CN1671666A - Vegfr－2和vegfr－3抑制性的邻氨基苯甲酰胺吡啶化合物 - Google Patents

Vegfr－2和vegfr－3抑制性的邻氨基苯甲酰胺吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为VEGFR－2和VEGFR－3抑制剂的邻氨基苯甲酰胺基吡啶酰胺、其制备方法和作为治疗由持续性血管生成引发的疾病的药物的应用、以及制备该化合物的中间产物。所述化合物可例如用于治疗肿瘤或转移生长、牛皮癣、卡波济肉瘤、再狭窄如斯坦特固定膜诱发的再狭窄、子宫内膜异位、Crohns病、Hodgkins病、白血病、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病、纤维变性疾病如肝硬变、肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化和神经组织损伤，以及用于抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如斯坦特固定膜后的血管再闭合，作为免疫抑制剂，促进无疤痕伤口的愈合，在老年斑和接触性皮炎中。本发明的化合物还可作为VEGFR激酶3的抑制剂用于淋巴管生成中。

Description

VEGFR-2和VEGFR-3抑制性的邻氨基苯甲酰胺吡啶化合物
技术领域
本发明涉及VEGFR-2和VEGFR-3抑制性的邻氨基苯甲酰胺吡啶化合物、其制备方法和作为治疗由持续性血管生成引发的疾病的药物的应用、以及制备化合物的中间产物。
背景技术
持续性血管生成可以是各种疾病的诱因和前提条件，例如肿瘤或转移生长，牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，或者可导致上述疾病的恶化。
持续性血管生成是由因子VEGF通过其受体诱发的。为使VEGF可发挥该作用，VEGF必须结合至该受体上，并诱发酪氨酸磷酸化。
直接或者间接抑制VEGF受体(VEGF＝血管内皮生长因子)可用于治疗此等疾病以及其他由VEGF诱发的病理性血管生成和血管渗透性病症如肿瘤血管生成。例如，已知肿瘤的生长可用可溶性受体以及抗VEGF的抗体来抑制。
WO 00/27820(例如实施例38)公开了一种邻氨基苯甲酸酰胺吡啶酮化合物，其可作为治疗以下疾病的药物：牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤，血管纤维瘤，眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬变，肾小球细胞增殖性疾病，动脉硬化以及神经组织损伤，以及用于抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如斯坦特固定膜后的血管再闭合。
WO 00/27820中描述的化合物在上述适应症中通常是有效的，但它们的效力不显著。
WO 00/27819(实施例2.54)公开了不仅具有更高效力而且对细胞色素P 450同工酶3A4具有良好抑制作用的邻氨基苯甲酸酰胺。细胞色素P450同工酶3A4分解药物的必需代谢酶之一。对该同工酶的抑制导致不希望的药物相互作用，特别是对于multimorbid患者(具有多种病症的患者)。而且还存在以下问题：在与其他药物的联合治疗中，发生毒性增加，这是由于化合物分解被抑制以及相关的过量血清浓度。
因此，仍希望找到一方面具有作用而另一方面具有更高的相容性或者无任何不希望的副作用的活性成分。
因此，仍希望既有作用而且还具有更高相容性的化合物。
发明内容
现在发现以下通式I的化合物及其异构体、非对映异构体、互变异构体和盐具有更好的性质，即、具有高的效力但同时对CYP450 3 A4的抑制作用较低：
Figure A0381833400121
其中
X代表CH或N，
W代表氢或氟，
A、B、D、E和Q分别相互独立地代表代表氮或碳原子，其中在环中可存在最多2个氮原子，
R1代表芳基或杂芳基，它们可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基、C2-C6炔基、芳烷氧基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基或者基团＝O、-SO2R6或-OR5，其中所述C1-C6烷基还可任选地被基团-OR5或-NR9R10取代，
Y和Z相互独立地代表一个键或代表基团＝CO、＝CS或＝SO2，
R2和R3相互独立地代表氢或代表基团-CONR9R10、-SO2R6、-COR11、-COC1-C6烷基、-CO-C1-C6烷基-R11、-NR9R10，或者代表任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或基团-NR7R8、-OR5、-C1-C6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C6环烯基、芳基或杂芳基，或者
R2、R3、Y和Z与氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，该环任选包含额外的杂原子并任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被以下基团取代：卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团＝O、-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6，
R4代表C1-C12烷基、芳基或杂芳基，
R5代表氢、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷基、或卤代C3-C6环烷基，
R6代表氢、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、芳基或杂芳基或者代表基团-NR9R10，其中所述芳基或杂芳基本身可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被以下基团取代：C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、卤素或卤代C1-C6烷氧基，
R7和R8相互独立地代表氢或C1-C12烷基，以及
R9和R10相互独立地代表氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、C3-C8环烷基或基团-CONR7R8，或代表可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被芳基、吗啉子基、羟基、卤素、C1-C12烷氧基或基团-NR7R8取代的C1-C12烷基，其中所述芳基本身可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基取代，或者
R9和R10一起形成5-8元环，该环可包含额外的杂原子，以及
R11代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、联苯基或萘基，其中所述苯基本身可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基取代。
根据本发明的化合物可防止酪氨酸磷酸化或终止持续性血管生成，并由此抑制例如肿瘤的生长和繁殖，其特征特别是在于对细胞色素P 450(3A4)的同工型有较小的抑制作用。
用本发明化合物进行的治疗由此没有任何风险，即使是对于同时给药能够被这些同工酶分解的药物。
烷基定义为直链或者支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
烷氧基定义为直链或者支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基。
环烷基定义为单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或者环庚基、环辛基、环壬基或者环癸基，但也包括二环或者三环，如金刚烷基。
环烷基除碳原子外还可包含一个或者多个诸如氧、硫和/或氮的杂原子。优选具有3-8个环原子的杂环烷基。
环烯基定义为环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或者环癸烯基，其中可键连至双键和单键上。
卤素定义为氟、氯、溴或碘。
卤代烷基、卤代烷氧基等定义为烷基、烷氧基等在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素取代。
烯基为直链或者支链的烯基，并包含2-6个、优选2-4个碳原子。例如，可以是以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。
芳基具有3-12个碳原子，并且可以是苯并稠合的。例如萘基、联苯基、以及特别优选的苯基。例如可以是：环丙烯基、环戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、甘菊环基、联苯基、芴基、蒽基等。
杂芳基包括3-16个环原子，而且环中除了碳原子外还可包含一个或者多个相同或不同的杂原子，如氧、氮或硫原子，可以是单环、双环或者三环的，并且还可为苯并稠合的。
例如可以是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物，如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等以及它们的苯并衍生物，如喹啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占吨基、oxepinyl等。
杂芳基可以是苯并稠合的。例如，作为5元杂芳香化合物可以是噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑以及它们的苯并衍生物，作为6元杂芳香化合物可以是吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉以及苯并衍生物。
杂原子定义为氧、氮、或硫原子。
R2、R3、Y和Z定义中与氮原子一起形成的3-8元环是指C3-C8环杂烷基和C3-C8杂芳基。
如果包括酸基，有机和无机碱的生理相容盐是合适的盐，例如易于溶解的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱、和1-氨基-2，3，4-丁烷三醇。
如果包括碱基，有机和无机酸的生理相容盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸等。
根据本发明的通式I化合物还包括可能的互变异构体，并包含E-或Z-异构体，或者，如果存在手性中心，还包括外消旋体以及对映异构体。
已证明以下化合物是有利的，其中：
X代表CH，
W代表氢，
A、B、D、E和Q作为一个环一起代表吡啶基，
R1代表芳基或杂芳基，它们任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6烯基、C2-C6炔基、芳烷氧基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基或者被基团＝O、-SO2R6或-OR5取代，其中C1-C6烷基还可任选被基团-OR5或-NR9R10取代，
Y和Z相互独立地代表一个键，
R2和R3相互独立地代表氢，或代表基团-CONR9R10、-SO2R6、-COR11、-COC1-C6烷基、-CO-C1-C6烷基-R11、-NR9R10，或代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或基团-NR7R8、-OR5、-C1-C6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、芳基或杂芳基，或者
R2、R3、Y和Z与氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，其任选在环中包含额外的杂原子，并任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团＝O、-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，
R4代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，
R5代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C12烷氧基、C3-C10环烷基或卤代C3-C6环烷基，
R6代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基或杂芳基，或代表基团-NR9R10，其中所述芳基或杂芳基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或卤代C1-C6烷氧基取代，
R7和R8相互独立地代表氢或C1-C6烷基，
R9和R10相互独立地代表氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、C3-C8环烷基或基团-CONR7R8，或者代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被芳基、吗啉子基、羟基、卤素或C1-C12烷氧基或基团-NR7R8取代的C1-C6烷基，其中所述芳基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基取代，以及
R11代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、联苯基或萘基，其中所述苯基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基取代，
以及其异构体、非对映异构体、互变异构体和盐。
已证明以下化合物是特别有利的，其中：
X代表CH，
W代表氢，
A、B、D、E和Q作为一个环一起代表吡啶基，
R1代表苯基、喹啉基、异喹啉基或吲唑基，它们可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或氰基-C1-C6烷基取代，其中C1-C6烷基还可任选地被-OR5或-NR9R10取代，
Y和Z相互独立地代表一个键或基团＝CO，
R2和R3相互独立地代表氢或基团-CONR9R10、-SO2R6、-COR11、-COC1-C6烷基、-CO-C1-C6烷基-R11、-NR9R10，或者代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被基团-NR7R8或-OR5取代的C1-C6烷基或苯基，或者
R2、R3、Y和Z与氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，其任选在环中包含额外的杂原子，并任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团＝O、-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，
R5代表氢或C1-C6烷基，
R6代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、苄基、噻吩基或吡啶基，其中所述苯基、苄基、噻吩基和吡啶基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或卤代C1-C6烷氧基取代，
R7和R8相互独立地代表氢或C1-C6烷基，
R9和R10相互独立地代表氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、联苯基、C3-C8环烷基、萘基或基团-CONR7R8，或者代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被苯基、吗啉子基、羟基、卤素、C1-C12烷氧基或基团-NR7R8取代的C1-C6烷基，其中所述苯基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基取代，以及
R11代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、联苯基或萘基，其中所述苯基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基取代，
以及它们的异构体、非对映异构体、互变异构体和盐。
根据本发明的化合物及其生理相容的盐可防止磷酸化或终止持续性血管生成，并由此抑制肿瘤的生长和繁殖，其特征特别是在于对细胞色素P450(3A4)的同工型有较小的抑制作用。因此，用本发明化合物的治疗可没有风险地实施，甚至无需顾忌被这些同工型分解的共同给药的药物。
式I的化合物及其生理相容的盐可基于它们对VEGF受体的磷酸化作用的抑制活性用作药物。根据它们的作用模式，根据本发明的化合物适合用于治疗由持续性血管生成导致的疾病。
因为式I的化合物已确定为酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制剂，所以它们特别适合治疗那些通过VEGF受体引发的持续血管生成或者血管渗透性增加而引发或促进的疾病。
本发明还涉及根据本发明的化合物作为酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制剂的应用。
本发明还包括用于治疗肿瘤的药物及其应用。
根据本发明的化合物可单独或者配制成药剂的形式使用，来治疗肿瘤或转移生长、牛皮癣、卡波济肉瘤、再狭窄如斯坦特固定膜诱发的再狭窄、子宫内膜异位、Crohn氏病、Hodgkin氏病、白血病、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病、纤维变性疾病如肝硬变、肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化和神经组织损伤，以及用于抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如斯坦特固定膜后的血管再闭合，作为免疫抑制剂，用于促进无疤痕伤口的愈合，在老年斑和接触性皮炎中。
在治疗神经组织损伤时，用本发明的化合物可防止损伤部位处的快速疤痕形成，也就是说防止疤痕在轴突相互重新连接在一起之前形成。因此有利于重新构建神经连接。
用本发明的化合物还可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF诱导的浮肿。
淋巴管生成在淋巴性转移瘤中起到非常重要的作用(Karpanen，T.等人，Cancer Res.2001 Mar 1，61(5)：1786-90；Veikkola T.等人，EMBO J.2001，Mar 15，20(6)：1223-31)。
根据本发明的化合物作为VEGFR激酶3抑制剂表现出非常优异的作用，并因此还适合作为淋巴管生成的抑制剂。在用本发明的化合物治疗时，不仅可以降低转移瘤的血管重量，而且还可减少转移瘤的数量。与此有关的药物、制剂和应用也是本发明的保护主体。
本发明还涉及通式I的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用：肿瘤或转移生长、牛皮癣、卡波济肉瘤、再狭窄如斯坦特固定膜诱发的再狭窄、子宫内膜异位、Crohn氏病、Hodgkin氏病、白血病、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病、纤维变性疾病如肝硬变、肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化和神经组织损伤，以及用于抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如斯坦特固定膜后的血管再闭合，作为免疫抑制剂，促进无疤痕伤口的愈合，以及在老年斑和接触性皮炎中。
用本发明的化合物还可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF诱导的浮肿。
为以药物的形式使用通式I的化合物，可将其配制成药物制剂，其除活性成分外为进行肠道或非胃肠道给药还包括合适的无机或有机惰性药物载体，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。药物制剂可为固体形式，例如片剂、包衣片、栓剂、胶囊剂，或者为液体形式，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。另外，它们可任选包括辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
在非胃肠道使用时，特别是以注射溶液或混悬液使用时，在多羟基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物水溶液是特别合适的。
作为载体系统，也可使用表面活性辅剂，如胆酸的盐或者动物或植物磷脂、它们的混合物以及脂质体或其组成。
在口服使用时，片剂、包衣片或胶囊是特别合适的，其中含有滑石和/或烃载体或粘合剂如乳糖、玉米或马铃薯淀粉。该给药也可以液体形式来进行，例如汁液，其中任选添加甜味剂或一种或多种调味剂。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度、以及类似的因素而变化。日剂量为0.5-1000mg，优选为50-200mg，其中该剂量可以单剂量一次性给药，或者分成2个或更多个日剂量给药。
上述制剂和剂型也包括在本发明的范围中。
根据本发明的化合物可根据已知方法来制备。例如，为制备通式I的化合物，可首先将通式II的化合物转化为胺，然后酰化，或M用NHCOR′基团取代：
Figure A0381833400221
其中A、B、D、E、Q、W、X和R1具有与通式I相同的定义，而M代表卤素。
通式I的化合物还可如下制得：首先将通式IIa的化合物转化为酰胺，然后用N(Y-R2)-R3基团取代离去基团，
其中Ry代表C1-C6烷基或氢，而FG代表离去基团，如卤素、O-三氟甲磺酸基(O-triflate)、O-甲磺酸基、O-甲苯磺酸基或砜，
或者化合物III首先进行皂化，然后转化为酰胺，
Figure A0381833400231
其中R2、R3、Y和Z具有与通式I相同的定义，而Ry代表C1-C6烷基或氢。
根据本领域已知的方法进行酰胺的形成。
对于酰胺的形成，起始物可由相应的酯制备。根据J.Org.Chem.1995，8414使所述酯与三甲基铝和相应的胺在溶剂如甲苯中反应，温度为0℃-溶剂的沸点。如果分子包含两个酯基，则将它们都转化为相同的酰胺。替代三甲基铝，还可以使用六甲基二硅氮化钠。
但是对于酰胺的形成，也可使用肽化学中已知的所有方法。例如，相应的酸在非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中通过经活化的酸衍生物与胺反应，该经活化的酸衍生物可例如用羟基苯并三唑和碳化二亚胺如二异丙基碳化二亚胺得到，温度为0℃-溶剂的沸点，优选为80℃。对于酰胺的形成，该方法也可通过使用混合酸酐、咪唑或叠氮化物来进行。羧酸与酰胺之间的反应也可用活化试剂如HATU(N-二甲氨基-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基)-N-甲基六氟磷酸methanaminium-N-氧化物)来完成，其中诸如二甲基甲酰胺的极性非质子性溶剂对于该反应是合适的。添加碱如N-甲基吗啉是必须的。反应在0-100℃的温度下进行，其中该方法优选在室温下进行，但在许多情况下加热是必要的。对于酰胺的形成，该方法也可通过使用酰卤、混合酸酐、咪唑或叠氮化物来进行。例如以酰胺的形式预先保护额外的氨基在所有情况下并不都是必须的，但可有利地影响反应。
在二酸酰氯化合物时，可制备环状化合物。在卤代酸酰氯化合物时，也可制得环状化合物。然后任选添加强碱如醇钠盐，由此完成环的闭合。这也适用于磺酸酰氯，其中也可发生双磺酸化。
脲化合物是由氨基化合物通过与异氰酸酯反应而产生的，其中使用惰性溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺，温度为室温-100℃，优选为60℃。压力对于该反应是有利的。
卤代吡啶化合物与酰胺化合物的反应是在催化剂如钯或铜的催化下进行的。对于铜催化(文献参见：Synlett.2002，427)，在最高至溶剂沸点的温度、优选120℃下使用诸如二噁烷或二甲基甲酰胺的溶剂。作为碱，可使用磷酸钾或碳酸铯。亚乙基二胺对于络合用作催化剂的碘化亚铜(I)是有利的。加压是没有坏处的。对钯催化，既可以使用钯(II)盐如乙酸钯(II)，也可以使用钯(O)络合物如钯(O)2二亚苄基丙酮3(文献参见：JACS2002，6043，THL 1999，2035，Org.Lett 2001，2539，THL 2001，4381或THL2001，3681)。作为溶剂，可使用甲苯、二噁烷或二甲基甲酰胺，温度为室温至溶剂的沸点温度，优选约为100℃。作为辅助配体，可使用BINAP、DPPF或Xanthphos。碱也是必须的。为此目的，可使用碳酸铯、磷酸钾或叔丁基钠。这些成分也可以各种方式组合使用。
由相应的2-卤代吡啶化合物制备吡啶胺化合物(pyridinamines)是在诸如吡啶的溶剂或者在诸如乙二醇的极性质子性溶剂中进行的，温度最高至200℃。用铜(I)盐的催化对于该反应可以是必须的。施加压力对于低沸点胺的反应绝对是必须的，但是在常规胺时也可有利地使用。
醚的断裂是通过本领域已知的方法来完成的，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中、于-78℃至室温的温度(优选在-78℃)下与三溴化硼反应。
通式II、IIa和III的化合物是制备根据本发明的通式I化合物的有价值的中间产物，并且因此也是本发明的保护主体，
Figure A0381833400251
其中：A、B、D、E、Q、W、X、Y、Z、R2和R3具有如通式I所述的定义，M代表卤素、FG代表离去基团，如卤素、O-三氟甲磺酸基、O-甲磺酸基、O-甲苯磺酸基或砜，而RY代表C1-C6-烷基或氢，
本发明化合物的制备
以下实施例将说明本发明化合物的制备，但本发明的范围绝不仅限于这些实施例。
实施例1.0
制备2-{[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400261
将90mg(0.2mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺溶解在3ml的吡啶中，与1ml的N，N-二甲基-氨基乙基胺混合，然后在压力容器中加热5小时至200℃的浴温。冷却后，蒸发浓缩，并得到90mg的2-{[2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。
熔点：100℃
类似地还可制备以下化合物：
Figure A0381833400263
Figure A0381833400271
实施例2.0
制备2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400282
在高压釜中于10bar氨压下使8.747g(19.4mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺与175mg的氧化亚铜(I)一起在150ml的乙二醇中加热23小时至80℃。真空蒸除溶剂后，残留物在硅胶上用乙酸乙酯∶乙醇＝100∶0-0∶100梯度作为洗脱剂进行纯制。得到4.15g(理论值的51％)的2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，其熔点为64℃。
类似地制备：
实施例2.1
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-异喹啉-3-基-苯甲酰胺
熔点：202℃
实施例2.2
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺
MS：m/e 358
熔点：200℃
实施例2.3
2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400301
MW：372.43
实施例3.0
制备2-{[2-(3-苄基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400302
100mg(0.26mmol)的2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在2.5ml的二氯甲烷中与37.9mg(0.29mmol)的异氰酸苄基酯混合，然后在室温下搅拌过夜。蒸发浓缩后，残留物进行色谱纯制。得到66mg(理论值的49％)的2-{[2-(3-苄基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，其熔点为153℃。
类似地制备以下化合物：
Figure A0381833400311
Figure A0381833400313
Figure A0381833400321
Figure A0381833400331
类似于实施例3.0使用三甲基甲硅烷基异氰酸酯进行实施例3.15和3.29。
实施例3.30
制备2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-异喹啉基)-苯甲酰胺
100mg(0.23mmol)的2-[(2-溴吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-异喹啉基)-苯甲酰胺在2ml的二噁烷中与89mg(0.28mmol)的碳酸铯、61mg(0.69mmol)的N，N-二甲基脲、4.7mg(0.0046mmol)的二钯-三亚苄基丙酮和7.9mg(0.014mmol)的Xanthphos在保护气体下于无湿气的环境中一起加热9小时至100℃的浴温。接着与20ml的二氯甲烷混合，抽滤，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯作为洗脱剂。得到24mg(理论值的24％)的2-{[2-(3，3-二甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-异喹啉基)-苯甲酰胺。
(MS(CI)：441(M++H))
类似地制备以下化合物：
Figure A0381833400381
实施例4.0
制备2-[(2-甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
将90mg(0.2mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺和23mg(0.24mmol)的甲磺酸酰胺引入至5ml的二噁烷中，然后顺序地与4mg(0.02mmol)的碘化铜(I)、85mg(0.4mmol)的磷酸钾和2mg(0.02mmol)的亚乙基二胺混合。在120℃的浴温下搅拌1小时后，用20ml的水稀释，然后蒸发浓缩。用氨调节为碱性，然后分别与25ml的乙酸乙酯一起摇动3次。收集的有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后蒸发浓缩。残留物用乙酸乙酯和少量的己烷结晶，搅拌，然后抽滤。得到24mg(理论值的26％)的2-[(2-甲磺酰基-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺，其熔点为214.5℃。
类似地制备：
实施例5.0
制备2-[(2-二甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400402
193mg(0.5mmol)的2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在3ml的二氯甲烷中69mg(0.6mmol)的甲磺酰氯和61mg(0.6mmol)的三乙胺混合，然后一起在室温下搅拌1.5小时。用稀碳酸氢钠溶液洗涤1次，干燥，过滤，然后蒸发浓缩。残留物通过快速色谱(5g的Isolute)进行纯制，其中使用环己烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50作为洗脱剂。得到80mg(理论值的30％)树脂状的2-[(2-二甲磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。
(MS：m/e 542)
实施例6.0
制备2-[(2-丁酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-异喹啉基)-苯甲酰胺
100mg(0.23mmol)的2-[(2-溴吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-异喹啉基)-苯甲酰胺在1ml的二噁烷中与89mg(0.28mmol)的碳酸铯、24mg(0.69mmol)的丁酰胺、4.7mg(0.0046mmol)的二钯-三亚苄基丙酮和7.9mg(0.014mmol)的Xanthphos一起在保护气体中于无湿气的环境下加热25小时至90℃的温度。与20ml的二氯甲烷混合，抽滤并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制，其中首先用己烷洗脱，然后用己烷∶乙酸乙酯＝8∶2洗脱，最后用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱。得到45mg(理论值的42％)的2-[(2-丁酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-异喹啉基)-苯甲酰胺，其熔点为173℃。
类似地制备：
Figure A0381833400441
实施例6.32
类似地制备：
2-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-异喹啉-3-基-苯甲酰胺
Figure A0381833400451
熔点71℃
实施例7.0
制备2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400452
156mg(0.5mmol)的2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸在5ml的二甲基甲酰胺中与0.12ml(1mmol)的3-氨基三氟甲苯、228mg(0.6mmol)的HATU(N-二甲氨基-1H-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基)-N-甲基六氟磷酸methanammonium-N-氧化物)以及0.14ml的N-甲基吗啉混合，然后在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，然后顺序地用饱和碳酸氢钠溶液、水以及饱和食盐溶液洗涤。有机相进行干燥、过滤并蒸发浓缩。残留物在Isolute上以作为流动剂进行色谱纯制。得到95mg(理论值的42％)的2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。
(MS：m/e 454)
类似地制备：
Figure A0381833400461
R2、R3、Y和Z＝G
Figure A0381833400471
实施例8.0
类似于实施例6.0制备：
2-{[2-(2-羟基甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-异喹啉-3-基-苯甲酰胺
类似地制备：
实施例9.0
制备2-{[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
193mg(0.5mmol)的2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在20ml的二氯甲烷中与0.21ml(1.5mmol)的三乙胺混合，然后在室温下逐滴地与93mg(0.6mmol)的琥珀二酰氯在3ml二氯甲烷中的溶液混合。室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释，然后顺序地用水、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和食盐溶液洗涤。有机相进行干燥、过滤并蒸发浓缩。残留物在Isolute(Separtis Company)上进行色谱纯制，其中使用二氯甲烷∶乙醇＝100∶0-95∶5进行梯度洗脱。得到120mg(理论值的51％)的2-{[2-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。
(MS：m/e 468)
类似地制备：
实施例9.1
2-{[2-(3，5-二氧代-吗啉-4-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
熔点201.9℃
实施例10.0
制备2-[(2-(3-氯丙基磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400512
135mg(0.35mmol)的2-[(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺在10ml的二氯甲烷中与62mg(0.35mmol)的3-氯丙磺酰氯以及49μl(0.35mmol)的三乙胺混合，然后在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，过滤并蒸发浓缩。残留物通过快速色谱(5g的Isolute)进行纯制，其中使用二氯甲烷∶乙醇＝100∶0-90∶10进行梯度洗。得到67mg(理论值的36％)的2-[(2-(3-氯丙磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。
(MS(CI)：491(100％，M++H-HCl))
实施例11.0
制备2-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
将58mg(0.11mmol)的2-[(2-(3-氯丙磺酰基氨基-吡啶-4-基甲基)-氨基)-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺悬浮在5ml的乙醇中，然后与5mg的氢化钠(55％，在矿物油中)混合。该混合物回流1小时，与10ml的水混合，然后用乙酸乙酯萃取。含水相用硫酸钠饱和，接着在搅拌下用乙酸乙酯重复萃取过夜。合并的萃取液进行蒸发浓缩后，得到50mg(理论值的93％)的2-{[2-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺。
(MS(CI)：491(100％，M++H))
实施例12.0
N-[2-(2-羟基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺
将50mg(0.11mmol)的N-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺引入至5ml的二氯甲烷中，然后在氩气、无湿气的环境以及-78℃下逐滴地与0.56ml的三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)混合。再搅拌15分钟，撤除冷却浴，然后再搅拌2小时。与水混合，除去二氯甲烷，用碳酸氢钠溶液调节至碱性，然后分别用15ml的乙酸乙酯萃取2次。收集的有机相进行干燥、过滤，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制，其中使用二氯甲烷∶乙醇＝100∶0-90∶10进行梯度洗脱，得到27mg的N-[2-(2-羟基-乙基)-2H-吲唑-5-基]-2-{[2-(3-甲基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酰胺。
由相应的甲氧基化合物类似地制备：
Figure A0381833400542
制备中间化合物
实施例A
如果没有描述中间化合物的制备，则其是已知的或者可类似于已知化合物或者根据在此描述的方法进行制备。
方法步骤1
a)制备2-溴吡啶-5-甲醛
2-溴吡啶-5-甲醛是根据F.J.Romero-Salguerra等人，THL 40，859(1999)中的方法制备的。
b)制备2-溴异烟酸
Figure A0381833400552
将160g(0.93mol)的2-溴-4-甲基-吡啶滴加至152g(0.96mol)高锰酸钾在4L水中的溶液内。回流搅拌1小时，再添加152g(0.96mol)的高锰酸钾。再回流搅拌2小时后，在Celite上抽滤，用水洗涤。水相用二氯甲烷萃取3次。水相进行半蒸发浓缩，然后用浓盐酸调节至pH为2。抽滤沉淀出的固体，然后在70℃下真空干燥。得到56.5g(理论值的28％)的2-溴异烟酸，其为白色固体产物。
制备2-溴-4-羟基甲基-吡啶
向56.5g(280mmol)2-溴-异烟酸在1.2L四氢呋喃(THF)中的溶液内添加30.2ml(295mmol)三乙胺。然后冷却至-10℃，并逐滴地与38.2ml(295mmol)氯甲酸异丁酯混合。在-10℃下搅拌1小时后，冷却至-70℃，然后逐滴地与590ml(590mmol)的氢化铝锂(LiAlH4)溶液(1M的THF溶液)混合。在-70℃下搅拌1小时后，使温度达到-40℃。添加600ml的50％乙酸。室温下搅拌过夜。抽滤出未溶解的部分，然后蒸发浓缩滤液。残留物在硅胶上用己烷和己烷/乙酸乙酯1∶1纯制。得到28.0g的2-溴-4-羟甲基-吡啶，其为白色粘稠油。
制备2-溴-4-甲酰基-吡啶
Figure A0381833400561
在6小时的时间内向28.0g(148.9mmol)2-溴-4-羟甲基-吡啶在500ml二氯甲烷中的溶液内计量加入149g(1714mmol)的二氧化锰。之后在室温下搅拌48小时。在Celite上抽滤，然后蒸发浓缩。得到16.4g白色粘稠油状的2-溴-4-甲酰基-吡啶。
2-溴-4-甲酰基-吡啶也可根据THL 42，6815(2001)由2-溴-4-甲基吡啶在2个步骤中制得。
方法步骤2
制备2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-异喹啉-3-基-苯甲酰胺
3.46g(13.17mmol)的2-氨基-N-异喹啉-3-基苯甲酰胺放入50ml甲醇中，与1.5ml的冰乙酸和2.45g(13.17mmol)的2-溴吡啶-5-甲醛混合，然后在氩气和无湿气的条件下于室温搅拌24小时。之后与828mg(13.17mmol)的氰基硼氢化钠混合，并再搅拌24小时。真空浓缩后，残留物在稀碳酸氢钠溶液中分配，然后抽滤。所得的残留物在少量的乙酸乙酯中搅拌，然后再次抽滤。如此得到的残留物在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂进行色谱纯制。得到3.27g(理论值的57％)的2-[(6-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-N-异喹啉-3-基-苯甲酰胺。
类似地制备：
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-异喹啉-3-基-苯甲酰胺
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(3-三氟甲基-苯基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400581
实施例B
方法步骤1
制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯
6.04g(40mmol)的邻氨基苯甲酸甲酯在600ml的甲醇中与3.2ml的乙酸和7.4g(40mmol)的2-溴吡啶-4-甲醛混合，然后在40℃下搅拌过夜。引入3.8g(60mmol)的氰基硼氢化钠，并在40℃下搅拌过夜。再添加3.8g(60mmol)的氰基硼氢化钠，并在40℃下搅拌-个周末。与水混合，然后蒸发浓缩。含水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相干燥，过滤并蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和己烷/乙酸乙酯1∶3和己烷/乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂进行梯度色谱纯制。得到10.0g(理论值的78％)无色油状的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯。
实施例C
方法步骤1
制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸
Figure A0381833400591
将10.0g(31.2mmol)2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯溶解在290ml的乙醇中，然后与31.2ml的2M氢氧化钠溶液混合。在室温下搅拌过夜，除去乙醇，含水相用乙酸乙酯振摇。含水相用浓盐酸进行酸化。抽滤并干燥所形成的沉淀物。得到5.93g(62％)的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸，其为白色固体。
方法步骤2
制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺
0.500g(1.6mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-苯甲酸、0.471g(3.2mmol)的2-甲基-2H-吲唑-6-基胺、0.4ml(3.68mmol)N-甲基吗啉和0.729g(1.92mmol)的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸尿(HATU)在25ml二甲基甲酰胺中于室温下搅拌16小时。用油泵真空抽出二甲基甲酰胺。残留物溶解在饱和的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相干燥，过滤并蒸发浓缩。残留物在硅胶上用己烷∶丙酮＝100∶0至50∶50作为洗脱剂进行梯度色谱纯制。得到0.669g(理论值的96％)米色泡沫状的2-[(2-溴-吡啶-4-基-甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺。
类似地制备以下化合物：
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺
实施例D
方法步骤1
制备2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯
870mg(2.78mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯、53mg(0.28mmol)的碘化铜(I)、1.126g(5.5mmol)的磷酸钾以及0.26ml(3.6mmol)的吡咯烷-2-酮在15ml的二噁烷中回流8小时。添加水后，真空蒸馏除去二噁烷，用12％氨溶液调节为碱性，然后用乙酸乙酯摇动数次。收集的乙酸乙酯相进行洗涤、过滤，然后蒸发浓缩。作为残留物，得到700mg(理论值的77％)的2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯粗产物，其未经纯制即用于下一步中。
类似地制备：
Figure A0381833400621
Figure A0381833400622
方法步骤3
制备2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸
Figure A0381833400623
700mg(2.15mmol)的2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸甲基酯在15ml的甲醇中与2.7ml的1N氢氧化钠溶液混合，然后回流1小时。真空蒸馏除去甲醇后，用水稀释，然后用乙酸乙酯摇动1次。含水相与5ml的1M柠檬酸溶液混合，然后搅拌过夜。抽滤出固体沉淀物，并快速干燥。得到600mg的2-{[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基甲基]-氨基}-苯甲酸，其以粗产物的形式用于下一步中。
类似地制备：
R2、R3、Y和Z＝G
实施例E
制备2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺和2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺
Figure A0381833400642
4.22g(10mmol)的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺在30ml的二甲基甲酰胺中与3.6g(11mmol)碳酸铯和0.68ml(11mmol)的碘甲烷混合，并同时用冰冷却，然后在室温下搅拌过夜。搅拌添加至250ml的冰水中，并继续搅拌15分钟，然后抽滤。滤饼非常快速地进行干燥，并在硅胶上进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1-100∶0进行梯度洗脱。得到1.79g(理论值的41％)熔点为173.8℃的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺以及830mg(理论值的19％)熔点为183.8℃的2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺。
类似地制备：
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-异丙基-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-乙基-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-乙基-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-[2-甲氧基乙基]-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-[2-甲氧基乙基]-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-[氰基甲基]-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-[氰基甲基]-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-[2-二甲氨基乙基]-1H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-[2-二甲氨基乙基]-2H-吲唑-5-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-异丙基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-异丙基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-乙基-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-[2-甲氧基乙基]-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-[2-甲氧基乙基]-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺，
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-[氰基甲基]-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺以及
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-[氰基甲基]-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺。
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(1-[2-二甲氨基乙基]-1H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺以及
2-[(2-溴-吡啶-4-基甲基)-氨基]-N-(2-[2-二甲氨基乙基]-2H-吲唑-6-基)-苯甲酰胺。
以下应用实施例说明根据本发明的化合物的生理作用和用途，但并不是对本发明范围的限制。
实验所用的溶液
原料液
原料液A：3mmol的ATP，在水中，pH7.0(约70℃)
原料液B：g-33P-ATP 1mCi/100μl
原料液C：聚-(Glu4Tyr)10mg/ml，在水中
用于稀释的溶液
底物溶剂：10mM的DTT，10mM的氯化锰，100mM的氯化镁
酶溶液：120mM的tris/HCl，pH7.5，10μm的氧化钒钠
应用实施例1
在本发明化合物存在时对KDR激酶活性和FLT-1激酶活性的抑制作用
在向下尖的微量滴定板(无蛋白结合)中添加10μl的底物化合物(10μl体积的ATP原料液A+25μCi的g-33p-ATP(约2.5μl的原料液B)+30μl的聚-(Glu4Tyr)原料液C+1.21ml的底物溶剂)、10μl的抑制剂溶液(相当于稀释液的物质，DMSO在底物溶剂中3％，作为对照)、以及10μl的酶溶液(11.25μg的酶原料液(KDR或FLT-1激酶)在4℃下稀释于1.25ml的酶溶液中)。彻底混合，并在室温下温育10分钟。然后添加10μl的终止溶液(250mmol的EDTA，pH7.0)，混合，并将10μl的溶液转移至P81磷酸纤维素过滤器上。在0.1M磷酸中洗涤几次。干燥滤纸，用Meltilex涂敷，并在microbeta计数器中测量。由抑制剂浓度测定IC50值，其必须是在除去空白读数(EDTA终止反应)后将磷酸掺入抑制在未被抑制的掺入的50％。
激酶抑制作用IC50(μmol)的结果见以下表所示。
应用实施例2
细胞色素P450的抑制作用
细胞色素P450的抑制作用是根据Crespi等人的论文(Anal.Biochem.，248，188-190(1997))通过使用昆虫细胞实验、人细胞色素P450同工酶(3A4)来进行的。
结果示于以下表中。
    实施例号   VEGFR II(KDR)[nM]   细胞色素P450同工酶3A4
    WO 00/27819的2.54     5     3.6
    WO 00/27820的38     180     4.6
    1.14     52     ＞30
    3.24     12     14
    3.30     10     5.5
    6.2     41     ＞30
    6.22     24     10
    6.27     8     10
    6.32     65     11
由以上结果可以明显看出，与已知化合物相比，根据本发明的化合物具有优异的性质。

Claims (11)

1、下通式I的化合物及其异构体、非对映异构体、互变异构体和盐：
Figure A038183340002C1
其中
X代表CH或N，
W代表氢或氟，
A、B、D、E和Q分别相互独立地代表代表氮或碳原子，其中在环中可存在最多2个氮原子，
R1代表芳基或杂芳基，它们可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C12烷基、C3-C6环烷基、C3-C6烯基、C2-C6炔基、芳烷氧基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基或者基团＝O、-SO2R6或-OR5，其中所述C1-C6烷基还可任选地被基团-OR5或-NR9R10取代，
Y和Z相互独立地代表一个键或代表基团＝CO、＝CS或＝SO2，
R2和R3相互独立地代表氢或代表基团-CONR9R10、-SO2R6、-COR11、-COC1-C6烷基、-CO-C1-C6烷基-R11、-NR9R10，或者代表任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或基团-NR7R8、-OR5、-C1-C6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C6环烯基、芳基或杂芳基，或者
R2、R3、Y和Z与氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，该环任选包含额外的杂原子并任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被以下基团取代：卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团＝O、-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6，
R4代表C1-C12烷基、芳基或杂芳基，
R5代表氢、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C12烷基、或卤代C3-C6环烷基，
R6代表氢、C1-C12烷基、卤代C1-C12烷基、芳基或杂芳基或者代表基团-NR9R10，其中所述芳基或杂芳基本身可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被以下基团取代：C1-C12烷基、C1-C6烷氧基、卤素或卤代C1-C6烷氧基，
R7和R8相互独立地代表氢或C1-C12烷基，以及
R9和R10相互独立地代表氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、C3-C8环烷基或基团-CONR7R8，或代表可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被芳基、吗啉子基、羟基、卤素、C1-C12烷氧基或基团-NR7R8取代的C1-C12烷基，其中所述芳基本身可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基取代，或者
R9和R10一起形成5-8元环，该环可包含额外的杂原子，以及
R11代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、联苯基或萘基，其中所述苯基本身可任选地在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基取代。
2、如权利要求1所述的化合物及其异构体、非对映异构体、互变异构体和盐，其中：
X代表CH，
W代表氢，
A、B、D、E和Q作为一个环一起代表吡啶基，
R1代表芳基或杂芳基，它们任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C6烯基、C2-C6炔基、芳烷氧基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基或者被基团＝O、-SO2R6或-OR5取代，其中C1-C6烷基还可任选被基团-OR5或-NR9R10取代，
Y和Z相互独立地代表一个键，
R2和R3相互独立地代表氢，或代表基团-CONR9R10、-SO2R6、-COR11、-COC1-C6烷基、-CO-C1-C6烷基-R11、-NR9R10，或代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或基团-NR7R8、-OR5、-C1-C6烷基-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、芳基或杂芳基，或者
R2、R3、Y和Z与氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，其任选在环中包含额外的杂原子，并任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团＝O、-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，
R4代表C1-C6烷基、芳基或杂芳基，
R5代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C12烷氧基、C3-C10环烷基或卤代C3-C6环烷基，
R6代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、芳基或杂芳基，或代表基团-NR9R10，其中所述芳基或杂芳基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或卤代C1-C6烷氧基取代，
R7和R8相互独立地代表氢或C1-C6烷基，
R9和R10相互独立地代表氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、C3-C8环烷基或基团-CONR7R8，或者代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被芳基、吗啉子基、羟基、卤素、C1-C12烷氧基或基团-NR7R8取代的C1-C6烷基，其中所述芳基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基取代，以及
R11代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、联苯基或萘基，其中所述苯基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基取代。
3、如权利要求1或2所述的化合物及其异构体、非对映异构体、互变异构体和盐，其中：
X代表CH，
W代表氢，
A、B、D、E和Q作为一个环一起代表吡啶基，
R1代表苯基、喹啉基、异喹啉基或吲唑基，它们可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、羟基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或氰基-C1-C6烷基取代，其中C1-C6烷基还可任选地被-OR5或-NR9R10取代，
Y和Z相互独立地代表一个键或基团＝CO，
R2和R3相互独立地代表氢或代表基团-CONR9R10、-SO2R6、-COR11、-COC1-C6烷基、-CO-C1-C6烷基-R11、-NR9R10，或者代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被基团-NR7R8或-OR5取代的C1-C6烷基或苯基，或者
R2、R3、Y和Z与氮原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，其任选在环中包含额外的杂原子，并任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被卤素、氰基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或基团＝O、-OR5、-SR4、-SOR4或-SO2R6取代，
R5代表氢或C1-C6烷基，
R6代表氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、苄基、噻吩基或吡啶基，其中所述苯基、苄基、噻吩基和吡啶基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或卤代C1-C6烷氧基取代，
R7和R8相互独立地代表氢或C1-C6烷基，
R9和R10相互独立地代表氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、联苯基、C3-C8环烷基、萘基或基团-CONR7R8，或者代表任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被苯基、吗啉子基、羟基、卤素、C1-C12烷氧基或基团-NR7R8取代的C1-C6烷基，其中所述苯基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷基取代，以及
R11代表C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、吡啶基、联苯基或萘基，其中所述苯基本身可任选在一个或者多个位置处以相同或者不同的方式被C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基取代。
4、一种药物，其包含至少一种如通式I的化合物。
5、如权利要求4所述的药物，其是用于治疗肿瘤或转移生长，牛皮癣、卡波济肉瘤、再狭窄如斯坦特固定膜诱发的再狭窄、子宫内膜异位、Crohn氏病、Hodgkin氏病、白血病、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤，眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬变，肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如斯坦特固定膜后的血管再闭合，作为免疫抑制剂，促进无疤痕伤口的愈合，以及在老年斑和接触性皮炎中。
6、如权利要求5所述的药物，其是在淋巴管生成中作为VEGFR激酶3的抑制剂。
7、具有合适配方和载体的如权利要求1-3之一所述的化合物以及如权利要求4-6所述的药物。
8、如权利要求1-3之一所述的通式I化合物作为酪氨酸激酶KDR和FLT抑制剂的应用。
9、如权利要求1-3之一所述的通式I化合物在肠道、非胃肠道和口服给药的药物制剂方面的应用。
10、如权利要求1-3之一所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用：肿瘤或转移生长、牛皮癣、卡波济肉瘤、再狭窄如斯坦特固定膜诱发的再狭窄、子宫内膜异位、Crohn氏病、Hodgkin氏病、白血病，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬变，肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化、神经组织损伤，以及用于抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如斯坦特固定膜后的血管再闭合，作为免疫抑制剂，促进无疤痕伤口的愈合，以及在老年斑和接触性皮炎中。
11、作为制备根据本发明之通式I化合物的中间产物的通式II、IIa和III化合物，
其中：A、B、D、E、Q、W、X、Y、Z、R2和R3具有如通式I所述的定义，M代表卤素，FG代表离去基团，如卤素、O-三氟甲磺酸基、O-甲磺酸基、O-甲苯磺酸基或砜，而Ry代表C1-C6烷基或氢。
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