JP2011513279A - C−Metチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 - Google Patents
C−Metチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011513279A JP2011513279A JP2010548110A JP2010548110A JP2011513279A JP 2011513279 A JP2011513279 A JP 2011513279A JP 2010548110 A JP2010548110 A JP 2010548110A JP 2010548110 A JP2010548110 A JP 2010548110A JP 2011513279 A JP2011513279 A JP 2011513279A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazo
- alkyl
- pyridazin
- ylmethyl
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC*C(C)(C)C(*)(*C)*(C)N(C)* Chemical compound CC*C(C)(C)C(*)(*C)*(C)N(C)* 0.000 description 17
- AFGNAQWKVPVCCL-UHFFFAOYSA-N C1=NNC2=CC=[I]C=C12 Chemical compound C1=NNC2=CC=[I]C=C12 AFGNAQWKVPVCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATLWBRHZQSJJT-UHFFFAOYSA-N C=Cc(c(F)cc1ncccc11)c1F Chemical compound C=Cc(c(F)cc1ncccc11)c1F JATLWBRHZQSJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSEMGOAMNXYEPP-UHFFFAOYSA-N CC(c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](C)nc1)c(c(F)cc1c2cccn1)c2F Chemical compound CC(c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](C)nc1)c(c(F)cc1c2cccn1)c2F FSEMGOAMNXYEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMYYQIBNYUDRQ-UHFFFAOYSA-N CC(c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](C)nc1)c1ccc2ncccc2c1 Chemical compound CC(c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](C)nc1)c1ccc2ncccc2c1 HDMYYQIBNYUDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUCIKDUFJTLEE-UHFFFAOYSA-N CC(c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](CCO)nc1)c(cc1)ccc1O Chemical compound CC(c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](CCO)nc1)c(cc1)ccc1O HCUCIKDUFJTLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQNDTIOEMCKCCT-UHFFFAOYSA-N CN1C(C=C[I]=C2)=C2OCC1 Chemical compound CN1C(C=C[I]=C2)=C2OCC1 BQNDTIOEMCKCCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYKNKOUZDCCQX-UHFFFAOYSA-N CN1C(C=[I]C=C2)=C2OCC1 Chemical compound CN1C(C=[I]C=C2)=C2OCC1 WJYKNKOUZDCCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQEYBCRENZKJHO-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C[I]=CC=C2N=C1 Chemical compound CN1C2=C[I]=CC=C2N=C1 KQEYBCRENZKJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXMQVQAYNGXIB-UHFFFAOYSA-N CS(NC1=CC=[IH]=C=C1)(=O)=O Chemical compound CS(NC1=CC=[IH]=C=C1)(=O)=O OUXMQVQAYNGXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAXPBWWXWIFHMJ-OAHLLOKOSA-N C[C@@H](c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](CCO)nc1)c(cc1)cc2c1nccc2 Chemical compound C[C@@H](c1cnc(cc2)[n]1nc2-c1c[n](CCO)nc1)c(cc1)cc2c1nccc2 XAXPBWWXWIFHMJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- XKSHSKYBLPOAMF-UHFFFAOYSA-N C[IH]1=CC=C2N=CC=CC2=N1 Chemical compound C[IH]1=CC=C2N=CC=CC2=N1 XKSHSKYBLPOAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHRKONBLFCREEC-UHFFFAOYSA-N C[IH]c(cc1)cc2c1nc[o]2 Chemical compound C[IH]c(cc1)cc2c1nc[o]2 QHRKONBLFCREEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWGOPKWQSGXHT-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(c(F)cc2ncccc22)c2F)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(c(F)cc2ncccc22)c2F)c1 HEWGOPKWQSGXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPGKGMMGPSRKQ-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(cc2)c[n]3c2ncc3-c2cccnc2)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(cc2)c[n]3c2ncc3-c2cccnc2)c1 NFPGKGMMGPSRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHNBCLQBMXDILW-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(cc2)c[n]3c2ncc3C#N)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(cc2)c[n]3c2ncc3C#N)c1 XHNBCLQBMXDILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOXRCDCBPMHMX-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(c(F)c2Cc3cnc(cc4)[n]3nc4-c3c[n](CCO)nc3)c1cc2F Chemical compound C[n]1ncc(c(F)c2Cc3cnc(cc4)[n]3nc4-c3c[n](CCO)nc3)c1cc2F RYOXRCDCBPMHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OORVLTDZWOXFQZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=N2)C2=CC=[I]1 Chemical compound ClC1=C(C=CC=N2)C2=CC=[I]1 OORVLTDZWOXFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUWYHLZBLWAIIM-UHFFFAOYSA-N ClC1=C2N=CC=CC2=C[I]=C1 Chemical compound ClC1=C2N=CC=CC2=C[I]=C1 VUWYHLZBLWAIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDMQVAKJGNTGY-UHFFFAOYSA-N ClC1=[I]C=C(C=CC=N2)C2=C1 Chemical compound ClC1=[I]C=C(C=CC=N2)C2=C1 PLDMQVAKJGNTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEGKEBYAPGIQR-UHFFFAOYSA-N Fc(c1cccnc1cc1I)c1Br Chemical compound Fc(c1cccnc1cc1I)c1Br KWEGKEBYAPGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWUCVUWOJZVPD-UHFFFAOYSA-N Fc1c(Cc2cnc(cc3)[n]2nc3-c2c[nH]nc2)cc(cccn2)c2c1 Chemical compound Fc1c(Cc2cnc(cc3)[n]2nc3-c2c[nH]nc2)cc(cccn2)c2c1 NMWUCVUWOJZVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIPPMOSEXMYHLM-UHFFFAOYSA-N NC(C1=CC=C[I]=C1)=O Chemical compound NC(C1=CC=C[I]=C1)=O WIPPMOSEXMYHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIYMYWGJIXUOK-UHFFFAOYSA-N NC(c(ccc(-c(cc1)n[n]2c1ncc2Cc(cc1)cc2c1nccc2)c1)c1Cl)=O Chemical compound NC(c(ccc(-c(cc1)n[n]2c1ncc2Cc(cc1)cc2c1nccc2)c1)c1Cl)=O XTIYMYWGJIXUOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZXMMZMKUILB-UHFFFAOYSA-N O=C1NC2=CC=[I]C=C2OC1 Chemical compound O=C1NC2=CC=[I]C=C2OC1 ATTZXMMZMKUILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYVBTDFXAZDHA-UHFFFAOYSA-N O=C1Nc2cc(I)ccc2N1 Chemical compound O=C1Nc2cc(I)ccc2N1 MCYVBTDFXAZDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRVOJQSRWSZKT-UHFFFAOYSA-N O=Cc(c(F)cc1ncccc11)c1F Chemical compound O=Cc(c(F)cc1ncccc11)c1F PGRVOJQSRWSZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDNHBBINMPCQA-UHFFFAOYSA-N OCC[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(cc2)ccc2O)c1 Chemical compound OCC[n]1ncc(-c(cc2)n[n]3c2ncc3Cc(cc2)ccc2O)c1 DEDNHBBINMPCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGBXXOMEIMCCS-KAHDDFDWSA-O [NH2+]=C/C(/c(cc1)n[n]2c1ncc2Cc(cc1)c[n]2c1ncc2)=C\NC1CCNCC1 Chemical compound [NH2+]=C/C(/c(cc1)n[n]2c1ncc2Cc(cc1)c[n]2c1ncc2)=C\NC1CCNCC1 HEGBXXOMEIMCCS-KAHDDFDWSA-O 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N c(cc1)cc2c1[n]cnc2 Chemical compound c(cc1)cc2c1[n]cnc2 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N c(cc1)cc2c1nccn2 Chemical compound c(cc1)cc2c1nccn2 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
以下に示す式(I)で示される化合物が、有利な薬理学的特性を有し、例えば、c−Metを阻害することが見出された。さらに、以下に示す式(I)で示される化合物が、改善された代謝安定性を示すことが見出された。したがって、式(I)で示される化合物は安定であり、例えば、c−Met活性に依存する疾患、特に固形腫瘍またはそれ由来の転移の治療に有用であることが見出された。c−Metの阻害により、本発明の化合物はまた、抗炎症剤として有用であり、例えば、感染による炎症性症状の治療に有用である。
R1は、非置換または置換ヘテロサイクリル、非置換または置換アリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、またはハロゲンであり;
R2は、非置換または置換ヘテロサイクリル、非置換または置換アリールであり;
R3は、H、重水素、低級アルキルであり、R3`は、H、重水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシであるか、または
R3はハロゲンであり、R3`はハロゲンであるか、または
R3およびR3`は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはビニルを意味し;
A1は、直接結合、−SO2−基、または基
*の結合はR1に結合しており;
nは、0または1であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
R4は、Hまたは非置換アルキルであり;
R5、R5`は、互いに独立して、Hまたは非置換アルキルであり;
A2は、OまたはNR4である)
である]
で示される化合物またはその塩に関する。
ハロゲン(またはハロ)は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素である。ハロゲン−置換基および部分、例えばハロゲンにより置換されているアルキル(ハロゲンアルキル)は、モノ−、ポリ−または過ハロゲン化されていてもよい。
炭素含有基、部または分子は、1〜8個、好ましくは1〜6個、より好ましくは1〜4個、最も好ましくは1または2個の炭素原子を含有する。1個より多い炭素原子を有するいずれの非環式炭素含有基または部は、直鎖または分枝鎖である。
で示される化合物に関する。
で示される化合物に関する。
ここに、該ヘテロサイクリルは、4〜16個の環原子を有し、1〜4個のヘテロ原子が存在する、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式である、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルから選択され;
ここに、該置換基は、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜4個の以下の基:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロ−アルキル、フェニル−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオ−モルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、N−C1−C7−アルカノイル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−アルキルオキシカルボニル−アミノ、N−C1−C7−アルキルオキシカルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオ−モルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルキル−スルフィニル、C1−C7−アルキルチオ、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル;オキソ(例えば、C=OまたはN(+)−O(−))またはC1−6アルカンジイルから独立して選択される。
ここに、該ヘテロサイクリルは、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン縮合ヘテロサイクル、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、キノリン、チオナフテンからなる群から選択され;
ここに、該ヘテロサイクリルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル−アミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソ−チオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノ−スルホニル、チオモルホリノスルホニル、メタンジイル、エタンジイルおよびオキソからなる群から独立して選択される、1個またはそれ以上、好ましくは1〜3個の基により置換されている。
ここに、該ヘテロサイクリルは、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン縮合ヘテロサイクル、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、キノリン、チオナフテンからなる群から選択され;
ここに、該ヘテロサイクリルは、ハロ、C1−C4−アルキル、ベンジル、C1−C4−アルキルオキシ、ハロ−C1−C4−アルキル、ピロリジノ−C1−C2−アルキル、ピペリジノ−C1−C2−アルキル、オキソからなる群から独立して選択される1個またはそれ以上、好ましくは1または2個の基により置換されている。
ここに、該アリールは、6〜14個の環炭素原子を有する芳香族基から選択され;
ここに、該置換基は、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜2個の以下の基:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、フェニル−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオ−モルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、N−C1−C7−アルカノイル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−アルキルオキシカルボニル−アミノ、N−C1−C7−アルキルオキシカルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシ−カルボニル、N−C1−C7−アルカノイル−アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオ−モルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、C1−C7−アルキルチオ、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルから選択される。
R1は、さらに好ましくは、C1−C7−アルコキシ、例えばエトキシである。
R1は、さらに好ましくは、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキルまたはC3−C12シクロアルキルである。
R1は、特にさらに好ましくは、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキルまたはC5−C8シクロアルキルである。
R1は、さらにより好ましくは、メチル、エチル、n−またはイソ−プロピル、n−、イソ−、sec−またはtert−ブチル、n−ペンチル、ネオ−ペンチル、トリフルオロメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルである。
ここに、該ヘテロサイクリルは、4〜16個の環原子を有し、1〜4個のヘテロ原子が存在する、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式である、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルであり;
ここに、該アリールは、6〜14個の環炭素原子を有する芳香族基から選択され;
ここに、該置換基は、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜4個の以下の基:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−C1−C7−アルカノイル−アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノ−スルホニル、チオモルホリノスルホニルおよびオキソ(R2がヘテロサイクリルである場合、C=OまたはN(+)−O(−))から独立して選択される。
ここに、該ヘテロサイクリルまたはアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン縮合ヘテロサイクル、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、シノリンからなる群から選択され
ここに、該ヘテロサイクリルまたはアリールは、1個またはそれ以上、好ましくは1〜3個のハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−スルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−スルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオモルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルキル−スルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルおよびオキソ(ただし、R2はヘテロサイクリルである)からなる群から独立して選択される基により置換されている。
ここに該フェニルまたはヘテロサイクリルは、各々、非置換または1またはそれ以上置換基により置換されており、該置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、1−メチル−1H−ピラゾール(特に、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)、ピリジル(特に、3−ピリジル)、フェニル(特に、置換フェニル、より詳細には3−ベンゾニトリル)、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、C1−C4−アルキル(特に、メチル、エチル)、ビニル、C1−C4−アルキルオキシ(特に、メトキシ)、ホルミル、C1−C4−アルキルカルボニル(特に、1−エタノン)、ヒドロキシル−C1−C4−アルキル(特に、ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、エタン−1,2−ジオール)、ハロ−C1−C4−アルキル(特に、CF3)、C1−C4−アルキルオキシ−C1−C4−アルキル(特に、メトキシメチル)、C1−C4−アルキルスルホニルアミノ(特に、メチルスルホニルアミノ)からなる群から選択される。
R3およびR3`は、両方フルオロまたはクロロであるか、または
R3およびR3`は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを意味する。
R5は、好ましくは、H、C1−C7−アルキル(特にH)である。
R5`は、好ましくは、H、C1−C7−アルキル(特にH)である。
nは、特に好ましくは、0である。
mは、好ましくは、0、1または2である。
mは、特に好ましくは、0である。
A2は、好ましくは、酸素である。
式(I)で示される化合物は癌の治療に有用であり、ここに、該癌は、脳癌、胃癌、性器癌、尿道癌、前立腺癌、膀胱癌(表面性および筋肉浸潤性)、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫(膠芽細胞腫、未分化星城細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫を含む)、食道癌、胃癌、消化器癌、肝臓癌、幼児期HCCを含む肝細胞癌(HCC)、頭部および頸部癌(頭頸部細胞癌、鼻咽頭癌を含む)、ヒュルトレ細胞癌、上皮癌、メラノーマ(悪性メラノーマを含む)、中皮癌、リンパ腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、白血病、肺癌(非小細胞肺癌(すべての組織学的サブタイプを含む)を含む):腺癌、扁平上皮癌、気管支肺胞癌、巨大細胞癌、および腺扁平上皮ミックス腎臓癌(限定するものではないが、乳頭状腎細胞癌)、腸癌、腎細胞癌(遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌、タイプIおよびタイプII、および明細胞腎細胞癌を含む);肉腫、特に、骨肉腫、明細胞肉腫および軟組織肉腫(肺胞および胚性横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫を含む);甲状腺癌(乳頭および他のサブタイプ)からなる群から選択される。
式(I)で示される化合物は、例えば、肝臓における転移癌を含む結腸癌および非小細胞肺癌の治療に有用である。
a)血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB−111;
b)繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
c)インシュリン様増殖因子受容体I(IGF−IR)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばIGF−IRの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけIGF−I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばWO02/092599に記載の化合物、またはIGF−I受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体;
d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤;
e)Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
f)Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物;
h)C−kit受容体チロシンキナーゼ(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばc−Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけc−Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ;
i)c−Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合生成物(例えばBCR−Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばc−AbIファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子生成物の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばN−フェニル−2−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107);PD180970;AG957;NSC680410;ParkeDavisのPD173955;またはダサチニブ(BMS−354825)
j)プロテインキナーゼC(PKC)のメンバーおよびセリン/スレオニンキナーゼのRafファミリー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/AktおよびRas/MAPKファミリーのメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけUS5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン;さらなる化合物の例には、例えばUCN−01、サフィンゴール、BAY43−9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン;イルモフォシン;RO318220およびRO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物、例えばWO00/09495に記載のもの;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が含まれる;
m)c−Met受容体の活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、例えばc−Metの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物、とりわけc−Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc−Metの細胞外ドメインを標的とするか、またはHGFと結合する抗体;および
n)Ron受容体チロシンキナーゼのアッセイを標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物。
−方法A− 式(II)
で示される化合物を式(I)で示される化合物に変換すること、または
−方法B− 式(VII)
で示される化合物を、式(VI)
R1−A1−X2(VI)
[式中、X2は、水素またはアルカリ金属であり、R1およびA1は本明細書の記載と同意義である]
で示される化合物と反応させて、式(I)で示される化合物を得ること、
のいずれか、所望により、
方法A)または方法B)により得られた式(I)で示される化合物を、式(I)で示される異なる化合物に変換すること、および/または式(I)で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および/または式(I)で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および/または式(I)で示される化合物の1またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式(I)で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
工程a1:式(II)
で示される化合物を、1,2−エタンジチオールと、所望により酸、例えば三フッ化ホウ素酢酸複合体の存在下で反応させて、式(XI)
で示される化合物を得ること、および
工程a2:このように得られた式(XI)で示されるを、フッ化剤、例えばDASTと、所望により酸、例えばNBSの存在下で反応させて、式(IA)で示される化合物を得ること、
所望により、得られた式(IA)で示される化合物を、異なる式(IA)で示される化合物に変換すること、および/または式(IA)で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および/または式(IA)で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および/または式(IA)で示される化合物の1またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式(IA)で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
工程a3:式(II)
で示される化合物を還元剤、例えば水素化ホウ素と反応させて、式(IB)で示される化合物を得ること、および
所望により、得られた式(IB)で示される化合物を、異なる式(IB)で示される化合物に変換すること、および/または式(IB)で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および/または式(IB)で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および/または式(IB)で示される化合物の1またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式(IB)で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
工程a4:式(IB)
で示される化合物を、還元剤、例えばシランまたは次リン酸およびヨウ素の混合物と反応させること、または
工程a5:式(II)
で示される化合物を、還元剤、例えば水素と、水素化触媒の存在下で反応させて、式(IC)で示される化合物を得ること、および
所望により、得られた式(IC)で示される化合物を、異なる式(IC)で示される化合物に変換すること、および/または式(IC)で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および/または式(IC)で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および/または式(IC)で示される化合物の1またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式(IC)で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
工程i:式(XI)
で示される化合物を、最初に、グリニャールタイプのMg−化合物、詳細には、EtMgBrと反応させ、ついで、式(XII)
HCO−R2(XII)
[式中、R2は本明細書の記載と同意義である]
と反応させること、および
工程e:得られた式(VIIA)(R3が水素であり、R3`がヒドロキシルである式(VII)で示される化合物)
で示される化合物を、化合物(VI)
R1−A1−X2(VI)
(R1−A1−X2(VI)は、好ましくは、パラジウム触媒の存在下で反応(スズキ反応)するボロン酸またはエステル;または別法として、求核芳香族置換により反応する脂肪族または芳香族アミン、または求核ヘテロ原子を含有する化合物である)
[式中、置換基は、本明細書の記載と同意義である]
と反応させて、式(I)で示される化合物を得ること;または
工程k:式(XIII)
で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えばNBSと反応させること、および
工程j:式(XIV)
で示される化合物を、最初にグリニャールタイプのMg−化合物、詳細にはEtMgBrと反応させ、ついで、式(XII)
HCO−R2(XII)
[式中、R2は本明細書の記載と同意義である]
で示されるアルデヒドと反応させ、および
所望により、得られた式(IB)で示される化合物を、異なる式(IB)または(IC)で示される化合物に変換すること、および/または式(IB)で示される化合物の入手可能な塩を、その異なる塩に変換すること、および/または式(IB)で示される入手可能な遊離化合物をその塩に変換すること、および/または式(IB)で示される化合物の1またはそれ以上の入手可能な異なる異性体から、式(IB)で示される一の入手可能な異性体を分割すること、
を含む方法に関する。
工程l:式(VIIA)
で示される化合物を、還元剤、例えば低リン酸およびヨウ素の組み合わせと反応させて、式(VIIB)
で示される化合物を得、ついで、
該式(VIIB)で示される化合物を、式R1−A1−X2で示される化合物と、工程eと類似の方法で反応させて、式(IC)または別法として、好ましくは(IH)(式中、A1=BOND)で示される化合物を得ること、
を含む方法に関する。
工程m:式(VIIA)
で示される化合物を、酸化剤、例えばデス−マーティンペルヨウジナンまたは2−ヨウドキシ安息香酸と反応させて、式(IIX)
工程n:式(IIX)で示される化合物を低アルキルマグネシウムグリニャール試薬、例えばメチルマグネシウムグリニャールと反応させて、式(VIIC)
工程o:式(VIIC)で示される化合物を、還元剤、例えば低リン酸およびヨウ素の組み合わせと反応させること、または
工程p:式(VIIC)で示される化合物を、無機酸と反応させて、式(XV)
工程q:得られた式(XV)で示される化合物を、還元剤、例えば水素と、水素化触媒の存在下で反応させて、式(VIID)
該式(VIID)で示される化合物を、式R1−A1−X2で示される化合物と、工程eと類似の方法で反応させて、式(ID)
を含む方法。
式(VIIC)
[式中、置換基は本明細書の記載と同意義である]
と、工程eに類似の方法で反応させて、式(IG)または、別法として、好ましくは(IK)(式中、A1=BONDである)で示される化合物を得ること
を含む方法に関する。
式(XVI)
で示される化合物
または式(XVII)
で示される化合物を、無機または強有機酸と反応させることにより脱保護して、式(I)で示される化合物を得ることを含む方法に関する。
温度を上記または下記する場合、所定の数値のわずかな偏差、例えば±10%の偏差は許容できるので、「約」を加えなければならない。すべての反応は、1またはそれ以上の希釈剤および/または溶媒の存在下で行うことができる。出発物質は、等モル量で用いてもよく;別法として、化合物は、例えば、溶媒として機能するように、または平衡を移動させつために、または反応速度を速くするために、過剰量用いてもよい。反応補助剤、例えば酸、塩基または触媒を、当該分野で公知のように、反応に必要な量、および一般に公知のプロシージャに沿って、適量加えてもよい。
この反応は、バックウォルドアミノ化またはバックウォルド−ハルトビヒ反応とも呼ばれ、当該分野で一般に知られている。この反応は、遷移金属、特にCuまたはPd複合体または塩により触媒され、1つまたはそれ以上の塩基性化合物(例えば、アミンまたはアルカリアルコキシド)および1つまたはそれ以上の希釈剤(例えば、極性非プロトン性希釈剤)の存在下で行われる。
この反応は当該分野で一般に知られている。スズキ反応は、パラジウム錯体により触媒される、アリール−またはビニル−ボロン酸とアリール−またはビニル−ハライドの有機反応である。
カルボニル、ヒドロキシ基還元反応は、一般的に知られている。本明細書に記載の方法に適した典型的な条件は:例えば、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(Ed:L.Paquette)2004,J.Wiley & Sons,New Yorkの「ボロヒドリドナトリウム」に記載のような、ボロヒドリドナトリウムによるカルボニル還元;例えば、Tetrahedron Letters,1993,34,1605−1608に記載のような、TFAの存在下、トリエチルシランを用いる、または例えば、Tetrahedron Letters,2001,42,831−833に記載のような、低リン酸およびヨウ素の組み合わせを用いるベンジルアルコールの還元である(これらの文献は出典明示により本明細書に組み入れる)。
カルボニルおよびヒドロキシ基の対応するフルオロ化合物への変換方法は、一般的に公知である。この方法に適当な典型的な条件は、例えば、J.Org.Chem.,1986,51,3508−3513またはJ.Am.Chem.Soc.1984,106,4189−4192に記載されている(これらの文献は出典明示により本明細書に組み入れる)。
カルボニル基は、対応するアルキル化ヒドロキシル基に、グリニャール反応を用いて変換することができる。この方法に適した典型的な条件は、例えば、Synthesis,1981,585−604に記載されている。さらに、カルボニル基は、対応するジアルキル化化合物に、マルチ工程プロトコールを用いて、例えばChem.Ber.,1985,118,1050−1057に記載のように変換することができる。さらに、カルボニル基は、対応するスピロシクロプロパン化合物に、例えばChem.Rev.,1989,89,863−927に記載のように2工程のWittigオレフィン化、ついで、Org.React.,2001,58,1−415に記載のような、シクロプロパン化、例えばSimmons−Smithにより、変換することができる(これらの文献は出典明示により本明細書に組み入れる)。
1つまたはそれ以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル等が、本明細書に記載の出発物質または他の前駆体において保護されている、または保護する必要がある場合、これらは反応に係わるらない、または反応を阻害するものであるので、これらは、ペプチド化合物の合成、およびまた、セファロスポリンおよびペニシリン、ならびに、核酸誘導体および糖の合成において、一般的に用いられている基である。保護基は、一旦除去されると最終化合物には存在しない基であり、置換基として残る基は、出発物質または中間体ステージで加えられ、除去されて、最終化合物を与えるような本明細書で用いる意味としては保護基ではない。また、式(I)で示される化合物を別の式(I)に変換する場合、必要に応じて、保護基を導入し、除去してもよい。
式(I)で示される化合物は、別の式(I)で示される化合物に変換してもよい。例えば、R1または特にR4がアミノまたはアミノ−C1−C7−アルキル置換基を有する式(I)で示される化合物において、アミノをアシルアミノ、例えばC1−C7−アルカノイルアミノまたはC1−C7−アルカンスルホニルアミノに、対応するC1−C7−アルカノイルハロゲン化物またはC1−C7−アルカンスルホニルハロゲン化物、例えば対応するクロライドと、第三級窒素塩、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレンの存在下または非存在下、例えば−20〜50℃の範囲の温度、例えば約室温で反応させることにより変換することができる。
式II、III、V、VII、IIX、IX、XIおよびXIIIで示される出発物質、ならびに、本明細書に記載の他の出発物質は、当該分野で公知の方法に従ってまたは類似の方法で調製することができるか、および/または市販されている。新規出発物質、ならびにその製造方法は、本明細書の具体例と同様である。好ましい具体例において、好ましい化合物を取得できるように、かかる出発物質を用い、反応が選択される。
で示される化合物は、最初にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(スキーム1の工程c)と反応し、ついで、式(IV)
で示される化合物と、所望により希釈剤の存在下、所望により反応性酸の存在下で反応させることにより得ることができる。
式(XIII)で示される化合物は、式(XV)
で示される化合物を、クロロアセトアルデヒドを用いて、所望により、希釈剤の存在下、所望により反応性酸の存在下で変換することにより得ることができる。
フローは、2mL/分のアセトニトリルおよび水(両方0.1%TFA含有)
0−2.2分:5%〜95%のアセトニトリル
2.2−2.7分:95%のアセトニトリル
勾配は条件1および2において同じ。単なるカラム変更
条件1:カラム Atlantis T3 3μm 4.6×30mm(Waters)
条件2:カラム Sunfire C18 3.5μm 2.1×2.0IS(Waters)
フローは、2mL/分のアセトニトリルおよび水(両方0.1%ギ酸含有)
0−8.0分:2%〜100%のアセトニトリル
8.0−10.0分:100%のアセトニトリル
カラム:Chromolith Performance,RP−18e 4.6×100mm(Merck)
プレカラム:Chromolith Performance,RP−18e 4.6×5mm(Merck)
フローは、1.2mL/分の溶出液AおよびB
溶出液A:2500mL水、5mLオルト−リン酸85%、50mLテトラメチル水酸化アンモニウム溶液10%
溶出液B:500mL水、2.5mLオルト−リン酸85%、25mLテトラメチル水酸化アンモニウム溶液10%、2000mLアセトニトリル
0−6.67分:0%〜95%の溶出液B
6.67−10分:95%溶出液B
カラム:CC70/3 Nucleosil 100−3 C−18(Macherey−Nagel)
プレカラム:CC8/3 Nucleosil 100−3 C18(Macherey−Nagel)
オーブン温度:45℃
溶出液A:0.1%トリフルオロ酢酸含有水
溶出液B:0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
カラム温度:45℃
0−4分:5%〜100%のアセトニトリル
カラム:SunFire C18 20×4.6mm、3.5μm、逆相
0−分:5%〜100%のアセトニトリル
カラム:XTerra MS C18 50×4.6mm、5μm、逆相
0−3分:1%〜35%のアセトニトリル
3−3.3分:35%〜100%のアセトニトリル
カラム:SunFire C18 20×4.6mm、3.5μm、逆相
フローは、2mL/分のアセトニトリルおよび水(両方0.1%TFA含有)
0−4.5分:2%〜100%アセトニトリル
4.5−5.5分:100%のアセトニトリル
カラム:Chromolith Performance RP−18e 100×4.6(Merck)
フローは、2mL/分のアセトニトリルおよび水(+0.1%TFA)
0−0.5分:2%のアセトニトリル
0.5−2.9分:2%〜100%のアセトニトリル
2.9−3.2分:100%のアセトニトリル
カラム:Sunfire C18 3.5μm2.1×2.0IS(Waters)
フローは、2mL/分のアセトニトリルおよび水(+0.1%TFA)
0−2.7分:5%〜50%のアセトニトリル
2.7−2.9分:50%〜95%のアセトニトリル
2.9−3.3分:95%のアセトニトリル
カラム:Atlantis T3 3μm 4.6×30mm(Waters)
フローは、1.4mL/分のアセトニトリルおよび水(+0.05%TFA)
0−8分:5%〜95%のアセトニトリル
カラム:CC 70/3 Nucleosil 100−3C−18(Macherey−Nagel)
プレカラム:CC 8/3 Nucleosil 100−3C18(Macherey−Nagel)
カラム温度:45℃
システム:Agilent 1100シリーズ(Waters Micromass ZQ)
カラム:XBridge C18、3×30mm、2.5micron
流速:1.4−2.4mL/分
溶出液A:H2O、5%アセトニトリルおよび0.8%HCOOH含有
溶出液B:アセトニトリル、0.6%HCOOH含有
勾配:0−2.9分:1%〜95%のB
フローは、2mL/分のアセトニトリルおよび水(+0.1%TFA)
0−8.0分:2%〜100%のアセトニトリル
8.0−10.0分:100%のアセトニトリル
カラム:Chromolith Performance、RP−18e 4.6×100mm(Merck)
AIBN α,α’−アゾ−イソブチロニトリル
atm 雰囲気
BINAP 2,2’−ビス−ジフェニルホスファニル−[1,1’]ビナフタレニル
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
DAST ジエチルアミノ硫黄三フッ化物
DCM ジクロロメタン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量
h 時間
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 減圧
Isolute Isolute(登録商標)HM−N(International Solvent Technology Ltd.,U.K)
LAH 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
mL ミリリットル
分 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS−ES エレクトロスプレーマススペクトル
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシニミド
n−BuLi n−ブチルリチウム
NMP N−メチルピロリジノン
PdCl2(dppf) 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PL PolymerLabs(カートリッジ業者)
RM 反応混合物
Rf TLCのフロント比
SPE 固相抽出
rt 室温
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオライド
TBME メチルtert−ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
UV 紫外線
位置異性体(ii)(792mg、3.6mmol)の混合物をTHF(7.5mL)中に窒素雰囲気下で溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。ついで、LiAlH4(THF中1M、4.3mL)の溶液をゆっくりと加えた。形成した沈殿を濾取し、濾液を濃縮した。残渣をDCM/MeOH勾配で溶出するMPLCにより精製して、(5−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノールを黄色固体として(1H−NMR(tR0.3分(条件1)による純度79%、MH+=178)および白色固体として(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(tR0.3分(条件1)%、MH+=178)得た。
4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸(iii)(1g、6.38mmol)の硫酸75%(15mL)中懸濁液に、無水グリセロール(2.108mL、28.72mmol)および3−ニトロスルホン酸ナトリウム(2.93g、12.8mmol)を加えた。混合物を100℃で4時間撹拌した。ついで、60℃に冷却し、EtOHを加えた。ついで、混合物を60℃で45時間撹拌した。溶液を氷水混合物に注ぎ、ついで、飽和水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した。EtOAcで2回抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、DCM/MeOH勾配で溶出するMPLCにより精製して、黄色油を5−フルオロ−キノリン−6−カルボン酸エチルエステルおよび7−フルオロ−キノリン−6−カルボン酸エチルエステルの混合物(1:1)として得た(tR1.3分、およびtR1.1分(条件1)、MH+=220)。
フルオロ誘導体位置異性体(ii)をクロロ誘導体位置異性体(iia)で置き換えて、フルオロ誘導体位置異性体(i)と類似の方法により標題化合物を得た。(5−クロロ−キノリン−6−イル)−メタノール(tR1.0分(条件1)、MH+=194)および(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(tR0.9分(条件1)、MH+=194)
4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸(iii)を4−アミノ−2−クロロ−安息香酸(iiia)に置き換えて、フルオロ誘導体位置異性体(ii)と類似の方法により、標題化合物を得た。5−クロロ−キノリン−6−カルボン酸エチルエステルおよび7−クロロ−キノリン−6−カルボン酸エチルエステルの混合物(2:1)(tR1.8分、およびtR1.7分(条件1)、MH+=236)
6−フルオロ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
6−ブロモ−5,7−ジフルオロ−キノリン(v)(1g、4.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(47mg、0.041mmol)およびトリブチル(ビニル)スズ(1.34g、4.10mmol)を、ジオキサン(3.7mL)と一緒に、マイクロ波反応器中に置き、25分間150℃でマイクロ波照射下で撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサンおよびEtOAcを用いるMPLCにより精製した。標題化合物を無色油として得た(tR1.1分(条件2)、MH+=192)。
4−アミノ−2−フルオロ−安息香酸(iii)を3,5−ジフルオロ−4−ブロモアニリン(vi)に置き換えて、エタノールでエステル化工程を回避して、中間体AおよびBの5−フルオロ−キノリン−6−カルボン酸エチルエステルおよび7−フルオロ−キノリン−6−カルボン酸エチルエステル(ii)と類似の方法により、標題化合物を褐色固体として得た(tR0.8分(条件2)、MH+=194)。
NaH(1.637g、41mmol)のTHF(8mL)中懸濁液に、5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インダゾール(viii)(8g、37mmol)のTHF(8mL)中溶液を滴下した。15分後、MeI(2.6mL、41mmol)を加え、RMを0℃〜5℃で3時間撹拌した。反応をHCl2N溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。形成した2つの異性体を、ヘプタンおよびEtOAcを用いるMPLCで分離して、標題化合物を黄色固体として得た(tR1.4分(条件2)、MH+=229)。
Synthethic Communications,1997,27(7),1199−1207に記載の方法に従って標題化合物を合成した:[1−(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−メト−(E)−イリデン]−ヒドラジン(ix)(1.84g、9.8mmol)を、150℃で1時間溶解させた。残渣を、(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、n−ヘキサン/EtOAc=95:5−−>80:20)で精製して、標題化合物を黄色結晶性粉末として得た(tR5.26分(条件3)、1H−NMR(DMSO−d6):8.17(s,1H);7.45(dt,1H);7.00(td,1H);4.00(s,3H))。
2,4,6−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(x)(4.5g、27.3mmol)をEt2O中に溶解し、メチルヒドラジン(1.43mL、27.3mmol)を加え、RMを一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をペンタンおよびEtOAcの混合物に懸濁させて、濾過して、標題化合物を黄褐色結晶性固体として得た(tR4.95分(条件3)、MH+=198.1)。
4−アミノ−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−安息香酸メチルエステル(xii)(1.14g、4.33mmol)およびトリエチルオルトホルメート(20mL、120mmol)を120℃で18時間加熱し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液中に溶解した。水層をEtOAcで2回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を褐色油として得た(tR1.83分(条件8)、MH+=274)。
4−ニトロ−3−(2−ピロリジン−1−イル−エチルアミノ)−安息香酸メチルエステル(xiii)(1.30g、4.42mmol)を、MeOH/THF1:1(40mL)中、ラネーニッケルの存在下で、1.1barのH2下、室温で40分間振盪した。触媒を濾取し、MeOHで洗浄した。濾液を蒸発させて、標題化合物を油として得た得た(tR2.05分(条件8)、MH+=264)。
3−フルオロ−4−ニトロ−安息香酸メチルエステル(xiv)(1.08g、5.41mmol)および2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(1.36g、11.9mmol)のMeOH(19mL)中溶液を、マイクロ波照射下、100℃で10分間撹拌した。RMをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をシリカゲルに乾燥ローディングし、DCMおよびMeOHを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を橙色固体として得た(tR2.45分(条件8)、MH+=294)。
3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボアルデヒド
4−フルオロ−5−ビニル−ピリジン−2−イルアミン(xvi)(200mg、1.45mmol)およびNaHCO3(182mg、2.17mmol)のEtOH(2mL)中溶液に、2−クロロアセトアルデヒド(0.204mL、1.74mmol)の55%水溶液を加えた。RMをシールし、80℃で3時間加熱した。RMを、アセトニトリルおよび水(+0.1%TFA)を用いる分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(tR1.84分(条件8)、MH+=163)。
5−ブロモ−4−フルオロ−ピリジン−2−イルアミンモノHCl塩(xvii)(368mg、1.62mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(0.52mL、1.78mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(19mg、0.016mmol)のジオキサン(6mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波照射下で120℃で45分間撹拌した。ついで、トリブチル(ビニル)スタンナン(0.2mL、0.685mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(7mg、0.006mmol)を加え、RMをアルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波照射下120℃で45分間の加熱を1回以上行った。RMをEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をヘキサンおよびEtOAcを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を黄色固体として得た(tR1.76分(条件8)、MH+=139)。
4−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(xviii)(3g、20.2mmol)のアセトニトリル中モノHCl塩に、0℃で、3部のN−ブロモスクシニミド(3.59g、20.2mmol)を1.5時間にわたって加えた。RMを0℃で1時間撹拌し、沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物をモノHCl塩として得た(tR1.61分(条件8)、MH+=191,193)。
(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノリン−6−イル−メタノール
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノール
ボロヒドリドナトリウム(103mg、2.62mmol)を、(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノン(工程1.2、1.62g、5.25mmol)のエタノール(17mL)中溶液に加え、溶液を室温で4時間撹拌した。水を加え、混合物を9:1DCM/MeOHで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た(tR1.0分(条件1)、MH+=311)。
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノン
N’−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン(工程1.6、2g、10.8mmol)、2−ブロモ−1−キノリン−6−イル−エタノン(工程1.3、3.36g、10.8mmol)およびトリエチルアミン(1.1g、10.8mmol)の混合物を、90分間還流温度で撹拌した。反応物を冷却し、水(100mL)を加えた。得られた赤色沈殿を濾取して、標題化合物を赤色固体として得た(tR1.2分(条件1)、MH+=309)。
2−ブロモ−1−キノリン−6−イル−エタノン
臭素(6.69g、132mmol)を、1−キノリン−6−イル−エタノン(工程1.4、18.8g、110mmol)の酢酸(50mL)中加温(100℃)溶液に加えた。混合物を100℃で45分間撹拌し、ついで、室温に冷却した。沈殿が形成し、これを濾取し、Et2Oで洗浄した。減圧下50℃で乾燥して、標題化合物を褐色固体として得た(tR1.3分(条件1)、MH+=251.8)。
1−キノリン−6−イル−エタノン
メチルマグネシウムブロマイド(190mLのトルエン/THF3:1中1.4M溶液、270mmol)を、35分にわたって、キノリン−6−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(工程1.5、26g、120mmol)のTHF中溶液に、窒素雰囲気下0℃で加えた。RMを30分間0℃で撹拌し、ついで、室温まで加温した。RMを1MのHClでクエンチし、THFを減圧下で除去した。残渣をEtOAcで処理し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た(tR1.0分(条件1)、MH+=172)。
キノリン−6−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
CDI(25.8g、151mmol)を、6−キノリンカルボン酸(25g、141mmol)のDMF中溶液に加え、混合物を室温で10分間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(14.1g、142mmol)を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。ついで、ブラインを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(tR0.2分(条件2)、MH+=217)。
N’−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジン
3−アミノ−6−クロロピリダジン(6.39g、49.3mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7.67mL、54.3mmol)の混合物を、75分間還流温度で撹拌した。過剰のN,N−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタールを除去して、標題化合物をベージュの固体として得た(tR1.0分(条件1)、MH+=185)。
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
(rac)−(4−メトキシ−フェニル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
(4−メトキシ−フェニル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノン
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(工程3.2)から出発して、実施例1の化合物の合成と類似の方法で標題化合物を調製した。(tR1.1分(条件2)、MH+=334)
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン
2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノンを用いて、工程1.2の化合物と類似の方法に従って標題化合物を得た(tR2.93分(条件8)、MH+=288)。
3−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−クロロ−3−(4−メトキシ−ベンジル)−イミダゾ−[1,2−b]−ピリダジン
化合物(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(4−メトキシ−フェニル)−メタノン(工程3.2、2.04g、7.1mmol)を、エタノール(20mL)中に、ボロヒドリドナトリウム(140mg、3.6mmol)と懸濁させ、室温で7時間撹拌した。ついで、水を加え、形成した沈殿を濾取した。ついで、得られた黄色固体を、TFA(50mL)中に溶解した。トリエチルシラン(2.85mL、17.7mmol)を溶液に加え、室温で30分間撹拌した。RMを氷水に注いだ。EtOAcで抽出し、1N水酸化ナトリウム水溶液で、ついで、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣を、DCMおよびMeOHを用いるクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た(tR1.1min(条件2)、MH+=274)。
4−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−フェノール
3−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
ボロヒドリドナトリウムを、(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノン(工程5.2、190mg、0.46mmol)のエタノール(1.5mL)中溶液に加え、反応物を16時間撹拌した。水を反応物に加え、得られた固体を濾取し、減圧下で乾燥した。固体をTFA(2mL)中に溶解し、この溶液に、トリエチルシラン(0.18mL、1.16mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出液を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を赤色固体として得た(tR1.3分(条件2)、MH+=396)。
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノールの代わりに、(4−ベンジルオキシ−フェニル)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−メタノン(工程5.3、600mg、1.65mmol)を用いて、実施例と同様の方法で、標題化合物を褐色固体として得た(tR1.4分(条件2)、MH+=410)。
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−メタノン
2−ブロモ−1−キノリン−6−イル−エタノンの代わりに1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ブロモ−エタノン(687mg、3.72mmol)を用いて、(工程1.2)と同様の方法により、標題化合物を黒色固体として得た(tR1.6分(条件2)、MH+=364)。
6−{ジフルオロ−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メチル}−キノリン
6−[(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−ジフルオロ−メチル]−キノリン
DAST(0.059mL、0.45mmol)を、N−ブロモスクシニミド(32mg、0.18mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に窒素雰囲気下室温で加えた。6−[2−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[1,3]ジチオラン−2−イル]−キノリン(工程6.2、35mg、0.09mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を加え、RMを室温で1時間撹拌した。ついで、RMを水およびEtOAc間で分配した。有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(tR1.532分(条件1)、MH+=330.8)。
6−[2−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[1,3]ジチオラン−2−イル]−キノリン
ボラントリフロオライド酢酸複合体(0.062mL、0.16mmol)を、−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノン(工程1.2、50mg、0.16mmol)の1,2−エタンジチオール(0.17mL、2.1mmol)中溶液に、N2雰囲気下で加えた。RMを60℃に2時間加熱し、ついで、室温に冷却した。RMをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液、1MのNaOHおよびブラインで2回洗浄した。ついで、有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、残渣をHPLCにより精製して、標題化合物を赤色固体として得た(tR1.138分(条件1)、MH+=384.8)。
6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
3−ベンゾフラン−5−イルメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−ブロモ−6−(1−メチル−1h−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(工程8.2、2.22g、11.1mmol)をDMF(33mL)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。ついで、N−ブロモ−スクシニミド(2.3g、12.3mmol)を加え、RMを同じ温度で1時間45分間撹拌した、ついで、EtOAcで処理し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をEt2Oでトリチュレートし、沈殿を濾取して、標題化合物を黄色固体として得た(tR1.3分(条件2)、MH+=278)。
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−3−イルアミン(工程8.3、2.41g、13.8mmol)をEtOH(18mL)中に溶解した。クロロアセトアルデヒド55%のH2O(1.61mL、13.8mmol)中溶液およびNaHCO3(2.3g、27.5mmol)を加えた。RMを80℃で5時間撹拌した。溶媒を除去し、5%NaHCO3を加えた。混合物を、DCM/MeOH(9/1)で2回抽出した。合した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を黒色固体として得た(tR1.0分(条件2)、MH+=200)。
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリダジン−3−イルアミン
3−アミノ−6−クロロピリダジン(7.76g、59.9mmol)を、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2イル)−1H−ピラゾール(13.1g、59.9mmol)と丸底フラスコに加え、2−ジメトキシエタン(160mL)中に溶解した。2MのNa2CO3水溶液(110mL、220mmol)をこの混合物に加え、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(3.5g、2.99mmol)を加えた。RMを窒素雰囲気下で26時間還流した。ついで、EtOAcで処理し、1NのNaOHおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をEt2Oでトリチュレートして、標題化合物を黄色固体として得た(tR0.9分(条件2)、MH+=176)。
(rac)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−メタノール
エチルマグネシウムブロマイド(Et2O中3M、333μL、1mmol)を、3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(116mg、0.5mmol)のTHF(5mL)中溶液に室温で加えた。RMを30分間撹拌し、イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボアルデヒド(154mg、2mmol)のTHF(3mL)中溶液を滴下した。1時間後、RMをNH4ClおよびEtOAc溶液で抽出した。合した有機相をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc=95:5−−>0:100)により精製して、標題化合物を黄色がかった結晶性化合物として得た(tR2.72分(条件3)、MH+=300.2)。
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノキサリン−6−イル−メタノール
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノキサリン−6−イル−メタノール
キノキサリン−6−カルボアルデヒドを出発物質として用いて、工程9.1の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した(tR5.42分(条件4、MH+=311.9)。
3−ベンゾチアゾール−6−イルメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン
2−クロロ−4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド
3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−安息香酸
5−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピリジン−2−オール
6−クロロ−3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−エタノール
[(R)−1−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−ジメチル−アミン
(rac)−(6−イソブチルアミノ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノール
sec−ブチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン
(rac)−メチル−[1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミン
1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピペリジン−4−オン
(3−クロロ−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン
フェニル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン
6−(6−エトキシ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン
6−[6−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
6−[6−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン
6−[(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−ジデューテロ−メチル]−キノリン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−デューテロ−キノリン−6−イル−メタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノン(工程1.2、480mg、1.55mmol)をEtOH(8mL)中に懸濁させた。NaBD4(33mg、0.777mmol)を、窒素雰囲気下室温で懸濁液に加えた。RMを室温で3時間撹拌した。重水を混合物に加え、溶液をDCM(3X)で抽出した。有機層を水(X2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を橙色結晶として得た(tR4.81分(条件4、MH+=311.9)。
6{ジデューテロ−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]}−キノリン
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン(実施例14)の代わりに、6−[(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−ジデューテロ−メチル]−キノリン(実施例142)を出発物質として用いて、結晶化の代わりに分取−LCMSにより精製して、実施例15の化合物と類似の方法で標題化合物を調製した(tR0.77分(条件5)、MH+=343.3,1H−NMR(DMSO−d6):8.98(m,1H);8.56(m,2H);8.33(d,1H);8.18(s,1H);8.13(m,1H);8.04(m,2H);7.95(m,1H);7.89(d,1H);7.67(dd,1H);3.96(s,3H))。
2−クロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド
3−クロロ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エチルカルバモイル)−ボロン酸
4−カルボキシ−3−クロロフェニルボロン酸(500mg、2.495mmol)をDCM(10mL)中に懸濁させた。塩化チオニル(378μL、2.99mmol)を加え、懸濁液を加熱還流した。ガスが少し発生したので、溶媒をDME(10mL)に交換した。懸濁液を75℃で6時間撹拌し、混合物を室温に冷却した。トリエチルアミン(834μL、5.99mmol)および1−(2−アミノエチル)−ピロリジン(377μL、2.99mmol)を加え、RMを30分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を0.4MのHCl溶液に注いだ。溶液をEtOAc(3X)で洗浄し、合した有機層を2MのHCl(2X)で抽出した。有機相は87%のボロン酸(出発物質)を含有していた。これを廃棄した。ついで、水相を2MのNaOHでpH7に中和した。EtOAcで抽出して、25mgの所望の生成物をベージュの結晶として得た。水層を逆相クロマトグラフィー(Flashmaster、65gRP18カラム、MeOH/水=100:0→0:100)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物をベージュの固体として得た(tR2.58分(条件4、MH+=297.2,1H−NMR(DMSO−d6)+D2O:7.81(m,1H);7.73(m,1H);7.36(d,1H);3.33(t,2H);2.55(t,2H);2.47(m,4H);1.68(m,4H))。
6−[6−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
7−フルオロ−6−{6−[1−(1−メチル−アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
6−[6−(1−アゼチジン−3−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−7−フルオロ−キノリン
ジオキサン(5mL)をフラスコに加えた。3−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(工程146.2、100mg、0.200mmol)およびジオキサン中HCl(4M溶液、500μL、2.002mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。RMをEtOAc/NaHCO3で希釈した。有機層を分離し、ブライン(2X)で洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、4g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、DCM/(DCM/MeOH19:1)=100:0→0:100)により精製し、Et2O中で沈殿させて、標題化合物を泡沫体として得た(tR2.87分(条件3)、MH+=400.1)。
3−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
フラスコに、6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−7−フルオロ−キノリン(工程173.1、100mg、0.320mmol)、3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(工程146.3)、168mg、0.480mmol)、DME(2mL)、Pd(PPh3)2Cl2(11mg、0.05mmol)および2MのK2CO3(432μL、0.863mmol)を加えた。RMを95℃で2時間加熱した。冷たいRMをEtOAc/NaHCO3で希釈した。有機相を分離し、ブライン(2X)で洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、4g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、DCM/(DCM/MeOH19:1)=100:0→0:100)により精製して、標題化合物を泡沫体として得た(tR4.33分(条件3)、MH+=500.1)。
3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
国際公開WO2008148867に記載のように標題化合物を調製した:
1−BOC−3−ヒドロキシアゼチジン(1.0g、5.77mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(7mg、0.058mmol)およびトリエチルアミン(0.880mL、6.35mmol)のDCM(15mL)中0℃に冷却した溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.45mL、5.77mmol)を滴下した。RMを18時間室温で撹拌し、DCMで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油として得られた3−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、直接次の工程に用いた。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.4g5.57mmol)のDMF(20mL)中溶液を0℃で撹拌し、これに水素化ナトリウム(油中55%、0.243g、5.57mmol)を加えた。添加後、混合物を1時間室温で撹拌し、上記の得られた3−メタンスルホニルオキシ−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.4g、5.57mmol)のDMF(3mL)中溶液を加えた。RMを30分間室温で撹拌し、ついで、3時間95℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。合した有機相を、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液としてヘプタンおよびEtOAc)により精製して、標題化合物を油として得た(tR4.33分(条件3)、MH+=350.1)。
2−(4−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−イル)−エタノール
6−[6−(1−{1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−ピペリジン−4−イル}−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−7−フルオロ−キノリン
7−フルオロ−6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン(実施例180、70mg、0.164mmol)、tert−ブチルジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒド(47μL、0.246mmol)およびNaBH3CN(52mg、0.246mmol)のMeOH(2mL)中混合物を、室温で2時間撹拌した。ついで、pHを、AcOHで5−6に調節し、RMをさらに室温で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を泡沫体として得た(tR4.27分(条件3)、MH+=586.1)。
6−{6−[1−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−7−フルオロ−キノリン
7−フルオロ−6−(6−{1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン
3−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−(1H−イミダゾール−5−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
TBAF(1M、1mL)を、THF(5mL)に溶解した(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノール(工程150.2、91mg、0.191mmol)に加えた。RMを1時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣をEtOAcに溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を再びEtOAcで3回抽出し、合した有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、アセトニトリルおよび水(+0.1%TFA)を用いる分取HPLCで精製した。標題化合物を凍結乾燥してTFA塩として得た(tR0.90分(条件2)、MH+=346)。
(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノール
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノール(工程150.3、134mg、0.296mmol)を、マイクロ波容器に、DME(2mL)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(173mg、0.815mmol)と一緒に加え、ついで、2MのNa2CO3(0.300mL)およびPdCl2(PPh3)2(20mg)を加えた。RMに、150℃で30分間マイクロ波照射した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をEtOAcに溶解し、炭酸ナトリウムで洗浄した。水相を再びEtOAcで3回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、12g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、DCM/MeOH=100:0−−>92:8)により精製して、標題化合物を得た(tR1.17分(条件2)、MH+=476)。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノール
イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボアルデヒドの代わりに2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(工程150.4)を用いて、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−メタノール(工程9.1)と類似の方法で標題化合物を調製した(tR5.39分(条件3)、MH+=430)。
2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
2H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(工程150.5、770mg、5.27mmol)をTHF(54mL)中に溶解し、ジシクロヘキシルメチルアミン(1.37mL、6.32mmol)を加えた。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(1.21mL、6.32mmol)を滴下した後、RMを室温で48時間撹拌した。ついで、EtOAcに注ぎ、0.5MのNaOH水溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、n−ヘキサン/EtOAc=100:0−−>70:30)により精製して白色結晶の標題化合物を得た(tR7.14分(条件3)、MH+=277)。
2H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
5−ブロモ−2H−インダゾール(2g、9.85mmol)をTHF(50mL)中に溶解し、−40℃に冷却した。n−ヘキサン中n−BuLi(1.6M、15.4mL)を滴下した。15分撹拌した後、DMF(1.53mL、19.7mmol)を加え、RMを30分間−40℃で撹拌し、ついで、室温に加温した。1時間後、水(60mL)を加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、12g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、n−ヘキサン/EtOAc=100:0−−>50:50)により精製して、標題化合物を得た(tR3.63分(条件3)、MH−=145)。
(R)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノリン−6−イル−メタノール
(S)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノリン−6−イル−メタノール
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−(6−{ヒドロキシ−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド
イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボアルデヒドの代わりに、2,2,2−トリフルオロ−N−(6−ホルミル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド(工程153.1)を用いて、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−メタノール(工程9.1)と類似の方法で標題化合物を得た。(tR0.82分(条件2)、(MH+=457)。
2,2,2−トリフルオロ−N−(6−ホルミル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ−N−(6−ヨウド−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド(工程153.2、1g、2.82mmol)をTHF(15mL)中に溶解し、窒素雰囲気下−40℃に冷却した。iPrMgClのTHF(2M、2.8mL)中溶液を滴下した。1時間撹拌した後、冷却したDMF(0.65mL、8.46mmol)のTHF(1mL)中溶液を加え、RMを−10℃に4時間で加温した。NH4Cl溶液を加え、混合物をEtOAcで3回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、アセトニトリル/水(0.1%TFA)を用いる分取HPLCにより精製して、標題化合物を得た(tR0.88分(条件2)、(MH+=258
2,2,2−トリフルオロ−N−(6−ヨウド−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミドを、以下の文献公知の方法により得た(Synthesis,1998,867)(tR1.28分(条件1)、(MH+=356)。
6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−ビニル]−キノリン
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−キノリン−6−イル−エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノン(工程1.2、500mg、1.62mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイドのトルエン/THF(1.4M、1.27mL)中溶液をゆっくりと加え、ついで、RMを室温に加温し、4時間撹拌した。水(2mL)を加え、形成した沈殿を濾取した。濾液を濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た(tR0.50分(条件2)、(MH+=325)。
6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−ビニル}−キノリン
(rac)−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン
(rac)−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
6−{(R)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
6−{(S)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
5−フルオロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの代わりに3−ブロモ−6−(1−メチル−1h−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(工程8.1)を、イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボアルデヒドの代わりに5−フルオロ−キノリン−6−カルボアルデヒド(中間体A)を用いて、工程9.1の方法に従って、(rac)−(5−フルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノールを得た(tR0.90分(条件1)、(MH+=375)。
(rac)−(2−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
3−(1H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−(1H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
TBAF(1M、200uL)を(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾl−5−イル]−メタノール(工程162.2、42mg、0.088mmol)のTHF(3ml)中溶液に加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残渣をEtOAcに注ぎ、炭酸ナトリウムで洗浄した。水相を再びEtOAc(3x)で抽出し、合した有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、標題化合物を油として得た(tR0.01分(条件2)、MH+=346)。
イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボアルデヒドの代わりに、1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボアルデヒド(工程162.3)を用いて、工程9.1と類似の方法で、(rac)−(1H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノールを得た(tR1.02分(条件2)、(MH+=476)。
イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボアルデヒドの代わりに1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボアルデヒドを用いて、工程150.4の方法に従って、1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボアルデヒドを得た(tR1.27分(条件2)、(MH+=277)。
6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−シクロプロピル}−キノリン
(rac)−3−[1−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
[6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノンおよび[6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノン(工程164.2、840mg、1.709mmol)の混合物を、無水THF(13mL)に、窒素雰囲気下で溶解し、0℃に冷却した。THF中のメチルマグネシウムブロマイド(1.4M、4.05mL)をゆっくりと加え、ついで、RMを室温に加温し、6.5時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、RMをEtOAcに注ぎ、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー(DCMおよびMeOH)で精製して、(rac)−1−[6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノールおよび(rac)−1−[6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノールの混合物を褐色油として得た(tR1.3分(条件2)、MH+=508)。
(rac)−[6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノールおよび(rac)−[6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール(工程164.3、1.57g、3.18mmol)の混合物をDCM(15mL)中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン(1.349g、3.18mmol)を加えた。RMを1時間室温で撹拌した。ついで、EtOAcで処理し、2.5MのNaOHで2回、およびブラインで洗浄した。ついで、有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、ヘキサンおよびEtOAcで溶出するMPLCにより精製して、[6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノンおよび[6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノンの混合物を褐色固体として得た(tR1.6分、および1.7分(条件2)、492)。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−メタノールおよび(rac)−[6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール(工程164.4)の混合物から開始し、PdCl2(PPh3)2の代わりにテトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウムを用い、一晩80℃でMW−照射して加熱して、工程150.2の方法に従って、(rac)−[6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノールおよび(rac)−[6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノールの混合物を得た(tR1.20分、両方(条件2)、MH+=494)。
6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒドおよび6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(工程164.5)の混合物から開始して、工程150.3の方法に従って、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−イミダゾール−5−イル]−メタノールおよび(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノールの褐色固体混合物を得た(tR1.40分、および1.50分(条件2)。
中間体Eから開始し、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにNaHを用い、(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シランの添加前に2時間反応させ、ついで、30分後に水でクエンチして、工程150.4の方法に従って、6−フルオロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒドおよび6−フルオロ−2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−インダゾール−5−カルボアルデヒドの無色の油性混合物を得た(MH+=295)。
3−[(S)−1−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−[(R)−1−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−1−キノリン−6−イル−エタノール
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−1−キノリン−6−イル−エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノン(工程1.2、411mg、1.331mmol)をTHF(1.5mL)およびDMF(1.5mL)中に、(トリフルオロメチル)−トリメチルシラン(0.255mL、1.598mmol)と一緒に溶解し、混合物を0℃に冷却した。TBAF溶液(1M、0.067mL)をゆっくりと加えた。5分後、RMを室温に加温した。24時間撹拌した後、50℃に加温し、さらに24時間撹拌した。反応を1NのHClでクエンチした。形成した沈殿を濾取し、純粋な出発物質が残っていたので、溶液をNaOHのペレットで塩基性化した。第二の沈殿が形成し、これを出発物質と同様に濾過した。水層をEtOAcで2回抽出し、ついで、合した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去した後、残渣を、DCMおよびMeOHを用いるMPLCにより精製して、標題化合物を褐色固体として得た(tR0.8分(条件2)、MH+=379)。
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−7−トリフルオロメチル−キノリン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−トリフルオロメチル−キノリン−6−イル)−メタノール(工程169.2)から開始して、実施例1と類似の方法により、(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−(7−トリフルオロメチル−キノリン−6−イル)−メタノールを得た(tR1.33分(条件12)、MH+=425(LCMS))。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−トリフルオロメチル−キノリン−6−イル)−メタノール
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(500mg、2.15mmol)をTHF(50mL)に、窒素雰囲気下で溶解し、エチルマグネシウムブロマイド溶液(3M、0.860mL)を加えた。RMを室温で30分間撹拌し、ついで、7−トリフルオロメチル−キノリン−6−カルボアルデヒド(中間体G、723mg、2.15mmol)のTHF中溶液を加えた。室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcで処理し、水およびブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をEt2Oでトリチュレートし、沈殿を濾取した。標題化合物を灰色固体として得た(tR1.48分(条件12)、MH+=379)。
5,7−ジフルオロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
2−{4−[3−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
5,7−ジフルオロ−6−(6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン
6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−5,7−ジフルオロ−キノリン(工程171.2、90mg、0.272mmol)をマイクロ波反応器に1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4、88mg、0.272mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(15.72mg)、2MのNa2CO3(0.490mL)およびDME(0.9mL)と一緒に加えた。混合物を、マイクロ波照射下で150℃で30分間加熱した。RMをEtOAcで処理し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH中に溶解し、PL−チオールのカートリッジで濾過して、パラジウムを除去した。ついで、濾液を分取HPLC(アセトニトリルおよび水(+0.1%TFA))により精製して、標題化合物を得た(tR1.1分(条件2)、MH+=491)。
6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−5,7−ジフルオロ−キノリン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(工程171.3、200mg、0.577mmol)を酢酸(4.93mL)中に溶解し、マイクロ波反応器にヨウ素(439mg、1.731mmol)およびH3PO2(0.47mLの50%水溶液、8.65mmol)と一緒に加えた。RMを、マイクロ波照射下150℃で5分間加熱した。2.5MのNaOH溶液により塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物をベージュの固体として得た(tR1.0分(条件2)、MH+=331)。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(4.40g、18.95mmol)をTHF(189mL)中に懸濁し、エチルマグネシウム溶液(3M、6.32mL)を、窒素雰囲気下でゆっくりと加えた。RMを室温で15分間撹拌し、ついで、5,7−ジフルオロ−キノリン−6−カルボアルデヒドの溶液(中間体F、3.66g、18.95mmol)を加えた。30分後、反応物を、10%塩化アンモニウムでクエンチした。沈殿を濾取し、最初の標題化合物を白色固体として得た。濾液を濃縮し10%NH4Clで処理した。沈殿を濾取し、EtOAcで洗浄した。第二の標題化合物を褐色固体として得た(tR0.8分(条件2)、MH+=347)。
1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
US2007/0265272,p.38および39に記載のように調製した:
4−ヨウド−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール(工程171.5、7g、21.73mmol)の無水THF(55mL)中溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で、iPrMgClのTHF(2M、21.73mL)中溶液を滴下した。RMを0℃で1時間撹拌した。ついで、2−メトキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(5.36g、32.6mmol)を0℃で加え、溶液を室温で1時間撹拌した。ついで、RMを140mL飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、3×150mLのEtOAcで抽出した。合した有機層を70mL飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(4×20cm、ヘキサン/EtOAc5%−40%)により精製して、標題化合物を無色油として得た(tR3.20分(条件8)、MH+=323)。
4−ヨウド−1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール
フラスコに、4−ヨウドピラゾール(10g、51.6mmol)、炭酸セシウム(20.16g、61.9mmol)および無水DMF(98mL)を加えた。懸濁液を室温で5分間撹拌し、ついで、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(9.74mL、61.9mmol)を加え、70℃で17時間加熱した。ついで、RMを100mL水でクエンチし、3×120mLEtOAcで抽出した。合した有機層を3×100mL水および1×100mLブラインで洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(6×25cm、ヘキサン/EtOAc0%−30%)により精製して、標題化合物を無色油として得た(tR3.12分(条件8)、MH+=323)。
5−クロロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
7−フルオロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−7−フルオロ−キノリン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(工程174.3)から、ヨウ素およびH3PO2で、実施例2に記載の条件下で処理して標題化合物を得た(tR4.41分(条件3)、MH+=313)。
(rac)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノン(工程174.2、294mg、0.9mmol)を無水THF(70mL)中に40℃で溶解し、メチルマグネシウムブロマイドのEt2O中溶液(3M、0.36mL)をゆっくりと加え、RMを室温に冷却し、2時間撹拌した。さらにメチルマグネシウムブロマイドのEt2O中溶液(3M、0.5mL)を加え、RMを1時間撹拌した。ついで、DCMおよび10%NaHCO3水溶液に溶解し、抽出した。有機相をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、EtOAc/MeOH=100:0−−>90:10)により精製して、標題化合物を得た(tR3.74分(条件3)、MH+=343,1H−NMR(DMSO−d6):8.87(dd,1H);8.50(d,1H);8.49(d,1H);8.18(d,1H);7.85(s,1H);7.59(d,1H);7.51(dd,1H);7.23(d,1H);6.33(s,1H);2.13(s,3H))。
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(工程174.3、329g、1.0mmol)のアセトン(40mL)中に溶解し、2−ヨウドキシ安息香酸(45%、1.245g、2.0mmol)を加えた。RMを3時間加熱還流した(懸濁液)。ついで、アセトンを減圧下で除去し、残渣を水および2MのNaOHで処理した。ベージュの懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物をベージュの粉末として得た(tR4.31分(条件3)、MH+=327,1H−NMR(DMSO−d6):9.03(d,1H);8.53(d,1H);8.49−8.41(m,2H);8.39(s,1H);7.90(d,1H);7.74(d,1H);7.62(dd,1H))。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.327g、5.71mmol)をTHF(40mL)中に、窒素雰囲気下でに溶解し、0℃に冷却し、エチルマグネシウムブロマイド溶液(1M、6.85mL)を加えた。RMを室温で30分間撹拌し、ついで、7−フルオロ−キノリン−6−カルボアルデヒド(中間体B)、(1.0g、5.71mmol)のTHF(20mL)中溶液を、0℃で加えた。RMを室温で2時間撹拌した。溶媒を一部蒸発させて除去し、水(40mL)を残渣に加えた。1時間撹拌した後、結晶化した生成物を濾過し、一晩減圧下で乾燥して、標題化合物を粉末として得た(tR3.70分(条件3)、MH+=329,1H−NMR(DMSO−d6):8.90(dd,1H);8.46(d,1H);8.29−8.23(m,2H);7.72(d,1H);7.54−7.49(m,2H);7.40(d,1H);6.56−6.49(m,2H))。
(R)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール
{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトニトリル
(rac)−2−{4−[3−(1−キノリン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
(rac)−6−[1−(6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン
マイクロ波容器に、アルゴン雰囲気下、1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4、85mg、0.262mmol)および(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン(実施例271、54mg、0.175mmol)を1.2mLのDMEと一緒に加えた。溶液をアルゴンで脱気し、ついで、PdCl2(PPh3)2(4mg)および2MのK2CO3(0.236mL)を加えた。RMを90℃で4時間撹拌した。ついで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を黄色油として得た(tR2.36分(条件8)、MH+=469)。
2−{4−[3−((R)−1−キノリン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
2−{4−[3−((S)−1−キノリン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
7−フルオロ−6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
4−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
マイクロ波チューブに、6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−7−フルオロ−キノリン(工程180.2、500mg、1.599mmol)、4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(WO2007/066185、p.9および10に記載のように調製した;905mg、2.398mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(56mg)、2MのK2CO3(2.158mL)およびDME(5mL)を加え、90℃で2時間撹拌しながら加熱した。RMをEtOAcおよびNaHCO3水溶液で希釈した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下(12mbar)で3日間乾燥して、標題化合物を得た(tR4.5分(条件3)、MH+=528)。
6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−7−フルオロ−キノリン
ヨウ素(3.09g、12.17mmol)およびH3PO2(1.673mLの50%水溶液、30.4mmol)を、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(工程174.3、2g、6.08mmol)の酢酸(20mL)中溶液に加えた。RMを110℃で18時間撹拌しながら加熱した。ついで、RMを蒸発させ、DCMに溶解し、NaHCO3溶液で洗浄し、DCM/NaHCO3溶液で洗浄した。合した有機層を乾燥して濃縮した。残渣をアセトン中で撹拌し、濾過した。減圧下で3時間乾燥した後、標題化合物を得た(tR4.41分(条件3)、MH+=313)。
7−フルオロ−6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
(rac)−2−(4−{3−[1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−5,7−ジフルオロ−キノリン
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エタノール(工程182.2、570mg、1.58mmol)、ヨウ素(1.203g、4.74mmol)およびH3PO2(1.293mLの50%水溶液、23.7mmol)を、酢酸(16mL)と一緒にマイクロ波容器に加えた。混合物に、150℃で5分間マイクロ波を照射した。ついで、水で処理し、NaOH(2.5M)で塩基性化した。EtOAcで2回抽出し、有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。標題化合物を黄色固体として得た(tR1.1分(条件2)、MH+=346)。
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−メタノン(工程182.3、3.05g、8.41mmol)をTHF(65mL)中に懸濁させ、混合物を0℃に氷浴で冷却した。ついで、メチルマグネシウムブロマイド(1.4M、15.01mL)をゆっくりと加えた。RMを30分間撹拌し、ついで、室温に加温した。2時間後、数mLの水でクエンチした。溶液を濾過した。固体残渣を水で洗浄し、濾液をEtOAcで2回抽出した。ついで、有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。粗物質をDCMおよびMeOHを用いるMPLCにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た(tR0.9分(条件2)、MH+=361)。
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−メタノン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(工程182.4、3.0g、8.65mmol)をDCM(87mL)中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン(4.40g、10.38mmol)を加えた。RMを3時間室温で撹拌した。溶媒を除去し、ついで、残渣をEtOAcに溶解し、2.5MのNaOHおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を褐色固体として得た(tR1.2分(条件2)、MH+=345)。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(4.40g、18.95mmol)をTHF(189mL)中に窒素雰囲気下で溶解し、エチルマグネシウムブロマイド溶液(3M、6.32mL)をゆっくりと加えた。RMを室温で15分間撹拌し、ついで、5,7−ジフルオロ−キノリン−6−カルボアルデヒド(中間体F、3.66g、18.95mmol)のTHF中溶液を加えた。室温で30分間撹拌した。反応物を10%NH4Clでクエンチした。沈殿を濾取し、最初の標題化合物を白色固体として得た。濾液を濃縮し、10%NH4Clで溶解した。沈殿を濾取し、EtOAcで洗浄した。第二の標題化合物を褐色固体として得た(tR0.8分(条件2)、MH+=347)。
2−(4−{3−[(R)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
2−(4−{3−[(S)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−2−(4−{3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−6−クロロ−3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(工程185.2、525mg、1.381mmol)を、マイクロ波反応器に、1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4、667mg、2.071mmol)およびDME(9mL)と一緒に加えた。混合物をアルゴンで5分間パージした。Pd(PPh3)2Cl2(38.8mg)および2MのK2CO3(1.864mL)を加え、混合物にアルゴンをフラッシュし、シールした。ついで、90℃で4、5時間加熱した。RMをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、40g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、25分でDCM/MeOH=100:0−−>92:8)により精製した。回収した生成物を含有するフラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を油として得た(tR2.39分(条件8)、MH+=472)。
(rac)−6−クロロ−3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
マイクロ波容器にて、(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エタノール(工程185.3、650mg、1.507mmol)をAcOH(15mL)にアルゴン雰囲気下で溶解した。ヨウ素(1.148g、4.52mmol)およびH3PO2(1.233mLの50%水溶液、11.3mmol)を加え、混合物に、150℃で10分間マイクロ波を照射した。混合物を水で希釈した。NaOH10MでpH5にまで塩基性化し、ついで、飽和NaHCO3溶液でpH7−8にした。ついで、EtOAcで1回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ついで、減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を泡沫体として得た(tR2.12分(条件8)、MH+=312)。
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−メタノン(工程185.4、560mg、1.796mmol)をTHF(50mL)中に、アルゴン雰囲気下で加熱しながら溶解した。溶液を冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、0.719mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応を完了させるために、さらにメチルマグネシウムブロマイド(3M、0.30mL)を加え、RMを30分以上撹拌した。ついで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を灰白色泡沫体として得た(tR1.84分(条件8)、MH+=328)。
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−メタノン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−メタノール(工程185.5、1.03g、3.22mmol)をDCM(30mL)中に懸濁させた。デス−マーティンペルヨウジナン(1.688g、3.86mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を1MのNaOHで溶解し、超音波処理した。15分撹拌した後、濾過した。沈殿を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を得た(tR2.18分(条件8)、MH+=312)。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−メタノール
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(850mg、3.47mmol)をTHF(50mL)中にアルゴン雰囲気下で溶解した。エチルマグネシウムブロマイド溶液(1M、3.47mL)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。ついで、3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボアルデヒドのTHF(10mL)中溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水およびNaHCO3でクエンチした。EtOAcで2回抽出し、MeOHで固体を溶解させた。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、40g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、25分でDCM/MeOH=100:0−−>94:6、ついで、11%MeOH)で精製した。回収した生成物を含有するフラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を桃色泡沫体として得た(tR1.79分(条件8)、MH+=314)。
2−(4−{3−[(R)−1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
2−(4−{3−[(S)−1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−2−(4−{3−[1−(5−クロロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−2−{4−[3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
(rac)−2−(4−{3−[1−(2H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−5,7−ジフルオロ−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
(rac)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール
(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノン(工程191.2、666mg、1.706mmol)をTHF(13mL)中に溶解し、混合物を0℃に氷浴で冷却した。メチルマグネシウムブロマイドの溶液(1.4M、3.05mL)をゆっくりと加えた。RMを0℃で15分間撹拌し、ついで、室温に加温した。4時間撹拌した後、さらにメチルマグネシウムブロマイド(1.4M、1.0mL)を加え、1時間撹拌した後、反応物を数mLの水でクエンチした。RMを10%Na2CO3溶液と混合し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をEt2Oでトリチュレートし、黄色固体を濾取して、標題化合物を得た(tR1.28分(条件12)、MH+=407)。
(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノン
(rac)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール(工程191.3、1.0g、2.55mmol)をDCM(25.5mL)中に溶解し、デス−マーティンペルヨウジナン(1.621g、3.82mmol)を加えた。RMを1時間室温で撹拌し、ついで、2.5MのNaOH溶液を加えた。RMをEtOAc/MeOH(9:1)で2回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をDCMおよびMeOHを用いるMPLCにより精製して、明黄色固体として標題化合物を得た(tR1.2分(条件2)、MH+=391)。
(rac)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール(工程171.3、1.8g、5.19mmol)を、マイクロ波反応器に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.08g、5.19mmol)、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(300mg、0.26mmol)、2MのNa2CO3(9.34mL)およびDME(20mL)と一緒に加えた。混合物を、マイクロ波照射下150℃で50分間加熱した。RMをEtOAcで溶解し、10%Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oでトリチュレートし、沈殿を濾取して、標題化合物を黒色固体として得た(tR0.8分(条件2)、MH+=393)。
5,7−ジフルオロ−6−{(S)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
5,7−ジフルオロ−6−{(R)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
3−[(S)−1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−[(S)−1−(2H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−1−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−エタノール
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−エタノール(工程195.2、400mg、0.901mmol)のDME(4mL)中溶液をアルゴンで脱気し、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(281mg、1.351mmol)、ついで、2MのK2CO3(1.216mL)およびPdCl2(PPh3)2(19mg)を加えた。RMを80℃で5時間加熱した。ついで、EtOAcおよびブラインに溶解し、抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、EtOAc/MeOH=100:0−−>80:20)により精製して、標題化合物を得た(tR4.56分(条件3)、MH+=490)。
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノン(工程195.3、539mg、1.259mmol)のTHF(50mL)中溶液に、室温で、メチルマグネシウムブロマイドのEt2O中溶液(3M、0.462mL)を滴下した。30分撹拌した後、RMをEtOAcに溶解し、10%NaHCO3溶液、ついで、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、n−ヘキサン/EtOAc=95:5−−>0:100)により精製して、ついで、少量のEtOAcを含有するペンタンにより再結晶して、標題化合物を淡黄色粉末として得た(tR5.6分(条件3)、MH+=444)。
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノール(工程195.4、580mg、1.349mmol)をアセトン(40mL)中に溶解し、1時間、2−ヨウドキシ安息香酸(1.133g、4.05mmol)と一緒に加熱還流した。RMを室温に冷却し、アセトンを減圧下で除去した。残渣を2MのNaOH溶液と混合し、EtOAcで抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、n−ヘキサン/EtOAc=50:50−−>0:100)により精製して、標題化合物を淡褐色泡沫体として得た(tR7.11分(条件3)、MH+=428)。
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−イミダゾール−5−イル]−メタノール
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(465mg、2.0mmol)のTHF(60mL)中溶液に、室温で、エチルマグネシウムブロマイドのEt2Oの溶液(3M、1.0mL)を加えた。温度をゆっくりと上げ(27℃まで)、RMを15分間撹拌した。ついで、2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(工程150.4、829mg、3.00mmol)のTHF(8mL)中溶液を滴下し、RMを2時間室温で撹拌した。ついで、RMをNH4Clの溶液で溶解し、EtOAcで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、n−ヘキサン/EtOAc=95:5−−>0:100)により精製して、標題化合物を淡褐色粘性油として得た(tR5.35分(条件3)、MH+=430)。
3−[(S)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−{ジフルオロ−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メチル}−キノリン
{4−[3−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−アセトニトリル
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−(1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
3−ブロモ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例8.1、150mg、0.539mmol)をTHF(15mL)中に窒素雰囲気下で溶解した。エチルマグネシウムブロマイド溶液(3M、0.360mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ついで、1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(工程199.2、173mg、0.539mmol)のTHF(2mL)中溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で3.5時間撹拌した。混合物を10%NH4Cl溶液でクエンチした。EtOAcで2回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標題化合物を黄色固体として得た(tR1.4分(条件1)、MH+=486)。
1−ベンゼンスルホニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボアルデヒド(200mg、1.368mmol)をDCM(8mL)中に溶解した。ついで、硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウム(48.4mg、0.137mmol)、ベンゼンスルホニルクロライド(0.176mL、1.37mmol)およびNaOH50%(0.263mL、3.3mmol)を加えた。RMを室温で1時間撹拌した。水を加え、DCMで2回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物を淡黄色固体として得た(tR2.0分(条件1)、MH+=287)。
3−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−フルオロ−4−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−フェノール
3−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{1−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボニトリル
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボキサミド
2−[4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール
6−(6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン
6−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボン酸エチルアミド
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチルアミド
2−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール
2−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール
2−{4−[3−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−メタノール(工程217.2)から、実施例14と同様の方法で、6−クロロ−3−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得た(tR2.03分(条件8)、MH+=298)。
3−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボアルデヒド(中間体K)から開始して、工程164.5と同様の方法で、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−メタノールを得た(tR1.78分(条件8)、MH+=314)
2−(4−{3−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
3−フルオロ−4−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−フェノール
2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒドから開始して、実施例9と類似の方法で(rac)−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−(6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−メタノールを得た(tR2.72分(条件8)、MH+=468)。
4−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−フェノール
(rac)−4−(1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−フェノール
(rac)−4−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−フェノール
(rac)−5−クロロ−6−{1−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
5−クロロ−6−(1−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−キノリン
(rac)−5−クロロ−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
5−クロロ−キノリン−6−カルボアルデヒド(中間体C)を用いて、工程9.1の化合物と同様の方法で(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(5−クロロ−キノリン−6−イル)−メタノールを得た(tR2.26分(条件8)、MH+=345)。
2−{4−[3−(5−クロロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
5−クロロ−6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
5−クロロ−6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
(rac)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
1−(4−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン
7−フルオロ−6−{6−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
7−フルオロ−6−{6−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
7−フルオロ−6−(6−{1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン
1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(500mg、2.58mmol)、1−(2−ブロモ−エトキシ)−2−メトキシ−エタン(566mg、3.09mmol)およびCs2CO3(840mg、2.58mmol)のDMF(5mL)中混合物を、95℃で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を油として得た(MH+=297.1,1H−NMR、CDCl3:7.77(m,1または2H)4.31(t,2H);3.85(t,2H);3.54(m,2H);3.48(m,2H);3.35(s,3H);1.31(s,12H))。
7−フルオロ−6−{6−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
1−(2−ブロモ−エトキシ)−2−メトキシ−エタンの代わりに1−ブロモ−2−メトキシ−エタンを用いて、工程234.1の化合物と類似の方法で1−(2−メトキシ−エチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを調製した(MH+=253.2,1H−NMR、CDCl3:7.77(m,2H);4.29(t,2H);3.74(t,2H);3.31(s,3H);1.31(s,12H))。
6−{6−[1−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
6−{6−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
メチル−{2−[4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エチル}−アミン
6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
6−((S)−1−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−キノリン
6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−7−フルオロ−キノリンの代わりに6−[(S)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン(実施例273)から開始して、実施例180(工程180.1)と類似の方法により、6−{(S)−1−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリンを調製した(tR2.80分(条件3)、MH+=424.2)。
6−{(S)−1−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
7−クロロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノールの代わりに(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−クロロ−キノリン−6−イル)−メタノール(工程241.2)から開始して、工程173.1と類似の方法で、7−クロロ−6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリンを得た(tR4.94分(条件3)、MH+=329.1)。
7−フルオロ−キノリン−6−カルボアルデヒドの代わりに7−クロロ−キノリン−6−カルボアルデヒド(中間体D)から開始して、工程174.3と類似の方法で、(rac)−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(7−クロロ−キノリン−6−イル)−メタノールを得た(tR4.01分(条件3)、MH+=345.0)。
7−クロロ−6−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
2−{4−[3−(7−クロロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
4−{4−[3−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5,7−ジフルオロ−6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
5,7−ジフルオロ−6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン
(rac)−(5−フルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
(rac)−7−フルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
(rac)−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール
6−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−7−フルオロ−キノリン
7−フルオロ−6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
(rac)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール
(rac)−7−フルオロ−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
2−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
7−フルオロ−6−(6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン
[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4、77mg、0.240mmol)、6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−7−フルオロ−キノリン(工程173.1、55mg、0.160mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.6mg)および2MのK2CO3(0.216mL)のDME(0.5mL)中溶液を、アルゴン雰囲気下90℃で、2時間撹拌した。ついで、RMをEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、DCM/DCM/MeOH9:1=100:0−−>0:100)により精製して、標題化合物を得た(tR3.97分(条件3)、MH+=473.1)。
(rac)−2−(4−{3−[1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−7−フルオロ−6−[1−(6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン
[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4、72.5mg、0.225mmol)、(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−7−フルオロ−キノリン(工程255.2、49mg、0.15mmol)、および2MのK2CO3(0.203mL)のDME(1mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下80−90℃で、PdCl2(PPh3)2(3.2mg)を加えた。1.5時間後、室温に冷却し、RMをDCMおよび水で処理し、水相をDCMで抽出し、合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、DCM/MeOH=100:0−−>80:20)により精製して、標題化合物を白色固体として得た(tR4.14分(条件3)、MH+=487.2)。
(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−7−フルオロ−キノリン
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−エタノール(工程174.1、200mg、0.584mmol)の酢酸(3.2mL)中溶液に、ヨウ素(296mg、1.167mmol)およびH3PO2(0.642mLの50%水溶液、5.84mmol)を加えた。RMを150℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、酢酸を減圧下で蒸発させ、水を加え、溶液を10%NaHCO3溶液で中和した。沈殿した生成物を、DCMで抽出し、合した有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、乾燥し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、ヘキサン/EtOAc=50:50−−>0:100)により精製して、標題化合物を灰白色結晶性粉末として得た(tR4.61分(条件3)、MH+=327.2,1H−NMR(DMSO−d6):8.85(dd,1H);8.28(dd,1H);8.20(d,1H);7.85(s,1H);7.78−7.68(2H,m);7.44(dd,1H);7.29(d,1H);4.95(q,1H);1.79(d,3H))。
3−((R)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−((R)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−7−フルオロ−6−{1−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン
(rac)−7−フルオロ−6−(1−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−キノリン
(rac)−{1−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−アミン
(rac)−{1−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−7−フルオロ−キノリン(工程173.1、150mg、0.474mmol)、KF(139mg、2.372mmol)および(rac)−メチル−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(285mg、1.423mmol)をNMP(1.5mL)中に懸濁した。RMを170℃で1時間撹拌した。混合物をTBMEで希釈し、水(3X)で洗浄した。水相をさらにTBME(1X)で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oで結晶化して、標題化合物をベージュの固体として得た(tR3.91分(条件13)、MH+=477)。
(S)−1−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピロリジン−3−オール
(R)−1−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピロリジン−3−オール
5,7−ジフルオロ−6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン
(rac)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−1−キノリン−6−イル−エタノール
(rac)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール
(R)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール
(rac)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール
(R)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール
(rac)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール
(R)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール
(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン
6−[(R)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン
6−[(S)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン
(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−キノリン
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノン(工程1.2、50mg、0.162mmol)を、DMF(5mL)中に溶解し、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.294mL、8.10mmol)およびKF(4.70mg、0.081mmol)を加えた。室温で30分後、1NのHClをRMに加えた。室温で20時間撹拌した。反応は完了していなかった。ついで、マイクロ波照射下で5分間150℃に加熱した。EtOAcで2回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過し、溶媒を除去して、褐色固体として1−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−1−(キノリン−6−イル)エタノールを得た(tR0.8分(条件2)、MH+=379)。
2−(5−{(S)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−イミダゾール−1−イル)−エタノール
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−((S)−1−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−イミダゾール−5−イル}−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−((S)−1−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−イミダゾール−5−イル}−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(実施例195、34mg、0.1mmol)を、NaH(55%、4.8mg0.11mmol)の乾燥THF(0.5mL)中懸濁液に0℃で加えた。RMを室温で15分間撹拌し、2−(2−ブロモ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラン(0.024mL、0.150mmol)を0℃で加えた。さらに7時間室温で、ついで、60℃で一晩、最後に120℃で7時間、加圧容器中で撹拌した。室温に冷却し、RMをDCMで溶解し、ブラインで洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、EtOAc/MeOH=100:0−−>80:20)により精製して、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−((S)−1−{2−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−2H−イミダゾール−5−イル}−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよび標題化合物を得た(tR4.05分(条件2)、MH+=472.3)。
3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−メタノール(工程9.1)の代わりに(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノール(工程276.2)を用いて、実施例9と類似の方法で(rac)−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノールを調製した(tR3.33分(条件3)、MH+=360.3)。
イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボアルデヒドの代わりに1−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(工程276.3)を用いて、工程9.1と類似の方法で、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノールを調製した(tR3.98分(条件3)、MH+=314.2)。
1−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒドをWO2006040052に記載のように調製した(tR4.17分(条件3)、MH+=161)。
3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−3−[1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−6−クロロ−3−[1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エタノール(工程278.2,2g、5.78mmol)を酢酸(80mL)に溶解し、4つのマイクロ波反応器に加えた。ヨウダイド(1.84g×4、29mmol)、ついで、H3PO250%(2.36mL×4、87mmol)を各々の反応器に加えた。ついで、5分間150℃でマイクロ波照射した。合した後、2.5MのNaOH溶液で塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、120g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、30分でDCM/MeOH=100:0−−>94:6)により精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た(tR1.15分(条件2)、MH+=330)。
(rac)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン(工程278.3、3.7g、11.22mmol)をTHF(250mL)中にアルゴン雰囲気下で加熱しながら加えた。溶液を冷却し、メチルマグネシウムブロマイド(3M、7.48mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。ついで、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水相をEtOAcで2回抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、with120g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、20分中のDCM/MeOH=100:0−−>94:6)で精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た(tR1.14分(条件2)、MH+=346)。
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノール(工程278.4、4.2g、12.66mmol)を、DCM(250mL)中に懸濁させた。デス−マーティンペルヨウジナン(10.64g、38.0mmol)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を蒸発させて、乾燥し、残渣を1MのNaOH中に溶解し、超音波処理した。15分撹拌した後、濾過した。沈殿を減圧下で一晩乾燥して、標題化合物を得た(tR1.13分(条件2)、MH+=330)。
5,7−ジフルオロ−キノリン−6−カルボアルデヒドの代わりに6−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(中間体H)を用いて、工程171.3と類似の方法により(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノールを調製した(tR0.94分(条件2)、MH+=332)。
(rac)−2−(4−{3−[1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−3−[1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−6−クロロ−3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(工程278.1、250mg、0.758mmol)を、マイクロ波反応器に、1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4、366mg、1.137mmol)およびDME(5mL)と一緒に溶解した。混合物をアルゴンで5分間パージした。テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(35mg)および2MのNa2CO3(1.36mL)を加え、混合物をアルゴンでフラッシュし、シールした。RMを、150℃で30分間マイクロ波照射した。ついで、EtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、40g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、25分でDCM/MeOH=100:0−−>92:8)により精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を得た(tR1.17分(条件2)、MH+=490)。
2−(4−{3−[(S)−1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
2−{4−[3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−クロロ−3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(工程281.2、268mg、849μmol)を、マイクロ波反応器に、1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4、410mg、1.273mmol)およびDME(5mL)と一緒に加えた。混合物をアルゴンで5分間パージした。テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(39.2mg)および2MのNa2CO3(1.528mL)を加え、混合物をアルゴンフラッシュし、シールした。RMに、150℃で30分間マイクロ波照射した。RMをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(CombiFlash(登録商標)Companion system(登録商標)、40g RediSep(登録商標)シリカゲルカラム、45分でDCM/MeOH=100:0−−>94:6)により精製した。回収した生成物含有フラクションを蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、標題化合物を油として得た(tR1.13分(条件2)、MH+=476)。
6−クロロ−3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノール(工程278.4、1g、3.01mmol)を酢酸(80mL)中に溶解し、4つのマイクロ波反応器に加えた。ヨウダイド(956mg×4、15.07mmol)、ついで、H3PO250%(1.2m×4、45.2mmol)を各々の反応器に加えた。ついで、150℃で5分間マイクロ波照射し、2.5MのNaOH溶液で塩基性化し、EtOAcで2回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を除去した。残渣をEt2Oでトリチュレートして、標題化合物を得た(tR1.26分(条件2)、MH+=316)。
3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノールの代わりに(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノール(工程284.2)から出発して、実施例9と類似の方法で6−クロロ−3−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを、ベージュの粉末として得た(tR5.21分(条件3)、MH+=334.3)。
2−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−2H−インダゾール−5−カルボアルデヒドの代わりに4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(中間体I)を反応させて、工程195.4と類似の方法により、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−メタノールをベージュの粉末として得た(tR4.18分(条件3)、MH+=350.2)。
2−{4−[3−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール
1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(工程171.4)を用いる実施例284と類似の方法で、3−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを調製した(tR4.35分(条件3)、MH+=494.2)。
(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−[1,5]ナフチリジン−2−イル−メタノール
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボアルデヒドの代わりに[1,5]ナフチリジン−2−カルボアルデヒド(工程286.2)を用いて、工程9.1と類似の方法で、(rac)−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[1,5]ナフチリジン−2−イル−メタノールを調製した(tR3.57分(条件3)、MH+=312.1)。
[1,5]ナフチリジン−2カルボアルデヒドを、WO2006040052に記載のように調製した(tR0.9分(条件1)、MH+=159、1H−NMR(DMSO−d6):10.13(s,1H);9.15(d,1H);8.65(d,2H);8.22(d,1H);7.92(dd,1H))。
3−(3−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2H−インダゾール−5−カルボアルデヒドの代わりに3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド(工程287.2)を用いて、工程150.4と類似の方法により、3−メチル−1−(2−トリメチルシラニルメトキシ−エチル)−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒドを調製した(tR7.74分(条件3)、MH+=291.3)。
−40℃での2.5当量n−BuLiと5−ブロモ−1H−インダゾールの代わりに、−78℃での3.2当量のt−BuLiと5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾールを用いて、工程150.5と類似の方法で、3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド5−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾールを調製した(tR3.94分(条件3)、MH−=159.1)。
3−(2−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−6−クロロ−3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−1−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタノール
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−メタノン(工程292.2、4.0g、13.44mmol)をジオキサン(400mL)中に懸濁し、90℃で加熱した。全ての物質を溶液にし、50℃で冷却し、3Mメチルマグネシウムブロマイド溶液(28.8mL、40.3mmol)を加えた。2時間乾留した。ついで、室温に冷却し、形成した沈殿を濾取した。EtOAc/MeOH(9:1)で溶解し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を褐色固体として得た(tR0.3分(条件2)、MH+=314)。
(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)メタノン
(rac)−1−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタノール(工程9.1、5g、16.68mmol)をアセトン(334mL)中に2−ヨウドキシ安息香酸(45%、14.01g、22.5mmol)と懸濁させた。これを2時間還流した。ついで、RMを室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を2.5NのNaOH溶液でトリチュレートし、沈殿を濾取し、乾燥して、標題化合物をベージュの固体として得た(tR0.6分(条件2)、MH+=298)。
(rac)−3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−((R)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−((S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボアルデヒド
3−(3−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−ビニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−メタノール
1−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−エタノン
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル
1−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−エタノール
1−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−エタン−1,2−ジオール
3−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−m−トリル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−3−[1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(rac)−2−(4−{3−[1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
2−(4−{3−[(S)−1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール
(rac)−3−[1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−6−m−トリル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
本発明の多くの化合物を、以下のように抗体に基づくキナーゼリン酸化アッセイにおいてアッセイした。
EPK cMETプロファイリングアッセイ:
酵素の細胞質ドメインを含有する精製組み換えGST−融合蛋白質を用いる、cMET受容体チロシンキナーゼに関するEPKキナーゼアッセイが開発された。GST−cMET(969−1390)を、アフィニティクロマトグラフィーにより精製した。
キナーゼアッセイは、LanthaScreenTMテクノロジーに基づく。LanthaScreenTMは、種々の結合パートナー間の相互作用を測定するための、ランタノイドキレートを用いる、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)の検出である。TR−FRETキナーゼアッセイにおいて、超寿命ランタノイドドナー種は、適当なアクセプターフルオロフォアで標識されたキナーゼ反応のリン酸化生成物に特異的に結合する抗体とコンジュゲートする。この抗体媒介相互作用は、bringsランタノイドドナーおよびアクセプターを近接させて、共鳴エネルギー移動を可能にし、FRETシグナルを検出可能な程度に増加させる。
ついで、4.5μLの検出ミックス(50mMのTris/HCl、2mMのDTT、0.05%のTween20、20μMオルトバナジウム酸ナトリウム、1%のBSA、1.72μg/mlのTb−PY20抗体)を、停止した反応物に加えた。室温にて30分間インキュベートした後、プレートを、BMG Pherastar蛍光リーダーにおいて測定した。化合物の酵素活性に対する効果を、すべてのアッセイにおいて、線形プログレス曲線から取得し、一のリーディング(エンドポイント測定)から測定した。結果を下記表1に要約する。
試験化合物をDMSO(10mM)に溶解し、ユニーク2Dマトリックスを有する、1.4mLの平底またはV−型マトリックスチューブに加えた。貯蔵液を、すぐに使用しない場合、−20℃で貯蔵した。試験方法に関して、容器を解凍し、スキャナーにより同定し、それにより、一連のワーキングステップを示すワーキングシートを作成した。
化合物希釈液を96ウェルプレートにて調製した。このフォーマットにより、4つの蛍光化合物を含む、8つの濃度(シングルプロット)での最大40種の試験化合物のアッセイを可能にした。希釈プロトコールは、「前希釈プレート」、「マスタープレート」および「アッセイプレート」の生成を含む。
マスタープレート:各々100μLの標準化合物を含む化合物希釈液および「前希釈プレート」の4つの対照を、それぞれ、以下の90%のDMSO中の濃度1820、564、182、54.6、18.2、5.46、1.82および0.546μMを含む384「マスタープレート」に移した。
アッセイプレート:ついで、「アッセイプレート」を、各々「マスタープレート」の50nLの化合物希釈液を384−ウェル「アッセイプレート」に、HummingBird 384−チャンネルディスペンサーを用いて分注して調製した。これらのプレートを、直接、総容量9.05μLで行うアッセイに用いた。これにより、アッセイにおいて、最終化合物濃度、10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01および0.003μMおよび最終DMSO濃度、0.5%となった。
Claims (15)
- 式(I):
R1は、非置換または置換ヘテロサイクリル、非置換または置換アリール、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、またはハロゲンであり;
R2は、非置換または置換ヘテロサイクリル、または非置換または置換アリールであり;
R3は、H、重水素、または低級アルキルであり、R3`は、H、重水素、低級アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであるか、または
R3はハロゲンであり、R3`はハロゲンであるか、または
R3およびR3`は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはビニルを意味し;
A1は、直接結合、−SO2−基、または基
nは、0または1であり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
R4は、Hまたは非置換アルキルであり;
R5は、Hまたは非置換アルキルであり;
R5`は、Hまたは非置換アルキルであり;
A2は、OまたはNR4である)
である]
で示される化合物またはその塩。 - R1が、非置換または置換ヘテロサイクリル(ここに、該ヘテロサイクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であり、1〜4個のヘテロ原子を含む4〜16個の環原子を有する、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルから選択される)であり;ここに、該置換基は、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜4個の以下の基:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロ−アルキル、フェニル−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオ−モルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、N−C1−C7−アルカノイル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−アルキルオキシカルボニル−アミノ、N−C1−C7−アルキルオキシカルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’,N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキル−カルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオ−モルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルキル−スルフィニル、C1−C7−アルキルチオ、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル;オキソ(例えば、C=OまたはN(+)−O(−))またはC1−6アルカンジイルから独立して選択されるか、あるいは
R1が、非置換または置換アリール(ここに、該アリールは、6〜14個の環炭素原子を有する芳香族基から選択される)であり;ここに、該置換基は、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜2個の以下の基:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C7−アルキル、C3−C12−シクロアルキル、フェニル−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、ヒドロキシ−C1−C7−アルキルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS、S−ジオキソ−チオ−モルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、ハロ−C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、N−C1−C7−アルカノイル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−アルキルオキシカルボニルアミノ、N−C1−C7−アルキルオキシカルボニル−N−C1−C7−アルキル−アミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS、S−ジオキソチオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’、N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシカルボニル、ホルミル、C1−C7−アルキルカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS、S−ジオキソチオ−モルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルキルスルホニル、C1−C7−アルキルスルフィニル、C1−C7−アルキルチオ、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルから独立して選択される、あるいは
R1が、C1−C7−アルキル、C1−C7−ハロアルキルまたはC3−C12シクロアルキルであるか、あるいは
R1が、C1−C7−アルコキシ、シアノ、カルボキサミド、またはハロゲンであり;
R2が、非置換または置換ヘテロサイクリルまたは非置換または置換アリール(ここに、該ヘテロサイクリルは、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式であり、1〜4個のヘテロ原子を含む4〜16個の環原子を有する、不飽和、飽和または部分不飽和ヘテロサイクルから選択され;該アリールは、6〜14個の環炭素原子を有する芳香族基から選択される)であり;ここに、該置換基は、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜4個の以下の基:ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS、S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS、S−ジオキソチオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’、N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、C1−C7−アルキルカルボニル、C1−C7−アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルキルカルボニル、ハロ−C1−C7−アルコキシカルボニル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキルカルボニル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS、S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルおよびオキソ(C=OまたはN(+)−O(−)、ただし、R2はヘテロサイクリルである)から独立して選択され;
R3が、H、重水素、メチル、エチル、n−またはイソ−プロピルであり、R3`が、H、重水素、メチル、エチル、n−またはイソ−プロピル、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシであるか、または
R3およびR3`が、両方ともフルオロまたはクロロのいずれかであるか、または
R3およびR3`が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはビニルを意味し;
R4、R5`およびR5が、互いに独立して、HまたはC1−C7−アルキルから選択され;
nが、0または1であり;
mが、0、1または2であり、
A2が酸素である、
請求項1記載の式(I)で示される化合物またはその塩。 - R1が、非置換または置換ヘテロサイクリルであり、ここに、該ヘテロサイクリルは、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン環付加ヘテロサイクル、例えばインドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、キノリン、チオナフテンからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ−カルボニル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル−アミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS,S−ジオキソ−チオ−モルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’、N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS,S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノ−スルホニル、チオモルホリノスルホニル、メタンジイル、エタンジイルおよびオキソからなる群から独立して選択される、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜3個の基により置換されているか;または
R1が、非置換または置換フェニルまたはナフチルであり、置換基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニルアミノ、C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカンスルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS,S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS、S−ジオキソ−チオモルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’、N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS、S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルカンスルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルからなる群から独立して選択される、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜3個の基から選択されるか、あるいは
R1が、C1−C4−アルキル、C1−C4−フルオロアルキルまたはC5−C8シクロアルキルであり;
R2が、非置換または置換ヘテロサイクリルまたは非置換または置換アリールであり、ここに、該ヘテロサイクリルまたはアリールが、フェニル、ナフチル、インダニル、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾロリジン、イソチアゾール、istoチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリン、および対応するベンゼン環付加ヘテロサイクル、例えば、インドール、イソインドール、クマリン、クマロンシノリン、イソキノリン、シノリンからなる群から選択され、該ヘテロサイクリルまたはアリールが、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C7−アルキルスルホニル−アミノ、C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキル、(アミノ、C1−C7−アルキル−アミノ、C1−C7−ジアルキル−アミノ)−C1−C7−アルキルオキシ、ハロ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルカノイルアミノ−C1−C7−アルキル、N−C1−C7−アルキル−スルホニル−アミノ−C1−C7−アルキル、ピロリジノ−C1−C7−アルキル、オキソ−ピロリジノ−C1−C7−アルキル、ピペリジノ−C1−C7−アルキル、ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル−C1−C7−アルキル、モルホリノ−C1−C7−アルキル、チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、S−モノ−またはS、S−ジオキソ−チオモルホリノ−C1−C7−アルキル、カルバモイル−C1−C7−アルキル、[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−カルバモイル]−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルカンスルフィニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルキル−スルホニル−C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ、アミノ、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ、C1−C7−アルカノイルアミノ、ピロリジノ、オキソ−ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジン−1−イル、4−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、ハロ−C1−C7−アルキルまたはC3−C10−シクロアルキル)−ピペラジン−1−イル、4−(アミノ−C1−C7−アルキル)−ピペラジン−1−イル、4−[N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキルアミノ)−C1−C7−アルキル]−ピペラジン−1−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、S−オキソ−またはS、S−ジオキソチオモルホリノ、C1−C7−アルカンスルホニルアミノ、カルバモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル、C1−C7−アルコキシ−C1−C7−アルキル、アミノ−C1−C7−アルキルおよび/または(N’−モノ−またはN’、N’−ジ−(C1−C7−アルキル)−アミノ−C1−C7−アルキル)−カルバモイル、ピロリジン−1−カルボニル、ピペリジン−1−カルボニル、ピペラジン−1−カルボニル、4−(C1−C7−アルキル)ピペラジン−1−カルボニル、モルホリン−1−カルボニル、チオモルホリン−1−カルボニル、S−オキソ−またはS、S−ジオキソチオモルホリン−1−カルボニル、スルホ、C1−C7−アルカンスルホニル、C1−C7−アルキル−スルフィニル、スルファモイル、N−モノ−またはN,N−ジ−(C1−C7−アルキル)−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニルおよびオキソ(ただし、R2はヘテロサイクリルである)からなる群から独立して選択される、1個またはそれ以上、好ましくは、1〜3個の基により置換されており;
R3およびR3`が、下記表:
R4、R5およびR5`が、Hであり;
m、nが0である、
請求項1または2に記載の式(I)で示される化合物またはその塩。 - (rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノリン−6−イル−メタノール;
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(rac)−(4−メトキシ−フェニル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール;
3−(4−メトキシ−ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
4−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−フェノール;
6−{ジフルオロ−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メチル}−キノリン;
6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
3−ベンゾフラン−5−イルメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール;
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノキサリン−6−イル−メタノール;
3−ベンゾチアゾール−6−イルメチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン;
2−クロロ−4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
6−(6−p−トリル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−(6−ナフタレン−2−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(4−ブロモ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−フェニルアミン;
1−[4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−フェニル]−エタノン;
6−[6−(3−ニトロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(4−メチルスルファニル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアルデヒド;
6−[6−(4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンゾニトリル;
6−[6−(4−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
N−[3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−フェニル]−アセトアミド;
6−(6−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−(6−ベンゾフラン−2−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−(6−ナフタレン−1−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(3−フェニル−イソキサゾール−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
ジメチル−[3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−フェニル]−アミン;
6−[6−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−(6−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−(6−キノリン−3−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−(6−イソキノリン−4−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(4−ブチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(1H−インドール−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6’−クロロ−5−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−[2,3’]ビピリジニル;
6−[6−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
2’−クロロ−4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−[2,4’]ビピリジニル;
6−(6−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−(6−ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−(3−クロロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−(6−ピリミジン−5−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
1−[3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−フェニル]−エタノン;
6−[6−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
N−メチル−3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
N,N−ジメチル−3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−安息香酸エチルエステル;
6−[6−(1H−インドール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
3−[4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−フェニル]−プロパン−1−オール;
6−(6−チオフェン−3−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−フルオロ−5−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンゾニトリル;
6−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(2H−ピラゾール−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
2−フルオロ−N−メチル−4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−メチル−4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
3−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−安息香酸;
5−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピリジン−2−オール;
6−クロロ−3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
2−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−エタノール;
[(R)−1−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−ジメチル−アミン;
(rac)−(6−イソブチルアミノ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−キノリン−6−イル−メタノール;
sec−ブチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
イソブチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン;
シクロペンチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
ベンジル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
6−(6−モルホリン−4−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−(6−ピロリジン−1−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
ジメチル−[1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピペリジン−4−イル]−アミン;
メチル−[1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
ジメチル−[(R)−1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
(2−メトキシ−エチル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(1−エチル−プロピル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
イソプロピル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
2−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−エタノール;
4−メチル−チアゾール−2−イル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
N−[2−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−エチル]−アセトアミド;
シクロオクチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(1,1−ジメチル−プロピル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(2−フェニル−プロピル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
N,N−ジメチル−N’−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−プロパン−1,3−ジアミン;
4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピペラジン−2−オン;
(1−フェニル−エチル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
フェネチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
[メチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミノ]−酢酸;
ジメチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(S)−1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−オール;
1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−[1,4]ジアゼパン−5−オン;
6−[6−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(3−クロロ−フェニルスルファニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(3−クロロ−フェノキシ)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン;
6−(6−イミダゾール−1−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−(2−メチル−イミダゾール−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(1−ベンジル−ピロリジン−3−イル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
6−[6−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(rac)−メチル−[1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
1−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピペリジン−4−オン;
(3−クロロ−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
フェニル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
6−(6−エトキシ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;(2−クロロ−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
ピリジン−3−イル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
ピリミジン−2−イル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
ピリミジン−4−イル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(2−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
7−[6−(4−メチル−ピラゾール−1−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−(6−ピラゾール−1−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−(3−キノリン−7−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(2,3−ジクロロ−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−メチル−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(3−メタンスルホニル−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
(3−メトキシ−フェニル)−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4−イル−(3−キノリン−7−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−アミン;
6−[(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−ジデューテロ−メチル]−キノリン;
6{ジデューテロ−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]}−キノリン;
2−クロロ−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ベンズアミド;
6−[6−(3−クロロ−ベンゼンスルホニル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
7−フルオロ−6−{6−[1−(1−メチル−アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−lメチル}−キノリン;
2−(4−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−イル)−エタノール;
6−{6−[1−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−7−フルオロ−キノリン;
7−フルオロ−6−(6−{1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
3−(1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(R)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノリン−6−イル−メタノール;
(S)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−キノリン−6−イル−メタノール;
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−N−(6−{ヒドロキシ−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メチル}−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−アセトアミド;
6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−ビニル]−キノリン;
6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−ビニル}−キノリン;
(rac)−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン;
(rac)−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
6−{(R)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
6−{(S)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
5−フルオロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(rac)−(2−アミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール;
3−(1H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−シクロプロピル}−キノリン;
(rac)−3−[1−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−[(S)−1−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−[(R)−1−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(6−フルオロ−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−2,2,2−トリフルオロ−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−1−キノリン−6−イル−エタノール;
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−7−トリフルオロメチル−キノリン;
5,7−ジフルオロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
2−{4−[3−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
7−フルオロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(rac)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール;
(R)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール;
[4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−アセトニトリル;
(rac)−2−{4−[3−(1−キノリン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
2−{4−[3−((R)−1−キノリン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
2−{4−[3−((S)−1−キノリン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
7−フルオロ−6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
7−フルオロ−6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
(rac)−2−(4−{3−[1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
2−(4−{3−[(R)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
2−(4−{3−[(S)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
(rac)−2−(4−{3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
2−(4−{3−[(R)−1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
2−(4−{3−[(S)−1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
(rac)−2−(4−{3−[1−(5−クロロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
(rac)−2−{4−[3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
(rac)−2−(4−{3−[1−(2H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
(rac)−5,7−ジフルオロ−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
5,7−ジフルオロ−6−{(S)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
5,7−ジフルオロ−6−{(R)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
3−[(S)−1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−[(S)−1−(2H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−[(S)−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−{ジフルオロ−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メチル}−キノリン;
6−[2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−フルオロ−4−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−フェノール;
3−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(7−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−3−[1−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{1−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル]−エチル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボニトリル;
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボキサミド;
2−[4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール;
6−(6−{1−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
6−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボン酸エチルアミド;
3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−カルボン酸メチルアミド;
2−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール;
2−[4−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エタノール;
2−{4−[3−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
2−(4−{3−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−3H−ベンゾイミダゾl−5−イルメチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
3−フルオロ−4−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−フェノール;
4−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−フェノール;
(rac)−4−(1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−フェノール;
(rac)−4−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−フェノール;
(rac)−5−クロロ−6−{1−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
5−クロロ−6−(1−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−キノリン;
(rac)−5−クロロ−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
2−{4−[3−(5−クロロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
5−クロロ−6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
5−クロロ−6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
(rac)−(3−メチル−3H−ベンゾイミダゾl−5−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール;
1−(4−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−イル)−エタノン;
7−フルオロ−6−{6−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
7−フルオロ−6−{6−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
7−フルオロ−6−(6−{1−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル)−キノリン;
7−フルオロ−6−{6−[1−(2−メトキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
6−{6−[1−(2−アゼチジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
6−{6−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
メチル−{2−[4−(3−キノリン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−ピラゾール−1−イル]−エチル}−アミン;
6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
6−((S)−1−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−キノリン;
6−{(S)−1−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
7−クロロ−6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
7−クロロ−6−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
2−{4−[3−(7−クロロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
4−{4−[3−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
5,7−ジフルオロ−6−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
5,7−ジフルオロ−6−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル}−キノリン;
(rac)−(5−フルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール;
(rac)−7−フルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール;
(rac)−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−メタノール;
6−[6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−7−フルオロ−キノリン;
7−フルオロ−6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(rac)−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−メタノール;
(rac)−7−フルオロ−6−{1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
2−{4−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
(rac)−2−(4−{3−[1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
3−((R)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−((R)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−7−フルオロ−6−{1−[6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−キノリン;
(rac)−7−フルオロ−6−(1−{6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エチル)−キノリン;
(rac)−{1−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピロリジン−3−イル}−メチル−アミン;
(S)−1−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピロリジン−3−オール;
(R)−1−[3−(7−フルオロ−キノリン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピロリジン−3−オール;
5,7−ジフルオロ−6−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−キノリン;
(rac)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−1−キノリン−6−イル−エタノール;
(rac)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール;
(R)−1−(7−フルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール;
(rac)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール;
(R)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−{6−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル}−エタノール;
(rac)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール;
(R)−1−(5,7−ジフルオロ−キノリン−6−イル)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エタノール;
(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン;
6−[(R)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン;
6−[(S)−1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−エチル]−キノリン;
(rac)−6−[1−(6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロ−エチル]−キノリン;
2−(5−{(S)−1−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−エチル}−イミダゾール−1−イル)−エタノール;
3−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−3−[1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−2−(4−{3−[1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
2−(4−{3−[(S)−1−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
2−{4−[3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(6−フルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−[1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
2−{4−[3−(4,6−ジフルオロ−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−ピラゾール−1−イル}−エタノール;
(rac)−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−[1,5]ナフチリジン−2−イル−メタノール;
3−(3−メチル−1H−イミダゾール−5−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(2−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−6−(1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−6−(1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−6−クロロ−3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−((R)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−((S)−1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
3−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボアルデヒド;
3−(3−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−ビニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−メタノール;
1−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−エタノン;
6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル;
1−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−エタノール;
1−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−エタン−1,2−diol;
3−{6−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルメチル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル}−ベンゾニトリル;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−ピリジン−3−イル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−3−(1−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル−エチル)−6−m−トリル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−3−[1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
(rac)−2−(4−{3−[1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
2−(4−{3−[(S)−1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル}−ピラゾール−1−イル)−エタノール;
(rac)−3−[1−(3−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−エチル]−6−m−トリル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
から選択される化合物。 - 医薬としての遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- 医薬用途、特に一またはそれ以上のC−Metチロシンキナーゼ介在疾患に用いるための、遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物。
- 一またはそれ以上のC−Metチロシンキナーゼ介在疾患の治療のための、遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 一またはそれ以上のC−Metチロシンキナーゼ介在疾患の治療用の医薬の製造における、遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物の使用。
- C−Metチロシンキナーゼ介在疾患または障害の治療方法であって、治療的に有効な量の遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物を、該治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
- 治療的に有効な量の活性成分としての遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物;一またはそれ以上の医薬上許容される担体物質および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療的に有効な量の遊離形態または医薬上許容される塩形態である、請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物;治療的に有効な量の一またはそれ以上の組み合わせパートナー;一またはそれ以上の医薬上許容される担体物質および/または希釈剤を含む、同時または連続投与に適した組み合わせ医薬組成物。
- C−Metチロシンキナーゼ介在疾患、特に、固形腫瘍およびそれ由来の転移、例えば遺伝性乳頭状腎細胞癌(PRCC)、散発型PRCC、腎臓癌、頭部および頸部癌、扁平上皮癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、膠芽細胞腫、メラノーマ、胞巣状軟部肉腫の治療に用いるための、請求項12記載の医薬組成物または請求項13記載の組み合わせ医薬組成物。
- 請求項1〜4いずれか1項記載の式(I)で示される化合物の製造方法であって:
方法A:式(II):
で示される化合物を、式(I)で示される化合物に変換すること、または
方法B:式(VII):
で示される化合物を、式(VI):
で示される化合物と反応させて、式(I)で示される化合物を得、所望により、方法A)または方法B)により得られた式(I)で示される化合物を、別の式(I)で示される化合物に変換すること、および/または式(I)で示される化合物の入手可能な塩を、別の塩に変換すること、および/または式(I)の入手可能な遊離塩基をその塩に変換すること、および/または式(I)で示される化合物の1つまたはそれ以上の別個の入手可能な異性体から、式(I)で示される化合物の入手可能な異性体を分離すること、を含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08152068.6 | 2008-02-28 | ||
EP08152068 | 2008-02-28 | ||
PCT/EP2009/052302 WO2009106577A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-02-26 | Imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011513279A true JP2011513279A (ja) | 2011-04-28 |
JP5576802B2 JP5576802B2 (ja) | 2014-08-20 |
Family
ID=39672115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010548110A Expired - Fee Related JP5576802B2 (ja) | 2008-02-28 | 2009-02-26 | C−Metチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8822468B2 (ja) |
EP (1) | EP2265614A1 (ja) |
JP (1) | JP5576802B2 (ja) |
KR (1) | KR20100128305A (ja) |
CN (1) | CN102015716B (ja) |
AR (1) | AR070487A1 (ja) |
AU (1) | AU2009218459A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0908504A2 (ja) |
CA (1) | CA2717034A1 (ja) |
CL (1) | CL2009000443A1 (ja) |
CO (1) | CO6300957A2 (ja) |
CR (1) | CR11620A (ja) |
DO (1) | DOP2010000263A (ja) |
EA (1) | EA201001365A1 (ja) |
EC (1) | ECSP10010427A (ja) |
IL (1) | IL207434A0 (ja) |
MA (1) | MA32167B1 (ja) |
MX (1) | MX2010009414A (ja) |
NI (1) | NI201000145A (ja) |
PE (1) | PE20091468A1 (ja) |
SM (1) | SMAP201000112A (ja) |
TW (1) | TW200940545A (ja) |
UY (1) | UY31676A1 (ja) |
WO (1) | WO2009106577A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201005602B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012500215A (ja) * | 2008-08-14 | 2012-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | cMET阻害剤 |
JP2014517053A (ja) * | 2011-06-22 | 2014-07-17 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン |
JP2015526486A (ja) * | 2012-09-03 | 2015-09-10 | クラウン バイオサイエンス インコーポレイテッド(台湾) | 抗がん剤としての高選択性c−Met阻害剤 |
JP2016529319A (ja) * | 2013-09-06 | 2016-09-23 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法 |
JP2019531289A (ja) * | 2016-09-16 | 2019-10-31 | ヘルムホルツ ツェントゥルム ミュンヘン ドイチェス フォルシュングスツェントゥルム フューア ゲズントハイト ウント ウムヴェルト (ゲーエムベーハー) | Traf6阻害剤 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110053968A1 (en) * | 2009-06-09 | 2011-03-03 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase |
US8389526B2 (en) * | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
HUE025504T2 (en) | 2009-12-31 | 2016-02-29 | Hutchison Medipharma Ltd | Triazolopyrazine derivatives, preparations and methods of application |
US20110195066A1 (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Quinoline inhibitors of tyrosine kinase |
JP2013532627A (ja) * | 2010-07-01 | 2013-08-19 | 武田薬品工業株式会社 | cMET阻害剤とHGFおよび/またはcMETに対する抗体との組み合わせ |
AR085183A1 (es) | 2010-07-30 | 2013-09-18 | Lilly Co Eli | Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての6−置換3−(キノリン−6−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン |
CN103958509B (zh) * | 2011-09-15 | 2015-12-23 | 诺华股份有限公司 | 作为酪氨酸激酶抑制剂的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物 |
CN105164124B (zh) | 2012-11-19 | 2017-03-15 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗寄生虫疾病的化合物和组合物 |
WO2014138692A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Califia Bio, Inc. | Mixed lineage kinase inhibitors and method of treatments |
CN105326793A (zh) * | 2014-08-06 | 2016-02-17 | 中美冠科生物技术(太仓)有限公司 | 一种包含c-Met激酶抑制剂的固体分散体及其制备方法和用途 |
CN107108633B (zh) * | 2014-12-19 | 2020-05-12 | 詹森药业有限公司 | 作为PI3Kβ抑制剂的杂环基连接的咪唑并哒嗪衍生物 |
MD3233862T2 (ro) * | 2014-12-19 | 2019-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivați ai imidazopiridazinei în calitate de inhibitori ai pΙ3Κbeta |
WO2018138050A1 (de) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
US11584744B2 (en) * | 2017-06-23 | 2023-02-21 | University Of Washington | Inhibitors of type 1 methionyl-tRNA synthetase and methods of using them |
EP4077332A4 (en) * | 2019-12-18 | 2024-05-01 | Univ California | LIN28 INHIBITORS AND THEIR METHODS OF USE |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009091374A2 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3489755A (en) | 1966-08-03 | 1970-01-13 | Pfizer & Co C | Imidazo (1,2-b) pyridazines |
GB8719368D0 (en) * | 1987-08-15 | 1987-09-23 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
FR2619818B1 (fr) * | 1987-09-01 | 1990-01-12 | Sanofi Sa | Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
CA2057089A1 (en) | 1990-12-07 | 1992-06-08 | Eric E. Allen | Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists |
KR100830859B1 (ko) | 2000-04-27 | 2008-05-21 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 이미다조피리딘 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
DE60326646D1 (de) | 2002-12-18 | 2009-04-23 | Vertex Pharma | Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen |
EP1641761A4 (en) | 2003-06-30 | 2008-05-14 | Merck & Co Inc | 17-ACETAMIDO-4-AZASTEROID DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
US7122548B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-10-17 | Sugen, Inc. | Triazolotriazine compounds and uses thereof |
US7037909B2 (en) | 2003-07-02 | 2006-05-02 | Sugen, Inc. | Tetracyclic compounds as c-Met inhibitors |
WO2005041971A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Merck & Co., Inc. | Triazolo-pyridazine compounds and derivatives thereof useful in the treatment of neuropathic pain |
DE602004031037D1 (de) | 2003-11-19 | 2011-02-24 | Array Biopharma Inc | Heterocyclische inhibitoren von mek |
AU2005207946A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Amgen Inc. | Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer |
US20090023737A1 (en) | 2004-02-12 | 2009-01-22 | Neurogen Corporation | Imidazo-Pyridazines, Triazolo-Pyridazines and Related Benzodiazepine Receptor Ligands |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
PL1863818T3 (pl) | 2005-03-23 | 2010-08-31 | Hoffmann La Roche | Pochodne acetylenylo-pirazolo-pirymidyny jako antagoniści MGLUR2 |
WO2006124354A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1910369A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-04-16 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
WO2007064797A2 (en) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of c-met and uses thereof |
US7348325B2 (en) | 2005-11-30 | 2008-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US8030305B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-10-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyridazines as kinase modulators |
NL2000613C2 (nl) | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
JP2009538899A (ja) | 2006-05-30 | 2009-11-12 | ファイザー・プロダクツ・インク | トリアゾロピリダジン誘導体 |
US8198448B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20121506A1 (es) * | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
JP5238697B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-07-17 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
EP2057164A1 (en) | 2006-08-07 | 2009-05-13 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
US20100144738A1 (en) | 2006-09-05 | 2010-06-10 | William Bornmann | Inhibitors of c-met and uses thereof |
CN101594909A (zh) | 2006-09-07 | 2009-12-02 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 用于治疗炎性病症、细胞增殖性失调、免疫失调的irak调节剂 |
JP2010507577A (ja) | 2006-10-23 | 2010-03-11 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | トリアゾロピリダジンタンパク質キナーゼモジュレーター |
ME01507B (me) | 2006-11-22 | 2014-04-20 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazini i imidazopirimidini kao inhibitori kinaze |
AR064420A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Alcon Mfg Ltd | Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop). |
WO2009011954A2 (en) | 2007-04-27 | 2009-01-22 | Alaka'i Consulting & Engineering, Inc. | Laser spectroscopy system |
US8629144B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-01-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
EP2217601A1 (en) * | 2007-11-08 | 2010-08-18 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
WO2009088955A2 (en) | 2007-12-31 | 2009-07-16 | Energenox, Inc. | Boundary layer effect turbine |
JP2009227599A (ja) | 2008-03-21 | 2009-10-08 | Daiichi Sankyo Co Ltd | イミダゾピリダジン誘導体 |
-
2009
- 2009-02-26 BR BRPI0908504-1A patent/BRPI0908504A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-26 CN CN200980114928.XA patent/CN102015716B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-26 KR KR1020107021426A patent/KR20100128305A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-02-26 PE PE2009000287A patent/PE20091468A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-26 MX MX2010009414A patent/MX2010009414A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-26 EP EP09714429A patent/EP2265614A1/en not_active Withdrawn
- 2009-02-26 EA EA201001365A patent/EA201001365A1/ru unknown
- 2009-02-26 UY UY031676A patent/UY31676A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-26 AU AU2009218459A patent/AU2009218459A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-26 CA CA2717034A patent/CA2717034A1/en not_active Abandoned
- 2009-02-26 WO PCT/EP2009/052302 patent/WO2009106577A1/en active Application Filing
- 2009-02-26 JP JP2010548110A patent/JP5576802B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-26 AR ARP090100659A patent/AR070487A1/es unknown
- 2009-02-27 CL CL2009000443A patent/CL2009000443A1/es unknown
- 2009-02-27 TW TW098106564A patent/TW200940545A/zh unknown
- 2009-03-02 US US12/396,137 patent/US8822468B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-08-05 ZA ZA2010/05602A patent/ZA201005602B/en unknown
- 2010-08-05 IL IL207434A patent/IL207434A0/en unknown
- 2010-08-06 CR CR11620A patent/CR11620A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-27 EC EC2010010427A patent/ECSP10010427A/es unknown
- 2010-08-27 CO CO10106017A patent/CO6300957A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-27 NI NI201000145A patent/NI201000145A/es unknown
- 2010-08-27 DO DO2010000263A patent/DOP2010000263A/es unknown
- 2010-09-24 MA MA33198A patent/MA32167B1/fr unknown
- 2010-09-28 SM SM201000112T patent/SMAP201000112A/it unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009091374A2 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
JP2011509997A (ja) * | 2008-01-15 | 2011-03-31 | アムジエン・インコーポレーテツド | 縮合複素環式誘導体およびc−Met阻害剤としての使用方法 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012500215A (ja) * | 2008-08-14 | 2012-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | cMET阻害剤 |
JP2014517053A (ja) * | 2011-06-22 | 2014-07-17 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン |
JP2015526486A (ja) * | 2012-09-03 | 2015-09-10 | クラウン バイオサイエンス インコーポレイテッド(台湾) | 抗がん剤としての高選択性c−Met阻害剤 |
JP2016529319A (ja) * | 2013-09-06 | 2016-09-23 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法 |
JP2019531289A (ja) * | 2016-09-16 | 2019-10-31 | ヘルムホルツ ツェントゥルム ミュンヘン ドイチェス フォルシュングスツェントゥルム フューア ゲズントハイト ウント ウムヴェルト (ゲーエムベーハー) | Traf6阻害剤 |
JP7117293B2 (ja) | 2016-09-16 | 2022-08-12 | ヘルムホルツ ツェントゥルム ミュンヘン ドイチェス フォルシュングスツェントゥルム フューア ゲズントハイト ウント ウムヴェルト (ゲーエムベーハー) | Traf6阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO6300957A2 (es) | 2011-07-21 |
US8822468B2 (en) | 2014-09-02 |
CR11620A (es) | 2010-10-08 |
EA201001365A1 (ru) | 2011-04-29 |
CN102015716B (zh) | 2014-09-17 |
NI201000145A (es) | 2011-03-02 |
KR20100128305A (ko) | 2010-12-07 |
AR070487A1 (es) | 2010-04-07 |
ZA201005602B (en) | 2011-04-28 |
US20090264406A1 (en) | 2009-10-22 |
DOP2010000263A (es) | 2010-09-30 |
IL207434A0 (en) | 2010-12-30 |
JP5576802B2 (ja) | 2014-08-20 |
UY31676A1 (es) | 2009-09-30 |
AU2009218459A1 (en) | 2009-09-03 |
MX2010009414A (es) | 2010-09-24 |
MA32167B1 (fr) | 2011-03-01 |
SMAP201000112A (it) | 2010-11-12 |
CL2009000443A1 (es) | 2010-09-10 |
ECSP10010427A (es) | 2010-09-30 |
BRPI0908504A2 (pt) | 2015-08-11 |
CA2717034A1 (en) | 2009-09-03 |
EP2265614A1 (en) | 2010-12-29 |
PE20091468A1 (es) | 2009-10-22 |
TW200940545A (en) | 2009-10-01 |
CN102015716A (zh) | 2011-04-13 |
WO2009106577A1 (en) | 2009-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5576802B2 (ja) | C−Metチロシンキナーゼ介在疾患の治療用のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体 | |
KR101277823B1 (ko) | 피롤로[2,3d]피리미딘 및 티로신 키나제 억제제로서 그의 용도 | |
JP2010526120A (ja) | Pi3k脂質キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピリダジン | |
US20120142681A1 (en) | Heterocyclic hydrazone compounds | |
JP5957526B2 (ja) | チロシンキナーゼとしての6−置換3−(キノリン−6−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン | |
JP2010526795A (ja) | ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ阻害剤としての3,6−ジ置換−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンおよび3,5−ジ置換ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン | |
KR20120089463A (ko) | 헤테로시클릭 옥심 화합물 | |
EP2462143B1 (en) | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives as c-met tyrosine kinase modulators |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130212 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130513 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130520 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130612 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130619 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130709 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131203 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140226 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140327 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140617 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140704 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5576802 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |