TW202210482A - 含氮稠合二環化合物及其作為泛素特異性加工蛋白酶１（ｕｓｐ１）抑制劑之用途 - Google Patents
含氮稠合二環化合物及其作為泛素特異性加工蛋白酶１（ｕｓｐ１）抑制劑之用途 Download PDFInfo
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Abstract
本揭示案提供具有式I
之化合物，
及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
、X8
、R1
、R2
、R6
、R6'
、R7
及R7'
係如說明書中所述定義。本揭示案亦係關於式I
化合物之用途，其用於抑制USP1蛋白及/或治療對抑制USP1蛋白及USP1活性有反應之病症。本揭示案之化合物尤其可用於治療癌症。
Description
本揭示案提供作為泛素特異性加工蛋白酶1 (USP1)抑制劑之含氮稠合二環化合物，及治療抑制USP1提供益處之疾患及疾病之治療方法。特定而言，本揭示案提供藉由投與USP1抑制劑治療癌症之方法。
泛素係一種小的(76個胺基酸)蛋白質，其在轉錄後連接至靶蛋白。泛素化之結果由結合至靶蛋白之泛素分子的數量及鍵聯拓撲學決定。舉例而言，展現離胺酸48連接之聚泛素鏈的蛋白質通常為用於降解之蛋白酶體的靶標，而經由其他離胺酸連接之單泛素化或聚泛素鏈調控非蛋白水解功能，諸如細胞週期調控、DNA損傷修復、轉錄及胞吞作用。泛素化係可逆過程，且稱為去泛素化酶之酶將泛素自靶蛋白移除。
USP1係在DNA損傷修復中起作用之去泛素化酶。USP1與UAF1 (USP1相關因子1)相互作用以形成複合物，該複合物為去泛素化酶活性所必需。USP1/UAF1複合物使單泛素化增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)及單泛素化範可尼貧血互補群D2 (Fanconi anemia group complementation group D2, FANCD2)去泛素化，單泛素化PCNA及單泛素化FANCD2分別係在跨病灶合成(TLS)及範可尼貧血(FA)路徑中發揮重要功能之蛋白質。USP1/UAF1複合物亦使範可尼貧血互補群I (Fanconi anemia complementation group I, FANCI)去泛素化。該兩條路徑對於修復由諸如順鉑(cisplatin)及絲裂黴素C (mitomycin C, MMC)等DNA交聯劑誘導之DNA損傷必不可少。
靶向去泛素化酶之安全且有效的治療尚不明了，且亦無法商購，或尚未在臨床上開發出來。
在一個態樣中，本揭示案係關於具有式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物(在本文中亦稱為本揭示案之化合物)：
；
其中：
X1
選自N及CR5
；
X2
選自N及CH；
X3
選自NR3
、O及CR3
R3'
；
X4
選自NR4
、O及CR4
R4'
；
X5
、X6
、X7
及X8
中之每一者獨立地選自N及CR8
；
R1
選自視情況經取代之C6
芳基及視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基；
R2
選自氫、鹵基、烷氧基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之含氮雜芳基、視情況經取代之含氮雜芳-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之((C3
-C8
)環烷基)-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜環-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳基氧基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳-(C1
-C2
)烷基氧基、視情況經取代之含氮雜芳基氧基、視情況經取代之含氮雜芳-(C1
-C2
)烷基氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基氧基、視情況經取代之((C3
-C8
)環烷基)-(C1
-C2
)烷基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之雜環-(C1
-C2
)烷基氧基；
R3
及R3'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基；或
R3
及R3'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之環烷基；
R4
及R4'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基；
R5
選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基；
R6
及R6'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基及視情況經取代之環烷基以及烷基羰基胺基；
R7
及R7'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基以及烷基羰基胺基；或
R7
及R7'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之環烷基；且
R8
選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基及烷氧基；或
R8
及R4
或R4'
與其所連接之原子一起形成視情況經取代之環烷基。
在一些實施例中，R3
及R3'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基以及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；或
R3
及R3'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R4
及R4'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基以及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R5
選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基以及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R6
及R6'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基以及(C1
-C4
)烷基羰基胺基。
在一些實施例中，R7
及R7'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C2
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基以及(C1
-C4
)烷基羰基胺基；或
R7
及R7'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R8
選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基及(C1
-C4
)烷氧基；或
R8
及R4
或R4'
與其所連接之原子一起形成視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，
獨立地選自
及
。
在一些實施例中，
獨立地選自
及
。
在一些實施例中，X4
係CR4
R4'
且X2
係N。
在一些實施例中，X4
係NR4
且X2
係CH。
在一些實施例中，X5
、X6
、X7
及X8
中之一者係N。
在一些實施例中，X5
、X6
、X7
及X8
中之兩者係N。
在一些實施例中，X6
係CR8
。
在一些實施例中，R8
選自氫及氟。
在一些實施例中，R1
上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)烷基及(雜芳基)烷基。
在一些實施例中，R1
上之兩個視情況存在之取代基與其所連接之碳或氮原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基，其中氮係唯一雜原子。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之嘧啶-5-基。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之嘧啶-5-基，且其中該嘧啶-5-基在4位視情況經取代、在6位視情況經取代、在4位及6位視情況經雙取代或在2位、4位及6位視情況經三取代。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之吡唑-5-基。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之吡唑-5-基，其中該吡唑-5-基在1位視情況經取代、在4位視情況經取代或在1位及4位視情況經雙取代。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之吡啶-3-基或視情況經取代之吡啶-4-基。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之吡啶-3-基或視情況經取代之吡啶-4-基，其中該吡啶-3-基在2位視情況經取代、在4位視情況經取代或在2位及4位視情況經雙取代；且其中該吡啶-4-基在3位視情況經取代、在5位視情況經取代或在3位及5位視情況經雙取代。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R1
係視情況經取代之苯基，其中該苯基在2位視情況經取代、在6位視情況經取代、在2位及6位視情況經雙取代或在2位及3位視情況經雙取代。
在一些實施例中，R1
經取代。
在一些實施例中，R1
經取代且取代基獨立地選自氫、氰基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、異丙基、第三丁基、氯、氟、1-氟丙-2-基、(S
)-1-氟丙-2-基、(R
)-1-氟丙-2-基、羥基乙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、(S
)-1-甲氧基丙-2-基、(R
)-1-甲氧基丙-2-基、1-(甲氧基甲基)環丙基、1-羥基丙-2-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基環丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代異丙基、氘代甲氧基及氘代乙氧基。
在一些實施例中，R1
獨立地選自：
及
。
在一些實施例中，R2
上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、視情況經取代之環烷基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基及磺醯胺。
在一些實施例中，R2
上之兩個視情況存在之取代基與其所連接之碳或氮原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基，其中氮係唯一雜原子。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之咪唑基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之吡啶基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之吡唑基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之嗒嗪基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之嘧啶基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之三嗪基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之吡嗪基。
在一些實施例中，R2
係視情況經取代之三唑基。
在一些實施例中，R2
經取代且取代基獨立地選自氫、氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟丙-2-基、2-氟乙基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、2,2-二氟乙氧基、環丙氧基、嗎啉基、甲氧基甲基、N,N-二甲基磺醯胺基、環丙基、甲基胺基甲基、氘代甲基、氘代乙基、氘代異丙基、氘代甲氧基及氘代乙氧基。
在一些實施例中，R2
獨立地選自：
及
。
在一些實施例中，
獨立地選自
及
。
在一些實施例中，該化合物具有式II
、式III
、式IV
、式V
、式VI
或式VII
：
，
，
，
，
，
，
其中：
R1
選自
及
；
R2
選自
及
；
R4
及R4'
獨立地選自氫、鹵基及(C1
-C3
)烷基；且
R5
選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基及(C1
-C3
)烷基；
X9
選自N及CH；
X10
選自N及CH；
X11
選自N及CR11
；
X12
選自N及CR12
；
X13
選自N及CR13
；
X14
選自N及CR14
；
X15
選自N及CR15
；
X16
選自N及CR16
；
X17
選自N及CR17
；
X18
選自N及CR18
；
X19
選自N及CR19
；
X20
選自N及CR20
；
R9
、R9'
、R10
、R10'
、R11
、R12
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
、R18
、R19
、R20
中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基或磺醯胺；或
其中R11
、R12
、R13
、R14
及R15
中之兩者或R16
、R17
、R18
、R19
及R20
中之兩者與其所連接之原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式VIII
或式IX 
，
，
其中：
R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且
R8
選自氫及氟。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式X
或式XI 
，
，
其中：
R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且
R8
選自氫及氟。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式XII
或式XIII 
，
，
其中：
R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且
R8
選自氫及氟。
在一些實施例中，本揭示案之化合物具有式XIV
或式XV 
，
，
其中：
R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且
R8
選自氫及氟。
在一些實施例中，例如藉由如本文所揭示之ADME溶解度分析所量測，某些本揭示案之化合物與此項技術中所揭示的作為USP1抑制劑之化合物相比展現有利之溶解度。
在一些實施例中，例如藉由如本文所揭示之肝微粒體及肝細胞代謝穩定性分析所量測，某些本揭示案之化合物與此項技術中所揭示的作為USP1抑制劑之化合物相比展現有利之代謝穩定性。
在其他實施例中，某些本揭示案之化合物展現有利之活體內作用持續時間及經口暴露。
在一些實施例中，本揭示案之化合物係實施方式中所列示之具體化合物中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本揭示案之化合物抑制USP1蛋白。
在一些實施例中，本揭示案之化合物在Ub-Rho去泛素化分析中以小於約1 µM之IC50
值抑制USP1蛋白。
在一些實施例中，Ub-Rho去泛素化分析係實例394中所揭示之分析。
在一個態樣中，本揭示案係關於治療患者之癌症的方法，其包括向該患者投與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一個態樣中，本揭示案係關於醫藥組合物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療癌症之醫藥組合物。
在一些實施例中，本揭示案係關於用於治療癌症之本揭示案之化合物。
在一些實施例中，本揭示案係關於本揭示案之化合物的用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
在一個態樣中，本揭示案係關於套組，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、或包含本揭示案之化合物的醫藥組合物以及關於向患有癌症之患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或該醫藥組合物之說明書。
在一個態樣中，本揭示案係關於治療患者之癌症的方法，其包括向該患者投與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或包含本揭示案之化合物的醫藥組合物。
在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：血液癌症、淋巴癌症以及DNA損傷修復路徑缺陷型癌症及同源重組缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症包含在編碼p53之基因中具有突變的癌細胞。在一些實施例中，在編碼p53之基因中之突變係生殖系突變。在一些實施例中，在編碼p53之基因中之突變係體細胞突變。在一些實施例中，癌症包含在編碼p53之基因中具有功能喪失突變的癌細胞。
在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌及乳癌。
在一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)。
在一些實施例中，癌症係結腸癌。
在一些實施例中，癌症係膀胱癌。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌或乳癌。
在一些實施例中，癌症係卵巢癌。
在一些實施例中，癌症係乳癌。
在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌。
在一些實施例中，癌症包含具有升高之RAD18水準之癌細胞。
在一些實施例中，升高之RAD18水準係升高之RAD18蛋白質水準。
在一些實施例中，升高之RAD18水準係升高之RAD18 mRNA水準。
在一些實施例中，在投與前已偵測到升高之RAD18水準。
在另一態樣中，本揭示案係關於方法，其進一步包括偵測自個體獲得的癌症樣品中之RAD18水準。
在一些實施例中，癌症選自由以下組成之群：骨癌，包括骨肉瘤及軟骨肉瘤；腦癌，包括神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤及腦脊髓膜瘤；軟組織癌，包括橫紋肌樣瘤及肉瘤；腎癌；膀胱癌；皮膚癌，包括黑色素瘤；及肺癌，包括非小細胞肺癌；結腸癌、子宮癌；神經系統癌症；頭頸癌；胰臟癌；及子宮頸癌。
在一些實施例中，癌症係DNA損傷修復路徑缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症包含在編碼p53之基因中具有突變的癌細胞。在一些實施例中，在編碼p53之基因中之突變係生殖系突變。在一些實施例中，在編碼p53之基因中之突變係體細胞突變。在一些實施例中，癌症包含在編碼p53之基因中具有功能喪失突變的癌細胞。
在一些實施例中，癌症係BRCA1突變型癌症。在一些實施例中，BRCA1突變係生殖系突變。在一些實施例中，BRCA1突變係體細胞突變。在一些實施例中，BRCA1突變引起BRCA1缺陷。
在一些實施例中，癌症係BRCA2突變型癌症。在一些實施例中，BRCA2突變係生殖系突變。在一些實施例中，BRCA2突變係體細胞突變。在一些實施例中，BRCA2突變引起BRCA2缺陷。
在一些實施例中，癌症係BRCA1突變型癌症及BRCA2突變型癌症。
在一些實施例中，癌症係BRCA1缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症係BRCA2缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症係BRCA1缺陷型癌症及BRCA2缺陷型癌症。
在一些實施例中，BRCA1或BRCA2突變型癌症係BRCA1或BRCA2缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症係聚(ADP-核糖)聚合酶(「PARP」)抑制劑難治性或抗性癌症。在一些實施例中，癌症係PARP抑制劑抗性或難治性BRCA1、BRCA2或BRCA1及BRCA2突變型癌症。在一些實施例中，癌症係PARP抑制劑抗性或難治性BRCA1、BRCA2或BRCA1及BRCA2缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症在編碼共濟失調毛細血管擴張性突變(ataxia telangiectasia mutated, ATM)蛋白質激酶之基因中具有突變。在一些實施例中，ATM突變係生殖系突變。在一些實施例中，ATM突變係體細胞突變。在一些實施例中，癌症係ATM缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症在編碼p53、BRCA1、BRCA2及ATM中之至少兩者之基因中具有突變。
在另一態樣中，本揭示案係關於治療USP1蛋白介導之病症的方法，其包括以有效治療USP1蛋白介導之病症之量向有需要之患者投與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或包含本揭示案之化合物的醫藥組合物。
在一些實施例中，USP1蛋白包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列。
在另一態樣中，本揭示案係關於抑制USP1蛋白之方法，其包括使USP1蛋白與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或包含本揭示案之化合物的醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，該接觸係在活體外發生。
在一些實施例中，該接觸係在活體內發生。
在一些實施例中，USP1蛋白包含如下胺基酸序列：
MPGVIPSESNGLSRGSPSKKNRLSLKFFQKKETKRALDFTDSQENEEKASEYRASEIDQVVPAAQSSPINCEKRENLLPFVGLNNLGNTCYLNSILQVLYFCPGFKSGVKHLFNIISRKKEALKDEANQKDKGNCKEDSLASYELICSLQSLIISVEQLQASFLLNPEKYTDELATQPRRLLNTLRELNPMYEGYLQHDAQEVLQCILGNIQETCQLLKKEEVKNVAELPTKVEEIPHPKEEMNGINSIEMDSMRHSEDFKEKLPKGNGKRKSDTEFGNMKKKVKLSKEHQSLEENQRQTRSKRKATSDTLESPPKIIPKYISENESPRPSQKKSRVKINWLKSATKQPSILSKFCSLGKITTNQGVKGQSKENECDPEEDLGKCESDNTTNGCGLESPGNTVTPVNVNEVKPINKGEEQIGFELVEKLFQGQLVLRTRCLECESLTERREDFQDISVPVQEDELSKVEESSEISPEPKTEMKTLRWAISQFASVERIVGEDKYFCENCHHYTEAERSLLFDKMPEVITIHLKCFAASGLEFDCYGGGLSKINTPLLTPLKLSLEEWSTKPTNDSYGLFAVVMHSGITISSGHYTASVKVTDLNSLELDKGNFVVDQMCEIGKPEPLNEEEARGVVENYNDEEVSIRVGGNTQPSKVLNKKNVEAIGLLGGQKSKADYELYNKASNPDKVASTAFAENRNSETSDTTGTHESDRNKESSDQTGINISGFENKISYVVQSLKEYEGKWLLFDDSEVKVTEEKDFLNSLSPSTSPTSTPYLLFYKKL (SEQ ID NO:1)。
本揭示案之一個態樣係基於本揭示案之化合物作為泛素特異性加工蛋白酶1 (USP1)蛋白質之抑制劑的用途。鑑於此性質，本揭示案之化合物可用於抑制USP1蛋白且可用於治療對抑制USP1蛋白有反應之疾病、病症或疾患，例如癌症。
在一些實施例中，例如藉由如本文所揭示之ADME溶解度分析所量測，某些本揭示案之化合物展現改良之溶解度。
在一些實施例中，例如藉由如本文所揭示之肝微粒體代謝穩定性分析所量測，某些本揭示案之化合物展現改良之代謝穩定性。
在其他實施例中，某些本揭示案之化合物展現改良之活體內作用持續時間及經口暴露。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，例如水合物，其中：
X1
選自N及CR5
；
X2
選自N及CH；
X3
選自NR3
、O及CR3
R3'
；
X4
選自NR4
、O及CR4
R4'
；
X5
、X6
、X7
及X8
中之每一者獨立地選自N及CR8
；
R1
選自視情況經取代之C6
芳基及視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基；
R2
選自氫、鹵基、烷氧基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之含氮雜芳基、視情況經取代之含氮雜芳-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基、視情況經取代之((C3
-C8
)環烷基)-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜環-(C1
-C2
)烷基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳基氧基、視情況經取代之(C6
-C14
)芳-(C1
-C2
)烷基氧基、視情況經取代之含氮雜芳基氧基、視情況經取代之含氮雜芳-(C1
-C2
)烷基氧基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基氧基、視情況經取代之((C3
-C8
)環烷基)-(C1
-C2
)烷基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之雜環-(C1
-C2
)烷基氧基；
R3
及R3'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基；或
R3
及R3'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之環烷基；
R4
及R4'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基；
R5
選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基；
R6
及R6'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基以及視情況經取代之炔基及視情況經取代之環烷基以及烷基羰基胺基；
R7
及R7'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基以及烷基羰基胺基；或
R7
及R7'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之環烷基；且
R8
選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基及烷氧基；或
R8
及R4
或R4'
與其所連接之原子一起形成視情況經取代之環烷基。
在一些實施例中，R3
及R3'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基以及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基；或
R3
及R3'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R4
及R4'
中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基以及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R5
選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基以及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R6
及R6'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C1
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基及視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基以及(C1
-C4
)烷基羰基胺基。
在一些實施例中，R7
及R7'
中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基、(C1
-C4
)烷氧基、視情況經取代之(C2
-C4
)烷基、視情況經取代之(C2
-C4
)烯基及視情況經取代之(C2
-C4
)炔基、視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基以及(C1
-C4
)烷基羰基胺基；或
R7
及R7'
與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一些實施例中，R8
選自氫、鹵基、氰基、胺基、(C1
-C4
)烷基胺基、二-(C1
-C4
)烷基胺基、羥基及(C1
-C4
)烷氧基；或
R8
及R4
或R4'
與其所連接之原子一起形成視情況經取代之(C3
-C8
)環烷基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中
獨立地選自
、
、
、
、
及
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中
獨立地選自
及
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中，
係
。
在另一實施例中
，係
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X1
係N。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係CH，X1
係N，且X3
係CR3
R3'
。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係CH，X1
係N，且X3
係NR3
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X1
係CR5
。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係CH，X1
係CR5
，且X3
係CR3
R3'
。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係CH，X1
係CR5
，且X3
係NR3
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X2
係CH。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X2
係N。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X3
係NR3
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X3
係O。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X3
係CR3
R3'
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X4
係CR4
R4'
。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
且X2
係N。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係N，且X1
係CR5
。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係N，且X1
係N。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係N，X1
係N，且X3
係CR3
R3'
。在另一實施例中，X4
係CR4
R4'
，X2
係N，X1
係CR5
，且X3
係CR3
R3'
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X4
係NR4
。在另一實施例中，X4
係NR4
且X2
係CH。在另一實施例中，X4
係NR4
，X2
係CH，且X1
係N。在另一實施例中，X4
係NR4
，X2
係CH，且X1
係CR5
。在另一實施例中，X4
係NR4
，X2
係CH，X1
係N，且X3
係CR3
R3'
。在另一實施例中，X4
係NR4
，X2
係CH，X1
係CR5
，且X3
係CR3
R3'
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X4
係O。在另一實施例中，X4
係O，X2
係CH，X1
係N，且X3
係CR3
R3'
。在另一實施例中，X4
係O，X2
係CH，X1
係CR5
，且X3
係CR3
R3'
。在另一實施例中，X4
係O，X2
係CH，X1
係N，且X3
係NR3
。在另一實施例中，X4
係O，X2
係CH，X1
係CR5
，且X3
係NR3
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X5
、X6
、X7
及X8
中之一者係N。在另一實施例中，X5
係N。在另一實施例中，X6
係N。在另一實施例中，X7
係N。在另一實施例中，X8
係N。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X5
、X6
、X7
及X8
中之兩者係N。在另一實施例中，X5
及X6
係N。在另一實施例中，X5
及X7
係N。在另一實施例中，X6
及X8
係N。在另一實施例中，X6
及X7
係N。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中X6
係CR8
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)烷基及(雜芳基)烷基。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
上之兩個視情況存在之取代基與其所連接之碳或氮原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基及胺基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
上之視情況存在之取代基獨立地選自(C1-4
)烷基胺基、二-(C1-4
)烷基胺基、鹵基-(C1-4
)烷基、羥基-(C1-4
)烷基、(C1-4
)烷氧基、鹵基-(C1-4
)烷氧基、(C6-10
)芳基氧基、(C3-6
)雜芳基氧基、芳-(C1-4
)烷基、芳-(C1-4
)烷基氧基、(C1-4
)烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、(C1-4
)烷基羰基、(C6
-10
)芳基羰基、(C1-4
)烷基磺醯基、(C6
-10
)芳基磺醯基、羧基、羧基-(C1-4
)烷基、(C1-4
)烷基、視情況經取代之(C3
-8
)環烷基、(C2-4
)烯基、(C2-4
)炔基、視情況經取代之(C6
-10
)芳基、視情況經取代之(C3
-C6
)雜芳基、視情況經取代之(C3
-8
)雜環、烷氧基-(C1-4
)烷基、(胺基)-(C1-4
)烷基、羥基-(C1-4
)烷基胺基、((C1-4
)烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(二-(C1-4
)烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(氰基)-(C1-4
)烷基、(甲醯胺基)-(C1-4
)烷基、巰基-(C1-4
)烷基、((C3
-C8
)雜環)-(C1-4
)烷基、((C3
-8
)環烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)-(C1-4
)烷基及((C3
-C6
)雜芳基)-(C1-4
)烷基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
係視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基，其中氮係唯一雜原子。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
係視情況經取代之嘧啶-5-基。在另一實施例中，該嘧啶-5-基在4位視情況經取代。在另一實施例中，該嘧啶-5-基在6位視情況經取代。在另一實施例中，該嘧啶-5-基在4位及6位視情況經雙取代。在另一實施例中，該嘧啶-5-基在2位、4位及6位視情況經三取代。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
係視情況經取代之吡唑-5-基。在另一實施例中，該吡唑-5-基在1位視情況經取代。在另一實施例中，該吡唑-5-基在4位視情況經取代。在另一實施例中，該吡唑-5-基在1位及4位視情況經雙取代。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
係視情況經取代之吡啶-3-基。在另一實施例中，該吡啶-3-基在2位視情況經取代。在另一實施例中，該吡啶-3-基在4位視情況經取代。在另一實施例中，該吡啶-3-基在2位及4位視情況經雙取代。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
係視情況經取代之吡啶-4-基。在另一實施例中，該吡啶-4-基在3位視情況經取代。在另一實施例中，該吡啶-4-基在5位視情況經取代。在另一實施例中，該吡啶-4-基在3位及5位視情況經雙取代。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
係視情況經取代之苯基。在另一實施例中，該苯基在2位視情況經取代。在另一實施例中，該苯基在6位視情況經取代。在另一實施例中，該苯基在2位及6位視情況經雙取代。在另一實施例中，該苯基在2位及3位視情況經雙取代。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
選自視情況經取代之C6
芳基及視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
經取代且取代基獨立地選自氫、氰基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、異丙基、第三丁基、氯、氟、1-氟丙-2-基、(S
)-1-氟丙-2-基、(R
)-1-氟丙-2-基、羥基乙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、(S
)-1-甲氧基丙-2-基、(R
)-1-甲氧基丙-2-基、1-(甲氧基甲基)環丙基、1-羥基丙-2-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基環丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代異丙基、氘代甲氧基及氘代乙氧基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R1
獨立地選自：
及
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、視情況經取代之環烷基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基及磺醯胺。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
上之兩個視情況存在之取代基與其所連接之碳或氮原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基及胺基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
上之視情況存在之取代基獨立地選自(C1-4
)烷基胺基、二-(C1-4
)烷基胺基、鹵基-(C1-4
)烷基、羥基-(C1-4
)烷基、(C1-4
)烷氧基、鹵基-(C1-4
)烷氧基、(C6-10
)芳基氧基、(C3-6
)雜芳基氧基、視情況經取代之(C3
-8
)環烷基氧基、(C6-10
)芳-(C1-4
)烷基、(C6-10
)芳-(C1-4
)烷基氧基、(C1-4
)烷基硫基、甲醯胺基、(C1-4
)烷基羰基、(C6-10
)芳基羰基、(C1-4
)烷基磺醯基、(C6-10
)芳基磺醯基、羧基、羧基-(C1-4
)烷基、(C1-4
)烷基、視情況經取代之(C3
-8
)環烷基、(C2-4
)烯基、(C2-4
)炔基、視情況經取代之(C6-10
)芳基、視情況經取代之(C3
-C6
)雜芳基、視情況經取代之(C3
-8
)雜環、烷氧基-(C1-4
)烷基、(胺基)-(C1-4
)烷基、羥基-(C1-4
)烷基胺基、((C1-4
)烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(二-(C1-4
)烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(氰基)-(C1-4
)烷基、(甲醯胺基)-(C1-4
)烷基、巰基-(C1-4
)烷基、((C3
-8
)雜環)-(C1-4
)烷基、((C3
-8
)環烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)-(C1-4
)烷基、((C3
-C6
)雜芳基)-(C1-4
)烷基及磺醯胺基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基。在另一實施例中，R2
係視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基，其中氮係唯一雜原子。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之咪唑基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之吡啶基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之吡唑基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之嗒嗪基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之嘧啶基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之三嗪基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之吡嗪基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
係視情況經取代之三唑基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
經取代且取代基獨立地選自氫、氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟丙-2-基、2-氟乙基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、2,2-二氟乙氧基、環丙氧基、嗎啉基、甲氧基甲基、N,N-二甲基磺醯胺基、環丙基、甲基胺基甲基、氘代甲基、氘代乙基、氘代異丙基、氘代甲氧基及氘代乙氧基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R2
獨立地選自：
及
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中
獨立地選自
及
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式II
、式III
、式IV
、式V
、式VI
或式VII
之化合物：
，
，
，
，
，
；
其中：
R1
選自
及
；
R2
選自
及
；
R4
及R4'
獨立地選自氫、鹵基及(C1
-C3
)烷基；
R5
選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基及(C1
-C3
)烷基；
X9
選自N及CH；
X10
選自N及CH；
X11
選自N及CR11
；
X12
選自N及CR12
；
X13
選自N及CR13
；
X14
選自N及CR14
；
X15
選自N及CR15
；
X16
選自N及CR16
；
X17
選自N及CR17
；
X18
選自N及CR18
；
X19
選自N及CR19
；
X20
選自N及CR20
；
R9
、R9'
、R10
、R10'
、R11
、R12
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
、R18
、R19
、R20
中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基或磺醯胺；或
其中R11
、R12
、R13
、R14
及R15
中之兩者或R16
、R17
、R18
、R19
及R20
中之兩者與其所連接之原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基。
在另一實施例中，R9
、R9'
、R10
、R10'
、R11
、R12
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
、R18
、R19
、R20
中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基及胺基。
在另一實施例中，R9
、R9'
、R10
、R10'
、R11
、R12
、R13
、R14
、R15
、R16
、R17
、R18
、R19
、R20
中之每一者獨立地選自由以下組成之群：(C1-4
)烷基胺基、二-(C1-4
)烷基胺基、鹵基-(C1-4
)烷基、羥基-(C1-4
)烷基、(C1-4
)烷氧基、鹵基-(C1-4
)烷氧基、(C6-10
)芳基氧基、(C3-6
)雜芳基氧基、(C6-10
)芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、烷基羰基、(C6-10
)芳基羰基、烷基磺醯基、(C6-10
)芳基磺醯基、羧基、羧基-(C1-4
)烷基、(C1-4
)烷基、視情況經取代之(C3
-8
)環烷基、(C2-4
)烯基、(C2-4
)炔基、視情況經取代之(C6-10
)芳基、視情況經取代之(C3
-C6
)雜芳基、視情況經取代之(C3
-8
)雜環、烷氧基-(C1-4
)烷基、(胺基)-(C1-4
)烷基、羥基-(C1-4
)烷基胺基、((C1-4
)烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(二-(C1-4
)烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(氰基)-(C1-4
)烷基、(甲醯胺基)-(C1-4
)烷基、巰基-(C1-4
)烷基、((C3
-8
)雜環)-(C1-4
)烷基、((C3
-8
)環烷基胺基)-(C1-4
)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)-(C1-4
)烷基、((C3
-C6
)雜芳基)-(C1-4
)烷基及磺醯胺基。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式II
之化合物：
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式III
之化合物：
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式IV
之化合物：
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式V
之化合物：
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式VI
之化合物：
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式VII
之化合物：
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式II
、式III
、式IV
、式V
、式VI
或式VII
之化合物，其中R1
係
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式II
、式III
、式IV
、式V
、式VI
或式VII
之化合物，其中R1
係
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式II
、式III
、式IV
、式V
、式VI
或式VII
之化合物，其中R2
係
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式II
、式III
、式IV
、式V
、式VI
或式VII
之化合物，其中R2
係
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式VIII
或式IX
之化合物
，
；
其中R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且R8
選自氫及氟。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式VIII
之化合物，
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式IX
之化合物，
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式X
或式XI
之化合物，
，
，
其中R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且R8
選自氫及氟。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式X
之化合物，
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式XI
之化合物，
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式XII
或式XIII
之化合物
，
，
其中R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且R8
選自氫及氟。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式XII
之化合物，
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式XIII
之化合物，
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式XIV
或式XV
之化合物
，
，
其中R4
及R4'
獨立地選自氫及甲基；且R8
選自氫及氟。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式XIV
之化合物，
。
在另一實施例中，本揭示案之化合物係具有式XV
之化合物，
。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R8
選自氫及氟。在另一實施例中，R8
係氫。在另一實施例中，R8
係氟。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係具有式I
之化合物，其中R8
選自氰基、氯、甲氧基、甲氧基乙氧基、羥基乙氧基及二氟甲氧基。
在一個實施例中，本揭示案之化合物係選自由以下組成之群之化合物：
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
1-(4-((2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈；
4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(2-異丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-乙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-環丁基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氟-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-甲基吲哚啉-7-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2'-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4'-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4',5'-二氫-7'H-
螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a
]嘧啶]；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-氯-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-2-(4-異丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
4-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,6-二甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((6-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((6-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-氟-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((6-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((6-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-1H
-吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
1-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈；
1-(4-((2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-硝基-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(4-氯-1-乙基-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑-5-基)苄基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-6-氟-2,3-二氫-1H
-茚-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H
-吡唑-4-甲腈；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-甲基-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-5-甲氧基苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-甲氧基-5-甲基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
3-氯-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
5-(4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈；
2-(4-(第三丁基)-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-異丙基-1-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(2-羥基乙基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(3-氯-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-(二氟甲氧基)-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-(1-(2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)乙基)苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈；
(R
)-2-(4-(1-(2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)乙基)苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈；
(S
)-4-(1-(4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-4-(1-(4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(5-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-4-(1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-4-(1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(2-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-4-(1-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-4-(1-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(1-(4-(5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶；
4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-3-甲腈；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-(1-羥基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-嗎啉基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-羥基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
6-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；N
-(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基)乙醯胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-(二甲基胺基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-
(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(R
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(S
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-
(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-
(6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-
(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-基)胺基)苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(
4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-N-(
4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(
3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-(
3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(R
)-N-
(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(S
)-N-
(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
5-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-基)胺基)-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]吡啶-8-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]吡啶-8-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-N
-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-N
-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]吡啶-8-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-N
-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]吡啶-8-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-4H-
吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；
5-(4-((4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-醇；
3-氯-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-氯-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(2-甲基咪唑并[1,2-a
]吡嗪-8-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,2-二甲基-1H
-咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲基嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,3-二甲基-1H
-吡唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,2-二甲基-1H
-咪唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-(2-氯-4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H
-吡唑-4-甲腈；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,3,5-三甲基-1H
-吡唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-環丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲氧基嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(3-氯-4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-嗎啉基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-氟-1-異丙基-1H-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲基-3,4-二氫-2H-
吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1-異丙基-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(6-(乙基胺基)嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1-異丙基-1H
-咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
3-(2-氯-4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-N,N-二甲基-1H
-吡唑-1-磺醯胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-((R
)-1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-((S
)-1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
(S
)-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈；
(R
)-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-(二氟甲氧基)-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-基)(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)-乙-1-醇；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(丙-2-基-d 7
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(乙基-d 5
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N
-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N
-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N
-(4-(1-(乙基-d 5
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N
-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺；
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮；及
(4S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶，
或上述任一者之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，例如水合物。
定義
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷基」係指含有1至12個碳原子(亦即C1-12
烷基)或指定碳原子數(亦即C1
烷基諸如甲基、C2
烷基諸如乙基、C3
烷基諸如丙基或異丙基等)之直鏈或具支鏈脂肪族烴。烷基可適宜地選自直鏈C1-10
烷基、具支鏈C3-10
烷基、直鏈C1-6
烷基、具支鏈C3-6
烷基、直鏈C1-4
烷基、具支鏈C3-4
烷基、直鏈或具支鏈C3-4
烷基。烷基可為部分或完全氘化的，亦即烷基之一或多個氫原子經氘原子置換。非限制性例示性C1-10
烷基包括甲基(包括-CD3
)、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。非限制性例示性C1-4
烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「視情況經取代之烷基」意指，如上文所定義之烷基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基或(雜芳基)烷基。烷基可為視情況經取代之C1-4
烷基。視情況經取代之烷基可經兩個取代基或一個取代基取代。非限制性例示性視情況經取代之烷基包括
-CH2
CH2
NO2
、-CH2
CH2
CO2
H、-CH2
CH2
SO2
CH3
、
-CH2
CH2
COPh及-CH2
C6
H11
。
出於本揭示案之目的，術語「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」係指二價烷基。以上所提及之單價烷基中之任一者可為藉由自烷基移除第二氫原子所得到的伸烷基。伸烷基亦可為C1
-C6
伸烷基或C1
-C4
伸烷基。非限制性例示性伸烷基包括-CH2
-、-CH(CH3
)-、-C(CH3
)2
-、
-CH2
CH2
-、-CH2
CH(CH3
)-、-CH2
C(CH3
)2
-、-CH2
CH2
CH2
-及-CH2
CH2
CH2
CH2
-。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「環烷基」係指含有1至3個環且具有3至12個碳原子(亦即C3-12
環烷基)或指定碳數之飽和及部分不飽和(含有一或兩個雙鍵)環狀脂肪族烴。環烷基可具有兩個環或一個環。環烷基可選自C3-8
環烷基及C3-6
環烷基。環烷基可含有一或多個碳-碳雙鍵或一個碳-碳雙鍵。非限制性例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰基、十氫萘、金剛烷基、環己烯基及螺[3.3]庚烷。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「視情況經取代之環烷基」意指，如上文所定義之環烷基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基或(雜芳基)烷基。視情況經取代之環烷基可經兩個取代基或一個取代基取代。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「環烷基氧基」係指連接至末端氧原子之環烷基。非限制性例示性環烷基氧基係：
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烯基」係指含有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵的如上文所定義之烷基。烯基可選自C2-6
烯基及C2-4
烯基。非限制性例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第二丁烯基、戊烯基及己烯基。
出於本揭示案之目的，如本文單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「視情況經取代之烯基」意指，如上文所定義之烯基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之雜環。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「炔基」係指含有1至3個碳-碳三鍵的如上文所定義之烷基。炔基可具有一個碳-碳三鍵。炔基可選自C2-6
炔基及C2-4
炔基。非限制性例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基及己炔基。
出於本揭示案之目的，如本文單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「視情況經取代之炔基」意指，如上文所定義之炔基未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「鹵烷基」係指經一或多個氟、氯、溴及/或碘原子取代之烷基。烷基可經一個、兩個或三個氟及/或氯原子取代。鹵烷基可選自C1-4
鹵烷基。非限制性例示性鹵烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基及三氯甲基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「羥基烷基」係指經一或多個(例如一個、兩個或三個)羥基取代之烷基。羥基烷基可選自單羥基烷基(亦即經一個羥基取代)、二羥基烷基(亦即經兩個羥基取代)及C1-4
羥基烷基。非限制性例示性羥基烷基包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基及羥基丁基，諸如1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基及1,3-二羥基丙-2-基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷氧基」係指連接至末端氧原子的視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基。烷氧基可選自C1-4
烷氧基及連接至末端氧原子之C1-4
烷基，例如甲氧基、乙氧基及第三丁氧基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷基硫基」係指由視情況經取代之烷基取代之硫原子。烷基硫基可選自C1-4
烷基硫基。非限制性例示性烷基硫基包括-SCH3
(亦即甲硫基)及
-SCH2
CH3
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基。非限制性例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二丁氧基甲基及戊基氧基甲基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「鹵基」係指鹵素原子。非限制性例示性鹵基包括氟、氯、溴及碘。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「鹵烷氧基」係指連接至末端氧原子之鹵烷基。非限制性例示性鹵烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「雜烷基」係指含有1至10個碳原子及至少2個雜原子之穩定直鏈或具支鏈烴基，該等雜原子可為相同或不同的，選自O、N或S，其中：1)氮原子及硫原子可視情況經氧化；及/或2)氮原子可視情況經四級銨化。雜原子可位於雜烷基之任何內部位置處或位於雜烷基與分子其餘部分之連接位置處。雜烷基可含有兩個氧原子、一個氧及一個氮原子或兩個氮原子。非限制性例示性雜烷基包括
-CH2
OCH2
CH2
OCH3
、-OCH2
CH2
OCH2
CH2
OCH3
、
-CH2
NHCH2
CH2
OCH2
、-OCH2
CH2
NH2
、
-NHCH2
CH2
N(H)CH3
、-NHCH2
CH2
OCH3
及
-OCH2
CH2
OCH3
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「芳基」係指具有6至14個碳原子之單環或二環芳香族環系統(亦即C6-14
芳基)。芳基可選自C6-14
芳基及C6-10
芳基。非限制性例示性芳基包括苯基(縮寫為「Ph」)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基及茀基。芳基可選自苯基或萘基。芳基可為苯基。
出於本揭示案之目的，如本文單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「視情況經取代之芳基」意指，如上文所定義之芳基未經取代或經1至5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4
鹵烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基。視情況經取代之芳基可為視情況經取代之苯基。視情況經取代之苯基可具有四個取代基、三個取代基、兩個取代基或一個取代基。視情況經取代之苯基可具有一個胺基、烷基胺基、二烷基胺基、(胺基)烷基、(烷基胺基)烷基或(二烷基胺基)烷基取代基。非限制性例示性經取代之芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基及2-苯基丙-2-胺。術語視情況經取代之芳基意欲包括具有視情況經取代之稠合環烷基及視情況經取代之稠合雜環之基團。實例包括：
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「芳基氧基」係指連接至末端氧原子的視情況經取代之芳基。非限制性例示性芳基氧基係PhO-。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「雜芳基氧基」係指連接至末端氧原子的視情況經取代之雜芳基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「芳烷基氧基」或「芳基烷基氧基」係指連接至末端氧原子的芳烷基。非限制性例示性芳烷基氧基係PhCH2
O-。
出於本揭示案之目的，術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有5至14個環原子(亦即C5-14
雜芳基)及1、2、3或4個獨立地選自氧、氮或硫之雜原子的單環及二環芳香族環系統。雜芳基可選自C5-14
雜芳基及C3-6
雜芳基。雜芳基可具有三個雜原子、兩個雜原子或一個雜原子。雜芳基可為C5
雜芳基或C6
雜芳基。非限制性例示性雜芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑酮基(benzooxazonyl)、色烯基、氧雜蒽基、2H
-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、異吲哚基、3H
-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH
-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、異噁唑基、呋呫基、三唑基、四唑基及吩噁嗪基。雜芳基可選自噻吩基(例如噻吩-2-基及噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基及3-呋喃基)、吡咯基(例如1H-吡咯-2-基及1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2H-咪唑-2-基及2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基及1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、三嗪基(例如1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基及1,2,3-三嗪基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基及噁唑-5-基)、異噁唑基(例如異噁唑-3-基、異噁唑-4-基及異噁唑-5-基)、三唑基(例如1,2,4-三唑基及1,2,3-三唑基)。術語「雜芳基」亦意欲包括可能的N-氧化物。例示性N-氧化物包括吡啶基N-氧化物。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「視情況經取代之雜芳基」意指，如上文所定義之雜芳基未經取代或經1至4個取代基(例如1或2個取代基)取代，該(等)取代基獨立地選自以下：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳烷基芳基氧基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(雜芳基)烷基、
-N(R33
)(R34
)或-N(H)C(=O)-R35
，其中R33
係氫或C1-4
烷基；R34
係烷氧基烷基、(雜環)烷基、(胺基)烷基、(烷基胺基)烷基或(二烷基胺基)烷基；且R35
係烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。視情況經取代之雜芳基可具有一個取代基。取代基可為胺基、烷基胺基、二烷基胺基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(雜環)烷基、-N(R33
)(R34
)或
-N(H)C(=O)-R35
。視情況經取代之雜芳基可為視情況經取代之吡啶基，亦即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。任何可用碳或氮原子均可經取代。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「雜環(heterocycle或heterocyclo)」係指含有一個、兩個或三個環且具有3至14個環成員(亦即3員至14員雜環)及至少一個雜原子之飽和及部分不飽和(例如含有一或兩個雙鍵)環狀基團。雜環基可選自C3-14
雜環基及C3-8
雜環基。每一雜原子獨立地選自由以下組成之群：氧；硫，包括亞碸及碸；及/或氮原子，其可經四級銨化。術語「雜環」意欲包括環狀脲基，諸如咪唑啶基-2-酮；環狀醯胺基，諸如β-內醯胺、γ-內醯胺、δ-內醯胺及ε-內醯胺；及環狀胺基甲酸酯基，諸如噁唑啶基-2-酮。術語「雜環」亦意欲包括具有視情況經取代之稠合芳基之基團，例如吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、苯并[d]噁唑基-2(3H)-酮。術語「雜環」亦意欲包括具有視情況經取代之稠合雜芳基之基團，例如5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡嗪。雜環基可選自含有一個環及一或兩個氧及/或氮原子之4員、5員、6員、7員或8員環狀基團、含有一個環及一或兩個氮原子之5員或6員環狀基團、含有兩個環及一或兩個氮原子之8員、9員、10員、11員或12員環狀基團。雜環可視情況經由碳或氮原子連接至分子之其餘部分。非限制性例示性雜環基包括2-側氧基吡咯啶-3-基、2-咪唑啶酮、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡嗪基、吡咯啶基、氮雜環丁基、8-氮雜二環[3.2.1]辛烷(降莨菪鹼)、6-氮雜螺[2.5]辛烷、6-氮雜螺[3.4]辛烷、吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
出於本揭示案之目的，如本文單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「視情況經取代之雜環」意指，如上文所定義之雜環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基及(雜芳基)烷基。取代可發生在任何可用碳或氮原子上，且可形成螺環。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「雜環氧基」係指連接至末端氧原子之雜環基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「胺基」係指-NH2
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷基胺基」係指-NHR21
，其中R21
係C1-6
烷基。R21
可為C1-4
烷基。非限制性例示性烷基胺基包括-N(H)CH3
及-N(H)CH2
CH3
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「二烷基胺基」係指
-NR22a
R22b
，其中R22a
及R22b
各自獨立地係C1-6
烷基。R22a
及R22b
可各自獨立地係C1-4
烷基。非限制性例示性二烷基胺基包括-N(CH3
)2
及-N(CH3
)CH2
CH(CH3
)2
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「羥基烷基胺基」係指
-NHR23
，其中R23
係羥基烷基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「環烷基胺基」係指
-NR24a
R24b
，其中R24a
係視情況經取代之環烷基且R24b
係氫或C1-4
烷基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「芳烷基胺基」係指
-NR25a
R25b
，其中R25a
係芳烷基且R25b
係氫或C1-4
烷基。非限制性例示性芳烷基胺基包括-N(H)CH2
Ph及
-N(CH3
)CH2
Ph。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(胺基)烷基」係指經胺基取代之烷基。烷基可為C1-4
烷基。非限制性例示性(胺基)烷基包括-CH2
NH2
、-C(NH2
)(H)CH3
、-CH2
CH2
NH2
、
-CH2
C(NH2
)(H)CH3
、-CH2
CH2
CH2
NH2
、
-CH2
CH2
CH2
CH2
NH2
及-CH2
C(CH3
)2
CH2
NH2
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(烷基胺基)烷基」係指經烷基胺基取代之烷基。烷基可為C1-4
烷基。非限制性例示性(烷基胺基)烷基係-CH2
CH2
N(H)CH3
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(二烷基胺基)烷基」係指經二烷基胺基取代之烷基。烷基可為C1-4
烷基。非限制性例示性(二烷基胺基)烷基係-CH2
CH2
N(CH3
)2
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(環烷基胺基)烷基」係指經環烷基胺基取代之烷基。烷基可為C1-4
烷基。非限制性例示性(環烷基胺基)烷基包括-CH2
N(H)環丙基、-CH2
N(H)環丁基及-CH2
N(H)環己基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(芳烷基胺基)烷基」係指經芳烷基胺基取代之烷基。烷基可為C1-4
烷基。非限制性例示性(芳烷基胺基)烷基係-CH2
CH2
CH2
N(H)CH2
Ph。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(氰基)烷基」係指經一或多個氰基(例如-CN基)取代之烷基。烷基可為C1-4
烷基。非限制性例示性(氰基)烷基包括-CH2
CH2
CN、-CH2
CH2
CH2
CN及-CH2
CH2
CH2
CH2
CN。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(胺基)(羥基)烷基」係指經一個胺基、烷基胺基或二烷基胺基及一個羥基取代之烷基。烷基係C1-6
烷基或C1-4
烷基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(胺基)(芳基)烷基」係指經一個胺基、烷基胺基或二烷基胺基及一個視情況經取代之芳基取代之烷基。烷基可為C1-6
烷基。視情況經取代之芳基可為視情況經取代之苯基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(環烷基)烷基」係指經一個視情況經取代之環烷基取代之烷基。烷基可為C1-4
烷基或C3-6
環烷基。視情況經取代之環烷基可經胺基或(胺基)烷基取代。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(環烷基)烷基氧基」係指連接至末端氧原子之(環烷基)烷基。烷基氧基可為C1-4
烷基氧基或C3-6
環烷基氧基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(羥基)(芳基)烷基」係指經一個羥基及一個視情況經取代之芳基取代之烷基。烷基可為C1-6
烷基。視情況經取代之芳基可為視情況經取代之苯基。非限制性例示性(羥基)(芳基)烷基包括：
及
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「甲醯胺基」係指式
-C(=O)NR26a
R26b
之基團，其中R26a
及R26b
各自獨立地係氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基，或R26a
及R26b
與其所連接之氮一起形成3員至8員雜環基。R26a
及R26b
可各自獨立地係氫或視情況經取代之烷基。非限制性例示性甲醯胺基包括-CONH2
、
-CON(H)CH3
、-CON(CH3
)2
及-CON(H)Ph。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(甲醯胺基)烷基」係指經甲醯胺基取代之烷基。非限制性例示性(甲醯胺基)烷基包括
-CH2
CONH2
、-C(H)CH3
-CONH2
及-CH2
CON(H)CH3
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「磺醯胺基」係指式
-SO2
NR27a
R27b
之基團，其中R27a
及R27b
各自獨立地係氫、視情況經取代之烷基或視情況經取代之芳基，或R27a
及R27b
與其所連接之氮一起形成3員至8員雜環基。非限制性例示性磺醯胺基包括-SO2
NH2
、-SO2
N(H)CH3
及
-SO2
N(H)Ph。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷基羰基」係指經烷基取代之羰基(亦即-C(=O)-)。非限制性例示性烷基羰基係
-COCH3
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「芳基羰基」係指由視情況經取代之芳基取代之羰基(亦即-C(=O)-)。非限制性例示性芳基羰基係-COPh。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷基磺醯基」係指由任一上文所提及的視情況經取代之烷基取代之磺醯基(亦即
-SO2
-)。非限制性例示性烷基磺醯基係-SO2
CH3
(亦即甲基磺醯基)及-SO2
CH2
CH3
(亦即乙基磺醯基)。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「芳基磺醯基」係指由任一上文所提及的視情況經取代之芳基取代之磺醯基(亦即
-SO2
-)。非限制性例示性芳基磺醯基係-SO2
Ph。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「巰基烷基」係指經-SH基取代之任一上文所提及之烷基。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「羧基」係指式-COOH之基團。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「羧基烷基」係指經-COOH取代之任一上文所提及之烷基。非限制性例示性羧基烷基係
-CH2
CO2
H。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷氧基羰基」係指經烷氧基取代之羰基(亦即-C(=O)-)。非限制性例示性烷氧基羰基係-CO2
Me及-CO2
Et。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「芳烷基」或「芳基烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之芳基取代之烷基。芳烷基可為經一個視情況經取代之芳基取代之C1-4
烷基。非限制性例示性芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2
、
-CH2
(4-OH-Ph)及-CH(4-F-Ph)2
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「(雜環)烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之雜環基取代之烷基。(雜環)烷基可為經一個視情況經取代之雜環基取代之C1-4
烷基。雜環可經由碳或氮原子連接至烷基。非限制性例示性(雜環)烷基包括：
及
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「雜環烷基氧基」或「(雜環)烷基氧基」係指連接至末端氧原子之雜環烷基。非限制性例示性雜環烷基氧基係：
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「雜芳烷基」或「(雜芳基)烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之雜芳基取代之烷基。(雜芳基)烷基可為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C1-4
烷基。非限制性例示性(雜芳基)烷基包括：
及
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「雜芳烷基氧基」或「雜芳基烷基氧基」係指連接至末端氧原子之雜芳烷基。非限制性例示性雜芳烷基氧基係：
。
出於本揭示案之目的，如單獨使用或作為另一基團之一部分使用的術語「烷基羰基胺基」係指連接至胺基之烷基羰基。非限制性例示性烷基羰基胺基係
-NHCOCH3
。
本揭示案涵蓋藉由用原子質量或質量數不同之原子置換一或多個原子進行同位素標記(亦即放射性標記)之本揭示案化合物中之任一者。可併入至所揭示化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別為諸如2
H (或氘(D))、3
H、11
C、13
C、14
C、15
N、18
O、17
O、31
P、32
P、35
S、18
F及36
Cl，例如3
H、11
C及14
C。本揭示案亦提供一種組合物，其中本揭示案之化合物內某一位置處之實質上所有原子均經具有不同原子質量或質量數之原子置換。本揭示案亦提供一種組合物，其中本揭示案之化合物內某一位置處之一部分原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換，亦即本揭示案之化合物在某一位置處富含具有不同原子質量或質量數之原子。在一個實施例中，本揭示案提供一種組合物，其中本揭示案之化合物之1至8個氫經氘置換。經同位素標記的本揭示案之化合物可藉由此項技術中已知之方法來製備。
本揭示案之化合物可含有一或多個不對稱中心且可由此產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式。本揭示案意欲涵蓋所有此等可能的形式以及其外消旋形式及拆分形式及其混合物之用途。鑑於本揭示案，個別鏡像異構物可根據此項技術中已知之方法分離。當本文所闡述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否則預期該等化合物包括E及Z幾何異構物二者。預期所有互變異構物均亦涵蓋在本揭示案中。
如本文所用，術語「立體異構物」係個別分子之僅在其原子於空間中之取向方面不同的所有異構物之通用術語。該術語包括鏡像異構物及不互為鏡像之具有一個以上手性中心之化合物的異構物(非鏡像異構物)。
術語「手性中心」或「不對稱碳原子」係指連接四個不同基團之碳原子。
術語「鏡像異構物」及「鏡像異構」係指無法重疊於其鏡像上且因此具有光學活性之分子，其中鏡像異構物沿一個方向旋轉偏光平面且其鏡像化合物沿相對方向旋轉偏光平面。
術語「外消旋」係指等份鏡像異構物之混合物且該混合物不具光學活性。
術語「絕對構形」係指手性分子實體(或基團)中各原子之空間排列及其立體化學描述，例如R或S。
除非另有指示，否則本說明書中所用之立體化學術語及慣例意欲與Pure & Appl. Chem 68
:2193 (1996)中所闡述之彼等立體化學術語及慣例一致。
術語「鏡像異構物過量」或「ee」係指一種鏡像異構物相較於另一鏡像異構物之存在量之量度。對於R
及S
鏡像異構物之混合物，鏡像異構物過量百分比定義為
│R - S
│*100，其中R
及S
係混合物中鏡像異構物之各別莫耳或重量分數，使得R
+S
= 1。根據手性物質之旋光度之知識，鏡像異構物過量百分比定義為([α]obs
/[α]max
)*100，其中[α]obs
係鏡像異構物混合物之旋光度且[α]max
係純鏡像異構物之旋光度。鏡像異構物過量可使用多種分析技術(包括NMR光譜法、手性管柱層析法或旋光測定法)來測定。
術語「鏡像異構純」或「鏡像純」係指手性物質樣品之所有分子(在偵測限內)皆具有相同手性含義。
術語「鏡像異構富集」或「鏡像體富集」係指手性物質樣品之鏡像異構物比率大於50:50。鏡像異構富集之化合物可為鏡像異構純的。
應理解，本文所闡述之本發明實施例包括「由實施例組成」及/或「基本上由實施例組成」。除非另有指示，否則如本文所用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。本文中所用術語「或」不意欲暗指替代項相互排斥。
在本申請案中，除非明確說明或熟習此項技術者瞭解，否則使用「或」意指「及/或」。在多重附屬項之情況下，使用「或」回指一項以上前述獨立項或附屬項。
如本文所用，術語「約」包括所列舉數值± 10%。因此，「約10」意指9至11。如熟習此項技術者應理解，本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
本揭示案涵蓋本揭示案之化合物之鹽的製備及用途，該等鹽包括醫藥學上可接受之無毒鹽。醫藥學上可接受之加成鹽之實例包括無機及有機酸加成鹽及鹼性鹽。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及諸如此類；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽及諸如此類；有機胺鹽，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽及諸如此類；無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及諸如此類；有機酸鹽，諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽及諸如此類；磺酸鹽，諸如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及諸如此類；以及胺基酸鹽，諸如精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽及諸如此類。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指例如藉由使本揭示案之化合物與酸或鹼反應獲得且在目標患者(例如哺乳動物，例如人類)中生理學上耐受之任何鹽。
酸加成鹽可藉由將本揭示案之特定化合物之溶液與醫藥學上可接受之無毒酸(諸如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸或諸如此類)之溶液混合而形成。鹼性鹽可藉由將本揭示案之化合物之溶液與醫藥學上可接受之無毒鹼(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉及諸如此類)之溶液混合而形成。
本揭示案涵蓋本揭示案之化合物之溶劑合物的製備及用途。溶劑合物通常不會顯著地改變化合物之生理活性或毒性，且因此可作為藥理學等效物起作用。如本文所用之術語「溶劑合物」係本揭示案之化合物與溶劑分子之組合、物理締合及/或溶劑化，諸如二溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物，其中溶劑分子與本揭示案之化合物的比率分別為約2:1、約1:1或約1:2。此物理締合涉及不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，諸如當一或多個溶劑分子併入至結晶固體之晶格中時，溶劑合物可分離。因此，「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物二者。本揭示案之化合物可以與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、甲醇、乙醇及諸如此類)之溶劑化形式存在，且預期本揭示案包括本揭示案之化合物的溶劑化及非溶劑化形式二者。一種類型之溶劑合物係水合物。「水合物」係指溶劑分子為水之特定溶劑合物子群。溶劑合物通常可作為藥理學等效物起作用。溶劑合物之製備為此項技術中所已知。例如，參見M. Caira等人，J. Pharmaceut. Sci., 93(3)
:601-611 (2004)，其闡述氟康唑(fluconazole)與乙酸乙酯及與水之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及諸如此類之類似製備闡述於E.C. van Tonder等人，AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1)
:Article 12 (2004)及A.L. Bingham等人，Chem. Commun.
603-604 (2001)中。製備溶劑合物之典型、非限制性方法將涉及在高於20℃至約25℃溫度下將本揭示案之化合物溶解於期望溶劑(有機溶劑、水或其混合物)中，接著以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，並藉由已知方法(例如過濾)分離出晶體。可使用諸如紅外光譜法等分析技術來確定溶劑合物晶體中溶劑之存在。
由於本揭示案之化合物係USP1蛋白之抑制劑，故本揭示案提供抑制USP1蛋白之方法，其包括使USP1蛋白或包含USP1蛋白之組合物與一或多種本揭示案之化合物接觸。
由於本揭示案之化合物係USP1蛋白之抑制劑，故可藉由採用該等化合物治療由USP1蛋白介導之多種疾病、疾患或病症。因此，本揭示案概言之係關於治療患有對抑制USP1蛋白有反應之病症或處於患有該病症之風險下之動物的該疾病、疾患或病症之方法，該方法包括向該動物投與有效量的一或多種本揭示案之化合物。
本揭示案進一步係關於抑制有需要動物之USP1蛋白之方法，該方法包括向該動物投與治療有效量的至少一種本揭示案之化合物。
如本文所用，「治療」係用於獲得有益或期望臨床結果之方法。如本文所用，「治療」涵蓋針對哺乳動物(包括人類)之疾病之治療劑的任何投與或施加。出於本揭示案之目的，有益或期望臨床結果包括(但不限於)以下中之任一或多者：緩和一或多種症狀、減輕疾病程度、預防或延遲疾病擴散(例如轉移)、預防或延遲疾病復發、延遲或減緩疾病進展、改善疾病狀態、抑制疾病或疾病進展、抑制或減緩疾病或其進展、使其發展停滯以及緩解(無論部分緩解抑或完全緩解)。「治療」亦涵蓋減輕增殖性疾病之病理後果。本文所提供之方法涵蓋該等治療態樣中之任一或多者。與上述一致，術語治療不需要百分之百地去除病症之所有態樣。
在癌症背景中，術語「治療」包括(但不限於)抑制癌細胞生長、抑制癌細胞複製、減小總體腫瘤負荷以及延遲、停止或減緩腫瘤生長、進展或轉移。
如本文所用，「延遲」意指使疾病(諸如癌症)之發展或進展推遲、阻止、減緩、延緩、穩定、抑制及/或延期。此延遲可具有不同時長，此取決於所治療之疾病及/或個體之病史。
物質之「治療有效量」可根據多種因素而變化，諸如疾病狀態；個體之年齡、性別及體重；以及該物質在個體中引發期望反應之能力。治療有效量亦為治療有益效應超過該物質之任何有毒或有害效應之量。治療有效量可分一或多次投與來遞送。治療有效量係指在必需之劑量及必需時間段內有效達成期望治療效應之量。
術語「投與(administer、administering、administration)」及諸如此類係指可用於實現將治療劑遞送至期望生物作用部位之方法。可與本文所闡述之劑及方法一起採用之投與技術參見(例如) Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics
，現行版，Pergamon；及Remington’s,Pharmaceutical Sciences
(現行版)，Mack Publishing Co., Easton, Pa。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指如下製劑：其所呈現之形式允許活性成分之生物活性有效，且不含對將投與調配物之個體產生不可接受毒性之其他組分。此等調配物可為無菌的。
「醫藥學上可接受之載劑」係指此項技術中習知與治療劑一起使用的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料、調配助劑或載劑，其共同構成「醫藥組合物」以供投與給個體。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒且與調配物之其他成分相容。該醫藥學上可接受之載劑適用於所用調配物。
「無菌」調配物係無菌的或基本上不含活的微生物及其孢子。
術語「容器」意指適於儲存、運輸、分配及/或處置醫藥產品之任何收容器及其封蓋。
術語「插頁」或「包裝插頁」意指醫藥產品所附資訊，其提供有關如何投與該產品之說明，以及使醫師、藥師及患者就該產品之使用作出知情決定所需的安全性及效能資料。包裝插頁通常被視為醫藥產品之「標籤」。
如本文所用之術語「疾病」或「疾患」或「病症」係指需要及/或期望治療之疾患，且表示通常被視為病理狀況或功能之紊亂及/或異常，且其可表現為特定徵象、症狀及/或功能障礙之形式。如下文所展示，本揭示案之化合物抑制USP1蛋白且可用於治療諸如增殖性疾病等疾病及疾患，其中抑制USP1蛋白提供益處。
術語「多肽」與「蛋白質」可互換使用，以指胺基酸殘基之聚合物且不侷限於最短長度。此等胺基酸殘基聚合物可含有天然或非天然胺基酸殘基，且包括(但不限於)胺基酸殘基之肽、寡肽、二聚體、三聚體及多聚體。該定義涵蓋全長蛋白質及其片段二者。該等術語亦包括多肽之表現後修飾，例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及諸如此類。此外，出於本揭示案之目的，「多肽」係指包括天然序列之修飾(諸如缺失、添加及取代(本質上通常為保守的))之蛋白質，只要該蛋白質維持期望活性即可。該等修飾可為有意的，如經由定點誘變進行之修飾；或可為偶發的，諸如經由產生蛋白質之宿主的突變引起之修飾，或由PCR擴增引起之誤差。
如本文所用之「USP1」及「泛素特異性加工蛋白酶1」係指任何天然多肽或編碼USP1之多核苷酸。術語「USP1」涵蓋「全長」未加工之USP1多肽以及由在細胞內加工(例如去除信號肽)得到的任何形式之USP1。該術語亦涵蓋USP1之天然變異體，例如由剪接變異體及等位基因變異體所編碼之彼等天然變異體。本文所闡述之USP1多肽可自多種來源(諸如自人類組織類型或自另一來源)分離，或藉由重組或合成方法製備。人類USP1序列係已知的，且包括例如以UniProt第O94782號公開可得之序列(包括同種型)。如本文所用，術語「人類USP1蛋白」係指包含如2019年6月6日提出申請之美國臨時專利申請案第62/857,986號中SEQ ID NO:1所示之胺基酸序列的USP1蛋白。
USP1係去泛素化酶，其充當與UAF1之複合物之一部分。USP1之「去泛素化酶活性」包括其去泛素化作為USP1-UAF1複合物之一部分的能力。
術語「特異性結合」至蛋白質或蛋白質之結構域係此項技術中熟知之術語，且測定此特異性結合之方法亦為此項技術中所熟知。若分子與特定蛋白質或蛋白質之結構域之反應或締合較其與替代性蛋白質或結構域之反應或締合更頻繁、更快、持續時間更長及/或親和力更高，則認為該分子展現「特異性結合」或「優先結合」。應理解，特異性或優先結合至第一蛋白質或結構域之分子可或可不特異性或優先結合至第二蛋白質或結構域。因此，「特異性結合」或「優先結合」不一定需要(但其可包括)排他性結合。一般而言但不一定，提及結合意指優先結合。舉例而言，特異性結合至USP1、UAF1及/或USP1-UAF1複合物之USP1抑制劑可不結合至其他去泛素化酶、其他USP蛋白質或其他UAF1複合物(例如USP46-UAF1)，或可以相較於結合至USP1降低之親和力結合至其他去泛素化酶、其他USP蛋白或其他UAF1複合物(例如USP46-UAF1)。
術語「減少(reduction或reduce)」或「抑制(inhibition或inhibit)」係指任何表型特徵之降低或停止，或該特徵之發生率、程度或可能性之降低或停止。「減少」或「抑制」係使活性、功能及/或量相較於參考降低、減少或停滯。在一些實施例中，「減少」或「抑制」意指引起20%或更大之總體降低之能力。在一些實施例中，「減少」或「抑制」意指引起50%或更大之總體降低之能力。在一些實施例中，「減少」或「抑制」意指引起75%、85%、90%、95%或更大之總體降低之能力。在一些實施例中，相對於在一定時間段內之對照，上述量在相同時間段內受抑制或降低。
在一些實施例中，抑制USP1蛋白係對USP1蛋白之一或多種活性或功能之抑制。應瞭解，該一或多種USP1蛋白之活性或功能可在活體外或活體內受到抑制。USP1之活性及功能之非限制性實例包括去泛素化酶活性及與UAF1形成複合物，且在本文中予以闡述。對一或多種USP1蛋白之活性之抑制的例示性水準包括至少10%抑制、至少20%抑制、至少30%抑制、至少40%抑制、至少50%抑制、至少60%抑制、至少70%抑制、至少80%抑制、至少90%抑制及至多100%抑制。
術語「個體(individual或subject)」在本文中可互換使用以指動物，例如哺乳動物，諸如人類。在一些情況下，提供治療哺乳動物之方法，該等哺乳動物包括(但不限於)人類、囓齒類動物、猿、貓、犬、馬、牛、豬、綿羊、山羊、哺乳動物實驗室動物、哺乳動物農場動物、哺乳動物比賽用動物及哺乳動物寵物。在一些實例中，「個體(individual或subject)」係指需要治療疾病或病症之個體(individual或subject)。在一些情況下，接受治療之個體可為患者，表明該個體已鑑別為患有治療相關病症或處於感染病症之特定風險下之事實。
如本文所用，術語「癌症」及「腫瘤」係指或描述哺乳動物體內細胞群以不受調控之細胞生長為特徵之生理疾患。該等術語涵蓋實體癌症及血液/淋巴癌症。癌症之實例包括(但不限於) DNA損傷修復路徑缺陷型癌症。癌症之其他實例包括(但不限於)卵巢癌、乳癌(包括三陰性乳癌)、非小細胞肺癌(NSCLC)及骨肉瘤。癌症可為BRCA1或BRCA2野生型。癌症亦可為BRCA1或BRCA2突變型。癌症亦可為PARP抑制劑抗性或難治性癌症，或PARP抑制劑抗性或難治性BRCA1或BRCA2突變型癌症。
如本文所用，術語「功能喪失」突變係指導致基因不存在、基因表現減少或產生活性降低或無活性基因產物(例如蛋白質)之突變。功能喪失突變包括例如誤義突變、核苷酸插入、核苷酸缺失及基因缺失。功能喪失突變亦包括顯性負性突變。因此，在編碼p53之基因中具有功能喪失突變之癌細胞包括在編碼p53之基因中含有誤義突變的癌細胞以及缺少編碼p53之基因的癌細胞。
USP1抑制劑
在各個實施例中，本揭示案之化合物係USP1抑制劑，其降低USP1蛋白之水準及/或抑制或減少USP1蛋白之至少一種生物活性。
在一些實施例中，本揭示案之化合物特異性結合至USP1蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物特異性結合至USP1-UAF1複合物中之USP1蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物特異性結合至USP1 mRNA。在一些實施例中，本揭示案之化合物特異性結合至USP1蛋白(單獨USP1蛋白或USP1-UAF1複合物中之USP1蛋白)或USP1 mRNA。在一些實施例中，本揭示案之化合物特異性結合至UAF1 (單獨UAF1或USP1-UAF1複合物中之UAF1)並抑制或減少USP1-UAF1複合物之形成或活性。
在一些實施例中，本揭示案之化合物減少USP1-UAF1複合物之形成。在一些實施例中，本揭示案之化合物降低USP1-UAF1複合物之活性。在一些實施例中，本揭示案之化合物降低USP1之去泛素化酶活性。在一些實施例中，本揭示案之化合物增加單泛素化之PCNA。在一些實施例中，本揭示案之化合物增加單泛素化之FANCD2。在一些實施例中，本揭示案之化合物增加單泛素化之FANCI。
在一些實施例中，本揭示案之化合物不結合至其他去泛素化酶、其他USP蛋白質或其他UAF1複合物(例如USP46-UAF1)或以相較於對USP1之親和力降低至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍之親和力結合去泛素化酶、其他USP蛋白質或其他UAF1複合物(例如USP46-UAF1)(亦即，USP1抑制劑對其他去泛素化酶、其他USP蛋白質或其他UAF1複合物(例如USP46-UAF1)之KD
為對USP1之KD
的至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍)。
在一些實施例中，本揭示案之化合物抑制USP1去泛素化酶活性，例如如使用美國專利申請公開案第2017/0145012號中所揭示之分析所量測，其IC50小於約50 nM、介於約50 nM與約200 nM之間、介於約200 nM與約2 pM之間或大於2 pM，或例如如使用Liang等人，Nat Chem Biol 10
: 289-304 (2014)中所揭示之分析所量測，其IC50為50 nM至1000 nM。在一些實施例中，本揭示案之化合物抑制USP1去泛素化酶活性，其IC50係如使用Chen等人，Chem Biol.
, 18(11):1390-1400 (2011)中所揭示之分析所量測。在一些實施例中，本揭示案之化合物不抑制其他去泛素化酶、其他USP蛋白質或其他UAF1複合物(例如USP46-UAF1)之活性，或以對抑制USP1去泛素化酶活性之IC50的至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少100倍之IC50抑制其他去泛素化酶、其他USP蛋白質或其他UAF1複合物(例如USP46-UAF1)之活性。
在一些實施例中，本揭示案之化合物以在1 pM至100 μM、或1 pM至1 μM、或1 pM至500 nM、或1 pM至100 nM範圍內之親和力結合至USP1蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物以約1 pM至約100 μM、約1 nM至約100 μM、約1 μM至約100 μM、約1 μM至約50 μM、約1 μM至約40 μM、約1 μM至約30 μM、約1 μM至約20 μM、或約1 μM至約10 μM、約1 μM、約5 μM、約10 μM、約15 μM、約20 μM、約25 μM、約30 μM、約35 μM、約40 μM、約45 μM、約50 μM、約60 μM、約70 μM、約80 μM、約90 μM或約100 μM之親和力結合至USP1蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物以約100 nM至約1 μM、約100 nM至約900 nM、約100 nM至約800 nM、約100 nM至約700 nM、約100 nM至約600 nM、約100 nM至約500 nM、約100 nM至約400 nM、約100 nM至約300 nM、約100 nM至約200 nM、約200 nM至約1 μM、約300 nM至約1 μM、約400 nM至約1 μM、約500 nM至約1 μM、約600 nM至約1 μM、約700 nM至約1 μM、約800 nM至約1 μM、約900 nM至約1 μM、約100 nM、約200 nM、約300 nM、約400 nM、約500 nM、約600 nM、約700 nM、約800 nM或約900 nM之親和力結合至USP1蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物以約1 nM至約100 nM、1 nM至約90 nM、1 nM至約80 nM、1 nM至約70 nM、1 nM至約60 nM、1 nM至約50 nM、1 nM至約40 nM、1 nM至約30 nM、1 nM至約20 nM、1 nM至約10 nM、約10 nM至約100 nM、約20 nM至約100 nM、約30 nM至約100 nM、約40 nM至約100 nM、約50 nM至約100 nM、約60 nM至約100 nM、約70 nM至約100 nM、約80 nM至約100 nM、約90 nM至約100 nM、約1 nM、約2 nM、約3 nM、約4 nM、約5 nM、約6 nM、約7 nM、約8 nM、約9 nM、約10 nM、約20 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM或約100 nM之親和力結合至USP1蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物以小於1 μM、小於500 nM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之親和力結合至USP1蛋白。在一些實施例中，本揭示案之化合物以小於1 nM之親和力結合至USP1蛋白。
在一些實施例中，本揭示案之化合物以1 pM至100 μM、或1 pM至1 μM、或1 pM至500 nM、或1 pM至100 nM之IC50
抑制USP1活性。在一些實施例中，本揭示案之化合物以約1 pM至約100 μM、約1 nM至約100 μM、約1 μM至約100 μM、約1 μM至約50 μM、約1 μM至約40 μM、約1 μM至約30 μM、約1 μM至約20 μM、或約1 μM至約10 μM、約1 μM、約5 μM、約10 μM、約15 μM、約20 μM、約25 μM、約30 μM、約35 μM、約40 μM、約45 μM、約50 μM、約60 μM、約70 μM、約80 μM、約90 μM或約100 μM之IC50
抑制USP1活性。在一些實施例中，本揭示案之化合物以約100 nM至約1 μM、約100 nM至約900 nM、約100 nM至約800 nM、約100 nM至約700 nM、約100 nM至約600 nM、約100 nM至約500 nM、約100 nM至約400 nM、約100 nM至約300 nM、約100 nM至約200 nM、約200 nM至約1 μM、約300 nM至約1 μM、約400 nM至約1 μM、約500 nM至約1 μM、約600 nM至約1 μM、約700 nM至約1 μM、約800 nM至約1 μM、約900 nM至約1 μM、約100 nM、約200 nM、約300 nM、約400 nM、約500 nM、約600 nM、約700 nM、約800 nM或約900 nM之IC50
抑制USP1活性。在一些實施例中，本揭示案之化合物以約1 nM至約100 nM、1 nM至約90 nM、1 nM至約80 nM、1 nM至約70 nM、1 nM至約60 nM、1 nM至約50 nM、1 nM至約40 nM、1 nM至約30 nM、1 nM至約20 nM、1 nM至約10 nM、約10 nM至約100 nM、約20 nM至約100 nM、約30 nM至約100 nM、約40 nM至約100 nM、約50 nM至約100 nM、約60 nM至約100 nM、約70 nM至約100 nM、約80 nM至約100 nM、約90 nM至約100 nM、約1 nM、約2 nM、約3 nM、約4 nM、約5 nM、約6 nM、約7 nM、約8 nM、約9 nM、約10 nM、約20 nM、約30 nM、約40 nM、約50 nM、約60 nM、約70 nM、約80 nM、約90 nM或約100 nM之IC50
抑制USP1活性。在一些實施例中，本揭示案之化合物以小於1 μM、小於500 nM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50
抑制USP1活性。在一些實施例中，本揭示案之化合物以小於1 nM之IC50
抑制USP1活性。
例示性分析
此項技術中之任何適宜分析均可用於測定活性、偵測結果或效應、測定效能等。對可用於本文所提供之方法中的某些非限制性例示性分析予以闡述。
在一些情況下，確定本揭示案之化合物是否抑制USP1去泛素化酶活性之方法量測在去泛素化酶結合而裂解二泛素後質量之變化。舉例而言，泛素醛及泛素乙烯基碸與去泛素化酶形成不可逆之共價鍵聯，由此引起去泛素化酶之可觀察到之質量變化。類似地，二泛素裂解引起可觀察到之質量變化。
在一些情況下，確定本揭示案之化合物是否抑制USP1去泛素化酶活性之方法涉及在裂解後發光或螢光之增加，此例如可在讀板儀上監測到。此等分析可使用經由連接體鍵聯連接至螢光團之泛素，諸如泛素-7-胺基-4-甲基香豆素(Ub-AMC)或泛素-玫瑰紅110。此等分析亦可使用含有異肽鍵聯之二泛素。例示性二泛素可包含在一個泛素上之螢光團及在另一個泛素上之淬滅劑，使得在隨後二泛素裂解時，螢光增加。此等分析亦可使用酶偶合系統，其中泛素偶合至酶，該酶僅在產生螢光酶產物且該產物自泛素釋放時具有活性。
USP1/UAF1活性及抑制劑測試之例示性去泛素化分析。可使用泛素-玫瑰紅110作為受質來量測去泛素化酶活性。玫瑰紅與泛素之c末端甘胺酸之間的醯胺鍵斷裂使得螢光信號增加。該分析可在20 ul總體積之分析緩衝液(50 mM Tris-HCl，pH值7.8，0.5 mM EDTA、0.01%牛血清白蛋白、1 mM DTT、0.01% Tween-20)及0.05 nM USP1/UAF1酶中進行。可藉由添加150 nM泛素-玫瑰紅(Boston Biochem)受質起始反應。
可將本揭示案之化合物溶解於DMSO中並以10 µM開始，以劑量反應形式進行測試。
可將本揭示案之化合物添加至酶/分析緩衝液混合物中並培育10 min。可添加受質混合物，且可在Ex480/Em540下，以動力學模式讀取反應混合物30 min，且可繪製IC50反應曲線。例如，參見Chen等人，Chem Biol.
, 18(11):1390-1400 (2011)。
ES2 Ub-PCNA IF活性及抑制劑測試之例示性去泛素化分析。USP1係自單泛素化增殖細胞核抗原(Ub-PCNA)去除泛素之去泛素化酶。可使用細胞核中之Ub-PCNA水準來評價USP1之活性。可建立免疫螢光分析以監測卵巢癌細胞株ES2中之Ub-PCNA水準。
可藉由以下來實施分析：首先將5000個ES2細胞/孔平鋪於黑色96孔板(Corning編號3904)中，且接著在37℃及5% CO2
下培育過夜。可將重新懸浮於DMSO中之化合物添加至細胞，至最終DMSO濃度為0.3%。可將板在37℃及5% CO2
下培育3小時。
接著可藉由以下來固定細胞並使其染色：首先自每一板中去除培養基且在室溫下用-20℃甲醇將細胞固定5分鐘。可將固定板用含有tween之Tris緩衝鹽水(Boston Bioproducts編號IBB-855)洗滌5次，每次5分鐘。可用50 µl Odyssey封阻緩衝液(Licor編號327-50000)將板在室溫下搖晃封阻1小時。可自所有孔中去除封阻液且向每一孔中添加50 µl一級抗體。可將Ub-PCNA ab (Cell Signaling Technology編號13439)以1:400稀釋於Odyssey封阻緩衝液中。可將板密封並在4℃下培育過夜。可自板中去除一級抗體，且可用含有tween之Tris緩衝鹽水將板洗滌5次，每次5分鐘。可在室溫下用50 µl以1:10,000在室溫下稀釋於Odyssey封阻緩衝液中之二級抗體(抗兔Alexa 488)將板搖晃染色1小時。可將抗體自板中去除，且可用含有tween之Tris緩衝鹽水將板洗滌3次，每次5分鐘。可用以1:5000 (500 µg/ml原液)稀釋於含有tween之tris緩衝鹽水中的DAPI (Chemometec編號910-3012)染色劑將板洗滌一次持續5分鐘。可將DAPI染色劑去除，且可用含有tween之tris緩衝鹽水將板再次洗滌5分鐘。可自板中去除洗液，且可將100 µl含有tween之tris緩衝鹽水添加回至所有孔中。可用箔封條或黑色板封條將板密封，且可將板儲存在4℃下，直至可對其進行成像。
可藉由以下來實施對板之成像：首先使用DAPI染色劑來定位細胞核。可藉由繪製略小於每一細胞核之圓來創建遮罩。可量測所計及之每一個別細胞核之Ub-PCNA強度。可生成在未處理孔中所量測的所有Ub-PCNA細胞核強度之直方圖，且可確立95%截止值。此95%截止值可用於確定Ub-PCNA值高於該95%截止值之陽性細胞數目。陽性細胞數目可藉由除以孔中之細胞總數而表示為百分比。此正值百分比可用於繪製所有數據之圖表並確定AC50值。
使用方法
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於抑制USP1蛋白之活性。舉例而言，在一些實施例中，抑制USP1蛋白之方法包括使USP1蛋白與本揭示案之化合物接觸。該接觸可在活體外或活體內發生。
在一些實施例中，本揭示案之化合物可用於治療「USP1蛋白介導之病症」。USP1蛋白介導之病症係已知USP1蛋白起到作用之任何病理狀況。在一些實施例中，USP1蛋白介導之病症係增殖性疾病，諸如癌症。
本文提供用本揭示案之化合物治療疾病及病症之各種方法。可用本揭示案之化合物治療之例示性疾病及病症包括(但不限於)癌症。
在一些實施例中，提供用本揭示案之化合物治療癌症之方法。此等方法包括向患有癌症之個體投與治療有效量的本揭示案之化合物。
在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症選自血液癌症、淋巴癌症及DNA損傷修復路徑缺陷型癌症。在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症係包含在編碼p53之基因中具有突變之癌細胞的癌症。在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症係包含在編碼p53之基因中具有功能喪失突變之癌細胞的癌症。在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症係包含在編碼BRCA1之基因中具有突變之癌細胞的癌症。在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症係包含在編碼BRCA2之基因中具有突變之癌細胞的癌症。在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症係包含在編碼ATM之基因中具有功能喪失突變之癌細胞的癌症。
在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症選自非小細胞肺癌(NSCLC)、骨肉瘤、卵巢癌及乳癌。在一些實施例中，癌症係卵巢癌或乳癌。在一些實施例中，癌症係卵巢癌。在一些實施例中，癌症係乳癌。在一些實施例中，癌症係三陰性乳癌。
在一些實施例中，擬用本揭示案之化合物治療的癌症選自由以下組成之群：骨癌，包括骨肉瘤及軟骨肉瘤；腦癌，包括神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、星細胞瘤、髓母細胞瘤及腦脊髓膜瘤；軟組織癌，包括橫紋肌樣瘤及肉瘤；腎癌；膀胱癌；皮膚癌，包括黑色素瘤；及肺癌，包括非小細胞肺癌；結腸癌、子宮癌；神經系統癌症；頭頸癌；胰臟癌；及子宮頸癌。
本文提供用本揭示案之化合物治療癌症之各種方法。在一些實施例中，將治療有效量的本揭示案之化合物投與給患有癌症之個體，其中該癌症包含具有升高之RAD18水準之癌細胞。在一些實施例中，升高之RAD18水準係升高之RAD18蛋白質水準。在一些實施例中，升高之RAD18水準係升高之RAD18 mRNA水準。在一些實施例中，在投與前已偵測到RAD18 (例如RAD18蛋白質及/或RAD18 mRNA)之水準升高(例如在自個體獲得的癌症樣品中)。亦即，在一些實施例中，在開始用USP1抑制劑治療之前，已測試個體之癌症中的RAD18蛋白質或mRNA。
在一些實施例中，此等方法包括(a)將個體之癌症鑑別為USP1抑制劑敏感性癌症，及接著(b)向該個體投與治療有效量的本揭示案之化合物。
在一些實施例中，此等方法包括(a)偵測癌細胞中(例如自個體獲得的癌症樣品中)之RAD18 (例如RAD18蛋白質及/或RAD18 mRNA)水準，及接著(b)向患有癌症之個體投與治療有效量的本揭示案之化合物，該癌症包含具有升高之RAD18水準之細胞。
在一些實施例中，此等方法包括向患有三陰性乳癌之個體投與治療有效量的本揭示案之化合物。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症係同源重組缺陷型癌症。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症包含在編碼p53之基因中具有突變之癌細胞。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症包含在編碼p53之基因中具有功能喪失突變之癌細胞。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，該癌症不具有同源重組路徑缺陷。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症係BRCA1突變型癌症。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症係BRCA2突變型癌症。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症係BRCA1突變型癌症及BRCA2突變型癌症。在一些實施例中，癌症不為BRCA1突變型癌症或BRCA2突變型癌症。在一些實施例中，癌症係BRCA1缺陷型癌症。在一些實施例中，癌症係BRCA2缺陷型癌症。在一些實施例中，癌症係BRCA1缺陷型癌症及BRCA2突變型癌症。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症係ATM突變型癌症。在一些實施例中，癌症不為ATM突變型癌症。在一些實施例中，癌症係ATM缺陷型癌症。
在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症係PARP抑制劑抗性或難治性癌症。在一些實施例中，使用本揭示案之化合物治療癌症，其中該癌症係PARP抑制劑抗性或難治性BRCA1缺陷型癌症。
在一些實施例中，癌症係BRCA1及/或BRCA2突變型癌症，其中該癌症包含具有升高之RAD18水準之細胞，例如其中升高之RAD18水準至少與ES2細胞中之RAD18蛋白質及/或mRNA水準同樣高或其中升高之RAD18水準高於HEP3B217細胞中之RAD18蛋白質及/或mRNA水準。在一些實施例中，三陰性乳癌係BRCA1及/或BRCA2突變型癌症。
在一些情況下，癌症係實體癌症。在一些情況下，癌症係血液癌症/淋巴癌症。在一些情況下，癌症係DNA損傷修復路徑缺陷型癌症。在一些情況下，癌症係同源重組缺陷型癌症。在一些情況下，癌症包含在編碼p53之基因中具有突變之癌細胞。在一些情況下，癌症包含在編碼p53之基因中具有功能喪失突變之癌細胞。在一些情況下，癌症選自由以下組成之群：非小細胞肺癌(NSCLC)、骨肉瘤、卵巢癌及乳癌(包括三陰性乳癌)。在一些情況下，癌症係卵巢癌或乳癌(包括三陰性乳癌)。在一些情況下，癌症係卵巢癌。在一些情況下，癌症係乳癌(包括三陰性乳癌。)
在一些實施例中，本揭示案之化合物與一或多種額外治療劑組合用於治療癌症。據報導，p53狀態決定PARP抑制劑敏化(Sa等人，Genome Biology, (2019) 20:253)且BRCA1/2狀態預測PARP抑制劑在臨床上之效能(Audeh等人，Lancet (2010) 376 (9737), 245-51)。如下文所示，p53突變型癌症及BRCA突變型癌症對USP1抑制劑之敏感性增加。因此，在一些實施例中，本揭示案之化合物與PARP抑制劑組合用於治療癌症。
在一些實施例中，本文提供本揭示案之化合物，其用作藥劑或用於製備例如供治療癌症用之藥劑。在一些實施例中，本文提供本揭示案之化合物，其用於治療癌症之方法中。
醫藥組合物
本揭示案之化合物可以不存在任何其他組分的化學原料之形式投與給哺乳動物，或本揭示案之化合物亦可作為含有該化合物與適宜醫藥學上可接受之載劑組合的醫藥組合物之一部分投與給哺乳動物(例如，參見Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus，第20版(2003)；Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippencott Williams and Wilkins (2004)；Kibbe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，Pharmaceutical Press (2000))。此一載劑可選自醫藥學上可接受之賦形劑及佐劑。術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之媒劑」涵蓋標準醫藥載劑、溶劑、表面活性劑或媒劑中之任一者。標準醫藥載劑及其調配物闡述於Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA，第19版，1995中。
本揭示案之醫藥組合物可使用液體(諸如油、水、醇及其組合)製備為液體懸浮液或溶液。
本揭示案之醫藥組合物可製備為無菌可注射製劑，其可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術來調配。
本揭示案之醫藥組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。
本揭示案之醫藥組合物可以供直腸投與之栓劑形式投與。
本揭示案之醫藥組合物亦可局部投與，尤其是在治療靶標包括藉由局部施加易於達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病)時。下腸道之局部施加可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適宜灌腸劑調配物實現。亦可使用局部經皮貼劑。對於局部施加，可將醫藥組合物調配成含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適宜軟膏劑、洗劑或霜劑。
本揭示案之醫藥組合物亦可經眼部投與，且在等滲、pH經調整之無菌鹽水中調配成微粉化懸浮液，或較佳地，在含有或不含防腐劑(諸如苯紮氯銨)之等滲、pH經調整之無菌鹽水中調配成溶液。或者，對於眼部使用，可將醫藥組合物調配成軟膏劑，諸如凡士林。
本揭示案之醫藥組合物亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入來投與。此等組合物係根據醫藥調配領域中熟知之技術來製備，且可採用苄醇或其他適宜防腐劑、用以增強生物利用度之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑在鹽水中製備成溶液。
欲用於活體內投與之醫藥組合物可為無菌的。此易於藉由(例如)經由無菌過濾膜過濾來實現。
在本揭示案之範圍內的醫藥組合物包括本揭示案之化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑組合的所有組合物。在一個實施例中，本揭示案之化合物在組合物中之存在量有效達成其預期治療目的。
可將本揭示案之醫藥組合物投與給可能體驗本揭示案之化合物的有益效應之任何患者。在此等患者中最重要的為哺乳動物，例如人類及伴侶動物，但本揭示案不意欲受此限制。在一個實施例中，患者係人類。在另一實施例中，可將本揭示案之醫藥組合物投與給患有PARP抑制劑抗性或難治性癌症之患者。在另一實施例中，可將本揭示案之醫藥組合物投與給患有PARP抑制劑抗性或難治性BRCA1缺陷型癌症之患者。在另一實施例中，可將本揭示案之醫藥組合物與PARP抑制劑組合投與給患者。
在另一實施例中，本揭示案提供套組，其包含本揭示案之化合物(或包含本揭示案之化合物之組合物)，該等套組之包裝方式有助於其用以實踐本揭示案之方法。在一個實施例中，套組包括包裝於容器中的本揭示案之化合物(或包含本揭示案之化合物之組合物)，該容器諸如為密封瓶或容器，且有標籤附於該容器上或包括在套組中，該標籤描述使用該化合物或組合物實踐本揭示案之方法。在一個實施例中，該化合物或組合物以單位劑型包裝。套組可進一步包括適於根據預期投與途徑投與該組合物之裝置。在一些實施例中，本揭示案提供套組，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及向患有癌症之患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之說明書。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式I
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式II
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式III
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式IV
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式V
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式VI
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式VII
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式VIII
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式IX
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式X
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式XI
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式XII
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式XIII
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式XIV
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含具有式XV
之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑，其中該化合物結合至由USP1基因編碼之蛋白質。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑，其中該醫藥組合物用於治療癌症。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑，其中該醫藥組合物用於製造用以治療癌症之藥劑。
實例
一般合成方法
根據本揭示案使用熟習此項技術者已知之方法或藉由下文一般方案中所示之闡釋性方法來製備本揭示案之化合物。在該等一般方案中之任一者中，可在合成中採用適宜保護基團。(參見Wuts, P. G. M.; Greene, T. W., 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」，第4版，J. Wiley & Sons, NY, 2007)。
除非另有註明，否則所有試劑均不經進一步純化即使用。1
H-NMR光譜係在Bruker AVANCE 400 MHz光譜儀上在室溫下於DMSO-d6
或CD3
OD中獲得。當偵測到一種以上構形異構物時，報導含量最豐富之構形異構物之化學位移。1
H NMR光譜中之化學位移係基於δ標度相對於殘留溶劑之內標以百萬分率(ppm)記錄。裂分圖案設計為s，即單峰；d，即雙重峰；t，即三重峰；q，即四重峰；m，即多重峰；br，即寬峰。下文闡述LC-MS及製備型HPLC條件：
LCMS Shimadzu 3分鐘方法
LC設備： Shimadzu LC-20AD系列，二元幫浦，二極體陣列偵測器
LC管柱： Agilent Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 µm
移動相： 溶劑A：於水中之0.05%甲酸(v/v)
溶劑B：於MeCN中之0.05%甲酸(v/v)
流量： 1.5 mL/min
獲取時間： 3 min
梯度： 保持15% B達0.28 min；接著在2.1 min內15%至90%；接著在0.01 min內90%至100%；接著保持100%達0.3 min；接著在0.01 min內100%至15%；保持15%達0.3 min
溫度： 25℃
波長 214 nm，254 nm
MS設備 2020，四極桿LC/MS
離子源： API-ESI
TIC： 100~900 m/z
乾燥氣體流量： 15 L/min
霧化器壓力： 1.5 L/min
乾燥氣體溫度： 250℃
Vcap： 4500V
LCMS Shimadzu 5分鐘方法
LC設備： Shimadzu LC-20AD系列，二元幫浦，二極體陣列偵測器
LC管柱： Agilent Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 µm
移動相： 溶劑A：於水中之0.05%甲酸(v/v)
溶劑B：於MeCN中之0.05%甲酸(v/v)
流量： 1.0 mL/min
獲取時間： 5 min
梯度： 保持15% B達0.5 min；接著在3.5 min內15%至85%；接著在0.01 min內85%至100%；接著保持100%達0.49 min；接著在0.01 min內100%至15%；保持15%達0.49 min
溫度： 25℃
波長 214 nm，254 nm
MS設備 2020，四極桿LC/MS
離子源： API-ESI
TIC： 100~900 m/z
乾燥氣體流量： 15 L/min
霧化器壓力： 1.5 L/min
乾燥氣體溫度： 250℃
Vcap： 4500V
LCMS Agilent 5分鐘方法
LC設備： Agilent Technologies 1290系列，二元幫浦，二極體陣列偵測器
LC管柱： Agilent Poroshell 120 EC-C18, 4.6×50 mm, 2.7 µm
移動相： 溶劑A：於水中之0.05%甲酸(v/v)
溶劑B：於MeCN中之0.05%甲酸(v/v)
流量： 1.0 mL/min
獲取時間： 5 min
梯度： 保持10% B達0.5 min；接著在3.5 min內10%至90%；接著在0.01 min內90%至100%；接著保持100%達0.49 min；接著在0.01 min內100%至10%；保持10%達0.49 min
溫度： 25℃
波長 214 nm，254 nm
MS設備 G6120A，四極桿LC/MS
離子源： API-ESI
TIC： 70~1000 m/z
碎裂電壓： 70
乾燥氣體流量： 12 L/min
霧化器壓力： 36 psi
乾燥氣體溫度： 350℃
Vcap： 3000V
製備型HPLC一般方法
HPLC儀器： Shimadzu 20AP
UV偵測器： SPD-20A
UV波長： 214 nm及254 nm
條件1： 移動相A：水
移動相B：乙腈。
條件2： 移動相A：含有0.1%三氟乙酸之水
移動相B：乙腈
條件3： 移動相A：含有0.1%甲酸之水
移動相B：乙腈
條件4： 移動相A：含有0.1%氫氧化銨之水
移動相B：乙腈。
管柱： Agilent 10 Prep-C18 250 × 21.2 mm。
管柱溫度： 環境
LC梯度： 在20 min內20%至85%；接著在0.01 min內85%至100%；接著保持100%達5 min；接著在0.01 min內100%至20%；保持20%達5 min
LC流量： 20 mL/min二元幫浦
手性製備型HPLC一般方法
HPLC儀器： Shimadzu 20AP
UV偵測器： SPD-20A
UV波長： 254 nm
移動相A： 己烷
移動相B： 含有0.05%二乙胺之乙醇
管柱： UniChiral OD-5H, 250 × 21.2 mm
管柱溫度： 25℃。
條件1： 15%乙醇保持30 min。
條件2： 20%乙醇保持30 min。
條件3： 30%乙醇保持30 min。
LC流量： 25 mL/min二元幫浦。
文中使用以下縮寫：
氯仿-d
(氘化氯仿)；DMSO-d6
(氘化二甲亞碸)；甲醇-d 4
(氘化甲醇)；Boc (第三丁氧基羰基)；Boc2
O (二碳酸二-第三丁基酯)；DMF (N
,N
-二甲基甲醯胺)；NMP (1-甲基-2-吡咯啶酮)；DMSO (二甲亞碸)；PE (石油醚)；EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)；ESI (電噴霧大氣壓電離)；TEA (三乙胺)；TFA (三氟乙酸)；二噁烷(1,4-二噁烷)；THF (四氫呋喃)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (克)；h (小時)；nm (奈米)；1
H NMR (質子核磁共振)；Hz (赫茲)；LC-MS (液相層析-質譜)；MS (質譜)；mg (毫克)；MHz (兆赫)；min (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；ppm (百萬分率)；Rt
(滯留時間)；RT (室溫)；TLC (薄層層析)；v/v (體積/體積)；m/z (質荷比)；HCl (鹽酸)；KOAc (乙酸鉀)；NaOAc (乙酸鈉)；Pd/C (活性碳載鈀)；n
-BuLi (正丁基鋰)；MeI (碘甲烷)；EtI (碘乙烷)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鋰)；NaHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鈉)；TMSOI (三甲基碘化亞碸鎓)；TMSCHN2
(三甲基矽基重氮甲烷)；LDA (二異丙基醯胺鋰)；DIAD (偶氮二甲酸二異丙基酯)；DEAD (偶氮二甲酸二乙基酯)；DBAD (偶氮二甲酸二-第三丁基酯)；TMSCF3
(三甲基(三氟甲基)矽烷)；X-Phos (2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯)；NCS (N
-氯琥珀醯亞胺)；NBS (N
-溴琥珀醯亞胺)；SEMCl (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯)；AIBN (2,2'-偶氮雙(異丁腈))；CO (一氧化碳)；DIPEA (N
,N
-二異丙基乙胺)；TBAF (四丁基氟化銨)；DAST (二乙基胺基三氟化硫)；MW (微波)；Pd(PPh3
)4
(四(三苯基膦)鈀)；Pd2
(dba)3
(參(二亞苄基丙酮)二鈀)；Pd(dppf)Cl2
([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀)；NaH (氫化鈉)；PPh3
(三苯基膦)；HATU (六氟磷酸2-(7-氮雜-1H
-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓)；TBSCl (第三丁基二甲基氯矽烷)；ee (鏡像異構物過量)。
化合物合成 ：
本發明之化合物可藉由熟習此項技術者所熟知及如下文所示之合成實驗程序中所闡述之方法來製備。中間體 1.
4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
步驟 1. 4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶
於密封管中將4-氯-6-甲氧基嘧啶(5 g, 34.7 mmol)、環丙基硼酸(3 g, 34.7 mmol)、K3
PO4
(18.4 g, 80.8 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(2.5 g, 3.5 mmol)於THF (50 mL)中之混合物在90℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/50 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-環丙基-6-甲氧基嘧啶(1.6 g)。MS (ESI) m/z 151.1 [M+H]+
。步驟 2. 5- 溴 -4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶
在-20℃下向4-環丙基-6-甲氧基嘧啶(1.6 g, 10.7 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加Br2
(1.87 g, 11.7 mmol)。使所得混合物緩慢升溫至室溫並在相同溫度下攪拌16 h。在減壓下去除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和Na2
CO3
、水及鹽水洗滌。使有機層經Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到5-溴-4-環丙基-6-甲氧基嘧啶(2.3 g)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 8.40 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 229.0, 231.0 [M+H]+
。步驟 3. 4- 環丙基 -6- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 嘧啶
將5-溴-4-環丙基-6-甲氧基嘧啶(2.3 g, 10 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (5.1 g, 20 mmol)、KOAc (1.96 g, 20 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(366 mg, 0.5 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在N2
氣氛下在90℃下加熱18 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(2 g)。MS (ESI) m/z 277.2 [M+H]+
。中間體 2.
1-異丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑
步驟 1. 1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑
將4-甲基-1H
-吡唑(10 g, 121.8 mmol)、2-碘丙烷(18.3 mL, 182.7 mmol)及Cs2
CO3
(79.4 g, 243.6 mmol)於MeCN (70 mL)中之混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾反應混合物。將濾液濃縮且藉由矽膠層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑(9.2 g)。MS (ESI) m/z 125.1 [M+H]+
。步驟 2. 1- 異丙基 -4- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H
- 吡唑
在0℃下向1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑(3 g, 24.2 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，11.6 mL, 29.0 mmol)。添加後，將溶液在室溫下攪拌1 h，之後冷卻至-78℃。逐滴添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(5.4 g, 29 mol)，且使所得溶液升溫至室溫並攪拌2 h，接著用飽和NH4
Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到1-異丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑(1.5 g)。MS (ESI) m/z 251.2 [M+H]+
。中間體 3.
(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)硼酸
步驟 1. (1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 ) 硼酸
在-78℃下經10 min向1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑(2 g, 16.1 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，9.7 mL, 24.2 mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌40 min，接著經5 min逐滴添加硼酸三異丙基酯(9.1 g, 48.3 mmol)。將最終溶液在-78℃下攪拌30 min，接著使其升溫至室溫並用飽和NH4
Cl溶液淬滅。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上直接純化反應混合物，得到(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)硼酸(420 mg) 。MS (ESI) m/z 169.1 [M+H]+
。中間體 4.
1-異丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑
遵循中間體2之步驟1及步驟2，自4-氯-1H
-吡唑製備1-異丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 271.2 [M+H]+
。中間體 5.
4,6-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
遵循中間體1之步驟3，自5-溴-4,6-二甲氧基嘧啶製備4,6-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶。MS (ESI) m/z 267.2 [M+H]+。中間體 6.
4-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
遵循中間體1之步驟3，自5-溴-4-甲氧基-6-甲基嘧啶製備4-甲氧基-6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶。MS (ESI) m/z 251.2 [M+H]+
。中間體 7.
2-異丙基-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
步驟 1. 4- 甲氧基 -3- 硝基 -2-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 吡啶
將2-溴-4-甲氧基-3-硝基吡啶(2.77 g, 14.7 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.7 g, 22.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(1.07 g, 1.5 mmol)及Na2
CO3
(3.11 g, 29.4 mmol)於二噁烷(40 mL)及H2
O (8 mL)中之混合物在N2
氣氛下在90℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/3 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-甲氧基-3-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.52 g)。MS (ESI) m/z 195.2 [M+H]+
。步驟 2. 2- 異丙基 -4- 甲氧基吡啶 -3- 胺
向4-甲氧基-3-硝基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.5 g, 12.8 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (1 g)。將所得混合物在H2
氣氛下在室溫下劇烈攪拌2.5 h。經由矽藻土過濾該混合物並在真空下濃縮，得到2-異丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺(1.98 g)。MS (ESI) m/z 167.2 [M+H]+
。步驟 3. 3- 溴 -2- 異丙基 -4- 甲氧基吡啶
在0℃下向2-異丙基-4-甲氧基吡啶-3-胺於HBr水溶液(4 M, 15 mL)中之溶液中逐滴添加於H2
O (5 mL)中之NaNO2
(368 mg, 5.3 mmol)。添加後，將溶液在0℃下攪拌1 h，接著逐滴添加至CuBr2
於H2
O (10 mL)中之攪拌溶液中。接著將最終混合物在室溫下攪拌1 h，之後添加4 M NaOH水溶液以將pH調整至8-9。用EtOAc萃取所得混合物，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到3-溴-2-異丙基-4-甲氧基吡啶(630 mg)。MS (ESI) m/z 230.1, 232.1 [M+H]+
。步驟 4. 2- 異丙基 -4- 甲氧基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶
遵循中間體1之步驟3，自3-溴-2-異丙基-4-甲氧基吡啶製備2-異丙基-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶。MS (ESI) m/z 278.2 [M+H]+
。中間體 8.
4-氯-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑
遵循中間體2之步驟1及步驟2，自4-氯-1H
-吡唑製備4-氯-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]+
。中間體 9.
4-氯-1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑
遵循中間體2之步驟1及步驟2，自4-氯-1H
-吡唑製備4-氯-1-環丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 283.1 [M+H]+
。中間體 10.
4-氟-1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑
遵循中間體2之步驟1及步驟2，自4-氟-1H
-吡唑製備4-氟-1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 255.2 [M+H]+
。中間體 11.
4-環丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
步驟 1. 4- 環丁基 -6- 甲氧基嘧啶
在室溫下向鎂粉(2.5 g, 104 mmol)於無水THF (40 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加溴環丁烷(9.45 g, 70 mmol)，以使混合物保持輕微沸騰。在鎂粉耗盡後，添加ZnCl2
(14 g, 104 mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(1.5 g, 10.4 mmol)及Pd (dppf)Cl2
(510 mg, 0.7 mmol)。將所得混合物在70℃下加熱12 h，接著用水(1 mL)淬滅並經由矽藻土過濾。將濾液濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-環丁基-6-甲氧基嘧啶(1.3 g)。MS (ESI) m/z 165.1 [M+H]+
。步驟 2 及步驟 3. 4- 環丁基 -6- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 嘧啶
遵循中間體1之步驟2及3，自4-環丁基-6-甲氧基嘧啶製備4-環丁基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶。MS (ESI) m/z 291.2 [M+H]+
。中間體 12.
(1-甲基吲哚啉-7-基)硼酸
步驟 1. 7- 溴 -1- 甲基吲哚啉
在0℃下向7-溴吲哚啉(800 mg, 4 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaH (323 mg，60%於礦物油中，8 mmol)。將混合物攪拌30 min，接著添加MeI (574 mg, 4 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h，接著用水(20 mL)淬滅並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。使合併的有機相經Na2
SO4
乾燥，且藉由矽膠層析(用1/30 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到7-溴-1-甲基吲哚啉(410 mg)。MS (ESI) m/z 212.0, 214.0 [M+H]+
。步驟 2. (1- 甲基吲哚啉 -7- 基 ) 硼酸
在-78℃下向7-溴-1-甲基吲哚啉(180 mg, 0.85 mmol)及硼酸三異丙基酯(207.5 mg, 1.1 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加n
-BuLi (2.5 M於己烷中，0.44 mL, 1.1 mmol)。使所得溶液升溫至室溫並攪拌4 h，接著用飽和NH4
Cl溶液淬滅。在真空下去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上直接純化粗製物，得到(1-甲基吲哚啉-7-基)硼酸(80 mg)。MS (ESI) m/z 178.1 [M+H]+
。中間體 13.
5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶
步驟 1. 4- 甲氧基 -6-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 嘧啶
根據中間體1之步驟1，自4-氯-6-甲氧基嘧啶及4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷製備4-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶。MS (ESI) m/z 151.1 [M+H]+
。步驟 2. 4- 甲氧基 -6-(1- 甲基環丙基 ) 嘧啶
向三甲基碘化亞碸鎓(9.6 g, 43.7 mmol)於DMSO (15 mL)中之混合物中添加NaH (1.46 g，60%於礦物油中，36.4 mmol)。將混合物在N2
下在室溫下攪拌30 min，接著添加4-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(5.5 g, 36.4 mmol)於DMSO (15 mL)中之溶液。將所得溶液在40℃下加熱5 h，接著用飽和NH4
Cl溶液(50 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由管柱層析(用0至10% EtOAc/PE梯度溶析)進行純化，得到4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶(2.6 g)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.60 (s, 1H), 6.67 (d,J
= 0.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (t,J
= 3.2 Hz, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 165.1 [M+H]+
。步驟 3. 5- 溴 -4- 甲氧基 -6-(1- 甲基環丙基 ) 嘧啶
根據中間體1之步驟2，自4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶製備5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶。MS (ESI) m/z 243.0, 245.0 [M+H]+
。中間體 14.
4-氯-5-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H
-吡唑
步驟 1. 4- 氯 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H
- 吡唑
根據中間體2之步驟1，自4-氯-1H
-吡唑製備4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 173.0 [M+H]+
。步驟 2. 4- 氯 -5- 碘 -1-( 四氫呋喃 -3- 基 )-1H
- 吡唑
在-78℃下向4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H
-吡唑(50 mg, 0.29 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，0.175 mL, 0.44 mmol)。將溶液在-78℃下攪拌30 min，接著添加I2
(111 mg, 0.44 mmol)於無水THF (2 mL)中之溶液。將所得溶液在-78℃下再攪拌30 min，接著使其緩慢升溫至室溫並用飽和NH4
Cl溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/7 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-氯-5-碘-1-(四氫呋喃-3-基)-1H
-吡唑(63 mg)。MS (ESI) m/z 298.9 [M+H]+
。中間體 15.
4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑
步驟 1. 2-(4- 氯 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸甲基酯
根據中間體2之步驟1，自4-氯-1H
-吡唑製備2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)丙酸甲基酯。MS (ESI) m/z 189.0 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇
在0℃下向2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)丙酸甲基酯(6.3 g, 33.5 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液中添加LiAlH4
(1.3 g, 33.5 mmol)。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌30 min。將反應混合物用飽和Na2
CO3
水溶液淬滅，用DCM (50 mL)稀釋，經由矽藻土過濾並在真空下濃縮，得到2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)丙-1-醇(3.6 g)。粗製材料不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 161.3 [M+H]+
。步驟 3. 4- 氯 -1-(1- 甲氧基丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑
在0℃下向2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)丙-1-醇(3.2 g, 20 mmol)於無水DMF (80 mL)中之溶液中分多份添加NaH (60%於礦物油中，962 mg, 24 mmol)。將反應混合物攪拌30 min，接著添加碘甲烷(8.5 g, 60 mmol)。將反應物在室溫下攪拌2 h，接著用水(100 mL)淬滅。用DCM (50 mL × 3)萃取混合物，且使合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑(1.8 g)。MS (ESI) m/z 175.1 [M+H]+
。步驟 4. 4- 氯 -5- 碘 -1-(1- 甲氧基丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑
遵循中間體14之步驟2，自4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑製備4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 301.0 [M+H]+
。中間體 16.
5-碘-1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑
步驟 1. 1- 異丙基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H
- 吡唑
根據中間體2之步驟1，自4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑製備1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 237.2 [M+H]+
。步驟 2. 1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 醇
在0℃下向1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑(5.61 g, 23.8 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaOH (2.5 M水溶液)及H2
O2
(30%, 5.3 mL)。使所得溶液升溫至室溫並攪拌3 h。利用1.0 M HCl將pH調整至2，且用EtOAc (50 mL × 3)萃取所得溶液，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮，得到1-異丙基-1H
-吡唑-4-醇(4.0 g)。MS (ESI) m/z 127.1 [M+H]+
。步驟 3. 1- 異丙基 -4- 甲氧基 -1H
- 吡唑
向1-異丙基-1H
-吡唑-4-醇(1.0 g, 7.94 mmol, 1.0 eq)於MeCN ( 20 mL)中之溶液中添加TMSCHN2
(2 M於己烷中，15.8 mL, 31.8 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌24 h。將反應溶液在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/7 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑(415.9 mg)。MS (ESI) m/z 141.2 [M+H]+
。步驟 4. 5- 碘 -1- 異丙基 -4- 甲氧基 -1H
- 吡唑
根據中間體14之步驟2，自1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑製備5-碘-1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 267.0 [M+H]+
。中間體 17.
4-氯-5-碘-1-(氧雜環丁-3-基)-1H
-吡唑
根據中間體14，自4-氯-1H
-吡唑及3-碘氧雜環丁烷製備4-氯-5-碘-1-(氧雜環丁-3-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 284.9 [M+H]+
。中間體 18.
5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈
步驟 1. 5- 溴 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲酸 乙基酯及 3- 溴 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲酸乙基酯
將5-溴-1H
-吡唑-4-甲酸乙基酯(2.0 g, 9.1 mmol)、2-碘丙烷(2.3 g, 13.7 mmol, 1.5 eq)及Cs2
CO3 (5.9 g, 18.2 mmol)於MeCN (50 mL)中之混合物在80℃下加熱1 h。過濾該混合物，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(用1/20 EtOAc/PE溶析)進行純化得到5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲酸乙基酯(650 mg)及3-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲酸乙基酯(936 mg)。
5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲酸乙基酯：1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.93 (s, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.26 (q,J
= 7.1 Hz, 2H), 1.43 (d,J
= 6.6 Hz, 6H), 1.30 (t,J
= 7.0 Hz, 3H)。
3-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲酸乙基酯：1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.85 (s, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.26 (q,J
= 7.1 Hz, 2H), 1.47 (d,J
= 6.7 Hz, 6H), 1.31 (t,J
= 7.1 Hz, 3H)。步驟 2. 5- 溴 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲酸
將5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲酸乙基酯(593 mg, 2.27 mmol)及NaOH (276 mg, 6.9 mmol)於EtOH (5 mL)及(5 mL)中之混合物在60℃下加熱1 h。在減壓下去除EtOH，且利用2 M HCl將水溶液之pH調整至3。用EtOAc (20 mL × 3)萃取混合物，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮，得到5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲酸(650 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 233.0, 235.0 [M+H]+
。步驟 3. 5- 溴 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲醯胺
將5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲酸(530 mg, 2.27)、NH4
Cl (243 mg, 4.54 mmol)、HATU (1.30 g, 3.42 mmol)及三乙胺(688 mg, 6.79 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。用水(20 mL)稀釋該混合物並用EtOAc (30 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用1/1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲醯胺(170 mg)。MS (ESI) m/z 232.0, 234.0 [M+H]+
。步驟 4. 5- 溴 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲腈
在室溫下向5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲醯胺(160 mg, 0.69 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中緩慢添加POCl3
(317.4 mg, 2.07 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，接著用飽和NH4
Cl (20 mL)淬滅並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到5-溴-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈(156 mg)，其不經進一步純化。MS (ESI) m/z 255.0, 257.0 [M+H]+
。中間體 19.
4-(第三丁基)-5-碘-1-甲基-1H
-吡唑
根據中間體14，自4-(第三丁基)-1H
-吡唑製備4-(第三丁基)-5-碘-1-甲基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 265.0 [M+H]+
。中間體 20.
1-異丙基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑
遵循中間體2之步驟2，自1-異丙基-4-甲氧基-1H
-吡唑(自中間體16之步驟3製備)製備1-異丙基-4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 267.2 [M+H]+
。中間體 21.
5-碘-4-異丙基-1-甲基-1H
-吡唑
步驟 1. 1- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-1H
- 吡唑
根據中間體7之步驟1，自4-碘-1-甲基-1H
-吡唑製備1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 123.1 [M+H]+
。步驟 2. 4- 異丙基 -1- 甲基 -1H
- 吡唑
根據中間體7之步驟2，自1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-1H
-吡唑製備4-異丙基-1-甲基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 125.1 [M+H]+
。步驟 3. 5- 碘 -4- 異丙基 -1- 甲基 -1H
- 吡唑
根據中間體14之步驟2，自4-異丙基-1-甲基-1H
-吡唑製備5-碘-4-異丙基-1-甲基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 251.0 [M+H]+
。中間體 22.
4-氯-5-碘-1-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-1H
-吡唑
步驟 1. 2-(4- 氯 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸第三丁基酯
遵循中間體2之步驟1，自4-氯-1H
-吡唑及2-溴乙酸第三丁基酯製備2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)乙酸第三丁基酯。MS (ESI) m/z 217.1 [M+H]+
。步驟 2. 1-(4- 氯 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸第三丁基酯
在-78℃下向2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)乙酸第三丁基酯(1.0 g, 4.63 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M於THF中，4.6 mL)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，接著添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(574 mg, 4.63 mmol)。使反應物升溫至室溫並攪拌2 h。將混合物用水淬滅，濃縮且利用Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)進行純化，得到1-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯(171 mg)。MS (ESI) m/z 243.1 [M+H]+
。步驟 3 至步驟 5. 4- 氯 -5- 碘 -1-(1-( 甲氧基甲基 ) 環丙基 )-1H
- 吡唑
遵循中間體15之步驟2至步驟4，自1-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)環丙烷-1-甲酸第三丁基酯製備(1-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)環丙基)甲醇。MS (ESI) m/z 313.0 [M+H]+
。中間體 23.
4-異丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
步驟 1. 4- 異丙基 -6- 甲氧基嘧啶
遵循中間體7之步驟2，自4-甲氧基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶製備4-異丙基-6-甲氧基嘧啶。MS (ESI) m/z 153.1 [M+H]+
。步驟 2 及步驟 3. 4- 異丙基 -6- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 嘧啶
遵循中間體1之步驟2及步驟3，自4-異丙基-6-甲氧基嘧啶製備4-異丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶。MS (ESI) m/z 279.2 [M+H]+
。中間體 24.
4-環丙基-5-碘-1-異丙基-1H
-吡唑
步驟 1. 4- 環丙基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 吡唑
將4-碘-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑(3.96 g, 12.2 mmol)、環丙基硼酸(1.98 g, 13.4 mmol)、Pd(OAc)2 (139 mg, 0.61 mmol)、RuPhos (574 mg, 1.22 mmol)及Cs2
CO3
(12 g, 36.6 mmol)於甲苯(36 mL)及H2
O (3.6 mL)中之混合物在N2
氣氛下在95℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾反應混合物，在真空下濃縮，接著藉由矽膠層析(用1/50 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-環丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑(4.62 g)。MS (ESI) m/z 239.2 [M+H]+
。步驟 2. 4- 環丙基 -1H
- 吡唑
將4-環丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑(1.0 g, 4.2 mmol)於HCl-EtOAc溶液(4 M, 10 mL)中之混合物在40℃下加熱4 h。在真空下去除溶劑，得到粗製4-環丙基-1H
-吡唑(450 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 109.1 [M+H]+
。步驟 3 及步驟 4. 4- 環丙基 -5- 碘 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑
遵循中間體14，自4-環丙基-1H
-吡唑製備4-環丙基-5-碘-1-異丙基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 277.0 [M+H]+
。中間體 25.
3-氯-2-環丙基-4-甲氧基吡啶
步驟 1. 2,3- 二氯 -4- 甲氧基吡啶
在室溫下向2,3-二氯-4-碘吡啶(10 g, 36.6 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中緩慢添加甲醇鈉(1.98 g, 36.6 mmol)。將所得混合物在70℃下加熱過夜。將混合物濃縮且利用Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)進行純化，得到2,3-二氯-4-甲氧基吡啶(1.82 g)。MS (ESI) m/z 178.0 [M+H]+
。步驟 2. 3- 氯 -2- 環丙基 -4- 甲氧基吡啶
將2,3-二氯-4-甲氧基吡啶(1.82 g, 10.3 mmol)、環丙基硼酸(1.15 g, 13.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(753.6 mg, 1.03 mmol)及K3PO4 (4.37 g, 20.6 mmol)於THF (20 mL)中之混合物在N2
氣氛下在95℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾該混合物。將濾液濃縮且利用Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)進行純化，得到3-氯-2-環丙基-4-甲氧基吡啶(1.40 g)。MS (ESI) m/z 184.0 [M+H]+
。中間體 26.
4-環丙基-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
步驟 1. 3- 氯 -4- 環丙基 -2- 甲氧基吡啶
於密封管中將3-氯-4-碘-2-甲氧基吡啶(500 mg, 1.9 mmol)、環丙基硼酸(212 mg, 2.42 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(139 mg, 0.19 mmol)及K3
PO4
(806 mg, 3.8 mmol)於THF (8 mL)中之混合物在95℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾該混合物。將濾液濃縮且利用Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)進行純化，得到3-氯-4-環丙基-2-甲氧基吡啶(250 mg)。MS (ESI) m/z 184.0 [M+H]+
。步驟 2. 4- 環丙基 -2- 甲氧基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶
將3-氯-4-環丙基-2-甲氧基吡啶(330 mg, 1.8 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.4 g, 5.4 mmol)、KOAc (529 mg, 5.4 mmol)、Pd2
(dba)3
(165 mg, 0.18 mmol)及X-Phos (172 mg, 0.36 mmol)於二噁烷(25 mL)中之混合物在N2
氣氛下在80℃下加熱18 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-環丙基-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(394 mg)。MS (ESI) m/z 276.2 [M+H]+
。中間體 27.
(R
)-4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑
步驟 1. (R
)-4- 氯 -1-(1- 甲氧基丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑
在室溫下向4-氯-1H
-吡唑(1 g, 10 mmol)、(S
)-1-甲氧基丙-2-醇(900 mg, 10 mmol)及PPh3
(3.14 g, 12 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中緩慢添加DBAD (2.76 g, 12 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌8 h。將溶液在真空下濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到(R
)-4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑(1.35 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.49 (td,J
= 7.5, 4.6 Hz, 1H), 3.59 (dd,J
= 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.52 (d,J
= 4.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.34 (d,J
= 6.9 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 175.1 [M+H]+
。步驟 2. (R
)-4- 氯 -5- 碘 -1-(1- 甲氧基丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑
根據中間體14之步驟2，自(R
)-4-氯-1-(1-甲氧基丙- 2-基)-1H
-吡唑製備(R
)-4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 301.0 [M+H]+
。中間體 28.
(S
)-4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑
根據中間體27，自4-氯-1H
-吡唑及(R
)-1-甲氧基丙-2-醇製備(S
)-4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 301.0 [M+H]+
。中間體 29.
4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H
-吡唑
遵循中間體15，自4-氯-1H
-吡唑及2-溴-2-甲基丙酸甲基酯製備4-氯-5-碘-1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 315.0 [M+H]+
。中間體 30.
2-(5-溴-4-氯-1H
-吡唑-1-基)乙-1-醇
步驟 1. 1-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙基 )-4- 氯 -1H
- 吡唑
遵循中間體2之步驟1，自4-氯-1H
-吡唑及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷合成1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氯-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 261.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(5- 溴 -4- 氯 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 乙 -1- 醇
向1-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-4-氯-1H
-吡唑(3.8 g, 14.57 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加NBS (2.6g, 14.57 mmol)及TFA (1.7 g, 14.57 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h。在真空下濃縮所得混合物，且藉由Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)及製備型HPLC (條件2)進行純化，得到2-(5-溴-4-氯-1H
-吡唑-1-基)乙-1-醇(400 mg)。MS (ESI) m/z 224.9, 226.9 [M+H]+
。中間體 31.
4-環丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
步驟 1. 6- 環丙基嘧啶 -4- 醇
於密封管中將6-氯嘧啶-4-醇(3 g, 23 mmol)、環丙基硼酸(9.9 g, 115 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(1.7 g, 2.3 mmol)及K3
PO4
(10 g, 46 mmol)於二噁烷(60 mL)及H2
O (6 mL)中之混合物在N2
下在110℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾該混合物。將濾液濃縮且藉由矽膠層析(用1/30 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到6-環丙基嘧啶-4-醇(1.1 g)。MS (ESI) m/z 137.1 [M+H]+
。步驟 2. 4- 環丙基 -6-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶
在0℃下向6-環丙基嘧啶-4-醇(1.1 g, 8.1 mmol)於MeCN (11 mL)中之溶液中逐滴添加於H2
O (11 mL)中之KOH (9 g, 0.16 mol)。將溶液在室溫下攪拌30 min，接著冷卻至-10℃且添加(溴二氟甲基)膦酸二乙基酯(4.3 g, 16.2 mmol)。使所得溶液升溫至室溫並攪拌4 h。用EtOAc萃取混合物。使有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/40 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶(430 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.02 -1.93 (m, 1H), 1.16 (dt,J
= 5.1, 2.9 Hz, 2H), 1.10 (dt,J
= 8.0, 2.9 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 187.1 [M+H]+
。步驟 3 ： 5- 溴 -4- 環丙基 -6-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶
在0℃下向4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶(430 mg, 2.3 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中逐滴添加Br2
(1.8 g, 11.6 mol)。將所得混合物在50℃下加熱2 h。用水(20 mL)稀釋該混合物並用EtOAc (20 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/40 EtOAc/PE溶析)純化成5-溴-4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶(275 mg)。MS (ESI) m/z 265.0, 267.0 [M+H]+
。步驟 4 ： 4- 環丙基 -6-( 二氟甲氧基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 嘧啶
將5-溴-4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶(1.5 g, 5.6 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (4.3 g, 16.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(410 mg, 0.56 mmol)及KOAc (1.6 g, 16.8 mmol)於二噁烷(15 mL)中之混合物在N2
氣氛下在90℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾該混合物。將濾液濃縮，且藉由矽膠層析(用1/20 MeOH/DCM溶析)及Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)進行純化，得到4-環丙基-6-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(950 mg)。MS (ESI) m/z 313.1 [M+H]+
。中間體 32.
2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑
將4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(6 g, 44.1 mmol)、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(8 g, 48.5 mmol)及K2
CO3
(12 g, 88.2 mmol)於MeCN (60 mL)中之混合物在室溫下攪拌6 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(7.8 g)。MS (ESI) m/z 267.1 [M+H]+
。步驟 2. 2- 溴 -4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑
將4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(4.12 g, 15.6 mmol)、NBS (3.6 g, 20.3 mmol)及AIBN (512 mg, 3.12 mmol)於CCl4 (60 mL)中之混合物在60℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90%含有0.1%甲酸之MeCN/ H2
O溶析)上進行純化，得到2-溴-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(1.8 g)。MS (ESI) m/z 345.0, 347.0 [M+H]+
。步驟 3. 2- 溴 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
將2-溴-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(344 mg, 1.0 mmol)於HCl EtOAc溶液(4 M, 10 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h。將所得混合物濃縮且在真空下乾燥，得到2-溴-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(160 mg)。MS (ESI) m/z 215.0, 217.0 [M+H]+
。步驟 4. 2- 溴 -1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
向2-溴-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(363 mg, 1.7 mmol)及Cs2
CO3
(1.7 g, 5.1 mmol)於MeCN (20mL)中之混合物中添加碘乙烷(312 mg, 2.0 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，接著經由矽藻土過濾。將濾液濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(120 mg)。MS (ESI) m/z 243.0, 245.0 [M+H]+
。中間體 33.
2-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶
將2-溴吡啶-3-醇(500 mg, 2.87 mmol)、1,1-二氟-2-碘乙烷(826 mg, 4.31 mmol)及K2
CO3
(792 mg, 5.74 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。用水(50 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (50 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶(610 mg)。MS (ESI) m/z 238.0, 240.0 [M+H]+
。中間體 BB-1.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 4-(4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將3,3-二溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(36 g, 0.13 mol)及NaOAc (20 g, 0.24 mol)於水(80 mL)中之混合物在95℃下加熱30 min。在冷卻至0℃後，添加4-甲醯基苯甲酸甲基酯(20 g, 0.12 mol)於氫氧化銨(28%, 100 mL)及MeOH (300 mL)之混合物中的冷溶液。將所得混合物在環境溫度下攪拌4 h，接著在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(30.1 g)。MS (ESI) m/z 271.3 [M+H]+
。步驟 2. 4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
在0℃下向4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(10 g, 37 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加60% NaH (2.2 g，60%於礦物油中，55 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，接著添加MeI (7.8 g, 55 mmol)。在環境溫度下攪拌2 h後，用水(300 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮，得到4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(9.8 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 285.3 [M+H]+
。步驟 3. (4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
在0℃下向4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(5 g , 17.6 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加LiAlH4
(3.3 g, 88 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min，接著用飽和Na2
CO3
(10 mL)淬滅。用DCM (50 mL)稀釋該混合物且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮且藉由矽膠層析(用1/10 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇(3.0 g)。MS (ESI) m/z 257.5 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
在室溫下向(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇(5 g, 19.5 mmol)、PPh3
(10 g, 39.1 mmol)及NaHCO3
(3.3 g, 39.1 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物中緩慢添加CBr4
(13 g, 39.1 mmol)。將所得混合物在環境溫度下攪拌1 h，接著在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(3.2 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 319.3, 321.3 [M+H]+
。中間體 BB-2.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
藉由遵循中間體BB-1之步驟2至步驟4，自4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯製備2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.57 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d,J
= 1.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.08 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 1.45 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 333.0, 335.0 [M+H]+
。中間體 BB-3.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(10 g, 37 mmol)、2-碘丙烷(9.4 g, 55.5 mmol)及Cs2
CO3
(36.1 g, 111 mmol)於MeCN (100 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮，用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/4 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(7.0 g)。MS (ESI) m/z 313.1 [M+H]+
。步驟 2. (4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯合成(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 285.3 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇製備2-(4-(溴甲基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.55-7.48 (m, 4H), 7.43 (d,J
= 1.1 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.46 (d,J
= 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 346.9, 348.9 [M+H]+
。中間體 BB-4.
2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 3- 氟 -4-(4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲腈
藉由遵循中間體BB-1之步驟1，自3-氟-4-甲醯基苯甲腈製備3-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈。MS (ESI) m/z 256.1 [M+H]+
。步驟 2. 3- 氟 -4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲腈
根據中間體BB-1之步驟2，自3-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈合成3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈。MS (ESI) m/z 270.1 [M+H]+
。步驟 3. (3- 氟 -4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
將3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈(1.12 g, 4.11 mmol)及NaOH (3.32 g, 82.3 mmol)於EtOH/H2
O (50 mL/25 mL)中之混合物在100℃下加熱3 h。在真空下濃縮該混合物以去除EtOH，且藉由緩慢添加3 M HCl將pH調整至3。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得溶液。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於無水THF (10 mL)中並冷卻至0℃，緩慢添加LiAlH4
(312 mg, 8.21 mmol)，且使反應混合物升溫至環境溫度。將反應物攪拌20 min，接著用2 M NaOH淬滅並用DCM (20 mL)稀釋。經由矽藻土過濾所得混合物，且使濾液經Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇(1.01 g)。MS (ESI) m/z 275.2 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4-( 溴甲基 )-2- 氟苯基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇製備2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.60 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (dd,J
= 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (d,J
= 2.4 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 337.1, 339.2 [M+H]+
。中間體 BB-5.
2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-4之步驟2至步驟4，自3-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈及碘乙烷製備2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.56 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (dd,J
= 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (d,J
= 10.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.94 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 1.41 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。中間體 BB-6.
2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 3- 氟 -4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲腈
遵循中間體BB-3之步驟1，自3-氟-4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈製備3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈。MS (ESI) m/z 298.1 [M+H]+
。步驟 2. (3- 氟 -4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-4之步驟3，自3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈製備(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 303.2 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4-( 溴甲基 )-2- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇製備2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.53 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d,J
= 1.1 Hz, 1H), 7.29 (dd,J
= 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (dd,J
= 10.3, 1.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.36-4.19 (m, 1H), 1.43 (d,J
= 6.7 Hz, 6H)。中間體 BB-7.
1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
步驟 1. 4-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸
向4-肼基苯甲酸鹽酸鹽(10 g, 53 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中緩慢添加1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(8.2 g, 53 mmol)。將溶液在環境溫度下攪拌2 h，接著在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/10 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸(4.2 g)。MS (ESI) m/z 271.1 [M+H]+
。步驟 2. (4-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸合成(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 257.2 [M+H]+
。步驟 3. 1-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇製備1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 319.2, 341.22 [M+H]+
。中間體 BB-8.
1-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
步驟 1. 3- 氟 -4- 肼基苯甲酸乙基酯鹽酸鹽
在0℃下向4-胺基-3-氟苯甲酸乙基酯(8.0 g, 43.7 mmol)於濃HCl (60 mL)中之溶液中添加NaNO2
(3.59 g, 52.0 mmol)於H2
O (6 mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌30 min後，將混合物在-20℃下逐滴添加至SnCl2 .
2H2
O (32 g, 141 mmol)於濃HCl (80 mL)中之溶液中。將反應物在-10℃下攪拌30 min，接著藉由過濾收集所形成之固體沈澱物。將固體溶解於10% Na2
CO3
中並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，得到3-氟-4-肼基苯甲酸乙基酯鹽酸鹽(7.2 g)。MS (ESI) m/z 185.12 [M+H]+
。步驟 2. 3- 氟 -4-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸乙基酯
向3-氟-4-肼基苯甲酸乙基酯鹽酸鹽(5g, 21.3 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中緩慢添加1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(4 g, 26 mmol)。將溶液在環境溫度下攪拌2 h，接著在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/50丙酮/PE溶析)純化成3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯(2.2 g)及3-氟-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯(1.0 g)。
3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.02-7.89 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.42 (q,J
= 7.1 Hz, 2H), 2.26 (d,J
= 1.7 Hz, 3H), 1.42 (t,J
= 7.1 Hz, 3H)。
3-氟-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.98-7.86 (m, 2H), 7.50 (t,J
= 7.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.41 (q,J
= 7.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (t,J
= 7.1 Hz, 3H)。步驟 3. (3- 氟 -4-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯製備(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 275.11 [M+H]+
。步驟 4. 1-(4-( 溴甲基 )-2- 氟苯基 )-5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇合成1-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。中間體 BB-9.
1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
步驟 1. 4-(5- 羥基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-肼基苯甲酸鹽酸鹽(5.0 g, 26.5 mmol)及4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙基酯(4.9 g, 26.51 mmol)於MeOH (60 mL)及濃HCl (12 mL)之混合物中之溶液在70℃下加熱12 h。在冷卻至環境溫度後，在減壓下去除溶劑，得到4-(5-羥基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(7.5 g)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 287.1 [M+H]+
。步驟 2. 4-(5- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
在0℃下向4-(5-羥基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(1.1 g 3.85 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (230.8 mg，60%於礦物油中，5.77 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30 min，接著添加碘甲烷(546.7 mg, 3.85 mmol)。使反應物升溫至環境溫度並攪拌1 h，接著用冰水淬滅，用EtOAc (200 mL)萃取並濃縮，得到粗產物。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(715 mg)。MS (ESI) m/z 301.1 [M+H]+
。步驟 3. (4-(5- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯合成(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 273.1 [M+H]+
。步驟 4. 1-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-5- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇合成1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.72-7.66 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.99 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 333.0, 335.0 [M+H]+
。中間體 BB-10.
1-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
根據中間體BB-9，自3-氟-4-肼基苯甲酸乙基酯鹽酸鹽(在中間體BB-8之步驟1中製備)製備1-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.48-7.39 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 351.0, 353.0 [M+H]+
。中間體 BB-11.
3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑
步驟 1 ： 4- 溴苯甲亞胺酸醯肼
將4-溴苯甲脒鹽酸鹽(26.2 g, 111.3 mmol)、80%一水合肼(30 mL)於EtOH (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。用H2
O (200 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，在真空下濃縮，得到4-溴苯甲亞胺酸醯肼(21.9 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 214.0, 216.0 [M+H]+
。步驟 2 ： 3-(4- 溴苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑
將4-溴苯甲亞胺酸醯肼(21.9 g, 102.2 mmol)、三氟乙酸酐(32.2 g, 153.3 mmol)於DCM (150 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。在真空下濃縮該混合物，且藉由管柱層析(用10%至50% EtOAc/PE溶析)進行純化，得到3-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(17 g,)。MS (ESI) m/z 292.0, 294.0 [M+H]+
。步驟 3 ： 5-(4- 溴苯基 )-1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑及 3-(4- 溴苯基 )-1- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑
將3-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(13.5 g, 46.4 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物在0℃下用NaH (2.78 g，60%於礦物油中，69.6 mmol)逐份處理。將所得混合物在室溫下攪拌30 min。添加碘甲烷(13.2 g, 92.8 mmol)，且將所得溶液在室溫下攪拌1 h。將反應混合物傾倒至冰水(50 mL)中，用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(用0至33.3% EtOAc/PE溶析)進行純化，得到5-(4-溴苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(4.3 g)及3-(4-溴苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(4.7 g)。MS (ESI) m/z 306.0, 307.9 [M+H]+
。步驟 4 ： 4-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯甲酸乙基酯
將5-(4-溴苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(4.3 g, 14.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(1.54 g, 2.11 mmol)及三乙胺(7.12 g, 70.5 mmol)於EtOH (30 mL)中之混合物在一氧化碳氣氛(450 psi)下在110℃下加熱12 h。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，濃縮且藉由管柱層析(用0至20% EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸乙基酯(3.47 g)。MS (ESI) m/z 300.15 [M+H]+
。步驟 5. (4-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸乙基酯合成(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 258.2 [M+H]+
。步驟 6. 5-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苯基)甲醇製備5-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.85 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.07 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 320.0, 322.0 [M+H]+
。中間體 BB-12.
3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑
遵循中間體BB-11之步驟4至步驟6，自3-(4-溴苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(在中間體BB-11之步驟3中製備)製備3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.99 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.10 (d,J
= 1.1 Hz, 3H)。中間體 BB-13.
1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈
步驟 1. 1-(4- 溴苯基 )-5- 羥基 -1H
- 吡唑 -3- 甲酸乙基酯
向(4-溴苯基)肼鹽酸鹽(35.0 g, 156.6 mmol)於EtOH (500 mL)中之溶液中添加丁-2-炔二酸二乙基酯(26.6 g, 156.6 mmol)及K2
CO3
(21.6 g, 156.6 mmol)。將所得溶液在90℃下加熱12 h。經由矽藻土過濾反應混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-(4-溴苯基)-5-羥基-1H
-吡唑-3-甲酸乙基酯(18.9 g)。MS (ESI) m/z 311.0, 312.0 [M+H]+
。步驟 2. 1-(4- 溴苯基 )-5- 甲氧基 -1H
- 吡唑 -3- 甲酸乙基酯
在0℃下向1-(4-溴苯基)-5-羥基-1H
-吡唑-3-甲酸乙基酯(18.9 g, 60.8 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加NaH
(3.45 g，60%於礦物油中，86.2 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌30 min，之後添加MeI (12.2 g, 86.2 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌12 h，接著用H2
O淬滅並用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。使有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲酸乙基酯(7.1 g)。MS (ESI) m/z 325.0, 227.0 [M+H]+
。步驟 3. 1-(4- 溴苯基 )-5- 甲氧基 -1H
- 吡唑 -3- 甲醯胺
於密封管中將1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲酸乙基酯(7.1 g, 21.8 mmol)於7 M NH3
(於MeOH中，70 mL)中之混合物在100℃下加熱12 h。在真空下去除溶劑，得到1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲醯胺(6.4 g)。MS (ESI) m/z 296.0, 297.1 [M+H]+
。步驟 4. 1-(4- 溴苯基 )-5- 甲氧基 -1H
- 吡唑 -3- 甲腈
將1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲醯胺(6.4 g, 21.6 mmol)、POCl3
(9.35 g, 61.14 mmol)及DIPEA (7.89 g, 61.14 mmol)於DCM (90 mL)中之混合物在室溫下攪拌12 h。將反應混合物用H2
O淬滅並用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。使有機相經Na2
SO4
乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈(2.7 g)。MS (ESI) m/z 278.0, 280.0 [M+H]+
。步驟 5. 4-(3- 氰基 -5- 甲氧基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸乙基酯
根據中間體BB-11之步驟4，自1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈製備4-(3-氰基-5-甲氧基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯。MS (ESI) m/z 272.1 [M+H]+
。步驟 6. 1-(4-( 羥基甲基 ) 苯基 )-5- 甲氧基 -1H
- 吡唑 -3- 甲腈
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(3-氰基-5-甲氧基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯製備1-(4-(羥基甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈。MS (ESI) m/z 230.1 [M+H]+。步驟 7. 1-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-5- 甲氧基 -1H
- 吡唑 -3- 甲腈
根據中間體BB-1之步驟4，自1-(4-(羥基甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈製備1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑-3-甲腈。MS (ESI) m/z 292.1, 294.1 [M+H]+
。中間體 BB-14.
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺
步驟 1 及步驟 2. 1- 乙基 -2-(4- 硝基苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1及步驟2，自4-硝基苯甲醛製備1-乙基-2-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 286.1 [M+H]+
。步驟 3. 4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯胺
向4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺(2.85 g, 10 mmol)於MeOH中之溶液中添加Pd/C (10%, 285 mg)。將混合物排空並用氫氣回填三次，且接著裝填氫氣。將所得混合物在環境溫度下攪拌16 h，接著經由矽藻土過濾並在真空下濃縮，得到4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺(2.35 g)。MS (ESI) m/z 256.1 [M+H]+
。中間體 BB-15.
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯胺
遵循中間體BB-14，自2-氟-4-硝基苯甲醛製備4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯胺。MS (ESI) m/z 274.1 [M+H]+
。中間體 BB-16.
3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H
-吡唑
步驟 1. 4-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -3- 基 ) 苯甲酸甲基酯
向3-溴-1-甲基-1H
-吡唑(4.0 g, 24.8 mmol)於二噁烷(24 mL)及H2
O (6 mL)之混合物中之溶液中添加(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(8.9 g, 49.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(906 mg, 1.24 mmol)及K2
CO3
(7.0 g, 49.6 mmol)。將混合物在N2
下在回流下加熱16 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)純化殘餘物，得到4-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-3-基)苯甲酸甲基酯(3.2 g)。MS (ESI) m/z 217.1 [M+H]+
。步驟 2. (4-(1- 甲基 -1H
- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(1-甲基-1H
-吡唑-3-基)苯甲酸甲基酯製備(4-(1-甲基-1H
-吡唑-3-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 189.1 [M+H]+
。步驟 3. 3-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(1-甲基-1H
-吡唑-3-基)苯基)甲醇製備3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 251.0, 253.0 [M+H]+
。中間體 BB-17.
3-(4-(溴甲基)苯基)-1,4-二甲基-1H
-吡唑
步驟 1. 3- 碘 -4- 甲基 -1H
- 吡唑
將4-甲基-1H
-吡唑(10 g, 0.122 mol)及N
-碘琥珀醯亞胺(30.18 g, 0.134 mol)於MeCN (50 mL)中之混合物在30℃下攪拌12 h。去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90%含有0.1%甲酸之MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到3-碘-4-甲基-1H
-吡唑(3.8 g)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.04 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 209.0 [M+H]+
。步驟 2. 3- 碘 -1,4- 二甲基 -1H
- 吡唑
將3-碘-4-甲基-1H
-吡唑(4.8 g, 18.5 mmol)、MeI (2.9 g, 20.3 mmol)及Cs2
CO3
(12 g, 36.9 mmol)於MeCN (30 mL)中之混合物在80℃下加熱4 h。經由矽藻土過濾反應混合物，在真空下濃縮，用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC (條件3)進行純化，得到3-碘-1,4-二甲基-1H
-吡唑(1.4 g)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.04 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。步驟 3. 4-(1,4- 二甲基 -1H
- 吡唑 -3- 基 ) 苯甲酸甲基酯
向3-碘-1,4-二甲基-1H
-吡唑(1.4 g, 6.3 mmol)於二噁烷(8 mL)及H2
O (2 mL)之混合物中之溶液中添加(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(2.3 g, 13 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(230 mg, 0.3 mmol)及K2
CO3
(1.73 g, 12.6 mmol)。將混合物在N2
下在80℃下加熱12 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)純化殘餘物，得到4-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-3-基)苯甲酸甲基酯(1.2 g)。MS (ESI) m/z 231.1 [M+H]+
。步驟 4. (4-(1,4- 二甲基 -1H
- 吡唑 -3- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-3-基)苯甲酸甲基酯製備(4-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-3-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 203.1 [M+H]+。步驟 5. 3-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1,4- 二甲基 -1H
- 吡唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(1,4-二甲基-1H
-吡唑-3-基)苯基)甲醇製備3-(4-(溴甲基)苯基)-1,4-二甲基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 265.1, 267.1 [M+H]+
。中間體 BB-18.
1-(4-(溴甲基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
步驟 1. 4-(5-( 溴甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(1.4 g, 4.9 mmol)、NBS (0.8 g, 4.3 mmol)及AIBN (80.9 mg,0.49 mmol)於CCl4
(30 mL)中之混合物在80℃下攪拌過夜。用水(30 mL)稀釋反應混合物並用DCM (20 mL × 3)萃取。將合併的有機層濃縮且藉由製備型HPLC (條件2)進行純化，獲得4-(5-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(570 mg)。MS (ESI) m/z 363.0, 365.0 [M+H]+
。步驟 2. 4-(5-( 甲氧基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-(5-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(570 mg, 1.5 mmol)及MeONa (170.1 mg, 3.1 mmol)於MeOH (8.5 mL)中之混合物在90℃下攪拌0.5 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物，用DCM (20 mL × 3)萃取，使合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮，得到粗產物(500 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 315.1 [M+H]+
。步驟 3. (4-(5-( 甲氧基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯製備(4-(5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 287.1 [M+H]+
。步驟 4. 1-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-5-( 甲氧基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇製備1-(4-(溴甲基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 349.0, 351.0 [M+H]+
。中間體 BB-19.
((1-(4-(溴甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯
步驟 1. 4-(5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-(5-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(1g, 2.75 mmol)於乙醇甲胺溶液(2 M, 10 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。去除溶劑，且藉由矽膠層析(用1/4 EtOAc/PE溶析)純化粗製物，得到4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(0.6 g)。MS (ESI) m/z 314.1 [M+H]+
。步驟 2. 4-(5-((( 第三丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
向4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(550 mg, 1.76 mmol)及二碳酸二-第三丁基酯(574.5 mg, 2.63 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (532.8 mg, 5.26 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。去除溶劑，且藉由矽膠層析(用1/8 EtOAc/PE溶析)純化粗製物，得到4-(5-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(450 mg)。MS (ESI) m/z 414.2 [M+H]+
。步驟 3 及步驟 4. ((1-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循中間體BB-1之步驟3及步驟4，自4-(5-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯製備((1-(4-(溴甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯。MS (ESI) m/z 448.1, 450.1 [M+H]+
。中間體 BB-20.
5-溴-2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 1-(4-(5- 溴 -1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
將1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(345 mg, 1.28 mmol)及NBS (217 mg, 1.22 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液在40℃下加熱攪拌5 h。去除溶劑，且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)純化粗製物，得到1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(218 g)。MS (ESI) m/z 347.0, 349.0 [M+H]+
。步驟 2 及步驟 3. 5- 溴 -2-(4-(1- 溴乙基 ) 苯基 )-1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-1之步驟3及步驟4，合成5-溴-2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 412.9 [M+H]+
。中間體 BB-21.
1-(4-(溴甲基)苯基)-3-甲氧基-5-甲基-1H
-吡唑
步驟 1 ： 4-(3- 溴 -5- 甲基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.3 g, 7.45 mmol)、3-溴-5-甲基-1H
-吡唑(1.0 g, 6.21 mmol)、CuOAc (1.5 g, 12.4 mmol)及吡啶(1.0 g, 12.4 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-(3-溴-5-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(1.05 g)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.37 (d,J
= 0.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 295.0, 297.0 [M+H]+
。步驟 2 ： 4-(5- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-(3-溴-5-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(1.0 g, 3.38 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (2.16 g, 8.48 mmol)、KOAc (998 mg, 10.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(248 mg, 0.34 mmol)於二噁烷(40 mL)中之混合物在N2
氣氛下在130℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/5 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到4-(5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(720 mg)。MS (ESI) m/z 261.1 [M+H]+
。步驟 3 ： 4-(3- 羥基 -5- 甲基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
向4-(5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(720 mg, 2.11 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaOH (2 M, 1.5 ml)及H2
O2
(30%, 3 ml)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。在真空中去除溶劑，且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)純化粗製殘餘物，得到4-(3-羥基-5-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(280 mg)。MS (ESI) m/z 233.1 [M+H]+
。步驟 4 ： 4-(3- 甲氧基 -5- 甲基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
在0℃下向4-(3-羥基-5-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(450 mg, 1.94 mmol)於EtOAc (16 mL)及MeOH (1.6 mL)中之溶液中添加TMSCHN2
(1.6 mL, 3.10 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。去除溶劑，且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)純化粗製物，得到4-(3-甲氧基-5-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(150 mg)。MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]+
。步驟 5 及步驟 6. 1-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-3- 甲氧基 -5- 甲基 -1H
- 吡唑
遵循中間體BB-1之步驟3及步驟4，自4-(3-甲氧基-5-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯製備1-(4-(溴甲基)苯基)-3-甲氧基-5-甲基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 281.0, 283.0 [M+H]+
。中間體 BB-22.
1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H
-吡唑
步驟 1. 4-(5- 羥基 -3- 甲基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-肼基苯甲酸鹽酸鹽(5.0 g, 26.5 mmol)及3-側氧基丁酸甲基酯(4.6 g, 39.8 mmol)於濃HCl (6mL)及MeOH (30 mL)中之混合物在70℃下加熱過夜。利用飽和NaHCO3
水溶液將混合物之pH調整至7-8。用EtOAc (30 mL ×3)萃取混合物。將有機層合併，在真空下濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-(5-羥基-3-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(4.8 g)。MS (ESI) m/z 233.1 [M+H]+
。步驟 2. 4-(5- 甲氧基 -3- 甲基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲基酯
經20 min向4-(5-羥基-3-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(1.0 g, 4.31 mmol)於EtOAc (35 mL)及MeOH (3.5 mL)中之冰冷卻溶液中添加TMSCHN2
(2 M於己烷中，3.5 ml)。觀察到氣體逸出，且將反應混合物攪拌1 h。接著使混合物升溫至室溫並攪拌過夜。在真空下濃縮所得混合物，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-(5-甲氧基-3-甲基-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(720 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.09-8.02 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.93 (s,3
H), 3.90 (s,3
H), 2.27 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]+
。中間體 BB-23.
2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1至步驟4，自4-乙醯基苯甲醛製備2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 347.0, 349.0 [M+H]+
。中間體 BB-24.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 4-(1-(2- 氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(10 g, 37 mmol)、2-碘丙烷(9.66 g, 55.5 mmol)及Cs2
CO3
(36.1 g, 111 mmol)於MeCN (100 mL)中之混合物在80℃下加熱過夜。將混合物在真空下濃縮，用水(100 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/4 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(8.6 g)。MS (ESI) m/z 317.1 [M+H]+
。步驟 2. (4-(1-(2- 氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯製備(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 289.1 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1-(2- 氟乙基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇製備2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 351.0, 353.0 [M+H]+
。中間體 BB-25.
5-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑
步驟 1. 5-(4- 溴苯基 )-1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑及 3-(4- 溴苯基 )-1- 乙基 -5-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑
在0℃下向3-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(8.2 g, 28.1 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中逐份添加氫化鈉(2.25 g，60%於礦物油中，56.16 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min，接著添加碘乙烷(4.85 g, 30.89 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h，接著傾倒至冰水(50 mL)中，用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(用0至33.3% EtOAc/PE梯度溶析)進行純化，得到5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(1.6 g)及3-(4-溴苯基)-1-乙基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(4.1 g)。MS (ESI) m/z 320.0, 322.0 [M+H]+
。步驟 2. 4-(1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯甲酸乙基酯
根據中間體BB-11之步驟4，自5-(4-溴苯基)-1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑製備4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸乙基酯。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.14 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 4.40-4.34 (m, 4H), 1.43 (t,J
= 7.2 Hz, 3H), 1.35 (t,J
= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 314.2 [M+H]+
。步驟 3. (4-(1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸乙基酯合成(4-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 272.1 [M+H]+
。步驟 4. 5-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H
-1,2,4- 三唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑-5-基)苯基)甲醇合成5-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-3-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
)δ
7.77 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.35 (q,J
= 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t,J
= 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 334.1, 336.1 [M+H]+
。中間體 BB-26.
5-(溴甲基)-2-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶
遵循中間體BB-1之步驟1至步驟4，自6-甲醯基菸鹼酸甲基酯製備5-(溴甲基)-2-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶。MS (ESI) m/z 320.0, 322.0 [M+H]+
。中間體 BB-27.
5-(溴甲基)-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶
遵循中間體BB-1之步驟1至步驟4，自6-甲醯基菸鹼酸甲基酯製備5-(溴甲基)-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶。MS (ESI) m/z 334.0, 336.0 [M+H]+
。中間體 BB-28.
5-(溴甲基)-2-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)吡啶
遵循中間體BB-9，自6-肼基菸鹼酸製備5-(溴甲基)-2-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)吡啶。MS (ESI) m/z 336.0, 338.0 [M+H]+
。中間體 BB-29.
4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯胺
步驟 1. 5- 甲基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
將(4-硝基苯基)肼鹽酸鹽(332 mg, 1.23 mmol)及NaOAc (110 mg, 1.34 mmol)於H2
O (2 mL)中之溶液在95℃下加熱30 min。在冷卻至0℃後，在0℃下將1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(200 mg, 1.3 mmol)於氫氧化銨溶液(28%, 2 mL)及MeOH (6 mL)中之溶液添加至上述反應混合物中。將所得反應混合物在室溫下攪拌14 h。用H2
O稀釋反應混合物，用DCM萃取。將合併的有機層用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製殘餘物，得到5-甲基-1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑(212 mg)。MS (ESI) m/z 272.1 [M+H]+
。步驟 2. 4-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯胺
向5-甲基-1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑(570 mg, 2.1 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (300 mg)。將反應混合物在H2
氣氛下在室溫下攪拌過夜。接著經由矽藻土過濾反應混合物。將濾液在真空下濃縮，得到4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯胺(480 mg)。MS (ESI) m/z 242.1 [M+H]+
。中間體 BB-30.
2-(4-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-4，自4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈製備2-(4-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 277.0, 279.0 [M+H]+
。中間體 BB-31.
4-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-3之步驟1，自2-(三氟甲基)-1H
-咪唑及碘甲烷製備1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 151.0 [M+H]+
。步驟 2. 4,5- 二溴 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
在室溫下向1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(540 mg, 3.6 mmol)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (1.92 g, 10.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。在真空中去除溶劑，且藉由管柱層析(用0至33.3% EtOAc/PE梯度溶析)純化粗製殘餘物，得到4,5-二溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(390 mg)。MS (ESI) m/z 306.9, 308.9, 310.9 [M+H]+
。步驟 3. 4- 溴 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
在-78℃下向4,5-二溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(360 mg, 1.17 mmol)於無水THF (3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，0.52 mL, 1.29 mmol)。添加後，將所得溶液在-60℃下攪拌1 h，接著升溫至室溫並用飽和NH4
Cl水溶液(20 mL)淬滅。用EtOAc (15 mL × 3)萃取混合物，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由管柱層析(用0至33.3% EtOAc/PE梯度溶析)進行純化，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(220 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 6.97 (s, 1H), 3.77 (d,J
= 1.1 Hz, 3H)。步驟 4. (4-(1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -4- 基 ) 苯基 ) 甲醇
遵循中間體BB-16之步驟1，自4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑及(4-(羥基甲基)苯基)硼酸合成(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑-4-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]+
。步驟 5. 4-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-1之步驟4，自(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑-4-基)苯基)甲醇合成4-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 319.0, 321.0 [M+H]+
。中間體 BB-32.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-異丙基-4-硝基-1H
-咪唑
步驟 1. 2- 溴 -1- 異丙基 -4- 硝基 -1H
- 咪唑
根據中間體BB-3之步驟1，自2-溴-4-硝基-1H
-咪唑製備2-溴-1-異丙基-4-硝基-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 234.0, 236.0 [M+H]+
。步驟 2 至步驟 4. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -4- 硝基 -1H
- 咪唑
遵循中間體BB-16之步驟1至步驟3，自2-溴-1-異丙基-4-硝基-1H
-咪唑製備2-(4-(溴甲基)苯基)-1-異丙基-4-硝基-1H
-咪唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.94 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 4H), 4.62 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 1.51 (d,J
= 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 324.0, 326.0 [M+H]+
。中間體 BB-33.
6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-胺
遵循中間體BB-14，自5-硝基吡啶甲醛製備6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶-3-胺。MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]+
。中間體 BB-34.
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯胺
遵循中間體BB-14，自2-甲氧基-4-硝基苯甲醛製備4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯胺。MS (ESI) m/z 286.1 [M+H]+
。中間體 BB-35.
3-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑
遵循中間體BB-11之步驟4至步驟6，自3-(4-溴苯基)-1-乙基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑(在中間體BB-25之步驟1中製備)合成3-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-5-(三氟甲基)-1H
-1,2,4-三唑。MS (ESI) m/z 334.1, 336.1 [M+H]+
。中間體 BB-36.
1-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-吡唑
根據中間體BB-1之步驟3及步驟4，自3-氟-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸乙基酯(在中間體BB-8之步驟2中製備)製備1-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 337.0, 339.0 [M+H]+ 中間體 BB-37.
1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
遵循中間體BB-9之步驟2至步驟4，自4-(5-羥基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苯甲酸甲基酯(自中間體BB-9之步驟1製備)及碘乙烷製備1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 349.0, 351.0 [M+H]+
。中間體 BB-38.
1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑
遵循中間體BB-9，自4-肼基苯甲酸鹽酸鹽及3,3-二甲氧基丙酸甲基酯製備1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲氧基-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 267.0, 269.0 [M+H]+
。中間體 BB-39.
2-(4-(溴甲基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H
-咪唑
步驟 1. 4- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑
在0℃下向4-氯-1H
-咪唑(2 g, 19.51 mmol)於無水THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加60% NaH
(0.86 g，60%於礦物油中，21.46 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌30 min，接著逐滴添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(3.58 g, 21.46 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4 h，接著用冰水(30 mL)淬滅並用EtOAc (30 mL × 2)萃取。使合併的有機相經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95%含有0.1%甲酸之MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(3.49 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.82 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.51 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 0.88 (t,J
= 8.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。步驟 2. 2- 溴 -4- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑
將4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(2 g, 8.58 mmol)、NBS (1.53 g, 8.58 mmol)及AIBN (140.9 mg, 0.85 mmol)於CCl4
(20 mL)中之混合物在80℃下加熱2 h。在減壓下去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95%含有0.1%甲酸之MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(1.47 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.69 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.57 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 0.89 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。步驟 3. 4-(4- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
遵循中間體BB-16之步驟1，自2-溴-4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑合成4-(4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.10 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 0.94 (t,J
= 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。MS (ESI) m/z 367.1 [M+H]+
。步驟 4. 4-(4- 氯 -1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
將4-(4-氯-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(1 g, 2.73 mmol)於HCl-EtOAc溶液(4 M, 20 mL)中之混合物在室溫下攪拌12 h。利用飽和Na2
CO3
溶液將所得混合物之pH調整至8，用EtOAc (30 mL × 3)萃取，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到4-(4-氯-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(640 mg)。MS (ESI) m/z 237.0 [M+H]+
。步驟 5 至步驟 7. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-4- 氯 -1- 乙基 -1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟2至步驟4，自4-(4-氯-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯製備2-(4-(溴甲基)苯基)-4-氯-1-乙基-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 298.9, 300.9 [M+H]+
。中間體 BB-40.
2-(4-(溴甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲基酯
在0℃下向4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酸(遵循中間體BB-4，自4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈製備，3.28 g, 10 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(5 mL)。添加後，將溶液在70℃下加熱3 h。去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用30%至90%含有0.1% TFA之MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(2.9 g)。MS (ESI) m/z 343.1 [M+H]+
。步驟 2. 4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 甲氧基苯甲酸甲基酯
在0℃下向4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酸甲基酯(1.96 g, 5.73 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3
(1 M於DCM中，23 mL)。將所得溶液在相同溫度下攪拌2 h。將反應混合物用MeOH (30 mL)淬滅並在真空下濃縮。藉由Biotage Isolera One (C18
管柱，用30%至90%含有0.1% TFA之MeCN/H2
O溶析)純化粗產物，得到3-羥基-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(1.45 g)。MS (ESI) m/z 329.1 [M+H]+
。步驟 3. 4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯甲酸甲基酯
將3-羥基-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(700 mg, 2.13 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(592 mg, 4.26 mmol)、K2
CO3
(883 mg, 6.39 mmol)及NaI (160 mg, 1.07 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在80℃下加熱2 h。用水(30 mL)稀釋溶液並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併的有機層在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/6 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲基酯(520 mg)。MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]+
。步驟 4 及步驟 5. 2-(4-( 溴甲基 )-2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟3及步驟4，自4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲基酯製備2-(4-(溴甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 421.1, 423.1 [M+H]+
。中間體 BB-41.
2-(4-(溴甲基)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
根據中間體BB-40，自3-羥基-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(在中間體BB-40之步驟2中合成)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷製備2-(4-(溴甲基)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 521.1, 523.1 [M+H]+
。中間體 BB-42.
4-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
向2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(3.0 g, 22.1 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加MeI (3.4 g, 24.3 mmol)及Cs2
CO3
(14.3 g, 44.0 mmol)。將混合物在60℃下加熱12 h，接著經由矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，得到1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(3.3 g)。MS (ESI) m/z 151.0 [M+H]+
。步驟 2. 4,5- 二溴 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
向1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(3.3 g, 22.0 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加NBS (11.7 g, 66.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌12 h，接著經由矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/6 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到4,5-二溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(4.4 g)。MS (ESI) m/z 306.9 [M+H]+
。步驟 3. 4- 溴 -1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
在-78℃下向4,5-二溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(4.2 g, 13.6 mmol)於無水THF (40 ml)中之溶液中緩慢添加n-BuLi (2.5 M於THF中，6 mL)。將混合物在-78℃下攪拌1 h，接著升溫至室溫且用飽和NH4
Cl水溶液(50 mL)淬滅，並用EtOAc (100 mL ×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/6 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(1.85 g)。MS (ESI) m/z 229.0, 231.0[M+H]+
。步驟 4. 3- 氟 -4-(1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -4- 基 ) 苯甲酸甲基酯
向4-溴-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑(1.61 g, 7.0 mmol)於THF (60 mL)中之溶液中添加(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(4.2 g, 21.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(513.0 mg, 0.7 mmol)及K3
PO4
(4.5 g, 21.1 mmol)。將混合物在N2
下在80℃下加熱12 h。經由矽藻土過濾所得混合物，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到3-氟-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑-4-基)苯甲酸甲基酯(1.9 g)。MS (ESI) m/z 303.1 [M+H]+
。步驟 5 及步驟 6. 4-(4-( 溴甲基 )-2- 氟苯基 )-1- 甲基 -2-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟3及步驟4，自3-氟-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑-4-基)苯甲酸甲基酯製備4-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H
-咪唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.10 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d,J
= 3.7 Hz, 1H), 7.18 (dd,J
= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd,J
= 11.7, 1.7 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.43 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 3.87-3.78 (m, 3H), 3.10 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 1.44 (d,J
= 6.6 Hz, 6H)。中間體 BB-43.
2-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-1，自3-氯-4-甲醯基苯甲酸甲基酯製備2-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 381.0, 383.0 [M+H]+
。中間體 BB-44.
3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H
-吡唑-4-甲腈
步驟 1. 3-(4-( 羥基甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 甲腈
向3-溴-1-甲基-1H
-吡唑-4-甲腈(500 mg, 2.7 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加(4-(羥基甲基)苯基)硼酸(1.2 g, 8.1 mmol)、K3
PO4
(1.7 g, 8.1 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(200 mg, 0.3 mmol)。將混合物在N2
下在80℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾溶液，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到3-(4-(羥基甲基)苯基)-1-甲基-1H
-吡唑-4-甲腈(475.0 mg)。MS (ESI) m/z 214.1 [M+H]+
。步驟 2. 3-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H
- 吡唑 -4- 甲腈
根據中間體BB-1之步驟4製備3-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-1H
-吡唑-4-甲腈。MS (ESI) m/z 276.0, 278.0 [M+H]+
。中間體 BB-45.
2-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-1，自3-氯-4-甲醯基苯甲酸甲基酯製備2-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 367.0, 369.0 [M+H]+
。中間體 BB-46.
2-(4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1 及步驟 2. 2-(4- 溴 -2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1及2，自4-溴-2-氟-6-甲氧基苯甲醛製備2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 367.0, 369.0 [M+H]+
。步驟 3 至步驟 5. 2-(4-( 溴甲基 )-2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體BB-11之步驟4至步驟6，自2-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑製備2-(4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 381.0, 383.0 [M+H]+
。中間體 BB-47.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H
-咪唑
步驟 1. 2- 溴 -4- 甲基 -1H
- 咪唑 -1- 甲酸第三丁基酯
向2-溴-4-甲基-1H
-咪唑(3.2 g, 20.0 mmol)於DCM (12 mL)及TEA (4 ml)中之溶液中添加Boc2
O (13.1 g, 60.0 mmol)及DMAP ( 488.0 mg, 4.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到2-溴-4-甲基-1H
-咪唑-1-甲酸第三丁基酯(5.2 g)。MS (ESI) m/z 261.0 263.0 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4-( 甲氧基羰基 ) 苯基 )-4- 甲基 -1H
- 咪唑 -1- 甲酸第三丁基酯
向2-溴-4-甲基-1H
-咪唑-1-甲酸第三丁基酯(4.0 g, 15.4 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(11.1 g 61.5 mmol)、Pd(dppf)Cl2
( 1.1 g 1.5 mmol)及Cs2
CO3
(10.0 g, 30.8 mmol)。將混合物在N2
下在110℃下加熱12 h。經由矽藻土過濾溶液，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基-1H
-咪唑-1-甲酸第三丁基酯(3.5 g)。MS (ESI) m/z 317.1 [M+H]+ 步驟 3. 4-(4- 甲基 -1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
在0℃下向2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-甲基-1H
-咪唑-1-甲酸第三丁基酯(3.5 g, 11.2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中緩慢添加TFA (20 mL)。接著將混合物在室溫下攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物，得到4-(4-甲基-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(3.0 g)。MS (ESI) m/z 217.1 [M+H]+
。步驟 4. 4-(1- 乙基 -4- 甲基 -1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
向4-(4-甲基-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(3.0 g, 14 mmol)於MeCN (25 mL)中之溶液中添加EtI (4.4 g, 28.1 mmol)及Cs2
CO3
(9.1 g, 28.1 mmol)。將混合物在80℃下加熱2 h。經由矽藻土過濾溶液，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1:2 EtOAc/PE溶析)直接純化粗產物，得到4-(1-乙基-4-甲基-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(707.0 mg)。MS (ESI) m/z 245.1 [M+H]+
。步驟 5 及步驟 6. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1- 乙基 -4- 甲基 -1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟3及步驟4，自4-(1-乙基-4-甲基-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯合成2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-甲基-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 279.0 [M+H]+
。中間體 BB-48.
2-(4-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-4，自4-甲醯基-3-甲氧基苯甲腈製備2-(4-(溴甲基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 363.0, 365.0 [M+H]+
。中間體 BB-49.
2-(溴甲基)-5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶
遵循中間體BB-1，自5-甲醯基吡啶甲酸甲基酯製備2-(溴甲基)-5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶。MS (ESI) m/z 334.0, 336.0 [M+H]+
。中間體 BB-50.
2-(4-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-46，自4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛製備2-(4-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 399.0, 401.0 [M+H]+
。中間體 BB-51.
2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1至步驟4，自4-乙醯基苯甲醛製備2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 333.1, 335.1 [M+H]+
。中間體 BB-52.
2-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1 及步驟 2. 2-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1及步驟2，自4-溴-2-氟苯甲醛製備2-(4-溴-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 337.0, 339.0 [M+H]+
。步驟 3. 1-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 ) 乙 -1- 酮
於微波反應器中將2-(4-溴-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(2.0 g, 6.0 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.6 g, 7.1 mmol)及Pd(PPh3
)4
(347 mg, 0.3 mmol)於DMF (12 mL)中之混合物在130℃下加熱1 h。用H2
O (20 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併的有機層用水及鹽水洗滌，在真空下濃縮。將所得殘餘物於THF (5 mL)及HCl水溶液(2 M, 15 mL)之混合物中攪拌30 min。去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上純化殘餘物，得到1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙-1-酮(1.2 g)。MS (ESI) m/z 301.1 [M+H]+
。步驟 4 及步驟 5. 2-(4-(1- 溴乙基 )-2- 氟苯基 )-1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟3及步驟4，自1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙-1-酮合成2-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 365.0, 367.0 [M+H]+
。中間體 BB-53.
2-(1-溴-6-氟-2,3-二氫-1H
-茚-5-基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 6- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H
- 茚 -1- 酮
將5-溴-6-氟-2,3-二氫-1H
-茚-1-酮(922 mg, 4.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (3.05 g, 12.0 mmol)、Pd2
(dba)3
(358 mg, 0.4 mmol)、X-Phos (381 mg, 0.8 mmol)及KOAc (1.17 g, 12 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液在N2
下在90℃下加熱4 h。經由矽藻土過濾該溶液，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1:3 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H
-茚-1-酮(845 mg)。MS (ESI) m/z 277.1 [M+H]+
。步驟 2 至步驟 6. 2-(1- 溴 -6- 氟 -2,3- 二氫 -1H
- 茚 -5- 基 )-1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-39之步驟3至步驟7，自6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H
-茚-1-酮及2-溴-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑製備2-(1-溴-6-氟-2,3-二氫-1H
-茚-5-基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 377.0 [M+H]+
。中間體 BB-54.
2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1至步驟4，自4-乙醯基苯甲醛製備2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 361.0, 363.0 [M+H]+
。中間體 BB-55.
2-(4-(1-溴乙基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-52合成2-(4-(1-溴乙基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 391.1, 393.1 [M+H]+
。中間體 BB-56.
2-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-52製備2-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 379.0, 381.0 [M+H]+
。中間體 BB-57.
2-(4-(1-溴乙基)-2-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-52合成2-(4-(1-溴乙基)-2-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 377.0, 379.0 [M+H]+
。中間體 BB-58.
5-(1-溴乙基)-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶
遵循中間體BB-52，自5-溴吡啶甲醛合成5-(1-溴乙基)-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)吡啶。MS (ESI) m/z 348.0, 350.0 [M+H]+
。中間體 BB-59.
2-(4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-46製備2-(4-(溴甲基)-2-氟-6-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 395.0, 397.0 [M+H]+
。中間體 BB-60.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 2-(2-(4- 溴苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -1- 基 ) 丙酸甲基酯
將2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(3 g, 10.31 mmol)、2-溴丙酸甲基酯(1.72 g, 10.31 mmol)及K2
CO3
(2.85 g, 20.62 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用H2
O (20 mL)稀釋反應混合物，用DCM (20 mL × 3)萃取。將合併的有機層濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用4/1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到2-(2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-1-基)丙酸甲基酯(2.9 g)。MS (ESI) m/z 377.0, 379.0 [M+H]+
。步驟 2. 2-(2-(4- 溴苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -1- 基 ) 丙 -1- 醇
在0℃下向2-(2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-1-基)丙酸甲基酯(2.8 g ,7.43 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中緩慢添加LiAlH4
(338.7 mg, 8.91 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40 min，接著用飽和Na2
CO3
淬滅且經由矽藻土快速過濾。將濾液濃縮，得到粗製2-(2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-1-基)丙-1-醇(2.8 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 349.0, 351 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 溴苯基 )-1-(1- 氟丙 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
向2-(2-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-1-基)丙-1-醇(2.8 g, 8.0 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DAST (40 mL)。將混合物在室溫下攪拌16 h。在真空下去除溶劑。藉由矽膠上之管柱層析(用4/1 PE/EtOAc溶析)純化所得殘餘物，得到2-(4-溴苯基)-1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(2.9 g)。MS (ESI) m/z 351.0, 353.0 [M+H]+
。步驟 4 至步驟 6. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-1-(1- 氟丙 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-11之步驟4至步驟6，自2-(4-溴苯基)-1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑製備2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 365.0, 367.0 [M+H]+
。中間體 BB-61.
2-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-52製備2-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 351.0, 353.0 [M+H]+
。中間體 BB-62.
2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈
步驟 1 及步驟 2. 2-(4- 乙醯基苯基 )-1H
- 咪唑 -4- 甲腈
遵循中間體BB-39之步驟3及步驟4，自(4-乙醯基苯基)硼酸及2-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-4-甲腈(遵循中間體BB-39之步驟1及步驟2，自1H-
咪唑-4-甲腈製備)製備2-(4-乙醯基苯基)-1H
-咪唑-4-甲腈。MS (ESI) m/z 212.1 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 乙醯基苯基 )-1- 乙基 -1H
- 咪唑 -4- 甲腈
向2-(4-乙醯基苯基)-1H
-咪唑-4-甲腈(2.2 g, 10.4 mmol)於MeCN (25 mL)中之溶液中添加EtI (1.8 g, 11.5 mmol)及Cs2
CO3
(6.8 g, 20.9 mmol)。將混合物在60℃下加熱4 h，接著經由矽藻土過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(用2/1 PE/EtOAc溶析)純化粗製物，得到2-(4-乙醯基苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈(1.0 g)。MS (ESI) m/z 240.1 [M+H]+
。步驟 4. 1- 乙基 -2-(4-(1- 羥基乙基 ) 苯基 )-1H
- 咪唑 -4- 甲腈
向2-(4-乙醯基苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈(1.0 ,4.2 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaBH4
(318 mg, 8.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。在真空下濃縮該混合物，且藉由矽膠上之管柱層析(用3/1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到1-乙基-2-(4-(1-羥基乙基)苯基)-1H
-咪唑-4-甲腈(800 mg)。MS (ESI) m/z 242.1 [M+H]+
。步驟 5. 2-(4-(1- 溴乙基 ) 苯基 )-1- 乙基 -1H
- 咪唑 -4- 甲腈
遵循中間體BB-1之步驟4製備2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈。MS (ESI) m/z 304.0, 306.0 [M+H]+
。中間體 BB-63.
2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
步驟 1. 1-(4-(1- 環丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
向1-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(2.0 g, 7.8 mmol)、環丙基硼酸(1.4 g 15.8 mmol)及Na2
CO3
(1.7 g, 15.8 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2
(572.0 mg, 3.2 mmol)及2,2'-聯吡啶(1.2 g, 7.8 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 mL)中之溶液。將所得混合物在O2
氣氛下在70℃下加熱過夜。用水(20 mL)稀釋該混合物並用DCM (20 mL × 2)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用4/1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到1-(4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(1.8 g)。MS (ESI) m/z 295.1[M+H]+
。步驟 2 及步驟 3. 2-(4-(1- 溴乙基 ) 苯基 )-1- 環丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟3及步驟4，自1-(4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮製備2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 347.0, 349.0 [M+H]+
。中間體 BB-64.
2-(4-(溴甲基)-2-氯-6-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-46，自4-溴-2-氯-6-甲氧基苯甲醛製備2-(4-(溴甲基)-2-氯-6-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 411.0, 413.0 [M+H]+
。中間體 BB-65.
1-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
步驟 1 及步驟 2. 1-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
遵循中間體BB-8之步驟1及步驟2，自4-溴-2-氟苯胺製備1-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.61 (s, 1H), 7.53 (dd,J
= 11.1, 1.3 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39 (t,J
= 7.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.15 (q,J
= 7.2 Hz, 1H), 4.40 (td,J
= 7.3, 3.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.09 (t,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (dd,J
= 13.1, 5.8 Hz, 4H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.96 (dd,J
= 8.0, 2.0 Hz, 2H)。步驟 3 至步驟 5. 1-(4-(1- 溴乙基 )-2- 氟苯基 )-5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
遵循中間體BB-52之步驟3至步驟5製備1-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 351.0, 353.0 [M+H]+
。中間體 BB-66.
2-(4-胺基苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈
步驟 1 至步驟 3. (4-(4- 氰基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循中間體BB-39之步驟1至步驟3，自1H-
咪唑-4-甲腈製備(4-(4-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯。步驟 4. (4-(4- 氰基 -1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將(4-(4-氰基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.2 g, 2.8 mmol)於TBAF (1 M於THF中，10 mL)中之溶液在室溫下攪拌18 h。在真空下去除溶劑，且藉由矽膠上之管柱層析(用2/1 PE/EtOAc溶析)純化粗製物，得到(4-(4-氰基-1H
-咪唑-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(370 mg)。MS (ESI) m/z 285.1 [M+H]+
。步驟 5. (4-(4- 氰基 -1- 乙基 -1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
根據中間體BB-62之步驟3，自(4-(4-氰基-1H
-咪唑-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯合成(4-(4-氰基-1-乙基-1H
-咪唑-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯。MS (ESI) m/z 313.2 [M+H]+
。步驟 6. 2-(4- 胺基苯基 )-1- 乙基 -1H
- 咪唑 -4- 甲腈
在室溫下向(4-(4-氰基-1-乙基-1H
-咪唑-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(800 mg, 2.6 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將反應溶液在室溫下攪拌2 h。在真空下去除溶劑，且將殘餘物用EtOAc稀釋，用1 M NaOH及鹽水洗滌。使有機相經Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到2-(4-胺基苯基)-1-乙基-1H
-咪唑-4-甲腈(250 mg)。MS (ESI) m/z 213.1 [M+H]+
。中間體 BB-67.
4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺
步驟 1 至步驟 3. 1-(1- 氟丙 -2- 基 )-2-(4- 硝基苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-60之步驟1至步驟3，自2-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑製備1-(1-氟丙-2-基)-2-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 318.1 [M+H]+
。步驟 4. 4-(1-(1- 氟丙 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯胺
根據中間體BB-14之步驟3製備4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺。MS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+
。中間體 BB-68.
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯酚
步驟 1 及步驟 2. 2-(4- 溴苯基 )-1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1及步驟2，自4-溴苯甲醛製備2-(4-溴苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 319.0, 401.0 [M+H]+
。步驟 3. 1- 乙基 -2-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
根據中間體1之步驟3，自2-(4-溴苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑製備1-乙基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 367.2 [M+H]+
。步驟 4. 4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯酚
在0℃下向1-乙基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(500 mg, 1.36 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加30%過氧化氫水溶液(0.2 mL)及NaOH水溶液(2 M, 0.3 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，接著用DCM (50 mL × 3)萃取。使合併的有機相經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯酚(278 mg)。MS (ESI) m/z 257.1 [M+H]+
。中間體 BB-69.
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯酚
遵循中間體BB-68，自2-氟-4-羥基苯甲醛製備4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯酚。MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+
。中間體 BB-70.
2-(4-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-46，自4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛製備2-(4-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 395.0, 397.0 [M+H]+
。中間體 BB-71.
2-(4-(1-溴乙基)-2-氯苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-52，自4-溴-2-氯苯甲醛製備2-(4-(1-溴乙基)-2-氯苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 281.0, 283.0 [M+H]+
。中間體 BB-72.
3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯胺
步驟 1. 3- 氟 -4-(3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 苯胺
於微波反應器中將2-溴-3-甲氧基吡啶(722 mg, 1.3 mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺(700 mg, 1.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(216 mg, 0.29 mmol)及K3
PO4
(1.88 g, 8.86 mmol)於二噁烷(10 mL)及H2
O (1 mL)之混合物中之混合物在N2
下在110℃下加熱1.5 h。在冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾該混合物，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯胺(350 mg)。MS (ESI) m/z 219.1 [M+H]+
。中間體 BB-73.
3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯胺
遵循中間體BB-72，自3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯胺及2-溴-3-甲氧基吡啶製備3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯胺。MS (ESI) m/z 235.0 [M+H]+
。中間體 BB-74.
5-胺基-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈
步驟 1. 2-(2- 溴 -4- 硝基苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
遵循中間體BB-1之步驟1，自2-溴-4-硝基苯甲醛合成2-(2-溴-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 335.9, 337.9 [M+H]+
。步驟 2. 2-(2- 溴 -4- 硝基苯基 )-1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
向2-(2-溴-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(3.9 g, 11.6 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加EtI (3.6 g, 23.2 mmol)及Cs2
CO3
(7.6 g, 23.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌18 h，接著經由矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上純化粗產物，得到2-(2-溴-4-硝基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(1.24 g)。MS (ESI) m/z 364.0, 366.0 [M+H]+
。步驟 3. 2-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-5- 硝基苯甲腈
於微波反應器中將2-(2-溴-4-硝基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(1.24 g, 3.4 mmol)及CuCN (922 mg, 10.2 mmol)於NMP (10 mL)中之混合物在220℃下加熱30 min。經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-5-硝基苯甲腈(400 mg)。MS (ESI) m/z 311.1 [M+H]+
。步驟 4. 5- 胺基 -2-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲腈
將2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-5-硝基苯甲腈(630 mg, 2.0 mmol)、鐵粉(560 mg, 10 mmol)及NH4
Cl (162 mg, 3.0 mmol)於EtOH (20 mL)及H2
O (4 mL)之混合物中之混合物在85℃下加熱3 h。經由矽藻土過濾所得混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析(用2/1 PE/EtOAc溶析)純化粗製物，得到5-胺基-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲腈(160 mg)。MS (ESI) m/z 281.1 [M+H]+
。中間體 BB-75.
1-(4-(1-溴乙基)苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
步驟 1. 1-(4- 溴苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -5- 醇
遵循中間體BB-9之步驟1，自(4-溴苯基)肼鹽酸鹽及4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙基酯製備1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-醇。MS (ESI) m/z 307.0, 309.0 [M+H]+
。步驟 2. 1-(4- 溴苯基 )-5-(2,2- 二氟乙氧基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
將1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-醇(600 mg, 1.95 mmol)、1,1-二氟-2-碘乙烷(563 mg, 2.93 mmol)及K2
CO3
(810 mg, 5.86 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下加熱過夜。用水(50 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (50 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-(4-溴苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑(560 mg)。MS (ESI) m/z 371.0, 373.0 [M+H]+
。步驟 3 至步驟 5. 1-(4-(1- 溴乙基 ) 苯基 )-5-(2,2- 二氟乙氧基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
遵循中間體BB-52之步驟3至步驟5，自1-(4-溴苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑製備1-(4-(1-溴乙基)苯基)-5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 399.0, 401.0 [M+H]+
。
中間體 BB-76.
1-(4-(1-溴乙基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑
步驟 1. 1-(4- 溴苯基 )-5- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
遵循中間體BB-22之步驟2，自1-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-醇(在中間體BB-75之步驟1中製備)製備1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 321.0, 323.0 [M+H]+
。步驟 2 至步驟 4. 1-(4-(1- 溴乙基 ) 苯基 )-5- 甲氧基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑
根據中間體BB-52之步驟3至步驟5，自1-(4-溴苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑合成1-(4-(1-溴乙基)苯基)-5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 349.0, 351.0 [M+H]+
。中間體 BB-77.
2-(4-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-46，自4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛製備2-(4-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 381.0, 383.0 [M+H]+
。中間體 BB-78.
2-(4-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-46，自4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛製備2-(4-(溴甲基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 395.0, 397.0 [M+H]+
。中間體 BB-79.
2-(4-(1-溴乙基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
遵循中間體BB-52，自4-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛製備2-(4-(1-溴乙基)-2-氟-3-甲氧基苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 409.1, 411.1 [M+H]+
。中間體 BB-80.
2-(4-(1-溴乙基)苯基)-3-異丙氧基吡啶
步驟 1. 1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
將1-(4-溴苯基)乙-1-酮(5 g, 25.1 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (12.8 g, 50.2 mmol)、KOAc (4.9 g, 50.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(290 mg, 1.3 mmol)於二噁烷(50 mL)中之混合物在N2
氣氛下在90℃下加熱3 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-酮(5.1 g)。MS (ESI) m/z 247.1 [M+H]+
。步驟 2. 1-(4-(3- 異丙氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
根據中間體BB-72，自1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙-1-酮合成1-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苯基)乙-1-酮。MS (ESI) m/z 256.1 [M+H]+
。步驟 3. 1-(4-(3- 異丙氧基吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
遵循中間體BB-62之步驟4，自1-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苯基)乙-1-酮製備1-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇。MS (ESI) m/z 258.2 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4-(1- 溴乙基 ) 苯基 )-3- 異丙氧基吡啶
在0℃下向1-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苯基)乙-1-醇(123 mg, 0.48 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加PBr3
(260 mg, 0.96 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌2 h，接著用飽和NaHCO3
水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (10 mL × 3)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-(4-(1-溴乙基)苯基)-3-異丙氧基吡啶(86 mg)。MS (ESI) m/z 320.0, 322.0 [M+H]+
。中間體 BB-81.
2-(4-(1-溴乙基)苯基)-N
,N
-二甲基吡啶-3-胺
根據中間體BB-80製備2-(4-(1-溴乙基)苯基)-N
,N
-二甲基吡啶-3-胺。MS (ESI) m/z 305.1, 307.1 [M+H]+
。實例 1.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
於密封管中將3-溴-1H
-吡唑-5-胺(600 mg, 3.704 mmol)及丙烯酸乙酯(0.592 mL, 5.556 mmol)於吡啶(10 mL)及H2
O (1 mL)中之混合物在135℃下加熱24 h。在冷卻至環境溫度後，將混合物傾倒至EtOAc (15 mL)中，且藉由過濾收集所形成之沈澱物，得到2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(270 mg)。MS (ESI) m/z 216.0, 218.0 [M+H]+
。步驟 2. 2- 溴 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(150 mg, 0.694 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(221 mg, 0.694 mmol)及K2
CO3
(192 mg, 1.39 mmol)。將所得混合物在60℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將混合物傾倒至水(30 mL)中並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)純化殘餘物，得到2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(302 mg)。MS (ESI) m/z 454.0, 456.0 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(300 mg, 0.661 mmol)於二噁烷(10 mL)及H2
O (1 mL)之混合物中之溶液中添加4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(183 mg, 0.663 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(48 mg, 0.066 mmol)及K3
PO4
(281 mg, 1.32 mmol)。將混合物在N2
下在回流下加熱16 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物，且將濾液在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (條件1)純化殘餘物，得到實例1 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(110 mg)。
表1. 表1中所列示之化合物係根據實例1使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。鏡像異構物未分離。
實例 24.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2- 溴 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
向3-溴-1H
-吡唑-5-胺(1 g, 6.17 mmol)於無水二噁烷(25 mL)中之溶液中添加1,3-二溴丙烷(1.5 g, 7.41 mmol)及DIPEA (2.4 g, 18.52 mmol)。於密封管中將所得溶液在120℃下加熱12 h。在真空下去除溶劑，且將殘餘物用鹽水(100 mL)稀釋並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥，過濾，在真空下濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(285 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 6.25 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.90 (t,J
= 6.1 Hz, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 1.95 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 202.3, 204.3 [M+H]+ 步驟 2. 2- 溴 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -4(5H
)- 甲酸第三丁基酯
將2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(285 mg, 1.42 mmol)、二碳酸二-第三丁基酯(464 mg, 2.13 mmol)及DMAP (260 mg, 2.13 mmol)之混合物在90℃下加熱1 h。使反應混合物冷卻至室溫且藉由矽膠層析(用1/4 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H
)-甲酸第三丁基酯(352 mg)。MS (ESI) m/z 302.1, 304.1 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -4(5H
)- 甲酸第三丁基酯
向2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H
)-甲酸第三丁基酯(350 mg, 1.16 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(385 mg, 1.40 mmol)、K3
PO4
(492 mg, 2.32 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(88 mg, 0.12 mmol)。於微波反應器中將所得溶液在90℃下加熱1 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠層析(用1/100 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-甲酸第三丁基酯(508 mg)。MS (ESI) m/z 372.3, 373.3 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
在0℃下向2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H
)-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.34 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中緩慢添加TFA (4 mL)。將所得溶液在室溫下攪拌3 h。在真空下濃縮所得溶液，將所獲得的殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中並用1 M NaOH水溶液洗滌。將有機相在真空下濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(220 mg)。MS (ESI) m/z 272.9 [M+H]+
。步驟 5. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
向2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(120 mg, 0.44 mmol)及2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(293 mg, 0.88 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaI (132 mg, 0.88 mmol)及DIPEA (114 mg, 0.88mmol)。將所得溶液在60℃下加熱12 h。將反應混合物溶解於EtOAc (30 mL)中，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌。使有機相經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC (條件4)進行純化，得到實例24 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(25.5 mg)。
表2. 表2中所列示之化合物係根據實例24使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 31.
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -6- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
使2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(300 mg, 0.66 mmol，在實例1之步驟2中製備)於無水THF (8 mL)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加LDA (0.33 mL, 2 M)，且將溶液在-78℃下攪拌30 min，接著添加MeI (84.3 mg, 0.59 mmol)於無水THF (0.5 mL)中之溶液。將所得溶液在-78℃下再攪拌30 min，接著升溫至室溫。將反應物用水淬滅，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。使有機相經Na2
SO4
乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(用2:1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到2-溴-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(70 mg)。MS (ESI) m/z 468.1, 470.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例24之步驟3，自(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)硼酸(中間體3)及2-溴-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮合成實例31 2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表3. 表3中所列示之化合物係根據實例31使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 33.
3-氯-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -3- 氯 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(200 mg, 0.93 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加NCS (148 mg, 1.11 mmol)。將所得溶液在80℃下加熱2 h。將反應混合物濃縮，用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到2-溴-3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(200 mg)。MS (ESI) m/z 250.0, 252.0 [M+H]+
。步驟 2. 2- 溴 -3- 氯 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-溴-3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮及2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(中間體BB-1)合成2-溴-3-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 488.0, 490.0 [M+H]+
。步驟 3. 3- 氯 -2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-3-氯-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮合成實例33 3-氯-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表4. 表4中所列示之化合物係根據實例33使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。鏡像異構物未分離。
實例 35.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 3- 溴 -4- 甲基 -5- 硝基 -1H
- 吡唑
向4-甲基-5-硝基-1H
-吡唑(350 mg, 2.75 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Br2
(878.9 mg, 5.5 mmol)，且將所得溶液在40℃下加熱過夜。用EtOAc稀釋反應混合物並用鹽水洗滌。使有機層經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到3-溴-4-甲基-5-硝基-1H
-吡唑(453 mg)。MS (ESI) m/z 204.0, 206.0 [M-H]+
。步驟 2. 3- 溴 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 胺
向3-溴-4-甲基-5-硝基-1H
-吡唑(450 mg, 2.19 mmol)於EtOH (10 mL)及H2
O (2 mL)中之溶液中添加Fe粉(614 mg, 10.97 mmol)及NH4
Cl (234 mg, 4.38 mmol)。將所得溶液在90℃下加熱30 min。經由矽藻土過濾反應混合物並在真空下濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上直接純化粗製物，得到3-溴-4-甲基-1H
-吡唑-5-胺(251 mg)。MS (ESI) m/z 176.0, 178.0 [M+H]+
。步驟 3. 2- 溴 -3- 甲基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟1，自3-溴-4-甲基-1H
-吡唑-5-胺合成2-溴-3-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 230.0, 232.0 [M+H]+
。步驟 4. 2- 溴 -3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-溴-3-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-溴-3-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 468.0, 470.0 [M+H]+
。步驟 5. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-3- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-3-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備實例35 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑- 2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 8.55 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.45 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.13 (t,J
= 6.4 Hz, 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 538.3 [M+H]+
。實例 36.
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -7- 甲基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將3-溴-1H
-吡唑-5-胺(500 mg, 3.09 mmol)、(E
)-丁-2-烯酸甲基酯(465 mg, 4.65 mmol)、Cs2
CO3
(100 mg, 0.307 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在110℃下加熱30 min。在冷卻至環境溫度後，將混合物在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用10:1 DCM/MeOH溶析)進行純化，得到2-溴-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(611 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.53 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.56-4.46 (m, 1H), 2.99 (dd,J
= 16.6, 5.7 Hz, 1H), 2.65 (dd,J
= 16.6, 7.2 Hz, 1H), 1.56 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 230.0, 232.0 [M+H]+
。步驟 2. 2- 溴 -7- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟2，自2-溴-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-溴-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 468.1, 470.1 [M+H]+
。步驟 3. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-7- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮合成實例36 2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.61 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.13 (d,J
= 15.2 Hz, 1H), 5.00 (d,J
= 15.2 Hz, 1H), 4.92-4.87 (m, 1H), 4.62-4.57 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd,J
= 16.4, 5.6 Hz, 1H), 2.85 (dd,J
= 16.4, 7.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.60 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.45 (d,J
= 6.4 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 512.2 [M+H]+
。實例 37.
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 胺基 -6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
於密封管中將1H-
1,2,4-三唑-3,5-二胺(1 g, 10.1 mmol)、丙烯酸乙酯(1.52 g, 15.15 mmol)及吡啶(15 mL)之混合物在135℃下加熱12 h。在真空下去除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中且經由矽藻土過濾。將濾液濃縮，得到2-胺基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.4 g)。MS (ESI) m/z 154.1 [M+H]+
。步驟 2. 2- 溴 -6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-胺基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.2 g, 7.84 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(918 mg, 7.84 mmol)及CuBr2
(1.75 g, 7.84 mmol)。將混合物在70℃下加熱2 h。經由矽藻土過濾該混合物並在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用EtOAc溶析)純化殘餘物，得到2-溴-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(607 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 6.57 (s, 1H), 4.22 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 2.87 (t,J
= 7.2 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 217.0, 219.0 [M+H]+
。步驟 3. 2- 溴 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-溴-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(200 mg, 0.92 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-(4-(溴甲基)苯基)-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(293 mg, 0.92 mmol)及K2
CO3
(381 mg, 2.76 mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌12 h，接著用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌。使有機層經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(103 mg)。MS (ESI) m/z 455.1, 457.1 [M+H]+
。步驟 4. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮及(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)硼酸製備實例37 2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表5. 表5中所列示之化合物係根據實例37使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 47.
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2- 溴 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
根據實例24之步驟5，自2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(根據實例24之步驟1製備)合成2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。MS (ESI) m/z 440.1, 442.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
向2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(261.9 mg, 0.59 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)硼酸(200 mg, 1.19 mmol)、K3
PO4
(776mg, 3.57 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(87 mg, 0.12 mmol)。於密封管中將所得溶液在N2
氣氛下在100℃下加熱48 h。將反應混合物濃縮且藉由製備型TLC (用1/20 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到實例47 2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(15.2 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.74 (s, 1H), 7.69 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.81-4.85 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.19 (t,J
= 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.43 (d,J
= 6.8 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 484.3 [M+H]+
。實例 48.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2- 溴 -7- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶及 2- 溴 -5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
向3-溴-1H
-吡唑-5-胺(3.1 g, 19.1 mmol)於二噁烷(18 mL)中之溶液中添加1,3-二溴丁烷(4.5 g, 21 mmol)及DIPEA (8.1 g, 62.7 mmol)，且於密封管中將反應物在120℃下加熱20 h。在真空下去除溶劑，且藉由製備型HPLC (條件2)純化粗製物，得到2-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(2.03 g)及2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并-[1,5-a
]嘧啶(503 mg)。
2-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ (ppm): 5.76 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.51 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。
2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ (ppm): 7.18 (bs, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.28 (d,J
= 6.3 Hz, 3H)。步驟 2 至步驟 5. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-5- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
遵循實例24之步驟2至步驟5，自2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶合成實例48 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。
表6. 表6中所列示之化合物係根據實例48使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 51.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
遵循實例24之步驟2至步驟5，自2-溴-7-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(在實例48之步驟1中製備)合成實例51 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 8.60 (s, 1H), 7.67 (m, 6H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.57 (d,J
= 6.4 Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 524.2 [M+H]+
。實例 52.
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在環境溫度下向2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(2 mg, 9.3 mmol)於二噁烷/H2
O (22 mL, 10/1, v/v)中之溶液中添加K3
PO4
(4.03 g, 18.6 mmol)、1-異丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑(4.65 g, 18.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(340 mg, 0.46 mmol)。將混合物在N2
氣氛下在70℃下加熱12 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物並用EtOAc (20 mL)洗滌。將濾液濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用7/3 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.1 g)。MS (ESI) m/z 260.2 [M+H]+
。步驟 2. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
在0℃下向2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.1 g 4.24 mmol)於無水THF (30 mL)中之溶液中添加LiAlH4
(976 mg, 25.4 mmol)。將反應物在0℃下攪拌30 min，接著用NaOH水溶液(2 M, 1 mL)淬滅，過濾並用THF (20 mL)洗滌。將合併的濾液濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(800 mg)。MS (ESI) m/z 244.2 [M+H]+
。步驟 3. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
在環境溫度下向1-(4-(溴甲基)苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑(94 mg, 0.29 mmol)及2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(60 mg, 0.24 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物中添加NaI (73 mg, 0.49 mmol)及DIPEA (63 mg, 0.49 mmol)。將所得溶液在40℃-60℃下加熱12 h。用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌。使有機相經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (條件2)進行純化，得到實例52 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(31 mg)。
表7. 表7中所列示之化合物係根據實例52使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性HPLC對其進行分離且任意指派絕對立體化學。
實例 69.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 4-(4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲酸甲基酯
在0℃下向4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(7.0 g, 25.9 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中添加60% NaH
(1.14 g，60%於礦物油中，28.5 mmol)。將反應物在0℃下攪拌15 min，之後添加SEMCl (6 mL, 33.7 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並再攪拌15 min，接著用H2
O (100 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。使合併的有機相經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/40 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(8.4 g)。MS (ESI) m/z 401.3 [M+H]+
。步驟 2. (4-(4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 甲醇
在0℃下向4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(7.77 g, 19.4 mmol)於無水THF (60 mL)中之溶液中添加LiAlH4
(1.47 g, 38.8 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h，接著用NaOH水溶液(2 M)淬滅。用DCM (100 mL)稀釋所得混合物且經由矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/40 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇(5.9 g)。MS (ESI) m/z 373.3 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4-( 溴甲基 ) 苯基 )-4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑
在室溫下向(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇(3.8 g, 10.2 mmol)、NaHCO3
(1.71 g, 20.4 mmol)及PPh3
(5.36 g, 20.4 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中添加CBr4
(6.76 g, 20.4 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，接著經由矽藻土過濾且將濾液濃縮。藉由矽膠層析(用EtOAc/PE 1/10溶析)純化所獲得的殘餘物，得到2-(4-(溴甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑(3.71 g)。MS (ESI) m/z 435.3, 437.3 [M+H]+
。步驟 4. 2- 溴 -4-(4-(4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟2，自2-(4-(溴甲基)苯基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑合成2-溴-4-(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 570.3, 572.3 [M+H]+
。步驟 5 ： 2- 溴 -4-(4-(4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-溴-4-(4-(4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(2.37 g, 4.16 mmol)於HCl二噁烷溶液(4 M, 100 mL)中之混合物在60℃下加熱2 h。在真空中去除溶劑，且將所獲得的粗製殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和Na2
CO3
溶液洗滌。使有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用MeOH/DCM 1/80溶析)進行純化，得到2-溴-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.15 g)。MS (ESI) m/z 440.3, 442.3 [M+H]+
。步驟 6. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備實例69 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表8. 表8中所列示之化合物係根據實例69使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 71.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1 ： 2- 溴 -4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在0℃下向2-溴-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(600 mg, 1.36 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH
(60%於礦物油中，60 mg, 1.5 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌30 min，之後添加碘乙烷(319 mg, 2.01 mmol)。接著將所得混合物在45℃下加熱3 h，接著冷卻至室溫。將反應混合物用H2
O (40 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用MeOH/DCM 1/50溶析)進行純化，得到2-溴-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(540 mg)。MS (ESI) m/z 468.3, 470.3 [M+H]+
。步驟 2 ： 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮合成實例71 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表9. 表9中所列示之化合物係根據實例71使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 74.
2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2- 甲氧基 -6- 甲基苯甲酸甲基酯
在0℃下向2-甲氧基-6-甲基苯甲酸(5.0 g, 30 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2
(5 mL)。將所得溶液在65℃下加熱6 h，接著濃縮且藉由矽膠層析(用1/8 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到呈白色固體之2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲基酯(4.1 g, 76%)。MS (ESI) m/z 181.0 [M+H]+
。步驟 2. 3-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-3- 側氧基丙腈
在N2
氣氛下在-78℃下向MeCN (1.02g, 25.04 mmol)於無水THF (120 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於己烷中，13.66 mL, 34.14 mmol)。將反應物攪拌15 min，接著經30 min逐滴添加2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲基酯(4.1 g, 22.76 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌1 h，接著升溫至室溫，用冰冷的飽和NH4
Cl溶液(200 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/6 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-3-側氧基丙腈(1.4 g)。1
HNMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.34 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.89 (s, 3H)。步驟 3. 3-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-1H
- 吡唑 -5- 胺
向3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H
-吡唑-5-胺(1.4 g, 7.4 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加80%水合肼(2.82 mL)，且將所得溶液在100℃下加熱24 h。在減壓下濃縮反應物且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上純化所獲得的殘餘物，得到3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H
-吡唑-5-胺(610 mg)。MS (ESI) m/z 204.7, [M+H]+
。步驟 4. 2-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
向3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H
-吡唑-5-胺(650 mg, 3.20 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加1,3-二溴丙烷(646.8 mg, 32.0 mmol)及TEA (970.2 mg, 9.59 mmol)。將所得溶液在90℃下加熱16 h，接著在真空中濃縮且藉由矽膠層析(用1/6 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(466.8 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.21 (t,J
= 7.9 Hz 1H), 6.77 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 6.67 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.34(t,J
= 6.4 Hz 2H), 3.76(s, 3H) 3.37-3.30 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 5H)。步驟 5. 2-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
根據實例24之步驟5，自2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并-[1,5-a
]嘧啶製備實例74 2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.73 (s, 1H), 7.71 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.38 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.25 (t,J
= 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.49 (t,J
= 5.6 Hz, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 482.1 [M+H]+
。實例 75.
2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 3-(5- 胺基 -3-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙基酯
將3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H
-吡唑-5-胺(200 mg, 0.98 mmol)、吡啶(4 mL)、H2
O (1 mL)及丙烯酸乙酯(493.2 mg, 4.93 mol)之混合物在110℃下加熱24 h。將反應混合物濃縮至乾燥且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到3-(5-胺基-3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H
-吡唑-1-基)丙酸乙基酯(160 mg)。MS (ESI) m/z 303.4, [M+H]+
。步驟 2. 2-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在-78℃下向3-(5-胺基-3-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-1H
-吡唑-1-基)丙酸乙基酯(160 mg, 0.53 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加n
-BuLi (2.5 M於己烷中，0.23 mL, 0.58 mmol)。將所得溶液在-78℃下攪拌30 min，接著升溫至室溫，用冰冷的飽和NH4
Cl溶液(10 mL)淬滅並用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/100 MeOH/DCM溶析)進行純化，得到2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(108 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 7.23 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.27 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.83 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H)。步驟 3. 2-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫 - 吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6,7-二氫-吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮合成實例75 2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.60 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (t,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (t,J
= 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 496.0, [M+H]+
。實例 76.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,6-二甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -6,6- 二甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 -[1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
使2-溴-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(223 mg, 0.48 mmol，在實例31之步驟1中製備)於無水THF (8 mL)中之溶液冷卻至-78℃，逐滴添加LDA (2.0 M於THF/己烷中，0.12 mL, 0.24 mmol)，且將溶液攪拌30 min，之後添加MeI (33.9 mg, 0.24 mmol)於無水THF (0.5 mL)中之溶液。將所得溶液在-78℃下再攪拌30 min，接著升溫至室溫。將反應物用水淬滅，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。使有機相經Na2
SO4
乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析(用2:1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到2-溴-6,6-二甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(53 mg)。MS (ESI) m/z 482.1, 484.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-6,6- 二甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例48之步驟3，自2-溴-6,6-二甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備實例76 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,6-二甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.55 (s, 1H), 7.60 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.23-2.18 (m, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.18-1.16 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 552.3 [M+H]+
。實例 77.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟3，自2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(在實例1之步驟1中製備)製備2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 280.2 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備實例77 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表10. 表10中所列示之化合物係根據實例77使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性製備型HPLC對其進行分離且藉由與經由鏡像選擇性合成獲得的類似手性化合物比較手性HPLC上之滯留時間來指派絕對立體化學。
實例 147.
3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2- 溴 -3- 氯 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(650 mg, 3.01 mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(482.1 mg, 3.61 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液在80℃下加熱2 h。將反應混合物濃縮至乾燥且藉由矽膠層析(用5:1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到2-溴-3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(690 mg)。MS (ESI) m/z 249.9 [M+H]+
。步驟 2. 3- 氯 -2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例52之步驟1，自2-溴-3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 294.1 [M+H]+
。步驟 3. 3- 氯 -2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
遵循實例52之步驟2，自3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。MS (ESI) m/z 280.1 [M+H]+
。步驟 4. 3- 氯 -2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
根據實例52之步驟3，自3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶製備實例147 3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。
表11. 表11中所列示之化合物係根據實例147使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 149.
4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在0℃下向2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(10 g, 46 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，2.8 g, 69 mmol)。將混合物攪拌30 min，接著添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(12 mL, 69 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，接著用水(100 mL)淬滅並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(6.1 g)。MS (ESI) m/z 346.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例154之步驟2，自2-溴-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 394.2 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 甲氧基 -6-(1- 甲基環丙基 ) 嘧啶 -5- 基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向5-溴-4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶(中間體13，200 mg, 0.83 mmol)於二噁烷(10 mL)及H2
O (1 mL)中之溶液中添加2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(258 mg, 0.83 mmol)、K3
PO4
(352 mg, 1.66 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(61 mg, 0.083 mmol)。將所得溶液在N2
氣氛下在100℃下加熱1 h。經由矽藻土過濾反應混合物，濃縮且藉由製備型HPLC (條件3)進行純化，得到2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(100 mg)。MS (ESI) m/z 430.2 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 甲氧基 -6-(1- 甲基環丙基 ) 嘧啶 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(350 mg, 0.82 mmol)於HCl EtOAc溶液(4 M, 10 mL)中之混合物在室溫下攪拌12 h。利用飽和Na2
CO3
溶液將所得混合物之pH調整至8，用EtOAc (15 mL × 3)萃取，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(189 mg)。MS (ESI) m/z 300.2 [M+H]+
。步驟 5. 4-(3- 氟 -4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-2-(4- 甲氧基 -6-(1- 甲基環丙基 ) 嘧啶 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備實例149 4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表12. 表12中所列示之化合物係根據實例149使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 154.
2-(4-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟2，自2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮及2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑製備2-溴-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 468.1 [M+H]+
。步驟 2. 4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-溴-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(11 g, 23.5 mmol, 1.0 eq)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (17.9 g, 70.5 mmol, 3.0 eq)、Pd2
(dba)3
(2.15 g, 2.4 mmol, 0.1 eq)、x-Phos (2.24 g, 4.7 mmol, 0.2 eq)及KOAc (6.9 g, 70.5 mmol, 3.0 eq)於二噁烷(110 mL)中之溶液在N2
下在90℃下加熱4 h。經由矽藻土過濾該溶液，且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用5:1 DCM/MeOH溶析)純化粗產物，得到產物4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(5.6 g)。MS (ESI) m/z 434.1 [M+H]+
，作為硼酸之MS。步驟 3. 2-(4- 氯 -1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例149之步驟3，自4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備實例154 2-(4-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表13. 表13中所列示之化合物係根據實例154使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 164.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例149之步驟1，自2-溴-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(在實例37之步驟2中製備)製備2-溴-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 347.0, 349.0 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 417.2 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例149之步驟4，自2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 287.1 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(3- 氟 -4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備實例164 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表14. 表14中所列示之化合物係根據實例164使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性製備型HPLC對其進行分離且藉由與經由鏡像選擇性合成獲得的類似手性化合物比較手性HPLC上之滯留時間來指派絕對立體化學。
實例 221.
2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟3，自2-溴-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮及1-異丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑製備2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 391.2 [M+H]+
。步驟 2. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例149之步驟4，自2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 261.1 [M+H]+
。步驟 3 及步驟 4. 2-(1- 異丙基 -4- 甲基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶
根據實例52之步驟2及步驟3，自2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮合成實例221 2-(1-異丙基-4-甲基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶。
表15. 表15中所列示之化合物係根據實例221使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 223.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-3-甲腈
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-3- 碘 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(248 mg, 0.47 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加NIS (315 mg, 1.41 mmol)。將所得溶液在80℃下加熱16 h。濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(140 mg)。MS (ESI) m/z 658.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-5- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -3- 甲腈
向經氮氣吹掃之5 mL微波管中添加2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-3-碘-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(80 mg, 0.12 mmol)、CuCN (16.5 mg, 0.18 mmol)及NMP (2 mL)。利用微波輻照將混合物在220℃下加熱0.5 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾反應混合物，在真空下濃縮且藉由製備型HPLC (條件2)進行純化，得到實例223 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-3-甲腈(18.5 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.82 (s, 1H), 7.65-7.52 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.57 (d,J
= 7.0 Hz, 3H), 4.11 (q,J
= 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t,J
= 6.9 Hz, 2H), 1.41 (d,J
= 6.4 Hz, 6H), 1.36 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 557.20 [M+H]+
。實例 224.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. ((1-(4-((2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5- 側氧基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -4(5H)- 基 ) 甲基 ) 苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
根據實例1之步驟2，自2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮及((1-(4-(溴甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體BB-19)製備((1-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯。MS (ESI) m/z 647.2 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(5-(( 甲基胺基 ) 甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將((1-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-5-基)甲基)(甲基)胺基甲酸第三丁基酯(50 mg, 0.077 mmol)於HCl二噁烷溶液(4 M, 2 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h，之後去除溶劑。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90%含有0.1% TFA之MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到實例224 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(24.7 mg)。
表16. 表16中所列示之化合物係根據實例224使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 226.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲酸甲基酯
在室溫下向4-羥基苯甲酸甲基酯(300 mg, 1.97 mmol)、吡啶-2-基甲醇(215 mg, 1.97 mmol)及PPh3
(622 mg, 2.37 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二異丙基酯(478 mg, 2.37mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3 h。在真空下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲基酯(540 mg)。MS (ESI) m/z 244.1 [M+H]+
。步驟 2. (4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-1之步驟3，自4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲基酯製備(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 216.1 [M+H]+
。步驟 3. 4- 甲苯磺酸 4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苄基酯
在室溫下向(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)甲醇(100 mg, 0.46 mmol)及TEA (56.5 mg, 0.56 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺醯氯(106 mg, 0.56 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。在真空下濃縮該溶液。藉由矽膠層析(用1/20 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到4-甲苯磺酸4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基酯(103 mg)。MS (ESI) m/z 370.1 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(75.6 mg, 0.27 mmol)、4-甲苯磺酸4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基酯(100 mg, 0.27 mmol)及Cs2
CO3
(176.4 mg, 0.54 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在100℃下加熱過夜。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (條件4)進行純化，得到實例226 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(24.2 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.59 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 7.73 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.51 (d,J
= 14.6 Hz, 2H), 7.28 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.94 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.24-5.11 (m, 3H), 4.92 (s, 2H), 4.39 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 3.06 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 1.44 (d,J
= 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 477.2 [M+H]+
。實例 227.
2-(4-氯-1-(1-羥基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 1-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 )-4- 氯 -1H
- 吡唑
在0℃下向2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)丙-1-醇(1.6 g, 10 mmol，在中間體15之步驟3中製備)及TEA (3.04 g, 30 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中緩慢添加於無水DCM (10 mL)中之第三丁基二甲基矽基氯(1.81g, 12 mmol)。添加後，將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用DCM (30 mL)稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-4-氯-1H
-吡唑(742 mg)。MS (ESI) m/z 275.1 [M+H]+
。步驟 2. 1-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 )-4- 氯 -5- 碘 -1H
- 吡唑
根據中間體14之步驟2，自1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-4-氯-1H
-吡唑製備1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-4-氯-5-碘-1H
-吡唑。MS (ESI) m/z 401.0 [M+H]+
。步驟 3. 2-(1-(1-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 丙 -2- 基 )-4- 氯 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例149之步驟3，自4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(在實例154之步驟2中合成)及1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-4-氯-5-碘-1H
-吡唑製備2-(1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-4-氯-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 662.3 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 氯 -1-(1- 羥基丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-(1-(1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-基)-4-氯-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(180 mg, 0.27 mmol)於THF (5 mL)及HCl水溶液(2 M, 15 mL)之混合物中之溶液在室溫下攪拌2 h。去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製殘餘物，得到實例227 2-(4-氯-1-(1-羥基丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(42.8 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.60 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 2H), 5.36-5.28 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (t,J
= 7.3 Hz, 2H), 4.03 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.07 (t,J
= 7.3 Hz, 2H), 1.49 (d,J
= 6.6 Hz, 6H), 1.41 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 548.2 [M+H]+
。實例 228.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 4-(3-(2-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 乙氧基 )-4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )- 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-(4-(溴甲基)-2-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑及2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(遵循實例164之步驟2及3製備)製備4-(3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 721.3 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(3-(2- 羥基乙氧基 )-4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將4-(3-(2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙氧基)-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑- 2-基)苄基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(54 mg, 0.075 mmol)於HCl EtOAc溶液(4 M, 5 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h，之後去除溶劑。藉由製備型HPLC (條件2)純化粗製殘餘物，得到實例228 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(12.1 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.55 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.33 (d,J
= 1.1 Hz, 1H), 7.28 (dd,J
= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.42 (t,J
= 7.4 Hz, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.13 (t,J
= 7.4 Hz, 2H), 1.50 (d,J
= 6.6 Hz, 6H), 1.39 (d,J
= 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 607.2 [M+H]+
。實例 229.
3-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-3- 硝基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在0℃下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(200 mg, 0.71 mmol)於H2
SO4
(10 mL)中之溶液中逐滴添加發煙HNO3
(1.5 mL)。接著將混合物在室溫下攪拌2 h，接著用NaHCO3
淬滅並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-3-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(200 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 325.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-3- 硝基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2，自2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-3-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-3-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 577.2 [M+H]+
。步驟 3. 3- 胺基 -2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-3-硝基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(100 mg,0.17 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加氯化亞錫二水合物(137 mg, 0.61 mmol)及濃HCl (100 uL)。將所得混合物在40℃下加熱3 h。去除溶劑，且利用製備型TLC (PE/EtOAc = 1/1)純化粗製物，得到實例229 3-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(19.3 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.54 (d,J
= 8.2 Hz, 3H), 7.45 (d,J
= 8.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.36 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 4.04 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.04 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 1.43 (d,J
= 6.2 Hz, 9H)。MS (ESI) m/z 547.2 [M+H]+
。實例 230.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-嗎啉基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 4-(3- 硝基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
將3-硝基-1H
-吡唑(2.8 g, 24.8 mmol)、4-氟苯甲腈(3 g, 24.8 mmol)及碳酸鉀(6.8 g, 49.6 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物在110℃下加熱16 h。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物傾倒至水(500 mL)中，且藉由過濾收集所得固體並在真空下乾燥，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-(3-硝基-1H
-吡唑-1-基)苯甲腈(2.6 g)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.90 (d,J
= 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d,J
= 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d,J
= 2.8 Hz, 1H)。步驟 2. 4-(3- 胺基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
將4-(3-硝基-1H
-吡唑-1-基)苯甲腈(2 g, 9.3 mmol)及Pd/C (5%, 400 mg)之混合物在H2
氣氛下在室溫下攪拌2 h。經由矽藻土過濾反應混合物並在真空下濃縮，得到4-(3-胺基-1H
-吡唑-1-基)苯甲腈(1.7 g)。MS (ESI) m/z 185.1 [M+H]+
。步驟 3. 4-(3- 嗎啉基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲腈
將4-(3-胺基-1H
-吡唑-1-基)苯甲腈(1.7 g, 9.2 mmol)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(4.3 g, 18.4 mmol)、Cs2CO3 (8.9 g, 27.6 mmol, 3.0 eq)及KI (7.6 g, 45.9 mmol, 5.0 eq)於MeCN (17 mL)中之混合物在80℃下加熱12 h。將反應混合物濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用EtOAc/PE 1/2溶析)進行純化，得到4-(3-嗎啉基-1H
-吡唑-1-基)苯甲腈(850 mg)。MS (ESI) m/z 255.1 [M+H]+
。步驟 4. (4-(3- 嗎啉基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) 甲醇
根據中間體BB-4之步驟3，自4-(3-嗎啉基-1H
-吡唑-1-基)苯甲腈製備(4-(3-嗎啉基-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇。MS (ESI) m/z 260.1 [M+H]+
。步驟 5 及步驟 6. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(3- 嗎啉基 -1H
- 吡唑 -1- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例226之步驟3及步驟4，自(4-(3-嗎啉基-1H
-吡唑-1-基)苯基)甲醇及甲磺醯氯製備實例230 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(3-嗎啉基-1H
-吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.73 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.90 (d,J
= 2.6 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.29-3.22 (m, 4H), 3.07 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 1.43 (d,J
= 6.7 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 521.2 [M+H]+
。實例 231.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-羥基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6- 羥基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在N2
氣氛下在-78℃下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(87.5 mg, 0.17 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加LDA (2 M, 0.13 mL, 0.26 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，之後添加於無水THF (2 mL)中之(1R)-(-)-(10-樟腦磺醯基)氧氮環丙烷(58.2 mg, 0.26 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30 min，接著使其升溫至室溫且繼續攪拌30 min。將混合物用MeOH (2 mL)淬滅，接著在真空下濃縮且藉由Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)進行純化，得到實例231 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-羥基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(15.5 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.62 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.24-5.12 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.82 (dd,J
= 12.4, 7.5 Hz, 1H), 4.68 (dd,J
= 11.9, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (t,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (dd,J
= 6.6, 2.9 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 534.2 [M+H]+
。實例 232.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6- 羥基 -6- 甲基 -4-(4-(1- 甲基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例231，自2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(根據實例31合成)製備實例232 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.65-7.59 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.30 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.26-5.19 (m, 1H), 5.12 (d,J
= 15.4 Hz, 1H), 5.02 (d,J
= 15.4 Hz, 1H), 4.46 (d,J
= 12.9 Hz, 1H), 4.27 (d,J
= 13.0 Hz, 1H), 3.91 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 9H)。MS (ESI) m/z 548.2 [M+H]+
。實例 233.
6-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6- 羥基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例231，自2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮製備2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-羥基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。MS (ESI) m/z 548.2 [M+H]+
。步驟 2. 甲烷磺酸 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-5- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 基酯
在0℃下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-羥基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(350 mg, 0.64 mmol)、三乙胺(192 mg, 1.9 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(150 mg, 1.3 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮該混合物且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 626.2 [M+H]+
。步驟 3. 6- 疊氮基 -2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將甲烷磺酸2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基酯(401 mg, 0.64 mmol)及NaN3
(83 mg, 1.3 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (50 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用3/1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到6-疊氮基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(308 mg)。MS (ESI) m/z 573.2 [M+H]+
。步驟 4. 6- 胺基 -2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將6-疊氮基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(300 mg, 0.52 mmol)及Pd/C (5%, 30 mg)於EtOAc (10 mL)中之混合物在H2
氣氛下在室溫下攪拌1 h。經由矽藻土過濾該混合物，在真空下濃縮且藉由在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化，得到實例233 6-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(26.2 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.77 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.20-5.08 (m, 3H), 4.69 (d,J
= 5.8 Hz, 1H), 4.19 (d,J
= 7.9 Hz, 2H), 4.08 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 1.40 (d,J
= 6.6 Hz, 6H), 1.35 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 547.2 [M+H]+
。實例 234. N
-(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基)乙醯胺
步驟 1.N
-(2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-5- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 基 ) 乙醯胺
將6-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(70 mg, 0.13 mmol)、乙醯氯(10 mg, 0.13 mmol)及三乙胺(20 mg, 0.20 mmol)於DCM (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在真空下濃縮該混合物且藉由在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化，得到實例234N
-(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基)乙醯胺(25.1 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.77 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.26-5.08 (m, 4H), 4.72 (dd,J
= 12.4, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (t,J
= 12.2 Hz, 1H), 4.09 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (d,J
= 6.6 Hz, 6H), 1.35 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 589.2 [M+H]+
。實例 235.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-(二甲基胺基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6-( 二甲基胺基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向6-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(70 mg, 0.13 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加甲醛(52 mg, 0.64 mmol)。將溶液在室溫下攪拌30 min，接著添加NaBH3
CN (17 mg, 0.26 mmol)。將所得混合物攪拌30 min，直至TLC顯示起始材料耗盡為止。將反應混合物用HCl水溶液(2 M)淬滅，用DCM (10 mL × 3)萃取。藉由製備型TLC (用1:1 EtOAc/PE溶析)及Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)純化合併的有機相，得到實例235 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6-(二甲基胺基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(13.7 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.77 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.14 (d,J
= 10.7 Hz, 3H), 4.58 (dd,J
= 6.6, 3.5 Hz, 2H), 4.09 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.92 (t,J
= 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 1.40 (dd,J
= 6.6, 2.3 Hz, 6H), 1.35 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 575.2 [M+H]+
。實例 236.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6-( 甲基胺基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向甲烷磺酸2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基酯(250 mg, 0.4 mmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加於MeOH中之甲胺(30%, 1.5 mL, 0.80 mmol)。將反應物在60℃下加熱30 min。用水稀釋混合物並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90%含有0.1%甲酸之MeCN/H2
O溶析)上純化，得到實例236 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(25.1 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.99-7.96 (m, 1H), 7.65 (s, 4H), 7.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.25 (d,J
= 4.0 Hz, 2H), 5.21-5.10 (m, 2H), 4.97 (dd,J
= 12.6, 7.3 Hz, 1H), 4.57 (t,J
= 12.2 Hz, 1H), 4.14 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.43-1.36 (m, 9H)。MS (ESI) m/z 561.2 [M+H]+
。實例 237.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺
步驟 1. 3- 溴 -1H
- 吡唑 -5- 甲酸乙基酯
在110℃下分6批向3-溴-5-甲基-1H
-吡唑(15.2 g, 95.02 mmol)於H2
O (250 mL)中之溶液中添加KMnO4
(66.0 g, 0.42 mol)。將所得溶液在110℃下加熱4.5 h。趁熱經由矽藻土過濾混合物。利用4 M HCl水溶液將濾液之pH調整至2。用EtOAc萃取溶液，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到3-溴-1H
-吡唑-5-甲酸(10.2 g)，其直接用於下一步驟中。在0℃下向3-溴-1H
-吡唑-5-甲酸(10.2 g, 53.68 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液中添加SOCl2
(16 mL)。將所得溶液在回流下加熱2 h。在真空下去除溶劑，且將殘餘物用飽和NaHCO3
水溶液洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到3-溴-1H
-吡唑-5-甲酸乙基酯(12.3 g) MS (ESI) m/z 219.1, 221.1 [M+H]+
。步驟 2. 3- 溴 -1-(4- 乙氧基 -4- 側氧基丁基 )-1H
- 吡唑 -5- 甲酸乙基酯
將3-溴-1H
-吡唑-5-甲酸乙基酯(5.91 g, 26.99 mmol)、4-溴丁酸乙基酯(5.26 g, 26.99 mmol)及K2
CO3
(7.45 g, 53.98 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物在室溫下攪拌12 h。經由矽藻土過濾該混合物並濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到3-溴-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-1H
-吡唑-5-甲酸乙基酯(5.01 g)。MS (ESI) m/z 333.2, 335.2 [M+H]+
。步驟 3. 2- 溴 -4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -5- 甲酸乙基酯
將3-溴-1-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-1H
-吡唑-5-甲酸乙基酯(5.01 g, 15.0 mmol)及t-BuOK (3.38 g, 30.1 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液在110℃下攪拌2 h。經由矽藻土過濾該混合物並在真空下濃縮，得到2-溴-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-5-甲酸乙基酯(2.1 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 287.1, 289.1 [M+H]+
。步驟 4. 2- 溴 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 酮
將2-溴-4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-5-甲酸乙基酯(2.1 g, 7.32 mmol)於HCl水溶液(6 M, 30 mL)中之溶液在110℃下加熱48 h。將反應混合物用NaOH (4 M)中和，用EtOAc萃取，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(960 mg)。MS (ESI) m/z 215.0, 217.0[M+H]+
。步驟 5. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 酮
根據實例1之步驟3，自2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮及4-氯-1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑製備2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮。MS (ESI) m/z 279.1 [M+H]+
。步驟 6. (E
)-2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 亞胺
於微波反應器中將2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(480 mg, 1.73 mmol)、4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺(1.32 g, 5.18 mmol)及乙醇鈦(789.6 mg, 3.46 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之溶液在120℃下加熱4 h。在真空下去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化殘餘物，得到(E
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-亞胺(280 mg)。MS (ESI) m/z 516.2 [M+H]+
。步驟 7. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺
向(E
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-亞胺(150 mg, 0.29 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH3
CN (91.75 mg, 1.46 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應物用水淬滅，用EtOAc萃取，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由製備型HPLC (條件2)進行純化，得到實例237 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(132 mg)。
表17. 表17中所列示之化合物係根據實例237使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性HPLC對其進行分離且任意指派絕對立體化學。
實例 256.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]吡啶-8-胺
遵循實例237之步驟2至步驟7，自3-溴-1H
-1,2,4-三唑-5-甲酸乙基酯製備實例256 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]吡啶-8-胺。
表18. 表18中所列示之化合物係根據實例256使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 258.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-N
-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N
- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺
在0℃下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(根據實例237製備，30 mg, 0.058 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (1.53 mg，60%於礦物油中，0.064 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20 min，接著添加碘甲烷(8.24 mg, 0.058 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，接著用水淬滅，濃縮且藉由製備型HPLC (條件3)進行純化，得到實例258 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-N
-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(11.5 mg)。
表19. 表19中所列示之化合物係根據實例258使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 261.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 醇
在0℃下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(150 mg, 0.54 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaBH4
(32.8 mg, 1.08 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，接著用HCl水溶液(1 M, 0.1 mL)淬滅。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上直接純化反應混合物，得到2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-醇(121 mg)。MS (ESI) m/z 281.2 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯氧基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶
在室溫下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-醇(120 mg, 0.43 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加DEAD (113.2 mg, 0.65 mmol)。添加後，添加4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯酚(131.2 mg, 0.52 mmol)及PPh3
(170.3 mg, 0.65 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。去除溶劑，且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到實例261 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶(28 mg)。
表20. 表20中所列示之化合物係根據實例261使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性HPLC對其進行分離且任意指派絕對立體化學。
實例 265.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-4H-
吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪
步驟 1. 3- 溴 -1H
- 吡唑 -5- 甲酸甲基酯
遵循實例237之步驟1製備3-溴-1H
-吡唑-5-甲酸甲基酯。MS (ESI) m/z 205.0 [M+H]+
。步驟 2. 3- 溴 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
- 吡唑 -5- 甲酸甲基酯
在0℃下向3-溴-1H
-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.47 g, 7.21 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (432 mg, 10.81 mmol，60%於礦物油中)。將混合物在室溫下攪拌30 min，之後添加2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(1.80 g, 10.81 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在真空中去除溶劑且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)純化粗製殘餘物，得到3-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑-5-甲酸甲基酯(1.5 g)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 6.90 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 2H), 0.99-0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。MS (ESI) m/z 335.0, 337.0 [M+H]+
。步驟 3. 4'- 氯 -2'- 異丙基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
,2'H-
[3,3'- 聯吡唑 ]-5- 甲酸甲基酯
遵循實例1之步驟3，自3-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
-吡唑-5-甲酸甲基酯及4-氯-1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑合成4'-氯-2'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-甲酸甲基酯。MS (ESI) m/z 399.2 [M+H]+
。步驟 4. 1-(4'- 氯 -2'- 異丙基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H
,2'H-
[3,3'- 聯吡唑 ]-5- 基 )-2-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
在N2
氣氛下在-10℃下向4'-氯-2'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-甲酸甲基酯(285 mg, 0.72 mmol)及2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙酸(235 mg, 0.79 mmol)於無水DMF (7 mL)中之溶液中添加NaHMDS (1 M於THF中，2.88 mL, 2.88 mmol)。將所得混合物在-10℃下攪拌3 h，接著用飽和NH4
Cl水溶液(20 mL)淬滅。用EtOAc (30 mL × 3)萃取混合物。將合併的有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到1-(4'-氯-2'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(200 mg)。MS (ESI) m/z 621.2 [M+H]+
。步驟 5. 1-(4'- 氯 -2'- 異丙基 -1H
,2'H-
[3,3'- 聯吡唑 ]-5- 基 )-2-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 酮
根據實例149之步驟4，自1-(4'-氯-2'-異丙基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮合成1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮。MS (ESI) m/z 491.1 [M+H]+
。步驟 6. 1-(4'- 氯 -2'- 異丙基 -1H
,2'H-
[3,3'- 聯吡唑 ]-5- 基 )-2-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
根據實例261之步驟1，自1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮合成1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇。MS (ESI) m/z 493.2 [M+H]+
。步驟 7. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [5,1-c][1,4] 噁嗪
於密封管中將1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H-
[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇(135 mg, 0.27 mmol)、1,2-二溴乙烷(77.32 mg, 0.41 mmol)及K2
CO3
(138 mg, 1.08 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在100℃下加熱過夜。用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物，藉由鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由製備型TLC (用1/2 EtOAc/PE溶析)及製備型HPLC (條件2)進行純化，得到實例265 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-4H-
吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(18.9 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.76 (s, 1H), 7.52 (s, 5H), 6.44 (s, 1H), 5.17 (dd,J
= 7.9, 4.6 Hz, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.34 (dt,J
= 11.9, 3.3 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.14-3.97 (m, 3H), 3.37 (dd,J
= 14.3, 4.6 Hz, 1H), 3.23 (dd,J
= 14.3, 7.8 Hz, 1H), 1.43-1.34 (m, 9H)。MS (ESI) m/z 519.2 [M+H]+
。實例 266.
5-(4-((4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈
步驟 1. 1- 異丙基 -5-(4- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 甲腈
於密封管中將1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈(135 mg, 1 mmol)、2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(214 mg, 1.5 mmol)、Pd(OAc)2
(23 mg, 0.1 mmol)、catacxium A (72 mg, 0.2 mmol)及KOAc (490 mg, 5 mmol)於2-甲基-2-丁醇(8 mL)中之混合物在120℃下加熱過夜。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/5 EtOAc/PE溶析)純化殘餘物，得到1-異丙基-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-2-基)-1H
-吡唑-4-甲腈(160 mg)。MS (ESI) m/z 270.1 [M+H]+
。步驟 2 及步驟 3. 5-(4-((4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 ) 胺基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲腈
遵循實例237之步驟6及7，自1-異丙基-5-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-2-基)-1H
-吡唑-4-甲腈及4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯胺(中間體BB-15)製備實例266 5-(4-((4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a
]吡啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.69 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.65 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 6.42 (dd,J
= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (dd,J
= 12.5, 2.3 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.70 (d,J
= 6.5 Hz, 1H), 4.37 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.82 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.39 (dd,J
= 6.6, 1.9 Hz, 6H), 1.28 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 527.2 [M+H]+
。實例 267.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-醇
步驟 1. 2- 溴 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 醇
在室溫下向3-溴-1H
-吡唑-5-胺(8.0 g, 49.38 mmol)於二噁烷(45 mL)中之溶液中添加2-(溴甲基)環氧乙烷(10.0 g, 74.07 mmol)。將所得混合物在100℃下加熱16 h。將混合物濃縮且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-醇(2.3 g)。MS (ESI) m/z 217.9 [M+H]+
。步驟 2. 碳酸 2- 溴 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 基酯第三丁基酯
在室溫下向2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-醇(1.7 g, 7.83 mmol)於DCM (45 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(2.05 g, 9.40 mmol)、TEA (2.4 g, 23.5 mmol)及DMAP (191 mg, 1.56 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將溶液濃縮且藉由矽膠層析(用1/3 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到碳酸2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基酯第三丁基酯(2.2 g)。MS (ESI) m/z 318.1 [M+H]+
。步驟 3. 碳酸第三丁基酯 (2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 基 ) 酯
在室溫下向碳酸2-溴-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基酯第三丁基酯(1.0 g, 3.15 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加4-氯-1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑(2.6 g, 9.46 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(231 mg, 0.31 mmol)及K3
PO4
(1.3 g, 6.31 mmol)。在用N2
鼓泡後，於微波反應器中將所得混合物在95℃下加熱1 h。經由矽藻土過濾該混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到碳酸第三丁基酯(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基)酯(690 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d 6
) δ 7.58 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.36 (dd,J
= 13.8, 3.4 Hz, 1H), 4.15 (d,J
= 13.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (dd,J
= 10.1, 6.6 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 382.2 [M+H]+
。步驟 4. 碳酸第三丁基酯 (2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 基 ) 酯
在室溫下向碳酸第三丁基酯(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基)酯(690 mg, 1.81 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(1.3 g, 3.62 mmol)、NaI (543 mg, 3.62 mmol)及DIPEA (467 mg, 3.62 mmol)。將所得混合物在60℃下加熱16 h。用水(50 mL)稀釋該混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併的有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到碳酸第三丁基酯(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基)酯(770 mg)。MS (ESI) m/z 652.2 [M+H]+ 步驟 5. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 醇
在室溫下向碳酸第三丁基酯(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基)酯(60 mg, 0.092 mmol)之溶液中添加HCl EtOAc溶液(4 M, 5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。利用飽和Na2
CO3
水溶液使溶液中和並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併的有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到實例267 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-醇] (18.7 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44 (d,J
= 9.3 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.46 (dt,J
= 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.32 (dd,J
= 12.8, 3.6 Hz, 1H), 4.13 (dd,J
= 12.8, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.48 (dd,J
= 11.9, 2.0 Hz, 1H), 3.30 (dd,J
= 4.8, 1.5 Hz, 1H), 1.42 (dd,J
= 6.6, 2.5 Hz, 6H), 1.36 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 552.2 [M+H]+
。實例 268.
3-氯-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
遵循實例77，自2-溴-3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(在實例147中製備)製備實例268 3-氯-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.57 (d,J
= 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d,J
= 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d,J
= 8.2 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.54 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 4.39 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 4.05 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.06 (t,J
= 6.8 Hz, 2H), 1.47 (d,J
= 6.6 Hz, 6H), 1.43 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 532.2 [M+H]+
。實例 269.
3-氯-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺
步驟 1. 2- 溴 -3- 氯 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 酮
根據實例147之步驟1，自2-溴-6,7-二氫吡唑并-[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮製備2-溴-3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮。MS (ESI) m/z 248.9, 250.9 [M+H]+
。步驟 2. 3- 氯 -2-(1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 酮
將2-溴-3-氯-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(400 mg, 1.61 mmol)、1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H
-吡唑(492 mg, 1.94 mmol)、K3
PO4
(684 mg, 3.2 mmol)及Pd(dppf)Cl2
於二噁烷(10 mL)及H2
O (1 mL)中之混合物在N2
氣氛下在100℃下加熱3 h。在冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾該混合物，濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用1/4 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到3-氯-2-(1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(498 mg)。MS (ESI) m/z 248.9, 250.9 [M+H]+
。步驟 3 及步驟 4. 3- 氯 -N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 )-2-(1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺
根據實例237之步驟6及步驟7製備實例269 3-氯-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.60 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.60 (d,J
= 1.9 Hz, 1H), 6.55 (dd,J
= 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.45 (dd,J
= 12.4, 2.3 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.85 (t,J
= 4.1 Hz, 1H), 4.34 (dt,J
= 12.9, 4.6 Hz, 1H), 4.09 (ddd,J
= 13.0, 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.93 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.50 (dd,J
= 6.6, 3.1 Hz, 6H), 1.40 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 536.2 [M+H]+
。實例 270.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-((4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 ) 氧基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶
在0℃下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-醇(100 mg, 0.36 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，17 mg, 0.43 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，接著添加2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(178mg, 0.54 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將混合物傾倒至水(20 mL)中並用EtOAc (200 mL × 3)萃取。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型TLC (用1/2 EtOAc/PE溶析)純化殘餘物，得到實例270 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶(45 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.58 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.72 (d,J
= 10.3 Hz, 3H), 4.33 (dd,J
= 11.3, 6.5 Hz, 1H), 4.06 (d,J
= 7.3 Hz, 3H), 2.45 (d,J
= 12.7 Hz, 1H), 2.21 (d,J
= 7.0 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 9H)。MS (ESI) m/z 533.2 [M+H]+
。實例 271.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(3- 氯 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(2 g, 7.17 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加2-(4-(溴甲基)-2-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.37 g, 7.17 mmol)及K2
CO3
(2g, 14.35 mmol)。將所得混合物在60℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，將混合物傾倒至水(150 mL)中並用EtOAc (100 mL × 3)萃取。將有機層合併，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)純化殘餘物，得到2-溴-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(2.3 g)。MS (ESI) m/z 530.2 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(3- 氯 -4-(3-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(80 mg, 0.15 mmol)於二噁烷(3 mL)及H2
O (0.3 mL)之混合物中之溶液中添加2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶(27.2 mg, 0.15 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(11 mg, 0.015 mmol)及K3
PO4
(96 mg, 0.45 mmol)。於微波反應器中將混合物在110℃下加熱1 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由製備型TLC (用1/1 PE/EtOAc溶析)純化殘餘物，得到實例271 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(110 mg)。
表21. 表21中所列示之化合物係根據實例271使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 323
2-(4-氯-1-((R
)-1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺及實例 324
2-(4-氯-1-((S
)-1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺
步驟 1. 4- 氯 -1-(1- 氟丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑
在0℃下向2-(4-氯-1H
-吡唑-1-基)丙-1-醇(1.7 g, 10.62 mmol)於DCM (45 mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(2.56 g, 15.94 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4天。用H2
O淬滅該混合物，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用H2
O中之10%至90% MeCN溶析)上進行純化，得到4-氯-1-(1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑(730 mg)。MS (ESI) m/z 163.2 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 氯 -1-(1- 氟丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 酮
將4-氯-1-(1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑(510 mg, 3.15 mmol)、2-溴-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(564.1 mg, 2.62 mmol)、Pd(OAc)2
(58.4 mg, 0.26 mmol)、catacxium A (186.4 mg, 0.52 mmol)及KOAc (770.3 mg, 7.86 mmol)於2-甲基-2-丁醇(6 mL)中之混合物在N2
氣氛下在120℃下加熱兩天。經由矽藻土過濾該混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/3 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-(4-氯-1-(1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(506 mg)。MS (ESI) m/z 297.1 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 氯 -1-(1- 氟丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 亞胺
在室溫下向2-(4-氯-1-(1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(176 mg, 0.59 mmol)於無水甲苯(4 mL)中之溶液中添加4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺(303.3 mg, 1.19 mmol)及乙醇鈦(271.1 mg, 1.19 mmol)。於微波反應器中將所得混合物在120℃下加熱4 h。濃縮該混合物且藉由Biotage (C18
管柱，用H2
O中之10%至90% MeCN溶析)進行純化，得到2-(4-氯-1-(1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-亞胺(125 mg)。MS (ESI) m/z 534.2 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 氯 -1-((R
)-1- 氟丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺及 2-(4- 氯 -1-((S
)-1- 氟丙 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-
(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺
在室溫下向2-(4-氯-1-(1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-亞胺(125 mg, 0.23 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加NaBH3
CN (73.8 mg, 1.17 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。用H2
O淬滅該混合物，濃縮且藉由製備型HPLC (條件3)進行純化，得到作為第一溶析非鏡像異構物(任意指派立體化學)之實例323 2-(4-氯-1-((R
)-1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(19.6 mg)。進一步溶析得到作為第二非鏡像異構物的具有任意指派之立體化學之實例324 2-(4-氯-1-((S
)-1-氟丙-2-基)-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(20.0 mg)。
表22. 表22中所列示之化合物係在實例323中合成。任意指派立體化學。
實例 325
(S
)-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈及實例 326
(R
)-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈
步驟 1. 1- 異丙基 -5-(5- 側氧基 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -2- 基 )-1H
- 吡唑 -4- 甲腈
根據實例266之步驟1製備1-異丙基-5-(5-側氧基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1H
-吡唑-4-甲腈。MS (ESI) m/z 401.2 [M+H]+
。步驟 2 及步驟 3. 5-(4-(1-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 )-5- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲腈
遵循實例154之步驟4及步驟5合成5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈。藉由手性層析(手性製備型HPLC條件2)純化所獲得的外消旋物，得到作為第一溶析化合物之實例325 (S
)-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈。進一步溶析得到實例326 (R
)-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲腈。藉由與經由鏡像選擇性合成獲得的類似手性化合物比較手性HPLC上之滯留時間來指派絕對立體化學。
表23. 表23中所列示之化合物係在實例325中合成。
實例 327.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 2- 溴 -6- 甲基 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在N2
氣氛下在-78℃下向2-溴-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(723 mg, 2.1 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加LDA (1 M於THF中，2.1 mL, 4.19 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，接著添加碘甲烷(595 mg, 4.19 mmol)。使所得溶液升溫至室溫並攪拌1 h，接著用飽和NH4
Cl水溶液(10 mL)淬滅。用EtOAc (10 mL × 3)萃取混合物。將合併的有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-6-甲基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(500 mg)。MS (ESI) m/z 360.1 [M+H]+
。步驟 2. 2- 溴 -6,6- 二甲基 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在N2
氣氛下在-78℃下向2-溴-6-甲基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5 (4H
)-酮(500 mg, 1.39 mmol)於無水THF (6 mL)中之溶液中添加LDA (1 M於THF中，1.4 mL, 2.79 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30 min，接著添加碘甲烷(400 mg, 2.79 mmol)。使所得溶液升溫至室溫並攪拌1 h，接著用飽和NH4
Cl水溶液(10 mL)淬滅。用EtOAc (10 mL × 3)萃取混合物。將合併的有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-6,6-二甲基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(200 mg)。MS (ESI) m/z 374.1 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-6,6- 二甲基 -4-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6, 7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在室溫下向2-溴-6,6-二甲基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5 (4H
)-酮(630 mg, 1.69 mmol)於二噁烷(15 mL)及H2
O (1.5 mL)之混合物中之溶液中添加4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(933 mg, 3.38 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(124 mg, 0.17 mmol)及K3
PO4
(716 mg, 3.38 mmol)。將所得溶液在N2
氣氛下在100℃下攪拌過夜。經由矽藻土過濾混合物，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用H2
O中之10%至90% MeCN溶析)上進行純化，得到2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,6-二甲基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(720 mg)。MS (ESI) m/z 444.3 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-6,6- 二甲基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,6-二甲基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-6, 7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(700 mg, 1.58 mmol)於HCl EtOAc溶液(4 M, 15 mL)中之溶液在室溫下攪拌5 h。去除溶劑，且將殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋，用1 M NaOH洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,6-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(180 mg)。MS (ESI) m/z 314.2 [M+H]+
。步驟 5. 及步驟 6. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-6,6- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
遵循實例52之步驟2及步驟3合成實例327 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 8.49 (s, 1H), 7.85 (d,J
= 1.3 Hz, 1H), 7.53 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.97 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.19 (dd,J
= 5.8, 3.5 Hz, 1H), 1.36 (d,J
= 7.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.10 (dd,J
= 4.6, 2.8 Hz, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 570.2 [M+H]+
。實例 328.
2-(4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1 5-(4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-5- 側氧基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -2- 基 )-1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -4- 甲醛
於密封管中將2-溴-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.35 g, 2.78 mmol)、1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲醛(274 mg, 1.98 mmol)、catacxium A (144 mg, 0.4 mmol)及KOAc (980 mg, 10.0 mmol)於2-甲基-2-丁醇(15 mL)中之混合物在120℃下加熱兩天。經由矽藻土過濾該混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到5-(4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲醛(175 mg)。MS (ESI) m/z 544.2 [M+H]+
。步驟 2 2-(4-( 二氟甲基 )-1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
在0℃下向5-(4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a
]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H
-吡唑-4-甲醛(70 mg, 0.13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DAST (311 mg, 1.93 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌4天，接著用飽和NaHCO3
水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (50 mL × 3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠層析(用2/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到實例328 2-(4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(18.0 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (t,J
= 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J
= 7.9, 6.2 Hz, 2H), 6.68 (t,J
= 55.5 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.94 (dd,J
= 13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.50 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 3.94 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.16 (t,J
= 7.1 Hz, 2H), 1.43 (d,J
= 6.6 Hz, 6H), 1.34 (d,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 566.2 [M+H]+
。實例 329.
2-(4-(二氟甲氧基)-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 4-( 二氟甲氧基 )-1- 異丙基 -1H
- 吡唑
在-10℃下向1-異丙基-1H
-吡唑-4-醇(3.2 g, 25.4 mmol)於MeCN (15 mL)及H2
O (15 mL)中之溶液中添加(溴二氟甲基)膦酸二乙基酯(8.9 mL, 50.7 mmol)及KOH (28.5 g, 508 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。用EtOAc (50 mL × 3)萃取混合物，且將合併的有機相用鹽水洗滌，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用H2
O中之10%至90% MeCN溶析)上進行純化，得到4-(二氟甲氧基)-1-異丙基-1H
-吡唑(704.4 mg)。MS (ESI) m/z 177.1 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4-( 二氟甲氧基 )-1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
根據實例328之步驟1合成實例329 2-(4-(二氟甲氧基)-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.55 (s, 1H), 7.42 (d,J
= 13.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14 (d,J
= 10.1 Hz, 1H), 6.33 (t,J
= 74.3 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (d,J
= 6.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (d,J
= 6.7 Hz, 2H), 3.90 (d,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 1.47 (d,J
= 6.3 Hz, 6H), 1.38 (t,J
= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 582.1 [M+H]+
。實例 330.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺
步驟 1 ： N -(2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 亞基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(200 mg, 0.72 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(260 mg, 2.15 mmol)。於密封管中將所得溶液在120℃下攪拌 3 h。去除溶劑且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到((E
)-N-(
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg)。MS (ESI) m/z 382.1 [M+H]+
。步驟 2 ： N -(2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在室溫下向N
-(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg, 0.26 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaBH4
(30 mg, 0.78 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌1 h。去除溶劑且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗製物，得到N
-(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg)。MS (ESI) m/z 384.2 [M+H]+
。步驟 3 ： 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺
將N
-(2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(110 mg, 0.29 mmol)於HCl EtOAc溶液(4 M, 5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1 h。將反應溶液在真空下濃縮，得到粗製2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(80 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 280.1 [M+H]+
。步驟 4 ： 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺
在室溫下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(51.6 mg, 0.18 mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(61.4 mg, 0.18 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs2
CO3
(117.4 mg, 0.36 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h，接著用水(50 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型TLC進行純化，得到實例330 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(8.8 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.78 (d,J
= 1.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J
= 3.0 Hz, 4H), 7.53 (s, 1H), 6.72 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.22 (d,J
= 5.6 Hz, 2H), 4.15-4.06 (m, 3H), 4.01 (d,J
= 2.6 Hz, 2H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.02 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 1.91 (dd,J
= 10.3, 2.7 Hz, 1H), 1.44-1.35 (m, 9H)。MS (ESI) m/z 532.2 [M+H]+
。實例 331.
2-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-基)(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)-乙-1-醇
在室溫下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺(根據實例237製備，30 mg, 0.06 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加環氧乙烷(1 mL)及NaHMDS (1 M於THF中，0.18 mL)。於密封管中將所得混合物攪拌12 h。將反應物用水淬滅並在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (條件2)純化殘餘物，得到實例331 2-((2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-基)(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)乙-1-醇(7.6 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.80-7.75 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (t,J
= 8.7 Hz, 1H), 6.88-6.72 (m, 2H), 6.36 (d,J
= 4.6 Hz, 1H), 5.32 (d,J
= 9.0 Hz, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.96 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.75 (dd,J
= 9.9, 3.6 Hz, 2H), 3.49 (d,J
= 33.9 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.37-2.13 (m, 4H), 1.40 (dd,J
= 6.6, 4.5 Hz, 6H), 1.35 (d,J
= 7.3 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 580.2 [M+H]+
。實例 332.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
於微波反應器中將3-溴-1H
-吡唑-5-胺(3.22 g, 20.0 mmol)、(E
)-3-乙氧基丙烯酸乙基酯(2.88 g, 20.0 mmol)及Cs2
CO3
(652 mg, 2.0 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在110℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，過濾該混合物且將固體在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95% MeCN/H2
O溶析)上純化，得到2-溴吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.23 g)。MS (ESI) m/z 214.0, 216.0 [M+H]+
。步驟 2. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 ) 吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-溴吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(175 mg, 0.82 mmol)、4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(684 mg, 2.46 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(58.5 mg, 0.08 mmol)及K3
PO4
(356 mg, 1.64 mmol)於二噁烷(5 mL)及H2
O (1 mL)中之混合物在N2
下在回流下加熱4 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(39.7 mg)。MS (ESI) m/z 284.1 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 ) 吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(39.7 mg, 0.14 mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(46.5 mg, 0.14 mmol)及K2
CO3
(38.6 mg, 0.28 mmol)於DMF (3 ML)中之混合物在室溫下攪拌3 h。經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至95%含有0.1%甲酸之MeCN/H2
O溶析)上純化殘餘物，得到實例332 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(10.9 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.59 (s, 1H), 8.17 (dd,J
= 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36 (q,J
= 1.2 Hz, 1H), 6.20 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.00 (d,J
= 0.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.04 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.14 (td,J
= 8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.42 (t,J
= 7.3 Hz, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 536.1 [M+H]+
。實例 333.
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮及實例 334
(S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -4-(1-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 ) 吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-(4-(1-溴乙基)-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(284 mg, 0.79 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加2-溴吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(168.3, 0.79 mmol)及Cs2
CO3
(514.8 mg, 1.58 mmol)。將所得混合物在80℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)純化殘餘物，得到2-溴-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(150 mg)。MS (ESI) m/z 498.0, 500.0 [M+H]+
。步驟 2. (R
)-2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(1-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 ) 乙基 ) 吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
向2-溴-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(150 mg, 0.30 mmol)於二噁烷(10 mL)及H2
O (1 mL)之混合物中之溶液中添加4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(124.2 mg, 0.45 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(36.6 mg, 0.05 mmol)及K3
PO4
(130.2 mg, 0.60 mmol)。於微波反應器中將混合物在N2
下在110℃下加熱2 h。在冷卻至環境溫度後，經由矽藻土過濾該混合物且將濾液在真空下濃縮。藉由Biotage (C18
管柱，用10%至95%含有0.1%甲酸之MeCN/H2
O溶析)純化殘餘物，得到2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(132 mg)。藉由手性製備型HPLC (手性製備型HPLC條件2)進一步分離外消旋物，得到作為第一溶析化合物之實例334 (S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(53 mg)。進一步溶析提供實例333 (R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟-苯基)乙基)吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(55 mg)。藉由與經由鏡像選擇性合成方法獲得的類似手性化合物比較手性HPLC上之滯留時間來指派絕對立體化學。
表24. 表24中所列示之化合物係根據實例333使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。藉由手性製備型HPLC分離鏡像異構物，且藉由與經由鏡像選擇性合成獲得的類似手性化合物比較手性HPLC上之滯留時間來指派絕對立體化學。
實例 337.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 3- 溴 -5- 硝基 -1H
-1,2,4- 三唑
在室溫下經30 min向5-硝基-1H
-1,2,4-三唑(20 g, 0.175 mol)於無水DMF (50 mL)中之溶液中緩慢添加Br2
(18 mL)。將所得溶液加熱至40℃過夜。在冷卻至室溫後，將混合物用飽和NaHCO3
水溶液中和並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併的有機相用水及鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到粗製3-溴-5-硝基-1H
-1,2,4-三唑(12 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 192.9, 194.9 [M+H]+
。步驟 2. 3- 溴 -1H
-1,2,4- 三唑 -5- 胺
將3-溴-5-硝基-1H
-1,2,4-三唑(12 g, 62.5 mmol)、鐵粉(21 g, 0.375 mol)及NH4
Cl (26.8 g, 0.5 mol)於EtOH (40 mL)及H2
O (10 mL)之混合物中之混合物在80℃下加熱4 h。在冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾反應混合物且將濾液濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (50 mL)中且經由矽藻土及矽膠之混合物過濾。將濾液濃縮且在真空下乾燥，得到粗製3-溴-1H
-1,2,4-三唑-5-胺(5.5 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 163.0, 165.0 [M+H]+
。步驟 3. 2- 溴 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
於密封管中將3-溴-1H
-1,2,4-三唑-5-胺(3 g, 18.5 mmol)、(E
)-3-乙氧基丙烯酸乙基酯(2.7 g, 18.5 mmol)及K2
CO3
於MeCN (20 mL)中之混合物在95℃下加熱16 h。經由矽藻土過濾反應混合物。將殘餘物用MeCN洗滌且在真空下乾燥，得到粗製2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(1.2 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 214.9, 216.9 [M+H]+
。步驟 4 及步驟 5. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例1之步驟2及步驟3合成實例337 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表25. 表25中所列示之化合物係根據實例337使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性製備型HPLC對其進行分離且藉由與經由鏡像選擇性合成獲得的類似手性化合物比較手性HPLC上之滯留時間來指派絕對立體化學。
實例 347.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 2- 溴 -6- 甲基 -6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
於密封管中將3-溴-1H
-1,2,4-三唑-5-胺(300 mg, 1.8 mmol)、甲基丙烯酸甲酯(210 mg, 1.8 mmol)及K2
CO3
(508 mg, 3.6 mmol)於MeCN (6 mL)中之混合物在90℃下加熱過夜。將混合物濃縮且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(157 mg)。MS (ESI) m/z 231.0, 233.0 [M+H]+
。步驟 2. 2- 溴 -4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-溴-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(100 mg, 0.43 mmol)、2-(4-(溴甲基)-2-氟苯基)-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(182 mg, 0.52 mmol)及K2
CO3
(119 mg, 0.86 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在80℃下加熱30 min。將所得溶液用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠層析(用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-溴-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(189 mg)。MS (ESI) m/z 501.0, 503.0 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-6- 甲基 -6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
於密封管中將4-環丙基-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶(82 mg, 0.3 mmol)、2-溴-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(100 mg, 0.2 mmol)、Cs2
CO3
(130 mg, 0.4 mmol)、Pd2
(dba)3
(18 mg, 0.02 mmol)及X-Phos (19 mg, 0.04 mmol)於甲苯(2 mL)及H2
O (0.2 mL)中之混合物在N2
氣氛下在100℃下加熱4 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且藉由矽膠層析(用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到實例347 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(19.2 mg)。
表26. 表26中所列示之化合物係根據實例347使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性製備型HPLC對其進行分離且任意指派絕對立體化學。
實例 352.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺
步驟 1. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-5,5- 二甲基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 酮
在-78℃下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(300 mg, 1.08 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M於THF/己烷中，1.1 mL, 2.2 mmol)。攪拌30 min後，添加MeI (382 mg, 2.69 mmol)。使所得混合物升溫至室溫並攪拌1 h，接著用飽和NH4
Cl水溶液淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型TLC (用1/2 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5,5-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(40 mg)。MS (ESI) m/z 307.1 [M+H]+
。步驟 2. (E
)-2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4(5H)- 亞胺
於微波反應器中將2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5,5-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-酮(60 mg, 0.195 mmol)、4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺(150 mg, 0.59 mmol)及乙醇鈦(89 mg, 0.39 mmol)於無水二甲苯(2 mL)中之溶液在180℃下加熱4 h。在真空下去除溶劑，且藉由製備型TLC (用1/1 PE/EtOAc溶析)純化殘餘物，得到(E
)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,5-二甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4(5H)-亞胺(20 mg)。MS (ESI) m/z 544.2 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-N-(
4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5,5- 二甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 胺
根據實例237之步驟7合成實例352 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-胺。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.46 (s, 1H), 7.43 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.82 (d,J
= 8.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)。MS (ESI) m/z 546.2 [M+H]+
。實例 353.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-胺
步驟 1. 4- 甲苯磺酸 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 基酯
向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-醇(420 mg, 0.76 mmol)於無水DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (154 mg, 1.52 mmol)、對甲苯磺醯氯(290.6 mg, 1.52 mmol)及DMAP (18.6 mg, 0.15 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，接著用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到粗製4-甲苯磺酸2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基酯(505 mg)。MS (ESI) m/z 706.2 [M+H]+
。步驟 2. 6- 疊氮基 -2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
將4-甲苯磺酸2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-基酯(500 mg, 0.71 mmol)及NaN3
(92.2 mg, 1.42 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在100℃下加熱2 h。在冷卻至室溫後，用水(50 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用1/1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到6-疊氮基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(200 mg)。MS (ESI) m/z 577.2 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -6- 胺
將6-疊氮基-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(200 mg, 0.35 mmol)及PtO2
(7.9 mg, 0.035 mmol)於MeOH (5 mL)中之混合物在H2
氣氛下在室溫下攪拌2 h。經由矽藻土過濾所得混合物並在真空下濃縮。藉由製備型TLC (用1/10 MeOH/DCM溶析)純化殘餘物，得到實例353 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-6-胺(37.9 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.54 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J
= 3.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.25 (d,J
= 7.0 Hz, 1H), 7.19 (d,J
= 10.5 Hz, 1H), 5.80 (d,J
= 2.9 Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (dd,J
= 12.6, 4.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.27 (d,J
= 11.1 Hz, 1H), 3.06 (dd,J
= 11.0, 6.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 2H), 1.44 (dd,J
= 6.5, 3.2 Hz, 6H), 1.41-1.36 (m, 3H)。MS (ESI) m/z 551.1 [M+H]+
。實例 354.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1. 4-((5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(279 mg, 1.0 mmol)、5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(252 mg, 1.0 mmol)及Cs2
CO3
(978 mg, 3.0 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用水(50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將合併的有機相濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到4-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(110 mg)。MS (ESI) m/z 450.0, 452.0 [M+H]+
。步驟 2 ： 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-((5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將4-((5-溴嘧啶-2-基)甲基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(110 mg, 0.24 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (122 mg, 0.48 mmol)、KOAc (47 mg, 0.48 mmol)及Pd(dppf)Cl2
(18 mg, 0.024 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物在N2
氣氛下在100℃下加熱4 h。經由矽藻土過濾所得混合物，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(89 mg)。MS (ESI) m/z 498.2 [M+H]+
。步驟 3 ： 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-((5-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 甲基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(150 mg, 0.3 mmol)、2-溴-1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(145 mg, 0.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(22 mg, 0.03 mmol)及K3PO4 (191 mg, 0.9 mmol)於二噁烷(5 mL)及H2
O (0.5 mL)之混合物中之混合物在N2
氣氛下在110℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾該混合物。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (用1/1 PE/EtOAc溶析)進行純化，得到實例354 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-((5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(42 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.92 (s, 2H), 7.44 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 4.49 (t,J
= 7.0 Hz, 2H), 4.06 (q,J
= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t,J
= 6.9 Hz, 2H), 1.46 (m, 9H)。MS (ESI) m/z 534.1 [M+H]+
。實例 355. N
-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(2-異丙基苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-
吲唑-4-胺及實例 356 N
-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(2-異丙基苯基)-N
-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-
吲唑-4-胺
步驟 1. 2-(2- 異丙基苯基 )-2,5,6,7- 四氫 -4H
- 吲唑 -4- 酮
向(2-異丙基苯基)硼酸(900.0 mg, 5.5 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加吡啶(348.0 mg, 4.4 mmol)、Cu(OAc)2
(795.0 mg, 4.4 mmol)及2,5,6,7-四氫-4H
-吲唑-4-酮(300.0 mg, 2.2 mmol)。將混合物在O2
氣氛下在室溫下攪拌12 h。經由矽藻土過濾所得混合物，且將濾液在真空下濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗產物，得到2-(2-異丙基苯基)-2,5,6,7-四氫-4H
-吲唑-4-酮(400 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.98 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 2.93 (t,J
= 6.3 Hz, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.56 (dd,J
= 7.1, 5.6 Hz, 2H), 2.20 (tt,J
= 7.2, 5.7 Hz, 2H), 1.17 (d,J
= 6.9 Hz, 6H)。步驟 2 及步驟 3.N
-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 )-2-(2- 異丙基苯基 )-4,5,6,7- 四氫 -2H- 吲唑 -4- 胺
遵循實例237之步驟6及步驟7，自2-(2-異丙基苯基)-2,5,6,7-四氫-4H
-吲唑-4-酮及4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯胺製備實例355N
-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(2-異丙基苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-胺。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.45 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.23 (dd,J
= 4.6, 1.9 Hz, 2H), 6.54 (d,J
= 7.1 Hz, 1H), 6.45 (d,J
= 12.7 Hz, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 3.92 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (t,J
= 6.2 Hz, 2H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.39 (t,J
= 7.3 Hz, 3H), 1.17 (dd,J
= 6.8, 4.3 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 512.3 [M+H]+
。步驟 4.N
-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 )-3- 氟苯基 )-2-(2- 異丙基苯基 )-N
- 甲基 -4,5,6,7- 四氫 -2H- 吲唑 -4- 胺
根據實例258，自N
-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(2-異丙基苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-胺合成實例356N
-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(2-異丙基苯基)-N
-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-4-胺。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.42-7.33 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (dd,J
= 4.5, 2.5 Hz, 2H), 6.71 (dd,J
= 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (dd,J
= 14.2, 2.4 Hz, 1H), 5.12 (dd,J
= 9.4, 5.1 Hz, 1H), 3.92 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 5H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.38 (t,J
= 7.3 Hz, 3H), 1.17 (dd,J
= 10.8, 6.9 Hz, 6H)。MS (ESI) m/z 526.3 [M+H]+
。實例 357.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N-(
4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-
吡唑并[1,5-a
]氮呯-4-胺
步驟 1 至步驟 6. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-N
-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H
- 吡唑并 [1,5-a
] 氮呯 -4- 胺
遵循實例237之步驟2至步驟7，自3-溴-1H
-吡唑-5-甲酸乙基酯(在實例237之步驟1中合成)及5-溴戊酸乙基酯製備實例357 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-N
-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-4H
-吡唑并[1,5-a
]氮呯-4-胺。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.46 (s, 1H), 7.38 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d,J
= 1.1 Hz, 1H), 6.69 (d,J
= 8.7 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.61 (dd,J
= 19.2, 6.1 Hz, 2H), 4.26 (dd,J
= 13.7, 10.5 Hz, 1H), 4.02 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.00 (dd,J
= 13.7, 7.1 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.46 (d,J
= 6.6 Hz, 3H), 1.44-1.38 (m, 6H)。MS (ESI) m/z 532.2 [M+H]+
。實例 358.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-5,6,7,8-四氫-4H-
吡唑并[1,5-a
]氮呯
步驟 1 及步驟 2. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H
- 吡唑并 [1,5-a
] 氮呯
遵循實例261，自2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氫-4H
-吡唑并[1,5-a
]氮呯-4-酮(在實例357之步驟4中合成)製備實例358 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-5,6,7,8-四氫-4H
-吡唑并[1,5-a
]氮呯。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 7.73 (q,J
= 1.3 Hz, 1H), 7.59-7.44 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.84-5.77 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.07 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.02 (d,J
= 15.5 Hz, 3H), 1.83 (d,J
= 11.2 Hz, 1H), 1.37 (dt,J
= 19.6, 7.1 Hz, 9H)。MS (ESI) m/z 533.2 [M+H]+
。實例 359.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪及實例 360
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪
步驟 1. 1-(4'- 氯 -2'- 異丙基 -1H
,2'H
-[3,3'- 聯吡唑 ]-5- 基 )-2-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 胺
向1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H
-[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(580.0 mg, 1.2 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NH4
OAc (454.8 mg, 5.9 mmol)及NaBH3
CN (368.0 mg, 5.9 mmol)。將所得混合物在回流下加熱4 h，接著用水淬滅，濃縮且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90%含有0.1% TFA之MeCN/H2
O溶析)上進行純化，得到1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H
-[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-胺(306.0 mg)。MS (ESI) m/z 492.1 [M+H]+
。步驟 2. (1-(4'- 氯 -2'- 異丙基 -1H
,2'H
-[3,3'- 聯吡唑 ]-5- 基 )-2-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
向1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H
-[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-胺(901.0 mg, 1.8 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (554.5 mg, 5.5 mmol)及(Boc)2
O (797.9 mg, 3.7 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下去除溶劑且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90% MeCN/H2
O溶析)上純化粗產物，得到(1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H
-[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(591.0 mg)。MS (ESI) m/z 592.2 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 吡嗪 -5(4H
)- 甲酸第三丁基酯
向(1-(4'-氯-2'-異丙基-1H
,2'H
-[3,3'-聯吡唑]-5-基)-2-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(591.2 mg, 1.0 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(557.6 mg, 3.0 mmol)及K2
CO3
(276.0 mg 2.0 mmol)。於密封管中將混合物在100℃下加熱過夜。用水(20 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並在真空下濃縮，得到粗製2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪-5(4H
)-甲酸第三丁基酯(300 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z 618.2 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡嗪
向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪-5(4H
)-甲酸第三丁基酯(300 mg, 0.48 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在室溫下攪拌1 h，接著在真空下濃縮。在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90%含有0.1%三氟乙酸之MeCN/H2
O溶析)上純化粗產物且用1 M NaOH水溶液中和，得到實例359 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪(100 mg)。步驟 5. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-5- 甲基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡嗪
在室溫下向2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪(100 mg, 0.19 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(90 mg, 1.0 mmol)及1滴乙酸。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加NaBH3
CN (62.8 mg, 1.0 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，接著用水淬滅。在真空下去除溶劑且在Biotage Isolera One (C18
管柱，用10%至90%含有0.1%三氟乙酸之MeCN/H2
O溶析)上純化粗產物並用1 M NaOH水溶液中和，得到實例360 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡嗪(6.4 mg)。
表27. 表27中所列示之化合物係根據實例359及實例360使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 363.
(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮之鏡像選擇性合成
步驟 1. (R
)-1-(4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
在-20℃下向硼烷-甲硫醚複合物(2 M於THF中，0.5 mL, 1 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加(S
)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯啶基[1,2-c
]-1,3,2-噁唑硼烷(1 M於甲苯中，0.5 mL, 0.5 mmol)。將溶液在相同溫度下攪拌30 min，接著添加於無水THF (1 mL)中之1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-酮(100 mg, 0.34 mmol，在中間體BB-54中製備)。將所得混合物在-20℃下攪拌2 h，接著升溫至室溫，用水(10 mL)淬滅並用EtOAc (10 mL × 3)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型TLC (用1/3 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到(R
)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇(60 mg, 98% ee)。藉由手性HPLC，使用Superchiral S-OJ (0.46 × 15 cm)管柱且用含有0.5%二乙胺之90/10己烷/乙醇以0.9 mL/min之流量在室溫下溶析來測定ee值。MS (ESI) m/z 299.1 [M+H]+
。步驟 2. (S
)-2-(4-(1- 溴乙基 ) 苯基 )-1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
在0℃下向(R
)-1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇(60 mg, 0.2 mmol)於無水DCM (3 mL)中之溶液中添加PBr3
(108 mg, 0.4 mmol)。將所得混合物在相同溫度下攪拌2 h，接著用飽和NaHCO3
水溶液(5 mL)淬滅並用DCM (5 mL × 3)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型TLC (用1/5 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到(S
)-2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(30 mg)。MS (ESI) m/z 361.0, 363.0 [M+H]+
。步驟 3. (R
)-2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(1-(4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
將(S
)-2-(4-(1-溴乙基)苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(30 mg, 0.083 mmol)、2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(24 mg, 0.083 mmol，根據實例77之步驟1製備)及K2
CO3
(23 mg, 0.17 mmol)於無水DMF (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌16 h。用水(5 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (5 mL × 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由製備型TLC (用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到實例363 (R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮(10 mg, 75% ee)。藉由手性HPLC，使用UniChiralOD-5H (0.46 × 15 cm)管柱且用含有0.5%二乙胺之80/20己烷/乙醇以1 mL/min之流量在室溫下溶析來測定ee值。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 8.52 (s, 1H), 7.54 (d,J
= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d,J
= 8.1 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.26 (q,J
= 7.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.83 (d,J
= 7.2 Hz, 3H), 1.45 (d,J
= 6.7 Hz, 6H), 1.12 (dt,J
= 5.8, 3.2 Hz, 2H), 0.87 (m, 2H)。MS (ESI) m/z 566.2 [M+H]+
。實例 364.
2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1 至步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6-( 二氟甲氧基 ) 嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6,7- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例347之步驟1至步驟3，自3-溴-1H
-1,2,4-三唑-5-胺(在實例337中製備)及丙烯酸乙酯合成實例364 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表28. 表28中所列示之化合物係根據實例364使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 371.
2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶
步驟 1. 3- 氟 -4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯甲醛
在0℃下向(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)甲醇(1 g, 3.3 mmol，在中間體BB-6之步驟2中合成)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加氯鉻酸吡啶鎓(815 mg, 3.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。將反應物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(10 mL)淬滅並用DCM (10 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用1/10 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲醛(930 mg)。MS (ESI) m/z 301.1 [M+H]+
。步驟 2. 2,2,2- 三氟 -1-(3- 氟 -4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙 -1- 醇
在0℃下向3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲醛(450 mg, 1.5 mmol)於無水THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加TMSCF3
(415 mg, 2.9 mmol)及TBAF (1 M於THF中，0.06 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。接著將反應混合物用HCl水溶液(3 M, 15 mL)酸化並用EtOAc (30 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥並濃縮，得到白色固體。使該固體在EtOAc/己烷中再結晶且在真空下乾燥，得到2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇(294 mg)。MS (ESI) m/z 371.0 [M+H]+
。步驟 3. 2-(4-(1- 溴 -2,2,2- 三氟乙基 )-2- 氟苯基 )-1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑
在N2
氣氛下在0℃下向2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙-1-醇(200 mg, 0.54 mmol)及亞磷酸三苯酯(167 mg, 0.54 mmol)之溶液中添加NBS (141 mg, 0.79 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h，接著用水(20 mL)稀釋並用EtOAc (25 mL × 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用1/20 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到2-(4-(1-溴-2,2,2-三氟乙基)-2-氟苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(178 mg)。MS (ESI) m/z 433.0, 435.0 [M+H]+
。步驟 4. 2-(4- 氯 -1- 異丙基 -1H
- 吡唑 -5- 基 )-4-(2,2,2- 三氟 -1-(3- 氟 -4-(1- 異丙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 嘧啶
將2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(40 mg, 0.15 mmol，根據實例52製備)、2-(4-(1-溴-2,2,2-三氟乙基)-2-氟苯基)-1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(78 mg, 0.18 mmol)及Ag2
CO3
(82.7 mg, 0.3 mmol)於無水MeCN (5 mL)中之混合物在80℃下加熱過夜。經由矽藻土過濾反應物。將濾液濃縮且藉由製備型TLC (用1/1 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到實例371 2-(4-氯-1-異丙基-1H
-吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]嘧啶(3.3 mg)。1
H NMR (400 MHz，氯仿-d
) δ 7.65 (t,J
= 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d,J
= 9.7 Hz, 2H), 7.40 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J
= 10.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.34-5.19 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (td,J
= 7.9, 4.4 Hz, 2H), 3.32 (t,J
= 9.7 Hz, 1H), 3.03 (ddd,J
= 11.4, 7.2, 3.4 Hz, 1H), 2.20 (dd,J
= 13.1, 7.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.50-1.46 (m, 6H), 1.46-1.42 (m, 6H)。MS (ESI) m/z 618.1 [M+H]+
。中間體 34.
4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
步驟 1. 6- 甲氧基嘧啶 -4- 醇
將6-氯嘧啶-4-醇(5 g, 38.3 mmol)溶解於甲醇鈉甲醇溶液(5 M, 30 mL)中，且於密封管中在90℃下加熱。在冷卻至室溫後，去除溶劑且藉由矽膠上之管柱層析(用1/3 EtOAc/PE溶析)純化粗產物，得到6-甲氧基嘧啶-4-醇(3.6 g)。MS (ESI) m/z 127.0 [M+H]+
。步驟 2 至步驟 4. 4-( 二氟甲氧基 )-6- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 嘧啶
遵循中間體31之步驟2至步驟4，自6-甲氧基嘧啶-4-醇合成4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜 硼烷-2-基)嘧啶。MS (ESI) m/z 303.1 [M+H]+
。中間體 BB-82.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(丙-2-基-d 7
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
根據中間體BB-3，自4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯((在中間體BB-1中製備))及2-碘丙烷-1,1,1,2,3,3,3-d 7
合成2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(丙-2-基-d 7
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 354.1, 356.1 [M+H]+
。中間體 BB-83.
2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(乙基-d 5
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑
根據中間體BB-1，自4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯甲酸甲基酯(在中間體BB-1中製備)及1-碘乙烷-1,1,2,2,2-d 5
合成2-(4-(溴甲基)苯基)-1-(乙基-d 5
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑。MS (ESI) m/z 338.0, 340.0 [M+H]+
。中間體 BB-84.
4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺
根據中間體BB-14製備4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺。MS (ESI) m/z 274.1 [M+H]+
。中間體 BB-85.
4-(1-(乙基-d 5
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺
根據中間體BB-14製備4-(1-(乙基-d 5
)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯胺。MS (ESI) m/z 261.1 [M+H]+
。中間體 BB-86.
4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯酚
遵循中間體BB-68，自2-(4-溴苯基)-1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑(在中間體BB-60中製備)合成4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯酚。m/z 289.1 [M+H]+
。
表29. 表29中所列示之化合物係根據實例364使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
表30. 表30中所列示之化合物係根據實例347使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。當生成鏡像異構物時，藉由手性製備型HPLC對其進行分離且任意指派絕對立體化學。
表31. 表31中所列示之化合物係根據實例337使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
表32. 表32中所列示之化合物係根據實例237使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 391.
2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮
步驟 1 至步驟 3. 2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1- 乙基 -4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苄基 )-6- 甲基 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a
] 嘧啶 -5(4H
)- 酮
遵循實例337之步驟3至步驟5，自3-溴-1H
-1,2,4-三唑-5-胺及(E
)-3-乙氧基-2-甲基丙烯酸乙基酯製備2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a
]嘧啶-5(4H
)-酮。
表33. 表33中所列示之化合物係根據實例392使用合適的市售試劑及/或上文所闡述之中間體來合成。
實例 393.
(4S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶
步驟 1. (R
)-2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶 -4- 醇
在-15℃下向硼烷-甲硫醚複合物(2 M於THF中，5.6 mL, 11.2 mmol)於無水THF (19 mL)中之溶液中添加(S
)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯啶基[1,2-c
]-1,3,2-噁唑硼烷(1 M於甲苯中，5.6 mL, 5.6 mmol )。將溶液攪拌30 min，接著添加2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡啶-4(5H)-酮(800 mg, 3.72 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液。將所得混合物在-15℃下攪拌1 h，接著升溫至室溫，用水(50 mL)淬滅並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。使合併的有機層經無水Na2
SO4
乾燥，在真空下濃縮且藉由矽膠上之管柱層析(用1/4 EtOAc/PE溶析)進行純化，得到(R
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶-4-醇(580 mg)。MS (ESI) m/z 287.1 [M+H]+
。步驟 2. (4S
)-2-(4- 環丙基 -6- 甲氧基嘧啶 -5- 基 )-4-(4-(1-(1- 氟丙 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1H
- 咪唑 -2- 基 ) 苯氧基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a
] 吡啶
向(4S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶(153 mg, 0.53 mmol)於無水甲苯(3 mL)中之溶液中添加4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯酚(154 mg, 0.53 mmol)及2-(三丁基膦亞基)乙腈(192 mg, 0.8 mmol)。於密封管中將所得混合物在120℃下加熱6 h。去除溶劑且藉由製備型HPLC (條件3)純化殘餘物，得到實例393 (4S
)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H
-咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a
]吡啶(20.5 mg)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d 4
) δ 8.50 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d,J
= 1.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.37 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 5.80 (t,J
= 4.7 Hz, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H), 4.55 (dq,J
= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 4.34 (dt,J
= 12.6, 5.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.90 (d,J
= 1.7 Hz, 3H), 2.45 (td,J
= 8.9, 4.9 Hz, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.46 (dt,J
= 7.0, 1.7 Hz, 3H), 1.10 (dq,J
= 4.6, 1.5 Hz, 2H), 0.91 (dt,J
= 6.8, 2.4 Hz, 2H)。MS (ESI) m/z 557.2 [M+H]+
。
實例394USP1/UAF1 及 USP1 ES2 活性及抑制劑測試之去泛素化分析
USPI/UAF1分析
在自先前所闡述之彼等分析修改之泛素玫瑰紅分析中評價某些本揭示案之化合物之USP1/UAF1活性。
使用泛素-玫瑰紅110作為受質量測去泛素化酶活性。玫瑰紅與泛素之c末端甘胺酸之間的醯胺鍵斷裂使得螢光信號增加。該分析係在20 µl總體積之分析緩衝液(50 mM Tris-HCl pH 7.8，0.5 mM EDTA、0.01%牛血清白蛋白、1 mM DTT、0.01% Tween-20)及0.05 nM USP1/UAF1酶中進行。藉由添加150 nM泛素-玫瑰紅(Boston Biochem)受質起始反應。
自10 µM開始，以劑量反應形式測試溶解於DMSO中之本揭示案化合物。
將下文所列示之實例化合物添加至酶/分析緩衝液混合物中且培育10 min。添加受質混合物，且以動力學模式在Ex480/Em540下讀取反應混合物持續30 min，且繪製IC50
反應曲線。
所有分析形式之數據均計算為相較於對照孔之抑制百分比。使用以下方程式計算抑制百分比：抑制% = 100 × [1-(X - min)/(max - min)]，其中X為原始數據讀出，min為無酶對照孔之平均值(n=32)，max為DMSO對照孔之平均值(n=32)。在Prism GraphPad (La Jolla, CA)軟體或Collaborative Drug Discovery (Burlingame, CA) CDD Vault中使用標準四參數曲線擬合演算法計算IC50
值。參見Chem. Biol. 20(1): 55-62 (2013年1月24日)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 23(20): 5660-5666 (2013年10月15日)。
ES2 Ub-PCNA IF分析
USP1係自單泛素化增殖細胞核抗原(Ub-PCNA)去除泛素之去泛素化酶。使用細胞核中之Ub-PCNA水準來評價USP1之活性。建立免疫螢光分析以監測卵巢癌細胞株ES2中之Ub-PCNA水準。
藉由以下來實施此分析：首先將5000個ES2細胞/孔平鋪於黑色96孔板(Corning編號3904)中，且接著在37℃及5% CO2
下培育過夜。將重新懸浮於DMSO中之化合物添加至細胞，至最終DMSO濃度為0.3%。使板在37℃及5% CO2
下培育3小時。
接著藉由以下來固定細胞並使其染色：首先自每一板中去除培養基且在室溫下用-20℃甲醇將細胞固定5分鐘。在固定後，將板用含有tween之Tris緩衝鹽水(Boston Bioproducts編號IBB-855)洗滌5次，每次5分鐘。用50 µl Odyssey封阻緩衝液(Licor編號327-50000)將板在室溫下搖晃封阻1小時。自所有孔中去除封阻液且向每一孔中添加50 µl一級抗體。將Ub-PCNA ab (Cell Signaling Technology編號13439)以1:400稀釋於Odyssey封阻緩衝液中。將板密封並在4℃下培育過夜。自板中去除一級抗體，且用含有tween之Tris緩衝鹽水將板洗滌5次，每次5分鐘。在室溫下用50 µl以1:10,000在室溫下稀釋於Odyssey封阻緩衝液中之二級抗體(抗兔Alexa 488)將板搖晃染色1小時。將抗體自板中去除，且用含有tween之Tris緩衝鹽水將板洗滌3次，每次5分鐘。用以1:5000 (500 µg/ml原液)稀釋於含有tween之tris緩衝鹽水中的DAPI (Chemometec編號910-3012)染色劑將板洗滌一次持續5分鐘。將DAPI染色劑去除，且用含有tween之tris緩衝鹽水將板再次洗滌5分鐘。自板中去除洗液，且將100 µl含有tween之tris緩衝鹽水添加回至所有孔中。用箔封條或黑色板封條將板密封，且將板儲存在4℃下，直至可對其進行成像。
藉由以下來實施對板之成像：首先使用DAPI染色劑來定位細胞核。藉由繪製略小於每一細胞核之圓來創建遮罩。量測所計及之每一個別細胞核之Ub-PCNA強度。生成在未處理孔中所量測的所有Ub-PCNA細胞核強度之直方圖，且確立95%截止值。此95%截止值用於確定Ub-PCNA值高於該95%截止值之陽性細胞數目。陽性細胞數目藉由除以孔中之細胞總數而表示為百分比。此正值百分比用於繪製所有數據之圖表並確定AC50值。
以下本揭示案之化合物抑制USP1活性，其中IC50
值示於下表34中。
USP1 IC50
：「+」指示大於500 nM；「++」指示100 nM至500 nM；「+++」指示小於100 nM。
實例395溶解度測定
對某些本揭示案之化合物在pH 2.0及pH 7.4下之ADME溶解度進行評價。
藉由將每一化合物以10 mM之濃度添加至DMSO中來製備原液。藉由向單獨小瓶中添加50 µL每一原液來製備樣品。將小瓶裝載至96孔架上且乾燥。向每一小瓶中添加500 µL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) pH 7.4或PBS pH 2.0。接著將小瓶在25℃及1,100 rpm下振盪24小時。
24小時後，使小瓶在3220 G及25℃下離心30分鐘。藉由LC-MS/MS針對已知濃度之標準品對上清液進行分析。接著使用以下方程式計算每一樣品之溶解度：
其中DF係稀釋因子。
以下本揭示案之化合物具有下表36中所示之ADME溶解度值。
溶解度：「+」指示小於10 µM；「++」指示10 µM或更大。
實例396肝微粒體穩定性
對某些本揭示案之化合物在人類肝微粒體(HLM)及大鼠肝微粒體(RLM)中之ADME代謝穩定性進行評價。
藉由以下來製備樣品：將222.5 μL主溶液(100 mM磷酸鹽緩衝液及1 mg/mL肝微粒體(HLM或RLM))及25 μL 10 mM NADPH溶液添加至培育板中，接著使培育板溫熱10 min。將每一化合物單獨地溶解於DMSO中以製備10 mM原液，接著用乙腈將其稀釋至100 µM。藉由向單獨培育板中添加2.5 μL每一化合物之100 μM溶液，使得每一板中每一化合物之最終濃度為1 μM來起始反應。
在0.5分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘及30分鐘，取每一樣品之25 µL等分試樣，且藉由添加5體積含有IS (100 nM阿普唑侖(alprazolam)、200 nM咖啡因及100 nM甲苯磺丁脲)之冷乙腈終止反應。接著使樣品在3,220 G下離心30分鐘，且將100 µL上清液與100 µL超純H2
O混合。
接著藉由LC-MS/MS分析樣品。自所提取之離子層析圖確定峰面積。藉由剩餘化合物百分比之自然對數對培育時間曲線之線性回歸確定斜率值(k)。使用以下方程式，自斜率值確定活體外半衰期(活體外t1/2
)：
活體外t1/2
=-(0.693/k)。
使用以下方程式，將活體外半衰期(min)轉化成活體外內在清除率(活體外CLint
，以µL/min/mg蛋白質計)：
以下本揭示案之化合物具有下表37中所示之ADME代謝穩定性值。
HLM/RLM穩定性t1/2
：「+」指示少於25分鐘；「++」指示25分鐘或更長。
現已完整地闡述本發明，熟習此項技術者將理解，在不影響本發明之範圍或其任何實施例之情形下，可在較寬且等效之條件、調配物及其他參數範圍內實施本發明。
熟習此項技術者在考慮本說明書並實踐本文所揭示之本發明後將明瞭本發明之其他實施例。預期說明書及實例應僅視為例示性的，且本發明之真實範圍及精神係由以下申請專利範圍指示。
本文所引用之所有專利及出版物均係以全文引用的方式完整地併入本文中。
Claims (70)
- 一種具有式I 之化合物，； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1 選自N及CR5 ； X2 選自N及CH； X3 選自NR3 、O及CR3 R3' ； X4 選自NR4 、O及CR4 R4' ； X5 、X6 、X7 及X8 中之每一者獨立地選自N及CR8 ； R1 選自視情況經取代之C6 芳基及視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基； R2 選自氫、鹵基、烷氧基、視情況經取代之(C6 -C14 )芳基、視情況經取代之(C6 -C14 )芳-(C1 -C2 )烷基、視情況經取代之含氮雜芳基、視情況經取代之含氮雜芳-(C1 -C2 )烷基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基、視情況經取代之((C3 -C8 )環烷基)-(C1 -C2 )烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜環-(C1 -C2 )烷基、視情況經取代之(C6 -C14 )芳基氧基、視情況經取代之(C6 -C14 )芳-(C1 -C2 )烷基氧基、視情況經取代之含氮雜芳基氧基、視情況經取代之含氮雜芳-(C1 -C2 )烷基氧基、視情況經取代之(C3 -C8 )環烷基氧基、視情況經取代之((C3 -C8 )環烷基)-(C1 -C2 )烷基氧基、視情況經取代之雜環氧基、視情況經取代之雜環-(C1 -C2 )烷基氧基； R3 及R3' 中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基；或 R3 及R3' 與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之環烷基； R4 及R4' 中之每一者獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基； R5 選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基以及視情況經取代之環烷基； R6 及R6' 中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基以及視情況經取代之炔基及視情況經取代之環烷基以及烷基羰基胺基； R7 及R7' 中之每一者若存在，則獨立地選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基、烷氧基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基及視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基以及烷基羰基胺基；或 R7 及R7' 與其所連接之原子一起形成羰基或視情況經取代之環烷基；且 R8 選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羥基及烷氧基；或 R8 及R4 或R4' 與其所連接之原子一起形成視情況經取代之環烷基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中獨立地選自
、
、
、
、
及
。
- 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中獨立地選自
、
、
、
、
及
。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4 係CR4 R4' 且X2 係N。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X4 係NR4 且X2 係CH。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5 、X6 、X7 及X8 中之一者係N。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X5 、X6 、X7 及X8 中之兩者係N。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X6 係CR8 。
- 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R8 選自氫及氟。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4 鹵烷氧基)烷基及(雜芳基)烷基；或 其中R1 上之兩個視情況存在之取代基與其所連接之碳或氮原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基，其中氮係唯一雜原子。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係視情況經取代之嘧啶-5-基，且其中該嘧啶-5-基在4位視情況經取代、在6位視情況經取代、在4位及6位視情況經雙取代或在2位、4位及6位視情況經三取代。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係視情況經取代之吡唑-5-基，其中該吡唑-5-基在1位視情況經取代、在4位視情況經取代或在1位及4位視情況經雙取代。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係視情況經取代之吡啶-3-基或視情況經取代之吡啶-4-基， 其中該吡啶-3-基在2位視情況經取代、在4位視情況經取代或在2位及4位視情況經雙取代；且 其中該吡啶-4-基在3位視情況經取代、在5位視情況經取代或在3位及5位視情況經雙取代。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 係視情況經取代之苯基，其中該苯基在2位視情況經取代、在6位視情況經取代、在2位及6位視情況經雙取代或在2位及3位視情況經雙取代。
- 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R1 經取代且取代基獨立地選自氫、氰基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、環丙氧基、環丁氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、環丁基、異丙基、第三丁基、氯、氟、1-氟丙-2-基、(S )-1-氟丙-2-基、(R )-1-氟丙-2-基、羥基乙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、1-甲氧基丙-2-基、(S )-1-甲氧基丙-2-基、(R )-1-甲氧基丙-2-基、1-(甲氧基甲基)環丙基、1-羥基丙-2-基、氧雜環丁-3-基、四氫呋喃-3-基、1-甲基環丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代異丙基、氘代甲氧基及氘代乙氧基。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1 獨立地選自：
及
。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 上之視情況存在之取代基獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、視情況經取代之環烷基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4 鹵烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基及磺醯胺基， 或 其中R2 上之兩個視情況存在之取代基與其所連接之碳或氮原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基。
- 如請求項1至9及18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之5員或6員含氮雜芳基，其中氮係唯一雜原子。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之咪唑基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之吡啶基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之吡唑基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之嗒嗪基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之嘧啶基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之三嗪基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之吡嗪基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 係視情況經取代之三唑基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物，其中R2 經取代且取代基獨立地選自氫、氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、第三丁氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟丙-2-基、2-氟乙基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、2,2-二氟乙氧基、環丙氧基、嗎啉基、甲氧基甲基、N,N-二甲基磺醯胺基、環丙基、甲基胺基甲基、氘代甲基、氘代乙基、氘代異丙基、氘代甲氧基及氘代乙氧基。
- 如請求項1至9、18及19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2 獨立地選自：
及
。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中獨立地選自
及
。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式II 、式III 、式IV 、式V 、式VI 或式VII ：，
，
，
，
，
， 其中： R1 選自
及
； R2 選自
及
； R4 及R4' 獨立地選自氫、鹵基及(C1 -C3 )烷基；且 R5 選自氫、鹵基、氰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基及(C1 -C3 )烷基； X9 選自N及CH； X10 選自N及CH； X11 選自N及CR11 ； X12 選自N及CR12 ； X13 選自N及CR13 ； X14 選自N及CR14 ； X15 選自N及CR15 ； X16 選自N及CR16 ； X17 選自N及CR17 ； X18 選自N及CR18 ； X19 選自N及CR19 ； X20 選自N及CR20 ； R9 、R9' 、R10 、R10' 、R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、R18 、R19 、R20 中之每一者獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基芳烷基氧基、烷基硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥基烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰基烷基、(雜環)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-4 鹵烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基或磺醯胺；或 其中R11 、R12 、R13 、R14 及R15 中之兩者或R16 、R17 、R18 、R19 及R20 中之兩者與其所連接之原子一起形成視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之芳基。
- 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式VIII 或式IX，及
， 其中： R4 及R4' 獨立地選自氫及甲基；且 R8 選自氫及氟。
- 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式X 或式XI，及
， 其中： R4 及R4' 獨立地選自氫及甲基；且 R8 選自氫及氟。
- 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式XII 或式XIII，及
， 其中： R4 及R4' 獨立地選自氫及甲基；且 R8 選自氫及氟。
- 如請求項31之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式XIV 或式XV，及
， 其中： R4 及R4' 獨立地選自氫及甲基；且 R8 選自氫及氟。
- 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4,6-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 1-(4-((2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)甲基)-2-氟苯基)-5-甲氧基-1H -吡唑-3-甲腈； 4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(2-異丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-乙基-5-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-乙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-環丁基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氟-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-甲基吲哚啉-7-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2'-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4'-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4',5'-二氫-7'H- 螺[環丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a ]嘧啶]； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-氯-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲氧基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-2-(4-異丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-5-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 4-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 4-(3-氟-4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,6-二甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-((6-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((6-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(4-氟-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-((6-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1,4-二甲基-1H -吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1,4-二甲基-1H -吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((6-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-1H -吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-5-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H -1,2,4-三唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 1-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-甲氧基-1H -吡唑-3-甲腈； 1-(4-((2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-5-甲氧基-1H -吡唑-3-甲腈； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-硝基-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-乙氧基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H -咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(4-氯-1-乙基-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(4-氯-1-乙基-1H-咪唑-5-基)苄基)-2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-6-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-2-(三氟甲基)-1H -咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-甲腈； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-甲基-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-((5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-5-甲氧基苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-甲氧基-5-甲基-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-氯-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 3-氯-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(4-甲氧基-6-(1-甲基環丙基)嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(四氫呋喃-3-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲氧基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(氧雜環丁-3-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲氧基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 5-(4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H -吡唑-4-甲腈； 2-(4-(第三丁基)-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(4-異丙基-1-甲基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(1-(甲氧基甲基)環丙基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(1-甲氧基丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(2-羥基乙基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(3-氯-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-((6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟-5-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-(二氟甲氧基)-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-(1-(2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)乙基)苯基)-1-乙基-1H -咪唑-4-甲腈； (R )-2-(4-(1-(2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)乙基)苯基)-1-乙基-1H -咪唑-4-甲腈； (S )-4-(1-(4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-4-(1-(4-(1-環丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(5-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-4-(1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-4-(1-(4-(5-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(2-環丙基-4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-4-(1-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-4-(1-(3-氯-4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(1-(4-(5-(2,2-二氟乙氧基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶； 4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-4-甲基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-3-甲腈； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(5-((甲基胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-(1-羥基丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-(2-羥基乙氧基)-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-嗎啉基-1H -吡唑-1-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-6-羥基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-6-羥基-6-甲基-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 6-胺基-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮；N -(2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-6-基)乙醯胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-6-(二甲基胺基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6-(甲基胺基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N- (4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (R )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (S )-2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N- (4-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N- (6-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N- (4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-基)胺基)苯基)-1-乙基-1H -咪唑-4-甲腈； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-( 4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-N-( 4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-( 3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N-( 3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (R )-N- (3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (S )-N- (3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苯基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 5-((2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-基)胺基)-2-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯甲腈； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-8-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-8-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-N -甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)-N -甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-8-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-N -甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶-8-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-4H- 吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪； 5-(4-((4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-2-基)-1-異丙基-1H -吡唑-4-甲腈； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-6-醇； 3-氯-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-2-(1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-氯-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)-2-(1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡嗪-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(2-甲基咪唑并[1,2-a ]吡嗪-8-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,2-二甲基-1H -咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲基嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,3-二甲基-1H -吡唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,2-二甲基-1H -咪唑-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-(2-氯-4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-1-甲基-1H -吡唑-4-甲腈； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1,3,5-三甲基-1H -吡唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-環丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲氧基嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(3-氯-4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-嗎啉基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-氟-1-異丙基-1H-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-4-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(4-甲基-3,4-二氫-2H- 吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-5-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-5-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1-異丙基-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-乙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-異丙氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-氯吡啶-2-基)-3-甲氧基苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 4-(3-氯-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(6-(乙基胺基)嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(1-異丙基-1H -咪唑-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(3-甲氧基吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(3-氯-4-(6-甲氧基嗒嗪-3-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 3-(2-氯-4-((2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-5-側氧基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-4(5H)-基)甲基)苯基)-N,N-二甲基-1H -吡唑-1-磺醯胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-(二甲基胺基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(3-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-((R )-1-氟丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-((S )-1-氟丙-2-基)-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； (S )-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H -吡唑-4-甲腈； (R )-5-(4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-5-側氧基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-2-基)-1-異丙基-1H -吡唑-4-甲腈； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-(二氟甲基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-(二氟甲氧基)-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-((2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-基)(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)胺基)-乙-1-醇； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苯基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N-( 4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-6-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-((5-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡嗪； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-甲氧基苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-4-(2,2,2-三氟-1-(3-氟-4-(1-異丙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]嘧啶； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(5-甲氧基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(丙-2-基-d 7 )-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(乙基-d 5 )-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-(二氟甲氧基)-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)-3-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； (R )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(1-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)乙基)-6-甲基-6,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N -(4-(1-(2-氟乙基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N -(3-氟-4-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-N -(4-(1-(乙基-d 5 )-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-氯-1-異丙基-1H -吡唑-5-基)-N -(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶-4-胺； 2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮； 2-(4-環丙基-6-(二氟甲氧基)嘧啶-5-基)-4-(4-(1-乙基-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苄基)-6-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]嘧啶-5(4H )-酮；及 (4S )-2-(4-環丙基-6-甲氧基嘧啶-5-基)-4-(4-(1-(1-氟丙-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -咪唑-2-基)苯氧基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡啶。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中該化合物抑制USP1蛋白。
- 如請求項1至36中任一項之化合物，其中在Ub-Rho去泛素化分析中該化合物以小於約1 µM之IC50 值抑制USP1蛋白。
- 如請求項38之化合物，其中該Ub-Rho去泛素化分析係實例394中所揭示之分析。
- 一種治療患者之癌症之方法，其包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至39中任一項之化合物。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項41之醫藥組合物，其用於治療癌症。
- 如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其用於治療癌症。
- 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
- 一種套組，其包含如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項41至42中任一項之醫藥組合物及關於向患有癌症之患者投與該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或該醫藥組合物之說明書。
- 一種治療患者之癌症之方法，其包括向該患者投與如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項41至42中任一項之醫藥組合物。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症選自由以下組成之群：血液癌症、淋巴癌症、DNA損傷修復路徑缺陷型癌症、同源重組缺陷型癌症、包含在編碼p53之基因中具有突變之癌細胞的癌症及包含在編碼p53之基因中具有功能喪失突變之癌細胞的癌症。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症選自由以下組成之群：肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、卵巢癌、皮膚癌及乳癌。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係卵巢癌或乳癌。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係卵巢癌。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係乳癌。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係三陰性乳癌。
- 如請求項40及46至52中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症包含具有升高之RAD18水準之癌細胞。
- 如請求項53之方法、醫藥組合物、化合物、用途或套組，其中該等升高之RAD18水準係升高之RAD18蛋白質水準。
- 如請求項53之方法、醫藥組合物、化合物、用途或套組，其中該等升高之RAD18水準係升高之RAD18 mRNA水準。
- 如請求項53至55中任一項之方法，其中在該投與前已偵測到該等升高之RAD18水準。
- 如請求項56之方法，其進一步包括偵測自該個體獲得的癌症樣品中之RAD18水準。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係DNA損傷修復路徑缺陷型癌症。
- 如請求項58之方法、醫藥組合物、化合物、用途或套組，其中該癌症係同源重組缺陷型癌症。
- 如請求項40及46中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症包含在編碼p53之基因中具有突變之癌細胞，視情況其中在該編碼p53之基因中之該突變係功能喪失突變。
- 如請求項40、46及48至57中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係BRCA1突變型癌症。
- 如請求項40、46及48至57中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係BRCA2突變型癌症。
- 如請求項40、46及48至57中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係BRCA1突變型癌症及BRCA2突變型癌症。
- 如請求項40、46及48至57中任一項之方法、如請求項42之醫藥組合物、如請求項43之化合物、如請求項44之用途或如請求項45之套組，其中該癌症係PARP抑制劑抗性或難治性癌症或PARP抑制劑抗性或難治性BRCA1或BRCA2突變型癌症。
- 一種治療USP1蛋白介導之病症的方法，其包括以有效治療該USP1蛋白介導之病症之量向有需要之患者投與如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項41之醫藥組合物。
- 如請求項40及46至63中任一項之方法、如請求項38至39及43中任一項之化合物、如請求項44之用途、如請求項45之套組或如請求項41至42中任一項之醫藥組合物，其中該USP1蛋白包含SEQ ID NO:1之胺基酸序列。
- 一種抑制USP1蛋白之方法，其包括使USP1蛋白與如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或如請求項41之醫藥組合物接觸。
- 如請求項57之方法，其中該接觸係在活體外發生。
- 如請求項57之方法，其中該接觸係在活體內發生。
- 如請求項64之方法、醫藥組合物、化合物、用途或套組，其中該BRCA1或BRCA2突變型癌症係BRCA1或BRCA2缺陷型癌症。
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