JP2019517495A - 自己免疫疾患を治療および予防するための2−置換インダゾールの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
n、Thongprayoonら、Am J Cardiol.、2015;Li、Zhangら、Oncol Rep.、2015)。
・高用量全身性ステロイド薬を用いた急性MSエピソードの治療、
・症状に合った種々の医薬品を用いた対症療法、および
・新たなMSエピソードを予防するための治療。ここでは、非経口(例えば、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ)および経口医薬品(例えば、フィンゴリモド(フマル酸ジメチル)、テリフルノミド)、ならびにコルチゾン製剤(例えば、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロン)も使用される。
R1はC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は非置換である、または同一にもしくは異なって、
ハロゲン、ヒドロキシル、非置換または一もしくは多ハロゲン置換C3〜C6−シクロアルキル、またはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基
によって一もしくは多置換されている、
あるいは以下から選択される基:
であり;
R2およびR3は常に同じ定義を有し、共に水素またはC1〜C6−アルキルのいずれかであり;
R4はハロゲン、シアノ、非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC1〜C6−アルキル、あるいは非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC3〜C6−シクロアルキルであり、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され;
R5は水素、ハロゲン、または非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1〜C6−アルキルであり;
R6はO、S、SOおよびSO2の群のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、4〜6個の環原子を有する非置換または一もしくは二メチル置換単環式飽和複素環であり;
R7はC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は非置換である、または同一にもしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC3〜C6−シクロアルキルによって一もしくは多置換されている、
あるいはR7はC3〜C6−シクロアルキルであり;
R8はC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は非置換である、または同一にもしくは異なって、ハロゲンによって一もしくは多置換されている)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用によって解決される。
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルが挙げられる。メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチルおよび2,2−ジメチルプロピルが好まれる。
R1がC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基が非置換である、または同一にもしくは異なって、フッ素、ヒドロキシルまたはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基によって一もしくは多置換されており;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはC1〜C3−アルキルのいずれかであり;
R4がハロゲン、シアノまたはC1〜C3−アルキルであり、C1〜C3−アルキル基が非置換である、または同一にもしくは異なって、ハロゲンまたはヒドロキシルによって一もしくは多置換されており;
R5が水素、フッ素、塩素またはC1〜C3−アルキルであり;
R6がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり;
R7がC1〜C4−アルキルであり、C1〜C4−アルキル基が非置換である、またはヒドロキシルもしくはシクロプロピルによって一置換されている、または3個のフッ素原子によって置換されており;
R8が非置換C1〜C4−アルキルまたは三フッ素置換C1〜C4−アルキルである、
式(I)の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用が好まれる。
R1がC2〜C6−アルキルであり、C2〜C6−アルキルが非置換である、または
C2〜C6−アルキルが一、二もしくは三フッ素置換されている、または
C2〜C6−アルキルがヒドロキシル、R6、R7SO2もしくはR8Oによって一置換されている、
あるいはR1がオキセタニル置換C1〜C3−アルキルであり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルのいずれかであり;
R4が非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1〜C3−アルキル基、または1個のヒドロキシル基によって置換されたC1〜C3−アルキル基、または1個のヒドロキシル基および3個のフッ素原子によって置換されたC1〜C3−アルキル基であり;
R5が水素、フッ素またはC1〜C3−アルキルであり;
R7がC1〜C3−アルキルであり;
R8がC1〜C4−アルキルであり、C1〜C4−アルキル基が非置換である、または一、二もしくは三フッ素置換されている、
式(I)の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用がさらに好まれる。
R1がヒドロキシルもしくはC1〜C3−アルコキシもしくはトリフルオロメトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシもしくはトリフルオロメチルによって置換されたC2〜C5−アルキル基である、または
メチル−SO2−置換C2〜C4−アルキル基である、または
オキセタン−3−イル−置換C1〜C2−アルキル基であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルであり;
R4がメチル、エチル、トリフルオロ−C1〜C3−アルキル、ジフルオロ−C1〜C3−アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルおよび2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルであり;
R5が水素、フッ素またはメチルである、
一般式(I)の化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用も特に好まれる。
R1が4,4,4−トリフルオロブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−トリフルオロメトキシプロピル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルホニル)エチルまたは3−(メチルスルホニル)プロピルであり;
R2およびR3が共にメチルまたは水素であり、
R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R5が水素またはフッ素である、
化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用が極めて特に好まれる。
R1が3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R5が水素である、
化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用も極めて特に好まれる。
R1が3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がメチルであり、
R5がフッ素であり、R5がR4に対してオルト位にある、
化合物およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用もさらに特に好まれる。
1)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
2)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
3)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
4)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
5)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
7)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
8)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
9)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
10)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
11)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
12)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
13)6−(ジフルオロメチル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
14)6−(ジフルオロメチル)−N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}ピリジン−2−カルボキサミド
15)6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
16)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
17)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
18)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
19)5−フルオロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
20)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
21)6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
22)N−{2−[2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル]−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド。
R1は4,4,4−トリフルオロブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−トリフルオロメトキシプロピル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルホニル)エチル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチルであり;
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5は水素またはフッ素である)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の使用を提供する。
メチル5−{[(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレートおよび
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
の使用である。
抗菌薬(例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、ムピロシン)、抗ウイルス薬(例えば、アシクロビル、オセルタミビル)および抗真菌薬(例えば、ナフチフィン、ナイスタチン)物質、γグロブリン、免疫調節および免疫抑制化合物(シクロスポリン、Methotrexat(登録商標)など)、TNF遮断薬(例えば、Humira(登録商標)、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブおよびセルトリズマブペゴル)、IL−1阻害剤(例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプト)、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、アプレミラスト)、概して、Jak/STAT(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、GLPG0634)、レフルノミド、フィンゴリモド、テリフルノミド、フマル酸ジメチル(例えば、テクフィデラ(登録商標))、IL−6拮抗薬(Actemra、サリルマブ)、IL−2阻害剤(例えば、Stelara)、酢酸グラチラマー(例えば、Copaxone、Glatopa)、Tysabri、シクロホスファミド、リツキシマブ、ベリムマブ、カルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムス)、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン(例えば、ベータフェロン)、副腎皮質ステロイド/グルココルチコイド(例えば、プレドニソン、プレドニソロン、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン)、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン;パラセタモール、抗ヒスタミン薬(例えば、Allergodil(登録商標)におけるアゼラスチン、Atarax(登録商標)におけるヒドロキシジン、Tavegil(登録商標)におけるクレマスチン)、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン)などの有効成分を一般に挙げることができる。
6−メルカプトプリン、ACE阻害剤(例えば、ベナゼプリル)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル)、アンジオテンシン受容体遮断薬(例えば、ロサルタン、バルサルタン)、アニオン交換体(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム)、抗生物質(例えば、シプロフロキサシンおよびメトロニダゾールなど)、抗CD3抗体、抗コリン薬(例えば、グリコピロニウム)、抗糖尿病薬(例えば、メトホルミンなど)、止瀉薬(例えば、ロペラミドなど)または緩下剤(ビサコジル)、抗けいれん薬(例えば、ガバペンチン);抗Tリンパ球グロブリン/抗リンパ球グロブリン、アプレミラスト、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベリムマブ、β−2交感神経模倣薬(例えば、サルブタモール)、β遮断薬(例えば、メトプロロール)、β−インターフェロン(IFN−β)(例えば、IFNβ−1b、IFNβ−1a Avonex(登録商標)およびBetaferon(登録商標))、B細胞およびT細胞療法のための生物製剤(例えば、リツキシマブ、アバタセプト)、カルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムス)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、ニフェジピン)、クロロキン、コルチゾン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクリズマブ、ジトラノール、利尿剤(例えば、ヒドロクロロチアジド)、DPP−4(ジペプチジルペプチダーゼ−4)阻害剤(例えば、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン)、エゼチミブ、スタチン(例えば、シンバスタチン、フルバスタチン)、フィブラート(例えば、ベザフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル)、フィンゴリモド、フマル酸エステル(フマル酸ジメチル)、酢酸グラチラマー、グリニド(例えば、ナテグリニド)、グルココルチコイド、尿素、ヒドロキシクロロキン、IgE抗体、免疫グロブリン、免疫抑制薬(ミトキサントロン、アザチオプリンおよびシクロホスファミドなど)、インクレチン模倣物(ホルモングルコース依存性インスリン分泌性ペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド1(GLP−1)−アナログ/アゴニスト)(例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド)、インスリン増感剤(例えば、ピオグリタゾン)およびインスリン療法薬(例えば、NPHインスリン、インスリンリ
スプロ)、インターフェロン、インテグリン抗体(例えば、ベドリズマブ、ナタリズマブ)、Jak/STAT阻害剤(例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、GLPG0634)、コルチゾール含有製剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(例えば、モンテルカスト)、レフルノミド、MAO(モノアミノオキシダーゼ)阻害剤(例えば、セレギリン)、メサラジン、メトトレキサート、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン)、ナタリズマブ、ニコチン酸誘導体(例えば、ニコチン酸/ラロピプラント)、PDE−4(ホスホジエステラーゼ4型)阻害剤(例えば、ロフルミラスト)、光線療法、プロバイオティクス細菌(Mutaflor、VSL#3(登録商標)、ラクトバチルスGG(Lactobacillus GG)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトバチルス・アシドフィルス(L. acidophilus)、ラクトバチルス・カゼイ(L. casei)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)35624、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus fecium)SF68、ビフィドバクテリウム・ロングム(Bifidobacterium longum)、大腸菌ニッスル(Escherichia coli Nissle)1917)、ラパマイシン、レチノイド、リツキシマブ、サリチル酸、セクキヌマブ、SGLT2(ナトリウム/グルコース共輸送体2)阻害剤/グリフロジン(例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン)、スタチン(例えば、シンバスタチン、フルバスタチン)、スルファサラジン、スルホニル尿素(例えば、グリベンクラミド、トルブタミド)、テリフルノミド、トシリズマブ、局所ステロイド、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール、タカルシトールまたはカルシトリオールなど);細胞分裂阻害剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、エベロリムスまたはシロリムス)およびα−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、ボグリビオース)。
本出願に記載されている化合物およびその調製は、まだ未公開の出願PCT/EP2015/077596に提示されている。
場合によっては、一般式(I)の化合物ならびにその前駆体および/または中間体をLC−MSによって分析した。
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%のギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;MS ESI+、ESI−、スキャン範囲160〜1000m/z;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%のアンモニア(32%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;MS ESI+、ESI−、スキャン範囲160〜1000m/z;ELSD。
機器:Agilent 1290 Infinity LC;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.05体積%のギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%のギ酸;勾配:0〜1.7分2〜90%B、1.7〜2.0分90%B;流量1.2ml/分;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:190〜390nm;MS:Agilent TOF 6230。
機器:Waters Acquity;カラム:Kinetex(Phenomenex)、50×2mm;溶離液A:水+0.05体積%のギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%のギ酸;勾配:0〜1.9分1〜99%B、1.9〜2.1分99%B;流量1.5ml/分;温度:60℃;注入:0.5μl;DADスキャン:200〜400nm。
中間体V2−1
メチル6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=0.76分(UV検出器:TIC)、質量実測値195.00。
カリウム6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=0.47分(UV検出器:TIC)、質量実測値181.00。
メチル5−ニトロ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A2):Rt=0.75分
MS(ESIpos):m/z=222(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.87 (s, 3 H), 7.96 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 13.98 (br. s., 1 H).
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.85 (s, 3 H) 6.01 (s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.79 - 7.91 (m, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 12.84 (br. s., 1 H).
メチル5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.16分
MS(ESIpos):m/z=365(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (s, 1 H).
メチル5−({[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
1H-NMR (first product fraction, 300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 3.99 (s, 3H), 7.09 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.21 - 8.40 (m, 4H), 9.14 (s, 1H), 12.53 (s, 1H), 13.44 (s, 1H).
メチル5−({[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−1H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.00分(UV検出器:TIC Smooth)、質量実測値354.00。
1H-NMR (500MHz,DMSO-d6):δ [ppm] = 1.63 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 5.37(s ,1H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 8.23(s, 1H),8.29 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 12.79 (s, 1H), 13.41 (br.s., 1H).
メチル2−(オキセタン−3−イルメチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.24分
MS(ESIpos):m/z=435(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.49 - 3.64 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.49 (t, 2 H), 4.68 (dd, 2 H), 4.81 (d, 2 H), 8.20 (dd, 1 H), 8.35 - 8.41 (m, 1 H), 8.43 - 8.49 (m, 2 H), 8.55 - 8.58 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 12.53 (s, 1 H).
メチル2−(2−メトキシエチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.24分
MS(ESIpos):m/z=423(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.24 (s, 3 H), 3.86 (t, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.65 (t, 2 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 12.53 (s, 1 H).
メチル2−(3−メトキシプロピル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.29分
MS(ESIpos):m/z=437(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.17 (quin, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.53 (t, 2 H), 8.21 (dd, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.45 - 8.49 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H).
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
調製方法1
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.21分(UV検出器:TIC)、質量実測値450.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.16 (s, 6 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 4.51 - 4.60 (m, 3 H) 8.20 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.45 (s, 2 H) 8.55 (d, J=0.76 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 12.52 (s, 1 H)
調製方法2
メチル5−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(中間体7−1)1.95g(7.03mmol)を最初にTHF30mlに装入した。6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸1.48g(7.73mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート2.71g(8.44mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1.47ml(8.44mmol)を添加し、混合物を25℃で20.5時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル勾配)によって分離した。標記化合物2.79gが得られた。
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.23分(UV検出器:TIC)、質量実測値450.00。
メチル2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.58分
MS(ESIpos):m/z=523(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.18 - -0.13 (m, 6 H), 0.74 (s, 9 H), 3.96 (s, 3 H), 4.08 (t, 2 H), 4.57 (t, 2 H), 8.15 - 8.25 (m, 1 H), 8.32 - 8.43 (m, 1 H), 8.43 - 8.52 (m, 3 H), 9.07 (s, 1 H), 12.53 (s, 1 H).
メチル2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.63分
MS(ESIpos):m/z=537(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.02 - 0.06 (m, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 2.14 (quin, 2 H), 3.62 (t, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.54 (t, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.43 - 8.48 (m, 3 H), 8.49 - 8.53 (m, 1 H), 9.06 (s, 1 H).
メチル5−({[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.26分(UV検出器:TIC)、質量実測値464.17。
メチル5−{[(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.20分(UV検出器:TIC)、質量実測値414.00。
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−{[(6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.14分(UV検出器:TIC)、質量実測値396.00。
メチル2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.39分(UV検出器:TIC)、質量実測値504.12。
メチル5−({[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.15分(UV検出器:TIC)、質量実測値432.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.17 (s, 6H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.52 - 4.60 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.28 - 8.38 (m, 2H), 8.44 - 8.47 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.32 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−ニトロ−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=0.93分(UV検出器:TIC)、質量実測値307.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 2.02 - 2.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
メチル5−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
UPLC−MS(方法A1):Rt=0.67分(UV検出器:TIC)、質量実測値277.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.39 - 4.51 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (s, 1H).
実施例1
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.08分
MS(ESIpos):m/z=423(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.62 (s, 6 H), 3.22 (s, 3 H), 3.82 (t, 2 H), 4.55 (t, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d1 H), 8.29 - 8.42 (m, 2 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H)
N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=0.99分
MS(ESIpos):m/z=394(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.23 (s, 3 H), 3.83 (t, 2 H), 4.56 (t, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 5.77 (t, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.33 - 8.41 (m, 2 H), 8.43 - 8.47 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H)
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.13分
MS(ESIpos):m/z=437(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.62 (s, 6 H), 2.14 (quin, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.31 - 8.40 (m, 2 H), 8.43 - 8.48 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H).
N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.14 (quin, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.29 (t, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 4.68 (d, 2 H), 5.77 (t, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.32 - 8.48 (m, 3 H), 8.51 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H).
N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
N−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.51分
MS(ESIpos):m/z=523(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.17 - -0.09 (m, 6 H), 0.78 (s, 9 H), 1.62 (s, 6 H), 4.04 (t, 2 H), 4.47 (t, 2 H), 5.98 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 12.38 (s, 1 H).
段階B:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):d [ppm] = 1.62 (s, 6H), 3.86 (q, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.95 (t, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
UPLC−MS(方法A2):Rt=0.97分(UV検出器:TIC)、質量実測値408.00。
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
N−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.58分
MS(ESIpos):m/z=537(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 0.02 - 0.05 (m, 6 H), 0.84 - 0.91 (m, 9 H), 1.62 (s, 6 H), 2.02 - 2.18 (m, 2 H), 3.55 - 3.62 (m, 2 H), 4.45 (t, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.33 - 8.42 (m, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
段階B:
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.00分
MS(ESIpos):m/z=423(M+H)+
1H NMR selected signals (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.61 (s), 2.00 - 2.12 (m), 3.38 (t, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 4.62 (br. s., 1 H), 5.93 (br. s., 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 2 H), 8.43 (d, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 12.30 (br. s., 1 H).
N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
N−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.44分
MS(ESIpos):m/z=495(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = -0.16 - -0.12 (m, 6 H), 0.75 - 0.79 (m, 9 H), 4.05 (t, 2 H), 4.48 (t, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 5.75 - 5.77 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 1 H), 8.38 (t, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H).
段階B:
UPLC−MS(方法A2):Rt=0.87分
MS(ESIpos):m/z=381(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.87 (q, 2 H), 4.44 (t, 2 H), 4.69 (d, 2 H), 4.98 (t, 1 H), 5.70 - 5.81 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.11 - 8.23 (m, 1 H), 8.31 - 8.42 (m, 2 H), 8.43 - 8.49 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.20 (s, 1 H).
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.03分
MS(ESIpos):m/z=435(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.62 (s, 6 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.66 (dd, 2 H), 4.72 (d, 2 H), 5.94 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.33 - 8.42 (m, 2 H), 8.42 - 8.47 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 12.36 (s, 1 H).
N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=0.94分
MS(ESIpos):m/z=407(M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.55 (s, 1 H), 4.48 (t, 2 H), 4.61 - 4.77 (m, 6 H), 7.57 (s, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.33 - 8.49 (m, 3 H), 8.51 (s, 1 H), 11.21 (s, 1 H).
N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.02分
MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 2.26 - 2.42 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.96 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 - 8.48 (m, 3H), 8.73 (s, 1H), 12.37 (s, 1H).
N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(中間体4−4)705mg(1.57mmol)を最初にTHF10mlに装入し、氷水冷却浴中で冷却した。3Mメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中)2.6ml(5.0当量)を添加し、混合物を氷浴で1時間および室温で4.5時間冷却しながら撹拌したままにした。さらに1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を添加し、混合物を室温で20.5時間撹拌したままにした。さらに1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を再度添加し、混合物を室温で22時間撹拌したままにした。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混和し、撹拌し酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。これにより、残渣790mgが得られ、これを分取HPLCによって精製した。これにより、標記化合物234mgおよび生成物画分164mgが得られ、これをジエチルエーテルで撹拌することによって抽出した。吸引濾過し、引き続いて乾燥させた後、標記化合物さらに146mgが得られた。
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.10分(UV検出器:TIC)、質量実測値450.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.42 - 4.55 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32 - 8.39 (m, 2H), 8.41 - 8.47 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
調製方法2
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(中間体5−1)500mg(1.37mmol)、炭酸カリウム569mgおよびヨウ化カリウム114mgのDMF5ml中混合物を室温で15分間撹拌した。4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール344mg(1.5当量)を添加し、混合物を2時間100℃に加熱した。さらに0.5当量の4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水と混和、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。これにより、生成物画分100mgが得られ、これをジエチルエーテルで撹拌することによって抽出した。乾燥後、標記化合物60mgが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6 H), 1.61 (s, 6H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 4.43 - 4.52 (m, 3 H) 5.94 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 8.15 (dd, 1H) 8.33 - 8.40 (m, 2 H), 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 12.35 (s, 1 H)
N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC(方法A2):Rt=1.01分;
MS(ESIpos):m/z=471(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.63 (s, 6 H), 2.90 (s, 3 H), 3.85 (t, 2 H), 4.86 (t, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.41 - 8.48 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 12.37 (s, 1 H).
6−(ジフルオロメチル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド(中間体5−2の粗生成物)250mg、ヨウ化カリウム144mgおよび炭酸カリウム239mgのDMF2.5ml中混合物を、室温で15分間撹拌した。4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール145mg(0.87mmol)を添加し、混合物を110℃で3時間撹拌し、4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールさらに96mgを添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製を行った。標記化合物61mgが得られた。
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.00分(UV検出器:TIC)、質量実測値432.00。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.14 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.97 - 2.08 (m, 2H), 4.41 - 4.55 (m, 3H), 5.99 (s, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 1H), 8.24 - 8.38 (m, 3H), 8.71 (s, 1H), 12.49 (s, 1H).
調製方法2
実施例11(調製方法1)の調製と同様に、メチル5−({[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(中間体4−11)3.00gを3Mメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中)と反応させた。粗生成物をジエチルエーテルで抽出撹拌し、引き続いて分取HPLCによって精製した後、標記化合物1.37gが得られた。
6−(ジフルオロメチル)−N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}ピリジン−2−カルボキサミド
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.65 (s, 6H), 2.90 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.85 (t, 2H), 6.03 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
N−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの調製
段階B:
UPLC−MS(方法A1):Rt=0.92分(UV検出器:TIC)、質量実測値404.00。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.64 (s, 6H), 2.05 (quin, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.64 (t, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.95 - 7.99 (m, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 3H), 8.73 (s, 1H), 12.50 (s, 1H).
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.27分(UV検出器:TIC)、質量実測値474.15。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.62 (s, 6H), 2.10 - 2.33 (m), 4.49 (t, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.13 - 8.18 (m, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 2H), 8.41 - 8.47 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.26分(UV検出器:TIC)、質量実測値490.14。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, selected signals):δ [ppm]= 1.61 (s, 6H), 1.84 (d, 1H), 2.32 (quint., 2H), 4.08 (t, 2H), 4.51 (t, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.31 - 8.39 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A1):Rt=1.25分(UV検出器:TIC)、質量実測値504.16。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.63 (s, 6H), 2.20(quin, 2H), 3.58(t, 2H),4.05(q, 2H), 4.47(t, 2H),5.94(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.45(d, 1H), 8.73 (s, 1H), 12.36 (s,1H).
5−フルオロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.03分(UV検出器:TIC)、質量実測値414.21。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.13 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 1.99 - 2.05 (m, 2H), 2.55 - 2.59 (m, 3H), 4.42 - 4.50 (m, 3H), 5.95 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=0.97分(UV検出器:TIC)、質量実測値396.22。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.00 - 2.08 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.41 - 4.59 (m, 3H), 5.92 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.90 - 7.99 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.39 (s, 1H).
6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
UPLC−MS(方法A2):Rt=1.15分(UV検出器:TIC)、質量実測値464.20。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 1.56 (s, 6H), 1.64 (s, 6H), 2.07 - 2.34 (m, 4H), 4.49 (t, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 12.45 (s, 1H).
N−{2−[2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル]−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 0.18 - 0.22 (m, 2H), 0.48 - 0.52 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 2.08 (t, 2H), 4.54 - 4.60 (m, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
IRAK4キナーゼアッセイ
本発明の物質のIRAK4阻害活性を、以下に記載されるIRAK4 TR−FRETアッセイ(TR−FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)で測定した。
この試験を用いて、物質を、THP−1細胞(ヒト単球急性白血病細胞株)におけるTNF−α(腫瘍壊死因子アルファ)の分泌を阻害する能力について試験することが可能である。TNF−αは、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、ベクテレフ病、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎などの言及された自己免疫障害の炎症過程に関与する重要なサイトカインである。この試験では、TNF−α分泌を細菌性リポ多糖(LPS)とのインキュベーションによって誘因する。
ヒトPBMCにおける誘導されたサイトカイン産生に対する一般式(I)の化合物の効果を調べた。ここで、サイトカイン産生を、LPS、IRAK4媒介シグナル経路の活性化をもたらすTLR4リガンドによって誘導した。
TH−17細胞(IL−17産生Tヘルパー細胞)の産生に必須の役割を果たす炎症性サイトカインIL−23の誘導産生に対する一般式(I)の化合物の効果を、ヒトDCで調べた。TH−17細胞は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ベクテレフ病(強直性脊椎炎)、乾癬、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデスまたは多発性硬化症などの障害の発病において重要な役割を果たすと言われている(Lubberts、Nat.Rev 2015;Marinoniら、Auto.Immun.Highlights、2014;Isailovicら、J.Autoimmun.、2015;Richtlin&Krueger、Curr Opin Rheumatol.2016年5月;28(3):204〜10 Leonardiら、Allergy Asthma Proc.2015;Araujoら、Rev Bras Rheumatol.2016;Staschkeら、J Immunol.、2009)。IL−23産生に対する一般式(I)の化合物の効果を検出するために、完全培地(VLE(極低エンドトキシン)RPMI 1640[Biochrom AG、カタログ番号FG1415]、10%ウシ胎児血清(FBS)[Gibco、カタログ番号10493−106];50μM β−メルカプトエタノール[Gibco、カタログ番号31350]、50U/mlペニシリンおよびストレプトマイシン[Gibco、カタログ番号15140−114])中のヒト初代単球(成長因子(組換えヒトGM−CSF[PeproTech、カタログ番号300−03]およびIL−4[PeproTech、カタログ番号200−04]を添加して、磁気分離[Miltenyi Biotech、Monocyte Isolation Kit、カタログ番号130−091−153]を用いてヒトPBMCから単離した)を6日間にわたって培養物中で分化させてDCを得た。DCを収穫した後、これらを完全培地に再懸濁し、96ウェルプレート(Costar、カタログ番号3599)に2×107個細胞/ウェルの細胞密度で蒔いた。一般式(I)の化合物を一定体積の100%DMSOへの連続希釈に供し、10μM〜1nMの範囲の9つの異なる濃度でアッセイに使用した。ここでは、使用した9つの濃度の各々について、存在するDMSO濃度が常に0.1%DMSOであることを保証した。DCと一般式(I)の化合物の30分間のプレインキュベーションをした。その後、次いで、DCを、インキュベーター(37℃、95%rH、5%CO2)中で24時間、共にIRAK4媒介性シグナル伝達経路の活性化をもたらす10ng/mlのLPS(Sigma、大腸菌(Escherichia coli)血清型0127:B8、カタログ番号L3129)(TLR4リガンド)および2.5μg/mlのTLR7/8リガンドR848(Invitrogen、カタログ番号tlrl−r848−5)によって、IL−23を産生するように刺激したリガンド。24時間のこのインキュベーション時間の後、上清を取り出し、市販のhIL−23 ELISA(eBiosciences、カタログ番号88−7237−88)の助けを借りて分析した(これは製造業者の指示に従って行った)。ヒトDCにおけるIL−23の阻害の結果を、図1において実施例化合物12について例として示す。
関節リウマチ、乾癬性関節炎、ベヒテレフ病(強直性脊椎炎)、反応性関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、慢性炎症性腸疾患および多発性硬化症の発病における重要なサイトカインであると考えられている炎症性サイトカインIL−17の誘導された産生に対する一般式(I)の化合物の阻害活性を、ヒトTh17細胞で調べた。この目的のために、まず、ヒトPBMCを抗凝固剤処理したヒト全血から以下のように得た:ヒト血液20mlを、最初に予めFicoll−Paque(Biochrom、カタログ番号L6115)15mlを充填したleucosep(登録商標)チューブに添加した。血液を室温で15分間800gで遠心分離し、次いで、血小板を含む血漿を取り出し、捨てた。PBMCを遠心分離管に移し、PBS(リン酸緩衝食塩水)(Gibco、カタログ番号14190)で構成した。細胞懸濁液を室温において250gで10分間遠心分離し、上清を捨てた。PBMCを完全培地(RPMI 1640、L−グルタミンを含まない(PAA、カタログ番号E15−039)、10%FCS;50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン(PAA、カタログ番号P11−010)および1%L−グルタミン(Sigma、カタログ番号G7513))に再懸濁した。その後、PBMCからのカラム(LSカラム、Miltenyi Biotech、カタログ番号130−042−401)上の磁気細胞分離(CD4+T細胞単離キット、Miltenyi Biotech、カタログ番号130−096−533)によりCD4+T細胞を単離した。このようにして得られたCD4+T細胞を、5×104 CD4+T細胞/ウェルの細胞密度で、96ウェルプレート(平底、Costar、カタログ番号3599)に蒔いた。このアッセイも、完全培地を用いて行った。一般式(I)の化合物を一定体積の100%DMSOへの連続希釈に供し、最終DMSO濃度が0.1%DMSOになるように10μM〜1nMの範囲の9つの異なる濃度でアッセイに使用した。細胞を、それぞれの濃度の一般式(I)の化合物とインキュベーター中で30分間プレインキュベートした。次いで、抗CD3/抗CD28ビーズ(2500個ビーズ/50000個細胞;T細胞活性化キット、Miltenyi Biotech、カタログ番号130−091−441)、組換えヒト(rh)IL−23(20ng/ml;eBioscience、カタログ番号14−8239−63)、rhIL−1β(20ng/ml;eBioscience、カタログ番号34−8018)、rhIL−6(20ng/ml;eBioscience、カタログ番号34−8069)およびrhIL−2(100IU/ml;eBioscience、カタログ番号SRP3085)からなるTh17分化カクテル(これを用いてCD4+T細胞が6日間にわたってTh17に分化し、同時にIL−17を産生するよう刺激された)を添加した。インキュベーター中で6日間培養した後、細胞培養上清を取り出し、市販のhIL−17 ELISA(ヒトIL−17a ELISA Ready−SET−Go、eBiosciences、カタログ番号88−7176−88)を用いて分析した(これは製造業者の指示に従って行った)。Th17細胞分化の阻害、および最終的にはIL−17産生の結果を、図2に実施例化合物12について例として示す。
この試験の助けを借りて、全身性エリテマトーデスの発病における重要なサイトカインである(Mathianら、Arthritis Rheum、2009;Crow M.K.、Rheum Dis Clin N Am、2010)IFN−α(インターフェロン−α)の産生に対する一般式(I)の化合物の効果を、ヒトpDCで試験することができる。この目的のために、上記のように、ヒトPBMCを全血から単離し、市販の細胞分離キット(Miltenyi Biotech、Plasmacytoid Dendritic Cell Isolation Kit II、カタログ番号130−097−415)を用いて、形質細胞様DC(pDC)をそこから単離した。このようにして得られたpDCを、完全培地(10%FBS[Gibco、カタログ番号10493−106]および50Uペニシリン/ストレプトマイシン[Gibco、カタログ番号15140−114]を補足したRPMI1640+GlutaMax[Gibco、カタログ番号61870−010])に懸濁し、96ウェルマイクロタイタープレート(Costar、カタログ番号3599)に5×104個細胞/ウェルの細胞密度で蒔いた。一般式(I)の化合物を一定体積の100%DMSOへの連続希釈に供し、10μM〜1nMの範囲の9つの異なる濃度でアッセイに使用した。ここでは、使用した9つの濃度の各々について、存在するDMSO濃度が常に0.1%DMSOであることを保証した。pDCと一般式(I)の化合物の30分間のプレインキュベーションをした。pDCを、TLR7/8リガンド(イミキモド、R837、Invivogen、カタログ番号tlrl−imq)またはTLR9リガンド(CPG−A、ODN2216、Invivogen、カタログ番号tlrl−2216−1)で刺激し、これがIRAK−4媒介シグナル伝達経路の活性化につながった。24時間のインキュベーション後、細胞培養上清を取り出し、市販のヒトIFN−αELISA(IFNαマルチサブタイプELISAキット、pbl Assay Science、カタログ番号41105−1)によって分析した。ヒト形質細胞様DCにおけるIFN−αの阻害の結果を、図3において実施例化合物12について例として示す。
一般式(I)の化合物を、インビボTLR媒介炎症のモデルでそのインビボ有効性について調べた。LPS媒介炎症モデルを使用したので、この機構モデルは、特に、一般式(I)の化合物のTLR4媒介障害に対する潜在的な効果を示す。このモデルでは、雌NMRIマウス(約6週齢;Charles River Laboratories、ドイツ)をそれぞれ5匹の動物の群に分けた。健康な対照群を、物質を溶解したビヒクル(エタノール−落花生油10:90v/v)(物質ビヒクル)およびLPSを溶解したビヒクルでも処理した。基質処理群と同様に、陽性対照群にも各場合で0.2mgのLPS/kg体重(Sigma、カタログ番号L4391)(大腸菌(E. coli)0111:B4のリポ多糖)を腹腔内(i.p.)投与した。さらに、陽性対照群を上記物質ビヒクルで処理した。物質を、LPSの投与による炎症の誘発1時間前に経口投与した。一般式(I)の化合物の炎症に対する効果を調べるため、最終的な血液試料を1.5時間後に動物から採取した。血漿中のサイトカインTNF−αおよびIL−6の濃度を、製造業者の指示に従って、マウスTNF−αおよびマウスIL−6 Ready−SET−Go ELISAキット(eBioscience、mTNFαカタログ番号88−7324−88、mIL−6カタログ番号88−7064−88)を用いて測定した。IRAK4阻害剤は、TLR媒介炎症モデルにおいて有効である。LPSの施用は血漿中のTNF−αおよびIL−6などの炎症性サイトカインの急速な誘導をもたらし、これは一般式(I)の化合物による処理によって用量依存的に阻害される。これを図4に化合物12および11について例として示す。いくつかの実験で、例えば、TNFアンタゴニストであるアダリムマブ(Humira(登録商標))またはエタネルセプトなどの臨床的に関連する比較物質も、阻害有効性の比較のための動物モデルで試験したが、どちらも、各場合で、LPSによる炎症の誘発の1時間前に1.5mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kgの投与量で皮下投与した。
一般式(I)の化合物の抗炎症活性を決定するために、これらを関節炎モデルにおいてインビボ有効性について調べた。この目的のために、雄Lewisラット(約100〜125g、Charles River Laboratories、ドイツ)に、0日目に、それぞれ完全フロイントアジュバント(CFA)溶液(不完全フロイントアジュバント[Difco Lab、カタログ番号263910]に溶解した結核菌(M.tuberculosis)H37Ra[Difo Lab、カタログ番号231141])100μlを尾根に皮下投与した。各群にn=8匹のラットが存在した。健常対照群と疾患対照群の両方をこの試験に含めた。各対照群に、予防的に(0日目から)または治療的に(9日目から)、試験物質のビヒクル(Cremophor−エタノール−水40:10:50v/v/v)のみによるp.o.処理を与えた。様々な投与量の試験物質による処理も同様に、経口施用によって、予防的にまたは治療的に開始した。0日目に、動物の開始状態を、疾患活性スコア(ポイントシステムに基づく関節炎の重症度の評価)に関して予め決定した。このポイントシステム(スコア)では、関節の炎症の程度に応じて、両後脚についての関節腫脹を含む紅斑の存在について0〜4のポイントを与え(0=なし;1=わずか;2=中等度;3=明確;4=重度)、合計した。化合物の抗炎症有効性を決定するために、動物の疾患状態を、動物が関節炎の徴候を最初に示す8日目から開始し、その後週に3回、終了(20日目)まで疾患活性スコアリングによってスコア化した。さらに、実験の経過中、動物の握力を自動握力測定試験機(IITC Life Science Inc.、米国)を用いて痛覚過敏の尺度として測定した。関節腫脹の尺度として、足の体積も、関節腫脹の尺度としてプレチスモメータ(plethysmometer)(IITC Life Science Inc.、米国)を介して測定した。20日目に、実験を終了し、関節炎の重症度を分析するための画像化法として、MRTシーケンスSTIR(脂肪シグナル抑制および浮腫の検出のためのショートタウ反転回復法(short−tau inversion recovery))を用いて、吸入麻酔下(イソフルラン)で、MRT(磁気共鳴断層撮影装置;MAGNETOM Avanto syngo MR B17、Siemens、ドイツ)において、磁気共鳴断層撮影スキャンを行った。さらに、特に、滑液を、滅菌生理食塩水150μlによる膝関節の関節内洗浄により関節炎関節から得て、Meso Scale Discovery(MSD)製の市販マルチプレックスELISA装置(炎症性パネル1;カタログ番号K15059D−1)を用いて存在するサイトカイン濃度について調べた。次いで、膝関節生検を、組織中のサイトカイン濃度(MSD製のマルチプレックスELISAによる)もしくはCRPレベル(ラットC反応性タンパク質、カタログ番号557825、BD Bioscience)もしくはエラスターゼ活性(好中球浸潤の尺度として)を分析するために使用した、または滑液ならびに関節内および関節周囲組織の炎症症状について病理組織学的に調べた。この目的のために、膝関節生検を、−196℃で冷却したビーズミル(CryoMill;Retsch GmBH、ドイツ)で粉砕し、各場合で200mgをサイトカイン分析用の適切な緩衝液(RPMI1640培地0.5ml、Gibco)またはエラスターゼ活性用の適切な緩衝液(ホモジネート緩衝液1ml[pH7.0;貯蔵室温;30〜35℃の5%ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド5g、10mM MOPS2.09gおよびアクアビデスト(aqua bidest)900ml])に溶解した。好中球エラスターゼ(NE)のプロテアーゼ活性を定量化するために、NEに対する高い特異性を有する(Castilloら、1979;Wiesnerら、2005)蛍光標識基質[MeOSuc−AAPV−AMC(N−メトキシスクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−7−アミノ−4−メチルクマリン)、カタログ番号I−1270、Bachem、ドイツ]を使用した。組換えマウスNE(カタログ番号4517−SE−010、R&D Systems、ドイツ;ホモジネート緩衝液に溶解、上記参照)を標準曲線として使用し、ホモジネート緩衝液をブランク値として使用した。エラスターゼアッセイのために、各場合で関節ホモジネート25μlを使用し、黒色96ウェルマイクロタイタープレート(平底、NUNC、ドイツ)にピペットで移し、次いで、冷TrisBSA緩衝液(水1リットル中0.1%BSA[画分V]、0.1Mトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、1M NaCl;pH8.5;4℃で保存)中1mM MeOSuc−AAPV−AMC基質溶液25μlと混合した。予め加温したプレートリーダー(SpectraMax M2、Molecular Devices)を用いて、マイクロタイタープレートの蛍光を37℃ならびにλEx=380nmおよびλEm=460nmで30分後に測定し、ソフトウェアSoftmaxPro 6.4によってNE標準曲線を用いて、好中球エラスターゼの量を計算した。今度は、組織病理学的評価のために、当の各パラメータ(炎症、軟骨損傷、滑膜肥厚、パンヌス、骨損傷、骨膜の変化)の損傷の程度に応じて、病理学的関節損傷の存在または重症度について0〜4(0=なし;1=わずか;2=中等度;3=有意;4=大規模)のポイントを付与するスコアを使用した。統計分析は、一元配置分散分析(ANOVA)および多重比較分析(Dunnett検定)による対照群との比較を用いて行った。
一般式(I)の化合物の抗炎症効果をさらなるマウス関節炎モデルで調べた。この目的のために、雌Balb/cマウス(約9週齢、Charles River Laboratories、Kingston、カナダ)に、0日目に、コラーゲン抗体カクテル(10mg/ml;ArthritoMab、MD Bioproducts)200μlを、尾静脈にそれぞれ静脈内注射した(試験に含まれる健康な対照群を除く)。次いで、6日目に、これらのマウスにそれぞれLPS200μlのさらなる腹腔内注射を受けさせた。各群にn=10匹のマウスが存在した。健常対照群と疾患対照群の両方をこの試験に含めた。各対照群に、予防的に(すなわち、0日目から)または治療的に(9日目から)、試験物質のビヒクル(エタノール:落花生油10:90v/v)のみによるp.o.処理を与えた。様々な投与量の試験物質による処理も同様に、経口投与によって、予防的にまたは治療的に開始した。実験の経過で、4本の足全ての疾患活性スコアについてのポイント付与システムに基づいて、疾患の程度をスコア化した。このポイントの付与では、健康な足にはポイントが与えられないのに対して、以下に説明されるように、つま先から中足関節部を通って足首関節までに生じた関節炎症の具体的な程度について、各場合で1[例えば、1つまたは複数のつま先の軽度の炎症]〜4[足全体にわたって広がる重度の炎症]のポイントが与えられる:
・0=正常
・1=足根骨または足首またはつま先に限定される紅斑および軽度の腫脹
・2=足首から中足骨まで広がる紅斑および軽度の腫脹(2つの部分)
・3=足首から中足骨関節まで広がる紅斑および中等度の腫脹
・4=中足骨、足およびつま先を含む紅斑および重度の腫脹。
一般式(I)の化合物の抗炎症活性を決定するために、これらを多発性硬化症(MS)の実験動物モデルにおいてインビボ有効性について調べた。慢性MOG33−35(ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質)誘発EAE(実験的自己免疫性脳脊髄炎)モデルは、MS患者における潜在的使用について薬理学的物質を試験するための標準的な動物モデルである。この目的のために、雌C57BL/6マウス(19〜20g;Jackson Laboratories、Bar Harbor、米国)をランダム化し、1群当たり10〜15匹の動物の群強度で使用した。0日目に、各場合で結核菌(mycobacterium tuberculosis)(MT;8mg/ml、菌株H37RA)を補足したCFA(完全フロイントアジュバント;2mg/ml)100μlに乳化したMOG33−35 200μgを含む溶液0.1mlの皮下注射を使用すると、百日咳毒素(PTx;PBS(2μg/ml)0.1mlに溶解)200ngのさらなる腹腔内投与(0日目および2日目)によりEAE障害が誘発され、その進行を34日間にわたって監視した。この実験はまた、健康な対照群と疾患対照群の両方を含み、これらは共に、実施例化合物12のビヒクル(エタノール:落花生油10:90v/v)でp.o.処理した。代わりに、処理群は、経口投与によって、予防的治療として、すなわち0日目から、異なる1日量の実施例化合物12を受けた。EAEの発生率および症状などのパラメータを毎日チェック位した。ここで、EAE症状を、障害の重症度を表すポイントシステム(EAE疾患活性スコア)を用いてスコア化した:
・0=正常、健康
・1=跛行/マウス尾の麻痺
・2=跛行/マウスの尾の麻痺および後足の衰弱
・3=跛行/マウス尾の麻痺および後足の完全な麻痺
・4=尾の麻痺、後足の完全な麻痺および前足の部分的麻痺
・5=全ての前足および後足の完全な麻痺、安楽死
一般式(I)の化合物を、乾癬の動物モデルで、その抗炎症効果について調べた。マウスでは、TLR7/8リガンドおよび強力な免疫活性化剤であるイミキモド(IMQ)の局所投与が、皮膚上の乾癬様の表現型をもたらす。よって、7日間にわたって、毎日イミキモド3.5mg(5%Aldara(登録商標)クリーム70mg、Meda ABに相当)をマウスに、予め剃毛した背中の皮膚および両耳に局所施用した。同様に試験した健康な対照群には、代わりにパラフィン油を受けさせた。その後、健康な対照群と同様に、IMQ疾患対照を、試験化合物のビヒクル(Solutol HS15−水(40/60 v/v))で、毎日、予防的に、すなわち0日目から経口(p.o.)処理した。様々な投与量の試験化合物による毎日のp.o.処理も0日目に開始した。各場合で、群の大きさをn=10匹の動物とした。実験の間、乾癬の症状を、以下の臨床スコアを用いて、ポイントシステムによって毎日視覚的に評価した:
・0=正常
・1=わずかな変化
・2=中等度の変化
・3=かなりの変化
マウスのDNFB(2,4−ジニトロ−1−フルオロベンゼン)誘発アレルギー性接触皮膚炎(接触性アレルギー)のモデルは、主に1型のTヘルパーリンパ球(Th1細胞)によって媒介される遅延型の免疫反応(遅延型過敏症;DTH)の背景を有する炎症性皮膚障害を表す。皮膚のこのTh1媒介炎症反応は、乾癬、乾癬性関節炎およびアレルギー性接触湿疹中の炎症過程の一例を表す(Roeseら、Exp Dermatol.2012)。皮膚の炎症を誘引するために、雌NMRIマウス(22〜24g、Charles River、ドイツ)を、0日目および1日目に、各場合で0.5%濃度(w/v)のDNFB溶液(2,4−ジニトロフルオロベンゼン、カタログ番号70−34−8、Sigma Aldrich、ドイツ;アセトン/オリーブ油に溶解;4/1;v/v)25μlを用いて、背中の剃毛した皮膚(面積約10cm2)上で、予め感作させた。各場合で、群の大きさをn=10匹のマウスとした。次いで、各場合で0.3%濃度(w/v)のDNFB溶液(アセトン/オリーブ油中;4/1;v/v)20μlを両耳の外側(耳1つ当たりの面積2cm2)に局所施用することによって、皮膚炎症を5日目に誘因した。健康な対照群(溶媒アセトン/オリーブ油[4/1;v/v]のみによる「感作および誘因」)、疾患対照群(DNFBによる感作および誘因)および刺激対照(溶媒のみによる感作、DNFBによる誘因)のいずれも実験で試験した。これらの対照群は、試験物質のビヒクル(エタノール:落花生油、10:90v/v)で皮膚炎症誘因の1時間前にp.o.処理しただけであり、処理群は適切な投与量の試験物質を同様に経口で受けた。6日目(炎症を誘因した24時間後)に、デジタルキャリパーを用いて各耳について耳の厚さを個々に測定し、各マウスの耳の重量を測定した。ホモジネート緩衝液1.5ml中での20秒間の耳のホモジナイゼーション(自動ホモジナイザー、Feinmechanik−Werkstatt、Bayer AG、ドイツ製)とその後の遠心分離(15000rpm;12℃、20分)および上清の除去によって得られた耳のホモジネートのその後の分析によって、特に、炎症性組織中への好中球の浸潤についての尺度としてのエラスターぜ活性を決定することが可能であった。好中球エラスターゼ(NE)のプロテアーゼ活性を定量化するために、NEに高度に特異的な蛍光標識基質(MeOSuc−AAPV−AMC;カタログ番号I−1270、Bachem、ドイツ)(Castilloら、1979;Wiesnerら、2005)を使用した。ここで、組換えマウスNE(カタログ番号4517−Se−010、R&D Systems、ドイツ;ホモジネート緩衝液に溶解)を標準曲線として使用し、ホモジネート緩衝液をブランク値として使用した。エラスターゼアッセイのために、各場合で耳ホモジネート25μlを使用し、黒色96ウェルマイクロタイタープレート(平底、NUNC、ドイツ)にピペットで移し、次いで、冷TrisBSA緩衝液中1mM MeOSuc−AAPV−AMC基質溶液25μlと混合した。予め加温したプレートリーダー(SpectraMax M2、Molecular Devices)を用いて、マイクロタイタープレートの蛍光を37℃ならびにλEx=380nmおよびλEm=460nmで30分後に測定し、NE曲線を用いて、ソフトウェアSoftmaxPro 6.4で好中球エラスターぜの量を計算した。
マウスのTMA(トリメリット酸無水物)誘発アレルギー性接触皮膚炎(接触性アレルギー)のモデルは、主に好酸球および2型のTヘルパーリンパ球(THh2細胞)によって媒介される遅延型の免疫反応(遅延型過敏症;DTH)の背景を有する炎症性皮膚障害を表す。皮膚のこのTh2媒介炎症反応は、アトピー性皮膚炎および接触アレルギー中の炎症過程の一例を表す(Surら、BMC Complement Altern Med. 2015)。皮膚の炎症を誘引するために、雌NMRIマウス(22〜24g、Charles River、ドイツ)を、0日目に、各場合で3%濃度(w/v)のTMA溶液(カタログ番号552−30−7、Sigma Aldrich、ドイツ;アセトン/ミリスチン酸イソプロピルに溶解;4/1;v/v)50μlを用いて、背中の剃毛した皮膚(面積約10cm2)上で、予め感作させた。各場合で、群の大きさをn=10匹のマウスとした。次いで、各場合で3%濃度(w/v)のTMA溶液(アセトン/ミリスチン酸イソプロピル中;4/1;v/v)10μlを両耳の外側(耳1つ当たりの面積2cm2)に局所施用することによって、皮膚炎症を5日目に誘因した。健康な対照群(溶媒アセトン/ミリスチン酸イソプロピル[4/1;v/v]のみによる「感作および誘因」)と疾患対照群(TMAによる感作および誘因)の両方も実験で試験した。これらの対照群は、試験物質のビヒクル(エタノール:落花生油、10:90v/v)で皮膚炎症誘因の1時間前にp.o.処理しただけである一方、処理群は適切な投与量の試験物質を同様に経口で受けた。6日目(炎症を誘因した24時間後)に、デジタルキャリパーを用いて各耳について耳の厚さを個々に測定し、各マウスの耳の重量を測定した。上記のように得ることができる耳ホモジネートにおけるその後の分析によって、特に、(「DNFB誘発皮膚モデル」の下で)上記のように、炎症性組織中への好中球の浸潤についての尺度としてのエラスターぜ活性を決定することが可能である。実施例化合物12による処理によって、TMAによって誘因されたTh2媒介皮膚炎症を抑制することが可能であった。これを、炎症の経過中の浮腫形成を表す、パラメータである耳の厚さ(Δ耳の厚さ=6日目の耳の厚さ−元の耳の厚さ)を用いて図10に示す。
一般式(I)の化合物の抗炎症能を決定するために、これらの化合物を腸炎症の動物モデル、DSS(デキストラン硫酸ナトリウム)誘発大腸炎モデルで評価する。感受性マウスへの飲料水を介したDSSの投与は、血性下痢、体重減少、結腸内の浮腫の形成などの典型的な臨床症状を伴う急性腸炎症(大腸炎)の発症をもたらす。よって、これは適応症クローン病および潰瘍性大腸炎を含むIBD(炎症性腸疾患)の実験動物モデルとなる(Okaysuら、Gastroenterol、1990;Dielemanら、Gastroenterol、1994)。雄C57BL/6マウス(6〜8週齢;Charles River、米国;n=10〜12匹マウス/群)は、0〜5日目に、大腸炎を誘因するために、飲料水を介して、毎日新たに調製した3%濃度のDSS(35〜48kDa;カタログ番号DB001;TDB Consultancy AB、スウェーデン)を受ける。同様に試験する健康な対照群(n=8引きマウス)は、代わりに正常な飲料水を受ける。いずれの場合も、対照群(健康な対照および大腸炎疾患対照)を、試験物質のビヒクル(エタノール:落花生油10:90 v/v)のみでp.o.処理する。種々の投与量の試験物質による処理を、最初のDSS用量による経口投与によって、予防的に、すなわち0日目から行う。ここで、実験の経過中、体重およびもしかすると血性下痢の存在(0〜4ポイントのポイントシステム[スコア]を介した評価、ここで0=正常な形の便、1=軟らかい形の便、2=軟らかい形のない便、3=水性便/下痢、4=血性下痢)を毎日評価する。ここで、潜血試験(カタログ番号3060;Beckman Coulter、ドイツ)を用いて、潜血便を検出する。さらに、10日目および16日目に、イソフルランによる吸入麻酔下でビデオ内視鏡(Karl Storz Endoskope、ドイツ)を行って、大腸炎の重症度を評価する。ここでは、腸損傷の程度を0〜4ポイントのポイントシステム(スコア)を用いて評価する:
・0=正常、健康
・1=血管分布の喪失
・2=血管分布の喪失および脆弱性
・3=脆弱性および侵食
・4=潰瘍および出血
一般式(I)の化合物の抗炎症活性を決定するために、化合物をSLE(全身性エリテマトーデス)モデルでそのインビボ有効性について評価する。鉱油(2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン)であるプリスタンは、マウスへの注射後に、特徴的な臓器関与(例えば、腎炎、軽度のびらん性関節炎)、典型的な自己抗体産生、例えば抗二本鎖(ds)DNA抗体(Leissら、Lupus 2013)ならびにヒトにおいて記載されるような1型インターフェロン(例えば、IFN−α)およびTLRシグナルへの依存(Satohら、Proc Natl Acad Sci USA、1995;Thibaultら、Arthritis Res Ther. 2009;Thibaultら、J Clin Invest. 2008;Wuら、Acta Pharmacol Sin.2015;HagbergおよびRonnblom、Scand J Immunol、2015)を伴う全身性エリテマトーデスをもたらす。よって、0日目に、各場合でプリスタン(Sigma、カタログ番号1921−70−6)500μlを雌Balb/cマウス(20〜22g、Charles River Laboratories、米国)に腹腔内投与する。各場合で、群の大きさはn=10匹のマウスである。健康な対照群と疾患対照群の両方も実験で試験する。両対照群を、試験物質のビヒクル(エタノール:落花生油10:90 v/v)のみでp.o.処理する。種々の投与量の試験物質による処理を、プリスタン注射の約1時間後に経口投与によって、予防的に、すなわち0日目から行う。さらに、0日目に、尿中のタンパク質状態(参照としてBSA[ウシ血清アルブミン]を用いてクーマシーブリリアントブルーG250を用いて測定される蛋白尿)、自己抗体濃度(例えば、抗dsDNA)および血清中のクレアチニン値および足体積(プレチスモメータを使用)に関する動物のベースラインを決定する。次いで、実験の経過中、これらのパラメータを監視する:毎週、足体積、プリスタン注射後第2週、第4週および第6週に尿中のタンパク質状態および自己抗体および血清中クレアチニン。プリスタンによるSLEの誘因の6週間後、実験を終了し、腎臓を組織病理学的評価のために10%中性緩衝ホルマリンに固定し、その後、5μmパラフィン切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色することによって病理学的に評価する。ここで、組織学的所見を、ポイントシステム(0=健康、1=腎臓組織の最小変化、2=わずかな変化、3=中等度の変化、4=腎臓組織の著しい変化)を用いて評価および分類する。プリスタン誘発SLEにおける重大な特徴であるループス腎炎を、実施例化合物12による処理によって抑制することができた。実施例化合物12は、臨床的参照物質として実験に含めた免疫抑制剤シクロホスファミド(50mg/kg 1週間に1回p.o. 0日目から)よりもわずかに優れていた。これを腎臓病理学の評価によって図11に示す。
一般式(I)の化合物の抗炎症能を決定するために、これらの化合物を、MSの再発寛解型動物モデルにおいて、急性MSエピソードの治療的処置または新たなエピソードの予防についてそのインビボ有効性を評価する。再発寛解型PLP139−151(プロテオリピド−タンパク質)誘発EAEモデルは、MS患者における潜在的使用について薬理学的物質を試験するための標準的な動物モデルである。再発寛解型EAEを誘因するために、0日目に、マウス背中の4つの異なる側(上頸部領域に2つ、尾のつけ根から約2cm頭側の下領域に2つ)において、PLP139−151/CFA(Hooke Kit(商標)PLP139−151/CFAエマルジョン;カタログ番号EK−0120;Hooke Laboratories、Lawrence MA、米国)を含有するエマルジョンを、雌SJLマウス(8〜10週齢、Jackson Laboratories Bar Harbor、米国)に皮下注射(0.05ml/注射部位)する。同様に試験する健康な対照群(n=5匹マウス)は免疫化しない。この対照群に加えて、EAE疾患対照も実験で試験する。試験の経過中、両対照群を、試験物質のビヒクル(エタノール:落花生油10:90 v/v)でp.o.処理する。異なる投与量の試験物質またはそのビヒクルによる毎日のp.o.処理を、第1のエピソードの間、またはエピソード後に治療的に行う。ここで、EAEの発症後の治療的処置(第1のエピソード;処置開始12日目)は、急性MSエピソードの治療の可能性を決定するのに役立つ一方で、第1のエピソード後の実施例化合物による治療的処置(処置開始19日目)は、試験物質がどの程度新たなエピソードを予防することができるか見つけ出すことを意図している。このPLP139−151誘発EAEモデルでは、約11日目に最初のEAE症状が現れる。9日目から、臨床EAE症状を毎日盲検的に評価し、評価は障害の重症度を表すポイントシステム(スコア;0=健康〜5=瀕死)を用いて行う(MOG−EAEモデルと同じスコアインデックス)。また、試験の経過中、体重および死亡率も監視する。
図(A)および図(B):「スコア」は疾患活性スコアを意味する。「日数」は、関節炎の誘発後の日数を意味する;Etanerc.−エタネルセプト;ctrl.−健康な対照;CFA ctrl.−関節炎対照。図C:「スコア」は「組織病理学スコア」を意味する。
図D:
I=ctrl.(健康な対照)
II=CFA ctrl.(関節炎対照)
III=CFA+200mg/kg#11(IRAK4阻害剤実施例11による処理)
図E:「%」は握力を意味する;「日数」は、関節炎の誘発後の日数を意味する。
Claims (18)
- IRAK4によって媒介される自己免疫障害を治療および/または予防する方法に使用するための、一般式(I)の化合物
R1はC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は非置換である、または同一にもしくは異なって、
ハロゲン、ヒドロキシル、非置換または一もしくは多ハロゲン置換C3〜C6−シクロアルキル、またはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基
によって一もしくは多置換されている、
あるいは以下から選択される基:
であり;
R2およびR3は常に同じ定義を有し、共に水素またはC1〜C6−アルキルのいずれかであり;
R4はハロゲン、シアノ、非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC1〜C6−アルキル、あるいは非置換または単一にもしくは多重に、同一にもしくは異なって置換されたC3〜C6−シクロアルキルであり、置換基はハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され;
R5は水素、ハロゲン、または非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1〜C6−アルキルであり;
R6はO、S、SOおよびSO2の群のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、4〜6個の環原子を有する非置換または一もしくは二メチル置換単環式飽和複素環であり;
R7はC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は非置換である、または同一にもしくは異なって、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC3〜C6−シクロアルキルによって一もしくは多置換されている、
あるいはR7はC3〜C6−シクロアルキルであり;
R8はC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基は非置換である、または同一にもしくは異なって、ハロゲンによって一もしくは多置換されている)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - R1がC1〜C6−アルキルであり、C1〜C6−アルキル基が非置換である、または同一にもしくは異なって、フッ素、ヒドロキシルまたはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基によって一もしくは多置換されており;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはC1〜C3−アルキルのいずれかであり;
R4がハロゲン、シアノまたはC1〜C3−アルキルであり、C1〜C3−アルキル基が非置換である、または同一にもしくは異なって、ハロゲンまたはヒドロキシルによって一もしくは多置換されており;
R5が水素、フッ素、塩素またはC1〜C3−アルキルであり;
R6がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり;
R7がC1〜C4−アルキルであり、C1〜C4−アルキル基が非置換である、またはヒドロキシルもしくはシクロプロピルによって一置換されている、または3個のフッ素原子によって置換されており;
R8が非置換C1〜C4−アルキル基または三フッ素置換C1〜C4−アルキル基である、
請求項1に記載の化合物。 - R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R5が水素またはフッ素である、請求項1、2または3に記載の化合物。
- R2およびR3が共に水素またはメチルのいずれかである、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- R1がC2〜C6−アルキルであり、C2〜C6−アルキル基が非置換である、または
C2〜C6−アルキル基が一、二もしくは三フッ素置換されている、または
C2〜C6−アルキル基がヒドロキシル、R6、R7SO2もしくはR8Oによって一置換されている、
あるいはR1がオキセタニル置換C1〜C3−アルキル基であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルのいずれかであり;
R4が非置換または一もしくは多ハロゲン置換C1〜C3−アルキル基、または1個のヒドロキシル基によって置換されたC1〜C3−アルキル基、または1個のヒドロキシル基および3個のフッ素原子によって置換されたC1〜C3−アルキル基であり;
R5が水素、フッ素またはC1〜C3−アルキルであり;
R7がC1〜C3−アルキルであり;
R8がC1〜C4−アルキルであり、C1〜C4−アルキル基が非置換である、または一、二もしくは三フッ素置換されている、
請求項2に記載の化合物。 - R1がヒドロキシルもしくはC1〜C3−アルコキシもしくはトリフルオロメトキシもしくは2,2,2−トリフルオロエトキシもしくはトリフルオロメチルによって置換されたC2〜C5−アルキル基である、または
メチル−SO2−置換C2〜C4−アルキル基である、または
オキセタン−3−イル−置換C1〜C2−アルキル基であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、共に水素またはメチルであり;
R4がメチル、エチル、トリフルオロ−C1〜C3−アルキル、ジフルオロ−C1〜C3−アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルおよび2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルであり;
R5が水素、フッ素またはメチルである、
請求項6に記載の化合物。 - R1が4,4,4−トリフルオロブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−トリフルオロメトキシプロピル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルホニル)エチルまたは3−(メチルスルホニル)プロピルであり;
R2およびR3が共にメチルまたは水素であり、
R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり、
R5が水素またはフッ素である、
請求項7に記載の化合物。 - R1が3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R5が水素である、
請求項8に記載の化合物。 - R1が3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が共にメチルであり;
R4がメチルであり、
R5がフッ素であり、R5がR4に対してオルト位にある、
請求項8に記載の化合物。 - 以下のような請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物:
1)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
2)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
3)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
4)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
5)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
7)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
8)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
9)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
10)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
11)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
12)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
13)6−(ジフルオロメチル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
14)6−(ジフルオロメチル)−N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}ピリジン−2−カルボキサミド
15)6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
16)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
17)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
18)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
19)5−フルオロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
20)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
21)6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
22)N−{2−[2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル]−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド。 - 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、関節炎(特に、乾癬性関節炎、ベクテレフ病、関節リウマチ、反応性関節炎、全身性若年性特発性関節炎)、慢性炎症性腸障害(特に、クローン病、潰瘍性大腸炎)、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性湿疹を治療および/または予防する方法に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物。
- 急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、好ましくは痛覚過敏、異痛症、関節炎に起因する疼痛(骨関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ベクテレフ病、反応性関節炎、全身性若年性特発性関節炎など)、術後疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、神経因性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛を治療および/または予防する方法に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物。
- IRAK4によって媒介される自己免疫障害を治療および/または予防する方法に使用するための医薬品を製造するための、請求項1から11のいずれか一項に定義される一般式(I)の化合物の使用。
- 多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、関節炎(特に、乾癬性関節炎、ベクテレフ病、関節リウマチ、反応性関節炎、全身性若年性特発性関節炎)、慢性炎症性腸障害(特に、クローン病、潰瘍性大腸炎)、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性湿疹を治療および/または予防するための、請求項14に記載の使用。
- 急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、好ましくは痛覚過敏、異痛症、関節炎に起因する疼痛(骨関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ベクテレフ病、反応性関節炎、全身性若年性特発性関節炎など)、術後疼痛、脊髄損傷によって引き起こされる疼痛、炎症誘発性疼痛、腰痛、神経因性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛を治療および/または予防するための、請求項14に記載の使用。
- IRAK4によって媒介される自己免疫障害の治療および/または予防に使用するための、一般式(III)の化合物
R1は4,4,4−トリフルオロブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−トリフルオロメトキシプロピル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルホニル)エチル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチルであり;
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5は水素またはフッ素である)
およびそのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝産物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。 - 以下のような、請求項17に記載の一般式(III)の化合物:
メチル5−{[(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレートおよび
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート。
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