KR20070118103A

KR20070118103A - 우울증 또는 불안신경증의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR20070118103A
Application number: KR1020077022636A
Authority: KR
Inventors: 게이스케 히라이; 마사오미 미야모토
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2005-04-04
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2007-12-13
Also published as: BRPI0607684A2; UA89397C2; EP1867641A4; JPWO2006107019A1; CA2602267A1; RU2413510C2; AU2006231752A1; CL2009000980A1; EP1867641A1; JP5259181B2; TWI391132B; GEP20105001B; MA29677B1; ZA200708445B; NO20075599L; TW200719885A; MY142214A; US20090042861A1; PE20061355A1; IL186049A0

Abstract

(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 함유하는, 우울증 또는 불안신경증의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 의도한다.

Description

우울증 또는 불안신경증의 예방 또는 치료제 {PREVENTIVE OR REMEDY FOR DEPRESSION OR ANXIETY NEUROSIS}

본 발명은 우울증 또는 불안 장애에 대한 예방 또는 치료제에 관한 것이다.

(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드 (일반명: 라멜테온, 이하 때때로 화합물 A 라고 지칭됨) 은 멜라토닌 효능 작용 (melatonin agonistic action) 을 가지며, 공지된 수면장애 치료제이며, 이는 특허 문헌 1 에 개시되어 있다.

[특허 문헌 1] US 특허 제 6,034,239 호

발명의 개시

본 발명이 해결해야할 과제

본 발명의 목적은 독성이 낮은, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료제를 제공하는 것이다.

과제 해결 수단

집중적으로 연구한 결과, 본 발명자들은 화합물 A, 즉 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드가 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료에 유효한 점을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기를 제공한다:

[1] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물;

[2] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드와 기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물을 조합하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물;

[3] 플루옥세틴 (Fluoxetine), 세르트랄린 (Sertraline), 파록세틴 (Paroxetine), 미안세린 (Mianserin), 밀나시프란 (Milnacipran), 시탈로프람 (Citalopram), 에스시탈로프람 (Escitalopram), 플루복사민 (Fluvoxamine), 미나프린 (Minaprine), 둘록세틴 (Duloxetine), 벤라팍신 (Venlafaxine), 이미프라민 (Imipramine), 클로미프라민 (Clomipramine), 독세핀 (Doxepin), 트라조돈 (Trazodone), 네파조돈 (Nefazodone), 아미트리프틸린 (Amitriptyline), 카르바마제핀 (Carbamazepine), 미르타자핀 (Mirtazapine), 디아제팜 (Diazepam), 플루타졸람 (Flutazolam), 로라제팜 (Lorazepam), 부스피론 (Buspirone), 탄도스피론 (Tandospirone), 에틸 로플라제페이트 (Ethyl loflazepate), 플루토프라제팜 (Flutoprazepam), 멕사졸람 (Mexazolam), 클로티아제팜 (Clotiazepam), 에티졸람 (Etizolam), 히드록시진 (Hydroxyzine), 알프라졸람 (Alprazolam), 플루디아제팜 (Fludiazepam), 클로르디아제폭시드 (Chlordiazepoxide), 클록사졸람 (Cloxazolam), 클로라제페이트 (Clorazepate) 및 옥사졸람 (Oxazolam) 으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물;

[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료제인, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물;

[5] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법;

[6] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법;

[7] (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드, 및 기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법;

[8] 기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법;

[9] 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법;

[10] 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법;

[11] 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도;

[12] 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도;

[13] 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도;

[14] 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도;

[15] 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도;

[16] 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도; 등.

본 발명에 따르면, 독성이 낮은 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료제가 제공된다.

[도면의 간단한 설명]

도 1 은 물마시기 충돌 시험 (water-drinking conflicting test) 의 핥음 횟수의 그래프이다.

도 2 는 물마시기 충돌 시험의 쇼크 횟수의 그래프이다.

도 3 은 물마시기 충돌 시험의 핥음 횟수의 그래프이다.

도 4 는 물마시기 충돌 시험의 쇼크 횟수의 그래프이다.

도 5 는 고가식 십자 미로 (elevated plus-maze) 의 개방 통로 (arm) 내 체류 시간의 그래프이다.

도 6 은 고가식 십자 미로의 개방 통로 내로의 진입 횟수의 그래프이다.

도 7 은 부동 (immobility) 시간의 시간 경과에 대한, 파록세틴 및 화합물 A 각각의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 8 은 부동 시간에 대한 파록세틴 및 화합물 A 각각의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 9 는 동력 (moving power) 에 대한 파록세틴 및 화합물 A 각각의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 10 은 동력에 대한 파록세틴 및 화합물 A 각각의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 11 은 부동 시간에 대한 파록세틴 및 화합물 A 의 조합의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 12 는 부동 시간에 대한 파록세틴 및 화합물 A 의 조합의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 13 은 동력에 대한 파록세틴 및 화합물 A 의 조합의 효과를 나타내는 그래프이다.

도 14 는 동력에 대한 파록세틴 및 화합물 A 의 조합의 효과를 나타낸 그래프이다.

본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 사용될 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드, 즉, 화합물 A 는 US 제 6,034,239 호 등에 개시된 공지된 수면 장애 치료제이며, 상기 참조문헌에 개시된 바와 같은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

화합물 A 는 항우울 및 항불안 작용을 가진다. 따라서, 화합물 A 는 우울증 또는 불안 장애를 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.

게다가, 항우울 및 항불안 작용과 함께 화합물 A 는 당뇨병 및 고지질혈증을 억제하고, 또는 고혈압과 같은 대사 증후군을 개선시키기 때문에, 이는 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료에 특히 유효하다.

더욱이, 화합물 A 는 독성이 매우 낮기 때문에, 이는 기타 항우울제 및 항불안제와 조합되어 우울증 또는 불안 장애를 예방 또는 치료하는데에 사용될 수 있어, 기타 항우울제 및 항불안제로 인한 부작용을, 이들 약물의 투여량을 낮추어 줄일 수 있다. 게다가, 화합물 A 는 이 화합물 A 와 조합되어 사용되는 기타 항우울제 및 항불안제의 부작용을 거의 악화시키지 않는다는 이점을 지닌다.

그러한 항우울제의 예에는, 트리시클릭 항우울제 [예를 들어, 독세핀, 이미프라민 히드로클로라이드, 아미트리프틸린, 클로미프라민], 테트라시클릭 항우울제 [예를 들어, 미안세린, 세티프틸린 (Setiptiline), 마프로틸린 (Maprotiline)], SSRI [예를 들어, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민], SNRI [예를 들어, 밀나시프란, 둘록세틴, 벤라팍신, 트라조돈, 네파조돈, 미나프린, 미르타자핀, 부스피론], NKI 길항제, 멜라토닌 효능 작용 및 세로토닌 II 길항 작용 양자를 갖는 약물 [예를 들어, 아고멜라틴 (Agomelatine)] 등이 포함된다.

그러한 항불안제의 예에는 벤조디아제핀 항불안제 [예를 들어, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트, 옥사졸람], 세로토닌 항불안제 [예를 들어, 부스피론, 탄도스피론] 등이 포함된다.

이러한 항우울제 및 항불안제는 유리 형태 또는 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 항우울제 및 항불안제가 산성 관능기를 갖는 경우에서는, 염의 예로는 무기성 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 등), 알칼리토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 등), 암모늄 염 등이 포함된다. 또한, 항우울제 및 항불안제가 염기성 관능기를 갖는 경우에서는, 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염 및 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 포함된다. 여기서 예시한 공지된 항우울제 및 항불안제는 용이하게 시중판매로 입수할 수 있거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

화합물 A 가 기타 항우울제 또는 항불안제와 조합되어 사용되는 경우, 그 투여 형태의 예에는 (1) 화합물 A, 및 기타 항우울제 또는 항불안제를 동시에 제형화함으로써 수득한 단일 제제의 투여, (2) 화합물 A, 및 기타 항우울제 또는 항불안제를 개별적으로 제형화함으로써 수득한 2 가지 제제의 동일 경로를 통한 동시 투여, (3) 화합물 A, 및 기타 항우울제 또는 항불안제를 개별적으로 제형화함으로써 수득한 2 가지 제제의 동일 경로를 통한 순차적이고도 간헐적인 투여, (4) 화합물 A, 및 기타 항우울제 또는 항불안제를 개별적으로 제형화함으로써 수득한 2 가지 제제의 상이한 경로를 통한 동시 투여, (5) 화합물 A, 및 기타 항우울제 또는 항불안제를 개별적으로 제형화함으로써 수득한 2 가지 제제의 상이한 경로를 통한 순차적이고도 간헐적인 투여 (예를 들어, 화합물 A → 기타 항우울제 또는 항불안제 순서로 투여함, 또는 이의 역순으로 투여함) 등이 포함된다.

환자의 편의라는 관점에 있어서, 화합물 A, 및 기타 항우울제 또는 항불안제를 동시에 제형화함으로써 수득한 단일 제제의 투여가 바람직하다.

조합된 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 하여 적절하게 선택될 수 있다. 게다가, 화합물 A 및 기타 항우울제 또는 항불안제의 배합비율은 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 증상, 이용되는 기타 항우울제 또는 항불안제 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 통상적으로, 비율은 이용되는 기타 항우울제 또는 항불안제의 일반적인 투여량을 기준으로 해 결정할 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우에는, 예를 들어, 화합물 A 의 1 중량부에 대해 기타 항우울제 또는 항불안제 0.01 내지 100 중량부가 사용된다.

화합물 A 는 정제 (당의정, 필름 코팅-정제를 포함함), 분말제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 유제, 현탁제, 주사제, 좌제, 서방제, 부착 제제 등과 같은, 통상적인 방법 (예를 들어, Japanese Pharmacopoeia 에 기재된 방법 등) 에 따라 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 약제학적 조성물로서 또는 그 자체로 하여, 경구적 또는 비경구적 (예를 들어, 국소 투여, 직장 투여, 정맥 투여 등) 으로 안전하게 투여될 수 있다.

화합물 A 의 함량은 통상적으로 조성물 전체의 중량에 대해 약 0.01 내지 100 중량%이다.

화합물 A 의 투여량은 투여 대상, 투여 경로 및 질환에 따라 상이하다. 예를 들어, 경구제로서 성인에게 투여하는 경우에는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 에 대해서 약 0.0005 내지 2 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.001 내지 1 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 약 0.001 내지 0.5 mg/kg 체중이다. 약제학적 조성물은 1 일 당 한 차례의 투여량 내지 수 차례로 나눈 투여량으로 투여될 수 있다.

하기의 실시예 및 제조예를 통해 본 발명을 자세하게 설명할 것이다. 그러나 이들은 단순한 실시예로, 본 발명이 이 실시예로 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 변화시킬 수 있다.

실시예 1 (물 마시기 충돌 시험)

동물: 8 주령인 수컷의 Wister (Jcl) 래트를 구입하여, 9 주령일 때 사용했다.

먼저, 래트를 개별 우리에 넣고, 명암 (12 시간 주기) 조건 하에서 2 일 동안 물을 금지시켰다. 실험 당일에 60 분 이상 실험실에 래트를 순화시키고, 30 mg/kg 의 화합물 A, 30 mg/kg 의 멜라토닌 또는 비히클을 복막내 투여하고나서, 투여 30 분 후에 시험을 실시했다.

사용 약물 (화합물 A, 멜라토닌) 을 0.5% 메틸셀룰로오스 생리 식염수 중에 현탁하여 투여량이 2 mL/kg 가 되게 조절하고, 복막내 투여했다. 비히클 투여군에 0.5% 메틸셀룰로오스 생리 식염수를 동일한 방식으로 투여했다. 모든 투여 및 시행은 9 : 00 내지 12 : 00 에 수행했다.

본 실험에서는, 물을 허용하지 않은 조건 하에서 미리 길들인 동물이 물을 마실 때, 그 동물이 하기 조건 하에서 전기쇼크를 받게 되는 충돌 상태에 놓이게 하였다. 또한, 대조 약물로서의 시판중인 항불안제인 디아제팜이 상기 시스템에 효과를 보인다는 것이 확인되었다.

[측정 조건]

시험 시간: 300 초, 쇼크 조건: 핥음 횟수 20 회 또는 핥음 시간 2 초 중 어느 하나가 만족되는 경우에

쇼크 ON 시간 : 2 초, 타임아웃 : 180 초, 자극 강도: 0.6 mA.

[결과]

통계적 유의성을 결정하기 위해서, 윌리엄스 시험 (Williams' test) 을 이용 했다. 도 1 및 도 2 에 나타낸 바와 같이, 비히클 투여군과 비교할 때, 화합물 A 투여군에서는 핥음 횟수 및 쇼크 횟수의 현저한 증가 효과가 관찰되었다. 또한, 멜라토닌 투여군에 있어서는 약간의 항-충돌 효과가 관찰되었지만, 이는 유의한 효과는 아니었다. 이런 시험 결과로부터, 화합물 A 가 항우울 효과 및 항불안 효과를 가짐이 드러났다. 이에 반해서, 예상외로, 멜라토닌은 그러한 효과를 나타내지 않았다.

실시예 2 (물마시기 충돌 시험)

동물: 8 주령의 수컷 Wister (Jcl) 래트를 구입해, 9 주령일 때 사용했다. 약물 투여군 및 시험 방법: 하기 조건에 대해 시험을 하였다 (각 군 n = 10).

1. 비히클 (0.5% MC)

2. 디아제팜 0.3 mg/kg

3. 디아제팜 0.3 mg/kg + 화합물 A 0.3 mg/kg

4. 디아제팜 0.3 mg/kg + 화합물 A 10 mg/kg

5. 디아제팜 0.3 mg/kg + 화합물 A 30 mg/kg

6. 화합물 A 30 mg/kg

화합물 A 및 디아제팜을 0.5% 메틸셀룰로오스 용액 중에 현탁하여 투여량을 2 mL/kg 으로 조절하고, 복막내 투여했다. 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 주사용 생리 식염수를 비히클로서 투여했다. 조합되는 약물 용액으로서, 최종 농도의 2 배의 농도를 갖는 약물 용액을 제조하고 조절해, 등량 혼합함으로써 이를 최종 농도로 했다. 2 mL/kg 의 투여량을 각각 복막내 투여했다. 모든 투여 및 시행을 9 : 00 내지 13 : 00 에서 수행했다.

먼저, 래트를 개별 우리에 넣고, 명암 (12 시간 주기) 조건 하에서 2 일 동안 물을 금지시켰다. 실험 당일에 60 분 이상 동안 실험실에 래트를 순화시키고, 각각의 약물을 복막내 투여하고나서, 투여 30 분 후에 시험했다.

[측정 조건]

시험 시간: 300 초, 쇼크 조건: 핥음 횟수 20 회, 또는 핥음 시간 2 초 중 어느 하나가 만족되는 경우,

쇼크 ON 시간: 2 초, 타임아웃 : 180 초, 자극 강도: 0.6 mA.

[결과]

유의차 시험을 비히클 투여군 및 다중군 약물 투여군에 대해서, 윌리엄스 시험을 이용해 실시했다. t-시험을 비히클 투여군 및 단일 약물 투여군에 대해서 이용했다. 화합물 A 의 투여량 (0.3, 10 및 30 mg/kg) 및 디아제팜 0.3 mg/kg을 조합해 투여했다. 도 3 및 도 4 에 나타낸 바와 같이, 비히클 및 0.3 mg/kg 의 디아제팜 투여군 각각과 비교했을 때, 0.3 mg/kg 디아제팜과 조합된 30 mg/kg 의 화합물 A 의 투여량으로 하는 것에서 핥음 횟수 및 쇼크 횟수의 유의한 증가가 관찰되었다.

실시예 3 (고가식 십자 미로)

동물: 5 주령의 수컷 Wister (Jcl) 래트를 구입해, 6 주령 때 사용했다.

길이가 50 cm, 폭이 10 cm 인 통로를 가진 고가식 십자 미로 시험 장치를 이용했다. 이의 높이는 40 cm 였고, 폐쇄 통로의 높이도 동일하게 조절했다. 벽의 색상으로는 흑색을 사용했다. 실험실의 조명을 장치 상에서의 조도가 5 lux 가 되도록 설정했다.

동물을 시험 2 일 전에 다루었다. 8 a.m. 내지 13 p.m. 에서 시험을 실시하고, 동물을 시험 개시 1 시간 전부터 행동 시험실에서 측정 조도에 순화시켰다.

사용 약물 (화합물 A, 멜라토닌) 을 0.5% 메틸셀룰로오스 생리 식염수 중에 현탁하여 투여량이 2 mL/kg 이 되게 조절해 복막내 투여했다. 비히클 투여군에는 0.5% 메틸셀룰로오스 생리 식염수를 동일한 방식으로 투여했다.

고가식 십자 미로 시험에서, 동물을 폐쇄 통로 방향으로 머리를 향하게 하여 미로 중앙부에 두고, 5 분간의 행동을 관찰했다. 측정 항목은 개방 통로 내로의 진입 횟수 및 불안 행동의 지표로서 사용되는 개방 통로에서의 체류 시간으로, 개방 통로 내로의 진입 횟수, 개방 통로 내 체류 시간 및 디핑 (dipping) 횟수가 많을수록, 불안 행동이 적은 것으로 여겼다. 또한, 폐쇄 통로 내로의 진입 횟수를 카운팅해, 운동활동량의 지표로 했다. 게다가, 대조 약물로서 시판되는 항불안제인 디아제팜이, 상기 시스템에서 효과를 나타내는 것을 확인했다. 각 군에 대해서 n = 10 으로 시험을 실시했다. 2 일에 걸쳐서 시행하고, 2 일분의 데이타를 하나의 시험으로서 집계하였다.

[결과]

유의차 시험을 비히클 투여군 및 다중군 약물 투여군에 대해 윌리엄스 시험을 이용해 실시했다.

도 5 및 도 6 에 나타낸 바와 같이, 비히클 투여군과 비교했을 때, 화합물 A투여군에 있어서는, 개방 통로 내로의 진입 횟수 및 그곳에서의 체류 시간이 증가됨을 관찰하였다. 게다가, 운동 활동량의 지표를 제공하는 폐쇄 통로 내로의 진입 횟수는 약물 투여로는 거의 변하지 않았다.

반면에, 멜라토닌 투여군에서는 유의한 작용이 관찰되지 않았다.

이 시험의 결과로부터, 화합물 A 가 항우울 효과 및 항불안 효과를 가짐이 드러났다.

실시예 4 (마우스 꼬리 매달기 시험)

파록세틴 및 화합물 A 의 단독 적용 시험에서의 부동성 및 동력에 대한 작용

사용 동물: 6 주령의 수컷 ICR (Jcl) 마우스를 사용했다.

약물 투여군 및 시험 방법: 하기 조건에 대해서 시험을 실시했다 (각 군 n = 12).

1. 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스)

2. 파록세틴 0.3 mg/kg

3. 파록세틴 1 mg/kg

4. 파록세틴 3 mg/kg

5. 파록세틴 10 mg/kg

6. 화합물 A 3 mg/kg

7. 화합물 A 10 mg/kg

8. 화합물 A 30 mg/kg

파록세틴을 0.5% 메틸셀룰로오스 주사용 생리 식염수 중에 용해시키고, 화합물 A 를 0.5% 메틸셀룰로오스 주사용 수용액 중에 현탁했다. 대조군에는 0.5%메틸셀룰로오스 주사용 생리 식염수를 비히클로서 투여했다. 20 ml/kg 의 투여량을 복막내 각각 투여했다. 꼬리 매달기 시행 30 분 전에 투여를 실시했다.

동물을 5-열 우리에 각각 8 마리씩 넣고, 완전히 순화시켰다. 약물 투여 및 시행을 13 : 00 내지 17 : 00 에 수행했다.

[측정 방법]

Steru 의 방법 (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) 에 따라 제작한 자동 측정 장치를 측정에 이용했다. 마우스를 개별적으로 나뉜 방음 상자 (16 cm ×38 cm × 33 cm) 내에서 꼬리로 매달고, 이어서 10 분간의 부동률을 측정했다. 꼬리 매달기를, 센서에 5 cm 의 철사를 고정키고, 철사 끝에 테이프로 마우스의 꼬리를 고정하여 마우스를 매달음으로써 실시했다. 매 10 msec 마다 무게를 재어, 마우스의 움직임을 1 초의 동력으로서 A/D 변환기를 통해 계산했다. 마우스의 체중 1% 미만의 동력을 부동 상태로 간주했고, 1 분 마다 부동률을 측정했다. 10 분간 시험했으며, 모든 실험은 퍼스널 컴퓨터 (NEC-9801) 로 제어했다. 시행 후 5 분간의 시간 경과에 따른 데이타 및 이의 5 분 동안의 평균값을 계산해 그래프로 나타냈다.

[결과]

도 7 내지 10 에 나타낸 바와 같이, SSRI 인 파록세틴 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg (i.p.) 의 투여량으로, 투여량에 따른 부동성의 감소를 관찰했고, 항우울과 유사한 작용을 확인하였다. 그러나, 그 작용은 다중군의 윌리엄스 시험에 있어서는 유의한 작용은 아니었다. 게다가, 꼬리 매달기 시험의 시행시 동력에 있어서, 비히클 투여군과 비교했을 때 파록세틴 투여군에서는 약간 증가하는 경향이 관찰되었다. 화합물 A 에 있어서 3, 10 및 30 mg/kg (i.p.) 의 투여량은 꼬리 매달기 시험의 시행시 동력 및 부동성에 영향을 끼치지 않았다.

실시예 5 (마우스 꼬리 매달기 시험)

파록세틴 및 화합물 A 의 조합 적용 시험에서의 부동성 및 동력에 대한 작용

사용 동물: 6 주령의 수컷 ICR (Jcl) 마우스를 사용했다.

약물 투여군 및 시험 방법: 하기 조건에 대해 시험을 실시했다 (각 군 n = 15 ~ 16).

1. 비히클 (0.5% 메틸셀룰로오스)

2. 파록세틴 1 mg/kg

3. 파록세틴 1 mg/kg + 화합물 A 1 mg/kg

4. 파록세틴 1 mg/kg + 화합물 A 3 mg/kg

5. 파록세틴 1 mg/kg + 화합물 A 10 mg/kg

파록세틴을 0.5% 메틸셀룰로오스 주사용 생리 식염수 중에 용해하고, 화합물 A 를 0.5% 메틸셀룰로오스 주사용 수용액 중에 현탁했다. 대조군에 0.5% 메틸셀룰로오스 주사용 생리 식염수를 비히클로서 투여했다. 조합될 약물 용액으로서, 최종 농도의 2 배의 농도를 가진 약물 용액을 제조하고 조절해, 등량 혼합함으로써 이를 최종 농도로 했다. 20 ml/kg 의 투여량을 복막내 각각 투여했다. 꼬리 매달기 시행 30 분 전에 투여를 실시했다.

[측정 방법]

Steru 의 방법 (Psycopharmacology 85, 367-370, 1985) 에 따라, 제작한 자동 측정 장치를 측정에 이용했다. 마우스를, 개별적으로 나뉘어진 방음 상자 (16 cm × 38 cm × 33 cm) 내에서 꼬리로 매달고, 이어서 10 분간의 부동률을 측정했다. 꼬리 매달기를, 센서에 5 cm 의 철사를 고정키고, 철사 끝에 테이프로 마우스의 꼬리를 고정하여 마우스를 매달음으로써 실시했다. 매 10 msec 마다 무게를 재어, 마우스의 움직임을 1 초의 동력으로서 A/D 변환기를 통해 계산했다. 마우스의 체중 1% 미만의 동력을 부동 상태로 간주했고, 1 분 마다 부동률을 측정했다. 10 분간 시험했으며, 모든 실험은 퍼스널 컴퓨터 (NEC-9801) 로 제어했다. 시행 후 5 분간의 시간 경과에 따른 데이타 및 이의 5 분 동안의 평균값을 계산해 그래프로 나타냈다.

[결과]

도 11 내지 14 에 나타낸 바와 같이, 파록세틴 1 mg/kg (i.p.) 및 화합물 A 1, 3 및 10 mg/kg의 조합 사용에 의해, 부동률의 감소가 확인되었고, 이는 화합물 A 가 파록세틴의 항우울 작용을 강화한다는 점을 보여주었다.

제조예

화합물 A (160 g), 락토오스 (4064 g) 및 옥수수 전분 (640 g) 을 유동층 과립 건조기 중에서 균일하게 혼합하고, 건조기 내에서 히드록시프로필 셀룰로오스 (160 g) 의 수중 용액을 분무하여 과립한 후 상기 건조기 내에서 건조시켰다. 생성된 과립 물질을 파워 밀 (power mill) 장치를 이용해 1.5 mmφ 펀칭 스크린으로 분쇄하여 균일한 과립을 수득했다. 상기 균일한 과립 (3894 g) 에 옥수수 전분 (124 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (12.4 g) 을 첨가하고, 혼합물을 혼합해 정제화를 위한 과립을 제조했다. 이러한 과립을 타정기를 이용해 7.0 mmφ 다이로 정제 당 중량 130 mg 으로 정제화해 바탕 정제 (bare tablet) 를 제조했다. 수득한 바탕 정제를 필름 코팅기 내에서 티타늄 옥사이드 및 황색 산화 제 2 철이 분산된 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 및 코폴리비돈의 용액으로 분무하여, 하나의 정제 당 화합물 A 4 mg 을 함유하고 하기 표 1 에 나타낸 처방을 갖는, 각각 필름-코팅된 정제인 약 25000 개의 정제를 제공했다.

본 발명에 의하면, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료제 등이 제공된다.

Claims

(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료제인, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법.
(S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법.
기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법.
기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법.
플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에 스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법.
플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드를 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료 방법.
우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.
당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.
우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.
당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 기타 항우울제 및 항불안제로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.
우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스 시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.
당뇨병, 고지질혈증, 고혈압 또는 대사 증후군의 배경을 지닌 환자의 우울증 또는 불안 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 미안세린, 밀나시프란, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루복사민, 미나프린, 둘록세틴, 벤라팍신, 이미프라민, 클로미프라민, 독세핀, 트라조돈, 네파조돈, 아미트리프틸린, 카르바마제핀, 미르타자핀, 디아제팜, 플루타졸람, 로라제팜, 부스피론, 탄도스피론, 에틸 로플라제페이트, 플루토프라제팜, 멕사졸람, 클로티아제팜, 에티졸람, 히드록시진, 알프라졸람, 플루디아제팜, 클로르디아제폭시드, 클록사졸람, 클로라제페이트 및 옥사졸람으로부터 선택된 하나 이상의 약물과 조합된 (S)-N-[2-(1,6,7,8-테트라히드로-2H-인데노[5,4-b]푸란-8-일)에틸]프로피온아미드의 용도.