CN102627610A - 一类苯并咪唑类衍生物及其应用 - Google Patents
一类苯并咪唑类衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类苯并咪唑类衍生物及其在抑制聚（ADP-核糖）聚合酶活性的应用，其具有式（I）结构。本发明的结构如式（I）所示的化合物对聚（ADP-核糖）聚合酶的具有较好的抑制作用。该系列化合物可用于肿瘤、局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病的预防和治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类具有式(I)、式(II)结构的苯并咪唑类衍生物及其在抑制聚(ADP-核糖)聚合酶活性的应用，该酶也称聚(ADP-核糖)合成酶和聚ADP-核糖基转移酶，普遍被称为PARP。
背景技术
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]是存在于真核细胞内具有催化多聚腺苷二磷酸(多聚ADP)核糖基化的蛋白酶，多聚ADP核糖基化反应是细胞内进行的翻译后修饰，该修饰作用于许多蛋白，涉及到染色体的稳定，DNA损伤修复，基因转录，细胞的增长，死亡和凋亡等方面，在生理病理方面与炎症，肿瘤，衰老等疾病密切相关。
PARP在DNA修复和细胞凋亡中发挥着至关重要的作用。PARP的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的发生、发展。体外和体内研究表明抑制PARP能降低细胞修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果，这预示着PARP抑制剂有可能作为肿瘤化疗和放疗的增敏剂。
在正常情况下，细胞可通过碱基切复或同源重组来修复DNA损伤。PARP和BRCA分别是碱基切除修复和同源重组修复的主要参与酶。在多数卵巢癌和三阴性乳腺癌病人中，BRCA的两个亚型BRCA-1和BRCA-2往往发生突变而失去修复DNA损伤的能力，细胞修复主要通过PARP酶参与的碱基切补修复实现损伤修复，若阻断PARP修复DNA损伤的功能，将引起癌细胞的凋亡，使癌症得到有效治疗。2005年Bryant[1]和Framer[2]分别报道了单独使用PARP抑制剂对具有BRCA突变的乳腺癌有显著抑制作用，PARP抑制剂可能存在单独用于治疗某些肿瘤的可能，这引起了医药公司和学术界的广泛关注，针对PARP抑制剂的研究也达到了空前规模(Bryant，H.E.等，Nature，434，913-917(2005)；Farmer，H.等，Nature，434，917-921(2005))。
目前，已公开了一系列苯并咪唑类PARP抑制剂的专利申请，包括WO2006110816A2、WO2007041357A1和WO2007059230A2。但是，在治疗领域中，仍需要开发新的具有更好药效的化合物。这些化合物可用于对患有癌症的受试者进行治疗并且可进一步扩大这些受试者可获得的治疗范围。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上提供一种结构如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐：
式(I)
式(I)中：
G为
R1、R2相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基可以进一步被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、羟基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R1和R2所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、羟基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基可以进一步被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、-CONR7、羟基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R4、R5相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C4-C8杂环基；
R6、R7独立地选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基。
进一步地优选，R1、R2相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基可以进一步被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5至8元饱和环，包括所述的与R1和R2所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基可以进一步被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R4、R5相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C4-C8杂环基；
R6、R7独立地选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基。
再进一步地优选，R1、R2相同或不同，各自选自氢、甲基、异丙基、甲氧基、苯基、R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成
R3选自
本发明基团中的波浪线表示与其他基团的连接点。
本发明通式(I)所示的化合物最优选地包括但不限于：
本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有直链或支链部分并含有1至6个碳原子的饱和一价烃基。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“C1-C6烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基或环烷基含有1至6个碳原子。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
术语“C3-C8全碳单环环烷基”是指具有总共3至8个碳原子的饱和的、单环的环结构。此类基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基。
术语“C6-C10芳基”是指含有6至10个碳原子的衍生至芳烃的基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、苄基、萘基。
术语“C3-C10杂芳基”是指在其环中含有3至10个碳原子并含有1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子的芳族杂环基团。条件是所述基团的环上不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。该杂环基团包括苯并稠环体系。C3-C10杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、二氮杂萘基、异吲哚基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并噻唑基。所述C3-C10杂芳基在可能的情况下可以为C-连接的或N连接的。
术语“C4-C8杂环基”是指非芳族的、单环或多环或螺环基团，该基团在其环体系中具有4至8个碳原子与1至4个各自独立地选自O、S和N的杂原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。当C4-C8杂环基含有硫原子时，所述硫原子可以被一个或两个氧原子氧化。C4-C8杂环基的实例包括但不限于哌嗪子基指基团
吗啉代基
哌啶子基
吡咯烷基
四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基。
术语“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴、碘。
术语“羟基”是指-OH。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
本发明还提供了上述各化合物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱，例如乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明还涉及一种药用组合物，包含本发明提供的通式(I)所示的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
本发明中的“可选进一步被......基团所取代”是指前面所指的各基团可以“被......基团所取代”，也可以不“被......基团所取代”。
本发明涉及的通式(I)所示的化合物提供用在人或动物体治疗方法中。
本发明的另一方面在于提供本发明所定义的通式化合物(I)在制备用于抑制PARP活性的药物中的用途。
本发明的其他方面在于提供如本发明所定义的通式化合物(I)在药物制备用于预防和/或治疗因PARP活性抑制而改善的疾病中的用途，包括但不限于预防和/或治疗局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
本发明的另一方面在于提供如本发明所定义的通式化合物(I)在药物制备中的用途，该药物用作癌症治疗的辅助手段或者用于强化放射治疗或化学治疗剂对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。所述的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌等。
合成
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
流程图1：
1)中间体B的制备：2-氨基-3-硝基苯甲酸在二氯亚砜、DMF条件下，生成酰氯，再与氨水反应生成2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(B)；
2)中间体C的制备：2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(B)经Pa/C还原得2，3-二氨基苯甲酰胺(C)；
3)最终化合物的制备：2，3-二氨基苯甲酰胺(C)与取代苯甲醛(D)在焦亚硫酸钠、DMF存在条件下，180℃反应0.5-8h，优选1h，生成最终化合物。
用途
为了检验本发明提供的化合物对于PARP酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试来确定本发明的各种化合物对PARP酶的活性。
PARP是一种转录后修饰酶，DNA损伤可以激活该酶，PARP在体内的催化过程主要是一种NAD+依赖的poly(ADP-ribose)过程，其底物主要是包括PARP在内的一些核蛋白，histone为其中一种，本实验通过测定PARP在NAD+作用下对包被于96孔板中Histone poly(ADP-ribose)程度，测定PARP活性，相应地测定PARP抑制剂作用后PARP活性，从而评价该类化合物对PARP活性抑制程度。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及该化合物作为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：2-(3-(苯氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E1)的合成
1)中间体2，3-二氨基苯甲酰胺(C)的制备
将2-氨基-3-硝基苯甲酸(A)1.80g、无水DMF催化量加到50mL无水THF中，在冰浴、搅拌、氩气保护条件下，向其中滴加二氯亚砜1.2mL，滴加完毕，升至室温反应4h，TLC检测至无原料(二氯甲烷∶甲醇∶醋酸＝25∶5∶1)。0℃下将反应液滴加至100mL氨水中，滴加结束，继续反应2h，停止反应，乙酸乙酯(300mL*3)萃取，干燥、浓缩得2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(B)粗品，粗品经甲醇(100mL)重结晶得2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(B)精制品0.91g。
将2-氨基-3-硝基苯甲酰胺(B)0.91g、Pd/C 0.30g加到150mL无水甲醇中，氢气氛条件下室温搅拌反应3h，停止反应后过滤，滤液浓缩至干得2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.70g。
2)2-(3-(苯氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E1)的制备
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、3-醛基-N-苯基苯酰胺(D1)0.54g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.30g HPLC：99.91％，MS：[M+H]+＝357.1；[M-H]-＝355.1。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.61(s，1H)，10.51(s，1H)，9.37(d，1H)，8.79(s，1H)，8.47(d，1H)，8.13(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.79-7.82(m，3H)，7.75-7.77(m，2H)，7.37-7.42(m，3H)，7.14(t，1H)ppm。
实施例2：2-(3-(4-(环丙甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E2)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、3-(4-(环丙甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯甲醛(D2)0.63g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.45g HPLC：95.39％，MS：[M+H]+＝418.2；[M-H]-＝416.2。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，9.31(d，1H)，8.36(d，1H)，8.30(s，1H)，7.88(d，1H)，7.75(m，2H)，7.68(t，1H)，7.62(m，1H)，7.37(t，1H)，3.34-4.02(m，8H)，1.16(t，1H)，0.75(m，4H)ppm。
实施例3：2-(3-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E3)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-醛基苯甲酰胺(D3)0.48g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.42g HPLC：97.89％，MS：[M+H]+＝352.2；[M-H]-＝350.2。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，9.37(s，1H)，8.88(s，1H)，8.47(d，1H)，8.04(d，1H)，7.88(d，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，1H)，7.68(t，1H)，7.74(t，1H)，3.51(d，2H)，2.73(s，1H)，2.51(s，6H)ppm。
实施例4：2-(3-(吡咯-1-羰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E4)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、3-(吡咯-1-羰基)苯甲醛(D4)0.49g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.35g HPLC：96.41％，MS：[M+H]+＝335.3；[M-H]-＝333.3。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，9.36(s，1H)，8.38(s，2H)，7.02-7.92(m，5H)，7.39(m，1H)，3.47(m，4H)，1.91(m，4H)ppm。
实施例5：2-(3-(二甲胺基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E5)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、3-甲醛基-N，N-二甲基苯甲酰胺(D5)0.39g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.18g HPLC：97.07％，MS：[M+H]+＝309.1；[M-H]-＝307.0。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.52(s，1H)，9.34(d，1H)，8.34(d，1H)，8.27(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.61(t，1H)，7.58(d，1H)，7.38(t，1H)，2.98(m，6H)ppm。
实施例6：2-(3-((呋喃-2-甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E6)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、3-甲酰基-N-(呋喃-2-甲基)苯甲酰胺(D6)0.55g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.25g HPLC：99.29％，MS：[M+H]+＝361.3；[M-H]-＝359.4。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.56(s，1H)，9.36(d，1H)，9.21(t，1H)，8.74(s，1H)，8.40(d，1H)，8.04(d，1H)，7.89(d，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.72(t，1H)，7.61(s，1H)，7.38(t，1H)，6.43(m，1H)，6.34(m，1H)，4.53(d，2H)ppm。
实施例7：2-(4-(苯氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E7)的制备
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-醛基-N-苯基苯酰胺(D7)0.54g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.23g HPLC：94.32％，MS：[M+H]+＝357.2；[M-H]-＝355.1。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.60(s，1H)，10.42(s，1H)，9.34(d，1H)，8.41(d，1H)，8.17(d，2H)，7.91(d，1H)，7.78-7.83(m，4H)，7.37-7.42(m，3H)，7.13(t，1H)ppm。
实施例8：2-(4-(吡咯-1-羰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E4)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-(吡咯-1-羰基)苯甲醛(D8)0.49g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.42g HPLC：95.82％，MS：[M+H]+＝335.2；[M-H]-＝333.0。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.51(s，1H)，9.33(s，1H)，8.29(d，2H)，7.88(d，1H)，7.81(d，1H)，7.72-7.77(m，3H)，7.37(t，1H)，3.50(t，2H)，3.44(t，2H)，1.87(m，4H)ppm。
实施例9：2-(4-((呋喃-2-甲基)氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E6)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-甲酰基-N-(呋喃-2-甲基)苯甲酰胺(D9)0.55g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.30g HPLC：98.71％，MS：[M+H]+＝361.1；[M-H]-＝359.2。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，9.32(s，1H)，9.14(t，1H)，8.34(d，2H)，8.09(d，2H)，7.91(d，1H)，78(m，2H)，7.60(s，1H)，7.38(t，1H)，6.42(m，1H)，6.33(m，1H)，4.52(d，2H)ppm。
实施例10：2-(4-(N-甲基，N-异丙基()氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E10)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-甲酰基-N-异丙基-N-甲基苯甲酰胺(D10)0.47g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.37g HPLC：97.73％，MS：[M+H]+＝337.2；[M-H]-＝335.2。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.51(s，1H)，9.35(s，1H)，8.30(d，2H)，7.91(d，1H)，7.81(d，1H)，7.78(d，1H)，7.59(m，2H)，7.38(t，1H)，3.93(s，1H)，2.87(m，3H)，1.15(s，6H)ppm。
实施例11：2-(4-(N-甲基，N-甲氧基氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E11)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-甲酰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(D11)0.43g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF 10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.32g HPLC：97.67％，MS：[M+H]+＝325.1；[M-H]-＝323.1。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，9.34(s，1H)，8.32(d，2H)，7.92(d，1H)，7.76-7.82(m，4H)，7.39(t，1H)，3.59(s，3H)，3.30(s，3H)ppm。
实施例12：2-(4-(二甲胺基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E11)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-甲酰基-N，N-二甲基苯甲酰胺(D12)0.43g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF 10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.33g HPLC：99.68％，MS：[M+H]+＝309.2；[M-H]-＝307.1。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.57(brs，1H)，9.34(s，1H)，8.32(d，2H)，7.76-7.89(m，3H)，7.61(d，2H)，7.37(t，1H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)ppm。
实施例13：2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E11)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(D13)0.39g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF 10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.38g HPLC：96.69％，MS：[M+H]+＝295.2；[M-H]-＝293.0。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.54(brs，1H)，9.33(s，1H)，8.63(d，1H)，8.34(d，2H)，7.92(d，1H)，7.83(d，1H)，7.77(d，1H)，7.39(t，1H)，2.83(d，3H)ppm。
实施例14：2-(4-(吗啉-4基-羰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E4)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-(吗啉-4基-羰基)苯甲醛(D14)0.53g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.32g HPLC：98.19％，MS：[M+H]+＝351.0；[M-H]-＝349.1。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.54(s，1H)，9.34(d，1H)，8.32(d，2H)，7.88(d，1H)，7.85(d，1H)，7.78(d，1H)，7.65(d，2H)，7.38(t，1H)，3.36-3.66(m，8H)ppm。
实施例15：2-(4-((2-(二甲胺基)乙基)胺基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E15)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、N-(2-(二甲胺基)乙基)-4-醛基苯甲酰胺(D15)0.48g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.45g HPLC：98.98％，MS：[M+H]+＝352.2。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.93(s，1H)，9.33(s，1H)，8.94(s，1H)，8.40(d，1H)，8.13(d，2H)，7.88(d，1H)，7.79(m，2H)，7.37(t，1H)，3.59(q，2H)，2.99(brs，2H)，2.60(s，6H)ppm。
实施例16：2-(4-((3-氟-4-(吗啉-4基)苯基)氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E16)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-4-羰基苯甲酰胺(D16)0.66g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.59g HPLC：98.08％，MS：[M+H]+＝460.0；[M-H]-＝458.0。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，10.44(s，1H)，9.33(d，1H)，8.41(d，2H)，8.16(d，2H)，7.92(d，1H)，7.83(d，1H)，7.79(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.39(t，1H)，7.06(t，1H)，3.75(t，4H)，2.99(t，4H)ppm。
实施例17：2-(4-((3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E17)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、4-醛基-N-(3，4，5-甲氧基苯基)苯甲酰胺(D17)0.76g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.67g HPLC：82.70％，MS：[M+H]+＝447.3；[M-H]-＝445.1。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.59(s，1H)，10.32(s，1H)，9.33(d，1H)，8.41(d，2H)，8.16(d，2H)，7.92(d，1H)，7.83(d，1H)，7.78(d，1H)，7.40(t，1H)，7.27(s，2H)，3.79(s，6H)，3.66(s，3H)ppm。
实施例18：N-(3-(4-氨基甲酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N’-苯基戊二酰胺(E18)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、N-(3-醛基苯基)-N-苯基戊二酰胺(D18)0.74g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.62g HPLC：96.23％，MS：[M+H]+＝442.2；[M-H]-＝440.1。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.42(s，1H)，10.22(s，1H)，9.93(s，1H)，9.35(d，1H)，8.54(s，1H)，7.85-7.89(m，3H)，7.80(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.62(d，2H)，7.52(t，1H)，7.36(t，1H)，7.29(t，2H)，7.03(t，1H)，2.41(m，4H)，1.95(t，3H)ppm。
实施例19：2-(3-(环丁酰胺基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(E19)的合成
2，3-二氨基苯甲酰胺(C)0.30g、N-(3-醛基苯基)环丁酰胺(D19)0.61g、焦亚硫酸钠0.46g加到DMF10mL中，微波、180℃反应1h，反应结束后溶液浓缩至干，饱和碳酸氢钠碱化至pH＝7-8，乙酸乙酯萃取，经干燥、柱层析分离后得产品0.50g HPLC：92.69％，MS：[M+H]+＝335.2；[M-H]-＝333.2。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ13.38(s，1H)，10.01(s，1H)，9.35(s，1H)，8.53(s，1H)，7.73-7.89(m，4H)，7.50(t，1H)，7.34(t，1H)，3.29(m，2H)，2.27(q，2H)，2.15(q，2H)，1.96(m，1H)，1.85(m，1H)ppm。
实施例20：PARP抑制剂生化水平筛选
实验原理：
PARP是一种转录后修饰酶，能够依赖NAD催化自身及其他包括histone在内核蛋白poly(ADP-ribose)，本方法通过测定PARP对底物histone的催化程度，测定化合物的PARP抑制作用。
材料准备：
PBST(0.1％tween-20/PBS)；1％DMSO/H2O；dd H2O；50-200ul排枪及枪头；96孔配药板；加样槽；各量程单道枪及枪头；EP管(1.5-15ml)；TREVIGENKIT(4677-096-K)。选取阳性药：ABT-888，结构如下：
实验步骤：
1.水化(buffer)50ul/well，30min；
2.加入inhibitor，10ul/well；positive与negative孔加入10ul/well buffer；
3.加入PARP(0.5unit/15ul)，RT 10min；
4.加入cocktail&DNA(25ul/well)，RT 60min；
5.加入strep-HP 50ul/well，RT60min；
6.PPST洗涤3次，PBS洗涤3次；
7.于450nM处测定OD值。
结果处理：
药物抑制率的计算：
统计学处理：
IC50采用Prism5.0统计分析。
本发明提供结构如式I所示化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度(IC50)见表1：
表1化合物对PARP酶活性的半数抑制浓度(IC50)
+++表示IC50＜100nM；++表示IC50范围为100-500nM；+表示IC50范围为500nM-5μM；
-表示未测试
Claims (10)
1.结构如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
式(I)
G为
R1、R2相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、羟基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5至8元环，所述5至8元环是饱和或不饱和的；包括所述的与R1和R2所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、羟基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、-CONR7、羟基、C6-C10芳基、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R4、R5相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C4-C8杂环基；
R6、R7独立地选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5至8元饱和环，包括所述的与R1和R2所连接的氮原子在内，所述5至8元环中含有一个或多个各自独立地选自O、S或N的杂原子；所述5至8元环独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基，其中所述C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8全碳单环环烷基、C6-C10芳基独立可选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C4-C8杂环基、-NR4R5、-COR6、-CONR7、C3-C10杂芳基的取代基所取代；
R4、R5相同或不同，各自选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基、C4-C8杂环基；
R6、R7独立地选自氢、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C8全碳单环环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1、R2相同或不同，各自选自氢、甲基、异丙基、甲氧基、苯基、 或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成
R3选自
4.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
5.药物组合物，包含权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
6.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制PARP活性的药物中的用途。
7.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗因PARP活性抑制而改善的疾病。
8.根据权利要求7中的用途，其中所述因PARP活性抑制而改善的疾病包括局部缺血性疾病、糖尿病、炎症性疾病。
9.权利要求1至4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用作癌症治疗的辅助手段或者用于强化放射治疗或化学治疗剂对肿瘤细胞的抑制和/或杀灭。
10.根据权利要求9中的用途，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
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