BRPI0821994B1 - Composto ou um enantiômero, um diasteroisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto compostos selecionados são eficazes para profilaxia e tratamento de doenças, tais como doenças mediadas por hgf. a invenção compreende compostos, análogos, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos novos, composições farmacêuticas e métodos para profilaxia e tratamento de doenças e outras enfermidade ou condições que envolvem câncer e similares. o objetivo invenção também diz respeito a processos para preparar tais compostos, bem como aos intermediários usados em tais processos.
Description
[0001] Esta invenção é no campo de agentes farmacêuticos e especificamente diz respeito a compostos, composições, usos e métodos para tratar câncer.
[0002] Proteínas quinases representam uma grande família de proteínas, que exercem um papel central na regulação de uma ampla variedade de processos celulares, mantendo o controle sobre a função celular. Uma lista parcial de tais quinases inclui ab1, Akt, bcr-ab1, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, e Zap70. Inibição de tais quinases se tornou um alvo terapêutico importante.
[0003] O receptor do fator de crescimento do hepatócito (“c-Met”) é um único receptor de tirosina quinase conhecido por ser sobre-expresso em uma variedade de enfermidades. c-Met tipicamente compreende, na sua forma nativa, uma proteína de tirosina quinase que atravessa a membrana heterodimérica de 190-kDa (uma cadeia α de 50-kDa ligada a dissulfito e uma cadeia β de 145-kDa) (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:6379-6383 (1987)). cMet é principalmente expresso nas células epiteliais e o estímulo de c-Met leva a espalhamento, angiogênese, proliferação e metástase. (Ver Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002)).
[0004] O ligante para c-Met é fator de crescimento de hepatócito (também conhecido como fator de espalhamento, HGF e SF). HGF é uma proteína heterodimérica secretada pelas células de origem mesodérmica (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)).
[0005] Várias atividades biológicas foram descritas para HGF por meio da interação com c-met (Fator de crescimento de hepatócito-Fator de espalhamento (HGF-SF) e o receptor c-Met, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79 (1993). O efeito biológico de HGF/SF pode depender em parte da célula alvo. HGF induz um espectro de atividades biológicas nas células epiteliais, incluindo mitogênese, estímulo de motilidade celular e promoção de invasão de matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.UM., 88:415-419 (1991)). Ele estimula a motilidade e invasividade das células de carcinoma, o formador sendo envolvido na migração das células requeridas para metástase. HGF também pode agir como um “fator de espalhamento”, uma atividade que promove a dissociação de células epiteliais e endoteliais vasculares (Nature, 327:239-242 (1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J., 10:2867- 2878 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:649-653 (1993)). Desta forma, acredita-se que HGF é importante na invasão do tumor (Fator de crescimento de hepatócito-Fator de espalhamento (HGF-SF) e o receptor C-Met, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993)).
[0006] HGF e c-Met são expressos em níveis anormalmente altos em uma grande variedade de tumores sólidos. Altos níveis de HGF e/ou c-Met foram observados no fígado, mama, pâncreas, pulmões, rins, bexiga, ovário, cérebro, próstata, vesícula biliar e tumores de mieloma além de muitos outros. O papel de HGF/c-Met na metástase foi investigado em camundongos usando linhas celulares transformadas com HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513 (1996)). A sobre-expressão do oncogene c-Met também foi sugerida para exercer um papel na patogênese e progressão de tumores da tireóide derivados do epitélio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF é um morfógeno (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) e um fator angiogênico potente (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992)).
[0007] Trabalhos recentes na relação entre inibição de angiogênese e a supressão ou reversão da progressão do tumor mostra boa promessa no tratamento de câncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente o uso de múltiplos inibidores de angiogênese comparado ao efeito de um único inibidor. Angiogênese pode ser estimulada por HGF, bem como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF).
[0008] Angiogênese, o processo de surgir novos vasos sanguíneos da vasculatura existente e arteriogênese, o remodelamento de pequenos vasos em vasos condutores maiores são ambos aspectos fisiologicamente importantes de crescimento vascular em tecidos adultos. Estes processos de crescimento vascular são requeridos para processos benéficos, tais como reparo de tecido, cicatrização da ferida, recuperação de isquemia de tecido e ciclo menstrual. Eles também são requeridos para o desenvolvimento de condições patológicas, tais como o crescimento de neoplasias, retinopatia diabética, artrite reumatóide, psoríase, certas formas de degeneração macular, e certas patologias inflamatórias. A inibição do crescimento vascular nestes contextos também mostrou efeitos benéficos em modelos animais pré-clínicos. Por exemplo, inibição de angiogênese bloqueando o fator de crescimento endotelial vascular ou seu receptor resultou na inibição do crescimento do tumor e em retinopatia. Também, o desenvolvimento de tecido pannus patológico na artrite reumatóide envolve angiogênese e deve ser bloqueada por inibidores de angiogênese.
[0009] A capacidade de estimular o crescimento vascular tem utilidade potencial para o tratamento de patologias induzidas por isquemia, tais como infarto do miocárdio, doença arterial coronária, doença vascular periférica, e acidente vascular cerebral. O aparecimento de novos vasos e/ou o expansão de pequenos vasos em tecidos isquêmicos previne a morte do tecido isquêmico e induz reparo de tecido. Sabe-se que certas doenças são associadas à angiogênese desregulada, por exemplo, neovascularização ocular, tais como retinopatias (incluindo retinopatia diabética), degeneração macular relacionada à idade, psoríase, hemangioblastoma, hemangioma, aterosclerose, doença inflamatória, tais como uma doença inflamatória reumatóide ou reumática, especialmente artrite (incluindo artrite reumatóide), ou outros distúrbios inflamatórios crônicos, tais como asma crônica, aterosclerose arterial ou pós-transplante, endometriose, e doenças neoplásticas, por exemplo, os então chamados tumores sólidos e tumores líquidos (tal como leucemias). Tratamento de malária e doenças virais relacionadas também pode ser mediado por HGF e cMet.
[00010] Níveis elevados de HGF e c-Met também foram observados em cenários não oncológicos, tais como hipertensão, infarto do miocárdio e artrite reumatóide. Observou-se que níveis de HGF aumentam no plasma de pacientes com falha hepática (Gohda et al., supra) e no plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991)) ou soro (J. Biochem., 109:8-13 (1991)) de animais com dano no fígado experimentalmente induzido. HGF também mostrou ser um mitógeno para certos tipos de célula, incluindo melanócitos, células tubulares renais, queratinócitos, certas células endoteliais e células de origem epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Ambos os HGF e postulou-se que o proto-oncogene c-Met exerce um papel nas reações microgliais para lesão do SNC (Oncogene, 8:219-222 (1993)).
[00011] Células SCC metastáticas sobre-expressam c-Met e têm melhor tumoregênese e metástase in vivo [G. Gong et al., Oncogene, 23:6199-6208 (2004)]. C-Met é requerido para sobrevivência da célula tumoral [N. Shinomiya et al., Cancer Research, 64:7962-7970 (2004)]. Para uma revisão geral ver C. Birchmeier et al., Nature Reviews/Molecular Biology 4:915-925 (2003).
[00012] Em vista do papel de HGF e/ou c-Met na potencialização ou promoção de tais doenças ou condições patológicas, pode ser útil ter um meio de substancialmente reduzir ou inibir um ou mais dos efeitos biológicos de HGF e seu receptor. Assim, um composto que reduz o efeito de HGF pode ser um composto usado. Compostos da presente invenção não foram previamente descritos como inibidores de angiogênese, tal como para o tratamento de câncer.
[00013] Pedido de patente WO 05/010005 descreve certos compostos de tiazoltriazina que são inibidores de c-met. Diamon Shamrock Corp. pedido WO 83/00864 descreve certos compostos de triazoltriazina que são usados como agentes antiinflamatórios. Pedidos de patente de Yamanouchi EP 1481955 e US 2005/0261297 descrevem certos compostos heterocíclicos contendo nitrogênio que são agentes terapêuticos tendo um efeito que estimula a formação óssea.
[00014] Compostos da presente invenção são inibidores de c-Met.
[00015] Uma classe de compostos usada no tratamento de câncer e angiogênese é definida pelas fórmulas I, II, III, IV, V, VI e VII
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos dos mesmos em que
J é N ou CR3;
W é CR2b;
W* é N ou CR2b;
X é O ou S; Z e
Z* são independentemente-O-,-S(O)v-, ou-NR5-;
Ra, Rb, Rc e Rd são cada independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila,-NO2,-CN,-NR5R5a,-OR4,-C(=O)R4,-C(=O)OR4;-C(=O)NR5R 5a ,-N(R5 )C(=O)NR5R5a,-OC(=O)NR5R5a,-S(O)vR4,-S(O)2NR5R 5a,-N(R5)SO2R4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3-10 membros, um anel cicloalquenila de 3-10 membros, ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência.;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3-10 membros, um anel cicloalquenila de 3-10 membros, ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
ou Ra e/ou Rb podem combinar com qualquer um de Rc ou Rd para formar um anel cicloalquila de 3-8 membros parcial ou completamente saturado ou anel heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
ou Ra e Rb podem combinar para formar um grupo carbonila;
ou Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de carbono podem combinar para formar um grupo carbonila;
R1 é arila, heteroarila ou heterociclo qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
R2 é
J é N ou CR3;
W é CR2b;
W* é N ou CR2b;
X é O ou S; Z e
Z* são independentemente-O-,-S(O)v-, ou-NR5-;
Ra, Rb, Rc e Rd são cada independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila,-NO2,-CN,-NR5R5a,-OR4,-C(=O)R4,-C(=O)OR4;-C(=O)NR5R 5a ,-N(R5 )C(=O)NR5R5a,-OC(=O)NR5R5a,-S(O)vR4,-S(O)2NR5R 5a,-N(R5)SO2R4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
ou Ra e Rb juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3-10 membros, um anel cicloalquenila de 3-10 membros, ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência.;
ou Rc e Rd juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados podem combinar para formar um cicloalquila de 3-10 membros, um anel cicloalquenila de 3-10 membros, ou um anel heterociclo, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
ou Ra e/ou Rb podem combinar com qualquer um de Rc ou Rd para formar um anel cicloalquila de 3-8 membros parcial ou completamente saturado ou anel heterociclo, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
ou Ra e Rb podem combinar para formar um grupo carbonila;
ou Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de carbono podem combinar para formar um grupo carbonila;
R1 é arila, heteroarila ou heterociclo qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
R2 é
- (i) H, halo, ciano, nitro, ou
- (ii) alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila,-OR4,-S(O)vR4,-NR5R5a,-C(=O)R4,-C(=S)R4,-C(=O)OR4,-C(=S)OR4,-C(=O)NR5R5a,-C(=S)NR5R5a,-N(R5)C(=O)NR5R5a,-N(R5)C(=S)NR5R5a,-N(R5)C(=O)R4,-N(R5)C(=S)R4,-OC(=O)NR5R5a,-OC(=S)NR5R5a,-SO2NR5R5a,-N(R5)SO2R4,-N(R5)SO2NR5R5a,-N(R5)C(=O)OR4,-N(R5)C(=S)OR4,-N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais R10 conforme permitido pela valência,
(a)-NR5R 5a onde R5 e R5a são independentemente H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila; e
(b) fenila substituído por um grupo
R2a, R2b e R3 são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, halo, ciano, nitro, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila,-OR4,-S(O)vR4,-NR5R5a,-C(=O)R4,-C(=S)R4,-C(=O)OR4,-C(=S)OR4,-C(=O)NR5R5a,-C(=S)NR5R5a,- N(R5)C(=O)NR5R5a,-N(R5)C(=S)NR5R5a,-N(R5)C(=O)R4,-N(R5 )C(=S)R4,- OC(=O)NR5R5a,-OC(=S)NR5R5a,-SO2NR5R5a,-N(R5)SO2R4,-N(R5)SO2NR5R5a,-N(R5)C(=O)OR4,-N(R5)C(=S)OR4,-N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído conforme permitido pela valência com um ou mais grupos R10;
R5 e R5a são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído conforme permitido pela valência com um ou mais R10;
ou R5 e R5a podem combinar para formar um anel heterociclo opcionalmente substituído por um ou mais R10;
R10 em cada ocorrência é independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila,-(alquileno)m-OR4,-(alquileno)m-S(O)vR4,-(alquileno)mNR5R5a,-(alquileno)m-C(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)R4,-(alquileno)m-C(=O)OR4 ,-(alquileno)m-OC(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)OR4,-(alquileno)mC(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-C(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5 )C(=O)NR5R5a,- (alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)R4,-(alquileno)mN(R5)C(=S)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-OC(=S)NR5R 5a,- (alquileno)m-SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)SO2R4,-(alquileno)mN(R5 )SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)OR4,-(alquileno)mN(R5 )C(=S)OR4, ou-(alquileno)m-N(R5)SO2R4;
em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila podem ser ainda independentemente substituídos por um ou mais-(alquileno)m-OR4,-(alquileno)m-S(O)vR4,- (alquileno)m-NR5R5a,-(alquileno)m-C(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)R4,- (alquileno)m-C(=O)OR4,-(alquileno)m-OC(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)OR4,- (alquileno)m-C(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-C(=S)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5 )C(=O)R4 ,-(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a,- (alquileno)m-OC(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-SO2NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)SO2R4,-(alquileno)m-N(R5)SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)OR4,- (alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4, ou-(alquileno)m-N(R5)SO2R4;
e ainda em que qualquer um de dois grupos R10 ligados ao mesmo átomo ou ligado aos átomos adjacentes podem combinar para formar um sistema de anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;
m é 0 ou 1;
n é 0, 1 ou 2;
q e t são cada independentemente 0 ou 1;
v é 0, 1 ou 2.
[00016] Compostos preferidos incluem compostos em que R1 é fenila, naftila, benzodioxolila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirimidinila, pirazidinila, isoquinolinila, quinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, quinoxalinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolpiridinila, triazolpirimidinila, triazolpiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolpiridinila, pirazolpirimidinila, pirazolpiridazinila, cinnolinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopiridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzofuranila, benzoimidazolila, indolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, piridopirimidinila, oxazolpiridinila, tiazolpiridinila, pirazolpirazinila, triazolpirazinila e triazolpiridinila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência.
[00017] Grupos R1 preferidos incluem
onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, conforme permitido pela valência.
[00018] Especialmente grupos R1 preferidos incluem
onde R10a, R10b. R10y e R10z estão independentemente ausentes, halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila,-(alquileno)m-OR4,- (alquileno)m-NR5R5a,-(alquileno)m-C(=O)R4,-(alquileno)m-C(=O)OR4,- (alquileno)m-OC(=O)R4 ,-(alquileno)m-C(=O)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a, ou-(alquileno)m-N(R5)C(=O)OR4;
ou onde R10a e R10b combinam para formar um sistema de anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído.
ou onde R10a e R10b combinam para formar um sistema de anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído.
[00019] Grupos R1 adicionalmente preferidos incluem
em que um é uma ligação ou está ausente;
U5é C ou N;
U6é NH, O ou S; e
m+ é 0, 1, 2 ou 3.
U5é C ou N;
U6é NH, O ou S; e
m+ é 0, 1, 2 ou 3.
[00020] Grupos R1 mais preferidos incluem frações que são tanto não substituídas quanto independentemente substituídas conforme permitido pela valência por um ou mais halo, ciano, nitro, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila,-(alquileno)m-OR4,-(alquileno)m-NR5R5a,-(alquileno)m-C(=O)R4,- (alquileno)m-C(=O)OR4,-(alquileno)m-OC(=O)R4,-(alquileno)mC(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=O)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a, ou-(alquileno)mN(R5)C(=O)OR4.
[00021] Compostos preferidos da presente invenção ainda incluem compostos em que R2 é H, halo, ciano, alquinila,-C(=O)NR5R5a,- N(R5)C(=O)R4,-N(R5)C(=O)OR4, fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzofuranila, diidroisobenzofuranila, benzofuranila, isobenzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzodioxinila, imidazopiridinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolpiridinila, triazolpirimidinila, triazolpiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolpiridinila, pirazolpirimidinila, pirazolpiridazinila, cinnolinila, tienopirrolila, tetraidrotienopirrolila, diidrotienopirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopiridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, ou benzoisotiazolila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência.
[00022] Grupos R2 preferidos incluem
(a) halo, alquinila,-C(=O)NR5R5a,-N(R5)C(=O)R4 ou-N(R5)C(=O)OR4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência; e
(b) um arila, heteroarila ou sistema de anel heterociclo selecionado de
onde m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, conforme permitido pela valência.
(a) halo, alquinila,-C(=O)NR5R5a,-N(R5)C(=O)R4 ou-N(R5)C(=O)OR4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência; e
(b) um arila, heteroarila ou sistema de anel heterociclo selecionado de
[00023] Compostos preferidos da presente invenção incluem compostos tendo qualquer um ou ambos os grupos R1 preferidos e grupos R2 preferidos tanto sozinhos quanto em qualquer combinação destes.
[00024] Compostos preferidos da presente invenção incluem compostos em que grupos Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente hidrogênio, alquila (especialmente metila), e halogênio (especialmente flúor).
[00025] Compostos preferidos no escopo da fórmula I e II incluem compostos das seguintes fórmulas IA, IB, IC, ID e IIA
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos dos mesmos, em que as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R2a, R2b, R3, Z, Z*, n, q e t são da forma previamente definida anteriormente. Compostos preferidos das fórmulas IA, IB, IC, ID e IIA incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R1 e grupos R2 preferidos, tanto sozinhos quanto em qualquer combinação destes.
[00026] Compostos preferidos no escopo da fórmula I e II também incluem compostos tendo a seguinte fórmula IE, IF, IIB e IIC
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos dos mesmos
em que as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b, e Z*, são da forma previamente definida anteriormente, desde que nos compostos da fórmula IE
R2 não é fenila substituído por um grupo
onde G1 e G2 são independentemente alquila, cicloalquila, ou G1 e G2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros; e ainda em que
q é 0, 1, 2 ou 3;
n* é 0, 1 ou 2;
t* é 0 ou 1
U1, U2, U3 e U4 são cada independentemente C, ou N; e
R10c em cada ocorrência é independentemente selecionado dos grupos listados na definição de R10 previamente descrito anteriormente.
em que as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b, e Z*, são da forma previamente definida anteriormente, desde que nos compostos da fórmula IE
R2 não é fenila substituído por um grupo
q é 0, 1, 2 ou 3;
n* é 0, 1 ou 2;
t* é 0 ou 1
U1, U2, U3 e U4 são cada independentemente C, ou N; e
R10c em cada ocorrência é independentemente selecionado dos grupos listados na definição de R10 previamente descrito anteriormente.
[00027] Compostos preferidos das fórmulas IE, IF, IIB e IIC incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R2 preferidos descritos anteriormente.
[00028] Compostos preferidos no escopo das fórmulas IE e IF incluem compostos d a seguinte fórmula IEi, IEii, IEiii, IEiv, IFi, IFii, IFiii e IFiv
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos dos mesmos.
[00029] Compostos preferidos no escopo da fórmula I ainda incluem compostos da seguinte fórmula IEA e IFA 
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos dos mesmos em que as variáveis Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R2a, R2b, R10c, U1, U2, U3, Z*, n*, q, e t*são da forma previamente definida anteriormente desde que nos compostos da fórmula IEA R2 não sejam fenila substituído por um grupo
onde G1 e G2 são independentemente alquila, cicloalquila, ou G1 e G2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros. Compostos preferidos das fórmulas IEA e IFA incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R2 preferidos descritos anteriormente.
[00030] Compostos preferidos das fórmulas IEA e IFA incluem compostos das fórmulas IEAi, IEAii, IEAiii, IFAi, IFAii e IFAiii
enantiômeros, diastereômeros, sais e solvatos dos mesmos.
[00031] Compostos preferidos no escopo da fórmula I ainda incluem compostos da seguinte fórmula IG ou IH 
em que U é CR10c ou N, e as variáveis Ra, Rb, R2, R2a, R2b, R10a, R10b, R10c, e Z*, são da forma previamente definida anteriormente, desde que nos compostos da fórmula IG R2 não sejam fenila substituído por um grupo
onde G1 e G2 são independentemente alquila, cicloalquila, ou G1 e G2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam para formar um anel heterociclo de 5 a 8 membros. Compostos preferidos das fórmulas IG e IH incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R2 preferidos descritos anteriormente.
[00032] Compostos preferidos no escopo da fórmula I ainda incluem compostos da seguinte fórmula IJ ou IK 
onde a é uma ligação ou está ausente; U5 é C ou N; U6 é NH, O ou S; e m+ é 0, 1, 2 ou 3. Compostos preferidos das fórmulas IJ e IK incluem compostos tendo qualquer um dos grupos R2 preferidos descritos anteriormente.
[00033] Compostos preferidos da presente invenção incluem os compostos aqui exemplificados.
[00034] A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos anteriores, juntos com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00035] A invenção também diz respeito a um método para tratar câncer em um indivíduo usando os compostos anteriores.
[00036] A invenção também diz respeito a um método para reduzir tamanho do tumor em um indivíduo usando os compostos anteriores.
[00037] A invenção também diz respeito a um método para reduzir metástase em um tumor em um indivíduo, usando os compostos anteriores.
[00038] A invenção também diz respeito a um método para tratar distúrbios mediados por HGF em um indivíduo usando os compostos anteriores.
[00039] Compostos da presente invenção podem ser usados para, mas sem limitações, a prevenção ou tratamento de doenças relacionadas à angiogênese. Os compostos da invenção têm atividade inibitória de c-Met. Os compostos da invenção são usados na terapia como agentes antineoplasia ou para minimizar os efeitos prejudiciais de HGF.
[00040] Compostos da invenção podem ser usados para o tratamento de neoplasia incluindo câncer e metástase, incluindo, mas sem limitações: carcinoma, tais como câncer da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão (incluindo câncer de célula pequena do pulmão), esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireóide, próstata, e pele (incluindo carcinoma de célula escamosa); tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide (incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma da célula capilar e linfoma de Burkett); tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide (incluindo leucemias mielogenosa aguda e crônica, leucemia mielodisplástica e promielocítica); tumores de origem mesenquimal (incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcoma, e outros sarcomas, por exemplo, tecido mole e osso); tumores do sistema nervoso central e periférico (incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas); e outros tumores (incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, câncer folicular da tireóide e sarcoma de Kaposi).
[00041] Preferivelmente, os compostos são usados para o tratamento de neoplasia selecionada de câncer de pulmão, câncer de cólon e câncer de mama.
[00042] Os compostos também podem ser usados para o tratamento de condições oftalmológicas, tais como rejeição de enxerto da córnea, neovascularização ocular, neovascularização retinal incluindo neovascularização depois de lesão ou infecção, retinopatia diabética, retrolental fibroplasia e glaucoma neovascular; isquemia retinal; hemorragia vítrea; doenças ulcerativas, tais como úlcera gástrica; condições patológicas, mas não malignas, tais como hemangiomas, incluindo hemaginomas infantis, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular do osso; e distúrbios do sistema reprodutivo feminino, tais como endometriose. Os compostos também são usados para o tratamento de edema, e condições de hipermeabilidade vascular.
[00043] Os compostos da invenção são usados na terapia de doenças proliferativas. Estes compostos podem ser usados para o tratamento de uma doença reumatóide ou reumática inflamatória, especialmente de manifestações no aparato locomotor, tais como várias doenças reumatóides inflamatórias, especialmente poliartrite crônica incluindo artrite reumatóide, artrite juvenil ou artropatia de psoríase; síndrome paraneoplástica ou doenças inflamatórias induzidas pelo tumor, efusões turvas, colagenoses, tais como lupus eritematoso sistêmico, poli-miosite, dermato-miosite, sclerodermia sistêmica ou colagenose mista; artrite pós-infecciosa (onde nenhum organismo patogênico vivo pode ser encontrado ou na parte afetada do corpo), espondiloartrite soronegativa, tais como espondilite anquilosante; vasculite, sarcoidose, ou artrose; ou ainda qualquer combinações destes. Um exemplo de uma desordem relacionada à inflamação é (a) inflamação sinovial, por exemplo, sinovite, incluindo qualquer uma das formas particulares de sinovite, em particular sinovite da bursa e sinovite purulenta, desde que ela não seja induzida por cristal. Tal inflamação sinovial pode, por exemplo, ser consequencial ou associada à doença, por exemplo, artrite, por exemplo, osteoartrite, artrite reumatóide ou artrite deformans. A presente invenção é ainda aplicável ao tratamento sistêmico de inflamação, por exemplo, doenças ou condições inflamatórias, das juntas ou aparato locomotor na região das inserções do tendão e revestimentos do tendão. Tal inflamação pode ser, por exemplo, consequencial ou associada a doença ou ainda (em um sentido mais amplo da invenção) com intervenção cirúrgica, incluindo, em particular condições, tais como endopatia de inserção, síndrome miofascial e tendomiose. A presente invenção é ainda especialmente aplicável ao tratamento de inflamação, por exemplo, doença ou condição inflamatória, de tecidos conectivos, incluindo dermatomiosite e miosite.
[00044] Estes compostos podem ser usados como agentes ativos contra tais estados de doença como artrite, aterosclerose, psoríase, hemangiomas, angiogênese do miocárdio, angiogênese coronária e colaterais cerebrais, do membro isquêmico, cicatrização da ferida, doenças relacionadas ao Helicobacter de úlcera péptica, fraturas, febre de arranhão de gato, rubeose, glaucoma neovascular e retinopatias, tais como as associadas à retinopatia diabética ou degeneração macular. Além do mais, alguns destes compostos podem ser usados como agentes ativos contra tumores sólidos, edemas malignos, cânceres hematopoiéticos e distúrbios hiperproliferativos, tais como hiperplasia da tireóide (especialmente doença de Grave), e cistos (tais como hipervascularidade do estroma do ovário, característica de síndrome do ovário policístico (síndrome de Stein-Leventhal)), uma vez que tais doenças requerem uma proliferação de células do vaso sanguíneo para crescimento e/ou metástase.
[00045] Adicionalmente, alguns destes compostos podem ser usados como agentes ativos contra queimaduras, doença crônica do pulmão, acidente vascular cerebral, pólipos, anaflaxia, inflamação crônica e alérgica, síndrome de hiperestimulação do ovário, edema cerebral associado ao tumor do cérebro, edema cerebral ou pulmonar induzido por alta altitude, trauma ou hopóxia, edema ocular e macular, ascites, e outras doenças onde hipermeabilidade vascular, efusões, exudatos, extravasamento de proteína, ou edema é uma manifestação da doença. Os compostos também serão usados no tratamento de distúrbios em que extravasamento de proteína leva à deposição de fibrina e matriz extracelular, promoção de proliferação estromal (por exemplo, fibrose, cirrose e síndrome do túnel carpal).
[00046] Os compostos da presente invenção também são usados no tratamento de úlceras incluindo úlceras bacterianas, fúngicas, de Mooren e colite ulcerativa.
[00047] Os compostos da presente invenção também são usados no tratamento de condições em que angiogênese indesejada, edema, ou deposição estromal ocorre em infecções virais, tais como Herpes simplex, Herpes Zoster, AIDS, sarcoma de Kaposi, infecções de protozoário e toxoplasmose, depois de trauma, radiação, acidente vascular cerebral, endometriose, síndrome de hiperestimulação do ovário, lúpus sistêmico, sarcoidose, sinovite, doença de Crohn, anemia de célula, doença de Lyme, pemfigóide, doença de Paget, síndrome de hiperviscosidade, doença de OslerWeber-Rendu, inflamação crônica, doença pulmonar oclusiva crônica, asma, e doença reumatóide ou reumática inflamatória. Os compostos também são usados na redução de gordura subcutânea e para o tratamento de obesidade.
[00048] Os compostos da presente invenção também são usados no tratamento de condições oculares, tais como edema ocular e macular, doença neovascular ocular, esclerite, queratomia radial, uveíte, vitrite, miopia, caroços óticos, descolamento da retina crônico, complicações pós-laser, glaucoma, conjuntivite, doença de Stargardt e doença de Eales além de retinopatia e degeneração macular.
[00049] Os compostos da presente invenção também são usados no tratamento de condições cardiovasculares, tais como aterosclerose, restenose, aterosclerose, oclusão vascular e doença obstrutiva da carótida.
[00050] Os compostos da presente invenção também são usados no tratamento de indicações relacionadas ao câncer, tais como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing e osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, enfermidades hematopoiéticas, incluindo leucemia e linfoma, efusões da pleura e pericárdio induzidas por tumor, e edemas malignos.
[00051] Os compostos da presente invenção também são usados no tratamento de condições diabéticas, tais como retinopatia diabética e microangiopatia.
[00052] Os compostos da presente invenção também são usados na redução de fluxo sanguíneo em um tumor em um indivíduo.
[00053] Os compostos da presente invenção também são usados na redução de metástase de um tumor em um indivíduo.
[00054] Os compostos desta invenção também podem agir como inibidores de outras proteínas quinases, por exemplo, tie-2, lck, src, fgf, cMet, ron, ckit e ret, e assim ser eficazes no tratamento de doenças associadas a outras proteínas quinases.
[00055] Além de ser usados para tratamento humano, estes compostos também são usados para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e similares. Animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
[00056] Da forma aqui usada, os compostos da presente invenção incluem os derivados farmaceuticamente aceitáveis destes.
[00057] Onde a forma plural é usada para compostos, sais, e similares, esta deve significar também um único composto, sal e similares.
[00058] “Angiogênese” é definida como qualquer alteração de um leito vascular existente ou a formação de vasculatura nova, que beneficia perfusão do tecido. Isto inclui a formação de novos vasos que brotam de células endoteliais de vasos sanguíneos existentes ou do remodelamento de vasos existentes para alterar o tamanho, maturidade, direção ou propriedades de fluxo para melhorar a perfusão do sangue do tecido.
[00059] Da forma aqui usada, “HGF” refere-se ao fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento. Isto inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento purificado, fragmentos de fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento, fragmentos quimicamente sintetizados de fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento, derivados ou versões mutadas de fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento, e proteínas de fusão compreendendo fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento e uma outra proteína. “HGF” da forma aqui usada também inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento isolado de espécies a não ser humanas.
[00060] Da forma aqui usada “c-Met” refere-se ao receptor para HGF. Isto inclui receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos quimicamente sintetizados de receptor, derivados ou versões mutadas de receptor, e proteínas de fusão compreendendo o receptor e uma outra proteína. “c-Met” da forma aqui usada também inclui o receptor HGF isolado de uma espécie a não ser humana.
[00061] Da forma aqui usada, “HGF” refere-se a fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento. Isto inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento purificado, fragmentos de fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento, fragmentos quimicamente sintetizados de fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento, derivados ou versões mutadas de fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento, e proteínas de fusão compreendendo fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento e uma outra proteína. “HGF” da forma aqui usada também inclui fator de crescimento de hepatócito/fator de espalhamento isolado de espécies a não ser humana.
[00062] Da forma aqui usada “c-Met” refere-se ao receptor para HGF. Isto inclui receptor purificado, fragmentos de receptor, fragmentos quimicamente sintetizados de receptor, derivados ou versões mutadas de receptor, e proteínas de fusão compreendendo o receptor e uma outra proteína. “c-Met” da forma aqui usada também inclui o receptor de HGF isolado de uma espécie a não ser humana.
[00063] Da forma aqui usada, os termos “fator de crescimento de hepatócito” e “HGF” referem-se a um fator de crescimento tipicamente tendo uma estrutura com seis domínios (domínios finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 e protease de serina). Fragmentos de HGF que constituem HGF com menos domínios e variantes de HGF podem ter alguns dos domínios de HGF repetidos; ambos são incluídos se eles ainda retiverem sua respectiva capacidade de se ligar a um receptor de HGF. Os termos “fator de crescimento de hepatócito” e “HGF” incluem fator de crescimento de hepatócito de humanos (“huHGF”) e qualquer espécie de mamífero não humano e em particular HGF de rato. Os termos da forma aqui usada incluem formas madura, pré, pré-pró, e pró, purificadas de uma fonte natural, quimicamente sintetizada ou recombinantemente produzida. HGF humano é codificado pela sequência de DNAc publicada por Miyazawa et al. (1989), supra, ou Nakamura et al. (1989), supra. As sequências reportadas por Miyazawa et al. e Nakamura et al. diferem em 14 aminoácidos. A razão para as diferenças não é completamente clara; polimorfismo ou artefatos de clonagem estão entre as possibilidades. Ambas as sequências são especificamente compreendidas pelos termos anteriores. Entende-se que variações alélicas naturais existem e podem ocorrer entre indivíduos, conforme demonstrado por um ou mais aminoácidos diferentes na sequência de aminoácidos de cada indivíduo. Os termos “fator de crescimento de hepatócito” e “HGF” especificamente incluem o delta 5 huHGF da forma descrita por Seki et al., supra.
[00064] Os termos “receptor de HGF” e “c-Met” quando usados aqui referem-se a um receptor celular para HGF, que tipicamente inclui um domínio extracelular, um domínio transmembrana e um domínio intracelular, bem como variantes e fragmentos destes que retêm a capacidade de se ligar a HGF. Os termos “receptor de HGF” e “c-Met” incluem a molécula de polipeptídeo que compreende a sequência de aminoácidos nativa de comprimento total codificada pelo gene variadamente conhecida como p190.sup.MET. A presente definição especificamente compreende formas solúveis do receptor de HGF, e receptor de HGF de fontes naturais, sinteticamente produzido in vitro ou obtido por manipulação genética incluindo métodos de tecnologia de DNA recombinante. O receptor de variantes ou fragmentos de HGF preferivelmente compartilha pelo menos cerca de 65 % de homologia de sequência, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 75 % de homologia de sequência com qualquer domínio da sequência de aminoácidos c-Met humana publicada em Rodrigues et al., Mol. Cell. Biol., 11:2962-2970 (1991); Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:6379- 6383 (1987); ou Ponzetto et al., Oncogene, 6:553-559 (1991).
[00065] Os termos “agonista” e “agonístico” quando usados aqui referem-se ou descrevem uma molécula que é capaz de direta ou indiretamente substancialmente induzir, promover ou melhorar atividade biológica de HGF ou ativação do receptor de HGF.
[00066] Os termos “câncer” e “canceroso” quando usados aqui referemse ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por crecimento celular desrregulado. Exemplos de câncer incluem, mas sem limitações, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma e leucemia. Exemplos mais particulares de tais cânceres incluem carcinoma de célula escamosa, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer cervical, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, carcinoma de cólon, e câncer de cabeça e pescoço. Embora o termo “cancer” da forma aqui usada não seja limitado a nenhuma forma específica da doença, acredita-se que os métodos da invenção serão particularmente eficazes para cânceres que são observa-se serem acompanhados por maiores níveis de HGF ou expressão de c-Met no mamífero.
[00067] Os termos “tratar,” “tratamento,” e “terapia” da forma aqui usada referem-se a terapia curativa, terapia profilática, e terapia preventiva.
[00068] O termo “mamífero” da forma aqui usada refere-se a qualquer mamífero classificado como um mamífero, incluindo humanos, vacas, cavalos, cães e gatos. Em uma modalidade preferida da invenção, o mamífero é um humano.
[00069] Dado que elevados níveis de c-Met e HGF são observados na hipertensão, aterosclerose, infarto do miocárdio, e artrite reumatóide, ligantes de ácido nucléico servirão como agentes terapêuticos úteis para estas doenças.
[00070] O termo “tratamento” inclui tratamento terapêutico, bem como tratamento profilático (tanto prevenindo o início de ação dos distúrbios quanto atrasando o início de ação de um estágio pré-clinicamente evidente de distúrbios em indivíduos).
[00071] Um “derivado farmaceuticamente aceitável” denota qualquer sal, éster de um composto desta invenção, ou qualquer outro composto que na administração a um paciente é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto desta invenção, ou um metabólito ou resíduo deste, caracterizado pela capacidade de inibir a angiogênese.
[00072] A frase “terapeuticamente eficaz” se destina a qualificar a quantidade de cada agente, que alcançará o objetivo de melhora na severidade da desordem e a frequência de incidência durante o tratamento de cada agente em si, evitando ao mesmo tempo efeitos colaterais adversos tipicamente associados a terapias alternativas. Por exemplo, agentes terapêuticos neoplásticos eficazes prolongam a sobrevivência do paciente, inibem o crescimento da célula que prolifera rapidamente associado ao neoplasma, ou afetam uma regressão do neoplasma.
[00073] O termo “H” denota um único átomo de hidrogênio. Este radical pode ser ligado, por exemplo, a um átomo de oxigênio para formar um radical hidroxila.
[00074] Onde o termo “alquila” é usado, tanto sozinho quanto com outros termos, tais como “haloalquila” e “alquilamino”, ele compreende radicais retos ou ramificados tendo um a cerca de doze átomos de carbono. Radicais alquila mais preferidos são radicais “alquila inferior” tendo um a cerca de seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isoamila, hexila e similares. Ainda mais preferidos são radicais alquila inferior tendo um ou dois átomos de carbono. O termo “alquilenila” compreende ligação de radicais alquila divalentes, tais como metilenila e etilenila. O termo “alquila inferior substituído por R2” não inclui uma fração acetal.
[00075] O termo “alquenila” compreende radicais retos ou ramificados tendo pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono de dois a cerca de doze átomos de carbono. Radicais alquenila mais preferidos são radicais “alquenila inferior” tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Radicais alquenila inferior mais preferidos são radicais tendo dois a cerca de quatro átomos de carbono. Exemplos de radicais alquenila incluem etenila, propenila, allila, propenila, butenila e 4-metilbutenila. Os termos “alquenila” e “alquenila inferior”, compreendem radicais tendo orientações “cis” e “trans” ou alternativamente, orientações “E” e “Z”.
[00076] O termo “alquinila” denota radicais retos ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e tendo dois a cerca de doze átomos de carbono. Radicais alquinila mais preferidos são radicais “alquinila inferior” tendo dois a cerca de seis átomos de carbono. Mais preferidos são radicais alquinila inferior tendo dois a cerca de quatro átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem propargila, butinila, e similares.
[00077] Radicais alquila, alquilenila, alquenila e alquinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos funcionais, tais como halo, hidróxi, nitro, amino, ciano, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo e similares.
[00078] O termo “halo” significa halogênios, tais como átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[00079] O termo “haloalquila” compreende radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquila é substituído por halo da forma definida anteriormente. Especificamente compreendidos estão radicais monoaloalquila, dialoalquila e polialoalquila incluindo peraloalquila. Um radical monoaloalquila, por exemplo, pode ter tanto um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor no radical. Radicais dialo e polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos halo ou uma combinação de diferentes radicais halo. “Haloalquila inferior” compreende radicais tendo 1-6 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais haloalquila inferior tendo um a três átomos de carbono. Exemplos de radicais haloalquila incluem fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoretila, heptafluorpropila, difluorclorometila, diclorofluormetila, difluoretila, difluorpropila, dicloroetila e dicloropropila. “Perfluoroalquila” significa radicais alquila tendo todos os átomos de hidrogênios substituídos por átomos de flúor. Exemplos incluem trifluormetila e pentafluoretila.
[00080] O termo “hidroxialquila” compreende radicais alquila retos ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais hidroxila. Radicais hidroxilalquila mais preferidos são “hidroxialquila inferior” radicais tendo um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais hidroxila. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipropila, hidroxibutila e hidroxihexila. Ainda mais preferidos são radicais hidroxilalquila inferior tendo um a três átomos de carbono.
[00081] O termo “alcóxi” compreende radicais contendo óxi retos ou ramificados cada um tendo porções alquila de um a cerca de dez átomos de carbono. Radicais alcóxi mais preferidos são radicais “alcóxi inferior” tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e terc-butóxi. Ainda mais preferidos são radicais alcóxi inferior tendo um a três átomos de carbono. Radicais alcóxi podem ainda ser substituídos por um ou mais átomos halo, tais como flúor, cloro ou bromo, para fornecer radicais “haloalcóxi”. Ainda mais preferidos são radicais haloalcóxi inferior tendo um a três átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem fluormetóxi, clorometóxi, trifluormetóxi, trifluoretóxi, fluoretóxi e fluorpropóxi.
[00082] O termo “arila”, sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um ou dois anéis em que tais anéis podem ser ligados juntos de uma maneira fundida. O termo “arila” compreende radicais aromáticos, tais como fenila, naftila, indenila, tetraidronaftila, e indanila. Arila mais preferidos é fenila. O dito grupo “arila” pode ter 1 ou mais substituintes, tais como alquila inferior, hidroxila, halo, haloalquila, nitro, ciano, alcóxi, alquilamino inferior, e similares. Fenila substituído por-O-CH2-O-forma o substituinte aril benzodioxolila.
[00083] O termo “heterociclila” (ou “heterociclo”) compreende radicais de anél contendo heteroátomo saturado e parcialmetne saturado, onde os heteroátomos podem ser selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Ele não inclui anéis contendo porções-O-O-,-O-S-ou-S-S-. O dito grupo “heterociclila” pode ter 1 a 3 substituintes, tais como hidroxila, Boc, halo, haloalquila, ciano, alquila inferior, aralquila inferior, oxo, alcóxi inferior, amino, alquilamino inferior, e similares.
[00084] Exemplos de radicais heterocíclicos saturados grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 membros saturados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio [por exemplo, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirrolinila, piperazinila]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, morfolinila]; grupo heteromonocíclico de 3 a 6 membros saturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, tiazolidinila]. Exemplos de radicais heterociclila parcialmetne saturado incluem diidrotienila, diidropiranila, diidrofurila, diidrotiazolila, e similares.
[00085] Exemplos particulares de heterociclila parcialmente saturado e saturado incluem pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, pirrolinila, pirazolidinila, piperazinila, morfolinila, tetraidropiranila, tiazolidinila, diidrotienila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxanila, indolinila, isoindolinila, diidrobenzotienila, diidrobenzofurila, isochromanila, chromanila, 1,2- diidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolila, 2,3,4,4a,9,9a-hexaidro-1H-3-aza-fluorenila, 5,6,7-triidro-1,2,4-triazol[3,4- ona]isoquinolila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, benzo[1,4]dioxanila, 2,3-diidro-1H-1λ'-benzo[d]isotiazol-6-ila, diidropiranila, diidrofurila e diidrotiazolila, e similares.
[00086] O termo heterociclila, (ou heterociclo) também compreende radicais onde radicais heterocíclicos são fundidos/condensados com radicais arila: grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila, tetrazolpiridazinila [por exemplo, tetrazol [1,5-b]piridazinila]; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila]; grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio [por exemplo, benzotiazolila, benzotiadiazolila]; e grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente insaturado e insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio ou enxofre [por exemplo, benzofurila, benzotienila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila e diidrobenzofurila].
[00087] O termo “heteroarila” denota sistemas de anel arila que contêm um ou mais heteroátomos selecionados do grupo O, N e S, em que o átomo(s) de nitrogênio e enxofre do anel são opcionalmente oxidados, e átomo(s) de nitrogênio é opcionalmente quarternizado. Exemplos incluem grupo heteromonociclila de 5 a 6 membros insaturado contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolila, imidazolila, pirazolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolila [por exemplo, 4H1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranila, 2-furila, 3-furila, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado contendo um átomo de enxofre, por exemplo, 2-tienila, 3-tienila, etc.; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila [por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila]; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 membros insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolila, tiadiazolila [por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila].
[00088] O termo “sulfonila”, seja usado sozinho ou ligado a outros termos, tais como alquilsulfonila, denota respectivamente radicais divalentesSO2-.
[00089] Os termos “sulfamila,” “aminossulfonila” e “sulfonamidila,” denota um radical sulfonila substituído por um radical amina, formando uma sulfonamida (-SO2NH2).
[00090] O termo “alquilaminossulfonila” inclui “N-alquilaminossulfonila” onde radicais sulfamila são independentemente substituídos por um ou dois radicais alquila. Radicais alquilaminossulfonila mais preferidos são radicais “alquilaminossulfonila inferior” tendo um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais alquilaminossulfonila inferior tendo um a três átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilaminossulfonila inferior incluem N-metilaminossulfonila, e Netilaminossulfonila.
[00091] Os termos “carbóxi” ou “carboxila”, seja usado sozinho ou ligado a outros termos, tais como “carboxialquila”, denota-CO2H.
[00092] O termo “carbonila”, seja usado sozinho ou ligado a outros termos, tais como “aminocarbonila”, denota-(C=O)-.
[00093] O termo “aminocarbonila” denota um grupo amida da fórmulaC(=O)NH2.
[00094] Os termos “N-alquilaminocarbonila” e “N,N-dialquilaminocarbonila” denotam radicais aminocarbonila independentemente substituídos por um ou dois radicais alquila, respectivamente. Mais preferidos são “alquilaminocarbonila inferior” tendo radicais alquila inferior da forma descrita anteriormente ligados a um radical aminocarbonila.
[00095] Os termos “N-arilaminocarbonila” e “N-alquil-N-arilaminocarbonila” denotam radicais aminocarbonila substituídos, respectivamente, por um radical arila, ou um radical alquila e um arila.
[00096] Os termos “heterociclilalquilenila” e “heterociclilalquila” compreendem radicais alquila substituídos por heterociclila. Radicais heterociclilalquila mais preferidos são radicais “heteroarilalquila de 5 ou 6 membros” tendo porções alquila de um a seis átomos de carbono e um radical heteroarila de 5 ou 6 membros. Ainda mais preferidos são radicais heteroarilalquilenila inferior tendo porções alquila de um a três átomos de carbono. Exemplos incluem tais radicais como piridilmetila e tienilmetila.
[00097] O termo “aralquila” compreende radicais alquila substituídos por arila. Radicais aralquila preferidos são radicais “aralquila inferior” tendo radicais arila ligados aos radicais alquila tendo um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são “fenilalquilenila” ligado às porções alquila tendo um a três átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem benzila, difenilmetila e feniletila. O arila no dito aralquila pode ser adicionalmente substituído por halo, alquila, alcóxi, halcoalquila e haloalcóxi.
[00098] O termo “alquiltio” compreende radicais contendo um radical alquila reto ou ramificado, de um a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalente. Ainda mais preferidos são radicais alquiltio inferior tendo um a três átomos de carbono. Um exemplo de “alquiltio” é metiltio, (CH3S-).
[00099] O termo “haloalquiltio” compreende radicais contendo um radical haloalquila, de um a dez átomos de carbono, ligado a um átomo de enxofre divalente. Ainda mais preferidos são radicais haloalquiltio inferior tendo um a três átomos de carbono. Um exemplo de “haloalquiltio” é trifluormetiltio.
[000100] O termo “alquilamino” compreende “N-alquilamino” e “N,N-dialquilamino” onde grupos amino são independentemente substituídos por um radical alquila e com dois radicais alquila, respectivamente. Radicais alquilamino mais preferidos são radicais “alquilamino inferior” tendo um ou dois radicais alquila de um a seis átomos de carbono, ligados a um átomo de nitrogênio. Ainda mais preferidos são radicais alquilamino inferior tendo um a três átomos de carbono. Radicais alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilamino, tais como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino e similares.
[000101] O termo “arilamino” denota grupos amino, que foram substituídos por um ou dois radicais arila, tais como N-fenilamino. Os radicais arilamino podem ser ainda substituídos na porção do anel arila do radical.
[000102] O termo “heteroarilamino” denota grupos amino, que foram substituídos por um ou dois radicais heteroarila, tais como N-tienilamino. Os radicais “heteroarilamino” podem ainda ser substituídos na porção do anel heterarila do radical.
[000103] O termo “aralquilamino” denota grupos amino, que foram substituídos por um ou dois radicais aralquila. Mais preferidos são radicais fenil-alquilamino C1-C3, tais como N-benzilamino. Os radicais aralquilamino podem ser ainda substituídos na porção do anel arila.
[000104] Os termos “N-alquil-N-arilamino” e “N-aralquil-N-alquilamino” denotam grupos amino, que foram independentemente substituídos por um radical aralquila e um alquila, ou um radical arila e um alquila, respectivamente, para um grupo amino.
[000105] O termo “aminoalquila” compreende radicais alquila retos ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais amino. Radicais aminoalquila mais preferidos são radicais “aminoalquila inferior” tendo um a seis átomos de carbono e um ou mais radicais amino. Exemplos de tais radicais incluem aminometila, aminoetila, aminopropila, aminobutila e aminoexila. Ainda mais preferidos são radicais aminoalquila inferior tendo um a três átomos de carbono.
[000106] O termo “alquilaminoalquila” compreende radicais alquila substituídos por radicais alquilamino. Radicais alquilaminoalquila mais preferidos são radicais “alquilamino alquila inferior” tendo radicais alquila de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais alquilamino alquila inferior tendo radicais alquila de um a três átomos de carbono. Radicais alquilaminoalquila adequados podem ser ser mono ou dialquil substituído, tais como N-metilaminometila, N,N-dimetil-aminoetila, N,N-dietilaminometila e similares.
[000107] O termo “alquilaminoalcóxi” compreende radicais alcóxi substituídos por radicais alquilamino. Radicais Alquilaminoalcóxi mais preferidos são radicais “alquilaminoalcóxi inferiora” tendo radicais alcóxi de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais alquilaminoalcóxi inferior tendo radicais alquila de um a três átomos de carbono. Radicais alquilaminoalcóxi adequados podem ser mono ou dialquil substituídos, tais como N-metilaminoetóxi, N,N-dimetilaminoetóxi, N,N-dietilaminoetóxi e similares.
[000108] O termo “alquilaminoalcóxialcóxi” compreende radicais alcóxi substituídos por radicais alquilaminoalcóxi. More preferred radicais alquilaminoalcóxialcóxi são radicais “alquilaminoalcóxialcóxi inferior” tendo radicais alcóxi de um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são radicais alquilaminoalcóxialcóxi inferior tendo radicais alquila de um a três átomos de carbono. Radicais alquilaminoalcóxialcóxi adequdos podem ser mono ou dialquil substituídos, tais como N-metilaminometoxietóxi, N-metilaminoetoxietóxi, N,N-dimetilaminoetoxietóxi, N,N-dietilaminometoximetóxi e similares.
[000109] O termo “carboxialquila” compreende radicais alquila retos ou ramificados tendo um a cerca de dez átomos de carbono qualquer um dos quais pode ser substituído por um ou mais radicais carbóxi. Radicais carboxialquila mais preferidos são radicais “carboxialquila inferior” tendo um a seis átomos de carbono e um radical carbóxi. Exemplos de tais radicais incluem carboximetila, carboxipropila, e similares. Ainda mais preferidos são radicais carboxialquila inferior tendo um a três grupos CH2.
[000110] O termo “halossulfonila” compreende radicais sulfonila substituídos por um radical halogênio. Exemplos de tais radicais halossulfonila incluem clorossulfonila e fluorssulfonila.
[000111] O termo “ariltio” compreende radicais arila de seis a dez átomos de carbono, ligados a um átomo de enxofre divalente. Um exemplo de “ariltio” é feniltio.
[000112] O termo “aralquiltio” compreende radicais aralquila da forma descrita anteriormente, ligados a um átomo de enxofre divalente. Mais preferidos são radicais fenil-alquiltio C1-C3. Um exemplo de “aralquiltio” é benziltio.
[000113] O termo “arilóxi” compreende opcionalmente radicais arila substituídos, da forma definida anteriormente, ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos de tais radicais incluem fenóxi.
[000114] O termo “aralcóxi” compreende radicais aralquila contendo óxi ligados por meio de um átomo de oxigênio a outros radicais. Radicais aralcóxi mais preferidos são radicais “aralcóxi inferior” tendo opcionalmente radicais fenil substituídos ligados a radical alcóxi inferior da forma descrita anteriormente.
[000115] O termo “heteroarilóxi” compreende opcionalmente radicais heteroarila substituídos, da forma definida anteriormente, ligados a um átomo de oxigênio.
[000116] O termo “heteroarilalcóxi” compreende radicais heteroarilalquila contendo óxi ligados por meio de um átomo de oxigênio a outros radicais. Radicais heteroarilalcóxi mais preferidos são radicais “heteroarilalcóxi inferior” tendo opcionalmente radicais heteroarila substituídos ligados a radical alcóxi inferior da forma descrita anteriormente.
[000117] O termo “cicloalquila” inclui grupos carbocíclicos saturados. Grupos cicloalquila preferidos incluem anéis C3-C6. Compostos mais preferidos incluem, ciclopentila, ciclopropila, e cicloexila.
[000118] O termo “cicloalquilalquila” compreende radicais alquila substituídos por cicloalquila. Radicais cicloalquilalquila preferíveis são radicais “cicloalquilalquila inferior” tendo radicais cicloalquila ligados a radicais alquila tendo um a seis átomos de carbono. Ainda mais preferidos são “cicloalquilalquila de 5-6 membros” ligados a porções alquila tendo um a três átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem cicloexilmetila. O cicloalquila nos ditos radicais podem ser adicionalmente substituídos por halo, alquila, alcóxi e hidroxi.
[000119] O termo “cicloalquenila” inclui grupos carbocíclicos tendo um ou mais ligações duplas carbono-carbono incluindo compostos “cicloalquildienila”. Grupos cicloalquinila preferidos incluem anéis C3-C6. Compostos mais preferidos incluem, por exemplo, ciclopentenila, ciclopentadienila, cicloexenila e cicloeptadienila.
[000120] O termo “compreendendo” deve ser em aberto, incluindo o componente indicado, mas sem excluir os outros elementos.
[000121] O termo(s) “fórmulas I, II, III, IV, V, VI e VII” tanto sozinho quanto em combinação inclui quaisquer subfórmulas.
[000122] Os compostos da invenção são providos com atividade inibitória de c-Met.
[000123] A presente invenção também compreende o uso de um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, na fabricação de um medicamento para o tratamento tanto agudo quanto cronicamente de um estado de doença mediado por angiogênese, incluindo os previamente descritos. Os compostos da presente invenção são usados na fabricação de um medicamento anticancerígeno. Os compostos da presente invenção também são usados na fabricação de um medicamento para atenuar ou prevenir distúrbios por meio da inibição de c-Met.
[000124] A presente invenção compreende uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em associação com pelo menos um carreador, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[000125] A presente invenção também compreende um método para tratar distúrbios relacionados à angiogênese em um indivíduo que tem ou é suscetível a tal desordem, o método compreendendo tratar o indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção
[000126] Embora os compostos da invenção possam ser administrados como o único agente farmacêutico ativo, eles também podem ser usados em combinação com um ou mais compostos da invenção ou outros agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são administradas ao mesmo tempo ou sequencialmente em diferentes tempos, ou os agentes terapêuticos podem ser dados como uma única composição.
[000127] A frase “co-terapia” (ou “terapia de combinação”), na definição do uso de um composto da presente invenção e um outro agente farmacêutico, se destina a compreender a administração de cada agente de uma maneira sequencial em um regime que fornecerá efeitos benéficos da combinação de medicamento, e se destina igualmente a compreender a co-administração destes agentes de uma maneira substancialmente simultânea, tais como em uma única cápsula tendo uma razão fixa destes agentes ativos ou em múltiplas ou separadas cápsulas para cada agente.
[000128] Especificamente, a administração dos compostos da presente invenção pode ser em conjunto com terapias adicionais conhecidas pelos versados na tecnologia na prevenção ou tratamento de neoplasia, tais como com terapia de radiação ou com agentes citostáticos ou citotóxicos.
[000129] Se formulado como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção nas faixas de dosagem aceitas. Compostos da presente invenção também podem ser administrados sequencialmente com agentes anticancerígenos ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é inapropriada. A invenção não é limitada na sequência de administração; compostos da invenção podem ser administrados tanto antes, simultânea quanto depois da administração do agente anticancerígeno ou citotóxico conhecido.
[000130] Atualmente, tratamento padrão de tumores primários consiste em excisão cirúrgica depois tanto de radiação quanto quimioterapia administrada IV. O regime de quimioterapia típico consiste tanto em agentes alquilantes de DNA, agentes que intercalam DNA, inibidores de CDK, ou venenos de microtúbulos. As doses de quimioterapia usadas são bem abaixo da dose tolerada máxima e, desta forma, dose que limita a toxicidade tipicamente inclui, náusea, vômito, diarréia, perda de cabelo, neutropenia e similares.
[000131] Existem inúmeros agentes antineoplásticos disponíveis no uso comercial, na avaliação clínica e no desenvolvimento pré-clínico, que podem ser selecionadas para o tratamento de neoplasia por quimioterapia de medicamento de combinação. Tais agentes antineoplásticos caem em várias categorias principais, a saber, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabólitos, agentes hormonais, agentes imunológicos, agentes tipo interferon e uma categoria de agentes de miscelânea.
[000132] Uma primeira família de agentes antineoplásticos, que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção, consiste em agentes antineoplásticos inibidores de sintase tipo antimetabólito/timidilato. Agentes antimetabólitos antineoplásticos adequados podem ser selecionados, mas sem limitações, do grupo que consiste em 5-FU-fibrinogênio, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódio, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, estearato fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluoruracila, N-(2'-furanidil)-5-fluoruracila, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexato, inibidores de tirosina quinase, Taiho UFT e uricitina.
[000133] Uma segunda família de agentes antineoplásticos, que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção, consiste em agentes antineoplásticos tipo alquilante. Agentes antineoplásticos adequados tipo alquilante podem ser selecionados, mas sem limitações, do grupo que consiste em Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucila, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucila, cisplatina, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilspiromustina, diplatina citostática, derivados de Erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato de sódio e estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina e trimelamol.
[000134] Uma terceira família de agentes antineoplásticos que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção consiste em agentes antineoplásticos tipo antibiótico. Agentes antineoplásticos tipo antibiótico adequados podem ser selecionados, mas sem limitações, do grupo que consiste em Taiho 4181-UM, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto A201-II, Ajinomoto A-3, Nippon Soda anisomicinas, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinogênio, elsamicin-A, epirubicina, erbstatin, esorubicina, esperamicin-A1, esperamicin-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatin-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicina, kesarirhodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogarila, mitomicina, mitoxantrone, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, sparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF3405, Yoshitomi Y-25024 e zorubicina.
[000135] Uma quarta família de agentes antineoplásticos que pode ser usada em combinação com compostos da presente invenção consiste em uma miscelânea da família de agentes antineoplásticos, incluindo agentes que interagem com tubulina, inibidores da topoisomerase II, inibidores da topoisomerase I e agentes hormonais selecionados, mas sem limitações, do grupo que consiste em α-caroteno, α-difluormetil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinila, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginase, Avarol, baccharin, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, cloridrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorssulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, WarnerLambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN composto 1259, ICN composto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, datelliptinium, didemnin-B, éter de dihaematoporfirina, diidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel elliprabin, acetate de eliptínio, Tsumura EPMTC, o epotilonas, ergotamina, etoposídeo, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de gálio, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocholina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiuréia, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR340, merbarona, derivados de merocianlno, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, N-acilado-deidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazelliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, ICRT peptídeo D, piroxantrona, polihaematoporfirina, ácido polipréico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron protease nexin I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptina, ácido retinóico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, spirociclopropano derivados, spirogermanium, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stypoldione, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutase, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposídeo, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas e Yamanouchi YM-534.
[000136] Alternativamente, os presentes compostos também podem ser usados na co-terapia com outros agentes antineoplásticos, tais como acemannan, aclarubicina, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trioxide de arsênico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleukin, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileukin diftitox, deslorelin, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluoruracila, HIT diclofenac, interferon alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornithina, emitefur, epirubicina, epoetin beta, fosfato de etoposídeo, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de gálio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinação gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatina, gonadotropina coriônica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrônico, idarubicina, (imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfaN1, interferon alfa-n3, interferon alfacon-1, interferon alfa, natural, interferon beta, interferon beta-1a, interferon beta-1b, interferon gama, natural interferon gama-1a, interferon gama-1b, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotide, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, alfa interferon do leucócito, leuprorelina, levamisol + fluoruracila, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatin, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, RNA de fita dupla desencontrada, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, proteína que estimula eritropoiese nova, NSC 631570 octreotídeo, oprelvekin, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrônico, pegaspargase, peginterferon alfa-2b, polissulfato de pentosan sódio, pentostatina, picibanila, pirarubicina, anticorpo policlonal antiimiócito de coelho, polietileno glicol interferon alfa-2a, porfimer sódio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicase, etidronato de rênio Re 186, RII retinamida, rituximab, romurtida, samarium (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermin, cloreto de strontiA-89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, teniposídeo, tetraclorodecaoxida, talidomida, timalfasin, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-iodo 131, trastuzumab, treossulfan, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelin, fator alfa de necrose tumoral, natural, ubenimex, vacina de câncer de bexiga, vacina de Maruyama, vacina de lisato de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer, ou ácido zoledrônico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleotídeo antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracila, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, imunógeno gastrina 17, terapia de gene HLA-B7 (Vical), fator estimulante de colônia de macrófago granulócito, dicloridrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), câncer MAb (Japão Pharmaceutical Development), HER-2 e Fc MAb (Medarex), idiotípico 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotípico CEA MAb (Trilex), LYM-1-iodo 131 MAb (Techniclone), mucinaítrio 90 MAb epithelial polimórfico (Antisoma), marimastat, menogarila, mitumomab, motexafin gadolinium, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, P 30 proteína, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatina, fenilacetato de sódio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoietina, etil etiopurpurina estanho, tirapazamina, vacina de câncer (Biomira), vacina de melanoma (New York University), vacina de melanoma (Sloan Kettering Institute), vacina oncolisada de melanoma (New York Medical College), vacina de lisatos de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), ou valspodar.
[000137] Alternativamente, os presentes compostos também podem ser usados em co-terapias com inibidores de VEGFR incluindo:
AMG 706 (difosfato de motesanib);
N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina;
4-[4-[[[[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]amino]carbonil]amino] fenóxi]-N-metil-2-piridinacarboxamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-flúor-1,2-diidro-2-oxo-3H-indol3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida;
3-[(4-bromo-2,6-difluorfenil)metóxi]-5-[[[[4-(1-pirrolidinil) butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarboxamida;
N-(4-bromo-2-fluorfenil)-6-metóxi-7-[(1-metil-4-piperidinil) metóxi]-4-quinazolinamina;
3- N,N-dimetil-glicina do éster [5,6,7,13-tetraidro-9-[(1- metiletóxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1-ona]pirrolo[3,4-c]carbazol-12- il]propílico;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4- piperidinacarboxamida;
N-[3-cloro-4-[(3-fluorfenil)metóxi]fenil]-6-[5-[[[2- (metilsulfonil)etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina
4-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metóxi-6-[3-(4-morfolinil)propóxi]- 4-quinazolinamina
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)-4-quinazolinamina
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)óxi)-5-(trifluormetil) fenil)-2-((3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)amino)-3-piridinacarboxamida;
2-(((4-fluorfenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1-metil-2- pirrolidinil)metil)óxi)-5-(trifluormetil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
N-[3-(Azetidin-3-ilmetóxi)-5-trifluormetil-fenil]-2-(4-flúorbenzilamino)-nicotinamida.
6-flúor-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3- piridinacarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil) óxi)-5-(trifluormetil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-5-il)-2-((4-piridinilmetil) amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-6-il)-2-((4- piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)óxi)-5-(trifluormetil) fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(1-pirrolidinil)etil)óxi)-4- (trifluormetil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil) amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(4-(pentafluoretil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)óxi)fenil)-2- ((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-((3-azetidinilmetil)óxi)-5-(trifluormetil)fenil)-2-((4- piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-(4-piperidinylóxi)-5-(trifluormetil)fenil)-2-((2-(3- piridinil)etil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-2-(1Hindazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetóxi)- 5-trifluormetil-fenil]-nicotinamida;
N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol6-il]-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-5- trifluormetil-fenil]-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2-(1Hindazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-2-(1Hindazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(1H-indazol-6- ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
N-[5-(terc-butil)isoxazol-3-il][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3- piridil)]carboxamida; e
N-[4-(terc-butil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3- piridil)]carboxamida.
AMG 706 (difosfato de motesanib);
N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina;
4-[4-[[[[4-cloro-3-(trifluormetil)fenil]amino]carbonil]amino] fenóxi]-N-metil-2-piridinacarboxamida;
N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-flúor-1,2-diidro-2-oxo-3H-indol3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida;
3-[(4-bromo-2,6-difluorfenil)metóxi]-5-[[[[4-(1-pirrolidinil) butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarboxamida;
N-(4-bromo-2-fluorfenil)-6-metóxi-7-[(1-metil-4-piperidinil) metóxi]-4-quinazolinamina;
3- N,N-dimetil-glicina do éster [5,6,7,13-tetraidro-9-[(1- metiletóxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1-ona]pirrolo[3,4-c]carbazol-12- il]propílico;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4- piperidinacarboxamida;
N-[3-cloro-4-[(3-fluorfenil)metóxi]fenil]-6-[5-[[[2- (metilsulfonil)etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolinamina
4-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)- 2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida
N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-metóxi-6-[3-(4-morfolinil)propóxi]- 4-quinazolinamina
N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)-4-quinazolinamina
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)óxi)-5-(trifluormetil) fenil)-2-((3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)amino)-3-piridinacarboxamida;
2-(((4-fluorfenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1-metil-2- pirrolidinil)metil)óxi)-5-(trifluormetil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
N-[3-(Azetidin-3-ilmetóxi)-5-trifluormetil-fenil]-2-(4-flúorbenzilamino)-nicotinamida.
6-flúor-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3- piridinacarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil) óxi)-5-(trifluormetil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-5-il)-2-((4-piridinilmetil) amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-6-il)-2-((4- piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)óxi)-5-(trifluormetil) fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(1-pirrolidinil)etil)óxi)-4- (trifluormetil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil) amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(4-(pentafluoretil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)óxi)fenil)-2- ((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-((3-azetidinilmetil)óxi)-5-(trifluormetil)fenil)-2-((4- piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(3-(4-piperidinylóxi)-5-(trifluormetil)fenil)-2-((2-(3- piridinil)etil)amino)-3-piridinacarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-2-(1Hindazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetóxi)- 5-trifluormetil-fenil]-nicotinamida;
N-[1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol6-il]-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-5- trifluormetil-fenil]-nicotinamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-indol-6-il)-2-(1Hindazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-7-il)-2-(1Hindazol-6-ilamino)-nicotinamida;
N-[4-(terc-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(1H-indazol-6- ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
N-[5-(terc-butil)isoxazol-3-il][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3- piridil)]carboxamida; e
N-[4-(terc-butil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3- piridil)]carboxamida.
[000138] Outros compostos descritos nas seguintes patentes e pedidos de patente podem ser usados em terapia de combinação: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089 e WO 00/02871.
[000139] Em algumas modalidades, a combinação compreende uma composição da presente invenção em combinação com pelo menos um agente antiangiogênico. Agentes são inclusivos de, mas sem limitações, composições químicas preparadas sinteticamente in vitro, anticorpos, regiões de ligação ao antígeno, radionuclídeos, e combinações e conjugados destes. Um agente pode ser um agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina ou, mais geralmente, pode agir para inibir ou estimular seu alvo (por exemplo, ativação ou inibição do receptor ou enzima) e, desta forma, promove morte celular ou crescimento celular interrompido.
[000140] Agentes antitumorais exemplares incluem HERCEPTINTM (trastuzumab), que podem ser usados para tratar câncer de mama e outras formas de câncer, e RITUXANTM (rituximab), ZEVALINTM (ibritumomab tiuxetan), e LYMPHOCIDETM (epratuzumab), que podem ser usados para tratar linfoma não Hodgkin e outras formas de câncer, GLEEVACTM que pode ser usado para tratar leucemia mielóide crônica e tumores estromais gastrintestinais, e BEXXARTM (iodo 131 tositumomab) que podem ser usados para o tratamento de linfoma não Hodgkins.
[000141] Agentes antiangiogênicoes exemplares incluem ERBITUX™ (IMC-C225), agentes inibidores de KDR (receptor do domínio de quinase) (por exemplo, anticorpos e regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam ao receptor do domínio de quinase), agentes antiVEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam VEGF, ou receptores VEGF solúveis ou uma região que se liga ao ligante deste), tais como AVASTIN™ ou VEGF-TRAP™, e agentes receptores anti-VEGF (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam às mesmas), agentes inibidores de EGFR (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam a ele), tais como ABX-EGF (panitumumab), IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Ang1 e antiAng2 (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno especificamente se liga a ele ou ao seus receptores, por exemplo, Tie2/Tek), e agentes inibidores de anti-Tie2 quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam a ele). As composições farmacêuticas da presente invenção também podem incluir um ou mais agentes (por exemplo, anticorpos, regiões de ligação ao antígeno, ou receptores solúveis) que especificamente se ligam e inibem a atividade do fator de crescimentos, tais como antagonistas do fator de crescimento de hepatócito (HGF, também conhecido como Fator de espalhamento), e anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam ao seu receptor “c-met”.
[000142] Outros agentes antiangiogênicoes incluem Campath, IL-8, BFGF, antagonistas Tek (Ceretti et al., pedido de patente US No. 2003/0162712; patente US No. 6,413,932), agentes anti-TWEAK (por exemplo, anticorpos que se ligam especificamente ou regiões de ligação ao antígeno, ou antagonistas do receptor de TWEAK solúvel; ver, Wiley, patente US No. 6.727,225), domínio de distintegrina ADAM para antagonizar a ligação de integrina a seu ligante (Fanslow et al., pedido de patente US No. 2002/0042368), receptor que se liga especificamente ao anti-eph e/anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno anti-ephrinan (patentes US Nos. 5,981.245; 5.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057,124 e membros de família de patente destes), e antagonistas anti-PDGF-BB (por exemplo, anticorpos que se ligam especificamente ou regiões de ligação ao antígeno) bem como anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno especificamente que se ligam aos ligantes PDGF-BBe agentes inibidores de PDGFR quinase (por exemplo, anticorpos ou regiões de ligação ao antígeno que especificamente se ligam a ele).
[000143] Agentes antiangiogênicos/antitumorais adicionais incluem: SD7784 (Pfizer, USA); cilengitida (Merck KGaA, Alemanha, EPO 770622); pegaptanib octasódio, (Gilead Sciences, USA); Alfastatin, (BioActa, UK); MPGA, (Celgene, USA, US 5712291); ilomastat, (Arriva, USA, US 5892112); emaxanib, (Pfizer, USA, US 5792783); vatalanib, (Novartis, Suíça); 2- metoxiestradiol, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Ireland); acetate de anecortave, (Alcon, USA); alfa-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP7055,(Cephalon, USA); anti-Vn Mab, (Crucell, Neterlands) DAC:antiangiogênico, (ConjuChem, Canadá); Angiocidin, (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japão); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP-79787, (Novartis, Suíça, EP 970070); ARGENT technology, (Ariad, USA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, USA); fibrinogêniofragmento E, (BioActa, UK); inibidor de angiogênese, (Trigen, UK); TBC1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567, (Abbott, USA); Metastatin, (EntreMed, USA); inibidor de angiogênese, (Tripep, Suécia); maspin, (Sosei, Japão); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX, USA); Benefin, (Lane Labs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japão); TAN-1120, (Takeda, Japão); FR111142, (Fujisawa, Japão, JP 02233610); fator plaquetário 4, (RepliGen, USA, EP 407122); antagonista do fator de crescimento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca); terapia de câncer, (University of South Carolina, USA); bevacizumab (pINN), (Genentech, USA); inibidores de angiogênese, (SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb, alfa5beta3 integrina, segunda geração, (Applied Molecular Evolution, USA e MedImmune, USA); terapia de gene, retinopatia, (Oxford BioMedica, UK); cloridrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USA e Sanofi-Synthelabo, França); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); inibidor de angiogênese, (Alchemia, Austrália); antagonista de VEGF, (Regeneron, USA); rBPI 21 e antiangiogênico derivado de BPI, (XOMA, USA); PI 88, (Progen, Austrália); cilengitida (pINN), (Merck KGaA, Alemanha; Munich Technical University, Alemanha, Scripps Clinic e Research Foundation, USA); cetuximab (INN), (Aventis, França); AVE 8062, (Ajinomoto, Japão); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nova Zelândia); SG 292, (Telios, USA); Endostatina, (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161, (Attenuon, USA); ANGIOSTATIN, (Boston Childrens Hospital, USA); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); vatalanib (pINN), (Novartis, Suíça e Schering AG, Alemanha); inibidores do caminho do fator do tecido, (EntreMed, USA); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, USA); xantorrizol, (Yonsei University, Coréia do Sul); vacina, a base de gene, VEGF-2, (Scripps Clinic e Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of California a San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); METASTATIN, (EntreMed, USA); troponina I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); motuporamina C, (British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Celltech Grupo, UK); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKlina, UK); E 7820, (Eisai, Japão); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacina, angiogênese, (EntreMed, USA); inibidor ativador do plasminogênio de uroquinase, (Dendreon, USA); oglufanida (pINN), (Melmotte, USA); alfa inibidores de HIF-1, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Alemanha); Angiocidina, (InKina, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Coréia do Sul); GW 2286, (GlaxoSmithKlina, UK); EHT 0101, (ExonHit, França); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKlina, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japão); sistema de distribuição de medicamento, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, USA); anginex, (Maastricht University, Neterlands, e Minnesota University, USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Suíça); VEGI, (ProteomTech, USA); inibidores do fator alfa de necrose tumoral, (National Institute on Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA e SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (Boston Childrens Hospital, USA e EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems, USA); MAb, alfa5 beta 1, (Protein Design, USA); inibidor de KDR quinase, (Celltech Grupo, UK, e Johnson & Johnson, USA); GFB 116, (South Florida University, USA e Yale University, USA); CS 706, (Sankyo, Japão); pró-droga de combretastatina A4, (Arizona State University, USA); chondroitinase AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemanha); AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japão, e TAP, USA); AG 13925, (Agouron, USA); Tetratiomolibdato, (University of Michigan, USA); GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang, Coréia do Sul); MAb, fator de crescimento do endotélio vascular, (Xenova, UK); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japão); RG 13577, (Aventis, França); WX 360, (Wilex, Alemanha); esqualamina (pINN), (Genaera, USA); RPI 4610, (Sirna, USA); terapia de câncer, (Marinova, Austrália); inibidores de heparanase, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Coréia do Sul); Honokiol, (Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG, Alemanha); ZK Angio, (Schering AG, Alemanha); ZK 229561, (Novartis, Suíça, e Schering AG, Alemanha); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japão); modulatores do receptor de VEGF, (Pharmacopeia, USA); antagonistas de VE-caderina-2, (ImClone Systems, USA); Vasostatina, (National Institutes of Health, USA);vacina, Flk-1, (ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japão); TumStatin, (Beth Israel Hospital, USA); FLT 1 solúvel truncado (receptor do fator de crescimento endothelial vascular 1), (Merck & Co, USA); ligantes Tie-2, (Regeneron, USA); e, inibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education e Research Foundation, USA).
[000144] Alternativamente, os presentes compostos também podem ser usados em co-terapias com outros agentes antineoplásticos, tais como antagonistas VEGF, outros inibidores de quinase incluindo inibidores de p38, inibidores de KDR, inibidores de EGF e inibidores de CDK, inibidores de TNF, inibidores de metalomatriz proteases (MMP), inibidores da COX-2 incluindo celecoxib, NSAID’s, ou inibidores de αvβ3.
[000145] A presente invenção compreende processos para a preparação de um composto da fórmula I, II, III, IV, V, VI e VII.
[000146] Também incluídos na família de compostos da presente invenção estão os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” compreende sais comumente usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou bases livres. A natureza do sal não é crítica, desde que ele seja farmaceuticamente aceitável. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção podem ser preparados de um ácido inorgânico ou de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados de classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, arilalifáticas, heterocíclico, carboxílico e sulfônicas de ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, 4- hidroxibenzóico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), metanossulfônico, etanossulfônico, etanodissulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, toluenossulfônico, sulfanílico, cicloexilaminossulfônico, camfórico, camforssulfônico, diglucônico, ciclopentanepropiônico, dodecilsulfônico, glucoeptanóico, glicerofosfônico, heptanóico, hexanóico, 2-hidróxi-etanossulfônico, nicotínico, 2- naftalenossulfônico, oxálico, palmóico, pectínico, perssulfúrico, 2- fenilpropiônico, pícrico, piválico, propiônico, succínico, tartárico, tiociânico, mesílico, undecanóico, esteárico, algênico, β-hidroxibutírico, salicílico, galactárico e galacturônico. Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção incluem sais metálicos, tais como sais feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco, ou sais feitos de bases orgânicas incluindo aminas primárias, secundárias e terciárias aminas, aminas substituídas incluindo aminas cíclicas, tais como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais a partir do composto correspondente da invenção reagindo, por exemplo, o ácido ou base apropriado com o composto da presente invenção. Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto da presente invenção também pode formar sais internos.
[000147] Os compostos da invenção podem ser sintetizados de acordo com os procedimentos gerais descritos em WO 08/008539 (que está aqui incorporado na íntegra pela referência) bem como os ilustrados nos compostos dos exemplos descritos a seguir.
[000148] As seguintes abreviações são usadas em toda a especificação:
HOAc - ácido acético
MeCN, CH3CN - acetonitrila
NH3 - amônia
NH4Cl - cloreto de amônio
Ar -argônio
HBTA - hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio
HATU - hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio
PyBop - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tripirrolidino-fosfônio
Pd2(dba)3 - bis(dibenzilidenoacetona) paládio
BINAP - 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila
TEAC - bis(tetra-etilamônio)carbonato
BBr3 - tribrometo de boro
BSA - albumina sérica bovina
Br2 - bromo
BOC - butiloxicarbonila
Cs2CO3 - carbonato de césio
CHCl3 - clorofórmio
CDCl3 - clorofórmio deuterado
Cu - cobre
CuI - iodeto de cobre(I)
Et2O - éter dietílico
DBU - 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIBAL - hidreto de diisobutilalumínio
DIAD - azodicarboxilato de diisopropila
DIEA - diisopropiletilamina
DMF - dimetilformamida
DMAP - 4-dimetilaminopiridina
DMSO - sulfóxido de dimetila
EDC, EDCI - cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
dppa - difenilfosforil azida
EtOAc - acetato de etila
FBS - soro bovino fetal
g - grama
h - hora
HBr - ácido bromídrico
HCl - ácido clorídrico
HOBt - hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
H2 - hidrogênio
H2O2 - peróxido de hidrogênio
Fe - ferro
LiHMDS - lítio bis(trimetilsilil)-onamida
LDA - Lítio diisopropilamida
MCPBA - ácido meta-cloroperbenzóico
MgSO4 - sulfato de magnésio
MeOH, CH3OH - metanol
MeI - iodeto de metila
CH2Cl2, DCM - cloreto de metileno
NMP - N-metilpirrolidinona
ML, ml - mililitro
N2 - nitrogênio
Pd/C - paládio em carbono
Pd(OAc)2 - acetato de paládio
Pd(OH)2 - hidróxido de paládio
Pd(PPh3)4 - paládio tetraquis trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl2 - cloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio
PBS - salina tamponada de fosfato
POCl3 - oxicloreto fosforoso
K2CO3 - carbonato de potássio
KOH - hidróxido de potássio
T.A. - temperatura ambiente
NaHCO3 - bicarbonato de sódio
NaBH4 - boroidreto de sódio
NaBH3CN - cianoboroidreto de sódio
NaOtBu - terc-butóxido de sódio
NaOH - hidróxido de sódio
NaClO2 - clorito de sódio
NaCl - cloreto de sódio
NaHPO4 - bifosfato de sódio
NaH - hidreto de sódio
NaI - iodeto de sódio
Na2SO4 - sulfato de sódio
TBTU - tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametilurônio
THF - tetraidrofurano
Et3N, TEA - trietilamina
TFA - ácido trifluoracético
P(t-bu)3 - tri(terc-butil)fosfina
H2O - água
HOAc - ácido acético
MeCN, CH3CN - acetonitrila
NH3 - amônia
NH4Cl - cloreto de amônio
Ar -argônio
HBTA - hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio
HATU - hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio
PyBop - hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tripirrolidino-fosfônio
Pd2(dba)3 - bis(dibenzilidenoacetona) paládio
BINAP - 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila
TEAC - bis(tetra-etilamônio)carbonato
BBr3 - tribrometo de boro
BSA - albumina sérica bovina
Br2 - bromo
BOC - butiloxicarbonila
Cs2CO3 - carbonato de césio
CHCl3 - clorofórmio
CDCl3 - clorofórmio deuterado
Cu - cobre
CuI - iodeto de cobre(I)
Et2O - éter dietílico
DBU - 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DIBAL - hidreto de diisobutilalumínio
DIAD - azodicarboxilato de diisopropila
DIEA - diisopropiletilamina
DMF - dimetilformamida
DMAP - 4-dimetilaminopiridina
DMSO - sulfóxido de dimetila
EDC, EDCI - cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
dppa - difenilfosforil azida
EtOAc - acetato de etila
FBS - soro bovino fetal
g - grama
h - hora
HBr - ácido bromídrico
HCl - ácido clorídrico
HOBt - hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
H2 - hidrogênio
H2O2 - peróxido de hidrogênio
Fe - ferro
LiHMDS - lítio bis(trimetilsilil)-onamida
LDA - Lítio diisopropilamida
MCPBA - ácido meta-cloroperbenzóico
MgSO4 - sulfato de magnésio
MeOH, CH3OH - metanol
MeI - iodeto de metila
CH2Cl2, DCM - cloreto de metileno
NMP - N-metilpirrolidinona
ML, ml - mililitro
N2 - nitrogênio
Pd/C - paládio em carbono
Pd(OAc)2 - acetato de paládio
Pd(OH)2 - hidróxido de paládio
Pd(PPh3)4 - paládio tetraquis trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl2 - cloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio
PBS - salina tamponada de fosfato
POCl3 - oxicloreto fosforoso
K2CO3 - carbonato de potássio
KOH - hidróxido de potássio
T.A. - temperatura ambiente
NaHCO3 - bicarbonato de sódio
NaBH4 - boroidreto de sódio
NaBH3CN - cianoboroidreto de sódio
NaOtBu - terc-butóxido de sódio
NaOH - hidróxido de sódio
NaClO2 - clorito de sódio
NaCl - cloreto de sódio
NaHPO4 - bifosfato de sódio
NaH - hidreto de sódio
NaI - iodeto de sódio
Na2SO4 - sulfato de sódio
TBTU - tetrafluorborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametilurônio
THF - tetraidrofurano
Et3N, TEA - trietilamina
TFA - ácido trifluoracético
P(t-bu)3 - tri(terc-butil)fosfina
H2O - água
[000149] Método geral A 
[000150] Método geral B
[000151] Método geral C 
[000152] Método geral D 
[000153] Método geral E 
[000154] Exemplos 1-343
(Intencionalmente deixado em branco)
(Intencionalmente deixado em branco)
[000155] (R)-N-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-1,5-naftiridin-4-amina
[000156] a) 2-((8-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-ilóxi)metil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)- terc-butila foi preparado de acordo com o método D.
[000157] b) (R)-N-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-1,5-naftiridin-4-amina. O composto título foi preparado a partir de 2-((8-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-ilóxi)metil)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila seguindo o procedimento usado para preparar 7-metóxi-4-((6-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metóxi)quinolina. m/z: 489 (M+H). Calculado para C25H22F2N8O-488.
[000158] (S)-N-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-1,5-naftiridin-4-amina
[000159] O composto título foi preparado da mesma maneira que (R)-N- ((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-(pirrolidin-2- ilmetóxi)-1,5-naftiridin-4-amina. m/z: 489 (M+H). Calculado para C25H22F2N8O-488.
[000160] 7-metóxi-N-((6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina
[000161] 1) 4-(4-bromotiazol-2-il)morfolina 
[000162] A um frasco de microondas foi adicionado N,Ndiisopropiletilamina (0,86 mL, 4,9 mmol), 2,4-dibromotiazol (1,00 g, 4,1 mmol), e morfolina (0,43 mL, 4,9 mmol) em EtOH (4 mL). A mistura foi aquecida em irradiação de microondas a 140°C por 35 minutos. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM/MeOH mínimo e purificado por meio de MPLC (eluindo com 0-30 % de EtOAc em hexano) para render 4-(4-bromotiazol-2-il)morfolina (0,700 g, 68 % de rendimento) na forma de um sólido branco.
2) 4-(4-(trimetilestanil)tiazol-2-il)morfolina
2) 4-(4-(trimetilestanil)tiazol-2-il)morfolina
[000163] Preparado em um método similar ao 3-metil-5- trimetilestanil)isotiazol.
3) (6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de bis-tercbutila
3) (6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de bis-tercbutila
[000164] Dicarbamato de di-terc-butila (24,42 g, 111,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de (6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin3-il)metilcarbamato de terc-butila (10,58 g, 37,3 mmol) em acetonitrila (200 mL) a 0ºC seguido por 4-dimetilaminopiridina (4,556 g, 37,3 mmol). Agitação continuou a 0ºC por ~10 min. então o banho de resfriamento foi removido e agitação continuou a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por meio de MPLC (EtOAc/MeOH: 100/0 a 90/10) disponibilizou o composto título (14,3g, 37,3 mmol, 100 % de rendimento).
4) di-terc-butil carbamato de(6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metila
4) di-terc-butil carbamato de(6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metila
[000165] A um vaso de pressão purgado com argônio foi adicionado acetato de paládio (II) (0,0029 g, 0,013 mmol), Xantphos (0,015 g, 0,026 mmol) e (6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de bisterc-butila (0,100 g, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (0,17 M, 1,5 mL). 4-(4- (trimetilestanil)tiazol-2-il)morfolina (0,13 g, 0,39 mmol) e água desgaseificada (0,0094 mL, 0,52 mmol) foram adicionados, purgando mais uma vez o frasco com argônio. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 4 h até o consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi dissolvido em EtOAc mínimo e purificado por meio de MPLC (eluindo com 100 % de EtOAc). di-terc-butil carbamato de (6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metila (0,086 g, 64 % de rendimento) foi obtido na forma de um sólido. O material foi carreado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
5) 7-metóxi-N-((6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina
5) 7-metóxi-N-((6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina
[000166] A um frasco de microondas foi adicionado di-terc-butil carbamato de (6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metila (0,086 g, 0,17 mmol) e 8-cloro-3-metóxi-1,5-naftiridina (0,036 g, 0,18 mmol) em 2-butanol (1,0 mL). O frasco foi selado e aquecido em irradiação de microondas a 120°C por 6 horas. A reação foi concentrada em vácuo. O material bruto foi dissolvido em amônia 2 M em metanol e purificado por meio de MPLC (eluindo com 0-10 % NH4OH 1 %/ em DCM). 7-metóxi-N-((6-(2-morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina (0,031 g, 39 % de rendimento) foi obtido na forma de um sólido amarelo. m/z: 476,0 (M+H). Calculado para C22H21N9O2S-475,53,
[000167] Os seguintes exemplos dos compostos 406 e 407 foram preparados usando o método para preparar 7-metóxi-N-((6-(2- morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4- amina:
[000168] Os seguintes exemplos dos compostos 408-428 foram preparados usando etapas 1 e 2 do método A. Onde aplicável, enantiômero foi obtido por meio de SFC:
[000169] 1-(3-flúor-5-(3-metilisotiazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina
[000170] 5-cloro-2,3-difluorpiridina (0,069 mL, 0,67 mmol), X-Phos (0,045 g, 0,094 mmol) e acetato de paládio (II) (0,011 g, 0,047 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano (0,2 M, 3,4 mL). A um vaso de reação foi adicionado 3-metil-5-(trimetilestanil)isotiazol (0,53 g, 2,0 mmol) e, depois da purga com argônio, a reação foi agitada a 100°C por 2 h e então concentrada em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM mínimo e purificado por meio de MPLC (eluindo primeiramente com 100 % de EtOAc seguido por 20 % de EtOAc em hexano-isocrático) para render 2,3-diflúor-5-(3- metilisotiazol-5-il)piridina (0,139 g, 98 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. 2,3-diflúor-5-(3-metilisotiazol-5-il)piridina foi convertido ao composto título usando um procedimento similar a 1-(4-metil-6- fenilpiridazin-3-il)hidrazina.
[000171] 1-(5-(3,5-difluorfenil)-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina
[000172] Uma mistura de acetato de paládio (II) (0,0375 g, 0,167 mmol), fosfato de potássio (2,13 g, 10,0 mmol), ácido 3,5-difluorfenilborônico (1,58 g, 10,0 mmol), X-Phos (0,159 g, 0,334 mmol) e 5-cloro-2,3-difluorpiridina (0,347 mL, 3,34 mmol) foi diluída com 1,4-dioxano (0,1 M, 33,4 mL) e água (0,3 M, 11,0 mL) e foi aquecida em nitrogênio a 100°C por 45 minutos. A reação foi concentrada em vácuo. O material concentrado foi triturado com água, filtrado e rinsado com MeCN. O sólido bruto foi tomado em diclorometano e filtrado sobre um plugue de Celite para eliminar paládio residual. O material foi dissolvido em DCM mínimo, e purificado por meio de MPLC (eluindo com 0-10 % de EtOAc em hexano) para render 5-(3,5- difluorfenil)-2,3-difluorpiridina. O material foi convertido à hidrazina em um método similar ao da síntese de (S)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisotiazol-5-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)quinolina.
[000173] Os seguintes compostos foram preparados usando um método similar a 1-(5-(3,5-difluorfenil)-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina:
[000174] 1) 1-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina
[000175] Os seguintes compostos foram preparados usando um método similar (usando tanto o trimetil- quanto tributil-estanano) a 1-(3-flúor-5-(3- metilisotiazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina:
[000176] 1-(3-flúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina; e
[000177] 1-(3-flúor-5-(3-trifluormetilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina. 
[000178] cloridrato do ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)propanóico
[000179] 2-(3-metoxiquinolin-6-il)propanoato de terc-butila (0,865 g, 3,01 mmol) foi dissolvido em EtOAc (0,2M, 15 mL), e HCl (g) (0,0915 mL, 3,01 mmol) foi borbulhado através da solução por aproximadamente 5 minutos. O vaso de reação foi selado e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 h até finalização. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para render cloridrato do ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)propanóico (0,805 g, 99,9 % de rendimento) na forma de um sólido laranja.
[000180] Ácido 2-flúor-2-(quinolin-6-il)propanóico
[000181] A uma solução de 2-(quinolin-6-il)propanoato de metila (0,868 g, 4,03 mmol) em THF (1,1 M, 3,7 mL) a-78°C foi adicionado LiHMDS (1 M em THF) (5,24 mL, 5,24 mmol). A reação foi agitada a-78°C por ~15 minutos, então a ela foi adicionada uma solução de Nfluorbenzenossulfonimida (1,40 g, 4,44 mmol) em THF(1,0M, 4,5 mL). O reação aqueceu naturalmente a-10°C durante 2 horas. A reação foi filtrada através de um plugue de Celite, lavada com EtOAc e o filtrado foi então concentrado em vácuo. O material concentrado foi rediluído com EtOAc e lavado com solução de NH4Cl saturada. A camada aquosa foi então extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM mínimo e purificado por meio de MPLC (eluindo com isocrático 40 % de EtOAc:Hexano para render 2-flúor-2-(quinolin-6-il)propanoato de metila (0,709 g, 75,4 % de rendimento) na forma de um óleo amarelo.
[000182] Para sintetizar o acido correspondente, 2-flúor-2-(quinolin-6- il)propanoato de metila foi saponificado em um método similar ao de ácido 2- (quinolin-6-il)propanóico.
[000183] 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético cloridrato do ácido
[000184] 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila foi saponificado em um método similar cloridrato do ácido a 2-(3-metoxiquinolin-6- il)propanóico.
[000185] (6-(2-metoxitiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metanamina
[000186] O precursor do carbonato de di-terc-butila ((di-terc-butil carbamato de 6-(2-metóxi-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metila) foi sintetizado em um método similar a di-terc-butil carbamato de (6-(2- morfolinotiazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metila, usando 2- metóxi-4-(tributilestanil)tiazol como o organoestanano, seguido por desproteção com TFA similar ao método descrito para (6-(3-metilisotiazol-5- il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metanamina.
[000187] 4-((8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)metóxi)-7-(2-metoxietóxi)quinolina
1) bromidrato do ácido 2-(7-hidroxiquinolin-4-ilóxi)acético
1) bromidrato do ácido 2-(7-hidroxiquinolin-4-ilóxi)acético
[000188]
[000189] A um vaso de pressão foi adicionado ácido 2-(7-metoxiquinolin4-ilóxi)acético (1,00 g, 4,29 mmol) em DCE (0,6 M, 7 mL). O frasco foi resfriado em um banho de gelo e à solução foi adicionado BBr3 (1,62 mL, 17,2 mmol). A reação aqueceu naturalmente a temperatura ambiente e foi agitada durante toda a noite. Embora algum material de partida permanecese, a reação foi interrompida e diluída com DCM (mantido em capela devido ao fumegamento). Os sólidos foram filtrados e secos sobre forte vácuo para render um sólido bruto marrom claro (~1,8g). O material foi usado sem purificação adicional.
2) 4-((8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3- il)metóxi)quinolin-7-ol
2) 4-((8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3- il)metóxi)quinolin-7-ol
[000190] O material foi preparado usando método geral A (com bromidrato do ácido 2-(7-hidroxiquinolin-4-ilóxi)acético e 1-(3-flúor-5-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina
3) 4-((8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3- il)metóxi)-7-(2-metoxietóxi)quinolina
3) 4-((8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3- il)metóxi)-7-(2-metoxietóxi)quinolina
[000191] 4-((8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)metóxi)quinolin-7-ol (0,110 g, 0,28 mmol), PPh3 (suportado em polímero: 2,3 mmol/g) (1,2 g, 2,8 mmol) e 2-metoxietanol (0,11 mL, 1,3 mmol) foram combinados em DCM (11 mL, 0,28 mmol). A mistura foi resfriada a 0°C, e DEAD (0,089 mL, 0,56 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi removida do banho de gelo, e agitada a T.A. por 1 hora. O material foi diluído com DCM, e o PS-PPh3 foi filtrado e lavado completamente com DCM. O filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM mínimo e purificado por meio de MPLC (eluindo com 0-100 % 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH em DCM) para render 4-((8-flúor-6-(3- metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metóxi)-7-(2- metoxietóxi)quinolina (0,070 g, 55 % de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI íon positivo) m/z: 450,0 (M+H). Massa exata calculada para C23H20FN5O4: 449,44
[000192] (6-(3-hidróxi-4-metilpent-1-inil)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila
[000193] Em um tubo selado de 15 mL lavado com nitrogênio, (6-cloro- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (2,00 g, 7,0 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,58 g, 0,70 mmol), e iodeto de cobre (I) (0,34 g, 1,8 mmol) foram diluídos em MeCN (70 mL). À mistura de reação foi primeiramente adicionado 4-metilpent-1-in-3-ol (3,7 mL, 35 mmol), seguido por trietilamina (25 mL, 176 mmol). A reação foi então aquecida a 50°C por 7,5 h. O material bruto foi dissolvido em DCM mínimo e purificado por meio de MPLC (duas vezes)(eluindo com 0-10 % de MeOH/NH4OH:DCM) para render (6-(3-hidróxi-4-metilpent-1-inil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (1,823 g, 75 % de rendimento) na forma de um sólido marrom claro.
[000194] (6-(4-metil-3-oxopent-1-inil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila
[000195] (6-(3-hidróxi-4-metilpent-1-inil)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin3-il)metilcarbamato de terc-butila (1,82 g, 5,27 mmol) e dióxido de manganês (ativado) (9,16 g, 105 mmol) foram dissolvido sem DCM (263 mL) e agitados a temperatura ambiente por dois dias. Mais dióxido de manganês (ativado) (4,58 g, 52,7 mmol) foi adicionado e agitação continuou durante toda a noite. A mistura de reação foi filtrada sobre um plugue de Celite e lavada com DCM para render (6-(4-metil-3-oxopent-1-inil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila (0,917 g, 50,7 % de rendimento) depois da concentração em vácuo.
[000196] (6-(3-isopropilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila
[000197] Uma mistura aquosa de (6-(4-metil-3-oxopent-1-inil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (0,800 g, 2,33 mmol) e ácido hidroxilamina-O-sulfônico (0,263 g, 2,33 mol) em água (8,0 mL) e 1,4-dioxano (8,0 mL) foi agitada a 0°C até que o consumo completo do material de partida orgânico fosse observado. A mistura foi então cuidadosamente tratada com bicarbonato de sódio sólido (0,196 g, 2,33 mmol), seguido por tratamento com hidrossulfito de sódio aquoso 1,4 M (1,83 mL, 2,56 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com DCM (40 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O material concentrado bruto foi dissolvido em DCM mínimo e foi purificado por meio de MPLC (eluindo com 0-10 % de MeOH/NH4OH em DCM) para render (6-(3-isopropilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila (0,196 g, 22,5 % de rendimento) com 82 % de pureza. MS (ESI íon positivo) m/z: 433,0 (M+H). Massa exata calculada para C21H20N8OS: 432,51,
[000198] 1-(6-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-(quinolin-6-il)etanol
[000199] Um frasco RB de 250 mL foi carregado com ácido quinolina-6- carboxílico (5,00 g, 28,9 mmol), DCM (100 mL, 1554 mmol), cloreto de oxalila (3,79 mL, 43,3 mmol), e poucas gotas de DMF e agitado a T.A. por 2 horas, então concentrado. O resíduo foi tomado em DCM (100 mL, 1554 mmol), resfriado a 0°C, então base de Hunig (17,7 mL, 101 mmol) e cloridrato de N-metoximetanamina (2,96 g, 30,3 mmol) foram adicionados lentamente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas (91463-3-1). A mistura foi diluída com DCM (200 mL), então lavada com água (250 mL), NaHCO3 saturado (250 mL), e salmoura (250 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um óleo marrom, que foi purificado por MPLC eluindo com 2-6 % de MeOH/DCM para dar N-metóxi-N-metilquinolina-6-carboxamida (5,943 g, 95,2 % de rendimento) na forma de um óleo marrom.
[000200] Um frasco RB de 250 mL foi carregado com N-metóxi-Nmetilquinolina-6-carboxamida (5,943 g, 27,5 mmol) e THF (100 mL, 1220 mmol), então resfriado a 0 C. Brometo de metilmagnésio (18,3 mL, 55,0 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura aqueceu naturalmente a temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. A reação não foi completa, então mais MeMgBr (3 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante toda a noite. A mistura foi então neutralizada usando HCl 2 N e a camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL x 2) e EtOAc (200 mL x 2). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para dar um óleo amarelo. A camada aquosa continha algum produto, então a camada foi concentrada e então filtrada através de uma coluna C18 de fase reversa, eluindo primeiramente com água que com MeOH. A camada de MeOH foi concentrada para dar um óleo amarelo que foi combinado com o óleo amarelo da camada orgânica. As porções combinadas foram purificadas por MPLC eluindo com um gradiente de 2-6 % de MeOH/DCM. 1-(quinolin-6-il)etanona (4,074 g, 86,6 % de rendimento) foi isolado como um óleo amarelo que solidificou mediante repouso.
[000201] Um frasco RB de 250 mL foi carregado com 1-(quinolin-6- il)etanona (3,82 g, 22,3 mmol) e 30 % de HBr/AcOH (45,0 mL). Bromo (1,14 mL, 22,1 mmol) foi adicionado lentamente. Isto foi agitado a temperatura ambiente por 4 horas, na qual o ponto de conversão completa ao produto (com uma pequena quantidade de produto secundário dibromado) foi observado. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com Et2O para dar bromidrato de 2-bromo-1-(quinolin-6-il)etanona (5,6359 g, 76,3 % de rendimento). O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000202] Um frasco RB de 500 mL foi carregado com 6-cloropiridazin-3- amina (10,0 g, 77,2 mmol) e dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (206 mL, 1544 mmol), equipado com condensador de refluxo, então aquecido a 110°C por 3 horas então deixado a temperatura ambiente por 16 horas. O precipitado foi coletado por filtração. O licor mãe foi concentrado para dar um sólido amarelo, que foi triturado com EtOAc e coletado. Os sólidos foram combinados para dar (E)-N'-(6-cloropiridazin-3-il)-N,N-dimetilformamidina (11,81 g, 82,9 % de rendimento) na forma de um sólido branco
[000203] Um frasco RB de 100 mL foi carregado com 2-bromo-1- (quinolin-6-il)etanona (0,7011 g, 2,80 mmol), (E)-N'-(6-cloropiridazin-3-il)- N,N-dimetilformamidina (0,518 g, 2,80 mmol), e DMF (10,0 mL, 129 mmol), equipado com condensador de refluxo, então aquecido a 105°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, então triturada com MeOH para render (6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,530 g, 1,72 mmol, 61 %) na forma de um sólido marrom.
[000204] Um tubo selado de 48 mL foi carregado com (6- cloroimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,530 g, 1,72 mmol), ácido fenilborônico (0,314 g, 2,58 mmol), carbonato de césio (1,68 g, 5,15 mmol), Aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0701 g, 0,0858 mmol), 1,4- dioxano (6,31 mL, 73,8 mmol), e água (1,11 mL, 61,8 mmol), lavado com argônio, selado, então colocado em um banho de óleo a 80°C por 8 horas. A mistura foi concentrada então triturada com água, seguido por MeOH/DCM para dar (6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona na forma de um sólido marrom avermelhado.
[000205] Um frasco RB de 25 mL foi carregado com (6-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,200 g, 0,57 mmol) e THF (2,00 mL, 24 mmol), então resfriado a 0°C. Brometo de metilmagnésio (0,76 mL, 2,2 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Isto foi diluído com HCl 2 N (1 mL) e água (25 mL), então extraído com DCM (25 mL x 2) e EtOAc (25 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura e secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O óleo resultante foi purificado por MPLC usando uma coluna de 40 g de RediSep, eluindo com 2-6 % de MeOH/DCM por 40 minutos. 1- (6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1-(quinolin-6-il)etanol (0,082 g, 39 % de rendimento) foi isolado como um sólido laranja. MS (ESI íon positivo) m/z: 367 (MH+). Massa exata calculada para C23H18N4O: 366,
[000206] 6-((6-Fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)quinolina
[000207] Um frasco de microondas de 10-20 mL foi carregado com hidrato de hidrazina (0,0312 mL, 0,642 mmol), (6-fenilimidazo[1,2- b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,150 g, 0,428 mmol), KOH (0,0961 g, 1,71 mmol), e dietileno glicol (4,09 mL, 42,8 mmol), selado, então colocado em um microondas Personal Chemistry a 130°C por 20 minutos depois de 5 minutos pré-agitação. A mistura foi diluída com água (75 mL), então extraída com DCM (2 x 75 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura (75 mL), então secos com MgSO4, filtrados e concentrados para dar um sólido marrom, então purificado por HPLC prep para dar o produto na forma do sal de ácido fórmico. MS (ESI íon positivo) m/z: 337 (MH+). Massa exata calculada para C22H16N4: 336.
[000208] 6-((6-(3-Metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) metil)quinolina
[000209] Um tubo de teste de 16 mm foi carregado com hidrato de hidrazina (0,0273 mL, 0,563 mmol), (6-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (preparado usando um procedimento similar a (6-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona ) (0,100 g, 0,281 mmol), terc-butóxido de sódio (0,0406 g, 0,422 mmol), e 1-butanol (0,670 mL, 7,32 mmol), selado, então aquecido a 150°C por 2 horas (96979- 1-1). A mistura foi diluída com água, neutralizada com HCl 2 N, então extraída com DCM (3 x 30 mL). Os combinados orgânicos foram secos com MgSO4, filtrados, então concentrados. 6-((6-(3-metilisoxazol-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)quinolina foi purificado por HPLC prep e isolado como o sal de TFA. MS (ESI íon positivo) m/z: 341 (MH+). Massa exata calculada para C20H15N5O: 341.
[000210] 6-(diflúor(6-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il)metil)quinolina
[000211] Um tubo de teste de 25 mm foi carregado com 2,2-diflúor-1,3- dimetilimidazolidina (DFI) (0,24 g, 1,8 mmol), (6-(3-metilisoxazol-5- il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)(quinolin-6-il)metanona (0,125 g, 0,35 mmol), e MeCN (2,00 mL, 38 mmol), selado, então aquecido a 84°C por 36 horas, adicionando mais 2,2-diflúor-1,3-dimetilimidazolidina (DFI) (0,24 g, 1,8 mmol) depois de 16 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL), então extraída com DCM (2 x 40 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura (40 mL), secos com MgSO4, filtrados, então concentrados para dar um resíduo marrom. Isto foi purificado por MPLC usando uma coluna de 40 g de RediSep, eluindo com 20-50 % (mistura 90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH) em EtOAc por 40 minutos. As frações mais puras foram coletadas—estas ainda continham DFI, então o resíduo foi triturado com EtOAc e decantado. 6-(diflúor(6-(3-metilisoxazol-5-il)imidazo[1,2- b]piridazin-3-il)metil)quinolina foi isolado como um sólido amarelo claro.
[000212] MS (ESI íon positivo) m/z: 378 (MH+). Massa exata calculada para C20H13F2N5O: 377.
[000213] 7-(difluormetóxi)-4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol [4,3-ona]piridin-3-il)metóxi)quinolina
1) bromidrato de 4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol [4,3-ona]piridin-3- il)metóxi)quinolin-7-ol.
[000214] Um tubo de 150 mL foi carregado com 7-metóxi-4-((6-(3- metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metóxi)quinolina (1,44 g, 3,72 mmol) e HBr (30,3 mL, 558 mmol), selado, então colocado em 120°C por 5 horas. A mistura de reação foi lentamente neutralizada com NaOH 6 N até que um precipitado decantasse da solução (pH ~5)--o sólido foi coletado para dar bromidrato de 4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)metóxi)quinolin-7-ol.
[000215] 2) 7-(difluormetóxi)-4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metóxi)quinolina.
[000216] Um tubo de 48 mL foi carregado com 2-cloro-2,2-difluoracetato de sódio (0,15 g, 1,0 mmol), bromidrato de 4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metóxi)quinolin-7-ol (0,200 g, 0,44 mmol), carbonato de césio (0,43 g, 1,3 mmol), e DMF (1,7 mL, 22 mmol), lavado com argônio, selado, então colocado em um banho de óleo a 100ºC por 5 horas. A mistura de reação foi concentrada, então diluída com DCM e clorofórmio. Isto foi lavado com água, NaHCO3 saturado, e salmoura, então seco com MgSO4, filtrado e concentrado para dar um óleo marrom. Isto foi purificado por HPLC para dar 7-(difluormetóxi)-4-((6-(3-metilisoxazol-5-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metóxi)quinolina (0,025 g, 13 % de rendimento) na forma do sal de ácido fórmico. MS (ESI íon positivo) m/z: 424 (MH+). Massa exata calculada para C21H15F2N5O3: 423.
[000217] N-((6-(1H-indazol-6-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina
[000218] a) 6-(3-((7-Metóxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)metil)-[1,2,4] triazol[4,3-b]piridazin-6-il)-1H-indazol-1-carboxilato.
[000219] Um tubo foi carregado com N-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina (0,250 g, 0,732 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila (0,378 g, 1,10 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0597 g, 0,0732 mmol), carbonato de potássio (0,303 g, 2,19 mmol), DMF (5,01 mL, 64,4 mmol), e água (1,16 mL, 64,4 mmol), lavado com argônio, selado, então colocado em um banho de óleo a 60ºC por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada, então triturada com água para dar um sólido escuro. O material foi usado diretamente na etapa seguinte.
[000220] b) N-((6-(1H-indazol-6-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina. O composto título foi preparado da mesma maneira que 7-metóxi-4-((6-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)quinolina MS (ESI íon positivo) m/z: 424 (MH+). Massa exata calculada para C22H17N9O: 423.
[000221] 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol
[000222] Um frasco RB de 250 mL foi carregado com 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,6 mmol), trifluormetanosdulfonato de 2,2,2-trifluoretila (2,35 mL, 17,0 mmol), carbonato de césio (8,87 g, 27,2 mmol), e 1,4-dioxano (40,0 mL, 468 mmol), tampado e agitado a temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada e o sólido lavado com dioxano; o filtrado foi então concentrado para dar 4-bromo-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol (2,402 g, 77,1 % de rendimento) na forma de um óleo bruto.
[000223] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(2,2,2- trifluoretil)-1H-pirazol.
[000224] O composto título foi preparado da mesma maneira que 1-etil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol starting com 4-bromo1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-pirazol.
[000225] 7-metóxi-N-((6-(3-metilisotiazol-5-il)imidazo[1,2-b] piridazin3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina.
[000226] O composto título foi preparado da mesma maneira que 7- Metóxi-N-((6-(3,4,5-trifluorfenil)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)metil)-1,5- naftiridin-4-amina. MS (ESI íon positivo) m/z: 404 (MH+). Massa exata calculada para C20H17N7OS: 403. 
[000227] (5-(3-(aminometil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il)isotiazol-3- il)metanol.
1) 5-bromo-3-(dibromometil) isotiazol. 5-Bromo-3-metilisotiazol (2,15 g, 12 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (20 mL) então adicionado Nbromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) e AIBN (0,50 g, 3,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 4 horas. Mais AIBN (0,50 g, 3,0 mmol) e bromo (0,062 mL, 1,2 mmol) foram adicionados à mistura e continuou o aquecimento a 100°C por 4 horas. N-bromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) e AIBN (0,50 g, 3,0 mmol) foram adicionados então continuou o aquecimento a 100°C por 4 horas. Novamente, N-bromosuccinimida (4,5 g, 25 mmol) e AIBN (0,30 g, 1,8 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. A amostra foi purificada por cromatografia flash eluindo com 0-10 % de acetato de etila/hexano para disponibilizar 5-bromo-3-(dibromometil)isotiazol (2,07 g, 51 % de rendimento) na forma de um líquido incolor.
2) 5-bromoisotiazol-3-carbaldeído. 5-Bromo-3-(dibromometil) isotiazol (1,00 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DME (10 mL) então adicionado uma solução de nitrato de prata (0,56 g, 3,3 mmol) em água (1,6 mL). Um precipitado branco se formou. A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 1,5 horas. Mais nitrato de prata (0,56 g, 3,3 mmol) em água (1,6 mL) foi adicionado e aquecimento continuou a 100°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite lavando com THF então acetato de etila. O filtrado foi concentrado em vácuo e o óleo restante foi diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água então seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para disponibilizar 5-bromoisotiazol3-carbaldeído (0,536 g, 94 % de rendimento) na forma de óleo amarelo claro.
3) (5-bromoisotiazol-3-il)metanol. 5-Bromoisotiazol-3-carbaldeído (0,533 g, 2,8 mmol) foi dissolvido em etanol (40 mL) então adicionado boroidreto de sódio (0,11 g, 2,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Mais boroidreto de sódio foi adicionado (0,026 g, 0,69 mmol) e agitação continuou a temperatura ambiente por 4,5 horas. Mais boroidreto de sódio (0,11 g, 2,8 mmol) foi adicionado novamente e agitação continuou a temperatura ambiente durante toda a noite. A reação foi finalizada com cloreto de amônio aquoso saturado então concentrada em vácuo. A camada aquosa restante foi diluída com água então extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para disponibilizar (5-bromoisotiazol-3-il)metanol (0,430 g, 80 % de rendimento) na forma de um óleo laranja.
[000228] MS (ESI íon positivo) m/z: 194,0 e 196,0 (MH+).
4) 5-bromo-3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)isotiazol. (5-Bromoisotiazol-3- il) metanol (0,380 g, 1,96 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) então adicionado cloreto de terc-butildimtilsilila (0,443 g, 2,94 mmol) e imidazol (0,400 g, 5,87 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação foi combinada com as reações anteriores e concentrada em vácuo. A amostra foi purificada por cromatografia flash eluindo com 0-15 % de acetato de etila/hexano para disponibilizar 5-bromo-3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)isotiazol na forma de um líquido amarelo claro. MS (ESI íon positivo) m/z: 308,0 e 310,0 (MH+).
5) 3-((terc-butildimetilsililóxi) metil)-5-(trimetilestanil) isotiazol. 5-Bromo-3- ((terc-butildimetilsililóxi)metil)isotiazol (0,100 g, 0,324 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL) então resfriado a-78°C e adicionado n-BuLi 1,6 M em hexano (0,223 mL, 0,357 mmol) em gotas por meio de seringa. A mistura de reação ficou amarela e agitação continuou a-78°C por 45 minutos. Cloreto de trimetilestanho 1 M em THF (0,324 mL, 0,324 mmol) foi adicionado à mistura em gotas por meio de seringa. Nenhuma mudança de cor foi observada. Agitação continuou a-78°C por 1,5 horas. A reação foi finalizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado a-78°C então aquecida a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água então extraída com éter. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para disponibilizar 3-((terc-butildimetilsililóxi)metil)-5- (trimetilestanil)isotiazol (0,121 g, 95,1 % de rendimento) na forma de um líquido amarelo claro.
6) bis(1,1-dimetiletil) (6-(3-((((1,1-dimetiletil)(dimetil) silil)óxi)metil)-5- isotiazolil)[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilimidodicarbonato. Bis(1,1- dimetiletil) (6-cloro[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilimidodicarbonato (0,200 g, 0,521 mmol) foi suspenso em dioxano (3 mL) então adicionado 3- ((terc-butildimetilsililóxi)metil)-5-(trimetilestanil)isotiazol (0,429 g, 1,09 mmol), xantphos (0,0301 g, 0,0521 mmol), acetato de paládio (II) (0,00585 g, 0,0261 mmol), e água (0,0188 mL, 1,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3 horas. A
mistura de reação foi concentrada em vácuo. A amostra foi
purificada por cromatografia flash eluindo com 0-100 % de
acetato de etila para disponibilizar bis(1,1-dimetiletil) (6-(3-((((1,1- dimetiletil)(dimetil)silil)óxi)metil)-5-isotiazolil)[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin3-il)metilimidodicarbonato (0,170 g, 56,6 % de rendimento) na forma de um óleo amarelo. MS (ESI íon positivo) m/z: 577,2 (MH+ ).
7) (5-(3-(aminometil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il)isotiazol-3-il)metanol. Bis(1,1-dimetiletil) (6-(3-((((1,1-dimetiletil) (dimetil)silil)óxi)metil)-5- isotiazolil)[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilimidodicarbonato (0,170 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5 mL) então ácido clorídrico gasoso foi borbulhado através da mistura por aproximadamente 5 minutos. Um precipitado se formou e agitação continuou a temperatura ambiente por 1,5 horas. A reação foi concentrada em vácuo então a maioria redissolvida em metanol (3,5 mL) e adicionado hidróxido de amônio (0,052 mL, 1,3 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas então concentrada em vácuo. A amostra foi purificada por cromatografia flash eluindo com 50-100 % de 90:10:1 diclorometano/metanol/NH4OH seguido por 100 % de 90:10:1 diclorometano/metanol/NH4OH para disponibilizar (5-(3-(aminometil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il)isotiazol-3-il)metanol (0,066 g, 85 % de rendimento) na forma de um sólido branco. MS (ESI íon positivo) m/z: 263,0 (MH+).
mistura de reação foi concentrada em vácuo. A amostra foi
purificada por cromatografia flash eluindo com 0-100 % de
acetato de etila para disponibilizar bis(1,1-dimetiletil) (6-(3-((((1,1- dimetiletil)(dimetil)silil)óxi)metil)-5-isotiazolil)[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin3-il)metilimidodicarbonato (0,170 g, 56,6 % de rendimento) na forma de um óleo amarelo. MS (ESI íon positivo) m/z: 577,2 (MH+ ).
[000229] 6-((8-flúor-6-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)quinolina
- 1) 6-((6-cloro-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il) metil)quinolina. Uma mistura de 1-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina (500 mg, 3095 µmol) e 2- (quinolin-6-il)acetato de metila (600 mg, 2982 µmol) em HCl (conc., 600 µL, 7200 µmol) foi aquecida a 100ºC por 20 min.. A mistura foi então aquecida em um microondas a 180ºC por 40 min.. A mistura foi finalizada com NaOH (5 N, 1,5 mL) e a suspensão foi filtrada e lavada com H2O. O sólido marrom resultante é principalmente o produto desejado. O sólido foi então triturado com NaOH (5 N, 1 mL), filtrado e lavado com H2O. LCMS (ESI íon positivo): calculado para C16H10ClFN4: 312,0; encontrado: 313,1 (M+1).
- 2) 6-((8-flúor-6-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil) quinolina. Uma mistura de Pd(OAc)2 (6,46 mg, 28,8 µmol), fosfato de potássio (367 mg, 1727 µmol), ácido fenilborônico (211 mg, 1727 µmol), dicicloexil(2-(2,4,6- triisopropilcicloexa-1,3-dienil)fenil)fosfina (27,6 mg, 57,6 µmol), e 6-((6- cloro-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)quinolina (180 mg, 576 µmol) em dioxano (6 mL)-H2O (2 mL) foi aquecida a 100ºC em nitrogênio por 20 h. A mistura foi resfriada a t.a. e dividida entre H2O e CH2Cl2, A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica usando MeOH em DCM (0-5 %) para dar um sólido rosa. Este sólido foi triturado com hexano-EtOAc-DCM (quente) para dar um sólido marrom (105 mg). LCMS (ESI íon positivo): calculado para C22H15FN4: 354,1; encontrado: 355,2 (M+1).
[000230] 6-((8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)metil)quinolin-3-ol.
[000231] Uma mistura de 6-((6-cloro-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina bruta (200 mg, 584 µmol), 1-metil4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (600 mg, 2884 µmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (24 mg, 29 µmol), e Na2CO3 (500 mg, 4717 µmol) em DME (7 mL)-H2O (5 mL) foi aquecida a 100ºC em nitrogênio. Depois de toda a noite, a lama foi tratada com DMSO (10 mL) e filtrada. A solução de DMSO foi purificada em HPLC (10-60 %/10 min.). A fração do produto foi concentrada até secura com tolueno. O sólido foi então triturado com MeOH-hexano (1:2) para dar um pó marrom (60 mg). LCMS (ESI íon positivo): calculado para C20H15FN6O: 374,1; encontrado 375,1 (M+1).
Método geral F
Método geral F
[000232] 6-((5-(3,5-difluorfenil)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il) difluormetil)quinolina
[000233] 1) ácido 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acético. A uma solução de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetato de metila (2,0g, 8,4 mmol) em dioxano (4 mL) e água (12 mL) foi adicionado hidróxido de lítio monoidratado (0,53 g, 12 mmol). Depois da agitação a 50ºC por trinta minutos, a solução foi levada a pH 4 com HCl 2,0 N. A solução foi concentrada e seca em um liofilizador durante toda a noite para render o produto na forma de um sólido laranja. MS m/z = 224,0 [M+1
2) cloridrato de cloreto de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetila. A uma suspensão de ácido 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acético (1,9 g, 8,4 mmol) em diclorometano (16 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (7,4 mL, 84 mmol). A mistura foi agitada a 45ºC por um hora. A suspensão foi filtrada e o filtrado resultante concentrado para render o produto na forma de um óleo laranja (1,8 g, 73 % da etapa 1 e 2 combinados).
3) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona. A uma solução de 3,5-dibromo-2-fluorpiridina (3,1 g, 12 mmol) em THF anidro (12 mL) em argônio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 6,0 mL, 12 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente por dez minutos, então foi adicionada por meio de cânula a uma solução de cloridrato de cloreto de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetila (1,8 g, 6,1 mmol) em THF anidro (20 mL) a-78ºC. A solução atingiu a temperatura de-40ºC por um hora; então foi agitada a 0ºC por uma hora. A reação foi finalizada com água e extraída com acetato de etila; extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 20 a 80 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um sólido castanho (0,90 g, 38 %).
4) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona oxima. A um vaso de pressão foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,6 g, 24 mmol), acetato de sódio (2,9 g, 35 mmol) e 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)- 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona (0,90 g, 2,4 mmol) em acético ácido (20 mL). A suspensão foi selada e agitada a 100ºC por quinze minutos, então foi concentrada, triturada com água e filtrada. Purificação do sólido resultante por MPLC (eluído com um gradiente de 0-10 % de metanol em diclorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido bege (0,59 g, 63 %). MS m/z = 396,0 [M+1]+
5) 6-((5-bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)difluormetil) quinolina. A uma solução de 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6- il)etanona oxima (0,59 g, 1,5 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,090 g, 2,3 mmol) a 0ºC. Depois de dez minutos, a solução foi diluída com acetato de etila e lavada com água, extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 20-50 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (0,39g, 70 %). MS m/z = 377,0 [M+1]+ Calculado para C16H8BrF2N3O: 376,2
6) 6-((5-(3,5-difluorfenil)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il) difluormetil)quinolina. A um vaso de pressão foi adicionado aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0076 g, 0,0093 mmol), carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol), 6-((5- bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)difluormetil)quinolina (0,050 g, 0,13 mmol) e ácido 3,5-difluorfenilborônico (0,031g, 0,020 mmol) em DMF (1,0 mL) água (0,25 mL). O vaso foi purgado com argônio, selado e agitado a 80ºC por duas horas. A mistura foi concentrada, triturada com água filtrada; purificação do precipitado resultante por MPLC (eluído com um gradiente de 20 a 50 % de acetato de etila em hexano disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (27 mg, 53 %).
Método geral G
2) cloridrato de cloreto de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetila. A uma suspensão de ácido 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acético (1,9 g, 8,4 mmol) em diclorometano (16 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (7,4 mL, 84 mmol). A mistura foi agitada a 45ºC por um hora. A suspensão foi filtrada e o filtrado resultante concentrado para render o produto na forma de um óleo laranja (1,8 g, 73 % da etapa 1 e 2 combinados).
3) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona. A uma solução de 3,5-dibromo-2-fluorpiridina (3,1 g, 12 mmol) em THF anidro (12 mL) em argônio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 6,0 mL, 12 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente por dez minutos, então foi adicionada por meio de cânula a uma solução de cloridrato de cloreto de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetila (1,8 g, 6,1 mmol) em THF anidro (20 mL) a-78ºC. A solução atingiu a temperatura de-40ºC por um hora; então foi agitada a 0ºC por uma hora. A reação foi finalizada com água e extraída com acetato de etila; extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 20 a 80 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um sólido castanho (0,90 g, 38 %).
4) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona oxima. A um vaso de pressão foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,6 g, 24 mmol), acetato de sódio (2,9 g, 35 mmol) e 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)- 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona (0,90 g, 2,4 mmol) em acético ácido (20 mL). A suspensão foi selada e agitada a 100ºC por quinze minutos, então foi concentrada, triturada com água e filtrada. Purificação do sólido resultante por MPLC (eluído com um gradiente de 0-10 % de metanol em diclorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido bege (0,59 g, 63 %). MS m/z = 396,0 [M+1]+
5) 6-((5-bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)difluormetil) quinolina. A uma solução de 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6- il)etanona oxima (0,59 g, 1,5 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,090 g, 2,3 mmol) a 0ºC. Depois de dez minutos, a solução foi diluída com acetato de etila e lavada com água, extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 20-50 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (0,39g, 70 %). MS m/z = 377,0 [M+1]+ Calculado para C16H8BrF2N3O: 376,2
6) 6-((5-(3,5-difluorfenil)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il) difluormetil)quinolina. A um vaso de pressão foi adicionado aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,0076 g, 0,0093 mmol), carbonato de césio (0,13 g, 0,40 mmol), 6-((5- bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)difluormetil)quinolina (0,050 g, 0,13 mmol) e ácido 3,5-difluorfenilborônico (0,031g, 0,020 mmol) em DMF (1,0 mL) água (0,25 mL). O vaso foi purgado com argônio, selado e agitado a 80ºC por duas horas. A mistura foi concentrada, triturada com água filtrada; purificação do precipitado resultante por MPLC (eluído com um gradiente de 20 a 50 % de acetato de etila em hexano disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (27 mg, 53 %).
Método geral G
[000234] 6-(diflúor(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol[4,5-b] piridin-3- il)metil)quinolina
- 1) 2,2-diflúor-N-metóxi-N-metil-2-(quinolin-6-il)acetamida. A uma solução de cloridrato de N-metoximatanamina (3,7 g, 38 mmol) e 2,2-diflúor-2- (quinolin-6-il)acetato de metila (6,0 g, 25 mmol) em THF anidro (30 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M, 38 mL, 76 mmol) a-20ºC. Depois de trinta minutos a reação foi finalizada com cloreto de amônio saturado e extraída com éter dietílico; extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 70 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um sólido laranja. MS m/z = 267,2 [M+1]+.
- 2) 1-(6-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona. nButillítio (2,5M em hexano, 3,70 mL, 9,25 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de DABCO (1,04 g, 9,25 mmol) em Et2O (46 mL) a-78ºC. A mistura de reação foi agitada 1 hora a-20ºC e então resfriada novamente a78ºC. 2-Cloro-5-fluorpiridina (0,939 mL, 9,25 mmol) em Et2O (5 mL) foi adicionado. Agitação continuou a-78ºC por 1 hora. 2,2-Diflúor-N-metóxi-Nmetil-2-(quinolin-6-il)acetamida (2,24 g, 8,41 mmol) em Et2O (20 mL) foi adicionado pela cânula. A mistura de reação foi agitada a-78ºC por 70 min.. O banho de resfriamento foi substituído por um banho de gelo/água. Depois de 10 minutos de agitação a 0ºC , a mistura de reação foi finalizada com água. A camada de água foi extraída com EtOAc e DCM/MeOH(9/1). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo. Purificação por MPLC (hexano/EtOAc: 100/0 a 40/60) disponibilizou o composto título (2,27g, 80 % de rendimento).
- 3) 1-(6-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona oxima. A um vaso de pressão foi adicionado 1-(6-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2,2- diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona (1,0 g, 3,0 mmol), acetato de sódio (3,7 g, 45 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (2,1 g, 30 mmol) em ácido acético (15 mL). O vaso foi selado e a suspensão foi agitada a 100ºC por vinte minutos. Depois da concentração e trituração com água, um precipitado branco foi coletado por meio de filtração. Purificação do sólido por MPLC (eluído com 0-10 % de metanol em diclorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (0,85 g, 82 %) MS m/z = 352,0 [M+1]+.
- 4) 6-((5-cloroisoxazol[4,5-b]piridin-3-il)difluormetil) quinolina. A um vaso de pressão foi adicionado 1-(6-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2,2-diflúor-2- (quinolin-6-il)etanona oxima (0,050 g, 0,14 mmol) e carbonato de césio (0,14 g, 0,43 mmol) em DMF anidro (1 mL). Depois da agitação a 80ºC por 30 minutos, a solução foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um sólido branco (35 mg, 74 %) MS m/z = 332,2 [M+1]+. Calculado para C16H8ClF2N3O: 331,7.
- 5) 6-(diflúor(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol[4,5-b] piridin-3- il)metil)quinolina. A um vaso de pressão foi adicionado 6-((5- cloroisoxazol[4,5-b]piridin-3-il)difluormetil)quinolina) (0,10 g, 0,30 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,012 g, 0,015 mmol), carbonato de césio (0,29 g, 0,90 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (0,094 g, 0,45 mmol) em DMF (2 mL) e água (0,5 mL). O vaso foi purgado com argônio, selado e agitado a 80ºC por quarenta minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com água, extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido amarelo claro (45 mg, 40 %). MS m/z = 378,2 [M+1]+ Calculado para C20H13F2N5O: 377,3.
[000235] 6-((R)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol[5,4-b]piridin-3- il)etil)quinolina
1) 2-(quinolin-6-il)propanoato de metila. A uma solução de 2-(quinolina-6- il)acetato de metila (7,0 g, 35 mmol) em THF anidro (70 mL) foi adicionado lítio bis(trimetilsilil)amida (1,0 M em THF, 35 mL, 35 mmol) e solução de iodeto de metila (2,2 mL, 35 mmol) em THF anidro (1 mL) a-78ºC. O gelo seco em banho de acetona foi removido e a mistura foi agitada por 35 minutos, então foi finalizada com cloreto de amônio saturado (30 mL), diluída com acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por meio de MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 30 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo amarelo claro (6,5 g, 87 %).
2) ácido 2-(quinolin-6-il)propanóico. A uma solução de 2-(quinolin-6-il)propanoato de metila (1,4 g, 6,5 mmol) em metanol (7 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (6 N, 2,7 mL, 16 mmol) e a solução foi agitada a 50ºC por uma hora. A solução foi concentrada, levada a pH 4 com HCl 2,0 N e o produto foi isolado por meio de filtração na forma de um sólido branco (0,94 g, 72 %).
3) cloridrato de cloreto de 2-(quinolin-6-il)propanoíla. A uma suspensão de ácido 2-(quinolin-6-il)propanóico (0,73 g, 3,6 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) foi adicionado cloreto de tionila (1,3 mL, 18 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente por dez minutos. A solução foi concentrada para render o produto na forma de um sólido laranja.
4) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-ona. A uma solução de 3,5-dibromo-2-fluorpiridina (2,4 g, 9,3 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 4,7 mL, 9,3 mmol) e agitada a temperatura ambiente por dez minutos. A solução foi adicionada por meio de cânula a uma solução de cloridrato de cloreto de 2- (quinolin-6-il)propanoíla (0,79 g, 3,1 mmol) em THF anidro (10 mL) a-78ºC e a mistura de reação combinada atingiu a temperatura de-40ºC por uma hora. A mistura foi agitada a-40ºC por um mais 90 minutos,
então foi finalizada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por meio de MPLC (eluído com um gradiente de 10-80 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo amarelo (0,60 g, 54 %).
5) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-A oxima. A um vaso de pressão foi adicionado acetato de sódio (2,0 g, 24 mmol), cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 16 mmol) e 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2- (quinolin-6-il)propan-1-A (0,58 g, 1,6 mmol) em ácido acético (10 mL). O frasco foi selado e agitado a 100ºC por um hora, então foi concentrado, diluído com acetato de etila e lavado com água. Extratos orgânicos foram concentrados e purificados por MPLC (eluído com 0-10 % de metanol em diclorometano) para render o produto na forma de um óleo castanho (0,50 g, 83 %).
6) 6-(1-(5-bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. A uma solução de 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-ina oxima (0,58 g, 1,6 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,093, 2,3 mmol) a 0ºC. A solução foi agitada a 0ºC por dez minutos, então foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Extratos orgânicos foram concentrados e purificados por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo incolor (0,10 g, 19 %). MS m/z = 354,0 [M+1]+. Calculado para C17H12BrN3O: 354,2
7) 6-((R)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol[5,4-b] piridin-3- il)etil)quinolina. A um vaso de pressão foi adicionado 6-(1-(5- bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina (0,09 g, 0,25 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,010 g, 0,013 mmol), carbonato de césio (0,25 g, 0,76 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (0,079 g, 0,38 mmol) em DMF (2,5 mL) e água (0,5 mL). O vaso foi lavado com argônio, selado e agitado a 90ºC por uma hora. A mistura foi concentrada, triturada em água e um sólido marrom foi coletado por meio de filtração. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila) disponibilizou uma mistura racêmica do produto. O enantiômero desejado (>99 % ee) foi obtido por meio de SFC. MS m/z = 356,2 [M+1]+ Calculado para C21H17N5O: 355,4
1) 2-(quinolin-6-il)propanoato de metila. A uma solução de 2-(quinolina-6- il)acetato de metila (7,0 g, 35 mmol) em THF anidro (70 mL) foi adicionado lítio bis(trimetilsilil)amida (1,0 M em THF, 35 mL, 35 mmol) e solução de iodeto de metila (2,2 mL, 35 mmol) em THF anidro (1 mL) a-78ºC. O gelo seco em banho de acetona foi removido e a mistura foi agitada por 35 minutos, então foi finalizada com cloreto de amônio saturado (30 mL), diluída com acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por meio de MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 30 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo amarelo claro (6,5 g, 87 %).
2) ácido 2-(quinolin-6-il)propanóico. A uma solução de 2-(quinolin-6-il)propanoato de metila (1,4 g, 6,5 mmol) em metanol (7 mL) e água (1,5 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (6 N, 2,7 mL, 16 mmol) e a solução foi agitada a 50ºC por uma hora. A solução foi concentrada, levada a pH 4 com HCl 2,0 N e o produto foi isolado por meio de filtração na forma de um sólido branco (0,94 g, 72 %).
3) cloridrato de cloreto de 2-(quinolin-6-il)propanoíla. A uma suspensão de ácido 2-(quinolin-6-il)propanóico (0,73 g, 3,6 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) foi adicionado cloreto de tionila (1,3 mL, 18 mmol) e a solução foi agitada a temperatura ambiente por dez minutos. A solução foi concentrada para render o produto na forma de um sólido laranja.
4) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-ona. A uma solução de 3,5-dibromo-2-fluorpiridina (2,4 g, 9,3 mmol) em THF anidro (10 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF, 4,7 mL, 9,3 mmol) e agitada a temperatura ambiente por dez minutos. A solução foi adicionada por meio de cânula a uma solução de cloridrato de cloreto de 2- (quinolin-6-il)propanoíla (0,79 g, 3,1 mmol) em THF anidro (10 mL) a-78ºC e a mistura de reação combinada atingiu a temperatura de-40ºC por uma hora. A mistura foi agitada a-40ºC por um mais 90 minutos,
então foi finalizada com bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etila. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por meio de MPLC (eluído com um gradiente de 10-80 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo amarelo (0,60 g, 54 %).
5) 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-A oxima. A um vaso de pressão foi adicionado acetato de sódio (2,0 g, 24 mmol), cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 16 mmol) e 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2- (quinolin-6-il)propan-1-A (0,58 g, 1,6 mmol) em ácido acético (10 mL). O frasco foi selado e agitado a 100ºC por um hora, então foi concentrado, diluído com acetato de etila e lavado com água. Extratos orgânicos foram concentrados e purificados por MPLC (eluído com 0-10 % de metanol em diclorometano) para render o produto na forma de um óleo castanho (0,50 g, 83 %).
6) 6-(1-(5-bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. A uma solução de 1-(5-bromo-2-fluorpiridin-3-il)-2-(quinolin-6-il)propan-1-ina oxima (0,58 g, 1,6 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 0,093, 2,3 mmol) a 0ºC. A solução foi agitada a 0ºC por dez minutos, então foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Extratos orgânicos foram concentrados e purificados por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um óleo incolor (0,10 g, 19 %). MS m/z = 354,0 [M+1]+. Calculado para C17H12BrN3O: 354,2
7) 6-((R)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol[5,4-b] piridin-3- il)etil)quinolina. A um vaso de pressão foi adicionado 6-(1-(5- bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina (0,09 g, 0,25 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,010 g, 0,013 mmol), carbonato de césio (0,25 g, 0,76 mmol) e 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (0,079 g, 0,38 mmol) em DMF (2,5 mL) e água (0,5 mL). O vaso foi lavado com argônio, selado e agitado a 90ºC por uma hora. A mistura foi concentrada, triturada em água e um sólido marrom foi coletado por meio de filtração. Purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila) disponibilizou uma mistura racêmica do produto. O enantiômero desejado (>99 % ee) foi obtido por meio de SFC. MS m/z = 356,2 [M+1]+ Calculado para C21H17N5O: 355,4
[000236] N-((6-(3-(fluormetil)isoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina:
[000237] A uma suspensão de (5-(3-((7-metóxi-1,5-naftiridin-4- ilamino)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il)isoxazol-3-il)metanol (0,080 g, 0,20 mmol) em diclorometano anidro (3 mL) foi adicionado deoxofluor (0,10 mL, 0,060 mmol) em argônio a 0ºC. A solução foi levada a temperatura ambiente por uma hora e agitado por mais três horas. A reação foi finalizada com bicarbonato de sódio saturado e agitada por 15 minutos; uma goma marrom foi coletada por filtração. Purificação por meio
de MPLC (eluído com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco desbotado (9,0 mg, 11 %). MS m/z = 407,2 [M+1]+ . Calculado para C19H15FN8O2: 406,4
de MPLC (eluído com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco desbotado (9,0 mg, 11 %). MS m/z = 407,2 [M+1]+ . Calculado para C19H15FN8O2: 406,4
[000238] 6-(diflúor(5-(3-metilisotiazol-5-il)isoxazol[5,4-b]piridin-3- il)metil)quinolina
[000239] A um vaso de pressão foi adicionado 2-(dicicloexilfosfina)bifenil ( 9,3 mg, 0,013 mmol), 6-((5-bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3- il)difluormetil)quinolina (0,10 g, 0,27 mmol), 3-metil-5- (trimetilestanil)isotiazol (0,14g, 0,53 mmol) e Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol) em DMF anidro (5 mL). O vaso foi purgado com argônio, selado e agitado a 80ºC por noventa minutos. A mistura foi concentrada e purificada por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um sólido amarelo claro. MS m/z = 395,0 [M+1]+ Calculado para C20H12F2N4OS: 394,4.
[000240] Os seguintes exemplos dos compostos 444-448 foram preparados usando um método similar a 6-(diflúor(5-(3-metilisotiazol-5-il)isoxazol[5,4- b]piridin-3-il)metil)quinolina:
[000241] N-ciclobutil-3-(diflúor(quinolin-6-il)metil)isoxazol[5,4- b]piridin-5-amina
[000242] A um vaso de pressão foi adicionado terc-butóxido de sódio (38 mg, 0,40 mmol), xantphos (0,12 g, 0,20 mmol), Pd2(dba)3 (61 mg, 0,066 mmol), 6-((5-bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)difluormetil)quinolina (0,10 g, 0,27 mmol), e ciclobutanamina (0,025 mL, 0,29 mmol) em tolueno (3 mL). A mistura foi agitada a 80ºC por duas horas então foi diluída com diclorometano e filtrada através de celite. Purificação do filtrado por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um óleo amarelo (5,1 mg, 5 %). MS m/z = 367,0 [M+1]+ Calculado para C20H16F2N4O: 366,4
[000243] 6-((5-(3,5-difluorfenil)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il) difluormetil)quinolina
[000244] A um vaso de pressão foi adicionado carbonato de césio (0,61 g, 1,9 mmol), aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (26 mg, 0,031 mmol), 1-(6-cloro-3- fluorpiridin-2-il)-2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)etanona oxima (0,26 g, 0,63 mmol) e ácido 3,5-difluorfenilborônico (0,15 g, 0,94 mmol) em DMF anidro (5 mL) e água (1mL). A mistura lavada com argônio, selada e agitada a 80ºC por uma hora. A suspensão foi concentrada, triturada com água e filtrada para disponibilizar um sólido castanho, purificação por MPLC (eluído com um gradiente de 20 a 50 % de acetato de etila em hexano) disponibilizou o produto na forma de um sólido branco (23 mg, 9 %). MS m/z = 410,0 [M+1]+ Calculado para C22H11F4N3O: 409,3.
[000245] 6-(diflúor(5-(3-metilisotiazol-5-il)isoxazol[4,5-b]piridin-3- il)metil)quinolina
[000246] A uma solução de 5-bromo-3-metilisotiazol (0,19 g, 1,1 mmol) em THF anidro (3 mL) foi adicionado isopropilmagnésio cloreto de lítio (1,0 M em THF, 1,5 mL, 1,5 mmol) a-40ºC. A mistura foi agitada a-40ºC por vinte minutos seguido pela adição de cloreto de zinco (0,5 M em THF, 3,1 mL, 1,6 mmol). A mistura foi levada a temperatura ambiente e agitada por trinta minutos seguido pela adição de Q-Phos (0,12 g, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (0,097 g, 0,110 mmol), 6-((5-cloroisoxazol[4,5-b]piridin-3-il)difluormetil) quinolina (0,10 g, 0,30 mmol), e dimetilacetamida anidra (3,5 mL). A mistura foi agitada a 50ºC por noventa minutos então foi diluída com acetato de etila e lavada com água. Extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio e purificados por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano), então purificados por HPLC (eluído com um gradiente de 15 a 90 % de acetonitrila em água) para disponibilizar o produto na forma de um sólido branco (4,2 mg, 3 %). MS m/z = 395,2 [M+1]+ Calculado para C23H15F2N3O: 394,4.
[000247] 3-(diflúor(quinolin-6-il)metil)-N,N-dimetilisoxazol[4,5-b] piridin-5-amina
[000248] A um frasco de microondas foi adicionado dimetilamina (2,0 M em THF, 0,75 mL, 1,5 mmol) e 6-((5-cloroisoxazol[4,5-b]piridin-3- il)difluormetil)quinolina (0,10 g, 0,30 mmol) em etanol (3 mL). A mistura foi agitada a 140ºC em irradiação por microondas por duas horas então foi concentrado e purificado por MPLC (eluído com um gradiente de 10 a 50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um sólido amarelo claro (87 mg, 85 %). MS m/z = 341,2 [M+1]+ Calculado para C18H14F2N4O: 340,3.
[000249] 6-(1-(5-(tiazol-4-il)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina
[000250] A um vaso de pressão foi adicionado 2-(dicicloexilfosfina) bifenil (12 mg, 0,42 mmol), 6-(1-(5-bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil) quinolina (0,10 g, 0,28 mmol), e 4-(tributilestanil)tiazol (0,16 g, 0,42 mmol) em DMF anidro (3 mL). O frasco foi lavado com argônio, selado e agitado a 90ºC por duas horas. A mistura foi concentrada e purificada por MPLC (eluído com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano) para disponibilizar o produto na forma de um sólido branco desbotado. MS m/z = 359,0 [M+1]+ Calculado para C20H14N4OS: 358,4.
[000251] 6-((R)-1-(5-(tiazol-4-il)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil) quinolina
[000252] A um vaso de pressão foi adicionado 2- (dicicloexilfosfina)bifenil (12 mg, 0,42 mmol), 6-(1-(5- bromoisoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina (0,10 g, 0,28 mmol), 4- (tributilestanil)tiazol (0,16 g, 0,42 mmol) em DMF anidro (3 mL). O frasco foi lavado com argônio, selado e agitado a 90ºC por duas horas. A mistura foi concentrada e purificada por MPLC (eluído com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano) para render o produto racêmico na forma de um sólido branco desbotado. O enantiômero desejado (>99 % ee) foi obtido por meio de SFC. MS m/z = 359,0 [M+1]+ Calculado para C20H14N4OS: 358,4
[000253] 6-((S)-1-(5-(tiazol-4-il)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil) quinolina
[000254] Preparado por um método similar a 6-((R)-1-(5-(tiazol-4- il)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. MS m/z = 359,0 [M+1]+ Calculado para C20H14N4OS: 358,4. 
[000255] 6-((S)-1-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoxazol[5,4-b]piridin-3- il)etil)quinolina
[000256] Preparado por um método similar a 6-((R)-1-(5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)isoxazol[5,4-b]piridin-3-il)etil)quinolina. MS m/z = 356,2 [M+1]+ Calculado para C21H17N5O: 355,4
[000257] 7-metóxi-4-((6-(4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metóxi)quinolina
[000258] A uma solução de 2-(3-((7-metoxiquinolin-4-ilóxi)metil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il)-6,7-diidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila (0,27 g, 0,50 mmol) (preparado de acordo com o método geral A) foi adicionado ácido trifluoracético (0,77 mL, 10 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 90 minutos, então foi concentrada, tomada em amônia 2,0 M em metanol e purificada por MPLC (eluído com um gradiente de 0 a 10 % de metanol em diclorometano) para render o produto na forma de um sólido rosa. MS m/z = 445,0 [M+1]+ Calculado para C23H20N6O2S: 444,51.
[000259] 5-bromo-N,N-dimetiltiazol-2-amina: A um frasco de microondas foi adicionado N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,72 mL, 4,1 mmol), 2,5- dibromotiazol (1,00 g, 4,1 mmol) e dimetilamina (40 % em água, 0,52 mL, 4,1 mmol) em etanol (10 mL). O frasco foi selado e agitado a 140ºC em irradiação por microondas por uma hora, então foi concentrado e purificado por MPLC (eluído com um gradiente de 0-50 % de acetato de etila em hexano) para render o produto na forma de um sólido branco cristalino (0,25 g, 29 %).
[000260] (6-(2-(dimetilamino)tiazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila: A uma solução de 5-bromo-N,N-dimetiltiazol-2-amina (0,73 g, 3,53 mmol) em THF anidro (9 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio de lítio (1,0 M em THF, 4,8 mL, 4,8 mmol) a-40ºC. A solução foi agitada for vinte minutos seguido pela adição em gotas de cloreto de zinco (0,5 M em THF, 10 mL, 5,2 mmol). A mistura foi levada a temperatura ambiente e agitada for trinta minutos seguido pela adição de dimetilacetamida (12 mL), Pd2(dba)3, (0,32 g, 0,35 mmol), Q-Phos (0,34 g, 0,56 mmol), e (6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila (0,29 g, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 50 ˚ por duas horas então foi finalizada com cloreto de amônio saturado e purificada por cromatografia MPLC (eluído com um gradiente de 0 a 10 % (1:10:90 NH4OH:MeOH:DCM) em DCM) para render o produto na forme de um sólido laranja claro (0,27 g, 71 %).
Método geral I
Método geral I
[000261] 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina
1) 2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila. O composto título foi preparado a partir de 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila de uma maneira similar ao procedimento reportado para a síntese de 2,2- diflúor-2-(quinolin-6-il)acetato de metila. 
2) ácido 2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético. Um frasco de fundo redondo de 200 mL foi carregado com 2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinolin-6- il)acetato de terc-butila (5,06 g, 16 mmol) então CH2Cl2, então ácido trifluoracético (16 mL, 213 mmol) seguido por trietilsilano(6,5 mL, 41 mmol). A solução foi mantida em t.a. Por 24 h até que LCMS mostrasse o desaparecimento do material de partida. A solução foi concentrada e foi submetida a forte vácuo por 40 h para dar 4,1 g (99 % de rendimento) de ácido 2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético na forma de um sólido marrom. O material foi de pureza suficiente para uso nas etapas seguintes.
3) 2,3-diflúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina. Um frasco selável foi carregado com 5-cloro-2,3-difluorpiridina (1,541 g, 10,3 mmol), acetato de paládio(ii) (0,116 g, 0,515 mmol), fosfato de potássio tribásico (6,56 g, 30,9 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,57 g, 12,4 mmol), e X-Phos (0,491 g, 1,03 mmol). O frasco foi selado com uma tampa de septo então dioxano (20 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi borrifada com N2 por 10 min., e então aquecida a 100°C por 2 h. A solução foi resfriada a t.a. e então concentrada e purificada por cromatografia flash usando eluente gradiente 99:1 Hexano: EtOAc a 60:40 Hexano : EtOAc para disponibilizar 2,3-diflúor-5-(1-metil-1H-pirazol4-il)piridina (1,78 g, 88,5 % de rendimento) na forma de uma película incolor. LRMS (ESI) m/z calculado para C9H7F2N3 (M+H) 197,1, encontrado 197,4. 
4) 2,2-diflúor-N'-(2-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(3- metoxiquinolin-6-il)acetoidrazida. Um frasco de base redonda foi carregado com ácido 2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético (389 mg, 1536 µmol) e DMF (8 mL). A solução foi resfriada a 0 C, cloreto de tionila (224 µL, 3073 µmol), foi adicionado e a solução resultante foi mantida a 1 h a 0°C. Então, trietilamina (641 µL, 4609 µmol) foi adicionada por meio de seringa, seguido por 1-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina (382 mg, 1844 µmol) e 4-(dimetilamino)piridina (18,8 mg, 154 µmol); ambas adicionadas como sólidos. A solução heterogênea foi agitada
a 0°C por 1 h, então aquecida naturalmente a t.a. e agitada por 18 h. A mistura foi finalizada com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e a mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas (aquecimento a 50°C) e o resíduo purificado por sistema de solvente de cromatografia de SiO2: CH2Cl2:MeOH 99 %:1 % de gradiente 90:10 CH2Cl2 para render 2,2-diflúor-N'-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetoidrazida (225 mg, 33,1 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo marrom.
5) 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol [4,3- ona]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina. Um frasco de microondas selável foi carregado com 2,2-diflúor-N'-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin2-il)-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetoidrazida (225 mg, 509 µmol) e suportado em polímero trifenilfosfina (2,3 mmol/g, 221 mg, 509 µmol). O frasco foi selado e dicloroetano (4 mL) foi adicionado seguido por diisopropiletilamina (89 µL, 509 µmol) e 2,2,2-tricloroacetonitrila (127 µL, 1271 µmol). A mistura resultante foi irradiada em um microondas (Biotage Initiator) a 150°C por 40 min.. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com CH2Cl2 (15 mL) e MeOH (10 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo bruto resultante foi purificado por MPLC usando 100 % de CH2Cl2 a 98:2 CH2Cl2 : MeOH para disponibilizar 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina (94 mg, 44 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo castanho. LRMS (ESI) m/z calculado para C21H16F3N6O (M+H) 425,1, encontrado 425,4.
a 0°C por 1 h, então aquecida naturalmente a t.a. e agitada por 18 h. A mistura foi finalizada com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e a mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas (aquecimento a 50°C) e o resíduo purificado por sistema de solvente de cromatografia de SiO2: CH2Cl2:MeOH 99 %:1 % de gradiente 90:10 CH2Cl2 para render 2,2-diflúor-N'-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetoidrazida (225 mg, 33,1 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo marrom.
5) 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol [4,3- ona]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina. Um frasco de microondas selável foi carregado com 2,2-diflúor-N'-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin2-il)-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetoidrazida (225 mg, 509 µmol) e suportado em polímero trifenilfosfina (2,3 mmol/g, 221 mg, 509 µmol). O frasco foi selado e dicloroetano (4 mL) foi adicionado seguido por diisopropiletilamina (89 µL, 509 µmol) e 2,2,2-tricloroacetonitrila (127 µL, 1271 µmol). A mistura resultante foi irradiada em um microondas (Biotage Initiator) a 150°C por 40 min.. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com CH2Cl2 (15 mL) e MeOH (10 mL). O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo bruto resultante foi purificado por MPLC usando 100 % de CH2Cl2 a 98:2 CH2Cl2 : MeOH para disponibilizar 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina (94 mg, 44 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo castanho. LRMS (ESI) m/z calculado para C21H16F3N6O (M+H) 425,1, encontrado 425,4.
[000262] 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)quinolin-3-ol.
[000263] A um frasco carregado com 3-(benzilóxi)-6-(diflúor(8-flúor-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)quinolina (10 mg, 20 µmol) foi adicionado ácido trifluoracético (1,5 mL, 20 mmol). A solução resultante foi aquecida a 65°C por 18 h. A solução foi concentrada for purificação por MPLC usando gradiente 98:2 CH2Cl2 : MeOH a 90:10 CH2Cl2 : MeOH para disponibilizar 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)quinolin-3-ol (3,6 mg, 44 % de rendimento) na forma de um sólido incolor. LRMS (ESI) m/z calculado para C20H14F3N6O (M+H) 411,1, encontrado 411,3.
[000264] 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol [4,3-ona]piridin-3-il)metil)-3-(3-morfolinopropóxi)quinolina.
[000265] A um frasco carregado com 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)quinolin-3-ol (17,3 mg, 42 µmol), foi adicionado trifenilfosfina (55 mg, 211 µmol), THF (1 mL), e 4-(3-hidroxipropil)-morfolina, 95 % (31 µL, 211 µmol). A mistura foi colocada em N2 e resfriada a 0°C. Azodicarboxilato de di-terc-butila (49 mg, 211 µmol) foi adicionado na forma de um sólido em uma única porção e a solução aqueceu naturalmente a t.a. e foi mantida por 48 h. A solução foi concentrada for purificação por MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). O resíduo bruto foi tomado em CH2Cl2 mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 5 g e passado através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada RediSep® (40 g) usando gradiente 99:1 CH2Cl2 : MeOH a 90:10 CH2Cl2 : MeOH para disponibilizar 6-(diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)-3-(3-morfolinopropóxi)quinolina (7,5 mg, 33 % de rendimento) na forma de um sólido incolor.;. LRMS (ESI) m/z calculado para C27H27F3N7O2 (M+H) 538,2, encontrado 538,2.
[000266] 6-((6-(3,5-difluorfenil)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona] piridin3-il)difluormetil)-3-metoxiquinolina
a) N'-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinolin-6- il)acetoidrazida. Este composto foi montado a partir de ácido 2,2-diflúor-2-(3- metoxiquinolin-6-il)acético e 1-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina de acordo com o método geral I. LRMS (ESI) m/z calculado para C17H13ClF3N4O2S (M+H) 397,1, encontrado 397,2.
b) 6-((6-cloro-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il) difluormetil)-3- metoxiquinolina. Este composto foi preparado a partir de N'-(5-cloro-3- fluorpiridin-2-il)-2,2-diflúor-2-(3-metoxiquinolin-6-il)acetoidrazida acordo com o método geral I. LRMS (ESI) m/z calculado para C17H11ClF3N4O (M+H) 379,1, encontrado 379,2.
[000267] c) 6-((6-(3,5-difluorfenil)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona] piridin3-il)difluormetil)-3-metoxiquinolina. Um frasco de microondas selável foi carregado com 6-((6-cloro-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3- il)difluormetil)-3-metoxiquinolina (342,05mg, 903 µmol), acetato de paládio(II) (30 mg, 135 µmol), fosfato de potássio (575 mg, 2709 µmol), ácido 3,5-difluorfenilborônico (285 mg, 1806 µmol), e X-Phos (129 mg, 271 µmol). O tubo foi selado, e lavado com N2, Dioxano (9 mL), então H2O (1 mL) foram adicionados e a mistura foi borrifada com N2 por 10 min., então aquecida a 100°C por 24 h. A mistura foi resfriada a t.a. e concentrada absorvida em um cartucho de carga de 5 g por purificação de MPLC usando um gradiente de 98:2 CH2Cl2 : MeOH a 90:10 CH2Cl2 : MeOH para dar 6-((6- (3,5-difluorfenil)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)difluormetil)-3- metoxiquinolina (72 mg, 17 % de rendimento). LRMS (ESI) m/z calculado para C23H14F5N4O (M+H) 457,1, encontrado 457,0.
[000268] 2-(3-(2-metoxietóxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butila.
[000269] Um frasco foi carregado com 2-(3-hidroxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila (581,04 mg, 2,241 mmol) e trifenilfosfina (1,175 g, 4,482 mmol) então selado com um septo e colocado em N2. Benzeno (10 mL) foi adicionado, seguido por 2-metoxietanol (0,8838 mL, 11,20 mmol). A solução heterogênea foi resfriada a 0°C, e azodicarboxilato de di-terc-butila (1,032 g, 4,482 mmol) foi adicionado na forma de um sólido em uma única porção. A solução aqueceu naturalmente a t.a. e foi mantida por 20 h. A solução foi então dividida entre NH4Cl aquoso saturado, e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion), 80 g de SiO2, sistema de solvente: gradiente 90:10 hexano:EtOAc a 50:50 hexano:EtOAc para dar 2-(3-(2-metoxietóxi)quinolin6-il)acetato de terc-butila (585, 2 mg, 82 % de rendimento). LRMS (ESI) m/z calculado para C18H24NO4 (M+H) 318,2, encontrado 318,3.
[000270] 2-(3-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)quinolin-6-il)acetato de tercbutila (racemato).
[000271] O composto título foi montado a partir de 2-(3-hidroxiquinolin6-il)acetato de terc-butila e (1,4-dioxan-2-il)metanol de acordo com o procedimento descrito para 2-(3-(2-metoxietóxi)quinolin-6-il)acetato de. tercbutila
[000272] N'-(6-cloropiridazin-3-il)-2,2-diflúor-2-(3-(2-metoxietóxi) quinolin-6-il)acetoidrazida.
[000273] O composto título foi montado a partir de 1-(6-cloropiridazin-3- il)hidrazina e 2-(3-(2-metoxietóxi)quinolin-6-il)acetato de terc-butila da forma descrita no método geral I. LRMS (ESI) m/z calculado para C18H17ClF2N5O3 (M+H) 424,1, encontrado 424,2.
[000274] 6-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)difluormetil)-3- (2-metoxietóxi)quinolina.
[000275] Um frasco de microondas selável foi carregado com N'-(6-cloropiridazin-3-il)-2,2-diflúor-2-(3-(2-metoxietóxi)quinolin-6-il) acetoidrazida (46,98 mg, 111 µmol), 1,2-dimetoxietano (1,5 mL), e 1 gota de HCl conc.. O frasco foi selado e aquecido a 130°C por 40 min.. A solução foi concentrada e purificada por MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). O resíduo foi tomado em CH2Cl2 mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 5 g e passado através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada Redi-Sep® (12 g) usando 98:2 CH2Cl2 : MeOH a 90:10 CH2Cl2 : MeOH para disponibilizar 6-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)difluormetil)-3- (2-metoxietóxi)quinolina (25,3mg, 56,2 % de rendimento) na forma de um sólido incolor. LRMS (ESI) m/z calculado para C18H15ClF2N5O2 (M+H) 406,1, encontrado 406,2.
[000276] 6-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)difluormetil)-3-(2-metoxietóxi)quinolina.
[000277] O composto título foi sintetizado a partir de 6-((6-cloro- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)difluormetil)-3-(2-metoxietóxi)quinolina e ácido 3,5-difluorfenilborônico de uma maneira similar à descrita para 6-((6- (3,5-difluorfenil)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)difluormetil)-3- metoxiquinolina. LRMS (ESI) m/z calculado para C24H18F4N5O2 (M+H) 484,1, encontrado 484,2.
Método geral J
Método geral J
[000278] N-((5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-metóxi1,5-naftiridin-4-amina.
[000279] 1) 2-(5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metila. Um frasco de microondas selável foi carregado com 2-(5-clorofuro[3,2- b]piridin-3-il)acetato de metila (1,30 g, 5,74 mmol), acetato de paládio(II) (0,129 g, 0,574 mmol), fosfato de potássio (3,66 g, 17,2 mmol), ácido 3,5- difluorfenilborônico (1,81 g, 11,5 mmol), e X-Phos (0,548 g, 1,15 mmol). O frasco foi selado, lavado com N2, então dioxano (20 mL) e H2O (2 mL) foram adicionados. A solução foi borrifada com N2 por 10 min., então aquecida a 100°C por 24 h. A mistura foi então resfriada a t.a. e concentrada por purificação por MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). O resíduo bruto foi tomado em CH2Cl2 mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 25 g e passado através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada RediSep® (120 g) usando gradiente 98:2 Hexano : EtOAc a 70:30 Hexano : EtOAc para disponibilizar 2-(5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3- il)acetato de metila (1,46 g, 83,8 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo incolor. LRMS (ESI) m/z calculado para C16H12F2NO3 (M+H) 304,1, encontrado 304,2.
[000280] 2) ácido 2-(5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acético. A um frasco carregado com 2-(5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metila (1,46g, 5 mmol) foi adicionado MeOH (1,5 mL), H2O (0,5 mL), seguido por NaOH (2 mL, 6 M, 12 mmol) para gerar uma solução amarela que foi tampada e mantida a t.a. por 18 h. A solução foi acidificada com HCl conc. a pH=3 e vertida em CH2Cl2. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com CH2Cl2 (2x10 mL), seguido por EtOAc (2x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para produzir um sólido incolor, que foi de pureza suficiente para uso na etapa seguinte.
[000281] 3) (5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metilcarbamato de metila. A um frasco em N2 carregado com ácido 2-(5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)acético (1,033 g, 3,57 mmol) foi adicionado CH2Cl2 anidro (40 mL). A solução heterogênea foi resfriada a 0°C e cloreto de oxalila (1,6 mL, 17,8 mmol) foi adicionado, seguido por uma quantidade catalítica de DMF. A solução foi aquecida a t.a. e mantida por 1 h. A solução foi concentrada, então tomada em acetona anidra e adicionada a uma solução aquosa em agitação de azida de sódio (1,62 g, 25,0 mmol, em 10 mL H2O) a 0°C para gerar uma solução laranja homogênea. Depois de 15 min. a 0°C, a mistura foi diluída ainda com CH2Cl2 e agitada mais 5 min. para dar uma solução homogênea. A solução foi então dividida entre H2O e CH2Cl2, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi transferido para um frasco seco, evacuado e lavado com N2 (5x), e CH2Cl2 anidro (30 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada a-78°C, e tricloreto de boro (5,4 mL, 5,4 mmol, 1,0 M em CH2Cl2) foi adicionado em gotas. O banho frio foi removido e a solução aqueceu naturalmente a t.a., e foi mantida por 48 h. Metanol anidro (5 mL) foi adicionado e a solução mantida a t.a. por 3 h em cujo tempo ela foi concentrada for purificação por MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). O resíduo foi tomado em CH2Cl2 mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 25 g e passado através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada Redi-Sep® (80 g) usando 99:1 CH2Cl2 : MeOH a 90:10:1 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH para disponibilizar (5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2- b]piridin-3-il)metilcarbamato de metila (680 mg, 60 % de rendimento) na forma de um sólido amorfo marrom. LRMS (ESI) m/z calculado para C16H13F2N2O3 (M+H) 319,1, encontrado 319,2.
[000282] 4) (5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina. A um frasco carregado com (5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3- il)metilcarbamato de metila (680 mg, 2137 µmol) foi adicionado MeOH (20 mL), então NaOH aquoso (18 mL, 6 N, 106 mmol). A solução foi aquecida a refluxo por 60 h. A solução foi concentrada para remover MeOH, então dividida entre CH2Cl2 (30 mL) e NaHCO3 (10 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (1x10 mL), então EtOAc (4x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar um total de (5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina (306,6 mg, 55 % de rendimento) na forma de uma espuma marrom. LRMS (ESI) m/z calculado para C14H11F2N2O (M+H) 261,1, encontrado 261,2.
[000283] 5) N-((5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-metóxi1,5-naftiridin-4-amina. Um frasco de microondas selável foi carregado com (5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina (177,6 mg, 682 µmol), 8-cloro-3-metóxi-1,5-naftiridina (146 mg, 751 µmol), e fosfato de potássio (435 mg, 2047 µmol). Um septo foi ligado e o frasco foi lavado com N2, então tolueno (5 mL) e H2O (1 mL) foram adicionados e a foi solução borrifada com N2 por 5 min.. O septo foi então rapidamente removido e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (15,6 mg, 17,1 µmol) e rac-2,2'- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (42,5 mg, 68,2 µmol) foram adicionados juntos como sólidos. O frasco foi então selado e a solução rosa resultante foi borrifada novamente por 5 min.. A mistura foi então aquecida a 100°C por 20 h. A mistura foi concentrada em vácuo por purificação por MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). O resíduo bruto foi tomado em CH2Cl2 mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 25 g e passado através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada Redi-Sep® (80 g) usando gradiente de 98:2 CH2Cl2 : MeOH a 90:10 CH2Cl2 : MeOH para disponibilizar um sólido amorfo castanho. Este sólido foi adicionalmente triturado com CH2Cl2 (2x0,5 mL) para dar N-((5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina (103 mg, 36,1 % de rendimento). LRMS (ESI) m/z calculado para C23H17F2N4O2 (M+H) 419,1, encontrado 419,2. 
[000284] N-((5-(3,5-difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-7-(2- metoxietóxi)-1,5-naftiridin-4-amina.
[000285] O composto título foi montado a partir de (5-(3,5- difluorfenil)furo[3,2-b]piridin-3-il)metanamina e 8-cloro-3-(2-metoxietóxi)- 1,5-naftiridina da maneira descrita para 7-metóxi-N-((5-(3-metilisoxazol-5- il)furo[3,2-b]piridin-3-il)metil)-1,5-naftiridin-4-amina. LRMS (ESI) m/z calculado para C25H21F2N4O3 (M+H) 463,2, encontrado 463,2.
[000286] 2-(5-(3-metilisoxazol-5-il)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metila.
[000287] Um frasco selável foi carregado com 2-(5-clorofuro[3,2-b] piridin-3-il)acetato de metila, acetato de paládio (II) (49,8 mg, 222 µmol), XPhos (211 mg, 443 µmol), e 3-metil-5-(tributilestanil)isoxazol (1319 mg, 3546 µmol). O frasco foi selado e dioxano (20 mL) foi adicionado. A mistura foi borrifada com N2 por 10 min., então aquecida a 100°C por 48 h. A mistura foi resfriada a t.a. e concentrada for purificação por MPLC (Teledine Isco combiFlash Companion). O resíduo bruto foi tomado em CH2Cl2 mínimo e absorvido em um cartucho de carga de 25 g e passado através de uma coluna de gel de sílica pré-empacotada Redi-Sep® (40 g) usando 98:2 CH2Cl2 : MeOH a 90:10 CH2Cl2 : MeOH para disponibilizar 2-(5-(3-metilisoxazol-5- il)furo[3,2-b]piridin-3-il)acetato de metila (581 mg, 96,3 % de rendimento). LRMS (ESI) m/z calculado para C14H13N2O4 (M+H) 273,1, encontrado 273,3.
[000288] 8-cloro-3-flúor-1,5-naftiridina
- 1) 5-((5-fluorpiridin-3-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona. Um tubo selado de 150 mL foi carregado com 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6- diona (6,0 g, 41,6 mmol) e ortoformato de trimetila (41,6 mL, 41,6 mmol). Isto foi aquecido a 100ºC, e agitado nesta temperatura por 2 horas. Reação então resfriou a 30ºC e 5-fluorpiridin-3-amina (4,7 g, 41,6 mmol) adicionado em porções. Vaso de reação resselado e mistura agitada a 100°C por 3 horas. LC/MS mostra finalização. Mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com hexano, filtrada, e seca em ar para render 5-((5-fluorpiridin-3-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (9,1 g, 82 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS [M+H]= 267,2, Calculado para C12H11FN2O4=266,2.
[000289] 2) 7-flúor-1,5-naftiridin-4(1H)-ona. Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com condensador de refluxo foi carregado com 5-((5- fluorpiridin-3-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8,0 g, 30,0 mmol) e éter difenílico (83,5 mL). Isto foi aquecido a 250ºC em manta de aquecimento e descansou naturalmente nesta temperatura por cinco minutos. Resfriado a temperatura ambiente, diluído com hexano quente e filtrado para disponibilizar 7-flúor-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (2,2 g, 45 % de rendimento) na forma de um sólido marrom bruto. O composto título foi usado sem purificação adicional. MS [M+H]=165,2, Calculado para C8H5FN2O=164,14.
[000290] 3) 8-cloro-3-flúor-1,5-naftiridina. Um frasco resistente a pressão foi carregado com 7-flúor-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (600 mg, 3,66 mmol) e POCl3 (6,8 mL, 73,1 mmol). Vaso selado e agitado a 110ºC por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e vertida em gelo mantendo ao mesmo tempo agitação vigorosa. Mantendo ao mesmo tempo a mistura de reação a 0ºC, foi basificada a pH~8 com NaOH 6 N. Produto extraído com diclorometano. Camada orgânica coletada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para disponibilizar material desejado. Isto foi passado através de um plugue de sílica em 1-5 % (90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM para disponibilizar 8-cloro-3-flúor-1,5- naftiridina (430mg, 64 % de rendimento) na forma de um sólido castanho. MS [M+H]=182,9. Calculado para C8H4ClFN2=182,58
[000291] 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina
[000292] 1) N-óxido de 4-azabenzimidazol. Peróxido de hidrogênio (30 % em peso de solução em água, 38,0 mL, 372 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3H-imidazo[4,5-b]piridina (4,93 g, 41,4 mmol) em AcOH (40 mL) a temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 80ºC por 3 h, resfriada a T.A. e concentrada em vácuo a um volume ~50 mL. Concentração até secura foi feita usando uma corrente de N2. O resíduo resultane foi suspenso em água (~10mL). Filtração disponibilizou o composto título (4,61g, 82,4 % de rendimento).
[000293] 2) 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina. Um frasco de base redonda de 50 mL ajustado com um condensador de refluxo em atmosfera de nitrogênio foi carregado N-óxido de 4-azabenzimidazol (1,2 g, 8,88 mmol) e 11 mL de DMF. Isto foi aquecido a 50ºC e cloreto de metanossulfonila (1,86 mL, 23,98 mmol) foi adicionado em gotas por meio de seringa. A mistura resultante foi aquecida a 80ºC e agitada nesta temperatura por 16 horas. Isto foi resfriado a temperatura ambiente e finalizado com água (aproximadamente 10 mL) e mistura de reação levada a pH 7 adicionando solução aquosa NaOH 6 N. A reação foi extraída quarto vezes com diclorometano (50 mL). Algum produto foi presente na camada aquosa; isto foi concentrado e resíduo reservado. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material foi purificado por meio de cromatografia em coluna (Coluna RediSep 40 g, eluição gradiente 0-10 % de MeOH:DCM) para disponibilizar 7-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridina (450mg, 33,0 % de rendimento). MS [M+H]=154,2, Calculado C6H4ClN3 = 153,56.
[000294] 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol
[000295] Um frasco resistente à pressão foi carregado com 8-cloro-3- metóxi-1,5-naftiridina (2,5 g, 12,8 mmol), tribrometo de boro (13,4 mL, 141,3 mmol) e dicloroetano (0,6M, 21,4mL). Vaso selado e mistura agitada a 60ºC por 16 horas. No dia seguinte a mistura de reação foi resfriada em banho de gelo e diluída com diclorometano (200 mL). Isto assentou naturalmente em sistema de nitrogênio até que toda a fumegação parasse. O material sólido resultante amarelo foi então filtrado e seco em forte vácuo. Isto foi suspenso em 40 % (90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)/DCM e purificado neste sistema por cromatografia em gel de sílica ISCO (80 g) disponibiliza 8-cloro-1,5- naftiridin-3-ol (1,3g, 56 % de rendimento). MS [M+H]=181,2, Calculado para C8H5ClN2O=180,59.
[000296] 3-(2-bromoetóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina.
[000297] Uma garrafa de pressão resselável foi carregada com 8-cloro-1,5- naftiridin-3-ol (400mg, 2,2 mmol), 2-dibromoetano (3,2 mL, 37,7 mmol), e DMF (0,15 M, 14,8 mL). Vaso selado e colocado em um banho de óleo préaquecido a 65ºC. reação agitou naturalmente nesta temperatura por 4 horas. Reação resfriada a temperatura ambiente e passada através de uma almofada de celite. Filtrado concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (20-40 %EtOAc/Hexano) para disponibilizar 3-(2-bromoetóxi)-8-cloro1,5-naftiridina (460mg, 72 % de rendimento). MS [M+H]=289,0 Calculado para C10H8BrClN2O=287,54
[000298] O seguinte composto foi preparado usando o procedimento para 3-(2-bromoetóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina:
[000299] 8-cloro-3-((tetraidrofuran-2-il)metóxi)-1,5-naftiridina;
[000300] 8-cloro-3-((tetraidrotiofen-1,1-dioxide-3-il)metóxi)-1,5- naftiridina (começando com o cloreto de alquila). 
[000301] (R)-8-cloro-3-(2-(3-fluorpirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina.
[000302] Um frasco de fundo redondo de 25 mL a t.a. foi carregado com (R)-3-cloridrato de fluorpirrolidina (124 mg, 0,99 mmol). A isto foi adicionado carbonato de potássio (365 mg, 2,64 mmol), 3-(2-bromoetóxi)-8- cloro-1,5-naftiridina (190 mg, 0,66 mmol), iodeto de sódio (149 mg, 0,99 mmol) e DMF (2 mL). Mistura de reação colocada em banho de óleo préaquecido a 60ºC e agitada naturalmente por 16 horas. Mistura de reação passada através de celite, rinsada com 10 % de MeOH/DCM e filtrado concentrado para disponibilizar óleo amarelo. Isto foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (20-40 % de EtOAc/Hexano) para disponibilizar (R)-8-cloro-3-(2-(3-fluorpirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina (105 mg, 54 % de rendimento). MS [M+H]=296,2, Calculado para C14H15ClFN3O=295,7.
[000303] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar a 8-cloro-3-(2-(3-fluorpirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina:
8-cloro-3-(2-(3-fluorpirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina;
8-cloro-3-(2-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina;
1-(2-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-ilóxi)etil)pirrolidin-3-ol;
3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina (usando NaH como a base);
3-(2-(1H-pirazol-1-il)etóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina;
3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina.
8-cloro-3-(2-(3-fluorpirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina;
8-cloro-3-(2-(3,3-difluorpirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina;
1-(2-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-ilóxi)etil)pirrolidin-3-ol;
3-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina (usando NaH como a base);
3-(2-(1H-pirazol-1-il)etóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina;
3-(2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina.
[000304] 8-cloro-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1,5-naftiridina.
[000305] Uma garrafa de pressão resselável foi carregada com 8-cloro-1,5- naftiridin-3-ol (80mg, 0,44 mmol), carbonato de césio (433 mg, 1,3 mmol), 2,2,2-trifluormetanossulfonato de trifluoretila (360 mg, 1,55 mmol), e DMF (0,9 mL). Vaso selado e colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 50ºC.
Reação agitada naturalmente nestas temperatura por 45 minutos. LC/MS mostra conversão completa. Finalização com água, diluir com solução bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano. Camadas separadas, camada orgânica coletada e seca sobre sulfato de sódio. Isto foi concentrado para disponibilizar óleo amarelo; que foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (20-40 %EtOAc/Hexano) para disponibilizar 8-cloro-3-(2,2,2- trifluoretóxi)-1,5-naftiridina (65 mg, 56 % de rendimento). MS [M+H]=263,0@1,89 minutos. Calculado para C10H6ClF3N2O=262,6.
Reação agitada naturalmente nestas temperatura por 45 minutos. LC/MS mostra conversão completa. Finalização com água, diluir com solução bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano. Camadas separadas, camada orgânica coletada e seca sobre sulfato de sódio. Isto foi concentrado para disponibilizar óleo amarelo; que foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (20-40 %EtOAc/Hexano) para disponibilizar 8-cloro-3-(2,2,2- trifluoretóxi)-1,5-naftiridina (65 mg, 56 % de rendimento). MS [M+H]=263,0@1,89 minutos. Calculado para C10H6ClF3N2O=262,6.
[000306] 8-cloro-3-(2,2-difluoretóxi)-1,5-naftiridina.
[000307] O composto título foi preparado usando o método descrito para 8-cloro-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1,5-naftiridina. 
[000308] 8-cloro-3-(2-metoxietóxi)-1,5-naftiridina.
[000309] Um frasco de base redonda em ambiente de nitrogênio foi carregado com 8-cloro-1,5-naftiridin-3-ol (1,05 g, 5,8 mmol), 22,8 g de PSTrifenilfosfina (carga: 2,2mmol/g), 2-metoxietanol (2,2 mL, 27,9 mmol), e THF (29,1 mL, 5814 µmol)/ DCM (58,1 mL). Mistura resfriada a 0ºC e a isto foi adicionado DEAD (1,84 mL) em gotas por meio de seringa. Mistura de reação agitada naturalmente a temperatura ambiente por 16 horas. Diluída com 50 mL de 10 %MeOH/diclorometano e reagente ligado à resina filtrado. Filtrado concentrado em pressão reduzida e purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (10-30 % de EtOAc/Hexano) para disponibilizar 8-cloro-3- (2-metoxietóxi)-1,5-naftiridina (770 mg, 55 % de rendimento) na forma de um sólido branco. MS [M+H]=238,9, Calculado para C11H11ClN2O2=238,67.
[000310] Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira similar a 8-cloro-3-(2-metoxietóxi)-1,5-naftiridina:
[000311] 8-cloro-3-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-1,5-naftiridina;
[000312] 8-cloro-3-(3-morfolinopropóxi)-1,5-naftiridina;
[000313] 3-((1,4-dioxan-2-il)metóxi)-8-cloro-1,5-naftiridina;
[000314] 8-cloro-3-(pirrolidin-2-ilmetóxi)-1,5-naftiridina. 
[000315] 8-cloro-3-(difluormetóxi)-1,5-naftiridina.
[000316] Um frasco de base redonda em atmosfera de nitrogênio foi carregado com 2-cloro-2,2-difluoracetato de sódio (0,49 g, 3,2 mmol), 8- cloro-1,5-naftiridin-3-ol (0,25 g, 1,4 mmol), carbonato de césio (1,4 g, 4,2 mmol), e DMF (2,8 mL, 0,5 M). Isto foi então colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 100ºC e agitado nesta temperatura por 3 horas. Mistura de reação diluída com 10 %de Metanol/Diclorometano e filtrada sobre celite. Filtrado concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (40 g) em 1 % de MeOH/DCM para disponibilizar 8-cloro-3-(difluormetóxi)- 1,5-naftiridina puro (0,18 g, 56 % de rendimento) na forma de um sólido branco. MS [M+H]=231,2, Calculado para C9H5ClF2N2O=230,60.
[000317] 8-cloro-3-((2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metóxi)-1,5- naftiridina
- 1) 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-carbaldeído. Um frasco de fundo redondo seco em atmosfera de nitrogênio foi carregado com 1-metil-1H-1,2,4-triazol (1,0 g, 12,04 mmol) e THF (6,0 mL, 2 M). Isto foi resfriado a 0ºC seguido pela adição de solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio em THF (6,6 mL, 13,24 mmol) por meio de seringa. Banho de gelo removido e reação agitada naturalmente a temperatura ambiente por 1,5 horas. Mistura de reação resfriada de volta para 0ºC e N,N-dimetilformamida (1,39 mL, 18,05 mmol) adicionada em gotas por meio de seringa. Mistura de reação aqueceu naturalmente a temperatura ambiente por 1 hora e agitada nesta temperatura por 16 horas. No dia seguinte mistura de reação foi finalizada com HCl 2 N e mistura diluída com diclorometano. Camadas separadas, e camada aquosa neutralizada com solução aq. De bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. Toas as camada orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a temperatura ambiente (a maioria do THF permanece) para disponibilizar material claro. Este foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (10-40 %EtOAc/Hex) para disponibilizar 2-metil-2H1,2,4-triazol-3-carbaldeído (1,0 g, 75 % de rendimento). Rendimento foi estimado com base em RMN 1H. Produto foi isolado como uma solução em EtOAc (não removeu todo EtOAc devido à volatilidade do aldeído, b.p.~60ºC). MS [M+H] = 112,2; MS [M+H+H2O] = 130,2@0,23minutos. Calculado para C4H5N3O = 111,10.
- 2) (2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metanol. 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3- carbaldeído (0,50 g, 4,50 mmol) em MeOH (10 mL) foi tradado com boroidreto de sódio (0,17 g, 4,50 mmol) a temperatura ambiente e agitada naturalmente por 2 horas. Mistura de reação foi finalizada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, diluída com 10 % de MeOH/DCM, e camada orgânica coletada. Camada aquosa foi saturada com sulfato de sódio e extraída com 50 mL de diclorometano (3 times). Porções orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas a 1/4 volume a temperatura ambiente. Isto foi então diluído com éter, fazendo com que um precipitado se formasse. Isto foi concentrado rendendo 2-metil-2H-1,2,4- triazol-3-il)metanol na forma de um sólido branco espumoso (0,44 g, 86,4 % de rendimento). Isto foi usado ‘como é’ na etapa seguinte. MS [M+H]= 114,2, Calculado para C4H7N3O=113,1.
- 3) 8-cloro-3-((2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-il)metóxi)-1,5-naftiridina. O composto título foi preparado de uma maneira similar a 8-cloro-3-(2-metoxietóxi)-1,5-naftiridina.
[000318] 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina
- 1) 5-((5-bromopiridin-3-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona. Um tubo selado de 350 mL foi carregado com 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6- diona (21,6 g, 150,0 mmol) e ortoformato de trietila (150 mL, 150,0 mmol). Isto foi aquecido a 100ºC, e agitado nesta temperatura por 2 horas. Reação então resfriou para 30ºC e 55-bromopiridin-3-amina (25,95 g, 150,0 mmol) adicionado em porções. Vaso de reação resselado e mistura agitada a 100°C por 3 horas. LC/MS mostra finalização. Mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com hexano, filtrada e seca em ar para render 5-((5-bromopiridin-3-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (41,5 g, 85 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. MS [M+H]= 327,0, Calculado para C12H11BrN2O4=327,1.
- 2) 7-bromo-1,5-naftiridin-4(1H)-ona. Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com condensador de refluxo foi carregado com 5-((5-bromopiridin3-ilamino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (10,5 g, 32,1 mmol) e éter difenílico (84,5 mL, 32,1 mmol). Isto foi aquecido a 250ºC em manta de aquecimento e descansou naturalmente nesta temperatura por 1 hora. Mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com 300 mL de hexano. Isto foi aquecido a 60ºC e triturado neste sistema por 3 horas para disponibilizar 7-bromo-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (6,05 g, 84 % de rendimento) na forma de um sólido marrom bruto. Isto foi usado sem purificação adicional. MS[M+H]=227,0, Calculado para C8H5BrN2O=225,0.
- 3) 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina. 7-bromo-1,5-naftiridin-4(1H)-ona (23,8 g, 105,8 mmol), acetonitrila (192 mL, 105,8 mmol), e DMF (2,05 mL, 26,5 mmol) foram colocados em um frasco de fundo redondo de 3 pescoços ajustado com um condensador de refluxo. Argônio foi borbulhado. Mistura de reação levada a refluxo (~95ºC). Cloreto de oxalila (28,7 mL, 328,1mmol) foi adicionado em gotas por meio de um funil de adição durante 40 minutos e reação agitada naturalmente nesta temperatura por 16 horas. Mistura de reação resfriou para 0ºC e foi basificada para pH ~8 com solução de bicarbonato de sódio aquosa. Produto extraído com DCM (500 mL) três vezes. Camadas orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para disponibilizar sólido marrom. Este foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO para disponibilizar 3-bromo-8-cloro-1,5- naftiridina (3,6 g, 14 % de rendimento) na forma de um sólido castanho macio. MS[M+H]=245,0@. Calculado para C8H4BrClN2=243,5.
[000319] 8-cloro-N-(difenilmetileno)-1,5-naftiridin-3-amina
[000320] Um frasco de fundo redondo de 25 mL ajustado em nitrogênio foi carregado com Pd2(dba)3 (301 mg, 0,33 mmol), BINAP (614 mg, 0,99 mmol) e terc-butóxido de sódio (237mg, 2,46 mmol). Sistema foi purgado com Argônio e 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (400mg, 1,64 mmol), difenilmetanimina (0,28 mL, 1,64 mmol), e tolueno (1 M, 1,64 mL) foram adicionados. Isto foi colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80ºC e agitado nesta temperatura por 16 horas. Reação resfriou para temperatura ambiente, foi diluída com diclorometano, e passada sobre uma torta de celite. Filtrado coletado foi concentrado para disponibilizar óleo marrom. Isto foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (40 g, 1 % de MeOH/DCM durante 50 minutos) para disponibilizar 8-cloro-N- (difenilmetileno)-1,5-naftiridin-3-amina limpa (280 mg, 50 % de rendimento). MS[M+H]=344,0, Calculado para C21H14ClN3 =343,8.
[000321] 8-cloro-N-(2-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-amina. 
- 1) 8-cloro-1,5-naftiridin-3-amina. Um frasco de base redonda em nitrogênio foi carregado com 8-cloro-N-(difenilmetileno)-1,5-naftiridin-3-amina (315 mg, 0,92 mmol), HCl aquoso 2 M (1,42 mL, 2,84 mmol), e tetraidrofurano (0,25 M, 3,67 mL). Isto foi agitado a T.A. por 30 minutos. Reação basificada com solução aq. De bicarbonato de sódio e produto extraído com diclorometano. Isto foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para disponibilizar sólido laranja; que foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica ISCO, 40 g de coluna, 30 % (90/10/1 DCM:MeOH:NH4OH)/DCM durante 40 minutos para disponibilizar 7- amino-1,5-naftiridin-4-ol (140mg, 95 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. MS[M+H]=180,2, Calculado para C8H6ClN3=179,6.
- 2) 8-cloro-N-(2-metoxietil)-1,5-naftiridin-3-amina. Um frasco de base redonda em atmosfera de nitrogênio foi carregado com 8-cloro-1,5-naftiridin3-amina (160mg, 0,89 mmol), DMF (2,2 mL, 0,89 mmol). Isto foi resfriado a 0ºC e hidreto de sódio (60 % de dispersão em óleo) (107 mg, 4,45 mmol) adicionado em porções. Isto foi rapidamente seguido pela adição de 1-bromo2-metoxietano (0,12 mL, 1,25 mmol) em gotas por meio de seringa. Banho de gelo removido e mistura de reação aquecida a 85ºC e agitada nesta temperatura por 16 horas. Reação diluída com 5 mL de 5 % de MeOH/Diclorometano, carregada em coluna de gel de sílica e eluído com 2 % de MeOH/DCM para disponibilizar 8-cloro-N-(2-metoxietil)-1,5-naftiridin-3- amina (70 mg, 33 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS[M+H]=238,2, Calculado para C11H12ClN3O=237,7.
[000322] N-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-il)-2-metoxiacetamida
[000323] Um frasco de base redonda em nitrogênio foi carregado com 8- cloro-1,5-naftiridin-3-amina (41mg, 0,23 mmol), trietilamina (64 µL, 0,46 mmol), e diclorometano (1mL). A isto foi adicionado cloreto de 2- metoxiacetila (42 µL, 0,46 mmol) em gotas por meio de seringa e reação agitada naturalmente durante toda a noite a temperatura ambiente. No dia seguinte a mistura de reação foi diluído com diclorometano e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa. Camadas separadas e camada orgânica seca sobre sulfato de sódio para disponibilizar óleo amarelo. Isto foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (2-5 % de MeOH/DCM) para disponibilizar N-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-il)-2-metoxiacetamida (43mg, 75 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo claro. MS[M+H]=251,9, Calculado para C11H10ClN3O2=251,7.
[000324] 8-cloro-3-morfolino-1,5-naftiridina
[000325] Um frasco de base redonda em atmosfera de nitrogênio foi carregado com Pd2(dba)3 (578 mg, 0,63 mmol), Xantphos (1,1 g, 1,89 mmol) , e terc-butóxido de sódio (364 mg, 3,79 mmol). Isto foi purgado com Argônio seguido pela adição de 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (615 mg, 2,53 mmol), morfolina (0,22 mL, 2,53 mmol), e tolueno (1 M, 2,53 mL). Isto foi então colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 80ºC. Depois de 2,5 horas, reação foi interrompida, resfriada a temperatura ambiente e diluída com Diclorometano. Isto foi passado através de uma torta de celite e filtrado concentrado para disponibilizar óleo marrom; que foi purificado por cromatografia em gel de sílica ISCO (40 g, 1 % de MeOH/DCM durante 50 minutos) para disponibilizar 8-cloro-3-morfolino-1,5-naftiridina (200mg, 32 % de rendimento). MS[M+H]=250,2, Calculado para C12H12ClN3O=249,7.
[000326] 4-bromo-1-fenil-1H-pirazol.
[000327] Um tubo selável foi carregado com 4-bromopirazol (4,000 g, 27,2 mmol), 1-iodobenzeno (3,64 mL, 32,7 mmol), (+/-)-trans-1,2-diaminocicloexano (0,654 mL, 5,44 mmol), iodeto de cobre (I) (0,518 g, 2,72 mmol), carbonato de potássio (8,28 g, 59,9 mmol) e 13 mL de dioxano adicionados. A mistura foi coberta com N2, o vaso selado e aquecido a 100 C por 16 h. A mistura resfriou naturalmente a t.a., foi diluída com EtOAc, lavada com água, e uma emulsão se formou. A camada orgânica separada e a mistura de emulsão aquosa foi filtrada através de uma almofada de celite e rinsada com EtOAc, e NaHCO3 saturado. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. A mistura foi purificada por meio de cromatografia flash usando um gradiente 0 % a 100 % de CH2Cl2 em hexano. O composto título foi coletado na forma de um sólido amarelo (3,18 g)
[000328] 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol.
[000329] O composto título foi preparado da mesma maneira que 1-etil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol começando com 4- bromo-1-fenil-1H-pirazol.
[000330] 4-bromo-1-(tetraidrofuran-3-il)-1H-pirazol
[000331] O composto título foi preparado da mesma maneira que 4- bromo-1-(ciclobutil)-1H-pirazol, mas usando metanossulfonato de tetraidrofuran-3-ila (preparado de acordo com os procedimentos conhecidos na tecnologia).
[000332] 1-(tetraidrofuran-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
[000333] O composto título foi preparado da mesma maneira que 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol começando com 4- bromo-1-(tetraidrofuran-3-il)-1H-pirazol.
[000334] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-ciclopropil1H-pirazol
- a) 1-ciclopropil-1H-pirazol. Em um frasco de 3 pescoços de 1.000 mL, a uma mistura de hidróxido de potássio (104 g, 1857 mmol) em água (200 mL) foi adicionado ciclopropilamina (131 mL, 1857 mmol) e a mistura agitada a 50 C. Uma solução de ácido hidroxilamina-O-sulfônico (HOS) (30,00 g, 265 mmol) em 100 mL água foi adicionada em gotas resultando na formação de um precipitado branco depois das primeiras gotas. A agitação foi interrompida durante a primeira metade da adição e alguma ciclopropilamina condensou no topo da solução de HOS. Mais amina (10 mL) foi adicionada à reação e adição de solução de HOS continuou. Mistura borbulhou durante a adição. O frasco foi removido do calor e frio em banho de gelo a 25 C. HCl (conc) foi adicionado lentamente, 150-200 mL, para alcançar pH 3. A mistura foi filtrada para remover o sólido branco e o filtrado aquecido com 1,1,3,3- tetrametoxipropano (43,7 mL, 265 mmol). A mistura levou 1,5 h para alcançar 90 C, mantida a temperatura a 90 por 1 h, então a mistura resfriou naturalmente para 40 C com agitação por mais 17 h. A mistura resfriou naturalmente para ~35 C e foi extraída com Et2O (400 mL então 2 x100 mL), as camadas orgânicas foram combinadas com água, NaOH 6 N, NaOH 2 N, então NaHCO3sat, e a camada orgânica seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada suavemente. Mediante evaporação, quando volume é reduzido de ~600 mL a ~100 mL, o sólido branco que precipitou foi filtrado. O composto título foi obtido na forma de um líquido dourado (~ 2 g).
- b) 4-bromo-1-ciclopropil-1H-pirazol. A uma solução dourada de 1- ciclopropil-1H-pirazol (2,360 g, 22 mmol) em 100 mL de clorofórmio, foi adicionado bromo (1,2 mL, 24 mmol) como uma solução em 100 mL de CHCl3 em gotas durante 1,5 h. A mistura foi aquecida em banho de óleo a 60 C por 2 h. A mistura resfriou naturalmente a T.A., foi lavada com NaHCO3 sat, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para disponibilizar o composto título na forma de um líquido castanho (3,64 g).
- c) 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-ciclopropil-1H-pirazol. O composto título foi preparado da mesma maneira que 1-etil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol começando com 4-bromo-1- ciclopropil-1H-pirazol.
[000335] (6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila.
[000336] Um frasco de fundo Redondo de 2 L equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com di(1H-imidazol-1-il)metanona (121 g, 749 mmol) e acetonitrila (500 mL). A lama agitada foi resfriada imergindo o frasco em um banho de gelo. Uma solução de N-Boc glicina (125 g, 714 mmol) em acetonitrila (500 mL) foi adicionada por meio de um funil de adição de 500 mL durante o curso de 30-45 min.. A mistura foi envelhecida por 1 h, enquanto que um frasco de fundo Redondo de 3 pescoços de 5 L equipado com um agitador de topo mecânico e um adaptador de termopar foi carregado com 1-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (108 g, 749 mmol) e acetonitrila (900 mL) e resfriado para <5ºC em um banho de gelo. A solução fria de acilimidazol foi então transferida por meio de uma cânula de polietileno na suspensão fina da hidrazina durante um período de 30-45 min.). O banho de gelo foi removido, e a mistura foi aqueceu naturalmente. Depois de 2,5 h de agitação, ácido 4-metilbenzenossulfônico hidratado (143 g, 749 mmol) foi adicionado. O frasco foi então equipado com uma manta de aquecimento e um condensador de refluxo e foi aquecido a refluxo (82ºC) por 13 h, então resfriado novamente a cerca de 60ºC. Neste ponto, a solução quente foi filtrada a vácuo através de papel. O filtrado marrom foi então concentrado por evaporação rotatória. A lama marrom amarelada fina resultante foi agitada em um banho de gelo e diluída com ACN (cerca de 100 mL). Depois da agitação por 1 h, os sólidos foram isolados por filtração a vácuo, lavados com 1:1 ACN/H2O resfriado com gelo (2x150 mL) e secos em ar no filtro até que um sólido de livre escoamento fosse obtido (159 g, 78,5 % de rendimento).
Método geral K
Método geral K
[000337] 6-(Diflúor(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)metil)quinolina.
[000338] A uma suspensão agitada de 1-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)hidrazina (190 mg, 917 µmol), 2,2-diflúor-2-(quinolin-6- il)acetato de metila (218 mg, 917 µmol), trifenilfosfina suportado em polímero (241 mg, 917 µmol), DIEA (200 µL, 1146 µmol) em DCM (4 mL) foi adicionado 2,2,2-tricloroacetonitrila (92 µL, 917 µmol). O vaso de reação foi então apropriadamente selado e aquecido a 150°C com microondas por 15 min.. A reação foi então concentrada em sílica seca em pressão reduzida e produto purificado em sílica (40 g) eluindo com 1-4 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. O produto foi então ainda purificado por RP-HPLC eluindo com água/ACN (0,1 % de TFA). Frações coletadas concentradas em pressão reduzida, dissolvidas em MeOH/DCM (5 mL) e agitadas com Si-Carbonado (300 mg; 0,2 mmol) por 30 min. a 23°C. Sólidos foram então removidos por filtração, e lavados com MeOH (3x1mL). O filtrado foi então concentrado em pressão reduzida, e produto isolado como um sólido branco desbotado. MS (ESI íon positivo) m/z: 395 (MH+). Massa exata calculada para C20H13F3N6: 394.
Método geral L
Método geral L
[000339] 2,2-Diflúor-2-(quinolin-6-il)acetoidrazida
[000340] Uma solução de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetato de metila (400 mg, 1686 µmol) e hidrazina anidra (2153 µL, 67453 µmol) em MeOH (4 mL) foi agitada por 1 h a 23°C. Os solventes foram então removidos em pressão reduzida para fornecer produto na forma de um sólido branco. MS (ESI íon positivo) m/z: 238 (MH+). Massa exata calculada para C11H9F2N3O: 237.
[000341] 6-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)difluormetil) quinolina
[000342] Uma suspensão de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetoidrazida (2000 mg, 8432 µmol) e 3,6-dicloropiridazina (3768 mg, 25295 µmol) em HCl 1,25 M em MeOH (20 mL) foi aquecida a 90°C com microondas por 50 min.. Os solventes foram então removidos em pressão reduzida e resíduo dividido entre 9:1 CHCl3/IPA (60 mL) e NaOH 1 M (20 mL). A fase orgânica então seca sobre MgSO4, concentrada, então purificada em sílica (120 g) eluindo com 1>2,5 % de NH3 2 M em MeOH/DCM para fornecer produto isolado como um sólido castanho escuro.MS (ESI íon positivo) m/z: 332 (MH+). Massa exata calculada para C15H8ClF2N5: 331.
[000343] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenetilcarbamato de terc-butila
[000344] Uma suspensão de 4-bromofenetilcarbamato de terc-butila (2700 mg, 8994 µmol), bis(pinacolato)diboro (2284 mg, 8994 µmol), bis(pinacolato)diboro (2284 mg, 8994 µmol), acetato de potássio (1765 mg, 17989 µmol) em dioxano (12 mL) foi borrifada com argônio por 5 minutos então aquecida a 120°C em um vaso apropriadamente selado por 1 h. A reação foi então dividida entre éter (50 mL) e NaHCO3 5 % (25 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4, concentrada, então purificada em sílica (120 g) eluindo com 10>30 % de EtOAc/Hexano. O produto 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilcarbamato de terc-butila (2200 mg, 70 % de rendimento) foi isolado na forma de um sólido branco. MS (ESI íon positivo) m/z: 292 (MH+1-56). Massa exata calculada para C19H30BNO4: 347.
[000345] 2-(4-(3-(Diflúor(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-6-il)fenil)etanamina
- a) 2-(4-(3-(diflúor(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6- il)fenil)etilcarbamato de terc-butila. Uma suspensão de 6-((6-cloro- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)difluormetil)quinolina (350 mg, 1055 µmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenetilcarbamato de tercbutila (733 mg, 2110 µmol), complexo 1,1'-bis (difenilfosfino)ferrocenopaládio(ii)dicloreto diclorometano (77 mg, 106 µmol), Na2CO3 (447 mg, 4221 µmol) em DME (4 mL) e água (2mL) foi borrifado com argônio por 5 minutos então aquecido a 85°C em um vaso apropriadamente selado por 4 h. A reação foi então dividida entre DCM (30 mL) e NaOH 1 M (10 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4, concentrada então purificada em sílica (40 g) eluindo com 1>4 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. O produto foi isolado como um sólido branco desbotado.
- b) 2-(4-(3-(Diflúor(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6- il)fenil)etanamina.
Método geral M
A uma solução agitada de ácido 2-(quinolin-6-il)propanóico (3260 mg, 16201 µmol) e DIEA (2830 µL, 16201 µmol) em DMF (25 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-n,n,n',n-tetrametil urônio (6160 mg, 16201 µmol) todo a 23°C em nitrogênio. A solução foi agitada por 60 minutos, resfriada a 0°C, então adicionado 1-(6-cloropiridazin-3- il)hidrazina (2342 mg, 16201 µmol). Depois de 20 h de agitação a 23°C, a reação foi então dividida entre 9:1 CHCl3/IPA (100 mL) e 5 % de NaHCO3 (50 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4, concentrada a um óleo, então purificada em sílica (120 g) eluindo com 0>10 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. O produto foi isolado como um sólido branco desbotado. MS (ESI íon positivo) m/z: 328 (MH+). Massa exata calculada para C16H14ClN5O: 327.
[000346] 6-(1-(6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)etil) quinolina.
[000347] Uma solução de N'-(6-cloropiridazin-3-il)-2-(quinolin-6- il)propanoidrazida (2700 mg, 8238 µmol) em TFA (20 mL) foi aquecida a 120°C com microondas (2 bar; 10 watts) por 40 minutos. A solução foi concentrada em pressão reduzida então dividida entre 9:1 CHCl3/IPA (75 mL) e NaOH 1 M (100 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com 9:1 CHCl3/IPA (2x20 mL). Os combinados orgânicos foram secos sobre MgSO4 então concentrados a um óleo âmbar em pressão reduzida. O produto foi isolado como sólido cristalino branco desbotado de ACN. MS (ESI íon positivo) m/z: 310 (MH+). Massa exata calculada para C16H12ClN5: 309.
Enantiômero resolvidos com: Coluna Chiralpak AD-H (3x25cm)usando 45 % de etanol (0,1 % DEA)/CO2
Enantiômero resolvidos com: Coluna Chiralpak AD-H (3x25cm)usando 45 % de etanol (0,1 % DEA)/CO2
[000348] Os seguintes compostos foram preparados usando o mesmo método que 2-(4-(3-(diflúor(quinolin-6-il)metil)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-6-il)fenil)etilcarbamato de terc-butila e resolvidos a partir de misturas racêmicas:
[000349] 6-(diflúor(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3-il)metil)quinolina
[000350] Uma suspensão de cloridrato de 1-(6-(3-metilisoxazol-5- il)piridazin-3-il)hidrazina (200 mg, 879 µmol) e 2,2-diflúor-2-(quinolin-6- il)acetato de metila (208 mg, 879 µmol) em HCl 5 M (1 mL) foi apropriadamente selada e aquecida a 150°C com microondas por 4 h. A reação foi então finalizada por um em gotas em NaOH 5 M frio (2 mL) e aquosa extraída com CHCl3/IPA (25 mL). A fase orgânica foi então seca sobre MgSO4, concentrada e purificada com sílica (40 g) eluindo com 1>5 % de NH3 2 M em MeOH/DCM. O produto foi então ainda purificado em RPHPLC eluindo com água/ACN (0,1 % TFA). Frações combinadas concentradas, dissolvidas em DCM (5 mL) e MeOH (5 mL), então agitadas com Si-Carbonato (0,5 g; 35 mmol) por 1 h. Si-Carbonado removido por filtração e filtrado concentrado com <0,5 mL remanescente com produto isolado por trituração. MS (ESI íon positivo) m/z: 379 (MH+). Massa exata calculada para C19H12F2N6O: 378.
[000351] 3-cloro-6-(3-metilisotiazol-5-il)piridazina
[000352] A uma solução de 5-bromo-3-metilisotiazol (2,42 g, 14 mmol) em 20 mL de THF a-45°C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (19 mL, 19 mmol) em THF (1 M). Depois de 20 minutos, cloreto de zinco (II) (41 mL, 20 mmol) em THF (0,5 M) foi adicionado e a solução foi aqueceu a t.a.. 3,6-dicloropiridazina (2,4 g, 16 mmol), 3,6-dicloropiridazina (2,4 g, 16 mmol) e Q-Phos (2,5 g) foram adicionados e a reação foi aquecida a 50°C por 16 horas. A reação foi então resfriada a 23°C e finalizada com 60 mL de solução sat. de NH4Cl aq. A mistura foi misturada com celite e 100 mL de EtOAc. O material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi diluído com 40 mL de EtOAc e 30 mL de água. A fase orgânica foi separada e lavada com 60 mL de salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica em coluna (10 % a 80 % de hex/EtOAc) para disponibilizar sólido vermelho como produto desejado. MS (ESI íon positivo) m/z: 212 (MH+). Massa exata calculada para C8H6ClN3S: 211.
[000353] 1-(6-(3-metilisotiazol-5-il)piridazin-3-il)hidrazina
[000354] Uma mistura de 3-cloro-6-(3-metilisotiazol-5-il)piridazina (0,85 g, 4,0 mmol) e hidrazina anidra (3,8 mL, 120 mmol) em 30 mL de sec-BuOH foi aquecida a 130°C por 3 horas. A mistura foi resfriada a 23°C e diluída com 5 mL de água. O sólido foi coletado por filtração e foi lavado por 2 mL de água para produzir um sólido amarelo. MS (ESI íon positivo) m/z: 208 (MH+). Massa exata calculada para C8H6ClN3S: 207.
[000355] 6-(diflúor(6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3-il)metil)quinolina
[000356] Uma mistura de 2,2-diflúor-2-(quinolin-6-il)acetato de metila (0,50 g, 2,1 mmol), 1-(6-(3-metilisotiazol-5-il)piridazin-3-il)hidrazina (0,25 g, 1,2 mmol) e ácido p-toluenosulfônico monoidratado (0,40 g, 2,1 mmol) em 5 mL de dioxano foi aquecida a 150ºC por 1 hora em um microondas. A mistura foi então diluída com 70 mL de EtOAc e 40 mL de solução satd. De NaHCO3. A fase orgânica foi separada e lavada com 40 mL de salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por um cromatografia em gel de sílica em coluna (EtOAc a 10 % de MeOH/EtOAc) para dar vidro amarelo. O produto foi ainda purificado por um prep-HPLC para dar vidro amarelo. MS (ESI íon positivo) m/z: 395 (MH+). Massa exata calculada para C19H12F2N6S: 394.
[000357] 6-(1-(6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3- il)etil)quinolina
[000358] A uma solução de 5-bromo-3-metilisotiazol (1,00 g, 5,6 mmol) em 10 mL de THF a-45ºC (CH3CN/gelo seco) foi adicionado complexo de cloreto de isopropilmagnésio e LiCl (7,9 mL, 7,9 mmol) (complexo LiCl, 1 M em THF). A mistura foi agitada a-45ºC por 20 minutos e a isto foi adicionado cloreto de zinco, 0,5 M em THF (17 mL, 8,4 mmol) lentamente por meio de uma seringa. A mistura foi então aquecida a t.a. e agitação continuou por mais 30 minutos. 6-(1-(6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)etil)quinolina (0,5787 g, 1,9 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,51 g, 0,56 mmol) e Q-Phos (0,65 g) em 15 mL de N,N-dimetil acetamida foi adicionado à mistura de reação. A reação foi aquecida a 50ºC por 6 horas e foi finalizada com 50 mL de solução satd. De NH4Cl aq.. A mistura foi extraída com 150 mL de EtOAc e a fase orgânica foi lavada com 60 mL de salmoura. As fases aquosas foram ainda extraídas com 100 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por um cromatografia em gel de sílica em coluna (EtOAc a 15 % de MeOH em EtOAc) para dar disponibiliza um sólido vermelho. MS (ESI íon positivo) m/z: 373 (MH+). Massa exata calculada para C20H16N6S: 372. 
[000359] 3-metil-6-((6-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil) quinoxalin-2(1H)-ona
[000360] (Ver exemplo 495) 
[000361] 3-metil-7-((6-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil) quinoxalin-2(1H)-ona.
[000362] Uma mistura de 2-(2-metil-3-oxo-3,4-diidroquinoxalin-6- il)acetato de terc-butila (0,10 g, 0,36 mmol), 2-(3-metil-2-oxo-1,2- diidroquinoxalin-6-il)acetato de terc-butila (0,10 g, 0,36 mmol), 1-(6- fenilpiridazin-3-il)hidrazina (0,081 g, 0,44 mmol) e ácido p-toluenosulfônico monoidratado (0,069 g, 0,36 mmol) em 3 mL de dioxano foi aquecida com microondas a 150ºC por 1 hora. A mistura foi diluída com 70 mL de EtOAc e 40 mL de solução de NaHCO3 saturada. A fase orgânica foi separada e foi lavada com 40 mL de salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para resolver os regioisômeros como nos compostos dos exemplos 494 e 495. Para cada regioestereômero MS (ESI íon positivo) m/z: 369 (MH+). Massa exata calculada para C21H16N6O: 368. 
[000363] 2-(3-metil-4-oxo-3,4-diidroquinazolin-6-il)acetato de tercbutila
[000364] A uma solução de 6-bromo-3-metilquinazolin-4(3H)-ona (0,485 g, 2,0 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,19 g, 0,20 mmol) e Q-phos (0,20 g) em 40 mL de THF foi adicionado cloreto de 2-terc-butóxi-2-oxoetil zinco 0,5 M em éter dietílico (8,1 mL, 4,1 mmol). A reação foi aquecida a 50ºC por 16 horas e foi finalizada com 40 mL de NH4Cl satd. A mistura foi diluída com 60 mL de EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para dar sólido vermelho. O resíduo foi purificado por um cromatografia em gel de sílica em coluna (5 % de EtOAc/Hex to EtOAC) para fornecer um sólido vermelho. MS (ESI íon positivo) m/z: 275 (MH+). Massa exata calculada para C15H18N2O3: 274.
[000365] 3-Metil-6-((6-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)quinazolin-4(3H)-ona:
[000366] O composto título foi preparado usando o método para 3-metil-6- ((6-fenil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil)quinoxalin-2(1H)-ona. MS (ESI íon positivo) m/z: 369 (MH+). Massa exata calculada para C21H16N6O: 368.
[000367] (6-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metanamina
[000368] 1) (6-vinil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila. A um frasco purgado com argônio foram adicionados 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil1,3,2-dioxaborolano (7,65 mL, 45,1 mmol), (6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (3,20 g, 11,3 mmol), carbonato de césio (11,0 g, 33,8 mmol), e PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,461 g, 0,564 mmol). A mistura foi dissolvida em 38 mL de dioxano e 4 mL de água (0,25 M 10:1) e foi aquecida a 80°C por 12 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada, e purificada diretamente por meio de MPLC (DCM/MeOH+1 % de NH4OH) para disponibilizar o composto título (3,0 g, 95 % de rendimento).
2) (6-formil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de terc-butila. (6-vinil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de terc-butila (485 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em 5 mL de THF e 5 mL de água então tetróxido de ósmio (0,687 mL (4 % de solução de água), 0,0176 mmol) foi adicionado e agitado por 5 minutos. Periodato de sódio foi adicionado (141, 3,53 mmol) e a reação foi agitada por 2 h. A reação foi então extraída com diclorometano (3 x 10 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. Purificação por meio de MPLC (DCM/MeOH+1 % de NH4OH) disponibilizou composto título na forma de um sólido castanho (350 mg, 72 % de rendimento). 
3) (6-((hidroxiimino)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de (E)-terc-butila. (6-formil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (400 mg, 1,44 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (200 mg, 2,86 mmol) foram combinados em um frasco com 25 mL de THF e 25 mL de solução NaOH 1 N. Agitados a t.a. por 1 h. Então adicionado diclorometano (50 mL) e extraída a camada aquosa 3 vezes com DCM (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada. Purificada a oxima por meio de MPLC (DCM/MeOH+1 % de NH4OH) para dar composto título (200 mg, 47 % de rendimento) na forma de um sólido castanho.
4) (6-(cloro(hidroxiimino)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3- il)metilcarbamato de (Z)-terc-butila. Dissolvido (6-((hidroxiimino)metil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de (E)-terc-butila (200 mg, 0,684 mmol) em 25 mL de DMF e adicionado 1-cloropirrolidina-2,5-diona (95,9 mg, 0,718 mmol). Deixar agitar a t.a. por 2 h. Vertida a mistura de reação na água (20 mL) e extraída com éter (3 x 20 mL). Lavados os orgânicos com água (2 x 20 mL), salmoura (1 x 20 mL), secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Composto título usado sem purificação adicional (220 mg, 97 % de rendimento).
5) (6-(5-ciclopropilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3- il)metanamina. Dissolvido (6-(cloro(hidroxiimino)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de (Z)-terc-butila (110 mg, 337 µmol), etinilciclopropano (28 µL, 337 µmol), e hidrogenocarbonato de potássio (67,4 mg, 673 µmol) em 0,3 mL de EtOAc e aqeucido a 60ºC por 12 h para disponibilizar o intermediário protegido. O solvente foi removido por evaporação rotatória e o resíduo foi redissolvido em diclorometano (5 mL) e TFA (2 mL) e agitado por 30 minutos a temperatura ambiente. O solvente foi então removido e o resíduo foi redissolvido em MeOH. K2CO3 sólido foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h para retirar a base do composto título. Purificada a amina por meio de MPLC (DCM/MeOH+1 %de NH4OH) para disponibilizar o composto título (20 mg, 23 % de rendimento).
[000369] 4-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila.
[000370] Dissolvida 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (210 mg, 862 µmol) em 8 mL de THF e resfriada a-78ºC. Então adicionado butillítio (517 µL, 1294 µmol) e agitado por 15 minutos. Adicionado 4-oxopiperidina-1- carboxilato de terc-butila (258 mg, 1294 µmol) e deixado aquecer a temperatura ambiente por 1 h. A reação foi finalizada com NH4Cl saturado e extraída com diclorometano (3 X 20 mL), seca sobre NaSO4 e concentrada. Intermediário foi purificado por meio de MPLC (DCM/MeOH/NHOH) para render 4-(8-cloro-1,5-naftiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (120 mg, 38 % de rendimento.
[000371] 4-(8-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)piperidin-4-ol.
[000372] Desproteção de 4-(8-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila usando o método descrito para (6-(3-metilisotiazol5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metanamina. M/Z = 489,2 [M+H], calc 488,19 por C25H22F2N8O.
[000373] N-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-(4-fluorpiperidin-4-il)-1,5-naftiridin-4-amina.
[000374] Uma solução de 4-(8-((6-(3,5-difluorfenil)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metilamino)-1,5-naftiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (30 mg, 51 µmol) em 0,5 mL de DCM foi resfriada a-78ºC. Então adicionado DAST (13 µL, 102 µmol) e agitado naturalmente a temperatura ambiente por 30 minutos. TFA foi então adicionado à mistura de reação e agitado por 30 minutos. O solvente foi então removido por evaporação rotatória e o resíduo foi redissolvido em MeOH e basificada livre por meio de uma coluna de troca catiônica. Purificação por meio de MPLC (DCM/MeOH+1 % de NH4OH) rendeu o composto título (15 mg, 60 % de rendimento). M/Z = 491,2 [M+H], calculado 490,18 por C25H21F3N8.
[000375] 6-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-3- metoxiquinolina
[000376] A um tubo de microondas CEM de 5 mL foi adicionado 2-(3- metoxiquinolin-6-il)acetato de terc-butila (0,05 g, 0,2 mmol), 1-(6- cloropiridazin-3-il)hidrazina (0,04 g, 0,3 mmol), água (0,5 mL) e ácido clorídrico (0,05 mL, 0,5 mmol). O frasco foi selado e primeiramente aquecido a 90°C por 30 minutos então colocado no microondas CEM por 10 minutos a 100°C, com 100 Watts de potência por meio de Powermax. A mistura de reação foi ajustada para pH a 7 adicionando NaOH 5 N-precipitado marrom foi gerado. O precipitado marrom foi dissolvido em DCM. O orgânico foi lavado com água, seco sobre MgSO4, e solvente removido em vácuo. O produto bruto foi purificado usando cromatografia SiO2 (Teledyne Isco RediSep®, P/N 68-2203-026, 12 g de SiO2, DCM:EtOAc:MeOH=75 %:20 %:5 %, fluxo = 30 mL/minutos). Um pico a 25 minutos foi coletado. O solvente foi removido em vácuo para disponibilizar o produto desejado na forma de um sólido amarelado claro. Wt: 20,0 mg. MS (ESI íon positivo) m/z: 326,53, Massa exata calculada para C16H12ClN5O: 325,75.
[000377] (R/S)-(6-(1-hidroxietil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila
[000378] Em um frasco de fundo redondo de 10 mL em N2 foi dissolvido (6-formil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila (200 mg, 721 µmol) em 3 mL de THF então resfriado a-78ºC e tratado com brometo de metilmagnésio (721 µL, 2164 µmol). Depois de 30 minutos, a mistura de reação foi aquecida a 0ºC por 1 h. Depois de 1 h a mistura de reação basificada em LC-MS foi neutralizada com NH4Cl (sat.). A fase aquosa foi extraída 3X com DCM então a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O (6-(1-hidroxietil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de terc-butila bruto (202 mg, 95,5 % de rendimento) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS m/z = 294,4 [M+1]+. Calculado para C13H19N5O3: 293,3.
[000379] N-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7- metoxiquinolin-4-amina.
- a) cloridrato do ácido 2-(7-metóxi-1,5-naftiridin-4-ilamino)acético. Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram dissolvidos 8-cloro-3-metóxi-1,5- naftiridina (5,00 g, 25,7 mmol) e cloridrato de éster terc-butílico de glicina (17,2 g, 103 mmol) em 50 mL de 2-BuOH então agitado e aquecido a 100ºC. Depois de 5 h o solvente basificado em LC-MS foi removido por pressão reduzida e então o sólido foi dissolvido em 200 mL de HCl 1 N e agitado a 60ºC durante toda a noite. Depois de 10 h a mistura de reação basificada em LC-MS foi resfriada a t.a. então 0ºC e o ácido desejado precipitou. Filtrado o sólido (3,97 g) então evaporado a solução aquosa e triturado em 75 mL de H2O a 0ºC então filtrado novamente e lavado com 25 mL de H2O a 0ºC (1,58 g) para disponibilizar cloridrato do ácido 2-(7-metóxi-1,5-naftiridin-4- ilamino)acético total (5,55 g, 80,1 % de rendimento) na forma de um sólido castanho. MS m/z = 234,1 [M+1]+. Calculado para C11H11N3O3: 233,1.
- b) N-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metil)-7-metóxi-1,5- naftiridin-4-amina. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL em N2 foram dissolvidos HATU (1762 mg, 4635 µmol), 1-(6-cloropiridazin-3-il)hidrazina (536 mg, 3708 µmol), cloridrato do ácido 2-(7-metóxi-1,5-naftiridin-4- ilamino)acético (1,00 g, 3708 µmol) em 25 mL de MeCN então agitados e resfriados a-40ºC então tratados com trietilamina (2584 µL, 18540 µmol) e aquecidos a t.a.. Depois de 30 minutos a mistura de reação basificada em LCMS foi evaporada em pressão reduzida e seca em forte vácuo. O sólido bruto foi dissolvido em 100 mL de i-PrOH então tratado com Ts-OH (2821 mg, 14832 µmol) e aquecido a 80ºC. Depois de 3 h a mistura de reação basificada em LC-MS foi diluído com DCM então neutralizada com NaOH (1 N). A fase aquosa foi extraída 3X com DCM com 10 % de MeOH então a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida. A mistura bruta foi triturada com hot i-PrOH então resfriada e filtrada (662 mg) e o licor mãe foi evaporado em pressão reduzida e purificado por MPLC (ISCO) (210 mg) com DCM:MeOH 100:0 a 90:10 para disponibilizar os rendimentos combinados de N-((6-cloro-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metil)-7-metóxi-1,5-naftiridin-4-amina (872 mg, 69 % de rendimento) na forma de um sólido branco desbotado. MS m/z = 342,1 [M+1]+. Calculado para C15H12ClN7O: 341,7.
[000380] (6-carbamoil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de terc-butila
a) ácido 3-((terc-butoxycarbonil)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina-6- carboxílico. Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram dissolvidos2- metil-2-buteno (21639 µL, 43278 µmol), diidrogenofosfato de potássio (2356 mg, 17311 µmol) e (6-formil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila (600 mg, 2164 µmol) em 5 mL de t-BuOH e 5 mL de água então foram adicionados a clorito de sódio a 0ºC (783 mg, 8656 µmol) e a mistura de reação foi aquecida a t.a.. Depois de 10 h a mistura de reação basificada em LC-MS foi concentrada em pressão reduzida e o ácido bruto extraído da mistura de sais sólidos com MeOH filtrado e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O ácido 3-((terc-butoxicarbonil)metil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina-6-carboxílico bruto (635 mg, 100 % de rendimento) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS m/z = 294,2 [M+1]+. Calculado para C12H15N5O4: 293,1
b) (6-carbamoil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de tercbutila. Em um 10 mL frasco de fundo redondo em N2 foram dissolvidos ácido 3-((terc-butoxicarbonil)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina-6-carboxílico (250 mg, 852 µmol), HATU (389 mg, 1023 µmol), trietilamina (356 µL, 2557 µmol) em 1,5 mL de DMF então foi tratada com um (92 µL, 4262 µmol) e agitada a t.a.. Depois de 2 h a mistura de
reação basificada em LC-MS foi concentrada em pressão reduzida e
então purificada por MPLC (ISCO) com DCM:MeOH+NH4OH (1 %) 100:0 a 90:10 para disponibilizar (6-carbamoil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de terc-butila (129 mg, 52 % de rendimento). MS m/z = 293,2 [M+1]+ . Calculado para C12H16N6O3: 292,3.
a) ácido 3-((terc-butoxycarbonil)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina-6- carboxílico. Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram dissolvidos2- metil-2-buteno (21639 µL, 43278 µmol), diidrogenofosfato de potássio (2356 mg, 17311 µmol) e (6-formil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3- il)metilcarbamato de terc-butila (600 mg, 2164 µmol) em 5 mL de t-BuOH e 5 mL de água então foram adicionados a clorito de sódio a 0ºC (783 mg, 8656 µmol) e a mistura de reação foi aquecida a t.a.. Depois de 10 h a mistura de reação basificada em LC-MS foi concentrada em pressão reduzida e o ácido bruto extraído da mistura de sais sólidos com MeOH filtrado e o solvente foi concentrado em pressão reduzida. O ácido 3-((terc-butoxicarbonil)metil)- [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina-6-carboxílico bruto (635 mg, 100 % de rendimento) foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS m/z = 294,2 [M+1]+. Calculado para C12H15N5O4: 293,1
b) (6-carbamoil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de tercbutila. Em um 10 mL frasco de fundo redondo em N2 foram dissolvidos ácido 3-((terc-butoxicarbonil)metil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina-6-carboxílico (250 mg, 852 µmol), HATU (389 mg, 1023 µmol), trietilamina (356 µL, 2557 µmol) em 1,5 mL de DMF então foi tratada com um (92 µL, 4262 µmol) e agitada a t.a.. Depois de 2 h a mistura de
reação basificada em LC-MS foi concentrada em pressão reduzida e
então purificada por MPLC (ISCO) com DCM:MeOH+NH4OH (1 %) 100:0 a 90:10 para disponibilizar (6-carbamoil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il) metilcarbamato de terc-butila (129 mg, 52 % de rendimento). MS m/z = 293,2 [M+1]+ . Calculado para C12H16N6O3: 292,3.
[000381] 3-(aminometil)-N-metil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina-6- carboxamida.
[000382] O composto título foi preparado usando as mesmas condições que (6-carbamoil-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-3-il)metilcarbamato de tercbutila. 
[000383] Exemplo 501
[000384] 6-((6-cloro-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il) metil)- 3-metoxiquinolina
[000385] a) 1-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina. Uma mistura de 5- cloro-2,3-difluorpiridina (10,0 g, 66,9 mmol) e hidrazina (10,0 mL, 319 mmol) em iPrOH (50 mL) foi aquecida a 65-70ºC por 6 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, filtrada, e lavada com Na2CO3 (satd), e H2O. Produto isolado na forma de um sólido branco. MS (ESI íon positivo) m/z: 162 (MH+). Massa exata calculada para C5H5ClFN3: 161.
[000386] b) 6-((6-cloro-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il) metil)- 3-metoxiquinolina. A uma mistura de ácido 2-(3-metoxiquinolin-6-il)acético (0,22 g, 1,0 mmol), 1-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina (0,11 g, 0,68 mmol) e trifenilfosfina (0,97 g, 2,0 mmol) (em suporte sólido) em DCM (5 mL) foi adicionado DIEA (0,24 mL, 1,4 mmol) seguido por 2,2,2- tricloroacetonitrila (0,14 mL, 1,4 mmol) por meio de uma seringa. A mistura foi então aquecida a 150°C por 15 minutos em um frasco apropriadamente selado. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com 50 mL de EtOAc. A solução foi lavada com 30 mL de NaHCO3 satd. seguido por 30 mL de salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por uma cromatografia em gel de sílica em coluna (EtOAc a 10 % de MeOH/EtOAc) para dar sólido amarelo claro como produto desejado. MS (ESI íon positivo) m/z: 343 (MH+). Massa exata calculada para C17H12ClFN4O: 342. 
[000387] 3-Metóxi-6-((6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-b] piridazin-3-il)metil)quinolina
[000388] Um frasco carregado com 5-bromo-3-metilisotiazol (0,049 g, 0,28 mmol) e 0,3 mL de THF seco foi resfriado a 0°C, e cloreto de isopropilmagnésio (0,30 mL, 0,30 mmol) adicionado em gotas durante 5 minutos e a mistura agitada mais 5 minutos antes de aquecer naturalmente a t.a.. A mistura foi agitada a t.a. 10 minutos e a mistura canulada a uma solução de cloreto de zinco (II) (0,30 mL, 0,30 mmol) [1M] e a lama agitada 10 minutos. O zincato foi tratado com 6-((6-iodo-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metil)-3-metoxiquinolina (0,0890 g, 0,21 mmol), 1 mL de THF seco, e uma solução realizada de 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-9Hxanteno (0,012 g, 0,021 mmol) e Pd(OAc)2 (0,0024 g, 0,011 mmol) dissolvida em 1 mL de THF seco. O frasco foi equipado com um condensador de refluxo e aquecido com um banho de óleo a 90°C por 24 h. A porção de zincato deste procedimento foi repetida, adicionada à mistura de reação, e a mistura aquecida a 90°C por 1 h. A mistura resfriou naturalmente a t.a. e foi carregada em 10 g de SiO2 empacotado úmido com THF, e eluído com 200 mL de THF. Os eluentes foram concentrados em vácuo, e tomados em 5 mL de EtOH. À solução foi adicionado ácido Si-sulfônico (1,5 g, 1,1 mmol) e a mistura agitada a temperatura ambiente por 24 h, e o sólido coletado. O sólido foi lavado com EtOH (descartado), e então NH3 2 M em EtOH (5 x 5 mL). Os eluentes amoniacais foram concentrados e o resíduo purificado por HPLC para disponibilizar 3-metóxi-6-((6-(3-metilisotiazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- b]piridazin-3-il)metil)quinolina (0,0013 g, 1,6 % de rendimento).
Método geral N.
Método geral N.
[000389] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000390] 1. 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)acetato de etila.
[000391] 1,6-naftiridin-5-ol (1,00 g, 6,8 mmol), iodoacetato de etila (1,6 mL, 14 mmol) e carbonato de césio (4,5 g, 14 mmol) foram dissolvidos em 25 mL de THF então agitados e aquecidos a 100ºC por 2 h até que a reação fosse completa. A reação foi concentrada e purificada por meio de MPLC usando um gradiente a 90 % de DCM : 10 % de MeOH para disponibilizar 2-(5-oxo1,6-naftiridin-6(5H)-il)acetato de etila (1,5 g, 94 % de rendimento). 
[000392] 2. cloridrato do ácido 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il) propanóico.
[000393] 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)acetato (32,0 g) foi dissolvido em 450 mL de um solução HCl 6 N, então agitado e aquecido a 100ºC por 1 h até que a reação fosse completa. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida, e azeotropada 3 vezes com benzeno (200 mL) para remover a água. O cloridrato do ácido 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanóico bruto (30,56 g, 92,3 % de rendimento) foi usado sem purificação adicional.
[000394] 3. N'-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(5- oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoidrazida.
[000395] HATU (1053 mg, 2,7 mmol), cloridrato do ácido 2-(5-oxo-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanóico (470 mg, 1,8 mmol) e 1-(3-flúor-5-(1-metil1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina (421 mg, 2 mmol) (etapa 1 do método geral K) foram tomados em 6 mL de acetonitrila. DIPEA (967 µL, 5,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 30 minutos, até que a reação fosse completa. O material bruto foi concentrado e então purificado por meio de MPLC com um gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM/10 % de MeOH/1 % de NH4OH) para render N'-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoidrazida (500 mg, 67 % de rendimento). 
[000396] 4. (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000397] N'-(3-flúor-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanoidrazida (400 mg, 982 µmol) e trifenilfosfina (386 mg, 1,4 mmol) foram tomados em THF (9,8 mL). TMS-azida (195 µL, 1,4 mmol) foi adicionado, seguido por adição lenta de DEAD (233 µL, 1,4 mmol) e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h até que completa. A reação foi concentrada e purificada por meio de MPLC com um gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM/10 % de MeOH/1 % de NH4OH para render 6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3- il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona racêmica (220 mg, 57 % de rendimento) na forma de um sólido castanho. Separados por SFC preparativo (ChiralPak® OJ-H, (20 x 150 mm, 5 μm), 20 % de MeOH, 80 % de CO2, 0,2 % de DEA; pressão do sistema 100 bar; 70 mL/minutos; tr : 3,5 minutos) para render (R)- 6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3- il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (60 mg, 15 % de rendimento). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z = 390,2 [M+H], calc 389,14 para C20H16FN7O. RMN 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 2,16 (d, J=5,18 Hz, 3 H) 3,97 (s, 3 H) 6,82 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 7,01-7,13 (m, 2 H) 7,41-7,49 (m, 1 H) 7,54 (d, J=6,26 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,78 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 8,93 (s, 1 H).
[000398]
[000399] Exemplo 504
[000400] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol [4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000401] O composto título foi sintetizado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 503. Separado por SFC preparativa (ChiralPak® OJH, (20 x 150 mm, 5 μm), 20 % de MeOH, 80 % de CO2, 0,2 % de DEA; pressão do sistema 100 bar; 70 mL/minutos; tr : 4,3 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z = 390,2 [M+H], calc 389,14 para C20H16FN7O.
[000402] (R)-6-(1-(6-(5-cloropiridin-2-il)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000403] 1. 1-(5-(5-cloropiridin-2-il)-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina 
a. 2,3-diflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina.
Um frasco de pressão resselável de 350 mL foi carregado com 5-cloro-2,3- difluorpiridina (5,0 g, 33 mmol), pinacol diborano (13 g, 50 mmol), x-phos (1,9 g, 4,0 mmol), Pd2dba3 (1,8 g, 2,0 mmol), e 1,4-dioxano (215 mL, 0,16 M), lavado com argônio, selado, então aquecido a 100°C por 16 horas. A mistura foi concentrada e diluída com DCM (200 mL), então lavada com água (50 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada, então concentrada para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por MPLC, eluindo com 10-60 % de EtOAc/Hexano. 2,3-diflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina (5,6 g, 69 % de rendimento) foi isolado como um óleo laranja claro que solidificou mediante repouso. LC/MS mostra o produto como o ácido borônico. Entretanto, a estrutura do produto é desenhada anteriormente. MS m/z = 160,2 [M+1]+ . Calculado para C11H14BF2NO2: 241,0
b. 5-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-difluorpiridina.
A um vaso de pressão foi adicionado 2-bromo-5-cloropiridina (3,0 g, 16 mmol), carbonato de césio (15 g, 47 mmol), complexo dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)/diclorometano (2,5 g, 3,1 mmol), e 2,3- diflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (4,5 g, 19 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL) e água (22 mL). A mistura foi lavada com argônio, selada e agitada a 90°C por três horas. A mistura foi concentrada, diluída com diclorometano e lavada com água. Extratos orgânicos foram concentrados e purificados por MPLC (eluído com 0-10 % de metanol em diclorometano) para render 5-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-difluorpiridina na forma de um sólido amarelo (2,4 g, 68 %). MS m/z = 227,2 [M+1]+ . Calculado para C10H5ClF2N2: 226,6.
c. 1-(5-(5-cloropiridin-2-il)-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina.
A uma solução de 5-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-difluorpiridina (2,4 g, 11 mmol) em IPA (35 mL, 0,3 M) a temperatura ambiente foi adicionada hidrazina (4 mL, 127 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h, em cujo ponto a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O material concentrado foi suspenso em NaHCO3 saturado e filtrado para obter produto na forma de um sólido macio branco. O material foi résuspenso em água (30 mL), e filtrado para obter 1-(5-(5-cloropiridin-2-il)-3- fluorpiridin-2-il)hidrazina (2,1 g, 83 % de rendimento). MS m/z = 239,2 [M+1]+ . Calculado para C10H8ClFN4: 238,6.
Um frasco de pressão resselável de 350 mL foi carregado com 5-cloro-2,3- difluorpiridina (5,0 g, 33 mmol), pinacol diborano (13 g, 50 mmol), x-phos (1,9 g, 4,0 mmol), Pd2dba3 (1,8 g, 2,0 mmol), e 1,4-dioxano (215 mL, 0,16 M), lavado com argônio, selado, então aquecido a 100°C por 16 horas. A mistura foi concentrada e diluída com DCM (200 mL), então lavada com água (50 mL). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada, então concentrada para dar um óleo marrom. O óleo foi purificado por MPLC, eluindo com 10-60 % de EtOAc/Hexano. 2,3-diflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)piridina (5,6 g, 69 % de rendimento) foi isolado como um óleo laranja claro que solidificou mediante repouso. LC/MS mostra o produto como o ácido borônico. Entretanto, a estrutura do produto é desenhada anteriormente. MS m/z = 160,2 [M+1]+ . Calculado para C11H14BF2NO2: 241,0
A um vaso de pressão foi adicionado 2-bromo-5-cloropiridina (3,0 g, 16 mmol), carbonato de césio (15 g, 47 mmol), complexo dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio(ii)/diclorometano (2,5 g, 3,1 mmol), e 2,3- diflúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (4,5 g, 19 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL) e água (22 mL). A mistura foi lavada com argônio, selada e agitada a 90°C por três horas. A mistura foi concentrada, diluída com diclorometano e lavada com água. Extratos orgânicos foram concentrados e purificados por MPLC (eluído com 0-10 % de metanol em diclorometano) para render 5-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-difluorpiridina na forma de um sólido amarelo (2,4 g, 68 %). MS m/z = 227,2 [M+1]+ . Calculado para C10H5ClF2N2: 226,6.
A uma solução de 5-(5-cloropiridin-2-il)-2,3-difluorpiridina (2,4 g, 11 mmol) em IPA (35 mL, 0,3 M) a temperatura ambiente foi adicionada hidrazina (4 mL, 127 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h, em cujo ponto a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O material concentrado foi suspenso em NaHCO3 saturado e filtrado para obter produto na forma de um sólido macio branco. O material foi résuspenso em água (30 mL), e filtrado para obter 1-(5-(5-cloropiridin-2-il)-3- fluorpiridin-2-il)hidrazina (2,1 g, 83 % de rendimento). MS m/z = 239,2 [M+1]+ . Calculado para C10H8ClFN4: 238,6.
[000404] 2. (R)-6-(1-(6-(5-cloropiridin-2-il)-8-flúor-[1,2,4]triazol [4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000405] Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 150 mm 5 m), 30 % de MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr: 4,0 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R.
[000406] MS m/z = 420,8 [M+1]+ . Calculado para C21H14ClFN6O: 420,8, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 6,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,03 (d, J=6,94 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,07, 4,55 Hz, 1 H) 7,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,97-8,09 (m, 2 H) 8,16 (dd, J=8,56, 2,49 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=7,97, 1,71 Hz, 1 H) 8,70-8,78 (m, 1 H) 8,92 (dd, J=4,55, 1,81 Hz, 1 H) 9,03 (d, 1 H).
[000407] (S)-6-(1-(6-(5-cloropiridin-2-il)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000408] Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 505 usando Método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 150 mm 5m), 30 % de MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr: 5,8 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z = 420,8 [M+1] + . Calculado para C21H14ClFN6O: 420,8.
[000409] Exemplo 507
[000410] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000411] 1. 1-(3-flúor-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)piridin-2-il) hidrazina
[000412] Preparado da mesma maneira geral previamente descrita para 1- (5-(5-cloropiridin-2-il)-3-fluorpiridin-2-il)hidrazina 
[000413] 2. (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000414] Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), 40 % de MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr 4,1min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R.
[000415] MS m/z = 389,8 [M+1] . Calculado para C20H16FN7O: 389,4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,97 (d, J=6,94 Hz, 3 H) 3,68 (s, 3 H) 6,75 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 6,94 (d, J=6,85 Hz, 1 H) 7,52-7,59 (m, 1 H) 7,64 (dd, J=7,78, 0,54 Hz, 1 H) 7,69-7,75 (m, 3 H) 8,46 (s, 1 H) 8,63 (dt, J=8,12, 0,88 Hz, 1 H) 8,90-8,94 (m, 1 H)
[000416] Exemplo 508
[000417] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-[1,2,4]triazol [4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000418] Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 507 usando Método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), 40 % de MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr: 5,9 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z = 389,8 [M+1] + . Calculado para C20H16FN7O: 389,4. 
[000419] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000420] 1.1-(3-flúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1Hpirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina
a. 4-iodo-1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol.
Uma mistura de carbonato de césio (20,7 g, 63,4 mmol) e 4-iodopirazol (10,00 g, 51,6 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada naturalmente por 10 minutos. À mistura foi adicionado 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-piran (9,98 mL, 63,4 mmol) e aquecida a 80ºC durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 50 mL), e subsequentemente lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. A mistura bruta foi evaporada em gel de sílica e purificada por meio de MPLC (0 % a 50 %; EtOAc em hexano). Isolado 4-iodo-1-(2-(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)etil)-1H-pirazol (15,3 g, 92 %) na forma de um óleo claro. MS m/z = 323,0 [M+1]+ . Calculado para C10H15IN2: 322,1.
b. 1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.
A uma solução de 4-iodo-1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol (8,7 g, 27,1 mmol) em THF (75 mL) a 0ºC em argônio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio como uma solução 2 M em THF (27,1 mL, 54,3 mmol). A reação foi agitada por 1h a 0ºC. A ela foi adicionado 2-metóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,7 mL, 40,7 mmol) e a mistura foi agitada por mais 1 h, aquecendo naturalmente ao mesmo tempo a temperatura ambiente. Ela foi então tratada com solução de cloreto de amônio saturada (100 mL) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 100 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e filtrados. Material bruto foi concentrado em pressão reduzida para disponibilizar 7,1 g (81 %) de 1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como um óleo amarelo claro. O material foi tomado bruto para a etapa seguinte. MS m/z = 323,2 [M+1]+ . Calculado para C16H27BN2O4: 322,2
c. 2,3-diflúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol-4- il)piridina.
Um tubo de 48 mL foi carregado com 1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,4 g, 19,9 mmol), 5- cloro-2,3-difluorpiridina (1,7 mL, 16,6 mmol), X-Phos (1,6 g, 3,3 mmol), fosfato de potássio (3,5 g, 16,6 mmol), PdOAc2 (0,4 g, 1,7 mmol), 1,4- dioxano (50 mL), e água (5,0 mL), lavado com argônio, selado, então aquecido a 100°C por 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por MPLC, eluindo com 2,5 % de MeOH/DCM durante 40 minutos para disponibilizar 2,3-diflúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol4-il)piridina na forma de um óleo claro que solidificou mediante repouso a temperatura ambiente (3,1 g, 60,5 % de rendimento). LC/MS mostra o produto como o álcool livre. Entretanto, a estrutura do produto é da forma desenhada anteriormente. MS m/z = 226,2 [M+1]+ . Calculado para C15H17F2N3O2: 309,3
d. 1-(3-flúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol-4- il)piridin-2-il)hidrazina.
A uma solução de 2,3-diflúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1Hpirazol-4-il)piridina (3,0 g, 9,5 mmol) em IPA (47,7 mL, 0,2 M) a temperatura ambiente foi adicionada hidrazina (3,6 mL, 114,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h, em cujo ponto a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O material concentrado foi suspenso em solução de NaHCO3 saturada e filtrada para obter produto na forma de um sólido macio branco. O material foi résuspenso em água (30 mL), filtrado, e seco em forte vácuo para obter 1-(3- flúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)hidrazina (2,2 g, 72 % de rendimento) na forma de um sólido laranja. MS m/z = 322,2 [M+1]+ . Calculado para C15H20FN5O2: 321,4.
Uma mistura de carbonato de césio (20,7 g, 63,4 mmol) e 4-iodopirazol (10,00 g, 51,6 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada naturalmente por 10 minutos. À mistura foi adicionado 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-piran (9,98 mL, 63,4 mmol) e aquecida a 80ºC durante toda a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 50 mL), e subsequentemente lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e filtrada. A mistura bruta foi evaporada em gel de sílica e purificada por meio de MPLC (0 % a 50 %; EtOAc em hexano). Isolado 4-iodo-1-(2-(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)etil)-1H-pirazol (15,3 g, 92 %) na forma de um óleo claro. MS m/z = 323,0 [M+1]+ . Calculado para C10H15IN2: 322,1.
A uma solução de 4-iodo-1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol (8,7 g, 27,1 mmol) em THF (75 mL) a 0ºC em argônio foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio como uma solução 2 M em THF (27,1 mL, 54,3 mmol). A reação foi agitada por 1h a 0ºC. A ela foi adicionado 2-metóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,7 mL, 40,7 mmol) e a mistura foi agitada por mais 1 h, aquecendo naturalmente ao mesmo tempo a temperatura ambiente. Ela foi então tratada com solução de cloreto de amônio saturada (100 mL) e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 100 mL). Os combinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, e filtrados. Material bruto foi concentrado em pressão reduzida para disponibilizar 7,1 g (81 %) de 1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como um óleo amarelo claro. O material foi tomado bruto para a etapa seguinte. MS m/z = 323,2 [M+1]+ . Calculado para C16H27BN2O4: 322,2
Um tubo de 48 mL foi carregado com 1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (6,4 g, 19,9 mmol), 5- cloro-2,3-difluorpiridina (1,7 mL, 16,6 mmol), X-Phos (1,6 g, 3,3 mmol), fosfato de potássio (3,5 g, 16,6 mmol), PdOAc2 (0,4 g, 1,7 mmol), 1,4- dioxano (50 mL), e água (5,0 mL), lavado com argônio, selado, então aquecido a 100°C por 3 horas. A mistura foi concentrada e purificada por MPLC, eluindo com 2,5 % de MeOH/DCM durante 40 minutos para disponibilizar 2,3-diflúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol4-il)piridina na forma de um óleo claro que solidificou mediante repouso a temperatura ambiente (3,1 g, 60,5 % de rendimento). LC/MS mostra o produto como o álcool livre. Entretanto, a estrutura do produto é da forma desenhada anteriormente. MS m/z = 226,2 [M+1]+ . Calculado para C15H17F2N3O2: 309,3
A uma solução de 2,3-diflúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1Hpirazol-4-il)piridina (3,0 g, 9,5 mmol) em IPA (47,7 mL, 0,2 M) a temperatura ambiente foi adicionada hidrazina (3,6 mL, 114,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 2 h, em cujo ponto a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O material concentrado foi suspenso em solução de NaHCO3 saturada e filtrada para obter produto na forma de um sólido macio branco. O material foi résuspenso em água (30 mL), filtrado, e seco em forte vácuo para obter 1-(3- flúor-5-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol-4-il)piridin-2- il)hidrazina (2,2 g, 72 % de rendimento) na forma de um sólido laranja. MS m/z = 322,2 [M+1]+ . Calculado para C15H20FN5O2: 321,4.
[000421] 2. 6-(1-(8-flúor-6-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1Hpirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)- ona.
[000422] O composto protegido por THP foi sintetizado de acordo com o Método geral N. 
[000423] 3. (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000424] 6-(1-(8-flúor-6-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)etil)-1H-pirazol4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (0,5 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em EtOH (12 mL) e à solução foi adicionado ácido clorídrico (2,0 mL, 4,0 mmol). A reação foi agitada a t.a. por 3 horas em cujo tempo ela foi diluída com 5 mL de água e 10 mL de solução de bicarbonato de sódio saturada aq. O produto foi extraído com DCM (30 mL) três vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas até secura para disponibilizar 6-(1-(8-flúor-6-(1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)- ona (0,4 g, 96 %). Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 m, 5μm), 35 % EtOH, 65 % de CO2, 0,2 DEA; pressão do sistema 100 bar, 50 mL/minutos; tr :4,4 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R.
[000425] M/Z = 420,2 [M+H], calc 419,15 para C21H18FN7O2, RMN 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 2,17 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 4,00-4,09 (m, 2 H) 4,29-4,33 (m, 2 H) 6,91 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 7,04 (dd, 1 H) 7,10 (dd, J=10,56, 1,17 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J=8,17, 4,74 Hz, 1 H) 7,59 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=0,68 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=0,78 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=1,17 Hz, 1 H) 8,84 (dd, J=8,07, 1,22 Hz, 1 H) 8,92 (dd, J=4,74, 1,81 Hz, 1 H)
[000426] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000427] Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 509 usando Método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 m, 5μm), 35 % de EtOH, 65 % de CO2, 0,2% de DEA; pressão do sistema 100 bar, 50 mL/minutos; tr :6,0 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M/Z = 420,2 [M+H], calc 419,15 para C21H18FN7O2.
[000428] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(4-metiltiofen-2-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000429] O composto foi preparado de acordo com o método geral N. O hidrazina foi preparado de uma maneira análoga a 1-(3-flúor-5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 250 mm 5m), 40 % de MeOH, 0,2 % de DEA, 80 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar, tempo de retenção = 5,1 minutos. Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z = 406,0 [M+1]+ . Calculado para C21H16FN5OS : 405,5. 
[000430] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(4-metiltiofen-2-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000431] O composto foi preparado de acordo com o método geral N. O hidrazina foi preparado de uma maneira análoga a 1-(3-flúor-5-(1-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2-il)hidrazina. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 250 mm 5 m), 40 % de MeOH 0,2 % de DEA, 80 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar, tempo de retenção = 6,1 minutos. Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z = 406,0 [M+1]+ . Calculado para C21H16FN5OS : 405,5.
[000432] 6-((6-(3,5-difluorfenil)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3-ona] piridin3-il)metil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000433] O composto título foi sintetizado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 503 usando 1-(5-(3,5-difluorfenil)-3-fluorpiridin-2- il)hidrazina. MS m/z = 408,2 [M+H], calc 407,4for C21H12F3N5O.
[000434] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietóxi)metil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 
[000435] 1. 3-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000436] a. 2-cloro-5-hidroxinicotinonitrila.
[000437] Em um tubo selado de 300 mL em N2 foram dissolvidos acetato de potássio (20 g, 207 mmol), 5-bromo-2-cloronicotinonitrila (15 g, 69 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2- dioxaborolano (21 g, 83 mmol) e aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,7 g, 2,1 mmol) em 150 mL de p-dioxano então agitados e aquecidos a 85ºC por 2 horas. Depois de completa, a reação foi resfriada a 0ºC e tratada com peróxido de hidrogênio (31,5 %) (22 mL, 207 mmol) então agitada a t.a. por 1 hr. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 mL) então água foi adicionada (200 mL). A fase aquosa foi extraída 3 vezes com DCM (100 mL), então a camada orgânica foi lavada com solução de tiossulfato de sódio saturada (300 mL). Os orgânicos foram então secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em pressão reduzida. A 2-cloro-5-hidroxinicotinonitrila bruta (7,5 g, 70 % de rendimento) foi carreada bruta para a próxima etapa.
[000438] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL em N2 foram dissolvidostrifenilfosfina (19 g, 73 mmol), 2-cloro-5-hidroxinicotinonitrila (7,5 g, 49 mmol), e 2-metoxietanol (5,7 mL, 73 mmol) em THF (130 mL) seguido por uma adição lenta de DEAD (27 mL, 68 mmol), e então agitado a temperatura ambiente. Depois de 2h a reação mostrou conversão completa ao composto desejado. A mistura bruta foi purificada por MPLC eluindo com 100 % de DCM a 90 % de DCM:10 % de MeOH para disponibilizar 2-cloro-5-(2-metoxietóxi)nicotinonitrila (6,46 g, 63 % de rendimento) na forma de um sólido castanho.
[000439] Em um tubo selado, diclorobis(trifenil-fosfina)paládio (ii) (0,17 g, 0,24 mmol), trimetilacetileno (2,0 mL, 14 mmol), 2-cloro-5-(2- metoxietóxi)nicotinonitrila (2,50 g, 12 mmol), e iodeto de cobre(I) (0,11 g, 0,59 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (0,5 M, 24 mL) e à reação foi adicionada trietilamina (3,3 mL, 24 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85ºC por 12 horas. A reação foi concentrada e purificada diretamente por meio de MPLC, eluindo com 0-100 % de EtOAc em hexano para render 5-(2- metoxietóxi)-2-(2-(trimetilsilil)etinil)nicotinonitrila (1,9 g, 59 % de rendimento). 
d. 2-etinil-5-(2-metoxietóxi)nicotinamida.
5-(2-metoxietóxi)-2-(2-(trimetilsilil)etinil)nicotinonitrila (4,23 g, 15 mmol) foi dissolvido em acetona (60 mL). À solução foi adicionado carbonato de sódio 3 M (62 mL, 185 mmol) e peróxido de hidrogênio (31 mL, 308 mmol) em gotas, e foi agitado a temperatura ambiente por 4 h. Depois de completa, a reação foi resfriada a 0ºC e a ela foi lentamente adicionado tiossulfato de sódio (200 mL) com agitação. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3, 200 mL), e os combinados orgânicos foram concentrados e purificados por meio de MPLC eluindo com 100 % de DCM a 90 % de DCM:10 % de MeOH:1 % de NH4OH para render 2-etinil-5-(2-metoxietóxi)nicotinamida (2,0 g, 59 % de rendimento).
e. 3-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
2-etinil-5-(2-metoxietóxi)nicotinamida (2,04 g, 9 mmol) foi dissolvido em dimetilamina 1 M (em metanol ou etanol) (46 mL, 93 mmol). A reação foi aquecida a 85ºC por 12 horas. A reação foi concentrada e purificada por meio de MPLC eluindo com 100 % de DCM a 90 % de DCM:10 % de MeOH:1 % de NH4OH para render 3-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (0,900 g, 44 % de rendimento).
5-(2-metoxietóxi)-2-(2-(trimetilsilil)etinil)nicotinonitrila (4,23 g, 15 mmol) foi dissolvido em acetona (60 mL). À solução foi adicionado carbonato de sódio 3 M (62 mL, 185 mmol) e peróxido de hidrogênio (31 mL, 308 mmol) em gotas, e foi agitado a temperatura ambiente por 4 h. Depois de completa, a reação foi resfriada a 0ºC e a ela foi lentamente adicionado tiossulfato de sódio (200 mL) com agitação. A camada aquosa foi extraída com DCM (x3, 200 mL), e os combinados orgânicos foram concentrados e purificados por meio de MPLC eluindo com 100 % de DCM a 90 % de DCM:10 % de MeOH:1 % de NH4OH para render 2-etinil-5-(2-metoxietóxi)nicotinamida (2,0 g, 59 % de rendimento).
2-etinil-5-(2-metoxietóxi)nicotinamida (2,04 g, 9 mmol) foi dissolvido em dimetilamina 1 M (em metanol ou etanol) (46 mL, 93 mmol). A reação foi aquecida a 85ºC por 12 horas. A reação foi concentrada e purificada por meio de MPLC eluindo com 100 % de DCM a 90 % de DCM:10 % de MeOH:1 % de NH4OH para render 3-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (0,900 g, 44 % de rendimento).
[000440] 2. cloridrato do ácido 2-(3-(2-metoxietóxi)-5-oxo-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanóico.
[000441] O composto foi sintetizado a partir de 3-(2-metoxietóxi)-1,6- naftiridin-5(6H)-ona similar à síntese de cloridrato do ácido 2-(5-oxo-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanóico no método N (Exemplo 503). 
[000442] 3. 1-(3-flúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina 
[000443] a. 2,3-diflúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridina.
[000444] Um vaso de pressão de 330 mL foi carregado com 5-cloro-2,3- difluorpiridina (5,00 g, 33,4 mmol), 3-metil-5-(tributilestanil)isoxazol (14,9 g, 40,1 mmol), XPhos (2,23 g, 4,68 mmol), PdOAc2 (0,526 g, 2,34 mmol), e 1,4- dioxano (167 mL, 33,4 mmol), lavado com argônio, selado, então aquecido a 100°C por 16 horas. A mistura foi concentrada; o óleo escuro foi absorvido em gel de sílica e purificado por MPLC, eluindo com 20 % de EtOAc em hexano isocrático para render um sólido laranja; este foi triturado com hexano para dar 2,3-diflúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridina (3,6278 g, 55,3 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. 
[000445] Um vaso de pressão de 330 mL foi carregado com 4,5-diflúor-2- (3-metilisoxazol-5-il)piridina (3,6695 g, 18,7 mmol), hidrazina (3,53 mL, 112 mmol), e IPA (93,5 mL, 18,7 mmol), selado, então aquecido a 65°C por 3 horas. A mistura foi filtrada; o sólido foi triturado com solução aquosa de NaHCO3 sat. e lavada com água (2 x 20 mL). 1-(4-flúor-6-(3-metilisoxazol-5- il)piridin-3-il)hidrazina (3,5668 g, 91,6 % de rendimento) foi isolado como um pó branco.
[000446] 4. (R)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol [4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietóxi)metil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000447] Usando 3-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona e 1-(3-flúor5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina, o composto título foi sintetizado usando o método geral N para render (R)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5- il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietóxi) metil)-1,6- naftiridin-5(6H)-ona. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® ADH (20 x 150 mm, 5μm), 25 % de MeOH, 75 % de CO2, 0,2 % de DEA; pressão do sistema 100 bar; 75 mL/minutos; tr 5,78 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. M/Z = 465,2 [M+H], calc 464,16 para C23H21FN6O4, RMN 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 2,17 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 2,39 (s, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 3,78-3,94 (m, 2 H) 4,23-4,43 (m, 2 H) 6,43 (s, 1 H) 6,85 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,08 (q, J=7,11 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=10,07, 1,17 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=2,93 Hz, 1 H) 8,58-8,81 (m, 2 H).
[000448] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-((2-metoxietóxi)metil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000449] Sintetizado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 509 usando o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AD-H (20 x 150 mm, 5μm), 25 % de MeOH, 75 % de CO2, 0,2 % de DEA; pressão do sistema 100 bar; 75 mL/minutos; tr 4,75min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M/Z = 465,2 [M+H], calc 464,16 para C23H21FN6O4
[000450] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-3-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)- ona
[000451] O composto título foi sintetizado usando o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AS-H (20 x 150 mm, 5 μm), 20 % iPrOH, 80 % de CO2; pressão do sistema 100 bar, 50 mL/minutos; tr 1,67 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. M/Z = 464,2 [M+H], calc 463,18 para C23H22FN7O3, RMN 1H (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 2,15 (d, J=7,14 Hz, 3 H) 3,49 (s, 3 H) 3,80-3,90 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,27-4,39 (m, 2 H) 6,83 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 7,00-7,13 (m, 2 H) 7,42 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,61 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 8,15 (d, J=2,84 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,72 (d, J=3,03 Hz, 1 H).
[000452] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol [4,3-ona]piridin-3-il)etil)-3-(2-metoxietóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000453] O composto foi sintetizado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 516 de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® AS-H (20 x 150 mm, 5 μm), 20 % iPrOH, 80 % de CO2; pressão do sistema 100 bar, 50 mL/minutos; tr : 2,02 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M/Z = 464,2 [M+H], calc 463,18 para C23H22FN7O3.
[000454] (R)-3-(2-metoxietóxi)-6-(1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 
[000455] 1. 1-(5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina 
[000456] a. 2-flúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridina.
[000457] Um tubo de 48 mL foi carregado com 5-bromo-2-fluorpiridina (1,17 mL, 11,4 mmol), 3-metil-5-(tributilestanil)isoxazol (5,29 g, 14,2 mmol), cicloexil JohnPhos (0,398 g, 1,14 mmol), Pd2dba3 (0,312 g, 0,341 mmol), e DMF (12,4 mL, 159 mmol), lavado com argônio, selado, então aquecido a 90°C por 16 horas. Mais 3-metil-5-(tributilestanil)isoxazol (5,29 g, 14,2 mmol) (2 g), Pd2dba3 (0,312 g, 0,341 mmol), e cicloexil JohnPhos (0,398 g, 1,14 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 90°C por mais 10 horas. Isto foi concentrado e o resíduo marrom foi purificado por MPLC, eluindo com 15 % de acetato de etila em hexano isocrático. 2-flúor-5-(3- metilisoxazol-5-il)piridina (1,1029 g, 54,5 % de rendimento) isolado como um sólido amarelo claro. 
[000458] A hidrazina foi sintetizada similar à 1-(3-flúor-5-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)hidrazina (exceto aquecido a 60°C) (84,2 % de rendimento). 
[000459] 2. (R)-3-(2-metoxietóxi)-6-(1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000460] O composto título foi sintetizado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralcel OH-H (2 cm ID x 25 cm de comprimento, 5 μ), 35-65 % de MeOH 0,2 % de DEA em CO2, 80 mL/minutos; tr = 4,95 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z = 447,2 [M+1]+ . Calculado para C23H22N6O4: 446,5, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,89 (t, 1 H), 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H), 8,01-8,02 (m, 1 H), 7,96 (dd, J=9,59, 1,08 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=9,54, 1,61 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,82 Hz, 1 H), 7,01-7,05 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,75 (d, J=7,63 Hz, 1 H), 4,29-4,32 (m, 2 H), 3,70-3,73 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,99 (d, J=7,04 Hz, 3 H).
[000461] (S)-3-(2-metoxietóxi)-6-(1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4] triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000462] Composto foi sintetizado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 518 de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralcel OH-H (2 cm ID x 25 cm de comprimento, 5 μ), 35-65 % de MeOH 0,2 % de DEA em CO2, 80 mL/minutos; tr = 7,05 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z = 447,2 [M+1]+ . Calculado para C23H22N6O4: 446,5.
[000463] (R)-6-(1-(6-(5-cloropiridin-2-il)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-metóxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000464] 1. cloridrato do ácido 2-(3-metóxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)- il)propanóico
[000465] Todas as etapas para a síntese deste ácido são as mesmas para cloridrato do ácido 2-(3-(2-metoxietóxi)-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)- il)propanóico (Exemplo 514). com as seguintes exceções:
[000466] 2-cloro-5-hidroxinicotinonitrila (18,0 g, 116 mmol) foi colocado em um tubo resistente à pressão resselável e suspenso em DMF (146 mL, 116 mmol). A isto foi adicionado carbonato de césio (76 g, 233 mmol) e iodeto de metila (36 mL, 582 mmol). O vaso foi selado e a mistura agitada a 65ºC por 17 h. A mistura de reação foi diluída com água (250 mL) e o produto foi extraído com DCM (3 X400mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para disponibilizar 40 g de óleo espesso marrom. Isto foi passado através de um plugue de sílica para disponibilizar 13 g de 85 % de material puro. Este foi triturado em 10 % de DCM/Hexano (hot ~ 40ºC) e sólidos filtrados, rinsados com hexano e secos para disponibilizar 2-cloro-5-metoxinicotinonitrila na forma de sólido marrom (10,0 g, 51 %). MS m/z = 169[M+1]+ . Calculado para C7H5ClN2O: 168,6. 
[000467] Esta etapa foi corrida a 65°C em vez de 85°C. 
[000468] 2-bromopropanoato de etila foi usado em vez do iodo e a temperatura de reação também foi inferior (60ºC). 
[000469] 2. (R)-6-(1-(6-(5-cloropiridin-2-il)-8-flúor-[1,2,4]triazol [4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-metóxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000470] O composto título foi sintetizado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), 35 % de MeOH, 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 6,3 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z = 450,8 [M+1]+ . Calculado para C22H16ClFN6O2: 450,8.
[000471] (S)-6-(1-(6-(5-cloropiridin-2-il)-8-flúor-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-metóxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000472] Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), 35 % de MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 8,0 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. m/z = 450,8 [M+1]+ . Calculado para C22H16ClFN6O2: 450,8.
[000473] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-metóxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000474] Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), 40 % EtOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 5,2 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z = 419,8 [M+1]+ . Calculado para C21H18FN7O2: 419,4.
[000475] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-3-metóxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000476] Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel® OD-H (20 x 250 mm 5m), 40 % EtOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 6,8 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z = 419,8 [M+1]+ . Calculado para C21H18FN7O2: 419,4.
[000477] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-metóxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000478] Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), 40 % de
MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 4,7 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z = 420,8 [M+1]+ . Calculado para C21H17FN6O3: 420,4, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,77 (dd, J=7,78, 0,54 Hz, 1 H) 6,94-7,05 (m, 2 H) 7,64 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,76- 7,89 (m, 1 H) 7,98 (dd, J=3,08, 0,54 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=1,08 Hz, 1 H).
MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 4,7 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. MS m/z = 420,8 [M+1]+ . Calculado para C21H17FN6O3: 420,4, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,94 (s, 3 H) 6,77 (dd, J=7,78, 0,54 Hz, 1 H) 6,94-7,05 (m, 2 H) 7,64 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,76- 7,89 (m, 1 H) 7,98 (dd, J=3,08, 0,54 Hz, 1 H) 8,68 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=1,08 Hz, 1 H).
[000479] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-metóxi-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000480] Preparado de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralPak® AD-H (20 x 250 mm 5m), 40 % de MeOH 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 3,9 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionados no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. MS m/z = 420,8 [M+1]+ . Calculado para C21H17FN6O3: 420,4. 
[000481] 6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 
[000482] 1. cloridrato do ácido 2-(5-oxo-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanóico 
[000483] Uma garrafa resistente à pressão resselável foi carregada com 2- (3-metóxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de etil (0,83 g, 3,0 mmol) (Exemplo 515) e HBr conc. (0,16 mL, 3,0 mmol). O vaso foi selado e a mistura foi agitada a 130ºC por 20 horas. A mistura de reação foi então concentrada para disponibilizar bromidrato do ácido 2-(3-hidróxi-5-oxo-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanóico (0,95 g, 100 % de rendimento) na forma de um sólido marrom. Isto foi carregado bruto na etapa seguinte. Material sem base MS m/z = 235,0 [M+1]+ . Calculado para C11H11BrN2O4: 315,1. 
[000484] Um frasco pressurizado resselável foi carregado com bromidrato do ácido 2-(3-hidróxi-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanóico (0,54 g, 2 mmol), carbonato de césio (2 g, 7 mmol), trifluormetanossulfonato de 2,2,2- trifluoretila (2 g, 7 mmol), e N,N-dimetilformamida (6 mL, 0,3M). O vaso foi selado e a mistura foi agitada a 60ºC por 1 hr. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi coletada, cerca sobre sulfato de sódio, e concentrada em pressão reduzida para disponibilizar óleo marrom. Isto foi purificado por meio de MPLC (10-50 % de EtOAc/Hexano) para disponibilizar sólido castanho do material bis alquilado. Isto foi suspenso e refluxado em 5 mL de HCl 6 N por 2 horas. Mistura de reação concentrada e seca em pressão reduzida para disponibilizar cloridrato do ácido 2-(5-oxo-3- (2,2,2-trifluoretóxi)-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanóico (0,3 g, 50 % de rendimento). Isto foi concentrado em pressão reduzida até secura para disponibilizar cloridrato do ácido 2-(5-oxo-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanóico (0,3 g, 50 % de rendimento) na forma de um sólido amarelo. Material sem base MS m/z = 317,0 [M+1]+ . Calculado para C13H12ClF3N2O4: 352,7.
[000485]
[000486] 2. 6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-(2,2,2-trifluoretóxi)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000487] Preparado de acordo com o método geral N. MS m/z = 488,8 [M+1]+ . Calculado para C22H16F4N6O3: 488,4, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,25-2,38 (m, 3 H) 5,05 (q, J=8,77 Hz, 2 H) 6,74-6,83 (m, 1 H) 6,96-7,07 (m, 2 H) 7,71 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=11,49, 1,12 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=1,08 Hz, 1 H)
[000488] 6-((R)-1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 
[000489] 1. cloridrato do ácido 2-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanóico
[000490] Todas as etapas para a síntese deste ácido são as mesmas para cloridrato do ácido 2-(3-(2-metoxietóxi)-5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)- il)propanóico (Exemplo 514) com a seguinte exceção:
[000491] Um tubo de 8 mL foi carregado com 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (8,42 g, 40,5 mmol), 5-bromo2-cloronicotinonitrila (8,00 g, 36,8 mmol), carbonato de potássio (15,3 g, 110 mmol), PdCl2(dppf) (2,69 g, 3,68 mmol), 1,4-dioxano (135 mL, 1582 mmol) e água (23,9 mL, 1324 mmol), lavado com argônio, selado e então aquecido a 60ºC por 8 h. A mistura de reação foi concentrada, adsorvida em gel de sílica, e purificada por meio de MPLC eluindo com 3 % de MeOH em DCM. 2- cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinonitrila (4,962 g, 61,7 %) foi obtido (com uma pequena impureza). O material foi levado para frente bruto.
[000492] 2. 6-((R)-1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol [4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000493] Sintetizado usando o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® OJ-H 5 μm (20 x 250 mm, 5 μm), 45 % de MeOH, 55 %, CO2, 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos; pressão do sistema 120 bar; tr : 8,3 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. M/Z = 471,2 [M+H], calc 470,16 para C24H19FN8O2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,01 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,78 (d, J=8,41 Hz, 1 H) 6,95-7,09 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=12,62 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,67 (dd, J=2,35, 0,68 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=1,08 Hz, 1 H) 9,20 (d, J=2,45 Hz, 1 H).
[000494] 6-((S)-1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000495] Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 527 de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® OJ-H 5 μm (20 x 250 mm, 5 μm), 45 % de MeOH, 55 %, CO2, 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos; pressão do sistema 120 bar; tr : 7,2 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M/Z = 471,2 [M+H], calc 470,16 para C24H19FN8O2.
[000496] Método geral O. 
[000497] (R)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona 
[000498] 1. 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de (R)-metila.
[000499] Dissolvido 1,6-naftiridin-5(6H)-ona (10,6 g, 73 mmol), 2- hidroxipropanoato de (S)-metila (8,6 mL, 91 mmol) e trifenilfosfina (30 g, 116 mmol) em 144 mL THF (0,5M) e resfriado para 0ºC. Então adicionado DEAD (17 mL, 109 mmol) em gotas, monitorando a temperatura, de maneira a não exceder 5ºC. Então aquecido a temperatura ambiente por 1 hr, onde a reação foi completa por LCMS. A reação foi concentrada em sílica e purificada por meio de MPLC, primeiramente com um gradiente de Hexano:EtOAc (remove a maioria de PPh3O); então gradiente de 100 % de DCM a 90 % de DCM:10 % de MeOH:1 % de NH4OH para render 2-(5-oxo1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de (R)-metila (16 g, 95 % de rendimento) onde o ee foi confirmado como >95 %.
[000500] 2. cloridrato do ácido (R)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)- il)propanóico.
[000501] Dissolvido 2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoato de (R)- metila (3,20 g, 14 mmol) em 70 mL de THF e adicionado HCl 6 M (23 mL, 138 mmol) e aquecido a 80ºC por 3 horas até que a reação fosse completa por LCMS. Reação concentrada para remover água, e azeotropada 3 vezes com benzeno para remover excesso de água, para render cloridrato do ácido (R)-2- (5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanóico (3,4 g, 95 % de rendimento) que foi >95 % ee de acordo com HPLC (condições: 25/75 EtOH-TFA (0,1 %):Heptano, ChiralPak AD-H, 1,0 mL/minutos, 20 minutos, coluna 4,6X150 mm). Obtido cloridrato do ácido (R)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)- il)propanóico na forma de um sólido amarelo, que foi levado bruto para a etapa seguinte. 
[000502] 3. (2R)-N'-(3-flúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)-2-(5- oxo-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoidrazida.
[000503] HATU (9,0 g, 24 mmol), cloridrato do ácido (R)-2-(5-oxo-1,6- naftiridin-6(5H)-il)propanóico e 1-(3-flúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2- il)hidrazina (3,6 g, 17 mmol) foram tomados em acetonitrila (52 mL, 0,3 M) e resfriados a 0ºC. DIPEA (8,2 mL, 47 mmol) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada naturalmente a temperatura ambiente por 30 minutos até que completa por LCMS. O material bruto foi concentrado em gel de sílica e então purificado por meio de MPLC eluindo com 100 % de DCM a 90 % de DCM:10 % de MeOH:1 % de NH4OH para render (2R)-N'-(3-flúor-5-(3- metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo-1,6-naftiridin-6(5H)- il)propanoidrazida (4,927 g, 77 % de rendimento).
[000504] 4. (R)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol [4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona.
[000505] (2R)-N'-(3-flúor-5-(3-metilisoxazol-5-il)piridin-2-il)-2-(5-oxo1,6-naftiridin-6(5H)-il)propanoidrazida (1,9 g, 4,7 mmol) e trifenilfosfina (1,8 g, 7,0 mmol) foram tomadas em THF (47 mL, 4,7 mmol). TMS-azida (0,93 mL, 7,0 mmol) foi adicionado, seguido por adição lenta de DEAD (1,1 mL, 7,0 mmol) e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 50 minutos (temperatura monitorada, de maneira a não exceder muito 30-40ºC) até que a reação fosse completa. A mistura de reação foi concentrada, removendo aproximadamente ½ volume de THF. O material foi então redissolvido em EtOAc (~100 mL), e HCl 2 M (~30 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente, e a camada aquosa (com produto) foi reservada. A camada de EtOAc foi extraída x2 com HCl (30 mL) e todas as camadas aquosas foram combinadas. A camada aquosa foi resfriada a 0ºC, e a ela foi adicionado NaOH 6 M em gotas até que o pH fosse 7-8 (produto desejado precipitou na forma de um sólido branco desbotado). O sólido foi filtrado sobre vácuo para remover produto desejado da água. O sólido foi então dissolvido através da frita em um frasco novo com DCM/MeOH, e seco sobre NaSO4 (até secura). O produto foi então recristalizado de EtOH com calor, sonicado e então resfriando ou precipitando para promover rápida cristalização. (R)-6-(1-(8- flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona (1,5 g, 60-80 % de rendimento) foi isolado na forma de um sólido branco com >95 % ee por HPLC (condições: 50/50 EtOH:Heptano, ChiralPak® AD-H, 1,0 mL/minutos, 20 minutos, coluna 4,6X150 mm, tr 6,61 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. M/Z = 391,2 [M+H], calc 390,12 para C20H15FN6O2, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,00 (d, J=7,04 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 6,78 (d, J=7,92 Hz, 1 H) 6,95-7,12 (m, 2 H) 7,54 (dd, J=8,22, 4,50 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=7,73 Hz, 1 H) 7,85 (d, J=11,54 Hz, 1 H) 8,62 (d, J=9,59 Hz, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 8,92 (dd, J=4,55, 1,71 Hz, 1 H).
[000506] 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-((R)-1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000507] Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 527 de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel OD-H (20 x 250 mm 5m), 35:65:0,2 MeOH:CO2:DEA, 80 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 12 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. M/Z = 453,0 [M+H], calc 452,5 para C24H20N8O2. 
[000508] 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-((S)-1-(6-(3-metilisoxazol-5-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000509] Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 527 de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (ChiralCel OD-H (20 x 250 mm 5m), 35:65:0,2 MeOH:CO2:DEA, 80 mL/minutos e pressão de retorno do sistema 100 bar (tr : 18 min). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M/Z = 453,0 [M+H], calc 452,5 para C24H20N8O2.
[000510] (S)-6-(1-(8-flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3- ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000511] Sintetizado de acordo com o método geral N. Separado por HPLC preparativa (ChiralPak® IA, (50 x 250 mm, 5 μm), 50 % de Heptano, 50 % de EtOH; 100 mL/minutos; tr : 14,0 minutos) para render (S)-6-(1-(8- flúor-6-(3-metilisoxazol-5-il)-[1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6- naftiridin-5(6H)-ona. Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M/Z = 391,2 [M+H], calc 390,12 para C20H15FN6O2. 
[000512] (R)-3-(2-metoxietóxi)-6-(1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000513] Sintetizado usando o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® OD-H (20 x 250 mm, 5 μm), 30 % de MeOH, 70 %, CO2, 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos; pressão do sistema 100 bar; tr : 6,8 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero R. M/Z = 446,2 [M+H], calc 445,19 para C23H23N7O3.
[000514] (S)-3-(2-metoxietóxi)-6-(1-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- [1,2,4]triazol[4,3-ona]piridin-3-il)etil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona
[000515] Preparado da mesma maneira previamente descrita para o exemplo 533 de acordo com o método geral N. Separação quiral por SFC preparativa (Chiralpak® OD-H (20 x 250 mm, 5 μm), 30 % de MeOH, 70 % de CO2, 0,2 % de DEA, 70 mL/minutos; pressão do sistema 100 bar; tr : 9,9 minutos). Com base nos dados cristalográficos e de potência previamente registrados para o composto relacionado no mesmo programa, a estereoquímica absoluta foi designada como o enantiômero S. M/Z = 446,2 [M+H], calc 445,19 para C23H23N7O3.
[000516]
[000517]
[000518] Embora as propriedades farmacológicas dos compostos da presente invenção variem com a mudança estrutural, em general, a atividade destes compostos pode ser demonstrada in vivo. As propriedades farmacológicas dos compostos desta invenção podem ser confirmadas pelos inúmeros ensaios farmacológicos in vitro. Os ensaios farmacológicos exemplificados, que se seguem, foram realizados com os compostos de acordo com a invenção. Os compostos exemplificados da presente invenção demonstraram um Ki entre 20 μM e 0,1 nM. Valores de atividade ilustrativos são fornecidos na seguinte tabela. 
[000519]
[000520] A eficácia dos compostos da invenção como inibidores de HGF com relação à atividade é demonstrada como se segue.
[000521] 1) Um produto de PCR que cobre resíduos 1058-1365 de c-Met (domínio de c-Met quinase) é gerado de DNAc QuickClone de fígado humano (Invitrogen) da forma descrita em WO 08/008539,
[000522] 2) O produto de PCR é clonado em um vetor de expressão pFastBac1 modificado (ocultando o gene para S. japonicum glutationa Stransferase imediatamente à montante do sítio de múltiplas clonagens) usando técnicas de biologia molecular padrão. O gene de fusão do domínio de GST-c-Met quinase (GST-Met) é transposto em DNA de baculovírus de comprimento total usando o sistema BacToBacTM (Invitrogen). Células High5 são infectadas com o baculovírus recombinante por 72 h a 27 °C. As células infectadas são coletadas por centrifugação e o precipitado é armazenado a-80 °C. O precipitado é ressuspenso em tampão A (50 mM de HEPES, pH 8,0, 0,25 M de NaCl, 10 mM de 2-mercaptoetanol, 10 % (p/v) de glicerol, 0,5 % (v/v) de coquetel inibidor de protease (Sigma P8340), agitado a 4 °C para homogeneidade e as células são rompidas por microfluidização (Microfluidics) a 10.000 psi. O lisato resultante é centrifugado a 50.000 x g por 90 minutos a 4 °C, e o sobrenadante é adsorvido em 10 mL de glutationa sepharoseTM 4B (Amersham) pelo método de lote. A lama é endurecida suavemente durante toda a noite a 4 °C. A resina de glutationa é coletada por centrifugação e lavada três vezes com 40 mL de tampão A pelo método de lote. A resina é lavada três vezes com tampão B (tampão A ajustado para 0,1 M de NaCl, menos inibidores de protease). A proteína é eluída com tampão B contendo 25 mM de glutationa reduzida. Frações eluídas são analisadas por SDS-PAGE e concentradas a <10 mL (~10 mg/mL de proteína total). A proteína concentrada é separada por cromatografia por exclusão de tamanho SuperdexTM 200 (Amersham) em tampão C (25 mM de Tris, pH 7,5, 0,1 M de NaCl, 10 mM de 2-mercaptoetanol, 10 % de glicerol). As frações são analisadas por SDS-PAGE e as frações apropriadas são agrupadas e concentradas a ~1 mg/mL. A proteína é aliquotada e armazenada a-80 °C.
[000523] Células de baculovírus são quebradas em 5x (volume/peso) de Tampão de lise (50 mM de HEPES, pH 8,0, 0,25 M de NaCl, 5 mM de mercaptoetanol, 10 % de glicerol mais inibidores de protease completo (Roche (#10019600), 1 comprimido por 50 mL de tampão). A suspensão de célula lisada é centrifugada a 100.000 x g (29.300 rpm) em um rotor Ti45 ultracentrífuga Beckman por 1 h. O sobrenadante é incubado com 10 mL de Glutationa Sepharose 4B da Amersham Biosciences (#27-4574-01). Incubação é realizada durante toda a noite em um ambiente frio (aproximadamente 8 °C). A resina e sobrenadante são vertidos em uma coluna descartável apropriadamente classificada e o fluxo através do sobrenadante foi coletado. A resina é lavada com 10 volumes da coluna (100 mL) de tampão de lise. O GST-cMET é eluído com 45 mL de 10 mM de Glutationa (Sigma #G-4251) em Tampão de lise. A eluição é coletada como frações de 15 mL. Alíquotas das frações de eluição são corridas em SDS PAGE (12 % de Tris Glicina gel, Invitrogen, #EC6005BOX). O gel é corado com 0,25 % de corante Coomassie Blue. As frações GST-cMET são concentradas com um concentrador de 20 mL de Vivaspina (#VS2002; 10.00 MW de corte) a um volume final menor que 2,0 mL. A solução GST-cMET concentrada é aplicada a uma coluna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences #17-1068-01) equilibrada com 25 mM de Tris, pH 7,5, 100 mM de NaCl, 10 mM de mercaptoetanol, 10 % de glicerol. O GST-cMET é eluído com uma corrida isocrática do tampão anterior, com o eluente coletado em frações de 1,0 mL. Frações com leituras de OD280 significativas são corridas em um outro gel 12 % de Tris Glicina. Os tubos de pico com GST-cMET são dispostos em gráfico e o OD280 é lido com o tampão da coluna listado anteriormente como o tampão branco.
[000524] Fosforilação do GST-cMET purificado é realizada incubando a proteína por 3 h a T.A. com o seguinte:
Concentração final
Concentração final
- a) 100 mM de ATP (Sigma #A7699) 25 mM
- b) 1,0 M de MgCl2 (Sigma #M-0250) 100 mM
- c) 200 mM de Ortovanadato de sódio (Sigma #S-6508) 15 mM
- d) 1,0 M de Tris-HCl, pH 7,00 (caseiro) 50 mM
- e) H2O
- f) GST-cMET 0,2-0,5 mg/mL
[000525] Depois da incubação, a solução é concentrada em um concentrador de 20 mL de Vivaspina a um volume menor que 2.00 mL. A solução é aplicada na mesma coluna Superdex 75 16/60 usada anteriormente depois do ré-equilíbrio. O GST-cMET é eluído da forma descrita anteriormente. As frações de eluição correspondentes ao primeiro pico eluído no cromatograma são corridas em um gel 12 % de Tris Glicina, conforme anteriormente, para identificar as frações com GST-cMET. Frações são agrupadas e o OD280 é lido com o tampão da coluna usado como branco.
[000526] Um tampão de reação de quinase é preparado como se segue:
Por 1 L
60 mM HEPES PH 7.4 1 M estoque 16,7 X 60 mL
50 mM NaCl 5 M estoque 100 X 10 mL
20 mM MgCl2 1 M estoque 50 X 20 mL
5 mM MnCl2 1 M estoque 200 X 5 mL
Quando o ensaio é realizado, rapidamente adicionar:
2 mM DTT 1 M estoque 500 X
0.05 % BSA 5 % estoque 100 X
0.1 mM Na3OV4 0,1 M estoque 1000 X
Por 1 L
60 mM HEPES PH 7.4 1 M estoque 16,7 X 60 mL
50 mM NaCl 5 M estoque 100 X 10 mL
20 mM MgCl2 1 M estoque 50 X 20 mL
5 mM MnCl2 1 M estoque 200 X 5 mL
Quando o ensaio é realizado, rapidamente adicionar:
2 mM DTT 1 M estoque 500 X
0.05 % BSA 5 % estoque 100 X
0.1 mM Na3OV4 0,1 M estoque 1000 X
[000527] O tampão HTRF contém:
50 mM de Tris-HCl (PH 7,5), 100 mM de NaCl, 0,1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20,5mM de EDTA
50 mM de Tris-HCl (PH 7,5), 100 mM de NaCl, 0,1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20,5mM de EDTA
[000528] Adicionar SA-APC recém preparado (PJ25S Phycolink conjugado estreptavidina-Alodicocianina, Prozyme Inc.) e Eu-PT66 (EuW1024 anticorpo PT66 anti-fosforotirosina marcado, AD0069, Lot 168465, Perkin-Elmer Inc.) para alcançar a concentração final:
Eu-PT66 0,1 nM final
SA-APC 11 nM final
Métodos:
1. Diluir a enzima GST-cMet (P) em quinase tampão como se segue:
Preparar solução de trabalho de GST-cMet 8 nM (P) (7,32 μM a 8 nM, 915 X, 10 μL a 9,15 mL). Em uma placa limpa de 96 poços [Costar # 3365] adicionar 100 μL em onze colunas, em uma coluna adicionar 100 μL de tampão de reação de quinase reação somente.
2. Preparação da placa de ensaio:
Eu-PT66 0,1 nM final
SA-APC 11 nM final
Métodos:
1. Diluir a enzima GST-cMet (P) em quinase tampão como se segue:
Preparar solução de trabalho de GST-cMet 8 nM (P) (7,32 μM a 8 nM, 915 X, 10 μL a 9,15 mL). Em uma placa limpa de 96 poços [Costar # 3365] adicionar 100 μL em onze colunas, em uma coluna adicionar 100 μL de tampão de reação de quinase reação somente.
2. Preparação da placa de ensaio:
[000529] Usar Biomek FX para transferir 10 μL de enzima GST-cMet 8 nM (P), 48,4 μL de tampão de reação de quinase, 1,6 μL de composto (em DMSO) (concentração de início a 10 mM, 1 mM e 0,1 mM, diluição sequencial 1:3 para alcançar 10 pontos de teste) em uma placa limpa costar de 96 poços [Costar # 3365], misturar várias vezes. Então incubar a placa a T.A. por 30 minutos.
3. Preparar solução de trabalho de gastrina e ATP em tampão de reação de quinase como se segue:
Preparar solução de trabalho 4 μM de gastrina e 16 μM de ATP
Por 10 mL
Gastrina 4 μM estoque (500 μM to 4 μM, 125 X) 80 μL
ATP 16 μM estoque (1000 μM to 16 μM, 62.5 X) 160 μL
3. Preparar solução de trabalho de gastrina e ATP em tampão de reação de quinase como se segue:
Preparar solução de trabalho 4 μM de gastrina e 16 μM de ATP
Por 10 mL
Gastrina 4 μM estoque (500 μM to 4 μM, 125 X) 80 μL
ATP 16 μM estoque (1000 μM to 16 μM, 62.5 X) 160 μL
[000530] Usar Biomek FX para adicionar 20 μL de solução de trabalho de ATP e gastrina à placa de ensaio para iniciar a reação, incubar a placa a T.A. por 1 h.
4. Transferir 5 μL de produto de reação ao final de 1 h em 80 μL de tampão HTRF em placa preta [Costar # 3356], ler em Discover depois de 30 minutos de incubação.
Sumário da condição de ensaio:
KM ATP * - 6 μM
[ATP] - 4 μM
KM Gastrina/p(EY) - 3,8 μM
[gastrina] - 1 μM
[enzima] - 1 nM
KM ATP, KM gastrina para várias enzimas foram determinados por marcação de HTRF/33P e métodos HTRF.
4. Transferir 5 μL de produto de reação ao final de 1 h em 80 μL de tampão HTRF em placa preta [Costar # 3356], ler em Discover depois de 30 minutos de incubação.
Sumário da condição de ensaio:
KM ATP * - 6 μM
[ATP] - 4 μM
KM Gastrina/p(EY) - 3,8 μM
[gastrina] - 1 μM
[enzima] - 1 nM
KM ATP, KM gastrina para várias enzimas foram determinados por marcação de HTRF/33P e métodos HTRF.
[000531] Os exemplos 1-28, 30, 33-34, 36-37, e 39-48 apresentaram atividade com valores IC50 menores que 0,5 μm.
[000532] Células PC3 humanas e CT26 de camundongo são disponíveis da ATCC. As células foram cultivadas em um meio de crescimento contendo RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (1X) e 5 % de FBS. 2 x 104 células no meio foram plaqueadas por poço em uma placa de 96 poços e incubadas a 37 °C durante toda a noite. As células foram privadas de serA substituindo o meio de crescimento por meio básico (DMEM com baixo teor de glicose + 0,1 % de BSA, 120 µL pós-poço) a 37 °C por 16 h. Compostos (tanto 1 mM quanto 0,2 mM) em 100 % de DMSO foram diluídos em série (1:3) 3333 vezes em uma placa de 96 poços, diluindo 1:3 com DMSO da coluna 1 a 11 (colunas 6 e 12 não receberam nenhum composto). Amostras do composto (2,4 µL por poço) foram diluídas com meio básico (240 µL) em uma placa de 96 poços. As células foram lavadas uma vez com meio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) então solução do composto foi adicionada (100 µL). As células foram incubadas a 37 °C por 1 h. Uma solução (2 mg/mL) de CHO-HGF (7,5 µL) foi diluída com 30 mL de meio básico para fornecer uma concentração final de 500 ng/mL. Este meio contendo HGF (120 µL) foi transferido para uma placa de 96 poços. Compostos (1,2 µL) foram adicionados ao meio contendo HGF e bem misturados. A mistura do meio/HGF/composto (100 µL) foi adicionada às células (concentração final de HGF-250 ng/mL) então incubada a 37 °C por 10 minutos. Um tampão de lisato celular (20 mL) foi preparado contendo 1 % de Triton X-100, 50 mM de Tris pH 8,0, 100 mM de NaCl, inibidor de Protease (Sigma, #P-8340) 200 µL, inibidor de Protease da Roche (Completo, # 1-697-498) 2 comprimidos, inibidor de Fosfatase II (Sigma, #P-5726) 200 µL, e uma solução de vanadato de sódio (contendo 900 µL de PBS, 100 µL de NaVO3300 mM, 6 µL de H2O2 (30 % de estoque) e agitada a T.A. por 15 minutos) (90 µL). As células foram lavadas uma vez com 1X PBS resfriada em gelo (GIBCO, #14190- 136), então tampão de lise (60 µL) foi adicionado e as células foram incubadas em gelo por 20 minutos.
[000533] O ensaio IGEN foi realizado como se segue: contas de estreptavidina Dynabeads M-280 foram pré-incubadas com anti-HGFR humano biotinilado (240 µL de anti-humano-HGFR (R&D systems, BAF527 ou BAF328) @ 100 µg/mL + 360 µL de contas (IGEN #10029 + 5,4 µL de tampão-PBS/1 % de BSA/0,1 % de Tween20) rotacionando por 30 minutos a T.A.. Contas de anticorpo (25 µL) foram transferidas para uma placa de 96 poços. Solução de lisato celular (25 µL) foi transferida adicionada e a placa foi agitada a T.A. por 1 h. Anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 µL de anticorpo + 6 mL de 1X PBS) (12,5 µL) foi adicionada a cada poço, então incubada por 1 h a T.A.. IgG ORI-Tag anti-camundongo (ORIGEN #110087) (24 µL de anticorpo + 6 mL de tampão) (12,5 µL) foi adicionado a cada poço, então incubado a T.A. por 30 minutos. 1X PBS (175 µL) foi adicionado a cada poço e a eletroquimioluminescência foi lida por um IGEN M8. Dados brutos foram analisados usando uma equação de ajuste de 4-parâmetros em XLFit. Valores IC50 são então determinados usando software Grafit. Os exemplos 2, 4, 6-8, 11, 13, 15-21, 23-26, 36-37, 39, 41, e 43-44 apresentaram atividade em células PC3 com valores IC50 menores que 1,0 μm. Os exemplos 2, 4, 6-8, 11-13, 15-21, 23-26, 36-37, 41, e 43-44 apresentaram atividade em células CT26 com valores IC50 menores que 1,0 μm.
rHu-bFGF: concentração de estoque de 180 ng/µL: R&D rHu-bFGF: Adicionou 139 µL do veículo apropriado a 25 µg do frasco liofilizado. 13,3 µL do frasco estoque [180 ng/µL] e adicionou 26,6 µL de veículo para render uma concentração final de concentração 3,75 µM.
Preparação do disco de nitro-celulose: A ponta de uma agulha de calibre 20 foi cortada quadrada e chanfrada com papel de esmeril para criar uma picada. Esta ponta foi então usada para cortar discos de ≅ 0,5 mm de diâmetro de uma folha de papel de filtro de nitrocelulose (Gelman Sciences). Os discos preparados foram então colocados nos tubos de microcentrífuga Eppendorf contendo soluções tanto de 0,1 % de BSA em veículo PBS, 10 µM de rHuVEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN), quanto 3,75 µM de rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) e encharcados naturalmente por 45-60 minutos antes do uso. Cada disco de filtro de nitrocelulose absorve aproximadamente 0,1 µL de solução.
rHu-bFGF: concentração de estoque de 180 ng/µL: R&D rHu-bFGF: Adicionou 139 µL do veículo apropriado a 25 µg do frasco liofilizado. 13,3 µL do frasco estoque [180 ng/µL] e adicionou 26,6 µL de veículo para render uma concentração final de concentração 3,75 µM.
Preparação do disco de nitro-celulose: A ponta de uma agulha de calibre 20 foi cortada quadrada e chanfrada com papel de esmeril para criar uma picada. Esta ponta foi então usada para cortar discos de ≅ 0,5 mm de diâmetro de uma folha de papel de filtro de nitrocelulose (Gelman Sciences). Os discos preparados foram então colocados nos tubos de microcentrífuga Eppendorf contendo soluções tanto de 0,1 % de BSA em veículo PBS, 10 µM de rHuVEGF (R&D Systems, Minneapolis, MN), quanto 3,75 µM de rHu-bFGF (R&D Systems, Minneapolis, MN) e encharcados naturalmente por 45-60 minutos antes do uso. Cada disco de filtro de nitrocelulose absorve aproximadamente 0,1 µL de solução.
[000534] No ensaio de microbolsa de rato, compostos da presente invenção inibirão angiogênese em uma dose menor que 50 mg/kg/diâmetro
[000535] Células A431 (ATCC) são expandidas na cultura, coletadas e injetadas subcutaneamente em camundongos nude fêmeas de 5-8 semanas de idade (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). Subsequente administração do composto por gavagem oral (10-200 mpk/dose) começa em qualquer lugar do dia 0 ao dia 29 depois do desafio da célula tumoral e geralmente continua tanto uma quanto duas vezes ao dia pela duração do experimento. A progressão do crescimento do tumor é seguido por três medições dimensionais com paquímetro e registrada como uma função do tempo. Análise estatística inicial é feita por medições repetidas da variância (RMANOVA), seguido por teste post-hoc de Scheffe para múltiplas comparações. O veículo sozinho (Ora-Plus, pH 2,0) é o controle negativo. Compostos da presente invenção serão ativos em doses menores que 150 mpk.
[000536] Células de tumor de glioma humano (células U87MG, ATCC) são expandidas em cultura, coletadas e injetadas subcutaneamente em camundongos nude fêmeas de 5-8 semanas de idade (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10). Subsequente administração do composto por gavagem oral ou por IP (10-100 mpk/dose) começa em qualquer lugar do dia 0 ao dia 29 depois do desafio da célula tumoral e geralmente continua tanto uma quanto duas vezes ao dia pela duração do experimento. A progressão do crescimento do tumor é seguido por três medições dimensionais com paquímetro e registrada como uma função do tempo. Análise estatística inicial é feita por medições repetidas da variância (RMANOVA), seguido por teste post-hoc de Scheffe para múltiplas comparações. O veículo sozinho (captisol, ou similares) é o controle negativo. Compostos da presente invenção serão ativos em doses menores que 150 mpk.
[000537] Células de tumor de adenocarcinoma gástrico humano (células MKN45, ATCC) são expandidas em cultura, coletadas e injetadas subcutaneamente em camundongos nude fêmeas de 5-8 semanas de idade (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10). Subsequente administração do composto por gavagem oral ou por IP (10-100 mpk/dose) começa em qualquer lugar do dia 0 ao dia 29 depois do desafio da célula tumoral e geralmente continua tanto uma quanto duas vezes ao dia pela duração do experimento. A progressão do crescimento do tumor é seguido por três medições dimensionais com paquímetro e registrada como uma função do tempo. Análise estatística inicial é feita por medições repetidas da variância (RMANOVA), seguido por teste post-hoc de Scheffe para múltiplas comparações. O veículo sozinho (captisol, ou similares) é o controle negativo. Compostos da presente invenção serão ativos em doses menores que 150 mpk.
[000538] Também compreendida nesta invenção está uma classe de composições farmacêuticas compreendendo os compostos ativos da presente invenção em associação com um ou mais carreadores e/ou veículos e/ou adjuvantes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis (coletivamente referidos aqui como materiais “carreadores”) e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos ativos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados oral, mucosa, tópica, retal, pulmonarmente, tais como por aspersão por inalação ou parentalmente incluindo intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intrasternalmente e técnicas de infusão, em formulações de unidades de dosagem contendo carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais.
[000539] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com os métodos convencionais de farmácia para produzir agentes medicinais para administração a pacientes, incluindo humanos e outros mamíferos.
[000540] Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente preparada na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são comprimidos ou cápsulas. Por exemplo, estes podem conter uma quantidade de ingrediente ativo de cerca de 1 a 2.000 mg, preferivelmente de cerca de 1 a 500 mg. Uma dosagem diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar amplamente dependendo da condição do paciente e outros fatores, mas novamente, pode ser determinada usando métodos de rotina.
[000541] A quantidade de compostos que são administrados e o regime de dosagem para tratar uma condição da doença com os compostos e/ou composições desta invenção depende de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo e condição médica do indivíduo, do tipo de doença, da severidade da doença, da via e frequência de administração, e do composto particular empregado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente, mas pode ser determinado rotineiramente usando métodos padrão. Uma dose diária de cerca de 0,01 a 500 mg/kg, preferivelmente entre cerca de 0,01 e cerca de 50 mg/kg, e mais preferivelmente cerca de 0,01 e cerca de 30 mg/kg de peso corporal pode ser apropriada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses por diâmetro
[000542] Para propósitos terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados para a via indicada de administração. Se administrados, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanóicos, alquil ésteres de celulose, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfórico e sulfúrico, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e então comprimidos ou encapsulados para a administração conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada conforme pode ser fornecido em uma dispersão de composto ativo em hidroxipropilmetil celulose.
[000543] No caso de psoríase e outras condições da pele, pode ser preferível aplicar uma preparação tópica de compostos desta invenção na área afetada duas a quatro vezes ao diâmetro
[000544] Formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi-líquidas adequadas para penetração através da pele (por exemplo, linimentos, loções, unguentos, cremes ou pastas) e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido e nariz. Uma dose tópica adequada de ingrediente ativo de um composto da invenção é 0,1 mg a 150 mg administrada uma a quatro, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. Para administração tópica, o ingrediente ativo pode compreender de 0,001 % a 10 % w/w, por exemplo, de 1 % a 2 % em peso da formulação, embora ela compreenda até 10 % em peso, mas preferivelmente não mais que 5 % em peso e mais preferivelmente de 0,1 % a 1 % de da formulação.
[000545] Quando formulados em um unguento, os ingredientes ativos podem ser empregados tanto com base de unguento parafínica quanto miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo-em-água. Se desejado, a fase aquosa do creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30 % em peso de um álcool poliídrico, tais como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietileno glicol e misturas destes. A formulação tópica pode desejavelmente incluir um composto, que melhora a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais melhoradores de penetração dérmica incluem DMSO e análogos relacionados.
[000546] Os compostos desta invenção também podem ser administrados por um dispositivo transdérmico. Preferivelmente administração transdérmica será realizada usando um adesivo tanto do tipo de reservatório quanto de membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Em qualquer um destes casos, o agente ativo é distribuído continuamente do reservatório ou microcápsulas através de uma membrana no adesivo permeável ao agente ativo, que está em contato com a pele ou mucosa do receptor. Se agente ativo for absorvido através da pele, um fluxo controlado e predeterminado do agente ativo é administrado ao receptor. No caso de microcápsulas, o agente de encapsulação também pode funcionar como a membrana.
[000547] A fase oleosa das emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Embora a fase possa compreender meramente um emulsificante, ela pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou tanto com uma gordura quanto com um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico está incluído junto com um emulsificante lipofílico, que age como um estabilizante. Também prefere-se incluir tanto um óleo quanto uma gordura. Juntos, o emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) constitui a então chamada cera de emulsificação e a cera junto com o óleo e gordura constitui a então chamada base de unguento de emulsificação, que forma a fase dispersa oleosa das formulações de creme. Emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetostearílico, álcools miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sulfato de sódio, distearato de glicerila sozinho ou com uma cera ou outros materiais bem conhecidos na tecnologia.
[000548] A escolha dos óleos ou gorduras adequados para a formulação é com base no atingimento das propriedades cosméticas desejadas, uma vez que a solubilidade do composto ativo na maioria dos óleos prováveis de ser usados nas formulações de emulsão farmacêutica é muito baixa. Assim, o creme deve preferivelmente ser um produto não gorduroso, não corante e lavável com consistência adequada para evitar vazamento dos tubos ou outros recipientes. Alquil ésteres mono ou dibásicos retos ou ramificados, tais como di-isoadipato, estearato de isocetila, diéster de propileno glicol de ácidos graxos de coco, miristrato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitatro de 2-etilexila ou uma combinação de ésteres de cadeia ramificada podem ser usados. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídeos de alto ponto de fusão, tais como parafina macia branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
[000549] Formulações adequadas para administração tópica no olho também incluem colírios em que os ingredientes ativos são dissolvidos ou suspensos em carreador adequado, especialmente um solvente aquoso nos ingredientes ativos. Os ingredientes ativos são preferivelmente presentes em tais formulações em uma concentração de 0,5 a 20 %, vantajosamente 0,5 a 10 % e particularmente cerca de 1,5 % em peso.
[000550] Formulações para administração parenteral podem ser na forma de soluções ou suspensões para injeção estéreis isotônicas aquosas ou não aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas de grânulos ou pós estéreis usando um ou mais dos carreadores ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou usando outros agentes de dispersão ou umectante adequados e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de rícino, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma tragacanto e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na tecnologia farmacêutica. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composição com carreadores adequados incluindo salina, dextrose, ou água, ou com ciclodextrina (ie. Captisol), solubilização por cossolvente (ie. propileno glicol) ou solubilização micelar (ie. Tween 80).
[000551] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmetne aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica. Além do mais, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além do mais, ácidos graxos, tais como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.
[000552] Para administração pulmonar, a composição farmacêutica pode ser administrada na forma de um aerossol ou com um inalador incluindo aerosol em pó seco.
[000553] Supositórios para administração retal do medicamento podem ser preparados misturando o medicamento com um excipiente não irritante adequado, tais como manteiga de cacau e polietileno glicóis que são sólidos a temperaturas normais, mas líquidos na temperatura retal e, desta forma, se fundirão no reto e liberarão o medicamento.
[000554] As composições farmacêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização e/ou podem conter adjuvantes convencionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, tampões etc. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
[000555] O exposto anteriormente é meramente ilustrativo da invenção e não deve ser considerado limitante da invenção para os compostos descritos. Variações e mudanças, que são óbvias pelos versados na tecnologia, devem estar no escopo e natureza da invenção, que são definidos nas reivindicações em anexo.
[000556] A partir da descrição anterior um versado na tecnologia pode facilmente verificar as características essenciais desta invenção sem fugir do espírito e escopo desta, pode fazer várias mudanças e modificações da invenção se adaptar aos vários usos e condições.
[000557] Nenhum efeito toxicológico inaceitável é esperado quando compostos da presente invenção são administrados de acordo com a presente invenção.
[000558] Todas as referências, patentes, pedidos de patente e publicações mencionados estão aqui incorporados pela referência na íntegra, como se fossem escritos aqui.
Claims (38)
- Composto ou um enantiômero, um diasteroisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que tem a seguinte fórmula IJ:a é uma ligação ou está ausente;
U5 é C ou N;
Z é -O-,-S(O)v-, ou-NR5-;
Ra, Rb, Rc e Rd são cada independentemente H, halo, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila,-NO2,-CN,-NR5R5a,-OR4,-C(=O)R4,-C(=O)OR4;-C(=O)NR5R5a,- N(R5 )C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a,-S(O)vR4,-S(O)2NR5R 5a,-N(R5 )SO2R 4 qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência;
ou Ra e Rb podem ser combinados para formar um grupo carbonila;
ou Rc e Rd , ligados ao mesmo átomo, podem se combinar para formar um grupo carbonila; contanto que quando q é 1, Ra e Rb são independentemente diferentes de halo, -NO2, -CN, -NR5R5a, OR4, - N(R5)C(=O)NR5R5a, -OC(=O)NR5R5a, -S(O)vR4, -S(O)2NR5R5a, -N(R5)SO2R4;
R2 é- (i) H, halo, ciano, nitro ou
- (ii) alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, OR4, NR5R5a, -S(O)vR4, -C(=O)R4, - C(=S)R4, -C(=O)OR4, -C(=S)OR4, -C(=O)NR5R5a, -C(=S)NR5R5a, - N(R5)C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=S)NR5R5a, -N(R5)C(=O)NR4, - N(R5)C(=S)NR4, -OC(=O)NR5R5a, -OC(=S)NR5R5a, -SO2NR5R5a , - N(R5)SO2R4, -N(R5)SO2NR5R5a, -N(R5)C(=O)OR4, -N(R5)C(=S)OR4, - N(R5)SO2R4, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais R10 conforme permitido pela valência,
R4 é independentemente selecionado em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído conforme permitido pela valência com um ou mais grupos R10;
R5 e R5a são independentemente selecionados em cada ocorrência de H, alquila, haloalquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, heterociclo, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicloalquila, e cicloalquilalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído conforme permitido pela valência com um ou mais R10;
ou R5 e R5a são independentemente combinados para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído por um ou mais R10;
R10 e R10d em cada ocorrência é independentemente, halo, ciano, nitro, oxo, alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila,-(alquileno)m-OR4,-(alquileno)mS(O)vR4 ,-(alquileno)m-NR5R5a,-(alquileno)m-C(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)R4,- (alquileno)m-C(=O)OR4,-(alquileno)m-OC(=O)R4,-(alquileno)m-C(=S)OR4,- (alquileno)m-C(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-C(=S)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=S)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=O)R4,-(alquileno)m-N(R5)C(=S)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a,- (alquileno)m-OC(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-SO2NR5R5a,-(alquileno)mN(R5 )SO2R4,-(alquileno)m-N(R5 )SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)OR4,- (alquileno)m-N(R5)C(=S)OR4, ou-(alquileno)m-N(R5)SO2R4;
em que os ditos grupos alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila, e heterocicloalquila podem ser ainda independentemente substituídos por um ou mais-(alquileno)m-OR4,- (alquileno)m-S(O)vR4 ,-(alquileno)m-NR5R5a,-(alquileno)m-C(=O)R4,- (alquileno)m-C(=S)R4,-(alquileno)m-C(=O)OR4,-(alquileno)m-OC(=O)R4,- (alquileno)m-C(=S)OR4,-(alquileno)m-C(=O)NR5R5a,-(alquileno)mC(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)NR5R5a,-(alquileno)mN(R5)C(=S)NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5 )C(=O)R4 ,-(alquileno)mN(R5)C(=S)R4,-(alquileno)m-OC(=O)NR5R5a,-(alquileno)m-OC(=S)NR5R5a,- (alquileno)m-SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)SO2R4 ,-(alquileno)mN(R5 )SO2NR5R5a,-(alquileno)m-N(R5)C(=O)OR4,-(alquileno)mN(R5 )C(=S)OR4 , ou-(alquileno)m-N(R5)SO2R4;
e adicionalmente em que quaisquer dois grupos R10, ligados ao mesmo átomo ou ligados a átomos adjacentes podem combinar para formar um sistema de anel de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;
m é 0 ou 1;
n é 0, 1 ou 2;
n+ é 0, 1, 2 ou 3;
q é 0 ou 1; e
v é 0, 1 ou 2. - Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um enantiômero, um diasteroisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q e n são cada um zero, e a é uma ligação.
- Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um enantiômero, um diasteroisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é H, halo, ciano, alquinila, NR5R5a, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4, -N(R5)C(=O)OR4, fenila, naftila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, tetraidropiridinila, piridinonila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indolinila, indolinonila, isoidolinila, isoindolinonila, diidrobenzofuranila, diidroisobenzofuranila, benzofuranila, isobenzofuranila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinazolinonila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, diidroquinolinonila, diidroisoquinolinonila, quinoxalinila, tetraidroquinoxalinila, benzomorfolinila, diidrobenzodioxinila, imidazopiridinila, naftiridinila, benzotriazinila, triazolpiridinila, triazolpirimidinila, triazolpiridazinila, imidazopiridinila, imidazopirimidinila, imidazopiridazinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridazinila, pirazolpiridinila, pirazolpirimidinila, pirazolpiridazinila, cinnolinila, tienopirrolila, tetraidrotienopirrolila, diidrotienopirrolonila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopiridazinila, furopiridinila, furopirimidinila, furopirazidinila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, ou benzoisotiazolila qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído por um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência.
- Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um enantiômero, um diasteroisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é:
(a) halo, alquinila, -C(=O)NR5R5a, -N(R5)C(=O)R4 ou - N(R5)C(=O)OR4, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente independentemente substituído com um ou mais grupos R10 conforme permitido pela valência ou
(b) uma arila, heteroarila ou sistema de anel heterociclo selecionado de
em que m* é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, conforme permitido pela valência.
- Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre:
- Composto, de acordo com a reivindicação 2, um enantiômero, diasteroisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra e Rb são cada um independentemente H e alquila.
- Composto, de acordo com a reivindicação 6, um enantiômero, diasteroisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que alquila é metila.
- Composto, de acordo com a reivindicação 4, um enantiômero, diasteroisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de:
- Composto, de acordo com a reivindicação 8, um enantiômero, diasteroisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10 é alquila e m* é 1.
- Composto, de acordo com a reivindicação 9, um enantiômero, diasteroisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2a e R2b são independentemente selecionados, a cada ocorrência, de H, halo e alquila.
- Composto, de acordo com a reivindicação 10, um enantiômero, diasteroisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que U5 é C.
- Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1 ou 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável.
- Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar câncer, em que o câncer é glioma, adenocarcinoma, câncer de mama ou câncer gástrico.
- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
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- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
- Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser
- Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um veículo ou carreador farmaceuticamente aceitável.
- Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 14 a 36, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para tratar câncer em um indivíduo, em que o câncer é glioma, adenocarcinoma, câncer de mama ou câncer gástrico.
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| HRP20221090T1 (hr) | 2009-12-31 | 2022-11-25 | Hutchison Medipharma Limited | Određeni triazolopirazini, njihovi pripravci i postupci njihove upotrebe |
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| EP2531509B1 (en) | 2010-02-03 | 2016-10-05 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-met inhibitors |
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| BR112012033658A2 (pt) | 2010-07-05 | 2016-11-29 | Merck Patent Gmbh | derivados bipiridílicos úteis para o tratamento de doenças induzidas por quinases |
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| CN102532141A (zh) * | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
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| CA2834164A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Fused benzoxazinones as ion channel modulators |
| JP6121991B2 (ja) | 2011-05-17 | 2017-04-26 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | Ｍｋｎｋ１キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン |
| CN103717604B (zh) | 2011-06-01 | 2016-06-01 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的氨基咪唑并哒嗪 |
| US9284319B2 (en) | 2011-06-22 | 2016-03-15 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Heterocyclyl aminoimidazopyridazines |
| EP2723746A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| NO3175985T3 (pt) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| TWI478908B (zh) | 2011-07-01 | 2015-04-01 | Gilead Sciences Inc | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
| US9096605B2 (en) | 2011-08-24 | 2015-08-04 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine derivatives as PI3 kinase inhibitors |
| UA117092C2 (uk) | 2011-09-06 | 2018-06-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Амінозаміщені імідазопіридазини |
| WO2013038362A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
| US9320737B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-04-26 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazopyridazines |
| CN103030654A (zh) * | 2011-10-09 | 2013-04-10 | 济南赛文医药技术有限公司 | 一种小分子c-Met蛋白激酶抑制剂 |
| WO2013087581A1 (en) | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amino-substituted imidazopyridazines |
| AR089284A1 (es) * | 2011-12-22 | 2014-08-13 | Galapagos Nv | Dihidropirimidinoisoquinolinonas y composiciones farmaceuticas de las mismas para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| CN103214481B (zh) * | 2012-01-21 | 2016-08-03 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
| EP2858993B1 (en) | 2012-03-29 | 2018-01-10 | Bayer Intellectual Property GmbH | Amino-substituted imidazopyridazines |
| WO2013149909A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted imidazopyridazines |
| WO2014060381A1 (de) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Bayer Cropscience Ag | Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
| BR112015009751A2 (pt) | 2012-10-31 | 2017-07-11 | Bayer Cropscience Ag | novos compostos heterocíclicos como pesticidas |
| JP2015537017A (ja) | 2012-11-19 | 2015-12-24 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | アミノイミダゾピリダジン類 |
| ES2946360T3 (es) | 2012-12-07 | 2023-07-17 | Vertex Pharma | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de ATR quinasa para el tratamiento de enfermedades de cáncer |
| CA2899352A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors |
| JP2016509036A (ja) | 2013-02-20 | 2016-03-24 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | Ｍｋｎｋ１阻害剤としての置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン |
| WO2014143241A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8969360B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| WO2014143240A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| KR102277454B1 (ko) * | 2013-06-24 | 2021-07-14 | 암젠 인코포레이션 | [1,2,4]-트리아졸로[4,3-a]피리딘의 제조를 위한 방법 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| CN104458676A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 一种筛选淋巴细胞特异性激酶抑制剂高通量筛选方法 |
| CN104458674A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 一种筛选血管内皮生长因子1激酶抑制剂高通量筛选方法 |
| CN104458671A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 一种筛选原肌球蛋白相关激酶b抑制剂高通量筛选方法 |
| CN104458675A (zh) * | 2013-09-12 | 2015-03-25 | 中国药科大学 | 一种筛选干细胞因子受体激酶抑制剂高通量筛选方法 |
| RU2687276C2 (ru) | 2013-12-06 | 2019-05-13 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, пригодные для использования в качестве ингибиторов atr киназы |
| GB201321742D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
| CA2936024A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders |
| PL3096790T3 (pl) | 2014-01-21 | 2020-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie |
| KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| LT3105226T (lt) | 2014-02-13 | 2019-11-11 | Incyte Corp | Ciklopropilaminai, kaip lsd1 inhibitoriai |
| PL3105218T3 (pl) | 2014-02-13 | 2020-03-31 | Incyte Corporation | Cyklopropyloaminy jako inhibitory lsd1 |
| US9493442B2 (en) | 2014-02-13 | 2016-11-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| JP2017511369A (ja) | 2014-04-17 | 2017-04-20 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｃ−ｍｅｔ阻害剤の多形体及び共結晶 |
| EP2940022B1 (en) * | 2014-04-30 | 2020-09-02 | Masarykova Univerzita | Furopyridines as inhibitors of protein kinases |
| MX2016015062A (es) | 2014-05-23 | 2017-02-27 | Hoffmann La Roche | Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de janus cinasas (jak). |
| LT3152212T (lt) | 2014-06-05 | 2020-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Radioaktyviai žymėti 2-amino-6-fluor-n-[5-fluor-piridin-il]- pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamido junginio dariniai, naudingi kaip atr kinazės inhibitoriai, minėto junginio gamybos būdas ir jo skirtingos kietos formos |
| SG11201610500WA (en) | 2014-06-17 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors |
| WO2016007727A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| WO2016007731A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors |
| TW201613925A (en) | 2014-07-10 | 2016-04-16 | Incyte Corp | Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors |
| WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| EP3229836B1 (en) | 2014-12-09 | 2019-11-13 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Human monoclonal antibodies against axl |
| BR112017013031A2 (pt) | 2014-12-19 | 2018-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de imidazopiridazina ligados à heterociclila como inibidores de pi3kbeta |
| JP6568588B2 (ja) | 2014-12-19 | 2019-08-28 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのイミダゾピリダジン誘導体 |
| WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
| EP3277689B1 (en) | 2015-04-03 | 2019-09-04 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
| MX2017016875A (es) | 2015-06-26 | 2018-04-24 | Takeda Pharmaceuticals Co | Derivados de 2,3-dihidro-4h-1,3-benzoxazin-4-ona como moduladores de receptor muscarinico colinergico m1. |
| GB201511382D0 (en) | 2015-06-29 | 2015-08-12 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
| SG10202001219UA (en) | 2015-08-12 | 2020-03-30 | Incyte Corp | Salts of an lsd1 inhibitor |
| CN105272995B (zh) | 2015-09-24 | 2017-10-27 | 上海海聚生物科技有限公司 | 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用 |
| CA3000684A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors |
| EP3366679B1 (en) | 2015-10-20 | 2021-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| PE20190377A1 (es) | 2016-04-22 | 2019-03-08 | Incyte Corp | Formulaciones de un inhibidor de lsd 1 |
| US11091489B2 (en) | 2016-06-20 | 2021-08-17 | Novartis Ag | Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound |
| WO2018098491A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| JP7105797B2 (ja) | 2016-11-28 | 2022-07-25 | プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド | 化合物及びその使用方法 |
| WO2018148745A1 (en) | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Praxis Precision Medicines , Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11731966B2 (en) | 2017-04-04 | 2023-08-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| CR20190520A (es) | 2017-05-22 | 2020-01-21 | Hoffmann La Roche | Composiciones y compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos |
| WO2019035951A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Praxis Precision Medicines, Inc. | COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE |
| MX2020012838A (es) | 2018-05-30 | 2021-07-16 | Praxis Prec Medicines Inc | Moduladores de los canales ionicos. |
| WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
| CN113874015B (zh) | 2018-12-21 | 2024-05-24 | 细胞基因公司 | Ripk2的噻吩并吡啶抑制剂 |
| US11773099B2 (en) | 2019-05-28 | 2023-10-03 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Compounds and their methods of use |
| US11279700B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-03-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Ion channel modulators |
| US11505554B2 (en) | 2019-05-31 | 2022-11-22 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted pyridines as ion channel modulators |
| CN114391012A (zh) * | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
| US11767325B2 (en) | 2019-11-26 | 2023-09-26 | Praxis Precision Medicines, Inc. | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators |
| CN112316847A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-02-05 | 吉林大学 | 一种磷氮化合物的高温高压合成方法 |
| EP4088745A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-16 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät | Compound for the diagnosis of cancer |
| EP4089093A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-16 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät | Radiosynthesis of [18f] talazoparib |
| RU2770902C1 (ru) * | 2021-05-24 | 2022-04-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | 3-Арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин 5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения |
Family Cites Families (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3489755A (en) | 1966-08-03 | 1970-01-13 | Pfizer & Co C | Imidazo (1,2-b) pyridazines |
| US4260255A (en) * | 1979-10-22 | 1981-04-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | High energy laser beam sampling meter |
| US4260755A (en) | 1979-10-31 | 1981-04-07 | American Cyanamid Company | Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines |
| US4405619A (en) | 1981-09-02 | 1983-09-20 | Diamond Shamrock Corporation | Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines |
| FR2562071B1 (fr) | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPS60246387A (ja) | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体 |
| FR2601952B1 (fr) | 1986-07-23 | 1988-11-25 | Carpibem | Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques |
| JP2762522B2 (ja) | 1989-03-06 | 1998-06-04 | 藤沢薬品工業株式会社 | 血管新生阻害剤 |
| US5112946A (en) | 1989-07-06 | 1992-05-12 | Repligen Corporation | Modified pf4 compositions and methods of use |
| US5892112A (en) | 1990-11-21 | 1999-04-06 | Glycomed Incorporated | Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| PT669929E (pt) | 1992-11-13 | 2007-04-30 | Immunex Corp | Ligando de elk, uma citoquina |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| DE4326758A1 (de) * | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
| US5516658A (en) | 1993-08-20 | 1996-05-14 | Immunex Corporation | DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek |
| FR2714907B1 (fr) * | 1994-01-07 | 1996-03-29 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| EP0756627A1 (en) | 1994-04-15 | 1997-02-05 | Amgen Inc. | Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases |
| US6303769B1 (en) | 1994-07-08 | 2001-10-16 | Immunex Corporation | Lerk-5 dna |
| US5919905A (en) | 1994-10-05 | 1999-07-06 | Immunex Corporation | Cytokine designated LERK-6 |
| US6057124A (en) | 1995-01-27 | 2000-05-02 | Amgen Inc. | Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| WO1999045009A1 (en) | 1998-03-04 | 1999-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors |
| CO5031249A1 (es) | 1998-05-29 | 2001-04-27 | Sugen Inc | Pirrol substituido-2-indolinonas inhibidoras de proteinci-nasas |
| UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
| CA2336848A1 (en) | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
| EP1109555A4 (en) | 1998-08-31 | 2001-11-21 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENIC INHIBITORS |
| PL346700A1 (en) * | 1998-09-18 | 2002-02-25 | Basf Ag | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
| ATE329596T1 (de) | 1999-03-30 | 2006-07-15 | Novartis Pharma Gmbh | Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen |
| US6521424B2 (en) | 1999-06-07 | 2003-02-18 | Immunex Corporation | Recombinant expression of Tek antagonists |
| AU783960B2 (en) | 1999-06-07 | 2006-01-05 | Immunex Corporation | Tek antagonists |
| MXPA02004366A (es) | 1999-11-05 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores vegf. |
| ATE514676T1 (de) | 1999-11-24 | 2011-07-15 | Sugen Inc | Ionisierbare indolinon derivate und deren verwendung als ptk liganden |
| US6515004B1 (en) | 1999-12-15 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6727225B2 (en) | 1999-12-20 | 2004-04-27 | Immunex Corporation | TWEAK receptor |
| AU4721901A (en) | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Immunex Corp | Integrin antagonists |
| US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
| DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
| US6630500B2 (en) | 2000-08-25 | 2003-10-07 | Cephalon, Inc. | Selected fused pyrrolocarbazoles |
| HU230574B1 (hu) | 2000-12-21 | 2023-11-28 | Novartis Ag | Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok |
| US7105682B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US20020147198A1 (en) | 2001-01-12 | 2002-10-10 | Guoqing Chen | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
| US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| WO2003074525A1 (fr) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compose heterocyclique azote |
| US7307088B2 (en) | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
| TWI329112B (en) | 2002-07-19 | 2010-08-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel inhibitors of kinases |
| JP2004277337A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
| US7250212B2 (en) | 2003-05-29 | 2007-07-31 | Nichias Corporation | Porous body-coated fiber, porous body-coated particle, and formed article using the same |
| JPWO2005002590A1 (ja) | 2003-07-01 | 2006-08-10 | アステラス製薬株式会社 | 骨量増加誘導剤 |
| US7122548B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-10-17 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
| US7645756B2 (en) | 2004-02-18 | 2010-01-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd. | Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative |
| EP2264033A1 (en) | 2004-07-27 | 2010-12-22 | SGX Pharmaceuticals, Inc. | 3,5-DIPHENYL-SUBSTITUTED PYRROLO[2,3b]PYRIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS |
| US7361764B2 (en) | 2004-07-27 | 2008-04-22 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo-pyridine kinase modulators |
| EP1781655A2 (en) | 2004-08-18 | 2007-05-09 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
| ES2354824T3 (es) | 2004-11-04 | 2011-03-18 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas. |
| DE602005016718D1 (de) | 2004-12-01 | 2009-10-29 | Merck Serono Sa Coinsins | Ä1,2,4ütriazoloä4,3-aüpyridin-derivative zur behandlung hyperproliferativer erkrankungen |
| WO2006124354A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| JP2008540656A (ja) * | 2005-05-18 | 2008-11-20 | ワイス | Ｔｐｌ２キナーゼの３−シアノキノリン阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法 |
| US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| JP5071374B2 (ja) | 2005-07-14 | 2012-11-14 | アステラス製薬株式会社 | ヘテロ環ヤヌスキナーゼ３阻害剤 |
| WO2007013673A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
| DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7750000B2 (en) | 2005-09-02 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments |
| WO2007064797A2 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
| US8026333B2 (en) * | 2005-12-16 | 2011-09-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Protected air-activated organotin catalysts for polyurethane synthesis and processes therefore |
| KR101412675B1 (ko) | 2005-12-21 | 2014-07-03 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 티로신 키나제 모듈레이터로서의 트리아졸로피리다진 |
| EP1845098A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands |
| US8097617B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NL2000613C2 (nl) | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
| CA2651979A1 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Triazolopyridazine derivatives |
| US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
| KR101083177B1 (ko) | 2006-10-23 | 2011-11-11 | 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 트리아졸로-피리다진 단백질 키나제 조정제 |
| WO2008155378A1 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
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