EA030333B1 - Способ лечения и/или предотвращения расстройств настроения - Google Patents

Способ лечения и/или предотвращения расстройств настроения Download PDF

Info

Publication number
EA030333B1
EA030333B1 EA201270359A EA201270359A EA030333B1 EA 030333 B1 EA030333 B1 EA 030333B1 EA 201270359 A EA201270359 A EA 201270359A EA 201270359 A EA201270359 A EA 201270359A EA 030333 B1 EA030333 B1 EA 030333B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
depression
disorders
test
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201270359A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270359A1 (ru
Inventor
Кодзи Ямада
Томоюки Канда
Original Assignee
Киова Хакко Кирин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43649339&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA030333(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. filed Critical Киова Хакко Кирин Ко., Лтд.
Publication of EA201270359A1 publication Critical patent/EA201270359A1/ru
Publication of EA030333B1 publication Critical patent/EA030333B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения расстройства настроения, включающему введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC), или его фармацевтически приемлемой соли. Расстройством настроения является большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией, симптом депрессии вследствие физических нарушений или симптом депрессии, вызываемый лекарствами. Изобретение также относится к применению производного тиазола, представленного формулой (IC), или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики расстройства настроения.

Description

Изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения расстройства настроения, включающему введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (1С), или его фармацевтически приемлемой соли. Расстройством настроения является большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией, симптом депрессии вследствие физических нарушений или симптом депрессии, вызываемый лекарствами. Изобретение также относится к применению производного тиазола, представленного формулой (1С), или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики расстройства настроения.
030333 Β1
030333
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики расстройств настроения, таких как депрессивное расстройство (например, большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией), симптом депрессии вследствие физических нарушений, симптом депрессии, вызываемый лекарствами, или аналогичные.
Предшествующий уровень техники Депрессивные расстройства
Депрессивные расстройства представляют собой класс психиатрических расстройств, классифицируемых по расстройствам настроения, представляющим состояние с некоторым нарушением жизненной активности вследствие стойкого депрессивного состояния. Что касается классификации и диагностики расстройств настроения, информация доступна в публикации американской Психиатрической ассоциации ’таадиокйс апб 31айабса1 Мапиа1 о£ Меи1а1 Эбогбсп, - IV: ΌδΜ-ΐν-ΤΚ" и в публикации Всемирной организации здравоохранения "1и1егпайоиа1 31аб8бса1 С1а881Йсабои о£ Обеаре апб Ке1а1еб НеаИЬ РгоЬ1ет5 - 10: 1СЭ-10. Р30-Р39". Согласно положениям ΌδΜ-ΐν-ΤΚ расстройства настроения в общих чертах подразделяются на биполярные расстройства, которые характеризуются как депрессивными симптомами, так и возвеличиванием или экзальтацией (маниакальными симптомами), и депрессивные расстройства, которые включают только депрессивные симптомы. Биполярные расстройства классифицируются на биполярные расстройства I, которые характеризуются маниакальными и депрессивными симптомами; биполярные расстройства II, которые характеризуются депрессивными симптомами и слабыми маниакальными симптомами; циклотимические расстройства, которые проявляются в слабых депрессивных симптомах и слабых маниакальных симптомах; и биполярные расстройства, не конкретизируемые или не характеризуемые иным образом. Депрессивные расстройства классифицируются на большие депрессивные расстройства, при которых в течение 6 месяцев или более наблюдается один депрессивный симптом; дистимические расстройства, при которых в течение 2 лет или более наблюдаются слабые депрессивные симптомы; и связанные с депрессией синдромы (незначительные депрессивные расстройства, которые представляют собой слабо симптоматические депрессивные расстройства, повторяющиеся время от времени краткосрочные депрессивные расстройства, при которых повторно наблюдаются краткосрочные депрессивные симптомы, предменструальные дисфорические расстройства настроения, которые характеризуются специфичными для женщин физиологическими депрессивными симптомами). В дополнение к упомянутым выше двум главным классам, в целом по категории расстройств настроения классифицируются расстройства настроения вследствие физического нарушения, расстройства настроения вследствие приема лекарств и пр., расстройства настроения не характеризуемые иным образом и аналогичные.
Большие депрессивные расстройства (большая депрессия). Большие депрессивные расстройства представляют собой заболевание обычно известное как депрессия, представляющая класс расстройств настроения. Неотъемлемым признаком его является то, что социальная активность нарушается длительно длящимися депрессивными симптомами. Пациенты с большими депрессивными расстройствами могут обнаруживать общие физические симптомы, такие как тяжесть в конечностях/спине/голове, боль в спине, головная боль, мышечная боль, пониженная физическая сила, усталость и потеря веса тела. Проявляются также циркуляторные симптомы, такие как тахикардия; пищеварительные симптомы, такие как сухость во рту, дисгеазия или нарушение вкусовых ощущений, диспепсия, диарея, брюшная боль, и анорексия; респираторные симптомы, такие как респираторный дистресс и гипервентиляция; репродуктивные симптомы, такие как пониженное либидо и менструальные нарушения нормы; урогенитальные симптомы, такие как поллакиурия и дизурия; и аналогичные; их физические симптомы охватывают широкий ряд.
Дистимические расстройства (дистимия).
Дистимическими расстройствами является заболевание, которое в прошлом было известно как депрессивная гипомеланхолия, представляющая собой класс расстройств настроения. Существенным признаком его является то, что социальная активность нарушается длительными депрессивными симптомами, но критерии больших депрессивных расстройств не встречаются. Хотя дистимические расстройства включают в себя относительно мягкие симптомы по сравнению с большими депрессивными расстройствами, такая разница в симптомах не проявляется в степени нарушения социальной жизни, оба типа расстройств являются тем же самым в том, что пациенты находятся в патологическом депрессивном состоянии.
Синдром, связанный с депрессией.
Он представляет собой синдром, предлагаемый по определению ΌδΜ-Γν-ΤΚ. для класса, который был известен в прошлом как мягкая или слабая депрессия. В него входят незначительные депрессивные расстройства, которые являются слабо симптоматическими депрессивными расстройствами; повторяющиеся время от времени краткосрочные депрессивные расстройства, при которых повторно наблюдаются краткосрочные депрессивные симптомы; предменструальные дисфорические расстройства, которые являются специфичными для женщин физиологическими депрессивными симптомами; и аналогичные.
Расстройства настроения вследствие физических нарушений (депрессивные симптомы вследствие физических расстройств).
- 1 030333
Имеются некоторые случаи, когда проявляются депрессивные симптомы, даже когда лежащее в основе заболевание является не психическим заболеванием, а внутренней медицинской болезнью, которые обычно называют расстройствами настроения вследствие физических нарушений. Внутренние медицинские заболевания включают, например, гипотироидизм, гиперпаратироидизм и синдром Кушинга, которые являются эндокринными заболеваниями; системный эритематоз и ревматоидный артрит, которые являются колагеновыми заболеваниями, церебральный инфаркт и болезнь Паркинсона как органические церебральные болезни; инфекционные заболевания, такие как острое респираторное заболевание или вирус иммунодефицита человека; и аналогичные.
Расстройства настроения вследствие приема лекарств и проч. (вызываемые лекарствами депрессивные симптомы).
Имеются некоторые случаи, когда депрессивные симптомы проявляются при лечении другими лекарствами, и они описываются как расстройства настроения вследствие приема лекарств и проч. Лекарства, о которых известно, что они вызывают депрессивные симптомы, включают, например, резерпин, который используется в качестве гипотензивного лекарства; метил-допа; клонидин; пропранолол; гормоны, такие как адренокортикостериоид и прогестин/эстрогеновый смешанный гормон; противоПаркинсоновые лекарства, такие как Ь-допа, гидрохлорид амантадина, и бромкриптин; антагонисты гистаминового Н2 рецептора, такие как циметидин; интерфероны; циклосерин и аналогичные.
Что касается депрессивных расстройств, предполагают широкое множество причин; в частности предполагаются наследственный темперамент, рост и развитие в младенчестве и детстве, так же как и их сочетания с более поздним жизненным опытом. Депрессивные расстройства лечат с помощью использования рекомендаций, психотерапии, фармакологической терапии (лекарственной терапии) и аналогичных по одному или в сочетании. Лекарства, которые обычно используются для лечения депрессивных расстройств пациентов, включают, например, трициклические/тетрациклические антидепрессанты, такие как гидрохлорид амитриптилина, гидрохлорид имипрамина, гидрохлорид кломипрамина, амоксапин, гидрохлорид миансерина, гидрохлорид мапротилина и аналогичные; селективные ингибиторы повторного захвата серотонина (33ΚΙ), такие как пароксетин, флувоксамин, флуоксетин, и аналогичные; ингибиторы повторного захвата серотонина/норадреналина (3ΝΚΙ), такие как милнаципран, дулоксетин, венлафаксин и аналогичные; и аналогичные. Другие используемые лекарства включают, например, сульпирид, гидрохлорид тразодона и аналогичные.
С другой стороны, известно, что аденозин широко распространен во всем организме и оказывает множество физиологических действий на центральную нервную систему, сердечную мышцу, почки, гладкую мышцу и аналогичные через свои рецепторы (см. непатентный документ 1).
Например, известно, что антагонисты аденозина А1 облегчают дефекацию (Лрп. Ь. РНагтасоЬ νοί. 68, стр. 119 (1995)). Далее известно, что рецепторы аденозина А2А вовлечены особенно в центральную нервную систему, и известно, что антагонисты аденозиновых А2А рецепторов полезны в качестве, например, терапевтических лекарств от болезни Паркинсона и др. (см. непатентный документ 2), терапевтических лекарств от нарушения сна (см. №Цигс ΝοΗΓΟδοίοηοο, стр.858 (2005); патентный документ 3), терапевтических лекарств от депрессии (см. непатентный документ 3) и аналогичные. Имеется много сообщений, касающихся взаимосвязи между аденозиновыми рецепторами и болезнью Паркинсона (ΝαЩгс Рс\ас\У5 Игид □Ьсо'уегу, 5, стр. 845 (2006); СнггеШ РЬагтасеийса1 Пе81дп, 14, стр. 1475 (2008)).
Что касается связи между аденозиновыми А2А рецепторами и депрессивными симптомами, исследование с использованием мышей с дефицитом аденозиновых А2А рецепторов привело к сообщению, что антагонистическая активность аденозинового А2А рецептора вызывает фармакологические изменения в поведении, сходные с изменениями при введении антидепрессантов (см. непатентный документ 4). Известно, что ксантиновые соединения, имеющие антагонистическую активность аденозинового А2А рецептора обладают антидепресантной активностью (например, \7О 94/01114), и известно, что они дополнительно обладают антипаркинсоновой активностью (например, Апп. №иго1., 43, стр. 507 (1998)), терапевтическими действиями на расстройства, касающиеся беспокойства (например, \7О 2004/108137), подавляющей активностью против нейродегенерации (например, \7О 99/12546) и аналогичными. Имеются сообщения о сочетаниях аденозиновых А2А рецепторов и антидепрессантов анксиолитиков (см. патентный документ 1).
С другой стороны, известно, что, например, соединения, представленные формулами (ΙΑ), (ΙΒ), (1С), (ГО) и аналогичные обладают аффинностью к аденозиновым А2А рецепторам и оказывают терапевтическое действие на болезнь Паркинсона (см. патентный документ 2). Известно также, что данные соединения полезны в качестве средств для лечения и/или профилактики нарушения сна (см. патентный документ 3).
- 2 030333
Список документов.
Патентные документы.
Патентный документ 1: 2003/022283.
Патентный документ 2: 2005/063743.
Патентный документ 3: 2007/015528.
Непатентные документы.
Непатентный документ 1: \аНи'е Рехчемз Эгид Эхзеоуегу, 2006, νοί. 5, стр. 247.
Непатентный документ 2: Ргодгезз ΐη \еигоЪю1оду, 2007, νοί. 83, стр. 332.
Непатентный документ 3: \еи1'о1оду. 2003, νο1. 61 (11 8ирр1 6), 882-7.
Непатентный документ 4: Вг. I. Рагшаео1., 2001, νο1. 134, р. 68.
Краткое изложение изобретения Проблемы, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является предоставление способа лечения и/или профилактики расстройств настроения, таких как депрессивное расстройство (например, большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией или аналогичные), симптом депрессии вследствие физических нарушений, симптом депрессии, вызываемый лекарствами, или аналогичные.
Средства решения проблем
Настоящее изобретение относится к следующему (1)-(8).
(1) Способ лечения и/или предотвращения расстройства настроения, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (1С)
или его фармацевтически приемлемой соли.
(2) Способ согласно (1), где расстройством настроения является депрессивное расстройство.
(3) Способ согласно (1), где расстройством настроения является большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией, симптом депрессии вследствие физических нарушений или симптом депрессии, вызываемый лекарствами.
(4) Способ согласно (1), где расстройством настроения является большая депрессия.
(5) Применение производного тиазола, представленного формулой (1С)
или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики расстройства настроения.
(6) Применение согласно (5), где расстройством настроения является депрессивное расстройство.
(7) Применение согласно (5), где расстройством настроения является большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией, симптом депрессии вследствие физических нарушений или симптом депрессии, вызываемый лекарствами.
(8) Применение согласно (5), где расстройством настроения является большая депрессия.
Эффект изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ лечения и/или профилактики расстройств настроения, таких как депрессивное расстройство (например, большая депрессия, дистимия, синдром, связанный
- 3 030333
с депрессией, или аналогичные), симптом депрессии вследствие физических нарушений, симптом депрессии, вызываемый лекарствами, или аналогичные, включающий введение эффективного количества производного тиазола формулы 1С или его фармацевтически приемлемой соли.
Способ осуществления изобретения
Соединение (1С) или его фармацевтически приемлемая соль, используемая в настоящем изобретении, представляет собой соединение, обладающее сильной антагонистической активностью в отношении аденозиновых А2А рецепторов из различных подтипов аденозиновых рецепторов (например, аденозиновых Αχ, А2А, А2В и А3 рецепторов).
Соединением является соединение, имеющее ингибирующую активность 50% или более при концентрации испытуемого соединения 3х10-8 моль/л, более предпочтительно соединение, имеющее ингибирующую активность 50% или более при концентрации испытуемого соединения 1х10-8 моль/л, еще более предпочтительно соединение, имеющее ингибирующую активность 50% или более при концентрации испытуемого соединения 3х10-9 моль/л, дополнительно предпочтительно соединение, имеющее ингибирующую активность 50% или более при концентрации испытуемого соединения 1 х 10-9 моль/л в испытании по связыванию аденозинового А2А рецептора, показанном в приведенном ниже примере испытания 1. В дополнение соединением предпочтительно является соединение, имеющее ингибирующую активность при 30 нмоль/л или менее при константе ингибирования (Κι величина), полученную в испытании, более предпочтительно соединение, имеющее ингибирующую активность при 10 нмоль/л или менее, еще более предпочтительно соединение, имеющее ингибирующую активность при 3 нмоль/л или менее, дополнительно предпочтительно соединение, имеющее ингибирующую активность при 1 нмоль/л или менее.
Соединение (1С) или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой соединение, имеющее селективную аффинность в отношении аденозиновых А2А рецепторов из различных подтипов аденозиновых рецепторов.
Аффинность может быть определена в соответствии с общепринятым методом, например в соответствии с методом примера испытания 1, упоминаемого ниже, или методами, описанными в документах [например, Каипуп 8сНт1е4еЬег§з АгсН РНагтасо1. 355(1), стр. 59 (1987); Каипуп 8сНт1е4еЬег§з АгсН РНагтасо1. 355(2), стр. 204 (1987); Вг. 1. РНагтасо1. 117(8), стр. 1645 (1996) и аналогичных].
Соединением (1С) является соединение
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают, например, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, аммониевые соли, аддитивные соли органических аминов, аддитивные соли аминокислот и аналогичные.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения (I) включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромат, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат и метансульфонат и аналогичные. Примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как натриевую соль и калиевую соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль алюминия; соль цинка и аналогичные. Примеры фармацевтически приемлемых аммониевых солей включают соли аммония, тетраметиламмония и аналогичные. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей органических аминов включают аддитивные соли морфолина, пиперидина или аналогичные. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей аминокислот включают аддитивные соли лизина, глицина, фенилаланина, аспарагиновой кислоты, глютаминовой кислоты или аналогичные.
Соединение (1С) может быть получено в соответствии с известным методом, например, способом, описанным в ШО 2005/063743, и аналогичными.
Соединение (1С) может существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические или оптические изомеры, или таутомеров. Для средства настоящего изобретения для лечения и/или профилактики расстройств настроения могут использоваться любые возможные изомеры и их смеси, включая изомеры, упомянутые выше.
Для получения соли соединения (1С), когда соединение (1С) получается в форме соли, она может очищаться, как таковая. Далее, когда соединение получается в свободной форме, соединение (1С) может растворяться или суспендироваться в подходящем растворителе, с последующим добавлением кислоты или основания для образования соли. Затем получающуюся соль можно выделить и очистить.
Соединение (1С) или его фармацевтически приемлемая соль могут существовать в форме аддукта с
- 4 030333
водой или различными растворителями. Такой аддукт может также использоваться для средства настоящего изобретения для лечения и/или профилактики расстройств настроения.
Фармакологическое действие характерного представителя соединения (1С) теперь конкретно поясняется с помощью экспериментальных примеров.
Примеры
Пример испытания 1. Связывающее действие аденозинового рецептора.
(1) Связывающее действие аденозинового Л2Л рецептора.
Испытание выполняли, например, в соответствии с методом Уагаш е1 а1. (ВгШзй .1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду, 117, стр. 1693 (1996)).
В частности, например, рецепторы рекомбинантных аденозиновых Л2Л рецепторов человека экспрессируют в клетках НЕК-293. Клеточные мембраны рецептор-экспрессирующих клеток собирают и получают суспензию клеточной мембраны. После разбавления буфером гидрохлорида трис(гидроксиметил)аминометана (трис НС1) к суспензии клеточной мембраны для связывания рецепторов добавляют меченый тритием 2-[п-(2-карбоксиэтил)фенэтиламино]-5'-(К-этилкарбоксамидо)аденозин (3Н-СИ821680: 50 ммоль/л) и раствор испытуемого соединения (диметилсульфоксидный раствор испытуемого соединения). После реакции смесь подвергают быстрому фильтрованию с отсасыванием с использованием стекловолокнистой фильтровальной бумаги и измеряют радиоактивность стекловолокнистой фильтровальной бумаги. Данным способом можно определить степень ингибирования испытуемого соединения по связыванию аденозинового Л2Л рецептора человека (3Н-СИ821680).
Испытание может быть также выполнено в соответствии с методом Бгипз е£ а1. (Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, Уо1. 29. стр. 331, 1986).
В частности, например, полосатое тело крыс суспендируют в 50 мл охлажденного льдом трис НС1 буфере (50 ммоль/л, рН 7,7) с использованием гомогенизатора Политрон и суспензию центрифугируют. Получающийся в результате осадок повторно суспендируют добавлением к нему трис НС1 буфера (50 ммоль/л) с последующим центрифугированием таким же образом. Получающийся в результате осадок суспендируют в трис НС1 буфере (50 ммоль/л) [содержащем хлорид магния (10 ммоль/л) и аденозиндезаминазу (0,02 единиц/мг ткани)], получая суспензию ткани с концентрацией 5 мг (влажный вес)/мл. Добавляют меченный тритием СС8-21680 (конечная концентрация 6,0 ммоль/л) и раствор испытуемого соединения (диметилсульфоксидный раствор испытуемого соединения, разбавленный трис НС1 буфером). Смеси дают постоять при 25°С в течение 120 мин с последующим быстрым фильтрованием с отсасыванием с использованием стекловолокнистой фильтровальной бумаги, а затем сразу же промывают охлажденным льдом трис НС1 буфером (50 ммоль/л). Стекловолокнистую фильтровальную бумагу затем помещают в пузырек и добавляют Мюго8стй (РК1). Затем с помощью ТорСоиШ (Регк1пЕ1тег) измеряют радиоактивность, с помощью чего можно определить степень ингибирования связывания аденозинового Л2Л рецептора (3Н-СС821680 связывание) испытуемым соединением.
Степень ингибирования может быть вычислена с помощью следующего уравнения.
Уравнение 1.
Степень ингибирования (%) = (1 - (количество связывания в
присутствии лекарства) - (количество неспефицичного
связывания)/(общее количество связывания))χ100
В данном уравнении общее количество связывания относится к скачку радиоактивности 3НСС821680 в отсутствие испытуемого соединения. Количество неспецифичного связывания относится к скачку радиоактивности 3Н-СС821680 в присутствии 50 мкмоль/л 5'-Ы-этилкарбоксамидаденозина (ΝΕСА) или 100 мкмоль/л циклопентиладенозина (СРЛ). Количество связывания в присутствии лекарства относится к скачку радиоактивности 3Н-СС821680 в присутствии испытуемого соединения.
В описанном выше испытании степень ингибирования аденозиновых Л2Л рецепторов при различных концентрациях испытуемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли, и концентрация испытуемого соединения, при которой испытуемое соединение ингибирует связывание на 50% (1С50 или ИК50), могут быть вычислены с помощью соответственного регулирования концентрации испытуемого соединения.
Константа ингибирования (Κι величина) испытуемого соединения в отношении связывания аденозинового Л2Л рецептора может быть вычислена согласно следующему уравнению.
Уравнение 2.
К1=1С50/ (1 + Ь/КТ)
В уравнении Б обозначает концентрацию 3Н-СС821680, используемого в испытании, и Κι представляет собой константу диссоциации 3Н-СС821680, используемого в испытании.
Вместо 3Н-СС821680 можно использовать 3Н-5-амино-7-(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (3Н8СН582 61) и аналогичные.
(2) Испытание по связыванию аденозинового А1 рецептора Константа ингибирования (Κι величина) испытуемого соединения в отношении связывания аденозинового А1 рецептора может быть вычислена
- 5 030333
таким же образом, как в (1), с использованием материалов, приведенных ниже.
В частности, например, используют СНО клеточные мембраны, экспрессирующие А1 рецептор человека, и в качестве меченого соединения используют, например, меченный тритием 1,3-дипропил-8циклопентилксантин (3Н-ОРСРХ). Количество неспецифичного связывания можно определить путем измерения 3Н-ОРСРХ скачка радиоактивности в присутствии, например, 100 мкмоль/л (-)-Ν6-2фенилизопропиладенозина (К(-)-Р1А). Аффинность испытуемого соединения в отношении аденозиновых А1 рецепторов человека может быть определена данным образом.
Альтернативно, например, используют СНО клеточные мембраны, экспрессирующие А1 рецептор крыс (Регк1пЕ1шег), а в качестве меченого соединения используют, например, меченный тритием Ν6циклогексиладенозин (3Н-СНА). Для измерения количества неспецифичного связывания измеряют 3НСНА скачок радиоактивности в присутствии, например, 10 мкмоль/л ОРСРХ, и можно подтвердить аффинность испытуемого соединения в отношении аденозиновых А1 рецепторов крыс.
С помощью приведенных выше испытаний (1) и (2) можно подтвердить селективную аффинность используемых в настоящем изобретении тиазольных производных или их фармацевтически приемлемых солей в отношении аденозиновых А2А рецепторов.
(3) Аффинность соединения (1С) или его фармацевтически приемлемой соли в отношении аденозиновых рецепторов.
Ниже представлены некоторые из примеров аффинности соединения (1С) или его фармацевтически приемлемой соли в отношении аденозиновых А1 рецепторов и аденозиновых А2А рецепторов. Следует заметить, что приведенные ниже результаты испытаний являются результатами, измеренными ΜΌ8 Рйагша 8егу1ее5 1пс. в соответствии с предшествующими методами.
Таблица 1
Афс )инность в отношении аденозиновых рецепторов
Соединение № Степень ингибирования* в отношении связывания аденозинового А2а рецептора человека (3НС6521680 связывание) Степень ингибирования* в отношении связывания аденозинового Αι рецептора человека (3НРРСРХ связывание)
(1С) 88% 29%
*степень ингибирования для соединения 100 нмоль/л
Упомянутое выше испытание подтвердило, что соединение (1С) показывает селективную аффинность в отношении аденозиновых А2А рецепторов.
Приведенными выше испытаниями подтверждено, что соединение (1С) показывает селективную аффинность в отношении аденозиновых А2А рецепторов.
Пример испытания 2. Действие соединения (1С) или его фармацевтически приемлемой соли на способ усиленного плавания.
Испытание по усиленному плаванию на крысах и мышах широко используется для системы испытания, которая оценивает антидепрессивные активности (Агсй. Ιηΐ. Рйагшасобуп. Тйег. 229. стр. 327 (1977)). Испытание по усиленному плаванию означает использование для оценки депрессивного состояния отрезка времени, в течение которого животное прекращает свое, выражающееся в бегстве или ускользании (от опасности), поведение вследствие ощущения беспомощности (время неподвижности) в качестве показателя неподвижности путем помещения мыши или крысы в воду в цилиндре, из которого невозможно убежать. Поскольку время неподвижности сокращается существующими антидепрессантами, это известно как животная модель депрессии.
Оценка с использованием мышей.
В данном исследовании использовали самцов мышей άάΥ-линии (20-29 г; 1арап 8ЬС, 1пс.). Прозрачную акриловую ванну для воды диаметром 10 см и высотой 25 см заполняли водой с температурой 23±1°С на глубину 10 см. Каждую мышь медленно помещали в ванну с водой. Через 2 мин после помещения в ванну в течение 4 мин измеряли время неподвижности (длительность времени, в течение которого не наблюдали избегающего поведения).
Оценка с использованием крыс.
В данном исследовании использовали самцов крыс δΌ-линии (200-270 г; Сйаг1ез Ктуег 1арап 1пс.). Прозрачную акриловую ванну для воды диаметром 18 см и высотой 40 см заполняли водой с температурой 25±1°С на глубину 19 см. Каждую крысу медленно помещали в ванну с водой, давая ей постоять в течение 15 мин, затем удаляли из ванны и высушивали куском бумажного полотенца. Животных затем
- 6 030333
сушили под настольной лампой в течение 15 мин и возвращали в соответствующие клетки (введение в патологическое состояние). На следующий день крыс медленно помещали в ту же ванну с водой. Сразу же измеряли неподвижность в течение 5 мин.
Результаты.
Оценка с использованием мышей.
Для испытания использовали испытуемое соединение в суспензии в дистиллированной воде для инъекций (производимой фирмой О1зика Рйагтасеийса1 Со.), содержащей 0,5 вес./об.% МС (метилцеллюлозы). Суспензию, содержащую испытуемое соединение, вводили орально за 1 ч до испытания (0,1 мл на 10 г веса тела мыши) (группа с дозой испытуемого соединения). Для контрольной группы с наполнителем за 1 ч до испытания вводили орально раствор, не содержащий испытуемое соединение [дистиллированная вода для инъекций, (производимая фирмой О1зика Рйагтасеийса1 Со.), содержащая 0,5 вес./об.% МС] (0,1 мл на 10 г веса тела мыши).
Антидепрессивную активность испытуемого соединения оценивали в виде индексов по времени неподвижности для контрольной группы с наполнителем и времени неподвижности для группы с дозой испытуемого соединения. Вычисление значимого различия между дозируемыми группами проводили с помощью 51ее1 теста после того, как выполняли тест Кгизка1-ЭДаШз между контрольной группой с наполнителем и группой с дозой испытуемого соединения с использованием программного обеспечения статистического анализа 5Л5. Табл. 3 показывает время неподвижности для соединения (1С) для группы с дозой 0,1 мг/кг и контрольной группы с наполнителем.
Таблица 2
Влияние соединения (1С) на время неподвижности в испытании по усиленному плаванию на мышах
Лечение Время неподвижности (сек.) Число животных
Наполнитель 179,0+15,2 10
Соединение (ТС) 0,1 мг/кг 53,1+11,0 10
Оценка с использованием крыс.
Для испытания использовали испытуемое соединение в суспензии в дистиллированной воде для инъекций (производимой фирмой О1зика Рйагтасеийса1 Со.), содержащей 0,5 вес./об.% МС (метилцеллюлозы). Суспензию, содержащую испытуемое соединение, вводили орально за 1 ч до испытания (0,5 мл на 100 г веса тела крысы) (группа с дозой испытуемого соединения). Для контрольной группы с наполнителем за 1 ч до испытания вводили орально раствор, не содержащий испытуемое соединение [дистиллированная вода для инъекций, (производимая фирмой О1зика Рйагтасеийса1 Со.), содержащая 0,5 вес./об.% МС] (0,5 мл на 100 г веса тела крысы).
Антидепрессивную активность испытуемого соединения оценивали в виде индексов по времени неподвижности для контрольной группы с наполнителем и времени неподвижности для группы с дозой испытуемого соединения. Вычисление значимого различия между дозируемыми группами проводили с помощью теста 51ее1 после того, как выполняли тест Кгизка1-ЭДаШз между контрольной группой с наполнителем и группой с дозой испытуемого соединения с использованием программного обеспечения статистического анализа 5Л5. Табл. 4 показывает время неподвижности для группы с дозой соединения (1С) 0,1 мг/кг и контрольной группы с наполнителем.
Таблица 3
Влияние соединения (1С) на время неподвижности в испытании по усиленному плаванию на крысах
Лечение Время неподвижности (сек.) Число животных
Наполнитель 204,0+21,0 10
Соединение (1С) 0,1 мг/кг) 81,5+15,1 10
В группе с дозой соединения (1С) время неподвижности сокращалось по сравнению с временем для контрольной группы с наполнителем и на мышах и на крысах. На основании приведенного выше было подтверждено, что соединение (I), проявляющее селективную аффинность в отношении аденозиновых А2А рецепторов, или его фармацевтически приемлемая соль полезны в лечении и/или предотвращении депрессивных расстройств.
Пример испытания 3. Влияние соединения (1С) или его фармацевтически приемлемой соли на модель депрессии от приобретенной беспомощности на крысах.
Данное испытание на животной модели депрессии основывается на гипотезе или предположении, что явление, при котором крыса не проявляет реакции избегания, несмотря на наличие условий к возможному избеганию в том же устройстве, когда придается ноцицептивный стимул (электрический шок и аналогичный) в неизбежной ситуации (в состоянии отсутствия воли у животного, являющегося результа- 7 030333
том приобретенной беспомощности при попадании в данную ситуацию) связано с утомлением и недостатком воли, наблюдаемыми у человека с депрессивными расстройствами (Эгид 1)е\'. Кез., 29, стр. 48 (1993)). На основе действий существующих антидепрессантов и аналогичных на данную систему в случае грызунов данное испытание считается животной моделью более высокого уровня.
В данном исследовании использовали самцов 81) крыс (190-260 г; Скаг1ез Кгсег .Гарап 1пс.). В 1-й день эксперимента в центре ящика с затвором помещали разделительную доску для создания двух камер так, чтобы животные не могли перемещаться из одной камеры в другую (220x200x260 мм). В каждую камеру помещали одну крысу. Животных оставляли в ящике с затвором в течение 50 мин и подвергали воздействию электрического шока (ΙΕ8), передаваемого через нержавеющие решетки пола с освещением на них. ΙΕ8 выполняли при интенсивности электрического тока 2,5 мА и регулировали с помощью компьютера и с применением в течение произвольной продолжительности времени (10-90 с) произвольного включения-выключения и выключения-включения так, чтобы животные в течение 50-минутного испытания получали ΙΕ8 в течение 25 мин. Животных, которые не подвергались действию ΙΕ8, подвергали тем же процедурам с использованием электрического тока 0 мА.
Во 2-й день эксперимента разделительную доску в центре ящика с затвором удаляли и заменяли барьером высотой 2 см, создавая две камеры так, чтобы животные могли перемещаться из одной камеры в другую. Выполняли последовательно две сессии ЕК1 и ЕК2. Поведение животных оценивали в соответствии со следующими процедурами.
ЕК1. Зуммер активировали в течение 10 с. В течение последних 5 с к крысе через решетки пола в камере, в которой находилось животное, применяли электрический стимул (0,5 мА). Если крыса избегала стимула или передвигалась в другую камеру, убегая от стимула, пока звучал зуммер (передвижения между помещениями), животному давали перерыв в 10 с после избегающего поведения (интервал времени). Если крыса не передвигалась в другую камеру, животному давали перерыв в 10 с по окончания зуммера (т.е. электрического стимула). Данную процедуру считали как одно испытание, и непрерывно повторяли 15 раз.
ЕК2. К крысе через половые решетки в камере, в которой находилось животное, в течение 10 с применяли электрический стимул (0,5 мА). Если крыса передвигалась в другую камеру, убегая от стимула, животному давали перерыв в 0,5 с после избегающего поведения. Если крыса не передвигалась в другую камеру, животному давали перерыв в 0,5 с после окончания действия электрического стимула. После перерыва в 0,5 с к животному через половые решетки в камере, в которой находилось животное, применяли электрический стимул (0,5 мА) в течение 10 с. Если крыса передвигалась в другую камеру, убегая от стимула, животному давали перерыв в 15 с после избегающего поведения. Если крыса не передвигалась в другую камеру, животному давала перерыв в 15 с по окончании зуммера действия электрического стимула. Данную процедуру считали как одно испытание и непрерывно повторяли 15 раз.
Успех избегания опасности определил, что два скрытых избегающих состояния в одном испытании в ЕК2 составляли оба менее чем 10 с. Степень избегания (реакция избегания %) вычисляли для оценки избегающей ответной реакции с помощью следующего уравнения.
Уравнение 3.
Степень избегания (%) = 100* ( (число успешных испытаний
избегания)/(общее число испытаний в ГН2))
(общее число испытаний в ЕК2 = 15)
Вычисляли также степень передвижений между испытаниями (ответная реакция между испытаниями %) с помощью следующего уравнения, исходя из общей частоты передвижений между помещениями в течение промежутка времени в ЕК1, и использовали как меру психостимулирующей активности.
Уравнение 4.
Степень передвижений между испытаниями (%) = 100* ( (общее
число передвижений между помещениями)/(общее число испытаний в ЕН1) )
(общее число испытаний в ЕК1 = 15)
Для испытания использовали испытуемое соединение в суспензии в дистиллированной воде для инъекций (производимой фирмой (Языка РкагтасеиРса1 Со.), содержащей 0,5 вес./об.% МС. Суспензию, содержащую испытуемое соединение, вводили орально за 1 ч до ЕК1 сессии (0,5 мл на 100 г веса тела крысы) (группа с дозой испытуемого соединения). Для контрольной группы с наполнителем за 1 ч до испытания вводили орально раствор [дистиллированная вода для инъекций (производимая фирмой (.Языка РкагтасеиРса1 Со.), содержащая 0,5 вес./об.% МС], не содержащий испытуемое соединение [дистиллированная вода для инъекций (производимая фирмой (Языка РкагтасеиРса1 Со.), содержащая 0,5 вес./об.% МС] (0,5 мл на 100 г веса тела крысы).
Результаты.
Введение соединения (1С) показало значительное улучшающее действие на снижение степени избегания под ΙΕ8 нагрузкой в ЕК2 сессии (степень избегания, равная 88,7±6,7%, наблюдалась при дозе 0,3 мг/кг).
- 8 030333
Исходя из изложенного выше считают, что соединение (I), обладающее селективной аффинностью в отношении аденозиновых Л2Л рецепторов, или его фармацевтически приемлемая соль полезны в лечении и/или предотвращении депрессивных расстройств. В частности, поскольку в описанном выше испытании действие было очевидным при лечении одной дозой, считается, что соединение (1С) проявляет быстро свое действие после введения.
Хотя соединение (1С) или его фармацевтически приемлемая соль могут вводиться по одному, как они есть сами по себе, обычно они предпочтительно предоставляются в форме различных фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно использовать для животных и человека.
Фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению может содержать в качестве активного ингредиента соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль или по одному или в смеси с любым другим терапевтически активным ингредиентом. Далее данные фармацевтические препараты получают смешением активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (например, разбавителями, растворителями, эксципиентами или аналогичными), а затем подверганием смеси любому известному в области фармацевтических средств методу.
Что касается способа введения, для лечения предпочтительно выбирать наиболее эффективный способ введения. Примеры способов введения включают оральное введение и парентеральное введение, например, такое как внутривенное или трансдермальное введение и аналогичные.
Примеры дозированных форм включают таблетки, инъекции, наружные препараты и аналогичные.
Подходящие дозированные формы для орального введения, например таблетки, могут приготавливаться с использованием таких эксципиентов, как лактоза, дезинтегрирующие агенты, такие как крахмал, лубриканты, такие как стеарат магния, или связующие, такие как гидроксипропилцеллюлоза, или аналогичные.
Подходящие дозированные формы для парентерального введения, например инъекционные препараты, могут приготавливаться с использованием разбавителей или растворителей, таких как физиологический раствор, раствор глюкозы или смеси физиологического и раствора глюкозы или аналогичных.
Дозированные формы для препаратов для наружного применения особо не ограничиваются и в них могут быть включены, например, мазь, крем, линимент, лосьон, катаплазма, пластырь, лента и аналогичные. Например, мазь, крем и аналогичные могут получаться, например, путем растворения или смешения-диспергирования активного ингредиента в основе, такой как белый вазелин и аналогичные.
Доза и частота введения соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли варьируют в зависимости от формы введения, возраста и веса тела пациентов, свойств или тяжести симптомов, подвергаемых лечению, и аналогичных. Для обычного орального введения взрослому вводят от одного до нескольких раз в день 0,001-1000 мг, предпочтительно 0,05-100 мг. Для парентерального введения, такого как внутривенное и аналогичные, обычно взрослому вводят от одного до нескольких раз в день 0,0011000 мг, предпочтительно 0,01-100 мг. Для трансдермального введения применяют обычно от одного до нескольких раз в день наружный препарат, содержащий 0,001-10% соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Однако данные дозы и частоты введения варьируют в зависимости от упомянутых выше различных условий.
В качестве средства настоящего изобретения для лечения и/или профилактики расстройств настроения может также использоваться комбинация соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более других фармацевтических компонентов.
Примеры другого фармацевтического компонента, используемого в комбинации, включают трициклические или тетрациклические антидепрессанты, такие как гидрохлорид амитриптилина, гидрохлорид имипрамина, гидрохлорид кломипрамина, амоксапин, гидрохлорид миансерина, гидрохлорид мапротилина, и аналогичные; ингибиторы селективного захвата серотонина (88КТ), такие как пароксетин, флувоксамин, флуоксетин и аналогичные; ингибиторы захвата серотонина-норадреналина (8ΝΚΙ), такие как милнаципран, дулокстин, венлафаксин и аналогичные; эсциталопрам или его оксалат; сульпирид; гидрохлорид тразодона и аналогичные.
Когда соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль используется в комбинации с упомянутым выше другим фармацевтическим компонентом, соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль и другой фармацевтический компонент могут вводиться пациенту, нуждающемуся в этом, в виде одного препарата или комбинации многих препаратов, пока данные компоненты могут составляться в виде препаратов, и предпочитается комбинация двух или более препаратов. Кроме того, когда соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль и другой фармацевтический компонент используется или вводится в виде комбинации многих препаратов, данные препараты можно использовать или вводить одновременно или раздельно с интервалами.
Когда соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль и другой фармацевтический компонент вводятся в виде комбинации многих препаратов, например первый компонент (а), содержащий соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и второй компонент (Ь), содержащий другой фармацевтический компонент(ы), составляются в препараты отдельно и собираются в набор. С использованием набора, каждый компонент может вводиться одному и тому же субъекту одним и тем же способом или различными способами одновременно или раздельно с интервалом.
- 9 030333
В качестве набора используется, например, набор, включающий содержимое и два или более контейнеров (например, пузырьков, мешочков и пр.), материал которых, форма и так далее особо не ограничиваются, пока контейнеры не вызывают разрушение компонентов, которые составляют содержимое, вследствие внешней температуры, или свет не вызывает выделение химических компонентов из контейнеров во время хранения, и имеют форму, которая делает возможным введение указанных выше первого и второго компонентов, которые составляют содержимое, отдельными способами введения (например, трубочки или тюбики и пр.) или одним и тем же способом. Конкретные примеры их включают наборы таблеток, инъекционные наборы и аналогичные.
Далее настоящее изобретение более конкретно описывается с помощью примеров. Следует заметить, однако, что объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.
Пример 1.
Таблетки, имеющие следующие составы, получают согласно общепринятым методам. Соединение (1С) (40 г), лактозу (286,8 г) и картофельный крахмал (60 мг) смешивают и затем к ним добавляют 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (120 г). Полученную смесь замешивают согласно общепринятым методам, гранулируют и сушат для образования гранул для таблетирования. После добавления к ним 1,2 г стеарата магния с последующим перемешиванием смесь подвергают штампованию с помощью таблетирующей машины, имеющей пробойник размером 8 мм в диаметре (модель КТ-15; К1ки5ш) для получения таблеток (содержащих 20 мг активного ингредиента на таблетку).
Таблица 4
Пример 2.
Инъекции, имеющие следующий состав, получают согласно общепринятому методу. Соединение (1С) (1 г) добавляют к дистиллированной воде для инъекций с последующим перемешиванием. После доведения смеси до рН 7 путем добавления к ней соляной кислоты и водного раствора гидроксида натрия общий объем доводили до 1000 мл дистиллированной водой для инъекций. Полученную смесь в стерильных условиях загружают в стеклянные ампулы 2-мл порциями для получения инъекций (содержащих 2 мг активного ингредиента на ампулу).
Таблица 5
Состав
Соединение (1С) 2 мг
Соляная кислота Соответствующее количество
Водный раствор гидроксида натрия Соответствующее количество
Дистиллированная вода для инъекций Соответствующее количество
2,00 мл
Ссылочный пример 1.
Соединение (1С) получали согласно способу, описанному в ^О 2005/063743.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может использоваться для лечения и/или профилактики расстройств настроения, таких как депрессивное расстройство (например, большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией, или аналогичные), симптом депрессии вследствие физических нарушений, симптом депрессии, вызываемый лекарствами, или аналогичные.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения и/или предотвращения расстройства настроения, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (1С)
    - 10 030333
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п.1, где расстройством настроения является депрессивное расстройство.
  3. 3. Способ по п.1, где расстройством настроения является большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией, симптом депрессии вследствие физических нарушений, или симптом депрессии, вызываемый лекарствами.
  4. 4. Способ по п.1, где расстройством настроения является большая депрессия.
  5. 5. Применение производного тиазола, представленного формулой (1С)
    или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики расстройства настроения.
  6. 6. Применение по п.5, где расстройством настроения является депрессивное расстройство.
  7. 7. Применение по п.5, где расстройством настроения является большая депрессия, дистимия, синдром, связанный с депрессией, симптом депрессии вследствие физических нарушений, или симптом депрессии, вызываемый лекарствами.
  8. 8. Применение по п.5, где расстройством настроения является большая депрессия.
    О
EA201270359A 2009-09-02 2010-09-02 Способ лечения и/или предотвращения расстройств настроения EA030333B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009202893 2009-09-02
PCT/JP2010/064988 WO2011027805A1 (ja) 2009-09-02 2010-09-02 気分障害治療剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270359A1 EA201270359A1 (ru) 2012-09-28
EA030333B1 true EA030333B1 (ru) 2018-07-31

Family

ID=43649339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270359A EA030333B1 (ru) 2009-09-02 2010-09-02 Способ лечения и/или предотвращения расстройств настроения

Country Status (31)

Country Link
US (1) US9249135B2 (ru)
EP (1) EP2474543B1 (ru)
JP (1) JP5663484B2 (ru)
KR (1) KR101762981B1 (ru)
CN (1) CN102482272A (ru)
AU (1) AU2010290423B2 (ru)
BR (1) BR112012004851B8 (ru)
CA (1) CA2772920C (ru)
CL (1) CL2012000534A1 (ru)
CY (1) CY1119118T1 (ru)
DK (1) DK2474543T3 (ru)
DO (1) DOP2012000058A (ru)
EA (1) EA030333B1 (ru)
ES (1) ES2633538T3 (ru)
GE (1) GEP20156224B (ru)
HR (1) HRP20171137T1 (ru)
HU (1) HUE033690T2 (ru)
IL (1) IL218321A (ru)
LT (1) LT2474543T (ru)
MA (1) MA33618B1 (ru)
ME (1) ME02804B (ru)
MX (1) MX2012002528A (ru)
NZ (1) NZ598750A (ru)
PL (1) PL2474543T3 (ru)
PT (1) PT2474543T (ru)
RS (1) RS56345B1 (ru)
SI (1) SI2474543T1 (ru)
TN (1) TN2012000092A1 (ru)
UA (1) UA110097C2 (ru)
WO (1) WO2011027805A1 (ru)
ZA (1) ZA201202346B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1902196B (zh) * 2003-12-26 2010-12-29 协和发酵麒麟株式会社 噻唑衍生物
UA113383C2 (xx) * 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JOP20200093A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
JO3544B1 (ar) * 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
JP2021528405A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
CA3103770A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
CN112292373A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的吡啶基吡唑类
JP2021528398A (ja) 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγＴのモジュレーターとしての６−アミノピリジン−３−イルピラゾール
WO2023201267A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003022283A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Schering Corporation Combination of an adenosine a2a receptor antagonist and an antidepressant or anxiolytic
WO2005063743A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアゾール誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2116967C (en) 1992-07-08 2003-08-19 Fumio Suzuki Antidepressants
ATE325610T1 (de) 1997-09-05 2006-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
DE602004029160D1 (ru) 2003-06-10 2010-10-28 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
JP2007530445A (ja) * 2004-03-30 2007-11-01 大正製薬株式会社 ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
PL1921077T3 (pl) 2005-08-02 2018-01-31 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Środek do zapobiegania i/lub leczenia zaburzenia snu

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003022283A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Schering Corporation Combination of an adenosine a2a receptor antagonist and an antidepressant or anxiolytic
WO2005063743A1 (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアゾール誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EL, Y.M. et al., Adenosine A2A receptor antagonists are potential antidepressants: evidence based on pharmacology and A2A receptor knockout mice, British Journal of Pharmacology, 2001, vol.134, No. 1, p. 68-77 *
SARGES, R. et al., 4-Amino[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalines. A novel class of potent adenosine receptor antagonists and potential rapid-onset antidepressants, Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, No. 8, p. 2240-54 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2474543A4 (en) 2013-05-29
KR20120047310A (ko) 2012-05-11
JPWO2011027805A1 (ja) 2013-02-04
BR112012004851A2 (pt) 2016-04-05
JP5663484B2 (ja) 2015-02-04
NZ598750A (en) 2014-08-29
IL218321A0 (en) 2012-04-30
PT2474543T (pt) 2017-08-03
MA33618B1 (fr) 2012-09-01
UA110097C2 (uk) 2015-11-25
CN102482272A (zh) 2012-05-30
MX2012002528A (es) 2012-04-11
SI2474543T1 (sl) 2017-08-31
CL2012000534A1 (es) 2012-09-14
AU2010290423A1 (en) 2012-04-19
CA2772920A1 (en) 2011-10-03
EP2474543B1 (en) 2017-05-03
EP2474543A1 (en) 2012-07-11
RS56345B1 (sr) 2017-12-29
LT2474543T (lt) 2017-08-25
TN2012000092A1 (en) 2013-09-19
US9249135B2 (en) 2016-02-02
ME02804B (me) 2018-01-20
PL2474543T3 (pl) 2017-09-29
IL218321A (en) 2016-10-31
BR112012004851B8 (pt) 2021-05-25
CY1119118T1 (el) 2018-02-14
HRP20171137T1 (hr) 2017-10-06
CA2772920C (en) 2018-07-31
BR112012004851B1 (pt) 2021-03-02
DK2474543T3 (en) 2017-08-14
US20120184554A1 (en) 2012-07-19
HUE033690T2 (hu) 2017-12-28
DOP2012000058A (es) 2012-06-30
GEP20156224B (en) 2015-01-26
ZA201202346B (en) 2015-11-25
KR101762981B1 (ko) 2017-07-28
EA201270359A1 (ru) 2012-09-28
WO2011027805A1 (ja) 2011-03-10
ES2633538T3 (es) 2017-09-21
AU2010290423B2 (en) 2015-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA030333B1 (ru) Способ лечения и/или предотвращения расстройств настроения
JP2010511616A (ja) 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法
CN101516840A (zh) 取代的n-酰基苯胺及其应用方法
JP5259181B2 (ja) うつ病または不安神経症の予防または治療剤
US9427439B1 (en) Methods and compositions for recovery from stroke
JP6959371B2 (ja) 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストの新たな使用
EP3368040A1 (en) Methods and compositions for recovery from stroke
RU2557003C2 (ru) Пептид, обладающий нейропротекторной и ноотропной активностью, и фармацевтическая композиция на его основе
US10709687B2 (en) FLT3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
EP4054580A1 (en) Methods of treating depressive disorders
Ahnaou et al. Translational neurophysiological markers for activity of the metabotropic glutamate receptor (mGluR2) modulator JNJ-40411813: Sleep EEG correlates in rodents and healthy men
EA023728B1 (ru) Терапевтическое средство от тревожных расстройств
JP2007519709A (ja) 神経接続欠陥、例えば精神分裂病及び自閉症の治療においてエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）を使用する方法
US11396510B2 (en) GABAA receptor ligand
AU2021383325A1 (en) Use of pridopidine and analogs for treating rett syndrome
ES2741051T3 (es) Uso de N-desmetilclobazam en el tratamiento de trastornos de dolor crónico y procedimientos relacionados
BR112021014342A2 (pt) Uso de um antagonista mglur5 para tratar tolerância a analgésico opioide
AU2016234211B2 (en) Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction
US20210393616A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for treating psychosis
Abreu et al. COMPARISON OF THREE MIDAZOLAM-BASED SEDATION PROTOCOLS IN BUDGERIGARS (MELOPSITTACUS UNDULATUS) AND BLACK-CHEEKED LOVEBIRDS (AGAPORNIS NIGRIGENIS)
WO2015028673A1 (en) Cav3 CHANNEL BLOCKING AGENT FOR PAIN TREATMENT
CN115297856A (zh) 用于治疗糖尿病性视网膜病变的分拣蛋白拮抗剂
CA3176643A1 (en) Use of dopamine d3 partial agonists for treating central nervous system disorders
EA042675B1 (ru) Лиганд рецептора гамк-а
JP2020527168A (ja) アザピロン系化合物の副交感神経の機能向上の使用

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent