JP6096807B2 - キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリル置換されたピリジル化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、IRAK−4の調節を含む、キナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。本明細書では、複素環置換されたピリジル化合物、該化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。さらに、本発明は、キナーゼ調節に関連する病態の治療に有用である本発明に記載の少なくとも1種の化合物を含有する医薬組成物および哺乳類におけるIRAK−4を含む、キナーゼの活性を阻害する方法に関する。
Toll/IL−1受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。Toll様受容体(TLR)ファミリーは、細菌、菌類、寄生虫、およびウイルスを含む、感染性微生物から生じる分子パターンを認識する(Kawai,T.,et al.2010,Nature Immunol.11:373−384にてレビュー)。受容体に結合するリガンドは、Toll/IL−1受容体(TIR)ドメインと称される、受容体における保存された細胞質モチーフに対するアダプター分子の二量化およびリクルートを誘導する。TLR3は別として、全てのTLRは、アダプター分子MyD88をリクルートする。IL−1受容体ファミリーはまた、細胞質TIRモチーフを含有し、リガンドが結合するとMyD88をリクルートする(Sims,J.E.,et al.2010,Nature Rev.Immunol.10:89−102にてレビュー)。
プロテインキナーゼの調節に関する治療によって効果をもたらしうる病態を考慮すると、プロテインキナーゼ、例えばIRAK−4を調節しうる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法が、種々の患者に対し実質的な治療効果を提供しうることはすぐに分かる。
本明細書では、見出された複素環置換されたピリジル化合物として一般的に記載されうるキナーゼ活性のモジュレーターを提供する。
本明細書では、式(I):
Aは、0〜2個のRで所望により置換されていてもよいトリアゾールであり;
Xは、NまたはC−R7であり;
Rは、水素、R1、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR1、−C(=O)−R1、−C(=O)O−R1、−C(=O)NR11−R1、−S(=O)2−R1、−NR11C(=O)−R1、−NR11C(=O)NR11R1、−NR11C(=O)O−R1、−NR11S(=O)2R1または−NR11R1であり;
R1は、0〜4個のR1aで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルケニル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルキニル、0〜3個のR1aで置換されているC3−10シクロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC6−10アリール、0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環、または0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;
R1aは、水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員の複素環もしくはヘテロアリールであり;
R2は、0〜4個のR2aで置換されているC6−10アリール、1〜4個のR2aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環、または0〜4個のR2aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;
R2aは、各場合において独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜2個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員の複素環もしくはヘテロアリールから選択され;
R3は、0〜3個のR3aで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のR3aで置換されているC2−6アルケニル、0〜3個のR3aで置換されているC2−6アルキニル、0〜3個のR3aで置換されているC3−10シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されているC6−10アリール、0〜3個のR3aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロサイクリル、または0〜3個のR3aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;
R3aは、水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員の複素環もしくはヘテロアリールであり;
R4およびR5は、独立して、水素、0〜1個のRfで置換されているC1−4アルキル、(CH2)−0〜3個のRdで置換されているフェニル、または−(CH2)−炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員の複素環から選択され;
R6およびR7は、各場合において独立して、水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員の複素環もしくはヘテロアリールから選択され、ただし、R6およびR7は、両方とも水素ではなく;
R11は、各場合において独立して、水素、Re、0〜1個のRfで置換されているC1−4アルキル、CH2−0〜3個のRdで置換されているフェニル、または−(CH2)−0〜3個のRdで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員の複素環であるか;または
R11は、同一の窒素原子上の別のR11、R1、またはR2と一緒になって結合して、所望により置換されていてもよい複素環を形成してもよく;
Raは、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜1個のRfで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員の複素環もしくはヘテロアリールであり;あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の2個のRaは、式−O−(CH2)n−O−、または−O−CF2−O−の環状アセタールを形成し、ここで、nは、1または2から選択され;
Rbは、水素、Re、0〜2個のRdで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−0〜3個のRdで置換されているフェニルであり;
Rcは、0〜1個のRfで置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Rdは、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Reは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルから選択され;
Rfは、水素、ハロ、NH2、OH、またはO(C1−6アルキル)であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4であり;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物から選択される少なくとも1種の化学エンティティまたはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
X1およびX2は、独立して、NまたはC−Rから選択され、ただし、X1およびX2の一方はNから選択され、他方はC−Rから選択され;
Rは、水素、R1、ハロゲン、−C(=O)−R1、−C(=O)OR1、−C(=O)NR11R1または−NR11R1であり;
R1は、0〜4個のR1aで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルケニル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルキニル、0〜3個のR1aで置換されているC3−10シクロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC6−10アリール、0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員の複素環、または0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員のヘテロアリールであり;
R1aは、水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員の複素環であり;
R2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、イソインドリル、またはキナゾリニルであり、各基は、R2aから選択される1〜4個の基で置換されており;
R2aは、水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員の複素環であり;
R3は、0〜3個のR3aで置換されているC1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、もしくはオキセタン環であり、各環は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく;
R3aは、水素、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員の複素環であり;
R11は、各場合において独立して、水素、0〜1個のRfで置換されているC1−4アルキル、CH2−0〜3個のRdで置換されているフェニル、または−(CH2)−0〜3個のRdで置換されている、N、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜7員の複素環であり;
Raは、水素、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5〜7員の複素環もしくはヘテロアリールであり、あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の2個のRaは、式−O−(CH2)n−O−、または−O−CF2−O−の環状アセタールを形成し、ここで、nは1または2から選択され;
Rbは、水素、0〜2個のRdで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、または(CH2)r−0〜3個のRdで置換されているフェニルであり;
Rcは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Rdは、水素、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Re、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Reは、水素、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Rfは、水素、ハロ、NH2、OH、またはO(C1−6アルキル)であり;
rは、0、1、2、3、または4であり;および
pは、0、1、または2である]
を有する化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩が提供される。
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲にて用いられる用語の定義である。本明細書における基または用語に定められている最初の定義は、特に明記しない限り、個々にまたは別の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲全体の基または用語に適用する。
a) H.Bundgaardによって編集された、Design of Prodrugs(Elsevier,1985)およびK.Widder,et al.によって編集された、Methods in Enzymology,Vol.112,pp.309−396(Academic Press,1985);
b) Krosgaard−LarsenおよびH.Bundgaardによって編集された、A Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5,H.Bundgaardによる「Design and Application of Prodrugs」,pp.113−191(1991);および
c) H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,Vol.8,pp.1−38(1992)
(各々、本明細書によって引用される)を参照のこと。
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節する(IRAK−4の調節を含む)。本発明の化合物によって調製されうる他の種類のキナーゼ活性には、限定されるものではないが、Pelle/IRAKファミリーおよびその変種が含まれる。
IRAK4阻害アッセイ:
U底384ウェルプレートにおいて、アッセイを行った。最終アッセイ量は、30μLであり、アッセイバッファー(20mM HEPES pH7.2、10mM MgCl2、0.015% Brij35および4mM DTT)中に酵素および基質(蛍光標識ペプチドおよびATP)および試験化合物を15μL加えて調製した。反応は、IRAK4を基質および試験化合物と合わせることによって開始された。反応物を室温で60分間インキュベートし、45μLの35mM EDTAを各サンプルに加えて終了した。反応混合物を、蛍光基質およびリン酸化生成物を電気泳動分離に供してCaliper LabChip 3000(Caliper,Hopkinton,MA)で分析した。100%阻害の酵素なし対照反応物および0%阻害のビヒクルのみ反応物と比較して、阻害データを算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ATP、500μM;FL−IPTSPITTTYFFFKKKペプチド 1.5μM;IRAK4、0.6nM;およびDMSO、1.6%である。
本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に周知の多数の方法で調製されうる。本発明の化合物は、合成有機化学分野において既知の合成方法、または当業者に明らかなその改良法と共に、下記の方法を用いて合成されうる。好ましい方法には、限定されるものではないが、下記のものが含まれる。本明細書で引用される全ての参考資料は、その全内容が本明細書によって引用される。
式(I)の化合物、および式(I)の化合物の調製に用いられる中間体は、以下の実施例に示される製法および関連製法を用いて調製されうる。これらの実施例に用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例において調製される実際の化合物は、限定することを意図とするものではなく、式(I)の化合物がどのように調製されうるのかを説明するためのものである。これらの実施例において用いられる出発物質および試薬は、本明細書に記載の製法によって調製されない場合、一般に、商業的に入手するか、または化学文献にて報告されているか、または化学文献に記載の製法を用いて調製されうる。
NaHCO3(aq) − 飽和水性炭酸水素ナトリウム
食塩水 − 飽和水性塩化ナトリウム
DCM − ジクロロメタン
DIEA − N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP − 4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン
DMF − N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO − ジメチルスルホキシド
EDC − N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc − 酢酸エチル
HOAT − 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT − 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
rt − 室温(一般には、約20〜25℃)
TEA − トリエチルアミン
TFA − トリフルオロ酢酸
THF − テトラヒドロフラン
(R)−(5−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(S)−(5−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
N−(1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド
(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
(4−アミノピペリジン−1−イル)(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノン
4−((4−(イソプロピルアミノ)−5−(5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
(3−アミノピロリジン−1−イル)(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノン
N−(1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニル)ピロリジン−3−イル)アセトアミド
(3−アミノピロリジン−1−イル)(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノン
N−(1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボニル)ピロリジン−3−イル)メタンスルホンアミド
5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド
4−((5−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
4−((4−(イソプロピルアミノ)−5−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルチアゾール−4−カルボン酸エチル
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33(d,J=6.40Hz,6H),1.50−1.91(m,8H),2.20−2.34(m,2H),2.545(2H,DMSO−d6ピークと統合),2.75(s,3H),3.00−3.15(m,4H),3.64−3.69(m,1H),6.14(s,1H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.95(d,J=9.20Hz,1H),8.19(d,J=5.60Hz,1H),8.37(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.34(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm−2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 3分間;保持時間:1.766分;LCMS(ES−API),m/z550.2(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:10.867分;純度:96.2%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28−1.30(m,6H),1.42−1.44(m,2H),1.65−1.75(m,4H),1.85−1.99(m,5H),2.33−2.34(m,1H),2.52(1H,DMSO−d6ピークと統合),3.04(bs,1H),3.68−3.76(m,1H),3.98−4.28(m,2H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.92−7.97(m,2H),8.36(d,J=7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J=2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:547.74.LC/MS:保持時間:1.895分.純度:99.7%
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−((1Z,3E)−1−(メチレンアミノ)ペンタ−1,3−ジエン−3−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.28(m,6H),3.46(bs,4H),3.69−3.74(m,1H),3.82(bs,4H),6.17(s,1H),6.86(d,J=6.00Hz,2H),7.59(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.04(s,1H),8.20(d,J=5.20Hz,2H),8.31(d,J=6.80Hz,1H),8.54(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H).分子量:556.71.LC/MS:保持時間:1.956分.純度:99.4%.
1−(4−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボニル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.27−1.29(m,6H),1.62−1.91(m,3H),2.01−2.08(m,2H),3.50−3.80(m,9H),6.16(s,1H),7.57−7.60(m,1H),7.93−7.98(m,2H),8.18−8.27(m,1H),8.51(s,1H),8.72(s,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:535.68.LC/MS:保持時間:1.93分.純度:97%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.29(d,J=6.40Hz,6H),3.04(s,4H),3.70−3.75(m,1H),3.83−3.84(m,4H),6.17(s,1H),7.01−7.13(m,2H),7.21−7.27(m,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.03(s,1H),8.35(bs,1H),8.52(s,1H),8.71(s,1H),9.16(s,1H),9.39(s,1H).分子量:591.7.LC/MS:保持時間:2.962分.純度:99.5%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(ピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.28(m,6H),3.71−3.84(m,9H),6.17(s,1H),6.69(t,J=4.80Hz,1H),7.59(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.03(s,1H),8.31(d,J=7.20Hz,1H),8.41(d,J=4.80Hz,2H),8.53(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:557.69.LC/MS:保持時間:2.483分.純度:96%.
(4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ピペラジン−1−イル)(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28−1.30(m,6H),2.41−2.43(m,4H),3.45(s,2H),3.62−3.64(m,4H),3.65−3.75(m,1H),6.00(s,2H),6.16(s,1H),6.76−6.78(m,1H),6.85−6.89(m,2H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.95−7.97(m,2H),8.31(dd,J=7.20,Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(dd,J=2.00,Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:613.75.LC/MS:保持時間:2.748分.純度:98.8%.
3−(4−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボニル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.40Hz,6H),2.63−2.73(m,4H),3.67−3.73(m,5H),6.17(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.95−7.98(m,2H),8.32−8.34(m,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H).分子量:532.68.LC/MS:保持時間:2.146分.純度:98.5%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(ピラジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28(d,J=6.00Hz,6H),3.69−3.72(m,5H),3.82(bs,4H),6.17(s,1H),7.59(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.89(d,J=2.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.04(s,1H),8.12−8.13(m,1H),8.31(d,J=7.20Hz,1H),8.36(d,J=1.20Hz,1H),8.54(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:557.69.LC/MS:保持時間:2.277分.純度:95.4%.
1−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.29(d,J=6.40Hz,1H),1.50−1.58(m,2H),1.78−1.80(m,2H),2.40−2.46(m,1H),2.88(bs,1H),3.18(bs,1H),3.69−3.74(m,1H),4.07(bs,1H),4.44(bs,1H),6.17(s,1H),6.80(bs,1H),7.30(bs,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.94−7.97(m,2H),8.36(d,J=6.80Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:521.66.LC/MS:保持時間:1.831分.純度:99.1%
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.05−1.14(m,2H),1.29(d,J=6.40Hz,6H),1.37−1.42(m,2H),1.65−1.72(m,3H),2.67−3.10(m,3H),3.44−3.49(m,2H),3.70−3.75(m,1H),4.01−4.10(m,1H),4.38(t,J=5.20Hz,1H),4.45(bs,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.90(s,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.37(d,J=7.20Hz,1H),8.51(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:522.69.LC/MS:保持時間:2.059分.純度:95.4%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−シアノエチル)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28(d,J=6.00Hz,6H),2.85−2.91(m,2H),3.71−3.90(m,3H),6.16(s,1H),7.57(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.95−8.05(m,2H),8.43−8.51(m,2H),8.69(s,1H),9.17(s,1H),9.40(s,1H).分子量:477.61.LC/MS:保持時間:2.166分.純度:99.5%.
(S)−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.29(m,6H),1.81−2.03(m,4H),3.17(bs,1H),3.50−3.64(m,2H),3.71−3.85(m,2H),4.22(bs,1H),4.81(bs,1H),6.17(s,1H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=9.20Hz,1H),8.11(s,1H),8.30−8.32(m,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),0.00(s,1H),9.37(s,1H).分子量:494.63.LC/MS:保持時間:2.109分.純度:98.1%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.00Hz,6H),2.42−2.51(m,3H),3.51−3.55(m,2H),3.64−3.75(m,5H),4.44−4.45(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.95−7.97(m,2H),8.33(d,J=7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:523.67.LC/MS:保持時間:1.849分.純度:98.1%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.25−1.26(m,6H),1.69−1.74(m,2H),1.91−1.96(m,2H),3.31(1H,水ピークと統合),3.59(bs,1H),3.68−3.73(m,1H),4.01(bs,1H),4.47(bs,1H),5.23(s,1H),6.16(s,1H),7.22−7.26(m,1H),7.32−7.36(m,2H),7.50−7.52(m,2H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.95−7.98(m,2H),8.38(dd,J=7.20,Hz,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:570.73.LC/MS:保持時間:2.477分.純度:98.2%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.27(d,J=6.40Hz,6H),3.60(bs,4H),3.69−3.74(m,1H),3.78−3.80(m,4H),6.17(s,1H),6.69(dd,J=4.80,6.60Hz,1H),6.87(d,J=8.80Hz,1H),7.56−7.60(m,2H),7.96(d,J=9.20Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(dd,J=1.20,4.80Hz,1H),8.34(d,J=6.80Hz,1H),8.53(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),0.00(s,1H),9.38(s,1H).分子量:556.71.LC/MS:保持時間:1.55分.純度:96%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−(ピリジン−3−イルメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.21(d,J=6.40Hz,6H),2.94−3.15(m,3H),3.66−3.71(m,1H),4.76−4.92(m,2H),6.15(s,1H),7.40−7.41(m,1H),7.57(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.76(bs,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.04−8.08(m,1H),8.41−8.60(m,3H),8.70(d,J=1.60Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:515.65.LC/MS:保持時間:2.197分.純度:99.9%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(2−モルホリノエチル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.00Hz,6H),2.50(4H,DMSO−d6ピークと統合),2.99(bs,2H),3.30(5H,水ピークと統合),3.57−3.75(m,9H),6.17(s,1H),7.59(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.95−7.97(m,2H),8.33(d,J=7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J=2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:592.78.LC/MS:保持時間:2.008分.純度:96%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−ベンゾイルピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.29(m,6H),3.71−3.78(m,9H),6.16(s,1H),7.46−7.48(m,5H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.04(s,1H),8.24(bs,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J=1.20Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H).分子量:583.73.LC/MS:保持時間:2.352分.純度:97.6%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28−1.30(m,6H),1.31−1.43(m,5H),2.75−3.15(m,1H),3.41−3.59(m,2H),3.68−3.76(m,1H),4.06−4.34(m,1H),4.73−4.78(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.83(bs,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.43(bs,1H),8.51(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),0.00(s,1H),9.35(s,1H).分子量:508.66.LC/MS:保持時間:2.196分.純度:95.2%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(3−モルホリノピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.31(m,6H),1.71−1.91(m,1H),2.10−2.20(m,1H),2.50−0.00(m,5H),2.80−2.90(m,1H),3.45−3.62(m,5H),3.70−3.85(m,2H),4.08−4.10(m,1H),6.17(s,1H),6.51(s,2H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.12(d,J=14.80Hz,1H),8.17−8.30(m,1H),8.52(d,J=2.00Hz,1H),8.72(d,J=2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:549.71.LC/MS:保持時間:2.124分.純度:96.8%.
8−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボニル)−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.25(d,J=6.00Hz,6H),1.79(bs,2H),2.38−2.41(m,1H),2.50(1H,DMSO−d6ピークと統合),3.59(bs,1H),3.66−3.74(m,1H),3.96(s,1H),4.23(bs,1H),4.42(bs,1H),4.63(s,2H),6.16(s,1H),6.78−6.82(m,3H),7.24−7.28(m,2H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.07(s,1H),8.32(d,J=7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J=2.40Hz,1H),8.83(s,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:624.78.LC/MS:保持時間:2.485分.純度:98.3%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.27(d,J=6.00Hz,6H),1.40−1.51(m,4H),2.73(s,2H),3.15(s,1H),3.44−3.41(m,1H),3.69−3.74(m,1H),3.89−3.91(m,1H),4.21−4.25(m,1H),4.55(s,1H),6.16(s,1H),7.18−7.29(m,5H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.91(s,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.32(d,J=7.20Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:584.76.LC/MS:保持時間:2.578分.純度:97.9%.
(R)−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.27−1.29(m,6H),1.81−2.03(m,4H),3.18(s,1H),3.50−3.64(m,2H),3.71−3.85(m,3H),4.22(bs,1H),4.81(bs,1H),6.17(s,1H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.20−8.32(m,1H),8.51(s,1H),8.71(d,J=1.60Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H).分子量:494.63.LC/MS:保持時間:2.141分.純度:99.7%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.25−1.26(m,6H),1.67−1.74(m,2H),1.92−2.00(m,2H),3.18−3.26(m,2H),3.70−3.78(m,2H),3.98−3.99(m,1H),4.43−4.48(m,1H),5.32−5.34(m,1H),6.18(s,1H),7.39−7.41(m,2H),7.52−7.57(m,3H),8.04−8.08(m,2H),8.43(s,1H),8.51(bs,1H),8.71(bs,1H),9.27(s,1H),9.66(bs,1H).分子量:605.17.LC/MS:保持時間:2.695分.純度:99.1%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−メチル−N−(プロパ−2−イン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.29(d,J=6.40Hz,6H),2.50(1H,DMSO−d6ピークと統合),3.09−3.23(m,3H),3.68−3.76(m,1H),4.35−4.49(m,2H),6.17(s,1H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.05−8.42(m,2H),8.53(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:462.59.LC/MS:保持時間:2.419分.純度:96.2%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(ピリミジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.21−1.29(m,6H),1.80−1.81(m,1H),1.91−1.92(m,1H),3.63−3.73(m,3H),3.82−3.95(m,6H),6.15−6.17(m,1H),6.51−6.64(m,1H),7.57−7.59(m,1H),7.65−7.88(m,1H),7.96(d,J=9.20Hz,1H),8.16−8.38(m,3H),8.50−8.51(m,1H),8.71(s,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:571.72.LC/MS:保持時間:2.466分.純度:97.4%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.00Hz,6H),1.58−1.63(m,2H),2.33−2.42(m,6H),3.43−3.46(m,2H),3.62−3.65(m,4H),3.70−3.75(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(t,J=4.40Hz,2H),8.33(d,J=7.20Hz,1H),8.52(s,1H),8.72(d,J=2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:537.7.LC/MS:保持時間:1.935分.純度:99.1%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル)(4−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.22−1.30(m,6H),1.80−1.82(m,1H),1.91−1.96(m,1H),2.50(1H,DMSO−d6ピークと統合),3.44−3.47(m,1H),3.57−3.61(m,2H),3.70−3.76(m,3H),3.83(bs,3H),6.16−6.17(m,1H),6.51−6.74(m,2H),7.45−7.60(m,2H),7.89−7.97(m,2H),8.09−8.19(m,1H),8.31(d,J=6.80Hz,1H),8.51(bs,1H),8.72(bs,1H),9.16(s,1H),9.37(bs,1H).分子量:570.73.LC/MS:保持時間:2.62分.純度:99.4%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(シクロヘキシルメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.94−0.97(m,2H),1.16−1.24(m,3H),1.33(d,J=6.40Hz,6H),1.64−1.76(m,6H),3.16(t,J=6.40Hz,2H),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J=9.20Hz,1H),8.11(s,1H),8.22(t,J=6.00Hz,1H),8.33(d,J=6.40Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:506.69.LC/MS:保持時間:3.040分.純度:97.2%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.42−1.49(m,2H),1.60−1.65(m,2H),1.99−2.12(m,2H),2.20−2.23(m,3H),2.52(2H,DMSO−d6ピークと統合),2.98(bs,2H),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.31−8.33(m,2H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H).分子量:521.7.LC/MS:保持時間:2.202分.純度:95.4%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33(d,J=6.00Hz,6H),1.71(bs,4H),2.50(4H,DMSO−d6ピークと統合),2.55−2.64(m,2H),3.43−3.47(m,2H),3.69−3.71(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.95−7.99(m,2H),8.15(s,1H),8.28(s,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:507.67.LC/MS:保持時間:2.386分.純度:96.9%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.00Hz,6H),1.57−1.62(m,1H),1.82−1.96(m,3H),3.35(2H,水ピークと統合),3.40−3.44(m,1H),3.64−3.71(m,2H),3.77−3.80(m,1H),3.97−3.99(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.03(t,J=6.00Hz,1H),8.16(s,1H),8.29(d,J=7.20Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:494.63.LC/MS:保持時間:2.399分.純度:97.7%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(sec−ブチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.90(t,J=7.20Hz,3H),1.18(d,J=6.80Hz,3H),1.29−1.34(m,6H),1.51−1.59(m,2H),3.67−3.72(m,1H),3.88−3.93(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.94−7.98(m,2H),8.13(s,1H),8.44−8.52(m,2H),8.68(bs,1H),9.18(s,1H),9.42(bs,1H).分子量:466.62.LC/MS:保持時間:2.644分.純度:99.6%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−ネオペンチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.82(s,2H),0.93(s,9H),1.32(d,J=6.00Hz,6H),3.15−3.18(m,2H),3.71−3.74(m,1H),6.17(s,1H),7.57(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),8.00(d,J=8.80Hz,1H),8.14−8.19(m,2H),8.46−8.50(m,2H),8.61(bs,1H),9.21(s,1H),9.56(bs,1H).分子量:480.65.LC/MS:保持時間:2.832分.純度:95%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−イソブチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.92(d,J=6.80Hz,6H),1.33(d,J=6.40Hz,6H),1.83−1.88(m,1H),3.14(t,J=6.40Hz,2H),3.66−3.71(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.26(t,J=6.00Hz,1H),8.33(d,J=6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:466.62.LC/MS:保持時間:2.645分.純度:96.3%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−エチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.16(t,J=7.20Hz,3H),1.34(d,J=6.40Hz,6H),3.35(2H,水ピークと統合),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.24−8.26(m,1H),8.39(d,J=6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H).分子量:438.57.LC/MS:保持時間:2.298分.純度:98.1%.
N−(2−アセトアミドエチル)−2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.35(d,J=6.40Hz,6H),1.82(s,3H),3.22−3.38(m,4H),3.67−3.72(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.04−8.05(m,1H),8.14(s,1H),8.32−8.36(m,2H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:495.62.LC/MS:保持時間:1.834分.純度:99.6%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.00Hz,6H),2.24(bs,6H),2.52(2H,DMSO−d6ピークと統合),3.41−3.46(m,2H),3.68−3.73(m,1H),6.16(s,1H),7.59(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.91−7.97(m,2H),8.15(s,1H),8.25(d,J=6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:481.64.LC/MS:保持時間:2.269分.純度:95.9%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−メトキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),3.29(3H,水ピークと統合),3.48−3.50(m,4H),3.67−3.70(m,1H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.04−8.07(m,1H),8.15(s,1H),8.32(d,J=6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:468.6.LC/MS:保持時間:2.243分.純度:96.6%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェネチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.29(d,J=6.40Hz,6H),2.73−2.77(m,2H),3.47−3.51(m,2H),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),6.67−6.70(m,2H),7.04(d,J=8.40Hz,2H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.20−8.23(m,1H),8.28(d,J=6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(d,J=2.00Hz,1H),9.36(s,1H).分子量:530.66.LC/MS:保持時間:2.284分.純度:98.7%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),3.15(t,J=2.40Hz,1H),3.66−3.71(m,1H),4.09(dd,J=2.40,5.60Hz,2H),6.16(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.19(s,1H),8.35(d,J=6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.70−8.72(m,2H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:448.56.LC/MS:保持時間:2.291分.純度:98.1%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3,3−ジメチルブチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.94(s,9H),1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.47−1.51(m,2H),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.10(s,1H),8.20(t,J=6.00Hz,1H),8.34(d,J=7.20Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H).分子量:494.68.LC/MS:保持時間:2.866分.純度:95.1%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−イソペンチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.91(d,J=6.40Hz,6H),1.33(d,J=6.40Hz,6H),1.42−1.48(m,2H),1.65−1.68(m,1H),3.35(2H,水ピークと統合),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.20−8.22(m,1H),8.37(bs,1H),8.49(s,1H),8.70(bs,1H),9.16(s,1H),9.38(bs,1H).分子量:480.65.LC/MS:保持時間:2.826分.純度:96.7%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−プロピルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.92(t,J=7.20Hz,3H),1.33(d,J=6.40Hz,6H),1.54−1.59(m,2H),3.24−3.29(m,2H),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.25−8.26(m,1H),8.35−8.37(m,1H),8.36(d,J=6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H).分子量:452.6.LC/MS:保持時間:2.49分.純度:99.4%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−ペンチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.87−0.90(m,3H),1.30−1.34(m,6H),1.53−1.57(m,2H),3.29(4H,水ピークと統合),3.68−3.73(m,1H),6.16(s,1H),7.57(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),8.01(dd,J=8.80,Hz,1H),8.16(s,1H),8.25−8.29(m,1H),8.45(s,1H),8.60(bs,1H),9.22(s,1H),9.54(bs,1H).分子量:480.65.LC/MS:保持時間:2.864分.純度:98.3%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(シクロプロピルメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.25−0.29(m,2H),0.43−0.48(m,2H),1.05−1.08(m,1H),1.35(d,J=6.00Hz,6H),3.19(t,J=6.40Hz,2H),3.67−3.72(m,1H),6.16(s,1H),7.59(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.13(s,1H),8.23(t,J=6.00Hz,1H),8.37(d,J=6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:464.61.LC/MS:保持時間:2.531分.純度:99.5%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−クロロフェネチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.28(m,6H),2.90(t,J=7.20Hz,2H),3.55−3.66(m,3H),6.14(s,1H),7.21−7.35(m,4H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.25−8.32(m,2H),8.49(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H).分子量:549.11.LC/MS:保持時間:2.917分.純度:99.5%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(チオフェン−2−イル)エチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.40Hz,6H),3.10(t,J=6.80Hz,2H),3.56−3.61(m,2H),3.67−3.68(m,1H),6.15(s,1H),6.93−6.97(m,2H),7.34(dd,J=1.20,5.00Hz,1H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.98(d,J=8.80Hz,1H),8.16(s,1H),8.38−8.41(m,2H),8.47(s,1H),8.67(bs,1H),9.18(s,1H),9.42(bs,1H).分子量:520.69.LC/MS:保持時間:2.689分.純度:94.5%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−フェノキシエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.27−1.31(m,6H),3.65−3.72(m,3H),4.15(t,J=5.60Hz,2H),6.14(s,1H),6.93−6.97(m,3H),7.28−7.32(m,2H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.19(s,1H),8.36−8.38(m,2H),8.49(s,1H),8.70(bs,1H),9.16(s,1H),9.38(bs,1H).分子量:530.66.LC/MS:保持時間:2.742分.純度:97.8%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(4−フルオロフェネチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.27(m,6H),2.87(t,J=7.20Hz,2H),3.52−3.58(m,2H),3.63−3.68(m,1H),6.14(s,1H),7.10−7.14(m,2H),7.27−7.31(m,2H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.24−8.29(m,2H),8.49(s,1H),8.71(d,J=2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H).分子量:532.66.LC/MS:保持時間:2.76分.純度:98.9%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33(d,J=6.00Hz,6H),3.45−3.52(m,6H),3.57−3.59(m,2H),3.66−3.70(m,1H),4.59−4.61(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.82(d,J=−100.40Hz,1H),8.12−8.15(m,2H),8.33(d,J=6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:498.62.LC/MS:保持時間:1.888分.純度:99.5%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.69−1.72(m,2H),3.35(2H,水ピークと統合),3.49−3.52(m,2H),3.68−3.69(m,1H),4.55(s,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.12(s,1H),8.25(t,J=6.00Hz,1H),8.33(d,J=6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.71(d,J=2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).分子量:468.6.LC/MS:保持時間:1.916分.純度:99.6%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(4−ヒドロキシブチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33(d,J=6.40Hz,6H),1.47−1.52(m,2H),1.55−1.60(m,2H),3.41−3.45(m,2H),3.66−3.71(m,1H),4.40(t,J=4.80Hz,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.24(t,J=5.60Hz,1H),8.35(d,J=6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:482.62.LC/MS:保持時間:1.961分.純度:99.6%.
(R)−2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.31−1.35(m,6H),3.38−3.43(m,1H),3.60−3.72(m,2H),4.80−4.81(m,1H),5.67(d,J=4.40Hz,1H),6.16(s,1H),7.24−7.28(m,1H),7.33−7.37(m,2H),7.40−7.42(m,2H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.95−7.99(m,2H),8.16(s,1H),8.25(d,J=6.80Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.38(s,1H).分子量:530.66.LC/MS:保持時間:2.392分.純度:99.1%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.69−1.73(m,6H),2.50(4H,DMSO−d6ピークと統合),3.35(4H,水ピークと統合),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.32−8.34(m,2H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:521.7.LC/MS:保持時間:2.24分.純度:94.6%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33−1.39(m,8H),1.45−1.51(m,4H),1.68−1.73(m,2H),2.29−2.34(m,5H),2.52(2H,DMSO−d6ピークと統合),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.27(t,J=5.60Hz,1H),8.33(d,J=6.80Hz,1H),8.49(s,1H),8.72(d,J=2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.36(s,1H).分子量:535.73.LC/MS:保持時間:2.402分.純度:96.7%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.89−0.95(m,2H),1.12−1.19(m,3H),1.34(d,J=6.00Hz,6H),1.43−1.48(m,2H),1.61−1.75(m,5H),1.99−2.01(m,1H),3.36(2H,水ピークと統合),3.66−3.71(m,1H),6.15(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.20(t,J=6.00Hz,1H),8.37(bs,1H),8.49(s,1H),8.71(bs,1H),9.16(s,1H),9.37(bs,1H).分子量:520.7.LC/MS:保持時間:3.236分.純度:98.2%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.26(d,J=6.40Hz,6H),2.92(t,J=6.80Hz,2H),3.59−3.66(m,3H),6.14(s,1H),7.30(d,J=5.60Hz,1H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.13(s,1H),8.25(d,J=6.80Hz,1H),8.36−8.39(m,1H),8.47−8.49(m,3H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).分子量:515.65.LC/MS:保持時間:2.13分.純度:99.7%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドの合成:2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボン酸エチル(実施例86)(30mg,0.06mmol)のMeOH(4mL)中溶液を0℃まで冷却し、NH3(g)を5分間パージした。反応混合物を、密封状態で80℃にて48時間加熱した。反応混合物を冷却し、rbfに移し、濃縮し、固形物質を得た。得られた粗物質を、分取HPLCに供して精製し、所望の化合物、2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドを得た。1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33(d,J=6.40Hz,6H),2.63(s,1H),3.68−3.73(m,1H),6.16(s,1H),7.49(bs,1H),7.59(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.75(d,J=7.20Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.52(s,1H),8.66(d,J=2.00Hz,1H),9.14(s,1H),9.32(s,1H).LC/MS:(Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.687分;LCMS(ES−API),m/z409.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 12分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.651分;純度:99.9%.
2−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−イル)プロパン−2−オールの合成:2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボン酸エチル(29)(150mg,0.34mmol)の乾テトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、−78℃にて臭化メチルマグネシウム(2.132mmol)(ジエチルエーテル中3.0M)を加えた。反応混合物を、2時間かけて最大25℃まで昇温した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和水性NH4Cl溶液を滴下してクエンチした。酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それを溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュカラムに供して精製し、2−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−イル)プロパン−2−オールを得た。1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.26−1.27(m,13H),1.48(s,6H),3.63−3.71(m,2H),5.06(s,1H),6.13(s,1H),7.57(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.28(d,J=6.80Hz,1H),8.51(s,1H),8.75(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.28(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.842分;LCMS(ES−API),m/z452.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.608分;純度:97.8%.
(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−イル)メタノールの合成:2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボン酸エチル(29)(150mg,0.34mmol)の乾テトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、−10℃にてLAH(0.739mmol)(THF中4%)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、反応温度を室温にして、30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、(H2気体の発生が終わるまで)氷片で、次いで、1N NaOH溶液でクエンチし、セライトに通して濾過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、粗化合物を得た。粗物質を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して精製し、(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−イル)メタノールを得た。1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28−1.30(m,12H),3.68−3.73(m,1H),4.38−4.39(m,2H),5.03−5.03(m,1H),6.15(s,1H),7.57(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.11(d,J=6.80Hz,1H),8.54(s,1H),8.74(d,J=1.60Hz,1H),9.15(s,1H),9.30(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.703分;LCMS(ES−API),m/z424.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.663分;純度:99.2%.
(R)−(2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37−1.37(m,7H),2.09−2.10(m,2H),2.69(s,3H),3.68−3.70(m,3H),4.05−4.07(m,1H),4.15−4.17(m,1H),4.50−4.51(m,1H),6.29(s,1H),7.68(dd,J=2.00,9.40Hz,1H),7.88(d,J=9.20Hz,1H),8.00−8.02(m,1H),4.49(bs,1H),8.65(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm−2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 3分間;保持時間:1.853分;LCMS(ES−API),m/z478.0(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05%TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.104分;純度:96.6%.
2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.36(d,J=6.40Hz,6H),2.65(s,3H),3.52−3.54(m,5H),4.59−4.60(m,1H),5.05(t,J=5.60Hz,1H),6.29(s,1H),7.70(dd,J=2.40,9.40Hz,1H),7.82(d,J=7.20Hz,1H),7.95(d,J=9.20Hz,1H),8.16(t,J=6.00Hz,1H),8.62(s,1H),8.76(s,1H),9.64(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm−2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 3分間;保持時間:1.920分;LCMS(ES−API),m/z486.2(M+H).HPLC:XBridge(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.057分;純度:97.7%.
2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.18(s,6H),1.34(d,J=6.40Hz,6H),2.64(s,3H),3.68−3.73(m,2H),4.31−4.45(m,1H),4.89(s,1H),6.17(s,1H),7.59(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.75(d,J=7.60Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.13(t,J=5.60Hz,1H),8.53(s,1H),8.66(d,J=2.00Hz,1H),9.34(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.809分;LCMS(ES−API),m/z513.4(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.982分;純度:95.2%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.18(s,6H),1.34(d,J=6.40Hz,6H),2.64(s,3H),3.41−3.46(m,1H),3.68−3.73(m,2H),4.30−4.45(m,1H),4.89(s,1H),6.17(s,1H),7.59(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.75(d,J=7.20Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.12(t,J=5.60Hz,1H),8.32(s,1H),8.53(s,1H),8.66(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.34(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.61分;LCMS(ES−API),m/z467.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.892分;純度:92.1%.
2−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド)プロパン酸エチル
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.35−1.36(m,6H),1.43−1.45(m,3H),2.64(s,3H),4.14−4.17(m,2H),4.45−4.49(m,1H),6.18(s,1H),7.60(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.86(d,J=6.40Hz,1H),7.97(d,J=8.80Hz,1H),8.26(d,J=7.60Hz,1H),8.54(s,1H),8.67(d,J=2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.943分;LCMS(ES−API),m/z509.4(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.044分;純度:93.2%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.14(s,6H),1.32(d,J=6.40Hz,1H),2.64(s,3H),2.74(d,J=4.80Hz,1H),2.81(d,J=4.80Hz,1H),3.23(3H,水ピークと統合),3.70−3.73(m,1H),4.69(s,1H),6.17(s,1H),7.57−7.61(m,2H),7.84(d,J=6.80Hz,1H),7.96(d,J=8.40Hz,1H),8.27(s,1H),8.54(s,1H),8.67(d,J=2.40Hz,1H),9.16(s,1H),9.36(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.927分;LCMS(ES−API),m/z481.2(M+H).HPLC:XBridge(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.568分;純度:92.8%.
(2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−イル)(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.31−1.32(m,6H),1.46(bs,2H),1.76−1.89(m,5H),2.84(2H,水ピークと統合),3.55(bs,1H),3.74−3.75(m,1H),4.15−4.18(m,2H),4.81−4.96(m,1H),6.29(s,1H),7.70(dd,J=2.00,9.60Hz,1H),7.81(bs,1H),7.95(d,J=9.60Hz,1H),8.63(s,1H),8.77(d,J=1.60Hz,1H),9.65(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.916分;LCMS(ES−API),m/z494.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.398分;純度:97.4%.
2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.37(d,J=6.40Hz,6H),1.62−1.68(m,2H),1.79−1.81(m,2H),2.65(s,3H),3.39−3.45(2H,水ピークと統合),3.72−3.75(m,1H),3.87−3.90(m,2H),3.99−4.00(m,1H),6.28(s,1H),7.70(dd,J=1.60,9.40Hz,1H),7.85(d,J=7.60Hz,1H),7.94−7.97(m,2H),8.62(s,1H),8.77(d,J=1.60Hz,1H),9.64(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.924分;LCMS(ES−API),m/z494.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.082分;純度:96.8%.
2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.31(m,4H),1.35(d,J=6.40Hz,6H),1.76−1.88(m,4H),2.64(s,3H),3.69−3.73(m,2H),4.55−4.57(m,1H),6.28(s,1H),7.65−7.72(m,2H),7.93−7.96(m,2H),8.61(s,1H),8.76(d,J=1.60Hz,1H),9.64(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.938分;LCMS(ES−API),m/z508.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.653分;純度:95.5%.
2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.36(d,J=6.40Hz,6H),2.65(s,3H),3.36(2H,水ピークと統合),3.52−3.56(m,2H),3.73−3.75(m,1H),4.82(t,J=5.20Hz,1H),6.29(s,1H),7.70(dd,J=2.00,9.60Hz,1H),7.83−7.90(m,2H),7.95(d,J=9.20Hz,1H),8.32(s,1H),8.62(s,1H),8.76(d,J=2.00Hz,1H),9.64(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.868分;LCMS(ES−API),m/z454.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.748分;純度:98.4%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.68−1.71(m,2H),2.64(s,3H),3.32−3.39(m,2H),3.52−3.55(m,2H),3.70−3.73(m,1H),4.59−4.62(m,1H),6.17(s,1H),7.60(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.75(d,J=6.80Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.05(s,1H),8.53(s,1H),8.67(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.34(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.772分;LCMS(ES−API),m/z467.2(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.342分;純度:91.4%.
(R)−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.31(m,6H),1.81−1.95(m,2H),2.62(s,3H),3.41−4.10(m,6H),4.32−4.35(m,1H),7.59(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.85(dd,J=7.20,15.20Hz,1H),7.96(d,J=9.20Hz,1H),8.32(s,1H),8.54(s,1H),8.67(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.35(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.728分;LCMS(ES−API),m/z479.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.704分;純度:98.1%.
2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30−1.36(m,12H),3.72−3.77(m,1H),3.82−3.89(m,1H),6.28(s,1H),7.52(bs,1H),7.62(bs,1H),7.71(dd,J=2.00,9.60Hz,1H),7.78(d,J=7.20Hz,1H),7.96(d,J=9.60Hz,1H),8.68(s,1H),8.80(d,J=1.60Hz,1H),9.63(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm−2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 3分間;保持時間:2.051分;LCMS(ES−API),m/z436.2(M−H).HPLC:XBridge(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.876分;純度:96.5%.
2−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−5−イソプロピルオキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30−1.36(m,12H),1.67−1.73(m,2H),3.31−3.41(m,3H),3.51−3.55(m,2H),3.71−3.76(m,1H),3.81−3.88(m,1H),4.59−4.62(m,1H),6.28(s,1H),7.70(dd,J=2.40,9.40Hz,1H),7.78(d,J=7.20Hz,1H),7.95(d,J=9.20Hz,1H),8.07(t,J=5.60Hz,1H),8.32(s,1H),8.68(s,1H),8.79(d,J=2.00Hz,1H),9.64(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.938分;LCMS(ES−API),m/z496.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.134分;純度:98.3%.
N−(2−アミノエチル)−2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドの合成
工程A:tert−ブチル (2−(2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド)エチル)カルバメートを、出発物質としてtert−ブチル (2−(2−(6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミド)エチル)カルバメートを用いて、化合物3の合成に示されるものと同一の製法にしたがって調製した。
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)オキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),3.70−3.74(m,1H),6.17(s,1H),7.60(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.75(bs,1H),7.83(d,J=7.20Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.56−8.56(m,2H),8.67(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.35(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.43分;LCMS(ES−API),m/z395.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.34分;純度:96.8%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)オキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.31−1.40(m,6H),1.61−1.72(m,3H),1.81−1.85(m,2H),1.92−1.97(m,2H),2.84−2.92(m,2H),3.07−3.12(m,2H),3.34−3.49(4H,水ピークと統合),3.71−3.78(m,1H),6.20(s,1H),7.59(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),8.01−8.03(m,1H),8.45−8.56(m,2H),8.66(s,1H),8.97(bs,1H),9.23(s,1H),9.58(bs,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.322分;LCMS(ES−API),m/z520.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 30分間(36分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:9.410分;純度:97.6%.
2−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)オキサゾール−4−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.35(d,J=6.40Hz,6H),1.68−1.76(m,6H),1.85−1.89(m,4H),2.42−2.47(m,6H),3.69−3.74(m,1H),6.17(s,1H),7.60(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.84(d,J=7.20Hz,1H),7.96(d,J=8.80Hz,1H),8.22(t,J=6.00Hz,1H),8.56(d,J=0.80Hz,1H),8.67(d,J=2.00Hz,1H),9.16(s,1H),9.37(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.307分;LCMS(ES−API),m/z506.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 30分間(36分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:9.117分;純度:92.3%.
3−((5−(6−(ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール−5−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−1−オール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.40Hz,6H),1.73−1.76(m,2H),3.31(1H,水ピークと統合),3.49−3.52(m,2H),3.73−3.75(m,1H),4.46−4.53(m,1H),6.29(s,1H),7.59(d,J=7.20Hz,1H),7.70(dd,J=2.00,9.40Hz,1H),7.78(bs,1H),7.95(d,J=9.20Hz,1H),8.32(s,1H),8.38(s,1H),8.77(d,J=1.60Hz,1H),9.64(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.601分;LCMS(ES−API),m/z427.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.991分;純度:93.1%.
(1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−2−イル)メタノール
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.96−2.20(m,5H),3.59−3.83(m,5H),4.05−4.08(m,1H),6.17(s,1H),7.54(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J=8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J=2.00Hz,1H),9.08(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.628分;LCMS(ES−API),m/z452.2(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.722分;純度:98.4%.
実施例114
1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピロリジン−3−オール
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),2.12−2.26(m,2H),3.55−3.58(m,1H),3.71−3.81(m,5H),4.59(bs,1H),6.17(s,1H),7.54(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.98(d,J=8.80Hz,1H),8.37(s,1H),8.42(d,J=2.40Hz,1H),9.08(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.499分;LCMS(ES−API),m/z436.2(M−H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.216分;純度:98.1%.
(R)−4−((5−(5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)アミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.35(d,J=6.40Hz,6H),3.60−3.86(m,5H),4.70−4.80(m,1H),6.20(s,1H),7.60(d,J=11.20Hz,2H),7.74(d,J=8.80Hz,2H),8.38(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.582分;LCMS(ES−API),m/z410.2(M−H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.648分;純度:96.6%.
(R)−3−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−2−フルオロプロパン−1−オール
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31−1.35(m,6H),3.60−3.84(m,5H),4.68−4.70(m,1H),6.17(s,1H),7.52−7.59(m,2H),7.97(d,J=8.80Hz,1H),8.35(s,1H),8.42(d,J=2.00Hz,1H),9.08(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.482分;LCMS(ES−API),m/z442.2(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.274分;純度:96.8%.
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−モルホリノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31−1.35(m,6H),3.58−3.60(m,4H),3.78−3.86(m,5H),6.17(s,1H),7.54(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.98(d,J=8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J=2.00Hz,1H),9.08(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.746分;LCMS(ES−API),m/z438.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.072分;純度:96.8%.
1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−4−オール
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31−1.34(m,6H),1.61−1.70(m,2H),1.99−2.03(m,2H),3.39−3.42(2H,水ピークと統合),3.77−3.82(m,1H),3.88−3.94(m,3H),6.16(s,1H),7.52−7.58(m,2H),7.96−7.98(m,1H),8.37(s,1H),8.42(d,J=2.00Hz,1H),9.07(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.731分;LCMS(ES−API),m/z452.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.801分;純度:97.5%.
1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−3−オール
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.33−1.37(m,6H),1.64−1.66(m,2H),1.98−2.00(m,2H),3.64−3.66(m,1H),3.78−3.86(m,4H),6.20(s,1H),7.55(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.91(s,1H),8.16−8.18(m,3H),9.28(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.757分;LCMS(ES−API),m/z452.0(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.620分;純度:89.2%.
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.60−1.70(m,2H),2.06−2.09(m,2H),3.50−3.59(m,2H),3.70−3.80(m,2H),3.98−4.03(m,2H),6.16(s,1H),7.53(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.97(d,J=8.80Hz,1H),8.33(s,1H),8.41(d,J=2.00Hz,1H),9.09(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.769分;LCMS(ES−API),m/z452.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 30分間(36分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:11.908分;純度:94.05%.
(1−(((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)シクロプロピル)メタノール
LCMS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.742分;LCMS(ES−API),m/z450.0(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.676分;純度:93.2%.
2−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)エタノール
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.31−1.35(m,6H),3.45−3.51(m,3H),3.75−3.81(m,3H),6.16(s,1H),7.53(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.97(d,J=8.80Hz,1H),8.34(s,1H),8.42(d,J=2.00Hz,1H),9.08(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.657分;LCMS(ES−API),m/z412.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.389分;純度:93.2%.
4−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)−2−メチルブタン−1−オール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.89(d,J=6.80Hz,3H),1.28−1.36(m,7H),1.59−1.74(m,2H),3.25(4H,水ピークと統合),3.69−3.74(m,1H),4.46(t,J=5.20Hz,1H),6.16(s,1H),7.53(d,J=7.20Hz,1H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.73(t,J=5.60Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.68(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.31(s,1H).分子量:453.57.LC/MS:保持時間:1.987分.純度:99.5%
3−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28(d,J=6.00Hz,6H),1.90−1.92(m,2H),3.69−3.73(m,1H),4.66−4.70(m,1H),5.31−5.32(m,1H),6.16(s,1H),7.22−7.26(m,1H),7.32−7.38(m,4H),7.52(d,J=7.20Hz,1H),7.59(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.76(t,J=5.60Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.28(s,1H),8.68(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.32(s,1H).分子量:501.61.LC/MS:保持時間:2.288分.純度:99.5%.
1−(2−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ)エチル)シクロペンタノール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28(d,J=6.40Hz,6H),1.46−1.63(m,7H),1.71−1.72(m,2H),1.80−1.84(m,2H),3.38(2H,水ピークと統合),3.69−3.74(m,1H),4.20(s,1H),6.16(s,1H),7.53(d,J=6.80Hz,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.66(t,J=5.60Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.68(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.31(s,1H).分子量:479.61.LC/MS:保持時間:2.245分.純度:96.5%.
1−(2−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ)エチル)シクロペンタノール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.10(d,J=6.40Hz,3H),1.24−1.29(m,6H),1.60−1.68(m,2H),1.98−2.03(m,2H),3.70−3.74(m,2H),4.52(d,J=4.80Hz,1H),6.16(s,1H),7.52(d,J=7.20Hz,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.69(t,J=5.60Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.29(s,1H),8.68(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.32(s,1H).分子量:439.54.LC/MS:保持時間:1.986分.純度:99.8%.
(1−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミノ)メチル)シクロペンチル)メタノール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.24−1.29(m,6H),1.41−1.43(m,4H),1.56−1.58(m,4H),1.98−2.01(m,2H),3.23(4H,水ピークと統合),3.69−3.74(m,1H),4.71(t,J=5.60Hz,1H),5.33(t,J=4.80Hz,1H),6.17(s,1H),7.49(d,J= Hz,1H),7.59(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.71(t,J=6.00Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.30(s,1H),8.67(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.32(s,1H).分子量:479.61.LC/MS:保持時間:2.364分.純度:99.6%.
5−(5−(アゼチジン−3−イルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピルピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.18−1.21(m,3H),1.24−1.28(m,6H),3.67−3.82(m,1H),4.02−4.20(m,4H),4.57−4.62(m,1H),6.27(s,1H),7.49−7.56(m,1H),8.12−8.14(m,1H),8.17−8.18(m,1H),8.25−8.32(m,1H),8.94−8.96(m,1H),9.19(bs,2H),9.37−9.40(m,1H),10.40(bs,1H).分子量:422.52.LC/MS:保持時間:1.504分.純度:95%.
2−(4−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28(d,J=6.40Hz,6H),2.46(2H,DMSO−d6ピークと統合),2.56(4H,DMSO−d6ピークと統合),3.49−3.57(m,6H),3.71−3.72(m,1H),4.45(t,J=5.20Hz,1H),6.17(s,1H),7.42(d,J=6.80Hz,1H),7.58(dd,J=2.40,9.00Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.45(s,1H),8.70(d,J=2.00Hz,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H).分子量:480.6.LC/MS:保持時間:1.878分.純度:98.3%.
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−(4−(2−モルホリノエチル)ピペラジン−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.28(d,J=6.40Hz,6H),2.38−2.40(m,4H),2.45(4H,DMSO−d6ピークと統合),2.55(4H,DMSO−d6ピークと統合),3.48−3.50(m,4H),3.55−3.58(m,4H),3.69−3.72(m,1H),6.16(s,1H),7.42(d,J=7.20Hz,1H),7.58(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.95(d,J=8.80Hz,1H),8.45(s,1H),8.70(d,J=2.40Hz,1H),9.15(s,1H),9.35(s,1H).分子量:549.7.LC/MS:保持時間:2.015分.純度:95.2%.
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミンの合成:4−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例111)(250mg,0.3mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、−10℃にてエーテル.HCl(10mL)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応温度を室温まで徐々に昇温した。反応物を減圧下で濃縮乾固した。得られた物質を、分取HPLCに供して精製し、標題化合物、N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミンを得た。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J=6.40Hz,6H),1.90−2.00(m,2H),2.33−2.37(m,2H),3.20−3.29(m,2H),3.50−3.53(m,2H),3.87−3.93(m,2H),6.28(s,1H),7.63(dd,J=1.20,8.40Hz,1H),8.21−8.27(m,3H),9.54(bs,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.277分;LCMS(ES−API),m/z451.2(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 30分間(36分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:8.965分;純度:98.1%.
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミン
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミン(実施例131)(30mg,0.06mmol)のDCM(4mL):THF(4mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.09mmol,1.5当量)およびDMAP(0.006mmol,0.1当量)を加え、5分間撹拌した。0℃にて塩化メシル(0.5mmol,0.8当量)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、反応温度を室温まで昇温し、終夜撹拌した。
反応混合物をDCMで希釈した。DCM層を10% NaHCO3溶液で、次いで、水で洗浄した。DCM層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、分取HPLCに供して精製し、標題化合物、N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミンを得た。
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.66−1.75(m,2H),2.10−2.14(m,2H),3.027(s,3H),3.30−3.36(1H,水ピークと統合),3.56−3.60(m,1H),3.78−3.82(m,1H),4.00−4.05(m,2H),6.17(s,1H),7.53−7.57(m,1H),7.98(d,J=8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J=2.00Hz,1H),9.08(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.501分;LCMS(ES−API),m/z529.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.771分;純度:99.7%.
1−(4−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エタノン
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミン(実施例131)(40mg,0.08mmol)のDCM(5mL):THF(5mL)中撹拌溶液に、DIPEA(0.08mmol,1.5当量)およびDMAP(0.008mmol,0.1当量)を加え、5分間撹拌した。0℃にて塩化アセチル(0.8mmol,0.8当量)を滴下した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、反応温度を室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した。DCM層を10% NaHCO3溶液で、次いで、水で洗浄した。DCM層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質を、分取HPLCに供して精製し、標題化合物、1−(4−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)エタノンを得た。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),1.57−1.66(m,2H),1.97(s,3H),2.00−2.06(m,2H),3.77−3.82(m,1H),3.93−3.98(m,1H),4.03−4.06(m,2H),6.17(s,1H),7.53−7.56(m,1H),7.98(d,J=8.80Hz,1H),8.38(s,1H),8.43(d,J=2.00Hz,1H),9.08(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.514分;LCMS(ES−API),m/z493.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.396分;純度:99.4%.
4−((4−(イソプロピルアミノ)−5−(5−(モルホリノメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4−イソプロピル−5−(5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミンの合成
工程1:6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチノヒドラジド(10)(500mg,2.1mmol)および安息香酸(2.1mmol,1当量)をDMF(10mL)に溶解した。EDC.HCl(1.5当量)、DIPEA(3当量)およびHOBT(1.5当量)を反応混合物に加え、室温で5時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、過剰の存在溶媒を除去した。残渣をEtOAcで希釈し、水で、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、N’−ベンゾイル−6−クロロ−4−(イソプロピルアミノ)ニコチノヒドラジドを得た。
4−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.39(d,J=6.40Hz,6H),3.84−3.87(m,1H),6.22(s,1H),7.58(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.99−8.01(m,1H),8.13−8.15(m,2H),8.33−8.35(m,2H),8.49(d,J=2.00Hz,1H),8.72(s,1H),9.10(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.881分;LCMS(ES−API),m/z508.0(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.774分;純度:99.5%.
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−(5−シクロヘキシル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N4−イソプロピルピリジン−2,4−ジアミン
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30−1.31(m,6H),1.36−1.48(m,2H),1.57−1.70(m,3H),1.76−1.80(m,2H),2.06−2.09(m,2H),3.01−3.07(m,1H),3.72−3.77(m,1H),6.20(s,1H),7.54(d,J=7.20Hz,1H),7.60(dd,J=2.80,9.20Hz,1H),7.96−7.99(m,1H),8.52(s,1H),8.69(d,J=2.00Hz,1H),9.18(s,1H),9.43(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:2.273分;LCMS(ES−API),m/z435.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:8.135分;純度:98.3%.
5−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−(tert−ブチル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.19(s,9H),1.33(d,J=6.40Hz,6H),3.75−3.80(m,1H),6.22(s,1H),7.50(d,J=7.20Hz,1H),7.61(dd,J=2.00,9.20Hz,1H),7.73(t,J=9.20Hz,1H),7.97−7.99(m,1H),8.08(s,1H),8.42−8.45(m,1H),8.50−8.52(m,1H),8.72(d,J=2.00Hz,1H),8.79(d,J= Hz,1H),9.18(s,1H),9.50(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:2.107分;LCMS(ES−API),m/z582.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:8.135分;純度:95%.
5−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フルオロフェノール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.40Hz,6H),3.76−3.81(m,1H),6.23(s,1H),7.40−7.44(m,1H),7.59−7.61(m,2H),7.71−7.73(m,2H),8.02(d,J=8.40Hz,1H),8.62(bs,1H),8.69(s,1H),9.22(s,1H),9.59(bs,1H),10.52(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.973分;LCMS(ES−API),m/z461.0(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μl/分;保持時間:7.283分;純度:95.5%.
2−(5−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フルオロフェノキシ)エタノール
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33(d,J=6.40Hz,6H),3.80−3.83(m,3H),4.25−4.27(m,2H),4.97−5.00(m,1H),6.22(s,1H),7.47−7.55(m,2H),7.61−7.63(m,1H),7.72−7.78(m,1H),7.88−7.90(m,1H),7.90−7.99(m,1H),8.73(d,J=2.40Hz,1H),8.87(s,1H),9.18(s,1H),9.49(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.954分;LCMS(ES−API),m/z507.0(M+H).HPLC:XBridge(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μl/分;保持時間:8.259分;純度:97.6%.
5−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−N−シクロプロピル−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ0.46−0.47(m,2H),0.54−0.56(m,2H),1.15−1.25(m,1H),1.34(d,J=6.40Hz,6H),3.76−3.81(m,1H),6.23(s,1H),7.51(d,J=6.80Hz,1H),7.62(dd,J=2.00,9.00Hz,1H),7.78(t,J=8.80Hz,1H),7.99(d,J=8.80Hz,1H),8.48−8.51(m,3H),8.73(d,J=1.60Hz,1H),8.80(s,1H),9.19(s,1H),9.51(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.726分;LCMS(ES−API),m/z566.0(M+H).HPLC:XBridge(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μl/分;保持時間:8.941分;純度:96.9%.
5−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.34(d,J=6.40Hz,6H),3.76−3.81(m,1H),6.23(s,1H),7.52(d,J=7.20Hz,1H),7.61−7.64(m,1H),7.74(t,J=9.20Hz,1H),7.96−8.00(m,3H),8.32(s,1H),8.42−8.45(m,1H),8.50−8.52(m,1H),8.71(d,J=2.00Hz,1H),8.79(s,1H),9.19(s,1H),9.52(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.576分;LCMS(ES−API),m/z526.0(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μl/分;保持時間:6.771分;純度:94.1%.
3−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンズアミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.33−1.37(m,6H),3.79−3.81(m,1H),6.24(s,1H),7.60−7.63(m,3H),7.74(t,J=7.60Hz,1H),8.01(d,J=8.80Hz,1H),8.15(d,J=8.00Hz,1H),8.25(s,1H),8.30(d,J=7.60Hz,1H),8.63−8.65(m,2H),8.80(s,1H),9.22(s,1H),9.60(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.839分;LCMS(ES−API),m/z470.0(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μl/分;保持時間:6.51分;純度:91.1%.
N2−(4−フルオロフェニル)−N4−イソプロピル−5−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2,4−ジアミンの合成:実施例149の合成に示されるものと同一の製法に従った。オルト酢酸トリメチルをオルトギ酸トリメチルに代えて、所望の化合物を得た。1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.40Hz,6H),3.70−3.75(m,1H),6.09(s,1H),7.10−7.14(m,2H),7.51−7.53(m,1H),7.63−7.66(m,2H),8.47(s,1H),9.16(s,1H),9.24(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.663分;LCMS(ES−API),m/z314.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.44分;純度:97.9%.
(S)−5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−((1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ2.90−2.95(m,1H),3.02−3.07(m,1H),3.66−3.74(m,2H),3.85−3.87(m,1H),6.19(s,1H),7.14−7.26(m,5H),7.53(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.98−8.02(m,1H),8.36(d,J=2.40Hz,1H),8.62(s,1H),9.12(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.682分;LCMS(ES−API),m/z488.4(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.579分;純度:88.1%.
5−(6−((3,3−ジフルオロ−1−メチル−2−オキソインドリン−5−イル)アミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.40Hz,6H),3.18(s,3H),3.70−3.77(m,1H),6.09(s,1H),7.19(d,J=8.40Hz,1H),7.52(bs,1H),7.68(d,J=8.80Hz,1H),8.14(s,1H),8.26(s,1H),8.58−8.61(m,2H),9.47(bs,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.75分;LCMS(ES−API),m/z444.2(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.321分;純度:98.4%.
2−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)エタノールの合成:適当な出発物質を用いて、実施例154の合成に示されるものと同一の製法に従った。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36(d,J=6.40Hz,6H),3.17(t,J=6.40Hz,2H),3.79−3.85(m,1H),4.03(t,J=6.40Hz,2H),6.18(s,1H),7.56(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.99(d,J=8.80Hz,1H),8.45(d,J=2.00Hz,1H),8.52(s,1H),9.09(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.641分;LCMS(ES−API),m/z396.9(M−H).HPLC:XBridge(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.196分;純度:97%.
2−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オールの合成:5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボン酸メチル(150mg)の乾テトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、−78℃にて臭化メチルマグネシウム(3当量)(ジエチルエーテル中3.0M)を加えた。反応混合物を2時間かけて最大25℃まで昇温した。反応混合物を0℃まで冷却し、飽和水性NH4Cl溶液を滴下してクエンチした。酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、それを、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュカラムに供して精製し、2−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)プロパン−2−オールを得た。1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.30(d,J=6.40Hz,6H),1.61(s,6H),3.71−3.79(m,1H),5.89(s,1H),6.20(s,1H),7.51(d,J=6.80Hz,1H),7.60(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.97(d,J=8.80Hz,1H),8.54(s,1H),8.68(d,J=2.40Hz,1H),9.17(s,1H),9.45(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.788分;LCMS(ES−API),m/z409.2(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 30分間(36分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:11.704分;純度:98.6%.
(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J=6.40Hz,6H),1.63−1.73(m,2H),1.97−2.06(m,2H),3.74−3.87(m,4H),4.15−4.16(m,1H),6.19(s,1H),7.56(dd,J=2.00,7.20Hz,1H),7.67(d,J=7.20Hz,1H),7.98(d,J=8.80Hz,1H),8.48(s,1H),8.62(s,1H),9.09(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.48分;LCMS(ES−API),m/z480.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.95分;純度:98.8%.
4−((4−(イソプロピルアミノ)−5−(5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.40Hz,6H),3.23−3.32(m,4H),3.76−3.81(m,1H),3.89(m,2H),4.22(m,2H),6.29(s,1H),7.55−7.57(m,1H),7.70−7.72(m,2H),7.88−7.90(m,2H),8.55(s,1H),8.81(bs,1H),9.81(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.552分;LCMS(ES−API),m/z431.2(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.062分;純度:96.8%.
4−((5−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.40Hz,6H),1.43−1.51(m,2H),1.84−1.86(m,2H),3.37−3.43(m,1H),3.58−3.64(m,1H),3.76−3.85(m,2H),3.98−4.04(m,1H),4.12−4.18(m,1H),4.86(d,J=4.00Hz,1H),6.27(s,1H),7.57(d,J=6.80Hz,1H),7.70−7.72(m,2H),7.87−7.89(m,2H),8.53(s,1H),9.76(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.552分;LCMS(ES−API),m/z448.0(M+H).HPLC:XBridge(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.235分;純度:99.6%.
(4−アミノピペリジン−1−イル)(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J=6.00Hz,6H),1.62−1.76(m,2H),2.14−2.20(m,2H),3.04−3.10(m,1H),3.33−3.51(4H,水ピークと統合),3.83−3.86(m,1H),6.20(s,1H),7.57(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),8.00(d,J=8.80Hz,1H),8.47(d,J=2.00Hz,1H),8.63(s,1H),9.11(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.434分;LCMS(ES−API),m/z479.0(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.613分;純度:99.4%.
(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メタノン
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36−1.38(m,6H),1.62−1.68(m,2H),2.00−2.03(m,2H),3.49−3.55(m,1H),3.75−3.86(m,2H),3.96−4.01(m,1H),4.18−4.24(m,1H),4.41−4.47(m,1H),6.19(s,1H),7.56(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.67(d,J=7.20Hz,1H),7.98(d,J=8.80Hz,1H),8.48(d,J=2.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.09(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.494分;LCMS(ES−API),m/z480.0(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.723分;純度:97.5%.
5−(6−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37−1.39(m,6H),3.50−3.60(m,1H),3.75−3.84(m,4H),6.24(s,1H),7.62−7.64(m,2H),7.80−7.82(m,2H),7.92(s,1H),8.70(s,1H).LC/MS:Purospher@star RP−18,4x55mm,3μm;溶媒A=10% ACN:90% H2O:20mM NH4OAc;溶媒B=90% ACN:10% H2O:20mM NH4COOAc;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.58分;LCMS(ES−API),m/z406.2(M−H).HPLC:Purospher RP18(4.6x150mm),3μ;溶媒A=20mM NH4COOAc;溶媒=ACN;流速:1.0mL/分;保持時間:8.905分;純度:95.7%.
5−(6−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.40Hz,6H),3.50−3.68(m,4H),3.70−3.80(m,1H),4.61−4.77(m,1H),5.05(t,J=5.60Hz,1H),6.26(s,1H),7.49(d,J=7.20Hz,1H),7.69−7.71(m,2H),7.86−7.89(m,2H),8.66(s,1H),9.40(t,J=6.00Hz,1H),9.77(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.389分;LCMS(ES−API),m/z440.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.446分;純度:95.2%.
4−((5−(5−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.40Hz,6H),1.42−1.58(m,2H),1.97−2.04(m,2H),3.01−3.07(m,1H),3.31−3.38(2H,水ピークと統合),3.74−3.82(m,1H),4.42−4.52(m,2H),6.28(s,1H),7.05(bs,2H),7.54−7.56(m,1H),7.69−7.71(m,2H),7.87−7.89(m,2H),8.52(s,1H),9.80(s,1H).LC/MS:ZORBAX SB C18,4.6x50mm,5μm;溶媒A=10% MeOH:90% H2O:0.1% TFA;溶媒B=90% MeOH:10% H2O:0.1% TFA;グラジエント 0〜100% B 2分間(3分の実行時間);保持時間:1.289分;LCMS(ES−API),m/z447.2(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.118分;純度:99.2%.
5−(6−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.00Hz,6H),1.69−1.76(m,2H),3.31−3.40(2H,水ピークと統合),3.47−3.52(m,2H),3.73−3.79(m,1H),4.53−4.55(m,1H),6.26(s,1H),7.50(d,J=7.20Hz,1H),7.69−7.71(m,2H),7.86−7.89(m,2H),8.65(s,1H),9.15−9.20(m,1H),9.77(s,1H).LC/MS:Ascentis Express C18,5x2.1mm,2.7μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間;保持時間:1.733分;LCMS(ES−API),m/z420.0(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.282分;純度:97.2%.
5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−N−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.36(d,J=6.40Hz,6H),3.00(s,3H),3.79−3.87(m,1H),6.19(s,1H),7.56(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.66−7.67(m,1H),7.99(d,J=8.80Hz,1H),8.47(d,J=2.40Hz,1H),8.65(s,1H),9.09(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.515分;LCMS(ES−API),m/z410.2(M+H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:5.921分;純度:97.3%.
4−((5−(5−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾニトリル
実施例157の合成に示されるものと同様の製法にしたがって調製した。1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.40Hz,6H),2.06(s,3H),3.59−3.81(m,7H),3.94−4.02(m,2H),6.28(s,1H),7.55−7.57(m,1H),7.69−7.71(m,2H),7.86−7.89(m,2H),8.54(s,1H),9.79(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.576分;LCMS(ES−API),m/z473.0(M−H).HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.646分;純度:97.9%.
N−(1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)アセトアミド
実施例157の合成に示されるものと同様の製法にしたがって調製した。1H NMR:400MHz,CD3OD:δ1.37(d,J=6.40Hz,6H),1.53−1.65(m,2H),1.97(s,3H),2.08−2.20(m,2H),3.14−3.21(m,1H),3.48−3.54(m,1H),3.82−3.86(m,1H),4.04−4.05(m,1H),4.56−4.59(m,1H),4.74−4.86(1H,CD3ODピークと統合),6.19(s,1H),7.57(dd,J=2.40,8.80Hz,1H),7.99(d,J=8.80Hz,1H),8.48(d,J=2.00Hz,1H),8.62(s,1H),9.10(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.487分;LCMS(ES−API),m/z521.0(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:6.617分;純度:91.6%.
N−(1−(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボニル)ピペリジン−4−イル)メタンスルホンアミド
実施例157の合成に示されるものと同様の製法にしたがって調製した。1H NMR:400MHz,DMSO−d6:δ1.32(d,J=6.40Hz,6H),1.43−1.59(m,2H),1.95−2.02(m,2H),2.98(s,3H),3.13−3.19(m,1H),3.42−3.56(m,2H),3.74−3.82(m,1H),4.29−4.33(m,1H),4.40−4.43(m,1H),6.22(s,1H),7.25(d,J=7.20Hz,1H),7.51(d,J=6.80Hz,1H),7.62(dd,J=2.00,8.80Hz,1H),7.98−8.00(m,1H),8.53(s,1H),8.66(d,J=2.00Hz,1H),9.19(s,1H),9.52(s,1H).LC/MS:XBridge Phe 8,4.6x30mm,3.5μm;溶媒A=2% ACN:98% H2O:10mM NH4COOH;溶媒B=98% ACN:2% H2O:10mM NH4COOH;グラジエント 0〜100% B 1.5分間(3.2分の実行時間);保持時間:1.557分;LCMS(ES−API),m/z557.0(M+H).HPLC:XBridge Phenyl(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μL/分;保持時間:7.261分;純度:98.07%.
実施例172を、適当な置換を用いて、実施例24と同様の方法で調製した。
(2S,3S)−3−((2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)−3−フェニルプロパン−1,2−ジオール
4−((5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)メチル)ベンズアミド
N6’−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−N4’−イソプロピル−6−メトキシ−[2,3’−ビピリジン]−4’,6’−ジアミン
N2−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−5−(1H−インダゾール−6−イル)−N4−イソプロピルピリジン−2,4−ジアミン
3−((5−(4−(イソプロピルアミノ)−6−(キノキサリン−6−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)プロパン−1−オール
(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(5−(4−(イソプロピルアミノ)−6−(キノキサリン−6−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノン,20mg
LC/MS:m/z477.2(M+H);HPLC:Eclipse XDB C18(150x4.6mm) 5μ;溶媒A=水中20mM NH4OAc;溶媒B=ACN;グラジエント 0〜100% B 23分間;流速=1.0ml/分;保持時間:14.52分;純度:97%.
(R)−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(5−(4−(イソプロピルアミノ)−6−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノン,20mg
LC/MS:m/z465.2(M+H);HPLC:HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μl/分;保持時間:5.30分;純度:99.8%.
(R)−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(5−(6−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルアミノ)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メタノン,20mg
LC/MS:m/z466.2(M+H);HPLC:HPLC:Sunfire C18(150x4.6mm),3.5μ;溶媒A=5% ACN:95% H2O:0.05% TFA pH=2.5;溶媒B=95% ACN:5% H2O:0.05% TFA pH=2.5;グラジエント 0〜100% B 15分間(23分の実行時間);流速:1.0μl/分;保持時間:7.77分;純度:99.3%.
(5−(4−(シクロブチルアミノ)−6−(キノキサリン−6−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン,25mg
(5−(4−(シクロプロピルアミノ)−6−(キノリン−6−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン.
(5−(6−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン,8mg
(5−(4−((2−フルオロシクロペンチル)アミノ)−6−(キノキサリン−6−イルアミノ)ピリジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン,1.5mg
Claims (15)
- 式(I):
Aは、1〜2個のRで置換されているトリアゾールであり;
Rは、水素、R1、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−OR1、−C(=O)−R1、−C(=O)O−R1、−C(=O)NR11−R1、−S(=O)2−R1、−NR11C(=O)−R1、−NR11C(=O)NR11R1、−NR11C(=O)O−R1、−NR11S(=O)2R1または−NR11R1であり;
R1は、0〜4個のR1aで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルケニル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルキニル、0〜3個のR1aで置換されているC3−10シクロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC6−10アリール、0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する非芳香族の5〜10員の環状基、または0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族の5〜10員の環状基であり;
R1aは、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の5〜7員の環状基であり;
R2は、0〜4個のR2aで置換されているC6−10アリール、1〜4個のR2aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する非芳香族の5〜10員の環状基、または0〜4個のR2aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族の5〜10員の環状基であり;
R2aは、各場合において独立して、=O、ハロ、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜2個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の5〜7員の環状基から選択され;
R3は、0〜3個のR3aで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のR3aで置換されているC2−6アルケニル、0〜3個のR3aで置換されているC2−6アルキニル、0〜3個のR3aで置換されているC3−10シクロアルキル、0〜3個のR3aで置換されているC6−10アリール、0〜3個のR3aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する非芳香族の5〜10員の環状基または0〜3個のR3aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族の5〜10員の環状基であり;
R3aは、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の5〜7員の環状基であり;
R4およびR5は、独立して、水素、0〜1個のRfで置換されているC1−4アルキル、−(CH2)−0〜3個のRdで置換されているフェニル、または−(CH2)−炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族の5〜7員の環状基から選択され;
R6 は、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜3個のRaで置換されている、各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の5〜7員の環状基から選択され;
R11は、各場合において独立して、水素、Re、0〜1個のRfで置換されているC1−4アルキル、−CH2−0〜3個のRdで置換されているフェニル、または−(CH2)−0〜3個のRdで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族の5〜7員の環状基であるか;または
R11は、同一の窒素上の別のR11 またはR1 と一緒になって結合して、置換されていてもよい非芳香族の3〜15員の環状基を形成してもよく;
Raは、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜1個のRfで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の5〜7員の環状基であり;あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の2個のRaは、式−O−(CH2)n−O−、または−O−CF2−O−の環状アセタールを形成し、ここで、nは、1または2から選択され;
Rbは、R e、0〜2個のRdで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRdで置換されているフェニルであり;
Rcは、0〜1個のRfで置換されているC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Rdは、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Reは、C 1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルから選択され;
Rfは、ハロ、NH2、OH、またはO(C1−6アルキル)であり;
pは、0、1、または2であり;
rは、0、1、2、3、または4であり;および
mは、0、1、または2である]
で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - R2が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、イソインドリル、またはキナゾリニルであり、各基がR2aから選択される1〜4個の基で置換されていてもよい、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- mが0である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- R4およびR5が、両方とも水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- 下式:
X1およびX2は、独立して、NまたはC−Rから選択され、ただし、X1およびX2の一方はNから選択され、他方はC−Rから選択され;
Rは、水素、R1、ハロゲン、−C(=O)−R1、−C(=O)OR1、−C(=O)NR11R1または−NR11R1であり;
R1は、0〜4個のR1aで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルケニル、0〜3個のR1aで置換されているC2−6アルキニル、0〜3個のR1aで置換されているC3−10シクロアルキル、0〜3個のR1aで置換されているC6−10アリール、0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する非芳香族の5〜10員の環状基、または0〜3個のR1aで置換されている、N、O、もしくはSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する芳香族の5〜10員の環状基であり;
R1aは、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族の5〜7員の環状基であり;
R2は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インドリニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジル、イソインドリル、またはキナゾリニルであり、各基はR2aから選択される1〜4個の基で置換されていてもよく;
R2aは、=O、F、Cl、Br、OCF3、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族の5〜7員の環状基であり;
R3は、0〜3個のR3aで置換されているC1−6アルキル、またはC3−7シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、もしくはオキセタン環であり、各環は0〜3個のR3aで置換されており;
R3aは、=O、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、0〜2個のRaで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−0〜1個のRaで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族の5〜7員の環状基であり;
R11は、各場合において独立して、水素、0〜1個のRfで置換されているC1−4アルキル、−CH2−0〜3個のRdで置換されているフェニル、または−(CH2)−0〜3個のRdで置換されている、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族の5〜7員の環状基であり;
Raは、Cl、Br、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CH2)rORb、−(CH2)rSRb、−(CH2)rC(O)Rb、−(CH2)rC(O)ORb、−(CH2)rOC(O)Rb、−(CH2)rNR11R11、−(CH2)rC(O)NR11R11、−(CH2)rNRbC(O)Rc、−(CH2)rNRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、−S(O)Rc、−S(O)2Rc、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、−(CH2)r−3〜14員の炭素環、または−(CH2)r−各々、炭素原子およびN、O、もしくはS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、非芳香族もしくは芳香族の5〜7員の環状基であり、あるいは、隣接したまたは同一の炭素原子上の2個のRaは、式−O−(CH2)n−O−、または−O−CF2−O−の環状アセタールを形成し、ここで、nは、1または2から選択され;
Rbは、0〜2個のRdで置換されているC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜2個のRdで置換されているC3−6シクロアルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRdで置換されているフェニルであり;
Rcは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Rdは、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CH2)rC(O)Re、−NReRe、−NReC(O)ORc、C1−6アルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Reは、C 1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、または−(CH2)r−0〜3個のRfで置換されているフェニルであり;
Rfは、ハロ、NH2、OH、またはO(C1−6アルキル)であり;
rは、0、1、2、3、または4であり;および
pは、0、1、または2である]
を有する請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。 - X2がNであり、X1がCRであり、Rが水素またはC1−6アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- R3が、0〜3個のR3aで置換されているC1−6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されているフェニルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 炎症疾患または自己免疫疾患を治療するための請求項14記載の医薬組成物。
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