CN103524372B - 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明的化合物可应用于制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物方面。

Description

一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂、制备方法、含有该组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物，以及此类抑制剂在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的用途。
背景技术
基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提,如果基因转录调控功能紊乱,细胞可能发生癌变。核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关,而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶--组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)。HDACs是一组在细胞染色质水平、通过诱导组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重组、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDACs的活性，诱导细胞凋亡、分化并抑制增殖，被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。目前HDAC抑制剂的研究涉及众多肿瘤领域，如血液系统肿瘤，黑色素瘤，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌和结肠癌等。研究认为HDACs的亚型1-5以及7，9等的抑制有助于肿瘤的治疗，HDAC6，8的抑制则有可能与此类化合物的毒性相关。
目前上市的HDAC抑制剂只有Vorinostat(SAHA)一个药物上市，通过抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC6等多个HDACs亚型，从基因水平调控细胞周期,阻断癌细胞基因复制,并激活其凋亡基因,达到抑制和杀灭癌细胞的效果，已经成功上市用于治疗其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。
目前处于II期临床研究阶段的HDACs抑制剂MS-275，能有效抑制HDAC1和HDAC3，对其他的HDACs没有抑制效果。体外研究表明MS-275对多种人类肿瘤细胞系，包括A2780,Calu-3,HL-60,K562,St-4,HT-29,KB-3-1,Capan-1,4-1St和HCT-15细胞增殖具有抑制作用。
orinostat(SAHA)结构            MS-275结构
HDACs靶点是一类具有应用前景的抗肿瘤靶点，但迄今为止，尚没有找到足够的具有高亲和力、高选择性和高活性的HDACs抑制剂。新颖、有效的HDACs抑制剂仍然存在着未满足的临床需求，希望能产生新的、可选择的HDACs抑制剂用来预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病,特别是肿瘤疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型、有效的HDACs抑制剂及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供上述化合物在药学上的用途。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其为式(I)所示的化合物和其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自 或羟基；
R3选自氢、卤素、苯基、取代苯基、烷基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基或氰基，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氨基或氰基；
n为1～4的整数；
A为苯基、五元杂环基或六元杂环基；
R2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基或氨基；
RL选自卤素、取代或非取代的芳香基团、取代或非取代的杂环基或下述基团：
所述取代芳香基团或取代杂环基团中的取代基选自卤素、氨基、酰胺基、R8取代的烷基酰胺基、芳酰胺基、吡啶基酰胺基或烯基酰胺基；R8选自氢、卤素、苯基或氨基；
R9为羟基、烷基、卤代烷基、取代或非取代的苯基或取代或非取代的吡啶基，所述取代基选自卤素、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基、硝基或氰基；
R4选自氢、卤素、氨基、硝基、烷基、卤代烷基或烷氧基；
R6选自氢、烷基羰基、烷氧羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧羰基或芳基羰基；
R5为取代或非取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、喹啉基或吲哚基；所述取代基选自卤素、氨基、硝基、烷基、卤代烷基或烷氧基；
RM为氢、烷基、卤代烷基或苄基；
m为0～4的整数。
在本发明的技术方案中，
优选的，R1选自 或羟基；进一步的R1选自 或羟基；
更进一步的R1选自 或羟基，最优选为 优选的，R3选自氢、卤素、烷基、烷氧基、苯基、卤代苯基或烷基苯基；进一步的R3选自氢、卤素、烷基或苯基。
优选的，n为1～3；进一步的n为1。
优选的，A环上的RL基团和 间位或对位设置。
优选的，A为苯基、吡啶基、吡咯基、呋喃基、咪唑基或嘧啶基，R2选自氢、卤素、烷基或烷氧基。进一步的，A为苯基且R2选自氢、卤素、烷基或烷氧基，或者A为吡啶基或呋喃基且R2选自氢，或者A为吡咯基且R2为N-烷基。
优选的，RL为取代或非取代的苯基、六元杂环基或稠杂环基，进一步的，RL为取代或非取代的苯基、吡啶基、萘基、喹啉基或异喹啉基。RL中的取代基选自卤素、氨基、酰胺基、苯酰胺基、R8取代的烷基酰胺基、吡啶基酰胺基或烯基酰胺基，其中R8选自氢、卤素、苯基或氨基。进一步的RL中的取代基选自卤素、氨基、酰胺基、烷基酰胺基、苯酰胺基、氨基取代的烷基酰胺基、氨基和苯基取代的烷基酰胺基、吡啶基酰胺基或烯基酰胺基。RL更进一步优选为苯基、吡啶基、氨基苯基、卤代苯基、氨基和卤素取代的苯基、卤代吡啶基、卤代萘基或喹啉基。
优选的，RL选自下述基团：
其中R9选自羟基、取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基；R9进一步选自卤代苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基或吡啶基。
优选的，RL选自下述基团：
其中R4选自氢、卤素或烷基，最优选为氢。优选的， 其中R6为氢、烷氧羰基、苯基羰基或萘基羰基，进一步地R6为氢、叔丁氧羰基、苯基羰基、萘基羰基或乙氧羰基。
优选的，RL为 其中R5为取代或非取代的苯基、吡啶基、喹啉基或吲哚基，所述取代基选自卤素、氨基、烷基或烷氧基；RM为氢或苄基；m为0～2的整数。
优选的，当R1为羟基时，RL为 其中A进一步为苯环。
基团说明：
术语“烷基”表示直链或支链饱和烃基，本发明中的“烷基”一般为“C1-C6烷基”，优选为“C1-C4烷基”，进一步优选为“C1-C3烷基”。术语“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基等。术语“C1-C3烷基”是指具有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
术语“烯基”表示直链或支链含碳碳双键(C=C)的不饱和烃基，本发明中的“烯基”一般为“C2-C6烯基”，优选为“C2-C4烯基”，进一步优选为“C2-C3烯基”。
术语“烷氧基”表示-O-烷基。
术语“卤素”为氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯、溴。
术语“卤代烷基”表示具有一个以上(包含一个)卤素取代基的烷基。
术语“酰基”是指HC(=O)-基团。
术语“酰胺基”是指HC(=O)NH-基团。“烷基酰胺基”是指“烷基-C(=O)NH-”基团。“烯基酰胺基”是指“烯基-C(=O)NH-”基团。
术语“芳香基团”，即芳基，其包括单环芳烃、多环芳烃和非苯芳烃。单环芳烃基团中含有一个苯环，具体如苯、甲苯、二甲苯、卤代苯、苯乙烯等；多环芳烃基团中含有两个以上的苯环，如联苯、萘、蒽等；非苯芳烃基团中不含苯环，但含有结构及性质与苯环相似的芳环，并具有芳香性。
术语“杂环基”表示含有一个以上（包含一个）杂原子的环状基团，其中杂原子为N、O或S，以杂环的骨架为基础，其分为单杂环和稠杂环。其中单杂环包括五元杂环和六元杂环。五元杂环是指具有五个环原子的环状基团，包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑等。六元杂环是指具有六个环原子的环状基团，包括但不限于吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪等。稠杂环是指由两个以上环状基团骈合而成的双环或多环状基团，其包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、吖啶等。
术语“烷基羰基”表示“烷基-C(=O)-”基团。术语“卤代烷基羰基”是指烷基羰基中的烷基选择性地被至少一个卤素取代的基团。
术语“烷氧羰基”表示“烷基-O-C(=O)-”基团。术语“卤代烷氧羰基”是指烷氧羰基中的烷基选择性地被至少一个卤素取代的基团。
术语“芳基羰基”表示“芳基-C(=O)-”基团。
术语“烷基苯基”表示至少有一个烷基取代的苯基。
制备方法：
一、RL选自 的式(I)的化合物的制备：
a)将式(1)的化合物与式(2)或(2a)的化合物，羟醛缩合得到中间体(3)或中间体(3a)。反应式如下：
其中，A，R2，R9和R4具有上述含义。
b)将所得中间体(3)或中间体(3a)在醋酸钯和三苯基膦作用下，与丙烯酸叔丁酯反应，得到中间体(4)或中间体(4a)。
c)将所得的中间体(4)或中间体(4a)按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基后，与化合物 缩合，得到中间体(5)或（5’），或者中间体(5a)或(5a’)。再将得到的中间体(5)或（5’），或者中间体(5a)或(5a’)按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基。缩合剂优选HATU,HBTU,BOP,TBTU,HOBT/EDCI。
其中，A，R2，R9，R4,R3，n具有上述含义。
二、RL选自 的式(I)的化合物的制备：
通过以RL选自 的式(I)的化合物为原料，与盐酸羟胺在碱性含水有机溶剂中反应得到。反应式如下：
其中，A，R2，R9，R1，R4具有上述含义。
三、RL选自 的式(I)的化合物的制备：
通过以RL选自 的式(I)的化合物为原料，在无水有机溶剂中，低温条件下，经还原剂硼氢化钠还原得到。反应式如下：
其中，A，R2，R9，R1，R4具有上述含义。
四、RL选自非取代的或被卤素、氨基取代的芳香基团或杂环基的式(I)的化合物的制备：
a)将式(1)的化合物与丙二酸，高温回流下反应得到中间体(6)，反应式如下：
其中，A和R2具有上述含义。
b)将得到的中间体(6)在缩合剂的作用下与化合物 
得到中间体(7)或(7’)。缩合剂优选HATU,HBTU,BOP,TBTU,HOBT/EDCI。
其中，A，R2，R3，n具有上述定义。
c)将得到的中间体(7)或(7’)在二(三苯基膦)二氯化钯作用下，与式(8)的化合物反应，得到中间体(9)或直接得到式(I)化合物。将得到的中间体(9)按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基。反应式如下所示：
其中，R3，n，A，R2具有上述定义，Rb为取代或非取代的芳香基团或杂环基，所述取代基选自卤素、氨基；优选取代或非取代的苯基、吡啶基、萘基或喹啉基，所述取代基选自卤素、氨基。
五、RL选自 且R6为叔丁氧羰基的式(I)的化合物的制备：
a)将式(1)的化合物与丙二酸，高温回流下反应得到中间体(6)，反应式如下：
其中，A和R2具有上述含义。
b)将得到的中间体(6)在缩合剂的作用下与化合物 得到中间体(7)或(7’)。缩合剂优选HATU,HBTU,BOP,TBTU,HOBT/EDCI。
其中，A，R2，R3，n具有上述定义。
c)将得到的中间体(7)或(7’)按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基得到中间体(10)。反应式如下所示：
其中，R3，n，A，R2，Ra，R1具有上述定义。
c)将得到的中间体(10)在含水有机溶剂中，二(三苯基膦)二氯化钯作用下，与式(11)的化合物反应。反应式如下所示：
其中，R1，R2，A具有上述含义。
六、RL选自 且R6为氢或芳基羰基的式(I)的化合物的制备：
首先，以RL选自 的式(I)的化合物为原料，先按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基，得到RL选自 且R6为氢的式(I)化合物，然后在缩合剂作用下与芳香基甲酸或杂环基甲酸缩合。
七、RL选自 且R6为烷氧羰基的式(I)的化合物的制备：
以RL选自 且R6为氢的式(I)化合物为原料，在缩合剂CDI作用下，与乙醇反应。
八、RL选自非取代的或被R8取代的烷基酰胺基、苯基酰胺基、吡啶基酰胺基或烯基酰胺基取代芳香基团或杂环基的式(I)的化合物的制备：
以RL选自被氨基取代的芳香基团或杂环基的式(I)化合物为原料，在缩合剂作用下与非取代的或被R8取代的烷基酸、芳香甲酸、吡啶基甲酸、烯酸缩合。
其中，R8具有上述含义。
九、RL选自 的式(I)的化合物的制备：
a)将式(1)的化合物在醋酸钯和三苯基膦的作用下，与丙烯酸烷基酯反应，得到中间体(12)，反应式如下：
其中，A和R2具有上述含义,RC为C1-C4烷基。
b)将所得中间体(12)通过常规酯水解反应，得到中间体(13)。反应式如下：
c)将所得的中间体(13)在有机溶剂中，三乙酰氧基硼氢化钠作用下与式(14)的化合物反应，得到中间体(15)。再将得到的中间体(15)在缩合剂作用下，与化合物 合得到中间体(16)或(16’)。当RM为氢时，将得到的中间体(16)或(16’)然后按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基。缩合剂优选HATU,HBTU,BOP,TBTU,HOBT/EDCI。反应式如下：
当RM为烷基、卤代烷基或苄基时，将中间体(16)或(16’)与RM-Br，RM-Cl或RM-l进行亲核取代反应，得到中间体(17)或(17’)后，按常规脱BOC方法脱去叔丁基保护基。缩合剂优选HATU,HBTU,BOP,TBTU,
HOBT/EDCI。反应式如下：
其中，R3，n，A，R2，R5，Ra，m,RM具有上述含义。
所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸。
本发明的第二方面涉及以通式(Ⅰ)所示的化合物为活性成分并辅以药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的第三方面涉及通式(Ⅰ)所示的化合物在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的应用。该类疾病的实例有肿瘤疾病(癌症)、皮肤疾病、炎症免疫性疾病、心血管系统疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性气道炎症性疾病、帕金森疾病、过敏性疾病、阿尔兹海默疾病、HIV感染疾病、精神疾病。其中，对本发明的治疗敏感的肿瘤的实例有：白血病和骨髓以及淋巴组织淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性和慢性骨髓增生异常综合征、肺部肿瘤、乳腺癌、皮肤肿瘤、子宫内膜肿瘤、前列腺肿瘤、甲状腺癌、结肠直肠肿瘤、胃部肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾脏肿瘤、脑肿瘤、成神经细胞肿瘤、成胶质细胞肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、纤维肉瘤。
具体实施方式
实施例1N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤a:3-(3-溴苯基)-1-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮的合成
在250mL反应瓶中,依次加入3-溴苯甲醛(18.4g,100mmol),氢氧化钾(5.6g,100mmol)乙醇溶液118mL,冰盐浴冷却至0℃,开始滴加对甲基苯乙酮(13.4g,100mmol),0.5h滴加完毕,继续反应2h,有大量白色固体析出,抽滤,滤饼用水洗,烘干即得白色固体3-(3-溴苯基)-1-(对甲苯基)丙基-2-烯-1-酮。
步骤b:3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸叔丁基酯
在150mL反应瓶中,依次加入DMF20mL,步骤a所得物(3.1g,10mmol),丙烯酸叔丁酯 (3.85g,30mmol),三乙胺(3.01g,30mmol),碳酸氢钠(2.64g,30mmol),醋酸钯(0.177mg,1mmol),三苯基膦(0.524mg,2mmol)，TLC跟踪至反应完全,结束反应，冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=8:1),得到淡黄色固体化合物3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸叔丁基酯。
步骤c:3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸
在50mL反应瓶中,依次加入中间体步骤b所得物(1.75g,5mmol),15mL二氯甲烷,15mL三氟乙酸,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH值到中性,有大量白色固体析出,抽滤烘干后得白色固体3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸。
步骤d:2-(3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙基-1-烯-1-酮)苯基)丙烯酰胺)苯基氨基甲酸叔丁基酯
在50mL反应瓶中,依次加入步骤c所得物(292.31mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),(2-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(230mg,1.1mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3mmol),溶解于30mL二氯甲烷中,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸去溶剂,残留物加入冰水，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=2:1),得到淡黄色固体2-(3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙基-1-烯-1-酮)苯基)丙烯酰胺)苯基氨基甲酸叔丁基酯。
步骤e:N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基))丙烯酰胺
在50mL反应瓶中,依次加入步骤d所得物(482.5mg,1mmol),15mL二氯甲烷,5mL三氟乙酸,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH值到中性,有大量白色固体析出,抽滤烘干后得白色固体N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.42(s,3H,-CH3),4.95(s,2H,2×NH),6.59(d,1H,烯键氢),6.91-8.10(m,15H,12×Ar-H,3×烯键氢),9.34(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:383.4[M+1]+，计算值:383.4。
实施例2N-(2-氨基苯基)-(3-(3-(3-(对氟苯基)-3-氧代)丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺
以3-溴苯甲醛、对氟苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物白色固体N-(2-氨基苯基)-(3-(3-(3-(对氟苯基)-3-氧代)丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.97(s,2H,2×NH),6.59(d,1H,烯键氢),6.91-8.10(m,15H,12×Ar-H,3×烯键氢),9.34(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:387.4[M+1]+，计算值:387.3。
实施例3N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-氧代-3-(4-(三氟甲基)-4-氟苯基)丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺
以2-氟-5-溴苯甲醛、对三氟甲基苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物白色固体N-(2-氨基苯基)-(3-(3-(3-(对三氟苯基)-3-氧代)丙-1-烯基-1-基)-4-氟苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.97(s,2H,2×NH),6.58(d,1H,烯键氢),6.92-8.18(m,14H,11×Ar-H,3×烯键氢),9.35(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:455.1[M+1]+,计算值:455.2。
实施例4N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-(对氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺
以3-溴-5-甲基苯甲醛、对氟苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-(对氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.44(s,3H,CH3),4.95(s,2H,2×NH),6.58(d,1H,烯键氢),6.91-8.12(m,14H,11×ArH,3×烯键氢),9.34(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:401.2[M+1]+,计算值:401.2。
实施例5N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-(对氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
以3-溴-5-氟苯甲醛、对氯苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-(对氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-5-氟苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.97(s,2H,2×NH),6.58(d,1H,烯键氢),6.91-8.16(m,15H,12×Ar-H,3×烯键氢),9.38(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:421.9[M+1]+，计算值:421.9。
实施例6N-(2-氨基苯基)-3-(4-(3-(邻氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺
以3-氟-4-溴苯甲醛、邻氯苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4-(3-(邻氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.97(s,2H,2×NH),6.57(d,1H,烯键氢),6.92-8.15(m,15H,12×Ar-H,3×烯键氢),9.37(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:403.2[M+1]+，计算值:403.1。
实施例7N-(2-氨基苯基)-3-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺
以对溴苯甲醛、3-三氟甲基苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.96(s,2H,2×NH),6.58(d,1H,烯键氢),6.94-8.20(m,15H,12×ArH,3×烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:437.1[M+1]+，计算值:437.1。
实施例8N-(2-氨基苯基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)苯基)丙烯酰胺
以间溴苯甲醛、3,4-二氢-2H-萘-1-酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.96-3.31(m,4H,2×CH2),4.94(s,2H,2×NH),6.60(d,1H,烯键氢),6.91-7.77(m,14H,12×Ar-H,烯键氢),9.38(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:395.6[M+1]+，计算值:395.6。
实施例9N-(2-氨基苯基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺
以3-溴-5-甲氧基苯甲醛、3,4-二氢-2H-萘-1-酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.96-3.31(m,4H,2×CH2),3.82(s,3H,OCH3)，4.94(s,2H,2×NH),6.60(d,1H,烯键氢),6.91-7.77(m,14H,12×Ar-H,烯键氢),9.38(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:425.6[M+1]+，计算值:425.6。
实施例10N-(2-氨基苯基)-3-(6-(3-(3-吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
以6-溴吡啶-2-甲醛、吡啶-3-乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法 制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(6-(3-(3-吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.97(s,2H,2×NH),6.58(d,1H,烯键氢),6.91-8.56(m,14H,11×ArH,3×烯键氢),9.38(s,1H,NH)。
ESI-MS m/z:371.3[M+1]+，计算值:371.3。
实施例11N-(2-氨基苯基)-(3-(4-(3-(吡啶-2-基)-3-氧代)丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
以2-溴吡啶-4-甲醛、吡啶-3-乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-(3-(4-(3-(吡啶-2-基)-3-氧代)丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.98(s,2H,2×NH),6.59(d,1H,烯键氢),6.93-8.56(m,14H,11×Ar-H,3×烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:371.3[M+1]+,计算值:371.3。
实施例12N-(2-氨基苯基)-3-(5-(3-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺
以1-甲基-5-溴吡咯-2-甲醛、邻氟苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(5-(3-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.64(s,3H,-CH3),4.97(s,2H,2×NH),6.19-6.71(m,3H,2×Ar-H,烯键氢),6.94-8.13(m,11H,8×Ar-H,3×烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:390.4[M+1]+,计算值:390.5。
实施例13N-(2-氨基苯基)-3-(5-(3-(对甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
以5-溴呋喃-2-甲醛、对甲基苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(5-(3-(对甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.45(s,3H,-CH3),4.96(s,2H,2×NH),6.11-6.32(m,2H,2×Ar-H),6.57(d,1H,烯键氢),6.92-7.78(m,11H,8×Ar-H,3×烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:373.2[M+1]+,计算值:373.3。
实施例14N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对甲苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-氯苯基)丙烯酰胺
以2-氯-5-溴苯甲醛、对甲基苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对甲苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-氯苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.41(s,3H,-CH3),4.96(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.89-8.08(m,13H,10×Ar-H,3×烯键氢),9.34(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:435.8[M+1]+，计算值:435.9
实施例15N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-(3-(对甲苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-4-氯苯基)丙烯酰胺
以2-氯-5-溴苯甲醛、对甲基苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-(3-(对甲苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基)-4-氯苯基)丙烯酰胺
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ∶2.43(s,3H,-CH 3),4.97(s,2H,2×NH),6.57(d,1H,烯键氢),6.88-8.09(m,18H,15×Ar-H,3×烯键氢),9.34(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:493.8[M+1]+,计算值:494.0。
实施例16N-(吡啶-2-基)-3-(3-(3-(对甲苯基)-3-氧代-丙-1-烯-1-基)-4-氯苯基)丙烯酰胺
以2-氯-5-溴苯甲醛、对甲基苯乙酮和2-氨基吡啶为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-3-(3-(3-(对甲苯基)-3-氧代-丙-1-烯-1-基)-4-氯苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.41(s,3H,-CH 3),6.55(d,1H,烯键氢),6.89-8.28(m,14H,11×Ar-H,3×烯键氢),935(s,1H,NH)
ESI-MS m/z:403.8[M+1]+,计算值:403.9。
实施例17N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺
以间溴苯甲醛、对氟苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯胺为起始原料，用类似于实施例1的 方法制得目标化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.99(s,2H,2×NH),6.57(d,1H,烯键氢),6.90-8.26(m,14H,11×Ar-H,3×烯键氢),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:405.6[M+1]+，计算值:405.4.
实施例18N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-5-氟苯基)丙烯酰胺
以3-溴-5-氟苯甲醛、对氯苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-5-氟苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.96(s,2H，2×NH),6.58(d,1H,烯键氢),6.91-8.19(m,13H,10×Ar-H,3×烯键氢),9.39(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:439.9[M+1]+，计算值:439.9。
实施例19N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(3-(邻氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺
以3-氟-4-溴苯甲醛、邻氯苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(3-(邻氯苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.96(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.91-8.14(m,18H,15×Ar-H,3×烯键氢),9.35(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:501.2[M+1]+,计算值:501.1。
实施例20N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺
以4-溴苯甲醛、3-三氟甲基苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基苯胺为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.95(s,2H,2×NH),6.58(d,1H,烯键氢),6.94-8.20(m,19H,16×Ar-H,3×烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:513.5[M+1]+,计算值:513.5。
实施例21N-(吡啶-2-基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)苯基)丙烯酰胺
以间溴苯甲醛、3,4-二氢-2H-萘-1-酮和2-氨基吡啶为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.96-3.31(m,4H,2×CH2),6.60(d,1H,烯键氢),6.94-8.37(m,14H,12×Ar-H,2×烯键氢),9.38(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:381.4[M+1]+，计算值:381.4。
实施例22N-(吡啶-2-基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺
以3-溴-5-甲氧基苯甲醛、3,4-二氢-2H-萘-1-酮和2-氨基吡啶为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-3-(3-((1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.97-3.33(m,4H,2×CH2),3.82(s,3H,OCH3)，6.60(d,1H,烯键氢),6.91-7.77(m,13H,11×Ar-H,2×烯键氢),9.40(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:411.5[M+1]+，计算值:411.6。
实施例23N-(吡啶-2-基)-3-(6-(3-吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
以6-溴吡啶-2-甲醛、吡啶-3-乙酮和2-氨基吡啶为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-3-(6-(3-吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:6.69-8.36(m,15H,11×Py-H,4×烯键氢),9.38(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:357.3[M+1]+,计算值:357.3。
实施例24N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(5-(3-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺
以5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛、邻氟苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯胺为起始原料，用类 似于实施例1的方法制得目标化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(5-(3-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.63(s,3H,-CH3),4.99(s,2H,2×NH),6.19-6.71(m,3H,2×Ar-H,烯键氢),6.94-8.16(m,10H,7×Ar-H,3×烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:408.4[M+1]+,计算值:408.5。
实施例25N-(吡啶-2-基)-3-(5-(3-(对甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
以5-溴呋喃-2-甲醛、对甲基苯乙酮和2-氨基吡啶为起始原料，用类似于实施例1的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-3-(5-(3-(对甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基-1-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.48(s,3H,-CH3),6.11-6.34(m,2H,2×Ar-H),6.59(d,1H,烯键氢),6.91-8.36(m,11H,8×Ar-H,3×烯键氢),9.41(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:359.4[M+1]+,计算值:359.4。
实施例26N-(2-氨基苯基)-3-(3-(1-(羟氨基)-3-氧代-3-(对甲苯基)丙基)苯基)丙烯酰胺
步骤a:3-(3-溴苯基)-1-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮的合成
在250mL反应瓶中,依次加入3-溴苯甲醛(18.4g,100mmol),氢氧化钾(5.6g,100mmol)乙醇溶液118mL,冰盐浴冷却至0℃,开始滴加对甲基苯乙酮(13.4g,100mmol),0.5h滴加完毕,继续反应2h,有大量白色固体析出,抽滤,滤饼用水洗,烘干即得白色固体3-(3-溴苯基)-1-(对甲苯基)-丙基-2-烯-1-酮。
步骤b:3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸叔丁基酯的合成
在150mL反应瓶中,依次加入DMF20mL,步骤a所得物(3.1g,10mmol),丙烯酸叔丁酯(3.85g,30mmol),三乙胺(3.01g,30mmol),碳酸氢钠(2.64g,30mmol),醋酸钯(0.177mg,1mmol),三苯基膦0.524mg,2mmol，TLC跟踪至反应完全,结束反应，冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=8:1),得到淡黄色固体化合物3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸叔丁基酯。
步骤c:3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加步骤b所得物(1.75g,5mmol),15mL二氯甲烷,15mL三氟乙酸,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH值到中性,有大量白色固体析出,抽滤烘干后得白色固体3-(3-3-氧代-3-(对甲苯基)-丙基-1-烯-1-酮)-丙烯酸。
步骤d:2-(3-(3-(3-氧代-3-(对-甲苯基)-丙基-1-烯-1-酮)苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤c所得物(292.31mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺(230mg,1.1mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3mmol),溶解于30mL二氯甲烷中,TLC跟踪至反 应完全,结束反应，减压蒸去溶剂,残留物加入冰水，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=2:1),得到淡黄色固体2-(3-(3-(3-氧代-3-(对-甲苯基)-丙基-1-烯-1-酮)苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸叔丁基酯。
步骤e:N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)-1-丙烯-1-基))丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤d所得物(482.5mg,1mmol),15mL二氯甲烷,5mL三氟乙酸,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH值到中性,有大量白色固体析出,抽滤烘干后得白色固体N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)-1-丙烯-1-基))丙烯酰胺。
步骤f:N-(2-氨基苯基)-3-(3-(1-(羟氨基)-3-氧代-3-(对甲苯基)丙基)苯基)丙烯酰胺合成
将步骤e所得物(382.45mg,1mmol),盐酸羟胺(210mg,3mmol),碳酸氢钠(420mg,5mmol)和2mL水,加入到25mL四氢呋喃溶液中,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸去溶剂,残留物加入冰水，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):丙酮(V)=2:1),得到淡黄色固体N-(2-氨基苯基)-3-(3-(1-(羟氨基)-3-氧代-3-(对甲苯基)丙基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ：1.88(s，1H，NH)，2.45(s，3H，-CH 3 )，2.56-2.88(m，3H，-CH 2 -CH)，4.95(s，2H，2×NH),6.59(d,1H,烯键氢)，6.88-7.99(m,13H,12×Ar-H，烯键氢),9.34(s,1H,NH),12.38(s,1H,OH)。
ESI-MS m/z:416.5[M+1]+，计算值:416.5。
实施例27N-(2-氨基苯基)-(3-(3-(1-(羟氨基)-3-(对氟苯基)-3-氧代)丙基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺
以3-溴-5-甲基苯甲醛、对氟苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例26的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-(3-(3-(1-(羟氨基)-3-(对氟苯基)-3-氧代)丙基)-5-甲基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.91(s,1H,NH)，2.46(s,3H,-CH 3 ),2.59-2.89(m,3H,-CH 2 -CH),4.96(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.91-8.19(m,12H,11×Ar-H,烯键氢),9.36(s,1H,NH)，12.39(s,1H,OH)。
ESI-MS m/z:434.6[M+1]+,计算值:434.6。
实施例28N-(2-氨基苯基)-(3-(3-((羟氨基)(1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺
以3-溴-5-甲氧基苯甲醛、3,4-二氢-2H-萘-1-酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例26的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-(3-(3-((羟氨基)(1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.91(s,1H,NH)，2.59-2.81(m,2H,-CH-CH),2.96-3.31(m,4H,2×CH 2 ), 3.82(s,3H,OCH 3 )，4.94(s,2H,2×NH),6.60(d,1H,烯键氢),6.91-7.77(m,12H,11×Ar-H,烯键氢),9.38(s,1H NH)，1237(s1H OH)。
ESI-MS m/z:458.6[M+1]+,计算值:458.6。
实施例29N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-(3-(4-(3-(邻氯苯基)-1-(羟氨基)-3-氧代)-2-氟苯基)丙烯酰胺
以3-氟-4-溴苯甲醛、邻氯苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-苯基苯胺为起始原料，用类似于实施例26的方法制得目标化合物N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-(3-(4-(3-(邻氯苯基)-1-(羟氨基)-3-氧代)-2-氟苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.95(s,1H,NH),2.59-2.75(m,3H,-CH 2 -CH),4.96(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.91-8.14(m,16H,15×Ar-H,烯键氢),9.35(s,1H,NH)，12.39(s,1H,OH)。
ESI-MS m/z:530.7[M+1]+，计算值:530.8。
实施例30N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(5-(1-(羟氨基)-3-氧代-3-(对甲苯基)丙基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
以5-溴呋喃-2-甲醛、对甲基苯乙酮和2-(N-叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯胺为起始原料，用类似于实施例26的方法制得目标化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(5-(1-(羟氨基)-3-氧代-3-(对甲苯基)丙基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.98(s,1H,NH)，2.46(s,3H,-CH 3 )，2.59-2.75(m,3H,-CH 2 -CH),4.96(s,2H,2×NH),6.11-6.32(m,2H,2×Ar-H),6.57(d,1H，烯键氢),6.92-8.28(m,8H,7×Ar-H,烯键氢),9.36(s,1H,NH)，12.39(s,1H,OH)。
ESI-MS m/z:424.5[M+1]+，计算值:424.5。
实施例31N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-羟基-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺
将实施例1制备的目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-氧代-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺(382.45mg,1mmol)加入到反应瓶,溶解于25mL无水四氢呋喃溶液中,常温搅拌，然后冰盐水冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(38mg,1mmol),加料完毕后，常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,抽滤,滤液减压脱除溶剂,加入冰水,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂:(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:1))即得白色固体N-(2-氨基苯基)-3-(3-(3-羟基-3-(对甲苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.42(s,3H,-CH3),4.95(s,2H,2×NH),5.55(t,1H,-CH),5.79(d,1H,OH),6.59 (d,1H,烯键氢),6.91-7.88(m,15H,12×Ar-H,3×烯键氢),9.34(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:385.2[M+1]+，计算值:385.2。
实施例32N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对氟苯基)-3-羟基丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺
以实施例17制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例31的方法制得目标化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-(3-(3-(对氟苯基)-3-羟基丙-1-烯基-1-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.99(s,2H,2×NH),5.55(t,1H,-CH),5.80(d,1H,OH),6.57(d,1H,烯键氢),6.66-8.05(m,14H,11×Ar-H,3×烯键氢),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:407.4[M+1]+,计算值:407.4。
实施例33N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(3-(邻氯苯基)-3-羟基丙-1-烯基-1-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺
以实施例19制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例31的方法制得目标化合物N-(3-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(3-(邻氯苯基)-3-羟基丙-1-烯基-1-基)-2-氟苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.96(s,2H,2×NH),5.56(t,1H,-CH),5.80(d,1H,OH),6.55(d,1H,烯键氢),6.91-7.92(m,18H,15×Ar-H,3×烯键氢),9.35(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:500.1[M+1]+,计算值:500.1。
实施例34N-(吡啶-2-基)-3-(3-((1-羟基-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺
以实施例22制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例31的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-3-(3-((1-羟基-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)甲基)-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.97-3.33(m,4H,2×CH 2 ),3.82(s,3H,OCH 3 )，5.52(t,1H,-CH),5.78(d,1H,OH),6.60(d,1H，烯键氢),6.91-7.77(m,13H,7×Ar-H,4×Py-H,2×烯键氢),9.40(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:413.6[M+1]+,计算值:413.6。
实施例35N-(吡啶-2-基)-3-(6-(3-羟基-3-(吡啶-3-基)丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
以实施例23制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例31的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-3-(6-(3-羟基-3-(吡啶-3-基)丙-1-烯基-1-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:5.54(t,1H,-CH),5.77(d,1H,OH),6.69-8.02(m,15H,11×Py-H,4×烯键氢),9.38(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:359.2[M+1]+,计算值:359.3。
实施例36N-(2-氨基-4-氟苯基)-(3-(5-(3-(2-氟苯基)-3-羟基)丙-1-烯基-1-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺
以实施例24制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例31的方法制得目标化合物N-(2-氨基-4-氟苯基)-(3-(5-(3-(2-氟苯基)-3-羟基)丙-1-烯基-1-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.63(s,3H,-CH 3 ),4.99(s,2H,2×NH),5.55(t,1H,-CH),5.80(d,1H,OH),6.19-6.71(m,3H,2×Ar-H,烯键氢),6.94-8.16(m,10H,7×Ar-H,3×烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:410.5[M+1]+,计算值:410.5。
实施例37N-(吡啶-2-基)-(3-(5-(3-(对甲基苯基)-3-羟基)丙-1-烯基-1-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
以实施例25制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例31的方法制得目标化合物N-(吡啶-2-基)-(3-(5-(3-(对甲基苯基)-3-羟基)丙-1-烯基-1-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.48(s,3H,-CH 3 ),5.56(t,1H,-CH),5.78(d,1H,OH),6.11-6.32(m,2H,2×Ar-H),6.59(d,1H,烯键烃),6.91-8.36(m,11H,8×Ar-H,3×烯键氢),9.41(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:361.4[M+1]+,计算值:361.4。
实施例383-(3-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-(氧代-1-丙烯-1-基))苯基)丙烯酸的合成
步骤a:叔丁基(2-(3-(3-溴苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸酯的合成
在50mL反应瓶中,依次加入间溴苯丙烯酸(2.26g,10mmol),2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺(2.08g,10mmol),HATU(3.8g,10mmol)和二异丙基乙胺(3.87g,30mmol),TLC跟踪至反应完全,结束反应。抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物加入冰水,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=4:1),得到淡黄色固体叔丁基(2-(3-(3-溴苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸酯。
步骤b:(叔丁基2-(3-(3-叔丁基甲酸酯苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸酯的合成
在150mL反应瓶中,依次加入DMF20mL,步骤a所得物(4.16g,10mmol),丙烯酸叔丁酯酯(1.5g,15mmol),三乙胺(1.52g,15mmol),碳酸氢钠(1.26g,15mmol),醋酸钯(224.5mg,1mmol)和三苯基膦 (524.6mg,2mmol),100℃搅拌反应5h,冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=4:1),得到淡黄色固体(叔丁基2-(3-(3-叔丁基甲酸酯苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸酯。
步骤c:3-(3-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-丙烯酰胺基)苯基)丙烯酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤b所得物(464mg,1mmol)，二氯甲烷5mL,三氟乙酸5mL,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH值到中性,有大量白色固体析出,抽滤烘干后得目标化合物3-(3-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-丙烯酰胺基)苯基)丙烯酸。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ:4.97(2×NH),6.52(d,2H,2×烯键氢),7.06-7.49(m,10H,8×Ar-H,2×烯键氢),9.75(s,1H,NH),12.48(s,1H,COOH).
ESI-MS m/z:309.4[M+1]+，计算值:309.4
实施例39N-(2-氨基苯基)-3-(3-溴苯基)丙烯酰胺
步骤a:3-溴苯丙烯酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加入3-溴苯甲醛(1.84g,10mmol),丙二酸(2.1g,20mmol),25mL吡啶和0.5mL哌啶,加热至回流,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压脱去溶剂,残留物加大量冰水,调节pH=6,有大量固体析出,抽滤,水洗烘干,得白色固体中间体3-溴苯丙烯酸.
步骤b:2-(2-(3-(3-溴苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤a所得物(226mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺(230mg,1.1mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3mmol),溶解于30mL二氯甲烷中,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸去溶剂,残留物加入冰水,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=2:1),得到淡黄色固体2-(2-(3-(3-溴苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤c:N-(2-氨基苯基)-3-(3-溴苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤b所得物(416.5mg,1mmol),二氯甲烷5mL,三氟乙酸5mL,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调剂pH值到中性,然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=2:1),得到淡黄色固体N-(2-氨基苯基)-3-(3-溴苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ:4.99(s,2H,2×NH),6.51(d,1H,烯键氢),7.01-7.45(m,9H,8×Ar-H，烯键氢),9.71(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:317.2[M+1]+，计算值:317.2。
实施例40N-(2-氨基苯基)-3-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺的合成
步骤a:3-溴苯丙烯酸的合成
在100mL反应瓶中，依次加入间溴苯甲醛(1.84g,10mmol),丙二酸(2.1g,20mmol),吡啶25mL和 0.5mL哌啶,加热至回流,TLC跟踪至间溴苯甲醛反应完毕,结束反应，冷却至室温,然后减压蒸去溶剂,残液加大量冰水,调节pH值到中性,有大量固体析出,抽滤,水洗,烘干,得白色固体3-溴苯丙烯酸.
步骤b:2-(3-(3-溴苯基)丙烯酰胺)苯基氨基甲酸叔丁基酯的合成
依次将步骤a所得物(226mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺(208mg,1.1mmol),二异丙基乙胺(387mg,3mmol)加入到50mL反应瓶中,再加入30mL二氯甲烷,TLC跟踪至反应完全,结束反应，冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1)得白色固体(2-(3-(3-溴苯基)丙烯酰胺)苯基)氨基甲酸叔丁基酯。
步骤c:2-(3-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-丙烯酰胺)苯基氨基甲酸叔丁酯的合成
依次将步骤b所得物(417.2mg,1mmol),对氨基苯基频那醇硼酸酯(330mg,1.5mmol),二(三苯基膦)二氯化钯(35mg,0.05mmol),碳酸钾(417mg,3mmol),5mL水加入到50mL反应瓶中,然后加入25mL乙二醇二甲醚作溶剂,氩气保护,回流反应,TLC跟踪至反应完全,冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1)即得2-(3-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-丙烯酰胺)苯基氨基甲酸叔丁酯。
步骤d:目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺的合成:
将步骤c所得物2-(3-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-丙烯酰胺)苯基氨基甲酸叔丁酯(429.5mg,1mmol),二氯甲烷15mL,三氟乙酸5mL,加入到25mL反应瓶中,室温反应2h,TLC跟踪至反应完全,结束反应,减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)=1:1),即得目标化合物淡黄色固体N-(2-氨基苯基)-3-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ:4.95(s，2H，2×NH)，5.22(s，2H，2×NH)，6.57(d，1H，烯键氢)，6.91-8.10(m，13H，12×Ar-H,烯键氢),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:330.4[M+1]+,计算值:330.4
实施例41N-(2-氨基苯基)-3-(4'-氨基3',4-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺
以2-氟-5-溴苯甲醛、3-氟-4-氨基苯基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4'-氨基3',4-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.95(s,2H,2×NH),5.24(s,2H,2×NH),6.57(d,1H,烯键氢),6.91-8.10(m,11H,10×Ar-H,烯键氢),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:366.4[M+1]+,计算值:366.4。
实施例42N-(2-氨基苯基)-3-(4'-氨基3'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺
以3-溴苯甲醛、3-氟-4-氨基苯基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4'-氨基3'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.98(s,2H,2×NH),5.28(s,2H,2×NH),6.56(d,1H,烯键氢),6.91-8.12(m,12H,11×Ar-H,烯键氢),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:347.4[M+1]+,计算值:347.4。
实施例43N-(2-氨基苯基)-3-(4-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺
以2-甲基-4-溴苯甲醛和、2-氯吡啶-4-基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4-(2-氯吡啶-4-基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.45(s,3H,-CH3),4.95(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.95-8.28(m,11H,10×Ar-H,烯键氢),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:364.8[M+1]+,计算值:364.9。
实施例44N-(2-氨基苯基)-3-(4-(6-氟萘-2-基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺
以2-甲氧基-4-溴苯甲醛、6-氟萘-2-基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4-(6-氟萘-2-基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.61(s,3H,-OCH3),4.96(s,2H,2×NH),6.56(d,1H,烯键氢),6.95-8.08(m，14H,13×Ar-H,烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:413.5[M+1]+，计算值:413.5。
实施例45N-(2-氨基苯基)-3-(2-甲氧基-4-(喹啉-7-基)苯基)丙烯酰胺
以2-甲氧基-4-溴苯甲醛、喹啉-7-基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(2-甲氧基-4-(喹啉-7-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.61(s,3H,-OCH3),4.96(s,2H,2×NH),6.56(d,1H,烯键氢),6.95-8.08(m,14H,13×Ar-H,烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:396.4[M+1]+，计算值:396.5。
实施例46N-(2-氨基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
以3-甲氧基-5-溴苯甲醛、1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.38(s,9H,(CH3)3),1.82-4.38(m,12H,CH2-CH2-CH-CH2-CH2-,OCH3),4.95(s,2H,2×NH),6.57(d,1H,烯键氢),6.91-8.10(m,9H,7×Ar-H,2×烯键氢),8.35(s,1H,N=CH),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:518.6[M+1]+，计算值:518.6。
实施例47N-(2-氨基苯基)-3-(5-(喹啉-7-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
以5-溴吡啶-2-甲醛、喹啉-7-基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(5-(喹啉-7-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.96(s,2H,2×NH),6.56(d,1H,烯键氢),6.95-8.08(m,14H,13×Ar-H,烯键氢),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:367.4[M+1]+,计算值:367.4。
实施例48N-(2-氨基苯基)-3-(4-(3-氨基-4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
以4-溴吡啶-2-甲醛、3-氨基-4-氟苯基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(4-(3-氨基-4-氟苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.95(s,2H,2×NH),5.28(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.91-8.10(m,11H,10×Ar-H,烯键氢),9.32(s,1H,NH)。
ESI-MS m/z:349.3[M+1]+，计算值:349.4。
实施例49N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
以5-溴呋喃-2-甲醛、1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.39(s,9H,(CH3)3),1.96-4.21(m,9H,CH2-CH2-CH-CH2-CH2),4.95(s,2H,2×NH),6.11-6.32(m,2H,2×Ar-H),6.55(d,1H,烯键氢),6.91-7.88(m,6H,4×Ar-H,2×烯键氢),8.38(s,1H,N=CH),9.35(s,1H,NH)。
ESI-MS m/z:478.6[M+1]+,计算值:478.6。
实施例50N-(2-氨基苯基)-3-(1-甲基-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯-2-基)丙烯酰胺
以5-溴-1-甲基吡咯-2-甲醛、1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(1-甲基-5-(1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡咯-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.37(s,9H,(CH3)3),1.92-4.14(m,12H,CH3,CH2-CH2-CH-CH2-CH2),4.95(s,2H,2×NH),6.19-6.71(m,3H,2×Ar-H,烯键氢),6.91-7.88(m,6H,4×Ar-H,2×烯键氢),8.36(s,1H,N=CH),9.36(s,1H,NH)。
ESI-MS m/z:491.5[M+1]+,计算值:491.5。
实施例514-(4-(3-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯
以3-溴苯甲醛、1-(N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)吡唑基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得目标化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.37(s,9H,(CH3)3),1.81-4.39(m,9H,CH2-CH2-CH-CH2-CH2),4.97(s,2H,2×NH),6.56(d,1H,烯键氢),6.92-8.11(m,9H,7×Ar-H,2×烯键氢),8.36(s,1H,N=CH),9.33(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:488.6[M+1]+,计算值:488.6。
实施例52N-(2-氨基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
将实施例46制得的目标化合物(571.7mg,1mmol),二氯甲烷15mL,三氟乙酸5mL,加入到25mL反应瓶中,室温反应2h,TLC跟踪至反应完全,结束反应,减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离，得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-甲氧基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.82-4.38(m,13H,NH，CH2-CH2-CH-CH2-CH2-OCH3),4.98(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.91-8.12(m,9H,7×Ar-H,2×烯键氢),8.33(s,1H,N=CH),9.33(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:418.5[M+1]+,计算值:418.5。
实施例53N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
以实施例49制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例52的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.81-4.35(m,10H,NH，CH2-CH2-CH-CH2-CH2),4.95(s,2H,2×NH),6.57(d,1H,烯键氢),6.63-8.15(m,8H,6×Ar-H,2×烯键氢),8.31(s,1H,N=CH),9.35(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:378.5[M+1]+,计算值:378.5。
实施例54N-(2-氨基苯基)-3-(1-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺
以实施例50制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例52的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(1-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.80-4.37(m,13H,NH，CH2-CH2-CH-CH2-CH2，CH3),4.96(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.61-8.18(m,8H,6×Ar-H,2×烯键氢),8.32(s,1H,N=CH),9.36(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:391.5[M+1]+,计算值:391.4。
实施例55N-(2-氨基苯基)-3-(3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺
以实施例51制备的目标化合物为起始原料，用类似于实施例52的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.80-4.37(m,13H,NH，CH2-CH2-CH-CH2-CH2，CH3),4.96(s,2H,2×NH),6.55(d,1H,烯键氢),6.71-8.11(m,10H,8×Ar-H,2×烯键氢),8.33(s,1H,N=CH),9.35(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:388.5[M+1]+，计算值:388.5。
实施例56N-(3'-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)苯甲酰胺的合成
将实施例40制得的目标化合物(329mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),和苯甲酸(122mg,1mmol),二异丙基乙胺(387mg,3mmol)加入到50mL反应瓶中，然后再加入30mL二氯甲烷,TLC跟踪至反应完全,结束反应，冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(洗脱剂:V(石油醚):V(乙酸乙酯)=2:1)得白色固体N-(3'-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)苯甲酰胺。
1H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ:4.97(s，2H，2×NH)，6.55(d，1H，烯键氢)，6.91-8.08(m，18H，17×Ar-H，烯键氢),9.19(s,1H,NH),9.32(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:434.6[M+1]+,计算值:434.5。
实施例57N-(3'-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3,4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)异烟酰胺
以实施例41制得的目标化合物和吡啶-4-羧酸为起始原料，用类似于实施例56的方法制得目标化合物N-(3'-(3-((2-氨基苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3,4'-二氟-[1,1'-联苯基]-4-基)异烟酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.95(s,2H,2×NH),6.61(d,1H,烯键氢),6.91-8.10(m,15H,14×Ar-H,烯键氢),9.32(s,1H,NH).10.42(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:470.4[M+1]+,计算值:470.5。
实施例583-(4'-丙烯酰胺基-3’,4-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺
以实施例41制得的目标化合物和丙烯酸为起始原料，用类似于实施例56的方法制得目标化合物3-(4'-丙烯酰胺基-3’,4-二氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-(2-氨基苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:4.95(s,2H,2×NH),5.82-6.08(m,3H,烯键氢),6.62(d,1H,烯键氢),6.91-8.06(m,11H,10×Ar-H,烯键氢),9.32(s,1H,NH).10.22(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:419.4[M+1]+,计算值:419.4。
实施例59N-(2-氨基苯基)-3-(6-(4-(2-氨基-3-苯丙酰胺基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺
以6-溴吡啶-2-甲醛、4-氨基苯基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得N-(2-氨基苯基)-3-(6-(4-氨基苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。再以制得的N-(2-氨基苯基)-3-(6-(4-氨基苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺和苯丙氨酸为原料，用类似于实施例56的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(6-(4-(2-氨基-3-苯丙酰胺基)苯基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:3.11-3.17(m,2H,CH2),3.32(s,2H,2×NH),3.88-3.92(m,1H,CH),4.96(s,2H,2×NH)660(d，1H，烯键氢)691-820(m，17，H16×Ar-H,烯键氢)933(s，1H NH)1022(s，1H，NH)
ESI-MS m/z:478.6[M+1]+,计算值:478.6。
实施例60N-(2-氨基苯基)-3-(5-(4-(2-氨基丙酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺
以5-溴-1-甲基吡咯-2-甲醛、4-氨基苯基频哪醇硼酸酯和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺为起始原料，用类似于实施例40的方法制得N-(2-氨基苯基)-3-(1-甲基-5-(4-氨基苯基)吡咯-2-基)丙烯酰胺。再以制得的N-(2-氨基苯基)-3-(1-甲基-5-(4-氨基苯基)吡咯-2-基)丙烯酰胺和丙氨酸为原料，用类似于实施例56的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(5-(4-(2-氨基丙酰胺基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.41(d,3H,CH3),3.41-3.77(m,4H,CH3,CH),3.34(s,2H,2×NH),4.96(s,2H,2×NH),6.19-6.71(m,3H,2×Ar-H,烯键氢),6.91-8.20(m,9H,8×Ar-H,烯键氢),9.36(s,1H,NH).10.31(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:404.6[M+1]+,计算值:404.5。
实施例61N-(2-氨基苯基)-3-(3-(1-(1-(2-萘甲酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧苯基)丙烯酰胺
以实施例52制得的目标化合物和2-萘酸为原料，用类似于实施例56的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(3-(1-(1-(2-萘甲酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.82-4.38(m,12H,CH2-CH2-CH-CH2-CH2,-OCH3),4.95(s,2H,2×NH), 6.57(d,1H,烯键氢),6.91-8.10(m,16H,14×Ar-H,2×烯键氢),8.35(s,1H,N=CH),9.32(s,1H,NH)。
ESI-MS m/z:572.6[M+1]+,计算值:572.6。
实施例62N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
在50mL反应瓶中,依次加入CDI(325.1mg,2mmol),乙醇(93mg,2mmol)，溶解于30mL二氯甲烷中,搅拌2h，然后加入实施例53制得的目标化合物(377.4mg,1mmol),TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸去溶剂,残留物加入冰水,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=2:1),得到淡黄色固体N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.96-4.21(m,14H,CH2-CH3,CH2-CH2-CH-CH2-CH2),4.95(s,2H,2×NH),6.11-6.32(m,2H,2×Ar-H),6.52(d,1H,烯键氢),6.91-7.88(m,6H,4×Ar-H,2×烯键氢),8.39(s,1H,N=CH),9.35(s,1H,NH)。
ESI-MS m/z:450.6[M+1]+,计算值:450.6。
实施例63N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺
以实施例54制得的目标化合物和乙醇为起始原料，用类似于实施例62的方法制得目标化合物N-(2-氨基苯基)-3-(5-(1-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.91-4.17(m,17H,CH3CH2，CH 3 ,CH 2 -CH 2 CH-CH 2 -CH 2 ),4.96(s,2H,2×NH),6.56(m,1H,烯键氢),6.61-8.18(m,8H,6×Ar-H,2×烯键氢),8.32(s1H,N=CH),9.36(s,1H,NH)。
ESI-MS m/z:463.5[M+1]+，计算值:463.5。
实施例643-(3-((苄胺基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的合成
步骤a:3-甲酰基肉桂酸乙酯的合成
在150mL反应瓶中,依次加入DMF20mL,3-溴苯甲醛(1.84g,10mmol),丙烯酸乙酯(1.5g,15mmol),三乙胺(1.52g,15mmol),碳酸氢钠(1.26g,15mmol),醋酸钯(224.5mg,1mmol)和三苯基膦(524.6mg,2mmol),100℃搅拌反应5h,冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=8:1),得到淡黄色油状化合物3-甲酰基肉桂酸乙酯。
步骤b:3-(3-((苄胺基)甲基)苯基)肉桂酸乙酯的合成
在50mL反应瓶中,依次加入苄胺(1.07g,10mmol)和步骤a所得物(1.02g,5mmol),溶解于15mL二氯甲烷中,室温搅拌1.5h。然后将上述反应液冷却至0℃,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g,30mmol),TLC跟踪至反应完全。反应结束,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:1),得到黄色油状化合物3-(3-((苄胺基)甲基)苯基)-肉桂酸乙酯。
步骤c:3-(3-((苄胺基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤b所得物(295.2mg,1mmol),盐酸羟胺(208.5mg,3mmol),甲醇15mL,冰盐浴冷却至0℃,氮气保护，然后滴加甲醇钠(270.2mg,5mmol)甲醇溶液,搅拌反应2h,然后在室温继续搅拌24h,结束反应。抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(甲醇(V):乙酸乙酯(V)=1:20),得到油状目标化合物3-(3-((苄胺基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.66(s,1H,NH),3.84(s,4H,2×CH2),6.51(d,1H,烯键氢),7.21-7.50(m,10H,9×Ar-H,烯键氢),9.81(s,1H,NH),12.3(s,1H,NOH).
ESI-MS m/z:283.1[M+H]+,计算值:283.1.
实施例653-(3-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的合成
步骤a:3-甲酰基肉桂酸乙酯的合成
在150mL反应瓶中,依次加入DMF20mL,3-溴苯甲醛(1.84g,10mmol),丙烯酸乙酯(1.5g,15mmol),三乙胺(1.52g,15mmol),碳酸氢钠(1.26g,15mmol),醋酸钯(224.5mg,1mmol)和三苯基膦(524.6mg,2mmol),100℃搅拌反应5h,冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=8:1),得到淡黄色油状化合物3-甲酰基肉桂酸乙酯。
步骤b:3-(3-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)肉桂酸乙酯的合成
在50mL反应瓶中,依次加入2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺(1.75g,10mmol)和步骤a所得物(1.02g,5mmol),溶解于15mL二氯甲烷中,室温搅拌1.5h。然后将上述反应液冷却至0℃,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g,30mmol),TLC跟踪至反应完全。反应结束,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:3),得到黄色油状化合物3-(3-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)肉桂酸乙酯。
步骤c:3-(3-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺
在50mL反应瓶中,依次加步骤b所得物(295.2mg,1mmol),盐酸羟胺(208.5mg,3mmol),甲醇15mL,冰盐浴冷却至0℃,氮气保护，然后滴加甲醇钠(270.2mg,5mmol)甲醇溶液,搅拌反应2h,然后在室温继续搅拌24h,结束反应。抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(甲醇(V):乙酸乙酯(V)=1:20),得到油状目标化合物3-(3-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.61(s,1H,NH),2.63(s,3H,CH 3 ),3.02(m,4H,2×CH2),3.75(s,2H,CH2),6.50(d,1H,烯键氢),7.21-7.50(m,9H,8×ArH,烯键氢),9.83(s,1H,NH),11.1(s,1H,NH),12.2(s,1H,NOH). 
ESI-MS m/z:350.3[M+H]+,计算值:350.3。
实施例66N-(2-氨基苯基)-3-(3-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
步骤a:3-甲酰基肉桂酸乙酯的合成
在150mL反应瓶中,依次加入DMF20mL,3-溴苯甲醛(1.84g,10mmol),丙烯酸乙酯(1.5g,15mmol),三乙胺(1.52g,15mmol),碳酸氢钠(1.26g,15mmol),醋酸钯(224.5mg,1mmol)和三苯基膦(524.6mg,2mmol),100℃搅拌反应5h,冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=8:1),得到淡黄色油状化合物3-甲酰基肉桂酸乙酯。
步骤b:3-甲酰基肉桂酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤a所得物(1.02g,5mmol),氢氧化锂(0.24g,10mmol)水溶液15mL,甲醇15mL,加热至50℃,TLC监测至反应完全,冷却至室温后脱去溶剂,加入冰水,稀盐酸调节pH值到5,析出白色固体,抽滤,水洗两次,石油醚洗涤两次,得到白色固体3-甲酰基肉桂酸。
步骤c:3-(3-((((2-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤b所得物(1.76g,10mmol)和叔丁基-(2-氨基苯基)-氨基甲酸酯(2.1g,10mmol),溶解于30mL二氯甲烷中,室温搅拌1.5h。然后将上述反应液冷却至0℃,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g,30mmol),TLC跟踪至反应完全。反应结束,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物加入冰水,慢慢滴加乙酸调节pH值到中性，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V):冰醋酸(V)=1:3:0.1),得到淡黄色固体3-(3-((((2-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸。
步骤d:N-(2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)-3-(3-(((2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤c所得物(368mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺(230mg,1.1mmol),二异丙基乙胺(387mg,3mmol),TLC跟踪至反应完全,结束反应。抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物加入冰水,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:1),得到淡黄色固体N-(2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)-3-(3-(((2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
步骤e:N-(2-氨基苯基)-3-(3-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤d所得物(558mg,1mmol)，二氯甲烷5mL,三氟乙酸5mL,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:2),得到目标化合物淡黄色固体N-(2-氨基苯基)-3-(3-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.55(s,1H,NH),3.82(s,2H,CH 2 ),4.33(s,2H,NH),4.95(s,2H,NH),6.54(d,1H,烯键氢),7.16-7.56(m,13H,12×ArH,烯键氢),9.76(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:359.4[M+H]+,计算值:359.4。
实施例67N-(2-氨基苯基)-3-(3-(((2-氨基苯基)(苄基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
步骤a:3-甲酰基肉桂酸乙酯的合成
在150mL反应瓶中,依次加入DMF20mL,3-溴苯甲醛(1.84g,10mmol),丙烯酸乙酯(1.5g,15mmol),三乙胺(1.52g,15mmol),碳酸氢钠(1.26g,15mmol),醋酸钯(224.5mg,1mmol)和三苯基膦(524.6mg,2mmol),100℃搅拌反应5h,冷却至室温,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=8:1),得到淡黄色油状化合物3-甲酰基肉桂酸乙酯。
步骤b:3-甲酰基肉桂酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤a所得物(1.02g,5mmol),氢氧化锂(0.24g,10mmol)水溶液15mL,甲醇15mL,加热至50℃,TLC监测至反应完全,冷却至室温后脱去溶剂,加入冰水,稀盐酸调节pH值到5,析出白色固体,抽滤,水洗两次,石油醚洗涤两次,得到白色固体3-甲酰基肉桂酸。
步骤c:3-(3-((((2-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤b所得物(1.76g,10mmol)和2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺(2.1g,10mmol),溶解于30mL二氯甲烷中,室温搅拌1.5h。然后将上述反应液冷却至0℃,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g,30mmol),TLC跟踪至反应完全。反应结束,抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物加入冰水,慢慢滴加乙酸调节pH值到中性,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V):冰醋酸(V)=1:3:0.1),得到淡黄色固体3-(3-((((2-(叔丁氧羰基)氨基)苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸。
步骤d:N-(2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)-3-(3-(((2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤b所得物(368mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),2-(N-叔丁氧羰基氨基)苯胺(230mg,1.1mmol),二异丙基乙胺(387mg,3mmol),TLC跟踪至反应完全,结束反应。抽滤,滤液减压蒸去溶剂,残留物加入冰水，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:1),得到淡黄色固体N-(2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)-3-(3-(((2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
步骤e:N-苄基-(2-2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)-3-(3-(((2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤d所得物(558.7mg,1mmol),NaH(72.1mg,3mmol),无水二氯甲烷25mL，冰盐浴冷却至0℃，然后慢慢滴加溴苄(171.1mg,1mmol)的无水二氯甲烷溶液5mL,滴加完毕后,室温搅拌,TLC跟踪至反应完全。结束反应,抽滤,滤液减压蒸出溶剂,残留物加入冰水,然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:1),得到淡黄色固体N-苄基-(2-2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)-3-(3-(((2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
步骤f：N-(N-苄基-(2-氨基苯基)-3-(3-(((2-氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤e所得物(648mg,1mmol)，二氯甲烷5mL,三氟乙酸5mL,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液10mL,然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=1:2),得到目标化合物淡黄色固体N-苄基-(2-2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)-3-(3-(((2-(叔丁氧羰基)氨基苯基)氨基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.86-3.88(m,4H,2CH2),4.33(s,2H,NH),4.97(s,2H,2×NH),6.56(d,1H,烯键氢),7.06-7.49(m,18H,17×ArH,烯键氢),9.75(s,1H,NH).
ESI-MS m/z:449.4[M+H],计算值:449.4
实施例683-溴苯基-N-羟基丙烯酰胺
步骤a:3-溴苯丙烯酸的合成
在50mL反应瓶中,依次加入3-溴苯甲醛(1.84g,10mmol),丙二酸(2.1g,20mmol),25mL吡啶和0.5mL哌啶,加热至回流,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压脱去溶剂,残留物加大量冰水,调节pH=6,有大量固体析出,抽滤,水洗烘干,得白色固体中间体3-溴苯丙烯酸.
步骤b:3-(3-溴苯基)-N-((四氢-2-H-吡喃-2-基)氧)丙烯酰胺的合成
在50mL反应瓶中,依次加入步骤a所得物(226mg,1mmol),HATU(380mg,1mmol),吡喃胺(132mg,1.1mmol)和二异丙基乙胺(387mg,3mmol),溶解于30mL二氯甲烷中,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸去溶剂,残留物加入冰水，然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(石油醚(V):乙酸乙酯(V)=2:1),得到淡黄色固体3-(3-溴苯基)-N-(四氢-2-H-吡喃-2-基)氧丙烯酰胺。
步骤c:3-溴苯基-N-羟基丙烯酰胺
在50mL反应瓶中,依次加入步骤b所得物(325.5mg,1mmol),，二氯甲烷5mL,三氟乙酸5mL,常温搅拌,TLC跟踪至反应完全,结束反应，减压蒸出溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调剂pH值到中性,然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤两次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,残留物用硅胶柱层析分离(甲醇(V):乙酸乙酯(V)=1:20),得到淡黄色固体3-溴苯基-N-羟基丙烯酰胺。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ:6.53(d,1H,烯键氢),7.09-7.43(m,5H,4×Ar-H,烯键氢),9.79(s,1H,NH),12.2(s,1H,N-OH).
ESI-MS m/z:242.4[M+1]+,计算值:242.4.
实施例69：部分化合物体外抗肿瘤活性测试
采用MTT法测试：
1细胞株:K562(人粒性白血病)、MDA-MB-231(人乳腺癌)、DU-145(人前列腺癌)，均由南京圣和药业有限公司研究院实验室传代并保种。
2培养基:RPMI1640培养基(含10%胎牛血清)、L-15培养基(含10%胎牛血清)。
3药物配制:实施例化合物分别溶于二甲基亚砜(DMSO)中，并等比例稀释成5个浓度(0.01μM~100μM)。
4实验方法实验原理(MTT法)：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT(噻唑蓝)还原为水不溶性的蓝紫色结晶Formazan并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。DMSO能溶解细胞中的Formazan，用酶标仪测定其吸光度，在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与活细胞数成正比。根据测得的吸光度值(OD值)，来判断药物对细胞的抑制率：OD值越小，则细胞活力越小，药物对细胞的抑制率越大。5操作步骤：
(1)消化细胞，制成细胞悬液。
(2)调整细胞悬液浓度：每孔加入100ul，铺板使待测细胞调密度1000-10000孔。
(3)接种96孔板。
(4)5%CO2，37℃孵育24小时。
(5)配药与加药：药物梯度稀释。
(6)5%CO2，37℃孵育48小时。
(7)吸取旧的培养液，小心用PBS冲1遍后，每孔加入180ul新鲜培养液和20ulMTT溶液，继续培养4h。
(8)终止培养，小心吸去孔内培养液。
(9)每孔加入150ul二甲基亚砜，置酶标仪上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。
(10)读出酶标仪各孔的吸光值,并根据公式：抑制率=1—（样本孔吸光值—空白对照吸光值）/（阴性对照吸光值—空白对照吸光值），计算各浓度下的抑制率和50%抑制率下的浓度。即IC50值。
部分化合物体外活性测试结果

Claims (10)

1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自或羟基，其中
R3选自氢、卤素、苯基、取代苯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、硝基、氨基或氰基，取代苯基中的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氨基或氰基；
n为1～4的整数；
A为苯基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、氰基或氨基；
RL选自下述基团：
其中R4选自氢、卤素、氨基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自或羟基，其中
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤代苯基或C1-6烷基苯基；
n为1～3的整数。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自其中
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、卤代苯基或C1-6烷基苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢、卤素、C1-6烷基、苯基。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A为苯基且R2选自氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中RL选自下述基团
其中
R4选自氢、卤素或C1-6烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中，权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分。
9.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性失控有关的疾病的药物中的应用。
10.权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的用途。
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