JP2007509150A - 神経障害性疼痛の治療において有用なトリアゾロ−ピリダジン化合物および、この誘導体 - Google Patents

神経障害性疼痛の治療において有用なトリアゾロ−ピリダジン化合物および、この誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、神経障害性疼痛の治療におけるトリアゾロ−ピリダジン化合物の使用方法に関するものである。本発明はまた、例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療での、さらには疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療でのトリアゾロ−ピリダジン化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、Ｃａチャンネルのα２δ−１サブユニットに選択的に結合する新規なトリアゾロ−ピリダジン化合物に関するものでもある。

Description

本発明は、トリアゾロ−ピリダジン化合物およびこれの使用方法に関する。詳細には本発明は、神経障害性疼痛の治療におけるトリアゾロ−ピリダジン化合物の使用方法に関する。
哺乳動物神経系における神経伝達などの多くの生理プロセスでの主要な機序は、電圧感受性カルシウムチャンネル（「ＶＳＣＣ」）とも称される電圧依存性カルシウムチャンネル（「ＶＧＣＣ」）の開放と閉鎖である。このようなＶＧＣＣは、α１およびα２などのサブユニット群の集合体によって形成される。α２群におけるあるサブユニットは、α２δサブユニットである。カルシウムチャンネルの活性は、構成要素のサブユニットの活性によって調節することができる。例えばガバペンチンは、高親和性でα２δサブユニットに結合することが知られている。このα２δタンパク質の４種類のイソ型が知られており、ガバペンチンはこれらのうちに２種類に高親和性で結合する（α２δ−１およびα２δ−２）。ガバペンチンの効力および有害効果を説明する上でのこれら２つの活性の相対的な重要性については未知である。電圧依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットへの高親和性結合を示す化合物は、例えば神経障害性疼痛の治療において有効であることが明らかになっている（J. Biol. Chem., 271 (10): 5768-5776 (1996)およびJ .Med. Chem., 41: 1838-1845 (1998)参照）。そうではあっても、一方のイソ型がチャンネル調節の制御において相対的に支配的であり、他方が相対的に低い場合、支配的なイソ型に対して選択的な化合物は、有効性がより高く、より少ない副作用を示す可能性が高い。
そこで、電圧依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対して高親和性結合を示す他の化合物を特定して、神経障害性疼痛の治療における新たな薬剤を提供することが望ましい。さらにそのような化合物は、例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療において、さらには疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療において有用である可能性がある。
国際特許公開ＷＯ０１／８８１０１には、α２δ２カルシウムチャンネルサブユニットの発現のための細胞系が記載されている。
６−メチル−６Ｈ−ピロロ ［３，４−ｄ］ピリダジンが、デュフロスらの報告（M. M. J. Duflos et al., Tetrahedron Lett., 3453-3454 (1973)）に記載されている。１，４，５，７−テトラメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４，５−トリメチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、５，７−ジメチル−１，４，６−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、５−メチル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよび１，４−ジエチル−５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、リップスらの報告（R. Rips et al., J. Org. Chem. 24: 551-554 (1959)）に記載されている。１，４，５，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、Ｎ−（１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イル）−ベンズアミド、１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンピクレートおよび１，４，５，７−テトラメチル−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６−イルアミンが、モスビーの報告（W. L. Mosby, J. Chem. Soc., 3997-4003 (1957)）に記載されている。５，７−ジメチル−６−フェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、リップスらの報告（R. Rips et al., J. Org. Chem. 24: 372-374 (1959)）に記載されている。
５，７−ジメチル−２−フェナシル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムブロマイド（５，７−ジメチル−２−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−２−イウムブロマイドとも称される）および２−（２−メトキシカルボニルビニル）−５，７−ジメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウム・テトラフルオロボレートが、フエンテス−ロドリゲスらの報告（F. Fuentes-Rodriguez et al., J. Chem. Res. Miniprint, 11: 2901-2914 (1987)）に記載されている。５，７−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、ヘルナンデスらの報告（T. Hernandez et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 899-902 (1985)）およびドロリゲスらの報告（F. F. Rodriguez et al., J. Chem. Res. Miniprint, 11: 3001-3001 (1987)）に記載されている。５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、ヘルナンデスらの報告（T. Hernandez et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 899-902 (1985)）、フエンテス−ロドリゲスらの報告（F. Fuentes-Rodriguez et al., J. Chem. Res. Miniprint, 11: 2901-2914 (1987)）およびクレアらの報告（R. von Kreher et al., Agnew Chem., 82: 958 (1970)）に記載されている。
１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレンとも称される）および５−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−ピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（９−メチル−１，４−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレンとも称される）が、ウチダらの報告（T. Uchida et al., J. Heterocycl. Chem., 15: 1303-1307 (1978)）に記載されている。６−ベンジル−１，４−ジフェニル−５−ｐ−トリル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、６−ベンジル−５−（２−クロロ−フェニル）−１，４−ジフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１，４，５，６，７−ペンタフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、６，７，１０，１１−テトラフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン（６，７，１０，１１−テトラフェニル−５，８，９，１１ａ−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレンとも称される）、１１−（４−ニトロ−フェニル）−６，７，１０−トリフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノキザリン（１１−（４−ニトロ− フェニル）−６，７，１０−トリフェニル−５，８，９，１１ａ−テトラアザ−ベンゾ［ａ］フルオレンとも称される）および６−ベンジル−１，４，５−トリフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、ウチダらの報告（T. Uchida et al., J. Heterocycl. Chem., 15: 241-248 (1978)）に記載されている。
９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン、５−メチルスルファニル−１，４，６，７−テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンおよび１，４，６，７− テトラフェニル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−５−カルボン酸エチルエステルが、ポッツらの報告（K. T. Potts et al., J. Org. Chem., 42: 1639-1644 (1977)）に記載されている。７，１０−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ａ］キノリンおよび１１，１４−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［１，２−ｆ］フェナンスリジン（９，１２−ジフェニル−１０，１１，１３ａ−トリアザ−インデノ［１，２−ｌ］フェナンスレンとも称される）が、ポッツらの報告（K. T. Potts et al., J. Org. Chem., 44: 977-979 (1979)）に記載されている。
１−オキソ−７−オキシ−６ｂ，１１ｂ−ジヒドロ（ピリダジノ［４′，５′−ｃ］−ピロロ）［２．１−ｃ］ベンゾオキサジン−１，４（１１−ヒドロキシ−５−オキサ−８，９，１１ａ−トリアザ−ベンゾ［ａ］フルオレン− ６−オンとも称される）が、クマシロらの報告（Kumashiro et al., Nippon Kagaku Zasshi., 82: 1072-1074 (1961)）に記載されている。１０−メチル−１，４−ジフェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ（ｅｆ） ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジンおよび１１−メチル−１，４−ジフェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ（ｅｆ）ピリダジノ［４，５−ａ］シクル［３．３．２］アジンが、ノグチらの報告（M. Noguchi et al., J. Heterocycl. Chem., 22: 1049-1053 (1985)）に記載されている。
１，４−ジクロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１−クロロ−４−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン、１−クロロ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムクロライド、１−エトキシ−２，５，６，７−テトラメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−２Ｈ，６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウムテトラフルオロボレート、１−エトキシ−３−エチル−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジニウム テトラフルオロボレートおよび１−エトキシ−５，６，７−トリメチル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジンが、イネルらの報告（S. Inel et al., Tetrahedron, 40: 3979-3986 (1984)）に記載されている。
５−シアノ−１，４−ジメチルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルとも称される）、１，４−ジメチル−６−フェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンゾリル−１，４−ジメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンジル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルおよび１，４，６−トリメチル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルが、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., J. Heterocycl. Chem., 25: 1793-1801 (1988)）に記載されている。５−シアノ−１，４−ジフェニルピリダジノ［４，５−ａ］インドリジン（１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルとも称される）が、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., J. Heterocycl. Chem., 25: 1793-1801 (1988)およびK. Matsumoto et al., Heterocycles, 20: 1525-1529 (1983)）に記載されている。６−メチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリル、６−ベンゾイル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９− カルボニトリルおよび１，４，６−トリフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルが、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., J. Heterocycl. Chem., 25: 1793-1801 (1988) 、K .Matsumoto et al., Heterocycles, 34: 2239-2242 (1992)、K. Matsumoto et al., Heterocycles, 20: 1525-1529 (1983)およびK. Matsumoto et al., Can. J. Chem., 71: 529-533 (1993)）に記載されている。５，７−ジメチル−１，４−ジフェニル−２，３，８ａ−トリアザ−フルオレン−９−カルボニトリルおよび９，１２−ジフェニル−ピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−８−カルボニトリルが、マツモトらの報告（K .Matsumoto et al., Heterocycles, 34: 2239-2242 (1992)およびK. Matsumoto et al., Can. J. Chem., 71: 529-533 (1993)）に記載されている。
３，１２，１３，１７−テトラメチル−７２，７３−ジアザベンゾ［ｇ］ポルフィリン−２，１８−ジプロピオン酸ジメチルが、チャウドリーらの報告（I. A. Chaudhry et al., Aust. J. Chem., 35: 1185-11201 (1982)）に記載されている。５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール、５，６−ジヒドロ−２，３−ジメトキシピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ａ］イソキノリン−９−オール塩酸塩および３−メチル−６，９−ジフェニルチアゾロ［３′，２′：１，２］ピロロ［３，４−ｄ］ピリジン（１−メチル−４，７−ジフェニル−３−チア−５，６，８ａ−トリアザ−シクロペンタ［ａ］インデンとも称される）が、ロセルらの報告（W. Losel et al., Chem. Ber. 118: 413-427 (1985)）に記載されている。１，４−ジフェニルピリダジノ［４′，５′：３，４］ピロロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（１，４−ジフェニル−５−チア−２，３，９ｂ−トリアザ−インデノ［２，１−ａ］インデンとも称される）が、アベらの報告（N, Abe et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 55: 200-203 (1982)）に記載されている。
こういう状況であっても、電圧依存性カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する高親和性結合、特には選択的結合を示す６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン化合物を特定することで、神経障害性疼痛や、例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療における、さらに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療における新たな医薬を提供することが必要とされている。
本発明は、神経障害性疼痛の治療におけるトリアゾロ−ピリダジン化合物の使用方法に関するものである。本発明はまた、例えば統合失調症、不安、抑鬱、双極性障害およびパニックなどの精神病および気分障害の治療における、さらに疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、日周期リズムおよび睡眠障害（例：交代勤務誘発睡眠障害および時差ボケ）、薬物耽溺、薬物乱用、薬物禁断症状および他の疾患の治療におけるトリアゾロ−ピリダジン化合物の使用に関するものでもある。本発明はまた、Ｃａチャンネルのα２δ−１サブユニットに選択的に結合する新規なトリアゾロ−ピリダジン化合物に関するものでもある。
１態様において本発明は、下記式（Ｉ）および式ＩＩの化合物ならびにこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
Figure 2007509150
 式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、ＣＨ２、ＮおよびＯからなる群から選択され；
ＤおよびＥはそれぞれ独立に、ＣＨ２、ＮおよびＯからなる群から選択され；
Ｆは、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｇは、結合またはメチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
Ｒは、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＨ３
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｇ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、
（ｊ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｋ）５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環［前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し；前記ヘテロアリールは、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い。］；
（ｌ）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。］、
（ｄ）アリールおよび
（ｅ）−ＮＲ５Ｒ６
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。］、
（ｄ）アリールおよび
（ｅ）−ＮＲ５Ｒ６
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３の選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）はそれぞれ、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良いか、
またはＲ２およびＲ３が一体となって、これらが結合している原子とともに、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される環が形成されており；
Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨ（Ｃ１−３アルキルアリール）であり；
Ｒ７は、
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）Ｃ１−３アルコキシ、
（ｃ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（ｄ）アリール、
（ｅ）５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。］
からなる群から選択され；
Ｒ７の選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）は、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い。
この態様の範囲には、下記式（Ｉ）の化合物の属またはそれの製薬上許容される塩がある。
Figure 2007509150
この属の範囲には、ＤおよびＥがＮである下位属がある。
この属の範囲には、Ｇがメチレンであり；このメチレンがメチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い別の下位属がある。
この属の範囲には、Ｒ１が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される別の下位属がある。
この属の範囲には、Ｒ２およびＲ３が一体となって、これらが結合している原子とともに、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される環が形成されている別の下位属がある。
この属の範囲には、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方がフェニルである別の下位属がある。
この属の範囲には、Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシおよびメトキシからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルである別の下位属がある。
この属の範囲には、
ＡおよびＢがそれぞれ独立に、ＣＨ２およびＮからなる群から選択され；
ＤおよびＥがそれぞれ独立に、ＮおよびＯからなる群から選択され；
Ｆが、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され；
Ｇが、メチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒが、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＣＨ３
からなる群から選択され；
Ｒ１が、
（ａ）水素、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３が一体となって、これらが結合している原子とともに、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される環が形成されており；
Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシおよびメトキシからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルである別の下位属がある。
この態様の範囲には、下記式ＩＩの化合物の属およびそれの製薬上許容される塩もある。
Figure 2007509150
この属の範囲には、ＤおよびＥがＮである下位属がある。
この属の範囲には、Ｇがメチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い別の下位属がある。
Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシおよびメトキシからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルである。
この属の範囲には、Ｒ７がメチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良いピロール、ピリジンおよびイミダゾールである別の下位属がある。
この属の範囲には、
ＤおよびＥがＮであり；
Ｇがメチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；
Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシル、メチル、エチル、メトキシおよびメトキシからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨＣＨ２ＣＨ２フェニルであり；
Ｒ７が、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良いピロール、ピリジンおよびイミダゾールである別の下位属がある。
本明細書で使用される場合、「アルキル」ならびにアルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖または分岐あるいはそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどがある。「アルケニル」、「アルキニル」などの用語には、少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を有する炭素鎖が含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環ならびに縮合環系などがある。このような縮合環系は、ベンゼン環などの部分もしくは完全不飽和である１個の環を有することで、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環を形成していることができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系も含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。同様に、「シクロアルケニル」とは、ヘテロ原子を持たず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の部分飽和炭素環、ならびにベンゾ縮合シクロアルケン類などがある。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどがある。
「アリール」という用語は、１個の環または縮合して一体となった複数の環である芳香族置換基を意味する。複数の環で形成される場合、構成する環の少なくとも１個が芳香族である。好ましいアリール置換基は、フェニル基およびナフチル基である。
具体的に別段の断りがない限り、「シクロアルキルオキシ」という用語は、短いＣ１−２アルキル長によってオキシ連結原子に連結されたシクロアルキル基を含む。
「Ｃ０−６アルキル」という用語は、６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を有するアルキルを含む。炭素原子を持たないアルキルとは、このアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、このアルキルが架橋基である場合には直接結合である。
具体的に別段の断りがない限り、「ヘテロ」という用語は、１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、環に１以上のＯ、ＳまたはＮ原子を、このような原子の混合物を含めて有する環系が含まれる。ヘテロ原子は、環炭素原子に置き換わっている。したがって、例えば、複素環Ｃ５アルキルとは、４〜０個の炭素原子を有する５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキザリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどがある。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルなどがある。
「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３、２、１または０個の炭素原子を有するヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。したがって、例として、炭素原子を持たないが１個のＮ原子を有するヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基である場合は−ＮＨ−となり、末端基である場合は−ＮＨ２となると考えられる。ＯまたはＳヘテロ原子についても、同様の架橋基または末端基は明らかである。
具体的に別段の断りがない限り、「アミン」という用語は、Ｃ０−６アルキルで置換された１級、２級および３級アミンを含む。
具体的に別段の断りがない限り、「カルボニル」という用語は、このカルボニルが末端である場合にはＣ０−６アルキル置換基を含む。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
「置換されていても良い」という用語は、置換および未置換の両方を含むものである。従って例えば、置換されていても良いアリールとは、ペンタフルオロフェニル環またはフェニル環を表すことができると考えられる。さらに、例えばアルキルアリールなどの置換されていても良い複数の部分は、このアリール基およびアルキル基が置換されていても良いことを意味するものである。複数の部分の一つのみが置換されていても良い場合、具体的に、「アルキルアリールであって、前記アリールがハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていても良いもの」などと称される。
本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有することから、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体を生じる場合がある。本発明は、このような可能な異性体全てならびにこのような異性体の混合物を含むものである。
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を有することができることから、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる場合がある。本発明は、このような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、これらの実質的に純粋な分割エナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにこれらの製薬上許容される塩の使用を含むものである。上記式Ｉは、ある位置での確定的な立体化学を示さずに表示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体およびそれの製薬上許容される塩の使用を含むものである。さらに、立体異性体の混合物ならびに単離された具体的な立体異性体も含まれる。このような化合物を製造するのに用いられる合成手順の途上において、あるいは当業者には公知のラセミ化法もしくはエピマー化法を用いる場合に、このような方法の生成物は、立体異性体の混合物である場合がある。
「製薬上許容される塩」という用語は、製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。本発明で使用される化合物が酸性である場合、この相当する塩は簡便には、無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一銅）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、ならびに環状アミンおよび天然および合成置換アミン類などの置換アミン類の塩などがある。塩を形成することができる他の製薬上許容される有機無毒性塩基にはイオン交換樹脂などがあり、これには例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−メチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。
本発明の化合物が塩基性である場合、この相当する塩は簡便には、無機酸および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。このような酸には例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
本発明の２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリダジン化合物を用いる医薬組成物は、有効成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれの製薬上許容される塩）、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分もしくは補助剤を含む。このような別の治療成分には、例えば、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）カルシウムチャンネル拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ｘ）ドーパミン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＲ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｖ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖ）Ｌ−ドーパ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロエート、ｉｘｘ）ニューロンティン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含むニコチン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉｉ）ムスカリン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代替薬、ならびにｘｘｉｖ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートなどがある。この組成物には、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉および静脈など）投与に好適な組成物などがある。ただし、所定の場合で最も好適な経路は、特定の宿主、ならびにその有効成分が投与される状態の性質および重度によって決まるものである。前記医薬組成物は簡便には、単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。
局所使用には、式Ｉの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液を用いることができる。口内洗剤および含嗽剤も、本発明に関しての局所使用の範囲に含まれる。
約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルが、例えば、統合失調症、不安、抑鬱、パニック、双極性障害および日内周期障害などの精神障害および気分障害の治療において有用であり、カルシウムチャンネル調節に応答する疼痛の治療において有用であるか、あるいは約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日である。例えば、統合失調症、不安、抑鬱およびパニックは、前記化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／日を投与することで効果的に治療することができる。疼痛は、前記化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ／日または約０．５ｍｇ〜約５．５ｇ／患者／日を投与することで効果的に治療することができる。さらに、本発明のカルシウムチャンネル調節化合物を予防上有効な用量レベルで投与することで、上記の状態を予防することが可能であることは明らかである。
担体材料と組み合わせて単一製剤を製造することができる有効成分の量は、治療対象の宿主および特定の投与形態に応じて変わるものである。例えば、ヒトへの経口投与用の製剤は簡便には、適切かつ簡便な量の担体材料（組成物全体の約５〜約９５％で変動し得る）と配合して有効成分約０．５ｍｇ〜約５ｇを含むことができる。単位制剤は通常、有効成分を約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含むものであり、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇである。
しかしながら、特定の患者における具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療を受ける疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかである。
実際、式Ｉによって表される使用される化合物は、従来の医薬配合法に従って、医薬担体との直接混合で有効成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈投与など）などの投与に望ましい剤型に応じて、多様な形態を取ることができる。このように本発明で使用される医薬組成物は、それぞれ所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤などの経口投与に好適な別個の単位として提供することができる。さらに前記組成物は、粉剤として、粒剤として、液剤として、水系液体中の懸濁液として、非水系液として、水中油型乳濁液として、または油中水型乳濁液として提供することができる。上記の一般的な製剤に加えて、式Ｉによって表される化合物またはその製薬上許容される塩は、徐放手段および／または投与機器によって投与することもできる。前記組成物は、いずれかの製薬方法によって製造することができる。通常、そのような方法には、１以上の必要な成分を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階がある。通常、前記組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合することで製造される。次に簡便には、取得物を所望の形状に成形することができる。
このように、本発明で使用される医薬組成物は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物もしくは製薬上許容される塩を含むことができる。式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩は、１以上の他の治療活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。
使用される医薬担体は、例えば固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、石膏、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸などがある。液体担体の例としては、糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素などがある。
経口製剤用の組成物を製造する場合、簡便な医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤を形成することができる。一方、デンプン類、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉剤、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成することができる。投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが、固体医薬担体を用いる好ましい経口単位製剤である。適宜に、錠剤を標準的な水系もしくは非水系法によってコーティングすることができる。
本発明の組成物を含む錠剤は、適宜に１以上の補助製剤または補助剤とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、好適な機械で、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末もしくは顆粒などの自由に流動する形の有効成分を圧縮することで製造することができる。すりこみ錠は、好適な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することで製造することができる。望ましくは各錠剤には、有効成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有させ、各カシェ剤またはカプセルには、有効成分約０．１〜約５００ｍｇを含有させる。そこで、錠剤、カシェ剤またはカプセルは簡便には、有効成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇを含み、１日１回、２回または３回で１個もしくは２個の錠剤、カシェ剤またはカプセルを服用する。
非経口投与に好適な本発明で使用される医薬組成物は、活性化合物の水中の溶液または懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤を含有させることができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール類および油中のこれらの混合物中で、分散液を製造することもできる。さらに保存剤を含有させて、微生物の有害な増殖を防止することができる。
注射用途に好適な本発明で使用される医薬組成物には、無菌の水系液剤または分散液などがある。さらに前記組成物は、無菌注射液剤もしくは分散液などの即時調製用の無菌粉剤の形態であることができる。いずれの場合も、最終的な注射形態は無菌であるべきであり、容易に注射できるような有効な流動性を有するものでなければならない。前記医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない。したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染活動に対して防腐しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの好適な混合物を含む溶媒または分散媒体であることができる。
本発明で使用される医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散粉剤などの局所使用に好適な形態であることができる。さらに前記組成物は、経皮機器での使用に好適な形態であることができる。これらの製剤は、本発明の式Ｉによって表される化合物またはその製薬上許容される塩を用いて、従来の処理方法によって製造することができる。例として、約５重量％〜約１０重量％の前記化合物とともに親水性材料および水を混合することで所望の粘度のクリームまたは軟膏を製造することで、クリームや軟膏の調製を行う。
本発明で使用される医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であることができる。この混合物は単位用量坐剤を形成することが好ましい。好適な担体には、カカオバターおよび当業界で一般的に使用される他の材料などがある。坐剤は簡便には、軟化もしくは溶融させた担体と前記組成物を混合し、次に鋳型で冷却および成型することで形成することができる。
上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は適宜に、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤など）などの１以上の別の担体成分を含むことができる。さらに、他の補助剤を含有させて、所期の被投与者の血液と等張の製剤とすることができる。式Ｉによって表される化合物またはそれの製薬上許容される塩を含む組成物は、粉末または液体濃縮物の形態で製造することもできる。
本発明で使用される化合物および医薬組成物は、カルシウムチャンネルリガンドとしての生理活性を示すことが認められている。従って本発明の別の態様は、哺乳動物における、カルシウムチャンネルの調節によって改善可能な病気である、例えば統合失調症、不安、抑鬱、パニック、双極性障害、日内周期および睡眠障害、疼痛、パーキンソン病、認識機能障害、癲癇、薬物耽溺、薬物乱用および薬物禁断症状の有効量の本発明の化合物を投与することによる治療である。「哺乳動物」という用語には、ヒト、ならびにイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどの他の動物などがある。従って、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの病気である上記例と臨床的に関係がある病気を治療することであることは明らかである。
さらに前述のように、本発明で使用される化合物は他の治療化合物と併用することができる。特に、本発明で使用されるカルシウムチャンネル調節性化合物の組み合わせは、有利には、ｉ）オピエート作働薬もしくは拮抗薬、ｉｉ）ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｉｖ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖ）ＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは拮抗薬、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｖｉｉ）ＮＫ１拮抗薬、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ｘ）ドーパミン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｉ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＲ」）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環系抗鬱薬、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｉｖ）Ｌ−ドーパ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、ｘｖｉｉｉ）ニューロンティン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンを含むニコチン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉ）ムスカリン作働薬もしくは拮抗薬、ｘｘｉｉ）メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンなどのヘロイン代替薬、ならびにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラムおよびアカンプロセートとの併用で用いることができる。
本明細書で使用される略称は、下記の表に示した意味を有する。下記の表にない略称は、具体的に別段の断りがない限り、それについて一般的に使用される意味を有するものである。
Figure 2007509150
Figure 2007509150
Figure 2007509150
生理活性を示すアッセイ
本発明の化合物を、下記のアッセイで調べた。
膜調製
Ｔ２５０フラスコで培養したＡ７１０（□１ｂ、□２δ、□３を共発現するＨＥＫ２９３）を回収し、緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ＝７．４）で１回洗浄した。ペレットを、ポリトロン（Polytron）を用いて緩衝液Ａ中で２０秒間均質化した。１０分間遠心後、得られたペレットを、同じ緩衝液で１回、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ＝７．４）で２回洗浄した。最終的に得られたペレットを同じ緩衝液に再懸濁させ、小分けし、−７０℃で保存した。標準としてウシ血清アルブミンを用いるバイオラッド（Biorad）ＤＣ法によって、タンパク質含有量を測定した。
［ ３ Ｈ］−ＧＡＢＡペンチン結合
解凍後、膜を緩衝液Ｃ（５０ｍＭ ＴＲＩＳ ｐＨ＝７．１）で１回洗浄し、氷冷アッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．４）に再度懸濁させて、最終タンパク質濃度をタンパク質５０□ｇ／ウェルとした。競争結合実験のため、被験化合物の非存在下または少なくとも１１種類の濃度でのその化合物の存在下に、膜を室温で１時間にわたり、７ｎＭ［３Ｈ］−ＧＡＢＡペンチンとともにインキュベートした。１００□Ｍ ＧＡＢＡペンチンの存在下に、非特異的結合を測定した。インキュベーション終了後、懸濁液を９６ウェルワットマン（Whatmann）ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Packard）上で濾過し、氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。プレートを乾燥させ、マイクロシンチ（microscint）２０（Packard）を５０□Ｌずつ各ウェルに加えた。プレートを密封し、パッカード・トップカウントを用いてカウントした。プレートを通常のｃｐｍカウントモードでカウントし（２分間）、一定クエンチング補正によってＤＰＭに変換した。
本発明の化合物は、上記のモデルで１０μＭというＩＣ５０値によって効力を示した。しかしながら、下記の表の化合物は、１０μＭを超えるＩＣ５０値を与えた。
脊髄神経結紮モデル（チャンモデル）
神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを用いて、神経損傷誘発触覚異痛に対する被験化合物の効果を評価した（S. H. Kim and J. M. Chung, Pain 50: 355-363 (1992)）。雄スプレーグ・ドーリーラット（１７５〜２００ｇ）に、４−０絹縫合糸を用いて、後根神経節に対して遠位の左Ｌ５／Ｌ６脊髄神経の片側強圧結紮を施した。脊髄神経結紮以降７〜１４日間に、ラットをワイヤメッシュ上のチャンバに入れることで、行動侵害受容試験を行った。ラットについて、神経損傷の部位と同じ側の左後足の足底面に、一連の較正フォン・フレー（von Frey）フィラメントを当てることで、触覚異痛を調べた（非不快点状刺激までの後足引き込み閾値低下）。平均５０％後足引き込み閾値（ｇ．）を、ディクソン（Dixon）「上下（up-down）」ノンパラメトリック試験を用いて求めた（Chaplan et al., J. Neurosci. Methods, 53: 55-63 (1994)）。薬剤投与前引き込み閾値＞４ｇを示したラットは、異痛性ではないと見なし、本試験から除外した。薬剤投与前引き込み閾値を測定した後、ラットに腹腔内または経口注射で被験化合物を投与した。注射から３０、６０、９０、１２０分後に後足引き込み閾値を測定することによって、触覚異痛に対する被験化合物の効果を経時的に測定した。
上記のモデルにおいて、実施例２３は３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した後に６５％の効果を生じ、実施例５８は３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した後に１００％の効果を生じた。
ガバペンチンの拮抗薬としてのα−アリールアミノ酸類
本アッセイでは、化合物を調べて、ガバペンチンの作用を模倣することで、それが疼痛を軽減し得るか否かを評価する。概して、被験化合物は単独またはフェニルグリシンとの併用で投与する。フェニルグリシンを加えることで疼痛軽減能力が弱くなる化合物を、ガバペンチン模倣薬と見なす。
材料および方法
体重２００〜２５０ｇの雄スプレーグ・ドーリーラット（Harlan, San Diego, CA）を、試験時の実験で用いた。ラットはケージ当たり３匹ずつ飼育した。いずれのラットも標準的な１２時間の明／暗サイクルを維持し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。本試験に記載の実験手順は、メルク（Merck）の社内動物ケア・使用委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）が承認したものであり、指針（The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）に従って行った。
Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮損傷
ラットに、イソフルランによる麻酔を施した（４〜５％で誘導、２〜３％で維持）。無菌的に、Ｌ４−Ｓ２のレベルで棘突起から左傍脊柱筋群を切開し、左Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離した。各脊髄神経を、背根神経節に対して遠位の４−０絹縫合糸できつく結紮した（Kim and Chung, 1992）。脊髄神経結紮後、創傷部を縫合し、獣医用シアノアクリレートで皮膚を閉じた。ラットは７日間回復させた。
機械的異痛の評価
一連の較正フォン・フレイ（von Frey）フィラメントによるプロービングに応答した足の引き込みを測定することで、機械的異痛を測定した。脊髄神経結紮から７〜１４日後に、ラットを高いワイヤメッシュ上の個々のプレクシグラスチャンバに入れ、そこで１時間馴致させた。馴致期間後、ラットについて、神経損傷部位に対して同じ側にある左後足の足底面に対して一連のフォン・フレイフィラメントを施すことで接触性異痛の試験を行った。フォン・フレイ刺激の強さは、０．４〜１５ｇの範囲とした。ディクソン（Dixon）の「アップ−ダウン」法を用いて、平均５０％引き込み閾値（ｇ）を求めた（Chaplan et al., 1994; Dixon, 1968）。投薬前引き込み閾値＞４ｇを示したラットは、異痛とは見なさず、試験から除外した。投薬前引き込み閾値を求めた後、ラットにはガバペンチン（ＧＢＰ、１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体の皮下注射を行った。注射後３０、６０、９０、１２０分で後足引き込み閾値を測定することで、接触性異痛に対する効果を経時的に求めた。ＧＢＰの抗異痛作用に対するフェニルグリシンの効果を調べる実験では、フェニルグリシン（２０ｍｇ／ｋｇ）または媒体を、ＧＢＰまたは媒体注射から３０分後に腹腔内注射した。
データ解析および統計処理
いずれの行動実験群もラット５〜７匹から構成した。全ての実験において、データは応答の平均±ＳＥＭとして表した。事後比較のためのダネット検定での片側ＡＮＯＶＡおよびスチュデント−ニューマン−クールズ法での両側ＡＮＯＶＡを用いて、投薬後応答を投薬前応答と比較することで、薬剤効果の統計解析を行った。データは、式：抗異痛％＝１００×（試験値−対照値）／（１５ｇ−対照値）によって、抗異痛％に変換した。コンピュータプログラムを用いて、最大効果時に異痛応答の５０％阻害を生じるのに必要な用量を計算した。
試薬
本実験で用いた試薬は、（Ｓ）フェニルグリシン、（Ｄ）フェニルグリシン（Merck Research Laboratories）およびガバペンチン（Sigma Chemical Co., St Louis, MO）であった。ガバペンチンは０．９％生理食塩水（ｐＨ約７）に溶かし、（Ｓ）および（Ｄ）フェニルグリシンはいずれも生理食塩水（ｐＨ約５）に溶かした。
以下の実施例は、本発明のある種の好ましい実施形態を説明するものであり、本発明の限定を示唆するものではない。
別段の具体的な断りがない限り、実験手順は以下の条件で行った。操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行った。溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、ロータリーエバポレータを用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は例示のみを目的として示してある。融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示す。示した融点は、記載の方法に従って製造された材料について得たものである。一部の製造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある。全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうち１以上の方法によって確認したものである。収率が記載されている場合、それは例示のみを目的としたものである。ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ（□）値の形で示してある。シグナルの形状に関して使用される従来の略称は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さらに、「Ａｒ」は芳香環のシグナルを表す。化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
合成方法
本発明の化合物は、以下の方法に従って製造することができる。置換基は、別段の定義がある場合を除き、式Ｉの場合と同じである。
実施例１〜５８
（Ｓ）−フェネチル−１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミン
Figure 2007509150
段階１：６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒドの合成
Figure 2007509150
デス−マーチンペルヨージナン（J. Org. Chem. 1983, 48, 4155）（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノール（J. Org. Chem. 1993, 58, 4389）（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に加えた。１時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→３０：７０酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒドを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２（Ｃ１３Ｈ２２ＮＯ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値２５２）。
段階２：（ｒａｃ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノールの合成
Figure 2007509150
メチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（３．１ｍＬ、１．４Ｍ）を、６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に−７８℃で滴下した。２時間後、得られた溶液を３０分間かけて昇温させて０℃とした。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→３０：７０酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（ｒａｃ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノールを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．８８〜４．８４（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８（Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値２６８）。
段階３：１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノンの合成
Figure 2007509150
デス−マーチンペルヨージナン（J. Org. Chem., 1983, 48, 4155）（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノール（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に加えた。１時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→１：３酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６（Ｃ１４Ｈ２４ＮＯ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値２６６）。
段階４：（Ｒ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）ピリジン−２−イル］−エタノールの合成
Figure 2007509150
（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキソアザボロールのトルエン溶液（３ｍＬ、１Ｍ）を、ＢＨ３−ＴＨＦ（４．１ｍＬ、１Ｍ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に室温で滴下し、３０分間攪拌した。溶液を冷却して−２５℃とし、その時点で１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液を、シリンジポンプによって２０分間かけて加えた。−２５℃で２時間後、溶液を１時間かけて昇温させて０℃とした。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→１：３酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（Ｒ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノールを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．８８〜４．８４（ｍ、３Ｈ）、４．４５（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８（Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値２６８）。（Ｒ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノールのエナンチオマー過剰度は段階９で測定した。
段階５：（Ｓ）−２−（１−アジド−エチル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジンの合成
Figure 2007509150
アゾジカルボン酸ジエチル（１．１ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を、（Ｒ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノール（０．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）（エナンチオ豊富アルコールの別途製造については、J. Org. Chem., 1998, 63, 2481を参照）、トリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に室温で滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲル（１：９９→１：２酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−２−（１−アジド−エチル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｃ１４Ｈ２５Ｎ４ＯＳｉ、Ｍ＋Ｈの計算値２９３）。
段階６：（Ｓ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミンの合成
Figure 2007509150
（Ｓ）−２−（１−アジド−エチル）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（５２７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０重量％）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下に攪拌した。１２時間後、混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、（Ｓ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミンを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６７（Ｃ１４Ｈ２７Ｎ２ＯＳｉ、Ｍ＋Ｈの計算値２６７）。
段階７：（Ｓ）−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−フェネチル−アミンの合成
Figure 2007509150
（Ｓ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミン（５１３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、フェニルアセトアルデヒド（２３１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８１７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→１：４メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、（Ｓ）−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−フェネチル−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．３５〜７．０８（ｍ、７Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、２．８３〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２ＯＳｉ、Ｍ＋Ｈの計算値３７１）。
段階８：（Ｓ）−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2007509150
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）を、（Ｓ）−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−フェネチル−アミン（７３９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）に一気に加えた。１２時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。無色油状物としての（Ｓ）−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの特徴的データ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＮＭＲ時間スケールで複数の立体配置が存在するために複雑；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ２ＯＳｉ、ＭＨ−Ｏ２ＣＣ（ＣＨ３）３の計算値３７１）。
段階９：（Ｓ）−［１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2007509150
フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ、１Ｍ）を、（Ｓ）−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に滴下した。２時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→１：２酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−［１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＞９５％ｅｅ（分析キラルＨＰＬＣ：レジス・ウェルクＯ（Regis Whelk O）、９８：１：１ヘキサン−イソプロパノール−トリエチルアミン、１ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．２７〜７．０１（ｍ、７Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．３７〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．６〜１．４５（ｍ、１２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５７（Ｃ２１Ｈ２９Ｎ２Ｏ３、ＭＨ−Ｏ２ＣＣ（ＣＨ３）３の計算値２５７）。
段階１０：（Ｓ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2007509150
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．２０ｍＬ、１Ｍ）を、（Ｓ）−［１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４，−ａ］フタラジン（３１９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に−７８℃で滴下した。１時間後、混合物を１５分間かけて昇温させて０℃とした。１時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（５：９５→１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＮＭＲ時間スケールでは複数の立体配置のために複雑；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ、ＭＨ−Ｏ２ＣＣ（ＣＨ３）３の計算値４９３）。
段階１１：（Ｓ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンの合成
Figure 2007509150
ＨＣｌのジオキサン溶液（９．０ｍＬ、４Ｍ）を、（Ｓ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に加えた。２時間後、混合物を濃縮し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→１：４ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、（Ｓ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ、５Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、１Ｈ）、２．９０〜２．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４９３）。
実施例１のトリチウム化類縁体も製造することができる。これらには、実施例１のアルキルフェニル基の３位でトリチウム化された類縁体などがある。
（Ｒ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミン
Figure 2007509150
実施例１に記載の一般的手順を用いて、段階４での（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキソアザボロールを、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキソアザボロールに代えて、（Ｒ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２７〜７．１４（ｍ、５Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｑ、１Ｈ）、２．９０〜２．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４９３）。
（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミン
Figure 2007509150
段階１：（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンの合成
Figure 2007509150
（Ｓ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチルアミン（合成については実施例１参照）（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−フェニルアセトアルデヒド（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ ９８４６６０５Ａ１、１９９８）（４４７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３６時間後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：９９→１：４メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、３．８５〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｃ２２Ｈ３４ＢｒＮ２ＯＳｉ、Ｍ＋Ｈの計算値４４９）。
段階２：（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2007509150
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（４５５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミン（６２３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）（およびＴＨＦ（１３ｍＬ）に一気に加えた。１２時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。無色油状物としての（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの特徴的データ：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＮＭＲ時間スケールで複数の立体配置が存在するために複雑；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｃ２２Ｈ３４ＢｒＮ２ＯＳｉ、ＭＨ２−Ｏ２ＣＣ（ＣＨ３）３の計算値４４９）。
段階３：（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−［１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2007509150
フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１．４０ｍＬ、１Ｍ）を、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）に滴下した。２時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→１：２酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−［１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル＞９５％ｅｅ（分析キラルＨＰＬＣ：レジス・ウェルクＯ、９８：１：１ヘキサン−イソプロパノール−トリエチルアミン、１ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＮＭＲ時間スケールで複数の立体配置が存在するために複雑；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５（Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＮ２Ｏ３、Ｍ＋Ｈの計算値４３５）。
段階４：（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2007509150
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１．２０ｍＬ、１Ｍ）を、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−［１−（６−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４，−ａ］フタラジン（２６９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に−７８℃で滴下した。１時間後、混合物を１５分間かけて昇温させて０℃とした。１時間後、得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（６０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（５：９５→１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δＮＭＲ時間スケールでは複数の立体配置のために複雑；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７１（Ｃ２６Ｈ２３ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ、ＭＨ２−Ｏ２ＣＣ（ＣＨ３）３の計算値５７１）。
段階５：（５）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンの合成
Figure 2007509150
ＨＣｌのジオキサン溶液（９．０ｍＬ、４Ｍ）を、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に加えた。２時間後、混合物を濃縮し、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：９９→１：４ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、（Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−３Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンを透明油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９５〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．６７（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７１（Ｃ２６Ｈ２３Ｂｒ４Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値５７１）。
２−フェニル−Ｎ−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］エタンアミン
Figure 2007509150
１，４−ジクロロフタラジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（０．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水して（ＭｇＳＯ４）、所望の６−クロロ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンを得た。その６−クロロ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および［３−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］メタノール（Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2002, 137）（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノールを得た。そのアルコール（２２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、メタンスルホン酸［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチルを黄褐色固体として得た。粗メシレート残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、室温で２０時間にわたりフェネチルアミン（３６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２−フェニル−Ｎ−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］エタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｔ、１Ｈ）、７．８６（ｄｔ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４７７）。
（２−ｍ−トリル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
段階１：６−（３−トリフルオロメチル−（１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒドの合成
Figure 2007509150
［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノール（実施例４参照）（１．０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）を加えた。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）。
段階２：（２−ｍ−トリル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンの合成
Figure 2007509150
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３）（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）および３−メチルフェネチルアミン（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に室温で一気に加えた。混合物を室温で２０時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで抽出した（２０ｍＬで１回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（１：２４ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製を行って、（２−ｍ−トリル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
実施例５のトリチウム化類縁体も製造することができる。これらには、実施例５の３−メチルフェニル基の２位または４位でトリチウム化された類縁体などがある。
（２−ｏ−トリル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アンモニウム
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用い、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−メチルフェネチルアミン（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（４ｍＬ）を反応させて、（２−ｏ−トリル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アンモニウムを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
（２−ｐ−トリル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−メチルフェネチルアミン（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（４ｍＬ）を反応させて、（２−ｐ−トリル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、４Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２、４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェネチルアミン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（２ｍＬ）を反応させて、［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）。
［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェネチルアミン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２ｍＬ）を反応させて、［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、２．８６（ｔ、２Ｈ）。
［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェネチルアミン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２ｍＬ）を反応させて、［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、２Ｈ）。
［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェネチルアミン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２ｍＬ）を反応させて、［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを黄褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）。
［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェネチルアミン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２ｍＬ）を反応させて、［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）。
［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェネチルアミン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２ｍＬ）を反応させて、［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、２Ｈ）、６．９９（ｔ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、２Ｈ）。
（ｒａｃ）−（２−フェニル−プロピル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド、２−フェニル−プロピルアミン、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよびジクロロエタン（２ｍＬ）を反応させて、（ｒａｃ）−（２−フェニル−プロピル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４９３）。
（ｒａｃ）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
３−メチルフェネチルアミンをｄｌ−□メチルフェネチルアミンに代えることで、実施例５での方法に従って本化合物を製造して、（ｒａｃ）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９９〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８７〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ、６Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４９３）。
（Ｓ）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
３−メチルフェネチルアミンをｄ−（＋）−□メチルフェネチルアミンに代えることで、実施例５での方法に従って本化合物を製造して、（Ｓ）−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９９〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８７〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２８〜７．１６（ｍ、６Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３（Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４９３）。
（ｒａｃ）−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
３−メチルフェネチルアミンをトランス−２−フェニル−シクロプロピルアミンに代えることで、実施例５での方法に従って本化合物を製造して、（ｒａｃ）−（トランス−２−フェニル−シクロプロピル）−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．００〜７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９９〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４３〜２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．１６〜１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．００〜０．９７（ｍ、１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４９１）。
（ｒａｃ）−（２−ｍ−トリル−エチル）−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミン
Figure 2007509150
段階１：（ｒａｃ）−１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２、４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノールの合成
Figure 2007509150
メチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（０．８ｍＬ、１．０Ｍ）を、［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−メタノール（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を１０分間攪拌し、昇温させて室温とし、次いで加熱して６０℃とした。１５時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で反応停止し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かした。有機層を水（１０ｍＬで１回）、ブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：１酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、（ｒａｃ）−１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノールを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、３Ｈ）。
段階２：１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノンの合成
Figure 2007509150
１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノール（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（０．２４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（J. Org. Chem., 1983, 48, 4155）を加えた。ＴＬＣでモニタリングしながら、混合物を３時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８８（Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値３８８）。
段階３：（ｒａｃ）−（２−ｍ−トリル−エチル）−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンの合成
Figure 2007509150
実施例５段階２に記載の一般的手順を用い、１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エタノン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−メチルフェネチルアミン（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．２ｍＬ）を反応させて、（ｒａｃ）−（２−ｍ−トリル−エチル）−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−エチル｝−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、７．９（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、１Ｈ）、３．１３（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｂｓ、３Ｈ）。
（ｒａｃ）−２−メチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−プロピル｝−フェネチル−アミン
Figure 2007509150
段階１でメチルマグネシウムブロマイドをイソプロピルマグネシウムブロマイドに代えて、実施例１８での方法に従って本化合物を製造して、（ｒａｃ）−２−メチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−プロピル｝−フェネチル−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９８〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２４〜７．１０（ｍ、６Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、１Ｈ）、２．７６〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、１．９８〜１．９４（ｍ、１Ｈ）０．９０（ｄ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）５２１（Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値５２１）。
（ｒａｃ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−プロピル｝−アミン
Figure 2007509150
段階１でメチルマグネシウムブロマイドをエチルマグネシウムブロマイドに代えて、実施例１８での方法に従って本化合物を製造して、（ｒａｃ）−フェネチル−｛１−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イル］−プロピル｝−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．０７（ｍ、５Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、１Ｈ）、２．７７〜２．６２（ｍ、４Ｈ）、１．７５〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７（Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値５０７）。
フェネチル−［５−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
段階１：５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
Figure 2007509150
３−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン（J. Med. Chem., 1997, 40, 2866）（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．９ｍＬ、１．６Ｍ）をゆっくり加えた。１時間後、脱水ＤＭＦ（０．４５ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて０℃とし、９０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１：１）で行って、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−カルボアルデヒドを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。
段階２：５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−フェネチル−アミンの合成
Figure 2007509150
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−カルボアルデヒド（０．１９ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）およびフェネチルアミン（０．１８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（０．３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を一気に加えた。混合物を室温で１５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで抽出した（２０ｍＬで１回）。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。精製をシリカゲル（１：１９ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で行って、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−フェネチル−アミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。
段階３：（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2007509150
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−フェネチル−アミン（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１９ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で分配した。層を分離し、有機層を水で抽出した（１０ｍＬで１回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物（０．１７ｇ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶かしてから、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５７ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温で加えた。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加え、次にＴＨＦを減圧下にて除去した。濃縮混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５ｍＬで２回）、ブライン（５ｍＬで１回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水して、（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これを、それ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３（Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ３、Ｍ＋Ｈの計算値３４３）。
段階４：フェネチル−［５−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミンの合成
Figure 2007509150
６−クロロ−３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルメチル）−フェネチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とともに入れ、冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（０．３３ｍＬ、１Ｍ）を混合物に滴下した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（５ｍＬで５回）およびブライン（５ｍＬで１回）で抽出した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでの精製（３％から７％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって、白色泡状物を得た。標準的な条件にて４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを用いてＢｏｃ基を脱離させることで、フェネチル−［５−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミンを塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、２Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｔ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、２Ｈ）。
（ｒａｃ）−２−（｛［６−（｛（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ｝メチル）−ピリジン−２−イル）メチル｝アミノ）−１−フェニルエタノール
Figure 2007509150
１，４−ジクロロフタラジン（５．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール−３−カルボヒドラジン（J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 1101）（４．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水して（ＭｇＳＯ４）、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（５０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（２．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、溶液から沈澱した生成物を濾過し、乾燥して、所望のアルコールを得た。このアルコール（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０４４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、２−アミノ−１−フェニルエタノール（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（ｒａｃ）−２−（｛［６−（｛（３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシメチル）ピリジン−２−イル）メチル｝アミノ）−１−フェニルエタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄｔ、１Ｈ）、７．８１（ｄｔ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、６Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）５０７（Ｃ２８Ｈ２５Ｎ７Ｏ３、Ｍ＋Ｈの計算値５０７）。
Ｎ−［（６−｛［（３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（２３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．４ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１．４ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０３４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（１７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−メチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４２４）。
Ｎ−［（６−｛［（３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロライド（０．４５ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（６５４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（２．６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−エチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｔ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｑ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４３９）。
Ｎ−［（６−｛［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロライド（０．４１ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（３．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−イソプロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．５６（７重線、１Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４５３）。
Ｎ−［（６−｛［（３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．３５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロライド（０．３５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．７５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（７８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３．１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０（Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４５０）。
Ｎ−［（６−１［（３−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボニルクロライド（０．５９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．６８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（３．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−シクロブチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（５重線、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４６４）。
Ｎ−［（６−｛［（３−シクロペンチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロライド（０．４７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−シクロペンチル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｑ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、３Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．６１（５重線、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）４７８（Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４７８）。
Ｎ−［（６−｛［（３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンカルボニルクロライド（０．５２ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（６２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．４ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（３．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−シクロヘキシル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．４６（ｍ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２（Ｃ３０Ｈ３２Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４９２）。
Ｎ−［（６−｛［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．４５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（６８０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．７ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｃ３０Ｈ２６Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４８６）。
Ｎ−［（６−｛［（３−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．３７ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（０．３９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かし、１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水酸化ナトリウム（１Ｍ）に溶かし、濾過した。濾液を塩酸（１Ｍ）で酸性とし、溶液から沈澱した生成物を濾過によって回収し、真空乾燥した。得られたスルフィド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２ｍＬ、１Ｍ）に溶かし、室温にてヨウ化メチル（１ｍＬ）で１２時間処理した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．１ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（１．５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．４３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄｔ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｔ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６ＯＳ、Ｍ＋Ｈの計算値４５６）。
Ｎ−［（６−｛［（３−（メトキシメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン塩酸塩（Helv. Chim. Acta., 1951, 34, 195）（０．７５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびメトキシアセチルクロライド（０．３６ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のトリアゾロフタラジンを得た。このトリアゾロフタラジン（０．６５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および［６−（｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２．６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を１２時間かけて昇温させて室温とし、濃縮し、粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＢＡＦ（３．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。反応液を室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、所望のアルコールを得た。このアルコール（３５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してメシレートを得た。この粗メシレート残留物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、フェネチルアミン（０．６ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）で室温にて２０時間処理した。反応液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｎ−［（６−｛［（３−（メトキシメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタレイン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｔ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｃ２６Ｈ２６Ｎ６Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値４５４）。
［６−（３−メチル−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−フェネチル−アミン
Figure 2007509150
実施例２３に記載の一般的手順を用い、６−クロロ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンに代えて６−クロロ−３−メチル−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（Monatshefte fuer Chemie 1974, 105, 834）を使用して、［６−（３−メチル−７−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−フェネチル−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３０〜７．０７（ｍ、７Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．１４〜２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５１（Ｃ２７Ｈ２７Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４５１）。
２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］エタンアミン
Figure 2007509150
実施例４に記載の一般的手順を用い、メタンスルホン酸［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）エタンアミン（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液から、２−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］エタンアミンを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８８〜８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．３２〜８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｄｔ、１Ｈ）、７．８９〜７．８５（ｄｔ、１Ｈ）、７．７５〜７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４１〜７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．９６〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２（Ｃ２６Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ６、Ｍ＋Ｈの計算値５７２）。
Ｎ−［３−（｛［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
実施例２２に記載の一般的手順を用い、１，４−ジクロロフタラジンに代えて１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン（J. Org. Chem., 1980, 45, 2320）を用いて、Ｎ−［３−（｛［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミンをＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．７７〜７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４７〜７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３４〜７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、２Ｈ）、２．０２〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．９６〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９６（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値４９６）。
Ｎ−［３−（｛［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
実施例２２に記載の一般的手順を用い、１，４−ジクロロフタラジンに代えて３，６−ジクロロピリダジンを用いて、Ｎ−［３−（｛［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミンをＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９〜８．２８（ｄ、１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｔ、１Ｈ）、７．７６〜７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４５〜７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３９〜７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．３９〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値４４２）。
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（３−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミド
Figure 2007509150
実施例２２に記載の一般的手順を用い、，１，４−ジクロロフタラジンに代えて３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキサミド（J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 465）を用いて、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（３−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルボキサミドをＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜７．９２（ｔ、１Ｈ）、７．７７〜７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４２〜７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３６〜７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．３９〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ８Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４８５）。
３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（３−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミド
Figure 2007509150
実施例２２に記載の一般的手順を用い、１，４−ジクロロフタラジンに代えて３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボキサミド（J. Heterocyclic Chem., 1970, 7, 465）を用いて、３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−［（３−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボキサミドをＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７〜７．９４（ｔ、１Ｈ）、７．７８〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３６〜７．２３（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４１〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ８Ｏ３、Ｍ＋Ｈの計算値４８５）。
Ｎ−［３−（｛［８−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミンおよびＮ−［３−（｛［７−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
実施例２２に記載の一般的手順を用い、１，４−ジクロロフタラジンに代えて３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを用いて、Ｎ−［３−（｛［８−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミンおよびＮ−［３−（｛［７−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−２−フェニルエタンアミンを、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離できない異性体の混合物として、黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、異性体の２：１混合物）δ８．４６（ｂｒ、２Ｈ）、８．１３〜８．１１（ｍ、３Ｈ）、７．９３〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３１（ｍ、１２Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、４Ｈ）、５．７９（ｓ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、６Ｈ）、３．４２〜３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ、６Ｈ）、２．６３〜２．６１（ｍ、１６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｃ２５Ｈ２５Ｎ７Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値４５６）。
２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリジン−３−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミン
Figure 2007509150
段階１：１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−クロロフタラジンの合成
Figure 2007509150
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（７．１ｍＬ、１．０Ｍ）を、注射器を用いて、１，４−ジクロロフタラジン（１．４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノール（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）（J. Org. Chem., 1993, 58, 4389）のＴＨＦ：ＤＭＦ（３０ｍＬ、２：１）溶液の入ったフラスコに−７８℃でＮ２下にて滴下した。混合物を徐々に昇温させて室温とし、攪拌を終夜続けた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（２０：１ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−クロロフタラジンを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値４１６）。
段階２：（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2007509150
ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ、１．０Ｍ）を、１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−クロロフタラジン（４８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。３０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：２ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノールを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値３０３）。
段階３：メタンスルホン酸（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチルの合成
Figure 2007509150
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノール（４８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロライド（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチルを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０（Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ、Ｍ＋Ｈの計算値３８０）。 段階４：Ｎ−［（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンの合成
Figure 2007509150
メタンスルホン酸（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を、室温にてフェネチルアミン（１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（９：１塩化メチレン−メタノール）で精製して、黄色固体を得た。この遊離塩基をＨＣｌ（５ｍＬ、１Ｎエーテル溶液）に溶かし、溶液を濾過して、Ｎ−［（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２〜８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３７〜８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．１５〜８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９５〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、５．８（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３９〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０７〜３．０６（ｍ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４０５）。
段階５：２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリジン−３−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミンの合成
Figure 2007509150
Ｎ−［（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、２：１混合物）の溶液をアルゴンで１０分間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（２５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および２−ピリジルボロン酸（１３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をその溶液に室温で加え、得られた混合物を７５℃で加熱した。１時間後、反応混合物を冷却して２２℃とし、セライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲル（９：１塩化メチレン−メタノール）で精製して、２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリジン−３−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミンを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｄ、ＩＨ）、８．７１〜８．７０（ｄｄ、１Ｈ）、８．３５〜８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．０３〜８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８９〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２３〜７．１１（ｍ、６Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．０５〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４４８）。
２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリジン−４−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミン
Figure 2007509150
実施例４０段階５に記載の一般的手順を用い、Ｎ−［（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンおよび４−ピリジルボロン酸を用いて、２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリジン−４−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミンを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７８〜８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．３６〜８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．８８〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６４〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ、６Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．９４〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４４８）。
２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリミジン−５−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミン
Figure 2007509150
実施例４０段階５に記載の一般的手順を用い、Ｎ−［（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンおよびピリミジン−５−イルボロン酸を用いて、２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリミジン−５−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、２Ｈ）、８．３９〜８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．９３〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．１２（ｍ、６Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．０１〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４４９）。
Ｎ−｛［６−（｛［４−（２，３−ジクロロフェニル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
実施例４０段階５に記載の一般的手順を用い、Ｎ−［（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンおよび２，３−ジクロロベンゼンボロン酸を用いて、Ｎ−｛［６−（｛［４−（２，３−ジクロロフェニル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−フェニルエタンアミンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４１〜８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９１〜７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．８７〜７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．７３〜７．０２（ｔ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｔ、２Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、６Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．０１〜２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５（Ｃ２９Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値５１５）。
２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリジン−２−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミン
Figure 2007509150
脱気ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、Ｎ−［（６−｛［（４−クロロフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−ピリジル亜鉛ブロマイド（２．２ｍＬ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、３．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンでさらに３０分間脱気し、アルゴン雰囲気下で終夜加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（９：１塩化メチレン−メタノール）で精製して、２−フェニル−Ｎ−［（６−｛［（４−ピリジン−２−イルフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］エタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｄ、１Ｈ）、８．６６〜８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．２５〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２５〜８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８２〜７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．６０〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．１０（ｍ、６Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、４．０（ｓ、２Ｈ）、２．９９〜２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．８６（ｍ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４４８）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］フタラジン−１−アミン
Figure 2007509150
段階１：４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルフタラジン−１−アミンの合成
Figure 2007509150
１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−クロロフタラジン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（３ｍＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液）、トリエチルアミン（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化カリウムのｎ−ブタノール（５ｍＬ）中混合物を密閉圧力管中にて、１１０℃で終夜加熱した。濃縮およびシリカゲル（１：２ヘキサン−酢酸エチル）での精製によって、４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルフタラジン−１−アミンを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＬＳＩ）ｍ／ｚ４２５（Ｃ２３Ｈ３２ＳｉＮ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値４２５）。
段階２：［６−（｛［４−（ジメチルアミノ）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールの合成
Figure 2007509150
実施例４０段階２に記載の一般的手順を用い、４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルフタラジン−１−アミンおよびＴＢＡＦから、［６−（｛［４−（ジメチルアミノ）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールを無色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値３１１）。
段階３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］フタラジン−１−アミンの合成
Figure 2007509150
実施例４０の段階３および４に記載の一般的手順を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］フタラジン−１−アミンを合成して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］フタラジン−１−アミンをＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７〜８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４８〜８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．２１〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、７８．１５〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０１〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７６〜７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５１〜７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、５．６８（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、３．３９〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．０５（ｍ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４１４）。
２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Figure 2007509150
段階１：１−クロロ４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジンの合成
Figure 2007509150
１，４−ジクロロフタラジン（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１，２，４−トリアゾール（０．３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を０℃で、水素化ナトリウム（０．１３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）との間で分配した、相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（２：１ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、１−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジンを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｃ１０Ｈ６ＣｌＮ５、Ｍ＋Ｈの計算値２３２）。
段階２：１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジンの合成
Figure 2007509150
実施例４０段階１に記載の一般的手順を用い、１−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジンから、１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジンを無色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値４４９）。
段階３：［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールの合成
Figure 2007509150
実施例４０段階２に記載の一般的手順を用い、１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジンから、［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールを無色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５（Ｃ１７Ｈ１４Ｎ６Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値３３５）。
段階４：メタンスルホン酸［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチルの合成
Figure 2007509150
実施例４０段階３に記載の一般的手順を用い、［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールから、メタンスルホン酸［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチルを無色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏ４Ｓ、Ｍ＋Ｈの計算値４１２）。
段階５：２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４０段階４に記載の一般的手順を用い、メタンスルホン酸［６−（１［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチルおよびフェネチルアミンから、２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７９〜８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．４２〜８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９９〜７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７１〜７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．５０〜７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．８５（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．９７〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４３８）。
２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、１，４−ジクロロフタラジンおよびピラゾールから、２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９２〜８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．３０〜８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９４〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．４１〜７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．５０〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、２．９９〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．８８（ｍ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４３７）。
２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、１，４−ジクロロフタラジンおよびピロールから、２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１〜８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２４〜７．０１（ｍ、９Ｈ）、６．４０〜６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．０６〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．９０（ｍ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６（Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４３６）。
Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、、１，４−ジクロロフタラジンおよびイミダゾールから、Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−フェニルエタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６〜８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．１２（ｍ、３Ｈ）、５．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．９８〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４３７）。
２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンおよび２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、１，４−ジクロロフタラジンおよび１，２，３−１Ｈ−トリアゾールから、２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンおよび２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フタラジン−１−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンを、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離できない異性体混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、異性体の２：１混合物）δ８．７８〜８．７７（ｍ、０．３Ｈ）、８．５１〜８．５０（ｄ、０．３Ｈ）、８．３４〜８．３２（ｍ、０．６Ｈ）、８．２７〜８．２５（ｍ、０．６Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．８５（ｍ、４Ｈ）、７．６３〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１１（ｍ、６Ｈ）、５．７８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｃ２５Ｈ２３Ｎ７Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４３８）。
４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］フタラジン−１−オール
Figure 2007509150
段階１：（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2007509150
１−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−４−クロロフタラジン（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．８ｍＬ、０．５Ｍメタノール溶液）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を、密閉加圧管中にて、１００℃で加熱した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノールを無色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の計算値２９８、Ｍ＋Ｈ）。
段階２：メタンスルホン酸（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチルの合成
Figure 2007509150
実施例４６段階４に記載の一般的手順を用い、（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メタノールから、メタンスルホン酸（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチルを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ、Ｍ＋Ｈの計算値３７６）。
段階３：Ｎ−［（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４６段階５に記載の一般的手順を用い、メタンスルホン酸（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチルから、Ｎ−［（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２３〜８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１６〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．４５〜７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３１〜７．０７（ｍ、４Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．０３〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０１（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値４０１）。
段階４：４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］フタラジン−１−オールの合成
Figure 2007509150
Ｎ−［（６−｛［（４−メトキシフタラジン−１−イル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル）メチル］−２−フェニルエタンアミン（２０ｍｇ、ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液を、ＨＣｌ（１ｍＬ、１Ｎ Ｅｔ２Ｏ溶液）で処理した。得られた沈澱を回収し、真空乾燥して、４−［（６−｛［（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）メトキシ］フタラジン−１−オールを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１２（ｂｒ、１Ｈ）、８．４２〜８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．１０〜８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８４〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．４２〜７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３１〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、３．０７〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８７（Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値３８７）。
２−フェニル−Ｎ−（｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）エタンアミン
Figure 2007509150
段階１：６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの合成
Figure 2007509150
１−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際特許出願ＷＯ ０２／４２３０５Ａ１、２００１）およびオルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）の溶液を４時間還流した。溶液を濃縮し、得られた固体をエタノールで洗浄して、６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｃ９Ｈ５Ｎ４Ｃｌ、Ｍ＋Ｈの計算値２０５）。
段階２：６−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンの合成
Figure 2007509150
実施例４６段階２に記載の一般的手順を用い、６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンから、６−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値４２１）。
段階３：｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2007509150
実施例４６段階３に記載の一般的手順を用い、６−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンから、｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メタノールを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８（Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値３０８）。
段階４：メタンスルホン酸｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチルの合成
Figure 2007509150
実施例４６段階４に記載の一般的手順を用い、｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メタノールから、メタンスルホン酸｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチルを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６（Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓ、Ｍ＋Ｈの計算値３８６）。
段階５：２−フェニル−Ｎ−（｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）エタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４６段階５に記載の一般的手順を用い、メタンスルホン酸｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチルから、２−フェニル−Ｎ−（｛６−［（［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）エタンアミンをＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．９６（ｂｒ、１Ｈ）、８．６１〜８．６０（ｄ、１Ｈ）、８．５４〜８．５２（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、１Ｈ）、８．０２〜７．９９（ｔ、１Ｈ）、７．８０〜７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５１〜７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、５．８１（ｓ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．４０〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜３．０４（ｍ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４１１）。
２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Figure 2007509150
段階１：６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ａ］フタラジンの合成
Figure 2007509150
４−クロロフタラジン−１−アミン（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）（Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4065）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中混合物を、加熱還流した。１２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（５：１ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ａ］フタラジンを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２（Ｃ１１Ｈ５ＣｌＮ３Ｏ３、Ｍ＋Ｈの計算値２７２）。
段階２：２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ａ］フタラジンから、２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７〜８．５５（ｄ、１Ｈ）、８．２７〜８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９３〜７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２９〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．９８〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４７８）。
Ｎ−（３−｛［（３−メチルイミダゾ［５，１−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ）メチル｝ベンジル）−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
段階１：（４Ｅ）−４−（３−オキソ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オンの合成
Figure 2007509150
無水フタル酸（１０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、馬尿酸（１２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．５ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（５０ｍＬ）中混合物を、１００℃で高攪拌した。２時間後、混合物を熱いうちに濾過し、固体を熱水で洗浄し、濾液が無色になるまでアセトンで洗浄した。得られた黄色−橙赤色固体をさらにエーテルで洗浄し、真空乾燥して、（４Ｅ）−４−（３−オキソ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オンを黄色−橙赤色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９２（Ｃ１７Ｈ９Ｏ４Ｎ、Ｍ＋Ｈの計算値２９２）。
段階２：Ｎ−［２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）エチル］ベンズアミドの合成
Figure 2007509150
攪拌したヒドラジン水和物（１４ｍＬ）に、０℃で１０分間かけて、（４Ｅ）−４−（３−オキソ−２−ベンゾフラン−１（３Ｈ）−イリデン）−２−フェニル−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（５．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１０分後、冷却浴を外し、混合物を加熱して１１０℃とした。５分後、反応混合物を冷却して室温とし、得られた固体を濾過した。この固体をエタノール、次にエーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）エチル］ベンズアミドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８（Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３、Ｍ＋Ｈの計算値３３８）。
段階３：４−（アミノメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンの合成
Figure 2007509150
Ｎ−［２−ヒドラジノ−２−オキソ−１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（３６ｍＬ、１２Ｎ）で処理し、加熱して１０５℃とした。１２時間後、反応混合物を冷却し、固体ＮａＯＨでｐＨ１０の塩基性とした。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して（５０ｍＬで４回）、４−（アミノメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６（Ｃ９Ｈ９Ｎ３Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値１７６）。
段階４：６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［５，１−ａ］フタラジンの合成
Figure 2007509150
ＤＭＦ（７ｍＬ）および４−（アミノメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、固体を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。得られた褐色固体であるＮ−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）メチル］アセトアミドをＰＯＣｌ３（５ｍＬ）で処理し、加熱還流した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：２ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［５，１−ａ］フタラジンを褐色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８（Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３、Ｍ＋Ｈの計算値２１８）。
段階５：Ｎ−（３−｛［（３−メチルイミダゾ［５，１−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−２−フェニルエタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、６−クロロ−３−メチル−イミダゾ［５，１−ａ］フタラジンから、Ｎ−（３−｛［（３−メチルイミダゾ［５，１−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−２−フェニルエタンアミンを白色固体として得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１〜８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．８８〜８．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．２１〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．０２〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．９１〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（｛６−［（イミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
段階１：６−クロロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジンの合成
Figure 2007509150
４−クロロフタラジン−１−アミン（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）（Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4065）、臭化ナトリウム（８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、５０％Ｈ２Ｏ溶液）のエタノール（５ｍＬ）中混合物を加熱して７０℃とした。１２時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲル（１：２酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、６−クロロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジンを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０４（Ｃ１０Ｈ６ＣｌＮ３、Ｍ＋Ｈの計算値２０４）。
段階２：Ｎ−（｛６−［（イミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−フェニルエタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、６−クロロイミダゾ［２，１−ａ］フタラジンから、Ｎ−（｛６−［（イミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イルオキシ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−２−フェニルエタンアミンを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４９〜８．４８（ｄ、１Ｈ）、８．２１〜８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．５７〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．６５〜７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、２．９８〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１（Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４１１）。
２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Figure 2007509150
段階１：４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−１−クロロイソキノリンの合成
Figure 2007509150
１−クロロイソキノリン４−オール（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温にて水酸化カリウム（０．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（２０：１ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−１−クロロイソキノリンを橙赤色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉ、Ｍ＋Ｈの計算値４１６）。
段階２：［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールの合成
Figure 2007509150
４−｛［６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝−１−クロロイソキノリン（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（０．６４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｎジオキサン溶液）の１−ブタノール（３ｍＬ）溶液を加熱して１１０℃とした。５時間後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（１：２ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５（Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２、Ｍ＋Ｈの計算値３７５）。
段階３：メタンスルホン酸［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチルの合成
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メタノールから、メタンスルホン酸［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチルを黄色油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ、Ｍ＋Ｈの計算値４５３）。
段階４：２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、メタンスルホン酸［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチルから、２−フェニル−Ｎ−｛［６−（｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリジン−２−イル］メチル｝エタンアミンを黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．８０〜８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．２９〜８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．８３〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７６〜７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ、６Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、２．９９８〜２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４７８）。
Ｎ−（３−｛［（３−メチルイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−２−フェニルエタンアミン
Figure 2007509150
段階１：６−クロロ−３−メチルイミダゾ［２，１−ａ］フタラジンの合成
Figure 2007509150
４−クロロフタラジン−１−アミン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）（Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4065）、２−クロロプロピオンアルデヒド（１．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＨＢｒ（０．５ｍＬ、４８％Ｈ２Ｏ溶液）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を、還流しながら高攪拌した。２時間後、反応液を冷却して室温とし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。相を分液し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、６−クロロ−３−メチルイミダゾ［２，１−ａ］フタラジンを橙赤色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８（Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３、Ｍ＋Ｈの計算値２１８）。
段階２：Ｎ−（３−｛［（３−メチルイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−２−フェニルエタンアミンの合成
Figure 2007509150
実施例４６に記載の一般的手順を用い、６−クロロ−３−メチルイミダゾ［２，１−ａ］フタラジンから、Ｎ−（３−｛［（３−メチルイミダゾ［２，１−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−２−フェニルエタンアミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５〜８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．１７〜８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．８１〜７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．７１〜７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．４９〜７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ、３Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．９６〜２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｂｒ、２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４（Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４２４）。
フェネチル−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４，ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミン
Figure 2007509150
Figure 2007509150
実施例５に記載の一般的手順を用いて、６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−カルボアルデヒド（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、フェネチルアミン（０．１４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１８ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（４ｍＬ）を反応させて、フェネチル−［６−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４，ａ］フタラジン−６−イルオキシメチル）−ピリジン−２−イルメチル］−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５〜８．６４（ｄ、１Ｈ）、８．４４〜８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．１６〜８．１２（ｔ、１Ｈ）、８．０４〜７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．４７〜７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３８〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０６〜３．０３（ｍ、２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９（Ｃ２５Ｈ２１Ｎ６Ｏ、Ｍ＋Ｈの計算値４７９）。
当業者には明らかである他の変形形態および修正は、本発明の範囲および内容に包含される。本発明は、添付の特許請求の範囲に記載のものを除いて、限定を受けるものではない。

Claims (37)

  1. 下記式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2007509150
     ［式中、
    ＡおよびＢはそれぞれ独立に、ＣＨ２、ＮおよびＯからなる群から選択され；
    ＤおよびＥはそれぞれ独立に、ＮおよびＯからなる群から選択され；
    Ｆは、フェニルおよびヘテロアリール（ピリジル）からなる群から選択され；
    Ｇは、結合またはメチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；
    Ｒは、
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）ＣＦ３、
    （ｃ）ＣＨ３
    からなる群から選択され；
    Ｒ１は、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＣＦ３、
    （ｃ）フェニル、
    （ｄ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｆ）−Ｃ２−６アルケニル、
    （ｇ）−Ｃ２−６アルキニル、
    （ｈ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （ｉ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、
    （ｊ）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルおよび
    （ｋ）５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有し；前記ヘテロアリールは、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い。］；
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    （ａ）水素、
    （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。］、
    （ｄ）アリールおよび
    （ｅ）−ＮＲ５Ｒ６
    からなる群から選択され；
    Ｒ３は、
    （ａ）水素、
    （ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
    （ｃ）５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。］、
    （ｄ）アリールおよび
    （ｅ）−ＮＲ５Ｒ６
    からなる群から選択され；
    Ｒ２およびＲ３の選択肢（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）はそれぞれ、メチル、メトキシ、ハロおよびヒドロキシルから選択される１または２個の置換基で置換されていても良いか、
    またはＲ２およびＲ３が一体となって、これらが結合している原子とともに、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される環が形成されており；
    Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨ（Ｃ１−３アルキルアリール）であり；
    Ｒ７は、
    （ａ）ヒドロキシル、
    （ｂ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    （ｃ）アリール、
    （ｄ）５員もしくは６員のヘテロ芳香環［前記ヘテロ芳香環は、独立にＮおよびＯからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。］
    からなる群から選択され；
    Ｒ７の選択肢（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはハロで置換されていても良い。］
  2. 下記式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2007509150
  3. ＤおよびＥがＮである請求項２に記載の化合物。
  4. Ｇがメチレンであり；このメチレンがメチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＣＦ３、
    （ｃ）フェニル、
    （ｄ）−Ｃ１−３アルキル、
    （ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル
    からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ２およびＲ３が一体となって、これらが結合している原子とともに、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される環が形成されている請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨ（Ｃ１−３アルキルフェニル）である請求項２に記載の化合物。
  8. Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも一方がフェニルである請求項２に記載の化合物。
  9. ＡおよびＢがそれぞれ独立に、ＣＨ２およびＮからなる群から選択され；
    ＤおよびＥがそれぞれ独立に、Ｎからなる群から選択され；
    Ｆが、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され；
    Ｇが、メチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；
    Ｒが、
    （ａ）Ｈ、
    （ｂ）ＣＦ３、
    （ｃ）ＣＨ３
    からなる群から選択され；
    Ｒ１が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）ＣＦ３、
    （ｃ）フェニル、
    （ｄ）−Ｃ１−３アルキル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２およびＲ３が一体となって、これらが結合している原子とともに、フェニルおよびシクロヘキシルから選択される環が形成されており；
    Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い−ＮＨ（Ｃ１−３アルキルフェニル）である請求項２に記載の化合物。
  10. 下記式ＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2007509150
  11. ＤおよびＥがＮである請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｇがメチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良い請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ４が、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキルフェニル）、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良い請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ７が、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良いピロール、ピリジンまたはイミダゾールである請求項１０に記載の化合物。
  15. ＤおよびＥがＮであり；
    Ｇがメチレンであり；前記メチレンは、メチル、エチル、イソプロピルおよびカルボニルから選択される置換基で置換されていても良く；
    Ｒ４が、−ＮＨ（Ｃ１−３アルキルフェニル）、ハロ、ヒドロキシル、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ７が、メチル、メトキシ、ヒドロキシルおよびハロから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていても良いピロール、ピリジンまたはイミダゾールである請求項１０に記載の化合物。
  16. 下記のものからなる群から選択される請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 2007509150
    Figure 2007509150
    Figure 2007509150
    Figure 2007509150
    Figure 2007509150
    Figure 2007509150
  17. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩；ならびに製薬上許容される担体を含む、電圧依存型カルシウムチャンネルのα２δサブユニットの結合が介在する適応症を治療するための医薬組成物。
  18. 前記組成物が、ｉ）オピエート作働薬、ｉｉ）オピエート拮抗薬、ｉｉｉ）ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ｉｖ）５ＨＴ受容体作働薬、ｖ）５ＨＴ受容体拮抗薬、ｖｉ）ナトリウムチャンネル拮抗薬、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体作働薬、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害薬、ｘ）ＮＫ１拮抗薬、ｘｉ）非ステロイド系抗炎症薬、ｘｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体調節剤、ｘｉｉｉ）ドーパミン作働薬、ｘｉｖ）ドーパミン拮抗薬、ｘｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ｘｖｉ）三環系抗鬱薬、ｘｖｉｉ）ノルエピネフリン調節剤、ｘｖｉｉｉ）Ｌ−ドーパ、ｘｉｘ）ブスピロン、ｘｘ）リチウム塩、ｘｘｉ）バルプロエート、ｘｘｉｉ）ニューロンティン、ｘｘｉｉｉ）オランザピン、ｘｘｉｖ）ニコチン拮抗薬、ｘｘｖ）ニコチン作働薬、ｘｘｖｉ）ムスカリン作働薬、ｘｘｖｉｉ）ムスカリン拮抗薬、ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＳＮＲＩ）、ｘｘｉｘ）ヘロイン代替薬、ｘｘｘ）ジスルフィラムまたはｘｘｘｉ）アカンプロセートをさらに含む請求項１６に記載の組成物。
  19. 前記ヘロイン代替薬が、メタドン、レボ−α−アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはナルトレキソンである請求項１７に記載の医薬組成物。
  20. 有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する、神経障害性疼痛の治療方法。
  21. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、疼痛の治療または予防方法。
  22. 疼痛障害の治療または予防方法であって、前記疼痛障害が急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛もしくは神経障害性疼痛であり、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する前記方法。
  23. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、不安、抑鬱、双極性障害、乾癬、薬物禁断症状、タバコ禁断症状、記憶喪失、認識障害、痴呆、アルツハイマー病、統合失調症またはパニックの治療または予防方法。
  24. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、錐体外路運動機能の障害の治療または予防方法。
  25. 前記錐体外路運動機能の障害が、パーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群症候群または遅発性運動異常である請求項２４に記載の方法。
  26. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、不安障害の治療または予防方法。
  27. 前記不安障害が、パニック発作、広場恐怖症もしくは特異的恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、摂食障害、薬物誘発不安障害または非特異的不安障害である請求項２６に記載の方法。
  28. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、神経障害性疼痛の治療または予防方法。
  29. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、パーキンソン病の治療または予防方法。
  30. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、抑鬱の治療または予防方法。
  31. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、癲癇の治療または予防方法。
  32. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、炎症性疼痛の治療または予防方法。
  33. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、認識機能障害の治療または予防方法。
  34. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、薬物耽溺、薬物乱用または薬物禁断症状の治療または予防方法。
  35. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、双極性障害の治療または予防方法。
  36. 治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、日内周期障害および睡眠障害の治療または予防方法。
  37. 前記日内周期障害および睡眠障害が交代勤務誘発睡眠障害または時差ボケである請求項３６に記載の方法。
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