EA019506B1 - Конденсированные гетероциклические производные и их применение - Google Patents

Конденсированные гетероциклические производные и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA019506B1
EA019506B1 EA201001159A EA201001159A EA019506B1 EA 019506 B1 EA019506 B1 EA 019506B1 EA 201001159 A EA201001159 A EA 201001159A EA 201001159 A EA201001159 A EA 201001159A EA 019506 B1 EA019506 B1 EA 019506B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkylene
alkyl
radicals
aryl
radical
Prior art date
Application number
EA201001159A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001159A1 (ru
Inventor
Брайан К. Альбрехт
Дэвид Бауэр
Стивен Беллон
Кристиан М. Боуд
Шон Букер
Алессандро Боэцио
Дебора Чокетт
Эрин Д'Амико
Жан-кристоф Харманж
Сатоко Хираи
Рэндалл В. Хангейт
Тэ-сон Ким
Ричард Т. Льюис
Лонбинь Лю
Джулия Ломан
Марк Х. Норман
Мишель Поташман
Аарон С. Зигмунд
Стефани Спрингер
Маркиан Стек
Нин Си
Кевин Ян
Эмили А. Петерсон
Карина Ромеро
Катрина В. Коуплэнд
Original Assignee
Амген Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40785454&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019506(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Амген Инк. filed Critical Амген Инк.
Publication of EA201001159A1 publication Critical patent/EA201001159A1/ru
Publication of EA019506B1 publication Critical patent/EA019506B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы IJгде определения заместителей и значения индексов такие, как приведено в описании, или его фармацевтически приемлемой соли. Некоторые соединения эффективны для профилактики и лечения заболеваний, в частности HGF-опосредованных заболеваний. Изобретение также охватывает фармацевтические композиции и способы профилактики и лечения заболеваний и других расстройств или состояний, в частности рака и т.п.

Description

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к веществам, составам, способам применения и методам для лечения рака.
Сведения о предшествующем уровне техники
Протеинкиназы представляют собой обширное семейство белков, играющих центральную роль в регулировании широкого спектра клеточных процессов, контролирующих клеточные функции. К таким киназам относятся, в частности, аЫ, Ак!, Ьсг-аЫ, В1к, Вгк, В!к. с-кй, с-Ме!. с-кгс. с-Ртк. СЭК1, СЭК2, СЭК3. С1Ж4. С1Ж5. СПК6, С‘1Ж7. С1Ж8. С‘1Ж9. С‘1Ж10. сВаР1, С8Е1В, С8К, ЕСЕВ, ЕгЬВ2, ЕгЬВЗ, ЕгЬВ4, Егк, Еак, Рек, ЕСЕВ1, ЕСЕВ2, ЕСЕВ3, ЕСЕВ4, ЕСЕВ5, Едг, Р1!-1, Ерк, Егк, Еуи, Нск, 1СЕ-1В, ΙΝδ-В, 1ак, КЭВ, Ьск, Ьуи, МЕК, р38, РОСЕВ, Р1К, РКС, РУК2, гок, бе. йе2, ТВК, Уек и 2ар70. Ингибирование таких киназ стало важной задачей в терапии.
Рецептор фактора роста гепатоцитов (с-Ме!) представляет собой уникальный рецептор тирозинкиназы, сверхэкспрессия которого обнаружена в разнообразных злокачественных новообразованиях. В естественной форме с-Ме!, как правило, включает гетеродимерный трансмембранный тирозинкиназный белок массой 190 кДа (дисульфидно-связанная α-цепь массой 50 кДа и β-цепь массой 145 кДа) (Ргос. Ν;·ι11. Асаб. 8ск И8Л, 84:6379-6383 (1987)). Экспрессия с-Ме! в основном происходит в эпителиальных клетках, а стимуляция с-Ме! приводит к рассеиванию, ангиогенезу, разрастанию и метастазированию (см. Су1ок|не апб СгоМй Еас1ог Ве\зе\\'к (Обзоры по цитокинам и факторам роста), 13:41-59 (2002)).
Лиганд для с-Ме! представляет собой фактор роста гепатоцитов (также известный как рассеивающий фактор, НСЕ и 8Е). НСЕ представляет собой гетеродимерный белок, секретируемый клетками мезодермальной природы (№аШге, 327:239-242 (1987); 1. Се11 Вю1., 111:2097-2108(1990)).
Описаны различные виды биологического воздействия НСЕ при его взаимодействии с с-Ме! (см. книгу Нера!осу!е Сго\\111 Еас!ог - 8сайег Еас!ог (НСЕ-8Е) апб 111е с-Ме! Весер!ог, Со1бЬегд апб Вокеп, ебк.. ВикБаикег Уег1ад-Ваке1, 67-79 (1993). Биологическое воздействие системы НСЕ/8Е может отчасти зависеть от клетки, на которую они действуют. НСЕ вызывает целый ряд биологических процессов в эпителиальных клетках, в том числе митогенез, стимулирование движения клеток и промотирование инвазии в матрицу (Вюсйет. Вюрйук. Век. Сотт., 122:1450-1459 (1984); Ргос. №а11. Асаб. 8сР И.8.А., 88:415-419 (1991)). Он способствует самостоятельному движению раковых клеток и повышает их инвазивность, причем первое из этих явлений вызывает миграцию клеток, необходимую для метастазирования. НСЕ может также действовать как рассеивающий фактор, способствуя разъединению эпителиальных и сосудистых эндотелиальных клеток (№а!иге, 327:239-242 (1987); 1. Се11 Вю1., 111:2097-2108 (1990); ЕМВО 1., 10:2867-2878 (1991); Ргос. №а!1. Асаб. 8сР И8А, 90:649-653 (1993)). В связи с этим, считается, что НСЕ играет важную роль в инвазии опухолей (см. книгу Нера1осу1е Сго\\111 Еас!ог - 8сайег Еас!ог (НСЕ-8Е) апб 111е с-Ме! Весер!ог, Со1бЬегд апб Вокеп, ебк., Викйаикег Уег1ад-Ваке1, 131-165 (1993).
Экспрессия аномально высоких уровней НСЕ и с-Ме! наблюдается в разнообразных плотных опухолях. Высокие уровни НСЕ и/или с-Ме! наблюдались при опухолях печени, молочной железы, поджелудочной железы, легких, почек, мочевого пузыря, яичников, мозга, предстательной железы, желчного пузыря, при миеломе и при многих других опухолях. Роль НСЕ/с-Ме! в метастазировании изучали на мышах с использованием клеточных линий, трансформированных действием НСЕ/с-Ме! (1. Мо1. Меб., 74:505-513 (1996)). Высказывалось также предположение, что суперэкспрессия онкогена с-Ме! играет роль в патогенезе и развитии опухолей щитовидной железы, развившихся из фолликулярного эпителия (Опсодепе, 7:2549-2553 (1992)). НСЕ является морфогеном (Эеуе1ортеп1. 110:1271-1284 (1990); Се11, 66:697-711 (1991)) и мощным ангиогенным фактором (1. Се11 Вю1., 119:629-641 (1992)).
Недавние работы по установлению связи между ингибированием ангиогенеза и подавлением или обращением развития опухоли открывают большие перспективы по лечению рака (№а!иге, 390:404-407 (1997)), особенно при использовании нескольких ингибиторов ангиогенеза в сравнении с действием отдельных ингибиторов. Ангиогенез может стимулироваться действием НСЕ, а также фактором роста сосудистого эндотелия (УЕСЕ) и основным фактором роста фибробластов (ЬЕСЕ).
Как ангиогенез, процесс прорастания новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой системы, так и артериогенез, перестройка маленьких кровеносных сосудов в более крупные сосуды, являются физиологически важными аспектами роста сосудистого эндотелия в тканях взрослого организма. Эти процессы роста сосудистого эндотелия требуются для протекания полезных процессов, таких как заживление тканей, заживление ран, излечение ишемии тканей и менструальный цикл. Они также требуются для развития патологических состояний, таких как рост опухолевой ткани, диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит, псориаз, некоторые формы дегенерации желтого пятна, а также некоторые воспалительные патологии. Ингибирование роста сосудистого эндотелия в этих условиях также показало благотворное действие в предклинических испытаниях на моделях-животных. Например, ингибирование ангиогенеза путем блокирования фактора роста сосудистого эндотелия или его рецептора привело к замедлению роста опухоли и ретинопатии. Кроме того, рост патологической ткани паннуса при ревматоидном артрите включает в себя ангиогенез и может блокироваться ингибиторами ангиогенеза.
Способность стимулировать рост сосудистого эндотелия может оказаться полезной при лечении патологий, вызванных ишемией, таких как инфаркт миокарда, заболевание коронарной артерии, расстрой
- 1 019506 ство периферических сосудов, инсульт. Прорастание новых сосудов и/или расширение мелких сосудов в ишемических тканях предотвращает отмирание ишемической ткани и вызывает заживление ткани. Известны некоторые болезни, связанные с нарушением регуляции процессов ангиогенеза, например образование новых глазных сосудов, как при ретинопатии (в частности, диабетической ретинопатии), возрастная дегенерация желтого пятна, псориаз, гемангиобластома, гемангиома, артериосклероз, воспалительные заболевания, такие как ревматоидное или ревматическое воспаление, особенно артрит (в том числе ревматоидный артрит) и другие хронические воспалительные нарушения, такие как хроническая астма, артериальный или посттрансплантационный атеросклероз, эндометриоз, а также опухолевые заболевания, например, так называемые плотные опухоли и опухоли жидких тканей (такие как лейкемия). НОР и с-Ме! могут также способствовать лечению малярии и родственных заболеваний.
Повышенные уровни содержания НОР и с-Ме! также наблюдались при неонкологических состояниях, таких как гипертония, инфаркт миокарда и ревматоидный артрит. Наблюдалось повышенное содержание НОР в плазме пациентов с печеночной недостаточностью (Оойба с соавт., см. выше) и в плазме (НераЮЕ 13:734-750 (1991)) или сыворотке крови (1. Вюсйет., 109:8-13 (1991)) животных с экспериментально вызванным заболеванием печени. Показано также, что НОР является митогеном некоторых типов клеток, в том числе меланоцитов, почечных тубулярных клеток, кератиноцитов, некоторых эндотелиальных клеток и клеток эпителиальной природы (Вюсйеш. Вюрйук. Кек. Соттип., 176:45-51 (1991); Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип., 174:831-838 (1991); Вюсйет., 30:9768-9780 (1991); Ргос. Иаб. Асаб. 8сй И8А, 88:415-419 (1991)). Считается, что протоонкогены НОР и с-Ме! играют роль в микроглиальных реакциях при травмах центральной нервной системы (Опсодепе, 8:219-222 (1993)).
Метастатические клетки плоскоклеточной карциномы суперэкспрессируют с-Ме! и усиливают онкогенез и метастазирование ш у1уо [О. Оопд с соавт., Опсодепе, 23:6199-6208 (2004)]. с-Ме! необходим для выживания опухолевых клеток [Ν. 81ппопйуа е! а1., Сапсег Кекеагсй, 64:7962-7970 (2004)]. Общий обзор по этим вопросам см. в публикации С. В1тсйте1ет с соавт., №1!иге Ке\те\\'8/Мо1еси1аг Вю1оду, 4:915925 (2003).
Учитывая роль НОР и/или с-Ме! в усилении или провоцировании таких заболеваний и патологических состояний, было бы полезно иметь средства для существенного снижения или ингибирования одного или нескольких видов биологического воздействия НОР и его рецептора. Таким образом, было бы полезно вещество, ослабляющее действие НОР. Вещества, заявленные в настоящем изобретении, ранее не описаны в качестве ингибиторов ангиогенеза, в частности, для лечения рака.
Заявка \¥О 05/010005 компании 8идеп описывает некоторые триазол-триазиновые соединения, являющиеся ингибиторами с-Ме!. Заявка \¥О 83/00864 компании И1атоп 8йаттоск Согр. раскрывает некоторые триазол-триазиновые соединения, являющиеся противовоспалительными средствами. Заявки ЕР 1481955 и И8 2005/0261297 компании УатапоисЫ раскрывают некоторые азотсодержащие гетероциклические соединения, являющиеся лекарственными средствами, обладающими способностью стимулировать остеогенез.
Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами с-Ме!.
Сущность изобретения
Класс соединений, пригодных для лечения рака и ангиогенеза, определяется формулой И
в которой а обозначает связь либо отсутствие связи;
и5 представляет собой С или Ν;
Ζ представляет собой -О-, -8(О)У- или -ΝΚ5-;
каждый из Ка, Кь, Кс и Кб независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -ЫО2, -СИ, -ЫК5К5а, -ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)ОК4, -С(=О)^№5К5а, -\(К')С( О)\1СК\ -ОС(=О)^№5К5а, -8(О)УК4, -8(О)2^№5К5а, ^(К5)8О2К4, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами К10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
К2 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами К10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
К2а и К2Ь при каждом появлении независимо выбирают из Н, галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикло, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила;
К4 при каждом появлении независимо выбирают из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и цик
- 2 019506 лоалкилалкила, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами В10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
В5 и В5а при каждом появлении независимо выбирают из следующих групп: Н, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами В10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
В10 и В104 при каждом появлении независимо представляют собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОВ4, -(алкилен)т-8(О)уВ4, -(алкилен)т-ИВ5В5а, -(алкилен)т-С(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)В4, -(алкилен)т-С(=О)ОВ4, -(алкилен)тОС(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)ОВ4, -(алкилен)т-С(=О)ИВ5В5а, -(алкилен)т-С(=8)ИВ5В5а, -(алкилен)тМ(В5)С(=О)ИВ5В5а, -(алкилен)т-М(В5)С(=8)ИВ5В5а, -(алкилен)т-И(В5)С(=О)В4, -(алкилен)т-И(В5)С(=8)В4, -(алкилен)тОС(=О)ИВ5В5а, -(алкилен)т-ОС(=8)ИВ5В5а, -(алкилен)т-8О2КВ5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)8О2В4, -(алкилен)т-Ы(В5)8О2ХВ5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)ОВ4, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=8)ОВ4 или -(алкилен)тЫ(В5)8О2В4;
причем указанный алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкил может быть далее независимо замещен одной или несколькими группами -(алкилен)т-ОВ4, -(алкилен)т-8(О)уВ4, -(алкилен)т-ИВ5В5а, -(алкилен)т-С(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)В4, -(алкилен)т-С(=О)ОВ4, -(алкилен)тОС(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)ОВ4, -(алкилен)т-С(=О)ИВ5В5а, -(алкилен)т-С(=8)ИВ5В5а, -(алкилен)тМ(В5)С(=О)ИВ5В5а, -(алкилен)т-М(В5)С(=8)ИВ5В5а, -(алкилен)т-И(В5)С(=О)В4, -(алкилен)т-И(В5)С(=8)В4, -(алкилен)т-ОС(=О)ИВ5М5а, -(алкилен)т-ОС(=8)ИВ5В5а, -(алкилен)т-8О2ЫВ5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)8О2В4, -(алкилен)т-Ы(В5)8О2ХВ5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)ОВ4, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=8)ОВ4 или -(алкилен)тЫ(В5)8О2В4;
т обозначает 0 или 1;
η обозначает 0, 1 или 2;
η+ обозначает 0, 1, 2 или 3;
с.| обозначает 0 или 1;
ν обозначает 0, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемая соль.
К предпочтительным соединениям формулы II относятся соединения, содержащие любую из предпочтительных групп В2, описанных ниже.
К предпочтительным соединениям по настоящему изобретению также относятся вещества, в которых В2 представляет собой фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолинонил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидро тиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксалил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами В10 в количестве, допустимом по соображениям валентности.
- 3 019506
К предпочтительным группам В2 относятся арил, гетероарил или гетероциклическая система, выбираемые из
- 4 019506
причем т*=0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 в зависимости от того, что допустимо по соображениям валентности.
В число предпочтительных соединений по настоящему изобретению входят вещества, приведенные в настоящем описании в качестве примеров.
Настоящее изобретение также относится к лекарственным препаратам, содержащим указанные выше соединения, наряду с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака у объекта с использованием вышеуказанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения размеров опухоли у объекта с использованием вышеуказанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения метастазирования опухоли у объекта с использованием вышеуказанных соединений.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений, опосредованных НОЕ, у объекта с использованием вышеуказанных соединений.
Показания
Соединения по настоящему изобретению могут оказаться применимы, без ограничения, для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом. Соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующее действие по отношению к е-Ме1. Соединения по настоящему изобрете нию пригодны для использования в терапии в качестве противоопухолевых средств или для минимизации вредного действия НОЕ.
Соединения по настоящему изобретению могут оказаться пригодны для лечения неоплазии, в том числе рака и метастазирования, включая без ограничения следующие ее виды: карцинома, в частности рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почек, печени, легких (в том числе мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (в том числе плоскоклеточная карцинома); опухоли лимфатических тканей кроветворной системы (в том числе лейкемия, острая лимфоцитная лейкемия, острая лимфобластная лейкемия, лимфома В-клеток, лимфома Т-клеток, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома и лимфома Беркитта); опухоли миелоидных тканей кроветворной системы (в том числе острые и хронические миелогенные лейкемии, синдром миелодисплазии и промиелоцитная лейкемия); опухоли мезенхимной природы (в том числе фибросаркома и рабдомиосаркома, а также другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (в том числе астроцитома, нейробластома, глиома и шваннома); другие опухоли (в том числе меланома, семинома, тератокарцинома, остеосаркома, хепоТегота рщтепТвзит, кератоакантома, фолликулярный рак щитовидной железы и саркома Капоши).
Предпочтительно использование предлагаемых соединений для лечения неоплазии следующего вида: рак легких, рак толстой кишки и рак молочной железы.
Предлагаемые соединения могут также быть пригодны для лечения офтальмологических состояний, таких как отторжение ткани роговицы, образование новых сосудов в глазу, образование новых сосудов в сетчатке, в том числе образование новых сосудов после повреждения или заражения, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома; ретинальная ишемия; кровоизлияние в стекловидном теле; язвенные заболевания, такие как язва желудка; патологические незлокачественные состояния, такие как гемангиома, в том числе младенческая гемангиома, ангиофиброма носоглотки и аваскулярный некроз кости; а также заболевания женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз.
Предлагаемые соединения также пригодны для лечения отеков и состояний повышенной прони
- 5 019506 цаемости сосудов.
Предлагаемые соединения пригодны для терапии пролиферативных заболеваний. Эти соединения могут использоваться для лечения воспалительных ревматоидных или ревматических заболеваний, особенно опорно-двигательного аппарата, таких как различные воспалительные ревматоидные артриты, в особенности хронический полиартрит, включая суставной ревматизм, хронический полиартрит у детей и псориазная артропатия; паранеопластический синдром и вызванные опухолями воспалительные заболевания, мутные выделения, коллагенозы, такие как системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит, системная склеродермия и смешанный коллагеноз; постинфекционный артрит (в случаях, когда не обнаруживаются живые патогенные микроорганизмы на/в затронутой части тела), серонегативный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; васкулит, саркоидоз и артроз; а также любые сочетания указанных заболеваний. Примером воспалительного нарушения может служить синовиальное воспаление, например синовит, включая любые конкретные формы синовита, в частности бурсит и гнойный синовит, если он не вызван вдыханием частиц кварца. Такое синовиальное воспаление может, в частности, являться следствием или быть связано с заболеванием, например артритом, остеоартритом, ревматоидным артритом или деформирующим артритом. Помимо этого, настоящее изобретение применимо для системного лечения воспалений, например воспалительных заболеваний или состояний суставов или опорно-двигательного аппарата в области сухожильных вставок и влагалищ сухожилий. Такие воспаления могут, например, являться следствием или быть связаны с заболеванием, а также (в более широком смысле изобретения) с хирургическим вмешательством, включая, в частности, такие состояния, как эндогенные заболевания, миофасциальный болевой синдром и тендомиоз. Настоящее изобретение в особенности применимо для лечения воспалений, например воспалительных заболеваний или состояний, соединительных тканей, включая дерматомиозит и миозит.
Эти соединения могут быть использованы как активные компоненты при лечении таких заболеваний, как артрит, атеросклероз, псориаз, гемангиома, ангиогенез миокарда, образование коллатералей коронарных сосудов и сосудов головного мозга, ангиогенез в ишемизированных конечностях, при заживлении ран, ассоциированные с НсйеоЬаеЮг ργίοτί язвенные болезни, переломы, болезнь от кошачьих царапин, покраснение радужки, неоваскулярная глаукома и различные виды ретинопатии, в частности диабетическая ретинопатия и дегенерация желтого пятна. Кроме того, некоторые из этих соединений могут быть использованы как активные компоненты при лечении плотных опухолей, злокачественного асцита, гематопоэтических опухолей и гиперпролиферативных нарушений, таких как гиперплазия щитовидной железы (в особенности болезнь Грейва), а также образования кист (в частности, гиперваскулярность стромы яичников, характерная для синдрома поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя)), поскольку для таких заболеваний требуется пролиферация клеток кровеносных сосудов для роста и/или метастазирования.
Кроме того, некоторые из этих соединений могут быть использованы в качестве активных компонентов при ожогах, хронических заболеваниях легких, инсульте, полипах, анафилаксии, хронических и аллергических воспалениях, синдроме гиперстимуляции яичников, отеке легких, связанном с опухолями мозга, высотном, травматическом или вызванным гипоксией отеке легких или мозга, отеке глазного дня или макулы, асците и других заболеваниях, которые проявляются как повышенная сосудистая проницаемость, суставный выпот, экссудат, белковые выделения или отек. Заявленные соединения также будут пригодны для лечения нарушений, при которых выделение белков приводит к осаждению фибрина и внеклеточной матрицы, способствуя стромальной пролиферации (например, фиброз, цирроз и запястный сухожильный синдром).
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении язвенных заболеваний, в том числе бактериальных, грибковых язв, язвы Мурена и язвенного колита.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении состяний, таких как нежелательный ангиогенез, отек или осаждение стромальных клеток, при вирусных инфекциях, таких как герпетическая лихорадка, опоясывающий герпес, СПИД, саркома Капоши, протозойные инфекции и токсоплазмоз, после травм, радиационного облучения, инсульта, эндометриоза, при синдроме гиперстимуляции яичников, системной волчанке, саркоидозе, синовите, болезни Крона, серповидноклеточной анемии, болезни Лима, пемфигоиде, болезни Педжета, синдроме сгущения крови, болезни Рандю-Вебера-Ослера, хронических воспалениях, хронической легочной болезни, астме и воспалительных ревматоидных или ревматических заболеваниях. Предлагаемые соединения также пригодны для уменьшения количества подкожного жира и для лечения ожирения.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении глазных заболеваний, таких как отек глазного дня или макулы, васкуляризация роговицы, склерит, радиальная кератотомия, увеит, витрит, близорукость, ямки диска зрительного нерва, хроническое отслоение сетчатки, осложнения после лечения лазером, глаукома, конъюнктивит, болезнь Штаргардта и болезнь Илза наряду с ретинопатией и дегенерацией желтого пятна.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении сердечно-сосудистых состояний, таких как атеросклероз, рестеноз, артериосклероз, окклюзия сосудов и закупорка сонной артерии.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении при симптомах раковых забо
- 6 019506 леваний, таких как плотные опухоли, саркомы (в особенности саркома Юинга и остеосаркома), ретинобластома, рабдомиосаркома, нейробластома, гематопоэтические злокачественные образования, включая лейкемию и лимфому, вызванный опухолями плевральный или перикардиальный выпот, а также злокачественный асцит.
Соединения по настоящему изобретению также полезны при лечении диабетических состояний, таких как диабетическая ретинопатия и микроангиопатия.
Соединения по настоящему изобретению также полезны для уменьшения кровяного потока в опухоли пациента.
Соединения по настоящему изобретению также полезны для уменьшения метастазирования в опухоли пациента.
Соединения по настоящему изобретению могут также действовать как ингибиторы других протеинкиназ, например Ιίο-2. 1ск, кто, ί§ί, с-Ме!, гоп, скй и те!, и за счет этого могут быть эффективны при лечении заболеваний, связанных с другими протеинкиназами.
Помимо использования для лечения людей, эти соединения также полезны при ветеринарном лечении домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, в том числе млекопитающих, грызунов и т.п. Предпочтительно использование при лечении таких животных, как лошади, собаки и кошки.
При использовании в настоящем документе термин соединения по настоящему изобретению включает их фармацевтически приемлемые производные.
В случае использования множественного числа для соединений, солей и т.п. подразумевается также одиночное вещество, соль и т.п.
Определения
Ангиогенез определяется как любое изменение сосудистой системы или образование новой сосудистой системы, способствующее кровоснабжению тканей. Это понятие включает образование новых сосудов путем прорастания эндотелиальных клеток из существующих кровеносных сосудов или реструктурирование существующих сосудов с изменением их размеров, зрелости, направления или транспортных свойств для улучшения кровоснабжения тканей.
При использовании в настоящем документе термин НОР означает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор. Этот термин охватывает очищенный фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, синтезированные химическим путем фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, производные или мутировавшие варианты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, а также слитые белки, включающие фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин НОР также включает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, изолированный из биологических видов, отличных от человека.
При использовании в настоящем документе термин с-Ме! относится к рецептору для НОР. Этот термин охватывает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, синтезированные химическим путем фрагменты рецептора, производные или мутировавшие варианты рецептора, а также слитые белки, содержащие рецептор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин с-Ме! также включает рецептор НОР, изолированный из биологических видов, отличных от человека.
При использовании в настоящем документе термин НОР означает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор. Этот термин охватывает очищенный фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, синтезированные химическим путем фрагменты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, производные или мутировавшие варианты фактора роста гепатоцитов/рассеивающего фактора, а также слитые белки, содержащие фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин НОР также включает фактор роста гепатоцитов/рассеивающий фактор, изолированный из биологических видов, отличных от человека.
При использовании в настоящем документе термин с-Ме! относится к рецептору для НОР. Этот термин охватывает очищенный рецептор, фрагменты рецептора, синтезированные химическим путем фрагменты рецептора, производные или мутировавшие варианты рецептора, а также слитые белки, содержащие рецептор и другой белок. При использовании в настоящем документе термин с-Ме! также включает рецептор НОР, изолированный из биологических видов, отличных от человека.
При использовании в настоящем документе термины фактор роста гепатоцитов и НОР относятся к фактору роста, как правило, имеющему структуру с 6 доменами (домены Ппдег, Кппд1е 1, Кппд1е 2, Кппд1е 3, Кппд1е 4 и серин-протеазы). Фрагменты НОР представляют собой НОР с меньшим числом доменов, причем в вариантах НОР некоторые домены НОР могут повторяться; оба из них подпадают под данный термин, если они все еще сохраняют способность связывать рецептор НОР. Термины фактор роста гепатоцитов и НОР включают фактор роста гепатоцитов человека ('ЪиНОР) и любых видов млекопитающих, отличных от человека, в частности НОР крысы. Используемые в настоящем документы термины включают зрелый, формы рге, рге-рго и рго, очищенный природный продукт, полученный химическим путем и полученный рекомбинантным методом. НОР человека кодируется по
- 7 019506 следовательностью кДНК, опубликованной Μίναζα\να с соавт. (1989), см. выше, а также Макатига с соавт. (1989), см. выше. Последовательности, опубликованные Μίν;·ιζ;·ι\ν;·ι с соавт. и Ыакатига с соавт., различаются на 14 аминокислот. Причина этих различий не вполне ясна; возможными причинами являются полиморфизм и артефакты клонирования. Вышеуказанные термины в явном виде включают обе эти последовательности. Подразумевается, что существуют природные аллельные вариации, которые могут иметь место среди отдельных особей, что можно проиллюстрировать разницей в одну или несколько аминокислот в аминокислотных последовательностях каждой из особей. Термины фактор роста гепатоцитов и НОР в явном виде включают модификацию бе11а 5 йиНОР, раскрытую 8ек1 с соавт., см. выше.
При использовании в настоящем документе термины рецептор НОР и с-Ме! относятся к клеточному рецептору для НОР, как правило, включающему внеклеточный домен, трансмембранный домен и внутриклеточный домен, а также их варианты и фрагменты, сохраняющие способность связывать НОР. Термины рецептор НОР и с-Ме! включают полипептидную молекулу, содержащую полную природную аминокислотную последовательность, кодируемую геном, по отдельности известным как р190.зир.МЕТ. Настоящее определение в явном виде охватывает растворимые формы рецептора НОР, а также рецептор НОР из природных источников, получаемый синтетическим путем ίη νίίτο либо получаемый путем генетического воздействия, включая методы технологии рекомбинантных ДНК. Варианты и фрагменты рецептора НОР предпочтительно имеют ~65% общей гомологии последовательностей, предпочтительно не менее ~75% гомологии последовательностей, с любым доменом аминокислотной последовательности с-Ме! человека, опубликованной Еобпдиез с соавт., Мо1. Се11. ΒίοΙ., 11:2962-2970 (1991); Рагк с соавт., Ргос. №111. Асаб. 8ск, 84:6379-6383 (1987); Ротейо с соавт., Опсодепе, 6:553-559 (1991).
При использовании в настоящем документе термины агонист и агонистический относятся к или описывают молекулу, способную прямо или косвенно в значительной степени индуцировать, промотировать или усиливать биологическую активность НОР или активацию рецептора НОР.
При использовании в настоящем документе термины рак и раковый относятся к или описывают физиологическое состояние млекопитающих, которое, как правило, характеризуется неконтролируемым ростом клеток. Примерами рака являются, не исчерпывая его разновидностей, карцинома, лимфома, саркома, бластома и лейкемия. Более конкретными примерами таких видов рака являются плоскоклеточная карцинома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, гепатома, рак молочной железы, рак толстой кишки, а также рак головы и шеи. Хотя термин рак, используемый в настоящем документе, не органичен какой-либо конкретной формой данного заболевания, авторы полагают, что методы настоящего изобретения будут особенно эффективны по отношению к видам рака, сопровождающихся повышенными уровнями НОР или экспрессирования с-Ме! у млекопитающих.
При использовании в настоящем документе термины лечение и терапия относятся к лечебной терапии и профилактической терапии.
При использовании в настоящем документе термин млекопитающие относится к любому животному, классифицируемому как млекопитающее, включая людей, коров, лошадей, собак и кошек. В предпочтительной реализации настоящего изобретения млекопитающее является человеком.
Учитывая, что при гипертонии, артериосклерозе, инфаркте миокарда и ревматоидном артрите наблюдаются повышенные уровни с-Ме! и НОР, лиганды нуклеиновых кислот будут являться полезными агентами при терапии этих заболеваний.
Термин лечение включает как лечение, так и профилактику (либо полностью предотвращающую появление нарушений, либо замедляющую наступление явной доклинической стадии нарушений у людей).
Термин фармацевтически приемлемое производное обозначает любую соль, сложный эфир или соединение по настоящему изобретению либо любое другое соединение, которое при введении его пациенту способно доставлять (прямо или косвенно) соединение по настоящему изобретению либо его метаболит или остаток, характеризуемый способностью замедлять ангиогенез.
Выражение терапевтически эффективный должно указывать на количество каждого агента, при котором выполняется задача облегчения тяжести нарушения и снижения частоты его проявления при использовании каждого агента по отдельности, но при этом удается избежать неблагоприятных побочных эффектов, которые обычно связаны с другими видами лечения. Например, эффективные средства для лечения опухолей продлевают срок жизни пациента, ингибируют быстро распространяющийся рост клеток, связанный с опухолью, или же вызывают ремиссию опухоли.
Термин Н обозначает отдельный атом водорода. Этот радикал, например, может быть связан с атомом кислорода, образуя гидроксильный радикал.
При использовании термина алкил, по отдельности или в составе других терминов, таких как галогеналкил и алкиламино, он охватывает линейные и разветвленные радикалы, содержащие от одного до примерно двенадцати атомов углерода. К более предпочтительным алкильным радикалам относятся низшие алкильные радикалы, содержащие от 1 до ~6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и т.п. Еще более предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие один или
- 8 019506 два атома углерода. Термин алкиленил охватывает мостиковые двухвалентные алкильные радикалы, такие как метиленил и этиленил. Термин низший алкил, замещенный радикалом К2, не включает ацетальный фрагмент.
Термин алкенил охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие хотя бы одну двойную связь углерод-углерод и содержащие от 2 до ~12 углеродных атомов. К более предпочтительным алкенильным радикалам относятся низшие алкенильные радикалы, содержащие от 2 до ~6 атомов углерода. К наиболее предпочтительным низшим алкенильным радикалам относятся радикалы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, пропенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Термины алкенил и низший алкенил включают в себя радикалы в цис- и транс-ориентациях, иначе называемые Е- и ^-ориентациями.
Термин алкинил охватывает линейные или разветвленные радикалы, имеющие хотя бы одну тройную связь углерод-углерод и содержащие от 2 до ~12 углеродных атомов. К более предпочтительным алкинильным радикалам относятся низшие алкинильные радикалы, содержащие от 2 до ~6 атомов углерода. К наиболее предпочтительным радикалам относятся низшие алкинильные радикалы, содержащие от 2 до ~4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются пропаргил, бутинил и т.д.
Алкильные, алкиленильные, алкенильные и алкинильные радикалы могут быть дополнительно замещены одной или несколькими функциональными группами, такими как галоген, гидрокси, нитро, амино, циано, галогеналкил, арил, гетероарил, гетероцикло и т.п.
Термин галогено обозначает галогены, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода.
Термин галогеналкил охватывает те радикалы, в которых любой один или несколько алкильных атомов углерода замещены галогеном, как указано выше. В частности, этот термин охватывает моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы, в том числе пергалогеналкильные. Моногалогеналкильный радикал, например, может содержать атом иода, брома, хлора или фтора. Дигалогено- и полигалогеналкильные радикалы могут содержать два или несколько одинаковых атомов галогенов или комбинацию разных атомов галогенов. Термин низший галогеналкил включает радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются низшие галогеналкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода. Примеры галогеналкильных радикалов: фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Термин перфторалкил означает алкильные радикалы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора. Примерами этого являются трифторметил и пентафторэтил.
Термин гидроксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до ~10 атомов углерода, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются низшие гидроксиалкильные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и один или несколько гидроксильных радикалов. Примерами таких радикалов являются гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Еще более предпочтительными являются низшие гидроксиалкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода.
Термин алкокси охватывает линейные или разветвленные содержащие оксигруппу радикалы, каждый из которых содержит алкильные участки от 1 до ~10 атомов углерода. Более предпочтительными алкокси-радикалами являются низшие алкокси-радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси-, этокси-, пропокси-, бутокси- и трет-бутокси группы. Еще более предпочтительными являются низшие алкокси-радикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода. Алкокси-радикалы могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогенов, таких как фтор, хлор или бром, образуя галогеналкокси-радикалы. Еще более предпочтительными являются низшие галоалкоксирадикалы, содержащие от 1 до 3 атома углерода. Примерами таких радикалов являются фторметокси, хлорметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси и фторпропокси.
Термин арил, по отдельности или в комбинациях, обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, причем указанные кольца могут быть объединены в конденсированную систему. Термин арил охватывает ароматические радикалы, такие как фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. Более предпочтительным арилом является фенил. Указанная арильная группа может содержать один или несколько заместителей, таких как низший алкил, гидроксил, галоген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, низшая алкиламиногруппа и т.п. Фенил, замещенный фрагментом -О-СН2-О-, образует арильный бензодиоксолильный заместитель.
Термин гетероциклил (или гетероцикло) охватывает насыщенные и частично насыщенные, содержащие гетероатомы циклические радикалы, в которых возможны следующие гетероатомы: азот, сера, кислород. Он не охватывает циклы, содержащие участки -О-О-, -0-8- и -8-8-. Указанная гетероциклильная группа может содержать 1-3 заместителя, таких как гидроксил, Вос (трет-бутилоксикарбонил), галоген, галогеналкил, циано, низший алкил, низший аралкил, оксо, низший алкокси, амино, низший алкиламино и т.п.
Примерами насыщенных гетероциклических радикалов являются насыщенные 3-6-членные гетеро
- 9 019506 моноциклические группы, содержащие 1-4 атома азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиперазинил]; насыщенные 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, морфолинил]; 3-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, тиазолидинил]. Примерами частично насыщенных гетероциклильных радикалов являются дигидротиенил, дигидропиранил, дигидрофурил, дигидротиазолил и т.п.
Конкретными примерами насыщенных и частично насыщенных гетероциклилов являются пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пирролинил, пиразолидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тиазолидинил, дигидротиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксанил, индолинил, изоиндолинил, дигидробензотиенил, дигидробензофурил, изохроманил, хроманил, 1,2-дигидрохинолил, 1,2,3,4тетрагидроизохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 2,3,4,4а,9,9а-гексагидро-1Н-3-азафлуоренил, 5,6,7тригидро-1,2,4-триазоло[3,4-а]изохинолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, бензо[1,4]диоксанил, 2,3-дигидро-1Н-1Х'-бензо[й]изотиазол-6-ил, дигидропиранил, дигидрофурил, дигидротиазолил и т.п.
Термин гетероциклил (или гетероцикло) также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил [например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота [например, бензоксазолил, бензоксадиазолил]; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил]; а также насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода или серы [например, бензофурил, бензотиенил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и дигидробензофурил].
Термин гетероарил обозначает арильные кольцевые системы, содержащие один или несколько гетероатомов из группы О, N и 8, причем атом(ы) азота и серы могут дополнительно являться окисленными, а атом(ы) азота могут дополнительно быть кватернизованными. Примерами этого являются ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклильные группы, содержащие 1-4 атомов азота, например пирролил, имидазолил, пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил]; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом кислорода, например пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие атом серы, например 2тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил]; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил].
Термин сульфонил, используемый как по отдельности, так и совместно с другими терминами, например алкилсульфонил, обозначает двухваленрадикалы -8О2-.
Термины сульфамил, аминосульфонил и сульфонамидил обозначают сульфонильный радикал, замещенный аминным радикалом с образованием сульфонамидного радикала (-8Ο2ΝΗ2).
Термин алкиламиносульфонил включает Ν-алкиламиносульфонил, в котором сульфамильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами. Более предпочтительными алкиламиносульфонил радикалами являются низшие алкиламиносульфонильные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются низшие алкиламиносульфонильные радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Примерами таких низших алкиламиносульфонильных радикалов являются Ν-метиламиносульфонил и Ν-этиламиносульфонил.
Термины карбокси или карбоксил, используемые по отдельности или в сочетании в другими терминами, например карбоксиалкил, обозначают -СО2Н.
Термин карбонил, используемый по отдельности или в сочетании в другими терминами, например аминокарбонил, обозначает-(С=О)-.
Термин аминокарбонил обозначает амидную группу формулы -ϋ(=Ο)ΝΗ2.
Термины Ν-алкиламинокарбонил и Ν,Ν-диалкиламинокарбонил обозначают аминокарбонил, в котором аминокарбонильные радикалы независимо замещены одним или двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительны низшие алкиламинокарбонилы, содержащие низшие алкильные радикалы, описанные выше, присоединенные к аминокарбонильному радикалу.
Термины Ν-ариламинокарбонил и №алкил-№ариламинокарбонил обозначают аминокарбонилные радикалы, замещенные соответственно одним арильным радикалом либо одним алкильным и одним арильным радикалом.
Термины гетероциклилалкиленил и гетероциклилалкил охватывают гетероциклически замещенные алкильные радикалы. Более предпочтительными гетероциклилалкильными радикалами являются 5- или 6-членные гетероарилалкильные радикалы, содержащие алкильный радикал из 1-6 атомов углерода и 5- или 6-членный гетероарильный радикал. Еще более предпочтительны низшие гетероари
- 10 019506 лалкиленильные радикалы, содержащие алкильный радикал из 1-3 атомов углерода. В качестве примеров можно привести такие радикалы, как пиридилметил и тиенилметил.
Термин аралкил охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными аралкильными радикалами являются низшие аралкильные радикалы, содержащие арильные радикалы, связанные с алкильным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются фенилалкиленилы, связанные с алкильным радикалом, содержащим 1-3 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются бензил, дифенилметил и фенилэтил. Арил в указанном аралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкильным, алкокси-, галогеналкильным и галогеналкоксирадикалами.
Термин алкилтио охватывает радикалы, содержащие линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-10 атомами углерода, связанный с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительными являются низшие алкилтио-радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Примером алкилтиогруппы является метилтиогруппа (СН3Б-).
Термин галогеналкилтио охватывает радикалы, содержащие галогеналкильный радикал с 1-10 атомами углерода, связанный с двухвалентным атомом серы. Еще более предпочтительными являются низшие галогеналкилтио-радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Примером галогеналкилтио- группы является трифторметилтиогруппа.
Термин алкиламино охватывает Ν-алкиламино и Ν,Ν-диалкиламино, в которых аминогруппы независимо замещены одним алкильным радикалом и двумя алкильными радикалами соответственно. Более предпочтительными алкиламино-радикалами являются низшие алкиламино-радикалы, содержащие 1 или 2 алкильных радикалов с 1-6 атомами углерода и связанные с атомом азота. Еще более предпочтительными являются низшие алкиламино-радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода. Подходящими алкиламино-радикалами могут являться моно- или диалкиламино-радикалы, такие как Ν-метиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино и т.п.
Термин ариламино обозначает аминогруппы, замещенные одним или двумя арильными радикалами, например Ν-фениламино. Ариламино-радикалы могут дополнительно содержать заместители в арильном кольце радикала.
Термин гетероариламино обозначает аминогруппы, замещенные одним или двумя гетероарильными радикалами, например Ν-тиениламино. Гетероариламино-радикалы могут дополнительно содержать заместители в гетероарильном кольце радикала.
Термин аралкиламино обозначает аминогруппы, замещенные одним или двумя аралкильными радикалами. Более предпочтительным являются фенил-С1-С3-алкиламино-радикалы, например Νбензиламино. Аралкиламино-радикалы могут дополнительно содержать заместители в арильном кольце.
Термины №алкил-Н-ариламино и №аралкил-Н-алкиламино обозначают аминогруппы, независимо замещенные одним аралкильным и одним алкильным радикалом либо одним арильным и одним алкильным радикалом соответственно по аминогруппе.
Термин аминоалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до ~10 атомов углерода, любой из которых может быть замещен одной или несколькими аминогруппами. Более предпочтительными аминоалкильными радикалами являются низшие аминоалкильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, а также один или несколько аминорадикалов. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил и аминогексил. Еще более предпочтительными являются низшие аминоалкильные радикалы, содержащие 1-3 атомов углерода.
Термин алкиламиноалкил охватывает алкильные радикалы, замещенные алкиламино-радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкильными радикалами являются низшие алкиламиноалкильные радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкильные радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-3 атома углерода. Подходящими алкиламиноалкильными радикалами могут являться моно- или диалкилзамещенные радикалы, такие как Ν-метиламинометил, Ν,Ν-диметиламиноэтил, Ν,Ν-диэтиламинометил и т.п.
Термин алкиламиноалкокси охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламино-радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкокси-радикалами являются низшие алкиламиноалкокси радикалы, в которых алкокси радикалы содержат 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкокси-радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-3 атома углерода. Подходящими алкиламиноалкокси радикалами могут являться моно- или диалкилзамещенные радикалы, такие как Ν-метиламиноэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтокси, Ν,Ν-диэтиламиноэтокси и т.п.
Термин алкиламиноалкоксиалкокси охватывает алкокси-радикалы, замещенные алкиламиноалкокси-радикалами. Более предпочтительными алкиламиноалкоксиалкокси радикалами являются низшие алкиламиноалкоксиалкокси-радикалы, в которых алкокси-радикалы содержат 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительны низшие алкиламиноалкоксиалкокси-радикалы, в которых алкильные радикалы содержат 1-3 атома углерода. Подходящими алкиламиноалкоксиалкокси радикалами могут являться моно- или диалкилзамещенные радикалы, такие как Ν-метиламинометоксиэтокси, Νметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диметиламиноэтоксиэтокси, Ν,Ν-диэтиламинометоксиметокси и т.п.
- 11 019506
Термин карбоксиалкил охватывает линейные или разветвленные алкильные радикалы, содержащие от 1 до ~10 атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими карбоксильными радикалами. Более предпочтительными карбоксиалкильными радикалами являются низшие карбоксиалкильные радикалы, содержащие 1-6 атомов углерода, а также один карбоксильный радикал. Примерами таких радикалов являются карбоксиметил, карбоксипропил и т.п. Еще более предпочтительными являются низшие карбоксиалкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 групп СН2.
Термин галогенсульфонил охватывает сульфонильные радикалы, замещенные галоген-радикалом. Примерами таких галогенсульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и фторсульфонил.
Термин арилтио охватывает арильные радикалы, содержащие 6-10 атомов углерода и связанные с двухвалентным атомом серы. Примером арилтио-радикала является фенилтио-радикал.
Термин аралкилтио охватывает аралкильные радикалы, описанные выше, связанные с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительным являются фенил-С1-С3-алкилтио-радикалы. Примером аралкилтио-радикала является бензилтиорадикал.
Термин арилокси охватывает необязательно замещенные арильные радикалы, описанные выше, связанные с атомом кислорода. Примером является фенокси-радикал.
Термин аралкокси охватывает кислородсодержащие аралкильные радикалы, связанные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительными аралкокси-радикалами являются низшие аралкокси-радикалы, содержащие необязательно замещенные фенильные радикалы, соединенные с низшим алкокси-радикалом, как описано выше.
Термин гетероарилокси охватывает необязательно замещенные гетероарильные радикалы, описанные выше, связанные с атомом кислорода.
Термин гетероарилалкокси охватывает кислородсодержащие гетероарилалкильные радикалы, связанные с другими радикалами через атом кислорода. Более предпочтительными гетероарилалкоксирадикалами являются низшие гетероарилалкокси-радикалы, содержащие необязательно замещенные гетероарильные радикалы, соединенные с низшим алкокси-радикалом, как описано выше.
Термин циклоалкил описывает насыщенные карбоциклические группы. Предпочтительными циклоалкильными группами являются кольца С3-С6. Более предпочтительными являются циклопентил, циклопропил и циклогексил.
Термин циклоалкилалкил охватывает циклоалкилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами являются низшие циклоалкилалкильные радикалы, содержащие циклоалкилалкильные радикалы, связанные с алкильным радикалом, содержащим 1-6 атомов углерода. Еще более предпочтительными являются 5-6-членные циклоалкилалкилы, связанные с алкильными радикалами, содержащими 1-3 атомов углерода. Примером таких радикалов является циклогексилметил. Циклоалкил в указанном радикале может быть дополнительно замещен галогеном, алкильным, алкокси- и гидроксирадикалами.
Термин циклоалкенил описывает карбоциклические группы, содержащие одну или несколько двойных связей углерод-углерод, включая циклоалкилдиенильные соединения. Предпочтительными циклоалкенильными группами являются кольца С3-С6. Более предпочтительными соединениями являются, например, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил и циклогептадиенил.
Термин содержащий понимается как открытый, т.е. включающий указанный компонент, но не исключающий другие элементы.
Соединения по настоящему изобретению обладают ингибирующем действием по отношению к сМе1.
Настоящее изобретение также охватывает использование соединения по настоящему изобретению либо его фармацевтически приемлемой соли при производстве лекарственного средства для лечения острых или хронических опосредованных ангиогенезом болезненных состояний, включая описанные выше. Соединения по настоящему изобретению полезны при производстве противораковых лекарств. Соединения по настоящему изобретению также полезны при производстве лекарств для ослабления или предотвращения нарушений за счет ингибирования с-Мек
Настоящее изобретение охватывает лекарственный препарат, содержащий терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем.
Настоящее изобретение также включает в себя метод для лечения нарушений, связанных с ангиогенезом, у пациентов, страдающих таким нарушением или склонных к нему, причем указанный метод заключается в лечении пациента терапевтически эффективным количеством соединения по настоящему изобретению.
Комбинации
Хотя соединения по настоящему изобретению могут использоваться как отдельные активные лекарственные средства, они также могут использоваться в сочетании с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению или с другими компонентами. При использовании в комбинации лечебные средства могут быть введены в состав отдельных композиций, которые вводятся одновременно или последовательно в разные моменты времени, либо лечебное средство может вводиться в виде единой
- 12 019506 композиции.
Выражение котерапия (или комбинационная терапия) при определении использования соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства охватывает последовательное введение каждого средства в режиме, который обеспечивает благоприятное действие сочетания лекарственных средств, а также охватывает практически одновременное совместное введение таких средств, например, в одной капсуле с фиксированным соотношением этих активных компонентов либо в виде нескольких отдельных капсул для каждого из компонентов.
В частности, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в сочетании с дополнительными видами терапии, известными специалистам в данной области для предотвращения или лечения новообразований, например при радиационной терапии или совместно с цитостатическими или цитотоксическими средствами.
При использовании в фиксированной дозе такие комбинации продуктов содержат соединения по настоящему изобретению в общепринятом диапазоне дозировки. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, если изготовление комбинированного состава неприемлемо. Настоящее изобретение не имеет ограничений в отношении порядка введения веществ; соединения по настоящему изобретению могут вводиться до, одновременно или после введения известного противоракового или цитотоксического средства.
В настоящее время стандартное лечение первичных опухолей заключается в хирургическом удалении с последующим облучением или внутривенной химиотерапией. Типичные варианты химиотерапии: ДНК-алкилирующие агенты, ДНК-интеркалирующие агенты, ингибиторы циклин-зависимой киназы (СБК), яды микротубулярных систем клеток. При химиотерапии используются дозы немного ниже максимальных переносимых доз, в связи с чем к типичным факторам токсичности, которые ограничивают дозу, относятся тошнота, рвота, диарея, выпадение волос, нейтропения с соавторами.
Существует большое количество антинеопластических веществ, используемых в коммерческих масштабах, находящихся на стадиях клинических испытаний и доклинической разработки, которые можно было бы выбрать для лечения неоплазии посредством комбинационной лекарственной химиотерапии. Такие неопластические вещества разделаются на несколько основных категорий, а именно антибиотики, алкилирующие агенты, антиметаболиты, гормональные препараты, иммунологические препараты, препараты типа интерферона, а также категорию различных агентов.
Первая группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает антинеопластические вещества типа антиметаболитов/ингибиторов тимидилатсинтазы. Подходящие антинеопластические вещества типа антиметаболитов могут быть выбраны без ограничения из группы, включающей 5-ЕИ-фибриноген, акантифолиевую кислоту, аминотиадиазол, бреквинар натрия, кармофур, С1Ьа-Се1ду ССР-30694, циклопентилцитозин, цитарабин фосфат стеарат, конъюгаты цитарабина, ЬШу БАТНЕ, Мегге1 Боте ББЕС, дезагуанин, дидеоксицитидин, дидеоксигуанозин, дидокс, Υοδίιίίοιηί БМБС, доксифлуридин, \е11соте ΕΗΝΑ, Мегск & Со. ЕХ-015, фазарабин, флоксуридин, флударабин фосфат, 5-фторурацил, №(2'-фуранидил)-5-фторурацил, БапсЫ 8е1уаки ЕО-152, изопропил пирролизин, Ы11у ΕΥ-188011, Ы11у ΕΥ-264618, метобензаприм, метотрексат, \\ е11соте М2РЕ8, норспермидин, ΝΠ N8^127716, ΝΠ №С-264880, ΝΠ №С-39661, ΝΠ N80612567, \Уагпег-ВатЬег1 РАБА, пентостатин, пиритрексим, пликамицин, АкаЫ Сйетка1 РЬ-АС, Такейа ТАС-788, тиогуанин, тиазофурин, ЕгЬатоп! Т1Е, триметрексат, ингибиторы тирозинкиназы, Тайю БЕТ и урицитин.
Вторая группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает антинеопластические вещества алкилирующего типа. Подходящие антинеопластические вещества алкилирующего типа могут быть выбраны без ограничения из группы, включающей 8Ыопод1 254-8, аналоги альдофосфамида, алтретамин, анаксирон, Воейппдег МаппНеип ВВК-2207, бестрабуцил, будотитан, \акипада СА-102, карбоплатин, кармустин, Хиноин-139, Хиноин-153, хлорамбуцил, цисплатин, циклофосфамид, Атепсап Суапапий СЬ-286558, 8апоП СΥ-233, циплатат, Бедикка Б-19-384, 8итипо1о БАСНР(Муг)2, дифенилспиромустин, двуплатиновый цитостатик, производные дистамицина (пр-во ЕгЬа), Скида! Б\А-2114В, 1Т1 Е09, элмустин, ЕгЬатоп! ЕСЕ-24517, эстрамустина натрия фосфат, фотемустин, Иштей С-6-М, СЫпот ΟΥΚΙ-17230, хепсулфам, ифосфамид, ипроплатин, ломустин, мафосфамид, митолактол, №рроп Кауаки ΝΚ-121, Νί.’Ι №С-264395, Νί.’Ι №С-342215, оксалиплатин, ир)окп РСИИ, преднимустин, Рго1ег РТТ-119, ранимустин, семустин, 8тй1й<1те 8К&Е-101772, Υаки1ΐ Нопкка 8Ν-22, спиромустин, ТапаЬе 8е1уаки ТА-077, тауромустин, темозоломид, тероксирон, тетраплатин и тримеламол.
Третья группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает антинеопластические вещества типа антибиотиков. Подходящие антинеопластические вещества типа антибиотиков могут быть выбраны без ограничения из группы, включающей Тайю 4181-А, акларубицин, актиномицин Б, актинопланон, ЕгЬатоп! АБК.456, производные аэроплизинина, АрпотоЮ АЫ-201-П, АрпотоЮ АЫ-3, анизомицины производства №рроп 8ойа, антрациклин, азиномицин-А, бисукаберин, Впк1о1-Муегк ВЬ-6859, ВпкЮЕМуегк ВМΥ
- 13 019506
25067, Впк1о1-Муегк ΒΜΥ-25551, Впк1о1-Муегк ΒΜΥ-26605, Впк1о1-Муегк ΒΜΥ-27557, Впк1о1-Муегк ΒΜΥ-28438, блеомицин сульфат, бриостатин-1, Та1йо С-1027, калихемицин, хромоксимицин, дактиномицин, даунорубицин, Куотеа Накко 00-102. Куотеа Накко ОС-79, Куотеа Накко ОС-88А, Куотеа Накко ОС89-А1, Куотеа Накко ОС92-В, дитрисарубицин В, 8Ыопод1 ООВ-41, доксорубицин, доксорубицинфибриноген, элсамицин-А, эпирубицин, эрбстатин, эсорубицин, эсперамицин-А1, эсперамицин-А1Ь, ЕгЬатоп! ЕСЕ-21954, Еиркатеа ЕК-973, фостриецин, Еиркатеа ЕВ-900482, глидобактин, грегатин-А, гринкамицин, хербимицин, идарубицин, иллудинс, казусамицин, кесариродинс, Куотеа Накко КМ-5539, Киш Вгетеегу КВЫ-8602, Куотеа Накко КТ-5432, Куотеа Накко КТ-5594, Куотеа Накко КТ-6149, Ашепсап Суапат1б ЕЬ-049194, Меу1 8е1ка МЕ 2303, меногарил, митомицин, митоксантрон, 8шййКйпе М-ТАС, неоенактин, №рроп Кауаки ΝΒ-313, №рроп Кауаки ХКТ-01, 8В1 1п1егпайопа1 Ы8С-357704, оксализин, оксауномицин, пепломицин, пилатин, пирарубицин, поротрамицин, пиринданицин А, ТоЫкЫ ВА-Ι, рапамицин, ризоксин, родорубицин, сибаномицин, сивенмицин, 8итйошо 8М-5887, 8поте Вгапб 8Ν-706, 8поте Вгапб 8Ν-07, сорангицин-А, спарсомицин, 88 Рйагтасеийса1 88-21020, 88 Рйагтасеийса1 887313В, 88 Рйагтасеийса1 88-9816В, стеффимицин В, Табю 4181-2, талисомицин, Такеба ТА№868А, терпентецин, тразин, трикрозарин А, Ир)оЬп И-73975, Куотеа Накко иСЫ-10028А, Еиркатеа УЕ-3405, Уо51п1от1 Υ-25024 и зорубицин.
Четвертая группа антинеопластических веществ, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включает группу различных антинеопластических веществ, включая агенты, взаимодействующие с тубулином, ингибиторы топоизомеразы II, ингибиторы топоизомеразы I и гормональные препараты, выбранные без ограничения из следующей группы: α-каротин, αдифторметиларгинин, аситретин, Вю1ес АО-5, Куопп АНС-52, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, ангиостат, анкиномицин, антинеопластон А10, антинеопластон А2, антинеопластон А3, антинеопластон А5, антинеопластон А82-1, Непке1 АРО, афидиколин глицинат, аспарагиназа, аварол, баккарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, 1р5еп-ВеаиГоиг В1М-23015, бизантрен, Впк1о1-Муегк ΒΜΥ-40481, Уек1аг Ьогоп-10, бромфосфамид, ХУе11соте ВУ-502, ХУе11соте ВУ-773, карацемид, карметизол гидрохлорид, АрпотоЮ СОАЕ, хлорсульфахиноксалон, Сйетек СНХ-2053, Сйетех СНХ-100, ХУагпег-БатЬеП С1921, ХУагпег-БатЬеП С1-937, ХУагпег-БатЬеП С1-941, ХУагпег-БатЬеП С1-958, кланфенур, клавириденон, Κ',’Ν соединение 1259, Κ',’Ν соединение 4711, контракан, Υаки1ΐ Нопкйа СРТ-11, криснатол, курадерм, цитохалазин В, цитарабин, цитоцитин, Мег/ Ό-609, ОАВ18 малеат, дакарбазин, дателлиптиниум, дидемнинВ, дигематопорфириновый эфир, дигидроленперон, диналин, дистамицин, Тоуо РЬагтаг ОМ-341, Тоуо РЬагтаг ОМ-75, ОайсЫ 8е1уаки ΌΝ-9693, доцетаксел эллипрабин, эллиптиния ацетат, Ткишига ЕРМТС, эпотилоны, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, Еиркатеа ЕВ-57704, нитрат галлия, генквадафнин, Сйидщ СБА-43, С1ахо СВ-63178, грифолан NΜЕ-5N, гексадецилфосфохолин, Сгееп Сгокк НО-221, гомохаррингтонин, гидроксимочевина, ВТС 1СВЕ-187, илмофозин, изоглутамин, изотретиноин, О1кика Л-36, Вато! К-477, О1киак К-76СОО№, Кигейа Сйетюа1 К-АМ, МЕСТ Согр К1-8110, Ашепсап Суапат1б Б-623, лейкорегулин, лонидамин, БипбЬеск Би-23-112, Б111у ΕΥ-186641, N04 (И8) МАР, марицин, Мегге1 Ооте МОБ-27048, Мебсо МЕОВ-340, мербарон, производные мероцианина, метиланилиноакридин, Мо1еси1аг Сепейск МС1-136, минактивин, митонафид, митохидон, мопидамол, мотретинид, 2епуаки Кодуо М8Т-16, №(ретиноил)аминокислоты, ΝίκκΗίπ Е1оиг Мййпд Ν-021, Ν-ацилированные дегидроаланины, нафазатром, Та1кйо NСυ-190, производные нокодазола, нормосанг, ΝΟ №С-145813, ΝΟ №С361456, ΝΟ №С-604782, ΝΟ №С-95580, окреотид, Опо ОNО-112, охизаноцин, Акхо Огд-10172, паклитаксел, панкратистатин, пазеллиптин, ХУагпег-БатЬеП РО-111707, ХУагпег-БатЬеП РО-115934, ХУагпегБатЬеП РО-131141, Р1егге ЕаЬге РЕ-1001, 1СВТ пептид Ό, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреиновая кислота, порфирин компании ЕГато1, пробиман, прокарбазин, проглумид, протеазный I компании 1пуйгоп, ТоЫкЫ ВА-700, разоксан, 8аррого Вгетеепек ВВ8, рестриктин-Р, ретеллиптин, ретиноевая кислота, Вйопе-Рои1епс ВР-49532, Вйопе-Рои1епс ВР-56976, 8тййКйпе 8К&Е-104864, 8итйото 8М-108, Кигагау 8МАКС8, 8еаРйагт 8Р-10094, спатол, производные спироциклопропана, спирогерманий, Унимед, 88 Рйагтасеийса1 88-554, стриполдинон, Стиполдион, 8ип1огу 8υΝ 0237, 8ип1огу 8υΝ 2071, супероксиддисмутаза, Тоуата Т-506, Тоуата Т-680, таксол, Теут ТЕЕ0303, тенипозид, талибластин, Еак!тап Кобак Т1В-29, токотриенол, топотекан, Топостин, Теут ТТ-82, Куотеа Накко иСЫ-01, Куотеа Накко иСЫ-1028, украин, Еак!тап Кобак и8В-006, винбластин сульфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин, витанолиды и Υатаπоисй^ УΜ-534.
В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению могут также быть использованы для котерапии совместно с другими антинеопластическими веществами, такими как ацеманнан, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминолевулиновая кислота, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, АИСЕВ, анцестим, Арглабин, триоксид мышьяка, ВАМ 002 (Ыоуе1ок), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, ОА 3030 (Оопд-А), даклизумаб, денилейкин дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, фторурацил, ШТ-диклофенак, интерферон альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозида фосфат, экземестан, экзисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина
- 14 019506 фосфат, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гемтузумаб зогамицин, комбинация гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, гозерелин, гептаплатин, человеческий хорионический гонадотропин, человеческий зародышевый альфа фетопротеин, ибандроновая кислота, идарубицин, (имихимод, интерферон альфа, интерферон альфа природный, интерферон альфа-2, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон альфа-ΝΙ, интерферон альфа-п3, интерферон альфасон-1, интерферон-альфа, природный интерферон-бета, интерферон-бета-1а, интерферон бета-1Ь, интерферон-гамма, природный интерферон гамма-1а, интерферон гамма-1Ь, интерлейкин-1 бета, йобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, БС 9018 (Узкий), лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лейкоцитарный альфа интерферон, лейпрорелин, левамизол + фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, некомплементарная двухцепочечная РНК, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон + пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый эритропоэз-стимулирующий белок, октреотид №С 631570, опрелвекин, озатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновая кислота, пегаспаргаза, пегинтерферон-альфа-2Ь, натрия пентосана полисульфат, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, антитимоцитарные поликлональные антитела кролика, полиэтиленгликоль интерферон-альфа-2а, порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед, разбуриказа, рения Ре 186 этидронат, КН ретинамид, ритуксимаб, ромуртид, самария (153 8т) лексидронам, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, стронция-89 хлорид, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, талидомид, тимальфазин, тиротропин альфа, топотекан, торимифен, тоситумомабиод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, фактор некроза опухоли альфа, природный, убенимекс, вакцина от рака мочевого пузыря, вакцина Мариямы, вакцина на основе лизата меланомы, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, Вирулизин, зиностатин стималамер, или золедроновая кислота; абареликс; АЕ 941 (Ае1егиа), амбамустин, антисмысловой нуклеотид, Ьс1-2 (Сеп!а), АРС 8015 (Оепйгеоп), цетуксимаб, децитабин, дексаминоглутетимид, диазикон, ЕБ 532 (Е1ап), ЕМ 800 (Епйогесйегсйе), энилурацил, этанидазол, фенретинид, филграстим 8Ό01 (Атдеп), фулвестрант, галоцитабин, гастрин 17 иммуноген, НБА-В7 для генной терапии (У1са1), гранулоцитный макрофаговый колониестимулирующий фактор, гистамин дигидрохлорид, ибритумомаб тиукснтан, иломастат, ΙΜ 862 (Су1гап), интерлейкин-2, ипроксифен, ΕΟΙ 200 (Мйкйаик), леридистим, линтузумаб, моноклональное антитело СА 125 МАЬ (В1от1га), противораковые моноклональные антитела (Япония Рйагтасеи11са1 Беуе1ортеп!), моноклональные антитела НЕК-2 и Ес (Мейагех), идиотипическое моноклональное антитело 105ΛΩ7 (СКС Тесйио1оду), идиотипическое моноклональное антитело СЕА (Тгйех), моноклональное антитело БУМ-1-иод 131 (Тесйтс1опе), полиморфическое эпителиальное моноклональное антитело муцин-иттрий 90 (Апйкота), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиний, МХ 6 (Са1йегта), неларабин, нолатрексед, белок Р 30, пегвизомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, КБ 0903 (8Ыге), рубитекан, сатраплатин, фенилацетат натрия, спарфозиновая кислота, 8КБ 172 (8К Рйагта), 8И 5416 (8ИСЕ№), ТА 077 (ТапаЬе), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, этил этиопурпурин олова, тирапазамин, противораковая вакцина (Вютйа), противомеланомная вакцина (Νο\ν Уогк Ишуегкйу), противомеланомная вакцина (81оап КеИеппд 1и81йи1е), вакцина из онколизата меланомы (№\ν Уогк Мей1са1 Со11еде), вакцина из лизатов клеток меланомы (Коуа1 №теай1е Но§рйа1), валсподар.
В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению могут также быть использованы при котерапии с ингибиторами рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (УЕСЕК), в том числе
АМС 706 (мотезаниб дифосфат);
N-(4 -хлорфенил) -4-(4 -пиридинилметил) -1 -фталазинамин; 4-[4-[[[[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]амино]карбонил]амино]фенокси]-№метил-2-пиридинкарбоксамид;
№[2-(диэтиламино)этил] -5-[(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3Н-индол-3 -илиден)метил] -2,4-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамид;
3-[(4-бром-2,6-дифторфенил)метокси]-5-[[[[4-(1-пирролидинил)бутил]амино]карбонил]амино]-4изотиазолкарбоксамид;
№(4-бром-2-фторфенил)-6-метокси-7-[(1-метил-4-пиперидинил)метокси]-4-хиназолинамин;
3- [5,6,7,13-тетрагидро-9-[(1-метилэтокси)метил]-5-оксо-12Н-индено[2,1-а]пирроло[3,4-с]карбазол12-ил]пропиловый эфир Ν,Ν-диметилглицина;
№[5-[[[5-(1,1-диметилэтил)-2-оксазолил]метил]тио]-2-тиазолил]-4-пиперидинкарбоксамид; №[3-хлор-4-[(3-фторфенил)метокси]фенил]-6-[5-[[[2-(метилсульфонил)этил]амино]метил]-2фуранил] -4-хиназолинамин;
4- [(4 -метил-1 -пиперазинил)метил] - №[4-метил-3-[[4-(3 -пиридинил) -2 -пиримидинил] амино] фенил]бензамид;
№(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропокси]-4-хиназолинамин; №(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин;
N-(3 -((((2К)-1 -метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((3 -(1,3-оксазол-5 ил)фенил)амино)-3-пиридинкарбоксамид;
2-(((4-фторфенил)метил)амино)-К-(3-((((2К)-1-метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5- 15 019506 (трифторметил)фенил)-3-пиридинкарбоксамид;
Ы-[3-(азетидин-3-илметокси)-5-трифторметил-фенил]-2-(4-фтор-бензиламино)никотинамид; 6-фтор-Ы-(4-( 1 -метилэтил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид; 2-((4-пиридинилметил)амино)-Ы-(3-(((28)-2-пирролидинилметил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-3пиридинкарбоксамид;
Ν-(3-(1,1 -диметилэтил)-1Н-пиразол-5-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид; Ы-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 пиридинкарбоксамид;
№(3-((((28)-1-метил-2-пирролидинил)метил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3 -пиридинкарбоксамид;
2-((4-пиридинилметил)амино)-Ы-(3 -((2-( 1 -пирролидинил)этил)окси)-4-(трифторметил)фенил)-3 пиридинкарбоксамид;
№(3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3-пиридинкарбоксамид; №(4-(пентафторэтил)-3 -(((28)-2-пирролидинилметил)окси)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
№(3-((3-азетидинилметил)окси)-5-(трифторметил)фенил)-2-((4-пиридинилметил)амино)-3пиридинкарбоксамид;
N-(3 -(4-пиперидинилокси)-5 -(трифторметил)фенил)-2-((2-(3 -пиридинил)этил)амино)-3 пиридинкарбоксамид;
№(4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид;
2-(1Н-индазол-6-иламино)-Ы-[3 -(1 -метилпирролидин-2-илметокси)-5трифторметилфенил] никотинамид;
N-[1 -(2-диметиламиноацетил)-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил] -2-(1Н-индазол-6иламино)никотинамид;
2-(1Н-индазол-6-иламино)-Ы-[3-(пирролидин-2-илметокси)-5-трифторметил-фенил]никотинамид; N-(1 -ацетил-3,3-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-6-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)никотинамид;
№(4,4-диметил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-7-ил)-2-(1Н-индазол-6-иламино)-никотинамид;
№[4-(трет-бутил)-3 -(3-пиперидилпропил)фенил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3пиридил)]карбоксамид;
№[5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид; №[4-(трет-бутил)фенил][2-(1Н-индазол-6-иламино)(3-пиридил)]карбоксамид.
В комбинационной терапии могут быть использованы другие соединения, описанные в следующих патентах и патентных заявках: И8 6258812, И8 2003/0105091, АО 01/37820, И8 6235764, АО 01/32651, И8 6630500, И8 6515004, И8 6713485, И8 5521184, И8 5770599, И8 5747498, АО 02/68406, АО 02/66470, АО 02/55501, АО 04/05279, АО 04/07481, АО 04/07458, АО 04/09784, АО 02/59110, АО 99/45009, АО 00/59509, АО 99/61422, И8 5990141, АО 00/12089, АО 00/02871.
В некоторых реализациях комбинация включает в себя соединение по настоящему изобретению в сочетании хотя бы с одним антиангиогенным агентом. К таким агентам относятся, без ограничения, полученные ίη νίίτο синтетическим путем химические композиции, антитела, участки связывания антигенов, радионуклиды, а также комбинации и конъюгаты вышеуказанного. Агент может представлять собой агонист, антагонист, аллостерический модулятор, токсин или, более широко, может действовать ингибирующим или стимулирующим образом на сам объект (например, активация или ингибирование рецептора или фермента), тем самым способствуя гибели клеток или останавливая их рост.
Примерами противоопухолевых агентов являются ΗΕΚ£ΕΡΤΙΝ™ (трастузумаб), который может быть использован для лечения рака молочной железы и других форм рака, а также ΒΙΤυΧΑΝ™ (ритуксимаб), ΖΕνΑΣΙΝ™ (ибритумомаб тиуксетан) и БУМРНОСЮЕ™ (эпратузумаб), которые могут применяться для лечения лечения неходжкинской лимфомы и других форм рака, ΟΡΕΕνΑί'.'™. который может быть использован для лечения хронической миелоидной лейкемии и желудочно-кишечных стромальных опухолей, и ΒΕΧΧΑΚ™ (тозитумомаб, содержащий иод-131), который может применяться для лечения неходжкинской лимфомы.
Примерами антиангиогенных агентов являются ΕΒΒΙΤυΧ™ (1МС-С225), ингибиторы рецептора домена киназы (ΚΌΒ) (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с рецептором домена киназы), анти-νΕΟΕ (фактор роста сосудистого эндотелия) агенты (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с νΕΟΕ, либо растворимые рецепторы νΕΟΕ или его участок связывания с лигандом), такие как ΑνΑδΤΙΝ™ или νΕΟΕΤΒΑΡ™, а также агенты связывания рецепторов νΕΟΕ (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с ними), ингибиторы фактора роста эндотелия (ΕΟΕΒ) (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающихся с ним), такие как ΑΒΧ-ΕΟΕ (панитумумаб), ΙΚΕ88Α™ (гефитиниб), ΤΑΚ,ίΈνΑ™ (эрлотиниб), агенты анти-Лпд1 и анти-Лпд2 агенты (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающихся с ними или с их
- 16 019506 рецепторами, например Т1е2/Тек) и ингибиторы анти-Т1е2 киназы (например, антитела и участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с ней). Лекарственные препараты по настоящему изобретению также могут содержать один или несколько агентов (например, антитела, участки связывания антигенов или растворимые рецепторы), специфично связывающих и ингибирующих активность факторов роста, таких как антагонисты фактора роста гепатоцитов (НОР, также известного как рассеивающий фактор), а также антител или участков связывания антигенов, специфично связывающих его рецептор с-Ме!.
К другим антиангиогенным агентам относятся Сатра!й, 1Ь-8, В-ЕСЕ, антагонисты Тек (Сетей! с соавт., патентная публикация США № 2003/0162712; патент США № 6413932), анти-Т\УЕА1< агенты (например, специфически связывающиеся антитела или участки связывания антигенов либо растворимые антагонисты рецепторов ТХУЕАК; см. ЖПеу, патент США № 6727225), дизинтегриновый домен АРАМ, препятствующий связыванию интегрина с его лигандами (Рап81оте с соавт., патентная публикация США № 2002/0042368), специфически связывающиеся анти-ерй рецептор и/или антитела антиэфрин или участки связывания антигена (патенты США №№ 5981245; 5728813; 5969110; 6596852; 6232447; 6057124 и их семейство патентов-аналогов), антагонисты анти-РЭСЕ-ВВ (например, специфически связывающиеся антитела или участки связывания антигенов), антитела или участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с лигандами РЭСЕ-ВВ, а также ингибиторы киназы РЭСЕК (например, антитела или участки связывания антигенов, специфически связывающиеся с ней).
К дополнительным антиангиогенным/противоопухолевым агентам относятся ЗЭ-7784 (РПхег, США); циленгитид (Мегск КСаА, Германия, ЕРО 770622); пегаптаниб октанатрия (Сбеаб Зс1епсек, США); альфастатин (ВюАс1а, Великобритания); М-РСА (Се1депе, США, ИЗ 5712291); иломастат (Атуа, США, ИЗ 5892112); эмаксаниб (РПхег, США, ИЗ 5792783); ваталаниб (ΝονηΠίδ, Швейцария); 2метоксиэстрадиол (Еп!геМеб, США); ТЬС ЕЕЬ-12, (Е1ап, Ирландия); анекортав ацетат (А1соп, США); а1рйаЮ148 Май (Атдеп, США); СЕР-7055 (Серйа1оп, США); апй-Уп Май (Сгисе11, Нидерланды) ОАСантиангиоген (СоищСйет, Канада); ангиоцидин (1иКше Рйагтасеийса1, США); КМ-2550 (1<уо\\а Накко, Япония); ЗИ-0879 (РПхег, США); ССР-79787 (№уагйк, Швейцария, ЕР 970070); технология АКСЕ№Т (Апаб, США); У1СЗК-З1еа11й, (Лойпкоп & Лойпкоп, США); фрагмент фибриногена-Е (ВюАс1а, Великобритания); ингибитор ангиогенеза (Тпдеп, Великобритания); ТВС-1635 (ЕпсукКе РйаттасеийсаИ, США); 8С-236 (РПхег, США); АВТ-567 (Аййой, США); метастатин (Еп!геМеб, США); ингибитор ангиогенеза (Тпрер, Швеция); маспин (Зокет Япония); 2-метоксиэстрадиол (Опсо1оду Заепсек Сотротайои, США); ЕК-68203-00 (1УАХ, США); бенефин (Йапе Ьайк, США); Тх-93 (Ткитита, Япония); ТАК-1120 (Такеба, Япония); РК-111142 (Еирка\\<1, Япония, 1Р 02233610); тромбоцитный фактор 4 (КерйСеп, США, ЕР 407122); антагонист фактора роста сосудистого эндотелия (Вогеаи, Эеитагк); средство для терапии рака (Ишуегайу оГ 8ои1й Сатойиа, США); бевацизумаб φΙΝΝ), (Сеиейесй, США); ингибитор ангиогенеза (8иСЕН США); ХЬ 784, (Ехе1Гх1К, США); ХЬ 647, (Ехе1кх1к, США); МАй, альфа5бета3 интегрин второго поколения (Аррйеб Мо1еси1аг Еуо1и1юи, США и Меб1ттиие, США); средство для генной терапии ретинопатии (ОхГогб ВюМебюа, Великобритания); энзастаурина гидрохлорид (ИЗАЮ, (ЬШу, США); СЕР 7055, (Серйа1ои, США и ЗапоД-Зуп1йе1айо, Франция); ВС 1 (Сеиоа 1пк1йи1е оГ Сапсег Кекеагсй, Италия); ингибитор ангиогенеза, (А1сйет1а, Австралия); антагонист УЕСР (Кедепегоп, США); антиангиогенные препараты на основе гВР1 21 и ВР1 (ХОМА, США); Р1 88 (Ргодеп, Австралия); циленгитид φΙΝΝ), (Мегск КСаА, Германия; Мишсй Тесйшса1 ипАегкйу, Германия, Зспррк СНшс апб Кекеагсй РоипбаПоп, США); цетуксимаб (ΙΝΝ), (АтепПк, Франция); АУЕ 8062 (АДпотоГо, Япония); АЗ 1404 (Сапсег Кекеагсй Ьайота1оту, Новая Зеландия); ЗС 292 (Те1юк, США); эндостатин (Вок!оп Сйббтепз Нокрйа1, США); АТХ 161 (А!1еп1юп, США); ангиостатин (Вок!оп Сйббтепк Нокрйа1, США); 2-метоксиэстрадиол (Вок!оп Сйббтепк Нокрйа1, США); ΖΌ 6474 (Акй^епеса, Великобритания); ΖΌ 6126 (Апдюдепе РйагтасеиПса1к, Великобритания); РР1 2458 (Ртаес18, США); АΖ^ 9935 (Ак11Жепеса, Великобритания); АΖ^ 2171 (Ак11Жепеса, Великобритания); ваталаниб φΙΝΝ), (№сагНк, Швейцария и Зсйеппд АС, Германия); ингибиторы пути тканевого фактора (Еп!геМеб, США); пегаптаниб (Ршц), (Сбеаб Заепсек, США); ксанторизол, (Уопкед ипуеткйу, Южная Корея); генноинженерная вакцина, УЕСР-2, (Зспррк Сйшс апб Кекеагсй РоипбаПоп, США); ЗРУ5.2 (Зирта1ек, Канада); ЗЭХ 103 (ипуеткПу оГ СаПГогша а! Зап Эдедо, США); РХ 478 (Рго1Х, США); метастатин, (Еп!геМеб, США); тропонин I, (Натуатб ипуеткПу, США); Зи 6668 (ЗиСЕН США); ΟΧΙ 4503 (ОХШЕ^, США); о-гуанидины (Оипепкюпа1 РйаттасеиПсак, США); мотупорамин С (ВпПкй Со1итй1а ишуегкйу, Канада); СЭР 791 (Се11!есй Сгоир, Великобритания); атипримод φΙΝΝ), (С1ахоЗтййКйпе, Великобритания); Е 7820 (Е1ка1, Япония); СУС 381 (Натуатб ишуегкйу, США); АЕ 941 (Ае!егпа, Канада); вакцина от ангиогенеза (Еп!геМеб, США); ингибитор активатора плазминогена урокиназы (Эепбгеоп, США); оглуфанид φΙΝΝ), (Ме1то11е, США); ингибиторы Н1Р-1 альфа (Хепоуа, Великобритания); СЕР 5214 (Серйа1оп, США); ВАУ КЕЗ 2622 (Вауег, Германия); ангиоцидин (1пКте, США); А6 (Апдк1гот, США); КК 31372 (Когеа Кекеагсй 1пк1йи1е оГ Сйет1са1 Тесйпо1оду, Южная Корея); С\У 2286 (С1ахоЗтййКйпе, Великобритания); ЕНТ 0101 (ЕхопНП, Франция); СР 868596 (РПхег, США); СР 564959 (ОЗ1, США); СР 547632 (Гег, США); 786034 (С1ахоЗтййК1те, Великобритания); Ш 633 (Кит Вге\\'егу, Япония); система внутриглазной доставки лекарств, 2-метоксиэстрадиол (Еп!геМеб, США); ангинекс, (Маакйтсй! ишуегкйу, Нидерланды и Мтпеко1а ишсегкйу, США); АВТ 510 (АЬЬоН, США); ААЬ
- 17 019506
993 (ΝοναΠίδ. Швейцария); УЕС1 (Рто1еотТесй, США); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (Ыа1юпа1 1пМ11и1е οη Адщд, США); Зи 11248 (РШет, США и δυΟΕΝ, США); АВТ 518 (АЬЬоб, США); ΥΗ16 (ΥαηΙαί ВопдсНапд, Китай); 8-3АРС (Войоп С’Нббгещ Ηο^ρίΙαΙ. США и ЕШгеМеб, США); МАЬ, ΚΌΒ (1тС1опе 8у51ет5, США); МАЬ, альфа5бета1 (Рто1ет Оеыдп, США); ингибитор киназы ΚΌΒ (С’еШесН 6гоир, Великобритания и ΙοΠηκοη & ΙοΠηκοη, США); СЕВ 116 (8ои1й Е1опба ишуеткйу, США и Υ;·1Κ ишуеткйу, США); С8 706 (Запкуо, Япония); пролекарство комбретастатин А4 (Απζοηη 81а1е ишуеткйу, США); хондроитиназа АС (ΙΒΕΧ, Канада); ΒΑΥ ВЕЗ 2690 (Вауег, Германия); АСМ 1470 (Нагуагб ишуеткйу, США; Такеба, Япония, и ТАР, США); АС 13925 (Адоигоп, США); тетратиомолибдат (ишуеткйу о! МюЫдап, США); СС8 100 (Ааупе 81а1е ишуегайу, США), СУ 247 (1уу Меб1са1, Великобритания); СКЭ 732 (СНопд Кип Оапд, Южная Корея); МАЬ, фактор роста сосудистого эндотелия (Хепоуа, Великобритания); ирсогладин (ΙΝΝ), (Νίρροη ЗЫпуаки, Япония); ВС 13577 (Ауепбк, Франция); АХ 360 (Абех, Германия); скваламин (ρΙΝΝ), (Сепаега, США); ΒΡΙ 4610 (З1та, США); средство терапии рака (Матшоуа, Австралия); ингибиторы гепараназы (1пЗ1дЫ, 1кгае1); КЬ 3106 (Κο1οη, Южная Корея); хонокиол (Етогу ишуеткйу, США); ΖΚ СОК (Зсйеттд АС, Германия); ΖΚ Апдю (Зсйеттд АС, Германия); ΖΚ 229561 (Ыоуатйк, Швейцария, и Зсйеттд АС, Германия); ХМР 300 (ХОМА, США); УСА 1102 (Тащйо, Япония); модуляторы рецепторов УЕСЕ (Рйа^тасορе^а, США); антагонисты УЕ-кадхерина-2 (1тС1опе ЗукГетк, США); вазостатин (Ыабопа1 1п81йи1е8 о! НеаНй, США); вакцина Е1к-1 (1тС1опе Зуйетк, США); ΤΖ 93 (Ткитига, Япония); ТумСтатин (Ве1й 1кгае1 Но^Оак США); укороченный растворимый ЕЬТ 1 (рецептор 1 фактора роста сосудистого эндотелия), (Мегск & Со, США); лиганды Т1е-2 (Ведепегоп, США) и ингибитор тромбоспондина 1 (А11едНепу НеаНН, Ебисабоп апб ВекеагсН Еоипбабоп, США).
В качестве альтернативы соединения по настоящему изобретению могут также использоваться при котерапии с другими антинеопластическими агентами, такими как антагонисты УЕСЕ, другие ингибиторы киназ, в том числе ингибиторы р38, ингибиторы ΚΌΒ, ингибиторы ЕСЕ и ингибиторы СЭК, ингибиторы ТЫЕ, ингибиторы металломатриксных протеаз (ММР), ингибиторы СОХ-2, включая целекоксиб, ЫЗАЮ и ингибиторы αγβ3.
Настоящее изобретение охватывает способ получения веществ формулы Н.
К семейству соединений по настоящему изобретению также относятся их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. Термин фармацевтически приемлемые соли охватывает соли, обычно используемые для получения солей щелочных металлов, а также солей присоединения свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является критически важной при условии, что она фармацевтически приемлема. Подходящие фармацевтически приемлемые солей присоединения соединений по настоящему изобретению могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются соляная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны среди алифатических, циклоалифатических, ароматических, арилалифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот; их примерами являются муравьиная, уксусная, адипиновая, масляная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, 4-гидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, этандисульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, 2гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, камфорная, камфорсульфоновая, диглюконовая, циклопентанпропионовая, додецилсульфоновая, глюкогептановая, глицерофосфоновая, гептановая, гексановая, 2-гидроксиэтансульфоновая, никотиновая, 2нафталинсульфоновая, щавелевая, эмбоновая, пектиновая, надсерная, 2-фенилпропионовая, пикриновая, пивалиновая, пропионовая, янтарная, винная, тиоциановая, мезиловая, ундекановая, стеариновая, альгеновая, β-гидроксимасляная, салициловая, галактаровая и галактуроновая кислоты. Подходящими фармацевтически приемлемыми солями присоединения соединений по настоящему изобретению являются соли металлов, такие как соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, а также соли органических оснований, включая первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая циклические амины, такие как кофеин, аргинин, диэтиламин, Ν-этилпиперидин, гистидин, глюкамин, изопропиламин, лизин, морфолин, Ν-этилморфолин, пиперазин, пиперидин, триэтиламин, триметиламин. Каждая из этих солей может быть получена обычными методами из соответствующего соединения по настоящему изобретению с помощью реакции, например, подходящей кислоты или основания с веществом по настоящему изобретению. При наличии в одной молекуле основной и кислотной групп соединение по настоящему изобретению может также образовывать внутренние соли.
Общие методы синтеза
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы по общим процедурам, описанным в документе АО 08/008539 (который включен сюда целиком в виде ссылки), а также по процедурам, проиллюстрированным на примерах соединений, описанных ниже.
- 18 019506
В данном описании изобретения используются следующие сокращения: уксусная кислота
НОАс
МеСЫ, СНЭСИ ацетонитрил
ΝΗ3 аммиак
ΝΗ4α
Аг
НВТА хлорид аммония аргон
О-бензотриазол-Ьил-ННЬГ.К'-тетраметилуроний
гексафторфосфат
НАТО О-(7-аза0ензотриазол-1-ил)-Н,Ы,М'^,-тетраметилуроний гексафторфос фат
Ру Вор бензотриазол-1 -и локситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат
Рй2(4Ьа)з бис(дибензилиденацетон)палладий
ΒΙΝΑΡ 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1 ’-бинафтил
ТЕАС карбонат бис(тетраэтиламмония)
ВВг3 трибромид бора
В5А альбумин из бычьей сыворотки
Вг2 бром
ВОС бутилоксикарбонил
С52СОз карбонат цезия
СНС1з хлороформ
СИС13 дейтерированный хлороформ
Си медь
Си1 иодид меди(1)
Е12О диэтиловый эфир
ови 1,8-диазабицикло[5.4.0]у ндец-7-ен
О1ВАЬ гидрид диизобутилалюминия
ϋΙΑΟ диизолропилазодикарбоксилат
ϋΙΕΑ диизопропилэтиламин
ДМФА ϋΜΑΡ димстил формамид 4-диметиламинопиридин
ДМСО ЕБС, ЕОС1 диметилсульфоксид 1 -(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимид гидрохлорид
дрра ЕЮАс дифенилфосфорилазид этилацетат
ΡΒ5 эмбриональная бычья сыворотка
8 Ь грамм час
НВг бромистоводородная кислота
НС1 соляная кислота
НОВ1 1-гидроксибензотриазол гидрат
Н2 водород
Н2О2 перекись водорода
- 19 019506
Общий метод N
Ее - железо
ίϊΗΜϋδ лития бис(триметилсилил)амид
ЬОА лития диизопропиламид
МСРВА «етц-хлорнадбензойная кислота
М§804 сульфат магния
МеОН, СНзОН метанол
Ме1 метилиодид
СН2С12, ДХМ хлористый метилен
ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон
М1„ т1 миллилитр
ν2 азот
Ρά/С палладий на углероде
РфОАс), ацетат палладия
РфОН), гидроксид палладия
Р<1(РРЬз)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий
Ρά(άρρθα2 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий хлори
РВ8 фосфатно-солевой буферный раствор
РОС13 оксихлорид фосфора
К;СО;, карбонат калия
кон гидроксид калия
кт комнатная температура
ИаНСОз бикарбонат натрия
ΝαΒΗ4 борогидрид натрия
ΝβΒΗίϋΝ цианоборогидрид натрия
ΝβΟίΒιι трет-бутоксид натрия
ИаОН гидроксид натрия
№С1О2 хлорит натрия
№С1 хлорид натрия
ΝβΗΡΟ4 бифосфат натрия
ΝβΗ гидрид натрия
№1 иодид натрия
Νη28Ο4 сульфат натрия
твти О-бензотриазол-Ьил-КМ.ЕСМ’-тетраметилуроний тетрафтороборат
ТГФ - тетрагидрофуран
Εΐ)Ν. ТЕА - триэтиламин
ТЕА - трифторуксусная кислота
Р(/-Ьи)з - три(трет-бутил)фосфин
Н2О - вода
Пример 503. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
- 20 019506
1. Этил-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)ацетат.
1,6-Нафтиридин-5-ол (1,00 г, 6,8 ммоль), этилиодацетат (1,6 мл, 14 ммоль) и карбонат цезия (4,5 г, 14 ммоль) растворили в 25 мл ТГФ, перемешивали при нагревании до 100°С в течение 2 ч до завершения реакции. Реакционную смесь упарили и очистили методом МРЬС с использованием градиента до 90% ДХМ:10% МеОН, получив этил-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)ацетат (1,5 г, выход 94%).
2. Гидрохлорид 2-(5-оксо-1,6-нафтирид ин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты.
2-(5-Оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)ацетат (32,0 г) растворили в 450 мл 6н. раствора НС1, перемешивали при нагревании до 100°С в течение 1 ч до завершения реакции.
Реакционную смесь упарили при пониженном давлении и отгоняли азеотропную смесь с бензолом (200 мл) 3 раза для удаления воды. Сырой гидрохлорид 2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (30,56 г, выход 92,3%) использовали без дополнительной очистки.
3. Ы'-(3-Фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)про пангидразид.
НАТи (1053 мг, 2,7 ммоль), гидрохлорид 2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (470 мг, 1,8 ммоль) и 1-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразин (421 мг, 2 ммоль) (шаг 1 общего метода К) размешали в 6 мл ацетонитрила. Добавили ΌΙΡΕΑ (967 мкл, 5,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин до завершения реакции. Сырой материал упарили и затем очистили методом МРЬС с использованием градиента от 100% ДХМ до 90% ДХМ/10% МеОН/1% ИН4ОН), получив Ы'-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин6(5Н)-ил)пропангидразид (500 мг, выход 67%).
4. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Ы'-(3-Фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропангидразид (400 мг, 982 мкмоль) и трифенилфосфин (386 мг, 1,4 ммоль) размешали в ТГФ (9,8 мл). Добавили триметилсилилазид (195 мкл, 1,4 ммоль), затем медленно добавили диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ) (233 мкл, 1,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч до завершения реакции. Реакционную смесь упарили и очистили методом МРЬС с использованием градиента от 100% ДХМ до 90% ДХМ/10% МеОН/1% ИН4ОН, получив рацемический 6-(1-(8-фтор-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (220 мг, выход 57%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Разделили методом препаратирной сверхкритической флюидной хроматографии (8ЕС) (СЫга1Рак® О1-Н. (20x150 мм, 5 мкм), 20% МеОН, 80% СО2, 0,2% ΌΕΑ; давление в системе - 100 бар; 70 мл/мин; ΐ удерживяни,: 3,5 мин), получив (В)-6-(1-(8-фтор6-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (60 мг, выход 15%). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, зарегистрированных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия В-энантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=390,2 [М+Н], вычислено 389,14 для С-.Н./Х О. '11 ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 2,16 (д, 1=5,18 Гц, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 6,82 (д, 1=6,55 Гц, 1Н), 7,01-7,13 (м, 2Н), 7,41-7,49 (м, 1Н), 7,54 (д, 1=6,26 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=7,73 Гц, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
- 21 019506
Пример 504. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Указанное соединение синтезировали тем же общим методом, описанным выше для примера 503. Отделили методом флюидной хроматографии (8ЕС) (СЫга1Рак® ОЬН, (20x150 мм, 5 мкм), 20% МеОН, 80% СО2, 0,2% БЕЛ; давление в системе - 100 бар; 70 мл/мин; ΐ удерживания: 4,3 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, зарегистрированных для родственного соединения в той же программе исследований, абсолютная стереохимия приписана 8-энантиомеру. Масс-спектр т/х=390.2 [М+Н], вычислено 389,14 для С20Н16ЕЫ7О.
Пример 505. (К)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
1. 1-(5-(5-Хлорпиридин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)гидразин
Е
а. 2,3-Дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
В герметичный закрывающийся сосуд на 350 мл поместили 5-хлор-2,3-дифторпиридин (5,0 г, 33 ммоль), пинаколдиборан (13 г, 50 ммоль), Х-РНоз (1,9 г, 4,0 ммоль), Рб2бЬа3 (1,8 г, 2,0 ммоль) и 1,4диоксан (215 мл, 0,16 М), продули аргоном, закупорили, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь упарили и разбавили ДХМ (200 мл), затем промыли водой (50 мл). Органический слой сушили Мд8О4, профильтровали и упарили, получив коричневое масло. Масло очистили методом МРЬС, элюирование 10-60% ЕЮЛс/гексан. 2,3-Дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (5,6 г, 69% выход) был выделен в виде светло-оранжевого масла, которое затвердело при стоянии. Данные хромато-масс-спектрометрии показали, что продукт представляет собой бороновую кислоту. Тем не менее, структура продукта соответствует показанной выше. Масс-спектр ιη/ζ=160,2 [М+1]+. Вычислено для С11Н14ВЕ2ЫО2: 241,0.
ρ
Ь. 5-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2,3-дифторпиридин.
В герметичный сосуд поместили 2-бром-5-хлорпиридин (3,0 г, 16 ммоль), карбонат цезия (15 г, 47 ммоль), комплекс дихлорида 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(11) с дихлорметаном (2,5 г, 3,1 ммоль) и 2,3-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (4,5 г, 19 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (120 мл) и воды (22 мл). Смесь продули аргоном, закупорили и перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Смесь упарили, разбавили дихлорметаном и промыли водой. Органические экстракты упарили и очистили методом МРЬС (элюирование 0-10% метанола в дихлорметане), получив 5-(5хлорпиридин-2-ил)-2,3-дифторпиридин в виде твердого вещества желтого цвета (2,4 г, 68%). Массспектр т^=227,2 [М+1]+. Вычислено для С10Н5С1Е2Х2: 226,6.
- 22 019506
с. 1-(5-(5 -Хлорпиридин-2 -ил)-3 -фторпиридин-2-ил)гидразин.
К раствору 5-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,3-дифторпиридина (2,4 г, 11 ммоль) в 1РА (35 мл, 0,3 М) при комнатной температуре добавили гидразин (4 мл, 127 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили под вакуумом. Упаренный материал суспендировали в насыщенном растворе NаНСОз и фильтровали, получив продукт в виде белого рыхлого твердого вещества. Вещество ресуспендировали в воде (30 мл) и профильтровали, получив 1-(5-(5-хлорпиридин-2-ил)-3-фторпиридин-2-ил)гидразин (2,1 г, выход 83%). Масс-спектр т/х=239,2 [М+1]+. Вычислено для С!0Н8С1РЩ: 238,6.
2. (К)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафти- ридин-5(6Н)-он.
Получен по общему методу Ν. Хиральное разделение посредством препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8РС) (С1пга1Се1® ОИ-Н (20x150 мм, 5 м), 30% МеОН 0,2% ΌΕΑ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (! удерживания: 4,0 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия К-энантиомера. Масс-спектр 111// 420,8 [М+1]+. Вычислено для С21Н14С1ЖО: 420,8. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 2,01 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 6,78 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=6,94 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,07, 4,55 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,97-8,09 (м, 2Н), 8,16 (дд, 1=8,56, 2,49 Гц, 1Н), 8,61 (дд, 1=7,97, 1,71 Гц, 1Н), 8,70-8,78 (м, 1Н), 8,92 (дд, 1=4,55, 1,81 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1Н).
Пример 506. (8)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6нафтиридин-5(6Н)-он.
Вещество получено по той же общей процедуре, какая описана выше в примере 505, в соответствии с общим методом Ν. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8РС) (СЫга1Се1® ОИ-Н (20x150 мм 5 м), 30% МеОН 0,2% ΌΕΑ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (! удерживания: 5,8 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т/х=420,8 [М+1]+. Вычислено для С21Н14С1ЕИ6О: 420,8.
Пример 507. (К)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
1. 1-(3 -Фтор-5-( 1 -метил-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразин.
Получено по той же общей процедуре, как описано выше для 1-(5-(5-хлорпиридин-2-ил)-3- 23 019506 фторпиридин-2-ил)гидразина.
2. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6- нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено согласно общему методу N. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8РС) (СЫга1Рак® ΆΌ-Η (20x250 мм 5 мкм), 40% МеОН 0,2% ΌΕΆ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (ΐ удерживания: 4,1 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия В-энантиомера. Масс-спектр тт^=389,8 [М+1]+. Вычислено для С20Н16Р^О: 389,4. '11 ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 1,97 (д, 1=6,94 Гц, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 6,75 (д, 1=7,73 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=6,85 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (м, 1Н), 7,64 (дд, 1=7,78, 0,54 Гц, 1Н), 7,69-7,75 (м, 3Н), 8,46 (с, 1Н), 8,63 (дт, 1=8,12, 0,88 Гц, 1Н), 8,90-8,94 (м, 1Н).
Пример 508. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено по той же общей процедуре, как описано выше для примера 507, в соответствии с общим методом N. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8РС) (СЫга1Рак® ΆΌ-Η (20x250 мм 5 мкм), 40% МеОН 0,2% ΌΕΆ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (ΐ удерживания* 5,9 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т/х=389.8 [М+1]+. Вычислено для СсйбР^О: 389,4.
Пример 509. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он
1. 1-(3-Фтор-5-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразин
а. 4-Иод-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол.
Смесь карбоната цезия (20,7 г, 63,4 ммоль) и 4-иодпиразола (10,00 г, 51,6 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение 10 мин. К смеси добавили 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (9,98 мл, 63,4 ммоль) и оставили на ночь при нагревании (80°С). Смесь разбавили водой и экстрагировали ЕЮЛс (3x50 мл), последовательно промыли водой (2x50 мл) и рассолом, высушили над сульфатом натрия и профильтровали. Сырую смесь упарили над силикагелем и очистили методом МРЬС (от 0 до 50%; ЕЮЛс в гексане). Выделили 4-иод-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол (15,3 г, 92%) в виде прозрачного масла. Масс-спектр ιη/ζ=323,0 [М+1]+. Вычислено для С10Н15Ш2: 322,1.
- 24 019506
ь.
1-(2-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-13,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н пиразол.
К раствору 4-иод-1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразола (8,7 г, 27,1 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавили изопропилмагнийхлорид в виде 2 М раствора в ТГФ (27,1 мл, 54,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Добавили 2-метокси-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,7 мл, 40,7 ммоль) и смесь перемешивали еще 1 ч, дав ей при этом нагреться до комнатной температуры. Затем обработали ее добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и продукт экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промыли рассолом, высушили над сульфатом натрия и профильтровали. Сырой продукт упарили при пониженном давлении, получив 7,1 г (81%) 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в виде прозрачного желтого масла. Вещество использовали на следующей стадии без очистки. Масс-спектр т/х=323,2 [М+1]+. Вычислено для ^6Η27ΒΝ2Θ4: 322,2
с. 2,3-Дифтор-5-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
В емкость на 48 мл поместили 1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (6,4 г, 19,9 ммоль), 5-хлор-2,3-дифторпиридин (1,7 мл, 16,6 ммоль), Х-РЙО8 (1,6 г, 3,3 ммоль), фосфат калия (3,5 г, 16,6 ммоль), Р6ОАс2 (0,4 г, 1,7 ммоль), 1,4-диоксан (50 мл) и воду (5,0 мл), продули аргоном, закупорили, затем нагревали при 100°С в течение 3 ч. Смесь упарили и очистили методом МРЬС, элюирование 2,5% МеОН/ДХМ за 40 мин, получив 2,3-дифтор-5-(1(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин в виде прозрачного масла, которое затвердело при стоянии при комнатной температуре (3,1 г, выход 60,5%). Данные хромато-массспектрометрии показывают, что продукт является чистым спиртом. Тем не менее, структура продукта соответствует указанной выше. Масс-спектр т/х=226,2 [М+1]+. Вычислено для ^5Η17Ε2Ν3Ο2: 309,3
6. 1 -(3 -Фтор-5-( 1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2ил)гидразин.
К раствору 2,3-дифтор-5-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (3,0 г, 9,5 ммоль) в 1РА (47,7 мл, 0,2 М) при комнатной температуре добавили гидразин (3,6 мл, 114,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили под вакуумом. Упаренный материал суспендировали в насыщенном растворе NаΗСΟ3 и профильтровали, получив продукт в виде белого рыхлого твердого вещества. Вещество ресуспендировали в воде (30 мл), отфильтровали и высушили под высоким вакуумом, получив 1 -(3 -фтор-5-( 1 -(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразин (2,2 г, выход 72%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Масс-спектр т/х=322,2 [М+1]+. Вычислено для С-,1 Г 1;\,О< 321,4.
2. 6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он.
Вещество с тетрагидропиранильной (ТНР) защитой синтезировали в соответствии с общим методом Ν.
- 25 019506
Р
3. (К)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3- ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (0,5 г, 1,0 ммоль) растворили в ΕΐΟΗ (12 мл) и к раствору добавили соляную кислоту (2,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем разбавили ее 5 мл воды и 10 мл водного навыщенного раствора бикарбоната натрия. Продукт трижды экстрагировали ДХМ (30 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и упарили досуха, получив 6-(1-(8-фтор-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (0,4 г, 96%). Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8ГС) (СЫга1рак® ΆΌ-Η (20x150 м, 5 мкм), 35% ΕΐΟΗ, 65% СО2, 0,2 ΌΕΆ; давление в системе - 100 бар, 50 мл/мин; ΐ удерживания: 4,4 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия К-энантиомера. Масс-спектр т/х=420.2 [М+Н], вычислено 419,15 для ί’21Η18ΕΝ-Ο2. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ млн-1 2,17 (д, 1=7,14 Гц, 3Н), 4,00-4,09 (м, 2Н), 4,29-4,33 (м, 2Н), 6,91 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1Н), 7,10 (дд, 1=10,56, 1,17 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,17, 4,74 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=0,68 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=0,78 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=1,17 Гц, 1Н), 8,84 (дд, 1=8,07, 1,22 Гц, 1Н), 8,92 (дд, 1=4,74, 1,81 Гц, 1Н).
Пример 510. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он.
Получено по той же общей процедуре, как описано выше для примера 509, согласно общему методу Ν. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8ГС) (С111га1рак® ΛΌ-Η (20x150 м, 5 мкм), 35% ΕΐΟΗ, 65% СО2, 0,2 ΌΕΆ; давление в системе - 100 бар, 50 мл/мин; ΐ удерживания: 6,0 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. т//=420,2 [М+Н], вычислено 419,15 для
С21Η18ΕN7Ο2.
Пример 511. (К)-6-(1-(8-Фтор-6-(4-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6^фторидин^^^-он.
Вещество получили согласно общему методу Ν. Гидразин получили методом, аналогичным 1-(3фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразину. Хиральное разделение методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (8ГС) (СЫга1рак® ΛΌ-Η (20x250 мм, 5 мкм), 40% МеОН 0,2% ΌΕΆ, 80 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар, время удерживания=5,1 мин. Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия Кэнантиомера. Масс-спектр т//=406,0 [М+1]+. Вычислено для ί’21Η16ΕΝ5Ο8: 405,5.
- 26 019506
Пример 512. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(4-метилтиофен-2-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6нафтиридин-5(6Н)-он.
Вещество получили согласно общему методу Ν. Гидразин получили методом, аналогичным 1-(3фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил)гидразину. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® АЭ-Н (20x250 мм, 5 мкм), 40% МеОН 0,2% ОЕЛ. 80 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар, время удерживания=6,1 мин. Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т/х=406.0 [М+1]+. Вычислено для С21Н16Е№5О8: 405,5.
Пример 513. 6-((6-(3,5-Дифторфенил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метил)-1,6нафтиридин-5(6Н)-он.
Указанное соединение синтезировали согласно тому же общему методу, который был описан для примера 503, с использованием 1-(5-(3,5-дифторфенил)-3-фторпиридин-2-ил)гидразина. Масс-спектр т//=408,2 [М+Н], вычислено 407,4 для С21Н12Е3№5О.
Пример 514. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)3-((2-метоксиэтокси)метил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
1. 3 -(2-Метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
а. 2-Хлор-5-гидроксиникотинонитрил.
В закупоренном сосуде на 300 мл в атмосфере Ν2 растворили ацетат калия (20 г, 207 ммоль), 5бром-2-хлорникотинонитрил (15 г, 69 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (21 г, 83 ммоль) и аддукт РбС12(бррР)-СН2С12 (1,7 г, 2,1 ммоль) в 150 мл п-диоксана, затем перемешивали и нагревали при 85°С в течение 2 ч. По завершении реакционную смесь охладили до 0°С и обработали перекисью водорода (31,5%) (22 мл, 207 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили ДХМ (100 мл), затем добавили воду (200 мл). Водную фазу трижды экстрагировали ДХМ (100 мл), затем органический слой промыли насыщенным раствором тиосульфата натрия (300 мл). После этого органическую фазу высушили над №а28О4, профильтровали и упарили при пониженном давлении. Сырой 2-хлор-5гидроксиникотинонитрил (7,5 г, 70% выход) использовали без очистки на следующей стадии.
Ь. 2-Хлор-5-(2-метоксиэтокси)никотинонитрил.
В круглодонной колбе на 100 мл в атмосфере Ν2 растворили трифенилфосфин (19 г, 73 ммоль), 2хлор-5-гидроксиникотинонитрил (7,5 г, 49 ммоль) и 2-метоксиэтанол (5,7 мл, 73 ммоль) в ТГФ (130 мл),
- 27 019506 медленно добавили диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ) (27 мл, 68 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч установлено полное превращение реагентов в искомый продукт. Сырую смесь очистили методом МРЬС, элюирование от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН, получив 2-хлор-5-(2метоксиэтокси)никотинонитрил (6,46 г, выход 63%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
с. 5-(2-Метоксиэтокси)-2-(2-(триметилсилил)этинил)никотинонитрил.
В закупоренной емкости растворили дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(11) (0,17 г, 0,24 ммоль), триметилацетилен (2,0 мл, 14 ммоль), 2-хлор-5-(2-метоксиэтокси)никотинонитрил (2,50 г, 12 ммоль) и иодид меди(1) (0,11 г, 0,59 ммоль) в ацетонитриле (0,5 М, 24 мл) и добавили триэтиламин (3,3 мл, 24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 12 ч. Упарили и сразу очистили методом МРЬС, элюирование 0-100% ЕЮАс в гексане, получив 5-(2-метоксиэтокси)-2-(2(триметилсилил)этинил)никотинонитрил (1,9 г, выход 59%).
ά. 2-Этинил-5-(2-метоксиэтокси)никотинамид.
5-(2-Метоксиэтокси)-2-(2-(триметилсилил)этинил)никотинонитрил (4,23 г, 15 ммоль) растворили в ацетоне (60 мл). К раствору по каплям добавили 3 М раствор карбоната натрия (62 мл, 185 ммоль) и перекись водорода (31 мл, 308 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. По завершении реакционную смесь охладили до 0°С и медленно добавили при перемешивании тиосульфат натрия (200 мл). Водный слой экстрагировали ДХМ (х3, 200 мл), объединенные органические слои упарили и очистили методом МРЬС, элюирование от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН:1% ХН4ОН, получив 2-этинил-5-(2-метоксиэтокси)никотинамид (2,0 г, выход 59%).
е. 3 -(2-Метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
2-Этинил-5-(2-метоксиэтокси)никотинамид (2,04 г, 9 ммоль) растворили в 1 М растворе диметиламина (в метаноле или этаноле) (46 мл, 93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 12 ч, затем упарили и очистили методом МРЬС, элюирование от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН:1% N4^^ получив 3-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (0,900 г, выход 44%).
2. Гидрохлорид 2-(3-(2-метоксиэтокси)-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты.
Данное вещество синтезировали из 3-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-она аналогично синтезу гидрохлорида 2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты согласно методу N (пример 503).
3. 1-(3 -Фтор-5 -(3 -метилизоксазол-5 -ил)пиридин-2 -ил)гидразин
а. 2,3-Дифтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин.
В герметически закрываемый сосуд на 330 мл поместили 5-хлор-2,3-дифторпиридин (5,00 г, 33,4 ммоль), 3-метил-5-(трибутилстаннил)изоксазол (14,9 г, 40,1 ммоль), Х-РНоз (2,23 г, 4,68 ммоль), РбОАс2 (0,526 г, 2,34 ммоль) и 1,4-диоксан (167 мл, 33,4 ммоль), продули аргоном, закупорили, затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь упарили, черное масло поглотили силикагелем и очистили методом МРЬС, изократическое элюирование 20% ЕЮАс в гексане, получив оранжевой твердое вещество, которое растерли с гексаном, в результате получен 2,3-дифтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин (3,6278 г, выход 55,3%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 28 019506
Ь. 1-(3 -Фтор-5 -(3 -метилизоксазол-5 -ил)пиридин-2 -ил)гидразин.
В герметичный сосуд на 330 мл поместили 4,5-дифтор-2-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин (3,6695 г, 18,7 ммоль), гидразин (3,53 мл, 112 ммоль) и 1РА (93,5 мл, 18,7 ммоль), закупорили, затем нагревали при
65°С в течение 3 ч. Смесь профильтровали, твердое вещество растерли с насыщенным водным раствором ЫаНСОз и промыли водой (2x20 мл). Был выделен 1-(4-фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-3ил)гидразин (3,5668 г, выход 91,6%) в виде белого порошка.
4. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3-((2- метоксиэтокси)метил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Исходя из 3-(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-она и 1-(3-фтор-5-(3-метилизоксазол-5ил)пиридин-2-ил)гидразина, указанное соединение синтезировали по общему методу Ν, получив (В)-6(1-(8-фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3 -((2-метоксиэтокси)метил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он. Хиральное разделение провели методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® АЭ-Н (20x150 мм, 5 мкм), 25% МеОН, 75% СО2, 0,2% ΌΕΑ; давление в системе - 100 бар; 75 мл/мин; ΐ удерживания: 5,78 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия В-энантиомера. ιη/ζ=465,2 [М+Н], вычислено 464,16 для С23Н21Р№О4. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ млн-1 2,17 (д, 1=7,14 Гц, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,78-3,94 (м, 2Н), 4,23-4,43 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,08 (к, 1=7,11 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=10,07, 1,17 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=2,93 Гц, 1Н), 8,58-8,81 (м, 2Н).
Пример 515. (8)-6-(1 -(8-Фтор-6-(3 -метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-3 -ил)этил)-
3-((2-метоксиэтокси)метил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Синтезирован по той же общей процедуре, что описана выше для примера 509, согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® АЭ-Н (20x150 мм, 5 мкм), 25% МеОН, 75% СО2, 0,2% ΌΕΑ; давление в системе - 100 бар; 75 мл/мин; ΐ удерживания: 4,75 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=465,2 [М+Н], вычислено 464,16 для С23Н21Р№О4
Е
Пример 516. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-3 -(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Указанное соединение синтезировали согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® А8-Н (20x150 мм, 5
- 29 019506 мкм), 20% 1РгОН, 80% СО2; давление в системе - 100 бар, 50 мл/мин; ! удерживания: 1,67 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия Кэнантиомера. Масс-спектр т/х=464,2 [М+Н], вычислено 463,18 для С23Н22Р^О3. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ млн-1 2,15 (д, 1=7,14 Гц, 3Н), 3,49 (с, 3Н), 3,80-3,90 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,27-4,39 (м, 2Н), 6,83 (д, 1=7,73 Гц, 1Н), 7,00-7,13 (м, 2Н), 7,42 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=2,84 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,72 (д, 1=3,03 Гц, 1Н).
Пример 517. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-3 -(2-метоксиэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Вещество синтезировали по той же общей процедуре, что описана выше для примера 516, согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫта1рак® А8-Н (20x150 мм, 5 мкм), 20% 1РгОН, 80% СО2; давление в системе 100 бар, 50 мл/мин; ! удерживания: 2,02 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т/х=464,2 [М+Н], вычислено 463,18 для С23Н22РЩО3.
—о
Пример 518. (К)-3-(2-Метоксиэтокси)-6-(1-(6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он
1. 1-(5-(3 -Метилизоксазол-5 -ил)пиридин-2-ил)гидразин
а. 2-Фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин.
В сосуд объемом 48 мл поместили 5-бром-2-фторпиридин (1,17 мл, 11,4 ммоль), 3-метил-5(трибутилстаннил)изоксазол (5,29 г, 14,2 ммоль), реагент циклогексил 1ойпРйо8 (0,398 г, 1,14 ммоль), Рб2бЬа3 (0,312 г, 0,341 ммоль) и ДМФА (12,4 мл, 159 ммоль), продули аргоном, закупорили, затем нагревали при 90°С в течение 16 ч. Добавили еще 3-метил-5-(трибутилстаннил)изоксазол (5,29 г, 14,2 ммоль) (2 г), Рб2бЬа3 (0,312 г, 0,341 ммоль) и циклогексил 1ойиРйо8 (0,398 г, 1,14 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение еще 10 ч. Упарили и коричневый остаток очистили методом МРЬС, изократическое элюирование 15% этилацетата в гексане. Выделили 2-фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин (1,1029 г, выход 54,5%) в виде светло-желтого твердого вещества.
н
Ь. 1-(5-(3 -Метилизоксазол-5 -ил)пиридин-2-ил)гидразин.
Данный гидразин синтезировали аналогично 1-(3-фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2ил)гидразину (за исключением того, что использовалось нагревание при 60°С) (выход 84,2%).
- 30 019506
2. (В)-3-(2-Метоксиэтокси)-6-(1-(6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Указанное соединение синтезировали согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1се1 ОН-Н (внутр. диаметр 2 смхдлина 25 см, 5 мкм), 35-65% МеОН 0,2% ЭЕА в СО2, 80 мл/мин; ! удерживания: 4,95 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия Вэнантиомера. Масс-спектр т/х=447.2 [М+1]+. Вычислено для С23Н22№6О4: 446,5. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 8,89 (т, 1Н), 8,68 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,01-8,02 (м, 1Н), 7,96 (дд, 1=9,59, 1,08 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=9,54, 1,61 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=7,63 Гц, 1Н), 4,29-4,32 (м, 2 Н), 3,70-3,73 (м, 2 Н), 3,32 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,99 (д, 1=7,04 Гц, 3Н).
Пример 519. (8)-3-(2-Метоксиэтокси)-6-(1-(6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он.
Данное вещество синтезировали по той же общей процедуре, что описана выше для примера 518, согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1се1 ОН-Н (внутр. диаметр 2 см, длина 25 см, 5 мкм), 35-65% МеОН 0,2% ОЕА в СО2, 80 мл/мин; ! удерживания: 7,05 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная
стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т/х=447.2
Пример 520. (В)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3метокси-1,6-нафтирид ин-5(6Н)-он
1. Гидрохлорид 2-(3-метокси-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н-ил)пропановой кислоты.
Все стадии для синтеза этой кислоты совпадают с таковыми для гидрохлорида 2-(3-(2метоксиэтокси)-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (пример 514) со следующими исключениями:
а. 2-Хлор-5-метоксиникотинонитрил.
2-Хлор-5-гидроксиникотинонитрил (18,0 г, 116 ммоль) загрузили в и суспендировали в ДМФА (146 мл, 116 ммоль). Добавили карбонат цезия (76 г, 233 ммоль) и метилиодид (36 мл, 582 ммоль). Сосуд закупорили и перемешивали смесь при 65°С в течение 17 ч. Реакционную смесь разбавили водой (250 мл) и продукт экстрагировали ДХМ (3x400 мл). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и упарили, получив 40 г густого коричневого масла. Масло пропустили через слой силикагеля,
- 31 019506 получив 13 г продукта чистотой 85%. Последний растерли в смеси 10% ДХМ/гексан (горячий, ~40°С), отфильтровали твердое вещество, промыли гексаном и высушили, получив 2-хлор-5метоксиникотинонитрил в виде твердого вещества коричневого цвета (10,0 г, 51%). Масс-спектр ιη/ζ=169 [М+1]+. Вычислено для С7Н5С^2О: 168,6.
Ь. 5-Метокси-2-(2-(триметилсилил)этинил)никотинонитрил.
Данную стадию проводили при 65°С, а не при 85°С.
с. Этил-2-(3-метокси-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропаноат.
Вместо иодида использовали этил-2-бромпропаноат, и температура реакции также была ниже (60°С).
Е
2. (В)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3-метокси-
1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Указанное соединение синтезировали согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1Се1® ОЭ-Н (20x250 мм 5 мкм), 35% МеОН 0,2% ΌΕΆ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (ΐ удерживяни,: 6,3 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия В-энантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=450,8 [М+1]+. Вычислено для СУНи.С/РН-Оз: 450,8.
С1
Пример 521. (8)-6-(1-(6-(5-Хлорпиридин-2-ил)-8-фтор-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3метокси-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1Се1® ΟΌ-Н (20x250 мм 5 мкм), 35% МеОН 0,2% ΌΕΆ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар ΐ удерживания: 8,0 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=450,8 [М+1]+. Вычислено для С22Н16С1РН5О2: 450,8.
Пример 522. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-3-метокси-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1Се1® ОЭ-Н (20x250 мм 5 мкм), 40% ΕΐΟΗ 0,2% ΌΕΆ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар ΐ удерживания: 5,2 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия В-энантиомера. Масс-спектр т^=419,8 [М+1]+. Вычислено для С21Н18ЕН-О2: 419,4.
- 32 019506
Пример 523. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3ил)этил)-3-метокси-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1Се1® ΟΌ-Н (20x250 мм, 5 мкм), 40% ЕЮН 0,2% ΌΕΑ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар ΐ удерживания: 6,8 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т//=419,8 [М+1]+. Вычислено для С’2|Н|8Ж-О2: 419,4.
р
Пример 524. (В)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)3-метокси-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1Рак® АЭ-Н (20x250 мм 5 мкм), 40% МеОН 0,2% ΌΕΑ, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар (ΐ удерживания: 4,7 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия В-энантиомера. Масс-спектр т//=420,8 [М+1]+. Вычислено для С21Н17Р^О3: 420,4. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ млн-1 2,00 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 6,77 (дд, 1=7,78, 0,54 Гц, 1Н), 6,94-7,05 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,76-7,89 (м, 1Н), 7,98 (дд, 1=3,08, 0,54 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,80 (д, 1=1,08 Гц,
1Н).
Пример 525. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)3-метокси-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1Рак® АЭ-Н (20x250 мм 5 мкм), 40% МеОН 0,2% ЭЕА, 70 мл/мин, обратное давление в системе 100 бар ΐ удерживания: 3,9 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственных соединений в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т//=420,8 [М+1]+. Вычислено для С21Н17Р^О3: 420,4.
- 33 019506
Пример 526. 6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
1. Гидрохлорид 2-(5-оксо-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты
а. Гидробромид 2-(3-гидрокси-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты.
В герметически закрываемый сосуд поместили этил-2-(3-метокси-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)ил)пропаноат (0,83 г, 3,0 ммоль) (пример 515) и конц. НВг (0,16 мл, 3,0 ммоль). Сосуд закупорили и смесь перемешивали при 130°С в течение 20 ч. Реакционную смесь упарили, получив гидробромид 2-(3гидрокси-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (0,95 г, выход 100%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Продукт был использован без очистки на следующей стадии. Для выделенного основного продукта: масс-спектр ιη/ζ=235,0 [М+1]+. Вычислено для СцНцВгМ2О4: 315,1.
Ь. Гидрохлорид 2-(5-оксо-3-(2,2,2-1рифторэтокси)-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты.
В герметически закрываемый сосуд поместили гидробромид 2-(3-гидрокси-5-оксо-1,6-нафтиридин6(5Н)-ил)пропановой кислоты (0,54 г, 2 ммоль), карбонат цезия (2 г, 7 ммоль), 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (2 г, 7 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (6 мл, 0,3 М). Сосуд закупорили и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили Е!ОАс и промыли водой. Органический слой собрали, высушили над сульфатом натрия и упарили при пониженном давлении, получив коричневое масло. Последнее очистили методом МРЬС (10-50% Е!ОАс/гексан), получив желтоватокоричневое твердое вещество бис-алкилированного материала. Суспендировали в 5 мл 6н. НС1 и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь упарили и высушили при пониженном давлении, получив гидрохлорид 2-(5-оксо-3-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (0,3 г, выход 50%). Упарили досуха при пониженном давлении, получив гидрохлорид 2-(5-оксо3-(2,2,2-трифторэтокси)-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (0,3 г, выход 50%) в виде твердого вещества желтого цвета. Для выделенного основного продукта: масс-спектр ιη/ζ=317,0 [М+1]+. Вычислено для С13Н12С1Р3М2О4: 352,7.
2. 6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3-(2,2,2трифторэтокси)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено согласно общему методу Ν. Масс-спектр ιη/ζ=488,8 [М+1]+. Вычислено для С22Н16Р4М6О3: 488,4. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 2,01 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 2,25-2,38 (м, 3Н), 5,05 (к, 1=8,77 Гц, 2Н), 6,74-6,83 (м, 1Н), 6,96-7,07 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=11,49, 1,12 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=2,74 Гц, 1Н), 8,78 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 8,83 (д, 1=1,08 Гц, 1Н).
- 34 019506
Пример 527. 6-((В)-1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)3-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
1. Гидрохлорид 2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты.
Все стадии синтеза этой кислоты совпадают с таковыми для гидрохлорида 2-(3-(2-метоксиэтокси)5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (пример 514) за следующими исключениями.
а. 2-Хлор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинонитрил.
В сосуд на 48 мл поместили 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (8,42 г, 40,5 ммоль), 5-бром-2-хлорникотинонитрил (8,00 г, 36,8 ммоль), карбонат калия (15,3 г, 110 ммоль), РбС12(брр£) (2,69 г, 3,68 ммоль), 1,4-диоксан (135 мл, 1582 ммоль) и воду (23,9 мл, 1324 ммоль), продули аргоном, закупорили и нагревали при 60°С в течение 8 ч. Реакционную смесь упарили, пропитали ею силикагель и очистили методом МРЬС, элюирование 3% МеОН в ДХМ. Получили 2-хлор-5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)никотинонитрил (4,962 г, 61,7%) (с небольшой примесью). Вещество использовали в дальнейшем без очистки.
2. 6-((В)-1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-3-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Синтезировано согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаратив ной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® О1-Н 5 мкм (20x250 мм, 5 мкм), 45% МеОН, 55%, СО2, 0,2% ΌΕΆ, 70 мл/мин; давление в системе - 120 бар; ! удерживания: 8,3 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия Иэнантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=471,2 [М+Н], вычислено 470,16 для С24Н19Р^О2. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 2,01 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 6,78 (д, 1=8,41 Гц, 1Н), 6,95-7,09 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=12,62 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,67 (дд, 1=2,35, 0,68 Гц,
1Н), 8,83 (д, 1=1,08 Гц, 1Н), 9,20 (д, 1=2,45 Гц, 1Н).
Пример 528. 6-((8)-1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)3-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Получено по той же общей процедуре, как описано выше для примера 527, согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® О1-Н 5 мкм (20x250 мм, 5 мкм), 45% МеОН, 55%, СО2, 0,2% ΌΕΆ, 70 мл/мин; давление в системе - 120 бар; ! удерживания: 7,2 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия δ-энантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=471,2 [М+Н], вычислено 470,16 для С24Н19Р^О2.
- 35 019506
Общий метод О.
Пример 529. (К)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-
1,6-нафтиридин-5(6Н)-он
1. (К)-Метил-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропаноат.
Растворили 1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (10,6 г, 73 ммоль), (8)-метил-2-гидроксипропаноат (8,6 мл, 91 ммоль) и трифенилфосфин (30 г, 116 ммоль) в 144 мл ТГФ (0,5 М) и охладили до 0°С. Затем по каплям добавили диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΆΌ) (17 мл, 109 ммоль), следя за тем, чтобы температура не превысила 5°С. Затем дали согреться до комнатной температуры за 1 ч, причем по данным хромато-массспектрометрии реакция протекла полностью. Реакционную смесь упарили на силикагеле и очистили методом МРЬС, сначала с использованием градиента гексан:ΕΐΟΑс (удаляется основная часть ΡΡ13Ο), затем градиента от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН:1% ΝΗ4ΟΗ, получив (К)-метил-2-(5-оксо-1,6нафтиридин-6(5Н)-ил)пропаноат (16 г, выход 95%), причем подтверждено, что параметр ее составляет >95%.
2. Гидрохлорид (К)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты.
Растворили (К)-метил-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропаноат (3,20 г, 14 ммоль) в 70 мл ТГФ, добавили 6 М Ηί,Ί (23 мл, 138 ммоль) и нагревали при 80°С в течение 3 ч, пока по данным хроматомасс-спектрометрии реакция не произойдет полностью. Реакционную смесь упарили для удаления воды и 3 раза подвергли азеотропной перегонке с бензолом для удаления избытка воды, получив гидрохлорид (К)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты (3,4 г, выход 95%), для которого ее >95% согласно данным ВЭЖХ (условия: 25/75 ΕΐΟΗ-ΤΕΑ (0,1%):гептан, С’1пга1Рак ΆΌ-Η, 1,0 мл/мин, 20 мин, колонка 4,6x150 мм). Получили гидрохлорид (К)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты в виде твердого вещества желтого цвета, который использовали без очистки на следующей стадии.
3. (2К)-№-(3-Фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)- ил)пропангидразид.
ΗΑΤυ (9,0 г, 24 ммоль), гидрохлорид (К)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропановой кислоты и 1-(3-фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)гидразин (3,6 г, 17 ммоль) размешали в ацетонитриле (52 мл, 0,3 М) и охладили до 0°С. Добавили по каплям ΌΙΡΕΑ (8,2 мл, 47 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при ее нагревании до комнатной температуры в течение 30 мин до завершения реакции по данным хромато-масс-спектрометрии. Сырой продукт сконцентрировали на силикагеле и затем очистили методом МРЬС, элюирование от 100% ДХМ до 90% ДХМ:10% МеОН:1% ΝΗ4ΟΗ, получив (2К)№-(3-фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропангидразид (4,927 г, выход 77%).
- 36 019506
4. (К)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-1,6- нафтиридин-5(6Н)-он.
(2К)-Ы'-(3-Фтор-5-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил)-2-(5-оксо-1,6-нафтиридин-6(5Н)-ил)пропангидразид (1,9 г, 4,7 ммоль) и трифенилфосфин (1,8 г, 7,0 ммоль) размешали в ТГФ (47 мл, 4,7 ммоль). Добавили триметилсилилазид (0,93 мл, 7,0 ммоль), затем медленно ввели диэтилазодикарбоксилат (БЕАБ) (1,1 мл, 7,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин (температуру контролировали, чтобы не превышать 30-40°С) до завершения реакции. Реакционную смесь упарили, удалив приблизительно 14 об. ТГФ. Вещество затем вновь растворили в ЕЮАс (~ 100 мл) и добавили 2 М НС1 (~30 мл). Смесь энергично встряхивали, затем отделили водный слой с продуктом. Слой ЕЮАс дважды экстрагировали НС1 (30 мл) и все водные слои объединили. Водный слой охладили до 0°С и по каплям добавили 6 М №ЮН до достижения рН 7-8 (желаемый продукт выпал в виде твердого вещества почти белого цвета). Твердое вещество отфильтровали под вакуумом для отделения требуемого продукта от воды. После этого твердое вещество растворили через слой порошковой керамики в новую колбу с ДХМ/МеОН и высушили над №18О4 (для дальнейшей осушки). Продукт перекристаллизовали из ЕЮН при нагревании, ультразвуковой обработке, затем охлаждении или царапании для достижения быстрой кристаллизации. (К)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3-ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)-он (1,5 г, выход 60-80%) был выделен в виде твердого вещества белого цвета с ее >95% согласно ВЭЖХ (условия: 50/50 ЕЮН:гептан, С1пга1Рак® АБ-Н, 1,0 мл/мин, 20 мин, колонка 4,6х 150 мм, ΐ удерживания: 6,61 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия К-энантиомера. Масс-спектр т^=391,2 [М+Н], вычислено 390,12 для С20Н15Е^О2. !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ млн-1 2,00 (д, 1=7,04 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 6,78 (д, 1=7,92 Гц, 1Н), 6,95-7,12 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1=8,22, 4,50 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=7,73 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=11,54 Гц, 1Н), 8,62 (д, 1=9,59 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,92 (дд, 1=4,55, 1,71 Гц, 1Н).
Пример 530. 3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-((К)-1-(6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он.
Получено по той же общей процедуре, как описано выше для примера 527, согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1Се1 ОБ-Н (20x250 мм 5 мкм), 35:65:0,2 МеОН:СО2:БЕА, 80 мл/мин и обратном давлении в системе 100 бар (ΐ удерживания: 12 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия К-энантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=453,0 [М+Н], вычислено 452,5 для С24Н20^О2.
Пример 531. 3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-((8)-1-(6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он.
Получено по той же общей процедуре, как описано выше для примера 527, согласно общему методу N. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СН1га1Се1 ОБ-Н (20x250 мм, 5 мкм), 35:65:0,2 МеОН:СО2:БЕА, 80 мл/мин и обратном давлении в системе 100 бар ΐ удерживания: 18 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр ιη/ζ=453,0 [М+Н], вычислено 452,5 для С24Н2(УЫ8О2.
- 37 019506
Пример 532. (8)-6-(1-(8-Фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)этил)-
1,6-нафтиридин-5(6Н)-он.
Синтезирован согласно общему методу Ν. Отделен методом препаративной ВЭЖХ (СЫга1Рак® ΙΑ, (50x250 мм, 5 мкм), 50% гептан, 50% Б1ОН; 100 мл/мин; ΐ удерживания: 14,0 мин), в результате получен (8)6-(1-(8-фтор-6-(3-метилизоксазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3 -ил)этил)-1,6-нафтиридин-5(6Н)он. Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т/х=391,2 [М+Н], вычислено 390,12 для ί^οΗ^ΕΝ^.
Пример 533. (В)-3-(2-Метоксиэтокси)-6-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он.
Синтезирован согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® ОЭ-Н (20x250 мм, 5 мкм), 30% МеОН, 70%, СО2, 0,2% ΌΕΑ, 70 мл/мин; давление в системе - 100 бар; ΐ удерживяни,: 6,8 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия Вэнантиомера. Масс-спектр т/х=446,2 [М+Н], вычислено 445,19 для С23Н23Ы7О3.
Пример 534. (8)-3-(2-Метоксиэтокси)-6-(1-(6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3а] пиридин-3 -ил)этил) - 1,6-нафтиридин-5 (6Н)-он.
Получен по той же общей процедуре, как описано выше для примера 533, согласно общему методу Ν. Хиральное разделение проводили методом препаративной сверхкритической флюидной хроматографии (СЫга1рак® ОЭ-Н (20x250 мм, 5 мкм), 30% МеОН, 70%, СО2, 0,2% ΌΕΑ, 70 мл/мин; давление в системе - 100 бар; ΐ удерживания: 9,9 мин). Основываясь на ранее полученных кристаллографических данных и данных об активности, полученных для родственного соединения в той же программе исследований, веществу приписана абсолютная стереохимия 8-энантиомера. Масс-спектр т/х=446,2 [М+Н], вычислено 445,19 для С23Н23Ы7О3.
- 38 019506
Пример Структура Мол* масса Найденная масса Общий метод
503 Ск -Ν ° )..... Άγ» 1'Υ%· г 389.4 390.2 N
504 сх -И Д ° /~ чАГрм Υ’ν' г 389.4 390.2 N
505 ф γ|Ν Гу Е 420.8 420.8 N
506 0? αγ-Ν «ту г 420.8 420.8 N
507 съ г 389.4 389.8 N
508 съ -АА Αρί г 389.4 389.8 N
509 /=Ν сх ηο^νΑ А}..... ХАА 419.4 420.2 N
510 А) О- ΧΑι$ АХ^гГ Е 419.4 420.2 N
511 --Ν Оа ΓΓΤχ' Е 405.5 406.0 N
512 Чу -ΛΑαΆ Е 405.5 406-0 N
513 ΐ Яз ,аХ 1 N Р 407.4 408.2 N
- 39 019506
- 40 019506
519 Ν-ο __ά γ о >— 446.5 447.2 Ν
520 мео^Съ^ οΎν / ν Χ^ν' Ρ 450.8 450.8 Ν
521 ме0_О^ С1.Л Ν 0 у- Ρ 450.8 450.8 Ν
522 Μθο-χ/χ Νβη » / ^1 0 \ ,·%·'* Χί?:η^:?χΝ-,4 Ρ 419.4 419.8 Ν
523 Μβο-\__Ζχ Νη 0 V к X 'Ν Ρ 419.4 419.8 Ν
- 41 019506
524 ‘Μ· V? к Λ 'Ν Γ 420.4 420.8 Ν
525 иъ ХУ кА 'Ν Ν Ρ 420.4 420.8 Ν
526 Γ,Μχ λ ту Ο'γ^Ν-4 кА'м Ε 488.4 488.8 Ν
527 ι^ΖΧ >ΜΜθ _М? ο 5..... ПГПн Μ^ν' Ε 470.2' 471.2 Ν
528 Ν^/=\ Υ-ΜνΖγ Ν-ο ΜΜ ^Υ'Ρν Ε 470.2 471.2 Ν
- 42 019506
529 /=Ν Ск Л? ..... Е 390.1 391.2 0
530 ν^=ν АЖкЖ Ж оН..... 1 N 452.5 453.0 N
531 ΝΛ К\_ /Жф; Л? оН. χχ$ 452.5 453.0 N
532 Ол л? Ά ЖкрЖ Е 390.1 391.2 N
533 -°ЖХ №» ..... 445.2 446.2 N
534 -Х?> 4/¾ 445.2 446.2 N
- 43 019506
Пример Данные ЯМР ’Н
503 ЯМР 'Н (400 МГц, хлороформ-7) 5 млн’1 2.16 (д, 7=5.18 Гц, 3 Н) 3.97 (с, 3 Н) 6.82 (д, 7=6.55 Гц, 1 Н) 7.01 - 7.13 (м, 2 Н) 7.41 - 7.49 (м, 1 Н) 7.54 (д, 7=6.26 Гц, 1 Н) 7.61 (с, 1 Н) 7.71 (с, I Н) 8.33 (с, 1 Н) 8.78 (д, 7=7.73 Гц, 1 Н) 8.93 (с, 1 Н).
505 ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-76) δ млн1 2.01 (д, 7=7.04 Гц, 3 Н) 6.78 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.03 (д, 7=6.94 Гц, 1 Н) 7.54 (дд, 7=8.07,4.55 Гц, 1 Н) 7.78 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.97 - 8.09 (м, 2 Н) 8.16 (дд, 7=8.56, 2.49 Гц, 1 Н) 8.61 (дд, 7=7.97, 1.71 Гц, 1 Н) 8.70 - 8.78 (м, 1 Н) 8.92 (дд, 7=4.55, 1.81 Гц, 1 Н) 9.03 (д, 1 Н).
507 ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-76) δ млн' 1.97 (д, 7=6.94 Гц, 3 Н) 3.68 (с, 3 Н) 6.75 (д, 7=7.73 Гц, 1 Н) 6.94 (д, 7=6.85 Гц, 1 Н) 7.52 - 7.59 (м, 1 Н) 7.64 (дд, 7=7.78,0.54 Гц, 1 Н) 7.69 - 7.75 (и, 3 Н) 8.46 (с, 1 Н) 8.63 (дт, 7=8.12, 0.88 Гц, 1 Н) 8.90 - 8.94 (м, 1 Н)
509 ЯМР Ή (400 МГц, хлороформ-7) й млн'1 2.17 (д, 7=7.14 Гц, 3 Н) 4.00 4.09 (м, 2 Н) 4.29 - 4.33 (м, 2 Н) 6.91 (д, 7=7.92 Гц, 1 Н) 7.04 (дд, 1 Н) 7.10 (дд, 7= 10.56,1.17 Гц, 1 Н) 7.51 (дд, 7=8.17,4.74 Гц, 1 Н) 7.59 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.72 (д, 7=0.68 Гц, 1 Н) 7.76 (д, 7=0.78 Гц, 1 Н) 8.34 (д, 7=1.17 Гц, 1 Н) 8.84 (дд, 7=8.07, 1.22 Гц, 1 Н) 8.92 (дд, 7=4.74,1.81 Гц, 1 Н)
514 ЯМР 'Н (400 МГц, хлороформ-7) δ млн'1 2.17 (д, 7=7.14 Гц, 3 Н) 2.39 (с, 3 Н) 3.49 (с, 3 Н) 3.78 - 3.94 (м, 2 Н) 4.23 - 4.43 (м, 2 Н) 6.43 (с, 1 Н) 6.85 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.08 (к, 7=7.11 Гц, 1 Н) 7.29 (дд, 7=10.07, 1.17 Гц, 1 Н) 7.43 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 8.17 (д, 7=2.93 Гц, 1 Н) 8.58 - 8.81 (м, 2 Н).
516 ЯМР 'Н (400 МГц, хлороформ-7) δ млн’1 2.15 (д, 7=7.14 Гц, 3 Н) 3.49 (с, 3 Н) 3.80 - 3.90 (м, 2 Н) 3.97 (с, 3 Н) 4.27 - 4.39 (м, 2 Н) 6.83 (д,7=7.73 Гц, 1 Н) 7.00 - 7.13 (м, 2 Н) 7.42 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.61 (с, 1 Н) 7.72 (с, 1 Н) 8.15 (д, 7=2.84 Гц, 1 Н) 8.31 (с, 1 Н) 8.72 (д, 7=3.03 Гц, 1 Н).
518 ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-76) δ млн·' 8.89 (т, 1 Н), 8.68 (д, 7=3.03 Гц, 1 Н), 8.01 - 8.02 (м, 1 Н), 7.96 (дд, 7=9.59, 1.08 Гц, 1 Н), 7.79 (дд, 7=9.54, 1.61 Гц, 1 Н), 7.60 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н), 7.01 - 7.05 (м, 1 Н), 6.99 (с, 1 Н), 6.75 (д, 7=7.63 Гц, 1 Н), 4.29 - 4.32 (м, 2 Н), 3.70 - 3.73 (м, 2 Н), 3.32 (с, 3 Н), 2.31 (с, 3 Η), 1.99 (д, 7=7.04 Гц, 3 Н).
524 ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСО-7,) δ млн'1 2.00 (д, 7=7.04 Гц, 3 Н) 2.31 (с, 3 Н) 3.94 (с, 3 Н) 6.77 (дд, 7=7.78,0.54 Гц, 1 Н) 6.94 - 7.05 (м, 2 Н) 7.64 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.76 - 7.89 (м, 1 Н) 7.98 (дд, 7=3.08, 0.54 Гц, 1 Н) 8.68 (д, 7=3.03 Гц, 1 Н) 8.80 (д, 7=1.08 Гц, 1 Н).
526 ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-<7.) δ млн' 2.01 (д, 7=7.04 Гц, 3 Н) 2.25 - 2.38 (м, 3 Н) 5.05 (к, 7=8.77 Гц, 2 Н) 6.74 - 6.83 (м, 1 Н) 6.96 - 7.07 (м, 2 Н) 7.71 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.86 (дд, 7=11.49, 1.12 Гц, 1 Н) 8.20 (д, 7=2.74 Гц, 1 Н) 8.78 (д, 7=3.03 Гц, 1 Н) 8.83 (д,7=1.08 Гц, 1 Н)
527 ЯМР 'Н (400 МГц, ДМСОЧ) δ млн'1 2.01 (д, 7=7.04 Гц, 3 Н) 2.31 (с, 3 И) 3.89 (с, 3 Н) 6.78 (д, 7=8.41 Гц, 1 Н) 6.95 - 7.09 (м, 2 Н) 7.72 (д, 7=7.82 Гц, 1 Н) 7.85 (д, 7=12.62 Гц, 1 Н) 8.12 (с, 1 Н) 8.46 (с, 1 Н) 8.67 (дд, 7=2.35, 0.68 Гц, 1 Н) 8.83 (д, 7=1.08 Гц, 1 Н) 9.20 (д, 7=2.45 Гц, 1 Н)
529 ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-<4) й млн ' 2.00 (д, 7=7.04 Гц, 3 Н) 2.31 (с, 3 Н) 6.78 (д, 7=7.92 Гц, 1 Н) 6.95 - 7.12 (м, 2 Н) 7.54 (дд, 7=8.22,4.50 Гц, 1 Н) 7.77 (д, 7=7.73 Гц, 1 Н) 7.85 (д, 7=11.54 Гц, 1 Н) 8.62 (д, 7=9.59 Гц, 1 Н) 8.82 (с, I Н) 8.92 (дд, 7=4.55, 1.71 Гц, 1 Н)
Несмотря на то что фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению различаются в зависимости от их структуры, в большинстве случаев активность этих веществ может быть продемонстрирована ш у1уо. Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению можно подтвердить с помощью ряда фармакологических испытаний ш уйго. Примеры фармакологических исследований, приведенные ниже, были выполнены с соединениями по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, взятые в качестве примера, показали значения К1 от 20 мкМ до 0,1 нМ. Показательные значения активности приведены в следующей таблице.
Пример сМе( Κί (мкМ)
503 0.0015
505 0.0015
508 1.3438
509 0.0032
511 0.0005
514 0.0007
516 0.0061
518 0.0015
520 0.0011
522 0.0011
524 0.0009
525 0.0257
527 0.0003
529 0.0021
- 44 019506
Биологические испытания
Эффективность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов процессов, связанных с НОР, продемонстрирована ниже.
Испытания действия на рецептор с-Ме!.
Клонирование, экспрессия и очистка домена с-Ме! киназы.
1) ПЦР-продукт, охватывающий остатки 1058-1365 с-Ме! (домен с-Ме! киназы), получают из кДНК печени человека ОшскОопе™ (1№1!тодеп), как описано в документе \¥О 08/008539.
2) ПЦР-продукт клонируется в модифицированный экспрессирующий вектор рРаз!Вас1 (несущий ген для глутатион 8-транферазы 8. _)арошсит сразу же до множественного клонирующего сайта) при помощи стандартных методик молекулярной биологии. Ген слияния О8Т-с-Ме! домена киназы (О8Т-Ме!) транспонируется в полную бакуловирусную ДНК с помощью системы ВасТоВас™ (1п\т1годеп). Клетки Н|§115 инфицируются рекомбинантным бакуловирусом в течение 72 ч при 27°С. Инфицированные клетки отделяют центрифугированием и осадок хранят при -80°С. Осадок ресуспендируют в буфере А (50 мМ НЕРЕ8, рН 8,0, 0,25 М ΝηΟ, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 10% (м/о) глицерин, 0,5% (о/о) коктейль ингибиторов протеазы (81дта Р8340)), перемешивают при 4°С до гомогенности, затем клетки разрушают методом микрофлюидизации (Мютойшбюз) при давлении 10000 рз1 (фунт на кв.дюйм). Полученный лизат центрифугируют при 50000 д в течение 90 мин при 4°С, супернатант адсорбируют на 10 мл глутатионсефарозы 4В (Атетзйат) поточным методом. Суспензию оставляют на ночь при 4°С при осторожном покачивании. Глутатионовую смолу отделяют центрифугированием и трижды промывают 40 мл буфера А поточным методом. Смолу трижды промывают буфером В (буфер А, отличающийся тем, что он содержит 0,1 М №1С1 и не содержит ингибиторы протеазы). Белок элюируют буфером В, содержащим 25 мМ восстановленного глутатиона. Элюированные фракции анализируют методом электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (8И8-РАОЕ) и упаривают до объема <10 мл (общий белок ~10 мг/мл). Концентрированный белок отделяют методом гель-фильтрации на колонках 8иретбех™ 200 (Атетзйат) в буфере С (25 мМ трис, рН 7,5, 0,1 М №10, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 10% глицерин). Фракции анализируют методом с помощью электрофореза 8И8-РАОЕ; нужные фракции собирают и упаривают до концентрации ~10 мг/мл. Отбирают аликвоты белка и хранят при -80°С.
Альтернативный метод очистки О8Т-с-Ме! человека из клеток, зараженных бакуловирусом.
Клетки бакуловируса разрушают в пятикратном (объем/масса) буфере для лизиса (50 мМ НЕРЕ8, рН 8,0, 0,25 М №ιΟ, 5 мМ меркаптоэтанол, 10% глицерин + продукт Сотр1е!е Рго!еазе 1п1пЬНог8 (полный набор ингибиторов протеазы) (Косйе (#10019600), 1 таблетка на 50 мл буфера). Клетки, подвергнутые лизису, подвергают центрифугированию при 100000д (29300 об/мин) в ультрацентрифуге Т145 го!ог (Весктап) в течение 1 ч. Супернатант инкубируют с 10 мл глутатионсефарозы 4В производства Атетзйат Вюзаепсез (#27-4574-01). Инкубирование проводят в течение ночи в холодной комнате (~8°С). Смолу и супернатант помещают в одноразовую колонку подходящего размера и собирают вытекающий супернатант. Смолу промывают буфера для лизиса, (100 мл, что равно 10-кратному объему колонки). О8Т-с-Ме! элюируют 10 мМ раствором глутатиона (81дта #О-4251) в буфере для лизиса (45 мл). Элюат собирают фракциями по 15 мл. Аликвоты фракций элюата разделяют методом 8И8 РАОЕ (12% гель трис-глицин, 1птЦгоде1Е #ЕС6005ВОХ). Гель окрашивают 0,25% красителем Соотаз51е В1ие. Фракции, содержащие О8Т-с-Ме!, концентрируют с помощью концентратора У^азрт на 20 мл (#У82002; граница пропускания по молекулярной массе 10000) до конечного объема менее 2,0 мл. Сконцентрированный раствор О8Т-с-Ме! пропускают через колонку 8иретбех 75 16/60 (Атетзйат Вюзаепсез #171068-01), уравновешенную составом 25 мМ трис, рН 7,5, 100 мМ №ιΟ, 10 мМ меркаптоэтанол, 10% глицерин. О8Т-с-Ме! элюируют указанным буфером в изократическом режиме; элюент собирают фракциями по 1,0 мл. Фракции с существенными значениями оптической плотности при 280 нм (ОИ280) наносят на другой гель - 12% трис-глицин. Пробирки, соответствующие пику хроматограммы, объединяют и считывают значения ОИ280 с использованием вышеуказанного буфера из колонки в качестве фона.
Фосфорилирование очищенного О8Т-с-Ме! выполняют путем инкубирования белка в течение 3 ч при комнатной температуре в присутствии следующих веществ:
Конечная концентрация
a) 100 мМ ΑΤΦ (81«та #А7699) 25 мМ
b) 1.0ММеС12(518та#М-0250) ЮОмМ
c) 200 мМ ортованадат натрия (8|@та #8-6508) 15 мМ ф 1.0 М трис-НС! рН 7.00 (приготовлено самостоятельно) 50 мМ е) Н2О
ί) С8Т-сМЕТ 0.2 - 0.5 мг/мл
После инкубирования раствор концентрируют с помощью концентратора Утоаврш на 20 мл до объема менее 2,00 мл. Раствор пропускают через ту же колонку 8иретбех 75 16/60, которая была использована выше, после повторного уравновешивания. О8Т-с-Ме! элюируют, как описано выше. Элюированные фракции, относящиеся к первому элюированному пику на хроматограмме, наносят на гель 12% трисглицин, как указано выше, для идентификации фракций с О8Т-с-Ме!. Фракции объединяют и считывают
- 45 019506 значения ОЭ280 с использованием буфера из колонки в качестве фона.
Буфер для киназной реакции готовят следующим образом:
На 1 литр мМ НЕРЕ5 рН 7.4 запасной р-р 1 Μ 16.7 X мМ ЧаС1 запасной р-р 5 М 100X мМ МуС12 запасной р-р 1 М 50X мМ МпС12 запасной р-р 1 М200 X мл мл мл мл
При проведении испытания добавляют еще:
мМ ОТТ запасной р-р 1 И500 X
0.05 %В5А запасной р-р 5 %100 X
0.1 мМ ΝβϊΟν* запасной р-р 0.1 Μ 1000 X
Буфер для гомогенной время-разрешенной флуоресценции (НТВР) содержит 50 мМ трис-НС1 (рН 7,5), 100 мМ №С1, 0,1% В8А, 0,05% твин, 20,5 мМ ЭДТА.
Перед испытанием необходимо добавить 8А-АРС (конъюгат стрептавидин Р.1258, Рйусойпк - аллофикоцианин, Ргс^уше 1пс.) и Ευ-ΓΤ66 (меченое Ει.ι-\ν1024 антитело РТ66 к антифосфоротирозину, АЭ0069, партия 168465, Регкш^тег 1пс.) для достижения конечной концентрации:
конечная концентрация 0,1 нМ Εи-РТ66, конечная концентрация 11 нМ 8А-АРС.
Методы.
1. Разбавьте фермент 68Τ-с-Меΐ (Р) в киназном буфере следующем образом. Приготовьте рабочий раствор 8 нМ 68Τ-с-Меΐ (Р) (915-кратное разбавление от 7,32 мкМ до 8 нМ, объем от 10 мкл до 9,15 мл). В 96-луночный прозрачный планшет со81аг |Со51аг # 3365] внесите по 100 мкл в 11 колонок, в одну колонку внесите 100 мкл чистого буфера для киназной реакции.
2. Подготовка плашек для испытания.
С помощью аппарата Вютек РХ перенесите 10 мкл 8 нМ фермента 68Τ-с-Меΐ (Р), 48,4 мкл буфера для киназной реакции, 1,6 мкл раствора вещества (в ДМСО) (начальная концентрация 10 мМ, 1 мМ и 0,1 мМ, последовательное разбавление 1:3 для получения 10 испытуемых концентраций) в 96-луночный прозрачный планшет со51аг [Со51аг # 3365], несколько раз перемешайте. Инкубируйте планшет при комнатной температуре в течение 30 мин.
3. Приготовьте рабочий раствор Сайгш и АТФ в буфере для киназной реакции следующим образом. Приготовьте рабочий раствор 4 мкМ Сайгш и 16 мкМ АТФ.
На 10 мл запасной р-р Сайгш 4 мкМ (разбавление от 500 до 4 мкМ, 125-кратное) 80 мкл, запасной р-р АТФ 16 мкМ (разбавление от 1000 до 16 мкМ, 62,5-кратное) 160 мкл.
С помощью аппарата Вютек РХ нанесите по 20 мкл рабочего раствора АТФ и Сайгш на анализируемую плашку для начала реакции; инкубируйте плашку при комнатной температуре в течение 1 ч.
4. По истечении 1 ч перенесите 5 мкл продукта реакции в 80 мкл буфера для НТВР в черной плашке [Сойаг # 3356], зарегистрируйте показания прибором Э|5соуег через 30 мин инкубирования.
Сводка параметров испытания:
Км АТФ* - 6 мкМ
[АТФ] - 4 мкМ
Км гастрин/р(ЕУ) - 3.8 мкМ
[гастрин] - 1 мкМ
[фермент] - 1 нМ
Значения КМ для АТФ и КМ гастрина для различных ферментов определяли методами НТВР с меткой 33Р и НТВР.
В примерах 1-28, 30, 33-34, 36-37, 39-48 наблюдали активность со значениями концентрации 50%го ингибирования (1С50) менее 0,5 мкМ.
Испытание воздействия на с-Ме! на клетках с аутофосфорилированием.
Клетки человека РС3 и мыши СТ26 получили из компании АТСС. Клетки выращивали в питательной среде, содержащей ВРМ1 1640, пенициллин/стрептомицин/глутамин (IX) и 5% сыворотку коровьих эмбрионов (РВ8). В каждую лунку 96-луночной плашки помещали 2x104 клеток в среде и оставляли инкубироваться на ночь при 37°С. Клетки подвергали сывороточному голоданию путем замещения питательной среды минимальной средой (среда ПМБМ с низким содержанием глюкозы + 0,1 В8А, 120 мг/лунка) и выдерживания при 37°С в течение 16 ч. Вещества (1 мМ и 0,2 мМ) в 100% ДМСО последовательно разбавлялись (1:3) в 3333 раза на 96-луночной плашке, разбавление 1:3 добавками ДМСО от ряда 1 к ряду 11 (в ряды 6 и 12 вещество не вводится). Образцы веществ (2,4 мкл на лунку) разбавляли мини
- 46 019506 мальной средой (240 мкл) в 96-луночной плашке. Клетки однократно промывали минимальной средой (О1ВСО, ЭМЕМ 11885-076), затем добавляли раствор вещества (100 мкл). Клетки инкубировали в течение 1 ч при 37°С. Раствор (2 мг/мл) СНО-НОР (7,5 мкл) разбавляли минимальной средой (30 мл) до конечной концентрации 500 нг/мл. Эту среду, содержащую НОР (120 мл), переносили на 96-луночную плашку. Вещества (1,2 мкл) вносили в НОР-содержащую среду и тщательно перемешивали. Смесь среда/НОР/вещество (100 мкл) добавляли к клеткам (конечная концентрация НОР - 250 нг/мл), затем инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Приготовили буфер для лизиса клеток (20 мл), содержащий 1% ТгПоп Х-100, 50 мМ трис, рН 8,0, 100 мМ №С1, ингибитор протеаз (81дта, #Р-8340) 200 мкл, ингибитор протеазы компании ВосНе (продукт Со1пр1е1е, # 1-697-498) 2 таблетки, ингибитор фосфатазы II (81дта, #Р-5726) 200 мкл, раствор ванадата натрия (содержащий 900 мкл РВ8, 100 мкл 300 мМ №1УО3, 6 мкл Н2О2 (30%-ный запасной раствор) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин (90 мкл). Клетки однократно промывали ледяным однократным РВ8 (О1ВСО, #14190-136), затем добавляли буфер для лизиса клеток (60 мкл) и инкубировали клетки на льду в течение 20 мин.
Анализ методом ΙΟΕΝ выполнялся так. Шарики стрептавидина ЭупаЬеабк М-280 предварительно инкубировали с биотинилированными антителами к рецептору НОР человека (240 мкл антител к рецептору НОР человека (набор ВАР527 или ВАР328 компании Β&Ό ЗуЧепъ) с концентрацией 100 мкг/мл + 360 мкл шариков (Ι6ΕΝ #10029 + 5,4 мкл буфера - РВ8/1% В8А/0,1% Т\уееп20) путем вращения в течение 30 мин при комнатной температуре. Шарики с антителами (25 мкл) переносили в 96-луночную плашку. Добавляли раствор клеточного лизата (25 мкл) и перемешивали плашку на качалке при комнатной температуре в течение 1 ч. В каждую лунку вводили антифосфотирозин 4О10 Шр51а1е 05-321) (19,7 мкл антител + 6 мл 1Х РВ8) (12,5 мкл), затем инкубировали 1 ч при комнатной температуре. В каждую лунку вводили антитела к 1дО ОВ1-Тад мыши (ОВЮЕН #110087) (24 мкл антител + 6 мл буфера) (12,5 мкл), затем инкубировали 30 мин при комнатной температуре. В каждую лунку добавляли 1Х РВ8 (175 мкл) и с помощью прибора Ι6ΕΝ М8 считывали интенсивность электрохемилюминесценции. Первичные данные анализировали с помощью 4-параметрового эмпирического уравнения, используя программное обеспечение ХЬРй. Затем с помощью программы ОтаГВ определяли значения 1С50. В примерах 2, 4, 6-8, 11, 13, 15-21, 23-26, 36-37, 39, 41, 43-44 обнаружена активность в отношении клеток РС3 со значениями 1С50 менее 1,0 мкМ. В примерах 2, 4, 6-8, 11-13, 15-21, 23-26, 36-37, 41, 43-44 обнаружена активность в отношении клеток СТ26 со значениями 1С50 менее 1,0 мкМ.
гНи-ЬРОР. Концентрация запасного раствора 180 нг/мкл: гНи-ЬРОР компании В&Э. В ампулу с 25 мкг лиофилизированного вещества добавляли 139 мкл подходящей среды, указанной выше. В ампулу добавляли 13,3 мкл запасного раствора [180 нг/мкл] и 26,6 мкл среды, получая конечную концентрацию 3,75 мкМ.
Подготовка диска из нитроцеллюлозы. Острие иглы № 20 (диаметр 0,81 мм) срезали перпендикулярно и сточили под углом с помощью шлифовальной шкурки, получив пробивной штамп. Полученный наконечник затем использовали, чтобы вырезать диски диаметром ®),5 мм листа нитроцеллюлозной фильтровальной бумаги (Ое1тап 8с1епсе5). Приготовленные, таким образом, диски помещали в микроцентрифужные пробирки Эппендорф, содержащие растворы либо 0,1% В8А в среде РВ8, 10 мкМ гНиУЕОР (В&Э ЗуЧепъ, М1ипеаро118, ΜΝ), либо 3,75 мкМ гНи-ЬРОР (В&Э ЗуЧету М1ппеаро118, ΜΝ), и перед использованием давали пропитаться в течение 45-60 мин. Каждый диск из нитроцеллюлозной фильтровальной бумаги впитывает приблизительно 0,1 мкл раствора.
При испытании в глазной полости крыс соединения по настоящему изобретению ингибируют ангиогенез при дозах менее 50 мг/кг/день.
Модель опухоли.
Клетки А431 (АТСС) размножают в питательной культуре, собирают и вводят подкожно самкам голых мышей возрастом 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, СЬат1е§ ВВет ЬаЬ§) (п=5-15). Последующее принудительное оральное введение вещества (10-200 мг/кг/доза) проводят в разные сроки от дня 0 до дня 29 после заражения клетками опухоли и обычно продолжают один либо два раза в день на протяжении всего эксперимента. За прогрессированием опухоли следят путем измерения штангенциркулем по трем измерениям, результаты фиксируют как функцию времени. Первоначальный статистический анализ проводят путем дисперсионного анализа результатов повторных измерений (ВМАМОУА), за которым следует апостериорное тестирование по Шеффе для множественных сравнений. Среда без добавок (Ота-Р1и8, рН 2,0) служит для отрицательного контроля. Соединения по настоящему изобретению будут активны при дозах менее 150 мг/кг.
Модели опухолей.
Клетки глиомы человека (клетки И87МО, АТСС) размножают в питательной культуре, собирают и вводят подкожно самкам голых мышей возрастом 5-8 недель (СЭ1 пи/пи, СЬат1е§ ВВет ЬаЬ§) (п=10). Последующее принудительное оральное или внутрибрюшинное введение вещества (10-100 мг/кг/доза) проводят в разные сроки от дня 0 до дня 29 после заражения клетками опухоли и обычно продолжают один либо два раза в день на протяжении всего эксперимента. За прогрессированием опухоли следят путем измерения штангенциркулем по трем измерениям, результаты фиксируют как функцию времени. Перво
- 47 019506 начальный статистический анализ проводят путем дисперсионного анализа результатов повторных измерений (ВМАЫОУА), за которым следует апостериорное тестирование по Шеффе для множественных сравнений. Среда без добавок (Ο’;·ιρΙί5ο1 или аналогичная) служит для отрицательного контроля. Соединения по настоящему изобретению будут активны при дозах 150 мг/кг.
Клетки аденокарциномы желудка человека (клетки МКЫ45, АТСС) размножают в питательной культуре, собирают и вводят подкожно самкам голых мышей возрастом 5-8 недель (0Ό1 пи/пи, СЬаг1е§ Вуег ЬаЬк) (п=10). Последующее принудительное оральное или внутрибрюшинное введение вещества (10-100 мг/кг/доза) проводят в разные сроки от дня 0 до дня 29 после заражения клетками опухоли и обычно продолжают один либо два раза в день на протяжении всего эксперимента. За прогрессированием опухоли следят путем измерения штангенциркулем по трем измерениям, результаты фиксируют как функцию времени. Первоначальный статистический анализ проводят посредством дисперсионного анализа результатов повторных измерений (ВМАЫОУА), за которым следует апостериорное тестирование по Шеффе для множественных сравнений. Среда без добавок (Ο'ηρΙί5ο1 или аналогичная) служит для отрицательного контроля. Соединения по настоящему изобретению будут активны при дозах 150 мг/кг.
Препараты.
Настоящее изобретение также охватывает класс лекарственных препаратов, содержащих активные вещества по настоящему изобретению в сочетании с одним или несколькими нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями, и/или разбавителями, и/или вспомогательными веществами (в совокупности именуемыми в дальнейшем веществами-носителями), а также, при наличии потребности, - с другими активными компонентами. Активные соединения по настоящему изобретению могут вводиться любыми подходящими способами предпочтительно в форме лекарственного препарата, предназначенного для такого способа, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Например, соединения и составы по настоящему изобретению могут вводиться перорально, через слизистую оболочку, путем местного нанесения, ректально, пульмонально, например путем вдыхания аэрозоля, или парентеральными путями, в том числе интраваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно, надчревно или путем инъекций, в дозированных препаратах, содержащих общеупотребительные фармацевтически приемлемые носители, добавки и наполнители.
Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению могут подвергаться обработке в соответствии с принятыми в фармацевтике методами приготовления лекарственных средств для введения пациентам, включая человека и других млекопитающих.
Фармацевтическая композиция для перорального приема может быть изготовлена, например, в форме таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно изготовляется в виде единиц дозировки, содержащих определенное количество активного компонента. Примерами таких единиц дозировки являются таблетки и капсулы. Например, в них может содержаться активный компонент в количестве -1-2000 мг, предпочтительно -1-500 мг. Подходящая дневная доза для человека или другого млекопитающего может варьироваться в широком диапазоне в зависимости от состояния пациента и других факторов, однако она также может быть определена с помощью общепринятых методов.
Доза принимаемых соединений и режим приема при лечении болезненного состояния соединениями и/или композициями по настоящему изобретению зависят от разнообразных факторов, в том числе от возраста, веса, пола и медицинского состояния пациента, типа заболевания, тяжести заболевания, пути и частоты приема лекарства, а также от конкретного используемого соединения. Таким образом, режимы дозирования могут варьироваться в широких пределах, однако могут быть легко определены с помощью стандартных методов. Подходящие дневные дозировки могут составлять -0,01-500 мг/кг, предпочтительно -0,01-50 мг/кг, более предпочтительно -0,01-30 мг/кг массы тела. Дневная доза может разбиваться на 1-4 дозы в день.
Для лечебных целей активные соединения по настоящему изобретению обычно используются в сочетании с одним или несколькими вспомогательными компонентами, пригодными для указанного способами приема. Соединения, предназначенные для перорального приема, могут смешиваться со следующими веществами: лактоза, сахароза, порошкообразный крахмал, эфиры целлюлозы с алкановыми кислотами, алкильные эфиры целлюлозы, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, оксид магния, фосфаты или сульфаты натрия или кальция, желатин, гуммиарабик, альгинат натрия, поливинилпирролидон и/или поливиниловый спирт, после чего указанные смеси таблетируются или формируются в виде капсул для удобства приема. Такие капсулы или таблетки могут содержать составы с контролируемым высвобождением, которые могут представлять собой дисперсии активного компонента в гидроксипропилметилцеллюлозе.
В случае псориаза и других кожных патологий может быть желательно наносить на пораженную зону средство местного применения, содержащее соединения по настоящему изобретению, 2-4 раза в день.
К составам, пригодным для местного применения, относятся жидкие или полужидкие составы, способные проникать через кожу (например, линименты, лосьоны, мази, кремы, пасты), и капли для глаз,
- 48 019506 ушей или носа. Подходящая доза при местном нанесении активного компонента, которым является соединение по настоящему изобретению, составляет 0,1-150 мг при периодичности нанесения 1-4 раза, предпочтительно 1-2 раза в день. При местном нанесении содержание активного компонента может составлять 0,001-10 мас.%, например 1-2% от массы состава, хотя оно может достигать 10 мас.%, предпочтительно не более 5 мас.%, еще более предпочтительно 0,1-1% от массы состава.
При использовании в составе мази активные компоненты могут использоваться в сочетании с парафиновой или смешивающейся с водой мазевой основой. В качестве альтернативы активные компоненты могут включаться в состав крема на кремовой основе типа масло в воде. При необходимости водная фаза кремовой основы может включать, например, не менее 30 мас.% многоатомного спирта, таких как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. В состав для местного применения желательно включать соединение, повышающее поглощение или проникновение активного компонента через кожу или другие пораженные области. К примерам таких веществ, способствующих прониканию через кожу, относятся ДМСО и его аналоги.
Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться посредством устройства для трансдермального введения. Предпочтительно трансдермальное введение осуществлять с помощью пластыря, в состав которого входит либо емкость и пористая мембрана, либо твердая матрица. В любом случае активный компонент непрерывно подается из емкости или микрокапсул через мембрану в проницаемый для компонента адгезивный материал, находящийся в соприкосновении с кожей или слизистой оболочкой пациента. Если активный компонент поглощается через кожу, создается контролируемый и заранее заданный поток активного компонента в тело пациента. В случае микрокапсул вещество, из которого состоит оболочка капсулы, может играть и роль мембраны.
Жировая фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть получена из известных компонентов известными методами. Такая фаза может содержать лишь эмульсификатор, а может содержать и смесь эмульсификатора с жиром или маслом либо как с жиром, так и маслом. Предпочтительно применение гидрофильного эмульсификатора в сочетании с липофильным эмульсификатором, который играет роль стабилизатора. Предпочтительно также одновременно включать в состав как масло, так и жир. Совместно эмульсификатор(ы) в присутствии или без стабилизатора(ов) составляют так называемый эмульгирующий воск, а воск совместно с маслом и жиром составляют так называемую эмульгирующую мазевую основу, образующую масляную дисперсную фазу в кремовых составах. Эмульсификаторы и стабилизаторы эмульсий, пригодные для использования в составах по настоящему изобретению, включают твин (Тгееп) 60, §рап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, лаурилсульфат натрия, глицерилдистеарат, по отдельности или в сочетании с воском либо с другими материалами, хорошо известными из уровня техники.
При выборе подходящих масел или жиров необходимо исходить из требуемых косметических свойств, т.к. растворимость активного вещества в большинстве масел, которые чаще всего используются в составе фармацевтических эмульсий, очень мала. Таким образом, предпочтительно, чтобы крем был нежирным продуктом, не оставлял пятен и смывался водой с подходящей консистенцией, предотвращающей утечку из тюбиков и других емкостей. Могут использоваться моно- или двухосновные алкильные эфиры с линейной или разветвленной цепью, такие как ди-изоадипат, изоцетилстеарат, эфир пропиленгликоля с жирными кислотами кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь эфиров с разветвленной цепью. Они могут использоваться по отдельности или в сочетаниях, в зависимости от требуемых свойств. В качестве альтернативы могут использоваться липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, либо другие минеральные масла.
К составам, пригодным для местного нанесения в глаза, также относятся глазные капли, причем активные компоненты растворяются или суспендируются в подходящем носителе, в особенности в водном растворителе для активных компонентов. Активные компоненты предпочтительно содержатся в таких составах в концентрации 0,5-20 мас.%, предпочтительно 0,5-10 мас.% и в особенности ~1,5 мас.%.
Составы для парентерального введения могут иметь форму водных или неводных изотонических стерильных растворов для инъекций, а также суспензий. Такие растворы и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков или гранул, используя один или несколько носителей или разбавителей, указанных для составов, которые предназначены для перорального приема, либо используя другие подходящие диспергирующие или смачивающие агенты, либо суспендирующие агенты. Указанные вещества могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия, трагантовой камеди и/или в различных буферных растворах. В фармацевтике хорошо и широко известны и другие вспомогательные вещества и режимы введения лекарств. Активный компонент может также вводиться путем инъекций в виде композиции с подходящими носителями, включая физиологический раствор, декстрозу или воду, либо с циклодекстрином (например, Сар!18о1), за счет солюбилизации с сорастворителем (например, пропиленгликолем) или за счет солюбилизации в мицеллах (например, с помощью Тгееп 80).
Стерильный инъектируемый препарат может также представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального
- 49 019506 введения, например, в виде раствора в бутан-1,3-диоле. Среди приемлемых сред и растворителей, пригодных для использования, можно назвать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующих сред традиционно используются стерильные жирные масла. Для этой цели может использоваться любое смягчающее жирное масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме этого, для приготовления препаратов, вводимых в виде инъекций, используются жирные кислоты, в частности олеиновая кислота.
В случае внутрилегочного введения фармацевтическая композиция может вводиться в форме аэрозоля или через ингалятор, в том числе в виде сухого порошкового аэрозоля.
Суппозитории для ректального введения лекарств могут быть приготовлены смешиванием лекарства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, таким как какао-масло и полиэтиленгликоли, находящиеся в твердом состоянии при обычных температурах и в жидком состоянии - при ректальной температуре, за счет чего они плавятся в прямой кишке, высвобождая лекарство.
Фармацевтические композиции могут подвергаться традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать общеупотребительные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, буферирующие добавки и т.д. Кроме того, при приготовлении таблеток и драже могут дополнительно быть использованы энтеросолюбильные покрытия. Такие композиции также могут включать в себя вспомогательные вещества, в том числе смачивающие, подслащивающие, ароматизаторы и отдушки.
Приведенные выше сведения лишь иллюстрируют настоящее изобретение, не подразумевая ограничение его лишь указанными веществами. Подразумевается, что варианты и изменения, очевидные специалисту в данной области, остаются в рамках настоящего изобретения и соответствуют его сущности, которая определена в прилагаемой формуле изобретения.
Из приведенного выше описания специалист в данной области может легко определить существенные характеристики настоящего изобретения, и, не отклоняясь от духа изобретения и не выходя за его рамки, может внести различные изменения и модификации в изобретение, чтобы приспособить его для различных методов применения и условий.
Какие-либо неприемлемые токсические эффекты при приеме соединений настоящего изобретения в соответствии с настоящим изобретением не ожидаются.
Все упомянутые документы, на которые имеются ссылки, патенты, заявки и публикации, включены сюда целиком в виде ссылок, как если бы они цитировались полностью.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение следующей формулы П:
    в которой а обозначает связь либо отсутствие связи;
    и5 представляет собой С или Ν;
    Ζ представляет собой -О-, -8(Ο)ν- или -ΝΚ5-;
    каждый из Ка, КЬ, Кс и К.'1 независимо представляет собой Н, галоген, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, -ΝΟ2, -ΟΝ, -ΝΚ5Κ53, -ΟΚ4, -^=Ο)Κ4, -С( Ο)ΟΚ\ -С(=Ο)NΚ5Κ5а, -N(Κ5)С(=Ο)NΚ5Κ5а, -Ο€(=Ο)ΝΚΚ58, -8(Ο)νΚ4, -8(Ο)2ΝΚ5Κ5ΕΙ, -Ν(Κ5)8Ο2Κ4, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами К10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
    К2 представляет собой циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами К10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
    К2а и К2Ь при каждом появлении независимо выбирают из Н, галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероцикло, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила;
    К4 при каждом появлении независимо выбирают из Н, алкила, галогеналкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклоалкила и циклоалкилалкила, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами К10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
    К5 и К5а при каждом появлении независимо выбирают из следующих групп: Н, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, гетероцикло, арилалкил, гетероарилалкил, гетероциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или не
    - 50 019506 сколькими группами В10 в количестве, допустимом по соображениям валентности;
    В10 и В100 при каждом появлении независимо представляют собой галоген, циано, нитро, оксо, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, -(алкилен)т-ОВ4, -(алкилен)т-8(О)^В4, (алкилен)т-ЛВ5В5а, -(алкилен)т-С(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)В4, -(алкилен)т-С(=О)ОВ4, -(алкилен)тОС(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)ОВ4, -(алкилен)т-С(=О)NΒ5Β5а, -(алкилен)т-С(=8)NΒ5Β5а, -(алкилен)т^В5)С(=О)1ЧВ5В5а, -(алкилен)т^(В5)С(=8Ж5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)В4, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=8)В4, -(алкилен)т-ОС(=О)NΒ5Β5а, -(алкилен)т-ОС(=8)NΒ5Β5а, -(алкилен)т-8О2NΒ5Β5а, -(алкилен)т-Ы(В5)8О2В4, -(алкилен)т-N(Β5)8О2NΒ5Β5а, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)ОВ4, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=8)ОВ4 или -(алкилен)т^В5)8О2В4;
    причем указанный алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероцикло, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил, циклоалкилалкил и гетероциклоалкил может быть далее независимо замещен одной или несколькими группами -(алкилен)т-ОВ4, -(алкилен)т-8(О)^В4, (алкилен)т-ЛВ5В5а, -(алкилен)т-С(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)В4, -(алкилен)т-С(=О)ОВ4, -(алкилен)тОс(=О)В4, -(алкилен)т-С(=8)ОВ4, -(алкилен)т-С(=О)NΒ5Β5а, -(алкилен)т-С(=8)NΒ5Β5а, -(алкилен)т^В5)С(=О)1ЧВ5В5а, -(алкилен)т^(В5)С(=8Ж5В5а, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)В4, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=8)В4, -(алкилен)т-ОС(=О)NΒ5Β5а, -(алкилен)т-ОС(=8)NΒ5Β5а, -(алкилен)т-8О2NΒ5Β5а, -(алкилен)т-Ы(В5)8О2В4, -(алкилен)т-N(Β5)8О2NΒ5Β5а, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=О)ОВ4, -(алкилен)т-Ы(В5)С(=8)ОВ4 или -(алкилен)т^В5)8О2В4;
    т обозначает 0 или 1;
    η обозначает 0, 1 или 2;
    η+ обозначает 0, 1, 2 или 3;
    с.| обозначает 0 или 1;
    ν обозначает 0, 1 или 2;
    где алкил обозначает линейный и разветвленный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода;
    алкенил обозначает линейный или разветвленный радикал, имеющий хотя бы одну двойную связь углерод-углерод и содержащий от 2 до 6 атомов углерода; алкинил обозначает линейный или разветвленный радикал, имеющий хотя бы одну тройную связь углерод-углерод и содержащий от 2 до 6 атомов углерода; галогеналкил обозначает галоген(С1-С6)алкил;
    циклоалкил обозначает насыщенный (С3-С6)карбоциклический радикал; циклоалкенил обозначает (С3-С6)карбоциклический радикал, содержащий одну или несколько двойных связей углерод-углерод;
    гетероцикло обозначает насыщенный или частично насыщенный циклический радикал, содержащий гетероатомы, выбранные из О, Ν, 8, за исключением циклов, содержащих участки -О-О-, -О-8- и -88-, который может содержать 1-3 заместителя, выбранных из гидроксила, трет-бутилоксикарбонила, галогена, галогеналкила, циано, алкила, аралкила, оксо, алкокси, амино, алкиламино, а также охватывает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с арильными радикалами: ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-5 атомов азота; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота;
    а также насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода или серы;
    арил обозначает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно или два кольца, причем указанные кольца могут быть объединены в конденсированную систему, причем указанная арильная группа может содержать один или несколько заместителей, таких как алкил, гидроксил, гало ген, галогеналкил, нитро, циано, алкокси, алкиламиногруппа;
    гетероарил обозначает ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 14 атома азота, атом кислорода или атом серы; ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота; или ненасыщенные 5-6-членные гетеромоноциклические группы, содержащие 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, причем атом(ы) азота и серы может дополнительно являться окисленным, а атом(ы) азота может дополнительно быть кватернизованным;
    арилалкил обозначает арилзамещенный алкильный радикал;
    гетероарилалкил обозначает радикал, содержащий алкильный радикал и гетероарильный радикал; циклоалкилалкил означает циклоалкилзамещенный алкильный радикал; гетероциклоалкил обозначает гетероциклически замещенный алкильный радикал; алкокси обозначает линейный или разветвленный содержащий оксигруппу радикал, содержащий алкильный участок от 1 до 6 атомов углерода; алкиламино обозначает аминогруппу, независимо замещенную одним или двумя алкильными радикалами;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где оба значения с.| и η равны нулю, а представляет собой связь, или его фар мацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где В2 - фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридинил, тетрагидропириди нил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индолино
    - 51 019506 нил, изоиндолинил, изоиндолинонил, дигидробензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиназолинонил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, хиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, бензоморфолинил, дигидробензодиоксинил, имидазопиридинил, нафтиридинил, бензотриазинил, триазолопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридазинил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридазинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пиразолопиридазинил, циннолинил, тиенопирролил, тетрагидротиенопирролил, дигидротиенопирролонил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, тиенопиридазинил, фуропиридинил, фуропиримидинил, фуропиразидинил, бензофуранил, бензоимидазолил, бензоизоксалил, бензотиазолил или бензоизотиазолил, каждый из которых может быть дополнительно независимо замещен одной или несколькими группами К10 в количестве, допустимом по соображениям валентности; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором и5 представляет собой С, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором каждый из К2а и К2Ь независимо представляет собой Н, галоген или алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором каждый из Ка и КЬ независимо представляет собой Н, галоген или алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.3, в котором К2 представляет собой фенил, нафтил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил или пиридинил, каждый из которых может быть дополнительно замещен одной или несколькими группами К10 в количестве, допустимом по соображениям валентности, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
EA201001159A 2008-01-15 2008-10-14 Конденсированные гетероциклические производные и их применение EA019506B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/009,123 US8217177B2 (en) 2006-07-14 2008-01-15 Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PCT/US2008/011724 WO2009091374A2 (en) 2008-01-15 2008-10-14 Fused heterocyclic derivatives and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001159A1 EA201001159A1 (ru) 2011-04-29
EA019506B1 true EA019506B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=40785454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001159A EA019506B1 (ru) 2008-01-15 2008-10-14 Конденсированные гетероциклические производные и их применение

Country Status (21)

Country Link
US (3) US8217177B2 (ru)
EP (2) EP3170824B1 (ru)
JP (1) JP4762367B2 (ru)
KR (1) KR101462708B1 (ru)
CN (2) CN106083899B (ru)
AU (1) AU2008348182B2 (ru)
BR (1) BRPI0821994B8 (ru)
CA (1) CA2711101C (ru)
CO (1) CO6290683A2 (ru)
CR (1) CR11627A (ru)
EA (1) EA019506B1 (ru)
ES (1) ES2644873T3 (ru)
IL (1) IL206704A0 (ru)
MA (1) MA32070B1 (ru)
MX (1) MX2010007683A (ru)
MY (1) MY159615A (ru)
NZ (1) NZ586579A (ru)
SG (1) SG177969A1 (ru)
UA (1) UA98373C2 (ru)
WO (1) WO2009091374A2 (ru)
ZA (1) ZA201004670B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770902C1 (ru) * 2021-05-24 2022-04-25 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) 3-Арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин 5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
TW200817410A (en) * 2006-08-07 2008-04-16 Incyte Corp Triazolotriazines as kinase inhibitors
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2064175B1 (en) 2006-09-07 2014-08-06 F. Hoffmann-La Roche AG A process for the manufacture of snac (salcaprozate sodium)
ME02372B (me) * 2006-11-22 2016-06-20 Incyte Holdings Corp Imidazotriazini i imidazopiramidini kao inhibitori kinaze
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8188083B2 (en) * 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
US8119658B2 (en) * 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
PE20091468A1 (es) * 2008-02-28 2009-10-22 Novartis Ag DERIVADOS DE 3-METIL-IMIDAZO-[1,2-b]-PIRIDAZINA
TWI472529B (zh) 2008-05-21 2015-02-11 Incyte Corp ２－氟－Ｎ－甲基－４－〔７－（喹啉－６－基－甲基）－咪唑并〔１，２－ｂ〕〔１，２，４〕三－２－基〕苯甲醯胺之鹽類及其相關製備方法
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2774715C (en) 2009-07-27 2018-04-03 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
US8389526B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
KR20120093220A (ko) * 2009-09-16 2012-08-22 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터
WO2011082271A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
HRP20221090T1 (hr) 2009-12-31 2022-11-25 Hutchison Medipharma Limited Određeni triazolopirazini, njihovi pripravci i postupci njihove upotrebe
MX2012008049A (es) * 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
EP2531509B1 (en) 2010-02-03 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors
WO2012003338A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
BR112012033658A2 (pt) 2010-07-05 2016-11-29 Merck Patent Gmbh derivados bipiridílicos úteis para o tratamento de doenças induzidas por quinases
AR085183A1 (es) 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN102532141A (zh) * 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
WO2012116181A2 (en) * 2011-02-24 2012-08-30 The Regents Of The University Of California Small molecules for endothelial cell activation
CA2834164A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Gilead Sciences, Inc. Fused benzoxazinones as ion channel modulators
JP6121991B2 (ja) 2011-05-17 2017-04-26 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｍｋｎｋ１キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン
CN103717604B (zh) 2011-06-01 2016-06-01 拜耳知识产权有限责任公司 取代的氨基咪唑并哒嗪
US9284319B2 (en) 2011-06-22 2016-03-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclyl aminoimidazopyridazines
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
US9096605B2 (en) 2011-08-24 2015-08-04 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine derivatives as PI3 kinase inhibitors
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
US9320737B2 (en) 2011-09-23 2016-04-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CN103030654A (zh) * 2011-10-09 2013-04-10 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
WO2013087581A1 (en) 2011-12-12 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
AR089284A1 (es) * 2011-12-22 2014-08-13 Galapagos Nv Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios
CN103214481B (zh) * 2012-01-21 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
EP2858993B1 (en) 2012-03-29 2018-01-10 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013149909A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112015009751A2 (pt) 2012-10-31 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag novos compostos heterocíclicos como pesticidas
JP2015537017A (ja) 2012-11-19 2015-12-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アミノイミダゾピリダジン類
ES2946360T3 (es) 2012-12-07 2023-07-17 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer
CA2899352A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
JP2016509036A (ja) 2013-02-20 2016-03-24 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
WO2014143241A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8969360B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
KR102277454B1 (ko) * 2013-06-24 2021-07-14 암젠 인코포레이션 [1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘의 제조를 위한 방법
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN104458676A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选淋巴细胞特异性激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458674A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选血管内皮生长因子1激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458671A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选原肌球蛋白相关激酶b抑制剂高通量筛选方法
CN104458675A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选干细胞因子受体激酶抑制剂高通量筛选方法
RU2687276C2 (ru) 2013-12-06 2019-05-13 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CA2936024A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
LT3105226T (lt) 2014-02-13 2019-11-11 Incyte Corp Ciklopropilaminai, kaip lsd1 inhibitoriai
PL3105218T3 (pl) 2014-02-13 2020-03-31 Incyte Corporation Cyklopropyloaminy jako inhibitory lsd1
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
WO2015123437A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
JP2017511369A (ja) 2014-04-17 2017-04-20 アムジエン・インコーポレーテツド Ｃ−ｍｅｔ阻害剤の多形体及び共結晶
EP2940022B1 (en) * 2014-04-30 2020-09-02 Masarykova Univerzita Furopyridines as inhibitors of protein kinases
MX2016015062A (es) 2014-05-23 2017-02-27 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de janus cinasas (jak).
LT3152212T (lt) 2014-06-05 2020-05-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
EP3229836B1 (en) 2014-12-09 2019-11-13 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Human monoclonal antibodies against axl
BR112017013031A2 (pt) 2014-12-19 2018-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de imidazopiridazina ligados à heterociclila como inibidores de pi3kbeta
JP6568588B2 (ja) 2014-12-19 2019-08-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのイミダゾピリダジン誘導体
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
EP3277689B1 (en) 2015-04-03 2019-09-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
MX2017016875A (es) 2015-06-26 2018-04-24 Takeda Pharmaceuticals Co Derivados de 2,3-dihidro-4h-1,3-benzoxazin-4-ona como moduladores de receptor muscarinico colinergico m1.
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
SG10202001219UA (en) 2015-08-12 2020-03-30 Incyte Corp Salts of an lsd1 inhibitor
CN105272995B (zh) 2015-09-24 2017-10-27 上海海聚生物科技有限公司 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
EP3366679B1 (en) 2015-10-20 2021-03-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
PE20190377A1 (es) 2016-04-22 2019-03-08 Incyte Corp Formulaciones de un inhibidor de lsd 1
US11091489B2 (en) 2016-06-20 2021-08-17 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
WO2018098491A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
JP7105797B2 (ja) 2016-11-28 2022-07-25 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド 化合物及びその使用方法
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
CR20190520A (es) 2017-05-22 2020-01-21 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
MX2020012838A (es) 2018-05-30 2021-07-16 Praxis Prec Medicines Inc Moduladores de los canales ionicos.
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
CN113874015B (zh) 2018-12-21 2024-05-24 细胞基因公司 Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
CN112316847A (zh) * 2020-11-11 2021-02-05 吉林大学 一种磷氮化合物的高温高压合成方法
EP4088745A1 (en) 2021-05-12 2022-11-16 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Compound for the diagnosis of cancer
EP4089093A1 (en) 2021-05-12 2022-11-16 Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät Radiosynthesis of [18f] talazoparib

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075567A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
WO2007138472A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
WO2008008539A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor
WO2008051805A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
WO2008155378A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
US4260255A (en) * 1979-10-22 1981-04-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army High energy laser beam sampling meter
US4260755A (en) 1979-10-31 1981-04-07 American Cyanamid Company Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
FR2562071B1 (fr) 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS60246387A (ja) 1984-05-22 1985-12-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
PT669929E (pt) 1992-11-13 2007-04-30 Immunex Corp Ligando de elk, uma citoquina
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
DE4326758A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
FR2714907B1 (fr) * 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
EP0756627A1 (en) 1994-04-15 1997-02-05 Amgen Inc. Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9718913D0 (en) * 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
WO1999045009A1 (en) 1998-03-04 1999-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
CO5031249A1 (es) 1998-05-29 2001-04-27 Sugen Inc Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas
UA60365C2 (ru) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Производные изотиазола, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1109555A4 (en) 1998-08-31 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENIC INHIBITORS
PL346700A1 (en) * 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
AU783960B2 (en) 1999-06-07 2006-01-05 Immunex Corporation Tek antagonists
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
ATE514676T1 (de) 1999-11-24 2011-07-15 Sugen Inc Ionisierbare indolinon derivate und deren verwendung als ptk liganden
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
AU4721901A (en) 2000-02-25 2001-09-03 Immunex Corp Integrin antagonists
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
HU230574B1 (hu) 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
WO2003074525A1 (fr) 2002-03-01 2003-09-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose heterocyclique azote
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US7250212B2 (en) 2003-05-29 2007-07-31 Nichias Corporation Porous body-coated fiber, porous body-coated particle, and formed article using the same
JPWO2005002590A1 (ja) 2003-07-01 2006-08-10 アステラス製薬株式会社 骨量増加誘導剤
US7122548B2 (en) 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
US7645756B2 (en) 2004-02-18 2010-01-12 Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
EP2264033A1 (en) 2004-07-27 2010-12-22 SGX Pharmaceuticals, Inc. 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
DE602005016718D1 (de) 2004-12-01 2009-10-29 Merck Serono Sa Coinsins Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen
WO2006124354A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2008540656A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 ワイス Ｔｐｌ２キナーゼの３−シアノキノリン阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
JP5071374B2 (ja) 2005-07-14 2012-11-14 アステラス製薬株式会社 ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7750000B2 (en) 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
WO2007064797A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
US8026333B2 (en) * 2005-12-16 2011-09-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protected air-activated organotin catalysts for polyurethane synthesis and processes therefore
EP1845098A1 (en) 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
US8097617B2 (en) 2006-03-31 2012-01-17 Novartis Ag Organic compounds
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007075567A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyridazines as tyrosine kinase modulators
WO2007138472A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Pfizer Products Inc. Triazolopyridazine derivatives
WO2008008539A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor
WO2008051805A2 (en) * 2006-10-23 2008-05-02 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
WO2008155378A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770902C1 (ru) * 2021-05-24 2022-04-25 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) 3-Арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин 5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
US20130303529A1 (en) 2013-11-14
UA98373C2 (ru) 2012-05-10
CA2711101C (en) 2012-08-28
AU2008348182A1 (en) 2009-07-23
EP2231663A2 (en) 2010-09-29
WO2009091374A2 (en) 2009-07-23
CO6290683A2 (es) 2011-06-20
BRPI0821994A2 (pt) 2019-08-27
EA201001159A1 (ru) 2011-04-29
EP3170824B1 (en) 2020-07-01
US9066954B2 (en) 2015-06-30
AU2008348182B2 (en) 2012-12-13
EP2231663B1 (en) 2017-08-02
MX2010007683A (es) 2010-10-25
CN106083899B (zh) 2018-11-09
US20120148531A1 (en) 2012-06-14
ES2644873T3 (es) 2017-11-30
MY159615A (en) 2017-01-13
US20090124609A1 (en) 2009-05-14
CA2711101A1 (en) 2009-07-23
SG177969A1 (en) 2012-02-28
MA32070B1 (fr) 2011-02-01
CN106083899A (zh) 2016-11-09
EP3170824A1 (en) 2017-05-24
US8217177B2 (en) 2012-07-10
KR101462708B1 (ko) 2014-12-01
JP4762367B2 (ja) 2011-08-31
JP2011509997A (ja) 2011-03-31
ZA201004670B (en) 2011-03-30
CR11627A (es) 2010-11-22
WO2009091374A3 (en) 2009-12-17
CN102007125B (zh) 2016-05-25
KR20100129274A (ko) 2010-12-08
CN102007125A (zh) 2011-04-06
US8524900B2 (en) 2013-09-03
NZ586579A (en) 2012-08-31
IL206704A0 (en) 2010-12-30
BRPI0821994B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0821994B1 (pt) 2021-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019506B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
TWI699359B (zh) ４ｈ-吡咯［３,２-ｃ］吡啶-４-酮衍生物
JP6545199B2 (ja) ３−アミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インドール−４−オン類
EA013231B1 (ru) Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы
EA016028B1 (ru) Конденсированные гетероциклические производные и их применение
CA3011189C (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
JP7240784B2 (ja) ８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物
AU2019378184B2 (en) 2,3-dihydro-1H-pyrrolo(3,4-c)pyridin-1-one derivatives as HPK1 inhibitors for the treatment of cancer
US11591311B2 (en) 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
BR112016013632B1 (pt) Carboxamidas, seus usos, seus intermediários e seu processo de preparação, e medicamento
TW201840549A (zh) 2-雜芳基-3-氧代-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
WO2016020320A1 (en) 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines
AU2015299173A1 (en) 2-(morpholin-4-yl)-l,7-naphthyridines
EA011402B1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
TW201103902A (en) Inhibitors of PI3 kinase and/or mTOR
EP2809652B1 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
CA3082855A1 (en) 2-hetarylpyrimidine-4-carboxamides as aryl hydrocarbon receptor anatgonists
JP6101290B2 (ja) 置換フェニルイミダゾピラゾールおよびその使用
EP3390401A1 (en) Hetero-1,5,6,7-tetrahydro-4h-indol-4-ones
US20220033379A1 (en) Novel compounds as nadph oxidase inhibitors
WO2017102091A1 (en) Heteroarylbenzimidazole compounds
KR20240009929A (ko) Parp 억제제로서 치환된 융합 이환 화합물 및 이의 용도
TW202220987A (zh) 經取代雜環化合物及其治療用途

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QC4A Termination of a registered licence in a contracting state
QC4A Termination of a registered licence in a contracting state
QZ4A Registered corrections and amendments in a licence
QC4A Termination of a registered licence in a contracting state
TK4A Corrections in published eurasian patents