KR20100128305A

KR20100128305A - Ｃ-ｍｅｔ 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체

Info

Publication number: KR20100128305A
Application number: KR1020107021426A
Authority: KR
Inventors: 파스칼 푸레; 클라이브 맥카시; 요셉 쉐퍼; 카르스텐 스판카; 멜라니 스탕; 프레데릭 스타우퍼
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2010-12-07
Also published as: CN102015716A; PE20091468A1; UY31676A1; MA32167B1; CA2717034A1; TW200940545A; NI201000145A; JP5576802B2; BRPI0908504A2; AR070487A1; EA201001365A1; SMAP201000112A; AU2009218459A1; IL207434A0; JP2011513279A; ZA201005602B; ECSP10010427A; MX2010009414A; CL2009000443A1; US20090264406A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 특히 c-Met 티로신 키나제 매개 질환과 관련이 있는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 있어서 화학식 I의 화합물의 적용, 이러한 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도, 화학식 I의 화합물을 임의로는 조합 파트너의 존재하에 포함하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>

상기 식에서, 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

Ｃ-ＭＥＴ 티로신 키나제 매개 질환의 치료를 위한 이미다조[1,2-Ｂ]피리다진 유도체 {IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF C-MET TYROSINE KINASE MEDIATED DISEASE}

본 발명은 하기하는 화학식 I의 3-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 유도체 및 또한 그의 염, 특히 증식성 질환과 관련이 있는 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 있어서 화학식 I의 화합물의 적용, 이러한 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도, 화학식 I의 화합물을 임의로는 조합 파트너의 존재하에 포함하는 제약 조성물, 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본원에서 c-Met라고 지칭되는 간세포 성장 인자 수용체는 다양한 악성종양에서 과다발현되고/되거나 유전자적으로 변경되는, 구체적으로는 유전자 증폭되는 것으로 나타난 바 있는 수용체 티로신 키나제이고, 수많은 c-Met 돌연변이가 다양한 충실성 종양에서 확인되었으며, 예를 들어 WO 2007/126799를 참조한다. 추가로, 수용체 티로신 키나제 c-Met는 이동, 침윤 및 형태발생 (배형성(embryogenesis) 및 조직 재생을 수반함)의 과정에도 관여한다. c-Met는 또한 전이의 과정에도 관여한다. 여러 증거가 c-Met가 종양 발병에서 소정의 역할을 한다는 것을 나타낸 바 있다. c-Met에서 기능적 배선(germ line) 돌연변이의 발생은 유전성 유두상 신세포 암종 (PRCC)의 발병과 관련이 있다. c-Met에서의 증폭 또는 돌연변이는 또한 산발적 형태의 PRCC, 두경부 편평 세포 암종, 위 암종, 췌장 암종 및 폐암에서도 보고된 바 있다. 이러한 변경은 c-Met에 대한 종양의 의존성 및/또는 다른 표적화된 요법에 대한 내성을 부여하는 선택된 예에서 나타난 바 있다. c-Met 및 그의 고유 리간드 HGF/SF의 수준 증가는 여러가지 임상 관련 종양에서 높은 빈도로 관찰된다. 발현 증가 및 질환 진행, 전이 및 환자 사망률 사이의 상관관계가 여러 암, 예컨대 방광암, 유방암, 편평 세포 암종 및 위 암종 및 또한 평활근육종 및 교아세포종에서 보고된 바 있다.

WO 2008/008539는 HGF 매개 질환의 치료에 유용한 특정 융합된 헤테로시클릭 유도체를 개시한다. WO 2007/013673은 면역억제제로서 유용한 Lck 억제제로서의 융합된 헤테로시클릭 유도체를 개시한다. EP 0490587은 안지오텐신 II 길항제로서 유용한 특정 피라졸로피리미딘을 개시한다.

따라서, 본 발명의 목적은 c-Met를 조정 (특히 억제)하고/하거나 양호한 대사 안정성을 나타내는 추가의 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명에 이르러, 하기하는 화학식 I의 화합물이 유리한 약리 특성을 가지며, 예를 들어 c-Met를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 하기하는 화학식 I의 화합물은 개선된 대사 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 c-Met 활성에 의존적인 질환, 특히 충실성 종양 또는 그로부터 유래된 전이물의 치료에 사용하기에 적합하다. c-Met의 억제를 통해, 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 감염으로 인한 염증성 상태를 치료하기 위한 소염제로서 유용성을 갖는다.

첫번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알콕시, 시아노, 카르복스아미드 또는 할로겐을 나타내고,

R²는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고,

R³은 H, 중수소 또는 저급 알킬을 나타내고, R^3'는 H, 중수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 히드록시를 나타내거나, 또는

R³은 할로겐을 나타내고, R^3'는 할로겐을 나타내거나, 또는

R³과 R^3'가 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 비닐을 나타내고,

A¹은 직접 결합, -SO₂-기 또는 하기하는 기를 나타내고:

여기서,

^* 표시된 결합은 R¹에 부착되고,

n은 0 또는 1을 나타내고,

m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,

R⁴는 H 또는 치환되지 않은 알킬을 나타내고,

R⁵ 및 R^5'는 서로 독립적으로 H 또는 치환되지 않은 알킬을 나타내며,

A²는 O 또는 NR⁴를 나타낸다.

본 발명은 하기하는 용어의 정의 및 그 아래 제공되는 예를 비롯한 하기 기재를 참조할 때 보다 완전하게 이해될 수 있다. 간략하게 하기 위해서, 본 명세서에서 언급된 간행물의 개시내용은 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들 용어의 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식은 해당 구조식으로 도시된 구조를 갖는 화합물 및 또한 특정 변형물 또는 형태를 나타내기 위한 것이다. 특히, 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에 여러가지 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 1개 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이러한 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체들의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체, 및 라세미체 혼합물을 비롯한 이것들의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다. 따라서, 본원에서 제공되는 임의의 화학식은 라세미체, 1종 이상의 거울상이성질체 형태, 1종 이상의 부분입체이성질체 형태, 1종 이상의 회전장애이성질체 형태 및 이것들의 혼합물을 나타내기 위한 것이다. 추가로, 특정 구조는 기하이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체), 호변이성질체 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다. 추가로, 본원에서 제공되는 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이것들의 혼합물을 나타내기 위한 것이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식은 또한 해당 화합물의 표지되지 않은 형태 및 또한 동위원소 표지된 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 본원에서 제공되는 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl, ¹²⁵I를 포함한다. 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물은 예를 들어 방사능 동위원소, 예컨대 ³H, ¹³C 및 ¹⁴C가 혼입된 화합물이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 ¹⁴C를 갖는 화합물), 반응 역학 연구 (예를 들어 ²H 또는 ³H을 갖는 화합물), 검출 또는 영상화 기술 [예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화 단층촬영술 (SPECT)], 예를 들어 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, ²H)로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은, 하기 기재한 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 동위원소 표지되지 않은 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 수행함으로써 제조될 수 있다.

추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, ²H 또는 D)로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요구치의 감소 또는 치료 지수에서의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해해야 한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자로 정의될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "동위원소 농축 인자"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재량과 그의 천연적인 존재량 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 중수소로 표시된 경우, 이러한 화합물은 각각의 표시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자가 3500 (각각의 표시된 중수소 원자에서 52.5％의 중수소 혼입률) 이상, 4000 (60％의 중수소 혼입률) 이상, 4500 (67.5％의 중수소 혼입률) 이상, 5000 (75％의 중수소 혼입률) 이상, 5500 (82.5％의 중수소 혼입률) 이상, 6000 (90％의 중수소 혼입률) 이상, 6333.3 (95％의 중수소 혼입률) 이상, 6466.7 (97％의 중수소 혼입률) 이상, 6600 (99％의 중수소 혼입률) 이상 또는 6633.3 (99.5％의 중수소 혼입률) 이상이다. 본 발명의 화합물에서 임의의 원자가 특별한 동위원소로 구체적으로 표시되지 않은 것은 그 원자의 임의의 안정적인 동위원소를 나타내기 위함이다. 달리 언급하지 않는다면, 특정 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 표시된 경우에는 그 위치가 그의 천연 존재량의 동위원소 조성의 수소를 갖는다는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 중수소 (D)로 구체적으로 표시된 임의의 원자는 중수소, 예를 들어 상기 범위 내의 중수소를 나타내기 위함이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 가변기에 대해 가능한 종의 목록으로부터의 특정 잔기 선택은 다른 부분에 존재하는 가변기에 대한 잔기를 한정하는 것이 아니다. 즉, 가변기가 1군데 초과의 위치에 존재하는 경우, 명시된 목록으로부터의 그 종의 선택은 해당 화학식의 다른 부분에 존재하는 동일 가변기에 대한 종의 선택과 무관하다 (상기 또는 하기에서 바람직한 것으로 특징규명된 실시양태에서의 하나 이상 내지 모든 더 일반적인 표현이 보다 구체적인 정의로 대체되어 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태 각각을 나타낼 수 있음).

복수 형태의 용어 (예를 들어 화합물들, 염들)가 사용된 경우, 이것은 단수 형태의 용어 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)를 포함한다. "화합물"은 (예를 들어 제약 제제에서) 1종 초과의 화학식 I의 화합물 (또는 그의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않는다.

화학식 I의 화합물의 산 부가염은 제약상 허용가능한 염인 것이 바람직하다. 이러한 염은 당업계에 공지되어 있다.

달리 명시되지 않는 한, 하기하는 일반적인 정의가 본 명세서에 적용된다:

할로겐 (또는 할로)은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소를 나타낸다. 할로겐-치환된 기 및 잔기, 예컨대 할로겐으로 치환된 알킬 (할로겐알킬)은 할로겐으로 1치환, 다치환 또는 과치환될 수 있다.

헤테로 원자는 C 및 H 이외의 원자이고, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O), 황 (S)이다.

탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1개 내지 8개, 바람직하게는 1개 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1개 내지 4개, 가장 바람직하게는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 선형 또는 분지형이다.

"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _- ₁₂알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _- ₇알킬을 나타내며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실이고, 특히 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸 및 이소-부틸이다. 알킬은 치환되지 않을 수도 있고 치환될 수도 있다. 예시적인 치환기는 히드록실, 알콕시, 할로겐 및 아미노를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 시클로알킬이 알킬에 대한 치환기일 수도 있다. 이러한 경우의 예는 잔기 (알킬)-시클로프로필 또는 알칸디일-시클로프로필, 예를 들어 -CH₂-시클로프로필이다. C₁-C₇-알킬은 바람직하게는 1개 내지 최대 7개를 포함하고, 바람직하게는 1개 내지 4개를 포함하며 선형 또는 분지형인 알킬이고, 바람직하게는 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.

"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술피닐", "알킬아미노", "할로겐알킬"과 같은 다른 기에서의 각 알킬 부분은 "알킬"의 상기 언급한 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다. 접두사 "저급" 또는 "C₁-C₇"은 최대 7개, 특히 최대 4개의 탄소 원자를 갖고 단일 또는 다중 분지를 갖는 선형 또는 분지형의 라디칼을 나타낸다.

"알칸디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 해당 잔기에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 지칭하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _- ₁₂알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C₁ _- ₆알칸디일을 나타내며, 예를 들어 메탄디일 (-CH₂-), 1,2-에탄디일 (-CH₂-CH₂-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH₃)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일이고, 특히 바람직한 것은 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이다.

"알켄디일"은 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 해당 분자에 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일기를 지칭하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C₂ _- ₆알칸디일을 나타내며, 예를 들어 -CH=CH-, -CH=C(CH₃)-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH-CH₂-, -CH=C(CH₃)-CH₂-, -CH=CH-C(CH₃)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH₃)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH₃)-CH=CH-이며, 특히 바람직한 것은 -CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-이다. 알켄디일은 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다.

"시클로알킬"은 포화 또는 부분 포화의 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭 또는 스피로 폴리시클릭의 카르보사이클을 지칭하며, 카르보사이클 1개 당 3개 내지 12개의 고리 원자를 갖는다. 시클로알킬기의 예시적인 예는 하기 잔기를 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실. 시클로알킬은 치환되지 않을 수도 있고 치환될 수도 있으며, 예시적인 치환기는 알킬에 대한 정의에 제공되어 있다.

"아릴"은 6개 이상의 탄소 원자를 갖는 방향족 호모시클릭 고리계를 지칭하고, 아릴은 바람직하게는 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 하기하는 바와 같은 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예컨대 피롤리디노, 옥소피롤리디닐, 예컨대 옥소피롤리디노, C₁-C₇-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C₁-C₇-알킬)피롤리디닐, 예컨대 2,5-디-(C₁-C₇-알킬)피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C₁-C₇-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C₁-C₇-알킬-피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C₁-C₇-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬]-아미노로 치환된 피페리디노, 치환되지 않거나 N-저급 알킬 치환되고 고리 탄소 원자를 통해 결합된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C₁-C₇-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐 또는 모노- 내지 트리-[C₁-C₇-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸, C₃-C₈-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C₁-C₇-알킬 및/또는 히드록시]-C₃-C₈-시클로알킬, 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C₁-C₇-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시, 아미노-C₁-C₇-알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 포르밀 (CHO), 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐, C₁-C₇-알카노일, 예컨대 아세틸, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-일치환되거나 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 N-일치환되거나 N,N-이치환된 카르바모일 (여기서의 치환기는 저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택됨), 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 술포 (-SO₃H), 저급 알칸술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬-술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐, 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C₁-C₇-알킬, 특히 아지도메틸, C₁-C₇-알칸-술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 최대 3개, 더욱 바람직하게는 최대 2개의 치환기로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있고, 여기서 치환된 알킬 (또는 본원에서 언급된 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등도 마찬가지임)의 치환기 또는 치환기의 일부로서 상기 언급된 각각의 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시에서도 마찬가지임)은 그 자체가 치환되지 않거나 할로, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬 및/또는 C₁-C₇-알카노일)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시-카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 예를 들어 최대 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.

"헤테로시클릴"은 불포화 (= 고리(들)에 최대 가능한 수의 공액 이중 결합을 가지며, 이 경우에 헤테로시클릴은 별법으로 헤테로아릴이라 언급됨), 포화 또는 부분 포화이고, 바람직하게는 모노시클릭이거나 본 발명의 보다 넓은 측면에서는 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리이며, 3개 내지 24개, 더욱 바람직하게는 4개 내지 16개, 가장 바람직하게는 5개 내지 10개, 가장 바람직하게는 5개 또는 6개의 고리 원자를 갖고, 여기서 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개, 특히 1개 또는 2개의 탄소 고리 원자는 헤테로원자로 대체되고, 결합 고리는 바람직하게는 4개 내지 12개, 특히 5개 내지 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 치환되지 않을 수도 있고, 또는 치환된 알킬 또는 아릴에 대해 상기 정의된 치환기 및/또는 1개 이상의 하기 치환기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 1개 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있다: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬. 추가로, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (= 티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 구성된 군에서 선택되고, 각각의 이들 라디칼이 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에 대해 상기 언급된 것에서 선택되고/되거나 1개 이상의 하기 치환기로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 최대 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릴 라디칼이다: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노 (=NH), 이미노-저급 알킬.

"아릴알킬"은 알킬기, 예컨대 메틸기 또는 에틸기를 통해 해당 분자에 결합된 아릴기, 바람직하게는 페네틸 또는 벤질, 특히 벤질을 지칭한다. 유사하게, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴은 알킬기를 통해 해당 분자에 결합된 시클로알킬기 또는 알킬기를 통해 해당 분자에 결합된 헤테로시클릴기를 나타낸다. 각각의 예에서, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.

"염" ("또는 그의 염들" 또는 "또는 그의 염"이라 기재된 것은 단독으로 존재할 수도 있고, 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수도 있음)은 바람직하게는 제약상 허용가능한 염이다. 이러한 염은 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 산 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용가능한 염으로 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들어 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들어 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제하기 위해서는 제약상 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도에는 오직 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우)되기 때문에 이것들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물과 그의 염 (예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 확인에서의 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함함) 형태의 이들 화합물 사이의 밀접한 관련성에 비추어, 상기 또는 하기에서 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 합당하다면 또한 상응하는 염까지도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.

특히, "c-Met 티로신 키나제 매개 질환"은 유익한 방식 (예를 들어 하나 이상의 증상의 완화, 질환 발병의 지연, 질환의 적어도 일시적인 치유 또는 질환의 완전한 치유)으로 단백질 티로신 키나제의 억제, 특히 c-Met 키나제의 억제에 반응하는 장애이다. 이러한 장애는 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 특히 충실성 종양 및 그로부터 유래된 전이물, 예를 들어 유전성 유두상 신세포 암종 (PRCC), 산발적 형태의 PRCC, 두경부암, 편평 세포 암종, 위 암종, 췌장 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 평활근육종, 교아세포종, 흑색종 및 포상 연부 육종을 포함한다. 이러한 장애는 염증성 상태, 예컨대 감염으로 인한 염증성 상태를 추가로 포함한다.

"치료"는 예방적 (방지적) 및 치료적 처치 및 또한 질환, 장애 또는 상태 진행의 지연을 포함한다.

"조합물"은 1개의 투여량 단위 형태 중의 고정 조합물을 지칭하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, "치료제" 또는 "동시-작용제"라 지칭되기도 하는 하기 설명된 바와 같은 다른 약물)가 독립적으로 동일 시간에 또는 시간 간격을 두고 별개로 (특히, 이러한 시간 간격은 조합 파트너가 협력적인 효과, 예를 들어 상승작용 효과를 나타내게 함) 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 조합 파트너를 이것을 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어 환자)에게 투여하는 것을 포함하기 위함이고, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로 또는 동일 시간에 투여될 필요는 없는 처치 방식을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 1종 초과의 활성 성분들을 혼합하거나 배합한 생성물을 의미하고, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물 둘다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 2가지 모두가 단일 물질 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 2가지 모두가 환자에게 별개의 물질로서 동시에, 공동으로 또는 특별한 시간 제한 없이 순차적으로 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 상기 2종의 화합물을 치료 유효 수준으로 제공한다. 후자의 경우는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.

바람직한 실시양태 (독립적으로, 포괄적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직함)에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물 (여기서의 치환기는 본원에서 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IA>

상기 식에서, 치환기는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IB>

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IC의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IC>

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 ID의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 ID>

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IE의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IE>

상기 식에서, R¹은 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬 또는 치환되지 않거나 치환된 알킬을 나타내고, n, m, A², R², R³, R^3', R⁴, R⁵, R^5'는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IF의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IF>

상기 식에서, R¹은 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴이고, R², R³, R^3'는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IG의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IG>

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IH의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IH>

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IJ의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IJ>

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IK의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 IK>

본 발명의 바람직한 화합물은 A¹이 직접 결합인 화합물, 즉 R¹ 잔기가 이미다조[1,2-b]피리다진 바이시클릭 시스템에 직접 결합된 화합물이다.

R¹은 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴을 나타내고,

여기서의 상기 헤테로시클릴은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭의 불포화, 포화 또는 부분 포화의 헤테로사이클로부터 선택되고 1개 내지 4개의 헤테로원자가 존재하는 4개 내지 16개의 고리 원자를 가지며,

여기서의 상기 치환기는 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 하기 잔기로부터 독립적으로 선택된다: 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C₁-C₇-알킬, C₃-C₁₂-시클로-알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, N-C₁-C₇-알카노일-N-C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-알킬옥시카르보닐-아미노, N-C₁-C₇-알킬옥시카르보닐-N-C₁-C₇-알킬-아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, C₁-C₇-알킬카르보닐, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 포르밀, C₁-C₇-알킬카르보닐, 아미노-카르보닐, 아미노-C₁-C₇-알킬-카르보닐, 할로-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알콕시카르보닐, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알킬술포닐, C₁-C₇-알킬술피닐, C₁-C₇-알킬티오, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 옥소 (예를 들어 C=O 또는 N⁽⁺⁾-O^(-)) 또는 C₁ _-6 알칸디일.

R¹은 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴을 나타내고,

여기서의 상기 헤테로시클릴은 인다닐, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-고리화 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소키놀린, 키놀린 및 티오나프텐으로 구성된 군에서 선택되며,

여기서의 상기 헤테로시클릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노-카르보닐, C₁-C₇-알킬술포닐아미노, C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬옥시, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노-술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 메탄디일, 에탄디일 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 잔기로 치환된다.

R¹은 매우 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴을 나타내고,

여기서의 상기 헤테로시클릴은 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔, 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-고리화 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소키놀린, 키놀린 및 티오나프텐으로 구성된 군에서 선택되며,

여기서의 상기 헤테로시클릴은 할로, C₁-C₄-알킬, 벤질, C₁-C₄-알킬옥시, 할로-C₁-C₄-알킬, 피롤리디노-C₁-C₂-알킬, 피페리디노-C₁-C₂-알킬, 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 잔기로 치환된다.

R¹은 추가로 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고,

여기서의 상기 아릴은 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기로부터 선택되며,

여기서의 상기 치환기는 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 하기 잔기로부터 독립적으로 선택된다: 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C₁-C₇-알킬, C₃-C₁₂-시클로알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, N-C₁-C₇-알카노일-N-C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-알킬옥시카르보닐-아미노, N-C₁-C₇-알킬옥시카르보닐-N-C₁-C₇-알킬-아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, C₁-C₇-알킬카르보닐, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 포르밀, C₁-C₇-알킬카르보닐, 아미노-카르보닐, 아미노-C₁-C₇-알킬-카르보닐, 할로-C₁-C₇-알킬-카르보닐, 할로-C₁-C₇-알콕시-카르보닐, N-C₁-C₇-알카노일-아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알킬술포닐, C₁-C₇-알킬술피닐, C₁-C₇-알킬티오, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐.

R¹은 추가로 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내며,

여기서의 치환기는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노카르보닐, C₁-C₇-알킬술포닐아미노, C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬옥시, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일-아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 잔기로부터 선택된다.

R¹은 추가로 바람직하게는 할로겐을 나타내고, 특히 A¹기가 직접 결합인 경우에 그러하다. 특히, 이 실시양태에서 R¹은 클로로이다.

R¹은 추가로 바람직하게는 C₁-C₇-알콕시, 예를 들어 에톡시를 나타낸다.

R¹은 추가로 바람직하게는 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-할로알킬 또는 C₃-C₁₂-시클로알킬을 나타낸다.

R¹은 추가로 바람직하게는 C₁-C₇-알콕시, 시아노, 카르복스아미드 또는 할로겐을 나타낸다.

R¹은 추가로 특히 바람직하게는 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬 또는 C₅-C₈-시클로알킬을 나타낸다.

R¹은 추가로 매우 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, 네오-펜틸, 트리플루오로메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로옥틸을 나타낸다.

R²는 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고,

여기서의 상기 헤테로시클릴은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭의 불포화, 포화 또는 부분 포화의 헤테로사이클로부터 선택되고 1개 내지 4개의 헤테로원자가 존재하는 4개 내지 16개의 고리 원자를 갖고,

여기서의 상기 치환기는 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 하기 잔기로부터 독립적으로 선택된다: 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일-아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, C₁-C₇-알킬카르보닐, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 아미노-카르보닐, 아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알콕시카르보닐, N-C₁-C₇-알카노일-아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노-술포닐, 티오모르폴리노술포닐 및 옥소 (C=O 또는 N⁽⁺⁾-O^(-) (단, R²가 헤테로시클릴을 나타내는 경우)).

R²는 특히 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고,

여기서의 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-고리화 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소키놀린 및 신놀린으로 구성된 군에서 선택되며,

여기서의 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노카르보닐, C₁-C₇-알킬술포닐아미노, C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬옥시, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알킬-술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알킬-술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알킬술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐 및 옥소 (단, R²가 헤테로시클릴을 나타내는 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 잔기로 치환된다.

R²는 매우 특히 바람직하게는 페닐 또는

의 목록으로부터 선택된 헤테로시클릴을 나타내며,

여기서, 각 경우에서의 상기 페닐 또는 헤테로시클릴은 치환되지 않거나 플루오로, 클로로, 브로모, 1-메틸-1H-피라졸 (특히 1-메틸-1H-피라졸-4-일), 피리딜 (특히 3-피리딜), 페닐 (특히 치환된 페닐, 보다 특히 3-벤조니트릴), 히드록시, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, C₁-C₄-알킬 (특히 메틸, 에틸), 비닐, C₁-C₄-알킬옥시 (특히 메톡시), 포르밀, C₁-C₄-알킬카르보닐 (특히 1-에타논), 히드록실-C₁-C₄-알킬 (특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 에탄-1,2-디올), 할로-C₁-C₄-알킬 (특히 CF₃), C₁-C₄-알킬옥시-C₁-C₄-알킬 (특히 메톡시메틸), C₁-C₄-알킬술포닐아미노 (특히 메틸술포닐아미노)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다.

특히 바람직한 실시양태에서, R²는 하기 목록의 잔기에 관한 것이다:

더욱 바람직한 실시양태에서, R²는 하기 목록의 잔기에 관한 것이다:

R³은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 할로-C₁-C₇-알킬 (특히 CF₃)을 나타내고, R^3'는 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 플루오로, 클로로 또는 히드록시를 나타내거나, 또는

R³과 R^3'가 둘다 플루오로 또는 둘다 클로로를 나타내거나, 또는

R³과 R^3'가 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필을 나타낸다.

R³ 및 R^3'는 특히 바람직하게는

의 목록에 따라 선택된다.

R⁴는 바람직하게는 H 또는 C₁-C₇-알킬 (특히 H)을 나타낸다.

R⁵는 바람직하게는 H 또는 C₁-C₇-알킬 (특히 H)을 나타낸다.

R^5'는 바람직하게는 H 또는 C₁-C₇-알킬 (특히 H)을 나타낸다.

n은 바람직하게는 0 또는 1을 나타낸다.

n은 특히 바람직하게는 0을 나타낸다.

m은 바람직하게는 0, 1 또는 2를 나타낸다.

m은 특히 바람직하게는 0을 나타낸다.

A²는 바람직하게는 산소를 나타낸다.

추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 대사물질에 관한 것이다.

본 발명은 특히 실시예에 기재된 화학식 I의 화합물 및 또한 그에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물은 상기 또는 하기 기재한 바와 같은 중요한 약리 특성을 갖는다.

두번째 측면에서, 본 발명은 c-Met 관련 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 치료할 장애 또는 상태는 바람직하게는 증식성 질환, 예컨대 암 또는 염증성 상태이다. 추가로, 화학식 I의 화합물은 원치않는 세포, 특히 c-Met-관련 상태와 관련이 있는 세포를 치료하는데 유용하다.

A: 증식성 질환: 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 하기하는 증식성 질환의 치료에 특히 유용하다:

화학식 I의 화합물은 뇌암, 위암, 생식기암, 비뇨기암, 전립선암, 방광암 (표재성 및 근침윤성), 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 신경교종 (교아세포종, 미분화 성상세포종, 희돌기성상세포종, 희돌기교종을 포함함), 식도암, 위암, 위장암, 간암, 간세포 암종 (HCC), 예를 들어 소아기 HCC, 두경부암 (두경부 편평-세포 암종, 비인두 암종을 포함함), 휘르틀레(Hurthle) 세포 암종, 상피암, 피부암, 흑색종 (악성 흑색종을 포함함), 중피종, 림프종, 골수종 (다발성 골수종을 포함함), 백혈병, 폐암 (비-소세포 폐암 (모든 조직학적 아형: 선암종, 편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 거대 세포 암종 및 선편평 혼합형 포함), 소세포 폐암을 포함함), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암 (유두상 신세포 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 장암, 신세포암 (유전성 및 산발성 유두상 신세포암, 제I형 및 제II형 및 투명 세포 신세포암을 포함함), 육종, 특히 골육종, 투명 세포 육종 및 연질 조직 육종 (폐포성 및 배아성 횡문근육종, 포상 연부 육종을 포함함), 갑상선 암종 (유두상 및 기타 아형)으로 구성된 군에서 선택된 암을 치료하는데 유용하다.

화학식 I의 화합물은 위암, 결장암, 간암, 생식기암, 비뇨기암, 흑색종 또는 전립선암을 치료하는데 유용하다. 특별한 실시양태에서, 상기 암은 간암 또는 식도암이다.

화학식 I의 화합물은 예를 들어 간에서의 전이를 포함하는 결장암 및 비-소세포 폐 암종을 치료하는데 유용하다.

화학식 I의 화합물은 또한 유전성 유두상 신장 암종 [Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997] 및 c-Met가 과다발현되거나 돌연변이에 의해 ([Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999] 및 상기 문헌에서 언급된 참조문헌) 또는 염색체 재배열에 의해 (예를 들어 TPR-MET; [Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984], [Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986]) 구성적으로 활성화된 기타 증식성 질환을 치료하는데 사용될 수도 있다.

추가로, 화학식 I의 화합물은 본원에서 제공된 바와 같거나 당업계에 공지된 추가의 암 및 상태를 치료하는데 유용하다.

B: 염증성 상태: 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 염증성 상태의 치료에 특히 적합하다.

추가의 실시양태에서, 염증성 상태는 감염으로 인한 것이다. 한 실시양태에서, 치료 방법은 병원체 감염의 차단이다. 특별한 실시양태에서, 감염은 박테리아 감염, 예를 들어 리스테리아(Listeria) 감염이다. 예를 들어, 문헌 [Shen et al. Cell 103:501-10, (2000)]을 참고하며, 이 경우에는 박테리아 표면 단백질이 수용체의 세포외 도메인에 대한 결합을 통해 c-Met 키나제를 활성화시켜서 동족 리간드 HGF/SF의 효과를 모방한다.

추가로, 화학식 I의 화합물은 본원에서 제공된 바와 같거나 당업계에 공지된 추가의 염증성 장애 및 상태를 치료하는데 유용하다.

C: 조합 요법: 특정 실시양태에서, 임의의 상기 방법은 화학요법제의 투여를 추가로 포함한다.

관련 실시양태에서, 화학요법제는 항암제이다. 구체적인 조합은 본 출원서 전반에서 제공된다.

추가의 관련 실시양태에서, 임의의 상기 방법은 경로 특이적 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 경로 특이적 억제제는 화학요법제일 수도 있고, 또는 생물학적 작용제, 예를 들어 항체일 수도 있다. 경로 특이적 억제제는 EGFR, Her-2, Her-3, VEGFR, Ron, IGF-IR, PI-3K, mTOR, Raf의 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

상기한 여러 방법에 관한 추가의 관련 실시양태에서, 이러한 방법은 대상체로의 투여 또는 세포와의 접촉 후에 암의 발생 또는 암의 전이의 완화 또는 지연을 관찰하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 c-Met 관련 장애 또는 상태를 치료할 필요가 있는 대상체에게 유효량의 임의의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, c-Met 관련 장애 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 약제로서의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염/약제로서 사용하기 위한, 특히 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료에 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 약제 중의 활성 성분으로서, 특히 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 약제 중의 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 약제로서, 특히 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 약제로서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료용 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 특히 c-Met 티로신 키나제 매개 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 가장 특히 c-Met 티로신 키나제 매개 질환의 치료가 필요한 환자에서의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I (여기서, 라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 특히 c-Met 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환 또는 장애에 대한 유효량으로 이러한 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, c-Met 티로신 키나제의 억제에 반응하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환을 치료할 필요가 있는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 (a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 전구약물 및 제약 활성 대사물질, 및 (b) 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 인간을 포함하는 온혈동물에서 질환, 예를 들어 충실성 또는 유동성 종양의 질환 치료에 유효한 용량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 담체 (= 담체 물질)와 함께 포함하는, 상기 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

세번째 측면에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및 임의로는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 제제 (조성물)를 제공한다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로 투여될 수 있고, 특히 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제 형태로의 비경구 투여, 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태로의 장내 투여, 예컨대 경구 투여, 예를 들어 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제 형태 또는 비측(鼻側) 또는 좌제 형태로의 국소 투여가 가능하다. 국소 투여는 예를 들어 피부로의 투여이다. 국소 투여의 추가의 형태는 눈으로의 투여이다. 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와의 혼합을 통해 통상의 방식으로 제조될 수 있다.

본 발명은 또한 유효량, 특히 상기 언급한 질환 (= 장애) 중 하나의 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 국소, 장내, 예를 들어 경구 또는 직장, 또는 비경구 투여에 적합하고 무기 또는 유기의 고체 또는 액체일 수 있는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이것들은 활성 성분을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는, 특히 정제 또는 젤라틴 캡슐제를 사용한 경구 투여에 사용될 수 있다. 정제는 또한 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 예컨대 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 원하는 경우에는 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수도 있다. 또한, 비경구 투여가능한 조성물 형태 또는 주입액 형태의 본 발명의 약리 활성 화합물을 사용하는 것도 가능하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 화합물 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 원하는 경우에는 다른 약리 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 공지된 방식으로, 예를 들어 통상의 혼합, 과립화, 당제처리, 용해 또는 동결건조 공정을 통해 제조되며 대략 1％ 내지 99％, 특히 대략 1％ 내지 대략 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.

온혈동물에게 적용될 활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 치료할 상태의 중증도, 투여 경로, 환자의 신장 및 간의 기능, 및 특히 사용되는 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 당업계의 전문의, 임상의 또는 수의사는 해당 상태를 예방하거나 호전시키거나 그의 진행을 정지시키는데 필요한 약물 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성 없이 효능이 나타나도록 하는 범위 내에서 약물의 농도가 달성되도록 하는데 최적인 정확한 양을 위해서는, 표적 부위에 대한 해당 약물의 이용가능성의 역학을 기초로 하는 처방이 필요하다. 이것은 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다. 온혈동물, 예를 들어 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여될 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여량은 1일 당 1명에게 바람직하게는 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 더욱 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g이며, 이것을 예를 들어 동일한 양일 수 있는 1회 내지 3회의 단일 용량으로 나누는 것이 바람직하다. 일반적으로, 어린이에게는 성인 용량의 절반을 사용한다.

네번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료 활성제의 조합물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있고, 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여될 수도 있으며, 가능한 조합 요법은 고정 조합물의 형태를 이용하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 교체적으로 또는 서로 독립적으로 투여하거나, 또는 고정 조합물 및 1종 이상의 다른 치료제를 조합 투여하는 것이다.

추가로, 화학식 I의 화합물은 특히 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술적 개입, 또는 이것들의 조합과 조합되어 종양 요법을 위해 투여될 수도 있다. 장기 요법은 상기한 바와 같이 다른 치료 전략에 비추어 보조 요법으로서 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은 예를 들어 위험한 환자에서 종양 퇴행 또는 심지어는 화학예방 요법 후에 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.

따라서, 화학식 I의 화합물은 다른 항-증식 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 항-증식 화합물은 아로마타제 억제제, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성 화합물, 알킬화 화합물, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 시클로옥시게나제 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항-신생물 항-대사물질, 플라틴 화합물, 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 항-혈관신생 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 고나도렐린 효능제, 항-안드로겐, 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 비스포스포네이트, 생물학적 반응 개질제, 항-증식성 항체, 헤파라나제 억제제, Ras 종양원성 이소형의 억제제, 텔로머라제 억제제, 프로테아솜 억제제, 혈액계 악성종양의 치료에 사용되는 화합물, Flt-3의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, Hsp90 억제제, 키네신 스핀들 단백질 억제제, MEK 억제제, 류코보린, EDG 결합제, 항-백혈병 화합물, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, S-아데노실메티오닌 데카르복실라제 억제제, 지혈성 스테로이드, 코르티코스테로이드, 다른 화학요법 화합물 (하기 정의하는 바와 같음), 광감작 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

추가로, 별법으로, 또는 또한, 이것들은 다른 종양 치료 접근법, 예컨대 수술, 이온화 방사선, 광역학 요법, 이식, 예를 들어 코르티코스테로이드, 호르몬과 조합되어 사용될 수 있거나, 또는 이것들이 방사선감작물질로서 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성을 억제하는 화합물, 즉 기질 안드로스텐디온 및 테스토스테론을 각각 에스트론 및 에스트라디올로 전환시키는 것을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 엑세메스탄은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 아로마신(AROMASIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 포르메스탄은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 렌타론(LENTARON)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 파드로졸은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 아페마(AFEMA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아나스트로졸은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 아리미덱스(ARIMIDEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 레트로졸은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 페마라(FEMARA) 또는 페마르(FEMAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아미노글루테티미드는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 오리메텐(ORIMETEN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 타목시펜은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 놀바덱스(NOLVADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 랄록시펜 히드로클로라이드는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 에비스타(EVISTA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 풀베스트란트는 US 4,659,516에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있거나, 또는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 파슬로덱스(FASLODEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 항-에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 조합물은 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이것은 예를 들어 US 4,636,505에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "고나도렐린 효능제"는 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고세렐린은 US 4,100,274에 개시되어 있고, 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 졸라덱스(ZOLADEX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 아바렐릭스는 예를 들어 US 5,843,901에 개시된 바와 같이 제제화될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804에서의 화합물 A1)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이리노테칸은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신 (예를 들어, 리포좀성 제제, 예를 들어 카엘릭스(CAELYX)), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논, 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에토포시드는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 에토포포스(ETOPOPHOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 테니포시드는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 VM 26-브리스톨(VM 26-BRISTOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 독소루비신은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN) 또는 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 에피루비신 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 파르모루비신(FARMORUBICIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이다루비신은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 자베도스(ZAVEDOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 미톡산트론은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 노반트론(NOVANTRON)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화 화합물, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세튜블린(microtublin) 중합 억제제에 관한 것이고, 예를 들어 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀, 빈카 알카로이드, 예컨대 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈, 디스코데르몰리드, 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 D 또는 이것들의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 파클리탁셀은 예를 들어 탁솔(TAXOL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 도세탁셀은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 탁소테레(TAXOTERE)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈블라스틴 술페이트는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 빈블라스틴 알.피.(VINBLASTIN R.P.)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 빈크리스틴 술페이트는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 파르미스틴(FARMISTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 디스코데르몰리드는 예를 들어 US 5,010,099에 개시된 바와 같이 하여 수득될 수 있다. 또한, WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시된 에포틸론 유도체도 포함된다. 특히 바람직한 것은 에포틸론 A 및/또는 B이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬화 화합물"은 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 글리아델(Gliadel))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시클로포스파미드는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 이포스파미드는 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 홀록산(HOLOXAN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항-증식 활성을 보유하는 화합물에 관한 것이다. 이것은 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 이것들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 추가로, 이것은 특히 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)을 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 부티르산나트륨 및 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제라고 공지된 효소의 활성을 억제한다. 구체적인 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에는 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 6,552,065에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 N-히드록시-3-[4-[(2-히드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 락테이트 염을 포함한다.

용어 "항-신생물 항-대사물질"은 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉세드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카페시타빈은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 크셀로다(XELODA)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 겜시타빈은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 겜자르(GEMZAR)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "플라틴 화합물"은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티넘 및 옥살리플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카르보플라틴은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 카르보플라트(CARBOPLAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 엘록사틴(ELOXATIN)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물" 또는 "단백질 또는 지질 포스파타제 활성" 또는 "추가의 항-혈관신생 화합물"은 c-Met 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:

a) 혈소판-유래의 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 PDGFR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브, SU101, SU6668 및 GFB-111,

b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물,

c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 IGF-IR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 예를 들어 WO 02/092599에 개시된 이러한 화합물 또는 IGF-I 수용체의 세포외 도메인 또는 그의 성장 인자를 표적으로 하는 항체,

d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 또는 에프린 키나제 부류 억제제,

e) Axl 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물,

f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물,

g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브,

h) c-Kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 부류의 일부)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티니브,

i) c-Abl 부류 구성원 및 그의 유전자-융합 생성물 (예를 들어 BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 c-Abl 부류 구성원 및 그들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티니브 또는 닐로티니브 (AMN107), PD180970, AG957, NSC 680410, PD173955 (파르케데이비스(ParkeDavis)) 또는 다사티니브 (BMS-354825),

j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 Raf 부류의 세린/트레오닌 키나제의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt 및 Ras/MAPK 부류 구성원, 및/또는 사이클린-의존적 키나제 부류 (CDK) 구성원의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 US 5,093,330에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린 (추가의 화합물의 예는 예를 들어 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴(Bryostatin) 1, 페리포신(Perifosine), 일모포신(Ilmofosine), RO 318220 및 RO 320432, GO 6976, 이시스(Isis) 3521, LY333531/LY379196, 이소키놀린 화합물, 예를 들어 WO 00/09495에 개시된 화합물, FTI, PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함),

k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물 (예를 들어 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 이마티니브 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)) 또는 티르포스틴을 포함함. 티르포스틴은 바람직하게는 저분자량 (Mr < 1500) 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 특히 벤질리덴말로니트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로니트릴 또는 이중기질 퀴놀린 부류의 화합물로부터 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성질체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디히드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르, NSC 680410, 아다포스틴)으로 구성된 군에서 선택된 임의의 화합물임),

l) 수용체 티로신 키나제 (동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 표피 성장 인자 부류 및 이것들의 돌연변이체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물 (예를 들어 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO 97/02266에 일반적이고 구체적으로 개시된 이러한 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347 (예를 들어 CP 358774로 공지된 화합물), WO 96/33980 (예를 들어 화합물 ZD 1839) 및 WO 95/03283 (예를 들어 화합물 ZM105180)에서의 화합물, 예를 들어 트라스투주마브 (헤르셉틴(Herceptin)™), 세툭시마브 (에르비툭스(Erbitux)™), 이레사(Iressa), 타르세바(Tarceva), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03/013541에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체임),

m) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 c-Met의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, 및

n) Ron 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물.

추가의 항-혈관신생 화합물은 그의 활성을 위한 또다른 메카니즘, 예를 들어 단백질 또는 지질 키나제 억제와 무관한 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하고, 예를 들어 탈리도미드 (탈로미드(THALOMID)) 및 TNP-470이다.

용어 "단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물"은 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들어 오카다산 또는 그의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"은 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는 예를 들어 Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비스포스포네이트"는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "에트리돈산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 디드로넬(DIDRONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "클로드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 본포스(BONEFOS)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "틸루드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 스켈리드(SKELID)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "파미드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 아레디아(AREDIA)™의 시판 형태로 투여될 수 있다. "알렌드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 포사막스(FOSAMAX)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "이반드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 본드라나트(BONDRANAT)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "리세드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 아크토넬(ACTONEL)의 시판 형태로 투여될 수 있다. "졸레드론산"은 예를 들어 시판되는 형태, 예컨대 상표명 조메타(ZOMETA)의 시판 형태로 투여될 수 있다.

용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제하고 항-증식 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune))^®, 에베롤리무스 (세르티칸(Certican))™, CCI-779 및 ABT578에 관한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 술페이트 분해를 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 상기 용어는 PI 88을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포카인 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 γ를 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Ras 종양원성 이소형의 억제제", 예를 들어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras는 Ras의 종양원성 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 예를 들어 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들어 L-744832, DK8G557 또는 R115777 (자르네스트라(Zarnestra))을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 텔로머라제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 텔로메스타틴이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어 벵가미드 또는 그의 유도체이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 지칭한다. 프로테아솜의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어 보르테조미드(Bortezomid) (벨카데(Velcade)™) 및 MLN 341을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" (또는 "MMP" 억제제)는 콜라겐 펩티드모방체 및 비-펩티드모방체 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티드모방체 억제제 바티마스타트, 및 그의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "혈액계 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은 FMS-유사 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 인터페론, 1-b-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 바이술판, 및 ALK 억제제, 예를 들어 미분화 림프종 키나제를 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물"은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물, 유비퀴틴 프로테아솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. HSP90의 내재적 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG, 17-DMAG), 겔다나마이신 유도체, 기타 겔다나마이신 관련 화합물, 라디시콜 및 HDAC 억제제, IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (콘포르마 쎄라퓨틱스(Conforma Therapeutics)), 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL)^®), AUY922 (노파르티스(Novartis))이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-증식성 항체"는 트라스투주마브 (헤르셉틴™), 트라스투주마브-DM1, 에르비툭스, 베바시주마브 (아바스틴(Avastin)™), 리툭시마브 (리툭산(Rituxan)^®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항체는, 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한은 예를 들어 무손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2개 이상의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 및 항체 단편을 의미한다.

용어 "항-백혈병 화합물"은 예를 들어 Ara-C, 피리미딘 유사체 (데옥시시티딘의 2'-알파-히드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체임)를 포함한다. 또한, 히포크산틴의 퓨린 유사체, 6-메르캅토퓨린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트도 포함된다. 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해서, 화학식 I의 화합물은 표준 백혈병 요법과 조합되어, 특히 AML의 치료에 사용되는 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예컨대 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티넘 및 PKC412와 조합되어 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "소마토스타틴 수용체 길항제"는 소마토스타틴 수용체를 표적화하거나 치료하거나 억제하는 화합물, 예를 들어 옥트레오티드 및 SOM230을 지칭한다.

"종양 세포에 손상을 입히는 접근법"은 이온화 방사선과 같은 접근법을 지칭한다. 상기 또는 하기에서 지칭되는 용어 "이온화 방사선"은 전자기선 (예를 들어 X선 및 감마선) 또는 입자 (예를 들어 알파 및 베타 입자)로서 발생되는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 방사선 요법에 제공되지만 이에 제한되지 않고, 당업계에 공지되어 있다. 문헌 [Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4^th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)]을 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조정하는 부류의 면역억제제, 예를 들어 FTY720을 지칭한다.

용어 "키네신 스핀들 단백질 억제제"는 당업계에 공지되어 있고, SB715992 또는 SB743921 (글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)), 펜타미딘/클로르프로마진 (콤비네이토알엑스(CombinatoRx))을 포함한다.

용어 "MEK 억제제"는 당업계에 공지되어 있고, ARRY142886 (어레이 피오파르마(Array PioPharma)), AZD6244 (아스트라제네카(AstraZeneca)), PD181461 (화이자(Pfizer)), 류코보린을 포함한다.

용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 퓨린 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린 (특히, ALL에 대한 ara-C와의 조합물) 및/또는 펜토스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 히드록시우레아 또는 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체, 예컨대 PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 또는 PL-8 (문헌 [Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)]에서 언급됨)이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제"는 US 5,461,076에 개시된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또한, 특히 WO 98/35958에 개시된 VEGF/VEGFR의 이러한 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 예를 들어 숙시네이트, 또는 WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 및 EP 0 769 947에 개시된 것, 문헌 [Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)], [Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)], [Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)] 및 [Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)]에 기재된 것, WO 00/37502 및 WO 94/10202에 개시된 것, 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)]에 기재된 안지오스타틴(ANGIOSTATIN), 문헌 [O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)]에 기재된 엔도스타틴(ENDOSTATIN), 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주마브, 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 아프타머(aptamer), 예를 들어 마쿠곤(Macugon), FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgG1 항체, 안지오자임(Angiozyme) (RPI 4610) 및 베바시주마브 (아바스틴™)가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같이, "광역학 요법"은 암을 치료하거나 예방하기 위한 광감작 화합물로서 공지된 특정의 화학물질을 사용하는 요법을 지칭한다. 광역학 요법의 예는, 예를 들어 비수다인(VISUDYNE) 및 포르피머(porfimer) 나트륨과 같은 화합물을 사용한 처치를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "지혈성 스테로이드"는 혈관신생을 차단 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 아네코르타브, 트리암시놀론, 히드로코르티손, 11-α-에피히드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-히드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손을 지칭한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "코르티코스테로이드"는 예를 들어 특히 이식물 형태의 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"다른 화학요법 화합물"은 식물 알칼로이드, 호르몬계 화합물 및 길항제, 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, shRNA 또는 siRNA, 또는 기타 화합물 또는 다른 또는 미지의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화학식 I의 화합물은 또한 소염 약물 물질, 항-히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물 물질, NSAID, 케모카인 수용체의 길항제의 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 약물 물질과 조합되어 사용될 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한 특히 염증성 질환, 예컨대 앞서 언급한 것들의 치료에 있어서 예를 들어 추가의 약물 물질의 치료 활성 증진제로서 또는 이러한 약물의 투여 요구량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 추가의 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정 제약 조성물 중에서 이러한 다른 약물 물질과 혼합될 수도 있고, 또는 이것이 별개로 투여 (즉, 다른 약물 물질의 투여 이전에 투여되거나 그와 동시에 투여되거나 그 후에 투여됨)될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 소염 약물 물질, 항-히스타민 약물 물질, 기관지확장 약물 물질, 케모카인 수용체의 NSAID 길항제의 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 약물 물질의 조합물을 포함하고, 화학식 I의 상기 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.

적합한 소염 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592에 기재된 스테로이드, 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229에 기재된 것, LTB4 길항제, 예컨대 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 및 US 5451700에 기재된 것, LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 및 자피를루카스트, PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)^® (글락소스미쓰클라인)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파르케-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및

에 개시된 것들, A2a 효능제, 예컨대

에 개시된 것들, A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들, 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살미테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨), 바람직하게는 상기 문헌의 실시예 화합물, 특히 화학식

의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 또한 WO 04/033412의 화합물을 포함한다.

적합한 기관지확장 약물은 항-콜린작용성 또는 항-무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (치에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트 뿐만이 아니라 WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 및 WO 04/018422에 기재된 것들도 포함한다.

적합한 케모카인 수용체는 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), 및 US 6166037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제를 포함한다.

적합한 항-히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 및 또한 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 개시된 것들을 포함한다.

가능한 조합을 위한 치료제는 특히 1종 이상의 항-증식성, 세포증식억제성 또는 세포독성 화합물이고, 예를 들어 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나제 억제제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나제 억제제, 예컨대 단백질 키나제 C 억제제, 또는 티로신 단백질 키나제 억제제, 예컨대 EGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 이레사^®, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 PTK787 또는 아바스틴^®, 리간드 VEGF에 대한 항체, 또는 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 STI571 (글리벡(Glivec)^®), PI3K 억제제 (예컨대 BEZ235 (노파르티스)) 및 mToR 억제제, 예컨대 라파마이신, RAD001, 사이토킨, 음성 성장 조절자, 예컨대 TGF-β 또는 IFN-β, 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸 (페마라(Femara)^®) 또는 아나스트로졸, SH2 도메인과 인산화된 단백질의 상호작용 억제제, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 이리노테칸, 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 에포틸론, 알킬화제, 항-증식성 항-대사물질, 예컨대 겜시타빈 또는 카페시타빈, 플라틴 화합물, 예컨대 카르보플라틴 또는 시스-플라틴, 비스포스포네이트, 예를 들어 아레디아^® 또는 조메타^®, 및 예를 들어 HER2에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 트라스투주마브를 포함하지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택된 1종 또는 여러종의 작용제이다.

코드명, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 개요서 ["The Merck Index"]의 현행판 또는 예를 들어 페이턴츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어 아이엠에스 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications))의 데이타베이스로부터 알 수 있다. 이에 상응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.

상기 언급한 화합물은 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있으며, 이것은 당업계에 기재된 바와 같이, 예를 들어 상기 언급한 문헌에 기재된 바와 같이 하여 제조되고 투여될 수 있다.

따라서, 추가의 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 제2 치료 활성제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여를 위한 조합물, 특히 제약 조성물에 관한 것이다. 추가의 치료제는 바람직하게는 항암제 및 소염제로 구성된 군에서 선택된다.

추가로, 본 발명은 c-Met 티로신 키나제에 반응하는 질환 또는 장애, 특히 증식성 장애 또는 질환, 특히 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 1종 이상의 제약 활성제를 포함하는 유효량의 제약 작용제 조합물을 이러한 치료가 필요한 대상체, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함한다.

추가로, 본 발명은 c-Met 티로신 키나제에 반응하는 질환 또는 장애, 특히 증식성 장애 또는 질환, 특히 암의 치료에 있어서 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 1종 이상의 제약 활성제를 포함하는 제약 작용제 조합물의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 c-Met 티로신 키나제에 반응하는 질환 또는 장애, 특히 증식성 장애 또는 질환, 특히 암을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 1종 이상의 제약 활성제를 포함하는 제약 작용제 조합물의 용도에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 (a) 화학식 I의 화합물 및 (b) 제약 활성제, 및 (c) 제약상 허용가능한 담체를 포함하고, 여기서의 1종 이상의 제약 활성제가 항암 치료제인 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 제약 활성제의 제약 제제를 포함하고, 여기서의 1종 이상의 제약 활성제가 항암 치료제인, 동시, 공동, 별개 또는 순차적 사용을 위한 상업용 패키지 또는 제품에 관한 것이다.

또한, 순차적, 별개 및 동시 투여 2가지 이상의 조합도 가능하며, 바람직하게는 조합 성분-약물이 이것들의 치료 효율에 대한 상호 효과가 발견될 수 없을 만큼 긴 시간 간격을 두고 독립적으로 사용되는 경우에 발견되는 효과를 능가하는 연합 치료 효과를 나타내도록 하며, 상승작용 효과가 특히 바람직하다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "진행의 지연"은 최초 징후발현의 전단계 또는 초기 단계의 환자, 또는 치료할 질환이 재발된 환자에게 조합물을 투여하는 것을 의미하며, 여기서의 환자는 예를 들어 상응하는 질환의 예비 형태가 진단된 환자이거나, 또는 예를 들어 의학적 처치를 받고 있는 상태의 환자이거나, 또는 상응하는 질환이 발병할 것으로 예상되는 상황으로 인한 상태의 환자이다.

용어 "연합 치료 활성" 또는 "연합 치료 효과"는 해당 화합물이 바람직하게는 치료할 온혈 동물, 특히 인간에서 여전히 (바람직하게는 상승작용) 상호작용 (연합 치료 효과)을 나타내도록 하는 시간 간격으로 별개로 (장기적인 교체적 방식, 특히 순서-특이적 방식으로) 제공될 수 있다는 것을 의미한다. 특히, 연합 치료 효과는 2가지 화합물 모두가 적어도 특정 시간 간격 동안에 치료할 인간의 혈액 중에 존재한다는 것을 보여주는 혈액 수준을 측정하여 결정될 수 있다.

용어 "제약상 유효"는 바람직하게는 치료량에 관한 것이거나, 또는 보다 광범위한 의미에서는 본원에 개시된 바와 같은 질환 또는 장애의 진행에 대해 예방적으로도 유효한 양에 관한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "상업용 패키지" 또는 "제품"은 특히 상기 정의된 바와 같은 성분 (a)와 (b)가 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 양의 성분 (a)와 (b)를 수반하는 상이한 고정 조합물의 사용을 통해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에서의 사용으로 투여될 수 있다는 점에서 "부분들의 키트"로 규정된다. 추가로, 이러한 용어는 활성 성분으로서 성분 (a)와 (b)를 증식성 질환의 진행 지연 또는 치료에 동시, 순차적 (우선적으로는, 장기적으로 교체적인 시간-특이적 순서로) 또는 (덜 바람직하게는) 별개로 사용하는 것에 관한 지침서와 함께 포함하는 (특히, 조합한) 상업용 패키지를 포함한다. 이후, 부분들의 키트 일부를 예를 들어 동시에 투여할 수도 있고, 또는 부분들의 키트의 임의의 일부에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 상이한 시점에 순서대로 교체적으로 투여할 수도 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은, 부분들의 조합 사용시에 치료할 질환에 대한 효과가 조합 파트너 (a)와 (b) 중의 어느 하나만을 사용할 때 달성되는 효과를 능가하도록 선택된다 (표준 방법에 따라서 결정될 수 있음). 조합 제제 중 투여될 조합 파트너 (b)에 대한 조합 파트너 (a)의 총량의 비율은, 예를 들어 치료할 환자 하위집단의 요구치에 부합되거나 또는 단일 환자의 요구치 (상이한 요구치는 특정 질환, 환자의 연령, 성별, 체중 등으로 인할 수 있음)에 부합되도록 달라질 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 유익한 효과, 예를 들어 조합 파트너 (a)와 (b)의 효과를 상호 증진시키는, 특히 부가적인 효과를 능가하는 효과가 있어서, 이러한 효과가 개개의 약물만을 조합 없이 사용하여 처치하는 경우에 허용될 수 있는 것보다 조합된 약물 각각을 더 낮은 용량으로 사용하여 달성될 수 있으며, 이로 인해 추가의 유리한 효과, 예를 들어 부작용 감소 또는 조합 파트너 (성분) (a) 및 (b) 중 1종 또는 둘다의 비-유효 투여량 사용시에도 조합된 치료 효과가 나타나고, 매우 바람직하게는 조합 파트너 (a) 및 (b)의 강력한 상승작용이 일어난다.

성분 (a) 및 (b)의 조합물 및 상업적 패키지를 사용하는 경우 둘다에서 동시, 순차적 및 별개 사용의 임의의 조합이 또한 가능하며, 이는 성분 (a) 및 (b)를 1개의 시점에서 동시 투여한 후에 이후의 시점에서는 더 낮은 숙주 독성을 갖는 1종 성분만을 장기적으로, 예를 들어 3주 내지 4주 넘게 매일 투여한 후, 더 이후의 시점에는 다른 성분 또는 2종 성분의 조합물을 투여하는 (이후에는 최적의 효과가 달성되도록 약물 조합 처치를 변경함) 것과 같은 방식임을 의미한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 공지의 방법 (본 발명의 신규 화합물에는 아직까지 적용된 바 없으므로, 신규 방법을 구성함)으로 제조될 수 있다. 하기하는 반응식은 이러한 제조 방법을 예시한다. 하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 합성 전략의 일반적인 개요를 제공한다:

<반응식 1>

하기 반응식 2는 상기 요약한 단계 a)에 대한 세부사항을 제공하며, 화학식 IA, IB 및 IC의 바람직한 화합물을 수득하기 위한 합성 전략의 개요를 제공한다:

<반응식 2>

하기 반응식 3은 화학식 IB의 바람직한 화합물을 수득하기 위한 별법의 합성 전략의 세부사항을 제공한다:

<반응식 3>

하기 반응식 4는 화학식 IC의 바람직한 화합물을 수득하기 위한 별법의 합성 전략의 세부사항을 제공한다:

<반응식 4>

하기 반응식 5는 화학식 ID 및 IG의 바람직한 화합물을 수득하기 위한 합성 전략의 세부사항을 제공한다:

<반응식 5>

하기 반응식 6은 보호기 P를 제거하여 화합물 XVI 및 XVII를 탈보호함으로써 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 개요를 제공한다:

<반응식 6>

따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은

- 방법 A: 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키거나, 또는

- 방법 B: 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서

화학식 I의 화합물을 수득하고, 원하는 경우에는

상기 방법 A 또는 방법 B에서 수득된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 I의 1종 이상의 상이한 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 것

을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법 (화학식 I의 화합물의 제조 방법)에 관한 것이다:

<화학식 II>

<화학식 VII>

<화학식 VI>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같고,

X¹은 이탈기, 예컨대 토실레이트, 메실레이트 또는 할로, 특히 클로라이드를 나타내고,

X²는 수소 또는 알칼리 금속을 나타내며,

R¹ 및 A¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한

단계 a1: 하기 화학식 II의 화합물을 1,2-에탄디티올과 임의로는 반응 보조제, 예컨대 붕소 트리플루오라이드 아세트산 착체의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계, 및

단계 a2: 이와 같이 하여 수득된 화학식 XI의 화합물을 플루오르화제, 예컨대 DAST와 임의로는 반응 보조제, 예컨대 NBS의 존재하에 반응시켜서 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하고, 원하는 경우에는

수득된 화학식 IA의 화합물을 화학식 IA의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나 화학식 IA의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IA의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 IA의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 IA의 1종 이상의 상이한 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계

를 포함하는, 화학식 IA의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 II>

<화학식 XI>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한

단계 a3: 하기 화학식 II의 화합물을 환원제, 예컨대 붕소 수소화물과 반응시켜서 화학식 IB의 화합물의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하고, 원하는 경우에는

수득된 화학식 IB의 화합물을 화학식 IB의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나 화학식 IB의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IB의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 IB의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 IB의 1종 이상의 상이한 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계

를 포함하는, 화학식 IB의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 II>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한

단계 a4: 하기 화학식 IB의 화합물을 환원제, 예컨대 실란 또는 차아인산 및 요오드의 혼합물과 반응시키거나, 또는

단계 a5: 하기 화학식 II의 화합물을 환원제, 예컨대 수소와 수소화 촉매의 존재하에 반응시켜서

화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하고, 원하는 경우에는

수득된 화학식 IC의 화합물을 화학식 IC의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나 화학식 IC의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IC의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 IC의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 IC의 1종 이상의 상이한 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계

를 포함하는, 화학식 IC의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 IB>

<화학식 II>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한

단계 i: 하기 화학식 XI의 화합물을 우선 그리나드(Grignard) 유형의 Mg-화합물, 특히 EtMgBr과 반응시킨 후에 하기 화학식 XII의 알데히드와 반응시키는 단계, 및

단계 e: 수득된 하기 화학식 VIIA의 화합물 (R³이 수소를 나타내고 R^3'가 히드록실을 나타내는 화학식 VII의 화합물임)을 바람직하게는 팔라듐 촉매의 존재하에 반응 (스즈끼(Suzuki) 반응)시킨 보론산 또는 에스테르, 또는 별법으로는 지방족 또는 방향족 아민, 또는 친핵성 방향족 치환으로 반응시킨 친핵성 헤테로원자를 함유하는 추가의 화합물인 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 또는

단계 k: 하기 화학식 XIII의 화합물을 할로겐화제, 예컨대 NBS와 반응시키는 단계, 및

단계 j: 수득된 하기 화학식 XIV의 화합물을 우선 그리나드 유형의 Mg-화합물, 특히 EtMgBr과 반응시킨 후에 하기 화학식 XII의 알데히드와 반응시키는 단계

를 포함하고, 원하는 경우에는

수득된 화학식 IB의 화합물을 화학식 IB 또는 IC의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나 화학식 IB의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/시키거나 화학식 IB의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 IB의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 IB의 1종 이상의 상이한 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계

<화학식 XI>

<화학식 XII>

<화학식 VIIA>

<화학식 VI>

<화학식 XIII>

<화학식 XIV>

<화학식 XII>

상기 식에서,

X¹은 할로겐, 특히 클로로를 나타내고,

X¹ ^*은 할로겐, 특히 브로모를 나타내고,

R²는 본원에서 정의된 바와 같고,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같으며,

R¹ 및 A¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한

단계 l: 하기 화학식 VIIA의 화합물을 환원제, 예컨대 차아인산 및 요오드의 조합물과 반응시켜서 하기 화학식 VIIB의 화합물을 수득한 후,

화학식 VIIB의 상기 화합물을 화학식 R¹-A¹-X²의 화합물과 단계 e와 유사하게 반응시켜서 화학식 IC의 화합물 또는 별법으로 및 바람직하게는 화학식 IH의 화합물 (여기서, A¹ = 결합)을 수득하는 단계

를 포함하는, 화학식 IC 또는 IH의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 VIIA>

<화학식 VIIB>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한

단계 m: 하기 화학식 VIIA의 화합물을 산화제, 예컨대 데스-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난 또는 2-요오독시벤조산과 반응시켜서 하기 화학식 IIX의 화합물을 수득하는 단계, 및 이후에

단계 n: 화학식 IIX의 화합물을 저급 알킬 마그네슘 그리나드 시약, 예컨대 메틸 마그네슘 그리나드와 반응시켜서 하기 화학식 VIIC의 화합물을 수득하는 단계, 및 이후에

단계 o: 화학식 VIIC의 화합물을 환원제, 예컨대 차아인산 및 요오드의 조합물과 반응시키거나, 또는

단계 p: 화학식 VIIC의 화합물을 무기 산과 반응시켜서

하기 화학식 XV의 화합물을 수득하는 단계, 및 이후에

단계 q: 수득된 화학식 XV의 화합물을 환원제, 예컨대 수소와 수소화 촉매의 존재하에 반응시켜서 하기 화학식 VIID의 화합물을 수득한 후,

화학식 VIID의 상기 화합물을 화학식 R¹-A¹-X²의 화합물과 단계 e와 유사하게 반응시켜서 하기 화학식 ID의 화합물 또는 별법으로 및 바람직하게는 화학식 IJ의 화합물 (여기서, A¹ = 결합)을 수득하는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 ID 또는 IJ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 VIIA>

<화학식 IIX>

<화학식 VIIC>

<화학식 XV>

<화학식 VIID>

<화학식 ID>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한

하기 화학식 VIIC의 화합물을 화학식 R¹-A¹-X²의 화합물과 단계 e와 유사하게 반응시켜서 하기 화학식 IG의 화합물 또는 별법으로 및 바람직하게는 화학식 IK의 화합물 (여기서, A¹ = 결합)을 수득하는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 IG 또는 IK의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 IG>

<화학식 VIIC>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.

추가의 측면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물을 무기 산 또는 강력한 유기 산과 반응시켜서 단계 r에서 탈보호함으로써 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

<화학식 XVI>

<화학식 XVII>

상기 식에서,

P는 보호기이다.

반응 조건

상기 또는 하기 기재에서 온도가 기재된 경우에는 "약"이 추가되어야 하고, 주어진 수치로부터의 약간의 변동, 예를 들어 ±10％의 변동은 허용가능하다. 모든 반응은 1종 이상의 희석제 및/또는 용매의 존재하에 일어날 수 있다. 출발 물질은 동몰량으로 사용될 수 있다. 별법으로, 화합물은 과량으로, 예를 들어 용매로서 기능하거나 평형을 이동시키거나 일반적으로는 반응 속도를 가속화할 만큼의 과량으로 사용될 수 있다. 반응 보조제, 예컨대 산, 염기 또는 촉매는 당업계에 공지된 바와 같이 반응에 필요한 적합한 양으로 일반적으로는 공지된 절차에 따라 첨가될 수 있다.

부흐발트 ( Buchwald ) 반응

이 반응은 또한 부흐발트 아미노화 또는 부흐발트-하트위그(Buchwald-Hartwig) 반응으로도 알려져 있으며, 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 이 반응은 전이 금속, 특히 Cu 또는 Pd 착체 또는 염에 의해 촉매되고, 1종 이상의 염기성 화합물 (예컨대 아민 또는 알칼리알콕시드) 및 1종 이상의 희석제 (예컨대 극성 비-양성자성 희석제)의 존재하에 일어난다.

스즈끼 반응

이 반응은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 스즈끼 반응은 팔라듐 착체에 의해 촉매되는 아릴- 또는 비닐-보론산과 아릴- 또는 비닐-할라이드의 유기 반응이다.

추가의 세부사항은 실시예에서 찾을 수 있다.

환원

카르보닐기 및 히드록시기의 환원 반응은 일반적으로 공지되어 있다. 본원에 기재한 바와 같이, 이 공정에 적합한 전형적인 조건은 다음과 같다: 예를 들어 문헌 ["Sodium Borohydride" in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed: L. Paquette) 2004, J. Wiley ＆ Sons, New York]에 기재된 바와 같이 수소화붕소나트륨을 사용한 카르보닐기의 환원, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, 1993, 34, 1605-1608]에 기재된 바와 같이 TFA의 존재하에 트리에틸실란을 사용하거나, 또는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, 2001, 42, 831-833]에 기재된 바와 같이 차아인산 및 요오드의 조합물을 사용한 벤질 알콜의 환원 (상기 문헌의 내용은 참고로 포함됨).

플루오르화

카르보닐기 및 히드록시기를 상응하는 플루오로 화합물로 전환시키는 방법은 일반적으로 공지되어 있다. 상기 방법에 적합한 전형적인 조건은 예를 들어 문헌 [J. Org. Chem., 1986, 51, 3508-3513] 또는 [J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4189-4192]에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 내용은 참고로 포함된다.

알킬화

카르보닐기는 그리나드 반응을 이용하여 상응하는 알킬화된 히드록실기로 전환시킬 수 있다. 상기 방법에 적합한 전형적인 조건은 예를 들어 문헌 [Synthesis, 1981, 585-604]에 기재되어 있다. 추가로, 카르보닐기는 예를 들어 문헌 [Chem. Ber., 1985, 118, 1050-1057]에 기재된 바와 같이 다단계 프로토콜을 이용하여 상응하는 디알킬화된 화합물로 전환시킬 수 있다. 추가로, 카르보닐기는 예를 들어 문헌 [Chem. Rev., 1989, 89, 863-927]에 기재된 바와 같은 위티그(Wittig) 올레핀화 및 이후 시클로프로판화(cyclopronation), 예를 들어 문헌 [Org. React., 2001, 58, 1-415]에 기재된 바와 같은 심몬스-스미스(Simmons-Smith)를 통해 2-단계로 상응하는 스피로 시클로프로판 화합물로 전환시킬 수 있다.

보호기

1개 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시, 아미노, 술피드릴 등은 반응에 참여하지 않아야 하거나 반응을 교란시키지 않아야 하는 이유로 본원에 기재된 바와 같은 출발 물질 또는 임의의 다른 전구체에서 보호되거나 보호될 필요가 있으며, 이것들은 일반적으로 펩티드 화합물, 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린 및 또한 핵산 유도체 및 당의 합성에 사용되는 기이다. 보호기는 이것들이 일단 제거된 후에는 최종 화합물에 더이상 존재하지 않는 기이며, 보호기가 출발 물질 또는 중간체 단계에서 부가되고 이것을 제거하여 최종 화합물이 수득되는 기라는 이러한 의미에 비추어 치환기로서 남아있는 기는 보호기가 아니다. 또한, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키는 경우에도, 유용하거나 필요하다면 보호기가 도입되었다가 제거될 수 있다.

보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고, 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사 반응과 관련하여 관능기를 보호한다. 보호기의 특징은, 이것 자체가 전형적으로는 아세트산분해, 가양성자분해, 가용매분해, 환원, 광분해 또는 또한 예를 들어 생리 조건과 유사한 조건하에서의 효소 활성에 의해 쉽게, 즉 원치않는 2차 반응 없이 제거되며, 최종 생성물에는 존재하는 않는다는 것이다. 전문가는 상기 또는 하기에서 언급된 반응에서 어떠한 보호기가 적합한지를 알고 있거나 쉽게 알아낼 수 있다.

이러한 관능기를 이와 같은 보호기로 보호하는 방법, 보호기 자체, 및 이것들의 제거 반응은 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.

임의의 반응 및 전환

화학식 I의 화합물은 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.

예를 들어, R¹ 또는 특히 R⁴가 아미노 또는 아미노-C₁-C₇-알킬 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 아미노는 상응하는 C₁-C₇-알카노일할라이드 또는 C₁-C₇-알칸술포닐할라이드, 예를 들어 상응하는 클로라이드와 3급 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 또는 이러한 용매 없이 예를 들어 -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 대략 실온에서 반응시켜서 아실아미노, 예를 들어 C₁-C₇-알카노일아미노 또는 C₁-C₇-알칸술포닐아미노로 전환시킬 수 있다.

R¹ 또는 특히 R⁴가 시아노 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 시아노는 예를 들어 적절한 금속 촉매, 예컨대 라니(Raney) 니켈 또는 라니 코발트의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 저급 알칸올, 예컨대 메탄올 및/또는 에탄올 중에서 예를 들어 -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 대략 실온에서 수소화하여 아미노메틸기로 전환시킬 수 있다.

R¹ 또는 특히 R⁴가 카르복실 (COOH) 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 카르복실은 상응하는 아민과 예를 들어 카르복실기의 바람직한 반응성 유도체를 계내 형성하는 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl), O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU), O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBT 또는 EDC/HOAt) 또는 HOAt 단독의 존재하에 반응시키거나 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과 반응시켜서 아미드기, 예를 들어 N-C₁-C₇-알킬-카르바모일기로 전환시킬 수 있다. 몇가지 다른 가능한 커플링제에 관한 검토는 예를 들어 문헌 [Klauser, Bodansky, Synthesis (1972), 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물을 바람직하게는 대략 -20℃ 내지 50℃, 특히 0℃ 내지 30℃의 온도, 예를 들어 실온에서 교반한다.

R¹ 또는 특히 R⁴가 2개의 이웃자리(vicinal) 아미노기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 2개의 아미노기의 2개의 질소 원자는 -CH=기에 의해 브릿지되어, 원래의 아미노기를 결합하는 2개의 탄소 원자 및 이것들 사이의 결합과 함께 R¹ 또는 R⁴에 고리화된 1H-이미다졸로 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, (이웃자리 디아미노)-페닐은 이러한 방법에 따라 벤조이미다졸릴로 전환될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 우선 2개의 이웃자리 아미노기를 보유하는 화학식 I의 화합물을 포름산과 예를 들어 앞 단락에서 언급한 바와 같은 커플링제, 예컨대 EDC 히드로클로라이드, 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 바람직하게는 적절한 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 예를 들어 -20℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 대략 실온에서 반응시켜서 이웃자리 아미노기 중 하나 (특히 파라-위치의 것)를 포르밀아미노기로 전환시켜 수행된다. 두번째 단계에서, 상기 아미노기 및 포르밀아미노기를 이후에 산, 특히 아세트산의 존재하에 예를 들어 50℃ 내지 110℃ 범위의 온도, 예를 들어 약 100℃에서 가열하여 -N=C-N-과 반응시킨다.

염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득될 수 있다. 또한, 2개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어 화학식 I의 화합물의 디할라이드)은 화합물 1개 당 1개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어 모노할라이드)으로 전환시킬 수 있고, 이것은 용융될 때까지 가열하여 수행되거나, 또는 예를 들어 고체로서 고진공하에 승온, 예를 들어 130℃ 내지 170℃에서 가열하여 화학식 I의 화합물 분자 1개 당 산 1개 분자가 빠지도록 하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 염은 예를 들어 적합한 염기성 화합물, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 처리를 통해 유리 화합물로 전환될 수 있다.

입체이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물은 적합한 분리 방법을 이용하여 공지된 방식에 따라 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배, 및 유사 절차를 이용하여 이것들의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 수행될 수도 있고, 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행될 수도 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산을 사용한 염 형성을 통해 부분입체이성질체 염의 형성을 통해 분리될 수도 있고, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용한 HPLC에 의해 분리될 수도 있다.

본 단원에서 언급된 전환과 유사한 반응은 적절한 중간체의 수준에서 일어날 수도 있다 (따라서, 상응하는 출발 물질의 제조에 유용함)는 것이 강조되어야 한다.

출발 물질:

화학식 II, III, V, VII, IIX, IX, XI 및 XIII의 출발 물질 및 또한 본원에서 언급된, 예를 들어 하기에서 언급된 다른 출발 물질은 당업계에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있고, 당업계에 공지되어 있고/있거나 시판된다. 신규한 출발 물질, 및 또한 이것의 제조 방법 역시 본 발명의 실시양태이다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되고 반응의 선택은 바람직한 화합물이 수득될 수 있도록 선택된다.

적절하고 합당하다면 염으로서 사용될 수도 있고/있거나 염으로서 수득될 수도 있는 출발 물질 (중간체를 포함함)에서, 치환기는 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

특히, 본 발명은 또한 하기 화학식 II, XI 및 XIII의 화합물, 및 이것들의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식에서, 각 경우에서의 치환기는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.

화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 임의로는 희석제의 존재하에 임의로는 반응 보조제의 존재하에서 우선 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응 (반응식 1에서의 단계 c)시킨 후에 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다:

<화학식 V>

<화학식 IV>

상기 식에서,

치환기는 본원에서 정의된 바와 같고,

R²는 본원에서 정의된 바와 같으며,

X³은 이탈기, 특히 할로겐, 예컨대 클로로를 나타낸다.

화학식 XI의 화합물은 상기 방법의 단계 a1에 따라 수득될 수 있다.

화학식 XIII의 화합물은 클로로아세트알데히드를 사용하여 하기 화학식 XV의 화합물을 임의로는 희석제의 존재하에 임의로는 반응 보조제의 존재하에서 전환시켜서 수득될 수 있다:

<화학식 XV>

상기 식에서,

R¹ 및 A¹은 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 XV의 화합물은 공지되어 있으며, 상응하는 클로로-피리미딘아민의 치환 반응 또는 스즈끼 반응을 통해 수득될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 하기 실시예에서, 온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온에서 수행되었다. 추가로, 달리 언급하지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 다음과 같았다:

조건 1 및 2:

유속: 아세토니트릴 및 물 (둘다 0.1％ TFA 함유) 2 mL/분

제0분 내지 제2.2분: 5％→95％ 아세토니트릴

제2.2분 내지 제2.7분: 95％ 아세토니트릴

상기 구배는 조건 1 및 2에서 동일함. 오직 컬럼만 바꿈.

조건 1: 컬럼 아틀란티스(Atlantis) T3 3 ㎛ 4.6×30 mm (워터스(Waters))

조건 2: 컬럼 선파이어(Sunfire) C18 3.5 ㎛ 2.1×2.0 IS (워터스)

조건 3:

유속: 아세토니트릴 및 물 (둘다 0.1％ 포름산 함유) 2 mL/분

제0분 내지 제8.0분: 2％→100％ 아세토니트릴

제8.0분 내지 제10.0분: 100％ 아세토니트릴

컬럼: 크로몰리트 퍼포먼스(Chromolith Performance), RP-18e 4.6×100 mm (머크(Merck))

프리컬럼(Precolumn): 크로몰리트 퍼포먼스, RP-18e 4.6×5 mm (머크)

조건 4:

유속: 용출액 A 및 B 1.2 mL/분

용출액 A: 물 2500 mL, 85％ 오르토-인산 5 mL, 10％ 수산화테트라메틸암모늄 용액 50 mL

용출액 B: 물 500 mL, 85％ 오르토-인산 2.5 mL, 10％ 수산화테트라메틸암모늄 용액 25 mL, 아세토니트릴 2000 mL

제0분 내지 제6.67분: 0％→95％ 용출액 B

제6.67분 내지 제10분: 95％ 용출액 B

컬럼: CC 70/3 뉴클레오실(Nucleosil) 100-3 C-18 (마체레이-나겔(Macherey-Nagel))

프리컬럼: CC 8/3 뉴클레오실 100-3 C18 (마체레이-나겔)

오븐 온도: 45℃

조건 5, 6 및 7:

용출액 A: 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 물

용출액 B: 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴

컬럼 온도: 45℃

조건 5:

유속: 용출액 A 및 B 3 mL/분

제0분 내지 제4분: 5％→100％ 아세토니트릴

컬럼: 선파이어 C18 20×4.6 mm, 3.5 ㎛, 역상

조건 6:

유속: 용출액 A 및 B 2 mL/분

제0분: 5％→100％ 아세토니트릴

컬럼: 엑스테라(XTerra) MS C18 50×4.6 mm, 5 ㎛, 역상

조건 7:

유속: 용출액 A 및 B 3 mL/분

제0분 내지 제3분: 1％→35％ 아세토니트릴

제3분 내지 제3.3분: 35％→100％ 아세토니트릴

컬럼: 선파이어 C18 20×4.6 mm, 3.5 ㎛, 역상

조건 8:

유속: 아세토니트릴 및 물 (둘다 0.1％ TFA 함유) 2 mL/분

제0분 내지 제4.5분: 2％→100％ 아세토니트릴

제4.5분 내지 제5.5분: 100％ 아세토니트릴

컬럼: 크로몰리트 퍼포먼스 RP-18e 100×4.6 (머크)

조건 9:

유속: 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA) 2 mL/분

제0분 내지 제0.5분: 2％ 아세토니트릴

제0.5분 내지 제2.9분: 2％→100％ 아세토니트릴

제2.9분 내지 제3.2분: 100％ 아세토니트릴

컬럼: 선파이어 C18 3.5 ㎛ 2.1×2.0 IS (워터스)

조건 10:

유속: 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA) 2 mL/분

제0분 내지 제2.7분: 5％→50％ 아세토니트릴

제2.7분 내지 제2.9분: 50％→95％ 아세토니트릴

제2.9분 내지 제3.3분: 95％ 아세토니트릴

컬럼: 아틀란티스 T3 3 ㎛ 4.6×30 mm (워터스)

조건 11:

유속: 아세토니트릴 및 물 (+ 0.05％ TFA) 1.4 mL/분

제0분 내지 제8분: 5％→95％ 아세토니트릴

컬럼: CC 70/3 뉴클레오실 100-3 C-18 (마체레이-나겔)

프리컬럼: CC 8/3 뉴클레오실 100-3 C18 (마체레이-나겔)

컬럼 온도: 45℃

조건 12:

시스템: 아질런트(Agilent) 1100 시리즈 (워터스 마이크로매스(Micromass) ZQ 포함)

컬럼: 엑스브릿지(XBridge) C18, 3×30 mm, 2.5 ㎛

유속: 1.4 내지 2.4 mL/분

용출액 A: 5％ 아세토니트릴 및 0.8％ HCOOH를 함유하는 H₂O

용출액 B: 0.6％ HCOOH를 함유하는 아세토니트릴

구배: 제0분 내지 제2.9분: 1％→95％ B

조건 13:

유속: 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA) 2 mL/분

제0분 내지 제8.0분: 2％→100％ 아세토니트릴

제8.0분 내지 제10.0분: 100％ 아세토니트릴

컬럼: 크로몰리트 퍼포먼스, RP-18e 4.6×100 mm (머크)

이하의 실시예에서, 하기하는 약어가 사용된다:

AIBN α,α'-아조-이소부티로니트릴

atm. 대기압

BINAP 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1']바이나프탈레닐

Bn 벤질

Boc tert-부톡시카르보닐

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드

DCM 디클로로메탄

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

eq. 당량(들)

h 시간(들)

HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-

테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HV 고진공

이솔루트(Isolute) 이솔루트^® HM-N

(영국 소재의 인터내셔널 솔벤트 테크놀로지 리미티드

(International Solvent Technology Ltd.))

LAH 수소화리튬알루미늄

LCMS 질량 분광법과 커플링된 액체 크로마토그래피

LDA 리튬 디이소프로필아미드

mL 밀리리터(들)

min 분(들)

MPLC 중압 액체 크로마토그래피

MS-ES 전기분무 질량 분광법

MW 극초단파

NBS N-브로모숙신이미드

n-BuLi n-부틸리튬

NMP N-메틸피롤리디논

PdCl₂(dppf) 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)

Pd₂(dba)₃ 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

PL 폴리머랩스(PolymerLabs) (카트리지 제공업체)

RM 반응 혼합물

R_f TLC에서의 전방비

SPE 고체 상 추출

rt 실온

TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBME 메틸 tert-부틸 에테르

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

t_R 체류 시간

UV 자외선

알데히드 중간체의 합성 :

중간체 A 및 B:

5-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (A) 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (B)

표제 화합물 각각은 DCM 중에 용해된 상응하는 위치이성질체 (i)를 10 당량의 MnO₂로 실온에서 처리하여 수득하였다. 16시간 동안 교반한 후, 흑색 고체를 셀라이트(celite)에서 여과하고 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 5-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (A) (t_R 0.9분 (조건 1), MH+ = 176, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

또는 7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (B) (t_R 0.5분 (조건 1), MH+ = 176, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 및 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (i):

위치이성질체 (ii)의 혼합물 (792 mg, 3.6 mmol)을 THF (7.5 mL) 중에 질소하에 용해하고 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, LiAlH₄ 용액 (THF 중 1 M, 4.3 mL)을 서서히 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 구배로 용출시키는 MPLC로 정제하여 ¹H-NMR에서 79％ 순수한 것으로 나타난 (5-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올을 황색 고체로서 수득하였고 (t_R 0.3분 (조건 1), MH+ = 178), (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.3분 (조건 1), MH+ = 178).

5-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (ii)

75％ 황산 (15 mL) 중 4-아미노-2-플루오로-벤조산 (iii) (1 g, 6.38 mmol)의 현탁액에 무수 글리세롤 (2.108 mL, 28.72 mmol) 및 나트륨 3-니트로술포네이트 (2.93 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 60℃로 냉각하고, EtOH를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 60℃에서 45시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 빙수 혼합물에 부은 후에 포화 수성 수산화암모늄으로 염기성화하였다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 구배로 용출시키는 MPLC로 정제하여 황색 오일을 5-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물 (1:1)로서 수득하였다 (t_R 1.3분 및 t_R 1.1분 (조건 1), MH+ = 220).

중간체 C 및 D

5-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (C) 및 7-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (D)

5-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (C) (t_R 1.6분 (조건 1), MH+ = 192, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

또는 7-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (D) (t_R 1.5분 (조건 1), MH+ = 192, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

를 5-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (A) 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (B)와 유사하게 하고 플루오로 유도체 위치이성질체 (i)를 클로로 유도체 위치이성질체 (i_a)로 대체하여 수득하였다.

(5-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올 및 (7-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (i_a):

플루오로 유도체 위치이성질체 (i)와 유사하게 하고 플루오로 유도체 위치이성질체 (ii)를 클로로 유도체 위치이성질체 (ii_a)로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다. (5-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 194) 및 (7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (t_R 0.9분 (조건 1), MH+ = 194).

5-클로로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-클로로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (ii_b):

플루오로 유도체 위치이성질체 (ii)와 유사하게 하고 4-아미노-2-플루오로-벤조산 (iii)을 4-아미노-2-클로로-벤조산 (iii_a)으로 대체하여 표제 화합물을 수득하였다. 5-클로로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-클로로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르의 혼합물 (2:1) (t_R 1.8분 및 t_R 1.7분 (조건 1), MH+ = 236).

중간체 E

6-플루오로-1H-인다졸-5-카르브알데히드

THF (10 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 (3 g, 13.95 mmol)의 용액을 THF (100 mL) 중 NaH (3.38 g, 141 mmol)의 현탁액에 10분에 걸쳐서 0℃에서 첨가하였다. 상기 RM을 -70℃로 냉각시킨 후에 s-BuLi 용액 (1.4 M, 19 mL)을 20분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이것을 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 DMF (6.18 mL, 80 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 -70℃에서 첨가한 후에 상기 RM을 1시간 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을 1 N HCl 100 mL로 켄칭(quenching)시켰다. 상기 RM을 EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 1시간 동안 Et₂O로 연화처리(trituration)하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 원하는 알데히드임을 확인하였다. 여액을 냉동고에 밤새 넣어 두고, 두번째 배치(batch)의 생성물을 여과하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 165, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

중간체 F

5,7-디플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드

5,7-디플루오로-6-비닐-퀴놀린 (iv) (614 mg, 3.21 mmol)을 디옥산 (1.7 mL) 및 물 (0.6 mL) 중에 용해하였다. 2,6-루티딘 (0.761 mL, 6.42 mmol), 과요오드산나트륨 (2.75 g, 12.85 mmol) 및 사산화오스뮴 (653 mg, 0.064 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 침전물이 형성되었다. 물을 상기 RM에 첨가하고, 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc를 사용한 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.2분 (조건 2), MH+ = 244, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

5,7-디플루오로-6-비닐-퀴놀린 (iv)

6-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린 (v) (1 g, 4.10 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (47 mg, 0.041 mmol) 및 트리부틸(비닐)주석 (1.34 g, 4.10 mmol)을 디옥산 (3.7 mL)과 함께 극초단파 반응기에 넣고, 25분 동안 150℃에서 극초단파 조사하에 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산 및 EtOAc를 사용한 MPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (t_R 1.1분 (조건 2), MH+ = 192).

6-브로모-5,7-디플루오로-퀴놀린 (v)

상기 화합물을 중간체 A 및 B의 합성에서의 5-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (ii)와 유사하게 하고 4-아미노-2-플루오로-벤조산 (iii)을 3,5-디플루오로-4-브로모아닐린 (vi)으로 대체하고 에탄올을 사용한 에스테르화 단계는 없이 하여 수득하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 194).

중간체 G

7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-카르브알데히드

7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 B)와 유사하게 하고 4-아미노-2-플루오로-벤조산 (iii) 대신 4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조산으로 출발하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.62분 (조건 12), MH+ = 226 (LCMS), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

중간체 H

6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드

THF 중 2 M n-부틸 마그네슘 클로라이드 용액 (4.8 mL, 9.57 mmol)을 톨루엔 (34 mL)에 질소하에 첨가하고 -10℃로 냉각시켰다. 여기에, 헥산 중 1.3 M n-부틸 리튬 용액 (12.2 mL, 19.5 mmol)을 첨가하고, 1시간 후에 상기 RM을 -30℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 RM에 THF (17 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸 (vii) (4 g, 17.73 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응물을 -10℃로 가온시켰다. 1시간 후, DMF (8.23 mL, 106 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 -10℃에서 1시간 더 교반하였다. 상기 반응물을 2 N HCl로 켄칭시켜 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 상기 RM을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화한 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하였다. 형성된 침전물을 여과하여 원하는 알데히드로 확인된 황색 고체를 수득하였다 (t_R 0.79분 (조건 2), MH+ = 179).

5-브로모-6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸 (vii)

THF (8 mL) 중 NaH (1.637 g, 41 mmol)의 현탁액에 THF (8 mL) 중 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 (viii) (8 g, 37 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 후에 MeI (2.6 mL, 41 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 0℃ 내지 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 2 N HCl 용액으로 켄칭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 형성된 2종의 이성질체를 헵탄 및 EtOAc를 사용한 MPLC로 분리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.4분 (조건 2), MH+ = 229).

중간체 I

4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드

무수 THF (1 mL) 중 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸 (viii) (168 mg, 1 mmol)의 용액을 LDA의 새로 제조된 용액 (THF 10 mL 중 n-BuLi 1.25 mL 및 디이소프로필아민 0.285 mL, 2 mmol)에 -78℃에서 적가하였다. 상기 용액을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 후에 N-메틸포름아닐리드 (0.247 mL, 2 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 2시간 더 -78℃에서 교반한 후, 상기 RM을 빙초산으로 켄칭시켜 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 정제 (콤비플래쉬(CombiFlash)^® 컴패니언 시스템(Companion system)^®, 레디세프(RediSep)^® 실리카겔 컬럼 사용, n-헥산/EtOAc = 95:5→50:50)하여 표제 화합물을 황색빛 결정질 분말로서 수득하였다 (t_R 4.49분 (조건 3), MH+ = 197, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸 (viii)

문헌 [Synthethic Communications, 1997, 27(7), 1199-1207]에 기재된 하기 절차에 따라 표제 화합물을 합성하였다: [1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-히드라진 (ix) (1.84 g, 9.8 mmol)을 150℃에서 1시간 동안 융합시켰다. 잔류물을 정제 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, n-헥산/EtOAc = 95:5→80:20)하여 표제 화합물을 황색 결정질 분말로서 수득하였다 (t_R 5.26분 (조건 3), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

[1-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-메트-(E)-일리덴]-히드라진 (ix)

2,4,6-트리플루오로-벤즈알데히드 (x) (4.5 g, 27.3 mmol)를 Et₂O 중에 용해하여 메틸히드라진 (1.43 mL, 27.3 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체 잔류물을 펜탄 및 EtOAc의 혼합물 중에 현탁하여 여과 후에 표제 화합물을 밝은 황색 결정질 고체로서 수득하였다 (t_R 4.95분 (조건 3), MH+ = 198.1).

중간체 J

3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드

중간체 A와 유사한 방식으로 하고 5-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 및 7-플루오로-퀴놀린-6-카르복실산 에틸 에스테르 (ii) 대신 3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (xi)로 출발하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.62분 (조건 8), MH+ = 244).

3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸 에스테르 (xi)

4-아미노-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (xii) (1.14 g, 4.33 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (20 mL, 120 mmol)를 120℃에서 18시간 동안 가열한 후에 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 수성 포화 NaHCO₃ 중에 취하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켜서 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (t_R 1.83분 (조건 8), MH+ = 274).

4-아미노-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (xii)

4-니트로-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (xiii) (1.30 g, 4.42 mmol)를 라니 니켈의 존재하에 1.1 bar H₂하에 실온에서 40분 동안 MeOH/THF 1:1 (40 mL) 중에서 진탕시켰다. 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (t_R 2.05분 (조건 8), MH+ = 264).

4-니트로-3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (xiii)

MeOH (19 mL) 중 3-플루오로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (xiv) (1.08 g, 5.41 mmol) 및 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 (1.36 g, 11.9 mmol)을 극초단파 조사하에 100℃에서 10분 동안 교반하였다. 상기 RM을 EtOAc로 희석하고 수성 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔에 건조 로딩하고, DCM 및 MeOH를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (t_R 2.45분 (조건 8), MH+ = 294).

중간체 K

3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드

중간체 J에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 대신 MeOH 중 메틸 아민 용액을 사용하여 3-플루오로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (xiv)와 반응시켜서 표제 화합물을 합성하였다 (t_R 1.56분 (조건 8), MH+ = 161).

중간체 L

7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드

디옥산/물 3:1 (4.8 mL) 중 7-플루오로-6-비닐-이미다조[1,2-a]피리딘 (xv) (94 mg, 0.58 mmol), 과요오드산나트륨 (496 mg, 2.32 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.135 mL, 1.16 mmol)에 tert-부탄올 중 2.5％ 사산화오스뮴 용액을 2번으로 나누어 (2×0.728 mL, 2×0.058 mmol) 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 19.5시간 동안 교반하고 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 RM을 수성 포화 NaHCO₃으로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다 (TLC R_f (DCM/MeOH 9:1) = 0.40, MH+ = 165).

7-플루오로-6-비닐-이미다조[1,2-a]피리딘 (xv)

EtOH (2 mL) 중 4-플루오로-5-비닐-피리딘-2-일아민 (xvi) (200 mg, 1.45 mmol) 및 NaHCO₃ (182 mg, 2.17 mmol)에 55％ 2-클로로아세트알데히드 수용액 (0.204 mL, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 밀폐하고 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 RM을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.84분 (조건 8), MH+ = 163).

4-플루오로-5-비닐-피리딘-2-일아민 (xvi)

디옥산 (6 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-피리딘-2-일아민 모노 HCl 염 (xvii) (368 mg, 1.62 mmol), 트리부틸(비닐)알킬주석 (0.52 mL, 1.78 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (19 mg, 0.016 mmol)을 아르곤하에 극초단파 조사하에 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 여기에 트리부틸(비닐)알킬주석 (0.2 mL, 0.685 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (7 mg, 0.006 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 아르곤하에 두고, 극초단파 조사하에 120℃에서 45분 동안 한번 더 가열하였다. 상기 RM을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.76분 (조건 8), MH+ = 139).

5-브로모-4-플루오로-피리딘-2-일아민 모노 HCl 염 (xvii)

아세토니트릴 중 4-플루오로-피리딘-2-일아민의 모노 HCl 염 (xviii) (3 g, 20.2 mmol)에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (3.59 g, 20.2 mmol)를 1.5시간에 걸쳐서 3번에 나누어 첨가하였다. 상기 RM을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 모노 HCl 염으로서 수득하였다 (t_R 1.61분 (조건 8), MH+ = 191, 193).

실시예 1

(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴놀린-6-일-메탄올

극초단파 튜브에 rac-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메탄올 (단계 1.1, 1.12 g, 3.60 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (789 mg, 3.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (210 mg), 2 M Na₂CO₃ (6.5 mL) 및 DME (11 mL)를 충전하였다. 이것을 150℃에서 극초단파 조사하에 10분 동안 가열하였다. 상기 RM을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH 구배로 용출시키는 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 357).

단계 1.1

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메탄올

수소화붕소나트륨 (103 mg, 2.62 mmol)을 에탄올 (17 mL) 중 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메타논 (단계 1.2, 1.62 g, 5.25 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 9:1 DCM/MeOH로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 311).

단계 1.2

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메타논

N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-N,N-디메틸-포름아미딘 (단계 1.6, 2 g, 10.8 mmol), 2-브로모-1-퀴놀린-6-일-에타논 (단계 1.3, 3.36 g, 10.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 환류하에 90분 동안 교반하였다. 상기 반응물이 냉각되도록 한 후에 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 적색 침전물을 여과하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.2분 (조건 1), MH+ = 309).

단계 1.3

2-브로모-1-퀴놀린-6-일-에타논

브롬 (6.69 g, 132 mmol)을 아세트산 (50 mL) 중 1-퀴놀린-6-일-에타논 (단계 1.4, 18.8 g, 110 mmol)의 따뜻한 (100℃) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 45분 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 침전물이 형성되었고, 이것을 여과하고 Et₂O로 세척하였다. HV하에 50℃에서 건조시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.3분 (조건 1), MH+ = 251.8).

단계 1.4

1-퀴놀린-6-일-에타논

브롬화메틸마그네슘 (톨루엔/THF 3:1 중 1.4 M 용액 190 mL, 270 mmol)을 35분에 걸쳐서 THF 중 퀴놀린-6-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (단계 1.5, 26 g, 120 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 상기 RM을 30분 동안 0℃에서 교반한 후에 실온으로 가온되도록 하였다. 상기 RM을 1 M HCl로 켄칭시키고 THF를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 취하고, 유기 층을 분리하여 건조시키고 농축시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 172).

단계 1.5

퀴놀린-6-카르복실산 메톡시-메틸-아미드

CDI (25.8 g, 151 mmol)를 DMF 중 6-퀴놀린카르복실산 (25 g, 141 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (14.1 g, 142 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 이어서, 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (t_R 0.2분 (조건 2), MH+ = 217).

단계 1.6

N'-(6-클로로-피리다진-3-일)-N,N-디메틸-포름아미딘

3-아미노-6-클로로피리다진 (6.39 g, 49.3 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (7.67 mL, 54.3 mmol)의 혼합물을 환류하에 75분 동안 교반하였다. 잉여 N,N-디메틸-포름아미드 디메틸 아세탈을 제거하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 185).

실시예 2

6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 문헌 [Tetrahedron Letters, 2001, 42, 831-833]에 기재된 것과 유사하게 하여 합성하였다: 요오드 (207 mg, 0.82 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 0.44 mL, 4.07 mmol)를 아세트산 (1 mL) 중 (rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴놀린-6-일-메탄올 (실시예 1, 145 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 150℃에서 30분 동안 MW-조사하였다. 상기 RM을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 K₂CO₃ 용액으로 조심스럽게 세척한 후에 건조시켜 여과하고 농축시켰다. HPLC로 정제한 후에 유리 염기를 유리시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.055분 (조건 1), MH+ = 341.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 3

(rac)-(4-메톡시-페닐)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

표제 화합물을 단계 1.1의 화합물 합성과 유사하게 하고 (4-메톡시-페닐)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논 (단계 3.1)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 336).

단계 3.1

(4-메톡시-페닐)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논

표제 화합물을 실시예 1의 화합물 합성과 유사하게 하고 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(4-메톡시-페닐)-메타논 (단계 3.2)으로 출발하여 제조하였다 (t_R 1.1분 (조건 2), MH+ = 334).

단계 3.2

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(4-메톡시-페닐)-메타논

표제 화합물을 단계 1.2의 화합물 합성과 유사하게 하고 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에타논을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.93분 (조건 8), MH+ = 288).

실시예 4

3-(4-메톡시-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

화합물 6-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-이미다조-[1,2-b]-피리다진 (단계 4.1, 100 mg, 0.36 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (75 mg, 0.36 mmol)과 함께 극초단파 반응기에 도입하고, 2-디메톡시에탄 1 mL 중에 용해하였다. 2 M Na₂CO₃ 수용액 (660 ㎕, 1.3 mmol)을 상기 혼합물 및 또한 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (21 mg, 0.02 mmol)에 첨가하였다. 상기 RM을 180℃에서 30분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 상기 반응물을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 320).

단계 4.1

6-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-이미다조-[1,2-b]-피리다진

화합물 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(4-메톡시-페닐)-메타논 (단계 3.2, 2.04 g, 7.1 mmol)을 수소화붕소나트륨 (140 mg, 3.6 mmol)과 함께 에탄올 (20 mL) 중에 현탁하고, 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 수득된 황색 고체를 건조시킨 후에 TFA (50 mL) 중에 용해하였다. 트리에틸실란 (2.85 mL, 17.7 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 이것을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 RM을 빙수에 부었다. 이것을 EtOAc로 추출하고, 수성 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용한 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.1분 (조건 2), MH+ = 274).

실시예 5

4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-페놀

10％ 탄소상 팔라듐 (49 mg)을 에탄올 중 3-(4-벤질옥시-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 5.1, 214 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 RM을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 306, CD₃OD 중 ¹H-NMR:

단계 5.1

3-(4-벤질옥시-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

수소화붕소나트륨을 에탄올 (1.5 mL) 중 (4-벤질옥시-페닐)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논 (단계 5.2, 190 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 물을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 진공하에 건조시켰다. 고체를 TFA (2 mL) 중에 용해하고, 이 용액에 트리에틸실란 (0.18 mL, 1.16 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.3분 (조건 2), MH+ = 396).

단계 5.2

(4-벤질옥시-페닐)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논

실시예 1과 유사한 방식으로 진행하되, (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메탄올 대신 (4-벤질옥시-페닐)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-메타논 (단계 5.3, 600 mg, 1.65 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.4분 (조건 2), MH+ = 410).

단계 5.3

(4-벤질옥시-페닐)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-메타논

유사한 방식 (단계 1.2)으로 진행하되, 2-브로모-1-퀴놀린-6-일-에타논 대신 1-(4-벤질옥시-페닐)-2-브로모-에타논 (687 mg, 3.72 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 흑색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.6분 (조건 2), MH+ = 364).

실시예 6

6-{디플루오로-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메틸}-퀴놀린

극초단파 튜브에 6-[(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-디플루오로-메틸]-퀴놀린 (단계 6.1, 10 mg, 0.03 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (10 mg, 0.045 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.7 mg), 2 M Na₂CO₃ (0.054 mL) 및 DME (1 mL)를 충전하였다. 이것을 150℃에서 극초단파 조사하에 20분 동안 가열하였다. 상기 RM을 EtOAc (2 mL) 중에 취하고, 10％ Na₂CO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.379분 (조건 1), MH+ = 376.8, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 6.1

6-[(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-디플루오로-메틸]-퀴놀린

DAST (0.059 mL, 0.45 mmol)를 DCM (1.5 mL) 중 N-브로모숙신이미드 (32 mg, 0.18 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에 첨가하였다. 이어서, DCM (0.5 mL) 중 6-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[1,3]디티올란-2-일]-퀴놀린 (단계 6.2, 35 mg, 0.09 mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 RM을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (t_R 1.532분 (조건 1), MH+ = 330.8).

단계 6.2

6-[2-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[1,3]디티올란-2-일]-퀴놀린

붕소 트리플루오라이드 아세트산 착체 (0.062 mL, 0.16 mmol)를 1,2-에탄디티올 (0.17 mL, 2.1 mmol) 중 6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메타논 (단계 1.2, 50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 N₂ 대기하에 첨가하였다. 상기 RM을 2시간 동안 60℃로 가열한 후에 실온으로 가온시켰다. 상기 RM을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 용액, 1 M NaOH 및 염수로 2회 세척하였다. 이어서, 유기 상을 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.138분 (조건 1), MH+ = 384.8).

실시예 7

6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 2의 화합물 합성과 유사하게 하고 tert-부틸 4-(4-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하고 최종 환원 이전에 추가의 탈보호 단계를 수행하여 제조하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 410).

실시예 8

3-벤조푸란-5-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 2의 화합물 합성과 유사하게 하고 단계 9.1의 화합물 합성과 추가로 유사하게 하여 수득된 조 벤질리크 알콜 중간체를 사용하고 단계 8.1의 화합물 및 1-벤조푸란-5-카르브알데히드로 출발하여 제조하였다 (t_R 1.5분 (조건 2), MH+ = 330, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 8.1

3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 8.2, 2.22 g, 11.1 mmol)을 DMF (33 mL) 중에 용해하고, 빙수조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N-브로모-숙신이미드 (2.3 g, 12.3 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 동일한 온도에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 취하고, NaHCO₃ 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리(trituration)하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.3분 (조건 2), MH+ = 278).

단계 8.2

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일아민 (단계 8.3, 2.41 g, 13.8 mmol)을 EtOH (18 mL) 중에 용해하였다. H₂O 중 55％ 클로로아세트알데히드 (1.61 mL, 13.8 mmol) 및 NaHCO₃ (2.3 g, 27.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 5％ NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM/MeOH (9/1)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 흑색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 200).

단계 8.3

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리다진-3-일아민

3-아미노-6-클로로피리다진 (7.76 g, 59.9 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-1H-피라졸 (13.1 g, 59.9 mmol)과 함께 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 2-디메톡시에탄 (160 mL) 중에 용해하였다. 2 M Na₂CO₃ 수용액 (110 mL, 220 mmol)을 상기 혼합물 및 또한 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.5 g, 2.99 mmol)에 첨가하였다. 상기 RM을 26시간 동안 질소하에 환류시켰다. 이어서, EtOAc로 취하여 1 N NaOH 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.9분 (조건 2), MH+ = 176).

실시예 9

(rac)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

극초단파 튜브에 아르곤 대기하에서 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1, 89.9 mg, 0.3 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (62.4 mg, 0.3 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (6.3 mg) 및 2 M K₂CO₃ (0.405 mL) 및 DME (1 mL)를 충전하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 RM을 DCM으로 취하여 NaCl 용액으로 세척하였다. 2개 층 모두를 여과한 후에 고체 부분을 MeOH 중에 용해하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에서 교반하고 여과하여 순수한 표제 화합물을 수득하였다. 첫번째 여액의 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 95:5→80:20)로 정제하여 제2 배치의 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 2.57분 (조건 3), MH+ = 346.2).

단계 9.1

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올

브롬화에틸마그네슘 (Et₂O 중 3 M, 333 ㎕, 1 mmol)을 THF (5 mL) 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (116 mg, 0.5 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 상기 RM을 30분 동안 교반하고, THF (3 mL) 중 이미다조(1,2-a)피리딘-6-카르브알데히드 (154 mg, 2 mmol)를 적가하였다. 1시간 후에 상기 RM을 NH₄Cl 및 EtOAc의 용액으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켜 감압하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, 헥산/EtOAc = 95:5→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 황색빛 결정질 화합물로서 수득하였다 (t_R 2.72분 (조건 3), MH+ = 300.2).

실시예 10

3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

요오드 (50.8 mg, 0.2 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 0.11 mL, 1.0 mmol)를 아세트산 (0.5 mL) 중 (rac)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (실시예 9, 34.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 RM을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하여 10％ Na₂CO₃ 용액으로 세척한 후에 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 합한 수성 층을 완전히 중화시켜 소량의 MeOH를 함유하는 DCM으로 다시 추출하였다. 유기 층을 증발시키고, 2회의 추출물로부터 수득된 2개의 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 95:5→80:20)로 함께 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 펜탄 중에 취하여 여과하고 고진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 베이지색 결정으로서 수득하였다 (t_R 2.70분 (조건 3), MH+ = 330.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 11

(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴녹살린-6-일-메탄올

표제 화합물을 실시예 9의 화합물과 유사하게 하고 단계 11.1의 화합물로 출발하여 제조하였다 (t_R 3.18분 (조건 3), MH+ = 358.2).

단계 11.1

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴녹살린-6-일-메탄올

표제 화합물을 단계 9.1의 화합물과 유사하게 하고 퀴녹살린-6-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (t_R 5.42분 (조건 4), MH+ = 311.9).

실시예 12

3-벤조티아졸-6-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 8의 화합물과 유사하게 하고 벤조티아졸-6-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (t_R 1.3분 (조건 2), MH+ = 347, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 13

3-(2-메틸-벤조티아졸-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 8의 화합물과 유사하게 하고 2-메틸-벤조티아졸-6-카르브알데히드를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (t_R 1.4분 (조건 2), MH+ = 361, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 14

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린

H₃PO₂ (50％ 수용액 28.8 mL, 263 mmol)를 아세트산 (272 mL) 중 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메탄올 (단계 1.1, 10.89 g, 35.0 mmol)의 용액에 80℃에서 첨가하였다. 이어서, 요오드 (13.34 g, 52.6 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 110℃에서 90분 동안 교반하였다. 상기 RM을 실온으로 냉각시키고 아세트산을 제거하였다. 잔류물을 물 및 DCM 중에 취하였다. 이어서, 2 N NaOH 용액을 pH = 11이 될 때까지 첨가하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고 물 (2×)로 세척하였다. 수성 층을 DCM (3×)으로 추가로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에서 결정화하였다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터(Flashmaster), 50 g 실리카겔 컬럼 사용, TBME/MeOH = 97:3→84:16)로 정제하였다. 고체를 EtOAc/Et₂O 중에서 다시 결정화하였다. 이것을 여과하고 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 4.72분 (조건 4), MH+ = 295.0, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 15

2-클로로-4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드

극초단파 튜브에 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린 (실시예 14, 150 mg, 0.509 mmol), 4-카르바모일-3-클로로페닐보론산 (304 mg, 1.527 mmol), DME (1.6 mL) 및 DMF (250 ㎕)를 충전하였다. 이어서, 2 M Na₂CO₃ (763 ㎕, 1.527 mmol)을 첨가한 후에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (21 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 DCM에 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 농축시키는 동안 약간의 결정이 나타났다. 상기 결정을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 4.28분 (조건 4), MH+ = 414.4, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 16 내지 71

하기 화합물을 실시예 15의 절차에 따르고 적절한 보론산 또는 에스테르로 출발하고 적절한 정제 방법 (결정화, 정제용 LCMS 또는 플래쉬 크로마토그래피)을 이용하여 제조하였다:

실시예 72

3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤조산

표제 화합물을 실시예 15의 화합물과 유사하게 하고 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 에틸 에스테르로 출발하고 PdCl₂(dppf)/CH₂Cl₂ (1/1)를 촉매로서 사용하고 이후에 추가의 에스테르 탈보호 단계를 수행하여 제조하였다 (t_R 3.14분 (조건 11), MH+ = 380.9).

실시예 73

5-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피리딘-2-올

삼브롬화붕소 (1364 mg, 5.44 mmol)를 DCM (5 mL) 중 6-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 62, 200 mg, 0.544 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 첨가하였다. 상기 RM을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후에 실온이 되도록 하였다. 이어서, 이것을 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 상기 RM을 여과하고 수득된 고체를 역상 크로마토그래피 (물 + 0.1％ TFA/아세토니트릴 + 0.1％ TFA)로 정제하였다. 생성된 오일을 TBME/MeOH 중에 침전시켜서 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (t_R 4.21분 (조건 4), MH+ = 354.3, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 74

6-클로로-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 단계 14의 화합물과 유사하게 하고 단계 9.1의 화합물을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (t_R 4.62분 (조건 4), MH+ = 284.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 75

2-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에탄올

에탄올아민 (277 ㎕, 4.55 mmol)을 NMP (1.5 mL) 중 (6-클로로-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 74, 65 mg, 0.228 mmol) 및 KF (67 mg, 1.138 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1 M Na₂CO₃ (1×) 및 물 (3×)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 수성 상을 DCM (4×)으로 추가로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 합한 잔류물을 정제용 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (t_R 2.62분 (조건 4), MH+ = 309.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 76

[(R)-1-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민

표제 화합물을 실시예 75의 화합물과 유사하게 하고 디메틸-(R)-피롤리딘-3-일-아민을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (t_R 0.93분 (조건 7), MH+ = 362.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 77

(rac)-(6-이소부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메탄올

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메탄올 (단계 1.1, 80 mg, 0.257 mmol) 및 KF (30 mg, 0.515 mmol)를 NMP (2 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 이소부틸아민 (129 ㎕, 1.287 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 160℃에서 7시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 TBME로 희석하고 물 (3×)로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 TBME (3×)로 추출하였다. 합한 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터)로 정제하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다 (t_R 4.11분 (조건 4), MH+ = 348.0, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 78

sec-부틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 14, 70 mg, 0.237 mmol), KF (70 mg, 1.187 mmol) 및 sec-부틸아민 (484 ㎕, 4.75 mmol)을 NMP (1 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 RM을 180℃에서 29시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1 M Na₂CO₃ (×1) 및 물 (×2)로 세척하였다. 수성 물질을 EtOAc (2×)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터)로 정제한 후에 Et₂O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 4.28분 (조건 4), MH+ = 332.3, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 79 내지 118

실시예 78의 절차에 따르고 적절한 아민, 이미다졸, 페놀 또는 티올로 출발하여 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 119

(rac)-메틸-[1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-아민

(rac)-메틸-[1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (실시예 87, 105 mg, 0.231 mmol)를 DCM (5 mL) 및 TFA (2 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 염기성 후처리 (1 M Na₂CO₃)를 실시한 후에 Et₂O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (t_R 2.46분 (조건 4), MH+ = 359.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 120

1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페리딘-4-온

6-[6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 110, 132 mg, 0.329 mmol)을 THF (493 ㎕) 중에 용해하였다. 이어서, 2 M HCl 용액 (493 ㎕)을 첨가하고, 상기 RM을 실온에서 22시간 동안 교반한 후에 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 염기성 후처리 (KHCO₃)를 실시한 후에 Et₂O/이소프로판올 중에서 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (t_R 1.33/1.48분 (조건 6), MH+ = 358.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 121

(3-클로로-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민

NaH (34 mg, 0.85 mmol)를 NMP (1.5 mL) 중에서 아르곤하에 현탁하였다. 3-클로로아닐린 (108 ㎕, 1.017 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 85℃로 가열하였다. 10분 후, 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 14, 100 mg, 0.339 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 10분 동안 160℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 (3×)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터)로 정제하고 Et₂O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 4.99분 (조건 4), MH+ = 386.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 122

페닐-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민

표제 화합물을 실시예 121의 화합물과 유사하게 하고 출발 물질로서 3-클로로아닐린 대신 아닐린을 사용하고 플래쉬 크로마토그래피 대신 정제용 LCMS 정제를 이용하여 제조하였다 (t_R 4.30분 (조건 4), MH+ = 352.3, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 123

6-(6-에톡시-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 14, 112 mg, 0.380 mmol)을 EtOH (1 mL) 중에 현탁시켰다. 2 M NaOH (950 ㎕, 1.900 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH = 6이 될 때까지 중화시킨 후에 농축시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 수득된 용액을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O 및 소량의 이소프로판올 중에서 결정화하였다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 20 g 실리카겔 컬럼 사용, TBME/MeOH = 100:0→85:15)로 정제하고 Et₂O 중에서 다시 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.67분 (조건 6), MH+ = 305.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 124

6-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 14, 100 mg, 0.339 mmol), (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (220 mg, 1.696 mmol) 및 KF (99 mg, 1.696 mmol)를 NMP (1.5 mL) 중에 현탁하였다. 이어서, N-에틸디이소프로필아민 (296 ㎕, 1.696 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 170℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1 M HCl (3×)로 추출하였다. 수성 층을 TBME (2×)로 세척한 후에 2 M NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 상기 용액을 DCM (3×)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2×)로 세척하고, 나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터)로 정제하고 DCM 중에서 연화처리하여 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다 (t_R 4.14분 (조건 4), MH+ = 348.5, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 125

6-[6-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 124의 화합물과 유사하게 하고 출발 물질로서 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 대신 (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여 제조하였다 (t_R 3.89분 (조건 4), MH+ = 348.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 126

(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 14, 101 mg, 0.343 mmol), rac-BINAP (13 mg, 0.021 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (6 mg, 0.007 mmol)을 아르곤하에서 바이알에 충전하였다. 이어서, 톨루엔 (1.5 mL)을 첨가한 후에 KOtBu (119 mg, 1.028 mmol)를 첨가하였다. 톨루엔 (1.5 mL)을 다시 첨가하고, 마지막으로 3-(피페리딘-1-일메틸)아닐린 (134 mg, 0.685 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 115℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고 2 M HCl (3×)로 추출하였다. 수성 물질을 EtOAc (×2)로 세척한 후에 2 M NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 상기 용액을 EtOAc (×3)로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터) 및 이후 정제용 LCMS로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 3.47분 (조건 4), MH+ = 449.5, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 127 내지 141

실시예 126의 절차에 따르고 적절한 방향족 아민으로 출발하여 하기 화합물을 제조하였다:

실시예 142

6-[(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-디듀테로-메틸]-퀴놀린

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-듀테로-퀴놀린-6-일-메탄올 (단계 142.1, 460 mg, 1.476 mmol)을 아세트산-d4 중에 현탁시켰다. 이어서, 차아인산-d3 (1.51 mL, 14.8 mmol)을 상기 혼합물에 90℃에서 첨가하였다. 요오드 (749 mg, 2.951 mmol)를 마지막으로 첨가하고, 상기 RM을 환류 (116℃)하에 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산-d4를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물로 용해하고, 2 M NaOH를 사용하여 pH 11 내지 12가 되도록 조정하였다. 상기 용액을 DCM (3×)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2×)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (t_R 5.24분 (조건 4), MH+ = 297.1).

단계 142.1

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-듀테로-퀴놀린-6-일-메탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메타논 (단계 1.2, 480 mg, 1.55 mmol)을 EtOH (8 mL) 중에 현탁시켰다. NaBD₄ (33 mg, 0.777 mmol)를 상기 현탁액에 실온에서 질소하에 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 중수소옥시드를 상기 혼합물에 첨가하고, 상기 용액을 DCM (3×)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (×2)로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 오렌지색 결정으로서 수득하였다 (t_R 4.81분 (조건 4), MH+ = 311.9).

실시예 143

6-{디듀테로-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 15의 화합물과 유사하게 하고 출발 물질로서 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린 (실시예 14) 대신 6-[(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-디듀테로-메틸]-퀴놀린 (실시예 142)을 사용하고 결정화 대신 정제용 LCMS로 정제하여 제조하였다 (t_R 0.77분 (조건 5), MH+ = 343.3, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 144

2-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드

플라스크에 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린 (실시예 14, 300 mg, 1.018 mmol), 3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-보론산 (단계 144.1, 604 mg, 2.036 mmol), DME (6.4 mL) 및 DMF (1 mL)를 충전하였다. 이어서, 2 M Na₂CO₃ (1.527 mL, 3.05 mmol)을 첨가한 후에 Pd(dppf)/CH₂Cl₂ 1:1 (42 mg, 0.051 mmol)를 충전하였다. 상기 RM을 90℃에서 25시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 RM을 DCM에 붓고 물 (3×)로 세척하였다. 수성 층을 합하고 DCM (2×)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 50 g 실리카겔 컬럼 사용, TBME/(MeOH/NH₃ 9:1) = 80:20→60:40)로 정제하였다. 잔류물을 이소프로판올/Et₂O 2:8로 결정화하였다. 결정을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 4.16분 (조건 4), MH+ = 511.3, CDCl₃ 중 ¹H-NMR:

단계 144.1

3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카르바모일)-보론산

4-카르복시-3-클로로페닐보론산 (500 mg, 2.495 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 염화티오닐 (378 ㎕, 2.99 mmol)을 첨가하고, 상기 현탁액을 환류시까지 가열하였다. 기체 발생이 매우 약해졌을 때, 용매를 DME (10 mL)로 교환하였다. 상기 현탁액을 75℃에서 6시간 동안 교반한 후에 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (834 ㎕, 5.99 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)-피롤리딘 (377 ㎕, 2.99 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 0.4 M HCl 용액에 부었다. 상기 용액을 EtOAc (3×)로 세척하고, 합한 유기 층을 2 M HCl (2×)로 추출하였다. 유기 상은 87％ 보론산 (출발 물질)을 함유하였다. 이것을 버렸다. 이어서, 수성 물질을 2 M NaOH를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. EtOAc만으로 추출하여 원하는 생성물 25 mg을 베이지색 결정으로서 수득하였다. 수성 층을 역상 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 65 g RP 18 컬럼 사용, MeOH/물 = 100:0→0:100)로 정제하고 동결건조시켜서 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 2.58분 (조건 4), MH+ = 297.2, DMSO-d6 + D₂O 중 ¹H-NMR:

실시예 145

6-[6-(3-클로로-벤젠술포닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

6-[6-(3-클로로-페닐술파닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 112, 100 mg, 0.248 mmol) 및 MoO₃ (1.7 mg, 0.012 mmol)을 플라스크에 충전하였다. 이어서, EtOH (500 ㎕)를 첨가한 후에 H₂O₂ (107 ㎕, 1.241 mmol)를 첨가하였다. 상기 RM을 80℃로 가열하고 8시간 동안 교반하였다 (원하는 생성물 및 과하게 산화된 생성물의 혼합물). 이어서, 상기 혼합물을 물에 붓고 NaHSO₃ 용액과 함께 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 DCM (2×)으로 추출하였다. 생성된 유기 층을 합하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 4 g 실리카겔 컬럼 사용, TBME/MeOH = 100:0→60:40)를 통해 부산물로부터 분리한 후에 Et₂O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다 (t_R 5.70분 (조건 4), MH+ = 435.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 146

7-플루오로-6-{6-[1-(1-메틸-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

플라스크에 MeOH (1 mL)를 충전하였다. 이어서, 6-[6-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-플루오로-퀴놀린 (단계 146.1, 26 mg, 0.065 mmol), 포름알데히드 (9.7 ㎕, 0.130 mmol) 및 NaBH₃CN (20 mg, 0.325 mmol)을 첨가하였다. 아세트산 적가로 pH를 5 내지 6으로 조정하고, 상기 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하였다. 잔류물을 DCM 중에서 결정화하였다. 고체를 여과하고 EtOAc 중에 용해하였다. 상기 용액을 NaHCO₃으로 다시 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 2.93분 (조건 3), MH+ = 414.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 146.1

6-[6-(1-아제티딘-3-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-플루오로-퀴놀린

디옥산 (5 mL)을 플라스크에 충전하였다. 이어서, 3-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 146.2, 100 mg, 0.200 mmol) 및 디옥산 중 HCl (4 M 용액, 500 ㎕, 2.002 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 RM을 EtOAc/NaHCO₃으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (2×)로 세척한 후에 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하고 Et₂O 중에 침전시켜서 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 2.87분 (조건 3), MH+ = 400.1).

단계 146.2

3-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

플라스크에 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1, 100 mg, 0.320 mmol), 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 146.3, 168 mg, 0.480 mmol), DME (2 mL), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (11 mg, 0.05 mmol) 및 2 M K₂CO₃ (432 ㎕, 0.863 mmol)을 충전하였다. 상기 RM을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 RM을 EtOAc/NaHCO₃으로 희석하였다. 유기 상을 분리하고 염수 (2×)로 세척한 후에 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 4.33분 (조건 3), MH+ = 500.1).

단계 146.3

3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

표제 화합물을 공개된 특허 출원 WO 2008148867에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다: 0℃에서 냉각시킨 DCM (15 mL) 중 1-BOC-3-히드록시아제티딘 (1.0 g, 5.77 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (7 mg, 0.058 mmol) 및 트리에틸아민 (0.880 mL, 6.35 mmol)의 용액에 염화메탄술포닐 (0.45 mL, 5.77 mmol)을 적가하였다. 상기 RM을 18시간 동안 실온에서 교반하여 DCM으로 희석하고 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 오일로서 수득된 3-메탄술포닐옥시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 다음 단계에서 바로 사용하였다.

0℃에서 교반한 DMF (20 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.4 g, 5.57 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 55％, 0.243 g, 5.57 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후에 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, DMF (3 mL) 중 상기 수득된 3-메탄술포닐옥시-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 5.57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 RM을 30분 동안 실온에서 교반한 후에 3시간 동안 95℃에서 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용함)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (t_R 4.33분 (조건 3), MH+ = 350.1).

실시예 147

2-(4-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올

플라스크에 THF (5 mL), 6-[6-(1-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-플루오로-퀴놀린 (단계 147.1, 96 mg, 0.164 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M 용액 819 ㎕, 0.819 mmol)를 충전하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 RM을 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MPLC로 정제한 후에 NaHCO₃ 중에 취하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 2.99분 (조건 3), MH+ = 472.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 147.1

6-[6-(1-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-피페리딘-4-일}-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-플루오로-퀴놀린

MeOH (2 mL) 중 7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 180, 70 mg, 0.164 mmol), tert-부틸디메틸실릴옥시-아세트알데히드 (47 ㎕, 0.246 mmol) 및 NaBH₃CN (52 mg, 0.246 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, AcOH를 사용하여 pH를 5 내지 6으로 조정하고, 상기 RM을 실온에서 2시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 4.27분 (조건 3), MH+ = 586.1).

실시예 148

6-{6-[1-(1-에틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-7-플루오로-퀴놀린

디옥산 (1 mL) 중 7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 180, 50 mg, 0.117 mmol) 및 에틸요오다이드 (19 ㎕, 0.234 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, Cs₂CO₃ (19 mg, 0.059 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 실온에서 5시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 9:1 + NH₃) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 3.10분 (조건 3), MH+ = 456.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 149

7-플루오로-6-(6-{1-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린

THF (1 mL) 중 7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 180, 50 mg, 0.117 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄술포네이트 (55 ㎕, 0.468 mmol) 및 Cs₂CO₃ (76 mg, 0.234 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄술포네이트 (69 ㎕, 0.585 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 환류하에 24시간 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 메탄술포네이트 (69 ㎕, 0.585 mmol)를 다시 첨가하고, 상기 RM을 환류하에 18시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.74분 (조건 3), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 150

3-(1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 2의 화합물 합성과 유사하게 하고 (rac)-(1H-인다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 150.1)을 출발 물질로서 사용하여 제조하였다 (t_R 1.10분 (조건 2), MH+ = 330).

단계 150.1

(rac)-(1H-인다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

TBAF (1 M, 1 mL)를 THF (5 mL) 중에 용해한 (rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올 (단계 150.2, 91 mg, 0.191 mmol)에 첨가하였다. 상기 RM을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc로 취하고 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 다시 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC에서 정제하였다. 동결건조시켜서 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다 (t_R 0.90분 (조건 2), MH+ = 346).

단계 150.2

(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올 (단계 150.3, 134 mg, 0.296 mmol)을 DME (2 mL), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (173 mg, 0.815 mmol) 및 이후 2 M Na₂CO₃ (0.300 mL) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (20 mg)과 함께 극초단파 바이알에 충전하였다. 상기 RM으로 극초단파 조사를 150℃에서 30분 동안 수행하였다. 여과하고 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 EtOAc로 취하고 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 3회 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 12 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→92:8)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.17분 (조건 2), MH+ = 476).

단계 150.3

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올

표제 화합물을 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1)과 유사하게 하고 이미다조(1,2-a)피리딘-6-카르브알데히드를 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드 (단계 150.4)로 대체하여 수득하였다 (t_R 5.39분 (조건 3), MH+ = 430).

단계 150.4

2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드

2H-인다졸-5-카르브알데히드 (단계 150.5, 770 mg, 5.27 mmol)를 THF (54 mL) 중에 용해하고 디시클로헥실메틸아민 (1.37 mL, 6.32 mmol)을 첨가하였다. (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란 (1.21 mL, 6.32 mmol)을 적가한 후, 상기 RM을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 취하고 0.5 M 수성 NaOH 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, n-헥산/EtOAc = 100:0→70:30)로 정제하여 표제 화합물의 백색 결정을 수득하였다 (t_R 7.14분 (조건 3), MH+ = 277).

단계 150.5

2H-인다졸-5-카르브알데히드

5-브로모-2H-인다졸 (2 g, 9.85 mmol)을 THF (50 mL) 중에 용해하고 -40℃로 냉각시켰다. n-헥산 중 n-BuLi (1.6 M, 15.4 mL)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, DMF (1.53 mL, 19.7 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 30분 동안 -40℃에서 교반한 후에 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 물 (60 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 12 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, n-헥산/EtOAc = 100:0→50:50)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.63분 (조건 3), MH - = 145).

실시예 151

(R)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴놀린-6-일-메탄올

표제 화합물을 80 mL/분 유속의 n-헥산:EtOH:MeOH 60:35:5 (v/v)를 사용한 키랄셀(Chiralcel) OD (5×50 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 1의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 24분). (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 357).

실시예 152

(S)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴놀린-6-일-메탄올

표제 화합물을 80 mL/분 유속의 n-헥산:EtOH:MeOH 60:35:5 (v/v)를 사용한 키랄셀 OD (5×50 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 1의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다 (t_R 32분). 오븐 20℃, 검출 210 nm. (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 357).

실시예 153

(rac)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-{히드록시-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메틸}-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드

표제 화합물을 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1)과 유사하게 하고 이미다조(1,2-a)피리딘-6-카르브알데히드를 2,2,2-트리플루오로-N-(6-포르밀-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드 (단계 153.1)로 대체하여 수득하였다 (t_R 0.82분 (조건 2), MH+ = 457).

단계 153.1

2,2,2-트리플루오로-N-(6-포르밀-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드

2,2,2-트리플루오로-N-(6-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드 (단계 153.2, 1 g, 2.82 mmol)를 THF (15 mL) 중에 용해하고 질소 대기하에 -40℃로 냉각시켰다. THF 중 iPrMgCl (2 M, 2.8 mL)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF (1 mL) 중 차가운 DMF (0.65 mL, 8.46 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 4시간 동안 -10℃로 가온시켰다. NH₄Cl 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA 함유)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 0.88분 (조건 2), MH+ = 258).

단계 153.2

2,2,2-트리플루오로-N-(6-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드를 문헌 절차 [Synthesis, 1998, 867]에 따라 수득하였다 (t_R 1.28분 (조건 1), MH+ = 356).

실시예 154

6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-비닐]-퀴놀린

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-퀴놀린-6-일-에탄올 (단계 154.1, 50 mg, 0.154 mmol)을 > 99％ 아세트산 (0.150 mL) 및 98％ 진한 황산 (0.050 mL) 중에 용해하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시까지 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 빙수를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 N NaOH로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 아세토니트릴/물 (0.1％ TFA 함유)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.10분 (조건 1), MH+ = 307).

단계 154.1

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-퀴놀린-6-일-에탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메타논 (단계 1.2, 500 mg, 1.62 mmol)을 무수 THF (10 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔/THF 중 브롬화메틸마그네슘 (1.4 M, 1.27 mL)을 서서히 첨가한 후에 상기 RM을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.50분 (조건 2), MH+ = 325).

실시예 155

6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-비닐}-퀴놀린

6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-비닐]-퀴놀린 (실시예 154, 2.5 g, 8.15 mmol)을 아르곤 대기하에서 DME (20 mL) 중에 용해하였다. 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (2.54 g, 12.22 mmol)을 첨가한 후에 2 M K₂CO₃ (11 mL) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (172 mg)를 첨가하였다. 상기 RM을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc 및 염수의 혼합물로 취하여 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 실리카겔에서 용출액 EtOAc/MeOH = 9:1 이후 4:1을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 농축시키고 EtOAc/펜탄으로부터 재결정화하였다. 진공하에 밤새 건조시킨 후에 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다 (t_R 3.65분 (조건 3), MH+ = 353).

실시예 156

(rac)-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린

6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-비닐}-퀴놀린 (실시예 155, 2.2 g, 6.24 mmol)을 에탄올 (300 mL) 중에 용해하고, H₂ 대기하에 실온에서 Pd/5％ C의 존재하에 수소화하였다. 10시간이 지난 후에 상기 RM을 셀라이트에서 여과하고 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 밤새 진공하에 건조시키고, 실리카겔 컬럼에서 EtOAc/MeOH = 9:1 이후 85:15로 용출시켜서 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물의 결정을 수득하였다 (t_R 3.24분 (조건 3), MH+ = 359).

실시예 157

(rac)-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-비닐}-퀴놀린 (실시예 155, 2.2 g, 6.24 mmol)을 에탄올 (300 mL) 중에 용해하고, H₂ 대기하에 실온에서 Pd/5％ C의 존재하에 수소화하였다. 10시간이 지난 후에 상기 RM을 셀라이트에서 여과하고 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 밤새 진공하에 건조시키고 실리카겔 컬럼에서 EtOAc/MeOH = 9:1 이후 85:15로 용출시켜서 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 황색 발포체로서 수득하였다 (t_R 3.21분 (조건 3), MH+ = 355).

실시예 158

6-{(R)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 15 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH:MeOH 6:3:1 (v/v)을 사용한 키랄팩 AD-H 5 ㎛ (20×250 mm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 157의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 280 nm (t_R 16.3분). (t_R 3.28분 (조건 3), MH+ = 355, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 159

6-{(S)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 15 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH:MeOH 6:3:1 (v/v)을 사용한 키랄팩 AD-H 5 ㎛ 컬럼 (20×250 mm)에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 157의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 280 nm (t_R 21.0분). (t_R 3.27분 (조건 3), MH+ = 355, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 160

5-플루오로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 2에 기재된 합성법에 따르고 (rac)-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 160.1)로 출발하여 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 359).

단계 160.1

(rac)-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올을 단계 9.1과 유사하게 하고 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진을 3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 8.1)으로 대체하고 이미다조(1,2-a)피리딘-6-카르브알데히드를 5-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 A)로 대체하여 수득하였다 (t_R 0.90분 (조건 1), MH+ = 375).

실시예 161

(rac)-(2-아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

(rac)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-{히드록시-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메틸}-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드 (실시예 153, 120 mg, 0.263 mmol)를 THF/MeOH 1:1 (2 mL) 중에 용해하였다. K₂CO₃ (363 mg, 2.63 mmol)을 물 (1 mL)과 함께 첨가하고, 상기 RM을 밤새 90℃에서 가열하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 12 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 8:2→DCM/MeOH/H₂O/암모니아 = 80:19:0.5:0.5)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (MH+ = 361, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 162

3-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 하고 (rac)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 162.1)로 출발하여 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 330).

단계 162.1

(rac)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

TBAF (1 M, 200 ㎕)를 THF (3 mL) 중에 용해된 (rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (단계 162.2, 42 mg, 0.088 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 EtOAc로 취하고 포화 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (3×)로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (t_R 0.01분 (조건 2), MH+ = 346).

단계 162.2

(rac)-(1H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올을 단계 9.1과 유사하게 하고 이미다조(1,2-a)피리딘-6-카르브알데히드를 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (단계 162.3)로 대체하여 수득하였다 (t_R 1.02분 (조건 2), MH+ = 476).

단계 162.3

1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드를 단계 150.4와 유사하게 하고 이미다조(1,2-a)피리딘-6-카르브알데히드를 1H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드로 대체하여 수득하였다 (t_R 1.27분 (조건 2), MH+ = 277).

실시예 163

6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-시클로프로필}-퀴놀린

60％ NaH (96 mg, 2.41 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 질소하에 두었다. DMSO (4 mL) 중 염화트리메틸술폭소늄 (372 mg, 2.84 mmol)의 용액을 실온에서 서서히 첨가하였다. 이것을 H₂ 방출이 멈출 때까지 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMSO (3 mL) 중 6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-비닐}-퀴놀린 (실시예 155, 100 mg, 0.284 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 RM을 1.5시간 동안 교반한 후에 1 N NaOH에 부었다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하여 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 다시 취하고 물로 4회 세척하여 잔류 DMSO를 버린 후에 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 농축시켰다. 이것을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 367).

실시예 164

(rac)-3-[1-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-1-[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올 및 (rac)-1-[6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올 (단계 164.1, 563 mg, 1.109 mmol), 요오드 (844 mg, 3.33 mmol), H₃PO₂ (50％ 수용액 1.815 mL, 16.64 mmol) 및 아세트산 (9.5 mL)의 혼합물을 극초단파 튜브에 도입하고, 상기 혼합물에 150℃에서 5분 동안 MW-조사를 실시하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1 N HCl로 취하여 EtOAc로 3회 세척하였다. 수성 층을 NaOH 펠렛으로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 표제 화합물을 라세미체 혼합물로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 362).

단계 164.1

[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논 및 [6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논 (단계 164.2, 840 mg, 1.709 mmol)의 혼합물을 질소 조건하에 무수 THF (13 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. THF 중 브롬화메틸마그네슘 (1.4 M, 4.05 mL)을 서서히 첨가한 후에 상기 RM을 실온으로 가온하고 6.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물로 켄칭시켜 상기 RM을 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 (rac)-1-[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올 및 (rac)-1-[6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올의 혼합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (t_R 1.3분 (조건 2), MH+ = 508).

단계 164.2

(rac)-[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 및 (rac)-[6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 164.3, 1.57 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 DCM (15 mL) 중에 용해하고, 데스-마르틴 페리오디난 (1.349 g, 3.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 취하고, 2.5 M NaOH로 2회 세척하고 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산 및 EtOAc를 사용한 MPLC로 정제하여 [6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논 및 [6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논의 혼합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.6분 및 1.7분 (조건 2), 492).

단계 164.3

(rac)-[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 및 (rac)-[6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올의 혼합물을 단계 150.2의 절차에 따르고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올 및 (rac)-[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올의 혼합물 (단계 164.4)로 출발하고 PdCl₂(PPh₃)₂를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 대체하고 MW-조사를 통상적인 철야 80℃ 가열로 대체하여 수득하였다 (두 경우 모두 t_R 1.20분 (조건 2), MH+ = 494).

단계 164.4

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올 및 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올의 갈색 고체 혼합물을 단계 150.3과 유사하게 하고 6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-카르브알데히드 및 6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드의 혼합물 (단계 164.5)로 출발하여 수득하였다 (t_R 1.40분 및 1.50분 (조건 2)).

단계 164.5

6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-카르브알데히드 및 6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드의 무색 오일성 혼합물을 단계 150.4와 유사하게 하고 중간체 E로 출발하고 디시클로헥실메틸아민을 NaH로 대체하고 이것을 2시간 동안 반응시킨 후에 (2-클로로메톡시-에틸)-트리메틸-실란을 첨가하여 수득하였다. 이어서, 30분 후에 반응물을 물로 켄칭시켰다 (MH+ = 295).

실시예 165

3-[(S)-1-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 60 mL/분 유속의 EtOH:MeOH 60:40 (v/v)을 사용한 키랄팩 ADOOSC-JF004H (5×550 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 164의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 35분). (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 362).

실시예 166

3-[(R)-1-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 60 mL/분 유속의 EtOH:MeOH 60:40 (v/v)을 사용한 키랄팩 ADOOSC-JF004H (5×550 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 164의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 27분). (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 362).

실시예 167

3-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-[6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 및 (rac)-[6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 164.3, 400 mg, 0.810 mmol), 요오드 (617 mg, 2.431 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 1.326 mL, 12.16 mmol)의 혼합물을 극초단파 튜브에 도입하고, 상기 혼합물에 150℃에서 5분 동안 MW-조사를 실시하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1 N HCl로 취하여 EtOAc로 3회 세척하였다. 수성 층을 NaOH 펠렛으로 염기성화하고 EtOAc/MeOH (9:1)로 3회 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용한 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.90분 (조건 2), MH+ = 348, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 168

(rac)-2,2,2-트리플루오로-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-1-퀴놀린-6-일-에탄올

표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-퀴놀린-6-일-에탄올 (단계 168.1)로 출발하여 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 425).

단계 168.1

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-퀴놀린-6-일-에탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메타논 (단계 1.2, 411 mg, 1.331 mmol)을 THF (1.5 mL) 및 DMF (1.5 mL) 중에서 (트리플루오로메틸)-트리메틸실란 (0.255 mL, 1.598 mmol)과 함께 용해하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, TBAF 용액 (1 M, 0.067 mL)을 서서히 첨가하였다. 5분 후에 상기 RM이 실온으로 가온되도록 하였다. 24시간 동안 교반한 후, 이것을 50℃로 가온시키고 24시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 잔류하는 순수한 출발 물질임을 확인하였다. 상기 용액을 NaOH 펠렛으로 염기성화하였다. 두번째 침전물이 형성되어 여과하였고, 이것 역시 출발 물질이었다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출한 후에 합한 유기물을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용한 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 379).

실시예 169

6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 하고 (rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 169.1)로 출발하여 수득하였다 (t_R 1.41분 (조건 12), MH+ = 409 (LCMS)).

단계 169.1

(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-일)-메탄올을 실시예 1과 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 169.2)로 출발하여 수득하였다 (t_R 1.33분 (조건 12), MH+ = 425 (LCMS)).

단계 169.2

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-일)-메탄올

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (500 mg, 2.15 mmol)을 THF (50 mL) 중에 질소 조건하에 용해하고, 브롬화에틸마그네슘 용액 (3 M, 0.860 mL)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 THF 중 7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 G, 723 mg, 2.15 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc로 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. 이것을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하고, 침전물을 여과하였다. 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.48분 (조건 12), MH+ = 379).

실시예 170

5,7-디플루오로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 169와 유사하게 하고 7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 G)를 5,7-디플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 F)로 대체하여 수득하였다 (t_R 0.9분 (조건 2), MH+ = 377).

실시예 171

2-{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

5,7-디플루오로-6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (단계 170.1, 82.2 mg, 0.168 mmol)을 DCM (2 mL) 중에 용해하고, 디옥산 중 4 N HCl 용액 (0.126 mL)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 제거하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 취하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH 중에 희석하였다. 상기 용액을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물의 유리 염을 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 407, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 171.1

5,7-디플루오로-6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (단계 171.2, 90 mg, 0.272 mmol)을 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 88 mg, 0.272 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (15.72 mg), 2 M Na₂CO₃ (0.490 mL) 및 DME (0.9 mL)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 극초단파 조사하에 30분 동안 교반하였다. 상기 RM을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고 PL-티올 카트리지로 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 이어서, 여액을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.1분 (조건 2), MH+ = 491).

단계 171.2

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 171.3, 200 mg, 0.577 mmol)을 아세트산 (4.93 mL) 중에 용해하고, 요오드 (439 mg, 1.731 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 0.47 mL, 8.65 mmol)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 RM을 극초단파 조사하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 이것을 2.5 M NaOH 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 331).

단계 171.3

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (4.40 g, 18.95 mmol)을 THF (189 mL) 중에 현탁하고, 에틸마그네슘 용액 (3 M, 6.32 mL)을 질소 조건하에 서서히 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 15분 동안 교반하고, 5,7-디플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 F, 3.66 g, 18.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분 후에 상기 반응물을 10％ 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, 표제 화합물의 첫번째 부분을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 10％ NH₄Cl로 취하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 표제 화합물의 두번째 부분을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 347).

단계 171.4

1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸

본 단계는 특허 출원 US 2007/0265272, 제38면 및 제39면에 기재된 것과 유사하게 하여 제조하였다: 무수 THF (55 mL)중 4-요오도-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸 (단계 171.5, 7 g, 21.73 mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤하에 THF 중 iPrMgCl (2 M, 21.73 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 RM을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.36 g, 32.6 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 RM을 포화 수성 NH₄Cl 140 mL로 켄칭시켜 3×150 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH₄Cl 70 mL로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (4×20 cm, 헥산/EtOAc 5％→40％)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (t_R 3.20분 (조건 8), MH+ = 323).

단계 171.5

4-요오도-1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸

플라스크에 4-요오도피라졸 (10 g, 51.6 mmol), 탄산세슘 (20.16 g, 61.9 mmol) 및 무수 DMF (98 mL)를 도입하였다. 상기 현탁액을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란 (9.74 mL, 61.9 mmol)을 첨가하고 70℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 RM을 물 100 mL로 켄칭시키고 3×120 mL의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 3×100 mL의 물 및 1×100 mL의 염수로 세척한 후에 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (6×25 cm, 헥산/EtOAc 0％→30％)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (t_R 3.12분 (조건 8), MH+ = 323).

실시예 172

5-클로로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 169와 유사하게 하고 7-트리플루오로메틸-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 G)를 5-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 C)로 대체하여 수득하였다 (t_R 2.38분 (조건 8), MH+ = 375).

실시예 173

7-플루오로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 단계 150.2의 절차에 따르고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1)으로 출발하고 Na₂CO₃을 K₂CO₃로 대체하고 MW-조사를 통상적인 2시간 95℃ 가열로 대체하여 수득하였다 (t_R 3.41분 (조건 3), MH+ = 359).

단계 173.1

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린

표제 화합물을 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 174.3)로부터 실시예 2에 기재된 조건하에서의 요오드 및 H₃PO₂ 처리로 수득하였다 (t_R 4.41분 (조건 3), MH+ = 313).

실시예 174

(rac)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 174.1, 51.4 mg, 0.15 mmol)을 DME (1 mL), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (46.8 mg, 0.225 mmol) 및 이후 2 M K₂CO₃ (0.203 mL) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (3.2 mg)와 함께 극초단파 바이알에 충전하였다. 상기 RM을 80℃ 내지 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 RM을 DCM 및 물로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, EtOAc/MeOH = 100:0→80:20)로 정제하여 펜탄/EtOAc 중에서의 재결정화 후에 표제 화합물의 베이지색 분말을 수득하였다 (t_R 3.31분 (조건 3), MH+ = 389, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 174.1

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메타논 (단계 174.2, 294 mg, 0.9 mmol)을 40℃에서 무수 THF (70 mL) 중에 용해하고, Et₂O 중 브롬화메틸마그네슘 (3 M, 0.36 mL)을 서서히 첨가한 후에 상기 RM이 실온으로 냉각되도록 하여 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 Et₂O 중 브롬화메틸마그네슘 (3 M, 0.5 mL)을 첨가하고, 상기 RM을 1시간 더 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM 및 10％ 수성 NaHCO₃ 용액으로 취하고 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, EtOAc/MeOH = 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.74분 (조건 3), MH+ = 343, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 174.2

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메타논

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 174.3, 329 g, 1.0 mmol)을 아세톤 (40 mL) 중에 용해하고 2-요오독시벤조산 (45％, 1.245 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 3시간 동안 환류시까지 가열하였다 (현탁액). 이어서, 아세톤을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 및 2 M NaOH로 취하였다. 베이지색 현탁액을 여과하여 물로 세척하고, 밤새 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득하였다 (t_R 4.31분 (조건 3), MH+ = 327, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 174.3

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.327 g, 5.71 mmol)을 THF (40 mL) 중에 질소 조건하에서 용해하고, 이것을 0℃로 냉각시키고, 브롬화에틸마그네슘 용액 (1 M, 6.85 mL)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 THF (20 mL) 중 7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 B) (1.0 g, 5.71 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 부분적으로 제거하고, 물 (40 mL)을 잔류 매쉬에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 결정화된 생성물을 여과하고 밤새 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 분말로서 수득하였다 (t_R 3.70분 (조건 3), MH+ = 329, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 175

(R)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올

표제 화합물을 100 내지 120 mL/분 유속의 n-헥산:EtOH 70:30 (v/v)을 사용한 키랄셀 OJ (20 ㎛) 10×50 cm 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 174의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 77.6). (t_R 3.24분 (조건 3), MH+ = 389, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 176

{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-아세토니트릴

표제 화합물을 실시예 231의 화합물과 유사하게 하고 1-(2-클로르에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 대신 브로모아세토니트릴을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.52분 (조건 3), MH+ = 384.1).

실시예 177

(rac)-2-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

플라스크에 (rac)-6-[1-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (단계 177.1, 147 mg, 0.33 mmol) 및 DCM (4 mL)을 도입한 후에 디옥산 중 HCl (4 N, 0.248 mL)을 적가하였다. 상기 RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 질소를 취입하였다. 잔류물을 물/CH₃CN 1:1 중에 용해하였다. 상기 용액을 NaHCO₃ (약 0.5 g)으로 염기성화한 후에 농축시켰다. 백색 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후에 진공하에 건조시켰다. 조 물질을 MeOH/물 중에 용해하고 정제용 HPLC (H₂O/CH₃CN/TFA 1000:0:1→750:250:1, 20분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 모아서 NaHCO₃으로 염기성화한 후에 농축시켰다. 생성된 백색 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척한 후에 고진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.83분 (조건 8), MH+ = 360).

단계 177.1

(rac)-6-[1-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린

극초단파 바이알에 아르곤하에서 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 85 mg, 0.262 mmol) 및 (rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 271, 54 mg, 0.175 mmol)을 DME 1.2 mL와 함께 도입하였다. 상기 용액을 아르곤으로 탈기시킨 후에 PdCl₂(PPh₃)₂ (4 mg) 및 2 M K₂CO₃ (0.236 mL)을 첨가하였다. 이어서, 상기 RM을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켜서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (t_R 2.36분 (조건 8), MH+ = 469).

실시예 178

2-{4-[3-((R)-1-퀴놀린-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

표제 화합물을 1 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH:MeOH 60:25:15 (v/v)를 사용한 키랄팩 AD-H (1185) 0.46×25 cm 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 177의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm. (t_R 3.095분 (조건 3), MH+ = 385, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 179

2-{4-[3-((S)-1-퀴놀린-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

표제 화합물을 1 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH:MeOH 60:25:15 (v/v)를 사용한 키랄팩 AD-H (1185) 0.46×25 cm 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 177의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm. (t_R 3.087분 (조건 3), MH+ = 385, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 180

7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

4-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 180.1, 850 mg, 1.611 mmol)를 디옥산 중 HCl (4 M, 4.03 mL)을 함유하는 디옥산 (15 mL) 중에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 RM을 포화 NaHCO₃ 수용액으로 염기성화하고, 디옥산을 증발시켰다. 생성된 수용액을 10％ EtOH를 함유하는 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켜 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH (암모니아 함유) = 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.04분 (조건 3), MH+ = 428).

단계 180.1

4-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

극초단파 튜브에 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 180.2, 500 mg, 1.599 mmol), 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (공개된 특허 출원 WO 2007/066185 제9면 및 제10면에 기재된 바와 같이 하여 제조함. 905 mg, 2.398 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (56 mg), 2 M K₂CO₃ (2.158 mL) 및 DME (5 mL)를 충전하고, 교반하에 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 RM을 EtOAc 및 수성 NaHCO₃으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 (12 mbar)하에 3일 동안 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 4.5분 (조건 3), MH+ = 528).

단계 180.2

요오드 (3.09 g, 12.17 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 1.673 mL, 30.4 mmol)를 아세트산 (20 mL) 중 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 174.3, 2 g, 6.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 교반하에 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 RM을 증발시키고 DCM으로 취하여 NaHCO₃ 용액으로 세척하고 DCM/NaHCO₃ 용액으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 중에서 교반하고 여과하였다. 3시간 동안 진공하에 건조시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 4.41분 (조건 3), MH+ = 313).

실시예 181

7-플루오로-6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

실온에서 교반한 무수 MeOH (6 mL)에 7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 180, 104 mg, 0.243 mmol), 포름알데히드 (0.034 mL, 1.216 mmol) 및 NaBH₃CN (76 mg, 1.216 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 RM을 아세트산 첨가로 pH 5 내지 6이 되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM으로 취하고 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH (암모니아 함유) = 100:0→90:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.07분 (조건 3), MH+ = 442, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 182

(rac)-2-(4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린 (단계 182.1, 620 mg, 1.529 mmol)을 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 493 mg, 1.529 mmol) 및 2 M Na₂CO₃ 용액 (2.75 mL)과 함께 극초단파 반응기에서 DME (5 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (88 mg)을 첨가하고, 상기 RM을 150℃에서 15분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 이어서, 이것을 DCM (18 mL) 중에 용해하고 디옥산 중 HCl (4 N, 1.146 mL)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 이것을 EtOAc/MeOH (9:1) 중에 취하여 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하고 고체를 여과하였다. 수득된 황색 고체는 표제 화합물의 순수한 라세미체였다 (t_R 1.1분 (조건 2), MH+ = 421).

단계 182.1

(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-5,7-디플루오로-퀴놀린

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 182.2, 570 mg, 1.58 mmol), 요오드 (1.203 g, 4.74 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 1.293 mL, 23.7 mmol)를 극초단파 바이알에 아세트산 (16 mL)과 함께 충전하였다. 상기 혼합물에 150℃에서 5분 동안 MW-조사를 실시하였다. 이어서, 이것을 물로 취하여 NaOH (2.5 M)로 염기성화하였다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하여 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.1분 (조건 2), MH+ = 346).

단계 182.2

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메타논 (단계 182.3, 3.05 g, 8.41 mmol)을 THF (65 mL) 중에 현탁하고, 상기 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 브롬화메틸마그네슘 (1.4 M, 15.01 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 RM을 30분 동안 교반한 후에 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 이것을 수 mL의 물로 켄칭시켰다. 상기 용액을 여과하였다. 고체 잔류물을 물로 세척하고, 여액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 이어서, 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 조 물질을 DCM 및 MeOH를 사용하여 MPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.9분 (조건 2), MH+ = 361).

단계 182.3

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메타논

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 182.4, 3.0 g, 8.65 mmol)을 DCM (87 mL) 중에 용해하고, 데스-마르틴 페리오디난 (4.40 g, 10.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에 잔류물을 EtOAc로 취하고, 2.5 M NaOH 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.2분 (조건 2), MH+ = 345).

단계 182.4

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (4.40 g, 18.95 mmol)을 THF (189 mL) 중에 질소 조건하에서 용해하고, 브롬화에틸마그네슘 용액 (3 M, 6.32 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 15분 동안 교반한 후에 THF 중 5,7-디플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 F, 3.66 g, 18.95 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 10％ NH₄Cl로 켄칭시켰다. 침전물을 여과하고, 표제 화합물의 첫번째 부분을 백색 고체로서 수득하였다. 여액을 농축시키고 10％ NH₄Cl로 취하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 표제 화합물의 두번째 부분을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 347).

실시예 183

2-(4-{3-[(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 7 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH 20:80 (v/v)을 사용한 키랄팩 AD-H (20×250 mm) 5 ㎛ 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 182의 화합물을 키랄 분리하여 황색 고체로서 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm (t_R 13분). (t_R 1.50분 (조건 9), MH+ = 421, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 184

2-(4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 7 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH 20:80 (v/v)을 사용한 키랄팩 AD-H (20×250 mm) 5 ㎛ 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 182의 화합물을 키랄 분리하여 황색 고체로서 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm (t_R 18분). (t_R 1.49분 (조건 9), MH+ = 421, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 185

(rac)-2-(4-{3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

(rac)-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 185.1, 600 mg, 1.018 mmol)을 DCM (10 mL) 및 MeOH (2.5 mL) 중에 용해하였다. 디옥산 중 HCl (4 N, 1.272 mL)을 첨가하고, 상기 RM을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 완전히 증발시키고 잔류물을 물/아세토니트릴 중에 취하였다. 이것을 NaHCO₃으로 염기성화하였다. 상기 혼합물을 드라이아이스로 냉각시키고 초음파처리하여 현탁액을 수득하였다. 이것을 여과하여 수집하고 고진공하에 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 2.04분 (조건 8), MH+ = 388, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 185.1

(rac)-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-6-클로로-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 185.2, 525 mg, 1.381 mmol)을 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 667 mg, 2.071 mmol) 및 DME (9 mL)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징(purging)하였다. Pd(PPh₃)₂Cl₂ (38.8 mg) 및 2 M K₂CO₃ (1.864 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤으로 세정한 후에 밀폐시켰다. 이어서, 이것을 90℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 상기 RM을 EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 40 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→92:8, 25분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (t_R 2.39분 (조건 8), MH+ = 472).

단계 185.2

(rac)-6-클로로-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진

극초단파 바이알에서, (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에탄올 (단계 185.3, 650 mg, 1.507 mmol)을 아르곤하에 AcOH (15 mL) 중에 용해하였다. 요오드 (1.148 g, 4.52 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 1.233 mL, 11.3 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물에 150℃에서 10분 동안 MW-조사를 실시하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하였다. 이것을 10 M NaOH를 사용하여 pH 5까지 염기성화한 후에 포화 NaHCO₃ 용액을 사용하여 pH 7 내지 8까지 염기성화하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 이어서, 이것을 진공하에 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 2.12분 (조건 8), MH+ = 312).

단계 185.3

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메타논 (단계 185.4, 560 mg, 1.796 mmol)을 아르곤하에 가열하면서 THF (50 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 냉각시켜 브롬화메틸마그네슘 (3 M, 0.719 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 위해서 추가량의 브롬화메틸마그네슘 (3 M, 0.30 mL)을 첨가하고, 상기 RM을 30분 더 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 진공하에 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 회백색 발포체로서 수득하였다 (t_R 1.84분 (조건 8), MH+ = 328).

단계 185.4

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메타논

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메탄올 (단계 185.5, 1.03 g, 3.22 mmol)을 DCM (30 mL) 중에 현탁시켰다. 데스-마르틴 페리오디난 (1.688 g, 3.86 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 1 M NaOH 중에 취하여 초음파처리하였다. 15분 동안 교반한 후에 이것을 여과하였다. 침전물을 진공하에 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 2.18분 (조건 8), MH+ = 312).

단계 185.5

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메탄올

3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (850 mg, 3.47 mmol)을 아르곤하에 THF (50 mL) 중에 용해하였다. 브롬화에틸마그네슘 용액 (1 M, 3.47 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 NaHCO₃으로 켄칭시켰다. 이것을 2회의 EtOAc 및 소량의 MeOH로 추출하여 고체를 용해시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 40 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→94:6 (25분)→11％ MeOH)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 분홍색 발포체로서 수득하였다 (t_R 1.79분 (조건 8), MH+ = 314).

실시예 186

2-(4-{3-[(R)-1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 100 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH 40:60 (v/v)을 사용한 키랄팩 ADoosC-JF004 (5×50 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 185의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm (t_R 19.0분). (t_R 2.84분 (조건 3), MH+ = 388, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 187

2-(4-{3-[(S)-1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 100 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH 40:60 (v/v)을 사용한 키랄팩 ADoosC-JF004 (5×50 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 185의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm (t_R 39.3분). (t_R 2.84분 (조건 3), MH+ = 388, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 188

(rac)-2-(4-{3-[1-(5-클로로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 실시예 185와 유사하게 하고 단계 185.5에서의 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드를 5-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 C)로 대체하여 수득하였다 (t_R 2.33분 (조건 8), MH+ = 419).

실시예 189

(rac)-2-{4-[3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

표제 화합물을 실시예 185와 유사하게 하고 단계 185.5에서의 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드를 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드로 대체하여 수득하였다 (t_R 2.73분 (조건 3), MH+ = 374).

실시예 190

(rac)-2-(4-{3-[1-(2H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 실시예 185와 유사하게 하고 단계 185.5에서의 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드를 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드 (단계 150.4)로 대체하여 수득하였다. 스즈끼 커플링 이전에 염소 중간체에 대한 인다졸기의 추가 재보호가 필요하였는데, 이는 이것이 단계 185.2의 알킬화 조건하에서 절단되기 때문이다. 이것은 단계 150.4와 유사하게 수행하였으나 실온에서 행하였다 (t_R 3.42분 (조건 3), MH+ = 374).

실시예 191

(rac)-5,7-디플루오로-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

요오드 (723 mg, 2.85 mmol) 및 H₃PO₂ (0.777 mL, 14.25 mmol)를 아세트산 (8 mL) 중 (rac)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올 (단계 191.1, 386 mg, 0.950 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM으로 150℃에서 5분 동안 MW-조사를 실시하였다. 상기 RM을 2.5 M NaOH 용액으로 중화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하여 염수로 세척한 후에 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.95분 (조건 2), MH+ = 391, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 191.1

(rac)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올

(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논 (단계 191.2, 666 mg, 1.706 mmol)을 THF (13 mL) 중에 용해하고, 상기 혼합물을 빙조를 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 브롬화메틸마그네슘 (1.4 M, 3.05 mL)의 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 RM을 0℃에서 15분 동안 교반한 후에 이것을 실온으로 가온시켰다. 4시간 동안 교반한 후, 추가량의 브롬화메틸마그네슘 (1.4 M, 1.0 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후에 상기 반응물을 수 mL의 물로 켄칭시켰다. 상기 RM을 10％ Na₂CO₃ 용액과 혼합하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하고, 황색 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.28분 (조건 12), MH+ = 407).

단계 191.2

(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메타논

(rac)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 191.3, 1.0 g, 2.55 mmol)을 DCM (25.5 mL) 중에 용해하고, 데스-마르틴 페리오디난 (1.621 g, 3.82 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 2.5 M NaOH 용액을 첨가하였다. 상기 RM을 EtOAc/MeOH (9:1)로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM 및 MeOH를 사용한 MPLC로 정제하여 밝은 황색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다 (t_R 1.2분 (조건 2), MH+ = 391).

단계 191.3

(rac)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 171.3, 1.8 g, 5.19 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.08 g, 5.19 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (300 mg, 0.26 mmol), 2 M Na₂CO₃ (9.34 mL) 및 DME (20 mL)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 극초단파 조사하에 50분 동안 가열하였다. 상기 RM을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하고, 침전물을 여과하여 표제 화합물을 흑색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 393).

실시예 192

5,7-디플루오로-6-{(S)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 70 mL/분 유속의 EtOH를 사용한 키랄팩 AD 20 ㎛, 50×500 mm 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 191의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm (t_R 38분). (t_R 0.95분 (조건 2), MH+ = 391, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 193

5,7-디플루오로-6-{(R)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 70 mL/분 유속의 EtOH를 사용한 키랄팩 AD 20 ㎛, 50×500 mm 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 191의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm (t_R 23분). (t_R 0.96분 (조건 2), MH+ = 391, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 194

3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

3-[(S)-1-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 165, 23 mg, 0.065 mmol)을 DMF (0.374 mL) 중에 용해하고 질소 조건하에 0℃로 냉각시켰다. NaH (3.82 mg, 0.095 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸 (10.84 mg, 0.076 mmol)을 도입하였다. 상기 RM을 실온으로 가온되도록 하고 2.5시간 동안 교반한 후에 이것을 물로 켄칭시켰다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하여 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴을 제거하고, 상기 수용액을 5％ NaHCO₃으로 염기성화하였다. 이것을 EtOAc로 2회 추출한 후에 유기물을 합하여 염수로 세척하였다. 이것을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 펜탄으로 연화처리하고 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 376, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 195

3-[(S)-1-(2H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

아세트산 (2.2 mL) 중 (rac)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-1-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-에탄올 (단계 195.1, 194 mg, 0.396 mmol)의 용액에 요오드 (201 mg, 0.792 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 0.436 mL, 3.96 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 아세트산을 진공하에 제거하여 잔류물을 물 및 10％ Na₂CO₃ 용액으로 희석하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 진공하에 밤새 건조시켜서 라세미체를 수득하였다. 이어서, 상기 혼합물을 80 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH:MeOH 70:25:10 (v/v)을 사용한 키랄팩 ADOOSC-JF004 (2.5×20 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC로 분리하여 표제 화합물을 순수한 거울상이성질체로서 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 41.3분). (t_R 3.64분 (조건 3), MH+ = 344, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 195.1

(rac)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-1-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-에탄올

아르곤으로 탈기시킨 DME (4 mL) 중 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-에탄올 (단계 195.2, 400 mg, 0.901 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (281 mg, 1.351 mmol)을 첨가한 후에 2 M K₂CO₃ (1.216 mL) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (19 mg)를 첨가하였다. 상기 RM을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc 및 염수로 취하고 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, EtOAc/MeOH = 100:0→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 4.56분 (조건 3), MH+ = 490).

단계 195.2

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-에탄올

THF (50 mL) 중 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메타논 (단계 195.3, 539 mg, 1.259 mmol)의 용액에 Et₂O 중 브롬화메틸마그네슘 (3 M, 0.462 mL)의 용액을 실온에서 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 RM을 EtOAc로 취하고 10％ NaHCO₃ 용액으로 세척한 후에 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, n-헥산/EtOAc = 95:5→0:100)로 정제하여 소량의 EtOAc를 함유하는 펜탄 중에서의 재결정화 후에 표제 화합물을 밝은 황색빛 분말로서 수득하였다 (t_R 5.6분 (조건 3), MH+ = 444).

단계 195.3

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메타논

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올 (단계 195.4, 580 mg, 1.349 mmol)을 아세톤 (40 mL) 중에 용해하고, 2-요오독시벤조산 (1.133 g, 4.05 mmol)과 함께 1시간 동안 환류시까지 가열하였다. 상기 RM을 실온으로 냉각시키고, 아세톤을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2 M NaOH 용액과 혼합하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, n-헥산/EtOAc = 50:50→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다 (t_R 7.11분 (조건 3), MH+ = 428).

단계 195.4

THF (60 mL) 중 3-브로모-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 (465 mg, 2.0 mmol)의 용액에 Et₂O 중 브롬화에틸마그네슘 (3 M, 1.0 mL)의 용액을 실온에서 적가하였다. 온도가 약간 상승하였고 (27℃로 상승함), 상기 RM을 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF (8 mL) 중 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드 (단계 150.4, 829 mg, 3.00 mmol)의 용액을 적가한 후에 상기 RM을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 RM을 NH₄Cl 용액 중에 취하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, n-헥산/EtOAc = 95:5→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색의 농후한 오일로서 수득하였다 (t_R 5.35분 (조건 3), MH+ = 430).

실시예 196

3-[(S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

0℃로 냉각시킨 THF (0.5 mL) 중 NaH (4.8 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 (3-[(S)-1-(2H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 195, 34.3 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온으로 가온되도록 하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 다시 냉각시키고, 요오드화메틸 (21.3 mg, 0.150 mmol)을 적가하였다. 상기 RM을 실온으로 가온되도록 하고 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM 및 염수에 취하여 추출하고, 유기물을 합하여 MgSO₄에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, EtOAc 중 0％→20％ MeOH)로 정제하고, 용매를 증발시켜 물질을 진공하에 건조시킨 후에 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.72분 (조건 3), MH+ = 358, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 197

6-{디플루오로-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메틸}-퀴놀린

표제 화합물을 단계 180.1과 유사하게 하고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린을 6-[(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-디플루오로-메틸]-퀴놀린 (단계 6.1)으로 대체하고 DCM 중에서 TFA를 사용한 추가의 최종 Boc-탈보호를 실시하여 수득하였다 (t_R 1.24분 (조건 1), MH+ = 446).

실시예 198

{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-아세토니트릴

표제 화합물을 실시예 176의 화합물과 유사하게 하고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 대신 5,7-디플루오로-6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 263)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.28분 (조건 13), MH+ = 402).

실시예 199

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진

요오드 (412.5 mg, 1.617 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 0.880 mL, 8.1 mmol)를 아세트산 (3.2 mL) 중 (rac)-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 199.1, 262 mg, 0.539 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 150℃에서 30분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 용매를 제거하였다. 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시켜서 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (t_R 1.1분 (조건 1), MH+ = 330).

단계 199.1

(rac)-(1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

3-브로모-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 8.1, 150 mg, 0.539 mmol)을 THF (15 mL) 중에 질소하에 용해하였다. 브롬화에틸마그네슘 용액 (3 M, 0.360 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 mL) 중 1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (단계 199.2, 173 mg, 0.539 mmol)를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10％ NH₄Cl 용액으로 켄칭시켰다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.4분 (조건 1), MH+ = 486).

단계 199.2

1-벤젠술포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드

1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드 (200 mg, 1.368 mmol)를 DCM (8 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 (48.4 mg, 0.137 mmol), 염화벤젠술포닐 (0.176 mL, 1.37 mmol) 및 50％ NaOH (0.263 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이것을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켜서 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 2.0분 (조건 1), MH+ = 287).

실시예 200

3-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 8에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 중간체 (rac)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (200.1) (t_R 1.83분 (조건 8), MH+ = 360)로부터 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 K)를 사용하여 수득하였다 (t_R 2.04분 (조건 8), MH+ = 344).

실시예 201

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 8에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 중간체 (rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (201.1) (t_R 1.84분 (조건 8), MH+ = 443)로부터 3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 J)를 사용하여 수득하였다 (t_R 2.00분 (조건 8), MH+ = 427).

실시예 202

3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-페놀

표제 화합물을 실시예 8에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드를 사용하여 수득하였다 (t_R 2.36분 (조건 8), MH+ = 324).

실시예 203

3-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 8에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 수득하였다 (t_R 2.86분 (조건 8), MH+ = 386, 388).

실시예 204

3-(2,4-디플루오로-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 8에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 2,4-디플루오로-벤즈알데히드를 사용하여 수득하였다 (t_R 2.69분 (조건 8), MH+ = 326).

실시예 205

3-(7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 8에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드 (중간체 L)를 사용하여 수득하였다 (t_R 1.99분 (조건 8), MH+ = 348).

실시예 206

(rac)-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 164에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 (rac)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (200.1)을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.28분 (조건 8), MH+ = 358).

실시예 207

(rac)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{1-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 164에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 (rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-메탄올 (201.1)을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.06분 (조건 8), MH+ = 441).

실시예 208

3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴

NMP 0.5 mL 중 (6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린 (실시예 14) (50 mg, 0.17 mmol) 및 CuCN (23 mg, 0.26 mmol)을 극초단파 조사하에 230℃에서 9.5시간 동안 가열하였다. 상기 RM을 EtOAc로 희석하고 수성 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 2.16분 (조건 8), MH+ = 286).

실시예 209

3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복스아미드

표제 화합물을 실시예 208에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 수분의 존재하에 더 오래 가열하여 수득하였다 (t_R 1.70분 (조건 8), MH+ = 304).

실시예 210

2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에탄올

표제 화합물을 단계 171의 화합물과 유사하게 하고 5,7-디플루오로-6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (단계 170.1) 대신 6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (단계 236.2)을 사용하여 제조하였다 (t_R 1.94분 (8), MH+ = 371.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 210.1

6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (실시예 14, 500 mg, 1.679 mmol)을 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 812 mg, 2.52 mmol) 및 DME (10 mL)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 용액을 아르곤으로 탈기시킨 후에 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (36 mg, 0.051 mmol) 및 2 M K₂CO₃ (2.267 mL, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 상기 RM을 EtOAc로 취하고, NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜서 첫번째 배치의 원하는 생성물을 갈색빛 오일로서 수득하였다 (80％ 순도). 잔류물 10％를 DCM 중에 용해하고 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100:0→93.5:6.5)로 정제하여 표제 화합물을 갈색빛 오일로서 수득하였다 (t_R 2.30분 (8), MH+ = 455.1).

실시예 211

6-[6-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 15에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 4-카르바모일-3-클로로페닐보론산 대신 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.16분 (조건 8), MH+ = 355).

실시예 212

6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 15에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 수득하였고, Boc 보호기는 반응 조건하에 절단되었다 (t_R 1.94분 (조건 8), MH+ = 327).

실시예 213

3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 에틸아미드

1 M NaOH 수용액 (1.8 mL, 1.8 mmol) 중 3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴 (실시예 208, 43 mg, 0.15 mmol)을 극초단파 조사하에 200℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 RM을 2 M HCl 수용액 (0.9 mL, 1.8 mmol)으로 켄칭시켜 MeOH로 희석하고 셀라이트에서 여과하였다. 여액을 증발시키고 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL) 중에 현탁하고 0℃에서 냉각시켰다. DMF (0.01 mL)를 첨가하고, 염화옥살릴 (0.055 mL, 0.65 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 RM을 실온이 되도록 하고, 이 온도에서 45분 동안 교반하였다. 상기 RM을 MeOH 중 2 M 에틸아민 용액 (6 mL)에 적가하였다. 상기 RM을 실온에서 5분 동안 교반한 후에 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 수성 포화 NaHCO₃으로 켄칭시켜 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.96분 (조건 8), MH+ = 332).

실시예 214

3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 메틸아미드

표제 화합물을 실시예 213에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 메틸아민 용액을 사용하여 수득하였다 (t_R 1.85분 (조건 8), MH+ = 318).

실시예 215

2-[4-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에탄올

표제 화합물을 실시예 210에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 6-클로로-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 74)을 사용하여 수득하였다 (t_R 1.83분 (조건 8), MH+ = 360).

실시예 216

표제 화합물을 실시예 7에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4) 및 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올 (단계 150.3)을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.23분 (조건 8), MH+ = 360).

실시예 217

2-{4-[3-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

표제 화합물을 실시예 210에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 6-클로로-3-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 217.1)을 사용하여 수득하였다 (t_R 1.96분 (조건 8), MH+ = 374).

단계 217.1

6-클로로-3-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진을 실시예 14에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메탄올 (단계 217.2)로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.03분 (조건 8), MH+ = 298).

단계 217.2

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-메탄올을 단계 164.5에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 K)로 출발하여 수득하였다 (t_R 1.78분 (조건 8), MH+ = 314).

실시예 218

2-(4-{3-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 실시예 217에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-카르브알데히드 (중간체 J)로 출발하여 수득하였다 (t_R 1.91분 (조건 8), MH+ = 457).

실시예 219

3-플루오로-4-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-페놀

표제 화합물을 실시예 10에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 (rac)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-메탄올 (단계 219.1)로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.26분 (조건 8), MH+ = 354).

단계 219.1

(rac)-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-메탄올을 실시예 9와 유사한 방식으로 하고 2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.72분 (조건 8), MH+ = 468).

실시예 220

4-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-페놀

표제 화합물을 실시예 171에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 4-메톡시벤즈알데히드로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.16분 (조건 8), MH+ = 336).

실시예 221

(rac)-4-(1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-페놀

표제 화합물을 실시예 185에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 4-메톡시벤즈알데히드로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.27분 (조건 8), MH+ = 350).

실시예 222

(rac)-4-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-페놀

표제 화합물을 실시예 221에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용하고 최종 HCl 탈보호 단계 처리 없이 수행하여 수득하였다 (t_R 2.41분 (조건 8), MH+ = 320).

실시예 223

(rac)-5-클로로-6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 182에 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 180.1 참조)를 사용하고 5-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 C)로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.25분 (조건 8), MH+ = 458).

실시예 224

5-클로로-6-(1-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-퀴놀린

MeOH (5 mL) 중 (rac)-5-클로로-6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린 (131 mg, 0.287 mmol), 37％ 포름알데히드 수용액 (0.107 mL, 1.434 mmol) 및 85％ 시아노수소화붕소나트륨 (106 mg, 1.434 mmol)에 아세트산을 첨가하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 상기 RM을 실온에서 2.5시간 동안 교반하여 여과하고, 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다 (t_R 2.29분 (조건 8), MH+ = 472).

실시예 225

(rac)-5-클로로-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 164에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 225.1)을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.48분 (조건 8), MH+ = 389).

단계 225.1

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올을 단계 9.1의 화합물에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 5-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 C)로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.26분 (조건 8), MH+ = 345).

실시예 226

2-{4-[3-(5-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

표제 화합물을 실시예 180에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4)을 사용하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(5-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 225.1)로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.23분 (조건 8), MH+ = 405).

실시예 227

5-클로로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 226에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 180.1 참조)를 사용하여 수득하였다 (t_R 2.15분 (조건 8), MH+ = 444).

실시예 228

5-클로로-6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 224에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 하고 5-클로로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 227)으로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.21분 (조건 8), MH+ = 458).

실시예 229

(rac)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

표제 화합물은 단계 200.1의 화합물이다.

실시예 230

1-(4-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에타논

7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 180, 50 mg, 0.117 mmol) 및 트리에틸아민 (33 ㎕, 0.234 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 염화아세틸 (9 mg, 0.117 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 9:1 + NH₃) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 3.50분 (조건 3), MH+ = 470.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 231

7-플루오로-6-{6-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

DMF (1 mL) 중 7-플루오로-6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 251, 50 mg, 0.145 mmol), 1-(2-클로르에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (25 mg, 0.145 mmol) 및 Cs₂CO₃ (99 mg, 0.305 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 3.06분 (조건 3), MH+ = 442.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 232

7-플루오로-6-{6-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 231의 화합물과 유사하게 하고 1-(2-클로르에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 대신 2-클로르에틸-모르폴린 히드로클로라이드를 사용하고 이후에 제2의 플래쉬 크로마토그래피 정제를 실시하여 제조하였다 (t_R 3.04분 (조건 3), MH+ = 458.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 233

7-플루오로-6-(6-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린

DME (1 mL) 중 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1, 50 mg, 0.160 mmol), 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 233.1, 47 mg, 0.160 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (6 mg, 0.008 mmol) 및 2 M K₂CO₃ (216 ㎕, 0.432 mmol)의 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 2회 정제하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다 (t_R 3.56분 (조건 3), MH+ = 447.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 233.1

1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸

DMF (5 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (500 mg, 2.58 mmol), 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄 (566 mg, 3.09 mmol) 및 Cs₂CO₃ (840 mg, 2.58 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (MH+ = 297.1, CDCl₃ 중 ¹H-NMR:

실시예 234

7-플루오로-6-{6-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 233의 화합물과 유사하게 하고 1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 234.1)을 사용하고 반응 시간을 5시간으로 하고 오직 1번만 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 제조하였다 (t_R 3.54분 (조건 3), MH+ = 403.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 234.1

1-(2-메톡시-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 단계 234.1의 화합물과 유사하게 하고 1-(2-브로모-에톡시)-2-메톡시-에탄 대신 1-브로모-2-메톡시-에탄을 사용하여 제조하였다 (MH+ = 253.2, CDCl₃ 중 ¹H-NMR:

실시예 235

6-{6-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 236의 화합물과 유사하게 하고 피롤리딘 대신 아제티딘을 사용하여 제조하였다 (t_R 2.62분 (조건 3), MH+ = 410.2).

실시예 236

6-{6-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

THF (10 mL) 중 2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에탄올 (실시예 210, 74 mg, 0.200 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎕, 0.440 mmol) 및 메실클로라이드 (33 ㎕, 0.420 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 피롤리딘 (6 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10％ NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 4 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(MeOH + NH₃) = 95:5→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 2.70분 (조건 3), MH+ = 424.3).

실시예 237

메틸-{2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에틸}-아민

표제 화합물을 실시예 236의 화합물과 유사하게 하고 피롤리딘 대신 MeOH 중 2 M 메틸아민 용액을 사용하여 제조하였다 (t_R 2.61분 (조건 3), MH+ = 384.3, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 238

6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 181과 유사하게 하고 7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 대신 6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 7)을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.68분 (조건 3), MH+ = 424.2).

실시예 239

6-((S)-1-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 181과 유사하게 하고 7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 대신 6-{(S)-1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린 (단계 239.1)을 사용하여 수득하였다 (t_R 2.84분 (조건 3), MH+ = 438.2).

단계 239.1

6-{(S)-1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린을 실시예 180 (단계 180.1)과 유사하게 하고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 대신 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 273)으로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.80분 (조건 3), MH+ = 424.2).

실시예 240

6-{(S)-1-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 180과 유사하게 하고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 180.2) 대신 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (실시예 273) 및 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 1-tert-부톡시카르보닐-1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르로 출발하여 수득하였다 (t_R 2.97분 (조건 3), MH+ = 341.2).

실시예 241

7-클로로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 173과 유사하게 하고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 대신 7-클로로-6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (단계 241.2)로 출발하여 수득하였다 (t_R 3.71분 (조건 3), MH+ = 375.1).

단계 241.1

7-클로로-6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린을 단계 173.1과 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 대신 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 241.2)로 출발하여 수득하였다 (t_R 4.94분 (조건 3), MH+ = 329.1).

단계 241.2

(rac)-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-클로로-퀴놀린-6-일)-메탄올을 단계 174.3과 유사하게 하고 7-플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드 대신 7-클로로-퀴놀린-6-카르브알데히드 (중간체 D)로 출발하여 수득하였다 (t_R 4.01분 (조건 3), MH+ = 345.0).

실시예 242

7-클로로-6-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 241과 유사하게 하고 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 대체하여 수득하였다 (t_R 3.71분 (조건 3), MH+ = 375.1).

실시예 243

2-{4-[3-(7-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

표제 화합물을 실시예 254와 유사하게 하고 단계 254.1에서의 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린을 7-클로로-6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (단계 241.1)으로 대체하여 제조하였다 (t_R 3.38분 (조건 3), MH+ = 405.1).

실시예 244

4-{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (단계 171.2, 264 mg, 0.798 mmol)을 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (단계 180.1 참조, 301 mg, 0.798 mmol) 및 2 M Na₂CO₃ 용액 (1.44 mL)과 함께 극초단파 반응기에서 DME (2.5 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (46.1 mg, 0.040 mmol)을 첨가하고, 상기 RM을 150℃에서 5분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하여 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.3분 (조건 2), MH+ = 546).

실시예 245

5,7-디플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

4-{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 244, 219 mg, 0.401 mmol)를 TFA (0.619 mL, 8.03 mmol)와 함께 DCM (3 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 실온에서 1시간 15분 동안 교반하고, 이것을 빙수로 켄칭시켰다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 이것을 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하고 아세토니트릴을 제거하였다. 상기 수용액을 5％ NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 이것을 여과하여 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 446).

실시예 246

5,7-디플루오로-6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린

5,7-디플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 (실시예 245, 40 mg, 0.090 mmol)을 포름알데히드 (0.034 mL, 0.449 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨 (33.2 mg, 0.449 mmol)과 함께 MeOH (1.5 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하고 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^- SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물의 유리 염을 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 460).

실시예 247

(rac)-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

표제 화합물은 단계 160.1의 화합물이다.

실시예 248

(rac)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1) 대신 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 174.3)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.20분 (조건 3), MH+ = 375.1).

실시예 249

(rac)-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올

표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1) 대신 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 174.3) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.38분 (조건 3), MH+ = 389.2).

실시예 250

6-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-플루오로-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 173과 유사하게 하고 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.65분 (조건 3), MH+ = 373.1).

실시예 251

7-플루오로-6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

DME (1 mL) 중 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1, 50 mg, 0.160 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (70.5 mg, 0.240 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5.61 mg) 및 2 M K₂CO₃ (0.216 mL, 0.423 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 동안에 Boc 보호기가 제거되었다. 상기 혼합물을 EtOAc/NaHCO₃으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.22분 (조건 3), MH+ = 345.1).

실시예 252

(rac)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올

표제 화합물을 실시예 251과 유사하게 하고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1) 대신 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올 (단계 174.3)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.98분 (조건 3), MH+ = 361.1).

실시예 253

(rac)-7-플루오로-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 단계 255.1과 유사하게 하고 [2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.65분 (조건 3), MH+ = 373.1).

실시예 254

2-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

실온에서 교반된 DCM (2 mL) 중 7-플루오로-6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린 (단계 254.1, 72 mg, 0.152 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 0.381 mL)을 첨가하였다. 상기 RM을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시간 동안에 생성물이 오일로서 침전되었다. 상등액 DCM을 버리고, 잔류물을 EtOAc로 취하여 10％ NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다 (t_R 3.20분 (조건 3), MH+ = 389.1, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 254.1

7-플루오로-6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린

DME (0.5 mL) 중 [2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 77 mg, 0.240 mmol), 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1, 55 mg, 0.160 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (5.6 mg) 및 2 M K₂CO₃ (0.216 mL)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 아르곤 대기하에서 교반하였다. 이어서, 상기 RM을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 정제 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 9:1) = 100:0→0:100)하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 3.97분 (조건 3), MH+ = 473.1).

실시예 255

(rac)-2-(4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

실온에서 교반한 DCM (3 mL) 중 (rac)-7-플루오로-6-[1-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 (단계 255.1, 49 mg, 0.101 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 0.252 mL)을 첨가하였다. 상기 RM을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 이 시간 동안에 생성물이 오일로서 침전되었다. 잔류물을 DCM 및 물 중에 취한 후에 10％ NaHCO₃ 용액으로 중화시키고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, EtOAc/MeOH (1％ NH₃) = 100:0→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 분말로서 수득하였다 (t_R 3.40분 (조건 3), MH+ = 403.3, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 255.1

(rac)-7-플루오로-6-[1-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린

80℃ 내지 90℃에서 아르곤 대기하에서 교반한 DME (1 mL) 중 [2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 72.5 mg, 0.225 mmol), (rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린 (단계 255.2, 49 mg, 0.15 mmol) 및 2 M K₂CO₃ (0.203 mL)의 용액에 PdCl₂(PPh₃)₂ (3.2 mg)를 첨가하였다. 1.5시간이 지나 실온으로 냉각시킨 후, 상기 RM을 DCM 및 물 중에 취하여 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 4.14분 (조건 3), MH+ = 487.2).

단계 255.2

(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린

아세트산 (3.2 mL) 중 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 174.1, 200 mg, 0.584 mmol)의 용액에 요오드 (296 mg, 1.167 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 0.642 mL, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 상기 RM을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 아세트산을 감압하에 증발시켜 물을 첨가하고, 상기 용액을 10％ NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 침전된 생성물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 MgSO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, 헥산/EtOAc = 50:50→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다 (t_R 4.61분 (조건 3), MH+ = 327.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 256

3-((R)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 0.7 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH 20:80 (v/v)을 사용한 키랄팩 AD-H 5 ㎛ (250×4.0 mm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 255의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 25℃, 검출 220 nm (t_R 9.7분). (t_R 3.36분 (조건 3), MH+ = 403.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 257

표제 화합물을 0.7 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH 20:80 (v/v)을 사용한 키랄팩 AD-H 5 ㎛ (250×4.0 mm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 255의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 25℃, 검출 220 nm (t_R 22.0분). (t_R 3.36분 (조건 3), MH+ = 403.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 258

(rac)-7-플루오로-6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린

표제 화합물을 단계 239.1과 유사하게 하고 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 대신 (rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-7-플루오로-퀴놀린 (단계 255.2)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.11분 (조건 3), MH+ = 442.2).

실시예 259

(rac)-7-플루오로-6-(1-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-퀴놀린

표제 화합물을 실시예 181과 유사하게 하고 7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린 대신 (rac)-7-플루오로-6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린 (실시예 258)을 사용하여 수득하였다 (t_R 3.16분 (조건 3), MH+ = 456.2).

실시예 260

(rac)-{1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아민

(rac)-{1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 260.1, 179 mg, 0.376 mmol)를 DCM (7.5 mL) 및 TFA (3 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 염기성 후처리 (1 M Na₂CO₃) 후에 Et₂O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다 (t_R 2.28분 (조건 13), MH+ = 377, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 260.1

(rac)-{1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1, 150 mg, 0.474 mmol), KF (139 mg, 2.372 mmol) 및 (rac)-메틸-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (285 mg, 1.423 mmol)를 NMP (1.5 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 RM을 170℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 TBME로 희석하고 물 (3×)로 세척하였다. 수성 상을 TBME (1×)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 Et₂O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 3.91분 (조건 13), MH+ = 477).

실시예 261

(S)-1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-올

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 173.1, 100 mg, 0.316 mmol), KF (92 mg, 1.581 mmol) 및 (S)-3-히드록시피롤리딘 (83 mg, 0.949 mmol)을 NMP (1.5 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 RM을 170℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM/MeOH (95:5)로 희석하고 물 (2×)로 세척하였다. 수성 상을 DCM/MeOH (95:5) (2×)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에서 결정화하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 2.63분 (조건 13), MH+ = 364).

실시예 262

(R)-1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-올

표제 화합물을 실시예 261과 유사하게 하고 (S)-3-히드록시피롤리딘을 (R)-3-히드록시피롤리딘으로 대체하여 수득하였다 (t_R 2.62분 (조건 13), MH+ = 364).

실시예 263

5,7-디플루오로-6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린

6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-5,7-디플루오로-퀴놀린 (단계 171.2, 100 mg, 0.299 mmol)을 아르곤 대기하에서 DME (3 mL) 중에 용해하였다. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (136 mg, 0.449 mmol)를 첨가한 후에 2 M K₂CO₃ (0.40 mL) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (10.5 mg, 0.015 mmol)를 첨가하였다. 상기 RM을 90℃에서 11시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc 및 염수의 혼합물로 취하고 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 물질을 용출액 DCM/MeOH = 10:1을 사용한 실리카겔에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 농축시키고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 2.97분 (조건 13), MH+ = 363).

실시예 264

(rac)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-1-퀴놀린-6-일-에탄올

표제 화합물을 실시예 174와 유사하게 하고 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 대신 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-퀴놀린-6-일-에탄올 (단계 154.1)을 사용하여 제조하였다 (t_R 2.92분 (조건 3), MH+ = 371.3).

실시예 265

(rac)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 174.1, 200 mg, 0.584 mmol)을 아르곤 대기하에서 DME (4 mL) 중에 용해하였다. 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 282 mg, 0.875 mmol)을 첨가한 후에 2 M K₂CO₃ (0.79 mL) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (20.5 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 상기 RM을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc 및 1 M Na₂CO₃의 혼합물로 취하고 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM (16 mL) 중에 용해하고 4 M HCl (디옥산, 0.438 mL, 1.751 mmol)을 10℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc/MeOH (95:5)로 희석하고 1 M Na₂CO₃ (1×)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (1×)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 DCM/Et₂O 중에서 결정화하여 표제 화합물을 약간 황색의 고체로서 수득하였다 (t_R 2.37분 (조건 13), MH+ = 419), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 266

(R)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올

표제 화합물을 15 mL/분 유속의 n-헵탄/TBME/에탄올 50:20:30을 사용한 정제용 키랄팩 IA (20 ㎛) 10.5×50 cm 컬럼을 이용하여 실시예 265의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 254 nm (t_R 17분). (t_R 2.37분 (조건 13), MH+ = 419, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 267

(rac)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올

표제 화합물을 실시예 265와 유사하게 하고 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 174.1)을 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 182.2)로 대체하여 수득하였다 (t_R 2.72분 (조건 13), MH+ = 437), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 268

(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올

표제 화합물을 60 내지 150 mL/분 유속의 n-헵탄/EtOH/MeOH 50:25:25를 사용한 정제용 키랄팩 AD (20 ㎛) 5×50 cm 컬럼을 이용하여 실시예 267의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm (t_R 21분). (t_R 2.72분 (조건 13). MH+ = 437), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 269

표제 화합물을 실시예 174와 유사하게 하고 1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 174.1)을 1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 (단계 182.2)로 대체하여 수득하였다 (t_R 2.91분 (조건 13), MH+ = 407), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 270

(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올

표제 화합물을 50 mL/분 유속의 헵탄/EtOH/MeOH 40:30:30을 사용한 키랄팩 AD (20 ㎛) 5×50 cm 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 269의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 75분). (t_R 2.91분 (조건 13). MH+ = 407), DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 271

(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린

표제 화합물을 단계 255.2와 유사하게 하고 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에탄올 대신 (rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-퀴놀린-6-일-에탄올 (단계 154.1)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.88분 (조건 3), MH+ = 309.1).

실시예 272

6-[(R)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린

표제 화합물을 50 mL/분 유속의 100％ EtOH를 사용한 키랄팩 AD (5×50 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 271의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 116분). (t_R 2.86분 (조건 2), MH+ = 344.3).

실시예 273

6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린

표제 화합물을 50 mL/분 유속의 100％ EtOH를 사용한 키랄팩 AD (5×50 cm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 271의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 74분). (t_R 2.86분 (조건 2), MH+ = 344.3).

실시예 274

(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-퀴놀린

요오드 (105 mg, 0.412 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 0.225 mL, 2.059 mmol)를 아세트산 (1.4 mL) 중 (rac)-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(퀴놀린-6-일)에탄올 (단계 274.1, 52 mg, 0.137 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 150℃에서 45분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 취하고, 1 N HCl로 2회 추출하였다. 합한 수성 층을 NaOH 펠렛을 사용하여 pH 14로 염기성화하였다. 이어서, 이것을 EtOAc/MeOH (9:1)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제한 후에 생성물을 함유하는 분획물을 동결건조시켜서 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 1), MH+ = 363).

단계 274.1

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메타논 (단계 1.2, 50 mg, 0.162 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해하고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.294 mL, 8.10 mmol) 및 KF (4.70 mg, 0.081 mmol)를 도입하였다. 실온에서 30분이 지난 후에 1 N HCl을 상기 RM에 첨가하였다. 이것을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되지 않았다. 이어서, 이것을 150℃에서 극초단파 조사하에 5분 동안 가열하였다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 이것을 여과하고 용매를 제거하여 1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로-1-(퀴놀린-6-일)에탄올을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 379).

실시예 275

2-(5-{(S)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-인다졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 실시예 285와 유사하게 하고 3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진 대신 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((S)-1-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인다졸-5-일}-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 275.1)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.45분 (조건 2), MH+ = 388.3).

단계 275.1

(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((S)-1-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인다졸-5-일}-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((S)-1-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인다졸-5-일}-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 195, 34 mg, 0.1 mmol)을 무수 THF (0.5 mL) 중 NaH (55％, 4.8 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 상기 RM이 실온에서 15분 동안 교반되도록 하고, 2-(2-브로모-에톡시)-테트라히드로-피란 (0.024 mL, 0.150 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 이것을 7시간 더 실온에서 교반한 후에 밤새 60℃에서 교반하고, 마지막으로는 7시간 동안 120℃에서 교반하였고, 압력 안전 뚜껑이 장착된 바이알에서 수행하였다. 실온에서 냉각시킨 후에 상기 RM을 DCM 중에 취하여 염수로 세척하고, 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, EtOAc/MeOH = 100:0→80:20)로 정제하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-((S)-1-{2-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-2H-인다졸-5-일}-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 및 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 4.05분 (조건 2), MH+ = 472.3).

실시예 276

3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 10과 유사하게 하고 (rac)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 대신 (rac)-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 (단계 276.1)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.71분 (조건 3), MH+ = 344.3).

단계 276.1

(rac)-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올을 실시예 9와 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1) 대신 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (단계 276.2)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.33분 (조건 3), MH+ = 360.3).

단계 276.2

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올을 단계 9.1과 유사하게 하고 이미다조(1,2-a)피리딘-6-카르브알데히드 대신 1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (단계 276.3)를 사용하여 제조하였다 (t_R 3.98분 (조건 3), MH+ = 314.2).

단계 276.3

1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드를 공개된 특허 출원 WO 2006040052에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다 (t_R 4.17분 (조건 3), MH+ = 161).

실시예 277

3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

3-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 167, 18.6 mg, 0.054 mmol)을 DMF (0.310 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. NaH (1.9 mg, 0.080 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄 (4.02 ㎕)을 도입하고, 이것을 실온으로 가온되도록 하였다. 2.5시간 동안 교반한 후에 물을 첨가하고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하여 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물의 유리 염을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 362).

실시예 278

(rac)-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-6-클로로-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 278.1, 240 mg, 0.728 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (227 mg, 1.092 mmol) 및 DME (5 mL)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (42.1 mg) 및 2 M Na₂CO₃ (1.31 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤으로 세정한 후에 밀폐시켰다. 상기 RM으로 150℃에서 30분 동안 극초단파 조사를 실시하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.03분 (조건 2), MH+ = 376, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 278.1

(rac)-6-클로로-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에탄올 (단계 278.2, 2 g, 5.78 mmol)을 아세트산 (80 mL) 중에 용해하고 4개의 극초단파 반응기에 도입하였다. 이어서, 각 반응기에 요오다이드 (1.84 g×4, 29 mmol)를 첨가한 후에 50％ H₃PO₂ (2.36 mL×4, 87 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이것들로 5분 동안 150℃에서 극초단파 조사를 실시하였다. 합한 후, 이것을 2.5 M NaOH 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 120 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→94:6, 30분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.15분 (조건 2), MH+ = 330).

단계 278.2

(rac)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메타논 (단계 278.3, 3.7 g, 11.22 mmol)을 아르곤하에 가열하면서 THF (250 mL) 중에 용해하였다. 상기 용액을 냉각시켜 브롬화메틸마그네슘 (3 M, 7.48 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 120 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→94:6, 20분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.14분 (조건 2), MH+ = 346).

단계 278.3

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메타논

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (단계 278.4, 4.2 g, 12.66 mmol)을 DCM (250 mL) 중에 현탁시켰다. 데스-마르틴 페리오디난 (10.64 g, 38.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 1 M NaOH 중에 취하여 초음파처리하였다. 15분 동안 교반한 후에 이것을 여과하였다. 침전물을 진공하에 밤새 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.13분 (조건 2), MH+ = 330).

단계 278.4

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올을 단계 171.3과 유사하게 하고 5,7-디플루오로-퀴놀린-6-카르브알데히드를 6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (중간체 H)로 대체하여 수득하였다 (t_R 0.94분 (조건 2), MH+ = 332).

실시예 279

(rac)-2-(4-{3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

(rac)-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 279.1, 250 mg, 0.511 mmol)을 DCM (5 mL) 중에 용해하였다. 디옥산 중 HCl (4 N, 0.5 mL)을 첨가하고, 상기 RM을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.98분 (조건 2), MH+ = 406, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 279.1

(rac)-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-6-클로로-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 278.1, 250 mg, 0.758 mmol)을 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 366 mg, 1.137 mmol) 및 DME (5 mL)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (35 mg) 및 2 M Na₂CO₃ (1.36 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤으로 세정한 후에 밀폐시켰다. 상기 RM으로 150℃에서 30분 동안 극초단파 조사를 실시하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 40 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→92:8, 25분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.17분 (조건 2), MH+ = 490).

실시예 280

2-(4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 60 mL/분 유속의 n-헵탄/EtOH/MeOH 8:1:1 (v/v)을 사용한 키랄셀 OD (50×500 mm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 279의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 25℃, 검출 220 nm. (t_R 0.98분 (조건 2), MH+ = 406).

실시예 281

2-{4-[3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 281.1, 269 mg, 566 ㎛ol)을 DCM (5 mL) 중에 용해하였다. 디옥산 중 HCl (4 N, 283 ㎕)을 첨가하고, 상기 RM을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 완전히 증발시켜 잔류물을 EtOAc로 취하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴을 제거하고, 상기 수용액을 5％ NaHCO₃으로 염기성화하였다. 이것을 EtOAc로 3회 추출한 후에 유기물을 합하여 염수로 세척하였다. 이것을 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 펜탄으로 연화처리하고 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.93분 (조건 2), MH+ = 392, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 281.1

3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진

6-클로로-3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 281.2, 268 mg, 849 ㎛ol)을 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4, 410 mg, 1.273 mmol) 및 DME (5 mL)와 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (39.2 mg) 및 2 M Na₂CO₃ (1.528 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤으로 세정한 후에 밀폐시켰다. 상기 RM으로 150℃에서 30분 동안 극초단파 조사를 실시하였다. 상기 RM을 EtOAc로 희석하여 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 40 g 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/MeOH = 100:0→94:6, 45분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획물을 증발시키고 잔류물을 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (t_R 1.13분 (조건 2), MH+ = 476).

단계 281.2

6-클로로-3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (단계 278.4, 1 g, 3.01 mmol)을 아세트산 (80 mL) 중에 용해하고, 4개의 극초단파 반응기에 도입하였다. 이어서, 각각의 반응기에 요오다이드 (956 mg×4, 15.07 mmol)을 첨가한 후에 50％ H₃PO₂ (1.2 mL×4, 45.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이것들로 극초단파 조사를 5분 동안 150℃에서 실시하였다. 합한 후, 이것을 2.5 M NaOH 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기물을 합하고 염수로 세척하여 Na₂SO₄에서 건조시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et₂O로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 1.26분 (조건 2), MH+ = 316).

실시예 282

3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 단계 180.1과 유사하게 하고 6-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-7-플루오로-퀴놀린 (단계 180.2)을 6-클로로-3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 281.2)으로 대체하고 DCM 중에서 TFA를 사용한 추가의 최종 Boc-탈보호를 실시하여 수득하였다 (t_R 0.85분 (조건 2), MH+ = 431).

실시예 283

3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진

실온에서 교반한 무수 MeOH (2 mL)에 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 282, 79 mg, 0.184 mmol), 포름알데히드 (0.068 mL, 0.918 mmol) 및 NaBH₃CN (58 mg, 0.918 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 RM을 아세트산 첨가로 pH 5 내지 6이 되게 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 EtOAc로 취하고 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 0.85분 (조건 2), MH+ = 445).

실시예 284

3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

극초단파 바이알에 아르곤하에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (23 mg, 0.112 mmol) 및 6-클로로-3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 284.1, 25 mg, 0.075 mmol)을 DME 0.3 mL와 함께 도입하였다. 상기 용액을 아르곤으로 탈기시킨 후에 PdCl₂(PPh₃)₂ (1.5 mg) 및 2 M K₂CO₃ (0.101 mL)을 첨가하였다. 이어서, 상기 RM을 80℃ 내지 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (10 mg, 0.048 mmol) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (1.5 mg)를 첨가하였다. 이어서, 상기 RM을 DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 정제 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, EtOAc/MeOH = 100:0→80:20)하여 표제 화합물을 베이지색 결정질 분말로서 수득하였다 (t_R 3.91분 (조건 3), MH+ = 380.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 284.1

6-클로로-3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진을 실시예 9와 유사하게 하고 (rac)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올 대신 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올 (단계 284.2)로 출발하여 수득하였다. 베이지색 분말을 수득하였다 (t_R 5.21분 (조건 3), MH+ = 334.3).

단계 284.2

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올을 단계 195.4와 유사하게 하고 4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (중간체 I)를 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드 대신 반응시켜서 수득하였다. 베이지색 분말을 수득하였다 (t_R 4.18분 (조건 3), MH+ = 350.2).

실시예 285

2-{4-[3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올

0℃에서 교반한 디옥산 (2 mL) 중 3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 285.1, 30 mg, 0.061 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl 용액 (4 M, 0.152 mL)을 첨가하였다. 상기 RM을 1시간 동안 실온에서 교반하여 10％ NaHCO₃의 용액에 붓고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, 헥산/EtOAc = 100:0→80:20)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (t_R 3.68분 (조건 3), MH+ = 410.2, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

단계 285.1

3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진을 실시예 284와 유사하게 하고 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (단계 171.4)을 사용하여 제조하였다 (t_R 4.35분 (조건 3), MH+ = 494.2).

실시예 286

(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[1,5]나프티리딘-2-일-메탄올

표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1) 대신 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[1,5]나프티리딘-2-일-메탄올 (단계 286.1)을 사용하여 제조하였다 (t_R 3.14분 (조건 3), MH+ = 358.1).

단계 286.1

(rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-[1,5]나프티리딘-2-일-메탄올을 단계 9.1과 유사하게 하고 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르브알데히드 대신 [1,5]나프티리딘-2-카르브알데히드 (단계 286.2)를 사용하여 제조하였다 (t_R 3.57분 (조건 3), MH+ = 312.1).

단계 286.2

[1,5]나프티리딘-2카르브알데히드를 공개된 특허 출원 WO 2006040052에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다 (t_R 0.9분 (조건 1), MH+ = 159, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 287

3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 167 (모든 단계)과 유사하게 하고 6-플루오로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인다졸-5-카르브알데히드 및 6-플루오로-2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-인다졸-5-카르브알데히드의 혼합물 (단계 164.5) 대신 3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (단계 287.1)를 사용하여 제조하였다 (t_R 3.61분 (조건 3), MH+ = 344.3).

단계 287.1

3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-인다졸-5-카르브알데히드를 단계 150.4와 유사하게 하고 2H-인다졸-5-카르브알데히드 대신 3-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 (단계 287.2)를 사용하여 제조하였다 (t_R 7.74분 (조건 3), MH+ = 291.3).

단계 287.2

3-메틸-1H-인다졸-5-카르브알데히드 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸을 단계 150.5와 유사하게 하고 5-브로모-1H-인다졸 및 2.5 당량의 n-BuLi를 -40℃에서 사용하는 대신 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸 및 3.2 당량의 t-BuLi를 -78℃에서 사용하여 제조하였다 (t_R 3.94분 (조건 3), MH- = 159.1).

실시예 288

3-(2-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

무수 THF (2 mL) 중 3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 10, 20 mg, 0.061)의 용액에 NaH (55％, 5.83 mg, 0.134 mmol) 및 셀렉플루오르(Selecfluor)^® (47 mg, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 추가량의 NaH (55％, 5.83 mg, 0.134 mmol) 및 셀렉플루오르^® (47 mg, 0.134 mmol)를 첨가하고, 상기 RM을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM/(DCM/MeOH 19:1) = 100:0→0:100)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 2.84분 (조건 3), MH+ = 348.1).

실시예 289

6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1) 대신 클로로-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 74) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다 (t_R 2.88분 (조건 3), MH+ = 344.1).

실시예 290

3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 251과 유사하게 하고 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 대신 클로로-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 74)을 사용하여 제조하였다 (t_R 2.51분 (조건 3), MH+ = 316.1).

실시예 291

3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 단계 239.1과 유사하게 하고 6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린 대신 클로로-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 74)을 사용하여 제조하였다 (t_R 2.42분 (조건 3), MH+ = 399.1).

실시예 292

(rac)-6-클로로-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진

요오드 (4.8 g, 18.91 mmol) 및 H₃PO₂ (50％ 수용액 5.1 mL, 46.8 mmol)를 아세트산 (50 mL) 중 (rac)-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에탄올 (단계 292.1, 1.85 g, 5.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 RM을 3개의 상이한 극초단파 반응기에 조금씩 넣고, 150℃에서 5분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 이것을 2.5 N NaOH 용액으로 염기성화한 후에 이것을 EtOAc/MeOH (9:1)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.5분 (조건 2), MH+ = 298).

단계 292.1

(rac)-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에탄올

(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메타논 (단계 292.2, 4.0 g, 13.44 mmol)을 디옥산 (400 mL) 중에 현탁하고, 이것을 90℃에서 가열하였다. 모든 물질이 용해된 후, 이것을 50℃로 냉각시키고 3 M 브롬화메틸마그네슘 용액 (28.8 mL, 40.3 mmol)을 첨가하였다. 이것을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하였다. 이것을 EtOAc/MeOH (9:1) 중에 취하고, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.3분 (조건 2), MH+ = 314).

단계 292.2

(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메타논

(rac)-1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)에탄올 (단계 9.1, 5 g, 16.68 mmol)을 2-요오독시벤조산 (45％, 14.01 g, 22.5 mmol)과 함께 아세톤 (334 mL) 중에 현탁시켰다. 이것을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 RM을 실온으로 냉각시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 2.5 N NaOH 용액으로 연화처리하고, 침전물을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.6분 (조건 2), MH+ = 298).

실시예 293

(rac)-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 하고 (rac)-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-메탄올 (단계 9.1) 대신 (rac)-6-클로로-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 292)을 사용하여 제조하였다 (t_R 2.8분 (조건 3), MH+ = 344.2).

실시예 294

표제 화합물을 60 mL/분 유속의 EtOH:MeOH 60:40 (v/v)을 사용한 키랄팩 ADOOSC-JF004 (5×500 mm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 293의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 36.5분). (t_R 2.86분 (조건 2), MH+ = 344.3).

실시예 295

3-((S)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

표제 화합물을 60 mL/분 유속의 EtOH:MeOH 60:40 (v/v)을 사용한 키랄팩 ADOOSC-JF004 (5×500 mm) 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 293의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 210 nm (t_R 43.5분). (t_R 2.86분 (조건 2), MH+ = 344.3).

실시예 296

3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 10, 10 mg, 0.030 mmol)을 NBS (5.9 mg, 0.033 mmol)와 함께 DCM (0.3 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하고 아세토니트릴을 제거하였다. 상기 수용액을 5％ NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고, 이것을 EtOAc/MeOH (9:1)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 수득된 고체를 Et₂O로 연화처리하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 408).

실시예 297

6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드

DMF (2 mL)를 0℃로 냉각시킨 후에 POCl₃ (0.130 mL, 1.397 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반한 후에 이것을 실온으로 가온하고, 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 10, 200 mg, 0.607 mmol)을 도입하였다. 상기 RM을 120℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 이것을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하여 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 358).

실시예 298

3-(3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 10, 33.6 mg, 0.102 mmol)을 N-클로로숙신이미드 (15 mg, 0.112 mmol)와 함께 DCM (1 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하고 아세토니트릴을 제거하였다. 상기 수용액을 5％ NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고, 이것을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 백색 표제 화합물을 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 364).

실시예 299

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-비닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진

3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 296, 50 mg, 0.122 mmol)을 극초단파 반응기에서 디옥산 (0.5 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 트리부틸(비닐)주석 (36.9 ㎕, 0.122 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.4 mg, 0.001 mmol)을 도입하였다. 상기 RM을 150℃에서 30분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하여 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물의 유리 염을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 356).

실시예 300

{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-메탄올

6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 (실시예 297, 50 mg, 0.140 mmol)를 MeOH (3 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해한 후에 NaBH₄ (2.6 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 물 및 EtOAc로 켄칭시켰다. 형성된 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시킨 후에 MeOH로 연화처리하였다. 염을 여과하였다. 여액을 농축시킨 후에 Et₂O로 다시 연화처리하였다. 침전물을 여과하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하여 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.6분 (조건 2), MH+ = 360).

실시예 301

1-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-에타논

3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 296, 100 mg, 0.245 mmol)을 극초단파 반응기에서 디옥산 (0.98 mL) 중에 용해하였다. 이어서, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (85 ㎕, 0.245 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (2.8 mg, 0.002 mmol)을 도입하였다. 상기 RM을 150℃에서 1시간 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하였다. 합한 분획물을 농축시키고 잔류물을 Et₂O로 연화처리하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 372).

실시예 302

6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴

3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 296, 55 mg, 0.135 mmol)을 NMP (150 ㎕) 및 CuCN (15.7 mg, 0.175 mmol)과 함께 극초단파 반응기에 도입하였다. 상기 RM을 200℃에서 10분 + 15분 동안 가열하였다. 수득된 흑색 고체를 DMF로 취하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc/MeOH (9:1)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 10％ 암모니아 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하였다. 합한 분획물을 농축시켰다. 수득된 백색 고체를 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 재정제하였다. 분획물을 합하여 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물의 유리 염을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 355).

실시예 303

1-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-에탄올

1-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-에타논 (실시예 301, 50 mg, 0.135 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해한 후에 NaBH₄ (3.1 mg, 0.081 mmol)를 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 당량의 NaBH₄ (3회의 5.1 mg, 0.135 mmol)를 상기 RM에 18시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 디옥산을 첨가하고, 이것을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 EtOAc로 켄칭시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하고 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물의 유리 염 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.6분 (조건 2), MH+ = 374).

실시예 304

1-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-에탄-1,2-디올

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-비닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 299, 49 mg, 0.138 mmol)을 디옥산 (0.69 mL) 및 물 (0.69 mL) 중에 용해한 후에 KMnO₄ (21.8 mg, 0.138 mmol) 및 2.5 M NaOH 용액 (0.165 mL, 0.414 mmol)을 첨가하였다. 상기 RM을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하여 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 펜탄으로 연화처리하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.3분 (조건 2), MH+ = 390).

실시예 305

3-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴

3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 296, 80 mg, 0.196 mmol)을 3-시아노페닐보론산 (28.2 mg, 0.196 mmol), 2 M Na₂CO₃ 용액 (0.353 mL, 0.705 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11.3 mg, 0.010 mmol)과 함께 DME (0.653 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 150℃에서 5분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 이것을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 수성 층으로부터의 침전물을 여과하고 건조시켜서 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.8분 (조건 2), MH+ = 431).

실시예 306

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진

3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 296, 80 mg, 0.196 mmol)을 피리딘-3-일보론산 (24.1 mg, 0.196 mmol), 2 M Na₂CO₃ 용액 (0.353 mL, 0.705 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11.3 mg, 0.010 mmol)과 함께 DME (0.653 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 150℃에서 5분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 이것을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이것을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고 PL-티올 MP의 SPE 카트리지에 통과시켜서 팔라듐을 제거하였다. 이어서, 여액을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하여 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물의 유리 염을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.6분 (조건 2), MH+ = 407).

실시예 307

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸]-이미다조[1,2-b]피리다진

3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 296, 77 mg, 0.189 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (39.2 mg, 0.189 mmol), 2 M Na₂CO₃ 용액 (0.339 mL, 0.679 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (10.9 mg, 0.009 mmol)과 함께 DME (0.629 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 150℃에서 5분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 이것을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이것을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고 PL-티올 MP의 SPE 카트리지에 통과시켜서 팔라듐을 제거하였다. 이어서, 여액을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하고 아세토니트릴을 제거하였다. 상기 수용액을 5％ NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 이것을 여과하여 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 410).

실시예 308

(rac)-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-m-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-6-클로로-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 292, 200 mg, 0.672 mmol)을 3-톨릴보론산 (91 mg, 0.672 mmol), 2 M Na₂CO₃ 용액 (1.21 mL, 2.418 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (38.8 mg, 0.034 mmol)과 함께 DME (3.36 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 150℃에서 5분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 이것을 EtOAc로 취하고, 10％ Na₂CO₃ 용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 이것을 Na₂SO₄에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하였다. 합한 분획물을 농축시켰다. 수득된 백색 고체를 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 재정제하였다. 분획물을 합하여 동결건조시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해하고, 이것을 HCO₃ ^-의 SPE 카트리지에 통과시켜서 TFA 염을 제거하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물의 유리 염을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.9분 (조건 2), MH+ = 354).

실시예 309

(rac)-3-[1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 293, 607 mg, 1.768 mmol)을 DCM (18 mL) 중에 용해하고 NBS (346 mg, 1.944 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하였다. 합한 분획물을 농축시켜서 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 422, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 310

(rac)-2-(4-{3-[1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

(rac)-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진 (단계 185.1과 유사하게 하고 (rac)-6-클로로-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진을 (rac)-6-클로로-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 292, 150 mg, 0.328 mmol)으로 대체하여 수득됨)을 DCM (3.3 mL) 중에 용해하고 NBS (64.2 mg, 0.984 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하였다. 합한 분획물을 농축시키고 디옥산 중 4 N HCl (0.246 mL, 0.984 mmol)과 함께 DCM (1 mL) 중에 용해하였다. 상기 RM을 실온에서 2분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 정제하였다. 분획물을 합하고 아세토니트릴을 제거하였다. 상기 수용액을 5％ NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 이것을 여과하여 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 452, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 311

2-(4-{3-[(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올

표제 화합물을 60 내지 120 mL/분 유속의 n-헵탄:EtOH 50:50을 사용한 키랄팩 AD 20 ㎛ 500×50 mm 컬럼에서의 정제용 HPLC를 이용하여 실시예 310의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다. 오븐 20℃, 검출 220 nm. (t_R 0.7분 (조건 2), MH+ = 452, DMSO-d6 중 ¹H-NMR:

실시예 312

(rac)-3-[1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-6-m-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진

(rac)-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-m-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진 (실시예 308, 100 mg, 0.283 mmol)을 DCM (2.8 mL) 중에 용해하고, NBS (50.4 mg, 0.283 mmol)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (콤비플래쉬^® 컴패니언 시스템^®, 레디세프^® 실리카겔 컬럼 사용, DCM 중 0％→20％ MeOH)로 정제하였다. 합한 분획물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물 (+ 0.1％ TFA)을 사용한 정제용 HPLC로 재정제하였다. 분획물을 합하고 아세토니트릴을 제거하였다. 상기 수용액을 5％ NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na₂SO₄에서 건조시켰다. 이것을 여과하여 용매를 증발시킨 후에 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (t_R 1.0분 (조건 2), MH+ = 432).

c- Met 효소 검정

본 발명의 수많은 화합물을 다음과 같이 항체 기재의 키나제 인산화 검정을 통해 검정하였다:

EPK cMET 프로파일링 검정:

정제된 재조합 GST-융합 단백질 (효소의 세포질 도메인 함유)을 사용하여 cMET 수용체 티로신 키나제에 대한 EPK 키나제 검정을 개발하였다. GST-cMET(969-1390)를 친화도 크로마토그래피로 정제하였다.

본 키나제 검정은 란타스크린(LanthaScreen)™ 기술을 기초로 한다. 란타스크린™은 란타니드 킬레이트를 사용하여 다양한 결합 파트너들 사이의 상호작용을 결정하는 시간-분해 형광 공명 에너지 전달(Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) (TR-FRET)의 검출이다. TR-FRET 키나제 검정에서, 수명이 긴 란타니드 공여자 종을 적합한 수용자 형광단으로 표지된 키나제 반응의 인산화된 생성물에 특이적으로 결합하는 항체에 접합시켰다. 이러한 항체-매개 상호작용은 란타니드 공여자 및 수용자를 근접하게 하여 공명 에너지 전달이 일어날 수 있게 하여, FRET 신호를 검출가능하게 증가시킨다.

키나제 반응은 384웰 미량역가 플레이트에서 전체 반응 부피 9.05 ㎕로 수행하였다. 검정 플레이트는 "화합물 희석액의 제조"에 기재된 바와 같이 적절한 시험 농도의 시험 화합물을 웰 1개 당 0.05 ㎕씩 사용하여 제조하였다. 상기 반응은 ATP 용액 4.5 ㎕를 효소-기질 혼합물 (키나제 및 기질로 이루어짐) 4.5 ㎕와 배합하여 출발하였다. 키나제 반응물 중 최종 농도는 35 mM Tris/HCl, 1 mM DTT, 0.025％ 트윈20(Tween20), 10 μM 오르토바나드산나트륨, 0.25％ BSA, 0.6％ DMSO, 10 mM MgCl₂, 3 mM MnCl₂, 2 μM ATP, 50 nM 플루오레세인-폴리EAY(Fluorescein-PolyEAY) 및 0.3 nM 효소였다.

상기 반응물을 60분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 정지 완충제 (50 mM EDTA, 0.04％ NP40, 20 mM Tris/HCl) 4.5 ㎕를 첨가하여 정지시켰다.

이어서, 검출 혼합물 (50 mM Tris/HCl, 2 mM DTT, 0.05％ 트윈20, 20 μM 오르토바나드산나트륨, 1％ BSA, 1.72 ㎍/mL Tb-PY20 항체) 4.5 ㎕를 상기 정지된 반응물에 첨가하였다. 30분 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 상기 플레이트를 BMG 퍼라스타(Pherastar) 형광 판독기에서 측정하였다. 모든 검정에서 효소 활성에 대한 화합물의 효과는 선형 진전 곡선(progress curve)으로부터 구하였고, 1개의 판독치로부터 결정하였다 (종점 결정). 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.

화합물 희석액의 제조

시험 화합물을 DMSO 중에 용해하고 (10 mM), 독특한 2D 매트릭스를 함유하는 1.4 mL 평평 바닥 또는 V자형 매트릭스 튜브로 옮겼다. 원액 용액은 즉시 사용하지 않는 경우에는 -20℃에서 보관하였다. 시험 절차를 위해서 바이알을 해동하고 스캐너로 확인하여 이후의 작업 단계를 지시하는 작업 시트를 작성하였다.

화합물 희석액을 96웰 플레이트에서 제조하였다. 이러한 포맷은 4개의 참조 화합물을 포함하는 최대 40개의 개개의 시험 화합물을 8가지 농도 (단일 점)에서 검정할 수 있게 한다. 희석 프로토콜은 "사전-희석 플레이트", "마스터 플레이트" 및 "검정 플레이트"의 생성을 포함하였다.

사전-희석 플레이트: 96웰 폴리프로필렌 플레이트를 사전-희석 플레이트로서 사용하였다. 플레이트 위치 A1 내지 A10 각각에서의 10개의 시험 화합물, A11에서의 1개의 표준 화합물 및 A12에서의 1개의 DMSO 대조군을 포함하는, 총 4개의 사전-희석 플레이트를 제조하였다. 모든 희석 단계는 해밀톤STAR(HamiltonSTAR) 로봇에서 수행하였다.

마스터 플레이트: 4개의 "사전-희석 플레이트"의 표준 화합물 및 대조군을 포함하는 개개의 화합물 희석액 100 ㎕를 1,820, 564, 182, 54.6, 18.2, 5.46, 1.82 및 0.546 μM (각각 DMSO 중 90％)의 농도를 포함하는 384웰 "마스터 플레이트"로 옮겼다.

검정 플레이트: 이어서, 마스터 플레이트"의 각 화합물 희석액 50 nL를 허밍버드(HummingBird) 384-채널 분배기로 384웰 "검정 플레이트"에 피펫팅하여 동일한 "검정 플레이트"를 "제조하였다. 이들 플레이트를 전체 부피 9.05 ㎕로 수행한 검정에 바로 사용하였다. 이로써, 검정시에 최종 화합물 농도는 10, 3.0, 1.0, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01 및 0.003 μM이었고, 최종 DMSO 농도는 0.5％였다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알콕시, 시아노, 카르복스아미드 또는 할로겐을 나타내고,
R²는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고,
R³은 H, 중수소 또는 저급 알킬을 나타내고, R^3'는 H, 중수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 히드록시를 나타내거나, 또는
R³은 할로겐을 나타내고, R^3'는 할로겐을 나타내거나, 또는
R³과 R^3'가 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 비닐을 나타내고,
A¹은 직접 결합, -SO₂-기 또는 하기하는 기를 나타내고:

여기서,
^* 표시된 결합은 R¹에 부착되고,
n은 0 또는 1을 나타내고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
R⁴는 H 또는 치환되지 않은 알킬을 나타내고,
R⁵는 H 또는 치환되지 않은 알킬을 나타내고,
R^5'는 H 또는 치환되지 않은 알킬을 나타내며,
A²는 O 또는 NR⁴를 나타낸다.
제1항에 있어서,
R¹이 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 헤테로시클릴은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭의 불포화, 포화 또는 부분 포화의 헤테로사이클로부터 선택되고 1개 내지 4개의 헤테로원자가 존재하는 4개 내지 16개의 고리 원자를 갖고, 여기서의 상기 치환기는 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 하기 잔기로부터 독립적으로 선택되고: 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C₁-C₇-알킬, C₃-C₁₂-시클로알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, N-C₁-C₇-알카노일-N-C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-알킬옥시카르보닐-아미노, N-C₁-C₇-알킬옥시카르보닐-N-C₁-C₇-알킬-아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, C₁-C₇-알킬카르보닐, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 포르밀, C₁-C₇-알킬카르보닐, 아미노-카르보닐, 아미노-C₁-C₇-알킬-카르보닐, 할로-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알콕시카르보닐, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알킬술포닐, C₁-C₇-알킬술피닐, C₁-C₇-알킬티오, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 옥소 (예를 들어 C=O 또는 N⁽⁺⁾-O^(-)) 또는 C₁ _-6 알칸디일, 또는
R¹이 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고, 여기서의 상기 아릴은 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기로부터 선택되고, 여기서의 상기 치환기는 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 하기 잔기로부터 독립적으로 선택되고: 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C₁-C₇-알킬, C₃-C₁₂-시클로알킬, 페닐-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, 히드록시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 할로-C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, N-C₁-C₇-알카노일-N-C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-알킬옥시카르보닐아미노, N-C₁-C₇-알킬옥시카르보닐-N-C₁-C₇-알킬-아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, C₁-C₇-알킬카르보닐, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 포르밀, C₁-C₇-알킬카르보닐, 아미노-카르보닐, 아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알콕시카르보닐, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알킬술포닐, C₁-C₇-알킬술피닐, C₁-C₇-알킬티오, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐 및 티오모르폴리노술포닐, 또는
R¹이 C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-할로알킬 또는 C₃-C₁₂-시클로알킬을 나타내거나, 또는
R¹이 C₁-C₇-알콕시, 시아노, 카르복스아미드 또는 할로겐을 나타내고,
R²가 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고, 여기서의 상기 헤테로시클릴은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭의 불포화, 포화 또는 부분 포화의 헤테로사이클로부터 선택되고 1개 내지 4개의 헤테로원자가 존재하는 4개 내지 16개의 고리 원자를 갖고, 여기서의 상기 아릴은 6개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기로부터 선택되고, 여기서의 상기 치환기는 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 하기 잔기로부터 독립적으로 선택되고: 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, C₁-C₇-알킬카르보닐, C₁-C₇-알콕시카르보닐, 아미노-카르보닐, 아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알킬카르보닐, 할로-C₁-C₇-알콕시카르보닐, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬카르보닐, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐 및 옥소 (C=O 또는 N⁽⁺⁾-O^(-) (단, R²가 헤테로시클릴을 나타내는 경우)),
R³이 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소-프로필을 나타내고, R^3'가 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 플루오로, 클로로 또는 히드록시를 나타내거나, 또는
R³과 R^3'가 둘다 플루오로 또는 둘다 클로로를 나타내거나, 또는
R³ 및 R^3'가 이것들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 비닐을 나타내고,
R⁴, R^5' 및 R⁵가 서로 독립적으로 H 또는 C₁-C₇-알킬을 나타내고,
n이 0 또는 1을 나타내고,
m이 0, 1 또는 2를 나타내며,
A²가 산소를 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서의 상기 헤테로시클릴은 인다닐, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-고리화 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소키놀린, 키놀린 및 티오나프텐으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서의 상기 헤테로시클릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노-카르보닐, C₁-C₇-알킬술포닐아미노, C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬옥시, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노-술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 메탄디일, 에탄디일 및 옥소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 잔기로 치환되거나, 또는
R¹이 치환되지 않거나 치환된 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 여기서의 치환기는 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노카르보닐, C₁-C₇-알킬술포닐아미노, C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬옥시, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알칸술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐 및 티오모르폴리노술포닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 잔기로부터 선택되거나, 또는
R¹이 C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-플루오로알킬 또는 C₅-C₈-시클로알킬을 나타내고,
R²가 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릴 또는 치환되지 않거나 치환된 아릴을 나타내고, 여기서의 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-고리화 헤테로사이클, 예를 들어 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론시놀린, 이소키놀린 및 신놀린으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서의 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로, 히드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 아미노카르보닐, C₁-C₇-알킬술포닐-아미노, C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬, (아미노, C₁-C₇-알킬-아미노, C₁-C₇-디알킬-아미노)-C₁-C₇-알킬옥시, 할로-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알카노일아미노-C₁-C₇-알킬, N-C₁-C₇-알킬-술포닐-아미노-C₁-C₇-알킬, 피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 옥소-피롤리디노-C₁-C₇-알킬, 피페리디노-C₁-C₇-알킬, 피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일-C₁-C₇-알킬, 모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C₁-C₇-알킬, 카르바모일-C₁-C₇-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-카르바모일]-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알칸술피닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알킬-술포닐-C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노, C₁-C₇-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 할로-C₁-C₇-알킬 또는 C₃-C₁₀-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C₁-C₇-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬아미노)-C₁-C₇-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노, C₁-C₇-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬, C₁-C₇-알콕시-C₁-C₇-알킬, 아미노-C₁-C₇-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C₁-C₇-알킬)-아미노-C₁-C₇-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C₁-C₇-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C₁-C₇-알칸술포닐, C₁-C₇-알킬술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C₁-C₇-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐 및 옥소 (단, R²가 헤테로시클릴을 나타내는 경우)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 잔기로 치환되고,
R³ 및 R^3'가
의 목록에 따라 선택되고,
R⁴, R⁵ 및 R^5'가 H를 나타내며,
m 및 n이 0을 나타내는
화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
하기로부터 선택된 화합물:
(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴놀린-6-일-메탄올,
6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(rac)-(4-메톡시-페닐)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올,
3-(4-메톡시-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-페놀,
6-{디플루오로-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메틸}-퀴놀린,
6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
3-벤조푸란-5-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올,
3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴녹살린-6-일-메탄올,
3-벤조티아졸-6-일메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(2-메틸-벤조티아졸-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린,
2-클로로-4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
6-(6-p-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-(6-나프탈렌-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(4-브로모-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페닐아민,
1-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페닐]-에타논,
6-[6-(3-니트로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(4-메틸술파닐-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈알데히드,
6-[6-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤조니트릴,
6-[6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
N-[3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페닐]-아세트아미드,
6-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-(6-벤조푸란-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-(6-나프탈렌-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-(4-트리플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(3-페닐-이속사졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
디메틸-[3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페닐]-아민,
6-[6-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-(6-벤조[b]티오펜-2-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-(6-퀴놀린-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(5-클로로-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-(6-이소퀴놀린-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(4-부틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(1H-인돌-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(6-클로로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6'-클로로-5-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2,3']바이피리디닐,
6-[6-(2-클로로-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
2'-클로로-4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[2,4']바이피리디닐,
6-(6-벤조[1,3]디옥솔-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-(6-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-(6-피리미딘-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
1-[3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페닐]-에타논,
6-[6-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
N-메틸-3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
N,N-디메틸-3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤조산 에틸 에스테르,
6-[6-(1H-인돌-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
3-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-페닐]-프로판-1-올,
6-(6-티오펜-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
N-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
2-플루오로-5-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤조니트릴,
6-[6-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
2-플루오로-N-메틸-4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
2-클로로-N-메틸-4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
3-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤조산,
5-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피리딘-2-올,
6-클로로-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에탄올,
[(R)-1-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민,
(rac)-(6-이소부틸아미노-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-퀴놀린-6-일-메탄올,
sec-부틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
이소부틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아민,
시클로펜틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
벤질-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(1-메틸-피페리딘-4-일)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
6-(6-모르폴린-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-(6-피롤리딘-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
디메틸-[1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페리딘-4-일]-아민,
메틸-[1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
디메틸-[(R)-1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-아민,
(2-메톡시-에틸)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(1-에틸-프로필)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
이소프로필-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
2-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에탄올,
4-메틸-티아졸-2-일)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(2-피롤리딘-1-일-에틸)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
N-[2-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일아미노)-에틸]-아세트아미드,
시클로옥틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(1,1-디메틸-프로필)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
1,1-디옥소-테트라히드로-1람다^*6^*-티오펜-3-일)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(2-페닐-프로필)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
N,N-디메틸-N'-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-프로판-1,3-디아민,
4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페라진-2-온,
(1-페닐-에틸)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
페네틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
[메틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아미노]-아세트산,
디메틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(S)-1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-올,
(R)-1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-올,
1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-[1,4]디아제판-5-온,
6-[6-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(2-메틸-피페리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(3-클로로-페닐술파닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(3-클로로-페녹시)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아민,
6-(6-이미다졸-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-(2-메틸-이미다졸-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(1-벤질-피롤리딘-3-일)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
6-[6-(4-메틸-이미다졸-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(rac)-메틸-[1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피롤리딘-3-일]-아민,
1-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피페리딘-4-온,
(3-클로로-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
페닐-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
6-(6-에톡시-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-((R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아민,
(2-클로로-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
피리딘-3-일-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
피리미딘-2-일-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
피리미딘-4-일-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
7-[6-(4-메틸-피라졸-1-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-(6-피라졸-1-일-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
(3-클로로-4-메틸-페닐)-(3-퀴놀린-7-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(2,3-디클로로-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(3-클로로-4-플루오로-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(3-클로로-페닐)-메틸-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(3-메탄술포닐-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
(3-메톡시-페닐)-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일-(3-퀴놀린-7-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-아민,
6-[(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-디듀테로-메틸]-퀴놀린,
6-{디듀테로-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]}-퀴놀린,
2-클로로-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-벤즈아미드,
6-[6-(3-클로로-벤젠술포닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
7-플루오로-6-{6-[1-(1-메틸-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
2-(4-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에탄올,
6-{6-[1-(1-에틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-7-플루오로-퀴놀린,
7-플루오로-6-(6-{1-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
3-(1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(R)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴놀린-6-일-메탄올,
(S)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-퀴놀린-6-일-메탄올,
(rac)-2,2,2-트리플루오로-N-(6-{히드록시-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메틸}-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-아세트아미드,
6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-비닐]-퀴놀린,
6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-비닐}-퀴놀린,
(rac)-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린,
(rac)-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
6-{(R)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
6-{(S)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
5-플루오로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(rac)-(2-아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올,
3-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-시클로프로필}-퀴놀린,
(rac)-3-[1-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-[(S)-1-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-[(R)-1-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(6-플루오로-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-2,2,2-트리플루오로-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-1-퀴놀린-6-일-에탄올,
6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-트리플루오로메틸-퀴놀린,
5,7-디플루오로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
2-{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
7-플루오로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(rac)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올,
(R)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올,
[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-아세토니트릴,
(rac)-2-{4-[3-(1-퀴놀린-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
2-{4-[3-((R)-1-퀴놀린-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
2-{4-[3-((S)-1-퀴놀린-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
7-플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
7-플루오로-6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
(rac)-2-(4-{3-[1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
2-(4-{3-[(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
2-(4-{3-[(S)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
(rac)-2-(4-{3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
2-(4-{3-[(R)-1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
2-(4-{3-[(S)-1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
(rac)-2-(4-{3-[1-(5-클로로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
(rac)-2-{4-[3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
(rac)-2-(4-{3-[1-(2H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
(rac)-5,7-디플루오로-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
5,7-디플루오로-6-{(S)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
5,7-디플루오로-6-{(R)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-[(S)-1-(2H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-[(S)-1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
6-{디플루오로-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메틸}-퀴놀린,
6-[2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-플루오로-4-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-페놀,
3-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(2,4-디플루오로-벤질)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(7-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-3-[1-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{1-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일]-에틸}-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르보니트릴,
3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복스아미드,
2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에탄올,
6-(6-{1-[2-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
6-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 에틸아미드,
3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-카르복실산 메틸아미드,
2-[4-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에탄올,
2-[4-(3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에탄올,
2-{4-[3-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
2-(4-{3-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-3H-벤조이미다졸-5-일메틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
3-플루오로-4-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-페놀,
4-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-페놀,
(rac)-4-(1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-페놀,
(rac)-4-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-페놀,
(rac)-5-클로로-6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
5-클로로-6-(1-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-퀴놀린,
(rac)-5-클로로-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
2-{4-[3-(5-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
5-클로로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
5-클로로-6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
(rac)-(3-메틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올,
1-(4-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-에타논,
7-플루오로-6-{6-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
7-플루오로-6-{6-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
7-플루오로-6-(6-{1-[2-(2-메톡시-에톡시)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸)-퀴놀린,
7-플루오로-6-{6-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
6-{6-[1-(2-아제티딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
6-{6-[1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
메틸-{2-[4-(3-퀴놀린-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-피라졸-1-일]-에틸}-아민,
6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
6-((S)-1-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-퀴놀린,
6-{(S)-1-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
7-클로로-6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
7-클로로-6-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
2-{4-[3-(7-클로로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
4-{4-[3-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
5,7-디플루오로-6-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
5,7-디플루오로-6-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸}-퀴놀린,
(rac)-(5-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올,
(rac)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올,
(rac)-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-메탄올,
6-[6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-7-플루오로-퀴놀린,
7-플루오로-6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(rac)-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-메탄올,
(rac)-7-플루오로-6-{1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
2-{4-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
(rac)-2-(4-{3-[1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
3-((R)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-((R)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-7-플루오로-6-{1-[6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-퀴놀린,
(rac)-7-플루오로-6-(1-{6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에틸)-퀴놀린,
(rac)-{1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-메틸-아민,
(S)-1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-올,
(R)-1-[3-(7-플루오로-퀴놀린-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-올,
5,7-디플루오로-6-[6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-퀴놀린,
(rac)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-1-퀴놀린-6-일-에탄올,
(rac)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올,
(R)-1-(7-플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올,
(rac)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올,
(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-{6-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일}-에탄올,
(rac)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올,
(R)-1-(5,7-디플루오로-퀴놀린-6-일)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에탄올,
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린,
6-[(R)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린,
6-[(S)-1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-에틸]-퀴놀린,
(rac)-6-[1-(6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)-2,2,2-트리플루오로-에틸]-퀴놀린,
2-(5-{(S)-1-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-에틸}-인다졸-1-일)-에탄올,
3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-2-(4-{3-[1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
2-(4-{3-[(S)-1-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
2-{4-[3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
2-{4-[3-(4,6-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피라졸-1-일}-에탄올,
(rac)-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-[1,5]나프티리딘-2-일-메탄올,
3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(2-플루오로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸-6-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-6-클로로-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-((R)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-((S)-1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드,
3-(3-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-비닐-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진,
{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-메탄올,
1-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-에타논,
6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보니트릴,
1-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-에탄올,
1-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-에탄-1,2-디올,
3-{6-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-3-일메틸]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤조니트릴,
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸)-이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메틸]-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-3-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-에틸)-6-m-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-3-[1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-b]피리다진,
(rac)-2-(4-{3-[1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올,
2-(4-{3-[(S)-1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-피라졸-1-일)-에탄올, 및
(rac)-3-[1-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-에틸]-6-m-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진.
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 II>

상기 식에서, R¹, R² 및 A¹은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염:
<화학식 XI>

상기 식에서, R¹, R² 및 A¹은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한, 특히 1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환에서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물.
1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환을 치료하는데 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
1종 이상의 c-Met 티로신 키나제 매개 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
c-Met 티로신 키나제 매개 질환 또는 장애를 치료할 필요가 있는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, c-Met 티로신 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료 방법.
활성 성분으로서의 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물, 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물, 치료 유효량(들)의 1종 이상의 조합 파트너, 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 물질(들) 및/또는 희석제를 포함하는, 동시 또는 순차적 투여에 적합한 조합된 제약 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서, c-Met 티로신 키나제 매개 질환, 특히 충실성 종양 및 그로부터 유래된 전이물, 예를 들어 유전성 유두상 신세포 암종 (PRCC), 산발적 형태의 PRCC, 신장암, 두경부암, 편평 세포 암종, 위 암종, 췌장 암종, 폐암, 방광암, 유방암, 평활근육종, 교아세포종, 흑색종 또는 포상 연부 육종의 치료에 사용하기 위한, 제약 조성물 또는 조합된 제약 조성물.
하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법 A 또는 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법 B를 포함하고, 원하는 경우에는 방법 A 또는 방법 B에 따라 수득된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 그의 상이한 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고/시키거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 I의 1종 이상의 상이한 수득가능한 이성질체로부터 분리하는 단계
를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 II>

<화학식 VII>

<화학식 VI>

상기 식에서,
치환기는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
X¹은 이탈기, 예컨대 토실레이트, 메실레이트 또는 할로를 나타내고,
X²는 수소 또는 알칼리 금속을 나타내며,
R¹ 및 A¹은 본원에서 정의된 바와 같다.