CN114031523B - 一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用 - Google Patents
一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114031523B CN114031523B CN202111279376.7A CN202111279376A CN114031523B CN 114031523 B CN114031523 B CN 114031523B CN 202111279376 A CN202111279376 A CN 202111279376A CN 114031523 B CN114031523 B CN 114031523B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microtubule
- target inhibitor
- histone deacetylase
- cancer
- inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 title claims abstract description 33
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 title claims abstract description 22
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 title claims abstract description 22
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 title claims abstract description 22
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 4
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012552 review Methods 0.000 description 7
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- -1 era Proteins 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 2
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125563 LAG3 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyacetophenone Chemical class COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OC VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 101001053395 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 4, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100239693 Dictyostelium discoideum myoD gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710100588 Erythroid transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 102100033840 General transcription factor IIF subunit 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 101150068639 Hnf4a gene Proteins 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022248 Krueppel-like factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 101000596402 Mus musculus Neuronal vesicle trafficking-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000800539 Mus musculus Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007517 Neurofibromin 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010085839 Neurofibromin 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100036691 Proliferating cell nuclear antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000009096 Proto-Oncogene Proteins c-myb Human genes 0.000 description 1
- 108010087776 Proto-Oncogene Proteins c-myb Proteins 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101000781972 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Protein wos2 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001009610 Toxoplasma gondii Dense granule protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100040250 Transcription elongation factor A protein-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010089558 erythroid Kruppel-like factor Proteins 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002761 neurofibromatosis 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000022032 neurofibromatosis type 2 Diseases 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108010014677 transcription factor TFIIE Proteins 0.000 description 1
- 108010014678 transcription factor TFIIF Proteins 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyl hypofluorite Chemical group FOC(F)(F)F SMBZJSVIKJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002100 tumorsuppressive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Abstract
本发明属于医药学化合物技术领域，公开了组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用，组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂分子结构式左侧苯环为3,4,5三甲氧基取代，右侧苯环为双取代，R2基团为甲氧基、三氟甲氧基、氟原子。中间R1取代基为氢原子、甲基、腈基、硝基、三氟甲基。所有化合物的结构中的所有的碳原子和氢原子包含各种同位素，碳原子包含C12，C14，氢原子包括H1，H2和H3。本发明区别于单靶点抑制剂和联合用药、比单靶点抑制剂活性更高，能更有效的抑制癌细胞增殖。比联合用药更安全。本策略可应用于抗肿瘤新药的发现；本发明对肿瘤细胞的杀伤能力极强，对某些细胞的IC50值甚至在pM级别。
Description
技术领域
本发明属于医药学化合物技术领域，尤其涉及一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用。
背景技术
目前，癌症(Cancer)是由细胞的不正常增生引起的。目前治疗癌症的传统方法包括手术、放疗、化疗免疫疗法、基因治疗等。由于影响肿瘤发生发展的原因十分复杂，并且治疗过程中易产生耐药性及肿瘤的复发，使得肿瘤治疗的难度更大。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)是催化从特定组蛋白位点处，特别是在启动子区和增强子区移除乙酰基基团的酶，该酶是调节细胞基因转录的必要部分。HDAC还以间接方式通过介导非组蛋白蛋白质(如DNA结合蛋白、转录因子、信号转导子、DNA修复和伴侣蛋白)的乙酰化作用来调节基因表达(Ververis K等人,Biologics:Targets and Therapy[生物制剂：靶标和疗法]7:47-60,2013；Vitt D等人,Targeting histone acetylation[靶向组蛋白乙酰化].在:RSC Drug Discovery Series[RSC药物发现系列]第48期:Epigenetics forDrugDiscovery[药物发现的表观遗传学].编辑:Nessa Carey.The Royal SocietyofChemistry[皇家化学学会],2016中)。
已经描述了HDAC抑制剂引起生长停滞，随后引起肿瘤细胞分化或凋亡，而正常细胞不受影响。如在由Marks等人(Nature Reviews Cancer[癌症自然评论],2001,第1卷,第194-202页)的评论文章中所总结的，HDAC抑制剂在G1和/或G2期引起细胞周期停滞。在几乎所有转化的细胞类型(包括源自血液和上皮肿瘤的细胞系)中，体外记录了生长抑制作用。已经将HDAC抑制剂的细胞生长抑制机制描述为细胞周期抑制剂CDKN1A(p21)表达的特异性诱导。
由HDAC抑制剂治疗许多癌症类型已经在可获得的文献中进行了描述。HDAC抑制对在肿瘤相关过程中起关键作用的许多蛋白质(如 HER2/neu、VEGF、raf-1、细胞周期蛋白A和B、Bax、Bad、p53、c-myc、胱天蛋白酶3、p21、以及ERα)的表达具有影响。根据Villar-Garea等人(Int.J.Cancer[国际癌症杂志]:112,171-178(2004))的综述，癌症应被认为是表观遗传以及遗传性疾病，并且使用HDAC抑制剂的主要目标将是恢复通过启动子相关的组蛋白脱乙酰化作用已经转录沉默的那些肿瘤抑制基因的基因表达。Drummond等人(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.[药理学与毒理学年评]2005.45:495-528)综述了癌细胞中的组蛋白和非组蛋白底物的分子机制和结果，这些组蛋白和非组蛋白底物是HDAC的效应物，然而HDAC还促进除了组蛋白以外的若干关键蛋白质的乙酰化作用。根据所述综述，乙酰化作用是负责调节关键细胞内途径的许多蛋白质的关键翻译后修饰，并且这些底物中的许多是组织/发育特异性的(EKLF、 GATA-1、ERα、MyoD)、致癌的(c-Myb)、肿瘤抑制性的(p53)、或甚至普遍存在的(TFIIE、TFIIF、TCF、HNF-4)转录因子。那些蛋白质的调整可以导致诱导细胞周期停滞、分化、和凋亡，所有这些都是用于治疗癌症的所期望的机制。Kelly等人(Expert Opin Invest Drugs[调研药物专家评论],11(12),2002)提供了关于HDAC抑制剂总体上的进一步的综述，以及它们在癌症疗法中的应用。
官方US NIH网站http://clinicaltrials.gov列出了(状态： 2016年2月)针对用HDAC抑制剂治疗的癌症适应症的545例临床试验，特别是各种形式的白血病(例如，CML、CLL、AML)、骨髓增生异常综合征、包括非霍奇金氏淋巴瘤的淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞肿瘤、一般实体肿瘤、小肠癌、间皮瘤、前列腺癌、乳腺癌(男性和女性)、肺癌(包括非小细胞和小细胞)、神经内分泌肿瘤、恶性上皮肿瘤、胰腺癌、皮肤癌(包括黑素瘤)、多发性骨髓瘤、宫颈癌、肾细胞癌、头颈癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、胸腺瘤、输卵管癌、腹膜癌、鼻咽癌、前庭神经鞘瘤、脑膜瘤、听神经瘤、神经纤维瘤病2型、甲状腺癌、尿路上皮癌、神经胶质瘤、脑癌、食管癌、星形胶质细胞瘤、间变性少突神经胶质细胞瘤、巨细胞性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质肉瘤、混合型胶质瘤和脑肿瘤。
为解决上述问题，现有技术CN201980026022.6用于癌症治疗的包含HDAC抑制剂、LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的组合，公开HDAC抑制剂与LAG-3抑制剂和PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂组合用于制造用于治疗癌症的药物的用途。
其中该HDAC抑制剂是I类HDAC特异性的；
其中该HDAC抑制剂是通式I的分子。
其中
R1、R4和R5独立地是氢、1-4C-烷基、卤素、或1-4C-烷氧基，
R2和R3独立地是氢或1-4C-烷基，
R6是-T1-Q1，其中T1是键或1-4C-亚烷基，
或者Q1被R61和/或R62取代并且是Aa1、Hh1、Ha1、Ha2、Ha3、 Ha4或Ah1，或Q1是未取代的并且是Ha2、Ha3或Ha4；
但上述的为单靶点抑制剂。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
(1)现有技术中抑制剂为单靶点抑制剂，使得抑制剂活性偏低，不能更有效的抑制癌细胞增殖，另一方面使用单靶点抑制剂容易产生耐药性，使药物的抗肿瘤活性进一步降低。
(2)现有技术中的抑制剂合成方法工艺繁琐，成本高。
解决以上问题及缺陷的意义为：化疗作为治疗癌症的传统方法在临床中被广泛使用。然而大多数化疗药物只作用于一个靶点，经过一段时间的治疗后，可能导致耐药性。此外单靶点药物的有效性也有限，不能强效抑制肿瘤的增殖和转移。但调节两个或更多相关靶点的药物则可能在癌症治疗中产生协同治疗效果，因此越来越多的多靶点抑制剂被研究者们所开发并且在临床研究中取得了成功。设计多靶点抑制剂能够抑制两种或两种以上的抗肿瘤药物设计靶点，能够阻断两条或两条以上的肿瘤发生发展的相关通路，因此具有更高的疗效且不易产生耐药性。
发明内容
为克服抗癌药物有限的疗效和耐药性，本发明公开实施例提供了一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用。
所述技术方案如下：一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂，分子结构通式为：
在一实施例中，所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的分子结构式左侧苯环为3,4,5三甲氧基取代，右侧苯环为双取代，R2基团为甲氧基、三氟甲氧基、氟原子中的一种；
中间R1取代基为氢原子、甲基、腈基、硝基、三氟甲基中的一种所有化合物的结构中的所有的碳原子和氢原子包含多种同位素，所述多种同位素碳原子包含C12，C14，氢原子包括H1，H2和H3。
在一实施例中，所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂分子结构式的结构骨架为查尔酮骨架。
在一实施例中，所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂IC50值为49.9微摩尔～58.9微摩尔，优选49.9微摩尔。
本发明的另一目的在于提供一种所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法，包括：
步骤A:哌啶，乙酸，分子筛，无水乙醇，回流；
步骤B:三氟甲磺酸酐，无水吡啶，室温；
步骤C:丙烯酸甲酯，三乙胺，1,3-双(二苯基膦)丙烷，醋酸钯， DMF,氮气保护，110℃；
步骤D：1N氢氧化锂水溶液，水，四氢呋喃；
步骤E：O-(四氢吡喃-2-基)羟胺，HOBT,EDCI,TEA,无水二氯甲烷，室温，过夜；
步骤F：6M HCl，甲醇，水，室温，2小时。
具体合成方法的化学分子式合成路线包括：
在一实施例中，所述VI 1-15包括：
本发明的另一目的在于提供一种所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂在制备治疗肺癌药物、肝癌药物、治疗乳腺癌药物、软巢癌药物、前列腺癌药物、胃癌药物、甲状腺癌药物、神经母细胞瘤药物、白血病药物、骨髓瘤药物、胰腺癌药物中的用途。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：本发明中的化合物都是双靶点抑制剂，区别于单靶点抑制剂、比单靶点抑制剂活性更高，能更有效的抑制癌细胞增殖，且不易耐药。同时也区别于联合用药，联合用药存在药物之间的复杂相互作用、副作用叠加、代谢不可知性高、病人依从性差等缺点。双靶点抑制剂可顺利解决上述问题。本策略可应用于抗肿瘤新药的发现。
本发明涉及的双靶点抑制剂可应用于抗肿瘤治疗，其中包括：肺癌、肝癌、乳腺癌、软巢癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、白血病、骨髓瘤、胰腺癌。本发明中的化合物，对肿瘤细胞的杀伤能力极强，对某些细胞的IC50值甚至在pM级别。
当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明的公开。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本公开的实施例，并与说明书一起用于解释本公开的原理。
图1是本发明实施例提供的组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂合成方法流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本发明所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例提供的组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂分子结构式为：
其中，组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂分子结构式的结构骨架为查尔酮骨架，左侧苯环为3,4,5三甲氧基取代，右侧苯环为双取代，R2基团可以是甲氧基、三氟甲氧基、氟原子。
中间R1取代基为氢原子、甲基、腈基、硝基、三氟甲基。所有化合物的结构中的所有的碳原子和氢原子包含各种同位素，如碳原子包含C12，C14，氢原子包括H1，H2和H3。
本发明中，所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂IC50值为 49.9微摩尔～58.9微摩尔。优选49.9微摩尔。
本发明实施例提供的组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂可应用是抗肿瘤，其中包括：肺癌、肝癌、乳腺癌、软巢癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌、神经母细胞瘤、白血病、骨髓瘤、胰腺癌。
如图1所示，本发明实施例提供的组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂合成方法包括：
步骤A:哌啶，乙酸，分子筛，无水乙醇，回流；
步骤B:三氟甲磺酸酐，无水吡啶，室温；
步骤C:丙烯酸甲酯，三乙胺，1,3-双(二苯基膦)丙烷，醋酸钯， DMF,氮气保护，110℃；
步骤D：1N氢氧化锂水溶液，水，四氢呋喃；
步骤E：O-(四氢吡喃-2-基)羟胺，HOBT,EDCI,TEA,无水二氯甲烷，室温，过夜；
步骤F：6M HCl，甲醇，水，室温，2小时。
在本发明一优选实施例中，具体合成方法的化学分子式合成路线包括：
下面结合合成方法对每步的制备过程进行描述。
化合物I的合成：
α位R1取代的3，4，5三甲氧基苯乙酮(45.2mmol，1倍量)溶于50 毫升无水乙醇，加入相应的3羟基4R2取代的苯甲醛(45.2mmol，1 倍量)，再加入10毫升哌啶和5毫升冰乙酸，最后加入适量分子筛。混合物回流反应2天。用硅藻土过滤去除分子筛和固体杂质，用乙醇冲洗滤饼。所得乙醇溶液蒸干再用乙酸乙酯溶解，用氯化钠饱和水溶液清洗3遍，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。石油醚：乙酸乙酯＝3:1分离纯化得到纯品I。
化合物II的合成：
将化合物I(16.2mmol，1倍量)溶于40毫升无水吡啶中，将该溶液置于冰浴中搅拌，滴加入三氟甲磺酸酐(3毫升，19.5mmol，1.2 倍量)。混合液转到室温搅拌反应过夜。加入150毫升1M盐酸溶液，用乙酸乙酯萃取三遍，收集乙酸乙酯层并用氯化钠饱和水溶液清洗3遍，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。石油醚：乙酸乙酯＝4:1分离纯化得到纯品II。
化合物III的合成：
在室温下及氩气保护下，将化合物II(10mmol，1倍量)溶于无水 DMF(50mL)中，向该溶液中依次添加三乙胺(2.79毫升，20mmol， 2倍量)、丙烯酸甲酯(9毫升，100mmol，10倍量)、1,3-双-(二苯基膦)-丙烷(0.412g，1mmol，0.1倍量)和催化量的醋酸钯(II)。该反应混合物在115℃下搅拌反应16小时。在减压下移除DMF，并在乙酸乙酯(200mL)中提取残余物，并用1N HCl溶液(2x50 mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1) 得到化合物III纯品。
化合物IV的合成：
将化合物III(5mmol)溶于15毫升四氢呋喃中，再加入15毫升1M 氢氧化锂水溶液，混合物室温搅拌过夜，点板加测原料III反应完全后，将四氢呋喃减压蒸除，加10毫升水稀释溶液，用1M HCl溶液将溶液pH值调至2-3。通过过滤收集所得固体，双蒸水清洗滤饼3 遍，将滤饼干燥过夜得到化合物IV为纯品。
化合物V的合成：
将化合物IV(1mmol，1倍量)溶于15毫升无水二氯甲烷中，在0℃下向该溶液依次加入O-(四氢吡喃-2-基)羟胺(0.129克，1.1mmol， 1.1倍量)、HOBt(0.162克，1.2mmol，1.2倍量)、EDCI(0.288克， 1.5mmol，1.5倍量)和三乙胺(210微升，1.5mmol，1.5倍量)。混合液转到室温搅拌反应过夜。不经处理直接拌样上硅胶柱分离纯化。石油醚：乙酸乙酯＝1:1分离纯化得到纯品V。
化合物VI的合成：
将化合物V(0.5mmol)溶于10毫升甲醇中，室温下向该溶液加入1 毫升6M盐酸水溶液。室温搅拌2小时，加压蒸除甲醇和水，再用甲醇复溶，拌样上硅胶柱分离纯化。洗脱液为二氯甲烷：甲醇＝40:1，产物点三氯化铁水溶液显色为紫红色，经分离纯化得到纯品VI。
下面结合实验数据对本发明的积极效果作进一步描述
1.化合物氢谱与高分辨质谱结果
VI 1：(反式)-N-羟基-3-(2-甲氧基-5-((反式)-3-氧基-3-(3,4,5- 三甲氧基苯基)丙基-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.37(s,1H),9.05(brs, 1H),7.80(d,J＝15.9Hz,1H),7.60(d,J＝15.8Hz,1H),7.58(d,J＝15.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(s,2H),6.72(d,J＝8.7Hz, 1H),6.71(d,J＝15.8Hz,1H),6.56(s,1H),3.83(s,6H),3.75(s,3H). 高分辨质谱值[M+H+]：400.1392.
VI 2：(反式)-N-羟基-3-(5-((反式)-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.06(s,1H),7.81(d,J ＝15.9Hz,1H),7.60(d,J＝15.8Hz,1H),7.59(d,J＝15.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(s,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝ 15.8Hz,1H),6.68(s,1H),3.83(s,6H),3.72(s,3H).高分辨质谱值 [M+H+]：468.1270.
VI 3：(反式)-3-(2-氟-5-((反式)-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基) 丙基-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.04(s,1H),7.81(d,J ＝15.8Hz,1H),7.57-7.61(m,3H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(s,2H),6.72(d,J＝15.6Hz,1H),6.67(s,1H),3.83(s,6H),3.72(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：402.1348.
VI 4：(反式)-N-羟基-3-(2-甲氧基-5-((反式)-2-甲基-3-氧基-3- (3,4,5-三甲氧基苯基)丙基-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.03(brs,1H),7.65-7.70(m,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.15-7.17(m,2H),7.00(s, 2H),6.57(d,J＝15.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(s,6H),3.76(s,3H), 2.21(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：402.1706.
VI 5：(反式)-N-羟基-3-(5-((反式)-2-甲基-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.03(brs,1H),7.65-7.70(m,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.16-7.18(m,2H),7.01(s, 2H),6.61(d,J＝15.9Hz,1H),3.82(s,6H),3.75(s,3H),2.22(s,3H). 高分辨质谱值[M+H+]：482.1422.
VI 6：(反式)-3-(2-氟-5-((反式)-2-甲基-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙基-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.03(s,1H),7.66-7.71 (m,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.17-7.19(m,2H),7.03(s,2H),6.61(d,J＝15.9Hz,1H),3.81(s,6H),3.76(s,3H),2.23(s,3H).高分辨质谱值 [M+H+]：416.1507.
VI 7：(反式)-3-(5-((反式)-2-腈基-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.05(s,1H),7.93(s, 1H),7.82(d,J＝15.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝15.9Hz,1H),6.68(s,1H),3.90(s, 3H),3.83(s,6H),3.72(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：468.1270.
VI 8：(反式)-3-(5-((反式)-2-腈基-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.06(s,1H),7.96(s, 1H),7.84(d,J＝15.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(s,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝15.8Hz,1H),6.70(s,1H),3.83(s, 6H),3.72(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：493.1218.
VI 9：(反式)-3-(5-((反式)-2-腈基-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)-2-氟苯基)-N-羟基丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.04(s,1H),7.92(s, 1H),7.85(d,J＝15.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(s,2H),6.73(d,J＝15.8Hz,1H),6.71(s,1H),3.82(s,6H), 3.71(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：427.1305.
VI 10：(反式)-N-羟基-3-(2-甲氧基-5-((顺式)-2-硝基-3-氧基-3- (3,4,5-三甲氧基苯基)丙基-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.04(s,1H),8.00(s, 1H),7.86(d,J＝15.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(d,J＝15.9Hz,1H),6.68(s,1H),3.91(s, 3H),3.83(s,6H),3.72(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：459.1343.
VI 11：(反式)-N-羟基-3-(5-((顺式)-2-硝基-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.06(s,1H),8.01(s, 1H),7.85(d,J＝15.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(s,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(d,J＝15.8Hz,1H),6.70(s,1H),3.83(s, 6H),3.71(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：513.1120.
VI 12：(反式)-3-(2-氟-5-((顺式)-2-硝基-3-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙基-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.04(s,1H),8.02(s, 1H),7.85(d,J＝15.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(s,2H),6.73(d,J＝15.8Hz,1H),6.70(s,1H),3.82(s,6H), 3.71(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：447.1121.
VI 13：(反式)-N-羟基-3-(2-甲氧基-5-((顺式)-2-三氟甲基-2-(3,4,5- 三甲氧基苯甲酰基)乙烯基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.04(s,1H),7.96(s, 1H),7.84(d,J＝15.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(s,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝15.9Hz,1H),6.69(s,1H),3.92(s, 3H),3.83(s,6H),3.72(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：482.1426.
VI 14：(反式)-N-羟基-3-(2-三氟甲氧基-5-((顺式)-2-三氟甲基-2- (3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)乙烯基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.05(s,1H),8.01(s, 1H),7.85(d,J＝15.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(s,2H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(d,J＝15.8Hz,1H),6.70(s,1H),3.83(s, 6H),3.71(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：536.1141.
VI 15：(反式)-N-羟基-3-(2-氟-5-((顺式)-2-三氟甲基-2-(3,4,5- 三甲氧基苯甲酰基)乙烯基)苯基)丙烯酰胺 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.05(s,1H),8.02(s, 1H),7.85(d,J＝15.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(s,2H),6.73(d,J＝15.8Hz,1H),6.71(s,1H),3.82(s,6H), 3.72(s,3H).高分辨质谱值[M+H+]：470.1228.
2.化合物V1-V15抑制微管聚合的实验结果：
从结果可以看出15个化合物中，化合物V4对微管聚合的抑制活性最强。IC50(某个酶催化反应，抗原抗体反应等被抑制一半时抑制剂的浓度。另外，IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，抑制能力越强)值为49.9微摩尔。
3.化合物V1-V15对五种HDAC亚型酶活性抑制实验结果：
从结果可以看出15个化合物为HDAC8选择性抑制剂，抑制 HDAC8的IC50值均在微摩尔或亚微摩尔浓度范围内。这也证明了 15个化合物确实为微管聚合与HDAC双靶点抑制剂。
4.化合物V1-V15对三种肿瘤细胞的增值抑制活性结果：
从该实验结果可以看出，15个化合物均能够在纳摩尔范围内抑制三种肿瘤细胞的增殖。
本发明属于双靶点抗肿瘤化合物，既可以有效抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)，同时也可以有效抑制微管的聚合(tubulin polymerization)。由于是双靶点抑制剂，所以能够在体外强效抑制多种肿瘤细胞的增殖，IC50值皆在纳摩尔级别。适用的癌种广泛；涵盖了多种实体瘤和血液瘤。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的公开后，将容易想到本公开的其它实施方案。本申请旨在涵盖本公开的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本公开的一般性原理并包括本公开未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本公开的真正范围和精神由所附的权利要求指出。
应当理解的是，本公开并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本公开的范围应由所附的权利要求来限制。
Claims (2)
1.一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂，其特征在于，所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的分子结构式为：
所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法，所述合成方法包括：
步骤A:哌啶，乙酸，分子筛，无水乙醇，回流；
步骤B:三氟甲磺酸酐，无水吡啶，室温；
步骤C:丙烯酸甲酯，三乙胺，1,3-双(二苯基膦)丙烷，醋酸钯，DMF，氮气保护，110℃；
步骤D：1N氢氧化锂水溶液，水，四氢呋喃；
步骤E：O-(四氢吡喃-2-基)羟胺，HOBT,EDCI,TEA,无水二氯甲烷，室温，过夜；
步骤F：6M HCl，甲醇，水，室温，2小时；
所述合成方法的化学分子式合成路线包括：
所述VI 1-15包括：
2.一种如权利要求1所述组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂在制备治疗宫颈癌药物、治疗前列腺癌药物、治疗肺癌药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111279376.7A CN114031523B (zh) | 2021-11-01 | 2021-11-01 | 一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111279376.7A CN114031523B (zh) | 2021-11-01 | 2021-11-01 | 一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114031523A CN114031523A (zh) | 2022-02-11 |
| CN114031523B true CN114031523B (zh) | 2024-04-12 |
Family
ID=80142345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111279376.7A Active CN114031523B (zh) | 2021-11-01 | 2021-11-01 | 一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114031523B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115368306B (zh) * | 2022-07-28 | 2023-12-22 | 安徽中医药大学 | 含四氢异喹啉类结构的hdac抑制剂、组合物及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103524372A (zh) * | 2012-07-03 | 2014-01-22 | 南京圣和药业有限公司 | 一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| CN109651199A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-19 | 青岛大学 | 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法 |
-
2021
- 2021-11-01 CN CN202111279376.7A patent/CN114031523B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103524372A (zh) * | 2012-07-03 | 2014-01-22 | 南京圣和药业有限公司 | 一种新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂 |
| CN109651199A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-19 | 青岛大学 | 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Anti-tumor activity evaluation of novel tubulin and HDAC dual-targeting inhibitors;Baolei Wang etal.,;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;第29卷(第18期);2638-2645 * |
| Synthesis and Biological Evaluation of N-Hydroxyphenylacrylamides and N-Hydroxypyridin-2-ylacrylamides as Novel Histone Deacetylase Inhibitors;Florian Thaler et al.,;《Journal of medicinal chemistry》;第53卷(第2期);第822-839页 * |
| Synthesis of phenstatin/isocombretastatin–chalcone conjugates as potent tubulin polymerization inhibitors and mitochondrial apoptotic inducers;Ahmed Kamal et al.,;《Organic & Biomolecular chemistry》;第13卷(第13期);第3963-3981页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114031523A (zh) | 2022-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109651199B (zh) | 一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法 | |
| WO2022214106A1 (zh) | 一类具有抗癌作用的萘基脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114031523B (zh) | 一种组蛋白去乙酰化酶与微管双靶标抑制剂的合成方法与应用 | |
| CN110627801A (zh) | 一类hdac抑制剂及其用途 | |
| CN108084178B (zh) | 一类含有四氢-β-咔碄结构的异羟肟酸类化合物的用途 | |
| CN108530378B (zh) | 一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法 | |
| CN102249987A (zh) | 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113444069A (zh) | 一类2-芳基-4-(1h-吡唑-3-基)吡啶类lsd1/hdac双靶点抑制剂 | |
| CN115304603A (zh) | 喹唑啉类抑制剂的制备及其应用 | |
| CN110156729B (zh) | 一种苯基哌嗪类ube2f小分子抑制剂及其合成方法 | |
| CN113527195B (zh) | 一类5-芳基烟酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用 | |
| CN112390781B (zh) | 二芳基取代的1,1-乙烯类化合物、制备方法及用途 | |
| CN114539267A (zh) | 一种吴茱萸碱衍生物及其应用 | |
| CN111057004B (zh) | 一种n-邻取代苯基苯甲酰胺-4-甲氨基吖啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113292554A (zh) | 二氢萘并[2,1-d]异噁唑酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物的应用 | |
| CN110590640B (zh) | 一种靛玉红衍生物及其作为cdk/hdac双靶标抑制剂的应用 | |
| CN110172058B (zh) | 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN104016942B (zh) | 噻唑啉酮类衍生物及其药物组合物与应用 | |
| JP3513395B2 (ja) | 新アザチロシン類抗癌性化合物とその製法 | |
| CN114702544B (zh) | 一种氨基甾体化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113698342B (zh) | 一种奥布替尼关键中间体杂环类化合物2,6-二氯烟酸的制备方法 | |
| CN112300106B (zh) | 一种蛋白激酶抑制剂及制备方法与应用 | |
| CN114539110B (zh) | 含有ras/raf蛋白干扰基团的hdac抑制剂及其制备方法 | |
| KR102576102B1 (ko) | Uch37 탐지용 프로브 및 이의 용도 | |
| CN111303195B (zh) | 一类含硼小分子化合物、其制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |