ES2677996T3 - Nuevas indazolcarboxamidas, procedimiento para su preparación, preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas, así como su uso para la preparación de medicamentos - Google Patents

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Holger Siebeneicher
Nicole Schmidt
Andrea Rotgeri
Ulf Bömer
Sven Ring
Horst Irlbacher
Judith GÜNTHER
Holger STEUBER
Martin Lange
Martina SCHÄFER
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Abstract

Compuestos de fórmula general (I)**Fórmula** en la que: R0 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, pudiendo estar sustituido el resto alquilo C1-C4 dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi o halógeno; R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, C(>=O)OH, C(>=O)ORa, C(>=O)NH2, C(>=O)N(H)Ra, C(>=O)N(Ra)Rb, C(>=O)Rd, hidroxi o alquilo C1-C6, pudiendo estar sustituido el resto alquilo C1-C6 dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(>=O)OH, C(>=O)ORa, S(>=O)2-alquilo C1-C6, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, un alcoxi C1-C6 sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, un cicloalcoxi C3-C8 sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, un heterocicloalquilo sustituido una o varias veces, de forma igual o distinta con Rc, o representa alcoxi C1-C6, pudiendo estar sustituido el resto alcoxi C1-C6 dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(>=O)OH, C(>=O)ORa, S(>=O)2-alquilo C1-C6, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, un cicloalquilo C3-C8 sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, un alcoxi C1-C6 sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, un cicloalcoxi C3-C8 sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, un heterocicloalquilo sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con Rc, un arilo sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con Rc o un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido dado el caso una o varias veces de forma igual o distinta con Rc, o representa cicloalcoxi C3-C8 o heterocicloalcoxi, que pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6, o representa ariloxi o heteroariloxi de 5 o 6 miembros, en donde ariloxi y heteroariloxi de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos dado el caso o una o varias veces, de forma igual o distinta, con hidroxi, halógeno, ciano, C(>=O)OH, C(>=O)ORa, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, o representa cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo, que pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6, o representa alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, o representa arilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilalquilo C1-C4 o heteroarilalquilo C1-C4 de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, hidroxi, ciano, C(>=O)OH, C(>=O)ORa, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o alcoxi C1-C6; Ra representa alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en donde alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, heterocicloalquilo, -C(>=O)O-alquilo C1-C6 o S(>=O)2-alquilo C1-C6; Rb representa alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10; o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 5 o 6 miembros, que puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6; Rc representa hidroxi, halógeno, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; Rd representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; R13 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; W representa heteroarilo de 5 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S y que pueden estar sustituido dado el caso de forma sencilla con R3 y dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con R4 o W representa piridilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo o 1,3,5-triazinilo, que pueden estar sustituidos dado el caso de forma sencilla con R3 y dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con R4, R3 representa hidrógeno, halógeno, ciano, C(>=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(>=O)Ra o alquilo C1-C6, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(>=O)Ra, C(>=O)OH, C(>=O)ORa, S(>=O)2-alquilo C1-C6, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, en donde alcoxi C1-C6 y cicloalcoxi C3-C8 pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces; de forma igual o distinta con halógeno, o alquilo C1-C6 está sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo; en donde cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos una, dos o tres veces, de forma igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, o alquilo C1-C6 está sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente una, dos o tres veces de forma igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, o R3 representa alcoxi C1-C6, pudiendo estar sustituido alcoxi C1-C6 dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(>=O)ORa, S(>=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C8, o representa cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo C5-C11, en donde cicloalquilo, heterocicloalquilo y espirocicloalquilo pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(>=O)Ra, C(>=O)OH, C(>=O)ORa, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C4; o representa arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, hidroxi, ciano, C(>=O)ORa, S(>=O)2-alquilo C1-C6, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(>=O)Ra, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3, en donde alquilo C1-C3 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, R4 representa halógeno, hidroxi, ciano o alquilo C1-C6, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, alcoxi C1-C6, en donde alcoxi C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces de forma igual o distinta con halógeno, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o arilo, pudiendo estar sustituido arilo dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con R,

Description

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el caso de forma sencilla con R3 y dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con R4;
R3
se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, C(=O)Ra, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra o alquilo C1-C6, en
donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi,
5 10
halógeno, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, en donde alcoxi C1-C6 y cicloalcoxi C3-C8 pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, en forma igual o distinta con halógeno; de forma igual o distinta con halógeno; o alquilo C1-C6 está sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo; en donde cicloalquilo C3-C6 y heterocicloalquilo opcionalmente pueden estar sustituidos una, dos o tres veces, de forma igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, o alquilo C1-
C6 está sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos opcionalmente una, dos o tres veces de forma igual o distinta con halógeno, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, o
15
R3 se refiere a alcoxi C1-C6, pudiendo estar sustituido alcoxi C1-C6 dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra) Rb, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C8, o se refiere a cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo o espirocicloalquilo C5-C11, pudiendo estar sustituidos cicloalquilo, heterocicloalquilo y espirocicloalquilo dado el caso una o varias veces de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, alquilo C1-C6 o alcoxi
C1-C4;
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o se refiere a arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde
arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, hidroxi, ciano, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, NO2, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C3 o alquilo C1-C3, en donde alquilo C1-C3 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno,;
25
R4 se refiere a halógeno, hidroxi, ciano o alquilo C1-C6, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, alcoxi C1-C6, en donde alcoxi C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces de forma igual o distinta con halógeno, alquenilo C2-C6,
alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros o arilo, pudiendo estar sustituido arilo dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con R, o
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R4 se refiere a arilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con R, o
35
R4 se refiere a C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb o S(=O)(=N-Ra)Rb;
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R se refiere a halógeno, ciano, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, C(=O)Ra, C(=O)NH2, C(=O)N(H)Ra, C(=O)N(Ra)Rb, C(=O)ORa, NH2, NHRa, N(Ra)Rb, N(H)C(=O)Ra, N(Ra)C(=O)Ra, N(H)C(=O)NH2, N(H)C(=O)NHRa, N(H)C(=O)N(Ra)Rb, N(Ra)C(=O)NH2, N(Ra)C(=O)NHRa, N(Ra)C(=O)N(Ra)Rb, N(H)C(=O)ORa, N(Ra)C(=O)ORa, NO2, N(H)S(=O)Ra, N(Ra)S(=O)Ra, N(H)S(=O)2Ra, N(Ra)S(=O)2Ra, N=S(=O)(Ra)Rb, OH, alcoxi C1-C6, OC(=O)Ra, OC(=O)NH2, OC(=O)NHRa, OC(=O)N(Ra)Rb, SH, SRa, S(=O)Ra, S(=O)2Ra, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa, S(=O)2N(Ra)Rb o S(=O)(=NRa)Rb;
n
se refiere a 0 o 1;
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Y se refiere a un grupo, seleccionado de:
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en donde * se refiere al punto de enlace del grupo al resto de la molécula; R5 se refiere a hidrógeno, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10, en donde
alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C8;
R6 se refiere a hidrógeno o alquilo C1-C6, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi,
5 halógeno, ciano, cicloalquilo C3-C10, C(=O)Ra, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4 o cicloalcoxi C3-C8, o se refiere a cicloalquilo C3-C10, en donde cicloalquilo C3-C10 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6, pudiendo estar sustituido alquilo C1-C6 dado el caso con hidroxi, o se refiere a heterocicloalquilo, en donde
10 heterocicloalquilo puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con halógeno, de forma, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, o se refiere a arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos dado el caso una o varias veces, de forma igual
o distinta, con halógeno, ciano, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, S(=O)2NH2, S(=O)2NHRa o S(=O)2N(Ra)Rb;
R7a
15 se refiere a hidrógeno, halógeno, N(Ra)Rb, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo;
R7b
se refiere a hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, en donde
20 alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo;
o R7a y R7b forman junto con el átomo de carbono un cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido dado el caso una
o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6, o R7a y R7b se refieren 25 conjuntamente a un grupo oxo;
R7c
se refiere a hidrógeno, halógeno, N(Ra)Rb, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo;
R7d
30 se refiere a hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo;
o R7c y R7d forman junto con el átomo de carbono un cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido dado el caso una
35 o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6, o R7c y R7d se refieren conjuntamente a un grupo oxo;
R8a
se refiere a hidrógeno, halógeno, N(Ra)Rb, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o
40 heterocicloalquilo;
R8b
se refiere a hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo;
45 o R8a y R8b forman junto con el átomo de carbono un cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido dado el caso una
o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6, R8c se refiere a hidrógeno, halógeno, N(Ra)Rb, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o
50 heterocicloalquilo;
R8d
se refiere a hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, en donde alquilo C1-C6 puede estar sustituido dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano, C(=O)OH, C(=O)ORa, S(=O)2-alquilo C1-C6, N(Ra)Rb, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo;
55 o R8c y R8d forman junto con el átomo de carbono un cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido dado el caso una
o varias veces, de forma igual o distinta con hidroxi, halógeno, ciano o alquilo C1-C6, o R8c y R8d se refieren
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realización o sales de los mismos se han obtenido según los procedimientos descritos de preparación y/o purificación en forma de solvatos, tales como por ejemplo hidratos, cuya composición estequiométrica (a no ser que sea de tipo definido( no se conoce.
Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos comprendidos por la fórmula (I), mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos comprendidos por la fórmula (I) mencionados a continuación no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales. Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. Pero también quedan comprendidas las sales, que no son adecuadas para aplicaciones farmacéuticas en sí, pero que se pueden usar por ejemplo para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención abarcan sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de bases habituales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio y de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoníaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina. Se denominan solvatos en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención, que, en estado sólido o líquido, forman un complejo mediante coordinación con moléculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que la coordinación tiene lugar con agua. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir, en función de su estructura, en diferentes formas estereoisoméricas, es decir en forma de isómeros configuracionales o dado el caso también como isómeros conformacionales (enantiómeros y/o diastereómeros, incluyendo aquellos de atropisómeros). La presente invención comprende por lo tanto los enantiómeros y diastereómeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros se pueden aislar los constituyentes estereoisoméricamente uniformes de forma conocida; preferentemente se usan para ello procedimientos cromatográficos, en particular la cromatografía de HPLC en fase aquiral o quiral.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invención pueden encontrarse en formas tautoméricas, la presente invención abarca todas las formas tautoméricas.
La presente invención abarca también todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invención. Por una variante isotópica de un compuesto de acuerdo con la invención se entiende en este sentido un compuesto en el que al menos un átomo dentro del compuesto de acuerdo con la invención se ha sustituido por otro átomo del mismo número de orden, sin embargo con otra masa atómica distinta de la masa atómica que aparece habitualmente o de forma predominante en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invención son aquellos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tal como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I. Determinadas variantes isotópicas de un compuesto de acuerdo con la invención, tales como en particular aquellas en las que están incorporados uno o varios isótopos radioactivos, pueden ser útiles por ejemplo para examinar el mecanismo de acción o la distribución del principio activo en el cuerpo; a causa de la capacidad de preparación y de detección comparativamente sencilla para esto son adecuados en particular compuestos marcados con isótopos 3H o 14C. Además, la incorporación de isótopos, tales como por ejemplo de deuterio, puede llevar a determinadas ventajas terapéuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabólica del compuesto, tal como por ejemplo una prolongación de la vida media en el organismo o una reducción de la dosis activa necesaria; tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invención, por tanto, pueden representar dado el caso también una forma de realización preferente de la presente invención. Variantes isotópicas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento conocido por el experto, así por ejemplo según los procedimientos descritos más adelante y las instrucciones indicadas para los ejemplos de realización, al emplearse las correspondientes modificaciones isotópicas de los respectivos reactivos y/o compuestos de partida.
Un objeto adicional de la presente invención son todas las formas cristalinas y polimorfas posibles de los compuestos de acuerdo con la invención, pudiendo encontrarse los polimorfos o bien como polimorfos individuales o bien como mezcla de varios polimorfos en todos los intervalos de concentración.
El término "profármacos" indica en este caso compuestos que ellos mismos pueden ser biológicamente activos o inactivos, que sin embargo durante su tiempo de permanencia en el cuerpo se hacen reaccionar para dar compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo de forma metabólica o hidrolítica).
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En el contexto de la presente invención, los sustituyentes, siempre que no se especifique lo contrario, tienen los siguientes significados:
alquilo se refiere en el contexto de la invención a un resto de alquilo lineal o ramificado con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono. A modo de ejemplo cabe mencionar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, 1-metilpropilo, terc.-butilo, n-pentilo, 1-etilpropilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, nhexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo. Se prefiere metilo, etilo, n-propilo, n-butilo y 1-metilpropilo así como terc-butilo.
Alquenilo se refiere en el contexto de la invención a un resto hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un doble enlace y con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono. Por norma general estos son 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4, y de forma particularmente preferente 2 o 3 átomos de carbono. En el caso de varios dobles enlaces, los mismos pueden estar presentes de forma aislada o conjugados, prefiriéndose dobles enlaces aislados. A modo de ejemplo cabe mencionar:
vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metil-but-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1-dimetilprop-2-enilo, 1-etilprop-1-enilo, 1-propilvinilo, 1isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1-etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1-enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, metilhexadienilo. Se prefiere en particular vinilo o alilo.
Alquinilo se refiere en el marco de la invención a un resto hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un triple enlace y con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono. Esto por norma general son de 2 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 4, y de forma particularmente preferente 2 o 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo cabe mencionar:
etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop2-inilo, 2,2-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo o 3,3 -dimetilbut-1 -inilo.
Se prefiere en particular etinilo, prop-1-inilo o prop-2-inilo.
Cicloalquilo se refiere en el contexto de la invención a un resto alquilo saturado monocíclico con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente cabe mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Alcoxi se refiere en el contexto de la invención a un resto alcoxi lineal o ramificado con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono. Se prefieren de 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo cabe mencionar metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, 1-etilpropoxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi y n-hexoxi. Se prefiere un resto alcoxi lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente cabe mencionar metoxi, etoxi, npropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi e iso-butoxi.
Cicloalcoxi se refiere en el contexto de la invención a un resto alquilo saturado monocíclico con la cantidad indicada en cada caso de átomos de carbono, que está unido a través de un átomo de oxígeno. A modo de ejemplo y preferentemente cabe mencionar: ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi y cicloheptoxi.
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Arilo se refiere en el contexto de la invención a un sistema de anillo carbocíclico aromático, de mono a tricíclico, monovalente con por norma general de 6 a 14 átomos de carbono. A modo de ejemplo cabe mencionar: fenilo, naftilo y fenantrilo. Se prefiere fenilo.
Heterociclilo o heterociclo o heterocicloalquilo se refieren en el contexto de la invención a un heterociclo mono o policíclico, preferentemente mono o bicíclico, no aromático, saturado o parcialmente insaturado con por norma general 3 a 10, preferentemente 3 a 7 átomos de anillo y hasta 3, preferentemente hasta 1 o 2 heteroátomos y/o contienen heterogrupos de la serie N, O, S, SO y/o SO2. Se prefieren restos heterociclilo saturados monocíclicos de 3 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos de la serie O, N y S. A modo de ejemplo cabe mencionar: acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperacinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxidotiomorfolinilo, dihidroinidolilo y dihidroisoindolilo. Se prefieren: acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo y morfolinilo.
Heteroarilo es un sistema de anillo mono o bicícliclo aromático monovalente con por norma general 5 a 10, preferentemente 5 a 6 átomos de anillo y preferentemente 1 a 3 heteroátomos. Como heteroátomos pueden aparecer átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre. La valencia de unión puede estar en un átomo de carbono aromático discrecional o en un átomo de nitrógeno.
Los restos heteroarilo con 5 átomos de anillo comprenden por ejemplo los anillos:
tienilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y tiadiazolilo.
Los restos heteroarilo con 6 átomos de anillo comprenden por ejemplo los anillos:
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, piracinilo y triacinilo.
Un resto heteroarilo bicíclico de acuerdo con la presente invención tiene 9 o 10 átomos de anillo.
Los restos heteroarilo con 9 átomos de anillo comprenden por ejemplo los anillos:
ftalidilo, tioftalidilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, azocinilo, indolicinilo, purinilo, indolinilo.
Los restos heteroarilo con 10 átomos de anillo comprenden por ejemplo los anillos:
isoquinolinilo, quinolinilo, quinolicinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalacinilo, 1,7-o 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, cromanilo.
Por espirocicloalquilo C5-C11 o heteroespirocicloalquilo con una sustitución de 1-4 átomos de carbono por nitrógeno, oxígeno y/o azufre, inclusive sus dos formas oxidadas SO o SO2 y sus derivados modificados como sulfoximina, debe entenderse una fusión de dos sistemas de anillo que comparten un átomo común. Ejemplos son espiro[2,2]pentano, espiro[2,3]hexano, azaespiro[2.3]hexano, espiro[3,3]heptano, azaespiro[3,3]heptano,
oxaazaespiro[3.3]heptano, tiaazaespiro[3,3]heptano,
oxaspiro[3,3]heptano, oxazaespiro[5,3]nonano,
oxazaespiro[4,3]octano, oxazaespiro[5,5]undecano,
d iazaespiro[3,3]heptano, tiazaespiro[3,3]heptano,
tiazaespiro[4,3]octano, azaespiro[5,5]decano, así como
los sistemas homólogos adicionales de espiro[3,4],
espiro[4,4], espiro[5,5], espiro[6,6], espiro[2,4], espiro[2,5],espiro[2,6], espiro[3,5], espiro[3,6], espiro[4,5], espiro[4,6] y espiro[5,6] inclusive las variantes modificadas por heteroátomos de acuerdo con la definición.
Halógeno se refiere en el contexto de la invención a flúor, cloro y bromo. Se prefiere flúor y cloro.
Hidroxi se refiere en el contexto de la invención a OH.
Un grupo ox se refiere en el contexto de la invención a un átomo de oxígeno, que está unido a través de un doble enlace a un átomo de carbono.
Un símbolo * en un enlace representa el punto de unión en la molécula.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invención están sustituidos, los restos, siempre que no se especifique lo contrario, pueden estar mono-o polisustituidos. En el contexto de la presente invención se cumple que para todos los restos que aparecen múltiples veces su significado es independiente entre sí. Una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o distintos se prefiere.
Se prefieren compuestos de la fórmula (I), en la que
W se refiere a heteroarilo de 5 miembros, que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S y que puede estar sustituido dado el caso de forma sencilla con R3 y dado el caso una o varias veces, de forma igual o distinta con R4, encontrándose un heteroátomo de anillo al lado del átomo de carbono de anillo en el que se encuentra el enlace del grupo resto de la molécula
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Cuando R1 es un halógeno, se prefiere flúor, cloro y bromo. Se prefiere en particular cloro.
También son otro objeto de la presente invención compuestos de la Fórmula general (I), en la que W se refiere a un grupo de la fórmula general (IX) o (X) y R2 representa hidrógeno.
Así mismo son objeto de la presente invención compuestos de la Fórmula general (I) en la que W se refiere a un grupo de la fórmula general (IX) o (X) y R0 representa hidrógeno o metilo.
Así mismo son objeto de la presente invención compuestos de la Fórmula general (I) en la que W se refiere a un grupo de la fórmula general (IX) o (X) y R13 representa hidrógeno o metilo.
Así mismo son objeto de la presente invención compuestos de la Fórmula general (I) en la que W se refiere a un grupo de la fórmula general (IX) o (X) y n representa 0 o 1.
Así mismo son objeto de la presente invención compuestos de la Fórmula general (I) en la que W se refiere a un grupo de la fórmula general (IX) o (X) y R1 representa hidrógeno, ciano, isopropoxi, trifluorometoxi, 2,2,2trifluoroetoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, piridin-2-ilmetoxi, benciloxi, bromo, cloro, etoxi, flúor, hidroxi, metoxi o un 2hidroxipropan-2-ilo.
Así mismo son objeto de la presente invención compuestos de la Fórmula general (I) en la que W se refiere a un grupo de la fórmula general (IX),
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en la que m representa 0 o 1, R3 es un resto alquilo C1-C6 sustituido dado el caso una o varias veces con halógeno y/o hidroxi, halógeno, ciano o un resto cicloalquilo C3-C6 sustituido dado el caso una o varias veces con halógeno y/o hidroxi y R4 es un resto alquilo C1-C3, flúor, cloro, bromo, ciano o triflurometilo.
grupo de la fórmula general (X),
en donde R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, flúor, cloro, bromo, ciano o trifluorometilo y R3 es un resto alquilo C1-C6 sustituido dado el caso una o varias veces con halógeno y/o hidroxi, halógeno, ciano o un resto cicloalquilo C3-C6 sustituido dado el caso una o varias veces con halógeno y/o hidroxi.
Resultan más preferentes compuestos en los que W se refiere a un grupo de la fórmula general (X), en la que R4 representa hidrógeno y R3 es un resto alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido una o varias veces con hidroxi y/o halógeno.
En este caso son muy particularmente preferentes compuestos en los que W se refiere a un grupo de la fórmula general (X), en los que R4 representa hidrógeno y R3 es un resto alquilo C1-C3 sustituido dado el caso en forma sencilla con hidroxi y/o una a tres veces con flúor. Para esto se prefieren en particular compuestos en los que R4 representa hidrógeno y R3 es un metilo, etilo, trifluoroalquilo C1-C3, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxipropan-2-ilo o 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo. De forma particularmente preferente R4 es hidrógeno y R3 un resto trifluorometilo o un ciclopropilo.
Y se refiere a un resto
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o a un grupo
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carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-6-metoxi-2H-indazol-5-il}-6-ciclopropilpiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-metoxi-2H-indazol-5-il}-6-(1-hidroxietil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 6-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 3-{[4-({2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}carbamoil)-1,3-tiazol-2il]amino}azetidin-1-carboxilato de terc-butilo N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil] -2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-carboxamida 3-{[4-({6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamoil)-1,3-tiazol-2-il] amino} azetidin-1-carboxilato de terc-butilo 2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4carboxamida N-{6-ciano-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 6’-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3’-bipiridin-6-carboxamida 5’-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3’-bipiridin-6-carboxamida 4’-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3’-bipiridin-6-carboxamida 6’-metoxi-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3’-bipiridin-6-carboxamida 6’-acetamido-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3’-bipiridin-6-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6’-nitro-2,3’-bipiridin-6-carboxamida 6’-amino-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,3’-bipiridin-6-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-fluoro-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin-4-il)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6-(morfolin-4-il)piridin-2carboxamida N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin-4-il)piridin-2-carboxamida N-{6-(benciloxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-isobutoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-isobutoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-isobutoxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-isobutoxi-2H-indazol-H-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{6-(ciclopropilmetoxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{6-(ciclopropilmetoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[6-(ciclopropilmetoxi)-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperiin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin2-carboxamida N-[6-(ciclopropilmetoxi)-2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(piridin-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(piridin-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-(piridin-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5-il]-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-(piridin-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-cloro-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4-{[6-cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazin-1-carboxilato de etilo N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
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N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[3-(piperidin-1-il)azetidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(4-hidroxi-1,4’-bipiperidin-1’-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-metoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-etoxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(6-etoxi-2-{2-oxo-2-[-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-etoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-etoxi-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(6-etoxi-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{6-etoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-metil-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[3-(4-benzoilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 6-(azetidin-3-ilamino)-N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida 6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida 6-etil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridin-2carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-chlorpiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida 6-amino-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metoxipiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-ciclopropil-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,4’-bipiridin-6-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-etoxipiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-etilpiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
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TLR3) y/o familia de receptor de IL-1 o enfermedades, cuya patología está mediada directamente por IRAK4. Como enfermedades asociadas a IRAK4 cabe mencionar esclerosis múltiple, ateroesclerosis, infarto de corazón, Alzheimer, miocarditis de inducción vírica, gota, psoriasis y artritis.
Además se pueden emplear los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por MyD88 y TLR (excepto TLR3). Esto comprende esclerosis múltiple, artritis reumatoide, síndrome metabólico, diabetes, osteoartritis, síndrome de Sjögren, sepsis, Las enfermedades cutáneas tales como psoriasis, dermatitis atópica y acné vulgar, enfermedades pulmonares tales como fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), lesión pulmonar aguda (ALI), enfermedad pulmonar intersticial (ILD), sarcoidosis e hipertonia pulmonar.
A causa del mecanismo de acción de los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades mediadas por TLR enfermedad de Behçhet, gota, endometriosis, rechazo de trasplantes, lupus eritematoso, enfermedad de Still del adulto y enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Además de las enfermedades que ya se han indicado, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para su uso en el tratamiento y/o la prevención de las siguientes enfermedades: enfermedades oculares tales como queratitis, conjuntivitis de origen alérgico, queratoconjuntivitis seca, degeneración macular y uveítis; enfermedades cardiovasculares tales como arterioesclerosis, lesión por reperfusión miocárdica, infarto de miocardio, hipertensión y enfermedades neurológicas tales como Alzheimer, apoplejía y Parkinson.
Además, se da la profilaxis y/o el tratamiento de prurito y dolor por los compuestos de acuerdo con la invención. A causa del mecanismo de acción de los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades oncológicas tales como linfomas, leucemia linfática crónica, melanomas y carcinoma de células hepáticas y tumores dependientes de Ras.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que están mediadas por la familia de receptor de IL-1. Estas enfermedades comprenden CAPS (síndrome periódico asociado a criopirina) inclusive FCAS (urticaria por frío familiar), MWS (síndrome de Muckle-Wells), síndrome de NOMID (enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal) y CONCA (síndrome infantil crónico, neurológico, cutáneo, y articular), FMF (fiebre mediterránea familiar), HIDS (síndrome de hiper IgD), TRAPS (síndrome periódico asociado a receptor de factor de necrosis tumoral 1), artritis idiopática juvenil, enfermedad de Still del adulto, enfermedad de Adamantiades-Behçet, artritis reumatoide, osteoartritis, queratoconjuntivitis seca y síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 y las consecuencias de un infarto de miocardio.
Las enfermedades pulmonares tales como asma, EPOC, neumonía intersticial idiopática y ARDS, endometriosis, enfermedades intestinales inflamatorias crónicas tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa están asociadas a una disregulación de la familia de receptor de IL-1 y son adecuadas para el empleo terapéutico y/o profiláctico de los compuestos de acuerdo con la invención.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurológicas mediadas por la familia de receptor de IL-1 tales como ictus, Alzheimer, apoplejía, traumatismo craneoencefálico. enfermedades álgidas tales como dolores por cáncer, dolor postquirúrgico, dolor inducido por inflamación y crónico y enfermedades dermatológicas tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto alérgica.
Se prefiere en particular el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cutáneas inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades oculares, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades por cáncer con los inhibidores de IRAK4 de acuerdo con la invención.
Además es objeto de la presente invención compuestos según la reivindicación 1 para el uso en un procedimiento para el tratamiento o prevención de enfermedades, especialmente de las enfermedades anteriormente mencionadas, mediante el uso de una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.
En el sentido de la presente invención, el término "tratamiento" o "tratar" indica una inhibición, retraso, detención, mitigación, debilitamiento, limitación, reducción, supresión, represión o curación de una enfermedad, de una dolencia, de una afección, de una lesión o de un trastorno de la salud, del despliegue, de la evolución o de la progresión de tales estados y/o de los síntomas de tales estados. El término "terapia" se entiende en este caso como sinónimo con el término "tratamiento".
Los términos "prevención", "profilaxis" o "evitación" se usan de forma sinónima en el contexto de la presente invención e indican la evitación o reducción del riesgo de adquirir una enfermedad, una dolencia, una afección, una lesión o un trastorno de la salud, un despliegue o una progresión de tales estados y/o los síntomas de tales estados, de experimentarlos, de padecerlos o detenerlos.
El tratamiento o la prevención de una enfermedad, de una dolencia, de una afección, de una lesión o de un trastorno
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de la salud se puede realizar en parte o por completo.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear en solitario o, en caso necesario, en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades que se han mencionado anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados cabe mencionar en un ejemplo y preferentemente:
en general caben mencionar principios activos tales como sustancias antibacterianas (por ejemplo penicilina, vancomicina, ciprofoxacina), antivíricas (por ejemplo aciclovir, oseltamivir) y antimicóticas (por ejemplo naftifina, nistatina) y gamaglobulinas, compuestos inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina, tacrolimo, rapamicina, micofenolato mofetilo, interferones, corticoesteroides (por ejemplo prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, betametasona), ciclofosfamidas, azatioprina y sufasalacinas; paracetamol, sustancias antiinflamatorias no esteroideas (AINE) (aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etodolac, celecoxib, colchicina).
Para la terapia tumoral cabe mencionar inmunoterapia, sustancias antiproliferativas tales como por ejemplo, pero no en exclusiva, trastuzumab, rituximab, tositumomab, inhibidores de aromatasa (por ejemplo letrozol, anastrozol), antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno), inhibidores de topoisomerasa I (por ejemplo irinotecano, topotecano), inhibidores de topoisomerasas II (por ejemplo daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona), sustancias con actividad de microtúbulos (por ejemplo vinblastina, vincristina), inhibidores de telomerasa (por ejemplo imetelstat), sustancias alquilantes e inhibidores de histona deacetilasas (por ejemplo vorinostat, romidepsina, panobinostat); sustancias, que influyen en los procesos de la diferenciación celular tales como inhibidores de MMP (peptidomiméticos, no peptidomiméticos y tetraciclinas tales como por ejemplo marimastat, BAY 12-9566, BMS-275291, clodronato, prinomastato, doxiciclina), inhibidores de mTOR (por ejemplo sirolimus, everolimus, temsirolimus, zotarolimus), antimetabolitos (por ejemplo metotrexato, 5-fluoruracilo, cladribina, fludarabina), compuestos de platino (por ejemplo carboplatino, cisplatino, cisplatino); compuestos antiangiogénicos (por ejemplo bevacizumab), compuestos antiandrogénicos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), inhibidores de proteosoma (por ejemplo bortezomib, carfilzomib, oprozomib, ONYX0914), agonistas y antagonistas de gonadoliberina (por ejemplo goserelina, triptorelina, degarelix), inhibidores de metionina aminopeptidasa (por ejemplo derivados de bengamida, TNP-470, PPI-2458), inhibidores de heparanasa (por ejemplo SST0001, PI-88); inhibidores frente a proteína Ras modificada genéticamente (por ejemplo inhibidores de farnesil transferasa tales como lonafarnib, tipifarnib), inhibidores de HSP90 (por ejemplo: derivados de geldamicina tales como 17 alilaminogeldanamicina, 17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), 17-DMAG, hidroclorhidrato de retaspimicina, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), inhibidores de proteína de huso quinesina (por ejemplo SB715992, SB743921, pentamidina/cloropromazina), inhibidores de MEK (proteína cinasa activada por mitógeno cinasa) (por ejemplo trametinib, BAY 86 -9766, AZD6244,), inhibidores de cinasa (por ejemplo: sorafenib, regorafenib, lapatinib, sutent, dasatinib, cetuximab BMS-908662, GSK2118436, AMG.706), inhibidores de señal Hedgehog (por ejemplo ciclopamina, vismodegib), inhibidor de BTK (tirosina cinasa de Bruton) (por ejemplo ibrutinib), inhibidor de JAK/pan-JAK (Janus quinasa) (por ejemplo SB-1578, baricitinib, tofacitinib, pacritinib, momelotinib, ruxolitinib, VX-509, AZD1480, TG-101348), inhibidor de PI3K (por ejemplo BAY 1082439, BAY 80 -6946, ATU-027, SF-1126, DS-7423, GSK2126458, buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, idelalisib), inhibidor de SYK (tirosina cinasa de bazo) (por ejemplo fostamatinib, excellair, PRT-062607), bisfosfonato (por ejemplo etridonato, clodronato, tiludronato, pamidronato, ácido alendrónico, ibandronato, risedronato, zoledronato), rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, clorambucilo, fludarabina, dexametasona, cladribina, prednisona. Para la terapia tumoral también es adecuada una combinación de terapia no medicamentosa tal como quimioterapia, radioterapia o fototerapia, que se acompañan de un tratamiento medicamentoso con los inhibidores de IRAK4 de acuerdo con la invención o que se complementan después de la finalización de la terapia tumoral no medicamentosa tal como quimioterapia, radioterapia o fototerapia por un tratamiento medicamentoso con los inhibidores de IRAK4 de acuerdo con la invención.
Los inhibidores de IRAK4 de acuerdo con la invención, aparte de con los principios activos que ya se han mencionado, se puede combinar también con los siguientes:
principios activos para la terapia del Alzheimer tales como por ejemplo inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo donepecilo, rivastigmina, galantamina, tacrina), antagonistas del receptor de NMDA (N-metil-Daspartato)-(por ejemplo memantine); L-DOPA/carbidopa (L-3,4-dihidroxifenilalanina), inhibidores de COMT (catecol-O-metiltransferasa) (por ejemplo entacapona), agonistas de dopamina (por ejemplo ropinrol, pramipexol, bromocriptina), inhibidores de MAO-B (monoaminooxidasa-B) (por ejemplo selegilina), anticolinérgicos (por ejemplo trihexifenidil) y antagonistas de NMDA (por ejemplo amantadina) para el tratamiento de Parkinson; interferón beta (IFN-beta) (por ejemplo IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® y Betaferon®), acetato de glatirámero, inmunoglobulina, natalizumab, fingolimod e inmunosupresores tales como mitoxantrona, azatioprina y ciclofosfamida para el tratamiento de la esclerosis múltiple; sustancias para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como por ejemplo simpaticomiméticos beta-2 (por ejemplo salbutamol), anticolinérgicos (por ejemplo glicopirronio), metilxantina (por ejemplo teofilina), antagonistas de receptor de leucotrienos (por ejemplo montelukast), inhibidores de PDE-4 (fosfodiesterasa tipo 4) (por ejemplo roflumilast), metotrexato, anticuerpos IgE, azatioprina y ciclofosfamida, preparados que contienen cortisol; sustancias para el tratamiento de
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reacción se virtió sobre 25 ml de agua. El precipitado producido se retiró mediante filtración, se lavó dos veces con éter de dietilo y se secó en la estufa de secado.
Tabla 1: Ejemplos 1-18 (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
1
Intermedio 6-1 y ácido la [a] (400MHz, DMSO-d6): δ
6-(trifluorometil)piridin
(68%) = 2,38(s, 3H), 3,32 -3,77
2-carboxílico
(8H), 5,45(s. a., 2H), 7,39-7,49(m, 6H), 8,15 8,21 (m, 2H), 8,24(s,
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2
1H), 8,33-8,43(m, 2H),
oxoetil]-6-metil-2H-indazol-5-il}-6
10,11(s, 1H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,16 min EM (IENpos): m/z = 551 (M+H)+.
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imagen98 Intermedio 6-2 y ácido 6-etilpiridin-2carboxílico la (91 %) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 -1,49 (m, 5H), 1,67 (s. a., 4H), 1,84 (t, 2H), 2,14-2,31 (m, 1H),
6-etil-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5il)piridin-2-carboxamida
2,79 -2,95 (m, 3H), 3,17 (t), 1H), 3,80 -3,93 (m, 1H), 4,03 -4,16 (m, 1H), 5,34-5,49(m, 2H),
7,49(s, 1H), 7,537,59(m, 1H), 7,94 8,01(m, 2H), 8,24(s, 1H), 8,39(s, 1H), 10,37(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,18 min EM (IENpos): m/z = 475 (M+H)+.
3
Intermedio 6-2 y ácido 1b (400 MHz, DMSO-d6): δ
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5-fluoropiridin-2carboxílico (36 %) = 1,18 -1,37 (m, 1 H), 1,37-1,51 (m, 1 H), 1,68 (s. a., 4 H), 1,76 -1,94 (m, 2 H), 2,14-2,30 (m,
5-fluoro-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4
1 H), 2,39(s, 3 H), 2,78
(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H
2,94 (m, 1 H), 3,18(t, 1
indazol-5-il)piridina-2-carboxamida
H), 3,82 -3,95 (m, 1 H), 4,03 -4,16 (m, 1 H), 5,44(d, 1 H), 5,39(d, 1 H), 7,44-7,50 (m, 1 H), 7,99 (td, 1 H), 8,12(s, 1 H), 8,20-8,29(m, 2 H), 8,75 (d, 1 H), 10,15(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,79 min EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+.
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
4
Intermedio 6-3 y ácido la (300 MHz, DMSO-d6): δ
6-(trifluorometil)piridin
(53%) = 1,16(s, 6H), 2,40(s,
2-carboxílico
3H), 3,39 -3,52 (m, 4H), 3,52-3,70 (m, 6H), 4,62
N-(2-{2-[4-(3-hidroxi-2,2dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-6-metil-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
(t, 1H), 5,47(s, 2H), 7,49(s, 1H), 8,17-8,29(m, 3H), 8,34-8,45(m, 2H), 10,15(s, 1H). EM-UPLC
(procedimiento A1): Rt = 1,06 min EM (IENpos): m/z = 547 (M+H)+.
5
Intermedio 6-4 y ácido la (400MHz, DMSO-d6): δ
6-(trifluorometil)piridin
(12%) = 2,40(s, 3H), 3,36-3,64
2-carboxílico
(m, 8H), 4,12(s. a., 2H), 5,47(s, 2H), 7,49(s, 1H),
N-(2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-6-metil-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,18-8,28(m, 3H), 8,358,45(m, 2H), 10,13(s, 1H). EM-UPLC
(procedimiento A1): Rt = 1,02 min EM (IENpos): m/z = 519 (M+H)+.
6
Intermedio 6-5 y ácido 1c (300 MHz, DMSO-d6): δ
6-(trifluorometil)piridin
(51 %) = 0,94 -1,29 (m, 8H,
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida
2-carboxílico contiene singlete en 1,04 ppm), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,74 (t, 2H), 2,53(s, 1H), 2,98 (t, 1H), 3,91 -4,10(m, 4H), 4,17(s, 1H), 4,41(d, 1H), 5,28-5,44(m, 2H), 7,10(s, 1H), 8,18-8,27(m, 2H), 8,35-8,50(m, 2H), 8,69 (s, 1H), 10,50(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,13 min EM (IENpos): m/z = 520 (M+H)+.
7
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2Hindazol-5-il)-6-metilpiridin-2carboxamida Intermedio 6-5 y ácido 6-metilpiridin-2carboxílico 1c (41%) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,97 -1,29(m, 8H, contiene singlete en 1,04 ppm), 1,36 -1,50 (m, 1H), 1,74 (t, 2H), 2,53(s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 3,95 4,08(m, 4H), 4,17(s, 1H), 4,41(d, 1H), 5,285,42(m, 2H), 7,08(s, 1H), 7,51-7,59(m, 1H), 7,92 8,02(m, 2H), 8,20(s, 1H), 8,70(s, 1H), 10,70(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt =
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
1,06 min EM (IENpos): m/z = 466 (M+H)+.
8
Intermedio 6-6 y ácido 1a (400MHz, DMSO-d6): δ
6-(trifluorometil)piridin
(17 %) = 0,41 (s. a., 2H), 0,66
2-carboxílico
[b] (d, 2H), 1,12(s. a., 1H), 2,89 -3,26(m, 5H), 3,60
clorhidrato de N-(2-{2-[4(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
(s. a., 3H), 4,00(s, 3H), 4,21(d, 1H), 4,42(d, 1H), 5,48 (d, 2H), 7,11(s, 1H), 8,19 -8,25 (m, 2H), 8,36-8,49(m, 2H), 8,72(s,
1H), 10,5(s, 1H), 10,7 (s). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,94 min EM (IENpos): m/z = 517 (M+H)+.
9
imagen100 Intermedio 6-6 y ácido 6-metilpiridin-2carboxílico 1c (26 %) [c] (300 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas, la muestra contenía fracción de ácido fórmico): δ = 0,27(s. a.,
N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1
2H), 0,59(s. a., 2H), 0,97
il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)-6
(s. a., 1H), 2,62 (s),
metilpiridin-2-carboxamida
3,05(s. a.), 3,53 (s. a., 4,00(s, 3H), 5,43(s. a., 2H), 7,08(s, 1H), 7,55(dd, 1H), 7,93 8,01(m, 2H), 8,19(s, 1H), 8,72(s, 1H), 10,71 (s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,85 min EM (IENpos): m/z = 463 (M+H)+.
10
imagen101 Intermedio 6-7 y ácido 6-ciclopropilpiridin-2carboxílico 1a (50 %) [d] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 -1,15(m, 4H), 2,21-2,33 (m, 1H), 3,39 -3,87 (8H), 4,00(s, 3H), 5,41(s. a., 2H), 7,09(s,
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2
1H), 7,41-7,52(m, 5H),
oxoetil]-6-metoxi-2H-indazol-5-il}-6
7,58-7,65 (m, 1H), 7,87
ciclopropilpiridin-2-carboxamida
-7,96 (m, 2H), 8,20(s, 1H), 8,66(s, 1H), 10,80(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,18 min EM (IENpos): m/z = 539 (M+H)+.
11
Intermedio 6-7 e 1c (300 MHz, DMSO-d6): δ
intermedio 19-1
(49%) = 1,51(d, 3H), 3,38
3,91 (8H), 3,99 (s, 3H),
4,81 -4,90 (m, 1H),
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2
5,41(s. a., 2H), 5,60 (d,
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
oxoetil]-6-metoxi-2H-indazol-5-il}-6-(1
1H), 7,09(s, 1H), 7,35
hidroxietil)piridin-2-carboxamida
7,56(m, 5H), 7,76 -7,82
(m, 1H), 8,01-8,11(m,
2H), 8,21(s, 1H), 8,68 (s,
1H), 10,78(s, 1H).
EM-UPLC
(procedimiento A1): Rt =
0,93 min
EM (IENpos): m/z = 534
(M+H)+.
12
Intermedio 6-8 y ácido 1d (400 MHz, DMSO-d6) δ
6-(trifluorometil)piridin
(47 %) = 2,22(s, 3 H) 2,27 -2,36
2-carboxílico
(m, 2 H) 2,37 -2,44 (m, 2 H) 3,44 -3,52(m, 2 H) 3,52 -3,60 (m, 2 H) 5,52(s, 2 H) 7,75 (s, 1 H)
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]
8,23 (dd, 1 H) 8,38
6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}-6
8,50(m, 3 H) 8,71 (s, 1
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
H) 10,40(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,96 min EM (IENpos): m/z = 531 (M+H)+.
13
Intermedio 6-8 y ácido 1d (300 MHz, DMSO-d6) δ
imagen102
6-metilpiridin-2carboxílico (49%) = 2,21(s, 3 H), 2,25 2,34 (m, 2 H), 2,39(s. a., 2 H), 2,61 (s, 3 H), 3,44 3,51 (m, 2 H), 3,51-3,61 (m, 2 H), 5,52(s, 2 H),
6-metil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2
7,59(dd, 1 H), 7,76 (s, 1
oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-
H), 7,96 -8,04(m, 2 H),
il}piridina-2-carboxamida
8,45(s, 1 H), 8,72(s, 1 H), 10,65 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,92 min EM (IENpos): m/z = 477 (M+H)+.
14
3-{[4-({2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5il}carbamoil)-1,3-tiazol-2il]amino}azetidin-1-carboxilato de tercbutilo Intermedio 6-8 y ácido 2-{ [1-(tercbutoxicarbonil)azetidin3-il]amino}-1,3-tiazol-4carboxílico** 1d (39 %) (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,39(s, 9 H), 2,21(s, 3 H), 2,26 -2,34 (m, 2 H), 2,38(s. a., 2 H), 3,46(s. a., 2 H), 3,54(s. a., 2 H), 3,77 (dd, 2 H), 4,20(t, 2 H), 4,46(d, 1 H), 5,50(s, 2 H), 7,56(s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,42(s, 1 H), 8,57(d, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,54(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,63 min
EM (IENpos): m/z = 639 (M+H)+.
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
15
Intermedio 6-9 y ácido 1e (300 MHz, DMSO-d6) δ
6-(trifluorometil)piridin
(76 %) = 2,21(s, 3 H), 2,29(s. a.,
2-carboxílico
2 H), 2,38 (s. a., 2 H), 3,47(s. a., 2
N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
H), 3,54(s. a., 2 H), 5,50(s, 2 H), 8,09(s, 1 H), 8,24(d, 1 H), 8,358,50(m, 3 H), 8,64 (s, 1
H), 10,54(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,93 min EM (IENpos): m/z = 525 (M(79Br)+H)+
16
Intermedio 6-9 y ácido 1e (300 MHz, DMSO-d6) δ
6-metilpiridin-2carboxílico
(93 %) = 2,21(s, 3 H), 2,25 2,35 (m, 2 H), 2,38(s. a., 2 H), 2,64 (s, 3 H),
N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)
3,47(s. a., 2 H), 3,54(s.
2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin
a., 2 H), 5,49(s, 2 H),
2-carboxamida
7,58(dd, 1 H), 7,97 8,04(m, 2 H), 8,08(s, 1 H), 8,39(s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,88 min EM (IENpos): m/z = 471 (M(79Br)+H)+
17
Intermedio 6-9 y ácido 1e (300 MHz, DMSO-d6) δ
2-ciclopropil-1-1,3
(55 %) = 1,01 -107 (m, 2 H),
oxazol-4-carboxílico
107 -1,16(m, 2 H), 2,172,26(m, 4 H), 2,27 -2,34
N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)
(m, 2 H), 2,37(s. a., 2 H),
2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2
3,46(s. a., 2 H), 3,54(s.
meciclopropil-1,3-oxazol-4-carboxamida
a., 2 H), 5,49(s, 2 H), 8,03(s, 1 H), 8,29(s, 1 H), 8,37(s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,83 min EM (IENpos): m/z = 487 (M(79Br)+H)+
18
3-{[4-({6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}carbamoil)1,3-tiazol-2-il] amino}azetidin-1carboxilato de terc-butilo Intermedio 6-9 y ácido 2-{ [1-(tercbutoxicarbonil)azetidin3-il]amino}-1,3-tiazol-4carboxílico** 1e (41%) (300 MHz, DMSO-d6) δ = 1,39(s, 9 H), 2,21(s, 3 H), 2,25 -2,33 (m, 2 H), 2,37(s. a., 2 H), 3,46(s. a., 2 H), 3,54(s. a., 2 H), 3,79 (d, J=8,6,5,4 Hz, 2 H), 4,23(t, 2 H), 4,50(d, 1 H), 5,47(s, 2 H), 7,54(s, 1 H), 8,05(s, 1 H), 8,318,41 (m, 1 H), 8,54(d, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,09 min EM (IENpos): m/z = 633
imagen103
imagen104
imagen105
imagen106
imagen107
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
29
imagen108 9-1 y ciclopropil (piperazin-1il)metanona 2a (95 %) [a] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,69 -0,81 (m, 4H), 2,00(s a, 1H), 3,40-3,82 (m, 8H), 5,52(s, 2H), 7,53 (d,1H), 8,22 (m, 1H), 8,36-8,49(m, 4H), 10,25 (m, 1H).
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-
EM-UPLC (procedimiento
2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6-
A1): Rt = 1,09 min
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM (IENpos): m/z = 519 (M+H)+.
30
9-1 y 1 2a (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen109
metilpiperazina (41%) 2,21(s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,47(m, 2H), 3,55 (m, 2H), 5,47(s, 2H), 7,52(d, 1H), 8,22 (m, 1H),
N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2
8,34-8,48 (m, 4H), 10,24
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6
(m, 1H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,93 min EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+.
31
imagen110 9-2 y ciclopropil (piperazin-1il)metanona 2a (88%) [a] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,68 -0,82 (m, 4H), 2,01(s a, 1H), 2,63(s, 3H), 3,403,82 (m, 8H), 5,52(s, 2H),
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6metilpiridin-2-carboxamida
7,49-7,62 (m, 2H), 7,95 -8,05 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,39 (d, 1H). EM-UPLC (procedimiento
A1): Rt = 1,02 min EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+.
32
N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-mdazol-5-il}-6-metilpiridin-2carboxamida 9-2 y 1metilpiperazina 2a (68%) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,63(s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 5,45(s, 2H), 7,47-7,62 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 10,55(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,81 min EM (IENpos): m/z = 411 (M+H)+.
33
imagen111 9-3 y ciclopropil (piperazin-1il)metanona 2a (82%) [a] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,68 -0,83 (m, 4H), 2,02 (s a, 1H),3,42 -3,85 (m, 8H), 3,93(s, 3H), 5,53 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,87 -8,09 (m,
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]
3H), 8,23(s, 1H), 8,38 (m,
2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil
2H), 8,54(s, 1H), 10,52 (s,
1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida
1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,93 min EM (IENpos): m/z = 531 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
34
imagen112 9-3 y fenil(piperazin-1il) metanona 2a (47 %) [b] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,40-3,79 (m, 8H), 3,94(s, 3H), 5,51(s, 2H), 7,417,57(m, 6H), 7,93 (t, 2H), 8,04(t, 1H), 8,22(s, 1H),
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil}-6
8,39 (m, 2H), 8,52(s, 1H),
fluoro-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4
10,51(s, 1H).
il)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,00 min EM (IENpos): m/z = 567 (M+H)+.
35
imagen113 9-3 y 1metilpiperazina 2a (14 %) [b] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3H), 2,30(m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,47(m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,93(s, 3H), 5,47(s, 2H), 7,52(d, 1H),
N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2
7,93 (t, 2H), 8,04(t, 1H),
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol
8,22(s, 1H), 8,39 (m, 2H),
4-il)piridin-2-carboxamida
8,52(s, 1H), 10,50(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,74 min EM (IENpos): m/z = 477 (M+H)+.
36
9-4 y 2a (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen114
fenil(piperazin-1il) metanona (64%) 3,38 -3,76 (m, 8H), 3,96 (s, 3H), 5,51(s, 2H), 7,41-7,56 (m, 6H), 7,93 -8,05 (m, 2H), 8,258,31(m, 2H),
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil}-6
8,40(s, 1H), 8,53 (m, 1H),
fluoro-2H-indazol-5-il)-5-fluoro-6-(1-metil-1H
10,40(s, 1H).
pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,07 min EM (IENpos): m/z = 585 (M+H)+.
37
imagen115 9-4 y ciclopropil (piperazin-1il)metanona 2a (59%) [a] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,69 -0,83 (m, 4H), 2,01(s a, 1H), 3,41-3,85 (m, 8H), 3,97(s, 3H), 5,52(s, 2H), 7,52(d, 1H), 7,93 -8,06 (m,
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]
2H), 8,28 (m, 2H), 8,39(s,
2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-5-fluoro-6
1H), 8,53(s, 1H), 10,40(s,
(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida
1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,00 min EM (IENpos): m/z = 549 (M+H)+.
38
9-5 y 2a (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen116
fenil(piperazin-1il) metanona (78%) 3,41-3,82 (m, 16H), 5,50(s, 2H), 7,15(d, 1H), 7,47(m, 7H), 7,81 (t, 1H), 8,37(s, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,27(m,
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6
1H).
fluoro-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin-4-il)piridin-
EM-UPLC (procedimiento
2-carboxamida
A1): Rt = 1,06 min EM (IENpos): m/z = 572 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
39
imagen117 9-5 y ciclopropil (piperazin-1il)metanona 2a (91 %) [a] (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,67 -0,83 (m, 4H), 2,01(s a, 1H), 3,44-3,81 (m, 16H), 5,50(s, 2H), 7,15(d, 1H),
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]2-oxoetil}-6-fluoro-2H-indazol-5-il)-6(morfolin-4-il)piridin-2-carboxamida
7,44-7,55(m, 2H), 7,81 (t, 1H), 8,37(s, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,27(m, 1H). EM-UPLC (procedimiento
A1): Rt = 1,01 min EM (IENpos): m/z = 536 (M+H)+.
40
9-5 y 1 2a (300 MHz, DMSO-d6): δ =
metilpiperazina
(64%) 2,21(s, 3H), 2,30(m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,47(m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,59(m, 4H),
N-{6-fluoro-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin-4il)piridin-2-carboxamida
3,76 (m, 4H), 5,45(s, 2H), 7,15(d, 1H), 7,44-7,53(m, 2H), 7,81 (tr, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,47(d, 1H), 10,27(m,
1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,79 min EM (IENpos): m/z = 482 (M+H)+.
41
9-6 y 1 2b (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen118
metilpiperazina (72%) 2,21(s, 3 H), 2,26 -2,33 (m, 2 H), 2,34 -2,43 (m, 2 H), 3,43 -3,50 (m, 2 H), 3,51 3,59 (m, 2 H), 5,31(s, 2 H), 5,39(s, 2 H), 7,30(s, 1 H), 7,34-7,45(m, 3 H), 7,58(dd,
N-{6-(benciloxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6
2 H), 8,18(dd, 1 H), 8,25(s, 1 H), 8,35-8,44(m, 1 H),
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,44 -8,50 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 10,47(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,96 min EM (IENpos): m/z = 553 (M+H)+.
42
9-7 y 1 2b (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen119
metilpiperazina (53%) 1,11(s, 3 H), 1,13(s, 3 H), 2,17-2,23 (m, 1 H), 2,21(s, 3 H), 2,25 -2,33 (m, 2 H), 2,37(s. 2 H), 3,46(s. a., 2 H), 3,54(s. a., 2 H), 3,96 (d, 2 H), 5,38(s, 2 H), 7,07(s, 1 H), 8,14-8,26 (m, 2 H), 8,34-8,45(m, 1 H), 8,458,53(m, 1 H), 8,78 (s, 1 H),
N-{6-isobutoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2
10,58(s, 1 H).
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
EM-CL (procedimiento A3):
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
Rt = 1,06 min EM (IENpos): m/z = 519 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
43
N-{6-isobutoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 9-7 y morfolina 2b (54 %) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,47(d, 2 H), 3,52-3,68 (m, 6 H), 3,96 (d, 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,07(s, 1 H), 8,19 -8,25 (m, 2 H), 8,36-8,45(m, 1 H), 8,46-8,52 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,58(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,32 min EM (IENpos): m/z = 506 (M+H)+.
44
9-7 y 2-(piperidin 2b (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen120
4-il)propan-2-ol (49%) 1,05(s, 6 H), 1,11(s, 3 H), 1,13(s, 3 H), 1,19 -1,33(m, 3 H), 1,36-1,52(m, 1 H), 1,75 (t, 2 H), 2,11-2,25(m, 1 H), 2,90 -3,09 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H), 4,02(d, 1 H),
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]
4,18(s, 1 H), 4,42(d, 1 H),
2-oxoetil}-6-isobutoxi-2H-indazol-5-il)-6
5,27-5,45(m, 2 H), 7,07(s,
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
1 H), 8,18 -8,25 (m, 2 H), 8,35-8,45(m, 1 H), 8,458,52 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 10,58(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,34 min EM (IENpos): m/z = 562 (M+H)+.
45
9-7 y 1 2b (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen121
ciclopropil-Nmetilmetanamina (54 %) 0,18-0,25(m, 1 H), 0,33(c, 1 H), 0,41-0,49(m, 1 H), 0,50-0,58(m, 1 H), 0,92 -1,02(m, 1 H), 1,11(s, 3 H), 1,13(s, 3 H), 2,19 (dt, 1 H), 2,92 (s, 1 H) + 3,13 (s, 2 H), 3,20(d, 1 H), 3,34(d, 1
N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-
H), 3,96 (d, 2 H), 5,33
oxoetil}-6-isobutoxi-2H-indazol-5-il)-6
5,42(m, 2 H), 7,07(s, 1 H),
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,16 -8,28 (m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,49(d, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,57(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,45 min EM (IENpos): m/z = 504 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
46
9-8 y 1 2b (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen122
metilpiperazina (75%) 0,39-0,51(m, 2 H), 0,570,70 (m, 2 H), 1,27-1,43(m, 1 H), 2,21(s, 3 H), 2,29(t, 2 H), 2,34 -2,39(m, 2 H), 3,43 -3,49 (m, 2 H), 3,51 -3,57
N-{6-(ciclopropilmetoxi)-2-[2-(4
(m, 2 H), 4,03(d, 2 H),
metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}
5,37(s, 2 H), 7,05(s, 1 H),
6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,19-8,23 (m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,01 min EM (IENpos): m/z = 517 (M+H)+.
47
9-8 y morfolina 2b (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen123
(73 %) 0,40 -0,48 (m, 2 H), 0,66 (d, 2 H), 1,31-1,40(m, 1 H), 3,43 -3,50 (m, 2 H), 3,533,68 (m, 6 H), 4,03(d, 2 H), 5,39(s, 2 H), 7,05(s, 1 H), 8,19-8,23 (m, 2 H), 8,38
N-{6-(ciclopropilmetoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2
8,44(m, 1 H), 8,45-8,50 (m,
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,71 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3):
Rt = 1,25 min EM (IENpos): m/z = 504 (M+H)+.
48
N-[6-(ciclopropilmetoxi)-2-{2-[4-(2hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 9-8 y 2-(piperidin4-il)propan-2-ol 2b (78%) (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,41 -0,48 (m, 2 H), 0,62 -0,69 (m, 2 H), 1,05(s, 6 H), 1,09(d, 1 H), 1,18 -1,29 (m, 2 H), 1,29-1,40(m, 1 H), 1,40 -1,51 (m, 1 H), 1,75 (t, 2 H), 2,99 (t, 1 H), 4,02(d, 3 H), 4,16(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,255,45(m, 2 H), 7,04(s, 1 H), 8,17-8,24(m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,48 (d, 1
H), 8,75(s, 1 H), 10,70(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,27 min EM (IENpos): m/z = 560 (M+H)+.
49
N-{6-(ciclopropilmetoxi)-2-[2(ciclopropilmetil(metil)amino]-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 9-8 y 1ciclopropil-Nmetilmetanamina 2b (54 %) (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,22 (c, 1 H), 0,33(d, 1 H), 0,41-0,48(m, 3 H), 0,500,57(m, 1 H), 0,62 -0,69 (m, 2 H), 0,97 (s. a., 1 H), 1,30-1,41(m, 1 H), 2,92 (s, 1 H) + 3,13 (s 2 H) 3,20 (d, 1 H), 3,34(d, 1 H), 4,03(d, 2 H), 5,29 -5,43(m, 2 H), 7,05(s, 1 H), 8,19 -8,25 (m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,70(s, 1
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,38 min EM (IENpos): m/z = 502 (M+H)+.
50
9-9 y 1 2b (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen124
metilpiperazina (75%) 2,21(s, 3 H), 2,24 -2,33 (m, 2 H), 2,37(s. a., 2 H), 3,47(s. a., 2 H), 3,55(s. a., 2 H), 5,36(s, 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,30(s, 1 H), 7,36 -7,47 (m, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,79
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6
-7,90 (m, 1 H) 8,19(dd, 1
(piridin-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5-il}-6-
H), 8,26(s, 1 H), 8,34
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,44(m, 1 H), 8,45-8,52 (m, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,50(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,92 min EM (IENpos): m/z = 554 (M+H)+.
51
9-9 y morfolina 2b (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen125
(23%) 3,40 -3,52 (m, 2 H), 3,59 (d, 4 H), 3,62 -3,68 (m, 2 H), 5,36(s, 2 H), 5,41(s, 2 H), 7,30(s, 1 H), 7,42(dd, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,86 (td, 1 H), 8,15-8,23 (m, 1 H), 8,27(s, 1 H), 8,39 (t, 1 H),
N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(piridin-2
8,48 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H),
ilmetoxi)-2H-indazol-5-il}-6
8,81 (s, 1 H), 10,50(s, 1 H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,11 min EM (IENpos): m/z = 541 (M+H)+.
52
9-9 y 2-(piperidin 2b (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen126
4-il)propan-2-ol (29 %) 1,05(s, 6 H), 1,17 -1,34 (m, 3 H), 1,37-1,52(m, 1 H), 1,76 (t, 2 H), 2,91 -3,08(m, 1 H), 4,04(d, 1 H), 4,17(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,285,45(m, 4 H), 7,29(s, 1 H),
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]
7,36 -7,47 (m, 1 H), 7,70
2-oxoetil}-6-(piridin-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5
(d, 1 H), 7,86 (td, 1 H),
il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,19(dd, 1 H), 8,26(s, 1 H), 8,40(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,58-8,65 (m, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,50(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,15 min EM (IENpos): m/z = 597 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
53
9-9 y 1-ciclopropil 2b (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen127
Nmetilmetanamina (44%) 0,19-0,26(m, 1 H), 0,300,37(m, 1 H), 0,40-0,49(m, 1 H), 0,51-0,60 (m, 1 H), 0,91 -1,02(m, 1 H), 2,93 (s, 1 H) + 3,14 (s, 2 H), 3,21(d, 1 H), 3,35(d, 1 H), 5,36(s, 2 H), 5,39(s, 2 H), 7,30(s, 1
N-[2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-
H), 7,37-7,45(m, 1 H), 7,70
oxoetil}-6-(piridin-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5-il]
(d, 1 H), 7,86 (td, 1 H),
6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,19(dd, 1 H), 8,27(d, 1 H), 8,40(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,50(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,24 min EM (IENpos): m/z = 539 (M+H)+.
54
9-11 y 2c (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen128
fenil(piperazin-1il) metanona (95 %) 3,40-3,82 (m, 8H), 5,54(s. a., 2H), 7,41-7,52(m, 5H), 7,91(s, 1H), 8,23(dd, 1H), 8,37-8,49(m, 3H), 8,64 (s,
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6
1H), 10,5(s, 1H).
cloro-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-
EM-UPLC (procedimiento
2-carboxamida
A1): Rt = 1,22 min EM (IENpos): m/z = 571 (M+H)+.
55
N-{6-cloro-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 9-11 y morfolina 2d (44%) (400MHz, DMSO-d6): δ = 3,48(d, 2H), 3,53-3,63 (m, 4H), 3,66 (d, 2H), 5,52(s, 2H), 7,92(s, 1H), 8,24(d, 1H), 8,38-8,44(m, 2H), 8,45-8,49(m, 1H), 8,66(s, 1H), 10,5 (s. a., 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,16 min EM (IENpos): m/z = 468 (M+H)+.
56
9-11 y piperazin 2d (500MHz, DMSO-d6): δ =
imagen129
1-carboxilato de etilo (41%) 1,21(t, 3H), 3,37-3,63 (m, 9H), 4,08(c, 2H), 5,54(s, 2H), 7,92(s, 1H), 8,24(dd, 1H), 8,39-8,44(m, 2H),
4-{[6-cloro-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2
8,45-8,49(m, 1H), 8,66(s,
il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]
1H), 10,5(s, 1H).
acetil}piperazin-1-carboxilato de etilo
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,24 min EM (IENpos): m/z = 538 (M+H)+.
57
imagen130 9-11 y 4(pirrolidin-1il)piperidina 2d (31 %) [c] (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,25-1,37 (m, 1H), 1,391,53 (m, 1H), 1,68 (s. a., 4H), 1,78 -1,95 (m, 2H), 2,19-2,30(m, 1H), 2,87 (t,
N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1
1H), 3,19(t, 1H), 3,88 (d,
il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6
1H), 4,10(d, 1H), 5,49(d,
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
2H), 7,91(s, 1H), 8,23(d, 1H), 8,38-8,44(m, 2H), 8,45-8,49(m, 1H), 8,66(s, 1H), 10,5 (s. a., 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,00 min EM (IENpos): m/z = 535 (M+H)+.
58
9-11 y 2 2d (400MHz, DMSO-d6,
(piperidin-4
(32 %) señales seleccionadas): δ
il)propan-2-ol
[d] = 1,05(s, 6H), 1,68 -1,85 (m, 2H), 3,02(t, 1H), 4,02(d, 1H), 4,17(s, 1H), 4,42(d,
N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2
1H), 5,425,55(m, 2H),
il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6
7,91(s, 1H), 8,23(d, 1H),
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,38-8,51(m, 3H), 8,65(s, 1H), 10,5(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,18 min EM (IENpos): m/z = 524 (M+H)+.
59
9-11 y 3-hidroxi 2d (400MHz, DMSO-d6): δ =
2,2-dimetil-1
(39 %) 1,18(s, 6H), 3,39-3,72 (m,
(piperazin-1
[e] 10H), 4,61 (t, 1H), 5,54(s,
N-(6-cloro-2-{2-[4-(3-hidroxi-2,2dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida
il)propan-1-ona 2H), 7,92(s, 1H), 8,24(d, 1H), 8,38-8,44(m, 2H), 8,45-8,50 (m, 1H), 8,66(s, 1H), 10,5(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,13 min EM (IENpos): m/z = 567 (M+H)+.
60
9-11 y N,N 2e (400MHz, DMSO-d6): δ =
imagen131
dimetilazetidin-3amina (31 %) 2,08(s, 6H), 3,07-3,14(m, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,92 (dd, 1H), 4,02(dd, 1H), 4,19(t, 1H), 5,21(s, 2H), 7,92(s, 1H), 8,23(dd, 1H),
N-(6-cloro-2-{2-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]
8,37-8,49(m, 3H), 8,64 (s,
2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6
1H), 10,5(s, 1H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,13 min EM (IENpos): m/z = 481 (M+H)+.
61
9-11 y 1-(azetidin 2e (400MHz, CHLOROFORM
imagen132
3-il)piperidina (53 %) [f] D): δ = 1,69 (s. a., 4H), 2,36(s. a., 4H), 3,19(s. a., 1H), 4,01-4,21(m, 4H), 4,99 -5,14(m, 2H), 7,29(s, 3H), 7,85(s, 1H), 7,90 -7,95 (m,
N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[3-(piperidin-1il)azetidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
1H), 8,11-8,21(m, 2H), 8,53(d, 1H), 8,94(s, 1H), 10,69 -10,78 (m, 1H). EM-UPLC (procedimiento
A2): Rt = 1,28 min EM (IENpos): m/z = 521 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
62
9-11 y 2-metil-1 2d (300 MHz, DMSO-d6): δ =
(piperidin-4
(75%) 0,88 -1,36 (m, 10H,
N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxi-2metilpropil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida
il)propan-2-ol [g] contiene singlete en 1,11 ppm), 1,64 -1,90 (m, 3H), 2,592,74 (m, superpuesto por señal de DMSO-d6), 3,09(t, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,11(s, 1H), 4,23(d, 1H), 5,38-5,55(m, 2H), 7,90(s, 1H), 8,23(dd, 1H), 8,378,49(m, 3H),
8,63 (s, 1H), 10,5(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,23 min EM (IENpos): m/z = 538 (M+H)+.
63
9-11 y 1,4’ 2g (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen133
bipiperidin-4-ol (85 %) [h] 1,18-1,53(m, 4H), 1,64 -1,83 (m, 4H), 2,18(t, 2H), 2,532,80 (m, 4H, superpuesto por señal de
N-{6-cloro-2-[2-(4-hidroxi-1,4’-bipiperidin-1’-
DMSO), 3,06(t, 1H), 3,36 -
il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6
3,46 (m, superpuesto por
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
señal de agua), 3,97 (d, 1H), 4,32(d, 1H), 4,51(d, 1H), 5,405,58(m, 2H), 7,90(s, 1H), 8,20 -8,26 (m, 1H), 8,378,49(m, 3H), 8,63 (s, 1H), 10,52 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,93 min EM (IENpos): m/z = 564 (M+H)+.
64
9-12 y 1 2f (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen134
metilpiperazina (57 %) 2,21(s, 3H), 2,30(t, 2H), 2,37(d, 2H), 3,47(d, 2H), 3,51 -3,59 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 5,39(s, 2H), 7,11(s, 1H), 8,18-8,26 (m, 2H),
N-{6-metoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2
8,37-8,43(m, 1H), 8,44
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6
8,49(m, 1H), 8,71 (s, 1H),
(trifluorometil)piridina-2-carboxamida
10,51(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,91 min EM (IENpos): m/z = 477 (M+H)+.
65
N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 9-12 y morfolina 2b (85 %) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,42 -3,51 (m, 2 H), 3,533,62 (m, 4 H), 3,62 -3,68 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 5,40(s, 2 H), 7,12(s, 1 H), 8,19 -8,25 (m, 2 H), 8,368,44(m, 1 H), 8,44 -8,50 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,51(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3):
Rt = 1,14 min EM (IENpos): m/z = 464 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
66
9-13 y N,N 2g (400MHz, DMSO-d6): δ =
imagen135
dimetilpiperidin-4amina (63 %) 1,17 -1,29(m, 1H), 1,311,45(m, 1H), 1,49(t, 3H), 1,69 -1,83 (m, 2H), 2,17(s, 6H), 2,282,38(m, 1H), 2,66 (t, 1H), 3,08(t, 1H),
N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2oxoetil}-6-etoxi-2H-indazol-5-il)-6(trifluormetil)piridin-2-carboxamida
3,96 (d, 1H), 4,15-4,31(m, 3H), 5,30-5,41 (m, 2H), 7,07(s, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,378,47(m, 2H),
8,71 (s, 1H), 10,7(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,93 min EM (IENpos): m/z = 519 (M+H)+.
67
imagen136 9-13 y 4(pirrolidin-1il)piperidina 2g (43 %) [i] (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,221,35(m, 1H), 1,371,54(m, 4H), 1,67 (s. a., 4H), 1,84 (t, 2H), 2,192,26(m, 1H), 2,43 -2,58 (superpuesto por señal de
N-(6-etoxi-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
DMSO-d6), 2,84 (t, 1H), 3,16(t, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,09(d, 1H), 4,20(c, 2H), 5,30-5,42 (m, 2H), 7,07(s,
1H), 8,19-8,24 (m, 2H), 8,37-8,48(m, 2H), 8,70 -8,73 (m, 1H), 10,7(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,96 min EM (IENpos): m/z = 545 (M+H)+.
68
imagen137 9-13 y 1metilpiperazina 2g (51 %) [i] (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,49(t, 3H), 2,20(s, 3H), 2,26 -2,41(m, 4H), 3,42 -3,58 (m, 4H), 4,20(c, 2H), 5,37(s, 2H), 7,07(s, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,37
N-{6-etoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,47(m, 2H), 8,71 (s, 1H), 10,7(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,92 min
EM (IENpos): m/z = 491 (M+H)+.
69
9-13 y 2g (400MHz, DMSO-d6): δ =
imagen138
fenil(piperazin-1il) metanona (71 %) 1,49(t, 3H), 3,33-3,79 (m, 8H), 4,20(c, 2H), 5,41(s. a., 2H), 7,08(s, 1H), 7,417,50(m, 5H), 8,19-8,24 (m, 2H), 8,378,47(m, 2H),
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6etoxi-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin2-carboxamida
8,72(s, 1H), 10,7(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,23 min EM (IENpos): m/z = 581
(M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de * véase leyenda RMN de 1H / EM-CL
70
9-13 y 2 2g (300 MHz, DMSO-d6): δ =
(piperidin-4
(79 %) 0,97 -1,29(m, 8H, contiene
il)propan-2-ol
singlete a 1,03), 1,371,56(m, 4H), 1,74 (t, 2H), 2,42 -2,63 (señal oculta por señal de DMSO-d6)
N-(6-etoxi-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
2,98 (t, 1H), 4,02(d, 1H), 4,14-4,25 (m, 3H), 4,40(d, 1H), 5,27 -5,43(m, 2H), 7,07(s, 1H), 8,17-8,24(m,
2H), 8,368,48(m, 2H), 8,71 (s, 1H), 10,7(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,19 min EM (IENpos): m/z = 534 (M+H)+.
71
N-{6-etoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 9-13 y morfolina 2g (89 %) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,49(t, 3H), 3,41-3,70 (m, 8H), 4,20(c, 2H), 5,38(s, 2H), 7,07(s, 1H), 8,18-8,26 (m, 2H), 8,36-8,48(m, 2H), 8,71 (s, 1H), 10,73(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,16 min EM (IENpos): m/z = 478 (M+H)+.
* Preparado según la instrucción indicada, entre paréntesis está indicado el rendimiento en % [a]: La piperazina se empleó como clorhidrato. Adicionalmente a la piperzina se añadieron 1,6 equivalentes de trietilamina a la mezcla de reacción. [b]: El producto se purificó con HPLC preparativa según el procedimiento P1. [c]: Gradiente para la HPLC preparativa: iso. Etanol / metanol / dietilamina 50:50:0,1; caudal: 35 ml/min [d]: Gradiente para la HPLC preparativa: iso. hexano / etanol / dietilamina 70:30:0,1; caudal: 40 ml/min [e]: Gradiente para la HPLC preparativa: iso. hexano / etanol / dietilamina 70:30:0,1; caudal: 31 ml/min [f]: Se empleó N,N-dimetilformamida en lugar de dimetilsulfóxido [g]: La HPLC se llevó a cabo según el procedimiento P1. [h]: Se emplearon 1,5 equivalentes de piperazina . [i]: El producto se agitó en N,N-dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
Ejemplo 72
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-metil-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
imagen139
De forma análoga al intermedio 8-1 se hicieron reaccionar 103 mg (0,27 mmol) de 2-(5-amino-3-metil-2H-indazol-2
5 il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona (intermedio 6-15, producto en bruto) con 78 mg (0,41 mmol) de ácido 6(trifluormetil)piridin-2-carboxílico. Después de 24 a 25 ºC se mezcló con agua. El sólido se retiró mediante filtración, se lavó con agua y éter de dietilo y se secó al vacío. Se obtuvieron 43 mg (29 % del valor teórico) del compuesto del
título. EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,12 min EM (IENpos): m/z = 551 (M+H)+. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 3,34 -3,73 (m, 8H), 5,48(s. a., 2H), 7,42 -7,58 (m, 7H), 8,14-8,23 (m, 2H), 8,328,43(m, 2H), 10,35 (s, 1H).
Ejemplo 73
N-{2-[3-(4-benzoilpiperazin-1-il)-3-oxopropil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
imagen140
De forma análoga al intermedio 8-1 se agitaron 80 mg (0,21 mmol) de ácido 3-[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2
10 il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]propanoico (intermedio 9-15) en 0,3 ml de N,N-dimetilformamida y 2,9 ml de tetrahidrofurano con 32 mg (0,21 mmol) de clorhidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidrato y 81 mg (0,42 mmol) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida durante 30 minutos. Se añadieron 60 mg (0,32 mmol) de fenil(piperazin-1il)metanona. La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a 25 ºC y se añadió gota a gota a 50 ml de agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada
15 de cloruro de sodio se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto en bruto se agitó en 2 ml de dimetilsulfóxido durante 30 min, se filtró y se lavó con 30 ml de agua. El sólido se purificó con HPLC preparativa según el procedimiento P1. Se obtuvieron 5 mg (4 % del valor teórico) del compuesto del título. EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,10 min EM (IENpos): m/z = 551 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,10 (s. a., 2 H), 3,50 (s. a., 6 H), 4,65 (t, 2 H), 7,36 -7,42 (m, 2 H), 7,42 7,47(m, 3 H), 7,53 -7,63 (m, 2 H), 8,17(dd, 1 H), 8,28(s, 1 H), 8,32-8,42(m, 3 H), 10,35 (s, 1 H).
Los compuestos de ejemplo de las tablas 3-17 se sintetizaron en el marco de una síntesis de amida de forma análoga a las instrucciones de ensayo 1a -1g o 2a -2g o mediante un procedimiento indicado en la tabla y se analizaron mediante EM-CL analítica (procedimiento A4).
25 Tabla 3: Ejemplos 74-77
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin1-il]etanona (intermedio 6-10) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
74
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol4-carboxamida ácido 2-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-4carboxílico 0,78
75
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol4-carboxamida ácido 2-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4carboxílico 0,70
(continuación)
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin1-il]etanona (intermedio 6-10) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
76
ácido 6-(trifluorometil)-piridin-2-carboxílico 0,94
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]
2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
77
imagen141 Partiendo de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il] etanona se hizo reaccionar con ácido 6-fluoropiridin2-carboxílico. Se obtuvo N-(2-{2-[4 0,54
6-(azetidin-3-ilamino)-N-(2-{2-[4
(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}
(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}
2H-indazol-5-il)-6-fluoropiridin-2
2H-indazol-5-il)piridin-2-carboxamida
carboxamida, que se hizo reaccionar con 2 equivalentes de 3-aminoazetidin-1carboxilato de terc-butilo y N-etil-Nisopropilpropan-2-amina en NMP a 100 ºC. El producto en bruto obtenido se hizo reaccionar entonces con ácido trifluoroacético en diclorometano. Después de la purificación por HPLC preparativa se obtuvieron 14 mg del compuesto de ejemplo.
Tabla 4: Ejemplos 78 -83 (continuación)
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
78
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(piridin-3il)-1,3-tiazol-4-carboxamida ácido 2-(piridin-3il)-1,3-tiazol-4carboxílico 0,55
79
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1-metil1H-pirazol-4il)piridin-2carboxílico 0,60
80
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1Hpirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1Hpirazol-4-il)piridin2-carboxílico 0,54
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1-il)etanona y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
81
6-(1,3-dimetil-1H-pirazol(-4-il)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida ácido 6-(1,3-dimetil1H-pirazol-4-il)piridin2-carboxílico 0,64
82
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida ácido 6-[3(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il]piridin-2carboxílico 0,66
83
6-etil-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5il}piridin-2-carboxamida ácido 6-etilpiridin-2carboxílico 0,66
Tabla 5: Ejemplos 84 -85 Tabla 6: Ejemplo 86
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1il]etanona (intermedio 6-13) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
84
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2carboxílico 0,97
85
N-(-2-{2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida ácido 6(trifluorometil)piridin-2-carboxílico 1,10
El compuesto de ejemplo se prepara a partir de 4-[(5-amino-2H-indazol-2-il)acetil]-1-etilpiperazin-2-ona y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
86
N-{2-[2-(4-etil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2carboxílico 0,79
Tabla 7: Ejemplos 87 -121 (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) Tabla 8: Ejemplos 122 -200 (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1il)etanona (intermedio 6-11) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
87
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida ácido 6-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico 1,02
88
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6metilpiridin-2-carboxamida ácido 6-metilpiridin-2carboxílico 0,93
89
ácido 6-(morfolin-4-il)piridin-2-carboxílico 0,94
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(morfolin-4-il)piridin-2-carboxamida
90
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2(piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida ácido 2-(piridin-4-il)-1,3tiazol-4-carboxílico 0,79
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1il)etanona (intermedio 6-11) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
91
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6cloropiridin-2-carboxamida ácido 6-clorpiridin-2carboxílico 0,96
92
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2metil-1,3-oxazol-5-carboxamida ácido 2-metil-1,3-oxazol5-carboxílico 0,77
93
6-amino-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}piridin-2-carboxamida ácido 6-aminopiridin-2carboxílico 0,69
94
2-amino-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}piridin-4-carboxamida ácido 2-aminopirimidin4-carboxílico 0,71
95
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2metil-1,3-oxazol-4-carboxamida ácido 2-metil-1,3oxazol-4-carboxílico 0,77
96
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6metoxipiridin-2-carboxamida ácido 6-metoxipiridin-2carboxílico 0,96
97
N-{2-[2-(4benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-ciclopropil ácido 2-ciclopropil-1,3oxazol-4-carboxílico 0,89
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1il)etanona (intermedio 6-11) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
1,3-oxazol-4-carboxamida
98
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(4H-1,2,4triazol-4-il)piridin-2carboxílico 0,74
99
N-{-2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida ácido 2-fenil-2H-1,2,3triazol-4-carboxílico 1,04
100
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1-metil-1Hpirazol-5-il)piridin-2carboxílico 0,93
101
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxamida ácido 2-(trifluorometil)1,3-tiazol-4-carboxílico 0,99
102
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1H-pirazol-1il)piridin-2-carboxílico 0,97
103
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2carboxílico 0,91
104
N-{2-[2-(4-benzopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1 ácido 1-etil-1H-pirazol3-carboxílico 0,81
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1il)etanona (intermedio 6-11) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
etil-1H-pirazol-3-carboxamida
105
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(4-cloro-1Hpirazol-1-il)piridin-2carboxílico 1,11
106
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-4(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-carboxamida ácido 4-(trifluorometil)1,3-tiazol-2-carboxílico 1,02
107
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil-2H-indazol-5-il}-6(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1,3-dimetil-1Hpirazol-4-il)piridin-2carboxílico 0,95
108
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}2,4’-bipiridin-6-carboxamida ácido 2,4’-bipiridin-6carboxílico 0,73
109
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1H-pirazol-4il)piridin-2-carboxílico 0,84
110
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-5fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 5-fluoro-6-(1metil-1H-pirazol-4il)piridin-2-carboxílico 0,96
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1il)etanona (intermedio 6-11) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
111
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(3-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2carboxílico 0,88
112
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-carboxamida ácido 6-(1H-1,2,4triazol-1-il)piridin-2carboxílico 0,85
113
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6[3-(trifluormetil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida ácido 6-[3(trifluorometil)-1Hpirazol-4-il]piridin-2carboxílico 0,97
114
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6etoxipiridin-2-carboxamida ácido 6-etoxipiridin-2carboxílico 1,04
115
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida ácido 6(ciclopropilmetoxi)piridin -2-carboxílico 1,11
116
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6etilpiridin-2-carboxamida ácido 6-etilpiridin-2carboxílico 1,03
117
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2 ácido 2-(4-metoxifenil)1,3-tiazol-4-carboxílico 1,12
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1il)etanona (intermedio 6-11) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida
118
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida ácido 2-bromo-1,3tiazol-4-carboxílico 0,93
119
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida ácido 2-(4-fluorofenil)1,3-tiazol-4-carboxílico 1,13
120
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(fluorpiridin-2-carboxamida ácido 6-fluoropiridin-2carboxílico 0,89
121
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6bromopiridin-2-carboxamida ácido 6-bromopiridin-2carboxílico 0,98
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
122
N-(2-{2-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (4-fluorofenil)(piperazin-1il)metanona 1,05
123
N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(piridin-2-il)piperazina 0,75
124
N-(2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 2-metoxi-1 -(piperazin-1il)etanona 0,86
125
N-{2-[2-(4-ciclopentil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-ciclopentilpiperazin-2-ona 1,03
126
N-{2-[2-oxo-2-(3-(oxo-4-fenilpiperazin-1-il]etil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-fenilpiperazin-2-ona 1,01
127
N-(2-{2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 2,2-dimetil-1-(piperazin-1il)propan-1-ona 1,03
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
128
N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(ciclopropilmetil)-piperazina 0,70
129
N-{2-[2-oxo-2-(piridazin-4-ilamino)etil]-2H-indazol-5-il}6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida piridazin-4-amina 0,86
130
N-(2{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 2-hidroxi-2-metil-1-(piperazin1-il)propan-1-ona 0,89 0,79
131
N-(2-{2-oxo-2-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(1-feniletil)piperazina
132
N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]etil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida piperazin-1-il(piridin-3il)metanona 0,86
133
N-{2-[2-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida piperazin-1-il(piridin-4il)metanona 0,83
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
134
N-(2-{2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluormetil)piridin-2carboxamida morfolin-4-il(piperazin-1il)metanona 0,90
135
N-[2-(2-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-metil-2-(piperazin-1il)acetamida 0,69
136
N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 2-(piperazin-1-il)pirazina 0,97
137
N-(2-{2-[4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (1R)-1-(piperidin-4-il)etanol 0,92
138
N-{2-[2-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 2-metil-2,8diazaespiro[4.5]decano 0,69
139
N-{2-[2-(6-acetil-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2 1-(2,6-diazaespiro[3.3]hept-2il)etanona 0,84
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre carboxamida Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
140
N-{2-[2-oxo-2-(3-(oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)etil]2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3ona 0,85
141
N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.5]non-2-il)-2-oxoetil]2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 6-metil-2,6diazaespiro[3.5]nonano 0,67
142
N-{2-[2-(7-oxa-2-azaespiro[3,5]non-2-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano 0,94
143
N-{2-[2-(1,4’-bipiperidin-1’-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1,4’-bipiperidina 0,71
144
N-(2-{2-[2-(hidroximetil)piperidin1-il-]2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (2S)-piperidin-2-ilmetanol 0,94
145
imagen142 (3 S)-piperidin-3-ilmetanol 0,91
N-(2-{2-[3-(hidroximetil)piperidin1-il]-2-oxoetil}-2H
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
146
N-{2-[2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida piperidin-4-carboxamida 0,82
147
N-(2-{2-[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (3R)-N,N-dimetilpiperidin-3amina 0,68
148
N-(2-{2-[3-(morfolin-4-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluormetil)piridin-2-carboxamida 4-[(3S)-piperidin-3ilmetil]morfolina 0,71
149
N-[2-(2-{4-[(ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1-il}-2oxoetil)-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(piperidin-4il)ciclopropancarboxamida 0,94
150
N-(2{-2-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5il)piperidina 1,08
151
N-[2(2-{4-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3il)metil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4-[(5-ciclopropil-1,2,4oxadiazol-3-il)metil]piperidina 1,12
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
152
N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida piperidin-4-il(pirrolidin-1il)metanona 0,96
153
N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-metil-4-(piperidin-4il)piperazina 0,64
154
N-[2-(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4-[2-(piperidin-4-il)etil]morfolina 0,71
155
N-[2-(2-{4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)metil]piperidina 1,03
156
N-(2-{2-oxo-2-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (3S)-3-(pirrolidin-1ilmetil)piperidina 0,72
157
N-[2-(2-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-2-oxoetil)-2Hindazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 3-amino-N,Ndimetilbenzolsulfonamida 1,11
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
158
N-{2-[2-(1,2-oxazol-4-ilamino)-2-oxoetil]-2H-indazol-5il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1,2-oxazol-4-amina 0,97
159
N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4-(metilsulfonil)piperidina 0,89
160
N-[2-(2-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin-1il}etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 2-(piperazin-1-il)-1-(pirrolidin-1il)etanona 0,71
161
N-(2-{2-oxo-2-[4-(fenilsulfonil)piperidin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4-(fenilsulfonil)piperidina 1,08
162
N-(2-{2-oxo-2-[(3-sulfamoilfenil)amino]etil}-2H-indazol5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 3-aminobenzolsulfonamida 0,96
163
N-[2-(2-{4-[isoni∞tinoil(metil)amino]piperidin-1-il}-2oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-metil-N-(piperidin-4il)isonicotinamida 0,85
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
164
N-[2-(2-{4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-isopropil-2-(piperazin-1il)acetamida 0,74
165
N-(2-{2-[4-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)piperazin-1il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 1-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3il)piperazina 0,82
166
N-[2-(2-{4-[(metoxiacetil)(metil)amino]piperidin-1-il}-2oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 2-metoxi-N-metil-N-(piperidin-4il)acetamida 0,90
167
4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acetil}piperazin-1-carboxilato de etilo piperazin-1-carboxilato de etilo 1,01
168
N-(2-{2-[4-(ciclohexilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida ciclohexil(piperazin-1il)metanona 1,10
169
N-[2-(2-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il]2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-ciclopropil-2-(piperazin-1il)acetamida 0,72
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
170
N-(2-{2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 2-(piperidin-2-il)etanol 0,98
171
N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4-(pirrolidin-1-il)piperidina 0,69
172
imagen143 4-(1H-pirrol-1-il)piperidina 1,13
173
N-(2-{2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 3-(piperazin-1-il)propan-1-ol 0,65
174
4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acetil}piperazin-1-carboxamida piperazin-1-carboxamida 0,81
175
N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona 0,92
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
176
N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida morfolina 0,90
177
N-(2-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 2-(piperazin-1-il)acetamida 0,67
178
N-{2-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1,1-dióxido de tiomorfolina 0,89
179
N-{2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-isopropilpiperazina 0,69
180
N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida piperazin-1-il(2-tienil)metanona 1,01
181
imagen144 1-ciclopropil-2-(piperazin-1il)etanona 0,72
N-(2-{2-[4-(2-ciclopropil-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
carboxamida
182
N-[2-(2-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]piperazin-1-il}2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 1-[(1-metil-1H-pirazol-4il)metil]piperazina 0,68
183
N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3il)carbonil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (1,5-dimetil-1H-pirazol-3il)(piperazin-1-il)metanona 0,95
184
N,N-dietil-4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazin-1carboxamida N,N-dietilpiperazin-1carboxamida 1,04
185
N-{2-[2-oxo-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida tiomorfolina 1,01
186
N-(2-{2-[4-(2-furilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(2-furilmetil)piperazina 0,74
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
187
N-(2-{2-oxo-2-[4-(3-tienilmetil)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(3-tienilmetil)piperazina 0,76
188
N-{2-[2-(4'-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4’-metil-1,4’-bipiperidina 0,72
189
N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il)-2-oxoetil]2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 2-metil-2,6diazaespiro[3.3]heptano 0,65
190
imagen145 1-ciclopentilpiperazina 0,72
N-{2-[2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
191
N-[2-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}-2oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 2 -[2-(piperazin-1-il)etoxi,etanol 0,66
192
N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(piridin-4-ilmetil)piperazina 0,70
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
193
N-(2-{2-[4-(dimetilsulfamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N,N-dimetilpiperazin-1sulfonamida 1,01
194
N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(piridin-4-il)piperazina 0,70
195
N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(metilsulfonil)piperazina 0,92
196
ácido fórmico-N-[2-(2-{4-[2-(1H-imidazol-1il)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida(I:I) 1-[2-(1H-imidazol-1il)etil]piperazina 0,64
197
N-(2-{2-[4-(dietilsulfamoil)piperazinil]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N,N-dietilpiperazin-1sulfonamida 1,11
198
N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-il)piperazin-1-il]etil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 1-(piridin-3-il)piperazina 0,72
199
N-(2-{2-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilsulfonil)piperazin-1 1-(piperidin-1ilsulfonil)piperazina 1,14
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2Hindazol-2-il]acético (intermedio 9-14) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Estructura y Nombre il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
200
N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperazin1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 1-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4il)sulfonil]piperazina 1,00
Tabla 9: Ejemplos 201 -205 (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)2H-indazol-2-il]acético (intermedio 9-10) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
201
N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida 1-(ciclopropilmetil)piperazina 0,64
202
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida 2-(piperidin-4il)propan-2-ol 0,85
203
6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridin-2-carboxamida 4-(pirrolidin-1il)piperidina 0,63
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [5-({[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]carbonil}amino)2H-indazol-2-il]acético (intermedio 9-10) y el reactante indicado en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
204
N-{2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)piridin-2-carboxamida 1-etilpiperazina 0,61
205
N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N,Ndimetilpiperidin-4amina 0,61

Tabla 10: Ejemplos 206 -208
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los intermedios indicados en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactantes y notas EM-CL tiempo de retención [min]
206
N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6metoxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida El compuesto del ejemplo se preparó a partir de 2-(5-amino-6-metoxi-2Hindazol-2-il)-N-(ciclopropilmetil)-Nmetilacetamida y ácido 6-metilpiridin2-carboxílico. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0,17-0,57(m, 4H), 0,91 -1,11(m, 1H), 2,61 (s ), 2,91 (s), 3,12(s), 3,19 (d), 3. (s, 3H), 5,33-5,40(m, 2H), 7,09(s, 1H), 7,55(dd, 1H), 7,93 -8,02 (m, 2H), 8,18-8,24 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,71 (s, 1H). 1,07
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los intermedios indicados en la tabla.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactantes y notas EM-CL tiempo de retención [min]
207
N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}6-etoxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida El compuesto de ejemplo se preparó partiendo de 105 mg (0,26 mmol) de ácido [6-etoxi-5-({[6(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-2il]acético y 33 mg (1,5 equivalentes) de 1-ciclopropil-N-metilmetanamina. Se obtuvieron 87 mg del compuesto de ejemplo.1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 1,24
0,17-0,57(m, 4H), 0,88 -1,12(m, 1H), 1,49(t, 3H), 2,91 (s, 1H), 3,09-3,24(m, 3H), 3,34(s. a., 1H), 4,20(c, 2H), 5,325,40(m, 2H), 7,08(s, 1H), 8,17-8,26(m, 2H), 8,36-8,48(m, 2H), 8,71 (s, 1H), 10,7(s, 1H).
208
N-[2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}6-metoxi)-2H-indazol-5-)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida El compuesto del ejemplo se preparó a partir de 2-(5-amino-6-metoxi-2Hindazol-2-il)-N-(ciclopropilmetil)-Nmetilacetamida y ácido 6(trifluorometil)piridin-2-carboxílico. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ = 0,160,59(m, 4H), 0,88 -1,14(m, 1H), 2,91 (s, 1H), 3,10-3,23(m, 3H), 3,98(s, 3H), 5,33-5,42(m, 2H), 7,11(s, 1H), 8,178,28(m, 2H), 8,35-8,49(m, 2H), 8,70(s, 1H), 10,50(s, 1H). 1,16

Tabla 11: Ejemplos 209 -210
Los compuestos de ejemplo (Ej.) se prepararon a partir de 2-(5-amino-6-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]etanona (intermedio 6-5).
Ej.
Nombre y Estructura Reactantes y notas EM-CL tiempo de retenci ón [min]
209
imagen146 Preparado a partir de 100 mg de 2-(5amino-6-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]etanona y ácido 6-ciclopropilpiridin-2-carboxílico. RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 1,08
6-ciclopropil-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2
-1,14(m, 11H), 1,14-1,28(m, 1H), 1,38
il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol
1,49(m, 1H), 1,74 (t, 2H), 2,21-2,30(m,
5-il)piridin-2-carboxamida
1H), 2,98 (t, 1H), 3,97 -4,08(m, 4H), 4,15(s, 1H), 4,41(d, 1H), 5,26-5,43(m, 2H), 7,08(s, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,87 -7,96 (m, 2H), 8,178,23(m, 1H), 8,65(s, 1H), 10,80(s, 1H).
Los compuestos de ejemplo (Ej.) se prepararon a partir de 2-(5-amino-6-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]etanona (intermedio 6-5).
Ej.
Nombre y Estructura Reactantes y notas EM-CL tiempo de retenci ón [min]
210
imagen147 Preparado a partir de 150 mg de 2-(5amino-6-metoxi-2H-indazol-2-il)-1-[4-(2hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]etanona y 133 mg de 6-(1-hidroxietil)piridin-2carboxilato de potasio (intermedio 19-1) 0,82
6-(1-hidroxietil)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-
RMN de 1H (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,99
il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol
-1,13(m, 7H), 1,15-1,29(m, 1H), 1,34
5-il)piridin-2-carboxamida
1,48(m, 1H), 1,51(d, 3H), 1,74 (t, 2H), 2,99 (t, 1H), 3,95 -4,07(m, 4H), 4,16(s, 1H), 4,41(d, 1H), 4,81 -4,90 (m, 1H), 5,285,43(m, 2H), 5,58(d, 1H), 7,08(s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,01-8,10(m, 2H), 8,20(s, 1H), 8,67(s, 1H), 10,78(s, 1H).

Tabla 12: Ejemplos 211 -213
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona (intermedio 6-11).
Ej.
Nombre y Estructura Preparación y notas EM-CL tiempo de retención [min]
211
imagen148 96 mg de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4benzoilpiperazin-1-il)etanona y 202 mg de ácido 6-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3il] amino}piridin-2-carboxílico 0,60
6-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1
(intermedio19-12) se hicieron reaccionar
il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida
con EDC, HOBt y trietilamina. Después del tratamiento acuoso se obtuvieron 252 mg de 3-{[6-({2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il} carbamoil)piridin-2il]amino}azetidin-1-carboxilato de tercbutilo como producto en bruto, que se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano. Después de la purificación por HPLC según el procedimiento P2 se obtuvieron 19 mg del compuesto del título.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona (intermedio 6-11).
Ej.
Nombre y Estructura Preparación y notas EM-CL tiempo de retención [min]
212
imagen149 100 mg de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1(4-benzoilpiperazin-1-il)etanona y 265 mg de 6-{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-2il]metil}piridin-2-carboxilato de potasio (intermedio19-13) se hicieron reaccionar 0,61
6-[(azetidin-2-ilmetil)amino]-N-{2-[2-(4
con EDC, HOBt y trietilamina. Después del
benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5
tratamiento acuoso y HPLC se obtuvieron
il}piridin-2-carboxamida
93 mg de 2-{[6-({2-[2-(4-benzoilpiperazin1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il} carbamoil)piridin-2-il]amino}metil)azetidin1-carboxilato de terc-butilo, que se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético en diclorometano. Después de la purificación por HPLC se obtuvieorn 50 mg del compuesto del titulo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): δ = 2,20-2,42(m, 2H), 4,37-4,49(m, 1H), 5,48(s. a., 2H), 6,77 (d, 1H), 7,24(t, 1H), 7,32(d, 1H), 7,39-7,53(m, 6H), 7,53-7,65 (m, 2H), 8,28(d, 2H), 10,17(s. a., 1H).
213
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2carboxamida 85 mg de N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-cloropiridin-2carboxamida (ejemplo 91) se hicieron reaccionar con 3 equivalentes de clorhidrato de azetidin-3-ol (1:1) y 115 µl de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina en 2 ml de NMP a 100 ºC. Después de la purificación por HPLC se obtuvieron 2 mg del compuesto del titulo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, señales 0,81
seleccionadas): δ = 3,82 (dd, 2H), 4,30(t, 2H), 4,58-4,66 (m, 1H), 5,49(s. a., 2H), 5,70 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 7,38(d, 1H), 7,42-7,52(m ), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,27(s, 1H), 8,31(s, 1H), 10,11(s, 1H).

Tabla 13: Ejemplos 214 -216
Ej.
Nombre y Estructura Preparación y notas EM-CL tiempo de retención [min]
214
imagen150 75 mg de ácido 6-[(2R,6S)-2,6dimetilmorfolin-4-il]piridin-2-carboxílico (intermedio 19-14) se hicieron reaccionar con 118 mg de 2-(5-amino6-metil-2H-indazol-2-il)-1-[4-(pirrolidin1-il)piperidin-1-il]etanona (intermedio 6 0,78
6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(6-metil-2-{2-oxo
2).
2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5
il)piridin-2-carboxamida
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,18(d, 6H), 1,21-1,48(m, 2H), 1,67 (s. a., 4H), 1,84 (t, 2H), 2,20-2,28(m, 1H), 2,28-2,39(m, 1H), 2,84 (t, 1H), 3,17 (t), 3,61 -3,71 (m, 2H), 3,88 (d, 1H), 4,10(d, 1H), 4,29(d, 2H), 5,34-5,46(m, 2H), 7,14(d, 1H), 7,41-7,50(m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 8,22(s, 1H), 8,36 (s, 1H), 10,18(s, 1H).
215
imagen151 400 mg de ácido [5-({[6(trifluorometil)piridin-2-il] carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético se hicieron reaccionar con 296 mg de 0,71
N-[2-(2-{4-metil-4-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
clorhidrato de etil-4-metilpiperidin-4carboxilato (1:1) en presencia de EDC, HOBt y trietilamina. Se obtuvieron 544 mg de 4-metil-1-{[5-({[6
(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil} amino)-2H-indazol-2-il]acetil} piperidin4-carboxilato de etilo como producto en bruto. Se mezcló con etanol y THF y 348 mg de hidróxido de litio monohidrato en agua, se agitó durante una noche y se acidificó con solución de ácido cítrico. Después de la extracción con acetato de etilo y la purificación por HPLC se obtuvieron 89 mg de ácido 4-metil-1-{[5-({ [6(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-2il]acetil}piperidin-4-carboxílico. 49 mg del mismo se hicieron reaccionar con 15 mg de 1-metilpiperazina en presencia de EDC, HOBt y trietilamina en THF. Después de la purificación por HPLC se obtuvieorn 29 mg de N-[2-(2{4-metil-4-[(4-metilpiperazin-1il)carbonil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2Hindazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): δ = 1,25(s, 3H), 1,361,57(m, 2H), 1,98 -2,22(m, 5H), 2,27(s. a., 4H), 3,13 (t), 3,54(s), 3,60 -3,80 (m, 2H), 5,35-5,50(m, 2H), 7,51-7,63 (m, 2H), 8,17(dd, 1H), 8,26-8,42(m, 4H), 10,37(s, 1H).
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ej.
Nombre y Estructura Preparación y notas EM-CL tiempo de retención [min]
216
N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[(3R)-piperidin-3-ilamino]etil}2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 100 mg de ácido ([6-cloro-5-({[6(trifluorometil) piridin-2-il]carbonil}amino)2H-indazol-2-il]acético (intermedio 9-11) se hicieron reaccionar con 65 mg de (3R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en presencia de EDC, HOBt y trietilamina en THF. Después de la adición de agua y extracción con acetato de etilo, después de la concentración se obtuvieron 148 mg de (3R)-3-({[6-cloro-5 0,79
({[6-(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-2il]acetil}amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como producto en bruto. Después de la adición de diclorometano y ácido trifluoroacético se agitó durante una noche, se concentró y se purificó por HPLC. Se obtuvieron 105 mg de N-(6cloro-2-{2-oxo-2-[(3R)-piperidin-3ilamino]etil}-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): δ = 1,39-1,64 (m, 2H), 1,74 -1,90 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,68 -2,80 (m, 1H), 2,98 -3,21(m, superpuestas), 3,10-3,21(m, 2H), 5,075,22(m, 2H), 7,92(s, 1H), 8,18-8,27(m, 1H), 8,36-8,53(m, 4H), 8,64 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).

Tabla 14: Ejemplos 217 -222
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [6-isopropoxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético (intermedio 9-16) o ácido (6-isopropoxi-5-{[(6-metilpiridin-2il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)acético (intermedio 9-17) y el reactante indicado en la tabla según la instrucción general 2a.
Ej.
Estructura/Nombre Preparado a partir de rendimiento [%] RMN de 1H / EM-CL
217
imagen152 ciclopropil(piperazin1-il)metanona 91 (300 MHz, DMSOd6): δ = 0,67 -0,82 (m, 4H), 1,45(d, 6H), 1,92 -2,09 (m, 1H), 2,62(s, 3H), 3,383,86 (m, 8H), 4,76 -4,90 (m, 1H), 5,42(s, 2H), 7,13(s, 1H), 7,53 -7,60 (m, 1H), 7,93 -8,02 (m, 2H), 8,21(s, 1H), 8,72(s, 1H), 10,99 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,14 min EM (IENpos): m/z = 505 (M+H)+.
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2
oxoetil}-6-isopropoxi-2H-indazol-5-il)-6
metilpiridin-2-carboxamida
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [6-isopropoxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético (intermedio 9-16) o ácido (6-isopropoxi-5-{[(6-metilpiridin-2il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)acético (intermedio 9-17) y el reactante indicado en la tabla según la instrucción general 2a.
Ej.
Estructura/Nombre Preparado a partir de rendimiento [%] RMN de 1H / EM-CL
218
imagen153 ciclopropil(piperazin1-il)metanona 75 (300 MHz, DMSOd6): δ = 0,67 -0,82 (m, 4H), 1,41(d, 6H), 1,92 -2,08 (m, 1H), 3,38 -3,88 (m, 8H), 4,79 -4,93 (m, 1H),
N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-6-isopropoxi-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
5,43 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 8,18-8,27(m, 2H), 8,368,51(m, 2H), 8,75(s, 1H),
10,75(s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,20 min EM (IENpos): m/z = 559 (M+H)+.
219
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6isopropoxi-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2carboxamida fenil(piperazin-1il)metanona 82 (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,45(d, 6H), 2,62(s, 3H), 3,373,86 (m, 8H), 4,76 -4,92 (m, 1H), 5,41(s, 2H), 7,13(s, 1H), 7,397,51(m, 5H), 7,53 -7,61 (m, 1H), 7,92 -8,04 (m, 2H), 8,20(s, 1H), 8,72(s,
1H), 10,98 (s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,21 min EM (IENpos): m/z = 541 (M+H)+.
220
imagen154 fenil(piperazin-1il)metanona 98 (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,41 (d, 6H), 3,38 -3,93 (m, 8H), 4,79 -4,93 (m, 1H), 5,42(s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,407,53(m,
N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6isopropoxi-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
5H), 8,178,26(m, 2H), 8,358,51(m, 2H), 8,75(s, 1H), 10,74(s, 1H).
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,26 min EM (IENpos): m/z = 595 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de ácido [6-isopropoxi-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acético (intermedio 9-16) o ácido (6-isopropoxi-5-{[(6-metilpiridin-2il)carbonil]amino}-2H-indazol-2-il)acético (intermedio 9-17) y el reactante indicado en la tabla según la instrucción general 2a.
Ej.
Estructura/Nombre Preparado a partir de rendimiento [%] RMN de 1H / EM-CL
N-{6-isopropoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin2-carboxamida
222
N-{6-isopropoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2carboxamida 1metilpiperazina 63 (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,45(d, 6H), 2,18-2,70 (m, 4H), 2,62(s, 3H), 3,34-3,87 (m, 4H), 4,77 -4,89 (m, 1H), 5,39(s, 2H), 7,12(s, 1H), 7,537,58(m, 1H), 7,93 -8,02 (m, 2H), 8,20(s, 1H), 8,72(s, 1H), 10,98 (s, 1H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,95 min EM (IENpos): m/z = 451 (M+H)+.

Tabla 15: Ejemplos 223 -226
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de N-{2-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (intermedio 22-1) y el reactante indicado en la tabla de forma análoga a los anteriores ejemplos mediante una síntesis de amida.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
223
N-(2-{2-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida ácido ciclobutanocarboxílico 1,0
224
N-(2-{2-[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]-2oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida ácido ciclopentanocarboxílico 1,06
225
N-[2-(2-{4-[3-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin2-carboxamida ácido 3(metilsulfonil)benzoico 0,95
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de N-{2-[2-oxo-2-(piperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida (intermedio 22-1) y el reactante indicado en la tabla de forma análoga a los anteriores ejemplos mediante una síntesis de amida.
Ejemplo
Nombre y Estructura Reactante y notas EM-CL tiempo de retención [min]
226
N-[2-(2-{4-[2-metoxi-5(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2Hindazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida ácido 2-metoxi-5(metilsulfonil)benzoico 0,7

Tabla 16: Ejemplos 227 -244
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los intermedios y reactantes indicados en la tabla.
Ej
Nombre y Estructura Intermedio Reactante, Preparación y RMN de 1H EM-CL tiempo de retención [min]
227
6-bromo-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridin-2carboxamida 6-2 ácido 6-bromopiridin-2carboxílico RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6, señales seleccionadas): δ = 1,21-1,36(m, 1 H), 1,38-1,52(m, 1 H), 1,69 (s. a., 4 H), 1,78 -1,95 (m, 2 H), 2,21-2,36(m, 1 H), 2,39(s, 3 H), 2,80 -2,91 (m, 1 H), 3,18(t, 1 H), 3,82 -3,96 (m, 1 H), 4,04-4,18(m, 1 H), 5,45(d, 1 H), 5,40(d, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,91 -7,97 (m, 1 H), 8,02(t, 1 H), 8,09(s, 1 H), 8,17(dd, 1 H), 8,238,27(m, 1 H), 10,05(s, 1 H). 0,7
228
imagen155 6-2 ácido 2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol4-carboxílico RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6, señales seleccionadas): δ = 1,21-1,36(m, 1 H), 1,37-1,52(m, 1 H), 1,68 (s. a., 4 H), 1,85 (t, 2 H), 2,18-2,28(m, 1 H), 2,42(s, 3 H), 2,80 -2,92 (m, 1 H), 3,18(t, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,88 -3,94 (m, 1 H), 4,05-4,15(m, 1 H), 5,40(d, 0,82
2-(4-metoxifenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4
1 H), 5,45(d, 1 H), 7,06-7,15(m,
(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)
2 H), 7,49(s, 1 H), 8,02-8,09(m,
1,3-tiazol-4-carboxamida
3 H), 8,25(s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H).
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los intermedios y reactantes indicados en la tabla.
Ej
Nombre y Estructura Intermedio Reactante, Preparación y RMN de 1H EM-CL tiempo de retención [min]
229
imagen156 6-2 ácido 2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4carboxílico RMN de 1H (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ = 1,26(s, 1 H), 1,36 (t, 1 H), 1,44-1,59(m, 1 H), 1,82 (s. a., 2 H), 1,94 (d, 2 H), 2,33(s. a., 1 H), 2,56(s, 3 H), 2,63 (s. a., 4 H), 2,81 -2,92 (m, 1 H), 3,01(d, 1 H), 3,16(t, 1 H), 3,98 (d, 0,83
2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)1,3-tiazol-4-carboxamida
1 H), 4,44(d, 1 H), 5,23-5,29(m, 2 H), 7,167,24(m, 2 H), 7,537,58(m, 1 H), 7,96 -8,04(m, 3 H), 8,20(s, 1 H), 8,55(s, 1 H), 9,44(s,
1 H).
230
imagen157 6-2 ácido 6-(trifluorometil)-piridin-2carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,15-1,36(m, 1 H), 1,421,45(m, 1 H), 1,68 (s. a., 4 H), 1,86 (t, 2 H), 2,19-2,32(m, 1 H), 2,41(s, 3 H), 2,85 (t, 1 H), 3,103,24(m, 1 H), 3,89 (d, 1 H), 0,75
N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
4,11(d, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 7,49(s, 1 H), 8,16-8,24(m, 2 H), 8,26(s, 1 H), 8,33-8,49(m, 2 H), 10,15(s, 1 H).
231
imagen158 6-12 ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3 H), 2,24-2,34(m, 2 H), 2,342,42(m, 2 H), 3,43 0,61
6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida
3,52(m, 2 H), 3,54(d, 2 H), 5,45(s, 2 H), 7,52-7,63 (m, 2 H), 7,84 -7,96 (m, 1 H), 8,01(t, 1 H), 8,15(dd, 1 H), 8,26-8,36(m, 2 H), 10,38(s, 1 H).
232
imagen159 6-8 ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3 H), 2,25 -2,33 (m, 2 H), 2,39(s. a., 2 H), 3,47(s. a., 2 H), 3,54(d, 2 H), 5,52(s, 2 H), 7,74(s, 1 H), 7,94 -8,01(m, 1 H), 0,82
6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5il}piridin-2-carboxamida
8,01-8,10(m, 1 H), 8,19(d, 1 H), 8,45(s, 1 H), 8,55(s, 1 H), 10,28(s, 1 H)
233
imagen160 6-8 ácido 6-(4H-1,2,4-triazol-4il)piridin-2-carboxílico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,22(s, 3 H), 2,27-2,35(m, 2 H), 2,39(s. a., 2 H), 3,43-3,52(m, 2 H), 3,52-3,60 (m, 2 H), 5,53 (s, 0,56
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6
2 H), 7,72 (s, 1 H), 8,18(dd, 2 H),
(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}-6-(4H-1,2,4
8,28(s, 1 H), 8,34(d, 1 H), 8,47(s,
triazol-4-il)piridin-2-carboxamida
1 H), 9,62 (s, 2 H), 10,56(s, 1 H).
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los intermedios y reactantes indicados en la tabla.
234
2-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4carboxamida 6-9 ácido 2-bromo-1,3-tiazol-4carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3 H), 2,25 -2,34 (m, 2 H), 2,38(s. a., 2 H), 3,47(s. a., 2 H), 3,54(s. a., 2 H), 5,49(s, 2 H), 8,03(s, 1 H), 8,25(s, 1 H), 8,358,42(m, 1 H), 8,49(s, 1 H), 9,96 (s, 1 H). 0,72
235
imagen161 De forma análoga al intermedio 87 se disolvieron 25 mg (0,05 mmol) de N-{6-(benciloxi)-2[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil] 0,67
N-{6-hidroxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin2-carboxamida
2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2carboxamida (ejemplo 41) en 7 ml de etanol, se mezclaron con
4,8 mg de paladio sobre carbón y se hidrogenó a presión normal hidrógeno durante 6 h. Después de la purificación se obtuvieron 5 mg (34 % del valor teórico) de producto. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20(s, 3 H), 2,28(s. a., 2 H), 2,35(s. a., 2 H), 3,46(s. a., 2 H), 3,53(s. a., 2 H), 5,31(s, 2 H), 6,88 (s, 1 H), 8,13(s, 1 H), 8,20(d, 1 H), 8,40(t, 1 H), 8,47(d, 1 H), 8,66(s, 1 H), 10,64 (s. a., 1 H).
236
imagen162 9-18 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,96 -1,17(m, 1 H), 1,05(s, 6 H), 1,18-1,34(m, 2 H), 1,36-1,54(m, 1 H), 1,76 (t, 2 H), 2,43(s, 3 H), 3,00(t, 1 H), 4,04(d, 1 H), 4,19(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,30(s, 2H), 5,38(s, 1 H), 5,37(s, 1 H), 7,27(s, 1 H), 7,37-7,54(m, 4 H), 7,66 (d, 2 H), 7,87 -8,02 (m, 2 H). 8,23(s, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 10,87 (s, 1 H). 1,19
N-[6-(benciloxi)-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6metilpiridin-2-carboxamida
237
imagen163 6-9 ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20(s, 3 H), 2,23-2,33(m, 2 H), 2,37(s. a., 2 H), 3,46(d, 2 H), 3,53(s. a., 2 H), 5,49(s, 2 H), 7,94 -7,99 (m, 1 H), 8,01 -8,08 (m, 2 H), 8,16-8,23(m, 1 H), 8,39(s, 1 H), 8,51(s, 1 H), 10,38(s, 1 H). 0,77
6-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2carboxamida
238
N-{6-(benciloxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2carboxamida 9-18 1-metilpiperazina RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3 H), 2,23-2,33(m, 2 H), 2,37(s. a., 2 H), 2,42(s, 3 H), 3,47(s. a., 2 H), 3,55(s. a., 2 H), 5,30(s, 2 H), 5,39(s, 2 H), 7,27(s, 1 H), 7,36-7,56(m, 4 H), 7,62 -7,69 (m, 2 H), 7,90 -8,02 (m, 2 H), 8,23(s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 10,87 (s, 1 H). 0,87
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los intermedios y reactantes indicados en la tabla.
239
imagen164 6-11 Según la instrucción general 1c se hicieron reaccionar 35 mg (0,09 mmol) del intermedio 6-11 con 32 mg (0,1 mmol) de ácido 2 0,56
2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5il}-1,3-tiazol-4-carboxamida
{[1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3il]amino}-1,3-tiazol-4-carboxílico. Se obtuvieron 10 mg (0,01 mmol) de 3-{ [4-({2-[2-(4
benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]2H-indazol-5-il}carbamoil)-1,3tiazol-2-il]amino}azetidin-1carboxilato de terc-butilo.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,39(s, 9 H), 3,55(s. a., 4 H), 3,64 (s. a., 4 H), 3,78 (dd, 2 H), 4,25(t, 2 H), 4,57-4,69 (m, 1 H), 5,48(s. a., 2 H), 7,39-7,52(m, 7 H), 7,54-7,59(m, 1 H), 8,22(d, 1 H), 8,25-8,29(m, 1 H), 8,43(d, 1 H), 9,55(s, 1 H). 50 mg (0,07 mmol) de 3-{[4-({2-[2-(4benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]2H-indazol-5-il}carbamoil)-1,3tiazol-2-il]amino}azetidin-1carboxilato de terc-butilo se agitaron en 200 µl de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano y se agitaron durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se recogió en diclorometano, se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Después del secado se obtuvieron 11 mg (0,02 mmol) de 2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4carboxamida.
240
6-16 ácido 6-acetamidopiridin-2carboxílico 0,76
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3 H), 3,47(d, 2 H),
6-acetamido-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2
3,51-3,62 (m, 4 H), 3,64 (d, 2 H),
oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida
4,03(s, 3 H), 5,39(s, 2 H), 7,10(s, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 8,04(t, 1 H), 8,22(s, 1 H), 8,28(d, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,34(s, 1 H), 10,65 (s, 1 H).
Ej
Nombre y Estructura Intermedio Reactante, Preparación y RMN de 1H EM-CL tiempo de retención [min]
241
imagen165 6-5 ácido 6-(dimetilamino)piridin-2carboxílico RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 1,01-1,14(m, 1 H), 1,05(s, 6 H), 1,18-1,30(m, 1 H), 1,03
6-(dimetilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2
2,50-2,52 (m, 1 H) (señal bajo
il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol
DMSO),1,44 (t, 1 H), 1,75 (t, 2 H),
5-il)piridin-2-carboxamida
2,99 (t, 1 H), 3,16(s, 6 H), 3,97(s, 3 H), 4,03(d, 1 H), 4,16(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,27-5,41(m, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 7,07(s, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 8,19(s, 1 H), 8,67(s, 1 H), 10,88 (s, 1 H).
242
6-(dimetilamino)-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2carboxamida 6-16 ácido 6-(dimetilamino)piridin-2carboxílico RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 3,16(s, 6 H), 3,47(d, 2 H), 3,53-3,61 (m, 4 H), 3,64 (d, 2 H), 3,98(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 7,08(s, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 8,17-8,21(m, 1 H), 8,67(s, 1 H), 10,88 (s, 1 H). 0,99
243
imagen166 6-5 ácido 6-acetamidopiridin-2carboxílico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,98 -1,12(m, 1 H), 1,05(s, 6 H), 1,15-1,31(m, 1 H), 1,39-1,50(m, 1 H), 1,75 (t, 2 0,83
6-acetamido-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-
H), 2,21(s, 3 H), 2,52-2,57(m, 1
il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-
H), 2,99 (s. a., 1 H), 3,98 -4,08(m,
5-il)piridin-2-carboxamida
1 H), 4,03(s, 3 H), 4,16(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,36(d, 2 H), 7,09(s, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 8,04(t, 1 H), 8,19-8,23 (m, 1 H), 8,28(d, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,34(s, 1 H), 10,65 (s, 1 H).
244
imagen167 6-17 ácido 6-(dimetilamino)piridin-2carboxílico RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): δ = 2,21(s, 3 H), 2,272,31(m, 2 H), 2,34 -2,39(m, 2 H), 0,74
6-(dimetilamino)-N-{6-metoxi-2-[2-(4
3,16(s, 6 H), 3,43-3,51(m, 2 H),
metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5
3,51-3,58(m, 2 H), 3,97(s, 3 H),
il}piridin-2-carboxamida
5,36(s, 2 H), 6,94 (d, 1 H), 7,08(s, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 8,19(s, 1 H), 8,67(s, 1 H), 10,88 (s, 1 H).

Tabla 17: Ejemplos 245 -247
Ej
Nombre y Estructura Preparación y notas EM-CL tiempo de retención [min]
245
N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-[3-(metilsulfonil)fenil]piridin-2carboxamida 80 mg de ácido 6-[3(metilsulfonil)fenil]piridin-2-carboxílico (intermedio 19-8) y 95 mg de 2-(5-amino2H-indazol-2-il)-1-(4-metilpiperazin-1il)etanona (intermedio 6-12, producto en bruto) se hicieron reaccionar con EDC, HOBt y trietilamina en THF a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó con 0,65
agua y acetato de etilo. El sólido se aspiró, se lavó con agua y éter de dietilo y se secó. Se obtuvieron 48 mg del compuesto de ejemplo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20(s, 3H), 2,24-2,42(m, 4H), 3,36(s, 3H), 3,42-3,51(m, 2H), 3,51-3,61 (m, 2H), 5,45(s, 2H), 7,56-7,64 (m, 2H), 7,84 (t, 1H), 8,05(d, 1H), 8,16-8,24(m, 2H), 8,30(s, 1H), 8,34-8,40(m, 2H), 8,75 -8,80 (m, 2H), 10,56(s, 1H).
246
N-{2-[1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il]2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 100 mg de 2-(5-amino-2H-indazol-2-il)-1-(4benzoilpiperazin-1-il)propan-1-ona (intermedio 6-19) y 76 mg de ácido 6(trifluorometil)piridin-2-carboxílico se hicieron reaccionar con EDC, HOBt y trietilamina en THF durante una noche a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, extracción con acetato de etilo y concentración se purificó mediante HPLC preparativa según el procedimiento P1. Se obtuvieron 98 mg del compuesto del título. 1,08
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,68 (d, 3H), 3,1 -3,7 (señales anchas, superpuestas), 5,91 (s. a., 1H), 7,347,45(m, 5H), 7,52-7,61 (m, 2H), 8,14(dd, 1H), 8,268,39(m, 3H), 8,43(s, 1H), 10,34(s, 1H).
247
imagen168 80 mg de ácido [6-cloro-5-({[6(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil} amino)2H-indazol-2-il]acético y 41 mg de 2-(trans4-aminociclohexil)propan-2-ol se hicieron reaccionar con EDC, HOBt y trietilamina en THF durante una noche a temperatura 1,16
N-[6-cloro-2-(2-{[trans-4-(2-hidroxipropan-2il)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
ambiente y 7 h a 50ºC. Se mezcló con agua y acetato de etilo. El sólido se aspiró, se lavó con agua y éter de dietilo y se secó. Se obtuvieron 92 mg del compuesto de
ejemplo.1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 0,92 -1,25 (11H, contiene singlete en 1,01 ppm), 1,73 -1,91 (m, 4H), 3,36 -3,60 (m), 4,02(s, 1H), 5,08(s, 2H), 7,91(s, 1H), 8,23(d, 2H), 8,37-8,50(m, 3H), 8,63 (s, 1H), 10,52 (s, 1H).

Tabla 18: Ejemplos 248 -260
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL
248
imagen169 Intermedio 9-23 y morfolina (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,57(s, 6 H), 3,42-3,52(m, 2 H), 3,52-3,62 (m, 4 H), 3,62 -3,68 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 5,39(s, 2 H), 5,47(s, 1 H), 7,10(s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,99 -8,10(m, 2 H), 8,19-8,23 (m, 1 H),
6-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{6-metoxi-2-[2
8,68 (s, 1 H), 10,93 (s, 1H).
(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt =
2-carboxamida
0,88 min EM (IENpos): m/z = 454 (M+H)+.
249
imagen170 Intermedio 9-11 y 3,3difluoropirrolidin a (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,382,46(m, 1 H), 2,54-2,61 (m, 1 H), 3,58(t, 1 H), 3,77 (t, 1 H), 3,87 (t, 1 H), 4,11(t, 1 H), 5,42(s, 1 H), 5,48(s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,24(dd, 1 H), 8,38-8,45(m, 2 H), 8,45-8,50 (m, 1
N-{6-cloro-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-
H), 8,64 -8,67 (m, 1 H), 10,53 (s, 1
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
250
N-{6-cloro-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida Intermedio 9-11 y pirrolidina EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,21 min EM (IENpos): m/z = 452 (M+H)+.
251
imagen171 Intermedio 9-11 y 2-oxa-7azaespiro[3. 5] nonano (CAS24182 0 (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,75 (s. a., 2 H), 1,87 (s. a., 2 H), 3,373,51(m, 4 H), 4,24-4,41(m, 4 H), 5,50(s, 2 H), 7,91(s, 1 H), 8,24(d, 1 H), 8,36-8,51(m, 3 H), 8,64 (s, 1 H),
N-{6-cloro-2-[2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7
91-7) 10,53 (s, 1 H).
il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt =
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
1,22 min EM (IENpos): m/z = 508 (M+H)+.
252
Intermedio 9-11 (300 MHz, DMSO-d6, señales
y 2-metil-1
seleccionadas): δ = 1,11(s, 6 H),
(piperidin-1
2,23(s, 2 H), 2,59(s. a., 2 H), 3,46(s.
N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxi-2metilpropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2Hindazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida
il)propan-2-ol a., 2 H), 3,53(s. a., 2 H), 4,16(s, 1 H), 5,49(s, 2 H), 7,92(s, 1 H), 8,24(dd, J=7,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,378,51(m, 3 H), 8,64 (s, 1 H), 10,53 (s, 1 H).
(continuación) (continuación)
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g. Ej. n.º Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL 253 Intermedio 9-12 y pirrolidina (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,81 (s, 2 H), 1,91 -1,98 (m, 2 H), 3,333,37(m, 2 H), 3,54(t, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 5,27(s, 2 H), 7,12(s, 1 H), 8,19 8,25 (m, 2 H), 8,42(d, 1 H), 8,448,49(m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,51(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,14 min EM (IENpos): m/z = 448 (M+H)+. N-{6-metoxi-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2Hindazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 254 Intermedio 9-12 y 3,3difluoropirrolidin a (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,372,44(m, 1 H), 2,54-2,61 (m, 1 H), 3,58(t, 1 H), 3,76 (t, 1 H), 3,86 (t, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 4,10(t, 1 H), 5,275,34(m, 1 H), 5,37(s, 1 H), 7,12(s, 1 H), 8,158,30(m, 2 H), 8,378,45(m, 1 H), 8,45-8,51(m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,51(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,17 min EM (IENpos): m/z = 484 (M+H)+. N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6metoxi-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin2-carboxamida 255 Intermedio 9-24 y morfolina (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3,403,49(m, 2 H), 3,53-3,62 (m, 4 H), 3,62 -3,68 (m, 2 H), 4,00(s, 3 H), 5,40(s, 2 H), 7,16(t, 1 H), 7,11(s, 1 H), 8,00(d, 1 H), 8,23(s, 1 H), 8,278,38(m, 2 H), 8,71 (s, 1 H), 10,56(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,99 min EM (IENpos): m/z = 446 (M+H)+. 6-(difluorometil)-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2carboxamida 256 Intermedio 9-19 y 3,3difluoropirrolidin a (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,352,48(m, 1 H), 2,54-2,60 (m, 1 H), 2,63(s, 3 H), 3,58(t, 1 H), 3,76 (s, 1 H), 3,86 (t, 1 H), 4,01(s, 3 H), 4,044,16(m, 1 H), 5,30(s, 1 H), 5,36(s, 1 H), 7,10(s, 1 H), 7,56(dd, 1 H), 7,94 -8,02 (m, 2 H), 8,20-8,24(m, 1 H), 8,72(s, 1 H), 10,71 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,17 min EM (IENpos): m/z = 430 (M+H)+. N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6metoxi-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2carboxamida 257 Intermedio 9-19 y morfolina (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,63 (s, 3 H), 3,47(s, 2 H), 3,53-3,62 (m, 4 H), 3,64 (s, 2 H), 4,01(s, 3 H), 5,39(s, 2 H), 7,09(s, 1 H), 7,56(dd, J=7,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,93 -8,03 (m, 2 H), 8,21(s, 1 H), 8,72(s, 1 H), 10,71 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,00 min EM (IENpos): m/z = 410 (M+H)+. N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida
Los compuestos de ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y aminas según las instrucciones de ensayo generales 2a -2g. Ej. n.º Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL 258 Intermedio 9-20 y morfolina (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,71 -1,84 (m, 2 H), 1,92 -2,02 (m, 2 H), 3,16-3,28(m, 1 H), 3,42-3,50(m, 4 H), 3,53-3,62 (m, 4 H), 3,64 (d, 2 H), 3,88 -3,95 (m, 2 H), 3,97(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 7,08(s, 1 H), 8,20(s, 1 H), 8,56(s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 9,41(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,88 min EM (IENpos): m/z = 470 (M+H)+. N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3oxazol-4-carboxamida 259 Intermedio 9-12 y 1,1-dióxido de 1-tia-6azaespiro[3. 3] heptano (CAS13525 4675-8) EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,12 min EM (IENpos): m/z = 524 (M+H)+. N-{2-[2-(1,1-dioxido-1-tia-6azaespiro[3.3]hept-6-il)-2-oxoetil]-6-metoxi2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 260 Intermedio 9-12 y 2-oxa-6azaespiro[3. 3] heptano (CAS 174-78-7) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,99 (s, 3 H), 4,10(s, 2 H), 4,32(s, 2 H), 4,67 (s, 4 H), 5,06(s, 2 H), 7,12(s, 1 H), 8,22(d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,25(s, 1 H), 8,41(s, 1 H), 8,46(s, 1 H), 8,70(s, 1 H), 10,51(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,08 min EM (IENpos): m/z = 476 (M+H)+. N-{6-metoxi-2-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept6-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
Ejemplo 261
N-{6-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
imagen172
Paso A:
N-{6-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,2-dimetilpropoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
imagen173
imagen174
imagen175
50 mg (0,16 mmol) (intermedio 14-10) se disolvieron en 2,5 ml de tetrahidrofurano, se mezclaron con 134 mg (0,64 mmol) de 2-bromo-1-(morfolin-4-il)etanona y 138 µl (0,64 mmol) de N,N-diciclohexilmetilamina y se agitó durante 16 h a 80 ºC. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en 5 diclorometano y se lavó tres veces con solución de ácido clorhídrido 1 M y tres veces con solución saturada de cloruro de sodio, se filtró a través de un filtro repelente de agua y se adsorbión con concentración sobre Isolute® HM-N (Biotage). El isolute se puso sobre un cartucho preequilibrado con hexano (40 g; Puriflash) y se llevó a cabo mediante un sistema de purificación de Isolera® Flash (Biotage) la cromatografía (eluyente: hexano-acetato de etilo; caudal: 25 ml/min; gradiente: 90:10->25:75). Las fracciones de producto combinadas se concentraron y se secaron.
10 Se obtuvieron 20 mg (28 % del valor teórico) del compuesto del titulo. EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,05 min EM (IENpos): m/z = 438 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ = 2,65 (s, 3 H), 3,48(d, 2 H), 3,59(dd, 4 H), 3,67 (d, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 5,58(s, 2 H), 7,55(dd, 1 H), 7,81 -8,04 (m, 2 H), 8,38-8,47(m, 2 H), 9,09(s, 1 H), 12,57(s, 1 H).

Tabla 19: Ejemplos 266 -286
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL
266
Intermedio 6-16 y ácido 6-(pirrolidin-1-il) piridin-2-carboxílico (CAS 450368-20-4) (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,98 -2,06(m, 4 H), 3,44-3,49(m, 2 H), 3,51(s. a., 4 H), 3,54-3,61 (m, 4 H), 3,61 -3,68 (m, 2 H), 3,98(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 7,07(s, 1 H), 7,33(d, 1 H), 7,72 (dd, 1 H),
N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2
8,19(s, 1 H), 8,67(s, 1 H), 10,93 (s, 1
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(pirrolidin-1-
H).
il)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,16 min EM (IENpos): m/z = 465 (M+H)+.
267
Intermedio 6-16 y ácido 6-(morfolin-4-il) piridin-2-carboxílico (CAS 554405-17-3) (400MHz, DMSO-d6): δ = 3,423,50(m, 2 H), 3,53-3,68 (m, 10 H), 3,75 -3,84 (m, 4 H), 3,97(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 7,09(s, 1 H), 7,15(d, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 8,178,21(m, 1 H), 8,66(s, 1 H), 10,79 (s, 1
N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-
H).
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(morfolin-4-
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt =
il)piridin-2-carboxamida
0,96 min EM (IENpos): m/z = 481 (M+H)+.
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL
268
Intermedio 6-16 y el ácido 6-(ciclopropil amino) piridin-2carboxílico (preparado según el esquema de síntesis (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,40 -0,58(m, 2 H), 0,74 -0,89 (m, 2 H), 2,60 -2,79 (m, 1 H), 3,41-3,53(m, 2 H), 3,53-3,69 (m, 6 H), 3,96 (s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 7,06(s, 1 H), 7,26(s, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,64 (d,
6-(ciclopropilamino)-N-{6-metoxi-2-[2
8, disponible en 1 H), 8,19(s, 1 H), 8,72(s, 1 H),
(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-
Ukrorgsyntez Ltd., 10,80(s, 1 H).
il}piridin-2-carboxamida
número de pedido BBV-33897980) EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,95 min EM (IENpos): m/z = 451 (M+H)+.
269
Intermedio 6-16 y ácido 6-(butilamino) piridin-2-carboxílico (CAS 1250403-97-4) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (t, 3 H), 1,44 (dc, 2 H), 1,63 (quin, 2 H), 3,36-3,44(m, 2 H), 3,44 -3,51 (m, 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,62 -3,70 (m, 2
6-(butilamino)-(N-{6-metoxi-2-[2(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5il}trifluorometil)piridin-2-carboxamida
H), 3,98(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 7,02(t), 1 H), 7,07(s, 1 H), 7,26(d, 1 H), 7,50-7,62 (m, 1 H), 8,19(s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,82 (s, 1
H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,07 min EM (IENpos): m/z = 467 (M+H)+.
270
Intermedio 6-16 y ácido 6-(propilamino) piridin-2-carboxílico (preparado según el esquema de síntesis (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00(t, 3 H), 1,59-1,74 (m, 2 H), 3,34-3,42(m, 2 H), 3,42-3,50(m, 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,62 -3,68 (m, 2 H), 3,98(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 7,03
N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2
8, disponible en 7,12(m, 2 H), 7,26(d, 1 H), 7,50-7,66
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
Ukrorgsyntez Ltd., (m, 1 H), 8,19(s, 1 H), 8,69 (s, 1 H),
(propilamino)piridin-2-carboxamida
número de pedido BBV-33897968) 10,83 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,05 min EM (IENpos): m/z = 453 (M+H)+.
271
Intermedio 6-16 y 6(isobutilamino)piridin2-carboxilato de potasio (intermedio 19-15) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00(d, 6 H) 1,84 -2,02 (m, 1 H) 3,25 (t, 2 H) 3,47(d, 2 H) 3,52 -3,72 (m, 6 H) 3,99 (s, 3 H) 5,38(s, 2 H) 6,75 (d, 1 H) 6,98 -7,13(m, 2 H) 7,26(d, 1 H) 7,57
6-(isobutilamino)-N-{6-metoxi-2-[2
(dd, 1 H) 8,19(s, 1 H) 8,70 (s, 1 H)
(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5
10,75 (s, 1 H).
il}piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,12 min EM (IENpos): m/z = 467 (M+H)+.
272
Intermedio 6-16 y 6(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)piridin-2carboxilato de potasio (intermedio 19-10) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,423,52(m, 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,62 -3,67 (m, 2 H), 3,97(s, 3 H), 5,295,39(m, 1 H), 5,40(s, 2 H), 7,09(s, 1 H), 7,31(d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,91 (t,
N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2
J=4,5 Hz, 1 H), 8,16-8,25(m, 3 H),
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(2,2,2
8,67(s, 1 H), 10,70(s, 1 H).
trifluoro-1-hidroxietil)piridin-2-
EM-UPLC (procedimiento A2): Rt =
carboxamida (enantiómero 1)*
0,95 min EM (IENpos): m/z = 494 (M+H)+.
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL
273
Intermedio 6-16 y 6(2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)piridin-2carboxilato de potasio (intermedio 19-10) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,423,52(m, 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,62 -3,67 (m, 2 H), 3,97(s, 3 H), 5,295,39(m, 1 H), 5,40(s, 2 H), 7,09(s, 1 H), 7,31(d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,91 (t,
N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2
J=4,5 Hz, 1 H), 8,16-8,25(m, 3 H),
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(2,2,2
8,67(s, 1 H), 10,70(s, 1 H).
trifluoro-1-hidroxietil)piridin-2-
EM-UPLC (procedimiento A2): Rt =
carboxamida (enantiómero 2)*
0,95 min EM (IENpos): m/z = 494 (M+H)+.
274
Intermedio 6-16 y 6(1-hidroxietil)piridin-2carboxilato de potasio (intermedio 19-1) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,52(d, 3 H), 3,41-3,51(m, 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,63 -3,69 (m, 2 H), 4,00(s, 2 H), 4,80 -4,92 (m, 1 H), 5,39(s, 2 H), 5,59(d, 1 H), 7,10(s, 1 H), 7,80 (dd, 1
6-(1-hidroxietil)-N-{6-metoxi-2-[2-
H), 8,00-8,13(m, 2 H), 8,21(s, 1 H),
(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5
8,69 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H).
il}piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,85 min EM (IENpos): m/z = 440 (M+H)+.
275
Intermedio 6-17 y ácido 6-(ciclopropil amino) piridin-2carboxílico (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,440,56(m, 2 H), 0,77 -0,87 (m, 3 H), 2,20(s, 3 H), 2,25-2,31(m, 2 H), 2,36(s. a., 2 H), 2,63 -2,74 (m, 1 H),
6-(ciclopropilamino)-N-{6-metoxi-2-[2(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}piridin-2-carboxamida
3,46(s. a., 2 H), 3,54(s. a., 2 H), 3,96 (s, 3 H), 5,36(s, 2 H), 6,78 (d, 1 H), 7,06(s, 1 H), 7,24(s, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,65 (t, 1 H), 8,18(s, 1 H), 8,71 (s,
1 H), 10,79 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,89 min EM (IENpos): m/z = 464 (M+H)+.
276
Intermedio 6-17 y ácido 6(propilamino)piridin-2carboxílico (300 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): δ = 1,00(t, 3 H), 1,59-1,74 (m, 2 H), 2,28(s, 3 H), 2,41(s. a., 2 H) 3,21 -3,43(m, 2 H), 3,49(s. a., 2 H), 3,58(s. a., 2 H),
N-{6-metoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)
3,98(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 6,72 (d, 1
2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
H), 7,00-7,09(m, 2 H), 7,26(d, 1 H),
(propilamino)piridin-2-carboxamida
7,57(dd, 1 H), 8,18(s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,86 min EM (IENpos): m/z = 466 (M+H)+.
277
Intermedio 6-17 y 6(isobutilamino)piridin2-carboxilato de potasio (intermedio (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,00(d, 6 H) 1,94 (dt, 1 H) 2,20(s, 3 H) 2,25 -2,33(m, 2 H) 2,33 -2,41(m, 2 H) 3,25 (t, 2 H) 3,41 -3,50(m, 2 H) 3,50 -
5-(isobutilamino)-N-{6-metoxi-2-[2-(4metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2Hindazol-5-il}piridin-2-carboxamida
19-15) 3,59 (m, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 5,36(s, 2 H) 6,71 -6,80 (m, 1 H) 7,00 -7,11(m, 2 H) 7,22 -7,30(m, 1 H) 7,57 (dd, 1 H) 8,18(s, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 10,75 (s,
1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,90 min EM (IENpos): m/z = 480 (M+H)+.
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL
278
Intermedio 6-17 y 6(1-hidroxietil)piridin-2carboxilato de potasio (intermedio 19-1) (400MHz, DMSO-d6): δ = 1,52(d, 3 H), 2,21(s, 3 H), 2,26-2,32(m, 2 H), 2,34 -2,39(m, 2 H), 3,41-3,50(m, 2 H), 3,51-3,58(m, 2 H), 4,00(s, 3 H), 4,87 (dd, 1 H), 5,37(s, 2 H), 5,59(d, 1
6-(1-hidroxietil)-N-{6-metoxi-2-[2-(4-
H), 7,09(s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,98
metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H
8,12(m, 2 H), 8,21(s, 1 H), 8,68 (s, 1
indazol-5-il}piridin-2-carboxamida
H), 10,79 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,69 min EM (IENpos): m/z = 453 (M+H)+.
279
Intermedio 6-17 y ácido 4-metil-6(trifluorometil) piridin2-carboxílico (disponible en Anichem Inc. USA) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21(s, 3 H), 2,25 -2,33 (m, 2 H), 2,37(s. a., 2 H), 2,58(s, 3 H), 3,46(s. a., 2 H), 3,54(s. a., 2 H), 3,98(s, 3 H), 5,38(s, 2 H), 7,11(s, 1 H), 8,08(s, 1 H), 8,23(s, 1 H), 8,30(s, 1 H), 8,70(s, 1
N-{6-metoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-
H), 10,52 (s, 1 H).
2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-4-metil-6-
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt =
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
0,99 min EM (IENpos): m/z = 491 (M+H)+.
280
Intermedio 6-21 y 2 (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,43
[5-amino-6
3,53(m, 2 H), 3,54-3,63 (m, 4 H),
(benciloxi)-2H
3,63 -3,69 (m, 2 H), 5,31(s, 2 H),
indazol-2-il]-1
5,41(s, 2 H), 7,30(s, 1 H), 7,41(d, 3
(morfolin-4-il)etanona
H), 7,58(d, 2 H), 8,18(d, 1 H), 8,26(s,
(intermedio 6-20)
1 H), 8,35-8,44(m, 1 H), 8,44
N-{6-(benciloxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2
8,52(m, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 10,47(s, 1
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,26 min EM (IENpos): m/z = 540 (M+H)+.
281
Intermedio 6-5 y ácido 6-(ciclopropil amino) piridin-2-carboxílico (400MHz, DMSO-d6): δ = 0,470,55(m, 2 H), 0,76 -0,86 (m, 2 H), 1,00-1,11(m, 7 H), 1,16-1,31(m, 1 H), 1,37-1,50(m, 1 H), 1,75 (t, 2 H), 2,64 -2,77 (m, 1 H), 2,99 (t, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 4,03(d, 1 H), 4,18(s, 1
6-(ciclopropilamino)-N-(2-{2-[4-(2
hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-
H), 4,42(d, 1 H), 5,32(d, 1 H), 5,38(d,
oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)piridin
1 H), 6,78 (d, 1 H), 7,06(s, 1 H),
2-carboxamida
7,25(d, 1 H), 7,36(d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 8,19(s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,10 min EM (IENpos): m/z = 507 (M+H)+.
282
Intermedio 6-5 y ácido (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,95 (t, 3
6-(butilamino)piridin-
H), 1,04(s, 7 H), 1,18-1,31(m, 1 H),
2-carboxílico
1,37-1,51 (m, 3 H), 1,55-1,68 (m, 2 H), 1,68 -1,81 (m, 2 H), 2,87 -
6-(butilamino)-N-(2-{2-[4-(2hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)piridin2-carboxamida
3,05(m, 1 H), 3,36-3,47(m, 2 H), 3,97(s, 3 H), 4,05(s. a., 1 H), 4,18(s, 1 H), 4,41(d, 1 H), 5,38(d, 1 H), 5,32(d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 7,02(t), 1 H), 7,07(s, 1 H), 7,26(d, 1 H), 7,50
7,63 (m, 1 H), 8,19(s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,12 min
Los compuestos del ejemplo se prepararon a partir de los correspondientes intermedios y ácidos carboxílicos según las instrucciones de ensayo generales 1a -1e.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado a partir de RMN de 1H / EM-CL
EM (IENpos): m/z = 523 (M+H)+.
283
Intermedio 6-5 y ácido 6-[(2metoxietil)amino]piridi n-2-carboxílico (300 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas): δ = 1,04(s, 7 H), 1,17-1,31(m, 1 H), 1,35-1,51 (m, 1 H), 1,75 (t, 2 H), 2,99 (t, 1 H), 3,60 (s,
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2Hindazol-5-il)-6-[(2metoxietil)amino]piridin-2-carboxamida
(preparado según el esquema de síntesis 8, disponible en Ukrorgsyntez Ltd., número de pedido 4 H), 3,94 -4,09(m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 4,18(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,38(d, 1 H), 5,32(d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 7,07(s, 1 H), 7,14(s. a., 1 H), 7,28(d, 1 H), 7,52-7,64 (m, 1 H), 8,19(s, 1
BBV-33897975)
H), 8,68 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 0,90 min EM (IENpos): m/z = 525 (M+H)+.
284
Intermedio 6-5 y ácido (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04(s, 6
6-(propilamino)piridin-
H), 1,00(t), 3 H), 1,12(s. a., 1 H),
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2Hindazol-5-il)-6-(propilamino)piridin-2carboxamida
2-carboxílico 1,15-1,30(m, 1 H), 1,34-1,51(m, 1 H), 1,58-1,83 (m, 2 H), 1,67 (sxt, 2 H), 2,91 -3,07(m, 1 H), 3,35-3,42(m, 2 H), 3,98(s, 4 H), 4,05(s. a., 1 H), 4,18(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,35 (d, 2 H), 6,72 (d, 1 H), 7,02-7,10(m, 2 H), 7,26(d, 1 H), 7,57(dd, 1 H), 8,19(s, 1
H), 8,69 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,09 min EM (IENpos): m/z = 509 (M+H)+.
285
N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2Hindazol-5-il)-6-(isobutilamino)piridin-2carboxamida Intermedio 6-5 y ácido 6(isobutilamino)piridin2-carboxílico (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0,99 (s, 3 H), 1,01(s, 3 H), 1,03-1,08(m, 7 H), 1,19-1,28(m, 1 H), 1,38-1,50(m, 1 H), 1,75 (t, 2 H), 1,94 (dt, 1 H), 2,99 (s. a., 1 H), 3,25(t), 2 H), 3,99 (s, 3 H), 4,03(d, 1 H), 4,16(s, 1 H), 4,42(d, 1 H), 5,38(d, 1 H), 5,32(d, 1 H), 6,75 (dd, 1 H), 7,07(s, 1 H), 7,05(t), 1 H), 7,23-7,29(m, 1 H), 7,57(dd, 1 H),
8,15-8,20(m, 1 H), 8,70(s, 1 H), 10,75(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,16 min EM (IENpos): m/z = 523 (M+H)+.
286
Intermedio 6-5 y ácido (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04(s, 6
5-fluoro-6-metilpiridin-
H), 1,07-1,15(m, 1 H), 1,17-1,35(m,
5-fluoro-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2Hindazol-5-il)-6-metilpiridin-2
2-carboxílico 1 H), 1,36-1,52(m, 1 H), 1,75 (t, 2 H), 2,59(d, 3 H), 2,99 (t, 1 H), 3,96 -4,08(m, 1 H), 4,00(s, 3 H), 4,19(s, 1 H), 4,41(d, 1 H), 5,33(d, 1 H), 5,39(d, 1 H), 7,09(s, 1 H), 7,90 (t, 1 H), 8,09(dd, 1 H), 8,21(s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 10,52 (s, 1 H).
carboxamida
* Después de la reacción del intermedio 6-16 y 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-2-carboxilato de potasio se obtuvo N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-2carboxamida como mezcla racémica. Esta mezcla se separó mediante una HPLC quiral preparativa con las siguientes condiciones en los enantiómeros puros:
imagen176

Tabla 20: Ejemplos 304 -328
Los compuestos de ejemplos se prepararon a partir de N-{6-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida y los halogenuros indicados en la tabla según las instrucciones de ensayo generales 3a, 3b o 3c.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado mediante reacción con * véase leyend a RMN de 1H / EM-CL
288
4 3a (400 MHz, DMSO-d6): δ =
bromobutanonitril o
(87 %) 2,21 (quin, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 3,433,51(m, 2 H), 3,53-3,62 (m, 4 H), 3,63 -3,69 (m, 2 H), 4,25(t, 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,13(s, 1 H),
8,22(dd, 1 H), 8,24-8,26(m,
N-{6-(3-cianopropoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
1 H), 8,37-8,45(m, 1 H), 8,45-8,50 (m, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 10,55(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento
A1): Rt = 1,05 min EM (IENpos): m/z = 517 (M+H)+.
289
1,1,1-trifluoro-2 3b[b] (300 MHz, DMSO-d6): δ =
yodoetano
(21 %) 3,43-3,50(m, 2 H), 3,533,63 (m, 5 H), 3,63 -3,69 (m, 2 H), 5,01(d, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 5,43 (s, 2 H),
7,30(s, 1 H), 8,21(d, 1 H),
N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-(2,2,2
8,30(s, 1 H), 8,41(t, 1 H),
trifluoroetoxi)-2H-indazol-5-il}-6
8,45-8,51(m, 1 H), 8,81 (s,
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
1 H), 10,53 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,16 min EM (IENpos): m/z = 532 (M+H)+.
290
(bromometil) 3b (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen177
ciclohexano (70 %) 1,07-1,37(m, 6 H), 1,64 -1,81 (m, 2 H), 1,86 -2,02 (m, 3 H), 3,42-3,50(m, 2 H), 3,53-3,69 (m, 6 H), 3,97 (d, 2 H), 5,39(s, 2 H), 7,08(s, 1 H), 8,18 -8,25 (m, 2 H), 8,40(t, 1 H), 8,48 (d, 1
N-{6-(ciclohexilmetoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-
H), 8,79(s, 1 H), 10,48(s, 1
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,40 min EM (IENpos): m/z = 546 (M+H)+.
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Los compuestos de ejemplos se prepararon a partir de N-{6-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida y los halogenuros indicados en la tabla según las instrucciones de ensayo generales 3a, 3b o 3c.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado mediante reacción con * véase leyend a RMN de 1H / EM-CL
291
1-yodo-2,2 3b (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen178
dimetilpropano (22 %) 1,03-1,21(m, 9 H), 3,393,53(m, 2 H), 3,53-3,73 (m, 6 H), 3,84 (s, 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,07(s, 1 H), 8,18-8,26 (m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,51(d, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 10,47(s, 1 H).
N-{6-(2,2-dimetilpropoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,30 min EM (IENpos): m/z = 520 (M+H)+.
292
2-(bromometil) 3b (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen179
tetrahidrofurano (41%) 1,70 -2,00(m, 3 H), 2,052,20(m, 1 H), 3,47(d, 2 H), 3,53-3,68 (m, 7 H), 3,68 -3,77 (m, 1 H), 3,77 -3,89 (m, 1 H), 4,07-4,22(m, 2 H), 4,224,34(m, 1 H), 5,40(s, 2 H), 7,14(s, 1 H),
N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6
8,17-8,29(m, 2 H), 8,41(t, 1
(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-2H-indazol-5-il}-
H), 8,48 (d, 1 H), 8,75(s, 1
6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
H), 10,51(s, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,07 min EM (IENpos): m/z = 534 (M+H)+.
293
yodociclopentano 3b[c] (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen180
(23%) 1,67 (dd, 2 H), 1,80 (dd, 2 H), 1,86 -1,96 (m, 2 H), 1,97 -2,10 (m, 2 H), 3,47(d, 2 H), 3,54-3,62 (m, 4 H), 3,65 (d, 2 H), 5,07(t), 1 H), 5,38(s, 2 H), 7,07(s, 1 H), 8,18-8,24 (m, 2 H), 8,40(t,
N-{6-(ciclopentibxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2
1 H), 8,47(d, 1 H), 8,75(s, 1
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
H), 10,62 (s, 1 H).
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,29 min EM (IENpos): m/z = 518 (M+H)+.
294
bromoacetonitrilo 3b[d] (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen181
(10 %) 3,47(d, 2 H), 3,55-3,62 (m, 4 H), 3,65 (d, 2 H), 5,39(s, 2 H), 5,44(s, 2 H), 7,31(s, 1 H), 8,23(dd, 1 H), 8,30(s, 1 H), 8,42(d, 1 H), 8,46(s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 10,41(s, 1
N-{6-(cianometoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-
H).
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 1,01 min EM (IENpos): m/z = 489
(M+H)+.
Los compuestos de ejemplos se prepararon a partir de N-{6-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida y los halogenuros indicados en la tabla según las instrucciones de ensayo generales 3a, 3b o 3c.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado mediante reacción con * véase leyend a RMN de 1H / EM-CL
295
ácido 3c (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen182
bromoacético (9 %) 3,47(d, 2 H), 3,52-3,71 (m, 6 H), 4,90 (s, 2 H), 5,41(s, 2 H), 7,12(s, 1 H), 8,168,29(m, 2 H), 8,40(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 10,58(s, 1 H), 13,20(s. a., 1 H).
ácido ({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6
(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-
EM-UPLC (procedimiento
2H-indazol-6-il}oxi)acético
A2): Rt = 0,61 min EM (IENpos): m/z = 508 (M+H)+.
296
(bromometil) 3a (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen183
ciclobutano (59 %) 1,82 -2,04(m, 4 H), 2,092,24(m, 2 H), 2,78 -2,95 (m, 1 H), 3,47(d, 2 H), 3,523,73 (m, 6 H), 4,15(d, 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,10(s, 1 H), 8,16 -8,28 (m, 2 H), 8,40(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,76 (s,
N-{6-(ciclobutilmetoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2
1 H), 10,52 (s, 1 H).
oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 1,32 min EM (IENpos): m/z = 518 (M+H)+.
297
clorhidarto de 1 3a (400 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen184
(2cloroetil)pirrolidin a (54 %) 1,65 (dt, 4 H), 2,57(s. a., 4 H), 2,97 (t, 2 H), 3,423,50(m, 2 H), 3,54-3,61 (m, 4 H), 3,61 -3,68 (m, 2 H), 4,28(t), 2 H), 5,39(s, 2 H), 7,13(s, 1 H), 8,19 -8,25 (m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,75(s, 1 H), 10,58(s, 1
N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-[2(pirrolidin-1-il)etoxi]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
H). EM-UPLC (procedimiento A1): Rt = 0,77 min EM (IENpos): m/z = 547
(M+H)+.
298
clorhidrato de 4 3a (400 MHz, DMSO-d6,
imagen185
(2-cloroetil) morfolina (64%) señales seleccionadas): δ = 2,84 -2,93 (m, 2 H), 3,433,51(m, 2 H), 3,51-3,62 (m, 8 H), 3,62 -3,69 (m, 2 H), 4,31(t), 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,16 (s, 1 H), 8,18-8,26 (m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 10,57(s, 1 H).
N-{6-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-2-[2-(morfolin-4-
EM-UPLC (procedimiento
il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-
A1): Rt = 0,75 min
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
EM (IENpos): m/z = 563 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplos se prepararon a partir de N-{6-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida y los halogenuros indicados en la tabla según las instrucciones de ensayo generales 3a, 3b o 3c.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado mediante reacción con * véase leyend a RMN de 1H / EM-CL
299
clorhidrato de 1 3a (300 MHz, DMSO-d6,
imagen186
(2cloroetil)piperidin a (72%) señales seleccionadas): δ = 1,29-1,40(m, 2 H), 1,401,53(m, 4 H), 2,73 (s, 1 H), 2,84 (t, 2 H), 3,42-3,51(m, 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,62 3,68 (m, 2 H), 4,27(t), 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,14(s, 1 H), 8,19 -8,25 (m, 2 H), 8,41(t, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,74 (s,
N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-6-[2
1 H), 10,58(s, 1H).
(piperidin-1-il)etoxi]-2H-indazol-5-il}-6-
EM-UPLC (procedimiento
(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
A1): Rt = 0,83 min EM (IENpos): m/z = 561 (M+H)+.
300
imagen187 (3bromopropoxi)(te rc-butil) dimetilsilano 3a (72 %) [f] (49%) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,93 -2,08(m, 2 H), 3,433,52(m, 2 H), 3,52-3,77 (m, 8 H), 4,24(t), 2 H), 4,59(t), 1 H), 5,40(s, 2 H), 7,10(s, 1 H), 8,178,25(m, 2 H),
N-{6-(3-hidroxipropoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,36-8,44(m, 1 H), 8,458,50 (m, 1 H), 8,75(s, 1 H), 10,64 (s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento
A1): Rt = 0,97 min EM (IENpos): m/z = 508 (M+H)+.
301
imagen188 [(1-bromopropan2-il)oxi] (tercbutil)dimetilsilano 3a (66 %) [f] (46 %) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32(d, 3 H), 3,42-3,51(m, 2 H), 3,51-3,61 (m, 4 H), 3,61 -3,69 (m, 2 H), 3,86 -3,95 (m, 1 H), 4,05-4,16(m, 2 H), 4,96 (d, 1 H), 5,40(s, 2 H), 7,09(s, 1 H), 8,18 -8,25 (m, 2 H), 8,35-8,44(m, 1 H),
N-{6-(2-hidroxipropoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,44-8,52(m, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 10,54(s, 1 H). EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 0,98 min
EM (IENpos): m/z = 508 (M+H)+.
302
imagen189 terc-butil(2yodetoxi)dimetilsi lano 3a (52 %) [f] (77 %) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,42 -3,51 (m, 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,62 -3,68 (m, 2 H), 3,89 (c, 2 H), 4,20(t, 2 H), 4,89 (t, 1 H), 5,40(s, 2 H), 7,12(s, 1 H), 8,21(dd, 1
N-{6-(2-hidroxietoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
H), 8,24(s, 1 H), 8,358,44(m, 1 H), 8,44-8,49(m, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 10,66 (s, 1 H). EM-CL (procedimiento
A3): Rt = 0,84 min EM (IENpos): m/z = 494 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplos se prepararon a partir de N-{6-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida y los halogenuros indicados en la tabla según las instrucciones de ensayo generales 3a, 3b o 3c.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado mediante reacción con * véase leyend a RMN de 1H / EM-CL
303
1-bromo-2 3b[h] (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen190
metoxietano (27 %) 3,36(s, 3 H), 3,42-3,51(m, 2 H), 3,54-3,62 (m, 4 H), 3,62 -3,69 (m, 2 H), 3,82 (dd, 2 H), 4,30(dd, 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,13(s, 1 H), 8,20-8,25(m, 2 H), 8,37
N-{6-(2-metoxietoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida
8,44(m, 1 H), 8,45-8,50 (m, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 10,58(s, 1 H). EM-CL (procedimiento
A3): Rt = 1,01 min EM (IENpos): m/z = 508 (M+H)+.
304
bromoacetato de 3b[h] (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen191
etilo (59 %) 1,21(t, 3 H), 3,42-3,50(m, 2 H), 3,52-3,62 (m, 4 H), 3,63 -3,68 (m, 2 H), 4,20(c, 2 H), 5,02(s, 2 H), 5,41(s, 2 H), 8,22(dd, 1 H), 8,26(s, 1 H), 8,36-8,45(m, 1 H), 8,468,51(m, 1 H), 8,76 (s, 1 H),
({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6
10,56(s, 1 H).
(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-
EM-CL (procedimiento A3):
2H-indazol-6-il}oxi)acetato de etilo
Rt = 1,05 min EM (IENpos): m/z = 536 (M+H)+.
305
4 3b[h] (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen192
bromobutanoato de metilo (46 %) 2,07-2,23(m, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 3,40-3,51(m, 2 H), 3,59(s, 3 H), 3,53-3,63 (m, 4 H), 3,65 (s. a., 2 H), 4,19(t, 2 H), 5,40(s, 2 H), 7,08(s, 1 H), 8,21(dd, 1 H), 8,23(s, 1 H), 8,34-8,52(m,
4-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6
1 H), 8,40(t, 1 H), 8,74 (s, 1
(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-
H), 10,58(s, 1 H).
2H-indazol-6-il}oxi)butanoato de metilo
EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,05 min EM (IENpos): m/z = 550 (M+H)+.
306
2 3b[h] (300 MHz, DMSO-d6): δ =
imagen193
bromopropanoat o de etilo (46 %) 1,13(t, 3 H), 1,68 (d, 3 H), 3,43-3,52(m, 2 H), 3,533,62 (m, 4 H), 3,62 -3,69 (m, 2 H), 4,13(c, 2 H), 5,28(c, 1 H), 5,40(s, 2 H), 7,07(s, 1 H), 8,22(dd, 1 H), 8,26(s, 1 H), 8,38-8,44(m, 1
2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-
H), 8,468,51(m, 1 H),
(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)
8,75(s, 1 H), 10,81 (s, 1 H).
2H-indazol-6-il}oxi)propanoato de etilo
EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,12 min EM (IENpos): m/z = 550 (M+H)+.
Los compuestos de ejemplos se prepararon a partir de N-{6-hidroxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6(trifluorometil)piridin-2-carboxamida y los halogenuros indicados en la tabla según las instrucciones de ensayo generales 3a, 3b o 3c.
Ej. n.º
Estructura/Nombre Preparado mediante reacción con * véase leyend a RMN de 1H / EM-CL
307
etil-3-metil-2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]5-({[6-(trifluorometil)piridin-2il]carbonil}amino)-2H-indazol-6il}oxi)butanoato 2bromopropanoat o de etilo 3b[h] (51 %) (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,09-1,18(m, 9 H), 2,38(d, 1 H), 3,43 -3,49 (m, 2 H), 3,53-3,62 (m, 4 H), 3,62 -3,67 (m, 2 H), 4,16(c, 2 H), 4,99 (d, 1 H), 5,40(s, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 8,22(dd, 1 H), 8,26(s, 1 H), 8,42(t), 1 H), 8,50-8,54(m, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 10,53-10,56(m, 1 H). EM-CL (procedimiento A3): Rt = 1,24 min EM (IENpos): m/z = 578 (M+H)+.
* Preparado según la instrucción indicada, entre paréntesis está indicado el rendimiento en % [a]: después de 60 minutos se añadió de nuevo 1 equivalente del halogenuro y se agitó durante otros 60 minutos a 120 ºC en el microondas. [b]: el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa. [c]: el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa según el procedimiento P5 (gradiente: 0 -15 min 30 -70 % de B). [d]: La mezcla de reacción se puso sobre agua, el precipitado se aspiró y se lavó con éter de dietilo. el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa según el procedimiento P5 (gradiente: 0 -15 min 15 -55 % de B). [e]: el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa según el procedimiento P5 (gradiente: 0 -15 min 15 -55 % de B). [f]: la siguiente instrucción se usó para la desprotección del intermedio alquilado (el 2º rendimiento indicado en la tabla en porcentaje se refiere a la desprotección): 1 equivalente del intermedio protegido con sililo se disolvió en tetrahidrofurano, se mezcló con 3 equivalentes de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y se agitó durante 24 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se mezcló con agua, se aspiró y precipitó lo producido, se lavó con agua y se secó en la estufa de secado a 50 ºC al vacío. [g]: se añadieron a un 0,1 equivalentes de yoduro de potasio a la mezcla de reacción. [h]: el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBrigde C18 5 µm 100x30 mm).
Ejemplo 308
ácido 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il} oxi)propanoico
imagen194
De forma análoga al intermedio 4-1 se disolvieron 50 mg (0,09 mmol) de 2-({2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6
5 (trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-il}oxi)propanoato de etilo (ejemplo 306) en 0,5 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con una solución de 11 mg (0,45 mmol) de hidróxido de litio monohidrato en 164 µl de agua y se agitó durante 24 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se filtró, se mezcló con dimetilsulfóxido y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: XBrigde C18 5 µm 100x30 mm). Se obtuvieron 7 mg (15 % del valor teórico) del compuesto del título.
10 EM-UPLC (procedimiento A2): Rt = 0,67 min EM (IENpos): m/z = 522 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,64 (d, 3 H), 3,46(s. a., 2 H), 3,58(s. a., 4 H), 3,64 (d, 2 H), 4,99 (d, 1 H),
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Claims (7)

  1. imagen1
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    N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(trifluorometil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1-etil-1H-pirazol-3-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2,4’-bipiridin-6-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-5-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-etoxipiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-etilpiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-fluoropiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-brompiridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-ciclopentil-3-oxopiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(3-oxo-4-fenilpiperazin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(piridazin-4-ilamino)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(1-feniletil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-isonicotinoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(metilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirazin-2-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(1-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(2-metil-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(6-acetil-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carbox amida N-{2-[2-oxo-2-(3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]dec-8-il)etil]-2H-indazol--5il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.S]non-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]non-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(1,4’-bipiperidin-1’-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-carbamoilpiperidin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[3-(morfolin-4-ilmetil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(ciclopropilcarbonil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-[4-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-[2-(2-{4-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(morfolin-4-il)etil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{[3-(dimetilsulfamoil)fenil]amino}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(1,2-oxazol-4-ilamino)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-oxo-2-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]piperazin-1-il}etil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(fenilsulfonil)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[(3-sulfamoilfenil)amino]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[isonicotinoil(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(isopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-[4-(1,1-dioxidotetrahidrotiophen-3-il)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-[2-(2-{4-[(metoxiacetil)(metil)amino]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazin-1-carboxilato de etilo N-(2-{2-[4-(ciclohexilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(ciclopropilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-[2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 4-{[5-({[6-(Trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazin-1-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(2-thienilcarbonil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(2-ciclopropil-2-oxoetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)carbonil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N,N-dietil-4-{[5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-2-il]acetil}piperazin-1-carboxamida N-{2-[2-oxo-2-(tiomorfolin-4-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(3-thienilmetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4’-metil-1,4’-bipiperidin-1’-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]hept-2-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilsulfamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida ácido fórmico-N-[2-(2-{4-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida (1:1) N-(2-{2-[4-(dietilsulfamoil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-oxo-2-[4-(piperidin-1-ilsulfonil)piperazin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2carboxamida N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2carboxamida 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-etoxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[(ciclopropilmetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 6-ciclopropil-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)piridin-2carboxamida 6-(1-hidroxietil)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)piridin-2carboxamida 6-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 6-[(azetidin-2-ilmetil)amino]-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-2-carboxamida 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridin2-carboxamida N-[2-(2-{4-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-(6-cloro-2-{2-oxo-2-[(3R)-piperidin-3-ilamino]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-isopropoxi-2H-indazol-5-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-6-isopropoxi-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-isopropoxi-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-isopropoxi-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-isopropoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-isopropoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclobutilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(2-{2-[4-(ciclopentilcarbonil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[3-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[2-(2-{4-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)benzoil]piperazin-1-il}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 6-bromo-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)piridin-2-carboxamida 2-(4-metoxifenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida 2-(4-fluorofenil)-N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida N-(6-metil-2-{2-oxo-2-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]etil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 6-bromo-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil] -6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-6-(trifluorometoxi)-2H-indazol-5-il}-6-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-2carboxamida 2-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida N-{6-hidroxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[6-(benciloxi)-2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il]-6-metilpiridin-2-carboxamida 6-bromo-N-{6-bromo-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{6-(benciloxi)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida 2-(azetidin-3-ilamino)-N-{2-[2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-1,3-tiazol-4-carboxamida 6-acetamido-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 6-(dimetilamino)-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)piridin-2carboxamida 6-(dimetilamino)-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 6-acetamido-N-(2-{2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il]-2-oxoetil}-6-metoxi-2H-indazol-5-il)piridin-2carboxamida 6-(dimetilamino)-N-{6-metoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-[3-(metilsulfonil)fenil] piridin-2-carboxamida N-{2-[1-(4-benzoilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-[6-cloro-2-(2-{[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]amino}-2-oxoetil)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 6-(2-hidroxipropan-2-il)-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-cloro-2-[2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-(6-cloro-2-{2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-2-oxoetil}-2H-indazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{6-metoxi-2-[2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metoxi-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida 6-(difluorometil)-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida N-{2-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-6-metoxi-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-metilpiridin-2-carboxamida N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida N-{2-[2-(1,1-dioxido-1-tia-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-2-oxoetil]-6-metoxi-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida N-{6-metoxi-2-[2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]hept-6-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida N-{6-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropoxi)-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(trifluorometil)piridin-2carboxamida 6-etil-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 6-isobutil-N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}piridin-2-carboxamida 2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-carboxilato de metilo 5-{[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]amino}-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-6-carboxilato de metilo N-{6-metoxi-2-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]-2H-indazol-5-il}-6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-carboxamida
    imagen8
  2. 13.
    Compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de linfomas, degeneración macular, endometriosis, psoriasis, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, EPOC, artritis reumatoide.
  3. 14.
    Uso de un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación
    5 de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades tumorales, enfermedades dermatológicas, enfermedades ginecológicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades oftálmicas, enfermedades neurológicas, enfermedades metabólicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y dolor.
  4. 15. Compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un
    10 medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de linfomas, degeneración macular, endometriosis, psoriasis, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, EPOC, artritis reumatoide.
  5. 16. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), como se define en una de las reivindicaciones 1 a 10, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.
  6. 17. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general (III) a partir del compuesto de la fórmula 15 general (II),
    imagen9
    en donde R14 es un resto metilo o etilo mediante reacción de Grignard con bromuro de metil-o etilmagnesio.
  7. 18. Compuestos de la fórmula general (III)
    imagen10
    20 en donde R14 es un resto metilo o etilo.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015205348A1 (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as IRAK4 inhibitors
NZ722019A (en) 2014-01-13 2022-07-01 Aurigene Discovery Tech Ltd Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3195865A1 (de) 2016-01-25 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen von irak4 inhibitoren und btk inhibitoren
UY36660A (es) 2015-04-30 2016-11-30 Bayer Pharma AG Combinaciones de inhibidores de irak4
ES2811136T3 (es) * 2015-08-04 2021-03-10 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de benzazol y métodos para obtener y usar los compuestos
WO2017108744A1 (de) * 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US10435396B2 (en) 2016-03-03 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiegesellschaft 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
EP3219329A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
EA035867B1 (ru) * 2016-04-29 2020-08-24 Байер Фарма Акциенгезельшафт Синтез индазолов
WO2017186689A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of indazoles
AU2017256659B2 (en) * 2016-04-29 2021-05-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of indazoles
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017207385A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP7004677B2 (ja) 2016-06-01 2022-01-21 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー 動物におけるアレルギー性および／または炎症性疾患の治療および予防に有用な置換インダゾール
SG11201810769QA (en) * 2016-06-01 2018-12-28 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
JP7076432B2 (ja) 2016-09-09 2022-05-27 インサイト・コーポレイション Ｈｐｋ１調節薬としてのピラゾロピリジン誘導体及びがんの治療のためのその用法
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2018060174A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018060072A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EA038164B1 (ru) 2016-11-08 2021-07-16 Бристол-Маерс Сквибб Компани 3-замещенные пропановые кислоты в качестве ингибиторов интегрина v
WO2018089355A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutane- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as alpha v integrin inhibitors
EA201991124A1 (ru) 2016-11-08 2019-10-31 ПИРРОЛЬНЫЕ АМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРИНОВ αV
KR102510858B1 (ko) 2016-11-08 2023-03-15 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민
US10745384B2 (en) 2016-11-08 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Indazole derivatives as αv integrin antagonists
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
WO2018178947A2 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
KR102687118B1 (ko) 2017-08-16 2024-07-19 벤더르빌트 유니버시티 Mglur4 알로스테릭 증강제로서의 인다졸 화합물, 조성물, 및 신경 기능장애 치료 방법
US11186549B2 (en) 2017-08-29 2021-11-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic indazoles
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
AU2018359248B2 (en) 2017-10-31 2023-06-01 Curis, Inc. Compounds and compositions for treating hematological disorders
AU2018365793A1 (en) 2017-11-07 2020-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyrazine derivatives as alpha V integrin inhibitors
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
PE20210397A1 (es) 2018-02-20 2021-03-02 Incyte Corp Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados como inhibidores hpki para tratar el cancer
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020048471A1 (zh) * 2018-09-06 2020-03-12 浙江海正药业股份有限公司 7-取代吲唑类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
ES2973117T3 (es) 2018-09-25 2024-06-18 Incyte Corp Compuestos de pirazolo[4,3-d]pirimidina como moduladores de ALK2 y/o FGFR
MX2021006154A (es) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos.
EP3889150A4 (en) * 2018-12-25 2022-02-23 Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. IRAQ INHIBITOR COMPOUND
CN111499612B (zh) * 2019-01-30 2022-12-30 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途
EP4010338A1 (en) 2019-08-06 2022-06-15 Incyte Corporation Solid forms of an hpk1 inhibitor
WO2021057785A1 (zh) * 2019-09-24 2021-04-01 上海美悦生物科技发展有限公司 一种irak抑制剂及其制备方法和用途
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
KR20220145325A (ko) 2019-12-17 2022-10-28 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak 분해제 및 이의 용도
AU2021215925A1 (en) * 2020-02-05 2022-09-08 The Rockefeller University Pyrrolo [2,3-b]pyridine-3-carboxamide compositions and methods for ameliorating hearing loss
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20220213086A1 (en) * 2020-12-25 2022-07-07 Eternity Bioscience Inc. Azole compounds as irak inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
TW202309030A (zh) 2021-05-07 2023-03-01 美商凱麥拉醫療公司 Cdk2降解劑及其用途
CN113402499B (zh) 2021-06-21 2022-05-13 上海勋和医药科技有限公司 一种亚磺酰亚胺取代的吲唑类irak4激酶抑制剂、制备方法及用途
AU2023214044A1 (en) 2022-01-31 2024-08-08 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN114716382B (zh) * 2022-05-20 2023-10-27 拓信达(启东)医药生物科技有限公司 一种抗新冠药物Ensitrelvir中间体的连续流合成工艺
CN118121595B (zh) * 2024-05-06 2024-08-16 广州市朝利良生物科技有限公司 化合物eh-p005j在制备促伤口愈合药物中的用途

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE10023492A1 (de) 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE328868T1 (de) 2000-08-21 2006-06-15 Pacific Corp Neue (thio)harnstoffverbindungen und arzneimittelkompositionen, die diese enthalten
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
CA2458533C (en) 2001-10-09 2011-01-04 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
CA2486832A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Alcon, Inc. Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma
ATE451104T1 (de) * 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
PA8594401A1 (es) 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
US20050137187A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Souers Andrew J. Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
EP1718638A4 (en) 2004-02-20 2009-04-22 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOUNDS
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7777035B2 (en) 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
CN101263121A (zh) 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
AU2007215247B2 (en) 2006-02-10 2012-12-13 Transtech Pharma, Llc Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
EP2045253A4 (en) 2006-06-29 2013-01-23 Nissan Chemical Ind Ltd alpha-amino acid derivative and pharmaceutical agent containing it as an active ingredient
WO2008030584A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin- 1 receptor-associated kinase
WO2008073461A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Wyeth Ion channel modulators
JPWO2008072634A1 (ja) 2006-12-12 2010-04-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
WO2009019167A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Merck Serono S.A. 6-amino-pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds which bind to the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor for the treatment of multiple sclerosis
WO2009058924A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
ES2907992T3 (es) 2008-02-14 2022-04-27 Lilly Co Eli Agentes novedosos de obtención de imágenes para detectar disfunciones neurológicas
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
BRPI0921687A8 (pt) 2008-11-03 2022-11-08 Syntarga Bv Composto , conjugado , uso de um composto , composição farmacêutica, processo para preparar uma composição famacêutica , método para tratar um mamífero em necessidade do mesmo ,e, método para tratar ou prevenir um tumor em um mamífero.
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
WO2011083804A1 (ja) 2010-01-06 2011-07-14 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
MX340490B (es) 2010-07-13 2016-07-11 F Hoffmann-La Roche Ag * Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
AR085183A1 (es) 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
HUE029617T2 (en) 2010-12-20 2017-03-28 Merck Serono Sa Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
WO2012097744A1 (en) 2011-01-20 2012-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
US8748432B2 (en) 2011-02-10 2014-06-10 Syngenta Participations Ag Microbiocidal pyrazole derivatives
WO2012129258A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
WO2013042137A1 (en) * 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
CA2850394C (en) 2011-10-12 2019-05-21 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EP2773207B1 (en) 2011-10-31 2018-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
CA2863259A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US9242975B2 (en) 2012-01-13 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
WO2013106641A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl- or thiadiazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
CN104169275B (zh) 2012-01-13 2017-06-09 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的三唑取代的吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3083586B1 (de) 2018-04-18
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AU2014364744A1 (en) 2016-06-30
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EA201600478A1 (ru) 2016-11-30
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MX368413B (es) 2019-10-02

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