JPWO2014115764A1 - 乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する医薬品 - Google Patents
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Abstract
Description
[2] 前記式(I)で表される化合物が、式(II)で表される化合物(スチリペントール)である、[1]に記載の阻害剤。
[4] 前記乳酸脱水素酵素がヒト由来のものである、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の阻害剤。
[6] [1]〜[4]のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素を有効成分として含有することを特徴とする代謝疾患治療薬。
本発明の乳酸脱水素酵素阻害剤は、式(I)で表される化合物を有効成分として含有する。
本発明の医薬品は、乳酸脱水素酵素阻害剤が治療ないし(再発)予防の効果を奏する疾患、すなわち乳酸脱水素酵素の発現ないし活性の亢進が原因となっており、乳酸脱水素酵素の活性を阻害することによってその疾患の病変組織や症状に治療、改善、緩和、予防等の効果が表れるものを対象とすることができる。
乳酸脱水素酵素の活性は、NADHの光吸収に基づく汎用的手法により測定した。乳酸脱水素酵素は、ピルビン酸と乳酸を相互変換する酵素である。その際、NADHとNADも相互変換する。乳酸からピルビン酸への乳酸脱水素酵素活性では、乳酸(1 - 20 mM) とNAD(200 μM)と乳酸脱水素酵素を加え、生成されるNADHの反応速度を測定した。一方、ピルビン酸から乳酸への乳酸脱水素酵素活性では、ピルビン酸(0.05 - 1.0 mM) とNADH(200 μM)と乳酸脱水素酵素を加え、減少するNADHの反応速度を測定した。両反応ともに、100 mM のリン酸緩衝生理食塩水 (pH 7.4) で 37℃ の条件下で行い、NADHが持つ 340 nm の光吸収に関して吸光光度計を用いて石英セル(全量 3 ml)で 30秒間隔で3.5分間測定することにより、反応速度を求めた。乳酸脱水素酵素として、哺乳類の乳酸脱水素酵素(ブタ心臓由来; 0.03 units)でまずスクリーニングし、ヒットした化合物に関し2種類のヒト乳酸脱水素酵素(human LDH-1, LDH-5)で詳細に検討した。乳酸脱水素酵素量は、2種類の乳酸脱水素酵素の最大速度がほぼ同じになるように設定し、乳酸→ピルビン酸の活性に関しては LDH-1 が 0.01units で LDH-5 が 0.03 units、ピルビン酸→乳酸の活性に関しては LDH-1 が 0.005 units で LDH-5 が 0.01 units とした。これらの酵素反応系に対し、各種抗てんかん作用化合物 (500 μM) を加えることにより、乳酸脱水素酵素の阻害作用を検討した。解析は Igor Pro 6 を用いて行い、反応速度はミカエリス・メンテン式で、ラインウィーバー・バークプロットは直線で回帰分析した。
まず、20種類のてんかん治療薬(アセタゾラミド、カルバマゼピン、ジアゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ガバペンチン、ブロマイド、ラモトリジン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、ルフィナミド、スチリペントール、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、ゾニサミド)に関し、乳酸からピルビン酸への乳酸脱水素酵素活性の阻害効果を調べた。ブタ心臓由来の乳酸脱水素酵素を用い、乳酸濃度は 20 mM でスクリーニングした。その結果、ほとんどの抗てんかん化合物は作用を示さなかったものの、唯一スチリペントールのみが阻害活性を示した(図1;それぞれの抗てんかん薬に対して n = 4 - 5。縦軸の 100% は薬が無い場合の酵素活性[コントロール値])。
Claims (6)
- 式(I)で表される化合物を含有することを特徴とする、乳酸脱水素酵素(LDH)の阻害剤。
- 前記式(I)で表される化合物が、式(II)で表される化合物(スチリペントール)である、請求項1に記載の阻害剤。
- 前記乳酸脱水素酵素がアイソフォーム1(LDH−1)またはアイソフォーム5(LDH−5)である、請求項1または2に記載の阻害剤。
- 前記乳酸脱水素酵素がヒト由来のものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素を有効成分として含有することを特徴とする抗がん剤。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素を有効成分として含有することを特徴とする代謝疾患治療薬。
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