RU2737434C2 - Новые соединения и композиции для ингибирования fasn - Google Patents

Новые соединения и композиции для ингибирования fasn Download PDF

Info

Publication number
RU2737434C2
RU2737434C2 RU2019111684A RU2019111684A RU2737434C2 RU 2737434 C2 RU2737434 C2 RU 2737434C2 RU 2019111684 A RU2019111684 A RU 2019111684A RU 2019111684 A RU2019111684 A RU 2019111684A RU 2737434 C2 RU2737434 C2 RU 2737434C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbonyl
phenyl
piperazin
cyclopropan
alkyl
Prior art date
Application number
RU2019111684A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019111684A3 (ru
RU2019111684A (ru
Inventor
Кеннет В. БЭЙР
Дэвид Р. ЛАНЧА
Хунбинь Ли
Джеймс ЛОК
Вэй ЛЮ
Мэттью В. МАРТИН
Дэвид С. МИЛЛАН
Шон Э.р. ШИЛЛЕР
Марк Дж. ТЭББЕ
Original Assignee
Форма Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Форма Терапьютикс, Инк. filed Critical Форма Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2019111684A publication Critical patent/RU2019111684A/ru
Publication of RU2019111684A3 publication Critical patent/RU2019111684A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2737434C2 publication Critical patent/RU2737434C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к конкретным соединениям для ингибирования FASN. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью ингибировать FASN. 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

Притязание на приоритет
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявок на патент США №61/779908 и 61/779962, поданных 13 марта 2013 года, содержание которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылок.
Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям и композиции для ингибирования синтазы жирных кислот («FASN»), способу их получения, применениям и антидоту. Указанная заявка не испрашивает приоритет на основании какой-либо другой заявки.
Уровень техники
Синтаза жирных кислот (далее «FASN»; также известная как «FAS») играет основополагающую роль при метаболизме клетки и в сигнальной клеточной системе. FASN катализирует образование длинноцепочечных жирных кислот из ацетил-CoA, малонил-CoA и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) и тем самым задействована в выработке и хранении энергии, клеточной структуре и образовании промежуточных веществ биосинтеза гормонов и других биологически важных молекул.
Для изучения экспрессии, функции и регуляции генов, кодирующих FASN, и различных форм белков FASN проводился ряд углубленных исследований. В некоторых исследованиях было показано, что FASN задействована при онкогенезе и прогрессировании опухоли при различных раковых заболеваниях. Например, амплификацию гена FASN и повышенную экспрессию белка наблюдали в клеточных линиях рака груди человека (Hunt DA, Lane HM, Zygmont ME, Dervan PA, Hennigar RA (2007), MRNA stability and overexpression of fatty acid synthase in human breast cancer cell lines. Anticancer Res. 27 (1A): 27–34; Kuhaja FP, (2006) Fatty acid synthase and cancer: New application of an old pathway. Cancer Research, 66(12) 5977-5980; Menendez JA, Lupu R (2007) Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis. Nature Review Cancer, 7, 763-777). Кроме того, в исследованиях, направленных на новообразования в яичниках, было показано, что повышенный уровень FASN является индикатором сокращения срока выживания субъекта (Gansler TS, Hardman W, Hunt DA, Schaffel S, Hennigar RA (June 1997). Increased expression of fatty acid synthase (OA-519) in ovarian neoplasms predicts shorter survival. Hum. Pathol. 28 (6): 686–92). Вкратце, связь повышенной экспрессии или активности FASN при опухолях тяжелой степени и распространенных стадиях первичного рака груди, простаты и колоректального рака определила внимание к указанному ферменту как к возможной мишени для лекарственного вмешательства и маркеру плохого прогноза.
Также было показано, что помимо участия в онкогенезе FASN является фактором, который может влиять на прогрессирование заболеваний, таких как диабет и лейомиомы матки. В частности, в одном из исследований обнаружили, что ингибитор FASN платенсимицин снижал фоновый уровень глюкозы в моделях диабета у мышей. Кроме того, было показано, что ингибиторы FASN могут быть эффективными для инициирования снижения веса (см., например, Европейский патент ЕР0869784-А). Аналогично, результаты общегеномного исследования позволяют предположить, что FASN может влиять на предрасположенность к лейомиомам матки.
Кроме того, было показано, что FASN является мишенью при лечении микробных инфекций. В частности, показано, что синтез жирных кислот и уровень жирных кислот очень важны при патогенезе вируса. Кроме того, FASN задействована в патогенезе цитомегаловируса человека (ЦМВЧ), вирусах гриппа А и гепатита С (см., например, Munger et al., Nature Biotechnology, 26: 1179-1186 (2008)). Также показано, что экспрессия FASN повышена в клетках, инфицированных вирусом Коксаки В3 (CVB3), пикорнавирусом, и репликация CVB3 блокируется ингибиторами FASN (см. Rassmann et al., Antiviral Research, 76: 150-158 (2007)). Кроме того, сообщалось, что FASN важна при литической репликации вируса Эпштейна-Барр (EBV) (Li et al., Journal of Virology, 78(8): 4197-4206 (2004)). FASN также участвует в репликации вируса денге (см., например, Heaton et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 107(40): 17345-17350 (2010); и Samsa et al., PLoS Pathegens, 5(10): e1000632 (2009)). Кроме того, FASN играет важную роль при инфекции ВГС путем контролирования попадания вируса в клетку и его размножения (Yang W, Hood BL, Chadwick SL, Watkins, Luo G, Conrads TP, Wang T (2008), Fatty acid synthase is up-regulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry and production. Hepatology, 48, 13967-1403).
Значительные усилия направлены на разработку ингибиторов FASN, которые могут обеспечивать способ лечения рака и других родственных заболеваний. Были определены и опубликованы ряд семейств ингибиторов, таких как азабензимидазолы (WO 2011/066211 и родственные публикации) и сульфонамидные производные (WO 2008/075070 и родственные публикации), полученные в AstraZeneca UK Ltd. Тем не менее вследствие важной роли FASN и недостатков соединений, приведенных в публикациях, сохраняется неудовлетворенная потребность в ингибиторах FASN с высокой активностью и специфичностью.
В настоящем изобретении предложена новая группа соединений, которые селективно ингибируют активность FASN и модулируют рост и пролиферацию раковых клеточных линий. Также включены способы синтеза новых соединений. Указанные соединения могут иметь большую фармацевтическую значимость при лечении рака, а также других заболеваний, таких как вирусные инфекции, ожирение и диабет.
Краткое описание изобретения
В одном из аспектов изобретения предложены соединения, композиции и наборы для ингибирования FASN, содержащие соединение формулы I:
Figure 00000001
где
R1 представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из O, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
L представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил, где (i) гетероатомы, являющиеся членами кольца 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероалкила, независимо выбраны из O, S или N, и (ii) каждый 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия и -Rb;
А и В независимо представляют собой О или S;
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-C(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rb представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил, С1-С3 гидроксил-алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rc представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, композиции и наборы для ингибирования FASN, содержащие соединение формулы I-A:
Figure 00000002
(I-A)
где:
R1 представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из O, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-C(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rc представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, композиции и наборы для ингибирования FASN, содержащие соединение формулы I-B:
Figure 00000003
(I-B)
где:
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-C(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rc представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, композиции и наборы для ингибирования FASN, содержащие соединение формулы I-C:
Figure 00000004
(I-C)
где:
R1 представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из O, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rq представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены соединения, композиции и наборы для ингибирования FASN, содержащие соединение формулы I-D:
Figure 00000005
(I-D)
где:
R1' представляет собой ОН или NH2;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.
В другом аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения заболевания посредством ингибирования FASN у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой предпочтительный вариант реализации представляет собой фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемое соединение согласно настоящему изобретению, которое при введении человеку обеспечивает снижение опухолевой нагрузки и/или метастазов. Фармацевтический состав можно вводить перорально или при помощи других способов, например, внутривенно или путем инъекции.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения рака яичников у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения рака толстой кишки у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения рака груди у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения лейкоза у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения рака толстой кишки до или после хирургической резекции и/или радиотерапии у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения рака до или после хирургической резекции и/или радиотерапии у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению совместно с проведением дополнительной терапии для лечения тошноты с использованием дексаметазона или без него.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения рака до или после хирургической резекции и/или радиотерапии у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению совместно с проведением дополнительной терапии с использованием одного или более дополнительных терапевтических агентов или их фармацевтически приемлемых солей. Неограничивающие примеры указанных дополнительных терапевтических агентов включают цитотоксические агенты (такие как, например, без ограничений агенты, воздействующие на ДНК (такие как цисплатин или доксорубицин)); таксаны (например, таксотер, таксол); ингибиторы топоизомеразы II (такие как этопозид); ингибиторы топоизомеразы II (такие как иринотекан (или CPT-11), камптостар или топотекан); агенты, воздействующие на тубулин (такие как паклитаксел, доцетаксел или эпотилоны); гормональные агенты (такие как тамоксифен); ингибиторы тимидилатсинтазы (такие как 5-фторурацил или 5-FU); антиметаболиты (такие как метотрексат); алкилирующие агенты (такие как темозоломид, циклофосфамид); ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы (такие как SARASAR™ (4-[2-[4-[(11R)-3,10-дибром-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]-1-пиперидинил]-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксамид или SCH 66336), типифарниб (Zarnestra® или R115777 производства Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы производства Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы производства Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.)); ингибиторы сигнальной трансдукции (такие как Iressa® (производства Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva® (ингибиторы EGFR киназы), антитела к EGFR (например, С225), GLEEVEC® (ингибитор C-abl киназы производства Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.)); интерфероны, такие как, например, Intron® (производства Merck & Company), Peg-Intron® (производства Merck & Company); комбинированные гормональные терапии; комбинации ароматаз; ara-C, адриамицин, цитоксан и гемцитабин.
Другие агенты против рака (также известные как антинеопластические агенты) включают, но не ограничиваются ими, урациловый иприт, хлорметин, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамид, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, оксалиплатин, лейковорин, оксалиплатин (ELOXATIN® производства Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), пентостатин, винбластин, винкристин, виндесин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митрамицин, деоксикоформицин, митомицин-С, L-аспарагиназу, тенипозид, 17α-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолона пропионат, тестолактон, мегестрола ацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлортрианизен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестерона ацетат, леупролид, флутамид, торемифен, госерелин, цисплатин, карбоплатин, гидроксимочевину, амсакрин, прокарбазин, митотан, митоксантрон, левамизол, навелбен, анастрозол, летрозол, капецитабин, релоксафин, дролоксафин, гексаметилмеламин, авастин, герцептин, бексар, Velcade®, зевалин, трисенокс, кселода, винорелбин, порфимер, эрбитукс, липосомальный, тиотепа, алтретамин, мелфалан, трастузумаб, лерозол, фулвестрант, эксеместан, ифосфамид, ритуксимаб, С225 и кампат, 5-фторурацил и лейковорин совместно с ингибитором рецептора 5-HT3 (например, долансетроном, гранисетроном, ондансетроном) или без него совместно с дексаметазоном или без него.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения диабета у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения ожирения или избыточного веса у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения лейомиом матки у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения микробных инфекций у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ лечения вирусных инфекций, включая, но не ограничиваясь ими, инфекции, вызванные ЦМВЧ, вирусом гриппа А, вирусом гепатита С, CVB3, пикорнавирусом, EBC и вирусом денге, у субъекта (например, человека), нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения или фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
В случае фиксированной дозы соединения согласно настоящему изобретению используют в указанных комбинированных продуктах в диапазоне дозировок, описанном в настоящем описании (или известном специалистам в данной области техники), и другой фармацевтически активный агент или способ лечения применяют в соответствующем диапазоне дозировок. Например, было обнаружено, что ингибитор CDC2 оломуцин обладает синергическим действием с известными цитотоксическими агентами в отношении инициирования апоптоза (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Соединения согласно настоящему изобретению также можно вводить последовательно совместно с известными противораковыми или цитотоксическими агентами, если использование комбинированного состава неуместно. При любом комбинированном способе лечения изобретение не ограничено последовательностью введения; соединения описанных формул можно вводить до или после введения известного противоракового или цитотоксического агента. Например, последовательность введения противораковых агентов влияет на цитотоксическую активность ингибитора циклин-зависимой киназы флавопиридола (Cancer Research, (1997) 57, 3375). Указанные способы находятся в рамках компетенции специалистов в данной области техники, а также лечащих врачей.
Любой из указанных выше способов может быть дополнен путем введения жидких сред (таких как вода), петлевых диуретиков, одного или более химиотерапевтических или антинеопластических агентов, таких как лейковорин и фторурацил, и вспомогательных химиотерапевтических агентов, таких как (филграстим и эритропоэтин) или любой комбинации указанных выше агентов.
Другой вариант реализации представляет собой способ введения соединения согласно настоящему изобретению субъекту (например, человеку), нуждающемуся в этом, путем введения субъекту фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации представляет собой способ получения фармацевтического состава согласно настоящему изобретению путем смешения по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и необязательно одной или более фармацевтически приемлемых добавок или вспомогательных веществ.
Инертные фармацевтически приемлемые носители, используемые для получения фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть твердыми или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Порошки и таблетки могут содержать от примерно 5 до примерно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в данной области техники и включают, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактозу. Таблетки, порошки, капсулы и крахмальные капсулы можно применять в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. В качестве примера можно отметить воду или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции или добавки подсластителей и замутняющих агентов для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие препараты также могут включать растворы для интраназального введения.
Препараты в виде аэрозолей, подходящие для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые можно объединять с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный сжатый газ, например, азот.
Также включены твердые препараты, которые незадолго до применения необходимо превращать в жидкие препараты для перорального или парентерального введения. Указанные жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно доставлять чрескожно. Чрескожные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут содержаться в чрескожном пластыре, имеющем матрицу или резервуар, традиционно используемые в данной области техники.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно доставлять подкожно.
Предпочтительно соединение вводят перорально или внутривенно.
Предпочтительно фармацевтический препарат содержится в стандартной лекарственной форме. В указанной форме препарат разделен на стандартные дозы подходящего размера, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество, обеспечивающее исполнение желаемой задачи.
Количество активного соединения в стандартной дозе препарата можно изменять или регулировать от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 500 мг, более предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 250 мг, еще более предпочтительно от примерно 1 мг до примерно 25 мг в зависимости от конкретного применения.
Фактическая используемая дозировка может быть различной в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подвергающегося лечению. Определение подходящей схемы лечения для конкретной ситуации входит в рамки компетенции специалистов в данной области техники. Для удобства общая ежедневная дозировка может быть разделена, и при необходимости ее можно вводить по частям в течение дня.
Количество и частоту введения соединений согласно настоящему изобретению и/или их фармацевтически приемлемых солей можно регулировать в зависимости от выбора лечащего врача с учетом таких факторов, как возраст, состояние и размер пациента, а также тяжесть симптомов, подвергающихся лечению. Типовая рекомендованная дневная дозировка при пероральном введении может находиться в диапазоне от примерно 1 мг/день до примерно 500 мг/день, предпочтительно от 1 мг/день до 200 мг/день в составе двух – четырех отдельных доз.
Определения
Следует понимать, что следующие термины, используемые выше и далее в настоящем описании, если не указано иное, имеют приведенные далее значения. Если определение отсутствует, то следует использовать традиционные определения, известные специалистам в данной области техники.
«Пациент» включает человека и животных.
«Млекопитающее» обозначает человека и других млекопитающих.
Термин «FASN» относится ко всем классам, типам, подтипам, изотипам, сегментам, вариантам и мутантным формам синтазы жирных кислот.
Термин «ингибитор» относится к молекуле, например, соединения, лекарственного средства, активатора фермента или гормона, которая блокирует или иным образом нарушает конкретную биологическую активность.
Термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к достаточному количеству агента, обеспечивающему желаемый биологический результат. Указанный результат может представлять собой снижение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, предложенное в настоящем описании, требуемое для обеспечения клинически значимого облегчения заболевания. Специалисты в данной области техники в каждом отдельном случае могут определять соответствующее «эффективное» количество при помощи стандартной экспериментальной работы. Таким образом, выражение «эффективное количество» в общем случае относится к количеству, в котором активное вещество обладает терапевтическим действием. В указанном случае активное вещество представляет собой ингибитор синтазы жирных кислот (FASN).
Согласно настоящему описанию термины «лечить» или «лечение» являются синонимами термина «предотвращать» и обозначают отсрочку развития заболеваний, предотвращение развития заболеваний и/или снижение тяжести указанных симптомов, развитие которых возможно или ожидается в будущем. Таким образом, указанные термины включают ослабление существующих симптомов заболевания, предотвращение возникновения дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение метаболических причин, вызывающих симптомы, подавление нарушения или заболевания, например, блокаду развития нарушения или заболевания, облегчение нарушения или заболевания, обращение вспять нарушения или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или нарушением, или устранение или ослабление симптомов заболевания или нарушения.
Под «фармацевтически приемлемым» или «фармакологически приемлемым» понимают вещество, которое не является нежелательным с точки зрения биологии или по иным причинам, вещество можно вводить индивидууму в отсутствие каких-либо нежелательных биологических эффектов или отрицательных взаимодействий с какими-либо компонентами композиции, в которой содержится указанное вещество.
«Вещества-носители», которые также называют «вспомогательными веществами», включают любые вспомогательные вещества, традиционно используемые в фармацевтике, которые следует выбирать с учетом совместимости и профиля высвобождения из целевой лекарственной формы. Типовые вещества-носители включают, например, связывающие вещества, суспендирующие агенты, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, вещества, увеличивающие растворимость, стабилизаторы, смазывающие вещества, увлажнители, разбавители и т.д. «Фармацевтически совместимые вещества-носители» могут содержать, например, аравийскую камедь, желатин, коллоидный диоксид кремния, глицерофосфат кальция, лактат кальция, мальтодекстрин, глицерин, силикат магния, казеинат натрия, соевый лецитин, хлорид натрия, фосфат трикальция, фосфат дикалия, стеароиллактилат натрия, каррагинан, моноглицерид, диглицерид, прежелатинизированный крахмал и т.д. См., например, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
Согласно настоящему описанию термин «субъект» охватывает млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются ими, любого члена класса млекопитающих: человека, приматов, отличных от человека, таких как шимпанзе, и другие виды обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.д. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают, но не ограничиваются ими, птиц, рыб и т.д. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения млекопитающее представляет собой человека.
Согласно настоящему описанию «алкил» обозначает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Типовые насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил и т.д. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть линейными, разветвленными или циклизованными. Согласно настоящему описанию «низший алкил» обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
Согласно настоящему описанию «алкенил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более двойных связей. Двойная связь в алкенильной группе может быть изолированной или сопряжена с другой ненасыщенной группой. Иллюстративные алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, (С2-С8) алкенильные группы, такие как, этиленил, винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)пентенил и т.д. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Согласно настоящему описанию «алкинил» включает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую одну или более тройных связей. Тройная связь в алкинильной группе может быть изолированной или сопряжена с другой ненасыщенной группой. Подходящие алкинильные группы включают, но не ограничиваются ими, (С2-С6) алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, метилпропинил, 4-метил-1-бутинил, 4-пропил-2-пентинил, 4-бутил-2-гексинил и т.д. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
Термины «трифторметил», «сульфонил» и «карбоксил» включают CF3, SO2 и СО2Н, соответственно.
Термин «гидроксил» обозначает группу ОН.
Термин алкилгидроксил или гидроксиалкил обозначает алкильную группу, такую как определено выше, где алкильная группа содержит группу ОН.
Термин «алкокси», используемый в настоящем описании, включает -О-(алкил), где алкил такой, как определено выше.
Термин «аминоалкил», используемый в настоящем описании, обозначает группу, содержащую один или более атомов азота и одну или более алкильных групп, таких как определено выше, присоединенных к атому азота.
«Аралкил» или «арилалкил» обозначает группу арил-алкил-, в которой арил и алкил, такие как описано выше. Предпочтительные аралкилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих аралкильных групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталинилметил. Группа соединена с исходным фрагментом через алкил.
«Гетероарилалкил» обозначает гетероарильный фрагмент, определенный в настоящем описании, связанный посредством алкильного фрагмента (определенного выше) с исходным ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилов включают 2-пиридинилметил, хинолинилметил и т.д.
«Гетероциклилалкил» обозначает гетероциклильный фрагмент, определенный в настоящем описании, связанный посредством алкильного фрагмента (определенного выше) с исходным ядром. Неограничивающие примеры подходящих гетероциклилалкилов включают пиперидинилметил, пиперазинилметил и т.д.
Также следует понимать, что если в тексте, на схемах, в примерах и таблицах, приведенных в настоящем описании, встречается какой-либо атом углерода, а также гетероатом, имеющий незанятые валентности, то он содержит достаточное количество атомов водорода, занимающих недостающие валентности.
Если какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R2 и т.д.) встречается более одного раза в составе какого-либо компонента формулы, то в каждом случае ее определение не зависит от определения во всех других случаях.
Согласно настоящему описанию термин «композиция» охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любые продукты, которые образуются, напрямую или косвенно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Термин «дейтерий», используемый в настоящем описании, обозначает стабильный изотоп водорода, содержащий равное количество протонов и нейтронов.
Термин «галоген», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом галогена, выбранного из фтора, хлора, брома и йода.
Термин «циано», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, содержащий атом углерода, связанный с атомом азота посредством тройной связи.
Термин «амино», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота.
Термин «(амино)алкокси», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере одну аминогруппу и по меньшей мере одну алкоксигруппу.
Термин «арилокси», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель вида Ar-O-, где Ar представляет собой арильную группу, такую как определено в настоящем описании.
Термин «метилендиокси», используемый в настоящем описании, обозначает функциональную группу структурной формулы -O-CH2-O-, связанную с молекулой при помощи двух химических связей через атомы кислорода.
Согласно настоящему описанию «алкоксиалкил» обозначает -(алкил)-О-(алкил), где каждый «алкил» независимо представляет собой алкильную группу, определенную выше.
Термин «(алкоксиалкил)амино», используемый в настоящем описании, обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере одну алкоксиалкильную группу, определенную выше, и по меньшей мере одну аминогруппу, определенную выше.
Согласно настоящему описанию термин «арил» относится к моноциклическому или конденсированному полициклическому ароматическому карбоциклу (кольцевой структуре, в которой все атомы кольца представляют собой атомы углерода), содержащему от 3 до 24 атомов в кольце. Иллюстративные примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие фрагменты:
Figure 00000006
Figure 00000007
и т.д.
Иллюстративные замещенные арилы включают:
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
и т.д.
Согласно настоящему описанию термин «гетероарил» относится к моноциклическому или конденсированному полициклическому гетероциклу (кольцевой структуре, в которой атомы в кольце выбраны из атомов углерода, а также гетероатомов азота, кислорода и серы), содержащему от 3 до 24 атомов в кольце. Иллюстративные примеры гетероарильных и замещенных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие фрагменты:
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
и т.д.
Согласно настоящему описанию термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному моноциклическому или конденсированному или спиро-полициклическому карбоциклу, содержащему от 3 до 24 атомов в кольце. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, следующие фрагменты:
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
и т.д.
Согласно настоящему описанию термин «гетероциклоалкил» относится к моноциклической или конденсированной или спиро-полициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и содержит от 3 до 24 атомов в кольце, выбранных из атомов С и гетероатомов N, O и S. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных и замещенных гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими:
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
и т.д.
Числовые диапазоны, используемые в настоящем описании, включают последовательные целые числа. Например, диапазон, выраженный как «от 0 до 4» включает 0, 1, 2, 3 и 4.
Согласно настоящему описанию термины «моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил» означает, что любое кольцо в бициклической или трициклической структуре может независимо представлять собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, распределенные в орто- или орто- и пери-конденсированной системе.
Согласно настоящему описанию термин «замещенный» означает, что указанная(-ый) группа или фрагмент содержит один или более подходящих заместителей, где заместители могут быть присоединены к указанной группе или фрагменту через одно или более положений. Например, арил, замещенный циклоалкилом, может означать, что циклоалкил связан с одним атомом арила посредством связи или конденсирован с арилом через два или более общих атомов.
Согласно настоящему описанию термин «незамещенный» означает, что указанная группа не содержит заместители.
Согласно настоящему описанию термин «возможно замещенный» означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или более заместителями.
Если показан многофункциональный фрагмент, то место присоединения к ядру может быть обозначено линией. Например, (циклоалкилокси)алкил- относится к группе, в которой алкил является местом присоединения к ядру, тогда как циклоалкил присоединен к алкилу посредством оксигруппы. Если линия отсутствует, то подразумевается присоединение по любому положению.
Выражение «вспомогательный химиотерапевтический агент» в общем случае относится к агентам, которые излечивают, ослабляют, облегчают или снижают побочные эффекты химиотерапевтических агентов. Указанные агенты включают агенты, которые модифицируют рост и созревание клеток крови. Примеры вспомогательных химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими, филграстим и эритропоэтин. Другие вспомогательные химиотерапевтические агенты включают агенты, которые подавляют тошноту, связанную с введение химиотерапевтических агентов, такие как ингибитор рецептора 5-HT3 (например, долансетрон, гранисетрон или ондансетрон) совместно с дексаметазоном или без него.
Термины «химиотерапевтический агент» и «антинеопластический агент» в общем случае относятся к агентам, которые лечат, предотвращают, подвергают лечению, излечивают, ослабляют, облегчают, изменяют, вылечивают, снижают, улучшают или воздействуют на злокачественные образования и их метастазы. Примеры указанных агентов (также известных как «антинеопластические агенты») включают, но не ограничиваются ими, преднизон, фторурацил (например, 5-фторурацил (5-FU)), анастрозол, бикалутамид, карбоплатин, цисплатин, хлорамбуцил, цисплатин, карбоплатин, доцетаксел, доксорубицин, флутамид, интерферон-альфа, летрозол, леупролид, мегестрол, митомицин, оксалиплатин, паклитаксел, пликамицин (Mithracin™), тамоксифен, тиотепа, топотекан, валрубицин, винбластин, винкристин и любую комбинацию каких-либо приведенных выше агентов. Указанные дополнительные агенты описаны далее.
Необходимо отметить, что в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множество объектов, если по контексту явным образом не требуется иное.
При использовании в качестве терапевтических агентов ингибиторы FASN (FASN), описанные в настоящей заявке, можно вводить совместно с одним или более физиологически приемлемыми вспомогательными веществами. Физиологически приемлемый(-ое) носитель или вспомогательное вещество представляет собой состав, в который можно добавлять соединение для его растворения или упрощения введения иным образом.
Лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать смесь одного или более соединений согласно настоящему изобретению и могут включать дополнительные вещества, известные специалистам в данной области техники как фармацевтические вспомогательные вещества. В раствор для доставки агента можно включать стабилизирующие добавки. В случае некоторых лекарственных средств наличие таких добавок улучшает стабильность и распределение агента в растворе. Стабилизирующие добавки можно применять в концентрации в диапазоне от примерно 0,1 до 5% (масс./об.), предпочтительно примерно 0,5% (масс./об.). Подходящие, но не ограничивающие примеры стабилизирующих добавок включают аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, карбоновые кислоты и их соли и полилизин. Предпочтительными стабилизирующими добавками являются аравийская камедь, желатин и метилцеллюлоза.
В качестве вспомогательных веществ можно применять подкисляющие агенты (уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, хлороводородную кислоту, разбавленную хлороводородную кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, разбавленную фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту); газы-вытеснители для аэрозолей (бутан, дихлордифторметан, дихлортетрафторэтан, изобутан, пропан, трихлормонофторметан); вытеснители воздуха (диоксид углерода, азот); агенты для денатурации спирта (бензоат денатония, метилизобутилкетон, октацетат сахарозы); подщелачивающие агенты (концентрированный раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, диизопропаноламин, гидроксид калия, бикарбонат натрия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, троламин); агенты, предотвращающие спекание (см. глиданты); агенты, предотвращающие вспенивание (диметикон, симетикон); противомикробные консерванты (хлорид бензалкония, раствор хлорида бензалкония, хлорид бензэтония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, хлоркрезол, крезол, дегидроуксусную кислоту, этилпарабен, метилпарабен, метилпарабен натрия, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, бензоат калия, сорбат калия, пропилпарабен, пропилпарабен натрия, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимеросал, тимол); антиоксиданты (аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, формальдегид-сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, вспомогательные токоферолы); буферные агенты (уксусную кислоту, карбонат аммония, фосфат аммония, борную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, цитрат калия, метафосфат калия, одноосновный фосфат калия, ацетат натрия, цитрат натрия, раствор лактата натрия, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия); смазывающие агенты для капсул (см. смазывающие агенты для таблеток и капсул); хелатообразующие агенты (эдетат динатрия, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли, эдетовую кислоту); агенты, образующие покрытие (карбоксиметилцеллюлозу натрия, ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, этилцеллюлозу, желатин, фармацевтическую глазурь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинил-ацетат-фталат, шеллак, сахарозу, диоксид титана, воск карнауба, микрокристаллический воск, зеин); красители (карамельный, красный, желтый, черный или смеси, оксид железа (III)); комплексообразующие агенты (этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли (ЭДТА), эдетовую кислоту, этаноламид гентизиновой кислоты, сульфат оксихинолина); поглотители влаги (хлорид кальция, сульфат кальция, диоксид кремния); эмульгаторы и/или агенты, увеличивающие растворимость (аравийскую камедь, холестерин, диэтаноламин (вспомогательный), глицерилмоностеарат, ланолиновые спирты, лецитин, моно- и ди-глицериды, моноэтаноламин (вспомогательный), олеиновую кислоту (вспомогательная), олеиловый спирт (стабилизатор), полоксамер, полиоксиэтилен-50-стеарат, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-10-олеиловый простой эфир, полиоксил-20-цетостеариловый простой эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, диацетат пропиленгликоля, моностеарат пропиленгликоля, лаурилсульфат натрия, стеарат натрия, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, стеариновую кислоту, троламин, эмульгирующий воск); фильтрующие добавки (порошковую целлюлозу, очищенную кремнистую землю); вкусоароматические добавки и ароматизаторы (анетол, бензальдегид, этилванилин, ментол, метилсалицилат, глутамат мононатрия, масло из цветков померанца, перечную мяту, масло перечной мяты, спиртовой раствор перечной мяты, розовое масло, концентрированную розовую воду, тимол, настойку тилуанского бальзама, ваниль, настойку ванили, ванилин); глиданты и/или агенты, предотвращающие спекание (силикат кальция, силикат магния, коллоидный диоксид кремния, тальк), увлажнители (глицерин, гексиленгликоль, пропиленгликоль, сорбит); пластификаторы (касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и ди-ацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат); полимеры (например, ацетат целлюлозы, алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, акриловые полимеры и сополимеры); растворители (ацетон, спирт, разбавленный спирт, гидрат амилена, бензилбензоат, бутиловый спирт, тетрахлорид углерода, хлороформ, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, метилизобутилкетон, минеральное масло, арахисовое масло, полиэтиленгликоль, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, кунжутное масло, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций, стерильную воду для промывания, очищенную воду); сорбенты (порошковую целлюлозу, активированный уголь, очищенную кремнистую землю); сорбенты диоксида углерода (бариевую известь, натронную известь); загустители (гидрированное касторовое масло, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск цетиловых эфиров, твердый жир, парафин, вспомогательный полиэтилен, стеариловый спирт, эмульгирующий воск, белый воск, желтый воск); суспендирующие агенты и/или агенты, повышающие вязкость (аравийскую камедь, агар, альгиновую кислоту, моностеарат алюминия, бентонит, очищенный бентонит, густую суспензию бентонита, карбомер 934р, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия 12, каррагинан, микрокристаллическую целлюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия, декстрин, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, пектин, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, повидон, альгинат пропиленгликоля, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакантовую камедь, ксантановую камедь); подсластители (аспартам, декстраты, декстрозу, вспомогательную декстрозу, фруктозу, маннит, сахарин, сахарин кальция, сахарин натрия, сорбит, раствор сорбита, сахарозу, прессованный сахар, сахарную пудру, сироп); связывающие вещества для таблеток (аравийскую камедь, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленоксид, повидон, прежелатинизированный крахмал, сироп); разбавители для таблеток и/или капсул (карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, декстрин, вспомогательную декстрозу, фруктозу, каолин, лактозу, маннит, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, прессованный сахар, сахарную пудру), разрыхлители для таблеток (альгиновую кислоту, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, полакрилин калия, крахмал гликолят натрия, крахмал, прежелатинизированный крахмал); смазывающие агенты для таблеток и/или капсул (стеарат кальция, глицерилбегенат, стеарат магния, легкое минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, очищенную стеариновую кислоту, тальк, гидрированное растительное масло, стеарат цинка); тонический агент (декстрозу, глицерин, маннит, хлорид калия, хлорид натрия); носитель: ароматизированный и/или с подсластителем (ароматический эликсир, смешанный эликсир бензальдегида, изоспиртовой эликсир, воду перечной мяты, раствор сорбита, сироп, сироп толуанского бальзама); носитель: масляный (миндальное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, легкое минеральное масло, миристиловый спирт, октилдодеканол, оливковое масло, арахисовое масло, персидское масло, кунжутное масло, соевое масло, сквалан); носитель: твердый носитель (сахарные сферы); носитель: стерильный (бактериостатическую воду для инъекций, бактериостатический хлорид натрия для инъекций); агент, увеличивающий вязкость (см. суспендирующий агент); водоотталкивающий агент (циклометикон, диметикон, симетикон); и увлажняющий агент и/или агент, увеличивающий растворимость (хлорид бензалкония, хлорид бензэтония, хлорид цетилпиридиния, докузат натрия, ноноксинол 9, ноноксинол 10, октоксинол 9, полоксамер, полиоксил-35-касторовое масло, полиоксил 40, гидрированное касторовое масло, полиоксил-50-стеарат, полиоксил-10-олеиловый простой эфир, полиоксил 20, цетостеариловый простой эфир, полиоксил-40-стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, сорбитана монолаурат, сорбитана моноолеат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, тилоксапол). Указанный перечень не является исключающим, но включает только типовые классы вспомогательных веществ и конкретных вспомогательных веществ, которые можно применять в лекарственных формах согласно настоящему изобретению.
Соединения формулы I, I-A, I-B, I-C и I-D могут образовывать соли, которые также включены в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что указание на соединение, имеющее формулу, описанную в настоящей заявке, включает его соли, если не указано иное. Термин «соль(-и)», используемый в настоящем описании, обозначает соли кислот, полученные из неорганических и/или органических кислот, а также соли оснований, полученные из неорганических и/или органических оснований. Кроме того, если соединение, имеющее формулу, содержит основный фрагмент, такой как без ограничений пиридин или имидазол, и кислотный фрагмент, такой как без ограничений карбоновая кислота, то могут образовываться цвиттер-ионы («внутренние соли»), которые включены в объем термина «соль(-и)», используемого в настоящем описании. Фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, в то же время можно применять и другие соли. Соли соединений, имеющих формулу, можно получать, например, путем взаимодействия соединения, имеющего формулу, с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой происходит осаждение соли, или водная среда, и последующей лиофилизации.
Типовые соли присоединения кислот включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.д. Кроме того, обсуждение кислот, которые в общем случае рассматривают как подходящие для получения фармацевтически приемлемых солей из основных фармацевтических соединений, приведено, например, в P. Stahl et al, Camille G. (ред.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и The Orange Book (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, Washington, D.C., электронный сайт). Содержание указанных работ включено в настоящую заявку посредством ссылок.
Типовые основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований (например, органических аминов), таких как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.д. Основные азотсодержащие группы можно превращать в четвертичные с использованием агентов, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и т.д.
Предполагается, что все указанные соли присоединения кислот и оснований представляют собой фармацевтически приемлемые соли, включенные в объем настоящего изобретения, и для задач настоящего изобретения все соли присоединения кислот и оснований рассматривают как эквивалентные свободным формам соответствующих соединений.
Соединения, имеющие различные формулы, и их соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства могут существовать в таутомерной форме (например, амида или простого иминоэфира). Все указанные таутомерные формы рассматривают в настоящем описании как часть настоящего изобретения.
Соединения, имеющие различные формулы, могут содержать асимметрические центры и, таким образом, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, имеющих различные формулы, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение, имеющее различные формулы, содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то в объем настоящего изобретения включены цис- и транс-формы, а также их смеси. Каждое соединение, предложенное в настоящем описании, включает все энантиомеры, удовлетворяющие общей структуре соединения. Соединения могут иметь рацемическую или энантиомерно-чистую форму или любую другую форму, если рассматривать стереохимию. В результатах исследования могут быть отражены данные, собранные для рацемической формы, энантиомерно-чистой формы или любой другой формы, если рассматривать стереохимию.
Диастереомерные смеси можно разделять на отдельные диастереомеры на основании физических и химических различий при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры можно разделять путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения, имеющие различные формулы, могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), которые рассматривают как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделять с использованием колонки для хиральной ВЭЖХ.
Соединения, имеющие различные формулы, также могут существовать в различных таутомерных формах, и все указанные формы включены в объем настоящего изобретения. Также, например, кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений включены в объем изобретения.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.д.) соединений согласно настоящему изобретению (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как стереоизомеры, которые могут существовать благодаря наличию асимметрических атомов углерода в различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, включены в объем настоящего изобретения наряду с позиционными изомерами (такими как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). (Например, если соединение, имеющее различные формулы, содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то в объем настоящего изобретения включены цис- и транс-формы, а также их смеси. Также, например, в объем изобретения включены все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений.) Отдельные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению могут, например, по существу не содержать другие изомеры, или они могут быть смешаны, например, в виде рацематов или совместно со всеми другими или отдельными другими стереоизомерами. Хиральные центры согласно настоящему изобретению могут иметь S- или R-конфигурацию, определенную в соответствии с рекомендациями IUPAC от 1974 года. Предполагается, что использование терминов «соль», «сольват», «сложный эфир», «пролекарство» и т.д. в равной степени относится к соли, сольвату, сложному эфиру или пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, ротамеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов или пролекарств соединений согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению, идентичные тем, что указаны в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа атома, распространенного в природе. Примеры изотопов, которые могут содержаться в соединениях согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно.
Определенные изотопно-меченные соединения, имеющие различные формулы, (например, меченные 3Н и 14С) подходят для исследований распределения соединения и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (т.е. 3Н) и углерода-14 (т.е. 14С) особенно предпочтительны благодаря простоте получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, определяемые повышенной метаболической стабильностью (например, увеличение периода полувыведения in vivo или пониженную требуемую дозировку), и тем самым может быть предпочтительным в определенных случаях. Изотопно-меченные соединения, имеющие различные формулы, в общем случае можно получать при помощи способов, аналогичных тем, что предложены далее на схемах и/или в примерах, путем замещения реагента, не меченного изотопами, на соответствующий изотопно-меченный реагент.
Предполагается, что полиморфные формы соединений, имеющие различные формулы, и солей, сольватов, сложных эфиров и пролекарств соединений, имеющих различный формулы, включены в объем настоящего изобретения.
Преимущества настоящего изобретения включают пероральное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают внутривенное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают интраперитонеальное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают внутристеночное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают внутримышечное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают подкожное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают внутриопухолевое введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают интратекальное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают субдуральное введение оптимального количества ингибитора FASN.
Преимущества настоящего изобретения включают периорбитальное введение оптимального количества ингибитора FASN.
С учетом указанных результатов настоящее изобретение имеет важное значение для разработки новых стратегий лечения пациентов, страдающих от рака, включая лейкозы и солидные опухоли, воспалительных заболеваний, вирусных инфекций, остеопороза, атеросклероза; синдрома раздраженного или воспаленного кишечника; диабета, ожирения и других состояний, описанных в настоящей заявке или известных специалистам в данной области техники.
Описание предпочтительных вариантов реализации
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, предложенным в настоящем описании.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям, которые представляют собой или могут являться ингибиторами FASN.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения, предотвращения, подавления или уничтожения опухолей.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения рака.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения рака, где раковое заболевание выбрано из лейкоза, лимфомы, рака яичников, рака груди, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака ЦНС, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы и болезни Ходжкина.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения диабета.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения вирусных инфекционных заболеваний.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения избыточного веса или ожирения.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения, предотвращения, подавления или устранения лейомиом матки.
В настоящем изобретении также описаны один или более способов синтеза соединений согласно настоящему изобретению.
В изобретении также описаны одно или более применений соединений согласно настоящему изобретению.
В изобретении также описаны одно или более применений соединений согласно настоящему изобретению совместно со вспомогательным агентом, таких как применение совместно с ФНО, ГКСФ или другими химиотерапевтическими агентами.
В изобретении также описаны одно или более применений фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения воспалительных заболеваний.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения воспалительных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника или воспалительная болезнь кишечника.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения заболевания кости, такого как остеопороз.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения заболевания сердечнососудистой системы, такого как атеросклероз.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению ингибитора FASN для получения лекарственного средства, используемого для лечения заболевания или состояния, вызванного повышенным уровнем FASN.
Указанное заболевание или состояние представляет собой одно или более заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из рака яичников, рака груди, рака матки, рака толстой кишки, рака шейки матки, рака легкого, рака простаты, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, лейкоза, лимфомы, болезни Ходжкина, вирусных инфекций, вируса иммунодефицита человека, вируса гепатита, герпесвируса, простого герпеса, воспалительных нарушений, синдрома раздраженного кишечника, воспалительной болезни кишечника, ревматоидного артрита, астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеоартрита, остеопороза, дерматита, атопического дерматита, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни трансплантат-против-хозяина, нарушения мозгового кровообращения, атеросклероза, диабета, гломерулонефрита, метаболического синдрома, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, лимфом, плоскоклеточных раковых заболеваний, рака почки, рака мочеиспускательного канала и мочевого пузыря, раковых заболеваний области головы и шеи, раковых заболеваний мозга и центральной нервной системы (ЦНС).
Соединения согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, аутоиммунные заболевания, вирусные заболевания, грибковые заболевания, неврологические/нейродегенеративные нарушения, артрита, воспаления, антипролиферативного заболевания (например, глазной ретинопатии), заболевания нейронов, облысения и сердечнососудистого заболевания. Множество указанных заболеваний и нарушений перечислены в патенте США №6413974, содержание которого включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Более конкретно, соединения могут подходить для лечения различных раковых заболеваний, включая (но не ограничиваясь ими) следующие: карциному, включая карциному мочевого пузыря, груди, толстой кишки, почки, печени, легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, области головы и шеи, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, простаты и кожи, включая плоскоклеточную карциному; гематопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому, лимфому из клеток мантии, миелому и лимфому Беркитта; гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз; опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому и рабдомиосаркому; опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы; и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, фолликулярный рак щитовидной железы и саркому Капоши.
Соединения согласно настоящему изобретению могут инициировать или подавлять апоптоз.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут подходить для хемопревенции рака. Хемопревенция определена как подавление развития инвазивного рака путем блокировки начального мутагенного явления или блокировки прогрессирования уже пораженных предшественников злокачественных клеток или подавления обострения опухоли.
Дополнительный аспект изобретения представляет собой способ ингибирования FASN у животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, фармацевтически приемлемого количества соединения согласно настоящему изобретению.
Дополнительный аспект изобретения представляет собой фармацевтический состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации изобретения включает фармацевтический состав согласно настоящему изобретению, где фармацевтический состав при введении человеку обеспечивает снижение опухолевой нагрузки.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой фармацевтический состав, дополнительно содержащий один или более антинеопластических агентов, химиотерапевтических агентов или вспомогательных химиотерапевтических агентов.
Фармацевтические составы согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать терапевтически эффективное количество вспомогательного химиотерапевтического агента.
Вспомогательный химиотерапевтический агент может представлять собой агент, модифицирующий рост и созревание клеток крови. Неограничивающими примерами вспомогательных химиотерапевтических агентов являются филграстим, пегфилграстим и эритропоэтин.
Изобретение также относится к способу лечения или предотвращения нарушения, связанного с избыточной скоростью роста клеток, у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. Неограничивающие примеры нарушений включают рак или метастазы злокачественных опухолей.
Другой аспект изобретения представляет собой способ подавления скорости роста и деления опухолевых клеток у млекопитающего, страдающего от рака или другого нарушения, связанного с нарушенным делением клеток, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ лечения боли в кости, вызванной избыточным ростом опухоли или метастазами в кости, у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение млекопитающему эффективного количества фармацевтического состава согласно настоящему изобретению.
Другой вариант реализации изобретения представляет собой способ введения соединения, содержащего ингибитор FASN, млекопитающему, нуждающемуся в этом, включающий введение млекопитающему фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов реализации млекопитающее представляет собой человека.
Дополнительный вариант реализации изобретения представляет собой способ получения фармацевтического состава, включающий смешение по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого соединения согласно настоящему изобретению и необязательно одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или добавок.
Изобретение также относится к способам синтеза соединений согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению
Настоящее изобретение относится к конкретным молекулам и их фармацевтически приемлемым солям или изомерам. Изобретение дополнительно относится к молекулам, которые подходят для ингибирования фермента синтазы жирных кислот (FASN), и к их фармацевтически приемлемым солям или изомерам.
Изобретение относится к соединениям, описанным в настоящей заявке, и к их фармацевтически приемлемым солям или изомерам и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений, описанных в настоящей заявке, и их фармацевтически приемлемые соли или изомеры. В одном из аспектов настоящего изобретения предложены соединения, композиции и наборы для ингибирования FASN, содержащие соединение формулы I:
Figure 00000106
где
R1 представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из O, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
L представляет собой 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил, где (i) гетероатомы, являющиеся членами кольца 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероалкила, независимо выбраны из O, S или N, и (ii) каждый 5-10-членный моноциклический или бициклический алкил или гетероалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия и -Rb;
А и В независимо представляют собой О или S;
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-C(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rb представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил, С1-С3 гидроксил-алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rc представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры, пролекарства и изомеры.
В другом варианте реализации соединение формулы I представлено соединением формулы I-A:
Figure 00000107
( I - A)
где:
R1 представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из O, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-C(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rc представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами и изомерами.
В другом варианте реализации соединение формулы I представлено соединением формулы I-B:
Figure 00000108
(I-B)
где:
Ar1 представляет собой 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил, где (i) указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из N, S или О, и (ii) каждый указанный 4-10-членный моноциклический или бициклический арил, гетероарил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно независимо замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, -CHzF3-z, циано, гидроксила, гидроксиалкила, амино, аминоалкила-, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -OCHzF3-z, -алкила, -алкенила, -алкинила, -алкокси или (алкоксиалкил)амино-, -N(Rc)-C(O)-алкила, -N(Rc)-C(O)-арила, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, -арила и -гетероарила, при условии, что никакие два расположенные по соседству гетероатома одновременно не являются S или О;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rc представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами и изомерами.
В другом варианте реализации соединение формулы I представлено соединением формулы I-C:
Figure 00000109
(I-C)
где:
R1 представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Rp, -ORp, -NHRp и -NRpRp1, или 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) гетероатом, являющийся членом кольца 3- или 4-членного гетероциклоалкила, независимо выбран из O, S или N, и (ii) каждый указанный 3- или 4-членный циклоалкил или гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, -Ra, -ORa, -NHRa и -NRaRa1;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и -алкокси;
Rp и Rp1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Ra и Ra1 независимо представляют собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
Rq представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами и изомерами.
В другом варианте реализации соединение формулы I представлено соединением формулы I-D:
Figure 00000110
(I-D)
где:
R1' представляет собой ОН или NH2;
R2 представляет собой Н или 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, где (i) 4-15-членный моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил или гетероциклоалкил содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 гетероатомов, независимо выбранных из N, S или О, и (ii) каждый указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил является незамещенным или необязательно замещен 1 или более заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, гидроксила, гидроксил-алкила-, гидроксилциклоалкила-, гидроксил-гетероциклоалкила-, гидроксил-арила-, гидроксил-гетероарила-, амино, аминоалкила, (амино)алкокси-, -CONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(алкил)2, -C(O)NH(арил), -C(O)N(арил)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -алкила, алкокси-, -алкенила, -алкинила, арилокси-, (алкоксиалкил)амино-, -циклоалкила, -гетероциклоалкила, (гетероциклоалкил)алкила-, -арила, -гетероарила, -O(алкил), -O(циклоалкил), -O(гетероциклоалкил), -O(арил), -O(гетероарил), ONH2, -C(O)NH(алкил), -C(O)N(арил)2, -C(O)NH(циклоалкил), -NH(CO)циклоалкила, -NH(SO2), -NH(SO2)алкила, -NH(SO2)арила, -NH(SO2)гетероарила, -N(SO2)циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, (арил)алкила-, -гетероарила, (гетероарил)алкила-, -S(O)2-алкила, -S(O)2-арила, -S(O)2-циклоалкила, -C(O)N(алкил)2, -C(O)алкила, -NH-C(O)-алкила, -NH-C(O)-циклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкила, NH-C(O)-гетероциклоалкил-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)алкила, -NH-C(O)-арила, -NH-C(O)-NH-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, NH2(CO)циклоалкила-, NH-C(O)-NH-арила, -NH-C(O)-O-алкила, NH-C(O)-NH-циклоалкила, -NH-C(O)-O-циклоалкила, -NH(Rd)-C(O)-алкила, -NH(Rd)-C(O)-арила, -NH(Rd)-S(O2)циклоалкила, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(алкил), -S(O2)N(Rd)циклоалкила, -S(O2)N(алкил)2, -C(O)N(H)(алкил), -C(O)N(Rd)(циклоалкил), метилендиокси, -CHzF3-z, -OCHzF3-z и алкокси;
Rd представляет собой Н, галоген, С1-С4 алкил или С3-С4 циклоалкил;
и z равен 0, 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемыми солями, сольватами, сложными эфирами, пролекарствами и изомерами.
В соединениях формулы I, I-A, I-B, I-C и I-D различные фрагменты выбраны независимо.
Следующие варианты реализации относятся к соединениям формулы I, I-A, I-B, I-C и I-D, если это возможно. Если для каких-либо фрагментов отсутствуют конкретные определения, то следует учитывать предыдущие определения. Кроме того, арильный, гетероарильный и гетероциклоалкильный фрагменты в указанных вариантах реализации независимо могут быть незамещенными или необязательно замещены или необязательно конденсированы, как описано выше.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, который является незамещенным или замещен -СН3 или -CHzF3-z, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой 5-членный циклоалкил, который является незамещенным или замещен гидроксилом, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой 3- или 4-членный циклоалкил, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой 3- или 4-членный гетероциклоалкил, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
или
Figure 00000117
, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
или
Figure 00000122
, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой
Figure 00000123
, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R1 представляет собой
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
или
Figure 00000128
, и А, В, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, А и В представляют собой О, и R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, А и В представляют собой S, и R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, один из А или В представляет собой О, другой представляет собой S, и R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, L представляет собой 5-10-членный моноциклический алкил, и А, В, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, L представляет собой 5-10-членный бициклический алкил, и А, В, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, L представляет собой 5-10-членный моноциклический гетероалкил, и А, В, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, L представляет собой 5-10-членный бициклический гетероалкил, и А, В, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, L представляет собой
Figure 00000129
, m равен 1, 2 или 3, n равен 0, 1, 2 или 3, и А, В, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, L представляет собой
Figure 00000130
, и А, В, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, L представляет собой
Figure 00000131
, и А, В, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой арил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой гетероарил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой 5-10-членный моноциклический арил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой 5-10-членный бициклический арил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой 5-10-членный моноциклический гетероарил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой 5-10-членный бициклический гетероарил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный моноциклический арил или гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, независимо представляющие собой S или N, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный
Figure 00000132
, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический арил или гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, представляющие собой N, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный
Figure 00000133
, Ph1 представляет собой фенил, пиридинил, пиразинил или пиримидинил, Re представляет собой Н, галоген или С1-С3 алкил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
или
Figure 00000137
, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический арил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой
Figure 00000138
, Re представляет собой Н, галоген или С1-С3 алкил, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
или
Figure 00000142
, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 9-членный 6,5-бициклический гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо представляющие собой О, S или N, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
или
Figure 00000146
, и указанный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо представляющие собой S или N, и А, В, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический или бициклический 5-10-членный арил или гетероарил, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный арил, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой
Figure 00000147
,
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
или
Figure 00000161
, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный бициклический 8-10-членный арил или 8-10-членный гетероарил, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный 8-членный 5,5-бициклический гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, и указанные гетероатомы независимо представляют собой О, S или N, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
или
Figure 00000165
, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный 9-членный 6,5-бициклический гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, и указанные гетероатомы независимо представляют собой О, S или N, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
,
Figure 00000186
,
Figure 00000187
,
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
,
Figure 00000193
,
Figure 00000194
или
Figure 00000195
, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный 10-членный 6,6-бициклический арил или гетероарил, и указанный гетероарил содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, и указанные гетероатомы представляют собой О, S или N, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, R2 представляет собой замещенный или незамещенный
Figure 00000196
,
Figure 00000197
,
Figure 00000198
,
Figure 00000199
,
Figure 00000200
,
Figure 00000201
,
Figure 00000202
,
Figure 00000203
,
Figure 00000204
или
Figure 00000205
, и А, В, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp1 представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp1 представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp1 представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rp1 представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra1 представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra1 представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra1 представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Ra1 представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rb представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rb представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rb представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rb представляет собой С1-С3 гидроксил-алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rb представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rc представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rc представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rc представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rc представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rd представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rd представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rd представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rd представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rq и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rq представляет собой Н, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rq представляет собой галоген, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rq представляет собой С1-С4 алкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, Rq представляет собой С3-С4 циклоалкил, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd и z такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, z равен 0, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd и Rq такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, z равен 1, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd и Rq такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, где различные фрагменты выбраны независимо, z равен 2, и А, В, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd и Rq такие, как определено в настоящем описании.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, описанное формулами I, I-A, I-B, I-C или I-D, где R2 не является замещенным или незамещенным
Figure 00000206
, в котором Х представляет собой N или CH.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, описанное формулами I, I-A, I-B, I-C или I-D, где если Ar1 представляет собой
Figure 00000207
, соединенный с
Figure 00000208
через положение 1, и X1 и X2 независимо представляют собой N или C-Rz, и Ry и Rz представляют собой какой-либо заместитель, то Rx не включает алкинил, алкенил, арил, 5-14-членный гетероцикл, 5-14-членную гетероароматическую группу или 4-9-членный карбоцикл.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, описанное формулами I, I-A, I-B, I-C или I-D, где если R2 представляет собой
Figure 00000209
, то Ar1 не является замещенным или незамещенным
Figure 00000210
,
Figure 00000211
,
Figure 00000212
,
Figure 00000213
,
Figure 00000214
,
Figure 00000215
или
Figure 00000216
.
В одном из вариантов реализации изобретения предложено соединение, описанное формулами I, I-A, I-B, I-C или I-D, где если Ar1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный гетероарил, то Ar1 представляет собой
Figure 00000217
.
В другом варианте реализации изобретение дополнительно проиллюстрировано соединениями, приведенными в таблице 1, в которой перечислены названия согласно IUPAC и структуры соединений.
Таблица 1
Название согласно IUPAC Структура соединения
1-({4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000218
2-гидрокси-2-метил-1-{4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он
Figure 00000219
2-гидрокси-1-{4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}этан-1-он
Figure 00000220
1-({4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентан-1-ол
Figure 00000221
3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-1-{4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он
Figure 00000222
1-[(4-{[4-(3-метилфенил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000223
1-[(4-{[4-(4-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000224
1-[(4-{[4-(2-фтор-3-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000225
1-[(4-{[4-(2-фтор-4-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000226
1-[(4-{[4-(2-фтор-4-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000227
1-[(4-{[4-(2-хлор-4-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000228
1-[(4-{[4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000229
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000230
1-[(4-{[4-(2,4-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000231
1-[(4-{[4-(5-фтор-2-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000232
1-[(4-{[4-(3-фтор-4-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000233
1-[(4-{[4-(2,3-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000234
1-[(4-{[4-(2,5-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000235
1-[(4-{[4-(4-хлор-3-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000236
1-[(4-{[4-(2,5-дифторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000237
1-[(4-{[4-(3,4-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000238
1-[(4-{[4-(2,3-дифторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000239
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000240
1-{[4-({4-[2-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000241
1-[(4-{[4-(2-фтор-5-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000242
1-{[4-({4-[2-хлор-5-(трифторметил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000243
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000244
1-[(4-{[4-(3-хлор-2-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000245
1-[(4-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000246
1-{[4-({4-[2-фтор-3-(трифторметил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000247
1-{[4-({4-[4-хлор-2-(трифторметил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000248
1-[(4-{[4-(2-хлор-4-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000249
1-{[4-({4-[5-хлор-2-(пропан-2-илокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000250
1-{[4-({4-[3-фтор-5-(трифторметил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000251
1-{[4-({4-[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]фенил}-карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000252
1-[(4-{[4-(3-фтор-2-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000253
1-[(4-{[4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000254
1-[(4-{[4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000255
1-[(4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000256
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000257
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000258
1-{[4-({4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000259
1-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000260
1-[(4-{[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000261
1-[(4-{[4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000262
1-[(4-{[4-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000263
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000264
1-[(4-{[4-(2-хлор-5-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000265
1-[(4-{[4-(2-фтор-5-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000266
1-[(4-{[4-(2-фтор-3-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000267
1-{[4-({4-[4-фтор-2-(трифторметил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000268
1-{[4-({4-[2-хлор-5-(гидроксиметил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000269
1-[(4-{[4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000270
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-7-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000271
1-[(4-{[4-(1Н-индол-4-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000272
N-циклопропил-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-бензамид
Figure 00000273
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}этан-1-сульфонамид
Figure 00000274
4-фтор-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-метилбензамид
Figure 00000275
4-фтор-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-(пропан-2-ил)бензамид
Figure 00000276
1-[(4-{[4-(2,4-дихлор-3-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000277
1-{[4-({4-[2-фтор-3-(пропан-2-илокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000278
1-{[4-({4-[2-фтор-3-(трифторметокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000279
1-{[4-({4-[3-(циклопропилметокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000280
5-фтор-2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-бензонитрил
Figure 00000281
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000282
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000283
1-[(4-{[6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000284
1-[(4-{[5-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000285
1-[(4-{[2-фтор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000286
1-[(4-{[2-фтор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000287
2-метокси-2-метил-1-{4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он
Figure 00000288
(2S)-2-гидрокси-1-{4-[(4-фенилфенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он
Figure 00000289
1-[(4-{[4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000290
1-[(4-{[2-хлор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000291
1-[(4-{[2-хлор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000292
1-[(4-{[6-(хинолин-6-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000293
1-[(4-{[4-метил-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000294
1-[(4-{[4-метил-2-(хинолин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000295
1-[(4-{[2-(1,3-бензотиазол-5-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000296
1-[(4-{[3-фтор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000297
1-[(4-{[3-фтор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000298
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-фторфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000299
1-[(4-{[3-метил-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000300
1-[(4-{[3-метил-4-(хинолин-3-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000301
1-[(4-{[3-метил-4-(хинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000302
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-метилфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000303
1-[(4-{[2-хлор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000304
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-хлорфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000305
1-[(4-{[3-хлор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000306
1-[(4-{[3-хлор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000307
1-[(4-{[3-хлор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000308
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-хлорфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000309
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000310
1-[(4-{[4-(хинолин-6-ил)-2-(трифторметил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000311
1-[(4-{[3-метокси-4-(хинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000312
1-[(4-{[2-метокси-4-(хинолин-3-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000313
1-[(4-{[2-метокси-4-(хинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000314
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-метоксифенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000315
1-[(4-{[5-(хинолин-6-ил)пиримидин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000316
1-[(4-{[5-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000317
1-[(4-{[5-(хинолин-3-ил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000318
1-[(4-{[5-(хинолин-6-ил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000319
1-({4-[(4-фенилфенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-ол
Figure 00000320
1-[(4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000321
1-{[(2S,5R)-4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]карбонил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000322
1-[(4-{[4-(1Н-индол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000323
3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-хинолин
Figure 00000324
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индол
Figure 00000325
1-[(4-{[2-фтор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000326
6-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-изохинолин
Figure 00000327
1-[(4-{[4-(1,5-нафтиридин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000328
1-[(4-{[4-(1-бензофуран-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000329
1-({4-[(4-феноксифенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000330
1-[(4-{[2-фтор-4-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000331
1-{[4-({3-хлор-4-[1-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000332
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000333
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000334
1-{[4-({3-хлор-4-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000335
1-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000336
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-3-карбонитрил
Figure 00000337
3-[3-фтор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-хинолин-2-ол
Figure 00000338
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000339
1-[(4-{[2-фтор-4-(2-метоксихинолин-3-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000340
1-[(4-{[4-(4-хлорхинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000341
1-[(4-{[4-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000342
1-[(4-{[4-(хинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000343
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000344
1-[(4-{[4-(2-метоксихинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000345
1-{[4-({4-[1-(трифторметил)-1Н-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000346
1-[(4-{[4-(6-метоксинафталин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000347
1-[(4-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000348
1-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000349
1-[(4-{[4-(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000350
1-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000351
1-[(4-{[4-(6-метоксинафталин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000352
1-[(4-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000353
1-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000354
1-[(4-{[4-(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000355
1-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000356
1-({4-[(4-{пиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000357
1-{[4-({4-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000358
1-[(4-{[6-(2-метоксихинолин-6-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000359
1-[(4-{[5-(2-метоксихинолин-6-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000360
1-{[4-({6-фенилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000361
1-[(4-{[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000362
1-[(4-{[5-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000363
1-[(4-{[6-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000364
1-[(4-{[5-(4-хлор-2-фторфенил)-пиримидин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000365
1-[(4-{[2-фтор-4-(6-фторхинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000366
1-[(4-{[2-фтор-4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000367
1-[(4-{[2,3-дифтор-4-(хинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000368
1-[(4-{[2,3-дифтор-4-(6-фторхинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000369
1-[(4-{[2,3-дифтор-4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000370
1-[(4-{[4-(6-фторхинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000371
1-[(4-{[4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000372
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000373
1-[(4-{[4-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000374
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}бензолсульфонамид
Figure 00000375
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}метансульфонамид
Figure 00000376
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}пропан-2-сульфонамид
Figure 00000377
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропансульфонамид
Figure 00000378
1-[(4-{[4-(изохинолин-1-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000379
1-{[4-({4-[7-(трифторметил)хинолин-4-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000380
1-[(4-{[4-(6-метокси-4-метилхинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000381
1-[(4-{[4-(5-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000382
1-[(4-{[4-(4-хлор-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000383
1-[(4-{[4-(5,6-дифтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000384
1-[(4-{[4-(5-метокси-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000385
1-[(4-{[4-(5-фтор-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000386
1-[(4-{[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000387
6-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000388
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он
Figure 00000389
1-[(4-{[4-(3-метил-1,2-бензоксазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000390
1-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-4-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000391
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-4-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000392
1-[(4-{[4-(хинолин-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000393
1-[(4-{[4-(1Н-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000394
1-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000395
1-({4-[(4-{фуро[3,2-с]пиридин-4-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000396
1-({4-[(4-{[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000397
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-а]пиразин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000398
1-({4-[(4-{1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000399
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000400
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000401
1-[(4-{[4-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000402
1-{[4-({4-[2-(трифторметил)-имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]фенил}-карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000403
1-({4-[(4-{6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000404
1-[(4-{[4-(2-метил-2Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000405
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000406
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-2-карбонитрил
Figure 00000407
2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1,3-бензоксазол-6-карбонитрил
Figure 00000408
1-[(4-{[4-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000409
1-[(4-{[4-(2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000410
1-({4-[(2-фенил-1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000411
1-[(4-{[2-(4-фторфенил)-1,3-бензотиазол-6-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000412
2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1,3-бензоксазол-5-карбонитрил
Figure 00000413
3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
Figure 00000414
1-({4-[(2-хлор-4-{имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000415
1-({4-[(3-феноксифенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000416
1-({4-[(4-{6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000417
1-({4-[(4-{6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000418
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000419
1-{[(2S)-4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)-фенил]карбонил}-2-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000420
1-[(4-{[4-(3-циклопропоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000421
N-циклопропил-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-бензол-1-сульфонамид
Figure 00000422
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000423
1-[(4-{[4-(3-хлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000424
1-[(4-{[4-(4-хлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000425
1-{[(3S)-4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)-фенил]карбонил}-3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000426
1-[(4-{[4-(1Н-индол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000427
1-({4-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000428
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000429
3-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-циклопропилбензол-1-сульфонамид
Figure 00000430
1-({4-[(2-хлор-4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000431
1-[(4-{[2-хлор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000432
N-{3-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклопропансульфонамид
Figure 00000433
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклобутанкарбоксамид
Figure 00000434
1-{[4-({4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000435
N-{5-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-пиридин-3-ил}циклопропансульфонамид
Figure 00000436
N-{5-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-пиридин-3-ил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000437
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}оксетан-3-карбоксамид
Figure 00000438
1-{[4-({4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклобутан-1-ол
Figure 00000439
1-({4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]фенил}карбонил)-4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин
Figure 00000440
1-({4-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-ол
Figure 00000441
1-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин
Figure 00000442
1-[(4-{[4-(3-циклопропоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000443
1-{[4-(3-циклопропоксифенил)фенил]-карбонил}-4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин
Figure 00000444
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000445
N-{3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000446
3-[4-({4-[(1-гидроксициклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
Figure 00000447
3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
Figure 00000448
5-[4-({4-[(1-гидроксициклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-2-карбонитрил
Figure 00000449
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индол-2-карбонитрил
Figure 00000450
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000451
1-метил-5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-1,3-бензодиазол
Figure 00000452
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-ол
Figure 00000453
1-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]-4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин
Figure 00000454
1-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-ол
Figure 00000455
1-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)-карбонил]-4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин
Figure 00000456
1-[(4-{[4-(1Н-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000457
3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индазол
Figure 00000458
1-[(4-{[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000459
1,3-диметил-5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индазол
Figure 00000460
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропансульфонамид
Figure 00000461
N-{3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклопропансульфонамид
Figure 00000462
1-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000463
6-фтор-2-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензоксазол
Figure 00000464
1-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000465
6-хлор-2-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензоксазол
Figure 00000466
5-[4-({4-[(1-гидроксициклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-3-карбонитрил
Figure 00000467
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индол-3-карбонитрил
Figure 00000468
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000469
2-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензотиазол
Figure 00000470
1-[(4-{[4-(хинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000471
2-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-хинолин
Figure 00000472
1-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000473
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-1,3-бензодиазол
Figure 00000474
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000475
6-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензотиазол
Figure 00000476
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000477
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензоксазол
Figure 00000478
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000479
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензотиазол
Figure 00000480
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000481
1-метил-6-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индазол
Figure 00000482
N-циклопропил-3-[4-({4-[(1-гидроксициклобутил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-бензамид
Figure 00000483
N-циклопропил-3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид
Figure 00000484
1-[(4-{[4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол
Figure 00000485
2-метил-6-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-2Н-индазол
Figure 00000486
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000487
1-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}-4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин
Figure 00000488
1-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол
Figure 00000489
1-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}4-[(оксетан-2-ил)карбонил]-пиперазин
Figure 00000490
1-{[4-({4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклобутан-1-амин
Figure 00000491
1-{[4-({4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-амин
Figure 00000492
1-({4-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-амин
Figure 00000493
1-({4-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-амин
Figure 00000494
1-[(4-{[4-(3-циклопропоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000495
1-[(4-{[4-(3-циклопропоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000496
N-{3-[4-({4-[(1-аминоциклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000497
N-{3-[4-({4-[(1-аминоциклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000498
3-[4-({4-[(1-аминоциклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
Figure 00000499
3-[4-({4-[(1-аминоциклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
Figure 00000500
5-[4-({4-[(1-аминоциклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-2-карбонитрил
Figure 00000501
5-[4-({4-[(1-аминоциклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-2-карбонитрил
Figure 00000502
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000503
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000504
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-амин
Figure 00000505
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-амин
Figure 00000506
1-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-амин
Figure 00000507
1-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-амин
Figure 00000508
1-[(4-{[4-(1Н-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-амин
Figure 00000509
1-[(4-{[4-(1Н-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-амин
Figure 00000510
1-[(4-{[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000511
1-[(4-{[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000512
N-{3-[4-({4-[(1-аминоциклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропансульфонамид
Figure 00000513
N-{3-[4-({4-[(1-аминоциклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропансульфонамид
Figure 00000514
1-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000515
1-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000516
1-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000517
1-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000518
5-[4-({4-[(1-аминоциклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-3-карбонитрил
Figure 00000519
5-[4-({4-[(1-аминоциклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-3-карбонитрил
Figure 00000520
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-амин
Figure 00000521
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-амин
Figure 00000522
1-[({[4-(хинолин-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000523
1-[({[4-(хинолин-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000524
1-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000525
1-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000526
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-амин
Figure 00000527
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-амин
Figure 00000528
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-амин
Figure 00000529
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-амин
Figure 00000530
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-амин
Figure 00000531
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-амин
Figure 00000532
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000533
1-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000534
3-[4-({[4-[(1-аминоциклобутил)-карбонил]пиперазин-1-ил]карбонил}-фенил)-N-циклопропил]бензамид
Figure 00000535
3-[4-({[4-[(1-аминоциклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил]карбонил}-фенил)-N-циклопропил]бензамид
Figure 00000536
1-[(4-{[4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-амин
Figure 00000537
1-[(4-{[4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000538
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-амин
Figure 00000539
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-амин
Figure 00000540
1-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-амин
Figure 00000541
1-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-амин
Figure 00000542
3-{[4-({4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}оксетан-3-ол
Figure 00000543
3-{[4-({4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}оксетан-3-амин
Figure 00000544
3-({4-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)оксетан-3-ол
Figure 00000545
3-({4-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)оксетан-3-амин
Figure 00000546
3-[(4-{[4-(3-циклопропоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000547
3-[(4-{[4-(3-циклопропоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000548
N-{3-[4-({4-[(3-гидроксиоксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]фенил}-циклопропанкарбоксамид
Figure 00000549
N-{3-[4-({4-[(3-аминооксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]фенил}-циклопропанкарбоксамид
Figure 00000550
3-[4-({4-[(3-гидроксиоксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
Figure 00000551
3-[4-({4-[(3-аминооксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он
Figure 00000552
5-[4-({4-[(3-гидроксиоксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индол-2-карбонитрил
Figure 00000553
5-[4-({4-[(3-аминооксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индол-2-карбонитрил
Figure 00000554
3-[(4-{[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000555
3-[(4-{[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000556
3-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)оксетан-3-ол
Figure 00000557
3-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)оксетан-3-амин
Figure 00000558
3-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)оксетан-3-ол
Figure 00000559
3-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)оксетан-3-амин
Figure 00000560
3-[(4-{[4-(1Н-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000561
3-[(4-{[4-(1Н-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000562
3-[(4-{[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000563
3-[(4-{[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000564
N-{3-[4-({4-[(3-гидроксиоксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]фенил}-циклопропансульфонамид
Figure 00000565
N-{3-[4-({4-[(3-аминооксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]фенил}-циклопропансульфонамид
Figure 00000566
3-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000567
3-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000568
3-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000569
3-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000570
5-[4-({4-[(3-гидроксиоксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индол-3-карбонитрил
Figure 00000571
5-[4-({4-[(3-аминооксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1Н-индол-3-карбонитрил
Figure 00000572
3-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000573
3-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000574
3-[(4-{[4-(хинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000575
3-[(4-{[4-(хинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000576
3-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000577
3-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000578
3-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000579
3-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000580
3-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000581
3-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000582
3-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000583
3-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000584
3-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000585
3-[(4-{[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000586
N-циклопропил-3-[4-({4-[(3-гидроксиоксетан-3-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-бензамид
Figure 00000587
3-[4-({4-[(3-аминооксетан-3-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-циклопропилбензамид
Figure 00000588
3-[(4-{[4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-ол
Figure 00000589
3-[(4-{[4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]оксетан-3-амин
Figure 00000590
3-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000591
3-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000592
3-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-ол
Figure 00000593
3-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-оксетан-3-амин
Figure 00000594
1-({4-[(4-{5-хлор[1,3]тиазоло[5,4-d][1,3]тиазол-2-ил}фенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000595
1-{[4-({4-[4-(2Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000596
1-({4-[(4-{имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил}фенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-циклопропан-1-ол
Figure 00000597
1-({4-[(4-{6Н-тиено[2,3-b]пиррол-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000598
1-({4-[(4-{4Н-тиено[3,2-b]пиррол-3-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000599
2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-3Н-пирролизин-3-он
Figure 00000600
6-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-3Н-пирролизин-3-он
Figure 00000601
1-[(4-{[4-(1-метансульфонил-1Н-индол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000602
1-{[4-({4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000603
1-{[4-({4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000604
1-{[4-({4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000605
1-[(4-{[4-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000606
1-[(4-{[4-(1-циклобутил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000607
1-{[4-({4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000608
1-{[4-({4-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000609
1-{[4-({4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000610
1-{[4-({4-[1-(циклопропилметил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000611
1-[(4-{[4-(1-пропил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000612
1-{[4-({4-[1-(циклобутилметил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000613
1-{[4-({4-[1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000614
1-{[4-({4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-5-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000615
1-{[4-({4-[4-(1Н-пиразол-5-ил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000616
1-{[4-({4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000617
1-{[4-({4-[4-(2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000618
1-{[4-({4-[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000619
1-[(4-{[4-(1-метансульфонил-1Н-индол--5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000620
1-{[4-({4-[1-(циклопропансульфонил)-1Н-индол-5-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000621
1-{[4-({4-[1-(циклопропансульфонил)-1Н-индол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000622
1-{[4-({4-[2-(гидроксиметил)-1Н-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000623
2-{5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1Н-индол-3-ил}ацетонитрил
Figure 00000624
1-{[4-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000625
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]-1-бензофуран-2-карбонитрил
Figure 00000626
1-[(4-{[4-(3-амино-1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000627
1-[(4-{[4-(1-аминоизохинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000628
1-[(4-{[4-(3-аминоизохинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000629
1-[(4-{[4-(1,3-диметилизохинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000630
1-{[4-({4-[3-(метоксиметил)-1-метил-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000631
1-{[4-({4-[3-(гидроксиметил)-1-метил-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000632
1-[(4-{[4-(2-метилхинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000633
1-[(4-{[4-(2-аминохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000634
1-[(4-{[4-(1-этил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000635
1-[(4-{[4-(1-циклобутил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000636
1-{[4-({4-[1-(оксетан-3-ил)-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000637
1-{[4-({4-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000638
1-{[4-({4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000639
1-{[4-({4-[1-(циклопропилметил)-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000640
1-[(4-{[4-(1-пропил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000641
1-{[4-({4-[1-(циклобутилметил)-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000642
1-{[4-({4-[1-(оксетан-3-илметил)-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000643
1-{[4-({4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индазол-6-ил]фенил}карбонил)-пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000644
1-[(4-{[4-(1-циклопропил-1Н-индазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000645
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-N-метилциклопропанкарбоксамид
Figure 00000646
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-N-метилциклобутанкарбоксамид
Figure 00000647
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-N-метилциклобутансульфонамид
Figure 00000648
N-циклопропил-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-метилбензол-1-сульфонамид
Figure 00000649
N-циклопропил-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-метилбензамид
Figure 00000650
2-циклобутил-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}ацетамид
Figure 00000651
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-1-метилазетидин-3-карбоксамид
Figure 00000652
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-3-метилоксетан-3-карбоксамид
Figure 00000653
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-2-(оксетан-3-ил)ацетамид
Figure 00000654
3-фтор-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000655
3-этил-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}оксетан-3-карбоксамид
Figure 00000656
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}пропанамид
Figure 00000657
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-2-метилпропанамид
Figure 00000658
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}бутанамид
Figure 00000659
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-2-метоксиацетамид
Figure 00000660
2-циклопропил-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}ацетамид
Figure 00000661
2,2-дифтор-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}ацетамид
Figure 00000662
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-1-метилциклопропан-1-карбоксамид
Figure 00000663
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопентанкарбоксамид
Figure 00000664
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклогексанкарбоксамид
Figure 00000665
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}оксан-4-карбоксамид
Figure 00000666
1-циклопропил-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}метансульфонамид
Figure 00000667
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}метилпропан-1-сульфонамид
Figure 00000668
1,1-дифтор-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}метансульфонамид
Figure 00000669
3,3,3-трифтор-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}пропан-1-сульфонамид
Figure 00000670
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}1-метилциклопропан-1-сульфонамид
Figure 00000671
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклобутан-1-сульфонамид
Figure 00000672
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}оксолан-3-сульфонамид
Figure 00000673
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопентансульфонамид
Figure 00000674
2,2-дифтор-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}этан-1-сульфонамид
Figure 00000675
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}метоксиэтан-1-сульфонамид
Figure 00000676
1-циклобутил-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}метансульфонамид
Figure 00000677
2-гидрокси-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}этан-1-сульфонамид
Figure 00000678
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}оксан-4-сульфонамид
Figure 00000679
2-циклопропил-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}этан-1-сульфонамид
Figure 00000680
3,3-дифтор-N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000681
1-[(4-{[4-(1Н-1,3-бензодиазол-4-ил)-2-хлорфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000682
1-[(4-{[4-(2-циклопропил-2Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000683
1-[(4-{[4-(1-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000684
N-{4-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000685
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-N-метилциклопропансульфонамид
Figure 00000686
N-{3-[4-({4-[(1-метоксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}-N-метилциклопропансульфонамид
Figure 00000687
3-циклопропил-1-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}мочевина
Figure 00000688
3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил-N-циклопропилкарбамат
Figure 00000689
N-{4-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]фенил}циклопропансульфонамид
Figure 00000690
N-{3-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклопропанкарбоксамид
Figure 00000691
N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопентанкарбоксамид
Figure 00000692
1-(4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол
Figure 00000693
1-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000694
1-{4-[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000695
1-(4-{4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000696
1-[(2S)-4-[2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000697
1-{4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000698
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000699
1-{4-[3-хлор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000700
1-[4-(4-{пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000701
1-{4-[4-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000702
1-{4-[4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000703
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-индазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000704
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000705
1-{4-[3-хлор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000706
3,3,3-трифтор-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-пропан-1-сульфонамид
Figure 00000707
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000708
1-{3,3-диметил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000709
1-{4-[2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000710
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин
Figure 00000711
1-{4-[3-хлор-4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000712
1-{4-[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000713
N-(6-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклобутансульфонамид
Figure 00000714
1-{4-[4-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000715
1-{4-[3-хлор-4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000716
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000717
1-{4-[2,6-дифтор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000718
1-(4-{4-[3-(5-амино-1,2-оксазол-3-ил)фенил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000719
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000720
1-циклобутил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-метансульфонамид
Figure 00000721
1-{4-[2-фтор-4-(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000722
1-[(2S)-4-[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000723
1-{4-[4-(1Н-индол-1-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000724
1-{4-[4-(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000725
1-{4-[4-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000726
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000727
1-{4-[4-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000728
1-{4-[4-(3-амино-1,2-бензоксазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000729
1-{4-[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин
Figure 00000730
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000731
этил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-карбамат
Figure 00000732
1-{4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-1,3-бензодиазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000733
1-[4-(4-{1Н,2Н,3Н,4Н,9Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000734
1-[(2R,6S)-2,6-диметил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000735
1-[4-(2-хлор-4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000736
1-{4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000737
1-{4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000738
1-[(2S)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000739
1-[(2S)-4-[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000740
1-(4-{4-[3-(5-амино-1,2-оксазол-3-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000741
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-ацетонитрил
Figure 00000742
N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопентансульфонамид
Figure 00000743
1-[(3S)-3-метил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000744
1-циклопропил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-метансульфонамид
Figure 00000745
1-{4-[3-хлор-4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000746
1-{4-[2-хлор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000747
1-{4-[2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000748
1-[(3R)-3-метил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000749
N-(6-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2-бензоксазол-3-ил)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000750
1-[(3R,5S)-3,5-диметил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000751
пропан-2-ил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-карбамат
Figure 00000752
1-{4-[4-(3-амино-1Н-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000753
1-[(2R)-2-метил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000754
3,3-дифтор-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклобутан-1-карбоксамид
Figure 00000755
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000756
1-(4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензодиазол-6-ил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000757
1-{4-[4-(1Н-1,3-бензодиазол-4-ил)-2-хлорбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000758
1-{4-[4-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000759
1-[4-(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-2-фторбензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000760
1-{4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000761
1-{4-[3-хлор-4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000762
1-{4-[2-хлор-4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000763
1-{4-[4-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000764
1-{4-[4-(3-метил-1Н-индазол-4-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000765
1-{4-[4-(6-метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000766
1-{4-[4-(3-метил-1Н-индазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000767
1-[(2R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000768
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклобутан-1-карбонитрил
Figure 00000769
1-{4-[2-фтор-4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000770
1-[4-(4-{1Н,2Н,3Н,4Н,5Н-пиридо[4,3-b]индол-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000771
1-{4-[4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000772
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000773
1-{4-[3-фтор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000774
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклобутан-1-амин
Figure 00000775
1-{4-[3-фтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000776
1-[(2S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000777
1-{4-[4-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000778
1-(4-{3-хлор-4-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол
Figure 00000779
1-{4-[4-(7-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000780
1-{4-[4-(3-циклопропил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000781
1-{4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000782
1-{4-[4-(3-метил-1Н-индазол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000783
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-индазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000784
1-{4-[4-(1-метансульфонил-1Н-индол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000785
1-{4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000786
1-{4-[4-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000787
1-{4-[4-(5-фтор-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000788
1-{4-[3-хлор-4-(5-хлор-2-фторфенил)-бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000789
1-[(2S,6R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000790
N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-оксан-4-сульфонамид
Figure 00000791
1-{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000792
1-{4-[4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000793
1-(3-{3-фтор-4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопропан-1-карбонитрил
Figure 00000794
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000795
1-{4-[4-(1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000796
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопропан-1-карбонитрил
Figure 00000797
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-индазол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000798
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000799
2-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонил
Figure 00000800
1-(4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000801
1-[(2R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000802
1-{4-[4-(1Н-индазол-1-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000803
1-{4-[2-хлор-4-(5-хлор-2-фторфенил)-бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000804
1-{4-[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-3-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000805
1-{4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000806
1-{4-[2-фтор-4-(7-фтор-1Н-индазол-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000807
6-{1-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}нафталин-2-карбонитрил
Figure 00000808
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-имидазолидин-2-он
Figure 00000809
1-{4-[2,6-дифтор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-амин
Figure 00000810
1,3-диметил-5-{4-[4-(оксетан-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-индазол
Figure 00000811
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000812
1-(4-{4-[3-(5-амино-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000813
1-{4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000814
1-{4-[4-(2-метил-1Н-индол-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000815
1-{4-[4-(2-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000816
1-{4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000817
1-{4-[4-(6-фтор-1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000818
1-{4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-ол
Figure 00000819
6-хлор-4-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-2,3-дигидро-1Н-1,3-бензодиазол-2-он
Figure 00000820
1-(4-{4-[2-(гидроксиметил)-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000821
5-{4-[4-(1-аминоциклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2-бензоксазол-3-амин
Figure 00000822
1-{4-[4-(2-циклопропил-2Н-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000823
1-{4-[2-фтор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000824
1-{4-[4-(3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000825
1-{4-[4-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000826
1-[(3R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000827
1-[4-(4-{3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000828
1-{4-[4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000829
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-амин
Figure 00000830
6-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метил-1Н-индазол-3-ол
Figure 00000831
1-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000832
1-{4-[4-(3-метил-1Н-индазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000833
1-[4-(4-{4Н,5Н,6Н,7Н-тиено[3,2-c]пиридин-5-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000834
1-{4-[4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин
Figure 00000835
1-(4-{4-[3-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000836
1-{4-[4-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин
Figure 00000837
1-(4-{4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000838
1-{4-[4-(6-фторхиназолин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000839
N-(5-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2-бензоксазол-3-ил)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000840
4-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-2-он
Figure 00000841
1-[(3R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000842
1-{4-[4-(2-метил-1Н-1,3-бензодиазол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000843
1-{4-[4-(5-хлор-2-фторфенил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-амин
Figure 00000844
1-{4-[3-фтор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000845
3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилбензамид
Figure 00000846
1-(4-{4-[3-(5-амино-1Н-пиразол-3-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000847
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000848
1-[(3S)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000849
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенокси)-N-метилацетамид
Figure 00000850
1-{4-[4-(1-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000851
1-метил-5-{4-[4-(оксетан-2-карбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1Н-1,3-бензодиазол
Figure 00000852
(1-{4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропил)метанол
Figure 00000853
1-{4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин
Figure 00000854
1-[4-(3-хлор-4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000855
1-[(2R)-2-(гидроксиметил)-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол
Figure 00000856
1-{4-[4-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000857
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000858
1-[(2S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000859
1-(4-{4-[3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000860
1-{4-[4-(3-метил-2Н-индазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000861
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-2-метилпропаннитрил
Figure 00000862
1-[(2S)-4-{4-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-бензоил}-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000863
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-пирролидин-2-он
Figure 00000864
3-(3-{4-[4-(1-аминоциклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-фенил)-1,2-оксазол-5-амин
Figure 00000865
6-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилпиридин-2-карбоксамид
Figure 00000866
1-[(3S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000867
4-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-оксан-4-карбонитрил
Figure 00000868
1-(4-{4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол
Figure 00000869
5-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион
Figure 00000870
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин
Figure 00000871
1-{4-[4-(3-амино-1,2-бензоксазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000872
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-2Н-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин
Figure 00000873
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион
Figure 00000874
1-{4-[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-3-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000875
1-{4-[4-(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол
Figure 00000876
1-[4-(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-3-фторбензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол
Figure 00000877
1-(3-{4-[4-(1-аминоциклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопропан-1-карбонитрил
Figure 00000878
1-{4-[3-фтор-4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000879
1-{4-[4-(2-метил-2Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол
Figure 00000880
1-[(3S)-3-метил-4-[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амин
Figure 00000881
Примеры
Далее приведены иллюстративные, но неограничивающие примеры определенных вариантов реализации настоящего изобретения. Приведены схемы синтеза определенных соединений, предложенных в настоящем описании. Также описан способ и результаты исследования ингибирования FASN и действия в отношении пролиферации раковой клеточной линии.
Определения, используемые на приведенных далее схемах и в настоящем описании:
Ar-B(OH)2 арилбороновая кислота
Ar-B(OR)2 арилбороновый эфир
Ar-X арилгалогенид
атм. атмосфера
BOP 4-(3-(пиридин-3-илметил)уреидо)бензолсульфинат аммония
δ химический сдвиг (ppm)
CbzCl бензилхлорформиат
ДХМ дихлорметан или метиленхлорид
DDQ 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон
DIEA N,N-диизопропилэтиламин
ДМА N,N-диметилацетамид
ДМФ N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EDC гидрохлорид N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина
ИЭР ионизация электронным распылением
Et3N триэтиламин
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
EtN(i-Pr)2 диизопропилэтиламин
экв. эквиваленты
FCC колоночная флэш-хроматография
GF/F стеклянный тонковолоконный фильтр
1Н ЯМР протонный ядерный магнитный резонанс
HCl хлороводород
HOAc уксусная кислота
HATU гексафторфосфат 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония
HBTU гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония
HOBt гидрат 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
i-PrOH изопропанол
(i-Pr)2NEt N,N-диизопропилэтиламин
ЖХ-МС жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
LiOH гидроксид лития
(М+1) масса + 1
m/z отношение массы к заряду
МС масс-спектрометрия или молекулярные сита
N2 азот
NaH гидрид натрия
нм нанометр
NaOH гидроксид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
MeI метилиодид
MeOH метанол
MeSO3H метансульфокислота
MgSO4 сульфат магния
ммоль миллимоль
м/волн микроволновый
Pd(PPh3)4 тетракис(трифенилфосфин)палладий
Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II)
ПТСХ препаративная тонкослойная хроматография
RCO2H 1-гидроксициклопропанкарбоновая кислота
к.т. или КТ комнатная температура
SOCl2 тионилхлорид
ТЭА триэтиламин
ТФУ трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
УФ ультрафиолет
X-Phos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Материалы
Если не указано иное, все материалы получали у коммерческих поставщиков и использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали в Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) и использовали без обработки. Все взаимодействия с использованием реагентов, чувствительных к воздуху или влаге, проводили в атмосфере азота. Данные чистоты и масс-спектрометрии с низким разрешением получали с использованием: (1) системы сверхэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ) Waters Acquity (система СВЭЖХ Waters Acquity, оборудованная устройством распределения образцов (Sample Organizer) и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ), детектирование проводили в УФ диапазоне при 220 нм в режиме детектирования положительных ионов, получаемых путем ионизации распылением низкорезонансных электронов (ИЭР) (колонка: Acquity UPLC BEH C18, 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; градиент: 5-100% растворителя В (95/5/0,09%: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) в растворителе А (95/5/0,1%: 10 мМ формиат аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота) в течение 2,2 мин, затем 100-5% растворителя В в растворителе А в течение 0,01 мин, затем выдерживали 5% растворителя В в растворителе А в течение 0,29 мин) или (2) системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Waters HT2790 Alliance (Waters 996 PDA и масс-спектрометр Waters ZQ Single Quad), детектирование проводили в УФ диапазоне при 220 нм и 254 нм в режиме детектирования положительных/отрицательных ионов, получаемых путем ионизации распылением низкорезонансных электронов (ИЭР) (колонка: XBridge Phenyl или С18, 5 мкм, 4,6х50 мм; градиент: 5-95% растворителя В (95% метанола/5% воды, содержащая 0,1% муравьиной кислоты) в растворителе А (95% воды/5% метанола, содержащая 0,1% муравьиной кислоты) в течение 2,5 мин, затем выдерживали 95% растворителя В в растворителе А в течение 1 мин).
Общие способы синтеза соединения:
Способ 1.
Figure 00000882
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 1)
В выдерживаемый при 0°С раствор трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (10,18 г, 54,7 ммоль) и 4-бромбензоилхлорида (12,0 г, 54,7 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (28,6 мл, 164 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 часов. Добавляли воду и полученную смесь перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали и сушили с получением трет-бутил-4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (19,388 г, 52,5 ммоль, выход 96%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 369, 371 (М+1).
Стадия 2. Трет-бутил-4-(4'-хлор-2'-фторбифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В смесь трет-бутил-4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (5,00 г, 13,54 ммоль), 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислоты (2,95 г, 16,93 ммоль) и карбоната натрия (5,74 г, 54,2 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (10 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий (0) (1,565 г, 1,354 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 5 часов. Фильтровали реакционную смесь через Celite и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100 г колонка Biotage, элюировали с градиентом смесями 0-50% этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4'-хлор-2'-фторбифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (5,508 г, 13,15 ммоль, выход 97%) в виде коричневатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 419 (М+1).
Стадия 3. 2,2,2-трифторацетат (4'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанона
В раствор трет-бутил-4-(4'-хлор-2'-фторбифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (11,35 г, 27,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20,0 мл, 260 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и растирали остаток с диэтиловым эфиром с получением 2,2,2-трифторацетата (4'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанона (12,02 г, 27,8 ммоль, выход 100%) в виде коричневатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 319 (М+1).
Стадия 4. (4'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-ил)метанон
В раствор 2,2,2-трифторацетата (4'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанона (5,647 г, 13,05 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (1,332 г, 13,05 ммоль) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (7,42 г, 19,57 ммоль) в ДМФ (50,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (9,12 мл, 52,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Разделяли реакционную смесь в этилацетате и воде. Органическую фазу промывали водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанол-этилацетат) с получением беловатого твердого вещества, которое дополнительно очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-10% смесями метанол-дихлорметан) с получением (4'-хлор-2'-фторбифенил-4-ил)(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)метанона (1,554 г, 3,86 ммоль, выход 30%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 403 (М+1).
Способ 2.
Figure 00000883
Стадия 1. 2,2,2-трифторацетат (4-бромфенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В раствор трет-бутил-4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (2,00 г, 5,42 ммоль) в дихлорметане (25,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5,0 мл, 64,9 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 2 часов. Концентрировали реакционную смесь и растирали остаток с диэтиловым эфиром с получением 2,2,2-трифторацетата (4-бромфенил)(пиперазин-1-ил)метанона (1,992 г, 5,20 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 269, 271 (М+1).
Стадия 2. (4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В раствор 2,2,2-трифторацетата (4-бромфенил)(пиперазин-1-ил)метанона (0,250 г, 0,652 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (0,067 г, 0,652 ммоль) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,371 г, 0,979 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,46 мл, 2,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Разделяли реакционную смесь в этилацетате и воде. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанол-дихлорметан) с получением (4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (0,195 г, 0,552 ммоль, выход 85%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 353, 355 (М+1).
Стадия 3. (4-(4-(бензо[d]тиазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)-метанон
В смесь (4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (0,050 г, 0,142 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензо[d]тиазола (0,055 г, 0,212 ммоль) и карбоната натрия (0,060 г, 0,566 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,30 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,016 г, 0,014 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанол-этилацетат) с получением (4-(4-(бензо[d]тиазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (0,020 г, 0,049 ммоль, выход 35%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 408 (М+1).
Способ 3.
Figure 00000884
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (15 г, 60,5 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (11,26 г, 60,5 ммоль), гидрата 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ола (4,63 г, 30,2 ммоль), гидрохлорида N1-((этилимино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамина (12,75 г, 66,5 ммоль) и триэтиламина (33,7 мл, 242 ммоль) в дихлорметане (180 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), 0,5М раствором HCl (75 мл) и снова насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл). Концентрировали объединенные органические фазы и полученное твердое вещество суспендировали в растворе 1:1 метил-трет-бутиловый эфир/гексан (200 мл). Фильтровали и сушили полученное вещество с получением трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (20,03 г, 48,1 ммоль, 80%). МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 417 (М+1).
Стадия 2 (Pd(PPh 3 ) 4 ). Трет-бутил-4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В смесь трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,050 г, 0,120 ммоль), 2-бром-1Н-бензо[d]имидазола (0,035 г, 0,180 ммоль) и карбоната натрия (0,051 г, 0,480 ммоль) в диоксане (1,5 мл) и воде (0,30 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,028 г, 0,024 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через Celite и концентрировали. Очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,027 г, 0,066 ммоль, выход 55%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 407 (М+1).
Стадия 2 (X-Phos). Трет-бутил-4-(4-(пиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,100 г, 0,240 ммоль), 2-хлорпиразоло[1,5-a]пиридина (0,046 г, 0,300 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,011 г, 0,012 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (X-Phos, 0,011 г, 0,024 ммоль) и карбоната цезия (0,235 г, 0,721 ммоль) в диоксане (2,5 мл) и воде (0,50 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 часа. Фильтровали реакционную смесь через Celite и концентрировали с получением желто-коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-(пиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,056 г, 0,138 ммоль, выход 57%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 407 (М+1).
Стадия 3. 2,2,2-трифторацетат (4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (промежуточное соединение 2)
В раствор трет-бутил-4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,027 г, 0,066 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 12,98 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Концентрировали реакционную смесь и растирали остаток с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 2,2,2-трифторацетата (4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (0,028 г, 0,067 ммоль, выход 100%) в виде коричневой пленки. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 307 (М+1).
Стадия 4. (4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В раствор 2,2,2-трифторацетата (4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (0,028 г, 0,067 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (7,14 мг, 0,070 ммоль) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,038 г, 0,100 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) добавляли DIEA (0,047 мл, 0,266 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 часов. Добавляли воду и разделяли смесь в этилацетате и воде. Отделяли водную фазу и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (10 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанол-этилацетат) с получением (4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (0,004 г, 10,24 мкмоль, выход 15%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 391 (М+1).
Способ 4.
Figure 00000885
Стадия 1. Метил-4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоат
К моно-метил-терефталату (5,00 г, 27,8 ммоль) добавляли тионилхлорид (10 мл, 137 ммоль). Добавляли каплю ДМФ и смесь грели при 80°С в течение 2 часов. Удаляли избыток тионилхлорида и обрабатывали остаток 2-аминофенолом (3,03 г, 27,8 ммоль) и диоксаном (60 мл). Добавляли метансульфокислоту (5,59 мл, 86 ммоль) и реакционную смесь грели при температуре обратной конденсации в течение 18 часов. Концентрировали раствор и разделяли остаток в дихлорметане и нас.водн. растворе бикарбоната натрия. Отделяли водную фазу и промывали дихлорметаном и промывали объединенные органические фазы солевым раствором, фильтровали и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Полученное вещество растирали с метанолом, фильтровали и сушили с получением метил-4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоата (4,827 г, 19,06 ммоль, выход 69%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 254 (М+1).
Стадия 2 (LiOH). 4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензойная кислота
В раствор метил-4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоата (4,728 г, 18,67 ммоль) в ТГФ (25 мл), метаноле (25 мл) и воде (25 мл) добавляли гидроксид лития (0,894 г, 37,3 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Концентрировали реакционную смесь и подкисляли водный раствор до рН=5-6 при помощи 1н. водн. раствора HCl. Отфильтровывали полученный беловатый осадок и сушили с получением 4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензойной кислоты (3,846 г, 16,08 ммоль, выход 86%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 240 (М+1).
Стадия 2 (NaOH). 4-(5-цианобензо[d]оксазол-2-ил)бензойная кислота
В раствор метил-4-(5-цианобензо[d]оксазол-2-ил)бензоата (0,233 г, 0,837 ммоль) в ТГФ (4,0 мл) и воде (2,00 мл) добавляли гидроксид натрия (0,067 г, 1,675 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 часов. Концентрировали реакционную смесь и подкисляли водный раствор до рН=5-6 при помощи 1н. водн. раствора HCl. Отфильтровывали полученный беловатый осадок и сушили с получением 4-(5-цианобензо[d]оксазол-2-ил)бензойной кислоты (0,176 г, 0,666 ммоль, выход 80%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 265 (М+1).
Стадия 3. Трет-бутил-4-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
К 4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензойной кислоте (3,5 г, 14,63 ммоль) добавляли тионилхлорид (25,0 мл, 343 ммоль). Добавляли каплю ДМФ и смесь грели при 80°С в течение 1 часа. Удаляли избыток тионилхлорида и добавляли ДМФ (40 мл). Добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (2,72 г, 14,63 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (7,67 мл, 43,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Добавляли воду и перемешивали полученную смесь, а затем фильтровали и сушили с получением трет-бутил-4-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (5,006 г, 12,29 ммоль, выход 84%) в виде светло-коричневатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 408 (М+1).
Стадия 4. 2,2,2-трифторацетат (4-(бензо[d]оксазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В раствор трет-бутил-4-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (5,006 г, 12,29 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10,0 мл, 130 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 5 часов. Концентрировали реакционную смесь и растирали остаток с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 2,2,2-трифторацетата (4-(бензо[d]оксазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (5,501 г, 13,06 ммоль, выход 100%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 308 (М+1).
Стадия 5 (сочетание с хлорангидридом кислоты). (4-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)-пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
К 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоте (0,115 г, 1,123 ммоль) добавляли тионилхлорид (2,0 мл, 27,4 ммоль). Добавляли каплю ДМФ и смесь грели при 80°С в течение 1 часа. Удаляли избыток тионилхлорида с получением коричневой маслянистой жидкости. Полученное вещество добавляли в раствор 2,2,2-трифторацетата (4-(бензо[d]оксазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (0,338 г, 0,802 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,70 мл, 4,01 ммоль) в дихлорметане (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. Концентрировали смесь и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанол-этилацетат) с получением (4-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (0,208 г, 0,531 ммоль, выход 66%) в виде розового твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 392 (М+1).
Стадия 5 (сочетание с HBTU). (4-(4-(5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В раствор 2,2,2-трифторацетата (4-(5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (0,245 г, 0,537 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (0,058 г, 0,564 ммоль) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU, 0,306 г, 0,806 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,376 мл, 2,150 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 часов. Добавляли воду и отфильтровывали и сушили полученный осадок. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанол-этилацетат) с получением (4-(4-(5-хлорбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (0,136 г, 0,319 ммоль, выход 59%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 426 (М+1).
Способ 5.
Figure 00000886
Получение (4-(2-хлор-4-(хинолин-6-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона
В раствор трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (0,2М раствор в 1,4-диоксане, содержащем 5% N,N-диизопропилэтиламина, 150 мкл, 0,03 ммоль) добавляли 4-бром-2-хлорбензойную кислоту (0,2М в 1,4-диоксане, 180 мкл, 0,036 ммоль). Добавляли гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP, 0,5М раствор в 1,2-дихлорэтане, 72 мкл, 0,036 ммоль) и полученную смесь помещали во встряхиватель при КТ на 2 часа. Добавляли хинолин-6-илбороновую кислоту (0,2М раствор в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,045 ммоль) и фосфат калия (1М водный, 150 мкл, 0,15 ммоль). Затем добавляли раствор тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,02М в толуоле, 75 мкл, 1,5 мкмоль) в атмосфере азота и полученную смесь помещали во встряхиватель в защитной перчаточной камере в атмосфере азота и грели при 80°С в течение ночи. После охлаждения до КТ разбавляли смесь солевым раствором (0,30 мл) и этилацетатом (0,5 мл). Отделяли органический слой и снова экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Сушили объединенные органические слои и перерастворяли остаток в метаноле (400 мкл). Добавляли раствор HCl (4н. в 1,4-диоксане, 75 мкл, 0,2 ммоль) и смесь грели на встряхивателе при 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь сушили в вакууме и перерастворяли остаток в 10% растворе N,N-диизопропилэтиламина в диметилацетамиде (200 мкл). Добавляли 1-гидроксициклопропанкарбоновую кислоту (0,2М в 1,4-диоксане, 225 мкл, 0,045 ммоль), затем раствор BOP (0,5М в 1,2-ДХЭ, 90 мкл, 0,045 ммоль). Смесь помещали во встряхиватель при КТ на 2 часа. Затем реакционную смесь разбавляли раствором гидроксида натрия (1н. в солевом растворе, 0,45 мл) и этилацетатом (0,5 мл). Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Концентрировали объединенные органические слои и очищали остаток путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (фракции собирали на системе препаративной ВЭЖХ-МС Waters Autopurification в следующих условиях: колонка: Waters XBridge OBD С18, 5 мкм, 19х50 мм; расход: 20 мл/мин; мобильная фаза: вода, содержащая 0,1% гидроксида аммония, (А), и метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония, (В), использовали следующий градиент: от 0 до 2 минут (15%В), от 2 до 6 минут (15-100%В); детектор ZQ Mass Detector в режиме ионизации электронным распылением) с получением (4-(2-хлор-4-(хинолин-6-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (5,9 мг, 14 мкмоль, выход 45%). МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 436 (М+1).
Способ 6.
Figure 00000887
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(бензо[d]тиазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В смесь трет-бутил-4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,71 ммоль), 2-(трибутилстаннил)бензо[d]тиазола (1,00 мл, 2,84 ммоль), хлорида лития (0,230 г, 5,42 ммоль) и йодида меди (I) (0,026 г, 0,135 ммоль) в ДМФ (25 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,313 г, 0,271 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов, а затем при 90°С в течение 8 часов. Фильтровали реакционную смесь через Celite и разделяли фильтрат в дихлорметане и воде. Отделяли органическую фазу и промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением оранжевой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-(бензо[d]тиазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,586 г, 1,384 ммоль, выход 51%) в виде коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 424 (М+1).
Стадия 2. 2,2,2-трифторацетат (4-(бензо[d]тиазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В раствор трет-бутил-4-(4-(бензо[d]тиазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,586 г, 1,38 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,00 мл, 13,0 ммоль) и перемешивали раствор при КТ в течение 3 часов. Концентрировали реакционную смесь и растирали остаток с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 2,2,2-трифторацетата (4-(бензо[d]тиазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (0,542 г, 1,239 ммоль, выход 90%) в виде коричневатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 324 (М+1).
Стадия 3. (4-(4-(бензо[d]тиазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)-метанон
В раствор 2,2,2-трифторацетата (4-(бензо[d]тиазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (0,542 г, 1,239 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (0,133 г, 1,301 ммоль) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,705 г, 1,859 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,87 мл, 5,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение 16 часов. Добавляли воду и отфильтровывали и сушили полученный осадок. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями метанол-этилацетат) с получением (4-(4-(бензо[d]тиазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (0,235 г, 0,577 ммоль, выход 47%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 408 (М+1).
Способ 7.
Figure 00000888
Получение 5-(4-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-1Н-индол-3-карбонитрила:
В раствор трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилата (0,2М в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль) добавляли 5-бром-1Н-индол-3-карбонитрил (0,2М в 1,4-диоксане, 100 мкл, 0,02 ммоль) и раствор фосфата калия (1М водный, 100 мкл, 0,1 ммоль). Смесь барботировали азотом и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,02М в толуоле, 50 мкл, 1 мкмоль). Полученную смесь помещали во встряхиватель в защитной перчаточной камере в атмосфере азота и грели при 80°С в течение ночи. После охлаждения до КТ разбавляли смесь 0,35 мл солевого раствора и 0,5 мл этилацетата. Отделяли органический слой и снова экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Концентрировали объединенные органические слои и растворяли остаток в 200 мкл метанола. Добавляли раствор HCl (50 мкл, 4н. в 1,4-диоксане, 0,2 ммоль). Смесь помещали во встряхиватель при 50°С на 1 час. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и растворяли остаток в 10% растворе N,N-диизопропилэтиламина в диметилацетамиде (200 мкл). Добавляли 1-гидроксициклопропанкарбоновую кислоту (0,2М в 1,4-диоксане, 120 мкл, 0,024 ммоль), затем раствор BOP (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 48 мкл, 0,024 ммоль). Смесь помещали во встряхиватель при КТ на 2 часа. Затем реакционную смесь разбавляли 0,45 мл 1н. NaOH в солевом растворе и 0,5 мл этилацетата. Отделяли органический слой и снова экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Концентрировали объединенные органические слои и очищали остаток путем ВЭЖХ: фракции собирали на системе препаративной ВЭЖХ-МС Waters Autopurification в следующих условиях: колонка, Waters XBridge OBD C18, 5 мкм, 19х50 мм; расход 20 мл/мин; мобильная фаза, вода, содержащая 0,1% гидроксида аммония, (А), и метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония, (В), использовали следующий градиент, от 0 до 2 минут (15%В), от 2 до 6 минут (15-100%В); детектор ZQ Mass Detector в режиме ионизации электронным распылением. Получали 5-(4-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)-1Н-индол-3-карбонитрил (3,5 мг, 8,4 мкмоль, выход 42%). МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 415 (М+1).
Способ 8.
Figure 00000889
1-(4-(бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-он
В раствор 1-(4-(бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-она (32 мг, 0,091 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли гидрид натрия (9,08 мг, 0,227 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 30 минут добавляли метилиодид (0,028 мл, 0,454 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Концентрировали смесь и очищали остаток путем препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (20 мл/мин, 10 мин, градиент 15%-85% CH3CN, 0,01% HCO2H, на колонке XTerra Prep MS С18 OBD, 5 мкм, 19х100 мм) с получением 1-(4-(бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)-2-метокси-2-метилпропан-1-она (12,2 мг, 37%). МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 367 (М+1).
Способ 9.
Figure 00000890
Получение (4-(2-хлор-4-(хинолин-6-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона
В раствор трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (0,2М в 1,4-диоксане, содержащем 5% N,N-диизопропилэтиламина, 150 мкл, 0,03 ммоль) добавляли 4-феноксибензойную кислоту (0,2М в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03 ммоль), затем раствор гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP, 0,5М в 1,2-дихлорэтане, 66 мкл, 0,033 ммоль). Полученную смесь помещали во встряхиватель при комнатной температуре на 2 часа. Добавляли раствор хлороводородной кислоты (4н. в 1,4-диоксане, 75 мкл) и смесь помещали во встряхиватель при 50°С на 1 час. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали смесь и перерастворяли остаток в 10% растворе диизопропилэтиламина в диметилацетамиде (200 мкл). В смесь добавляли 1-гидроксициклопропанкарбоновую кислоту (0,2М в 1,4-диоксане, 180 мкл, 0,036 ммоль), затем раствор BOP (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 72 мкл, 0,036 ммоль). Смесь помещали во встряхиватель при комнатной температуре на 2 часа. Затем реакционную смесь разбавляли раствором гидроксида натрия (1н. в солевом растворе) и этилацетатом (0,5 мл). Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Концентрировали объединенные органические слои и очищали остаток путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (фракции собирали на системе препаративной ВЭЖХ-МС Waters Autopurification в следующих условиях: колонка: Waters XBridge OBD C18, 5 мкм, 19х50 мм; расход 20 мл/мин; мобильная фаза: вода, содержащая 0,1% гидроксида аммония, (А), и метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония, (В), использовали следующий градиент: от 0 до 2 минут (15%В), от 2 до 6 минут (15-100%В); детектор ZQ Mass Detector в режиме ионизации электронным распылением) с получением (4-(2-хлор-4-(хинолин-6-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанона (4,1 мг, 11 мкмоль, выход 37%). МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 367 (М+1).
Способ 10.
Figure 00000891
Стадия 1. Трет -бутил-4-(3-хлор-4-(1Н-индол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В раствор трет-бутил-4-(4-бром-3-хлорбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (505 мг, 1,25 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол (365 мг, 1,5 ммоль), фосфат калия (1,06 г, 5 ммоль) и воду (3 мл). Смесь барботировали азотом и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (72,2 мг, 0,063 ммоль). Закрывали смесь и грели при 80°С в течение ночи. После охлаждения до КТ разбавляли смесь водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом (20 мл). Концентрировали объединенные органические слои с получением трет-бутил-4-(3-хлор-4-(1Н-индол-5-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилата (578 мг, 1,31 ммоль, выход 100%). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 440 (М+1).
Стадия 2. (4-(3-хлор-4-(1-изопропил-1 Н -индол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В пробирку, содержащую гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,6 мг, 0,040 ммоль) и ДМФ (0,1 мл) добавляли трет-бутил-4-(3-хлор-4-(1Н-индол-5-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилат (0,2М в ДМФ, 0,1 мл, 0,02 ммоль), затем 2-йодпропан (0,2М в ДМФ, 0,2 мл, 0,04 ммоль). Полученную смесь помещали во встряхиватель на 30 минут при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли водой и этилацетатом. Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом. Концентрировали объединенные органические слои в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (0,3 мл) и добавляли раствор HCl (4н. в 1,4-диоксане, 50 мкл). Смесь помещали во встряхиватель при 50°С на 1 час. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали смесь. Остаток растворяли в 5% растворе N,N-диизопропилэтиламина в диметилацетамиде (0,2 мл) и добавляли 1-гидроксициклопропанкарбоновую кислоту (0,2М в 1,4-диоксане, 120 мкл, 0,024 ммоль), затем раствор BOP (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 48 мкл, 0,024 ммоль). Смесь помещали во встряхиватель при комнатной температуре на 2 часа. Реакционную смесь разбавляли раствором гидроксида натрия (1н. в солевом растворе, 0,45 мл) и этилацетатом (0,5 мл). Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Концентрировали объединенные органические слои и очищали остаток путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (фракции собирали на системе препаративной ВЭЖХ-МС Waters Autopurification в следующих условиях: колонка: Waters XBridge OBD C18, 5 мкм, 19х50 мм; расход 20 мл/мин; мобильная фаза: вода, содержащая 0,1% гидроксида аммония, (А), и метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония, (В), использовали следующий градиент: от 0 до 2 минут (15%В), от 2 до 6 минут (15-100%В); детектор ZQ Mass Detector в режиме ионизации электронным распылением) с получением (4-(3-хлор-4-(1-изопропил-1Н-индол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)-метанона (2,2 мг, 4,7 мкмоль, выход 24%). МС (ИЭР, пол.ионы) m/z (М+1).
Способ 11.
Figure 00000892
Стадия 1. Трет -бутил-4-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В раствор трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (745 мг, 4 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,43 мл, 8 ммоль), затем 3'-аминобифенил-4-карбоновую кислоту (853 мг, 4 ммоль) и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфония (BOP, 2,12 г, 4,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь выливали в смесь лед-вода (40 мл) при перемешивании. Отфильтровывали осадок, промывали водой и сушили на воздухе с получением трет-бутил-4-(3'-аминобифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 3,15 ммоль, выход 79%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 382 (М+1).
Стадия 2. N -(4'-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)бензолсульфонамид или этил-(4'-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)карбамат
В раствор трет-бутил-4-(3'-аминобифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (0,2М в 1,4-диоксане, 150 мкл, 0,03 ммоль) добавляли пиридин (9,7 мкл, 0,12 ммоль), затем бензолсульфонилхлорид (0,2М в 1,4-диоксане, 300 мкл, 0,06 ммоль) или этил-карбонохлоридат (0,2М в 1,4-диоксане, 300 мкл, 0,06 ммоль). Полученную смесь помещали во встряхиватель при 80°С на ночь. Реакционную смесь разбавляли раствором гидроксида натрия (1н. в солевом растворе, 0,45 мл) и этилацетатом (0,6 мл). Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Концентрировали объединенные органические слои. Остаток растворяли в метаноле (200 мкл) и добавляли раствор HCl (4н. в 1,4-диоксане, 75 мкл). Смесь помещали во встряхиватель при 50°С на 1 час. Концентрировали реакционную смесь в вакууме и растворяли остаток в растворе диметилацетамида, содержащем 10% N,N-диизопропилэтиламина (200 мкл). Добавляли 1-гидроксициклопропанкарбоновую кислоту (0,2М в 1,4-диоксане, 180 мкл, 0,036 ммоль), затем раствор BOP (0,5М в 1,2-дихлорэтане, 72 мкл, 0,036 ммоль). Смесь помещали во встряхиватель при КТ на 2 часа. Затем разбавляли реакционную смесь раствором гидроксида натрия (1н. в солевом растворе, 0,45 мл) и этилацетатом (0,5 мл). Отделяли органический слой и экстрагировали водный слой этилацетатом (0,6 мл). Концентрировали объединенные органические слои и очищали остаток путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (фракции собирали на системе препаративной ВЭЖХ-МС Waters Autopurification в следующих условиях: колонка: Waters XBridge OBD C18, 5 мкм, 19х50 мм; расход 20 мл/мин; мобильная фаза: вода, содержащая 0,1% гидроксида аммония, (А), и метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония, (В), использовали следующий градиент: от 0 до 2 минут (15%В), от 2 до 6 минут (15-100%В); детектор ZQ Mass Detector в режиме ионизации электронным распылением) с получением N-(4'-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бифенил-3-ил)бензолсульфонамида (7,8 мг, 15 мкмоль, выход 51%). МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 506 (М+1).
Способ 12.
Figure 00000893
Получение N-(4'-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бифенил-3-ил)оксетан-3-карбоксамида
(3'-аминобифенил-4-ил)(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)метанон (0,168 г, 0,460 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,241 мл, 1,379 ммоль) и оксетан-3-карбоновую кислоту (0,055 г, 0,506 ммоль) объединяли в ДМФ (5 мл). Добавляли гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,244 г, 0,644 ммоль) с получением светло-желтого раствора, который перемешивали в течение 18 часов. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,120 мл, 0,687 ммоль), гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,18 г, 0,474 ммоль) и оксетан-3-карбоновую кислоту (0,025 г, 0,244 ммоль). Продолжали перемешивать в течение 5 часов. Разбавляли реакционную смесь 10 мл воды и перемешивали. Добавляли еще 15 мл воды и экстрагировали водную эмульсию 50 мл дихлорметана, а затем 20 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 20 мл воды, а затем 20 мл солевого раствора, сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-6% смесями метанол/дихлорметан). Полученное вещество повторно очищали на второй колонке с силикагелем (25 г колонка Biotage, 4-6,5% метанол/дихлорметан). Концентрирование фракций приводило к получению желтой пленки. Полученное вещество помещали в 40 мл дихлорметана и дважды промывали 5 мл разбавленного NaHCO3 и один раз 5 мл солевого раствора. Раствор сушили над MgSO4 и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученную маслянистую жидкость помещали в дихлорметан и растирали с гексанами. Фильтрование приводило к получению N-(4'-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бифенил-3-ил)оксетан-3-карбоксамида (0,036 г, 0,076 ммоль, 17%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 450 (М+1).
Способ 13.
Figure 00000894
Стадия 1. 6-фторбензо[d]оксазол-2(3Н)-тион
В 250 мл круглодонную колбу помещали 2-амино-5-фторфенол (8 г, 62,93 ммоль, 1,00 экв.), этокси(калийсульфанил)метантион (11,1 г, 69,25 ммоль, 1,10 экв.), этанол (150 мл). Полученный раствор нагревали до температуры обратной конденсации в течение ночи на масляной бане. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры на водяной бане, а затем концентрировали в вакууме. Полученную суспензию разбавляли 150 мл воды и доводили рН до 5 при помощи уксусной кислоты, образовывался осадок. Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в печи. Это приводило к получению 9,2 г (86%) титульного соединения в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 170 [М+Н]+.
Стадия 2. 2-хлор-6-фторбензо[d]оксазол
В 500 мл круглодонную колбу помещали 6-фтор-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-тион (9,2 г, 54,38 ммоль, 1,00 экв.), тионилхлорид (200 мл) и ДМФ (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 6 часов при 80°С на масляной бане. После завершения взаимодействия удаляли избыток SOCl2 в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (0/100~7/93). Собирали фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 3,5 г (38%) титульного соединения в виде коричневой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 172 [М+Н]+.
Стадия 3. 4-бром-2-фторбензоилхлорид
В 250 мл круглодонную колбу помещали 4-бром-2-фторбензойную кислоту (10 г, 45,66 ммоль), тионилхлорид (50 мл) и N,N-диметилформамид (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали раствор в вакууме. Это приводило к получению 10 г (92%) титульного соединения в виде светло-желтой маслянистой жидкости. Продукт использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 4. Трет-бутил-4-(4-бром-2-фторбензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор 4-бром-2-фторбензоилхлорида (10 г, 42,11 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (100 мл). После этого за несколько раз добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (7,88 г, 42,31 ммоль, 1,00 экв.). Затем добавляли DIEA (16,25 г, 125,74 ммоль, 2,99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осаждали продукт путем добавления 400 мл H2O. Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в печи. Это приводило к получению 14 г (86%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 387, 389 [М+Н]+.
Стадия 5. Трет-бутил-4-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 3)
В 2000 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-4-[(4-бром-2-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (57 г, 147,19 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (800 мл), 4,4,5,5-тетраметил-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолан (76,2 г, 300,07 ммоль, 2,01 экв.), PdCl2(dppf) (11 г, 15,03 ммоль, 0,10 экв.), KOAc (44,1 г, 449,36 ммоль, 3,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в 3 л H2O. Собирали твердые вещества путем фильтрования, дополнительно очищали на колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетат/петролейный эфир (3:7). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 30 г (47%) титульного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 435 [М+Н]+.
Стадия 6. Трет-бутил-4-(2-фтор-4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-4-[[2-фтор-4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (1,26 г, 2,90 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (24 мл), 2-хлор-6-фтор-1,3-бензоксазол (500 мг, 2,91 ммоль, 1,00 экв.), Pd(PPh3)4 (336 мг, 0,29 ммоль, 0,10 экв.), карбонат натрия (12 мл, 2М), этанол (3,3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 95°С. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор разбавляли 30 мл воды и экстрагировали 2х30 мл этилацетата. Объединяли органические слои и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью ЭА/ДХМ (3/10). Это приводило к получению 1,1 г (86%) титульного соединения в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 444 [М+Н]+.
Стадия 7. (2-фтор-4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-4-[[2-фтор-4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,48 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (100 мл). В полученную выше смесь добавляли газообразный хлороводород. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Собирали твердые вещества путем фильтрования, а затем растворяли в воде, затем доводили рН до 6~7 при помощи бикарбоната натрия. Затем собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в печи. Это приводило к получению 700 мг (82%) титульного соединения в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 344 [М+Н]+.
Стадия 8. (4-(2-фтор-4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор 6-фтор-2-[3-фтор-4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фенил]-1,3-бензоксазола (538 мг, 1,57 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (160 мг, 1,57 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (891 мг, 2,35 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (809 мг, 6,26 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 30 мл воды. Полученный раствор экстрагировали 2х20 мл дихлорметана и объединяли органические слои и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (7:1). Собирали фракцию и концентрировали. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси ЭА/ПЭ с отношением 10/1. Это приводило к получению 206,7 мг (30%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 428 [М+Н]+.
Способ 14.
Figure 00000895
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-[[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-карбоксилат (832 мг, 2,00 ммоль, 1,00 экв.), 5-бром-1-метил-1Н-1,3-бензотриазол (422 мг, 2,00 ммоль, 1,00 экв.), Pd(PPh3)4 (232 мг, 0,20 ммоль, 0,10 экв.), карбонат натрия (2н., 5 мл), толуол (10 мл), этанол (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 95°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор разбавляли 10 мл воды, экстрагировали 3х20 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (0/100~100/0). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 800 мг (95%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 421 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-[[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-карбоксилат (800 мг, 1,90 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл). Затем вводили газообразный HCl. Полученный раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в вакууме. Это приводило к получению 580 мг (95%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 321 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-(1-(4-(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-карбонил)циклопропил)карбамат
В 50 мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид 1-метил-5-[4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фенил]-1Н-1,3-бензодиазола (580 мг, 1,63 ммоль, 1,00 экв.), 1-[[(трет-бутокси)-карбонил]амино]циклопропан-1-карбоновую кислоту (360 мг, 1,79 ммоль, 1,10 экв.), HBTU (927 мг, 2,44 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (841 мг, 6,51 ммоль, 4,00 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 60 мл воды, экстрагировали 3х60 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (80/20). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 800 мг (количественный выход) титульного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 504 [М+Н]+.
Стадия 4. (4-(1-аминоциклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[1-[(4-[[4-(1-метил-1Н-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропил]карбамат (800 мг, 1,59 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (50 мл). Затем барботировали газообразный HCl в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Собирали твердые вещества путем фильтрования и промывали ДХМ (50 мл). Затем растворяли твердые вещества в 5 мл воды. рН раствора доводили до 8 при помощи карбоната калия (2М). Полученную смесь экстрагировали 2х50 мл дихлорметана и объединяли органические слои и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters III): колонка, Xbridge RP18, 19*150; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и MeCN (от 15% CH3CN до 75% за 10 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 93,1 мг (15%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):404 [М+Н]+.
Способ 15.
Figure 00000896
Стадия 1. 4-бром-2-фторбензоилхлорид
В 250 мл круглодонную колбу помещали 4-бром-2-фторбензойную кислоту (10 г, 45,66 ммоль, 1,00 экв.), тионилхлорид (50 мл), N,N-диметилформамид (0,1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 10 г (92%) титульного соединения в виде светло-желтой маслянистой жидкости. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(4-бром-2-фторбензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор 4-бром-2-фторбензоилхлорида (10 г, 42,11 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (100 мл). После этого за несколько раз добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (7,88 г, 42,31 ммоль, 1,00 экв.). Затем в смесь добавляли DIEA (16,25 г, 125,74 ммоль, 2,99 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в 300 мл воды. Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в вакууме. Это приводило к получению 14 г (86%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 387, 389 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(4'-хлор-2',3-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-4-(4-бром-2-фторбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,58 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (10 мл), (4-хлор-2-фторфенил)бороновую кислоту (540 мг, 3,10 ммоль, 1,20 экв.), Pd(PPh3)4 (358 мг, 0,31 ммоль, 0,12 экв.), карбонат натрия (2М в воде, 5 мл), этанол (1,4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 105°С. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор разбавляли 20 мл H2O и экстрагировали 3х20 мл этилацетата. Объединяли органические слои, промывали 3х20 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, использованием смесь этилацетат/петролейный эфир (3:7). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 1 г (89%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 437 [М+Н]+.
Стадия 4. Гидрохлорид (4'-хлор-2',3-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4'-хлор-2',3-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (1 г, 2,28 ммоль, 1,00 экв.), хлороводородную кислоту в 1,4-диоксане (4М, 30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 600 мг (78%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 337 [М+Н]+.
Стадия 5. (4-(4'-хлор-2',3-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор гидрохлорида (4'-хлор-2',3-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанона (500 мг, 1,48 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамида (20 мл), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновой кислоты (166 мг, 1,63 ммоль, 1,10 экв.), HBTU (841 мг, 2,22 ммоль, 1,49 экв.), DIEA (764 мг, 5,91 ммоль, 3,98 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в 80 мл воды, образовывался осадок. Собирали твердые вещества путем фильтрования и помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/гексан (3:2). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 260 мг (42%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 421 [М+Н]+.
Способ 16.
Figure 00000897
Стадия 1. 5-бром-N-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор 6-бром-1Н-1,2,3-бензотриазола (600 мг, 3,03 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл). После этого добавляли гидрид натрия (60% в масле, 303 мг, 7,58 ммоль, 2,50 экв.) по частям при 0°С. После перемешивания в течение 30 минут при 0°С по каплям добавляли CH3I (650 мг, 4,58 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор оставляли для прохождения взаимодействия при перемешивании еще на 18 часов при 20°С. Затем реакционную смесь разбавляли 10 мл смеси лед/вода, экстрагировали 3х20 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями ПЭ:ЭА (200:1~3:1). Это приводило к получению 700 мг (масса неочищенного вещества) смеси титульных соединений в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 212, 214 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(4-(N-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали трет-бутил-4-[[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбонил]-пиперазин-1-карбоксилат (1,51 г, 3,63 ммоль, 1,10 экв.), смесь 5-бром-N-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазолов (700 мг, 3,30 ммоль, 1,00 экв.), Pd(PPh3)4 (382 мг, 0,33 ммоль, 0,10 экв.) и толуол/EtOH (30/4,5 мл), карбонат натрия (15 мл, 2М). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 50 мл воды, экстрагировали 3х30 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями дихлорметан/метанол (200/1~20/1). Это приводило к получению 1,2 г (масса неочищенного вещества) смеси титульных соединений в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 422 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид (4-(N-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали смесь трет-бутил-4-(4-(N-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,2 г, 2,85 ммоль, 1,00 экв.) и дихлорметана (50 мл). Затем вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 20°С. Собирали полученные твердые вещества путем фильтрования и сушили при пониженном давлении. Это приводило к получению 800 мг (79%) смеси титульных соединений в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 322 [М+Н]+.
Стадия 4. (4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(4-(2-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор 1-гидроксициклопропан-1-карбоновой кислоты (240 мг, 2,35 ммоль, 1,10 экв.) в N,N-диметилформамиде (10 мл), смесь гидрохлорида (4-(N-метил-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (766 мг, 2,14 ммоль, 1,00 экв., 98%), HBTU (1,22 г, 3,22 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (1,11 г, 8,59 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 20°С. Реакционную смесь разбавляли 20 мл воды, экстрагировали 3х20 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters III): колонка XBridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; мобильная фаза, вода, содержащая 0,03% NH3 .H2O, и MeCN (от 16% MeCN до 34% за 8 минут); детектор, 254 и 220 нм. Это приводило к получению 90 мг (10%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]+.
Способ 17.
Figure 00000898
Стадия 1. (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)бороновая кислота
В 1 л круглодонную колбу помещали промежуточное соединение 3 (12,5 г, 30,03 ммоль, 1,00 экв.), раствор периодата натрия (32,1 г, 150,00 ммоль, 5,00 экв.) в ацетоне (300 мл), ацетат аммония (150 мл, 5,00 экв., 1М). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при КТ. Полученный раствор разбавляли 300 мл воды и экстрагировали 3х100 мл этилацетата. Объединяли органические слои и сушили над сульфатом натрия. Отфильтровывали твердые вещества и концентрировали раствор в вакууме. Это приводило к получению титульного соединения (10,1 г, 96%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):335 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор (4-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил)фенил)бороновой кислоты (3,34 г, 9,05 ммоль, 2,00 экв.) в дихлорметане (50 мл), 2-метил-1Н-бензо[d]имидазол (660 мг, 4,99 ммоль, 1,00 экв.), Cu(OAc)2 (1,23 мг, 1,50 экв.), пиридин (790 мг, 9,99 ммоль, 2,00 экв.), молекулярные сита 4Å (3 г). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 20°С. Отфильтровывали твердые вещества. Концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями ДХМ/МеОН (200/1~20/1). Это приводило к получению 1 г (27%) титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):421 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид (4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (960 мг, 2,28 ммоль, 1,00 экв.), ДХМ (30 мл), ТГФ (30 мл). Затем вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при 20°С. Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в вакууме. Это приводило к получению 600 мг титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):321 [М+Н]+.
Стадия 4. (4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (190 мг, 1,86 ммоль, 1,10 экв.), гидрохлорид (4-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)фенил)-(пиперазин-1-ил)метанона (600 мг, 1,68 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (955 мг, 2,52 ммоль, 1,50 экв.), N,N-диметилформамид (10 мл), DIEA (867 мг, 6,71 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 20°С. Реакционную смесь разбавляли 20 мл воды, экстрагировали 3х20 мл этилацетата. Объединяли все органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 16% CH3CN до 34% за 10 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 130 мг (19%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):405 [М+Н]+.
Способ 18.
Figure 00000899
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-4-[(4-бромфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 1 (X=H), 1,69 г, 4,58 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (50 мл), 2-метил-1Н-индол (600 мг, 4,57 ммоль, 1,00 экв.), CuI (87 мг, 0,46 ммоль, 0,10 экв.), карбонат калия (1,9 г, 13,75 ммоль, 3,00 экв.), (1R,2R)-1-N,2-N-диметилциклогексан-1,2-диамин (130 мг, 0,91 ммоль, 0,20 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли реакционную смесь 50 мл H2O, экстрагировали 3х50 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 1,4 г (73%) титульного соединения в виде красного твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):420 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (промежуточное соединение 4)
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-4-(4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,4 г, 3,34 ммоль) в дихлорметане (30 мл). В полученную выше смесь вводили газообразный HCl. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 1,4 г (59%) титульного соединения в виде красного твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):320 [М+Н]+.
Стадия 3. (4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор гидрохлорида (4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (658 мг, 1,85 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (189 мг, 1,85 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (1,05 г, 2,77 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (955 мг, 7,39 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционную смесь 30 мл воды и экстрагировали 3х30 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (10:1). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 112,3 мг (15%) титульного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z):404 [М+Н]+.
Способ 19.
Figure 00000900
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(индолин-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали 2,3-дигидро-1Н-индол (390 мг, 3,27 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4-[(4-бромфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 1 (R=H), 1,5 г, 3,60 ммоль, 1,10 экв.), Cs2CO3 (3,74 г, 11,48 ммоль, 3,51 экв.), толуол (50 мл), RuPhos бифенил-2-аминмезилат палладия (II) (276 мг). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали полученную смесь в вакууме и перерастворяли в 200 мл ЭА. Полученную смесь промывали 3х50 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (50:50). Это приводило к получению 1 г (75%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 408 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (4-(индолин-1-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4-(индолин-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (1 г, 2,45 ммоль, 1,00 экв.), раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (4М, 20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в вакууме. Это приводило к получению 800 мг (95%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 308 [М+Н]+.
Стадия 3. (4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(4-(индолин-1-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид (4-(индолин-1-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (540 мг, 1,57 ммоль, 1,00 экв.), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (160 мг, 1,57 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (20 мл), HBTU (892 мг, 2,35 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (810 мг, 6,27 ммоль, 3,99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 50 мл ЭА, промывали 3х30 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка SunFire Prep C18, 5 мкм, 19*100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 50% CH3CN до 100% за 10 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 63,8 мг (10%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 392 [М+Н]+.
Способ 20.
Figure 00000901
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали Pd2(dba)4 (305 мг), DavePhos (627 мг), толуол (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (700 мг, 5,26 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4-[(4-бромфенил)карбонил]пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 1, 1,94 г, 5,25 ммоль, 1,00 экв.), t-BuOK (1,18 г, 10,52 ммоль, 2,00 экв.). Пять раз вакуумировали систему и повторно заполняли N2. Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при 120°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали полученную смесь в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (0/100~45/55). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 540 мг (24%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 422 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (540 мг, 1,28 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (40 мл). Затем барботировали газообразным хлороводородом. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Концентрировали полученную смесь в вакууме. Это приводило к получению 635 мг (количественный выход) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 322 [М+Н]+.
Стадия 3. (4-(4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (635 мг, 6,22 ммоль, 1,00 экв.), гидрохлорид (4-(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)фенил)-(пиперазин-1-ил)метанона (181 мг, 0,51 ммоль, 0,08 экв.), HBTU (1,34 г, 3,53 ммоль, 0,57 экв.), N,N-диметилформамид (15 мл), DIEA (457 мг, 3,54 ммоль, 0,57 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционную смесь 60 мл ЭА, промывали 4х20 мл воды и 1х20 мл солевого раствора. Сушили органическую фазу над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (0/100~100/0). Полученный неочищенный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters III): колонка Xbridge RP18, 19*150; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и MeCN (от 15% CH3CN до 75% за 10 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 66,3 мг (3%) титульного соединения в виде пурпурного твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]+.
Способ 21.
Figure 00000902
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-5- и -6-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (1 г, 2,46 ммоль, 1,00 экв.), (2-бромэтокси)(трет-бутил)-диметилсилан (883 мг, 3,69 ммоль, 1,50 экв.), N,N-диметилформамид (50 мл), Cs2CO3 (2,41 г, 7,40 ммоль, 3,01 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли реакционную смесь 100 мл ЭА, промывали 3х50 мл воды и 50 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка SunFire Prep C18, 5 мкм, 19*100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 55% CH3CN до 75% за 7 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 380 мг (27%) трет-бутил-4-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества и 390 мг (28%) трет-бутил-4-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 565 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид (4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)фенил)-пиперазин-1-метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (380 мг, 0,67 ммоль, 1,00 экв.) и диоксан (40 мл). Затем вводили газообразный HCl. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрировали полученную смесь в вакууме. Это приводило к получению 250 мг (96%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 351 [М+Н]+.
Стадия 3. (4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид (4-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (250 мг, 0,65 ммоль, 1,00 экв.), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (66 мг, 0,65 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (20 мл), HBTU (367 мг, 0,97 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (333 мг, 2,58 ммоль, 3,99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка SunFire Prep C18, 5 мкм, 19*100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 55% CH3CN до 75% за 7 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 75 мг (27%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 435 [М+Н]+.
Способ 22.
Figure 00000903
Стадия 1. Трет-бутил-(3-(3-бромфенил)изоксзаол-5-ил)карбамат
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(3-бромфенил)-1,2-оксазол-5-амина (1 г, 4,18 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (40 мл), Boc2O (1,83 г, 8,38 ммоль, 2,00 экв.), триэтиламин (1,27 г, 12,55 ммоль, 3,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (51,24 мг, 0,42 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную смесь промывали 2х20 мл хлороводородной кислоты (0,5М), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 1,42 г (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 339 [М+Н]+.
Стадия 2. Бензил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (промежуточное соединение 5)
В 1 л круглодонную колбу помещали бензил-пиперазин-1-карбоксилат (15 г, 68,10 ммоль, 1,00 экв.), 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойную кислоту (16,9 г, 68,12 ммоль, 1,00 экв.), EDC (14,4 г, 75,12 ммоль, 1,10 экв.), HOBt (5,8 г, 42,92 ммоль, 0,50 экв.) и триэтиламин (27,6 г, 272,75 ммоль, 4,00 экв.) в дихлорметане (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при КТ. Затем смесь промывали 0,5М карбонатом натрия (водн., 75 мл). Затем полученную смесь промывали 0,5М HCl (водн., 75 мл), а после этого 0,5М карбонатом натрия (водн., 75 мл). Концентрировали раствор в вакууме и перекристаллизовывали неочищенный продукт из смеси МТБЭ/гексан (1:1). Это приводило к получению титульного соединения (26 г, 84%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 451 [М+Н]+.
Стадия 3. Бензил-4-(3'-(5-((трет-бутоксикарбонил)амино)изоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-(3-(3-бромфенил)изоксазол-5-ил)карбамата (1,42 г, 4,19 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл), бензил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (1,89 г, 4,20 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (410 мг, 0,50 ммоль, 0,12 экв.), Cs2CO3 (4,11 г, 12,61 ммоль, 3,01 экв.), воду (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли реакционную смесь 30 мл H2O, экстрагировали 3х30 мл этилацетата. Объединяли органические слои, промывали 30 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1:1). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 780 мг (32%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 583 [М+Н]+.
Стадия 4. Трет-бутил-(3-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)изоксазол-5-ил)карбамат
В 100 мл круглодонную колбу помещали бензил-4-(3'-(5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-изоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (1,8 г, 3,09 ммоль, 1,00 экв.), метанол (40 мл) и катализатор Линдлара (1,8 г). Колбу 6 раз вакуумировали и повторно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывали твердые вещества. Концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (90:10). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 850 мг (61%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 449 [М+Н]+.
Стадия 5. Трет-бутил-(3-(4'-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)изоксазол-5-ил)карбамат
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-(3-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)изоксазол-5-ил)карбамата (850 мг, 1,90 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (194 мг, 1,90 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (1,08 г, 2,85 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (980 мг, 7,58 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Разбавляли реакционную смесь 30 мл ЭА, промывали 3х30 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (90:10). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 600 мг (59%) титульного соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 533 [М+Н]+.
Стадия 6. (4-(3'-(5-аминоизоксазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-(3-(4'-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)изоксазол-5-ил)карбамат (600 мг, 1,13 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (30 мл). В полученную выше смесь вводили газообразный HCl. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрировали смесь и растворяли в 5 мл метанола. рН раствора доводили до 8 при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный раствор экстрагировали 2х30 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 30% CH3CN до 70% за 9 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 107,4 мг (22%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 433 [М+Н]+.
Способ 23.
Figure 00000904
Стадия 1. 4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензойная кислота
В 250 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор 4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты (2,35 г, 9,47 ммоль, 1,00 экв.) в смеси CH3CN/толуол (70/12 мл), 5-бром-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол (2 г, 9,48 ммоль, 1,00 экв.), Pd(PPh3)4 (548 мг, 0,47 ммоль, 0,05 экв.), карбонат натрия (0,4М, 50 мл, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 90°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в 50 мл воды. Смесь промывали 2х100 мл этилацетата и собирали водный слой. рН раствора доводили до 4 при помощи хлороводородной кислоты (1н.). Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в вакууме. Это приводило к получению 2 г (84%) титульного соединения в виде белого твердого вещества, которое сушили в вакууме. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 253 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-(R)-2-метил-4-(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилат
В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензойной кислоты (600 мг, 2,38 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл), трет-бутил-(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (476 мг, 2,38 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (1,35 г, 3,56 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (1,22 г, 9,44 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды, экстрагировали 3х100 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/15). Это приводило к получению 650 мг (63%) титульного соединения в виде красной маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 435 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид (R)-(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)(3-метилпиперазин-1-ил)метанона
В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-(R)-2-метил-4-(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (650 мг, 1,50 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл). В полученную выше смесь вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Концентрировали полученную смесь в вакууме. Остаток растирали с 2х100 мл диэтилового эфира. Собирали твердые вещества путем фильтрования и сушили в вакууме. Это приводило к получению 500 мг (90%) титульного соединения в виде красного твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 335 [М+Н]+.
Стадия 4. (R)-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)метанон
В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор гидрохлорида (R)-(4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)(3-метилпиперазин-1-ил)метанона (500 мг, 1,35 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (15 мл), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (137 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (766 мг, 2,02 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (695 мг, 5,38 ммоль, 4,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды, экстрагировали 3х50 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): колонка С18 силикагелем; мобильная фаза, CH3CN/вода, содержащая 0,05% NH4HCO3, = 20%, повышали до CH3CN/вода, содержащая 0,05% NH4HCO3, = 60% за 30 минут; детектор, УФ 254 и 220 нм. Это приводило к получению 200,3 мг (36%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 419 [М+Н]+.
Способ 24.
Figure 00000905
Стадия 1. 7-бензил-4-(трет-бутил)-4,7-диазаспиро[2.5-]октан-4,7-дикарбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-карбоксилата (3 г, 14,13 ммоль, 1,00 экв.) и ТЭА (4,25 г, 42,00 ммоль, 2,97 экв.) в дихлорметане (30 мл). После этого по каплям добавляли CbzCl (2,88 г, 16,88 ммоль, 1,19 экв.) при перемешивании при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Реакционную смесь разбавляли 50 мл воды, экстрагировали 3х50 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, промывали 2х100 мл раствора карбоната натрия (2М), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 4 г (82%) титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 347 [М+Н]+.
Стадия 2. Гидрохлорид бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилата
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор 7-бензил-4-(трет-бутил)-4,7-диазаспиро[2.5-]октан-4,7-дикарбоксилата (4 г, 11,55 ммоль, 1,00 экв.) в смеси дихлорметан/тетрагидрофуран (20/20 мл). В полученный выше раствор вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Собирали твердые вещества путем фильтрования. Это приводило к получению 3 г (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 247 [М+Н]+.
Стадия 3. Бензил-4-(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу помещали HATU (1,55 г, 4,08 ммоль, 1,00 экв.), 4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензойную кислоту (951 мг, 3,70 ммоль, 0,91 экв.), гидрохлоридную соль бензил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилата (1 г, 4,06 ммоль, 1,00 экв.), DIEA (955 мг, 7,39 ммоль, 1,82 экв.) и N,N-диметилформамид (30 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 25°С. Затем смесь разбавляли 50 мл ЭА, промывали 2х50 мл воды, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (10%-90%). Это приводило к получению 1,2 г (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 486 [М+Н]+.
Стадия 4. (4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)фенил)(4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-ил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали бензил-4-[[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]-карбонил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбоксилат (промежуточное соединение 2, 1,2 г, 2,47 ммоль, 1,00 экв.), палладий на подложке активированного угля (1,2 г) и метанол (30 мл). Затем колбу три раза вакуумировали и повторно заполняли водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Отфильтровывали твердые вещества. Концентрировали фильтрат в вакууме. Это приводило к получению 700 мг (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 352 [М+Н]+.
Стадия 5. (4-(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали HATU (658 мг, 1,73 ммоль, 1,00 экв.), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (160 мг, 1,57 ммоль, 0,91 экв.), 2-[4-([4,7-диазаспиро[2.5]октан-4-ил]карбонил)фенил]-6-фтор-1,3-бензоксазол (608 мг, 1,73 ммоль, 1,00 экв.), DIEA (406 мг, 3,14 ммоль, 1,82 экв.) и N,N-диметилформамид (15 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 25°С. Концентрировали полученную смесь в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (10%-90%). Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 10% CH3CN до 40% за 9 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 171,6 мг (23%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 436 [М+Н]+.
Способ 25.
Figure 00000906
Стадия 1. Бензил-4-(3'-(5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1Н-пиразол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор бензил-4-[[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбонил]-пиперазин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 5, 710 мг, 1,58 ммоль, 1,00 экв.) в 1,4-диоксане (20 мл), трет-бутил-N-[3-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамат (533,2 мг, 1,58 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (115,5 мг, 0,16 ммоль, 0,10 экв.), карбонат натрия (2М, 5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли реакционную смесь 30 мл воды, экстрагировали 2х100 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (4/1). Это приводило к получению 300 мг (33%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 582 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-(3-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор бензил-4-(3'-(5-((трет-бутоксикарбонил)-амино)-1Н-пиразол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (670 мг, 1,15 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (20 мл). После этого добавляли палладий на подложке углерода (670 мг). В полученную выше смесь вводили водород. Полученный раствор перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Отфильтровывали твердые вещества. Концентрировали фильтрат в вакууме. Это приводило к получению 515,7 мг (100%) титульного соединения в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 448 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-(3-(4'-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-(3-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (515,7 мг, 1,15 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (50 мл), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (117 мг, 1,15 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (654 мг, 1,72 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (445,5 мг, 3,45 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли 50 мл воды, экстрагировали 2х150 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (2/1). Это приводило к получению 400 мг (65%) титульного соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 532 [М+Н]+.
Стадия 4. (4-(3'-(5-амино-1Н-пиразол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор Трет-бутил-(3-(4'-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (400 мг, 0,75 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (30 мл). В полученную выше смесь вводили газообразный HCl. Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Собирали твердые вещества путем фильтрования и растворяли в 10 мл воды. рН доводили до 6~7 при помощи насыщенного раствора бикарбоната натрия. Собирали твердые вещества путем фильтрования. Остаток очищали путем препаративной флэш-ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): колонка, С18 с силикагелем; мобильная фаза, CH3CN/вода, содержащая 0,1% NH4HCO3, = 1/5, повышали до CH3CN/вода, содержащая 0,1% NH4HCO3, = 3/2 за 20 минут; детектор, УФ 254 и 220 нм. Это приводило к получению 102,9 мг (32%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 432 [М+Н]+.
Способ 26.
Figure 00000907
Стадия 1. N-(4-бромфенил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1- и -2Н-индазол
В 250 мл круглодонную колбу (1 атм), продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали 2-ацетилциклогексан-1-он (4,08 г, 29,11 ммоль, 1,00 экв.), гидрохлорид (4-бромфенил)гидразина (6,5 г, 29,08 ммоль, 1,00 экв.), TsOH (500 мг, 2,90 ммоль, 0,10 экв.), этан-1,2-диол (100 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 дней при 105°С на масляной бане. Концентрировали полученную смесь в вакууме. Неочищенный продукт (4 г) очищали путем препаративной флэш-ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): колонка С18 с силикагелем; мобильная фаза, 0,05% раствор NH4HCO3, MeCN = 95/5, повышали до 0,05% раствор NH4HCO3, MeCN = 0/100 за 60 минут; детектор, УФ 254 нм. Получали 1,5 г продукта. Это приводило к получению 1,5 г (18%) 2-(4-бромфенил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола в виде светло-желтого твердого вещества и 0,8 г (9%) 1-(4-бромфенил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазола в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 292 [М+Н]+.
Стадия 2. 1-(4-бромфенил)-3-метил-1Н-индазол
В 250 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали 1-(4-бромфенил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол (3,5 г, 12,02 ммоль, 1,00 экв.), бензол (100 мл), DDQ (10,9 г, 48,02 ммоль, 3,99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 22 часов при 85°С на масляной бане. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали полученную смесь в вакууме и разбавляли 200 мл ЭА и промывали 1х250 мл воды и 3х100 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (0/100~10/90). Это приводило к получению 800 мг (23%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 287, 289 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(4-(3-метил-1Н-индазол-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл резервуар, стойкий к давлению, помещали 1-(4-бромфенил)-3-метил-1Н-индазол (800 мг, 2,79 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (770 мг, 4,13 ммоль, 1,48 экв.), Pd(dppf)Cl2 .CH2Cl2 (113 мг, 0,14 ммоль, 0,05 экв.), толуол (120 мл), триэтиламин (837 мг, 8,27 ммоль, 2,97 экв.). Затем реактор три раза вакуумировали и повторно заполняли СО. Полученную смесь перемешивали в течение 24 часов при 130°С под давлением СО 20 атмосфер. После охлаждения до комнатной температуры концентрировали полученную смесь в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (0/100~25/75). Это приводило к получению 1,0 г (85%) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 421 [М+Н]+.
Стадия 4. Гидрохлорид (4-(3-метил-1Н-индазол-1-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В 250 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4-(3-метил-1Н-индазол-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат (1 г, 2,38 ммоль, 1,0 экв.), дихлорметан (100 мл). Затем вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Собирали твердые вещества путем фильтрования. Это приводило к получению 930 мг (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 321 [М+Н]+.
Стадия 5. (4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(4-(3-метил-1Н-индазол-1-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (265 мг, 2,60 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (1,086 г, 2,86 ммоль, 1,10 экв.), N,N-диметилформамид (20 мл), гидрохлорид (4-(3-метил-1Н-индазол-1-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (930 мг, 2,61 ммоль, 1,00 экв.), DIEA (1,68 г, 13,00 ммоль, 5,01 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли 100 мл ЭА, промывали 3х20 мл воды и 1х20 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесями этилацетат/петролейный эфир (0/100~100/0). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество перемешивали в 2х20 мл MeCN, собирали путем фильтрования и сушили при пониженном давлении. Это приводило к получению 228,5 мг (22%) титульного соединения в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 405 [М+Н]+.
Способ 27.
Figure 00000908
Стадия 1. (S)-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фторфенил)бороновая кислота
В 250 мл круглодонную колбу помещали раствор 4-(дигидроксиборанил)-2-фторбензойной кислоты (1,84 г, 10,00 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (30 мл). Добавляли HBTU (15,16 г, 39,97 ммоль, 4,00 экв.), затем DIEA (1,94 г, 15,01 ммоль, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут при КТ, затем добавляли раствор трет-бутил-(2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (2 г, 9,99 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (5 мл). Полученный раствор оставляли перемешиваться на ночь. Затем раствор разбавляли EtOAc (50 мл) и промывали солевым раствором (3х50 мл). Затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очищали остаток путем FCC, элюируя смесью дихлорметан/метанол (90:10). Это приводило к получению титульного соединения (3,5 г, 96%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 367 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-(S)-4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор (S)-(4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фторфенил)бороновой кислоты (837 мг, 2,29 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (20 мл), 5-бром-1-метил-1Н-1,3-бензодиазол (400 мг, 1,90 ммоль, 0,83 экв.), Pd(PPh3)4 (264 мг, 0,23 ммоль, 0,10 экв.), карбонат натрия (2М, 10 мл), этанол (2,8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 95°С. После охлаждения до комнатной температуры полученный раствор разбавляли 20 мл H2O, экстрагировали 3х30 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (90:10). Объединяли собранные фракции и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 800 мг (77%) титульного соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 453 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид (S)-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)(3-метилпиперазин-1-ил)метанона
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-(S)-4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,77 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (30 мл). В полученную выше смесь вводили HCl (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Собирали твердые вещества путем фильтрования. Это приводило к получению 650 мг (95%) титульного соединения в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 353 [М+Н]+.
Стадия 4. (S)-(4-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)бензоил)-2-метилпиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор гидрохлорида (S)-(2-фтор-4-(1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)фенил)(3-метилпиперазин-1-ил)метанона (650 мг, 1,67 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (180 мг, 1,76 ммоль, 1,05 экв.), HBTU (734 мг, 1,94 ммоль, 1,16 экв.), DIEA (908 мг, 7,03 ммоль, 4,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 30 мл ЭА, промывали 3х30 мл воды и 30 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (90:10). Неочищенный продукт дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters III): колонка Xbridge RP18, 5 мкм, 19*150; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и MeCN (от 10% CH3CN до 70% за 9 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 203,1 мг (28%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 437 [М+Н]+.
Способ 28.
Figure 00000909
Стадия 1. Трет-бутил-(S)-(1-(4-(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)карбамат
В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-[(трет-бутокси)карбонил]аминоциклопропан-1-карбоновую кислоту (промежуточное соединение 2, 400 мг, 1,99 ммоль, 0,90 экв.), HBTU (830 мг, 2,19 ммоль, 1,0 экв.), N,N-диметилформамид (30 мл), гидрохлорид (S)-(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)фенил)(3-метилпиперазин-1-ил)метанона (750 мг, 2,21 ммоль, 1,00 экв.) и DIEA (514 мг, 3,98 ммоль, 1,80 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 25°С. Полученный раствор разбавляли 50 мл ЭА и промывали 2х50 мл воды. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 800 мг (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 523 [М+Н]+.
Стадия 2. (S)-(4-(1-аминоциклопропан-1-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-(S)-(1-(4-(4-(6-фторбензо[d]оксазол-2-ил)бензоил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)циклопропил)карбамат (800 мг, 1,53 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), тетрагидрофуран (20 мл). Затем смесь барботировали хлороводородом (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Концентрировали полученную смесь в вакууме и растворяли в 10 мл воды. рН раствора доводили до 8 при помощи насыщенного раствора карбоната натрия. Собирали твердые вещества путем фильтрования. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 7% CH3CN до 35% за 10 минут); детектор, УФ 220 и 254 нм. Это приводило к получению 163,6 мг (25%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 423 [М+Н]+.
Способ 29.
Figure 00000910
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-(3-аминобензо[d]изоксазол-6-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали раствор трет-бутил-4-[[4-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбонил]-пиперазин-1-карбоксилата (промежуточное соединение 3, 1,9 г, 4,56 ммоль, 1,00 экв.) в диоксане (100 мл), 6-бром-1,2-бензоксазол-3-амин (1 г, 4,69 ммоль, 1,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (344 мг, 0,47 ммоль, 0,10 экв.), карбонат натрия (20 мл, 2М). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (10/1). Это приводило к получению 1,6 г (83%) титульного соединения в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 423 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(4-(3-(циклопропанкарбоксамидо)бензо[d]изоксазол-6-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-4-[[4-(3-амино-1,2-бензоксазол-6-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,89 ммоль, 1,00 экв.) в пиридине (20 мл), циклопропанкарбонилхлорид (199 мг, 1,90 ммоль, 1,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (1/1). Это приводило к получению 535 мг (58%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 491 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид N-(6-(4-(пиперазин-1-карбонил)фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил)циклопропанкарбоксамида
В 100 мл круглодонную колбу помещали раствор трет-бутил-4-[[4-(3-циклопропанамидо-1,2-бензоксазол-6-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (535 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (30 мл). В полученный выше раствор вводили хлороводород (газ). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Концентрировали полученную смесь в вакууме. Это приводило к получению 466 мг (количественный выход) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 391 [М+Н]+.
Стадия 4. N-(6-(4-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-фенил)бензо[d]изоксазол-3-ил)циклопропанкарбоксамид
В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор 1-гидроксициклопропан-1-карбоновой кислоты (111 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.) в N,N-диметилформамиде (20 мл), HBTU (620 мг, 1,63 ммоль, 1,50 экв.), DIEA (563 мг, 4,36 ммоль, 4,00 экв.). Полученную выше смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. В полученную смесь добавляли гидрохлорид N-(6-[4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фенил]-1,2-бензоксазол-3-ил)циклопропанкарбоксамида (466 мг, 1,09 ммоль, 1,00 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью дихлорметан/метанол (10/1) и дополнительно очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (IntelFlash-1): колонка С18 с силикагелем; мобильная фаза, CH3CN/вода, содержащая 0,05% NH4HCO3, = 40%, повышали до CH3CN/вода, содержащая 0,05% NH4HCO3, = 60% за 15 минут; детектор, УФ 254 и 220 нм. Это приводило к получению 123,9 мг (24%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 475 [М+Н]+.
Способ 30.
Figure 00000911
Стадия 1. Трет-бутил-4-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (1,310 г, 7,03 ммоль), 3'-аминобифенил-4-карбоновую кислоту (1,5 г, 7,03 ммоль) и DIEA (2,457 мл, 14,07 ммоль) в ДМФ (25 мл), затем HBTU (3,20 г, 8,44 ммоль) с получением коричневой суспензии, которую перемешивали при КТ в течение 8 часов. Добавляли воду (50 мл) и дважды экстрагировали реакционную смесь метиленхлоридом (2х100 мл). Объединяли органические слои и промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл). Затем органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали путем FCC (0-4% MeOH/CH2Cl2) с получением титульного соединения (1,70 г, 63%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 382 [М+Н]+.
Стадия 2 (RCOCl). Трет-бутил-4-(3'-(циклопентанкарбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В 20 мл сцинтилляционную пробирку добавляли трет-бутил-4-(3'-аминобифенилкарбонил)-пиперазин-1-карбоксилат (150 мг, 0,393 ммоль), пиридин (0,095 мл, 1,180 ммоль) и циклопентанкарбонилхлорид (0,057 мл, 0,472 ммоль) в ТГФ (9 мл) с получением светло-желтой суспензии, которую перемешивали при КТ в течение 2 часов. Реакционную смесь помещали в 75 мл метиленхлорида. Органический раствор дважды промывали разбавленным раствором карбоната натрия (водн., 35 мл) и один раз солевым раствором (15 мл). Затем органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем FCC (0-60% EtOAc/гексаны) с получением титульного соединения (116 мг, 62%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 478 [М+Н]+.
Стадия 2 (RCO 2 H). Трет-бутил-4-(3'-(3,3-дифторциклобутанкарбоксамидо)-бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В 20 мл сцинтилляционную пробирку добавляли трет-бутил-4-(3'-аминобифенилкарбонил)-пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,524 ммоль), 3,3-дифторциклобутанкарбоновую кислоту (86 мг, 0,629 ммоль) и основание Хюнига (0,275 мл, 1,573 ммоль) в ДМФ (5 мл), затем HBTU (239 мг, 0,629 ммоль) с получением коричневой суспензии, которую перемешивали при КТ в течение ночи, затем реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Затем реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем FCC (0-60% EtOAc/гексаны) с получением титульного соединения в виде вспененного стекла. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 500 [М+Н]+.
Стадия 3. 2,2,2-трифторацетат N-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопентанкарбоксамида
В 100 мл круглодонную колбу добавляли трет-бутил-4-(3'-(циклопентанкарбоксамидо)-бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат (114 мг, 0,239 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) с получением желтой суспензии. Постепенно при помощи шприца добавляли трифторуксусную кислоту (0,552 мл, 7,16 ммоль). Раствор перемешивали при КТ в течение 2,5 часа. Концентрировали раствор и растирали неочищенный продукт с диэтиловым эфиром, затем декантировали. Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением титульного соединения (117 мг, 100%) в виде твердой пены.
Стадия 4. N-(4'-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопентанкарбоксамид
В 100 мл круглодонную колбу добавляли 2,2,2-трифторацетат N-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-бифенил-3-ил)циклопентанкарбоксамида (118 мг, 0,24 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновую кислоту (19,60 мг, 0,192 ммоль) и пиридин (0,058 мл, 0,720 ммоль) в ДМФ (5 мл), затем HBTU (127 мг, 0,336 ммоль) с получением желтой суспензии, которую перемешивали при КТ в течение 4,5 часа. Добавляли основание Хюнига (0,021 мл, 0,12 ммоль) и продолжали перемешивать. Через 18 часов дополнительно добавляли основание Хюнига (0,063 мл, 0,36 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (2х50 мл). Объединяли органические слои и промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем FCC (0-7% MeOH/CH2Cl2) с получением титульного соединения (35,5 мг, 29%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 462 [М+Н]+.
Способ 31.
Figure 00000912
Стадия 1. Трет -бутил-4-(4'-бром-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В суспензию 4'-бром-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 5,4 ммоль) в ДМФ (35 мл) добавляли ТЭА (1,21 мл, 8,6 ммоль), затем трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (1,11 г, 6,0 ммоль) и HATU (2,6 г, 6,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой, 5% уксусной кислотой, насыщенным NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с градиентом смесями EtOAc в CH2Cl2, с получением 2,0 г (выход 83%) титульного соединения.
Стадия 2. Трет -бутил-4-(4'-(1 Н -пиразол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-(4'-бром-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 2,3 ммоль), (1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту (соль HCl, 0,67 г, 4,5 ммоль) и 2М K3PO4 (водн.) (4,5 мл, 9,0 ммоль) смешивали с 30 мл ДМФ в пробирке для микроволнового реактора. Полученную смесь несколько раз вакуумировали и повторно заполняли аргоном, после чего добавляли Pd(PPh3)4 (0,39 г, 0,3 ммоль). Реакционную смесь облучали в микроволновом реакторе в течение 35 минут при 150°С. После охлаждения до комнатной температуры разбавляли реакционную смесь водой и насыщенным NaHCO3 и экстрагировали смесью растворителей MeOH/CHCl3. Органическую фазу сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток дважды очищали на системе ISCO (24 г колонка с силикагелем), элюируя с градиентом смесями 0,7н. NH3/MeOH в CHCl3, с получением 160 мг (выход ~17%) целевого продукта.
Стадия 3. Соль HCl (4'-(1 Н -пиразол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанона
Трет-бутил-4-(4'-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (160 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 18 мл безводного MeOH, насыщенного HCl (газ), при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение ~3 часов. Полученный раствор концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали с 2% MeOH в Et2O, затем в Et2O и пентане с получением 150 мг (колич. выход) титульного соединения в виде гидрохлоридной соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. (4-(4'-(1 Н -пиразол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В раствор соли HCl (4'-(1Н-пиразол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанона (150 мг, 0,37 моль) и 1-гидроксициклопропан-1-карбоновой кислоты (69 мг, 0,56 ммоль) в 3 мл ДМФ добавляли HBTU (230 мг, 0,6 ммоль), затем добавляли DIEA (0,33 мл, 1,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и насыщенным NaHCO3 и несколько раз экстрагировали смесями растворителей EtOAc/MeOH и MeOH/CHCl3. Объединяли органические слои, промывали водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток дважды очищали на системе ISCO (24 г золотая колонка с силикагелем), элюируя с градиентом смесями 0,7н. NH3/MeOH в EtOAc и 0,7н. NH3/MeOH в CHCl3. Продукт, полученный после хроматографии, растирали в Et2O с получением 110 мг (выход 71%) чистого целевого соединения. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 417 [М+Н]+.
Способ 32.
Figure 00000913
Стадия 1. Трет-бутил-4-(4-бром-2,6-дифторбензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В раствор 4-бром-2,6-дифторбензойной кислоты (1,00 г, 4,22 ммоль), трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (0,786 г, 4,22 ммоль) и HBTU (1,925 г, 5,06 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) добавляли DIEA (2,95 мл, 16,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия (водный, 10 мл), затем воду (10 мл). Затем реакционный раствор несколько раз экстрагировали EtOAc (3х20 мл). Объединяли органические экстракты и промывали водой (2х20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевой маслянистой жидкости. Неочищенный продукт очищали путем FCC (Biotage SNAP 25; элюент: 15% - 25% EtOAc в гексанах за 10 объемов колонки (CV)). Это приводило к получению титульного соединения (1,44 г, 86%) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 405 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
Трет-бутил-4-(4-бром-2,6-дифторбензоил)пиперазин-1-карбоксилат (383,2 мг, 0,946 ммоль), 1-метил-1Н-индазол-6-илбороновую кислоту (166 мг, 0,946 ммоль) и фосфат калия (1,00 г, 4,73 ммоль) суспендировали в растворе диоксана (6,0 мл) и воды (1,2 мл), продутом азотом. Реакционную смесь дополнительно продували азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (109 мг, 0,095 ммоль) и реакционный раствор продували азотом в течение еще 5 минут. Смесь облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 минут, что приводило к получению желтого двухфазного раствора. Удаляли органический (верхний) слой, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде светло-красного порошка. Неочищенный продукт очищали путем FCC (Biotage SNAP 25; элюировали с градиентом: 0-20% MeOH в EtOAc, содержащем 0,5% триэтиламина, за 15 CV). Это приводило к получению титульного соединения (327 мг, 76%) в виде светло-бежевого порошка. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 421 [М+Н]+.
Стадия 3. Гидрохлорид (2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона
В раствор трет-бутил-4-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (320,0 мг, 0,701 ммоль) в диоксане (4,0 мл) добавляли HCl (4н. в 1,4-диоксане) (0,106 мл, 3,51 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, что приводило к образованию белого осадка. В реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир (10 мл), затем собирали осадок путем фильтрования. Осадок дополнительно промывали диэтиловым эфиром (10 мл), собирали и сушили в вакууме с получением титульного соединения (275 мг, 100%) в виде белого порошка. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 356 [М+Н]+.
Стадия 4. (4-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)бензоил)пиперазин-1-ил)(1-гидроксициклопропил)метанон
В раствор гидрохлорида (2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона (218,3 мг, 0,556 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (56,7 мг, 0,556 ммоль) и HBTU (254 мг, 0,667 ммоль) в ДМФ (4,0 мл) добавляли DIEA (0,388 мл, 2,223 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия (водный, 10 мл), затем воду (10 мл). Затем реакционный раствор несколько раз экстрагировали EtOAc (3х20 мл). Объединяли органические экстракты и промывали водой (2х20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевой маслянистой жидкости. Неочищенный продукт очищали путем FCC (Biotage SNAP 25; элюент: 20-10% смеси гексанов в EtOAc за 10 CV). Затем продукт подвергали дополнительной очистке путем FCC (Biotage SNAP 25; элюировали с градиентом: 5-15% смесями МеОН в метиленхлориде). Это приводило к получению титульного соединения (105,2 мг, 43%) в виде белого порошка. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 441 [М+Н]+.
Способ 33.
Figure 00000914
Стадия 1. Трет-бутил-4-(3'-нитробифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В раствор трет-бутил-4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,71 ммоль), 3-нитрофенилбороновой кислоты (0,452 г, 2,71 ммоль) и фосфата калия (2,87 г, 13,54 ммоль) в диоксане, продутом азотом, (10,0 мл) и воде, продутой азотом, (2,0 мл) добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий (0,313 г, 0,271 ммоль). Реакционный раствор дополнительно продували током азота в течение 15 минут. Затем проводили взаимодействие в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, что приводило к образованию желтого осадка. Собирали осадок путем фильтрования. Затем промывали осадок метанолом (20 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл). Это приводило к получению титульного соединения (1,0 г, 92%) в виде светло-желтого порошка. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 412 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(3'-аминобифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(3'-нитробифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 2,430 ммоль) и гидроксида палладия на активированном угле (0,341 г, 2,430 ммоль) суспендировали в МеОН (30 мл). Бомбу помещали во встряхиватель Парра и заполняли газообразным водородом при 30 psi. Реакционную смесь оставляли встряхиваться на 3 часа. Затем реакционную смесь продували азотом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (924 мг, 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 382 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(3'-(циклобутансульфонамидо)бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В раствор трет-бутил-4-(3'-аминобифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (500,0 мг, 1,311 ммоль) в безводном пиридине (6,5 мл) добавляли циклобутансульфонилхлорид (203 мг, 1,311 ммоль) при 40°С. Реакционный раствор (красного цвета) перемешивали при 40°С в течение 2 дней. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (10 мл). Затем раствор несколько раз экстрагировали EtOAc (3х20 мл). Объединяли органические экстракты и промывали 1М лимонной кислотой (водная, 20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем FCC (Biotage SNAP 50; элюировали с градиентом 40-50% смесями EtOAc в гексанах за 15 CV). Это приводило к получению титульного соединения (173 мг, 26,3%) в виде белого порошка. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 500 [М+Н]+.
Стадия 4. Гидрохлорид N-(4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-3-ил)циклобутансульфонамида
В раствор трет-бутил-4-(3'-(циклобутансульфонамидо)бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилата (175,0 мг, 0,350 ммоль) в диоксане (2,0 мл) добавляли хлороводород (4,0н. в 1,4-диоксане) (0,438 мл, 1,751 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, что приводило к образованию беловатого осадка. В реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир (10 мл), а затем собирали осадок путем фильтрования. Осадок дополнительно промывали диэтиловым эфиром (10 мл), собирали и сушили в вакууме с получением титульного соединения (153 мг, 100%) в виде беловатого порошка. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 400 [М+Н]+.
Стадия 5. N-(4'-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бифенил-3-ил)циклобутансульфонамид
В раствор гидрохлорида N-(4'-(пиперазин-1-карбонил)бифенил-3-ил)циклобутансульфонамида (164,5 мг, 0,377 ммоль), 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (38,5 мг, 0,377 ммоль) и HBTU (172 мг, 0,453 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) добавляли DIEA (0,264 мл, 1,509 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный бикарбонат натрия (водный, 10 мл), затем воду (10 мл). Затем реакционный раствор несколько раз экстрагировали EtOAc (3х20 мл). Объединяли органические экстракты и промывали водой (2х20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде оранжевой маслянистой жидкости. Неочищенный продукт очищали путем FCC (Biotage SNAP 25; элюент: 100% EtOAc за 10 CV), затем проводили дополнительную очистку путем FCC (Biotage SNAP 25; элюировали с градиентом 0-5% смесями МеОН в метиленхлориде). Это приводило к получению титульного соединения (55 мг, 30,3%) в виде стекловидного прозрачного твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 484 [М+Н]+.
Способ 34.
Figure 00000915
Стадия 1. Трет -бутил-4-(3'-(циклобутилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В ледяной раствор трет-бутил-4-(3'-амино-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,79 ммоль) в пиридине (4 мл) по каплям добавляли циклобутилметансульфонилхлорид (200 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на 4 часа, затем концентрировали и выдерживали в глубоком вакууме в течение ночи. Остаток растворяли в EtOAc, промывали водой, 5% уксусной кислотой, насыщенным NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с градиентом смесями EtOAc в CH2Cl2, с получением 295 мг (выход 73%) титульного соединения.
Стадия 2 (HCl). Гидрохлорид 1-циклобутил-N-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метансульфонамида
Трет-бутил-4-(3'-(циклобутилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (295 мг, 0,57 ммоль) растворяли в 18 мл безводного МеОН, насыщенного HCl (газ), и перемешивали при комнатной температуре в течение ~3 часов. Концентрировали полученный раствор досуха при пониженном давлении. Остаток растирали с 2% МеОН в Et2O, затем растирали с Et2O и сушили с получением 200 мг (выход 78%) титульного соединения в виде гидрохлоридной соли, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2 (ТФУ). Трифторацетат N -(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)тетрагидро-2 Н -пиран-4-сульфонамида
В раствор трет-бутил-4-(3'-(тетрагидро-2Н-пиран-4-сульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пиперазин-1-карбоксилата (70 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления растворителей при пониженном давлении неочищенное титульное соединение (69 мг, 100%) использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1-циклобутил-N-(4'-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метансульфонамид
В раствор гидрохлорида 1-циклобутил-N-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)метансульфонамида (295 мг, 0,45 моль) и 1-гидроксициклопропан-1-карбоновой кислоты (77 мг, 0,76 ммоль) в 3 мл ДМФ добавляли HBTU (300 мг, 0,81 ммоль), затем добавляли DIEA (0,42 мл, 2,4 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и нас. NaHCO3 и несколько раз экстрагировали CH2Cl2 и смесью растворителей MeOH/CHCl3. Объединяли органические слои, промывали водой, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество дважды очищали на системе ISCO (40 г золотая колонка с силикагелем), элюируя с градиентом смесями МеОН в CH2Cl2, а затем растирали в 2-3% МеОН в Et2O с получением 129 мг (выход 58%) титульного соединения. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 498 [М+Н]+.
Способ 35.
Figure 00000916
Стадия 1. Трет-бутил-(1-(4-(2-фтор-4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)бензоил)пиперазин-1-карбонил)циклопропил)карбамат
В 100 мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид 1-[3-фтор-4-[(пиперазин-1-ил)карбонил]фенил]-2-метил-1Н-индола (промежуточное соединение 4, 600 мг, 1,60 ммоль, 1,00 экв.), 1-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]циклопропан-1-карбоновую кислоту (322 мг, 1,60 ммоль, 1,00 экв.), N,N-диметилформамид (40 мл), HBTU (729 мг, 1,92 ммоль, 1,20 экв.), DIEA (828 мг, 6,41 ммоль, 3,99 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли 50 мл ЭА, промывали 3х50 мл воды и 50 мл солевого раствора. Концентрировали органическую фазу в вакууме. Остаток помещали в колонку с силикагелем, элюировали смесью этилацетат/петролейный эфир (70:30). Это приводило к получению 300 мг (36%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 521 [М+Н]+.
Стадия 2. (4-(1-аминоциклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-ил)(2-фтор-4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)фенил)метанон
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-N-[1-[(4-[[2-фтор-4-(2-метил-1Н-индол-1-ил)фенил]карбонил]пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропил]карбамат (300 мг, 0,58 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Концентрировали полученную смесь в вакууме. Остаток очищали путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка SunFire Prep C18, 5 мкм, 19*100 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 65% CH3CN от 85% за 7 минут); детектор, УФ, 220 и 254 нм. Это приводило к получению 73,3 мг (30%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 421 [М+Н]+.
Способ 36.
Figure 00000917
Стадия 1. Трет-бутил-4-(6-гидроксинафталин-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу помещали 6-бромнафталин-2-ол (2 г, 8,97 ммоль, 1,00 экв.), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (2,7 г, 8,70 ммоль, 1,00 экв.), карбонат калия (3,6 г, 26,05 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (100 мг, 0,14 ммоль, 0,01 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 110°С на масляной бане. Охлаждали реакционную смесь, разбавляли EtOAc (120 мл) и промывали солевым раствором (2х100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (50:1). Это приводило к получению 1,9 г (65%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 326 [М+Н]+.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(6-гидроксинафталин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
В 250 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(6-гидроксинафталин-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,9 г, 5,84 ммоль, 1,00 экв.), этанол (50 мл) и 10% палладий на подложке углерода (0,5 г). Полученную суспензию заполняли газообразным водородом. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при КТ. Отфильтровывали твердые вещества и концентрировали раствор в вакууме с получением титульного соединения (1,9 г, 99%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 328 [М+Н]+.
Стадия 3. Трет-бутил-4-(6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафталин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(6-гидроксинафталин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,9 г, 5,79 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), 2,6-лутидин (3,4 мл, 3,00 экв.) и ангидрид трифторметансульфокислоты (1,5 мл, 1,50 экв.). Полученный раствор перемешивали при -40°С в течение 10 минут, а затем медленно нагревали до КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили путем добавления воды (100 мл). Затем органический слой промывали солевым раствором (2х100 мл) и 5% хлороводородной кислотой (2х50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесями EtOAc/петролейный эфир (1:5). Это приводило к получению 2,1 г (79%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 461 [М+Н]+.
Стадия 4. Трет-бутил-4-(6-цианонафталин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
В 30 мл пробирку помещали трет-бутил-4-(6-(((трифторметил)сульфонил)окси)нафталин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,5 г, 3,26 ммоль, 1,00 экв.), цианид цинка (840 мг, 7,15 ммоль, 2,20 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (100 мг, 0,14 ммоль, 0,04 экв.) в ДМФ (10 мл). Полученный раствор облучали в микроволновом реакторе при 160°С в течение 15 минут. Охлаждали реакционную смесь, разбавляли 100 мл EtOAc и промывали водой (2х100 мл) и солевым раствором (2х50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир (1:10). Это приводило к получению 1,0 г (91%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 337 [М+Н]+.
Стадия 5. Гидрохлорид 6-(пиперидин-4-ил)-2-нафтонитрила
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(6-цианонафталин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 2,97 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционный раствор барботировали HCl (газ) и перемешивали в течение 30 минут при КТ, что приводило к образованию осадка. Собирали твердое вещество и сушили в вакууме с получением титульного соединения (0,7 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 237 [М+Н]+.
Стадия 6. Трет-бутил-4-(4-(6-цианонафталин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу помещали гидрохлорид 6-(пиперидин-4-ил)-2-нафтонитрила, трифосген (1,0 г, 3,37 ммоль, 1,10 экв.), Et3N (1,8 мл, 4,80 экв.) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем добавляли пиридин (0,35 мл, 1,50 экв.) и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (700 мг, 3,76 ммоль, 1,20 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Затем реакционную смесь промывали водой (2х100 мл) и солевым раствором (2х50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением титульного соединения (0,8 г, 60%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 449 [М+Н]+.
Стадия 7. Гидрохлорид 6-(1-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-2-нафтонитрила
В 100 мл круглодонную колбу помещали трет-бутил-4-(4-(6-цианонафталин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат (800 мг, 1,78 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (15 мл). Реакционный раствор барботировали HCl (газ) и перемешивали в течение 2 часов при КТ. Концентрировали реакционный раствор в вакууме с получением титульного соединения (0,6 г, 97%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 349 [М+Н]+.
Стадия 8. 6-(1-(4-(1-гидроксициклопропан-1-карбонил)пиперазин-1-карбонил)-пиперидин-4-ил)-2-нафтонитрил
В 100 мл круглодонную колбу помещали 1-гидроксициклопропан-1-карбоновую кислоту (180 мг, 1,76 ммоль, 1,00 экв.), HBTU (900 мг, 2,37 ммоль, 2,30 экв.) и гидрохлорид 6-(1-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-2-нафтонитрила (600 мг, 1,72 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (15 мл). Добавляли DIEA (0,8 мл, 5,00 экв.) и полученный раствор перемешивали в течение ночи при КТ. Затем реакционный раствор разбавляли 100 мл EtOAc и промывали водой (2х100 мл) и солевым раствором (2х50 мл). Затем органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол (20:1), а затем путем препаративной ВЭЖХ в следующих условиях (Waters I): колонка, Xbridge Prep C18 OBD, 5 мкм, 19*150 мм; мобильная фаза, вода (0,05% NH4HCO3) и CH3CN (от 33% CH3CN до 38% за 12 минут). Это приводило к получению 106,9 мг (14%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 433 [М+Н]+.
Промежуточные соединения
Figure 00000918
Трет-бутил-4-(4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилат
В смесь трет-бутил-4-(4-бромбензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,250 г, 0,677 ммоль), 2-фторхинолин-3-илбороновой кислоты (0,129 г, 0,677 ммоль) и карбоната натрия (0,287 г, 2,71 ммоль) в диоксане (5,0 мл) и воде (1,0 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)-палладий (0) (0,078 г, 0,068 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 60°С в течение 1,5 часа. Фильтровали реакционную смесь и концентрировали с получением желтой маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 50-100% смесями этилацетат-гексан) с получением трет-бутил-4-(4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,228 г, 0,526 ммоль, выход 78%) в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 434 (М+1).
Figure 00000919
5-бромпиколиноилхлорид
К 5-бромпиколиновой кислоте (5,00 г, 24,75 ммоль) добавляли тионилхлорид (10 мл, 137 ммоль). Добавляли каплю ДМФ и смесь грели при 80°С в течение 2 часов. Удаляли избыток тионилхлорида с получением 5-бромпиколиноилхлорида (5,413 г, 24,55 ммоль, выход 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Аликвоту гасили метанолом с получением метил-5-бромпиколината. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 216, 218 (М+1).
Figure 00000920
5-бром-1Н-индол-2-карбонитрил
Стадия 1. 5-бром-1Н-индол-2-карбоксамид
В дихлорметан (10 мл) добавляли 5-бром-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (0,75 г, 3,12 ммоль) с получением суспензии. Постепенно при помощи шприца добавляли тионилхлорид (0,616 мл, 8,44 ммоль). Добавляли каплю ДМФ и суспензию грели при температуре обратной конденсации в течение 2,5 часа. Охлаждали смесь до комнатной температуры, а затем выливали при перемешивании в 5н. гидроксид аммония (20 мл, 100 ммоль) в 18 мл льда. Осадок перемешивали в течение 2 часов. Разбавляли водную эмульсию, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Сушка над MgSO4 и концентрирование приводили к получению желтого неочищенного твердого вещества, которое растирали с гексанами, фильтровали, промывали гексанами и сушили с получением 5-бром-1Н-индол-2-карбоксамида (0,81 г, 3,15 ммоль, выход 93%) в виде коричневатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 239, 241 (М+1).
Стадия 2. 5-бром-1Н-индол-2-карбонитрил
В толуол (20 мл) добавляли 5-бром-1Н-индол-2-карбоксамид (0,68 мг, 2,84 ммоль) с получением суспензии. Постепенно при помощи шприца добавляли оксихлорид фосфора (1,326 мл, 14,22 ммоль). Суспензию грели при температуре обратной конденсации в течение 1,5 часа. Реакционную смесь выливали в насыщенный NaHCO3 и оставляли для гашения. Слои дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные слои промывали 20 мл солевого раствора, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-5% смесями этилацетат/дихлорметан) с получением 5-бром-1Н-индол-2-карбонитрила (0,408 г, 1,85 ммоль, 65%) в виде коричневатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы): m/z 219/221.
Figure 00000921
Трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
Стадия 1. 5-бромпиридин-2-карбонилхлорид
К 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоте (2,0 г, 9,85 ммоль) добавляли тионилхлорид (3,96 мл, 54,2 ммоль). Добавляли каплю ДМФ и смесь грели при 80°С в течение 2 часов. Удаляли избыток тионилхлорида в вакууме с получением 5-бромпиридин-2-карбонилхлорида в виде бледно-желтого твердого вещества. Вещество использовали без очистки на следующей стадии.
Стадия 2. Трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоксилат
5-бромпиридин-2-карбонилхлорид (2,181 г, 9,85 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (5,16 мл, 29,6 ммоль) растворяли в ДМФ (30 мл). Добавляли трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат и реакционную смесь перемешивали в течение 1,25 часа. Добавляли воду (100 мл) и перемешивали смесь. Затем водную смесь дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Во второй раз получали эмульсию, но насыщение NaCl приводило к разделению фаз. Объединенные органические фазы промывали один раз солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (Biotage, элюировали с градиентом смесями 0-10% метанол/дихлорметан) с получением трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-карбонил)-пиперазин-1-карбоксилата (3,1 г, 7,93 ммоль, 81%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 371/373 (М+1).
Figure 00000922
2-хлор-4-(5-(циклопропансульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойная кислота
Стадия 1. N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропансульфонамид
5-бромпиридин-3-амин (0,304 мл, 3,0 ммоль) и пиридин (0,534 мл, 1,1 ммоль) объединяли в дихлорметане (15 мл) с получением коричневого раствора. Постепенно при помощи шприца добавляли циклопропансульфонилхлорид (0,973 мл, 9,00 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 дня. Добавляли дополнительное количество пиридина (3,0 ммоль) и 1 эквивалент циклопропансульфонилхлорида (3,00 ммоль). Взаимодействие завершалось через 1 день. Реакционную смесь разбавляли 75 мл дихлорметана и промывали 40 мл насыщенного NaHCO3. Водный слой экстрагировали 10 мл дихлорметана и объединенные органические фазы промывали 20 мл солевого раствора. Затем сушили раствор MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (100 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-50% смесями этилацетат/гексаны) с получением N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропансульфонамида (0,81 мг, 2,92 ммоль, 73%) в виде персикового твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 277, 279 (М+1).
Стадия 2. 2-хлор-4-(5-(циклопропансульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойная кислота
N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропансульфонамид (0,810 г, 2,92 ммоль), карбонат натрия (1,24 г, 11,69 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойную кислоту (0,991 г, 3,51 ммоль) объединяли в 1,4-диоксане (32 мл) и воде (6,4 мл), затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,34 г, 0,292 ммоль) с получением светло-желтой суспензии. Суспензию помещали в атмосферу азота и грели в течение 16 часов при 80°С. Реакционную смесь фильтровали через Celite и промывали твердые вещества 1,4-диоксаном, затем этилацетатом. Концентрирование растворителей приводило к получению бледно-желтого липкого твердого вещества, которое суспендировали в 50 мл воды и подщелачивали 1н. раствором NaOH до рН 12. Основный слой промывали один раз 25 мл этилацетата. После повторно экстракции органической фазы 20 мл воды при рН=12 объединенные основные фазы подкисляли 1н. HCl до достижения рН=5. После отстаивания в течение ночи собирали осадок и сушили с получением 2-хлор-4-(5-(циклопропансульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойной кислоты (0,438 г, 1,24 ммоль, 35%) в виде беловатого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 353, 355 (М+1).
Figure 00000923
N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклобутанкарбоксамид
3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (0,50 г, 2,28 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,20 мл, 6,85 ммоль) объединяли в дихлорметане (5 мл) с получением светло-желтого раствора. Постепенно при помощи шприца добавляли циклобутанкарбонилхлорид (0,260 мл, 2,282 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 часа. Реакционную смесь разбавляли 70 мл дихлорметана, а затем дважды промывали 20 мл воды. Затем органический слой промывали 20 мл солевого раствора и сушили над MgSO4. Концентрирование приводило к получению белого твердого вещества, которое очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-40% смесями этилацетат/гексаны) с получением N-(4'-(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил)бифенил-3-ил)оксетан-3-карбоксамида в виде восковидного белого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z 302 (М+1).
Figure 00000924
N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамид
5-бромпиридин-3-амин (0,292 мл, 2,89 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,757 мл, 4,33 ммоль) объединяли в дихлорметане (15 мл) с получением светло-желтого раствора. Постепенно при помощи шприца добавляли циклопропанкарбонилхлорид (0,263 мл, 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и промывали 25 мл насыщенного NaHCO3. После экстракции водного слоя 20 мл дихлорметана объединенные органические слои промывали 20 мл NaHCO3, 20 мл солевого раствора и сушили над MgSO4. Концентрировали растворитель с получением коричневого полутвердого вещества. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-4% смесями метанол/дихлорметан) с получением N-(5-бромпиридин-3-ил)циклопропанкарбоксамида (0,603 г, 2,50 ммоль, 87%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 241, 243 (М+1).
Figure 00000925
N-(3-бромфенил)этансульфонамид
3-броманилин (0,158 мл, 1,453 ммоль) и пиридин (0,118 мл, 1,453 ммоль) объединяли в воде (10 мл) с получением коричневатого раствора и постепенно при помощи шприца добавляли этансульфонилхлорид (0,138 мл, 1,453 ммоль). Через 1 час добавляли дополнительное количество этансульфонилхлорида (0,138 мл, 1,453 ммоль) и продолжали перемешивать еще 1 час. Реакционную смесь дважды экстрагировали 15 мл этилацетата и объединенные органические слои промывали 10 мл солевого раствора и сушили над MgSO4. Концентрировали растворитель с получением бледно-красной маслянистой жидкости. Полученное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-30% смесями этилацетат/гексаны) с получением N-(3-бромфенил)этансульфонамида (0,345 г, 1,24 ммоль, 85%) в виде бесцветной вязкой пленки, которая частично отверждалась при стоянии. МС (ИЭР, отр.ионы): m/z 262, 264 (М-1).
Figure 00000926
(3'-аминобифенил-4-ил)(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)метанон
(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)(3'-нитробифенил-4-ил)метанон (0,263 г, 0,665 ммоль, полученный согласно общему способу В) суспендировали в этаноле (6 мл) и воде (2 мл). Добавляли порошок железа (0,371 г, 6,65 ммоль) и хлорид аммония (8,89 мг, 0,166 ммоль) и суспензию грели при 80°С в течение 2 часов. Разбавляли суспензию метанолом и фильтровали через Celite. Концентрировали фильтрат и добавляли 50 мл хлороформа. Раствор промывали 30 мл насыщенного NaHCO3 и отделяли водную фазу и промывали 20 мл хлороформа. Объединенные органические слои промывали 20 мл солевого раствора и сушили над MgSO4. Концентрировали смесь и очищали остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле (25 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-6% смесями метанол/хлороформ) с получением янтарной пленки, которую помещали в дихлорметан и растирали с гексанами с получением (3'-аминобифенил-4-ил)(4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)метанона (0,152 г, 0,345 ммоль, 52%) в виде твердой пены. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z 366 (М+1).
Figure 00000927
Трет-бутил-4-(2-хлор-4-(5-(циклопропансульфонамидо)пиридин-3-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилат
Трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,139 г, 0,748 ммоль), 2-хлор-4-(5-(циклопропансульфонамидо)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (0,240 г, 0,680 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,131 мл, 0,748 ммоль) объединяли в ДМФ (5 мл) и добавляли гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,387 г, 1,020 ммоль) с получением коричневого раствора, который перемешивали в течение 1 дня. Реакционную смесь разбавляли 30 мл воды и перемешивали. Экстрагировали смесь 60 мл дихлорметана, а затем 15 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 20 мл воды и 20 мл солевого раствора и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-4% смесями метанол/дихлорметан) с получением трет-бутил-4-(2-хлор-4-(5-(циклопропансульфонамидо)-пиридин-3-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,252 г, выход 71%) в виде янтарной стекловидной пленки. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 521/523.
Figure 00000928
Трет-бутил-4-(2-хлор-4-(5-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)бензоил)-пиперазин-1-карбоксилат
Трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилат (0,137 г, 0,736 ммоль), 2-хлор-4-(5-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (0,212 г, 0,669 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,129 мл, 0,736 ммоль) объединяли в ДМФ (5 мл), затем добавляли гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,381 мг, 1,004 ммоль) с получением коричневого раствора, который перемешивали в течение 1 дня. Добавляли воду (10 мл) и перемешивали реакционную смесь. Суспензию разбавляли 60 мл дихлорметана и 20 мл воды. Отделяли водную фазу и экстрагировали 15 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали 20 мл воды и 20 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (50 г колонка Biotage, элюировали с градиентом 0-4% смесями метанол/дихлорметан) с получением трет-бутил-4-(2-хлор-4-(5-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-3-ил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (0,454 г, 140%) в виде янтарного стекла. МС (ИЭР, пол.ионы) m/z: 485/487.
Figure 00000929
Трет-бутил-5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоксилат
В 100 мл круглодонную колбу помещали 5-бром-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин (800 мг, 3,77 ммоль, 1,00 экв.), Boc2O (1,22 г, 5,59 ммоль, 1,50 экв.), 4-диметиламинопиридин (55 мг, 0,45 ммоль, 0,12 экв.), ТЭА (756 мг, 7,47 ммоль, 2,00 экв.) и тетрагидрофуран (20 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов при 20°С. Полученный раствор разбавляли 50 мл H2O, экстрагировали 3х20 мл этилацетата. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 1,18 г (95%) титульного соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 312, 314 [М+Н]+.
Figure 00000930
Трет-бутил-5-бром-2-(((трет-бутоксикарбонил)окси)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-карбоксилат
В 50 мл круглодонную колбу помещали (5-бром-1Н-1,3-бензодиазол-2-ил)метанол (600 мг, 2,64 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), Boc2O (1 г, 4,58 ммоль, 1,73 экв.), ТЭА (800 мг, 7,91 ммоль, 2,99 экв.), 4-диметиламинопиридин (32 мг, 0,26 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 25°С. Смесь разбавляли 20 мл дихлорметана, промывали 3*30 мл воды и 30 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 600 мг (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 429, 427 [М+Н]+.
Figure 00000931
Трет-бутил-(3-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
В 50 мл круглодонную колбу помещали раствор 3-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-5-амина (500 мг, 2,10 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (20 мл), (Boc)2O (916 мг, 4,20 ммоль, 2,00 экв.), 4-диметиламинопиридин (25,6 мг, 0,21 ммоль, 0,10 экв.), ТЭА (636,5 мг, 6,29 ммоль, 3,00 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливали в 100 мл воды, экстрагировали 2х100 мл дихлорметана. Объединяли органические слои, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 710 мг (100%) трет-бутил-N-[3-(3-бромфенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамата в виде коричневой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 338 [М+Н]+.
Figure 00000932
Трет-бутил-3-бром-7-фтор-1Н-индазол-1-карбоксилат
В 50 мл круглодонную колбу помещали 3-бром-7-фтор-1Н-индазол (700 мг, 3,26 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), Boc2O (1,5 г, 6,87 ммоль, 2,11 экв.), ТЭА (1 г, 9,88 ммоль, 3,04 экв.), 4-диметиламинопиридин (40 мг, 0,33 ммоль, 0,10 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 4 часов при 25°С. Полученную смесь выливали в 50 мл воды, экстрагировали и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 1 г (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде красной маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 315, 317 [М+Н]+.
Figure 00000933
Трет-бутил-(5-бромбензо[d]изоксазол-3-ил)карбамат
В 50 мл круглодонную колбу помещали 5-бром-1,2-бензоксазол-3-амин (1 г, 4,69 ммоль, 1,00 экв.), дихлорметан (20 мл), Boc2O (2,1 г, 9,62 ммоль, 2,05 экв.), 4-диметиламинопиридин (57 мг, 0,47 ммоль, 0,10 экв.), ТЭА (1,4 г, 13,84 ммоль, 2,95 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при 25°С. Полученную смесь промывали 30 мл воды, 3х30 мл солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это приводило к получению 650 мг (масса неочищенного вещества) титульного соединения в виде желтой маслянистой жидкости. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 313, 315 [М+Н]+.
Figure 00000934
2-хлор-6-фторхиназолин
В 100 мл круглодонную колбу, продутую и выдерживаемую в инертной атмосфере азота, помещали 2,4-дихлор-6-фторхиназолин (1 г, 4,61 ммоль, 1,00 экв.), солевой раствор (23 мл), дихлорметан (25 мл), гидрат аммиака (2 мл), Zn (0,9 г, 13,8 ммоль, 3,0 экв.). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С на масляной бане. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 50 мл H2O, экстрагировали 2х100 мл дихлорметана. Объединяли органические слои и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на системе Combi-Flash в следующих условиях (IntelFlash-1): колонка с силикагелем; мобильная фаза, ЭА:ПЭ = 100%, повышали до ЭА:ПЭ = 60% за 40 минут; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к получению 0,35 г (35%) титульного соединения в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 183 [М+Н]+.
Figure 00000935
6-бром-1-метил-1Н-индазол-3-ол
В 5 мл герметичную пробирку помещали метил-4-бром-2-фторбензоат (300 мг, 1,29 ммоль, 1,00 экв.), метилгидразин (71,4 мг, 1,55 ммоль, 1,20 экв.), ДМА (2 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 150°С на песчаной бане. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли 10 мл этилацетата, промывали 3х10 мл H2O и 1х20 мл солевого раствора. Концентрировали органическую фазу в вакууме. Это приводило к получению 225 мг (77%) 6-бром-1-метил-1Н-индазол-3-ола в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 227, 229 [М+Н]+.
Figure 00000936
6-бром-1-(метилсульфонил)-1Н-индол
В раствор 6-броминдола (2,94 г, 15 ммоль, 1 экв.) в безводном ДМФ (45 мл), охлажденный на бане лед-вода, по частям добавляли NaH (0,72 г, 18 ммоль, 1,2 экв.) в атмосфере N2. Смесь перемешивали еще 20 минут, а затем по каплям добавляли MeSO2Cl (1,4 мл, 18 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, после чего гасили во льду и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водой (2х) и солевым раствором (2х), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии (силикагель), элюируя смесями EtOAc/гексаны (0~20%), с получением титульного соединения в виде белого твердого вещества (0,94 г, 23%).
Ферментное исследование ингибиторов FASN
Исследования проводили в 384-луночном черном планшете для определения активности ингибирования FASN отдельными соединениями, предложенными в настоящем описании. 250 нл аликвоту соединения инкубировали с 10 мкл 40 нМ фермента FASN в буфере для исследования (50 мМ HEPES, pH=7,3, 0,5 мМ ЭДТА, 1 мМ аскорбат, 100 мМ NaCl и 0,04% Triton X-100) в каждой лунке при 25°С в течение 60 минут. После непродолжительного центрифугирования планшета в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси субстратов (20 мкМ ацетил-СоА, 60 мкМ малонил-СоА и 100 мкМ НАДФ-Н в буфере для исследования). Реакционную смесь выдерживали при 25°С в течение 90 минут. Затем реакцию гасили путем добавления 10 мкл 90 мкМ 7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарина в 50/50 растворе этанол/H2O. Планшет для исследования инкубировали при 25°С в течение 15 минут и исследовали на планшетном анализаторе при длинах волн возбуждения и испускания 360 нм и 530 нм, соответственно. Значение IC50 для данного соединения рассчитывали путем подстановки решений четырехпараметрового логистического уравнения в кривую зависимости доза-ответ.
Результаты
В таблице 2-1 приведены соединения, имеющие IC50 < 0,5 мкМ.
В таблице 2-2 приведены соединения, имеющие IC50 ≥ 0,5 мкМ и < 5,0 мкМ.
В таблице 2-3 приведены соединения, имеющие IC50 ≥ 5,0 мкМ.
Кроме того, также указаны молекулярная масса, результаты ионной масс-спектрометрии, время удерживания ВЭЖХ и способ, используемый для синтеза соединения.
Таблица 2-1
IC50 (мкМ) < 0,5 Мол.
масса		 Наблюдаемая масса иона Время удерж. ВЭЖХ (мин) Способ
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1-(пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбонитрил 456,54 457,16 1,29 10
1-[(4-{[4-(4-хлор-3-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,10 1,37 1
1-[(4-{[4-(6-метокси-4-метилхинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 445,51 446,16 1,16 7
1-[(4-{[3-метил-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 415,48 416,21 0,92 5
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,47 404,25 1,56 5
1-[(4-{[4-(2-метоксихинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 431,18 432,08 2,28 2
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 390,44 391,19 0,61 3
1-{[4-({3-хлор-4-[1-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 491,89 492,03 1,3 10
1-[(4-{[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 405,45 406,22 1,09 5
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-хлорфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 441,93 442,11 1,14 5
3-[3-фтор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-хинолин-2-ол 435,45 436,13 0,96 5
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-2-карбонитрил 414,46 415,15 1,09 2
1-[(4-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,87 426,13 1,31 4
1-[(4-{[4-(2,4-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,30 419,12 1,47, 1,68 5
1-[(4-{[4-(хинолин-3-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 401,46 402,14 0,99 1
3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]хинолин 401,46 402,14 0,95 2
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 391,42 392,16 1,14 4
1-[(4-{[2-хлор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,16 1,11 5
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 404,46 405,08 0,68 7
1-[(4-{[4-(1H-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,12 0,98 7
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,47 404,12 1,26 2
1-[(4-{[4-(1-бензофуран-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,16 391,01 2,43 2
1-[(4-{[4-(1H-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,20 0,6 2
1-[(4-{[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 418,49 419,09 1,07 7
1-[(4-{[4-(2,1,3-бензотиадиазол-4-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 408,47 409,11 1,17 7
1-[(4-{[4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 431,48 432,20 1,16 5
1-({4-[(2-фенил-1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-циклопропан-1-ол 407,49 408,09 1,22 5
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 407,49 408,13 1,04 2
1-[(4-{[3-метил-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 415,48 416,21 1,07 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,19 0,91 5
1-[(4-{[4-(6-фторхинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,16 1,24 5
1-[(4-{[2-хлор-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 437,92 438,15 1,32 5
1-[(4-{[4-(1H-1,3-бензодиазол-4-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,14 0,7 7
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-метилфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 421,51 422,16 1,13 5
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 407,49 408,14 1 2
1-[(4-{[4-(4-хлорфенил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 384,86 385,13 1,35 1
1-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,87 426,11 1,33 4
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,12 1,36 1
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-хлорфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 441,93 442,12 1,16 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(7-фтор-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,43 426,04 1,16 5
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 407,49 408,09 1,24 6
1-[(4-{[4-(4-хлорхинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,11 1,19 7
1-[(4-{[4-(изохинолин-1-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 401,46 402,20 0,9 7
1-[(4-{[4-(5-хлор-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 424,88 425,08 1,01 7
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 391,42 392,16 0,97 2
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-4-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 391,42 392,16 1,1 7
1-[(4-{[3-фтор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,18 0,91 5
1-[(4-{[4-(3,4-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,30 419,03 1,45 2
1-[(4-{[6-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,21 1,04 5
1-[(4-{[4-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 408,47 409,11 1,17 3
1-[(4-{[2-фтор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,18 1,07 5
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-2-карбоксамид 432,47 433,15 0,81 3
1-[(4-{[4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,08 0,94 5
3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он 417,46 418,15 0,93 1
1-[(4-{[4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,11 1,36 1
1-{[4-({4-[2-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 446,50 447,23 1,19 5
1-[(4-{[2-хлор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,14 0,96 5
1-[(4-{[4-(2-метил-2H-индазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,17 0,88 7
1-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,10 1,33 1
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-3-карбонитрил 414,46 415,17 0,97 1
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол 389,45 389,18 1,03 2
5-[2-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-3-карбонитрил 448,90 449,10 1,06 5
1-[(4-{[4-(хинолин-5-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 401,46 402,17 0,84 7
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}метансульфонамид 443,52 444,17 0,93 11
1-[(4-{[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,28 1,1 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(2-метоксихинолин-3-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 449,47 450,17 1,39 5
1-({4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 350,41 351,20 1,2 5
1-[(4-{[4-(7-фтор-1H-индол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 407,44 408,12 1,11 5
1-[(4-{[2,3-дифтор-4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 467,46 468,16 1,28 7
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклопропансульфонамид 469,55 470,08 1,04 11
1-[(4-{[3-метил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 417,50 418,25 1,3 5
1-[(4-{[4-(3-циклопропоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 406,47 407,08 1,37 7
1-[(4-{[4-(2,5-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,30 419,13 1,43 5
1-[(4-{[3-хлор-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 437,92 438,18 1,33 5
5-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-3-карбонитрил 448,90 449,10 1,06 5
1-[(4-{[4-(2H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 391,42 392,14 0,79 3
1-[(4-{[4-(3-хлор-2-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 414,88 415,15 1,34 5
1-[(4-{[2,3-дифтор-4-(хинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 437,44 438,15 1,27 7
1-[(4-{[4-(1H-индол-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 389,45 390,12 1,24 2
3-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-циклопропилбензол-1-сульфонамид 504,00 504,05 1,15 3
1-[(4-{[3-хлор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,16 0,99 5
1-[(4-{[4-(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 409,41 410,14 1,18 4
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 471,47 472,22 1,39 5
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,09 1,05 5
N-циклопропил-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид 433,50 434,13 0,95 7
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 414,88 415,17 1,37 5
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,11 1,01 7
1-[(4-{[2-фтор-4-(6-фторхинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 437,44 438,16 1,32 5
1-[(4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 401,46 402,02 1,48 1
1-{[4-({4-[3-(циклопропилметокси)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 420,50 421,16 1,4 5
2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензоксазол-5-карбонитрил 416,43 417,14 1,07 4
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 391,42 392,10 0,69 7
1-({4-[(4-{1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 390,44 391,14 0,58 3
1-[(4-{[3-фтор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,20 1,08 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 449,47 450,15 1,25 5
1-[(4-{[4-(2,3-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,30 419,08 1,38 2
1-[(4-{[2,3-дифтор-4-(6-фторхинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 455,43 456,14 1,33 7
N-циклопропил-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]бензол-1-сульфонамид 469,55 470,13 1,05 11
1-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-циклопропан-1-ол 391,42 392,08 0,97 7
1-({4-[(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 424,88 425,06 0,98 3
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-фторфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,48 426,12 1,1 5
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}пропан-2-сульфонамид 471,57 472,19 1,08 11
6-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]изохинолин 401,17 402,02 1,46 2
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}бензолсульфонамид 505,59 506,10 1,18 11
1-{[4-({4-[2-метокси-5-(трифторметокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 464,43 465,17 1,43 5
1-[(4-{[4-(2-хлор-4-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,17 1,33 5
1-[(4-{[4-(3-хлорфенил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 384,86 385,06 1,33 1
1-[(4-{[4-(хинолин-3-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол 415,48 416,04 2,13 1
1-({4-[(2-хлор-4-{имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 424,88 425,11 0,71 3
1-[(4-{[4-(1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 389,17 390,06 2,11 2
1-[(4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол 415,48 416,04 1,61 1
1-[(4-{[2-фтор-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 421,46 422,22 1,29 5
1-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 409,41 410,14 1,2 4
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклопропанкарбоксамид 433,50 434,13 1,06 5
1-({4-[(4-{пиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 390,44 391,15 0,95 3
1-[(4-{[3-хлор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,15 1,14 5
1-[(4-{[4-(хинолин-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 401,46 402,16 1,14 7
1-[(4-{[4-(1H-индол-4-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 389,45 390,18 1,06 7
6-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он 417,46 418,13 0,76 3
2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензоксазол-6-карбонитрил 416,43 417,15 1,06 4
1-{[4-({3-хлор-4-[1-(пропан-2-ил)-1H-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 465,97 466,05 1,5 10
1-[(4-{[4-(6-метоксинафталин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 430,50 431,12 1,36 5
N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопентанкарбоксамид 461,23 462,15 1,23 30
1-(4-{4-[4-(1H-пиразол-4-ил)фенил]-бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 416,18 417,05 0,93 31
1-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 405,21 406,15 1,25 20
1-{4-[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 435,21 436,27 0,88 14
1-(4-{4-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил]-бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 430,20 431,06 1,03 31
1-[(2S)-4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 436,19 437,20 0,74 27
1-{4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 438,15 439,11 1,11 13
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,17 0,70 13
1-{4-[3-хлор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 438,15 439,09 0,74 13
1-[4-(4-{пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 390,17 391,11 0,97 13
1-{4-[4-(4-фтор-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 409,18 410,23 1,34 19
1-{4-[4-(3-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 404,18 405,15 0,95 13
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1H-индазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,16 1,11 13
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 418,20 419,25 1,06 3
1-{4-[3-хлор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 438,15 439,10 1,00 13
3,3,3-трифтор-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)пропан-1-сульфонамид 525,15 526,06 1,20 11
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,11 1,06 13
1-{3,3-диметил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 432,22 433,20 0,75 24
1-{4-[2,6-дифтор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 440,17 441,17 0,75 32
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин 435,21 436,27 0,88 14
1-{4-[3-хлор-4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 459,08 460,02 1,40 13
1-{4-[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 436,19 437,16 1,08 13
N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклобутансульфонамид 483,18 484,16 1,07 33
1-{4-[4-(2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 391,19 392,18 1,24 19
1-{4-[3-хлор-4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 452,16 453,10 1,13 13
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 418,20 419,26 0,70 23
1-{4-[2,6-дифтор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 440,17 441,16 0,97 32
1-(4-{4-[3-(5-амино-1,2-оксазол-3-ил)фенил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 450,17 451,12 1,02 13
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 418,20 419,23 0,95 3
1-циклобутил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)метансульфонамид 497,20 498,10 1,21 34
1-{4-[2-фтор-4-(7-фтор-1H-индазол-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 426,15 427,12 1,07 13
1-[(2S)-4-[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 439,13 440,18 1,39 23
1-{4-[4-(1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 389,17 390,06 1,30 18
1-{4-[4-(7-фтор-1H-индазол-3-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 408,16 409,08 0,99 3
1-{4-[4-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 423,20 424,20 1,28 19
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,14 0,94 13
1-{4-[4-(3-амино-1H-индазол-6-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 405,18 406,17 0,71 13
1-{4-[4-(3-амино-1,2-бензоксазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 406,16 407,11 0,86 3
1-{4-[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин 449,22 450,29 0,89 14
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,24 1,03 13
этил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)карбамат 437,20 438,13 1,12 11
1-{4-[4-(5-хлор-2-метил-1H-1,3-бензодиазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 438,15 439,09 0,83 13
1-[4-(4-{1H,2H,3H,4H,9H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 444,22 445,17 1,26 19
1-[(2R,6S)-2,6-диметил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 432,22 433,20 0,73 23
1-[4-(2-хлор-4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 458,09 459,06 1,07 13
1-{4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 430,15 431,14 1,47 24
1-{4-[2-хлор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 438,15 439,10 1,10 13
1-[(2S)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 416,13 417,14 1,40 23
1-[(2S)-4-[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 432,22 433,27 1,10 3
1-(4-{4-[3-(5-амино-1,2-оксазол-3-ил)фенил]-бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 432,18 433,23 0,97 22
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)ацетонитрил 389,17 390,12 1,06 13
N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопентансульфонамид 497,20 498,16 1,14 33
1-[(3S)-3-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 418,20 419,21 0,67 23
1-циклопропил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)метансульфонамид 483,18 484,05 1,13 34
1-{4-[3-хлор-4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 443,10 444,08 1,25 13
1-{4-[2-хлор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 438,15 439,09 0,98 13
1-{4-[2,6-дифтор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 440,17 441,14 1,10 32
1-[(3R)-3-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 418,20 419,25 0,69 23
N-(6-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2-бензоксазол-3-ил)циклопропанкарбоксамид 474,19 475,15 1,01 29
1-[(3R,5S)-3,5-диметил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 432,51 433,16 0,74 23
пропан-2-ил-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)карбамат 451,21 452,16 1,24 11
1-{4-[4-(3-амино-1H-индазол-5-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 405,18 406,17 0,73 13
1-[(2R)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 418,20 419,25 0,69 23
3,3-дифтор-N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)циклобутан-1-карбоксамид 483,20 484,14 1,19 30
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 437,18 438,13 1,28 4
1-(4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-1,3-бензодиазол-6-ил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол 434,20 435,19 0,59 21
1-{4-[4-(1H-1,3-бензодиазол-4-ил)-2-хлорбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 424,13 425,04 0,79 5
1-{4-[4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 409,18 410,17 1,28 19
1-[4-(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-2-фторбензоил)пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 442,12 443,12 1,00 13
1-{4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 420,11 421,01 1,39 15
1-{4-[3-хлор-4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 436,08 437,04 1,44 15
1-{4-[2-хлор-4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 459,08 460,03 1,43 13
1-{4-[4-(5-фтор-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 409,18 410,23 1,31 19
1-{4-[4-(3-метил-1H-индазол-4-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 404,18 405,15 0,90 13
1-{4-[4-(6-метокси-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 421,16 422,04 1,13 4
1-{4-[4-(3-метил-1H-индазол-7-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 404,18 405,13 1,05 13
1-[(2R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 416,13 417,14 1,40 23
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)циклобутан-1-карбонитрил 429,21 430,20 1,23 13
1-{4-[2-фтор-4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 427,13 428,09 1,22 13
1-[4-(4-{1H,2H,3H,4H,5H-пиридо[4,3-b]индол-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 444,22 445,16 1,20 19
1-{4-[4-(2-метил-1H-индол-1-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 403,19 404,15 1,32 18
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амин 417,22 418,23 0,54 28
1-{4-[3-фтор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,14 0,68 13
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин 435,21 436,27 0,57 14
1-{4-[3-фтор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,09 1,05 13
1-[(2S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 423,16 424,18 1,21 4
1-{4-[4-(4-фтор-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 409,18 410,21 1,30 19
1-(4-{3-хлор-4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 488,12 489,07 1,10 13
1-{4-[4-(7-фтор-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 409,18 410,23 1,28 19
1-{4-[4-(3-циклопропил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 430,20 431,15 1,09 13
1-{4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 437,18 438,19 1,28 24
1-{4-[4-(3-метил-1H-индазол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 404,18 405,11 1,14 18
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1H-индазол-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 421,19 422,20 0,91 14
1-{4-[4-(1-метансульфонил-1H-индол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 467,15 468,03 1,20 3
1-{4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 403,20 404,16 0,81 14
1-{4-[4-(2-метил-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 405,21 406,24 1,37 19
1-{4-[4-(5-фтор-1H-1,2,3-бензотриазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 409,16 410,10 0,79 13
1-{4-[3-хлор-4-(5-хлор-2-фторфенил)-бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 436,08 436,98 1,40 13
1-[(2S,6R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)-бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 430,15 431,18 1,48 23
N-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)оксан-4-сульфонамид 513,19 514,05 0,98 34
1-{4-[4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-амин 403,20 404,15 0,79 14
1-{4-[4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 435,22 436,21 1,26 19
1-(3-{3-фтор-4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)циклопропан-1-карбонитрил 433,18 434,16 1,22 13
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 421,18 422,12 1,41 18
1-{4-[4-(1H-1,3-бензодиазол-1-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 390,17 391,14 0,81 18
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)циклопропан-1-карбонитрил 415,19 416,18 1,14 13
1-{4-[2-фтор-4-(3-метил-1H-индазол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,09 1,25 18
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 421,19 422,20 0,86 14
2-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-карбонитрил 430,20 431,19 1,15 19
1-(4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-1,3-бензодиазол-5-ил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол 434,20 435,23 0,59 21
1-[(2R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 423,16 424,18 1,20 4
1-{4-[4-(1H-индазол-1-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 390,17 391,10 1,08 18
1-{4-[2-хлор-4-(5-хлор-2-фторфенил)-бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 436,08 437,00 1,40 13
1-{4-[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)-3-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 436,19 437,12 1,07 13
1-{4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил}-циклопропан-1-ол 428,13 429,15 1,48 24
1-{4-[2-фтор-4-(7-фтор-1H-индазол-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 425,17 426,10 0,87 14
6-{1-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}нафталин-2-карбонитрил 432,22 433,17 1,25 36
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)имидазолидин-2-он 434,20 435,24 0,91 13
1-{4-[2,6-дифтор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 439,18 440,19 0,80 14
1,3-диметил-5-{4-[4-(оксетан-2-карбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1H-индазол 418,20 419,16 1,00 13
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 421,19 422,26 0,78 14
1-(4-{4-[3-(5-амино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 432,19 433,14 0,75 13
1-{4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил}циклопропан-1-ол 430,20 431,21 0,74 24
1-{4-[4-(2-метил-1H-индол-3-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 403,19 404,28 1,15 13
1-{4-[4-(2-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 404,18 405,14 0,59 13
1-{4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-4,7-диазаспиро[2.5]октан-7-карбонил}циклопропан-1-ол 435,16 436,17 1,28 24
1-{4-[4-(6-фтор-1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 423,17 424,12 0,92 13
1-{4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-ол 418,20 419,04 0,73 1
6-хлор-4-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-2,3-дигидро-1H-1,3-бензодиазол-2-он 440,13 441,07 0,92 13
1-(4-{4-[2-(гидроксиметил)-1H-1,3-бензодиазол-5-ил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)циклопропан-1-ол 420,18 421,13 0,57 13
5-{4-[4-(1-аминоциклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2-бензоксазол-3-амин 405,18 406,18 0,70 14
1-{4-[4-(2-циклопропил-2H-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 430,20 431,12 1,04 7
1-{4-[2-фтор-4-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 424,19 425,15 0,84 19
1-{4-[4-(3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 419,22 420,21 1,38 19
1-{4-[4-(2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 391,19 392,18 1,22 19
1-[(3R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 416,13 417,14 1,40 23
1-[4-(4-{3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 405,18 406,13 0,76 13
1-{4-[4-(3-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-амин 403,20 404,26 0,80 14
1-{4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 421,19 422,20 0,54 14
6-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метил-1H-индазол-3-ол 420,18 421,11 0,78 13
1-{4-[4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 405,21 406,14 1,33 20
1-{4-[4-(3-метил-1H-индазол-7-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-амин 403,20 404,20 0,88 14
1-[4-(4-{4H,5H,6H,7H-тиено[3,2-c]пиридин-5-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 411,16 412,15 1,23 19
1-{4-[4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклобутан-1-амин 417,22 418,29 0,84 14
1-(4-{4-[3-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)фенил]-бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 448,16 449,14 0,97 13
1-{4-[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин 431,23 432,31 0,86 14
1-(4-{4-[3-(циклопропансульфонил)фенил]-2-фторбензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 472,15 473,13 1,05 13
1-{4-[4-(6-фторхиназолин-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 420,16 421,10 1,13 13
N-(5-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}-1,2-бензоксазол-3-ил)циклопропанкарбоксамид 474,19 475,15 1,00 29
4-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-2-он 419,18 420,13 0,94 13
1-[(3R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 423,16 424,18 1,20 4
1-{4-[4-(2-метил-1H-1,3-бензодиазол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 404,18 405,17 0,71 17
1-{4-[4-(5-хлор-2-фторфенил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-амин 401,13 402,09 1,06 14
1-{4-[3-фтор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 422,18 423,10 0,94 13
3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилбензамид 407,18 408,18 0,80 13
1-(4-{4-[3-(5-амино-1H-пиразол-3-ил)фенил]-бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 431,20 432,18 0,79 25
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 420,22 421,09 1,02 19
1-[(3S)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 416,13 417,14 1,40 23
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенокси)-N-метилацетамид 437,20 438,19 0,86 13
1-{4-[4-(1-циклопропил-1H-индазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 430,20 431,12 1,15 7
1-метил-5-{4-[4-(оксетан-2-карбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-1H-1,3-бензодиазол 404,18 405,13 0,60 13
(1-{4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропил)метанол 418,20 419,19 0,60 1
1-{4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин 417,22 418,23 0,53 14
1-[4-(3-хлор-4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}бензоил)пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 458,09 459,08 1,00 13
1-[(2R)-2-(гидроксиметил)-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 434,20 435,25 0,60 23
1-{4-[4-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин-3-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 419,22 420,28 1,35 19
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амин 436,19 437,23 1,06 28
1-[(2S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-амин 422,18 423,16 0,99 28
1-(4-{4-[3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 448,16 449,14 1,01 13
1-{4-[4-(3-метил-2H-индазол-2-ил)бензоил]-пиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ол 404,18 405,18 1,18 26
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-2-метилпропаннитрил 417,21 418,23 1,23 1
1-[(2S)-4-{4-[3-(циклопропансульфонил)-фенил]бензоил}-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ол 468,17 469,23 1,08 3
1-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)пирролидин-2-он 433,20 434,18 0,95 13
3-(3-{4-[4-(1-аминоциклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]-3-фторфенил}-фенил)-1,2-оксазол-5-амин 449,19 450,19 0,82 14
6-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}-N-метилпиридин-2-карбоксамид 408,18 409,14 0,80 3
1-[(3S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 423,16 424,18 1,20 4
4-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)оксан-4-карбонитрил 459,22 460,23 1,13 13
1-(4-{4-[3-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]бензоил}пиперазин-1-карбонил)-циклопропан-1-ол 432,18 433,12 1,13 13
5-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-5-метилимидазолидин-2,4-дион 462,19 463,22 0,81 13
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-1H-индол-1-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-амин 420,20 421,16 1,15 35
1-{4-[4-(3-амино-1,2-бензоксазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 406,16 407,16 0,91 13
1-{4-[2-фтор-4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклобутан-1-амин 435,21 436,27 0,80 14
2-(3-{4-[4-(1-гидроксициклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-1λ6,2-тиазолидин-1,1-дион 469,17 470,13 0,98 13
1-{4-[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)-3-фторбензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 443,10 444,05 1,30 13
1-{4-[4-(2,3,4,5-тетрагидро-1H-2-бензазепин-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 419,22 420,26 1,29 19
1-[4-(4-{3-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}-3-фторбензоил)пиперазин-1-карбонил]-циклопропан-1-ол 442,12 443,07 0,98 13
1-(3-{4-[4-(1-аминоциклопропанкарбонил)-пиперазин-1-карбонил]фенил}фенил)-циклопропан-1-карбонитрил 414,21 415,16 0,97 14
1-{4-[3-фтор-4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 427,13 428,08 1,17 13
1-{4-[4-(2-метил-2H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил}-циклопропан-1-ол 405,18 406,13 0,95 16
1-[(3S)-3-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амин 417,22 418,23 0,54 28
Таблица 2-2
IC50 (мкМ) ≥ 0,5 и < 5 Мол.
масса		 Наблюдаемая масса иона Время удерж. ВЭЖХ
(мин)		 Способ
1-[(4-{[4-(2-фтор-3-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 398,43 399,20 1,19 5
1-{[4-({4-[2-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 452,40 453,16 1,43 5
1-({4-[(4-{6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 424,88 425,04 0,75 7
1-({4-[(4-{фуро[3,2-c]пиридин-4-ил}фенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-циклопропан-1-ол 391,42 392,15 0,77 7
1-[(4-{[4-метил-2-(хинолин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 422,50 423,13 1,01 5
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 391,42 392,16 0,69 7
4-фтор-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-(пропан-2-ил)бензамид 453,51 454,24 1,28 5
1-{[(3S)-4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 432,87 433,13 1,28 1
1-{[4-({4-[1-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 457,45 458,12 1,22 10
1-{[4-({4-[2-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 458,43 459,14 1,09 7
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 391,42 392,16 0,55 7
1-[(4-{[2-метокси-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 431,48 432,20 0,86 5
1-[(4-{[4-(5-метокси-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 420,46 421,18 0,75 7
1-[(4-{[4-(4-хлор-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 424,88 425,11 1 7
1-[(4-{[6-(2-метоксихинолин-6-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 432,47 433,17 1,16 5
1-[(4-{[5-(2-метоксихинолин-6-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 432,47 433,17 1,17 5
1-[(4-{[2-(4-фторфенил)-1,3-бензотиазол-6-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 425,48 426,07 1,26 5
1-[(4-{[4-(2-фтор-5-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 382,43 383,21 1,54 5
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-метоксифенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 437,51 438,17 1,06 5
1-[(4-{[4-метил-2-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 424,52 425,16 1,13 5
6-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он 407,42 408,14 0,84 7
1-[(4-{[5-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,84 404,16 1,23 1
1-[(4-{[4-(1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,14 0,73 3
1-{[4-({4-[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 452,85 453,12 1,47 5
1-[(4-{[5-(хинолин-6-ил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,43 404,19 0,79 5
1-[(4-{[6-(хинолин-6-ил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,45 403,17 0,73 5
1-{[4-({4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 436,40 437,19 1,38 5
1-[(4-{[4-(хинолин-6-ил)-2-(трифторметил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 469,46 470,19 1,06 5
1-{[4-({4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 436,40 437,17 1,43 5
1-[(4-{[4-(5-фтор-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 408,43 409,09 0,86 5
4-фтор-3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-N-метилбензамид 425,45 426,19 1,1 5
1-[(4-{[4-(3-метил-1,2-бензоксазол-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 405,45 406,17 1,01 7
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-2-он 407,42 408,15 0,91 7
1-({4-[(4-{[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 392,41 393,13 0,65 7
1-{[4-({4-[7-(трифторметил)хинолин-4-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 469,46 470,09 1,28 7
1-{[4-({4-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 452,85 453,15 1,5 5
1-{[4-({4-[1-(пропан-2-ил)-1H-индазол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 432,51 433,24 1,23 3
1-[(4-{[5-(хинолин-3-ил)пиразин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,43 404,22 0,92 5
1-[(4-{[3-метокси-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 431,48 432,20 0,86 5
1-[(4-{[4-(5,6-дифтор-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 426,42 427,15 0,99 7
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 404,46 405,11 0,73 3
1-[(4-{[4-(2-фтор-3-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 382,43 383,22 1,54 5
1-({4-[(4-{6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 420,46 421,19 0,69 3
1-[(4-{[4-(2-фтор-4-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 398,43 399,20 1,45 5
1-[(4-{[5-(хинолин-6-ил)пиримидин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,43 404,21 0,7 5
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 390,44 391,21 0,55 5
1-({4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклобутан-1-ол 364,44 365,17 1,29 1
1-{[4-({4-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 436,40 437,20 1,38 5
1-[(4-{[4-(3-фтор-4-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 382,43 383,22 1,55 5
1-[(4-{[4-(2,1,3-бензоксадиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 392,41 393,16 1,17 3
1-[(4-{[2-метокси-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 431,48 432,20 1,01 5
1-[(4-{[5-(4-хлор-2-фторфенил)пиримидин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,82 405,16 1,12 1
Таблица 2-3
IC50 (мкМ) ≥ 5,0 Мол.
масса		 Наблюдаемая масса иона Время удерж. ВЭЖХ
(мин)		 Способ
1-{[4-({4-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 419,40 420,18 1,37 5
1-{[4-({4-[2-фтор-3-(пропан-2-илокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 426,48 427,21 1,58 5
1-({4-[(4-{6-фторимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 408,43 409,18 0,65 3
1-[(4-{[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 408,43 409,11 1,08 5
1-[(4-{[4-(2-хлор-5-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,13 1,52 5
1-[(4-{[4-(2,3-дифторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 386,39 387,18 1,45 5
1-[(4-{[4-(3-фтор-2-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 398,43 399,20 1,45 5
1-[(4-{[4-(1,5-нафтиридин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,45 403,19 0,8 2
1-[(4-{[4-(2-фтор-5-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 398,43 399,21 1,44 5
1-{[(2S,5R)-4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 429,51 430,18 0,79 9
1-{[4-({6-фенилимидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 390,44 391,16 1,04 5
1-[(4-{[4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 416,42 417,18 1,49 5
1-{[(2S)-4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 432,87 433,04 1,29 1
1-({4-[(4-феноксифенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 366,41 367,12 1,21 9
5-фтор-2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-фенил]бензонитрил 393,41 394,17 1,15 5
2-метокси-2-метил-1-{4-[(4-фенилфенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он 366,45 367,15 1,44 8
3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метил-1-{4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он 406,40 407,13 1,43 1
1-[(4-{[4-(2-хлор-4-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 414,88 415,17 1,52 5
2-гидрокси-2-метил-1-{4-[(4-фенилфенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он 352,43 353,14 1,24 1
1-[(4-{[4-(4-метилфенил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 364,44 365,25 1,53 5
1-{[4-({4-[2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил]-фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}-циклопропан-1-ол 414,88 415,17 1,22 5
1-[(4-{[2-(1,3-бензотиазол-5-ил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 428,53 429,13 0,97 5
1-({4-[(3-феноксифенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 366,41 367,09 1,19 9
1-[(4-{[4-(3-метилфенил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 364,44 365,22 1,53 5
1-[(4-{[4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 381,43 382,24 0,64 5
1-({4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопентан-1-ол 378,46 379,25 1,37 5
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индазол-7-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,21 1,3 5
1-[(4-{[4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 365,43 366,23 0,58 5
(2S)-2-гидрокси-1-{4-[(4-фенилфенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-он 338,40 339,14 1,17 1
1-{[4-({4-[5-хлор-2-(пропан-2-илокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 442,94 443,20 1,74 5
1-[(4-{[6-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-3-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,84 404,14 1,22 1
1-[(4-{[4-(5-фторпиридин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 369,39 370,17 1,11 5
1-[(4-{[4-(2,5-дифторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 386,39 387,18 1,46 5
2-гидрокси-1-{4-[(4-фенилфенил)карбонил]-пиперазин-1-ил}этан-1-он 324,37 325,16 1,1 5
1-[(4-{[4-(2-фтор-4-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 382,43 383,17 1,55 5
1-[(4-{[4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 411,45 412,18 1,48 5
1-[(4-{[4-(2,4-дихлор-3-метоксифенил)-фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 449,33 449,15 1,62 5
1-[(4-{[4-(5-фтор-2-метилфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 382,43 383,20 1,53 5
Исследования действия ингибиторов FASN в отношении пролиферации клеток
Действие ингибиторов FASN в отношении пролиферации выращенных раковых клеток анализировали в исследованиях пролиферации клеток. Клетки PC3 выдерживали в стандартной питательной среде (среда F12K, дополненная 10% эмбриональной бычьей сывороткой, 1Х МЕМ заменимыми аминокислотами и 1Х пенициллин/стрептомицин). 2000-3000 клеток/100 мкл/лунка высевали в 96-луночный прозрачный планшет для клеточных культур. Клетки инкубировали в течение ночи при 5% СО2 и 37°С для слипания. Удаляли клеточную среду и заменяли на среду F12K, содержащую 10% сыворотку с пониженным содержанием липидов и соединение. Конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%. Клетки выдерживали при 5% СО2 и 37°С в течение 4 дней. Определяли жизнеспособность клеток в исследованиях МТТ. Значение IC50 данного соединения рассчитывали путем подстановки решений четырехпараметрового логистического уравнения в кривую зависимости доза-ответ.
Результаты
В таблице 3-1 приведены соединения, имеющие IC50 < 0,5 мкМ.
В таблице 3-2 приведены соединения, имеющие IC50 ≥ 0,5 мкМ.
Кроме того, также указаны молекулярная масса, результаты ионной масс-спектрометрии, время удерживания ВЭЖХ и способ, используемый для синтеза соединения.
Таблица 3-1
IC50 (мкМ) < 0,5 Мол.
масса		 Наблюдаемая масса иона Время удерж. ВЭЖХ
(мин)		 Способ
1-[(4-{[2-фтор-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 421,46 422,22 1,29 5
1-[(4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 401,17 402,02 1,48 1
1-[(4-{[3-хлор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,15 1,14 5
5-[2-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-3-карбонитрил 448,90 449,10 1,06 5
1-[(4-{[4-(хинолин-2-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 401,46 402,16 1,14 7
1-[(4-{[3-хлор-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 437,92 438,18 1,33 5
1-[(4-{[2-хлор-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 437,92 438,15 1,32 5
1-[(4-{[4-(1H-индол-4-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 389,45 390,18 1,06 7
1-[(4-{[3-метил-4-(1-метил-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 417,50 418,25 1,3 5
1-[(4-{[4-(1-бензофуран-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,16 391,01 2,43 2
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-2-карбонитрил 414,46 415,15 1,09 3
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 391,42 392,10 0,69 7
1-[(4-{[4-(1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 389,17 390,06 2,11 2
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 404,46 405,08 0,68 7
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-3-карбонитрил 414,46 415,17 0,97 7
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-хлорфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 441,93 442,12 1,16 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 449,47 450,15 1,25 5
1-[(4-{[2-хлор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,16 1,11 5
1-[(4-{[3-метил-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 415,48 416,21 1,07 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,18 1,07 5
1-[(4-{[3-хлор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,16 0,99 5
1-[(4-{[4-(6-метоксинафталин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 430,50 431,12 1,36 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(7-фтор-1H-индол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,43 426,04 1,16 5
1-({4-[(4-{пиразоло[1,5-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 390,44 391,15 0,95 3
1-[(4-{[3-фтор-4-(хинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,20 1,08 5
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,09 1,05 5
1-[(4-{[2-фтор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,45 420,19 0,91 5
1-[(4-{[4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,08 0,94 5
1-[(4-{[4-(хинолин-5-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 401,46 402,17 0,84 7
2-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,3-бензоксазол-6-карбонитрил 416,43 417,15 1,06 4
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 407,49 408,14 1 2
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 407,49 408,13 1,04 2
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}циклопропансульфонамид 469,55 470,08 1,04 11
1-({4-[(4-{1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 390,44 391,14 0,58 2
1-[(4-{[4-(1H-индазол-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,12 0,98 7
1-[(4-{[2-фтор-4-(2-метоксихинолин-3-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 449,47 450,17 1,39 5
1-{[4-({3-хлор-4-[1-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 491,89 492,03 1,3 10
1-[(4-{[2,3-дифтор-4-(хинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 437,44 438,15 1,27 7
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-метилфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 421,51 422,16 1,13 2
1-[(4-{[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 418,49 419,09 1,07 7
1-[(4-{[3-метил-4-(хинолин-6-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 415,48 416,21 0,92 5
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 403,47 404,25 1,56 5
1-{[4-({4-[1-(трифторметил)-1H-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 457,45 458,12 1,22 10
1-[(4-{[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,87 426,11 1,33 4
1-[(4-{[4-(6-метоксихинолин-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 431,48 432,20 1,16 5
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}бензолсульфонамид 505,59 506,10 1,18 11
1-{[4-({4-[2-метокси-5-(трифторметокси)-фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 464,43 465,17 1,43 5
1-[(4-{[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 409,41 410,14 1,2 4
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}пропан-2-сульфонамид 471,57 472,19 1,08 11
1-[(4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклобутан-1-ол 415,19 416,04 1,61 1
1-[(4-{[4-(2,1,3-бензотиадиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 408,47 409,11 1,17 3
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 391,42 392,16 1,14 4
1-[(4-{[4-(2-метил-2H-индазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,17 0,88 7
5-[3-хлор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол-3-карбонитрил 448,90 449,10 1,06 5
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-3-фторфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,48 426,12 1,1 5
1-[(4-{[4-(5-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 409,41 410,14 1,18 4
1-[(4-{[4-(5-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 425,87 426,13 1,31 4
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-5-ил)-2-хлорфенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 441,93 442,11 1,14 5
1-[(4-{[4-(3-хлор-2-метоксифенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 414,88 415,15 1,34 5
1-[(4-{[4-(6-метокси-4-метилхинолин-2-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 445,51 446,16 1,16 7
1-[(4-{[4-(2-метоксихинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 431,18 432,08 2,28 2
1-[(4-{[4-(1H-1,3-бензодиазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,20 0,6 2
1-({4-[(2-хлор-4-{имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 424,88 425,11 0,71 3
1-[(4-{[5-(1-метил-1H-индол-5-ил)пиридин-2-ил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 404,46 405,28 1,1 5
6-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]изохинолин 401,17 402,02 1,46 2
1-({4-[(4-{имидазо[1,2-a]пиридин-2-ил}фенил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)циклопропан-1-ол 390,44 391,19 0,61 3
1-[(4-{[4-(хинолин-3-ил)фенил]карбонил}-пиперазин-1-ил)карбонил]циклобутан-1-ол 415,19 416,04 2,13 1
1-[(4-{[4-(изохинолин-1-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 401,46 402,20 0,9 7
1-({4-[(4-{фуро[3,2-b]пиридин-5-ил}фенил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-циклопропан-1-ол 391,42 392,08 0,97 7
1-[(4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,12 1,36 1
1-[(4-{[4-(5-хлор-2-фторфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 402,85 403,10 1,33 1
1-[(4-{[4-(1,3-бензоксазол-5-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 391,42 392,16 0,97 2
1-[(4-{[4-(1H-1,3-бензодиазол-4-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,14 0,7 7
1-[(4-{[4-(2H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 391,42 392,14 0,79 3
1-[(4-{[4-(4-хлорхинолин-3-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,11 1,19 7
3-[3-фтор-4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-хинолин-2-ол 435,45 436,13 0,96 5
3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он 417,46 418,15 0,93 1
N-{3-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-фенил}метансульфонамид 443,52 444,17 0,93 11
6-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1,2-дигидрохинолин-2-он 417,46 418,13 0,76 3
1-[(4-{[4-(1-метил-1H-индол-5-ил)-2-(трифторметил)фенил]карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]циклопропан-1-ол 471,47 472,22 1,39 5
1-[(4-{[4-(1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 407,49 408,09 1,24 6
5-[4-({4-[(1-гидроксициклопропил)-карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1-(пропан-2-ил)-1H-индол-3-карбонитрил 456,54 457,16 1,29 10
1-[(4-{[2-хлор-4-(хинолин-6-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 435,90 436,14 0,96 5
1-({4-[(2-фенил-1,3-бензотиазол-6-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)-циклопропан-1-ол 407,49 408,09 1,22 5
1-[(4-{[4-(1H-1,3-бензодиазол-2-ил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 390,44 391,14 0,73 3
Таблица 3-2
IC50 (мкМ) ≥ 0,5 Мол.
масса		 Наблюдаемая масса иона Время удерж. ВЭЖХ
(мин)		 Способ
1-{[4-({3-хлор-4-[1-(пропан-2-ил)-1H-индол-5-ил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 465,97 466,05 1,5 10
1-{[4-({4-[2-метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]фенил}карбонил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ол 446,50 447,23 1,19 5
5-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол 389,45 389,18 1,03 2
3-[4-({4-[(оксетан-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]хинолин 401,46 402,14 0,95 2
1-[(4-{[4-(2,4-дихлорфенил)фенил]-карбонил}пиперазин-1-ил)карбонил]-циклопропан-1-ол 419,30 419,12 1,47, 1,68 5
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано конкретными вариантами реализации, приведенными выше, множество альтернатив, модификаций и других изменений должны быть очевидными специалистам в данной области техники. Предполагается, что все указанные альтернативы, модификации и изменения не выходят за рамки сущности и объема настоящего изобретения.

Claims (52)

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
1-[(2S)-4-[2-фтор-4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(2-метил-2H-индазол-6-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S)-4-[4-(6-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2R,6S)-2,6-диметил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S)-4-[4-(1,3-диметил-1H-индазол-5-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3S)-3-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3R)-3-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3R,5S)-3,5-диметил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2R)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S)-2-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амина;
1-[(2S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-{4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбонил}циклопропан-1-ола;
1-[(2S,6R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3R)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3S)-4-[4-(4-хлор-2-фторфенил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2R)-2-(гидроксиметил)-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(2S,6R)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2,6-диметилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амина;
1-[(2S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амина;
1-[(2S)-4-{4-[3-(циклопропанeсульфонил)фенил]бензоил}-2-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3S)-4-[4-(6-фтор-1,3-бензоксазол-2-ил)бензоил]-3-метилпиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-ола;
1-[(3S)-3-метил-4-[4-(1-метил-1H-1,3-бензодиазол-5-ил)бензоил]пиперазин-1-карбонил]циклопропан-1-амина;
1-{[(3S)-4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]карбонил}-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ола;
1-{[(2S,5R)-4-{[4-(изохинолин-6-ил)фенил]карбонил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ола;
1-{[(2S)-4-{[4-(4-хлор-2-фторфенил)фенил]карбонил}-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-ил]карбонил}циклопропан-1-ола; and
(2S)-2-гидрокси-1-{4-[(4-фенилфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}пропан-1-она
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000937
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000938
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000939
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000940
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000941
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000942
или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2019111684A 2013-03-13 2014-03-11 Новые соединения и композиции для ингибирования fasn RU2737434C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361779908P 2013-03-13 2013-03-13
US201361779962P 2013-03-13 2013-03-13
US61/779,962 2013-03-13
US61/779,908 2013-03-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015141772A Division RU2686323C2 (ru) 2013-03-13 2014-03-11 Новые соединения и композиции для ингибирования fasn

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019111684A RU2019111684A (ru) 2019-06-11
RU2019111684A3 RU2019111684A3 (ru) 2019-11-28
RU2737434C2 true RU2737434C2 (ru) 2020-11-30

Family

ID=51658962

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015141772A RU2686323C2 (ru) 2013-03-13 2014-03-11 Новые соединения и композиции для ингибирования fasn
RU2019111684A RU2737434C2 (ru) 2013-03-13 2014-03-11 Новые соединения и композиции для ингибирования fasn

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015141772A RU2686323C2 (ru) 2013-03-13 2014-03-11 Новые соединения и композиции для ингибирования fasn

Country Status (37)

Country Link
US (8) US20160002188A1 (ru)
EP (2) EP2968316B1 (ru)
JP (2) JP2016517412A (ru)
KR (1) KR102194745B1 (ru)
CN (2) CN105492008B (ru)
AU (3) AU2014249003A1 (ru)
BR (1) BR112015023279B1 (ru)
CA (1) CA2905751A1 (ru)
CL (1) CL2015002698A1 (ru)
CR (1) CR20150541A (ru)
CU (1) CU24341B1 (ru)
CY (1) CY1122244T1 (ru)
DK (1) DK2968316T3 (ru)
EC (1) ECSP15043280A (ru)
ES (2) ES2861180T3 (ru)
HK (1) HK1220409A1 (ru)
HR (1) HRP20191860T1 (ru)
HU (1) HUE045701T2 (ru)
IL (1) IL241699B (ru)
LT (1) LT2968316T (ru)
ME (1) ME03564B (ru)
MX (1) MX364895B (ru)
MY (1) MY191366A (ru)
NI (1) NI201500141A (ru)
NO (1) NO20151329A1 (ru)
PE (1) PE20160122A1 (ru)
PH (1) PH12015502097A1 (ru)
PL (1) PL2968316T3 (ru)
PT (1) PT2968316T (ru)
RS (1) RS59411B1 (ru)
RU (2) RU2686323C2 (ru)
SA (1) SA515361086B1 (ru)
SG (2) SG11201507486SA (ru)
SI (1) SI2968316T1 (ru)
TN (1) TN2015000420A1 (ru)
WO (2) WO2014164749A1 (ru)
ZA (1) ZA201506922B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2968316T (pt) 2013-03-13 2019-10-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)carbonil]piperazin-1-il}etano-1-ona e compostos relacionados como inibidores da sintase de ácidos gordos (fasn) para o tratamento do cancro
CA2907657A1 (en) * 2013-03-21 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Piperazine derivatives as fasn inhibitors
CN107427506A (zh) 2014-10-14 2017-12-01 拉霍拉敏感及免疫学研究所 低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途
WO2016079317A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Vib Vzw Means and methods for treatment of early-onset parkinson's disease
AU2016280255A1 (en) 2015-06-18 2018-02-08 Cephalon, Inc. 1, 4-substituted piperidine derivatives
MX2017016370A (es) 2015-06-18 2018-04-11 Cephalon Inc Derivados de 4-bencil y 4-benzoil piperidina sustituidos.
WO2017189613A1 (en) * 2016-04-25 2017-11-02 Forma Therapeutics, Inc. Methods of using fasn inhibitors
CN106806371A (zh) * 2017-01-19 2017-06-09 伊希珍 一种化合物在制备治疗发作性睡病药物中的应用
CN107056695A (zh) * 2017-01-26 2017-08-18 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
EP3619210A4 (en) 2017-05-01 2020-12-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute LOW MOLECULAR PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE (LMPTP) INHIBITORS AND USES THEREOF
US20210252011A1 (en) * 2017-10-25 2021-08-19 Forma Therapeutics, Inc. Treatment of glioblastoma with fasn inhibitors
TWI767148B (zh) * 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
WO2020077071A1 (en) * 2018-10-10 2020-04-16 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting fatty acid synthase (fasn)
WO2020092376A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 Forma Therapeutics, Inc. Treating non-alcoholic steatohepatitis (nash)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式
TW202039512A (zh) 2018-12-06 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 環烷-1,3-二胺化合物
US20220400732A1 (en) * 2019-03-21 2022-12-22 Cornell University Anti-fructose therapy for colorectal and small intestine cancers
CN113748109B (zh) * 2019-12-20 2023-07-21 朗多生物制药股份有限公司 羊毛硫氨酸c样蛋白2配体、用所述配体制备的细胞以及使用所述配体的疗法
WO2023093700A1 (zh) * 2021-11-29 2023-06-01 中国海洋大学 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2194044C2 (ru) * 1997-10-01 2002-12-10 Мерк Патент Гмбх Производные бензамидина, способ их получения и фармацевтическая композиция
WO2005046685A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Astrazeneca Ab Substituted piperidines for the treatment of metabolic syndrome
CN102627610A (zh) * 2012-04-11 2012-08-08 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并咪唑类衍生物及其应用
RU2011108493A (ru) * 2008-08-06 2012-09-20 Байомарин Фармасьютикалз Инк. (Us) Дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma

Family Cites Families (201)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5759837A (en) 1989-01-17 1998-06-02 John Hopkins University Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines
HU209678B (en) 1992-06-09 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5376664A (en) 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
ES2251002T3 (es) 1995-11-17 2006-04-16 The Johns Hopkins University Inhibicion de sintasa de acido graso, como medio para reducir la masa adipocita.
DE69730607T2 (de) 1996-07-19 2005-01-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fas ligand ähnliches protein, seine herstellung und verwendung
US6413974B1 (en) 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
JP2002512368A (ja) 1998-04-23 2002-04-23 カロ バイオ ユー エス エイ，インコーポレイテッド 受容体の生物活性を調節するための化合物の能力を予測する方法
CA2334679C (en) 1998-06-11 2012-10-23 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinone protease inhibitors
JP2002523448A (ja) 1998-08-28 2002-07-30 サイオス インコーポレイテッド ｐ３８−αキナーゼのインヒビター
WO2000022909A2 (en) 1998-10-19 2000-04-27 Biotech Australia Pty. Limited Systems for oral delivery
CO5190665A1 (es) 1999-06-23 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CO5180605A1 (es) 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CZ2002498A3 (cs) 1999-08-10 2002-07-17 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Deriváty kyseliny hydroxamové a N-formylhydroxylaminu a farmaceutický prostředek
WO2001014362A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2001014363A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AR029001A1 (es) 1999-08-23 2003-06-04 Smithkline Beecham Corp Derivados de bencil-3,4-metilendioxicinamico y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6541477B2 (en) * 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6486211B1 (en) 1999-10-22 2002-11-26 Smithkline Beecham Corporation Indole compounds
JP2003512452A (ja) 1999-10-22 2003-04-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規インドール化合物
EP1255567A1 (en) 1999-11-15 2002-11-13 Drug Innovation &amp; Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
AU1607501A (en) 1999-11-15 2001-05-30 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
JP2003534340A (ja) 2000-05-24 2003-11-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 脂肪酸シンターゼ阻害剤
EP1164374A1 (en) 2000-06-16 2001-12-19 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for identifying apoptosis-modified proteins
EP1764616B1 (en) 2000-06-16 2009-04-08 Thomas Dr. Rudel Method for identifying apoptosis modified proteins
US6670388B1 (en) 2000-06-27 2003-12-30 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
US6608059B1 (en) 2000-06-27 2003-08-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002002119A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2001284705A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
JP2004505038A (ja) 2000-08-02 2004-02-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 脂肪酸シンターゼ阻害剤
AU2001291160A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
CN1458933A (zh) 2000-09-29 2003-11-26 日本曹达株式会社 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法
WO2002026720A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PIPERAZINE BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20070208087A1 (en) * 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
AU2002243439A1 (en) 2000-11-17 2002-07-24 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2002247847A1 (en) 2001-04-09 2002-10-21 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
KR20040004642A (ko) 2001-05-23 2004-01-13 덴드레온 샌 디에고 엘엘씨 세포 표면 프로테아제에 의해 활성화되는 접합체 및 이의치료학적 용도
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
FR2829766A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
US7309788B2 (en) 2001-09-21 2007-12-18 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof
EA007468B1 (ru) 2001-12-20 2006-10-27 Оси Фармасьютикалз, Инк. Пиримидиновые соединения, относящиеся к a-селективным антагонистам, их синтез и применение
US20050119251A1 (en) 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20030170244A1 (en) 2001-12-21 2003-09-11 Pluenneke John D. Inhibition of Fas signaling
CA2477657C (en) 2002-03-05 2011-04-26 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7728153B2 (en) 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
AU2003226370A1 (en) 2002-04-17 2003-11-03 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
KR20040097375A (ko) 2002-04-23 2004-11-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 피라졸로[1, 5-에이]피리미딘 유도체 및 이를 함유한엔에이디(피)에이취 산화효소 저해제
US20040001801A1 (en) 2002-05-23 2004-01-01 Corvas International, Inc. Conjugates activated by cell surface proteases and therapeutic uses thereof
BRPI0312649A2 (pt) 2002-07-09 2017-05-16 Fasgen Llc compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e processos de uso para os mesmos.
AU2003253925A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Combination therapy for the treatment of obesity
CN1691944A (zh) 2002-08-09 2005-11-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的噁二唑
JP2006505531A (ja) 2002-09-11 2006-02-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのピペラジン尿素誘導体
AU2003218462A1 (en) 2002-10-01 2004-04-23 Merck And Co., Inc. Treatment of obesity and other disorders associated with excessive food intake
JP2006512404A (ja) 2002-10-22 2006-04-13 グラクソ　グループ　リミテッド Ｈ３受容体リガンドとしてのアリールオキシアルキルアミン誘導体
EP1578414A4 (en) 2002-12-04 2007-10-24 Merck & Co Inc PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
US20040122033A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
US20070099884A1 (en) 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
US20060148721A1 (en) 2003-06-06 2006-07-06 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
US20060160834A1 (en) 2003-06-06 2006-07-20 Fong Tung M Combination therapy for the treatment of hypertension
JP2006528180A (ja) 2003-07-22 2006-12-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラノコルチン−４受容体作働薬としてのピペリジン誘導体
AU2004264724A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Inc. Piperazine derivatives for the treatment of HIV infections
US20050043300A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Inc. Piperazine derivatives
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
TW200528101A (en) * 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SI1751131T1 (sl) 2004-03-10 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibirajoči aril piperidini ali piperazini substituirani s 5-členskimi heterocikli
PE20060285A1 (es) * 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
MXPA06011167A (es) 2004-04-01 2007-01-25 Eli Lilli And Company Agentes del receptor h3 de histamina, preparacion y usos terapeuticos.
CA2562130C (en) 2004-04-12 2011-06-07 Torrent Pharmaceuticals Ltd. 2-propene-1-ones as hsp 70 inducers
CN1984901B (zh) * 2004-05-18 2011-02-09 先灵公司 用作pde4抑制剂的取代的2-喹啉基-*唑
US20050261292A1 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
CN1997370B (zh) 2004-05-19 2011-06-01 索尔瓦药物有限公司 N-氨磺酰-n＇-芳基哌嗪类化合物在制备用于预防或治疗肥胖和相关疾病的药物中的用途
JP4891071B2 (ja) 2004-05-28 2012-03-07 独立行政法人理化学研究所 フラーレン誘導体の製造方法
KR20070057859A (ko) 2004-08-26 2007-06-07 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-헤테로아릴메틸 치환된 프탈라지논 유도체
EP1797084A1 (en) 2004-09-20 2007-06-20 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
CA2577821A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of obesity
CA2582235A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2006049933A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for the treatment of obesity and sexual dysfunction
FR2877667B1 (fr) 2004-11-05 2007-03-23 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
FR2879598B1 (fr) 2004-12-17 2007-03-30 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de phosphatases cdc25
KR20080012304A (ko) 2005-05-23 2008-02-11 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약
US20060270650A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Macneil Tanya Combination therapy for the treatment of obesity
ES2337728T3 (es) 2005-06-20 2010-04-28 Schering Corporation Piperidinas sustituidas unidas a carbono y sus derivados utiles como antagonistas de histamina h3.
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7473688B2 (en) 2005-09-13 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2378153T3 (es) 2005-09-27 2012-04-09 Irm Llc Conpuestos y composiciones que contienen diarilamina, y su uso como moduladores de receptores c-kit
RU2416603C9 (ru) * 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
AU2006337682A1 (en) 2005-11-14 2007-08-16 Irm Llc Compounds and compositions as LXR modulators
CN101326187A (zh) 2005-12-15 2008-12-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶衍生物
CN101331131A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
US7879880B2 (en) 2005-12-21 2011-02-01 Schering Corporation Substituted aniline derivatives useful as histamine H3 antagonists
CA2634250A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists
US8008354B2 (en) 2006-01-11 2011-08-30 Burnham Institute For Medical Research Death receptor sensitizing compounds and methods of use therefor
US20070203236A1 (en) 2006-01-11 2007-08-30 Smith Jeffrey W Novel antagonists of the human fatty acid synthase thioesterase
CN101374825A (zh) 2006-01-13 2009-02-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 环己基哌嗪基甲酮衍生物及它们作为组胺h3受体调节剂的应用
PE20070854A1 (es) 2006-01-20 2007-09-10 Schering Corp Compuestos heterociclos como agonistas del receptor de acido nicotinico
JP5031771B2 (ja) 2006-01-23 2012-09-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈ３受容体活性を有するシクロヘキシルスルホンアミド誘導体
EP1981341A4 (en) 2006-01-30 2011-01-05 Merck Sharp & Dohme FATTY ACID SYNTHESIS HEMMER (FAS)
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
KR20090015098A (ko) 2006-05-30 2009-02-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페리디닐 피리미딘 유도체
WO2007138355A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
US8088923B2 (en) 2006-07-07 2012-01-03 The Texas A&M University System Cyclic-fused beta-lactones and their synthesis
US7666888B2 (en) * 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
US20110172230A1 (en) * 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
US7994222B2 (en) 2006-09-05 2011-08-09 Bipar Sciences, Inc. Monitoring of the inhibition of fatty acid synthesis by iodo-nitrobenzamide compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
CN101535249A (zh) 2006-11-02 2009-09-16 塞诺菲-安万特德国有限公司 具有改善的药理性质的新的哌嗪-1-磺酸取代的二苯基氮杂环丁酮
WO2008059214A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Astrazeneca Ab Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors
CN101190894A (zh) 2006-11-23 2008-06-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途
JP2010510987A (ja) 2006-11-27 2010-04-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ヘテロアリールアミド誘導体
EP2121621B1 (en) 2006-12-08 2014-05-07 Exelixis Patent Company LLC Lxr and fxr modulators
WO2008075077A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity
TW200833663A (en) 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
TW200831092A (en) 2006-12-21 2008-08-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
DE102007007751A1 (de) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008106167A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ES2369440T3 (es) 2007-02-28 2011-11-30 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Método para el tratamiento de la hepatitis viral de tipo c crónica usando ro 113-0830.
BRPI0808089A2 (pt) 2007-02-28 2014-07-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Método para tratar uma doença do fígado, para diminuir um nível elevado de uma enzima do fígado, para inibir uma cascata de sinalização de tnf-alfa e uma cascata de sinalização de alfa-faz, para reduzir um dano ao fígado, para suprimir a apoptose excessiva em uma célula de fígado, e para inibir a replicação do vírus da hepatite c.
WO2008109175A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated piperazine derivatives as anti-anginal compounds
PT2142533E (pt) 2007-03-30 2012-01-19 Hoffmann La Roche Derivados de imidazolidinona
US7682857B2 (en) 2007-04-16 2010-03-23 Mitsubishi Electric Corporation Method for manufacturing semiconductor optical device
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2008133955A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Exelixis, Inc. 6-phenylpyrimidinones as pim modulators
CN101835761A (zh) 2007-06-13 2010-09-15 奥斯拜客斯制药有限公司 取代的哌嗪
ES2439255T3 (es) * 2007-06-21 2014-01-22 Cara Therapeutics, Inc. Imidazoheterociclos sustituidos
EP2019091A1 (en) * 2007-06-25 2009-01-28 Fundació Privada Institut d'Investigació Biomédica de Girona - Dr. Josep Trueta Novel polyhydroxylated compounds as Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitors
US20090023727A1 (en) 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
CA2701932C (en) * 2007-10-09 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Chiral cis-imidazolines
WO2009064927A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Fasgen, Inc. Phosphorylated fatty acid synthase and cancer
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009098282A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novasaid Ab Low molecular weight 2,5-disubstituted thiophene derivatives and use thereof in therapy
CN101998959B (zh) * 2008-02-06 2013-08-28 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的苯并噁唑甲酰胺抑制剂
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
TW201006816A (en) 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
WO2009143404A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
TW201022230A (en) 2008-08-28 2010-06-16 Organon Nv 1-(4-ureidobenzoyl)piperazine derivatives
JP5576874B2 (ja) 2008-11-14 2014-08-20 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート モノアシルグリセロールリパーゼの薬物標的化と関連する方法及び組成物
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
WO2010120262A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Smith Holdings, Llc Methods and compositions for the treatment of medical conditions involving cellular programming
US8173650B2 (en) * 2009-05-27 2012-05-08 Genentech, Inc. Bicyclic pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use
EP2445506B1 (en) 2009-06-24 2014-12-31 Entarco SA The use of spinosyns and spinosyn compositions against diseases caused by protozoans, viral infections and cancer
WO2011035018A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Fate Therapeutics, Inc. Suicide ready cells
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
BR112012006802A2 (pt) 2009-09-28 2020-08-18 F.Hoffmann-La Roche Ag composto, composição farmacêutica, método para tratar câncer, usos de um composto, kit e invenção
EP2485728B1 (en) 2009-10-07 2013-07-10 Siena Biotech S.p.a. Wnt pathway antagonists
JP2013508461A (ja) 2009-10-27 2013-03-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 脂肪酸シンターゼ阻害剤としてのベンズイミダゾール
EP2493910A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
JP2013512245A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 脂肪酸合成酵素阻害剤としてのアザベンズイミダゾール
SG183260A1 (en) 2010-02-22 2012-09-27 Glaxosmithkline Llc Triazolones as fatty acid synthase inhibitors
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
EP3159331A1 (en) * 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
US8450316B2 (en) 2010-06-24 2013-05-28 Trustees Of Tufts College Niacin mimetics, and methods of use thereof
EP2584899B1 (en) 2010-06-24 2018-01-10 Trustees Of Tufts College Niacin mimetics, and use thereof
ES2823350T3 (es) 2010-07-29 2021-05-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos
CN102372698A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2616071A2 (en) 2010-09-17 2013-07-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Fatty acid synthase inhibitors
EP2615918A4 (en) 2010-09-17 2014-01-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd INHIBITORS OF ACID GRAS SYNTHASE
US20130237535A1 (en) 2010-11-08 2013-09-12 Nicholas D. Adams Fatty acid synthase inhibitors
WO2012064632A1 (en) * 2010-11-12 2012-05-18 Wake Forest University Health Sciences Methods of treating cancer and other disorders
MX2013005454A (es) 2010-11-15 2013-06-24 Abbvie Inc Inhibidores de nampt y rock.
EP2655706A4 (en) 2010-11-24 2014-10-15 Gabrielle Ronnett METHODS OF SCREENING COMPOUNDS THAT ARE CYTOTOXIC FOR TUMOR CELLS AND METHODS OF TREATING TUMOR CELLS USING SUCH COMPOUND
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2012096928A2 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Glaxosmithkline Llc Pyrimidinone derivatives as fatty acid synthase inhibitors
EP2668177B1 (en) 2011-01-28 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments
HUE032459T2 (en) 2011-03-08 2017-09-28 3-V Biosciences Inc Heterocyclic modulators of lipid synthesis
TWI522348B (zh) 2011-03-08 2016-02-21 ３ Ｖ生物科技公司 脂質合成之雜環調節劑
CA2829123C (en) 2011-03-14 2016-04-12 Eternity Bioscience Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
AU2012250690B2 (en) 2011-05-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
RU2675656C2 (ru) 2011-05-03 2018-12-21 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Способы применения активаторов пируваткиназы
WO2013028445A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors
SG2014011654A (en) * 2011-08-30 2014-08-28 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013064083A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
CN103420890B (zh) 2012-05-15 2015-06-24 天津药物研究院 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途
AR092211A1 (es) 2012-09-24 2015-04-08 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de hidropirrolopirrol
PT2968316T (pt) 2013-03-13 2019-10-29 Forma Therapeutics Inc Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)carbonil]piperazin-1-il}etano-1-ona e compostos relacionados como inibidores da sintase de ácidos gordos (fasn) para o tratamento do cancro
CA2907657A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Piperazine derivatives as fasn inhibitors
SG11201600726QA (en) 2013-07-29 2016-03-30 Merck Patent Gmbh 1,3-disubstituted cyclopentane derivatives
AU2016280255A1 (en) 2015-06-18 2018-02-08 Cephalon, Inc. 1, 4-substituted piperidine derivatives
MX2017016370A (es) 2015-06-18 2018-04-11 Cephalon Inc Derivados de 4-bencil y 4-benzoil piperidina sustituidos.
WO2017189613A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Forma Therapeutics, Inc. Methods of using fasn inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2194044C2 (ru) * 1997-10-01 2002-12-10 Мерк Патент Гмбх Производные бензамидина, способ их получения и фармацевтическая композиция
WO2005046685A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-26 Astrazeneca Ab Substituted piperidines for the treatment of metabolic syndrome
RU2011108493A (ru) * 2008-08-06 2012-09-20 Байомарин Фармасьютикалз Инк. (Us) Дигидропиридофталазиноновые ингибиторы поли(адф-рибоза)полимеразы
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
CN102627610A (zh) * 2012-04-11 2012-08-08 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并咪唑类衍生物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112521369A (zh) 2021-03-19
US10399951B2 (en) 2019-09-03
CY1122244T1 (el) 2020-11-25
US20180370933A1 (en) 2018-12-27
JP2016517412A (ja) 2016-06-16
US10995078B2 (en) 2021-05-04
CL2015002698A1 (es) 2016-08-19
KR102194745B1 (ko) 2020-12-24
BR112015023279B1 (pt) 2021-01-19
EP2968316A4 (en) 2016-09-21
IL241699A0 (en) 2015-11-30
US10800750B2 (en) 2020-10-13
NI201500141A (es) 2016-02-16
PH12015502097A1 (en) 2016-01-11
CU24341B1 (es) 2018-05-08
NO20151329A1 (en) 2015-10-06
KR20150143479A (ko) 2015-12-23
US10457655B2 (en) 2019-10-29
SI2968316T1 (sl) 2019-11-29
RU2686323C2 (ru) 2019-04-25
SG10201707409PA (en) 2017-10-30
EP2968316B1 (en) 2019-08-07
US20160002188A1 (en) 2016-01-07
ES2753386T3 (es) 2020-04-08
HUE045701T2 (hu) 2020-01-28
MX364895B (es) 2019-05-10
EP3587406A1 (en) 2020-01-01
ME03564B (me) 2020-07-20
RU2019111684A3 (ru) 2019-11-28
CN105492008B (zh) 2020-11-27
US10450286B2 (en) 2019-10-22
PT2968316T (pt) 2019-10-29
RU2015141772A (ru) 2017-04-19
IL241699B (en) 2021-09-30
CN105492008A (zh) 2016-04-13
CU20150120A7 (es) 2016-04-25
PL2968316T3 (pl) 2019-12-31
LT2968316T (lt) 2019-10-25
AU2014249003A1 (en) 2015-10-15
TN2015000420A1 (en) 2017-01-03
EP3587406B1 (en) 2021-01-27
US20200347025A1 (en) 2020-11-05
CR20150541A (es) 2016-01-04
MX2015012470A (es) 2016-06-28
RS59411B1 (sr) 2019-11-29
MY191366A (en) 2022-06-20
BR112015023279A2 (pt) 2017-07-18
JP6790040B2 (ja) 2020-11-25
US10472342B2 (en) 2019-11-12
US20210214323A1 (en) 2021-07-15
AU2017268536B2 (en) 2019-07-11
PE20160122A1 (es) 2016-02-12
EP2968316A1 (en) 2016-01-20
DK2968316T3 (da) 2019-10-07
US20190241532A1 (en) 2019-08-08
JP2019048833A (ja) 2019-03-28
AU2017268536A1 (en) 2017-12-21
ZA201506922B (en) 2019-12-18
WO2014164749A1 (en) 2014-10-09
AU2019246753A1 (en) 2019-10-24
HRP20191860T1 (hr) 2019-12-27
SA515361086B1 (ar) 2021-06-01
RU2019111684A (ru) 2019-06-11
WO2014164767A1 (en) 2014-10-09
ES2861180T3 (es) 2021-10-05
US20200017458A1 (en) 2020-01-16
US20180050997A1 (en) 2018-02-22
US20190241533A1 (en) 2019-08-08
SG11201507486SA (en) 2015-10-29
ECSP15043280A (es) 2019-03-29
AU2019246753B2 (en) 2020-10-22
CA2905751A1 (en) 2014-10-09
HK1220409A1 (zh) 2017-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10995078B2 (en) Compounds and compositions for inhibition of FASN
DK3083586T3 (en) NEW INDAZOLCARBOXAMIDES, PROCEDURES FOR THE PRODUCTION OF THEM, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE AND THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF MEDICINAL PRODUCTS
ES2428100T3 (es) Derivados de piridazina como inhibidores de SMO
JP6900491B2 (ja) ピラゾロピリミジン化合物及びその使用方法
KR20140138865A (ko) 이미다조[1,2-b]피리다진계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도
EP4281078A1 (en) Pharmaceutical combinations of sos1 inhibitors for treating and/or preventing cancer