CN102249987A - 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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刘映前
寇亮
李晓静
李林海
杨柳
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兰州大学
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Abstract

本发明公开一种考布他汀类化合物及制备方法。本发明的考布他汀类化合物的制备方法是将3′-氨基考布他汀与N-(1-氧基-2,2,6,6,-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中,在氩气保护下搅拌均匀,再加入二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑在氩气保护下搅拌反应,反应完成后过滤除去白色沉淀,蒸除溶剂后的粗产物经柱层析纯化,再用体积比为10∶1~5∶1的石油醚∶乙酸乙酯液体洗脱得目标产物。本发明的考布他汀类化合物可在制备抗癌药物中的应用,特别在可制备治疗白血病、肝癌、胃癌,以及宫颈癌的药物。

Description

一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种可作为药物使用的有机化合物,以及这种化合物的制备方法和用途,确切讲本发明所涉及的是考布他汀类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 考布他汀(combretastatin)是从南非Combretum caffrum树干中分离得到的具抗肿瘤活性的天然顺式二苯乙烯类化合物,以其显著的抑制微管蛋白集聚作用和抗血管效应,对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌和白血病等众多肿瘤细胞有较好的抑制效果,其中包括一些多药耐药性癌细胞,且对增生扩散的血管内皮细胞有很好的选择性作用。因而在抗肿瘤药物研发中成为备受关注的活性先导分子(Alessandra Cirla, et al. Nat. Prod. Rep., 2003,20,558-564)。近年来,对考布他汀的研究国内外主要侧重于抗肿瘤方面,在其化学合成及结构修饰、抗癌构效关系、作用机理等方面进行了深入研究,其中多个活性化合物表现出极高的抗肿瘤活性,具有巨大的临床应用前景,如考布他汀A-4磷酸酯二钠盐CA4P和 3'位-氨基考布他汀氨基酸酰胺前药AC-7700,这两个前药改善了考布他汀类药物的水溶性,其抗肿瘤活性大大提高,而毒性却有所降低,目前已处于临床研发阶段(①Gian Cesare Tron,et al. J. Med. Chem.,2006,49,3033-3044 ;② Nguyen-Hai Nam. Curr. Med. Chem., 2003,10,1697-1722 ;③ H. P. Hsieh. Curr. Pharmaceutical Des, 2005,11,1655—1677)。由于考布他汀表现出的良好的抗肿瘤活性,为一类极具开发价值的抗肿瘤药物分子,因此受到医药研制工作领域的重视。但布他汀类化合物水溶性差,具有一定的毒副作用。

发明内容

[0003] 本发明提供一类与现有技术不同的考布他汀类化合物,同时提供这类化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

[0004]

[0005]

本发明的考布他汀类化合物为式1所示的化合物,

MeO

MeO

N-O

OMe

[0006]

[0007]

[0008]

式1

式中R是氢、甲基、甲硫亚甲基、异丙基、丁基、异丁基、β -吲哚甲基或苄基。 本发明的考布他汀类化合物的制备方法是将3'-氨基考布他汀与N-(l-氧

基-2,2,6,6,-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中,在氩气保护下搅拌均勻,然后加入二环己基碳二亚胺(DCC),1_羟基苯并三唑(HOBt),在氩气保护下搅拌反应,反应完成后过滤除去白色沉淀,蒸除溶剂后的粗产物经柱层析纯化,再用体积比为10 : 1〜5 : 1的石油醚:乙酸乙酯液体洗脱得目标产物,其最佳的比例为5 : 1,本发明

的化合物制备方法参见式2。

[0009]

Figure CN102249987AD00041

[0010]式 2

[0011] 上述内容中本发明所用的原料N-(l-氧基-2,2,6,6_四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸的制备方法参见文献方法(H. 0. HANKOVSZKY et al,Synthesis. 1979,530-531及 Ying-Qian Liu et al,SyntheticCommun,2005,35,2749-2758);本发明所用的原料3'-氨基考布他汀的制备方法参见文献方法(Keira Gaukroger, et al. J. Org. Chem. 2001,66, 8135-8138 及 Koji Ohsumi,et al.J.Med. Chem. 1998,41,3022-3032)。

[0012] 本发明的考布他汀类化合物可在制备抗癌药物中的应用,特别在可制备治疗白血病、肝癌、胃癌,以及宫颈癌的药物。

[0013] 但到目前为止,还未见以3'-氨基考布他汀为先导化合物应用L-氨基酸联结的氮氧自由基进行结构修饰及此类化合物在抗肿瘤活性方面的研究报道。

[0014] 本发明是针对现有的考布他汀类化合物水溶性差,具有一定的毒副作用研制而成。由于氮氧自由基及L-氨基酸具有广泛的生物活性等优点,因此,本发明将氮氧自由基通过L-氨基酸将其连接于3 ‘-氨基考布他汀形成氨基酸酰胺前药,可望通过这种结构优化方式提高药物抗肿瘤活性,同时改善该类药物的水溶性并降低其毒性。而相关试验证明本发明的考布他汀类化合物对白血病、肝癌、胃癌,以及宫颈癌有较好的抑制与杀灭作用。经体外抗肿瘤活性筛选研究结果表明,本发明的化合物对白血病细胞K-562、肝癌细胞 HEPG-2、胃癌细胞BGC-832和宫颈癌细胞Hela表现出较强的抑制活性,因此本发明的化合物可用于制备抗肿瘤的药物。本发明的考布他汀类化合物还具有结构新颖、合成工艺简单、 产品纯度高,对肿瘤细胞表现出较强的抑制作用,具有优良的开发与应用前景。

具体实施方式

[0015] 本发明以下结合实施例解说,但以下的解说不应理解为对本发明内容的限制。

[0016] 产物制备实施例

[0017] 实施例1

[0018] 3-N_[(-甲酰-2' ,2' ,6' ,6'-四甲基哌啶-氮氧自由基酰胺基)_L_甘氨酸]-考布他汀酰胺(Ia)的合成

[0019] 原料N-(1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸的合成:将2,2,6,6_四甲基-4-羟基哌啶溶于20mL水和20mL甲醇,然后加入0. 30克钨酸钠和0. 20克EDTA放在磁力搅拌器上,开始搅动,待溶解后分批加入30%过氧化氢,继续搅拌10小时后,得橘红色固体2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基。将溶于干燥乙醚的2,2,6,6-四甲基-4-羟基哌啶氮氧自由基逐滴加入搅拌的溶于干燥四氢呋喃的N,N-羰基二咪唑,在室温搅拌3小时,形成N- (1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-咪唑,把所生成的N- (1-氧基-2,2,6, 6-四甲基-氧-羰基)-咪唑加入到溶有一水合对甲苯磺酸的干燥的丙酮溶液中,形成了活性的磺酸盐,将该磺酸盐立即加入到搅拌的溶有叠氮化钠的水溶液中,在室温下搅拌15分钟,形成1-氧基_2,2,6,6-四甲基-氧-羰基叠氮,将该化合物溶于二噁烷中,将其加入到溶有氨基酸和氧化镁的水溶液中,温度控制在40°C,搅拌M小时,然后用乙酸乙酯萃取干燥,蒸除溶剂纯化得到N- (1-氧基-2,2,6,6-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸。所用方法参见文献方法(H. 0. HANKOVSZKY et al, Synthesis. 1979,530-531 及 Ying-Qian Liu et al, Synthetic Commun,2005,35,2749-2758)。其反应参见式 3。

[0020]

Figure CN102249987AD00051

[0021]式 3

[0022] 原料3'-氨基考布他汀的合成:将3-硝基-4-甲氧基苯甲醛和3,4,5_三甲氧基苯乙酸溶于乙酸酐,加入三乙胺,加热回流6小时,冰浴下滴加盐酸,析出固体得2-(3', 4' ,5'-三甲氧基苯基)-3-(3'-硝基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸。把2-(3' ,4', 5'-三甲氧基苯基)-3-(3'-硝基-4'-甲氧基苯基)丙烯酸溶于喹啉中,加入铜粉, 180°C加热2小时,得3'-硝基考布他汀。将3'-硝基考布他汀溶于乙酸,加入锌粉,室温搅拌1小时,过滤,蒸出溶剂纯化的3'-氨基考布他汀。所用方法参见(Keira Gaukroger, et al. J. Org. Chem. 2001,66,8135-8138 及 Koji Ohsumi,et al. J. Med. Chem. 1998,41, 3022-303¾。其反应参见式4。

[0023]

Figure CN102249987AD00052

[0024] 反应式3

[0025] (Ia)的合成:将 3'

-氨基考布他汀Immol溶解在20mL 二氯甲烷中,加入Immol

的N-(l-氧基_2,2,6,6,_四甲基-氧-羰基)-L-甘基酸化合物,在氩气保护下加入Immol1-羟基苯并三唑(HOBt),并加入Immol的二环己基碳二亚胺(DCC),在氩气保护下室温搅拌 2小时,过滤除去白色沉淀,减压除去溶剂后,粗产物经柱层析纯化,用体积比为5 : 1的石油醚-乙酸乙酯洗脱,得3-N-[(-甲酰-2',2',6',6'-四甲基哌啶-4'-氮氧自由基酰胺基)-L-甘氨酸]-考布他汀酰胺。

[0026]产物的检测数据如下:产率:72 % ;m. p. 77-79 "C ;IR(KBr) 3397, 3331, 2972, 2934,2853,1723,1696,1637,1584,1535,1507,1460,1363,1326,1239,1126,1012 ; ESR =An = 16. 02G, g0 = 2. 0061 ;MS m/z 571[M+H]+ ;HRMS :m/z calcd for C30H40N3O8 : 593. 2708 [M+Na]+,Found :593. 2716[M+Na]+.

[0027] 实施例2

[0028] 3-N_[(-甲酰-2' ,2' ,6' ,6'-四甲基哌啶-氮氧自由基酰胺基)_L_丙氨酸]-考布他汀酰胺(Ib)的合成

[0029] 实验步骤与实施例1同,仅以丙氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下: 产率:68 % ;m. p. 75-77 "C ;IR(KBr)3400,3327,2974,2936,2838,1722,1699,1628,1584, 1533,1506,1459,1360,1326,1239,1126,1028 ;ESR :An = 16.16G, g0 = 2. 006 ;MS m/z 585[M+H]+ ;HRMS :m/zcalcd for C31H42N3O8 :607. 2864 [M+Na]Found :607. 2855 [M+Na]+.

[0030] 实施例3

[0031] 3-N_[(-甲酰-2' ,2' ,6' ,6'-四甲基哌啶-氮氧自由基酰胺基)_L_苯丙氨酸]-考布他汀酰胺(Ic)的合成

[0032] 实验步骤与实施例1同,仅以苯丙氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:70% ;m. p. 78-800C ;IR(KBr) 3400,3324,2972,2935,2838,1717,1690,1627,1583, 1535,1504,1458,1361,1326,1239,1125,1029 ;ESR :An = 15.98G, g0 = 2. 006 ;MS m/z 661[M+H]+ ;HRMS :m/z calcd for C37H46N3O8 :683. 3177[M+Na]+,Found :683. 3166[M+Na]+·

[0033] 实施例4

[0034] 3-N_[(-甲酰-2' ,2' ,6' ,6'-四甲基哌啶-氮氧自由基酰胺基)_L_缬氨酸]-考布他汀酰胺(Id)的合成

[0035] 实验步骤与实施例1同,仅以缬氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:75% ;m. p. 75-770C ;IR(KBr) 3327,2968,2931,2851,1717,1685,1629,1581,1533,1505, 1463,1363,1325,1238,1127,1025 ;ESR :An = 16.04G, g0 = 2. 0061;MS m/z 613[M+H]+; HRMS :m/z calcd fOrC33H46N3O8 :635. 3177 [M+Na]+,Found :635. 3188 [M+Na]+.

[0036] 实施例5

[0037] 3-N_[(-甲酰-2' ,2' ,6' ,6'-四甲基哌啶-氮氧自由基酰胺基)_L_异亮氨酸]-考布他汀酰胺(Ie)的合成

[0038] 实验步骤与实施例1同,仅以异亮氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:70 % ;m. p. 62-64 "C ;IR(KBr) 3397, 3324, 2968, 2934, 2878,1709,1684,1627, 1583,1535,1506,1461,1362,1236,1127,1026 ;ESR :An = 16.10G, g0 = 2. 006 ;MS m/z 627[M+H]+ ;HRMS :m/zcalcd for C34H48N3O8 :649. 3334 [M+Na]+,Found :649. 3318 [M+Na]+.

[0039] 实施例6

[0040] 3-N_[(-甲酰-2' ,2' ,6' ,6'-四甲基哌啶-氮氧自由基酰胺基)_L_甲硫氨酸]-考布他汀酰胺(If)的合成[0041] 实验步骤与实施例1同,仅以甲硫氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下:产率:60 % ;m. p. 72-73 "C ;IR(KBr) 3397, 3324, 2971, 2934, 2840,1718,1688,1583, 1534,1507,1459,1363,1326,1238,1126,1030 ;ESR :An = 15. 78G, g0 = 2. 0061 ;MS m/z 645[M+H]+ ;HRMS :m/zcalcd for C33H46N3SO8 :667. 2898[M+Na]+, Found :667. 2880[M+Na]+.

[0042] 实施例7

[0043] 3-N_[(-甲酰-2',2',6',6'-四甲基哌啶_4'-氮氧自由基酰胺基)_L_脯氨酸]-考布他汀酰胺(Ig)的合成

[0044] 实验步骤与实施例1同,仅以脯氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下::产率:64 % ;m. p. 51-52 "C ;IR(KBr) 3402,3327,2973,2936,2838,1697,1583,1534, 1503,1461,1417,1366,1327,1241,1124,1027 ;ESR :An = 15.88G, g0 = 2. 006 ;MS m/z 611 [M+H]+ ;HRMS :m/z calcd fOrC33H44N3O8 :633. 3021 [M+Na]+,Found :633. 3037 [M+Na]+·

[0045] 实施例8

[0046] 3-N_[(-甲酰-2' ,2' ,6' ,6'-四甲基哌啶-氮氧自由基酰胺基)_L_色氨酸]-考布他汀酰胺(Ih)的合成

[0047] 实验步骤与实施例1同,仅以色氨酸代替甘氨酸。反应所得产物检测数据如下: 产率:55 % ;m. p. 96-97 "C ;IR(KBr)3404,3329,2970,2931,2849,1713,1690,1626,1582, 1533,1504,1458,1431,1327,1238,1125,1028 ;ESR :An = 15.78G, g0 = 2. 0061 ;MS m/z 700[M+H]+ ;HRMS :m/zcalcd for C39H47N4O8 :722. 3286[M+Na]+,Found :722. 3279[M+Na]+.

[0048] 化合物Ia-Ih的抗肿瘤活性的实验方法及结果

[0049] 本发明的药理实验采用四氮唑盐还原法(MTT分析法)以代谢还原3_(4, 5-dimethylthiazol-2-yl) -2, 5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT)为基础。在实验中活细胞的线粒体中存在与NADP相关的脱氢酶,可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色的 (Formazan),死细胞此酶消失,不被还原。用DMSO溶解R)rmazan后可用酶标仪在550nm波长处检测吸光度。

[0050] 实验方法为:(1)取培养4-5天,处于指数生长期的细胞培养液一瓶,加入适量 Trypsin-EDTA液,使贴壁细胞脱落,用IOml含5%胎牛血清的RPMI1640培养液配成悬液。 (2)用台盼蓝染色后在血球记数板上作细胞记数。(3)用细胞培养基稀释细胞悬液,配成每 IOOrnl含10000或20000个细胞。(4)取96孔平板,每孔加细胞悬液100uL。并将平板置 370C CO2 (5% )温箱24小时。(5)受试化合物作5个稀释度,依次为0. 023,0. 094,0. 375, 1.5,6.0,12ymol/Lo (6)将平板在37°C,含5% CO2空气及100%湿度的温箱中孵育2_3天。 (7)MTT用无血清RPMI1640培养液配成lmg/mL溶液,每孔加50uL,37°C温育4小时,使MTT 还原为甲月替。(8)吸取上清液,加入150uL DMSO使甲月替溶解,用平板摇床摇勻。(9)用自

动化分光光度平板读数计在^Onm处测定每个小孔的吸光度。抑制率%二1 一 (10)绘制细胞活力曲线图,求出IC5tl值。实测的结果见表1。

[0051] 体外实验表明,本发明所述的化合物I a-I h对白血病细胞K-562、肝癌细胞 HEPG-2、胃癌细胞BGC-832和宫颈癌细胞Hela表现出较强的抑制活性,可用于制备抗肿瘤药物。从活性数据可以推断出该类化合物的活性很可能与L-氨基酸的类型有关,所以有必要在这方面做进一步的探索。另外从前述实施例中可见,与目前临床应用的抗肿瘤药物相比,该类化合物合成方法简单,原料廉价易得。 [0052] 表1化合物I a-I h的细胞毒活性试验结果

[0053]

Figure CN102249987AD00081

[0054] 注:(1)筛选方法:四氮唑盐还原法;(2)作用时间:48小时;(3)样品编号I a至 I h分别为前述实施例1至实施例8所得产物。

Claims (7)

1.如式示的考布他汀类化合物,
Figure CN102249987AC00021
式中R是氢、甲基、甲硫亚甲基、异丙基、丁基、异丁基、β -吲哚甲基或苄基。
2.权利要求1所述的考布他汀类化合物的制备方法,其特征是将3'-氨基考布他汀与N-(l-氧基_2,2,6,6,-四甲基-氧-羰基)-L-氨基酸溶于干燥的二氯甲烷中,在氩气保护下搅拌均勻,然后加入二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑,在氩气保护下搅拌反应,反应完成后过滤除去白色沉淀,蒸除溶剂后的粗产物经柱层析纯化,再用体积比为 10 : 1〜5 : 1的石油醚:乙酸乙酯的液体洗脱得目标产物。
3.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗白血病的药物中的应用,
5.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
6.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗胃癌的药物中的应用。
7.权利要求1所述的考布他汀类化合物在制备治疗宫颈癌的药物中的应用,
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