH2, 카르복시, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 독립적으로 및 임의로 치환된다.
치환기 RD 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클 또는 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)이다. RD 및 RE는 히드록시, 할로겐, -NH2, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, 카르복시, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 -NH(C1-C6-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 NH(C1-C6-알킬)은 히드록시, 할로겐, -NH2, 카르복시, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 독립적으로 및 임의로 치환된다.
치환기 R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C14-카르보사이클, 및 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택된다. R1은 히드록시, 할로겐, -NH2, -NO2, -CN, 옥소, 카르복시, -C(O)OC1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)OC1-C6-알킬-, -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)H, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)N(H)-아릴-, (C6-C14-아릴)C1-C6-알킬-, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시, (C6-C14-아릴)(C1-C6-알콕시)-, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)옥시-, 및 (5- 내지 7-원 헤테로아릴)(C1-C6-알콕시)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)N(H)-, -C(O)OC1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)OC1-C6-알킬-, -C(O)NH2, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)C1-C6-알킬-, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시, (C6-C14-아릴)(C1-C6-알콕시)-, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)옥시-, 및 (5- 내지 7-원 헤테로아릴)(C1-C6-알콕시)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, (C1-C6-알킬)N(H)-, -COOH, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된다. 추가로, R1에서의 각각의 헤테로아릴은, N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자인 1 내지 4개의 헤테로아릴 고리 구성원을 갖는다.
다양한 실시양태에 따르면, 일부 화학식 IB의 화합물에서, RD는 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 옥소, 알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군 중 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환된 C3-C14-카르보사이클이다. C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태는, RD가 페닐인 화학식 IB의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, RD는 시클로헥스-1-엔-1-일이다.
추가의 실시양태에에 따르면, 다른 화학식 IB의 화합물에서, RE는, 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 옥소, 알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군 중 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환된 C3-C14-카르보사이클이다. C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된다.
RE의 구체적 예는 시클로헥스-1-엔-1-일, (2H9)시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로헥산-1,3-디엔-1-일, 4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로펜틸, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-3-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 5,6-디히드로-2H-피란-3-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피롤-1-일, 테트라히드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 일부 화학식 IB의 화합물에서, RE는 페닐이다. 이러한 실시양태와 임의로 조합되어, RD는 시클로헥스-1-엔-1-일이다.
또 다른 실시양태에서, RD 또는 RE는 임의로 치환된, 예컨대 할로겐, 아미노, 히드록시 및 알콕시 중 1개 이상의 기로 임의로 치환된 페닐이다. 예를 들어, RD 또는 RE는, F, Cl, NH2 및 OH로 이루어진 1개 이상의 기로 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, 고리 RD는 페닐, 예컨대 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-아미노페닐, 또는 4-히드록시페닐이다.
화학식 IB에 관한 다른 실시양태에서, RC는, 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-C14-카르보사이클 또는 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)이다. C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN 및 옥소로 임의로 치환된다.
다양한 실시양태에서, RD는, 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, RD는, 포화 또는 부분 불포화인 임의로 치환된 카르보사이클이다. 카르보사이클은 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군 중 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클은 1개 이상의 할로겐, 예컨대 1 또는 2개의 F로 치환된다. RD의 보다 구체적인 예는 임의로 치환된 시클로헥스-1-엔-일, 및 중수소화된 포화 또는 부분 불포화 고리를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 고리는 완전 중수소화된다. RD의 예시적 예는 시클로헥스-1-엔-1-일 (E), (2H9)시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로헥사-E,Z-1,3-디엔-1-일, 4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로펜트-E1-엔-1-일, 및 시클로펜틸을 포함한다.
일부 실시양태에서, RD는, 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 예를 들어, 헤테로사이클은 방향족, 즉 헤테로아릴이다. 예는 피리딜, 예컨대 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일을 포함한다. 다른 예는 피라졸릴, 4-메톡시피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-3-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 5,6-디히드로-2H-피란-3-일 (Z), 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피롤-1-일, 테트라히드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 포함한다.
다른 실시양태에서, RD는, 1개 이상의 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클이다. 예를 들어, 할로겐은 1 또는 2개의 F이다.
다른 실시양태에서, RD는 중수소화된 헤테로사이클이다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클은 완전 중수소화된다. 특정한 실시양태에서, RD는 피페리딘-1-일, 예컨대 (2H10)피페리딘-1-일이다.
다양한 실시양태에서, RE는, 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, RE는 페닐, 예컨대 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-아미노페닐, 및 4-히드록시페닐이다. 한 실시양태에서, RE는, 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군 중 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN 또는 옥소로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클은 1개 이상의 할로겐, 예컨대 1 또는 2개의 F로 치환된다. 예를 들어, RE는 임의로 치환된 시클로헥스-1-엔-일이거나, 또는 부분 또는 완전 중수소화된 포화 또는 부분 불포화 고리이다. RE의 예시적 예는 시클로헥스-1-엔-1-일 (E), (2H9)시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로헥사-E,Z-1,3-디엔-1-일, 4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로펜트-E1-엔-1-일, 및 시클로펜틸을 포함한다.
다른 실시양태에서, RE는, 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클은 방향족, 즉 피리딜 예컨대 피리딘-3-일 및 피리딘-2-일을 포함한 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 피라졸, 4-메톡시피리딘-3-일, 1H-피라졸-4-일, 또는 1H-피롤-3-일이다.
한 실시양태에서, RE는, 1개 이상의 할로겐 또는 알콕시로 임의로 치환된 비-방향족 헤테로사이클이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 여기서 RE는 할로겐에 의해 치환되고, 할로겐은 1 또는 2개의 F이다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클은 중수소화, 예컨대 완전 중수소화된다. RE의 예시적 예는 피페리딘-1-일, (2H10)피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 5,6-디히드로-2H-피란-3-일 (Z), 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피롤-1-일, 테트라히드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-일을 포함한다.
다른 실시양태에서, RD 및 RE는 본원에 정의된 바와 같이 동일하다. 한 실시양태에서, 고리 A 및 고리 B는 둘 다 페닐이다. 한 실시양태에서, 고리 A 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같이 상이하다. 한 실시양태에서, 고리 A는 페닐이고, 고리 B는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-아미노페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 1H-피라졸-4-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 및 1H-피롤-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 고리 B는 페닐이고, 고리 A는 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 피페리딘-1-일, (2H10)피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 시클로헥스-1-엔-1-일 (E), (2H9)시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로헥사-E,Z-1,3-디엔-1-일, 4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일, 5,6-디히드로-2H-피란-3-일 (Z), 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 시클로펜틸, 시클로펜트-E1-엔-1-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피롤-1-일, 테트라히드로푸란-3-일, 및 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 실시양태에서, RE는 페닐이고, RD는 시클로헥스-1-엔-1-일 (E)이다. 다른 RE/RD 조합, 예컨대 페닐/2-플루오로페닐, 페닐/3-플루오로페닐, 페닐/3-클로로페닐, 페닐/피페리딘-1-일, 페닐/(2H10)피페리딘-1-일, 페닐/4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 페닐/시클로헥스-1-엔-1-일 (E), 페닐/(2H9)시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐/시클로헥사-E,Z-1,3-디엔-1-일, 페닐/4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일, 페닐/5,6-디히드로-2H-피란-3-일 (Z), 페닐/3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 페닐/시클로펜틸, 페닐/시클로펜트-E1-엔-1-일, 페닐/1H-피롤-3-일, 페닐/1H-피롤-1-일, 페닐/테트라히드로푸란-3-일, 페닐/3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 및 피리딘-2-일/페닐이 추가의 실시양태에서 고려된다.
상기에 보다 일반적으로 기재된 바와 같이, 다양한 실시양태에 따르면, RC는, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이며 각각은 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환되고, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1개 이상의 OH, 옥소, 아미노, 할로 및 할로알킬로 임의로 치환된다. 추가의 실시양태에서, RC는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 대안적으로, RC는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN, 옥소, 포스페이트, 술페이트, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 카르보사이클이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 포스페이트, 술페이트, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1개 이상의 OH, 옥소, 아미노, 할로 및 할로알킬로 임의로 치환된다. 예를 들어, 임의로 치환된 카르보사이클은, OH, 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 방향족, 즉 아릴이고, 여기서 알킬, 알콕시, 시클로알콕시는 1개 이상의 OH, 할로겐, 아미노, 옥소, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1개 이상의 히드록시, 할로겐, 옥소, 알킬 및 할로알킬로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, 아릴 기, 예컨대 페닐은 OH, 할로겐, 알콕시, 아미노, 할로알콕시, 아미노에톡시 및 히드록시에톡시로 임의로 치환된다. RC의 구체적 예는, OH, F, Cl, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디메틸아미노에톡시, 2-히드록시에톡시 및 포스페이트로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐을 포함한다.
다양한 실시양태에서, RC는 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-히드록시-2-메톡시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-플루오로-4-히드록시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-4-히드록시페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 3-(N,N-디메틸아미노에톡시)-4-히드록시페닐, 3-클로로-2-히드록시페닐, 3-히드록시에톡시-4-히드록시페닐,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, RC는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복실, CN, 옥소, 포스페이트, 술페이트, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1개 이상의 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 포스페이트, 술페이트, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 OH, 옥소, 아미노, 할로 및 할로알킬로 임의로 치환된다. 예를 들어, 헤테로사이클은, OH, 아미노, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 방향족, 예컨대 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알콕시는 1개 이상의 OH, 할로겐, 아미노, 옥소, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 히드록시, 할로겐, 옥소, 알킬 및 할로알킬로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, RC는, 1개 이상의 OH, 아미노, 알킬, 카르복실, 알킬, 알콕시 및 시클로알콕시로 임의로 치환된 헤테로아릴 기이고, 여기서 알킬은 OH, 아미노, 옥소, 알콕시, 옥소로 임의로 치환된 헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 시클로알콕시는 OH로 임의로 치환된다. RC의 구체적 예는 6-메톡시피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 퀴놀린-6-일, 2-메틸퀴놀린-6-일, 2-메톡시퀴놀린-6-일, 2-히드록시메틸퀴놀린-6-일, 3-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일, 2-아미노퀴나졸린-6-일, 4-아미노퀴나졸린-6-일, 신놀린-6-일, 퀴녹살린-6-일, 2-클로로퀴녹살린-6-일, 3-클로로퀴녹살린-6-일, 3-아미노퀴녹살린-6-일, 3-히드록시퀴녹살린-6-일, 3-메톡시퀴녹살린-6-일, 1,8-나프티리딘-3-일, 또는 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일을 포함한다.
다른 실시양태에서, RC는 6-메톡시피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 퀴놀린-6-일, 2-메틸퀴놀린-6-일, 2-메톡시퀴놀린-6-일, 2-히드록시메틸퀴놀린-6-일, 3-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일, 2-아미노퀴나졸린-6-일, 4-아미노퀴나졸린-6-일, 신놀린-6-일, 퀴녹살린-6-일, 2-클로로퀴녹살린-6-일, 3-클로로퀴녹살린-6-일, 3-아미노퀴녹살린-6-일, 3-히드록시퀴녹살린-6-일, 3-메톡시퀴녹살린-6-일, 1,8-나프티리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일,
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적으로, 예시적인 화학식 IB의 화합물은 4-메톡시페닐로서의 RC를 제공한다.
다양한 실시양태에서, R1은 H이거나, 또는 히드록시, 할로겐, NH2, NO2, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 알킬아미노카르보닐, CN, 옥소, 알킬, 아실, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬 및 알킬아미노카르보닐은 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 한 실시양태에서, R1은, 히드록시, 할로겐, NH2, NO2, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, CN, 옥소, 알킬, 아실, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 알킬이고, 여기서 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐은 히드록시, 할로겐, NH2, 알킬아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, R1은, OH 및 옥소로 치환된 알킬이다. 다양한 다른 실시양태에서, R1은 히드록시에타노일이거나; 히드록시, 할로겐, NH2, NO2, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, CN, 옥소, 알킬, 아실, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐은 히드록시, 할로겐, NH2, 알킬아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된 것인 카르보사이클이거나; 또는 히드록시, 할로겐, NH2, NO2, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, CN, 옥소, 알킬, 아실, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되며 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐은 히드록시, 할로겐, NH2, 알킬아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환된 것인 헤테로사이클이다. 일부 실시양태에 따르면, 임의로 치환된 헤테로사이클은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 1,3,5-트리아진-2-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이다. 한 실시양태에서, R1은, 1개 이상의 F, Cl, CN, OH, NO2, NH2, NHMe, -C(O)NH2 및 메톡시로 각각 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐 또는 1,2,4-트리아지닐이다. 한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, CN 또는 OH이다. 또 다른 실시양태에서, 임의로 치환된 헤테로사이클은, 1개 이상의 F, Cl, CN, OH, NO2, NH2, NHMe, -C(O)NH2 및 메톡시로 각각 임의로 치환된 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 1,3,5-트리아진-2-일 또는 1,2,4-트리아진-3-일이다. 한 실시양태에서, 치환기는 F, Cl, CN 또는 OH이다.
본원에 기재된 임의의 다른 실시양태와 임의로 조합된 다양한 실시양태에 따르면, 본 개시내용은, R1이, 히드록시, 할로겐, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)N(H)C(O)-, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, -C(O)H, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 헤테로사이클로부터 선택된 것인 화학식 IB의 화합물을 제공한다. C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-, C(O)OC1-C6-알킬, 및 (C1-C6-알킬)N(H)C(O)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, (C1-C6-알킬)N(H)-, -C(O)H, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된다.
보다 구체적인 실시양태에서, R1은, F, Cl, CN, OH, -NO2, -NH2, -NHMe, -C(O)NH2, 및 메톡시 중 1개 이상으로 각각 임의로 치환된 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1에 대한 예시적인 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은, OH, 아미노, 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬로 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬은 1개 이상의 OH, 옥소, 아미노, 알콕시 및 아실옥시로 임의로 치환된다. 예를 들어, R1은, OH, 아미노, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬로 임의로 치환된 이미다졸, 피라졸릴, 이속사졸, 티아졸릴, 4,5-디히드로티아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고, 여기서 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기는 OH, 옥소 및 아미노로 임의로 치환된다.
대안적으로, 다른 실시양태에 따르면, R1은, OH, 아미노, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬로 임의로 치환된 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 4,5-디히드로티아졸-2-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고, 여기서 알킬, 알콕시 및 알콕시알킬 기는 OH, 옥소 및 아미노로 임의로 치환된다.
R1의 구체적 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 화학식 I을 갖는 화합물을 또한 제공한다.
여기서 고리 A 및 고리 B는 독립적으로, 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환되고;
이러한 실시양태에서, 고리 C는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 시클로알콕시, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 히드록시, 할로겐, NH2, 카르복시, CN, 옥소, 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되고, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 OH, 옥소, 아미노, 할로 및 할로알킬로 임의로 치환되고;
R1은 H이거나, 또는 히드록시, 할로겐, 아미노, NO2, CN, 옥소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, 알킬, 아실, 알콕시, 알킬아미노 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된 알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시는 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 카르복시, CN 또는 옥소로 임의로 치환된다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 동위원소 치환을 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D 또는 중수소), 및 3H (T 또는 삼중수소)를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 11C, 12C, 13C, 및 14C를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; N은 13N, 14N 및 15N을 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; O는 15O, 16O 및 18O를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있고; F는 18F를 포함한 임의의 동위원소 형태일 수 있는 것 등이다. 예를 들어, 화합물은 H, C, N, O 및/또는 F의 특정한 동위원소 형태가 적어도 약 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 농축된 것이다. 이러한 화합물은 "동위원소체"로 지칭될 수 있으며, 본원에 개시된 치료 방법에 유용할 수 있거나, 또는 화합물의 검출을 위한 검정, 예를 들어 다른 비-동위원소 함유 화합물을 시험하기 위한 경쟁 검정에 유용할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 동위원소를 포함한다. 한 실시양태에서, 동위원소는 중수소이다.
화학식 IA에 따른 구체적 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 표 1에서의 것들을 포함한다.
표 1
화학식 IB에 따른 구체적 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 표 2에서의 것들을 포함한다.
표 2
본 개시내용은 상기 기재된 화합물의 전구약물을 또한 포괄한다. 적용가능한 경우에, 적합한 전구약물은 공지된 아미노-보호기 및 카르복시-보호기를 포함하며, 이는 생리적 조건 하에 방출, 예를 들어 가수분해되어서 모 화합물을 생성한다. 전구약물의 특정한 부류는, 아미노, 아미디노, 아미노알킬렌아미노, 이미노알킬렌아미노 또는 구아니디노 기 내의 질소 원자가 히드록시 (OH) 기, 알킬카르보닐 (-CO-R"') 기, 알콕시카르보닐 (-CO-OR"'), 아실옥시알킬-알콕시카르보닐 (-CO-O-R"'-O-CO-R"') 기 (여기서, R"'는 1가 또는 2가 기이며, 상기 정의된 바와 같음) 또는 화학식 -C(O)-O-CP1P2-할로알킬을 갖는 기 (여기서, P1 및 P2는 동일하거나 상이하며, H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 할로, 저급 알킬 또는 아릴임)로 치환된 화합물이다. 특정한 실시양태에서, 질소 원자는 본 개시내용의 화합물의 아미디노 기의 질소 원자 중 1개이다. 이들 전구약물 화합물은, 상기 기재된 본 개시내용의 화합물을 활성화된 아실 화합물과 반응시켜 본 개시내용의 화합물 내의 질소 원자를 활성화된 아실 화합물의 카르보닐에 결합시켜서 제조된다. 적합한 활성화된 카르보닐 화합물은 카르보닐 탄소에 결합된 양호한 이탈기를 함유하며, 아실 할라이드, 아실 아민, 아실 피리디늄 염, 아실 알콕시드, 특히 아실 페녹시드 예컨대 p-니트로페녹시 아실, 디니트로페녹시 아실, 플루오로페녹시 아실, 및 디플루오로페녹시 아실을 포함한다. 반응은 일반적으로 발열성이며, 불활성 용매 중에서 감온 예컨대 -78 내지 약 50℃에서 수행된다. 반응은 통상적으로 또한 무기 염기 예컨대 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨, 또는 유기 염기 예컨대 피리딘, 트리에틸아민 등을 포함한 아민의 존재 하에 수행된다. 전구약물을 제조하는 하나의 방식은 그의 내용 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 9846576에 기재되어 있다.
본 개시내용의 화합물은 다양한 공명 형태로 존재할 수 있으며, 본원에서 모든 이러한 공명 형태가 본 개시내용의 범주 내이다.
본 개시내용의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약으로부터 표준 유기 합성 기술을 사용하여 제조된다. 본 개시내용의 화합물의 제조에 사용되는 합성 절차는 화합물에 존재하는 특정한 치환기에 따라 달라질 것이며, 유기 합성에서 표준인 다양한 보호 및 탈보호 단계가 필요할 수 있지만, 하기 반응식에서 설명되지 않을 수도 있는 것으로 인지될 것이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 IB에 따른 본 개시내용의 화합물은 반응식 1에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 1의 단계 A에서, RC를 포함하는 아세테이트 출발 물질 a를, 적합한 강염기, 예컨대 포타슘 t-부톡시드의 존재 하에 디메틸 카르보네이트와 반응시켜, 디메틸 말로네이트 중간체 b를 제공하고, 이를 적합한 용매 예컨대 크실렌 중에서 중간체 c인 RD 및 RE로 치환된 1H-피라졸-5-아민과 반응시켜, 고리 RC, RD, 및 RE를 포함하는 5-히드록시 치환된 피라졸로피리미돈 중간체 d를 제공한다. 이어서, 5-히드록시 기를 포스포릴 클로라이드와 반응시킴으로써 클로로 중간체 e로 전환시키며, 이는 또한 7-케토 기를 클로로로 전환시킨다. 단계 D에서 중간체 e를 소듐 메톡시드와 반응시킴으로써 7-클로로 기를 메톡시 기로 전환시켜, 중간체 f를 제공하고, 이를 이어서 단계 E에서 팔라듐 촉매의 존재 하에 아민 중간체 g와 반응시킴으로써 피라졸로피리미돈 고리의 5-위치에서 아미노화시켜, 중간체 h를 제공한다. 최종적으로, 단계 F에서 7-메톡시 기를 케톤으로 가수분해시켜, 화학식 IB의 최종 생성물을 제공한다.
반응식 1로부터의 아미노피라졸 중간체 c는 상업적으로 입수가능한 출발 물질 및 시약으로부터 표준 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 2는 중간체를 제조하기 위한 일반적 절차를 설명한다.
반응식 2
RD를 포함하는 아세토니트릴 중간체 m을, 적절한 염기 촉매 예컨대 소듐 헥사메틸디실라지드와 함께 RE를 포함하는 에스테르 n과 반응시켜, RD 및 RE 둘 다를 포함하는 3-옥소-프로판니트릴 중간체 o를 형성한다. 이어서, 이를 히드라진 수화물과 반응시켜 5-아미노피라졸로 중간체 c를 형성하며, 이는 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위해 반응식 1에서 사용될 수 있다.
본 개시내용의 한 측면에서, 화학식 h의 화합물을 가수분해시키는 것을 포함하는, 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며,
여기서 RC, RD, RE, 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 f를 갖는 화합물을 화학식 g의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 h의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며,
여기서 X는 할로겐이고,
여기서 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, X는 Cl이다. 한 실시양태에서, 반응은 팔라듐 착물, 예컨대 팔라듐-Xantphos 착물로 촉매된다. 예를 들어, 반응은 Pd(OAc)2-Xantphos 착물로 촉매된다. 한 실시양태에서, 반응은 디옥산 용매 중에서 수행된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 e의 화합물을 소듐 메톡시드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 f의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 반응은 메탄올 중에서 수행된다.
한 실시양태에서, 화학식 d의 화합물을 포스포릴 클로라이드와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 e의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 반응은 가열된다.
한 실시양태에서, 화학식 c의 화합물을 화학식 b의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 d의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 a의 화합물을 디메틸 카르보네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 b의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
사용 방법
MAT2A 효소는 세포에서 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실 메티오닌 (SAM)의 합성을 촉매한다. 따라서, 본 개시내용의 또 다른 측면에서, 세포에 유효량의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 염을 도입하는 것을 포함하는, 상기 세포에서의 메티오닌 및 ATP로부터의 SAM의 합성을 억제하는 방법이 제공된다. 본 개시내용의 또 다른 측면에서, 화학식 IA 또는 IB의 화합물은, MAT2A와의 결합 또는 SAM 생산의 억제에 대한 경쟁 검정에서 MAT2A의 억제제인 다른 화합물을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 검출가능한 표지를 갖는 시험 화합물에 의한 MAT2A와의 결합 또는 SAM 생산의 억제는, 표지되지 않은 본 개시내용의 화합물의 존재 하에 또는 상기의 존재 없이 측정될 수 있다.
효소 MAT2A의 과다발현은 특정 암을 매개하는 것으로 입증된 바 있다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면에서, MAT2A의 과다발현에 의해 매개되는 암과, 유효량의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이 제공된다. 본 개시내용의 또 다른 측면에서, 포유동물에게 유효량의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 MAT2A의 과다발현에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암은 신경모세포종, 장 암종 예컨대 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병, 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근 육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종 및 형질세포종이다. 한 실시양태에서, 암은 폐암, 비-소세포 폐암 (NSLC), 세기관지폐포 세포 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중피종, 간세포성암, 담도암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 중추 신경계 신생물 (CNS), 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 다형성 교모세포종, 성상세포종, 슈반세포종, 상의세포종, 수모세포종, 수막종, 편평 세포 암종, 뇌하수체 선종이며, 임의의 상기 암의 불응성 버전, 또는 상기 암 중 1종 이상의 조합을 포함한다.
메틸티오아데노신 포스포릴라제 (MTAP)는 메틸티오아데노신 (MTA)의 아데닌 및 5-메틸티오리보스-1-포스페이트로의 전환을 촉매하는, 모든 정상 조직에서 발견되는 효소이다. 아데닌은 샐비지 합성을 통해 아데노신 모노포스페이트를 생성하고, 5-메틸티오리보스-1-포스페이트는 메티오닌 및 포르메이트로 전환된다. 이러한 샐비지 경로 때문에, MTA는, 예를 들어 항대사물, 예컨대 L-알라노신에 의해 신생 퓨린 합성이 차단되는 경우에, 대안적 퓨린 공급원으로서 기능할 수 있다. 다수의 인간 및 뮤린 악성 세포에는 MTAP 활성이 없다. MTAP 결핍은 조직 배양 세포에서 발견될 뿐만 아니라, 이러한 결핍은 원발성 백혈병, 신경교종, 흑색종, 췌장암, 비소세포 폐암 (NSLC), 방광암, 성상세포종, 골육종, 두경부암, 점액양 연골육종, 난소암, 자궁내막암, 유방암, 연부 조직 육종, 비-호지킨 림프종, 및 중피종에도 존재한다. 본원에 참조로 포함되는 문헌 [K. Marjon et al., Cell Reports 15 (2016) 574-587]에 의해, MTAP 널인 암 세포의 증식이 MAT2A 발현을 shRNA로 녹 다운시킴으로써 억제되며, 이것이 MAT2A의 소분자 억제제 예컨대 본 개시내용의 억제제를 사용하여 확인되었음이 보고된 바 있다. MTAP 널 암은 MTAP 유전자가 결실 또는 상실되거나 또는 달리 비활성화된 암, 또는 MTAP 단백질이 감소 또는 손상된 기능을 갖는 암이다.
따라서, 본 개시내용의 한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MTAP 유전자가 존재하고 완전히 기능하는 암에 비해, MTAP 발현의 감소 또는 부재 또는 MTAP 유전자의 부재 또는 MTAP 단백질의 감소된 기능을 특징으로 하는 MTAP 널 암을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체에게 유효량의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MTAP 널 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 백혈병, 신경교종, 흑색종, 췌장암, 비소세포 폐암 (NSLC), 방광암, 성상세포종, 골육종, 두경부암, 점액양 연골육종, 난소암, 자궁내막암, 유방암, 연부 조직 육종, 비-호지킨 림프종 또는 중피종이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 췌장암이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 방광암, 흑색종, 뇌암, 폐암, 췌장암, 유방암, 식도암, 두경부암, 신장암, 결장암, 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 또는 외투 세포 림프종 (MCL)이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 췌장암이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 위암이다. 한 실시양태에서, 암은 결장암이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 간암이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 다형성 교모세포종 (GBM)이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 방광암이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 식도암이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 유방암이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 NSLCC이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 MCL이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 DLBCL이다. 한 실시양태에서, MTAP 널 암은 ALL이다.
MTAP 널 세포주의 게놈 분석 결과, KRAS 돌연변이 또는 p53 돌연변이를 또한 포함하는 세포주에서 MAT2A 억제에 감수성이었음이 밝혀졌다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은, 대상체에게 치료 유효량의 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 MTAP 발현의 감소 또는 부재 또는 MTAP 유전자의 부재 또는 MTAP 단백질의 감소된 기능을 특징으로 하며 추가로 돌연변이체 KRAS 또는 돌연변이체 p53의 존재를 특징으로 하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에서, 대상체에게 유효량의 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 돌연변이체 KRAS 또는 돌연변이체 p53을 갖는 MTAP 널 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, MTAP 널 및 KRAS 돌연변이체 암이다. 한 실시양태에서, 암은 MTAP 널 및 p53 돌연변이체 암이다. 한 실시양태에서, 암은 MTAP 널, KRAS 돌연변이체 및 p53 돌연변이체 암이다.
용어 "돌연변이체 KRAS" 또는 "KRAS 돌연변이"는 그의 정상적인 기능을 변경시키는 활성화 돌연변이를 포함하는 KRAS 단백질, 및 이러한 단백질을 코딩하는 유전자를 지칭한다. 예를 들어, 돌연변이체 KRAS 단백질은 위치 12 또는 13에서 단일 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, KRAS 돌연변이체는 G12X 또는 G13X 치환을 포함하며, 여기서 X는 나타낸 위치에서의 임의의 아미노산 변화를 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 치환은 G12V, G12R, G12C 또는 G13D이다. 또 다른 실시양태에서, 치환은 G13D이다. "돌연변이체 p53" 또는 "p53 돌연변이"란, 그의 종양 억제자 기능을 억제 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 p53 단백질 (또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자)을 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 p53 돌연변이는, Y126_스플라이스, K132Q, M133K, R174fs, R175H, R196*, C238S, C242Y, G245S, R248W, R248Q, I255T, D259V, S261_스플라이스, R267P, R273C, R282W, A159V 또는 R280K이다. 한 실시양태에서, 상기 암은 비-소세포 폐암 (NSLCC), 췌장암, 두경부암, 위암, 유방암, 결장암 또는 난소암이다.
화합물은 방사선 요법 또는 세포증식억제성 또는 항신생물성 화학요법의 투여 전에, 또는 그와 병용으로, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 적합한 세포증식억제성 화학요법 화합물은 (i) 항대사물, 예컨대 시타라빈, 플루다라빈, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘, 겜시타빈, 히드록시우레아 또는 메토트렉세이트; (ii) DNA-단편화제, 예컨대 블레오마이신, (iii) DNA-가교제, 예컨대 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드 또는 질소 머스타드; (iv) 삽입제 예컨대 아드리아마이신 (독소루비신) 또는 미톡산트론; (v) 단백질 합성 억제제, 예컨대 L-아스파라기나제, 시클로헥스이미드, 퓨로마이신 또는 디프테리아 독소; (Vi) 토포이소머라제 I 독소, 예컨대 캄프토테신 또는 토포테칸; (vii) 토포이소머라제 II 독소, 예컨대 에토포시드 (VP-16) 또는 테니포시드; (viii) 미세관-지정 작용제, 예컨대 콜세미드, 콜키신, 파클리탁셀, 빈블라스틴 또는 빈크리스틴; (ix) 키나제 억제제 예컨대 플라보피리돌, 스타우로스포린, STI571 (CPG 57148B) 또는 UCN-01 (7-히드록시스타우로스포린); (x) 다른 임상시험용 작용제 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3, 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 퀘르세틴, 레스베라트롤, 피세아타놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 그의 유도체; (xi) 호르몬 예컨대 글루코코르티코이드 또는 펜레티니드; (xii) 호르몬 길항제, 예컨대 타목시펜, 피나스테리드 또는 LHRH 길항제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 시스플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탁소테레 및 미토마이신 C로 이루어진 군으로부터 선택된 세포증식억제성 화합물과 공투여된다. 특정한 실시양태에서, 세포증식억제성 화합물은 독소루비신이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 면역-종양학 요법으로서 단독으로 또는 면역-종양학 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 면역 체크포인트 억제제의 투여 전에, 그와 병용으로, 또는 그 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 이필리무맙이다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 또는 아테졸리주맙이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 방사선 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 어구 "방사선 요법"은 신생물의 치료에서의 전자기 또는 미립자 방사선의 사용을 지칭한다. 방사선 요법은 표적 영역에 전달되는 고용량 방사선이 종양 및 정상 조직 둘 다에서 재생 세포의 사멸을 유발할 것이라는 원리에 기초한다. 방사선 투여 요법은 일반적으로 방사선 흡수 선량 (rad), 시간 및 분할법 면에서 규정되며, 종양학자에 의해 신중하게 규정되어야 한다. 환자가 받는 방사선의 양은 다양한 고려사항에 따라 달라질 것이지만, 가장 중요한 2가지 고려사항은 신체의 다른 중대한 구조 또는 기관과 관련된 종양의 위치, 및 종양이 퍼진 정도이다.
방사선요법제의 예는 관련 기술분야에 공지된 방사선 요법에 제공되어 있으나, 이에 제한되지는 않는다 (Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devita et al., 4th ed., vol 1, 1993)). 최근의 발전된 방사선 요법은 3차원 입체조영 외부 빔 방사선, 강도 변조 방사선 요법 (IMRT), 정위 방사선수술 및 근접요법 (간질성 방사선 요법)을 포함하며, 후자는 이식된 "시드"로서 방사선의 공급원을 종양에 직접 삽입하는 것이다. 이들 보다 새로운 치료 양식은 표준 외부 빔 방사선 요법에 비해 더 큰 선량의 방사선을 종양으로 전달하며, 이는 그의 증가된 유효성을 설명한다. 베타-방출 방사성핵종에 의한 이온화 방사선은, 이온화 입자 (전자)의 보통 정도의 선형 에너지 전달 (LET) 및 그의 중간 범위 (전형적으로 조직에서 수 밀리미터) 때문에 방사선요법 용도에 가장 유용한 것으로 여겨진다. 감마선은 더 낮은 수준의 선량을 훨씬 더 먼 거리로 전달한다. 알파 입자는 다른 극단을 나타낸다: 이들은 매우 높은 LET 선량을 전달하지만, 극도로 제한된 범위를 가지며, 따라서 치료될 조직의 세포와 긴밀하게 접촉되어야 한다. 추가로, 알파 방출체는 일반적으로 중금속이며, 이는 가능한 화학을 제한하고, 치료될 영역으로부터의 방사성핵종의 누출로 인한 과도한 위험을 제시한다. 치료될 종양에 따라, 모든 종류의 방출체가 본 개시내용의 범주 내에서 고안가능하다. 게다가, 본 개시내용은 비-이온화 방사선의 유형 예컨대 예를 들어 자외선 (UV) 방사선, 고에너지 가시 광선, 마이크로웨이브 방사선 (고열 요법), 적외선 (IR) 방사선 및 레이저를 포괄한다. 본 개시내용의 특정한 실시양태에서, UV 방사선이 적용된다.
제약 조성물
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물 또는 의약, 뿐만 아니라 이러한 조성물 및 의약을 제조하기 위해 본 개시내용의 화합물을 사용하는 방법을 또한 포함한다. 전형적으로, 본 개시내용의 방법에 사용되는 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH에서, 및 목적하는 정도의 순도로, 생리학상 허용되는 담체, 즉 사용되는 투여량 및 농도에서 부형제에 대해 비-독성인 담체와 혼합함으로써 생약 투여 형태로 제제화된다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따라 달라지며, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중 제제가 적합한 실시양태이다. 한 실시양태에서, 본원에 사용하기 위한 억제 화합물은 멸균된다. 화합물은 동결건조 제제 또는 수용액도 허용되기는 하지만, 통상적으로 고체 조성물로서 저장될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 중합체(들)를 고체 분산물 (예를 들어, 무정형 고체 분산물)의 일부로서 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 고체 분산물은 1종 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 고체 분무-건조 분산물이다. 매트릭스 중 본 개시내용의 화합물의 고체 분산물을 포함하는 제약 조성물은 개선된 화학적 및 물리적 특성을 제공할 수 있으며, 본 개시내용의 화합물 및 매트릭스 물질의 균질한 용액 또는 용융물을 형성시키고, 이어서 냉각 또는 용매의 제거에 의해 혼합물을 고체화시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 고체 분산물은 경구 투여 시에, 분산되지 않은 화합물을 포함하는 경구 조성물에 대해 상대적으로 증진된 생체이용률을 나타낼 수 있다. 분산물은, 1종의 물질인 분산 상이 제2 물질 (연속 상 또는 비히클) 전반에 걸쳐 이산 단위로 분포되는 분산계를 지칭한다. 분산 상의 크기는 상당히 다양할 수 있다 (예를 들어, 나노미터 치수의 콜로이드성 입자 내지 수 마이크로미터 크기). 일반적으로, 분산 상은 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 분산물의 경우, 분산 상 및 연속 상이 둘 다 고체이다. 제약 용도에서, 고체 분산물은 무정형 중합체(들) (연속 상) 중 결정질 치료 활성 화합물 (분산 상), 또는 대안적으로 무정형 중합체 (연속 상) 중 무정형 치료 활성 화합물 (분산 상)을 포함할 수 있다. 무정형 고체 분산물은 일반적으로, 가능하게는 다른 성분 예컨대 계면활성제 또는 다른 제약 부형제를 함유하며 본 개시내용의 화합물이 무정형 상 중에 있는 것인, 2종 이상의 성분, 예컨대 본 개시내용의 화합물 및 중합체 (또는 복수의 중합체)의 고체 분산물이다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체 분산물은 분산 상을 구성하는 중합체(들) (및 임의로 계면활성제)를 포함하며, 본 개시내용의 화합물이 연속 상을 구성한다. 일부 실시양태에서, 무정형 고체 분산물은 연속 상을 구성하는 중합체(들) (및 임의로 계면활성제)를 포함하며, 본 개시내용의 화합물이 분산 상을 구성한다.
예시적인 고체 분산물은 본 개시내용의 화합물과 1종 이상의 중합체(들)의 공-침전물 또는 공-용융물이다. "공-침전물"은, 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 중합체를 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키고, 이어서 용매 또는 용매 혼합물을 제거한 후에 생성된다. 때때로, 1종 이상의 중합체를 용매 또는 용매 혼합물 중에 현탁시킬 수도 있다. 용매 또는 용매 혼합물은 유기 용매 및 초임계 유체를 포함한다. 용매 또는 용매 혼합물은 비-휘발성 용매를 또한 함유할 수 있다. "공-용융물"은, 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 중합체를 임의로 용매 또는 용매 혼합물의 존재 하에 가열하여 용융시키고, 이어서 혼합하고, 적용가능한 경우에 용매의 적어도 일부분을 제거하고, 선택된 속도로 실온으로 냉각시킨 후에 생성된다. 일부 경우에, 고체 분산물은 치료 활성 화합물 및 고체 중합체의 용액을 첨가하고, 이어서 혼합하고, 용매 또는 용매 혼합물을 제거함으로써 제조된다. 용매 또는 용매 혼합물을 제거하기 위해, 진공 건조, 분무 건조, 트레이 건조, 동결건조, 및 다른 건조 절차가 적용될 수 있다. 본 개시내용에 따라 적절한 가공 파라미터를 사용하여 이들 방법 중 어느 방법을 적용하면, 최종 고체 분산물 생성물 중 무정형 상태의 특정한 치료 활성 화합물이 제공될 것이다.
본 개시내용의 조성물은 우수 의료 행위에 부합하는 방식으로 제제화, 투약, 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료될 특정한 장애, 치료된 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의료 진료의에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여되는 화합물의 "유효량"은 이러한 고려사항에 의해 결정될 것이며, MAT2A 활성을 억제하기 위해 필요한 최소량이다. 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서의 포유동물에 대해 독성인 양보다 적을 수 있다. 일반적으로, 용량당 비경구로 투여되는 본 개시내용의 화합물의 초기 제약 유효량은 1일에 약 0.01-2000 mg/kg, 예를 들어 약 0.01 내지 약 200 mg/kg, 약 0.1 내지 20 mg/kg 환자 체중 범위일 것이며, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 약 25 내지 약 200 mg의 본 개시내용의 화합물을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 및 비강내, 및 국부 치료를 원하는 경우에는 병변내 투여를 포함한 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다. 적합한 경구 투여 형태의 예는 약 1mg, 2mg, 5mg, 10gm, 15mg, 25mg, 50mg, 100mg, 250mg, 500mg, 750mg, 1000mg, 1250mg, 1500mg, 1750mg 또는 2000mg의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 정제이다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조로 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 시약 및 용매는 상업적 공급원으로부터 입수하였으며, 입수한 상태 그대로 사용하였다.
약어 및 용어 목록
- 스펙트럼
용매 및 시약
화합물의 실시예 1 합성
일반적 실험 주
하기 실시예에서, 시약 (화학물질)을 상업적 공급원 (예컨대 알파(Alfa), 아크로스(Acros), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), TCI 및 상하이 케미칼스 리에이전트 캄파니(Shanghai Chemical Reagent Company))으로부터 구입하고, 추가 정제 없이 사용한다. 플래쉬 크로마토그래피를 200-300 메쉬의 실리카 겔 입자를 갖는 칼럼을 사용하여 Ez 정제기 III에서 수행한다. 분석 및 정제용 박층 크로마토그래피 (TLC) 플레이트는 HSGF 254 (0.15-0.2 mm 두께, 중국 상하이 안방 캄파니(Shanghai Anbang Company))이다. 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 브루커 AMX-400 NMR (스위스 브루커(Brucker)) 상에서 수득한다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터의 백만분율 (ppm, δ) 다운필드로 기록한다. 질량 스펙트럼을 워터스 LCT TOF 질량 분광계 (미국 워터스(Waters))로부터 전기분무 이온화 (ESI)에 의해 제공한다. HPLC 크로마토그래프 애질런트 1200 액체 크로마토그래피 상에 기록한다 (미국 애질런트(Agilent), 칼럼 : 얼티메이트 4.6mmx50mm, 5μm, 이동상 A : 물 중 0.1% 포름산; 이동상 B :아세토니트릴). 마이크로웨이브 반응을 이니시에이터(Initiator) 2.5 마이크로웨이브 합성기 (스웨덴 바이오타지(Biotage)) 상에서 수행한다.
화합물 101: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리다진-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트
디메틸 카르보네이트 (3.2L)에 t-BuOK (500 g)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (400 g)를 2시간에 걸쳐 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (1.5 L)로 켄칭한 다음, EA (1L* 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 PE/EA (20/1~5/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 백색 고체 (400g)로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 6H).
단계 B: 5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
크실렌 (5 L) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 8 (470g, 2mol) 및 디메틸-2-(4-메톡시페닐)-말로네이트 2 (571g, 2.4mol, 1.2 당량)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 백색 침전물을 여과하고, DCM (5L)으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (610g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.57 (br. s, 1H), 7.26 - 7.49 (m, 12H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H).
LC-MS: m/z 410.2 (M+H)+.
단계 C: 5,7-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5, 7(4H, 6H)-디옥산 (300g, 0.73mol) 및 옥시염화인 (1200 mL, 12.90mol)을 2L 병에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM (500 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 MeOH (2500 mL)에 적가하였다. 황색 현탁액이 첨가의 과정 동안 형성되었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체 (290g)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 446.1, 448.1 (M+H)+.
단계 D: 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
5,7-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 [1, 5-a] 피리미딘 4 (1.78 kg, 4 mol) 및 DCM (20 L)을 30L 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 소듐 메톡시드 (1.48L, 8mol, MeOH 중 30%)를 적가하여 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 빙수 (10L)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 DCM (5L*1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (15L) 중에 용해시키고, MeOH (60L)를 첨가하였다. 혼탁한 액체를 실온에서 3시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 중간체 5를 황색 고체 (1.35 kg)로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.46 (m, 8H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+.
단계 E: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(피리다진-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5, 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘, (600 mg, 1.36 mmol), 3-아미노피리다진 (258 mg, 2.72 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (61 mg, 0.27 mmol, 0.2 당량), Xantphos (197 mg, 0.34 mmol, 0.25 당량) 및 Cs2CO3 (890 mg, 2.72 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 6을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 501.0 (M+H)+.
단계 F: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리다진-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 중간체 6 (360 mg, 0.72 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 7을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 15.25 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 7.63 (br. s., 2H), 7.44 - 7.58 (m, 4H), 7.28 - 7.44 (m, 8H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 486.9 (M+H)+.
하기 화합물을 그 안의 중간체 5로부터 시작하여 화합물 101, 단계 E 및 F에 대한 절차에 따라 제조하였다. 달리 나타내지 않는 한, 단계 E를 1,4-디옥산 중, 마이크로웨이브 또는 열적 가열 하에 적절한 아민 9, 염기 (Cs2CO3, K2CO3, Na2CO3, 등) 및 촉매/리간드를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 단계 F를 디옥산 중 4M HCl 5 mL를 사용하여 수행하였다. 달리 나타내지 않는 한, 정제를 실시예 101에 사용된 방법을 사용하여 수행하였다.
화합물 102: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (500 mg, 1.13 mmol), 피리딘-2-아민 (213 mg, 2.26 mmol), Pd(OAc)2 (50 mg, 0.23 mmol), xantphos (165 mg, 0.28 mmol), 및 Na2CO3 (240 mg, 2.26 mmol)을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 500.0 (M+H)+.
단계 F: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (300 mg, 0.6 mmol)을 HCl/1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (3*1 mL)로 세척하여 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2/MeOH (10/1, 3 mL) 중에 용해시켰다. NH3-MeOH 3 mL를 첨가한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (트리플루오로아세트산-d): δ 8.05 - 8.15 (m, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.56 (m, 6H), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+.
화합물 103: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 디옥산 (20 mL) 중 중간체 5 (500 mg, 1.13 mmol), 피리딘-3-아민 (117 mg,1.24 mmol), Pd(OAc)2 (25 mg, 0.113 mmol), xantphos (131 mg, 0.226 mmol), Cs2CO3 (737 mg, 2.26 mmo)을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+.
단계 F: 디옥산 (10 mL) 중 MeOH (10 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (150 mg, 0.309 mmol)에 4N HCl 용액의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 중에 현탁시켜 목적 생성물 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.48 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.46 (br. s., 3H), 7.14 - 7.41 (m, 11H), 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.76(s, 3H).
LC-MS: m/z 486.2 (M+H)+.
화합물 104: 6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)니코티노니트릴
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (300 mg, 0.68 mmol), 6-아미노니코티노니트릴 (161.7 mg, 1.36 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (30.5 mg, 0.14 mmol), Xantphos (117.8 mg, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (553.0 mg, 1.70 mmol)을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+.
단계 F: HCl 용액 (1,4-디옥산 중 1.0 M, 6 mL) 중 6-((7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)니코티노니트릴 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH (5 mL)를 이에 첨가하여 6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.21 (br. s., 1H), 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 4H), 7.36 - 7.45 (m, 6H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 511.3 (M+H)+.
화합물 105: 5-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 디옥산 (20 mL) 중간체 5 (220 mg, 0.5mmol), 5-플루오로피리딘-2-아민 (112 mg, 1.0 mmol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol), xantphos (173 mg, 0.3 mmol), Cs2CO3 (117 mg, 1.1mmo)을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+.
단계 F: 디옥산 (10 mL) 중 MeOH (10 mL) 중 N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 4N HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 중에 현탁시켜 목적 생성물 5-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.87 (br. s., 1H), 9.08 (s, 1H), 7.94 - 8.07 (m, 1H), 7.71 - 7.88 (m, 1H), 7.50 - 7.64 (m, 4H), 7.38 - 7.44 (m, 6H), 7.29 - 7.35 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 7.10 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83(s, 3H).
LC-MS: m/z 503.9 (M+H)+.
화합물 106: 5-((5-클로로피리딘-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.45 mmol), 5-클로로피리딘-2-아민 (135 mg, 0.9 mmol), Pd(OAc)2 (51 mg, 0.23 mmol), xantphos (156 mg, 0.27 mmol), 및 Na2CO3 (105 mg, 0.9 mmol)을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 533.9, 535.9 (M+H)+.
단계 F: N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (80 mg, 0.15 mmol)을 HCl-1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2(3 mL)로 세척하여 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2/MeOH (10/1, 2 mL) 중에 용해시켰다. NH3-MeOH 1 mL를 첨가한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하여 표제 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.72 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.66 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 9H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 519.9, 521.9 (M+H)+.
화합물 107: 6-(4-메톡시페닐)-5-((5-니트로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (500mg, 1.13mmol) 및 5-니트로피리딘-2-아민 (472mg, 3.39 mmol, 3 당량) 및 Pd(OAc)2 (51 mg, 0.23 mmol, 0.2 당량), Xantphos (262mg, 0.45 mmol, 0.4 당량) 및 Na2CO3 (360 mg, 3.394 mmol, 3 당량)을 1시간 동안 교반하고, N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃로 가온하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 - 8.66 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.54 (m, 9H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
LC-MS: m/z 545.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N-(5-니트로피리딘-2-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.092 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중 7N 아민 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 6-(4-메톡시페닐)-5-((5-니트로피리딘-2-일)아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.95 (br. s., 1 H), 9.82 - 9.91 (m, 1 H), 8.85 (br. s., 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 7.54 (dd, J=6.18, 2.96 Hz, 4 H), 7.37 - 7.45 (m, 5 H), 7.33 (m, J=8.86 Hz, 2 H), 7.02 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 531.0 (M+H)+.
화합물 108: 5-(5-히드록시피리딘-2-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (160 mg, 0.362 mmol), 5-(tert-부틸디메틸실릴옥시) 피리딘-2-아민 (162 mg, 0.724 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (16 mg, 0.0724 mmol), xantphos (84 mg, 0.145 mmol) 및 탄산나트륨 (77 mg, 0.724 mmol)을 질소 분위기 하에 환류 하에 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 630.3 (M+H)+.
단계 F: N-(5-(tert-부틸디메틸 -실릴옥시)피리딘-2-일)-7-메톡시- 6-(4- 메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (80 mg, 0.127 mmol) 및 HCl 용액 (디옥산 중 4N, 10 mL)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 진한 HCl (0.5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 암모니아 용액 (메탄올 중 7N)에 의해 pH 7로 켄칭하여 5-(5-히드록시피리딘-2-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (TFA-d): δ 7.71-7.80 (m, 1 H), 7.57 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.44-7.54 (m, 7 H) 7.30-7.43 (m, 4 H), 7.18 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 502. 4 (M+H)+.
화합물 109: 5-((4-히드록시피리딘-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 5 (80 mg, 0.18 mmol) 및 2-아미노피리딘-4-올 (30 mg, 0.27 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(OAc)2 (6.1 mg, 0.03 mmol, 0.15 당량), Xantphos (15.7 mg, 0.03 mmol, 0.15 당량) 및 Cs2CO3 (120 mg, 0.36 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 하에 110℃에서 1시간 동안 조사하였다.
LC-MS: m/z 516.0 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 2-((7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피리딘-4-올 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 6H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.11 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+.
화합물 110: 5-((6-플루오로피리딘-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.45 mmol), 6-플루오로피리딘-2-아민 (101 mg, 0.9 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol), xantphos (65 mg, 0.11 mmol), 및 Cs2CO3 (293 mg, 0.9 mmol)을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 518.1 (M+H)+.
단계 F: N-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (120 mg, 0.23 mmol)을 HCl-1,4-디옥산 (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (3 mL)로 세척하여 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2/MeOH (10/1, 2 mL) 중에 용해시켰다. NH3-MeOH 1 mL를 첨가한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하여 표제 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.33 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.34 - 7.48 (m, 8H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz,2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: m/z 503.9 (M+H)+.
화합물 111: 6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피콜리노니트릴
화합물 112 6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피콜린아미드
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 5 (800 mg, 1.8 mmol) 및 6-아미노피콜리노니트릴 (281 mg, 2.36 mmol, 1.3 당량) 및 Pd(OAc)2 (61.2 mg, 0.27 mmol, 0.15 당량), Xantphos (157.4 mg, 0.27 mmol, 0.15 당량) 및 Cs2CO3 (1.2 g, 3.63 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 110℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하였다.
LC-MS: m/z 524.9 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 6-((7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피콜리노니트릴 (220 mg, 0.42 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하여 표제 화합물 6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피콜리노니트릴 및 6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피콜린아미드를 수득하였다.
6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피콜리노니트릴
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.69 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 7H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 510.9 (M+H)+.
6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피콜린아미드
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.42 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.37 (m, 10H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
LC-MS: m/z 529.0 (M+H)+.
화합물 113: 5-(3-히드록시피리딘-2-일아미노)-6-(4-메톡시- 페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.452 mmol), 3-(tert-부틸- 디메틸실릴옥시)피리딘-2-아민 (202 mg, 0.904 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (31 mg, 0.136 mmol), xantphos (157 mg, 0.272 mmol) 및 탄산나트륨 (96 mg, 0.904 mmol)의 현탁액을 교반하고, 질소 분위기 하에 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 5-(3-히드록시피리딘-2-일아미노)-6-(4-메톡시-페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (TFA-d): δ 8.33 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=5.10 Hz, 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 8 H), 7.48 - 7.54 (m, 4 H), 7.42 (dd, J=8.33, 5.91 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 4.10 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 502.4 (M+H)+.
화합물 114: 2-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)이소니코티노니트릴
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.452 mmol) 및 2-아미노이소니코티노니트릴 (108 mg, 0.9 mmol) 및 Pd(OAc)2 (102 mg, 0.434 mmol), Xantphos (315 mg, 0.54 mmol) 및 Cs2CO3 (327 mg, 1.0 mmol)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+.
단계 F: HCl 용액 (디옥산 중 4 M, 1 mL) 중 2-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘- 5-일아미노) 이소니코티노니트릴 (15 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH3 용액 (메탄올 중 7M)에 의해 pH 7- 8로 켄칭하여 6-(4-메톡시페닐)-5-(2-메톡시피리미딘-4-일아미노)-2,3- 디페닐 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.25 (d, J=5.37 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.49 - 7.63 (m, 4 H), 7.37 - 7.47 (m, 7 H), 7.34 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 7.06 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 3.84(s, 3H).
LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+.
화합물 115: 2-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소- 2,3- 디페닐-4,7-디히드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5- 일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.452 mmol) 및 2-아미노피리미딘-5-카르보니트릴 (108 mg, 0.904 mmol) 및 Pd(OAc)2 (31 mg, 0.136 mmol), Xantphos (157 mg, 0.272 mmol) 및 Na2CO3 (96 g, 0.904 mmol)의 혼합물을 교반하고, N2 분위기 하에 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 2-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소- 2,3- 디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.77 (bs, 1 H), 10.27 (bs, 1 H), 8.88 (s., 2 H), 7.43 - 7.52 (m, 4 H), 7.35 - 7.40 (m, 4 H), 7.32 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 6.93 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+.
화합물 116: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리미딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (440 mg, 1 mmol), 피리미딘-4-아민 (190 mg, 2 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), Xantphos (116 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (390 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 501.5 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (260 mg, 0.52 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.53 (m, 4H), 7.25 - 7.42 (m, 7H), 7.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
LC-MS: m/z 487.0 (M+H)+.
화합물 117: 5-((6-아미노피리미딘-4-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (237 mg, 0.538 mmol), 피리미딘-4,6-디아민 (118.2 mg, 1.07 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (60 mg, 0.269 mmol, 0.5 당량), Xantphos (186.5 mg, 0.322 mmol, 0.6 당량) 및 Na2CO3 (125 mg, 1.184 mmol, 2.2 당량)을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 516.5 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 4M HCl 중 N4-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피리미딘-4,6-디아민 (90 mg, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.54 (br. s., 1H), 9.94 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.43 - 7.52 (m, 4H), 7.31 - 7.42 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz,2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 3.78 (s, 3H).
LC-MS: m/z 502.9 (M+H)+.
화합물 118: 6-(4-메톡시페닐)-5-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 디옥산 (20 mL) 중 중간체 5 (300 mg, 0.67 mmol), 2-메톡시피리미딘-4-아민 (169 mg, 1.25 mmol), Pd(OAc)2 (48mg, 0.067mmol), xantphos (72 mg, 0.13mmol), Cs2CO3 (409 mg, 1.25 mmo)을 N2 하에 110℃에서 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 531.2 (M+H)+.
단계 F: 디옥산 (10 mL) 중 MeOH (10 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-4-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (100 mg, 0.19mmol)에 4N HCl 용액의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 중에 현탁시켜 목적 생성물 6-(4-메톡시페닐)-5-((2-메톡시피리미딘-4-일)아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (TFA): δ 8.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.78 (m, 3H), 7.40 - 7.63 (m, 8H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
LC-MS: m/z 517.0 (M+H)+.
화합물 119: 5-(2-히드록시피리미딘-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N-(2-메톡시피리미딘-4-일)- 2,3- 디페닐- 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (126 mg, 0.244 mmol) 및 진한 HCl (10 mL)의 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 암모니아 용액 (메탄올 7N)에 의해 pH 7로 켄칭하고, 농축하여 5-(2-히드록시피리미딘-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐- 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.52 (d, J=6.71 Hz, 3 H), 7.45 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 7.20-7.40 (m, 9 H), 7.05-7.19 (m, 2 H), 6.99 (bs, 2 H), 3.80 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 503.2 (M+H)+.
화합물 120: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리미딘-5-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (500mg, 1.13mmol) 및 피리미딘-5-아민 (323mg, 3.39 mmol, 3 당량) 및 Pd(OAc)2 (51 mg, 0.23 mmol, 0.2 당량), Xantphos (262mg, 0.45 mmol, 0.4 당량) 및 Na2CO3 (356 mg, 3.39 mmol, 3 당량)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사에 의해 100℃로 1시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켜 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리미딘-5-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (s, 2 H), 8.52 (br. s., 1 H), 7.54 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.34 - 7.49 (m, 8 H), 7.31 (br. s., 3 H), 6.93 (br. s., 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 3 H ).
LC-MS: m/z 487.0 (M+H)+.
화합물 121: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리미딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (4 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.4535 mmol), 피리미딘-2-아민 (86 mg, 0.91 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (102 mg, 0.4535 mmol, 1 당량), Xantphos (314.5 mg, 0.54 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3 (327 mg, 1 mmol, 2.2 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 501.6 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(피리미딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.08 (br. s., 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.57 (d, J=4.84 Hz, 2 H), 7.52 - 7.62 (m, 4 H), 7.40 - 7.49 (m, 6 H), 7.37 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 7.18 (t, J=4.97 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+.
화합물 122: 5-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 5 (220 mg, 0.5 mmol), 5-클로로피리미딘-2-아민 (129 mg, 1.0 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (56 mg, 0.2 mmol), Xantphos (173 mg, 0.3 mmol) 및 탄산나트륨 (117 mg, 1.1 mmol)을 질소 분위기 하에 4시간 동안 환류시켰다.
LC-MS: m/z 535.1 (M+H)+.
단계 F: HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4.0 M, 5 mL) 중 N-(5-클로로피리미딘-2-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH (8 mL)를 이에 첨가하여 6-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)니코티노니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 9.27 (s., 1H), 8.60(s, 2H), 7.29-7.55 (m, 12H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 520.9 (M+H)+.
화합물 123: 5-((6-아미노피리다진-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (132mg, 0.3mmol) 및 N-(6-아미노피리다진-3-일)아세트아미드 (93mg, 0.2mmol, 2 당량) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.04 mmol, 0.4당량), Xantphos (24mg, 0.04 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (65mg, 0.2 mmol, 2 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 N-(6-((7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피리다진-3-일)아세트아미드 (55.7 mg, 0.1 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 5-((6-아미노피리다진-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (br. s., 2 H), 7.40 (br. s., 3 H), 7.33 (d, J=8.86 Hz, 8 H), 7.04 (d, J=8.06 Hz, 3 H), 6.89 (br. s., 1 H), 3.82 (s, 4 H).
LC-MS: m/z 502.1 (M+H)+.
화합물 124: 6-(4-메톡시페닐)-5-((6-메톡시피리다진-3-일)아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (200mg, 0.453mmol) 및 6-메톡시피리다진-3-아민 (169.8mg, 1.358 mmol, 3 당량), Pd(OAc)2 (20.3 mg, 0.091 mmol, 0.2 당량), Xant-phos (104.7mg, 0.181 mmol, 0.4 당량) 및 Na2CO3 (143.9 mg, 1.358 mmol, 3 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 531.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N-(6-메톡시피리다진-3-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.094 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.74 (d,J=9.46 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=9.46 Hz, 1 H), 7.22 - 7.48 (m, 12 H), 7.07 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.07 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 517.0 (M+H)+.
화합물 125: 5-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.45 mmol), 6-클로로피리다진-3-아민 (101 mg, 0.9 mmol, 2 당량), 및 Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 당량), Xantphos (65 mg, 0.11 mmol, 0.3 당량) 및 Cs2CO3 (293 mg, 0.9 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 534.9, 536.9 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 N-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6/트리플루오로아세트산-d(v:1/5)): δ 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 4H), 7.31 - 7.40 (m, 8H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 520.9, 522.9 (M+H)+.
화합물 126: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피라진-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (100 mg, 0.230 mmol), 피라진-2-아민 (44 mg, 0.460 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (57 mg, 0.250 mmol), xantphos (160 mg, 0.276 mmol) 및 탄산세슘 (165 mg, 0.506 mmol)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 3 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(피라진-2-일)피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.0996 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함) 중에 재용해시키고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피라진-2-일아미노)- 피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.27 (br. s., 1 H), 9.93 (s., 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.08 (s., 1 H), 7.56 (m, 5 H), 7.36 (d, J=8.60 Hz, 5 H), 7.06 (d, J=8.33 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+.
화합물 127: 5-((3-히드록시피라진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (150 mg, 0.34 mmol) 및 3-아미노피라진-2-올 (49 mg, 0.44 mmol, 1.3 당량), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol, 0.15 당량), Xantphos (29 mg, 0.05 mmol, 0.15 당량) 및 Cs2CO3 (221 mg, 0.68 mmol, 2.0 당량)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 516.9 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 3-((7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)피라진-2-올 (15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.12 (br. s., 1H), 12.64 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 4H), 7.33 - 7.47 (m, 8H), 7.02 - 7.17 (m, 3H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
LC-MS: m/z 503.0 (M+H)+.
화합물 128: 5-((3-아미노피라진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 5 (500 mg, 1.13 mmol), 피라진-2,3-디아민 (249 mg, 2.26 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (254 mg, 1.13 mmol, 1 당량), Xantphos (653 mg, 1.13 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (737 mg, 2.26 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 120℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (트리플루오로아세트산-d): δ 7.49 - 7.64 (m, 6H), 7.36 - 7.49 (m, 7H), 7.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H).
LC-MS: m/z 502.1 (M+H)+.
화합물 129: 5-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 5 (500 mg, 1.13 mmol), 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 (163 mg, 1.36 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (311 mg, 0.34 mmol), xantphos (216 mg, 0.374 mmol) 및 탄산나트륨 (264 mg, 2.5 mmol)을 N2 분위기 하에 환류 하에 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+.
단계 F: 디클로로메탄 (6 mL) 중 5-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5- 일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HCl 용액 (디옥산 중 4M, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모니아 용액 (메탄올 중 7M)에 의해 pH 7- 8로 켄칭하여 5-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5- 일아미노)피라진-2-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.57 (d, J=6.45 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.27 - 7.42 (m, 7 H), 7.17 (d, J=6.72 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+.
화합물 130: 5-((5-아미노피라진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 5 (440 mg, 1.0 mmol), 피라진-2,5-디아민 (293 mg, 2.0 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (112 mg, 0.50 mmol), xantphos (347 mg, 0.6 mmol) 및 탄산세슘 (1.2 g, 4.0 mmol)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 N2-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일) 피라진-2,5-디아민 (50 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해키시고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 5-(5-아미노피라진-2-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.30 (s, 1H), 8.77 (s., 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 4H), 731-7.43 (m, 7H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (s., 2H), 3.83 (s, 1H).
LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+.
화합물 131: 6-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (500 mg, 1.13 mmol), 6-아미노피라진-2-카르보니트릴 (163 mg, 1.36 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (84 mg, 0.374 mmol), xantphos (215 mg, 0.374 mmol) 및 탄산세슘 (741 mg, 2.27 mmol)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+.
단계 F: 디클로로메탄 (6 mL) 중 6-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)- 2,3- 디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 5-일아미노) 피라진-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 HCl 용액 (디옥산 중 4M, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 중탄산나트륨에 의해 pH 8로 세척하였다. 유기 상을 나트륨 상에서 건조시켜 6-(6-(4-메톡시페닐)- 7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)- 피라진-2-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.57 - 8.71 (m, 2 H) 7.44 - 7.65 (m, 4 H) 7.21 - 7.42 (m, 8 H) 6.99 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+.
화합물 132: 5-((1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 5 (800 mg, 1.81 mmol), 1,3,5-트리아진-2-아민 (348 mg, 3.62 mmol), 및 Pd(OAc)2 (81 mg, 0.36 mmol), Xantphos (260 mg, 0.45 mmol) 및 Na2CO3 (384 mg, 3.62 mmol)을 N2 분위기 하에 120℃에서 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+.
단계 F: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1,3,5-트리아진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (500 mg, 1.0 mmol)을 HCl-1,4-디옥산 (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2 (3*1 mL)로 세척하여 황색 고체를 수득하였다. 이어서, 고체를 CH2Cl2/MeOH (10/1, 3 mL) 중에 용해시켰다. NH3-MeOH 3 mL를 첨가한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.71 (br. s, 1H), 10.24 (br. s., 1H), 8.70 (s, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 4H), 7.29 - 7.41 (m, 6H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
LC-MS: m/z 488.0 (M+H)+.
화합물 133: 5-((1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 5 (220 mg, 0.5 mmol), 1,2,4-트리아진-5-아민 (100 mg, 1.0 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (56 mg, 0.25 mmol), xantphos (170 mg, 0.30 mmol) 및 탄산세슘 (375 mg, 1.1 mmol)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 105℃에서 45분 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 15 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1,2,4-트리아진-5-일) 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-아민 (100 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 5-(1,2,4-트리아진-5-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.74 (s., 1H), 7.31- 7.51(m, 12H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
LC-MS: m/z 488.2 (M+H)+.
화합물 134: 5-((4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 5 (500 mg, 1.13 mmol), 1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (189 mg, 1.7 mmol, 1.5 당량), Pd(OAc)2 (38 mg, 0.17 mmol, 0.15 당량), Xantphos (98 mg, 0.17 mmol, 0.15 당량) 및 Cs2CO3 (360 mg, 3.34 mmol, 3.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 105℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 516.9 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 5-((4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (156 mg, 0.3 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.80 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 9.8, 6.1 Hz, 7H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H).
LC-MS: m/z 503.0 (M+H)+.
화합물 135: 6-(4-메톡시페닐)-5-((4-(메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (249 mg, 0.57 mmol), N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (106 mg, 0.85 mmol, 1.5 당량), Pd(OAc)2 (64 mg, 0.28 mmol, 0.5 당량), Xantphos (197 mg, 0.34 mmol, 0.6 당량) 및 Cs2CO3 (370 mg, 1.13 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 531.0 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4M HCl 중 N2-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N4-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6&트리플루오로아세트산-d(v:1/5)): δ 8.40 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.47 (m, 10H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
LC-MS: m/z 517.0 (M+H)+.
화합물 136: 5-((4-히드록시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 5-((4-메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (40 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g, 2.26 mmol), 4-메톡시-1,3,5-트리아진-2-아민 (424.7 mg, 3.39 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (253.7 mg, 1.13 mmol), Xantphos (784.6 mg, 1.36 mmol) 및 탄산나트륨 (383.3 mg, 3.62 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 12시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트에 의해 여과하고, DCM (150 mL)으로 희석하고, 포화 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 건조 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 5-((4-메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+.
단계 B: 5-((4-히드록시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (40 mL) 중 4M HCl 중 5-((4-메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (350 mg, 0.68mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하여 5-((4-히드록시-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.07 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 3H), 7.16 - 7.43 (m, 15H), 6.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H).
LC-MS: m/z 504.3 (M+H)+.
화합물 137: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(티아졸-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (220 mg, 0.5 mmol), 티아졸-2-아민 (100 mg, 1.0 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol, 0.5 당량), Xantphos (174 mg, 0.3 mmol, 0.6 당량) 및 Na2CO3 (117 mg, 1.1 mmol, 2.2 당량)을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 506.1 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티아졸-2-아민 (110 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.39 (br. s., 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.35 - 7.46 (m, 6H), 7.27 - 7.35 (m, 3H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: m/z 491.9 (M+H)+.
화합물 138: 5-(이속사졸-3-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (400 mg, 0.9 mmol), 이속사졸-3-아민 (150 mg, 1.8 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.1 당량), Xantphos (104 mg, 0.18 mmol, 0.2 당량) 및 Na2CO3 (190 mg, 1.8mmol, 2당량)을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 490.5 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 4M HCl 중 5-(이속사졸-3-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (90 mg, 0.17 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액을 사용하여 PH=8로 염기성화시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.01 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.36 - 7.45 (m, 6H), 7.30 - 7.36 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.10 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: m/z 476.5 (M+H)+.
화합물 139: 5-(이속사졸-4-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (150 mg, 0.34 mmol) 및 이속사졸-4-아민 (57 mg, 0.68 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량), Xantphos (41 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)이속사졸-4-아민 (38 mg, 0.08 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.24 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.31 - 7.45 (m, 6H), 7.09 - 7.31 (m, 9H), 7.04 (br. s., 2H), 3.81 (br. s., 3H).
LC-MS: m/z 476.1 (M+H)+.
화합물 140: 5-(이속사졸-5-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산 (4 mL) 중 중간체 5 (100 mg, 0.22 mmol), 이속사졸-5-아민 (23 mg, 0.27 mmol, 1.2 당량), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.4 당량), Xantphos (53 mg, 0.09mmol, 0.4 당량) 및 K2CO3 (63 mg, 0.45 mmol, 2.5당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.38 (br. s., 1H), 10.40 (br. s., 1H), 7.24 - 7.54 (m, 15H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: m/z 475.9 (M+H)+.
화합물 141: 6-(4-메톡시페닐)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 5 (100 mg, 0.226 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-아민 (33 mg, 0.340 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (206 mg, 0.226 mmol), xantphos (130 mg, 0.226 mmol) 및 탄산나트륨 (48 mg, 0.515 mmol)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 503.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 10 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)- 2,3- 디페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민 (50 mg, 1 mmol)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10% 메탄올 포함) 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨에 의해 pH 8로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 6-(4-메톡시페닐)-5-(1- 메틸-1H- 이미다졸-2- 일아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.49-7.31 (m, 14 H), 6.99 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+.
화합물 142: 5-((1H-이미다졸-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 톨루엔 (40 mL) 중 중간체 5 (441 mg, 1.0 mmol), 1H-이미다졸-2-아민 (83 mg, 1 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), Xantphos (115.6 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 Na2CO3 (212 mg, 2mmol, 2당량)을 N2 분위기 하에 105℃에서 5시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 489.5 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4M HCl 중 N-(1H-이미다졸-2-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 NaHCO3 용액을 사용하여 pH=8로 염기성화시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.73 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 2H), 7.39 - 7.48 (m, 6H), 7.21 - 7.39 (m, 3H), 7.06 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: m/z 475.5 (M+H)+.
화합물 143: 5-((4,5-디히드로티아졸-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 톨루엔 (40 mL) 중 중간체 5 (441 mg, 1.0 mmol), 티아졸-2-아민 (102 mg, 1 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), Xantphos (115.6 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량) 및 Na2CO3 (212 mg, 2mmol, 2당량)을 N2 분위기 하에 105℃에서 5시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 506.5 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4M HCl 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티아졸-2-아민 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 NaHCO3 용액을 사용하여 pH=8로 염기성화시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.31 - 7.49 (m, 9H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 6.94 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (br. s., 1H), 3.50 (br. s., 1H), 3.31 (br. s., 2H).
LC-MS: m/z 494.5 (M+H)+.
화합물 144: 5-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 톨루엔 (40 mL) 중 중간체 5 (442mg, 1 .0mmol) 및 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (101mg,1.0 mmol, 1 당량) 및 Pd(OAc)2 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), Xant-phos (115.6mg, 0.2mmol, 0.2 당량) 및 Na2CO3 (212mg, 2.0mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 110℃에서 5시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 507.1 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4N HCl 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (112mg, 0.2mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 함께 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.83 (br. s., 1 H), 10.57 (br. s., 1 H), 9.05 (br. s., 1 H), 7.54 (br. s., 4 H), 7.42 (br. s., 5 H), 7.34 (br. s., 3 H), 7.08 (d, J=7.79 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 493.1 (M+H)+.
화합물 145: 5-((5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (18 mL) 중 중간체 5 (600 mg, 1.36 mmol) 및 1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (315 mg, 2.72 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (306 mg, 0.1.36 mmol, 1 당량), Xantphos (786 mg, 1.36 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (887 mg, 2.72 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 522.0 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 N2-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2,5-디아민 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 염기성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.96 (br. s., 1H), 7.37 - 7.57 (m, 9H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 508.0 (M+H)+.
화합물 146: 5-((5-히드록시-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 톨루엔 (40 mL) 중 중간체 5 (442mg, 1 .0mmol) 및 5-메톡시-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (113mg,1.0 mmol, 1 당량), Pd(OAc)2 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), Xant-phos (115.6mg, 0.2mmol, 0.2 당량) 및 Na2CO3 (212mg, 2.0mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 110℃에서 5시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 537.1 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4N HCl 중 5-메톡시-N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (51.8mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 함께 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (s, 0.5 H), 12.12 (s, 0.5 H), 11.87 (s, 0.5 H), 9.80 (s, 0.5H), 7.50 (br. s., 3 H), 7.41 (br. s., 4 H), 7.30 (br. s., 4 H), 7.04 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 509.1 (M+H)+.
화합물 147: 5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 5 (600 mg, 1.3 mmol) 및 1,2,4-티아디아졸-5-아민 (179 mg, 1.77 mmol, 1.3 당량), Pd(OAc)2 (46 mg, 0.2 mmol, 0.15 당량), Xantphos (118 mg, 0.2 mmol, 0.15 당량) 및 Cs2CO3 (844 mg, 2.72 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 100℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 506.9H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4M HCl 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (214 mg, 0.42 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 8H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS: m/z 492.9 (M+H)+.
화합물 148: 5-((3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (400 mg, 0.91 mmol) 및 3-메톡시-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (155 mg, 1.18 mmol, 1.3 당량), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.14 mmol, 0.15 당량), Xantphos (78.7 mg, 0.14 mmol, 0.15 당량) 및 Cs2CO3 (590 mg, 1.8 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 537.0 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 3-메톡시-N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 8H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H).
LC-MS: m/z 523.0 (M+H)+.
화합물 149: 5-((4-아미노-1,2,5-옥사디아졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (220 mg, 0.5 mmol), N3-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,2,5-옥사디아졸-3,4-디아민 (101 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량), Xantphos (116 mg, 0.2 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 506.1 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 4M HCl 중 N3-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,2,5-옥사디아졸-3,4-디아민 (237 mg, 0.47 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.51 (br. s., 1H), 7.25 - 7.55 (m, 12H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H).
LC-MS: m/z 492.1 (M+H)+.
화합물 150: 에틸 5-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (500 mg, 1.13 mmol), 에틸 5-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (292.3 mg, 1.70 mmol), 및 Pd(OAc)2 (76.2 mg, 0.34 mmol), Xantphos (196.4 mg, 0.34 mmol) 및 Cs2CO3 (553.0 mg, 0.34 mmol)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 1.5시간 동안 120℃에서 가열하였다.
LC-MS: m/z 578.3 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (16 mL) 중 4M HCl 중 에틸 5-((7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 0.78mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL)을 첨가하여 에틸 5-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)티아졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.50 - 7.63 (m, 4H), 7.29 - 7.45 (m, 7H), 7.14 - 7.26 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 564.3 (M+H)+.
화합물 151: 5-((1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.450 mmol), 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-아민 (120 mg, 0.90 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (50 mg, 0.225 mmol), xantphos (196 mg, 0.340 mmol) 및 탄산칼륨 (124 mg, 0.90 mmol)을 N2 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 통해 가열하였다.
LC-MS: m/z 539.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일)-피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민 (80 mg, 0.148 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10% 메탄올 포함) 중에 재용해시키고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 5-(1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-5-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 16.31 (s, 1H), 11.56 ( s., 1H), 8.61 (s, H), 8.25 (s,1H), 7.72-7.35 (m, 14H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (s., 1H), 3.85 (s, 1H).
LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+.
5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
이 화합물을 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 8을 사용함으로써 화합물 101을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 B: 198℃에서 트리-n-부틸아민 (80 ml) 중 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (39.6 g, 166 mmol)에 4-시클로헥세닐-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (47.3 g, 199 mmol)의 용액을 여러 부분으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 198℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 가만히 따랐다. THF (150 mL) 및 HCl (6N, 600 mL)을 0.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (48 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.74 (d, J=6.98 Hz, 2 H), 7.31 - 7.49 (m, 5 H), 6.94 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 5.80 (br. s., 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.15 (br. s., 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.65 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 414.2 (M+H)+.
단계 C: 옥시염화인 (100 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (47.0 g, 104 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 천천히 메탄올 (100 mL)에 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.82 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.36 - 7.56 (m, 5 H), 7.10 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 5.87 (br. s., 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.20 (br. s., 4 H), 1.70 (d, J=4.57 Hz, 4 H).
LC-MS: m/z 450.2 (M+H)+.
단계 D: 0℃에서 디클로로메탄 (400 ml) 중 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (40 g, 88 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 30%, 80 g)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (100 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL) 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 7.14 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H).
LC-MS: m/z 446.1 (M+H)+.
6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트로서의 중간체 1을 사용함으로써 화합물 101을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 A: 0 ℃에서 냉각된 디메틸 카르보네이트 (150 mL)에 여러 부분으로 칼륨 tert-부탄올레이트 (24 g, 216 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (20 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (1500 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (300 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 디메틸 2-(퀴놀린-6-일)말로네이트 (18.0 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 260.1 (M+H)+.
단계 B: 트리부틸아민 (100 mL) 중 디메틸 2-(퀴놀린-6-일)말로네이트 (13 g, 50 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (11.8 g, 50 mmol)의 현탁액을 185℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 DCM (450 mL)으로 희석하고, 포화 NH4Cl (150 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM:MeOH=15:1)에 의해 정제하여 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (18 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 431.2 (M+H)+.
단계 C: POCl3 (180 ml) 중 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (18 g, 42 mmol), DMAP (1 g) 및 PCl5 (80 mg)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시켰다. MeOH (60mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (450 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (150 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(5,7-디클로로-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린의 조 생성물 (13 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+.
단계 D: 0℃에서 냉각된 DCM/MeOH (200 mL, 1:1) 중 6-(5,7-디클로로-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (13.0 g, 조 물질, 27.8 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (14.9 mL, 메탄올 중 5.0 M)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (150 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (500 mL)으로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM/MeOH= 40:1)에 의해 정제하여 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 8.13 - 8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 7H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 4.25 (s, 3H).
LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+.
6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 8을 사용함으로써 화합물 101을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 B: 트리부틸아민 (20 mL) 중 디메틸 2-(퀴놀린-6-일)말로네이트 (1.95 g, 7.52 mmol) 및 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1.8 g, 7.52 mmol)의 현탁액을 185℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 DCM (150 mL)으로 희석하고, 포화 NH4Cl (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM:MeOH=15:1)에 의해 정제하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (3.1 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 435.2 (M+H)+.
단계 C: POCl3 (12 ml) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (3.1 g, 7.13 mmol)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하였다. MeOH (60mL)를 잔류물에 천천히 첨가하고, 0℃에서 냉각시켜 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (150 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린의 조 생성물 (1.3 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 471.9 (M+H)+.
단계 D: 0℃에서 냉각된 DCM/MeOH (6 mL, 1:1) 중 6-(5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (300 mg, 조 물질, 0.64 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (0.64 mL, 메탄올 중 5.0 M)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (150 mL)으로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM/MeOH=40:1)에 의해 정제하여 6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 9.28 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.80 - 8.03 (m, 4H), 7.36 - 7.57 (m, 3H), 5.99 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H), 2.20 - 2.37 (m, 4H), 1.67 - 1.87 (m, 4H).
LC-MS: m/z 467.2 (M+H)+.
6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴녹살린
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 8을 사용함으로써 화합물 101을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 A: 0℃에서 냉각된 디메틸 카르보네이트 (30 mL)에 칼륨 tert-부탄올레이트 (3.8 g, 34.12 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트 (2.3 g, 11.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl (80 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 디메틸 2-(퀴녹살린-6-일)말로네이트 (2.0 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 8.89 (s, 2H), 8.10 - 8.19 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.82 (s, 6H).
LC-MS: m/z 261.1 (M+H)+.
단계 B: 트리부틸아민 (20 mL) 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1.93 g, 8.07 mmol) 및 디메틸 2-(퀴녹살린-6-일)말로네이트 (2.1 g, 8.07 mmol)의 현탁액을 175℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 DCM (150 mL)으로 희석하고, 포화 NH4Cl (50 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM:MeOH=15:1)에 의해 정제하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (2.2 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.11 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.27 - 7.46 (m, 3H), 5.69 (br. s., 1H), 2.14 (br. s., 2H), 2.00 (br. s., 2H), 1.60 - 1.68 (m, 4H).
LC-MS: m/z 436.2 (M+H)+.
단계 C: 밀봉된 튜브 중 POCl3 (6 ml) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (1.0 g, 2.30 mmol)의 용액을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시켰다. MeOH (6 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (150 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (50 ml) 및 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴녹살린의 조 생성물 (800 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 472.1 (M+H)+.
단계 D: 0℃에서 냉각된 DCM/MeOH (20 mL, 1:1) 중 6-(5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴녹살린 (800 mg, 조 물질, 2.30 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (2.3 mL, 메탄올 중 5.0 M)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM/MeOH=40:1)에 의해 정제하여 6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴녹살린을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 8.98 (s, 2H), 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.86 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 3H), 5.98 (dt, J = 3.6, 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.37 (m, 3H), 2.33 (br. s., 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 4H).
LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+.
하기 화합물을 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 출발하여 실시예 1, 단계 E 및 F에 따라 제조하였다.
화합물 153: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 디옥산 (5mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200mg, 0.0449 mol), 피리딘-2-아민 (63.4m g, 0.674 mol, 1.5 당량), Pd(OAc)2 (20.2mg, 0.0898 mol, 0.2 당량), Xantphos (52mg, 0.0898 mol, 0.2 당량) 및 K2CO3 (265mg, 1.12mol, 2.5당량)을 N2 분위기 하에 120℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 504.9 (M+H)+.
단계 F: 4M HCl /1,4-디옥산 (3mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐 -N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-아민 (120mg, 0.22 mol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액을 사용하여 pH=8로 염기성화시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.09 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 3H), 7.28 - 7.38 (m, 3H), 7.10 - 7.17 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.06 (br. s., 2H), 1.65 - 1.79 (m, 4H).
LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.
화합물 154: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 디옥산 (20 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200 mg, 0.45 mmol), 피리딘-3-아민 (85 mg, 0.90 mmol), Pd(OAc)2 (36mg, 0.045mmol), xantphos (58 mg, 0.09mmol), 및 CS2CO3 (293 mg, 0.90 mmo)을 N2 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 504.2 (M+H)+.
단계 F: 디옥산 (10 mL) 중 MeOH (10 mL)의 용액 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (60 mg, 0.12mmol)에 4N HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 염기성화시켜 목적 생성물 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.69 (br. s., 1H), 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 3H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 7.24 - 7.33 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 - 6.94 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 3.73 (s, 3H), 2.14 (br. s., 2H), 2.02 - 2.12 (m, 2H), 1.56 - 1.74 (m, 4H).
LC-MS: m/z 490.2 (M+H)+.
화합물 155: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리미딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (400mg, 0.897mmol) 및 피리미딘-4-아민 (255.9mg, 2.691 mmol, 3 당량), Pd(OAc)2 (40.3mg, 0.179 mmol,0.2 당량), Xant-phos (578.6mg, 0.359 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (285.2 mg, 2.691 mmol, 3 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 505.0 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리미딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (100 mg, 0.198mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중 7N NH3 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1 H), 8.49 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.41 - 7.52 (m, 3 H), 7.27 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 6.93 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 5.87 (br. s., 1 H), 2.18 (br. s., 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 491.0 (M+H)+.
화합물 156: 3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-5-(2- 메톡시피리미딘-4-일아미노)-2-페닐- 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200 mg, 0.452 mmol) 및 2-메톡시피리미딘-4-아민 (113 mg, 0.904 mmol) 및 Pd(OAc)2 (31 mg, 0.136 mmol), Xantphos (157 mg, 0.272 mmol) 및 Na2CO3 (96 g, 0.904 mmol) N2 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 가열하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.81 d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.42 - 7.51 (m, 4 H), 7.16 - 7.18 (m, 2 H), 5.88 (bs, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 2.22 - 2.27 (m, 4 H), 1.70 -1.75 (m, 4 H).
LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+.
단계 F: 3-시클로헥세닐-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N-(2-메톡시- 피리미딘-4-일)- 2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (55 mg, 0.103 mmol) 및 HCl 용액 (디옥산 중 4N, 6 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH3 용액 (메탄올 중 7N)에 의해 pH 7로 켄칭하여 3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-5-(2- 메톡시피리미딘-4-일아미노)-2-페닐- 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.82 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.45-7.51 (m, 2 H), 7.42 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.29 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.02 (m, J=8.85 Hz, 2 H), 6.86 (d, J=5.80 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 2.28 (bs, 2 H) 2.06 (bs, 2 H), 1.70 (bs, 4 H).
LC-MS: m/z 521.5 (M+H)+.
화합물 157: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리다진-3-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (150 mg, 0.34 mmol) 및 피리다진-3-아민 (65 mg, 0.68 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량), Xantphos (41 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 당량)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 504.9 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4M HCl 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리다진-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (70 mg, 0.14 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 15.09 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.39 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 - 7.11 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.70 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 491.1 (M+H)+.
화합물 158: 3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-2- 페닐-5-(피라진-2- 일아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200 mg, 0.450 mmol) 및 피라진-2-아민 (86 mg, 0.900 mmol, 2 당량) 및 아세트산팔라듐 (II) (111 mg, 0.495 mmol, 1.1 당량), Xantphos (312 mg, 0.540 mmol, 1.2 당량) 및 탄산나트륨 (323 mg, 0.990 mmol, 2.2 당량)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 505.2 (M+H)+.
단계 F: 4M HCl/1.4-디옥산 (5 mL) 중 3-시클로헥세닐-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N- (피라진- 2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민 (150 mg, 0.30 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 디클로로메탄: 메탄올 = 10:1 (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 탄산나트륨 (5 mL)에 의해 pH 8로 2회 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-2- 페닐-5-(피라진-2-일아미노) 피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3.90 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.25 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J=2.75, 1.22 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 6.04 (br. s., 1 H) 3.81 (s, 3H), 2.34 (br. s., 2 H), 2.05 (br. s., 2 H), 1.70 (d, J=4.88 Hz, 4 H).
LC-MS: m/z 491.2 (M+H)+.
화합물 159: 5-(3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카르보니트릴
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (500 mg, 1.07 mmol), 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 (257 mg, 2.15 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (48 mg, 0.214 mmol), xantphos (124 mg, 0.214 mmol) 및 탄산나트륨 (230 mg, 0.215 mmol)을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 530.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 5-(3-시클로헥세닐-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5- 일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (170 mg, 0.321 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 중탄산나트륨에 의해 pH 8로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 5-(3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)- 7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일아미노) 피라진-2-카르보니트릴을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.76 (br. s., 1 H), 10.15 (br. s., 1 H), 8.73 (s, 1 H) 8.44 (br. s., 1 H), 7.75 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.36 - 7.54 (m, 3 H), 7.28 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 6.97 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 5.92 (br. s., 1 H), 3.78 (s, 3 H), 2.25 (br. s., 2 H), 2.04 (br. s., 2 H), 1.68 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+.
화합물 160: 5-((5-아미노피라진-2-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (6 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (44mg, 0.0998 mmol), 피라진-2,5-디아민 (30 mg, 0.204 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (22 mg, 0.0998 mmol), xantphos (70 mg, 0.121 mmol) 및 탄산세슘 (130 g, 0.4 mmol)을 질소 분위기 하에 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 520.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 N2-(3-시클로헥세닐-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-5-일)피라진-2,5-디아민 (90 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 5-(5-아미노피라진-2-일아미노)-3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.33 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 - 7.07 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (br. s., 2H), 2.04 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 506.2 (M+H)+.
화합물 161: 5-((1,2,4-트리아진-3-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (150 mg, 0.34 mmol) 및 1,2,4-트리아진-3-아민 (65 mg, 0.68 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량), Xantphos (41 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (442 mg, 1.36 mmol, 4.0 당량)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 505.9 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4M HCl 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(1,2,4-트리아진-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.81 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 7.26 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.21 (br. s., 2H), 2.06 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 492.0 (M+H)+.
화합물 162: 5-((1,2,4-트리아진-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 5-클로로-3-시클로헥세닐-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘 (110 mg, 0.25 mmol), 1,2,4-트리아진-5-아민 (50 mg, 0.50 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (28 mg, 0.125 mmol), xantphos (87 mg, 0.15 mmol) 및 탄산세슘 (180 mg, 0.55 mmol)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 105℃에서 45분 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 506.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 3-시클로헥세닐-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2- 페닐-N-(1,2,4- 트리아진-5-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (50 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 5-(1,2,4-트리아진-5-일아미노)-3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.54 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 3.76 (s, 3H), 2.18 (br. s., 2H), 2.05 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 492.2 (M+H)+.
화합물 163: 5-((1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (500mg, 1.121mmol) 및 1,3,5-트리아진-2-아민 (323.2mg, 3.364 mmol, 3 당량), Pd(OAc)2 (50.3 mg, 0.224 mmol,0.2 당량), Xant-phos (259.5mg, 0.453 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (1.09 g, 3.364 mmol, 3 당량)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 1시간 동안 100℃로 가온하였다. 이어서, 실온으로 냉각된 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc (20X3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 12.85 (br. s., 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.88 (d, J=6.18 Hz, 2 H), 7.76 (br. s., 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.08 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 6.09(br. s., 1 H), 3.89 (s, 2 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.12 (br. s., 2 H), 1.77 (br. s., 3 H), 1.68 (br. s., 1 H), 1.23 - 1.39 (m, 1 H).
LC-MS: m/z 492.0 (M+H)+.
화합물 164: 5-((4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (4 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (222 g, 0.5 mmol), 1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (83 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량), Pd(OAc)2 (23 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량), Xantphos (115 mg, 0.2 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (195 mg, 0.6 mmol, 12 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 521.0 (M+H)+.
단계 F: HCl-1,4-디옥산 (5 mL) 중 N2-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디아민 (80 mg, 0.15 mmol)의 용액
용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.28 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.52 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.96 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (br. s., 2H), 2.04 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 507.0 (M+H)+.
화합물 165: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(이속사졸-3-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1.0 g, 2.24 mmol), 이속사졸-3-아민 (377.1 mg, 4.48 mmol), 및 팔라듐 디아세테이트 (101.0 mg, 0.45 mmol), Xantphos (388.8 mg, 0.67 mmol) 및 탄산나트륨 (474.8 mg, 4.48 mmol)을 질소 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 494.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (40 mL) 중 4M HCl 중 N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)이속사졸-3-아민 (450 mg, 0.91mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 낮은 온도 (<25℃)에서 농축하고, 및 포화 NaHCO3 (8 mL)을 첨가하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(이속사졸-3-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.56 (m, 3H), 7.23 - 7.37 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 - 7.13 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.28 (br. s., 2H), 2.03 (br. s., 2H), 1.68 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 480.2 (M+H)+.
화합물 166: 5-((1,2,4-티아디아졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (220 mg, 0.5 mmol), 1,2,4-티아디아졸-5-아민 (101 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량), Xantphos (57.8 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (51 mg, 0.1 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.29 - 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 - 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.95 (br. s., 1H), 3.83 (s, 3H), 2.24 (br. s., 4H), 1.74 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 497.1 (M+H)+.
화합물 167: 5-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 톨루엔 (40 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (446mg, 1.0mmol), 1,3,4-티아디아졸-2-아민 (101mg,1.0 mmol, 1 당량) 및 Pd(OAc)2 (91.5 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량), xant-phos (115.6mg, 0.2mmol, 0.2 당량) 및 Na2CO3 (212mg, 2.0mmol, 2.0 당량)을 질소 분위기 하에 110℃에서 5시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4N HCl 중 N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민인 (102mg, 0.2mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 염기성화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.77 (br. s.,0.5H), 10.56 (br. s., 0.5H), 9.09 (br. s., 1 H), 7.74 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.40 - 7.57 (m, 3 H), 7.31 (m, J=8.24 Hz, 2 H), 7.05 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 6.03 (br. s., 1 H), 3.83 (s, 3 H), 2.29 (br. s., 2 H), 2.08 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 497.1 (M+H)+.
하기 화합물을 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린으로부터 출발하여 화합물 101, 단계 E-F에 대한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 168: 2,3-디페닐-5-(피리딘-2-일아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (250 mg, 0.541 mmol), 피리딘-2-아민 (102 mg, 1.08 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (121 mg, 0.541 mmol), xantphos (296 mg, 0.541 mmol) 및 탄산세슘 (354 mg, 1.08 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 질소 분위기 하에 교반하고, 마이크로웨이브 하에 1시간 동안 110℃로 가열하여 2,3-디페닐-5-(피리딘-2-일아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘- 7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 15.93 (br. s., 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.74 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.16 - 8.34 (m, 2 H), 8.07 (d, J=3.76 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 7.75 - 7.85 (m, 2 H), 7.60 (t, J=7.52 Hz, 4 H), 7.39 - 7.54 (m, 5 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 1 H), 6.98 (s, 1 H).
LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+.
화합물 169: 2,3-디페닐-5-(피리미딘-4-일아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (600 mg, 1.3 mmol), 피리미딘-4-아민 (148 mg, 1.56 mmol, 1.2 당량), Pd(OAc)2 (43.7 mg, 0.19 mmol, 0.15 당량), Xantphos (112 mg, 0.19 mmol, 0.15 당량) 및 Cs2CO3 (844 mg, 2.6 mmol, 2.0 당량)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 521.9 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 4M HCl 중 7-메톡시-2,3-디페닐-N-(피리미딘-4-일)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (271 mg, 0.52 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.65 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.43 (m, 4H), 8.12 - 7.96 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 4H), 7.19 (s, 1H).
LC-MS: m/z 507.9 (M+H)+.
화합물 170: 5-(이속사졸-3-일아미노)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (100 mg, 0.216 mmol), 이속사졸-3-아민 (92 mg, 0.432 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (53 mg, 0.238 mmol), xantphos (150 mg, 0.259 mmol) 및 탄산나트륨 (51mg, 0.475 mmol)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 4 mL) 중 N-(7-메톡시-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일) 이속사졸-3-아민 (90 mg, 0.097 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 5-(이속사졸-3-일아미노)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일 포함)피라졸로 [1,5-a]피리미딘- 7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.39 (d, J=4.03 Hz, 1 H), 9.31 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=1.61 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.39 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J=8.33, 5.37 Hz, 1 H), 7.47-7.58 (m, 4 H), 7.31-7.46 (m, 6 H), 6.44 (bs, 1 H).
LC-MS: m/z 497.2 (M+H)+.
화합물 171: 에틸 5-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (200 mg, 0.43 mmol), 에틸 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복실레이트 (135 mg, 0.86 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 당량), Xantphos (75 mg, 0.13 mmol, 0.3 당량) 및 Cs2CO3 (282 mg, 0.87 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.55 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.15 - 8.23 (m, 1H), 8.04 - 8.15 (m, 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.42 - 7.60 (m, 4H), 7.38 (d, J = 6.2 Hz, 7H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 570.0 (M+H)+.
화합물 172: N-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린(230 mg, 0.5 mmol) 및 아세트아미드 (59 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량), Xantphos (116 mg, 0.2 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (325 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 586.2 (M+H)+.
단계 F: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 4M HCl 중 N-(7-메톡시-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 30℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.96 (br. s., 1H), 10.12 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.40 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.64 (m, 5H), 7.30 - 7.42 (m, 5H), 1.86 - 2.03 (m, 3H).
LC-MS: m/z 472.0 (M+H)+.
화합물 173: 2-히드록시-N-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)아세트아미드
단계 A: 2-(벤질옥시)-N-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
1,4-디옥산 (5 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (200 g, 0.43 mmol), 2-(벤질옥시)아세트아미드 (143 mg, 0.86 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.2 당량), Xantphos (75 mg, 0.13 mmol, 0.3 당량) 및 Cs2CO3 (282 mg, 0.86 mmol, 2 당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에서 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (120 mg)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.66 (br. s., 1H), 9.65 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 8.06 (m, 2H), 7.74 - 7.82 (m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 4H), 7.33 - 7.44 (m, 7H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.97 (s, 2H).
LC-MS: m/z 578.0 (M+H)+.
단계 B: 2-히드록시-N-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)아세트아미드
DCM (5 mL) 중 2-(벤질옥시)-N-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (90 mg, 0.156mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (156 mg, 0.623 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH에 의해 0℃로 켄칭하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.67 (br. s., 1H), 10.91 (br. s., 1H), 8.79 - 8.93 (m, 1H), 8.28 - 8.40 (m, 1H), 7.90 - 8.09 (m, 2H), 7.73 - 7.85 (m, 1H), 7.26 - 7.56 (m, 11H), 6.20 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 2H).
LC-MS: m/z 487.9 (M+H)+.
하기 화합물을 6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린으로부터 출발하여 화합물 101, 단계 E-F에 대한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 174: 3-시클로헥세닐-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-3-시클로헥세닐-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6- 일) 퀴놀린 (380 mg, 0.814 mmol), 피리딘-2-아민 (153 mg, 1.63 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (18 mg, 0.0814 mmol), xantphos (45 mg, 0.0814 mmol) 및 탄산나트륨 (173 mg, 1.63 mmol)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 525.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 7-메톡시-2,3-디페닐-N-(피라진-2-일)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-아민 (125 mg, 0.238 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 중탄산나트륨에 의해 pH 8로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 3-시클로헥세닐-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 15.37 (br. s., 1 H), 9.35 (s, 1 H), 9.18 (br. s., 1 H), 8.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 8.18 - 8.36 (m, 3 H), 8.04 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=7.93, 4.88 Hz, 1 H), 7.81 (t, J=7.02 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 1 H), 6.11 (br. s., 1 H), 2.38 (br. s., 2 H), 2.09 (s, 2 H), 1.73 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 511.2 (M+H)+.
화합물 175: 3-시클로헥세닐-2-페닐-5-(피라진-2-일아미노)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 6-(5-클로로-3-시클로헥세닐-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6- 일) 퀴놀린 (120 mg, 0.257 mmol), 피라진-2-아민 (50 mg, 0.515 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (11 mg, 0.050 mmol), xantphos (32 mg, 0.055 mmol) 및 탄산세슘 (171 mg, 0.515 mmol)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 110℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 526.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 5 mL) 중 7-메톡시-2,3-디페닐-N-(피라진-2-일)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-아민 (70 mg, 0.133 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올 포함)에 재용해시키고, 수성 중탄산나트륨에 의해 pH 8로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켜 2,3-디페닐-5-(피라진- 2-일아미노)- 6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)- 1을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.04 (s, 1 H), 9.57 (s, 1 H), 8.94 (br. s., 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.41 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.04 - 8.13 (m, 2 H), 7.81 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.57 (br. s., 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 2.36 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 512.2 (M+H)+.
화합물 176: 3-시클로헥세닐-5-(이속사졸-3-일아미노)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-3-시클로헥세닐-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-6- 일) 퀴놀린 (240 mg, 0.510 mmol), 이속사졸-3-아민 (218 mg, 1.02 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (126 mg, 0.560 mmol), xantphos (354 mg, 0.612 mmol) 및 탄산나트륨 (119 mg, 1.12 mmol)을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 515.2 (M+H)+.
단계 F: 염화수소 용액 (디옥산 중 4 M, 4 mL) 중 N-(3-시클로헥세닐-7-메톡시- 2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)이속사졸-3-아민 (50 mg, 0.097 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 용액 (10 % 메탄올)에 용해시키고, 수성 암모니아에 의해 pH 8로 염기성화시켜 3-시클로헥세닐-5-(이속사졸-3-일아미노)-2-페닐- 6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.39 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.40 (d, J=8.86 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.86 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=8.19, 5.51 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.25 Hz, 2 H) 7.38-7.59 (m, 4 H), 7.36 (bs, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.06 (bs, 1 H), 2.30 (bs, 2 H), 2.06 (bs, 2 H), 1.70 (bs, 2 H) 1.23 (bs, 2 H).
LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+.
화합물 177: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(이속사졸-3-일아미노)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)이속사졸-3-아민
1,4-디옥산 (8 mL) 중 6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴녹살린 (80 mg, 0.17 mmol), 이속사졸-3-아민 (43.1 mg, 0.51 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (19.2 mg, 0.09 mmol), Xantphos (59.4 mg, 0.10 mmol) 및 탄산나트륨 (54.1 mg, 0.51 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 12시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM:MeOH=30:1)에 의해 정제하여 N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)이속사졸-3-아민 (12 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 516.2 (M+H)+.
단계 B: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(이속사졸-3-일아미노)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (2 mL) 중 4M HCl 중 N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)이속사졸-3-아민 (12 mg, 0.02mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3(3 mL)을 첨가하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(이속사졸-3-일아미노)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (TFA-d): δ 8.97 (s, 2H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.54 (m, 3H), 6.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 2.30 (br. s., 2H), 2.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+.
화합물 178: 3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 2-(3-클로로페닐)-3-옥소-3-페닐프로판니트릴
-78℃에서 냉각된 THF (40 mL) 중 2-(3-클로로페닐)아세토니트릴 (6.0 g, 39.58 mmol)의 용액에 NaHMDS (29.7 mL, 59.37 mmol, THF 중 2.0 M)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 벤조일 클로라이드 (5.5 mL, 47.50 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (150 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 조 생성물 (16 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 4-(3-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (80 mL/20 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (16 g, 조 물질) 및 NH2NH2 (11.5 mL, 237.48 mmol)의 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제하여 4-(3-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1.6 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.79 - 7.85 (m, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 3H), 7.29 - 7.36 (m, 2H).
LC-MS: m/z 270.1 (M+H)+.
단계 C: 3-(3-클로로페닐)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
크실렌 (30 mL) 중 4-(3-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1.6 g, 5.93 mmol) 및 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (1.7 g, 7.12 mmol)의 현탁액을 150℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, MeOH (2 mL)로 세척하여 3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (830 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 444.1 (M+H)+.
단계 D: 5,7-디클로로-3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘
밀봉된 튜브 중 POCl3(8 mL) 중 3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (800 mg, 1.80 mmol), N,N-디메틸아닐린 (436.8 mg, 3.60 mmol) 및 펜타클로로포스포란 (375.3 mg, 1.80 mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (6 mL)를 첨가하여 염기성화시켰다. 침전물을 여과하여 5,7-디클로로-3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (700 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 480.1 (M+H)+.
단계 E: 5-클로로-3-(3-클로로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
0℃에서 냉각시킨 DCM/MeOH (20 mL, 1:1) 중 5,7-디클로로-3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘(700 mg, 1.46 mmol)의 용액에 소듐 메탄올레이트 (0.9 mL, 메탄올 중 5.0 M)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트/DCM=20:1:1)에 의해 정제하여 5-클로로-3-(3-클로로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (520 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.64 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 4H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
LC-MS: m/z 476.1 (M+H)+.
단계 F: 3-(3-클로로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (6 mL) 중 5-클로로-3-(3-클로로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로-[1,5-a]피리미딘 (120 mg, 0.25 mmol), 피리딘-2-아민 (47.4 mg, 0.50 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (28.3 mg, 0.13 mmol), Xantphos (72.9 mg, 0.13 mmol) 및 탄산세슘 (123.1 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 1.5시간 동안 질소 분위기 하에 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, DCM (100 mL)로 희석시키고, 포화 염수 (30mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 /DCM/=6:1:1)에 의해 정제하여 3-(3-클로로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (78 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 534.2 (M+H)+.
단계 G: 3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (6 mL) 중 4M HCl 중 3-(3-클로로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (70 mg, 0.13mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 (6 mL)을 첨가하여 3-(3-클로로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 15.73 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 4H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 4H), 7.09 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
LC-MS: m/z 520.3 (M+H)+.
화합물 179: 3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 2-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-페닐프로판니트릴
무수 THF (50 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)아세토니트릴 (5.4 g, 40 mmol)의 용액에 LDA (26 mL, 52 mmol, 1.3 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 메틸 벤조에이트 (6.0 g, 44 mmol, 1.1 당량)를 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (12 g, 조 물질)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+.
단계 B: 4-(2-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH (80 mL) 및 AcOH (20 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (12 g, 40 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (4.48 g, 80 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 8~9로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.3 g)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 254.1 (M+H)+.
단계 C: 3-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (886 mg, 3.7 mol, 1.2 당량), 4-(2-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (780 mg, 3.1 mol, 1.0당량) 및 크실렌 (15 mL)을 100 mL 병에 첨가하고, 150℃로 8시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 PE로 세척하여 목적 생성물 3-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 427.9 (M+H)+.
단계 D: 5,7-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘
옥시염화인 (10 mL) 중 3-(2-플루오로페닐)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 천천히 첨가하고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하여 목적 생성물 5,7-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (890 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 464.1 (M+H)+.
단계 E: 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
0℃에서 냉각시킨 DCM (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 5,7-디클로로-3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (463 mg, 1 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (1 mL, 5mol, MeOH 중 30%)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (390 mg)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 460.1 (M+H)+.
단계 F: 3-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-아민
10mL 마이크로웨이브 바이알에 들은 1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (230 mg, 0.5 mmol), 피리딘-2-아민 (94 mg, 1 mmol, 2.0 당량), Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol, 20 mol%), Xantphos (115 mg, 0.2 mmol, 40 mol%) 및 Cs2CO3 (325 mg, 1 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사를 통해 N2 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 암색의 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/4) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 3-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (100 mg)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 518.2 (M+H)+.
단계 G: 3-(2-플루오로페닐)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 3-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (85 mg, 0.16 mmol)의 용액을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.31 - 7.45 (m, 9H), 7.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 504.0 (M+H)+.
화합물 180: 6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 3-옥소-2-페닐-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴
THF (200 mL) 중 메틸 피콜리네이트 (20 g, 0.15mol) 및 2-페닐아세토니트릴(20 g, 0.18 mol)의 용액에 NaHDMS (80 mL,2 mmol/ mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 두었다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-옥소-2-페닐-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴 (조 물질, 25 g)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 223.3 (M+H)+.
단계 B: 4-페닐-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민
EtOH (200 mL) 중 3-옥소-2-페닐-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴 (25 g, 0.126 mol)의 용액에 AcOH (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 10분 동안 가열한 다음, 히드라진 1수화물 (7 g,0.138 mol)을 시린지를 통해 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-페닐-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (3g)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 237.2 (M+H)+.
단계 C: 6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온
톨루엔 (50 mL) 중 4-페닐-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (1.5 g, 6.35 mmol) 및 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (1.67 g, 7.0 mmol)의 용액을 140℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (1.2 g)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 411.2 (M+H)+.
단계 D: 5,7-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
밀봉된 튜브에 들은 POCl3 (15 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (1g, 2.44 mmol)의 용액을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액을 첨가함으로써 PH=7로 조정하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,7-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (900 mg)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 447.3 (M+H)+.
단계 E: 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
MeOH (50 mL) 중 5,7-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (900 mg, 2.0 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOMe (0.5 mL,5.0 mmol/mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 용액을 첨가하여 PH=7로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (500 mg)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 443.4 (M+H)+.
단계 F: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-N,2-디(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-아민
디옥산 (5 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (150 mg, 0.34 mmol), 피리딘-2-아민 (35 mg,0.37 mmol), Pd(OAc)2 (7.6 mg, 0.034 mmol), xantphos (40 mg, 0.068 mmol), 및 Cs2CO3 (222 mg)의 혼합물을 N2 하에 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 DCM/MeOH=20:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (조 물질, 80 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 G: 6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산 (5 mL, 4mmol/mL) 중 MeOH (5 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-N,2-디(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (조 80 mg)에 HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3을 사용하여 염기성화시켜 목적 생성물 6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 15.86 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 - 8.10 (m, 1H), 7.92 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.45 - 7.60 (m, 4H), 7.27 - 7.45 (m, 5H), 7.00 - 7.14 (m, 3H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+.
화합물 181: 6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
트리부틸아민 (25mL) 중 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (2g, 8.254mmol) 및 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (2.95g, 12.38mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 180℃로 2.5시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르와 함께 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하여 5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (3g)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 417.2 (M+H)+.
단계 B: 5,7-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
POCl3 (30 mL) 중 5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (3g, 7.203mmol)의 용액을 100℃로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 POCl3을 제거하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액 at 0℃로 염기성화시키고, EtOAc (3X30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (2.5g)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 453.1 (M+H)+.
단계 C: 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
메탄올 (20 mL) 중 5,7-디클로로-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (1g, 2.4mmol)의 용액에 MeONa (메탄올 중 30wt%, 1.3 mL, 7.2mmol)을 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 빙수로 켄칭하고, 0℃에서 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM:MeOH=30:1)에 의해 정제하여 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (550mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 449.2 (M+H)+.
단계 D: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200mg, 0.446mmol), 피리딘-2-아민 (125mg, 12.38 mmol, 3 당량), Pd(OAc)2 (20mg, 0.089 mmol,0.2 당량), Xant-phos (103mg, 0.178mmol, 0.4 당량) 및 Na2CO3 (188mg, 1.782 mmol, 4 당량)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, EtOAc (2X30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (용리 DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (80mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=5.64 Hz, 1 H), 8.21 - 8.38 (m, 2 H), 8.07 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.36 - 7.60 (m,6 H), 7.16 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 4.13 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.51 (br. s., 4 H), 1.80 (br. s., 4 H), 1.60 (br. s., 2 H).
LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+.
단계 E: 6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 중 4.0M HCl (10 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (100 mg, 0.198mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 중 7N NH3 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.31 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=7.63 Hz, 2 H), 7.94 (t, J=7.32 Hz, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 4 H), 7.34 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 7.19 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 7.03 (m, J=8.55 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.20 (br. s., 4 H), 1.73 (br. s., 4 H), 1.53 - 1.68 (m, 2 H).
LC-MS: m/z 493.4 (M+H)+.
화합물 182: 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (500 mg, 1.1 mmol) 및 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (314mg, 1.47 mmol) 및 Pd(OAc)2 (38 mg, 0.16 mmol), Xantphos (98 mg, 0.16 mmol) 및 Cs2CO3 (740 mg, 2.2 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 모니터링하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH = 40:1로 용리시키면서 정제하여 중간체 2 (500mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 619.5 (M+H)+.
단계 B: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
디옥산 중 중간체 2 (500mg, 0.81mmol) 및 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (155mg, 1.62mmol)를 MW 하에 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 PH=7로 산성화시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+.
단계 C: 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL) 중 중간체 3 (300 mg, 0.49mmol)을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 암모니아수 (5 mL)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.46 (s, 1H), 12.67 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.47 - 7.58 (m, 4H), 7.35 - 7.43 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.00 - 6.09 (m, 1H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS: m/z 475.5 (M+H)+.
화합물 183: 5-((5-메톡시-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 5-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-아민로서의 중간체 5를 사용함으로써 화합물 182를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 A: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (441 mg, 1 mmol), 5-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (243 mg, 1 mmol, 1 당량), Pd(OAc)2 (44.8 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량), Xantphos (57.8 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (650 mg, 2mmol, 2당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 649.4 (M+H)+
단계 B: 디옥산 (10 mL) 중 7-메톡시-N-(5-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-6-(4-메톡시페닐)-3-페닐-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (800mg, 1.23mmol) 및 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (197mg, 4.9mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 PH=7로 산성화시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 40:1)에 의해 정제하여 5-((5-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3 -디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (300mg)을 회색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 635.3 (M+H)+.
단계 C: 디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 5-((5-메톡시-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.49 - 7.66 (m, 3H), 7.45 (br. s., 3H), 7.37 (br. s., 4H), 7.31 (br. s., 4H), 7.06 (br. s., 2H), 5.27 (br. s., 1H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
LC-MS: m/z 505.5 (M+H)+.
화합물 184: 5-((1H-이미다졸-4-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (8 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300 mg, 0.68 mmol), 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-아민 (289.7 mg, 1.36 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (30.5 mg, 0.14 mmol), Xantphos (117.8 mg, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (486.6 mg, 1.49 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 질소 분위기 하에 45분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, DCM (100 mL)으로 희석시키고, 포화 NH4Cl (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=40:1)에 의해 정제하여 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (110 mg, 황색 고체) 및 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40 mg, 황색 고체)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+.
단계 B: 5-((1H-이미다졸-4-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
0℃로 냉각시킨 DCM (1.5 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NaOH (1 M)를 pH>7에 첨가하여 순수 생성물을 수득하였다.
1H NMR (TFA-d): δ 8.54 (s, 1H), 7.41 - 7.67 (m, 11H), 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H).
LC-MS: m/z 475.4 (M+H)+.
화합물 185: 5-((2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민로서의 중간체 5를 사용하여 화합물 182를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 A: 디옥산 (6 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50 mg, 0.11 mmol), 2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H- 1,2,3-트리아졸-4-아민 (31 mg, 0.147 mmol, 1.3 당량), Pd(OAc)2 (5.1 mg, 0.027 mmol, 0.2 당량), Xantphos (13.1 mg, 0.027mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (66.7 mg, 0.283mmol, 2.5당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA = 2/1)에 의해 정제하여 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 619.9 (M+H)+.
단계 B: 1,4-디옥산 (5 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (110 mg, 0.18 mmol) 및 KOtBu (50 mg, 0.44 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-((2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (130 mg)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 605.9 (M+H)+.
단계 C: TFA (10 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-((2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (130 mg, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 NH3.H2O를 사용하여 pH=8로 염기성시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.44 - 7.62 (m, 5H), 7.24 - 7.43 (m, 9H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: m/z 476.3 (M+H)+.
화합물 186: 5-((5-아미노-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: N3-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3,5-디아민
1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (300 mg, 0.68 mmol), 1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3,5-디아민 (296 mg, 1.36 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (30 mg, 0.14 mmol, 0.2 당량), Xantphos (156 mg, 0.27 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (441 mg, 1.36mmol, 2당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50/1)에 의해 정제하여 N3-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3,5-디아민 (220 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 625.5 (M+H)+.
단계 B: 5-((5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (3 mL) 중 N3-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3,5-디아민 (160 mg, 0.26 mmol)의 용액을 MeOH 중 4N NaOH (4 mL)에 첨가하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)과 EA (50 mL) 사이에 분배하였다. EA 층을 건조시키고, 농축시켜 5-((5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3- 디페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 610.5 (M+H)+.
단계 C: 5-((5-아미노-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
TFA (2 mL) 중 5-((5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (20mg, 0.03mmol)에 Tf2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 40℃ 미만에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.94 (br. s., 1H), 11.27 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 4H), 7.31 - 7.40 (m, 6H), 7.21 - 7.30 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 - 7.06 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 5.25 (br. s., 2H), 5.13 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 490.1 (M+H)+.
화합물 187: 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (300 mg, 0.65mmol), 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (166 mg, 0.78 mmol, 1.2 당량), Pd(OAc)2 (30 mg, 0.13 mmol, 0.2 당량), Xantphos (28 mg, 0.13mmol, 0.2 당량) 및 K2CO3 (147 g, 1.30 mmol, 2.0당량)의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA/DCM = 10/1/1)에 의해 정제하여 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 -3-일)아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 625.9 (M+H)+.
단계 B: 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
TFA (8 mL) 중 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 -3-일)아미노) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (90 mg, 0.14mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 암모니아를 사용하여 pH=8로 염기성화시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (TFA-d): δ 9.32 (br. s., 1H), 9.25 (br. s., 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.43 (br. s., 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.80 (br. s., 2H), 7.64 (s, 3H), 7.68 (s, 2H), 7.57 (br. s., 4H), 6.27 (br. s., 1H).
LC-MS: m/z 496.2 (M+H)+.
화합물 188: 5-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린로서의 중간체 1 및 5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민로서의 중간체 5를 사용하여 화합물 182를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 E 화학량론: 디옥산 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (200 mg, 0.432 mmol), 5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (147 mg,0.65 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.043 mmol), xantphos (50 mg, 0.086 mmol), Cs2CO3 (281 mg, 0.86 mmo) (15 mL)을 N2 하에 110℃에서 밤새 가열하였다.
LC-MS: m/z 640.3 (M+H)+.
단계 F: DCM (90 mL) 중 5-((5-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40 mg, 0.63 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 암모니아 (4 mL)로 염기성화시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.65 (br. s., 1H), 12.35 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 4H), 7.26 - 7.47 (m, 5H), 5.74 (s, 1H), 2.18 (s, 3H).
LC-MS: m/z 509.9 (M+H)+.
화합물 189: 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (6 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300 mg, 0.67 mmol), 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (430.8 mg, 2.02 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (30.2 mg, 0.13 mmol), Xantphos (116.8 mg, 0.20 mmol) 및 탄산세슘 (438.4 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 반응기를 통해 100℃에서 45분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 수성 NH4Cl (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트= 4:1)에 의해 정제하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (220 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 623.3 (M+H)+.
단계 B: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (8 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (220 mg, 0.35 mmol), 소듐 tert-부톡시드(67.9 mg, 0.71 mmol) 및 물 (3 방울)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. MeOH (4 mL)를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과하고, MeOH (4 mL)로 세척하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (130 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 609.3 (M+H)+.
단계 C: 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
TFA/DCM (2 mL/1 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (130 mg, 0.21 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하여 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.30 (s, 1H), 12.77 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 0.5H), 6.97 - 7.08 (m, 2.5H), 6.09 (s, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 3.80 - 3.88 (m, 3H), 2.38 (br. s., 2H), 2.04 (br. s., 2H), 1.61 - 1.83 (m, 4H).
LC-MS: m/z 479.1 (M+H)+.
화합물 190: 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (8 mL) 중 6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (350m g, 0.8 mmol) 및 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (356.4 mg, 1.7 mmol) 및 Pd(OAc)2 (206.3 mg, 0.9 mmol), Xantphos (579.9 mg, 1.0 mmol) 및 Cs2CO3 (597.7m g, 1.8 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 환류 하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, DCM (60 mL)으로 희석하고, 포화 염화암모늄 (30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (160 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 630.3 (M+H)+.
단계 B: 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
0℃로 냉각시킨 DCM (1 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH (5 mL)를 첨가하여 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.37 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.88 - 8.98 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 4H), 7.33 - 7.63 (m, 5H), 6.02 (br. s., 2H), 2.38 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 500.2 (M+H)+.
화합물 191: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산(6 mL) 중 6-(5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴녹살린 (150 mg, 0.32 mmol), 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (137.0 mg, 0.65 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (14.5 mg, 0.05 mmol), Xantphos (55.5 mg, 0.10 mmol) 및 탄산세슘 (209.5 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 반응기를 통해 100℃에서 45분 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 셀라이트로 여과하고, 수성 NH4Cl (30 mL) 및 포화 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=30:1)에 의해 정제하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (80 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 645.3 (M+H)+.
단계 B: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산/H2O (6 mL/1 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (80 mg, 0.1 mmol) 및 tBuOK (83.5 mg, 0.7 mmol)의 용액을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=15:1)에 의해 정제하여 황색 고체 (50 mg)를 수득하였다.
LC-MS: m/z 631.3 (M+H)+.
단계 C: 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
0℃로 냉각시킨 DCM (1.5 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)-5-((1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50 mg, 0.05 mmol)의 용액을에 TFA (1.5 mL)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH (5 mL)를 첨가하여 5-((1H-피라졸-5-일)아미노)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.38 (br. s., 1H), 12.83 (br. s., 1H), 9.29 (br. s., 1H), 8.97 (s, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 5.97 (br. s., 1H), 2.39 (br. s., 2H), 2.03 - 2.11 (m, 2H), 1.72 (d, J = 4.0 Hz, 5H).
LC-MS: m/z 501.2 (M+H)+.
화합물 192: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(티아졸-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
N2 분위기 하의 25 mL 마이크로웨이브 바이알 중에 중간체 1 (880 mg, 2 mmol), NH3/디옥산 (0.4N, 15 mL, 6.0 mmol, 3 당량) 및 tBuBrettphos Pd G3 (540 mg, 0.4 mmol, 0.2 당량), tBuBrettphos (98 mg, 0. 2 mmol, 0.1 당량), t-BuONa (580 mg, 6 mmol, 3.0 당량) 및 1,4-디옥산 (4 mL)의 현탁액. 바이알을 밀봉하고, 50℃의 일정한 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔 (DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 중간체 2 (400 mg)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.29 - 7.43 (m, 10H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 - 5.96 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 423.2 (M+H)+.
단계 B: N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)티아졸-4-아민
N2 분위기 하의 10 mL 마이크로웨이브 바이알 중 중간체 2 (84 mg, 0.2 mmol), 4-브로모티아졸 (164 mg, 1.0 mmol, 5 당량), tBuBrettphos Pd G3 (54 mg, 0.04 mmol, 0.2 당량), tBuBrettphos (9.8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량), t-BuONa (58 mg, 0.6 mmol, 3.0 당량) 및 1,4-디옥산 (2 mL)의 현탁액. 바이알을 밀봉하고, 80℃의 일정한 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔 (DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 중간체 3 (40 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 406.1 (M+H)+.
단계 C: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(티아졸-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
HCl/디옥산 (5 mL, 1N) 중 중간체 3 (40 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 4H), 7.35 - 7.44 (m, 6H), 7.28 - 7.34 (m, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 7.09 (m, J = 9.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: m/z 492.1 (M+H)+.
화합물 152: 5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-일아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민으로부터 출발하여 화합물 192, 단계 B-C를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 B 화학량론: 1,4-디옥산 (15 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (210 mg, 0.5 mmol), 7-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘 (135 mg, 0.9 mmol), Pd(OAc)2 (62 mg, 0.25 mmol, 0.5 당량), xantphos ( 310 mg, 0.5 mmol, 1 당량), 및 Cs2CO3 (500 mg, 1.5 mmol, 3 당량)을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 541.2 (M+H)+.
단계 C: HCl-1,4-디옥산 (15 mL) 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-7-아민 (100 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.73 (br. s., 1H), 9.59 (br. s., 1H), 9.33 (br. s., 1H), 8.47 (s, 1H), 7.43 - 7.65 (m, 5H), 7.24 - 7.43 (m, 7H), 7.12 (s., 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+.
화합물 193: 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (0.5 mL) 중 무수 DCM (5 mL) 중 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 182, 50 mg, 0.11 mmol)에 -78℃에서 BBr3의 용액 (40 mg, 0.16 mmol, 1.5당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 -78℃에서 MeOH로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.45 (s, 1H), 12.66 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.08 (s,1H).
LC-MS: m/z 461.7 (M+H)+.
화합물 194: 3-시클로헥세닐-6-(4-히드록시페닐)-2-페닐-5-(피라진-2-일아미노)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피라진-2-일아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 158, 100 mg, 0.204 mmol) 및 BBr3 (디클로로메탄 중 1M, 5 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 0℃에서 켄칭하여 3-시클로헥세닐-6-(4-히드록시페닐)-2-페닐-5-(피라진-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.87 (s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.24 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.73 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.39 - 7.52 (m, 3 H), 7.20 (d, J=8.54 Hz, 2 H), 6.85 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 6.04 (br. s., 1 H), 2.33 (br. s., 2 H), 2.04 (br. s., 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 4 H).
LC-MS: m/z 477.2 (M+H)+.
화합물 195: 5-((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
중간체 1을, 단계 E 중 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민로서의 중간체 9를 사용하여 화합물 101 (단계 A-E)을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
LC-MS: m/z 620.3 (M+H)+.
단계 A: 0℃로 냉각시킨 DCM (2 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 1 (80 mg, 0.1 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 1.5 mL)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 MeOH를 첨가함으로써 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 14.10 (br. s., 1H), 13.12 (br. s., 1H), 9.51 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 7.29 - 7.45 (m, 6H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 462.3 (M+H)+.
화합물 196: 6-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-2,3-디페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 디메틸 2-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)말로네이트
무수 톨루엔 100 mL 중 6-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (4.5 g, 19.7mmol), 디메틸 말로네이트 (5.2g, 39.4mmol), Pd(OAc)2 (882mg, 3.94mmol), t-BuMePhos (2.45g, 7.88mmol), 및 K3PO4 (9.5g, 45.3mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=5:1)에 의해 정제하여 중간체 2를 백색 고체 (3.6g)로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.82 - 8.04 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.79 (s, 7H), 2.86 (s, 3H).
LC-MS: m/z 280.5 (M+H)+.
단계 B: 5-히드록시-6-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7(4H)-온
TEA (20 mL) 중 디메틸 2-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)말로네이트 (3 g, 10.7mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (2.1g, 8.9mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 침전물을 2 mL THF 및 20 mL HCl (1M)의 혼합된 용액 중에 현탁시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EA (10 mL)로 세척하여 목적 생성물을 백색 고체 (2.7g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 451.2 (M+H)+.
단계 C: 6-(5,7-디클로로-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2-메틸벤조[d] 티아졸
POCl3 (20 mL) 중 중간체 3 (2.7g, 6mmol)의 혼합물을 120℃에서 밀봉된 튜브 중에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO3 용액을 사용하여 PH=7로 염기성화시키고, DCM (10 mL X 3)으로 추출하고, 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 (PE:EA =3:1)에 의해 정제하여 중간체 4 (2.1g)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 487.3 (M+H)+.
단계 D: 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2- 메틸벤조[d] 티아졸
중간체 4 (2.1g, 4.3mmol)를 DCM (10 mL) 및 MeOH (20 mL) 0℃에서 중에 용해시켰다. MeOH (5 mL) 중 NaOMe (464mg, 8.6mmol)를 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA = 5:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 5 (1.6g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).
LC-MS: m/z 483.6 (M+H)+.
단계 E: 6-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)-2,3-디페닐-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 5 (482 g, 1 mmol), 피라진-2-아민 (94mg, 1 mmol), Pd(OAc)2 (42.2 mg, 0.2 mmol), Xantphos (23.1mg, 0.4 mmol) 및 Cs2CO3 (652m g, 2 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색의 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 15.25 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.70 (m, 4H), 7.45 - 7.53 (m, 5H), 7.39 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 6.97 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H).
LC-MS: m/z 527.5 (M+H)+.
화합물 197: 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3-디페닐-5-(피리딘-2-일아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 6-브로모-4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진
DMF (100 mL) 중 6-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (10g, 47mmol) 및 K2CO3 (13g, 94mmol)의 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (8.8g, 56mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, EA (30Ml X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=5:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (11g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.12 - 7.20 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 - 6.73 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 3.76 - 3.80 (m, 3H), 3.22 - 3.30 (m, 2H).
LC-MS: m/z 334.5 (M+H)+.
단계 B: 디메틸 2-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일) 말로네이트
무수 톨루엔 30 mL 중 중간체 2 (5.5 g, 16.5mmol), 디메틸 말로네이트 (2.6g, 19.8mmol) Pd(OAc)2 (370mg, 1.65mmol), t-BuMePhos(1.96g, 3.63mmol), 및 K3PO4(8g, 37.95mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=4:1)에 의해 정제하여 중간체 3 (5.7g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.18 - 7.24 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 6.83 - 6.89 (m, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.20 - 4.26 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 6H), 3.24 - 3.31 (m, 2H).
LC-MS: m/z 386.5 (M+H)+.
단계 C: 5-히드록시-6-(4-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3- 디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
TEA (20 mL) 중 중간체 3 (1.5 g, 3.8mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (760mg, 3.2mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 2 mL THF 및 20 mL HCl (1M)의 혼합된 용액 중에 현탁시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, EA (10 mL)로 세척하여 생성물 (1.3g)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 557.2 (M+H)+.
단계 D: 6-(5,7-디클로로-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진
중간체 4 (1.3g, 2.3mmol)를 POCl3 (15 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브 중 120℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NaHCO3 용액을 사용하여 PH=7로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL X3)으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 조 중간체 5 (2.1g)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 473.3 (M+H)+.
단계 E: 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3,4-디히드로 -2H-벤조[b][1,4]옥사진
중간체 5 (500mg, 1.06mmol)를 DCM (5 mL) 및 MeOH (10 mL) 0℃에서 중에 용해시켰다. MeOH (5 mL) 중 NaOMe (114mg, 2.11mmol)를 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE:EA = 6:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (230mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.64 - 7.71 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.75 (m, 2H), 4.32 - 4.40 (m, 2H), 4.15 - 4.19 (m, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 2H).
LC-MS: m/z 469.4 (M+H)+.
단계 F: 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-메톡시-2,3-디페닐-N- (피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 6 (200mg, 0.43 mmol), 피라진-2-아민 (48mg, 0.51 mmol), Pd(OAc)2 (9.6 mg, 0.043 mmol), Xantphos (49.6mg, 0.086 mmol) 및 Cs2CO3 (280m g, 0.86 mmol)의 현탁액을 환류 하에 N2 분위기 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH = 40:1로 용리시키면서 정제하여 중간체 7 (120mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 8.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.71 (m, 5H), 7.48 (s, 1H), 7.30 - 7.44 (m, 6H), 6.89 - 6.97 (m, 2H), 6.63 - 6.75 (m, 2H), 4.34 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 4.08 - 4.11 (m, 3H), 3.50 (d, J = 4.3 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+.
단계 G: 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3-디페닐-5-(피리딘-2-일아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
HCl (5 mL, 1,4-디옥산 중 4M) 중 중간체 7 (50m g, 0.095 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 암모니아 (5 mL, MeOH 중 7M)로 염기성화시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 15.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.51 - 7.60 (m, 4H), 7.32 - 7.47 (m, 7H), 7.09 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.54 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.34-3.35(m, 2H).
LC-MS: m/z 513.5 (M+H)+.
화합물 198: 6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3-디페닐-5-(피리딘-2- 일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 7-메톡시-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3-디페닐-N- (피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
THF (10 mL) 중 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-7-메톡시-2,3-디페닐-N-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (50mg, 0.095mmol)을 0℃로 냉각시키고, HCOOH (5.2mg, 0.114mmol)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. BH3 THF (0.19 mL, 1M)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 용액을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (10 mL X 3)으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA = 3:1 )에 의해 정제하여 중간체 2 (30mg)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.73 (m, 5H), 7.35 - 7.43 (m, 5H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.64 - 6.75 (m, 2H), 4.39 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 3H), 3.37 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H).
LC-MS: m/z 541.3 (M+H)+.
단계 B: 6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3-디페닐-5-(피리딘-2- 일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
HCl (10 mL, 디옥산 중 4M) 중 중간체 2 (30mg, 0.056mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 암모니아 (5 mL, MeOH 중 7M)로 염기성화시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 8.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.76 (br. s., 2H), 7.65 (br. s., 1H), 7.45 - 7.52 (m, 4H), 7.31 - 7.41 (m, 5H), 6.98 (br. s., 1H), 6.81 - 6.92 (m, 2H), 6.62 - 6.76 (m, 2H), 4.37 (br. s., 2H), 3.35 (br. s., 2H), 2.92 (s, 3H).
LC-MS: m/z 527.5 (M+H)+.
화합물 199: N-에틸-5-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드
단계 A: 밀봉된 튜브 중 THF (2 mL) 중 1 (20 mg, mmol)에 에틸아민 (수성 0.1 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하여 목적 생성물 2를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.67 (br. s., 1H), 8.63 - 8.92 (m, 2H), 8.28 - 8.34 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.31 - 7.40 (m, 6H), 3.18 (dt, J = 13.2, 7.2 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 569.0 (M+H)+.
화합물 200: (E)-2-히드록시-1-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)구아니딘
단계 A: N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)시안아미드
N2 분위기 하에 밀봉된 마이크로웨이브 바이알 (25 mL) 중에 및 1,4-디옥산 (12 mL) 중 중간체 1 (441 mg, 1 mmol), NH2CN (210 mg, 5.0 mmol, 5 당량), t-BuBrettphos Pd G3 (170 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량), t-BuBrettphos (49 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량)t-BuONa (288 mg, 3.0 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색의 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔 (DCM/MeOH=100:1)에 의해 정제하여 중간체 2 (180 mg)를 수득하였다.
LC-MS: m/z 448.1 (M+H)+
단계 B: (E)-2-히드록시-1-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)구아니딘
EtOH (5 mL) 중 중간체 2 (100 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (145 mg, 1.12 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (47 mg, 0.67 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA와 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 3 (30 mg)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 481.1 (M+H)+.
단계 C: (E)-2-히드록시-1-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)구아니딘
HCl/디옥산 (5 mL, 1N) 중 중간체 3 (30 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.23 - 7.52 (m, 12H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: m/z 467.2 (M+H)+.
화합물 201: (S)-(3-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트
단계 A: (S)-클로로메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트
DCM/H2O (10 mL/10 mL) 중 중간체 1 (1.4 g, 6.6 mmol)의 용액에 클로로메틸 술포클로리데이트 6 (1.3 g, 7.9 mmol, 1.2 당량), NaHCO3 (4 당량) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 DCM (3*10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 2를 무색 오일 (1.5 g)로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 266.2 (M+H)+.
단계 B: (S)-(3-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트
DMF (20 mL) 중 중간체 3 (300 mg, mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, (S)-클로로메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부타노에이트 2 (3 당량)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, DCM (3* 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4를 백색 고체로서 수득하였다. (240 mg)
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 4H), 7.36 - 7.42 (m, 6H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 - 3.81 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 704.1 (M+H)+
단계 C: (S)-(3-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)메틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트
DCM (1 mL) 중 중간체 4 (220 mg, 0.31 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl-디옥산 (4 mol/L, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, DCM (5 mL) 및 수성 NaHCO3 용액과 혼합하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 5를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.45 (br. s., 2H), 7.34 (br. s., 6H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.87 - 6.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 - 3.69 (m, 1H), 1.79 - 2.05 (m, 1H), 0.78 (br. s., 6H).
LC-MS: m/z 604.0 (M+H)+.
화합물 203: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)-5-(피리딘-2-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴
THF (150 ml) 중 메틸 피콜리네이트 (13 g, 95 mmol) 및 아세토니트릴 (5.8 g, 142 mmol)의 용액에 NaHDMS (2 mol/L, 71 ml, 142 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 2시간 동안 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, HCl (2 mol/L)에 의해 pH = 7로 조정하고, DCM (100 ml*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴 (12 g, 87 % 수율)을 암갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.70 (dd, J = 4.8, 0.6 Hz, 1H), 8.03 - 8.17 (m, 1H), 7.92 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H).
LC-MS: m/z 147.1 (M+H)+.
단계 B: 1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민
EtOH (80 ml) 중 3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로판니트릴 (10 g, 68 mmol)의 용액에 (4-메톡시벤질)히드라진 히드로클로라이드 (15.5 g, 82 mmol, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (13.8 g, 137 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하에 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EA (100 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하고, EA (100 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 t-BuOMe (100 mL) 중에 현탁시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 여과하여 1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민을 연황색 고체 (15.1 g, 79% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.83 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.26 (m, 3H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
LC-MS: m/z 281.2 (M+H)+.
단계 C: 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민
아세트산 (100 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (15.0 g, 54 mmol)의 용액에 시클로헥사논 (5.3 g, 54 mmol, 1당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 또 다른 1 당량의 시클로헥사논을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EA (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (100 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM=1/20)에 의해 정제하여 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민을 갈색 고체 (6.8 g, 35% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 7.29 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.47 (br. s., 1H), 5.14 (s, 2H), 4.94 (br. s., 2H), 3.71 (s, 3H), 2.12 (br. s., 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.59 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 361.2 (M+H)+.
단계 D: 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민
TFA/(CF3SO2)2O (30 mL/10 mL) 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (6.8 g, 19 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (50 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 NH3/MeOH (7 mol/L, 50 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 (g, mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1/20)에 의해 정제하여 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (3.6 g, 79% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 241.2 (M+H)+.
단계 E: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
크실렌 (50 ml) 중 4-페닐-3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-아민 (3.6 g, 15 mmol) 및 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (7.2 g, 30 mmol, 2 당량)의 용액을 8시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (4.0 g, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+.
단계 F: 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
밀봉된 튜브 중 POCl3 (30 ml) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (4.0 g, 10 mmol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 빙수 (100 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 PH=7로 조정하였다. 유기 상을 분리하고, 수상을 DCM (50 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.8 g, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 451.1, 453.1 (M+H)+.
단계 G: 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
DCM (50 ml) 중 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.8 g, 6 mmol)의 용액에 0℃에서 NaOMe (MeOH 중 6.2 mL, 5.0 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 빙수 (100 mL)에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수상을 DCM (50 ml*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (2.7 g, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.70 (dt, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.09 - 2.24 (m, 4H), 1.56 - 1.75 (m, 4H).
LC-MS: m/z 447.2, 449.2 (M+H)+.
단계 H: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)-5-(피리딘-2-일아미노) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300 mg, 0.67 mmol), 피리딘-2-아민 (126 mg, 1.34 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (90 mg, 0.40 mmol, 0.6 당량), Xantphos (232 mg, 0.40 mmol, 0.6 당량) 및 Cs2CO3 (437 mg, 1.34 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 130℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H), 7.24 - 7.39 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.98 (m, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (br. s., 4H), 1.66 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 491.2 (M+H)+.
3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민
단계 A: 3-옥소-2,3-디페닐프로판니트릴
THF (100 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 1 (10 g, 85.3 mmol) 및 메틸 벤조에이트 4 (12.2 g, 90 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (6.8 g, 170 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 M 염산으로 pH 6까지 켄칭하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (60 mL)에 첨가하고, 혼탁한 액체를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 3-옥소-2,3-디페닐프로판니트릴 2 (15.3 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 222.1 (M+H)+.
단계 B: 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민
3-옥소-2,3-디페닐프로판니트릴 (15 g, 67.8 mmol), 히드라진 수화물 (7.6 g, 150 mmol), 아세트산 (15 mL) 및 에탄올 (60 mL)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 에탄올을 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨의 포화 용액을 사용하여 0℃에서 pH 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL)로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 백색 고체로서의 2-메톡시-2-메틸프로판으로부터 재결정화하여 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (16 g)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 236.1 (M+H)+.
3-(2-플루오로페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
이 화합물을 메틸 2-플루오로벤조에이트로서의 중간체 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 화합물 4를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 A 화학량론: THF (60 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 (5 g, 42.6 mmol), 메틸 2-플루오로벤조에이트 (6.9 g, 45 mmol) 및 수소화나트륨 (3.4 g, 85 mmol)을 0℃에서 냉각시켰다.
LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+.
단계 B 화학량론: 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴 (3.25 g, 13.6 mmol), 히드라진 수화물 (1.5 g, 30 mmol), 아세트산 (3 mL) 및 에탄올 (15 mL)을 환류 하에 밤새 가열하였다
LC-MS: m/z 254.2 (M+H)+.
3-페닐-4-((2H10)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민
단계 A: 2-((2H10)피페리딘-1-일)아세토니트릴
CH3CN (5 mL) 중 피페리딘-d10 (100 mg, 1.04 mmol, 1 당량), 2-브로모아세토니트릴 (150 mg, 1.2 당량), 및 K2CO3 (276 mg, 2 당량)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 물 (30 mL)에 붓고, EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 2를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 135.0 (M+H)+.
단계 B: 3-옥소-3-페닐-2-((2H10)피페리딘-1-일)프로판니트릴
THF (8 mL) 중 중간체 2 (115 mg, 0.86 mmol, 1 당량) 및 메틸 벤조에이트 (140 mg, 1.03 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 0℃에서 NaHMDS (THF, 0.52 mL 중 2M, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (10 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 3을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 239.1 (M+H)+.
단계 C: 3-페닐-4-((2H10)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1,5 mL/1 mL) 중 중간체 3 (169 mg, 0.71 mmol, 1 당량) 및 히드라진 (71 mg, 1.42 mmol, 2 당량)의 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (5 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 4를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 11.52 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 4.35 (br. s., 2H).
LC-MS: m/z 253.1 (M+H)+.
3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민
이 화합물을 2-(피페리딘-1-일)아세토니트릴로부터 출발하여 중간체 3-페닐-4-((2H10)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 단계 B-C를 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
단계 B 화학량론: THF (300 mL) 중 2-(피페리딘-1-일)아세토니트릴 (7.8 g, 62 mmol, 1 당량), 메틸 벤조에이트 (9.4g, 68 mmol, 1.1 당량) 및 NaHMDS (THF, 46 mL 중 2 M, 1.5 당량)을 0℃-실온에서.
단계 C 화학량론: EtOH/AcOH (5/1 중 30 mL/6 mL) 중 3-옥소-3-페닐-2-(피페리딘-1-일)프로판니트릴 (5g, 21.902mmol) 및 히드라진 수화물 (3.3g, 65.706mmol), N2 보호 하에 환류 하에 16시간 동안 가열하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.52 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.88 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 1.55 (br. s., 3H), 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H).
LC-MS: m/z 243.2 (M+H)+.
4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
이 화합물을 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 염으로부터 출발하여 중간체 3-페닐-4-((2H10)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민, 단계 A-C를 제조하는 절차에 따라 제조하였다. 단계 A 화학량론: THF (30 mL) 중 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 염 (1.0 g, 6.3 mmol, 1 당량), 2-브로모아세토니트릴 (761 mg, 6.3mmol, 1 당량), 트리에틸아민 (2.2 g, 22.2 mmol, 3.5 당량)을 60℃에서 밤새 가열하였다.
LC-MS: m/z 161.0 (M+H)+.
단계 B 화학량론: 0℃-실온에서 THF (30 mL) 중 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세토니트릴 (500 mg, 3.1 mmol, 1 당량), 메틸 벤조에이트 (467 mg, 3.4 mmol, 1.1 당량) 및 NaHMDS (THF 중 2 M, 2.3 mL, 1.5 당량). 단계 C 화학량론: EtOH/AcOH (5/1, 15 mL/3 mL) 중 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (380 mg, 1.44 mmol,1 당량) 및 히드라진 수화물 (144 mg, 2.88 mmol, 2 당량)을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 279.1 (M+H)+.
4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
단계 A: 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
1,4-디옥산 (50 mL) 중 아미노-피라졸 (10 g, 62.9 mmol) 및 시클로헥사논 (13 mL, 126 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (11.4 g, 62.9 mmol)의 현탁액을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴에 의해 세척하고, 수집하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 4-시클로헥세닐-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (4.18 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.51 (d, J = 6.98 Hz, 2H), 7.31 - 7.43 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.98 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 4H).
LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+.
4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
단계 A: 1-(4-메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (14.5 g, 0.1 mmol), (4-메톡시벤질)히드라진 (15.2 g, 0.1 mmol), 아세트산 (40 mL) 및 에탄올 (150 mL)의 혼합물을 85℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)에 부었다. 혼합물을 0℃에서 수성 수산화나트륨을 첨가함으로써 pH 7-8로 염기성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(4- 메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (14.4 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.38 - 7.42 (m, 2 H), 7.28- 7.38 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 280.1 (M+H)+.
단계 B: 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
아세트산 (50 mL) 중 1-(4-메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (9 g, 32.5 mmol) 및 시클로헥사논 (6.4 g, 65.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (150 mL)에 부었다. 0℃에서 수성 수산화나트륨을 혼합물에 첨가하여 pH 7-8로 하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르=1:3)에 의해 정제하여 4-시클로헥세닐-1-(4- 메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (6.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 360.2 (M+H)+.
단계 C: 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
트리플루오로아세트산 (36 mL) 중 4-시클로헥세닐-1-(4-메톡시벤질)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (6.0 g, 16.7 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (12 mL)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 부었다. 0℃에서 수성 수산화나트륨을 혼합물에 첨가하여 pH 7-8로 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=1:20)에 의해 정제하여 4-시클로헥세닐-3-페닐-1H- 피라졸-5- 아민 (2.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ 7.51 (d, J = 6.98 Hz, 2 H), 7.31 - 7.43 (m, 3H), 5.81 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 2H), 1.98 (d, J = 1.88 Hz, 2H), 1.59 - 1.70 (m, 4H).
LC-MS: m/z 240.1 (M+H)+.
4-메톡시-1,3,5-트리아진-2-아민
단계 A: 4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민
2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (8.0 g, 53.3 mmol)을 NH4OH 200 mL에 -20℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 (5.7 g)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 131.1 (M+H)+.
단계 B: 4-메톡시-1,3,5-트리아진-2-아민
0℃로 냉각시킨 MeOH (100 mL) 중 4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 (5.7 g, 44.0 mmol)의 용액을에 CH3ONa (35.2 mL, 176.1 mmol, 5.0 M)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매의 절반을 진공에 의해 제거하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 4-메톡시-1,3,5-트리아진-2-아민을 백색 고체 (1.0 g)로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 127.1 (M+H)+.
N2-메틸-1,3,5-트리아진-2,4-디아민
단계 A: MeNH2/THF (2mol/L, 10 mL) 중 4-클로로-1,3,5-트리아진-2-아민 (200 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 10/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (106 mg).
LC-MS: m/z 125.9 (M+H)+.
1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민
단계 A: 3-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
DMF (10 mL) 중 화합물 1 (10g, 0.089mmol) 및 Cs2CO3 (1.9g, 0.116mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EA (20 mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 화합물 2 (9g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d): δ 0.01 - 0.03 (m, 9 H) 0.91 - 0.99 (m, 2 H) 3.59 - 3.66 (m, 2 H) 5.53 (s, 2 H) 7.01 (d, J=2.69 Hz, 1 H) 7.69 (d,J=2.69 Hz, 1 H).
LC-MS: m/z 244.5 (M+H)+.
단계 B: 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민
MeOH (30 mL) 중 화합물 2 (9g, 0.037mmol) 및 Pd/C (0.9g)를 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 214.5 (M+H)+.
2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민
이 화합물을 4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸로서의 중간체 1을 사용하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민을 제조하는 절차에 따라 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.00 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 2H), 0.69 - 0.89 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
LC-MS: m/z 215.2 (M+H)+.
1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸-3,5-디아민
단계 A: EtOH (20 mL) 및 TEA (3 mL) 중 말로노니트릴 (1.9g, 0.028mmol) 및 (4-메톡시벤질)히드라진 히드로클로라이드 (5.4g, 0.028mmol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 중에 현탁시키고, EA (10 mL X3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 219.5 (M+H)+.
메틸 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세테이트
DMF (20 mL) 중 메틸 2-(3,4-디히드록시페닐)아세테이트 (4 g, 0.022 mol)의 용액에 1,2-디브로모에탄 (4.09 g, 0.022 mol) 및 K2CO3 (6 g, 0.044mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (1.3 g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.73 - 6.81 (m, 3H), 6.65 - 6.73 (m, 1H), 4.16 - 4.27 (m, 5H), 3.55 (s, 3H).
LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+.
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피리딘-2-아민
단계 A: 클로로포름 (20 mL) 중 2-아미노피리딘-3-올 (220 mg, 2 mmol), 1H-이미다졸 (204 mg, 3 mmol)의 혼합물에 tert-부틸클로로디메틸실란 (302 mg, 2 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (메탄올:디클로로메탄=1:50) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(tert-부틸- 디메틸실릴옥시) 피리딘-2-아민 (360 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS m/z: 225.1 (M+H)+.
5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피리딘-2-아민
이 화합물을 단계 A 중 6-아미노피리딘-3-올로서의 중간체 1을 사용하여 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)피리딘-2-아민에 따라 제조하였다.
LC-MS m/z: 225.1 (M+H)+.
일반적 절차 2a
단계 A: 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트
THF (1 L) 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 1 (148 g, 0.736 mol, 1.0 당량)의 용액에 LDA (THF 중 1.5 M, 589 mL, 0.883 mol, 1.2 당량)을 -30 ~ -35℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30 ~ -35℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (56 mL, 0.788 mol, 1.05 당량)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (3*350 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 2를 갈색 오일 (150 g, 84% 수율 )로서 수득하였다.
단계 B: 화합물 204: 5-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (700 mL) 중 중간체 2 (150 g) 및 4 (1.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, EA (3*100 mL)로 세척하여 목적 생성물 3을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.06 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.24 - 7.51 (m, 10H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS: m/z 429.3 (M+H)+.
화합물 205: 2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 B 중 3-(2-플루오로페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민으로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: AcOH (2 ml) 중 3-(2-플루오로페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민 (50 mg, 0.20 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (62.4 mg, 0.26 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3을 pH>7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (br. s., 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 2H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: m/z 447.1 (M+H)+.
화합물 206: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 B 중 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (200 mg, 0.82 mmol) 및 5-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-3-아민 (200 mg, 0.82 mmol)을 AcOH (8 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 10분 동안 95℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EA (50 ml*3)로 추출하였다. EA 층을 농축 건조시켰다. 잔류물을 NaHCO3 수용액으로 염기성화시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.52 (br. s., 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.34 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 8.19 (m, 3H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.51 (m, 3H), 3.11 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.68 (br. s., 4H), 1.50 - 1.64 (m, 2H).
LC-MS: m/z 436.4 (M+H)+.
화합물 207: 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 B 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: AcOH (3 ml) 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.72 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (262.2 mg, 1.08 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3을 pH>7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 추출하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.71 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 2.22 (m, 4H).
LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+.
화합물 208: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: AcOH (5 ml) 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (60 mg, 0.25 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴녹살린-6-일)부타노에이트 (79.6 mg, 0.33 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하고, 포화 NaHCO3을 pH>7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=25:1)에 의해 정제하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.90 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 2H), 7.48 - 8.26 (m, 8H), 5.89 (br. s., 1H), 2.10-2.52 (m, 7H), 1.72 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
화합물 209: 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: AcOH (15 mL) 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (300 mg, 1.3 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (206 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 7.37 - 7.49 (m, 5H), 7.28 - 7.36 (m, 5H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS: m/z 408.0 (M+H)+.
화합물 210: 6-(4-에톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(4-에톡시페닐)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: AcOH (5 ml) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (148 mg, 0.63 mmol) 및 메틸 2-(4-에톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (150 mg, 0.63 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, EA (6 mL) 및 MeOH (0.5 mL)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 7.36 - 7.49 (m, 5H), 7.27 - 7.36 (m, 5H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC-MS: m/z 422.0 (M+H)+.
화합물 211: 6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세테이트로부터 출발하여 일반적 절차 2a, 단계 A-B에 따라 제조하였다.
단계 A: 메틸 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트
THF (15 ml) 중 메틸 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세테이트 (1.3g, 6.3 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 3.2 ml, 2mmol/ml)를 -30℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (730 mg, 9.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 두었다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물 (1.3 g, 조 물질)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 메틸 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트 (조 400 mg) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.86 mmol)의 용액을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 목적 생성물 6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.88 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 5H), 7.24 - 7.38 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 4H), 2.19 (s, 3H).
LC-MS: m/z 435.9 (M+H)+.
화합물 212: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: AcOH (5 ml) 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.84 mmol) 및 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (371.5 mg, 1.67 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하고, 포화 NaHCO3을 pH>7에 첨가하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.62 (s, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 7.34 - 7.55 (m, 3H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 6.93 - 7.07 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 2.17 - 2.32 (m, 5H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.70 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 412.3 (M+H)+.
화합물 213: 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 4를 사용하여 일반적 절차 2a에 따라 제조하였다.
단계 B: AcOH (20 mL) 중 4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (321 mg, 1.4 mmol) 및 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (200 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.51 (br. s., 5H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (br. s., 4H), 3.18 (br. s.,2H), 2.37 (s., 3H), 2.18 (s, 2H).
LC-MS: m/z 451.3 (M+H)+.
일반적 절차 2b:
단계 A: 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트
THF (100mL) 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (14.8 g, 73.6mmol, 1.0 당량)의 용액에 LDA (THF, 60 mL, 88.3 mmol 중 1.5 M, 1.2 당량)를 -30 ~ -35℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30 ~ -35℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (5.6 mL, 78.8 mmol, 1.05 당량)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (3X30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 중간체 2를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10ml) 및 AcOH (2ml) 중 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (1.98g, 8.17mmol) 및 3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1g, 6.28mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 의해 중화시켜 pH 7로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 중간체 3 (600mg, 27% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.56 (br. s., 1 H), 8.94 (dd, J=4.25, 1.61 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 3 H), 7.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.66,1.91 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.36, 4.25 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H).
단계 C: 5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
주위 온도에서 DMF (15 ml) 중 중간체 3 (500mg, 1.42 mmol) 및 K2CO3 (393mg, 2.84mmol)의 용액에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (473mg, 2.84mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, DCM (2X30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3X20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM/MeOH (30/1에서 10/1까지)로 용리시키면서 정제하여 중간체 4를 백색 고체 (350 g, 51% 수율)로서 수득하였다.
단계 D: 3-브로모-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
주위 온도에서 DCM (5 ml) 중 중간체 4 (350mg, 0.725 mmol)의 용액에 NBS (163mg, 0.92mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 중간체 5 (250mg, 61% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 561.1 (M+H)+.
하기 화합물을 중간체 5로부터 출발하여 일반적 절차 2b, 단계 E 및 단계 F에 따라 제조하였다.
화합물 215: 3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산/H2O (11 mL, 10:1) 중 3-브로모-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (150 mg, 0.27 mmol), 2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (155.0 mg, 0.80 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (19.2 mg, 0.03 mmol) 및 탄산세슘 (174.8 mg, 0.53 mmol)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 549.3 (M+H)+.
단계 F: 0℃에서 냉각된 DCM (0.5 mL) 중 3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH을 pH>7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(시클로펜트-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (br. s., 1H), 8.85 - 9.08 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 - 7.79 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.52 (m, 3H), 5.94 (br. s., 1H), 2.54 (br. s., 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H), 1.88 - 2.11 (m, 2H).
LC-MS: m/z 419.2 (M+H)+.
화합물 216: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 E 화학량론: 1,4-디옥산/H2O (16 mL, 10:1) 중 3-브로모-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.36 mmol), 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (149.8 mg, 0.72 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II) (56.2 mg, 0.08 mmol) 및 탄산세슘 (234.6 mg, 0.72 mmol)을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다.
LC-MS: m/z 563.3 (M+H)+.
단계 F: 0℃로 냉각된 DCM (0.5 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (180 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH을 pH>7이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM (120 mL)으로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.80 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (br. s., 2H), 2.09 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 433.4 (M+H)+.
화합물 217: 3-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 디옥산 (9 ml) 및 H2O (3 ml) 중 3-브로모-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50 mg, 0.116 mmol), 2-(3,4-디히드로-2H-피란-6-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (49 mg, 0.232 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8.4 mg, 0.012 mmol), 및 NaHCO3 (19 mg, 0.232 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.90 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.02 (m, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.50 (m, 3H), 4.97 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.90 - 2.04 (m, 2H).
LC-MS: m/z 435.0 (M+H)+.
3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트로서의 중간체 1을 사용하여 일반적 절차 2b에 따라 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.45 - 7.51 (m, 3H), 7.18 - 7.27 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.95 - 7.06 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 5.90 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.99 - 1.08 (m, 2H), 0.03 - 0.06 (m, 9H).
LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+.
화합물 218: 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온로서의 중간체 5 및 단계 E 중 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란로서의 중간체 9를 사용하여 일반적 절차 2b (단계 E-F)에 따라 제조하였다.
단계 E: 1,4 디옥산 (3 ml) 및 물 (0.3ml) 중 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100mg, 0.185 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (194.39mg, 0.925mmol), PdCl2(PPh3)2 (27.07mg,0.037mmol), 및 Cs2CO3 (180.54mg, 0.555mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (30mL)로 추출하고, 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 544.2 (M+H)+.
단계 F: DCM (1ml) 중 3-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40mg, 0.074mmol)의 용액에 TFA (3ml)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, DCM (20 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.78 (s, 1 H), 7.72 - 7.81 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 3 H), 7.19 -7.29 (m, 2 H), 6.95 - 7.06 (m, 2 H), 5.93 (s, 1 H), 4.26 (d, J=2.42 Hz, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 5 H), 2.23 (s, 3 H), 2.12 - 2.18 (m, 2 H).
LC-MS: m/z 414.0 (M+H)+.
화합물 219: 3-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온로서의 중간체 5 및 단계 E 중 2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란로서의 중간체 9를 사용하여 일반적 절차 2b (단계 E-F)에 따라 제조하였다.
단계 E: 디옥산 (9 ml) 및 H2O (3 ml) 중 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.37 mmol), 2-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (156 mg, 0.74 mmol), Pd(dppf)Cl2 (27 mg, 0.037 mmol), 및 Cs2CO3 (241 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (용리 PE/EA=1:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (40 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 544.3 (M+H)+.
단계 F: CH2Cl2/TFA (V:V=3:1, 8 ml) 중 3-(5,6-디히드로-2H-피란-3-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40mg, 0.074 mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (10 ml) 중에 용해시키고, 암모니아 (3 ml)를 사용하여 염기성화시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 7.86 (br. s., 2H), 7.45 (br. s., 3H), 7.20 - 7.33 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 6.90 - 7.11 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 6.13 (br. s., 1H), 4.06 (br. s., 2H), 3.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (br. s., 2H). 2.30 (s, 3H).
LC-MS: m/z 414.0 (M+H)+.
화합물 220: 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(1H-피롤-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온로서의 중간체 5 및 단계 E 중 (1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)보론산으로서의 화합물 9를 사용하여 일반적 절차 2b (단계 E-F)에 따라 제조하였다.
단계 E: 3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200mg, 0.37mmol), (1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일)보론산 (395mg, 1.48mmol), PdCl2(PPh3)2 (259mg, 0.37mmol), 및 Cs2CO3 (482mg, 1.480mmol)으로 채워진 밀봉된 튜브에 DMF (5 ml) 및 물 (0.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사를 통해 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (30mL)으로 희석하고, EtOAc (30mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH= 50/1)에 의해 정제하여 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(1H-피롤-3-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (70mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 527.2 (M+H)+.
단계 F: DMSO 중 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(1H-피롤-3-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (30mg, 0.057mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 마이크로웨이브 조사를 통해 150℃로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (20mL)으로 희석하고, EtOAc (20mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.63 (br. s., 1 H), 11.02 (br. s., 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=8.87 Hz, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, 2 H), 5.97 - 6.06 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 397.0 (M+H)+.
일반적 절차 3:
단계 A: 메틸 4-(벤질옥시)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
THF 중 중간체 1 (36g, 0.2mol) 및 HMPA (7.2g, 0.02mol)의 용액에 LDA (THF; 100ml 중 2M, 0.2mol)을 -78℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (36.8g, 0.2mol)를 깔때기를 사용하여 적가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3X50ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (50ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE / EtOAc=20/1)에 의해 정제하여 중간체 2 (38g, 58%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 5-((벤질옥시)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
중간체 2 (38g, 0.166mol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (40g, 0.174mol)을 AcOH (300ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 3 (28g, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ :11.99 (br. s., 1H), 7.20 - 7.50 (m, 17H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
LC-MS: m/z 514.3 (M+H)+.
단계 C: 화합물 221: 5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM 중 중간체 3 (534mg, 1mmol)의 용액에 BCl3 (DCM, 3ml 중 1.0M, 3mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH를 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 4 (400mg, 94% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.40 (s, 1H), 7.39 - 7.54 (m, 5H), 7.21 - 7.39 (m, 7H), 6.93 - 7.06 (m, 2H), 5.59 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
LC-MS: m/z 424.3 (M+H)+.
단계 D: 5-(클로로메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (500ml) 중 중간체 4 (88g, 0.208mol)의 현탁액에 깔때기를 사용하여 SOCl2 (120ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 5 (110g)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 E: 화합물 222: 5-(아미노메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
오토클레이브 중 중간체 5 (200g, 0.453mol) 및 NH3 (MeOH, 2500ml 중 7.0M, 17mol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 혼합된 용액 (50ml, DMF:MeOH=1:1) 중에서 45℃에서 4시간 동안 교반하여 표제 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.97 (br. s., 1H), 8.38 (br. s., 3H), 7.29 - 7.59 (m, 12H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H).
LC-MS: m/z 423.1 (M+H)+.
화합물 223: 5-(아미노메틸)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세테이트로서의 중간체 1을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 제조하였다.
단계 A: LDA의 용액 (THF; 14.1ml 중 2M, 28.1mmol)을 THF 중 메틸 2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)아세테이트 (3.9g, 18.8mmol) 및 HMPA (671mg, 3.75mmol)의 용액에 -78℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (4.14g,22.5mmol)를 깔때기를 사용하여 적가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, DCM (3X50ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaCl (50ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 실리카 겔 크로마토그래피 (PE / EtOAc=20/1)에 의해 정제하여 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트 (2.6g)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 357.1 (M+H)+.
단계 B: 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트 (600mg, 1.68mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (356mg, 1.52mmol)을 AcOH (10ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM:MeOH=30:1)에 의해 정제하여 5-((벤질옥시)메틸)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (400mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 542.2 (M+H)+.
단계 C: 5-((벤질옥시)메틸)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200g, 0.37mmol)이 채워진 튜브에 BCl3 (5ml, 5mmol, DCM 중 1.0M)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 진공 하에 농축하여 6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (120g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 451.2 (M+H)+.
단계 D: DCM (5ml) 중 6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (120mg, 0.264mmol)의 현탁액에 SOCl2 (63mg, 0.453mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (90mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 470.1 (M+H)+.
단계 E: 밀봉된 튜브에 들은 7N NH3/MeOH (3ml) 중 5-(클로로메틸)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (20mg, 0.042mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (br. s., 2 H), 7.44 (br. s., 4 H), 7.37 (br. s., 4 H), 6.86 - 7.00 (m, 2 H), 6.83 (br. s., 1 H), 4.30 (s, 3 H), 3.89 (br. s., 1 H).
LC-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
화합물 224: 5-(아미노메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일) 아세테이트로서의 중간체 1을 사용하여 일반적 절차 3에 따라 제조하였다.
단계 B: 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (8.6g, 0.024mol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (5.64g, 0.024mol)을 AcOH (300ml) 중에 용해시켰다.
혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-((벤질옥시)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (10g, 78% 수율 )을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+.
단계 C: DCM (100ml) 중 5-((벤질옥시)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (10g, 18.7mmol)의 용액에 BCl3 (25ml, 25mmol, DCM 중 1.0M)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 함께 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (8g, 96% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 445.1 (M+H)+.
단계 D: 빙조에서 냉각시킨 DCM (3ml) 중 5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (500mg, 1.126mmol,)의 현탁액에 SOCl2 (670mg, 5.631mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (300mg)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+.
단계 E: DMF 중 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (150mg, 0.324mmol)에 메탄올 (15ml) 중 7N NH3의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 40℃로 65시간 동안 가온하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (dd, J=4.16, 1.75 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=7.52 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 5 H), 7.34 - 7.40 (m, 3 H), 7. 29 (t, J=7. 52 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 3.85 (br. s., 2 H).
LC-MS: m/z 444.8 (M+H)+.
화합물 225: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트로서의 중간체 2 및 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 8을 사용하여 일반적 절차 3 (단계 B-C)에 따라 제조하였다.
단계 B: 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-3-옥소부타노에이트 (662mg, 1.85mmol) 및 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (400mg, 1.67mmol)을 AcOH (10ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가온시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM:MeOH=30:1)에 의해 정제하여 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (400mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 546.2 (M+H)+.
단계 C: DCM (5ml) 중 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (260mg, 0.48mmol)의 현탁액에 DCM 중 1.0M BCl3 (1.43ml,1.43mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.21 (s, 1 H), 7.78 (d, J=6.98 Hz, 1 H), 7.38 - 7.49 (m, 4 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 6.78 - 6.82 (m, 1 H), 5.86 (br. s., 1 H), 5.68 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.33 (d, J=5.10 Hz, 2 H), 4.29 (s, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 456.2 (M+H)+.
화합물 226: 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 225)로부터 출발하여 일반적 절차 3, 단계 E-F에 따라 제조하였다.
단계 E: 빙조에서 냉각시킨 DCM (3ml) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 225, 100mg, 0.264mmol)의 현탁액에 SOCl2 (52mg, 0.0.44mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM:MeOH=40:1)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (70mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 474.2 (M+H)+.
단계 F: 밀봉된 튜브에 들은 7N NH3/MeOH (5ml) 중 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (70mg, 0.148mg)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.74 (br. s., 1 H), 8.24 (br. s., 2 H), 7.77 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.40 - 7.53 (m, 3 H), 6.86 - 7.03 (m, 2 H), 6.82 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 1 H), 4.30 (s, 4 H), 3.94 (br. s., 2 H), 2.23 (br. s., 2 H), 2.05 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 455.2 (M+H)+.
화합물 227
단계 A: 2-(벤질옥시)-N-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)아세트아미드
DCM (3ml) 중 중간체 1 (화합물 224, 100mg, 0.226mmol) 및 Et3N (68.6mg, 0.68mmol)의 용액에 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (42mg, 0.45mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 중간체 2 (40mg, 30% 수율)을 수득하였다.
단계 B: 화합물 227: 2-히드록시-N-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)아세트아미드
0℃에서 DCM (1ml) 중 중간체 2 (40mg, 0.068mmol)의 용액에 조심스럽게 DCM 중 1M BBr3 (3ml, 3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 1시간 동안 가온하였였다. 반응물을 MeOH를 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, EtOAc (3*20ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (20ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.94 (s, 1 H), 8.95 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8.60, 1.88 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.33,4.30 Hz, 1 H), 7.42 - 7.53 (m, 5 H), 7.32 - 7.41 (m, 5 H), 5.59 (br. s., 1 H), 4.25 (br. s., 2 H), 3.77 (d, J=5.37 Hz, 2 H),
LC-MS: m/z 502.8 (M+H)+.
화합물 228: N-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)아세트아미드
이 화합물을 단계 A 중 아세틸 클로라이드로서의 중간체 4를 사용하여 화합물 227 (단계 A)에 따라 제조하였다.
DCM (3ml) 중 5-(아미노메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 224, 100mg, 0.226mmol) 및 DIPEA (87.3mg, 0.68mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (21.24mg, 0.271mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화시키고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.90 (br. s., 1 H), 8.35 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.76 (d, J=7.79 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 5 H), 7.29 - 7.39 (m, 5 H), 7.20 (d, J=6.98 Hz, 1 H), 4.07 (br. s., 2 H), 1.82 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 485.9 (M+H)+.
화합물 229: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 8을 사용하여 일반적 절차 3, 단계 B-C에 따라 제조하였다.
단계 B: 메틸 4-(벤질옥시)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (597 mg, 1.67mmol) 및 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (400 mg, 1.67mmol)을 AcOH (10 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 23% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 513.9 (M+H)+.
단계 C: MeOH (5 ml) 중 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (50mg, 0.1mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg) 및 HCl (3방울)을 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 30분 동안 교반하면서 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.27 (br. s., 1H), 7.64 - 7.91 (m, 2H), 7.35 - 7.62 (m, 4H), 7.22 - 7.35 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 - 7.02 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.75 (br. s., 1H), 4.26 - 4.45 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (br. s., 2H), 1.98 - 2.11 (m, 2H), 1.70 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+.
화합물 230: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 8을 사용하여 일반적 절차 3 (단계 A-C)에 따라 제조하였다.
단계 B: 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (730 mg, 2.01mmol) 및 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (500 mg, 2.1mmmol)을 AcOH (15ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (700 mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 538.9 (M+H)+.
단계 C: DCM 중 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (700mg, 1.3mmol)의 용액에 BCl3 (DCM 중 1.0M, 2.2ml, 2.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH를 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 30분 동안 교반하면서 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.87 - 8.96 (m, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 - 7.82 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.35 (s, 2H), 2.19 (br. s., 4H), 1.70 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 449.3 (M+H)+.
화합물 231: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 메틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트로서의 중간체 1 및 단계 B 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민로서의 중간체 8을 사용하여 일반적 절차 3 (단계 A-C)에 따라 제조하였다.
단계 C: 0℃에서 냉각된 DCM (8 mL) 중 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (170 mg, 0.32 mmol)의 용액에 BCl3 (1.5 mL, DCM 중 1.0 M)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 NaHCO3 (8 mL)을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하고, DCM (80 mL)으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br. s., 1H), 8.99 (s, 2H), 8.07 - 8.22 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.84 (m, 2H), 7.38 - 7.58 (m, 3H), 5.90 (br. s., 1H), 5.77 (br. s., 1H), 4.42 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.23 (br. s., 2H), 2.09 (s, 2H), 1.72 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 450.3 (M+H)+.
화합물 232: 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 229)으로부터 출발하여 일반적 절차 3, 단계 D-E에 따라 제조하였다.
단계 D: DCM (10ml) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 229, 140 mg, 0.32mol)의 현탁액에 SOCl2 (386mg, 3.2mmol)을 -20℃에서 적가하였다. SM이 소모될 때까지 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -20℃에서 MeOH를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DMC: MeOH = 50:1)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H) -온 (100mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.74 - 7.83 (m, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (br. s., 2H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (br. s., 2H), 2.07 (br. s., 2H), 1.70 (br. s., 4H).
LC-MS: m/z 446.3 (M+H)+.
단계 E: MeOH (7M, 10mL) 중 NH3 중 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H) -온 (50 mg, 0.11mmol) 및 KI (18mg, 0.11mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 조사를 통해 80℃에서 1시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 7.15 - 7.24 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 7.00 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 5.68 (br. s., 1H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (br. s., 2H), 2.11 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.79 (m, 4H).
LC-MS: m/z 427.4 (M+H)+.
화합물 233: 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 230)으로부터 출발하여 일반적 절차 3, 단계 D-E에 따라 제조하였다.
단계 D: DCM (5ml) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 230, 160 mg, 0.357mol)의 현탁액에 깔때기를 포함하는 SOCl2 (1ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7(4H)-온 (170 mg)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 466.9 (M+H)+
단계 E: 오토클레이브 중 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7(4H)-온 (80 mg, 0.171mol) 및 NH3 (MeOH, 10ml 중 7.0M, 70mol)의 혼합물을 40℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 - 8.93 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 - 7.78 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 3H), 5.71 (br. s., 1H), 3.85 (s, 2H), 2.39 (br. s., 2H), 2.11 (br. s., 2H), 1.57 - 1.79 (m, 4H).
LC-MS: m/z 448.5 (M+H)+.
화합물 234: 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 231)으로부터 출발하여 일반적 절차 3, 단계 D-E에 따라 제조하였다.
단계 D: DCM 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 231, 100 mg, 0.22 mmol) 및 DMF (1 방울, 촉매)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(15 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH: 25:1)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (90 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 468.3 (M+H)+.
단계 E: NH3 (4 mL, MeOH 중 7.0M) 중 5-(클로로메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (85 mg, 0.18 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 중 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.69 (br. s., 1H), 3.88 (s, 2H), 2.40 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 1.60 - 1.78 (m, 4H).
LC-MS: m/z 449.3 (M+H)+.
화합물 235: 1-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)우레아
중간체 1을 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트로서의 중간체 1을 사용하여 일반적 절차 3 (단계 A-D)에 따라 제조하였다.
단계 A: NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 28.6 mg, 0.7 mmol)를 0℃로 냉각된 DMF (10 mL) 중 우레아 (41.0 mg, 0.6 mmol)의 용액에 여러 부분으로 첨가하고, 이 온도에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 80℃엥서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 1-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)우레아를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 6H), 7.24 - 7.36 (m,5H), 7.14 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 2H), 4.02 (br. s., 2H).
LC-MS: m/z 487.2 (M+H)+.
일반적 절차 4:
단계 A: 화합물 236: 5-(아미노메틸)-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1ml DCM 중 중간체 1 (화합물 222, 100mg, 0.237mmol)의 용액에 5ml BBr3 (DCM 중 1.0M, 5mmol)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 빙수를 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하여 표제 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.49 - 7.59 (m,4 H), 7.32 - 7.38 (m, 3 H), 7.26 (t, J=7.52 Hz, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 3 H), 6.79 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H).
LC-MS: m/z 409.0 (M+H)+.
화합물 237: 6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 209)으로서의 중간체 1을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 제조하였다. 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 7(4H)-온 (화합물 209, 60 mg, 0.147 mmol) 및 BBr3 (디클로로메탄 중 1M, 5 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 메탄올로 켄칭한 다음, 증발 건조시켜 6-(4-히드록시페닐)-5- 메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.84 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 7.37 - 7.58 (m, 5 H), 7.25 - 7.37 (m, 5 H), 7.12 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.60 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 394.1 (M+H)+.
화합물 238: 6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
단계 A: 메틸 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (15 ml) 중 메틸 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)아세테이트 (1g, 5.0 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.5 ml, 2mmol/ml)를 -30℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (500mg, 6.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 두었다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (400 mg)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 B: 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 메틸 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (조 물질, 400 mg) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.86 mmol)의 용액을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 목적 생성물 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 57% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.04 (s, 1H), 7.39 - 7.51 (m, 5H), 7.24 - 7.38 (m, 6H), 6.94 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
LC-MS: m/z 426.2 (M+H)+.
단계 C: 화합물 238: 6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CH2Cl2 (20 ml) 중 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.47 mmol)의 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중 1 ml, 1 mmol/ml)을 천천히 첨가하였다. 그리고 이어서 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH=7로 조정하였다. 침전물을 여과하여 목적 생성물 6-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.57 (s, 1 H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.02 (dd, J=12.8, 1.7 Hz, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 411.9 (M+H)+.
화합물 239: 6-(3-클로로-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 메틸 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세테이트로부터 출발하여 화합물 238, 단계 A-C에 따라 제조하였다.
단계 A: THF (20 ml) 중 메틸 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세테이트 (2g, 9.346 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 1.5 M, 8.1 mL, 12.15mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (822mg, 10.28mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 첨가하고, EA (3X30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=0-30%)에 의해 정제하여 메틸 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (500mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 257.1 (M+H)+.
단계 B: 1,4-디옥산 (5ml) 및 AcOH (1ml) 중 메틸 2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (200mg, 0.850mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (261mg, 1.020mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 16시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 의해 염기성화시켜 pH를 7이 되도록 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 정제용-TLC (DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+.
단계 C: DCM (1ml) 중 6-(3-클로로-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50mg, 0.113mmol)에 DCM 중 1.0M BBr3 (3ml, 3mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM (20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.94 (br. s., 1 H), 10.24 (s, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 4 H), 7.38 (d,J=7.25 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=5.10 Hz, 4 H), 7.29 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.00 - 7.05 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+.
화합물 240: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 212)으로서의 중간체 1을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 제조하였다. DCM (1ml) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 212, 50mg, 0.118mmol)에 DCM 중 1.0M BBr3 (3ml, 3mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 -10℃에서 빙수로 켄칭하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.30 - 7.52 (m, 3 H), 7.09 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 6.82 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 5.83 (br. s., 1 H), 2.21 (br. s., 3 H), 2.18 (br. s., 2 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 4 H).
LC-MS: m/z 398.0 (M+H)+.
화합물 241: 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-히드록시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
이 화합물을 단계 A 중 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 232)으로서의 중간체 1을 사용하여 일반적 절차 4에 따라 제조하였다. DCM (1ml) 중 5-(아미노메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 232, 85mg, 0.2mmol)에 DCM 중 1.0M BBr3 (3ml, 3mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 반응물을 빙수로 켄칭하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.21 (s, 1 H), 7.69 (d, J=6.72 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=6.98 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=6.72 Hz, 1 H), 7.06 (m, J=8.06 Hz, 2 H), 6.77 (m, J=8.33 Hz, 2 H), 5.66 (br. s., 1 H), 3.68 (br. s., 3 H), 2.34 (br. s., 2 H), 2.09 (br. s., 2 H), 1.53 - 1.74 (m, 4 H).
LC-MS: m/z 413.2 (M+H)+.
화합물 242
단계 A: 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴
THF (20 ml) 중 2-페닐아세토니트릴 (1g, 8.536 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF, 5.1 mL 중 2.0 M, 10.2mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 15분 동안 가온하였다. 4-메톡시벤조일 클로라이드 (1.75g, 10.24mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (3X10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 (2.5g)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 252.1 (M+H)+.
단계 B: 3-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH (10ml) 및 AcOH(2ml) 중 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴 (2g, 8.761mmol) 및 히드라진 수화물 (2.4g, 43.804mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 16시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 탄산수소나트륨 용액에 의해 염기성화시켜 pH가 7이 되도록 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=3:1)에 의해 정제하여 3-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민 (700mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.76 - 11.92 (m, 1H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.24 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.33 - 4.63 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
LC-MS: m/z 266.1 (M+H)+.
단계 C: 화합물 243: 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10ml) 및 AcOH (2ml) 중 3-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민 (250mg, 0.942mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (458mg, 1.885mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 16시간 동안 환류하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 의해 염기성화시켜 pH가 7이 되도록 조정하고, 여과하여 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ12.01 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.75 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8.70, 1.68 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.24, 4.27 Hz,1 H), 7.41 - 7.51 (m, 3 H), 7.34 - 7.40 (m, 4 H), 6.90 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 459.2 (M+H)+.
단계 D: 화합물 242: 2-(4-히드록시페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (1ml) 중 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100mg, 0.225mmol)에 DCM 중 1.0 M BBr3 (3ml, 3mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.97 (br. s., 1 H), 9.63 (s, 1 H), 8.93 (d, J=2.69 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.52 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.60, 1.88 Hz, 1 H), 7.57 (dd,J=8.33, 4.30 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.35 - 7.41 (m, 3 H), 7.27 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 6.71 (m, J=8.60 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H).
LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+.
화합물 244
단계 A: (E)-메틸 3-(디메틸아미노)-2-(퀴놀린-6-일)아크릴레이트
DMF 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (3.0 g, 14.9 mmol) 및 DMF-DMA (4.0 mL)의 용액을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (3.8 g)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+.
단계 B: 화합물 244: 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (3 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민(200 mg, 0.9 mmol) 및 (E)-메틸 3-(디메틸아미노)-2-(퀴놀린-6-일)아크릴레이트 (283.2 mg, 1.1 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하고, 포화 NaHCO3 (6 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)로 세척하여 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.69 (br. s., 1H), 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.32 - 7.45 (m, 6H).
LC-MS: m/z 415.3 (M+H)+.
화합물 245
단계 A: 에틸 2-(3-시아노-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
DMSO (50mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤조니트릴 (5g, 30mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (7.8g, 60mmol) 및 K2CO3 (12.46g, 90mmol)을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M)을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EA (50mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 중간체 2 (6.15g, 77% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
LC-MS: m/z 277.2 (M+H)+.
단계 B: 5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2- 니트로벤조니트릴
톨루엔 (20 mL) 중 중간체 2 (3g, 11mmol), 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (2.7g, 11mmol), 및 TsOH (200mg, 1.1mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 조 황색 고체를 수득하였으며, 이를 MeOH로부터 재결정화하여 순수한 중간체 3 (2.5g, 51% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.30 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.50 (m, 10H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: m/z 448.1(M+H)+.
단계 C: 2-아미노-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 벤조니트릴
DMF (10mL) 및 MeOH (50mL) 중 중간체 3 (3g, 0.7mmol) 및 10% Pd/C (300 mg)를 H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE:EA=10:1~1:1)에 의해 정제하여 중간체 4 (1.8g, 64% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.91 (s, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 5H), 7.21 - 7.38 (m, 7H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
LC-MS: m/z 418.3(M+H)+.
단계 D: 2-아미노-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 벤즈알데히드
건조 DCM (10mL) 중 중간체 4 (800mg, 1.9mmol)를 0℃로 냉각시키고, DIBAL-H (19mmol, 2M)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE;EA=1:1)에 의해 정제하여 중간체 5 (150mg, 19% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.90 (br. s., 1H), 9.85 (s, 1H), 7.38 - 7.51 (m, 6H), 7.22 - 7.38 (m, 8H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H).
LC-MS: m/z 421.5 (M+H)+.
단계 E: 화합물 245: 5-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴나졸린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF 중 중간체 5 (60mg, 0.14mmol) 및 포름아미딘 (126mg, 2.86mmol)을 160℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.13 (br. s., 1H), 9.66 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.95 - 8.05 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 6H), 7.34 - 7.41 (m, 5H), 2.27 (s, 3H).
LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+.
화합물 246: 6-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일) 퀴놀린-2-카르복실산
EtOH (5mL) 중 단계 A: 2-아미노-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤즈알데히드 (50mg, 0.12mmol), 2-옥소프로판산 (52mg, 0.6mmol), 및 KOH (23mg, 0.6mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH=6으로 산성화시키고, DCM (10ml X 3)으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.12 (br. s., 1H), 8.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.24 (m, 2H), 8.09 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 5H), 7.33 - 7.42 (m, 6H), 2.28 (s, 3H).
LC-MS: m/z 473.5 (M+H)+.
화합물 247
단계 A: 2-(5-플루오로-2-니트로페닐)-1,3-디옥솔란
톨루엔 (150 mL) 중 5-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (5.0 g, 29.6 mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜 (2.75 g, 44.4 mmol) 및 p-TSOH (500 mg)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 2 (6.4 g)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: m/z 214.6 (M+H)+.
단계 B: 메틸 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
DMF (150 mL) 중 중간체 2 (5.4 g, 25.4 mmol)의 혼합물에 실온에서 메틸 3-옥소부타노에이트 (4.42 g, 38.0 mmol, 1.5 당량) 및 K2CO3 (5.24 g, 38.0 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 55℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/10) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 중간체 3 (4.23 g, 54 % 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 309.9 (M+H)+.
단계 C: 6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CH3COOH (200 mL) 중 중간체 3 (4.23 g, 13.7 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (3.22 g, 13.7 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EA로 세척하여 목적 생성물 중간체 4 (4.01 g, 수율 59%)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 494.9 (M+H)+.
단계 D: 2-아미노-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤즈알데히드
MeOH (50 mL)/DCM (5 mL)/H2O (5 mL)의 혼합된 용액 중 중간체 4 (1.0 g, 2.02 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 Pd/C (0.2 g) 및 HCOONH4 (673 mg, 10.1 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 5 (610 mg, 72% 수율)를 수득하였다.
LC-MS: m/z 420.9 (M+H)+.
단계 E: 화합물 247
6-(3-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
EtOH (5 mL) 중 중간체 5 (150 mg, 0.36 mmol) 및 1-히드록시프로판-2-온 (52.9 mg, 0.71 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 실온에서 KOH (40.1 mg, 0.71 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.00 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 7H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LC-MS: m/z 459.0 (M+H)+.
화합물 248
단계 A: 메틸 3-((2-((4-메톡시벤질)티오)-4-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트
THF (5 mL) 중 중간체 1 (50 mg, 0.09 mmol) 및 DIPEA (23.2 mg, 0.18 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (24.5 mg, 0.18 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 중간체 2 (50 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
LC-MS: m/z 645.1 (M+H)+.
단계 B: 화합물 248: 2-(6-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤조[d]티아졸-2-일)아세테이트
TFA (3 mL) 중 중간체 2 (50 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 3을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.01 (s, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.34 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LC-MS: m/z 507.0 (M+H)+.
화합물 249
단계 A: 메틸 4-(벤질옥시)-2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (10 mL) 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (3.0 g, 16.7 mmol)의 용액에 LDA (10 mL, 19.98 mmol, 1.2 당량) 및 HMPA (598 mg, 3.33 mmol, 0.2 당량)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -48℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 건조 THF (3 mL) 중 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (3.69 g, 17 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/4) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2 (2.7 g, 49% 수율)를 수득하였다.
LC-MS: m/z 329.1 (M+H)+.
단계 B: 5-((벤질옥시)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CH3COOH (10 mL) 중 중간체 2 (2.7 g, 8.23 mmol) 및 화합물 8 (1.3 g, 8.23 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, MeOH로 세척하여 목적 중간체 3 (2.4 g, 수율 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 437.9 (M+H)+.
단계 C: 5-((벤질옥시)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (8 ml) 중 중간체 3 (2.4 g, 5.49 mmol, 1당량) 및 Cs2CO3 (2.14 g, 6.59 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 MeI (774mg, 5.49 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하여 중간체 4 (2.9 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 451.9 (M+H)+.
단계 D: 5-((벤질옥시)메틸)-3-브로모-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (20 ml) 중 중간체 4 (2.9 g, 6.6 mmol, 1당량)의 혼합물에 NBS (1.37 g, 7.94 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, 여과하여 중간체 5 (3.1 g, 수율 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+.
단계 E: 5-((벤질옥시)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (30 ml) 및 H2O (1.5 ml) 중 중간체 5 (1.5 g, 2.83 mmol), 페닐보론산 (414 mg, 3.40 mmol, 1.2 당량), Pd118 (368 mg, 0.57 mmol, 0.2 당량) 및 K2CO3 (982 mg, 7.1 mmol, 2.5 당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔에 의해 정제하여 중간체 6 (300 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
LC-MS: m/z 527.9 (M+H)+
단계 F: 화합물 249: 5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
건조 DCM (5 mL) 중 중간체 6 (150 mg, 0.28 mmol)의 용액에 BCl3/DCM (5 mL, 1N, 2.0 당량)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 빙수를 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 - 7.50 (m, 5H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 5H), 6.98 - 7.07 (m, 2H), 5.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 3H).
LC-MS: m/z 438.0 (M+H)+.
화합물 250
단계 A: 3-(4-니트로페닐)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴
THF (30 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 (585 mg, 5 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.5 mol/L, 2 mL, 1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후에 4-니트로벤조일 클로라이드 (1.1 당량)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 2를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 267.0 (M+H)+.
단계 B: 3-(4-니트로페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1,10 mL/2 mL) 중 중간체 2 (750 mg, 2.8 mmol,1 당량) 및 히드라진 수화물 (2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 목적 중간체 3을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 281.1 (M+H)+.
단계 C: 화합물 251: 5-메틸-2-(4-니트로페닐)-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 중간체 3 (95 mg, 0.34mmol, 1당량) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 7 (1.5 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (5 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 중간체 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.19 (br. s., 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LC-MS: m/z 474.0 (M+H)+
단계 D: 화합물 250: 2-(4-아미노페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
THF (10 mL) 중 중간체 4 (35 mg, 0.07 mmol)의 용액에 포화 NH4Cl (1 mL) 및 아연 분말 (96 mg, 1.5 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 - 8.94 (m, 1H), 8.22 - 8.43 (m, 3H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 444.9 (M+H)+.
화합물 252
단계 A: 메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트
THF (80 mL) 중 메틸 1H-피롤-3-카르복실레이트 (2g, 16.0 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (768 mg, 60% 함량, 19.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (4.0 g, 24 mmol, 1.5 당량)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA (80 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 2를 무색 오일로서 수득하였다. (2.1 g, 51% 수율)
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 - 6.75 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 8.8, 7.8 Hz, 2H), 0.86 - 0.93 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). LC-MS: m/z 256.0 (M+H)+
단계 B: 3-옥소-2-페닐-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-일)프로판니트릴
THF (80 mL) 중 중간체 2 (2.1 g, 8.2 mmol) 및 2-페닐아세토니트릴 (1.16 g, 9.9 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 NaHMDS (THF 중 2mol/L, 4.9 mL, 1.2 당량)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA (80 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 3을 담황색 고체 (2 g, 71% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.35 - 7.42 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 3.0, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 0.85 - 0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H). LC-MS: m/z 341.2 (M+H)+
단계 C: 4-페닐-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-일)-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 40 mL/8 mL) 중 중간체 3 (2 g, 5.9 mmol, 1 당량) 및 히드라진 수화물 (590 mg, 11.8 mmol, 2 당량)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (40 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 4를 황색 고체로서 수득하였다. (2 g, 99% 수율)
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.37 - 7.42 (m, 4H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 6.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 0.83 - 0.90 (m, 2H), -0.05 - -0.01 (m, 9H). LC-MS: m/z 355.3 (M+H)+
단계 D: 5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 mL) 중 중간체 4 (500 mg, 1.4mmol, 1당량) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 9 (1.5 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (5 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (5 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올=10/1, 실리카 겔, uv)에 의해 정제하여 중간체 5 (550 mg, 71% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 548.4 (M+H)+
단계 E: 2-(1-(히드록시메틸)-1H-피롤-3-일)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]-피리미딘-7(4H)-온
DCM (15 mL) 중 중간체 5 (550 mg, 1.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 중간체 6을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (450 mg). LC-MS: m/z 448.2 (M+H)+
단계 F: 화합물 252: 5-메틸-3-페닐-2-(1H-피롤-3-일)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
THF (15 mL) 중 중간체 6 (450 mg, 1.0 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (6mol/L,3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 목적 생성물 7을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.78 (br. s., 1H), 8.74 - 8.91 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.24 (m, 1H), 6.97 (br. s., 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.24 (br. s., 1H), 2.16 (s, 3H). LC-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
화합물 253
단계 A: 에틸 2-(3-클로로-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
DMF (100 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠 (10.0 g, 57.1 mmol) 및 Cs2CO3 (22.3 g, 68.5 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 에틸 3-옥소부타노에이트 (7.42 g, 57.1 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA와 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/10) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 2 (9.0 g, 55% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 285.9 (M+H)+.
단계 B: 6-(3-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CH3COOH (30 mL) 중 중간체 2 (7.6 g, 26.7 mmol) 및 화합물 9 (6.27 g, 26.7 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세척하여 목적 중간체 3 (8.9 g, 수율 73%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 456.9 (M+H)+.
단계 C: 6-(3-((4-메톡시벤질)티오)-4-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (35 mL) 중 중간체 3 (8.0 g, 17.5 mmol), K2CO3 (6.1 g, 43.75 mmol, 2.5 당량) 및 (4-메톡시페닐)메탄티올 (5.4 g, 35.08 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA와 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 4 (8.2 g, 81% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 574.9 (M+H)+.
단계 D: 6-(4-아미노-3-((4-메톡시벤질)티오)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
메탄올 (50 ml) 및 THF (60 ml) 중 중간체 4 (1.0 g, 1.74 mmol, 1 당량)에 Pd/C (30 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 5 (700 mg, 74% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 544.9 (M+H)+.
단계 E: 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-(2-((4-메톡시벤질)티오)-4-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드
DCM (5 mL) 중 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트산 (452 mg, 2.20 mmol)의 혼합물에 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (3 ml) 및 촉매 DMF (1.0 방울)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2ml) 중에 용해시키고, 0℃에서 N2 분위기 하에 DCM (5 ml) 중 중간체 5 (300 mg, 0.55 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 6 (250 mg, 62% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 731.9 (M+H)+.
단계 F: 2-((6-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤조[d]티아졸-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
TFA (5 mL) 중 중간체 6 (250 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 세척하여 목적 중간체 7 (220 mg, 94% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 593.9 (M+H)+.
단계 G: 화합물 253: 6-(2-(아미노메틸)벤조[d]티아졸-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
EtOH (8 mL) 중 중간체 7 (200 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 N2H4-H2O (2 ml)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA와 H2O 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (s., 1H), 8.01 (s., 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.52 (m, 7H), 7.33 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 464.1 (M+H)+.
화합물 254
단계 A: 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페닐) 아세테이트
메탄올 50 mL 중 2-(4-플루오로-3-니트로페닐) 아세트산 (4.5 g, 22.6 mmol)의 용액에 0℃에서 진한 황산 1 mL를 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 10 mL로 농축시키고, 수성 중탄산나트륨으로 pH 7이 되도록 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페닐) 아세테이트 (4.1 g, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (클로로포름 -d) δ: 8.02 (dd, J=6.98 Hz, 2.15 Hz, 1 H), 7.59 (ddd, J=8.60 Hz, 4.03 Hz, 2.42 Hz, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.71 (s, 2 H). 19F NMR (클로로포름-d) δ -: 119.68 (s, 1 F).
단계 B: 메틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-니트로페닐- 아미노) 아세테이트
N, N- 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 메틸 2-(4-플루오로-3-니트로페닐) 아세테이트 (4.1 g, 19.2 mmol), 메틸 2-아미노아세테이트 히드로클로라이드 (2.67 g, 21.2 mmol), 및 N, N-디이소프로필에틸아민 (5.4 g, 42.2 mmol)의 혼합물을 30℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 염수 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 메틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2-니트로페닐- 아미노) 아세테이트 (4.6 g, 85% 수율)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 283.1 (M+H)+.
단계 C: 메틸 2-(3-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로- 퀴녹살린-6-일) 아세테이트
불활성 질소 분위기 하에, 에탄올 (100 mL) 중 메틸 2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)-2- 니트로페닐- 아미노) 아세테이트 (4.6 g, 16.3 mmol), Pd (탄소 상 w/w 10%, 1.73 g, 1.63 mmol), 포름산암모늄 (15.4 g, 245 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 Pd 및 포름산암모늄을 제거하였다. 수득된 여과물을 증발 건조시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 증발 건조시켜 메틸 2-(3-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로- 퀴녹살린-6-일) 아세테이트 (1.6 g, 45% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.22 (bs, 1 H), 6.65- 6.58 (m, 3 H), 5.92 (bs, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 (s, 2 H). LC-MS: m/z 221.1 (M+H)+.
단계 D: 메틸 2-(3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-일) 아세테이트
클로로포름 (200 mL) 중 메틸 2-(3-옥소-1, 2, 3, 4-테트라히드로- 퀴녹살린-6-일) 아세테이트 (3.4 g, 15.5 mmol) 및 산화망가니즈(IV) (13.4 g, 155 mmol)의 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하여 산화망가니즈(IV)를 제거하였다. 수득한 여과물을 증발 건조시켜 메틸 2-(3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-일) 아세테이트 (2.9 g, 86% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 219.1 (M+H)+.
단계 E: 메틸 2-(3-메톡시퀴녹살린-6-일) 아세테이트
포스포릴 트리클로라이드 (6 mL) 중 2-(3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-6-일) 아세테이트 (0.8 g, 3.67 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 포스포릴 트리클로라이드를 제거하였다. 조 오일을 실온에서 메탄올로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄 = 1: 20)에 의해 정제하여 메틸 2-(3-메톡시퀴녹살린-6-일) 아세테이트 (320 mg, 38% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 233.1 (M+H)+.
단계 F: 메틸 2-(3-메톡시퀴녹살린- 6-일)-3-옥소부타노에이트
불활성 질소 분위기 하에, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 2-(3-메톡시퀴녹살린-6-일) 아세테이트 (220 mg, 0.948 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 을 리튬 헥사메틸디실릴아미드 (2N, 0.95 mL, 1.89 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (89 mg, 1.14mmol)를 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하였다. 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제용-TLC (메탄올: 디클로로메탄 = 1: 20)에 의해 정제하여 메틸 2-(3-메톡시퀴녹살린- 6-일)-3-옥소부타노에이트 (160 mg, 62% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 275.1 (M+H)+.
단계 G: 화합물 254: 6-(3-메톡시- 퀴녹살린-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로 [1, 5-a]- 피리미딘-7(4H)-온
디옥산 (8 mL) 중 메틸 2-(3-메톡시퀴녹살린- 6-일)-3-옥소부타노에이트 (223 mg, 0.814mmol), 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (191 mg, 0.814 mmol) 및 아세테이트 산 (2 mL)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 6-(3-메톡시- 퀴녹살린-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로 [1, 5-a]- 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.84 (d, J=2Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8Hz, 2Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 5H), 7.34-7.38 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC-MS: m/z 460.2 (M+H)+.
화합물 255
단계 A: 5-플루오로-2-니트로-(N,N)-디-tert-부틸-카르보노아닐린
CH2Cl2 중 5-플루오로-2-니트로아닐린 (5 g, 32 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (390 mg, 3.2 mmol) 및 트리에틸아민 (6.43 g, 64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (20 g, 96 mmol)를 천천히 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (8 g, 71% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.16 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.44 (m, 18H).
단계 B: 메틸 2-[(3-디-tert-부틸디카르보-아미노-4-니트로페닐]-3-옥소부타노에이트
DMF (20 ml) 중 2-[(3-디-tert-부틸디카르보-아미노-4-니트로페닐]-3-옥소부타노에이트 (8 g, 22.4mmol)의 용액에 탄산세슘 (7.3 g, 44.8 mmol) 및 메틸 3-옥소부타노에이트 (2.6 g, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (7 g, 69% 수율)을 수득하였다.
단계 C: 메틸 2-(3-아미노-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
HCl/MeOH (10 ml) 중 메틸 2-[(3-디-tert-부틸디카르보-아미노-4-니트로페닐]-3-옥소부타노에이트 (2 g, 4.4 mmol)의 용액을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 메틸 2-(3-아미노-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (1.1 g, 100% 수율)를 수득하였다.
단계 D: 6-(3-아미노-4-니트로페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 메틸 2-(3-아미노-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (1.1 g, 4.3 mmol), 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (1.0 g, 4.3 mmol)의 용액을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물 6-(3-아미노-4-니트로페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (710 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 - 8.10 (m, 3H), 7.66 (br. s., 2H), 7.43 - 7.52 (m, 3H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 3.07 - 3.21 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.71 (br. s., 4H), 1.51 - 1.63 (m, 2H). LC-MS: m/z 445.2 (M+H)+.
단계 E: 6-(3,4-디아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (20 ml) 중 6-(3-아미노-4-니트로페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (710 mg, 1.6 mmol)의 용액에 H2 하에 Pd/C (71 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 6-(3,4-디아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (500 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.21 (br. s., 1H), 8.05 - 8.17 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 4H), 3.07 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 2.22 - 2.29 (m, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.51 - 1.61 (m, 2H). LC-MS: m/z 415.2 (M+H)+.
단계 F: 화합물 255: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
EtOH (10 ml) 중 6-(3,4-디아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 옥살알데히드 (21 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.86 - 8.93 (m, 2H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 3H), 3.06 (br. s., 4H), 2.44 (br. s., 3H), 1.77 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 3H), 1.65 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 437.4 (M+H)+.
화합물 256
단계 A: 5-플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린
MeCN 중 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (10 g, 63 mmol)의 용액에 0℃에서 CH3NH2 (63 ml, MeOH 중 1mmol/ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 중간체 2 (10 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 170.2 (M+H)+.
단계 B: 디메틸 2-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)말로네이트
DMSO (20 ml) 중 중간체 2 (5 g, 29.4 mmol)의 용액에 디메틸 말로네이트 (3.88 g, 29.4 mmol) 및 탄산세슘 (19.2 g, 58.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.4 g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.13 - 8.25 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H),3.71 (s, 6H) 2.92 - 2.98 (m, 3H). LC-MS: m/z 283.3 (M+H)+.
단계 C: 메틸 2-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)아세테이트
DMSO (20 ml) 중 디메틸 2-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)말로네이트 (3.4 g, 12 mmol)의 용액에 포화 NaCl (5 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (200 mg)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.96 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 4H). LC-MS: m/z 225.1 (M+H)+.
단계 D: 메틸 2-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (15 ml) 중 메틸 2-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)아세테이트 (200 mg, 0.89 mmol))의 용액에 LDA (4.5 ml, THF 중 2mmol/ml)을 -30℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (104 mg, 1.34 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (200 mg)을 황색 액체로서 수득하여고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E: 5-메틸-6-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 메틸 2-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (조 물질, 200 mg) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (100 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 목적 생성물 5-메틸-6-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (35 mg)을 수득하였다. LC-MS: m/z 452.3 (M+H)+.
단계 F: 6-(4-아미노-3-(메틸아미노)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (10 ml) 중 5-메틸-6-(3-(메틸아미노)-4-니트로페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (35 mg, 0.078 mmol)의 용액에 H2 하에 Pd/C (5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 6-(4-아미노-3-(메틸아미노)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (10 mg)을 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 422.2 (M+H)+.
단계 G: 화합물 256: 5-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
HCOOH (5 ml) 중 6-(4-아미노-3-(메틸아미노)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (10 mg, 0.024 mmol)의 용액을 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 5-메틸-6-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.27 - 7.57 (m, 11H), 3.95 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS: m/z 432.0 (M+H)+.
화합물 257 및 화합물 258
단계 A: 메틸 2-(4-((4-메톡시벤질)옥시)-3-니트로페닐)아세테이트
메틸 2-(4-히드록시-3-니트로페닐)아세테이트 (5 g, 0.024 mol), K2CO3 (6.5 g, 0.048 mol), 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠의 혼합물 (5.6 g 0.036 mol)을 60℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=3:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (2 g, 53% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 332.2 (M+H)+.
단계 B: 메틸 2-(4-((4-메톡시벤질)옥시)-3-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (50 ml) 중 메틸 2-(4-((4-메톡시벤질)옥시)-3-니트로페닐)아세테이트 (2 g, 6.0 mmol)의 용액에 LDA (3 ml, THF 중 2mmol/ml)을 -30℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (702 mg, 9.0 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고, 1시간 동안 실온이 되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (1.5 g)을 황색 액체로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 6-(4-히드록시-3-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 메틸 2-(4-((4-메톡시벤질)옥시)-3-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (조 물질, 1.5 g) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (1 g, 4.25 mmol)의 용액을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 목적 생성물 6-(4-히드록시-3-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (600mg, 32% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 439.3 (M+H)+.
단계 D: 6-(3-아미노-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (50 ml) 중 6-(4-히드록시-3-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (600mg, 1.37 mmol)의 용액에 H2 하에 Pd/C (60 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물 6-(3-아미노-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (450 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.96 (s, 1H), 10.84 (br. s., 1H), 9.88 (br. s., 2H), 7.37 - 7.51 (m, 5H), 7.24 - 7.37 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H). LC-MS: m/z 409.2 (M+H)+.
단계 E: 2-클로로-N-(2-히드록시-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드
아세톤 (50 ml) 중 6-(3-아미노-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (450mg, 1.1 mmol), 2-클로로아세틸 클로라이드 (136 mg, 1.2 mmol), 및 K2CO3 (455 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물 2-클로로-N-(2-히드록시-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 (250 mg, 47% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 485.2 (M+H)+.
단계 F: 화합물 257: 6-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
아세톤 (40 ml) 중 2-클로로-N-(2-히드록시-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 (250 mg, 0.52 mmol), 및 Cs2CO3 (258 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 6-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.93 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.38 - 7.56 (m, 5H), 7.24 - 7.38 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.92 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 449.0 (M+H)+.
단계 G: 화합물 258: 6-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
THF (20 ml) 중 6-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 BH3.THF (1 ml, 1mmol/ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. MeOH (10ml)를 조심스럽게 첨가한 다음, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.82 (br. s., 1H), 7.39 - 7.51 (m, 5H), 7.33 (br. s., 5H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.31 (br. s., 2H), 2.17 (s, 3H). LC-MS: m/z 435.0 (M+H)+.
화합물 259
단계 A: 메틸 2-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아세테이트
CH3CN (50 ml) 중 메틸 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)아세테이트 (1 g, 5.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.4 g, 10.2 mmol) 및 PMBCl (795 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (900 mg, 56% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 317.3 (M+H)+.
단계 B: 메틸 2-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (15 ml) 중 메틸 2-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아세테이트 (900 mg, 2.85mmol)의 용액에 LDA (4.5 ml, THF 중 2mmol/ml)을 -30℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (266 mg, 1.34 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고 1시간 동안 실온이 되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (700 mg)을 황색 액체로서 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 6-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 메틸 2-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3-옥소부타노에이트 (조 물질, 400 mg) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.86 mmol)의 용액을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 목적 생성물 6-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (120 mg, 26% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 544.2 (M+H)+.
단계 D: 화합물 259: 6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (10 ml) 중 용액 6-(3-메톡시-4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (120 mg, 0.22 mmol)에 4N HCl/디옥산 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 6-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.85 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 6H), 7.27 - 7.37 (m, 6H), 6.79 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: m/z 424.1 (M+H)+.
화합물 260 & 화합물 261
단계 A: 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 중 에틸 2-(3-히드록시-4-메톡시페닐) 아세테이트 (4.3 g, 20.5 mmol), ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (7.88 g, 36.8 mmol), 탄산칼륨 (5.66 g, 41 mmol)의 혼합물 (50 mL)을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르 =1:5)에 의해 정제하여 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트 (3.8 g, 54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4- 메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트 (690 mg, 2 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (2N, 1 mL, 2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (156 mg, 2 mmol)를 혼합물에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 밤새 천천히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 pH 6-7이 되도록 수성 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (에틸 아세테이트:석유 에테르 =1:5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (280 mg, 38% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 387.2 (M+H)+.
단계 C: 6-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
아세트산 (5 mL) 중 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (280 mg, 0.725 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (170 mg, 0.725 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄=1:20)에 의해 정제하여 6-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (120 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+.
단계 D: 화합물 260 & 화합물 261: 6-(3,4-디히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
6-(4-히드록시-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 7(4H)-온
6-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐- 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.359 mmol) 및 트리브로모보란의 혼합물 (DCM 중 1M, 2 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 메탄올로 켄칭하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 6-(3,4-디히드록시페닐 )-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 및 6-(4-히드록시-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
6-(3,4-디히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 260)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.82 (s, 1 H), 7.37 - 7.52 (m, 5 H), 7.20 - 7.37 (m, 5 H), 6.78 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 6.66 - 6.73 (m, 1 H), 6.55 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 2.17 (s, 3 H). LC-MS: m/z 410.1 (M+H)+.
6-(4-히드록시-3-(2-히드록시에톡시)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 7(4H)-온 (화합물 261)
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.85 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.38 - 7.58 (m, 5 H), 7.24 - 7.38 (m, 5 H), 6.81 - 6.92 (m, 2 H), 6.73 (dd, J=8.06, 1.88 Hz, 1 H), 4.91 (t, J=6.04 Hz, 1 H), 3.97 (t, J=4.97 Hz, 2 H), 3.74 (q, J=5.46 Hz, 2 H), 2.06 - 2.22 (m, 3 H). LC-MS: m/z 454.2 (M+H)+.
화합물 262
단계 A: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
아세트산 (5 mL) 중 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (8.43 g, 34.8 mmol) 및 메틸 3-옥소부타노에이트 (9 g, 69.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 수득된 현탁액을 여과하였다. 생성된 고체를 물 및 차가운 메탄올로 세척하여 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (7.9 g, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 309.2 (M+H)+.
단계 B: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (5.5 g, 17.9 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (1.4 g, 35.8 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (3.6 g, 21.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄= 1:20)에 의해 정제하여 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (2.5 g, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+.
단계 C: 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)- 4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)- 메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1.2 g, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.32 g, 3.16 mmol)의 혼합물에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (0.58 g, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=1:20)에 의해 정제하여 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)- 4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1.3 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)+.
단계 D: 6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산/H2O (5 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)- 4-((2-(트리메틸실릴)- 에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.194 mmol) 및 4-히드록시페닐보론산 (41 mg, 0.293 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (28 mg, 0.0344 mmol) 및 탄산나트륨 (42 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄=1/20)에 의해 정제하여 6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (60 mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 531.3 (M+H)+.
단계 E: 화합물 262: 6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 7(4H)-온
CF3COOH (2 mL) 중 6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (60 mg, 0.113 mmol)의 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수득된 현탁액을 여과하여 6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.07 (d, J=6.72 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=7.52 Hz, 3 H), 7.16 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 3.06 - 3.16 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 1.75-1.73 (m, 4 H), 1.63-1.62 (m, 2 H). LC-MS: m/z 401.2 (M+H)+.
화합물 263
단계 A: 2,2,2-트리플루오로-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트아미드
THF (50 ml) 중 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (3 g, 14 mmol)의 용액에 NaHMDS (14 ml,1 mmol/ml)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음 30분 동안 -30℃가 되도록 하였다. TFAA (2 g, 21 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 2,2,2-트리플루오로-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트아미드 (2 g, 46% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.63 - 3.71 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 0.80 - 0.98 (m, 9H). LC-MS: m/z 311.2 (M+H)+.
단계 B: 화합물 263: 2,2,2-트리플루오로-N-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)아세트아미드
NMP (10 ml) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트아미드 (200 mg, 0.65 mmol)의 용액에 t-BuOk (1 ml, THF 중 1mmol/ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 2,2,2-트리플루오로-N-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)아세트아미드를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.23 (s, 1H), 9.65 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 4.2 Hz, 2H), 7.46 (br. s., 4H), 7.19 - 7.42 (m, 6H), 4.32 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 540.0 (M+H)+.
화합물 264
단계 A: N-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)히드라진카르복스이미드아미드
밀봉된 튜브에 들은 EtOH (20 ml) 중 5-(아미노메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 222, 200 mg, 0.47 mmol) 및 메틸 히드라진카르브이미도티오에이트 (100 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 목적 생성물 (170 mg, 75% 수율)을 수득하였다;
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (br. s., 1H), 7.49 - 7.58 (m, 4H), 7.31 - 7.42 (m, 4H), 7.17 - 7.30 (m, 4H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.72 (br. s., 2H), 4.07 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H). LC-MS: m/z 480.2 (M+H)+.
단계 B: 화합물 264: 5-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
HCOOH (5 ml) 및 트리메톡시메탄 (5 ml) 중 N-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)히드라진카르복스이미드아미드 (170 mg, 0.355 mmol)의 용액을 150℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 소모되었을 때, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DMSO (10 ml) 중에 현탁시키고, 5℃에서 30분 동안 교반하여 목적 생성물 5-(((1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 1H), 7.28 - 7.49 (m, 11H), 7.11 - 7.24 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 - 7.04 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.74 - 3.86 (m, 3H). LC-MS: m/z 490.0 (M+H)+.
화합물 265
단계 A: 4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
AcOH (10 ml) 중 3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1 g, 6.3 mmol) 및 4,4-디플루오로시클로헥사논 (844 mg, 6.3 mmol)의 용액을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 화합물 265: 3-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (200 mg, 0.82 mmol) 및 4-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (100 mg, 조 물질)의 혼합물을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.81 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.52 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 2.78 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 2.37 (br. s., 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 - 2.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 469.8 (M+H)+.
화합물 266
단계 A: tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
1.4-디옥산/물 (10 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 200 mg, 0.39 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (341 mg, 1.16 mmol), PdCl2(dppf) (28 mg, 0.04 mmol) 및 Na2CO3 (82 mg, 0.78 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (40 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 605.3 (M+H)+.
단계 B: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol) 중 tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 진한 염산 (10 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 24시간 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.90 (br. s., 1H), 11.34 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.99-7.51 (m, 2 H), 7.49-7.37 (m, 3H), 3.08 (br. s., 4H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.59 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 375.2 (M+H) +.
화합물 267
단계 F: 화합물 267: 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
HCOOH (10 ml) 중 6-(3,4-디아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 255의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO3 용액으로 세척하여 목적 생성물 6-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.47 (br. s., 1H), 11.47 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 2H), 7.57 (br. s., 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.34 - 7.42 (m, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 4H), 2.26 (s, 3H), 1.67 (br. s., 4H), 1.59 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 425.3 (M+H)+.
화합물 268
단계 A: 6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CH3CN (10mL) 및 H2O (5mL) 중 6-(3,4-디아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100mg, 0.24mmol)의 용액에 브로민화시안산 (28mg, 0.256mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 여과하여 목적 생성물 6-(2-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.64 (br. s., 1H), 8.31-8.33(d, 2H), 7.35-8.39 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 4H), 2.08 (s, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.54 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 440.3 (M+H)+.
화합물 269
단계 A: 에틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (100 mL) 중 에틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (5 g, 25.7 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 1.5 M, 20 mL, 30.84 mmol)을 -30 ~ -35℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30 ~ -35℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (2.1 g, 27 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, EA (3*100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 에틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트를 갈색 오일 (5.2 g, 86% 수율)로서 수득하였다.
단계 B: 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10mL) 중 에틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (292 mg, 1.24 mmol) 및 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (300 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (210 mg, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 415.1 (M+H)+.
단계 C: 화합물 269: 6-(4-메톡시페닐)-4,5-디메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (10 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (210 mg, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3 (320 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 MeI (103 mg, 0.735 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.62 (br. s., 2 H), 7.45 (d, J=2.15 Hz, 3 H), 7.23 (m, J=8.33 Hz, 2 H), 6.98 (m, J=8.33 Hz, 2 H), 4.26 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.00 (d, J=11.55 Hz, 4 H), 2.31 (s, 3 H), 1.78 (br. s., 4 H), 1.66(br. s., 2 H). LC-MS: m/z 429.0 (M+H)+.
화합물 271
단계 A: 메틸 2-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아세테이트
DMF (25 ml) 중 메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (5.0 g, 30 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 K2CO3 (8.3 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (7.2 g, 36 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)에 붓고, EA (3*50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 표제 화합물 2를 백색 고체 (5.6 g, 65% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 287.1 (M+H)+.
단계 B: 메틸 2-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (50 mL) 중 중간체 2 (4.6 g, 16 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2mol/l, 16 ml)을 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (1.5 g, 19.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (5.2g, 99% 수율).
단계 C: 6-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 ml) 중 중간체 3 (5.3 g, 16 mmol) 및 3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1.9 g, 12 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, EA (3*5 mL)로 세척하여 표제 화합물 4 (3.0 g, 43% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 438.1 (M+H)+.
단계 D: 6-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-4,5-디메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (50 mL) 중 중간체 4 (3.0 g, 6.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (6.8 g, 20.7 mmol) 및 아이오도메탄 (2.9 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다. 백색 침전물을 여과하고, H2O (3*5 mL) 및 EA (3*5 mL)로 세척하여 표제 화합물 5를 백색 고체 (2.8 g, 88% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
단계 E: 3-브로모-6-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-4,5-디메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (50 ml) 중 중간체 5 (2.8 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (1.2 g, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 6 (3.1 g, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 530.1/532.1 (M+H)+.
단계 F: 6-(4-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)-4,5-디메틸-2-페닐-3-(티오펜-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산 (16 mL) 및 H2O (2 ml) 중 중간체 6 (200 mg, 0.38 mmol), 티오펜-2-일보론산 (242 mg, 1.89 mmol), Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3 (246 mg, 0.76 mmol)의 현탁액을 N2 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 화합물 7 (70 mg, 35% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 534.1 (M+H)+.
단계 G: 6-(4-히드록시페닐)-4,5-디메틸-2-페닐-3-(티오펜-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (5 mL) 중 중간체 7 (25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.54 - 7.63 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.90 - 7.05 (m, 2H), 6.72 - 6.81 (m, 2H), 3.54 (br. s., 3H), 2.24 (br. s., 3H). LC-MS: m/z 414.1 (M+H)+.
화합물 272
단계 A: 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)아세토니트릴
CH3CN (50 mL) 중 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (3.6 g, 24.8 mmol), 2-브로모아세토니트릴 (3.0 g, 24.8 mmol), 및 K2CO3 (10.3 g, 74.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (100 mL)에 붓고, EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2 (2.9 g, 80% 수율)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 147.0 (M+H)+.
단계 B: 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-옥소-3-페닐프로판니트릴
THF (40 mL) 중 중간체 2 (2.9 g, 20 mmol) 및 메틸 벤조에이트 (2.7 g, 20 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaHMDS (THF 중 2 mol/L, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3을 백색 고체 (4.9 g, 97% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 251.0 (M+H)+.
단계 C: 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (4/1,40 mL/10 mL) 중 중간체 3 (4.9 g, 19.6 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.5 g, 29.4 mmol,)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (25 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 4를 황색 고체 (5.1 g, 98%)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 265.1 (M+H)+.
단계 D: 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 mL) 중 중간체 4 (500 mg, 1.1 mmol) 및 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (359 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜 표제 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.80 (br. s., 1H), 7.96 - 8.00 (m, 2H), 7.38 - 7.50 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 9H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.56 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). LC-MS: m/z 437.7 (M+H)+.
화합물 273
단계 A: 1-에틸 3-메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트
THF (50 ml) 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (5.0 g, 27.7 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2mol/L, 16.6 ml)을 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 카르보노클로리데이트 (3.6 g, 33.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 무색 오일 (3.0 g, 43% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 253.1 (M+H)+.
단계 B: 5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
트리부틸아민 (10 mL) 중 중간체 2 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (933 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 185℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH (3* 10 mL)로 세척하여 표제 화합물 3을 백색 고체 (1.1 g, 67% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.26 - 7.49 (m, 12H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS: m/z 410.1 (M+H)+.
단계 C: 5-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (3 mL) 중 중간체 3 (80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소 (0.2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켜 목적 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.66 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.39 - 7.50 (m, 4H), 7.17 - 7.36 (m, 8H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LC-MS: m/z 396.1 (M+H)+.
화합물 274
단계 A: N-(3,4-디페닐-1H-피라졸-5-일)포름아미드
포름산 (30 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (5.0 g, 21.3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 담황색 고체 (4.0 g, 72% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 264.1 (M+H)+.
단계 B: N-메틸-3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민
THF (30 mL) 중 중간체 2 (4.0 g, 15.2 mmol)의 용액에 보란-THF (THF 중 1mol/L, 15.2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3을 백색 고체 (2.1 g, 56%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 250.1 (M+H)+
단계 C: 5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 중간체 3 (200 mg, 0.8 mmol) 및 1-에틸 3-메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (200 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 160℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켜 표제 화합물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.33 - 7.49 (m, 9H), 7.22 - 7.33 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). LC-MS: m/z 424.7 (M+H)+.
화합물 275
단계 A: 디메틸 2-(퀴놀린-6-일)말로네이트
THF (30 ml) 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (2.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2mol/L, 7.4 ml)을 -60℃에서 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 카르보노클로리데이트 (1.0 g, 10.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -60℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 무색 오일 (1.0 g, 39% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 260.0 (M+H)+.
단계 B: 5-히드록시-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
트리부틸아민 (10 mL) 중 중간체 2 (260 mg, 1.0 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (212 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 185℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (br. s., 1H), 8.75 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.39 (m, 2H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.19 - 7.37 (m, 8H). LC-MS: m/z 431.1 (M+H)+.
화합물 276
단계 A: N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
1.4-디옥산 (30 ml) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 101의 반응식에서 합성함, 400 mg, 0.91 mmol), 아세트아미드 (230 mg, 1.81 mmol), Pd(OAc)2 (40.5 mg, 0.18 mmol), Xantphos (158 mg, 0.27 mmol) 및 Cs2CO3 (650 mg, 1.99 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 45분 동안 N2 분위기 하에 반응시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (40/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (100 mg, 23% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 464.2 (M+H)+.
단계 B: N-(7-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
DCM (2 mL) 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (70 mg, 0.15 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 0.5 ml, 5 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 빙수를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (50 mg, 75% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+.
단계 C: 5-아미노-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
EtOH (10 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 N-(7-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드 (50 mg, 0.11 mmol) 및 NaOH (17.8 mg, 0.44 mmoL)를 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.71 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 395.6 (M+H)+.
화합물 277
단계 A: 2-시클로헥실아세토니트릴
MeOH (100 mL) 중 2-시클로헥세닐아세토니트릴 (2.0 g, 16.5 mmol) 및 Pd(OH)2/C (200 mg, 10%)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (1.8 g, 90% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 124.2 (M+H)+.
단계 B: 2-시클로헥실-3-옥소-3-페닐프로판니트릴
THF (100 mL) 중 2-시클로헥실아세토니트릴 (1.8 g, 14.6 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 M, 8.8 mL, 17.5 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 벤조일 클로라이드 (0.17 mL, 2.33 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 천천히 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (2.9 g, 88% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 228.2 (M+H)+.
단계 C: 4-시클로헥실-3-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (30 mL/6 mL) 중 2-시클로헥실-3-옥소-3-페닐프로판니트릴 (2.9 g, 12.8 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.9 g, 38.6 mmol)의 용액을 환류 하에 N2 보호 하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 황색 오일 (2.9 g, 96% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 242.1 (M+H)+.
단계 D: 3-시클로헥실-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 4-시클로헥실-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (230 mg, 0.96 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (300 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. AcOH을 제거한 후, 10%의 NaHCO3를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.56 (br. s., 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.40 (m, 6H), 2.80 (m, 1H ), 2.34 (s, 3H), 1.81-1.60 (m, 8H), 1.30-1.23 (m, 2H). LC-MS: m/z 435.2 (M+H)+.
화합물 278
단계 A: 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
빙조에서 냉각시킨 DCM (3mL) 중 5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 319, 500mg, 1.126mmol,)의 현탁액에 SOCl2 (670mg, 5.631mmol)를 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (300mg)을 수득하였다. LC-MS: m/z 463.1 (M+H) +.
단계 B: 화합물 278: 5-((메틸아미노)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
메틸아민 (MeOH 중 2.0 M, 5 mL) 중 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (150 mg, 0.324 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, TFA)δ: 9.26 - 9.48 (m, 2 H), 8.57 - 8.76 (m, 2 H), 8.42 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.33, 5.64 Hz, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 6 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.51 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 4.80 (br. s., 2 H), 2.95 (s, 3 H). LC-MS: m/z 458.1 (M+H) +.
화합물 279
단계 A: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
트리부틸아민 (5 ml) 중 4-시클로헥세닐-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.84 mmol) 및 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트 (240 mg, 1.00 mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르와 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.05 (br. s., 1H), 7.56-6.50 (m, 9H), 5.67 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.09 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 4H). LC-MS: m/z 414.0 (M+H)+.
화합물 280
단계 A: 메틸 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
THF (30 mL) 중 메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1g, 7.9 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (380 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 9.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (1.6 g, 9.5 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2를 백색 고체 (1.1 g, 54% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.04 (s, 9H). LC-MS: m/z 257.1 (M+H)+.
단계 B: 3-옥소-2-페닐-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)프로판니트릴
THF (20 mL) 중 중간체 2 (600 mg, 2.3 mmol) 및 2-페닐아세토니트릴 (330 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에 NaHMDS (THF 중 2.0 mol/L, 1.4 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 유지한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 3을 담황색 고체 (200 mg, 25% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.41 (br. s., 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.10 (s, 9H). LC-MS: m/z 342.1 (M+H)+.
단계 C: 4-페닐-1'-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H,1'H-[3,3'-비피라졸]-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL) 중 중간체 3 (200 mg, 0.6 mmol) 및 히드라진 수화물 (59 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 4를 황색 고체 (200 mg, 96% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 356.1 (M+H)+.
단계 D: 5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (8 mL) 중 중간체 4 (200 mg, 0.56 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 8 (205 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (15 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 5를 황색 고체 (200 mg, 65% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 549.2 (M+H)+.
단계 E: 5-메틸-3-페닐-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (10 mL) 중 중간체 5 (200 mg, 0.4 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 6을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.84 (br. s., 1H), 8.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.63 (m, 6H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.18 (br. s., 1H), 2.22 (s, 3H). LC-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
화합물 281
단계 A: 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트
THF 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (40.2 g, 0.2mol) 및 HMPA (7.2g, 0.02mol)의 혼합물에 LDA (THF 중 2M; 100mL, 0.2mol)을 -78℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (36.8g, 0.2 mol)를 깔때기를 사용하여 적가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3*50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaCl (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE / EtOAc=20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (38g, 58%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트
메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (1.2 g, 3.4 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (545 mg, 3.4 mmol)을 AcOH (10mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (1.05 g, 67% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+.
단계 C: 5-(벤질옥시메틸)-4-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (10 mL) 중 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (900 mg, 1.97 mmol) 및 Cs2CO3 (1.38 g, 4.25 mmol)의 혼합물에 MeI (416 mg, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하여 5-(벤질옥시메틸)-4-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (900 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 473.0 (M+H)+.
단계 D: 5-(벤질옥시메틸)-3-브로모-4-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (10 mL) 중 5-(벤질옥시메틸)-4-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (900 mg, 1.9 mmol)의 용액에 NBS (374 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 여과하여 5-(벤질옥시메틸)-3-브로모-4-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (900 mg, 수율 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 551.0 (M+H)+.
단계 E: 5-(벤질옥시메틸)-4-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산 (6 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 5-(벤질옥시메틸)-3-브로모-4-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (800 mg, 1.45 mmol), 페닐보론산 (230 mg, 1.89 mmol), Pd118 (188 mg, 0.29 mmol) 및 K2CO3 (496 mg, 3.64 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔에 의해 정제하여 5-(벤질옥시메틸)-4-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (700 mg, 88% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 549.0 (M+H)+.
단계 F: 화합물 281: 5-(히드록시메틸)-4-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
건조 DCM (5 mL) 중 5-(벤질옥시메틸)-4-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (700 mg, 1.28 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1M, 2.56 mL, 2.56 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.97 (br. s., 1 H), 8.42 (d, J=7.79 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=8.60, 1.88 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=8.33, 4.03 Hz, 1 H), 7.48 (s, 5 H), 7.36 - 7.42 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 4.37 (br. s., 2 H), 3.49 (s, 3 H). LC-MS: m/z 459.0 (M+H)+
화합물 282
단계 A: 3-아이오도시클로헥스-2-에논
아세토니트릴 (400 mL) 중 PPh3 (25 g, 96.5 mmol) 및 I2 (24 g, 94.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, Et3N (14.4 mL, 98.3 mmol) 및 시클로헥산-1,3-디온 (10.0 g, 86.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 황색 고체 (4.0 g, 21%수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 222.9 (M+H)+.
단계 B: 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논
1,4-디옥산 (50 mL) 중 중간체 2 (2.0 g, 9 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (4.6 g, 18 mmol), KOAc (2.7 g, 27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.6 g, 0.9 mmol)의 현탁액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3을 황색 고체 (1.0 g, 50%수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+.
단계 C: 5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산 (10 mL) 및 AcOH (2 mL) 중 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (2.0 g, 8.2 mmol) 및 3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (1.0 g, 6.3 mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 7이 될 때까지 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 5를 백색 고체 (600mg, 27% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.56 (br. s., 1 H), 8.94 (dd, J=4.25, 1.61 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.99 - 8.10 (m, 3 H), 7.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.66,1.91 Hz, 1 H), 7.57 (dd, J=8.36, 4.25 Hz, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 2.26 (s, 3 H). LC-MS: m/z 353.1 (M+H)+.
단계 D: 5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
주위 온도에서 DMF (15 ml) 중 중간체 5 (500 mg, 1.42 mmol) 및 K2CO3 (393mg, 2.84mmol)의 용액에 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (473mg, 2.84mmol)을 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, DCM (2*30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3*20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM/MeOH (30/1에서 10/1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 6을 백색 고체 (350 mg, 51% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 483.1 (M+H)+.
단계 E: 3-브로모-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
주위 온도에서 DCM (5 ml) 중 중간체 6 (350mg, 0.725 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (163mg, 0.92mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, DCM (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 7을 황색 고체 (250mg, 61% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 561.1 (M+H)+.
단계 F: 5-메틸-3-(3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산/H2O (30 mL/5 mL) 중 중간체 7 (600mg, 1.1 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-에논 (800mg, 3.6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0.1mmol) 및 Cs2CO3 (1.4 g, 4.3 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 H2O (10 mL)로 희석하고, EA (3*30 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 8을 황색 고체 (300 mg, 49% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 577.2 (M+H)+.
단계 G: 5-메틸-3-(3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (10 mL) 중 중간체 8 (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (3*5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 9를 오렌지색 고체 (30 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 447.1 (M+H)+.
단계 H: 3-(3-히드록시시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (3 mL) 중 중간체 9 (30 mg, 0.07 mmol) 및 염화세륨(III) 7수화물 (43 mg, 0.1 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (5 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, H2O (0.5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 10을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.81 (br. s., 3H), 7.55 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.62 - 1.75 (m, 2H). LC-MS: m/z 449.1 (M+H)+.
화합물 283
단계 A: 5-((4-메톡시벤질)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (화합물 101의 반응식에서 합성함, 300 mg, 0.7 mmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (3mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 180℃에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 역상 칼럼 (MeOH/H2O=0~50% 30분, 50%~50% 30분, 50%~100% 30분)에 의해 직접 정제하여 조 생성물 (600mg)을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 529.2 (M+H)+.
단계 B: 5-아미노-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (5mL) 및 TFA (5 mL) 중 5-((4-메톡시벤질)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (600mg, 1.07mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 수성 Na2CO3 용액으로 pH=8로 염기성화시키고, DCM (10mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 (MeOH/H2O=0~100% 50분)에 의해 정제하여 목적 생성물 5-아미노-6-(4-메톡시페닐) -2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (480mg, 80% 순도)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 409.2 (M+H)+.
단계 C: tert-부틸 (2-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트
피리딘 (3mL) 중 5-아미노-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100mg, 0.245mmol)의 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트 (333mg, 1.22mmol) 및 DMAP을 첨가하였다 (촉매량). 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 HCl (1M, 10mL) 및 DCM (30mL) 사이에 분리하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 (2-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (20mg, 14.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 565.2 (M+H)+.
단계 D: 화합물 283: 2-아미노-N-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드
1.4-디옥산 중 4M HCl 중 tert-부틸 (2-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-2-옥소에틸)카르바메이트 (20 mg, 0.035 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 2-아미노-N-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세트아미드를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 - 7.42 (m, 5 H), 7.42 - 7.25 (m, 9 H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.62 - 3.59 (m, 2 H). LC-MS: m/z 466.0 (M+H)+.
화합물 285
단계 A: N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일) -5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민
1.4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 1 (화합물 101의 반응식에서 합성함, 200 mg, 0.45 mmol), 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (102 mg, 0.9 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.045 mmol, 0.1 당량), Xantphos(52 mg, 0.09 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (293 mg, 0.9 mmol, 2 당량)의 혼합물을 100℃에서 N2 분위기 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2를 황색 고체 (200mg, 85% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 520.7 (M+H)+.
단계 B: 화합물 285: 6-(4-메톡시페닐)-5-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산 (10 mL) 중 4M HCl 중 N-(7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-5-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (180 mg, 0.346 mmol)의 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하여 표제 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (br. s., 3 H), 7.49 - 7.37 (m, 7 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 3 H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.55 (br. s., 3 H). LC-MS: m/z 507.2 (M+H)+.
화합물 286
단계 A: 5-클로로-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘 (화합물 101의 반응식에서 합성함, 200 mg, 0.45 mmol), 칼륨 t-부톡시드 (50mg, 0.45mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 조 생성물 (200mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+.
단계 B: 화합물 286: 5-((2-히드록시에틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
밀봉된 튜브에 들은 5-클로로-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100mg, 0.23mmol) 및 2-아미노에탄올 (3mL)의 혼합물을 170℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 4시간 동안 교반하여 5-((2-히드록시에틸)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.28 (br. s., 5H), 7.22 (d, J = 7.25 Hz, 5H), 7.06 - 7.17 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.79 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (br. s., 2H), 3.43 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 453.2 (M+H)+.
화합물 287
단계 A: 에틸 3-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 5-((1H-피라졸-3-일)아미노)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 182, 50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (13 mg, 미네랄 오일 중 60% 분산액, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 에틸 클로로포르메이트 (24 mg, 0.2 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, DCM (3* 5 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6 & TFA-d) δ: 8.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.34 - 7.41 (m, 6H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 - 6.45 (m, 1H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 547.1 (M+H)+.
화합물 288
단계 E: 5-((벤질옥시)메틸)-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산 (5 ml) 및 H2O (0.3 ml) 중 중간체 5 (200 mg, 0.4 mmol, 화합물 249의 반응식에서 합성함), 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (94 mg, 0.5 mmol, 1.2 당량), Pd118 (48 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량) 및 K2CO3 (103 mg, 0.7 mmol, 2.0 당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 실리카 겔 (PE/EA 2:1~ 1:2)에 의해 정제하여 중간체 6 (39 mg, 20% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 532.0 (M+H)+
단계 F: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
건조 DCM (3 mL) 중 중간체 6 (29 mg, 0.05 mmol)의 용액에 BCl3 (DCM 중 1mol/L, 0.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (3 mL)에 의해 켄칭하고, DCM (3*5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 - 7.50 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.20 (br. s., 2H), 2.12 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 4H). LC-MS: m/z 442.2 (M+H)+.
화합물 290
단계 A: 디메틸 2-(4-메톡시페닐)말로네이트
디메틸 카르보네이트(60 mL) 중 t-BuOK (7.4 g, 0.066 mol)의 용액에 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (6 g, 0.033 mol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 현탁액을 EtOAc (200mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리액: EtOAc/PE=1/10) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (5.7 g, 0.024 mol, 수율 72.7%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 6H).
단계 B: 5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
크실렌 (350mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (5.64g, 0.024 mol) 및 디메틸-2-(4-메톡시페닐)-말로네이트 2 (5.7 g, 0.024 mol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.57 (br. s, 1H), 7.26 - 7.49 (m, 12H), 6.90 - 6.99 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS: m/z 410.2 (M+H)+.
화합물 291
단계 A: 화합물 291: 3-시클로헥세닐-1-(메톡시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온
DMSO (5 mL) 중 3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 212, 100 mg, 0.243 mmol), 클로로(메톡시)메탄 (21.4 mg, 0.268mmol) 및 Cs2CO3 (159 mg, 0.486 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.54 - 7.64 (m, 5 H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 6.99 (m, J=8.85 Hz, 2 H), 5.88 (br. s., 1 H), 5.65 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.14 (br. s., 2 H), 2.01 - 2.08 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 4 H). LC-MS: m/z 456.1 (M+H) +.
화합물 292
단계 A: 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 에틸 2-(3-히드록시-4-메톡시페닐) 아세테이트 (4.3 g, 20.5 mmol), ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (7.88 g, 36.8 mmol), 탄산칼륨 (5.66 g, 41 mmol)의 혼합물을 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유에테르 =1:5)에 의해 정제하여 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트 (3.8 g, 54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)아세테이트 (690 mg, 2 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (2N, 1 mL, 2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (156 mg, 2 mmol)를 혼합물에 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 밤새 천천히 가온하였다. 혼합물을 pH 6-7이 되도록 수성 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (에틸 아세테이트:석유 에테르 =1:5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (280 mg, 38% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 387.2 (M+H)+.
단계 C: 6-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온
아세트산 (5 mL) 중 에틸 2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (280 mg, 0.725 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (170 mg, 0.725 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시켜 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄=1:20)에 의해 정제하여 6-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (120 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 558.2 (M+H)+.
단계 D: 6-(3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (10 mL) 중 6-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온(100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 DCM 중 1M BBr3(0.5 mL)을 적가하고, 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH(5 mL)를 반응물에 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=100:10)에 의해 정제하여 6-(3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온(60 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 468.2 (M+H)+.
단계 E: 2-(2-메톡시-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페녹시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트
DCM (5 mL) 중 6-(3-(2-히드록시에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.427 mmol), TsCl (97 mg, 0.512 mmol), DMAP (52 mg, 0.427 mmol), Et3N (130 mg, 1.281 mmol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=100:5)에 의해 정제하여 2-(2-메톡시-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페녹시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (150 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 622.1 (M+H)+.
단계 F: 6-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
밀봉된 튜브에 들은 THF (5 mL) 중 2-(2-메톡시-5-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페녹시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (150 mg, 0.241 mmol) 및 디메틸아민 (H2O 중 30%, 1 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켜 조 6-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (140 mg)을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 495.0 (M+H)+.
단계 G: 화합물 292: 6-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (4 mL) 중 6-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (140 mg, 0.225 mmol)의 용액에 BBr3 (DCM 중 1M, 1 mL)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 감압 하에 농축시켜 6-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-히드록시페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 7.38 - 7.62 (m, 10 H), 7.17 (br. s., 1 H), 7.02 (br. s., 2 H), 4.44 (br. s., 2 H), 3.66 (br. s., 2 H), 3.07 (s, 6 H), 2.33 (s, 3 H). LC-MS: m/z 481.1 (M+H)+.
화합물 294
단계 A: (S)-클로로메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트
DCM (5 mL) 및 H2O (5 mL) 중 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 (1 g, 4.6 mmol), 클로로메틸 술포클로리데이트 (912 mg, 5.53 mmol), NaHCO3 (1.54 g, 18.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (800 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ: 5.90 (d, J=5.91 Hz, 1 H), 5.64 (d, J=6.18 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J=8.87, 4.57 Hz, 1 H), 2.21 (dd, J=12.09, 6.45 Hz, 1 H), 1.02 (d, J=6.98 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.98 Hz, 3 H).
단계 B: (S)-4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트
DMF (5 mL) 중 3-시클로헥세닐-6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 240, 200 mg, 0.504 mmol), NaI (76 mg, 0.504 mmol), Cs2CO3 (330 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 (S)-클로로메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (200 mg, 0.755 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (용리 PE/EA=2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (150 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.71 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.44 - 7.53 (m, 3 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.14 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 5.85 (br. s., 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.19 - 2.23 (m, 3 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.03 (d, J=6.72 Hz, 6 H). LC-MS: m/z 597.2 (M+H)+.
단계 C: 화합물 294: (S)-4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐 2-아미노-3-메틸부타노에이트
DCM (5 mL) 중 (S)-4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 (150 mg, 0.251 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6+TFA) δ :11.79 (s, 1 H), 8.59 (br. s., 3 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 7.39 - 7.51 (m, 5 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 5.86 (br. s., 1 H), 4.29 (br. s., 1 H), 2.32 - 2.42 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.07 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 4 H), 1.15 (d, J=6.98 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.98 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 497.1 (M+H)+.
화합물 295
단계 A: 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트
THF (15 mL) 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)아세테이트 (900 mg, 5.0 mmol))의 용액에 LDA (THF 중 2.5 mL, 2mmol/mL)을 -30℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (500 mg, 6.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30분 동안 교반하고 1시간 동안 실온이 되도록 하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 상에서 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (800 mg)을 황색 액체로서 수득하고, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.84 mmol) 및 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소부타노에이트 (371.5 mg, 1.67 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하고, 포화 NaHCO3을 pH>7이 될 때까지 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물 (6 mL) 및 MeOH (0.5 mL)로 세척하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (260 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.62 (s, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 2H), 7.34 - 7.55 (m, 3H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 6.93 - 7.07 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 2.17 - 2.32 (m, 5H), 1.98 - 2.12 (m, 2H), 1.70 (br. s., 4H). LC-MS: m/z 412.3 (M+H)+.
단계 C: 3-시클로헥세닐-6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CH2Cl2 (1 mL) 중 3-시클로헥세닐-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50 mg, 0.118 mmol)의 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중 3 mL, 1 mmol/mL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 -10℃에서 빙수로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (15mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.30 - 7.52 (m, 3 H), 7.09 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 6.82 (m, J=7.93 Hz, 2 H), 5.83 (br. s., 1 H), 2.21 (br. s., 3 H), 2.18 (br. s., 2 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 4 H). LC-MS: m/z 398.0 (M+H) +.
단계 D: 디벤질 4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐 포스페이트
DMF(5 mL) 중 3-시클로헥세닐-6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 실온에서 DMF (1 mL) 중 디벤질 클로로메틸 포스페이트 (50 mg,0.15 mmol) 및 Cs2CO3 (100 mg, 0.31mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2*20mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC에 의해 EA/DCM=2:3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 658.1 (M+H)+.
단계 E: 화합물 295: 4-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐 디히드로겐 포스페이트
MeOH (2 mL) 중 디벤질 4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐 포스페이트 (20 mg, 0.03 mmol)의 용액에 Pd/C (3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ :11.70 (br. s., 1 H), 7.78 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.19 (br. s., 2 H), 7.11 (d, J=8.06 Hz, 2 H), 5.82 (br. s., 1 H), 2.21 (br. s., 5 H), 2.08 (br. s., 2 H), 1.69 (br. s., 4 H). LC-MS: m/z 477.9 (M+H)+.
화합물 296
단계 A: 디-tert-부틸 (4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페녹시)메틸 포스페이트
DMF (10 mL) 중 3-시클로헥세닐-6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 240, 300 mg, 0.75 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 75.6 mg, 1.89 mmol) 및 TBAB (36 mg, 0.15mmol)을 0℃에서 5분 동안 첨가하였다. 이어서, DMF (5 mL) 중 디-tert-부틸 클로로메틸 포스페이트 (250 mg, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, DCM (3*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2*20mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트:DCM=1:3) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (120 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.66 (s, 1 H), 7.77 (d, J=7.02 Hz, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.41 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.29 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 7.13 (m, J=8.54 Hz, 2 H), 5.84 (br. s., 1 H), 5.67 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 2.22 (s, 5 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 4 H), 1.41 (s, 18 H). LC-MS: m/z 620.1 (M+H)+.
단계 B: 화합물 296: (4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페녹시)메틸 디히드로겐 포스페이트
DCM (2 mL) 중 디-tert-부틸 (4-(3-시클로헥세닐-5-메틸-7-옥소-2-페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페녹시)메틸 포스페이트 (110 mg, 0.177 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.65 (s, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.14 (m, J=8.86 Hz, 2 H), 5.85 (br. s., 1 H), 5.62 (d, J=11.28 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.06 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 4 H). LC-MS: m/z 508.2 (M+H)+.
화합물 297
단계 A1: 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
옥시염화인 (100 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 279의 반응식에서 합성함, 47.0 g, 104 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 0℃에서 냉각시킨 메탄올 (100 mL)에 천천히 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.70 (d, J=4.57 Hz, 4 H) 2.20 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 4 H) 5.87 (br. s., 1 H) 7.10 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.36 - 7.56 (m, 5 H) 7.82 (d, J=7.25 Hz, 2 H). LC-MS: m/z 450.2 (M+H)+.
단계 B1: 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
0℃에서 디클로로메탄 (400 ml) 중 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (40 g, 88 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 30%, 80 g)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (100 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL) 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (36 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 7.14 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 446.1 (M+H)+.
단계 A: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (20 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300 mg, 0.68 mmol), 피리딘-4-아민 (70 mg, 0.75 mmol), 및 팔라듐 디아세테이트 (15mg, 0.068 mmol), Xantphos (79 mg, 0.136 mmol) 및 Cs2CO3 (443 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 110℃에서 질소 분위기 하에 마이크로웨이브 조사를 통해 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 2 (40mg, 11.7% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 504.2 (M+H)+.
단계 B: 화합물 297: 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-N-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (40 mg, 0.0.8mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 저온 (<25℃)에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 (8 mL)를 첨가하였다. 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 DCM/MeOH (14 mL, 1:6) 중에 현탁시키고, 여과하고, MeOH (2 mL)로 세척하여 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐-5-(피리딘-4-일아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.38 - 7.56 (m, 4H), 7.20 - 7.36 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H), 2.18 (br. s., 2H), 2.10 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 4H). LC-MS: m/z 490.1 (M+H)+.
화합물 298
단계 A: 이소부틸 2-시클로프로필아세테이트
DMF (50 mL) 중 2-시클로프로필아세트산 (1 g, 10 mmol), 1-아이오도-2-메틸프로판(1.65g, 12 mmol) 및 Cs2CO3 (6.5 g, 20 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (3*100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 에틸 이소부틸 2-시클로프로필아세테이트 (500 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.82 (d, J=6.72 Hz, 2 H), 2.23 (d, J=6.98 Hz, 2 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 0.92-1.02(m, 1 H), 0.89 (d, J=6.72 Hz, 6 H), 0.43 - 0.51 (m, 2 H), 0.11 - 0.17 (m, 2 H).
단계 B: 이소부틸 2-시클로프로필-3-옥소부타노에이트
THF (10 mL) 중 2-시클로프로필아세테이트 (500 mg, 3.2 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 1.5 M, 2.5 mL, 3.84 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (326 mg, 4.2 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고 EA (3*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 이소부틸 2-시클로프로필-3-옥소부타노에이트 (380 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 298: 6-시클로프로필-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산 (5 mL) 및 물 (1mL) 중 2-시클로프로필-3-옥소부타노에이트 (327 mg, 1.65 mmol) 및 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.825 mmol)의 혼합물을 115℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 6-시클로프로필-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.13 (br. s., 1 H), 8.10 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 7.37 (d, J=7.25 Hz, 1 H), 3.00 - 3.11 (m, 4 H), 2.50(s, 3 H), 1.63 (br. s., 4 H), 1.56 (br. s., 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 0.80 - 0.89 (m, 2 H), 0.57 - 0.67 (m, 2 H). LC-MS: m/z 349.6 (M+H)+.
화합물 299
단계 A: 5-메틸-2,6-디페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (2 ml) 중 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (70 mg, 0.29 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-페닐부타노에이트 (120 mg, 0.58 mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 30분 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켜 pH=7로 조정하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.40 (s, 1H), 8.12 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 8H), 3.08 (br. s., 4H), 2.26 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H). LC-MS: m/z 485.2(M+H)+.
화합물 300
단계 A: 이소부틸 2-시클로펜틸아세테이트
DMF (40 mL) 중 2-시클로펜틸아세트산 (1 g, 7.8 mmol), 1-아이오도-2-메틸프로판 (1.7 g, 9.36 mmol) 및 Cs2CO3 (5.1 g, 15.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (3*100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 이소부틸 2-시클로펜틸아세테이트 (988 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 이소부틸 2-시클로펜틸-3-옥소부타노에이트
THF (10 mL) 중 2-시클로프로필아세테이트 (988 mg, 6.33 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 1.5 M, 4.6 mL, 6.96 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (1.86 g, 23.72 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (3*20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 이소부틸 2-시클로펜틸-3-옥소부타노에이트 (700 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 C: 화합물 300: 6-시클로펜틸-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
2-시클로펜틸-3-옥소부타노에이트(467 mg, 2.06 mmol) 및 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (250 mg, 1.03 mmol)을 AcOH (10mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하여 6-시클로펜틸-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (120 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.98 (br. s., 1 H), 8.06 - 8.17 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 3.03 - 3.07 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 3 H) ,1.84 (br. s., 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 10 H). LC-MS: m/z 377.6 (M+H)+.
화합물 301
단계 A: 6-(3-아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산/H2O (5 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.194 mmol) 및 (3-아미노페닐)보론산 (53 mg, 0.386 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (28 mg, 0.0344 mmol) 및 탄산나트륨 (42 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄=1/20)에 의해 정제하여 5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (35 mg, 34.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 530.1 (M+H)+.
단계 B: 화합물 301: 6-(3-아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CF3COOH (2 mL) 중 6-(3-아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (35 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 6-(3-아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.33 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 7.25 Hz, 2H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.41 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 2H), 3.09 (br. s., 4H), 2.25 (s, 3H), 1.66 (br. s., 4H), 1.59 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 400.5 (M+H)+.
화합물 302
단계 A: 에틸 2-모르폴리노-3-옥소부타노에이트
CH3CN (20mL) 중 모르폴린 (0.95g, 27mmol) 및 K2CO3 (3.01g, 54mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (2g, 27mmol)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=5/1)에 의해 정제하여 에틸 2-모르폴리노-3-옥소부타노에이트 (1.5g)를 수득하였다. LC-MS: m/z 216.3 (M+H)+.
단계 B: 화합물 302: 5-메틸-6-모르폴리노-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (20 ml) 및 크실렌 (20mL) 중 메틸 에틸 2-모르폴리노-3-옥소부타노에이트 (500mg, 2.3mmol), 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (565mg, 2.3 mmol)의 용액을 140℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-메틸-6-모르폴리노-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (br. s., 2 H), 7.43 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.87 (br. s., 2 H), 3.81 (br. s., 2 H), 3.74 (br. s., 2 H), 3.00 (br. s., 4 H), 2.54 (s, 5 H), 1.68 (br. s., 4 H), 1.54 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 394.3 (M+H)+.
화합물 303
단계 A: 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,4-디옥산/물 (10 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 200 mg, 0.39 mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-일보론산 (178 mg, 1.16 mmol), PdCl2(dppf) (28 mg, 0.04 mmol) 및 Na2CO3 (82 mg, 0.78 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (40 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 546.3 (M+H)+.
단계 B: 5-메틸-6-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (0.5 mol, 1 mL, 0.5 mmol) 중 6-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40 mg, 0.07 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 진한 염산 (10 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.20 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.21 (t, J=2.0 Hz, 2H), 3.19 (br. s., 4H), 2.33 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H). LC-MS: m/z 402.2 (M+H) +.
화합물 304
단계 A: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (100 mL) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (18.7 g, 0.143 mol) 및 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 17.5 g, 0.072 mol)의 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (15 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 309.1 (M+H)+.
단계 B: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온
0℃에서 건조 DMF (50 mL) 중 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 6.5 g, 21.1 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.7 g, 42.5 mmol)의 용액을 부분으로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, SEM-Cl (5.3 g, 31.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3*200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2*300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트:PE=2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.8 g, 41% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 439.1 (M+H)+.
단계 C: 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온
DCM (30 mL) 중 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (3.4 g, 7.76 mmol)의 용액에 NBS (1.3 g, 7.76 mmol) 및 Et3N (0.82 g, 7.76 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (30 mL)로 세척하고, 수성 층을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트:PE=2:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 517.2 (M+H)+.
단계 D: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온
1.4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (100 mg, 0.19 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (59 mg, 0.288 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0.029 mmol) 및 Na2CO3 (41 mg, 0.386 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (50 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 516.0 (M+H)+.
단계 E: 화합물 304: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (3 mL) 중 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (50mg, 0.097 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액과 함께 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.50 (br. s., 2 H), 8.26 (d, J=7.25 Hz, 2 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 3.18 (br. s., 4 H), 2.22 (s, 3 H), 1.61-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.57 (m, 2 H). LC-MS: m/z 386.1 (M+H)+.
화합물 305
단계 A: 3-옥소-3-페닐-2-(피페리딘-1-일)프로판니트릴
THF (200 mL) 중 2-(피페리딘-1-일)아세토니트릴 (7.8 g, 62 mmol) 및 메틸 벤조에이트 (9.4 g, 68 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaHMDS (THF 중 2M, 46 mL, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (300 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 3-옥소-3-페닐-2-(피페리딘-1-일)프로판니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 229.1 (M+H)+.
단계 B: 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 30 mL/6 mL) 중 3-옥소-3-페닐-2-(피페리딘-1-일)프로판니트릴 (5 g, 21.902 mmol) 및 히드라진 (3.3 g, 65.706 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (50 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE/EA=1/3) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (2.2g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.52 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (br. s., 2H), 2.88 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 1.55 (br. s., 3H), 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 2H). LC-MS: m/z 243.2 (M+H)+.
단계 C: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
아세트산 (5 mL) 중 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (8.43 g, 34.8 mmol) 및 메틸 3-옥소부타노에이트 (9 g, 69.2 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하였다. 생성된 고체를 물 및 차가운 메탄올로 세척하여 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (7.9 g, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 309.2 (M+H)+.
단계 D: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (5.5 g, 17.9 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (1.4 g, 35.8 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (3.6 g, 21.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=1:20)에 의해 정제하여 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (2.5 g, 35% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 439.2 (M+H)+.
단계 E: 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)- 메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1.2 g, 2.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.32 g, 3.16 mmol)의 혼합물에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (0.58 g, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄=1:20)에 의해 정제하여 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (1.3 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 519.2, 517.2 (M+H)+.
단계 F: 4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤즈아미드
디옥산/H2O (5 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.194 mmol) 및 (4-카르바모일페닐)보론산 (48.3 mg, 0.293 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (28 mg, 0.0344 mmol) 및 탄산나트륨 (42 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄=1/20)에 의해 정제하여 4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤즈아미드 (60 mg, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 558.3 (M+H)+.
단계 G: 화합물 305: 4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤즈아미드
CF3COOH (2 mL) 중 4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)벤즈아미드 (60 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 6-(4-히드록시페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘- 7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.96 - 8.06 (m, J = 8.06 Hz, 2H), 7.68 (br. s., 2H), 7.59 (br. s., 3H), 7.46 - 7.54 (m, J = 7.79 Hz, 2H), 3.55 (br. s., 4H), 2.42 (s, 3H), 1.94 - 2.10 (m, 4H), 1.59 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 428.3 (M+H)+.
화합물 306
단계 A: 5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
디옥산/H2O (5 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.194 mmol) 및 (4-(메틸술포닐)페닐)보론산 (78 mg, 0.386 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (28 mg, 0.0344 mmol) 및 탄산나트륨 (42 mg, 0.396 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (메탄올: 디클로로메탄=1/20)에 의해 정제하여 5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (60 mg, 52.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 593.3 (M+H)+.
단계 B: 화합물 306: 5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
CF3COOH (2 mL) 중 5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (60 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하여 5-메틸-6-(4-(메틸술포닐)페닐)-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.44 - 7.69 (m, 7H), 3.70 (br. s., 2H), 3.33 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.58 (d, J = 12.09 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.73 - 1.97 (m, 3H). LC-MS: m/z 463.2 (M+H)+.
화합물 307
단계 A: 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산/물 (10 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.19 mmol), 4-아미노페닐보론산 염산 염 (60 mg, 0.58 mmol), PdCl2(dppf) (8.4 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (55 mg, 0.78 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (30 mg, 29% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 530.3 (M+H)+.
단계 B: 6-(4-아미노페닐)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol) 중 tert-부틸 4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.27 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.08 (d, J=4.2 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H). LC-MS: m/z 400.2 (M+H) +.
화합물 308
단계 A: N-(4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드
1.4-디옥산/물 (10 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.19 mmol) 및 4-아세트아미도페닐보론산 (100 mg, 0.58 mmol), PdCl2(dppf) (8.4 mg, 0.02 mmol) 및 Na2CO3 (55 mg, 0.78 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (20 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 572.3 (M+H)+.
단계 B: N-(4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드
MeOH (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol) 중 N-(4-(5-메틸-7-옥소-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페닐)아세트아미드 (20 mg, 0.03 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.35 (br. s., 1H), 10.02 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J=4.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H). LC-MS: m/z 442.3 (M+H) +.
화합물 309
단계 A: 6-(6-히드록시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
진한 염산 (10 mL) 중 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 358, 40 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 3H), 7.26 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.19 (br. s., 4H), 2.12 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 6H). LC-MS: m/z 402.3 (M+H) +.
화합물 310
단계 A: 에틸 3-옥소-2-(티아졸-4-일)부타노에이트
THF (10 mL) 중 에틸 2-(티아졸-4-일)아세테이트 (500 mg, 2.92 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 1.5 M, 2.3 mL, 3.5 mmol)을 -30 ~ -35℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30 ~ -35℃에서 30분 동안 교반하고, 아세트산 무수물 (360 mg, 3.5 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, EA (3*10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 에틸 3-옥소-2-(티아졸-4-일)부타노에이트를 갈색 오일 (500 mg, 80% 수율)로서 수득하였다.
단계 B: 화합물 310: 5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-6-(티아졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 3-옥소-2-(티아졸-4-일)부타노에이트 (200 mg, 0.94 mmol) 및 3-페닐-4-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-5-아민 (227 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.52 (br. s., 1 H), 9.17 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=6.98 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 3.08-3.11 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 1.67 (br. s., 4 H), 1.56-1.61 (m, 2 H). LC-MS: m/z 392.3 (M+H)+.
화합물 311
단계 A: 에틸 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-옥소부타노에이트
EtOH (10 mL) 중 피페리딘-4-올 (200 mg, 2.0 mmol) 및 TEA (0.3 mL, 2.4 mmoL)의 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (442 mg, 2.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (120 mg, 26% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 230.2 (M+H) +.
단계 B: 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (116 mg, 0.66 mmol) 및 에틸 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-3-옥소부타노에이트 (120 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. AcOH을 제거한 후, 10%의 NaHCO3를 첨가하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.16 (br. s., 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.42-3.17 (m, 3H), 3.03 (br. s., 4H), 2.68 (br. s., 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 6 H), 1.21 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 408.6 (M+H)+.
화합물 312
단계 A: 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소펜타노에이트
THF (20 mL) 중 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소펜타노에이트 (2.0 g, 11.10 mmol.)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 M, 6.6 mL, 13.32 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 프로피오닐 클로라이드 (1.1 mL, 13.32 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (4.0 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 237.2 (M+H)+.
단계 B: 5-에틸-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (1.3 g, 4.25 mmol) 및 메틸 2-(4-메톡시페닐)-3-옥소펜타노에이트 (1.3 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. AcOH을 제거한 후, 10%의 NaHCO3를 첨가하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.84 (br. s., 1H), 7.46-7.33 (m, 10H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 422.7 (M+H)+.
화합물 313
단계 A: 2-(6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세토니트릴
아세토니트릴 (30 mL) 중 5-(클로로메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 340의 반응식에서 합성함, 230 mg, 0.52 mmol), TMSCN (77.4 mg, 0.78 mmol) 및 Cs2CO3 (338.8 mg, 1.04 mmol)의 용액을 환류 하에 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (m, 4H), 7.37 (dd, J=6.0 Hz, 7.2 Hz, 3H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H). LC-MS: m/z 433.8 (M+H) +.
화합물 314
단계 A: 6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르브알데히드
DCM (100 mL) 중 5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (900 mg, 2.12 mmol) 및 PCC (화합물 338의 반응식에서 합성함, 688 mg, 3.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (900 mg, 100%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 422.2 (M+H)+.
단계 B: (E)-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르브알데히드 옥심
EtOH/H2O (90 ml/10 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르브알데히드 (1.0 g, 2.37 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.8 g, 26.1 mmol) 및 수산화나트륨 (104 mg, 2.61 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (30/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (330 mg, 32% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 437.2 (M+H)+.
단계 C: 6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보니트릴
DCM (10 mL) 중 (E)-6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르브알데히드 옥심 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.2 mL, 3.44 mmol)를 실온에서 3시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, DCM (30 mL*3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.51-7.01 (m, 12H), 7.7.01-6.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (s, 1H). LC-MS: m/z 418.9 (M+H) +.
화합물 315
단계 A: 6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복스아미드
MeOH (10 ml) 중 6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 314, 40 mg, 0.10 mmol)의 용액을 과산화수소 (30%, 32.5 mg, 0.96 mmol) 및 수산화나트륨 (1N, 38.4 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 아황산나트륨을 첨가하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.55-7.46 (m, 4H), 7.34-7.02 (m, 8H), 6.86-.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H). LC-MS: m/z 436.9 (M+H) +.
화합물 316
단계 A: 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (50 mL) 중 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (184 mg, 0.76 mmol) 및 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.76 mmol, 화합물 272의 반응식에서 합성함)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하여 표제 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.99 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.44 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 3H), 3.62 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H). LC-MS: m/z 458.0 (M+H)+.
화합물 317
단계 A: 메틸 2-(6-니트로피리딘-3-일)-3-옥소부타노에이트
DMSO (20 mL) 중 5-클로로-2-니트로피리딘 (3.2 g, 20 mmol)의 용액에 메틸 3-옥소부타노에이트 (3.5 g, 30 mmol) 및 K2CO3 (5.5 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O (60 mL)에 붓고, EA (3*50 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2를 황색 고체 (470 mg, 10% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 239.0 (M+H)+.
단계 B: 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메틸-6-(6-니트로피리딘-3-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (8 mL) 중 중간체 2 (470 mg, 2.0 mmol) 및 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-3-페닐-1H-피라졸-5-아민 (521 mg, 2.0 mmol, 화합물 272의 반응식에서 합성함)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 pH = 7이 될 때까지 중화시켰다. 침전물을 여과하고, EA (3*2 mL)로 세척하여 표제 화합물 3을 황색 고체 (400 mg, 45% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.17 (s, 1H), 8.63 - 8.73 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.38 - 7.55 (m, 3H), 3.61 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). LC-MS: m/z 452.9 (M+H)+.
단계 C: 6-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (8 mL) 중 중간체 3 (390 mg, 0.09 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4를 황색 고체 (270 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 422.9 (M+H)+.
단계 D: 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
EtOH (5 mL) 중 중간체 4 (270 mg, 0.6 mmol)의 용액에 2-클로로아세트알데히드 (물 중 40%, 0.3 mL) 및 NaHCO3 (161 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (br. s., 1H), 8.94 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.96 - 8.01 (m, 2H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 3.64 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). LC-MS: m/z 446.9 (M+H)+.
화합물 318
단계 A: 5-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (2 ml) 중 메틸 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (200 mg, 0.8 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (200 mg, 0.85 mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 30분 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH=7로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체 (50 mg, 62% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 429.2 (M+H)+
단계 B: 4,5-디메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
주위 온도에서 DMF (2 ml) 중 5-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (34 mg, 0.08 mmol) 및 Cs2CO3 (26 mg, 0.08 mmol)의 용액에 MeI (22 mg, 0.16 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, DCM (3*30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.95 (dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 5H), 7.39 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC-MS: m/z 443.3 (M+H)+.
화합물 319
단계 A: 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트
THF (300mL) 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (10 g, 49.7mmol)의 용액에 LDA (THF 중 1.5 M, 39.8mL, 59.7mmol)을 -30 ~ -35℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30 ~ -35℃에서 30분 동안 교반하고, 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (9.15g, 49.7mol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트를 갈색 오일 (13.6 g, 80% 수율 )로서 수득하였다. LC-MS: m/z 350.2 (M+H)+.
단계 B: 5-((벤질옥시)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (8.6g, 0.024mol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (5.64g, 0.024mol)의 혼합물을 AcOH (300ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 95℃로 4시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-((벤질옥시)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (10g, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 535.2 (M+H)+.
단계 C: 화합물 319: 5-((벤질옥시)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (100ml) 중 5-((벤질옥시)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (10g, 18.7mmol)의 용액에 0℃에서 BCl3 (25ml, 25mmol, DCM 중 1.0M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 및 에틸 아세테이트와 함께 30분 동안 교반하여 5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.65 (br. s., 1H), 8.96 (d, J = 2.69 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.03, 8.06 Hz, 1H), 7.36 - 7.51 (m, 9H), 5.64 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 445.8 (M+H)+.
화합물 320
단계 A: 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (3ml) 중 5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(4H)-온 (화합물 319, 500mg, 1.126mmol,)의 현탁액에 SOCl2 (670mg, 5.631mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM:MeOH=20:1)에 의해 정제하여 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (300mg)을 수득하였다. LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+.
단계 B: 화합물 320: 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (10mL) 중 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100mg, 0.22mmol)의 용액에 1H-피라졸 (30mg, 0.433mmol), K2CO3 (60mg, 0.433mmol) 및 KI (5mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하여 5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.45 (br. s., 1H), 8.93 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.56 (dd, J = 4.03, 8.33 Hz, 1H), 7.26 - 7.52 (m, 10H), 6.15 (s, 1H), 5.22 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 494.8 (M+H)+.
화합물 321
단계 A: 2-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세토니트릴
CH3CN (10mL) 중 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 320의 반응식에서 합성함, 1g, 22mmol)의 용액에 K2CO3 (600mg, 4.33mmol) 및 NaCN (100mg, 22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄= 1:10)에 의해 정제하여 2-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세토니트릴 (600mg, 61% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 454.2 (M+H)+.
단계 B: 화합물 321: 5-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
부탄-1-올 (10mL) 중 2-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)아세토니트릴 (170mg, 0.375mmol)의 용액에 K2CO3 (60mg, 0.433mmol) 및 포르모히드라지드 (225mg, 3.75mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 2시간 동안 교반하여 5-((1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (br. s., 1H), 9.03 (d, J = 7.79 Hz, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.24 (br. s., 2H), 7.95 - 8.10 (m, 2H), 7.56 (br. s., 3H), 7.25 - 7.51 (m, 9H), 4.17 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 495.8 (M+H)+.
화합물 322
단계 E: 화합물 322: 3-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
DMF (6 mL) 중 히단토인 (324 mg, 3.24 mmol)의 혼합물에 0℃에서 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 143 mg, 3.56 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (150 mg, 0.324 mmol, 화합물 278의 반응식에서 합성함)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭하고, EA와 혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, TFA) δ: 9.37 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 9.29 (d, J=5.37 Hz, 1 H), 8.61 (br. s., 2 H), 8.20 - 8.42 (m, 2 H), 7.47 - 7.66 (m, 7 H), 7.13-7.35 (m, 3 H), 5.00 (br. s., 1 H), 4.35 (br. s., 1 H), 3.22 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 527.0 (M+H)+.
화합물 323
단계 A: 3-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘-2,4-디온
DMF (10 mL) 중 이미다졸리딘-2,4-디온 (500 mg, 5 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 240 mg, 6 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서, PMBBr (1.0 g, 5mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 염수 (30 mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 염수 및 EA로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (430 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 221.1 (M+H)+.
단계 B: 3-(4-메톡시벤질)-1-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
DMF (6 mL) 중 히단토인 (124 mg, 0.562 mmol)의 혼합물에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 27 mg, 0.674 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (130 mg, 0.281 mmol, 화합물 278의 반응식에서 합성함)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 염수로 켄칭한 다음, EA와 혼합하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 647.0 (M+H)+.
단계 C: 화합물 323: 1-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)이미다졸리딘-2,4-디온
TFA (2 mL) 중 3-(4-메톡시벤질)-1-((7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)이미다졸리딘-2,4-디온 및 CF3SO3H (0.5 mL)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3로 pH=7-8로 켄칭하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, TFA) δ: 9.34 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 9.25 (d, J=5.10 Hz, 1 H), 8.49 - 8.64 (m, 2 H), 8.34 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=8.06, 5.64 Hz, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 6 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.43 (d, J=6.72 Hz, 2 H), 4.88 (br. s., 2 H), 4.27 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 527.0 (M+H)+.
화합물 324
단계 A: 화합물 324: 5-((2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (3 mL) 중 5-(클로로메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (100 mg, 0.216 mmol, 화합물 278의 반응식에서 합성함), 이미다졸리딘-2-온 (93 mg, 1.08 mmol) 및 K2CO3 (136 mg, 0.259 mmol)의 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭한 다음, EA와 혼합하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (br. s., 1 H), 8.36 (d, J=7.52 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.78 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 6.95 - 7.68 (m, 11 H), 6.19 (br. s., 1 H), 4.09 - 4.33 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.21 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 513.0 (M+H)+.
화합물 325
단계 A: 3-(3-히드록시시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (5 mL) 중 7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (화합물 329의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 메탄아민 히드로클로라이드 (16 mg, 0.2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (91 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고, DCM (3*15 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.00 (br. s., 1H), 8.92 - 9.12 (m, 1H), 8.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.52 (m, 5H), 7.28 - 7.39 (m, 5H), 2.44 (d, J = 4.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 472.2 (M+H)+.
화합물 326
단계 C: 6-(5,7-디클로로-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린
POCl3 (180 mL) 중 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온 (18 g, 42 mmol, 화합물 275), DMAP (1 g) 및 PCl5 (80 mg)의 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하였다. 잔류물을 0℃로 냉각시켰다. MeOH (60mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (450 ml)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (150 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 6-(5,7-디클로로-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린의 조 생성물 (13 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 467.1 (M+H)+.
단계 D: 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린
0℃에서 냉각시킨 DCM/MeOH (200 mL, 1:1) 중 6-(5,7-디클로로-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (13.0 g, 조 물질, 27.8 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (14.9 mL, 메탄올 중 5.0 M)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (150 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (500 mL)으로 추출하고, 염수 (150 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (DCM/MeOH= 40:1)에 의해 정제하여 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (9.0 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 8.13 - 8.21 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 7H), 7.34 - 7.41 (m, 1H), 4.25 (s, 3H). LC-MS: m/z 463.1 (M+H)+.
단계 E: N-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)시클로프로판카르복스아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (100 mg, 0.216 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (55.2 mg, 0.65 mmol), 아세트산팔라듐(II) (9.7 mg, 0.04 mmol), xantphos (37.5 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨 (140.8 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.41-9.31 (m, 2H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.47-8.32 (m, 1H), 7.80-7.38 (m, 14H), 1.15-1.32 (m., 5H). LC-MS: m/z 498.2 (M+H)+.
화합물 327
단계 A: N-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)프로피온아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 중 6-(5-클로로-7-메톡시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)퀴놀린 (화합물 326의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.216 mmol), 프로피온아미드 (47.4 mg, 0.65 mmol), 아세트산팔라듐(II) (9.7 mg, 0.04 mmol), xantphos (37.5 mg, 0.06 mmol) 및 탄산나트륨 (140.8 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.92 (br. s., 1H), 10.08 (s, 1H), 8.94 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (dd, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=4.4 Hz, 4.0 Hz, 4H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 6H), 2.28 (dd, J=7.6 Hz, 7.2 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC-MS: m/z 486.8 (M+H)+.
화합물 328
단계 A: N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산 (화합물 329의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 (1H-피라졸-3-일)메탄아민 (23 mg, 0.2 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (91 mg, 0.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고, DCM (3*15 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.51 (br. s., 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.54 - 8.94 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.94 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.66 (m, 6H), 7.11 - 7.40 (m, 7H), 5.85 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 2H). LC-MS: m/z 538.3 (M+H)+.
화합물 329
단계 A: 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트
THF (60 mL) 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (10.0 g, 49.7 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 mol/L, 29.8 mL) 및 HMPA (1.8 g, 9.9 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 건조 THF (10 mL) 중 2-(벤질옥시)아세틸 클로라이드 (11.0 g, 59.6 mmol)를 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (60 mL)로 희석하고, NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EA (3*60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (EtOAc/PE=1/4) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2 (8.6 g, 48% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 350.1 (M+H)+.
단계 B: 5-((벤질옥시)메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (100 mL) 중 메틸 4-(벤질옥시)-3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (8.6 g, 24.6 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (5.8 g, 24.6 mol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, EA (3* 10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3을 황색 고체 (10.0 g, 78% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 535.2 (M+H) +.
단계 C: 5-(히드록시메틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (100 mL) 중 중간체 3 (10.0 g, 18.7 mmol)의 용액에 BCl3 (DCM 중 1.0 mol/L, 25 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 10% NaHCO3 (10 mL) 수용액 및 EA (10 mL)와 함께 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, EA (3*2 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 4 (8.0 g, 96% 수율)를 수득하였다. LC-MS: m/z 445.1 (M+H) +.
단계 D: 7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르브알데히드
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 중간체 4 (4.4 g, 10 mmol)의 용액에 MnO2 (8.7 g, 100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5를 갈색 고체 (1.5 g, 34% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 443.1 (M+H) +.
단계 E: 7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복실산
DMSO/H2O (5 mL/5 mL) 중 중간체 5 ( 415 mg, 0.9 mmol) 및 NaH2PO4 (702 mg, 4.5 mmol)의 용액에 아염소산나트륨 (1 mL H2O 중 203 mg, 2.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O (10 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고, MeOH (3*1 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 6을 갈색 고체 (300 mg, 73%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+
단계 F: N-(2-히드록시에틸)-7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 중간체 6 (140 mg, 0.3 mmol)의 용액에 2-아미노에탄올 (22 mg, 0.4 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (137 mg, 0.4 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (97 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (15 mL)로 희석하고, DCM (3*15 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 7을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.81 (br. s., 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.75 - 7.94 (m, 3H), 7.44 - 7.57 (m, 5H), 7.35 (br. s., 3H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 3.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+.
화합물 330
단계 E: 화합물 330: 6-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
중간체 5 (170mg, 0.41mmol, 화합물 245의 반응식에서 합성함) 및 포름아미드 (5mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 6을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.40 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.90 - 7.63 (m, 4 H), 7.53 - 7.24 (m, 11 H), 2.23 (s, 3 H). LC-MS: m/z 445.1 (M+H)+.
화합물 331
단계 A: 메틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트
메탄올 (20 mL) 중 2-(퀴녹살린-6-일)아세트산 (1.0 g, 5.31 mmol)에 진한 H2SO4 (1.0 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EA 중에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 PE/ EA=4/1로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (0.47 g, 43% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 203.2 (M+H)+.
단계 B: 메틸 3-옥소-2-(퀴녹살린-6-일)부타노에이트
THF (20 mL) 중 메틸 메틸 2-(퀴녹살린-6-일)아세테이트 (0.45 g, 2.23 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 M, 1.4 mL, 2.90 mmol)을 -40℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (0.17 mL, 2.33 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 천천히 붓고 EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (0.40 g, 88% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 245.2 (M+H)+.
단계 C: 5-메틸-2,3-디페닐-6-(퀴녹살린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (100 mg, 0.42 mmol) 및 메틸 메틸 3-옥소-2-(퀴녹살린-6-일)부타노에이트 (135 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. AcOH을 제거한 후, 10%의 NaHCO3를 첨가하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.05 (br. s., 1H), 8.95 (dd, J = 1.6 Hz, 2.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 8H), 2.26 (s, 3H). LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
화합물 332
단계 D: N,N-디메틸-2-(4-(5-메틸-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)페녹시)아세트아미드
DMF (5 mL) 중 중간체 4 (80 mg, 0.2 mmol, 화합물 237)의 용액에 2-브로모-N,N-디메틸아세트아미드 (34 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (56 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (15 mL)에 붓고, DCM (3*10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 5를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.88 (br. s., 1H), 7.39 - 7.49 (m, 5H), 7.28 - 7.38 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LC-MS: m/z 480.0 (M+H)+.
화합물 333
단계 A: 메틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세테이트
MeOH (20 mL) 중 2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세트산 (1.0 g, 5.98 mmol)에 티오닐 클로라이드 (4.0 mL, 55.1 mmol)를 -10℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 PE/ EA =4/1로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 오일 (1.0 g, 92% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 182.2 (M+H)+.
단계 B: 메틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소부타노에이트
THF (20 mL) 중 메틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)아세테이트 (0.5 g, 2.76 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2.0 M, 1.8 mL, 3.58 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 아세틸 클로라이드 (0.2 mL, 3.31 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 천천히 붓고, EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (0.76 g, 조 물질)로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 224.2 (M+H)+.
단계 C: 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (150 mg, 1.06 mmol) 및 메틸 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소부타노에이트 (309 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압 하에 AcOH을 제거한 후, 10%의 NaHCO3를 첨가하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.01 (br. s., 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 1.6 Hz, 1.6 Hz, 5H), 6.91 (dd, J = 0.4 Hz, 0.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LC-MS: m/z 409.4 (M+H)+.
화합물 334
단계 A: 메틸 2-(벤조푸란-5-일)아세테이트
MeOH (40 mL) 중 2-(벤조푸란-5-일)아세트산 (350 mg, 2 mmol)의 용액에 한 방울의 진한 H2SO4를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (30 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 2를 무색 오일 (340 mg, 90% 수율)로서 수득하고, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 191.0 (M+H)+.
단계 B: 메틸 2-(벤조푸란-5-일)-3-옥소부타노에이트
THF (20 mL) 중 중간체 2 (340 mg, 1.8 mmol)의 용액에 LDA (THF 중 2 mol/L, 1.1 mL)를 -40℃에서 적가하였다. 혼합물을 -40℃에서 30분 동안 교반한 후, 아세틸 클로라이드 (173 mg, 2.2 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (20 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 중간체 3을 황색 오일 (250 mg, 60% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 233.0 (M+H)+.
단계 C: 6-(벤조푸란-5-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 mL) 중 중간체 3 (110 mg, 0.47 mmol) 및 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (120 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켜 목적 생성물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.94 (br. s., 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.48 (m, 5H), 7.31 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). LC-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
화합물 335
단계 A: 에틸 2-(3-브로모-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트
DMSO (50 mL) 중 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 (6.6 g, 30 mmol), 에틸 3-옥소부타노에이트 (7.8 g, 60 mmol) 및 K2CO3 (12.46 g, 90 mmol)을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH=7로 산성화시키고, EA (50mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=3/1)에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (7.6 g, 77% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 331.2 (M+H)+.
단계 B: 6-(3-브로모-4-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (20 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (4.6 g, 19.6 mmol) 및 에틸 2-(3-브로모-4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (7.2 g, 21.8 mmol)의 현탁액을 N2 보호 하에 30분 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켜 pH=7로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 황색 고체 (9.0 g, 92% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 502.2 (M+H)+.
단계 C: 5-메틸-6-(4-니트로-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
THF (50 ml) 중 6-(3-브로모-4-니트로페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (3.0 g, 6.0 mmol), 에티닐트리메틸실란 (1.18 g, 12.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (42 mg, 0.6 mmol), CuI (228 mg, 1.2 mmol) 및 TEA (15 mL, 18.0 mmol)의 현탁액을 N2의 분위기 하에 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM/MeOH (40/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (2.3 g, 74% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 519.2 (M+H)+.
단계 D: 6-(4-아미노-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF/MeOH (20 mL/30 mL) 중 5-메틸-6-(4-니트로-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (2.3 g, 4.4 mmol)의 현탁액에 포화 염화암모늄 수용액 (20 mL) 및 아연 분말 (2.88 g, 44.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/MeOH (20/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (600 mg, 28% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 489.2 (M+H)+.
단계 E: 5-메틸-6-(4-니트로-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
아세토니트릴/물 (1.4 mL/0.7 mL) 중 6-(4-아미노-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (120 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 진한 염산 (0.2 mL, 2.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (25 mg, 0.37 mmol)의 용액을 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 천천히 도입하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 아세토니트릴/물 (2 mL/1 mL) 중 피페리딘 (137 mg, 1.62 mmol) 및 탄산칼륨 (260 mg, 1.88 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM/MeOH (20/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (140 mg, 99% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 585.3 (M+H)+.
단계 F: 6-(3-에티닐-4-(피페리딘-1-일디아제닐)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
THF/MeOH (0.85 ml/0.17 mL) 중 5-메틸-6-(4-니트로-3-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (117 mg, 0.85 mmol) 및 수산화칼륨 (50 mg, 0.09 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EA (30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM/MeOH (25/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (30 mg, 50% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 513.2 (M+H)+.
단계 G: 6-(신놀린-6-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1,2-디클로로벤젠 (2 mL) 중 6-(3-에티닐-4-(피페리딘-1-일디아제닐)페닐)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (30 mg, 0.006 mmol)의 혼합물을 200℃에서 16시간 동안 가열하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.05 (br. s., 1H), 9.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.31 (m, 10H), 2.27 (s, 3H). LC-MS: m/z 430.2 (M+H)+.
화합물 336
단계 A: 5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (20 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민 (3g, 12.8mmol, 1당량) 및 메틸 3-옥소부타노에이트 (2.96g, 25.5mmol)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 조 고체를 수득하였으며, 이를 EA로 세척하여 목적 생성물 5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (3.5g)을 수득하였다. LC-MS: m/z 302.1 (M+H)+.
단계 B: 5-메틸-2,3-디페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온
DMF (50mL) 중 5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (3.5g, 11.6 mmol), Cs2CO3 (7.58g, 23.2mmol)의 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (2.3g,13.9mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30mL)로 희석하고, DCM (10mL*3)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)에 의해 정제하여 목적 생성물 (3.19g)을 수득하였다. LC-MS: m/z 432.3 (M+H)+.
단계 C: 6-브로모-5-메틸-2,3-디페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온
DCM (50 mL) 중 5-메틸-2,3-디페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (3.1g, 7.2 mmol) 및 TEA (1.45g, 14.58mmol)의 용액에 DCM (5mL) 중 NBS (1.4g, 7.9mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 6-브로모-5-메틸-2,3-디페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (3g, 82% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 510.1 (M+H)+.
단계 D: 5-메틸-2,3-디페닐-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온
디옥산/H2O (26 mL/9 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2,3-디페닐-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (400 mg, 0.786 mmol) 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일보론산 (251 mg, 0.943 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (57 mg, 0.078 mmol) 및 탄산나트륨 (166 mg, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1/20)에 의해 정제하여 5-메틸-2,3-디페닐-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (100 mg, 22.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 570.2 (M+H)+.
단계 E: 화합물 336: 5-메틸-6-(4-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
HCl/디옥산 (1.5 mL, 4M) 중 5-메틸-2,3-디페닐-6-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 100 mg, 0.176 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 4N HCl 및 THF (10mL) 중에 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반하여 5-메틸-6-(4-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.81 (br. s., 1H), 7.39 - 7.48 (m, 5H), 7.28 - 7.35 (m, 5H), 5.65 - 5.74 (m, 1H), 3.02 (br. s., 2H), 2.53 - 2.70 (m, 4H), 2.33 (s, 3H). LC-MS: m/z 396.1 (M+H)+.
화합물 337
단계 A: 6-(4-히드록시시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (10mL) 중 5-메틸-6-(4-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 336의 반응식에서 합성함, 20mg, 0.05mmol)의 용액에 NaBH4 (2.3mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EA (10mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 6-(4-히드록시시클로헥스-1-엔-1-일)-5-메틸-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.71 (br. s., 1H), 7.37 - 7.46 (m, 5H), 7.24 - 7.35 (m, 6H), 5.48 (br. s., 1H), 4.69 (d, J = 4.03 Hz, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 2.29 - 2.43 (m, 2H), 2.27 (s, 4H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.93 (m, 1H), 1.55 - 1.68 (m, 1H). LC-MS: m/z 398.2 (M+H)+.
화합물 338 및 화합물 339
단계 D: 5-(클로로메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (500mL) 중 5-(히드록시메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (88g, 0.208mol, 화합물 221)의 현탁액에 깔때기로 SOCl2 (120mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-(클로로메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (110g)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 E: 화합물 338 및 화합물 339: 5-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 및 5-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (5 mL) 중 5-(클로로메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.453 mmol), 1H-테트라졸 (63.4 mg, 0.905 mmol), 및 TEA (229 mg, 2.263 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 및 5-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
화합물 338: 5-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.97 (br. s., 1 H), 7.19-7.44 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 5 H) 6.85 - 7.07 (m, 5 H), 6.36-6.82 (m, 1 H), 5.74 - 5.93 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H). LC-MS: m/z 476.1 (M+H)+.
화합물 339: 5-((2H-테트라졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1H NMR (400 MHz, TFA) δ: 9.32 (br. s., 1 H), 7.61 (br. s., 6 H), 7.51 (br. s., 2 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 7.25 (br. s., 2 H), 5.99 (br. s., 2 H), 4.08 (br. s., 3 H). LC-MS: m/z 476.0 (M+H)+.
화합물 340
단계 F: (S)-tert-부틸 (1-(((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
DMF (8 mL) 중 중간체 6 (화합물 222, 200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (117 mg, 0.54 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (258 mg, 0.68 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (116 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 ml)로 희석하고, DCM (3*30 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (DCM/MeOH=20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 7을 백색 고체 (230 mg (82% 수율))로서 수득하였다. LC-MS: m/z 622.2 (M+H)+.
단계 G: (S)-2-아미노-N-((6-(4-메톡시페닐)-7-옥소-2,3-디페닐-4,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)메틸)-3-메틸부탄아미드
1,4-디옥산 (8 mL) 중 4M HCl 중 중간체 7 (180 mg, 0.29 mmol)의 용액을 0℃ 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 및 다른 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 (2mol/L, 10 mL)로 처리하여 표제 화합물 8을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (br. s., 1H), 7.50 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 7.31 (br. s., 3H), 7.18 - 7.27 (m, 4H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 12.4, 6.6 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS: m/z 522.2 (M+H)+.
화합물 341
단계 A: 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
옥시염화인 (100 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-5-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 279의 반응식에서 합성함, 47.0 g, 104 mmol)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 (100 mL)에 천천히 첨가하고, 0℃에서 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (50 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.70 (d, J=4.57 Hz, 4 H) 2.20 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 4 H) 5.87 (br. s., 1 H) 7.10 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.36 - 7.56 (m, 5 H) 7.82 (d, J=7.25 Hz, 2 H). LC-MS: m/z 450.2 (M+H)+.
단계 B: 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘
0℃에서 디클로로메탄 (400 ml) 중 5,7-디클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (40 g, 88 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 30%, 80 g)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 (100 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (50 mL) 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, MeOH로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (36 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 - 7.91 (m, 2H), 7.42 - 7.58 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 - 7.14 (m, J = 8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.20 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 1.61 - 1.77 (m, 4H). LC-MS: m/z 446.1 (M+H)+.
단계 C: N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)이속사졸-3-아민
1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-클로로-3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (200 mg, 0.45 mmol), 이속사졸-3-아민 (113.4 mg, 1.35 mmol), 및 팔라듐 디아세테이트 (10.1 mg, 0.045 mmol), Xantphos (52 mg, 0.09 mmol) 및 탄산나트륨 (143 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 110℃에서 질소 분위기 하에 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 N-(3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)이속사졸-3-아민을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.74 - 7.82 (m, 2H), 7.35 - 7.55 (m, 5H), 7.28 (d, J = 1.61 Hz, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.25 (br. s., 2H), 2.19 (br. s., 2H), 1.70 (d, J = 4.84 Hz, 4H). LC-MS: m/z 493.9 (M+H)+.
화합물 342
단계 A: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (10 ml) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 101의 반응식에서 합성함, 300 mg, 0.68 mmol), 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-아민 (230 mg, 1.36 mmol), Pd(OAc)2 (30.5 mg, 0.14 mmol), Xantphos (118 mg, 0.20 mmol) 및 Cs2CO3 (487 mg, 1.49 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 N2 분위기 하에 45분 동안 반응시켰다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM/ MeOH=40:1로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 황색 고체 (110 mg, 26% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 619.5 (M+H)+.
단계 B: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
DCM (5 mL) 및 TFA (5 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (110 mg, 0.18 mmol)을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 암모니아수 (5 mL)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 14H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: m/z 489.0 (M+H)+.
화합물 343
단계 E: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (600 mg, 1.36 mmol, 화합물 101의 반응식에서 합성함), 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-아민 (580 mg, 2.72 mmol), Pd(OAc)2 (61 mg, 0.27 mmol), xantphos(197 mg, 0.34 mmol) 및 Cs2CO3 (890 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사를 통해 1시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (150 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 619.0 (M+H)+.
단계 F: 화합물 343: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
DCM (5 mL) 중 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(150 mg, 0.243 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수산화암모늄 (3 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.34 (br. s., 1 H), 7.63 (br. s., 1 H), 7.58 (d, J=3.49 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=8.33 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=7.52 Hz, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 5 H), 7.12 - 7.32 (m, 4 H), 6.88 (br. s., 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H). LC-MS: m/z 488.9 (M+H)+.
화합물 344
단계 A: 클로로메틸 디메틸카르바메이트
THF (30 mL) 중 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (500 mg, 3.9 mmol)의 용액에 격렬한 교반 하에 0℃에서 디메틸아민 (THF 중 2 mol/L, 3.9 mL)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 mL) 중에서 교반하고, 여과하였다. 여과물을 10% NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2를 황색 오일 (400 mg, 75 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.79 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).
단계 B: ((3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)옥시)메틸 디메틸카르바메이트
DMF (3 mL) 중 3-(시클로헥스-1-엔-1-일)-6-(4-메톡시페닐)-5-메틸-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 212, 50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 클로로메틸 디메틸카르바메이트 (54 mg, 0.36 mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (15 mL)에 붓고, DCM (3*10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 3을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.79 (dt, J = 3.4, 2.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.19 (m, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 4H). LC-MS: m/z 513.1 (M+H)+.
화합물 345
단계 A: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-N-(1,3,5-트리아진-2-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1.4-디옥산 (15 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (800 mg, 1.81 mmol), 에틸 1,3,5-트리아진-2-아민 (화합물 101의 반응식에서 합성함, 348 mg, 3.62 mmol), 및 Pd(OAc)2 (81 mg, 0.36 mmol), Xantphos (260 mg, 0.45 mmol) 및 Na2CO3 (384 mg, 3.62 mmol)의 혼합물을 110℃에서 N2 분위기 하에 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.42 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.36 - 7.49 (m, 7H), 7.28 - 7.33 (m, 3H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: m/z 502.0 (M+H)+.
화합물 346
단계 A: 3-(3-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴
THF (40 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 (975 mg, 8.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2.0 mol/L, 5 mL, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-클로로벤조일 클로라이드 (1.8 g, 10.0 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 세척하여 목적 중간체 2를 백색 고체 (1.2 g, 57% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)+.
단계 B: 3-(3-클로로페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL) 중 중간체 2 (500 mg, 2.0 mmol) 및 히드라진 수화물 (200 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 목적 중간체 3을 황색 오일 (500 mg, 95% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 270.0/272.0 (M+H)+.
단계 C: 2-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 mL) 중 중간체 3 (200 mg, 0.7 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (270 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (15 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.15 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.53 (m, 5H), 7.33 - 7.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LC-MS: m/z 463.0/465.0 (M+H)+.
화합물 347
단계 A: 3-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴
THF (40 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 (975 mg, 8.3 mmol)의 용액에 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2.0 mol/L, 5 mL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-클로로벤조일 클로라이드 (1.8 g, 10.0 mmol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE로 세척하여 목적 중간체 2를 백색 고체 (1.3 g, 61% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 256.0/258.0 (M+H)+.
단계 B: 3-(4-클로로페닐)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL) 중 중간체 2 (500 mg, 2.0 mmol) 및 히드라진 수화물 (200 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (20 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 목적 중간체 3을 황색 오일 (500 mg, 95% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 270.0/272.0 (M+H)+.
단계 C: 2-(4-클로로페닐)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 중간체 3 (80 mg, 0.3 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (108 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.10 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.52 (m, 3H), 7.40 - 7.44 (m, 4H), 7.34 - 7.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H). LC-MS: m/z 463.0/465.0 (M+H)+.
화합물 348
단계 A: 3-옥소-2-페닐-3-(피리딘-4-일)프로판니트릴
THF (50 mL) 중 메틸 이소니코티네이트 (1.4 g, 10 mmol) 및 2-페닐아세토니트릴 (1.2 g, 10 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (480 mg, 60% 함량, 12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 중간체 2를 담황색 고체 (800 mg, 36% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 223.1 (M+H)+.
단계 B: 4-페닐-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL) 중 중간체 2 (500 mg, 2.3 mmol) 및 히드라진 수화물 (230 mg, 4.6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (15 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 중간체 3을 황색 고체 (250 mg, 46% 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 237.1 (M+H)+.
단계 C: 5-메틸-3-페닐-2-(피리딘-4-일)-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (10 mL) 중 중간체 3 (100 mg, 0.42 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (150 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.22 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.36 - 8.43 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.54 (m, 3H), 7.36 - 7.42 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LC-MS: m/z 430.1 (M+H)+.
화합물 349
단계 A: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴
THF (20 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 (1.0 g, 8.54 mmol)의 용액에 LiHMDS (5.1 mL, 10.2 mmol, THF 중 2.0 M)을 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 6-메톡시니코티네이트 (1.43 g, 8.54 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (50 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (조 물질, 2 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (20 mL /5 mL) 중 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴 (2 g, 조 물질) 및 NH2NH2 (2.37 g, 43.8 mmol)의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에 의해 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 (석유 에테르/에틸 아세테이트 =3:1)에 의해 정제하여 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민 (150 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 267.0 (M+H)+.
단계 C: 화합물 349: 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 및 디옥산 (1 mL) 중 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민 (150 mg, 0.564 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (137 mg, 0.564 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.11 (s, 1 H), 8.95 (dd, J=4.16, 1.75 Hz, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 1 H), 8.11 - 8.15 (m, 1 H), 8.08 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.61 Hz, 1 H) ,7.77 - 7.80 (m, 1 H), 7.75 (dd, J=8.73, 2.01 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.19, 4.16 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H), 6.84 (d, J=8.60 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H). LC-MS: m/z 460.1 (M+H)+.
화합물 350
단계 A: 3-(2-클로로피리딘-4-일)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴
THF (50 mL) 중 2-페닐아세토니트릴 (1.2 g, 10 mmol) 및 메틸 2-클로로이소니코티네이트 (1.7 g, 10.0 mmol)의 용액에 실온에서 수소화나트륨 (480 mg, 60% 함량, 12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2를 황색 고체 (800 mg, 31% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 257.0/259.0 (M+H)+.
단계 B: 3-(2-클로로피리딘-4-일)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL) 중 중간체 2 (350 mg, 1.4 mmol) 및 히드라진 수화물 (140 mg, 2.8 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA=3:1)에 의해 정제하여 조 중간체 3을 황색 고체 (40 mg, 11% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 271.0/273.0 (M+H)+.
단계 C: 2-(2-클로로피리딘-4-일)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (5 mL) 중 중간체 3 (40 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (54 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 4를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.26 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.35 - 8.43 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 8.00 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 4H), 7.36 - 7.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H). LC-MS: m/z 464.0/466.0 (M+H)+.
화합물 351
단계 A: 메틸 2-메톡시이소니코티네이트
MeOH (30 mL) 중 메틸 2-클로로이소니코티네이트 (1.7 g, 10 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (1.1 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 이어서, 혼합물을 HCl (2 mol/L)로 pH=7이 될 때까지 처리하고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (50 mL) 중에 용해시키고, H2O 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2를 백색 고체 (1.2 g, 72% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.26 - 8.30 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). LC-MS: m/z 168.0 (M+H)+.
단계 B: 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-3-옥소-2-페닐프로판니트릴
THF (20 mL) 중 중간체 2 (860 mg, 5.1 mmol) 및 2-페닐아세토니트릴 (730 mg, 6.2 mmol)의 혼합물에 NaHMDS (THF 중 2.0 mol/L, 3.1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안에 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EA (30 mL)로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 3을 담황색 고체 (640 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.08 - 8.11 (m, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H). LC-MS: m/z 253.1 (M+H)+.
단계 C: 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-4-페닐-1H-피라졸-5-아민
EtOH/AcOH (5/1, 10 mL/2 mL) 중 중간체 3 (320 mg, 1.3 mmol) 및 히드라진 수화물 (130 mg, 2.6 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (10 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (10 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE/EA 3:1)에 의해 정제하여 조 중간체 4를 황색 고체 (250 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. LC-MS: m/z 267.1 (M+H)+.
단계 D: 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-5-메틸-3-페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (8 mL) 중 중간체 4 (250 mg, 0.94 mmol) 및 메틸 3-옥소-2-(퀴놀린-6-일)부타노에이트 (340 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EA (15 mL) 중에 용해시키고, 10% NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 수상을 EA (15 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 5를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.18 (s, 1H), 8.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC-MS: m/z 460.0 (M+H)+.
화합물 352
단계 A: (E)-메틸 3-(디메틸아미노)-2-(퀴놀린-6-일)아크릴레이트
DMF 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (3.0 g, 14.9 mmol) 및 DMF-DMA (4.0 mL)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (3.8 g)을 수득하였고, 이는 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+.
단계 B: 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (3 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민(200 mg, 0.9 mmol) 및 (E)-메틸 3-(디메틸아미노)-2-(퀴놀린-6-일)아크릴레이트 (283.2 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하고, 포화 NaHCO3 (6 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)로 세척하여 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 황색 고체 (300 mg, 85% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.69 (br. s., 1H), 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.32 - 7.45 (m, 6H). LC-MS: m/z 415.3 (M+H)+.
단계 C: 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (10 mL) 중 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.483 mmol), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (173 mg, 0.724 mmol) 및 Cs2CO3 (471 mg, 1.448 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3*30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2*30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (MeOH:DCM=5:100) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 47% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 573.2 (M+H)+.
단계 D: 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (5 mL) 중 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (130 mg, 0.227 mmol) 및 TBAF (59 mg, 0.227 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+.
단계 E: 4-(2-클로로에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (5 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (90 mg, 0.2 mol)의 용액에 SOCl2 (0.5 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4-(2-클로로에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (80 mg)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 477.0 (M+H)+.
단계 F: 화합물 352: 4-(2-(1H-테트라졸-1-일)에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (10 mL) 중 1H-테트라졸 (29.4 mg, 0.42 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 12.6 mg, 0.524 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(2-클로로에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (50 mg, 0.105 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1 H), 8.92 (dd, J=4.30, 1.61 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.33 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.88 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.87, 2.15 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.19, 4.16 Hz, 1 H), 7.48 (s, 5 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 3 H), 4.84 (t, J=6.04 Hz, 2 H), 4.45 (t, J=5.78 Hz, 2 H). LC-MS: m/z 511.1 (M+H)+.
화합물 353
단계 A1: (E)-메틸 3-(디메틸아미노)-2-(퀴놀린-6-일)아크릴레이트
DMF 중 메틸 2-(퀴놀린-6-일)아세테이트 (3.0 g, 14.9 mmol) 및 DMF-DMA (4.0 mL)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (3.8 g)을 수득하였고, 이는 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 257.3 (M+H)+.
단계 B1: 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
AcOH (3 mL) 중 3,4-디페닐-1H-피라졸-5-아민(200 mg, 0.9 mmol) 및 (E)-메틸 3-(디메틸아미노)-2-(퀴놀린-6-일)아크릴레이트 (283.2 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에 의해 제거하고, 포화 NaHCO3 (6 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 mL) 및 MeOH (2 mL)로 세척하여 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 황색 고체 (300 mg, 85% 수율)로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.69 (br. s., 1H), 8.91 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.37 - 8.47 (m, 1H), 8.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 4H), 7.32 - 7.45 (m, 6H). LC-MS: m/z 415.3 (M+H)+.
단계 C1: 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DMF (10 mL) 중 2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (200 mg, 0.483 mmol), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (173 mg, 0.724 mmol) 및 Cs2CO3 (471 mg, 1.448 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (3*30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2*30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (MeOH:DCM=5:100) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 47% 수율)을 수득하였다. LC-MS: m/z 573.2 (M+H)+.
단계 D1: 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
DCM (5 mL) 중 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (130 mg, 0.227 mmol) 및 TBAF (59 mg, 0.227 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 459.1 (M+H)+.
단계 A: 2-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(7H)-일)에틸 메탄술포네이트
DCM (10 mL) 중 4-(2-히드록시에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (250 mg, 0.545 mmol), MsCl (187 mg, 1.636 mmol) 및 Et3N (165 mg, 1.636 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(7H)-일)에틸 메탄술포네이트 (200 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 537.1 (M+H)+.
단계 B: 화합물 353: 4-(2-아미노에틸)-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
암모니아 (MeOH 중 7.0 M, 10 mL) 중 2-(7-옥소-2,3-디페닐-6-(퀴놀린-6-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(7H)-일)에틸 메탄술포네이트 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액을 75℃에서 밀봉 튜브에서 2일 동안 교반하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (dd, J=4.03, 1.34 Hz, 1 H), 8.34 - 8.49 (m, 3 H), 8.18 (dd, J=9.00, 1.75 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.87 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.19, 4.16 Hz, 1 H), 7.50 (s, 5 H), 7.40 (d, J=2.15 Hz, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 3 H), 4.01 (br. s., 2 H), 2.56 (br. s., 2 H). LC-MS: m/z 458.0 (M+H) +.
화합물 354
단계 A: 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a] 피리미딘-7(1H)-온
DMF (30mL) 중 5-클로로-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (화합물 286의 반응식에서 합성함, 2.29g, 5.36 mmol), Cs2CO3 (3.49g, 10.7mmol)의 혼합물에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.728mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30mL)에 첨가하고, DCM (10mL*3)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH (5mL)로 세척하여 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-(4-메톡시페닐)-2,3 -디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (1.6g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 548.3 (M+H)+.
단계 B: 화합물 354: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리다진-3-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
NMP (3mL) 중 5-클로로-1-(4-메톡시벤질)-6-(4-메톡시페닐)-2,3- 디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(1H)-온 (200mg, 0.365mmol), KF (1.7g, 29mmol) 및 18-크라운-6 (481mg, 1.825mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 마이크로웨이브 조사 하에 180℃에서 4시간 동안 교반하여 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(피리다진-3-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.76 (br. s., 1H), 7.53 (d, J = 6.98 Hz, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 8H), 7.13 - 7.24 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.60 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H). LC-MS: m/z 488.1 (M+H)+.
화합물 355
단계 A: 6-(4-메톡시페닐)-5-페녹시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
NMP (3mL) 중 5-클로로-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로 [1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 286의 반응식에서 합성함, 200mg, 0.45mmol) 및 소듐 페놀레이트 (105mg, 0.9mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 170℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브 조사 하에 교반하여 6-(4-메톡시페닐)-5-페녹시-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 -7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.48 (br. s., 2H), 7.42 (br. s., 4H), 7.26 - 7.37 (m, 5H), 7.23 (br. s., 2H), 7.10 (d, J = 6.45 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 3.76 (br. s., 3H). LC-MS: m/z 485.9 (M+H)+.
화합물 356
단계 A: 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N,2,3-트리페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민
1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-클로로-7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 101의 반응식에서 합성함, 100 mg, 0.22 mmol), 아닐린 (45 mg, 0.48 mmol, 2 당량), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol, 0.1 당량), Xantphos (26 mg, 0.05mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (150 mg, 0.46mmol, 2당량)의 현탁액을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2 (70mg, 64.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 520.7 (M+H)+.LC-MS: m/z 499.1 (M+H)+.
단계 B: 화합물 356: 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산 (3 mL) 중 4M HCl 중 7 7-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-N,2,3-트리페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 (70 mg, 0.14 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 NaHCO3 용액을 사용하여 pH=8로 염기성화시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 6-(4-메톡시페닐)-2,3-디페닐-5-(페닐아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.41 - 7.68 (m, 14H), 7.22 - 7.36 (m, 6H), 4.06 (s, 3H). LC-MS: m/z 484.9 (M+H)+.
화합물 358
단계 A: 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
1.4-디옥산/물 (10 mL/1 mL) 중 6-브로모-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (화합물 305의 반응식에서 합성함, 150 mg, 0.29 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일보론산 (133 mg, 0.87 mmol), PdCl2(dppf) (21 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3 (61 mg, 0.58 mmol)의 현탁액을 교반하고, N2 분위기 하에 85℃로 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 암색 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA (4/1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (40 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 546.3 (M+H)+.
단계 B: 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온
MeOH (0.5 mol, 10 mL, 5 mmol) 중 6-(6-메톡시피리딘-3-일)-5-메틸-2-페닐-3-(피페리딘-1-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온 (40 mg, 0.07 mmol) 및 HCl의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 생성물을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.47 (br. s., 1H), 8.12 (dd, J=1.6 Hz, 2.8 Hz, 3H), 7.67 (dd, J=2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.08 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 6H). LC-MS: m/z 416.2 (M+H) +.
실시예 2 생화학적 검정
MAT2A 효소에 의해 촉매된 반응에서, L-Met 및 ATP는 SAM, 무기 포스페이트 및 무기 디포스페이트로 전환되었다. MAT2A 효소적 활성의 측정은 효소적 반응 혼합물에 황산 및 몰리브데넘산암모늄의 첨가 후 무기 포스페이트의 직접 화학적 검출에 의해 수행하였고, 이는 620 내지 650 nM에서 흡수 최대값을 갖는, 대단히 발색원성인 말라카이트 그린 포스포몰리브데이트를 화학량론적으로 형성하였다. 따라서, 검출 반응에서 생성된 말라카이트 그린 포스포몰리브데이트의 농도는 MAT2A 효소에 의해 생성된 생성물의 양과 직접 관련된다. 이러한 포스페이트 검출 및 정량화의 방법을 위한 다수의 상업용 키트, 예컨대 파이컬러로크 골드(PiColorLock Gold) (이노바 바이오사이언시스(Innova Biosciences))가 존재한다.
전형적 반응은 완충제 (트리스, pH 8.0, 50 mM KCl, 15 mM MgCl2, 300 uM EDTA, 0.005% w/v 소 혈청 알부민) 및 1μg/ml MAT2A를 함유하는 50 μl 최종 부피에서 수행하였다. 화합물을 목적하는 농도에서 1 μl의 DMSO 중에 첨가하고; 전형적인 용량 반응 곡선은 화합물 농도들 간에 3배 희석된 10개의 점을 포함했다. MAT2a 효소와 억제제의 혼합물을 25℃에서 60분 동안 사전인큐베이션하고; 효소적 반응은 L-Met 및 ATP의 첨가로 출발하여 각각 80 μM 및 100 μM의 최종 농도가 되었다. 반응을 실온에 60분 동안 진행되도록 하고, 이어서, 13 μl의 파이컬러 로크 시약의 첨가에 의해 중단시켰다. 실온에서 추가로 5분의 인큐베이션 후에, 5 μl의 파이컬러 안정화제를 첨가하고, 반응을 25℃에서 추가로 25분 동안 인큐베이션하였다. 생성된 생성물의 정량적 측정은 623 nM에서의 분광광도 분석 및 포스페이트 표준 곡선에 대한 비교에 의해 결정하였다.
재조합 MAT2A 단백질을 SF9 곤충 세포에서 발현시키고, 금속 킬레이트 친화성 크로마토그래피에 의해 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 정제하였다. His6-태그부착된 MAT2A의 발현 후에, 세포를 500 psi에 설정된 M-Yl 10 미세유동화기 (마이크로플루이딕스(Microfluidics))를 통하여 4회 통과시켜 파괴시키고, 이어서 4℃에서 20분 동안 22,000 rcf에서 원심분리하였다. 상청액을 수확하고, 50mM 트리스, 500mM NaCl, pH7.4로 평형화된 Histrap FF 5*1ml 칼럼 (GE) 상에 15cm/h로 로딩하였다. 칼럼을 평형 완충제에 이어서 20mM 이미다졸 및 60mM 이미다졸을 함유하는 평형 완충제로 세척하여 숙주 세포 오염물을 제거하여 기준선이 되도록 하였다. MAT2A 단백질을 250 mM 이미다졸을 함유하는 완충제의 첨가에 의해 용리시키고, 50 mM NaCl, 50 mM 트리스, pH 7.4로 투석하고, 액체 질소 중에서 급속 동결시키고, 사용시까지 -80℃에 저장하였다.
표 1 및 2에 제시된 화합물을 상기 검정에서 시험하였고, 이들은 하기 표 3에 제시된 바와 같이 하기 점수에 따른 IC50으로 MAT2A를 억제하는 것으로 결정되었다: (A) 100nM 미만, (B) 100 nm 내지 1 μM, 및 (C) 1 μM 내지 10 μM.
표 3
실시예 3 표적 결속 (SAM)의 세포 검정
세포에서의 MAT2A 활성의 측정은 그의 효소적 활성의 생성물인 SAM의 존재비의 직접 정량화에 의해 수행하였다. 암 세포를 후보 MAT2A 억제제로 적합한 인큐베이션 기간 동안 처리하고, 이어서 임의의 추가의 효소 활성을 켄칭하는 시약을 사용하여 세포를 용해시켰다. SAM을 포함하는 가용성 대사물을 수집하고, 정량적 LC/MS를 사용하여 SAM 그 자체를 용해물로부터 직접 측정하였다.
전형적 검정은 MTAP 유전자가 결실되도록 유전자 조작된 HCT116 인간 결장 암종 세포주 (호리즌 디스커버리(Horizon Discovery)로부터 상업적으로 입수가능함)를 사용하여 수행하였다. MTAP 유전자의 손실은 MAT2A 억제제에 대해 감수성을 예측하는 것으로 결정되었기 때문에 이 세포주를 사용하였다. 세포를 적절한 세포 밀도로 96-웰 디쉬에 플레이팅하였다. 24시간 후, 이어서 세포를 후보 MAT2A 억제제로 처리하였다. 세포에 첨가하기 전에, 먼저 화합물을 DMSO 중에 전형적으로 10개의 용량 포인트를 사용한 3배 연속 희석물로서 연속적으로 희석시켰다. 이어서, 495 μl의 세포 배양 배지에 DMSO 중 화합물 5 μl을 첨가함으로써 화합물을 세포 배양 배지 중 작업 스톡 플레이트로 옮겼다. 이어서, 배양 배지 중 세포 100 μl에 25 μl의 작업 스톡을 첨가함으로써, 이 작업 스톡을 추가의 5배 희석을 거쳐 세포에 첨가하였다. 화합물 첨가 후, 세포를 37℃ / 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다.
화합물 처리 후 SAM 수준을 정량화하기 위해, 세포를 탄산암모늄 완충제 (pH 7.4에서 75mM) 중에 서서히 1회 세척하고, 드라이 아이스 상에 두고, 대사물 추출 완충제 (80% 차가운 메탄올 및 20% 아세트산, 중수소화 d3SAM 50 ng/ml 함유)으로 용해시켰다. 4℃에서 3200 rpm에서 30분 동안 원심분리 후, 상청액을 수집하고, 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC/MS)에 의해 분석할 때까지 -80℃에 저장하였다. LC/MS 분석은 양성 전기분무 모드로 작동하는 제보(Xevo) TQS (밀포드, 매사추세츠주)를 사용하여, 워터스 액퀴티(Waters Acquity) BEH 아미드 칼럼을 사용하여 크로마토그래피 분리와 함께 수행하였다. 다중 반응 모니터링 데이터를 각각 399.2/250.1 amu 및 402.2/250.1 amu의 MRM 전이를 사용하여, SAM 및 d3SAM 표준물에 대해 수득하였다. 전형적 LC/MS 분석에서, 초기 유속은 0.5ml/분의 25% H2O:ACN(95/5,v/v)-1% FA -10mM NH4OAc (이동상 A), 75% H2O:ACN(5/95,v/v)-1% FA - 10mM NH4OAc (이동상 B), 0.2분에서 25% MA, 0.5분에서 65% MA, 1.1분에서 25% MA, 총 실행 시간 2.5분이었다.
실시예 4 세포 증식의 억제에 대한 검정
암 세포를 화합물로 4일 동안 처리하고, ATP-기반 세포 증식 판독 (셀 타이터 글로(Cell Titer Glo), 프로메가 코포레이션(Promega Corporation))을 사용하여 증식을 측정함으로써 암 세포 성장에 대한 시험 화합물의 영향을 평가하였다.
전형적 검정에서, 단지 MTAP 결실 상태만 다른 HCT116 인간 결장 암종 세포주의 동질유전자 쌍 (HCT116 MTAP+/+ 및 HCT116 MTAP-/-)을 적절한 세포 밀도로 96-웰 디쉬에 플레이팅하였다. 24시간 후, 이어서 세포를 후보 MAT2A 억제제로 처리하였다. 세포에 첨가하기 전에, 먼저 화합물을 DMSO 중에 전형적으로 10개의 용량 포인트를 사용한 3배 연속 희석물로서 연속적으로 희석시켰다. 이어서, 495 μl의 세포 배양 배지에 DMSO 중 화합물 5 μl을 첨가함으로써 화합물을 세포 배양 배지 중 작업 스톡 플레이트로 옮겼다. 이어서, 배양 배지 중 세포 100 μl에 25 μl의 작업 스톡을 첨가함으로써, 이 작업 스톡을 추가의 5배 희석을 거쳐 세포에 첨가하였다. 화합물 첨가 후, 세포를 37℃ / 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션하였다.
세포 증식의 억제를 측정하기 위해, 세포를 30분 동안 실온으로 평형화되도록 하였고, 이어서 셀 타이터 글로 시약 125 μl로 처리하였다. 이어서, 플레이트를 15분 동안 진탕시켜 완전한 혼합 및 완전한 세포 용해가 일어나도록 하였다. 이어서, 셀 타이터 글로 시약의 발광 신호를 플레이트-기반 발광측정기를 사용하여 측정하고, ATP 표준 곡선을 통해 정규화하였다. 화합물 처리 시점 (즉, 제0일)에 측정된 대조군 세포 플레이트로부터 측정된 ATP 발광을 각각의 데이터포인트로부터 차감함으로써 이 발광 측정치를 증식 지수로 변환시켰다. 이어서, 화합물 활성을 플레이트내 DMSO 대조군에 대한 증식의 % 변화로서 나타냈다.
Claims (45)
- 화학식 IA에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
RA는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, C3-C14-카르보사이클, (C3-C14-카르보시클로)-C1-C6-알킬-, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로-C1-C6-알킬- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), (3- 내지 14-원 헤테로시클로)옥시-, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시-, -(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2, NR1R2, C(O)NR1R2, NR1C(NR2)NR1R2, NR1C(NR2)(=NR1), SR1, -CN, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알콕시, 아릴, 및 헤테로사이클은 R1, OR1, 할로, -N=N-R1, NR1R2, -(C1-C6-알킬)NR1R2, -C(O)OR1, -C(O)NR1R2, -OC(O)R1, -CN, -OP(O)(OR1)1-2, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
RB는 H, C2-C6-알케닐, 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 RB는 1개 이상의 R1에 의해 임의로 치환되고;
RC, RD, 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 및 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 RC, RD, 및 RE는 R1, -OR1, 할로, -NR1R2, -(C1-C6-알킬)-NR1R2, -C(O)OR1, -C(O)NR1R2, -NO2, -CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, D (2H), -CN, -OH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, NH2, -S(O)0-2-(C1-C6-알킬), -S(O)0-2-(C6-C14-아릴), -C(O)(C1-C6-알킬), -C(O)(C3-C14-카르보시클로), -C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R1 및 R2의 각각의 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클, 및 헤테로사이클 모이어티는 히드록시, 할로, -NH2, -NHC(O)(OC1-C6-알킬), -NO2, -CN, 옥소, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6-알킬), -C1-C6-알킬(C1-C6-알콕시), -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)C1-C6-알킬, -OC1-C6-알킬, -Si(C1-C6-알킬)3, C6-C14-아릴, -(C1-C6-알킬)(C6-C14-아릴), 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), 및 -O(C6-C14-아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R1 및 R2에서의 각각의 알킬, 아릴, 및 헤테로시클로는 히드록시, -OC1-C6-알킬, 할로, -NH2, -(C1-C6-알킬)NH2, -C(O)OH, CN, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서, RD 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클, C6-C14-아릴, 및 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, RD 및 RE는 독립적으로 C3-C14-카르보사이클 및 C6-C14-아릴로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RD 및 RE는 독립적으로 C5-C7-카르보사이클 및 C6-C10-아릴로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, RD 및 RE는 독립적으로 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 및 페닐로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RD 및 RE 중 1개는 시클로헥실 또는 시클로헥세닐이고, 다른 것은 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C1-C6-알콕시, C3-C14-카르보사이클, (C3-C14-카르보시클로)-C1-C6-알킬-, 3- 내지 14-원 헤테로사이클 또는 헤테로시클로(C1-C6-알킬)- (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임), C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시, -(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2, NR1R2, NR1C(NR2)NR1R2, -CN, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 C1-C6-알킬, -(CH2)0-6NR1(CH2)0-6C(O)R2, NR1R2, 및 NR1C(NR2)NR1R2로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 C1-C6-알킬 또는 NR1R2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, RA는 NR1R2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제10항에 있어서, R1은 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화학식 IB에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
RC는, 히드록시, 할로겐, -NH2, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, 카르복시, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 -NH(C1-C6-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된, C3-C14-카르보사이클 또는 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)이고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 NH(C1-C6-알킬)은 히드록시, 할로겐, -NH2, 카르복시, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 독립적으로 및 임의로 치환되고;
RD 및 RE는 독립적으로, 히드록시, 할로겐, -NH2, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)-C1-C6-알킬-, 카르복시, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 -NH(C1-C6-알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된, C3-C14-카르보사이클 또는 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)이고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 NH(C1-C6-알킬)은 히드록시, 할로겐, -NH2, 카르복시, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 독립적으로 및 임의로 치환되고;
R1은 H이거나, 히드록시, 할로겐, -NH2, -NO2, -CN, 옥소, 카르복시, -C(O)OC1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)OC1-C6-알킬-, -C(O)NH2, C1-C6-알킬, -C(O)H, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)N(H)-아릴-, (C6-C14-아릴)C1-C6-알킬-, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시, (C6-C14-아릴)(C1-C6-알콕시)-, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)옥시-, 및 (5- 내지 7-원 헤테로아릴)(C1-C6-알콕시)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된, C1-C6-알킬, C3-C14-카르보사이클, 및 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)N(H)-, -C(O)OC1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)OC1-C6-알킬-, -C(O)NH2, C6-C14-아릴, (C6-C14-아릴)C1-C6-알킬-, 5- 내지 7-원 헤테로아릴, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)-C1-C6-알킬-, C6-C14-아릴옥시, (C6-C14-아릴)(C1-C6-알콕시)-, (5- 내지 7-원 헤테로아릴)옥시-, 및 (5- 내지 7-원 헤테로아릴)(C1-C6-알콕시)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, (C1-C6-알킬)N(H)-, -COOH, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환되고,
여기서 R1에서의 각각의 헤테로아릴은, N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자인 1 내지 4개의 헤테로아릴 고리 구성원을 갖는다. - 제12항에 있어서, RD는, 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 옥소, 알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군 중 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환된 C3-C14-카르보사이클이고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서, RD는 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, RD는 시클로헥스-1-엔-1-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, RE는, 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 옥소, 알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군 중 1개 이상의 구성원으로 임의로 치환된 C3-C14-카르보사이클이고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서, RE는 시클로헥스-1-엔-1-일, (2H9)시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로헥산-1,3-디엔-1-일, 4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일, 시클로펜트-1-엔-1-일, 시클로펜틸, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 4-메톡시피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피롤-3-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 5,6-디히드로-2H-피란-3-일, 3,6-디히드로-2H-피란-4-일, 1H-피롤-3-일, 1H-피롤-1-일, 테트라히드로푸란-3-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, RE는 페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제18항에 있어서, RD는 시클로헥스-1-엔-1-일인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, RC는, 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, C3-C14-카르보사이클 또는 3- 내지 14-원 헤테로사이클 (여기서, 1 내지 4개의 헤테로사이클 고리원은 N, O, 및 S로부터 선택된 헤테로원자임)이고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, -C(O)OH, -CN 및 옥소로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서, RC는 4-히드록시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-히드록시-2-메틸페닐, 4-히드록시-2-메톡시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐, 3-플루오로-4-히드록시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-클로로-4-히드록시페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-4-히드록시페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐, 3-(N,N-디메틸아미노에톡시)-4-히드록시페닐, 3-클로로-2-히드록시페닐, 3-히드록시에톡시-4-히드록시페닐,
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서, RC는 6-메톡시피리딘-3-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1H-피라졸-4-일, 퀴놀린-6-일, 2-메틸퀴놀린-6-일, 2-메톡시퀴놀린-6-일, 2-히드록시메틸퀴놀린-6-일, 3-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-일, 2-아미노퀴나졸린-6-일, 4-아미노퀴나졸린-6-일, 신놀린-6-일, 퀴녹살린-6-일, 2-클로로퀴녹살린-6-일, 3-클로로퀴녹살린-6-일, 3-아미노퀴녹살린-6-일, 3-히드록시퀴녹살린-6-일, 3-메톡시퀴녹살린-6-일, 1,8-나프티리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일,
로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서, RC는 4-메톡시페닐인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R1은, 히드록시, 할로겐, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(O)OC1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)N(H)C(O)-, -CN, 옥소, C1-C6-알킬, -C(O)H, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 3- 내지 14-원 헤테로사이클이고,
여기서 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 (C1-C6-알킬)N(H)-, C(O)OC1-C6-알킬, 및 (C1-C6-알킬)N(H)C(O)-는 히드록시, 할로겐, -NH2, (C1-C6-알킬)N(H)-, -C(O)H, -CN, 및 옥소 중 1개 이상으로 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제12항에 있어서, R1은, F, Cl, CN, OH, -NO2, -NH2, -NHMe, -C(O)NH2, 및 메톡시 중 1개 이상으로 각각 임의로 치환된, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서,
고리 A 및 고리 B는 독립적으로, 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환되고;
고리 C는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN, 옥소, 알킬, 알콕시 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시 및 알킬아미노는 히드록시, 할로겐, 아미노, 카르복시, CN 및 옥소로 임의로 치환되고;
R1은 H이거나, 또는 히드록시, 할로겐, 아미노, NO2, CN, 옥소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, 알킬, 아실, 알콕시, 알킬아미노 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 임의로 치환된, 알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시알킬, 아미노카르보닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알콕시는 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 카르복시, CN 또는 옥소로 임의로 치환된다. - 제1항 또는 제28항에 있어서, 하기 표로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 세포에 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 도입하는 것을 포함하는, 상기 세포에서의 MAT2A에 의한 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실 메티오닌 (SAM)의 합성을 억제하는 방법.
- MAT2A의 과다발현에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 암인 방법.
- 제33항에 있어서, 암이 신경모세포종, 직장 암종, 결장 암종, 가족성 선종성 폴립증 암종 및 유전성 비-폴립증 결장직장암, 식도 암종, 구순 암종, 후두 암종, 하인두 암종, 설 암종, 타액선 암종, 위 암종, 선암종, 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 신암종, 신장 실질 암종, 난소 암종, 자궁경부 암종, 자궁 자궁체부 암종, 자궁내막 암종, 융모막 암종, 췌장 암종, 전립선 암종, 고환 암종, 유방 암종, 비뇨기 암종, 흑색종, 뇌 종양 예컨대 교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병 (ALL), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 성인 T-세포 백혈병 림프종, 간세포성 암종, 담낭 암종, 기관지 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종, 다발성 골수종, 기저세포암종, 기형종, 망막모세포종, 맥락막 흑색종, 정상피종, 횡문근 육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉 육종, 및 형질세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 메틸티오아데노신 포스포릴라제 (MTAP) 유전자 발현의 감소 또는 부재, MTAP 유전자의 부재, 또는 MTAP 단백질의 감소된 기능을 특징으로 하는 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 암을 치료하는 방법.
- 제35항에 있어서, 암이 MTAP 널(null)인 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 암이 KRAS 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, KRAS 돌연변이가 잔기 12 또는 13에서의 아미노산 치환인 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 KRAS 돌연변이가 G12C, G12R, G12V 또는 G13D인 방법.
- 제35항 또는 제36항에 있어서, 암이 p53 돌연변이를 갖는 것인 방법.
- 제40항에 있어서, p53 돌연변이가 Y126_스플라이스, K132Q, M133K, R174fs, R175H, R196*, C238S, C242Y, G245S, R248W, R248Q, I255T, D259V, S261_스플라이스, R267P, R273C, R282W, A159V 또는 R280K인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 세포에서의 MAT2A에 의한 메티오닌 및 ATP로부터의 S-아데노실 메티오닌 (SAM)의 합성을 억제하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, MAT2A의 과다발현에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 메틸티오아데노신 포스포릴라제 (MTAP) 발현의 감소 또는 부재, MTAP 유전자의 부재, 또는 MTAP 단백질의 감소된 기능을 특징으로 하는 암을 앓고 있는 대상체에서 상기 암을 치료하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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