TWI391132B - 憂鬱症或焦慮症用預防或治療劑 - Google Patents

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Description

夏鬱症或焦慮症用預防或治療劑
本發明係有關於憂鬱症或焦慮症用預防或治療劑。
(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺(通用名：雷美爾通(ramelteon)，後文中，有時候稱為化合物A)具有褪黑激素(melatonin)促效作用，並且係睡眠障礙用的習知治療劑，在專利文件1中有揭示。
[專利文件1]美國專利第6,034,239號
本發明的目的在於提供一種憂鬱症或焦慮症用預防或治療劑，其具有低毒性。
由於深入研究的結果，本發明人已發現化合物A，亦即，(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺(通用名：雷美爾通)對於憂鬱症或焦慮症之預防或治療有效果，並且完成本發明。
換言之，本發明提供：[1]一種用於預防或治療憂鬱症或焦慮症之醫藥組成物，包含(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺；[2]一種用於預防或治療憂鬱症或焦慮症之醫藥組成物，包含組合(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及一或多種選自其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物之藥物；[3]一種用於預防或治療憂鬱症或焦慮症之醫藥組成物，包含組合(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及一或多種選自下列之藥物：氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Sertraline)、帕羅西汀(Paroxetine)、米安色林(Mianserin)、米那普崙(Milnacipran)、西塔普蘭(Citalopram)、依地普崙(Escitalopram)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、米那卜林(Minaprine)、度洛西汀(Duloxetine)、文拉法新(Venlafaxine)、米帕明(Imipramine)、氯米帕明(Clomipramine)、多塞平(Doxepin)、曲唑酮(Trazodone)、奈法唑酮(Nefazodone)、阿米替林(Amitriptyline)、卡馬西平(Carbamazepine)、米氮平(Mirtazapine)、地西泮(Diazepam)、氟他唑侖(Flutazolam)、勞拉西泮(Lorazepam)、丁螺環酮(Buspirone)、坦度螺酮(Tandospirone)、氯氟卓乙酯(Ethyl loflazepate)、氟托西泮(Flutoprazepam)、美沙唑侖(Mexazolam)、氯吖西泮(Clotiazepam)、依替唑侖(Etizolam)、安他樂(Hydroxyzine)、阿普唑侖(Alprazolam)、氟地西泮(Fludiazepam)、氯二氮平(Chlordiazepoxide)、氯噁唑崙(Cloxazolam)、氯氮平酸鹽(Clorazepate)及噁唑他(Oxazolam)；[4]如上述[1]至[3]項中任一項之用於預防或治療憂鬱症或焦慮症之醫藥組成物，該醫藥組成物係用於具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷的病患的憂鬱症或焦慮症之預防或治療劑；[5]一種用於預防或治療憂鬱症或焦慮症之方法，包含投予(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺；[6]一種用於預防或治療病患的憂鬱症或焦慮症之方法，該病患具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷，該方法包含投予(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺；[7]一種用於預防或治療憂鬱症或焦慮症之方法，包含投予(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及一或多種選自其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物之藥物；[8]一種用於預防或治療病患的憂鬱症或焦慮症之方法，該病患具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷，該方法包含投予(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及一或多種選自其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物之藥物；[9]一種用於預防或治療憂鬱症或焦慮症之方法，包含組合投予(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及一或多種選自下列之藥物：氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、米安色林、米那普崙、西塔普蘭、依地普崙、氟伏沙明、米那卜林、度洛西汀、文拉法新、米帕明、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡馬西平、米氮平、地西泮、氟他唑侖、勞拉西泮、丁螺環酮、坦度螺酮、氯氟卓乙酯、氟托西泮、美沙唑侖、氯吖西泮、依替唑侖、安他樂、阿普唑侖、氟地西泮、氯二氮平、氯噁唑崙、氯氮平酸鹽及噁唑他；[10]一種用於預防或治療病患的憂鬱症或焦慮症之方法，該病患具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷，該方法包含組合投予(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺及一或多種選自下列之藥物：氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、米安色林、米那普崙、西塔普蘭、依地普崙、氟伏沙明、米那卜林、度洛西汀、文拉法新、米帕明、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡馬西平、米氮平、地西泮、氟他唑侖、勞拉西泮、丁螺環酮、坦度螺酮、氯氟卓乙酯、氟托西泮、美沙唑侖、氯吖西泮、依替唑侖、安他樂、阿普唑侖、氟地西泮、氯二氮平、氯噁唑崙、氯氮平酸鹽及噁唑他；[11]一種(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之用途，係用於製造預防或治療憂鬱症或焦慮症用之醫藥組成物；[12]一種(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺之用途，係用於製造預防或治療具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷的病患的憂鬱症或焦慮症用之醫藥組成物；[13]一種(S)－N－ [2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺組合一或多種選自其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物之藥物之用途，係用於製造預防或治療憂鬱症或焦慮症用之醫藥組成物；[14]一種(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺組合一或多種選自其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物之藥物之用途，係用於製造預防或治療具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷的病患的憂鬱症或焦慮症用之醫藥組成物；[15]一種(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺組合一或多種藥物之用途，該藥物係選自氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、米安色林、米那普崙、西塔普蘭、依地普崙、氟伏沙明、米那卜林、度洛西汀、文拉法新、米帕明、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡馬西平、米氮平、地西泮、氟他唑侖、勞拉西泮、丁螺環酮、坦度螺酮、氯氟卓乙酯、氟托西泮、美沙唑侖、氯吖西泮、依替唑侖、安他樂、阿普唑侖、氟地西泮、氯二氮平、氯噁唑崙、氯氮平酸鹽及噁唑他，該用途係用於製造預防或治療憂鬱症或焦慮症用之醫藥組成物；[16]二種(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺組合一或多種藥物之用途，該藥物係選自氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、米安色林、米那普崙、西塔普蘭、依地普崙、氟伏沙明、米那卜林、度洛西汀、文拉法新、米帕明、氯米帕明、多塞平、曲唑酮、奈法唑酮、阿米替林、卡馬西平、米氮平、地西泮、氟他唑侖、勞拉西泮、丁螺環酮、坦度螺酮、氯氟卓乙酯、氟托西泮、美沙唑侖、氯吖西泮、依替唑侖、安他樂、阿普唑侖、氟地西泮、氯二氮平、氯噁唑崙、氯氮平酸鹽及噁唑他，該用途係用於製造預防或治療具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷的病患的憂鬱症或焦慮症用之醫藥組成物；等等。
(S)－N－[2－(1,6,7,8－四氫－2H－茚并[5,4－b]呋喃－8－基)乙基]丙醯胺，亦即用於本發明的化合物A係US 6,034,239等參考資料中所揭示之睡眠障礙用的習知治療劑，並且可藉由例如該參考資料所揭示的習知方法製造。
化合物A具有抗憂鬱及抗焦慮作用。因此，化合物A可用於預防或治療憂鬱症或焦慮症。
此外，基於該抗憂鬱及抗焦慮作用，化合物A可抑制糖尿病及高血脂症，及/或改善例如高血壓的代謝症候群，其對於具有糖尿病、高血脂症、高血壓或代謝症候群病歷的病患的憂鬱症或焦慮症之預防或治療特別有效。
再者，因為化合物A具有非常低的毒性，所以可結合其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物而用於憂鬱症或焦慮症的預防或治療，並且藉此由其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物所引起的副作用可藉由降低此等藥物的劑量而降低。除此之外，化合物A具有幾乎不會加劇與其結合的其他抗憂鬱劑及抗焦慮藥物的副作用之優點。
該等抗憂鬱劑的例子包括三環型抗憂鬱劑[例如，多塞平、鹽酸米帕明、阿米替林、氯米帕明]、四環型抗憂鬱劑[例如，米安色林、司普替林(Setiptiline)、馬普替林(Maprotiline)]、SSRI[例如，氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西塔普蘭、依地普崙、氟伏沙明]、SNRI[例如，米那普崙、度洛西汀、文拉法新、曲唑酮、奈法唑酮、米那卜林、米氮平、丁螺環酮]、NKI拮抗劑、兼具褪黑激素促效作用與血清素II(serotonin II)拮抗作用的藥物[例如，阿戈美拉汀(Agomelatine)]等。
該等抗焦慮藥物的例子包括苯并二吖平抗焦慮藥物[例如，地西泮、氟他唑侖、勞拉西泮、氯氟卓乙酯、氟托西泮、美沙唑侖、氯吖西泮、依替唑侖、安他樂、阿普唑侖、氟地西泮、氯二氮平、氯噁唑崙、氯氮平酸鹽、噁唑他]及血清素抗焦慮藥物[例如，丁螺環酮、坦度螺酮]等。
這些抗憂鬱劑及抗焦慮藥物可為游離態或醫藥上可接受的鹽。在該等抗憂鬱劑及抗焦慮藥物具有酸性官能基的情況下，該等鹽類的例子包括例如鹼金屬鹽類(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)及銨鹽等的無機鹽類。此外，在該等抗憂鬱劑及抗焦慮藥物具有鹼性官能基的情況下，該等鹽類的例子包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸等無機酸的鹽類，及例如醋酸、苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丁二酸、甲磺酸及對-甲苯磺酸等有機酸的鹽類。在此例舉的習知抗憂鬱劑及抗焦慮藥物可輕易地由商業上購得，或可根據習知方法製造。
當化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物組合使用時，投予形態的例子包括(1)藉由同時地調配化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物所獲得的單一製劑之投予，(2)藉由分開地調配化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物所獲得的兩種製劑經由相同途徑之同時投予，(3)藉由分開地調配化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物所獲得的兩種製劑經由相同途徑之依序且間歇投予，(4)藉由分開地調配化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物所獲得的兩種製劑經由不同途徑之同時投予及(5)藉由分開地調配化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物所獲得的兩種製劑經由不同途徑之依序且間歇投予(例如按照化合物A→其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物的順序投予，或按照相反的順序)等。從病患方便性的觀點來看，較佳為藉由同時地調配化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物所獲得的單一製劑之投予。
組合藥物的劑量可根據臨床使用的劑量適當地選用。此外，化合物A與其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物的摻混比例可根據投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀及所使用的其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物等而適當地選用。通常，該比例可根據所欲使用的其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物的常用劑量而決定。當該投予對象為人類時，舉例來說，相對於1重量份的化合物A而言，使用0.01至100重量份的其他抗憂鬱劑或抗焦慮藥物。
化合物A可以其本身或根據傳統方法(例如，日本藥典等所說明的方法)與醫藥上可接受的載劑混合的醫藥組成物的形式，例如錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠)、散劑、粒劑、膠囊、溶液、乳液、懸浮液、注射劑、栓劑、緩釋(sustained-release)劑、貼附製劑等，經口服的方式或經非口服的方式(例如經局部的方式、經直腸的方式、經靜脈注射的方式等)安全地投予。
化合物A的含量通常為以該組成物的總重量為基準約0.01至100重量%。
化合物A的劑量隨著投予對象、投予途徑及疾病而有所不同。舉例來說，以口服藥劑的形式投予成人時，以作為活性成分的化合物A而言，該劑量為約0.0005至2毫克/公斤體重，較佳地約0.001至1毫克/公斤體重，更佳地約0.001至0.5毫克/公斤體重。該醫藥組成物可每天以分開的劑量投予一次至數次。
本發明將透過下列實施例及製備例詳細地加以說明。然而，這些只是實施例，本發明並不受限於該等實施例，且該等實施例可加以變化而不會悖離本發明的範圍。
[實施例] 實施例1(飲水衝突(conflict)試驗)
動物：採購年齡8週大的雄性威斯特(Wister)(Jcl)大鼠，並且在年齡9週大的時候使用。
首先，將大鼠置於隔離籠中，並且在光-暗(12-小時循環)條件下禁水兩天。在實驗的當天，使大鼠對實驗室習慣60分鐘以上，並且經腹膜內投予30毫克/公斤的化合物A、30毫克/公斤的褪黑激素或媒劑，然後在投予之後30分鐘進行試驗。
使所用的藥物(化合物A、褪黑激素)懸浮於0.5%甲基纖維素生理鹽水中以將劑量調整成2毫升/公斤，並且經腹膜內投予。以相同的方式對媒劑投予組投予0.5%甲基纖維素生理鹽水。所有投予及試驗都在9：00與12：00之間進行。
在本實驗中，當預先飼養於缺水條件下的動物飲水時，就在下列條件下電擊它們，使其處於衝突狀態。此外，可以確定的是控制組藥物，市售的抗焦慮藥物地西泮，在此系統中能展現效果。
[測量條件]試驗時間：300秒，電擊條件：視情況採用20次的扣擊頻率(lick frequency)或2秒的扣擊時間電擊開啟時間：2秒，暫停：180秒，刺激強度：0.6毫安培
[結果]使用威廉(Williams’)試驗判定統計學上的顯著性。如第1及2圖所示，與媒劑投予組作比較，可觀察到化合物A投予組有顯著提高扣擊頻率及電擊頻率的效果。此外，在褪黑激素投予組中，觀察到有些微抗衝突效果，但並非顯著的效果。由此試驗的結果，顯示化合物A具有抗憂鬱效果及抗焦慮效果。另一方面，意外地，褪黑激素並未顯示此等效果。
實施例2(飲水衝突試驗)
動物：採購年齡8週大的雄性威斯特(Jcl)大鼠，並且在年齡9週大的時候使用。
藥物投予組及試驗方法：在下列條件下進行試驗。(每組n＝10)1.媒劑(0.5%MC)2.地西泮0.3毫克/公斤3.地西泮0.3毫克/公斤＋化合物A 0.3毫克/公斤4.地西泮0.3毫克/公斤＋化合物A 10毫克/公斤5.地西泮0.3毫克/公斤＋化合物A 30毫克/公斤6.化合物A 30毫克/公斤
使化合物A及地西泮懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中以將劑量調整成2毫升/公斤，並且經腹膜內投予。對控制組投予0.5%甲基纖維素生理鹽水作為媒劑。至於欲組合的藥物溶液，係製備成具有最終濃度的兩倍濃度之藥物溶液，並且藉由等量混合而調整成最終濃度。分別地經腹膜內投予2毫升/公斤的劑量。所有投予及試驗都在9：00與13：00之間進行。
首先，將大鼠置於隔離籠中，並且在光－暗(12－小時循環)條件下禁水兩天。在實驗的當天，使大鼠對實驗室習慣60分鐘以上，並且經腹膜內投予各藥物，然後在投予之後30分鐘進行試驗。
[測量條件]試驗時間：300秒，電擊條件：視情況採用20次的扣擊頻率或2秒的扣擊時間電擊開啟時間：2秒，暫停：180秒，刺激強度：0.6毫安培
[結果]使用威廉試驗為媒劑投予組及多組藥物投予組進行顯著差異試驗。使用t－試驗於媒劑投予組及單一藥物投予組。組合投予化合物A(0.3、10及30毫克/公斤)與0.3毫克/公斤的地西泮之劑量。如第3及4圖所示，以30毫克/公斤的化合物A組合0.3毫克/公斤的地西泮之劑量分別地與媒劑及0.3毫克/公斤的地西泮投予組作比較，可觀察到顯著提高的扣擊頻率及電擊頻率。
實施例3(高架十字迷宮)
動物：採購年齡5週大的雄性威斯特(Jcl)大鼠，並且在年齡6週大的時候使用。
使用具有50公分臂長及10公分臂寬的高架十字迷宮設備。其高度為40公分，並且將封閉臂(closed arm)的高度調整至相同。以黑色作為牆壁顏色。實驗室的照明在設備上設成5勒克斯(lux)的亮度。
從試驗之前2天處理該等動物。在早上8點與下午13點之間進行試驗，並且使該等動物從試驗開始之前1小時適應在測量亮度下的行為試驗室。
使所用的藥物(化合物A、褪黑激素)懸浮於0.5%甲基纖維素生理鹽水中，以將劑量調整成2毫升/公斤，並且經腹膜內投予。以相同的方式對媒劑投予組投予0.5%甲基纖維素生理鹽水。
在高架十字迷宮試驗中，將該動物置於迷宮的中心區域，頭朝封閉臂的方向，觀察其行為5分鐘時間。測量項目為進入開放臂的次數及花在開放臂的時間，以其作為焦慮行為的指標，而且咸認為進入開放臂的次數、花在開放臂的時間及進臂頻率越高，則焦慮行為越少。再者，計算進入封閉臂的次數，以其作為機動性活動量的指標。此外，可確認的是控制組藥物，市售的抗焦慮藥物地西泮，在此系統中能展現效果。以n＝10為各組進行試驗。試驗進行2天，並且總計2天的資料當作一次試驗。
[結果]使用威廉試驗為媒劑投予組及多組藥物投予組進行顯著差異試驗。
如第5及6圖所示，與媒劑投予組作比較，可觀察到化合物A投予組進入開放臂的次數及所花費的時間有提高。此外，供作機動性活動量的指標之進入封閉臂的次數幾乎保持不為藥物投予所改變。
另一方面，在褪黑激素投予組中未觀察到有顯著的作用。
由此試驗的結果，顯示化合物A具有抗憂鬱效果及抗焦慮效果。
實施例4(小鼠懸尾試驗)
在帕羅西汀與化合物A的單獨應用試驗中對不動性與移動能力的作用使用的動物：使用6週大的雄性ICR(Jc1)小鼠。
藥物投予組及試驗方法：在下列條件下進行試驗。(每組n＝12)1.媒劑(0.5%甲基纖維素)
2.帕羅西汀1毫克/公斤
3.帕羅西汀1毫克/公斤+化合物A 1毫克/公斤
4.帕羅西汀1毫克/公斤+化合物A 3毫克/公斤
5.帕羅西汀1毫克/公斤+化合物A 10毫克/公斤
使帕羅西汀溶在0.5%甲基纖維素生理鹽水中，並且使化合物A懸浮於注射用的0.5%甲基纖維素水溶液中。對控制組投予注射用的0.5%甲基纖維素生理鹽水作為媒劑。至於欲組合的藥物溶液，係製備成具有最終濃度的兩倍濃度之藥物溶液，並且藉由等量混合而調整成最終濃度。分別地經腹膜內投予20毫升/公斤的劑量。在懸尾試驗之前30分鐘進行投予。
將動物置於5排籠中，每籠8隻，使其完全地習慣。在13：00與17：00之間進行藥物投予及試驗。
[測量方法]
使用根據Steru方法(精神藥理學(Psycopharmacology)第85卷，第367至370頁，1985年)製作的自動測量設備進行測量。在個別分開的隔音箱(16公分×38公分×33公分)中，將小鼠由尾巴倒懸，然後測量10分鐘期間的不動率。懸尾係藉5公分的線固定於感應器並且在線的末端利用膠帶固定其尾巴而倒懸小鼠。每10毫秒稱取重量，透過A/D轉換器以一秒鐘移動能力的方式計算小鼠的移動。將小於1%小鼠體重的移動能力視為不動狀態，而且測量每一分鐘的不動率。試驗進行10分鐘，所有的實驗全都以個人電腦(NEC-9801)予以控制。計算試驗之後5分鐘期間的時程資料及其5分鐘的平均值，並且示於圖中。
[結果]如第7至10圖所示，利用0.3、1、3及10毫克/公斤(腹膜內投予)之屬於SSRI的帕羅西汀劑量觀察到不動率隨劑量而降低，並且確認有類似抗憂鬱的作用。但是在多組的威廉試驗中，該作用並非顯著的作用。此外，在懸尾試驗的測驗下，關於移動能力，與媒劑投予組相比，可觀察到帕羅西汀投予組有些許提高的趨勢。3、10及30毫克/公斤(腹膜內投予)的化合物A劑量在懸尾試驗的測驗下對於不動性及移動能力並沒有作用。
實施例5(小鼠懸尾試驗)
在帕羅西汀與化合物A的組合應用試驗中對不動性與移動能力的作用使用的動物：使用6週大的雄性ICR(JCl)小鼠。
藥物投予組及試驗方法：在下列條件下進行試驗。(每組n＝15至16)1.媒劑(0.5%甲基纖維素)2.帕羅西汀0.3毫克/公斤3.帕羅西汀1毫克/公斤＋化合物A 1毫克/公斤4.帕羅西汀1毫克/公斤＋化合物A 3毫克/公斤5.帕羅西汀1毫克/公斤＋化合物A 10毫克/公斤
使帕羅西汀溶在0.5%甲基纖維素生理鹽水中，並且使化合物A懸浮於注射用的0.5%甲基纖維素水溶液中。對控制組投予注射用的0.5%甲基纖維素生理鹽水作為媒劑。至於欲組合的藥物溶液，係製備成具有最終濃度的兩倍濃度之藥物溶液，並且藉由等量混合而調整成最終濃度。分別地經腹膜內投予20毫升/公斤的劑量。在懸尾試驗之前30分鐘進行投予。
將動物置於5排籠中，每籠8隻，使其完全地習慣。在13：00與17：00之間進行藥物投予及試驗。
[測量方法]使用根據Steru方法(精神藥理學(Psycopharmacology)第85卷，第367至370頁，1985年)製作的自動測量設備進行測量。在個別分開的隔音箱(16公分×38公分×33公分)中，將小鼠由尾巴倒懸，然後測量10分鐘期間的不動率。懸尾係藉5公分的線固定於感應器並且在線的末端利用膠帶固定其尾巴而倒懸小鼠。每10毫秒稱取重量，透過A/D轉換器以一秒鐘移動能力的方式計算小鼠的移動。將小於1%小鼠體重的移動能力視為不動狀態，而且測量每一分鐘的不動率。試驗進行10分鐘，所有的實驗全都以個人電腦(NEC－9801)予以控制。計算試驗之後5分鐘期間的時程資料及其5分鐘的平均值，並且示於圖中。
[結果]如第11至14圖所示，由組合使用1毫克/公斤(腹膜內投予)的帕羅西汀與1、3及10毫克/公斤的化合物A可以確認不動率有降低，並且表示該化合物A可增進帕羅西汀的抗憂鬱作用。
製備例
在流體床造粒乾燥機中均勻地混合化合物A(160克)、乳糖(4064克)及玉米澱粉(640克)，並且在該乾燥機中噴灑羥丙基纖維素(160克)在水中的溶液而將該混合造成粒狀，接著在該乾燥機中乾燥。使用動力研磨裝置藉由1.5毫米直徑的穿孔篩網壓碎所得的粒狀材料而獲得均勻的顆粒。將玉米澱粉(124克)及硬脂酸鎂(12.4克)加入該均勻的顆粒(3894克)，並且混合該混合物而得到製錠用的顆粒。將這些顆粒使用製錠機利用7.0毫米直徑的模具按照每錠130毫克的重量製錠來製備裸錠。在膜衣塗佈機器中利用含有氧化鈦及黃色氧化鐵分散在其中之羥丙基甲基纖維素2910與維酮碘共聚合物(copolividone)的溶液噴灑所得到的裸錠而得到約25000個錠片，該等錠片屬於膜衣錠，每個錠片各自含有4毫克的化合物A並且具有表1所示的處方。
產業利用性
根據本發明，提供憂鬱症或焦慮症用的預防或治療劑等。
第1圖為飲水衝突試驗中的扣擊頻率圖。
第2圖為飲水衝突試驗中的電擊頻率圖。
第3圖為飲水衝突試驗中的扣擊頻率圖。
第4圖為飲水衝突試驗中的電擊頻率圖。
第5圖為在高架十字迷宮的開放臂中所花費的時間圖。
第6圖為進入高架十字迷宮的開放臂的次數圖。
第7圖為在小鼠懸尾試驗中不動時間(%)的時程圖。
第8圖為在小鼠懸尾試驗中5分鐘的不動時間(%)圖。
第9圖為在小鼠懸尾試驗中移動能力(%)的時程圖。
第10圖為在小鼠懸尾試驗中5分鐘的移動能力(%)圖。
第11圖為在小鼠懸尾試驗中不動時間(%)的時程圖。
第12圖為在小鼠懸尾試驗中5分鐘的不動時間(%)圖。
第13圖為在小鼠懸尾試驗中移動能力(%)的時程圖。
第14圖為在小鼠懸尾試驗中5分鐘的移動能力(%)圖。

Claims (4)

  1. 一種用於預防或治療憂鬱症之醫藥組成物，包含組合(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及帕羅西汀(Paroxetine)，其中(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之劑量為3mg/kg或10mg/kg，及帕羅西汀之劑量為1mg/kg。
  2. 一種(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺組合帕羅西汀之用途，該用途係用於製造預防或治療憂鬱症用之醫藥組成物，其中(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之劑量為3mg/kg或10mg/kg，及帕羅西汀之劑量為1mg/kg。
  3. 一種用於預防或治療焦慮症之醫藥組成物，包含組合(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺及地西泮(Diazepam)，其中(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之劑量為30mg/kg，及地西泮之劑量為0.3mg/kg。
  4. 一種(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺組合地西泮之用途，該用途係用於製造預防或治療焦慮症用之醫藥組成物，其中(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙醯胺之劑量為30mg/kg，及地西泮之劑量為0.3mg/kg。
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