CN103030654A - 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂、其制备方法及其在用作制备治疗肿瘤、风湿性关节炎和其他疾病的药物上的用途。

Description

一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂、其制备方法及其在用作制备治疗肿瘤、风湿性关节炎和其他疾病的药物上的用途。
背景技术
受体酪氨酸激酶c-Met在原发性肿瘤的形成及继发转移中起着至关重要的作用。在人类的许多肿瘤中，都发现了c-Met的过度激活。不同于其他激酶，c-Met作为肿瘤信号网络通路中的关键节点蛋白，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰。因而，c-Met是抗肿瘤转移治疗的一个好的分子靶点。如果能够发现一个抑制c-Met的过度激活的化合物，那么这个化合物就有可能开发成一个有潜力的抗癌药。
美国Pfizer等公司开展了c-Met蛋白激酶抑制剂治疗实体瘤的临床试验研究，PF903现在在临床二期阶段。据报道，该c-Met蛋白激酶抑制剂对实体瘤有明显的治疗效果。
我国卫生部统计资料表明：目前我国每年新生肿瘤患者总数约212.7万人左右，其中，每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者；同时，全国约有268.5万左右的肿瘤现有患者，其中，恶性肿瘤现有患者约148.5万左右。
综上所属，如果能够研制出一种质量稳定，具有良好的药动力学性质和能够有效的抑制c-Met蛋白激酶的小分子化合物将会对人类的健康保健做出重大贡献。
发明内容
本发明采用的技术方案为：一种化合物，所述的化合物具有如下结构：
Figure BSA00000586380200011
其中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH2OH。
本发明包括结构式I所示的化合物的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐及其它可以在医学上应用的盐。
本发明的小分子化合物，可以作为小分子c-Met蛋白激酶的抑制剂，通过抑制c-Met蛋白激酶在肿瘤组织中的表达来达到治疗肿瘤的目的。本发明的小分子化合物对治疗肿瘤，特别是实体瘤有特效。本发明的小分子化合物同样适用于治疗慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病。
本发明的小分子化合物的合成方法如下：
Figure BSA00000586380200021
2-特戊酰胺基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶溶于DMF中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯和氰化锌，混合物加热到110℃过夜。反应物冷却到室温后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩。浓缩后的固体用硅胶柱分离得到2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶。2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于THF中，加入10％钯炭，用氢气加压还原氰基。反应后的产物过滤除去钯炭催化剂后浓缩。浓缩后的产物用氯化氢的甲醇溶液洗涤，得到2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐。2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于DMF中，加入2-溴-5-硝基-6-氯吡啶和N，N-二异丙基乙胺70℃加热3小时。反应物倒入水中析出产物。该取代的硝基吡啶化合物溶于THF中，加入5％铂炭，偏钒酸铵和三苯氧磷。加氢加压室温反应5小时。过滤除去催化剂，浓缩得一固体。该固体溶于盐酸中，0℃加入亚硝酸钠水溶液。反应物室温搅拌一小时。用氨水调至弱碱性，析出6-溴-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶的取代产物。该产物与取代的1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯混溶于二氧六环与饱和的碳酸钾溶液的混合物中。加入四三苯基膦钯120℃反应2小时。有机相干燥后用硅胶柱分离得到产物。产物溶于6N的氯化氢的甲醇溶液中，回流得最终产物。
在实际应用中，本发明的小分子c-Met蛋白激酶的抑制剂可以分为口服和针剂两种。做为口服，可以制作成片状或者胶囊，活性组分的比例可以在0.1-80％之间。药物的使用量在0.01-200mg/Kg/天之间。
下面结合附图和具体实施例详细描述本发明，所述的实施例用于描述本发明，而不是限制本发明。
具体实施方式
实施例1：2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇的合成
合成方法如下所示：
步骤1：2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
2-特戊酰胺基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(100g)溶于DMF(1L)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1g)和氰化锌(25.7g)，混合物加热到110℃过夜。反应物冷却到室温后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩。浓缩后的固体用硅胶柱分离得到2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶53g，收率：65％。质谱：243[(M+H)+]
步骤2：2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(50g)溶于THF(1L)中，加入10％钯炭，用氢气加压还原氰基。反应后的产物过滤除去钯炭催化剂后浓缩。浓缩后的产物用氯化氢的甲醇溶液洗涤，得到2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐48.2g，收率：83％。质谱：247[(M+H)+]
步骤3：取代的硝基吡啶化合物4的制备
2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(40g)溶于DMF(400ml)中，加入2-溴-5-硝基-6-氯吡啶(38.5g)和N，N-二异丙基乙胺(46g)70℃加热3小时。反应物倒入水中析出产物取代的硝基吡啶化合物4，经干燥后得化合物4(65.4g)，收率：90％。质谱：447[(M+H)+]
步骤4：3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶化合物5的制备
化合物4(50g)溶于THF(500ml)中，加入5％铂炭(1g)，偏钒酸铵(0.48g)和三苯氧磷(0.5g)。加氢加压室温反应5小时。过滤除去催化剂，浓缩得一固体。该固体溶于盐酸中，0℃加入亚硝酸钠水溶液(9.26g亚硝酸钠溶于50ml水)。反应物室温搅拌一小时。用氨水调至弱碱性，析出6-溴-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶的取代产物化合物5(40.7g)，收率：85％。质谱：428[(M+H)+]
步骤5：化合物6的制备
化合物5(1g)与2-[1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯-1-基]-乙醇(0.67g)混溶于二氧六环(10ml)与饱和的碳酸钾溶液(5ml)的混合物中。加入四三苯基膦钯(100mg)120℃反应2小时。有机相干燥后用硅胶柱分离得到化合物6(0.77g)，收率：72％。质谱：460[(M+H)+]
步骤6：2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇的制备
化合物6(0.5g)溶于6N的氯化氢的甲醇溶液(10ml)中，回流7小时。浓缩后用氨水调至弱碱性，析出2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇0.35g，收率：85.8％。质谱：376[(M+H)+]
实施例2：(R)-2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-1，2-丙二醇的合成
合成方法如下所示：
Figure BSA00000586380200061
化合物5(1g)与(R)-2-[1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯-1-基]-1，2-丙二醇(0.75g)混溶于二氧六环(10ml)与饱和的碳酸钾溶液(5ml)的混合物中。加入四三苯基膦钯(100mg)120℃反应2小时。有机相干燥后用硅胶柱分离得到化合物9。化合物9溶于6N的氯化氢的甲醇溶液(10ml)中，回流7小时。浓缩后用氨水调至弱碱性，析出(R)-2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-1，2-丙二醇0.3g，收率：31.6％。质谱：406[(M+H)+]
实施例3：6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-yl)-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺的合成
合成方法如下所示：
Figure BSA00000586380200071
化合物5(1g)与1-甲基-1H-比唑-4-硼酸酯(0.58g)混溶于二氧六环(10ml)与饱和的碳酸钾溶液(5ml)的混合物中。加入四三苯基膦钯(100mg)120℃反应2小时。有机相干燥后用硅胶柱分离得到化合物11。化合物11溶于6N的氯化氢的甲醇溶液(10ml)中，回流7小时。浓缩后用氨水调至弱碱性，析出6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-y1)-[1，2，3]三唑[4，5-b]吡啶-3-基甲基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺0.27g，收率：33.3％。质谱：346[(M+H)+]
实施例4：2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇抑制c-Met蛋白激酶活性的测定
经测定2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇抑制c-Met蛋白激酶活性的半数抑制量为2nM。
实施例5：2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇抑制小鼠s180肉瘤生长的研究
实验动物的种、系、数量、年龄、体重范围、来源和等级
实验动物：纯种昆明小鼠
繁育单位：山东大学实验动物中心
性别数量：清洁级昆明小鼠50只，♀♂各半
体重范围：18～22g
检疫期：7天
实验动物饲养管理的环境条件
温度：18～26℃
相对湿度：40～70％
光照：200～350Lux
通风：16～20次/时
试验方法
A：动物模型的制作
无菌条件下取接种后肿瘤生长良好的传代鼠腹腔肿瘤细胞悬液于玻璃试管中，冰浴下用生理盐水稀释至细胞浓度为1×106/ml或1×107/ml，每只小鼠左前肢腋下皮下接种0.2ml瘤细胞悬液。
B：动物分组
动物接种肿瘤细胞后24h称体重，随机分组，每组10只，雌雄各半。分组如下：模型对照组、阳性对照组(用AZD6244为对照药)、高、中、低剂量给药组。
C：给药途径、药量及频率。
途径：灌胃。
药量：阳性对照组(PF903)：25mg/kg体重
模型对照组：同体积溶媒
2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇：高剂量组：20mg/kg体重
中剂量组：6mg/kg体重
低剂量组：2mg/kg体重
频率：每日一次，连续7次。
D：结果评价：
抑瘤率 动物给药后每天观察一般状况及肿瘤生长情况，肿瘤长至500mg以上，不出现溃烂前停药，停药后24h称体重，剖取瘤块。瘤块取出后剔除肌肉和脂肪以及表面水分，称瘤重，计算抑瘤率，给药组结果均与溶剂对照组相比较，进行统计学检验分析(t检验)。每个瘤株在相同条件下重复试验3次，肿瘤抑制率按下式计算。
Figure BSA00000586380200081
实验结果表明2-{4-[3-(2-氨基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶)-3H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-乙醇在低，中，高剂量的情况下，均明显抑制小鼠肿瘤的生长。

Claims (11)

1.一种化合物，为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000586380100011
其中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲基环丙基、-CH2CH2OH或-CH2CH(OH)CH2OH。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R是甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是乙基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R是异丙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R是甲基环丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其结构如下：
7.根据权利要求1所述的化合物，其结构如下：
Figure FSA00000586380100013
8.权利要求1所述的化合物的合成方法为：
Figure FSA00000586380100021
2-特戊酰胺基-6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶溶于DMF中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯和氰化锌，混合物加热到110℃过夜。反应物冷却到室温后加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩。浓缩后的固体用硅胶柱分离得到2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶。2-特戊酰胺基-6-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于THF中，加入10％钯炭，用氢气加压还原氰基。反应后的产物过滤除去钯炭催化剂后浓缩。浓缩后的产物用氯化氢的甲醇溶液洗涤，得到2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶。2-特戊酰胺基-6-氨甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶溶于DMF中，加入2-溴-5-硝基-6-氯吡啶和N，N-二异丙基乙胺70℃加热3小时。反应物倒入水中析出产物。该取代的硝基吡啶化合物溶于THF中，加入5％铂炭，偏钒酸铵和三苯氧磷。加氢加压室温反应5小时。过滤除去催化剂，浓缩得一固体。该固体溶于盐酸中，0℃加入亚硝酸钠水溶液。反应物室温搅拌一小时。用氨水调至弱碱性，析出6-溴-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶的取代产物。该产物与取代的1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯混溶于二氧六环与饱和的碳酸钾溶液的混合物中。加入四三苯基膦钯120℃反应2小时。有机相干燥后用硅胶柱分离得到产物。产物溶于6N的氯化氢的甲醇溶液中，回流得最终产物。
9.据权利要求1所述的化合物，所述的药学上可以接受的化合物的盐为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐或磷酸盐。
10.权利要求1所述的化合物在用作制备治疗肿瘤药物上的用途。
11.权利要求1所述的化合物在用作制备治疗慢性支气管炎、哮喘、风湿性关节炎、老年痴呆症、帕金森式症、由败血病引起的休克、糖尿病、由于人体接受放射性治疗而引起的后遗症、爱滋病、干性老年黄斑变性症、老化症和心力衰竭疾病药物上的用途。
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