CN106083899A - 稠合杂环衍生物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稠合杂环衍生物及使用方法。选择的化合物有效地用于预防或治疗疾病例如HGF介导的疾病。本发明包括用于预防和治疗涉及癌症等的疾病和其它疾病或病况的新的化合物、类似物、前药及其可药用盐，药物组合物和方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及用于上述方法的中间体。

Description

稠合杂环衍生物及使用方法
本申请是申请日为2008年10月14日，申请号为200880128069.5，发明名称为“稠合杂环衍生物及使用方法”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明属于药物领域，并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物、用途和方法。
发明背景
蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能保持控制的各种细胞过程的调控中起关键作用的蛋白质。所述激酶的部分列表包括ab1、Akt、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已变为重要的治疗目标。
肝细胞生长因子受体(“c-Met”)是在各种癌中被证明是过度表达的唯一受体酪氨酸激酶。c-Met，在其自然形式上，通常包括190-kDa异源二聚体(二硫化物连接的50-kDaα-链和145-kDaβ-链)跨膜酪氨酸激酶蛋白质(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6379-6383(1987))。c-Met主要是在内皮细胞中表达的，而c-Met的刺激导致散射、血管生成、增殖和转移(参见Cytokine and Growth Factor Reviews，13：41-59(2002))。
c-Met的配体是肝细胞生长因子(也称作分散因子、HGF和SF)。HGF是由中胚层起源的细胞分泌的异源二聚体蛋白(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990))。
对于HGF通过与c-Met(肝细胞生长因子-分散因子(HGF-SF))和c-Met受体的相互作用，已经描述了各种生物活性，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，67-79(1993)。HGF/SF的生物学作用可以部分依赖于目标细胞。HGF诱导上皮细胞中的生物学活性谱，包括有丝分裂发生，刺激细胞运动性和促进基质侵入(Biochem.Biophys.Res.Comm.，122：1450-1459(1984)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88：415-419(1991))。其刺激癌细胞的运动性和入侵，前者与转移所必需的细胞游走有牵连。HGF也可以当作“分散因子”，一种促进上皮和血管内皮细胞的分离的活性(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990)；EMBO J.，10：2867-2878(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：649-653(1993))。因此，HGF被认为在肿瘤的入侵中是很重要的(Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor(HGF-SF)and the C-Met Receptor，Goldberg和Rosen，eds.，BirkhauserVerlag-Basel，131-165(1993))。
HGF和c-Met在各种实体瘤中是以异常高的水平表达的。已经在肝、乳房、胰腺、肺、肾、膀胱、卵巢、脑、前列腺、胆囊和骨髓瘤肿瘤以及很多其他肿瘤中观察到高水平的HGF和/或c-Met。已经在小鼠中使用用HGF/c-Met转化的细胞系对HGF/c-Met在转移中的作用进行了研究(J.Mol.Med.，74：505-513(1996))。c-Met致癌基因的过度表达被认为在源自滤泡上皮的甲状腺肿瘤的发病机理和进展中起作用(Oncogene，7：2549-2553(1992))。HGF是形态发生素(Development，110：1271-1284(1990)；Cell，66：697-711(1991))和有效的血管源性因子(J.Cell Biol.，119：629-641(1992))。
近来对抑制血管生成与抑制或逆转肿瘤发展之间的关系的工作成果在癌症的治疗中显示出大有前途(Nature，390：404-407(1997))，尤其是与单一抑制剂的作用相比使用多种血管生成抑制剂。血管生成可以由HGF以及血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激。
血管生成-从现有脉管系统中萌发新血管的过程，和动脉发生-小导管向大导管的改建，两者都是成人组织中血管生长的生理学上重要的方面。血管生长的这些过程对于像组织修复、伤口愈合、局部缺血的修复和月经循环之类的有益过程来说是必需的。其对于病理性状态的发展例如瘤形成、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、某些形式的黄斑变性和某些炎性病理学的生长来说也是必需的。在这些情况下抑制血管生长已经在临床前的动物模型中表现出了有益的作用。例如，通过阻断血管内皮生长因子或其受体来抑制血管生成，已经产生肿瘤生长的抑制和视网膜病的抑制。同样，类风湿关节炎中的病理性血管翳组织的发展涉及血管生成，并且可以通过抑制血管生成来阻断。
刺激血管生长的能力对于治疗局部缺血诱发的病患例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、外周血管疾病和中风具有潜在效用。局部缺血组织中的新导管的萌发和/或小导管的扩张，阻止局部缺血组织的死亡并诱导组织修复。某些疾病已知与失控的血管生成有关，例如眼睛新血管形成，例如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，老年黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)，或其它慢性炎性病症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和瘤形成疾病，例如所谓的实体瘤和液体肿瘤(例如白血病)。疟疾和有关的病毒性疾病的治疗也可以由HGF和cMet来介导。
在非肿瘤疾病例如高血压、心肌梗塞和类风湿性关节炎中也已观察到提高水平的HGF和c-Met。已经观察到，HGF的水平在患有肝衰竭患者的血浆(Gohda等人.，上文)中和在试验诱导的肝损伤的动物的血浆(Hepatol.，13：734-750(1991))或血清(J.Biochem.，109：8-13(1991))中是增加的。HGF还被证明是某些细胞类型的有丝分裂原，所述细胞类型包括黑素细胞、肾小管细胞、角化细胞、某些内皮细胞和上皮源细胞(Biochem.Biophys.Res.Commun.，176：45-51(1991)；Biochem.Biophys.Res.Commun.，174：831-838(1991)；Biochem.，30：9768-9780(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：415-419(1991))。已经假定HGF和c-Met原癌基因在小神经胶质细胞对CNS损害的反应中起作用(Oncogene，8：219-222(1993))。
转移SCC细胞过度表达c-Met并且提高了体内的肿瘤发生和转移[G.Gong等人，Oncogene，23：6199-6208(2004)]。C-Met是为肿瘤细胞生存所必需的[N.Shinomiya等人，Cancer Research，64：7962-7970(2004)]。对于一般综述，参见C.Birchmeier等人，NatureReviews/Molecular Biology 4：915-925(2003)。
鉴于HGF和/或c-Met在加强或促进这样的疾病或病理性状态中的作用，因此具有显著地减轻或抑制HGF及其受体的一种或多种生物学作用的方法将是有用的。因此，减轻HGF的作用的化合物将是有用的化合物。本发明化合物在先前没有被描述为例如治疗癌症的血管生成抑制剂。
Sugen申请WO 05/010005描述了作为c-met抑制剂的一些三唑并三嗪化合物。Diamon Shamrock Corp.申请WO 83/00864公开了可用作抗炎剂的一些三唑并三嗪化合物。Yamanouchi申请EP 1481955和US 2005/0261297公开了一些含氮杂环化合物，所述杂环化合物是具有骨形成刺激作用的治疗剂。
本发明化合物是c-Met的抑制剂。
发明描述
一类可用于治疗癌症和血管生成的化合物由式I、II、III、IV、V、VI和VII定义
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，其中
J是N或CR3；
W是CR2b；
W*是N或CR2b；
X是O或S；
Z和Z*独立地为-O-、-S(O)v-或-NR5-；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-NR5R5a、-OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4；-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-OC(＝O)NR5R5a、-S(O)vR4、-S(O)2NR5R5a、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb与它们所键合的碳原子一起可合并而形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Rc和Rd与它们所键合的碳原子一起可合并而形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和/或Rb可以与任何Rc或Rd合并以形成部分或完全饱和的3-8元环烷基环或杂环，在化合价容许情况下，任一所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb可以合并以形成羰基；
或者连接在同一碳原子上的Rc和Rd可以合并以形成羰基；
R1是芳基、杂芳基或杂环基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R2是
(i)H、卤素、氰基、硝基或
(ii)烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-NR5R5a、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，
条件是：在式I化合物中，当W和J都是N时，则R2不是
(a)-NR5R5a，其中R5和R5a独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基；和
(b)被以下基团取代的苯基：
或
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基、或者G1和G2与它们所连接的氮原子一起合并以形成5-8元杂环；
R2a、R2b和R3在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-NR5R5a、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；
或者R5和R5a可以合并以形成杂环，所述杂环任选被一个或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
并且进一步其中连接在同一原子上或连接在相邻原子上的任何两个R10基团可以合并以形成任选被取代的3-8元环系，
m是0或1；
n是0、1或2；
q和t分别独立地为0或1；
v是0、1或2。
优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是苯基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(pyrazidinyl)、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基(furopyrazidinyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基，苯并异噻唑基，吡啶并嘧啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基和三唑并吡啶基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
优选的R1基团包括
和
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
特别优选的R1基团包括
知
其中R10a、R10b、R10y和R10z独立地为不存在的，或者独立地为卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4；
或者其中R10a和R10b合并以形成任选被取代的3-8元环系。
优选的R1基团还包括
或
其中a是键或不存在；
U5是C或N；
U6是NH、O或S；和
m+是0、1、2或3。
最优选的R1基团是未取代的或者在化合价容许下独立地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4。
优选的本发明化合物包括这样的化合物，其中R2是H、卤素、氰基、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝O)OR4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚酮基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并吗啉基、二氢苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氢噻吩并吡咯基、二氢噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基(furopyrazidinyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
优选的R2基团包括
(a)卤素、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4或-N(R5)C(＝O)OR4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；和
(b)选自下列的芳基、杂芳基或杂环基环系：
和
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
优选的本发明化合物包括具有单独或其任何组合的优选R1基团和优选R2基团中之一或二者的化合物。
优选的本发明化合物包括这样的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd基团独立地为氢、烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)。
在式I和II范围内的优选化合物包括下式IA、IB、IC、ID和IIA的化合物
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，其中变量Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R2a、R2b、R3、Z、Z*、n、q和t如上所定义。优选的式IA、IB、IC、ID和IIA化合物包括具有单独或其任何组合的优选R1基团和优选R2基团中之一或二者的化合物。
在式I和II范围内的优选化合物包括下式IE、IF、IIB和IIC的化合物
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R2a、R2b和Z*如上所定义，条件是：在式IF化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
或
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与它们所连接的氮原子一起合并以形成5-8元杂环；并且进一步其中
q是0、1、2或3；
n*是0、1或2；
t*是0或1；
U1、U2、U3和U4分别独立地为C或N；并且
R10c在每次出现时独立地选自上面在R10的定义中列出的基团。
优选的式IE、IF、IIB和IIC化合物包括具有任何上述优选R2基团的化合物。
在式IE和IF范围内的优选化合物包括下列式IEi、IEii、IEiii、IEiv、IFi、IFii、IFiii和IFiv的化合物
和
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物。
在式I范围内的优选化合物包括下列式IEA和IFA的化合物：
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，其中变量Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R2a、R2b、R10c、U1、U2、U3、Z*、n*、q和t*如上所定义，条件是：在式IEA化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
或
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与它们所连接的氮原子一起合并以形成5-8元杂环。优选的式IEA和IFA化合物包括具有任何上述优选R2基团的化合物。
优选的式IEA和IFA化合物包括式IEAi、IEAii、IEAiii、IFAi、IFAii和IFAiii的化合物：
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物。
在式I范围内的优选化合物还包括下列式IG或IH的化合物：
其中U是CR10c或N，并且变量Ra、Rb、R2、R2a、R2b、R10a、R10b、R10c和Z*如上所定义，条件是：在式IG化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
或
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与它们所连接的氮原子一起合并以形成5-8元杂环。优选的式IG和IH化合物包括具有任何上述优选R2基团的化合物。
在式I范围内的优选化合物还包括下列式IJ或IK的化合物：
其中a是键或不存在；U5是C或N；U6是NH、O或S；和m+是0、1、2或3。优选的式IJ和IK化合物包括具有任何上述优选R2基团的化合物。
优选的本发明化合物包括在本文中举例说明的化合物。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含上述化合物与可药用赋形剂或载体。
本发明还涉及使用上述化合物治疗个体中癌症的方法。
本发明还涉及使用上述化合物降低个体中肿瘤尺寸的方法。
本发明还涉及使用上述化合物减轻个体中肿瘤转移的方法。
本发明还涉及使用上述化合物治疗个体中HGF介导的病症的方法。
说明
本发明化合物可用于但不限于预防或治疗与血管生成有关的疾病。本发明化合物具有c-Met抑制活性。本发明化合物可在治疗中用作抗肿瘤剂或者将HGF的有害作用最小化。
本发明化合物可用于治疗瘤形成，包括癌症和转移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系统造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞白血病、T-细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)；骨髓系统造血肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)；间充质起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其它肉瘤例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经系统的肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其它肿瘤(包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤)。
优选地，本发明化合物可用于治疗选自肺癌、结肠癌和乳腺癌的瘤形成。
发明化合物还可以用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥、眼新血管形成、包括损伤或感染后的新血管形成在内的视网膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理但非恶性病症例如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤(infantile hemaginomas)，鼻咽血管纤维瘤和骨缺血性坏死；以及女性生殖系统的病症例如子宫内膜异位。本发明化合物还可用于治疗水肿和血管通透性过高病。
本发明化合物可用于治疗增生性疾病。这些化合物可用于治疗炎性类风湿性或风湿性疾病，尤其是在运动器上表现出的那些，例如各种炎性类风湿性疾病，特别是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎或牛皮癣性关节病；氟癌综合征或肿瘤诱导的炎性疾病，浑浊渗出(turbid effusions)，胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、多肌炎、皮肤性真菌(dermato-myositis)、全身性硬皮症或混合性胶原性疾病；感染后关节炎(其中在身体的染病部位上或中没有发现活的致病生物体)，血清阴性脊柱关节炎，例如强直性脊柱炎；脉管炎、肉样瘤病或关节病；或者所述疾病的任何组合。与炎症相关的病症的一个实例是滑膜炎症，例如滑膜炎，包括滑膜炎的任何具体形式，尤其是滑囊炎和化脓性滑囊炎，就其不是晶体诱导的而言。这样的滑膜炎症可以例如是下列疾病的相应结果或与之相关：例如，关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎或变型性关节炎。本发明还适用于系统性治疗炎症，例如腱附着部或腱鞘的区域中的运动器或关节的炎性疾病或病症。这样的炎症可以例如是以下疾病的相应结果或与之相关，或者还与(在本发明的更广意义上)外科介入有关：包括，尤其是像insertion endopathy、肌筋膜综合征和tendomyosis一类的病症。本发明还特别适用于治疗炎症，例如结缔组织的炎性疾病或病症，包括皮肌炎和肌炎。
这些化合物可以用作抗疾病状态例如以下疾病的活性剂：关节炎，动脉粥样硬化，牛皮癣，血管瘤，心肌血管生成，冠状动脉和脑血管侧突(coronary and cerebralcollaterals)，局部缺血的肢体血管生成，伤口愈合，消化性溃疡幽门螺旋杆菌相关疾病，骨折，猫抓热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或黄斑变性。另外，这些化合物中的某些可以用作活性剂来抗实体瘤，恶性腹水，血细胞生成癌(hematopoietic cancers)和高增生性病症例如甲状腺增生(特别是格雷夫斯病)，和囊肿(例如卵巢间质血管过多，多囊卵巢综合征(斯-利综合征)特征)，因为这样的疾病需要血管细胞的增生来生长和/或转移。
此外，这些化合物中的某些可以用作抗以下疾病的活性剂：烧伤，慢性肺病，中风，息肉，过敏性反应，慢性和过敏性炎症，卵巢过度刺激综合征，与脑肿瘤有关的脑水肿，high-altitude，创伤或缺氧诱导的脑或肺水肿，眼和黄斑水肿，腹水，和其中血管通透性过高、渗出、渗出液、蛋白质溢出或水肿是疾病的表现症状的其它疾病。本发明化合物还可以用于治疗其中蛋白质溢出导致纤维蛋白和胞外基质的沉积而促进间质增殖的病症(例如纤维变性、硬化和腕管综合征)。
本发明化合物还可用于治疗溃疡，包括细菌性、真菌性、莫伦溃疡和溃疡性肠炎。
本发明化合物还用于治疗其中在病毒感染中发生不希望的血管生成、水肿或间质沉积的病症，例如单纯疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波西肉瘤、原生动物感染和弓形体病、创伤后(following trauma)、辐射、中风、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征、系统性红斑狼疮、肉样瘤病、滑膜炎、克罗恩病、镰状细胞贫血、莱姆病、类天疱疮、佩吉特病、超高粘度综合征、奥-韦-朗(Osler-Weber-Rendu)病、慢性炎症、慢性闭塞性肺病、哮喘和炎性类风湿性或风湿性疾病。本发明化合物还可以用于减少皮下脂肪和用于治疗肥胖。
本发明化合物还用于治疗眼病，例如眼和黄斑水肿、眼新生血管病、巩膜炎、放射状角膜切开术、色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹(optic pits)、慢性视网膜脱离、激光后并发症(post-laser complications)、青光眼、结膜炎、斯达加特病(Stargardt′s disease)和伊尔斯病(Eales disease)以及视网膜病和黄斑变性。
本发明化合物还用于治疗心血管病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、动脉硬化、血管闭塞和颈动脉阻塞病。
本发明化合物还用于治疗癌症相关的适应症，例如实体瘤，肉瘤(尤其是尤因肉瘤和骨肉瘤)，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，成神经细胞瘤，造血恶性肿瘤(hematopoieticmalignancies)，包括白血病和淋巴瘤，肿瘤诱导的胸膜或心包渗出和恶性腹水。
本发明化合物还可用于治疗糖尿病症例如糖尿病性视网膜病和微血管病。
本发明化合物还可用于减少个体内肿瘤中的血液流动。
本发明化合物还用于减轻个体中的肿瘤的转移。
本发明化合物还可以作为其它蛋白激酶例如tie-2、lck、src、fgf、c-Met、ron、ckit和ret的抑制剂，因而可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
除了用于人的治疗以外，这些化合物也可以用于兽医治疗伴侣动物、奇异动物和农耕动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
如本文所用，本发明化合物包括其可药用衍生物。
在将复数形式用于化合物、盐等的情况下，其也意指单一的化合物、盐等。
定义
“血管生成”定义为有助于组织灌注的现有血管床的任何改变或新的脉管系统的形成。其包括通过由现有血管萌发内皮细胞来形成新的血管或者改变现有脉管以改变大小、成熟期、方向或流动特性，从而增进组织的血液灌注。
如本文所用，“HGF”是指肝细胞生长因子/分散因子。其包括纯化的肝细胞生长因子/分散因子，肝细胞生长因子/分散因子片段，化学合成的肝细胞生长因子/分散因子片段，肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变型，以及包含肝细胞生长因子/分散因子和另外的蛋白的融合蛋白。“HGF”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的肝细胞生长因子/分散因子。
如本文所用，“c-Met”是指HGF的受体。其包括纯化的受体，受体片段，化学合成的受体片段，受体的衍生物或突变型，以及包含受体和另外的蛋白的融合蛋白。“c-Met”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的HGF受体。
如本文所用，“HGF”是指肝细胞生长因子/分散因子。其包括纯化的肝细胞生长因子/分散因子，肝细胞生长因子/分散因子片段，化学合成的肝细胞生长因子/分散因子片段，肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变型，以及包含肝细胞生长因子/分散因子和另外的蛋白的融合蛋白。“HGF”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的肝细胞生长因子/分散因子。
如本文所用，“c-Met”是指HGF的受体。其包括纯化的受体，受体片段，化学合成的受体片段，受体的衍生物或突变型，以及包含受体和另外的蛋白的融合蛋白。“c-Met”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的HGF受体。
如本文所用，术语“肝细胞生长因子”和“HGF”是指通常具有包含六个域(指形域、Kringle 1、Kringle 2、Kringle 3、Kringle 4和丝氨酸蛋白酶域)的结构的生长因子。HGF片段构成具有较少结构域的HGF，并且HGF的变体可以可以具有一些重复的HGF的结构域；如果两者还保持其各自结合HGF受体的能力，那么就包括该两者。术语“肝细胞生长因子”和“HGF”包括得自人的肝细胞生长因子(“huHGF”)和任何非人哺乳动物物种，尤其是大鼠HGF。该术语，如本文所用，包括成熟形式、前形式、前-原形式和原形式，是由天然来源纯化的、化学合成的或重组生成的。人HGF是由Miyazawa等人(1989)，上文，或Nakamura等人(1989)，上文公开的cDNA序列编码。Miyazawa等人.和Nakamura等人.报告的序列在14个氨基酸上有差别。差别的原因不完全清楚；多态现象或克隆假象是其中的原因。两个序列具体被前面术语包括。应当理解，天然等位变异存在并且可以在个体中发生，如由每一个体的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸差异所证明那样。术语“肝细胞生长因子”和“HGF”具体包括Seki等人.，上文所公开的δ5huHGF。
术语“HGF受体”和“c-Met”在用于本文时是指HGF的细胞受体，其通常包括胞外域、跨膜域和胞外域及其保持与HGF结合能力的变体和片段。术语“HGF受体”和“c-Met”包括多肽分子，所述多肽分子包含由被称作p190.sup.MET的基因编码的全长天然氨基酸序列。本定义具体包括可溶解形式的HGF受体和得自天然来源的HGF受体，其可以在体外合成或由包括DNA重组体技术在内的基因操作获得。HGF受体变体或片段优选共有Rodrigues等人.，Mol.Cell.Biol.，11：2962-2970(1991)；Park等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.，84：6379-6383(1987)；或Ponzetto等人.，Oncogene，6：553-559(1991)中公开的人c-Met氨基酸序列任何域的至少65％的序列同源性，而更优选至少75％的序列同源性。
术语“激动剂”和“拮抗剂”在用于本文时是指或描述能够直接或间接地实质上诱导、促进或提高HGF生物活性或HGF受体活化的分子。
术语“癌症”和“癌症的”当用于本文时是指或描述哺乳动物中的以无规则的细胞生长为特征的生理学状态。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血病。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳房癌、结肠癌以及头颈癌。当术语“癌症”如本文所用不限于该疾病的任何一种具体形式时，据信本发明方法在哺乳动物中对被发现伴随高水平的HGF或表达c-Met的癌症特别有效。
术语“治疗”和“治疗法”如本文所用是指治愈性治疗和预防性治疗。
术语“哺乳动物”如本文所用是指分类为哺乳动物的任何哺乳动物，包括人、母牛、马、狗和猫。在本发明的优选实施方案中，哺乳动物是人。
如果在高血压、动脉硬化、心肌梗塞、和类风湿性关节炎中观察到高水平的c-Met和HGF，那么核酸配体可以作为这些疾病的有用的治疗剂。
术语“治疗”包括治疗性处理以及预防性处理(在个体中完全预防病症的发作或延迟疾病的临床前明显阶段的发作。
“可药用衍生物”表示本发明化合物的任何盐、酯或者在给药于患者时能够提供(直接或间接)本发明化合物或其代谢物或残余物的以抑制血管生成为特征的任何其它化合物。
短语“治疗有效的”意指限定每一种药剂的量，所述量的每一种药剂，在经过每一种药剂独自治疗后，将达到改善病症的严重性和发病率的频率的目标，同时避免通常与治疗法有关的有害的副作用。例如，有效的瘤形成治疗剂延长患者的生存能力，抑制与肿瘤有关的迅速增殖的细胞生长或引起肿瘤的消退。
术语“H”表示单一的氢原子。所述基团可以例如与氧原子连接形成羟基。
在“烷基”单独或者在其它术语“卤代烷基”和“烷基氨基”内使用的情况下，其包括具有1-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1-约6个碳原子的“低级烷基”。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。更优选的是具有1个或2个碳原子的低级烷基。术语“亚烷基”包括桥连二价烷基例如亚甲基和亚乙基。术语“被R2取代的低级烷基”不包括缩醛部分。
术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链烯基是具有2-约6个碳原子的“低级链烯基”。最优选的低级链烯基是具有2-约4个碳原子的基团。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。
术语“炔基”表示具有至少1个碳-碳三键且具有2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基是具有2-约6个碳原子的“低级炔基”。最优选的是具有2-约4个碳原子的低级炔基。炔基的实例包括丙炔基、丁炔基等。
烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以任选被一个或多个官能团例如卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基等取代。
术语“卤素”表示卤素例如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被上述卤素取代的基团。特别包括的是一卤代烷基、二卤代烷基和包括全卤代烷基在内的多卤代烷基。一卤代烷基，例如，可以在基团内含有一个碘、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基烷基可以具有两个或多个相同的卤原子或不同卤素的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”是指全部氢原子都被氟原子替代的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“羟基烷基”包括具有1-约10个碳原子而其中任何一个碳原子可以被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。这样的基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。更优选的是具有1-3个碳原子的低级羟基烷基。
术语“烷氧基”包括直链或支链的含有氧基的基团，该每一个基团具有1-约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可以进一步被一个或多个卤原子例如氟、氯或溴取代以形成“卤代烷氧基”。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷氧基。这样的基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语“芳基”，单独或在组合中使用的，是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，其中所述环可以稠合的方式连接在一起。术语″芳基″包括芳族基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。所述″芳基″可以具有一个或多个取代基例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基等。被-O-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并二氧杂环戊烯基取代基。
术语“杂环基”包括饱和、部分饱和和不饱和的含有杂原子的环基，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。其不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”可以具有1-3个取代基例如羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代基、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。
饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如吗啉基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如噻唑烷基]。部分饱和杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
部分饱和以及饱和杂环基的特别实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-三唑并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。
术语杂环基还包括其中杂环基与芳基稠合的基团：含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；以及含有1-2个氧原子或硫原子的饱和、部分饱和以及不饱和稠合杂环[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基和二氢苯并呋喃基]。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的芳基环系，其中所述环氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5-6元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。
术语“磺酰基”，不管单独使用还是连到其它术语例如烷基磺酰基上，分别是指二价基团-SO2-。
术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰”，是指被胺基取代形成磺酰胺(-SO2NH2)的磺酰基。
术语“烷基氨基磺酰基”包括“N-烷基氨基磺酰基”，其中氨磺酰基独立地被一个或两个烷基取代。更优选的烷基氨基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基氨基磺酰基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基磺酰基。这样的低级烷基氨基磺酰基实例包括N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。
术语“羧基”，无论单独使用还是与术语例如″羧基烷基″一起使用，表示-CO2H。
术语“羰基”，无论单独使用还是与其它术语例如“氨基羰基”一起使用，表示-(C＝O)-。
术语“氨基羰基”表示式-C(＝O)NH2的酰胺基。
术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”分别表示独立地被一个或两个烷基取代的氨基羰基。更优选的是具有连接到氨基羰基上的上述低级烷基的“低级烷基氨基羰基”。
术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”分别表示被一个芳基或者一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。
术语“杂环基亚烷基”和“杂环基烷基”包括被杂环取代的烷基。更优选的杂环基烷基是具有1-6个碳原子的烷基部分和5或6元杂芳基的“5或6元杂芳基烷基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基部分的低级杂芳基亚烷基。实例包括诸如吡啶基甲基和噻吩基甲基之类的基团。
术语“芳烷基”包括被芳基取代的烷基。优选的芳烷基是具有与含有1-6个碳原子的烷基连接的芳基的“低级芳烷基”。还更优选的是连接到具有1-3个碳原子的烷基部分上的“苯基亚烷基”。这样的基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯基乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语“烷硫基”包括含有1-10个碳原子的与二价硫原子连接的直链或支链烷基的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷硫基。“烷硫基”的实例是甲硫基(CH3S-)。
术语“卤代烷硫基”包括含有1-10个碳原子的与二价硫原子连接的卤代烷基的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷硫基。“卤代烷硫基”的实例是三氟甲硫基。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基分别独立地被一个烷基和两个烷基取代。更优选的烷基氨基是具有含有1-6个碳原子的与氮原子连接的一个或两个烷基的“低级烷基氨基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基。适宜的烷基氨基可以是一或二烷基氨基例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
术语“芳基氨基”表示被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。芳基氨基可以进一步在基团的芳基环部分上被取代。
术语“杂芳基氨基”表示被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如N-噻吩基氨基。“杂芳基氨基”可以在基团的杂芳基环部分上进一步被取代。
术语“芳烷基氨基”表示被一个或两个芳烷基取代的氨基。更优选的是苯基-C1-C3-烷基氨基，例如N-苄基氨基。芳烷基氨基可以在芳基环部分上进一步被取代。
术语“N-烷基-N-芳基氨基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基”表示独立地分别被一个芳烷基和一个烷基或者一个芳基和一个烷基取代的氨基。
术语“氨基烷基”包括具有1-约10个碳原子而其中任何一个碳原子可以被一个或多个氨基取代的直链或支链烷基。更优选的氨基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”。这样的基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨己基。还更优选的是具有1-3个碳原子的氨基烷基。
术语“烷基氨基烷基”包括被烷基氨基取代的烷基。更优选的烷基氨基烷基是具有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基烷基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷基。适宜的烷基氨基烷基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基-氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基等。
术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基。适宜的烷基氨基烷氧基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二乙基氨基乙氧基等。
术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”包括被烷基氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基烷氧基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基烷氧基。适宜的烷基氨基烷氧基烷氧基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲氧基乙氧基、N-甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等。
术语“羧基烷基”包括具有1-约10个碳原子，而其中任何一个碳原子可以被一个或多个羧基取代的直链或支链烷基。更优选的羧基烷基是具有1-6个碳原子和一个羧基的“低级羧基烷基”。这样的基团的实例包括羧基甲基、羧基丙基等。还更优选的是具有1-3个CH2基团的低级羧基烷基。
术语“卤代磺酰基”包括被卤素取代的磺酰基。所述卤代磺酰基的实例包括氯磺酰基和氟磺酰基。
术语“芳基硫基”包括与二价硫原子连接的6-10个碳原子的芳基。“芳基硫基”的实例是苯基硫基。
术语“芳烷硫基”包括与二价硫原子连接的上文所述的芳烷基。更优选的是苯基-C1-C3-烷硫基。“芳烷硫基”的实例是苄基硫基。
术语“芳基氧基”包括与氧原子连接的上文定义的任选取代的芳基。所述基团的实例包括苯氧基。
术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的含有氧基的芳烷基。更优选的芳烷氧基是具有与上文定义的低级烷氧基连接的任选取代的苯基的“低级芳烷氧基”。
术语“杂芳基氧基”包括与氧原子连接的上文定义的任选取代的杂芳基。
术语“杂芳基烷氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的含有氧基的杂芳基烷基。更优选的杂芳基烷氧基是具有与上文定义的低级烷氧基连接的任选取代的杂芳基的“低级杂芳基烷氧基”。
术语“环烷基”包括饱和环状基团。优选的环烷基包括C3-C6环。更优选的化合物包括环烷基、环丙基和环己基。
术语“环烷基烷基”包括被环烷基取代的烷基。优选的环烷基烷基是具有与含有1-6碳原子的烷基连接的环烷基的“低级环烷基烷基”。还更优选的是与具有1-3个碳原子的烷基部分连接的“5-6元环烷基烷基”。所述基团的实例包括环己基甲基。所述基团中的环烷基可以另外被卤素、烷基、烷氧基和羟基取代。
术语“环烯基”包括具有一个或多个碳-碳双键的环状基团，包括“环二烯基”化合物。优选环烯基包括C3-C6环。更优选的化合物包括例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。
术语“包含”是指开放式的，包括指出的成分但不排斥其它要素。
单独或组合的术语“式I、II、III、IV、V、VI和VII”包括任何亚式。
本发明化合物具有c-Met抑制活性。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗急性或慢性血管生成介导的疾病状态的药物中的应用，所述疾病状态包括前文描述的疾病。本发明化合物可用于制备抗癌药物。本发明化合物还可用于制备通过抑制c-Met来减弱或预防病症的药物。
本发明还包括含有治疗有效量的本发明化合物以及至少一种可药用载体、辅助剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还包括在患有或易得所述病症的患者中治疗血管生成相关病症的方法，所述方法包括用治疗有效量的本发明化合物对个体进行治疗。
联合
尽管本发明化合物可以作为单一活性药物给药，但其也可以与一种或多种本发明化合物或其它药物联用。当联合给药时，可以治疗剂配制为在相同时间给药或在不同时间顺序给药的单独的组合物，或者可以将治疗剂作为单一组合物给药。
短语“共同治疗”(或“联合治疗”)，在定义本发明化合物和另外的药物的使用中，是指包括以顺序的方式，以提供药物联合的有利效果的方案给药每一种药物，并且是指包括以基本同时的方式，例如采用含有固定比例的这些药物的单一胶囊，或者采用每一种药物的多个分开的胶囊，共同给药这些药物。
特别是，本发明化合物的给药可以与在预防或治疗瘤形成的领域中为技术人员已知的另外的治疗法联合，例如与放射治疗或者细胞生长抑制剂或细胞毒性剂联合。
如果配制为固定剂量形式，那么这样的联合产物在可接受的剂量范围内使用本发明化合物。如果联合制剂是不适应的，可以将式I化合物与已知抗癌或细胞毒素药物顺序地进行给药。本发明在给药的顺序中是不受限制的；可以在给药已知抗癌或细胞毒素药物之前、与之同时或者之后给药本发明化合物。
目前，主要肿瘤的标准治疗包括手术切除继之以放射或Iv给予化学治疗。典型的化学治疗方案包括DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒物。使用的化疗剂量正好低于最大耐受剂量，因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、血内中性白细胞减少等。
在商业使用中、在临床评估中和在临床前开发中有很多可用的抗肿瘤药，可以将其选择通过联合药物化疗用于治疗瘤形成。这样的抗肿瘤药属于几个主要的种类，即抗生素类药物、烷化药物、抗代谢物药物、激素药物、免疫学药物、干扰素类药物和多种药物的类别。
可以与本发明化合物联用的第一类抗肿瘤药包括抗代谢物类/胸苷酸合酶抑制剂抗肿瘤药。适宜的抗代谢物抗肿瘤药可以选自但不限于5-FU-纤维蛋白原、acanthifolicacid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷轭合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉宾、氟脲苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi SeiyakuFO-152、异丙基吡咯嗪(pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他汀、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin。
可以与本发明化合物联用的第二类抗肿瘤药包括烷化类抗肿瘤药。适宜的烷化类抗肿瘤药可以选自但不限于Shionogi 254-S、醛(aldo)-磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡氮芥、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫斯汀(diphenylspiromustine)、diplatinum cytostatic、Erba偏端霉素衍生物、ChugaiDWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、UnimedG-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫他汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、UpjohnPCNU、101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫他汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛黄莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。
可以与本发明化合物联用的第三类抗肿瘤药包括抗生素类抗肿瘤药。适宜的抗生素类抗肿瘤药可以选自但不限于Taiho 4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、NipponSoda茴香霉素、anthracycline、azino-mycin-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、TaihoC-1027、calichemycin、chromoximycin、放线霉素、柔红霉素、Kyowa Hakko DC-102、KyowaHakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、安慈拉环素B、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、依沙芦星-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-Alb、Erbamont FCE-21954、FujisawaFK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、依达比星、伊鲁丁、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa HakkoKT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、恶溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Br和SN-706、Snow Br和SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS PharmaceuticalSS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可以与本发明化合物联用的第四类抗肿瘤药包括各类抗肿瘤药，包括微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素类药物，选自但不限于α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维素、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨奈非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、Avarol、baccharin、batracylin、benfluron、苯佐色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristol-MyersBMY-40481、Vestar boron-10、bomofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺、carmethizole hydrochloride、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、ChemesCHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN compound1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、松胞素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、datelliptinium、didemnin-B、dihaematoporphyrin ether、dihydrolenperone、地那林、偏端霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、docetaxel elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、大环内酯类抗肿瘤药、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、硝酸嫁、genkwadaphnin、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、grifolan NMF-5N、十六烷基胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、isoglutamine、iso维A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、KurehaChemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、merocyanlne衍生物、甲基苯胺基吖啶、MolecularGenetics MGI-136、minactivin、mitonafide、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku KogyoMST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、ocreotide、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-Lambert PD-111707、Warner-LambertPD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接素I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、维生素A酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、spatol、螺环丙烷衍生物、锗螺胺、Unimed、SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、过氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、Teijin TEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、EastmanKodak TJB-29、tocotrienol、托泊替康、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、withanolides和Yamanouchi YM-534。
或者，本发明化合物也可以与其它抗瘤形成药物一起用于共同治疗中，所述其它抗瘤形成药物例如醋孟南、阿柔比星、阿地白介素、阿伦单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、aminoevulinic acid、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、cytarabine ocfosfate、DA 3030(Dong-A)、达珠单抗、地尼白介素、地氯雷他定、右雷佐生、地拉、多西他赛、二十二烷醇、度骨化醇、去氧氟脲苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、阿霉素、维A酸、依地福新、依决可单抗、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星阿法依泊汀、磷酸依托泊苷、依西美坦、乙昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗zogamicin、吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟的组合、glycopine、戈舍瑞林、heptaplatin、人绒膜促性腺激素、人胎儿α胎蛋白、伊班磷酸、伊达比星、(咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、复合α干扰素、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白介素-1β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、LC 9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、来替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法芮林、烯丙羟吗啡酮+喷他佐辛、钠托司亭、奈达铂、尼鲁米特、诺斯卡品、新红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、培门冬酶、PEG-干扰素α-2b、五聚硫钠、恶制菌素、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、依替膦酸铼Re 186、RII retinamide、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子结合蛋白α、天然乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑瘤溶解产物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他汀斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、dexaminoglutethimide、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A酸、非格司亭SD01(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、促胃液素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM862(Cytran)、白介素-2、磷酸米泼昔芬、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、CA125MAb(Biomira)、癌MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、idiotypic 105AD7 MAb(CRC Technology)、idiotypic CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131MAb(Techniclone)、多形态上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、P 30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯基乙酸钠、膦门冬酸、SRL172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、tetrathiomolybdate、thaliblastine、血小板生成素、tin ethyl etiopurpurin、替拉扎明、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解剂疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解产物疫苗(RoyalNewcastle Hospital)或伐司朴达。
或者，本发明化合物也可以与VEGFR抑制剂一起在共同治疗中使用，所述VEGFR抑制剂包括
AMG 706(二磷酸莫替沙尼)；
N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺；
4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
3-[(4-溴-2，6-二氟苯基)甲氧基]-5-[[[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]羰基]氨基]-4-异噻唑甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-喹唑啉胺；
3-[5，6，7，13-四氢-9-[(1-甲基乙氧基)甲基]-5-氧代-12H-茚并[2，1-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-12-基]丙基酯N，N-二甲基-甘氨酸；
N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺；
4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；
N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺；
N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((3-(1，3-噁唑-5-基)苯基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-氟-苄基氨基)-烟酰胺；
6-氟-N-(4-(1-甲基乙基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-(((2S)-2-吡咯烷基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-5-基)-2-（(4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-((((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-(五氟乙基)-3-(((2S)-2-吡咯烷基甲基)氧基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-((3-氮杂环丁烷基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-(4-哌啶基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(3-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；和
N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺。
下列专利和专利申请中描述的其它化合物可以用于联合治疗中：US 6,258,812、US 2003/0105091、WO 01/37820、US 6,235,764、WO 01/32651、US 6,630,500、US 6,515,004、US 6,713,485、US 5,521,184、US 5,770,599、US 5,747,498、WO 02/68406、WO 02/66470、WO 02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/45009、WO 00/59509、WO 99/61422、US 5,990,141、WO 00/12089和WO 00/02871。
在某些实施方案中，联合包括本发明组合物与至少一种抗血管源性药物联合。药物包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素及其组合和缀合物。药物可以是激动剂、拮抗剂、别位调谐剂、毒素或者，更一般地，可以产生抑制或刺激其靶标(例如受体或酶激活或抑制)从而促进细胞死亡或阻止细胞生长。
代表性抗肿瘤药物包括HERCEPTINTM(曲妥单抗)，其可以用于治疗乳房癌和其它形式的癌，和RITUXANTM(利妥昔单抗)，ZEVALINTM(替伊莫单抗)，和LYMPHOCIDETM(依帕珠单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤和其它形式的癌，GLEEVACTM，其可以用于治疗慢性骨髓白血病和肠胃间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors)，和BEXXARTM(碘131托西莫单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
示例性抗-血管源性药物包括ERBITUXTM(IMC-C225)，KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如抗体和与激酶结构域受体特异性结合的抗原结合区)，抗-VEGF药物(例如抗体或特性结合VEGF的抗原结合区，或者可溶性VEGF受体或其配体结合区)例如AVASTINTM或VEGF-TRAPTM，和抗-VEGF受体药物(例如抗体或特异性结合的抗原结合区)，EGFR抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)例如ABX-EGF(panitumumab)，IRESSATM(gefitinib)，TARCEVATM(erlotinib)，抗-Ang1和抗-Ang2药物(例如与其或其受体特异性结合的抗体或抗原结合区，例如Tie2/Tek)，和抗-Tie2激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。本发明药物组合物也可以包含一种或多种特性结合并抑制生长因子活性的药物(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，例如肝生长因子(HGF，也被称作Scatter Factor)拮抗剂和抗体或特异性结合其受体“c-met”的抗原结合区。
其它抗-血管源性药物包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(Ceretti等人，美国公开2003/0162712；美国专利No.6,413,932)、抗-TWEAK药物(例如特异性结合抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见Wiley，US Patent No.6,727,225)、拮抗整联蛋白与其配体结合的ADAM去整联蛋白结构域(Fanslow等人，美国公开2002/0042368)、特性结合抗-eph受体和/或抗-ephrin抗体或抗原结合区(美国专利5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124及其同族专利)和抗-PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区)以及抗体或与PDGF-BB配体特异性结合的抗原结合区和PDGFR激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。
另外的抗-血管源性/抗-肿瘤药物包括：SD-7784(Pfizer，USA)；西仑吉肽(MerckKGaA，Germany，EPO 770622)；pegaptanib octasodium，(Gilead Sciences，USA)；Alphastatin，(BioActa，UK)；M-PGA，(Celgene，USA，US 5712291)；伊洛马司他，(Arriva，USA，US 5892112)；emaxanib，(Pfizer，USA，US 5792783)；vatalanib，(Novartis，Switzerland)；2-甲氧基雌二醇，(EntreMed，USA)；TLC ELL-12，(Elan，Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)，(Alcon，USA)；α-D148 Mab，(Amgen，USA)；CEP-7055，(Cephalon，USA)；抗-Vn Mab，(Crucell，Netherlands)DAC：抗血管源性，(ConjuChem，Canada)；Angiocidin，(InKine Pharmaceutical，USA)；KM-2550，(Kyowa Hakko，Japan)；SU-0879，(Pfizer，USA)；CGP-79787，(Novartis，Switzerland，EP 970070)；ARGENTtechnology，(Ariad，USA)；YIGSR-Stealth，(Johnson&Johnson，USA)；纤维蛋白原-E片段，(BioActa，UK)；血管生成抑制剂，(Trigen，UK)；TBC-1635，(Encysive Pharmaceuticals，USA)；SC-236，(Pfizer，USA)；ABT-567，(Abbott，USA)；Metastatin，(EntreMed，USA)；血管生成抑制剂，(Tripep，Sweden)；maspin，(Sosei，Japan)；2-甲氧基雌二醇，(OncologySciences Corporation，USA)；ER-68203-00，(IVAX，USA)；Benefin，(Lane Labs，USA)；Tz-93，(Tsumura，Japan)；TAN-1120，(Takeda，Japan)；FR-111142，(Fujisawa，Japan，JP02233610)；血小板因子4，(RepliGen，USA，EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂，(Borean，Denmark)；癌症治疗法，(University of South Carolina，USA)；贝伐单抗(pINN)，(Genentech，USA)；血管生成抑制剂，(SUGEN，USA)；XL 784，(Exelixis，USA)；XL647，(Exelixis，USA)；MAb，α5β3整连蛋白，第二代，(Applied Molecular Evolution，USA和MedImmune，USA)；基因治疗法，视网膜病，(Oxford BioMedica，UK)；enzastaurinhydrochloride(USAN)，(Lilly，USA)；CEP 7055，(Cephalon，USA和Sanofi-Synthelabo，France)；BC 1，(Genoa Institute of Cancer Research，Italy)；血管生成抑制剂，(Alchemia，Australia)；VEGF拮抗剂，(Regeneron，USA)；rBPI 21和BPI-衍生的抗血管源性，(XOMA，USA)；PI 88，(Progen，Australia)；西仑吉肽(pINN)，(Merck KGaA，German；Munich Technical University，Germany，Scripps Clinic和Research Foundation，USA)；西妥昔单抗(INN)，(Aventis，France)；AVE 8062，(Ajinomoto，Japan)；AS 1404，(CancerResearch Laboratory，New Zealand)；SG 292，(Telios，USA)；内皮生长抑制素，(BostonChildrens Hospital，USA)；ATN 161，(Attenuon，USA)；血管生长抑制素，(BostonChildrens Hospital，USA)；2-甲氧基雌二醇，(Boston Childrens Hospital，USA)；ZD6474，(AstraZeneca，UK)；ZD 6126，(Angiogene Pharmaceuticals，UK)；PPI 2458，(Praecis，USA)；AZD 9935，(AstraZeneca，UK)；AZD 2171，(AstraZeneca，UK)；vatalanib(pINN)，(Novartis，Switzerland和Schering AG，Germany)；组织因子途径抑制剂，(EntreMed，USA)；pegaptanib(Pinn)，(Gilead Sciences，USA)；xanthorrhizol，(YonseiUniversity，South Korea)；疫苗，基于基因的，VEGF-2，(Scripps Clinic and ResearchFoundation，USA)；SPV5.2，(Supratek，Canada)；SDX 103，(University of California atSan Diego，USA)；PX 478，(ProlX，USA)；METASTATIN，(EntreMed，USA)；肌钙蛋白I，(Harvard University，USA)；SU 6668，(SUGEN，USA)；OXI 4503，(OXiGENE，USA)；o-胍，(Dimensional Pharmaceuticals，USA)；motupor胺C，(British Columbia University，Canada)；CDP 791，(Celltech Group，UK)；atiprimod(pINN)，(GlaxoSmithKline，UK)；E7820，(Eisai，Japan)；CYC 381，(Harvard University，USA)；AE 941，(Aeterna，Canada)；疫苗，血管生成，(EntreMed，USA)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂，(Dendreon，USA)；oglufanide(pINN)，(Melmotte，USA)；HIF-1α抑制剂，(Xenova，UK)；CEP 5214，(Cephalon，USA)；BAY RES 2622，(Bayer，Germany)；Angiocidin，(InKine，USA)；A6，(Angstrom，USA)；KR 31372，(Korea Research Institute of Chemical Technology，South Korea)；GW2286，(GlaxoSmithKline，UK)；EHT 0101，(ExonHit，France)；CP 868596，(Pfizer，USA)；CP564959，(OSI，USA)；CP 547632，(Pfizer，USA)；786034，(GlaxoSmithKline，UK)；KRN 633，(Kirin Brewery，Japan)；药物递送系统，眼内的，2-甲氧基雌二醇，(EntreMed，USA)；anginex，(Maastricht University，Netherlands和Minnesota University，USA)；ABT510，(Abbott，USA)；AAL 993，(Novartis，Switzerland)；VEGI，(ProteomTech，USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂，(National Institute on Aging，USA)；SU 11248，(Pfizer，USA和SUGENUSA)；ABT 518，(Abbott，USA)；YH16，(Yantai Rongchang，China)；S-3APG，(BostonChildrens Hospital，USA and EntreMed，USA)；MAb，KDR，(ImClone Systems，USA)；MAb，α5β1，(Protein Design，USA)；KDR激酶抑制剂，(Celltech Group，UK和Johnson&Johnson，USA)；GFB 116，(South Florida University，USA和Yale University，USA)；CS 706，(Sankyo，Japan)；考布他汀A4前药，(Arizona State University，USA)；软骨素酶AC，(IBEX，Canada)；BAY RES 2690，(Bayer，Germany)；AGM 1470，(Harvard University，USA，Takeda，Japan和TAP，USA)；AG 13925，(Agouron，USA)；Tetrathiomolybdate，(Universityof Michigan，USA)；GCS 100，(Wayne State University，USA)CV 247，(Ivy Me dical，UK)；CKD 732，(Chong Kun Dang，South Korea)；MAb，血管内皮生长因子，(Xenova，UK)；伊索拉定(INN)，(Nippon Shinyaku，Japan)；RG 13577，(Aventis，France)；WX 360，(Wilex，Germany)；角鲨胺(pINN)，(Genaera，USA)；RPI 4610，(Sirna，USA)；癌症治疗法，(Marinova，Australia)；heparanase抑制剂，(InSight，Israel)；KL 3106，(Kolon，SouthKorea)；Honokiol，(Emory University，USA)；ZK CDK，(Schering AG，Germany)；ZK Angio，(Schering AG，Germany)；ZK 229561，(Novartis，Switzerland和Schering AG，Germany)；XMP 300，(XOMA，USA)；VGA 1102，(Taisho，Japan)；VEGF受体调节剂，(Pharmacopeia，USA)；VE-cadherin-2拮抗剂，(ImClone Systems，USA)；Vasostatin，(National Institutes ofHealth，USA)；疫苗，Flk-1，(ImClone Systems，USA)；TZ 93，(Tsumura，Japan)；TumStatin，(Beth Israel Hospital，USA)；截短的可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)，(Merck&Co，USA)；Tie-2配体，(Regeneron，USA)；和，血小板反应蛋白1抑制剂(Allegheny Health，Education和Research Foundation，USA)。
或者，本发明化合物可以与其它抗瘤形成药物例如VEGF拮抗剂，其它激酶抑制剂包括p38抑制剂，KDR抑制剂，EGF抑制剂和CDK抑制剂，TNF抑制剂，金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)，COX-2抑制剂包括celecoxib，NSAID，或者αvβ3抑制剂一起在共同治疗中使用。
本发明包括制备式I、II、III、IV、V、VI和VII化合物的方法。
还包括在本发明化合物系列的是其可药用盐。术语“可药用盐”包括通常用来形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐可以由无机酸或有机酸制得。所述无机酸的实例是烟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸的可以选自脂族、脂环族、芳族、芳基脂肪族、杂环、羧基和磺基类有机酸，其实例是甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。本发明化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属盐，例如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的盐，或者由有机碱制得的盐，所述有机碱包括伯、仲和叔胺，取代的胺包括环胺，例如咖啡因、精氨酸、二乙基胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙基胺、三甲基胺。所有这些盐可以通过常规方法由相应的本发明化合物制备，例如通过将适宜的酸或碱与本发明化合物反应。当碱基和酸基存在于同一分子上时，本发明化合物也可形成内盐。
一般合成途径
根据WO 08/008539(其全部内容引入本文作为参考)中所述的一般程序以及如下所述实施例化合物中举例说明的那些可以合成本发明的化合物。
在说明书中使用以下缩写词：
一般方法A
一般方法B
一般方法C
一般方法D
一般方法E
实施例1-343
(故意留出的空白页)
实施例403
(R)-N-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，5-萘啶-4-胺
a)根据方法D制备(R)-2-((8-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-萘啶-3-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
b)(R)-N-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，5-萘啶-4-胺。按照用于制备7-甲氧基-4-((6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉的程序由(R)-2-((8-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-萘啶-3-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。m/z：489(M+H).C25H22F2N8O的计算值为488。
实施例404
(S)-N-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，5-萘啶-4-胺
以和(R)-N-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，5-萘啶-4-胺同样的方式制备标题化合物。m/z：489(M+H).C25H22F2N8O的计算值为488。
实施例405
7-甲氧基-N-((6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-萘啶-4-胺
1)4-(4-溴代噻唑-2-基)吗啉
向微波小瓶中添加N，N-二异丙基乙胺(0.86mL，4.9mmol)、2，4-二溴代噻唑(1.00g，4.1mmol)、和吗啉(0.43mL，4.9mmol)/EtOH(4ml)。在微波辐照下在140℃加热混合物35分钟。在真空中浓缩反应混合物。粗制材料溶于少量DCM/MeOH并且通过MPLC(用0-30％EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到4-(4-溴代噻唑-2-基)吗啉(0.700g，68％收率)，白色固体。
2)4-(4-(三甲基甲锡烷基)噻唑-2-基)吗啉
以类似于3-甲基-5-三甲基甲锡烷基)异噻唑的方法制备。
3)(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基二甲酸叔丁酯
在0℃将重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(24.42g，111.9mmol)添加到(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(10.58g，37.3mmol)/乙腈(200ml)的搅拌悬浮液，随后4-二甲基氨基吡啶(4.556g，37.3mmol)。在0℃继续搅拌～10分钟，然后移去冷却浴并且在室温下继续搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，用EtOAc稀释和用水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过MPLC(EtOAc/MeOH：100/0-90/10)提纯得到标题化合物(14.3g，37.3mmol，100％收率)。
4)(6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基二甲酸叔丁酯
向用氩气吹扫的压力容器中添加乙酸钯(II)(0.0029g，0.013mmol)、Xantphos(0.015g，0.026mmol)和(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基二甲酸叔丁酯(0.100g，0.26mmol)/1，4-二氧杂环己烷(0.17M，1.5ml)。添加4-(4-(三甲基甲锡烷基)噻唑-2-基)吗啉(0.13g，0.39mmol)和脱气水(0.0094mL，0.52mmol)，用氩气再一次吹扫烧瓶。在100℃搅拌反应混合物4小时直到完全消耗起始材料。在真空中浓缩反应混合物。粗制材料溶于少量EtOAc并且通过MPLC(用100％EtOAc洗脱)提纯。获得(6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基二甲酸叔丁酯，固体。进一步使用该材料而无需进一步提纯。
5)7-甲氧基-N-((6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-萘啶-4-胺
向微波小瓶中添加(6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基二甲酸叔丁酯(0.086g，0.17mmol)和8-氯-3-甲氧基-1，5-1.5-二氮杂萘(0.036g，0.18mmol)/2-丁醇(1.0ml)。密封小瓶并且在120℃在微波辐照下加热6小时。将反应在真空中浓缩。粗制材料溶于2M氨/甲醇并且通过MPLC(用0-10％1％NH4OH/DCM洗脱)提纯。获得7-甲氧基-N-((6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-萘啶-4-胺(0.031g，39％收率)，黄色固体。m/z：476.0(M+H).C22H21N9O2S的计算值为475.53。
使用制备7-甲氧基-N-((6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-萘啶-4-胺的方法，制备以下实施例化合物406和407：
使用方法A的步骤1和2，制备以下实施例化合物408-428。在合适的情况下，通过SFC获得对映异构体：
1-(3-氟-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-基)肼
在1，4-二氧杂环己烷(0.2M，3.4ml)中合并5-氯-2，3-二氟吡啶(0.069mL，0.67mmol)、X-Phos(0.045g，0.094mmol)和乙酸钯(II)(0.011g，0.047mmol)。向反应容器中添加3-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑(0.53g，2.0mmol)和，用氩气吹扫后，在100℃搅拌反应2小时并随后在真空中浓缩。粗制材料溶于少量DCM并且通过MPLC(首先用100％EtOAc随后等浓度的20％EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到2，3-二氟-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶(0.139g，98％收率)，黄色固体。使用类似于1-(4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基)肼的程序，2，3-二氟-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶转化为标题化合物。
1-(5-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-基)肼
用1，4-二氧杂环己烷(0.1M，33.4ml)和水(0.3M，11.0ml)稀释乙酸钯(II)(0.0375g，0.167mmol)、磷酸钾(2.13g，10.0mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(1.58g，10.0mmol)、X-Phos(0.159g，0.334mmol)和5-氯-2，3-二氟吡啶(0.347mL，3.34mmol)的混合物并且在氮气下在100℃加热45分钟。将反应在真空中浓缩。浓缩材料用水研磨，过滤和用MeCN清洗。在二氯甲烷中吸收粗制的固体并且在硅藻土柱上过滤来除去剩余的钯。材料溶于少量DCM，和通过MPLC(用0-10％EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到5-(3，5-二氟苯基)-2，3-二氟吡啶。以类似于合成(S)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)喹啉中的方法的方法该材料转化为肼。
使用类似于1-(5-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-基)肼的方法，制备以下化合物。
1)1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼
使用与1-(3-氟-5-(3-甲基异噻唑-5-基)吡啶-2-基)肼相似的方法(使用三甲基-或三丁基-锡烷)制备以下化合物：
1-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼；和
1-(3-氟-5-(3-三氟甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼。
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸盐酸盐
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯(0.865g，3.01mmol)溶于EtOAc(0.2M，15ml)，和HCl(g)(0.0915mL，3.01mmol)鼓泡通过该溶液大约5分钟。密封反应容器和在室温下搅拌反应1.5小时直到完成。在真空中浓缩反应混合物，得到2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸盐酸盐(0.805g，99.9％收率)，橙色固体。
2-氟-2-(喹啉-6-基)丙酸
在-78℃向2-(喹啉-6-基)丙酸甲酯(0.868g，4.03mmol)/THF(1.1M，3.7ml)溶液中添加LiHMDS(1M/THF)(5.24mL，5.24mmol)。在-78℃搅拌反应～15分钟，然后向其中添加N-氟苯磺酰亚胺(1.40g，4.44mmol)/THF(1.0M，4.5ml)溶液。在2小时内使反应升温至-10℃。使反应滤过Celite柱，用EtOAc洗涤和然后在真空中浓缩该滤液。浓缩材料用EtOAc再稀释和用饱和NH4Cl溶液洗涤。然后用EtOAc萃取水层，有机层用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。粗制材料溶于少量DCM并且通过MPLC(用等浓度的40％EtOAc：己烷洗脱提纯，得到2-氟-2-(喹啉-6-基)丙酸甲酯(0.709g，75.4％收率)，黄色油。
为合成相应的酸，以类似于2-(喹啉-6-基)丙酸的方法的方法皂化2-氟-2-(喹啉-6-基)丙酸甲酯。
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸盐酸盐
以类似于2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸盐酸盐的方法皂化2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯。
(6-(2-甲氧基噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺
使用2-甲氧基-4-(三丁基甲锡烷基)噻唑作为有机锡烷，以类似于(6-(2-吗啉代噻唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基二甲酸叔丁酯的方法合成碳酸二叔丁酯前体((6-(2-甲氧基-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基二甲酸叔丁酯)，随后类似于为(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺所述的方法TFA脱保护。
实施例429
4-((8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉
1)2-(7-羟基喹啉-4-基氧基)乙酸氢溴酸盐
向压力小瓶中添加2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)乙酸(1.00g，4.29mmol)/DCE(0.6M，7ml)。在冰浴中冷却小瓶和向溶液中添加BBr3(1.62mL，17.2mmol)。使反应升温至室温并且搅拌过夜。在一些起始材料剩余时，停止反应并且用DCM稀释(由于冒烟保持在通风橱中)。过滤固体并且高真空干燥，得到浅棕色粗制固体(～1.8g)。使用该材料而无需进一步提纯。
2)4-((8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-7-醇
使用一般方法A(用2-(7-羟基喹啉-4-基氧基)乙酸氢溴酸盐和1-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼制备该材料
3)4-((8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉
在DCM(11mL，0.28mmol)中合并4-((8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-7-醇(0.110g，0.28mmol)、PPh3(聚合物担载的：2.3mmol/g)(1.2g，2.8mmol)和2-甲氧基乙醇(0.11mL，1.3mmol)。将混合物冷却至0℃，和滴加DEAD(0.089mL，0.56mmol)。从冰浴取出反应，和在室温搅拌1小时。该材料用DCM稀释，和滤出PS-PPh3和充分地用DCM洗涤。在真空中浓缩该滤液。粗制材料溶于少量DCM并且通过MPLC(用0-100％90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH/DCM洗脱)提纯，得到4-((8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(0.070g，55％收率)，白色固体。MS(ESI正离子)m/z：450.0(M+H).C23H20FN5O4的计算精确质量：449.44
(6-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在用氮气冲洗的15mL密封试管中，在MeCN(70ml)中稀释(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，7.0mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.58g，0.70mmol)、和碘化铜(I)(0.34g，1.8mmol)。向反应混合物中首先添加4-甲基戊-1-炔-3-醇(3.7mL，35mmol)、随后三乙胺(25mL，176mmol)。然后在50℃加热反应7.5小时。粗制材料溶于少量DCM并且通过MPLC(两次)(用0-10％MeOH/NH4OH：DCM洗脱)提纯，得到(6-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.823g，75％收率)，浅棕色固体。
(6-(4-甲基-3-氧代戊-1-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
(6-(3-羟基-4-甲基戊-1-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.82g，5.27mmol)和二氧化锰(活化)(9.16g，105mmol)溶于DCM(263ml)并且在两天内在室温下搅拌。添加另外的二氧化锰(活化)(4.58g，52.7mmol)并且继续搅拌过夜。反应混合物滤过Celite柱并且用DCM洗涤，在真空中浓缩后得到(6-(4-甲基-3-氧代戊-1-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.917g，50.7％收率)。
(6-(3-异丙基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在0℃搅拌(6-(4-甲基-3-氧代戊-1-炔基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.800g，2.33mmol)和羟胺-O-磺酸(0.263g，2.33mol)/水(8.0mL)和1，4-二氧杂环己烷(8.0mL)的含水混合物直到观察到完全消耗有机起始材料。然后小心地用固体碳酸氢钠(0.196g，2.33mmol)处理混合物，随后用1.4M氢硫化钠水溶液(1.83mL，2.56mmol)处理。在室温下搅拌反应过夜。用水(20mL)稀释反应混合物和用DCM(40ml)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。浓缩的粗制材料溶于少量DCM和通过MPLC(用在DCM中的0-10％MeOH/NH4OH洗脱)提纯，得到(6-(3-异丙基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.196g，22.5％收率)，纯度82％。MS(ESI正离子)m/z：433.0(M+H).C21H20N8OS的计算精确质量：432.51。
实施例430
1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(喹啉-6-基)乙醇
a)N-甲氧基-N-甲喹啉-6-甲酰胺
250mLRB烧瓶填装有喹啉-6-甲酸(5.00g，28.9mmol)、DCM(100mL，1554mmol)、草酰氯(3.79mL，43.3mmol)、和几滴的DMF并且在室温搅拌2小时，然后浓缩。残余物在DCM(100mL，1554mmol)中吸收，冷却至0℃，然后慢慢地添加Hunig碱(17.7mL，101mmol)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(2.96g，30.3mmol)。在室温搅拌该混合物16小时(91463-3-1)。混合物用DCM(200ml)稀释，然后用水(250ml)、饱和NaHCO3(250ml)和盐水(250ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到棕色油，其通过用2-6％MeOH/DCM洗脱的MPLC提纯而得到N-甲氧基-N-甲喹啉-6-甲酰胺(5.943g，95.2％收率)，棕色油。
b)1-(喹啉-6-基)乙酮
250mLRB烧瓶填装有N-甲氧基-N-甲喹啉-6-甲酰胺(5.943g，27.5mmol)和THF(100mL，1220mmol)，然后冷却至0℃。滴加溴化甲基镁(18.3mL，55.0mmol)并且使混合物升温至室温和搅拌3小时。反应不是相当的完全，因此添加另外的MeMgBr并且搅拌该混合物过夜。然后使用2N HCl中和混合物并且用DCM(200mLX2)和EtOAc(200mLX2)萃取水层。有机层用MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到黄色油。水层包含一些产物，因此浓缩该层并随后滤过反相C18柱，首先用水然后用MeOH洗脱。浓缩MeOH层而得到黄色油，其与来自有机层的黄色油合并。通过MPLC，用2-6％MeOH/DCM的梯度洗脱，提纯合并的部分。分离1-(喹啉-6-基)乙酮(4.074g，86.6％收率)，黄色油，当静置时其固化。
c)2-溴-1-(喹啉-6-基)乙酮氢溴酸盐
250mLRB烧瓶填装有1-(喹啉-6-基)乙酮(3.82g，22.3mmol)和30％HBr/AcOH(45.0ml)。慢慢地添加溴(1.14mL，22.1mmol)。将其在室温搅拌4小时，观察到此时完全转化为产物(有少量的二溴化副产物)。过滤反应混合物并且将固体用Et2O洗涤而得到2-溴-1-(喹啉-6-基)乙酮氢溴酸盐(5.6359g，76.3％收率)。该化合物用于下一步而无需进一步提纯。
d)(E)-N′-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒
500mlRB烧瓶填装有6-氯哒嗪-3-胺(10.0g，77.2mmol)和二甲氧-N，N-二甲基甲胺(206mL，1544mmol)，装备以回流冷凝器，然后加热到110℃3小时，然后在室温下放置16小时。通过过滤收集沉淀物。浓缩母液而得到黄色固体，其用EtOAc研磨并且收集。合并固体，得到(E)-N′-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒(11.81g，82.9％收率)，白色固体
e)(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮
100mLRB烧瓶填装有2-溴-1-(喹啉-6-基)乙酮(0.7011g，2.80mmol)、(E)-N′-(6-氯哒嗪-3-基)-N，N-二甲基甲脒(0.518g，2.80mmol)、和DMF(10.0mL，129mmol)，装备以回流冷凝器，然后在105℃加热3小时。浓缩反应混合物，然后用MeOH研磨，得到(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮(0.530g，1.72mmol，61％)，褐色固体。
f)(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮
48mL密封试管填装有(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮(0.530g，1.72mmol)、苯基硼酸(0.314g，2.58mmol)、碳酸铯(1.68g，5.15mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0701g，0.0858mmol)、1，4-二氧杂环己烷(6.31mL，73.8mmol)、和水(1.11mL，61.8mmol)，用氩气冲洗，密封，然后放入80℃油浴中8小时。浓缩混合物然后用水，随后MeOH/DCM研磨而得到(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮，红棕色固体。
g)1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(喹啉-6-基)乙醇
25mLRB烧瓶填装有(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮(0.200g，0.57mmol)和THF(2.00mL，24mmol)，然后冷却至0℃。滴加溴化甲基镁(0.76ml，2.2mmol)并且在室温搅拌该混合物5小时。将其用2NHCl(1ml)和水(25mL)稀释，然后用DCM(25mlx2)和EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。在40分钟内通过MPLC使用40gRediSep柱，用2-6％MeOH/DCM洗脱提纯所得的油。分离1-(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(喹啉-6-基)乙醇(0.082g，39％收率)，棕褐色固体。MS(ESI正离子)m/z：367(MH+).C23H18N4O的计算精确质量：366。
实施例431
6-((6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
10-20mL微波小瓶填装有水合肼(0.0312ml，0.642mmol)、(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮(0.150g，0.428mmol)、KOH(0.0961g，1.71mmol)、和二甘醇(4.09ml，42.8mmol)，密封，然后在5分钟预搅拌后在130℃放入Personal Chemistry微波中20分钟。混合物用水(75ml)稀释，然后用DCM(2x75ml)萃取。将合并的有机层用盐水(75ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到褐色固体，然后通过制备HPLC提纯而得到产物，甲酸盐。MS(ESI正离子)m/z：337(MH+).C22H16N4的计算精确质量：336。
实施例432
6-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
16mm试管填装有水合肼(0.0273ml，0.563mmol)、(6-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮(使用与(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮相似的程序制备)(0.100g，0.281mmol)、叔丁醇钠(0.0406g，0.422mmol)、和1-丁醇(0.670ml，7.32mmol)，密封，然后加热到150℃达2小时(96979-1-1)。混合物用水稀释，用2NHCl中和，然后用DCM(3X30ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。通过制备HPLC提纯6-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉并且分离，TFA盐。MS(ESI正离子)m/z：341(MH+).C20H15N5O的计算精确质量：341。
实施例433
6-(二氟(6-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
25mm试管填装有2，2-二氟-1，3-二甲基四氢咪唑(DFI)(0.24g，1.8mmol)、(6-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲酮(0.125g，0.35mmol)、和MeCN(2.00ml，38mmol)，密封，然后在84℃加热36小时，在16小时后添加另外的2，2-二氟-1，3-二甲基四氢咪唑(DFI)(0.24g，1.8mmol)。混合物用水(50ml)稀释，然后用DCM(2x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩而得到褐色残余物。在40分钟内，使用40g RediSep柱，用20-50％(90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH混合物)/EtOAc洗脱，通过MPLC将其提纯。收集最纯的级分-这些仍然包含DFI，因此残余物用EtOAc研磨并且滗析。分离6-(二氟(6-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉，浅黄色固体。MS(ESI正离子)m/z：378(MH+).C20H13F2N5O的计算精确质量：377。
实施例434
7-(二氟甲氧基)-4-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉
1)4-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-7-醇氢溴酸盐。
150mL试管填装有7-甲氧基-4-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉(1.44g，3.72mmol)和HBr(30.3ml，558mmol)，密封，然后放入120℃5小时。慢慢地用6N NaOH中和反应混合物直到沉淀物从溶液(pH～5)中速成--收集固体而得到4-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-7-醇氢溴酸盐。
2)7-(二氟甲氧基)-4-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉。
48mL试管填装有2-氯-2，2-二氟乙酸钠(0.15g，1.0mmol)、4-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-7-醇氢溴酸盐(0.200g，0.44mmol)、碳酸铯(0.43g，1.3mmol)、和DMF(1.7ml，22mmol)，用氩气冲洗，密封，然后放入100℃油浴中5小时。浓缩反应混合物，然后用DCM和氯仿稀释。将其用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，和浓缩而得到棕色油。通过HPLC将其提纯而得到7-(二氟甲氧基)-4-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉(0.025g，13％收率)，甲酸盐。MS(ESI正离子)m/z：424(MH+).C21H15F2N5O3的计算精确质量：423。
实施例435
N-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺
a)6-(3-((7-甲氧基-1，5-萘啶-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-1H-吲唑-1-甲酸酯/盐试管填装有N-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺(0.250g，0.732mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.378g，1.10mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0597g，0.0732mmol)、碳酸钾(0.303g，2.19mmol)、DMF(5.01ml，64.4mmol)、和水(1.16ml，64.4mmol)，用氩气冲洗，密封，然后放入60℃油浴中6小时。浓缩反应混合物，然后用水研磨而得到黑色固体。该材料直接用于下一步。
b)N-((6-(1H-吲唑-6-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺以和7-甲氧基-4-((6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉同样的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：424(MH+).C22H17N9O的计算精确质量：423。
4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑
250mLRB烧瓶填装有4-溴-1H-吡唑(2.00g，13.6mmol)、三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(2.35ml，17.0mmol)、碳酸铯(8.87g，27.2mmol)、和1，4-二氧杂环己烷(40.0ml，468mmol)，盖帽，在室温下搅拌20小时。过滤反应混合物并且固体用二噁烷洗涤；然后浓缩该滤液而得到4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑(2.402g，77.1％收率)，粗制油。
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑。
从4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑开始以和1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑同样的方式制备标题化合物。
实施例436
7-甲氧基-N-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-萘啶-4-胺。
以和7-甲氧基-N-((6-(3，4，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-萘啶-4-胺同样的方式制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：404(MH+).C20H17N7OS的计算精确质量：403。
(5-(3-(氨甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噻唑-3-基)甲醇。
1)5-溴-3-(二溴甲基)异噻唑。5-溴-3-甲基异噻唑(2.15g，12mmol)溶于二氯乙烷(20ml)，然后添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.5g，25mmol)和AIBN(0.50g，3.0mmol)。在100℃加热反应混合物4小时。另外的AIBN(0.50g，3.0mmol)和溴(0.062ml，1.2mmol)被添加到混合物并且在100℃继续加热4小时。添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.5g，25mmol)和AIBN(0.50g，3.0mmol)，然后在100℃继续加热4小时。此外，添加N-溴代琥珀酰亚胺(4.5g，25mmol)和AIBN(0.30g，1.8mmol)并且在100℃加热混合物4小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并且用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在真空条件下浓缩。通过快速色谱法用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯样品，得到5-溴-3-(二溴甲基)异噻唑(2.07g，51％收率)，无色液体。
2)5-溴代异噻唑-3-甲醛。5-溴-3-(二溴甲基)异噻唑(1.00g，3.0mmol)溶于DME(10ml)，然后添加硝酸银(0.56g，3.3mmol)/水(1.6ml)溶液。形成白色沉淀物。在100℃加热反应混合物1.5小时。添加另外的硝酸银(0.56g，3.3mmol)/水(1.6ml)并且在100℃继续加热2.5小时。使反应混合物滤过硅藻土(Celite)垫，用THF然后乙酸乙酯洗涤。在真空条件下浓缩滤液并且用乙酸乙酯稀释剩余油。将有机层用水洗涤，然后用硫酸钠干燥并且在真空条件下浓缩，得到5-溴代异噻唑-3-甲醛(0.536g，94％收率)，浅黄色油。
3)(5-溴代异噻唑-3-基)甲醇。5-溴代异噻唑-3-甲醛(0.533g，2.8mmol)溶于乙醇(40ml)，然后添加氢化硼钠(0.11g，2.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。加入更多的氢化硼钠(0.026g，0.69mmol)并且在室温下继续搅拌4.5小时。再一次添加另外的氢化硼钠(0.11g，2.8mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液使反应猝灭，然后在真空条件下浓缩。剩余的水层用水稀释，然后用乙酸乙酯(2x)萃取。有机层用硫酸钠干燥并且在真空条件下浓缩，得到(5-溴代异噻唑-3-基)甲醇(0.430g，80％收率)，橙色油。MS(ESI正离子)m/z：194.0和196.0(MH+)。
4)5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)异噻唑。(5-溴代异噻唑-3-基)甲醇(0.380g，1.96mmol)溶于DMF(4mL)，然后添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.443g，2.94mmol)和咪唑(0.400g，5.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物与上述反应合并并且在真空条件下浓缩。用0-15％乙酸乙酯/己烷洗脱通过快速色谱法提纯样品，得到5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)异噻唑，浅黄色液体。MS(ESI正离子)m/z：308.0和310.0(MH+)。
5)3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑。5-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)异噻唑(0.100g，0.324mmol)溶于THF(1ml)，然后冷却至-78℃并且经由注射器滴加1.6M n-BuLi/己烷(0.223ml，0.357mmol)。反应混合物变成黄色并且在-78℃继续搅拌45分钟。经由注射器滴加1M三甲基氯化锡/THF(0.324ml，0.324mmol)至混合物。没有观察到变色。继续在-78℃搅拌1.5小时。在-78℃用饱和碳酸氢钠水溶液使反应猝灭，然后升温至室温。混合物用水稀释，然后用醚萃取。有机层用硫酸钠干燥并且在真空条件下浓缩，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑(0.121g，95.1％收率)，浅黄色液体。
6)双(1，1-二甲基乙基)(6-(3-((((1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-5-异噻唑基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基亚氨基二甲酸酯(imidodicarbonate)。双(1，1-二甲基乙基)(6-氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基亚氨基二甲酸酯(imidodicarbonate)(0.200g，0.521mmol)悬浮于二噁烷(3ml)，然后添加3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑(0.429g，1.09mmol)、Xantphos(0.0301g，0.0521mmol)、乙酸钯(II)(0.00585g，0.0261mmol)、和水(0.0188ml，1.04mmol)。在100℃加热反应混合物3小时。反应混合物在真空条件下浓缩。用0-100％乙酸乙酯洗脱通过快速色谱法提纯样品，得到双(1，1-二甲基乙基)(6-(3-((((1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-5-异噻唑基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基亚氨基二甲酸酯(imidodicarbonate)(0.170g，56.6％收率)，黄色油。MS(ESI正离子)m/z：577.2(MH+)。
7)(5-(3-(氨甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噻唑-3-基)甲醇。双(1，1-二甲基乙基)(6-(3-((((1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基)氧基)甲基)-5-异噻唑基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基亚氨基二甲酸酯(imidodicarbonate)(0.170g，0.29mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，然后使氯化氢气体鼓泡通过混合物约5分钟。沉淀物形成并且在室温下继续搅拌1.5小时。在真空条件下将反应浓缩，然后大部分再溶于甲醇(3.5mL)并且添加氢氧化铵(0.052ml，1.3mmol)。在室温搅拌该混合物2小时，然后在真空条件下浓缩。用50-100％90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/NH4OH随后100％90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/NH4OH洗脱通过快速色谱法提纯样品，得到(5-(3-(氨甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噻唑-3-基)甲醇(0.066g，85％收率)，白色固体。MS(ESI正离子)m/z：263.0(MH+)。
实施例437
6-((8-氟-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉
1)6-((6-氯-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉。在100℃加热1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)肼(500mg，3095微摩尔)和2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(600mg，2982微摩尔)/HCl(浓，600微升，7200微摩尔)的混合物20分钟。然后在180℃在微波中加热混合物40分钟。用NaOH(5N，1.5ml)猝灭混合物，过滤悬浮液并且用H2O洗涤。所得的褐色固体大部分是期望的产物。然后用NaOH(5N，1ml)研磨固体，过滤，并且用H2O洗涤。LCMS(ESI正离子)：C16H10ClFN4的计算值：312.0；实测值：313.1(M+1)。
2)6-((8-氟-6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉在氮气下加热Pd(OAc)2(6.46mg，28.8微摩尔)、磷酸钾(367mg，1727微摩尔)、苯基硼酸(211mg，1727微摩尔)、双环己基(2-(2，4，6-三异丙基环己-1，3-二烯基)苯基)膦(27.6mg，57.6微摩尔)、和6-((6-氯-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉(180mg，576微摩尔)/二噁烷(6ml)-H2O(2ml)的混合物至100℃20小时。将混合物冷却至室温并且在H2O和CH2Cl2之间分配。有机层用MgSO4干燥并且浓缩。在二氧化硅上使用MeOH/DCM(0-5％)提纯残余物而得到粉红色固体。用己烷-EtOAc-DCM(热)研磨该固体而得到褐色固体(105mg)。LCMS(ESI正离子)：C22H15FN4的计算值：354.1；实测值：355.2(M+1)。
实施例438
6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-醇。
在100℃在氮气下加热粗制的6-((6-氯-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉(200mg，584微摩尔)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(600mg，2884微摩尔)、PdCl2(dPPf)-CH2Cl2加合物(24mg，29微摩尔)、和Na2CO3(500mg，4717微摩尔)/DME(7ml)-H2O(5ml)的混合物。在过夜后，用DMSO(10ml)处理浆液并且过滤。在HPLC(10-60％/10分钟)上提纯DMSO溶液。用甲苯浓缩产物级分至干燥。然后用MeOH-己烷(1∶2)研磨固体而得到褐色粉末(60mg)。LCMS(ESI正离子)：C20H15FN6O的计算值：374.1；实测值：375.1(M+1)。
一般方法F
实施例439
6-((5-(3，5-二氟苯基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉
1)2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸。向2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(2.0g，8.4mmol)/二噁烷(4ml)和水(12mL)溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.53g，12mmol)。在50℃搅拌30分钟后，用2.0N HCl使溶液达到pH4。浓缩溶液并且在冷冻干燥器上干燥过夜，得到产物，橙色固体。MS m/z＝224.0[M+1
2)2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酰氯盐酸盐。向2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸(1.9g，8.4mmol)/二氯甲烷(16ml)的悬浮液添加草酰氯(7.4ml，84mmol)。在45℃搅拌该混合物1小时。过滤悬浮液，浓缩所得的滤液，得到产物，橙色油(1.8g，73％步骤1和2合并)。
3)1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮。在氩气下向3，5-二溴-2-氟吡啶(3.1g，12mmol)/无水THF(12mL)溶液中添加异丙基氯化镁(2.0M，在THF中，6.0ml，12mmol)。在室温搅拌该溶液10分钟，然后在-78℃通过套管添加到2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酰氯盐酸盐(1.8g，6.1mmol)/无水THF(20ml)溶液中。在1小时内使溶液升温至-40℃；然后在0℃搅拌1小时。用水使反应猝灭和用乙酸乙酯萃取；有机萃取物用硫酸镁干燥和浓缩。通过MPLC(用20至80％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，棕褐色固体(0.90g，38％)。
4)1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮肟。向压力容器中添加盐酸羟胺(1.6g，24mmol)、乙酸钠(2.9g，35mmol)和1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮(0.90g，2.4mmol)/乙酸(20ml)。密封悬浮液并且在100℃搅拌15分钟，然后浓缩，用水研磨和过滤。通过MPLC(用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)提纯所得的固体，得到产物，米色固体(0.59g，63％)。MS m/z＝396.0[M+1]+
5)6-((5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉。在0℃向1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮肟(0.59g，1.5mmol)/无水THF(10ml)溶液中添加氢化钠(0.090g，2.3mmol)。在10分钟后，溶液用乙酸乙酯稀释和用水洗涤，有机萃取物用硫酸镁干燥。通过MPLC(用20-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯得到产物，白色固体(0.39g，70％)MSm/z＝377.0[M+1]+C16H8BrF2N3O的计算值：376.2
6)6-((5-(3，5-二氟苯基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉。向压力容器中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.0076g，0.0093mmol)、碳酸铯(0.13g，0.40mmol)、6-((5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉(0.050g，0.13mmol)和3，5-二氟苯基硼酸(0.031g，0.020mmol)/DMF(1.0ml)水(0.25mL)。容器用氩气吹扫，密封和在80℃搅拌2小时。浓缩混合物，用水研磨，过滤；通过MPLC(用20至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱提纯所得的沉淀物，得到产物，白色固体(27mg，53％)。
一般方法G
实施例440
6-(二氟(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉
1)2，2-二氟-N-甲氧基-N-甲基-2-(喹啉-6-基)乙酰胺。在-20℃向N-甲氧基甲胺盐酸盐(3.7g，38mmol)和2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(6.0g，25mmol)/无水THF(30ml)溶液中添加异丙基氯化镁(2.0M，38ml，76mmol)。在30分钟后用饱和氯化铵使反应猝灭并且用二乙醚萃取；有机萃取物用硫酸镁干燥。通过MPLC(用10至70％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯得到产物，橙色固体。MS m/z＝267.2[M+1]+。
2)1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮在-78℃将正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.70ml，9.25mmol)添加到DABCO(1.04g，9.25mmol)/Et2O(46ml)的搅拌溶液。在-20℃搅拌反应混合物1小时。并随后也在-78℃冷却。添加2-氯-5-氟吡啶(0.939ml，9.25mmol)/Et2O(5ml)。在-78℃继续搅拌1小时。通过套管添加2，2-二氟-N-甲氧基-N-甲基-2-(喹啉-6-基)乙酰胺(2.24g，8.41mmol)/Et2O(20ml)。在-78℃搅拌反应混合物70分钟。冷却浴用冰/水浴替代。在0℃搅拌10分钟后，用水猝灭反应混合物。用EtOAc和DCM/MeOH(9/1)萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过MPLC(己烷/EtOAc：100/0至40/60)提纯得到标题化合物(2.27g，80％收率)。
3)1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮肟。向压力容器中添加1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮(1.0g，3.0mmol)、乙酸钠(3.7g，45mmol)和盐酸羟胺(2.1g，30mmol)/乙酸(15mL)。密封容器并且在100℃搅拌悬浮液20分钟。浓缩和用水研磨后，通过过滤收集白色沉淀物。通过MPLC(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯固体，得到产物，白色固体(0.85g，82％)MS m/z＝352.0[M+1]+。
4)6-((5-氯异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉。向压力容器中添加1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮肟(0.050g，0.14mmol)和碳酸铯(0.14g，0.43mmol)/无水DMF(1ml)。在80℃30分钟搅拌后，溶液用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥并且通过MPLC(用10至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，白色固体(35mg，74％)MS m/z＝332.2[M+1]+.C16H8ClF2N3O的计算值：331.7。
5)6-(二氟(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉。向压力容器中添加6-((5-氯异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉)(0.10g，0.30mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.012g，0.015mmol)、碳酸铯(0.29g，0.90mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.094g，0.45mmol)/DMF(2ml)和水(0.5ml)。容器用氩气吹扫，密封和在80℃搅拌40分钟。混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤，有机萃取物用硫酸镁干燥。通过MPLC(用0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)提纯得到产物，浅黄色固体(45mg，40％)。MS m/z＝378.2[M+1]+C20H13F2N5O的计算值：377.3。
一般方法H
实施例441
6-((R)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉
1)2-(喹啉-6-基)丙酸甲酯。在-78℃向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(7.0g，35mmol)/无水THF(70ml)溶液中添加双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(1.0M，在THF中，35ml，35mmol)和甲基碘(2.2ml，35mmol)/无水THF(1ml)的溶液。移去丙酮浴中的干冰并且搅拌该混合物35分钟，然后用饱和氯化铵(30ml)猝灭，用乙酸乙酯稀释和用饱和碳酸氢钠洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥和通过MPLC(用10至30％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，淡黄色油(6.5g，87％)。
2)2-(喹啉-6-基)丙酸。向2-(喹啉-6-基)丙酸甲酯(1.4g，6.5mmol)/甲醇(7ml)和水(1.5mL)溶液中添加氢氧化钠(6N，2.7ml，16mmol)和在50℃搅拌溶液1小时。浓缩溶液，用2.0N HCl使其达到pH 4，通过过滤分离产物，白色固体(0.94g，72％)。
3)2-(喹啉-6-基)丙酰氯盐酸盐。向2-(喹啉-6-基)丙酸(0.73g，3.6mmol)/无水二氯甲烷(15mL)的悬浮液添加亚硫酰氯(1.3ml，18mmol)和在室温搅拌该溶液10分钟。浓缩溶液，得到产物，橙色固体。
4)1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(喹啉-6-基)丙-1-酮。向3，5-二溴-2-氟吡啶(2.4g，9.3mmol)/无水THF(10ml)溶液中添加异丙基氯化镁(2.0M，在THF中，4.7ml，9.3mmol)和在搅拌下在室温下10分钟。在-78℃通过套管向2-(喹啉-6-基)丙酰氯盐酸盐(0.79g，3.1mmol)/无水THF(10ml)溶液中添加该溶液并且在1小时内使合并的反应混合物升温至-40℃。在-40℃搅拌该混合物另外的90分钟，然后用饱和碳酸氢钠猝灭和用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥并且通过MPLC(用10-80％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，黄色油(0.60g，54％)。
5)1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(喹啉-6-基)丙-1-酮肟。向压力小瓶中添加乙酸钠(2.0g，24mmol)、盐酸羟胺(1.1g，16mmol)和1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(喹啉-6-基)丙-1-酮(0.58g，1.6mmol)/乙酸(10ml)。密封小瓶并且在100℃搅拌1小时，然后浓缩，用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。浓缩有机萃取物和通过MPLC(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到产物，棕褐色油(0.50g，83％)。
6)6-(1-(5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉。在0℃向1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-2-(喹啉-6-基)丙-1-酮肟(0.58g，1.6mmol)/THF(15mL)溶液中添加氢化钠(60％，在矿物油中，0.093，2.3mmol)。在0℃搅拌溶液10分钟，然后用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。浓缩有机萃取物和通过MPLC(用10至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，无色油(0.10g，19％)。MS m/z＝354.0[M+1]+.C17H12BrN3O的计算值：354.2
7)6-((R)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉。向压力小瓶中添加6-(1-(5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉(0.09g，0.25mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.010g，0.013mmol)、碳酸铯(0.25g，0.76mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.079g，0.38mmol)/DMF(2.5ml)和水(0.5ml)。用氩气冲洗容器，密封和在90℃搅拌1小时。浓缩混合物，在水中研磨和通过过滤收集褐色固体。通过MPLC(用10至50％乙酸乙酯的梯度洗脱)提纯得到产物的外消旋混合物。通过SFC获得了期望的对映异构体(＞99％ee)。MS m/z＝356.2[M+1]+C21H17N5O的计算值：355.4
实施例442
N-((6-(3-(氟甲基)异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺：在氩气下在0℃向(5-(3-((7-甲氧基-1，5-萘啶-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噁唑-3-基)甲醇(0.080g，0.20mmol)/无水二氯甲烷(3ml)的悬浮液添加deoxofluor(0.10ml，0.060mmol)。在1小时内使溶液达到室温并且搅拌另外的3小时。用饱和碳酸氢钠使反应猝灭并且搅拌15分钟；通过过滤收集褐色胶。通过MPLC(用0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)提纯得到产物，灰白色固体(9.0mg，11％)。MSm/z＝407.2[M+1]+.C19H15FN8O2的计算值：406.4
实施例443
6-(二氟(5-(3-甲基异噻唑-5-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉
向压力小瓶中添加2-(双环己基膦基)联苯(9.3mg，0.013mmol)、6-((5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉(0.10g，0.27mmol)、3-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑(0.14g，0.53mmol)和Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)/无水DMF(5ml)。容器用氩气吹扫，密封和在80℃搅拌90分钟。浓缩混合物，通过MPLC(用10至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，浅黄色固体。MS m/z＝395.0[M+1]+C20H12F2N4OS的计算值：394.4。
使用类似于6-(二氟(5-(3-甲基异噻唑-5-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉的方法制备以下实施例化合物444-448：
实施例449
N-环丁基-3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-胺
向压力小瓶中添加叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)、Xantphos(0.12g，0.20mmol)、Pd2(dba)3(61mg，0.066mmol)、6-((5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉(0.10g，0.27mmol)、和环丁胺(0.025ml，0.29mmol)/甲苯(3ml)。在80℃搅拌该混合物2小时，然后用二氯甲烷稀释，滤过硅藻土。通过MPLC(用10至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯滤液得到产物，黄色油(5.1mg，5％)。MS m/z＝367.0[M+1]+C20H16F2N4O的计算值：366.4
实施例450
6-((5-(3，5-二氟苯基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉
向压力容器中添加碳酸铯(0.61g，1.9mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(26mg，0.031mmol)、1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酮肟(0.26g，0.63mmol)和3，5-二氟苯基硼酸(0.15g，0.94mmol)/无水DMF(5ml)和水(1ml)。用氩气冲洗混合物，密封和在80℃搅拌1小时。浓缩悬浮液，用水研磨和过滤，得到棕褐色固体，通过MPLC(用20至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯得到产物，白色固体(23mg，9％)。MS m/z＝410.0[M+1]+C22H11F4N3O的计算值：409.3。
实施例451
6-(二氟(5-(3-甲基异噻唑-5-基)异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基)喹啉
在-40℃向5-溴-3-甲基异噻唑(0.19g，1.1mmol)/无水THF(3ml)溶液中添加异丙基氯化镁锂(1.0M，在THF中，1.5ml，1.5mmol)。在-40℃搅拌该混合物20分钟，随后添加氯化锌(0.5M，在THF中，3.1ml，1.6mmol)。使混合物达到室温，搅拌30分钟，随后添加Q-Phos(0.12g，0.17mmol)、Pd2(dba)3(0.097g，0.110mmol)、6-((5-氯异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉(0.10g，0.30mmol)、和无水二甲基乙酰胺(3.5mL)。在50℃搅拌该混合物90分钟，然后用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，通过MPLC(用10至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，然后通过HPLC(用15至90％乙腈/水的梯度洗脱)提纯，得到产物，白色固体(4.2mg，3％)。MS m/z＝395.2[M+1]+C23H15F2N3O的计算值：394.4。
实施例452
3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-N，N-二甲基异噁唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
向微波小瓶中添加二甲胺(2.0M，在THF中，0.75ml，1.5mmol)和，6-((5-氯异噁唑并[4，5-b]吡啶-3-基)二氟甲基)喹啉(0.10g，0.30mmol)/乙醇(3ml)。在140℃在微波辐照下搅拌该混合物2小时，然后浓缩，通过MPLC(用10至50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，浅黄色固体(87mg，85％)。MS m/z＝341.2[M+1]+C18H14F2N4O的计算值：340.3。
实施例455
6-(1-(5-(噻唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉
向压力容器中添加2-(双环己基膦基)联苯(12mg，0.42mmol)、6-(1-(5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉(0.10g，0.28mmol)、和4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.16g，0.42mmol)/无水DMF(3ml)。小瓶用氩气冲洗，密封和在90℃搅拌2小时。浓缩混合物，通过MPLC(用0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，灰白色固体。MS m/z＝359.0[M+1]+C20H14N4OS的计算值：358.4。
实施例456
6-((R)-1-(5-(噻唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉
向压力容器中添加2-(双环己基膦基)联苯(12mg，0.42mmol)、6-(1-(5-溴代异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉(0.10g，0.28mmol)、4-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.16g，0.42mmol)/无水DMF(3ml)。小瓶用氩气冲洗，密封和在90℃搅拌2小时。浓缩混合物，通过MPLC(用0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)提纯，得到外消旋产物，灰白色固体。通过SFC获得了期望的对映异构体(＞99％ee)。MS m/z＝359.0[M+1]+C20H14N4OS的计算值：358.4
实施例457
6-((S)-1-(5-(噻唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉
通过类似于6-((R)-1-(5-(噻唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉的方法制备。MS m/z＝359.0[M+1]+C20H14N4OS的计算值：358.4。
实施例458
6-((S)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉
通过类似于6-((R)-1-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑并[5，4-b]吡啶-3-基)乙基)喹啉的方法制备。MS m/z＝356.2[M+1]+C21H17N5O的计算值：355.4
实施例459
7-甲氧基-4-((6-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉
向2-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.27g，0.50mmol)(根据一般方法A制备)溶液中添加三氟乙酸(0.77ml，10mmol)。在室温搅拌该混合物90分钟，然后浓缩，在2.0M氨/甲醇中吸收和通过MPLC(用0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，粉红色固体。MS m/z＝445.0[M+1]+C23H20N6O2S的计算值：444.51。
5-溴-N，N-二甲基噻唑-2-胺：向微波小瓶中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.72ml，4.1mmol)、2，5-二溴代噻唑(1.00g，4.1mmol)和二甲胺(40％，在水中，0.52ml，4.1mmol)/乙醇(10ml)。密封小瓶并且在140℃在微波辐照下搅拌1小时，然后浓缩和通过MPLC(用0-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱)提纯，得到产物，白色结晶固体(0.25g，29％)。
(6-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯：在-40℃向5-溴-N，N-二甲基噻唑-2-胺(0.73g，3.53mmol)/无水THF(9ml)溶液中添加异丙基氯化镁锂(1.0M，在THF中，4.8ml，4.8mmol)。搅拌溶液20分钟，随后滴加氯化锌(0.5M，在THF中，10ml，5.2mmol)。使混合物达到室温并且搅拌30分钟，随后添加二甲基乙酰胺(12mL)、Pd2(dba)3、(0.32g，0.35mmol)、Q-Phos(0.34g，0.56mmol)、和(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.29g，1.0mmol)。在50℃搅拌该混合物2小时，然后用饱和氯化铵猝灭，通过MPLC色谱(用0至10％(1∶10∶90 NH4OH∶MeOH∶DCM)/DCM的梯度洗脱)提纯，得到产物，浅橙色固体(0.27g，71％)。
一般方法I
实施例460
6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉
1)2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯。以类似于为合成2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯而报告的程序的方式由2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯制备标题化合物。
2)2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸。200mL圆底烧瓶填装有2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(5.06g，16mmol)、然后CH2Cl2、然后三氟乙酸(16ml，213mmol)、随后三乙基硅烷(6.5ml，41mmol)。将溶液保持在室温24小时，直到LCMS显示出起始材料消失。浓缩溶液并且经受高真空40小时而得到4.1g(99％收率)的2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸，褐色固体。材料的纯度足够用于后面的步骤。
3)2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶。可密封的烧瓶填装有5-氯-2，3-二氟吡啶(1.541g，10.3mmol)、乙酸钯(II)(0.116g，0.515mmol)、磷酸三钾(6.56g，30.9mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.57g，12.4mmol)、和X-Phos(0.491g，1.03mmol)。用隔帽密封烧瓶，然后添加二噁烷(20ml)和H2O(2ml)。用N2鼓泡(sparge)所得的混合物10分钟，然后在100℃加热2小时。溶液被冷却至室温并随后浓缩和使用洗脱液99∶1己烷∶EtOAc至60∶40己烷∶EtOAc梯度通过快速色谱法提纯，得到2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(1.78g，88.5％收率)，无色薄膜。LRMS(ESI)m/z C9H7F2N3(M+H)的计算值：197.1，实测值：197.4。
4)2，2-二氟-N′-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酰肼。圆底烧瓶填装有2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸(389mg，1536微摩尔)和DMF(8ml)。溶液被冷却至0℃，添加亚硫酰氯(224微升，3073微摩尔)、在0℃保持所得的溶液1小时。然后，经由注射器添加三乙胺(641微升，4609微摩尔)，随后添加固体形式的1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼(382mg，1844微摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(18.8mg，154微摩尔)。在0℃搅拌非均质的溶液1小时，然后使其升温至室温并且搅拌18小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(50ml)猝灭，所得的混合物用CH2Cl2(3x50mL)萃取。浓缩合并的有机层(加热至50℃)并且通过SiO2色谱法溶剂系统提纯残余物：CH2Cl2∶MeOH 99％∶1％梯度90∶10CH2Cl2，得到2，2-二氟-N′-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酰肼(225mg，33.1％收率)，褐色非晶固体。
5)6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉。可密封的微波小瓶填装有2，2-二氟-N′-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酰肼(225mg，509微摩尔)和聚合物担载的三苯基膦(2.3mmol/g，221mg，509微摩尔)。密封烧瓶并且添加二氯乙烷(4ml)，随后添加二异丙基乙胺(89微升，509微摩尔)和2，2，2-三氯乙氰(127微升，1271微摩尔)。在微波(BiotageInitiator)中在150℃辐照所得的混合物40分钟。过滤反应混合物并且将滤饼用CH2Cl2(15mL)和MeOH(10ml)洗涤。在真空中浓缩该滤液，使用100％CH2Cl2至98∶2 CH2Cl2∶MeOH通过MPLC提纯所得的粗制残余物，得到6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉(94mg，44％收率)，棕褐色无定形固体。LRMS(ESI)m/z C21H16F3N6O(M+H)的计算值：425.1，实测值：425.4。
实施例461
6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-醇。
向填装以3-(苄氧基)-6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉(10mg，20微摩尔)的烧瓶中添加三氟乙酸(1.5ml，20mmol)。在65℃加热所得的溶液18小时。浓缩溶液，以便使用98∶2 CH2Cl2∶MeOH至90∶10 CH2Cl2∶MeOH梯度通过MPLC提纯，得到6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-醇(3.6mg，44％收率)，无色固体。LRMS(ESI)m/zC20H14F3N6O(M+H)的计算值：411.1，实测值：411.3。
实施例462
6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-(3-吗啉代丙氧基)喹啉。
向填装以6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉-3-醇(17.3mg，42微摩尔)的烧瓶中添加三苯基膦(55mg，211微摩尔)、THF(1ml)和4-(3-羟丙基)-吗啉，95％(31微升，211微摩尔)。将混合物置于N2下并且冷却至0℃。以固体形式在单个部分中添加偶氮二甲酸叔丁酯(49mg，211微摩尔)并且使溶液升温至室温并且保持48小时。浓缩溶液，以便通过MPLC(Teledine Isco combiFlashCompanion)提纯。粗制的残余物在少量CH2Cl2中吸收并且吸收到5g装料筒上和通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(40g)，使用99∶1 CH2Cl2∶MeOH至90∶10 CH2Cl2∶MeOH梯度，得到6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-(3-吗啉代丙氧基)喹啉(7.5mg，33％收率)，无色固体。；.LRMS(ESI)m/z C27H27F3N7O2(M+H)的计算值：538.2，实测值：538.2。
实施例463
6-((6-(3，5-二氟苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)二氟甲基)-3-甲氧基喹啉
a)N′-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酰肼。这种化合物是根据一般方法I由2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸和1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)肼制备的。LRMS(ESI)m/z C17H13ClF3N4O2S(M+H)的计算值：397.1，实测值：397.2。
b)6-((6-氯-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)二氟甲基)-3-甲氧基喹啉。这种化合物是根据一般方法I由N′-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2，2-二氟-2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酰肼制备的。LRMS(ESI)m/z C17H11ClF3N4O(M+H)的计算值：379.1，实测值：379.2。
c)6-((6-(3，5-二氟苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)二氟甲基)-3-甲氧基喹啉。可密封的微波小瓶填装有6-((6-氯-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)二氟甲基)-3-甲氧基喹啉(342.05mg，903微摩尔)、乙酸钯(II)(30mg，135微摩尔)、磷酸钾(575mg，2709微摩尔)、3，5-二氟苯基硼酸(285mg，1806微摩尔)、和X-Phos(129mg，271微摩尔)。密封试管并且用N2冲洗。添加二噁烷(9ml)，然后H2O(1ml)并且用N2鼓泡(sparge)混合物10分钟，然后在100℃加热24小时。将混合物冷却至室温，浓缩，吸收到5g装料筒上，以便使用98∶2 CH2Cl2∶MeOH至90∶10 CH2Cl2∶MeOH梯度MPLC提纯，而得到6-((6-(3，5-二氟苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)二氟甲基)-3-甲氧基喹啉(72mg，17％收率)。LRMS(ESI)m/z C23H14F2N4O(M+H)的计算值：457.1，实测值：457.0。
2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酸叔丁酯。
烧瓶填装有2-(3-羟基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(581.04mg，2.241mmol)和三苯基膦(1.175g，4.482mmol)，然后用隔膜密封，置于N2下。添加苯(10ml)，随后2-甲氧基乙醇(0.8838ml，11.20mmol)。将非均质溶液冷却至0℃，以固体形式在单个部分中添加偶氮二甲酸叔丁酯(1.032g，4.482mmol)。使溶液升温至室温并且保持20小时。溶液然后在饱和NH4Cl水溶液之间分配，分离各层。用EtOAc(2x50ml)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。通过MPLC(Teledine Isco combiFlash Companion)，80g SiO2，溶剂系统：90∶10己烷∶EtOAc梯度至50∶50己烷∶EtOAc提纯所得的残余物而得到2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(585.2mg，82％收率)。LRMS(ESI)m/z C18H24NO4(M+H)的计算值：318.2，实测值：318.3。
2-(3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(外消旋物)。
根据为2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酸叔丁酯所述的程序，由2-(3-羟基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯和(1，4-二噁烷-2-基)甲醇制备标题化合物。
N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2，2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酰肼。
如一般方法I所述由1-(6-氯哒嗪-3-基)肼和2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酸叔丁酯制备标题化合物。LRMS(ESI)m/z C18H17ClF2N5O3(M+H)的计算值：424.1，实测值：424.2。
实施例464
6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉。
可密封的微波小瓶填装有N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2，2-二氟-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酰肼(46.98mg，111微摩尔)、1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)和1滴浓HCl。密封小瓶并且在130℃加热40分钟。浓缩溶液并且通过MPLC提纯(Teledine Isco combiFlashCompanion)。在少量CH2Cl2中吸收残余物，吸收到5g装料筒上，通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(12g)，使用98∶2 CH2Cl2∶MeOH至90∶10 CH2Cl2∶MeOH，得到6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉(25.3mg，56.2％收率)，无色固体。LRMS(ESI)m/z C18H15ClF2N5O2(M+H)的计算值：406.1，实测值：406.2
实施例465
6-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉。
以类似于为6-((6-(3，5-二氟苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)二氟甲基)-3-甲氧基喹啉所述的方式由6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉和3，5-二氟苯基硼酸合成标题化合物。LRMS(ESI)m/zC24H18F4N5O2(M+H)的计算值：484.1，实测值：484.2。
一般方法J
实施例466
N-((5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺。
1)2-(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯。可密封的微波小瓶填装有2-(5-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.30g，5.74mmol)、乙酸钯(II)(0.129g，0.574mmol)、磷酸钾(3.66g，17.2mmol)、3，5-二氟苯基硼酸(1.81g，11.5mmol)、和X-Phos(0.548g，1.15mmol)。密封小瓶，用N2冲洗，然后添加二噁烷(20ml)和H2O(2ml)。用N2鼓泡(sparge)溶液10分钟，然后在100℃加热24小时。然后冷却混合物至室温并且浓缩用于通过MPLC提纯(Teledine Isco combiFlash Companion)。在少量CH2Cl2中吸收粗制的残余物并且吸收到25g装料筒上，通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(120g)，使用98∶2己烷∶EtOAc至70∶30己烷∶EtOAc梯度，得到2-(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.46g，83.8％收率)，无色非晶固体。LRMS(ESI)m/z C16H12F2NO3(M+H)的计算值：304.1，实测值：304.2。
2)2-(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸。向填装以2-(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(1.46g，5mmol)的烧瓶中添加MeOH(1.5mL)，H2O(0.5ml)，随后NaOH(2ml，6M，12mmol)而形成黄色溶液，其被封盖并且保持在室温18小时。用浓HCl酸化该溶液至pH＝3并且倒入CH2Cl2。分离各层并且有机层用CH2Cl2(2x10ml)、随后EtOAc(2x10ml)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩以生产无色固体，其纯度足够用于下一步。
3)(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基氨基甲酸甲酯。向在N2下填装以2-(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸(1.033g，3.57mmol)的烧瓶中添加无水CH2Cl2(40ml)。将非均质溶液冷却至0℃并且添加草酰氯(1.6ml，17.8mmol)，随后催化数量的DMF。溶液升温至室温并且保持1小时。浓缩溶液，然后在无水丙酮中吸收并且在0℃添加到搅拌的叠氮化钠(1.62g，25.0mmol，在10mL H2O中)的水溶液，而形成均质橙色溶液。在0℃15分钟后，用CH2Cl2进一步稀释混合物并且搅拌另外的5分钟而得到均质溶液。溶液然后在H2O和CH2Cl2之间分配，分离各层。用CH2Cl2(2x10ml)萃取水层并且合并的有机层被干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。残余物转移到干燥烧瓶中，排空和用N2冲洗(5x)，添加无水CH2Cl2(30ml)。溶液被冷却至-78℃，滴加三氯化硼(5.4ml，5.4mmol，1.0M，在CH2Cl2中)。移走冷浴并且使溶液升温至室温，保持48小时。添加无水甲醇(5ml)并且溶液保持在室温3小时，在此时将其浓缩以便通过MPLC(Teledine Isco combiFlash Companion)提纯。在少量CH2Cl2中吸收残余物并且吸收到25g装料筒上，通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(80g)，使用99∶1 CH2Cl2∶MeOH至90∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，得到(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基氨基甲酸甲酯(680mg，60％收率)，褐色非晶固体。LRMS(ESI)m/zC16H13F2N2O3(M+H)的计算值：319.1，实测值：319.2。
4)(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺。向填装以(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基氨基甲酸甲酯(680mg，2137微摩尔)的烧瓶中添加MeOH(20ml)，然后NaOH水溶液(18ml，6N，106mmol)。在回流下加热溶液60小时。浓缩溶液而除去MeOH，然后在CH2Cl2(30ml)和NaHCO3(10ml)之间分配。分离各层并且用CH2Cl2(1x10ml)，然后EtOAc(4x25ml)萃取水层。浓缩合并的有机层而得到全部的(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺(306.6mg，55％收率)，褐色泡沫。LRMS(ESI)m/z C14H11F2N2O(M+H)的计算值：261.1，实测值：261.2。
5)N-((5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺。可密封的微波小瓶填装有(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺(177.6mg，682微摩尔)、8-氯-3-甲氧基-1，5-萘啶(146mg，751微摩尔)、和磷酸钾(435mg，2047微摩尔)。连接隔膜并且用N2冲洗小瓶，然后添加甲苯(5ml)和H2O(1ml)，用N2鼓泡(sparge)溶液5分钟。然后迅速地移去隔膜并且三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15.6mg，17.1微摩尔)和rac-2，2′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-1，1′-联萘(42.5mg，68.2微摩尔)以固体的形式一起添加。然后密封小瓶并且还鼓泡(sparge)所得的紫色溶液5分钟。然后在100℃加热混合物20小时。在真空中浓缩该混合物以便通过MPLC(Teledine IscocombiFlash Companion)提纯。在少量CH2Cl2中吸收粗制的残余物并且吸收到25g装料筒上，通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(80g)，使用98∶2 CH2Cl2∶MeOH至90∶10 CH2Cl2∶MeOH梯度，得到棕褐色非晶固体。该固体另外用CH2Cl2(2x0.5ml)研磨而得到N-((5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺(103mg，36.1％收率)。LRMS(ESI)m/z C23H17F2N4O2(M+H)的计算值：419.1，实测值：419.2。
实施例467
N-((5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1，5-萘啶-4-胺。
以为7-甲氧基-N-((5-(3-甲基异噁唑-5-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基)-1，5-萘啶-4-胺所述的方式由(5-(3，5-二氟苯基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)甲胺和8-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-1，5-萘啶制备标题化合物。LRMS(ESI)m/z C25H21F2N4O3(M+H)的计算值：463.2，实测值：463.2。
2-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯。
可密封的烧瓶填装有2-(5-氯呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯、乙酸钯(II)(49.8mg，222微摩尔)、X-Phos(211mg，443微摩尔)、和3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑(1319mg，3546微摩尔)。密封烧瓶并且添加二噁烷(20ml)。用N2鼓泡(sparge)混合物10分钟，然后在100℃加热48小时。将混合物冷却至室温并且浓缩以便通过MPLC(Teledine IscocombiFlash Companion)提纯。在少量CH2Cl2中吸收粗制的残余物并且吸收到25g装料筒上，通过Redi-Sep(R)预填装的硅胶柱(40g)，使用98∶2 CH2Cl2∶MeOH至90∶10 CH2Cl2∶MeOH，得到2-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)乙酸甲酯(581mg，96.3％收率)。LRMS(ESI)m/z C14H13N2O4(M+H)的计算值：273.1，实测值：273.3.
8-氯-3-氟-1，5-萘啶
1)5-((5-氟吡啶-3-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮。150mL密封管填装有2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(6.0g，41.6mmol)和原甲酸三甲基酯(41.6ml，41.6mmol)。将其加热至100℃，在这一温度搅拌2小时。然后反应被冷却至30℃并且按份地添加5-氟吡啶-3-胺(4.7g，41.6mmol)。再密封反应容器并且在100℃搅拌混合物3小时。LC/MS显示出完成。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释，过滤，和风干，得到5-((5-氟吡啶-3-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(9.1g，82％收率)，金黄色固体。MS[M+H]＝267.2.C12H11FN2O4的计算值＝266.2。
2)7-氟-1，5-萘啶-4(1H)-酮。装备以回流冷凝器的500ml圆底烧瓶填装有5-((5-氟吡啶-3-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(8.0g，30.0mmol)和二苯醚(83.5ml)。在加热套中将其加热至250℃并且使其在这一温度待5分钟。冷却至室温，用热己烷稀释，过滤，得到7-氟-1，5-萘啶-4(1H)-酮(2.2g，45％收率)，粗制的褐色固体。使用标题化合物而无需进一步提纯。MS[M+H]＝165.2，C8H5FN2O的计算值：164.14。
3)8-氯-3-氟-1，5-萘啶。耐压小瓶填装有7-氟-1，5-萘啶-4(1H)-酮(600mg，3.66mmol)和POCl3(6.8ml，73.1mmol)。密封容器并且在110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并且倒在冰上，同时有力地搅拌。在将反应混合物保持在0℃同时，用6N NaOH将其碱化至pH～8。产物用二氯甲烷萃取。收集有机层，用硫酸钠干燥和浓缩，得到期望的材料。在1-5％(90∶10∶1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM中使其通过二氧化硅柱(silica plug)，得到8-氯-3-氟-1，5-萘啶(430mg，64％收率)，棕褐色固体。MS[M+H]＝182.9.C8H4ClFN2的计算值＝182.58
7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
1)4-氮杂苯并咪唑N-氧化物。在室温下将过氧化氢(30wt％水溶液，38.0ml，372mmol)添加到3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(4.93g，41.4mmol)/AcOH(40ml)的悬浮液。在80℃搅拌所得的反应混合物3小时，冷却至室温和在真空中浓缩至体积～50mL。使用N2物流，浓缩至干燥。所得的残余物悬浮于水(～10ml)。过滤得到标题化合物(4.61g，82.4％收率)。
2)7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。装备有回流冷凝器的50ml圆底烧瓶在氮气气氛下填装以4-氮杂苯并咪唑N-氧化物(1.2g，8.88mmol)和11ml的DMF。将其加热至50℃并且经由注射器滴加甲磺酰氯(1.86ml，23.98mmol)。加热所得的混合物至80℃并且在这一温度搅拌16小时。将其冷却至室温并且用水(大约10mL)猝灭，通过添加6N NaOH水溶液使反应混合物到达pH 7。用二氯甲烷(50ml)萃取反应4次。一些产物存在于水层中；将其浓缩并且闲置残余物。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。该材料通过柱色谱法(RediSep 40g柱，梯度洗脱0-10％MeOH：DCM)提纯，得到7-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(450mg，33.0％收率)。MS[M+H]＝154.2.C6H4ClN3的计算值＝153.56。
8-氯-1，5-萘啶-3-醇
耐压的小瓶填装有8-氯-3-甲氧基-1，5-萘啶(2.5g，12.8mmol)、三溴化硼(13.4ml，141.3mmol)和二氯乙烷(0.6M，21.4ml)。密封容器并且在60℃搅拌混合物16小时。第二天，在冰浴中冷却反应混合物并且用二氯甲烷(200ml)稀释。使其在氮气系统下静置直到全部的发烟停止。然后过滤所得的黄色固体材料并且在高真空下干燥。将其悬浮于40％(90∶10∶1DCM/MeOH/NH4OH)/DCM并且在该系统中通过ISCO硅胶色谱法(80g)提纯得到8-氯-1，5-萘啶-3-醇(1.3g，56％收率)。MS[M+H]＝181.2.C8H5ClN2O的计算值＝180.59。
3-(2-溴乙氧基)-8-氯-1，5-萘啶。
可再密封的耐压瓶填装有8-氯-1，5-萘啶-3-醇(400mg，2.2mmol)、2-二溴乙烷(3.2ml，37.7mmol)、和DMF(0.15M，14.8ml)。密封容器并且将其置于预热的在65℃的油浴中。在这一温度搅拌反应4小时。冷却反应至室温并且通过硅藻土(Celite)垫。浓缩滤液并且通过ISCO硅胶色谱法(20-40％EtOAc/己烷)提纯，得到3-(2-溴乙氧基)-8-氯-1，5-萘啶(460mg，72％收率)。MS[M+H]＝289.0C10H8BrClN2O的计算值＝287.54
使用用于3-(2-溴乙氧基)-8-氯-1，5-萘啶的程序，制备以下化合物：
8-氯-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-1，5-萘啶；
8-氯-3-((四氢噻吩-1，1-二氧化-3-基)甲氧基)-1，5-萘啶(从烷基氯开始)。
(R)-8-氯-3-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-萘啶。
在室温25ml圆底烧瓶填装有(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(124mg，0.99mmol)。向其中添加碳酸钾(365mg，2.64mmol)、3-(2-溴乙氧基)-8-氯-1，5-萘啶(190mg，0.66mmol)、碘化钠(149mg，0.99mmol)和DMF(2ml)。将反应混合物置于油浴中，预热至60℃并且使其搅拌16小时。使反应混合物通过硅藻土饼，用10％MeOH/DCM清洗并且浓缩滤液，得到黄色油。通过ISCO硅胶色谱法(20-40％EtOAc/己烷)将其提纯，得到(R)-8-氯-3-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-萘啶(105mg，54％收率)。MS[M+H]＝296.2.C14H15ClFN3O的计算值＝295.7。
以类似于8-氯-3-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-萘啶的方式制备以下化合物：
8-氯-3-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-萘啶；
8-氯-3-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-萘啶；
1-(2-(8-氯-1，5-萘啶-3-基氧基)乙基)吡咯烷-3-醇；
3-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)-8-氯-1，5-萘啶(使用NaH作为碱)；
3-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-8-氯-1，5-萘啶；
3-(2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)-8-氯-1，5-萘啶。
8-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，5-萘啶。
可再密封的耐压瓶填装有8-氯-1，5-萘啶-3-醇(80mg，0.44mmol)、碳酸铯(433mg，1.3mmol)、三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(360mg，1.55mmol)、和DMF(0.9ml)。密封容器并且置于预热的在50℃的油浴中。使反应在这一温度搅拌45分钟。LC/MS显示出完全转化。用水猝灭，用碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷稀释。分离各层，收集有机层并且用硫酸钠干燥。将其浓缩，得到黄色油；通过ISCO硅胶色谱法(20-40％EtOAc/己烷)将其提纯，得到8-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，5-萘啶(65mg，56％收率)。MS[M+H]＝263.0@1.89分钟。C10H6ClF3N2O的计算值＝262.6。
8-氯-3-(2，2-二氟乙氧基)-1，5-萘啶。
使用为8-氯-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，5-萘啶所述的方法制备标题化合物。
8-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-1，5-萘啶。
在氮气环境下圆底烧瓶填装有8-氯-1，5-萘啶-3-醇(1.05g，5.8mmol)、22.8g的PS-三苯基膦(装料：2.2mmol/g)、2-甲氧基乙醇(2.2ml，27.9mmol)、和THF(29.1ml，5814微摩尔)/DCM(58.1ml)。将混合物冷却至0℃并且向其中经由注射器滴加DEAD(1.84ml)。在室温下搅拌反应混合物16小时。用50ml的10％MeOH/二氯甲烷稀释并且过滤结合树脂的试剂。在减压下浓缩滤液并且通过ISCO硅胶色谱法(10-30％EtOAc/己烷)提纯，得到8-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-1，5-萘啶(770mg，55％收率)，白色固体。MS[M+H]＝238.9.C11H11ClN2O2的计算值＝238.67。
以类似于8-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-1，5-萘啶的方式制备以下化合物：
8-氯-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-萘啶；
8-氯-3-(3-吗啉代丙氧基)-1，5-萘啶；
3-((1，4-二噁烷-2-基)甲氧基)-8-氯-1，5-萘啶；
8-氯-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-1，5-萘啶。
8-氯-3-(二氟甲氧基)-1，5-萘啶。
在氮气气氛下圆底烧瓶填装有2-氯-2，2-二氟乙酸钠(0.49g，3.2mmol)、8-氯-1，5-萘啶-3-醇(0.25g，1.4mmol)、碳酸铯(1.4g，4.2mmol)、和DMF(2.8ml，0.5m)。然后将其置于100℃预热的油浴并且在这一温度搅拌3小时。反应混合物用10％甲醇/二氯甲烷稀释并且用硅藻土过滤。浓缩滤液并且在1％MeOH/DCM中通过ISCO硅胶色谱法(40g)提纯，得到纯的8-氯-3-(二氟甲氧基)-1，5-萘啶(0.18g，56％收率)，白色固体。MS[M+H]＝231.2.C9H5ClF2N2O的计算值＝230.60。
8-氯-3-((2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基)-1，5-萘啶
1)2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-甲醛。在氮气气氛下，干燥圆底烧瓶填装有1-甲基-1H-1，2，4-三唑(1.0g，12.04mmol)和THF(6.0ml，2M)。将其冷却至0℃，随后经由注射器添加2M的异丙基氯化镁/THF(6.6ml，13.24mmol)溶液。移去冰浴并且在室温下搅拌反应1.5小时。将反应混合物冷却回到0℃并且经由注射器滴加N，N-二甲基甲酰胺(1.39ml，18.05mmol)。在1小时内使反应混合物升温至室温并且在这一温度搅拌16小时。第二天，用2N HCl猝灭反应混合物并且混合物用二氯甲烷稀释。分离各层，水层用碳酸氢钠水溶液中和并且用二氯甲烷萃取。合并全部的有机层，用硫酸钠干燥并且在室温浓缩(保留大部分THF)，得到澄清材料。通过ISCO硅胶色谱法(10-40％EtOAc/Hex)将其提纯，得到2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-甲醛(1.0g，75％收率)。基于H′NMR，估算收率。分离产物，以在EtOAc中的溶液的形式(没有除去全部EtOAc，由于醛的挥发性，b.p.～60℃)。MS[M+H]＝112.2；MS[M+H+H2O]＝130.2@0.23分钟。C4H5N3O的计算值＝111.10。
2)(2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇。在室温下用硼氢化钠(0.17g，4.50mmol)处理在MeOH(10ml)中的2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-甲醛(0.50g，4.50mmol)并且使其搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液猝灭反应混合物，用10％MeOH/DCM稀释，收集有机层。水层用硫酸钠饱和并且用50ml的二氯甲烷萃取(3次)。合并有机部分，用硫酸钠干燥和在室温下浓缩至1/4体积。然后将其用醚稀释，引起沉淀物形成。将其浓缩，得到2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲醇，泡沫状白色固体(0.44g，86.4％收率)。将其原样用于下一步。MS[M+H]＝114.2.C4H7N3O的计算值＝113.1。
3)8-氯-3-((2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基)甲氧基)-1，5-萘啶。以类似于8-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-1，5-萘啶的方式制备标题化合物。
3-溴-8-氯-1，5-萘啶
1)5-((5-溴吡啶-3-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮。350ml密封管填装有2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(21.6g，150.0mmol)和原甲酸三乙酯(150ml，150.0mmol)。将其加热至100℃，在这一温度搅拌2小时。然后将反应冷却至30℃并且按份地添加55-溴吡啶-3-胺(25.95g，150.0mmol)。再密封反应容器并且在100℃搅拌混合物3小时。LC/MS显示出完成。将反应混合物冷却至室温，用己烷稀释，过滤，和空气干燥，得到5-((5-溴吡啶-3-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(41.5g，85％收率)，黄色固体。MS[M+H]＝327.0.C12H11BrN2O4的计算值＝327.1。
2)7-溴-1，5-萘啶-4(1H)-酮装备以回流冷凝器的500ml圆底烧瓶填装有5-((5-溴吡啶-3-基氨基)亚甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(10.5g，32.1mmol)和二苯醚(84.5ml，32.1mmol)。在加热套中将其加热至250℃并且使其在这一温度待1小时。将反应混合物冷却至室温并且用300ml的己烷稀释。将其加热至60℃并且在该系统中研磨3小时，得到7-溴-1，5-萘啶-4(1H)-酮(6.05g，84％收率)，粗制的褐色固体。使用其而无需进一步提纯。MS[M+H]＝227.0.C8H5BrN2O的计算值＝225.0。
3)3-溴-8-氯-1，5-萘啶。7-溴-1，5-萘啶-4(1H)-酮(23.8g，105.8mmol)、乙腈(192ml，105.8mmol)、和DMF(2.05ml，26.5mmol)置于装备有回流冷凝器的3颈圆底烧瓶中。氩气鼓泡通过。使反应混合物到达回流(～95℃)。在40分钟内通过滴液漏斗滴加草酰氯(28.7ml，328.1mmol)并且在这一温度搅拌反应16小时。将反应混合物冷却至0℃并且用碳酸氢钠水溶液碱化至pH～8。用DCM(500ml)萃取产物三次。合并有机层，用硫酸钠干燥和浓缩，得到褐色固体。通过ISCO硅胶色谱法将其提纯，得到3-溴-8-氯-1，5-萘啶(3.6g，14％收率)，绒毛状棕褐色固体。MS[M+H]＝245.0@.C8H4BrClN2的计算值＝243.5。
8-氯-N-(二苯亚甲基)-1，5-萘啶-3-胺
装配在氮气下的25ml圆底烧瓶填装有Pd2(dba)3(301mg，0.33mmol)、BINAP(614mg，0.99mmol)和叔丁醇钠(237mg，2.46mmol)。用氩气吹扫系统并且添加3-溴-8-氯-1，5-萘啶(400mg，1.64mmol)、二苯基甲亚胺(0.28ml，1.64mmol)、和甲苯(1M，1.64ml)。在80℃将其置于预热的油浴中并且在这一温度搅拌16小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土饼。浓缩所收集的滤液，得到棕色油。通过ISCO硅胶色谱法(40g，1％MeOH/DCM，在50分钟内)将其提纯，得到纯化8-氯-N-(二苯亚甲基)-1，5-萘啶-3-胺(280mg，50％收率)。MS[M+H]＝344.0.C21H14ClN3的计算值＝343.8。
8-氯-N-(2-甲氧基乙基)-1，5-萘啶-3-胺。
1)8-氯-1，5-萘啶-3-胺。在氮气下圆底烧瓶填装有8-氯-N-(二苯亚甲基)-1，5-萘啶-3-胺(315mg，0.92mmol)、2M HCl水溶液(1.42ml，2.84mmol)、和四氢呋喃(0.25M，3.67ml)。将其在室温搅拌30分钟。反应用碳酸氢钠水溶液碱化并且产物用二氯甲烷萃取。将其用硫酸钠干燥和浓缩，得到橙色固体；在40分钟内通过ISCO硅胶色谱法，40g柱，30％(90/10/1 DCM∶MeOH∶NH4OH)/DCM将其提纯，得到7-氨基-1，5-萘啶-4-醇(140mg，95％收率)，黄色固体。MS[M+H]＝180.2.C8H6ClN3的计算值＝179.6。
2)8-氯-N-(2-甲氧基乙基)-1，5-萘啶-3-胺。在氮气气氛下圆底烧瓶填装有8-氯-1，5-萘啶-3-胺(160mg，0.89mmol)，DMF(2.2ml，0.89mmol)。将其冷却至0℃并且按份添加氢化钠(60％在油中的分散体)(107mg，4.45mmol)。将其迅速地随后经由注射器滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.12ml，1.25mmol)。移去冰浴并且反应混合物被加热到85℃，在这一温度搅拌16小时。反应用5ml的5％MeOH/二氯甲烷稀释，装料到硅胶柱上和用2％MeOH/DCM洗脱，得到8-氯-N-(2-甲氧基乙基)-1，5-萘啶-3-胺(70mg，33％收率)，浅黄色固体。MS[M+H]＝238.2.C11H12ClN3O的计算值＝237.7。
N-(8-氯-1，5-萘啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺
在氮气下圆底烧瓶填装有8-氯-1，5-萘啶-3-胺(41mg，0.23mmol)、三乙胺(64微升，0.46mmol)、和二氯甲烷(1ml)。向其中经由注射器滴加2-甲氧基乙酰氯(42微升，0.46mmol)并且在室温下搅拌反应过夜。第二天，反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠水溶液洗涤。分离各层并且有机层用硫酸钠干燥，得到黄色油。通过ISCO硅胶色谱法(2-5％MeOH/DCM)将其提纯，得到N-(8-氯-1，5-萘啶-3-基)-2-甲氧基乙酰胺(43mg，75％收率)，浅黄色固体。MS[M+H]＝251.9.C11H10ClN3O2的计算值＝251.7。
8-氯-3-吗啉代-1，5-萘啶
在氮气气氛下圆底烧瓶填装有Pd2(dba)3(578mg，0.63mmol)、Xantphos(1.1g，1.89mmol)、和叔丁醇钠(364mg，3.79mmol)。将其用氩气吹扫，随后添加3-溴-8-氯-1，5-萘啶(615mg，2.53mmol)、吗啉(0.22ml，2.53mmol)、和甲苯(1M，2.53ml)。然后将其置于在80℃的预热的油浴中。在2.5小时后，停止反应，冷却至室温并且用二氯甲烷稀释。使其通过硅藻土饼并且浓缩滤液，得到棕色油；通过ISCO硅胶色谱法(40g，1％MeOH/DCM，在50分钟内)将其提纯，得到8-氯-3-吗啉代-1，5-萘啶(200mg，32％收率)。MS[M+H]＝250.2.C12H12ClN3O的计算值＝249.7。
4-溴-1-苯基-1H-吡唑。
可密封的试管填装有4-溴代吡唑(4.000g，27.2mmol)、1-碘代苯(3.64ml，32.7mmol)、(+/-)-反-1，2-二氨基环己烷(0.654ml，5.44mmol)、碘化亚铜(I)(0.518g，2.72mmol)、碳酸钾(8.28g，59.9mmol)和13mL二噁烷，添加。用N2覆盖混合物，密封容器，将其加热到100℃16小时。使混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤，形成乳液。分离有机层并且使水乳液滤过硅藻土(Celite)垫并且用EtOAc与饱和NaHCO3清洗。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。在己烷梯度中使用0％至100％CH2Cl2通过快速色谱法提纯混合物。收集标题化合物，黄色固体(3.18g)
1-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
从4-溴-1-苯基-1H-吡唑开始以和1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑同样的方式制备标题化合物。
4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑
以和4-溴-1-(环丁基)-1H-吡唑同样的方式，但是使用甲烷磺酸四氢呋喃-3-基酯(根据本领域已知的程序制备的)制备标题化合物。
1-(四氢呋喃-3-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
从4-溴-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑开始，以和1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑同样的方式制备标题化合物。
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑
a)1-环丙基-1H-吡唑。在1000mL3颈烧瓶中，向氢氧化钾(104g，1857mmol)/水(200ml)的混合物中添加环丙胺(131ml，1857mmol)并且在50℃搅拌混合物。滴加羟胺-O-磺酸(HOS)(30.00g，265mmol)/100mL水溶液，在最初几滴后导致形成白色沉淀物。在添加前一半期间停止搅拌并且在HOS溶液上冷凝一些环丙胺。向反应中添加另外的胺(10ml)并且继续添加HOS溶液。在添加期间，鼓泡混合物。从加热中取出烧瓶并且在冰浴中冷却到25℃。慢慢地添加150-200ml的(浓)HCl而实现pH 3。过滤混合物而除去白色固体并且用1，1，3，3-四甲氧基丙烷(43.7ml，265mmol)加热该滤液。混合物经1.5小时到达90℃，保持温度在90℃达1小时，然后在搅拌下使混合物冷却至40℃达另外的17小时。使混合物冷却至～35℃并且用Et2O(400mL，然后2x100ml)萃取，合并的有机层用水、6N NaOH、2N NaOH、然后饱和NaHCO3(洗涤)，有机层用Na2SO4干燥，过滤和逐渐蒸发。体积从～600mL减小到～100ml的蒸发后，过滤已经沉淀的白色固体。获得标题化合物，金色液体(～2g)。
b)4-溴-1-环丙基-1H-吡唑。向1-环丙基-1H-吡唑(2.360g，22mmol)/100mL氯仿的金色溶液中，在1.5小时内滴加溴(1.2ml，24mmol)/100mL CHCl3溶液。在油浴中加热混合物至60℃2小时。使混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物，棕褐色液体(3.64g)。
c)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-环丙基-1H-吡唑从4-溴-1-环丙基-1H-吡唑开始以和1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑同样的方式制备标题化合物。
(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
装备有磁性搅拌棒的2-L圆底烧瓶填装有二(1H-咪唑-1-基)甲酮(121g，749mmol)和乙腈(500ml)。通过将烧瓶浸渍在冰浴中，冷却搅拌的浆液。在30-45分钟的过程中通过500-毫升滴液漏斗添加N-Boc甘氨酸(125g，714mmol)/乙腈(500ml)溶液。老化混合物1小时，同时装备有机械架空搅拌器和热电偶w/适配器的5-L、3颈、圆底烧瓶填装有1-(6-氯哒嗪-3-基)肼(108g，749mmol)和乙腈(900ml)并且在冰浴中冷却至＜5℃。然后，在30-45分钟内，通过聚乙烯套管将酰基咪唑的冷溶液转移到肼的稠悬浮液中。移走冰浴，使混合物升温。在搅拌2.5小时后，添加4-甲基苯磺酸水合物(143g，749mmol)。烧瓶然后装备有加热套和回流冷凝器并且加热至回流(82℃)13小时，然后冷却回到约60℃。此时，将温溶液真空滤过纸。然后通过旋转蒸发浓缩褐色滤液。所得的稠黄棕色浆液在冰浴中搅拌并且用ACN(约100ml)稀释。搅拌1小时后，通过真空过滤分离固体，用冰冷的1∶1ACN/H2O(2x150ml)洗涤并且在过滤器上空气干燥直到获得易流动的固体(159g，78.5％收率)。
一般方法K
实施例475
6-(二氟(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)喹啉。
向1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼(190mg，917微摩尔)、2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(218mg，917微摩尔)、聚合物担载的三苯基膦(241mg，917微摩尔)、DIEA(200微升，1146微摩尔)/DCM(4ml)的搅拌悬浮液中添加2，2，2-三氯乙氰(92微升，917微摩尔)。然后适当地密封反应容器并且用微波将其加热到150℃达15分钟。然后在减压下浓缩反应到干燥二氧化硅上，并且在二氧化硅(40g)上用1-4％的2M在MeOH/DCM中的NH3洗脱提纯产物。然后进一步通过RP-HPLC用水/ACN(0.1％TFA)洗脱提纯产物。在减压下浓缩所收集的级分，溶解在MeOH/DCM(5ml)中并且在23℃用碳酸化的Si(300mg；0.2mmol)搅拌30分钟。然后通过过滤除去固体，用MeOH(3x1ml)洗涤。然后在减压下浓缩该滤液，分离产物，米色固体。MS(ESI正离子)m/z：395(MH+).C20H13F3N6的精确计算值：394。
一般方法I
2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酰肼
在23℃搅拌2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(400mg，1686微摩尔)和无水肼(2153微升，67453微摩尔)/MeOH(4ml)溶液1小时。然后在减压下除去溶剂而得到产物，白色固体。MS(ESI正离子)m/z：238(MH+).C11H9F2N3O的精确计算值：237。
实施例476
6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)喹啉
用微波加热2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酰肼(2000mg，8432微摩尔)和3，6-二氯哒嗪(3768mg，25295微摩尔)/1.25M HCl/MeOH(20ml)的悬浮液至90℃达50分钟。然后在减压下除去溶剂并且残余物在9∶1 CHCl3/IPA(60ml)和1M NaOH(20ml)之间分配。有机相然后用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(120g)上用1＞2.5％的2M在MeOH/DCM中的NH3洗脱提纯而得到分离的产物，深棕褐色固体。MS(ESI正离子)m/z：332(MH+).C15H8ClF2N5的精确计算值：331。
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯
用氩气鼓泡4-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2700mg，8994微摩尔)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(2284mg，8994微摩尔)、联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(2284mg，8994微摩尔)、乙酸钾(1765mg，17989微摩尔)/二噁烷(12ml)的悬浮液5分钟，然后在适当密封的容器中加热到120℃达1小时。然后在醚(50ml)和5％NaHCO3(25mL)之间分配反应。然后有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(120g)上用10＞30％EtOAc/己烷洗脱提纯。分离产物4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2200mg，70％收率)，白色固体。MS(ESI正离子)m/z：292(MH+1-56).C19H30BNO4的精确计算值：347。
实施例484
2-(4-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙胺
a)2-(4-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯。用氩气鼓泡6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)喹啉(350mg，1055微摩尔)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(733mg，2110微摩尔)、1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(77mg，106微摩尔)、Na2CO3(447mg，4221微摩尔)/DME(4ml)和水(2ml)的悬浮液达5分钟，然后在适当密封的容器中加热到85℃达4小时。然后在DCM(30ml)和1M NaOH(10ml)之间分配反应。然后有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(40g)上用1＞4％的2M在MeOH/DCM中的NH3洗脱提纯。分离产物，米色固体。
b)2-(4-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙胺。在23℃搅拌2-(4-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(70mg，136微摩尔)/DCM(1ml)和TFA(1ml)溶液30分钟。然后在减压下除去溶剂，通过RP-HPLC用水/ACN(0.1％TFA)洗脱提纯粗产物。然后在减压下浓缩期望的所收集的级分并且将所得的残余物溶于MeOH/DCM(5ml)中。然后在23℃以具有碳酸化的Si(300mg；0.2mmol)的悬浮液的形式搅拌溶液30分钟。然后通过过滤除去固体，用MeOH(3x1ml)洗涤，和在减压下浓缩滤液。分离产物，白色绒毛状固体。MS(ESI正离子)m/z：417(MH+).C23H18F2N6的精确计算值：416。
一般方法M
N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(喹啉-6-基)丙烷酰肼
在23℃在氮气下向2-(喹啉-6-基)丙酸(3260mg，16201微摩尔)和DIEA(2830微升，16201微摩尔)/DMF(25mL)的搅拌的溶液中添加整个的o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n-四甲基六氟磷酸脲鎓(6160mg，16201微摩尔)。搅拌溶液60分钟，冷却至0℃，然后添加1-(6-氯哒嗪-3-基)肼(2342mg，16201微摩尔)。在23℃搅拌20小时后，然后在9∶1CHCl3/IPA(100ml)和5％NaHCO3(50ml)之间分配反应。然后有机相用MgSO4干燥，浓缩至油，然后在二氧化硅(120g)上用0＞10％的2M在MeOH/DCM中的NH3洗脱提纯。分离产物，米色固体。MS(ESI正离子)m/z：328(MH+).C16H14ClN5O的精确计算值：327。
6-(1-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉。
用微波(2巴；10瓦特)加热N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(喹啉-6-基)丙烷酰肼(2700mg，8238微摩尔)/TFA(20ml)溶液至120℃达40分钟。在减压下浓缩溶液，然后在9∶1CHCl3/IPA(75ml)和1M NaOH(100ml)之间分配。水层进一步用9∶1 CHCl3/IPA(2x20ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，然后在减压下浓缩至琥珀油。由ACN分离产物，米色结晶固体。MS(ESI正离子)m/z：310(MH+).C16H12ClN5的精确计算值：309。
用以下拆分的对映异构体：Chiralpak AD-H(3x25cm)柱，使用45％乙醇(0.1％DEA)/CO2
使用与2-(4-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯相同的方法，制备以下化合物，并且由外消旋混合物拆分：
实施例491
6-(二氟(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
1-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)哒嗪-3-基)肼盐酸盐(200mg，879微摩尔)和2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(208mg，879微摩尔)/5M HCl(1ml)的悬浮液被适当地密封并且用微波加热到150℃达4小时。然后通过滴加入冷5M NaOH(2ml)中猝灭反应并且用CHCl3/IPA(25mL)萃取水溶液。然后有机相用MgSO4干燥，浓缩，并且用二氧化硅(40g)用1＞5％的2M在MeOH/DCM中的NH3洗脱提纯。然后进一步在RP-HPLC上用水/ACN(0.1％TFA)洗脱提纯产物。合并的级分被浓缩，溶于DCM(5ml)和MeOH(5ml)中，然后用Si-碳酸盐(0.5g；35mmol)搅拌1小时。通过过滤除去Si-碳酸盐，用＜0.5mL浓缩滤液，留下产物，通过研磨分离。MS(ESI正离子)m/z：379(MH+).C19H12F2N6O的精确计算值：378。
3-氯-6-(3-甲基异噻唑-5-基)哒嗪
在-45℃向5-溴-3-甲基异噻唑(2.42g，14mmol)/20ml的THF溶液中添加异丙基氯化镁(19ml，19mmol)/THF(1M)。在20分钟后，添加氯化锌(II)(41ml，20mmol)/THF(0.5M)并且使溶液升温至室温。添加3，6-二氯哒嗪(2.4g，16mmol)、3，6-二氯哒嗪(2.4g，16mmol)和Q-Phos(2.5g)并且加热反应至50℃达16小时。然后，反应被冷却至23℃并且用60ml的饱和NH4Cl水溶液猝灭。混合物与硅藻土和100ml的EtOAc混合。过滤除去不可溶材料。该滤液用40ml的EtOAc和30ml的水稀释。有机相被分离并且用60ml的盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(10％至80％hex/EtOAc)提纯残余物，得到红色固体，期望的产物。MS(ESI正离子)m/z：212(MH+).C8H6CIN3S的精确计算值：211。
1-(6-(3-甲基异噻唑-5-基)哒嗪-3-基)肼
在130℃加热3-氯-6-(3-甲基异噻唑-5-基)哒嗪(0.85g，4.0mmol)和无水肼(3.8ml，120mmol)/30ml的sec-BuOH的混合物3小时。将混合物冷却至23℃并且用5mL的水稀释。通过过滤收集固体并且通过2mL的水洗涤以生产黄色固体。MS(ESI正离子)m/z：208(MH+).C8H6ClN3S的精确计算值：207。
实施例492
6-(二氟(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
在微波中在150℃加热2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(0.50g，2.1mmol)、1-(6-(3-甲基异噻唑-5-基)哒嗪-3-基)肼(0.25g，1.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.40g，2.1mmol)/5mL的二噁烷的混合物1小时。然后用70ml的EtOAc和40ml的饱和NaHCO3溶液稀释混合物。有机相被分离并且用40ml的盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc至10％MeOH/EtOAc)提纯残余物而得到黄色玻璃。通过制备-HPLC进一步提纯产物而得到黄色玻璃。MS(ESI正离子)m/z：395(MH+).C19H12F2N6S的精确计算值：394。
实施例493
6-(1-(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉
在-45℃(CH3CN/干冰)向5-溴-3-甲基异噻唑(1.00g，5.6mmol)/10mL的THF溶液中添加异丙基氯化镁LiCl络合物(7.9ml，7.9mmol)(LiCl络合物，1M，在THF中)。在-45℃搅拌该混合物20分钟并且慢慢地通过注射器向其中添加氯化锌，0.5M，在THF中(17ml，8.4mmol)。然后使混合物升温至室温并且继续搅拌另外的30分钟。6-(1-(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉(0.5787g，1.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.51g，0.56mmol)和Q-Phos(0.65g)/15ml的N，N-二甲基乙酰胺被添加到该反应混合物。使反应升温至50℃达6小时并且用50ml的饱和NH4Cl水溶液猝灭。用150ml的EtOAc萃取混合物并且将有机相用60ml的盐水洗涤。水相进一步用100mL EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc至15％MeOH/EtOAc)提纯残余物而得到红色固体。MS(ESI正离子)m/z：373(MH+).C20H16N6S的精确计算值：372。
实施例494
3-甲基-6-((6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮
(参看实施例495)
实施例495
3-甲基-7-((6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮。
在150℃用微波加热2-(2-甲基-3-氧-3，4-二氢喹喔啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.10g，0.36mmol)、2-(3-甲基-2-氧-1，2-二氢喹喔啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.10g，0.36mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.081g，0.44mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.069g，0.36mmol)/3mL的二噁烷的混合物1小时。混合物用70ml的EtOAc和40ml的饱和NaHCO3溶液稀释。有机相被分离并且用40ml的盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过制备-HPLC提纯残余物来拆分区域立体异构体，实施例化合物494和495。对于每一个区域立体异构体，MS(ESI正离子)m/z：369(MH+).C21H16N6O的精确计算值：368。
2-(3-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酸叔丁酯
向6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(0.485g，2.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.19g，0.20mmol)和Q-Phos(0.20g)/40ml的THF溶液中添加2-叔丁氧基-2-氧代乙基氯化锌0.5M，在二乙醚中(8.1ml，4.1mmol)。在50℃加热反应16小时并且用40ml的饱和NH4Cl猝灭。混合物用60ml的EtOAc稀释。有机相被分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩而得到红色固体。通过硅胶柱色谱法(5％EtOAc/Hex至EtOAc)提纯残余物而得到红色固体。MS(ESI正离子)m/z：275(MH+).C15H18N2O3的精确计算值：274。
实施例496
3-甲基-6-((6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮：
使用用于3-甲基-6-((6-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹喔啉-2(1H)-酮的方法制备标题化合物。MS(ESI正离子)m/z：369(MH+).C21H16N6O的精确计算值：368。
(6-(5-环丙基异噁唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺
1)(6-乙烯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。向氩气吹扫的烧瓶中添加4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(7.65ml，45.1mmol)、(6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.20g，11.3mmol)、碳酸铯(11.0g，33.8mmol)、和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.461g，0.564mmol)。混合物溶于38ml的二噁烷和4mL的水(0.25M 10∶1)并且加热到80℃达12小时。将混合物冷却至室温，浓缩，并且通过MPLC(DCM/MeOH+1％NH4OH)直接提纯，得到标题化合物(3.0g，95％收率)。
2)(6-甲酰-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。(6-乙烯基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(485mg，1.76mmol)溶于5mL的THF和5mL的水，然后添加四氧化锇(0.687mL(4％水溶液)，0.0176mmol)并且搅拌5分钟。添加高碘酸钠(141，3.53mmol)并且搅拌反应2小时。然后，反应用二氯甲烷萃取(3X10mL)，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过MPLC(DCM/MeOH+1％NH4OH)提纯得到标题化合物，棕褐色固体(350mg，72％收率)。
3)(E)-(6-((羟基亚氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。在具有25ml的THF和25ml的1N NaOH溶液的烧瓶中合并(6-甲酰-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.44mmol)和盐酸羟胺(200mg，2.86mmol)。在室温搅拌1小时。然后添加二氯甲烷(50ml)并且用DCM(50ml)萃取水层3次，用Na2SO4干燥并且浓缩。通过MPLC(DCM/MeOH+1％NH4OH)提纯肟而得到标题化合物(200mg，47％收率)，棕褐色固体。
4)(Z)-(6-(氯(羟基亚氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。将(E)-(6-((羟基亚氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.684mmol)溶解在25ml的DMF中并且添加1-氯吡咯烷-2，5-二酮(95.9mg，0.718mmol)。在室温搅拌2小时。将反应混合物倒在水(20mL)上并且用醚(3X20mL)萃取。用水(2x20mL)、盐水(1X20ml)洗涤有机物，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。使用标题化合物而无需进一步提纯(220mg，97％收率)。
5)(6-(5-环丙基异噁唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺。将(Z)-(6-(氯(羟基亚氨基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(110mg，337微摩尔)、乙炔基环丙烷(28微升，337微摩尔)、和碳酸氢钾(67.4mg，673微摩尔)溶解在0.3ml的EtOAc中并且加热到60℃达12小时，得到受保护的中间体。通过旋转蒸发除去溶剂，残余物再溶于二氯甲烷(5ml)和TFA(2ml)中，在室温下搅拌30分钟。然后除去溶剂并且残余物再溶于MeOH中。添加固体K2CO3并且搅拌该混合物1小时得游离碱标题化合物。通过MPLC(DCM/MeOH+1％NH4OH)提纯胺，得到标题化合物(20mg，23％收率)。
4-(8-氯-1，5-萘啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将3-溴-8-氯-1，5-萘啶(210mg，862微摩尔)溶解在8ml的THF中并且冷却至-78℃。然后添加丁基锂(517微升，1294微摩尔)并且搅拌15分钟。添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(258mg，1294微摩尔)并且在1小时内升温至室温。用饱和NH4Cl使反应猝灭并且用二氯甲烷萃取(3X20ml)，在NaSO4上干燥并且浓缩。通过MPLC(DCM/MeOH/NHOH)提纯中间体，得到4-(8-氯-1，5-萘啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，38％收率。
实施例497
4-(8-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-萘啶-3-基)哌啶-4-醇。
使用为(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺所述的方法，脱保护4-(8-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-萘啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。m/z＝489.2[M+H]，计算值：488.19，对于C25H22F2N8O来说。
实施例498
N-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-(4-氟哌啶-4-基)-1，5-萘啶-4-胺。
将4-(8-((6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-萘啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，51微摩尔)/0.5ml的DCM溶液冷却至-78℃。然后添加DAST(13微升，102微摩尔)并且在30分钟内搅拌至室温。然后添加TFA到反应混合物并且搅拌30分钟。然后通过旋转蒸发除去溶剂并且残余物再溶于MeOH并且通过阳离子交换柱得到游离碱。通过MPLC(DCM/MeOH+1％NH4OH)提纯得到标题化合物(15mg，60％收率)。m/z＝491.2[M+H]，计算值：490.18，对于C25H21F3N8来说。
实施例499
6-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉
向5mL CEM微波管中添加2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.05g，0.2mmol)、1-(6-氯哒嗪-3-基)肼(0.04g，0.3mmol)、水(0.5ml)和氢氯酸(0.05ml，0.5mmol)。密封小瓶并且首先在90℃加热30分钟，然后在100℃置于CEM微波中10分钟，通过Powermax使用100瓦功率。通过添加5N NaOH，调节反应混合物pH至7，形成褐色沉淀。将褐色沉淀溶于DCM。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，和在真空中除去溶剂。使用SiO2色谱法(Teledyne Isco，P/N 68-2203-026，12g SiO2，DCM∶EtOAc∶MeOH＝75％∶20％∶5％，流量＝30mL/min)提纯粗产物。收集在25min下的峰。在真空中除去溶剂，得到期望的产物，浅黄色固体。重量：20.0mg。MS(ESI正离子)m/z：326.53.C16H12ClN5O的计算精确质量：325.75。
(R/S)-(6-(1-羟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在N2下在10mL圆底烧瓶中将(6-甲酰-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，721微摩尔)溶解在3mL的THF中，然后在-78℃冷却并且用溴化甲基镁(721微升，2164微摩尔)处理。30分钟后，在1小时内使反应混合物升温至0℃。在1小时后，用NH4Cl(饱和)中和基于LC-MS的反应混合物。用DCM萃取水相3x，然后有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。粗制的(6-(1-羟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(202mg，95.5％收率)用于下一步而无需进一步提纯。MS m/z＝294.4[M+1]+.C13H19N5O3的计算值：293.3。
实施例500
N-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基喹啉-4-胺。
a)2-(7-甲氧基-1，5-萘啶-4-基氨基)乙酸盐酸盐。在100mL圆底烧瓶中，将8-氯-3-甲氧基-1，5-萘啶(5.00g，25.7mmol)和甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(17.2g，103mmol)溶解在50ml的2-BuOH中，然后在100℃搅拌和加热。在5小时后，通过降压除去基于LC-MS的溶剂并随后将固体溶于200ml的1N HCl，在60℃搅拌过夜。在10小时后，基于LC-MS的反应混合物被冷却至室温，然后0℃，并且期望的酸沉淀。过滤固体(3.97g)，然后蒸发水溶液，在75ml的H2O中研磨，在0℃，然后还过滤并且用25ml的H2O洗涤，在0℃(1.58g)，得到总计2-(7-甲氧基-1，5-萘啶-4-基氨基)乙酸盐酸盐(5.55g，80.1％收率)，棕褐色固体。MS m/z＝234.1[M+1]+.C11H11N3O3的计算值：233.1。
b)N-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺。在N2下在250mL圆底烧瓶中将HATU(1762mg，4635微摩尔)、1-(6-氯哒嗪-3-基)肼(536mg，3708微摩尔)、2-(7-甲氧基-1，5-萘啶-4-基氨基)乙酸盐酸盐(1.00g，3708微摩尔)溶解在25ml的MeCN中，然后搅拌并且在-40℃冷却，然后用三乙胺(2584微升，18540微摩尔)处理并且升温至室温。在30分钟后，在减压下蒸发基于LC-MS的反应混合物并且在高真空下干燥。粗制的固体溶于100ml的i-PrOH，然后用Ts-OH(2821mg，14832微摩尔)处理并且在80℃加热。在3小时后，用DCM稀释基于LC-MS的反应混合物，然后用NaOH(1N)中和。用具有10％MeOH的DCM萃取水相3X，然后有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。用热i-PrOH研磨粗制的混合物，然后冷却和过滤(662mg)，在减压下蒸发母液和用DCM：MeOH100∶0至90∶10通过MPLC(ISCO)(210mg)提纯，以合并的收率得到N-((6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-萘啶-4-胺(872mg，69％收率)，灰白色固体。MS m/z＝342.1[M+1]+.C15H12ClN7O的计算值：341.7。
(6-氨甲酰基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
a)3-((叔丁氧羰基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酸。在25mL圆底烧瓶中，将2-甲基-2-丁烯(21639微升，43278微摩尔)、磷酸二氢钾(2356mg，17311微摩尔)和(6-甲酰-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(600mg，2164微摩尔)溶解在5mL的t-BuOH和5mL的水中，然后在0℃添加亚氯酸钠(783mg，8656微摩尔)，将反应混合物升温至室温。在10小时后在减压下浓缩基于LC-MS的反应混合物，用MeOH从固体盐混合物中萃取粗制的酸，过滤，和在减压下溶剂被浓缩。粗制的3-((叔丁氧羰基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酸(635mg，100％收率)用于下一步而无需进一步提纯。MS m/z＝294.2[M+1]+.C12H15N5O4的计算值：293.1
b)(6-氨甲酰基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。在N2下在10mL圆底烧瓶中将3-((叔丁氧羰基)甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酸(250mg，852微摩尔)、HATU(389mg，1023微摩尔)、三乙胺(356微升，2557微摩尔)溶解在1.5ml的DMF中，然后用(92微升，4262微摩尔)处理并且在室温搅拌。在2小时后，在减压下浓缩基于LC-MS的反应混合物并随后通过MPLC(ISCO)用DCM：MeOH+NH4OH(1％)100∶0至90∶10提纯，得到(6-氨甲酰基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(129mg，52％收率)。MS m/z＝293.2[M+1]+.C12H16N6O3的计算值：292.3。
3-(氨甲基)-N-甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-甲酰胺。
使用与(6-氨甲酰基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯相同的条件制备标题化合物。
实施例501
6-((6-氯-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉
a)1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)肼。加热5-氯-2，3-二氟吡啶(10.0g，66.9mmol)和肼(10.0ml，319mmol)/iPrOH(50ml)的混合物至65-70℃达6小时。将混合物冷却至23℃，过滤，和用Na2CO3(饱和)和H2O洗涤。分离产物，白色固体。MS(ESI正离子)m/z：162(MH+).C5H5ClFN3的精确计算值：161。
b)6-((6-氯-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉。向2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸(0.22g，1.0mmol)、1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)肼(0.11g，0.68mmol)和三苯基膦(0.97g，2.0mmol)(在固体载体上)/DCM(5ml)的混合物中通过注射器添加DIEA(0.24ml，1.4mmol)随后2，2，2-三氯乙氰(0.14ml，1.4mmol)。然后在适当密封的小瓶中加热混合物到150℃达15分钟。过滤混合物并且用50ml的EtOAc稀释该滤液。将溶液用30ml的饱和NaHCO3随后30ml的盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc至10％MeOH/EtOAc)提纯粗产物而得到浅黄色固体，期望的产物。MS(ESI正离子)m/z：343(MH+).C17H12ClFN4O的精确计算值：342。
实施例502
3-甲氧基-6-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
将装有5-溴-3-甲基异噻唑(0.049g，0.28mmol)和0.3mL干燥THF的烧瓶冷却至0℃，在5分钟内滴加异丙基氯化镁(0.30ml，0.30mmol)，搅拌混合物另外的5分钟，然后使其升温至室温。在室温搅拌该混合物10分钟并且通过套管将混合物添加到氯化锌(II)(0.30ml，0.30mmol)[1M]的溶液中并且搅拌浆液10分钟。锌酸盐用6-((6-碘-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-甲氧基喹啉(0.0890g，0.21mmol)、1mL干燥THF、和溶于1mL干燥THF的4，5-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))-9，9-二甲基-9H-吨(0.012g，0.021mmol)和Pd(OAc)2(0.0024g，0.011mmol)的预先形成的溶液处理。烧瓶装备有回流冷凝器并且用90℃油浴加热24小时。重复这种程序的锌酸盐部分，添加到反应混合物，在90℃加热混合物1小时。使混合物冷却至室温，装料到10g的湿填充THF的SiO2上，和用200mL THF洗脱。洗脱液在真空中浓缩，在5mL EtOH中吸收。向溶液中添加Si-磺酸(1.5g，1.1mmol)和在室温下搅拌混合物24小时，收集固体。将固体用EtOH洗涤(丢弃)，并随后用2M NH3/EtOH(5X5mL)洗涤。浓缩含氨的洗脱液通过HPLC提纯残余物，得到3-甲氧基-6-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(0.0013g，1.6％收率)。
一般方法N。
实施例503
(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1.2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯。
1，6-萘啶-5-醇(1.00g，6.8mmol)、碘乙酸乙酯(1.6ml，14mmol)和碳酸铯(4.5g，14mmol)溶于25ml的THF，然后在100℃搅拌和加热2小时直到反应完成。将反应浓缩和通过MPLC使用至90％DCM：10％MeOH的梯度提纯，得到2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)乙酸乙酯(1.5g，94％收率)。
2.2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐。
乙酸2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)酯(32.0g)溶于450ml的6N HCl溶液，然后在100℃搅拌和加热1小时直到反应完成。在减压下浓缩反应混合物，用苯(200ml)共沸3次而除去水。使用粗制的2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(30.56g，92.3％收率)而无需进一步提纯。
3.N′-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷酰肼。
HATU(1053mg，2.7mmol)、2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(470mg，1.8mmol)和1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼(421mg，2mmol)(一般方法K的步骤1)吸收在6ml的乙腈中。添加DIPEA(967微升，5.5mmol)并且搅拌反应30分钟，直到反应完成。浓缩粗制材料并随后通过MPLC用梯度100％DCM至90％DCM/10％MeOH/1％NH4OH)提纯，得到N′-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷酰肼(500mg，67％收率)。
4.(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
N′-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷酰肼(400mg，982微摩尔)和三苯基膦(386mg，1.4mmol)吸收在THF(9.8ml)中。添加TMS-叠氮化物(195微升，1.4mmol)，随后慢慢添加DEAD(233微升，1.4mmol)和在室温下搅拌反应1小时直到完成。将反应浓缩和通过MPLC用梯度100％DCM至90％DCM/10％MeOH/1％NH4OH提纯，得到外消旋6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(220mg，57％收率)，棕褐色固体。通过制备SFC(OJ-H，(20x150mm，5μm)，20％MeOH，80％CO2，0.2％DEA；100巴系统压力；70mL/min；tr：3.5min)分离，得到(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(60mg，15％收率)。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MS m/z＝390.2[M+H]，计算值389.14，对于C20H16FN7O来说。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.16(d，J＝5.18Hz，3H)3.97(s，3H)6.82(d，J＝6.55Hz，1H)7.01-7.13(m，2H)7.41-7.49(m，1H)7.54(d，J＝6.26Hz，1H)7.61(s，1H)7.71(s，1H)8.33(s，1H)8.78(d，J＝7.73Hz，1H)8.93(s，1H)。
实施例504
(S)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
以与前文为实施例503所述的相同一般方式合成标题化合物。通过制备SFC(OJ-H，(20x150mm，5μm)，20％MeOH，80％CO2，0.2％DEA；100巴系统压力；70mL/min；tr：4.3min)分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。MS m/z＝390.2[M+H]，计算值389.14，对于C20H16FN7O来说。
实施例505
(R)-6-(1-(6-(5-氯吡啶-2-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1.1-(5-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)肼
a.2，3-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。
350mL可再密封的压力小瓶填装有5-氯-2，3-二氟吡啶(5.0g，33mmol)、频哪醇二硼烷(pinacol diborane)(13g，50mmol)、X-Phos(1.9g，4.0mmol)、Pd2dba3(1.8g，2.0mmol)、和1，4-二氧杂环己烷(215ml，0.16M)，用氩气冲洗，密封，然后在100℃加热16小时。浓缩混合物并且用DCM(200ml)稀释，然后用水(50ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩而得到棕色油。通过MPLC，用10-60％EtOAc/己烷洗脱，提纯油。分离2，3-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(5.6g，69％收率)，浅橙色油，其静置时固化。LC/MS显示出产物为硼酸。然而，产物结构是如上所画的。MS m/z＝160.2[M+1]+.C11H14BF2NO2的计算值：241.0
b.5.(5-氯吡啶-2-基)-2，3-二氟吡啶。
向压力容器中添加2-溴-5-氯吡啶(3.0g，16mmol)、碳酸铯(15g，47mmol)、1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.5g，3.1mmol)、和2，3-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(4.5g，19mmol)/1，4-二氧杂环己烷(120mL)和水(22ml)。混合物用氩气冲洗，密封和在90℃搅拌3小时。浓缩混合物，用二氯甲烷稀释和用水洗涤。浓缩有机萃取物和通过MPLC(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)提纯，得到5-(5-氯吡啶-2-基)-2，3-二氟吡啶，黄色固体(2.4g，68％)。MS m/z＝227.2[M+1]+.C10H5ClF2N2的计算值：226.6。
c.1-(5-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)肼。
在室温下向5-(5-氯吡啶-2-基)-2，3-二氟吡啶(2.4g，11mmol)/IPA(35ml，0.3M)溶液中添加肼(4ml，127mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时，在此时将反应冷却至室温，在真空中浓缩。浓缩材料悬浮于饱和NaHCO3并且过滤，获得产物，白色绒毛状固体。该材料再悬浮在水(30ml)中，过滤，获得1-(5-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)肼(2.1g，83％收率)。MS m/z＝239.2[M+1]+.C10H8ClFN4的计算值：238.6。
2.(R)-6-(1-(6-(5-氯吡啶-2-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备。通过制备SFC(OD-H(20x150mm 5m)，30％MeOH0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：4.0mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MS m/z＝420.8[M+1]+.C21H14ClFN6O的计算值：420.8.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(d，J＝7.04Hz，3H)6.78(d，J＝7.82Hz，1H)7.03(d，J＝6.94Hz，1H)7.54(dd，J＝8.07，4.55Hz，1H)7.78(d，J＝7.82Hz，1H)7.97-8.09(m，2H)8.16(dd，J＝8.56，2.49Hz，1H)8.6l(dd，J＝7.97，1.71Hz，1H)8.70-8.78(m，1H)8.92(dd，J＝4.55，1.81Hz，1H)9.03(d，1H)。
实施例506
(S)-6-(1-(6-(5-氯吡啶-2-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
使用一般方法N，以与前文为实施例505所述的相同的一般方式制备。通过制备SFC(OD-H(20x150mm 5m)，30％MeOH 0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：5.8mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。MS m/z＝420.8[M+1]+.C21H14ClFN6O的计算值：420.8。
实施例507
(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1.1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)肼
以与前文为1-(5-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟吡啶-2-基)肼所述的相同一般方式制备。
2.(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备。通过制备SFC(AD-H(20x250mm 5m)，40％MeOH0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr4.1mins)手性分离。
根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MS m/z＝389.8[M+1]+.C20H16FN7O的计算值：389.4.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(d，J＝6.94Hz，3H)3.68(s，3H)6.75(d，J＝7.73Hz，1H)6.94(d，J＝6.85Hz，1H)7.52-7.59(m，1H)7.64(dd，J＝7.78，0.54Hz，1H)7.69-7.75(m，3H)8.46(s，1H)8.63(dt，J＝8.12，0.88Hz，1H)8.90-8.94(m，1H)
实施例508
(S)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
使用一般方法N，以与前文为实施例507所述的相同的一般方式制备。通过制备SFC(AD-H(20x250mm 5m)，40％MeOH 0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：5.9mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。MS m/z＝389.8[M+1]+.C20H16FN7O的计算值：389.4。
实施例509
(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1.1-(3-氟-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼
a.4-碘-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑。
搅拌碳酸铯(20.7g，63.4mmol)和4-碘吡唑(10.00g，51.6mmol)/DMF(100ml)的混合物10分钟。向混合物中添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2h-吡喃(9.98ml，63.4mmol)并且在80℃加热过夜。混合物用水稀释和用EtOAc(3X50mL)萃取，随后用水(2x50ml)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。粗制的混合物蒸发到硅胶上并且通过MPLC(0％至50％；EtOAc，在己烷中)提纯。分离4-碘-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑(15.3g，92％)，澄清油。MS m/z＝323.0[M+1]+.C10H15IN2的计算值：322.1。
b.1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
在0℃在氩气下向4-碘-1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑(8.7g，27.1mmol)/THF(75ml)溶液中添加异丙基氯化镁，2M溶液，在THF中(27.1ml，54.3mmol)。在0℃搅拌反应1小时。向其中添加2-甲氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(6.7ml，40.7mmol)并且搅拌该混合物另外1小时，同时使其升温至室温。然后将其用饱和氯化铵(100ml)溶液处理并且用EtOAc(3X100ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。在减压下浓缩粗制材料，得到7.1g(81％)的1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑，澄清黄色油。该材料以粗制的形式用于下一步。MS m/z＝323.2[M+1]+.C16H27BN2O4的计算值：322.2
c.2，3-二氟-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶。
48mL试管填装有1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.4g，19.9mmol)、5-氯-2，3-二氟吡啶(1.7ml，16.6mmol)、X-Phos(1.6g，3.3mmol)、磷酸钾(3.5g，16.6mmol)、PdOAc2(0.4g，1.7mmol)、1，4-二氧杂环己烷(50ml)和水(5.0ml)，用氩气冲洗，密封，然后在100℃加热3小时。浓缩混合物并且在40分钟内通过MPLC用2.5％MeOH/DCM洗脱提纯，得到2，3-二氟-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶，澄清油，其在室温下静置时固化(3.1g，60.5％收率)。LC/MS显示出产物，游离醇。然而，产物结构是如上所画的。MS m/z＝226.2[M+1]+.C15H17F2N3O2的计算值：309.3
d.1-(3-氟-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼。
在室温下向2，3-二氟-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(3.0g，9.5mmol)/IPA(47.7ml，0.2M)溶液中添加肼(3.6ml，114.4mmol)。在60℃搅拌反应混合物2小时，在此时将反应冷却至室温并且在真空中浓缩。浓缩材料悬浮于饱和NaHCO3溶液并且过滤，获得产物，白色绒毛状固体。该材料再悬浮在水(30ml)中，过滤，在高真空下干燥，获得1-(3-氟-5-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼(2.2g，72％收率)，橙色固体。MS m/z＝322.2[M+1]+.C15H20FN5O2的计算值：321.4。
2. 6-(1-(8-氟-6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
根据一般方法N合成THP-保护的化合物。
3.(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
6-(1-(8-氟-6-(1-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(0.5g，1.0mmol)溶于EtOH(12mL)并且向溶液中添加氢氯酸(2.0ml，4.0mmol)。在室温搅拌反应3小时，在此时将其用5mL的水和10mL的饱和碳酸氢钠水溶液稀释。产物用DCM(30ml)萃取三次。合并有机层，用硫酸钠干燥和浓缩至干燥，得到6-(1-(8-氟-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(0.4g，96％)。通过制备AD-H(20x150m，5μm)，35％EtOH，65％CO2，0.2DEA；100巴系统压力，50mL/min；tr：4.4min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。m/z＝420.2[M+H]，C21H18FN7O2的计算值为419.15。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.17(d，J＝7.14Hz，3H)4.00-4.09(m，2H)4.29-4.33(m，2H)6.91(d，J＝7.92Hz，1H)7.04(dd，1H)7.10(dd，J＝10.56，1.17Hz，1H)7.51(dd，J＝8.17，4.74Hz，1H)7.59(d，J＝7.82Hz，1H)7.72(d，J＝0.68Hz，1H)7.76(d，J＝0.78Hz，1H)8.34(d，J＝1.17Hz，1H)8.84(dd，J＝8.07，1.22Hz，1H)8.92(dd，J＝4.74，1.81Hz，1H)
实施例510
(S)-6-(1-(8-氟-6-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
使用一般方法N以与前文为实施例509所述的相同的一般方式制备。通过制备SFC(AD-H(20x150m，5μm)，35％EtOH，65％CO2，0.2DEA；100巴系统压力，50mL/min；tr：6.0min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝420.2[M+H]，C21H18FN7O2的计算值为419.15。
实施例511
(R)-6-(1-(8-氟-6-(4-甲基噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备化合物。以类似于1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼的方式制备肼。通过制备SFC(AD-H(20x250mm 5m)，40％MeOH 0.2％DEA，80mL/min和100巴系统背压，停留时间＝5.1分钟)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MS M/Z＝406.0[M+1]+.C21H16FN5OS的计算值：405.5。
实施例512
(S)-6-(1-(8-氟-6-(4-甲基噻吩-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备化合物。以类似于1-(3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)肼的方式制备肼。通过制备SFC(AD-H(20x250mm 5m)，40％MeOH 0.2％DEA，80mL/min和100巴系统背压，停留时间＝6.1分钟)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。MS M/Z＝406.0[M+1]+.C21H16FN5OS的计算值：405.5。
实施例513
6-((6-(3，5-二氟苯基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
使用1-(5-(3，5-二氟苯基)-3-氟吡啶-2-基)肼，以与前文为实施例503所述的相同的一般方式合成标题化合物。MS M/Z＝408.2[M+H]，C21H12F3N5O的计算值为407.4。
实施例514
(R)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1.3-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
a.2-氯-5-羟基烟腈。
在N2下在300mL密封管中将乙酸钾(20g，207mmol)、5-溴-2-氯烟腈(15g，69mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(21g，83mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.7g，2.1mmol)溶于150ml的对二噁烷，然后搅拌并且在85℃加热2小时。完成后，将反应冷却至0℃并且用过氧化氢(31.5％)(22ml，207mmol)处理，然后在室温搅拌1小时。用DCM(100ml)稀释反应混合物，然后添加水(200ml)。用DCM(100ml)萃取水相3次，然后将有机层用饱和硫代硫酸钠溶液(300mL)洗涤。然后，有机物用Na2SO4干燥，过滤并且在减压浓缩。粗制的2-氯-5-羟基烟腈(7.5g，70％收率)直接用于下一步。
b.2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)烟腈。
在N2下在100mL圆底烧瓶中将三苯基膦(19g，73mmol)、2-氯-5-羟基烟腈(7.5g，49mmol)、和2-甲氧基乙醇(5.7ml，73mmol)溶解在THF(130ml)中，随后慢慢添加DEAD(27ml，68mmol)，并随后在搅拌下在室温下。在2小时后，反应显示出完全转化为期望的化合物。通过MPLC用100％DCM至90％DCM：10％MeOH洗脱提纯粗制的混合物，得到2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)烟腈(6.46g，63％收率)，棕褐色固体。
c.5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟腈。
在密封管中，二氯双(三苯膦)钯(ii)(0.17g，0.24mmol)、三甲基乙炔(2.0ml，14mmol)、2-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)烟腈(2.50g，12mmol)、和碘化铜(I)(0.11g，0.59mmol)溶于乙腈(0.5M，24ml)，向反应中添加三乙胺(3.3ml，24mmol)。加热反应混合物至85℃达12小时。将反应浓缩并且直接通过MPLC用0-100％EtOAc/己烷洗脱提纯，得到5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟腈(1.9g，59％收率)。
d.2-乙炔基-5-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺。
5-(2-甲氧基乙氧基)-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟腈(4.23g，15mmol)溶于丙酮(60ml)。向溶液中滴加3M碳酸钠(62ml，185mmol)和过氧化氢(31ml，308mmol)，将其在室温搅拌4小时。完成后，将反应冷却至0℃并且在搅拌下向其中慢慢地添加硫代硫酸钠(200ml)。用DCM(x3，200ml)萃取水层，浓缩合并的有机层并且通过MPLC用100％DCM至90％DCM：10％MeOH：1％NH4OH洗脱提纯，得到2-乙炔基-5-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺(2.0g，59％收率)。
e.3-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
2-乙炔基-5-(2-甲氧基乙氧基)烟酰胺(2.04g，9mmol)溶于1M二甲胺(在甲醇或乙醇中)(46ml，93mmol)。加热反应至85℃达12小时。将反应浓缩并且通过MPLC用100％DCM至90％DCM：10％MeOH：1％NH4OH洗脱提纯，得到3-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(0.900g，44％收率)。
2. 2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐。
类似于在方法N中合成2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(实施例503)，由3-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮合成该化合物。
3. 1-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼
a.2，3-二氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶。
330mL压力容器填装有5-氯-2，3-二氟吡啶(5.00g，33.4mmol)、3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑(14.9g，40.1mmol)、XPhos(2.23g，4.68mmol)、PdOAc2(0.526g，2.34mmol)、和1，4-二氧杂环己烷(167ml，33.4mmol)，用氩气冲洗，密封，然后在100℃加热16小时。浓缩混合物；将黑色油吸收到硅胶上并且通过MPLC用等浓度的20％EtOAc/己烷洗脱提纯，得到橙色固体；将其用己烷研磨而得到2，3-二氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶(3.6278g，55.3％收率)，黄色固体。
b.1-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼。
330mL压力容器填装有4，5-二氟-2-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶(3.6695g，18.7mmol)、肼(3.53ml，112mmol)、和IPA(93.5ml，18.7mmol)，密封，然后在65℃加热3小时。过滤混合物；固体用饱和NaHCO3水溶液研磨并且用水(2x20mL)洗涤。分离1-(4-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-3-基)肼(3.5668g，91.6％收率)，白色粉末。
4.(R)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
使用3-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮和1-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼，使用一般方法N合成标题化合物，得到(R)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。通过制备SFC(AD-H(20x150mm，5μm)，25％MeOH，75％CO2，0.2％DEA；100巴系统压力；75mL/min；tr5.78min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。m/z＝465.2[M+H]，C23H21FN6O4的计算值为464.16。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.17(d，J＝7.14Hz，3H)2.39(s，3H)3.49(s，3H)3.78-3.94(m，2H)4.23-4.43(m，2H)6.43(s，1H)6.85(d，J＝7.82Hz，1H)7.08(q，J＝7.11Hz，1H)7.29(dd，J＝10.07，1.17Hz，1H)7.43(d，J＝7.82Hz，1H)8.17(d，J＝2.93Hz，1H)8.58-8.81(m，2H)。
实施例515
(S)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
使用一般方法N，以与前文为实施例509所述的相同的一般方式合成。通过制备SFC(AD-H(20x150mm，5μm)，25％MeOH，75％CO2，0.2％DEA；100巴系统压力；75mL/min；tr4.75min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝465.2[M+H]，C23H21FN6O4的计算值为464.16。
实施例516
(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
使用一般方法N合成标题化合物。通过制备SFC(AS-H(20x150mm，5μm)，20％iPrOH，80％CO2；100巴系统压力，50mL/min；tr1.67min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。m/z＝464.2[M+H]，C23H22FN7O3的计算值为463.18。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.15(d，J＝7.14Hz，3H)3.49(s，3H)3.80-3.90(m，2H)3.97(s，3H)4.27-4.39(m，2H)6.83(d，J＝7.73Hz，1H)7.00-7.13(m，2H)7.42(d，J＝7.82Hz，1H)7.61(s，1H)7.72(s，1H)8.15(d，J＝2.84Hz，1H)8.31(s，1H)8.72(d，J＝3.03Hz，1H)。
实施例517
(S)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N，以与前文为实施例516所述的相同的一般方式合成该化合物。通过制备SFC(AS-H(20x150mm，5μm)，20％iPrOH，80％CO2；100巴系统压力，50mL/min；tr：2.02min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝464.2[M+H]，C23H22FN7O3的计算值为463.18。
实施例518
(R)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1. 1-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼
a.2-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶。
48mL试管填装有5-溴-2-氟吡啶(1.17ml，11.4mmol)、3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑(5.29g，14.2mmol)、环己基JohnPhos(0.398g，1.14mmol)、Pd2dba3(0.312g，0.341mmol)、和DMF(12.4ml，159mmol)，用氩气冲洗，密封，然后在90℃加热16小时。添加另外的3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑(5.29g，14.2mmol)(2g)、Pd2dba3(0.312g，0.341mmol)、和环己基JohnPhos(0.398g，1.14mmol)并且在90℃搅拌该混合物又10小时。将其浓缩并且通过MPLC用等浓度的15％乙酸乙酯/己烷洗脱提纯褐色残余物。分离2-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶(1.1029g，54.5％收率)，浅黄色固体。
b.1-(5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼
类似于1-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼合成该肼(除加热到60℃外)(84.2％收率)。
2.(R)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N合成标题化合物。通过制备SFC(Chiralcel OH-H(2cm ID x 25cm长度，5μ)，35-65％MeOH 0.2％DEA in CO2，80mL/min；tr＝4.95min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MSM/Z＝447.2[M+1]+.C23H22N6O4的计算值：446.5.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(t，1H)，8.68(d，J＝3.03Hz，1H)，8.01-8.02(m，1H)，7.96(dd，J＝9.59，1.08Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.54，1.61Hz，1H)，7.60(d，J＝7.82Hz，1H)，7.01-7.05(m，1H)，6.99(s，1H)，6.75(d，J＝7.63Hz，1H)，4.29-4.32(m，2H)，3.70-3.73(m，2H)，3.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.99(d，J＝7.04Hz，3H)。
实施例519
(S)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N，以与前文为实施例518所述的相同的一般方式合成该化合物。通过制备SFC(Chiralcel OH-H(2cm ID x 25cm长度，5μ)，35-65％MeOH 0.2％DEA in CO2，80mL/min；tr＝7.05min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。MS M/Z＝447.2[M+1]+.C23H22N6O4的计算值：446.5。
实施例520
(R)-6-(1-(6-(5-氯吡啶-2-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1. 2-(3-甲氧基-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐
合成该酸的全部步骤与对于2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧-l，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(实施例514)的相同，但有以下例外：
a.2-氯-5-甲氧基烟腈。
2-氯-5-羟基烟腈(18.0g，116mmol)置于可再密封的耐压试管并且悬浮在DMF(146ml，116mmol)中。向其中添加碳酸铯(76g，233mmol)和甲基碘(36ml，582mmol)。密封容器并且在65℃搅拌混合物17小时。用水(250ml)稀释反应混合物并且用DCM(3x400ml)萃取产物。合并有机层，用硫酸钠干燥和浓缩，得到40g的褐色稠油。使其通过二氧化硅柱，得到13g的85％纯材料。将其在10％DCM/己烷(热～40℃)中研磨并且过滤固体，用己烷清洗和干燥，得到2-氯-5-甲氧基烟腈，褐色固体(10.0g，51％)。MS M/Z＝169[M+1]+.C7H5ClN2O的计算值：168.6。
b.5-甲氧基-2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)烟腈。
该步骤在65℃而不是85℃进行。
c.2-(3-甲氧基-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸乙酯。
使用2-溴丙酸乙酯代替碘化物，反应温度也较低(60℃)。
2.(R)-6-(1-(6-(5-氯吡啶-2-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
根据一般方法N合成标题化合物。通过制备SFC(OD-H(20x250mm 5m)，35％MeOH 0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：6.3mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MS M/Z＝450.8[M+1]+.C22H16ClFN6O2的计算值：450.8。
实施例521
(S)-6-(1-(6-(5-氯吡啶-2-基)-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备。通过制备SFC(OD-H(20x250mm5m)，35％MeOH0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：8.0mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝450.8[M+1]+.C22H16ClFN6O2的计算值：450.8。
实施例522
(R)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备。通过制备SFC(OD-H(20x250mm 5m)，40％EtOH0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：5.2mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MS M/Z＝419.8[M+1]+.C21H18FN7O2的计算值：419.4。
实施例523
(S)-6-(1-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备。通过制备SFC(OD-H(20x250mm 5m)，40％EtOH0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：6.8mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。MS M/Z＝419.8[M+1]+.C21H18FN7O2的计算值：419.4。
实施例524
(R)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备。通过制备SFC(AD-H(20x250mm5m)，40％MeOH0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：4.7mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。MS M/Z＝420.8[M+1]+.C21H17FN6O3的计算值：420.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.00(d，J＝7.04Hz，3H)2.31(s，3H)3.94(s，3H)6.77(dd，J＝7.78，0.54Hz，1H)6.94-7.05(m，2H)7.64(d，J＝7.82Hz，1H)7.76-7.89(m，1H)7.98(dd，J＝3.08，0.54Hz，1H)8.68(d，J＝3.03Hz，1H)8.80(d，J＝1.08Hz，1H)。
实施例525
(S)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-甲氧基-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N制备。通过制备SFC(AD-H(20x250mm 5m)，40％MeOH0.2％DEA，70mL/min和100巴系统背压(tr：3.9mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。MS M/Z＝420.8[M+1]+.C21H17FN6O3的计算值：420.4。
实施例526
6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1. 2-(5-氧-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐
a.2-(3-羟基-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸氢溴酸盐。
可再密封的耐压的瓶子填装有2-(3-甲氧基-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸乙酯(0.83g，3.0mmol)(实施例515)和浓HBr(0.16ml，3.0mmol)。密封容器并且在130℃搅拌该混合物20小时。然后浓缩反应混合物，得到2-(3-羟基-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸氢溴酸盐(0.95g，100％收率)，褐色固体。将其直接用于下一步。游离碱材料MS M/Z＝235.0[M+1]+.C11H11BrN2O4的计算值：315.1。
b.2-(5-氧-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐
可再密封的加压小瓶填装有2-(3-羟基-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸氢溴酸盐(0.54g，2mmol)、碳酸铯(2g，7mmol)、三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(2g，7mmol)、和N，N-二甲基甲酰胺(6ml，0.3M)。密封容器并且在60℃搅拌该混合物1小时。用EtOAc稀释反应混合物并且用水洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到棕色油。通过MPLC(10-50％EtOAc/己烷)将其提纯，得到棕褐色固体的双烷基化的材料。在5mL的6N HCl中将其悬浮并且回流2小时。浓缩反应混合物并且在减压下干燥，得到2-(5-氧-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(0.3g，50％收率)。将其在减压下浓缩至干燥，得到2-(5-氧-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(0.3g，50％收率)，黄色固体。游离碱材料MS M/Z＝317.0[M+1]+.C13H12ClF3N2O4的计算值：352.7。
2. 6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
根据一般方法N制备。MS M/Z＝488.8[M+1]+.C22H16F4N6O3的计算值：488.4.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(d，J＝7.04Hz，3H)2.25-2.38(m，3H)5.05(q，J＝8.77Hz，2H)6.74-6.83(m，1H)6.96-7.07(m，2H)7.71(d，J＝7.82Hz，1H)7.86(dd，J＝11.49，1.12Hz，1H)8.20(d，J＝2.74Hz，1H)8.78(d，J＝3.03Hz，1H)8.83(d，J＝1.08Hz，1H)
实施例527
6-((R)-1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1. 2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐
合成该酸的全部步骤与对于2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(实施例514)的相同，但有以下例外：
a.2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟腈。
48mL试管填装有1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(8.42g，40.5mmol)、5-溴-2-氯烟腈(8.00g，36.8mmol)、碳酸钾(15.3g，110mmol)、PdCl2(dppf)(2.69g，3.68mmol)、1，4-二氧杂环己烷(135ml，1582mmol)和水(23.9ml，1324mmol)，用氩气冲洗，密封并随后加热到60℃达8小时。浓缩反应混合物，吸附到硅胶上，通过MPLC用3％MeOH/DCM洗脱提纯。获得2-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟腈(4.962g，61.7％)(具有少量杂质)。该材料直接用于下一步。
2.6-((R)-1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
使用一般方法N合成。通过制备SFC(OJ-H 5μm(20x250mm，5μm)，45％MeOH，55％，CO2，0.2％DEA，70mL/min；120巴系统压力；tr：8.3min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。m/z＝471.2[M+H]，C24H19FN8O2的计算值为470.16。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(d，J＝7.04Hz，3H)2.31(s，3H)3.89(s，3H)6.78(d，J＝8.41Hz，1H)6.95-7.09(m，2H)7.72(d，J＝7.82Hz，1H)7.85(d，J＝12.62Hz，1H)8.12(s，1H)8.46(s，1H)8.67(dd，J＝2.35，0.68Hz，1H)8.83(d，J＝1.08Hz，1H)9.20(d，J＝2.45Hz，1H)。
实施例528
6-((S)-1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N以与前文为实施例527所述的相同的一般方式制备。通过制备SFC(OJ-H 5μm(20x250mm，5μm)，45％MeOH，55％，CO2，0.2％DEA，70mL/min；120巴系统压力；tr：7.2min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝471.2[M+H]，C24H19FN8O2的计算值为470.16。
一般方法O。
实施例529
(R)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
1.(R)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸甲酯。
将1，6-萘啶-5(6H)-酮(10.6g，73mmol)、(S)-2-羟基丙酸甲酯(8.6ml，91mmol)和三苯基膦(30g，116mmol)溶解在144mL THF(0.5M)中并且冷却至0℃。然后滴加DEAD(17ml，109mmol)，监控温度，免得超过5℃。然后在1小时内升温至室温，其中通过LCMS反应完成。将反应在二氧化硅上浓缩和通过MPLC提纯，首先用己烷：EtOAc的梯度(除去大部分PPh3O)；然后用100％DCM至90％DCM：10％MeOH：1％NH4OH的梯度，得到(R)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸甲酯(16g，95％收率)，其中ee被证实为是＞95％。
2.(R)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐。
将(R)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸甲酯(3.20g，14mmol)溶解在70ml的THF中并且添加6M HCl(23ml，138mmol)，加热到80℃达3小时直到通过LCMS反应完成。浓缩反应而除去水，用苯共沸3次而除去多余水，得到(R)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐(3.4g，95％收率)，根据HPLC其是＞95％ee(条件：25/75EtOH-TFA(0.1％)：庚烷，ChiralPakAD-H，1.0mL/min，20min，4.6X150mm柱)。获得(R)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐，黄色固体，其直接用于下一步。
3.(2R)-N′-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷酰肼。
HATU(9.0g，24mmol)、(R)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙酸盐酸盐和1-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)肼(3.6g，17mmol)被吸收在乙腈(52ml，0.3M)中并且冷却至0℃。滴加DIPEA(8.2ml，47mmol)并且搅拌反应至室温达30分钟直到通过LCMS完成。将粗制材料浓缩到硅胶上并随后通过MPLC用100％DCM至90％DCM：10％MeOH：1％NH4OH洗脱提纯，得到(2R)-N′-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷酰肼(4.927g，77％收率)。
4.(R)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。
(2R)-N′-(3-氟-5-(3-甲基异噁唑-5-基)吡啶-2-基)-2-(5-氧-1，6-萘啶-6(5H)-基)丙烷酰肼(1.9g，4.7mmol)和三苯基膦(1.8g，7.0mmol)被吸收在THF(47ml，4.7mmol)中。添加TMS-叠氮化物(0.93ml，7.0mmol)，随后慢慢添加DEAD(1.1ml，7.0mmol)和在室温下搅拌反应50分钟(监控温度，以免超过30-40℃)直到反应完成。浓缩反应混合物，除去大约1/2体积的THF。然后将材料再溶于EtOAc(～100ml)，和添加2M HCl(～30ml)。用力摇动混合物，将水层(和产物)静置。用HCl(30ml)萃取EtOAc层X2并且合并全部的水层。将水层冷却至0℃，向其中滴加6M NaOH直到pH是7-8(期望的产物以灰白色固体沉淀)。真空过滤固体而从水中除去期望的产物。然后通过玻璃料将固体溶解到具有DCM/MeOH的新烧瓶中，用NaSO4干燥(以便进一步干燥)。然后在加热下从EtOH中再结晶产物，声处理并随后冷却或刮擦来促进快速结晶。分离(R)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮(1.5g，60-80％收率)，白色固体，具有通过HPLC的＞95％ee(条件：50/50EtOH：庚烷，AD-H，1.0mL/min，20min，4.6X150mm柱，tr6.61min)。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。m/z＝391.2[M+H]，C20H15FN6O2的计算值为390.12。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.00(d，J＝7.04Hz，3H)2.31(s，3H)6.78(d，J＝7.92Hz，1H)6.95-7.12(m，2H)7.54(dd，J＝8.22，4.50Hz，1H)7.77(d，J＝7.73Hz，1H)7.85(d，J＝11.54Hz，1H)8.62(d，J＝9.59Hz，1H)8.82(s，1H)8.92(dd，J＝4.55，1.71Hz，1H)。
实施例530
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((R)-1-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N以与前文为实施例527所述的相同的一般方式制备。通过制备SFC(ChiralCel OD-H(20x250mm 5μ)，35∶65∶0.2 MeOH∶CO2∶DEA，80mL/min和100巴系统背压(tr：12mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。m/z＝453.0[M+H]，C24H20N8O2的计算值为452.5。
实施例531
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((S)-1-(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N以与前文为实施例527所述的相同的一般方式制备。通过制备SFC(ChiralCel OD-H(20x250mm 5μ)，35∶65∶0.2 MeOH∶CO2∶DEA，80mL/min和100巴系统背压(tr：18mins)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝453.0[M+H]，C24H20N8O2的计算值为452.5。
实施例532
(S)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N合成。通过制备HPLC(IA，(50x250mm，5μm)，50％庚烷，50％EtOH；100mL/min；tr：14.0min)分离，得到(S)-6-(1-(8-氟-6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝391.2[M+H]，C20H15FN6O2的计算值为390.12。
实施例533
(R)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
使用一般方法N合成。通过制备SFC(OD-H(20x250mm，5μm)，30％MeOH，70％，CO2，0.2％DEA，70mL/min；100巴系统压力；tr：6.8min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为R对映异构体。m/z＝446.2[M+H]，C23H23N7O3的计算值为445.19。
实施例534
(S)-3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)乙基)-1，6-萘啶-5(6H)-酮
根据一般方法N以与前文为实施例533所述的相同一般方式制备。通过制备SFC(OD-H(20x250mm，5μm)，30％MeOH，70％，CO2，0.2％DEA，70mL/min；100巴系统压力；tr：9.9min)手性分离。根据在相同程序中为相关化合物记录的上述晶体学数据和效价(potency)，绝对立体化学已经被分配为S对映异构体。m/z＝446.2[M+H]，C23H23N7O3的计算值为445.19。
虽然本发明化合物的药理学性质随结构的变化而不同，但一般而言，本发明化合物所具有的活性可以在体内证实。本发明化合物的药理学特性可以通过若干药理学体外试验来证实。下文举例说明的药理学试验是用本发明化合物进行的。举例说明的本发明化合物表现出20μM至0.1nM的Ki。下表中提供了示例性活性值。
实施例 cMet Ki(μM)
373 0.0001
430 0.3480
437 0.0364
439 0.2531
440 0.1716
441 0.0286
447 0.0121
450 0.1823
466 0.6351
生物试验
如下所述证实本发明化合物作为HGF相关活性抑制剂的效力。
c-Met受体测定
克隆、表达和纯化c-Met激酶结构域
1)如WO 08/008539中所述的，一种覆盖c-Met的残基1058-1365的PCR产物(c-Met激酶结构域)是由Human Liver QuickCloneTM cDNA(Invitrogen)生成的。
2)使用标准分子生物技术把该PCR产物克隆到改进的pFastBac1表达载体(在紧挨多克隆位点下游处保留S.japonicum谷胱甘肽S-转移酶的基因)内。使用BacToBacTM系统(Invitrogen)将GST-c-Met激酶结构域融合(GST-Met)基因转移到全长杆状病毒DNA内。在27℃将High5细胞用重组杆状病毒感染72小时。通过离心来收获感染的细胞，并且把离心沉淀在-80℃贮存。把离心沉淀重悬浮在缓冲液A(50mM HEPES，pH 8.0，0.25M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％(w/v)甘油，0.5％(v/v)蛋白酶抑制剂混合物(Sigma P8340))中，并且在4℃搅拌至匀化，通过以10,000psi微流体化(Microfluidics)来使其分裂。将使得裂解物以50,000×g于4℃离心90分钟，通过浴方法把上清液吸附到10mL谷胱甘肽sepharoseTM 4B(Amersham)上。把使得浆液于4℃轻微摇动过夜。通过离心来收集谷胱甘肽树脂，并且通过浴方法用40mL缓冲液A洗涤3次。将树脂用缓冲液B(缓冲液A调整为0.1M NaCl，较少蛋白酶抑制剂)洗涤3次。用含有25mM还原的谷胱甘肽的缓冲液B洗脱。通过SDS-PAGE分析洗脱的级份，并且浓缩至＜10mL(～10mg/mL总蛋白)。通过SuperdexTM 200(Amersham)尺寸排阻色谱在缓冲液C(25mM Tris，pH 7.5，0.1M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％甘油)中分离浓缩的蛋白。通过SDS-PAGE分析级份，合并合适的级份，并且浓缩至～1mg/mL。把蛋白分为等份试样，并且在-80℃贮存。
从杆状病毒细胞纯化人GST-cMET的另一方法
将杆状病毒细胞在5×(体积/重量)裂解缓冲液(50mM HEPES，pH8.0，0.25M NaCl，5mM巯基乙醇，10％甘油加全蛋白酶抑制剂(Roche(#10019600)，1片/50mL缓冲液)中裂解。把裂解的细胞在Beckman超速离心机Ti45转子中以100,000×g(29,300rpm)离心1小时。将上清液与得自Amersham BioSciences(#27-4574-01)的10ml谷胱甘肽Sepharose 4B一起培养。培养在冷室(约8℃)中进行过夜。将树脂和上清液倒入具有合适大小的一次性柱中，并且收集流过上清液的流体。将树脂用10倍柱体积(100mL)的裂解缓冲液洗涤。把GST-cMET用45mL 10mM谷胱甘肽(Sigma#G-4251)在裂解缓冲液中的溶液洗涤。收集洗脱液作为15mL级份。将等份试样的洗脱级份在SDS PAGE(12％Tris-甘氨酸凝胶，Invitrogen，#EC6005BOX)上运转。把凝胶用0.25％考马斯兰染色。将含有GST-cMET的级份用Vivaspin 20mLConcentrator(#VS2002；10,00MW截断)浓缩至终体积小于2.0ml。把浓缩的GST-cMET溶液施加到Superdex 75 16/60柱上(Amersham Biosciences#17-1068-01)，该柱是用25mM Tris，pH 7.5，100mM NaCl，10mM巯基乙醇，10％甘油平衡的。将GST-cMET用上述缓冲液进行等度洗脱，以1.0mL级份来收集洗脱液。将具有显著OD280读数的级份在另一12％Tris-甘氨酸凝胶上运转。合并具有GST-cMET的峰管，并且读取OD280，采用上面列出的柱缓冲液作为空白缓冲液。
通过将蛋白与下列物质在室温培养3小时来进行纯化的GST-cMET的磷酸化：
培养后，将溶液在Vivaspin 20ml Concentrator中浓缩至小于2.00ml的体积。将该溶液施加到上面使用的再次平衡之后的同一Superdex75 16/60柱上。如上所述洗脱GST-cMET。将与色谱图上第一个洗脱峰相对应的洗脱级份如上所述在12％Tris-甘氨酸凝胶上运转，以鉴定具有GST-cMET的级份。合并级份，读取OD280，其中柱缓冲液用作空白。
制备如下的激酶反应缓冲液：
当进行测定时，新加入：
2mM DTT 1M贮备液 500×
0.05％BSA 5％贮备液 100×
0.1mM Na3OV4 0.1M贮备液 1000×
HTRF缓冲液含有：
50mM Tris-HCl(PH 7.5)，100mM NaCl，0.1％BSA，0.05％Tween 20，5mM EDTA
新加入SA-APC(PJ25S Phycolink链霉抗生物素蛋白-AllophycocyaninConjugate，Prozyme Inc.)和Eu-PT66(Eu-W1024标记的抗-磷酸酪氨酸抗体PT66，AD0069，Lot 168465，Perkin-Elmer Inc.)以达到终浓度：
0.1nM最终Eu-PT66
11nM最终SA-APC
方法：
1.如下所述将GST-cMet(P)酶在激酶缓冲液中稀释：
制备8nM GST-cMet(P)工作溶液(7.32μM-8nM，915×，10μL-9.15mL)。在96孔透明平板[Costar#3365]中在11列中加入100μL，在1列中仅加入100μL激酶反应缓冲液。
2.分析平板制备：
在96孔透明costar平板[Costar#3365]中使用Biomek FX以转移10μL 8nM GST-cMet(P)酶，48.4μL激酶反应缓冲液，1.6μL化合物(在DMSO中)(开始浓度为10mM，1mM和0.1mM，进行连续1∶3稀释以达到10个测试点)，混合数次。然后将平板在室温培养30分钟。
3.如下所述制备在激酶反应缓冲液中的胃泌素和ATP工作溶液：
制备4μM胃泌素和16μM ATP工作溶液
每10mL
胃泌素4μM贮备液 (500μM-4μM，125×) 80μL
ATP 16μM贮备液 (1000μM-16μM，62.5×) 160μL
使用Biomek FX将20μl ATP和胃泌素工作溶液加到分析平板中以开始反应，将平板在室温培养1小时。
4.在1小时结束时将5μL反应产物转移到在黑色平板中的[Costar#3356]80μLHTRF缓冲液中，培养30分钟后，在Discover上读取。
分析条件小结：
通过HTRF/33p标记和和HTRF方法测定关于不同酶的KMATP、KM胃泌素。
实施例1-28，30，33-34，36-37和39-48的化合物表现出小于0.5μM的IC50值。
基于c-Met细胞的自动磷酸化测定
人PC3和小鼠CT26细胞得自ATCC。将细胞在含有RPMI 1640、青霉素/链霉素/谷胺酰胺(1X)和5％FBS的生长培养基中培养。将培养基中的细胞以2×104个细胞/孔铺到96孔平板中，并且在37℃培养过夜。通过用基础培养基(DMEM低葡萄糖+0.1BSA，120μL/孔)替换培养基并且在37℃保持16小时来让细胞缺乏血清。在96孔平板上，将化合物(1mM和0.2mM)在100％DMSO中进行系列稀释(1∶3)达到3333倍，从列1-11(列6和12不接受化合物)用DMSO进行1∶3稀释。在96孔平板中，将化合物样本(2.4μL/孔)用基础培养基(240μL)稀释。把细胞用基础培养基(GIBCO，DMEM 11885-076)洗涤1次，然后加入化合物(100μL)。将细胞在37℃培养1小时。将(2mg/mL)CHO-HGF溶液(7.5μL)用30mL基础培养基稀释，获得500ng/mL的终浓度。将该含有HGF的培养基(120μL)转移到96孔平板中。把化合物(1.2μL)加到含有HGF的培养基中，并且充分混合。将培养基/HGF/化合物(100μL)的混合物加到细胞中(最终的HGF浓度-250ng/mL)，然后在37℃培养10分钟。制备细胞裂解缓冲液(20mL)，使其含有1％TritonX-100，50mM Tris pH 8.0，100mM NaCl，蛋白酶抑制剂(Sigma，#P-8340)200μL，Roche蛋白酶抑制剂(Complete，#1-697-498)2片，蛋白酶抑制剂II(Sigma，#P-5726)200μL和钒酸钠溶液(含有900μL PBS，100μL 300mM NaVO3，6μL H2O2(30％贮备液)，在室温搅拌15分钟)(90μL)。将细胞用冰冷的1×PBS(GIBCO，#14190-136)洗涤一次，然后加入裂解缓冲液(60μL)，把细胞在冰上培养20分钟。
如下所述进行IGEN测定：将Dynabeads M-280链霉抗生物素蛋白珠与生物素化的抗-人HGFR(240μL抗-人-HGFR(R&D system，BAF527或BAF328)@100μg/mL+360μL Beads(IGEN#10029+5.4μL缓冲液-PBS/1％BSA/0.1％Tween20)通过在室温旋转30分钟来预先培养。将抗体珠(25μL)转移到96孔平板中。转移加入细胞裂解溶液(25μL)，将平板在室温摇动1小时。把抗-磷酸酪氨酸4G10(Upstate05-321)(19.7μL抗体+6mL 1X PBS)(12.5μL)加到每个孔中，在室温培养1小时。向每个孔中加入抗-小鼠IgG ORI-Tag(ORIGEN#110087)(24μL抗体+6mL缓冲液)(12.5μL)，然后在室温培养30分钟。向每个孔中加入1×PBS(175μL)，并且通过IGEN M8读取电化学发光。在XLFit中使用4-参数拟合方程来分析原始数据。然后使用Grafit软件测定IC50值。实施例2、4、6-8、11、13、15-21、23-26、36-37、39、41和43-44的化合物以小于1.0μM的IC50值在PC3细胞中表现出活性。实施例2、4、6-8、11-13、15-21、23-26、36-37、41和43-44以小于1.0μM的IC50值在CT26细胞中表现出活性。
rHu-bFGF：180ng/μL的贮备液浓度：R&D rHu-bFGF：将139μL上述合适的载体加到25μg冻干瓶中。取出13.3μL该[180ng/μL]贮备小瓶，并且加入26.6μL载体以达到3.75μM的终浓度。
硝基纤维素圆片制备：将20-规格针头的尖端切下来，并且用砂纸磨成斜面，以产生打孔器。然后使用该尖端以从硝基纤维素滤纸片(Gelman Sciences)上切出直径的圆片。然后将制备的圆片置于Eppendorf microfuge管中，该管含有0.1％BSA在PBS载体中的溶液、10μM rHu-VEGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)或3.75μMrHu-bFGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)，并且在使用前让其浸泡45-60分钟。每一硝基纤维素过滤圆片吸收大约0.1μL溶液。
在大鼠微袋试验中，本发明化合物在小于50mg/kg/天的剂量抑制血管生成。
肿瘤模型
将A431细胞(ATCC)在培养物中扩增，收获并且皮下注射到5-8周龄的雌性裸小鼠(CD1nu/nu，Charles River Labs)(n＝5-15)内。然后通过口服管饲法给予化合物(10-200mpk/剂)，给药是在肿瘤细胞植入后第0天至第29天之间的任何时间开始给予，并且在实验期间一般继续每天一次或两次。通过三维测径手段测量肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量方差分析(RMANOVA)，然后是有关多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(Ora-Plus，pH 2.0)是阴性对照。本发明化合物在小于150mpk的剂量是有活性的。
肿瘤模型
将人神经胶质瘤细胞(U87MG细胞，ATCC)在培养物中扩增，收获并且皮下注射到5-8周龄的雌性裸小鼠(CD1nu/nu，Charles River Labs)(n＝10)内。然后通过口服管饲法或IP给予化合物(10-100mpk/剂)，给药是在肿瘤细胞植入后第0天至第29天之间的任何时间开始给予，并且在实验期间一般继续每天一次或两次。通过三维测径手段测量肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量方差分析(RMANOVA)，然后是有关多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(captisol等)是阴性对照。本发明化合物在150mpk的剂量是有活性的。
将人胃腺癌肿瘤细胞(MKN45细胞，ATCC)在培养物中扩增，收获并且皮下注射到5-8周龄的雌性裸小鼠(CD1nu/nu，Charles River Labs)(n＝10)内。然后通过口服管饲法或IP给予化合物(10-100mpk/剂)，给药是在肿瘤细胞植入后第0天至第29天之间的任何时间开始给予，并且在实验期间一般继续每天一次或两次。通过三维测径手段测量肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量方差分析(RMANOVA)，然后是有关多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(captisol等)是阴性对照。本发明化合物在150mpk是有活性的。
制剂
本发明还包括一组药物组合物，所述药物组合物包含式I-II活性化合物以及一种或多种无毒可药用载体和/或稀释剂和/或辅助剂(本文将其全部称作“载体”材料)和，如果需要，其它活性组分。本发明活性化合物可以通过任何适宜的途径给药，优选采用适合于所述途径的药物组合物的形式，采用对意图治疗有效的剂量。本发明化合物和组合物可以采用含有常规可药用载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂，例如通过以下方式给药：口服给药，粘膜给药，局部给药，直肠给药，肺给药例如通过吸入喷雾剂，或者肠胃外给药包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和输注技术给药。
可以按照药剂学的常规方法对本发明药物活性化合物进行加工来生产向包括人和其它哺乳动物在内的患者给药的药剂。
对于口服给药，药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、混悬剂或溶液剂的形式。优选将药物组合物制备成含有特定量的活性组分的剂量单位的形式。这样的剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。例如，这些剂量单位可以含有约1-2000mg、优选约1-500mg的适量的本发明活性化合物。用于人和其它哺乳动物的适宜的日剂量可以有很大不同，这取决于患者的状况和其它因素，但是可以用常规方法确定。
给药的化合物的量和本发明化合物和/或组合物治疗疾病状况的给药方案，取决于各种因素，包括年龄、体重、性别和个体的医学状态、疾病类型、疾病的严重性、给药的途径和频率以及使用的特定化合物。因此，给药方案可以有很大不同，但是通常可以使用标准方法来确定。约0.01-500mg/kg、优选约0.01-约50mg/kg，而更优选约0.01-约30mg/kg体重的一日剂量可以是适当的。一日剂量可以按每天1-4次剂量给药。
对于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适合于所述给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，可以将本发明化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、纤维素链烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、凝胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成方便给药的片剂和胶囊剂。这样的胶囊剂或片剂可以含有控制释放制剂，该控制释放制剂可以在羟基丙基甲基纤维素中提供分散活性化合物。
在牛皮癣和其它皮肤病症的情况下，优选每天1-4次将本发明化合物局部制剂施用于染病的部位。
适用于局部给药的制剂包括适于渗透皮肤的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏、乳膏或糊剂)和适于给药于眼、耳或鼻的滴剂。本发明化合物的活性组分的适宜局部剂量为0.1mg-150mg，每天给药给药1-4次、优选1或2次。对于局部给药，活性组分可以包括0.001％-10％w/w、例如1％-2％制剂重量，虽然其可以包括多至10％w/w，但优选不超过制剂的5％w/w，而更优选在0.1％-1％之间。
当配制为软膏时，活性组分可以与含蜡或水可混溶软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分用水包油乳膏基质配制成乳膏。如果需要，水相乳膏基质可以包括例如至少30％w/w的多羟基醇例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以按需要包含提高活性组分的吸收或渗透皮肤或其它染病部位的化合物。这样的皮肤渗透提高剂的实例包括DMSO和相关类似物。
也可以通过经皮装置给药本发明化合物。优选的经皮给药可使用贮器多孔膜类型或固体基质种类的斑贴。在任一情况下，活性剂连续地通过膜由贮器或微胶囊递送到与接受者的皮肤或粘膜接触的活性剂可渗透粘合剂。如果活性剂通过皮肤被吸收，那么受控制的和预先确定的活性剂流就被给药于接受者。在微胶囊的情况下，胶囊剂还可以起膜的作用。
本发明的油性相的乳胶可以由已知组分采用已知方法来制备。尽管该相仅包含乳化剂，但是其可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油的混合物。优选地，亲水乳化剂伴有起稳定剂作用的亲脂乳化剂。还优选包含油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂一起形成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起形成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、十四烷基醇、硬脂酸脂甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油二二硬脂酸酯，其单独或与蜡一起，或者其它本领域中众所周知的材料。
用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于达到所需的妆饰特性，因为活性化合物在大多数有可能被用于药物乳剂制剂中的油中的溶解度都是非常低的。因此，乳膏应当优选是非油脂、非着色的和耐洗的具有适当的稠度以避免从管或其它容器中泄漏的产物。直链或支链的一或二元烷基酯例如二-异己二酸、硬脂酸异十六烷基脂、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、十四酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或者支链酯的混合物是可以使用的。其可以单独或混合使用取决于所需特性。或者，可以使用高融点的脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于对眼局部给药的制剂包括眼滴剂，其中活性组分溶解或悬浮在适宜的载体特别是活性组分的水溶剂中。在这样的制剂中活性组分优选以0.5-20％、有利地0.5-10％，而特别是约1.5％w/w的浓度存在。
用于肠胃外给药的制剂可以是水或非水等张无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由无菌粉末或颗粒，使用一种或多种所提及用于口服给药制剂的载体或稀释剂，或者通过使用其它适宜的分散或湿润剂和悬浮剂来制备。可以将这些化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉仔油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲剂中。其它辅助剂和给药方式在药物领域是众所周知的。也可以将活性组分作为与适宜的载体包括盐水、葡萄糖或水，或者与环糊精(即Captisol)，共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物通过注射给药。
无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮液介质。对于这个目的来说，任何温和的不挥发油都可以使用，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射制剂中。
对于肺部给药，可以采用气雾剂的形式或者用包括干粉气雾剂的吸入器来给药药物组合物。
用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适宜的无刺激赋形剂例如可可油和聚乙二醇混合来制备，所述无刺激赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体，从而在直肠中融化并释放出药物。
药物组合物可以经受常规制药操作例如杀菌和/或含有辅助剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂另外用肠衣来制备。这样的组合物也可以包含辅助剂例如湿润剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
上面的描述只是例证说明本发明而非意图将本发明限制于所公开的化合物。为本领域的技术人员所显而易见的各种变更和改变，意指包括在附加权利要求中所定义的本发明的范围和性质之内。
通过上面的描述，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明加以各种变更和修改以适应各种用途和条件。
在按照本发明给药本发明化合物时，预计没有不可接受的毒性作用。
所有提及的参考文献、专利、申请和公开据此在其整体上引用作为参考。

Claims (9)

1.具有下式IJ的化合物或其盐
a是键或不存在；
U5是C或N；
Z是O、S(O)v或NR5；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、NO2、CN、NR5R5a、OR4、C(＝O)R4、C(＝O)OR4；C(＝O)NR5R5a、N(R5)C(＝O)NR5R5a、OC(＝O)NR5R5a、S(O)vR4、S(O)2NR5R5a、N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R2是
(i)环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，
R2a和R2b在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基；
R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；
R10和R10d在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、(亚烷基)mOR4、(亚烷基)mS(O)vR4、(亚烷基)mNR5R5a、(亚烷基)mC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)R4、(亚烷基)mC(＝O)OR4、(亚烷基)mOC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)OR4、(亚烷基)mC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)R4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)R4、(亚烷基)mOC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mOC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mSO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)SO2R4、(亚烷基)mN(R5)SO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)OR4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)OR4或(亚烷基)mN(R5)SO2R4；
其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：(亚烷基)mOR4、(亚烷基)mS(O)vR4、(亚烷基)mNR5R5a、(亚烷基)mC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)R4、(亚烷基)mC(＝O)OR4、(亚烷基)mOC(＝O)R4、(亚烷基)mC(＝S)OR4、-(亚烷基)mC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)R4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)R4、(亚烷基)mOC(＝O)NR5R5a、(亚烷基)mOC(＝S)NR5R5a、(亚烷基)mSO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)SO2R4、(亚烷基)mN(R5)SO2NR5R5a、(亚烷基)mN(R5)C(＝O)OR4、(亚烷基)mN(R5)C(＝S)OR4或(亚烷基)mN(R5)SO2R4；
m是0或1；
n是0、1或2；
n+是0、1、2或3；
q是0或1；
v是0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中q和n都是零，和a是键。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中R2是苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚酮基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并吗啉基、二氢苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、三唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、三唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氢噻吩并吡咯基、二氢噻吩并吡咯酮基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
4.包含权利要求1的化合物和可药用赋形剂或载体的药物组合物。
5.权利要求3的化合物或其盐，其中U5是C。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中R2a和R2b是H。
7.权利要求5的化合物或其盐，其中Ra和Rb各自独立地是H、卤素和烷基。
8.权利要求3的化合物或其盐，其中R2是苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基或吡啶基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
9.选自以下的化合物：
和其盐。
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