BR112016013632B1 - Carboxamidas, seus usos, seus intermediários e seu processo de preparação, e medicamento - Google Patents

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Abstract

CARBOXAMIDAS, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DAS MESMAS, PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO-AS, E USO DAS MESMAS PARA A PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS. A invenção refere-se a novos indazóis 6-substituídos com cadeias laterais de carboxamida, método para a produção dos mesmos, ao uso dos mesmos sozinhos ou em combinações para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, e ao uso dos mesmos para produzir medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de endometriose, prevenção de linfomas, degeneração macular, COPD e psoríase.

Description

[001] A presente invenção se refere a novos indazolcarboxamidas,a processos para sua preparação, a seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e a seu uso para produzir medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular distúrbios prolifera- tivos, distúrbios autoimunes e inflamatórios tais como, por exemplo, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (abreviação: COPD), esclerose múltipla, endometriose e dor induzida por inflamação ou crônica e linfomas.
[002] IRAK4 desempenha um papel chave na ativação do sistema imune, em particular em imunidade inata. Imunidade inata é com base no fato de que micro-organismos tais como bactérias e viroses têm certos aspectos inerentes que são reconhecidos pelo sistema imune, resultando em sua ativação. O que é reconhecido são certos padrões moleculares associados a patógeno (PAMPs). PAMPs são reconhecidos pelos receptores de reconhecimento padrão (PRR) que incluem receptores tipo dobre de sino (TLR) (Janeway e Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002). Em humanos, dez diferentes TLRs têm sido descritos. TLR1 e TLR6 são correceptores para TLR2. TLR2 reconhecem entre outros lipoproteínas e lipopeptídeos. TLR3 reconhece RNA de filamento duplo. TLR4 reconhece entre outros LPS (lipopolissacarídeos) de bactérias gram-negativas e ácido lipoteicoico de bactéria gram-positiva. TLR5 reconhece flagelina. Motivos de CpG em DNA bacteriano são reconhecidos por TLR9 (Miggin, O'Neill, J. Leukoc. Biol., 2006). Moléculas adicionais podem também modificar as capacidades de reconhecimento de TLRs (Akashi-Takamura e Miyake, Current Opinion in Immunology, 2008). Além do reconhecimento de PAMPs, TLRs são também capazes de reconhecer DAMPs (padrão molecular associado ao dano). Estes são moléculas derivadas a célula endógena formadas como o resultado de um trauma, uma isquemia ou outros processos de destruição do tecido na ausência de qualquer infecção óbvia. DAMPs podem ser constituintes tanto do citoplasma quanto do núcleo. Eles são secretados, por exemplo HMGB1 (proteína de caixa 1 de grupo de alta mobilidade), que é reconhecido por TLR2 e TLR4. Outros DAMPs são liberados de novo ou acumulam-se, por exemplo, na membrana plasmática externa, por exemplo, HSP90 (proteína de choque térmico 90), onde eles são reconhecidos por TLR2 e TLR4. Outros por sua vez, são produzidos como produtos de degradação final durante a morte celular (Krysko, Garg, et al., Nat Rev Cancer, 2012).
[003] Além de TLRs, outros componentes tais como citocinas também desempenham um importante papel em imunidade inata. Aqui, menção pode ser feita em particular da família de interleucina (IL)-1 que inclui interleucinas IL-1, IL-18 e IL-33. Elas são produzidas e liberadas por várias células imunes na presença de infecções ou estresse de célula ou tecido. A resposta imune é então disparada por ligação aos respectivo receptor (Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009).
[004] TLRs (exceto para TLR3) bem como os receptores da família IL-1 (IL-1R (receptor), IL-18R e IL-33R) têm a mesma cascata sinal que é ativada por ligação do respectivo ligante a seu receptor. A ligação do receptor de ligante leva ao recrutamento da molécula adaptora MyD88 [gene de resposta primária de diferenciação mieloide (88)] para o receptor por meio da interação do domínio TIR/TIR que é um constituinte tanto dos receptores, quanto de MyD88. Além do domínio de TIR, MyD88 tem um "domínio de morte" de terminação N (DD) que interage com o domínio DD da cinase-4 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK4). IRAK4 pertence a uma família de serina/treonina cinase que também inclui as cinases estruturalmente similares IRAK1, IRAK2 e IRAK-M (Cao et al., Science, 1996; Muzio et al., Science, 1997; Wesche, Gao, et al., Journal of Biological Chemistry, 1999; Li, Strelow, et al., PNAS, 2002). Exceto para IRAK-M, que é apenas expressa em monócitos e macrófagos, a expressão de IRAK4, IRAK1 e IRAK2 é ubíqua (Flannery e Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010). Como um resultado do processo de ativação, diversas moléculas MyD88 e IRAK4 formam um multicomplexo que é referido como "miyddosome" (Precious et al., J. Biol. Chem., 2009). Este myddosome agora interage com IRAK1 ou IRAK2 por meio de interações DD-DD, formando um complexo maior no processo (Lin, Lo, et al., Nature, 2010). A formação deste complexo então dispera autofosforilação de IRAK4, que subsequentemente resulta na fosforilação de IRAK1 ou IRAK2. Como uma consequência da ativa-ção de IRAK1 ou IRAK2, estas cinases são autofosforiladas (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004). A IRAK1 ou IRAK2 ativada interage com TRAF6 (fator 6 associado com receptor de fator de necrose de tumor) que, com o complexo de enzima ubiquitina (E2), age como ubiquitina proteína ligase, que leva à ubiquitinação de TRAF6 associada a K62. Por sua vez, este processo leva a outra formação de complexo com outras proteínas. Este complexo induz a ativação de TAK1 (Xia, Sun, et al., Nature, 2009). TAK1 ativada media a ativação da NF (fator nuclear)-série de reação de sinal kB e a série de reação de sinal de MAPK (proteína cinase ativada por mitógeno) (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). Na primeira série de reação de sinal, TAK1 leva à ativação do complexo IKK pelo qual a proteína IkB de inibição é fosforilada e degradada pela proteassoma. NF-kB, que tem sido bloqueada por IkB antecipadamente, agora migra do citoplasma para dentro do núcleo onde ele liga-se a um motivo de DNA específico, o motivo kB, leva à transcrição de vários genes (Gasparini e Feldmann, Curr Pharm Des, 2012).
[005] Na série de reação sinal de MAPK, TAK1 fosforila vários membros da família MAPK tal como MKK3, -4, -6 e -7 (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). A ativação destas cinases resulta na ativação de p38 e JNK (cinase de terminal N c-Jun) (Ono e Han, Cellular Signalling, 2000; Davis, Cell, 2000). A ativação tanto da série de reação sinal de NF-kB quanto da série de reação sinal de MAPK leva a vários processos associados com diferenes processos imunes. Desse modo, esta é uma expressão aumentada de várias moléculas sinal inflamatórias e enzimas tais como, por exemplo, citocinas, quimiocinas e COX-2, e uma estabilidade de mRNA aumentada de certos genes (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). Além disso, estes processos podem ser associados com a proliferação e diferenciação de certos tipos celulares (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick e J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
[006] A importância central de IRAK4 em processos imunológicos mediada pelo TLR (Exceto para TLR3) e família de receptor IL-1 é mostrada pela deleção de IRAK4. Células isoladas de pacientes onde a ausência de IRAK4 foi demonstrada não apresentar nenhuma atividade após a estimulação de vários TLRs (Exceto para TLR3) e a família de IL-1β (Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007). Além disso, camundongos com deleção de IRAK4 não desenvolvem nenhuma resposta à estimulação de IL-1β e várias estimulações de TLR exceto para TLR3 (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002). Aqui, em particular a atividade de cinase de IRAK4 desempenha um papel crucial (Kim, Staschke, et al., JEM, 2007). Ao contrário, a deleção de IRAK1 ou IRAK2 apenas resulta em uma perda de atividade de série de reação sinal após a estimulação (Thomas, Allen, et al., The Journal of Immunology, 1999; Swantek, Tsen, et al., The Journal of Immunology, 2000; Kawagoe, Sato, et al., Nat Immunol, 2008). Por sua fez, camundongos tendo deleção de IRAK2 e IRAK1 apresentam um fenótipo comparável àquele de animais com deleção de IRAK4 (Kawagoe, Sato, et al., Nat Immunol, 2008). O papel central de IRAK4 na patologia de vários distúrbios inflamatórios associado com a série de reação sinal descrita já foi mostrado por comparação direta de camundongos tipo selvagem (WT) com animais geneticamente modificados tendo uma forma inativada por cinase de IRAK4 (IRAK4 KDKI). Animais IRAK4 KDKI têm um quadro clínico melhorado no modelo animal de esclerose múltipla, aterosclerose, infarto do miocárcio e doença de Alzheimer (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical e Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Stas- chke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). Além disso, foi mostrado que a deleção de IRAK4 no modelo animal protege contra a miocardite induzida por vírus, em virtude de uma reação antiviral melhorada com inflamação sistêmica simultaneamente reduzida (Valaperti, Nishi-i, et al., Circulation, 2013).
[007] Devido ao papel central de IRAK4 na cascata sinal de TLRs mediada por MyD88 (Exceto para TLR3) e a famíla de receptor IL-1, a inibição de IRAK4 pode ser utilizada para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios mediados pelos receptores mencionados. Os processos dependentes de TLR estão associados com um grande número de diferentes distúrbios. Desse modo, constatou-se que os TLRs estão envolvidos na patogênese de esclerose múltipla, artrite reumatoide, síndrome metabólica, diabetes, osteoartrite, síndrome Sjogren e sepse (Scan- zello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology e Biochemistry, 2011; Goh e Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ramirez e Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013). Distúrbios da pele tais como psoríase, dermatite atópica, acne inversa e acne vulgaris estão associados com a série de reação sinal de TLR mediada por IRAK4.
[008] Os distúrbios mencionados são caracterizados por uma expressão aumentada de certos TLRs, e suas reações imunes patológicas são mediadas por certos processos de inflamação associados com TLR (Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013).
[009] Distúrbios pulmonares tais como fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva (COPD), síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose e hipertensão pulmonar mostram uma associação com várias séries de reação sinal mediadas por TLR. A patogênese dos distúrbios pulmonares pode ser processos infecciosamente mediados ou não infecciosamente mediados (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection e Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach e Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). Por exemplo, HMGB1 (proteína caixa 1 de grupo de alta mobilidade) - um ligante endógeno de TLR2 e TLR4 - é elevado em pacientes com fibrose pulmonar. Bloqueio destas séries de reação de sinal de TLR leva à inflamação reduzida no modelo animal (Yang, Cui, et al., The Journal of Immunology, 2009; Entezari, Weiss, et al., Mol Med, 2012). O envolvimento de processos mediados por TLR2 na patogênese de sarcoidose foi recentemente demonstrado em estudos in vitro e in vivo (Chen, Song, et al., American Journal of Respiratory e Critical Care Medicine, 2010; Gabrilovich, Walrath, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2013).
[0010] TLRs são também envolvidos na patogênese de outros distúrbios inflamatórios tais como doença de Behcet, gota e rejeição a enxerto, portanto, aqui a inibição de IRAK4 é um método terapêutico adequado (Liu-Bryan, Scott, et al., Artritis & Rheumatism, 2005; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal e Schroppel, Kidney Int, 2012; Kreisel e Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013). Lesões e macrófagos perito- neais de pacientes de endometriose também têm, em comparação com voluntários saudáveis, uma resposta imune realçada seguindo estimulação de LPS (lipopolissacarídeo) (Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology e Endocrinology, 2008; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics e Gynaecology Research, 2013).
[0011] Pacientes tendo lúpus eritematoso e doença Still de início na idade adulta têm uma elevada expressão de TLR7, MyD88 e IRAK4 (Chen, Lin, et al., Artrite Res Ther, 2013). No modelo de doença de lúpus, inibição de TLR7, 8 e 9 e o uso de animais tendo uma deleção de TLR7 e/ou TLR9 resultam em uma patogênese melhorada (Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013). Pacientes sofrendo de doenças do intestino inflamatórias crônicas, tais como colite ulcerativa ou doença de Crohn não têm apenas polimorfismos em vários genes de TLR. Em vários modelos animais, foi mostrado que certos TLRs estão também envolvidos na patogênese destes distúrbios intestinais (Rakoff-Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Cario, Inflammatory Bowel Doenças, 2010; Walsh, Carthy, et al., Citocina & Growth Factor Reviews, 2013).
[0012] Além dos distúrbios já mencionados, processos de TLR mediados por IRAK4 têm sido descritos na patogênese de distúrbios oftal-mológicos tais como ceratite, conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite seca, degeneração macular e uveíte (Kaarniranta e Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun e Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern e McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012).
[0013] O papel de TLRs em arteriosclerose foi suportado não apenas pela análise de amostras humanas, porém também com o auxílio de vários modelos animais (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013).
[0014] Em virtude do papel central de IRAK4 em processos mediados por TLR, a inibição de IRAK4 permite o tratamento e/ou prevenção de distúrbios cardiovasculares e neurológicos tais como, por exemplo, dano de reperfusão miocardial, infarto do miocárcio, hipertensão (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang e Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sci (Lond), 2012; Christia e Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson e Webb, Clin Sci (Lond), 2013) e também a doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral e doença de Parkinson (Carty e Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011; Béraud e Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Noelker, Morel, et al., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., acidente vascular cerebral, 2013).
[0015] Neurônios, bem como micróglias e astrócitos expressam uma grande parte dos TLRs conhecidos.
[0016] No modelo animal, deleção de TLR7 protege contra vários gatilhos de prurido (Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Liu e Ji, Pflugers Arch., 2013). Além do papel de TLRs em prurido, foi possível demonstrar o envolvimento em processos de dor usando vários modelos animais (Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection e Neuropathology, 2009; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013). Estudos com pacientes de dor suportam estas constatações (Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Chopra e Cooper, J Neu- roimmune Pharmacol, 2013).
[0017] Visto que os sinais de TLR são mediados por meio de IRAK4, deve ser assumido que existe um efeito terapêutico por inibição de IRAK4 nas indicações mencionadas.
[0018] Isto também se aplica a alguns distúrbios oncológicos. Cer tos linfomas têm uma ativação da mutação de MyD88 que pode ser tratada usando um inibidor de IRAK4 (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013). Leucemia linfática crônica, melanomas e carcinomas de células do fígado são igualmente associadas com mutações em MyD88 ou mudanças em atividade de MyD88 (Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). Além disso, MyD88 desempenha um importante papel em tumores dependentes de ras, desse modo os inibidores de IRAK4 são também adequados para tratamento destes (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
[0019] Além da mediação de processos associados a MyD88 e TLR (Exceto para TLR3), IRAK4 também media os sinais da família de receptor de IL-1. Distúrbios inflamatórios tais como CAPS (síndromes periódicas associadas à criopirina) que inclui FCAS (síndrome autoinfla- matória de resfriado familiar), MWS (Síndrome Muckle-Wells), NOMID (doença inflamatória de múltiplo sistema de início neonatal) e síndrome CONCA (infantil crônica, neurológica, cutânea, e articular); FMF (febre familiar do mediterrâneo), HIDS (síndrome hiper-IgD), TRAPS (sín- drome periódica associada ao receptor 1 de fator de necrose de tumor), artrite idiopática juvenil, doença de Still de início na idade adulta, doença de Adamantiades-Behcet, artrite reumatoide, osteoartrite, ceratoconjun- tivite seca e sindrome Sjogren são tratados por bloqueio da série de reação sinal de IL-1; portanto aqui, também, um inibidor de IRAK4 é adequado para o tratamento das doenças mencionadas (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Henderson e Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordstrom, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). IL-18 em particular está associada com a patogênese de artrite reumatoide, doença de Still de início na idade adulta, diabetes tipo 1, esclerose múltipla e lúpus eritematoso, desse modo, em virtude do mecanismo de ação, inibidores de IRAK4 podem ser empregados para o tratamento e/ou prevenção dos distúrbios mencionados (Volin e Koch, J Interferon Citocina Res, 2011; Sedi- mbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013; Yap e Lai, Nephrology, 2013). Além disso, inibidores de IRAK4 são adequados para o tratamento de diabetes tipo 2 e as sequelas de um infarto do miocárcio, como existe indicações de que a inibição da série de reação sinal de IL-1 é um método terapêutico promissor (Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Abbate, Van Tassell, et al., The American Journal of Cardiology, 2013). Diversos componentes da família de receptor IL-1 estão associados com vários distúrbios pulmonares, tais como a asma, COPD, pneumonia intersticial idiopática e síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS) e o papel em sua patogênese foi suportado em vários modelos animais (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 2011; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Citocina Res, 2013; Martínez-González, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell e Molecular Biology, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013).
[0020] Além disso, vários estudos têm mostrado que existe uma relação entre a quantidade de IL-1β e seu receptor, IL-18 e IL-33, e o distúrbio endometriose (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013). Além disso, no modelo animal o crescimento de tecido endometrial humano pode ser bloqueado pela administração do inibidor de IL-1β endógeno IL-1R2 (Khoufache, Bondza, et al., The American Journal of Pathology, 2012). Por meio de seu mecanismo de ação, um inibidor de IRAK4 é também efetivo neste caso. Doenças inflamatórias crônicas, tais como doença de Crohn e colite ulcerativa estão associadas com a des- regulação da família de receptor de IL-1 (Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013). Além das indicações mencionadas, os inibidores de IRAK4 são também adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos mediados pela família de receptor de IL-1, tais como apoplexia por acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, trauma cranioencefálico e dor, tal como dor de câncer, dor pós-operatória, dor induzida por inflamação, e dor crônica, (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, e Immunity, 2008; Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological, 2011; SciencesDenes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011; Pinteaux, et al., Cerebrovascular Doenças, 2011; del Rey, Apkarian, et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013). Devido à propagação de processos mediados pela fa-mília de receptor de IL-1 por inibidores de IRAK4, IRAK4 é ativo em distúrbios dermatológicos tais como psoríase, dermatite atópica e dermatite de contato alérgica. A família de receptor de IL-1 está envolvida na patogênese dos distúrbios mencionados (Viguier, Guigue, et al., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Matti- i, Ayala, et al., Experimental Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sci, 2013).
[0021] A associação de IRAK4 com numerosos diferentes distúrbios por mediação de vários sinais, por meio de TLRs (Exceto para TLR3) e a família de receptor de IL-1 mostra que pela inibição de IRAK4 é possível influenciar um grande número de distúrbios de uma maneira positiva.
[0022] Os compostos descritos na presente invenção são capazes de inibir IRAK4. Isto é também sustentado pelo fato de que os compostos de acordo com a invenção têm atividade de inibição em processos mediados por TLR e IL1.
[0023] Consequentemente, era um objetivo da presente invenção fornecer novos compostos que, da maneira descrita acima, atuassem como inibidores de cinase-4 associada com o receptor de interleucina- 1 (IRAK4). Os novos inibidores de IRAK4 são adequados em particular, para o tratamento e para a prevenção de distúrbios proliferativos e inflamatórios caracterizados por um sistema imunológico de reação exagerada. Menção particular pode ser feita aqui de distúrbios da pele inflamatórios, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonares, distúrbios oftalmológicos, distúrbios autoimunes e distúrbios neoplásticos.
[0024] Numerosos inibidores de IRAK4 são conhecidos da técnica anterior. Inibidores de IRAK4 são descritos, por exemplo, em G. C. Harriman et al. em US20130231328 e em L. D. Romero et al. US20120283238.
[0025] Moduladores de IRAK4 com base em um esqueleto de pira- zol[1,5a]pirimidina são descritos por N. Arora et al. em US20120015962.
[0026] Além disso, V. R. Paidi et al. em WO2013106641 relatam de rivados de piridina substituída por tiazolila ou tiadiazolila e S. D. Dodd et al. em WO2013106614 reportam derivados de piridina substituída por triazolila. Outros derivados de piridina são descritos em WO2013106612.
[0027] Aminopirimidonas que agem como inibidores de IRAK4 são descritas por W. M. Seganish et al. em WO2013066729; além disso, W. T. Mcelroy et al em WO 2012129258 também descreve amidopirazóis como inibidores de IRAK.
[0028] G. Buckeley et al. report, tanto em Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3291 - 3295, quanto em Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3656 - 3660, imidazol[1,2-a]piridinas. Além disso, A. D. Frenkel et al. em US 20070037803 reportam derivados de benzimidazolcomo inibidores de IRAK4.
[0029] Outros inibidores de IRAK tendo estrutura de 2- aminoimidazol ou 2-aminobenzimididazol são reivindicados por A. D. Frenkel et al. em US 2007/0037803.
[0030] Inibidores de IRAK4 que, como os compostos de acordo com a invenção, são baseados em uma estrutura de indazol, são descritos por K. Guckian et al. em US 8293923. Estes derivados de indazolsão substituídos por um grupo benzimidazol-2-ilamino na posição 3 do in- dazol. US 8293923 não descreve quaisquer indazóis 2-substituídos.
[0031] Outros inibidores de IRAK4 com base em uma estrutura de indazol são reportados por C. Jorand-Lebrun et al. em US 20130274241. Estes são derivados de indazol que têm um substituinte contendo triazol na posição 3 do indazol. US 20130274241 não descreve qualquer 2-substituição dos indazóis descritos.
[0032] WO 2011043371 descreve oxazolcarboxamidas ligadas a heterociclos aromáticos monocíclicos como inibidores de IRAK4. Oxa- zolcarboxamidas ligadas a uma estrutura de indazol como nos compostos de acordo com a invenção não são descritas no WO 2011043371.
[0033] Heterociclos bicíclicos que têm uma estrutura de carboxa- mida como inibidores de IRAK4, por exemplo, substância L1, são descritos por B. Anima et al. em WO2013042137. Entretanto, apenas derivados de benzimidazol, benzoxazol e benzotiazol são descritos, e nenhum derivado de indazol.
Figure img0001
G. M. Buckley et al. reportam, em Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008), 3211 - 3214,
Figure img0002
derivados de carboxamida como inibidores de IRAK4. São descritas, por exemplo, as moléculas L2 e L3. Derivados de indazol não são descritos.
[0034] No WO 2009019167, A. Bombrun et al. descrevem 6-ami- nopirimidina-4-carboxamidas que têm uma estrutura de indazol 2-subs- tituído tal como, por exemplo, L4. É reportado que as substâncias des-critas ligam-se ao receptor de esfingosina-1-fosfato. Uma ação de inibi-ção sobre a IRAK4 cinase não é descrita no WO 2009019167.US20080058341 descreve azaindazóis que têm uma estrutura de car-
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boxamida como antagonistas de CCR1. Derivados de indazol 2-substi- tuído que têm uma estrutura de carboxamida adicional não são descritos.
[0035] A. J. Souers et al. descrevem, na US 20050137187, indazóis 2-substituídos como antagonistas de MCH (hormônio de concentração de melanina). Entretanto, o 2-substituinte no indazol não compreende uma estrutura de carboxamida.
[0036] A presente invenção fornece compostos da Fórmula Geral (I)
Figure img0004
em que: R0 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila, onde o radical C1-C4-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi e halo- gênio; R1 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)Rd, hidróxi ou C1-C6 alquila, onde o radical C1-C6 alquila é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que con-siste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6- alquila, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6-alcóxi que é opcionalmente monoou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, C3-C8-cicloalcóxi que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que con-siste em halogênio, heterocicloalquila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que con-siste em Rc, ou representa C1-C6 alcóxi, onde o radical C1-C6 alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1- C6-alquila, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C3-C8 cicloalquila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alcóxi que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que con-siste em halogênio, C3-C8 cicloalcóxi que é opcionalmente mono- ou po- lissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, heterocicloalquila que é opcionalmente mono- ou polis- substituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc, arila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por ra-dicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente mono- ou polissub- stituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc, ou representa C3-C8 cicloalcóxi ou heterocicloalcóxi que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano e C1C6 alquila, ou representa arilóxi ou heteroarilóxi de 5 ou 6 membros em que o arilóxi e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, ou representa C3-C8 cicloalquila ou heterocicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano e C1C6 alquila, ou representa C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, ou representa arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril-C1- C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros, onde arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídos por ra-dicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hi- dróxi, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6 alquila, C3-C8cicloalquila e C1C6 alcóxi; Ra representa C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila ou heteroarila, onde alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e hetero- arila podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ci- ano, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, heterocicloalquila, -C(=O)O-C1-C6-al- quila e S(=O)2-C1-C6-alquila, Rb representa C1-C6 alquila ou C3-C10 cicloalquila, ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio formam um he- terociclo de 5 ou 6 membros que pode opcionalmente ser mono- ou po- lissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, e C1-C6 alquila, Rc representa hidróxi, halogênio, ciano, C1-C3 alquila ou C1-C3 alcóxi; Rd representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C3-C10 cicloal- quila, *-R2 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C3-C6 cicloal- quila, R13 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, W representa heteroarila de 5 membros que contém um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S e pode opcionalmente ser monossubstituído por R3 e opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes R4 ou W representa piridila, pirazinila, piridazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila que pode opcionalmente ser monossubstituído por R3 e opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes R4; R3 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C(=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra ou C1-C6 alquila, onde C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6 alquila, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, onde C1-C6-alcóxi e C3-C8-cicloalcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais halogênio idênticos ou diferentes; ou C1-C6-alquila é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em C3-C6 ci- cloalquila e heterocicloalquila, onde C3-C6 cicloalquila e heterocicloalquila podem opcional-mente ser mono-, di- ou trissubstituído por radicais idênticos ou diferen-tes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou C1-C6 alquila é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em arila e heteroarila de 5 ou 6 membros, onde arila e heteroarila de 5 ou 6 membros podem opcional-mente ser mono-, di- ou trissubstituídos por substituintes idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou R3 representa C1-C6 alcóxi, onde C1-C6-alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstitu- ído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C3C8 cicloalquila, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, ou representa C3-C6 cicloalquila, heterocicloalquila ou C5- C11-espirocicloalquila, onde cicloalquila, heterocicloalquila e espirociclo- alquila podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6 alquila e C1-C4 alcóxi; ou representa arila ou heteroarila de 5 a 10 membros, onde arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polis- substituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, C3-C8cicloalquila, C1-C3alcóxi e C1C3 alquila, onde C1-C3-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais halogênio idênticos ou diferentes; R4 representa halogênio, hidróxi, ciano ou C1-C6 alquila, onde C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alcóxi, onde C1-C6 alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polis- substituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 3 a 10 membros e arila, onde arila pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes R, ou R4 representa arila ou heteroarila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes R, ou R4 representa C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb ou S(=O)(=N- Ra)Rb; R representa halogênio, ciano, C1-C6 alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, arila, heteroarila, C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OH, C1-C6 alcóxi, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb ou S(=O)(=NRa)Rb; n representa 0 ou 1; Y representa um grupo selecionado de:
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onde * representa o ponto de ligação do grupo ao restante da molécula; R5 representa hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C10 cicloal- quila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6 alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi e C3-C8 cicloalquila, R6 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C3-C10 cicloalquila, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi e C3-C8 ciclo- alcóxi, ou representa C3-C10 cicloalquila, onde C3-C10 cicloalquila pode opcionalmente ser mono- ou polis- substituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano e C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituído por hidróxi, ou representa heterocicloalquila, onde heterocicloalquila pode opcionalmente ser mono- ou polis- substituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou representa arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, onde arila e heteroarila de 5 ou 6 membros podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa e S(=O)2N(Ra)Rb; R7a representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6-al- quila ou C3-C10 cicloalquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, R7b representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, ou R7a e R7b junto com o átomo de carbono formam C3-C6 cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, ou R7a e R7b juntos representam um grupo oxo; R7c representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6 alquila ou C3-C10 cicloalquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, R7d representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, ou R7c e R7d junto com o átomo de carbono formam C3-C6 cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, ou R7c e R7d juntos representam um grupo oxo; R8a representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6 alquila ou C3-C10 cicloalquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, R8b representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila, onde C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, ou R8a e R8b junto com o átomo de carbono formam C3-C6- cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, R8c representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6 alquila ou C3-C10 cicloalquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6 alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, R8d representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, ou R8c e R8d junto com o átomo de carbono formam C3-C6 cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, ou R8c e R8d juntos representam um grupo oxo; o representa 0, 1 ou 2, p representa 0, 1 ou 2, q representa 0, 1 ou 2, r representa 0, 1 ou 2, s representa 0, 1 ou 2, onde o, p, q, r e s não simultaneamente representam 0; Z representa um grupo selecionado de C(=O), CR9R10, NR11, O, S, S(=O) e S(=O)2; R9 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, R10 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Rb)C(=O)Ra, S(=O)2Ra, hidróxi, N(Ra)Rb e C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6- alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi e C3-C8 cicloalcóxi, ou representa C1-C6 alcóxi, onde C1-C6-alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6- alquila, N(Ra)Rb, C3-C8 cicloalquila, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, hete- rocicloalquila, arila e heteroarila de 5 ou 6 membros, onde arila e heteroarila de 5 ou 6 membros podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou representa arilóxi ou heteroarilóxi de 5 ou 6 membros em que arilóxi e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros podem opcional-mente ser mono- ou dissubstituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3alquila e C1-C3 alcóxi, ou representa C3-C8 cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-al- quila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-C4-alquila, que pode op-cionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou di-ferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6 alquila e C1-C6 alcóxi, onde C1-C6 alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstitu- ído por radicais halogênio idênticos ou diferentes ou um grupo oxo; ou representa C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, ou representa arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril-C1- C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros, onde arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polis- substituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, NHRa, N(Ra)Rb, C1C3 alquila, C3-C8 cicloalquila e C1-C3 alcóxi; ou R9 e R10 junto com o átomo de carbono formam C3-C8 cicloalquila ou um heterociclo de 4 a 6 membros, onde o radical C3-C8 cicloalquila ou o heterociclo de 4 a 6 membros pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C1-C6 alquila, C(=O)Ra e um grupo oxo; R11 representa hidrogênio, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2Ra, S(=O)2N(Ra)Rb ou C1-C6 alquila, onde C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C3-C8 cicloalquila, C1-C4- alcóxi e C3-C8 cicloalcóxi, onde C3-C8 cicloalquila, C1-C4 alcóxi e C3-C8 cicloalcóxi pode opci-onalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou dife-rentes do grupo que consiste em hidróxi e halogênio, ou representa C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila ou hete- rocicloalquil-C1-C4-alquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, onde alquila e alcóxi pode op-cionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou di-ferentes do grupo que consiste em halogênio e um grupo oxo, ou representa C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila, ou representa arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril-C1- C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros, onde arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polis- substituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3 alquila, C3-C8 cicloalquila e C1-C3 alcóxi; e seus diastereômeros, enantiômeros, seus metabólitos, seus sais, seus solvatos ou os solvatos de seus sais.
[0037] Se, nos intermediários de síntese e exemplos de trabalho da invenção descritos abaixo, um composto é administrado na forma de um sal da correspondente base ou ácido, a composição estequiométrica exata de tal sal como obtida pelo respectivo processo de preparação e/ou de purificação não é conhecida. A menos que especificado em maiores detalhes, adições a nomes e Fórmulas estruturais, tais como "clo- ridrato", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" não devem ser entendidos estequiometricamente no caso de tais sais, porém têm apenas caráter descritivo com respeito aos componen-tes formadores de sal compreendidos aqui.
[0038] Isto aplica-se correspondentemente se os intermediários de síntese ou exemplos de trabalho ou sais dos mesmos forem obtidos pe-los processos de preparação e/ou purificação descritos na forma de sol- vatos, por exemplo, hidratos, de composição estequiométrica desco-nhecida (se de um tipo definido).
[0039] Compostos de acordo com a invenção são os compostos da Fórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos abrangidos pela Fórmula (I) das Fórmulas mencionadas acima e seus sais, solvatos e solvatos dos sais e os compostos abrangidos pela Fór-mula (I) e mencionados abaixo como exemplos de trabalho, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, se os compostos abrangidos pela Fórmula (I) e mencionados abaixo ainda não forem sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0040] Sais preferidos no contexto da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. A invenção também abrange sais que em si são impróprios para aplicações farmacêuticas, porém que podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos inventivos.
[0041] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por sais exemplos de ácido hi- droclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido acético, ácido tri- fluoroacético, ácido propiônico, ácido lático, ácido tartárico, ácido má- lico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.
[0042] Sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção também incluem sais de bases convencionais, a título de exemplo e com preferência sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas tendo 1 a 16 átomos de carbono, a título de exemplo e com preferência etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, mo- noetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicicloexilamina, dimeti- laminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginine, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
[0043] Solvatos no contexto da invenção são descritos como aquelas formas dos compostos de acordo com a invenção que formam um complexo no estdo sólido ou líquido por coordenação com moléculas solventes. Hidratos são uma forma específica dos solvatos em que a coordenação é com água.
[0044] Os compostos de acordo com a invenção podem, dependendo de sua estrutura, existir em diferentes formas estereoisoméricas, isto é, na forma de isômeros configuracionais ou mesmo opcionalmente como isômeros conformacionais (enantiômeros e/ou diastereômeros, que incluem aqueles no caso de atropisômeros). A presente invenção, portanto, abrange os enantiômeros e diastereômeros, e as respectivas misturas dos mesmos. Os constituintes estereoisomericamente homo-gêneos podem ser isolados de tais misturas de enantiômeros e/ou dias- tereômeros de uma maneira conhecida; processos de cromatografia são preferivelmente usados para este propósito, especialmente croma- tografia por HPLC em um uma fase aquiral ou quiral.
[0045] Onde os compostos de acordo com a invenção podem ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção abrange todas as for-mas tautoméricas.
[0046] A presente invenção também abrange todas as variantes iso-tópicas adequadas dos compostos de acordo com a invenção. Uma va-riante isotópica de um composto de acordo com a invenção é entendida aqui como significando um composto em que pelo menos um átomo dentro do composto de acordo com a invenção foi trocado por outro átomo do mesmo número atômico, porém com uma diferente massa atômica, do que a massa atômica que geralmente ou predominantemente ocorre na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto de acordo com a invenção são aqueles de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tal como 2H (deutério), 3H (trítrio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I. Variantes isotópicas particulares de um composto de acordo com a invenção, especialmente aquelas em que um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficas, por exemplo, para o exame do mecanismo de ação ou da distribuição de composto ativo no corpo; devido a, comparativamente fácil, preparabilidade e detectabili- dade, especialmente compostos rotulados com os isótopos 3H ou 14C são adequados para este propósito. Além disso, a incorporação de isótopos, por exemplo de deutério, pode levar a benefícios terapêuticos particulares como uma consequência de maior estabilidade metabólica do composto, por exemplo, em uma extensão da meia vida no corpo ou a uma redução da dose ativa requerida; tais modificações dos compostos de acordo com a invenção podem, portanto, em alguns casos, também constituir uma modalidade preferida da presente invenção.Variantes isotópicas dos compostos de acordo com a invenção podem ser preparadas pelos processos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, pelos métodos descritos ainda abaixo e os proce-dimentos descritos nos exemplos de trabalho, usando correspondentes modificações isotópicas dos respectivos reagentes e/ou compostos de partida.
[0047] A presente invenção também fornece todas as formas cris talinas e polimorfas possíveis dos compostos de acordo com a invenção, onde os polimorfos podem estar presente ou como polimorfos simples, ou como uma mistura de uma pluralidade de polimorfos em todas as faixas de concentração.
[0048] Além disso, a presente invenção também abrange pró-fár-macos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-fárma- cos" aqui denota compostos que podem em si ser biologicamente ativos ou inativos, porém são convertidos (por exemplo, por métodos metabó-licos ou hidrolíticos) em compostos inventivos durante seu tempo de re-sidência no corpo.
[0049] No contexto da presente invenção, a menos que especificado de outro modo, os substituintes têm os seguintes significados:
[0050] Alquila no contexto da invenção é um radical alquila de cadeia linear ou ramificado, tendo o número particular de átomos de car-bono especificado. Exemplos que podem ser mencionados são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, 1-metilpropila, terc-butila, n-pentila, 1-etilpropila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila e 2-etilbutila. Preferência é dada à metila, etila, n-propila, n-butila e 1-me- tilpropila e também terc-butila.
[0051] Alquenila no contexto da invenção é um radical hidrocarbo-neto monovalente de cadeia linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla e tendo o número particular de átomos de carbono especificado. Estes são geralmente 2 a 6 átomos de carbono, preferi-velmente 2 a 4 e particularmente preferivelmente 2 ou 3 átomos de car-bono.
[0052] No caso de uma pluralidade de ligações duplas, estas podem ser isoladas ou conjugadas, com ligações duplas isoladas sendo prefe-ridas.
[0053] Exemplos que podem ser mencionados são: vinila, alila, (E)-2-metilvinila, (Z)-2-metilvinila, homoalila, (E)- but-2-enila, (Z)-but-2-enila, (E)-but-1-enila, (Z)-but-1-enila, pent-4-enila, (E)-pent-3-enila, (Z)-pent-3-enila, (E)-pent-2-enila, (Z)-pent-2-enila, (E)- pent-1-enila, (Z)-pent-1-enila, hex-5-enila, (E)-hex-4-enila, (Z)-hex-4- enila, (E)-hex-3-enila, (Z)-hex-3-enila, (E)-hex-2-enila, (Z)-hex-2-enila, (E)-hex-1-enila, (Z)-hex-1-enila, isopropenila, 2-metilprop-2-enila, 1-me- tilprop-2-enila, 2-metilprop-1-enila, (E)-1-metilprop-1-enila, (Z)-1-metil- prop-1-enila, 3-metilbut-3-enila, 2-metilbut-3-enila, 1-metilbut-3-enila, 3- metilbut-2-enila, (E)-2-metilbut-2-enila, (Z)-2-metilbut-2-enila, (E)-1-me- tilbut-2-enila, (Z)-1-metilbut-2-enila, (E)-3-metilbut-1-enila, (Z)-3-metil- but-1-enila, (E)-2-metilbut-1-enila, (Z)-2-metilbut-1-enila, (E)-1-metilbut- 1-enila, (Z)-1-metilbut-1-enila, 1,1-dimetilprop-2-enila, 1-etilprop-1-enila, 1-propilvinila, 1-isopropilvinila, 4-metilpent-4-enila, 3-metilpent-4-enila, 2-metilpent-4-enila, 1-metilpent-4-enila, 4-metilpent-3-enila, (E)-3-metil- pent-3-enila, (Z)-3-metilpent-3-enila, (E)-2-metilpent-3-enila, (Z)-2-metil- pent-3-enila, (E)-1-metilpent-3-enila, (Z)-1-metilpent-3-enila, (E)-4-metil- pent-2-enila, (Z)-4-metilpent-2-enila, (E)-3-metilpent-2-enila, (Z)-3-metil- pent-2-enila, (E)-2-metilpent-2-enila, (Z)-2-metilpent-2-enila, (E)-1-metil- pent-2-enila, (Z)-1-metilpent-2-enila, (E)-4-metilpent-1-enila, (Z)-4-metil- pent-1-enila, (E)-3-metilpent-1-enila, (Z)-3-metilpent-1-enila, (E)-2-metil- pent-1-enila, (Z)-2-metilpent-1-enila, (E)-1-metilpent-1-enila, (Z)-1-metil- pent-1-enila, 3-etilbut-3-enila, 2-etilbut-3-enila, 1-etilbut-3-enila, (E)-3- etilbut-2-enila, (Z)-3-etilbut-2-enila, (E)-2-etilbut-2-enila, (Z)-2-etilbut-2-enila, (E)-1-etilbut-2-enila, (Z)-1-etilbut-2-enila, (E)-3-etilbut-1-enila, (Z)- 3-etilbut-1-enila, 2-etilbut-1-enila, (E)-1-etilbut-1-enila, (Z)-1-etilbut-1- enila, 2-propilprop-2-enila, 1-propilprop-2-enila, 2-isopropilprop-2-enila, 1-isopropilprop-2-enila, (E)-2-propilprop-1-enila, (Z)-2-propilprop-1-enila, (E)-1-propilprop-1-enila, (Z)-1-propilprop-1-enila, (E)-2-isopropil- prop-1-enila, (Z)-2-isopropilprop-1-enila, (E)-1-isopropilprop-1-enila, (Z)- 1-isopropilprop-1-enila, (E)-3,3-dimetilprop-1-enila, (Z)-3,3-dimetilprop- 1-enila, 1-(1,1-dimetiletil)etenila, buta-1,3-dienila, penta-1,4-dienila, hexa-1,5-dienila, metilhexadienila.
[0054] Preferência particular é dada a vinila ou alila.
[0055] Alquinila no contexto da invenção é um radical hidrocarbo-neto monovalente de cadeia linear ou ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla e tendo o número particular de átomos de carbono especi-ficado. Estes são geralmente 2 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 4 e, particularmente, preferivelmente 2 ou 3 átomos de carbono.
[0056] Exemplos que podem ser mencionados são:etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, pent- 1-inila, pent-2-inila, pent-3-inila, pent-4-inila, hex-1-inila, hex-2-inila, hex- 3-inila, hex-4-inila, hex-5-inila, 1-metilprop-2-inila, 2-metilbut-3-inila, 1- metilbut-3-inila, 1-metilbut-2-inila, 3-metilbut-1-inila, 1-etilprop-2-inila, 3- metilpent-4-inila, 2-metilpent-4-inila, 1-metilpent-4-inila, 2-metilpent-3- inila, 1-metilpent-3-inila, 4-metilpent-2-inila, 1-metilpent-2-inila, 4-metil- pent-1-inila, 3-metilpent-1-inila, 2-etilbut-3-inila, 1-etilbut-3-inila, 1-etil- but-2-inila, 1-propilprop-2-inila, 1-isopropilprop-2-inila, 2,2-dimetilbut-3- inila, 1,1-dimetilbut-3-inila, 1,1-dimetilbut-2-inila ou 3,3-dimetilbut-1-inila.
[0057] Preferência particular é dada a etinila, prop-1-inila ou prop- 2-inila.
[0058] Cicloalquila no contexto da invenção é um radical alquila saturado monocíclico tendo o número de átomos de carbono especificado em cada caso. Exemplos que podem ser mencionados como sendo preferidos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ciclohep- tila.
[0059] Alcóxi no contexto da invenção é um radical alcóxi de cadeia linear ou ramificado tendo o número particular de átomos de carbono especificado. 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos que podem ser mencionados são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopro- póxi, 1-metilpropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, isopen- tóxi, 1-etilpropóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi e n-hexóxi. Preferência é dada a um radical alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados como sendo preferidos são metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metilpropóxi, n-butóxi e isobutóxi.
[0060] Cicloalcóxi no contexto da invenção é um radical alquila saturado monocíclico que tem o número particular de átomos de carbono especificado e é ligado por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos que podem ser mencionados como sendo preferidos são: ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentóxi, ciclohexóxi e cicloheptóxi.
[0061] Arila no contexto da invenção é um sistema de anel carbocí-clico aromático mono a tricíclico monovalente tendo geralmente 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são: fenila, naftila e fenantrila. Preferência é dada à fenila.
[0062] Heterociclila ou heterociclos ou heterocicloalquila no contexto da invenção é um heterociclo saturado ou parcialmente insatu- rado, não aromático, mono ou policíclico, preferivelmente mono ou bicí- clico, tendo geralmente 3 a 10, preferivelmente 3 a 7, átomos de anel e até 3, preferivelmente até 1 ou 2, heteroátomos e/ou heterogrupos do grupo que consiste em N, O, S, SO e SO2. Preferência é dada a radicais heterociclila de 3 a 7 membros, monocíclico, saturado, tendo até dois heteroátomos do grupo que consiste em O, N e S. Exemplos que podem ser mencionados são: azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, pirazolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetraidropiranila, morfolinila, ti- omorfolinila, dioxidotiomorfolinila, di-hidroindolila e di-hidroisoindolila. Preferência é dada a: azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila.
[0063] Heteroarila é um sistema de anel monovalente, aromático,mono ou bicíclico tendo geralmente 5 a 10, preferivelmente 5 a 6, átomos de anel e preferivelmente 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos podem ser átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre. A valência de ligação pode ser em qualquer átomo de carbono aromático ou em um átomo de nitrogênio.
[0064] Radicais heteroarila tendo 5 átomos de anel incluem, por exemplo, os anéis: tienila, tiazolila, furila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, pira- zolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila e tiadi- azolila.
[0065] Radicais heteroarila tendo 6 átomos de anel incluem, por exemplo, os anéis: piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e triazinila.
[0066] Um radical heteroarila bicíclico de acordo com a presente in venção tem 9 ou 10 átomos de anel.
[0067] Radicais heteroarila tendo 9 átomos de anel incluem, por exemplo, os anéis: ftalidila, tioftalidila, indolila, isoindolila, indazolila, benzoti- azolila, benzofurila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, azoci- nila, indolizinila, purinila, indolinila.
[0068] Radicais heteroarila tendo 10 átomos de anel incluem, por exemplo, os anéis: isoquinolinila, quinolinila, quinolizinila, quinazolinila, quinoxa- linila, cinnolinila, ftalazinila, 1,7- ou 1,8-naftiridinila, pteridinila, croma- nila.
[0069] C5-Cii-espirocicloalquila ou heterospirocicloalquila com substituição de 1 a 4 átomos de carbono por nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, que inclui as duas formas oxidadas dos mesmos, SO e SO2, e os derivados dos mesmos modificados como a sulfoximina, entende-se significar uma fusão de dois sistemas de anel que compartilham um átomo comum. Exemplos são sistemas espiro[2.2]pentano, es- piro[2.3]hexano, azaspiro[2.3]hexano, espiro[3.3]heptano, azas- piro[3.3]heptano, oxazaspiro[3.3]heptano, tiaazaspiro[3.3]heptano,oxaspiro[3.3]heptano, oxazaspiro[5.3]nonano, oxazaspiro[4.3]octano, oxazaspiro[5.5]undecano, diazaspiro[3.3]heptano, tiazaspiro[3.3]hep- tano, tiazaspiro[4.3]octano, azaspiro[5.5]decano, e os outros homólogos espiro[3.4], espiro[4.4], espiro[5.5], espiro[6.6], espiro[2.4], espiro[2.5], espiro[2.6], espiro[3.5], espiro[3.6], espiro[4.5], espiro[4.6] e espiro[5.6] que incluem as variantes modificadas por heteroátomos de acordo com a definição.
[0070] Halogênio no contexto da invenção é flúor, cloro e bromo. Preferência é dada a flúor e cloro.
[0071] Hidróxi no contexto da invenção é OH.
[0072] Um grupo oxo no contexto da invenção é um átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla.
[0073] Um símbolo * em uma ligação denota o ponto de ligação na molécula.
[0074] Quando radicais nos compostos de acordo com a invenção são substituídos, os radicais podem ser mono- ou polissubstituídos, a menos que especificado de outro modo. No contexto da presente inven-ção, é o caso que para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, seu significado é independente dos outros. Substituição por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes é preferida.
[0075] Preferência é dada a compostos da Fórmula (I) em que W representa heteroarila de 5 membros que contém um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S e pode opcionalmente ser monossubstituído por R3 e opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes R4, onde um heteroátomo de anel é localizado próximo ao átomo de carbono de anel que é o ponto de ligação ao restante da molécula ou representa piridila, pirazinila, piridazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila que pode opcionalmente ser monossubstituído por R3 e opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes R4, onde um heteroátomo de anel é localizado próximo ao átomo de carbono de anel que é o ponto de ligação do grupo ao restante da molécula.
[0076] Preferência é também dada a compostos da Fórmula (I) em que W representa um grupo selecionado das seguintes Fór- mulas gerais (I-II) a (IX):
Figure img0006
em que: R12 representa hidrogênio, halogênio, C1-C6-alquila que é op-cionalmente mono- ou polissubstituído por radicais halogênio idênticos ou diferentes, C3-C6-cicloalquila que é opcionalmente mono- ou polis- substituído por radicais halogênio idênticos ou diferentes, arila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou dife-rentes do grupo que consiste em Rc ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc ou representa NHRa; m representa 0, 1, 2 ou 3 e R3 e R4 têm os significados dados acima e * representa o ponto de ligação do grupo ao restante da mo-lécula.
[0077] Particular preferência é também dada a compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX)
Figure img0007
em que m = 0 ou 1 e R3 é um radical C1-C6 alquila que é opcionalmente monoou polissubstituído por halogênio e/ou hidróxi, é radical halogênio, ciano ou um C3-C6-cicloalquila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por halogênio e/ou hidróxi.
[0078] Preferivelmente, R3 é um radical C1-C3 alquila que é não substituído ou mono- ou polissubstituído por hidróxi e/ou halogênio.
[0079] Para o propósito da invenção, particularmente, radical C1-C3 alquila preferido para R3 são metila e etila. Preferivelmente, R3 é um radical C1-C6 alquila que é opcionalmente monossubstituído por hidróxi e/ou mono- a trissubstituído por flúor.
[0080] Particularmente preferivelmente, R3 é um radical C1-C3 alquila que é opcionalmente monossubstituído por hidróxi e/ou mono- a trissubstituído por flúor.
[0081] Radicais C1-C3-alquila substituídos preferidos para R3 são tri- fluoro-C1-C3-alquila, hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxipropan-2-ila e 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietila. Aqui, preferência particular é dada a um ra-dical trifluorometila.
[0082] Também preferido para R3 é um radical ciclopropila.
[0083] De uma maneira exemplar, os seguintes radicais podem ser mencionados para W: 1-etil-1H-pirazol-3-ila, 2,4'-bipiridin-6-ila, 2-(4-fluorofenil)-1,3- tiazol-4-ila, 2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-ila, 2-(azetidin-3-ilamino)-1,3- tiazol-4-ila, 2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-ila, 2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-ila, 2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-ila, 2-bromo-1,3-tiazol-4-ila, 2-ciclopropil- 1,3-oxazol-4-ila, 2-metil-1,3-oxazol-4-ila, 2-metil-1,3-oxazol-5-ila, 2-fe- nil-2H-1,2,3-triazol-4-ila, 2-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il]amino}- 1,3-tiazol-4-ila, 4'-metil-2,3'-bipiridin-6-ila, 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2- ila, 5'-metil-2,3'-bipiridin-6-ila, 5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 6'-acetamido-2,3'-bipiridin-6-ila, 6'-amino-2,3'- bipiridin-6-ila, 6'-metóxi-2,3'-bipiridin-6-ila, 6'-metil-2,3'-bipiridin-6-ila, 6- (1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-ila, 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin- 2-ila, 6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-ila, 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piri- din-2-ila, 6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-ila, 6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2- ila, 6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-ila, 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piri- din-2-ila, 6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-ila, 6-(azetidin-3-ilamino)piri- din-2-ila, 6-(ciclopropilmetóxi)piridin-2-ila, 6-(dimetilamino)piridin-2-ila, 6-(morfolin-4-il)piridin-2-ila, 6-(morfolin-4-il)piridin-2-ila, 6-(trifluorome- til)piridin-2-ila, 6-[1-hidroxietil]piridin-2-ila, 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfo- lin-4-il]piridin-2-ila, 6-[3-(metilsulfonil)fenil]piridin-2-ila, 6-[3-(trifluorome- til)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ila, 6-acetamidopiridin-2-ila, 6-aminopiridin- 2-ila, 6-bromopiridin-2-ila, 6-cloropiridin-2-ila, 6-ciclopropilpiridin-2-ila, 6- etoxipiridin-2-ila, 6-etilpiridin-2-ila, 6-fluoropiridin-2-ila, 6-metoxipiridin-2- ila, 6-metilpiridin-2-ila, 6-{[(2S)-azetidin-2-ilmetil]amino}piridin-2-ila e 6- (2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-ila.
[0084] Preferidos para W são os seguintes radicais:2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-ila, 2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol- 4-ila, 2-(azetidin-3-ilamino)-1,3-tiazol-4-ila, 2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4- ila, 2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-ila, 5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piri- din-2-ila, 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-ila, 6-(1H-1,2,4-triazol-1- il)piridin-2-ila, 6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-ila, 6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pi- ridin-2-ila, 6-(azetidin-3-ilamino)piridin-2-ila, 6-(dimetilamino)piridin-2- ila, 6-(morfolin-4-il)piridin-2-ila, 6-(trifluorometil)piridin-2-ila, 6-[1-hidroxi- etil]piridin-2-ila, 6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ila, 6-ciclo- propilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila e 6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2- ila.
[0085] Se W representa um grupo da Fórmula Geral (IX) e m = 1, R4 é preferivelmente localizado na posição orto a R3:
Figure img0008
[0086] Se W representa um grupo da Fórmula Geral (X), R4 é pre ferivelmente hidrogênio, C1-C3 alquila, flúor, cloro, bromo, ciano ou tri- fluorometila.
[0087] Particularmente preferivelmente, W representa um grupo da Fórmula Geral (X) em que R4 é hidrogênio.
[0088] Particularmente preferidos para W são os seguintes radicais: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-ila, 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-ila, 6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-ila, 6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)pi- ridin-2-ila, 6-(azetidin-3-ilamino)piridin-2-ila, 6-(dimetilamino)piridin-2- ila, 6-(morfolin-4-il)piridin-2-ila, 6-(trifluorometil)piridin-2-ila, 6-[1-hidroxi- etil]piridin-2-ila, 6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ila, 6-ciclo- propilpiridin-2-ila, 6-metilpiridin-2-ila e 6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2- ila.
[0089] Preferência é também dada a compostos em que R1 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, C3-C8 ciclo- alquila, arilóxi ou heteroarilóxi.
[0090] Em uma modalidade preferida, C1-C6-alcóxi no sentido de R1 é metóxi, etóxi, isopropóxi ou mesmo isobutóxi. C1-C6-Alcóxi pode ser mono- ou polissubstituído, preferivelmente por um ou mais halogênios ou mesmo por C3-C8-cicloalquila mono- ou polissubstituído por halogê- nios idênticos ou diferentes.
[0091] Se R1 representa C1-C6-alcóxi mono- ou polihalogenado, preferência é dada a flúor. Aqui, trifluorometóxi, difluorometóxi e 2,2,2- trifluoroetóxi podem ser mencionados a título de exemplo. Trifluorome- tóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi são, muito particularmente, preferidos.
[0092] Se R1 representa um radical C1-C6 alcóxi que é mono- ou polissubstituído por C3-C8 cicloalquila, preferência é dada a C3-C5 ciclo- alquila, em particular a um radical ciclopropila. Ciclopropilmetóxi pode ser mencionado como um exemplo do mesmo.
[0093] Se R1 é um radical C1-C6 alcóxi substituído por um grupo arila, preferência é dada a grupos arila, tendo 6 átomos de carbono, por exemplo, benzilóxi.
[0094] Se R1 é um radical C1-C6 alcóxi substituído por um grupo he-teroarila, preferência é dada a radicais heteroarila de 6 membros. Aqui, um radical pirimidilmetóxi pode ser mencionado como um exemplo para R1.
[0095] Outras modalidades preferidas para R1 no sentido de C1-C6-alquila são metila ou etila.
[0096] Se R1 é a halogênio, preferência é dada a bromo, flúor ou cloro. Preferência particular é dada a cloro.
[0097] Além disso, R1 pode ser um radical C1-C5-alquila substituído por hidróxi. Aqui, particular menção pode ser feita de 2-hidroxipropan-2- ila ou 3-hidroxipentan-3-ila. Preferência é dada a um radical 2-hidroxi- propan-2-ila.
[0098] Se R1 é um halogênio, preferência é dada a flúor, cloro e bromo. Preferência particular é dada a cloro.
[0099] A presente invenção também fornece os compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX) ou (X) e R2 representa hidrogênio.
[00100] Além disso, a presente invenção fornece compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX) ou (X) e R0 representa hidrogênio ou metila.
[00101] Além disso, a presente invenção fornece compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX) ou (X) e R13 representa hidrogênio ou metila.
[00102] Além disso, a presente invenção fornece compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX) ou (X) e n representa 0 ou 1.
[00103] Além disso, a presente invenção fornece compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX) ou (X) e R1 representa hidrogênio, ciano, isopropóxi, trifluorometóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, isobutóxi, ciclopropilmetóxi, piridin-2-ilmetóxi, benziloxi, bromo, cloro, etóxi, flúor, hidróxi, metóxi ou 2-hidroxipropan-2-ila.
[00104] Além disso, a presente invenção fornece compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX)
Figure img0009
em que m representa 0 ou 1, R3 é um radical C1-C6 alquila que é opci-onalmente mono- ou polissubstituído por halogênio e/ou hidróxi, é halo- gênio, ciano ou um radical C3-C6-cicloalquila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por halogênio e/ou hidróxi e R4 é um radical C1-C3 alquila, flúor, cloro, bromo, ciano ou trifluorometila.
[00105] Além disso, a presente invenção fornece compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (X)
Figure img0010
em que R4 é hidrogênio, C1-C3 alquila, flúor, cloro, bromo, ciano ou tri- fluorometila e R3 é um radical C1-C6 alquila que é opcionalmente monoou polissubstituído por halogênio e/ou hidróxi, é halogênio, ciano ou um radical C3-C6-cicloalquila que é opcionalmente mono- ou polissubstitu- ído por halogênio e/ou hidróxi.
[00106] Preferência particular é dada a compostos em que W representa um grupo da Fórmula Geral (X) em que R4 representa hidrogênio e R3 é um radical C1-C3 alquila que é não substituído ou mono- ou po- lissubstituído por hidróxi e/ou halogen.
[00107] Preferência muito particular é dada aqui a compostos em que W representa um grupo da Fórmula Geral (X) em que R4 representa hidrogênio e R3 é um radical C1-C3 alquila que é opcionalmente monos- substituído por hidróxi e/ou mono- a trissubstituído por flúor.
[00108] Aqui, especial preferência é dada a compostos em que R4 representa hidrogênio e R3 é metila, etila, trifluoro-C1-C3-alquila, hidro- ximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxipropan-2-ila ou 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi- etila.
[00109] Especialmente preferivelmente, R4 é hidrogênio e R3 é um radical trifluorometila ou um ciclopropila.Y ou representa um radical
Figure img0011
ou representa um grupo
Figure img0012
[00110] Se Y representa NR5R6 como descrito acima, R5 é preferivel-mente C1-C6 alquila, particularmente, preferivelmente metila ou etila.R6 é igualmente C1-C6-alquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído, preferivelmente por C3-C10-cicloalquila.
[00111] Particularmente preferido para R6 são metila ou etila que são opcionalmente substituídos por C3-C10-cicloalquila. Aqui, preferência particular é dada a ciclopropila.
[00112] Como um exemplo dos mesmos, mensão pode ser feita de ciclopropilmetila.
[00113] Outras modalidades preferidas para R6 são C3-C10 cicloal- quila, heterocicloalquila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou arila.
[00114] Particular preferência é dada aqui à piridazinila, fenila, oxa- zolila, piperidinila e cicloexila.
[00115] Se Y representa NR5R6, os seguintes radicais podem ser mencionados como exemplos para Y: (3-sulfamoilfenil)amino, [(3R)-pi- peridin-3-ilamino]etila, 1,2-oxazol-4-ilamino, [3-(dimetilsulfamoil)fe- nil]amino, [trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil]amino, piridazin-4-ila- mino, (ciclopropilmetil)(metil)amino.
[00116] Se Y representa um grupo da Fórmula Geral (I-I)
Figure img0013
onde o = 0, 1 ou 2; p = 0, 1, 2 ou 3; q = 0 ou 1, onde a soma de o, p e q = 1, 2 ou 3; e r = 0 ou 1; s = 0 ou 1; e Z representa CR9R10, NR11, O, S ou S(=O)2, então 0 ou 1 ou 2 é preferido para p.
[00117] Aqui, especial preferência é dada a compostos em que Y re-presenta um grupo da Fórmula Geral (I-I)
Figure img0014
em que o = 0, p = 0 ou 1, q, r e s = 1 e Z representa CR9R10, NR11, O, S ou S(=O)2.
[00118] Se Y representa um grupo da fórmula (I-I) mencionada acima, os seguintes grupos podem ser mencionados a título de exem- plo:4-benzoilpiperazin-1-ila, 4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-ila, 4-(3- hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-ila, 4-(metoxiacetil)piperazin-1- ila, 4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-ila, 4-(ciclopropilmetil)piperazin-1- ila, 4-metilpiperazin-1-ila, 4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-ila, morfolin- 4-ila, 4-(etoxicarbonil)piperazin-1-ila, 3-(dimetilamino)azetidin-1-ila, 3- (piperidin-1-il)azetidin-1-ila, 2-[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-1-ila, 4-hidróxi-1,4'-bipiperidin-1'-ila, 4-(dimetilamino)piperidin-1-ila, 4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-ila, 4-etil-3-oxopiperazin-1-ila, 4-(4-fluoroben- zoil)piperazin-1-ila, 4-(piridin-2-il)piperazin-1-ila, 4-ciclopentil-3- oxopiperazin-1-ila, 3-oxo-4-fenilpiperazin-1-ila, 4-(2,2-dimetilpropa-noil)piperazin-1-ila, 4-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-ila, 4-(1-fe- niletil)piperazin-1-il]etila, 4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-ila, 4-isonico- tinoilpiperazin-1-ila, 4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-ila, 4-[2-(metila- mino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, 4-(pirazin-2-il)piperazin-1-ila, 4-(1-hidro- xietil)piperidin-1-ila, 2-(2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-ila, 6-acetil-2,6- diazaspiro[3.3]hept-2-ila, 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)etila, 6-metil- 2,6-diazaspiro[3.5]non-2-ila, 7-oxa-2-azaspiro[3.5]non-2-ila, 1,4'-bipipe- ridin-1'-ila, 2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-ila, 3-(hidroximetil)piperidin-1- ila, 4-carbamoilpiperidin-1-ila, 3-(dimetilamino)piperidin-1-ila, 3-(morfo- lin-4-ilmetil)piperidin-1-ila, 4-[(ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1-ila, 4-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-1-ila, 4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)piperidin-1-ila, 4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-ila, 4-[2- (morfolin-4-il)etil]piperidin-1-ila, 4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]pi- peridin-1-ila, 3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-ila, 4-(metilsulfonil)piperi- din-1-ila, 4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin-1-ila, 4-(fenilsulfonil)pi- peridin-1-ila, 4-[isonicotinoil(metil)amino]piperidin-1-ila, 4-[2-(isopropila- mino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, 4-(1,1-dioxidotetraidrotiofen-3-il)pipera- zin-1-ila, 4-[(metoxiacetil)(metil)amino]piperidin-1-ila, 4-(cicloexilcarbo- nil)piperazin-1-ila, 4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-ila, 2-hi- droxietil)piperidin-1-ila, 4-(1H-pirrol-1-il)piperidin-1-ila, 4-(3-hidroxipro- pil)piperazin-1-ila, 4-carbamoilpiperazin-1-ila, 4-(2-oxopirrolidin-1-il)pi- peridin-1-ila, 4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-ila, 1,1-dioxidotiomorfolin- 4-ila, 4-isopropilpiperazin-1-ila, 4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-ila, 2-ci- clopropil-2-oxoetil)piperazin-1-ila, 4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]pipe- razin-1-ila, 4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]piperazin-1-ila, 4-(die- tilcarbamoil)piperazin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, 4-(2-furilmetil)piperazin-1- ila, 4-(3-tienilmetil)piperazin-1-ila, 4'-metil-1,4'-bipiperidin-1'-ila, 6-metil- 2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-ila,4-ciclopentilpiperazin-1-ila, 4-[2-(2-hidroxietóxi)etil]piperazin-1-ila, 4- (piridin-4-ilmetil)piperazin-1-ila, 4-(dimetilsulfamoil)piperazin-1-ila, 4-(pi- ridin-4-il)piperazin-1-ila, 4-(metilsulfonil)piperazin-1-ila, {4-[2-(1H-imi- dazol-1-il)etil]piperazin-1-ila, 4-(dietilsulfamoil)piperazin-1-ila, 4-(piridin- 3-il)piperazin-1-ila, 4-(piperidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-ila, 4-[(1,5-dime- til-1H-pirazol-4-il)sulfonil, 4-etilpiperazin-1-ila, 4-metil-4-[(4-metilpipera- zin-1-il)carbonil]piperidin-1-ila,4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-ila, 4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1- ila, 4-[3-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-ila e 4-[2-metóxi-5-(metilsulfo- nil)benzoil]piperazin-1-ila.
[00119] Especialmente preferivelmente, Y é 4-metilpiperazin-1-ila, 4- etilpiperazin-1-ila ou morfolin-4-ila.
[00120] A presente invenção preferivelmente fornece compostos da Fórmula Geral (I) em que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX)
Figure img0015
em que m representa 0 e R2, R0 e R13 todos representam hidrogênio e R3 representa trifluorometila, etila, metila, ciclopropila, 2,2,2-trifluoro- 1-hidroxietila ou 1-hidroxietila; Y representa 4-metilpiperazin-1-ila, 4-etil- piperazin-1-ila ou morfolin-4-ila, n representa 0 e R1 representa ciclopro- pilmetóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, cloro, etóxi ou metóxi.
[00121] Aqui, R1, particularmente, preferivelmente representa ciclo- propilmetóxi, metóxi ou etóxi.
[00122] Aqui, preferência particular é dada a compostos em que R3 é um radical trifluorometila ou um ciclopropila.
[00123] A presente invenção também fornece os seguintes compostos: N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metil-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-etil-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-in- dazol-5-il)piridina-2-carboxamida 5-fluoro-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-in- dazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6- metil-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metil-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H- indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-indazol-5-il}-6- ciclopropilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-indazol-5-il}-6- (1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)-2H- indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 3-{[4-({2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)-2H-in- dazol-5-il}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]amino}azetidina-1-carboxilato de terc-butila N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- metilpiridina-2-carboxamida N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-ci- clopropil-1,3-oxazol-4-carboxamida terc-butila 3-{[4-({6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]amino}azetidina-1-carboxilato 2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluo- rometóxi)-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{6-ciano-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida 6'-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'-bi- piridina-6-carboxamida 5'-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'-bi- piridina-6-carboxamida 4'-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'-bi- piridina-6-carboxamida 6'-metóxi-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'- bipiridina-6-carboxamida 6'-acetamido-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2,3'-bipiridina-6-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6'-nitro-2,3'-bi- piridina-6-carboxamida 6'-amino-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'- bipiridina-6-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H- indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-me- tilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-5- fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il)-5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-6- (morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida N-{6-(benzilóxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isobutóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isobutóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-isobutóxi-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-isobutóxi-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(ciclopropilmetóxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(ciclopropilmetóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[6-(ciclopropilmetóxi)-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2- oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[6-(ciclopropilmetóxi)-2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(piridin-2-ilmetóxi)-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(piridin-2-ilmetóxi)-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-(piridin-2-il- metóxi)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-(piridin-2-ilmetóxi)- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-cloro-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorome- til)piridina-2-carboxamida 4-{[6-cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol- 2-il]acetil}piperazina-1-carboxilato de etila N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxo- etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[3-(piperidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(4-hidróxi-1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-etóxi-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-etóxi-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-etóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-etóxi-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-etóxi-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-etóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorome- til)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-metil-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[3-(4-benzoilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)- 2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)- 2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-(azetidin-3-ilamino)-N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2- oxoetil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(piridin-3-il)- 1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pirazol- 4-il)piridina-2-carboxamida 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3-(trifluoro- metil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxamida 6-etil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2- carboxamida 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin- 1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiri- dina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin- 4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- cloropiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-metil-1,3- oxazol-5-carboxamida 6-amino-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piri- dina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-metil-1,3- oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metoxipiri- dina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-ciclopro- pil-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(4H-1,2,4- triazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-fenil-2H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil- 1H-pirazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(trifluoro- metil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pira- zol-1-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1-etil-1H-pi- razol-3-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(4-cloro- 1H-pirazol-1-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-4-(trifluoro- metil)-1,3-tiazol-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1,3- dimetil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,4'-bipiri- dina-6-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pira- zol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-5-fluoro-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(3-metil- 1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-1,2,4- triazol-1-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3-(trifluo- rometil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-etoxipiri- dina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(ciclopro- pilmetóxi)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-etilpiri- dina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(4-metoxi- fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-bromo- 1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(4-fluoro- fenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-fluoropiri- dina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-bromopiri- dina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-ciclopentil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(3-oxo-4-fenilpiperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(piridazin-4-ilamino)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorome- til)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-in- dazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(6-acetil-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.5]non-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]non-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorome- til)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(morfolin-4-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-in- dazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-1-il}-2-oxo- etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(1,2-oxazol-4-ilamino)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorome- til)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin-1-il}etil)-2H-in- dazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(fenilsulfonil)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[(3-sulfamoilfenil)amino]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[isonicotinoil(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-in- dazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-in- dazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(1,1-dioxidotetraidrotiofen-3-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(metoxiacetil)(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-in- dazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida etila 4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetil}piperazina-1-carboxilato N-(2-{2-[4-(cicloexilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H- indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida 4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]ace- til}piperazina-1-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piri- dina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-ciclopropil-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H- indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}-2-oxo- etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N,N-dietil-4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acetil}piperazina-1-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piri- dina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-furilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(3-thienilmetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4'-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(2-hidroxietóxi)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5- il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilsulfamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol- 5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida de ácido fórmico (1:1) N-(2-{2-[4-(dietilsulfamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(triflu- orometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5- il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pi- razol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol- 5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-etóxi-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-ciclopropil-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(1-hidroxietil)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxo- etil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-[(azetidin-2-ilmetil)amino]-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(3-hidroxi- azetidin-1-il)piridina-2-carboxamida 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin- 1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1-il}-2-oxo- etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[(3R)-piperidin-3-ilamino]etil}-2H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-isopropóxi- 2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-isopropóxi- 2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-isopropóxi-2H-indazol-5- il}-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-isopropóxi-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isopropóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isopropóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[3-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol- 5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-metóxi-5-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-bromo-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 2-(4-metoxifenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il]etil}-2H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida 2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il]etil}-2H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piri- dina-2-carboxamida 6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol- 5-il}-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina-2-carboxamida 2-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{6-hidróxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-[6-(benzilóxi)-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}- 2H-indazol-5-il]-6-metilpiridina-2-carboxamida 6-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-(benzilóxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- metilpiridina-2-carboxamida 2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida 6-acetamido-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}piridina-2-carboxamida 6-(dimetilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxo- etil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(dimetilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}piridina-2-carboxamida 6-acetamido-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(dimetilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3-(metilsul- fonil)fenil]piridina-2-carboxamida N-{2-[1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[6-cloro-2-(2-{[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloexil]amino}-2-oxo- etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorome- til)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-(difluorometil)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-indazol-5-il}- 6-metilpiridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- metilpiridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(1,1-dioxido-1-tia-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-2-oxoetil]-6-metóxi- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-etil-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina- 2-carboxamida 6-isobutil-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piri- dina-2-carboxamida 2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-6-carboxilato de metila 5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-6-carboxilato de metila N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(pirrolidin- 1-il)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin-4- il)piridina-2-carboxamida 6-(ciclopropilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-(butilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(propila- mino)piridina-2-carboxamida 6-(isobutilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}piridina-2-carboxamida R-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(2,2,2- trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida S-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(2,2,2-tri- fluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida 6-(1-hidroxietil)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}piridina-2-carboxamida 6-(ciclopropilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (propilamino)piridina-2-carboxamida 6-(isobutilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-(1-hidroxietil)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-4- metil-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(benzilóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida 6-(ciclopropilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2- oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(butilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}- 6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H- indazol-5-il)-6-[(2-metoxietil)amino]piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H- indazol-5-il)-6-(propilamino)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H- indazol-5-il)-6-(isobutilamino)piridina-2-carboxamida 5-fluoro-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-me- tóxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{6-hidróxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(3-cianopropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(cicloexilmetóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2,2-dimetilpropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(tetraidrofuran-2-ilmetóxi)-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(ciclopentilóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(cianometóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida Ácido ({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]car- bonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)acético N-{6-(ciclobutilmetóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-[2-(piperidin-1-il)etoxi]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(3-hidroxipropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2-hidroxipropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2-hidroxietóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2-metoxietóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida ({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)acetato de etila 4-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)butanoato de metila 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)propanoato de etila 3-metil-2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)butanoato de etila ácido 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)propanoico N-{6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(di- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(difluorome- til)piridina-2-carboxamida.
[00124] A presente invenção também fornece um processo para a preparação de intermediários da Fórmula Geral (I-II) do composto da fórmula (I-I)
Figure img0016
em que R14 é ou metila ou etila.
[00125] A conversão do intermediário da fórmula (I-I) nos intermediários da fórmula (I-II) é realizada por uma reação Grignard. Preferivelmente, a reação Grignard é realizada usando brometo de alquilmagnésio. Para esta finalidade, preferência é dada ao uso de bro-meto de metilmagnésio ou brometo de etilmagnésio.
[00126] Desse modo, a invenção também fornece intermediários da Fórmula Geral (I-I).
[00127] A invenção também fornece intermediários da Fórmula Geral (I-II) em que R14 representa metila ou etila.
[00128] Os compostos da Fórmula (I) de acordo com a invenção agem como inibidores de IRAK4 cinase e têm um espectro de atividade farmacológica útil imprevisível.
[00129] Desse modo, além da matéria objeto mencionada acima, a presente invenção também fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em seres hu-manos e animais.
[00130] Os compostos de acordo com a invenção são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de vários distúrbios e estados relacionados à doença, em particular distúrbios mediados por TLR (Exceto para TLR3) e/ou a família de receptor de IL-1 e/ou distúrbios cuja patologia é mediada diretamente por IRAK4. Distúrbios associados com IRAK4, que podem ser mencionados, são esclerose múltipla, ateroscle- rose, infarto do miocárcio, doença de Alzheimer, miocardite induzida por vírus, gota, psoríase e artrite.
[00131] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios mediados por MyD88 e TLR (Exceto para TLR3). Isto inclui esclerose múltipla, artrite reumatoide, síndrome metabólica, diabetes, osteoartrite, síndrome Sjogren, sepse, distúrbios da pele tais como psoríase, dermatite atópica e acne vulgar, distúrbios pulmonares tais como fibrose pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de dificuldade respiratória aguda (ARDS), lesão pulmonar aguda (ALI), doença pulmonar intersticial (ILD), sarcoidose e hipertensão pulmonar.
[00132] Em virtude do mecanismo de ação dos compostos de acordo com a invenção, eles são adequados para a profilaxia e/ou tratamento dos distúrbios mediados por TLR, doença de Behcet, gota, endometri- ose, rejeição a enxerto, lúpus eritematoso, doença de Still de início na idade adulta e distúrbios do intestino inflamatórios crônicos, tais como colite ulcerativa e doença de Crohn.
[00133] Além dos distúrbios já listados, o uso dos compostos de acordo com a invenção é também adequado para o tratamento e/ou prevenção dos seguintes distúrbios: distúrbios oftalmológicos tais como ceratite, conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite seca, degeneração macular e uveíte; distúrbios cardiovasculares tais como arteriosclerosis, dano de reperfusão miocardial, infarto do miocárcio, hipertensão e distúrbios neurológicos tais como doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral e doença de Parkinson.
[00134] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para a profilaxia e/ou tratamento de prurido e dor. Em virtude do mecanismo de ação dos compostos de acordo com a invenção, eles são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios oncológicos, tais como linfomas, leucemia linfática crônica, melanomas e carcinoma de célula do fígado e tumores dependentes de Ras.
[00135] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios mediados por meio da família de receptor de IL-1. Estes distúrbios compreendem CAPS (síndromes periódicas associadas à criopirina) que inclui FCAS (síndrome autoinflamatória de resfriado familiar), MWS (Síndrome Muc-kle-Wells), NOMID (doença inflamatória de múltiplo sistema de início neonatal) e síndrome CONCA (infantil crônica, neurológica, cutânea, e articular), FMF (febre familiar do mediterrâneo), HIDS (síndrome hiper- IgD), TRAPS (síndrome periódica associada ao receptor 1 de fator de necrose de tumore), artrite idiopática juvenil, doença de Still de início na idade adulta, doença de Adamantiades-Behcet, artrite reumatoide, os- teoartrite, ceratoconjuntivite seca e sindrome de Sjogren, esclerose múl-tipla, lúpus eritematoso, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e as sequelas de infarto do miocárcio. Distúrbios pulmonares tais como asma, COPD, pneumonia intersticial idiopática e ARDS, endometriose, distúrbios do intestino inflamatórios crônicos, tais como doença de Crohn e colite ul- cerativa estão associados com desregulação da família de receptor de IL-1 e adequados para uso terapêutico e/ou profilático dos compostos de acordo com a invenção.
[00136] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser empregados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos mediados pela Família de receptor de IL-1, tais como acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, trauma crânio-encefálico, dor, disorders tais como dor de câncer, dor pós-ope-ratória, dor induzida por inflamação e crônica, e distúrbios dermatológi-cos tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica.
[00137] O tratamento e/ou profilaxia de distúrbios da pele inflamatórios, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonarres, distúrbios of-talmológicos, distúrbios autoimunes e distúrbios neoplásticos, com os inibidores de IRAK4 de acordo com a invenção é particularmente prefe-rido.
[00138] A presente invenção também fornece um método para o tra-tamento e/ou prevenção de distúrbios, em particular, os distúrbios men-cionados acima, usando uma quantidade efetivade pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção.
[00139] No contexto da presente invenção, o termo "tratamento" ou "tratar" inclui inibição, retardo, checagem, alívio, atenuação, restrição, redução, supressão, repelimento ou cura de uma doença, uma condição, um distúrbios, uma lesão ou um problema de saúde, ou o desen-volvimento, o curso ou o progresso de tais estados e/ou os sintomas de tais estados. O termo "terapia" é entendido aqui ser sinônimo do termo "tratamento".
[00140] Os termos "prevenção", "profilaxia" ou "preclusão" são usados sinonimamente no contexto da presente invenção e referm-se à evi- tação ou redução do risco de contrair, experimentar, sofrer de ou ter uma doença, uma condição, um distúrbio, uma lesão ou um problema de saúde, ou um desenvolvimento ou avanço de tais estados e/ou os sintomas de tais estados.
[00141] O tratamento ou prevenção de uma doença, uma condição, um distúrbio, uma lesão ou um problema de saúde pode ser parcial ou completo.
[00142] Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados sozinhos ou, se requerido, em combinação com outros compostos ativos. A presente invenção, portanto, também fornece medicamentos compreendendo pelo menos um dos compostos inventivos e um ou mais outros ingredientes ativos, especialmente para o tratamento e/ou prevenção dos distúrbios anteriormente mencionados. Exemplos prefe-ridos de compostos ativos adequados para combinações incluem:em geral, menção pode ser feita de compostos ativos, tais como substâncias antibacterianas (por exemplo, penicilinas, vancomi- cina, ciprofloxacino), antivirais (por exemplo, aciclovir, oseltamivir) e an- timicóticas (por exemplo, naftifina, nistatina) e gama globulinas, com-postos imunomodulatórios e imunossupressivos, tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetila, interferons, corticosteroi- des (por exemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidro- cortisona, betametasona), ciclofosfamida, azatioprina e sulfasalazina; paracetamol, substâncias anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDS) (aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac, celecoxibe, colquicina).
[00143] Para terapia de tumor, menção pode ser feita de imunotera- pia, substâncias antiproliferativas, tais como, a título de exemplo, porém não a título de limitação, trastuzumabe, rituximabe, tositumomabe, inibi-dores de aromatase (por exemplo, letrozol, anastrozol), antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno), inibidores de topoisomerase I (por exemplo, irinotecano, topotecano), inibidores de topoisomerase I-I (por exemplo, daunorubicina, idarubicina, mitoxantrona), substâncias ativas de mi- crotúbulos (por exemplo, vinblastina, vincristina), inibidores de telome-rase (por exemplo, imetelstate), substâncias de alquilação e inibidores de histona deacetilase (por exemplo, vorinostate, romidepsina, panobi- nostate); substâncias que modulam processos de diferenciação celular, tais como inibidores de MMP (miméticos de peptídeo, miméticos de não peptídeo e tetraciclinas, tais como, por exemplo, marimastate, BAY 12-9566, BMS-275291, clodronato, prinomastate, doxiciclina), inibidores de mTOR (por exemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus, zotarolimus), antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, 5-fluorouracila, cladribina, fludarabina), compostos de platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina, cisplatina); compostos anti-angiogênicos (por exemplo, bevacizu- mabe), compostos antiandrogênicos (por exemplo, flutamida, niluta- mida, bicalutamida, acetato de ciproterona), inibidores de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, oprozomibe, ONYX0914), agonistas e antagonistas de gonadoliberina (por exemplo, goserelina, triptorelina, degarelix), inibidores de metionina aminopeptidase (por exemplo, derivados de bengamida, TNP-470, PPI-2458), inibidores de heparanase (por exemplo, SST0001, PI-88); inibidores de proteína ras geneticamente modificada (por exemplo, inibidores de farnesil transferase, tais como lonafarnibe, tipifarnibe), inibidores de HSP90 (por exemplo, derivados de geldamicina, tais como 17-alilaminogeldanamicina, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), 17-DMAG, cloridrato de retaspi- micina, IPI-493, AUY922, BI-IB028, STA-9090, KW-2478), inibidores de proteína de fuso de cinesina (por exemplo, SB715992, SB743921, pen- tamidina/clorpromazina), inibidores de MEK (proteína cinase cinase ativada por mitógeno) (por exemplo, trametinibe, BAY 86-9766, AZD6244), inibidores de cinase (por exemplo, sorafenibe, regorafe- nibe, lapatinibe, sutente, dasatinibe, cetuximabe BMS-908662, GSK2118436, AMG 706), inibidores de sinal hedgehog (por exemplo, ciclopamina, vismodegibe), inibidores de BTK (tirosina cinase de Bruton) (por exemplo, ibrutinibe), inibidor de JAK/pan-JAK (janus cinase) (por exemplo, SB-1578, baricitinibe, tofacitinibe, pacritinibe, momeloti- nibe, ruxolitinibe, VX-509, AZD-1480, TG-101348), inibidor de PI3K (por exemplo, BAY 1082439, BAY 80-6946, ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK-2126458, buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, ide- lalisibe), inibidor de SYK (tirosina cinase de baço) (por exemplo, fosta- matinibe, Excellair, PRT-062607), bisfosfonatos (por exemplo, etrido- nato, clodronato, tiludronato, pamidronato, ácido alendrônico, ibandro- nato, risedronato, zoledronato), rituximabe, ciclofosfamida, doxorubi- cina, vincristina, clorambucila, fludarabina, dexametasona, cladribina, prednisona.
[00144] Também adequado para terapia de tumor é uma combinação de uma terapia de não fármaco, tal como quimioterapia, radioterapia ou fototerapia que é realizada por um tratamento de fármaco com os inibi-dores de IRAK4 de acordo com a invenção ou que, após a terapia de tumor de não fármaco, tal como quimioterapia, radioterapia ou fototera- pia ter terminado, são suplementados por um tratamento de fármaco, com os inibidores de IRAK4 de acordo com a invenção.
[00145] Além daqueles mencionados acima, os inibidores de IRAK4 de acordo com a invenção podem também ser combinados com os se-guintes compostos ativos:compostos ativos para terapia de Alzheimer, tais como, por exemplo, inibidores de acetilcolinesterase (por exemplo, donepezil, ri- vastigmina, galantamina, tacrina), antagonistas de receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato) (por exemplo, memantina); L-DOPA/carbidopa (L- 3,4-dihidroxifenilalanina), inibidores de COMT (catecol-O-metil transfe-rase) (por exemplo, entacapona), agonistas de dopamina (por exemplo, ropinrol, pramipexol, bromocriptina), inibidores de MAO-B (monoamino- oxidase-B) (por exemplo, selegilina), anticolinérgicos (por exemplo, tri- hexifenidila) e antagonistas de NMDA (por exemplo, amantadina) para o tratamento de doença de Parkinson; beta-interferon (IFN-beta) (por exemplo, IFN beta-1b, IFN beta-1a Avonex® e Betaferon®), acetato de glatiramer, imunoglobulinas, natalizumabe, fingolimod e fármacos imu- nossupressivos, tais como mitoxantrona, azatioprina e ciclofosfamida para o tratamento de esclerose múltipla; substâncias para o tratamento de distúrbios pulmonares, tais como, por exemplo, beta-2-simpatomi- méticos (por exemplo, salbutamol), anticolinéergicos (por exemplo, gli- copirrônio), metilxantinas (por exemplo, teofilina), antagonistas de re-ceptor de leucotrieno (por exemplo, montelucaste), inibidores de PDE-4 (fosfodiesterase tipo 4) (por exemplo, roflumilaste), metotrexato, anticor-pos de IgE, azatioprina e ciclofosfamida, preparações contendo cortisol; substâncias para o tratamento de osteoartrite, tais como substâncias anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs). Além das duas terapias mencionadas, metotrexato e biológicos para terapia de célula B e célula T (por exemplo, rituximabe, abatacepte) podem ser mencionados para distúrbios reumatoides, tais como artrite reumatoide e artrite idiopática juvenil. Substâncias neurotróficas, tais como inibidores de acetilcolines- terase (por exemplo, donepezil), inibidores de MAO (monoaminooxidase) (por exemplo, selegiline), interferons e fármacos anticonvulsivos (por exemplo, gabapentina); compostos ativos para o tratamento de distúrbios cardiovasculares tais como beta-bloqueadores (por exemplo, metoprolol), inibidores de ACE (por exemplo, benazepril), diuréticos (por exemplo, hidroclorotiazida), bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, nifedipina), estatinas (por exemplo, sinvastatina); anti-diabéticos, tais como, por exemplo, metformina e glibenclamida, sulfonilureias (por exemplo, tolbutamida) e terapia de insulina para o tratamento de diabetes e síndrome metabólica. Compostos ativos, tais como mesalazina, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato, bactérias probióticas (Mutaflor, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus planta-rum, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococ-cus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), antibióticos, tais como, por exemplo, ciprofloxacino e metronidazol, fár- macos antidiarreicos, tais como, por exemplo, loperamida, ou laxativos (bisacodil) para o tratamento de distúrbios do intestino inflamatórios crô-nicos. Imunossupressivos, tais como, glucocorticoides e substâncias anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs), cortisona, cloroquina, ci- closporina, azatioprina, belimumabe, rituximabe, ciclofosfamida para o tratamento de lúpus eritematoso. A título de exemplo, porém não a título de limitação, inibidores de calcineurina (por exemplo, tacrolimus e ci- closporina), inibidores de divisão celular (por exemplo, azatioprina, mi- cofenolato mofetila, ácido micofenólico, everolimus ou sirolimus), rapa- micina, basiliximabe, daclizumabe, anticorpos anti-CD3, globulina anti- linfócito T/globulina anti-linfócito para transplantes de órgão. Análogos de vitamina D3, tais como, por exemplo, calcipotriol, tacalcitol ou calci- triol, ácido salicílico, ureia, ciclosporina, metotrexato, efalizumabe para distúrbios dermatológicos.
[00146] A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção, tipicamente junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente ade-quados, não tóxicos, inertes, e o uso dos mesmos para os propósitos anteriormente mencionados.
[00147] Os compostos de acordo com a invenção podem agir siste- micamente e/ou localmente. Para este propósito, eles podem ser admi-nistrados de uma maneira adequada, por exemplo, pela rotina oral, pa-renteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntiva ou ótica, ou com um implante ou stent.
[00148] Os compostos de acordo com a invenção podem ser admi-nistrados em formas de administração adequadas por essas rotinas de administração.
[00149] Formas de administração adequadas por via oral são aquelas que funcionam de acordo com a técnica anterior e liberam rapidamente os compostos de acordo com a invenção e/ou de uma forma modificada e que contém os compostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, por exemplo comprimidos (comprimidos revestidos ou não revestidos, por exemplo com resistência ao suco gástrico ou dissolução retardada ou revestimento insolúvel que controlam a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos ou películas/oblatas que desintegram rapidamente na cavidade oral, películas/liofilizados, cápsulas (por exemplo capsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, pé- letes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
[00150] Administração parenteral pode ser realizada com anulação de uma etapa de absorção (por exemplo por uma via intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma absorção (por exemplo por uma via intramuscular, subcutânea, in- tercutânea, percutânea ou intraperitoneal). Formas de administração adequada por administração parenteral incluem formulações de infusão e injeção na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós de estéreis.
[00151] Para as outras rotinas de administração, exemplos adequados são formas de medicamentos inaláveis (incluindo inaladores de pó e nebulizadores), gotas nasais, soluções ou sprays, comprimidos, pelí- culas/oblatas ou cápsulas de administração lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações oculares ou auriculares, cápsulas vaginais, suspenções aquosas (loções, misturas por agitação), suspensões lipofílicas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo emplastos), leite, pastas, espumas, pós borrifados, implantes ou sondas.
[00152] A preferência é dada para administração oral ou parenteral, especialmente administração oral.
[00153] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos às formas de administração mencionadas. Essa pode ser realizada de uma maneira conhecida, tal como por mistura com excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados. Esses excipientes incluem veículos (por exemplo: celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo: polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e agentes dispersantes ou umidificantes (por exemplo: dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), ligantes (por exemplo: polivinilpirro- lidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo: albumina), estabi-lizadores (por exemplo: antioxidantes, por exemplo ácido ascórbico), co-rantes (por exemplo: pigmentos inorgânicos, por exemplo óxidos de ferro) e corretivos de sabor e/ou odor.
[00154] No geral, verificou-se ser vantajoso no caso de administração parenteral para administrar quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, preferencialmente cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para alcançar resultados efetivos. No caso de administração oral a dosagem é de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, preferencialmente cerca de 0,01 a 20 mg/kg e mais preferencialmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
[00155] No entanto, pode ser necessário, se for o caso, a desviar-se das quantidades indicadas, especificamente como uma função do peso corporal, via de administração, resposta individual ao composto ativo, natureza da preparação e tempo ou intervalo durante o qual a adminis-tração tem lugar. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente menos do que a quantidade mínima acima mencionada, enquanto que em outros casos o limite superior mencionado deve ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses individuais ao longo do dia.
[00156] Os exemplos de trabalho que se seguem ilustram a invenção. O invento não está restringido aos exemplos.
[00157] A menos que indicado de outra forma, as percentagens nos testes e exemplos que se seguem são percentagens em peso; partes são partes em peso. Proporções de solventes, proporções de diluição e dados de concentração para as soluções líquido / líquido são em cada caso com base no volume.
Preparação dos compostos de acordo com a invenção
[00158] A preparação dos compostos de acordo com a invenção é ilustrado pelos seguintes esquemas de sínteses:
[00159] Os intermediários 0 apresentados no Esquema de Síntese 1 podem ser preparados de modo análogo a procedimentos de literaturas e patentes, por exemplo a partir de 2-fluoro-5-nitrobenzaldeídos 4-subs- tituída ou 2-cloro-5-nitrobenzaldeídos, ou que estão comercialmente disponíveis. Para a preparação, 2-fluoro-5-nitrobenzaldeídos 4-substitu- ída reagem com hidrazina (J. Med. Chem., 2013, 56, 4343). O resultado 5-nitroindazóis (Intermediários 0) podem ser reduzidos, por exemplo, com paládio em carbono por hidrogenação (US201228984, WO200671940, US2003153596, EP2045253) ou hidrogenação de transferência (Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 5520) ou por reação com ferro (J. Chem. Soc., 1955, 2412) ou cloreto de estanho(I-I) (Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2115, US201215962) para fornecer os 5-aminoi- ndazóis correspondentes. Os intermediários 1a podem ser convertidos nos intermediários 1b. O radical R2 pode ser introduzido por diversas vias, por exemplo, por meio de alquilação com haletos de alquila (Bio- org. Med. Chem., 2010, 18, 4801) ou alquilsulfonatos ou por meio de aminação redutiva por reação com aldeídos (WO2009102498) ou ceto- nas (EP140325). São adequados, para uso como agentes redutores, diversos doadores de hidreto tais como, por exemplo, boroidreto de só-dio, cianoboroidreto de sódio ou trisacetoxiboroidreto de sódio. Alterna-tivamente, é também possível acilar o nitrogênio anilínico dos Interme-diários 1a, primeiro usando um haleto de acila ou um anidrido carboxí- lico, e em seguida, a redução da amida, usando um agente redutor ade-quado para fornecer a amina correspondente, a qual também fornece Intermediários 1b. São adequados para uso como agentes redutores, por exemplo, hidreto alumínio e lítio (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 1384), borano como complexo com sulfeto de dimetila (Synthetic Communications, 1991, 21, 1579) ou tetraidrofurano (Org. e Biomol. Chem., 2012, 10, 8692) ou hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio de sódio (WO200873461).
[00160] Os Intermediários 1a e 1b podem ser obtidos no nitrogênio anilínico com um grupo protetor conhecido descrito na literatura (Pro-tecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 de fevereiro de 2005), Thieme, Capítulo 8; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de de-zembro de 2006), Wiley-Interscience, Capítulo 7), fornecendo os Inter-mediários 2. O grupo protetor preferido é o grupo terc-butiloxicarbonila (grupo protetor BOC). O grupo protetor BOC é preferencialmente intro-duzido com dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base tais como, por exemplo, N,N-di-isopropiletilamina ou trietilamina.
[00161] Os Intermediários 2 podem reagir com ésteres carboxílico halogenados nas porções de ácido carboxílico tais como, por exemplo, bromoacetato de metila, bromoacetato de etila, bromoacetato de terc- butila, bromoacetato de benzila, 3-bromopropanoato de etila ou 2-bro- mopropanoato de etila sob condições básicas para fornecer uma mistura dos correspondentes compostos de indazol 1- e 2-alquilados re- gioisoméricos (Organic Letters, 2009, 11, 5054; WO200474284;US2009286800; WO200919167; WO201297744; J. Med. Chem., 2007, 50, 3101; Molecules, 2006, 11, 86). Aqui, a preferência é dada à reação com N,N-dicicloexilmetilamina em tetraidrofurano ou N,N-dimetilforma- mida entre 25°C e 100°C (J. Org. Chem. 2006, 71, 5392). Igualmente preferido é a reação na presença de carbonato de potássio em N,N- dimetilformamida. As misturas dos compostos de indazol 1- e 2-alquila- dos regioisoméricos podem ser separadas por cromatografia de coluna ou HPLC preparativo, que dão acesso aos compostos de indazol 2-al- quilados (Intermediários 3).
[00162] A conversão dos Intermediários 3 em Intermediários 4 podem ser realizadas sob condições conhecidas (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 de fevereiro de 2005), Thieme, Capítulo 6; Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de dezembro de 2006), Wiley- Interscience, Capítulo 5; WO200919167 A1). Aqui, a preferência é dada para hidrólise com hidróxido de lítio ou monoidrato de hidróxido de lítio em uma mistura de tetraidrofurano e água (J. Med. Chem., 2012, 55, 1318, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 7113). Opcionalmente, etanol ou metanol também podem ser adicionados.
[00163] Os Intermediários 4 podem ser colocados para reagir com aminas para fornecer os correspondentes Intermediários 5. Aqui, pode- se fazer uso de diversos reagentes de acoplamento conhecidos da lite-ratura (Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry. Vol,3 - Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Andrew B. Hughes, Wiley, Capítulo 12 - Peptide-Coupling Reagents, 407-442; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606). O uso de hidrocloreto de 1-(3-dimeti- laminopropil)-3-etilcarbodi-imida em combinação com hidrato de 1-hi- dróxi-1H-benzotriazol é preferido (WO2012107475; Bioorg. Med. Chem. Let., 2008, 18, 2093).
[00164] Os Intermediários 5 obtidos desse modo podem ser convertidos em Intermediários 6. A remoção do grupo protetor no nitrogênio anilínico pode ser realizada sob condições de reação conhecidas (Pro-tecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 de fevereiro de 2005), Thieme, Capítulo 8; Greene's Protetor Groups in Organic Synthe-sis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de dezembro de 2006), Wiley-Interscience, Capítulo 7). A preferência é a remoção do grupo protetor terc-butiloxicarbonila com ácido trifluoroacético em diclo- rometano (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 6274; J. Med. Chem., 2008, 51, 1904; WO201353051).
[00165] Usando os reagentes de acoplamento conhecidos da literatura, os quais já foram mencionados para a preparação dos Intermediários 5, os Intermediários 6 podem reagir ácidos carboxílico para fornecer compostos da Fórmula Geral (I). Aqui, também, a preferência é dada usando hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida em combinação com hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol (US2006194801).
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Esquemas de Sínteses 1:(PG significa grupo protetor; Rd representa C1-C6-alquila ou benzila.)
[00166] Alternativamente, os Intermediários 5 também podem ser obtidos diretamente a partir de Intermediários 2, como ilustrado no Esquema de Síntese 1a. Os reagentes usados são carboxamidas haloge- nadas. As condições de reação são idênticas aquelas da preparação do Intermediário 3 a partir do Intermediário 2. A preferência é dada à reação com 2-bromoacetamidas na presença da base N,N-dicicloexilmetila- mina. Particular preferência é dada à reação com 2-bromo-1-(morfolin- 4-il)etanona.
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Esquema de síntese 1a:
[00167] Como ilustrado no Esquema de Síntese 2, os Intermediários 3 podem também ser convertidos primeiro para os Intermediários 7 (J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 3342; EP2522657). Se PG indica terc-bu- tiloxicarbonila, é preferido usar ácido trifluoroacético em diclorometano (WO201062171). Os Intermediários 7 podem ser reagidos com ácidos carboxílicos heterocíclicos para fornecer os Intermediários 8. Aqui, como no Esquema de Síntese 1, reagentes de acoplamento são usados. O preferido reagente de acoplamento usado é o hidrocloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida em combinação com hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol.
[00168] Os Intermediários 8 podem ser hidrolisados analogamente ao Esquema de Síntese 1, a hidrólise com hidróxido de lítio ou monoi- drato de hidróxido de lítio em uma mistura de tetraidrofurano e água sendo preferido. Opcionalmente, etanol ou metanol também podem ser adicionados.
[00169] Os Intermediários 9 formados dessa maneira podem ser convertidos nos compostos da Fórmula Geral (I). O acoplamento com aminas é realizado analogamente ao Esquema de Síntese 1 usando re-agentes de acoplamento conhecidos da literatura. O uso de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida em combinação com hi-drato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol é preferido.
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Esquema de síntese 2: (PG significa grupo protetor; Rd representa C1-C6-alquila ou benzila.)
[00170] Os Intermediários 2b podem ser preparados como ilustrado no Esquema de Síntese 3. Reação dos Intermediários 1a com um excesso de dicarbonato de di-terc-butila fornecendo uma mistura de Intermediários 10 e 11 que podem ser hidrolisados seletivamente nas posições 1 e 2, respectivamente, obtendo assim os Intermediários 2b. A hidrólise é preferencialmente realizada usando carbonato de sódio em uma mistura de N,N-dimetilformamida e água entre 50°C e 100°C por 12 a 36 horas (Tet. Lett., 2006, 47, 8575).
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Esquema de síntese 3:
[00171] Os Intermediários 8a podem ser preparados como descrito no Esquema de Síntese 4 a partir de Intermediários 1a, por exemplo, com o significado de R1 = Cl em uma sequência de sínteses de múltiplas etapas. Para esse fim, inicialmente um dos átomos de nitrogênio nos anel de indazol é protegido, preferencialmente o átomo de nitrogênio na posição 1 (WO200958924). O grupo protetor preferido é o grupo de terc- butiloxicarbonila (grupo protetor BOC). O grupo protetor BOC é prefe-rencialmente introduzido com dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base tais como, por exemplo, N,N-di-isopropiletilamina ou trieti- lamina.
[00172] Sob as condições de acoplamento mencionadas acima, os Intermediários 12 podem ser acilados com ácidos carboxílicos heterocí- clicos, obtendo assim Intermediários 13. O uso de hidrocloreto de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida em combinação com hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol é preferido.
[00173] O grupo protetor dos Intermediários 13 no anel de indazol pode ser removido sob condições de reação conhecidas da literatura (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 de feve-reiro de 2005), Thieme, Capítulo 8; Greene’s Protective Groups in Or-ganic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de dezembro de 2006), Wiley-Interscience, Capítulo 7). É preferido o uso de ácido trifluoroacético em diclorometano para a remoção de um grupo protetor BOC. Os Intermediários 14 podem ser convertidos em uma mistura dos correspondentes compostos de indazol 1- e 2-alquila- dos regioisoméricos. A separação dos regioisômeros forneceu os derivados desejados de indazol 2-alquilados (Intermediários 8a) (J. Org. Chem. 2006, 71, 5392). Aqui, as mesmas condições de reação como para a preparação dos Intermediários 3 a partir dos Intermediários 2 são empregados (Esquema de Síntese 1). O uso de N,N-dicicloexilmetila- mina em tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida é preferido.
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Esquema de síntese 4:(PG significa grupo protetor; Rd representa C1-C6-alquila ou benzila.)
[00174] Em alguns casos, os Intermediários 14 também podem ser preparados como descrito no Esquema de Síntese 5. Os Intermediários 1a são acilados regiosseletivamente no nitrogênio anilínico com ácidos carboxílicos heterocíclicos. Aqui, os reagentes de acoplamento mencio-nados acima são empregados. A preferencia é dada à combinação de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol usando a base trietilamina (EP1403255; WO2005 82890; US2006194801; Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17,3550).
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Esquema de síntese 5:
[00175] De acordo com o Esquema de Síntese 5-1, é possível obter, a partir de Intermediários 14a onde R1c = -CO2Me ou -CO2Et, preferen-cialmente -CO2Me, em uma reação Grignard (Organikum, 19th Edition, Johann Ambrosius Barth Leipzig, pp. 515 - 520) pelo uso de brometo de metilmagnésio, cloreto de metilmagnésio, brometo de etilmagnésio ou cloreto de etilmagnésio, Intermediários 14b onde R1d = -C(CH3)2OH ou -C(CH2CH3)2OH. A reação com brometo de metilmagnésio é preferida para se obter Intermediários onde R1d = -C(CH3)2OH. Os intermediários da fórmula 14b podem então ser convertidos analogamente ao Esquema de Síntese 4 e, em seguida, de acordo com o Esquema de Síntese 2 para compostos conforme à invenção onde R1 = -C(CH3)2OH ou -C(CH2CH3)2OH. Alternativamente e preferencialmente, os Intermediários 14b também podem ser convertidos por reação com 2-cloroaceta- midas ou 2-bromoacetamidas para compostos da formula (I) conforme as invenções onde R1 = -C(CH3)2OH ou -C(CH2CH3)2OH. Aqui, as mesmas condições de reação como no Esquema de Síntese 1a podem ser empregadas. O uso de N,N-dicicloexilmetilamina em tetraidrofurano ou N,N-dimetilformamida é preferido. Particular preferência é dada para o uso do 2-bromo-1-(morfolin-4-il)etanona.
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Esquema de síntese 5-1: (R1c representa -CO2Me ou -CO2Et R1d representa metila ou etila)
[00176] Um subconjunto dos compostos de acordo com a invenção podem ser preparados como ilustrado no esquema 6. Os materiais de partida da Fórmula Geral (Ia) são reagidos na presença de um catalizador de paládio com um composto organometálico que transfere o radical R1b. O radical R1b representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heteroci- cloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, heterocicloalquil-C1-C4-al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila, heteroarila de 5 a 10 mem-bros, aril-C1-C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros que podem opcionalmente ser mono- ou polisubstituídos por substituin- tes idênticos ou diferentes a partir do grupo que consiste de hidróxi pro-tegido, halogênio, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, NH2 protegido, N(Ra)Rb ou NHRa protegido. Adequado para a reação são as reações de acoplamento conhecidas usando compostos de organomagné- sio (reação Kumada: J. Organomet. Chem., 2002, 653, 288; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, 2002, 1, 335; Top. Curr. Chem., 2002, 219, 1), compostos de organoboro (reação Suzuki: Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749; Chem. Rev., 1995, 95, 2457; Ad-vances in Metal-Organic Chemistry, 1998, 6, 187; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 2201, Top. Curr. Chem., 2002, Vol. 219, 248), compostos de organoestanho (reação Stille: Angew. Chem., 1986, 98, 504; Synthesis, 1992, 803; Org. React., 1997, 50, 1; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 4704; J. Organomet. Chem., 2002, 653, 50) ou compos-tos de organozinco (reação Negishi: Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340; Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diedrich, P. J. Stang, Wi- ley-VCH, 1998, 1; Aust. J. Chem. 2004, 57, 107; Handbook of Organo- palladium Chemistry for Organic Synthesis, E.-I. Negishi, Y. Dumond, 2002, Vol. 1, 767) na presença de um composto de paládio (por exemplo: acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio, alil- cloro(1,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno)paládio, tris(dibenzi- lidenoacetona)dipaládio(0)), um ligante (por exemplo: 2,2’-bis(difenilfos- fino)-1,1’-binafitila, trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-dici- cloexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropilbifenila, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-di-metilxanteno, 2-(dicicloexilfosfino)3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-1,1 ‘-bifenila, 1,1’-bis(di-o-tolilfosfino)ferroceno) em um solvente (por exemplo: N,N-dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, di- metoxietano, terc-butil metil éter) usando uma base (por exemplo: terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametildisilazida de potássio, tripotássio de fosfato, car-bonato césio) em uma temperatura de 40-200°C. A temperatura depende designadamente do solvente. Alternativamente, para os compostos de paládio mencionados acima, é também possível usar outros compostos de paládio que são assim chamados de pré-catalisadores (por exemplo: cloro[2-(dicicloexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-1,1 ‘-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(I-I) ou cloreto de (2-dicicloexilfos-fino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paládio(I-I)).Preferidos para uso nas reações são tetraquis(trifenilfosfina)paládio, acetato de paládio(I-I) com 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binafitila ou 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno ou alilcloro(1,3-bis(2,6-di-isopropil- fenil)imidazol-2-ilideno)paládio. O uso de tetraquis(trifenilfosfina)paládio é particularmente preferido. Aqui, os radicais Ra e Rb podem assumir as definições descritas para a Fórmula Geral (I). No caso que os eletrófilos realizarem funções de hidroxila protegida ou NH2 ou NHRa protegida, esse grupo protetor pode ser removido novamente em uma etapa adici-onal de síntese por um habitual processo da literatura (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 de fevereiro de 2005), Thieme; Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de dezembro de 2006), Wiley- Interscience).
[00177] Nos casos que R1b representa cianeto, a reação de materiais de partida da Fórmula Geral (Ia) pode ser realizada na presença de um dos compostos de paládio descritos acima e na presença de cianeto de zinco em um dos solventes descritos acima a uma temperatura de 40 a 200°C. Aqui, o aquecimento da mistura de reação pode ser tanto por aquecimento termal como no micro-ondas. Particular preferencia é dada aqui para o uso de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em N,N-dimetilforma- mida em uma temperatura de 150°C no micro-ondas.
[00178] Em adição, os materiais de partida da Fórmula Geral (Ia) podem também ser posto em reação com aminas primárias ou secundarias ou com alcóxidos (reação Buchwald-Hartwig: Chemtracts: Inorg. Chem., 1996, 8, 1; Chem. Org. Chem. 1997, 1, 287; Synlett 1997, 329; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046; Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1425; Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131), os quais permitem compostos da Fórmula Geral (Ib) onde R1b = NHRa, NRaRb, NHC(=O)Ra ou ORa para serem obtidos. A reação é realizada na presença de um composto de paládio (por exemplo: paládio(I-I) acetato, tris(dibenzilidenoa- cetona)dipaládio(0)), um ligante (por exemplo: 2,2’-bis(difenilfosfino)- 1,1’-binafitila, trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-dicicloexi- lfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropilbifenila, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxan-teno, 2-(dicicloexilfosfino)3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-1,1 ‘-bifenila,1,1’-bis(di-o-tolilfosfino)ferroceno) em um solvente (por exemplo: N,N- dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxi- etano, terc-butil metil éter) usando uma base (por exemplo: terc-butó- xido de sódio, terc-butóxido de potássio, hexametildisilazida de lítio, he- xametildisilazida de sódio, hexametildisilazida de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio) em uma temperatura de 40 a 200°C. A temperatura depende, designadamente, do solvente. Alternativamente aos compostos de paládio mencionados acima, é também possível uti-lizar outros compostos de paládio que são os chamados pré-catalizado- res (por exemplo: cloro[2-(dicicloexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-tri-iso-propil-1,1‘-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil]paládio(I-I) ou cloreto de (2-dici-cloexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-1,1‘-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]palá-dio(I-I)). Aqui, a reação mencionada por último com pré-catalizadores é preferida.
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Esquema de síntese 6:(R1a representa cloro, bromo, iodo, [(trifluorometil)sulfonil]óxi ou [(nonafluorobutil)sulfonil]óxi.R1b representa a) C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heteroci- cloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, heterocicloalquil-C1-C4-al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila, heteroarila de 5 a 10 mem-bros, aril-C1-C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros que podem opcionalmente ser mono- ou polisubstituído por substituin- tes idênticos ou diferentes a partir do grupo que consiste de um hidróxi protegido, halogênio, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, NH2 pro-tegido, N(Ra)Rb ou NHRa protegido,b) cianeto, c) NHRa, NRaRb, NHC(=O)Ra ou ORa.)
[00179] Um subconjunto dos compostos de acordo com a invenção pode ser preparado como apresentado no Esquema de Síntese 7 por reação de materiais de partida da Fórmula Geral (Ic) com eletrófilos Re- X tais como haletos de alquila, alquilsulfonatos, haletos de arila, arilsul- fonatos, haletos de hetarila ou hetarilsulfonatos. X tem o significado de cloro, bromo, iodo, O(S=O)2CH3, O(S=O)2C6H4CH3 ou O(S=O)2CF3, com X preferencialmente sendo cloro, bromo ou iodo e particular preferencia como bromo.
[00180] Re representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloal-quila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril- C1-C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros que podem opcionalmente ser mono- ou polisubstituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir do grupo que consiste de hidróxi (opcionalmente protegido), halogênio, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, NH2 pro-tegido, NRaRb ou NHRa protegido. Aqui, os radicais Ra e Rb podem as-sumir as definições descritas para Fórmula Geral (I). No caso em que os eletrófilos realizam fuções de hidroxil protegido, NHRa protegido ou NH2 protegido, esse grupo protetor pode ser removido novamente em uma etapa de síntese adicional, por um processo habitual presente na literatura (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 fevereiro de 2005), Thieme; Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de de-zembro de 2006), Wiley-Interscience). Se Re-X tem o significado de ha- leto de alquila ou alquilsulfonato, é possível utilizar bases adequadas tais como, por exemplo, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametildissilazida de potássio, tripotássio de fosfato, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio (WO2003101379 A2; Bioor. Med. Chem., 2008, 16, 1966; J. Med. Chem., 2012, 55, 7141). Além disso, é possível ainda o uso de aditivos tais como, por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de po-tássio, iodeto de césio para a alqueilação. A reação com haletos de arila ativados, arilsulfonatos, haletos hetarila ou hetarilsulfonatos (radicais de remoção de elétrons ou heteroátomos nas posições orto- e/ou para-ao haleto ou sulfonato) pode ocorrer por substituição nucleofílica aromática no haleto de arila ativado, arilsulfonato, haleto de hetarila ou hetarilsul- fonato, sendo da mesma forma possível empregar bases compatíveis tais como, por exemplo, sódio terc-butóxido, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametildisilazida de potássio, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou car-bonato de césio, para a reação (WO200795124 A2, EP2103620 A1). Além disso, a arilação ou heteroarilação dos materiais de partida da Fórmula Geral (Ic) no Esquema de Síntese 7 pode ser realizado por reação com haletos de arila, arilsulfonatos, haletos de hetarila ou hetarilsulfo- natos usando um catalisador de metal de transição à base de cobre conhecidos da literatura (por exemplo: iodeto de cobre(I), óxido de co- bre(I), acetato de cobre(I-I)) (Russ. Chem. Rev., 1974, 43, 1443; Tetrahedron, 2000, 56, 5054; Synlett, 2003, 2428; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2003, 42, 5400; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 1043) ou paládio (por exemplo: acetato de paládio(I-I), tris(dibenzilidenoace- tona)dipaládio(0)) (Acc. Chem. Res., 1998, 31, 852; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046; Top. Cur. Chem., 2002, 219, 131) na presença de uma base adequada (por exemplo: sódio terc-butóxido, terc- butóxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametildi- silazida de potássio, fosfato de tripotássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio) e um ligante (por exemplo: 2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binafitila, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxan-teno, trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 1,1’-bis(di-o-tolilfos- fino)ferroceno, 1,3-di-terc-butil-2-cloro-1,3,2-diazafosfolidina, 2'-(diciclo- exilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina) em um solvente (por exemplo: N,N-dimetilformamida, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, dimeto- xietano, terc-butil metil éter) em uma temperatura de 40 a 200°C. Prefe-rencialmente, os 6-hidroxi-indazóis são reagido com haletos de alquila usando a base carbonato de potássio e o solvente N,N-dimetilforma- mida. As reações são preferencialmente realizadas em 70 a 150°C em micro-ondas durante um período de 1 a 24 horas.
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Esquema de síntese 7: (Re representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C2-C6 alque- nila, C2-C6 alquinila, arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril-C1-C4-al- quila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros o qual pode opcio-nalmente ser mono- ou polisubstituído por substituintes idênticos ou di-ferentes a partir do grupo que consiste de hidróxi (opcionalmente prote-gido), halogênio, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, NH2p protegida , NRaRb ou NHRa protegida.)
[00181] Os ácidos piridinacarboxílico (Intermediário 19), usados com material de partida para a síntese de um subconjunto dos compostos de acordo com a invenção, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos da literatura em concordância com o Esquema de Síntese 8. Alguns dos Intermediários 19 podem se preparados a partir de ésteres carboxílicos (Intermediário 17) por hidró-lise ou - no caso que é um terc-butil éster - por reação com um ácido tais como, por exemplo, cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoroacético. Os Intermediários 19 podem opcinalmente ser produzidos como sais (por exemplo como sal de potássio). Os Intermediários 17 são comerci-almente disponíveis, podem ser preparados por métodos conhecidos da literatura ou são acessíveis a partir dos Intermediários 16 que, como X1, carregam cloro, bromo ou iodo, por reação em uma atmosfera de mo-nóxido de carbono, opcionalmente sob pressão superior a atmosférica na presença de uma fosfina ligante tal como, por exemplo, 1,3-bis(dife- nilfosfino)propano, um composto de paládio tal como, por exemplo, ace-tato de paládio(II) e a base tal como, por exemplo, trietilamina com adi-ção de etanol ou metanol em um solvente tal como, por exemplo, sul- fóxido de dimetila.
[00182] Aqui, o radical R3 representa ciano, C1-C6-alquila substituído ou não substituído, C1-C6-alcóxi substituído ou não substituído, C3-C6- cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila, C5-C11- spirocicloalquila, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquila substituído ou não substituído, arila substituído ou não substituído, heteroarila de 5 a 10 membros, NH2, NHRa, N(Ra)Rb ou N(H)C(=O)Ra.
[00183] No caso especial que R3 tem o significado de C1-C6-alcóxi substituído ou não substituído, NH2, NHRa ou N(Ra)Rb, R3 pode ser in-troduzido por aquecimento do bishalogenado correspondente dos Inter-mediários 15 em que X1 e X2 ,independente um do outro, representam cloro, bromo ou iodo com álcoois ou aminas, que produz os Intermediá-rios 16.
[00184] Se R3 representa C1-C6-alquila substituído ou não substituído (Eur. J. of Org. Chem., 2002, 327), C3-C6-cicloalquila substituído ou não substituído, heterocicloalquila, C5-C11-spirocicloalquila ou C3-C6-ci- cloalquil-C1-C4-alquila substituído ou não substituído, R3 pode ser intro-duzido reagindo os Intermediários 15 com compostos de organometais apropriados. Adequados para este fim são compostos de organolítio (Green Chemistry, 2011, 13, 1110), compostos de organomagnésio ou compostos de organocobre (Angew. Chem., 2013 , 125, 6397). No caso de radicais R3 amino- ou hidróxi-substituído, o grupo funcional no com-posto de organometal carrega um grupo protetor que é conhecido na literatura e, de acordo com a opinião de uma pessoa versada na técnica, adequado (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 de fevereiro de 2005), Thieme; Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de de-zembro de 2006), Wiley-Interscience). Esse grupo protetor pode ser re-movido novamente em uma etapa de síntese adicional, por um processo habitual presente na literatura (Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3a Edição revisada (9 de fevereiro de 2005), Thieme; Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, 4a Edição (8 de dezembro de 2006), Wiley-Interscience). Alternativamente, o radical R3 também pode ser introduzido por meio de um acoplamento de Suzuki catalisado por paládio (Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749; Chem. Rev., 1995, 95, 2457; Advances in Metal-Organic Chemistry, 1998, 6, 187; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2004, 43, 2201, Top. Curr. Chem., 2002, Vol. 219, 248) se R3 é arila substituído ou não substituído ou a heteroarila de 5 a 10 membros. Aqui, R3 é introduzido por meio de um composto de organoboro correspondente na presença de um composto de paládio (por exemplo: acetato de paládio(I-I), tris(di- benzilidenoacetona)dipaládio(0), tetraquis(trifenilfosfina)paládio), a li- gante (por exemplo: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binafitila, trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 2-dicicloexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-bifenila, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, 2-(dicicloexilfos-fino)3,6-dimetóxi-2‘,4‘,6‘-tri-isopropil-1,1‘-bifenila, 1,1'-bis(di-o-tolilfos-fino)ferroceno) em um solvente (por exemplo: N,N-dimetilformamida, acetonitrila, tolueno, xileno, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, me-tanol, etanol, água) usando uma base (por exemplo: carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de tripotássio, fluo- reto de potássio, hidróxido de sódio) e opcionalmente adição de cloreto de lítio em um temperatura de 25 a 200°C. O uso de tetraquis(trifenilfos- fina)paládio é preferido.
[00185] Alternativamente, os Intermediários 17 podem também ser preparados a partir de Intermediários 18. Para introduzir o radical R3, a acima descrita reação de Suzuki com compostos de organoboro
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apropriados é empregada.Esquema de síntese 8: (X1 representa cloro, bromo ou iodo. X2 representa cloro, bromo ou iodo.Rd representa C1-C6-alquila ou benzila.R3, R4 e m apresentam as definições descritas na Fórmula Geral (I).)
[00186] Em concordância com o Esquema de Síntese 9, Intermediários 20, que podem ser preparados de acordo com o Esquema de Síntese 2, podem ser reagidos em uma reação de Negishi (Acc. Chem. Res., 1982, 15, 340; Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diedrich, P. J. Stang, Wiley-VCH, 1998, 1; Aust. J. Chem. 2004, 57, 107; Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, E.-I. Negishi, Y. Dumond, 2002, Vol. 1, 767) com reagentes de alquilzinco primários e secundários na presença de um catalizador de paládio, que permite a preparação de um subconjunto (Ie) dos compostos de acordo com a invenção onde Rg = C1-C6-alquila primária ou secundária. A preferência é dada à reação com dietilzinco ou brometo de 2-metilpropil-zinco.
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Esquema de síntese 9: (Rg representa C1-C6-alquila primária ou secundária)
[00187] Além disso, intermediários podem ser obtidos de acordo com o Esquema de Síntese 10: os Intermediários 9 podem ser posto para reagir em um acoplamento de amida como descrito no Esquema de Síntese 1 para fornecer os Intermediários 21. O uso de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida em combinação com hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol é preferido. Intermediários 21 podem então serem convertidos por reação com ácido trifluoroacético em Intermediários 22 que, em uma reação de acoplamento de amida, pode ser reagida analogamente aos métodos descritos no Esquema de Síntese 1 para obter compostos exemplares.
Figure img0028
Esquema de síntese 10:
[00188] Intermediários do tipo 2b podem ser obtidos de acordo com o Esquema de Síntese 11: Intermediários 12b são colocados para reagir com carbonocloridato de benzila e N-etil-N-isopropilpropano-2-amina em THF para fornecer Intermediários 23. A reação com ácido trifluoroa- cético em diclorometano, em seguida, leva aos Intermediários 2b que são colocados para reagir, ainda de acordo com o Esquema de Síntese 1, para fornecer os compostos de acordo com a invenção.
Figure img0029
Esquema de síntese 11: Abreviações
Figure img0030
Métodos Métodos de HPLC analítica: Método A1: UPLC (ACN-HCOOH): Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; fase móvel A: água + 0,1% por volume de ácido fórmico (99%), fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; taxa de fluxo 0,8 mL/min; temperatura: 60°C; injeção: 2 μl; varredura DAD: 210-400 nm; ELSD. Método A2: UPLC (ACN-NH3): Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; fase móvel A: água + 0,2% por volume de amônia (32%), fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; taxa de fluxo 0,8 mL/min; temperatura: 60°C; injeção: 2 μl; varredura DAD: 210-400 nm; ELSD. Método A3: (LC-MS) Instrumento: Agilent 1290 Infinity LC; coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; fase móvel A: água + 0,05% por volume de ácido fór- mico, fase móvel B: acetonitrila + 0,05% por volume de ácido fórmico; gradiente: 0-1,7 min 2-90% B, 1,7-2,0 min 90% B; taxa de fluxo 1,2 mL/min; temperatura: 60°C; injeção: 2 μl; varredura DAD: 190-390 nm; MS: Agilent TOF 6230. Método A4: (LC-MS) Instrumento: Waters Acquity; coluna: Kinetex (Phenomenex), 50x2 mm; fase móvel A: água + 0,05% por volume de ácido fórmico, fase móvel B: acetonitrila + 0,05% por volume de ácido fórmico; gradiente: 0-1,9 min 1-99% B, 1,9-2,1 min 99% B; taxa de fluxo 1,5 mL/min; temperatura: 60°C; injeção: 0,5 μl; varredura DAD: 200-400 nm. HPLC preparativo métodos: Método P1: Sistema: Sistema de autopurificação Waters: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; coluna: XBridge C18 5μm 100x30 mm; fase móvel: A: água + 0,1% por volume de ácido fórmico, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0-8 min 10-100% B, 8-10 min 100% B; taxa de fluxo: 50 mL/min; temperatura: temperatura ambiente; solução: max. 250 mg / max. 2,5 mL DMSO ou DMF; injeção: 1 x 2,5 mL; detecção: alcance de varredura DAD 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, alcance de varredura 160-1000 m/z. Método P2: Sistema: Sistema de autopurificação Waters: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; coluna: XBridge C18 5μm 100x30 mm; fase móvel: A: água + 0,2% por volume de amônia (32%), fase móvel B: metanol; gradiente: 0-8 min 3070% B; taxa de fluxo: 50 mL/min; temperatura: temperatura ambiente; detecção: alcance de varredura DAD 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, alcance de varredura 160-1000 m/z; ELSD. Método P3: Sistema: Labomatic, bomba: HD-5000, coletor de fração: LABOCOL Vario-4000, detector UV: Knauer UVD 2,1S; coluna: XBridge C18 5μm 100x30 mm; fase móvel A: água + 0,2% por volume de amônia (25%), fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0-1 min 15% B, 1-6,3 min 15-55% B, 6,3-6,4min 55-100% B, 6,4-7,4min 100% B; taxa de fluxo: 60 mL/min; temperatura: temperatura ambiente; solução: max. 250 mg / 2 mL DMSO; injeção: 2 x 2 mL; detecção: UV 218 nm; software: SCPA PrepCon5. Método P4: Sistema: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; coluna: Chiralpak IA 5μm 250x20 mm; fase móvel A: metanol, fase móvel B: etanol; gradiente: isocrático 50% B; taxa de fluxo: 15 mL/min; temperatura: temperatura ambiente; detecção: UV 254 nm. Método P5: Sistema: Labomatic, bomba: HD-5000, coletor de fração: LABOCOL Vario-4000, detector UV: Knauer UVD 2,1S; coluna: Chro-matorex RP C18 10μm 125x30 mm, fase móvel: A: água + 0,1% por volume de ácido fórmico, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0 - 15 min 65 - 100% B; taxa de fluxo: 60 mL/min; temperatura: temperatura ambiente; solução: max. 250 mg / 2 mL DMSO; injeção: 2 x 2 mL; de-tecção: UV 254 nm; software: SCPA PrepCon5. Micro-onda CEM Discover S-Class; autoamostrador: CEM Explorer; software: CEM Synergy; método: Modo de aquecimento dinâmico, 300 W, 18 barra máx. Intermediários 2-Fluoro-5-nitro-4-(trifluorometóxi)benzaldeído
Figure img0031
[00189] 20,9 g (100,4 mmol) de 2-fluoro-4-(trifluorometóxi)benzalde- ído foram dissolvidos em 100 mL de ácido sulfúrico (W=96%) e, em um frasco de três gargalos equipado com agitador mecânico, funil de gote- jamento e termômetro interno, resfriado para -15°C. Durante um período de 60 min, o ácido de nitração (28 mL de ácido sulfúrico (w=96%) em 14 mL de ácido nítrico (w=65%)), que foi preparado e arrefecido previa-mente, foi adicionado gota a gota a essa solução. Durante a adição, a temperatura interna flutuou entre -15°C e -12°C. Após o fim da adição gota a gota, continuou-se a agitação por mais uma hora (temperatura interna de -13°C). A mistura de reação foi adicionada ao gelo e extraída três vezes com, em cada caso, 150 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Isso forneceu 25,4 g (100% do valor teórico) do composto título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ = 7,34 (dd, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 10,34 (s, 1 H). Intermediário 0-2 5-Nitro-6-(trifluorometóxi)-1H-indazol
Figure img0032
[00190] 25,4 g (100,4 mmol) de 2-fluoro-5-nitro-4-(trifluorome- tóxi)benzaldeído foram inicialmente carregados em 200 mL de etanol absoluto, e 25 mL (513,6 mmol) de hidrato de hidrazina foram adiciona-dos. A cor da solução escureceu. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por 2 h. A mistura de reação foi então adicionadas a 1,4 L de água e agitada vigorosamente por 10 minutos. O precipitado formado foi separado por filtração com sucção e lavado três vezes com , em cada caso, 40 mL de água. O sólido resultante foi secado em uma câmara de secagem a vácuo a +50°C durante a noite. Isso forneceu 19,4 g (78% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,03min MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,86 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 13,87 (br. s., 1 H). Intermediário 0-3 6-(Benzilóxi)-5-nitro-1H-indazol
Figure img0033
[00191] 20,0 g (111,6 mmol) de 5-nitro-1H-indazol-6-ol (CAS No. 1082041-56-2) foram inicialmente carregados em 750 mL de tetraidro- furano, e 13,9 mL (134,0 mmol) de álcool de benzílico e 35,1 g (134,0 mmol) de trifenilfosfina foram adicionados. A solução foi arrefecida para 0°C, e 26,03 mL (134,0 mmol) de dicarboxilato de di-isopropilazo foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h e em seguida a 25°C por 24 h. Água foi adicionada em seguida, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e concentradas. O resíduo foi absorvido em diclorometano, Isolute® HM-N (Biotage) foi adicionado e durante a concentração o resíduo foi adsolvido em Isolute. O Isolute foi aplicado a um cartucho (750 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; taxa de fluxo: 200 mL/min; gradiente: isocrático 88:12 (1 CV), 88:12->20:80 (10 CV), isocrático 20:80 (2 CV)). As frações dos produtos combinados fo-ram concentradas e secas. Isso forneceu 18,908 g (63% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,09 min MS (ESIpos): m/z = 270 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 5,35 (s, 2 H), 7,25 - 7,57 (m, 6 H), 8,20 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 13,38 (br. s., 1 H). Intermediário 0-4 6-Etóxi-5-nitro-1H-indazol
Figure img0034
[00192] 100 mg (0,56 mmol) de 5-nitro-1H-indazol-6-ol (CAS No. 1082041-56-2) foram inicialmente carregados em 668 μl de N, N-dime- tilformamida, e 93 mg (0,67 mmol) de carbonato de potássio e 54 μl (0,67 mmol) de iodoetano foram adicionados. A solução foi aquecida em um micro-ondas a 60°C por 1 h. Água foi em seguida adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, filtradas através de um filtro hidrofóbico e concentradas. O resíduo foi absorvido em diclorometano, Isolute® HM-N (Biotage) foi adicionado e durante a concentração o resíduo foi adsorvido em Isolute. O Isolute foi aplicado a um cartucho (25 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cro- matografia foi realizadas usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; taxa de fluxo: 25 mL/min; gradiente: isocrático 88:12 (1 CV), 88:12->0:100 (10 CV), isocrático 0:100 (2 CV)). As frações de produto combinadas foram concentradas e secas. Isso forneceu 89 mg (77% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,89 min MS (ESIpos): m/z = 208 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,37 (t, 3 H), 4,23 (q, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 13,31 (br. s., 1 H). Intermediário 0-5 5-Nitro-1H-indazol-6-carboxilato de metila
Figure img0035
[00193] 4,60 g (26,1 mmol) de 1H-indazol-6-carboxilato de metila fo ram dissolvidos em 120 mL de ácido sulfúrico (W=96%) e, em um frasco de três gargalos equipado com agitador mecânico, funil de gotejamento e termômetro interno, arrefeceu-se para -15°C. Durante um período de 15 minutos, o ácido de nitração (9,2 mL de ácido sulfúrico (w=96%) em 4 mL de ácido nítrico (w=65%)), que foi preparado e arrefecido previa-mente, foi adicionado gota a gota a essa solução. Durante a adição, a temperatura interna flutuou entre -15°C e -12°C. Após o término da adi-ção gota a gota, continuou-se a agitação por mais uma hora (tempera-tura interna -5°C). A mistura de reação foi adicionada ao gelo, e o pre-cipitado formado foi separado por filtração com sucção, lavado com água e secado em um gabinete de secagem a 50°C sobre pressão reduzida. Isso forneceu 5,49 g (91% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,21 min MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,85 (s, 3 H) 6,01 (s, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,79 - 7,91 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 12,84 (br. s., 1 H). Intermediário 1-1 6-(Trifluorometóxi)-1H-indazol-5-amina
Figure img0036
[00194] 10,0 g (40,5 mmol) de 5-nitro-6-(trifluorometóxi)-1H-indazol (Intermediário 0-2) foram dissolvidos em 400 mL de metanol. A solução foi em seguida desgaseificada e inundada com nitrogênio (isso foi repe-tido duas vezes). 2,48 g (2,0 mmol) de paládio em carbono ativado foram adicionados. O frasco foi evacuado e inundado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada sob pressão de hidrogênio padrão a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada atra-vés de um filtro PTFE com Celite e concentrada. Isso forneceu 7,2 g (74% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,75 min MS (ESIpos): m/z = 218 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 4,91 (s, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 12,72 (br. s., 1 H). Intermediário 1-2 5-Amino-1H-indazol-6-ol
Figure img0037
[00195] Analogamente ao Intermediário 1-1, 6,5 g (36,3 mmol) de 5- nitro-1H-indazol-6-ol (CAS No. 1082041-56-2) foram dissolvidos em 1,5 l de metanol e hidrogenado com 193 mg (1,8 mmol) de paládio em carbono ativado sob pressão de hidrogênio padrão a 25°C por 5 h. Isso forneceu 5,28 g (98% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,26 min MS (ESIpos): m/z = 150 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,37 (br. s., 2 H) 6,71 - 6,78 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 12,17 (br. s., 1 H). Intermediário 1-3 6-(Benzilóxi)-1H-indazol-5-amina
Figure img0038
[00196] 18,5 g (68,7 mmol) de 6-(benzilóxi)-5-nitro-1H-indazol (Inter mediário 0-3) foram dissolvidos em 500 mL de etanol e inicialmente car-regados em um frasco de três gargalos de 1L com agitador mecânico e condensador de refluxo, e 100 mL de água foram adicionados. 19,2 g (343,5 mmol) de pó de ferro e 1,84 g (34,35 mmol) de cloreto de amônia foram então adicionados. A suspensão marrom foi aquecida em refluxo por 4 h. A mistura de reação foi arrefecida a 25°C usando um banho de água e filtrado através de Celite (filtrado límpido). A massa filtrada foi lavada com etanol. O filtrado foi concentrado até cerca de 200 mL de solvente serem deixados. A mistura de reação foi adicionada a 2 L de água. A suspensão foi arrefecida e o precipitado resultante foi então se-parado por filtração com sucção. A massa filtrada foi lavada duas vezes com, em cada caso, 150 mL de água e duas vezes com, em cada caso, 100 mL de dietil éter. O precipitado foi secado em uma câmara de se-cagem a vácuo em 50°C por 5 h e então re-hidrogenado por 5 h usando 193 mg (1,81 mmol) de paládio em carbono ativado a 25°C sob pressão de hidrogênio padrão. Isso forneceu 15,28 g (92% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,66 min MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4,54 (s, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,22 - 7,45 (m, 3 H), 7,48 - 7,57 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 12,43 (br. s., 1 H). Intermediário 1-4 6-Isopropóxi-1H-indazol-5-amina
Figure img0039
[00197] 10 g (45,2 mmol) de 6-isopropóxi-5-nitro-1H-indazol (CAS No. 1082041-56-2) foram dissolvidos em 200 mL de etanol e hidrogena- dos com 1,20 g (1,13 mmol) de paládio em carbono ativado sob pressão de hidrogênio padrão a 25°C por 24 h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, a massa filtrada foi lavada com etanol e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi submetido à dissolução incipiente com um pouco de etanol em um banho de ultrassônico, dietil éter foi adicionado e o resíduo foi digerido ainda no banho ultrassônico. O sólido foi separado por filtração com sucção e lavado com um pouco de dietil éter e hexano, fornecendo 4,69 g (54%) do produto. O filtrado foi concentrado e aplicado a um cartucho Biotage SNAP (100 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; gradiente: 90:10->35:65 (9,2 CV), isocrático 35:65 (1 CV)). As frações de produto combinadas foram concentradas e o resíduo foi digerido com uma mistura de hexano e diclorometano (2:1) em um banho ultrassônico. O sólido formado foi separado por filtração. Isso forneceu um adicional de 2,36 g (27% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,75 min MS (ESIpos): m/z = 192 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 4,43 (s, 2 H), 4,57 - 4,68 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 12,34 (br. s., 1 H). Intermediário 1-5 6-Etóxi-1H-indazol-5-amina
Figure img0040
[00198] Analogamente ao Intermediário 1-1, 65 mg (0,31 mmol) de 6-etóxi-5-nitro-1H-indazol (Intermediário 0-4) foram dissolvidos em 4,1 mL de metanol e hidrogenado com 33 mg (0,03 mmol) de paládio em carbono ativado sob pressão de hidrogênio padrão a 25°C por 5 h. Isso forneceu 54 mg (97% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,64 min MS (ESIpos): m/z = 178 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,40 (t, 3 H), 4,07 (q, 2 H), 4,47 (br. s., 2 H), 6,81 (s, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 12,39 (br. s., 1 H). Intermediário 1-6 Metil 5-amino-1H-indazol-6-carboxilato
Figure img0041
[00199] Analogamente ao Intermediário 1-1, 5,48 g (24,8 mmol) de 5-nitro-1H-indazol-6-carboxilato de metila (Intermediário 0-9) foram dis-solvidos em 293 mL de metanol e hidrogenados com 1,32 g (1,24 mmol) de paládio em carbono ativado sob pressão de hidrogênio padrão a 25°C por 3 h. Isso forneceu 4,52 g (91% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,75 min MS (ESIpos): m/z = 222 (M+H)+ 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,85 (s, 3 H), 6,05 (br. s., 2 H), 6,99 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 12,83 (br. s., 1 H). Intermediário 2-1 (6-metil-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0042
[00200] 10,3 g (70,0 mmol) de 6-metil-1H-indazol-5-amina (CAS No: 81115-45-9) foram suspensos em 150 mL de tetraidrofurano, 13,4 mL (80,0 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados e a mistura foi resfriada a 0°C. Após adição de 5,52 g (25,3 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila a 0°C, a mistura foi em seguida agitada a 25°C por 18 h. A mistura foi concentrada, fornecendo 17,6 g de um produto bruto que foi usado sem purificação. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,01 min MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+. Intermediário 2-2 (6-metóxi-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0043
[00201] 4,0 g (24,5 mmol) de 6-metóxi-1H-indazol-5-amina (CAS No. 749223-61-8) foram dissolvidos em 30 mL de tetraidrofurano, e 5,35 g (24,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 18 h. A mistura foi então concentrada e o resíduo suspendido em 20 mL de diclorometano. 200 mL de hexano foram adicionados e a suspenção resultante foi agitada com resfriamento por banho de gelo por 25 minutos. O precipitado foi separado por filtração com sucção, lavado duas vezes com 25 mL de hexano e secado. Isso forneceu 4,83 g (75% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,08 min MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ = 1,56 (s, 9 H), 3,95 (s, 3 H), 6,88 (s, 1 H), 7,12 (br. s., 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,40 (br. s., 1 H). Intermediário 2-3 [6-(trifluorometóxi)-1H-indazol-5-il]carbamato de terc-butila
Figure img0044
[00202] 5,0 g (23,0 mmol) de 6-(trifluorometóxi)-1H-indazol-5-amina (Intermediário 1-1) foram suspendidos em 100 mL de tetraidrofurano, 4,81 mL (27,6 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados e a mistura foi resfriada a 0°C. Após adição de 5,52 g (25,3 mmol) de dicar-bonato de di-terc-butila a 0°C, a mistura foi em seguida agitada a 25°C por 18 h. Outra porção de 3,52 g (16,1 mmol) de dicarbonato de di-terc- butila foi adicionada, e a mistura foi agitada a 25°C por mais 24 h. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por outras 24 h. A mistura de reação foi então concentrada, absorvida em acetato de etila e lavada com 0,5 M ácido hidroclorídrico, solução saturada de bicarbonato de só-dio e solução de cloreto de sódio saturado. As fases orgânicas combi-nadas foram secadas sobre sulfato de sódio e a solução foi, após filtra-ção, concentradas. O resíduo foi absorvido em diclorometano, Isolute® HM-N (Biotage) foi adicionado e durante a concentração o resíduo foi adsorvido em Isolute. O Isolute foi aplicado a um cartucho Biotage SNAP (340 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; gradiente: isocrático 90:10 (3 CV), 90:10->80:20 (2 CV), isocrático 80:20 (7 CV), 80:20->75:25 (1 CV), iso- crático 75:25 (7 CV)). As frações de produto combinadas foram concentradas e o sólido amarronzado foi secado sob pressão reduzida. Isso forneceu 3,48 g (48% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,15 min MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ =1,44 (s, 9 H), 7,51 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H). Intermediário 2-4 (6-hidróxi-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0045
[00203] 8,05 g (36,8 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila foi sus pendido em 125 mL de tetraidrofurano e 5,0 g (33,5 mmol) de 5-amino- 1H-indazol-6-ol (Intermediário 1-2) foram adicionados, um pouco de cada vez, com agitação. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h. A mistura de reação foi subsequentemente concentrada, o resíduo foi absorvido em metanol e 2 mL de 1 M solução aquosa de hidróxido sódio e 2 mL de água foram adicionados. A mistura foi agitada por mais 30 min e o metanol foi então destilado. 1 M de ácido hidroclorídrico foi adi-cionado ao resíduo até um pH de 7 ter sido atingido. A mistura foi então extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram se-cadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Isso forneceu 7,50 g (90% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,95 min MS (ESIpos): m/z = 250 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,47 (s, 9 H) 6,88 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 10,19 (br. s., 1 H) 12,50 (s, 1 H). Intermediário 2-5 (6-fluoro-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0046
[00204] Analogamente ao Intermediário 2-2, 4,96 g (32,8 mmol) de 6-fluoro-1H-indazol-5-amina (CAS No.: 709046-14-0), 7,16 g (32,8 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila e 6,28 mL (36 mmol) de N,N-di- isopropiletilamina foram dissolvidos em 51 mL de tetraidrofurano e agitados a 25°C por 20 h. Isso forneceu 5,72 g (69% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,01 min MS (ESIpos): m/z = 252 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9H), 7,35 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 13,08 (s, 1H). Intermediário 2-6 (6-bromo-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0047
[00205] 7,05 g (17,1 mmol) da mistura de 6-bromo-5-[(terc-butoxicar- bonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila e 6-bromo-5-[(terc- butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butila (Interme-diários 10 e 11) foram dissolvidos em 141 mL de dimetilformamida, e 2,17 g (20,5 mmol) de carbonato de sódio em 71 mL de água foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 85°C por 24 h. Dicloro- metano foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com 0,5 M de ácido hidroclorídrico e solução de cloreto de sódio saturada, secada so-bre sulfato de sódio e concentrada. O produto foi secado sob pressão reduzida. Isso forneceu 5,35 g (98% do valor teórico) do produto. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,09 min MS (ESIneg): m/z = 310 (M(79Br)-H)+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) δ = 1,57 (s, 9 H) 7,01 (br. s., 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H). Intermediário 2-7 [6-(benzilóxi)-1H-indazol-5-il]carbamato terc-butila
Figure img0048
[00206] 7,50 g (30,1 mmol) de (6-hidróxi-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 2-4) foram dissolvidos em 150 mL de N,N- dimetilformamida, e 5,66 g (33,1 mmol) de brometo de benzila e 8,32 g (60,2 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados com agitação. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 24 h. A mistura de reação foi então diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgâ-nicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio satu-rada, As fases foram separadas e filtradas através de um filtro hidrofó- bico. O resíduo foi absorvido em diclorometano e durante a concentração adsorvida em Isolute. O Isolute foi aplicado a um cartucho Biotage SNAP (340 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; gradiente 100:0->60:40 (10 CV), isorá- tico 60:40 (9 CV)). As frações de produto combinadas foram concentradas e secadas sob pressão reduzida. Isso forneceu 3,46 g (34% do valor teórico) do produto. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,27 min MS (ESIpos): m/z = 340 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CLOROFORM-d): δ = 1,55 (s, 9 H) 5,20 (s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,36 - 7,49 (m, 5 H) 7,94 (d, J=0,75 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H). Intermediário 2-8 terc-butil-1H-indazol-5-ilcarbamato
Figure img0049
[00207] 25,5 g (191,5 mmol) de 1H-indazol-5-amina (CAS No. 19335 11-6) foram inicialmente carregados em 300 mL de tetraidrofurano, 37 mL de N,N-di-isopropiletilamina foram adicionados, 41,8 g (191,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados um pouco de cada vez e a mistura foi agitada a 25°C por 24 h. A mistura foi concentrada, fornecendo 44,6 g (95% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,96 min MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9H), 7,24 - 7,46 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,24 (br. s., 1H), 12,86 (br. s., 1H). Intermediário 2-9 (3-metil-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0050
1,00 g (6,8 mmol) de 3-metil-1H-indazol-5-amina foram reagidos analo-gamente com 1,48 g (6,8 mmol) de carbonato de di-terc-butila e 1,3 mL (7,5 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina em 15 mL de THF durante a noite. A concentração forneceu 1,70 g do composto título como um pro-duto bruto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,01 min MS (ESIpos): m/z = 248 (M+H)+. Intermediário 2-10 (6-isopropóxi-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0051
[00208] Analogamente ao Intermediário 2-2, 2,2 g (11,6 mmol) de 6- isopropóxi-1H-indazol-5-amina (Intermediário 1-4) foram reagidos com 2,52 g (11,6 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila e 2,21 mL (12,7 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina. Isso forneceu 2,72 g (81% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,20 MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,34 (d, 6H), 1,47 (s, 9H), 4,63- 4,74 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 12,68 (s, 1H). Intermediário 2-11 (6-cloro-1H-indazol-5-il)carbamato de benzila
Figure img0052
[00209] 6,1 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados a 4,61 g de terc-butil-5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-6-cloro-2H-indazol-2-carbo- xilato (Intermediário 23-1, produto bruto) em 40 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada e o sólido foi separado por filtração com sucção, lavado com água e dietil éter e se-cado. Isso forneceu 2,11 g de um sólido marrom claro (produto bruto). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, sinais selecionados): δ [ppm]= 5,13 (s, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,13 (br. s., 1H), 13,15 (br. s., 1H). Intermediário 3-1 {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metil-2H-indazol-2-il}acetato de etila
Figure img0053
[00210] 10,0 g (40,4 mmol) de (6-metil-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 2-1) foi agitado com 9,00 mL (80,9 mmol) de bromoacetato de etila em 75 mL de tetraidrofurano na presença de 17,1 mL (80,9 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina a 70°C por 24 h. O sólido precipitado foi filtrado e lavado duas vezes com acetato de etila. Água foi adicionada ao filtrado e a fase orgânica foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lava-das com 1 M de solução de ácido hidroclorídrico, solução de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada e concentradas. O resíduo foi absorvido em diclorometano, Isolute® HM-N (Biotage) foi adicionado e durante a concentração o resíduo foi adsorvido em Isolute. O Isolute foi aplicado a um cartucho Biotage SNAP (340 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/ace- tato de etila; taxa de fluxo: 100 mL/min; gradiente: isocrático 100:10 (1 CV), 100:0->50:50 (20 CV), isocrático 50:50 (0,2 CV)). As frações de produto combinadas foram concentradas e secadas. Isso forneceu 8,90 g (42% do valor teórico) do composto título.
[00211] Em um segundo experimento, 213 mg do composto título foram obtidos analogamente a partir de 2,00 g de (6-metil-1H-indazol-5- il)carbamato de terc-butila usando 2,24 g de carbonato de potássio em vez de N,N-dicicloexilmetilamina a 80°C em N,N-dimetilformamida, com duas sucessivas purificações em sílica gel (hexano/acetato de etila). UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,14 min MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+ 1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 4,16 (q, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,40 (s, 1H). Intermediário 3-2 {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acetato de ben-zila
Figure img0054
[00212] Analogamente ao Intermediário 3-1, 4,17 g (15,8 mmol) de (6-metóxi-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 2-2) em 50 mL de THF foram agitados com 2,51 mL (15,8 mmol) de bromo- acetato de benzila e 3,36 mL (15,8 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina a 65°C por 4 h, 2,51 mL (15,8 mmol) de bromoacetato de benzila e 3,36 mL (15,8 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina foram então adicionados e a mistura foi agitada a 65°C por mais 18 h. Processamento e purificação por cromatografia de coluna usando o sistema de purificação flash Iso-lera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; taxa de fluxo: 100 mL/min; gradiente: isocrático 100:10 (5 min), 100:0->75:25 (20 min), iso- crático 75:25 (5 min), 75:25->50:50 (15 min), isocrático 50:50 (5 min), 50:50->20:80 (6 min)) forneceu 3,22 g (47% do valor teórico) do com-posto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,37 min MS (ESIpos): m/z = 412 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,47 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,28 - 7,42 (m), 7,79 (s, 1H), 7,94 (br. s., 1H), 8,21 (s, 1H). Intermediário 3-3 {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-2-il}ace- tato de etila
Figure img0055
[00213] Analogamente ao Intermediário 3-1, 3,17 g (10,0 mmol) de [6-(trifluorometóxi)-1H-indazol-5-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 2-3), 5,54 mL (50 mmol) de bromoacetato de etila e 10,7 mL (50 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina em 20 mL de tetraidrofurano foram aquecidos a 70°C por 24 h. Processamento de purificação por cromato- grafia de coluna usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/diclorometano/acetato de etila; gradiente: isocrático 90:5:5 (5 CV), 90:5:5->85:7,5:7,5 (5 CV), isocrático 85:7,5:7,5 (11 CV), 85:7,5:7,5->80:10:10 (3 CV), isocrático 80:10:10 (9 CV)) forne-ceu 512 mg (13% do valor teórico) do produto. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,29 min MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,22 (t, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 4,18 (q, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,44 (d, 1 H), 8,75 (s, 1 H). Intermediário 3-4 {6-(benzilóxi)-5-[(tert-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de etila
Figure img0056
[00214] Analogamente ao Intermediário 3-1, 3,46 g (10,2 mmol) de [6-(benzilóxi)-1H-indazol-5-il]carbamato de terc-butila (Intermediário 27), 2,26 mL (20,3 mmol) de bromoacetato de etila e 4,36 mL (20,3 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina em 50 mL de tetraidrofurano foram aquecidos a 70°C por 2 h. Outro 2,26 mL (20,3 mmol) de bromoacetato de etila e 4,36 mL (20,3 mmol) de N,N-dicicloexilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70°C por mais 22 h. Processamento e purificação por cromatografia de coluna usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; gradiente 90:10- >65:35 (10 CV), isorático 65:35 (5 CV), 65:35->50:50 (5 CV), isocrático 50:50 (5 CV)) forneceu 2,37 g (55% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,43 min MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d): δ = 1,28 (t, 3 H), 1,54 (s, 9 H), 4,25 (q, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,32 - 7,49 (m, 5 H), 7,82 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H). Intermediário 3-5 {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fluoro-2H-indazol-2-il}acetato de etila
Figure img0057
[00215] Analogamente ao Intermediário 3-1, 5,44 g (21,6 mmol) de (6-fluoro-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 2-5), 4,80 mL (43,3 mmol) de bromoacetato de etila e 9,18 mL (43,3 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina em 30 mL de tetraidrofurano foram agitados por 72h, com um adicional de 0,96 mL (8,6 mmol) de bromoacetato de etila e 1,84 mL (8,6 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina sendo adicionada após 24 h e 48 h, respectivamente. A mistura foi concentrada, absorvida em diclorometano, lavada com água, secada e concentrada. Processamento e purificação por cromatografia de coluna usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/diclo- rometano/acetato de etila; isocrático 40:48:12 (8 CV)) fornece 3,75 g (47% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,15 min MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 4,17 (q, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,80 (s, 1H). Intermediário 3-6 {6-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de etila
Figure img0058
[00216] Analogamente ao Intermediário 3-1, 4,85 g (15,5 mmol) de (6-bromo-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 2-6), 6,89 mL (62,1 mmol) de bromoacetato de etila e 13,3 mL (62,1 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina em 50 mL de tetraidrofurano foram agitados a 70°C por 24 h. Processamento e purificação por cromatogra- fia de coluna usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/diclorometano/acetato de etila; gradiente: isocrá- tico 80:10:10 (16 CV), 80:10:10->75:12,5:12,5 (1 CV), isocrático 75:12,5:12,5 (8 CV)) forneceu 2,01 g (32% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,27 min MS (ESIpos): m/z = 398 (M(79Br)+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,17 (q, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,54 (s, 1H). Intermediário 3-7 {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de etila
Figure img0059
[00217] 10,5 g (76,3 mmol) de carbonato de potássio e 4,67 mL (42,0 mmol) de bromoacetato de etila foram adicionados a 8,90 g (38,1 mmol) de 1H-indazol-5-ilcarbamato de terc-butila (Intermediário 2-8) em 80 mL de N,N-dimetilformamida e a mistura foi agitada a 80°C por 24 h. A mis-tura foi diluída com água e extraída com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada, secada e concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano/acetato de etila). Isso forneceu 2,4 g do composto tí-tulo como componente principal de uma mistura com 1H-indazol-5-ilcar- bamato de terc-butila (material de partida). 1H-RMN (500 MHz, CLOROFORM-d, sinais selecionados): δ = 1,28 (t, 3H), 4,25 (q, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H). Intermediário 3-8 {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metil-2H-indazol-2-il}acetato de etila
Figure img0060
[00218] Uma mistura de 1,70 g de (3-metil-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 2-9) (produto bruto) e 842 μl (7,6 mmol) de bromoacetato de etila e 1,90 g (13,7 mmol) de carbonato de potássio em 10 mL de N,N-dimetilformamida foi agitado a 80°C por 5 h. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila e o estrato foi lavado com água e solução de cloreto de sódio saturada, secado e concentrado. O resíduo foi purificado por purificação de croma- tografia de coluna em sílica gel (hexano/acetato de etila). Isso forneceu 436 mg do composto título como um produto bruto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,12 min MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+. Intermediário 3-9 3-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}propanoato de etila
Figure img0061
[00219] 1,0 g (4,3 mmol) de 1H-indazol-5-ilcarbamato terc-butila (In termediário 2-8), 656 μl (5,1 mmol) de bromopropionato de etila e 1,30 g (9,4 mmol) de carbonato de potássio em 6,4 mL de N,N-dimetilforma- mida foram aquecidos a 80°C por 90 min. Processamento e purificação por cromatografia de coluna usando o sistema de purificação flash Iso-lera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; gradiente 100:0- >80:20 (5 CV), 80:20->70:30 (5 CV), 70:30->60:40 (5 CV)) forneceu 640 mg (45% do valor teórico) do produto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,12 min MS (ESIpos): m/z = 334 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,13 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 3,00 (t, 2H), 4,04 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,43 -7,50 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,23 (s, 1H). Intermediário 3-10 {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-isopropóxi-2H-indazol-2-il}acetato de etila
Figure img0062
[00220] Analogamente ao Intermediário 3-5, 2,72 g (9,3 mmol) de (6- isopropóxi-1H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 2-10) foram reagidos com 3,10 mL (28,0 mmol) de bromoacetato de etila. Isso forneceu 1,84 g (52% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,32 min MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 1,34(d, 6H), 1,48 (s, 9H), 4,16 (q, 2H), 4,68 - 4,75 (m, 1H), 5,27 (s,2H), 6,98 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). Intermediário 3-11 2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}propanoato de etila
Figure img0063
[00221] A mistura de 15,0 g (64,3 mmol) de 1H-indazol-5-ilcarbamato de terc-butila (Intermediário 2-8), 9,21 mL (70,7 mmol) de 2-bromopro- panoato de etila e 17,8 g (128,6 mmol) de carbonato de potássio em 100 mL de N,N-dimetilformamida foi agitado a 80°C por 24 h. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio saturada e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano/acetato de etila). Isso forneceu 6,10 g (28% do valor teórico) do composto título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,14 (t, 3H), 1,49(s, 9H), 1,77 (d, 3H), 4,07 - 4,17 (m, 2H), 5,52 (q, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,85 (br. s., 1H), 8,32 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). Intermediário 3-12 (5-{[(benziloxyicarbonil]amino}-6-cloro-2H-indazol-2-il)acetato de terc- butila
Figure img0064
2,11 g de (6-cloro-1H-indazol-5-il)carbamato de benzila (Intermediário 2-11) foram inicialmente carregados em 20 mL de THF, 1,5 mL de bro- moacetato de terc-butila e 2,2 mL de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 65°C durante a noite. Mais 0,75 mL de bromoacetato de terc-butila e 1,1 mL de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70°C durante a noite. O sólido foi separado por filtração, a massa filtrada foi lavada com acetato de etila, água foi adicionada ao filtrado, a mistura foi extraída com ace-tato de etila e o extrato foi lavado com 1M de solução aquosa de ácido hidroclorídrico, solução de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio, filtrado através de um filtro hidrofóbico e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel. Isso forneceu 950 mg do composto título como uma espuma amarela. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,43 (s, 9H), 5,14 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,29 - 7,47 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,09 (s, 1H). Intermediário 4-1 Ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metil-2H-indazol-2-il}acético
Figure img0065
[00222] 10,7 g (254 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio dissol vido em 50 mL de água foram adicionados a 10,6 g (25,4 mmol, 80%) de {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metil-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-1) em 100 mL de tetraidrofurano e 10 mL de etanol, e a mistura foi agitada. Isso resultou na precipitação de um sólido. Após 18 h, a mistura de reação foi diluída com água e acidificada para pH 4 usando 2M de ácido hidroclorídrico, e o sólido foi separado por filtração, lavado com água e dietil éter e secado. Isso forneceu 6,98 g (87% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,92 min MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9H), 2,25 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Intermediário 4-2 Ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acético
Figure img0066
[00223] Analogamente o Intermediário 4-1, 3,2 g de {5-[(terc-butoxi- carbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acetato de benzila (Intermediário 3-2) forneceu 1,91 g do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,04 min MS (ESIpos): m/z = 322 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,47 (s, 9H), 3,86 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (br. s., 1H), 8,16 (d, 1H), 13,13 (br. s., 1H). Intermediário 4-3 Ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-2- il}acético
Figure img0067
[00224] Analogamente ao Intermediário 4-1, 530 mg (1,31 mmol) de {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-2-il}ace- tato de etila (Intermediário 3-3) foi suspendido em 20 mL de tetraidrofu- rano, a solução de 157 mg (6,57 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 2,4 mL de água foi então adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por 24 h. O processamento forneceu 437 mg (81% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,10 min MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9 H), 5,29 (s, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,74 (s, 1 H). Intermediário 4-4 Ácido {6-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético
Figure img0068
[00225] Analogamente ao Intermediário 4-1, 1,00 g (2,5 mmol) de {6- bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-6) foi dissolvido em 50 mL de tetraidrofurano, a solução de 301 mg (12,6 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 4,5 mL de água foi então adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por 24 h. O processamento forneceu 844 mg (82% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,64 min MS (ESIpos): m/z = 370 (M(79Br)+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9 H), 3,35 (s br, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H). Intermediário 4-5 Ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético
Figure img0069
[00226] Analogamente ao Intermediário 4-1, 5,00 g (15,6 mmol) de {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-7) foram dissolvidos em 50 mL de tetraidrofurano e 5 mL de etanol, a solução de 6,57 g (15,6 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 20 mL de água foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por 24 h. O processamento forneceu 4,1 g (89% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,90 min MS (ESIpos): m/z = 292 (M+H)+. Intermediário 4-6 ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metil-2H-indazol-2-il}acético
Figure img0070
[00227] Analogamente ao Intermediário 4-1, 436 mg (1,3 mmol) de {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metil-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-8) foram dissolvidos em 5 mL de tetraidrofurano e 1 mL de etanol, a solução de 549 mg (13,1 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 2,5 mL de água foi então adicionado e a mistura foi agitada a 25°C por 24 h. Isso forneceu, após adição de ácido cítrico, um sólido que foi separado por filtração, lavado com água e dietil éter e secado. Isso forneceu 320 mg (70% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,92 min MS (ESIpos): m/z = 306 (M+H)+. Intermediário 4-7 ácido 2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}propanoico
Figure img0071
[00228] Analogamente ao Intermediário 4-1, 5,77 g (17,3 mmol) de 2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}propanoato de etila (In-termediário 3-8) foram dissolvidos em 50 mL de tetraidrofurano e 5 mL de etanol, uma solução de 7,26 g (17,3 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 40 mL de água foi em seguida adicionada e a mistura foi agitada a 25°C por 24 h. Acidificação com 1 M de solução de ácido hidroclorídrico forneceu um sólido que foi separado por filtração, lavado com água e dietil éter e secado. Isso forneceu 4,2 g (79% do valor teó-rico) do composto título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9H), 1,72 (d, 3H), 5,33 - 5,41 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 13,13 (br. s., 1H). Intermediário 4-8 ácido {6-(benzilóxi)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acé-tico
Figure img0072
[00229] Analogamente ao Intermediário 4-1, 14,15 g (33,3 mmol) de {6-(benzilóxi)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-4) foram dissolvidos em 250 mL de tetraidrofurano e 25 mL de etanol, a solução de 3,98 g (166,3 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 30 mL de água foi então adicionada e a mistura foi agitada a 25°C por 72 h. Após acidificação com 1 M de solução de ácido hidroclorídrico para pH 3, a mistura de reação foi concentrada, água foi adicionada e o sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água e dietil éter e secado. Isso forneceu 13,05 g (33% do valor teórico) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,25 min MS (ESIpos): m/z = 398 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9 H), 4,93 (s, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,26 - 7,45 (m, 3 H), 7,53 (d, 2 H), 7,80 - 7,91 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H). Intermediário 4-9 ácido (5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-6-cloro-2H-indazol-2-il)acético
Figure img0073
[00230] 1,7 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados a uma mistura de 940 g de (5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-6-cloro-2H-indazol- 2-il)acetato terc-butila (Intermediário 3-12) em 10 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada e o precipitado foi separado por filtração com sucção, lavado com água e acetato de etila e secado. Isso forneceu 766 mg do composto título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4,66 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,26 - 7,45 (m, 5H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,01 (s, 1H). Intermediário 5-1 {2-[2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metil-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila
Figure img0074
[00231] 181 mg (0,59 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]- 6-metil-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-1) e 169 mg (0,89 mmol) de fenil(piperazin-1-il)metanona foram inicialmente carregados em 5 mL de tetraidrofurano e 0,5 mL de N,N-dimetilformamida. 91 mg (0,59 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 227 mg (1,19 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 0,25 mL (1,79 mmol) de trietilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 18 h. A mistura foi diluída com água e acetato de etila e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 248 mg (85 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,07 min MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,42 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 3,32 - 3,82 (m, 8H), 5,41 (br. s., 2H), 7,33 (s, 1H), 7,38 - 7,48 (m, 5H), 7,52 (s, 1H), 8,12 - 8,16 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). Intermediário 5-2 (6-Metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)carbamato de terc-butila
Figure img0075
[00232] Analogamente ao Intermediário 5-1, 2,00 g (6,55 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metil-2H-indazol-2-il}acético (In-termediário 4-1) foram reagidos com 1,31 g (8,52 mmol) de 4-(pirrolidin- 1-il)piperidina. Isto forneceu 2,59 g (90 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,77 min MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 - 1,52 (m, 11H, contém singleto a 1,45 ppm), 1,66 (br. s., 4H), 1,83 (t, 2H), 2,16 - 2,30 (m, 4H), 2,76 - 2,90 (m, 1H), 3,08 - 3,22 (m, 1H), 3,80 - 3,92 (m, 1H), 4,01 - 4,14 (m, 1H), 5,31 - 5,46 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (s, 1H). Intermediário 5-3 (2-{2-[4-(3-Hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-me- til-2H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0076
[00233] Analogamente ao Intermediário 5-1, 300 mg (0,98 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metil-2H-indazol-2-il}acético (In-termediário 4-1) foram reagidos com 238 mg (1,28 mmol) de 3-hidróxi- 2,2-dimetil-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona. Isto forneceu 216 mg (46 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,96 min MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,39 - 3,68 (m, 10H), 4,59 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). Intermediário 5-4 (2-{2-[4-(Metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metil-2H-indazol-5- il)carbamato de terc-butila
Figure img0077
[00234] Analogamente ao Intermediário 5-1, 300 mg (0,98 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metil-2H-indazol-2-il}acético (In-termediário 4-1) foram reagidos com 248 mg (1,28 mmol) de cloridrato de 2-metóxi-1-(piperazin-1-il)etanona (1:1). Isto forneceu 144 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,93 min MS (ESIpos): m/z = 446 (M+H)+. Intermediário 5-5 (2-{2-[4-(2-Hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0078
[00235] Analogamente ao Intermediário 5-1, 266 mg (0,83 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-2) foram reagidos com 154 mg (1,08 mmol) de 2-(pipe- ridin-4-il)propan-2-ol em 10 mL de tetraidrofurano. Isto forneceu 382 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,10 min MS (ESIpos): m/z = 447 (M+H)+. Intermediário 5-6 (2-{2-[4-(Ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol- 5-il)carbamato de terc-butila
Figure img0079
[00236] Analogamente ao Intermediário 5-1, 250 mg (0,78 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-2) foram reagidos com 164 mg (1,17 mmol) de 1-(ciclo- propilmetil)piperazina. Isto forneceu 402 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,85 min MS (ESIpos): m/z = 444 (M+H)+. Intermediário 5-7 {2-[2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila
Figure img0080
[00237] Analogamente ao Intermediário 5-1, 548 mg (1,71 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-2) foram reagidos com 389 mg (2,05 mmol) de fenil(pi- perazin-1-il)metanona. Isto forneceu 808 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,14 min MS (ESIpos): m/z = 494 (M+H)+. Intermediário 5-8 {2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-5- il}carbamato de terc-butila
Figure img0081
[00238] 350 mg (0,85 mmol) de {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo- etil]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila (Inter-mediário 4-3), 130 mg (0,85 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzo- triazol e 325 mg (1,70 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodi-imida em 3,5 mL de N, N-dimetilformamida e 473 μl (3,40 mmol) de trietilamina foram agitados a 25 °C durante 30 minutos. 103 μl (0,93 mmol) de 1-metilpiperazina (CAS No.: 109-01-3) foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C duranre 24 horas. A mistura foi vertida em 50 mL de água, filtrada com sucção, lavada com água e secada. Isto forneceu 305 mg (78 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,12 min MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9 H), 2,23 (s, 3 H), 2,28 - 2,38 (m, 2 H), 2,41 (br. s., 2 H), 3,47 (br. s., 2 H), 3,55 (br. s., 2 H), 5,49 (s, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 9,93 (br. s., 1 H). Intermediário 5-9 {6-Bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila
Figure img0082
[00239] Analogamente ao Intermediário 5-8, 800 mg (1,97 mmol) de ácido {6-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-4) foram reagidos com 246 μl (2,17 mmol) de 1-metil- piperazina. Isto forneceu 824 mg (93 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,07 min MS (ESIpos): m/z = 452 (M(79Br)+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H), 2,25 - 2,34 (m, 2 H), 2,34 - 2,40 (m, 2 H), 3,43 - 3,49 (m, 2 H), 3,50 - 3,55 (m, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H). Intermediário 5-10 (2-{2-[4-(Ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5- il)carbamato de terc-butila
Figure img0083
[00240] Analogamente ao Intermediário 5-1, 2,00 g (4,3 mmol, 62 %) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético (Inter-mediário 4-5) foram reagidos com 1,14 g (6,0 mmol) de cloridrato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (1:1). Isto forneceu 2,3 g do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,97 min MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+. Intermediário 5-11 {2-[2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila
Figure img0084
[00241] Analogamente ao Intermediário 5-1, 2,53 mg (8,7 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-5) foram reagidos com 1,98 g (10,4 mmol) de fenil(piperazin-1- il)metanona para fornecer 3,8 g (93 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,05 min MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9H), 3,30 - 3,78 (m, 8H), 5,41 (br. s., 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,35 - 7,50 (m, 6H), 7,82 (br. s., 1H), 8,11 (s, 1H), 9,18 (s, 1H). Intermediário 5-12 {2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc- butila
Figure img0085
[00242] Analogamente ao Intermediário 5-1, 1,00 g (3,4 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-5) foi reagido com 0,41 g (4,1 mmol) de 1-metilpiperazina para fornecer 916 mg (71 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,73 min MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)+. Intermediário 5-13 (2-{2-Oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)car- bamato de terc-butila
Figure img0086
[00243] Analogamente ao Intermediário 5-1, 1,01 g (3,5 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-5) foram reagidos com 1,00 g (4,2 mmol) de dicloridrato de 1- (2,2,2-trifluoroetil)piperazina para fornecer 634 g (42 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,11 min MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+. Intermediário 5-14 {2-[2-(4-Etil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila
Figure img0087
[00244] Analogamente ao Intermediário 5-1, 2,38 g (3,5 mmol, 62 %) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acético (Inter-mediário 4-5) foram reagidos com 1,00 g (6,1 mmol) de cloridrato de 1- etilpiperazin-2-ona (1:1) para fornecer 1,92 g (71 % de teoria) do com-posto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,92 min MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+. Intermediário 5-15 {2-[2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-metil-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila
Figure img0088
[00245] Analogamente ao Intermediário 5-1, 160 mg (0,52 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-metil-2H-indazol-2-il}acético (produto cru) (Intermediário 4-6) foram reagidos com 150 mg (0,79 mmol) de fenil(piperazin-1-il)metanona. Adição de água e acetato de etila resultou na precipitação de um sólido que foi lavado com água e dietil éter e secado. Isto forneceu 130 mg (52 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,07 min MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+. Intermediário 5-16 {6-Metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila
Figure img0089
[00246] Analogamente ao Intermediário 5-1, 1,00 g (3,11 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-2) foi reagido com 407 μl (4,67 mmol) de 1-metilpipera- zina. A mistura de reação foi adicionada à água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, con-centradas e secadas. Isto forneceu 1,16 g (95 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,03 min MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ = 1,55 (s, 9 H), 3,58 (s, 4 H), 3,66 (s, 4 H), 3,93 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H). Intermediário 5-17 {6-Metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila
Figure img0090
[00247] Analogamente ao Intermediário 5-16, 1,00 g (3,11 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-2) foi reagido com 530 μl (4,67 mmol) de 1-metilpipera- zina. Preparação forneceu 1,21 g (96 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,82 min MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ = 1,55 (s, 9 H), 2,28 (s, 3 H), 2,30 - 2,34 (m, 2 H), 2,34 - 2,41 (m, 3 H), 3,52 - 3,61 (m, 2 H), 3,62 - 3,71 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H). Intermediário 5-18 (2-{2-[(Ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5- il)carbamato de terc-butila
Figure img0091
[00248] Analogamente ao Intermediário 5-1, 250 mg (0,78 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acético (Intermediário 4-2) foram agitados com 86 mg (1,01 mmol) de 1-ciclo- propil-N-metilmetanamina a 25 °C duranre 24 horas. A mistura foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos foram lavados com solução de cloreto de sódio saturada e concentrados. Isto forneceu 353 mg de um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,19 min MS (ESIpos): m/z = 389 (M+H)+. Intermediário 5-19 2-[1-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il]-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila
Figure img0092
[00249] Analogamente ao Intermediário 5-1, 2,00 g (6,55 mmol) de ácido {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}propanoico (Intermediário 4-6) e 1,50 g (7,86 mmol) de fenil(piperazin-1-il)metanona foram agitados a 25 °C duranre 24 horas. Isto forneceu 3,7 g do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,11 min MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+. Intermediário 5-20 {6-(Benzilóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila
Figure img0093
[00250] Analogamente ao Intermediário 5-1, 3,50 g (8,81 mmol) de ácido {6-(benzilóxi)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acé- tico (Intermediário 4-8) e 1,14 mL (13,2 mmol) de morfolina foram reagidos a 25 °C duranre 24 horas. Preparação forneceu 3,67 g (89 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,25 min MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9 H), 3,41 - 3,48 (m, 2 H), 3,51 - 3,60 (m, 4 H), 3,61 - 3,66 (m, 2 H), 5,21 (s, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 2 H), 7,50 - 7,57 (m, 2 H), 7,87 (s, 2 H), 8,11 (s, 1 H). Intermediário 5-21 {6-Cloro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carba- mato de benzila
Figure img0094
[00251] 387 mg de ácido (5-{[(benzilóxi)carbonil]amino}-6-cloro-2H- indazol-2-il)acético (Intermediário 4-9) foram reagidos analogamente à preparação de Intermediário 5-1 com 140 mg de 1-metilpiperazina. Após a reação, a mistura foi diluída com água e acetato de etila e solução de cloreto de sódio saturada foram adicionados. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e dietil éter e secado. Isto forneceu 302 mg do composto título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,19 (s, 3H), 2,23 - 2,41 (m, 4H), 3,41 - 3,48 (m, 2H), 3,48 - 3,56 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,07 (s, 1H). Intermediário 5-22 {6-Cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de Benzila
Figure img0095
[00252] 400 mg de (6-cloro-1H-indazol-5-il)carbamato de benzila (In termediário 2-11) foram inicialmente carregados em 5,0 mL de ciclopentil metil éter. 265 mg de 2-bromo-1-(morfolin-4-il)etanona e 0,22 mL de N-etil-N-isopropilpropano-2-amina foram adicionados e a mistura foi agitada a 100 °C durante 20 horas. Água foi adicionada e um sólido foi obtido removendo resíduos oleosos da borda do frasco por raspa- gem. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com água e dietil éter, triturado com acetato de etila e secado. Isto forneceu 254 mg do composto título. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,47 (d, 2H), 3,56 (d, 2H),3,58 - 3,61 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,28-7,48 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,07 (s, 1H). Intermediários 6-1 2-(5-Amino-6-metil-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0096
[00253] 0,3 mL (3,89 mmol) de ácido trifluoroacético foi adicionado a 247 mg (0,52 mmol) de {2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metil- 2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila (Intermediário 5-1) em 5 mL de diclorometano e a mistura foi agitada a 25 °C durante 18 horas. Mais 0,3 mL (3,89 mmol) de ácido trifluoroacético foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante 18 horas, vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída vezes com diclorometano. Concentração forneceu 223 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,61 min MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,15 (s, 3H), 3,29 - 3,75 (m, 8H), 4,53 (s, 2H), 5,28 (br. s., 2H), 6,63 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,37 - 7,47 (m, 5H), 7,75 - 7,79 (m, 1H). Intermediários 6-2 2-(5-Amino-6-metil-2H-indazol-2-il)-1-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]eta- nona
Figure img0097
[00254] 2,59 g (5,87 mmol) de (6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1- il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 5-2) foram inicialmente carregados em 30 mL de diclorometano, 4,5 mL (58,7 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 78 horas. A mistura de reação foi concentrada e duas vezes tolueno foi adicionado e em cada caso a mistura foi concentrada novamente. O resíduo foi purificado por HPLC de acordo com o método P2 (gradiente: 0-0,5 min 25 mL/min a 70 mL/min 25 % de B; 0,5-5,5 min 25-55 % de B; taxa de fluxo: 70 mL/min). Isto forneceu 1,04 g (52 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,81 min MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 - 1,47 (m, 2H), 1,66 (br. s., 4H), 1,82 (br. s., 2H), 2,12 - 2,28 (m, 4H), 2,74 - 2,89 (m, 1H), 3,05 - 3,20 (m, 1H), 3,79 - 3,92 (m, 1H), 4,02 - 4,14 (m, 1H), 4,58 (br. s., 2H), 5,18 - 5,33 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,78 (d, 1H). Intermediários 6-3 1-{4-[(5-Amino-6-metil-2H-indazol-2-il)acetil]piperazin-1-il}-3-hidróxi-2,2-dimetilpropan-1-ona
Figure img0098
[00255] 0,34 mL (4,37 mmol) de ácido trifluoroacético foi adicionado a 207 mg (0,44 mmol) de (2-{2-[4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)pipera- zin-1-il]-2-oxoetil}-6-metil-2H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (In-termediário 5-3) em 5 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 2 dias. A mistura foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída três vezes com diclorometano, e os extratos foram concentrados. Isto forneceu 184 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,52 min MS (ESIpos): m/z = 374 (M+H)+. Intermediários 6-4 2-(5-Amino-6-metil-2H-indazol-2-il)-1-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]eta- nona
Figure img0099
[00256] 0,25 mL (3,23 mmol) de ácido trifluoroacético foi adicionado a 144 mg (0,32 mmol) de (2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}- 6-metil-2H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 5-4) em 3 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a 25 °C duranre 24 horas. A mistura foi concentrada, fornecendo 219 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,46 min MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+. Intermediários 6-5 2-(5-Amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperi-din-1-il]etanona
Figure img0100
[00257] 261 μl (3,38 mmol) de ácido trifluoroacético foram adiciona dos a 382 mg (0,86 mmol) de (2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1- il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 5-5) em 5 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 18 horas. Mais 609 μl (7,90 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados, e a agitação foi continuada a 25 °C até a reação ter atingido a conclusão. A mistura foi concentrada e três vezes tolueno foi adicionado e em cada caso removido novamente sob pressão reduzida. Isto forneceu 735 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,57 min MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+.. Intermediários 6-6 2-(5-Amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)-1-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1- il]etanona
Figure img0101
[00258] Analogamente aos Intermediários 6-5, 402 mg (0,86 mmol) de (2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 5-6) foram reagidos com 663 μl (8,61 mmol) de ácido trifluoroacético em 5 mL de diclorome- tano. Isto forneceu 822 mg do composto título como um produto cru. Intermediários 6-7 2-(5-Amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0102
[00259] Analogamente aos Intermediários 6-3, 808 mg (1,64 mmol) de {2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-indazol-5-il}car- bamato de terc-butila (Intermediário 5-7) foram agitados com 1,26 mL (16,37 mmol) de ácido trifluoroacético em 10 mL de diclorometano a 25 °C durante 18 horas. Preparação forneceu 649 mg (99 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,63 min MS (ESIpos): m/z = 394 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,33 - 3,79 (8H), 3,81 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,27 (br. s., 2H), 6,62 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,39 - 7,50 (m, 5H), 7,76 (s, 1H). Intermediários 6-8 2-[5-Amino-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-2-il]-1-(4-metilpiperazin-1- il)etanona
Figure img0103
[00260] Analogamente aos Intermediários 6-4, 484 mg (1,06 mmol) de {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol- 5-il}carbamato de terc-butila (Intermediário 5-8) foram reagidos com 815 μl de ácido trifluoroacético em 5 mL de diclorometano. Preparação forneceu 320 mg (85 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,79 min MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,16 - 2,24 (m, 3 H), 2,28 (t, 2 H), 2,32 - 2,40 (m, 2 H), 3,41 - 3,49 (m, 2 H), 3,49 - 3,56 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). Intermediários 6-9 2-(5-Amino-6-bromo-2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0104
[00261] Analogamente aos Intermediários 6-4, 293 mg (0,65 mmol) de {6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila (Intermediário 5-9) foram reagidos com 499 μl (6,48 mmol) de ácido trifluoroacético em 3 mL de diclorometano. Preparação forneceu 210 mg (92 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,70 min MS (ESIpos): m/z = 352 (M(79Br)+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20 (s, 3 H), 2,27 (t, 2 H), 2,31 - 2,40 (m, 2 H), 3,41 - 3,48 (m, 2 H), 3,49 - 3,56 (m, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H). Intermediários 6-10 2-(5-Amino-2H-indazol-2-il)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]eta- nona
Figure img0105
[00262] Analogamente aos Intermediários 6-4, 2,3 g (5,38 mmol) de (2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)car- bamato de terc-butila (Intermediário 5-10) foram reagidos com 4,1 mL (53,8 mmol) de ácido trifluoroacético em 25 mL de diclorometano para fornecer 1,09 g (62 % de teoria) do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,47 min MS (ESIpos): m/z = 328 (M+H)+. Intermediários 6-11 2-(5-Amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0106
[00263] Analogamente aos Intermediários 6-4, 4,20 g (9,06 mmol) de {2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila (Intermediário 5-11) foram reagidos com 6,98 mL (90,6 mmol) de ácido trifluoroacético para fornecer 3,27 g (99 % de teoria) do com-posto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,57 min MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,36 - 3,80 (m, 8H), 4,78 (s, 2H), 5,33 (br. s., 2H), 6,55 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 - 7,53 (m, 5H), 7,81 (s, 1H). Intermediários 6-12 2-(5-Amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0107
[00264] Analogamente aos Intermediários 6-4, 916 mg (2,45 mmol) de {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila (Intermediário 5-12) foram agitados com 1,89 mL (24,5 mmol) de ácido trifluoroacético em diclorometano a 25 °C duranre 24 horas. A mistura foi concentrada e o produto cru foi dissolvido em 10 mL de te- traidrofurano e 1 mL de N,N-dimetilformamida. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com dietil éter. O sólido foi dissolvido em metanol e a solução foi concentrada até a secura. Isto forneceu 1,2 g do composto título como um produto cru. Intermediários 6-13 2-(5-Amino-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]eta- nona
Figure img0108
[00265] Analogamente aos Intermediários 6-4, 1,1 mL (14,4 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a 634 mg (1,43 mmol) de (2- {2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)carba- mato de terc-butila (Intermediário 5-13) em 5 mL de diclorometano e a mistura foi agitada a 25 °C duranre 24 horas. A mistura foi concentrada e duas vezes tolueno foi adicionado e evaporado. Isto forneceu 1,0 g de um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,59 min MS (ESIpos): m/z = 342 (M+H)+. Intermediários 6-14 4-[(5-Amino-2H-indazol-2-il)acetil]-1-etilpiperazin-2-ona
Figure img0109
[00266] Analogamente aos Intermediários 6-4, 2,8 mL (35,9 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a 1,92 g (3,59 mmol, 75 %) de {2-[2-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila (Intermediário 5-14) em 15 mL de diclorometano e a mistura foi agitada a 25 °C duranre 24 horas. Solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada, a mistura foi filtrada, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. Um precipi-tado formou-se na fase aquosa; este precipitado foi filtrado com sucção e lavado com água e dietil éter. Secagem forneceu 636 mg (44 % de teoria) do composto título como um produto cru. Intermediários 6-15 2-(5-Amino-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0110
[00267] 0,21 mL (2,72 mmol) de ácido trifluoroacético foi adicionado a 130 mg (0,27 mmol) de {2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-me- til-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila em 3 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 24 horas e concentrada. Isto forneceu 204 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,61 min MS (ESIpos): m/z = 378 (M+H)+. Intermediários 6-16 2-(5-Amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)-1-(morfolin-4-il)etanona
Figure img0111
[00268] Analogamente aos Intermediários 6-4, 1,16 g (2,97 mmol) de {6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila (Intermediário 5-16) foram agitados com 2,29 mL (29,7 mmol) de ácido trifluoroacético em 20 mL de diclorometano a 25 °C durante 24 horas. Mais 1,15 mL (14,9 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicio-nados, e a mistura foi agitada a 25 °C durante mais 24 horas. Três ve-zes, a mistura de reação foi concentrada com tolueno. O resíduo foi dis-solvido em tetraidrofurano e dietil éter foi adicionado. O precipitado re-sultante foi filtrado com sucção, lavado com dietil éter e secado. Isto forneceu 759 mg (88 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,60 min MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,45 (br. s., 2 H), 3,51 - 3,71 (m, 6 H), 3,93 (s, 3 H), 5,40 (s, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H). Intermediários 6-17 2-(5-Amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0112
[00269] Analogamente aos Intermediários 6-16, 1,25 g (3,10 mmol) de {6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila (Intermediário 5-17) foram agitados com 2,39 mL (31,0 mmol) de ácido trifluoroacético em 25 mL de diclorometano a 25 °C durante 5 horas. Preparação forneceu 534 mg (57 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,61 min MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,19 (s, 3 H), 2,24 - 2,30 (m, 2 H), 2,30 - 2,37 (m, 2 H), 3,41 - 3,48 (m, 2 H), 3,49 - 3,54 (m, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 4,61 (br. s., 2 H), 5,23 (s, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H). Intermediários 6-18 2-(5-Amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)-N-(ciclopropilmetil)-N-metilaceta- mida
Figure img0113
[00270] Analogamente aos Intermediários 6-4, 353 mg (0,86 mmol, 95 %) de (2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il)carbamato de terc-butila (Intermediário 5-18) foram inicialmente carregados em 10 mL de diclorometano. 665 μl (8,63 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados, a mistura foi agitada a 25 °C durante 24 horas, mais 200 μl de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura foi concentrada e duas vezes tolueno foi adicionado e em cada caso a mistura foi concentrada novamente. Isto forneceu 750 mg de um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,61 min MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+. Intermediários 6-19 2-(5-Amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)propan-1-ona
Figure img0114
[00271] Analogamente aos Intermediários 6-4, 3,70 g (7,75 mmol) de {2-[1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il]-2H-indazol-5-il}carba- mato de terc-butila (Intermediário 5-19) (produto cru) foram inicialmente carregados em 40 mL de diclorometano. 6,0 mL (77,4 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C du- ranre 24 horas. A mistura foi cuidadosamente vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada, extraída com diclorometano e concen-trada. O produto cru foi triturado com dietil éter. Isto forneceu 2,4 g (75 % de teoria) do composto título como um sólido marrom claro. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,59 (d, 3H), 2,9 - 3,7 (sinais amplos, sobrepostos), 4,78 (s, 2H), 5,74 (br. s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,25 - 7,47 (m), 7,91 (s, 1H). Intermediários 6-20 2-[5-Amino-6-(benzilóxi)-2H-indazol-2-il]-1-(morfolin-4-il)etanona
Figure img0115
[00272] Analogamente aos Intermediários 6-4, 3,65 g (7,82 mmol) de {6-(benzilóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de terc-butila (Intermediário 5-20) foram inicialmente carregados em 50 mL de diclorometano. 6,0 mL (78,2 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C duranre 24 horas. A mistura foi cuidadosamente vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e concentradas. Isto forneceu 2,72 g (95 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,85 min MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORM-d): δ = 3,59 (s, 4 H), 3,65 (d, 4 H), 5,15 (s, 4 H), 6,78 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 3 H), 7,46 - 7,50 (m, 2 H), 7,71 - 7,74 (m, 1 H). Intermediários 6-21 2-(5-Amino-6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0116
[00273] 5,0 mL de ácido trifluoroacético resfriado foram adicionados a 299 mg de {6-cloro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}carbamato de benzila (Intermediário 5-21), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi vertida em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio, filtrado através de um filtro hidrofóbico e concentrado. Purificação por HPLC preparativa (Método P2) forneceu um sólido que foi triturado com dietil éter. Seca-gem forneceu 101 mg do composto título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,18 (s, 3H), 2,22 - 2,39 (m, 4H), 3,38 - 3,56 (m), 4,96 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,94 (d, 1H). Intermediários 6-22 2-(5-Amino-6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-(morfolin-4-il)etanona
Figure img0117
[00274] Analogamente à preparação de Intermediários 6-21, 254 mg de {6-cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamato de benzila (Intermediário 5-22) foram agitados com 3 mL de ácido trifluoro- acético em temperatura ambiente durante 6 dias. Preparação aquosa análoga forneceu 137 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,60 min (detector de UV: TIC). Massa en-contrada 294,00. Intermediário 7-1 (5-Amino-6-fluoro-2H-indazol-2-il)acetato de etila
Figure img0118
[00275] Analogamente aos Intermediários 6-4, 1,1 g (3,3 mmol) de {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-fluoro-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-5) foram reagidos com 1,92 mL (24,9 mmol) de ácido trifluoroacético em 11 mL de diclorometano. Preparação forneceu 790 mg (100 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,67 min MS (ESIpos): m/z = 238 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 4,16 (q, 2H), 4,93 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,80 (s, 1H). Intermediário 7-2 [5-Amino-6-(benzilóxi)-2H-indazol-2-il]acetato de etila
Figure img0119
[00276] Analogamente aos Intermediários 6-4, 2,37 g (5,56 mmol) de {6-(benzilóxi)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-4) foram reagidos com 3,24 mL (41,8 mmol) de ácido trifluoroacético em 25 mL de diclorometano. Preparação forneceu 1,79 g (99 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,91 min MS (ESIpos): m/z = 326 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d): δ = 1,29 (t, 3 H), 4,25 (q, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,31 - 7,45 (m, 3 H), 7,45 - 7,52 (m, 2 H), 7,67 (s, 1 H). Intermediário 7-3 (5-Amino-2H-indazol-2-il)acetato de etila
Figure img0120
[00277] Analogamente aos Intermediários 6-4, 9,0 mL (117,4 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a 5,00 g (15,7 mmol) de {5- [(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}acetato de terc-butila (Inter-mediário 3-7) em 75 mL de diclorometano e a mistura foi agitada a 25 °C duranre 24 horas. A mistura foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio, secadas e concentradas. Isto forneceu 3,4 g do composto título como um sólido marrom. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,47 min MS (ESIpos): m/z = 220 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18 (t, 3H), 2,49 (br. s., 1H), 4,12 (q, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,52 (dd, 1H), 6,73 (dd, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,87 (d, 1H). Intermediário 7-4 3-(5-Amino-2H-indazol-2-il)propanoato de etila
Figure img0121
[00278] Analogamente ao Intermediário 7-1, 640 mg (1,92 mmol) de 3-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-il}propanoato de etila (Intermediário 3-9) foram reagidos com 1,1 mL (14,4 mmol) de ácido trifluoroacético. Isto forneceu 391 mg (87 % de teoria) do composto tí-tulo. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,50 min MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+. Intermediário 7-5 (5-Amino-6-isopropóxi-2H-indazol-2-il)acetato de etila
Figure img0122
[00279] Analogamente ao Intermediário 7-1, 1,8 g (4,84 mmol) de {5- [(terc-butoxicarbonil)amino]-6-isopropóxi-2H-indazol-2-il}acetato de etila (Intermediário 3-10) foram reagidos com 2,8 mL (36,3 mmol) de ácido trifluoroacético. Isto forneceu 1,3 g (100 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,69 min MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 1,32 (d, 6H), 4,15 (q, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,60 - 4,69 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,83 (s, 1H). Intermediário 7-6 (5-Amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)acetato de benzila
Figure img0123
[00280] Analogamente ao Intermediário 7-1, 25,7 g (60,1 mmol) de {5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-metóxi-2H-indazol-2-il}acetato de benzila (Intermediário 3-2) foram reagidos com 23,1 mL (300,3 mmol) de ácido trifluoroacético. Isto forneceu 20,5 g (98 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,85 min MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+ Intermediário 8-1 [6-Fluoro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila
Figure img0124
[00281] 221 mg (1,16 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-car- boxílico, 177 mg (1,16 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol e 444 mg (2,32 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar- bodi-imida em 5,5 mL de dimetilformamida foram agitados a 25 °C du-rante 30 minutos. 250 mg (1,05 mmol) de (5-amino-6-fluoro-2H-indazol- 2-il)acetato de etila (Intermediário 7-1) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. A mistura foi vertida em 150 mL de água, filtrada com sucção, lavada com água e secada. Isto forneceu 366 mg (84 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,23 min MS (ESIpos): m/z = 411 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (t, 3H), 4,18 (q, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,36 - 8,51 (m, 4H), 10,27 (m, 1H). Intermediário 8-2 (6-Fluoro-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)acetato de etila
Figure img0125
[00282] Analogamente ao Intermediário 8-1, 159 mg (1,16 mmol) de ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico foram reagidos com 250 mg (1,05 mmol) de (5-amino-6-fluoro-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 7-1). Preparação forneceu 316 mg (84 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,17 min MS (ESIpos): m/z = 357 (M+H)+. Intermediário 8-3 [6-Fluoro-5-({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acetato de etila
Figure img0126
[00283] Analogamente ao Intermediário 8-1, 235 mg (1,16 mmol) de ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico foram reagidos com 250 mg (1,05 mmol) de (5-amino-6-fluoro-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 7-1). Preparação forneceu 364 mg (82 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,05 min MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+. Intermediário 8-4 [6-Fluoro-5-({[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de etila
Figure img0127
[00284] Analogamente ao Intermediário 8-1, 235 mg (1,0 mmol) de ácido 5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico (Intermediário 19-5) foram reagidos com 250 mg (1,05 mmol) de (5-amino-6-flu- oro-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 7-1). Preparação forneceu 326 mg (76 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,13 min MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H)+. Intermediário 8-5 [6-Fluoro-5-({[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila
Figure img0128
[00285] Analogamente ao Intermediário 8-1, 222 mg (0,97 mmol) de ácido 6-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxílico foram reagidos com 230 mg (0,97 mmol) de (5-amino-6-fluoro-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 7-1). Preparação forneceu 414 mg (100 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,12 min MS (ESIpos): m/z = 428 (M+H)+. Intermediário 8-6 [6-(Benzilóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acetato de etila
Figure img0129
[00286] 1,79 g (5,5 mmol) de [5-amino-6-(benzilóxi)-2H-indazol-2- il]acetato de etila (Intermediário 7-2), 1,26 g (6,6 mmol) de ácido 6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxílico, 842 mg (5,5 mmol) de hidrato de 1-hi- dróxi-1H-benzotriazol, 2,11 g (11,0 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetila- minopropil)-3-etilcarbodi-imida e 2,3 mL (16,5 mmol) de trietilamina foram agitados em 75 mL de tetraidrofurano a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e água foi adicionada ao resíduo. O sólido resultante foi filtrado com sucção e lavado duas vezes com água e duas vezes com dietil éter. O sólido amarelo foi secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 2,44 g (89 % de teoria) de produto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,42 min MS (ESIpos): m/z = 499 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (t, 3 H), 4,18 (q, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,34 - 7,47 (m, 3 H), 7,54 - 7,61 (m, 2 H), 8,18 (d, 1 H), 8,32 - 8,42 (m, 2 H), 8,43 - 8,52 (m, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H). Intermediário 8-7 [6-Hidróxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila
Figure img0130
[00287] 1,0 g (2,01 mmol) de [6-(benzilóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piri- din-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 86) foi dissolvido em 40 mL de etanol, e o frasco foi evacuado e em seguida inundado com nitrogênio (este procedimento foi repetido mais duas vezes). 213 mg (0,2 mmol) de paládio sobre carbono foram adicionados e o frasco foi evacuado e inundado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada sob pressão de hidrogênio padrão a 25 °C durante 6 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de um filtro de PTFE com celita e concentrada. Isto forneceu 783 mg (96 % de teoria) de produto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,08 min MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (t, 3 H), 4,17 (q, , 2 H), 5,28 (s, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 8,21 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,40 (t, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H). Intermediário 8-8 [6-Isobutóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol- 2-il]acetato de etila
Figure img0131
[00288] 200 mg (0,49 mmol) de [6-hidróxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin- 2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-7) foram dissolvidos em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, e 203 mg (1,47 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados com agitação. A suspensão foi agitada a 25 °C durante 10 minutos, e 80 μl (0,73 mmol) de 1-bromo-2-metilpropano foram em seguida adicionados. A mistura de reação foi agitada no micro-ondas a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida diluída com água, e acetato de etila foi adicionado. Um sólido foi formado, que foi filtrado com sucção e lavado duas vezes com água e duas vezes com dietil éter. O sólido esverdeado foi secado em um gabinete de secagem durante 3 horas. Isto forneceu 200 mg (88 % de teoria) de produto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,45 min MS (ESIpos): m/z = 465 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,12 (d, 6 H), 1,22 (t, 3 H), 2,19 (dt, 1 H), 3,96 (d, 2 H), 4,17 (q, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,37 - 8,45 (m, 1 H), 8,46 - 8,51 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,58 (s, 1 H). Intermediário 8-9 [6-(Ciclopropilmetóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)- 2H-indazol-2-il]acetato de etila
Figure img0132
[00289] Analogamente ao Intermediário 8-5, 200 mg (0,49 mmol) de [6-hidróxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila (Intermediário 8-7) foram reagidos com 71 μl (0,73 mmol) de (bromometil)ciclopropano. Preparação forneceu 223 mg (99 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,38 min MS (ESIpos): m/z = 463 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, CLOROFORM-d): δ = 0,38 - 0,50 (m, 2 H), 0,69 - 0,84 (m, 2 H), 1,30 (t, 3 H), 1,45 (br. s., 1 H), 3,98 (d, 2 H), 4,27 (q, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,13 (t, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 10,91 (s, 1 H). Intermediário 8-10 [6-(Piridin-2-ilmetóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)- 2H-indazol-2-il]acetato de etila
Figure img0133
[00290] 200 mg (0,49 mmol) de [6-hidróxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin- 2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-7) foram dissolvidos em 6,6 mL de N,N-dimetilformamida, e 270 mg (1,96 mmol) de carbonato de potássio foram adicionados com agitação. A suspensão foi agitada a 25 °C durante 10 minutos, e 185 mg (0,73 mmol) de bromidrato de 2-(bromometil)piridina foram em seguida adicionados. A mistura de reação foi agitada no micro-ondas a 100 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi em seguida diluída com água, e acetato de etila foi adicionado. Um sólido foi formado, que foi filtrado com sucção e lavado duas vezes com água e duas vezes com dietil éter. O sólido esverdeado foi secado em um gabinete de secagem durante 3 horas. Isto forneceu 160 mg (65 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,24 min MS (ESIpos): m/z = 500 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (t, 3 H), 4,18 (q, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,70 (d, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 1 H), 8,15 - 8,21 (m, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,37 - 8,43 (m, 1 H), 8,45 - 8,50 (m, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H). Intermediário 8-11 [5-({[6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila
Figure img0134
[00291] Analogamente ao Intermediário 8-1, 1,00 g de ácido 6-(1-me- til-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico (Intermediário 19-2) (produto cru) e 961 mg (4,39 mmol) de (5-amino-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 7-3) foram agitados em 10 mL de tetraidrofurano a 25 °C durante 24 horas. Água foi adicionada, a mistura foi concentrada e o sólido precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 1,45 g (80 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,01 min MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+. Intermediário 8-12 [6-Etóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila
Figure img0135
[00292] Analogamente ao Intermediário 3-1, 1,30 g (3,71 mmol) de N-(6-etóxi-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (In-termediário 14-3), 826 μl (7,42 mmol) de bromoacetato de etila e 1,54 mL (7,42 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina em 20 mL de tetraidrofu- rano foram agitados a 65°C durante 18 horas. Mais 413 μl (3,71 mmol) de bromoacetato de etila e 770 μl (3,71 mmol) de N,N-dicicloexilmetila- mina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 65 °C durante mais 6 horas. Preparação forneceu 143 mg do composto título como um produto cru.
[00293] Mais 637 mg do composto título foram obtidos por adição de água ao filtrado de reação, extração com acetato de etila, lavando a fase orgânica com solução de ácido hidroclórico a 1 M, solução de bicarbo-nato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada, secagem, concentração e trituração do resíduo com acetato de etila. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,31 min MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (t, 3H), 1,51 (t, 3H), 4,14 - 4,27 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 8,18 - 8,23 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,37 - 8,44 (m, 1H), 8,45 - 8,49 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,74 (s, 1H). Intermediário 8-13 3-[5-({[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]pro- panoato de etila
Figure img0136
[00294] Analogamente ao Intermediário 8-1, 194 mg (0,83 mmol) de 3-(5-amino-2H-indazol-2-il)propanoato de etila (Intermediário 7-4) foram reagidos com 175 mg (0,91 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)piridina- 2-carboxílico. Isto forneceu 285 mg (84 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,17 min MS (ESIpos): m/z = 407 (M+H)+. Intermediário 8-14 [6-Cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de terc-butila
Figure img0137
[00295] 4,48 g (12,2 mmol) de N-(6-cloro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida (Intermediário 14-1) foram inicialmente carregados em 40 mL de tetraidrofurano. 3,61 mL (24,5 mmol) de bro- moacetato de terc-butila e 5,19 mL (24,5 mmol) de N,N-dicicloexilmeti- lamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante 5,5 horas. Mais 3,61 mL (24,5 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 5,19 mL (24,5 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados, a mis-tura foi agitada a 65 °C durante 18 horas, mais 1,81 mL (12,3 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 2,60 mL (12,3 mmol) de N,N-dicicloexil- metilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 65 °C durante mais 6 horas. A mistura foi filtrada, água foi adicionada ao filtrado, a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido hidroclórico a 1 M, solução de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódio saturada e concentrado. Trituração do produto cru com acetato de etila forneceu, após secagem, 1,45 g (26 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,43 min MS (ESIpos): m/z = 455 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9H), 5,32 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,38 - 8,44 (m, 1H), 8,45 - 8,49 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 10,5 (s, 1H). Intermediário 8-15 [6-Metóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de terc-butila
Figure img0138
[00296] 2,00 g (5,95 mmol) de N-(6-metóxi-1H-indazol-5-il)-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida (Intermediário 14-2) foram dissolvidos em 40 mL de tetraidrofurano e 4,39 mL (29,7 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 6,37 mL (29,7 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados a 25 °C. A solução foi agitada a 70 °C durante 3 horas. Mais 0,87 mL (5,95 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 1,27 mL (5,95 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70 °C durante mais 24 horas. O sólido na mistura de reação foi filtrado e lavado duas vezes com tetraidrofurano. Os cristais regioiso- mericamente puros foram secados em um gabinete de secagem a vácuo a 50 °C durante 3 horas. Isto forneceu 1,58 g (59 % de teoria) de produto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,36 min MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d): δ = 1,50 (s, 9 H), 4,04 (s, 3 H), 5,04 (s, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,12 (t, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H). Intermediário 8-16 [5-({[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de terc-butila
Figure img0139
[00297] 525 mg (3,80 mmol) de carbonato de potássio foram adicio nados a uma solução de 582 mg (1,90 mmol) de N-(1H-indazol-5-il)-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Intermediário 14-4) e 309 μl (2,09 mmol) de bromoacetato de terc-butila em 5 mL de N,N-dimetilforma- mida, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 24 horas. Água foi adicio-nada, e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. Um sólido precipitou-se da fase de acetato de etila; este sólido foi filtrado com suc-ção e lavado com acetato de etila. Secagem sob pressão reduzida for-neceu 72 mg (8 % de teoria) do composto título. A fase de acetato de etila foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu mais 151 g (19 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9H), 5,27 (s, 2H), 7,56 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,64 (m, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,30 - 8,39 (m), 8,39 - 8,43 (m,1H), 10,38 (s, 1H). Intermediário 8-17 [6-Isopropóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in-dazol-2-il]acetato de etila
Figure img0140
[00298] Analogamente ao Intermediário 8-1, 300 mg (1,08 mmol) de (5-amino-6-isopropóxi-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 75) foram reagidos com 227 mg (1,19 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)pi- ridina-2-carboxílico. Isto forneceu 487 mg (100 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,34 min MS (ESIpos): m/z = 451 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (t, 3H), 1,41 (d, 6H), 4,18 (q, 2H), 4,79 - 4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,37 - 8,50 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,75 (s, 1H). Intermediário 8-18 (6-Isopropóxi-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2- il)acetato de etila
Figure img0141
[00299] Analogamente ao Intermediário 8-2, 0,3 g (1 mmol) de (5- amino-6-isopropóxi-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 7-5) foram reagidos com 137 mg (1,2 mmol) de ácido 6-metilpiridina-2-car- boxílico. Isto forneceu 380 mg (89 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,28 min MS (ESIpos): m/z = 397 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,22 (t, 3H), 1,45 (d, 6H), 2,62 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,78 - 4,89 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 1H), 7,95 - 8,01 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). Intermediário 8-19 [6-(Benzilóxi)-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2- il]acetato de terc-butila
Figure img0142
[00300] Analogamente ao Intermediário 8-15, 1,00 g (2,79 mmol) de N-[6-(benzilóxi)-1H-indazol-5-il]-6-metilpiridina-2-carboxamida (Intermediário 14-5) foi dissolvido em 20 mL de tetraidrofurano e 1,64 mL (11,2 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 2,39 mL (11,2 mmol) de N,N- dicicloexilmetilamina foram adicionados a 25 °C. Após 3 h a 70 °C, mais 1,64 mL (11,2 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 2,39 mL (11,2 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70 °C durante mais 24 horas. O sólido na mistura de reação foi filtrado e lavado duas vezes com tetraidrofurano. Os cristais regioiso- mericamente puros foram secados em um gabinete de secagem a vácuo a 50 °C durante 3 horas. Isto forneceu 971 mg (74 % de teoria) de produto. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,47 min MS (ESIpos): m/z = 473 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (s, 9H), 2,43 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 3H), 7,63 - 7,68 (m, 2H), 7,93 - 7,97 (m, 1H), 7,97 - 8,00 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,87 (s, 1H). Intermediário 8-20 3-[6-Metóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol- 2-il]-2-metilpropanoato de metila
Figure img0143
[00301] 164 mg (1,19 mmol) de carbonato de potássio e 83 μl (0,65 mmol) de (2R)-3-bromo-2-metilpropanoato de metila foram adicionados a 200 mg (0,60 mmol) de N-(6-metóxi-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorome- til)piridina-2-carboxamida (Intermediário 14-2) em 5 mL de acetonitrila, e em seguida a mistura foi agitada a 85 °C duranre 24 horas. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio saturada, filtrado através de um filtro hidrofóbico e concentrado. O produto cru foi dissolvido em 2,0 mL de sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC preparativa. A fração de pro-duto foi liofilizada. Isto forneceu 25 mg (56 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,23 min MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,08 (d, 3 H), 3,13 (q, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 4,04 (s, 3 H), 4,48 (dd, 1 H), 4,62 (dd, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,17 - 8,26 (m, 1 H), 8,40 (t, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H). Intermediário 8-21 [5-({[6-(Difluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-6-metóxi-2H-indazol-2- il]acetato de benzila
Figure img0144
[00302] Analogamente ao Intermediário 8-6, 400 mg (1,29 mmol) de (5-amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)acetato de benzila (Intermediário 7-6) foram agitados com 245 mg (1,41 mmol) de ácido 6-(difluorometil)piri- dina-2-carboxílico (CAS No: 1256824-41-5), 197 mg (1,29 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol e 493 mg (2,57 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 537 μl (3,85 mmol) de trietilamina em 10 mL de tetraidrofurano a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e concentradas. O produto cru foi apreendido em dietil éter e um pouco de água e agitado durante 30 minutos. O sólido foi filtrado com sucção, lavado três vezes com dietil éter e secado em um gabinete de secagem. Isto forneceu 401 mg (48 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,29 min MS (ESIpos): m/z = 467 (M+H)+. Intermediário 8-22 [5-({[6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-6-metóxi-2H-in- dazol-2-il]acetato de benzila
Figure img0145
[00303] Analogamente ao Intermediário 8-6, 300 mg (0,96 mmol) de (5-amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)acetato de benzila (Intermediário 76), 295 mg (1,16 mmol) de 6-(2-hidroxipropan-2-il)piridina-2-carboxilato de potássio (Intermediário 19-11), 148 mg (0,96 mmol) de hidrato de 1- hidróxi-1H-benzotriazol, 277 mg (1,45 mmol) de cloridrato de 1-(3-dime- tilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 403 μl (2,89 mmol) de trietilamina em 10 mL de tetraidrofurano foram agitados a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e concentradas. O produto cru foi dissolvido em 4 mL de sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P5 (gradiente: 0 - 15 min 30 - 70 % de B; taxa de fluxo: 150 mL/min). As frações de produto foram liofilizadas. Isto forneceu 209 mg (46 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,19 min MS (ESIpos): m/z = 475 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,57 (s, 6 H), 4,00 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 5,47 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 5 H), 7,94 (dd, 1 H), 7,99 - 8,12 (m, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,94 (s, 1 H). Intermediário 8-23 (6-Metóxi-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)acetato de benzila
Figure img0146
[00304] 7,57 g (19,0 mmol) de N-(6-metóxi-1H-indazol-5-il)-6-metilpi- ridina-2-carboxamida (Intermediário 14-6) foram agitados com 6,03 mL (38,1 mmol) de bromoacetato de benzila em 100 mL de tetraidrofurano na presença de 8,01 mL (38,1 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina a 70 °C durante 2,5 h e a 60 °C durante 17 horas. Mais 3,02 mL (19,1 mmol) de bromoacetato de benzila e 4,01 mL (19,1 mmol) de N,N-dicicloexil- metilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante mais 24 horas. O sólido foi filtrado com sucção e lavado com acetato de etila. O filtrado foi filtrado mais uma vez e lavado duas vezes com acetato de etila e o sólido foi secado. Água foi adicionada ao filtrado, e após separação de fase, a fase aquosa foi lavada mais uma vez com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com so-lução de cloreto de sódio saturada, filtradas através de um filtro hidrofó- bico e concentradas. Acetato de etila foi adicionado ao produto cru, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. O sólido foi filtrado com sucção, lavado três vezes com acetato de etila e secado em um gabinete de secagem. Isto forneceu um total de 6,02 g (63 % de teoria) do composto título. LC-MS (Método A3): Rt = 1,25 min MS (ESIpos): m/z = 431 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2,63 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 7,34 - 7,40 (m, 5 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 2 H), 8,30 - 8,33 (m, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 10,72 (s, 1 H). Intermediário 8-24 [6-Metóxi-5-({[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de terc-butila
Figure img0147
[00305] 1,19 g (1,77 mmol) de N-(6-metóxi-1H-indazol-5-il)-2-(tetrai- dro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida (Intermediário 14-7) foram agitados com 524 μl (3,55 mmol) de bromoacetato de terc-butila em 10 mL de tetraidrofurano na presença de 752 μl (3,55 mmol) de N, N-dici- cloexilmetilamina a 70 °C durante 2,5 h e a 60 °C durante 17 horas. Mais 1,51 mL (9,5 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 2,00 mL (9,5 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante mais 6 horas. o sólido foi filtrado com sucção e lavado três vezes com acetato de etila. Água foi adicionada ao filtrado, e após separação de fase, a fase aquosa foi lavada mais uma vez com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com so-lução de cloreto de sódio saturada, filtradas através de um filtro hidrofó- bico e concentradas. Acetato de etila foi adicionado ao produto cru e o sólido foi filtrado com sucção, lavado três vezes com acetato de etila e secado em um gabinete de secagem. Isto forneceu um total de 330 mg (41 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,23 min MS (ESIpos): m/z = 457 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9 H), 1,72 - 1,86 (m, 2 H), 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 3,17 - 3,27 (m, 1 H), 3,48 (td, 2 H), 3,92 (dt, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H). Intermediário 8-25 (5-{[(6-Bromopiridin-2-il)carbonil]amino}-6-metóxi-2H-indazol-2-il)ace- tato de terc-butila
Figure img0148
[00306] 4,20 g (12,10 mmol) de 6-bromo-N-(6-metóxi-1H-indazol-5- il)piridina-2-carboxamida (Intermediário 14-8) foram agitados com 3,57 mL (24,20 mmol) de bromoacetato de terc-butila em 50 mL de tetraidro- furano na presença de 5,18 mL (24,20 mmol) de N,N-dicicloexilmetila- mina a 70 °C durante 2 h e a 60 °C durante 17 horas. Mais 3,57 mL (24,20 mmol) de bromoacetato de terc-butila e 5,18 mL (24,20 mmol) de N,N-dicicloexilmetilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 70 °C durante mais 24 horas. A mistura de reação foi resfriada usando um banho de gelo e o sólido resultante foi filtrado com sucção, lavado com água e dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 3,67 g (66 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,33 min MS (ESIpos): m/z = 461 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,44 (s, 9 H) 4,00 (s, 3 H) 5,20 (s, 2 H) 7,14 (s, 1 H) 7,90 - 8,10 (m, 2 H) 8,20 (dd, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 10,31 (s, 1 H). Intermediário 9-1 Ácido [6-fluoro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acético
Figure img0149
[00307] 381 mg (0,93 mmol) de [6-fluoro-5-({[6-(trifluorometil)piridin- 2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-1) foram suspensos em 9,2 mL de tetraidrofurano e 0,45 mL de etanol, e uma solução de 222 mg (9,3 mmol) de hidróxido de lítio em 2,3 mL de água foi em seguida adicionada. A mistura foi agitada a 25 °C durante 30 min e em seguida acidificada para pH 2 com resfriamento por gelo usando ácido hidroclórico a 2 N. 10 mL de água foram adicionados e o precipitado foi filtrado com sucção. Isto forneceu 332 mg (93 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,04 min MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,30 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,34 - 8,54 (m, 4H), 10,26 (m, 1H), 13,30 (s br, 1H). Intermediário 9-2 Ácido de (6-fluoro-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2- il)acético
Figure img0150
[00308] Analogamente ao Intermediário 9-1, 316 mg (0,89 mmol) de (6-fluoro-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)acetato de etila (Intermediário 8-2) foram reagidos com 212 mg (8,87 mmol) de hidróxido de lítio em 2,2 mL de água, 8,8 mL de tetraidrofurano e 0,44 mL de etanol. Preparação forneceu 302 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,99 min MS (ESIpos): m/z = 329 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,62 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 7,44 - 7,63 (m, 2 H), 7,90 - 8,06 (m, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 10,38 (d, J=1 H). Intermediário 9-3 Ácido [6-fluoro-5-({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)- 2H-indazol-2-il]acético
Figure img0151
[00309] Analogamente ao Intermediário 9-1, 364 mg (0,86 mmol) de [6-fluoro-5-({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-3) foram reagidos com 206 mg (8,6 mmol) de hidróxido de lítio em 2,1 mL de água, 8,5 mL de te- traidrofurano e 0,42 mL de etanol. Preparação forneceu 302 mg (89 % de teoria) do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,87 min MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,93 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,92 (t, 2H), 8,03 (t, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 13,26 (s br, 1H). Intermediário 9-4 Ácido [6-fluoro-5-({[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acético
Figure img0152
[00310] Analogamente ao Intermediário 9-1, 326 mg (0,74 mmol) de [6-fluoro-5-({[5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-4) foram re-agidos com 177 mg (7,4 mmol) de hidróxido de lítio em 1,8 mL de água, 7,3 mL de tetraidrofurano e 0,36 mL de etanol. Preparação forneceu 305 mg (100 % de teoria) do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,95 min MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,96 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 13,29 (s br, 1H). Intermediário 9-5 Ácido [6-fluoro-5-({[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in-dazol-2-il]acético
Figure img0153
[00311] Analogamente ao Intermediário 9-1, 436 mg (1,02 mmol) de [6-fluoro-5-({[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila (Intermediário 8-5) foram reagidos com 244 mg (10,2 mmol) de hidróxido de lítio em 2,5 mL de água, 10 mL de tetraidrofurano e 0,5 mL de etanol. Preparação forneceu 295 mg (72 % de teoria) do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,95 min MS (ESIpos): m/z = 400 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,59 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,42 - 7,59 (m, 2H), 7,82 (t, 1H), 8,40 - 8,51 (m, 2H), 10,28 (m, 1H). Intermediário 9-6 Ácido [6-(benzilóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H- indazol-2-il]acético
Figure img0154
[00312] Analogamente ao Intermediário 9-1, 75 mg (0,15 mmol) de [6-(benzilóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-6) foram reagidos com 18 mg (0,75 mmol) de hidróxido de lítio em 271 μl de água e 2,5 mL de tetrai- drofurano. Preparação forneceu 59 mg (83 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,26 min MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,31 (s, 1 H), 7,33 - 7,47 (m, 3 H), 7,54 - 7,63 (m, 2 H), 8,12 - 8,22 (m, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,46 - 8,51 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H). Intermediário 9-7 Ácido [6-isobutóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acético
Figure img0155
[00313] Analogamente ao Intermediário 9-1, 200 mg (0,43 mmol) de [6-isobutóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol- 2-il]acetato de etila (Intermediário 8-8) foram reagidos com 51 mg (2,15 mmol) de hidróxido de lítio em 776 μl de água e 10 mL de tetraidrofu- rano. Preparação forneceu 64 mg (87 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,22 min MS (ESIpos): m/z = 437 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,11 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 2,19 (dt, 1 H), 3,96 (d, 2 H), 5,21 (s, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,37 - 8,46 (m, 1 H), 8,46 - 8,52 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,58 (s, 1 H). Intermediário 9-8 Ácido [6-(ciclopropilmetóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil} amino)-2H-indazol-2-il]acético
Figure img0156
[00314] Analogamente ao Intermediário 9-1, 220 mg (0,48 mmol) de [6-(ciclopropilmetóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)- 2H-indazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-9) foram reagidos com 57 mg (2,38 mmol) de hidróxido de lítio em 857 μl de água e 10 mL de tetraidrofurano. Preparação forneceu 181 mg (88 % de teoria) do com-posto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,21 min MS (ESIpos): m/z = 435 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,42 - 0,48 (m, 2 H), 0,63 - 0,69 (m, 2 H), 1,29 - 1,41 (m, 1 H), 4,03 (d, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,37 - 8,44 (m, 1 H), 8,46 - 8,50 (m, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H). Intermediário 9-9 Ácido [6-(piridin-2-ilmetóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil} amino)-2H-indazol-2-il]acético
Figure img0157
[00315] Analogamente ao Intermediário 9-1, 160 mg (0,32 mmol) de [6-(piridin-2-ilmetóxi)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)- 2H-indazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-10) foram reagidos com 38 mg (1,60 mmol) de hidróxido de lítio em 577 μl de água e 6,7 mL de tetraidrofurano. Preparação forneceu 129 mg (85 % de teoria) do com-posto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,02 min MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,02 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,80 - 7,92 (m, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,39 (t, 1 H), 8,44 - 8,53 (m, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H). Intermediário 9-10 Ácido [5-({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acético
Figure img0158
[00316] Analogamente ao Intermediário 9-1, 1,2 g (3,11 mmol) de [5- ({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila (Intermediário 8-11) (produto cru) foram inicialmente carregados em 10 mL de tetraidrofurano, e 1,25 g (29,7 mmol) de mo- noidrato de hidróxido de lítio em 3 mL de água e 2 mL de etanol foram adicionados. A mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas. Água foi adicionada, seguida por ácido cítrico de 10 % de intensidade até um pH de 4. A mistura foi extraída três vezes com acetato de etila, e solução de cloreto de sódio saturada foi adicionada à fase aquosa. Um sólido precipitou-se da fase aquosa; este sólido foi filtrado com sucção, lavado com água e acetato de etila e secado. Isto forneceu 850 mg (54 % de teoria) do composto título como um sólido marrom. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,82 min MS (ESIpos): m/z = 37 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,93 (s), 4,98 (s, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,83 - 8,05 (m, 3H), 8,23 - 8,40 (m, 3H), 8,67 (s, 1H), 10,42 (s, 1H). Intermediário 9-11 Ácido ([6-cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acético
Figure img0159
[00317] 1,45 g (3,19 mmol) de [6-cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de terc-butila (Intermediário 8-14) foram dissolvidos em 15 mL de diclorometano, e 2,46 mL (31,9 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a 25 °C. A solução foi agitada a 25 °C durante 18 horas. Água foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado com sucção, lavado três vezes com água e duas vezes com dietil éter e o sólido foi secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 1,28 g (98 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,11 min MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5,31 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,37 - 8,50 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 13,28 (br. s., 1H). Intermediário 9-12 Ácido [6-metóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético
Figure img0160
[00318] Analogamente ao Intermediário 9-11, 1,1 g (2,44 mmol) de [6-metóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de terc-butila (Intermediário 8-15) foram agitados com 3,76 mL (48,8 mmol) de ácido trifluoroacético em 20 mL de diclorometano a 25 °C durante 24 horas. Preparação forneceu 1,20 g (96 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,09 min MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,99 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H). Intermediário 9-13 Ácido [6-etóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in-dazol-2-il]acético
Figure img0161
[00319] Analogamente ao Intermediário 9-1, 774 mg (1,77 mmol) de {[6-etóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acetato de etila (Intermediário 8-12) foram inicialmente carregados em 1 mL de etanol e 25 mL de tetraidrofurano, uma solução de 745 mg (17,74 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio dissolvida em 5 mL de água foi em seguida adicionada e a mistura foi agitada a 25 °C durante 3 dias. Preparação forneceu 698 mg (94 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,13 min MS (ESIpos): m/z = 409 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49 (t, 3H), 4,20 (q, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,36 - 8,48 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 10,73 (s, 1H). Intermediário 9-14 Ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético
Figure img0162
[00320] 197 μl (2,57 mmol) de ácido trifluoroacético foram adiciona dos à mistura de 216 mg (2,02 mmol) de [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetato de terc-butila (Intermediário 8-16) em 3 mL de diclorometano. A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 dias, mais 197 μl (2,57 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C. Água foi adicionada à mistura de reação. A mistura foi agitada durante 10 min e o sólido foi filtrado com sucção, lavado com água e secado. Isto forneceu 142 mg (76 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 5,25 (s, 2H), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 8,14 (dd, 1H), 8,26 - 8,41 (m, 4H), 10,37 (s, 1H). Intermediário 9-15 Ácido 3-[5-({[6-(trifluormetil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]propanoico
Figure img0163
[00321] Analogamente ao Intermediário 9-1, 285 mg (0,70 mmol) de 3-[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]propa- noato de etila (Intermediário 8-13) foram reagidos com 168 mg (7,0 mmol) de hidróxido de lítio. Isto forneceu 253 mg (95 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,99 min MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+. Intermediário 9-16 Ácido [6-isopropóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético
Figure img0164
[00322] Analogamente ao Intermediário 9-1, 490 mg (1,1 mmol) de [6-isopropóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acetato de etila (Intermediário 8-17) foram reagidos com 260 mg (11 mmol) de hidróxido de lítio. Isto forneceu 367 mg (80 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,17 min MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (d, 6H), 4,80 - 4,92 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 8,19 - 8,25 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,36 - 8,49 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 13,21 (s, 1H). Intermediário 9-17 Ácido (6-isopropóxi-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2- il)acético
Figure img0165
[00323] Analogamente ao Intermediário 9-1, 370 mg (0,93 mmol) de (6-isopropóxi-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)ace- tato de etila (Intermediário 8-18) foram reagidos com 223 mg (9,33 mmol) de hidróxido de lítio. Isto forneceu 280 mg (81 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,11 min MS (ESIpos): m/z = 369 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45 (d, 6H), 2,62 (s, 3H), 4,78 - 4,89 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 1H), 7,93 -8,02 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 13,19 (sbr, 1H). Intermediário 9-18 Ácido [6-(benzilóxi)-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2- il]acético
Figure img0166
[00324] Analogamente ao Intermediário 9-14, 100 mg (0,21 mmol) de [6-(benzilóxi)-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il]ace- tato de terc-butila (Intermediário 8-19) foram dissolvidos em 6,7 mL de diclorometano e agitados com 326 μl (4,23 mmol) de ácido trifluoroacé- tico a 25 °C durante 24 horas. Preparação forneceu 67 mg (76 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,20 min MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,43 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,44 - 7,54 (m, 3 H), 7,65 (d, 2 H), 7,91 - 8,02 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,87 (s, 1 H). Intermediário 9-19 Ácido (6-metóxi-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2- il)acético
Figure img0167
[00325] Analogamente ao Intermediário 9-1, 2,28 g (3,92 mmol, 74 %) de (6-metóxi-5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2- il)acetato de benzila (Intermediário 8-23) foram dissolvido em 20 mL de tetraidrofurano e 3,0 mL de metanol, uma solução de 1,65 g (39,2 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 3,0 mL de água foi em seguida adicionada. A mistura foi diluída com água e acidificada para pH 4 usando ácido cítrico de 10 % de intensidade. O sólido precipitado foi filtrado, lavado três vezes com água e três vezes com dietil éter e se-cado sob pressão reduzida. Isto forneceu 2,43 g do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,00 min MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+. Intermediário 9-20 Ácido [6-metóxi-5-({[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]carbo-nil}amino)-2H-indazol-2-il]acético
Figure img0168
[00326] Analogamente ao Intermediário 9-11, 325 mg (0,71 mmol) de [6-metóxi-5-({[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-il]carbonil} amino)-2H-indazol-2-il]acetato de terc-butila (Intermediário 8-24) foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano e agitados com 549 μl (7,12 mmol) de ácido trifluoroacético a 25 °C durante 21 horas. Mais 275 μl (3,56 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante mais 70 horas. Água foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado com sucção, lavado três vezes com água e três vezes com dietil éter e o sólido foi secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 313 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,91 min MS (ESIpos): m/z = 401 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,67 - 1,90 (m, 2 H), 1,98 (d, 2 H), 3,22 (ddd, 1 H), 3,40 - 3,54 (m, 2 H), 3,87 - 4,01 (m, 6 H), 5,20 (s, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H). Intermediário 9-21 Ácido (5-{[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]amino}-6-metóxi-2H-indazol-2- il)acético
Figure img0169
[00327] Analogamente ao Intermediário 9-11, 3,50 g (7,59 mmol) de (5-{[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]amino}-6-metóxi-2H-indazol-2-il)ace- tato de terc-butila (Intermediário 8-25) foram dissolvidos em 100 mL de diclorometano e agitados com 11,7 mL (15,54 mmol) de ácido trifluoro- acético a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi cuidadosa-mente adicionada à solução de bicarbonato de sódio saturada e agitada brevemente, e o precipitado resultante foi filtrado com sucção e secado a 50 °C em um gabinete de secagem a vácuo. Isto forneceu 3,10 g do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,02 min MS (ESIpos): m/z = 405 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4,00 (s, 3 H) 5,21 (s, 2 H) 7,13 (s, 1 H) 7,95 (dd, 1 H) 8,04 (t, 1 H) 8,20 (dd, 1 H) 8,28 - 8,31 (m, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H). Intermediário 9-22 Ácido 3-[6-metóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]-2-metilpropanoico
Figure img0170
[00328] Analogamente ao Intermediário 4-1, 37 mg (0,09 mmol) de 3-[6-metóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol- 2-il]-2-metilpropanoato de metila (Intermediário 8-20) foram dissolvidos em 2 mL de tetraidrofurano e 0,1 mL de metanol, uma solução de 36 mg (0,85 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 0,1 mL de água foi em seguida adicionada e a mistura foi agitada a 25 °C durante 23,5 horas. A mistura foi diluída com água, acidificada para pH 4 usando ácido cítrico de 10 % de intensidade e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, filtradas através de um filtro hidrofóbico, concentradas e secadas sob pressão reduzida. Isto forneceu 34 mg (94 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,13 min MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (d, 3 H), 3,00 - 3,13 (m, 2 H), 3,98 (s, 3 H), 4,37 (dd, 1 H), 4,59 (dd, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,35 - 8,44 (m, 1 H), 8,44 - 8,49 (m, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 10,49 (s, 1 H). Intermediário 9-23 Ácido 3-[6-metóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in-dazol-2-il]-2-metilpropanoico
Figure img0171
[00329] Analogamente ao Intermediário 4-1, 206 mg (0,43 mmol) de [5-({[6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-6-metóxi-2H-in- dazol-2-il]acetato de benzila (Intermediário 8-22) foram suspensos em 10 mL de tetraidrofurano e 1,0 mL de metanol, uma solução de 182 mg (4,33 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 1,5 mL de água foi em seguida adicionada e a mistura foi agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura foi diluída com água, acidificada para pH 4 usando ácido cítrico de 10 % de intensidade e concentrada. O sólido precipitado foi filtrado, lavado uma vez com água e três vezes com dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 155 mg (93 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,20 min MS (ESIpos): m/z = 421 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,57 (s, 6 H), 3,99 (s, 3 H), 5,20 (s, 2 H), 5,47 (s, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,93 (dd, J=7,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,98 - 8,11 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 10,93 (s, 1 H). Intermediário 9-24 Ácido [5-({[6-(difluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-6-metóxi-2H-in-dazol-2-il]acético
Figure img0172
[00330] Analogamente ao Intermediário 4-1, 613 mg de [5-({[6-(diflu- orometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-6-metóxi-2H-indazol-2-il]acetato de benzila (Intermediário 8-21) foram agitados em temperatura ambiente com 469 mg de monoidrato de hidróxido de lítio em 3 mL de água, 15 mL de THF e 1 mL de metanol durante 3 horas. Isto forneceu, após preparação análoga, 378 mg do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,98 min, massa encontrada (detector de UV TIC) 376,00. Intermediário 10 e Intermediário 11 6-Bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila e 6-bromo-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2H-indazol-2-car-boxilato de terc-butila
Figure img0173
[00331] 27,5 g (126,1 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila foram dissolvidos em 53,5 mL de tetraidrofurano e resfriados para 0 °C. Após adição de 5,35 g (25,2 mmol) de 6-bromo-1H-indazol-5-amina (CAS No: 1360928-41-1) a 0 °C, a mistura foi em seguida agitada a 80 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada, diclorometano foi adici-onado e a mistura de reação foi lavada com ácido hidroclórico a 0,5 M e solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de sódio e, durante concentração, adsorvida sobre Isolute® HM-N (Biotage). O isoluto foi aplicado a um cartucho Biotage SNAP (340 g; KP-Sil) pré- equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; gradiente: isocrático 80:20 (9 CV)). Isto forneceu 7,07 g (68 % de teoria) da mistura de produto regioisomérica. (Relação: 1-isômero/2-isô- mero: 85 %/15 %) UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,48 min MS (ESIneg): m/z = 410 (M(79Br)-H)+ Intermediário 12-1 5-Amino-6-cloro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0174
[00332] 2,1 mL (11,8 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina e 2,34 g (10,7 mmol) de dicarbonato de di-terc-butila foram adicionados a 1,80 g (10,7 mmol) de 6-cloro-1H-indazol-5-amina (CAS No. 221681-75-0) em 18 mL de tetraidrofurano, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 18 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi apreendido em acetato de etila e, durante a concentração, adsorvido sobre Isoluto. O isoluto foi aplicado a um cartucho Biotage SNAP (100 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; taxa de fluxo: 50 mL/min; gradiente: isocrático 100:0 (5 min), 100:0->75:25 (20 min), isocrático 75:25 (5min), 75:25->50:50 (15 min), isocrático 50:50 (5 min), 50:50->0:100 (15 min)). As frações de produto combinadas foram concentradas e secadas sob pressão reduzida. Isto forneceu 1,23 g (43 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,16 min MS (ESIpos): m/z = 268 (M+H)+ Intermediário 12-2 5-Amino-6-cloro-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butila
Figure img0175
[00333] 7,5 g de 6-cloro-1H-indazol-5-amina (CAS No. 221681-75-0) foram convertidos analogamente à preparação de Intermediário 12-1. Purificação por purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etila) forneceu 1,0 g do composto título. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,62 (s, 9H), 5,33 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,50 (d, 1H). Intermediário 13 6-Cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0176
[00334] Analogamente ao Intermediário 5-1, 1,23 g (4,59 mmol) de 5-amino-6-cloro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 12-1) em 20 mL de N,N-dimetilformamida foram agitados com 1,14 g (5,97 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico a 25 °C durante 72 horas. Água foi adicionada, a mistura foi agitada durante 15 min e o sólido foi filtrado com sucção, lavado três vezes com água e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 2,02 g (98 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,57 min MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,65 (s, 9H), 8,19 - 8,27 (m, 2H), 8,37 - 8,53 (m, 3H), 8,75 (s, 1H), 10,59 (s, 1H). Intermediário 14-1 N-(6-Cloro-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
Figure img0177
[00335] Analogamente aos Intermediários 6-1, 6,7 mL (8,73 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicionados a 3,85 g (8,73 mmol) de 6- cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-1-car- boxilato de terc-butila (Intermediário 13) em 40 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 18 horas. Preparação forneceu 2,98 g (100 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,18 min MS (ESIpos): m/z = 341 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,83 (s, 1H), 8,14 - 8,27 (m, 2H), 8,36 - 8,49 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 10,50 (br. s., 1H), 13,25 (br. s., 1H). Intermediário 14-2 N-(6-Metóxi-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
Figure img0178
[00336] 3,84 g (23,5 mmol) de 6-metóxi-1H-indazol-5-amina (CAS No.: 749223-61-8) e 4,95 g (25,9 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)piri- dina-2-carboxílico foram dissolvidos em 150 mL de tetraidrofurano, e mit 3,60 g (23,5 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 9,02 g (47,1 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 9,84 mL (70,6 mmol) de trietilamina foram adicionados a 25 °C. A solução foi agitada a 25 °C durante 24 horas. Após concentração da solução, o resíduo foi apreendido em acetato de etila, água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas sobre sulfato de sódio e, após filtração, a solução foi concentrada. O resíduo foi apreendido em diclorometano, Isolute® HM-N (Biotage) foi adicionado e durante a concentração, o resíduo foi adsorvido sobre Isoluto. O isoluto foi aplicado a um cartucho Biotage SNAP (340 g; KP-Sil) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; gradiente 100:0->50:50 (9 CV), isocrá- tico 50:50 (4 CV)). As frações de produto combinadas foram concentradas e o sólido bege foi secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 3,75 g (47 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,12 min MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,01 (s, 3 H), 7,13 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,40 (t, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H), 12,91 (s, 1 H). Intermediário 14-3 N-(6-Etóxi-1H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
Figure img0179
[00337] Analogamente ao Intermediário 5-1, 1,00 g (5,64 mmol) de 6-etóxi-1H-indazol-5-amina e 1,29 g (6,77 mmol) de ácido 6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxílico foram reagidos em 50 mL de tetraidrofurano em temperatura ambiente durante 18 horas. Preparação e purificação por cromatografia de coluna usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (cartucho SNAP (100 g; KP-Sil), fase móvel: he- xano/acetato de etila; gradiente: isocrático 100:0 (1 CV), 100:0->50:50 (10 CV), isocrático 50:50 (4,7 CV), 50:50->3:97 (9,4 CV)) forneceram 1,30 g (64 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,18 min MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+ 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1,51 (t, 3H), 4,24 (q, 2H), 7,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,39 - 8,43 (m, 1H), 8,46 - 8,48 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,87 (s, 1H). Intermediário 14-4 N-(1H-Indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
Figure img0180
[00338] Analogamente ao Intermediário 5-1, 4,43 g (33,3 mmol) de 1H-indazol-5-amina (CAS No.: 19335-11-6) foram reagidos analogamente com 7,00 g (36,6 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-car- boxílico. Isto forneceu, após purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel (hexano/acetato de etila), 7,8 g (73 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,51 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,25 - 8,41 (m, 3H), 10,42 (s, 1H), 13,04 (br. s., 1H). Intermediário 14-5 N-[6-(Benzilóxi)-1H-indazol-5-il]-6-metilpiridina-2-carboxamida
Figure img0181
[00339] Analogamente ao Intermediário 14-2, 1,00 g (4,18 mmol) de 6-(benzilóxi)-1H-indazol-5-amina (Intermediário 1-3) e 688 mg (5,02 mmol) de ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico foram dissolvidos em 50 mL de tetraidrofurano e agitados com 640 mg (4,18 mmol) de hidrato de 1- hidróxi-1H-benzotriazol, 1,60 g (8,36 mmol) de cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1,75 mL (12,54 mmol) de trieti- lamina a 25 °C durante 24 horas. Após concentração da solução, água foi adicionada ao precipitado formado e o precipitado foi filtrado com sucção, lavado com água e dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 1,13 g (76 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,26 min MS (ESIpos): m/z = 359 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,43 (s, 3 H), 5,34 (s, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,35 - 7,57 (m, 4 H), 7,65 (d, 2 H), 7,86 - 8,07 (m, 3 H), 8,84 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 12,95 (s, 1 H). Intermediário 14-6 N-(6-Metóxi-1H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida
Figure img0182
[00340] Analogamente ao Intermediário 14-2, 5,00 g (30,64 mmol) de 6-metóxi-1H-indazol-5-amina (CAS No. 749223-61-8) e 4,62 g (33,70 mmol) de ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico foram dissolvidos em 100 mL de tetraidrofurano e agitados com 4,69 g (30,64 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 11,74 g (61,28 mmol) de cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 21,35 mL (153,2 mmol) de trie- tilamina a 25 °C durante 20 horas. Água foi adicionada, e a mistura de reação foi concentrada. O precipitado resultante foi filtrado com sucção, lavado três vezes com água e três vezes com dietil éter e secado em um gabinete de secagem. Isto forneceu 7,89 g (65 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,49 min MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+. Intermediário 14-7 N-(6-Metóxi-1H-indazol-5-il)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4- carboxamida
Figure img0183
[00341] Analogamente ao Intermediário 14-2, 782 mg (4,80 mmol) de 6-metóxi-1H-indazol-5-amina (CAS No. 749223-61-8) e 1,04 g (5,27 mmol) de ácido 2-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxílico (CAS No. 955401-82-8) foram dissolvidos em 15 mL de tetraidrofurano e agitados com 734 mg (4,80 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 1,84 g (9,59 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar- bodi-imida e 3,34 mL (24,0 mmol) de trietilamina a 25 °C durante 26 horas. Água foi adicionada, e a mistura de reação foi concentrada. O precipitado resultante foi filtrado com sucção, lavado três vezes com água e três vezes com dietil éter e secado em um gabinete de secagem. Isto forneceu 1,19 g (37 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,94 min MS (ESIpos): m/z = 343 (M+H)+. Intermediário 14-8 6-Bromo-N-(6-metóxi-1H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida
Figure img0184
[00342] 2,0 g (12,26 mmol) de 6-metóxi-1H-indazol-5-amina (CAS No. 749223-61-8) foram dissolvidos em 50 mL de tetraidrofurano, 4,72 g (14,71 mmol) de tetrafluoroborato de O -(benzotriazol-1-il)-N, N, N ‘, N ‘- tetrametilurônio e 2,56 mL (14,71 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina fo-ram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. 2,56 mL (14,71 mmol) de ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico (CAS No. 21190-87-4) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 25 °C durante mais 24 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi adi-cionado a 400 mL de água. O precipitado resultante foi filtrado com suc-ção, lavado duas vezes com água e duas vezes com dietil éter e secado a 50 °C em um gabinete de secagem a vácuo durante 4 horas. Isto for-neceu 4,18 g (98 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,93 min MS (ESIpos): m/z = 347 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 4,02 (s, 3 H) 7,13 (s, 1 H) 7,89 - 8,10 (m, 3 H) 8,20 (dd, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 10,22 (s, 1 H) 12,90 (br. s., 1 H). Intermediário 14-9 5-({[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxi- lato de metila
Figure img0185
[00343] 4,5 g (23,53 mmol) de 5-amino-1H-indazol-6-carboxilato de metila (Intermediário 1-6) foram dissolvidos em 45 mL de tetraidrofu- rano, 9,07 g (28,24 mmol) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)- N, N, N ‘, N '-tetrametilurônio e 4,92 mL (28,24 mmol) de N,N-di-isopropile- tilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. 4,95 g (25,89 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carbo- xílico (CAS No. 21190-87-4) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 25 °C durante mais 24 horas. A mistura de reação foi filtrada com sucção através de um filtro de membrana, lavada com tetraidrofurano e água e secada a 50 °C em um gabinete de secagem a vácuo durante 24 horas. O filtrado foi concentrado com acetonitrila e o precipitado resultante foi filtrado com sucção, lavado e secado. Isto forneceu 8,60 g (84 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,21 min MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,97 (s, 3 H), 8,13 - 8,27 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,33 - 8,45 (m, 1 H), 8,45 - 8,51 (m, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 12,57 (s, 1 H), 13,44 (s, 1 H). Intermediário 14-10 5-{[(6-Metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-1H-indazol-6-carboxilato de me- tila
Figure img0186
[00344] 500 mg (2,62 mmol) de 5-amino-1H-indazol-6-carboxilato de metila (Intermediário 1-6) foram dissolvidos em 5 mL de tetraidrofurano, 1,01 g (3,14 mmol) de tetrafluoroborato de O -(benzotriazol-1-il)-N, N, N' , N '-tetrametilurônio e 547 μl (3,14 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina fo ram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. 395 mg (2,88 mmol) de ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico (CAS No. 2119087-4) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 25 °C durante mais 8 horas. A mistura de reação foi adicionada à água e agitada vigorosa-mente durante 10 minutos e o precipitado foi filtrado com sucção através de um filtro de nylon. O precipitado foi lavado duas vezes com água e duas vezes com dietil éter. O sólido foi secado em um gabinete de se-cagem a vácuo a 50 °C durante 3 horas. Isto forneceu 790 mg (92 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,05 min MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,65 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 7,99 - 8,04 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 12,65 (s, 1 H), 13,41 (s, 1 H). Intermediário 14-11 N-[6-(2-Hidroxipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida
Figure img0187
[00345] 6,9 mL (5 equiv.) de uma solução de brometo de metilmag- nésio a 3 M em dietil éter foram adicionados cuidadosamenteto a uma solução resfriada de 1,50 g (4,12 mmol) de 5-({[6-(trifluorometil)piridin- 2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metila (Intermediário 14-9) em 20 mL de THF. A mistura foi agitada com resfriamento por banho de gelo durante 1 h e em temperatura ambiente durante 19,5 horas. Mais 2 equiv. de solução de brometo de metilmagnésio foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante mais 24 horas. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada e a mistura foi agitada e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio, filtradas através de um filtro hidrofóbico e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (he- xano/acetato de etila de gradiente). Isto forneceu 763 mg (45 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,63 (s, 6H), 5,99 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,14 - 8,19 (m, 1H), 8,37 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 12,32 (s, 1H), 12,97 (s, 1H). Intermediário 16-1 6-Bromo-N-isobutilpiridina-2-amina
Figure img0188
[00346] Em um reator de pressão, 1,0 g de 2,6-dibromopiridina e 340 mg de 2-metilpropano-1-amina e 1,43 mL de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina foram agitados a 190 °C durante 16 horas. A mistura foi vertida em so-lução de bicarbonato de sódio saturada, extraída com diclorometano, lavada com solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel. Isto forneceu 920 mg do composto título. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFORM-d): δ = [ppm]= 1,00 (d, 6H), 1,81 - 1,98 (m, 1H), 3,05 (t, 2H), 4,76 (br. s., 1H), 6,29 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,22 - 7,35 (m, 2H). Intermediário 17-1 6-(1-Hidroxietil)piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0189
[00347] 2,00 g de 1-(6-bromopiridin-2-il)etanol (Telfer, Shane G.; Ku-roda, Reiko, Chemistry A European Journal, 2005, 11, 57 - 68) foram suspensos em 20 mL de metanol e 30 mL de sulfóxido de dimetila. 265 mg de 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 140 mg de acetato de paládio (II) e 3,2 mL de trietilamina foram adicionados, a mistura foi inundada três vezes com monóxido de carbono e agitada em uma atmosfera de mo-nóxido de carbono (12 bar 0,5 h, em seguida a 16 bar durante a noite). Água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila e o ex-trato foi concentrado. Isto forneceu 1,7 g de 6-(1-hidroxietil)piridina-2- carboxilato de metila como um óleo (produto cru). 1H-RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ = 1,57 (d, 3H), 4,02 (s, 3H), 5,03 (q, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,05 (d, 1H). Intermediário 17-2 6-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0190
[00348] 1,04 g (4,06 mmol) de 1-(6-bromopiridin-2-il)-2,2,2-trifluoroe- tanol (CAS 1093880-21-7) foram reagidos analogamente ao Intermediário 17-1 em uma atmosfera de monóxido de carbono. Após preparação análoga, o produto cru foi purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu 696 mg do composto título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,89 (s, 3H), 5,15 - 5,28 (m, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,05 - 8,14 (m, 2H). Intermediário 17-3 6-(2-Hidroxipropan-2-il)piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0191
[00349] 1,00 g de 2-(6-bromopiridin-2-il)propan-2-ol foi reagido ana logamente ao Intermediário 17-1 em uma atmosfera de monóxido de carbono. Após preparação análoga, o produto cru foi purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu 540 mg do composto título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,44 (s, 6H), 3,86 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 7,86 - 7,99 (m, 3H). Intermediário 17-4 6-{[1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-3-il]amino}piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0192
[00350] A mistura de 250 mg de 6-fluoropiridina-2-carboxilato de me- tila, 361 mg de 3-aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 equi-valentes) e 0,84 mL de N-etil-N-isopropilpropano-2-amina em 3,0 mL de 1-metilpirrolidin-2-ona foi agitada a 80 °C. Mais 0,5 equivalente de 3- aminoazetidina-1-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Mais 0,5 equivalente de 3-aminoaze- tidina-1-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila, as fases orgânicas foram concentradas e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu 230 mg do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,07 min (detector de UV TIC), massa en-contrada 307,15. Intermediário 17-5 6-({[1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-2-il]metil}amino)piridina-2-carboxi- lato de metila
Figure img0193
[00351] A mistura de 500 mg de 6-fluoropiridina-2-carboxilato de me- tila, 720 mg de 2-(aminometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila e 2,2 mL de N-etil-N-isopropilpropano-2-amina em 7,5 mL de 1-metilpirrolidin- 2-ona foi agitada a 100 °C durante 30 min, a 120 °C durante 4 h e a 140 °C durante 3 horas. A mistura foi concentrada e o produto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: Reprospher C18-DE 5 μm 125 x 30 mm, sistema de solvente: A = água + 0,1 % por volume de ácido fórmico (99 %), B = acetonitrila, gradiente 0 - 5,5 min 40-80 % de B). Isto forneceu 230 mg do composto título como um produto cru. Massa encontrada (detector de UV TIC) 321,17. Intermediário 17-6 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0194
[00352] 300 mg de 6-fluoropiridina-2-carboxilato de metila foram re agidos analogamente com 334 mg de (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina ana-logamente ao Intermediário 17-4 a 80 °C durante a noite. Mais 0,5 equi-valente de (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina foi adicionado e a mistura foi agitada a 100 °C durante 7 horas. Preparação aquosa forneceu 875 mg de um produto cru que ainda continha 1-metilpirrolidin-2-ona. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,05 min (detector de UV TIC), massa encontrada 250,00. Intermediário 17-7 6-(Isobutilamino)piridina-2-carboxilato de metila
Figure img0195
[00353] 900 mg de 6-bromo-N-isobutilpiridina-2-amina (Intermediário 16-1) foram reagidos analogamente ao Intermediário 17-1 em uma at-mosfera de monóxido de carbono. O produto cru foi purificado por puri-ficação cromatográfica de coluna sobre sílica gel. Isto forneceu 796 mg do composto título. 1H-RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d): d [ppm]= 1,02 (d, 3H), 1,83 - 1,98 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,97 (br. s., 1H), 6,58 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,58 (t, 1H). Intermediário 19-1 6-(1-Hidroxietil)piridina-2-carboxilato de potássio
Figure img0196
[00354] 541 mg de 6-(1-hidroxietil)piridina-2-carboxilato de metila (In termediário 17-1, produto cru) foram inicialmente carregados em 5 mL de metanol, 120 mg de hidróxido de potássio foram adicionados e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Mais hidróxido de potássio foi adicionado e a mistura foi agitada a 50 °C durante 5 horas. A mistura foi concentrada, fornecendo 625 mg de 6-(1-hidroxietil)piridina-2-carbo- xilato de potássio como um produto cru. Intermediário 19-2 Ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico
Figure img0197
[00355] 500 mg (2,31 mmol) de 6-bromopiridina-2-carboxilato de me- tila, 578 mg (1,2 equiv.) de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-1H-pirazol e 192 mg de cloreto de lítio foram inicialmente carre-gados em 5 mL de tolueno e 3 mL de etanol. 162 mg de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e 3,5 mL de solução de carbonato de sódio aquosa (2 M) foram adicionados e a mistura foi aquecida no micro-ondas a 120 °C. A mistura foi acidificada para pH 5 com solução de ácido cítrico de 10% de intensidade e extraída três vezes com acetato de etila, e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio, filtrado e concen-trado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18 5 μm 100 x 30 mm). Isto forneceu 70 mg (15 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,89 (s, 3H), 7,79 - 7,94 (m, 3H), 8,09 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), (12,9 br. s, 1H). Intermediário 19-3 Ácido 6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-2-carboxílico
Figure img0198
[00356] Analogamente à síntese de Intermediário 19-2, 500 mg (2,31 mmol) de 6-bromopiridina-2-carboxilato de metila foram reagidos com 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no micro-ondas a 120 °C durante 90 min. Purificação por HPLC preparativa de acordo com o método P1 forneceu 34 mg (15 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4,22 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,96 - 8,10 (m, 3H), 13,29 (br. s., 1H). Intermediário 19-4 Ácido 6-(1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico
Figure img0199
[00357] Analogamente à síntese de Intermediário 19-2, 1 g (2,31 mmol) de ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico e 1,15 g de 4-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol foram reagidos no micro-ondas a 120 °C durante 90 min. Acetato de etila e água foram adicionados, a mistura foi filtrada e a fase orgânica foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila foram descartadas. Solução de ácido cítrico de 10% de intensidade foi adicionada à fase aquosa até um pH de 4 ser atingido, a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila e as fases de acetato de etila foram concentradas. Isto forneceu um resíduo que foi purificado por HPLC pre-parativa (coluna XBridge C18). Isto forneceu 110 mg (12 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,77 - 7,98 (m, 3H), 8,31 (s, 2H), 13,03 (br. s., 2H). Intermediário 19-5 Ácido 5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico
Figure img0200
[00358] 500 mg de 6-bromo-5-fluoropiridina-2-carboxilato de metila foram reagidos analogamente com 533 mg (1,2 equiv.) de 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no micro-ondas a 120 °C durante 90 min. Isto forneceu 380 mg (80 % de teoria) do com-posto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,72 min MS (ESIpos): m/z = 222 (M+H)+ Intermediário 19-6 Ácido 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico
Figure img0201
[00359] Analogamente à síntese de Intermediário 19-2, 500 mg (2,31 mmol) de 6-bromopiridina-2-carboxilato de metila foram reagidos com 617 mg de 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol no micro-ondas a 120 °C durante 90 min. Purificação por HPLC forneceu 66 mg (13 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,47 (s), 3,80 (s, 3H), 7,71 - 7,81 (m, 2H), 7,88 - 7,94 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 12,95 (br. s., 1H). Intermediário 19-7 Ácido 6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxílico
Figure img0202
[00360] Analogamente à síntese de Intermediário 19-2, 216 mg de 6- bromopiridina-2-carboxilato de metila foram reagidos com 250 mg de 3- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol no micro-ondas a 120 °C durante 90 min. Isto forneceu, após purificação por HPLC, 68 mg (33 % de teoria) do composto título misturado com 6-(3- metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxilato de metila. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,50 min MS (ESIpos): m/z = 204 (M+H)+ Intermediário 19-8 Ácido 6-[3-(metilsulfonil)fenil]piridina-2-carboxílico
Figure img0203
[00361] 500 mg (2,31 mmol) de 6-bromopiridina-2-carboxilato de me- tila, 694 mg (1,5 equiv.) de ácido [3-(metilsulfonil)fenil]borônico foram inicialmente carregados em 10 mL de DMSO. 267 mg de tetracis(trife- nilfosfina)paládio(0), 736 mg de carbonato de sódio e 2 mL de água foram adicionados e a mistura foi aquecida no micro-ondas a 110 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com água e acidificada para pH 4 com solução de ácido cítrico de 10% de intensidade, acetato de etila foi adicionado, a mistura foi filtrada, as fases do filtrado foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio e concentradas. 2,5 mL de metanol e 917 mg de monoidrato de hidróxido de lítio em 10 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi diluída com água, acidificada para pH 4 com solução de ácido cítrico de 10% de intensidade e extraída com acetato de etila e os extratos foram lavados com solução de cloreto de sódio e concen-trados. Isto forneceu 776 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,75 min MS (ESIpos): m/z = 278 (M+H)+ Intermediário 19-9 Ácido 6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxílico
Figure img0204
[00362] Analogamente à preparação de Intermediário 19-8, 250 mg de 6-bromopiridina-2-carboxilato de metila foram reagidos com 394 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pi- razol. Isto forneceu 442 mg do composto título como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,82 min MS (ESIpos): m/z = 258 (M+H)+ Intermediário 19-10 6-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxilato de potássio
Figure img0205
[00363] 165 mg de hidróxido de mg de 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxilato de metila (In-termediário 17-2) em 5,0 mL de metanol, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 20 horas. Concentração forneceu 787 mg de um sólido que foi processado também sem qualquer outra purificação.Intermediário 19-11 6-(2-Hidroxipropan-3-il)piridina-2-carboxilato de potássio
Figure img0206
[00364] Analogamente ao Intermediário 19-10, 535 mg de 6-(2-hidro- xipropan-2-il)piridina-2-carboxilato de metila (Intermediário 17-3) foram reagidos com 0,28 g de hidróxido de potássio em 6,0 mL de metanol a 50 °C. Isto forneceu, após concentração, 876 mg do composto título como um produto cru. Intermediário 19-12 Ácido 6-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il]amino}piridina-2-carboxílico
Figure img0207
[00365] 0,31 g de monoidrato de hidróxido de lítio dissolvido em 1,0 mL de água e 0,5 mL de etanol foi adicionado à mistura de 230 mg de 6-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il]amino}piridina-2-carboxilato de metila (Intermediário 17-4) em 4,0 mL de THF, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água, acidificada para pH 6 com solução de ácido cítrico e extraída com acetato de etila, e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio saturada, filtrado através de um filtro hidrofóbico e concentrado. Isto for-neceu 202 mg de um óleo que foi usado sem outra purificação. Intermediário 19-13 6-({[1-(terc-Butoxicarbonil)azetidin-2-il]metil}amino)piridina-2-carboxi- lato de potássio
Figure img0208
[00366] 24 mg de hidróxido de potássio foram adicionados a 230 mg de 6-({[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2-il]metil}amino)piridina-2-carbo- xilato de metila (Intermediário 17-5) em 3,0 mL de etanol, e a mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi concentrada, fornecendo 265 mg de um produto cru que foi usado também sem purificação. Intermediário 19-14 Ácido 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-2-carboxílico
Figure img0209
[00367] 875 mg de 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]piridina-2-car- boxilato de metila (Intermediário 17-6) foram inicialmente carregados em 5 mL de THF e 1 mL de metanol, 698 mg de monoidrato de hidróxido de lítio em 2,5 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Duas vezes, tolueno foi adicionado e a mistura foi em cada caso concentrada novamente. Metanol foi adicionado, a mistura foi agitada, o sólido foi filtrado e lavado com dietil éter e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa (Mé-todo P1). Isto forneceu 224 mg do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,66 min (detector de UV TIC), massa en-contrada 236,12. Intermediário 19-15 6-(Isobutilamino)piridina-2-carboxilato de potássio
Figure img0210
[00368] 454 mg de hidróxido de lítio foram adicionados a uma solução de 790 mg de 6-(isobutilamino)piridina-2-carboxilato de metila (In-termediário 17-7) em 3,4 mL de água, 32 mL de THF e 3,2 mL de metanol, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Isto forneceu, após concentração, 1,15 g de um sólido que foi usado sem outra purificação. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,58 min (detector de UV TIC), massa en-contrada 194,00. Intermediário 20-1 6-Bromo-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piri- dina-2-carboxamida
Figure img0211
[00369] Analogamente ao Intermediário 8-6, 1,00 g (2,47 mmol) de ácido (5-{[(6-bromopiridin-2-il)carbonil]amino}-6-metóxi-2H-indazol-2- il)acético (Intermediário 9-21), 258 μl (2,96 mmol) de morfolina, 378 mg (2,47 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 946 mg (4,94 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 1,03 mL (7,40 mmol) de trietilamina em 35 mL de tetraidrofurano foram agitados a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada, água foi adicionada e o precipitado resultante foi filtrado com sucção, lavado com água e dietil éter e concentrado sob pressão reduzida. Isto forneceu 586 mg (50 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,07 min MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,47 (d, 2 H), 3,58 (br. s., 4 H), 3,64 (d, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 5,40 (s, 2 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,05 (t, 1 H), 8,14 - 8,29 (m, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H). Intermediário 21-1 4-{[5-({[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]ace- til}piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0212
[00370] 1,30 g (3,57 mmol) de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético (Intermediário 9-14) foi adicio-nado em 50 mL de tetraidrofurano e 5,4 mL de N,N-dimetilformamida, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. 997 mg (5,35 mmol) de piperazina-1-carboxilato de terc-butila, 546 mg (3,57 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol e 1,37 g (7,14 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida foram em seguida adicionados, e a mistura foi agitada a 25 °C durante mais 24 horas. A mistura de reação foi adicionada à água. O sólido resultante foi filtrado com sucção e lavado duas vezes com água. O sólido foi apreendido em diclorome- tano e a solução foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O sólido amarelo foi secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 1,78 g (94 % de teoria) de 4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butila. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,21 min MS (ESIpos): m/z = 533 (M+H)+ Intermediário 22-1 N-{2-[2-Oxo-2-(piperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piri- dina-2-carboxamida
Figure img0213
[00371] 1,93 mL (25,08 mmol) de ácido trifluoroacético foram adicio nados a 1,78 g (3,34 mmol) de 4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 21-1) em 11 mL de diclorometano, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura foi em seguida vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada. A suspensão resultante foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com 30 mL de água e 10 mL de dietil éter. Secagem sob pressão reduzida forneceu 1,41 g (97% de teoria) de N- {2-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina- 2-carboxamida como um produto cru. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,80 min MS (ESIpos): m/z = 433 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,66 (br. s., 2 H), 2,73 (br. s., 2 H), 3,39 (br. s., 2 H), 3,47 (br. s., 2 H), 5,44 (s, 2 H), 7,47 - 7,68 (m, 2 H), 8,17 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,33 - 8,43 (m, 2 H), 10,37 (s, 1 H). Intermediário 23-1 5-{[(Benzilóxi)carbonil]amino}-6-cloro-2H-indazol-2-carboxilato de terc- butila
Figure img0214
[00372] 1,50 mL de N-etil-N-isopropilpropano-2-amina e 1,11 mL de carbonocloridato de benzila foram adicionados a 2,09 g de 5-amino-6- cloro-2H-indazol-2-carboxilato de terc-butila (Intermediário 12-2) em 15 mL de THF, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Mais 1,50 mL de N-etil-N-isopropilpropano-2-amina e 1,11 mL de carbonocloridato de benzila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. Mais 1,50 mL de N-etil-N-iso- propilpropano-2-amina e 1,11 mL de carbonocloridato de benzila foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio e concentrado. Isto forneceu 4,61 mg de um produto cru que foi processado também sem outra purificação.UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,40 min (UV-TIC), massa encontrada 401,00.
[00373] Os nomes químicos dos exemplos foram gerados usando o software ACD / LABS (Batelada Versão 12.01.).
Exemplos Procedimento geral 1a
[00374] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 5,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,5 equivalentes do ácido carboxílico em questão foram agi-tados em tetraidrofurano a 25 °C durante 24 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e dietil éter e secado.
Procedimento geral 1b
[00375] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 3,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,5 equivalentes do ácido carboxílico em questão foram agi-tados em N,N-dimetilformamida a 25 °C durante 24 horas, fornecendo uma suspensão. O precipitado resultante foi filtrado, lavado duas vezes com N,N-dimetilformamida e dietil éter e secado.
Procedimento geral 1c
[00376] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 5,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,3 equivalentes do ácido carboxílico em questão foram agi-tados em tetraidrofurano a 25 °C durante 24 horas. Água foi adicionada e a mistura de reação foi extraída repetidamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P1.
Procedimento geral 1d
[00377] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 3,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,2 equivalentes do ácido carboxílico em questão foram agi-tados em 1 mL de N,N-dimetilformamida a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi diluída com mais 1,5 mL de N,N-dimetilformamida e purificada por HPLC preparativa de acordo com o método P1.
Procedimento geral 1e
[00378] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 4,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,2 equivalentes do ácido carboxílico em questão foram agi-tados em 1 mL de tetraidrofurano a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi vertida em 25 mL de água. O precipitado formado foi filtrado, lavado duas vezes com dietil éter e secado em um gabinete de secagem.Tabela 1: Exemplos 1-18
[00379] Os compostos exemplares foram preparados pelos procedimentos experimentais gerais 1a - 1e dos apropriados intermediários e ácidos carboxílicos.
Figure img0215
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Figure img0217
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Figure img0219
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Figure img0222
* Preparado de acordo com o procedimento estabelecido, a produção em % é indicada em colchetes [a]: A reação foi realizada em uma mistura de tetraidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:1). 3 equivalentes de trietilamina foram usados. [b]: 1,3 equivalentes do ácido piridinacarboxílico foram usados. [c]: 1,5 equivalentes do ácido piridinacarboxílico foram usados. O produto estava na fase aquosa. [d]: HPLC preparativa foi realizada de acordo com o método P1. [e]: O produto precipitou-se diretamente da mistura de reação, foi filtrado, lavado repetidamente com água e secado em um gabinete de secagem. ** Ácido 2-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il]amino}-1,3-tiazol-4-car- boxílico foi preparado de ácido 3-bromo-2-oxopropanoico e 3-aminoa- zetidina-1-carboxilato de terc-butila analogamente ao Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 12, 1409 - 1414 e Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2005,53, 4, 437 - 440. Exemplo 19 2-(Azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluo- rometóxi)-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida
Figure img0223
[00380] 21 mg (0,03 mmol) de 3-{[4-({2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2- oxoetil]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-5-il}carbamoil)-1,3-tiazol-2- il]amino}azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 18) foram dis-solvidos em 1 mL de diclorometano, e 25 μl (0,03 mmol) de ácido triflu- oroacético foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura foi em seguida diluída com mais diclorome- tano e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada e com so-lução de cloreto de sódio saturada. A mistura foi em seguida filtrada através de um filtro hidrofóbico e concentrada. O resíduo foi secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 7 mg (31 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,86 min MS (ESIpos): m/z = 539 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21 (s, 3 H), 2,29 (br. s., 2 H), 2,38 (br. s., 2 H), 3,42 - 3,49 (m, 4 H), 3,54 (br. s., 2 H), 3,69 - 3-73 (m, 1 H), 5,50 (s, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,58 (s, 1 H). Exemplo 20 N-{6-Ciano-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri-fluorometil)piridina-2-carboxamida
Figure img0224
[00381] 50 mg (0,10 mmol) de N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1- il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Exemplo 15), 5 mg (0,005 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e 12 mg (0,10 mmol) de cianeto de zinco foram inicialmente carregados em um vaso de micro-ondas e suspensos em 1 mL de N,N-dimetilfor- mamida. A mistura de reação foi agitada no micro-ondas a 150 °C durante 15 minutos. Visto que a reação estava ainda incompleta, mais 5 mg (0,005 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e 5,5 mg (0,05 mmol) de cianeto de zinco foram adicionados e a mistura foi agitada no micro-ondas a 150 °C durante mais 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada. A solução foi em seguida filtrada através de um filtro hidrofóbico e concentrada. O produto cru foi dissolvido em 2,5 mL de N,N-dimetilformamida e purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P1. A fração de produto foi liofilizada. Isto forneceu 25 mg (56 % de teoria) do composto título. LC-MS (Método A3): Rt = 1,07 min MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,22 (s, 3 H), 2,27 - 2,33 (m, 2 H), 2,36 - 2,42 (m, 2 H), 3,44 - 3,50 (m, 2 H), 3,52 - 3,58 (m, 2 H), 5,59 (s, 2 H), 8,21 - 8,26 (m, 2 H), 8,37 - 8,43 (m, 2 H), 8,43 - 8,47 (m, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 10,66 (s, 1 H). Exemplo 21 6'-Metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'-bi-piridina-6-carboxamida
Figure img0225
[00382] 75 mg (0,16 mmol) de 6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1- il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida (Exemplo 231) foram dissolvidos em uma mistura desgaseificada de 1,73 mL de dioxano e 0,25 mL de água, e 45 mg (0,33 mmol) de ácido (6-metilpiridin-3- il)borônico, 13 mg (0,02 mmol) de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)fer- rocenopaládio(II) e 52 mg (0,49 mmol) de carbonato de sódio foram adi-cionados. A mistura de reação foi agitada no micro-ondas a 105 °C du-rante 90 minutos. A mistura de reação foi em seguida filtrada e solução de cloreto de amônio saturada e diclorometano foram adicionados ao filtrado. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com so-lução de cloreto de sódio saturada, filtrada através de um filtro hidrofó- bico e concentrada. O produto cru foi dissolvido em 2,5 mL de N,N-di- metilformamida e purificado por HPLC preparativa de acordo com o mé-todo P1. A fração de produto foi liofilizada. Isto forneceu 40 mg (52 % de teoria) do composto título. LC-MS (Método A3): Rt = 0,46 min MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,22 (s, 3 H), 2,31 (br. s., 2 H), 2,39 (br. s., 2 H), 2,57 (s, 3 H), 3,48 (br. s., 2 H), 3,55 (d, 2 H), 5,47 (s, 2 H) 7,44 (d, 1 H), 7,62 (s, 2 H), 8,08 - 8,20 (m, 2 H), 8,26 - 8,32 (m, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 9,43 (d, 1 H), 10,54 (s, 1 H). Exemplo 22 5'-Metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'-bi- piridina-6-carboxamida
Figure img0226
[00383] Analogamente ao Exemplo 21, 75 mg (0,16 mmol) de 6- bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina- 2-carboxamida foram agitados com 45 mg (0,33 mmol) de ácido (5-me- tilpiridin-3-il)borônico, 13 mg (0,02 mmol) de dicloreto de 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferrocenopaládio(II) e 52 mg (0,49 mmol) de carbonato de sódio em uma mistura desgaseificada de 1,73 mL de dioxano e 0,25 mL de água no micro-ondas a 105 °C durante 90 minutos. Preparação e HPLC preparativa de acordo com o método P1 forneceram 41 mg (53 % de teoria) do composto título. LC-MS (Método A3): Rt = 0,51 min MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,23 (s, 3 H), 2,32 (br. s., 2 H), 2,41 (br. s., 2 H), 2,45 (s, 3 H), 3,48 (br. s., 2 H), 3,56 (br. s., 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,62 (s, 2 H), 8,11 - 8,23 (m, 2 H), 8,27 - 8,37 (m, 3 H), 8,55 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,38 (d, 1 H), 10,55 (s, 1 H). Exemplo 23 4'-Metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'-bi- piridina-6-carboxamida
Figure img0227
[00384] Analogamente ao Exemplo 21, 75 mg (0,16 mmol) de 6- bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina- 2-carboxamida foram agitados com 45 mg (0,33 mmol) de ácido (4-me- tilpiridin-3-il)borônico, 13 mg (0,02 mmol) de dicloreto de 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferrocenopaládio(II) e 52 mg (0,49 mmol) de carbonato de sódio em uma mistura desgaseificada de 1,73 mL de dioxano e 0,25 mL de água no micro-ondas a 105 °C durante 90 minutos. Preparação e HPLC preparativa de acordo com o método P1 forneceram 16 mg (21 % de teoria) do composto título. LC-MS (Método A3): Rt = 0,45 min MS (ESIpos): m/z = 470 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21 (s, 3 H), 2,30 (br. s., 2 H), 2,38 (br. s., 2 H), 3,47 (br. s., 2 H), 3,54 (d, 2 H), 5,45 (s, 2 H), 7,42 (d, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,91 (t, 1 H), 8,19 (d, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H). Exemplo 24 6'-Metóxi-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'- bipiridina-6-carboxamida
Figure img0228
[00385] Analogamente ao Exemplo 21, 50 mg (0,11 mmol) de 6- bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina- 2-carboxamida foram agitados com 33 mg (0,22 mmol) de ácido (6-me- toxipiridin-3-il)borônico, 9 mg (0,01 mmol) de dicloreto de 1,1'-bis(dife- nilfosfino)ferrocenopaládio(II) e 35 mg (0,33 mmol) de carbonato de sódio em uma mistura desgaseificada de 1,15 mL de dioxano e 0,17 mL de água no micro-ondas a 105 °C durante 90 minutos. Preparação e HPLC preparativa de acordo com o método P1 forneceram 28 mg (52 % de teoria) do composto título. LC-MS (Método A3): Rt = 0,74 min MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21 (s, 3 H), 2,30 (t, 2 H), 2,38 (t, 2 H), 3,45 - 3,52 (m, 2 H), 3,52 - 3,60 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 5,46 (s, 2 H), 6,96 - 7,01 (m, 1 H), 7,58 - 7,66 (m, 2 H), 8,07 - 8,11 (m, 1 H), 8,11 - 8,16 (m, 1 H), 8,24 (dd, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,32 - 8,34 (m, 1 H), 8,74 (dd, 1 H), 9,22 (d, 1 H), 10,52 (s, 1 H). Exemplo 25 6'-Acetamido-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2,3'-bipiridina-6-carboxamida
Figure img0229
[00386] Analogamente ao Exemplo 21, 50 mg (0,11 mmol) de 6- bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina- 2-carboxamida foram agitados com 57 mg (0,22 mmol) de N-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]acetamida, 9 mg (0,01 mmol) de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e 35 mg (0,33 mmol) de carbonato de sódio em uma mistura desgaseificada de 1,15 mL de dioxano e 0,17 mL de água no micro-ondas a 105 °C durante 90 minutos. Preparação e HPLC preparativa de acordo com o método P1 forneceram 21 mg (37% de teoria) do composto título. LC-MS (Método A3): Rt = 0,59 min MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,15 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,27 - 2,34 (m, 2 H), 2,35 - 2,41 (m, 2 H), 3,44 - 3,51 (m, 2 H), 3,52 - 3,58 (m, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 7,58 - 7,68 (m, 2 H), 8,09 - 8,12 (m, 1 H), 8,12 - 8,17 (m, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,79 (dd, 1 H), 9,32 (dd, 1 H), 10,53 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H). Exemplo 26 N-{2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6'-nitro-2,3'-bi- piridina-6-carboxamida
Figure img0230
[00387] Analogamente ao Exemplo 21, 75 mg (0,16 mmol) de 6- bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina- 2-carboxamida foram agitados com 82 mg (0,33 mmol) de 2-nitro-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, 13 mg (0,02 mmol) de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) e 52 mg (0,49 mmol) de carbonato de sódio em uma mistura desgaseificada de 1,73 mL de dioxano e 0,25 mL de água no micro-ondas a 105 °C durante 90 minutos. Preparação e HPLC preparativa de acordo com o método P1 forneceram 26 mg (32 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,78 min MS (ESIpos): m/z = 501 (M+H)+ 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,22 (s, 3 H), 2,31 (br. s., 2 H), 2,39 (br. s., 2 H), 3,48 (br. s., 2 H), 3,56 (br. s., 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,63 (s, 2 H), 8,22 - 8,38 (m, 4 H), 8,45 - 8,55 (m, 2 H), 9,22 (dd, 1 H), 9,72 (d, 1 H), 10,63 (s, 1 H). Exemplo 27 6'-Amino-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3'- bipiridina-6-carboxamida
Figure img0231
[00388] 20 mg (0,04 mmol) de N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo- etil]-2H-indazol-5-il}-6'-nitro-2,3'-bipiridina-6-carboxamida foram dissolvidos em 2,5 mL de metanol, 4 mg (0,004 mmol, 10 %) de paládio sobre carbono foram adicionados e a mistura foi hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogênio de 1 bar durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita, a massa filtrante foi lavada repetidamente com metanol e o filtrado foi concentrado e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 8 mg (43 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 0,81 min MS (ESIpos): m/z = 471 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4): δ = 2,34 (s, 3 H), 2,43 - 2,49 (m, 2 H), 2,53 (br. s., 2 H), 3,66 (br. s., 4 H), 5,46 (s, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 1 H), 7,60 - 7,67 (m, 1 H), 7,94 - 8,04 (m, 2 H), 8,07 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,34 (br. s., 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H).
Procedimento geral 2a
[00389] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol e 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida foram agitados em 3 mL de tetraidrofurano e 0,33 mL de dimetilformamida a 25 °C durante 30 minutos. 1,5 equivalentes da amina foram em seguida adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. A mistura foi vertida em 50 mL de água, filtrada com sucção, lavada com água e secada.
Procedimento geral 2b
[00390] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 3,0 equivalentes de tri- etilamina foram agitados em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida a 25 °C durante 30 minutos. 1,2 equivalentes da amina foram em seguida adici-onados. A mistura de reação foi diluída com mais 1,0 mL de N,N-dime- tilformamida e purificada por HPLC preparativa de acordo com o método P1.
Procedimento geral 2c
[00391] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 3,0 equivalentes de trietilamina e 1,2 equivalentes da amina foram agitados em tetraidrofu- rano a 25 °C durante 18 horas. Água foi adicionada à mistura de reação. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com água e dietil éter e secado. Procedimento geral 2d
[00392] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 3,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,5 equivalentes da amina foram agitados em tetraidrofurano a 25 °C durante 18 horas. A solução de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas e o produto cru foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P4.
Procedimento geral 2e
[00393] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 3,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,3 equivalentes da amina foram agitados em tetraidrofurano a 25 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram concentradas, e 1 mL de sulfóxido de dimetila foi adicionado. O sólido foi filtrado com sucção, lavado três vezes com em cada caso 0,5 mL de sulfóxido de dimetila e três vezes com dietil éter e secado. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P2. A fração de produto resultante foi combinada com o sólido.
Procedimento geral 2f
[00394] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 4,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,2 equivalentes da amina foram agitados em tetraidrofurano a 25 °C durante 18 horas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com tetraidrofurano. O sólido foi triturado com metil terc-butil éter e acetato de etila e em seguida dissolvido em diclorometano, e água foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas sobre sulfato de sódio. Após filtração, a solução foi concentrada e o produto resultante foi secado.
Procedimento geral 2g
[00395] 1,0 equivalente do respectivo intermediário, 1,0 equivalente de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 2,0 equivalentes de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, 3,0 equivalentes de trie- tilamina e 1,3 equivalentes da amina foram agitados em tetraidrofurano a 50 °C durante 18 horas. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação. O sólido foi filtrado com sucção, lavado com água e dietil éter e secado.Tabela 2: Exemplos 28 - 71
[00396] Os compostos exemplares foram preparados pelos procedimentos experimentais gerais 2a-2g dos apropriados intermediários e aminas.
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* Preparado de acordo com o procedimento estabe ecido, a produção em % é indicada em colchetes [a]: A piperazina foi usada como cloridrato em adição à piperazina, 1,6 equivalentes de trietilamina foram adicionados à mistura de reação. [b]: O produto foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P1. [c]: Gradiente para a HPLC preparativa: iso. etanol / metanol / dietila- mina 50:50:0,1; taxa de fluxo: 35 mL/min [d]: Gradiente para a HPLC preparativa: iso. hexano / etanol / dietilamina 70:30:0,1; taxa de fluxo: 40 mL/min [e]: Gradiente para a HPLC preparativa: iso. hexano / etanol / dietilamina 70:30:0,1; taxa de fluxo: 31 mL/min [f] N,N-Dimetilformamida foi usado em vez de sulfóxido de dimetila. [g]: HPLC foi realizada de acordo com o método P1. [h]: 1,5 equivalentes de piperazina foram usados. [i]: O produto foi triturado com N,N-dimetilformamida e sulfóxido de di- metila. Exemplo 72 N-{2-[2-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-metil-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida
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[00397] Analogamente ao Intermediário 8-1, 103 mg (0,27 mmol) de 2-(5-amino-3-metil-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona (Intermediários 6-15, produto cru) foram reagidos com 78 mg (0,41 mmol) de ácido 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxílico. Após 24 horas a 25 °C, água foi adicionada. O sólido foi filtrado, lavado com água e dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 43 mg (29 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,12 min MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,34 - 3,73 (m, 8H), 5,48 (br. s., 2H), 7,42 - 7,58 (m, 7H), 8,14 - 8,23 (m, 2H), 8,32 - 8,43 (m, 2H), 10,35 (s, 1H). Exemplo 73 N-{2-[3-(4-Benzoilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida
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[00398] Analogamente ao Intermediário 8-1, 80 mg (0,21 mmol) de ácido 3-[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]propanoico (Intermediário 9-15) em 0,3 mL de N,N-dimetilformamida e 2,9 mL de tetraidrofurano foram agitados com 32 mg (0,21 mmol) de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol e 81 mg (0,42 mmol) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida durante 30 minutos. 60 mg (0,32 mmol) de fenil(piperazin-1-il)metanona foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 2,5 horas e adicionada gota a gota a 50 mL de água. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto cru foi agitado em 2 mL de sulfóxido de dimetila durante 30 min, filtrado e lavado com 30 mL de água. O sólido foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P1. Isto forneceu 5 mg (4 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,10 min MS (ESIpos): m/z = 551 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,10 (br. s., 2 H), 3,50 (br. s., 6 H), 4,65 (t, 2 H), 7,36 - 7,42 (m, 2 H), 7,42 - 7,47 (m, 3 H), 7,53 - 7,63 (m, 2 H), 8,17 (dd, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,32 - 8,42 (m, 3 H), 10,35 (s, 1 H).
[00399] Os compostos exemplares de tabelas 3 - 17 foram sintetizados em uma síntese de amida analogamente aos Procedimetos Experimentais 1a - 1g e 2a - 2g ou por um método indicado na tabela e ana- lizado por LC-MS analítica (Método A4).Tabela 3: Exemplos 74 - 77
[00400] Os compostos exemplares foram preparados de 2-(5-amino- 2H-indazol-2-il)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]etanona (Intermediários 6-10) e o material de partida indicado na tabela.
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Tabela 4: Exemplos 78 - 83
[00401] Os compostos exemplares foram preparados de 2-(5-amino- 2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona e o material de partida indicado na tabela.
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Tabela 5: Exemplos 84 – 85
[00402] Os compostos exemplares foram preparados de 2-(5-amino- 2H-indazol-2-il)-1-[4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]etanona (Intermediários 6-13) e o material de partida indicado na tabela.
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Tabela 6: Exemplo 86
[00403] Os compostos exemplares foram preparados de 4-[(5- amino-2H-indazol-2-il)acetil]-1-etilpiperazin-2-ona e o material de partida indicado na tabela.
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Tabela 7: Exemplos 87 - 121
[00404] Os compostos exemplares foram preparados de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona (Intermediários 6-11) e o material de partida indicado na tabela.
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Tabela 8: Exemplos 122 - 200
[00405] Os compostos exemplares foram preparados de ácido [5- ({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético (In-termediário 9-14) e o material de partida indicado na tabela.
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Tabela 9: Exemplos 201 - 205
[00406] Os compostos exemplares foram preparados de ácido [5- ({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acético (Intermediário 9-10) e o material de partida indicado na tabela.
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Tabela 10: Exemplos 206 - 208
[00407] Os compostos exemplares foram preparados dos intermediários indicados na tabela.
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Tabela 11: Exemplos 209 - 210
[00408] Os compostos exemplares (Ex.) foram preparados de 2-(5- amino-6-metóxi-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1- il]etanona (Intermediários 6-5).
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Tabela 12: Exemplos 211 - 213
[00409] Os compostos exemplares foram preparados de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona (Intermediários 6- 11).
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Tabela 14: Exemplos 217 - 222
[00410] Os compostos exemplares foram preparados de ácido [6- isopropóxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2- il]acético (Intermediário 9-16) ou ácido (6-isopropóxi-5-{[(6-metilpiridin- 2-il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)acético (Intermediário 9-17) e material de partida indicado na tabela de acordo com Procedimento geral 2a.
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Tabela 15: Exemplos 223 - 226
[00411] Os compostos exemplares foram preparados de N-{2-[2- oxo-2-(piperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-car-boxamida (Intermediário 22-1) e o material de partida indicado na tabela analogamente aos exemplos acima por meio de uma síntese de amida.
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Tabela 16: Exemplos 227 a 244
[00412] Os compostos exemplares foram preparados dos intermediários e materiais de partida indicados na tabela.
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Tabela 18: Exemplos 248 - 260
[00413] Os compostos exemplares foram preparados pelos procedimentos experimentais gerais 2a-2g dos apropriados intermediários e aminas.
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Exemplo 261 N-{6-(3-Hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
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Etapa A: N-{6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
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[00414] 100 mg (0,22 mmol) de N-{6-h'dróx'-2-[2-(morfol'n-4-'l)-2-oxoet'l]-2H-'ndazol-5-'l}-6-(tr'fluoromet'l)p'r'd'na-2-carboxam'da (Exemplo 287) foram d'ssolv'dos em 2,0 mL de N,N-d'met'lformam'da, e 46 mg (0,33 mmol) de carbonato de potáss'o foram ad'c'onados com ag'tação. A suspensão fo' ag'tada a 25 °C durante 10 m'nutos, e 94 mg (0,33 mmol) de (3-bromo-2,2-d'met'lpropóx')(terc-but'l)d'met'ls'lano foram em segu'da ad'c'onados. A m'stura de reação fo' ag'tada no m'cro-ondas a 100 °C durante 1 hora. A m'stura de reação fo' em segu'da f'ltrada e pur'f'cada por HPLC preparat'va. Isto forneceu 34 mg (24 % de teor'a) do composto título.UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,70 m'n MS (ESIpos): m/z = 650 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = -0,17 - -0,09 (m, 6 H), 0,75 (s, 9 H), 1,07 (s, 6 H), 3,42 - 3,51 (m, 2 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,54 - 3,64 (m, 4 H), 3,64 - 3,71 (m, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 8,17 - 8,27 (m, 2 H), 8,42 (t, 1 H), 8,49 - 8,56 (m, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 10,42 (s, 1 H).Etapa B:
[00415] 40 mg (0,06 mmol) de N-{6-(3-{[terc-but'l(d'met'l)s'l'l]ox'}-2,2-d'met'lpropóx')-2-[2-(morfol'n-4-'l)-2-oxoet'l]-2H-'ndazol-5-'l}-6-(tr'fluoro- met'l)p'r'd'na-2-carboxam'da foram d'ssolv'dos em 2,5 mL de tetra'dro- furano, 185 μl (0,18 mmol) de uma solução a 1 M de fluoreto de tetrabu- t'lamôn'o em tetra'drofurano foram ad'c'onados e a m'stura fo' ag'tada a 25 °C durante 2 horas. 5 mL de água foram ad'c'onados, e a m'stura de reação fo' concentrada. O prec'p'tado resultante fo' f'ltrado com sucção, lavado com água e d'et'l éter e secado sob pressão reduz'da. Isto forneceu 26 mg (48 % de teoria) de N-{6-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)- 2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2- carboxamida. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,09 min MS (ESIpos): m/z = 536 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,06 (s, 6 H), 3,42 (d, Hz, 2 H), 3,45 - 3,51 (m, 2 H), 3,54 - 3,63 (m, 4 H), 3,63 - 3,68 (m, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 4,63 - 4,69 (m, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 8,17 - 8,25 (m, 2 H), 8,41 (t, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H). Exemplo 262 6-Etil-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina- 2-carboxamida
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[00416] 50 mg (0,11 mmol) de 6-bromo-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4- il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida (Intermediário 15-2) foram suspensos em 750 μl de dioxano seco, 86 μl (0,09 mmol) de uma solução a 1,1 M de dietil zinco em tolueno e 4 mg (0,01 mmol) de complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II) foram adicionados e a mistura foi agitada a 40 °C durante 24 horas. Mais 86 μl (0,09 mmol) de uma solução a 1,1 M de dietil zinco em tolueno e 4 mg (0,01 mmol) de complexo de diclorometano de diclo- reto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C durante mais 24 horas. Mais 86 μl (0,09 mmol) de uma solução a 1,1 M de dietil zinco em tolueno e 4 mg (0,01 mmol) de complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfos- fino)ferrocenopaládio(II) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60 °C durante mais 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto cru foi dissolvido em 2,5 mL de sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P1. A fração de produto foi liofilizada. Isto forneceu 5,8 mg (11 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,11 min MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,37 (t, 3 H), 2,92 (q, 2 H), 3,42 - 3,50 (m, 2 H), 3,58 (br. s., 4 H), 3,62 - 3,69 (m, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 5,39 (s, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,57 (dd, 2 H), 7,97 - 8,02 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H). Exemplo 263 6-Isobutil-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piri- dina-2-carboxamida
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[00417] 50 mg (0,11 mmol) de 6-bromo-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida (Intermediário 15-2) foram dissolvidos em 1,5 mL de tetraidrofurano, 316 μl (0,16 mmol) de uma solução a 0,5 M de brometo de 2-metilpropilzinco em tetraidrofu- rano e 3 mg (0,01 mmol) de bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 48 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto cru foi dissolvido em 2,5 mL de sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P1. A fração de produto foi liofilizada. Isto forneceu 2,8 mg (6 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,27 min MS (ESIpos): m/z = 452 (M+H)+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (d, 6 H) 2,15 - 2,29 (m, 1 H) 2,77 (d, 2 H) 3,47 (d, 2 H) 3,53 - 3,69 (m, 6 H) 3,99 (s, 3 H) 5,39 (s, 2 H) 7,09 (s, 1 H) 7,53 (dd, 1 H) 7,94 - 8,03 (m, 2 H) 8,21 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 10,85 (s, 1 H). Exemplo 264 2-[2-(Morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-6-carboxilato de metila
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[00418] 100 mg (0,60 mmol) de 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-1H-indazol-6-carboxilato de metila (Intermediário 14-9) foram dissolvidos em 1 mL de tetraidrofurano, 228 mg (1,10 mmol) de 2- bromo-1-(morfolin-4-il)etanona e 235 μl (1,10 mmol) de N, N-dicicloexil- metilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 75 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada usando um filtro de membrana e o filtrado foi diluído com 1 mL de sulfóxido de dimetila e purificado por HPLC preparativa. As frações de produto foram liofilizadas. Isto forneceu 15 mg (11 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,10 min MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ = 3,45 - 3,50 (m, 2 H), 3,54 - 3,64 (m, 4 H), 3,64 - 3,70 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 5,59 (s, 2 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,36 - 8,43 (m, 1 H), 8,44 - 8,49 (m, 3 H), 9,08 (s, 1 H), 12,52 (s, 1 H). Exemplo 265 5-{[(6-Metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-6-carboxilato de metila
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[00419] 50 mg (0,16 mmol) de (Intermediário 14-10) foram dissolvi dos em 2,5 mL de tetraidrofurano, 134 mg (0,64 mmol) de 2-bromo-1- (morfolin-4-il)etanona e 138 μl (0,64 mmol) de N, N-dicicloexilmetilamina foram adicionados e a mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado três vezes com solução de ácido hidroclórico a 1 M e três vezes com solução de cloreto de sódio saturada, filtrado através de um filtro hidrofóbico e, durante a concentração, adsorvido sobre Isolute® HM-N (Biotage). O isoluto foi aplicado a um cartucho (40 g; Puriflash) pré-equilibrado com hexano e cromatografia foi realizada usando o sistema de purificação flash Isolera® (Biotage) (fase móvel: hexano/acetato de etila; taxa de fluxo: 25 mL/min; gradiente: 90:10->25:75). As frações de produto combinadas foram concentradas e secadas. Isto forneceu 20 mg (28 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,05 min MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d): δ = 2,65 (s, 3 H), 3,48 (d, 2 H), 3,59 (dd, 4 H), 3,67 (d, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 5,58 (s, 2 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,81 - 8,04 (m, 2 H), 8,38 - 8,47 (m, 2 H), 9,09 (s, 1 H), 12,57 (s, 1 H).Tabela 19: Exemplos 266 - 286
[00420] Os compostos exemplares foram preparados pelos procedimentos experimentais gerais 1a - 1e dos apropriados intermediários e ácidos carboxílicos.
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* A reação de Intermediários 6-16 e 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxilato de potássio forneceu N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)- 2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida como uma mistura racêmica. Esta mistura foi separada nos enantiômeros puros por HPLC quiral preparativa usando as seguintes condições: Sistema: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler 215 Coluna: Chiralpak IC 5 µm 250 x 30 mm Solvente: etanol / metanol 50:50 (v/v) Taxa de fluxo: 35 mL/min Temperatura: temperatura ambiente Solução: 401 mg / 8 mL de diclorometano/MeOH Injeção: 10 x 0,8 mL Detecção: UV 280 nm Fração Rt em min Pureza em % quantidade em mg Atribuição de pico corresponde ao Exemplo 273 8,0 – 8,7 98,8 70 P ico 2 – 2,88 min corresponde ao Exemplo 272 10,1– 11,1 99,1 59 pico 4 – 3,81 min Preparação: As frações foram concentradas por evaporação, amisturadas com tBuOH, congeladas a -65 °C e em seguida secadas por congelamento. Exemplo 287 N-{6-Hidróxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
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[00421] 2,43 g (4,50 mmol) de N-{6-(benzilóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Beis- piel 280) foram suspensos em 470 mL de tetraidrofurano, e o frasco foi evacuado e em seguida inundado com nitrogênio (este procedimento foi repetido mais duas vezes). 958 mg (0,9 mmol, 10 %) de paládio sobre carbono e 95 mL (370,6 mmol) de uma solução de formiato de amônio de 25 % de intensidade foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente a 25 °C durante 40 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celita e concentrada. O precipitado formado foi filtrado com sucção, lavado repetidamente com água e secado em um gabinete de secagem a 50 °C sob pressão reduzida. Isto forneceu 2,01 g (90 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,64 min MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,52 - 3,61 (m, 4 H), 3,61 - 3,67 (m, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 8,16 - 8,23 (m, 2 H), 8,40 (t, 1 H), 8,47 (d, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H), 10,65 (s, 1H).
Procedimento geral 3a
[00422] 1,0 equivalente de N-{6-hidróxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida foi agitado com 1,5 equivalentes do apropriado haleto e 3,0 equivalentes de carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 100 °C no micro-ondas durante 1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e dietil éter e secado.
Procedimento geral 3b
[00423] 1,0 equivalente de N-{6-hidróxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida foi agitado com 1,5 equivalentes do apropriado haleto e 3,0 equivalentes de carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 100 °C no micro-ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada, sulfóxido de dimetila foi adicionado e o produto foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P1.
Procedimento geral 3c
[00424] 1,0 equivalente de N-{6-hidróxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida foi agitado com 3,0 equivalentes do apropriado haleto, 5,0 equivalentes de carbonato de potássio e 0,1 equivalente de iodeto de potássio em N,N-dimetilforma- mida a 150 °C no micro-ondas durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada, sulfóxido de dimetila foi adicionado e o produto foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P5 (gradiente: 0 - 15 min 10 - 50 % de B). Tabela 20: Exemplos 304 - 328
[00425] Os compostos exemplares foram preparados de N-{6-hi- dróxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piri- dina-2-carboxamida e os haletos listados na tabela de acordo com pro-cedimentos gerais 3a, 3b ou 3c.
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* Preparado de acordo com o procedimento estabe ecido, a produção em % é indicada em colchetes [a]: Após 60 minutons, mais 1 equivalente do haleto foi adi-cionado e a mistura foi agitada no micro-ondas a 120 °C durante mais 60 minutos. [b]: O produto cru foi purificado por HPLC preparativa. [c]: O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P5 (gradiente: 0 - 15 min 30 - 70 % de B). [d]: A mistura de reação foi adicionada à água, o precipitado foi filtrado com sucção e lavado com dietil éter. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P5 (gradiente: 0 - 15 min 15 - 55 % de B). [e]: O produto cru foi purificado por HPLC preparativa de acordo com o método P5 (gradiente: 0 - 15 min 15 - 55 % de B). [f] O seguinte procedimento foi usado para desproteger o in-termediário alquilado (a segunda produção em % indicado na tabela se refere à desproteção). 1 equivalente do intermediário protegido por silila foi dissolvido em tetraidrofurano, 3 equivalentes de uma solução a 1 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 24 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante foi filtrado com sucção, lavado com água e secado em um gabinete de secagem a 50 °C sob pressão reduzida. [g]: Mais 0,1 equivalente de iodeto de potássio foi adicionado à mistura de reação. [h]: O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge C18 5 μm 100 x 30 mm). Exemplo 308 Ácido 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)propanoico
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[00426] Analogamente ao Intermediário 4-1, 50 mg (0,09 mmol) de 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)propanoato de etila (Exemplo 306) foram dissolvidos em 0,5 mL de tetraidrofurano, uma solução de 11 mg (0,45 mmol) de monoidrato de hidróxido de lítio em 164 μl de água foi adicionada e a mistura foi agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada, sulfóxido de dimetila foi adicionado e o produto foi purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge C18 5 μm 100 x 30 mm). Isto forneceu 7 mg (15 % de teoria) do composto título. UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,67 min MS (ESIpos): m/z = 522 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,64 (d, 3 H), 3,46 (br. s., 2 H), 3,58 (br. s., 4 H), 3,64 (d, 2 H), 4,99 (d, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 8,15 - 8,25 (m, 2 H), 8,35 - 8,45 (m, 1 H), 8,45 - 8,51 (m, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H). Exemplo 309 N-{6-(2-Hidroxipropan-2-il)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
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[00427] 536 mg (4 equiv.) de 2-bromo-1-(morfolin-4-il)etanona foram adicionados à mistura de 250 mg (0,69 mmol) de N-[6-(2-hidroxipropan- 2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida (Intermediário 14-11) e 0,59 mL de N,N-dicicloexilmetilamina em 1,5 mL de THF, e a mistura foi agitada a 70 °C durante a noite. Água foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila e o extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, filtrado através de um filtro hidrofóbico e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (diclorometano / metanol). Isto forneceu 46 mg (14 % de teoria) do composto título. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,62 (s, 6H), 3,46 (d, 3H), 3,42 - 3,69 (m), 5,45 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 12,35 (s, 1H). UPLC-MS (Método A2): Rt = 0,99 min (UV-TIC), massa encontrada 491,00. Exemplo 310 N-{6-Cloro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(di- fluorometil)piridina-2-carboxamida
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[00428] 98 mg (0,32 mmol) de 2-(5-amino-6-cloro-2H-indazol-2-il)-1- (4-metilpiperazin-1-il)etanona (Intermediários 6-21) e 82 mg de ácido 6- (difluorometil)piridina-2-carboxílico foram inicialmente carregados em 3,0 mL de THF, 49 mg de hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol, 121 mg de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e 0,13 mL de trietilamina foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 19,5 horas. A mistura foi diluída com água e o sólido precipitado foi filtrado, lavado duas vezes com água e três vezes com dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 129 mg do composto título. 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,21 (s, 3H), 2,25 - 2,42 (m, 4H), 3,42 - 3,59 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,29 - 8,44 (m, 3H), 8,64 (s, 1H), 10,60 (s, 1H). UPLC-MS (Método A2): Rt = 1,06 min (UV-TIC), massa encontrada 462,00. Exemplo 311 N-{6-Cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(difluorome- til)piridina-2-carboxamida
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[00429] Analogamente à preparação de Exemplo 310, 137 mg de 2- (5-amino-6-cloro-2H-indazol-2-il)-1-(morfolin-4-il)etanona (Intermediários 6-22) foram reagidos com 70 mg de ácido 6-(difluorometil)piridina- 2-carboxílico em temperatura ambiente durante 68 horas. Água foi adicionada e o sólido foi filtrado com sucção, lavado com acetona, água e dietil éter e secado sob pressão reduzida. Isto forneceu 91 mg do composto título. UPLC-MS (Método A1): Rt = 1,06 min (UV-TIC), massa encontrada 449,00. 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,42 - 3,68 (m, 8H), 5,50 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,29 - 8,36 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 10,59 (s, 1H).
Avaliação de eficácia fisiológica
[00430] A atividade in vitro dos compostos de acordo com a invenção pode ser mostrada nos seguintes ensaios:
Ensaio de Irak4 cinase
[00431] A atividade inibitória de Irak4 das substâncias de acordo com a invenção da presente invenção foi medida no ensaio Irak4 TR-FRET (TR-FRET = Transferência de Energia por Ressonância de Fluorescência Resolvida) descrito nos parágrafos que seguem.
[00432] Proteína de fusão recombinante de GST de terminal N (glu- tationa S-transferase) e Irak4 humano, expresso em células de inseto infectadas por baculovírus (Hi5, BTI-TN-5B1-4, cepa celular adquirida de Invitrogen, catálogo No. B855-02) e purificada por meio de cromato- grafia por afinidade, foi usado como enzima. O substrato usado para a reação de cinase foi o peptídeo biotinilado biotina-Ahx-KKARFS- RFAGSSPSQASFAEPG (terminação-C em forma de amida) que pode ser adquirido, por exemplo, de Biosyntan GmbH (Berlin-Buch).
[00433] Para o ensaio, 11 diferentes concentrações na faixa de 20 μM a 0,073 nM foram preparadas de uma solução a 2 mM da substância teste em DMSO. Para o ensaio, 50 nl da respectiva solução foram pi- petados em uma placa de microtítulo de 384 cavidades de baixo volume preta (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), 2 μl de uma solução de Irak4 em tampão de ensaio [HEPES a 50 mM pH 7,5, MgCl2 a 5 mM, ditiotreitol a 1,0 mM, ortovanadato de sódio ativado a 30 μM, 0,1 % (p/v) de gamaglobulina bovina (BGG) 0,04% (v/v) nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados e a mistura foi incubada durante 15 minutos para permitir pré-ligação das substâncias à enzima antes da reação de cinase. A reação de cinase foi então iniciada pela adição de 3 μl de uma solução de adenosina trifosfato (ATP, 1,67 mM = concentração final em 5 μl de volume de ensaio: 1 μM) e substrato de peptídeo (0,83 μM = concentração final em volume de ensaio de 5 μl: 0,5 μM) em tampão de ensaio, e a mistura resultante foi incubada a 22°C durante o tempo de reação de 45 minutos. A concentração do Irak4 foi ajustada para a res-pectiva atividade da enzima e estabelecida de modo que o ensaio seja realizado na faixa linear. Concentrações tiípicas foram na ordem de cerca de 0,2 nM. A reação foi interrompida pela adição de 5 μl de uma solução de reagentes de detecção de TR-FRET [0,1 μM estreptavidina- XL665 (Cisbio Bioassays; França, catálogo No. 610SAXLG) e anticorpo anti-fosfoserina a 1,5 nM [Merck Millipore, "STK Antibody", catálogo No. 35-002] e anticorpo anti-camundongo-IgG rotulado por LANCE EU- W1024- a 0,6 nM (Perkin-Elmer, produto No. AD0077, alternativamente é possível usar um anticorpo anti-camundongo-IgG rotulado por criptato de térbio de Cisbio Bioassays) em solução EDTA aquosa (100 mM EDTA, 0,4 % [p/v] albumina de soro bovino [BSA] em HEPES a 25 mM pH 7,5).
[00434] A mistura resultante foi incubada a 22°C durante 1 h para permitir a formação de um complexo do substrato fosforilado biotinilado e os reagentes de detecção. A quantidade do substrato fosforilado foi então avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de anticorpo anti-camundongo-IgG rotulado por quelato de európio para estreptavidina-XL665. Para esta finalidade, as emissões de fluorescência a 620 nm e 665 nm foram medidas após excitação a 350 nm em um instrumento de medição de TR-FRET, por exemplo, um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin- Elmer). A relação das emissões a 665 nm e 622 nm foi tomada como uma medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação de enzima sem substância teste = 0% de inibição; todos os outros componentes de ensaio porém nenhuma enzima = 100% de inibição). Tipicamente, as substâncias teste foram testadas na mesma placa de microtítulo em 11 diferentes concentrações na faixa de 20 μM a 0,073 nM (20 μM, 5,7 μM, 1,6 μM, 0,47 μM, 0,13 μM, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM e 0,073 nM). As séries de diluição foram preparadas antes do ensaio (2 mM a 7,3 nM em 100% de DMSO) por diluições seriais. Os valores IC50 foram calculados usando um ajuste de 4 parâmetros. Tabela 21: Valores de IC50 dos compostos exemplares no ensaio de IRAK4 cinase
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Secreção de TNF-α em células THP-1
[00435] Usando este teste, é possível testar substâncias quanto à sua capacidade de inibir a secreção de TNF-α (fator alfa de necrose de tumor) em célula THP-1 (cepa de célula de leucemia aguda monocítica humana). TNF-α é uma citocina envolvida em processos inflamatórios. Neste teste, a secreção de TNF-α é disparada por incubação com lipo- polissacarídeo bacteriano (LPS).
[00436] Células THP-1 são mantidas em cultura de célula de suspensão contínua [meio RPMI 1460 com L-Glutamax (Gibco, Cat No. 61870044) suplementado com soro de bezerro fetal (FCS) 10% (Invitrogen, Cat No. 10082-147), 1% de penicilina/estreptomicina (Gibco BRL, Catálogo No. 15140-114)] e não deve ser excedida uma concentração celular de 1x106 células/mL.
[00437] O ensaio é realizado em meio de cultura celular (meio RPMI 1460 com L-Glutamax suplementado com FCS 10%).
[00438] Em cada caso 2 a 2,5 μl da suspensão celular (corresponde a 4000 células) por cavidade foram dispensados em uma placa teste de 384 cavidades (Greiner, Catálogo No. 784076) em que em cada caso 40 a 50 nl de substância foram dissolvidos em 100% de DMSO. Aqui, em cada caso, 10 diferentes concentrações na faixa de 20 μM a 0,073 nM foram usadas para cada substância. As células foram incubadas em temperatura ambiente durante 15 minutos. 2 a 2,5 μl de 0,1 μg/mL DE LPS (Sigma, Escherichia coli 055:B5, Cat. No. L5418) dissolvidos em meio de cultura celular (concentração final 0,05 μg/mL) foram então dispensados em cada cavidade. Como um controle neutro, as céluas foram tratadas com 0,05 μg/mL de LPS e 1% de DMSO e, como controle de inibidor, apenas uma vez com 1% de DMSO.
[00439] As placas são centrifugadas a 80 g durante 30 s e incubadas a 37°C, 5% CO2 e 95% de umidade atmosférica durante 17 horas. A quantidade de TNF-α foi determinada usando o Kit de Detecção HTRF de TNF-alfa (Cisbio, Catálogo No. 62TNFPEB/C). Para esta finalidade, em cada caso 2 μl da solução de detecção consistindo em conjugado anti-TNF-α-XL665 e conjugado anti-TNF-α-criptato, dissolvido de acordo com as instruções do fabricante no tampão de reconstituição, foram adicionados para o teste de HTRF (Fluorescência Resolvida com o Tempo Homogênea). Após a adição, a mistura foi incubada em tem-peratura ambiente durante 3 horas ou em 4°C durante a noite. Os sinais foram então lidos a 620/665 nm usando um instrumento de medição ati-vado por HTRF tal como o BMG PheraStar.
[00440] A atividade das substâncias é expressa como a relação entre o controle neutro e de inibidor em percentual. Os valores de IC50 foram calculados usando um ajuste de 4 parâmetros.Tabela 22: Valores de IC50 dos compostos exemplares com respeito à secreção de TNF-α em células THP-1 Tabela 22:
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Produção de citocina IN VITRO induzida por LPS (lipopolissacarí- deo) em PBMCs humanas (células mononucleares de sangue peri-férico)
[00441] O efeito dos compostos de acordo com a invenção na produção de citocina induzida em PBMCs humanas foi examinado. Aqui, a produção de citocina foi induzida por LPS, um ligante TLR4, que leva à ativação da série de reação de sinal mediado por IRAK4.
[00442] As PBMCs humanas foram obtidas de sangue total humano- anticoagulado. Para esta finalidade, 15 mL de Ficoll-Paque (Biochrom, Cat. No. L6115) foram inicialmente carregados em tubos Leucosep e 20 mL de sangue humano foram adicionados. Após centrifugação do sangue a 800 g durante 15 min em temperatura ambiente, o plasma incluindo as plaquetas foi removido e descartado. As PBMCs foram transferidas para tubos de centrifugação e preparadas com PBS (salina tam- ponada por fosfato) (Gibco, Cat. No. 14190). A suspensão celular foi centrifugada em temperatura ambiente a 250 g durante 10 min e o so- brenadante foi descartado. As PBMCs foram ressuspensas em meio completo (RPMI 1640, sem L-glutamina (PAA, Cat. No. E15-039), 10% FCS; 50 U/mL de penicilina, 50 μg/mL de estreptomicina (PAA, Cat. No. P11-010) e 1% de L-glutamina (Sigma, Cat. No. G7513)).
[00443] O ensaio foi também realizado em meio completo. As PBMCs foram semeadas em placas de 96 cavidades em uma densidade celular de 2,5x105 células/cavidade. Os compostos de acordo com a invenção foram submetidos a diluição serial em um volume constante de 100% de DMSO e empregados no ensaio em 8 diferentes concentrações na faixa de 10 μM a 3 nM, de modo que a concentração de DMSO final foi de 0,4% de DMSO. Antes da estimulação real, as células foram em seguida pré-incubadas com o mesmo durante 30 min. Para induzir a secreção de citocina, as células foram estimuladas com 0,1 μg/mL de LPS (Sigma, Cat. No. L4516) durante 24 horas. A viabilidade celular foi determinada usando o ensaio luminescente CellTiter-Glo (Promega, Cat. No. G7571 (G755/G756A)) de acordo com as instruções do fabricante. A quantidade de TNF-α secretado no sobrenadante de cultura celular foi determinada usando o Kit Human ProInflammatory 9- Plex Tissue Culture (MSD, Cat. No. K15007B) de acordo com as instru-ções do fabricante. A título de exemplo, o Composto Exemplar 1 tendo uma atividade entre 1 e 10 μM e os compostos exemplares 47, 64 e 71 tendo uma atividade de < 1 μM são mencionados.
Atividade de repórter de NF-kB associada com tumor in vitro
[00444] O efeito dos compostos de acordo com a invenção sobre a série de reação de sinal de NF-kB foi examinado em linhagens celulares de DLBCL humano (linfoma de célula B grande difusa). Células TMD-8, HBL-1, U2932 , HT e WSU-DLCL2 foram estavelmente transduzidas com uma construção de repórter de lentivírus NF-kB (Kit Cignal Lenti NFKB Reporter (luc): CLS-013L, Qiagen), desse modo gerando as linhagens de célula repórter TMD-8-NF-kB-luc, HBL-1-NF-kB-luc, U2932-NF- kB-luc, HT-NF-kB-luc e WSU-DLCL2-NF-kB-luc. 10.000 células foram transferidas para 30 μl/cavidade em meio de cultura (RPMI (Biochrom, Cat. No. FG 1215), 20% de FCS (Biochrom, Cat. No. S 0615)) ou em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de FCS em uma placa de 384 cavidades (Perkin Elmer, white) e incubadas a 37°C durante a noite. Após 24 horas, as células foram tratadas com substâncias teste e incu- bdas a 37°C durante 6 h e 24 h. As substâncias teste foram adicionadas às células em diluição de 7 vezes - sozinhas ou como combinação de duas substâncias teste de diferentes concentrações (relações de substância 1 e substância 2:1:0, 0,85:0,15; 0,7:0,3; 0,5:0,5; 0,3:0,7; 0,15:0,85; 0:1) usando um dispensador digital HP D300. Como controle, as células foram tratadas com o veículo (DMSO). Após 6 h e 24 h, as células foram tratadas com 30 μl/cavidade de solução One-Glo (Pro- mega, Cat. No. E6110) e incubadas em temperatura ambiente durante 10 minutos, e a luminescência foi medida usando um VICTOR V (Perkin Elmer) a fim de determinar a atividade de repórter de NF-KB no término do tratamento. O efeito a atividade de repórter de NF-KB em percentual e os valores IC50 derivados dele foram determinados para cada substância teste. Os valores IC50 foram calculados usando um ajuste de 4 parâmetros.
[00445] A título de exemplo, o Composto Exemplar 289 tendo uma atividade entre 1 e 10 μM com as cepas celulares TMD-8-NF-kB-luc, HBL-1-NF-kB-luc, U2932-NF-kB-luc e WSU-DLCL2-NF-kB-luc é menci-onado.
Secreção associada com tumor in vitro de interleucina-6 e interleu- cin-10
[00446] O efeito dos compostos, de acordo com a invenção sobre a secreção de interleucina-6 e interleucina-10 foi examinado em células humanas TMD-8 DLBCL. 15000 células/cavidade foram cultivadas em 100 μl de meio de cultura fresco (RPMI (Biochrom, Cat. No. FG 1215), 20% de FCS (Biochrom, Cat. No. S 0615)) em uma placa de 96 cavida-des (Perkin Elmer). As substâncias teste foram adicionadas às células em diluição de 7 vezes usando um dispensador digital HP D300 e incu-badas durante 24 horas. Após o tempo de incubação ter terminado, os sobrenadantes foram coletados e a concentração de interleucina foi de-terminada usando o Kit Human IL-6/IL-10 Elisa, (Life Technologies, Cat. No. KHC0062, KHC0101) de acordo com as instruções do fabricante. O efeito sobre a secreção de interleucina em percentual foi determinado para cada substância teste.
[00447] A título de exemplo, o Composto Exemplar 289 tendo uma atividade entre 1 e 10 μM sobre a secreção de interleucina -6 e interleu- cina-10 é mencionado.
[00448] A adequabilidade dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento de distúrbios inflamatórios, distúrbios de tumor e distúrbios oftalmológicos, tais como AMD úmida (degeneração macular relacionada com a idade) podem ser mostrados nos seguintes modelos de animal:
Modelo in vivo de inflamação mediada por TLR
[00449] Os compostos de acordo com a invenção foram examinados em um modelo de inflamação mediada por TLR in vivo para sua eficácia in vivo. Este modelo mecanístico mostra em particular o efeito potencial dos compostos de acordo com a invenção sobre distúrbios mediados por TLR4, visto que um modelo de inflamação mediado por LPS foi usado. Aqui, camundongos Balb/c fêmeas (cerca de 8 semanas de idade; Charles River Laboratories, Alemanha) foram divididos em grupos de 5 animais cada. O grupo de controle foi tratado com o veículo em que a substância foi dissolvida (veículo de substância) e também com o veículo em que o LPS foi dissolvido. 0,2 mg de LPS/kg de peso corporal (Sigma, Cat. No. L4391) (lipopolissacarídeos de E. coli 0111:B4) foi administrado intraperitonealmente (i.p.) aos grupos tratados com a substância, e também ao grupo de controle positivo. Além disso, o grupo de controle positivo foi tratado com a substância veículo descrita acima. A substância foi administrada oralmente 8 horas antes da indução de inflamação por administração de LPS. Para examinar o efeito dos compostos sobre a inflamação, de acordo com a invenção, uma amostra de sangue final foi tirada dos animais após 1,5 hora. A concentração de certas citocinas no plasma foi determinada usando o Kit Mouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture (MSD, Cat. No. K15012B) de acordo com as instruções do fabricante. A Fig. 1 mostra a quantidade de TNF-α no plasma, que é reduzida de uma maneira dependente da dose, por administração do Composto Exemplar 64, em comparação com a concentração induzida por LPS.
Modelo in vivo de inflamação mediada por IL-1β
[00450] Para avaliar a eficácia potencial dos compostos de acordo com a invenção em distúrbios mediados IL-1β, IL-1β foi administrada i.p. a camundongos Balb/c fêmeas (cerca de 8 semanas de idade, Charles River Laboratories, Alemanha) e o efeito dos compostos de acordo com a invenção sobre a secreção de citocina mediada por IL-1β foi examinado. Em cada caso, o tamanho do grupo foi de 5 animais. O grupo de controle foi tratado com os veículos usados para dissolver a substância e a IL-1 β. Em cada caso 90 μg de IL-1β /kg de peso corporal (R&D, Cat. No. 401-ML/CF) foram administrados i.p aos grupos tratados com a substância e o grupo de controle positivo. A substância ou seu veículo no grupo de controle positivo foi administrado 4 horas antes da adminis-tração de IL-1β. A determinação de TNF-α no plasma após a remoção final de sangue foi realizada 2 horas após administração da IL-1β usando o Kit Mouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture (MSD, Cat. No. K15012B) de acordo com as instruções do fabricante. A administração de IL-1β leva a uma concentração plasmática elevada de TNF-α que foi inibida por tratamento com o Composto Exemplar 64. Isto é ilustrado pela figura 2.
Modelo de retinopatia in vivo induzida por oxigênio (OIR)
[00451] Foi mostrado que a retinopatia induzida por oxigênio é um modelo de animal útil para o estudo de angiogênese retinal patológica. Este modelo é com base na observação de que a hiperoxemia durante desenvolvimento pós natal precoce na retina causa a interrupção ou re-tardo do crescimento de vasos sanguíneos retinais normais. Quando, após uma fase de hiperoxemia de 7 dias, os animais são retornados para ar ambiente normóxico, isto é equivalente à hipoxemia relativa. A situação isquêmica causada desta maneira resulta em uma neovascu- larização anormal que tem algumas similaridades com neovasculariza- ção patofisiológica em distúrbios oculares, tal como AMD úmida (dege-neração macular relacionada com a idade). Além disso, a neovasculari- zação causada é altamente reproduzível, quantificável e um importante parâmetro para examinar os mecanismos da doença e possíveis trata-mentos para várias de distúrbios retinais. Por isso, este modelo é ade-quado para examinar o efeito dos compostos de acordo com a invenção sobre este processo patológico.
[00452] Para esta finalidade, animais murinos jóvens de uma idade de 7 dias, por exemplo, animais C57Bl/6 jóvens, são expostos a um ambiente hiperóxico (70% de oxigênio) durante 5 dias. A partir do dia 12 ao dia 17, os camundongos são mantidos sob condições normóxicas. Normóxica significa ar ambiente com 21% de oxigênio. Durante este período, os animais são então designados para grupos tratados com substância e grupo de veículo e tratados de acordo com o grupo. Os animais são sacrificados no dia 17, e os olhos são então removidos e fixados em 4% de formalina. Após lavagem em salina tamponada por fosfato, a retina é excisada, uma preparação plana da mesma é produzida e esta é manchada com anticorpo de isolectina B4 (Tual-Chalot, Allinson, et al., J. Vis. Exp., 2013). Quantificação de neovascularização é realizada usando um Zeiss ApoTome.
Modelo in vivo de neovascularização coroidal induzida por laser
[00453] Este estudo serve para investigar a eficácia de uma substância teste sobre a redução de extravasamento/formação de oedema e/ou neovascularização coroidal no modelo de rato de neovascularização co- roidal induzida por laser. No modelo animal, fotocoagulação mediada por laser leva à destruição de membrana de Bruch com dano concomitante aos vasos e neovascularização associada com a inflamação. Ambos os processos correspondem ao patomecanismo de degeneração macular (Grossniklaus, Kang, Berglin, Prog Retin Eye Res., 2010).
[00454] Para determinar o efeito dos compostos de acordo com a in-venção, ratos Brown Norway (Charles River Laboratories) são designados para os grupos apropriados (substância e veículo) e anestesiados, e 0,5% de tropicamida é instilado aos olhos para dilatar as pupilas. Após os animais terem sido anestesiados (15 mg/kg xilazina e 80 mg/kg de ceta- mina), neovascularização coroidal é disparada por queimando seis orifí-cios na retina em cada olho de cada animal usando um laser de 532 nm de argônio (tamanho da lesão: 50 μm - 75 μm; intensidade do laser: 150 mW; duração: 100 ms). O tratamento dos animais com a substância de acordo com a invenção ou o correspondente veículo é realizada a partir do dia 1, ou a partir do dia 7 até e incluindo o dia 23. Angiografia é realizada no dia 21. Para esta finalidade, os animais são em cada caso anestesiados, as pupilas são dilatadas e 10% de solução de fluoresceína de sódio são injetados subcutaneamente. O angiograma é registrado no máximo 10 minutos após a injeção e avaliado por três observadores cegados usando um sistema de escore (0= nenhum manchamento = nenhum dano ao tecido, 1= ligeiro manchamento = ligeiro dano ao tecido, 2= moderado manchamento = dano moderado ao tecido, 3= manchamento máximo = dano máximo ao tecido). Os animais são sacrificados no dia 23, após o que os olhos são removidos e fixados em 4% intensidade de solução de paraformaldeído durante uma hora em temperatura ambiente. Após uma lavagem, a retina é cuidadosamente descascada e o complexo esclera- coroide é manchado usando um anticorpo B4 de isolectina FITC e em seguida aplicado plano a um slide de microscópio. As preparações obtidas desta maneira são avaliadas usando um microscópio de fluorescência (Apotom, Zeiss) em um comprimento de onda de excitação de 488 nm. O volume ou a área de neovascularização coroidal é calculado por análise morfométrica usando o software Axiovision 4.6.
Exemplos de trabalho de composições farmacêuticas
[00455] Os compostos de acordo com a invenção podem ser convertidos em formulações farmacêuticas como segue:
Comprimido: Composição:
[00456] 100 mg do composto de Exemplo 64, 50 mg de lactose (monoidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirro- lidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estea- rato de magnésio.
Peso do comprimido: 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm. Produção:
[00457] A mistura de composto inventivo, lactose e amido é granulada com uma solução a 5% (p/p) da PVP em água. Os grânulos são secados e em seguida misturados com o estearato de magnésio durante 5 minutos. Esta mistura é prensada em uma prensa de comprimido con-vencional (veja acima para o formato do comprimido). O valor guia usado para a prensagem é uma força de prensagem de 15 kN.
Solução para administração oral: Composição:
[00458] 500 mg do composto de Exemplo 64, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietileno glicol 400. 20 g de solução oral correspondem a uma dose única de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
Produção
[00459] O composto de acordo com a invenção é suspenso em uma mistura de polietileno glicol e polissorbato com agitação. A operação de agitação é continuada até a dissolução do composto de acordo com a invenção ser concluída.
Composição:
[00460] 1 mg do composto de Exemplo 64, 15 g de polietileno glycol 400 e 250 g de água para os propósitos de injeção.
Produção:
[00461] O composto de acordo com a invenção, junto com polietileno glicol 400, é dissolvido em água por agitação. A solução é esterilizada por filtração (diâmetro de poro 0,22 μm) e dispensada sob condições assépticas em frascos de infusão esterilizados por aquecimento. Os úl-timos são fechados com rolhas de infusão e tampas frisadas.

Claims (18)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentama Fórmula Geral (I),
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na qual R0 representa hidrogênio ou C1-C4 alquila, em que o radical C1-C4-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por ra-dicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi e halo- gênio; R1 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)Rd, hidróxi ou C1-C6 alquila, em que o radical C1-C6 alquila é opcionalmente monoou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1- C6-alquila, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6-alcóxi que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, C3-C8-cicloalcóxi que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, heterocicloalquila que é opcionalmente mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc, ou representa C1-C6 alcóxi, em que o radical C1-C6 alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1- C6-alquila, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C3-C8-cicloalquila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, C1-C6-alcóxi que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que con-siste em halogênio, C3-C8-cicloalcóxi que é opcionalmente mono- ou po- lissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, heterocicloalquila que é opcionalmente mono- ou polis- substituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc, arila que é opcionalmente mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente mono- ou polissubstituída por ra-dicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc, ou representa C3-C8-cicloalcóxi ou heterocicloalcóxi que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano e C1C6 alquila, ou representa arilóxi ou heteroarilóxi de 5 ou 6 membros em que o arilóxi e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6-alquila e C1-C6 alcóxi, ou representa C3-C8-cicloalquila ou heterocicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano e C1C6 alquila, ou representa C2-C6-alquenila ou C2-C6 alquinila, ou representa arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril-C1- C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros, em que arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila e C1-C6 alcóxi; Ra representa C1-C6 alquila, C3-C10 cicloalquila, heterociclo- alquila, arila ou heteroarila,em que alquila, cicloalquila, heterocicloal- quila, arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polissubs- tituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, heterocicloalquila, -C(=O)O-C1-C6-alquila e S(=O)2-C1-C6-alquila, Rb representa C1-C6-alquila ou C3-C10 cicloalquila, ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio formam um he- terociclo de 5 ou 6 membros que pode opcionalmente ser mono- ou po- lissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, e C1-C6 alquila, Rc representa hidróxi, halogênio, ciano, C1-C3 alquila ou C1C3 alcóxi; Rd representa hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C10 cicloal- quila, R2 representa hidrogênio, C1-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila, R13 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, W representa heteroarila de 5 membros que contém um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S e pode opcionalmente ser monossubstituído por R3 e opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes R4 ou W representa piridila, pirazinila, piridazinila, 1,2,4-triazinila ou 1,3,5-triazinila que pode opcionalmente ser monossubstituída por R3 e opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes R4; R3 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C(=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra ou C1-C6 alquila, onde C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6- alquila, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, C1-C6 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, sendo que C1-C6-alcóxi e C3-C8-cicloalcóxi pode opcional-mente ser mono- ou polissubstituído por radicais halogênio idênticos ou diferentes; sendo que C1-C6 alquila é opcionalmente mono- ou polissub- stituída por idênticos ou diferentes radicais do grupo que consiste em C3-C6 cicloalquila e heterocicloalquila, sendo que C3-C6-cicloalquila e heterocicloalquila podem op-cionalmente ser mono-, di- ou trissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou C1-C6-alquila é opcionalmente mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em arila e heteroarila de 5 ou 6 membros, sendo que arila e heteroarila de 5 ou 6 membros podem op-cionalmente ser mono-, di- ou trissubstituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou R3 representa C1-C6 alcóxi, em que C1-C6-alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstitu- ído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C3C8 cicloalquila, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, ou representa C3-C6 cicloalquila, heterocicloalquila ou C5-C11 espirocicloalquila, sendo que cicloalquila, heterocicloalquila e espirocicloalquila podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídas por radicais idên-ticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6alquila e C1-C4alcóxi; ou representa arila ou heteroarila de 5 a 10 membros, sendo que arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-al- quila, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, C3-C8 cicloalquila, C1-C3 alcóxi e C1-C3 alquila, sendo que C1-C3-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais halogênio idênticos ou diferentes; R4 representa halogênio, hidróxi, ciano ou C1-C6 alquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alcóxi, em que C1-C6-alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que con-siste em halogênio, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros e arila, em que arila pode opcio-nalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou dife-rentes R, ou R4 representa arila ou heteroarila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes R, ou R4 representa C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb ou S(=O)(=N- R representa halogênio, ciano, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 10 membros, arila, heteroarila, C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OH, C1-C6 alcóxi, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb ou S(=O)(=NRa)Rb; n representa 0 ou 1; Y representa um grupo selecionado de:
Figure img0359
na qual * representa o ponto de ligação do grupo ao restante da mo-lécula; R5 representa hidrogênio, C1-C6-alquila ou C3-C10 cicloal- quila, em que C1-C6 alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi e C3-C8 cicloalquila, R6 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C3-C10 cicloalquila, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi e C3-C8 ciclo- alcóxi, ou representa C3-C10 cicloalquila, em que C3-C10-cicloalquila pode opcionalmente ser mono- ou polis- substituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano e C1-C6 alquila, em que C1-C6 alquila pode opcionalmente ser substituída por hidróxi, ou representa heterocicloalquila, em que heterocicloalquila pode opcionalmente ser mono- ou polis- substituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou representa arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que arila e heteroarila de 5 ou 6 membros podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila, C1-C3 alcóxi, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa e S(=O)2N(Ra)Rb; R7a representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6 alquila ou C3-C10 cicloalquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8-cicloalquila e heterocicloalquila, R7b representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8-cicloalquila e heterocicloalquila, ou R7a e R7b junto com o átomo de carbono formam C3-C6- cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, ou R7a e R7b juntos representam um grupo oxo; R7c representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6-alquila ou C3-C10 cicloalquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8-cicloalquila e heterocicloalquila, R7d representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, ou R7c e R7d junto com o átomo de carbono formam C3-C6- cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, ou R7c e R7d juntos representam um grupo oxo; R8a representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6-alquila ou C3-C10 cicloalquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8-cicloalquila e heterocicloalquila, R8b representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, onde C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6- alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8-cicloalquila e heterocicloalquila, ou R8a e R8b junto com o átomo de carbono formam C3-C6- cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, R8c representa hidrogênio, halogênio, N(Ra)Rb, C1-C6-alquila ou C3-C10 cicloalquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalquila e heterocicloalquila, R8d representa hidrogênio, halogênio ou C1-C6 alquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi, C3-C8-cicloalquila e heterocicloalquila, ou R8c e R8d junto com o átomo de carbono formam C3-C6- cicloalquila que pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halo- gênio, ciano e C1-C6 alquila, ou R8c e R8d juntos representam um grupo oxo; o representa 0, 1 ou 2, p representa 0, 1 ou 2, q representa 0, 1 ou 2, r representa 0, 1 ou 2, s representa 0, 1 ou 2, onde o, p, q, r e s não simultaneamente representam 0; Z representa um grupo selecionado de C(=O), CR9R10, NR11, O, S, S(=O) e S(=O)2; R9 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila, R10 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Rb)C(=O)Ra, S(=O)2Ra, hidróxi, N(Ra)Rb e C1-C6 alquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6- alquila, N(Ra)Rb, C1-C4 alcóxi e C3-C8 cicloalcóxi, ou representa C1-C6 alcóxi, em que C1-C6-alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstitu- ído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C3-C8 cicloalquila, C1-C4 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, heterociclo- alquila, arila e heteroarila de 5 ou 6 membros, em que arila e heteroarila de 5 ou 6 membros podem opcionalmente ser mono- ou polissubstituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, ciano, C1-C3 alquila e C1-C3 alcóxi, ou representa arilóxi ou heteroarilóxi de 5 ou 6 membros em que arilóxi e heteroarilóxi de 5 ou 6 membros podem opcional-mente ser mono- ou polissubstituídos por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3alquila e C1-C3 alcóxi, ou representa C3-C8 cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-al- quila, heterocicloalquila ou heterocicloalquil-C1-C4-alquila, que pode op-cionalmente ser mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou di-ferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C6alquila e C1-C6 alcóxi, em que C1-C6-alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstitu- ído por radicais halogênio idênticos ou diferentes ou um grupo oxo; ou representa C2-C6-alquenila ou C2-C6 alquinila, ou representa arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril-C1- C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros, em que arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polis- substituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, NHRa, N(Ra)Rb, C1C3 alquila, C3-C8 cicloalquila e C1-C3 alcóxi; ou R9 e R10 junto com o átomo de carbono formam C3-C8- cicloalquila ou um heterociclo de 4 a 6 membros, em que o radical C3-C8-cicloalquila ou o heterociclo de 4 a 6 membros pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ci- ano, C1-C6 alquila, C(=O)Ra e um grupo oxo; R11 representa hidrogênio, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2Ra, S(=O)2N(Ra)Rb ou C1-C6 alquila, em que C1-C6-alquila pode opcionalmente ser mono- ou polissubsti- tuído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hi- dróxi, halogênio, ciano, C(=O)Ra, C(=O)ORa, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, S(=O)2-C1-C6-alquila, N(Ra)Rb, C3-C8 cicloalquila, C1-C4 alcóxi e C3-C8 cicloalcóxi, em que C3-C8 cicloalquila, C1-C4-alcóxi e C3-C8-cicloalcóxi pode op-cionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou di-ferentes do grupo que consiste em hidróxi e halogênio; ou representa C3-C8 cicloalquila, heterocicloalquila ou hete- rocicloalquil-C1-C4-alquila que pode opcionalmente ser mono- ou polis- substituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, onde alquila e alcóxi pode opcionalmente ser mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio e um grupo oxo, ou representa C2-C6-alquenila ou C2-C6 alquinila, ou representa arila, heteroarila de 5 a 10 membros, aril-C1- C4-alquila ou heteroaril-C1-C4-alquila de 5 ou 6 membros, em que arila e heteroarila podem opcionalmente ser mono- ou polis- substituídas por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, C1-C3 alquila, C3-C8 cicloalquila e C1-C3 alcóxi; e seus sais.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-dos pelo fato de que R1 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, C1-C6 alquila, C1-C5 alquila substituído por hidróxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alcóxi substituído por C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi substituído por até três átomos de flúor, C1-C6-alcóxi substituído por arila que é opcional-mente mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc ou representa heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-dos pelo fato de que W representa um grupo selecionado de Fórmulas (III) a (IX):
Figure img0360
nas quais R12 representa hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila que é op-cionalmente mono- ou polissubstituída por radicais halogênio idênticos ou diferentes, C3-C6-cicloalquila que é opcionalmente mono- ou polis- substituída por radicais halogênio idênticos ou diferentes, arila que é opcionalmente mono- ou polissubstituído por radicais idênticos ou dife-rentes do grupo que consiste em Rc ou heteroarila de 5 ou 6 membros que é opcionalmente mono- ou polissubstituída por radicais idênticos ou diferentes do grupo que consiste em Rc ou representa NHRa; m representa 0, 1, 2 ou 3, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1, e * representa o ponto de ligação do grupo ao restante da mo- lécula.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-dos pelo fato de que: W representa um grupo da Fórmula Geral (X),
Figure img0361
na qual R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-dos pelo fato de que Y é um grupo da Fórmula Geral (II):
Figure img0362
na qual R7a, R7b, R7c, R7d, R8a, R8b, R8c e R8d são como definidos na reivindicação 1
6. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-dos pelo fato de que Y é um radical NR5R6, no qual R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
7. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-dos pelo fato de que W representa um grupo da Fórmula Geral (IX),
Figure img0363
na qual m representa 0, R2, R0 e R13 todos representam hidrogênio, R3 representa trifluorometila, etila, metila, ciclopropila, 2,2,2- trifluoro-1-hidroxietila ou 1-hidroxietila; Y representa 4-metilpiperazin-1-ila, 4-etilpiperazin-1-ila ou morfolin-4-ila, n representa 0, e R1 representa ciclopropilmetóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluo- roetóxi, cloro, etóxi, metóxi, 2-hidroxipropan-2-ila ou 3-hidroxipentan-3- ila.
8. Compostos, de acordo com a reivindicação 7, caracteriza-dos pelo fato de que R1 representa ciclopropilmetóxi, metóxi, etóxi ou 2- hidroxipropan-2-ila.
9. Compostos, de acordo com a reivindicação 7, caracteriza-dos pelo fato de que R3 é um radical trifluorometila ou um ciclopropila.
10. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zados pelo fato de que são selecionados dentre: N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metil-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-etil-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 5-fluoro-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2- oxoetil}-6-metil-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metil-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- metóxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- metóxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-me- tóxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-me- tóxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il}-6-ciclopropilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il}-6-(1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6- (trifluorometóxi)-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 3-{[4-({2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorome- tóxi)-2H-indazol-5-il}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]amino}azetidina-1-carbo- xilato de terc-butila N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-carboxamida 3-{[4-({6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il]amino}azetidina-1-carboxilato de terc-butila 2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo- etil]-6-(trifluorometóxi)-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{6-ciano-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6'-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-2,3'-bipiridina-6-carboxamida 5'-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-2,3'-bipiridina-6-carboxamida 4'-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-2,3'-bipiridina-6-carboxamida 6'-metóxi-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-2,3'-bipiridina-6-carboxamida 6'-acetamido-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-2,3'-bipiridina-6-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6'- nitro-2,3'-bipiridina-6-carboxamida 6'-amino-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-2,3'-bipiridina-6-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-flu- oro-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-flu- oro-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-flu- oro-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il}-5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-flu- oro-2H-indazol-5-il)-5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carbo- xamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-in- dazol-5-il}-6-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-flu- oro-2H-indazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida N-{6-(benzilóxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isobutóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isobutóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- isobutóxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-isobu- tóxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(ciclopropilmetóxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo- etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(ciclopropilmetóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[6-(ciclopropilmetóxi)-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperi- din-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxa- mida N-[6-(ciclopropilmetóxi)-2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]- 2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(piridin-2-ilme- tóxi)-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(piridin-2-ilmetóxi)-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- (piridin-2-ilmetóxi)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxa- mida N-[2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-(piridin- 2-ilmetóxi)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-cloro-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida etila 4-{[6-cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazina-1-carboxilato N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxo- etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin- 1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[3-(piperidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-2- oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(4-hidróxi-1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-etóxi-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-etóxi-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-etóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-etóxi-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-etóxi-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxo- etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-etóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-metil-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[3-(4-benzoilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-(azetidin-3-ilamino)-N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)pipera- zin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2- (piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)- 2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- [3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxamida 6-etil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}piridina-2-carboxamida 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoro- etil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-metilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-cloropiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida 6-amino-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-metoxipiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(1H-pirazol-1-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2,4'-bipiridina-6-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-etoxipiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(ciclopropilmetóxi)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-etilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-fluoropiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-bromopiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-ciclopentil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(3-oxo-4-fenilpiperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(piridazin-4-ilamino)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(tri- fluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidróxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxo- etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2-oxo- etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(6-acetil-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-il)etil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.5]non-2-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]non-2-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(morfolin-4-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxo- etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2-oxo- etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin- 1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H- indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-1-il}- 2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-2-oxoetil)-2H-in- dazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(1,2-oxazol-4-ilamino)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin-1- il}etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(fenilsulfonil)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[(3-sulfamoilfenil)amino]etil}-2H-indazol-5-il)- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[isonicotinoil(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2- oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(1,1-dioxidotetraidrotiofen-3-il)piperazin-1-il]-2- oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(metoxiacetil)(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxo- etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acetil}piperazina-1-carboxilato de etila N-(2-{2-[4-(cicloexilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2- oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-in- dazol-2-il]acetil}piperazina-1-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluoro- metil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]etil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-ciclopropil-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}- 2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]piperazin-1-il}-2- oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]piperazin-1- il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N,N-dietil-4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbo- nil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazina-1-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluo- rometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-furilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(3-thienilmetil)piperazin-1-il]etil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4'-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(2-hidroxietóxi)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H- indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilsulfamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol- 5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida de ácido fór- mico (1:1) N-(2-{2-[4-(dietilsulfamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5- il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperazin-1- il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)pi- peridin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metóxi- 2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-etóxi- 2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metóxi- 2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-ciclopropil-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]- 2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(1-hidroxietil)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1- il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-[(azetidin-2-ilmetil)amino]-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1- il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridina-2-carboxamida 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4- (pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil] piperidin- 1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[(3R)-piperidin-3-ilamino]etil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6- isopropóxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6- isopropóxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-isopropóxi-2H- indazol-5-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-isopropóxi-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isopropóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-isopropóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-in- dazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[3-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)- 2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-metóxi-5-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}- 2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-bromo-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1- il]etil}-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 2-(4-metoxifenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)pi- peridin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida 2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)pipe- ridin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H- indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluo- rometóxi)-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometóxi)- 2H-indazol-5-il}-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina-2-carboxamida 2-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{6-hidróxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[6-(benzilóxi)-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]- 2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-metilpiridina-2-carboxamida 6-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-(benzilóxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida 2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida 6-acetamido-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-(dimetilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1- il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(dimetilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-acetamido-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]- 2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(dimetilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- [3-(metilsulfonil)fenil]piridina-2-carboxamida N-{2-[1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-[6-cloro-2-(2-{[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)cicloe- xil]amino}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridina-2-carbo- xamida 6-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-2- oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-(difluorometil)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metóxi-2H-in- dazol-5-il}-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- metilpiridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2- (tetraidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(1,1-dioxido-1-tia-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-2-oxo- etil]-6-metóxi-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(3-hidróxi-2,2-dimetilpropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxo- etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-etil-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}piridina-2-carboxamida 6-isobutil-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}piridina-2-carboxamida 2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-carboxilato de metila 5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2-[2-(morfolin-4-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-6-carboxilato de metila N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (pirrolidin-1-il)piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida 6-(ciclopropilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxo- etil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-(butilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (propilamino)piridina-2-carboxamida 6-(isobutilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida R-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida S-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}- 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridina-2-carboxamida 6-(1-hidroxietil)-N-{6-metóxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]- 2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-(ciclopropilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)- 2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(propilamino)piridina-2-carboxamida 6-(isobutilamino)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida 6-(1-hidroxietil)-N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2- oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridina-2-carboxamida N-{6-metóxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-4-metil-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(benzilóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5- il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida 6-(ciclopropilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperi- din-1-il]-2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida 6-(butilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]- 2-oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- metóxi-2H-indazol-5-il)-6-[(2-metoxietil)amino]piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- metóxi-2H-indazol-5-il)-6-(propilamino)piridina-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6- metóxi-2H-indazol-5-il)-6-(isobutilamino)piridina-2-carboxamida 5-fluoro-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2- oxoetil}-6-metóxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridina-2-carboxamida N-{6-hidróxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(3-cianopropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(cicloexilmetóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2,2-dimetilpropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(tetraidrofuran-2-ilme- tóxi)-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(ciclopentilóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(cianometóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida Ácido ({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)pi- ridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)acético N-{6-(ciclobutilmetóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-[2-(piperidin-1-il)etoxi]- 2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(3-hidroxipropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2-hidroxipropóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2-hidroxietóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-(2-metoxietóxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-in- dazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida ({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2- il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)acetato de etila 4-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin- 2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)butanoato de metila 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin- 2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)propanoato de etila 3-metil-2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorome- til)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)butanoato de etila ácido 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorome- til)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}óxi)propanoico N-{6-(2-hidroxipropan-2-il)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H- indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol- 5-il}-6-(difluorometil)piridina-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6- (difluorometil)piridina-2-carboxamida.
11. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizados pelo fato de que são para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
12. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizados pelo fato de que são para uso no tratamento e/ou profilaxia de doenças de tumor, distúrbios dermatológicos, distúr-bios ginecológicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonares, distúrbios oftalmológicos, distúrbios neurológicos, distúrbios metabóli-cos, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes e dor.
13. Compostos,de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizados pelo fato de que são para uso no tratamento e/ou profilaxia de linfomas, degeneração macular, endometriose, psorí- ase, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, COPD, artrite reumatoide.
14. Uso de um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de doenças de tumor, distúrbios dermatológicos, distúrbios ginecológicos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios pulmonares, distúrbios oftal-mológicos, distúrbios neurológicos, distúrbios metabólicos, distúrbios in-flamatórios, distúrbios autoimunes e dor.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de linfomas, degeneração macular, endometriose, psoríase, lúpus eritematoso, esclerose múltipla, COPD, artrite reumatoide.
16. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto da Fórmula (I), como definido em qualquer das rei-vindicações 1 a 10, em combinação com um excipiente farmaceuticamente adequado, não tóxico, inerte.
17. Processo para preparação de compostos intermediários da Fórmula Geral (III) a partir de compostos de Fórmula Geral (II),
Figure img0364
na qual R14 é um radical metila ou etila, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que é por reação Grignard com brometo de metil- ou etil-magnésio.
18. Compostos intermediários, caracterizado pelo fato de que apresentam a Fórmula Geral (III),
Figure img0365
na qual R14 é um radical metila ou etila.
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