JP7004677B2 - 動物におけるアレルギー性および/または炎症性疾患の治療および予防に有用な置換インダゾール - Google Patents
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Description
の2-置換インダゾールを開示している。2位にメチル、2-メトキシエチルおよびシクロペンチル基を有する2-置換インダゾールについての明白な記載がある(実施例1、4、および76)。実施例117により、1位にヒドロキシエチル置換基を有するインダゾール誘導体も記載されている。しかしながら、1位または2位に3-ヒドロキシ-3-メチルブチル置換基を有するインダゾール誘導体は記載されていない。
R1はC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基は非置換であるか、または同一にもしくは異なって、
ハロゲン、ヒドロキシル、非置換または一もしくは多ハロゲン置換C3~C6-シクロアルキル、またはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基
によって一もしくは多置換されており、
あるいは、R1は以下から選択される基:
であり;
R2およびR3は常に同じ定義を有し、共に水素またはC1~C6-アルキルのいずれかであり;
R4はハロゲン、シアノ、非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC1~C6-アルキル、あるいは非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC3~C6-シクロアルキルであり、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され;
R5は水素、ハロゲン、または非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1~C6-アルキルであり;
R6はO、S、SOおよびSO2の群のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、4~6個の環原子を有する非置換または一もしくは二メチル置換単環式飽和複素環であり;
R7はC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基は非置換であるか、または同一にもしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC3~C6-シクロアルキルによって一もしくは多置換されており、
あるいはR7はC3~C6-シクロアルキルであり;
R8はC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基は非置換であるか、または同一にもしくは異なって、ハロゲンによって一もしくは多置換されている)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の意味を有する:
R1がC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基が非置換であるか、または同一にもしくは異なって、フッ素、ヒドロキシルまたはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基によって一もしくは多置換されており;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはC1~C3-アルキルのいずれかであり;
R4がハロゲン、シアノまたはC1~C3-アルキルであり、ここで、C1~C3-アルキル基が非置換であるか、または同一にもしくは異なって、ハロゲンまたはヒドロキシルによって一もしくは多置換されており;
R5が水素、フッ素、塩素またはC1~C3-アルキルであり;
R6がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり;
R7がC1~C4-アルキルであり、ここで、C1~C4-アルキル基が非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはシクロプロピルによって一置換されている、または3個のフッ素原子によって置換されており;
R8が非置換C1~C4-アルキルまたは三フッ素置換C1~C4-アルキルである、
式(I)の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が好まれる。
R1がC2~C6-アルキルであり、ここで、C2~C6-アルキルが非置換であるか、または
C2~C6-アルキルが一、二もしくは三フッ素置換されているか、または
C2~C6-アルキルがヒドロキシル、R6、R7SO2もしくはR8Oによって一置換されている、
あるいはR1がオキセタニル置換C1~C3-アルキルであり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルのいずれかであり;
R4が非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1~C3-アルキル基、または1個のヒドロキシル基によって置換されたC1~C3-アルキル基、または1個のヒドロキシル基および3個のフッ素原子によって置換されたC1~C3-アルキル基であり;
R5が水素、フッ素またはC1~C3-アルキルであり;
R7がC1~C3-アルキルであり;
R8がC1~C4-アルキルであり、ここで、C1~C4-アルキル基が非置換であるか、または一、二もしくは三フッ素置換されている、
式(I)の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物がさらに好まれる。
R1がヒドロキシルもしくはC1~C3-アルコキシもしくはトリフルオロメトキシもしくは2,2,2-トリフルオロエトキシもしくはトリフルオロメチルによって置換されたC2~C5-アルキル基であるか、または
メチル-SO2-置換C2~C4-アルキル基であるか、または
オキセタン-3-イル-置換C1~C2-アルキル基であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルであり;
R4がメチル、エチル、トリフルオロ-C1~C3-アルキル、ジフルオロ-C1~C3-アルキル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロパン-2-イルおよび2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルであり;
R5が水素、フッ素またはメチルである、
一般式(I)の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物も特に好まれる。
R1が4,4,4-トリフルオロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-ヒドロキシブチル、3-メトキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-トリフルオロメトキシプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-(メチルスルホニル)エチルまたは3-(メチルスルホニル)プロピルであり;
R2およびR3が共にメチルまたは水素であり、
R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R5が水素またはフッ素である、
化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物が極めて特に好まれる。
R1が3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-(メチルスルホニル)プロピルまたは2-(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R5が水素である、
化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物も極めて特に好まれる。
R1が3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-(メチルスルホニル)プロピルまたは2-(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がメチルであり、
R5がフッ素であり、R5がR4に対してオルト位にある、
化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物もさらに特に好まれる。
1)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
2)N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
3)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-メトキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
4)N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
5)N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
6)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
7)N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-6-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
8)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(オキセタン-3-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
9)N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(オキセタン-3-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
10)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
11)N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
12)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
13)6-(ジフルオロメチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
14)6-(ジフルオロメチル)-N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2H-インダゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
15)6-(ジフルオロメチル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
16)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
17)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
18)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
19)5-フルオロ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2-カルボキサミド
20)N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2-カルボキサミド
21)6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
22)N-{2-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド、
を提供する。
R1は4,4,4-トリフルオロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-メトキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-トリフルオロメトキシプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-(メチルスルホニル)エチル、3-(メチルスルホニル)プロピルまたは2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチルであり;
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5は水素またはフッ素である)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物を提供する。
メチル5-{[(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレートおよび
メチル2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
が特に好まれる。
R1は4,4,4-トリフルオロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-メトキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-トリフルオロメトキシプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-(メチルスルホニル)エチル、3-(メチルスルホニル)プロピルまたは2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチルであり;
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5は水素またはフッ素である)
から、炭酸カリウムの存在下での(II)と適切に置換されたハロゲン化アルキルまたはアルキル4-メチルベンゼンスルホネートとの反応によって調製することができる。
R1は4,4,4-トリフルオロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-ヒドロキシブチル、3-メトキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-トリフルオロメトキシプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-(メチルスルホニル)プロピル 2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチルであり;
R2およびR3はメチルであり;
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5は水素またはフッ素である)
から、メチルマグネシウムブロミドとのグリニャール反応によって調製することができる。
肺障害を治療するための物質、例えばβ-2-交感神経模倣薬(例えば、サルブタモール)、抗コリン薬(例えば、グリコピロニウム)、メチルキサンチン(例えばテオフィリン)、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカスト)、PDE-4(ホスホジエステラーゼ4型)阻害剤(例えば、ロフルミラスト)、メトトレキサート、IgE抗体、アザチオプリンおよびシクロホスファミド、コルチゾール含有製剤;非ステロイド性抗炎症物質(NSAID)などの骨関節炎を治療するための物質。言及される2つの療法に加えて、リウマチ障害、例えば関節リウマチ、脊椎関節炎および若年性突発性関節炎のために、メトトレキサートおよびB細胞用の生物製剤およびT細胞療法(例えば、リツキシマブ、アバタセプト)を挙げるべきである。神経栄養物質、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル)、MAO(モノアミノオキシダーゼ)阻害剤(例えば、セレギリン)、インターフェロンおよび抗痙攣薬(例えば、ガバペンチン);心血管障害を治療するための有効成分、例えばβ遮断薬(例えば、メトプロロール)、ACE阻害剤(例えば、ベナゼプリル)、アンジオテンシン受容体遮断薬(例えば、ロサルタン、バルサルタン)、利尿薬(例えば、ヒドロクロロチアジド)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピン)、スタチン(例えば、シンバスタチン、フルバスタチン);抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリニド(例えば、ナテグリニド)、DPP-4(ジペプチジルペプチダーゼ-4)阻害剤(例えば、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン)、SGLT2(ナトリウム/グルコース共輸送体2)阻害剤/グリフロジン(例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン)、インクレチン模倣薬(ホルモングルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)アナログ/アゴニスト)(例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース)およびスルホニルウレア(例えば、グリベンクラミド、トルブタミド)、インスリン増感剤(例えば、ピオグリタゾン)およびインスリン療法(例えば、NPHインスリン、インスリンリスプロ)慢性炎症性腸疾患を治療するための有効成分(メサラジン、スルファラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリンまたはメトトレキサートなど)、プロバイオティクス細菌(Mutaflor、VSL#3(登録商標)、ラクトバチルスGG(Lactobacillus GG)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus L.acidophilus)、カゼイ菌(L.casei)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)35624、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus fecium)SF68、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、大腸菌(Escherichia coli)Nissle 1917)、抗生物質(例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾールなど)、止瀉薬(例えば、ロペラミドまたはレキサチブ(ビサコジル)など)。エリテマトーデスを治療するための免疫抑制剤(グルココルチコイドなど)および非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、コルチゾン、クロロキン、シクロスポリン、アザチオプリン、ベリムマブ、リツキシマブ、シクロホスファミド。皮膚科学的障害のための、ビタミンD3類似体、例えばカルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオール、サリチル酸、尿素、シクロスポリン、メトトレキサート、エファリズマブ。
本化合物の調製を以下の合成スキームによって説明する。
場合によっては、本化合物ならびにその前駆体および/または中間体をLC-MSによって分析した。
機器:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%のギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0~1.6分1~99%B、1.6~2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210~400nm;MS ESI+、ESI-、スキャン範囲160~1000m/z;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%のアンモニア(32%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0~1.6分1~99%B、1.6~2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210~400nm;MS ESI+、ESI-、スキャン範囲160~1000m/z;ELSD。
機器:Agilent 1290 Infinity LC;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.05体積%のギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%のギ酸;勾配:0~1.7分2~90%B、1.7~2.0分90%B;流量1.2ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:190~390nm;MS:Agilent TOF 6230。
機器:Waters Acquity;カラム:Kinetex(Phenomenex)、50×2mm;溶離液A:水+0.05体積%のギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%のギ酸;勾配:0~1.9分1~99%B、1.9~2.1分99%B;流量1.5ml/分;温度:60℃;注入:0.5μl;DADスキャン:200~400nm。
中間体V2-1
メチル6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=0.76分(UV検出器:TIC)、質量実測値195.00。
カリウム6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=0.47分(UV検出器:TIC)、質量実測値181.00。
メチル5-ニトロ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A2):Rt=0.75分
MS (ESIpos):m/z = 222(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.87 (s, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 13.98 (br. s., 1 H).
メチル5-アミノ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.85 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 12.84 (br. s., 1 H).
メチル5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.16分
MS (ESIpos):m/z = 365 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (s, 1 H).
メチル5-({[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート
1H-NMR (first product fraction, 300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.99 (s, 3H), 7.09 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.21 - 8.40 (m, 4H), 9.14 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 13.44 (s, 1H).
メチル5-({[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.00分(UV検出器:TIC Smooth)、質量実測値354.00。
1H-NMR (500MHz,DMSO-d6):δ [ppm] = 1.63 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 5.37(s ,1H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.23(s, 1H),8.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.79 (s, 1H), 13.41 (br.s., 1H).
メチル2-(オキセタン-3-イルメチル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.24分
MS (ESIpos):m/z = 435(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.49 (t, 2 H), 4.68 (dd, 2 H), 4.81 (d, 2 H), 8.20 (dd, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H), 8.43 - 8.49 (m, 2 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 12.53 (s, 1 H).
メチル2-(2-メトキシエチル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.24分
MS (ESIpos):m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.24 (s, 3 H), 3.86 (t, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.65 (t, 2 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 12.53 (s, 1 H).
メチル2-(3-メトキシプロピル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.29分
MS (ESIpos):m/z = 437 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.17 (quin, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.53 (t, 2 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H).
メチル2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
調製方法1
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.21分(UV検出器:TIC)、質量実測値450.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.16 (s, 6 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.51 - 4.60 (m, 3 H) 8.20 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.45 (s, 2 H) 8.55 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 12.52 (s, 1 H)
メチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(中間体7-1)1.95g(7.03mmol)を最初にTHF30mlに装入した。6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸1.48g(7.73mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート2.71g(8.44mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン1.47ml(8.44mmol)を添加し、混合物を25℃で20.5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル勾配)によって分離した。標記化合物2.79gが得られた。
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.23分(UV検出器:TIC)、質量実測値450.00。
メチル2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.58分
MS (ESIpos):m/z = 523(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.18 - -0.13 (m, 6 H), 0.74 (s, 9 H), 3.96 (s, 3 H), 4.08 (t, 2 H), 4.57 (t, 2 H), 8.15 - 8.25 (m, 1 H), 8.32 - 8.43 (m, 1 H), 8.43 - 8.52 (m, 3 H), 9.07 (s, 1 H), 12.53 (s, 1 H).
メチル2-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.63分
MS (ESIpos):m/z = 537(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.02 - 0.06 (m, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 2.14 (quin, 2 H), 3.62 (t, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.54 (t, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.43 - 8.48 (m, 3 H), 8.49 - 8.53 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
メチル5-({[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.26分(UV検出器:TIC)、質量実測値464.17。
メチル5-{[(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.20分(UV検出器:TIC)、質量実測値414.00。
メチル2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.14分(UV検出器:TIC)、質量実測値396.00。
メチル2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル]-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.39分(UV検出器:TIC)、質量実測値504.12。
メチル5-({[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.15分(UV検出器:TIC)、質量実測値432.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.17 (s, 6H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.52 - 4.60 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.28 - 8.38 (m, 2H), 8.44-8.47 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
6-(ジフルオロメチル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
メチル2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-ニトロ-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=0.93分(UV検出器:TIC)、質量実測値307.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
メチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
UPLC-MS(方法A1):Rt=0.67分(UV検出器:TIC)、質量実測値277.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.39 - 4.51 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
実施例1
N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.08分
MS (ESIpos):m/z = 423 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.62 (s, 6 H), 3.22 (s, 3 H), 3.82 (t, 2 H), 4.55 (t, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d1 H), 8.29 - 8.42 (m, 2 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H)
N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=0.99分
MS (ESIpos):m/z = 394 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.23 (s, 3 H), 3.83 (t, 2 H), 4.56 (t, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 5.77 (t, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.33 - 8.41 (m, 2 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H)
N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-メトキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.13分
MS (ESIpos):m/z = 437 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.62 (s, 6 H), 2.14 (quin, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.31 - 8.40 (m, 2 H), 8.43 - 8.48 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H).
N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.14 (quin, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.29 (t, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 4.68 (d, 2 H), 5.77 (t, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.32 - 8.48 (m, 3 H), 8.51 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H).
N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
段階A:
N-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミドの調製
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.51分
MS (ESIpos):m/z = 523(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.17 - -0.09 (m, 6 H), 0.78 (s, 9 H), 1.62 (s, 6 H), 4.04 (t, 2 H), 4.47 (t, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 12.38 (s, 1 H).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):d [ppm] = 1.62 (s, 6H), 3.86 (q, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.95 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
UPLC-MS(方法A2):Rt=0.97分(UV検出器:TIC)、質量実測値408.00。
N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
段階A:
N-[2-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミドの調製
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.58分
MS (ESIpos):m/z = 537(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 0.02 - 0.05 (m, 6 H), 0.84 - 0.91 (m, 9 H), 1.62 (s, 6 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 3.55 - 3.62 (m, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.33 - 8.42 (m, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.00分
MS (ESIpos):m/z = 423 (M+H)+
1H NMR selected signals (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.61 (s), 2.00 - 2.12 (m), 3.38 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 4.62 (br. s., 1 H), 5.93 (br. s., 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 2 H), 8.43 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 12.30 (br. s., 1 H).
N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-6-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
段階A:
N-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-6-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.44分
MS (ESIpos):m/z = 495(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.16 - -0.12 (m, 6 H), 0.75 - 0.79 (m, 9 H), 4.05 (t, 2 H), 4.48 (t, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 5.75 - 5.77 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H), 8.38 (t, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H).
UPLC-MS(方法A2):Rt=0.87分
MS (ESIpos):m/z = 381 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.87 (q, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 5.70 - 5.81 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.11 - 8.23 (m, 1 H), 8.31 - 8.42 (m, 2 H), 8.43 - 8.49 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H).
N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(オキセタン-3-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.03分
MS (ESIpos):m/z = 435 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.62 (s, 6 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.66 (dd, 2 H), 4.72 (d, 2 H), 5.94 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.33 - 8.42 (m, 2 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H).
N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(オキセタン-3-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=0.94分
MS (ESIpos):m/z = 407 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.55 (s, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.61 - 4.77 (m, 6 H), 7.57 (s, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.33 - 8.49 (m, 3 H), 8.51 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H).
N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.02分
MS (ESIpos):m/z = 485 (M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 2.26 - 2.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 - 8.48 (m, 3H), 8.73 (s, 1H), 12.37 (s, 1H).
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
メチル2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(中間体4-4)705mg(1.57mmol)を最初にTHF10mlに装入し、氷水冷却浴中で冷却した。3Mメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中)2.6ml(5.0当量)を添加し、混合物を氷浴で1時間および室温で4.5時間冷却しながら撹拌したままにした。さらに1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を添加し、混合物を室温で20.5時間撹拌したままにした。さらに1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を再度添加し、混合物を室温で22時間撹拌したままにした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混和し、撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより、残渣790mgが得られ、これを分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物234mgおよび生成物画分164mgが得られ、これをジエチルエーテルで撹拌した。吸引濾過し、引き続いて乾燥させた後、標記化合物さらに146mgが得られた。
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.10分(UV検出器:TIC)、質量実測値450.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.42 - 4.55 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32 - 8.39 (m, 2H), 8.41 - 8.47 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド(中間体5-1)500mg(1.37mmol)、炭酸カリウム569mgおよびヨウ化カリウム114mgのDMF5ml中混合物を室温で15分間撹拌した。4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール344mg(1.5当量)を添加し、混合物を2時間100℃に加熱した。さらに0.5当量の4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オールを添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水と混和し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。これにより、生成物画分100mgが得られ、これをジエチルエーテルで撹拌した。固体を濾過し、乾燥させた。標記化合物60mgが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6 H), 1.61 (s, 6H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 4.43 - 4.52 (m, 3 H) 5.94 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.15 (dd, 1H) 8.33 - 8.40 (m, 2 H), 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H)
N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC(方法A2):Rt=1.01分;
MS (ESIpos):m/z = 471 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
6-(ジフルオロメチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
6-(ジフルオロメチル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド(中間体5-2の粗生成物)250mg、ヨウ化カリウム144mgおよび炭酸カリウム239mgのDMF2.5ml中混合物を、室温で15分間撹拌した。4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オール145mg(0.87mmol)を添加し、混合物を110℃で3時間撹拌し、4-ブロモ-2-メチルブタン-2-オールさらに96mgを添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。標記化合物61mgが得られた。
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.00分(UV検出器:TIC)、質量実測値432.00。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 4.41 - 4.55 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 8.24 - 8.38 (m, 3H), 8.71 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
実施例11(調製方法1)の調製と同様に、メチル5-({[6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート(中間体4-11)3.00gを3Mメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中)と反応させた。粗生成物をジエチルエーテルで撹拌し、引き続いて分取HPLCによって精製した後、標記化合物1.37gが得られた。
6-(ジフルオロメチル)-N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2H-インダゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.65 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.85 (t, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
6-(ジフルオロメチル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
段階A:
N-[2-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(ジフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミドの調製
UPLC-MS(方法A1):Rt=0.92分(UV検出器:TIC)、質量実測値404.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.64 (s, 6H), 2.05 (quin, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 3H), 8.73 (s, 1H), 12.50 (s, 1H).
N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.27分(UV検出器:TIC)、質量実測値474.15。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.62 (s, 6H), 2.10 - 2.33 (m), 4.49 (t, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.13 - 8.18 (m, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 2H), 8.41 - 8.47 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.26分(UV検出器:TIC)、質量実測値490.14。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, selected signals):δ [ppm]= 1.61 (s, 6H), 1.84 (d, 1H), 2.32 (quint., 2H), 4.08 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A1):Rt=1.25分(UV検出器:TIC)、質量実測値504.16。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.63 (s, 6H), 2.20(quin, 2H), 3.58(t, 2H),4.05(q, 2H), 4.47(t, 2H),5.94(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.45(d, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.36 (s,1H).
5-フルオロ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.03分(UV検出器:TIC)、質量実測値414.21。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 2.55 - 2.59 (m, 3H), 4.42 - 4.50 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=0.97分(UV検出器:TIC)、質量実測値396.22。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.00 - 2.08 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.41 - 4.59 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).
6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
UPLC-MS(方法A2):Rt=1.15分(UV検出器:TIC)、質量実測値464.20。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.56 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.07 - 2.34 (m, 4H), 4.49 (t, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
N-{2-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.18 - 0.22 (m, 2H), 0.48 - 0.52 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 2.08 (t, 2H), 4.54 - 4.60 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
IRAK4キナーゼアッセイ
本物質のIRAK4阻害活性を、以下に記載されるIRAK4 TR-FRETアッセイ(TR-FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)で測定した。
この試験は、物質を、THP-1細胞(ヒト単球急性白血病細胞株)におけるTNF-α(腫瘍壊死因子アルファ)の分泌を阻害する能力について試験するのに適している。TNF-αは炎症過程に関与するサイトカインである。この試験では、TNF-α分泌を細菌性リポ多糖(LPS)とのインキュベーションによって誘因する。
ヒトPBMCにおける誘導されたサイトカイン産生に対する一般式(I)の本化合物の効果を調べた。ここで、サイトカイン産生を、LPS、IRAK4媒介シグナル経路の活性化をもたらすTLR4リガンドによって誘導した。
TH-17細胞の産生に必須の役割を果たす炎症性サイトカインIL-23の誘導産生に対する一般式(I)の本化合物の効果を、ヒトDCで調べた。TH-17細胞は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ベクテレフ病(強直性脊椎炎)または多発性硬化症などの障害の発病において重要な役割を果たすと言われている(Lubberts、Nat.Rev 2015;Marinoniら、Auto.Immun.Highlights、2014;Isailovicら、J.Autoimmun.、2015;Staschkeら、J Immunol.、2009)。IL-23産生に対する本化合物の効果を検出するために、完全培地(VLE(極低エンドトキシン)RPMI 1640[Biochrom AG、カタログ番号FG1415]、10%ウシ胎児血清(FBS)[Gibco、カタログ番号10493-106];50μM β-メルカプトエタノール[Gibco、カタログ番号31350]、50U/mlペニシリンおよびストレプトマイシン[Gibco、カタログ番号15140-114])中のヒト初代単球(成長因子(組換えヒトGM-CSF[PeproTech、カタログ番号300-03]およびIL-4[PeproTech、カタログ番号200-04]を添加して、磁気分離[Miltenyi Biotech、Monocyte Isolation Kit、カタログ番号130-091-153]を用いてヒトPBMCから単離した)を6日間にわたって培養物中で分化させてDCを得た。DCを収穫した後、これらを完全培地に再懸濁し、96ウェルプレート(Costar、カタログ番号3599)に2×105個細胞/ウェルの細胞密度で蒔いた。本化合物を一定体積の100%DMSOへの連続希釈に供し、10μM~1nMの範囲の9つの異なる濃度でアッセイに使用した。ここでは、使用した9つの濃度の各々について、存在するDMSO濃度が常に0.1%DMSOであることを保証した。DCと本化合物の30分間のプレインキュベーションをした。その後、DCを、インキュベーター(37℃、95%rH、5%CO2)中で24時間、共にIRAK4媒介性シグナル伝達経路の活性化をもたらす10ng/mlのLPS(Sigma、大腸菌(Escherichia coli)血清型0127:B8、カタログ番号L3129)(TLR4リガンド)および2.5μg/mlのTLR7/8リガンドR848(Invivogen、カタログ番号tlrl-r848-5)の添加によって、IL-23を産生するように刺激した。24時間のこのインキュベーション時間の後、上清を収穫し、市販のhIL-23 ELISA(eBiosciences、カタログ番号88-7237-88)を用いて分析した(これは製造業者の指示に従って行った)。ヒトDCにおけるIL-23の阻害の結果を、図1において実施例化合物12について例として示す。
この試験の助けを借りて、全身性エリテマトーデスの発病における重要なサイトカインである(Mathianら、Arthritis Rheum、2009;Crow M.K.、Rheum Dis Clin N Am、2010)ヒトpDC中のIFNα(インターフェロン-α)の産生に対する一般式(I)の化合物の効果を試験することができる。この目的のために、上記のように、ヒトPBMCを全血から単離し、市販の細胞分離キット(Miltenyi Biotech、Plasmacytoid Dendritic Cell Isolation Kit II、カタログ番号130-097-415)を用いて、形質細胞様DC(pDC)をそこから単離した。得られたpDCを、完全培地(10%FBS[Gibco、カタログ番号10493-106]および50Uペニシリン/ストレプトマイシン[Gibco、カタログ番号15140-114]を補足したRPMI1640+GlutaMax[Gibco、カタログ番号61870-010])に懸濁し、96ウェルマイクロタイタープレート(Costar、カタログ番号3599)に5×104個細胞/ウェルの細胞密度で蒔いた。本化合物を一定体積の100%DMSOへの連続希釈に供し、10μM~1nMの範囲の9つの異なる濃度でアッセイに使用した。試験した9つの濃度の各々について、存在するDMSO濃度が常に0.1%DMSOであることを保証した。pDCと本化合物の30分間のプレインキュベーションをした。pDCを、TLR7/8リガンド(イミキモド、R837、Invivogen、カタログ番号tlrl-imq)またはTLR9リガンド(CPG-A、ODN2216、Invivogen、カタログ番号tlrl-2216-1)で刺激し、これがIRAK4媒介シグナル伝達経路の活性化につながった。24時間のインキュベーション後、細胞培養上清を取り出し、市販のヒトIFNαELISA(IFNαマルチサブタイプELISAキット、pbl Assay Science、カタログ番号41105-1)によって分析した。ヒト形質細胞様DCにおけるIFNαの阻害の結果を、図2において実施例化合物12について例として示す。
一般式(I)の本化合物を、インビボTLR媒介炎症のモデルでそのインビボ有効性について調べた。LPS媒介炎症モデルを使用したので、この機構モデルは、特に、本化合物のTLR4媒介障害に対する潜在的な効果を示す。このモデルでは、雌Balb/cマウス(約8週齢;Charles River Laboratories、ドイツ)をそれぞれ5匹の動物の群に分けた。対照群を、物質を溶解したビヒクル(物質ビヒクル)およびLPSを溶解したビヒクルでも処置した。基質処置群と同様に、陽性対照群にも各場合で0.2mgのLPS/kg体重(Sigma、カタログ番号L4391)(大腸菌(E. coli)0111:B4のリポ多糖)を腹腔内(i.p.)投与した。さらに、陽性対照群を上記物質ビヒクルで処置した。物質を、LPSの投与による炎症の誘発16時間前に経口投与した。本化合物の炎症に対する効果を調べるため、血液試料を1.5時間後に動物から採取した。血漿中の特定のサイトカインの濃度を、製造業者の指示に従って、Mouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit(MSD、カタログ番号K15012B)を用いて測定した。IRAK4阻害剤は、TLR媒介炎症モデルにおいて有効である。図3は、LPS誘発濃度と比べて実施例化合物11の投与によって用量依存的様式で減少した血漿中のTNF-αの量を示している。
IL-1β媒介障害における一般式(I)の本化合物の潜在的な有効性を評価するために、IL-1βを雌Balb/cマウス(約8週齢、Charles River Laboratories、ドイツ)に腹腔内投与し、本化合物のIL-1β媒介サイトカイン分泌に対する効果を調べた。各群に5匹の動物が存在した。対照群を、物質を溶解するために使用したビヒクルおよびIL-1βで処置した。物質処置群および陽性対照群に、それぞれ90μgのIL-1β/kg体重(R&D、カタログ番号401-ML/CF)を腹腔内投与した。陽性対照群の物質またはそのビヒクルは、IL-1βの投与6時間前に投与した。IL-1βの投与2時間後に、製造業者の指示にしたがってMouse ProInflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit(MSD、カタログ番号K15012B)を用いて血液から単離した血漿中のTNF-αを測定した。IL-1βの投与により、TNF-α血漿濃度上昇がもたらされ、これが実施例化合物11および12による処置によって阻害された。これは図4に示される。
一般式(I)の本化合物の抗炎症活性を決定するために、これらを関節炎モデルにおいてインビボ有効性について調べた。この目的のために、雄Lewisラット(約100~125g、Charles River Laboratories、ドイツ)に、0日目に、それぞれ完全フロイントアジュバント(CFA)溶液(不完全フロイントアジュバント[Difco Lab、カタログ番号263910]に溶解した結核菌(M.tuberculosis)H37Ra[Difo Lab、カタログ番号231141])100μlを尾根に皮下投与した。各群にn=8匹のラットが存在した。健常対照群と疾患対照群の両方をこの試験に含めた。各対照群に、試験物質のビヒクルのみによる経口処置を与えた。異なる投与量の試験物質による処置を、予防的に、すなわち0日目から始めて、経口投与によって行った。0日目に、動物の開始状態を、疾患活性スコア(ポイントシステムに基づく関節炎の重症度の評価)に関してさらに決定した。ここでは、関節の炎症の程度に応じて、両後脚についての関節腫脹を含む紅斑の存在について0~4のポイントを与え(0=なし;1=わずか;2=中等度;3=明確;4=重度)、合計した。化合物の抗炎症有効性を決定するために、動物の疾患活性を、動物が関節炎の徴候を最初に示す8日目から開始し、その後週に3回、終了(20日目)まで疾患活性スコアリングによってスコア化した。統計分析は、一元配置分散分析(ANOVA)を用いて、多重比較分析(Dunnett検定)による対照群との比較によって行った。
一般式(I)の本化合物の抗炎症効果をさらなるマウス関節炎モデルで調べた。この目的のために、雌Balb/cマウス(約9週齢、Charles River Laboratories、Kingston、カナダ)に、0日目に、コラーゲン抗体カクテル(10mg/ml;ArthritoMab、MD Bioproducts)200μlを、尾静脈にそれぞれ静脈内注射した(試験に含まれる健康な対照群を除く)。次いで、6日目に、これらのマウスにそれぞれLPS200μlのさらなる腹腔内注射を受けさせた。各群にn=10匹のマウスが存在した。健常対照群と疾患対照群の両方をこの試験に含めた。各対照群に、試験物質のビヒクルのみによる経口処置を与えた。異なる投与量の試験物質による処置を、予防的に、すなわち0日目から始めて、経口投与によって行った。実験の経過で、4本の足全ての疾患活性スコアについてのポイント付与システムに基づいて、疾患の程度をスコア化した。このポイントの付与では、健康な足にはポイントが与えられないのに対して、以下に説明されるように、つま先から中足関節部を通って足首関節までに生じた関節炎症の具体的な程度について、各場合で1[例えば、1つまたは複数のつま先の軽度の炎症]~4[足全体にわたって広がる重度の炎症]のポイントが与えられる:
・0=正常
・1=足根骨または足首またはつま先に限定される紅斑および軽度の腫脹
・2=足首から中足骨まで広がる紅斑および軽度の腫脹(2つの部分)
・3=足首から中足骨関節まで広がる紅斑および中等度の腫脹
・4=中足骨、足およびつま先を含む紅斑および重度の腫脹
実験的にNASHを誘発するために、ストレプトゾトシン200μg(STZ;Sigma-Aldrich、米国)をそれぞれ、45匹の雄の2日齢C57BL/6マウスに皮下注射する。4週齢から始めて、これらの動物に、高脂肪食(HFD;57kcal%脂肪、CLEA、日本製の#HFD32)を自由に与えた。6週齢で、動物を3群に無作為化する(1群あたり15匹の動物)。群の1つはいかなる処置も受けず、他の2つの群は、ビヒクルまたは試験物質のいずれかで4週間にわたって毎日経口処置される。4週間の処置の後、麻酔下で全ての動物を無痛で屠殺し、肝臓を取り出し、ブアン固定液に組織学的試験のために固定する(H.Denk、「Fixierung histologischer Praparate」 [Fixing of Histological Preparations]、P.Bock(編):「Romeis Mikroskopische Technik」[Romei’s Microscopy Techniques]、Urban & Schwarzenberg、Munich-Vienna-Baltimore 1989、第17版、97頁、ISBN3-541-11227-1)。その後、肝臓試料をパラフィンに包埋し、厚さ5μmのパラフィン切片を作製する。各肝臓の組織学的切片を、a)ヘマトキシリン-エオシン(HC)により、NAFLD活性スコア(NAS)の測定用に、およびb)Picro-Sirius red(Waldeck、ドイツ)により、肝線維症の測定用に染色する。NAFLD活性スコアは、D.E.Kleinerら、Hepatology 41(2005)、1313~1321(表1)によって推奨される基準に基づいて、ヘマトキシリン-エオシン切片において決定する。線維化領域の組織学的定量化のために、200倍の顕微鏡拡大下で各切片について5枚のデジタル写真(DFC280; Leica、ドイツ)を撮影し、ImageJ Software(National Health of Health、米国)を用いて線維症の割合を決定する。
30匹の雄の8週齢db/dbマウスを使用する。このモデルは、肥満、インスリン抵抗性および2型糖尿病のためのよく受け入れられるモデルである(Aileen JF King;The use of animal models in diabetes research;British Journal of Pharmacology 166(2012)、877~894)。実験の間、動物に標準食(RM1(E)801492、SDS)および水道水を自由に与える。動物を3群に無作為化し(1群あたり10匹)、試験物質で6週間にわたって経口処置する。試験期間中、異なる時点(処置開始前、処置開始3週間後および処置終了2日前)で動物から血液を採取して、インスリン感受性パラメータ(例えば、HbA1c、グルコース含量、インスリン含量)を決定する。さらに、インスリン感受性を決定するためのパラメータとしてのOGTT(経口ブドウ糖負荷試験)を、処置開始1日前および処置終了2日後に行う。さらに、HOMA-IR指数(空腹時インスリンレベル(mU/l)*空腹時グルコースレベル(mmol/l)/22.5)を計算する。
一般式(I)の本化合物の抗腫瘍活性を、マウス異種移植モデルで試験する。この目的のために、雌C.B-17 SCIDマウスに、ヒトB細胞リンパ腫細胞株、例えばTMD-8を皮下移植する。20~30mm2の平均腫瘍サイズで、本化合物を用いて経口単独療法的処置を開始する、または本化合物を標準療法と組み合わせてそれぞれ経口投与する。しかしながら、動物を予め無作為化する。未処置対照群が大きな腫瘍を有したらすぐに処置を終了する。腫瘍サイズおよび体重を1週間に3回測定する。体重の減少は、処置関連毒性の尺度である(10%超=重大、回復までの処置中止、20%超=毒性、終了)。腫瘍面積を、電子キャリパーゲージ[長さ(mm)×幅(mm)]によって検出する。試験の終わりに、腫瘍重量も測定する。抗腫瘍効力は、処置対対照の腫瘍重量の比(T/C)[x日目の処置群の腫瘍重量/x日目の対照群の腫瘍重量]または処置対対照の腫瘍面積の比[x日目の処置群の腫瘍面積/x日目の対照群の腫瘍面積]を定義するものである。0.5より大きいT/Cを有する化合物を活性(有効)と定義する。統計分析は、一元配置(ANOVA)を用いて、ペア対ペア(pair-by-pair)比較分析(Dunnett検定)による対照群との比較によって行う。
イヌIRAK4に対する本化合物のIRAK4阻害活性を、以下に記載されるIrak4 TR-FRETアッセイ(TR-FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)で測定した。
イヌPBMCにおける誘導されたサイトカイン産生に対する一般式(I)の本化合物の効果を調べた。ここで、サイトカイン産生を、LPS、IRAK4媒介シグナル経路の活性化をもたらすTLR4リガンドによって誘導した。
ウシPBMCにおける誘導されたサイトカイン産生に対する一般式(I)の本化合物の効果を調べた。ここで、サイトカイン産生を、LPS、IRAK4媒介シグナル経路の活性化をもたらすTLR4リガンドによって誘導した。
さらなる例として、ブタPBMCにおける誘導されたサイトカイン産生に対する一般式(I)の本化合物の効果を調べた。ここで、サイトカイン産生を、LPS、IRAK4媒介シグナル経路の活性化をもたらすTLR4リガンドによって誘導した。
一般式(I)の本化合物の潜在的な抗アレルギー/抗炎症有効性を評価するために、ハウスダストダニ(HDM)感作ビーグル犬のモデルを使用した。そこでは、HDM感作が、約2週間の時間間隔の、HDM抗原(10μg、Greer Laboratories、Lenoir、NC、米国)およびアジュバントとしてのAlhydrogel(登録商標)(0.2mL、InvivoGen、San Diego、CA921221、米国)の一連の皮下注射からなっていた。感作工程を監視し、皮内皮膚試験によって確認した。いったんイヌが最後の感作から1ヶ月離れたHDM皮膚皮内試験に陽性となったら、HDM抗原(135μg)を、後脚の内部の成ビーグル犬の皮膚に局所施用および刺入し(2mm長のマイクロニードル)、アレルギー性皮膚炎の徴候、例えば紅斑および浮腫に対する本化合物の効果を調べた。各4匹の動物の2つの群:1プラセボ対照群および実施例化合物12で処置した1群があった。対照群をマイクロセルロースを含むゼラチンカプセルで経口処置した一方、実施例化合物12で処置した群は、実施例化合物12およびマイクロセルロースを含むゼラチンカプセルで経口処置した。実施例化合物12またはプラセボの投与は、HDM抗原投与の5日前に開始し、投与の2日後まで続けた。処置頻度は、実施例化合物12の場合、10mg/kg体重の用量で1日1回とした。抗原投与30分後に開始し、48時間異なる時点で、紅斑および浮腫を、2群でVAS(視覚的アナログスケール)を用いて評価した。血漿試料を分析して、臨床評価との関係で化合物への曝露を決定した。浮腫および紅斑は、実施例化合物12による処置後に有意に減少した。これは、表4および表5ならびに図11および図12によって示される。
一般式(I)の本化合物の潜在的な鎮痒効果を評価するために、ノミアレルギー性皮膚炎(FAD)のモデルを使用した。FADの病歴を有する成犬のみを試験に登録した。この試験の生前段階は、掻痒誘発期(2週間)、引き続いて処置期(2週間)の2つの段階からなっていた。両方の試験段階の間、イヌを、1週間に2回、ネコノミ(Ctenocephalides fleas)に感染させた(100匹ノミ/イヌによる初回攻撃、その後全て30匹ノミ/イヌによる攻撃)。各12匹の動物の2つの群:1プラセボ対照群および実施例化合物12で処置した1群があった。対照群をマイクロセルロースを含むゼラチンカプセルで経口処置した一方、実施例化合物12で処置した群は、実施例化合物12およびマイクロセルロースを含むゼラチンカプセルで経口処置した。処置頻度は、実施例化合物12の場合、20mg/kg体重の用量で1日1回とした。処置1日後に開始して、3日毎に、イヌを4時間記録し、掻痒行動に費やされた時間を、ひっかき、舐め、噛み付きに費やされた秒として決定した。血漿試料を分析して、臨床評価との関係で化合物への曝露を決定した。実施例化合物12による処置の10日後に掻痒が実質的に減少した。これは表6および図13に示される。
Claims (19)
- イヌ、ネコ、ウシ、及びブタからなる群から選択される動物におけるアレルギー性および/または炎症性疾患の治療および/または予防に使用するための医薬組成物であって、一般式(I)の化合物
R1はC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基は非置換であるか、または同一にもしくは異なって、
ハロゲン、ヒドロキシル、非置換または一もしくは多ハロゲン置換C3~C6-シクロアルキル、またはR6、R7SO2、R7SOもしくはR8O基
によって一もしくは多置換されており、
あるいは、R1は以下から選択される基:
であり;
R2およびR3は常に同じ定義を有し、共に水素またはC1~C6-アルキルのいずれかであり;
R4はハロゲン、シアノ、非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC1~C6-アルキル、あるいは非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC3~C6-シクロアルキルであり、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され;
R5は水素、ハロゲン、または非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1~C6-アルキルであり;
R6はO、S、SOおよびSO2の群からのヘテロ原子またはヘテロ基を含む、4~6個の環原子を有する非置換または一もしくは二メチル置換単環式飽和複素環であり;
R7はC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基は非置換であるか、または同一にもしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC3~C6-シクロアルキルによって一もしくは多置換されており、
あるいはR7はC3~C6-シクロアルキルであり;
R8はC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基は非置換であるか、または同一にもしくは異なって、ハロゲンによって一もしくは多置換されている)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物
からなる群から選択される化合物を含む、医薬組成物。 - 一般式(I)において、R1がC1~C6-アルキルであり、ここで、C1~C6-アルキル基が非置換であるか、または同一にもしくは異なって、フッ素、ヒドロキシルまたはR6、R7SO2、R7SOもしくはR8O基によって一もしくは多置換されており;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはC1~C3-アルキルのいずれかであり;
R4がハロゲン、シアノまたはC1~C3-アルキルであり、ここで、C1~C3-アルキル基が非置換であるか、または同一にもしくは異なって、ハロゲンまたはヒドロキシルによって一もしくは多置換されており;
R5が水素、フッ素、塩素またはC1~C3-アルキルであり;
R6がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり;
R7がC1~C4-アルキルであり、ここで、C1~C4-アルキル基が非置換であるか、またはヒドロキシルもしくはシクロプロピルによって一置換されているか、または3個のフッ素原子によって置換されており;
R8が非置換C1~C4-アルキル基または三フッ素置換C1~C4-アルキル基である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 一般式(I)において、R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 一般式(I)において、R5が水素またはフッ素である、請求項1、2または3に記載の医薬組成物。
- 一般式(I)において、R2およびR3が共に水素またはメチルのいずれかである、請求項1、2、3または4に記載の医薬組成物。
- 一般式(I)において、R1がC2~C6-アルキルであり、ここで、C2~C6-アルキル基が非置換であるか、または
C2~C6-アルキル基が一、二もしくは三フッ素置換されているか、または
C2~C6-アルキル基がヒドロキシル、R6、R7SO2もしくはR8Oによって一置換されており、
あるいは、R1がオキセタニル置換C1~C3-アルキル基であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルのいずれかであり;
R4が非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1~C3-アルキル基、または1個のヒドロキシル基によって置換されたC1~C3-アルキル基、または1個のヒドロキシル基および3個のフッ素原子によって置換されたC1~C3-アルキル基であり;
R5が水素、フッ素またはC1~C3-アルキルであり;
R7がC1~C3-アルキルであり;
R8がC1~C4-アルキルであり、ここで、C1~C4-アルキル基が非置換であるか、または一、二もしくは三フッ素置換されている、
請求項2に記載の医薬組成物。 - 一般式(I)において、R1がヒドロキシルもしくはC1~C3-アルコキシもしくはトリフルオロメトキシもしくは2,2,2-トリフルオロエトキシもしくはトリフルオロメチルによって置換されたC2~C5-アルキル基であるか、または
メチル-SO2-置換C2~C4-アルキル基であるか、または
オキセタン-3-イル-置換C1~C2-アルキル基であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルであり;
R4がメチル、エチル、トリフルオロ-C1~C3-アルキル、ジフルオロ-C1~C3-アルキル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロパン-2-イル、または2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチルであり;
R5が水素、フッ素またはメチルである、
請求項6に記載の医薬組成物。 - 一般式(I)において、R1が4,4,4-トリフルオロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-ヒドロキシブチル、3-メトキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-トリフルオロメトキシプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-(メチルスルホニル)エチルまたは3-(メチルスルホニル)プロピルであり;
R2およびR3が共にメチルまたは水素であり;
R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5が水素またはフッ素である、
請求項7に記載の医薬組成物。 - 一般式(I)において、R1が3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-(メチルスルホニル)プロピルまたは2-(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R5が水素である、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 一般式(I)において、R1が3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-(メチルスルホニル)プロピルまたは2-(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がメチルであり、
R5がフッ素であり、R5がR4に対してオルト位にある、
請求項8に記載の医薬組成物。 - 一般式(I)で表される化合物が以下の化合物:
1)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
2)N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(2-メトキシエチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
3)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-メトキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
4)N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
5)N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
6)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
7)N-[2-(2-ヒドロキシエチル)-6-(ヒドロキシメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
8)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(オキセタン-3-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
9)N-[6-(ヒドロキシメチル)-2-(オキセタン-3-イルメチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
10)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(メチルスルホニル)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
11)N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
12)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
13)6-(ジフルオロメチル)-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
14)6-(ジフルオロメチル)-N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[2-(メチルスルホニル)エチル]-2H-インダゾール-5-イル}ピリジン-2-カルボキサミド
15)6-(ジフルオロメチル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(3-ヒドロキシプロピル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
16)N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
17)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(トリフルオロメトキシ)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド
18)N-{6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-[3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピル]-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン- 2-カルボキサミド
19)5-フルオロ-N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2-カルボキサミド
20)N-[2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル]-6-メチルピリジン-2-カルボキサミド
21)6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(4,4,4-トリフルオロブチル)-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2-カルボキサミド
22)N-{2-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチル]-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2H-インダゾール-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド。
からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記の動物におけるアレルギー性および/または炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎、ノミアレルギー性皮膚炎、炎症性腸疾患、骨関節炎および炎症性疼痛、非感染性再発性気道疾患、昆虫過敏症、喘息、呼吸器疾患、乳腺炎および子宮内膜炎からなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アレルギー性および/または炎症性疾患が、イヌアトピー性皮膚炎、イヌまたはネコにおけるノミアレルギー性皮膚炎、イヌまたはネコにおける炎症性腸疾患、イヌ、ネコ、またはウシにおける骨関節炎および炎症性疼痛、ネコ喘息、ウシ呼吸器疾患、ウシにおける乳腺炎、ウシにおける子宮内膜炎、ならびにブタ呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- イヌアトピー性皮膚炎およびイヌまたはネコにおけるノミアレルギー性皮膚炎を治療および/または予防する方法に使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ウシにおける骨関節炎および炎症性疼痛、ウシ呼吸器疾患、ウシにおける乳腺炎、ウシにおける子宮内膜炎ならびにブタ呼吸器疾患を治療および/または予防する方法に使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- イヌ、ネコ、ウシ、及びブタからなる群から選択される動物におけるアレルギー性および/または炎症性疾患を治療および/または予防する方法に使用するための、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と組み合わせて請求項1~11のいずれか一項に定義される式(I)の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1~11のいずれか一項に定義される式(I)の少なくとも1種の化合物をそれを必要とするイヌ、ネコ、ウシ、及びブタからなる群から選択される動物に投与することによって、動物におけるアレルギー性および/または炎症性疾患を治療および/または予防する方法。
- イヌ、ネコ、ウシ、及びブタからなる群から選択される動物におけるアレルギー性および/または炎症性疾患の治療および/または予防に使用するための医薬組成物であって、一般式(III)の化合物
R1は4,4,4-トリフルオロブチル、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル、3-メトキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル、3-トリフルオロメトキシプロピル、2-メトキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-(メチルスルホニル)エチル、3-(メチルスルホニル)プロピルまたは2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)エチルであり;
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5は水素またはフッ素である)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物
からなる群から選択される化合物を含む、医薬組成物。 - イヌ、ネコ、ウシ、及びブタからなる群から選択される動物におけるアレルギー性および/または炎症性疾患の治療および/または予防に使用するための医薬組成物であって、以下の化合物:
メチル5-{[(5-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2H-インダゾール-6-カルボキシレートおよび
メチル2-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-5-({[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)-2H-インダゾール-6-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物を含む、医薬組成物。
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