EA016028B1 - Конденсированные гетероциклические производные и их применение - Google Patents

Конденсированные гетероциклические производные и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA016028B1
EA016028B1 EA200900178A EA200900178A EA016028B1 EA 016028 B1 EA016028 B1 EA 016028B1 EA 200900178 A EA200900178 A EA 200900178A EA 200900178 A EA200900178 A EA 200900178A EA 016028 B1 EA016028 B1 EA 016028B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkylene
groups
mmol
alkyl
alkynyl
Prior art date
Application number
EA200900178A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900178A1 (ru
Inventor
Брайан Альбрехт
Дэвид Бауэр
Стивен Беллон
Кристиан Боде
Шон Букер
Алессандро Боезио
Дебора Чокетт
Дерин Д'Амико
Жан-Кристоф Арманж
Сатоко Хираи
Рэндалл Хангейт
Тае-Сеонг КИМ
Ричард Льюис
Лонгбин Лиу
Джулия Ломан
Марк Норман
Михель Поташмен
Аарон Зигмунд
Стефани Спрингер
Маркиан Стек
Нинг Хи
Кевин Янг
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38800918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016028(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA200900178A1 publication Critical patent/EA200900178A1/ru
Publication of EA016028B1 publication Critical patent/EA016028B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Выбранные соединения являются эффективными для профилактики и лечения заболеваний, таких как заболеваний, опосредствованных HGF. Изобретение охватывает новые соединения, их аналоги, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции и способы профилактики и лечения заболеваний и других расстройств или состояний, включая рак и им подобные. Объект изобретения также относится к способам получения указанных соединений, так же как промежуточных соединений, полезных в таких способах.

Description

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических агентов, в особенности - к соединениям, композициям и способам, применимым для лечения рака.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции широкого разнообразия клеточных процессов, поддерживая контроль над функцией клетки. Неполный список таких киназ включает аЫ, Ак1. Ьст-аЫ, В1к, Вгк, В1к. с-кй, с-Ме!, с-згс, с-Гтз. СЭК1. СЭК2, СЭК3, С1Ж4. СЭК5, СЭК6, СЭК7, СЭК8, СЭК9, СЭК 10. сВаР1, С8Р1В, С8К, ЕОРВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, Егк, Рак, Рез. РОРВ1, РОРВ2, РОРВ3, РОРВ4, РОРВ5, Рдт, £11-1, Рр® Ртк, Руп, Нек, 1ОР-1В, ΙΝδ-В, 1ак, КОВ, Ьск, Ьуп, МЕК, р38, РЭОРВ, Р1К, РКС, РУК2, го® йе, йе2, ТНК, Уез и 2ар70. Ингибирование таких киназ стало важной терапевтической целью.
Рецептор фактора роста гепатоцитов (с-Ме!) является уникальным рецептором тирозинкиназы, который сверхэкспрессирован в различных злокачественных опухолях. с-Ме! в природной форме обычно состоит из 190-кЭа гетеродимерного (дисульфидно-связанная 50-кЭа α-цепь и 145-кЭа β-цепь) трансмембранного белка-тирозинкиназы (Ргос. Ν;·ι11. Асай. 8с£ И8А, 84:6379-6383 (1987)). с-Ме!, главным образом, экспрессирован в эпителиальных клетках, и стимуляция с-Ме! ведет к рассеиванию, ангиогенезу, пролиферации и метастазированию (см. Су!окте апй ОтоМй Рас!ог Ре\зе\\'з. 13:41-59(2002)).
Лигандом для с-Ме! является фактор роста гепатоцитов (также известный как рассеивающий фактор, НОР и 8Р). НОР является гетеродимерным белком, секретируемым клетками мезодермального происхождения (№!ите, 327:239-242 (1987); 1. Се11. Вго1., 111:2097-2108 (1990)).
Различные биологические функции описаны для НОР при взаимодействии с с-Ме! (Нера!осу!е Сго\\И1 Рас!ог- 8са!!ет Рас!ог (НОР-8Р) апй 1Не с-Ме! Весер!ог, Оо1йЬегд апй Возеп, ейз., Викйаизег Уег1ад-Вазе1, 67-79 (1993)). Биологическое действие НОР/8Р может частично зависеть от клетки-мишени. НОР вызывает ряд биологических эффектов в эпителиальных клетках, включая митогенез, стимуляцию подвижности клеток и стимуляцию инвазии матрикса (Вгосйеш. Вгорйуз. Вез. Сотт., 122:1450-1459 (1984); Ргос. №!1. Асай. 8ск И.8.А., 88:415-419 (1991)). Он стимулирует подвижность и инвазивность раковых клеток, первая участвует в миграции клеток, которая необходима для метастазирования. НОР может также действовать в качестве рассеивающего фактора, действие которого способствует разделению эпителиальных клеток и эндотелиальных клеток сосудов (№!ите, 327:239-242 (1987); 1. Се11 Вю1., 111:2097-2108 (1990); ЕМВО 1., 10:2867-2878 (1991); Ргос. Νίώ. Асай. δα. И8А, 90:649-653 (1993)). Таким образом, НОР, как подразумевается, имеет большое значение для опухолевой инвазии (Нера!осу!е Сго\\И1 Рас!от-8сайег Рас!ог (НОР-8Р) апй !йе с-Ме! Весер!ог, Оо1йЬегд апй Возеп, ейз., Вйкйаизет Уег1ад-Вазе1, 131-165 (1993)).
НОР и с-Ме! экспрессированы на патологически высоких уровнях в большом количестве солидных опухолей. Высокие уровни НОР и/или с-Ме! наблюдаются в опухолях печени, молочной железы, поджелудочной железы, легкого, почки, мочевого пузыря, яичников, мозга, предстательной железы, желчного пузыря и миеломе наряду с многими другими. Роль НОР/с-Ме! в метастазировании изучалась на мышах с использованием клеточных линий, трансформированных НОР/с-Ме! (1. Мо1. Мей., 74:505-513 (1996)). Сверхэкспрессия онкогена с-Ме!, как также предполагают, играет роль в патогенезе и прогрессировании опухолей щитовидной железы, происходящих из эпителия фолликулов (Опсодепе, 7:2549-2553 (1992)). НОР является морфогеном (Эеуе1ортеп!, 110:1271-1284 (1990); Се11, 66:697-711 (1991)) и мощным ангиогенным фактором (1. Се11 Вю1., 119:629-641 (1992)).
Последняя работа, посвященная взаимоотношению между ингибированием ангиогенеза и подавлением или обратным развитием прогрессирования опухоли, демонстрирует хорошие перспективы в лечении рака (№!ите, 390:404-407 (1997)), в особенности применение множественных ингибиторов ангиогенеза по сравнению с действием одного ингибитора. Ангиогенез может быть стимулирован НОР так же, как и фактором роста эндотелия сосудов (УЕОР) и основным фактором роста фибробластов (ЬРОР).
Ангиогенез, процесс разрастания новых кровеносных сосудов из существующих сосудов и артериогенез, ремоделирование малых сосудов в более крупные сосуды, оба являются физиологически важными аспектами роста сосудов в зрелых тканях. Эти процессы роста сосудов необходимы для полезных процессов, таких как восстановление тканей, заживление ран, восстановление после ишемии ткани и менструальный цикл. Они также необходимы для развития патологических состояний, таких как рост новообразований, диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит, псориаз, некоторые формы макулярной дегенерации и некоторые воспалительные заболевания.
Ингибирование роста сосудов в этих ситуациях также демонстрирует полезные эффекты в доклинических животных моделях. Например, ингибирование ангиогенеза путем блокирования фактора роста эндотелия сосудов или его рецепторов приводит к ингибированию роста опухоли и ретинопатии. Также развитие патологической ткани паннуса при ревматоидном артрите вовлекает ангиогенез и может быть блокировано ингибиторами ангиогенеза.
- 1 016028
Способность стимулировать рост сосудов имеет потенциальную пользу в лечении патологических состояний, вызванных ишемией, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, болезнь периферических сосудов и инсульт. Разрастание новых сосудов и/или увеличение мелких сосудов в ишемизированных тканях предотвращает ишемическую гибель тканей и вызывает восстановление тканей. Некоторые заболевания, как известно, связаны с нарушенным ангиогенезом, например неоваскуляризация роговицы, такая как ретинопатии (включая диабетическую ретинопатию), возрастная макулярная дегенерация, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, атеросклероз, воспалительное заболевание, такое как ревматоидное или ревматическое воспалительное заболевание, особенно артрит (включая ревматоидный артрит), или другие хронические воспалительные расстройства, такие как хроническая астма, артериальный и посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз и неопластические заболевания, например так называемые солидные опухоли и жидкие опухоли (такие как лейкозы). Лечение малярии и сходных вирусных заболеваний может быть также опосредовано НСЕ и с-Ме!.
Повышенные уровни НСЕ и с-Ме! также наблюдались при неонкологических состояниях, таких как гипертензия, инфаркт миокарда и ревматоидный артрит. Отмечается, что уровни НСЕ повышаются в плазме пациентов с печеночной недостаточностью (СоЬба е! а1., кирга) и в плазме (Нера!о1., 13:734-750 (1991)) или сыворотке (Т ВюсЬет., 109:8-13 (1991)) животных с экспериментально вызванным повреждением печени. Также было показано, что НСЕ является митогеном для некоторых типов клеток, включая меланоциты, клетки почечных канальцев, кератиноциты, некоторые эндотелиальные клетки и клетки эпителиального происхождения (ВюсЬет. ВюрЬук. Век. Соттип., 176:45-51 (1991); ВюсЬет. Вюр11ук. Век. Соттип., 174:831-838 (1991); ВюсЬет., 30:9768-9780 (1991); Ргос. Ыа11. Асаб. 8сг И8А, 88:415-419 (1991)). НСЕ и с-Ме! протоонкоген, как полагают, играют роль в микроглиальных реакциях на повреждения ЦНС (Опсодепе, 8:219-222 (1993)).
Метастатические клетки 8СС сверхэкспрессируют с-Ме! и имеют усиленный онкогенез и метастазирование ш у|уо [С. Сопд е! а1., Опсодепе, 23:6199-6208 (2004)]. с-Ме! необходим для выживания опухолевых клеток [Ν. 8Ыпот1уа е! а1., Сапсег ВекеагсЬ, 64:7962-7970 (2004)]. См. общий обзор С. Вйс11те1ег е! а1., №1Шге Ве\зе\\'к/Мо1еси1аг Вю1оду. 4:915-925 (2003).
Ввиду роли НСЕ и/или с-Ме! в потенцировании или стимуляции таких заболеваний и патологических состояний будет полезно иметь средства, значительно снижающие или ингибирующие один или более эффектов НСЕ и его рецептора. Так, соединение, которое уменьшает действие НСЕ, будет полезным соединением. Соединения по настоящему изобретению ранее не были описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, таких как для лечения рака.
Заявка 8идеп \УО 05/010005 описывает некоторые соединения триазолотриазина, которые являются инигибиторами с-Ме!. Заявка Э|атоп 8Ьаттоск Согр. XVО 83/00864 раскрывает некоторые соединения триазолотриазина, которые применимы в качестве противовоспалительных агентов. Заявки УатапоисЫ ЕР 1481955 и И8 2005/0261297 раскрывают некоторые азотсодержащие гетероциклические соединения, которые являются терапевтическими агентами, обладающими действием, стимулирующим образование костей.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами с-Ме!.
Описание изобретения
Класс соединений, полезных при лечении рака и для ангиогенезиса, определен формулой I
их энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты, где 1 представляет собой Ν;
V представляет собой СВ2Ь;
Ζ* представляет собой -О-, -8(О),.-;
Ζ представляет собой -О- или -ΝΒ5-;
Ва, Вь, Вс и Вб, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, алкил, алкенил. алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, ^О2, -ΟΝ, -ΝΒ5Β5ει -ОВ4, -С(=О)В4, -С(=О)ОВ4, -С(=О)NВ5В5а, -^В5)С(=О^В5В5а, -ОС(=О)NВ5В5а, -8(О)УВ4, -8(О)2ЫВ.5В5а, -^В5)8О2В4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
- 2 016028
Ка и Кь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Кс и К'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Ка и/или Кь могут объединяться с любым Кс или К', чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Ка и Кь могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; или
Кс и К', связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
К1 представляет собой арил, гетероарил или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
К2 представляет собой:
(ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -ОК4, -8(О)УК4, -ЫК5К5а, -С(=О)К4, -С(=8)К4, -С(=О)ОК4, -С(=8)ОК4, -С(=О)ЫК5К5а, -С(=8)ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=О)ЫК5К5а,
-Ы(К5)С(=8)ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=О)К4, -Ы(К5)С(=8)К4, -ОС(=О)ЫК5К5а, -ОС(=8)ЫК5К5а, -8О2ЫК5К5а,
-Ы(К5)8О2К4, -Ы(К5)8О2ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=О)ОК4, -Ы(К5)С(=8)ОК4, -Ы(К5)8О2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10, если позволяет валентность;
К2а и К2Ь, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикло, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, -ОК4, -8(О)УК4, -ИК5К5а, -С(=О)К4, -С(=8)К4, -С(=О)ОК4, -С(=8)ОК4, -С(=О)ИК5К5а, -С(=8)ИК5К5а, -Ы(К5)С(=О)МК5К5а, -Ы(К5)С(==8)ИК5К5а,
-Ы(К5)С(=О)К4, -Ы(К5)С(=8)К4, -ОС(=О)ИК5К5а, -ОС(=8)ИК5К5а, -8О2ИК5К5а, -Ы(К5)8О2К4,
-Ы(К5)8О2МК5К5а, -Ы(К5)С(=О)ОК4, -Ы(К5)С(=8)ОК4, -Ы(К5)8О2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
К4, при каждом появлении, независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп;
К5 и К5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10; или
К5 и К5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством К10;
К10, при каждом появлении, независимо представляет собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил. гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4, -(алкилен)т-№К5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)тОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)ИК5К5а, -(алкилен)т\(К')С(О)\К'К :. -(алкилен)т-Ы(К5)С(==8)ИК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-8О2ИК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)тЫ(К5)8О2К4;
где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4, -(алкилен)т-№К5К5а, -(алкилен)тС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)тС(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)К4, -(алкилен)тОС(=О)ИК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)ЫК5К5а, -(алкилен)т-8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)тМ(К5)8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4;
и дополнительно любые две К10 группы, связанные с тем же самым атомом или присоединенные к
- 3 016028 смежным атомам, могут быть объединены, чтобы образовать необязательно замещенную, содержащую от 3 до 8 членов кольцевую систему;
т имеет значение 0 или 1;
η имеет значение 0, 1 или 2;
с.| и I. каждый независимо, представляют собой 0 или 1;
ν имеет значение 0, 1 или 2;
при этом, если специально не указано алкил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода;
алкенил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углеродуглеродную двойную связь и имеющие от 2 до 12 атомов углерода;
алкинил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от 2 до приблизительно 12 атомов углерода;
алкокси включает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый имеющий алкильные части из 1-10 атомов углерода;
арил включает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, которые могут быть конденсированы; аралкил включает арилзамещенные алкильные радикалы;
гетероцикло включает насыщенные и частично насыщенные кольцевые радикалы, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода;
гетероарил включает 5-6 членные арильные кольцевые системы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы О, N и 8, где кольцевые атомы азота и серы необязательно окислены и атомы азота необязательно квантернизированы; алкиламино включает аминогруппы, которые замещены одним или двумя алкильными радикалами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных к атому азота;
циклоалкил включает насыщенные С3-С6 кольца;
циклоалкенил включает С3-С7 кольца, имеющие одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей.
Предпочтительные соединения включают соединения, где Я1 представляет собой фенил, нафтил, бензодиоксолил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиразидинил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, индолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством Я10 групп, если позволяет валентность.
- 4 016028
Предпочтительные В1 группы включают
ΠΊ*
I ίΛΛΛΛΛ,
οΛ/νννν
чЛЛЛЛ/ν
ЛЛЛЛ/Ъ
•АЛЛА/
/υννν
чЛ/ννν
*
I χΛΑΑ/ν
I <лаллг
- 5 016028
I чАЛАЛ/
I ллллл.
λ Ίη* Ν где т* имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если позволяет валентность. Особенно предпочтительные К1 группы включают
- 6 016028 где К.10'1. К10Ь, К10у и Κ10ζ независимо друг от друга отсутствуют, представляют собой галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-ХК5К5а, -(алкилен)тС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=О)ХК5К5а, -(алкилен)тΝ(Κ5)0(=0)ΝΚ5Κ5α, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)ХК5К5а или -(алкилен)тЫ(К5)С(=О)ОК4 или
К10а и К10Ь объединены, чтобы образовать необязательно замещенную, содержащую от 3 до 8 членов кольцевую систему.
Более предпочтительные К1 группы включают остатки, которые или незамещены, или независимо замещены, если позволяет валентность, одним или большим количеством заместителей, таких как галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-NК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=О)NК5К5а, -(алкилен)т-N(К5)С(=О)NК5К5а, -(алкилен)т-^К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)NК5К5а или -(алкилен)т^К5)С(=О)ОК4.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению дополнительно включают соединения, где К2 представляет собой Н, галоген, циано, алкинил, -С(=О)NК5К5а, -^К5)С(-О)К4, -^К5)С(=О)ОК4, фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность.
Предпочтительные К2 группы включают:
(a) галоген, алкинил, -С(=О)NК5К5а, -^К5)С(=О)К4 или -^К5)С(=О)ОК4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; и (b) арил, гетероарил или гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из
- 7 016028
- 8 016028
чЛЛ/
»ЛЛ/
л/ν
где т* имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если позволяет валентность.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения, имеющие или обе предпочтительные Я1 группы и предпочтительные К2 группы, или одну группу, или любую их комбинацию.
- 9 016028
Предпочтительные соединения формулы I также формулу ΙΕ:
включают соединения, имеющие следующую
их энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты;
где с.| имеет значение 0, 1, 2 или 3;
п* имеет значение 0, 1 или 2;
ΐ* имеет значение 0 или 1 и1, и2, и3 и и4, каждый независимо, представляют собой С или Ν;
Ζ* представляет собой -О- или -8(Θ)ν;
К3, Вь, Вс и В4, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -ΝΘ2, -ΟΝ, -ΝΒ5Β5α, -ОВ4, -С(=О)В4, -С(=О)ОВ4; -С(=О)ИВ5В5а, -Л(В5)С(=О)МВ5В5а, -ОС(=О)1ЧВ5В5а, -8(Θ)νΒ4, -8(Θ)2ΝΒ5Β5α, -Ν(Β5)8Θ2Β4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
Ва и Вь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
Вс и В4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
Ва и/или Вь могут объединяться с любым Вс или В4, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
Ва и Вь могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; или
Вс и В4, связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
В2 представляет собой:
ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -ОВ4, -8(Θ)νΒ4, -С(=О)В4, -С(=8)В4, -С(=О)ОВ4, -С(=8)ОВ4, -С(=О)ИВ5В5а, -С( 8)\В'В :. -\(В')С(О)\В'В:. -Л(В5)С(=8)МВ5В5а, -Л(В5)С(=О)В4, -Л(В5)С(=8)В4, -ОС(=О)ИВ5В5а, -ОС(=8)ИВ5В5а, -8О2ИВ5В5а, -Ν(Β5)8Θ2Β4,
-Ν(Β5)8Θ2ΝΒ5Β5ΕΙ, -Л(В5)С(=О)ОВ4, -Л(В5)С(=8)ОВ4, -Ν(Β5)8Θ2Β4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством В10, если позволяет валентность;
В2а и В2Ь независимо выбраны из Н, галогена, алкил, галогеналкил, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;
В4, при каждом появлении, независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством В10 групп;
В5 и В5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством В10;
или В5 и В5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством В10;
В10 и В10с, при каждом появлении, независимо представляют собой, галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилал
- 10 016028 кил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил. гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4, -(алкилен)т-МВ5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)тОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)ПК5К5а, -(алкилен)т\(1Г)С(О)\1ГВ:. -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)\В'В'а. -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)ПК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)ПК5К5а, -(алкилен)т-8О2ПК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)тЫ(К5)8О2Я4;
где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, цикло алкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОЯ4, -(алкилен)т-8(О)уЯ4, -(алкилен)т-ПК5К5а(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)тС(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)ПК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)ПК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ПК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)ПК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)К4, -(алкилен)тОС(=О)ПК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)ЫК5К5а, -(алкилен)т-8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)т\(1С)8О;\В'В:. -(алкилен)т-М(Я5)С(=О)ОК4, -(алкилен )...-\(|С)С(=8)ОК4 или -(алкилен )...-\(|С)8О;1С;
ν имеет значение 0, 1 или 2.
Предпочтительные соединения формулы ΙΕ включают соединения следующих формул ΙΕί-ΙΕίν:
их энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты.
Предпочтительные соединения формулы I дополнительно включают соединения формулы ΙΕΛ
их энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты,
- 11 016028 где μ имеет значение 0, 1, 2 или 3;
п* имеет значение 0, 1 или 2;
ΐ* имеет значение 0 или 1 и1, и2 и и3, каждый независимо, представляют собой С или Ν;
Ζ* представляет собой -О- или -8(Θ)ν;
К3, Кь, Кс и К4, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -ΝΘ2, -ΟΝ, -ΝΚ5Κ5α, -ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)ОК4; -С(=О)НК.5К5а, -Ы(К5)С(=О)МК.5К5а, -ОС(=О)МК5К5а, -8(Θ)νΚ4, -8(Θ)2ΝΚ5Κ53, -Ν(Κ5)8Θ2Κ4, любой из которых может быть необязательно независимо замешен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Ка и Кь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Кс и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Ка и/или Кь могут объединяться с любым Кс или К4, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Ка и Кь могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; или
Кс и К4, связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
К2 представляет собой:
(ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -ОК4, -8(0),44. -С(=О)К4, -С(=8)К4, -С(=О)ОК4, -С(=8)ОК4, -С(=О)МК5К5а, -С(=8)№5К5а, -Ы(К5)С(=О)МК5К5а, -Ы(К5)С(=8)МК5К5а, -Ы(К5)С(=О)К4, -Ы(К5)С(=8)К4, -ОС(=О)МК5К5а, -ОС(=8)МК5К5а, -8О2МК5К5а, -Ы(К5)8О2К4,
-Н(К5)8О2ХК5К5г1, -Ы(К5)С(=О)ОК4, -Ы(К5)С(=8)ОК4, -Ы(К5)8О2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10, если позволяет валентность;
К2а и К2Ь независимо выбраны из Н, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;
К4, при каждом появлении, независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп;
К5 и К5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила. гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10; или
К5 и К5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством К10;
К10 и К10с, при каждом появлении, независимо представляют собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О),К4, -(алкилен)т-НК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)-тС(=О)ОК4, -(алкилен)тОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О^К5К5а, -(алкилен)т-С(=8)НК5К5а, -(алкилен)т^К5)С(=О)НК.5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(==8)НК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-И(К5)С(=8)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)НК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)НК5К5а, -(алкилен)т-8О2НК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)т-Н(К5)8О2ХК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)т^К5)8О2К4;
где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О),К4, -(алкилен)т-ИК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)тС(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)НК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)МК.5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)МК.5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)К4, -(алкилен)тОС(=О)НК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8^К5К5а, -(алкилен)т-8О2ИК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)т
- 12 016028
Ν(Κ5)8Ο2ΝΚ5Κ53, -(алкилен)т-Л(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен )--\(К')С(=З)ОК4 или -(алкилен )т-Л(К5)8О2К4; ν имеет значение 0, 1 или 2.
Предпочтительные соединения формул ГЕЛ включают соединения формул ΙΕΆί-ΙΕΆίίί
их энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты.
Предпочтительные соединения формулы I дополнительно включают соединения формулы ΙΗ
ΙΗ где и представляет собой СК10с или Ν;
Ζ* отсутствует или представляет собой -О- или -8(Ο)ν;
Ка и Кь, каждый независимо, представляют собой Η, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -ΝΟ2, -ΟΝ, -ΝΚ5Κ5α, -ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)ОК4, -С( О)\К5К5:. -Ы(К5)С(=О)МК5К5а, -ОС( О)\К5К5:. -8(О)^К4, -8(О)2МК5К5а, -Ы(К5)8О2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Ка и Кь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
Ка и/или Кь могут объединяться с любым Кс или К4, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
или
Ка и Кь могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
К2 представляет собой:
(ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -ОК4, -8(О\К4, -С(=О)К4, -С(=З)К4, -С(=О)ОК4, -С(=З)ОК4, -С(=О)МК5К5а, -С(=8)№5К5а, -Ы(К5)С(=О)ПК5К5а, -Ы(К5)С(=8)ПК5К5а, -Ы(К5)С(=О)К4, -Ы(К5)С(=8)К4, -ОС(=О)МК5К5а, -ОС(=8)ПК5К5а, -8О2ПК5К5а, -Ы(К5)8О2К4,
-ЛШ^ЗО^К5^, -Ы(К5)С(=О)ОК4, -Ы(К5)С(=8)ОК4, -Ы(К5)8О2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10, если позволяет валентность;
Ка и Кь независимо выбраны из Η, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;
К4, при каждом появлении, независимо выбран из Η, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп;
К5 и К5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Η, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила
- 13 016028 и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством Я10; или
Я5 и Я5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством Я10;
Я10, при каждом появлении, независимо представляют собой, галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОЯ4, -(алкилен)т-8(О),Я4,
-(алкилен)т-NЯ5Я5а, -(алкилен)т-С(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=8)Я4, -(алкилен)т-С(=О)ОЯ4, -(алкилен)тОС(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=8)ОЯ4, -(алкилен)т-С(=О^Я5Я5а, -(алкилен)т-С(=8)NЯ5Я5а, -(алкилен)т^Я5)С(=О)Б1Я5Я5а, -(алкилен)т-ЖЯ5)С(=8Ж5Я5а, -(алкилен)т-ЖЯ5)С(=О)Я4, -(алкилен)т-ЖЯ5)С(=8)Я4, -(алкилен)т-ОС(=О)NЯ5Я5а, -(алкилен)т-ОС(=8)NЯ5Я5а, -(алкилен)т-8О2NЯ5Я5а, -(алкилен)т-^Я5)8О2Я4, -(алкилен)т-^Я5)8О^Я5Я5а, -(алкилен)т-^Я5)С(=О)ОЯ4, -(алкилен)т-^Я5)С(=8)ОЯ4 или
-(алкилен)т-^Я5)8О2Я4;
где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОЯ4, -(алкилен)т-8(О),Я4, -(алкилен)т-NЯ5Я5а, -(алкилен)т-С(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=8)Я4, -(алкилен)т-С(=О)ОЯ4, -(алкилен)т-ОС(=О)Я4, -(алкилен)тС(=8)ОЯ4, -(алкилен)т-С(=О)МЯ5Я5а, -(алкилен)т-С(=8)МЯ5Я5а, -(алкилен)т-ЖЯ5)С(=О)МЯ5Я5а, -(алкилен)т-N(Я5)С(=8)NЯ5Я5а, -(алкилен)т-^Я5)С(=О)Я4, -(алкилен)т-^Я5)С(=8)Я4, -(алкилен)тОС(=О)NЯ5Я5а, -(алкилен)т-ОС(=8^Я5Я5а, -(алкилен)т-8О^Я5Я5а, -(алкилен)т-^Я5)8О2Я4, -(алкилен)т^Я5)8О2^5Я5а, -(алкилен)т^(Я5)С(=О)ОЯ4, -(алкилен)т^(Я5)С(=8)ОЯ4 или -(;1лкилен)...А'(1Г)8О;1С;
Я10а, Я10Ь и Я10с, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОЯ4, -(алкилен)т-NЯ5Я5а, -(алкилен)т-С(=О)Я4, -(алкилен)тС(=О)ОЯ4, -(алкилен)т-ОС(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=О)NЯ5Я5а, -(алкилен)т-^Я5)С(=О^Я5Я5а,
-(алкилен)т-^Я5)С(=О)Я4, -(алкилен)т-ОС(=О)NЯ5Я5а или -(алкилен)т-^Я5)С(=О)ОЯ4;
ν имеет значение 0, 1 или 2.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают соединения, представленные в настоящем описании.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения, вместе с фармацевтически приемлемым связующим веществом или носителем.
Изобретение также относится к способу лечения рака у субъекта с применением указанных выше соединений.
Изобретение также относится к способу уменьшения размера опухоли у субъекта с применением указанных выше соединений.
Изобретение также относится к способу уменьшения метастазов у опухоли у субъекта с применением указанных выше соединений.
Изобретение также относится к способу лечения НСЕ-опосредованных расстройств у субъекта с применением указанных выше соединений.
Показания
Соединения по настоящему изобретению будут полезны, помимо прочего, в профилактике и лечении заболеваний, связанных с ангиогенезом. Соединения по изобретению обладают ингибирующей сМеГ активностью. Соединения по изобретению полезны для лечения в качестве противоопухолевых агентов или для сведения к минимуму нежелательных эффектов НСЕ.
Соединения по изобретению будут полезны в лечении новообразований, включая рак и метастазы, включая, помимо прочего, рак, такой как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легкого (включая мелкоклеточный рак легкого), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гематопоэтические опухоли лимфоидного ростка (включая лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Беркитта); гематопоэтические опухоли миелоидного ростка (включая острый и хронический миелогенный лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросаркому, рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы) и другие опухоли (включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши).
Предпочтительно соединения применимы в лечении новообразования, выбранного из рака легкого, рака толстой кишки и рака молочной железы.
Эти соединения также будут полезны в лечении офтальмологических заболеваний, таких как отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризация роговицы, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию после травмы или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фибро
- 14 016028 плазия и неоваскулярная глаукома; ишемия сетчатки; кровоизлияние в стекловидное тело; язвенные заболевания, такие как желудочная язва; патологические незлокачественные состояния, такие как гемангиомы, включая гемангиому детей, ангиофиброму носоглотки и аваскулярный некроз кости; и расстройства женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз. Соединения также пригодны для лечения отека и состояний повышенной сосудистой проницаемости.
Соединения по изобретению применимы в лечении пролиферативных заболеваний. Эти соединения могут применяться для лечения воспалительного ревматоидного или ревматического заболевания, в особенности проявлений со стороны опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные заболевания, в особенности хронический полиартрит, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит или псориатическую артропатию; паранеопластический синдром или вызванное опухолью воспалительное заболевание, мутный выпот, коллагеноз, такой как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия или смешанный коллагеноз; постинфекционный артрит (когда живые патогенные организмы не обнаруживаются в пораженной части тела), серонегативный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз или артроз; или также любые их комбинации. Примером связанного с воспалением расстройства является (а) воспаление синовиальной оболочки, например синовит, включая любой из конкретных форм синовита, в частности бурсит и гнойный синовит, если он не является кристаллическим. Такое воспаление синовиальной оболочки может быть, например, следствием или быть связанным с заболеванием, например артритом, например остеоартрозом, ревматоидным артритом или деформирующим артритом. Настоящее изобретение также применимо к системному лечению воспаления, например воспалительных заболеваний или состояний суставов или опорно-двигательного аппарата в области сухожильных прикреплений и влагалищ сухожилий. Такое воспаление может, например, быть следствием или быть связанным с заболеванием или, кроме того (в широком смысле изобретения) с хирургическим вмешательством, включая, в частности, такие патологические состояния, как эндогенное заболевание мышечных прикреплений, миофасциальный синдром и тендомиозит. Настоящее изобретение, кроме того, особенно применимо для лечения воспаления, например воспалительного заболевания или состояния соединительной ткани, включая дерматомиозит и миозит.
Эти соединения могут быть использованы в качестве активных агентов при таких патологических состояниях, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиомы, ангиогенез миокарда, коронарные и мозговые коллатерали, ангиогенез в ишемизированной конечности, заживление ран, пептическая язва и связанные с НсПсоЬаеЮг заболевания, переломы, лихорадка кошачьих царапин, краснуха, неоваскулярная глаукома и ретинопатии, такие как связанные с диабетической ретинопатией или макулярная дегенерация. Кроме того, некоторые из этих соединений могут применяться в качестве активных агентов при солидных опухолях, злокачественном асците, гематопоэтических раках и гиперпролиферативных заболеваниях, таких как гиперплазия щитовидной железы (в особенности болезнь Грейвса), и кистах (таких как гиперваскуляризация стромы яичников, характерное свойство синдрома поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя)), поскольку такие заболевания зависят от пролиферации клеток кровеносных сосудов для роста и/или метастазирования.
Более того, некоторые из этих соединений могут быть использованы в качестве активных агентов при ожогах, хроническом заболевании легких, инсульте, полипах, анафилаксии, хроническом и аллергическом воспалении, синдроме гиперстимуляции яичников, связанном с опухолью отеке мозга, отеке глаза и макулярном отеке, асците и других заболеваниях, при которых проявлениями болезни являются гиперпроницаемость сосудов, выпот, экссудат, экстравазация белков или отек. Соединения также пригодны в лечении расстройств, при которых экстравазация белков приводит к отложению фибрина во внеклеточном матриксе, способствуя пролиферации стромы (например, фиброзу, циррозу и синдрому запястного канала).
Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении язв, включая бактериальные, грибковые язвы, язвы Морена и язвенный колит.
Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении состояний, при которых отмечается нежелательный ангиогенез, отек или отложения в строме, при вирусных инфекциях, таких как герпес простой, герпес Зостера, СПИД, саркома Капоши, протозойных инвазиях и токсоплазмозе, последствий травмы, облучения, инсульта, эндометриоза, синдрома гиперстимуляции яичников, системной красной волчанки, саркоидоза, синовита, болезни Крона, серповидно-клеточной анемии, болезни Лайма, пемфигоида, болезни Пэджета, синдроме повышенной вязкости, болезни Рандю-Ослера-Вебера, хронического воспаления, хронической окклюзионной болезни легких, астмы и воспалительных ревматоидных или ревматических заболеваний. Эти соединения также применимы для уменьшения подкожной клетчатки и для лечения ожирения.
Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении патологических состояний глаза, таких как отек глаза или макулярный отек, неоваскулярная болезнь глаза, склерит, радиальная кератотомия, увеит, витреит, миопия, ямки диска зрительного нерва, хроническая отслойка сетчатки, осложнения лечения лазером, глаукома, конъюнктивит, болезнь Штаргардта и болезнь Ильса наряду с ретинопатией и макулярной дегенерацией.
- 15 016028
Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, окклюзия сосудов и обструктивная болезнь сонных артерий.
Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении проявлений, связанных с раком, таким как солидные опухоли, саркомы (в особенности саркома Юинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркомы, нейробластома, гематопоэтические злокачественные опухоли, включая лейкоз и лимфому, обусловленный опухолью плевральный и перикардиальный выпот, а также злокачественный асцит.
Соединения по настоящему изобретению также применимы в лечении дибетических расстройств, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия.
Соединения по настоящему изобретению также применимы для снижения кровотока в опухоли субъекта.
Соединения по настоящему изобретению также применимы для уменьшения метастазирования опухоли субъекта.
Соединения по изобретению могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например Ос-2. 1ск, кгс, ГдГ. с-Ме!, гоп, скй и те!, и таким образом быть эффективными в лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
Кроме применения в лечении людей, эти соединения могут также быть пригодными для лечения в ветеринарии домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.п. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
При использовании в данном описании соединения по настоящему изобретению включают их фармацевтически приемлемые производные.
Когда используется множественное число для соединений, солей и т.п., это также может означать одно соединение, соль и т.п.
Определения
Термин ангиогенез означает любое изменение существующего сосудистого русла или формирование новых сосудов, которое улучшает кровоснабжение ткани. Это включает образование новых сосудов путем роста эндотелиальных клеток из существующих сосудов или ремоделирование существующих сосудов с изменением размера, зрелости, направления или свойств кровотока, приводящих к улучшению кровоснабжения тканей.
Используемый в данном описании термин НОР относится к фактору роста гепатоцитов/рассеивающему фактору, фрагментам фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, химически синтезированным фрагментам фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, производным или мутантным вариантам фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора и гибридным белкам, включающим фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор и другой белок. НОР при использовании в данном описании также включает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, выделенный из животных других биологических видов, нежели человек.
Используемый в данном описании термин с-Ме! относится к рецептору НОР. Он включает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, химически синтезированные фрагменты рецептора, производные или мутантные варианты рецептора и гибридные белки, включающие рецептор и другой белок. сМе! при использовании в данном описании также включает рецептор к НОР, выделенный из животных других биологических видов, нежели человек.
Используемые в данном описании термины фактор роста гепатоцитов и НОР относятся к фактору роста, обычно имеющему структуру из шести доменов (пальцевидный, Ктшд1е 1, Ктшд1е 2, Ктшд1е 3, Ктшд1е 4 и серинпротеазный домены). Фрагменты НОР составляют НОР с меньшими доменами и вариантами НОР могут иметь некоторые повторяющиеся НОР домены; оба включены, если они сохраняют их соответствующую способность связываться с НОР рецептором.
Термины фактор роста гепатоцитов и НОР включают фактор роста гепатоцитов человека (йиНОР) и любого не являющегося человеком вида млекопитающего и, в частности, крысиный НОР. Термины, используемые в данном описании, включают зрелую, пре, пре-про и про-формы, выделенные из природного источника, химически синтезированные или полученные путем рекомбинации. НОР человека закодирован последовательностью кДНК, опубликованной Μίναζα\να е! а1. (1989), кирга или Накашита е! а1. (1989), кирга. Последовательности, доложенные Μίν;·ιζ;·ι\ν;·ι е! а1. и Накашита е! а1. отличаются на 14 аминокислот. Причина различия не в полной мере ясна, среди возможных вариантов - полиморфизм или артефакты клонирования. Обе последовательности специально охвачены вышеуказанными терминами. Необходимо понимать, что природные варианты аллелей существуют и могут наблюдаться у индивидуумов, что показано разницей в одну или более аминокислот в аминокислотной последовательности каждого индивидуума.
Термины фактор роста гепатоцитов и НОР, в частности, включают дельта 5 йиНОР, как раскрыто 8ек1 е! а1., кирга.
- 16 016028
Термины НСЕ рецептор и с-Ме! при использовании в данном описании относятся к клеточному рецептору к НСЕ, который обычно включает внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, так же как и его варианты и фрагменты, которые сохраняют способность связывать НСЕ. Термины НСЕ рецептор и с-Ме! включают полипептидную молекулу, которая включает полноразмерную нативную аминокислотную последовательность, кодированную геном, известным под названием р190.кир.МЕТ. Настоящее определение специфически охватывает растворимые формы НСЕ рецептора и НСЕ рецептор из природных источников, синтетически полученных ίη νίίτο или полученных с помощью генетических манипуляций, включая методики рекомбинантной ДНК технологии. Варианты или фрагменты НСЕ рецептора предпочтительно характеризуются по меньшей мере около 65% гомологии последовательностей и более предпочтительно по меньшей мере 75% гомологии последовательностей с каким-либо доменом аминокислотной последовательности с-Ме1 человека, опубликованной Вобг1диек е! а1., Мо1. Се11. ΒίοΙ., 11:2962-2970 (1991); Рагк е! а1., Ргос. Ыаб. Асаб. 8сЦ 84:6379-6383 (1987) или РопхеНо е! а1., Опсодепе, 6:553-559 (1991).
Термины агонист и агонистический при использовании в данном описании относятся к молекуле или описывают молекулу, которая способна напрямую или опосредованно существенно вызывать, способствовать или улучшать НСЕ биологическую активность или активацию НСЕ рецептора.
Термины рак и раковый при использовании в данном описании описывает или относится к физиологическому состоянию млекопитающих, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. Примеры рака включают, помимо прочего, рак, лимфому, саркому, бластому и лейкоз. Более конкретные примеры таких раков включают плоскоклеточный рак, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак головы и шеи. В то время как термин рак, используемый в данном описании, не ограничен какойлибо одной конкретной формой заболевания, предполагают, что способы изобретения будут в особенности эффективны при раках, которые сопровождаются повышенными уровнями НСЕ или экспрессии сМе! у млекопитающего.
Термины лечение, лечебное воздействие и терапия, используемые в данном описании, относятся к лечебной терапии, профилактической терапии и предупредительной терапии.
Термин млекопитающее, используемый в данном описании, относится к любому млекопитающему, классифицированному как млекопитающее, включая людей, коров, лошадей, собак и кошек. В предпочтительном воплощении этого изобретения млекопитающее является человеком.
Учитывая то что повышенные уровни с-Ме! и НСЕ наблюдаются при гипертензии, атеросклерозе, инфаркте миокарда и ревматоидном артрите, лиганды нуклеиновой кислоты будут служить в качестве полезных терапевтических агентов при этих заболеваниях.
Термин лечение включает терапевтическое лечение, так же как и профилактическое лечение (либо предотвращающее начало расстройств в общем или замедляя начало стадии доклинических проявлений расстройств у индивидуумов).
Термин фармацевтически приемлемое производное означает любую соль, эфир соединения этого изобретения или любого другого соединения, которое при введении пациенту способно обеспечить (напрямую или опосредованно) соединение настоящего изобретения, или метаболит или остаток его, характеризующийся способностью ингибировать ангиогенез.
Фраза терапевтически эффективный предназначена для обозначения количества каждого агента, которое достигает цели улучшения в смысле тяжести расстройства и частоты возникновения на фоне лечения каждым агентом в отдельности, в то же время избегая нежелательных побочных эффектов, обычно связанных с альтернативным лечением. Например, эффективные противоопухолевые терапевтические агенты продлевают выживаемость пациента, ингибируют рост быстро делящихся клеток, связанный с новообразованием, или вызывают регрессию новообразования.
Термин Н обозначает одиночный атом водорода. Этот радикал может быть присоединен, например, к атому кислорода, чтобы образовать гидроксильный радикал.
При использовании термина алкил или с одной группой, или в рамках других терминов, таких как галогеналкил и алкиламино, он охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкильные радикалы представляют собой низшие алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и им подобные. Даже более предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие 1 или 2 атома углерода.
Термин алкиленил охватывает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы, такие как метиленил и этиленил.
Термин низший алкил, замещенный В2, не включает ацетильный остаток.
Термин алкенил охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь из 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкенильные радикалы представляют собой низшие алкенильные радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 6 атомов углерода. Более предпочтительные низшие алкенильные радикалы представ
- 17 016028 ляют собой радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил.
Термины алкенил и низший алкенил охватывают радикалы, имеющие цис и транс ориентации или альтернативны, Е и Ζ ориентации.
Термин алкинил обозначает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от 2 до приблизительно 12 атомов углерода. Более предпочтительные алкинильные радикалы представляют собой низшие алкинильные радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 6 атомов углерода. Более предпочтительными являются низшие алкинильные радикалы, имеющие от 2 до приблизительно 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают пропаргил, бутинил и им подобные.
Алкильные, алкиленильные, алкенильные и алкинильные радикалы могут быть необязательно замещены одним или большим количеством функциональных групп, таких как галоген, гидрокси, нитро, амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло и им подобные.
Термин галоген означает галогенгены, такие как атомы фтора, хлора, брома или йода.
Термин галогеналкил охватывает радикалы, где любой один или большее количество атомов углерода алкила замещены галогеном, как определено выше. В особенности охваченными являются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы, включая пергалогеналкил. Моногалогеналкильный радикал, для одного примера, может иметь атом йода, брома, хлора или фтора внутри радикала. Дигалогеновые и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или большее количество одинаковых атомов галогена или комбинацию различных радикалов галогена. Термин низший галогеналкил охватывает радикалы, имеющие 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.
Термин перфторалкил означает алкильные радикалы, имеющие все атомы водорода, замещаемые атомами фтора. Примеры включают трифторметил и пентафторэтил.
Термин гидроксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одним или большим количеством гидроксильных радикалов. Более предпочтительные гидроксиалкильные радикалы представляют собой низшие гидроксиалкильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и один или большее количество гидроксильных радикалов. Примеры таких радикалов включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Даже более предпочтительными являются низшие гидроксиалкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода.
Термин алкокси охватывает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый имеющий алкильные части из от 1 до приблизительно 10 атомов углерода. Более предпочтительные алкоксирадикалы представляют собой низшие алкоксирадикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Даже более предпочтительными являются низшие алкоксирадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Алкоксирадикалы могут быть, кроме того, замещены одним или большим количеством заместителей, таких как атомы галогена, таких как фтор, хлор или бром, чтобы обеспечить галогеналкоксирадикалы. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкоксирадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси.
Термин арил, один или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую 1 или 2 кольца, где такие кольца могут быть соединены вместе в конденсированном виде. Термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтительным арилом является фенил. Указанная арильная группа может иметь один или большее количество заместителей, таких как низший алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, низший алкиламино и им подобные. Фенил, замещенный -О-СН2-О- образует арилбензодиоксолильный заместитель.
Термин гетероциклил (или гетероцикло) охватывает насыщенные и частично насыщенные и содержащие гетероатом кольцевые радикалы, где гетероатомы могут быть выбраны из азота, серы и кислорода. Он не включает кольца, содержащие -О-О-, -О-8- или -8-8- части. Указанная гетероциклильная группа может иметь от 1 до 3 заместителей, таких как гидроксил, ВОС, галоген, галогеналкил, циано, низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино и им подобные.
Примеры насыщенных гетероциклических радикалов включают насыщенные, содержащие от 3 до 6 членов, гетеромоноциклические группы, включающие от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил]; насыщенная, содержащая от 3 до 6 членов, гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил]; насыщенная, содержащая от 3 до 6 членов, гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил]. Примеры частично
- 18 016028 насыщенных гетероциклильных радикалов включают дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил, дигидротиазолил и им подобные.
Конкретные примеры частично насыщенного и насыщенного гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлоренил, 5,6,7тригидро-1,2,4-триазоло [3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазинил, бензо [1,4] диоксанил,
2.3- дигидро-1Н-1Х'-бензо[4]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил и дигидротиазолил и им подобные.
Термин гетероциклил (или гетероцикло) также охватывает радикалы, где гетероциклические радикалы представляют собой соединенные/конденсированные с арилом радикалы: ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил]; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; и насыщенную, частично ненасыщенную и ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 2 атомов кислорода или серы [например, бензофурил, бензотиенил,
2.3- дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил].
Термин гетероарил обозначает арильные кольцевые системы, которые содержат один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы О, N и 8, где кольцевые атом(ы) азота и серы необязательно окслены и атом азота(ы) необязательно квантернизированы. Примеры включают ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклильную группу, включающую от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил]; ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклическую группу, включающую атом кислорода, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д.; ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов, гетеромоноциклическую группу, включающую атом серы, например 2-тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклическую группу, включающую от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненасыщенную, содержащую от 5 до 6 членов гетеромоноциклическую группу, включающую от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил].
Термин сульфонил, который либо используют сам по себе или связанный с другими терминами, такими как алкилсульфонил, обозначает соответственно двухвалентные радикалы -8О2-.
Термины сульфамил, аминосульфонил и сульфонамидил обозначает сульфонильный радикал, замещенный аминовым радикалом, образующим сульфонамид (-8О2NН2).
Термин алкиламиносульфонил включает Ν-алкиламиносульфонил, где сульфамильные радикалы независимо замещены 1 или 2 алкильным радикалом(ами). Более предпочтительные алкиламиносульфонильные радикалы представляют собой низшие алкиламиносульфонильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиносульфонильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких низших алкиламиносульфонильных радикалов включают Ν-метиламиносульфонил и Ν-этиламиносульфонил.
Термин карбокси или карбоксил, который либо используют сам по себе или с другими терминами, такими как карбоксиалкил, обозначает -СО2Н.
Термин карбонил, который либо используют сам по себе или с другими терминами, такими как аминокарбонил, обозначает -(С=О)-.
Термин аминокарбонил обозначает амидную группу формулы -С(=О)NН2.
Термины Ν-алкиламинокарбонил и Ν,Ν-диалкиламинокарбонил означают аминокарбонильные радикалы, независимо замещенные 1 или 2 алкильными радикалми соответственно. Более предпочтительным является термин низший алкиламинокарбонил, имеющий низшие алкильные радикалы, как описано выше, присоединенные к аминокарбонильному радикалу.
Термины Ν-ариламинокарбонил и №алкил-№ариламинокарбонил означают аминокарбонильные радикалы, замещенные соответственно одним арильным радикалом или одним алкильным и одним арильным радикалом.
Термины гетероциклилалкиленил и гетероциклилалкил охватывают гетероциклически замещенные алкильные радикалы. Более предпочтительные гетероциклилалкильные радикалы представляют собой содержащие 5 или 6 членов гетероарилалкильные радикалы, имеющие алкильные части из от 1 до 6 атомов углерода и имеющий 5 или 6 членов гетероарильный радикал. Даже более предпочтительными являются низшие гетероарилалкиленильные радикалы, имеющие алкильные части из от 1 до 3
- 19 016028 атомов углерода. Примеры включают такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил.
Термин аралкил охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительные аралкильные радикалы представляют собой низшие аралкильные радикалы, имеющие арильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Даже более предпочтительным является фенилалкиленил, присоединенный к алкильной части, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галкоалкилом и галогеналкокси.
Термин алкилтио охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал, состоящий из 1-10 атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие алкилтиорадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примером алкилтио является метилтио (СН38-).
Термин галогеналкилтио охватывает радикалы, содержащие галогеналкильный радикал, состоящий из 1-10 атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы. Даже более предпочтительными являются низшие галогеналкилтиорадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Примером галогеналкилтио является трифторметилтио.
Термин алкиламино охватывает Ν-алкиламино и Ν,Ν-диалкиламино, где аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительные алкиламинорадикалы представляют собой низшие алкиламинорадикалы, имеющие 1 или 2 алкильных радикалов, состоящих из 1-6 атомов углерода, присоединенных к атому азота. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламинорадикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода. Подходящие алкиламинорадикалы могут быть моно- или диалкиламино, такие как Ν-метиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино и им подобные.
Термин ариламино обозначает аминогруппу, которая замещена одним или двумя арильными радикалами, такими как Ν-фениламино. Ариламинорадикалы могут быть, кроме того, замещены по арильной части кольца радикала.
Термин гетероариламино обозначает аминогруппу, которая замещена одним или двумя гетероарильными радикалами, такими как Ν-тиениламино. Гетероариламинорадикалы могут быть, кроме того, замещены по гетероарильной части кольца радикала.
Термин аралкиламино обозначает аминогруппу, которая замещена одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительными являются фенил-С1-С3-алкиламинорадикалы, такие как Ν-бензиламино. Аралкиламинорадикалы могут быть, кроме того, замещены на арильной части кольца.
Термины 'Ж-алкил-Ы-ариламино и №аралкил-Ы-алкиламино означают аминогруппу, которая независимо замещена одним аралкильным и одним алкильным радикалом или одним арильным и одним алкильным радикалом соответственно на аминогруппу.
Термин аминоалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одним или большим количеством аминорадикалов. Более предпочтительные аминоалкильные радикалы представляют собой низшие аминоалкильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и один или большее количество аминорадикалов. Примеры таких радикалов включают аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил. Даже более предпочтительными являются низшие аминоалкильные радикалы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода.
Термин алкиламиноалкил охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламинорадикалами. Более предпочтительные алкиламиноалкильные радикалы представляют собой низший алкиламиноалкильные радикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкильные радикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из 1-3 атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкильные радикалы могут быть моно- или диалкилзамещенные, такие как Ν-метиламинометил, Ν,Ν-диметиламиноэтил, Ν,Ν-диэтиламинометил и им подобные.
Термин алкиламиноалкокси охватывает алкоксирадикалы, замещенные алкиламинорадикалами. Более предпочтительные алкиламиноалкоксирадикалы представляют собой низшие алкиламиноалкоксирадикалы, имеющие алкоксирадикалы, состоящие из 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкоксирадикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из 1-3 атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкоксирадикалы могут быть моно- или диалкилзамещенные, такие как Ν-метиламиноэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтокси, Ν,Ν-диэтиламиноэтокси и им подобные.
Термин алкиламиноалкоксиалкокси охватывает алкоксирадикалы, замещенные алкиламиноалкоксирадикалами. Более предпочтительные алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы представляют собой низшие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы, имеющие алкоксирадикалы, состоящие из 1-6 атомов углерода. Даже более предпочтительными являются низшие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы, имеющие алкильные радикалы, состоящие из 1-3 атомов углерода. Подходящие алкиламиноалкоксиалкоксирадикалы могут быть моно- или диалкилзамещенные, такие как Ν-метиламинометоксиэтокси, Ν-метиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диэтиламинометоксиметокси и им подобные.
- 20 016028
Термин карбоксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, имеющие от 1 до приблизительно 10 атомов углерода, любой один из которых может быть замещен одним или большим количеством карбоксирадикалов. Более предпочтительные карбоксиалкильные радикалы представляют собой низшие карбоксиалкильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода и один карбоксирадикал. Примеры таких радикалов включают карбоксиметил, карбоксипропил и им подобные. Даже более предпочтительными являются низшие карбоксиалкильные радикалы, имеющие от одной до трех СН2 групп.
Термин галогенсульфонил охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галогеновым радикалом. Примеры таких галогенсульфонильных радикалов включают хлорсульфонил и фторсульфонил.
Термин арилтио охватывает арильные радикалы от 6 до 10 атомов углерода, присоединенные к двухвалентному атому серы. Примером арилтио является фенилтио.
Термин аралкилтио охватывает аралкильные радикалы, как описано выше, присоединенные к двухвалентному атому серы. Более предпочтительными являются фенил-С1-С3-алкилтиорадикалы. Примером аралкилтио является бензилтио.
Термин арилокси охватывает необязательно замещенные арильные радикалы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода. Примеры таких радикалов включают фенокси.
Термин аралкокси охватывает оксисодержащие аралкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительные аралкоксирадикалы представляют собой низшие аралкоксирадикалы, имеющие необязательно замещенные фенильные радикалы, присоединенные к низшему алкоксирадикалу, как описано выше.
Термин гетероарилокси охватывает необязательно замещенные гетероарильные радикалы, как определено выше, присоединенные к атому кислорода.
Термин гетероарилалкокси охватывает оксисодержащие гетероарилалкильные радикалы, присоединенные через атом кислорода к другим радикалам. Более предпочтительные гетероарилалкоксирадикалы представляют собой низшие гетероарилалкоксирадикалы, имеющие необязательно замещенные гетероарильные радикалы, присоединенные к низшему алкоксирадикалу, как описано выше.
Термин циклоалкил включает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительные циклоалкильные группы включают С3-С6 кольца. Более предпочтительные соединения включают циклопентил, циклопропил и циклогексил.
Термин циклоалкилалкил охватывает циклоалкилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительные циклоалкилалкильные радикалы представляют собой низшие циклоалкилалкильные радикалы, имеющие циклоалкильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. Даже более предпочтительным является содержащий 5-6 членов циклоалкилалкил, присоединенный к алкильной части, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают циклогексилметил. Циклоалкил в указанных радикалах может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси и гидрокси.
Термин циклоалкенил включает карбоциклические группы, имеющие один или большее количество углерод-углеродных двойных связей, включая циклоалкилдиенильные соединения. Предпочтительные циклоалкенильные группы включают С3-С6 кольца. Более предпочтительные соединения включают, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил.
Термин содержащий означает открытый на конце, включая обозначенный компонент, но исключая другие элементы.
Термин(ы) формулы I, II, III, IV, V, VI и VII или с одной группой, или в комбинации включает любые уточняющие формулы.
Соединения по изобретению проявляют с-Ме! ингибиторную активность.
Настоящее изобретение также включает применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для лечения или острого, или хронического опосредствованного ангиогенезисом болезненного состояния, включая те, которые ранее описаны. Соединения по настоящему изобретению являются полезными при получения противоракового лекарственного средства. Соединения по настоящему изобретению являются также полезными при получении лекарственного препарата для уменьшения или предупреждения расстройства через ингибирование с-Ме!.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или разбавителем.
Настоящее изобретение также включает способ лечения связанных с ангиогенезисом расстройств у субъекта, имеющего или восприимчивого к такому расстройству, включающий лечение субъекта терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению.
- 21 016028
Комбинации
В то время как соединения по изобретению могут быть введены в качестве единственного активного фармацевтического агента, они также могут использоваться в комбинации с одним или более соединениями по изобретению или другими агентами. При использовании в комбинации терапевтические агенты могут быть приготовлены в виде отдельных композиций, которые вводят в то же время или последовательно в разное время, или эти терапевтические агенты могут вводиться в виде единой композиции.
Фраза ко-терапия (или комбинированная терапия) при описании применения соединения по настоящему изобретению и другого фармацевтического агента предназначена для обозначения введения каждого агента последовательно в режиме, который обеспечит полезные эффекты комбинации лекарственных препаратов, и предназначена также для обозначения совместного введения этих агентов в значительной степени одновременно, как, например, в единой капсуле, обладающей фиксированной пропорцией этих активных агентов, или во многих капсулах, отдельных для каждого агента.
В частности, введение соединений по настоящему изобретению может быть совмещено с дополнительными видами лечения, известными специалисту в данной области профилактики или лечения новообразований, такими как лучевая терапия или цитостатические или цитотоксические агенты.
При изготовлении в фиксированной дозе такие комбинированные продукты содержат соединения этого изобретения в приемлемых рамках дозирования. Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими агентами в случаях, когда комбинированный препарат неприемлем. Данное изобретение не ограничено последовательностью введения; соединения изобретения могут быть введены либо перед, либо одновременно, либо после введения известного противоракового или цитотоксического агента.
В настоящее время стандартное лечение первичных опухолей включает хирургическое удаление с последующим облучением или внутривенной химиотерапией. Обычный режим химиотерапии включает либо ДНК-алкилирующие агенты, ДНК-интеркалирующие агенты, ингибиторы СЭК или яды микротрубочек. Применяемые дозы химиопрепаратов чуть ниже максимально переносимых доз, и, таким образом, дозолимитирующая активность обычно включает тошноту, рвоту, диарею, выпадение волос, нейтропению и т.п.
Существует большое число противоопухолевых агентов, доступных для коммерческого использования, в клинических испытаниях и доклинической разработке, которые будут выбраны для лечения новообразований посредством химиотерапии комбинированными препаратами. Такие противоопухолевые агенты подразделяются на несколько больших категорий, а именно антибиотики, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормональные агенты, иммунологические агенты, агенты интерферонового типа и категория остальных агентов.
Первое семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов антиметаболитов/ингибиторов тимидилатсинтазы. Подходящие противоопухолевые антиметаболиты могут быть выбраны, помимо прочего, из группы, состоящей из следующих: 5-ФУ-фибриноген, акантифолиевая кислота, аминотиадиазол, натрия бреквинар, кармофур, ОЬа-Ссщу СОР-30694, циклопентилцитозин, цитарабина фосфат стеарат, конъюгаты цитарабина, Ы11у ΌΆΤΗΡ, Мегге1 Ωο\ν ЭЭРС. дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Υοδίιίίοιηί ЭМЭС, доксифлуридин, \Уе11соше ΕΗΝΑ, Мегск & Со. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабина фосфат, 5-фторурацил, №(2'-фуранидил)-5-фторурацил, ЭайсЫ 8е1уаки РО-152, изопропил пирролизин, ЬШу ΤΥ-188011, ЬШу ΤΥ-264618, метобензаприм, метотрексат, \Уе11соше ΜΖΡΕ8, норспермидин, ΝΟΙ Ν8Ο-127716, ΝΟΙ №С-264880, ΝΟΙ Ν8Ο-39661, ΝΟΙ №С-612567, ^агпег-ЬатЬеп РАЬА, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, АкаЫ Сйеш1са1 РЬ-АС, Таке4а ТАС-788, тиогуанин, тиазофурин, ЕгЬашоп! ΤΙΕ, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, ТаИю ИЕТ и урицитин.
Второе семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов алкилирующего типа. Подходящие противоопухолевые агенты алкилирующего типа могут быть выбраны, помимо прочего, из группы, состоящей из следующих: 8Ыопод1 254-8, аналоги альдо-фосфамида, альтретамин, анаксирон, Воейппдег МаппНеип ВВВ-2207, бестрабуцил, будотитан, ^акипада СА-102, карбоплатин, кармустин, СЫпош-139, СЫпош-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, Ашепсап Суапаш14 СЬ-286558, 8апой СΥ-233, циплатат, Эеди^а Ό-19-384, 8иш1шо1о ЭАСНР(Муг)2, дифенилспиромустин, цитостатическая диплатина, производные ЕгЬа дистамицина, Скида! Э\УА-2114В, ΙΤΙ Е09, эльмустин, ЕгЬашоп! РСЕ-24517, эстрамустина натрия фосфат, фотемустин, Ишше4 О-6-М, СЫпот ΟΥΚΙ-17230, гепсульфам, ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамид, митолактол, №рроп Кауаки ΝΚ-121, Νί.Ί №С-264395, Νί.Ί №С-342215, оксалиплатин, ир)окп РСИИ, преднимустин, Рго(ег РТТ-119, ранимустин, семустин, 81пЦ11К1те 8К&Р-101772, Υаки1ΐ Нопкка 8Ν-22, спиромустин, ТапаЬе 8е1уаки ТА-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Третье семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, состоит из противоопухолевых агентов антибиотиков. Подходящие противоопухолевые агенты антибиотики могут быть выбраны, помимо прочего, из группы, состоящей из
- 22 016028 следующих: Τηίΐιο 4181-А, акларубицин, актиномицин Ό, актинопланон, ЕгЬатоп! АО К-456, производное аэроплизинина, Афпото!о ΑΝ-201-ΙΙ, А)тото1о ΑΝ-З, анизомицины Νίρροη 8оба, антрациклин, азиномицин А, бисукаберин, Впк!о1-Муегк ВЬ-6859, Впк!о1-Муегк ΒΜΥ-25067, Впк!о1-Муегк ΒΜΥ-25551, Вг1к!о1-Муегк ΒΜΥ-26605, Впк!о1-Муегк ΒΜΥ-27557, Впк!о1-Муегк ΒΜΥ-28438, блеомицина сульфат, бриостатин-1, Та1йо С-1027, калихемицин, хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, Куота Накко ОС-102, Куота Накко ОС-79, Куота Накко ОС-88А, Куота Накко ОС89-А1, Куота Накко ОС92-В, дитризарубицин В, 8й1опод1 ООВ-41, доксорубицин, доксорубицин-фибриноген, эльзамицин-А, эпирубицин, эрбстатин, эзорубицин, эсперамицин-А1, эсперамицин-А1Ь, ЕгЬатоп! РСЕ-21954, Рифката РК973, фострицин, Рифката РК-900482, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, гербимицин, идарубицин, иллудины, казусамицин, кесариродины, Куота Накко КМ-5539, Киш Вге^егу ΚΚΝ-8602, Куота Накко КТ-5432, Куота Накко КТ-5594, Куота Накко КТ-6149, Атепсап Суапат1б ЬЬ-049194, МеЦ1 8е1ка МЕ 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, 8тййК1ше М-ТАО, неоэнактин, №рроп Кауаки ΝΧ-313, Нрроп Кауаки НКТ-01, 8К1 1п!егпа!юпа1 Н8С-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пириндамицин А, ТоЫкЫ КА-Ι, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, 8итйото 8М-5887, 8по\у Вгапб 8Ν-706, 8по\у Вгапб 8Ν-07, сорангицин-А, спарсомицин, 88 Рйагтасеи!1са1 88-21020, 88 Рйагтасеибса1 88-7313В, 88 Рйагтасеибса1 88-9816В, стеффимицин В, Та1йо 4181-2, талисомицин, Такеба ТА№868А, терпентицин, тразин, трикрозарин А, ир)ойп и-73975, Куота Накко иСИ-10028А, Рифката ^Р-3405, Υοкй^!οт^ Υ-25024 и зорубицин.
Четвертое семейство противоопухолевых агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, состоит из группы разных противоопухолевых агентов, включая взаимодействующие с тубулином агенты, ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные агенты, выбранные, помимо прочего, из группы, включающей α-каротин, α-дифторметиларгинин, ацитретин, Вю!ес АО-5, Куопп АНС-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон А3, антинеопластон А5, антинеопластон А82-1, Непке1 АРО, афидиколина глицинат, аспарагиназу, Ауаго1, бакхарин, батрациклин, бенфлурон, бензотрипт, 1ркеп-ВеаиГоиг В1М-23015, бисантрен, Впк!о1-Муегк ВМ^-40481, Уек!аг Ьогоп-10, бромофосфамид, \Уе11соте В^-502, \Уе11соте В^-773, карацемид, карметизола гидрохлорид, Афпото!о СОАР, хлорсульфахиноксалон, Сйетек СНХ-2053, Сйетех СНХ-100, ^агпег-ЬатЬеп С1-921, ХУагпег-йатйеП С1-937, ХУагпег-йатйеП С1-941, ХУагпег-ЬатйеП С1-958, кланфенур, клавириденон, 1СИ соединение 1259, 1СИ соединение 4711, СопКасап, Υаки1! Нопкйа СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Меге 0-609, ОАВ18 малеат, дакарбазин, дателлиптиний, дидемнин-В, дигематопорфирин эфир, дигидроленперон, диналин, дистамицин, Тоуо Рйагтаг ОМ-341, Тоуо Рйагтаг ОМ-75, ОаисЫ 8е1уаки ΟΝ-9693, доцетаксел, эллипрабин, эллиптиния ацетат, Ткитига ЕРМТС, эпотилоны, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, Рифката РК-57704, галлия нитрат, генквадафнин, Сйида1 ОЬА-43, О1ахо ОК-63178, грифолан NΜР-5N, гексадецилфосфохолин, Огееп Сгокк НО-221, гомогаррингтонин, гидроксимочевина, ВТО 1СКР-187, илмофозин, изоглутамин, изотретиноин, О!кика Л-36, Като! К-477, О!киак К-76СОО№, Кигейа Сйетюа1 К-АМ, МЕСТ Согр К1-8110, Атепсап Суапат1б Ь-623, лейкорегулин, лонидамин, ЬцпбЬеск Ьи-23-112, Ь111у ΕΥ-186641, Νί.Ί (И8) МАР, марицин, Мегге1 Оо\г МОЬ-27048, Мебсо МЕОК-340, мербарон, производные мероцианина, метиланилиноакридин, Мо1еси1аг Оепейск МО1-136, минактивин, митонафид, митохидон, мопидамол, мотретинид, 2епуаки Кодуо М8Т-16, N-(ретиноил)аминокислоты, №ккйт Р1оиг Мбйпд Ν-021, Ν-ацилированные-дегидроаланины, нафазотром, ТаЪйо Ν№-190, производное нокодазола, Хогтокапд, ΝΠ Ν8^145813, ЫС1 Ν8^361456, ЫС1 №С-604782, ЫС1 №С-95580, окреотид, Опо ОКО-112, охизаноцин, Αкζο Огд-10172, паклитаксел, панкратистатин, пазеллиптин, ХУагпег-ЬатйеП РО-111707, \Уатег-йатЬег1 РО-115934, ХУагпег-ЬатйеП РО-131141, Р1егге РаЬге РЕ-1001, 1СКТ пептид О, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреевая кислота, эфамол порфирин, пробиман, прокарбазин, проглумид, 1пуйгоп нексин протеазы I, ТоЬ1кй1 КА-700, разоксан, 8аррого Вге\\'епек КВ8, рестриктин-Р, ретеллиптин, ретиноевая кислота, Кйопе-Рои1епс КР-49532, Кйопе-Рои1епс КР-56976, 8тййКйпе 8К&Р-104864, 8итйото 8М-108, Кигагау 8ΜΑNС8, 8еаРйагт 8Р-10094, спатол, производные спироциклопропана, спирогерманий, Иштеб, 88 Рйагтасеи!1са1 88-554, стриполдинон, 8!уро1бюпе, 8ип!огу 8υΝ 0237, 8ип!огу 8υΝ 2071, супероксиддисмутаза, Тоуата Т-506, Тоуата Т-680, таксол, Тегцп ТЕ1-0303, тенипозид, талибластин, Еак!тап Кобак Т1В-29, токотриенол, топотекан, Торокбп, Тегрп ТТ-82, Куота Накко иСЫ-01, Куота Накко иСЫ-1028, украин, Еак!тап Кобак и8В-006, винбластина сульфат, винкристин, виндезин, винэстрамид, винорельбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды и УатапоисЫ УМ-534.
Альтернативно, настоящие соединения могут также быть использованы в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми агентами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, ΑNСЕК, анцестим, АКОЬАВГЫ, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (Коуе1о8), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, кельмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабина окфосфат, ОА 3030 (Оопд-А), даклизумаб, денилейкин, дифтитокс, деслорелин, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цита
- 23 016028 рабин, фторурацил, диклофенак Н1Т, интеферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозида фосфат, экземестан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина фосфат, форместан, фотемустин, галлия нитрат, гемцитабин, гемтузумаба зогамицин, комбинацию гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, госерелин, гептаплатин, хорионический гонадотропин человека, фетальный α-фетопротеин человека, ибандроновая кислота, идарубицин, имиквимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон α-2, интерферон а-2а, интерферон а-2Ь, интерферон α-Ν1, интерферон α-η3, интерферон альфа-кон-1, интерферон бета, интерферон β-1α, интерферон в-1Ь, интерферон γ, природный интерферон у-1а, интерферон у-1Ь, интерлейкин 1Ь, иобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, ЬС 9018 (Уаки11). лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа-интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, олнидамин, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефосин, миримостим, ошибочная двухцепочечная РНК, митогвазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый белок, стимулирующий эритропоэз, N86' 631570, октреотид, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон а-2Ь, пентозана полисульфат натрий, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитарное поликлональное антитело кролика, полиэтиленгликоль интерферона а-2а, порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказа, рений Ве 186 этидронат, ΒΙΙ ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самарий (153 8т) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронция-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлородекаоксид, талидомид, тимальфазин, тиротропин альфа, топотекан, торемифен, тозитумомаб-йодин 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, фактор некроза опухоли альфа природный, убенимекс, вакцина от рака мочевого пузыря, вакцина Магиуата, лизатная вакцина от меланомы, вальрубицин, вертепорфин, винорельбин, νίΒυΕΙΖΙΝ, зиностатина стималамер или золедроновая кислота, абареликс, АЕ 941 (Ае!егпа), амбамустин, антисмысловой олигонуклеотид, Ьс1-2 (Оеп!а), АРС 8015 (Эепбгеоп), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутетимид, диазихон, ЕЬ 532 (Е1ап), ЕМ 800 (Епбогесбегсбе), энилурацил, фенретинид, филграстим 8Ό01 (Атдеп), фульвестрант, галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, НЬА-В7 генная терапия СТ1са1), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, гистамина дигидрохлорид, ибритумомаба тиуксетан, иломастат, ΙΜ 862 (Су!гап), интерлейкин-2, ипроксифен, ЬЭ1 200 (Мбкйаик), леридистим, линтузумаб, СА 125 МаЬ (Вютйа), раковые МаЬ Царап Рбагтасеибса1 Эеуе1ортеп!), НЕВ-2 и Рс МаЬ (Мебагех), идиотипические 105АЭ7 МаЬ (СВС Тесйпо1оду), идиотипические СЕА МаЬ (Тп1ех), ЬУМ-1-йодин 131 МаЬ (Тесйшс1опе), полиморфные эпителиальные муцин-иттрий 90 МаЬ (Апбкота), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафина гадолиний, МХ 6 (ОаИегта), неларабин, нолтрексед, Р30 протеин, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, ВЬ 0903 (8Ыге), рубитекан, сатраплатин, натрия фенилацетат, спарфосовая кислота, 8ВЬ 172 (8В Рбагта), 8и 5416 (8ибЕЦ), ТА 077 (ТапаЬе), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, этилолово этиопурпурин, тирапазамин, противораковая вакцина (Вютба), вакцина от меланомы (Νονν Уогк ишуегабу), вакцина от меланомы (81оап Кебебпд ШкбШе), онколизатная вакцина от меланомы (Νο\ν Уогк Мебка1 Со11еде), вакцина из лизированных вирусом клеток меланомы (Воуа1 №^са§бе Но§рба1) или валсподар.
Альтернативно, настоящие соединения могут также применяться в комбинированном лечении с ингибиторами VЕСРΒ. включая:
№(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинилметил)-1-фталазинамин; 4-[4-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]фенокси]-№метил-2пиридинкарбоксамид;
№[2-(диэтиламино)этил]-5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид;
3-[(4-бром-2,6-дифторфенил)метокси]-5-[[[[4-(1-пирролидинил)бутил]амино]карбонил]амино]-4изотиазолекарбоксамид;
№(4-бром-2-фторфенил)-6-метокси-7-[(1 -метил-4-пиперидинил)метокси]-4-хиназолинамин;
3- [5,6,7,13-тетрагидро-9-[(1-метилэтокси)метил]-5-оксо-12Н-индено[2,1-а]пирроло[3,4-с]карбазол12-ил]пропиловый эфир Ν,Ν-диметилглицин;
№[5-[[[5-(1,1-диметилэтил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид; №[3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]-6-[5-[[[2-(метилсульфонил)этил]амино]метил]-2фуранил]-4-хиназолинамин;
4- [(4-метил-1-пиперазинил)метил]-№[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид;
N-(3 -хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3 -(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамин;
N-(3 -этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин; №(3-((((2В)-1-метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((3-(1,3-оксазол-5ил)фенил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
2-(((4-фторфенил)метил)амино)-№(3-((((2В)-1-метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5- 24 016028 (трифторметил)фенил)-3-пиридинкарбоксамид;
№[3-(азетидин-3-илметокси)-5-трифторметилфенил]-2-(4-фторбензиламино)никотинамид; 6-фтор-Ы-(4-(1-метилэтил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; 2-((4-пиридинилметил)амино)-Ы-(3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-3пиридинкарбоксамид;
№(3-(1,1-диметилэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид; №(3,3-диметил-2,3-дигидро-1 -бензофуран-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
№(3-((((28)-1-метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((4пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
2-((4-пиридинилметил)амино)-Ы-(3-((2-(1-пирролидинил)этил)окси)-4-(трифторметил)фенил)-3пиридинкарбоксамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; №(4-(пентафторэтил)-3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
N-(3 -((3 -азетидинилметил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
№(3-(4-пиперидинилокси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((2-(3-пиридинил)этил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
№(4,4-диметил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид;
2-(1Н-индазол-6-иламино)-Ы-[3 -(1-метилпирролидин-2-илметокси)-5-трифторметилфенил]никотинамид;
N-[1 -(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил]-2-(1Н-индазол-6иламино)никотинамид;
2-(1Н-индазол-6-иламино)-Ы-[3-(пирролидин-2-илметокси)-5-трифторметилфенил]никотинамид; N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид; №(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид; №[4-(трет-бутил)-3 -(3 -пиперидилпропил)фенил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3 пиридил)]карбоксамид;
№[5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид и №[4-(трет-бутил)фенил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид.
Другие соединения, описанные в нижеследующих патентах и заявках на патент, могут быть использованы в комбинационной терапии: И8 6258812, И8 2003/0105091, XVО 01/37820, И8 6235764, ХХ'О 01/32651, и8 6630500, и8 6515004, И8 6713485, И8 5521184, И8 5770599, И8 5747498, ХХ'О 02/68406, ХХ'О 02/66470, ХХ'О 02/55501, ХХ'О 04/05279, ХХ'О 04/07481, ХХ'О 04/07458, ХХ'О 04/09784, ХХ'О 02/59110, ХХ'О 99/45009, ХХ'О 00/59509, ХХ'О 99/61422, И8 5990141, ХХ'О 00/12089 и ХХ'О 00/02871.
В некоторых воплощениях комбинация включает композицию по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним антиангиогенным агентом. Агенты включают, помимо прочего, ίη νίΐΓΟ синтетически приготовленные химические композиции, антитела, антигенсвязывающие области, радионуклиды и их комбинации и конъюгаты. Агент может быть агонистом, антагонистом, аллостерическим модулятором, токсином или, в более общем смысле, может действовать, ингибируя или стимулируя его мишень (например, активация или ингибирование рецептора или фермента) и тем самым способствуя клеточной гибели или останавливая клеточный рост.
Характерные противоопухолевые агенты включают НЕЯСЕРТГЫ™ (трастузумаб), который может применяться для лечения рака молочной железы и других форм рака, и КЛТиХЛК1™ (ритуксимаб), /ЕУАЫЛ™ (ибритумомаба тиуксетан) и ЬУМРНОСЮЕ™ (эпратузумаб), который может применяться для лечения неходжкинской лимфомы и других форм рака, СЬЕЕУАС™, который может применяться для лечения хронического миелолейкоза и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, и ВЕХХАЯ™ (иодин 131 тозитумомаб), который может применяться для лечения неходжкинской лимфомы.
Характерные противоопухолевые агенты включают ЕЯВ1ТИХ™ (1МС-С225), ингибирующие КОЯ (киназный домен рецептора) агенты (например, антитела и антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с киназным доменом рецептора), анти-УЕСЕ агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с УЕСЕ, или растворимые УЕСЕ рецепторы или их лигандсвязывающие области), такие как АУА8Т1Ы™ или УЕСЕ-ТЯАР™, и анти-УЕСЕ рецепторные агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними), ЕСЕЯ ингибирующие агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними), такие как АВХ-ЕСЕ (панитумумаб), 1ЯЕ88А™ (гефитиниб), ТАЯСЕУА™ (эрлотиниб), анти-Апд1 и анти-Ап§2 агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними или с их рецепторами, например, Т1е2/Тек), и анти-Т1е2 киназные ингибирующие агенты (напри
- 25 016028 мер, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также включать один или более агентов (например, антитела, антигенсвязывающие области или растворимые рецепторы), которые специфически связываются и ингибируют активность факторов роста, таких как антагонисты фактора роста гепатоцитов (НОЕ, также известный как рассеивающий фактор) и антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с его рецептором с-МеГ1.
Другие антиангиогенные агенты включают Сатра111. 1Ь-8, Β-ЕСЕ, Тек антагонисты (СегеФ е1 а1., υδ РиЫюайои Νο. 2003/0162712; υδ Ра1еп1 Νο. 6413932), аити-ΤνΕΑΚ агенты (например, специфически связывающие антитела или антигенсвязывающие области или антагонисты растворимых ΤνΕΑΚ рецепторов; см., ^йеу, υδ Ра1еп1 Νο. 6727225), ΑΌΑΜ дезинтегриновый домен, чтобы противодействовать связыванию интегрина с его лигандами (Τηηκίοχν е1 а1., υδ РиЫюайоп Νο. 2002/0042368), специфически связывающие анти-ерк рецептор и/или антиэфрин антитела или антигенсвязывающие области (патенты США № 5981245; 5728813; 5969110; 6596852; 6232447; 6057124 и члены их семейства патентов) и антиΡΌΟΕ-ΒΒ антагонисты (например, специфически связывающие антитела или антигенсвязывающие области) так же как и антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с лигандами ΡΌΟΕ-ΒΒ, и ингибирующие РОСЕВ киназу агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ними).
Дополнительные антиангиогенные/противоопухолевые агенты включают: 8Ό-7784 (РПхег, υδΑ); силенгитид (Мегск ΚСаΑ, Сегтапу, ЕРО 770622); пегаптаниба октанатрий (Сбеаб 8с1епсек, υδΑ); альфастатин (ΒΐοΑί^ υΚ); М-РСЛ (Се1депе, υδΑ, υδ 5712291); иломастат (Αιτίνη, υδΑ, υδ 5892112); эмаксаниб (РПхег, υδΑ, υδ 5792783); ваталаниб (Nονа^ι^δ, δ^Ι^ί^ά); 2-метоксиэстрадиол (ЕкгеМеб, υδΑ); ТЬС ЕЬЬ-12 (Е1ап, 1ге1апб); анекортава ацетат (ΑΚοη, υδΑ); альфа-0148 МаЬ ^т^еп, υδΑ); СЕР-7055 (Серйакп, υδΑ); анти-Уп МаЬ (Сгисе11, №Фег1апбк) ^ΑС:аитиангиогенный (Сοη^иСйет, Сапаба); ангиоцидин (1пКте Рйагтасеибса1, υδΑ); КМ-2550 (Κνο\νη Нак^, 1арап); δυ-0879 (РПхег, υδΑ); ССР-79787 (ΝονηΠίδ, δ\ν^ιxе^1аηб. ЕР 970070); ΑΒΟΒΝΤ (ескюкду ^паб, υδΑ); ΥIСδΒ-διеа1ι11 (^οйηδοη & ^οйηδοη, υδΑ); фрагмент фибриногена-Е (ΒίοΑ^, υΚ); ингибитор ангиогенеза (Тпдеп, υΚ); ТВС-1635 (Епсукке Рйагтасеибсак, υδΑ); 8С-236 (РПхег, υδΑ); ΑΒΗ567 (ΑЬьοΐΐ, υδΑ); метастатин (ЕпйеМеб, υδΑ); ингибитор ангиогенеза (Тпрер, δνебеη); маспин (δο^ί, 1арап); 2-метоксиэстрадиол (Оп^^ду δ^ι^δ Сο^рο^аΐ^οη, υδΑ); ЕВ-68203-00 (ΙΥΑΧ, υδΑ); бенефин (Ьапе ЬаЬк, υδΑ); Тх-93 (Ткитига, 1арап); ΤΑN-1120 (Такеба, 1арап); ЕВ-111142 (Еирката, крап, 1Р 02233610); тромбоцитарный фактор 4 (ВерйСеп, υδΑ, ЕР 407122); антагонист фактора роста эндотелия сосудов (Βοι^-πι, Оептагк); терапия рака (Ипщегкйу οί δοιιΐΐι Сагойпа, υδΑ); бевацизумаб (ρΙΝΝ), (Сепекесй, υδΑ); ингибиторы ангиогенеза (δυСΕN, υδΑ); ХЬ 784 (Ехе11х1к, υδΑ); ХЬ 647 (Ехе11х1к, υδΑ); МаЬ, альфа5бета3 интегрин, второе поколение ^ррйеб Μο1еси1а^ Ενο1иΐ^οη, υδΑ апб ΜебIттиηе, υδΑ); генная терапия, ретинопатия (Ох&гб Β^οΜеб^са, υΚ); энзастаурина гидрохлорид (υδΑΝ), (ЬШу, υδΑ); СЕР 7055 (СерйаФп, υδΑ апб δаηοί^-δуηΐйе1аЬο, Егапсе); ΒС 1 (Сема !пк111и1е οί Сапсег Векеагсй, Па1у); ингибитор ангиогенеза (ΑΕΙκтэа, Αиδΐ^а1^а); УЕСЕ антагонист (Ведепегоп, υδΑ); антиангиогенное 1ВР! 21 и ΒΡI-πроизводное (XОΜΑ, υδΑ); ΡI 88 (Ргодеп, Αиδΐ^а1^а); силенгитид (ρΙΝΝ), (Мегск ΚСаЛ, Сегтап; Мишсй Тесйтса1 υшνе^δ^ΐу, Сегтапу, δс^^ррδ Сйшс апб Векеагсй Еοиηбаΐ^οη, υδΑ); цетуксимаб (ΙΝΝ), (Ανеηΐ^δ, Егапсе); ΑΥΈ 8062 (Α^^ηοтοΐο, крап); Αδ 1404 (Сапсег Векеагсй ^аЬο^аΐο^у, №\ν 2еа1апб); δС 292 (Те1ю5, υδΑ); эндостатин (Βοδ^ Скббгепк Ηο^ί^, υδΑ); ΑΤN 161 (Αΐΐеηиοη, υδΑ); ΑNСIОδΤΑΤIN (ΒοδΙοπ Скббгепк ^крЦк, υδΑ); 2-метоксиэстрадиол (ΒοκΙοπ Сйббгепк Ηοδр^ΐа1, υδΑ); ΖΏ 6474 (Αδΐ^аΖеηеса, υΚ); ΖΏ 6126 (Αηд^οдеηе Рйагтасеибса1к, υΚ); ΡΡI 2458 (Ргаеак, υδΑ); ΑΖΏ 9935 (Αδΐ^аΖеηеса, υΚ); ΑΖΏ 2171 (Αδΐ^аΖеηеса, υΚ); ваталаниб (ρΙΝΝ), (ΝονηΠίδ, δν^ΐζе^1аηб апб δΟκπίφ Αϋ, Сегтапу); ингибиторы метаболизма тканевого фактора (ЕкгеМеб, υδΑ); пегаптаниб (Ршп), (Сбеаб δ^ΐ'^κ, υδΑ); ксанторризол (Υοπ^ί δοιιΐΐι Κο^еа); генно-инженерная вакцина УЕСЕ-2 ^спррк С'Тшс апб Векеагск
Еοиηбаΐ^οη, υδΑ); δΡУ5.2 (διψηΦΕ, Сапаба); δΏΧ 103 (υΐ'ΐίνΌΓδίΙν οί Сай&гша а! δаη ^^едο, υδΑ); РХ 478 (Рго1Х, υδΑ); ΜΕΤΑδΤΑΤIN (ЕкгеМеб, υδΑ); тропонин Ι (Нагеагб Е'ппепПп υδΑ); δυ 6668 (δυСΕN, υδΑ); ОXI 4503 (ОХЮЕХЕ, υδΑ); ο-гуанидины (О1тепкюпа1 Рйагтасеибсак, υδΑ); мотупорамин С (Βπΐίδΐι Сокиика υι-ιΒΌΓδΗν, Сапаба); СОР 791 (СеШесй Стир, υΚ); атипримод φΙΝΝ), (Скxοδт^ίйΚ1^ηе, υΚ); Е 7820 (Е1ка1, крап); СΥС 381 (Пшгагб υι-ιίν^ΓδίΙν, υδΑ); ЛΕ 941 (Αеΐета, Сапаба); вакцина ангиогенеза (ЕкгеМеб, υδΑ); ингибитор урокиназного активатора плазминогена (^еηб^еοη, υδΑ); оглуфанид φΙΝΝ), (Μе1тοΐΐе, υδΑ); ингибиторы ШЕ-1альфа (Xеηονа, υΚ); СЕР 5214 (СерйаФп, υδΑ); ΒΑΥ ΒΕδ 2622 ^ауег, Сегтапу); Αηд^οс^б^η ДпИпе, υδΑ); Α6 (Αηдδΐ^οт, υδΑ); ΚΒ 31372 (Κοίτη Векеагск !пк111и1е οί С11еппса1 ТесФюкду, δοιιΐΐι Κο^еа); СXV 2286 (С1аxοδт^ΦΚ1^ηе, υΚ); ЕНТ 0101 (ΕxοηΗ^ΐ, Егапсе); СР 868596 (Рйгег, υδΑ); СР 564959 (Θ8Ι, υδΑ); СР 547632 (РШег, υδΑ); 786034 (Скxοδт^ΐйΚ1^ηе, υΚ); ΚΒN 633 (Κίππ Β^еνе^у, крап); 2-метоксиэстрадиол, система внутриглазной доставки лекарства (ЕЩгеМеб, υδΑ); ангинекс (Маак(пск υι-ιίν^ΓδίΙν, №(йег1апбк, апб Μ^ηηеδοΐа υι-ιΒΌΓδΗν, υδΑ); ЛΒΤ 510 (Α№οΐΐ, υδΑ); ΑΑΕ 993 (ΝονηΠίδ, δν^ΐζе^1аηб); УЕШ (Ρ^οΐеοтΤесй, υδΑ); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (№11юпа1 !п5111и1е οη Αд^ηд, υδΑ); δυ 11248 (РПхег, υδΑ и δυСΕN υδΑ); ЛΒΤ 518 (ΑЬЬοй, υδΑ); ΥΗ16 (Υ;ιι-ιΙ;ιί Βοηдсйаηд, Оппа); δ-3ЛΡС (ΒοδΙοιι Сйббгепк Ηοδр^ΐа1, υδΑ и ЕкгеМеб, υδΑ); МаЬ, 1<ОВ ДтСкпе δуδΐетδ, υδΑ); МаЬ, альфа5бета1 (Рго1ет Оек1дп, υδΑ); ингибитор 1<ОВ ки
- 26 016028 назы (Се11!есй Сгоир, ИК, и .Гойпкоп & .Гойпкоп, И8А); СЕВ 116 (8оиГй Е1опба ИпВегкйу, И8А и Уа1е Ишуегкбу, И8А); С8 706 (8апкуо, 1арап); пролекарство комбретостатина А4 (Апхопа 8!а!е ИпВегкйу, И8А); хондроитиназа АС (ΙΒΕΧ, Сапаба); ВАУ ВЕ8 2690 (Вауег, Сегтапу); АСМ 1470 (Нагсагб ИпВегкйу, И8А, Такеба, 1арап, апб ТАР, И8А); АС 13925 (Адоигоп, И8А); тетратиомолибдат (ИпВегкйу о£ МкЫдап, И8А); СС8 100 (^аупе 8!а!е ИпВегкйу, И8А), СУ 247 (Гуу Меб1са1, ИК); ΟΚΌ 732 (Сйопд Кип Эапд, 8ои!й Когеа); Май к фактору роста эндотелия сосудов (Xеηονа, ИК); ирсогладин (ΙΝΝ), (№рроп 8Ыпуаки, 1арап); ВС 13577 (Ауепбк, Егапсе); XVX 360 (^бех, Сегтапу); скваламин φΙΝΝ), (Сепаега, И8А); ВР1 4610 (81гпа, И8А); терапия рака (Маг1поуа, Аик!габа); ингибиторы гепараназы (1п81дй!, 1кгае1); КЬ 3106 (Ко1оп, 8ои1й Когеа); Нопокю1 (Етогу ИпВегкйу, И8А); 2К СОК (8сйеппд АС, Сегтапу); 2К Апдю (8сйеппд АС, Сегтапу); 2К 229561 (Nονа^бκ, 8\\йхег1апб, апб 8сйеппд АС, Сегтапу); ХМР 300 (ХОМА, И8А); УСА 1102 (Та1кйо, 1арап); модуляторы УЕСЕ рецептора (Рйагтасоре1а, И8А); антагонисты УЕ-кадерина-2 (1тС1опе 8ук!етк, И8А); вазостатин (№бопа1 1пкб!и!ек о£ Неайй, И8А); вакцина, Е1к-1 (1тС1опе 8ук!етк, И8А); ΤΖ 93 (Ткитига, 1арап); Тит8!абп (Ве!й 1кгае1 Нокрйа1, И8А); укороченный растворимый ЕЬТ 1 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1), (Мегск & Со, И8А); Т1е-2 лиганды (Ведепегоп, И8А) и ингибитор тромбоспондина 1 (А11едйепу Неайй, Ебисабоп апб Векеагсй Еоипбабоп, ИЗА).
Альтернативно, настоящие соединения могут также применяться в комбинированном лечении с другими противоопухолевыми агентами, такими как антагонисты УЕСЕ, ингибиторы других киназ, включая ингибиторы р38, ингибиторы КЭВ, ингибиторы ЕСЕ и ингибиторы СПК, ингибиторы Т№, ингибиторы матричных металлопротеаз (ММР), ингибиторы СОХ-2, включая целекоксиб, НПВС или α2β3 ингибиторы.
Настоящее изобретение включает способы получения соединений формулы 1-У11.
Также включенными в семейство указанных соединений являются их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает соли, как правило, используемые, чтобы образовать соли щелочных металлов и чтобы образовать аддитивные соли свободных кислот или свободных оснований. Свойство соли не является критическим при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемыме кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганической кислоты или из органический кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромистоводородная, йодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, оксиянтарная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, аминобензойная, мезиловая, 4-оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиоаминосульфоновая, камфарная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додециклосульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфоновая, энантовая, капроновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, никотиновая, 2-нафталинсульфоновая, щавелевая, пальмовая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, триметилуксусная, пропионовая, янтарная, винная, тиоциановая, мезиловая, недекановая, стеариновая, альгеновая, (3-гидроксимасляная, салициловая, галактароваяс и галактуроновая кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединений по настоящему изобретению включают соли металлов, таких как соли, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или соли, полученные из органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, Ν-этилпиперидин, аистидин, глюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, Ν-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Все эти соли могут быть получены с помощью обычных способов из соответствующего соединения по изобретению путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением по настоящему изобретению, когда основная и кислотная группы присутствуют в той же самой молекуле, соединение по настоящему изобретению может также образовывать внутренние соли.
- 27 016028
Общие методики синтеза
Соединения по изобретению могут быть синтезированы в соответствии со следующими методиками.
Следующие сокращения используют во всем описании:
НОАс - уксусная кислота;
МеС^ СΗзСN - ацетонитрил;
ΝΗ3 - аммиак;
ΝΗ.·|ί.Ί - хлорид аммония;
Аг - аргон;
НВТА - гексафторфосфат Ο-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония;
НАТИ - гексафторфосфат Ο-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония;
РуВор - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония;
Рб2(бЬа)3 - бис-(дибензилиденацетон)палладия;
ΒΙΝΛΡ - 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
ТЕАС - бис-(тетраэтиламмония)карбонат;
ВВг3 - трибромид бора;
ВЗА - бычий сывороточный альбумин;
Вг2 - бром;
ВОС - бутилоксикарбонил;
С§2СО3 - карбонат цезия;
СНС13 - хлороформ;
СЭСЕ, - хлороформ дейтерированный;
Си - медь;
СиГ - йодид меди(Г);
ЕеО - диэтиловый эфир;
ЭВи - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен;
ПГВАЬ - диизобутилалюминий гидрид;
ЭГАЭ - диизопропил азодикарбоксилат;
Э1ЕА - диизопропилэтиламин;
ДМФА - диметилформамид;
ОМАР - 4-диметиламинопиридин;
ЭМ8О - диметилсульфоксид;
ЕЭС, ЕЭС1 - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;
4рра - дифенилфосфорилазид;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕВЗ - эмбриональная бычья сыворотка;
г - грамм;
ч - час;
мл - миллилитр;
НВг - бромисто-водородная кислота;
НС1 - соляная кислота;
НОВб - 1-гидроксибензотриазола гидрат;
Η2 - водород;
Н2О2 - пероксид водорода;
Ее - железо;
ЫНМЭЗ - бис-(триметилсилил)амид лития;
БОА - диизопропиламид лития;
МСРВА - метахлорпербензойная кислота;
Мд8О4 - сульфат магния;
МеОН, СН3ОН - метанол;
МеГ - метилйодид;
СН2С12, ЭСМ - метиленхлорид;
ЯМР - Ν-метилпирролидинон;
Ν2 - азот;
Р4/С - палладий на угле;
Р4(ОАс)2 - ацетат палладия;
Рб(ОН)2 - гидроксид палладия;
Рб(РРЬ3)4 - тетракис-трифенилфосфин палладия;
Рб(бррГ)СЕ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлорид;
РВЗ - фосфатно-буферный солевой раствор;
РОС13 - оксихлорид фосфора;
К2СО3 - карбонат калия;
КОН - гидроксид калия;
- 28 016028
ВТ - комнатная температура;
NаНСОз - бикарбонат натрия;
NаВН4 - боргидрид натрия;
NаВНзСN - цианоборгидрид натрия;
№1О1Ви - трет-бутоксид натрия;
№1ОН - гидроксид натрия;
№1С1О2 - хлорит натрия;
№1С1 - хлорид натрия;
NаНРО4 - бифосфат натрия;
NаН - гидрид натрия;
NаI - йодид натрия;
№128О4 - сульфат натрия;
ТВТи - О-бензотриазол-1-ил-Ы,КК,К-тетраметилурония тетрафторборат;
ТГФ - тетрагидрофуран;
Ε!3Ν, ТЕА - триэтиламин;
ТЕА - трифторуксусная кислота;
Р(!-Ьи)3 - три(трет-бутил)фосфин;
Н2О - вода;
Общий способ А.
Пример 1.
4-((6-(3 -Фторфенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)-7-метоксихинолин.
Стадия 1.
2-(7-Метоксихинолин-4-илокси)уксусная кислота.
В 3-горлую круглодонную колбу объемом 250 мл, оборудованную магнитной мешалкой, обратным холодильником и воронкой для сыпучих веществ, загружают гидроксид калия (6,0 г, 90 ммоль), затем 2гидроксиуксусную кислоту (5,0 г, 65 ммоль) с перемешиванием. Твердые реагенты постепенно взаимодействуют и превращаются в жидкость при значительном нагревании. После растворения всех реагентов колбу, содержащую горячую сиропообразную жидкость, погружают в масляную баню при температуре 170°С, затем добавляют по каплям раствор 4-хлор-7-метоксихинолина (5,0 г, 26 ммоль) в безводном ЭМ8О (20 мл, 4 об. в расчете на хинолин) в течение более 20-30 мин через делительную воронку. Полученный раствор коричневого цвета выдерживают на масляной бане с перемешиванием. Через 2,5 ч колбу удаляют из масляной бани, затем гасят путем добавления воды (100 мл, 5 об. в расчете на ЭМ8О). Полученный раствор коричневого цвета погружают в баню со льдом и полученную смесь нейтрализуют путем добавления по каплям 6Ν НС1 (15 мл, 1 экв. к КОН), что приводит к образованию густого осадка желтого цвета, после чего рН смеси доводят до значения 3. Смесь фильтруют и промывают водой и АСК Твердые продукты высушивают в вакууме, что дает 2-(7-метоксихинолин-4-илокси)уксусную кислоту (2,16 г, 36% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
(ЕМ, положительный ион) м/е: 234,1 (М+Н).
- 29 016028
Стадия 2.
Х-(6-Хлорпиридазин-3-ил)-2-(7-метоксихинолин-4-илокси)ацетогидразид.
Смесь из 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)гидразина (0,372 г, 2,57 ммоль), 1-гидрокси-7-аза-бензотриазола (0,350 г, 2,57 ммоль), ЕЭС (0,641 г, 3,34 ммоль), 2-(7-метоксихинолин-4-илокси)уксусной кислоты (0,600 г, 2,57 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,34 мл, 7,72 ммоль) в ДМФА (20 мл) дают возможность перемешиваться при температуре 50°С в течение 2 ч. Концентрируют. Переводят в МеСN (30 мл). Концентрируют с охлаждением. Продукт выводят из раствора и выделяют фильтрованием. Используют без дополнительной очистки.
(Е81, положительный ион) м/е: 234,1 (М+Н).
Стадия 3.
4-((6-Хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин.
Х-(6-Хлорпиридазин-3-ил)-2-(7-метоксихинолин-4-илокси)ацетогидразид (2,53 г, 7,0 ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл), затем добавляют трифенилфосфин (2,8 г, 11 ммоль) и триметилсилилазид (1,4 мл, 11 ммоль). К полученной суспензии быстро по каплям через пипетку добавляют диэтилазодикарбоксилат (2,0 мл, 13 ммоль). Смесь становится прозрачной и горячей при прикосновении. Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем ее концентрируют в вакууме. Оставшееся масло растирают в порошок с диэтиловым эфиром. Образуется гелеобразное твердое вещество, которое собирают на стеклянную фритту, промывают диэтиловым эфиром. Твердое вещество затем растирают в порошок с этилацетатом и в заключение ацетонитрилом. Образуется аморфное твердое вещество, которое собирают на стеклянную фритту, промывают ацетонитрилом. Твердое вещество затем высушивают в высоком вакууме. Кроме того, этилацетатный фильтрат концентрируют в вакууме. Оставшееся масло затем растирают в порошок с ацетонитрилом. Образуется аморфное твердое вещество, которое собирают на стеклянную фритту, промывают ацетонитрилом. Твердое вещество затем высушивают в высоком вакууме, получая на выходе 4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7метоксихинолин в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 342,1 (М+1).
Стадия 4.
4-((6-(3 -Фторфенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)-7-метоксихинолин.
3-Фторфенилбороновую кислоту (0,092 г, 0,66 ммоль) добавляют к суспензии 4-((6-хлор[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолина (0,150 г, 0,44 ммоль) в 2,5 мл диметилформамида с последующим добавлением карбоната калия (0,18 г, 1,3 ммоль) в 0,6 мл воды. Добавляют РйС12(йрр£)-СН2С12 аддукт (0,018 г, 0,022 ммоль) и колбу продувают аргоном, герметизируют и нагревают при температуре 80°С в течение 4 ч. Очистка с помощью МРЬС (элюирование 5, затем 10% МеОН в СН2С12) дает на выходе продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета (78 мг, 44%).
(Е81, положительный ион) м/е: 402,1 (М+Н).
- 30 016028
Пример 2.
4-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)хинолин.
Стадия 1.
(6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метанол.
Смесь из 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразина (2,00 г, 10,7 ммоль), гликолевой кислоты (0,825 г, 10,8 ммоль), р-ТзОН-Н2О (2,55 г, 13,4 ммоль) в Р11Мс (50 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 ч. РЬМе удаляют в вакууме. Полученные твердые вещества разбавляют водой (30 мл). Значение рН смеси доводят до ~10 с помощью 2Ν раствора №1ОН. Твердые вещества выделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают в вакууме, что дает твердое вещество грязно-белого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(Ε8Ι, положительный ион) м/е: 227,0 (М+Н).
Стадия 2.
4-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)хинолин.
Карбонат цезия (335 мг, 1027 мкмоль) добавляют к смеси из 4-хлорхинолина (465 мг, 2054 мкмоль) и указанного выше спирта (112 мг, 685 мкмоль) в ЭМ8О (1,8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С при микроволновом облучении в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Органический слой высушивают над Мд8О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью МРЬС (СН2С12/МеОН+1%NН4ОН: от 100/0 до 95/5) дает на выходе указанное в заголовке соединение.
(Ε8Ι, положительный ион) м/е: 354,1 (М+Н).
В дополнение к указанной выше реакции гидрид калия в ΌΜΕ может также быть использован аналогичным образом.
Общий способ С.
Пример 3.
№(4-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1 карбоксамид.
Стадия 1.
4-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)пиридин-2-амин.
В продутую аргоном колбу добавляют карбонат цезия (0,24 г, 0,73 ммоль), 3-((2-хлорпиридин-4илокси)метил)-5-фенил-3а№пиразоло[4,3-Ь]пиридин (0,0820 г, 0,24 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,0056 г, 0,0061 ммоль), рац-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,0091 г, 0,015 ммоль). Смесь помещают в диоксан (8 мл) с последующим добавлением бензофенонимина (0,049 мл, 0,29 ммоль). Смесь нагревают до температуры кипения в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через плотный слой из силикагеля, который промывают большим количеством 10% МеОН в СН2С12. Полученную смесь концентрируют. Смесь восстанавливают в ТГФ (5 мл) и 1 М НС1 (5 мл) и дают возможность перемешиваться в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растирают в порошок с эфиром (3x20 мл) и суспендируют в 9% карбонате натрия. Твердое вещество выделяют фильтрованием и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
(Ε8Ι, положительный ион) м/е: 319,1 (М+Н).
- 31 016028
Стадия 2.
№(6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)пирролидин-1карбоксамид.
К полученному твердому веществу в ТГФ (5 мл) добавляют триэтиламин (0,17 мл, 1,2 ммоль), а затем фенилхлорформиат (0,15 мл, 1,2 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться в течение 2 ч. Добавляют пирролидин (0,14 мл, 1,7 ммоль) и перемешивают в течение еще 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, переводят в ΌΜ8Θ и очищают с помощью НРЬС.
(Ε8Ι, положительный ион) м/е: 416,2 (М+Н).
Общий способ Ό.
7-Метокси-И-((6-(3-метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5нафтиридин-4-амин.
1) Получение 3-метил-5-триметилстаннил)изотиазола
Бутиллитий (1,6 М в гексане, 18,9 мл, 30,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-метилизотиазола (2,73 г, 27,5 ммоль) в ТГФ (80 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин и добавляют по каплям хлортриметилстаннан (1 М в ТГФ, 27,5 мл, 27,5 ммоль). Через 1 ч при температуре -78°С в течение 1 ч реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NаНСΟз. Водный слой экстрагируют Εΐ2Θ. Органические экстракты объединяют, высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт (6,97 г) используют непосредственно без дополнительной очистки.
М8 м/е: 264,1.
Вычислено для С7Н1зN§§η: 261,94.
2) Получение трет-бутил ил)метилкарбамата (6-(3 -метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-
Автоклав продувают Аг и загружают трет-бутил (6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метилкарбаматом (5,00 г, 17,6 ммоль), добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,807 г, 0,881 ммоль), 2-дициклогексилфосфинобифенил (0,618 г, 1,76 ммоль), ДМФА (50 мл), а затем немедленно добавляют 3-метил-5-(триметилстаннил)изотиазол (6,46 г, 24,7 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 1 ч. Еще каждый 1 ч добавляют две части трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,807 г, 0,881 ммоль) и 2-дициклогексилфосфинобифенил (0,618 г, 1,76 ммоль) в течение первых 2 ч перемешивания. Реакционную смесь затем перемешивают при температуре 100°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью МРЬС (ЕЮАс/МеОН: от 100/0 до 90/10) дает на выходе указанное в заголовке соединение
- 32 016028 (1,80 г, 30% выход). МЗ м/е: 347,1 [М+Н]+.
Вычислено для С^Н^КО^: 346,41.
3) Получение (6-(3-метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метанамина
Трифторуксусную кислоту (2889 мкл, 37505 мкмоль) добавляют к перемешиваемой суспензии трет-бутил (6-(3 -метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамата (464 мг, 1339 мкмоль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем концентрируют в вакууме. Добавляют 2 М ΝΉ3 в МеОН. Очистка с помощью МРЬС (ЭСМ/МеОН+1%НН.1ОН) дает на выходе указанное в заголовке соединение (226 мг, 69% выход).
МЗ м/е: 247,1 [М+Н]+.
Вычислено для С^оН^бЗ: 246,30.
4) 7-Метокси-Ы-((6-(3-метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5- нафтиридин-4-амин
(6-(3-Метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метанамин (548 мг, 2225 мкмоль) и 8-хлор-3-метокси-1,5-нафтиридин (576 мг, 2959 мкмоль) загружают в сосуд для микроволнового облучения. Добавляют 2-бутанол (7 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С при микроволновом облучении в течение 8 ч. Добавляют 2 М ΝΉ3 в МеОН. Очистка с помощью МРЬС (ЭСМ/МеОН+1%КН4ОН: от 100/0 до 90/10) дает на выходе указанное в заголовке соединение (720 мг, 80% выход).
МЗ м/е: 405,1 [М+Н]+.
Вычислено для С^Н^КОЗ: 404,46
Общий способ Е.
Пример 5.
7-Метокси-4-(2-(6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин.
Стадия 1.
Этил-3 -(7-метоксихинолин-4-ил)пропаноат.
Объединяют 4-хлор-7-метоксихинолин (0,35 г, 2 ммоль), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (0,05 г, 0,2 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,08 г, 0,09 ммоль). Реакционный сосуд продувают и промывают азотом трижды, а затем добавляют бромид 3-этокси-3-оксопропил цинка в ТГФ (10 мл, 5 ммоль, 0,5 М). Реакционную смесь нагревают при микроволновом облучении при температуре 150°С в течение 60 мин. После завершения добавляют гидроксид аммония (10 мл). Через 30 мин смесь фильтруют и фильтрат распределяют между водой и этилацетатом. Экстрагируют этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют. Очищают с помощью МРЬС с градиентом от 20 до 50% Е!ОАс в СН2С12.
- 33 016028 (Е81, положительный ион) м/е: 354,1 (М+Н).
Стадия 2.
7-Метокси-4-(2-(6-фенил-[1,24]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин.
Этил-3-(7-метоксихинолин-4-ил)пропаноат (156 мг, 0,60 ммоль) объединяют с 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразином (115 мг, 0,62 ммоль) и рТзОН-Н2О (140 мг, 0,72 ммоль). Смесь нагревают при микроволновом облучении при температуре 150°С в течение 60 мин. Остаток помещают в ЭМ8О, очищают с помощью НРЬС и нейтрализуют, что дает желаемый продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
(Е81, положительный ион) м/е: 382,1 (М+Н).
Пример 6.
(4-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)-Ю№ диметилметанамин.
Смеси из 4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)бензальдегида (получают в соответствии с общим способом А) (0,150 г, 0,36 ммоль) и диметиламина, 2,0 М раствора в ТГФ (0,36 мл, 0,73 ммоль) в ТГФ (5 мл) дают возможность перемешиваться в течение 20 мин. Добавляют триацетоксиборогидрид натрия (0,15 г, 0,73 ммоль) и перемешивают в течение 4 ч. Концентрируют. Суспендируют в ЭМ8О, фильтруют через 0,45 иМ акродиск. Очищают на НРЬС с обращенной фазой. Берут фракции, которые содержат продукт и подщелачивают с помощью 9% карбоната натрия. Удаляют летучие вещества в вакууме. Продукт выводят и выделяют фильтрованием.
М8 м/е: 441,2 [М+1]+.
Пример 7.
7-Метокси-4-((6-(4-(пирролидин-1-илметил)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3ил)метокси)хинолин.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения (4-(3-((7-метоксихинолин4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)-^№диметилметанамина
Пример 8.
4-((6-(3 -Фтор-4-(морфолинометил)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)-7метоксихинолин.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения указанного выше (4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)-^№диметилметанамина.
- 34 016028
Пример 9.
2-Фтор-Л-(2-метоксиэтил)-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)бензамид.
Смесь из метил-2-фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридаэин-
6-ил)бензоата (0,488 г, 1,06 ммоль) (получают в соответствии с общим способом А) и гидрата гидроксида лития (0,223 г, 5,31 ммоль) в ТГФ (20 мл), воды (5 мл) и МеОН (5 мл) нагревают до температуры 40°С в течение 3 ч. Значение рН доводят примерно до нейтрального с помощью 1 М НС1. Концентрируют. Проводят азеотропную отгонку с помощью МеСЛ (20 мл) и РйМе (20 мл). Используют без дальнейшей очистки. Смеси из 2-метоксиэтиламина (0,033 мл, 0,38 ммоль), НАТи (0,24 г, 0,62 ммоль), основания Ханига (0,24 мл, 1,4 ммоль), 2-фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил)бензойной кислоты (0,153 г, 0,34 ммоль) в ДМФА дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрируют. Очищают на НРЬС с обращенной фазой. Берут фракции, содержащие продукт, и подщелачивают с помощью 9% карбоната натрия. Летучие вещества удаляют в вакууме и продукт выделяют фильтрованием. Высушивают в вакууме.
М8 м/е: 503,2 [М+1]+.
Пример 10.
2-Фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-N,Nдиметилбензамид.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения метоксиэтил)-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-62-фтор-И-(2ил)бензамида.
Пример 11.
2-Фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)бензамид.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 2-фтор-'Ы-(2метоксиэтил)-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил)бензамида.
о
Пример 12.
4-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)хинолин-7-карбоксамид.
Смесь из 4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)хинолин-7-карбонитрила (0,300 г, 0,793 ммоль) и серной кислоты (3,00 мл, 56,3 ммоль) нагревают при температуре 90°С в течение 30 мин. Гасят на льду и бикарбонате натрия. Твердое вещество выделяют фильтрованием и очищают на НРЬС с обращенной фазой. Фракции, содержащие продукт, обрабатывают 9% карбонатом натрия. Удаляют летучие вещества. Продукт выводят и выделяют фильтрованием.
М8 м/е: 397,1 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^^Оу 396,4.
- 35 016028
Пример 13.
1-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1Н-[1,2,3]триазоло[4,5-с]пиридин. Стадия 1.
К раствору этил-2-(3-нитропиридин-4-иламино)ацетата (1,41 г, 6,26 ммоль) (получают в соответствии с 1. Меб. СНет. (1991), 34, 2993) в ТГФ (10 мл), МеОН (10 мл) и воды (5 мл) при температуре 0°С добавляют моногидрат гидроксида лития (0,522 мл, 18,8 ммоль). Перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин, подкисляют до значения рН~4 с помощью концентрированной НС1. Концентрируют. Проводят азеотропную отгонку с помощью МеСN (40 мл), а затем РЬМе (30 мл). Помещают в ДМФА (30 мл). Добавляют 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин (1,17 г, 6,26 ммоль), диизопропилэтиламин (3,27 мл, 18,8 ммоль), а затем НАТИ (3,57 г, 9,39 ммоль). Перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют. Распределяют между ЭСМ (30 мл) и водой (30 мл). Фильтруют и выделяют твердый продукт. Промывают водой (10 мл) и ЭСМ (10 мл). Высушивают в вакууме.
МЗ м/е: 366,1 [М+1]+.
Вычислено для С17Н15К7О3: 365,4.
Стадия 2.
К смеси из 2-(3-нитропиридин-4-иламино)-Ы'-(6-фенилпиридазин-3-ил)ацетогидразида (0,663 г, 1,81 ммоль), трифенилфосфина (0,952 г, 3,63 ммоль) и триметилсилилазида (0,482 мл, 3,63 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляют диизопропилазодикарбоксилат (0,715 мл, 3,63 ммоль). Нагревают до температуры ~70°С в течение 30 мин. Реакцию завершают. Концентрируют. Очищают на силикагеле. 0 до 7% МеОН в СН2С12 с 1% ИН4ОН.
МЗ м/е: 348,1 [М+1]+.
Вычислено для С17Н13К7О2: 347,3.
Стадия 3.
К смеси из 3-нитро-Ы-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)пиридин-4-амина (0,373 г, 1,07 ммоль) в ТГФ (10 мл), МеОН (5 мл), ЕбОН (10 мл) добавляют никель Ренея (влажный, вымытый, ~1 г влажный). Перемешивают в течение 20 мин. Реакцию завершают. Фильтруют через 0,45 мкм акродиск. Концентрируют. Используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
МЗ м/е: 318,1 [М+1]+.
Вычислено для С17Н15К7: 317,4.
Стадия 4.
К раствору N-4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)пиридин-3,4-диамина (0,0640 г, 0,202 ммоль) в НОАс (5 мл) добавляют нитрит натрия (0,0153 г, 0,222 ммоль) в воде (2 мл). Перемешивают в течение 1 ч. Концентрируют. Помещают в ЭМЗО и очищают на НРЬС с обращенной фазой. Берут фракции, содержащие продукт и подщелачивают с помощью 9% карбоната натрия и удаляют летучие вещества в вакууме. Продукт выводят и выделяют фильтрованием.
МЗ м/е: 329,2 [М+1]+.
Вычислено для С17Н12К8: 328,3.
Пример 14.
3-(( 1Н-Имидазо [4,5-с]пиридин-1-ил)метил)-6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин.
Смесь из N-4-((6-фенил-[1,2,,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)пиридин-3,4-диамина (0,0650 г, 0,20 ммоль), триэтилортоформиата (5,0 мл, 30 ммоль) и р-ТкОН (0,0039 г, 0,020 ммоль) нагревают при температуре 60°С. Через 2 ч реакция завершается. Реакционную смесь концентрируют. Помещают в ИМЗО и очищают на НРЬС с обращенной фазой. Фракции, содержащие продукт, обрабатывают 9% карбонатом натрия и летучие вещества удаляют. Собирают продукт фильтрованием.
МЗ м/е: 328,1 [М+1]+.
Вычислено для С18Н13К7: 327,3.
- 36 016028
Пример 15.
4-((6-(3-Фтор-4-(2-морфолиноэтокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7 метоксихинолин.
К смеси из 4-(2-гидроксиэтил)морфолина (0,0964 мл, 0,788 ммоль), трифенилфосфина (0,238 г, 0,909 ммоль), 2-фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенола (0,253 г, 0,606 ммоль) (получают в соответствии с общим способом А) в ТГФ (10 мл) добавляют ΌΕΑΌ (0,144 мл, 0,909 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрируют, очищают на НРЬС с обращенной фазой. Фракции, содержащие продукт, обрабатывают 9% карбонатом натрия. Удаляют летучие вещества в вакууме. Продукт выводят и выделяют фильтрованием.
М8 м/е: 531,2 [М+1]+.
Вычислено для С28Н27ЕН5О4: 530,5.
Пример 16.
2-Хлор-№(2-метоксиэтил)-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин-6-ил)бензамид.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 2-фтор-№(2метоксиэтил)-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил)бензамида.
М8 м/е: 519,1 [М+1]+.
Вычислено для С26Н23СШ6О4: 518,9.
Пример 17.
4-((6-(3-Хлор-4-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метокси)-7-метоксихинолин.
НАТи (0,370 г, 0,974 ммоль) и 2-хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)бензойную кислоту (0,300 г, 0,650 ммоль) помещают в ДМФА (5 мл). Добавляют основание Ханига (0,339 мл, 1,95 ммоль). Перемешивают в течение 10 мин. Добавляют (Ζ)-Ν'-гидроксиацетамидин (0,289 г, 3,90 ммоль). Перемешивают в течение еще 30 мин. Удаляют ДМФА в вакууме. Суспендируют в воду. Выделяют продукт фильтрованием. Полученному твердому веществу дают возможность очиститься в вакууме. Разделяют на 3 части и раздельно помещают в диоксан (4 мл) в трубку для микроволнового облучения и нагревают в течение 12 мин при температуре 150°С. Объединяют все 3 реакционные смеси. Концентрируют, очищают на НРЬС с обращенной фазой. Берут фракции, содержащие продукт, и подщелачивают с помощью 9% карбоната натрия. Удаляют летучие вещества в вакууме. Продукт выводят и выделяют фильтрованием.
М8 м/е: 500,0 [М+1]+.
Вычислено для С25Н18СШ7О3: 499,1.
- 37 016028
Пример 18.
7-Метокси-4-((6-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)метокси)хинолин.
Стадия 1.
Тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (0,0377 г, 0,130 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0,0594 г, 0,0649 ммоль), триметилсилилацетилен (1,82 мл, 13,0 ммоль), 4-((6-бром- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин (0,500 г, 1,30 ммоль) помещают в диоксан (10 мл) и триэтиламин (3 мл). Добавляют Си1. Трубку герметизируют и нагревают при температуре 80°С в течение 3 ч. Концентрируют. Помещают в МеОН и добавляют твердый карбонат калия (значительный избыток). Дают возможность перемешиваться в течение 30 мин. Фильтруют через плотный слой из целита и концентрируют. Помещают в 10% МеОН в ЭСМ и фильтруют через плотный слой из силикагеля, что дает 4-((6-этинил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин.
М8 м/е: 331,0 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^^О^ 330,3.
Стадия 2.
К смеси из 4-((6-этинил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолина (0.200 г, 0,605 ммоль), триметилсилилметилазида (0,156 г, 1,21 ммоль), аскорбата натрия (0,240 г, 1,21 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воды (1 мл) добавляют 1 каплю раствора сульфата меди (0,00966 г, 0,0605 ммоль). Перемешивают в течение 1 ч. Концентрируют. Суспендируют в воду и экстрагируют СН2С12 (3x5 мл). Высушивают над сульфатом натрия и концентрируют. Помещают сырую смесь в ДМФА (4 мл). Добавляют фторид цезия (0,368 г, 2,42 ммоль) и нагревают до температуры 60° в течение 1 ч. Концентрируют. Очищают на НРЬС с обращенной фазой. Фракции, содержащие продукт, обрабатывают 9% карбонатом натрия и летучие вещества удаляют в вакууме. Продукт выводят из раствора и выделяют фильтрованием.
М8 м/е: 388,1 [М+1]+.
Вычислено для СгоНщ^Ог: 387,4.
Пример 19.
(Я/8)-7-Метокси-4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилсульфинил)хинолин.
В круглодонной колбе объемом 50 мл в атмосфере Ν2 растворяют 7-метокси-4-((6-фенил- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилтио)хинолин (получают в соответствии с общим способом В) (220 мг, 551 мкмоль) в 5,5 мл ЭСМ, затем охлаждают при температуре -78°С и обрабатывают твердым мСРВА (77%) (124 мг, 716 мкмоль), затем медленно нагревают до комнатной температуры в течение более 3 ч. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ, затем нейтрализуют NаНСОз (насыщенный раствор). Водную фазу экстрагируют 3х ЭСМ, затем органический слой высушивают над Ка28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают с помощью МРЬС (18СО) с ^СΜ/^СΜ:ΜеОН:NН4ОН (90:10:1) от 100:0 до 90:10, что дает на выходе 7-метокси-4-((6-фенил- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилсульфинил)хинолин (109 мг, 47,6% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
М8 м/е - 415,1 [М+1]+.
- 38 016028
Пример 20.
3-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-^№диметилпроп-2-ин-1-амин.
В герметичной трубке объемом 10 мл в атмосфере Ν2 растворяют дихлор-бис(трифенилфосфин)палладия (41 мг, 59 мкмоль), ^№диметилпроп-2-ин-1-амин (97 мг, 1170 мкмоль),
4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин (получают в соответствии с общим способом А) (200 мг, 585 мкмоль), триэтиламин (1631 мкл, 11704 мкмоль) и йодид меди(1) (11 мг, 59 мкмоль) в 3 мл МеС№, затем полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 80°С в течение 10 ч. Сырую реакционную смесь непосредственно очищают с помощью МРЬС (18СО) с ОСМ/ОСМ:МеОН^Н.-|ОН (90:10:1) 95:5, что дает на выходе 3-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-^№диметилпроп-2-ин-1-амин (26 мг, 11% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 м/е: 388,2 [М+1]+.
Вычислено для С21Н20^О2: 389,2.
Пример 21.
8-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ол.
В герметичной трубке объемом 25 мл растворяют 7-метокси-№((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5-нафтиридин-4-амин (получают в соответствии с общим способом Ό) (300 мг, 782 мкмоль) в 5 мл концентрированного НВг, затем перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют ИСМ и Н2О, затем нейтрализуют №1ОН (1Ν) до нейтрального значения рН. Водную фазу экстрагируют 3х ИСМ, затем органический слой высушивают над №ь8О4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают с помощью МРЬС (18СО) с ИСМ:МеОН:МН4ОН (90:10:1) и затем растирают в порошок с горячим ЕЮН, что дает на выходе 8-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ол (230 мг, 79,6% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 м/е: 369,1 [М+1]+.
Вычислено для С20Н15^О: 370,0.
Пример 22.
№((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1,5нафтиридин-4-амин.
В герметичной трубке объемом 10 мл в атмосфере Ν2 растворяют карбонат цезия (221 мг, 677 мкмоль), 8-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ол (50 мг, 135 мкмоль), гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (46 мг, 271 мкмоль) и йодид натрия (41 мг, 271 мкмоль) в 1 мл ИМ8О, затем перемешивают и нагревают при температуре 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют Н2О и водную фазу экстрагируют 3х ИСМ, затем органический слой высушивают над №ь8О4. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырую смесь очищают с помощью МРЬС (18СО) с ^СМ/^СМ:МеОН:NН4ОН (90:10:1) от 100:0 до 90:10, что дает на выходе №((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-1,5нафтиридин-4-амин (7 мг, 11% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
М8 м/е: 466,2 [М+1]+.
Вычислено для С26Н26^О: 467,0.
- 39 016028
Пример 23.
7-Метокси-4-((5-фенил-[1.2.3]триазоло[1.5-а]пиридин-3-ил)метокси)хинолин.
a) 5-Фенил-[1,2,3]триазоло [1,5-а]пиридин-3 -карбоксилат.
К раствору метил-2-(4-фенилпиридин-2-ил)ацетата (см. Ьокке. О.; Тйеуеши. Р.; \7а1буоде1. Е. 8уи1ей. 1999. 1. 45-48) (0.504 г. 2.22 ммоль) в 12 мл СНзСЫ добавляют БВИ (0.501 мл. 3.33 ммоль) и полученную смесь охлаждают на бане со льдом. К полученному раствору добавляют 4-ацетамидобензолсульфонилазид (0.533 г. 2.22 ммоль) и полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. затем упаривают. Остаток разбавляют СН2С12. промывают водой. рассолом. высушивают над Ыа28О4 и фильтруют. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью флэш-хроматографии.
b) (5 -Фенил-[1.2.3]триазоло [1.5-а]пиридин-3-ил)метанол.
К охлажденной (баня со льдом) суспензии тетрагидроалюмината лития (0.0929 г. 2.45 ммоль) в 2 мл ТГФ (безводный) медленно добавляют раствор метил-5-фенил-[1.2.3]триазоло[1.5-а]пиридин-3 карбоксилата (0.310 г. 1.22 ммоль) в 20 мл ТГФ (внутренняя температура сохраняется <20°С). Смеси дают возможность перемешиваться на бане со льдом в течение 10 мин. Смесь разбавляют ЕЮАс. промывают водой. насыщенным раствором ЫаНСО3. органический слой высушивают над Ыа28О4 и фильтруют. Водный слой еще имел УФ-активность. поэтому добавляют раствор сегнетовой соли и ЕА и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Органический слой промывают насыщенным раствором ЫаНСО3. высушивают над Ыа28О4. фильтруют. объединяют с основной частью и упаривают. Указанное в заголов ке соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета.
с) 7-Метокси-4-((5 -фенил-[1.2.3]триазоло [1.5-а] пиридин-3-ил)метокси)хинолин.
Герметичную трубку загружают Рй2йЬа3 (0.219 г. 0.239 ммоль). ди-трет-бутил (1-(нафталин-1ил)нафталин-2-ил)фосфином (0.190 г. 0.477 ммоль). (5-фенил-[1.2.3]триазоло[1.5-а]пиридин-3ил)метанолом (0.215 г. 0.955 ммоль). 4-хлор-7-метоксихинолином (0.222 г. 1.15 ммоль). С§2СО3 (0.622 г. 1.91 ммоль) и диоксаном (3 мл). Трубку продувают Ν2. герметизируют и нагревают при температуре 100°С в течение 45 мин. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и упаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии. используя 1% ΝΗ.-ОН в МеОН в СН2С12 градиенте. Указанное в заголовке соединение собирают в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М/Е=405.1 [Μ+Ν].
Пример 24.
М((6-(3-Хлор-4-фторфенил)-[1.2.4]триазоло [4.3-а]пиридин-3-ил)метил)-7-метокси-1.5-нафтиридин-
4-амин.
а) №-(5-Бромпиридин-2-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетогидразид.
Суспензию 1-(5-бромпиридин-2-ил)гидразина (4.00 г. 21 ммоль). 2-(трет-бутоксикарбонил)уксусной кислоты (3.7 г. 21 ммоль) и НАТи (12 г. 32 ммоль) в 50 мл №3ΟΝ охлаждают до температуры -78°С (твердое вещество высаживается. чтобы предотвратить перемешивание). Колбу постепенно удаляют из бани. давая возможность нагреться. когда перемешивание возобновляют. добавляют триэтиламин (8.9 мл. 64 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. затем упаривают. Остаток растворяют в СН2С12. промывают водой. рассолом и органический слой высушивают над №28О4. фильтруют и упаривают. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии. используя ЕЮАс в гексановом градиенте. Указанное в заголовке соединение собирают в виде масла желтого цвета.
- 40 016028
b) трет-Бутил (6-бром-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3-ил)метилкарбамат.
К раствору Н-(5-бромпиридин-2-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетогидразида (2,2 г, 6,4 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют трифенилфосфин (2,5 г, 9,6 ммоль) и ТМЗ азида (1,3 мл, 9,6 ммоль). По каплям быстро добавляют ЭЕАЭ (1,8 мл, 11 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 55°С в течение 1 ч. Растворитель упаривают и остаток растворяют в СН2С12, промывают водой, рассолом, высушивают над №28О4 и фильтруют. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии, используя Е!ОАс в СН2С12 градиенте. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтокоричневого цвета (664 мг, 32%).
c) N-((6-Бром-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-амин.
К суспензии трет-бутил (6-бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метилкарбамата (0,900 г, 2,75 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют ТЕА (0,848 мл, 11,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин вводят дополнительное количество ТЕА (0,848 мл, 11,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение более 2 ч, затем концентрируют. Остаток помещают в 2-бутанол (5 мл) и объединяют с 8-хлор-3-метокси-1,5нафтиридином (0,535 г, 2,75 ммоль) в сосуде для микроволнового облучения объемом 5 мл. Сосуд герметизируют и полученную смесь нагревают при микроволновом облучении в течение 10 мин при температуре 120°С с 60-секундным предварительным перемешиванием. Смесь концентрируют, разбавляют ЭСМ и перемешивают с 2Ν раствором №1ОН (рН 14) в течение 30 мин. Твердое вещество фильтруют, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества бежевого цвета.
б) N-((6-(3-Хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5нафтиридин-4-амин.
Герметичную трубку загружают аддуктом РбС12(брр£)-СН2С12 (0,064 г, 0,078 ммоль), К((6-бром- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-амином (0,120 г, 0,31 ммоль),
3-хлор-4-фторфенилбороновой кислотой (0,057 г, 0,33 ммоль), насыщенным раствором NаНСОз (0,75 мл, >0,69 ммоль) и диоксаном (2 мл). Сосуд герметизируют и полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 2,5 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют водой, получая в осадке твердое вещество желто-коричневого цвета. Добавляют СН2С12 (1 мл) и твердое вещество фильтруют. Указанное в заголовке соединение получают после очистки с помощью флэш-хроматографии (используя МеОН в СН2С12 градиенте) в виде твердого вещества желтокоричневого цвета.
М/Е=435,1 [М+Н].
Вычислено для С’27Н|6С1ЕХ6О: 434,8604.
Следующие соединения получают, используя способ, аналогичный способу, описанному для получения N-((6-(3-хлор-4-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5нафтиридин-4-амина:
Пример 25.
N-((6-(3-Фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а1пиридин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-амин.
М/Е=401,2 [М+Н].
Вычислено для С22Н17ЕХ6О: 401,4153.
Пример 26.
7-Метокси-Ы-((6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3-ил)метил)-1,5-нафтиридин-4-амин.
М/Е=383,2 [М+Н].
Вычислено для САН^Н-О: 382,4252.
- 41 016028
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен-2карбонилхлорид.
К суспензии 5-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)тиофен-2-карбоновой кислоты (получают в соответствии с общим способом А) (0,500 г, 1,15 ммоль) в дихлорметане при температуре 0°С добавляют по каплям тионилхлорид (1,26 мл, 17,3 ммоль). Добавляют три капли ДМФА и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрируют до получения остатка коричневого цвета и используют непосредственно без дополнительной очистки.
Пример 27.
(5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен-2ил)(морфолино)метанон.
К раствору 5-(3 -((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен2-карбонилхлорида (0,260 г, 0,58 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют №этил-Н-изопропилпропан-2амин (0,15 мл, 0,86 ммоль) и морфолин (0,15 мл, 1,7 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Коричневого цвета остаток очищают с помощью МРЬС хроматографии (элюирование 0-5% метанол в дихлорметане), что дает продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 м/е: 503,0 [М+1]+.
Вычислено для С25Н22Ы6О48: 502,1.
Пример 28.
(5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен-2ил)(пирролидин-1-ил)метанон.
Получают с помощью способа, аналогичному способу получения (5-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанона.
М8 м/е: 487,1 [М+1]+.
Вычислено для С25Н22Ы6О38: 486,2.
Пример 29.
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-Н,№ диметилтиофен-2-карбоксамид.
К раствору 5-(3 -((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен2-карбонилхлорида (0,260 г, 0,58 ммоль) в дихлорметане добавляют №этил-Н-изопропилпропан-2-амин (0,20 мл, 1,2 ммоль) и диметиламин (1,4 мл, 2,9 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной темпера
- 42 016028 туре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок с водой и фильтруют; полученный осадок растирают в порошок с ацетонитрилом и фильтруют, что дает продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
М8 м/е: 461,0 [М+1]+.
Вычислено для С23Н20^О38: 460,1.
Пример 30.
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-№метилтиофен-2карбоксамид.
Получают с помощью способа, аналогичному способу получения (5-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанона.
М8 м/е: 447,0 [М+1]+.
Пример 31.
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен-2карбоксамид.
Получают с помощью способа, аналогичному способу получения (5-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанона.
М8 м/е: 433,0 [М+1]+.
Вычислено для С21Н16^О38: 432,1.
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3-метилтиофен-2карбонилхлорид.
К суспензии 5-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3метилтиофен-2-карбоновой кислоты (получают с помощью общего способа А) (0,150 г, 0,335 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют тионилхлорид (0,734 мл, 10,1 ммоль) и ДМФА (1 каплю). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрируют и используют непосредственно без дополнительной очистки.
Пример 32.
(5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3-метилтиофен-
2-ил)(морфолино)метанон.
К раствору 5-(3 -((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3метилтиофен-2-карбонилхлорида (0,100 г, 0,21 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при температуре 0°С добавляют морфолин (0,19 г, 2,1 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение
- 43 016028 мин, затем концентрируют и очищают с помощью МРЬС хроматографии (элюирование 3% метанола в дихлорметане), что дает твердое вещество желтого цвета. Растирание в порошок в ацетонитриле и фильтрование дают на выходе продукт в виде твердого вещества белого цвета.
М8 м/е: 517,2 [М+1]+.
7-Метокси-Ы-((6-(2-(триэтилсилил)этинил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5нафтиридин-4-амин.
В продутый аргоном сосуд под давлением (15 мл) добавляют йодид меди(1) (0,0070 г, 0,037 ммоль), РбС12(бррГ)-СН2С12 аддукт (0,012 г, 0,015 ммоль), Ы-((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-амин (0,050 г, 0,15 ммоль) и триэтил(этинил)силан (0,13 мл, 0,73 ммоль) в ацетонитриле (2 мл), а затем триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль). Сосуд герметизируют и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ночи. Раствор концентрируют и очищают с помощью МРЬС (элюирование 0-10% (90:10:1 ОСМ:МеОН:МН4ОН)), что дает продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
М8 м/е: 446,1 [М+1]+.
Вычислено для С23Н27ЮО8й 445,2.
ΗΝ
Пример 33.
№((6-Этинил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-4-амин.
К раствору 7-метокси-№((6-(2-(триэтилсилил)этинил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)1,5-нафтиридин-4-амина (0,360 г, 0,808 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) добавляют ТВЛБ (1,21 мл, 1,21 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи затем вводят дополнительное количество ТВЛБ (1,21 мл, 1,21 ммоль) и полученную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 5 ч. Смесь концентрируют и очищают с помощью МРЬС (элюирование 0-10% (1:10:90 ИН4ОН:МеОН:ПСМ) в дихлорметане), что дает продукт в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
М8 м/е: 332,0 [М+1]+.
Вычислено для С17Н!3ЮО: 331,1.
трет-Бутил (6-(2-(триэтилсилил)этинил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамат.
Круглодонную колбу объемом 1 л продувают аргоном, при комнатной температуре загружают третбутил (6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамат (12,00 г, 42,3 ммоль), аддукт Рб(бррГ)С12-СН2С12 (3,45 г, 4,23 ммоль), йодид меди (2,01 г, 10,6 ммоль). Добавляют ацетонитрил (400 мл), а затем триэтил(этинил)силан (37,9 мл, 211 ммоль). После перемешивания реакционная смесь становится темно-красного цвета. Через канюлю добавляют триэтиламин (177 мл, 1269 ммоль) в течение более 5 мин. Первые капли приводят к изменению цвета на светло-желтый/оранжевый. При завершении добавления реакционная смесь снова становится темно-красного цвета. После перемешивания при температуре 50°С в течение 1 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью МРЬС (18СО, ЕЮЛе/МеОН: от 100/0 до 90/10) дает на выходе желаемый продукт. Продукт используют непосредственно без дополнительной очистки.
М8 м/е: 388,3 [М+1]+.
Вычислено для С19Н29ЮО28Р 387,2.
- 44 016028
трет-Бутил (6-этинил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метилкарбамат.
Фторид калия (2 М в воде, 27,6 мл, 55,3 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии трет-бутил-6-(2-(триэтилсилил)этинил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамата 3,57 г, 9,21 ммоль) в ацетонитриле (56 мл) при комнатной температуре. Реакционная смесь становится сразу темного цвета и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 12 мин до завершения. Смесь концентрируют в вакууме, растирают в порошок с водой и фильтруют, что дает продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (2,46 г).
М8 м/е: 274,1 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^^Оу 273,1.
трет-Бутил (6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамата.
К раствору нитроэтана (1,02 мл, 14,3 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляют фенилизоцианат (3,12 мл, 28,5 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 12 мин, а затем добавляют трет-бутил (6-этинил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамат (3,00 г, 11,0 ммоль) и триэтиламин (0,0765 мл, 0,549 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 6 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и полученный коричневого цвета осадок промывают дополнительным количеством бензола. Фильтрат концентрируют, что дает продукт в виде твердого вещества черного цвета. М8 м/е: 331,1 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^^Оу 330,1.
(6-(3-Метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метанамин.
К раствору трет-бутил (6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метилкарбамата (3,63 г, 11,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (16,9 мл, 220 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют, помещают в раствор аммиака в метаноле (2,0 М) и очищают с помощью МРЬС хроматографии (элюирование 0-10% (1:10:90 МН4ОН:МеОН:ОСМ) в ЭСМ), что дает продукт в виде твердого вещества коричневого цвета.
М8 м/е: 230,8 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^^О: 230,1.
Пример 34.
7-Метокси-Н-((6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5нафтиридин-4-амин.
В сосуд для микроволнового облучения (10-20 мл) добавляют (6-(3-метилизоксазол-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метанамин (1,00 г, 4,34 ммоль) и 8-хлор-3-метокси-1,5-нафтиридин (1,10 г, 5,65 ммоль) в 2-бутаноле (12 мл). Суспензию перемешивают при температуре 120°С при микроволновом облучении в течение 4 ч. Смесь концентрируют и помещают в аммоний в метаноле (2,0 М), затем очищают с помощью МРЬС хроматографии (элюирование 0-10% метанола в дихлорметане), что дает продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 м/е: 389,0 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^^Оу 388,1
- 45 016028
Пример 35.
Этил-5-(3-((7-метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)изоксазол-3-карбоксилат.
Получают с помощью способа, аналогичному способу получения 7-метокси-И-((6-(3метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5-нафтиридин-4-амина.
М8 м/е: 446,6 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^ЖО^ 446,2.
Пример 36.
5-(3-((7-Метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)изоксазол-3 -карбоновая кислота.
К раствору этил-5-(3-((7-метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазин-6-ил)изоксазол-3-карбоксилата (0,045 г, 0,10 ммоль) в метаноле (1 мл) и воды (0,5 мл) добавляют гидроксид натрия (6 М, 0,050 мл, 0,30 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 2 ч, затем концентрируют и разбавляют водой (2 мл). Добавляют по каплям 2 М НС1, пока не образуется осадок в виде твердого вещества желто-коричневого цвета, который собирают фильтрованием. Твердое вещество помещают в изопропанол и нагревают до температуры 100°С. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, что дает продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 м/е: 418,6 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^ЖО^ 418,1.
трет-Бутил-(6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)изоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазин-3 -ил)метилкарбамат.
Получают с помощью способа, аналогичному способу получения трет-бутил-(6-(3-метилизоксазол5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метилкарбамата.
М8 м/е: 430,7 [М+1]+.
Вычислено для С20Н2&М6О5: 430,2.
(5-(3-(Аминометил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)изоксазол-3-ил)метанол.
К раствору трет-бутил (6-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)метил)изоксазол-5-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамата (4,73 г, 11,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (16,9 мл, 220 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют, помещают в 2,0 М аммоний в метаноле и очищают с помощью МРЬС хроматографии (элюирование 0-10% (1:10:90 НН4ОН:МеОН:ПСМ) в ЭСМ), что дает продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 м/е: 246,9 [М+1]+.
Вычислено для С^Н^ЖО^ 246,1.
- 46 016028
Пример 37. (5-(3-((7-Метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-
6-ил)изоксазол-3 -ил)метанол.
Получают с помощью способа, аналогичному способу получения 7-метокси-№((6-(3метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)- 1,5-нафтиридин-4-амина.
М8 м/е: 404,6 [М+1]+.
Вычислено для С19Н16^О3: 404,1.
5-(Трибутилстаннил)-2-(триметилсилил)тиазол.
К перемешиваемому раствору бутиллития (0,763 мл, 1,91 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при температуре -78°С добавляют по каплям в течение более 30 мин раствор 2-(триметилсилил)тиазола (0,300 мл, 1,91 ммоль) в эфире (5 мл). Раствор перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч, а затем добавляют хлортриметилстаннан (1,59 мл, 1,59 ммоль) в ТГФ в течение более 15 мин. Еще через 1 ч при температуре -78°С раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты высушивают над сульфатом магния и фильтруют, затем концентрируют в вакууме, что дает продукт в виде бесцветного масла.
5-(Трибутилстаннил)тиазол.
К раствору 2-(триметилсилил)-5-(триметилстаннил)тиазола (0,509 г, 1,6 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляют 2Ν НС1 (1,0 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром и промывают бикарбонатом натрия. Органические экстракты высушивают над сульфатом магния и фильтруют, затем концентрируют, что дает продукт в виде бесцветного масла.
3-Метил-5 -(трибутилстаннил)изоксазол.
К раствору нитроэтана (0,0952 мл, 1,33 ммоль) в бензоле (2 мл) добавляют фенилизоцианат (0,291 мл, 2,66 ммоль). Раствор перемешивают при температуре 50°С в течение 10 мин, а затем добавляют триэтиламин (0,00925 мл, 0,0666 ммоль) и трибутил(этинил)станнан (0,365 мл, 1,27 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться при температуре 50°С в течение ночи. Раствор разбавляют водой и фильтруют через плотный слой из целита, полученный фильтрат экстрагируют толуолом. Органические экстракты высушивают над сульфатом магния и фильтруют, затем концентрируют, что дает продукт в виде масла желтого цвета.
Пример 38.
В автоклаве 3Ν НС1
(1,2 мл, 3,5 ммоль) добавляют к 4-((6-(6-фторпиридин-2-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолину (0,071 г, 0,18 ммоль) в диоксане (0,60 мл). Реакционную смесь затем нагревают при температуре 100°С в течение 3,5 ч. Добавляют концентрированную НС1 (0,300 мл, 9,9 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем высушивают в высоком вакууме. Триэтиламин (0,74 мл, 5,3 ммоль) добавляют к соединению и полученной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 ч, пока свободное основание выводят из раствора.
- 47 016028
Соединение растворяют частично в ОСМ/МеОН, тем не менее полное растворение происходит после добавления горячего ЭМ8О. Соединение очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-10% смесью МеОН/ЛН4ОН в ЭСМ. Соединение диспергируют ультразвуком в ЭСМ и фильтруют, чтобы удалить триэтиламин-гидрохлоридную соль и получить на выходе 6-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)пиридин-2(1Н)-он.
Пример 39.
6-((6-Хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин.
Смесь из 1-(6-хлорпиридазин-3-ил)гидразина (1,67 г, 12 ммоль), 2-(хинолин-6-ил)уксусной кислоты (1,65 г, 8,8 ммоль) и НС1 (2000 мкл, 24 ммоль) нагревают на масляной бане при температуре 110°С в течение 20 мин, перед ее нагреванием при микроволновом облучении (Рег§опа1 СНепиЧгу) при температуре 180°С в течение 15 мин. Смесь медленно гасят раствором №1ОН (1,2 г, 5 мл), пока значение рН суспензии не станет нейтральным. Смесь фильтруют и промывают Н2О (2x5 мл). Получают твердое вещество коричневого цвета (2,2 г). Твердое вещество обрабатывают водным раствором №ьСО3 (3 г, 20 мл, рН ~11) и нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин. Голубого цвета смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Полученное твердое вещество черного цвета промывают Н2О и лиофилизуют, что дает продукт.
ЬСМ8: Вычислено для С15Н10С1Х5: 295,1; Найдено 296,1 (М+1).
Пример 40.
3-Метокси-6-((6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин.
Смесь из трет-бутил-2-(3-метоксихинолин-6-ил)ацетата (148 мг) и 1-(6-фенилпиридазин-3ил)гидразина (126 мг) в НС1 (сопс., 0,3 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 5 мин и подвергают микроволновому нагреванию (180°С, 15 мин). Желтого цвета шлам гасят №1ОН (5^ 1 мл). Розового цвета смесь фильтруют и промывают №1ОН (Ш, 1 мл), Н2О (2 мл). Твердое вещество суспендируют в ДМФА (2 мл)-ЭСМ (2 мл). Добавляют Ме1 (0,2 мл), а затем добавляют №1ОН (2^ 1 мл). Через 2 ч смесь распределяют между ЭСМ (10 мл) и водным раствором №ь8О3 (5 мл). Органику высушивают над Мд8О4, концентрируют и очищают на силикагеле (1-15% МеОН в ЭСМ), что дает продукт в виде порошка желтого цвета.
ЬСМ8: Вычислено для С22НП^О: 367,1; Найдено 368,2 (М+1).
Пример 41.
4-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-метилбут-3-ин-
2-ол.
1) 6 -Бром-Н-имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбальдегид
Круглодонную колбу объемом 250 мл загружают ДМФА (21,3 мл, 274 ммоль) и охлаждают до температуры 0°С; добавляют по каплям оксихлорид фосфора (2,46 мл, 26,4 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют 6-бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин (2,00 г, 10,2 ммоль) одной порцией. Полученную реакционную массу вновь перемешивают при температуре 100°С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Колбу охлаждают до температуры 0°С и медленно нейтрализуют 6N водным раствором №1ОН и насыщенным водным раствором NаНСО3, получая образование осадка, который собирают фильтрованием, что дает 6-бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин- 48 016028
3-карбальдегид в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета.
2) (6-Бром-Н-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)метанол
Круглодонную колбу объемом 50 мл загружают боргидридом натрия (0,074 г, 2,0 ммоль) и водой (0,84 мл, 47 ммоль), затем охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют раствор 6-бром-Нимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегида (0,8792 г, 3,9 ммоль), метанол (6,3 мл, 156 ммоль) и ЭСМ. Полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь концентрируют, затем остаток желтого цвета растирают в порошок с водой и фильтруют, что дает (6-бром-Н-имидазо[1,2а]пиридин-3-ил)метанол в виде твердого вещества желтого цвета.
3) 4-((6-Бром-Н-имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил)метокси)-7 -метоксихинолин
Сосуд для микроволнового облучения объемом 10-20 мл загружают (6-бром-Н-имидазо[1,2а]пиридин-3-ил)метанолом (0,756 г, 3,3 ммоль), 4-хлор-7-метоксихинолином (0,81 г, 4,2 ммоль), карбонатом цезия (2,2 г, 6,7 ммоль) и ЭМЗО (8,00 мл, 113 ммоль), герметизируют и помещают в Рег§оиа1 СНепиМгу микроволновую печь при температуре 100°С на 2 ч. Полученную реакционную смесь добавляют по каплям в колбу, содержащую воду, получая образование осадка, который собирают фильтрованием. Твердое вещество растворяют в комбинации из МеОН/ОСМ и фильтруют. Фильтрат концентрируют и растирают в порошок со смесью ЕбОАс/ЭСМ. Твердое вещество растворяют в небольшом количестве горячего МеОН и ЭСМ и очищают с помощью хроматографии, используя 40 г ГЗСО колонку, элюируя градиентом от 1-7% МеОН (с 10% ХН4ОН)/ОСМ в течение более 40 мин.
4) 4-(3 -((7 -Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-метилбут-3 ин-2-ол.
В тестовую трубку диаметром 16 мм загружают 4-((6-бром-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3ил)метокси)-7-метоксихинолин (0,0607 г, 0,16 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,039 г, 0,32 ммоль), ЗРНок (0,0065 г, 0,016 ммоль), фосфат калия (0,10 г, 0,47 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,0036 г, 0,0039 ммоль) и
1-бутанол (0,014 мл, 0,16 ммоль) и затем перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют хлороформом (15 мл) и промывают водой (15 мл), насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (15 мл) и рассолом (15 мл); органический слой высушивают с помощью МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Полученную реакционную массу очищают, применяя механизм препаративной НРЬС, используя градиент от 10% МеС^вода до 95% МеС^вода в течение более 20 мин. Фракции объединяют и продукт переводят в свободное основание путем растворения с 10% смесью МеОН/НСС13 (30 мл) и промывают насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 (30 мл). Органический слой высушивают с помощью МдЗО4, фильтруют и концентрируют, затем полученное твердое вещество желтого цвета переводят в группу аналитической химии для очистки. Полученное возвращают в виде соли муравьиной кислоты в воде, которую концентрируют, переводят в свободное основание с помощью насыщенного NаΗСΟ3 (5 мл), разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют 10% смесью МеОН/НСС13 (3x25 мл). Объединенную органику высушивают с помощью МдЗО4, фильтруют и концентрируют, что дает 7-метокси-4((6-фенил-Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метокси)хинолин.
МЗ (ЕЗГ положительный ион) м/е: 382 (МН+).
Вычисленная точная масса для С^Н^^Оу 381.
Пример 42.
N-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7Н-пурин-6-амин.
Трубку объемом 15 мл загружают (6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метанамином (0,100 г, 0,444 ммоль), 6-хлорпурином (0,103 г, 0,666 ммоль) и втор-бутанолом (3,00 мл, 32,4 ммоль), герметизируют, затем нагревают на масляной бане при температуре 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют и желтого цвета остаток очищают с помощью МРЬС, используя 40 г КеббЗер ко
- 49 016028 лонку, элюируя градиентом от 3-8% смеси МеОН/ОСМ в течение более 80 мин. №((6-Фенил- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7Н-пурин-6-амина (0,0500 г, 32,8% выход) выделяют в виде гидрохлорида.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 344 (МН+).
Вычисленная точная масса для С23Н18Е^О2: 343.
Пример 43.
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-Н,№ диметилпиридин-2-амин.
Трубку объемом 48 мл загружают 6-(диметиламино)пиридин-3-илбороновой кислотой (0,109 г, 0,658 ммоль), 4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолином (0,150 г, 0,439 ммоль) и ДМФА (3,00 мл, 38,6 ммоль), а затем перемешивают в течение 10 мин. Добавляют раствор карбоната калия (0,182 г, 1,32 ммоль) и воду (0,696 мл, 38,6 ммоль), а затем РбС12(бррГ)-СН2С12 аддукт (0,0358 г, 0,0439 ммоль). Трубку продувают аргоном, герметизируют и нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 5 ч. Смесь концентрируют и остаток растирают в порошок с водой, что дает твердое вещество коричневого цвета, которое очищают с помощью МРЬС, используя 40 г колонку, элюируя 1-5% смесью МеОН/ОСМ в течение более 40 мин, что дает 5-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-Н,№диметилпиридин-2-амин в виде твердого вещества темно-зеленого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 428 (МН+).
Вычисленная точная масса для С^Н^Е^Оа 427.
Пример 44.
7-Метокси-4-((6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метокси)хинолин.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 5-(3-((7-метоксихинолин-
4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-Н,№диметилпиридин-2-амина.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 470 (МН+).
Вычисленная точная масса для С^Н^Е^Оа 469.
Пример 45.
4-((6-(Н-Имидазо[1,2-а1пиридин-6-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7метоксихинолин.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 5-(3-((7-метоксихинолин4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-Н,№диметилпиридин-2-амина.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 424 (МН+).
Вычисленная точная масса для С23Н17^О2: 423.
- 50 016028
Пример 46.
трет-Бутил-4-(5-(3 -((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 5-(3-((7-метоксихинолин4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-Н,№диметилпиридин-2-амина.
М8 (Έ8Ι положительный ион) м/е: 569 (МН+).
Вычисленная точная масса для С30Н32Ы8О4: 568.
Пример 47.
7-Метокси-4-((6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3ил)метокси)хинолин.
Восстановленную колбу объемом 50 мл загружают трет-бутил-4-(5-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1 -карбоксилатом (0,250 г, 0,44 ммоль), ТРА (0,75 мл, 9,6 ммоль) и ЭСМ (1,50 мл, 23 ммоль), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют, затем гасят насыщенным водным раствором NаΗСО3. Смесь разбавляют ЭСМ (60 мл), полученный в виде эмульсии. Эмульсию фильтруют, что дает твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество растирают в порошок с комбинацией ЭСМ/МеОН/МеСН и фильтруют, что дает 7-метокси-4-((6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)хинолин.
М8 (Έ8Ι положительный ион) м/е: 469 (МН+).
Вычисленная точная масса для С25Н24Ы8О2: 468.
Пример 48.
трет-Бутил-3-(5-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)пиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат.
1) 4-((6-(6-Фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 5-(3-((7-метоксихинолин4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-N,N-диметилпиридин-2-амина.
2) трет-Бутил-3 -(5-(3-((7 -метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6- ил)пиридин-2-иламино)пирролидин-1-карбоксилат.
Сосуд для микроволнового облучения объемом 0,5-2 мл загружают 4-((6-(6-фторпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолином (0,100 г, 0,249 ммоль), трет-бутил3-аминопирролидин-1-карбоксилатом (0,116 г, 0,622 ммоль) и ЭМ8О (4,00 мл, 56,4 ммоль), герметизируют и помещают в Регаопа1 Сйешкйу микроволновую печь на 1 ч при температуре 100°С и затем на 30 мин при температуре 120°С. К реакционной смеси медленно добавляют воду, пока образуется осадок. Твердое вещество собирают и очищают с помощью МРЬС, используя 40 г Ве418ер колонку, элюируя градиентом 3-6% смеси МеОН/ЭСМ в течение более 40 мин. Твердое вещество растирают в порошок с
- 51 016028
МеСN и фильтруют; маточный раствор концентрируют, что дает трет-бутил-3-(5-(3-((7-метоксихинолин4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2-иламино)пирролидин-1 -карбоксилат.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 569 (МН+).
Вычисленная точная масса для С30Н32^О4: 568.
н
Пример 49.
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-№(пирролидин-3ил)пиридин-2-амин.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 7-метокси-4-((6-(6(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)хинолина.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 469 (МН+).
Вычисленная точная масса для С25Н24^О2: 468.
Пример 50.
4-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-метилбут-3-ин-
2-ол.
Тестовую трубку размером 25x200 мм загружают 4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метокси)-7-метоксихинолином (0,150 г, 0,439 ммоль), 2-метилбут-3-ин-2-олом (0,213 мл, 2,19 ммоль), йодид меди(1) (0,0209 г, 0,110 ммоль), триэтиламином (1,83 мл, 13,2 ммоль) и ацетонитрилом (5,00 мл, 96,2 ммоль), продувают аргоном, герметизируют и помещают на масляную баню при температуре 90°С в течение 30 мин. Добавляют одной порцией РйС12(йрр£)-СН2С12 аддукт (0,0358 г, 0,0439 ммоль), трубку продувают аргоном, герметизируют, затем нагревают на масляной бане при температуре 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из силикагеля (элюируя смесью Е!ОАс/ЭСМ/МеОН), затем концентрируют, что дает масло темно-коричневого цвета. Полученное масло очищают с помощью МРЬС, используя 40 г Вей18ер колонку, элюируя 1-7% смесью МеОН/ЭСМ в течение более 40 мин. Соответствующие фракции собирают, что дает 4-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-метилбут-3-ин-2-ол (0,0877 г, 51,3% выход).
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 390 (МН+).
Вычисленная точная масса для С21Н19ЖО3: 389.
Пример 51.
1-(2-Фтор-4-(3-((7-метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)пирролидин-2-он.
1) 1-(4-Хлор-2-фторфенил)пирролидин-2-он
В герметичную трубку объемом 100 мл загружают 4-хлор-2-фтор-1-иодбензол (0,498 мл, 3,90 ммоль), пирролидин-2-он (0,598 мл, 7,80 ммоль), (1В,2В)-циклогексан-1,2-диамин (0,0703 мл, 0,585 ммоль), фосфат калия (1,66 г, 7,80 ммоль), йодид меди(1) (0,0223 г, 0,117 ммоль) и 1,4-диоксан (4,00 мл, 46,8 ммоль), затем трубку продувают аргоном, герметизируют и помещают на масляную баню при температуре 110°С в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из силикаге
- 52 016028 ля, элюируя с ЕЮАс и ЭСМ, затем фильтрат концентрируют, что дает масло коричневого цвета Полученное масло очищают с помощью хроматографии на колонке, используя 40 г Ι8ί.Ό колонку, элюируя градиентом 3-5% смеси МеОН/ЭСМ в течение более 30 мин, что дает 1-(4-хлор-2фторфенил)пирролидин-2-он (0,903 г, 108% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
2) 1-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-2-он
Герметичную трубку объемом 48 мл загружают 1-(4-хлор-2-фторфенил)пирролидин-2-оном (0,444 г, 2,08 ммоль), пинакол дибораном (1,06 г, 4,16 ммоль), Х-Р1Ю5 (0,0991 г, 0,208 ммоль), Рб2бЬа3 (0,0571 г, 0,0623 ммоль), ацетатом калия (0,408 г, 4,16 ммоль) и 1,4-диоксаном (4,62 мл, 54,0 ммоль), трубку продувают аргоном, герметизируют, затем помещают на масляную баню при температуре 90°С на 5 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл) и промывают водой (100 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл) и рассолом (100 мл), высушивают с помощью Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Полученную реакционную массу очищают с помощью МРЬС, используя 40 г Веб18ер колонку, элюируя 1-5% смесью МеОН/ЭСМ в течение более 40 мин. Фракции концентрируют, что дает 1-(2-фтор4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-2-он, ~85% чистота, в виде масла оранжевого цвета, которое застывает при стоянии.
3) трет-Бутил (6-(3 -фтор-4-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3- ил)метилкарбамат
Герметичную трубку объемом 48 мл загружают трет-бутил (6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбаматом (0,150 г, 0,529 ммоль), 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-2-оном (0,242 г, 0,793 ммоль), аддуктом РбС12(бррГ)-СН2С12 (0,0432 г, 0,0529 ммоль), карбонатом цезия (0,689 г, 2,11 ммоль), 1,4-диоксаном (3,62 мл, 42,3 ммоль) и водой (0,905 мл, 50,2 ммоль), трубку продувают аргоном, герметизируют, затем помещают на масляную баню при температуре 80°С на 5 ч. Содержимое переносят в колбу и концентрируют. Твердое вещество растирают в порошок с водой, что дает остаток красного цвета, который очищают с помощью МРЬС, используя 40 г Веб18ер колонку, элюируя 2-6% смесью МеОН/ЭСМ в течение более 40 мин. трет-Бутил (6-(3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метилкарбамат (0,117 г, 51,9% выход) выделяют в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
4) 1-(4-(3-(Аминометил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-фторфенил)пирролидин-2-он
Восстановленную колбу объемом 50 мл загружают трет-бутил (6-(3-фтор-4-(2-оксопирролидин-1ил)фенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбаматом (0,117 г, 0,274 ммоль), ТРА (0,0211 мл, 0,274 ммоль) и ЭСМ (0,0177 мл, 0,274 ммоль), затем перемешивают на открытом воздухе при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют, затем помещают в МеОН. Добавляют К2СО3 и полученную реакционную массу перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют, затем остаток помещают в смеси МеОН/СНС13, затем фильтруют. Фильтрат упаривают, помещают в воду, затем пропускают через С18 колонку с обращенной фазой, элюируя смесью МеОН/ЭСМ, затем концентрируют.
5) 1-(2-Фтор-4-(3-((7-метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)пирролидин-2-он.
Сосуд для микроволнового облучения объемом 0,5-2 мл загружают 1-(4-(3-(аминометил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-фторфенил)пирролидин-2-оном (0,0792 г, 0,243 ммоль), 8-хлор-
3-метокси-1,5-нафтиридином (0,0590 г, 0,303 ммоль) и бутан-2-олом (1,00 мл, 0,243 ммоль), герметизируют, затем помещают в Рег§опа1 СйетМгу микроволновую печь на 4 ч при температуре 120°С. Смесь концентрируют, затем растирают в порошок с МеОН, что дает 1-(2-фтор-4-(3-((7-метокси-1,5нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)пирролидин-2-он в виде
- 53 016028 гидрохлорида.
МЗ (ΕЗI положительный ион) м/е: 485 (МН+). Вычисленная точная масса для С25Н21ЕКО2: 484.
Пример 52.
5-(3-((7-Метокси-1,5-нафтиридин-4-иламиио)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2метилизоиндолин-1-он.
1) 4-Бром-2-(гидроксиметил)-Ы-метилбензамид
он
Круглодонную колбу объемом 500 мл загружают хлоридом алюминия(Ш) (4,1 г, 31 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана (90 мл, 1142 ммоль), затем охлаждают до температуры 0°С. В отдельную колбу объемом 250 мл загружают 90 мл 1,2-дихлорэтана (90 мл, 1142 ммоль) и охлаждают до температуры 0°С; метиламин (газ) (1,8 г, 59 ммоль) пробулькивают через раствор в течение 10 мин. Раствор дихлорэтана медленно выливают в раствор хлорида алюминия, получая шлам густого белого цвета. Полученную реакционную массу нагревают до комнатной температуры. Добавляют одной порцией 5-бромизобензофуран-1(3Н)-он (5,00 г, 23 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч и гасят водой. Смесь фильтруют, чтобы удалить твердые примеси, затем фильтрат промывают 0,5Ν водным раствором НС1 (100 мл) и рассолом (200 мл). Органический слой высушивают с помощью МдЗО4, фильтруют и концентрируют, что дает твердое вещество белого цвета. Полученную реакционную массу растирают в порошок с Е!ОАс и фильтруют, что дает 4-бром-2-(гидроксиметил)-Ы-метилбензамид (3,34 г, 58% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
2) 5-Бром-2-метилизоиндолин-1-он о
Герметичную трубку объемом 150 мл загружают 4-бром-2-(гидроксиметил)-Ы-метилбензамидом (3,34 г, 13,7 ммоль) и 1,3-диметилимидазолидин-2-оном (40,4 мл, 369 ммоль). Раствор охлаждают до температуры 0°С и медленно добавляют изопропилмагний хлорид (15,3 мл, 30,5 ммоль). Трубку закрывают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную массу повторно охлаждают до температуры 0°С и добавляют одной порцией Ν,Ν,Ν,Νтетраметилфосфородиамидоилхлорид (2,64 мл, 17,8 ммоль); полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Трубку помещают на масляную баню при температуре 150°С на 1 ч. Смесь затем разбавляют Е!ОАс (100 мл) и промывают 1 М водным раствором НС1. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x100 мл) и затем объединенную органику промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), высушивают с помощью МдЗО4, фильтруют, затем концентрируют, что дает масло желтого цвета. Полученную реакционную массу очищают с помощью хроматографии на колонке, элюируя 1-4% смесью МеОН/ОСМ, что дает 5-бром-2-метилизоиндолин-1-он (1,774 г, 57,3% выход) в виде твердого вещества желтого цвета.
3) 2-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-2-она.
- 54 016028
4) трет-Бутил (6-(2-метил-1-оксоизоиндолин-5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин-3-ил)метилкарбамат
О
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения трет-бутил (6-(3-фтор-4(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метилкарбамата.
5) 5-(3 -(Аминометил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-метилизоиндолин-1-он
О
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 1-(4-(3-(аминометил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-фторфенил)пирролидин-2-она.
6) 5-(3-((7-Метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2- метилизоиндолин-1-он.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 1-(2-фтор-4-(3-((7метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)пирролидин-2 она.
М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 453 (МН+). Вычисленная точная масса для С24Н20^О2: 452.
Пример 53.
№((6-(1-Изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5нафтиридин-4-амин.
1) трет-Бутил (6-( 1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метилкарбамат
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения трет-бутил (6-(3-фтор-4(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метилкарбамата.
2) Гидрохлорид (6-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метан- амина
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 1-(4-(3-(аминометил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-2-фторфенил)пирролидин-2-она.
3) №((6-(1-Изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-
1,5-нафтиридин-4-амин.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 1-(2-фтор-4-(3-((7метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)пирролидин-2 она.
М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 416 (МН+).
Вычисленная точная масса для С21Н2^9О2: 415.
- 55 016028
Пример 54.
М((6-(1Н-Пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-1.5-нафтиридин-4 амин.
Герметичную трубку объемом 48 мл загружают М((6-хлор-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3ил)метил)-7-метокси-1.5-нафтиридин-4-амином (0.150 г. 0.439 ммоль). 1Н-пиразол-4-илбороновой кислотой (0.0737 г. 0.658 ммоль) и ДМФА (3.00 мл. 38.6 ммоль). Добавляют раствор карбоната калия (0.182 г. 1.32 ммоль) и воду (0.696 мл. 38.6 ммоль). а затем РбС12(брр1)-СН2С12 аддукт (0.0358 г. 0.0439 ммоль). Трубку продувают аргоном. герметизируют. затем помещают на масляную баню при температуре 90°С на 5 ч. Смесь концентрируют и твердое вещество черного цвета растирают в порошок с водой. чтобы удалить К2СО3. затем очищают с помощью хроматографии на колонке. используя 40 г Кеб18ер колонку. элюируя смесью 30-70% (90:10:1 ^СМ:МеОН:NН4ОН раствор) в БСМ в течение более 40 мин. Чистые фракции собирают. что дает М((6-(1Н-пиразол-4-ил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3ил)метил)-7-метокси-1.5-нафтиридин-4-амин в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 374 (МН+).
Вычисленная точная масса для С18Н15М9О: 373.
Пример 55.
7-Метокси-М((6-фенил-[1.2.4]триазоло [4.3-Ь][1.2.4]триазин-3-ил)метил)-1.5-нафтиридин-4-амин.
1) 3-(Азидометил)-6-фенил-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь][1.2.4]триазин
Тестовую трубку диаметром 16 мм загружают (6-фенил-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь][1.2.4]триазин-3ил)метанолом (0.500 г. 2.20 ммоль). реагентом 2 (0.951 мл. 4.40 ммоль). БВИ (0.663 мл. 4.40 ммоль) и толуолом (8.16 мл. 77.0 ммоль). продувают аргоном. герметизируют. затем полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Темно-каштанового цвета смесь концентрируют и полученное темно-пурпурного/черного цвета масло очищают с помощью хроматографии на колонке. используя градиент 3-5% смеси МеОН/БСМ в течение более 20 мин. 3-(Азидометил)-6-фенил- [1.2.4]триазоло[4.3-Ь][1.2.4]триазин выделяют в виде твердого вещества коричневого цвета.
2) (6-Фенил-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь][1.2.4]триазин-3-ил)метанамин
Круглодонную колбу объемом 50 мл загружают 3-(азидометил)-6-фенил-[1.2.4]триазоло[4.3Ь][1.2.4]триазином (0.3492 г. 1.38 ммоль) и ТГФ (14.0 мл. 171 ммоль). получая темно-коричневого цвета раствор. Добавляют трифенилфосфин (0.545 г. 2.08 ммоль) и воду (0.0998 мл. 5.54 ммоль). после чего колбу помещают на масляную баню при температуре 65°С на 2 ч. Реакционную смесь концентрируют. что дает густое масло коричневого цвета. которое очищают с помощью хроматографии на колонке. используя 80 г 18СО колонку. элюируя градиентом от 5% МеОН (содержащий NН4ОН)/^СМ до 10% МеОН (содержащий NН4ОН)/^СМ в течение более 40 мин. (6-Фенил-[1.2.4]триазоло[4.3Ь][1.2.4]триазин-3-ил)метанамин выделяют в виде твердого вещества желтого цвета.
- 56 016028
3) 7-Метокси-Ы-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь][1,2,4]триазин-3-ил)метил)-1,5-нафтиридин-4-амин.
Получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 1-(2-фтор-4-(3-((7метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)пирролидин-2она.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 385 (МН+).
Вычисленная точная масса для С20Н16^О: 384.
! о.
Пример 56.
(6-Фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метанол.
К смеси из (6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метанола (см. ОаШег, С. е1 а1., Лп1Юга1 СНетгаЦу & СНетоШегару, 2003, 14, 177-182) (0,200 г, 1,09 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,133 г, 1,09 ммоль), Р'С12(йррГ)-СН2С12 (0,0445 г, 0,0545 ммоль) в диоксане добавляют насыщенный раствор NаНСОз (1,20 мл, >2,40 ммоль). Смесь продувают Ν2, сосуд герметизируют и нагревают при температуре 80°С в течение 1 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором NаНСОз, высушивают над №28О4, фильтруют и упаривают. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии, используя градиент от 0 до 10% МеОН в ЕЮАс. Указанное в заголовке соединение собирают в виде твердого вещества белого цвета.
Следующие соединения получают в соответствии со способом, описанным для получения (6-фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метанола:
(6-(3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метанол;
(6-(3,4-дифторфенил)имидазо [1,2-Ь1пиридазин-3 -ил)метанол;
(6-(3,4,5-трифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метанол.
7-Метокси-4-((6-фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)хинолин.
В сосуде для микроволнового облучения объединяют (6-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил)метанол (0,075 г, 0,33 ммоль), 4-хлор-7-метоксихинолин (0,19 г, 1,00 ммоль), С§2СО3 (0,22 г, 0,67 ммоль) и 0,7 мл ЭМ8О и сосуд герметизируют. Смесь предварительно перемешивают в течение 2 мин, а затем нагревают микроволновым облучением в течение 2 ч при температуре 120°С и в течение 1 ч при температуре 130°С. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, разбавляют водой до получения твердого осадка кремового цвета. Твердое вещество собирают и промывают водой. Твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии, используя от 0 до 5% МеОН в ЕЮАс градиенте, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета.
М/Е=383,2 [М+Н].
Вычислено для С23Н1^4О2: 382,4212.
Следующие соединения получают, используя способ, описанный для получения 7-метокси-4-((6фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)хинолин:
Пример 57.
4-((6-(3 -Фторфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин.
М/Е=401,2 [М+Н].
Вычислено для С23Н17Е^О2: 400,4113.
- 57 016028
Пример 58.
4-((6-(3,4-Дифторфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)-7-метоксихинолин.
М/Е=419,2 [М+Н].
Вычислено для С^Н^Е^^: 418,4014.
Пример 59.
7-Метокси-4-((6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метокси)хинолин.
В герметичную колбу объемом 50 мл загружают РбС12(брр£)-СН2С12 аддукт (0,011 г, 0,013 ммоль),
4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин (0,150 г, 0,44 ммоль), третбутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -ил)пиперидина-1-карбоксилат (0,18 г, 0,48 ммоль), насыщенный раствор NаНСОз (0,75 мл, >0,97 ммоль) и 4 мл диоксана. Сосуд герметизируют и полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 22 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс, органический слой промывают водой, насыщенным раствором NаНСОз, высушивают над Ка28О4, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 5 мл СН2С12 и добавляют ТЕА (1,20 мл, 16 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и упаривают. Остаток помещают в СН2С12 и перемешивают с минимальным количеством 2Ν раствора №1ОН в течение 1 ч (рН основания). Смесь упаривают и очищают с помощью препаративной НРЬС. Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
М/Е=457,3 [М+Н].
Вычислено для С^Н^^О^ 456,5076.
Пример 60.
3-Фтор-7-метокси-4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)хинолин.
Герметичную трубку загружают Рб2бЬа3 (0,20 г, 0,22 ммоль), рацемическим 2-(ди-третбутилфосфино)-1,1'-бинафтилом (0,18 г, 0,44 ммоль), (6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метанолом (0,100 г, 0,44 ммоль), 4-хлор-3-фтор-7-метоксихинолином (0,14 г, 0,66 ммоль), карбонатом цезия (0,29 г, 0,88 ммоль), толуолом и герметизируют. Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и твердое вещество фильтруют и промывают толуолом. Твердое вещество перемешивают со смесью из ЕА, МеОН, СН2С12 и фильтруют. Фильтрат очищают с помощью флэш-хроматографии, используя МеОН в СН2С12 градиенте. Полученное твердое вещество растирают в порошок с СН2С12/гексаны, затем очищают с помощью препаративной НРЬС. Указанное в заголовке соединение собирают в виде твердого вещества белого цвета.
М/Е=402,1 [М+Н].
Вычислено для С^Н^Е^О^ 401,3994.
Пример 61.
Гидрохлорид N-2-фенил-N-4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)пиримидин2,4-диамина.
2-Хлор-И-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)пиримидин-4-амин (0,036 г, 0,11 ммоль) объединяют с 500 мл анилина и нагревают при температуре 70°С в течение 2 ч, в течение которых вводят дополнительное количество анилина (300 мл) и перемешивают еще в течение 30 мин. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры. Добавляют эфир (5 мл) и полученную смесь перемешивают. Указанное в заголовке соединение собирают в виде твердого вещества белого цвета.
- 58 016028
М/Е=395,2 [М+Н].
Вычислено для С^Н^у 394,4402.
О
Пример 62.
7-Метокси-Н-((6-(3,4,5-трифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5-нафтиридин-4амин.
a) (6-(3,4,5-Трифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метанамин.
К суспензии (6-(3,4,5-трифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил)метанола (0,442 г, 1,6 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют мезил-С1 (0,37 мл, 4,7 ммоль) и триэтиламин (0,66 мл, 4,7 ммоль), наблюдается небольшая экзотерма, колбу помещают на водяную баню и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме (без нагревания колбы) и остаток растворяют в ДМФА (2 мл) и добавляют одной порцией азид натрия (0,23 г, 3,5 ммоль). Через 45 мин вводят дополнительное количество азида натрия (0,40 г, 6,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают больше 1 ч. Смесь разбавляют ЕЮАс, промывают водой, рассолом (обратная экстракция водного слоя) и сушат органический слой над №28О4, фильтруют и упаривают. Промежуточный азид растворяют в ТГФ (4 мл) и добавляют триметилфосфин 1 М в ТГФ (2,4 мл, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, пока не прекратится выделение пузырьков, плюс еще 2 мин, затем добавляют воду (1 мл). Смесь разбавляют ЕЮАс, промывают раствором Ν3ΉΌΘ3, насыщенным раствором NаНСО3 (обратная экстракция водного слоя), затем сушат органический слой над Νη28Ο4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, используя 1% ИН4ОН в МеОН в СН2С12 градиенте, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
b) 7-Метокси-N-((6-(3,4,5-трифторфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил)метил)-1,5-нафтиридин-4амин.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Ό с добавлением 1 экв. ТЕА.
М/Е=437,1 [М+Н].
Вычислено для С^Н^Е^ЦЮ: 436,3955.
2-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-он.
В герметичной трубке объединяют Р424Ьа3 (0,0270 г, 0,0295 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (0,0563 г, 0,118 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,450 г, 1,77 ммоль), 5-бром-2-метилизоиндолин-1-он (см. Ткигйаш, Т., е! а1. 8уп1ей. 2006, 5, 801-803) (0,267 г, 1,18 ммоль), ацетат калия (0,232 г, 2,36 ммоль) и 2 мл диоксана. Смесь продувают Ν2, герметизируют и нагревают при температуре 80°С в течение 22 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, затем разбавляют ЕЮАс и органический слой промывают водой, насыщенным раствором Ν3ΉΌΘ3, затем высушивают над Νη28Ο4, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии, используя ЕЮАс в СН2С12 градиенте. Указанное в заголовке соединение собирают в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
трет-Бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина-1карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методиками, известными среднему специалисту.
1-Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
Герметичную трубку объемом 150 мл загружают Р424Ьа3 (0,216 г, 0,235 ммоль),
2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенилом (0,224 г, 0,471 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксабороланом (7,47 г, 29,4 ммоль), 4-бром-1-этил-1Н-пиразолом (см. 1уасй!сйепко, А.У., е! а1. I. Не!. Скет. 2004, 41, 931-939) (4,12 г, 23,5 ммоль), ацетатом калия (4,62 г, 47,1 ммоль) и диоксаном (10 мл). Смесь продувают Ν2, сосуд герметизируют и нагревают при температуре 85°С в течение 22 ч, давая возможность смеси остыть до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс, промывают водой, насыщенным раствором Ν3ΉΌΘ3, затем сушат органический слой над Νη28Ο4, фильтруют и упаривают. Смесь очищают с помощью флэшхроматографии, используя ЕЮАс в СН2С12 градиенте. Используют 12 затравку, чтобы развить ТСХ (соединение не является УФ активным при 254). Указанное в заголовке соединение собирают в виде смеси с пинакондибораном.
- 59 016028
1-(2-Метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, используя
1-(2-метоксиэтил)-4-бром-1Н-пиразола (см. касЫебепко. Ά.Υ., е! а1. 1. Не!. СНет. 2004, 41, 931-939).
6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[б]тиазол.
Получают из 6-бромбензо[б]тиазола в соответствии с указанными выше методиками.
1-Циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
a) 4-Бром-1-циклобутил-1Н-пиразол.
К охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 4-бром-1Н-пиразола (5,360 г, 36,47 ммоль) в ДМФА (50 мл) медленно добавляют гидрид натрия (1,925 г, 80,23 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться на бане со льдом в течение 30 мин и добавляют бромциклобутан (3,433 мл, 36,47 ммоль). Сосуд герметизируют и реакционную смесь нагревают при температуре 95°С в течение 23 ч. Смеси дают возможность остыть до комнатной температуры и разбавляют 200 мл Е!ОАс, промывают 500 мл воды, затем 2x100 мл воды, насыщенным раствором NаΗСΟз, затем органический слой высушивают над №28О4, фильтруют и упаривают. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии, используя СН2С12 в гексановом градиенте (12 затравка для визуализации). Указанное в заголовке соединение собирают в виде бесцветной жидкости.
b) 1-Циклобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения, описанной для получения 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола.
1-Изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
a) 4-Бром-1-изопропил-1Н-пиразол.
Герметичный сосуд загружают карбонатом калия (3,76 г,
27,2 ммоль), 4-бром-1Н-пиразолом (4,00 г, 27,2 ммоль) и 10 мл ДМФА. К полученной смеси добавляют 2-иодпропан (3,27 мл, 32,7 ммоль) и сосуд герметизируют. Смесь нагревают при температуре 80°С в течение 16 ч и дают возможность остыть до комнатной температуры. Смесь разбавляют Е!ОАс, экстрагируют водой, насыщенным раствором NаΗСΟз и органический слой высушивают над №28О4, фильтруют и упаривают. Смесь очищают с помощью флэш-хроматографии, используя Е!ОАс в СН2С12 градиенте. Нужное соединение (как определяют с помощью ТСХ, 12 пятно) собирают в виде бесцветной жидкости.
b) 1 -Изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения, описанной для получения 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола.
Пример 63.
Промежуточное соединение 4-((6-(6-фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метокси)-7-метоксихинолин получают, как описано в общем способе А.
5-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)мстил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2(1Н)-он. 4-((6-(6-Фторпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин (0,121 г, 0,30 ммоль) суспендируют в диоксане (1 мл), затем добавляют 3 М водный раствор соляной кислоты (2,0 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают при температуре 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме и оставшиееся твердое вещество растворяют в метаноле (4 мл), затем добавляют триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Образец очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 15% 7Ν Ν^, в смеси метанол/дихлорметан, что дает 5-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2(1Н)-он в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета.
- 60 016028
Пример 64.
4-(3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2(1Н)-он получают в соответствии с методикой, ранее описанной для получения 5-(3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиридин-2(1Н)-она.
Пример 65.
Стадия 1.
3,6-Дихлор-4-метилпиридазин (1,00 г, 6,1 ммоль) практически полностью растворяют в диоксане (22,5 мл), затем добавляют фенилбороновую кислоту (0,82 г, 6,7 ммоль), РбС12(бррГ)-СН2С12 аддукт (0,25 г, 0,31 ммоль) и раствор карбоната цезия (6,0 г, 18 ммоль) в воде (7,5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 6 ч. Затем ее концентрируют в вакууме и оставшееся твердое вещество растирают в порошок с водой. Твердое вещество собирают на стеклянную фритту, промывают хорошо водой. Образец очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью 1:4 этилацетат/гексан, что дает 3-хлор-4-метил-6-фенилпиридазин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 205,2 (МН+).
Стадия 2.
3-Хлор-4-метил-6-фенилпиридазин (0,510 г, 2,49 ммоль) растворяют в гидразине (1,56 мл, 49,8 ммоль), затем реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 1,5 ч. Осадок, который образуется в смеси собирают и промывают ‘РгОН. Твердое вещество высушивают в высоком вакууме, что дает 1-(4-метил-6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 201,1 (МН+).
Окончательный синтез 7-метокси-Ы-((8-метил-6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метил)-1,5-нафтиридин-4-амина проводят, как описано в общем способе В.
- 61 016028
Синтез промежуточного 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)она.
Р<1С1г(с1ррП
ΝβΟΑο йюхапе
1·
бохапе=доксан
Стадия 1.
5-Бромпиридин-2(1Н)-он (0,250 г, 1,44 ммоль) растворяют в ДМФА (3 мл), затем добавляют йодметан (0,0943 мл, 1,51 ммоль) и карбонат калия (0,218 г, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате, затем промывают водой и рассолом. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (3х). Органические слои объединяют и высушивают над сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме, что дает 5-бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он в виде воскообразного твердого вещества оранжевого цвета.
МЗ (ΕЗI положительный ион) м/е: 188,0 и 190,0 (МН+).
Стадия 2.
5-Бром-1-метилпиридин-2(1Н)-он (0,100 г, 0,532 ммоль) суспендируют в диоксане (2 мл), затем добавляют 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (0,203 г, 0,798 ммоль), РбС12(брр£)-СН2С12 аддукт (0,0217 г, 0,0266 ммоль) и ацетат натрия (0,109 г, 1,33 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 5,5 ч, затем при температуре 130°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из целита, промывают МеОН. Фильтрат концентрируют в вакууме. Черного цвета остаток затем растворяют в дихлорметане и фильтруют через еще один плотный слой из целита, промывают хорошо дихлорметаном. Фильтрат концентрируют в вакууме и оставшийся черного цвета остаток затем высушивают в высоком вакууме, что дает
1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он в виде твердого вещества чер ного цвета.
МЗ (ΕЗI положительный ион) м/е: 236,1 (МН+).
Пример 66.
Промежуточное соединение 3-(4-метоксибензил)-6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин получают, как описано в общем способе А.
4-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3-ил)метил)фенол.
3-(4-Метоксибензил)-6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (0,057 г, 0,18 ммоль) растворяют в дихлорметане (2,5 мл), затем охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют 1 М раствор трибромида бора (0,72 мл, 0,72 ммоль) в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч. Осадок присутствует в реакционной смеси. Реакционную смесь гасят стружками льда и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество сохраняется в смеси. Реакционную смесь разбавляют смесью дихлорметан/метанол, что дает прозрачную смесь, которую затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Образец очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя 7% метанолом в дихлорметане, что дает на выходе 4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3-ил)метил)фенол в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
- 62 016028
Пример 67.
4-((6-(Пиридин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)фенол получают в соответствии с методикой, ранее описанной для получения 4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)метил)фенола.
Пример 68.
4-((6-(Пиразин-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)фенол получают в соответствии с методикой, ранее описанной для получения 4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)метил)фенола.
Пример 69.
4-((6-(1Н-Пиррол-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)фенол получают в соответствии с методикой, ранее описанной для получения 4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)метил)фенола.
6-Бромхиноксалин.
К раствору 4-бромбензол-1,2-диамина (4,0 г, 21 ммоль) в 60 мл ЕбОН добавляют 40% раствор глиоксалевого альдегида (4,1 мл, 32 ммоль) в воде. Полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют в 100 мл ЕбОАс. Органический раствор промывают 40 мл насыщенным раствором NаΗСΟз и 40 мл рассола, высушивают над №12ЗО4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 5% смесь ЕЮАс/гексан до ЕбОАс), что дает твердый светло-желтого цвета
6-бромхиноксалин.
МЗ (ЕЗГ, положительный ион) м/е: 208,9 (М+1).
трет-Бутил-2-(хиноксалин-6-ил)ацетат.
К раствору 6-бромхиноксалина (1,40 г, 7 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,6 г, 0,7 ммоль) и О-р1ю5 (1,0 г) в 25 мл ТГФ добавляют трижды Реагент 2 (27 мл, 27 ммоль) в течение 3 ч. Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 16 ч и гасят 50 мл насыщенного №Н4С1. Смесь разбавляют 60 мл ЕЮАс. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, высушивают над №2ЗО4 и концентрируют в вакууме, что дает масло красного цвета. Остаток дважды очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 5% смеси ЕбОАс/гексан до ЕбОАс), что дает красного цвета твердый трет-бутил-2-(хиноксалин-6-ил)ацетат.
МЗ (ЕЗГ, положительный ион) м/е: 245,1 (М+1).
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хиноксалин.
Смесь из трет-бутил-2-(хиноксалин-6-ил)ацетата (0,15 г, 0,6 ммоль), 1-(6-фенилпиридазин-3ил)гидразина (0,1 г, 0,7 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г, 0,6 ммоль) в 3 мл диоксана нагревают с помощью микроволнового облучения при температуре 150°С в течение 1 ч в трубке для микроволнового облучения. Смесь разбавляют 70 мл ЕЮАс и 40 мл насыщенного раствора NаΗСΟз. Органическую фазу отделяют и промывают 40 мл рассола, высушивают над №12ЗО4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от ЕЮАс до 15% смеси МеОН/ЕбОАс), что дает твердое вещество светло-желтого цвета в виде желаемого продукта, которым является 6-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хиноксалин.
6-Бромхиназолин-4(3Н) -он.
Раствор 5-бромизатового ангидрида (5,0 г, 21 ммоль) и ацетата формамидиния (2,2 г, 21 ммоль) в 60 мл изо-РгОН нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество белого цвета собирают фильтрованием. Твердое вещество белого цвета промывают небольшим количеством изо-РгОН и высушивают на воздухе, что дает желаемый продукт 6-бромхиназолин-4(3Н)-он.
МЗ (ЕЗГ, положительный ион) м/е: 224,9 (М+1).
- 63 016028 трет-Бутил-2-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)ацетат.
К раствору 6-бромхиназолин-4(3Н)-она (1,00 г, 4 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,4 г, 0,4 ммоль) и О-рйок (0,8 г) в 25 мл ТГФ трижды добавляют Реагент 2 (27 мл, 13 ммоль) в течение 5 ч. Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 16 ч и гасят 50 мл насыщенного №Н4С1. Смесь разбавляют 60 мл Е!ОАс. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, высушивают над №ь8О4 и концентрируют в вакууме, что дает масло красного цвета. Остаток дважды очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 5% смеси Е!ОАс/гексан до Е!ОАс), что дает оранжевого цвета твердый трет-бутил-2-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)ацетат.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 261,1 (М+1).
2-(4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)уксусная кислота.
Раствор трет-бутил-2-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)ацетата (0,25 г, 0,96 ммоль) в 10 мл насыщенной НС1 в Е!ОАс перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре и остаток используют в следующей реакции без дополнительной очистки.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 205,1 (М+1).
Пример 70.
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хиназолин-4(3Н)-он.
Смесь из 2-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)уксусной кислоты (0,10 г, 0,5 ммоль),
1-(6-фенилпиридазин-3~ил)гидразина (0,1 г, 0,6 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,09 г, 0,5 ммоль) в 3 мл диоксана нагревают с помощью микроволнового облучения при температуре 150°С в течение 1 ч в трубке для микроволнового облучения. Смесь разбавляют 70 мл Е!ОАс и 40 мл насыщенного раствора NаНСОз. Органическую фазу отделяют и промывают 40 мл рассола, высушивают над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от Е!ОАс до 15% смеси МеОН/Е!ОАс), что дает твердое вещество светло-желтого цвета в виде желаемого продукта, которым является 6-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метил)хиназолин-4(3Н)-он.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 355,1 (М+1).
Пример 71.
6-(1-(6-(3 -Метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)этил)хинолин.
К раствору 5-бром-3-метилизотиазола (1,00 г, 5,6 ммоль) в 10 мл ТГФ при температуре -45°С (СН3С№сухой лед) добавляют изопропилмагний хлорид ЫС1 комплекс (7,9 мл, 7,9 ммоль) (ЫС1 комплекс, 1 М в ТГФ). Смесь перемешивают при температуре -45°С в течение 20 мин и медленно добавляют через шприц хлорид цинка, 0,5 М в ТГФ (17 мл, 8,4 ммоль). Смесь затем нагревают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение еще 30 мин. К реакционной смеси добавляют 6-(1-(6хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин (0,5787 г, 1,9 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,51 г, 0,56 ммоль) и О-Рйок (0,65 г) в 15 мл Ν,Ν-диметилацетамида. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 6 ч и гасят 50 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4α. Смесь экстрагируют 150 мл Е!ОАс и органическую фазу промывают 60 мл рассола. Водные фазы снова экстрагируют 100 мл Е!ОАс. Объединенные органические фазы высушивают над №ь8О4 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от Е!ОАс до 15% МеОН в Е!ОАс), что дает твердое вещество красного цвета в виде желаемого продукта, которым является 6-(1-(6-(3-метилизотиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)этил)хинолин.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 373,2 (М+1).
- 64 016028
Метил-2-фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6ил)бензоат (0,368 г, 0,803 ммоль) разбавляют диоксаном (17 мл) и к полученному раствору добавляют гидроксид лития (0,0384 г, 161 ммоль) в воде (8 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре
40°С в течение 45 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, чтобы удалить большую часть диоксана и воды (не концентрируют досуха).
К сырой смеси добавляют воду (8 мл). По каплям добавляют 1Ν НС1 до получения значения рН 7. Нейтральный раствор затем фильтруют через фритту и сырой продукт промывают ΜеСN и небольшом количестве МеОН. Конечный кислотный продукт концентрируют и переводят в хлорангидрид кислоты. /
К суспензии 2-фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6ил)бензойной кислоты (0,150 г, 0,338 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) при температуре 0°С добавляют по каплям тионилхлорид (0,370 мл, 5,06 ммоль). Добавляют ДМФА (1 каплю) и раствору дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения твердого вещества светло-коричневого цвета. Продукт используют сырым для последующего синтеза амида.
Пример 72.
2-Фтор-М-(2-метоксиэтил)-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)бензамид.
К раствору N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,077 мл, 0,44 ммоль) и 2-фтор-4-(3-((7метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)бензоила хлорида-НС1 (0,088 г, 0,18 ммоль) в ЭСМ (1,25 мл) добавляют по каплям 2-метоксиэтанамин (0,023 мл, 0,26 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Сырой продукт концентрируют и затем растирают в порошок с бикарбонатом натрия и промывают водой. Полученное твердое вещество растворяют в смеси ЭСМ/МеОН и концентрируют.
Сырой продукт растворяют в смеси ЭСМ/МеОН и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 0-10% смесью МеОН/Ν Н4ОН в ЭСМ, что дает 2-фтор-И-(2-метоксиэтил)-4-(3-((7метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)бензамид.
Пример 73.
трет-Бутил-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6ил)фенил(метил)карбамат (0,067 г, 0,13 ммоль) растворяют в МеОН (1,7 мл) и к полученному раствору добавляют концентрированную НС1 (0,50 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После завершения сырую смесь концентрируют в вакууме.
- 65 016028
Твердое вещество, которое сохраняется после концентрирования, растворяют в МеОН и к полученному раствору добавляют триэтиламин (0,23 мл, 1,6 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 ч. Сырую смесь концентрируют в вакууме.
Соединение очищают, используя флэш-хроматографию, элюируя 5-8% смесью МеОН/NН4ОН в ЭСМ, что дает 4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-№ метилбензоламин в виде твердого вещества желтого цвета.
I
Пример 74.
Раствору 2-фтор-4-(3 -((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6ил)бензойной кислоты (0,192 г, 0,43 ммоль), НАТИ (0,26 г, 0,69 ммоль) и основанию Ханига (0,30 мл, 1,7 ммоль) в ДМФА (10,75 мл) дают возможность перемешиваться в течение 30 мин. Затем через смесь пробулькивают аммоний (0,0093 мл, 0,43 ммоль) в течение еще 30 мин.
Раствор концентрируют в вакууме и очищают, используя флэш-хроматографию, элюируя 5-10% смесью МеОН/NН4ОН в ЭСМ. В ЯМР остается неидентифицированный пик, поэтому твердое вещество растирают в порошок в МеСН фильтруют и быстро промывают ЭСМ. чтобы смыть включения. Концентрирование в вакууме дает на выходе 2-фтор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)бензамид в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пример 75.
К раствору 5-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)тиофен-2карбонилхлорида (0,150 г, 0,33 ммоль) и основанию Ханига (0,17 мл, 1,00 ммоль) в ЭСМ (2,5 мл) добавляют по каплям метанамин (0,17 мл, 0,33 ммоль) в ТГФ. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, в течение которых вводят дополнительное количество 1,5 экв. амина.
Раствор концентрируют в вакууме и очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесью
3-8% МеОН:NН4ОН в ЭС’М. Остается примесь, поэтому продукт растирают в порошок с МеСН фильтруют и промывают ЭСМ, что дает 5-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил)-Н-метилтиофен-2-карбоксамид (0,0276 г, 19% выход) в виде аморфного твердого веще- ства желто-коричневого цвета.
Пример 76.
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин.
В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют 2-(хинолин-6-ил)уксусную кислоту (0,60 г, 3,2 ммоль), СН2С12 (20 мл) и оксалилхлорид (4,0 мл, 8,0 ммоль, 2 М в СН2С12) и ДМФА (0,2 мл из раствора 1 капля ДМФА в 1 мл СН2С12). Через 3 дня вводят дополнительное количество 2,5 экв. оксалилхлорида. Через 4 ч добавляют толуол (1 мл) и полученную смесь концентрируют. Добавляют толуол (3 мл) и полученное снова концентрируют. Остаток помещают в СН2С12 (20 мл) и добавляют 1-(6фенилпиридазин-3-ил)гидразин (0,60 г, 3,2 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 ч и затем концентрируют. Смесь затем переносят в оксихлорид фосфора (20 мл, 220 ммоль) и нагревают при температуре 100°С в течение 15 ч. Добавляют толуол (5 мл) и раствор концентрируют. К остатку добавляют еще 5 мл толуола и снова полученную реакционную массу вновь концентрируют. Остаток в виде твердого вещества коричневого цвета помещают в насыщенный раствор №1НСО3 и экстрагируют Е!ОАс (4x150 мл) и 25% 1РгОН/СНС13 (3x150 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают (На28О4) и концентрируют с оксидом кремния. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (от 0 до 5% МеОН (2 М в НН3)/СН2С12) дает на выходе указанное в заголовке соединение в виде твердого ве- 66 016028 щества желто-коричневого цвета.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 338 (М+1).
Метил-2-(хинолин-6-ил)пропаноат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляют бис-(триметилсилил)амид лития (2,0 г, ммоль) и тетрагидрофуран (75 мл). Смесь охлаждают до температуры -78°С и добавляют метил-2(хинолин-6-ил)ацетат (2,0 г, 9,9 ммоль) в виде раствора в 1 мл ТГФ. Полученную реакционную массу перемешивают при температуре -78°С в течение 30 мин и затем добавляют метилйодид (0,75 мл, 12 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивают в течение 30 мин при температуре -78°С и затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь гасят насыщенным раствором №Н4С1 (40 мл) и разбавляют водой (200 мл). Смесь концентрируют в вакууме, чтобы удалить ТГФ, и затем экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (50 мл), высушивают (Ыа28О4) и концентрируют с оксидом кремния. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (от 20 до 60% смесь ЕГОАс/гексан) дает на выходе указанное в заголовке соединение в виде масла коричневого цвета (1,8 г, 85%).
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 216 (М+1).
2-(Хинолин-6-ил)пропановая кислота.
В круглодонную колбу объемом 15 мл добавляют метил-2-(хинолин-6-ил)пропаноат (1,0 г, 4,7 ммоль), метанол (5,0 мл, 12 ммоль) и водный раствор гидроксида натрия (5 М, 2,3 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 24 ч. Смесь нейтрализуют водным раствором НС1 (5 М, 2,3 мл, 12 ммоль). После перемешивания в течение ночи образуется осадок белого цвета. Смесь фильтруют и фильтровальную лепешку промывают водой и затем высушивают в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,72 г, 77%).
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 202 (М+1).
Пример 77.
6-(1-(6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин.
В специальном химическом сосуде для микроволнового облучения объемом 2-5 мл добавляют
2-(хинолин-6-ил)пропановую кислоту (0,25 г, 1,2 ммоль), 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин (0,42 г, 2,2 ммоль) и концентрированную НС1 (2 мл). Смесь нагревают при микроволновом облучении при температуре 160°С в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в насыщенный раствор NаНСОз (100 мл) и затем экстрагируют ЕЮАс (4x75 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом, высушивают (№ь8О4) и концентрируют с оксидом кремния. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (от 1,0 до 4,5% МеОН (2 М в НН3)/СН2С12) дает на выходе указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,23 г, 53% выход).
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 352 (М+1).
Пример 78.
(8)-6-(1-(6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин.
Выделяют с помощью хирального разделения 6-(1-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)этил)хинолина. Колонка: СЫга1рак А8-Н (250x21 мм). Мобильная фаза: А: Жидкость СО2. В: Метанол (0,1% ЭЕА). Изократическое: 75:25 (А:В). Скорость потока: 70,0 мл/мин. Давление на выходе: 100 бар. Время задержки: 4,38 мин. Энантиомерная чистота: >99% ее.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 352 (М+1).
- 67 016028
Пример 79.
(К)-6-(1-(6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолина (АМ6 2121451).
Выделяют путем хирального разделения 6-(1-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)этил)хинолина. Колонка: СЫга1рак А8-Н (250x21 мм). Мобильная фаза: А: Жидкость СО2. В: Метанол (0,1% ^ΕΑ). Изократическое: 75:25 (А:В). Скорость потока: 70,0 мл/мин Давление на выходе: 100 бар. Время задержки: 4,90 мин. Энантиомерная чистота: 96,8% ее.
М8 (Ε8Ι, положительный ион) м/е: 352 (М+1).
Метил-2-фтор-2-(хинолин-6-ил)ацетат.
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавляют бис-(триметилсилил)амид лития (2,0 г, 12 ммоль) и тетрагидрофуран (75 мл). Смесь охлаждают до температуры -78°С и добавляют метил-2(хинолин-6-ил)ацетат (2,0 г, 9,9 ммоль) в виде раствора в 1 мл ТГФ. После перемешивания при температуре -78°С в течение 30 мин добавляют н-фторбензолсульфонимид (3,8 г, 12 ммоль) в виде 1 М раствора в ТГФ. Полученную реакционную массу перемешивают в течение 30 мин при температуре -78°С и затем смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο (50 мл) и разбавляют водой (200 мл). Смесь концентрируют в вакууме, чтобы удалить ТГФ, и затем экстрагируют ΕΐОΑс (2x100 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом (100 мл), высушивают (№28О4) и концентрируют с оксидом кремния. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (от 20 до 60% смесь ΕΐОΑс/гексан) дает на выходе указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 (Ε8Ι, положительный ион) м/е: 220 (М+1).
2-Фтор-2-(хинолин-6-ил)уксусная кислота.
К раствору, содержащему метил-2-фтор-2-(хинолин-6-ил)ацетат (0,49 г, 2,2 ммоль) в метаноле (3,0 мл), добавляют гидроксид натрия (5 М, 1,0 мл, 5,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч и затем нейтрализуют 5Ν НС1 (1,0 мл). Раствору дают возможность высадиться в течение ночи, во время которой образуется осадок. Раствор фильтруют и фильтровальную лепешку промывают холодной водой, затем высушивают в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета. М8 (Ε8Ι, положительный ион) м/е: 206 (М+1).
Пример 80.
(6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)(хинолин-6-ил)метанол ТЕА соль.
В специальном химическом сосуде для микроволнового облучения объемом 2-5 мл добавляют
2-фтор-2-(хинолин-6-ил)уксусную кислоту (0,20 г, 0,98 ммоль), 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин (0,27 г, 1,5 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (2,0 мл, 66 ммоль). Смесь нагревают при температуре 160°С в течение 6 ч при микроволновом облучении. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают в насыщенный раствор NаНСО3 (100 мл) и экстрагируют 25% 1РгОН/СНС13 (4x50 мл). Объединенные экстракты высушивают (№28О4) и концентрируют с оксидом кремния. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле (от 2,0 до 6,5% МеОН (2 М в NН3)/СН2С12), а затем очистка с помощью препаративной НРЬС (Рйепотепех 8упег§1 4и МАХ-КР 80А 150x21,20 мм, от 10 до 65% СН3С№ (0,1% ТЕА)/Н2О(0,1% ТЕА) в течение более 15 мин, затем 65% СН3С№ в течение 5 мин при 20 мл/мин) с фракциями, содержащими продукт, которые концентрируют, дает указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0,10 г, 22% выход).
М8 (Ε8Ι, положительный ион) м/е: 354 (М+1).
- 68 016028
Пример 81.
(К)-(6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)(хинолин-6-ил)метанол.
Выделяют путем хирального разделения рацемического (6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-
3-ил)(хинолин-6-ил)метанола ТРА соли (АМО 2120533). Колонка: Сй1го!есйпо1оду А8-Н колонка, 4,6 ммх15 см. Мобильная фаза: 70/30. Диоксид углерода/0,2% диэтиламин в этанол. Скорость потока:
4,0 мл/мин. Температура: 40°С. Обратное давление: 100 бар. Время задержки: 1,65 мин. Энантиомерная чистота: >99% ее.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 354 (М+1).
Пример 82.
(8)-(6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)(хинолин-6-ил)метанол.
Выделяют путем хирального разделения рацемического (6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-
3-ил)(хинолин-6-ил)метанола ТРА соли (АМО 2120533). Колонка: Сй1го!есйпо1оду А8-Н колонка, 4,6 ммх15 см. Мобильная фаза: 70/30. диоксид углерода/0,2% диэтиламин в этанол. Скорость потока: 4,0 мл/мин. Температура: 40°С. Обратное давление: 100 бар. Время задержки: 2,22 мин. Энантиомерная чистота: >99% ее.
М8 (Е81, положительный ион) м/е: 354 (М+1).
Стадия 1.
4-Амино-3-бром-2-хлорпиридин.
4-Амино-2-хлорпиридин (50 г, 388 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (500 мл). К этому раствору добавляют Ν-бромсукцинамид (75 г, 426 ммоль,) порционно при комнатной температуре (охлаждение на водяной бане обеспечит экзотермический контроль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, в течение которых реакция завершается (как определяют с помощью ТСХ). Растворитель удаляют при пониженном давлении, а затем проводят азеотропную отгонку с этанолом. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (230-400 меш), элюируя смесью этилацетат/гексан.
Стадия 2.
4- Амино-3 -бром-2-метоксипиридин.
Метанол (350 мл) загружают в двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную предохранительной трубкой и перегородкой, и охлаждают до температуры 0°С. В колбу медленно добавляют металлический натрий (23 г) отдельными частями. После растворения всего металлического натрия добавляют 4-амино-3-бром-2-хлорпиридин (23 г, 178 ммоль) и раствор нагревают при температуре 180°С в автоклаве в течение 5-6 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до температуры 0°С и значение рН доводят до 8 путем добавления концентрированной НС1. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток суспендируют в этилацетате. Нерастворимые примеси удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить чистый продукт.
Стадия 3.
5- [(3-Бром-2-метоксипиридин-4-иламино)-метилен]-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион.
Двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, загружают кислотой Мелдрума (15,6 г, 108 ммоль) и триметилортоформиатом (143 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры 100°С в течение 2 ч. Добавляют 4-амино-3-бром-2-метоксипиридин (22 г, 108 ммоль) и нагревание продолжают в течение еще 4 ч при температуре 100°С. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, разбавляют гексаном и фильтруют, чтобы получить продукт в виде твердого вещества желтого цвета.
- 69 016028
Стадия 4.
8-Бром-7 -метокси-1Н-[1,6]нафтиридин-4-он.
Двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную воздушным холодильником, загружают 5-[(3бром-2-метоксипиридин-4-иламино)-метилен]-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дионом (23 г, 64 ммоль) и дифениловым эфиром (230 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 250°С в течение 30 мин в атмосфере азота, после чего ее охлаждают до комнатной температуры, разбавляют гексаном и фильтруют, чтобы получить твердое вещество темного цвета. Сырой продукт нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в гексане в течение 30 мин и фильтруют, чтобы получить 8-бром-7метокси-1Н-[1,6]нафтиридин-4-он в виде твердого вещества коричневого цвета.
Стадия 5.
7- Метокси-1Н- [1,6] нафтиридин-4-он.
8- Бром-7-метокси-1Н-[1,6]нафтиридин-4-он (12 г, 33,5 ммоль) растворяют в безводном метаноле (240 мл) и осторожно добавляют частями 10% сухую смесь Рб/С (2,4 г). К полученной реакционной массе затем порционно добавляют формиат аммония (24 г), который вызывает экзотерму. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 1 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и промывают горячим метанолом. Фильтрат концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (230-400 меш), элюируя смесью этилацетат-метанол.
Стадия 6.
4-Хлор-7-метокси-[1,6]нафтиридин.
В двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную СаС12 предохранительной трубкой, загружают
7-метокси-1Н-[1,6]нафтиридин-4-он (28 г, 159 ммоль) и РОСЕ, (280 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем ее выливают в воду со льдом и значение рН осторожно доводят до 8 с помощью твердого карбоната натрия (бурная экзотермическая реакция). Продукт экстрагируют ЕЮАс. Объединенный органический слой промывают водой, высушивают над №ь8О4 и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (230-400 меш), элюируя смесью этилацетат/гексан.
С1
Стадия 1.
3-Бром-5-метоксипиридин.
Натрий (12 г) растворяют в метаноле (150 мл) при охлаждении и избыток МеОН удаляют при пониженном давлении, чтобы получить №1ОМе, после чего проводят азеотропную отгонку с толуолом (2x100 мл). Раствор 3,5-дибромпиридина (100 г) в ЭМ8О (500 мл) добавляют к метоксиду натрия и полученную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют водный раствор №ОН (3 М, 300 мл) и полученнуют смесь экстрагируют ЕьО. Эфирный слой промывают рассолом и высушивают над №ь8О4. После концентрирования полученный сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке (смесь гексан:ЕЮАс 85:15), что дает чистый продукт 3-бром-5-метоксипиридин.
Стадия 2.
3-Амино-5-метоксипиридин.
3-Бром-5-метоксипиридин (15 г) добавляют в автоклав и затем добавляют Си8О4 (3,9 г) и 25% водный раствор аммиака (150 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при температуре 135°С, затем охлаждают до комнатной температуры, подщелачивают водным раствором №1ОН и экстрагируют СН2С12. После упаривания летучих веществ 3-амино-5-метоксипиридин получают в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 3.
5-5-(5-Метоксипиридин-3-иламино)-метилен]-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дион.
Двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную обратным холодильником, загружают кислотой Мелдрума (14,4 г, 100 ммоль) и триметилортоформиатом (100 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100-105°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 5-амино-3-метоксипиридин (12,5 г, 100 ммоль) и нагревание продолжают в течение еще 4 ч при той же самой температуре. Реакционной смеси дают возможность остыть до комнатной температуры, разбавляют гексаном и фильтруют, чтобы получить продукт в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Стадия 4.
Метокси-1Н-[1,5]нафтиридин-4-он.
Двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную воздушным холодильником, загружают
5-[(5-метоксипиридин-3-иламино)-метилен]-2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-дионом (18 г) и дифениловым эфиром (180 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 240-250°С в течение 5 мин в атмосфере Ν2, после чего ее охлаждают до комнатной температуры, разбавляют гексаном и фильтруют, чтобы по
- 70 016028 лучить твердое вещество темного цвета. Сырой продукт нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в гексане в течение 30 мин и фильтруют, чтобы получить продукт в виде твердого вещества коричневого цвета.
Стадия 5.
8-Хлор-3-метокси-1,5-нафтиридин.
Двухгорлую круглодонную колбу, оборудованную воздушным холодильником (защищена с помощью СаС12 предохранительной трубки), загружают 7-метокси-1Н-[1,5]нафтиридин-4-оном (13 г) и РОС13 (65 мл). Реакционной смеси дают возможность нагреться до температуры кипения с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 12 ч. Удаляют РОС13 в вакууме и дважды проводят азеотропную отгонку с толуолом. Добавляют ЕЮАс (75 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 5060°С в течение 15-20 мин. Удаляют ЕЮАс декантированием. Органические слои объединяют и концентрируют. Полученной сырой продукт растворяют в ЕЮАс (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над №ь8О4 и концентрируют. Полученные твердые вещества суспендируют в гексане, перемешивают в течение 15 мин, фильтруют и высушивают в вакууме.
Пример 83.
7-(Дифторметокси)-И-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5-нафтиридин-4амин.
ДМФА (0,5 мл) и воду (0,1 мл) добавляют в автоклав, содержащий 8-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ол (50 мг, 135 мкмоль), 2-хлор-2,2-дифторацетат натрия (47 мг, 311 мкмоль), карбонат цезия (62 мг, 190 мкмоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью МРЬС (ПСМ/МеОН+1%ХН4ОН: от 100/0 до 90/10) дает на выходе указанное в заголовке соединение (10 мг, 17% выход).
М8 м/е: 420,1 [М+Н]+.
Вычислено для С^Н^Е^О: 419,40.
МеО
Пример 84.
N-((6-(3Н-1,2,3-Триазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5нафтиридин-4-амин.
1) Получение трет-бутил (6-(3Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)метилкарбамата.
трет-Бутил (6-этинил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метилкарбамат (0,109 г, 0,399 ммоль) и азид натрия (0,0285 г, 0,439 ммоль) растворяют ДМФА (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем при температуре 70°С в течение 3 ч. Добавляют воду при комнатной температуре и водный слой экстрагируют ЕЮАс и 1-бутанолом. Органические экстракты промывают рассолом, высушивают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 71 016028
2) Получение М((6-(3Н-1.2.3-триазол-4-ил)-[1.2.4]триазоло[4.3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7метокси-1.5 -нафтиридин-4-амина.
МеО
Получают с помощью способа. аналогичному способу получения 7-метокси-М((6-(3метилизотиазол-5-ил)-[1.2.4]триазоло [4.3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1.5-нафтиридин-4-амина.
М8 м/е: 375.1 [М+Н]+.
Вычислено для С17Н14М0О: 374.37
Пример 85.
4-((8-Фтор-6-(3-метилизотиазол-5-ил)-[1.2.4]триазоло[4.3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7метоксихинолин.
Диоксан (3.6 мл) добавляют к 4-((6-хлор-8-фтор-[1.2.4]триазоло[4.3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7метоксихинолину (175 мг. 488 мкмоль). Х-Р11О5 (32.6 мг. 68.3 мкмоль). 3-метил-5(триметилстаннил)изотиазолу (153 мг. 585 мкмоль). ацетату палладия (7.67 мг. 34.1 мкмоль). Колбу продувают аргоном и герметизируют. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 дней. Вводят дополнительное количество Х-Р11О5 (32.6 мг. 68.3 мкмоль). ацетат палладия (7.67 мг. 34.1 мкмоль) и 3-метил-5-(триметилстаннил)изотиазол (153 мг. 585 мкмоль) и перемешивание продолжают при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре. концентрируют в вакууме и очищают с помощью МРЬС (СН2С12/МеОН: от 100/0 до 90/10). затем очищают с помощью МРЬС (18СО. ЕЮАс/МеОН: 9/1. изократическое). что дает на выходе указанное в заголовке соединение (105 мг. 51% выход).
М8 м/е: 422.0 [М+Н]+.
Вычислено для С;1Н16Е^О;8: 421.46
Пример 86.
4-((8-Фтор-6-(2-метилтиазол-5-ил)-[1.2.4]триазоло[4.3-а1пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин.
1) Получение 2-метил-5-(триметилстаннил)тиазола.
Бутиллитий (1.6 М в ТГФ. 3.5 мл. 5.5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору
2-метилтиазола (0.45 мл. 5.0 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 40 мин. Добавляют хлортриметилстаннан (1 М в ТГФ. 5.0 мл. 5.0 ммоль). Перемешивание продолжают при температуре -78°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором NаНСО3. Водный слой экстрагируют ЕьО. Органические экстракты высушивают над Мд8О4. фильтруют и концентрируют в вакууме. Используют на следующей стадии без дополнительной очистки (получают 1.29 г).
М8 м/е: 264.1.
Вычислено для С-Н13Х88п: 261.94.
- 72 016028
2) Получение 4-((8-фтор-6-(2-метилтиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7метоксихинолина.
Получают с помощью способа, аналогичного способу получения 4-((8-фтор-6-(3-метилизотиазол-5ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолина.
МЗ м/е: 422,1 [М+Н]+.
Пример 87.
N,N-Диметил-3-(4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)пиридии-3-ил)проп-2ин-1-амин.
1) Получение 3-((3-иодпиридин-4-илокси)метил)-6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.
Карбонат цезия (354 мг, 1087 мкмоль) добавляют к смеси из (6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)метанола (123 мг, 544 мкмоль) (регистрационный номер 77289-19-99) и (6-фенил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метанола (123 мг, 544 мкмоль) в ЭМЗО (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 120°С в течение 2 ч при микроволновом облучении. Затем ее разбавляют ЕЮАс. Органический слой промывают водой. Водный слой экстрагируют ЕЮАс. Затем его высушивают над МдЗО4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка с помощью МРЬС дает на выходе указанное в заголовке соединение (161 мг, 69% выход).
2) Получение ККдиметил-3 -(4-((6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)пиридин-
3-ил)проп-2-ин-1-амина.
Тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (14,4 мг, 12,5 мкмоль) добавляют к суспензии
3-((3-иодпиридин-4-илокси)метил)-6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (107 мг, 249 мкмоль), 1-диметиламино-2-пропина (80,4 мкл, 748 мкмоль) в ТГФ (0,6 мл) и триэтиламина (591 мкл, 4238 мкмоль) при комнатной температуре. Добавляют йодид меди(изо), 99,999% (4,75 мг, 24,9 мкмоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре 75 °С (масляная баня) в течение ~75 мин. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, концентрируют в вакууме. Очистка с помощью МРЬС ДЗСО, СН2С12/МеОН: от 100/0 до 90/10) дает на выходе указанное в заголовке соединение.
МЗ м/е: 385,1 [М+Н]+.
Вычислено для С22Н20Ы6О: 384,44 ΰ'
Пример 88.
Получение 3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбонитрила.
4-((6-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин получают в соответствии с методикой, ранее описанной в общем способе А.
- 73 016028
4-((6-Бром-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)-7-метоксихинолин (0,050 г, 0,13 ммоль) растворяют в ДМФА (1 мл), затем добавляют цианид цинка (0,023 г, 0,19 ммоль),
1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0,0072 г, 0,013 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,0059 г, 0,0065 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 8 ч. Вводят дополнительное количество цианида цинка (0,012 г, 0,095 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,004 г, 0,0065 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,003 г, 0,0032 ммоль) и нагревание продолжают при температуре 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Образец очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя 10% 7Ν раствором аммиака в смеси метанол/дихлорметан, что дает 3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбонитрил (23 мг, 53% выход) в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 332,1 (МН+).
Пример 89.
Получение 3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамида.
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбонитрил получают в соответствии с методикой, ранее описанной.
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбонитрил (0,050 г, 0,15 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (0,5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 30 мин. Затем ее медленно выливают в холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Образуется осадок, который собирают на стеклянную фритту, промывают водой. Твердое вещество переносят с помощью смеси дихлорметан/метанол в колбу и высушивают в высоком вакууме, что дает 3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамид (0,050 г, 95% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 350,2 (МН+).
Пример 90.
Получение 3 -((7 -метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-карбоновая кислота.
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбонитрил получают в соответствии с методикой, ранее описанной.
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбонитрил (0,050 г, 0,15 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (0,375 мл) и воде (0,125 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 3,5 ч, затем медленно выливают на лед. Значение рН смеси доводят до приблизительно 7 с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Образуется осадок, который собирают на стеклянную фритту, промывают водой. Твердое вещество высушивают в высоком вакууме, что дает 3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-
6-карбоновую кислоту (0,047 г, 89% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
- 74 016028
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 351,1 (МН+).
Получение №циклопропил-3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин6-карбоксамида.
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,047 г, 0,13 ммоль), циклопропанамин (0,011 мл, 0,16 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,018 г, 0,13 ммоль) и гидрохлорид №этил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,039 г, 0,20 ммоль) добавляют в реакционную колбу, затем суспендируют в ДМФА (1 мл). К полученной реакционной смеси добавляют Ν-этилдиизопропиламин (0,070 мл, 0,40 ммоль). Прозрачную реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем растирают в порошок с водой. Твердое вещество собирают на стеклянную фритту, промывают водой. Образец очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя 8% 7Ν раствором аммиака в смеси метанол/дихлорметан, что дает №циклопропил-3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-карбоксамид (0,023 г, 44% выход) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 390,2 (МН+).
Пример 91.
1, сопс. НС1, МеОН
2.Ε13Ν, МеОН
сопс. = концентрированная
Получение 7-метокси-4-((6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)метокси)хинолина.
трет-Бутил-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат получают, как описано в общем способе А.
трет-Бутил-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (0,113 г, 0,23 ммоль) растворяют в метаноле (3 мл), затем добавляют концентрированную соляную кислоту (0,500 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Оставшееся твердое вещество суспендируют в метаноле (1 мл), затем добавляют триэтиламин (0,40 мл, 2,9 ммоль).
Прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме, Образец очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 8% 7Ν раствором аммиака в
7-метокси-4-((6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)(0,038 г, смеси метанол/дихлорметан, что дает [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)хинолин желто-коричневого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 388,1 (МН+).
42% выход) в виде твердого вещества
- 75 016028
Пример 92.
ν-ν
Получение (8)-3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-М-(пирролидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-карбоксамида.
(8)-трет-Бутил-3-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат получают в соответствии с методикой, ранее описанной для получения N-циклопропил-3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамида.
(8)-трет-Бутил-3-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамидо)пирролидин-1-карбоксилат (0,050 г, 0,096 ммоль) растворяют в метаноле (1,5 мл), затем добавляют концентрированную соляную кислоту (0,400 мл, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем концентрируют в вакууме. Оставшееся твердое вещество растворяют в метаноле (1 мл), затем добавляют карбонат калия (0,062 г, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Образец очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 10-15% 7Ν раствором аммиака в смеси метанол/дихлорметан, что дает (8)-3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-М-(пирролидин-3-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамид (0,039 г, 97% выход) в виде бледно-желтого цвета твердого вещества.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 419,2 (МН+).
Пример 93.
(К)-3-(7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-М-(пирролидин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамид получают в соответствии с методикой, ранее описанной для получения (8)-3-((7метоксихинолин-4-илокси)метил)-М-(пирролидин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-карбоксамида.
Пример 94.
N-Этил-3-(7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамид получают в соответствии с методикой, ранее описанной для получения N-циклопропил-3-((7метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамида.
Получение трет-бутил-2-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамидо)этил(метил)карбамата.
- 76 016028
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновую кислоту получают в соответствии с методикой, ранее описанной.
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновую кислоту (0,072 г, 0,21 ммоль) растворяют в ДМФА (1,5 мл), затем добавляют №(2-аминоэтил)-Ы-метил карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (0,054 мл, 0,31 ммоль), гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (0,12 г, 0,31 ммоль) и триэтиламин (0,043 мл, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрируют в вакууме. Образец очищают с помощью флэш-хроматографии, элюируя 6% 7Ν раствором аммиака в смеси метанол/дихлорметан, что дает трет-бутил-2-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-карбоксамидо)этил(метил)карбамат (0,097 г, 93% выход) в виде твердого вещества бледно желтого цвета.
М8 (Έ8Ι положительный ион) м/е: 507,3 (МН+).
Получение 3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-Ы-(2-(метиламино)этил)-[1,2,4]триазоло [4,3а]пиридин-6-карбоксамид.
С трет-бутил-2-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамидо)этил(метил)карбамата снимают защиту в соответствии с методикой, ранее описанной для 7метокси-4-((6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3-ил)метокси)хинолина.
Пример 96.
3-((7-Метоксихинолин-4-илокси)метил)-М-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамид получают в соответствии с методикой, описанной для получения 3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-Ы(2-(метиламино)этил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-карбоксамида.
Пример 97.
Ы-(4-Фторфенил)-3-(7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6карбоксамид получают в соответствии с методикой, описанной для получения 3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-И-(2-(метиламино)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамида.
Пример 98.
Ν-(3 -Фторфенил)-3 -((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6карбоксамид получают в соответствии с методикой, описанной для получения 3-((7-метоксихинолин-4илокси)метил)-Ы-(2-(метиламино)этил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоксамида.
(4-Бром-2-хлорфенил)метанамин.
К раствору 4-бром-2-хлорбензонитрила (2500 мг, 11549 мкмоль) в ТГФ (20 мл) при температуре 0°С добавляют боранметилсульфидный комплекс, 2,0 М раствор в ТГФ (28873 мкл, 57747 мкмоль). Баню со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, нагревая до температуры 23°С. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и гасят МеОН (15 мл). Реакционную смесь затем распределяют между СНС13 (100 мл) и 1 М ЫаОН (100 мл). Органику высушивают рассолом и Мд8О4. Затем ее концентрируют до получения масла при пониженном давлении и очищают на диоксиде кремния (80 г), элюируя 0>6% 2 М ЯН3 в смеси МеОН/ЭСМ и продукт выделяют в виде бесцветного масла.
М8 (Έ8Ι положительный ион) м/е: 220/222 (МН+).
Вычисленная точная масса для С7Н7ВгСШ: 219/221.
- 77 016028
трет-Бутил-4-бром-2-хлорбензилкарбамат.
К перемешиваемому раствору (4-бром-2-хлорфенил)метанамина (2200 мг, 9978 мкмоль) в ЭСМ (10 мл) добавляют ВОС-ангидрид (9978 мкл, 9978 мкмоль) [1 М в ТГФ] и перемешивают в течение 1 ч при температуре 23°С, после чего добавляют этилендиамин (1 мл). Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают на 80 г диоксиде кремния, элюируя продуктом с 0>50% смесью гексан/ЕбОАс.
трет-Бутил-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилкарбамат.
Через суспензию трет-бутил-4-бром-2-хлорбензилкарбамата (1670 мг, 5209 мкмоль), бис-(пинаколато)дибора (1455 мг, 5730 мкмоль), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(и)дихлорметана аддукта (190,6 мг, 260,4 мкмоль) и ацетата калия (1022 мг, 10418 мкмоль) в диоксане (8 мл) барботируют аргон в течение 5 мин, затем нагревают до температуры 120°С в подходящем герметичном сосуде с перемешиванием. Через 1 ч реакционную смесь распределяют между ИСМ (50 мл) и 5% NаΗСΟз (25 мл). Органику высушивают над МдЗО4, концентрируют, затем очищают на 80 г диоксиде кремния, элюируя 0>40% смесью ЕбОАс/гексаны и продукт выделяют в виде вязкого янтарного цвета масла.
(4-Бром-2-хлорфенил)метанол.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (11,1 г, 47 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляют боранметилсульфидный комплекс (9,4 мл, 94 ммоль) через шприц в течение более 10 мин. Происходит весьма очевидное выделение газа. Баню со льдом удаляют и, когда выделение газа ослабевает, реакционную смесь мягко нагревают до температуры кипения в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно гасят МеОН (50 мл) и 2 М НС1 (20 мл). Водный раствор экстрагируют смесью 9:1 СНС13/ГРА (150 мл). Органику высушивают насыщенным раствором ХН4С1, МдЗО4, затем концентрируют до получения бесцветного масла при пониженном давлении. Продукт кристаллизуется после 1 недели, выпадая чистым.
(2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил).
Через суспензию (4-бром-2-хлорфенил)метанола (1000 мг, 4515 мкмоль), бис-(пинаколато)дибора (1261 мг, 4967 мкмоль), дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(п)дихлорметана аддукта (165,2 мг, 225,8 мкмоль) и ацетата калия (886,2 мг, 9030 мкмоль) в диоксане (5 мл) барботируют аргон в течение 10 мин, затем нагревают до температуры 120°С с перемешиванием в подходящем герметичном сосуде. Затем через 1 ч реакционную смесь распределяют между ИСМ (50 мл) и 5% NаΗСΟз (20 мл). Органику высушивают над МдЗО4, концентрируют, затем очищают на 80 г диоксиде кремния, элюируя 0>70% смесью ЕбОАс/гексан. Продукт выделяют в виде масла светло-янтарного цвета.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (3,45 г, 15 ммоль) и ЭГЕА (7,7 мл, 44 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют НАТИ (6,1 г, 16 ммоль) при температуре 23°С в атмосфере азота. Суспензию темного цвета перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют гидрохлорид н,о-диметилгидроксиламина (2,1 г, 22 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при температуре 23°С. Реакционную смесь затем распределяют между 2,5% NаΗСΟз (250 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Водный раствор затем экстрагируют эфиром (2x50 мл). Объединенные эфирные экстракты высушивают над МдЗО4, затем янтарного цвета масло концентрируют при пониженном давлении. 4-Бром-2-хлор-Ы-метокси-Ы-метилбензамид выделяют в виде масла светло-янтарного цвета.
- 78 016028
1-(4-Бром-2-хлорфенил)этанон.
К перемешиваемому раствору 4-бром-2-хлор-Ы-метокси-Ы-метилбензамида (890 мг, 3195 мкмоль) в ТГФ (10 мл) при температуре -5°С в атмосфере азота медленно добавляют метилмагнийбромид 3,0 М в диэтиловом эфире (1278 мкл, 3834 мкмоль). Через 30 мин еще раз добавляют 1,3 мл (3,8 ммоль; 1,2 экв.) МеМдВг при температуре 23°С. Еще через 1 ч ЬСМ8 показывает 95% превращение. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором №Н4С1 (10 мл) и полученную белого цвета лепешку промывают повторно диэтиловым эфиром. Объединенную органику промывают водой и насыщенным раствором №С1, затем пропускают через плотный слой из диоксида кремния (10 г). 1-(4-Бром-2-хлорфенил)этанон выделяют в виде бесцветного масла.
1-(4-Бром-2-хлорфенил)этанол.
К перемешиваемому раствору 1-(4-бром-2-хлорфенил)этанона (700 мг, 2998 мкмоль) в ТГФ (20 мл) добавляют боргидрид натрия (340 мг, 8994 мкмоль) и метанол (5 мл). Реакционную суспензию перемешивают в течение ночи при температуре 30°С. Реакционную смесь затем распределяют между ЕЮАс (50 мл) и насыщенным раствором ЯН4С1 (25 мл). Водный раствор затем экстрагируют ЕЮАс (2x25 мл). Объединенную органику высушивают над Мд8О4, концентрируют, затем очищают на диоксиде кремния (40 г), элюируя 10>40% смесью ЕЮАс/гексаны. Продукт выделяют в виде бесцветного масла.
1-(2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанол.
Через суспензию 1-(4-бром-2-хлорфенил)этанола (600 мг, 2548 мкмоль), бис-(пинаколато)дибора (712 мг, 2802 мкмоль), дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(и)дихлорметана аддукта (93,2 мг, 127 мкмоль), ацетата калия (319 мкл, 5095 мкмоль) в диоксане (5 мл) барботируют аргон в течение 5 мин, затем нагревают до температуры 120°С в подходящем герметичном сосуде. Реакционную смесь затем распределяют между ЕЮАс (25 мл) и 5% NаНСОз (25 мл). Водный раствор затем промывают ЕЮАс (2x20 мл). Объединенную органику высушивают насыщенным раствором НН4С1, Мд8О4, концентрируют, затем очищают на диоксиде кремния (80 г), элюируя 10>35% смесью ЕЮАс/гексан. Продукт выделяют в виде бесцветного масла.
4-Бром-2-хлорбензальдегид.
К перемешиваемому раствору (4-бром-2-хлорфенил)метанола (4,5 г, 20 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляют периодинан Десса-Мартина (9,3 г) при температуре 23°С. После добавления реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Через 20 мин ТСХ (смесь 1:4 ЕЮАс/гексан) показывает полное превращение спирта. Суспензию затем промывают 5% NаНСОз (100 мл с 15 г сухого NаНСОз). Органику высушивают над Мд8О4, концентрируют на сухом диоксиде кремния (15 г), затем очищают на диоксиде кремния (120 г), элюируя 0>10% смесью ЕЮАс/гексан. 4-Бром-2-хлорбензальдегид выделяют в виде твердого вещества белого цвета.
1-(4-Бром-2-хлорфенил)этанамин.
Раствор 1-(4-бром-2-хлорфенил)этанона (2,430 г, 10 ммоль), 2,0 М раствор аммиака в метаноле (26 мл, 52 ммоль) и изопропоксида титания (ίν) (6 мл, 21 ммоль) перемешивают в течение 16 ч в герметичном сосуде. Реакционную смесь затем добавляют к свежеприготовленной суспензии порошка боргидрида натрия 98% (4 г, 104 ммоль) в МеОН (20 мл). Экзотермическая реакция начинается в 9:45, затем продолжают перемешиваться при внешнем нагреванием баней при температуре 45°С в течение 45 мин. Затем к реакционной смеси добавляют воду (10 мл) и перемешивают в течение еще 10 мин. Полученное твердое вещество белого цвета удаляют с помощью фильтрования через целит и фильтрование уменьшает объем при пониженном давлении. Полученную суспензию затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (30 мл) и 1 М №ЮН (10 мл). Водный раствор затем экстрагируют смесью 9:1 СНС13/1РА (2x10 мл). Объединенную органику высушивают над Мд8О4, концентрируют, затем очищают на диоксиде кремния (80 г), элюируя 0>5% 2 М N4^ в смеси МеОН/ОСМ.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 234/236 (МН+).
Вычисленная точная масса для С8Н9ВгСШ: 233/235.
- 79 016028
1-(4-Бром-2-хлорфенил)этанамин выделяют в виде бесцветного масла.
о трет-Бутил-1-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этилкарбамата.
К перемешиваемому раствору 1-(4-бром-2-хлорфенил)этанамина (950 мг, 4051 мкмоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют ВОС-ангидрид (4861 мкл, 4861 мкмоль) [1 М в ТГФ]. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при температуре 23°С. Добавляют этаноламин (0,25 мл) и смесь перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь затем распределяют между диэтиловым эфиром (50 мл) и 5% NаНСО3 (25 мл). Органику высушивают над Мд8О4, концентрируют, затем очищают на диоксиде кремния (80 г), элюируя 0>20% смесью Е!ОАс/гексаны. ВОС-1,10 г. Через суспензию промежуточного бром-ВОС, бис-(пинаколато)дибора (1132 мг, 4456 мкмоль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(п)дихлорметана аддукта (148 мг, 203 мкмоль) и ацетата калия (795 мг, 8102 мкмоль) в диоксане (8 мл) барботируют аргон в течение 5 мин, затем нагревают до температуры 120°С в подходящем герметичном сосуде в течение 2 ч. Реакционную смесь затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (50 мл) и насыщенным раствором МН4С1 (20 мл). Органику высушивают над Мд8О4, концентрируют и продукт очищают на диоксиде кремния (80 г), элюируя 10>15% смесью Е!ОАс/гексан. трет-Бутил-1-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этилкарбамат выделяют в виде пены белого цвета.
.С1 (К,2)-Ы-Бром-2-хлорбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
Суспензию 4-бром-2-хлорбензальдегида (1150 мг, 5240 мкмоль), (г)-(+)-2-метил-2пропансульфинамида (1588 мг, 13100 мкмоль), сульфата меди(н) (696,4 мкл, 15720 мкмоль) в ЭСМ (10 мл) перемешивают при температуре 37°С в течение 78 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и твердое вещество промывают повторно ЭСМ. Фильтрат концентрируют, затем очищают на диоксиде кремния (80 г), элюируя продуктом с 0>30% смесью Е!ОАс/гексан.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 322/324 (МН+).
Вычисленная точная масса для СцН13ВгСШО8: 321/323.
Вг (К)-Ы-((8)-1-(4-Бром-2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид.
К перемешиваемому раствору (К,2)-Ы-(4-бром-2-хлорбензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1370 мг, 4246 мкмоль) и (трифторметил)триметилсилана (943 мкл, 6369 мкмоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 1,3-бис-(1-адамантил)имидазол-2-илиден (143 мг, 425 мкмоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 35°С в течение 18 ч, затем гасят насыщенным раствором ΝΠ-φΊ (10 мл). Затем ее распределяют между Е!ОАс (40 мл) и 5% NаНСО3 (10 мл). Органику высушивают над Мд8О4, концентрируют до получения масла из толуола, затем очищают на диоксиде кремния (80 г), элюируя 20>30% смесью Е!ОАс/гексан. Продукт выделяют в виде твердого вещества белого цвета.
•С1
(К)-Ы-((8)-1-(2-Хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-2метилпропан-2-сульфинамид.
Суспензию (К)-Ы-((8)-1-(4-бром-2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (950 мг, 2419 мкмоль), бис-(пинаколато)дибор (676 мг, 2661 мкмоль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(п)дихлорметана аддукта (88,5 мг, 121 мкмоль) и ацетата калия (475 мг, 4839 мкмоль) в диоксане (6 мл) барботируют аргон в течение 5 мин. Реакционную смесь затем надлежащим образом герметизируют и нагревают до температуры 120°С с перемешиванием в течение
- 80 016028
ч. Затем ее распределяют между Е!ОАс (25 мл) и 5% NаНСОз (10 мл). Органику высушивают над Мд8О4, концентрируют, затем очищают на диоксиде кремния (120 г), элюируя продуктом с 10>20% смесью Е!ОАс/гексаны. Продукт выделяют в виде воскообразного твердого вещества белого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 440 (МН+).
Вычисленная точная масса для С18Н26ВС1Е^НО38: 439.
мг, мг, (309
Пример 99. (2-Хлор-4-(3-(хинолин-6-илметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)метанол. Через суспензию 6-((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолина (170
575 мкмоль), (2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола
1150 мкмоль), дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(и)дихлорметана аддукта (126 мг, 172 мкмоль), карбоната цезия (749 мг, 2299 мкмоль) в диоксане (0,3 мл) и воды (0,3 мл) барботируют аргон в течение 5 мин, затем нагревают до температуры 100°С с перемешиванием. 1:30 по полудни. Через 90 мин ЬСМ8 показывает 95% превращение. Реакционную смесь затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (25 мл) и 5% NаНСО3 (15 мл). Водный раствор экстрагируют смесью 9:1 СНС13/1РА (2x10 мл). Объединенную органику высушивают с помощью Мд8О4, концентрируют на сухом диоксиде кремния (10 г) и затем очищают на диоксиде кремния (12 г), элюируя 0>10% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ОСМ. Полученное твердое вещество растирают в порошок с метанолом (2 мл) и собирают фильтрованием.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 402 (МН+).
Вычисленная точная масса для С22Н16СШ5О: 401.
Пример 100.
(2-Хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)метанол.
Через суспензию 4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)-7-метоксихинолина (200 мг, 585 мкмоль), (3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанола (173 мг, 644 мкмоль), дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(и)дихлорметана аддукта (21 мг, 29 мкмоль) и карбоната натрия (2 М; 1170 мкл, 2341 мкмоль) в ОМЕ (2 мл) барботируют аргон в течение 10 мин, затем нагревают до температуры 85°С в течение 6 ч. Реакционную смесь затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (25 мл) и 5% NаНСО3 (10 мл) и затем водный раствор экстрагируют смесью 9:1 СНС13/1РА (2x10 мл). Объединенную органику высушивают с помощью Мд8О4, затем концентрируют на сухом диоксиде кремния при пониженном давлении. Продукт очищают на 40 г диоксиде кремния, элюируя 0>12% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ОСМ и выделяют в виде порошка грязно-белого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 448 (МН+).
Вычисленная точная масса для С23Н18СШ5О3: 447.
Пример 101.
1-(2-Хлор-4-(3 -((7-метокси-1,5-нафтиридин-4-иламино)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)этанол.
Через суспензию 1-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этанола (228 мг, 807 мкмоль), №((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5-нафтиридин-4амина (197 мг, 576 мкмоль), дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(и)дихлорметана аддукта (127 мг, 173 мкмоль), карбоната цезия (751 мг, 2306 мкмоль) в диоксане (3 мл) и воды (0,6 мл) барботируют аргон в течение 5 мин, затем нагревают до температуры 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (20 мл) и 1 М №ОН (15 мл). Водный
- 81 016028 раствор затем экстрагируют смесью 9:1 СНС13/ГРА (2x10 мл). Объединенную органику высушивают над Мд8О4, концентрируют, затем очищают на 40 г диоксиде кремния, элюируя изократическим количеством 7% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ОСМ. Продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС, элюируя вода/ΑСN (0,1% ТЕА). После восстановления собранных фракций до прозрачных остаток растворяют в смеси 1:1 АС№вода и значение рН доводят до 9 с помощью 1 М №ОН (3-4 капли). Полученное твердое вещество собирают фильтрацией и твердое вещество промывают водой (2 мл).
М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 462 (МН+).
Вычисленная точная масса для С23Н20СШ7О2: 461.
Пример 102.
трет-Бутил (2-хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)метилкар6амат.
Через суспензию 4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)-7-метоксихинолина (200 мг, 585 мкмоль), трет-бутил-2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилкарбамата (323 мг, 878 мкмоль), дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(и)дихлорметана аддукта (86 мг, 117 мкмоль), карбоната цезия (763 мг, 2341 мкмоль) в диоксане (3 мл) и воды (0,3 мл) барботируют аргон в течение 10 мин, затем нагревают до температуры 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем распределяют между смесью 9:1 СНС13ЛРА (50 мл) и 5% NаНСО3 (25 мл). Водный раствор затем экстрагируют смесью 9:1 СНС13/ГРА (2x10 мл). Объединенную органику затем высушивают над Мд8О4, концентрируют и очищают на диоксиде кремния (40 г), элюируя 0>6% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ОСМ. Продукт выделяют в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
84024-19-2 М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 547 (МН+).
Вычисленная точная масса для С28Н27СШ6О4: 546.
Пример 103.
2-Хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазии-6ил)фенил)метанамин.
Раствор трет-бутил (2-хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазин-6-ил)фенил)метилкарбамата (85 мг, 155 мкмоль) в ЭСМ (2 мл) и ТЕА (2 мл) перемешивают в течение 30 мин при температуре 23°С. Растворители удаляют при пониженном давлении, затем остаток распределяют между смесью 9:1 ОСМЛРА (10 мл) и 1 М №1ОН (5 мл). Водный раствор затем экстраги руют ЭСМ (2x5 мл). Объединенную органику высушивают над Мд8О4, затем восстанавливают до получения твердого вещества грязно-белого цвета при пониженном давлении.
М8 (Ε8Ι положительный ион) м/е: 447 (МН+).
Вычисленная точная масса для С23Н1дСШ6О2: 446.
Пример 104.
(8)-1-(2-Хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанамин.
Раствор (К)-№((8)-1-(2-хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (135 мг, 218 мкмоль) в
МеОН (2 мл) и 4 М НС1 (2 мл) перемешивают в течение 30 мин при температуре 35°С. ЬСМ8 показывает полное превращение. Растворители удаляют при пониженном давлении с помощью азеотропной отгонки из толуола. Остаток растворяют в МеОН (10 мл) и добавляют 81-карбонат (2 г; 1,4 ммоль). Суспензию
- 82 016028 перемешивают в течение 30 мин, затем фильтрат собирают фильтрованием. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают на диоксиде кремния (12 г), элюируя продуктом с 0>5% смесью МеОН/ЭСМ.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 515 (МН+).
Вычисленная точная масса для С24Н!8С1Р3Н6О2: 514.
Пример 105.
(В)-1-(2-Хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанамин.
Раствор (8)-Н-((В)-1-(2-хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (62 мг, 100 мкмоль) в
МеОН (2 мл) и 5 М НС1 (2 мл) перемешивают при температуре 35 °С в течение 18 ч. ЬСМ8 показывает полное превращение. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в МеОН (20 мл). К раствору добавляют δί-карбонат (1,3 г; 0,9 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Фильтрат выделяют фильтрованием и восстанавливают до получения пленки при пониженном давлении. Продукт очищают на диоксиде кремния (4 г), элюируя 7% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ЭСМ.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 515 (МН+).
Вычисленная точная масса для С24Н!8С1Р3Н6О2: 514.
Пример 106.
трет-Бутил-1-(2-хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)этилкарбамат.
Через суспензию 4-((6-хлор-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)метокси)-7-метоксихинолина (180 мг, 527 мкмоль), трет-бутил-1-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этилкарбамата (302 мг, 790 мкмоль), дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(и)дихлорметана аддукта (77,1 мг, 105 мкмоль), карбоната цезия (686 мг, 2107 мкмоль) в ДМФА (2 мл) и воды (0,4 мл) сначала барботируют аргон в течение 5 мин, затем нагревают до температуры
100°С с перемешиванием. 14:20. Через 10 мин ЬСМ8 показывает >95% превращение. Реакционную смесь затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (20 мл) и 1 М №ОН (5 мл). Затем органику высушивают над Мд8О4, концентрируют и очищают на диоксиде кремния (40 г), элюируя изократическим количеством 4% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ЭСМ.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 561 (МН+).
Вычисленная точная масса для С29Н29С1Н6О4: 560.
Пример 107.
1-(2-Хлор-4-(3 -((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил)фенил)этанамин.
Раствор трет-бутил-1 -(2-хлор-4-(3-((7-метоксихинолин-4-илокси)метил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин-6-ил)фенил)этилкарбамата (100 мг, 178 мкмоль) в ЭСМ (2 мл) и ТРА (2 мл) перемешивают в течение 30 мин при температуре 23°С. Растворители удаляют при пониженном давлении (а не с помощью азеотропной отгонки с толуолом) и остаток растворяют в смеси СНС13/1РА (10 мл). Раствор перемешивают в виде суспензии с δί-карбонатом (1,3 г; 1 ммоль) в течение 30 мин. Суспензию фильтруют и фильтрат отгоняют до получения пленки янтарного цвета (150 мг). Продукт очищают на диоксиде кремния (12 г), элюируя 4-7% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ЭСМ.
- 83 016028
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 461 (МН+).
Вычисленная точная масса для С24Н21СШ6О2: 460.
Пример 108.
N-((6-(4-(Аминометил)-3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5нафтиридин-4-амин.
К перемешиваемому раствору трет-бутил (2-хлор-4-(3-((7-метокси-1,5-нафтиридин-4иламино)метил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)фенил)метилкарбамата (70 мг, 128 мкмоль) в ЭСМ (2 мл) добавляют ТЕА (2 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 30 мин при температуре
23°С. Затем растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают на препаративной НРЬС, используя градиент вода/АСN (0,1% ТЕ А). Полученное твердое вещество растворяют в 1:1 ЛСЖ/вода (1 мл) и значение рН доводят до 10 с помощью 1 М №1ОН (приблизительно 10 капель). Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой (5 мл).
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 447 (МН+).
Вычисленная точная масса для С^Н^СШЮ: 446.
Метил-2-(3-метоксихинолин-6-ил)-2-метилпропаноат.
К перемешиваемому раствору метил-2-(3-метоксихинолин-6-ил)ацетата (450 мг, 1946 мкмоль) в ТГФ (5 мл) при температуре -70°С в атмосфере азота добавляют бис-(триметилсилил)амид лития, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране (5838 мкл, 5838 мкмоль). Раствор темно-красного цвета перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют йодметан (364 мкл, 5838 мкмоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь удаляют из охлаждающей бани и контролируют с помощью ЬСМ8 после 45 мин. ЬСМ8 показывает очень чистое превращение. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором ΝΉ4Ο (5 мл) и NаНСО3 (5 мл). Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (3x40 мл). Объединенную органику Мд§О4, концентрируют, затем очищают на диоксиде кремния (40 г), элюируя ЕЮАс/гексан.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 260 (МН+). Вычисленная точная масса для С15Н17NО3: 259.
2-(3 -Метоксихинолин-6-ил)-2-метилпропановая кислота.
Раствор метил-2-(3-метоксихинолин-6-ил)-2-метилпропаноата (400 мг, 1543 высушивают над
10>30% смесью мкмоль), ЫОН (1928 мкл, 7713 мкмоль) [4М], МеОН (2 мл) и ТГФ (2 мл) перемешивают при температуре 50°С в течение ночи. ЬСМ8 показывает полное превращение. Раствор охлаждают, подкисляют до значения рН равного 1 с помощью 5 М НС1 и осадок собирают фильтрованием. Белого цвета лепешку промывают водой (2 мл) и ЕЮН (1 мл). Продукт высушивают на воздухе в течение 3 ч и выделяют в виде твердого вещества белого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 246 (МН+).
Вычисленная точная масса для С14Н15NО3: 245.
2-(3-Метоксихинолин-6-ил)-2-метил-М'-(6-фенилпиридазин-3-ил)пропангидразид.
Суспензию 2-(3-метоксихинолин-6-ил)-2-метилпропановой кислоты (92 мг, 375 мкмоль), О1ЕА (66 мкл, 375 мкмоль) и гексафторфосфата ο-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N-тетраметилурония (143 мг, 375 мкмоль) в ДМФА перемешивают в течение 2 ч при температуре 23°С. К раствору добавляют
1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин (70 мг, 375 мкмоль) и перемешивают в течение 72 ч при температуре 23°С. Реакционную смесь распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (25 мл) и 1 М №1ОН (5 мл). Органику высушивают над Мд§О4, концентрируют до получения твердого вещества из толуола при пони
- 84 016028 женном давлении. Твердое вещество растирают в порошок с АСN (2 мл) и собирают фильтрованием.
2-(3-Метоксихинолин-6-ил)-2-метил-Ы'-(6-фенилпиридазин-3-ил)пропангидразид выделяют в виде твердого вещества белого цвета.
МЗ (ЕЗ1 положительный ион) м/е: 414 (МН+).
Вычисленная точная масса для С24Н2зКО2: 413.
Пример 109.
3-Метокси-6-(2-(6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)пропан-2-ил)хинолин.
Раствор 2-(3-метоксихинолин-6-ил)-2-метил-Ы'-(6-фенилпиридазин-3-ил)пропангидразида (270 мг, 653 мкмоль) в ТЕА (2 мл) нагревают до температуры 150°С при микроволновом облучении (6 бар; 20 Вт) в течение 2 ч. ЬСМЗ показывает очень хорошое превращение: 89425-17-1. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем распределяют между смесью СНС13/1РА (50 мл) и 1 М №ОН (50 мл). Водный раствор затем экстрагируют СНС13/1РА (15 мл) и объединенную органику высушивают над МдЗО4, концентрируют, затем растворяют в АСN (2 мл). Кристаллизуемое твердое вещество промывают АСN (1 мл) и высушивают при пониженном давлении.
МЗ (ЕЗ1 положительный ион) м/е: 396 (МН+).
Вычисленная точная масса для С^Н^КО: 395.
;Ν
Пример 110.
6-(1-(6-Хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин.
Раствор К-(6-хлорпиридазин-3-ил)-2-(хинолин-6-ил)пропангидразида (4300 мг, 13119 мкмоль) в ТЕА (40 мл) нагревают до температуры 120°С при микроволновом облучении в течение 40 мин. ЬСМЗ показывает очень хорошое превращение. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (75 мл) и 1 М №1ОН (100 мл). Водный раствор затем экстрагируют смесью 9:1 СНС13/1РА (2x25 мл). Объединенную органику высушивают над МдЗО4, концентрируют и маслянистый остаток растворяют в смеси АСКМеОН (2 мл). Полученное твердое вещество через 2 ч выделяют фильтрованием и промывают АСN (5 мл). 6-(1-(6-Хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3ил)этил)хинолин выделяют в виде твердого вещества белого цвета.
МЗ (ЕЗ1 положительный ион) м/е: 310 (МН+).
Вычисленная точная масса для С16Н12СШ5: 309.
N.
Пример 111.
6-(1-(6-( 1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)этил)хинолин.
Через суспензию 6-(1-(6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолина (106 мг, 342 мкмоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (142 мг, 684 мкмоль), дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(п)дихлорметана аддукта (25 мг, 34 мкмоль), карбоната цезия (446 мг, 1369 мкмоль) в ДМФА (1 мл) и воды (0,5 мл) барботируют в течение 5 мин аргоном, затем нагревают до температуры 100°С в подходящем герметичном сосуде в течение 30 мин. Реакционную смесь затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (20 мл) и 1 М №ОН (5 мл). Водный раствор затем экстрагируют смесью 9:1 СНС13/1РА (5 мл) и объединенную органику высушивают над МдЗО4, концентрируют до получения твердого вещества из толуола, затем очищают на диоксиде кремния (12 г), элюируя 30>50% 10% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ОСМ. 6-(1-(6-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин выделяют в виде кристаллов грязно-белого цвета из АСN (1 мл).
МЗ (ЕЗ1 положительный ион) м/е: 356 (МН+).
Вычисленная точная масса для С20Н17К: 355.
- 85 016028
Пример 112.
3-(6-(3,5-Дифторфенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метокси)хинолин.
К смеси из хинолин-3-ола (0,058 г, 0,40 ммоль), (6-(3,5-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-3-ил)метанола (0,104 г, 0,4 ммоль) и трифенилфосфина (0,11 г, 0,44 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (2 мл) и сухом дихлорметане (2 мл) в атмосфере аргона добавляют по каплям с перемешиванием диэтилазодикарбоксилат (0,069 мл, 0,44 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле, элюент 5% метанол в дихлорметане, что дает указанное в заголовке соединение, которое перекристаллизовывают из горячего толуола, что дает бесцветное твердое вещество.
м/е 390 (МН+).
Пример 113.
№((6-(4-(1-Аминоэтил)-3-хлорфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси)-1,5нафтиридин-4-амин.
Через суспензию №((6-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси-1,5нафтиридин-4-амина (300 мг, 878 мкмоль), трет-бутил-1-(2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)этилкарбамата (419 мг, 1097 мкмоль), дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(п)дихлорметана аддукта (193 мг, 263 мкмоль), карбоната цезия (1144 мг, 3511 мкмоль) в диоксане (6 мл) и воды (1 мл) барботируют аргон в течение 10 мин, затем нагревают до температуры 100°С в течение 20 ч с перемешиванием. Реакционную смесь затем распределяют между смесью 9:1 СНС13/1РА (50 мл) и 1 М №1ОН (25 мл). Водный раствор затем экстрагируют смесью 9:1 СНС1з/1РА (20 мл). Объединенную органику высушивают над Мд8О4, концентрируют и очищают на 40 г диоксиде кремния, элюируя 7>8% 2 М ΝΉ3 в смеси МеОН/ОСМ. Продукт затем очищают на препаративной НРЬС, элюируя водой/АСN (0,1% ТЕА). ВОС промежуточное соединение затем перемешивают в виде раствора в ЭСМ (1 мл) и ТЕА (3 мл) в течение 30 мин. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в МеОН (8 мл) и ЭСМ (8 мл). Раствор перемешивают с δί-карбонатом из 8Шсус1е (1 г, с маркированной загрузкой 0,77 ммоль/г) в течение 1 ч при температуре 23°С. Суспензию фильтруют и фильтрат отгоняют до получения пленки при пониженном давлении. Продукт лиофилизуют из 1:1 ΛΟΝ/вода (1,5 мл), чтобы обеспечить №((6-(4-(1-аминоэтил)-3-хлорфенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-7-метокси)-1,5-нафтиридин-4-амин в виде ворсистого твердого вещества грязно-белого цвета.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 461 (МН+).
Вычисленная точная масса для С23Н21СШ8О: 460.
Пример 114.
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазии-3-ил)метил)изохинодии.
Стадия 1.
трет-Бутил-2-(изохинолин-6-ил)ацетат.
В сухую одногорлую круглодонную колбу объемом 25 мл загружают 0,5 М ЕьО раствор Цинката 2 (10,00 мл, 5,0 ммоль, Ке1ке Ме1аК) и концентрируют в вакууме. Вакуум создают с помощью азота и в колбу загружают мешалку, 5 мл сухого ТГФ, оснащают обратным холодильником и вводом Аг. После растворения твердых веществ добавляют 6-бромизохинолин (0,516 г, 2,5 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,24 г, 0,21 ммоль). Раствор нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 5 ч и затем охлаждают. Раствор обрабатывают 30 мл 10% водного раствора ЕЭТА (значе
- 86 016028 ние рН доводят до 6,1 с помощью №1ОН) и перемешивают в течение 1 ч. Образуется осадок, который удаляют фильтрованием 2-фазного раствора через воронку из пористого стекла и отбрасывают. Фильтрат концентрируют до ~35 мл и экстрагируют ЭСМ (4x30 мл). Объединенные экстракты промывают водой (1x30 мл) и воду снова экстрагируют ЭСМ (1x10 мл). Слои ЭСМ высушивают над Мд8О4 и полученную суспензию фильтруют через воронку из пористого стекла. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл ЭСМ и обрабатывают смесью 81-карбонат (8Шсус1е, 5,5 г, 3,7 ммоль). Суспензию время от времени вращают в течение 1 ч и фильтруют через 0,22 иМ РТРЕ мембрану. Диоксид кремния промывают ЭСМ (4x20 мл) и объединенные фильтраты концентрируют в вакууме. Остаток очищают тремя введениями, используя \Уа1ег5 8р11еп5огЬ 85 колонку (ΓΝ Р88830195, 20x250 мм, 60 А пора, 5 мкм размер частиц); скорость потока = 20 мл/мин; А = ЭСЕ, В = ЕЮН; изократическое при 5% В. Выделенный диапазон элюирования составляет от 3,9 до 5,9 мин. Растворитель удаляют в вакууме, что дает третбутил-2-(изохинолин-6-ил)ацетат.
Стадия 2.
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)изохинолин гидрохлорид.
Микроволновый сосуд СЕМ объемом 10 мл загружают соединением 3 (0,1040 г, 0,427 ммоль), 1-(5-фенилпиридин-2-ил)гидразином (4, 0,119 г, 0,641 ммоль), мешалку и 1 мл концентрированной НС1. Сосуд герметизируют и оснащают 18 манометрической иглой и вводом аргона. Суспензию помещают на нагревательный блок при температуре 115°С в течение 15 мин с перемешиванием. Летучие субстанции выделяются в течение указанного времени. Сосуд быстро охлаждают и герметизацию восстанавливают. Сосуд облучают на СЕМ Ехр1огег, используя следующие параметры: время линейного нарастания 20 с, время удержания 10 мин, температура удержания 150°С, максимальная мощность = включена, 75 Вт максимум. Полученный мутный водный раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Твердые вещества суспендируют в 3 мл горячем ЕЮН и охлаждают. Осадок выделяют фильтрованием и промывают ЕЮН (3x3 мл). Твердые вещества помещают на 2 мл Н2О и фильтруют через 0,1 мкм ΓνΩΕ иИга-Гтее-СЬ центробежный фильтр (М1Шроге Согр, РN иРС40^00, 2000 г в течение 5 мин). Водный фильтрат лиофилизуют, что дает гидрохлорид 6-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)изохинолина.
Вычислено для С21Н15^-НС1-1,7Н2О: С, 62,36; Н, 4,83; Ν, 17,31.
Получено: С, 62,39±0,08; Н, 4,48±0,02; Ν, 17,28±0,03.
Пример 115.
8-((6-(3,4,5-Трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ол.
Герметичную трубку загружают гидрохлоридом 7-метокси-№((6-(3,4,5-трифторфенил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)-1,5-нафтиридин-4-амина (238 мг, 502 мкмоль) и НВг (5966 мкл, 52740 мкмоль), герметизируют, затем помещают на масляную баню при температуре 120°С на 48 ч. Охлаждают до комнатной температуры и значение рН доводят до ~14 с помощью №ЮН (6Ν). Твердое вещество выделяют фильтрованием, которое очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой, что дает 8-((6-(3,4,5-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метиламино)-1,5-нафтиридин-3-ол в виде его соли формиата.
М8 ^8Ι положительный ион) м/е: 424 (МН+).
Вычисленная точная масса для СЧИЛДО: 423.
3-Гидрокси-6-иодхинолин-4-карбоновая кислота.
5-Иодиндолин-2,3-дион (50 г, 183 ммоль) растворяют в горячем растворе, содержащем гидроксид калия (82 г, 1465 ммоль) и воду (250 мл). Реакционная смесь становится гомогенным раствором в течение 5 мин, затем высаживание завершается. Вводят достаточное количество этанола (30 мл) к растворенной повторно реакционной смеси. После охлаждения до комнатной температуры и механического перемешивания порционно добавляют гидрат 3-бром-2-оксопропановой кислоты (47 г, 256 ммоль) - огромная выделяемая теплота (>80°С). После завершения добавления реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 3 дней. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным раствором NаН8О3 (бисульфит натрия, 12 г, 115,32 ммоль), для того чтобы предотвратить цвета в продукте. Полученную смесь затем подкисляют до значения рН 2, используя концентрированную НС1. После перемешивания в течение 1 ч осадок желтого цвета, который образуется в растворе собирают
- 87 016028 фильтрованием. Твердое вещество промывают водой и суспендируют в воде с выделением пузырьков 8О2 в растворе. Через 30 мин твердое вещество снова отделяют фильтрованием.
Полученное влажное твердое вещество суспендируют в воде. перемешивают и растворяют путем постепенного добавления твердого №ьСО3. Раствор обрабатывают насыщенным раствором NаН8О3 и фильтруют. Фильтрат подкисляют до значения рН равного 2. используя концентрированную НС1. Твердое вещество. которое образуется в растворе. собирают фильтрованием. Затем его промывают водой. повторно суспендируют в воде и снова фильтруют. Твердое вещество суспендируют в Е!ОН. отделяют фильтрованием и высушивают на воздухе. что дает желаемый продукт в виде твердого вещества корич невого цвета.
М8 м/е: 316.2 (М+Н).
Вычислено для С10Н6ШО3: 315.06.
6-Иодхинолин-3-ол.
3-Гидрокси-6-иодхинолин-4-карбоновую кислоту (22 г. 70 ммоль) суспендируют в 1-нитробензоле (143 мл. 1397 ммоль). а после добавления основания Ханига (25 мл) суспензия полностью растворяется. Полученную смесь нагревают до температуры кипения (210°С) в атмосфере Ν2. Через 3 ч ЬС/М8 показывает отсутствие исходной массы. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры; растворитель удаляют в максимально возможной степени в вакууме. Сырой продукт повторно растворяют в смеси БСМ/МеОН и твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают гексаном и высушивают в виде твердого вещества коричневатого цвета. Фильтрат удаляет избыток растворителя и смесь очищают. используя 81О2 хроматографию (Те1ебуие ксо Кеб18ер®. Р/Ν 68-2203-058. 330 г 81О2. растворительная система: гексаны:ацетон = 80%:20%. Скорость потока: 100 мл/мин). что дает желаемый продукт в виде твердого вещества коричневого цвета.
М8 м/е: 272.3 (М+Н).
Вычислено для С9Н6ШО: 271.05.
трет-Бутил-2-(3-гидроксихинолин-6-ил)ацетат.
Перемешиваемый раствор 6-иодхинолин-3-ола (1.76 г. 6 ммоль) в ТГФ (10 мл) обрабатывают
2-трет-бутокси-2-оксоэтилхлоридом цинка (39 мл. 19 ммоль). а затем тетракис- (трифенилфосфин)палладием(0) (0.8 г. 0.6 ммоль). После завершения добавления раствор нагревают до температуры кипения (75°С) в атмосфере Ν2. Через 3 ч ТСХ 89368-3-1 показывает отсутствие исходного продукта. Реакцию прекращают. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворитель удаляют. Остаток перемешивают в растворе ЕЮАс/10% ЕБТА (50 мл/50 мл). Через 1 ч органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют большим количеством ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают водой. рассолом. высушивают над Мд8О4 и растворитель удаляют. Сырой продукт очищают. используя 81О2 хроматографию (Те1ебуие ксо Кеб18ер®. Р/Ν 68-2203-026. 12 г 8Ю2. гексан:ацетон = 80%:20%. Скорость потока: 30 мл/мин). что дает желаемый продукт в виде жидкости
коричневатого цвета.
М8 м/е: 260.3 (М+Н).
Вычислено для С13НГХО3: 259.2.
I 0 трет-Бутил-2-(3-метоксихинолин-6-ил)ацетат.
К суспензии трет-бутил-2-(3-гидроксихинолин-6-ил)ацетата (0.1 г. 0.4 ммоль) в бензоле (5 мл) добавляют метанол (0.05 мл. 1 ммоль) и трибутилфосфин (0.1 мл. 0.6 ммоль). Полученную смесь охлаждают до температуры 0°С. а затем добавляют 1.1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0.1 г. 0.6 ммоль). Через 10 мин баню со льдом удаляют; реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 20 ч. ТСХ показывает приблизительно 80% превращение. Добавляют большее количество МеОН (1 мл). трибутилфосфина (0.05 мл) и АББР (50 мг) и смеси дают возможность перемешиваться в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют гексан и дигидро-АББР отделяют и отфильтровывают. Фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают. используя 8Ю2 хроматографию (Те1ебуие ксо Кеб18ер®. Р/Ν 68-2203-027. 40 г 8Ю2). что дает желаемый продукт в виде бесцветной жидкости.
М8 м/е: 274.3 (М+Н).
Вычислено для С16Н19NО3: 273.2.
- 88 016028
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин-3-ол.
В трубку для микроволнового облучения СЕМ объемом 5 мл добавляют трет-бутил-2-(3метоксихинолин-6-ил)ацетат (0,3 г, 1 ммоль), 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин (0,3 г, 2 ммоль) и соляную кислоту (0,3 мл, 11 ммоль) в виде растворителя. Сосуд герметизируют и вначале нагревают при температуре 100°С в течение 20 мин, затем помещают в микроволновую печь СЕМ на 20 мин, при температуре 180°С, с мощностью 100 Вт с помощью Розеттах. Значение рН реакционной смеси доводят до 7 путем добавления 5Ν раствора №1ОН. Выпавший осадок, собирают фильтрованием. Осадок затем промывают водой и высушивают. Твердое вещество очищают, используя 81О2 хроматографию (Те1ебупе 1ксо Кеб18ер®, Р/Ν 68-2203-027, 40 г 81О2, ЭСМ:МеОН = 95%:5%. Скорость потока: 40 мл/мин), что дает желаемый продукт в виде твердого вещества серого цвета.
М8 м/е: 354,2 (М+Н).
Пример 116.
^№Диметил-2-(6-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин-3илокси)этанамин.
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин-3-ол (0,05 г, 0,1 ммоль) растворяют в ДМФА (8 мл). Добавляют гидрид натрия (0,01 г, 0,3 ммоль) и дают возможность перемешиваться в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют гидрохлорид 2-хлор-И,№диметилэтанамина (0,06 г, 0,4 ммоль), который был переведен в свободное основание, используя 5Ν раствор №ОН, затем экстрагируют эфир,. Полученную смесь продолжают перемешивать в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают, используя 81О2 хроматографию (Те1ебупе 1ксо Кеб18ер®, Р/Ν 68-2203-026, 12 г 81О2, растворитель систему. ЭСМ:МеОН (2 М ХН31) = 95%:5%. Скорость потока: 30 мл/мин), что дает указанное в заголовке соединение.
М8 м/е: 425,3 (М+Н).
Вычислено для С25Н24^О: 424,49.
трет-Бутил-2-(3-метоксихинолин-6-ил)пропаноат.
К высушенной на пламени 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл добавляют бис-(триметилсилил)амид лития, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране (5 мл, 5 ммоль) и ТГФ (20 мл). Смесь охлаждают до температуры -78°С, а затем добавляют трет-бутил-2-(3-метоксихинолин-6-ил)ацетат (0,88 г, 3 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям через делительную воронку. После перемешивания при температуре -78°С в течение 30 мин добавляют йодметан (0,4 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре -78°С, затем дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Смесь затем гасят насыщенным раствором №Н4С1 (3 мл). Растворитель удаляют. Остаток распределяют между Е!ОАс/вода. Органический слой промывают рассолом, высушивают над Мд8О4 и удаляют растворитель. Сырой продукт очищают, используя 81О2 хроматографию (Те1ебупе 1ксо Кеб18ер®, Р/Ν 68-2203-027, 40 г 81О2, растворитель систему: гексан:ацетон = 90%:10%. Скорость потока: 30 мл/мин), что дает конечный продукт в виде желтоватой жидкости.
М8 м/е: 288,4 (М+Н).
Вычислено для С17Н2^О3: 287,3.
- 89 016028
Пример 117.
3-Метокси-6-(1-(6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин.
В трубку для микроволнового облучения СЕМ объемом 5 мл добавляют трет-бутил-2-(3метоксихинолин-6-ил)пропаноат (0,130 г, 0,45 ммоль), 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин (0,17 г, 0,90 ммоль), соляную кислоту (0,11 мл, 1,4 ммоль) и воду (0,2 мл) в виде растворителя. Сосуд герметизируют и сначала нагревают при температуре 90°С в течение 30 мин, затем помещают в микроволновую печь СЕМ на 15 мин при температуре 140°С, при мощности 100 Вт с помощью Розеттах. Значение рН доводят до 7 путем добавления 5Ν раствора №1ОН и твердое вещество собирают фильтрованием. Коричневого цвета осадок растворяют в ЭСМ. Органику промывают водой, высушивают над МдЗО4 и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают, используя З1О2 хроматографию (Те1ебупе Гксо КеббЗер®, Р/Ν 68-2203-027, 40 г З1О2, ЭСМ:МеОН = 97%:3%. Скорость потока: 40 мл/мин), что дает желаемый продукт в виде твердого вещества светло-желтоватого цвета.
МЗ м/е: 382,3 (М+Н).
Вычислено для С^Н^^О: 381,43.
Пример 118.
(З)-3-Метокси-6-(1-(6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3-ил)этил)хинолин. Хиральное отделение.
МЗ м/е: 382,3 (М+Н).
Вычислено для С^Н^^О: 381,43.
Пример 119.
(К)-3-Метокси-6-(1-(6-фенил-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-3 -ил)этил)хинолин. Хиральное отделение.
МЗ м/е: 382,3 (М+Н).
Вычислено для С^Н^^О: 381,43.
трет-Бутил-2-(3-(2-метоксиэтокси)хинолин-6-ил)ацетат.
К суспензии трет-бутил-2-(3-гидроксихинолин-6-ил)ацетата (0,1 г, 0,4 ммоль) в бензоле (5 мл) добавляют 2-метоксиэтанол (0,09 мл, 1 ммоль) и три-н-бутилфосфин (0,1 мл, 0,6 ммоль). Полученную смесь охлаждают до температуры 0°С, а затем добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,1 г, 0,6 ммоль). Через 10 мин баню со льдом удаляют; реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Через 2 ч ТСХ показывает наличие 50% исходного продукта. Вводят дополнительное количество метоксиметанола (2 экв., 0,06 мл). Реакционную смесь продолжают перемешивать в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляют гексан и дигидро-АОПР отделяют отфильтрованием. Фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают, используя З1О2 хроматографию (Те1ебупе Гксо КеббЗер®, Р/Ν 68-2203-027, 40 г З1О2, гексан:ацетон = 85%:15%. Скорость потока: 40 мл/мин), что дает желаемый продукт в виде бесцветной жидкости.
МЗ м/е: 318,4 (М+Н).
- 90 016028
Пример 120.
3-(2-Метоксиэтокси)-6-((6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин.
В трубку для микроволнового облучения СЕМ объемом 5 мл добавляют трет-бутил-2-(3-(2метоксиэтокси)хинолин-6-ил)ацетат (0,080 г, 0,25 ммоль), 1-(6-фенилпиридазин-3-ил)гидразин (0,094 г, 0,50 ммоль), соляную кислоту (0,063 мл, 0,76 ммоль) и воду (0,2 мл) в виде растворителя. Сосуд герметизируют и сначала нагревают при температуре 90°С в течение 30 мин, затем помещают в микроволновую печь СЕМ на 15 мин при температуре 140°С, при мощности 100 Вт с помощью Розеттах. Значение рН реакционной смеси доводят до 7 путем добавления 5Ν раствора №1ОН и осадок собирают путем фильтрования. Коричневого цвета осадок растворяют в ЭСМ. Органику промывают водой, высушивают над Мд8О4 и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают, используя 81О2 хроматографию (Те1е4упе Асо Ке418ер®, Р/Ν 68-2203-026, 12 г 81О2, 1)С\1:ЕЮАс:\1еО11 = 60%:37%:3%. Скорость потока: 30 мл/мин), что дает желаемый продукт в виде твердого вещества светло-желтоватого цвета.
М8 м/е: 412,3 (М+Н).
Вычислено для С^Н^^Оу 411,45.
Метил-2,2-дифтор-2-(хинолин-6-ил)ацетат.
К перемешиваемому раствору метил-2-(хинолин-6-ил)ацетата (450 мг, 2236 мкмоль) в ТГФ (2 мл) при температуре -70°С в атмосфере азота добавляют бис-(триметилсилил)амид лития, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране (5144 мкл, 5144 мкмоль) и перемешивают в течение 10 мин. К этому раствору добавляют н-фтор-бис-(фенилсульфонил)амин (1481 мг, 4696 мкмоль) в ТГФ (5 мл) и медленно нагревают до температуры 0°С в течение более 1 ч. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 1 ч при температуре 23°С и полученное твердое вещество (сульфонамид) удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении до получения твердого вещества. Полученное твердое вещество затем распределяют между ЕЮАс (20 мл) и насыщенным раствором ИН4С1 (10 мл). Органический слой высушивают над Мд8О4, затем концентрируют до получения твердого вещества при пониженном давлении и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 121.
6-(Дифтор(6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин.
Смесь из метил-2,2-дифтор-2-(хинолин-6-ил)ацетата (0,50 г, 2,1 ммоль), 1-(6-фенилпиридазин-3ил)гидразина (0,39 г, 2,1 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (0,20 г, 1,1 ммоль) в 5 мл диоксана нагревают при температуре 150°С в течение 1 ч в трубке для микроволнового облучения при микроволновом облучении. Смесь разбавляют 70 мл ЕЮАс и 40 мл насыщенного раствора №НСО3. Органическую фазу отделяют и промывают 40 мл рассола, высушивают над Ν;·ι28 04 и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от ЕЮАс до 15% смеси МеОН/ЕЮАс), что дает твердое вещество желтого цвета в виде желаемого продукта, которым является 6-(дифтор(6-фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хинолин.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 374,1 (М+Н).
Вычисленная точная масса для С21Н13Е2К5: 373,1.
νη2 трет-Бутил-2-(4-аминохиназолин-6-ил)ацетат.
К раствору 6-бромхиназолин-4-амина (0,400 г, 1,79 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,163 г, 0,179 ммоль) и О-р1ю5 (0,20 г) в 10 мл ТГФ добавляют 2-трет-бутокси-2оксоэтилхлорид цинка 0,5 м в диэтиловом эфире (10,7 мл, 5,36 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 16 ч и гасят 50 мл насыщенного ИН4С1. Смесь разбавляют 60 мл ЕЮАс. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, высушивают над №2804 и концентрируют в вакууме, что дает твердое вещество красного цвета. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (от 5% смеси ЕЮАс/гексан до ЕЮАс), что дает красного цвета твердый трет-бутил-2-(4аминохиназолин-6-ил)ацетат, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
М8 (Е81 положительный ион) м/е: 260,1 (М+Н).
- 91 016028
Вычисленная точная масса для С14Н17Ы3О2: 259,1.
Пример 122.
6-((6-Фенил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-ил)метил)хиназолин-4-амин.
Получают в соответствии с методикой получения соединения по примеру 121 из трет-бутил-2-(4аминохиназолин-6-ил)ацетата.
Μδ (ΞδΙ положительный ион) м/е: 354 (М+Н).
Вычисленная точная масса для С20Н15Ы7: 353.
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
Όρ
123 О 4+4 383 384 А
124 Ν' 1 4, ХЬ ^4 4 ζΝ 304 305 А
ζτ-Ν 0
125 О о ύύΊ 303 304 В
126 а Η,Ν4 .. υ 318 319 С
- 92 016028
Пр. Структурная формула Мол, вес Получ. масса Общий способ
127 О ° р П г° 431 432 с
128 Ск рр'р θγρ 388 388 А
129 °А МуМ 1 N 483 483 А
130 νγχ < 0 440 441 А
131 —о ν\ί. °) Муи Мм 440 441 А
- 93 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
132 4 сЛ Р' о —0.- ΥχΤ 458 459 А
133 Р о —0 ΧϊΓ Ч/Ч' 426 427 А
134 ( μ ο А-4\-М Ν \ Π ·χ 2·· 8-(^/ α< 402 403 В
ρ \ ο
135 ν 11) 0 Γ VI .Ν Ν 475 475 А
Χ\Ν 4
136 0 θ ’νΝ· ? 378 379 В
ί V 44¾. .Ν 'Ν
- 94 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
-□
Со
137 А г 461 461 А
сЮ ЧА >-Ν·= А ν-Ч 1 N Κζ-ί/
138 К 436 436 А
СГ /А 1 N
139 о 1-10' со % 462 462 А
сг ΥΌ 4.-/-=(/
\ 140 А 454 455 А
Ч- м γ”γ4
0 ГМ СО
141 .0. Ά % 425 426 А
Ό тЧ Ч/О
- 95 016028
Пр. Структурная формула Мол* вес Получ» масса Общий способ
142 N-- N г 465 466 А
,-о Удг^
143 С1— у 5 О Υγ« 'χβ^χί 424 424 А
/
144 у X С || -Суч γ=Ν О 414 415 В
11 к ,-Ν.^ 7 X Ν'Λ Ν Ч/Ц/
145 п / 0 С УЧ ο 384 385 В
н . 1 V* Ν'χ-. Υλ-ν Ν
- 96 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
X 0 1 ; А- ' Ζζ X
146 X 413 414 в
ДД I N
X N
°ъ
147 О ) 360 361 в
чД .. х- ч ! ы ччч
148 €Т Α'-ν'Λ- 1 N хАч 359 360 в
5
ГЧ ν-Ν О
149 Αϊι / 0 \ 328 329 в
чД γΑΑ ί Ν ЧЧ' 1
- 97 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
Сп \=Ν
150 11 °> 354 355 в
Τ ϊΛ
151 °Си \==Ν 384 385 в
Ч^ 4>%ч Чл/
\ί О:
152 II 384 385 в
Ч-χ Г V ^Чх'^Ы
Р
Р ула
153 Е N Ίι > 442 443 Ц
Р А-Л N
- 98 016028
Пр. Структурная формула Мел, вес Лолуч. масса Общей способ
/ о..... Ж \^Ν Г?)
154 г ι г° у%4. N N. / 385 386 А
^-О Ν
С1 кАА
155 ΓΪ1 г 452 453 А
сг € . / N 1 ,
оч
? г ГУ Ν^\ -Μ \
156 ρΧγ^ 1 т 486 486 А
сг 4 ,г< 'Д N А/' 4 Ν
'°ч ГУ .-Ν ’ΐχ
'ν'\
157 ж- Р к Т N А / Ν 451 452 А
- 99 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
158 θθ 398 398 В
159 =Ν 1 N 4/¼7 382 383 О
160 8 4^0 399 400 в
161 ,-0 ίθι /~Ν 1 ν θζ^Ν 383 384 ϋ
162 . 6 -—\ νθ /0 412 412 в
- 100 016028
Пр. Структурная формула Мол* вес Получ, масса Общей способ
163 а-й 397 398 в
164 31 ‘ у' 397 398 в
165 —о . Оз Χν η ϊθ 472 473 в
166 ΟνΟΝ^ 1 N 0-0 397 398 ϋ
- 101 016028
Пр. Структурная формула Мол* вес По луч, масса Общий способ
167 ^-О А -ун 1 N А/ 397 398 о
168 'Ъ ' 7¾ θταΓ °Ά 398 399 в
169 Π γν 1 Ν Ч/Ц/ 358 359 о
170 ^0 'ζ'·^γ==^ Α Ν ΑΑ/ 409 410 η
171 —0 СУд Ν—< 2 V1 г ΡΑΑγ%ρ 419 420 А
- 102 016028
Пр. Структурная формула Мол, ОСС Получ. масса Общей способ
172 —0 Ρ Ν—Г А ύ\ г рААаЧ 1 N 437 438 А
1.73 .-С' _ г=\-м 0 νθ Ч'! ]Д| А. ,ых / СГ Ц' 1СТ Г ΖΝ 461 461 А
174 У] /' Ν 11 а 401 402 А
175 ^0 ζ^Ο ΥΊ ст СТ. ст Л Ν % Стст'^м'” 436 436 А
176 ^0 Ή^\^Ν Л СТ 3'\*%4 1 N Чх-Ч' 403 404 А
- 103 016028
Пр. Структурная формула Моя, вес Подуч. масса Общим способ
177 Р νθ О γν ί Ν 419 420 ί I I А
178 Α π РААучД 4/4' 436 436 А
1 179 ΓΎΛ ΜΧ^Α Ά1 α С[ 'Ν --^ Γ ϊ_ ;ν 452 452 А
180 ^0 ο Α^ \ ЦАА Α1 ;>ζ / 425 425 А
- 104 016028
пр. Структурная формула Мол. вес Нолуч. масса Общий способ
^-0
:Γ\_^Ν X)
181 о Ь 411 411 А
ч/уЛ Г N
Л-Н 1
X N ъ 1 ί
182 X 401 401 с
11 0
д .м.... 'И 'Ν- > N
ί с\
1 1 1 1 О
183 у· 0 338 337 с
ν Ν' Х\ 1 N Ч/Ч/
/ 0
Г )
184 'у 389 390 А
/===- г-0
.. X М-\ 44'Ν N
- 105 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
/ 0
р λΧ— ν ν<)
185 Ρ 451 452 А
А Π°
ХА υν-ν4 Ν ΧΑ
/ 0
Со
186 0¾ 414 415 А
ν' V· νΌ- 1 Ν АА/
/ 0
Г\-А
187 0¾ /^Ν 414 415 Ώ
ν' Γ·4;ίά ['Ц / V νΟ- 1 Ν ΑΑν
ν' 0·.^ ,ΙΤ
кДД
188 .Ν κίν X \ ιΐ \ 402 403 А
ΡΧ Α.Λ 1 Ν<;, 1 Ν 4Αν'
- 106 016028
Пр. Структурная формула МОЛе вес Получ. масса Общин способ
X Υ X
ЛЧ
189 н 0 \ 427 428 А
и г55 χΝ-Χ 1 N А^м
Л\к \ X
О
190 Ί о \ 411 412 А
1 А Х^ ν4 1 N ^Ν
X .0. . X Υ X
Х^. ЛЧ
191 п 0 ) 431 432 А
Е хЦч н \ А А<х Цч ф4 1 /Ν Αά/
0 ^хХХ
192 О сг 4- χ σ 1 Ν ν4 531 531 А
/°у А1
о ЧАЛ
193 41 4 507 507 А
СГ ЧА _ν^ 7 Ν-Π 1 Ν ЧАс
- 107 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
/Ч |Дч ,ν. \ X
О
194 Р. 0 415 416 А
:О Ν-Λ Г N 4/
/Ч ХЧ Г X
А^Д хч
195 Ч X 415 416 А
<Д с гх -4м
/Ч ЧЧ 4Ά 1 Ί
чч
196 Ί 0 \ 411 412 А
хД νΑ Г ζΝ -4/
НИ чч ί Υ
Ч/ Μ
197 'η χ 415 416 А
V <Д 4< I X -4ι
ч> фЧ . лк Υ Ί
198 Р рЦ Р^ γΑ ΛΑ X 486 486 А
С1х V ч чЛ 1 Ν <4/
- 108 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
/0'Ί ПА
199 О. .О у Ύ У ММ Д 491 491 А
1 [[ лк 7 Ν-χ, 1 N ЧА'
у
О- АД
200 Д 414 415 А
Ν^> /° 1 У и [ N 1?^. / Χ~Ν
/°х ЛК АТ ί
201 о. ,0 X. ^8' Ν Ίί Άη мм д 477 477 А
/Ч 1 N ΟΌί
/А АТ Ί1
ММ
202 СЦ^Гк н М Д 452 453 А
1 в ум 1 N А К> 7
ζ% АТ Ί
ММ
203 \/ Л| Д 453 454 А
-Ά В о^ лк 7 С N-4 N ИЦ/
- 109 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общей способ
|Γ ,Ν.
и Ύ
204 ν' 4 402 403 А
II р'^' X. .ж N 44 Д Ν /
/Ж Ιί _-Ν. π
ЧЧ
205 -0 384 385 А
-.ж 7 X Ν№ 1 Ν Ч^Чг
ιί 4 Γ Λ
4
206 О Ч. №·, X Ν' Γ 389 390 А
Чх'Ч/
Ж Ίι νγ
4\4
207 II /—'0 413 414 А
_Д. ,Ν 'Ν- ί 'Ν
у 4
208 О 1Г -0 372 373 А
γΝγ ЧЧ Λ •Η. Ζ Ν
- 110 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
,м, ЧЧА
209 384 385 А
Ра /Я 1 N ЧА=и
210 /Д' 462 462 А
Αν., м У? Ν-Μ N 4-4/
П 4 ЧА1
211 чу 1 /-0 408 409 А
м V5· Νχ. 1 N ЧАи
212 П г-О 401 402 А
41 Р ччч ЧАЧ
213 г~° 401 402 А
Чэ% --< V5· ΜΆ им
- 111 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
214 г Ο'/γΖ 1 44 373 374 А
215 /Ογγθ I ν 4x4/ 403 404 А
216 444 4> 4 д444 Ρ \ Ν ρ 44' 451 452 А
217 /θγ>γΝ 4x44 ΡΎΠι Γ° 44ν 419 420 А
218 /Ογνχχχ №Λί>. ί Ρ^ 0 νΆ 1 Ν 44 467 468 А
- 112 016028
Пр. Структурная формула Мол* вес По луч. масса Общий способ
Р АА1
219 V Ίι г° 419 420 А
ыД 1 N Ч-А/
Е АА
220 А- 11 Г° 437 438 А
РА Дх-Νχ \ Д Ν-Д 1 N Αν'
АДА АА
221 -С з' г Α А° Д νΑ 1 Ν ЧА' 403 404 А
/ΟγγΝ
АА
222 А δ ι Г° Ч Ж _1 ΝΑ> Ν ЧхЧ' 404 405 А
АЦх
223 Ίι г° 418 418 А
ЧаД Ν ΝΧ'Ν
- 113 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
224 а ЧДу А1 Iх0 4¾. Эк ичх 1 СГ ΝΑ 1 N Ч-Ч' 452 452 А
225 /0γγ4 αΎ^ <° Α-Αχΐ л СГ Р N4 1 N 4/4 452 452 А
226 /Ογ<γΝ ЧгЧЧ ,Ν—, М —«Л \ ιΑ/'α Л 5 'р Ν-'Α, 1 N Чх-Ч 404 405 А
227 /Ογ-γΝ ^=- Е N Эр и ΐΑ'Ν Е 530 530 β
228 —о А г° Р АчА\ум Чм ^4 1 N Ч >Ч> ζ 436 436 А
- 114 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
229 .0 /°Ч О ч о. Оп 1 N 4Α=ν ζ 557 557 А
230 —0 λ\-Ν со ОСА г° 453 454 А
231 ^-0 г° ООЦ ΥΟοτ 452 453 А
232 —0 о^\—N %О ίΥι с 441 442 А
- 115 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
—О
/\--Ν νΓί
V А
233 Ч А 1 N АЧ/ 387 388 А
—о
\ Ν— /Ч—N ч Т νΎΥ
234 Ί ——N 387 388 ϋ
V- г -чя-к А Ν'® 1 м 4Αν
.-0
( /Ч—ν А
235 \ η __Ν 401 402 ϋ
V I / ',<> Ν \\ 1 Ν ЧАм
Аг ,Ν.
236 А г 0 440 441 А
/Νγ О Μγνί ЧЧ%/
АД χΝ. χ^
237 Р_, Ά г ο 458 459 А
/Νγ О ЧЧч>к А — Ν\. 1 Ν Αν
- 116 016028
Пр. Структурная формула Мол. все Получ. масса Общий способ
238 ХАГ Г ум 445 446 А
239 Ааа ЧАХ Г м Г м<..Л ж д ΝΛ 1 N ЧА/ 428 429 А
240 -°уун η,ν. ,ί\ ΥΧ г° ραΑλ4 1 N ЧА' 416 417 А
241 -^°\ НО. / Х1 г° А\м ЧА/ 417 418 А
- 117 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
—-о у λα
242 Ύ“Ί о > Е ж г Ν / Ν 458 459 А
243 / О / 0 С Зг Ν^'Χ. Ν ’ίχ 431 432 О
/ V ^-С
—-Οχ
у 4 У Ν-\ -Ν
244 Л ч χ 1 N АА^ьГ 427 428 ϋ
—О νθ
245 \ о II ) 418 419 А
Е хЦч. Сл Ν νΆί
Ε
- 118 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
-о V \^Ν Г )
246 Е^ |] % 436 437 А
Е^ II χΆ^Χ И N А
Е
-Ό X Ν'* 4-Ν А )
247 |1 X 418 419 ϋ
Ех II А^ о •'А!
Е
_-О Ν' \-Ν Ад
248 О Ί] ч 436 437 ϋ
Е •^ч А^4 Xх 1 N ^Ν
Е
/ 0 Λ 5
249 О' А, РН 1 N А-А 396 397 А
- 119 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
1 О, со
250 с νΟ 1 /Ν О/ 400 401 А
/ О со
251 Р X О ΝΟ ί ΖΝ /О 450 451 А
Р
о Α
252 х X Ν-Ν [1 I τΟή 400 401 А
СО
-О λ’
О χ
253 ΙίΊ 466 467 А
ССа ν X Ν—N
Ο
- 120 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
254 Г Ν-Ν 418 419 А
255 ρ А Ы-чГ^ 466 467 А
256 Ν—N 400 401 А
257 -О Η 2Ν'^>ί<ί>Χ|ΐ —О СК Ν 460 460 А
- 121 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
^-0
258 Л° 425 426 А
чД ύ^νΑ Ада
259 Ч| 0 °γρ 1х° гХХ 474 474 А
о—
260 Л к / 1 N ЧА/ 407 408 А
/
261 А МА 384 385 А
- 122 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
/
262 V Л ЧА' 384 385 А
ν
263 θχ . г°Г 388 389 А
4^Ν
/ θ'^χΖΖ^Ν
264 С1 44' 383 384 А
/ °'^ΓΖτΝ
265 4Ίι Γ° 418 419 А
.V Р υίΆ
Р άΑ'
- 123 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
/
оч АОЛ со
Е
266 О х° Ав 418 419 А
А- / ^•Ν
/
оч ΟΌ
Е νθ
267 1 436 437 А
ύΑ
АА Ό νΆ.
ЧАА
1 С N
268 1 .(X /Ν. г 512 512 А
т О 01 ^. Г У>Л ЧАч/
1
с
269 А 468 469 А
1 Ν-\\
ρΌ ΐ Ν
Р С- Οοζ
- 124 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
° N
270 а— δ 1 Ν 423 423 А
/
271 /=Ν \А 'тЧ'М'Лί Е, /Ν ччч 389 390 А
/
272 ΎΊ 1 <° 414 415 А
ДА Дч'м-Ц. 1 N ЧА«
/
273 1 г° 414 415 А
Аа ЧД 1 Ν 4Αν
- 125 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Обицсй способ
/ о ΑΑν, АО
274 д ''''Д' А -/ 1 Ν 426 427 А
/ 0 ΑΑνχ АО
275 д γ° 430 431 А
Е ЛА О-А Αν
ч^ ΑΑ
1 оч ΑνΛ АО
276 Ех сК О А/ γΑ ο Ν 435 435 А
1 оч ΑΑν( ΟΟ
277 С1х О АО χ^ ыД ϊ ΖΝ 417 417 А
- 126 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ, масса Общий способ
/ 0
Γ^Χ-'-Ν
278 413 414 А
4 1 у0
4^+4 1 N 4-4
1
279 А 'Μ'Ν'Χ 44/ 403 404 А
! ΟΧ-ΧΝ
280 -а 403 404 А
.-- 0
''''р/
281 4° 384 385 А
Ν 4-4^
- 127 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
282 / О лА—м νθ Ου. V 1 м 383 384 А
283 / 0 /Αν νθ V ΙΝ \\ 1 Ν 4ΟΖ 371 372 А
284 / 0 г\- Ν νθ Οθθ^ 1 ν γ/Ήί 382 383 А
285 / νθ Л Γ° ί'γ'+ΐΛ 1 Ν 4-Ά' 388 389 А
- 128 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
/ оч Ζί==\^-ν д)
286 Ί] м° 457 458 А
II ! N стхстч'
/ оч
к _ Г )
287 \==^ 402 403 А
<1 -0
кЛ/
/ оч
Д-Ν Г )
288 389 390 А
€1 ε '- >Л ϊ ζΝ -0
/ э
1 ί? дХ—Ν νο
289 Д оЧ -ст Л° 488 488 А
1 Ά С N-4 -V
- 129 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
Ах
ΑΧ
290 Ν— // ΪΙ ,0 389 390 А
\ „ 3 ЧА X >А Г 'Ν -^ν'
А ΑΑ
χαχ
291 / 5 1 АХ X X Ν-Λ Ν Агх ' 403 404 А
X-
ΧΑΧ
292 χ° 432 433 А
О χ 5Χ-Α ΉΐΙΧ Ν Α'
γΑ
ΧΑΧ
293 N А с [Х Ха 'ν XXX 403 404 А
Г' Οχ ΧΑ Χα 3
294 Ν% 0=/ А ,0 Γ^νΑ Ν Ά' 437 438 А
- 130 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
ГУ ><лу 44 г А
Л. к N м
295 4 N 1 ζΝ ν/ 421 422 β
4х
Е
^0. ух 44 Υ а
Л N Лк
296 N 421 422 β
ч X?
Е
ΊίΎ X
ЛЛк
297 Ах г° 1 N 387 388 А
/О, 44 Υ А
Р 4. N Лк
298 :ώ уХ А, N Г ?Ν -'Х/ 454 455 β
Е
- 131 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Ο6ππτ£ способ
299 /о—X ζ Ν^Χ 6 ^N4 1 Ν +Л·/ 419 420 А
ν Χ^Ν -О
300 О Т 400 401 А
их X, ''Ν'Χ '^Ν
Е
- 0 о
301 °г 475 476 А
РЛА ГХ 4Λν
р
°\ Χ^-Ν гл
302 <1 зХГ X, А 420 421 А
>|-Л Г Ч| ХХ/
Р
- 132 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
V Ή-Ν г у
303 ΎΊ 0 418 419 А
У, 'N4 1 N 1>> ζ -^Ν
Р
-0 VР Μ О
304 0 > 436 437 А
о Ή
г
^-0 А Г )
305 гт 0 ) 432 433 А
/МПА о т> -Τι
Р
/=Ν
306 ί А ) 339 339.1,341. з В
Вх Л,__/ /Х д >1
- 133 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
307 X X. \| 336 337 А
308 οΟΑχν | ϊ Ν 341 342 А
309 Ν\ 440 441 О
310 хС^р К χΕ Ν χνύ Α/Χ/Ν 437 438 О
- 134 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
/ О
311 N 404 405 ϋ
а Ч А у/- 1 N ЧА/
312 / О ? / О 4 Г ν Ν'χ4==7 431 432 о
Ох -~Ν ΙΑ'1
--Ο
ς /==\--Ν <\ αΜ ν-Α--/
313 /А 427 428 ϋ
А Ч Ж Α Α 1 Ν ΑΑ/
(Αχ 4 )
314 С ΑΑ ΑΑ 340 341 Е
- 135 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
315 ! N АА/ 337 338 Е
316 Е 1 ιί Ζ Ν 304 305 А
317 /Ν 316 317 А
318 но 1 Ν 302 303 В
319 НО νΙ хХ χ 7 Хм-θ. 1 > А. А>Α/^Ν 303 304 А
- 136 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
но
'ач
320 ₽ΎΊ м. 320 321 А
ЧА . Ак Д ДА νΆ 1 ЧаЧ/
0
'Αζ\
м
321 А 291 292 А
IXм
322 О ΐ АА4 Го 315 316 А
—0 Άα 4. Υί ч) ΝΑΑ
323 Г 382 383 Е
О АЛ Х/Д
/X А 0А
324 гА 395 396 Е
кА Ла
- 137 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
р
325 г 301 459 Е
чД .14 } г т >
гм °Х)
326 \ 330 331 А
м Э'к к. У? Ν-Η N ЧА=ы'
ДЧ
ДА
327 Д? 378 379 А
ДД ачД 1 N ЧЙД/
С1 НО ]
Ч\
328 |М| Д? 337 337 А
ДД ум чДА '%Χ~Ν
- 138 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
О. _ V'0 НО ]
329 ДД 347 348 А
1 £ ν
330 1 N чАх 392 393 А
331 но 4 А ЧА 317 318 А
332 XXV 343 344 А
- 139 016028
Пр. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
Χν_ηΟ
333 Чт \ 338 339 А
4 к Ах Л N4 [ и
г |Г η Ν-ν/χ,
334 г Ζ*Ν ЮЧ 1 X_А у=к 353 354 А
,Ν, ιΓ VI
м νν4ν4...··ρ
335 4 Ν~^ν/ \ 44 \= 7 Ονό —N V/ \ \--Ν 355 356 А
_^Ν
336 <о 357 358 А
3 V 7 ν^ ΝΜ 1 Ν ЧхЦ/
--Ν
337 Е у 11 ? 391 393 А
Хдх _ч ух Ν^ ζο А/ν
Е МЭ
338 Г 11 373 374 А
Р4 Д. / ДХ Ν*\\ 1 Ν ν^ν4/
- 140 016028
Πμ. Структурная формула Мол. вес Получ. масса Общий способ
Ρχ Д мэ
339 γΑ Ί1 355 356 А
о 4χ .Νχ 1 Ύ А Чдд
αν
Р^ д МА
34() 373 375 А
Ρ Ά. дЧа< А А^ а 1 N Чаа
αν
\ МА
341 Ν—. А Чаа а А^ О 1 N Чмм 341 343 А
ΑΝ\
НО' 4-Сд
342 А ΪΙ ) 353 354 Е
Ад МА 1 N Чаа
^’^хД^'-х Υ А
ЧА/
343 Ί1 / 342 343 Е
Ад МА ЧаЧ/
- 141 016028
Пример Данные 1Н ЯМР
4 (400 МГц, ОМЗО-Л;) δ част, на млн. 8.54 (д, 3 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.51 (д, 3 = 2.78 Гц, 1 Н), 8.42 (д, 3 = 5.31 Гц, 1 Н), 8.09 (с, 1 Н), 7.94 (д, 3 = 9.73 Гц, 2 Н), 7.58 (д, 7 = 2.78 Гц, 1 Н), 6.83 (д,7 = 5.31 Гц, 1 Н), 5.15 (д, 3= 6.19 Гц, 1 Н), 3.94 (с, 1 Н), 3.94 (с, 3 Н), 2.52 (с, 3 Н)
14 (400 МГц, 0X480-7,5) δ част, на млн. 6.26 (с, 2 Н), 7.57 - 7.64 (м, 3 Н), 7.73 (д, 3 = 5.56 Гц, 1 Н), 8.01 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.07 - 8.13 (м, 2 Н), 8.35 (д, 3 = 5.56 Гц, 1 Н), 8.47 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.64 (с, 1 Н), 8.95 (с, 1Н)
34 (400 МГц. ОМ5О-76) δ част, на млн. 2.39 (с, 3 Н) 3.95 (с, 3 Н) 5.16 (д, 7 = 5.94 Гц, 2 Н) 6.82 (д, 3= 5.43 Гц, 1 Н) 7.38 (с, 1 Н) 7.58 (д, 7 = 2.78 Гц, 1 Н)7.88(д,7 = 9.73 Гц, 1 Н) 7.95 (т, 7 = 5.87 Гц, 1 Н) 8.41 (д, 3= 5.31Гц, 1 Н) 8.52 (д, 7 = 2.78 Гц, 1 Н) 8.55 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н)
38 (400 МГц, ОМ8О-Ю δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 6.00 (с, 2 Н) 6.52 (д, 7 = 7.58 Гц, 1 Н) 7.13 (дд, 7 = 2.46 Гц, 2 Н) 7.27 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 Н) 7.34 (д, 7= 2.40 Гц, 1 Н) 7.64 (т, 7= 7.64 Гц, 1 Н) 7.80 - 8.11 (м, 3 Н) 8.75 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 Н) 9.24 (с, 1 Н) 11.42 (с, 1 Н)
39 (400 МГц, ΟΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 4.71 (с, 2 Н), 7.49 (д, 7 = 9.54 Гц, 1 Н), 7.51 (дд, 7 = 8.35, 3.51 Гц, 1 Н), 7.75 (дд, 7 = 8.53, 1.51 Гц, 1 Н). 7.87 (с, 1 Н), 7.98 (д, 7 = 8.53 Гц, 1 Н), 8.31 (д, 7 = 8.53 Гц, 1 Н), 8.46 (д, 7 = 10.04 Гц, 1 Н), 8.87 (д, 7 = 5.52 Гц, 1 Н)
40 (400 МГц, ΌΜ8Ο-<Ε) δ част, на млн. 3.89 (с, 3 Н), 4.79 (с, 2 И), 7.56 - 7.61 (м, 3 Н), 7.64 (дд, 7 = 8.61, 1.96 Гц, 1 Н), 7.72 (д, 7 = 2.74 Гц, 1 Н), 7.83 (д,7 = 1.37 Гц, 1 Н), 7.91 (д, 7= 8.61 Гц, 1 Н), 7.96 (д, 7= 9,78 Гц, 1 Н), 8.07 - 8.12 (м, 2 Н), 8.45 (д, 7= 9.78 Гц, 1 Н), 8.58 (д, 7= 2.93 Гц, 1 Н)
41 (400 МГц, МеОН) 3 част, на млн. 8.73 (с, 1 Н), 8.22 (д, 7 = 9.0 Гц, 1 Н), 7.87 (д, 7 = 4.3 Гц, 2 Н), 7.71 - 7.75 (м, 1 Н), 7.66 (д, 7 = 9.0 Гц, 3 Н), 7.45 - 7.53 (м, 3 Н), 7.36 - 7.42 (м, 1 Н), 7.01 - 7.03 (м, 1 Н), 6.91 (д, 3 = 2.2 Гц, 1 Н), 4.29 (с, 2 Н), 3.90 (с, 3 Н).
42 (400 МГц, ОМ5О-Л,) δ част, на млн. 13.01 (с, 1 Н), 8.44 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.18 - 8.30 (м, 2 Н), 8.14 (с, 1 Н), 7.94 - 8.06 (м, 3 Н), 7.49 - 7.59 (м, 3 Н), 5.36 (с, 2 Н).
45 (400 МГц, МеОН) б част, на млн. 9,27 (с, 1 Н), 8.70 (д, 3 = 5.30 Гц, 1 Н), 8.41 (д, 7= 9.85 Гц, 1 Н), 8.06 - 8.10 (м, 2 Н), 7.90 - 7.99 (м, 2 Н), 7.62 7.67 (м, 2 Н). 7.30 - 7.33 (м, 2 Н), 7.10 - 7.14 (м, 1 Н), 6.08 (с, 2 Н), 3.92 (с, ЗН).
51 (400 МГц, 0М8О-А-,) δ част, на млн. 13.98 (с, 1 Н), 9.82 (с, 1 Н), 8.73 (д, 7 = 1.26 Гц, 1 Н), 8.59 (с, 1 Н), 8.51 (д, 7= 9.85 Гц, 1 Н), 8.16 (д, 7= 12.00 Гц, 1 Н), 8.07 (д, 7 = 9.73 Гц, 2 Н), 7.62 - 7.73 (м, 2 Н), 7.22 (д, 7 = 6.06 Гц, 1 Н), 5.43 (д, 7 = 5.68 Гц, 2 Н), 4.01 (с, 3 Н), 3.86 (т, 7 = 6.95 Гц, 2 Н), 2.50 - 2.47 (м, 2Н), 2.11-2.21 (м,2Н).
53 (400 МГц, ОМЗО-Ад 6 част, на млн. 8.59 (с, 1 Н), 8.51 (д, 7 = 2.8 Гц, 1 Н), 8.41 (д, 7 = 5.5 Гц, 1 Н), 8.34 (д, 7 = 9.7 Гц, 1 Н), 8.21 - 8.22 (м, 1 Н), 7.95 - 7.98 (м, 1 Н), 7.73 (д, 7 = 9.7 Гц, 1 Н), 7.57 (д, 7 = 2.8 Гц, час), 6.83 (д, 3 = 5.2 Гц, 1 Н), 5.13 (д, 7 = 6.3 Гц, 2 Н), 4.55 - 4.63 (м, 1 Н), 3.93 (с, ЗН), 1.49 (с, 3 Н), 1.47 (с, ЗН).
- 142 016028
Пример Данные ’Н ЯМР
56 (400 МГц, ОМ8О-Лб) δ част, на млн. 3.87 (с, 3 Н), 5.84 (с, 2 Н), 7.07 7.12 (м, 1 Н), 7.27 - 7.33 (м, 2 Н), 7.46 - 7.53 (м, 3 Н), 7.88 - 7.96 (м, 2 Н), 8.01 - 8.06 (м, 2 Н), 8.12 (с, 1 Н), 8.30 (д. 1 = 9.47 Гц, 1 Н), 8.72 (д, У = 5.18 Гц, 1Н).
58 (400 МГц, ОМЗОЖ.) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 5.86 (с, 2 Н) 7.09 (дд, 7 = 9.09, 2.27 Гц, 1 Н) 7.29 (д, 7 = 5.43 Гц, 1 Н) 7.30 - 7.34 (м, 1 И) 7.55 7.63 (м, 1 Н) 7.90 - 7.98 (м, 3 Н) 8.07 - 8.15 (м, 2 Н) 8.33 (д, У = 9.60 Гц, 1 Н) 8.72 (д, У = 5.31Гц, 1 Н)
60 (400 МГц, ОМ8ОЖ.) & част, на млн. 3.32 (с, 3 Н) 6.09 (д, У = 0.88 Гц, 2 Н) 7.07 (дд, У = 9.28, 2.46 Гц, 1 Н) 7.37 (д, У = 2.53 Гц, 1 Н) 7.47 - 7.54 (м, 2 Н) 7.55 - 7.60 (м, 1 Н) 7.86 - 7.92 (м, 3 Н) 8.04 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н) 8.52 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н) 8.89 (д, У = 3.79 Гц, 1 Н).
61 (400 МГц, ϋΜ5Ο-ίΖ6) δ част, на млн. 3.92 (с, 3 Н) 5.07 (д, У = 6.19 Гц, 2 Н) 6.82 (д, У = 5.43 Гц, 1 Н) 7.54 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н) 7.88 -7.91 (м, 2 Н) 8.00 (т, У = 6.20 Гц, 1 Н) 8.19 - 8.28 (м,ЗН) 8.38 (д, У = 5.43 Гц, 1 Н) 8.47 (д,У= 2.91 Гц, 1 Н).
65 (400 МГц, Г1М8ОЖ,) δ част, на млн. 8.53 (с, I Н), 8.40 (д, У = 5.05 Гц, 1 Н), 8.13 - 8.19 (м, 2 Н), 8.00 (т, У = 6.00 Гц, 1 Н), 7.86 (с, 1 Н), 7.56 - 7.61 (м, 4 Н), 6.83 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н), 5.19 (д, У = 6.06 Гц, 2 Н), 3.93 (с, 3 Н), 2.67 (с, 3 Н).
66 (400 МГц, ϋΜδΟ-ίΡ δ част, на млн. 9.30 (с, 1 Н), 8.58 (с, 1 Н), 7.83 (д, У = 9.47 Гц, 1 Н), 7.67 - 7.73 (м, 3 Н), 7.51 (т, 7= 7.58 Гц, 2 Н), 7.43 (т, У = 7.26 Гц, 1 Н), 7.14 (д, У = 8.34 Гц, 2 Н), 6.69 (д, У = 8.34 Гц, 2 Н), 4.51 (с, 2 Н).
69 (400 МГц, ΟΜ8Ο-Ζ,) δ част, на млн. 11.44 (с, 1 Н), 9.31 (с, 1 Н), 8.53 (с, 1 Н), 7.65 - 7.76 (м, 2 Н), 7,13 (д, У = 8.08 Гц, 2 Н), 6.96 (с, 1 Н), 6.69 (д, 7 = 8.34 Гц, 2 Н), 6.62 (с, 1 Н), 6.16 (с, 1 Н), 4.38 (с, 2 Н)
70 (300 МГц, ϋ.Μ8Ο-76) δ част, на млн. 4.76 (с, 2 И) 7.54 - 7.68 (м, 4 Н) 7.85 (дд, 7 = 8.33, 2.05 Гц, 1 Н) 7.95 (д, У = 9.79 Гц, 1 Н) 8.05 (с, 1 Н) 8.09 8.17 (м, 2Н) 8.19 (д,7 = 1.90 Гц, 1 Н)8.44(д,7= 9.79Гц,1Н).
ΊΊ (400 МГц, Г>М8О-<4) б част, на млн. 1.96 (д, 7= 7.2 Гц, 3 Н), 5.15 (д, 7 = 7.2 Гц, 1 Н), 7.50 (дд, 7 = 8.4, 4.1 Гц, 1 Н), 7.52 - 7.57 (м, 3 Н), 7.83 (дд, 7 = 8.7, 1.9 Гц, 1 Н), 7.92 (д,.! = 9.8 Гц, 1 Н), 7.97 - 8.03 (м, 4 Н), 8.35 (д, У = 7.4 Гц, 1 Н), 8.42 (д, 7= 9.8 Гц, 1 Н), 8.84 (дд, У = 4.1,1.6 Гц, 1 Н).
89 (400 МГц, ОМ8О-;р δ част, на млн. 9.23 (с, 1 Н), 8.74 (д, 7 = 5.05 Гц, 1 Н), 8.19 (с, 1 Н), 7.86 - 7.97 (м, 3 Н), 7.70 (с, 1 Н), 7.34 (с, 1 Н), 7.24 (д, 7 = 5.05 Гц, 1 Н), 7.14 (дд, 7= 9.16, 1.83 Гц, 1 Н), 5.98 (с, 2 Н), 3.89 (с, 3 Н).
94 (400 МГц, ϋΜδΟ-ί/β) δ част, на млн. 9.16 (т, 7= 1.26 Гц, 1 Н), 8.68 - 8.75 (м, 2 Н), 7.91 - 7.97 (м, 2 Н), 7.85 - 7.88 (м, 1 Н), 7.34 (д, 7 = 2.53 Гц, 1 Н), 7.25 (д,./ = 5.43 Гц, 1 Н). 7.14 (дд, У = 9.16, 2.59 Гц, 1 Н), 6.00 (с, 2 Н), 3.89 (с, 3 Н), 3.26 - 3.32 (м. 2 Н), 1.11 (т, 7= 7.20 Гц, 3 Н).
117 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) б част, на млн. 2.09 (д, 7=7.31 Гц, 3 Н) 3.92 (с, 3 Н) 5.08 (ч, 7 = 7,21 Гц. 1 Н) 7.33 (д, 7 = 2.78 Гц, 1 Н) 7.48 - 7.55 (м, 4 Н) 7.72 (дд, 7 = 8.62, 2.05 Гц, 1 Н) 7,77 (с, 1 Н) 7.84 (дд, 7= 7.45, 2.19 Гц, 2 Н) 8.01 (д, 7 = 8.62 Гц, 1 Н) 8,14 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н) 8.62 (д, 7 = 2.92 Гц, 1 Н).
- 143 016028
Пример Данные 'Н ЯМВ
118 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ част, на млн. 2.09 (д, У = 7.31 Гц, 3 Н) 3.92 (с, 3 Н) 5.08 (¾./ = 7.31 Гц, 1 Н) 7.33 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н) 7.47 - 7.56 (м, 4 Н) 7.72 (дд, У = 8.55, 1.97 Гц, 1 Н) 7.77 (с, 1 И) 7.84 (дд, У = 7.45, 2.19 Гц, 2 Н) 8.01 (д, У = 8.62 Гц, 1 Н) 8.14 (д, У = 9.65 Гц, 1 Н) 8.62 (д, У = 2.92 Гц, 1 Н).
119 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ част, на млн. 2.09 (д, У = 7.31 Гц, 3 Н) 3.92 (с, 3 Н) 5.08 (Ч, У = 7.21 Гц, 1 Н) 7.33 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н) 7.47 - 7,55 (м, 4 Н) 7.72 (дд, У = 8.62, 2.05 Гц, 1 Н) 7.77 (с, 1 Н) 7.82 - 7.88 (м, 2 Н) 8.01 (д, У = 8.62 Гц, 1 Н) 8.14 (д, У = 9.65 Гц, 1 Н) 8.62 (д, У = 2.92 Гц, 1 Н).
120 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ част, на млн. 3.48 (с, 3 Н) 3.79 - 3.87 (м, 2 Н) 4.18 - 4.27 (м, 2 Н) 4.82 (с, 2 Н) 7.33 (д, У = 2.78 Гц, 1 И) 7.50 7.59 (м, 4 Н) 7.71 (д, У = 8.48 Гц, 1 Н) 7.78 (с, 1 Н) 7.90 - 7.96 (м, 2 Н) 8.00 (д, У = 8.48 Гц, 1 Н) 8.15 (д, У = 9.65 Гц, 1 Н) 8.68 (д, У = 2.92 Гц, 1 Н).
123 (400 МГц, ϋΜδΟ-ώ,) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н), 6.02 (с, 2 Н), 7.12 (дд, У = 9.16, 2.46 Гц, 1 Н), 7.30 - 7.36 (м, 2 Н), 7.50 - 7.61 (м, 3 Н), 7.97 (д, У = 9.22 Гц, 1 Н), 8.03 - 8.10 (м, 3 Н), 8.55 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н), 8.73 (д, У = 5.30 Гц, 1 Н)
125 (400 МГц, ϋΜ5Ο-4β) δ част, на млн. 5.83 (с, 2 Н), 7.21 (д, У = 5.94 Гц, 2 Н), 7.55 - 7.63 (м, 3 Н), 8.06 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н), 8.08 - 8.14 (м, 2 Н), 8.45 (д,У= 5.81 Гц, 2 Н), 8.53 (д, У= 9.60 Гц, 1 Н)
126 (400 МГц, ОМЗО-йб) δ част, на млн. 5.66 (с, 2 Н), 5.89 (с, 2 Н), 6.18 (с, 1 Н), 6.31 (д, У = 3.92 Гц, 1 Н), 7.60 (с, 3 Н), 7.76 (д, У = 5.68 Гц, 1 Н), 8.05 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н), 8.08 - 8.16 (м, 2 Н), 8.53 (л. У = 9.73 Гц, 1 Н)
131 (400 МГц, ϋΜδΟ-йб) δ част, на млн. 2.81 (с, 3 Н), 3.88 (с, 3 Н), 6.03 (с, 2 Н), 7.11 (д, У = 8.72 Гц, 1 Н), 7.28 - 7.38 (м, 2 Н), 7.92 - 8.02 (м, 3 Н), 8.10 (д, У = 9.60 Гц, 1 Н), 8.15 (д, У = 7.58 Гц, 2 Н), 8.52 - 8.64 (м, 2 Н), 8.73 (д,У= 4.42 Гц, 1Н)
132 (400 МГц, ϋΜΚΟ-ίΆ) δ част, на млн. 2.79 (д, У = 4.42 Гц, 3 Н), 3.89 (с, 3 Н), 6.05 (с, 2 Н), 7.12 (дд, У = 9.16, 2.46 Гц, 1 Н), 7.31 - 7.35 (м, 2 Н), 7.76 (т, У = 7.64 Гц, 1 Н), 7.95 - 8.05 (м, 3 Н), 8.12 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 8.39 (д, У = 4.80 Гц, 1 Н), 8.60 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 8.73 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н)
135 (400 МГц, ОМ5О-У6) δ част, на млн. 2.77 (д, У = 4.55 Гц, 3 Н), 3.88 (с, 3 Н), 6.05 (с, 2 Н), 7.12 (дд, У = 9.16, 2.34 Гц, 1 Н), 7.32 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н), 7.34 (с, 1 Н), 7.58 (д, У = 7.96 Гц, 1 И), 7.98 (д, У = 9.09 Гц, 1 Н), 8.08 (д, У = 8.08 Гц, 1 Н), 8.12 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 8.18 (с, 1 Н), 8.42 - 8.50 (м, 1 Н), 8.58 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 8.73 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н)
155 (400 МГц, ОМЗО-йе) δ част, на млн. 3.94 (с, 3 Н) 5.25 (д, У = 6.19 Гц, 2 Н)6.89(д,У= 5.68 Гц, 1 Н) 7.57 (д, У = 2.65 Гц, 1 Н) 7.88 (т, У = 1.83Гц, 1 Н) 8.07 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н) 8.27 (д, У = 1.77 Гц, 3 Н) 8.43 (д, У = 5.56 Гц, 1 Н) 8.50 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н) 8.55 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н)
155 (400 МГц, 0Μ.80Ά) δ част, на млн. 3.94 (с, 3 Н) 5.25 (д, У = 6.19 Гц, 2 Н) 6.89 (д, У = 5.68 Гц, 1 Н) 7.57 (д, У = 2.65 Гц, 1 Н) 7.88 (т, У= 1.83 Гц, 1 Н) 8.07 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н) 8.27 (д, У = 1.77 Гц, 3 Н) 8.43 (д, У = 5.56 Гц, 1 Н) 8.50 (д, У = 9.85 Гц, I Н) 8.55 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н)
157 (400 МГц, ОМЗО-Уъ) δ част, на млн. 3.93 (с, 3 Н) 5.23 (д, У = 6.19 Гц, 2 Н) 6.85 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 7.57 (д, У = 2.65 Гц, 1 Н) 7.85 (т, У = 7.83 Гц, 1 Н) 7.93 - 8.04 (м, 2 Н) 8.10 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н) 8.40 (д, У = 5.43 Гц, 1 И) 8.45-8.54 (м,4Н)
- 144 016028
Пример Данные ]Н ЯМР
157 (400 МГц, ПМ8О-А) δ част, на млн. 3.93 (с. 3 Н) 5.23 (д, 7 = 6.19 Гц, 2 Н) 6.85 (д, 7= 5.18 Гц, 1 Н) 7.57 (д, 7 = 2.65 Гц, 1 Н) 7.85 (т, 7 = 7.83 Гц, 1 Н) 7.93 - 8.04 (м, 2 Н) 8 10 (д, 7 = 9.85 Гц, 1 Н) 8.40 (д, 7 = 5.43 Гц, 1 Н) 8.45 - 8.54 (м, 4 Н) .
158 (400 МГц, ОМ8О-75) δ част, на млн. 8.63 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 Н), 8.49 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.02 (т, 7 = 9.54 Гц, 2 Н), 7.93 (д, 7 = 7.20 Гц, 2 Н), 7.56 (т, 7 = 7.20 Гц, 1 Н), 7.50 (т, 7 = 7.39 Гц, 2 Н), 7.31 (д, 7 = 2.40 Гц, 1 Н), 7.16 (д, 7 = 5.43 Гц, 1 И), 7.12 (да, 7 = 9.22, 2.53 Гц, 1 Н), 6.61 (я, 7 = 6.44 Гц, 1 Н), 3.87 (с, 3 Н), 2.07 (д, 7 = 6.57 Гц, 3 Н)
159 (400 МГц, ϋΜ5Ο-^) δ част, на млн. 8.46 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.32 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 И), 8.19 (с, 1 Н), 8.12 - 8.18 (м, 2 Н), 7.99 (д, 7= 9.85 Гц, 1 Н), 7.85 (т, 7 = 5.49 Гц, 1 Н), 7.53 - 7.63 (м, 3 Н), 7.17 (д, 7 = 2.53 Гц, 1 Н), 7.07 (да, 7 = 9.16, 2.59 Гц,' 1 И), 6.66 (д, 7 = 5.43 Гц, 1 Н), 5.13 (д, У = 5.56 Гц, 2 Н), 3.85 (с, 3 Н)
160 (400 МГц, ОМ8О-7б) δ част, на млн. 8.69 (д, 7 = 4.67 Гц, 1 Н), 8.46 (д, 7 = 9.85 Гц, 1 Н), 8.08 - 8.16 (м, 2 И), 8.00 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 7.95 (д, 7 = 9.22 Гц, 1 Н), 7.77 (д, 7 = 4.80 Гц, 1 Н), 7.56 - 7.65 (м, 3 Н), 7.36 (д, 7 = 2.40 Гц, 1 Н), 7.23 (да, 7 = 9.22, 2.40 Гц, 1 Н), 5,12 (с, 2 Н), 3.89 (с, 3 Н)
161 (400 МГц, ПМЯО-Ю δ част, на млн. 8.52 (д, 7 = 2.78 Гц, 1 Н), 8.45 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 8.41 (д, У = 5.30 Гц, 1 Н), 8.14 - 8.21 (м, 2 Н), 7.94 - 8.04 (м, 2 Н), 7.54 - 7.63 (м, 4 Н), 6.85 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 Н), 5.20 (д, 7 = 6.06 Гц, 2 Н), 3.93 (с, 3 Н)
171 (400 МГц, ϋΜδΟ-4;) δ част, на млн. 8.52 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н), 8.48 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.40 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 И), 8.34 - 8.40 (м, 1 Н), 8.05 - 8.15 (м, 2 Н), 8.02 (д, 7 = 9.85 Гц, 1 Н), 7.63 - 7.77 (м, 1 Н), 7.57 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н), 6.85 (д, ] = 5.56 Гц, 1 Н), 5.21 (д, 7 = 6.19 Гц, 2 Н), 3.93 (с, 3 Н)
172 (400 МГц, ΟΜ$Ο-7ύ) δ част, на млн. 8.51 (д, 7 = 6.19 Гц, 1 Н), 8.50 (с, 1 Н), 8.40 (д, .1 = 5.31 Гц, 1 Н), 8.23 - 8.33 (м, 2 Н), 8.12 (т, 7 = 5.68 Гц, 1 Н), 8.03 (д, 7 = 9.85 Гц, 1 Н), 7.56 (д, 7 = 2.53 Гц, 1 Н), 6.86 (д, 7 = 5.43 Гц, 1 Н), 5.21 (д, У = 6.06 Гц, 2 Н), 3.93 (с, 3 Н)
176 (400 МГц, ϋΜ8Ο-<4) δ част, на млн. 8.51 (д, 7 = 2.91 Гц, 1 Н), 8.36 - 8.43 (м, 2 Н), 7.85 - 7.95 (м, 3 Н), 7.57 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н), 7.47 (с, 1 Н), 6.83 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 Н), 5.11 (д, 7 = 5.94 Гц, 2 Н), 3.94 (с, 3 Н), 2.29 (с, 3 Н)
182 (300 МГц, ϋΜδΟ-δδ) част, на млн. 2.56 (с, 4Н), 2.59-2.68 (м, час), 4.09 (с, 2Н), 6.87 (да, 1 = 5.92, 2.27 Гц, час), 7.21 (с, час), 7.63 (с, час), 7.65 (д, 1 = 1.75 Гц, час), 8.08-8.16 (м, 2Н), 8.17 (д, 1 = 1.75 Гц, 2Н), 8.58 (д, I = 9.79 Гц, час), 9.10 (с, час)
184 (400 МГц, ϋΜ8Ο-<4) δ част, на млн. 8.73 (д, 7 = 5.18 Гц, 1 Н), 8.48 - 8.55 (м, 2 Н), 8.03 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 7.96 (д, 7 = 9.09 Гц, 1 Н), 7.70 - 7.75 (м, 2 Н), 7.30 - 7.35 (м, 2 Н), 7.12 (да, У = 9.22, 2.40 Гц, 1 Н), 5.98 (с, 2 Н), 3.88 (с, 3 Н).
194 (400 МГц, МеОН) δ част, на млн. 8.69 (д, 7 = 4.93 Гц, 1 Н), 8.35 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 8.08 (д, 7= 9.22 Гц, 1 Н), 8.00 (д, 7= 9.85 Гц, 1 Н), 7.85 7.93 (м, 2 Н), 7.29 - 7.33 (м, 2 Н), 7.10 - 7.20 (м, 2 Н), 6.05 (с, 2 Н), 3.93 (с, 3 Н), 2.28 (с, 3 Н).
- 145 016028
Пример Данные *Н ЯМР
198 (400 МГц, МеОН) δ част, на млн. 8.68 (д, 1 = 5.43 Гц, 1 Н), 8.42 (д, У = 9.73 Гц, 2 Н), 8.26 (д, 7 = 6.82 Гц, 1 Н), 8.06 (дд, 7 = 9.47, 2.78 Гц, 2 Н), 7.78 (д,7= 8.72 Гц, 1 Н), 7.28 - 7.31 (м, 2 Н), 7.08 - 7.12 (м, 1 Н), 6.07 (с, 2 Н), 3.92 (с, 3 Н).
215 (400 МГц, ϋΜ8Ο-16) δ част, на млн. 2.33 (с, 3 Н) 3.96 (с, 3 Н) 6.00 (с, 2 Н) 7.19 (дд, 7 = 9.16, 2.46 Гц, 1 Н) 7.38 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 7.40 (д, У = 2.27 Гц, 1 Н) 7.48 (с, 1 Н) 7.99 (с, 1 Н) 8.01 - 8,10 (м, 2 Н) 8.54 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н) 8.80 (д, 7= 5.31 Гц, 1 Н)
219 (400 МГц, ОМ5О-Л,) δ част, на млн. 3.89 (с, 3 Н) 6.06 (с, 2 Н) 7.12 (д, У = 9.09 Гц, 1 Н) 7.29 - 7.38 (м, 2 Н) 7.51 (т, У = 9.03 Гц, 1 Н) 7,86 (д, У = 6.44 Гц, 2 Н) 7.98 (д, У = 9.09 Гц, 1 Н) 8.12 (д, У = 9.98 Гц, 1 Н) 8.62 (д, У = 9.35 Гц, 1 Н) 8.74 (д, У = 4.80 Гц, 1 Н)
220 (400 МГц, ϋΜδΟν δ част, на млн. 3.90 (с, 3 Н) 6.06 (с, 2 Н) 7.13 (д, У = 8.59 Гц, 1 Н) 7.32 (д, У = 5.05 Гц, 1 Н) 7.35 (с, 1 Н) 7.99 (д, У = 9.35 Гц, 1 Н) 8.05 - 8.15 (м, 3 Н) 8.62 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н) 8.74 (д, У = 5.05 Гц, 1 Н)
222 (400 МГц, ОМ5О-7б) δ част, на млн. 2.50 (с, ЗН) 3.89 (с, 3 Н) 5.98 (с, 2 Н) 7.12 (д, У = 8.84 Гц, 1 Н) 7.32 (д, У = 14.91 Гц, 2 Н) 7.93 - 8.06 (м, 2 Н) 8.09 (с, 1 Н) 8.63 (д, У = 8.97 Гц, 1 Н) 8.74 (с, 1 Н)
224 (400 МГц, ДМФА) δ част, на млн. 4.31 (с, 3 Н) 6.49 (с, 2 Н) 7.55 (дд, У = 8.84, 2.02 Гц, 1 Н) 7.74 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 7.76 (с, 1 Н) 8.27 (с, 1 Н) 8.41 (д, У = 9.22 Гц, 1 Н) 8.54 (д, У = 1.14 Гц, 2 Н) 8.58 (с, 1 Н) 9.02 (д, У = 9.60 Гц, 1 Н) 9.16 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 И)
233 (400 МГц, ОМ5О-А) δ част, на млн. 3.89 (с, ЗН) 3.90 (с, ЗН) 5.93 (с, 2Н) 7.13 (дд, У = 9.16,2.59 Гц, 1 Н) 7.30 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 7.34 (д. У = 2.40 Гц, 1 Н) 7.79 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н) 7.96 (д, У = 9.22 Гц, 1 Н) 8.09 (с, 1 Н) 8.44 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н) 8.46 (с, 1 Н) 8.73 (д, У= 5.30 Гц, 1 Н).
234 (400 МГц, ϋΜ8Ο-^) δ част, на млн. 3.93 (с, 3 Н) 3.94 (с, 3 Н) 5.12 (д, У = 6.19 Гц, 2 Н) 6.82 (д, У = 5.43 Гц, 1 Н) 7.57 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н) 7.70 (д, У = 9.73 Гц, 1 Н) 7.96 (т, У = 6.19 Гц, 1 Н) 8.21 (с, 1 Н) 8.34 (д, У = 9.73 Гц, час) 8.41 (д, 7 = 5.43 Гц, 1 Н) 8.51 (д, У = 2.78 Гц, 1 Н) 8.52 (с, 1 Н).
238 (400 МГц, ϋΜδΟ-Λ) δ част, на млн. 1.37 (т, У = 6.95 Гц, 3 Н), 3.89 (с, 3 Н), 4.19(4,1= 6.95, 2 Н), 6.01 (с, 2 Н), 7.12 (дд, У = 8.91, 2.46 Гц, 1 Н), 7.28 - 7.36 (м, 3 Н), 7.92 (д, У = 7.71 Гц, 1 Н), 7.97 (д, У = 9.09 Гц, 2 Н), 8.06 (д,У= 9.85 Гц, 1Н), 8.51 (д,У = 9.85Гц, 1 Н), 8.73 (д,У= 5,18Гц,1 Н)
245 (400 МГц, ЭМЗО-бб) δ част, на млн. 3.88 (с. 3 Н), 6.03 (с, 2 Н), 7.12 (дд, У = 9.16, 2.46 Гц, 1 Н), 7.25 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н), 7.27 - 7.31 (м, 1 Н), 7.34 (д, У = 2.53 Гц, 1 Н), 7.50 - 7.59 (м, 1 Н), 7.63 - 7.74 (м, 2 Н), 7.90 - 8.00 (м, 2 Н), 8.74 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н), 9.02 (с, 1 Н)
245 (400 МГц, ϋΜ8Ο-16) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н), 6.04 (с, 2 Н), 7.13 (д, 7 = 10.86 Гц, 1 Н), 7,24 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н), 7.34 (с, 1 Н), 7.45 (д, У = 6.44 Гц, 1 Н), 7.50 (т, У = 6.63 Гц, 2 Н), 7.78 (д, У = 7.45 Гц, 2 Н), 7.89 (д, У = 12.25 Гц, 1 Н), 7.97 (д, У = 9.22 Гц, 1 Н), 8.74 (д, У = 6.19 Гц, 1 Н), 8.94 (с, 1 Н)
- 146 016028
Пример Данные ’1Т ЯМР
247 (400 МГц, ОМ8О-&) δ част, на млн. 3.91 (с, 3 Н), 5.16 (д, У = 5.94 Гц, 1 Н), 6.91 (д, У = 5.31 Гц, 1 И), 7.32 (т, У = 8.34 Гц, 1 Н), 7.55 (д, У = 2.53 Гц, 1 Н), 7.57 - 7.63 (м, 1 И), 7.64 - 7.74 (м, 2 Н), 7.83 (д, У = 12.51 Гц, 1 Н), 8.34 - 8.45 (м, 2 Н). 8.50 (д, У = 2.53 Гц, 1 Н), 9.11 (с, 2 Н)
252 (400 МГц, ϋΜ5Ο-</β) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 6.02 (с, 2 Н) 7.12 (дд, У = 9.16 Гц, 1 Н) 7.25 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 7.30 - 7.42 (м, 3 Н) 7.73 - 7.89 (м, 3 Н) 7.89 - 8.01 (м, 2 Н) 8.73 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 9.01 (с, 1 Н)
252 (400 МГц, ОМ8О-</,) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 6.02 (с, 2 Н) 7.12 (дд, У = 9.16 Гц, 1 Н) 7 25 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 7.30 - 7.42 (м, 3 Н) 7.73 - 7.89 (м. 3 Н) 7.89 - 8.01 (м, 2 Н) 8.73 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 9.01 (с, 1 Н)
254 (400 МГц, ΟΜ8Ο-ί/ϋ) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 6.00 (с, 2 Н) 7.12 (дд, У = 9.09 Гц, 1 Н) 7.26 (д, У = 5.43 Гц, 1 Н) 7.33 (д, У = 2.40 Гц, 1 Н) 7.51 7.71 (м, 2 Н) 7.81 - 8.02 (м, 4 Н) 8.74 (д, У = 5.30 Гц, 1 Н) 9.08 (с, 1 Н)
259 (400 МГц, ОМ8О-Уб) δ част, на млн. 2.76 (д, У = 4.29 Гц, 3 Н) 3.88 (с, 3 Н) 6.03 (с, 2 Н) 7,13 (д, У = 8.84 Гц, 1 Н) 7.26 (д, У= 5.05 Гц, 1 Н) 7.33 (с, 1 Н) 7.54 (д, У = 7.58 Гц, 1 Н) 7.79 (д, У = 7.83 Гц, 1 Н) 7.85 8.04 (м, 4 Н) 8.39 (д, У = 3.66 Гц, 1 Н) 8.74 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 9.12 (с, 1 Н)
263 (400 МГц, ОМ50Ч) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 6.00 (с, 2 Н) 7.12 (дд, У = 9.09 Гц, 1 Н) 7.26 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 7.33 (д, У = 2.27 Гц, 1 Н) 7.65 7.69 (м, 1 Н) 7.69 - 7.74 (м, 1 И) 7.92 - 7.97 (м, 3 Н) 8.08 (д, У = 2.27 Гц, 1 Н) 8.74 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 9.07 (с, 1 Н)
266 (400 МГц, ΠΜ5>0-<4) 8 част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 6.01 (с, 2 Н) 7.11 (дд, У = 9.22 Гц, 1 Н) 7.26 (д, У = 5.30 Гц, 1 Н) 7.29 - 7.37 (м, 2 Н) 7.60 (д, У = 6.95 Гц, 2 И) 7.89 - 8.01 (м, 3 Н) 8.75 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 9.16 (с, 1 Н)
267 (400 МГц, ОМ.$О-У6) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 5.99 (с, 2 Н) 7.11 (дд, У = 2.40 Гц, 1 Н) 7.26 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 7.34 (д, У = 2.27 Гц, 1 Н) 7.79 7.93 (м. 3 Н) 7.93 - 8.04 (м, 2 Н) 8.75 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 9.14 (с, 1 Н)
270 (400 МГц, ОМ5О-У6) δ част, на млн. 3.89 (с, 3 Н) 6.01 (с, 2 Н) 7.14 (дд, У = 9.16 Гц, 1 И) 7.22 - 7.26 (м, 2 Н) 7.35 (д, У = 2.53 Гц, 1 Н) 7.55 (д, У = 3.92 Гц, 1 Н) 7.78 (дд, У = 9.60 Гц, 1 Н) 7.93 - 8.00 (м, 2 Н) 8.74 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 8.97 (т, 1 Н)
279 (400 МГц, ОМ5О У6> δ част, на млн. 2.50 (с, ЗН) 3.89 (с, 3 Н) 6.06 (с, 2 Н) 7.13 (д, У = 7.58 Гц, 1 Н) 7.25 (д, У = 2.40 Гц, 1 Н) 7.35 (с, 1 Н) 7.66 (с, 1 Н) 7.91 - 8.01 (м, 3 Н) 8.74 (д, У = 5.68 Гц, 1 Н) 9.18 (с, 1 Н)
283 (400 МГц, ОМ8О-У6) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 5.92 (с, 2 Н) 6.15 (с, 1 Н) 6.69 (с, 1 Н) 6.94 (с, 1 Н) 7.12 (дд, У = 8.91, 1.96 Гц, 1 Н) 7.29 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 7.34 (д, У = 1.77 Гц, 1 Н) 7.81 - 7.90 (м, 2 Н) 7.98 (д, У = 9.22 Гц, 1 Н) 8.76 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 8.88 (с. 1 Н) 11.49 (с, 1 Н).
284 (400 МГц, ϋΜδΟ-ίίβ) δ част, на млн. 3.88 (с, 3 Н) 6.03 (с, 2 Н) 7.13 (дд, У = 9.16, 2.34 Гц, 1 Н) 7.25 (д, У = 5.30 Гц, 1 Н) 7.33 (д, У = 2.15 Гц, 1 Н) 7.43 (т, У = 7.14 Гц. 1 Н) 7.50 (т, У = 7.45 Гц, 2 Н) 7.75 (д, У = 7.45 Гц, 2 Н) 7.85 (д, У = 8.72 Гц, 1 Н) 7.96 (д, У = 9.22 Гц, 2 Н) 8.74 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 9.00 (с, 1 Н).
285 (400 МГц, ϋΜ5Ο-<4) δ част, на млн. 3.89 (с, 3 Н) 6.03 (с, 2 Н) 7.11 - 7.21 (м, 2 Н) 7.24 (д, У = 5.30 Гц, 1 Н) 7.34 (д, У = 2.27 Гц, 1 Н) 7.62 - 7.67 (м, 2 Н) 7.81 (дд, У = 9.60, 1.14 Гц, 1 Н) 7.96 (дд, У = 16.55, 9.35 Гц, 2 Н) 8.73 (д,У= 5.18 Гц, 1 Н) 8.96 (с, 1 Н).
- 147 016028
Пример Данные *Н ЯМР
287 (400 МГц, ОМ8О-Ч) δ част, на млн. 2.23 (с, 3 Н) 3.89 (с, 3 Н) 6.02 (с, 2 Н) 7.14 (дд, 7 = 9.16, 2.46 Гц, 1 Н) 7.20 - 7.26 (м, 2 Н) 7.34 (д, 7 = 2.53 Гц, 1 Н) 7.47 (с, 1 Н) 7.76 (дд, 7 = 9.66, 1.45 Гц, 1 Н) 7.94 (дд, 7 = 18.88, 9.41 Гц, 2 И) 8.74 (д,./ = 5.18 Гц, 1 Н) 8.92 (с, 1 Н).
290 (400 МГц, ОМ8О-У6) δ част, на млн. 3.89 (с, 3 Н) 6.02 (с, 2 Н) 7.15 (дд, 7 = 9.28, 2.34 Гц, 1 Н) 7.25 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 7.35 (д, У = 2.27 Гц, 1 Н) 7.87 (д, У = 10.36 Гц, 1 Н) 7.98 (д, У = 8.84 Гц, 2 Н) 8.45 (с, 1 Н) 8.74 (д, У = 5.43 Гц, 1 Н) 9.06 (с, 1 Н) 9.17 (с, 1 Н)
291 (400 МГц, ПМ8О-76) δ част, на млн. 2.46 (с, 3 И) 3.89 (с, 3 Н) 6.01 (с, 2 Н) 7.14 (дд, У = 9.22, 2.53 Гц, 1 Н) 7.25 (д, У = 5.31 Гц, 1 Н) 7.35 (д, У = 2.40 Гц, 1 И) 7.73 (с, 1 Н) 7.77 (дд, У = 9.60, 1.52 Гц, 1 Н) 7.97 (д, У = 9.22 Гц, 1 Н) 8.00 (д, У= 9.60 Гц, 1 Н) 8.75 (д,У= 5.31 Гц, 1 Н) 9.19 (с, 1 Н)
295 (400 МГц, ϋΜ3Ο-4·) δ част, на млн. 3.93 (с, 3 И) 5.14 (д, У = 5.94 Гц, 2 Н) 6.91 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 7.57 (д, У = 2.02 Гц, 1 Н) 7.73 (с, 1 И) 7.76 (д, У = 11.37 Гц, 1 Н) 8.35 (т, У = 6.00 Гц, 1 Н) 8.43 (д, 7 = 4.80 Гц, 1 Н) 8.53 (д, У= 2.53 Гц, 1 Н) 9.17 (с, 1 Н)
297 (400 МГц, £)М8О-7в) б част, на млн. 2.30 (с, 3 Н) 3.89 (с, 3 Н) 6.03 (с, 2 Н) 7.07 (с, 1 Н) 7.13 (дд, У = 9.09, 2.53 Гц, 1 Н) 7.25 (д, У = 5.43 Гц, 1 Н) 7.35 (д, У = 2.40 Гц, 1 Н) 7.88 (дд, У = 9-73,1.39 Гц, 1 Н) 7.96 (д, У = 9.22 Гц, 1 Н) 8.04 (д, У = 9.60 Гц, 1 Н) 8.75 (д, 7 = 5.31 Гц, 1 И) 9.29 (с, 1 Н)
298 (400 МГц, ОМ8О-Уб) δ част, на млн. 3.93 (с, 3 Н) 5.16 (д, У = 5.94 Гц, 2 Н) 6.91 (д, У = 5.43 Гц, 1 Н) 7.56 (д, У = 2.27 Гц, 1 И) 7.83 - 7.94 (м, 3 Н) 8.34 (т, У = 5.75 Гц, 1 Н) 8.43 (д, У = 5.18 Гц, 1 Н) 8.52 (д, У = 2.27 Гц, 1 Н)9.14 (с, 1Н)
302 (400 МГц, ОМЗО-<4) 8 част, на млн. 2.22 (с, 3 Н), 3.88 (с, 3 Н), 6.03 (с, 2 Н), 7.04 - 7.42 (м, 4 Н), 7.50 (с, 1 Н), 7.79 (д, У = 9.47 Гц, 1 Н), 7.97 (д, У = 6.06, 1 Н), 8.76 (д, У = 18.95, 2 Н)
306 (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) δ част, на млн. 4.72 (с, 1 Н) 7.27 (дд, У = 9.59, 1.56 Гц, 1 Н) 7.41 (дд,У= 8.31,4.21 Гц, 1 Н) 7.62 - 7.66 (м, 2 Н) 7.69 (дд,У= 9.68, 0.88 Гц, 1 Н) 7.87 - 7.91 (м, 1 Н) 8.05 - 8.12 (м, 2 Н) 8.92 (дд, У= 4.21,1.66 Гц, 1 Н)
307 (400 МГц, ΟΜδΟ-ίΓ) δ част, на млн. 5.03 (с, 2 Н) 7.49 (т, У = 7.34 Гц, 1 Н) 7.57 Ст, У = 7.43 Гц, 3 Н) 7.84 (д, У = 7.43 Гц, 2 Н) 7.93 - 8.02 (м, 1 Н) 8.08 (д, 7= 9.59 Гц, 1 Н) 8.12 - 8.20 (м, 2 Н) 8.27 (с, 1 Н) 8.35 (д,7= 7.82 Гц, 1 Н) 9.00 (д, У = 6.46 Гц, 1 Н) 9.11 (д, 7 = 5.09 Гц, 1 Н) 9.22 (д, 7 = 3.91 Гц, 1 Н).
308 (400 МГц, ОМ8О-<16) δ част, на млн. 2.32 (с, 3 Н) 5.00 (с, 2 Н) 7.92 (д, 7 = 9.54 Гц, 1 Н) 8.01 (т, 7 = 15,56, 6.53 Гц, 2 Н) 8.16 (д, 7 = 8.53 Гц, 1 Н) 8.25 (с, 1 Н) 8.37 (д, У = 9.03 Гц, 1 Н) 9.04 (д, 7 = 8.03 Гц, 1 Н) 9.21 (с, 1 Н)9.23 (д,7= 4.52 Гц, 1 Н)
315 (400 МГц, ОМ8ОЖ δ част, на млн. 5.06 (с, 2 Н), 7.52 - 7.62 (м, 3 Н), 7.62 - 7.71 (м, 1 Н), 7.83 (д, У = 7.07 Гц, 1 Н), 7.93 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.01 - 8.11 (м, 3 Н), 8.21 (д, У = 6.06 Гц, I Н), 8.41 (д, У = 9.85 Гц, 1 Н), 8.55 (д, 7= 5.94 Гц, 1 Н), 9.32 (с, 1 Н)
- 148 016028
Пример Данные ’М ЯМР
323 (400 МГц, СОС13) δ част, на млн. 3.84 (т,7 = 7.33 Гц, 2 Н), 3.93 - 4.00 (м, 5 Н), 7.33 (д, 1 = 4.42 Гц, 1 Н), 7.48 - 7.56 (м, 4 Н), 7.59 (с, 1 Н), 7.85 (дд, 7 = 7.45,1.77 Гц, 2 Н), 8.11 (д, 7 = 9.73 Гц, 1 Н), 8.69 (д, 7 = 4.42 Гц, 1 Н),8.72(д,7= 2.90 Гц, 1 Н)
328 (300 МГц, ОМЗО-ф) δ част, на млн. 4.48 (с, 2 Н) 6.90 (д, 7 = 8.33 Гц, 1 Н) 7.14 (ад, 7 = 8.11, 1.39 Гц, 1 Н) 7.42 (д, 7 = 1.46 Гц, 1 Н) 7.53 - 7.71 (м, 3 Н) 7.94 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 И) 8.05 - 8.22 (м, 2 Н) 8.42 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н), 10.2 (уширенный, час).
332 (300 МГц, ϋΜ5Ο-76) δ част, на млн. 2.01 (с, 3 Н) 3.34 (с, 1 Н) 4.53 (с, 2 Н) 7.32 (д, 7= 7.60 Гц, 2 Н) 7.51 (д, 7 = 7.45 Гц, 2 И) 7.59 (с, 3 Н) 7.94 (д, 7= 9.50 Гц, 1 Н) 8.11 (с, 2 Н) 8.42 (д, 7= 9.65 Гц, 1 Н) 9.89 (с, 1 Н).
336 (300 МГц, МеОН) 5 част, на млн. 2.31 (с, 3 Н) 4.79 (с, 2 Н) 7.29 (с, 1 Н) 7.51 (дд, 7 = 8.33, 4.38 Гц, 1 Н) 7.70 (с, 1 Н) 7.82 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н) 7.85 - 7.90 (м, 1 Н) 7.95 - 8.01 (м, 1 Н) 8.03 (с, 1 Н) 8.14 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н) 8.34 (д, 7 = 8.62 Гц, 1 Н) 8.79 (дд, 7 = 4.31,1.68 Гц, 1 Н).
337 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ф δ част, на млн. 4.85 (с, 2 Н) 7.35 - 7.48 (м, 2 Н) 7.57 (дд, 7 = 8.18, 6.43 Гц, 2 Н) 7.82 (д, 7 = 8.62 Гц, 1 Н) 7.91 (с, 1 Н) 8.08 (д, 7 = 8.62 Гц, 1 Н) 8.13 (д, 7 = 8.33 Гц, 1 Н) 8.21 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н)8.90(д,7= 4,24 Гц, 1 Н).
338 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ф 6 част, на млн. 4,85 (с, 2 Н) 6.97 - 7.06 (м, 1 Н) 7.35 - 7.43 (м, 1 Н) 7.43 - 7.51 (м, 3 Н) 7.84 (д, 7= 8.62 Гц, 1 Н) 7.93 (т, 7 = 4.90 Гц, 1 Н) 8.08 (д, 7 = 8.48 Гц, 1 Н) 8.13 (д, 7 = 8.77 Гц, 1 Н) 8.20 (д,7= 9.65 Гц, 1 Н) 8.89 (дд, 7= 4.17,1.68 Гц, 1 Н).
339 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) δ част, на млн. 4.84 (с, 2 Н) 7.17 - 7.26 (м, 2 Н) 7,39 (дд, 7 = 8.18, 4.24 Гц, 1 И) 7.51 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н) 7.85 (дд, 7 = 8.70, 1.97 Гц, 1 Н) 7.88 - 7.96 (м, 3 Н) 8.01 - 8.13 (м, 2 Н) 8.16 (д, 7= 9.79 Гц, 1 Н) 8.89 (дд, 7= 4.24,1.61 Гц, 1 Н).
340 (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ф 5 част, на млн. 4.84 (с, 2 Н) 7.34 (д, 7= 9.65 Гц, 1 Н) 7.40 (дд, 7 = 8.18, 4.24 Гц, 1 Н) 7.48 (д, 7 = 9.65 Гц, 1 Н) 7.61 7.69 (м, 1 Н) 7.74 - 7.80 (м, 1 Н) 7.83 (дд, 7 = 8.62, 2.05 Гц, 1 Н) 7.90 (с, 1 Н) 8.08 (д, 7 = 8.62 Гц, 1 Н) 8.12 (д, 7 = 9.06 Гц, 1 Н) 8.18 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н) 8.89 (дд, 7= 4.17,1.68 Гц, 1 Н).
341 (300 МГц, ХЛОРОФОРМА) δ част, на млн. 4.01 (с, 3 Н) 4.79 (с, 2 Н) 7.25 (с, 1 Н) 7.38 (дд, 7 = 8.33, 4.24 Гц, 1 Н) 7.81 - 7.89 (м, 2 Н) 7.91 (с, 1 И) 8.00 (с, 1 Н) 8.03 - 8.10 (м, 2 Н) 8.11 (с, 1 Н) 8.88 (дд, 7 = 4.24, 1.61 Гц, 1 Н).
342 (300 МГц, ЭМ8О-Ф) δ част, на млн. 4.74 (с, 2 Н) 7.45 (д, 7 = 2.63 Гц, 1 Н) 7.53 (дд, 7 = 8.62, 1.90 Гц, 1 Н) 7.56 - 7.61 (м, 3 Н) 7.79 (с, 1 Н) 7.84 (д, 7 = 8.62 Гц, 1 Н) 7.94 (д, 7 = 9.79 Гц, 1 Н) 8.10 (дд, 7 = 6.65, 3.00 Гц, 2 Н) 8.42 (д, 7= 9.79 Гц, 1 Н) 8.51 (д, 7= 2.78 Гц, 1 Н) 10.29 (с, 1 Н).
343 (400 МГц, ϋΜ8ΟΑ6) δ част, на млн. 5.98 (д, 7 = 2.74 Гц, 1 Н), 5.99 (с, 2 Н), 6.05 (д, 7 = 9.39 Гц, 1 Н), 7.40 (д, 7 = 2.74 Гц, 1 Н), 7.58 - 7.64 (м, 3 Н), 7.93 (д, 7 = 9.59 Гц, 1 Н), 8.00 (д, 7 = 9.78 Гц, 1 Н), 8.10 - 8.16 (и, 2 Н), 8.46 (д, 7 = 9.78 Гц, 1 Н), 11.44 (уширенный, с., 1 Н)
Несмотря на то что фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению варьируют в зависимости от структурных изменений, в общем, активность, которой обладают эти соединения, может быть продемонстрирована ίη у1уо. Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению могут быть подтверждены с помощью ряда фармакологических исследований ίη У1бго. Характерные фармакологические исследования, приведенные ниже, проводятся с соединениями согласно изобретению. Характерные соединения по настоящему изобретению демонстрируют значение К1 между 20 мкМ и 0,3 нМ. Показательные значения активности представлены в следующей таблице.
- 149 016028
Пример сМе!К|Ь<кМ)
1 0.0070
3 0.4004
4 0.0032
12 20
13 6.6667
14 6.6667
17 0.0093
18 0.0066
19 1.9075
20 0.5562
21 0.8054
23 0.1329
24 0.0174
33 0.0732
34 0.0159
38 0.0370
39 0.0505
40 0.0075
41 4.2537
45 0.0121
50 0.0238
52 0.0050
53 0.0067
55 0.0009
58 2.0618
59 0.0845
61 0.3994
62 0.0017
66 1.2312
67 0.7584
68 0.5563
69 0.3749
70 0.0229
73 0.0128
75 0.0022
79 0.0834
82 0.2617
84 0.0261
- 150 016028
Пример сМе! Κι (мкМ)
85 0.0020
86 0.0024
87 20
88 0.1516
89 0.0079
91 0.0192
112 1.5765
118 0.0026
121 0.0054
122 0.0272
134 0.1161
140 0.0052
141 0.0029
144 0.1688
148 0.0092
152 0.4837
154 0.0502
164 0.1410
167 0.0733
170 0.0508
172 0.0027
176 0.0012
186 0.0062
187 0.0049
199 0.0345
202 0.0024
203 0.0075
208 0.0237
209 0.0089
214 0.0176
222 0.0016
226 0.0047
229 0.0402
231 0.0067
232 0.0026
279 0.0197
281 0.0631
282 0.0095
283 0.0048
289 0.0526
294 0.0028
295 0.0269
296 0.0089
297 0.0032
302 0.0003
306 0.0490
309 0.0020
311 0.0070
314 3.2855
315 0.2199
317 0.8465
319 0.8532
321 0.2408
324 1.6093
325 20 '
326 0.3936
333 0.1071
334 0.4160
336 0.0007
341 0.0091
343 0.7203
Биологическое тестирование
Эффективность соединений изобретения в качестве ингибиторов связанной с НСЕ активности демонстрируется следующим образом.
Исследование с-Ме! рецептора.
Клонирование, экспрессирование и очищение с-Ме! киназного домена.
Продукт ПЦР, включающий остатки 1058-1365 с-Ме! (с-Ме! киназный домен), получен из Нитап Ьгуег РшскС1оие™ сЭНА (1иу1!годеи) с помощью прямого праймера 5'-АТТСАСССАТССАТССТАААТССАСАССТССТССАСССА-3' (5ЕО ΙΌ ΝΘ: 1) и обратного праймера 5'-АСААСАСААТТСААТАСССАСССАСАСАТТТТАССТТ-3' (5ЕО ГО 2). Продукт ПЦР клонируют в модифицированном векторе экспрессии рЕа§1Вас1 (содержащий ген глутатитон 5-трансферазы 8..)арошсит непосредственно перед сайтом множественного клонирования) с помощью стандартных методик молекулярной биологии. Гибридный (С5Т-Ме!) ген С5Т-с-Ме! киназного домена переносят в пол
- 151 016028 норазмерную ДНК бакуловируса при помощи системы ΒасΤοΒас™ (ИтсИгодеп). Клетки Н1дй5 инфицируют рекомбинантным бакуловирусом в течение 72 ч при 27°С. Инфицированные клетки собирают центрифугированием и осадок хранят при -80°С. Осадок ресуспендируют в буфере Α (50 мМ ΗΕΡΕδ, рН 8,0; 0,25 М №1С1; 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 10% (мас./об.) глицерин, 0,5 об.% коктейль ингибиторов протеаз ^1дта Р8340), размешанный при 4°С до гомогенного состояния, и клетки разрушают посредством микрофлуидизации (МюгоПшбюк) при 10,000 рк1. Полученный лизат центрифугируют при 50,000 г в течение 90 мин при 4°С и надосадочную фракцию адсорбируют на 10 мл глутатион сефарозе™ 4Β (Αте^κйат) периодическим способом. Жидкую массу осторожно покачивают в течение ночи при 4°С.
Глутатионовую смолу собирают центрифугированием и отмывают трижды 40 мл буфера Α периодическим способом. Смолу отмывают трижды буфером Β (буфер Α, доведенный до 0,1 М ЫаС1, меньше ингибиторов протеаз). Белок элюируют буфером Β, содержащим 25 мМ восстановленного глутатиона. Элюированные фракции анализируют с помощью δ^δ-ΡΑСΕ и концентрируют до <10 мл (~ 10мг/мл общего белка). Концентрированный белок отделяют с помощью гель-хроматографии δире^беx™ 200 ^11^5113111) в буфере С (25 мМ Так; рН 7,5; 0,1 М ЫаС1; 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 10% глицерин). Фракции анализируют с помощью δ^δ-ΡΑСΕ и подходящие фракции собирают и концентрируют до ~1 мг/мл. Белок аликвотируют и хранят при -80°С.
Альтернативное очищение человеческого СδΤ-с-Μеΐ из клеток с бакуловирусом.
Клетки с бакуловирусом разрушают в 5х (об./вес.) литическом буфере (50 мМ ΗΕΡΕδ, рН 8,0; 0,25 М №1С1; 5 мМ меркаптоэтанол, 10% глицерин плюс С^тр^е Рго1еаке БбиЫЮгк ^οΗτ (#10019600), 1 таблетка на 50 мл буфера). Суспензию лизированных клеток центрифутируют при 100,000д (29,300 об/мин) в ультрацентрифуге Βесктаη Т145 γοϊογ в течение 1 ч. Надосадочную фракцию инкубируют с 10 мл глутатион сефарозы 4Β от Αιι-τιέΙ!;!!! Βίοκ^ι^κ (#27-4574-01). Инкубацию проводят в течение ночи в холодной комнате (приблизительно 8°С). Смолу и надосадочную фракцию разливают в подходящие по размеру одноразовую колонку и фильтрованную в колонке надосадочную фракцию собирают. Смолу отмывают 10 объемами колонки (100 мл) литического буфера. Элюируют СδΤ-с-Μеΐ 45 мл 10 мМ глутатиона ^1дта #С-4251) в литическом буфере. Продукт элюирования собирают в виде 15 мл фракций. Аликвоты фракций элюирования получают с помощью δΌδ ΡΑСΕ (12% Так глицин гель, ^йгодеп, #ΕС6005ΒОX). Гель окрашивают 0,25% красителя Сοοтаκκ^е Β1ι.τ. Фракции с СδΤ-с-Μеΐ концентрируют с помощью Укакрш 20 т1 Сοηсеηί^аΐο^ (#νδ2002; 10,00 мол. вес снЮГГ) до конечного объема менее чем 2,0 мл. Концентрированный раствор СδΤ-с-Μеΐ используют в колонке δире^беx 75 16/60 (Αιι-τιέΙ!;!!!! Βίοκ^ι^κ #17-1068-01), уравновешенной 25 мМ Так, рН 7,5, 100 мМ ЫаС1, 10 мМ меркаптоэтанол, 10% глицерин. СδΤ-с-Μеΐ элюируют с изократической загрузкой вышеуказанного буфера, элюент собирают в 1,0 мл фракции. Фракции со значительными показателями считывания ОЭ280 запускают на другом 12% Так глицин геле. Пиковые пробирки с СδΤ-с-Μеΐ объединяют и считывают ОЭ280 на буфере колонки, указанном выше в качестве чистого буфера.
Фосфорилирование очищенного СδΤ-с-Μеΐ производят путем инкубации белка в течение 3 ч при комнатной температуре со следующим:
Конечная концентрация
a) 100 мМ АТФ (51§та #А7699) 25 мМ
b) 1,0ММ£С12(8Цта#М-0250) 100 мМ
c) 200 мМ натрия ортованадата (51§та #5-6508) 15 мМ
ά) 1,0 М Тпв-НС!, рН 7,00 (внутренний) 50 мМ
е) Н20
ί) С5Т-сМЕТ 0,2-0,5 мг/мл
После инкубации раствор концентрируется в устройстве УКакрт 20 т1 Сοηсеηΐ^аΐο^ до объема менее чем 2,00 мл. Раствор проводят через ту же колонку δире^беx 75 16/60, которая применялась выше, после восстановления равновесия. СδΤ-с-Μеΐ элюируется, как описано выше. Фракции элюирования, соответствующие первому пику элюирования на хроматограмме, проводят на 12% Так глицин геле, как описано выше, для выявления фракций с СδΤ-с-Μеΐ. Фракции собирают вместе и ОЭ280 считывают с буфером колонки, который используется в качестве контроля. Буфер киназной реакции готовится следующим образом:
На 1 л мМ НЕРЕ5 рН 7,4 1 М исходного раствора 16.7 X мМ НаС1 мМ МаСЬ мМ МпС12 мл
5 М исходного раствора 100 X 10 мл
1 М исходного раствора 50 X 20 мл
1 М исходного раствора 200 X 5 мл
- 152 016028
Когда исследование проводится, еще добавляют:
М исходного раствора % исходного раствора 0,1 М исходного раствора мМ ШТ
0.05 % В8А
0.1 μΜΝβ3ΟΥ4
500 X
100 X
1000 X
Буфер НТКЕ содержит:
мМ ТГ1К-НС1 (рН 7,5);
100 мМ №С1;
0,1% В8А;
0,05% Тиееп 20;
20,5 мМ ЕЭТА.
Добавляют свежий 8А-АРС (Р1258 РбусоНик стрептавидина-аллофикоцианина конъюгат, Ргохуше 1пс.) и Еи-РТ66 (Еи-^1024, меченный антифосфортирозиновым антителом РТ66, АЭ0069, Ьо! 168465, Регкш-Е1тег 1пс.) для достижения конечной концентрации:
0,1 нМ конечного Еи-РТ66 нМ конечного 8А-АРС
Способы.
1. Разбавляют фермент С8Т-с-Ме1 (Р) в киназном буфере следующим образом.
Готовят 8 нМ рабочего раствора 68Т-с-Ме! (Р) (от 7,32 мкМ до 8 нМ, 915Х, от10 мкл до 9,15 мл). В 96-луночном чистом планшете [Сок!аг #3365] добавляют 100 мкл в одиннадцать рядов, в одном ряду добавляют только 100 мкл буфера киназной реакции.
2. Приготовление планшета исследования.
Используют Вютек ЕХ для переноса 10 мкл 8 нМ фермента 68Т-с-Ме! (Р); 48,4 мкл буфера киназной реакции, 1,6 мкл соединения (в ДМСО) (начальная концентрация 10, 1 и 0,1 мМ, последовательные разведения 1:3 до достижения 10 тестовых точек) в 96-луночный чистый планшет сок!аг [Сок!аг #3365], перемешивают несколько раз. Затем инкубируют планшет при комнатной температуре в течение 30 мин.
3. Готовят рабочий раствор гастрина и АТФ в буфере киназной реакции следующим образом.
Готовят рабочий раствор 4 мкМ гастрина и 16 мкМ АТФ:
На 10 мл
Исходный раствор гастрина 4 мкМ (500 мкМ до 4 мкМ, 125 X) 80 мкл
Исходный раствор АТФ 16 мкМ (1000 мкМ до 16 мкМ, 62,5 X) 160 мкл
Используют Вютек ЕХ, чтобы добавить 20 мкл рабочего раствора АТФ и гастрина к планшету исследования, чтобы запустить реакцию, инкубируют планшет при комнатной температуре в течение 1 ч.
4. Переносят 5 мкл продукта реакции в конце часа в 80 мкл буфера НТКЕ в черном планшете [Сок!аг #3356], считывают на Эйсоуег после 30 мин инкубации.
Условия исследования.
Км АТФ* - 6 мкМ
[АТФ] - 4 мкМ
Км гасгрин/р(ЕУ) - 3.8 мкМ
[гастрин] - 1 мкМ
[фермент] - 1 нМ
КМ АТФ, КМ гастрина для различных ферментов были определены с помощью НТКЕ/33Р меток и НТКЕ способов.
Примеры 1-28, 30, 33-34, 36, 37 и 39-48 демонстрируют активность со значениями 1С50 менее чем 0,5 мкМ.
Клеточное исследование аутофосфорилирования с-Ме!.
Клетки человека РС3 и мыши СТ26 доступны для приобретения в АТСС. Клетки культивируют в среде роста, содержащей КРМ1 1640, пенициллин/стрептомицин/глутамин (1Х) и 5% ЕВ8. 2х104 клеток на лунку в среде высевают в 96-луночный планшет и инкубируют при 37°С в течение ночи. Клетки лишают сыворотки путем замены среды роста основной средой (ЭМЕМ с низким содержанием глюкозы + 0,1 В8А, 120 мкл на лунку) при 37°С в течение 16 ч. Соединения (или 1, или 0,2 мМ) в 100% ДМСО последовательно разбавляют (1:3) в 3333 раза в 96-луночном планшете, разбавляя ДМСО от столбца 1 до 11 (в столбцы 6 и 12 не добавляли соединение). Образцы соединения (2,4 мкл на лунку) разбавляют основной средой (240 мкл) в 96-луночном планшете. Клетки отмывают однократно основной средой (О1ВСО, ЭМЕМ 11885-076), затем добавляют раствор соединения (100 мкл). Клетки инкубируют при 37°С в течение 1 ч. Раствор (2 мг/мл) СНО-НОЕ (7,5 мкл) разбавляют 30 мл основной среды для обеспечения конечной концентрации 500 нг/мл. Эту содержащую НОЕ среду (120 мкл) переносят в 96-луночный планшет. Соединения (1,2 мкл) добавляют к содержащей НОЕ и перемешивают содержи
- 153 016028 мое лунок. Смесь среда/НСЕ/соединение (100 мкл) добавляют к клеткам (конечная концентрация НСЕ 250 нг/мл), затем инкубируют при 37°С в течение 10 мин. Готовят лизирующий клетки буфер (20 мл), содержащий 1% Тгйоп Х-100, 50 мМ Тпз рН 8,0, 100 мМ №С1, ингибитор протеаз (81дта, #Р-8340) 200 мкл, ингибитор протеаз Коске (Сотр1е!е, #1-697-498) 2 таблетки, ингибитор фосфатазы II (81дта, #Р-5726) 200 мкл и раствор ванадата натрия (содержащий 900 мкл РВ8, 100 мкл 300 мМ ШУО^ 6 мкл Н2О2 (30% исходно) и смешанные при комнатной температуре в течение 15 мин) (90 мкл). Клетки отмывают однократно ледяной 1Х РВ8 (С1ВСО, #14190-136), затем добавляют литический буфер (60 мкл) и клетки инкубируют на льду в течение 20 мин.
Исследование IСЕN проводится следующим образом: гранулы стрептавидина ЭупаЬеайз М-280 предварительно инкубируют с биотинилированным античеловеческим НСЕК (240 мкл античеловеческий-НСЕК (К&Н зуз!ет, ВАЕ527 или ВАЕ328) и 100 мкг/мл + 360 мкл гранул (IСЕN #10029 + 5,4 мкл буфера - РВ8/1% В8А/0,1% Т\гееп 20) путем вращения в течение 30 мин при комнатной температуре. Гранулы с антителами (25 мкл) переносят в 96-луночный планшет. Раствор клеточного лизата (25 мкл) переносят и добавляют в планшет, который встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Антифосфотирозин 4С10 (ирз!а!е 05-321) (19,7 мкл антитела + 6 мл 1Х РВ8) (12,5 мкл) добавляют в каждую лунку, затем инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Антимышинные 1дС ΘΒΙ-Тад (ОКIСЕN #110087) (24 мкл антитела + 6 мл буфера) (12,5 мкл) добавляют в каждую лунку, затем инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин. 1Х РВ8 (175 мкл) добавляют в каждую лунку и считывают электрохемилюминесценцию с помощью IСЕN М8. Необработанные данные анализируют с помощью 4-параметрического подбора уравнения в ХЬЕй. Значения 1С50 затем определяются с помощью программы СгаПг Примеры 2, 4, 6-8, 11, 13, 15-21, 23-26, 36, 37, 39, 41 и 43, 44 демонстрируют активность в клетках РС3 со значениями 1С50 менее 1,0 мкМ. Примеры 2. 4, 6-8, 11-13, 15-21, 23-26, 36, 37, 41 и 43, 44 демонстрируют активность в клетках СТ26 со значениями 1С50 менее 1,0 мкМ.
гНи-ЬЕСЕ: исходная концентрация 180 нг/мкл.
Β&Ω гНи-ЬЕСЕ: добавляют 139 мкл вышеупомянутого подходящего носителя в 25 мкг флакон, лиофилизируют флакон. К 13,3 мкл [180 нг/мкл] исходного флакона добавляют 26,6 мкл носителя, чтобы получить конечную концентрацию 3,75 мкМ.
Приготовление диска нитроцеллюлозы: кончик иглы 20 размера срезают под прямым углом и снимают фаску, чтобы сделать пробойник. Этот кончик затем используют, чтобы вырезать диски диаметром ~0,5 мм из куска нитроцеллюлозной фильтровальной бумаги (Се1тап 8с1епсез). Приготовленные диски затем помещают в пробирки Эппендорфа для микроцентрифуги, содержащие растворы либо 0,1% В8А в носителе РВ8, 10 мкМ гНи-УЕСЕ (4&Э 8уз!етз, М1пиеаро118, МК), либо 3,75 мкМ гНи-ЬЕСЕ (К&Н 8уз!етз, М^пиеаро1^з, МК) и позволяют пропитаться в течение 45-60 мин перед использованием. Каждый нитроцеллюлозный фильтровальный диск абсорбирует приблизительно 0,1 мкл раствора.
В крысином микрокарманном исследовании соединения по настоящему изобретению ингибируют ангиогенез в дозе менее 50 мг/кг/сутки.
Опухолевая модель.
А431 клетки (АТСС) выращивают в культуре, собирают и вводят путем подкожной инъекции самкам голых мышей в возрасте 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, Скаг1ез Кгуег ЬаЬз) (п=5-15). Последующее введение соединения через желудочный зонд (10-200 мг/кг/доза) начинается в любом случае с 0 по 29 день после введения опухолевых клеток и обычно продолжается либо один, либо два раза в сутки на протяжении эксперимента. Прогрессия опухолевого роста отслеживается путем трехмерных измерений с помощью штангенциркуля и записывается как функция от времени. Начальный статистический анализ выполняется с помощью дисперсионного анализа повторных измерений (КМАNОУА), с последующим роз! кос тестом 8скейе множественного сравнения. Только носитель (Ога-Р1из, рН 2,0) является негативным контролем. Соединения по настоящему изобретению активны в дозах менее 150 мг/кг.
Опухолевые модели.
Опухолевые клетки глиомы человека (И87МС клетки, АТСС) выращивают в культуре, собирают и вводят путем подкожной инъекции самкам голых мышей в возрасте 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, Скаг1ез Кгуег ЬаЬз) (п=10). Последующее введение соединения через желудочный зонд или интраперитонеально (10-100 мг/кг/доза) начинается в любом случае с дня 0 по день 29 после введения опухолевых клеток и обычно продолжается либо один, либо два раза в сутки на протяжении эксперимента. Прогрессия опухолевого роста отслеживается путем трехмерных измерений с помощью штангенциркуля и записывается как функция от времени. Начальный статистический анализ выполняется с помощью дисперсионного анализа повторных измерений (КМАNОУА), с последующим роз! кос тестом 8ске££е множественного сравнения. Только носитель (каптизол или подобный) является негативным контролем. Соединения по настоящему изобретению активны при 150 мг/кг.
Опухолевые клетки аденокарциономы желудка человека (МКК45 клетки, АТСС) выращивают в культуре, собирают и вводят путем подкожной инъекции самкам голых мышей в возрасте 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, Скаг1ез К1уег ЬаЬз) (п=10). Последующее введение соединения через желудочный зонд или интраперитонеально (10-100 мг/кг/доза) начинается в любом случае с дня 0 по день 29 после введения опухолевых клеток и обычно продолжается либо один, либо два раза в сутки на протяжении эксперимен
- 154 016028 та. Прогрессия опухолевого роста отслеживается путем трехмерных измерений с помощью штангенциркуля и записывается как функция от времени. Начальный статистический анализ выполняется с помощью дисперсионного анализа повторных измерений (ΚΜΑNОVΑ), с последующим рок! Нос тестом 8с11сПс множественного сравнения. Только носитель (каптизол или подобный) является негативным контролем. Соединения по настоящему изобретению активны при 150 мг/кг.
Препараты
Также настоящее изобретение охватывает класс фармацевтических композиций, включающий активные соединения по настоящему изобретению в ассоциации с одним или более нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или адъювантами (в настоящем описании обозначаемые в общем как вещества носители) и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для этого пути, и в дозе, эффективной для намеченного лечения. Соединения и композиции по настоящему изобретению могут, например, быть введены перорально, на слизистые, местно, ректально, в легкие, например, с помощью ингаляционного спрея, или парентерально, включая внутрисосудистое, внутривенное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, интрастернальное введение и инфузионные методики, в лекарственных формах, содержащих традиционные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители.
Фармацевтически активные соединения по изобретению могут быть получены в соответствии с традиционными способами фармацевтики для получения медикаментов для введения пациентам, включая людей и других млекопитающих.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно производится в дозированной лекарственной форме, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки и капсулы. Например, они могут содержать количество активного ингредиента от около 1 до 2000 мг, предпочтительно от около 1 до 500 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния пациента и других факторов, но также может быть определена с помощью общепринятых способов.
Количество соединений, которые вводятся, и режим дозирования для лечения патологического состояния соединениями и/или композициями по настоящему изобретению зависят от множества факторов, включая возраст, массу тела, пол и общее состояние субъекта, вид заболевания, тяжесть заболевания, путь и частоту введения и конкретное применяемое соединение. Таким образом, режим дозирования может широко варьировать, но может быть определен общепринятым способом при помощи стандартных методик. Суточная доза около 0,01-500 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг/кг и более предпочтительно от 0,01 до 30 мг/кг массы тела может быть подходящей.
Суточная доза может быть введена в 1-4 приема в течение суток.
С терапевтическими целями активные соединения по настоящему изобретению обычно комбинируют с одним или более адъювантами, подходящими для выбранного пути введения. При введении внутрь соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и карбоновых кислот, алкильными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, магния стеаратом, магния оксидом, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, натрия альгинатом, поливинилпирролидином и/или поливиниловым спиртом и затем таблетированы или помещены в капсулы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать препараты с контролируемым высвобождением, которые могут быть представлены в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
В случае псориаза и других кожных заболеваний может быть предпочтительно применять местные препараты соединений по настоящему изобретению на пораженную область от двух до четырех раз в день.
Препараты, подходящие для местного применения, включают жидкие или полужидкие препараты, подходящие для проникновения через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы или пасты), и капли, подходящие для применения в глаза, уши и нос. Подходящая типичная доза активного ингредиента соединения по изобретению составляет от 0,1 до 150 мг и вводится от одного до четырех раз, предпочтительно 1-2 раза в день. Для местного применения активный ингредиент может включать от 0,001 до 10 мас.%, например от 1 до 2 мас.% препарата, хотя он может содержать и 10 мас.%, но предпочтительно не более чем 5 мас.% и более предпочтительно от 0,1 до 1 мас.% от препарата.
При изготовлении в виде мази активные ингредиенты могут применяться с парафиновой или смешиваемой с водой мазевой основой. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде крема с кремовой основой масло-в-воде. При необходимости водная фаза кремовой основы может содержать, например, по меньшей мере, 30 мас.% многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Местный препарат может по необходимости включать соединение, которое улучшает всасывание или проникновение активного
- 155 016028 ингредиента через кожу или другие пораженные области. Примеры таких средств, улучшающих проникновение через кожу, включают ДМСО и сходные аналоги.
Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться с помощью устройств чрескожного введения. Предпочтительно чрескожное введение осуществляется с помощью пластыря из резервуарной или пористой мембраны или из твердой. В любом случае активный агент доставляется постоянно из резервуара или микрокапсул через мембрану в клеевую основу, проницаемую для активного агента, которая контактирует с кожей или слизистой оболочкой рецепиента. Если активный агент всасывается через кожу, контролируемый и заранее определенный поток активного агента поступает реципиенту. В случае микрокапсул капсулирующий агент может также функционировать как мембрана.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может состоять из известных ингредиентов известным образом. Тогда как фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром и с маслом. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор содержится вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло и жир. Вместе эмульгатор(ы) с или без стабилизатора(ов) составляет так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая образует масляную дисперсионную фазу кремовых препаратов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в препарате по настоящему изобретению, включают Тетееп 60, 8рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерина моностеарат, натрия лаурилсульфат, дистеарат глицерина один или с воском или другие вещества, хорошо известные в данной области.
Выбор подходящих масел или жиров для препарата основан на достижении желаемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, применяемых в фармацевтических препаратах эмульсиях, очень низка. Таким образом, крем должен предпочтительно быть нежирным, некрасящимся и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать вытекания из тюбиков или других емкостей. Одно- или двухосновные алкильные эфиры с разветвленной или неразветвленной цепочкой, такие как диизоадипат, изоцетил стеарат, диэфир пропиленгликоля и жирных кислот кокосового масла, изопропил миристат, децил олеат, изопропил пальмитат, бутил стеарат, 2-этилгексил пальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленными цепочками могут применяться. Они могут применяться по отдельности или в комбинации в зависимости от требуемых свойств. Альтернативно, тугоплавкие жиры, такие как белый мягкий парафин и/или вазелиновое масло или другие минеральные масла, могут применяться.
Препараты, пригодные для местного введения в глаз, также включают глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, главным образом в водном растворителе для активных ингредиентов. Активные ингредиенты предпочтительно представлены в таких препаратах в концентрации от 0,5 до 20%, преимущественно от 0,5 до 10% и, в частности, около 1,5 мас.%.
Препараты для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Эти растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или более носителей или разбавителей, упомянутых для использования в препаратах для перорального введения, или с использованием других подходящих диспергирующих или смачивающих агентов или суспендирующих агентов. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде, трагакантовой камеди и/или различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области. Активный ингредиент может быть также введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, включая солевой раствор, глюкозу или воду, или с циклодекстрином (т. е. каптизолом), солюбилизации сорастворителем (т. е. пропиленгликолем) или солюбилизации мицелл (т.е. Т\уееп 80).
Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором или суспензией для инъекций в нетоксичном, пригодном для парентерального введения растворителе или сольвенте, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и сольвентов, которые могут быть использованы, представлены вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно применяются в качестве сольвента или суспендирующей среды. Для этой цели любое мягкое нелетучее масло может применяться, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в препаратах для инъекций.
Для введения в легкие фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме аэрозоля или в ингаляторе, содержащем сухой аэрозольный порошок.
Суппозитории для ректального введения препарата могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как масло какао и полиэтиленголиколи, которые имеют твердую консистенцию при обычных температурах, но жидкую при ректальной температуре и, следовательно, расплавляются в прямой кишке и высвобождают лекарствен
- 156 016028 ное средство.
Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты традиционным фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферы и т. д. Таблетки и пилюли могут дополнительно содержать кишечно-растворимые оболочки. Такие композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Вышеизложенное является только иллюстрацией изобретения и не предполагает ограничения изобретения раскрытыми соединениями. Вариации и изменения, которые очевидны среднему специалисту в данной области, как подразумевается, включены в объем и сущность изобретения, которые определены в прилагаемой формуле.
Из вышеприведенного описания средний специалист в данной области может легко выяснить существенные характеристики данного изобретения и, не выходя за рамки его сущности и объема, может сделать различные изменения и модификации изобретения, чтобы приспособить его для различных способов применения и условий.
Никаких неприемлемых токсических эффектов не ожидается при введении в соответствии с настоящим изобретением соединений по настоящему изобретению.
Все упомянутые ссылки, патенты, заявки и публикации включены в данное описание посредством ссылки во всей полноте, как если бы они были здесь приведены.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I его энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты, где 1 представляет собой Ν;
    представляет собой СК2Ь;
    Ζ* представляет собой -Ο-, -8(0)ν-;
    Ζ представляет собой -0- или -ΝΚ5-;
    К3, Кь, Кс и К4, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -Ν02, -ΟΝ, -ΝΚ5Κ5α, -0К4, -С(=0)К4, -С(=0)0К4; -С(=0^К5К5а, -Ν(Ρ5)^0)ΝΚ5Ρ5ει, -0С(=0)МК5К5а, -8(0)νΚ4, -8(0)2ΝΚ5Κ5α, -Ν(Κ5)802Κ4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и Кь вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Кс и К4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и/или Кь могут объединяться с любым Кс или К4, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и Кь могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; или
    Кс и К4, связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
    К1 представляет собой арил, гетероарил или гетероцикло, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
    К2 представляет собой:
    (ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -0К4, -8(0фК4, -ЫК5К5а, -С(=0)К4, -С(=8)К4, -С(=0)0К4, -С(=8)0К4, -С(=0)МК5К5а, -С(=8)№5К5а, ^(К5)С(=0)МК5К5а,
    -УбСХАКП, -Ы(К5)С(=0)К4, -Ы(К5)С(=8)К4, -0С(=0)МК5К5а, -0С(=8)МК5К5а, -802МК5К5а, -Ы(К5)802К4, -Ы(К5)802№5К5а, -Ы(К5)С(=0)0К4, -Ы(К5)С(=8)0К4, -\(К')80;К\ любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
    К2а и К2Ь, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикло, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, -0К4, -8(0фК4, -№5К5а, -С(=0)К4, -С(=8)К4, -С(=0)0К4, -С(=8)0К4, -С(=Ο)NК5К5а, -С(=8)МК5К5а, -Ы(К5)С(=0)МК5К5а, -\ίθ'( 8АО,
    -Ы(К5)С(=0)К4, -Ы(К5)С(=8)К4, -ΟС(=Ο)NК5К5а, -0С(=8)МК5К5а, -802МК5К5а, -Ы(К5)802К4,
    -И(К5)802КК5К5г1, -Ы(К5)С(=0)0К4, -Ы(К5)С(=8)0К4, -Ы(К5)802К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
    К4, при каждом появлении, независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп;
    - 159 016028
    К5 и К5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп; или
    К5 и К5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством К10 групп;
    К10, при каждом появлении, независимо представляет собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло. арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4,
    -(алкилен)т-МК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен )т-С(=5)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)тОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=5)ОК4, -(алкилен^-С^О^К5^, -(алкилен)т-С(=8)НК5К5а, -(алкилен)т^К^С^ОЖ5^, -(алкилен)т-И(К5)С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-И(К5)С(=8)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)НК5К5а, -(алкилен)т-8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен^-^К^ЗО^К5^, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)т^К^ЗО^4;
    где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4, -(алкилен)т-МК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=5)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)тС(=5)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)МК5К5а,
    -(алкилен)т-Ы(К5)С(=3)МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=3)К4, -(алкилен)тОС(=О)НК5К5а -(алкилен)т-ОС(=3)НК5К5а, -(алкилен)т-ЗО2МК5К5а, -(алкилен)т-N(К5)8О2К4, -(алкилен)тN(К5)8О2NК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)...-\(|С)С(=5)ОК4 или -(алкилен)...-\(|Г)8О;1С; и дополнительно любые две К10 группы, связанные с тем же самым атомом или присоединенные к смежным атомам, могут быть объединены, чтобы образовать необязательно замещенную, содержащую от 3 до 8 членов кольцевую систему;
    т имеет значение 0 или 1;
    и имеет значение 0, 1 или 2;
    с.| и !, каждый независимо, представляют собой 0 или 1;
    ν имеет значение 0, 1 или 2;
    при этом, если специально не указано, алкил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода;
    алкенил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углеродуглеродную двойную связь и имеющие от 2 до 12 атомов углерода;
    алкинил включает линейные или разветвленные радикалы, имеющие по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь и имеющие от 2 до приблизительно 12 атомов углерода;
    алкокси включает линейные или разветвленные оксисодержащие радикалы, каждый имеющий алкильные части из от 1 до 10 атомов углерода;
    арил включает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, которые могут быть конденсированы;
    аралкил включает арилзамещенные алкильные радикалы;
    гетероцикло включает насыщенные и частично насыщенные кольцевые радикалы, содержащие от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода;
    гетероарил включает 5-6-членные арильные кольцевые системы, содержащие от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы О, Ν и 5, где кольцевые атомы азота и серы необязательно окслены и атомы азота необязательно квантернизированы;
    алкиламино включает аминогруппы, которые замещены одним или двумя алкильными радикалами, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, присоединенных к атому азота;
    циклоалкил включает насыщенные С3-С6 кольца;
    циклоалкенил включает С3-С7 кольца, имеющие одну или большее количество углерод-углеродных двойных связей.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой фенил, нафтил, бензодиоксолил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиразидинил, изохинолинил, хинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, индолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность.
    - 160 016028
  3. 3. Соединение по п.1, где Я2 представляет собой галоген, циано, алкинил, -С(=О)ИЯ5Я5а, -Ы(Я5)С(=О)Я4, -Ы(Я5)С(=О)ОЯ4, фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством Я10 групп, если позволяет валентность.
  4. 4. Соединение по п.2, где Я2 представляет собой галоген, циано, алкинил, -С(=О)ИЯ5Я5а, -Ы(Я5)С(=О)Я4, -Ы(Я5)С(=О)ОЯ4, фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил. тетрагидротиенопирролил. дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством Я10 групп, если позволяет валентность.
  5. 5. Соединение по п.2, где Я1 выбран из
    - 161 016028
    - 162 016028 где т* имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если позволяет валентность.
  6. 6. Соединение по п.3, где К2 представляет собой:
    (а) галоген, алкинил, -С(=О)МК5К5а, -Н(К5)С(=О)К4 или -Н(К5)С(=О)ОК4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или (Ь) арил, гетероарил или гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из
    - 163 016028
    - 164 016028 где т* имеет значение 0. 1. 2. 3. 4. 5 или 6. если позволяет валентность.
  7. 7. Соединение по п.5. где Я2 представляет собой:
    (а) галоген. алкинил. -С(=О)ХЯ5Я5а. -Н(К5)С(=О)К'1 или -Н(К5)С(=О)ОК'1. любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством Я10 групп. если позволяет валентность; или (Ь) арил. гетероарил или гетероциклическую кольцевую систему. выбранную из
    - 165 016028
    ГД
    - 166 016028
    - 167 016028 где т* имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если позволяет валентность.
  8. 8. Соединение по п.1, где Я1 группы являются или незамещенными, или независимо замещены, если позволяет валентность, одним или большим количеством заместителей, таких как галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОВ4, -(алкилен)т-КВ5В5а, -(алкилен)т-С(=О)В4, -(алкилен)т-С(=О)ОВ4, -(алкилен)т-ОС(=О)В4, -(алкилен)т-С(=О)КВ5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)КВ5В5а, -(алкилен)т-И(В.5)С(=О)В4, -(алкилен)т-ОС(=О)КВ5В5а или -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)ОВ4.
  9. 9. Соединение по п.8, где В1 группы выбраны из
    - 168 016028
    I где Я10а, Я10Ь Я10у и Я102, независимо друг от друга, отсутствуют, представляют собой галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОЯ4, -(алкилен)т-ИК5Я5а, -(алкилен)тС(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=О)ОЯ4, -(алкилен)т-ОС(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=О)ИК5Я5а, -(алкилен)тМ(Я5)С(=О)ИК5Я5а, -(алкилен)т-Ы(Я5)С(=О)Я4, -(алкилен)т-ОС(=О)ИК5Я5а или -(алкилен)тЫ(Я5)С(=О)ОЯ4 или
    Я10а и Я10Ь объединены, чтобы образовать необязательно замещенную, содержащую от 3 до 8 членов кольцевую систему.
  10. 10. Соединение по п.9, где Я1 представляет собой
  11. 11. Соединение по п.1 формулы ГЕ
    - 169 016028 его энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты, где с.| имеет значение 0, 1, 2 или 3;
    п* имеет значение 0, 1 или 2;
    !* имеет значение 0 или 1;
    и1, и2, и3 и и4, каждый независимо, представляют собой С или Ν;
    Ζ* представляет собой -О- или -8(О)У;
    Ва, ВЬ, Вс и В6, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -ΝΘ2, -С№, -ΝΒ5Β53, -ОВ4, -С(=О)В4, -С(=О)ОВ4, -С(=О)ХВ5В5а, -^В5)С(=О^В5В5а, -ОС(=О)ХВ5В5а, -8(О)УВ4, -8(О)2ХВ5В5а, -^В5)8О2В4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
    Ва и ВЬ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
    Вс и В6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность; или
    Ва и/или ВЬ могут объединяться с любым Вс или В6, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность;
    или Ва и ВЬ могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; или
    Вс и В6, связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
    В2 представляет собой:
    (ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -ОВ4, -8(О)УВ4, -С(=О)В4, -С(=8)В4, -С(=О)ОВ4, -С(=8)ОВ4, -С(=О)ХВ5В5а, -С(=8)№5В5а, -^В5)С(=О)МВ5В5а, ^(В5)С(=8)МВ5В5а, -^В5)С(=О)В4, -^В5)С(=8)В4, -ОС(=О)ХВ5В5а, -ОС(=8)ХВ5В5а, -8О2МВ5В5а, -^В5)8О2В4,
    -^В5)8О^В5В5а, -^В5)С(=О)ОВ4, -^В5)С(=8)ОВ4, ^(В5)8О2В4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством В10 групп, если позволяет валентность;
    В2а и В2Ь независимо выбраны из Н, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;
    В4, при каждом появлении, независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством В10 групп;
    В5 и В5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством В10 групп; или
    В5 и В5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством В10 групп;
    В10 и В10с, при каждом появлении, независимо представляют собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОВ4, -(алкилен)т-8(О)уВ4, -(алкилен)т-ХВ5В5а, -(алкилен)т-С(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)В4, -(алкилен)т-С(=О)ОВ4, -(алкилен)т
    - 170 016028
    ОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)ОК4, -(алкиленЦ-С^ОАК5^, -(алкилен )т-С(=8)Кк5К5а, -(алкилен)таК^С^ОЖ5^, -(алкилен)т-К(К5)С(=8)КК5К5а, -(алкилен)т-К(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-К(К5)С(=8)К4, -(алкиленЦ-ОС^О)^5^, -(алкилен)т-ОС(=8)КК5К5а, -(алкилен)т-8О2КК5К5а, -(алкилен)т-К(К5)8О2К4, -(алкиленЦ-^К^ОАК5^, -(алкилен)т-К(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-К(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)т^^)802^ где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4, -(алкилен)т-КК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)тС(=8)ОК4, -(алкилен)1П-С(=О)КК5К5а, -(алкиленЦ-С^Ж5^, -(алкиленЦ-ЖК^С^ОЖ5^, -(алкилен)т-К(К5)С(=8)КК5К5а, -(алкилен)т-К(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-К(К5)С(=8)К4, -(алкилен)т0^=0)^¾5^ -(алкилен^-ОС^^К5^, -(алкилен)т-8О2КК5К5а, -(алкилен)т-К(К5)8о2К4, -(алкилен)т^К^ОАК5^, -(алкилен)т-К(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-К(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)т-К(К5)8О2К4;
    ν имеет значение 0, 1 или 2.
  12. 12. Соединение по п.11 формул ΙΕί-ΙΕίν его энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты.
  13. 13. Соединение по п.12, где К2 представляет собой галоген, циано, алкинил, -С(=О)КК5К5а, -К(К5)С(=О)К4, -К(К5)С(=О)ОК4, фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность.
  14. 14. Соединение по п.12, где К2 представляет собой:
    - 171 016028 (a) галоген, алкинил, -С(=О)МК5К5а, -Ы(К5)С(=О)К4 или -Ы(К5)С(=О)ОК4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или (b) арил, гетероарил или гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из
    -лллл
    - 172 016028
    - 173 016028 •лл/
    Лл/
    И , где т* имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, если позволяет валентность.
  15. 15. Соединение по п.14, где К10с отсутствует или представляет собой галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкиленДЯК^К5^ -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=О)МВ5К5а, -(алкилен^-М^ЗСЛО)^5^, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)В4, -(алкилен)т-ОС(=О)МВ5К5а или -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)ОВ4.
  16. 16. Соединение по п.11, где п* имеет значение 0 или 1 и ΐ* имеет значение 1.
  17. 17. Соединение по п.11, где п* имеет значение 1 и ΐ* имеет значение 0.
  18. 18. Соединение по п.11, выбранное из
    - 174 016028
    - 175 016028
    - 176 016028
    177 016028
    - 178 016028 !
    его соли и сольваты.
  19. 19. Соединение по п.1 формулы ТЕЛ и2-и1 его энантиомеры. диастереомеры. соли и сольваты.
    где с.| имеет значение 0.1.2 или 3;
    п* имеет значение 0. 1 или 2;
    !* имеет значение 0 или 1;
    и1. и2 и и3. каждый независимо. представляют собой С или Ν;
    Ζ* представляет собой -О- или -8(О)У;
    Яа. Яь. Яс и Я6. каждый независимо. представляют собой Н. галоген. алкил. алкенил. алкинил. галогеналкил. циклоалкил. циклоалкенил. гетероцикло. арил. гетероарил. ^О2. -ΟΝ. -NЯ5Я5а. -ОЯ4. -С(=О)Я4. -С(=О)ОЯ4; -С(=О)МЯ5Я5а. ^(Я5)С(=О)МЯ5Я5а. -ОС(=О)МЯ5Я5а. -8(О)УЯ4. -8(О)2МЯ5Я5а. ^(Я5)8О2Я4. любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством Я10
    - 179 016028 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и КЬ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Кс и К'1 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
    или Ка и/или КЬ могут объединяться с любым Кс или К', чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и КЬ могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу; или
    Кс и К', связанные с тем же самым атомом углерода, могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
    К2 представляет собой:
    (ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -ОК4, -8(ОЦК4, -С(=О)К4, -С(=8)К4, -С(=О)ОК4, -С(=8)ОК4, -С(=О)МК5К5а, -С(=8)ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=О)МК5К5а, -Ы(К5)С(=8)МК5К5а, -Ы(К5)С(=О)К4, -Ы(К5)С(=8)К4, -ОС(=О)МК5К5а, -ОС(=8)МК5К5а, -8О2МК5К5а, -Ы(К5)8О2К4,
    -Ы(К5)8О2МК5К5а, -Ы(К5)С(=О)ОК4, -Ы(К5)С(=8)ОК4, -Ы(К5)8О2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
    К2а и К2Ь независимо выбраны из Н, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;
    К4, при каждом появлении, независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп;
    К5 и К5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп; или
    К5 и К5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством К10 групп;
    К10 и К10с, при каждом появлении, независимо представляют собой, галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4, -(алкилен)т-№К5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)тОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)МК5К5а, -(алкилен)тЫ(К5)С(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-М(К5)С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-М(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-М(К5)С(=8)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)т-М(К5)8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)ОК4 или -(алкилен)тЫ(К5)8О2К4;
    где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-8(О)уК4, -(алкилен)т-ИК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=8)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)тС(=8)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-М(К5)С(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=8)К4, -(алкилен)тОС(=О)МК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=8)ЫК5К5а, -(алкилен)т-8О2МК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)8О2К4, -(алкилен)тЫ(К5)8О2МК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен )..-\(К’)С(=8)ОК4 или -(алкилен )...-\(1О8О;16;
    ν имеет значение 0, 1 или 2.
  20. 20. Соединение по п.19 формул ТЕАЫЕАш
    - 180 016028 его энантиомеры, диастереомеры, соли и сольваты.
  21. 21. Соединение по п.20, где К2 представляет собой галоген, циано, алкинил, -С(=О)NК5К5а, -^К5)С(=О)К4, -^К5)С(=О)ОК4, фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность.
  22. 22. Соединение по п.20, где К2 представляет собой:
    (а) галоген, алкинил, -С(=О)NК5К5а, -№(К5)С(=О)К4 или -^К5)С(=О)ОК4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или (Ь) арил, гетероарил или гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из
    - 181 016028
    - 182 016028 где т* имеет значение 0,1, 2, 3, 4, 5 или 6, если позволяет валентность.
  23. 23. Соединение по п.22, где К.10с представляет собой Н, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОЯ4, -(алкилен)т-МЯ5Я5а, -(алкилен)т-С(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=О)ОК.4, -(алкилен)т-ОС(=О)Я4, -(алкилен)т-С(=О)МК.5Я5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)МВ5К5а, -(алкилен)тЫ(Я5)С(=О)Я4, -(алкилен)т-ОС(=О)МК5Я5а или -(алкилен)--\(Н')С( О)ОН4
  24. 24. Соединение по п.19, где п* имеет значение 0 или 1 и ΐ* имеет значение 1.
  25. 25. Соединение по п.19, где п* имеет значение 1 и ΐ* имеет значение 0.
  26. 26. Соединение по п.1 формулы 1Н
    - 183 016028 где и представляет собой СК10с или Ν;
    Ζ* отсутствует или представляет собой СН2, -О-, -З(О)У или -ЫН;
    Ка, КЬ, Кс и Кб, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -ИО2, -СИ, -ЫК5К5а, -ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)ОК4; -С(=О)ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=О)ЫК5К5а, -ОС(=О)ЫК5К5а, -З(О)¥К4, -З(О)2ЫК5К5а, -Ы(К5)ЗО2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и КЬ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут быть объединены, чтобы образовать 3-10-членный циклоалкил, 3-10-членное циклоалкенильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и/или КЬ могут объединяться с любым Кс или Кб, чтобы образовать частично или полностью насыщенное 3-8-членное циклоалкильное кольцо или гетероциклическое кольцо, любое из которых может быть необязательно замещено одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность; или
    Ка и КЬ могут быть объединены, чтобы образовать карбонильную группу;
    К2 представляет собой:
    (ί) галоген, циано, нитро или (ίί) алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -ОК4, -З(О)УК4, -С(=О)К4, -С(=З)К4, -С(=О)ОК4, -С(=З)ОК4, -С(=О)ЫК5К5а, -С(=З)ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=О)ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=З)ЫК5К5а, -Ы(К5)С(=О)К4, -Ы(К5)С(=З)К4, -ОС(=О)ЫК5К5а, -ОС(=З)ЫК5К5а, -ЗО2ЫК5К5а, -Ы(К5)ЗО2К4, -Ы(К5)8О2ЫК5К5г1, -Ы(К5)С(=О)ОК4, -Ы(К5)С(=З)ОК4, -И(К5)ЗО2К4, любой из которых может быть необязательно независимо замещен одним или большим количеством К10 групп, если позволяет валентность;
    К2а и К2Ь независимо выбраны из Н, галогена, алкила, галогеналкила, циано, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино и алкокси;
    К4, при каждом появлении, независимо выбран из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно независимо замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп;
    К5 и К5а, при каждом появлении, независимо выбраны из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен, если позволяет валентность, одним или большим количеством К10 групп; или
    К5 и К5а могут быть объединены, чтобы образовать гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или большим количеством К10 групп;
    К10, при каждом появлении, независимо представляет собой, галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-З(О)уК4,
    -(алкилен)т-ЫК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=З)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)тОС(=О)К4, -(алкилен)т-С(=З)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-С(=З)К5К5а, -(алкилен)тЫ(К5)С(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=З)ЫК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=З)К4, -(алкилен)т-ОС(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-ОС(=З)ЫК5К5а, -(алкилен)т-ЗО2ЫК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)ЗО2К4, -(алкилен)т-Ы(К5)ЗО2ЫК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)ОК4, -(алкилен)т-И(К5)С(=З)ОК4 или -(алкилен)тЫ(К5)ЗО2К4;
    где указанные алкильные, галогеналкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, гетероцикло, арильные, гетероарильные, арилалкильные, гетероарилалкильные, циклоалкилалкильные и гетероциклоалкильные группы могут быть дополнительно независимо замещены одним или большим количеством групп, таких как -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-З(О)уК4, -(алкилен)т-ЫК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)т-С(=З)К4, -(алкилен)т-С(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)тС(=З)ОК4, -(алкилен)т-С(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-С(=З)ЫК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=О)ЫК5К5а, -(алкилен)т-Ы(К5)С(=З)ЫК5К5а, -(алкилен)т-И(К5)С(=О)К4, -(алкилен)т-И(К5)С(=З)К4, -(алкилен)т
    - 184 016028
    ΘΟ(=Θ)ΝΚ5Β53, -(алкилен)т-ОС(=8)МВ5В5а, -(алкилен)т-§О2ЫВ5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)§О2В4, -(алкилен)тΝ(Β5)δΘ2ΝΒ5Β5α, -(алкилен^-^КЧС^О^К4, -(алкилен^-^КЧС^З^К4 или -(алкилен^-^К^ОЩ4;
    К10а, К10Ь и К10с, каждый независимо, представляют собой Н, галоген, циано, нитро, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, -(алкилен)т-ОК4, -(алкилен)т-NК5К5а, -(алкилен)т-С(=О)К4, -(алкилен)тС(=О)ОК4, -(алкилен)т-ОС(=О)К4, -(алкилен)...-С(О)\К'К:. -(алкилен)...-\(К')С(О)\К'К:.
    -(алкилен)т-МК5)С(=О)К4. -(алкилен)т-ОС’(=О^Е5Е5 или -(алкилен^-^К^С^О^К4;
    ν имеет значение 0, 1 или 2.
  27. 27. Соединение по п.26, выбранное из его соли и сольваты.
  28. 28. Соединение по п. 1, предназначенное для изготовления средств для лечения рака, уменьшения размера опухоли, лечения заболеваний, опосредованных НСЕ и для уменьшения метастазов раковой опухоли.
  29. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым связующим веществом или носителем.
  30. 30. Применение соединения по п.1 для изготовления средств для лечения рака.
  31. 31. Применение по п.30, отличающееся тем, что соединение по п.1 применяют в комбинации по крайней мере с одним соединением, выбранным из агентов антибиотического типа, алкилирующих агентов, антиметаболитных агентов, гормональных агентов, иммунологических агентов, агентов интерферонового типа и смешанных агентов.
  32. 32. Применение соединения по п.1 для изготовления средства для уменьшения размера опухоли.
  33. 33. Применение соединения по п.1 для изготовления средства для лечения заболеваний, опосредствованных НСЕ.
  34. 34. Применение соединения по п.1 для уменьшения метастазов раковой опухоли.
EA200900178A 2006-07-14 2007-07-13 Конденсированные гетероциклические производные и их применение EA016028B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83088206P 2006-07-14 2006-07-14
PCT/US2007/016068 WO2008008539A2 (en) 2006-07-14 2007-07-13 Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900178A1 EA200900178A1 (ru) 2009-06-30
EA016028B1 true EA016028B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=38800918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900178A EA016028B1 (ru) 2006-07-14 2007-07-13 Конденсированные гетероциклические производные и их применение

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8212041B2 (ru)
EP (3) EP2081931B1 (ru)
JP (1) JP5532398B2 (ru)
KR (2) KR20120039756A (ru)
CN (1) CN101528743B (ru)
AR (1) AR062056A1 (ru)
AU (1) AU2007272783B2 (ru)
BR (1) BRPI0714387A2 (ru)
CA (1) CA2657327A1 (ru)
CL (1) CL2007002062A1 (ru)
CR (1) CR10614A (ru)
DK (1) DK2081931T3 (ru)
EA (1) EA016028B1 (ru)
ES (1) ES2592888T3 (ru)
IL (1) IL196243A (ru)
MX (1) MX2009000531A (ru)
MY (1) MY167135A (ru)
NO (2) NO20090723L (ru)
NZ (1) NZ574002A (ru)
PE (2) PE20121506A1 (ru)
TW (1) TWI394755B (ru)
UA (1) UA95965C2 (ru)
WO (1) WO2008008539A2 (ru)
ZA (1) ZA200900662B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2638540C1 (ru) * 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
US9987284B2 (en) 2013-03-12 2018-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted benzooxadiazole DNA-PK inhibitors
RU2677698C1 (ru) * 2013-12-09 2019-01-21 Юсб Байофарма Спрл Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
US11110108B2 (en) 2016-09-27 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA-damaging agents and DNA-PK inhibitors

Families Citing this family (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
MX2008008277A (es) 2005-12-21 2009-03-04 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazinas como moduladores de tirosina cinasa.
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
TW200817410A (en) 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
BRPI0716539A2 (pt) 2006-09-07 2016-11-01 Emisphere Tech Inc métodos para sintetização de ácido n-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico e de sal de sódio deste
CN101553224A (zh) 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
PT2081937E (pt) * 2006-10-23 2012-10-15 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de proteína-cinase de triazolo-piridazina
JP5572388B2 (ja) 2006-11-22 2014-08-13 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのイミダゾトリアジンおよびイミダゾピリミジン
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
US8188083B2 (en) * 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
FR2919870B1 (fr) * 2007-08-09 2014-05-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN101910159B (zh) 2007-12-26 2013-06-19 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的制备方法
CA2717034A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Pascal Furet Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
MX2010012718A (es) 2008-05-21 2011-04-04 Incyte Corp Sales de 2-fluoro-n-metil-4-[7-(quinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b ][1,2,4] triazin-2-il]benzamida y procesos relacionados con la preparacion de las mismas.
CA2724715A1 (en) * 2008-05-22 2009-11-26 Amgen Inc. Heterocycles as protein kinase inhibitors
DE102008028905A1 (de) * 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
RU2560153C2 (ru) 2008-06-20 2015-08-20 Дженентек, Инк. Триазолпиридиновые соединения, ингибирующие jak, и способы
RU2561104C2 (ru) 2008-06-20 2015-08-20 Дженентек, Инк. Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы
WO2009155388A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
TWI365185B (en) 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
EP2356116A1 (en) 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
US8586599B2 (en) 2008-12-22 2013-11-19 Merck Patent Gmbh Polymorphic forms of 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-{3-[5-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-2-yl]-benzyl}-2H-pyridazin-3-one dihydrogenphosphate and processes of manufacturing thereof
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
FR2941950B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941949B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941951B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941952B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
US8865719B2 (en) 2009-03-09 2014-10-21 The Regents Of The University Of California Substituted heterocycles and their use as allosteric modulators of nicotinic and GABAA receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
HUE034911T2 (hu) * 2009-07-27 2018-03-28 Gilead Sciences Inc Fúzionált heterociklusos vegyületek mint ioncsatorna modulátorok
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CN102548995B (zh) * 2009-08-12 2015-01-28 诺华股份有限公司 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途
AU2010283806A1 (en) * 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
CN102574853B (zh) * 2009-08-20 2015-01-21 诺华股份有限公司 杂环肟化合物
RU2012114902A (ru) * 2009-09-16 2013-10-27 Авила Терапьютикс, Инк. Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы
ES2449916T3 (es) * 2009-11-18 2014-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Derivados de 1,4-dihidropiridina sustituidos con furopiridinilo y procedimientos de uso de los mismos
TW201124078A (en) 2009-12-22 2011-07-16 Du Pont Fungicidal 2-(bicyclic aryloxy) carboxamides
WO2011082271A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
WO2011079804A1 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
ES2608329T3 (es) 2010-02-03 2017-04-07 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinas como inhibidores de c-Met
WO2011143646A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
US20130315895A1 (en) 2010-07-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
CA2806655A1 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines
AR085183A1 (es) * 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
WO2012087372A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal 2-(bicyclic aryloxy)carboxamides
EP2671582B1 (en) 2011-02-01 2016-07-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US8748435B2 (en) 2011-04-01 2014-06-10 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
US9115096B2 (en) 2011-05-10 2015-08-25 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US20140088114A1 (en) 2011-05-16 2014-03-27 OSI Pharmaceuticals ,LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
CN103204844A (zh) 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
CN103214481B (zh) * 2012-01-21 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CA2868202C (en) 2012-04-03 2021-08-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US20150051210A1 (en) 2012-04-03 2015-02-19 Novartis Ag Tyrosine Kinase Inhibitor Combinations and their Use
JP6272846B2 (ja) * 2012-06-27 2018-01-31 ４エスツェー ディスカバリー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌、自己免疫性炎症及びｃｎｓ疾患の処置のためのビフルオロジオキサラン−アミノ−ベンゾイミダゾールキナーゼ阻害剤
ES2689429T3 (es) 2012-07-13 2018-11-14 Ucb Biopharma Sprl Derivados de imidazopiridina como moduladores de actividad de TNF
CN103122000B (zh) * 2012-09-03 2013-12-25 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
ES2842876T3 (es) 2012-12-07 2021-07-15 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
JP2016512816A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
ES2625744T3 (es) 2013-06-04 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
CA2915841C (en) 2013-06-24 2021-04-13 Amgen Inc. Method for the preparation of (1,2,4)-triazolo(4,3-a)pyridines
CN104250257B (zh) * 2013-06-25 2017-06-16 上海翰森生物医药科技有限公司 3,4‑二氢‑1H‑苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途
CN104250252B (zh) * 2013-06-28 2017-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
DK3077397T3 (da) 2013-12-06 2019-12-16 Vertex Pharma 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamidforbindelse anvendelig som atr-kinase-inhibitor, dens fremstilling, forskellige faste former og radiomarkerede derivater deraf
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
UA127921C2 (uk) 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
AU2015217073B2 (en) 2014-02-13 2019-08-22 Incyte Holdings Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
EP3392244A1 (en) 2014-02-13 2018-10-24 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
US9688699B2 (en) 2014-02-19 2017-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
CN106715426A (zh) 2014-03-21 2017-05-24 拜耳医药股份有限公司 氰基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途
EP3131903A4 (en) 2014-04-17 2018-05-02 Amgen Inc. Polymorphic forms and co-crystals of a c-met inhibitor
CN105001242A (zh) * 2014-04-23 2015-10-28 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 杂环化合物作为蛋白酪氨酸酶抑制剂
EP3137463A1 (de) 2014-05-02 2017-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Enantiomere des n-(2-amino-5-fluor-2-methylpentyl)-8-[(2,6-difluorbenzyl)oxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-carboxamids sowie der di- and tri-fluor-derivate zur behandlung von kardiovaskulären erkrankungen
WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors
BR112016028273B1 (pt) 2014-06-05 2022-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composto de fórmula i-a, forma sólida de um composto de fórmula i-1 e seu processo de preparação
DK3157566T3 (da) 2014-06-17 2019-07-22 Vertex Pharma Fremgangsmåde til behandling af cancer under anvendelse af en kombination chk1- og atr-inhibitorer
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
JP2017533235A (ja) 2014-11-03 2017-11-09 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ピペリジニルピラゾロピリミジノン類及びそれらの使用
CA2969268A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use
ES2764299T3 (es) 2014-12-09 2020-06-02 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales humanos contra AXL
EA029789B1 (ru) 2014-12-19 2018-05-31 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ
ES2760507T3 (es) 2014-12-19 2020-05-14 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazopiridazina enlazados a heterociclilo como inhibidores de PI3Kß
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
EP3313836B1 (en) 2015-06-26 2020-11-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazin-4-one derivatives as modulators of cholinergic muscarinic m1 receptor
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
CA3217238A1 (en) * 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
US10501438B2 (en) 2015-08-11 2019-12-10 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
MY189367A (en) 2015-08-12 2022-02-08 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
ES2904258T3 (es) 2015-08-12 2022-04-04 Neomed Inst Bencimidazoles sustituidos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos
WO2017049711A1 (zh) * 2015-09-24 2017-03-30 上海海聚生物科技有限公司 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
US10548899B2 (en) 2015-10-20 2020-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinazolinone and benzotriazinone compounds with cholinergic muscarinin M1 receptor positive allosteric modulator activity
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
US10414765B2 (en) * 2015-12-10 2019-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and the use of same
WO2017127930A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3445339B1 (en) 2016-04-22 2023-08-23 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
EP4119558A1 (en) 2016-09-09 2023-01-18 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
CN110337295B (zh) 2016-11-28 2023-06-09 普拉克西斯精密药物股份有限公司 化合物以及它们的使用方法
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
US11492345B2 (en) 2017-02-13 2022-11-08 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
CN110650959B (zh) 2017-05-22 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
CN107200737B (zh) * 2017-06-29 2019-03-26 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁氧羰基-3-(羟甲基)-[1,2,3]三氮唑[1,5-a]哌啶-6-酰胺制法
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019136466A1 (en) * 2018-01-08 2019-07-11 Yale University Compounds and methods for treating or preventing anterior segment ocular disorders and/or retinal degenerations
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
CN117756800A (zh) 2018-05-30 2024-03-26 普拉克西斯精密药物股份有限公司 离子通道调节剂
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
JP7399968B2 (ja) 2018-09-25 2023-12-18 インサイト・コーポレイション Ａｌｋ２及び／またはｆｇｆｒ調節剤としてのピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物
AU2019362848A1 (en) * 2018-10-17 2021-05-20 Duke University Quinone reductase 2 inhibitor compounds and uses thereof
CN113874015A (zh) 2018-12-21 2021-12-31 细胞基因公司 Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂
US20200335182A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Uratim Ltd. Method and apparatus for facilitating the binding of biological macromolecules with the use of gluing molecular agents with applications in RAS mutations and related conditions
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
US20220372018A1 (en) * 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022543155A (ja) 2019-08-06 2022-10-07 インサイト・コーポレイション Ｈｐｋ１阻害剤の固体形態
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
CN111187262A (zh) * 2020-01-21 2020-05-22 沈阳药科大学 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
EP4267573A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 Genzyme Corporation Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
CN113135913B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 沈阳药科大学 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) * 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
EP0156734A2 (fr) * 1984-03-30 1985-10-02 Sanofi S.A. Triazolo[4,3-b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0254623A1 (fr) * 1986-07-23 1988-01-27 Laboratoires Upsa Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
EP1481977A1 (en) * 2002-03-01 2004-12-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
WO2005010005A1 (en) * 2003-07-02 2005-02-03 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2006124692A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4260255A (en) 1979-10-22 1981-04-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army High energy laser beam sampling meter
US4260755A (en) * 1979-10-31 1981-04-07 American Cyanamid Company Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
JPS60246387A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
DE69334100T2 (de) 1992-11-13 2007-07-19 Immunex Corp., Seattle Elk ligand, ein cytokin
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
DE4326758A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
FR2714907B1 (fr) * 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
EP1464706A3 (en) 1994-04-15 2004-11-03 Amgen Inc., HEK5, HEK7, HEK8, HEK11, EPH-like receptor protein tyrosine kinases
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU756838B2 (en) 1998-03-04 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
HUP0103617A2 (hu) 1998-05-29 2002-02-28 Sugen, Inc. Protein kinázt gátló, pirrolilcsoporttal helyettesített 2-indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek alkalmazása
UA60365C2 (ru) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего
WO2000002871A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
DE60028740T2 (de) 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
IL146482A0 (en) 1999-06-07 2002-07-25 Immunex Corp Tek antagonists
UA72946C2 (ru) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Translated By PlajПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ВАСКУЛЯРНОГО ЭНДОТЕЛИАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА (VEGF)
WO2001037820A2 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
NZ521437A (en) 2000-02-25 2004-04-30 Immunex Corp Integrin antagonists suitable as inhibitors of angiogenesis
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
ATE430742T1 (de) 2000-12-21 2009-05-15 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
JP4385620B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 含窒素複素環化合物
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US20060173009A1 (en) 2003-01-07 2006-08-03 Hiroyuki Kanoh Agent inducing increase in bone mass
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP1481955A3 (en) 2003-05-29 2009-09-02 Nichias Corporation Porous body-coated fiber, porous body-coated particle, and formed article using the same
BRPI0412003A (pt) * 2003-07-02 2006-08-15 Sugen Inc arilmetil triazol e imidazopirazinas como inibidores de c-met
EP1719756A4 (en) 2004-02-18 2007-09-26 Banyu Pharma Co Ltd DERIVATIVE NITROGEN OF HETEROAROMATIC CORE FUSIONED
GB0403819D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Merck Sharp & Dohme New compounds
JP2008508303A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1781655A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
BE1016233A6 (fr) * 2004-10-13 2006-05-02 Limitateur automatique de vignes vierges et autres plantes grimpantes.
US7528138B2 (en) 2004-11-04 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
ATE443063T1 (de) 2004-12-01 2009-10-15 Merck Serono Sa Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
EP1881986A2 (en) * 2005-05-12 2008-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7750000B2 (en) 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
AU2006320580B2 (en) * 2005-11-30 2011-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Met and uses thereof
MX2008008277A (es) * 2005-12-21 2009-03-04 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazinas como moduladores de tirosina cinasa.
EP1845098A1 (en) 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
EP2004643A1 (en) 2006-03-31 2008-12-24 Novartis AG Organic compounds
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
EP2032578A2 (en) 2006-05-30 2009-03-11 Pfizer Products Incorporated Triazolopyridazine derivatives
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
PT2081937E (pt) 2006-10-23 2012-10-15 Sgx Pharmaceuticals Inc Moduladores de proteína-cinase de triazolo-piridazina
JP5548123B2 (ja) 2007-06-21 2014-07-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ６−｛ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝キノリンの多形および水和物の形態、塩、ならびに製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) * 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
EP0156734A2 (fr) * 1984-03-30 1985-10-02 Sanofi S.A. Triazolo[4,3-b]pyridazines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0254623A1 (fr) * 1986-07-23 1988-01-27 Laboratoires Upsa Nouveaux dérivés amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procédés de préparation, médicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
EP1481977A1 (en) * 2002-03-01 2004-12-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
WO2005010005A1 (en) * 2003-07-02 2005-02-03 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
WO2006124692A2 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABDEL-RAHMAN R.M. ET AL.: "SYNTHESIS OF SOME NEW THIOETHERS OF 1,2,4-TRIAZINE-3-HYDRAZONES AND ASSAYS FOR THEIR ANTICANCER AND ANTI-HUMAN IMMUNE VIRUS ACTIVITIES". FARMACO, SOCIETA CHIMICA ITALIANA, PAVIA, IT, vol. 48, no. 3, 1 January, 1993 (1993-01-01), pages 397-406, XP009066689, ISSN: 0014-827X, compounds 7A-7D *
ALBRIGHT J.D. ET AL.: "Syntesis and anxiolytic activity of 6-(substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines". JOURNAL OF MEDIClNAL CHEMISTRY. 1981, US, vol. 24, no. 5, 1981, pages 592-600, XP002508045, ISSN: 0022-2623, table 1; compound 7 *
BRADY W.T. ET AL.: "Intramolecular [2+2] ketene cycloadditions. Synthesis of isoflavones and 3-aroylbenzofurans". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON.; US, vol. 53, no. 7, 1 January, 1988 (1988-01-01), pages 1353-1356, XP002339303, ISSN: 0022-3263, compounds 6A-6F *
CADDICK S. ET AL.: "Observations on the intramolecular Heck reactions of aromatic chlorides using palladium/imidazolium salts". TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 43, no. 51, 16 December, 2002 (2002-12-16), pages 9347-9350, XP004392973, ISSN: 0040-4039, table 1; compounds 18-21 *
DATABASE BEILSTEIN [Online]. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; 12 February, 1993 (1993-02-12), XP002482346, Database accession no. 5619657 compound with Beilstein Registry Number 5619657 *
DATABASE BEILSTEIN. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; 1966, XP002508050, Compound with Registry Number 1793-33-5 *
DATABASE BEILSTEIN. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; 1966, XP002508051, Compound with Registry Number 10554-98-0 *
DATABASE CAPLUS [Online]. CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1990, XP002508049, Database accession no. 1990:216834, Compound with RN number 127157-68-0 *
DATABASE CAPLUS [Online]. CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1996, XP002508048, Database accession no. 1996:576042, Compound with RN number 182261-66-1 *
DATABASE CAPLUS [Online]. CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1997, XP002508047, Database accession no. 1997:84644, Compound with RN number 186449-67-2 *
H.J. BERTHOLD, H. KNECHT: "Hochtemperaturammonolyse von Urantrichlorid und Urantetrachlorid". ANGEWANDTE CHEMIE, vol. 77, no. 9, 1965, page 428, XP002508044, first and fourth compounds of the table *
LABOUTA I.M. ET AL.: "SYNTHESIS OF SOME SUBSTITUTED TRIAZOLO not 4,3-B 3/4 not 1,2,4 3/4 notTRIAZINES AS POTENTIAL ANTICANCER AGENTS". MONATSHEFTE FUR CHEMIE, SPRINGER VERLAG. WIEN, AT, vol. 119, no. 5, 1 January, 1988 (1988-01-01), pages 591-596, XP001053789, ISSN: 0026-9247, compound 5E *
LOMBARDINO J.G.: "PREPARATION AND NEW REACTIONS OF IMIDAZO not 1,2-ALPHA 3/4 PYRIDINES". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, vol. 30, no. 7, 1 July, 1965 (1965-07-01), pages 2403-2407, XP001055720, ISSN: 0022-3263, the last three compounds of Table IV *
POTTS K.T. ET AL.: "1,2,4-Triazoles.XII. Derivatives of the sigma-Triazolo[4,3-alpha]pyridine Ring System". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. EASTON, vol. 31, no. 1, 1 January, 1966 (1966-01-01), pages 251-260, XP002369654, ISSN: 0022-3263, page 255; compound 7 *
REIMLINGER H. ET AL.: "3-Benzoylamino-1,2,4-triazoles from N-Dichloromethylene-benzamide and Amidrazones". SYNTHESIS, 1970, page 433, XP002482344, table 1; compound THIRD *

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10442791B2 (en) 2012-04-24 2019-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
US10501439B2 (en) 2012-04-24 2019-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
US9925188B2 (en) 2012-04-24 2018-03-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors and uses thereof
US11021465B2 (en) 2012-04-24 2021-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
RU2638540C1 (ru) * 2012-04-24 2017-12-14 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы днк-пк
US11008305B2 (en) 2012-04-24 2021-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
US9878993B2 (en) 2012-04-24 2018-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors for treatment of cancer
US10391095B2 (en) 2012-04-24 2019-08-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
US10076521B2 (en) 2012-04-24 2018-09-18 Vertex Pharamceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
US10258627B2 (en) 2013-03-12 2019-04-16 Vertex Pharmaceutical Incorporated DNA-PK inhibitors
US10786512B2 (en) 2013-03-12 2020-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
US10973830B2 (en) 2013-03-12 2021-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted quinoxaline DNA-PK inhibitors
US9987284B2 (en) 2013-03-12 2018-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted benzooxadiazole DNA-PK inhibitors
US11813267B2 (en) 2013-03-12 2023-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated DNA-PK inhibitors
RU2677698C1 (ru) * 2013-12-09 2019-01-21 Юсб Байофарма Спрл Производные триазолопиридазина в качестве модуляторов активности tnf
US11110108B2 (en) 2016-09-27 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA-damaging agents and DNA-PK inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN101528743B (zh) 2013-02-06
CN101528743A (zh) 2009-09-09
AU2007272783A8 (en) 2009-02-05
KR20120039756A (ko) 2012-04-25
EP3093289A1 (en) 2016-11-16
ES2592888T3 (es) 2016-12-02
CA2657327A1 (en) 2008-01-17
US8212041B2 (en) 2012-07-03
AR062056A1 (es) 2008-10-15
JP5532398B2 (ja) 2014-06-25
MX2009000531A (es) 2009-05-08
TW200817396A (en) 2008-04-16
AU2007272783B2 (en) 2012-04-26
US20090124612A1 (en) 2009-05-14
ZA200900662B (en) 2010-03-31
DK2081931T3 (en) 2016-12-19
CL2007002062A1 (es) 2008-01-18
PE20121506A1 (es) 2012-11-26
NO20090723L (no) 2009-02-13
PE20080403A1 (es) 2008-04-25
AU2007272783A1 (en) 2008-01-17
WO2008008539A3 (en) 2009-02-12
NO20172002A1 (no) 2009-02-13
CR10614A (es) 2009-03-23
EP2578583A1 (en) 2013-04-10
EP2081931B1 (en) 2016-08-31
TWI394755B (zh) 2013-05-01
MY167135A (en) 2018-08-13
NZ574002A (en) 2012-05-25
KR101140474B1 (ko) 2012-05-08
EP2081931A2 (en) 2009-07-29
BRPI0714387A2 (pt) 2013-03-26
IL196243A (en) 2015-11-30
WO2008008539A2 (en) 2008-01-17
IL196243A0 (en) 2009-09-22
KR20090029843A (ko) 2009-03-23
JP2009543789A (ja) 2009-12-10
EA200900178A1 (ru) 2009-06-30
UA95965C2 (ru) 2011-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016028B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
EP2430013B1 (en) Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
AU2015233654B2 (en) Heteroaryl Syk inhibitors
KR102007056B1 (ko) 과증식성 질환 치료시 Bub1 키나제 저해제로 사용하기 위한 치환된 벤질인다졸
AU2020282768B2 (en) Thiadiazolyl derivatives as DNA Polymerase Theta inhibitors
KR101871436B1 (ko) 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3ｈ-이미다조[4,5-ｂ]피리딘 및 3,5- 디치환 -3ｈ-[1,2,3]트리아졸로[4,5-ｂ] 피리딘 화합물
KR101862327B1 (ko) 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법
JP5599783B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
KR101404290B1 (ko) 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환을 치료하는데유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
JP2022084663A (ja) Ｔａｍ阻害剤としてのピロロトリアジン化合物
TW201930301A (zh) 用於治療疾病之新穎化合物及其醫藥組合物
EA019506B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
WO2020010197A1 (en) Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
EA013231B1 (ru) Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы
TW201103902A (en) Inhibitors of PI3 kinase and/or mTOR
EA025520B1 (ru) N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
AU2020321956A1 (en) Heterobicyclic amides as inhibitors of CD38
JP2022525199A (ja) Ｅｅｄおよびｐｒｃ２調節物質としての大環状アゾロピリジン誘導体
TW202210482A (zh) 含氮稠合二環化合物及其作為泛素特異性加工蛋白酶１（ｕｓｐ１）抑制劑之用途
WO2023091726A1 (en) Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12)
WO2020083856A1 (en) 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
KR20200060269A (ko) Irak4 저해제로서 신규의 삼중고리 화합물
JP2022505978A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
TW202237610A (zh) 新穎有機化合物
KR20210100612A (ko) 시클로알칸-1,3-디아민 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QC4A Termination of a registered licence in a contracting state
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY MD TJ TM

QC4A Termination of a registered licence in a contracting state
QZ4A Registered corrections and amendments in a licence
QC4A Termination of a registered licence in a contracting state
TK4A Corrections in published eurasian patents