JP5663484B2

JP5663484B2 - 気分障害治療剤

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Publication number: JP5663484B2
Application number: JP2011529926A
Authority: JP
Inventors: 山田　浩司; 浩司山田; 神田　知之; 知之神田
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2009-09-02
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2030-09-02
Also published as: EA030333B1; EP2474543A4; KR20120047310A; JPWO2011027805A1; BR112012004851A2; NZ598750A; IL218321A0; PT2474543T; MA33618B1; UA110097C2; CN102482272A; MX2012002528A; SI2474543T1; CL2012000534A1; AU2010290423A1; CA2772920A1; EP2474543B1; EP2474543A1; RS56345B1; LT2474543T

Description

本発明は、うつ病性障害（例えば、大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群）、身体疾患による抑うつ症状、薬剤性抑うつ症状などの気分障害の治療および／または予防剤に関する。

うつ病性障害
うつ病性障害は気分障害に分類される精神疾患の一群であり、抑うつ状態が持続することによって生活上なんらかの障害が起きている状態である。気分障害の分類ならびに診断に関しては、アメリカ精神医学会「精神疾患の診断・統計マニュアル第4版」（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder - IV ：DSM-IV-TR）および世界保健機構の「疾病及び関連保健問題の国際統計分類第10版」（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems - 10：ICD-10、Ｆ30−Ｆ39)に示されている。DSM-IV-TRの規定によると気分障害は、抑うつ症状と気分の高揚（躁症状）の両者を有する双極性障害と、抑うつ症状のみを示すうつ病性障害に大別される。双極性障害は躁症状と抑うつ症状を示す双極性I型障害、抑うつ症状と軽度な躁症状を示す双極性II型障害、軽度な抑うつ症状と軽度な躁症状を示す気分循環性障害および特定不能の双極性障害に分類される。うつ病性障害は、単一の抑うつ症状が6ヶ月以上にわたって認められる大うつ病性障害、軽度な抑うつ症状が2年以上にわたって認められる気分変調性障害および抑うつ関連症候群（症状の軽い抑うつ病性障害である小うつ病性障害、短期の抑うつ症状が反復して認められる反復性短期抑うつ障害、女性特有の生理的うつ症状である月経前不快性気分障害）に分類されている。前述の２つの大分類に加え、身体的疾患による気分障害、薬剤などによる気分障害および特定不能な気分障害などを加えて全体として気分障害の範疇となっている。
大うつ病性障害（大うつ病）
大うつ病性障害は一般的にうつ病と称される疾患であり、気分障害の一群である。その本質的な特徴は長期間持続する抑うつ症状により社会的生活に障害を呈することである。大うつ病性障害を有する患者は、手足・背中・頭の重さ、背部痛、頭痛、筋肉痛、体力の低下、疲労感、体重減少などの一般的な身体症状を示すことがある。また、頻脈などの循環器症状、口渇、味覚異常、消化不良、下痢、腹痛、食欲低下などの消化器症状、呼吸困難感や過換気などの呼吸器症状、性欲低下や生理不順などの生殖器症状、頻尿や排尿困難などの泌尿器症状などを示すことがあり、その身体症状は多岐にわたっている。
気分変調性障害（気分変調症）
気分変調性障害はかつて抑うつ精神軽症と称されていた疾患であり、気分障害の一群である。その本質的な特徴は長期間持続する抑うつ症状により社会的生活に障害を呈するが大うつ病性障害の特徴を満たさないことである。気分変調性障害は大うつ病性障害と比べると症状は軽度であるものの、社会生活を送る上での障害程度には症状ほどの差は認められず、何れも病的なうつ状態にある点は同一である。
抑うつ関連症候群
以前は軽症うつ病と呼称されていた群をDSM-IV-TRにより症候として定義したことにより提唱された症候群である。症状の軽いうつ病性障害である小うつ病性障害、短期のうつ症状が反復して認められる反復性短期抑うつ障害、女性特有の生理的うつ症状である月経前不快性気分障害などが含まれる。
身体的疾患による気分障害（身体疾患による抑うつ症状）
原疾患が精神疾患ではなく、内科疾患であってもうつ症状を呈する場合があり、これを総じて身体的疾患による気分障害と呼称する。内科疾患としては、例えば内分泌疾患である甲状腺機能低下症、副甲状腺機能亢進症、クッシング症候群、膠原病である全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、脳器質疾患として脳梗塞、パーキンソン病、インフルエンザやヒト免疫不全ウイルスなどによる感染症などがあげられる。
薬剤などによる気分障害（薬剤性抑うつ症状）
他の薬剤治療に伴い、うつ症状を呈する場合があり、薬剤などによる気分障害とされている。うつ症状を誘発する薬剤としては、例えば降圧薬として使用されるレセルピン；メチルドパ；クロニジン；プロプラノロール；副腎皮質ステロイド、黄体卵胞混合ホルモンなどのホルモン剤；L-ドーパ、塩酸アマンタジン、ブロモクリプチンなどの抗パーキンソン病薬；シメチジンなどのヒスタミンH2受容体拮抗薬；インターフェロン；サイクロセリンなどが知られている。

うつ病性障害については、多様な原因が疑われており、特に遺伝的気質、幼少期の成長および発達、ならびにこれらとその後の人生経験の組み合わせが疑われている。うつ病性障害は、カウンセリング、精神療法、薬理学的療法（薬物療法）などを単独でまたは組み合わせて用いることにより治療される。うつ病性障害患者を処置するために典型的に使用される薬物は、例えば塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリンなどの三環系・四環系抗うつ薬；パロキセチン、フルボキサミン、フルオキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）；ミルナシプラン、ヂュロキセチン、ベンラファキシンなどのセロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害薬（SNRI）などがある。その他に、例えばスルピリド、塩酸トラゾドンなども使用される。

一方、アデノシンは生体内に広く分布し、その受容体を介して、中枢神経系、心筋、腎臓、平滑筋などに対して様々な生理作用を示すことが知られている（非特許文献1参照）。
例えば、アデノシンA₁拮抗剤は排便促進作用を有することが知られている（Jpn. J. Pharmacol., 68, p. 119 (1995)）。また、アデノシンA_2A受容体は、特に中枢神経系に関与していることが知られており、その拮抗剤は、例えばパーキンソン病の治療薬（非特許文献2参照）、睡眠障害の治療薬（Nature Neuroscience, p.858 (2005)；特許文献3参照）、うつ病の治療薬（非特許文献3参照）などとして有用であることが知られている。アデノシン受容体とパーキンソン病の関係については多くの報告がある（Nature Reviews Drug Discovery, 5, p.845 (2006); Current Pharmaceutical Design, 14, p.1475 (2008)）。

また、アデノシンA_2A受容体とうつ症状の関連については、アデノシンA_2A受容体欠損マウスを用いた検討から、アデノシンA_2A受容体拮抗作用が抗うつ薬投与と同様の行動薬理学的な変化を誘発することが報告されている（非特許文献4参照）。そして、アデノシンA_2A受容体拮抗活性を有するキサンチン化合物は、抗うつ活性を有することが知られており（例えば、WO94/01114）、さらに、抗パーキンソン病活性（例えば、Ann. Neurol., 43, p. 507 (1998)）、不安障害の治療効果（例えば、WO2004/108137）、神経変性に対する抑制活性（例えば、WO99/12546）などを有することが知られている。また、アデノシンA_2A受容体アンタゴニストと抗鬱薬または抗不安薬との組み合わせが報告されている（特許文献１参照）。

一方、例えば式（IA）、（IB）、（IC）、（ID）などで表される化合物がアデノシンA_2A受容体に対し親和性を有し、パーキンソン病の治療効果を有することが知られている（特許文献2参照）。また、これらの化合物が睡眠障害の治療および／または予防剤として有用であることも知られている（特許文献3参照）。

国際公開第2003/022283号パンフレット国際公開第2005/063743号パンフレット国際公開第2007/015528号パンフレット

「ネイチァー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Nature Reviews Drug Discovery）」、2006年、第5巻、p. 247 「プログレス・イン・ニューロバイオロジー（Progress in Neurobiology）」、2007年、第83巻、p. 332 「ニューロロジー（Neurology）」、2003年、第61巻（11 Suppl 6）、S82-7 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br. J. Pharmacol.）」、2001年、第134巻、ｐ.68

本発明の目的は、例えばうつ病性障害（例えば、大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群など）、身体疾患による抑うつ症状、薬剤性抑うつ症状などの気分障害の治療および／または予防剤などを提供することにある。

本発明は、以下の（1）〜（22）に関する。
（1）一般式（I）

（式中、R¹は、アリール、アラルキル、芳香族複素環基、芳香族複素環アルキル、脂肪族複素環アルキルまたはテトラヒドロピラニルオキシを表すか、またはこれらの基に、ハロゲン；低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルカノイル；およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基を表し、R²はピリジルまたはテトラヒドロピラニルを表す）
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。
（2） R¹がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R²がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである（1）記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。
（3） R¹がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン；低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルカノイル；およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である（1）記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。
（4） R²が、ピリジルである（1）〜（3）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。
（5） R²が、テトラヒドロピラニルである（1）〜（3）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。
（6）一般式（I）で表されるチアゾール誘導体が、下記式（IA）〜（IAA）のいずれかで表される化合物である（1）記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。

（7）一般式（I）で表されるチアゾール誘導体が、下記式（IA）〜（ID）のいずれかで表される化合物である（1）記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。

（8）気分障害がうつ病性障害である（1）〜（7）のいずれかに記載の剤。
（9）気分障害が大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群、身体疾患による抑うつ症状または薬剤性抑うつ症状である（1）〜（7）のいずれかに記載の剤。
（10）気分障害が大うつ病である（1）〜（7）のいずれかに記載の剤。
（11）上記（1）〜（7）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む気分障害の治療および／または予防方法。
（12）気分障害がうつ病性障害である（11）記載の方法。
（13）気分障害が大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群、身体疾患による抑うつ症状または薬剤性抑うつ症状である（11）記載の方法。
（14）気分障害が大うつ病である（11）記載の方法。
（15）気分障害の治療および／または予防に使用するための上記（1）〜（7）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（16）気分障害がうつ病性障害である（15）記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（17）気分障害が大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群、身体疾患による抑うつ症状または薬剤性抑うつ症状である（15）記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（18）気分障害が大うつ病である（15）記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（19）気分障害の治療および／または予防剤の製造のための上記（1）〜（7）のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（20）気分障害がうつ病性障害である（19）記載の使用。
（21）気分障害が大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群、身体疾患による抑うつ症状または薬剤性抑うつ症状である（19）記載の使用。
（22）気分障害が大うつ病である（19）記載の使用。

本発明により、チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するうつ病性障害（例えば、大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群など）、身体疾患による抑うつ症状、薬剤性抑うつ症状などの気分障害の治療および／または予防剤などが提供される。

以下、一般式（I）で表される化合物を化合物（I）ということもある。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（I）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。

アラルキルとしては、例えば炭素数7〜16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどがあげられる。

アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロ[2,3-b]ピリジル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジル、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジル、7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジルなどがあげられる。

芳香族複素環アルキルとしては、例えば芳香族複素環基がアルキレンに結合した基があげられ、該芳香族複素環基としては、上記の芳香族複素環基の例示であげた基があげられ、該アルキレンとしては、例えば炭素数1〜10のアルキレンがあげられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。芳香族複素環アルキルとして、より具体的には、例えばピロリルメチル、ピロリルエチル、チアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル、ピリミジニルエチル、インドリルメチル、ベンゾイミダゾリルメチルなどがあげられる。

脂肪族複素環アルキルとしては、例えば脂肪族複素環基がアルキレンに結合した基があげられ、該脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。該アルキレンとしては、例えば炭素数1〜10のアルキレンがあげられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。脂肪族複素環アルキルとして、より具体的には、例えば5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルエチル、テトラヒドロ-2H-ピラニルメチル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニルメチル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニルエチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、ピペラジニルメチル、オキサゾリジニルメチルなどがあげられる。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
本発明に使用される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩としては、アデノシン受容体の各種サブタイプ（例えば、アデノシンA₁、A_2A、A_2BおよびA₃受容体）のうち、アデノシンA_2A受容体に対し強い拮抗作用を有する化合物が好ましい。
従って、本発明の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩としては、アデノシンA_2A受容体に対し強い親和性を有する化合物が好ましい。例えば、後記の試験例１で示したアデノシンA_2A受容体結合試験において、試験化合物の濃度が3×10^-8 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物が好ましく、1×10^-8 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がより好ましく、3×10^-9 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がさらに好ましく、1×10^-9 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がさらにより好ましい。また、同試験により得られる阻害定数（Ki値）が30 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物が好ましく、10 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がより好ましく、3 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がさらに好ましく、1 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がさらにより好ましい。

さらにまた、本発明に使用される化合物（I）またはその薬学的に許容される塩としては、アデノシン受容体の各種サブタイプのうち、アデノシンA_2A受容体に対し選択的な親和性を有する化合物が好ましく、例えば、アデノシンA_2A受容体に対する親和性が、アデノシンA₁受容体に対する親和性より大きい化合物が好ましい。具体的には、例えばアデノシンA₁受容体への親和性と比較し（例えば、Ki値で比較）、アデノシンA_2A受容体に対する親和性が5倍以上の化合物が好ましく、10倍以上の化合物がより好ましく、50倍以上の化合物がさらに好ましく、100倍以上の化合物がさらにより好ましく、500倍以上の化合物が最も好ましい。

これら親和性は、常法により求めることができ、例えば後記の試験例１に準じた方法で、または文献［例えば、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(1), p.59（1987）; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(2), p.204（1987）; Br. J. Pharmacol. 117(8), p.1645（1996）など］記載の方法などにより求めることができる。
より具体的には、化合物（I）としては、例えば、R¹がハロゲン、C_1-6アルコキシ、またはモルホリノが置換していてもよいC_1-6アルキル、C_1-6アルカノイル、ビニルおよびC_1-6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよいフェニル；ハロゲン、C_1-6アルコキシまたはモルホリノが置換していてもよいC_1-6アルキル、C_1-6アルカノイル、ビニルおよびC_1-6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよいピリジル；ハロゲン、C_1-6アルコキシまたはモルホリノが置換していてもよいC_1-6アルキル、C_1-6アルカノイル、ビニルおよびC_1-6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよいピリミジニル；ハロゲン、C_1-6アルキルおよびC_1-6アルコキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよい5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチル；2,3,4,5-テトラヒドロピラニルオキシ；ピロリル；インドリル；オキサゾロピリジル；キノリル；1H-3,4-ジヒドロピラノピリジニル；1H-3,4-ジヒドロチオピラノピリジニル；シクロペンタピリジル；またはピリジルメチルである化合物が好ましく、R¹がフッ素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよいフェニル；フッ素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよいピリジル；フッ素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよいピリミジニル；フッ素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換していてもよい5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチル；または2,3,4,5-テトラヒドロピラニルオキシである化合物がより好ましく、R¹が塩素原子、メチルおよびメトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換したピリジル；塩素原子、メチルおよびメトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換したピリミジニル；5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチル；または2,3,4,5-テトラヒドロピラニルオキシである化合物がさらに好ましい。さらにより具体的には、例えば下記式（IA）〜（IAA）の化合物などが好ましい。

化合物（I）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（I）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。

化合物（I）は、従来より既知の方法に従って製造することができ、例えばWO2005/063743などに記載の方法により製造することができる。

（式中、R¹およびR²はそれぞれ前記と同義であり、Xは塩素原子、臭素原子などを表す）
具体的には、上記式の通り、例えばWO2005/063743に記載の化合物（Ia）を好ましくは0.5〜5当量の化合物（Ib）と、例えばメタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ピリジン、水、またはこれらの混合溶媒などの溶媒中、好ましくは1〜5当量の例えば1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)・塩酸塩などの縮合剤の存在下、必要により好ましくは1〜5当量の1-ヒドロキシベンズゾトリアゾール(HOBt)・一水和物、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることによって化合物（I）を製造することができる。

また、別法として、化合物（I）は、WO2005/063743に記載の化合物（Ia）を好ましくは1〜10当量の化合物（Ic）と、無溶媒でまたは例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、THF、DMF、DMA、ピリジンなどの溶媒中、必要により好ましくは1〜10当量の例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)など塩基の存在下、-20℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することもできる。

化合物（I）には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の気分障害の治療および／または予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（I）の塩を取得したいとき、化合物（I）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（I）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させて単離、精製すればよい。

また、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の気分障害の治療および／または予防剤に使用することができる。
次に、代表的な化合物（I）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1 アデノシン受容体結合作用
（1）アデノシンA_2A受容体結合試験
試験は例えば、Varaniらの方法（British Journal of Pharmacology, 117, p. 1693 (1996)）に準じて行うことができる。

具体的には例えば、HEK-293細胞にヒト組み換えアデノシンA_2A受容体を発現させ、当該細胞から該受容体を発現した細胞膜を採取し懸濁液を調製し、該細胞膜懸濁液に、トリチウムで標識した2-[p-(2-カルボキシエチル)フェネチルアミノ]-5’-(N-エチルカルボキサミド)アデノシン（³H-CGS21680：50 mmol/L）および試験化合物溶液（試験化合物のジメチルスルホキシド溶液）をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン・塩酸塩（Tris HCl）緩衝液で希釈して加え、受容体と結合させる。反応後、その混合液を、ガラス繊維濾紙上で急速吸引ろ過し、ガラス繊維濾紙の放射能量を測定することにより、試験化合物のヒトアデノシンA_2A受容体結合（³H-CGS21680結合）に対する阻害率を求めることができる。

また、例えばBrunsらの方法（Molecular Pharmacology, 29, p.331 (1986)）に準じて行うこともできる。
具体的には例えば、ラット線条体を、氷冷した50 mLの50 mmol/L Tris HCl緩衝液（pH 7.7）中で、ポリトロンホモジナイザーで懸濁した後、遠心分離し、得られた沈殿物に50 mmol/L Tris HCl緩衝液を加えて再懸濁し、同様に遠心分離を行う。得られる最終沈殿物に、5 mg（湿重量）／mLの組織濃度になるように50 mmol/L Tris HCl緩衝液（10 mmol/L塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ0.02ユニット／mg組織を含む）を加えて懸濁し、トリチウムで標識したCGS-21680（最終濃度6.0 mmol/L）および試験化合物溶液（試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をTris HCl緩衝液で希釈）を加える。その混合液を25℃で120分間静置した後、ガラス繊維濾紙上で急速吸引ろ過し、直ちに氷令した50 mmol/L Tris HCl緩衝液で洗浄する。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、マイクロシンチ（PKI社）を加え、放射能量をトップカウント（パーキンエルマー社製）で測定することにより、試験化合物のラットアデノシンA_2A受容体結合（³H-CGS21680結合）に対する阻害率を求めることができる。

なお、阻害率は次式により算出できる。

式中、全結合量とは、試験化合物非存在下での³H-CGS21680結合放射能量である。非特異的結合量とは、50μmol/L 5’-エヌエチルカルボキサミドアデノシン（NECA）または100μmol/Lシクロペンチルアデノシン（CPA）存在下での³H-CGS21680結合放射能量である。薬物存在下での結合量とは、試験化合物存在下での³H-CGS21680結合放射能量である。
上記試験において、試験化合物の濃度を適宜調整することにより、各濃度における試験化合物またはその薬学的に許容される塩のアデノシンA_2A受容体に対する阻害率、および結合を50％阻害する試験化合物の濃度（IC₅₀）を算出できる。

また、試験化合物のアデノシンA_2A受容体結合に対する阻害定数（Ki値）は次式により算出できる。

Lは試験に用いた³H-CGS21680の濃度を示す。 Kdは、試験に用いた³H-CGS21680の解離定数である。
また、³H-CGS21680の代わりに³H-5-アミノ-7-(2-フェニルエチル)-2-(2-フリル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン（³H-SCH58261）などを用いることもできる。
（2）アデノシンA₁受容体結合試験
上記（1）と同様の方法で下記の材料を使用することにより、試験化合物のアデノシンA₁受容体に対する阻害定数（Ki値）を算出することができる。

すなわち、例えばヒトA₁受容体発現CHO細胞膜を用い、標識化合物として、例えばトリチウムで標識した1,3-ジプロピル-8-シクロペンチルキサンチン（³H -DPCPX）を用いる。非特異的結合量は、例えば100μmol/Lの(-)-N⁶-2-フェニルイソプロピルアデノシン（R(-)-PIA）存在下での³H-DPCPX結合放射能量を測定することにより求めることができ、試験化合物のヒトアデノシンA₁受容体への親和性を確認することができる。

また、例えばラットA₁受容体発現細胞膜（パーキンエルマー社製）を用い、標識化合物として、例えばトリチウムで標識したN⁶-シクロヘキシルアデノシン（³H-CHA）を用いる。非特異的結合量は、例えば10μmol/LのDPCPX存在下での³H-CHA結合放射能量を測定することにより求めることができ、試験化合物のラットアデノシンA₁受容体への親和性を確認することができる。

上記試験（1）および（2）により、本発明に使用されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩がアデノシンA_2A受容体に対し選択的な親和性を有することを確かめることができる。
（3）化合物（I）またはその薬学的に許容される塩のアデノシン受容体に対する親和性
化合物（I）またはその薬学的に許容される塩のアデノシンA₁受容体およびアデノシンA_2A受容体への親和性の例を以下に示す。なお、試験結果はMDSファーマサービス社（MDS Pharma Services Inc.）において上記の方法に準じて測定された結果である。

上記の試験により、化合物（I）は、アデノシンA_2A受容体に対し、選択的な親和性を有することが確認された。
試験例2 アデノシン受容体結合作用（2）
上記試験例1と同様にして、化合物（IE）〜（IAA）のアデノシン受容体に対する親和性を確認した（試験結果はリセルカバイオサイエンス社（Ricerca Biosciences, LLC）において上記の方法に準じて測定された結果である）。

上記の試験により、化合物（I）は、アデノシンA_2A受容体への選択的な親和性を有することが確認された。
試験例3 強制水泳法における化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の作用
マウスおよびラットの強制水泳試験は抗うつ活性評価系として広く用いられている（Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 229, p.327 (1977)）。強制水泳試験は、マウスまたはラットを逃避不可能なシリンダー内の水中に入れることで、動物が無力感から逃避行動を止める時間（不動時間）をうつ状態の指標として検討する手法である。既存の抗うつ薬により不動時間が短縮されることからうつ病の動物モデルとして知られている。
マウスを用いた評価
試験には雄性ddY系マウス（20〜29 g；日本エスエルシー株式会社）を用いた。直径10 cm、高さ25 cmの透明アクリル水槽に23 ±1℃の水を深さ10 cmまで入れた。マウスを静かに水槽に入れ2分後より4分間の不動時間（逃避行動の見られない時間）を測定した。
ラットを用いた評価
試験には雄性SD系ラット（200〜270 g；日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。直径18 cm、高さ40 cmの透明アクリル水槽に25 ± 1℃の水を深さ19 cmまで入れた。ラットを静かに水槽に入れ15分間放置した後、取り出してペーパータオルで拭いた。15分間卓上ライトを用いて乾燥し、ホームケージに戻した（病態誘発処置）。翌日、同じ水槽にラットを静かに入れ、その直後より5分間の不動時間を測定した。
結果
マウスを用いた評価
試験化合物は0.5 w/v％ＭＣ（メチルセルロース）を含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）への懸濁液として試験に用いた。試験化合物を含む懸濁液を試験の１時間前に経口投与した（マウス体重10 gあたり0.1 mL）（試験化合物投与群）。また、溶媒対照群として、試験化合物を含まない溶液［0.5 w/v％ＭＣを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）］を試験の１時間前に経口投与した（マウス体重10 gあたり0.1 mL）。

試験化合物の抗うつ作用は溶媒対照群の不動時間と試験化合物投与群の不動時間を指標に評価した。投与群間の有意差計算は統計解析ソフトSASを用いて溶媒対照群と試験化合物投与群の間でKruskal-Wallis testの後、Steel testにより実施した。表3に化合物（IC）の0.1 mg/kg投与群と溶媒対照群の不動時間について示した。

ラットを用いた評価
試験化合物は0.5 w/v％ＭＣ（メチルセルロース）を含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）への懸濁液として試験に用いた。試験化合物を含む懸濁液を試験の１時間前に経口投与した（ラット体重100 gあたり0.5 mL）（試験化合物投与群）。また、溶媒対照群として、試験化合物を含まない溶液［0.5 w/v％ＭＣを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）］を試験の１時間前に経口投与した（ラット体重100 gあたり0.5 mL）。

試験化合物の抗うつ作用は溶媒対照群の不動時間と試験化合物投与群の不動時間を指標に評価した。投与群間の有意差計算は統計解析ソフトSASを用いて溶媒対照群と試験化合物投与群の間でKruskal-Wallis testの後、Steel testにより実施した。表4に化合物（IC）の0.1 mg/kg投与群と溶媒対照群の不動時間について示した。

化合物（IC）投与群では、マウスおよびラットの両評価において、溶媒対象群に対し不動時間が減少した。以上より、アデノシンA_2A受容体に対し選択的な親和性を有する化合物（I）またはその薬学的に許容される塩はうつ病性障害の治療および／または予防に有用であると考えられた。
試験例4 学習性無力ラットにおける化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の作用
本試験はラットに逃避不可能な状況で侵害刺激（電気ショックなど）を加えた場合、同一の装置において逃避可能な条件であるにも関わらず、逃避反応を見せないという現象（動物が状況に対して無力であることを学習した結果の無意欲状態）をヒトのうつ病性障害で認められる無気力、無意欲と関連するものと考えるうつ病の動物モデルである（Drug Dev. Res., 29, p.48 (1993)）。既存の抗うつ薬の効果などからげっ歯類における高次の動物モデルとされている。

試験には雄性SDラット（190〜260 g；日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。第1日目、シャトルボックス装置の中央に仕切り板を入れて相互に移動不可能な2つの部屋を設け（220 × 200 × 260 mm)、それぞれの部屋に1匹ずつラットを入れた。ラットのシャトルボックス内の滞在時間は50分間とし、照明を点灯した状態で、ステンレス製の床グリットから電撃刺激を加えた（IES）。IESは電流2.5 mAの強度で行い、ランダムな持続時間（10〜90秒）とランダムなオン・オフ、オフ・オン（10〜90秒）により50分間中、合計25分間IESを受けているようにコンピューターで制御した。また、IES非負荷動物は電流0 mAで同様の処置を行った。

第2日目、シャトルボックスの中央の仕切り板を除き、代わりに2 cmの高さのハードルを設置し、相互に移動可能な2つの部屋を設けた。FR1およびFR2の2つのセッションを連続して行い、以下に示す方法で行動を評価した。
FR1：ブザーを10秒間鳴動させ、後半の5秒間だけ、ラットが滞在している部屋の床グリットから電撃刺激（0.5 mA）を加えた。ブザーが鳴動中にラットが刺激を回避または刺激から逃避し隣室へ移動した場合（箱間移動）、移動後10秒間の休息時間（interval time）をおいた。また、ラットが隣室に移動しなかった場合には、ブザー（すなわち電撃刺激）終了後、10秒間のinterval timeをおいた。これを1試行とし、15試行を連続して繰り返した。

FR2：ラットが滞在している部屋の床グリットから電撃刺激（0.5 mA）を10秒間加えた。ラットが刺激から逃避し隣室へ移動した場合、移動後0.5秒間のinterval timeをおいた。また、ラットが隣室に移動しなかった場合には、電撃刺激終了後0.5秒間のinterval timeをおいた。0.5秒間のinterval timeの後、さらにラットが滞在している部屋の床グリットから電撃刺激（0.5 mA）を10秒間加えた。ラットが刺激から逃避し隣室へ移動した場合、移動後15秒間のinterval timeをおいた。また、ラットが隣室に移動しなかった場合には、電撃刺激終了後15秒間のinterval timeをおいた。以上を1試行とし、15試行を連続して繰り返した。

FR2の1試行における2回の逃避潜時が共に10秒未満の場合を逃避成功とし、次式より逃避率（Escape response %）を算出し、逃避反応の判定を行った。

また、FR1のinterval timeにおける総箱間移動数から、次式より試行間移動率（intertrial response %）を算出し、精神興奮運動作用の指標とした。

試験化合物は0.5 w/v％MCを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）に懸濁して試験に用いた。試験化合物を含む懸濁液をFR1セッションの１時間前に経口投与した（ラット体重100 gあたり0.5 mL）（試験化合物投与群）。また、溶媒対照群として、試験化合物を含まない溶液［0.5 w/v％ＭＣを含有する注射用蒸留水（大塚製薬社製）］を試験の１時間前に経口投与した（ラット体重100 gあたり0.5 mL）。
結果
化合物（IC）を投与することにより、FR2セッションにおけるIES負荷による逃避率の低下に対し有意な改善作用を示した（0.3 mg/kgの用量で88.7±6.7 %の逃避率を示した）。

以上より、アデノシンA_2A受容体に対し選択的な親和性を有する化合物（I）またはその薬学的に許容される塩はうつ病性障害の治療および／または予防に有用であると考えられた。特に上記試験において、単回処置で効果を示すことから、化合物（IC）は投与後速やかに効果を発現すると考えられた。
化合物（I）またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。

本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、外用剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。

非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
外用剤に適当な剤型としては、特に限定されるものではなく、例えば軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤などがあげられる。例えば、軟膏剤、クリーム剤などは、例えば白色ワセリンなどの基剤に活性成分を溶解または混合分散して製造できる。

化合物（I）またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを１日１回ないし数回投与する。経皮投与の場合、通常化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を0.001〜10％含有する外用剤を１日１回ないし数回塗布投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

本発明の気分障害の治療および／または予防剤は、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩とさらにそれ以外の１種またはそれ以上の他の医薬成分とを組み合わせて用いることもできる。
組み合わせて用いられる他の医薬成分としては、例えば塩酸アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、塩酸クロミプラミン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリンなどの三環系または四環系抗うつ薬；パロキセチン、フルボキサミン、フルオキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）；ミルナシプラン、ヂュロキセチン、ベンラファキシンなどのセロトニン・ノルアドレナリン取り込み阻害薬（SNRI）；エスシタロプラムまたはそのシュウ酸塩；スルピリド；塩酸トラゾドンなどがあげられる。

化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を上記の他の医薬成分と組み合わせて用いる場合、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩および他の医薬成分は、これらの成分が製剤として処方できる限り、ひとつの製剤としてでも複数の製剤の組み合わせてとしてでも、それを必要とする患者に投与することができ、2種類以上の製剤の組み合わせが好ましい。さらに、化合物（I）またはその薬学的に許容される塩および他の医薬成分を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合、これらの製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。

化合物（I）またはその薬学的に許容される塩および他の医薬成分を複数の製剤の組み合わせとして投与する場合、例えば化合物（I）またはその薬学的に許容される塩を含有する第1成分(a)と、他の医薬成分を含有する第2成分(b)とをそれぞれ別々に製剤化し、キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。

該キットとしては、例えば内容物と、保存する際に外部の温度や光による内容物の成分の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない2つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）とからなり、内容物である上記第1成分と第2成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、注射剤などのキットがあげられる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。

常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物（IA）40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液120 gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT−15型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分20 mgを含有する）を得る。

実施例1と同様にして、以下の組成を有する錠剤を調製する。

常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物（IA）1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。

実施例4と同様にして、以下の組成を有する注射剤を調製する。

参考例１
化合物（IA）〜（ID）は、WO2005/063743に記載の方法に従って得た。
参考例2
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル)-6-ビニルピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IE））
工程1 6-クロロニコチン酸メチル(1.51 g, 8.79 mmol)をDMF(35 mL)に溶解し、ビニルトリブチルすず(3.32 mL, 11.4 mmol)、ジクロロビス(トリ-ｏ-トリルホスフィン)パラジウム(206 mg, 0.262 mmol)および塩化リチウム(554 mg, 13.1 mmol)を加えて100℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、フッ化カリウム水溶液を加え、セライトろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝70：30)で精製することにより、6-ビニルニコチン酸メチル(1.22 g, 85%)を無色透明油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 3.95 (s, 3H), 5.63 (dd, J = 1.1, 10.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.1, 17.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 9.15-9.18(m, 1H).
工程2 上記で得られた6-ビニルニコチン酸メチル(491 mg, 2.97 mmol)を50％メタノール水(8 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(276 mg, 6.57 mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却後、3 mol/L塩酸(3 mL)を加えて析出した固体をろ取することにより、6-ビニルニコチン酸(309 mg, 70%)を白色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm): 5.61 (dd, J= 1.5, 10.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J= 1.5, 17.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 10.8, 17.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.35 (brs, 1H).
工程3 WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(301 mg, 1.08 mmol)をDMF (1.5 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(412 mg, 2.15 mmol)、DMAP (66 mg, 0.54 mmol)および上記で得られた6-ビニルニコチン酸(306 mg, 1.65 mmol)を加え、50℃で5時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物（IE） (1.22 g, 85%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.11-3.25 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 3.1, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 0.8, 10.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 0.8, 17.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 10.7, 17.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.5, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.84 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺410.
参考例3
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル］-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド（化合物（IF））
WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(105 mg, 0.377 mmol)をDMF (2.0 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(421 mg, 2.20 mmol)、HOBt・一水和物(340 mg, 2.21 mmol)および3-ピリジル酢酸塩酸塩(370 mg, 2.14mmol)を加えて、80℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物（IF） (112 mg, 75%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 6.54 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.55-8.64 (m, 2H), 9.21 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺398.
参考例4
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド（化合物（IG））
参考例3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(100 mg, 0.360 mmol)およびピロール-2-カルボン酸(240 mg, 2.18 mmol)から、化合物（IG） (86.0 mg, 65%)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01(m, 4H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 2.7, 11.5, 11.5 Hz, 2H), 4.00-4.09 (m, 2H), 6.34-6.36 (m, 1H), 6.56 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 9.49 (brs, 1H), 9.65 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺372.
参考例5
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-1H-インドール-4-カルボキサミド（化合物（IH））
参考例3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(102 mg, 0.367 mmol)およびインドール-4-カルボン酸(331 mg, 2.05 mmol)から、化合物（IH） (97.6 mg, 63%)を乳白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 3.0, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 4.2, 7.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 8.46 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺422.
参考例6
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-2-(モルホリン-4-イルメチル)ピリジン-4-カルボキサミド（化合物（II））
工程1 WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(2.00 g, 7.19 mmol)をDMF (35 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(5.50 g, 28.6 mmol)、HOBt・一水和物(4.40 g, 28.8 mmol)およびWO03/043636に記載の方法で得られる2-(クロロメチル)イソニコチン酸(4.93 g, 28.7 mmol)を加えて、80℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製することにより、2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(700 mg, 23%)を淡褐色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.84-1.97 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H).
工程2 工程1で得られた2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(70.0 mg, 0.162 mmol)をアセトニトリル(2.0 mL)に溶解し、モルホリン(70.0μL, 2.15 mmol)を加え、加熱還流下で1時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール＝95：5)で精製し、ヘキサン-酢酸エチルでリスラリーすることにより、化合物（II） (54.6 mg, 71%)を淡褐色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 4H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.75-3.82 (m, 6H), 4.01-4.13 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.82 (dd, J = 0.7, 5.1 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺483.
参考例7
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-2-メトキシメチルピリジン-4-カルボキサミド（化合物（IJ））
氷冷下、60％水素化ナトリウム(10.0 mg, 0.250 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解し、メタノール(110μL, 2.72 mmol)をゆっくりと滴下した後、0℃で10分間攪拌した。続いて、参考例6の工程1で得られた2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(81.0 mg, 0.189 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解して、混合物にゆっくりと滴下した後、室温で5時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物（IJ） (45.0 mg, 56%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 3.0, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺428.
参考例8
2-エトキシメチル-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド（化合物（IK））
参考例7と同様にして、2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(80.0 mg, 0.185 mmol)およびエタノール(200μL, 3.54 mmol)から、化合物（IK） (47.0 mg, 57%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 3.11-3.28 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 3.2, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.72 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.7, 5.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.7, 1.7Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.95 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺442.
参考例9
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-2-イソプロポキシメチルピリジン-4-カルボキサミド（化合物（IL））
参考例7と同様にして、2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(80.1 mg, 0.185 mmol)および2-プロパノール(350μL, 4.60 mmol)から、化合物（IL） (30.2 mg, 36%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.80-2.01 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.78-3.86 (qq, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.58 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 0.4, 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 0.4, 5.1 Hz, 1H), 9.91 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺456.
参考例10
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]フロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド（化合物（IM））
WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(125 mg, 0.450 mmol)をDMF (2.2 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(173 mg, 0.900 mmol)、HOBt・一水和物(138 mg, 0.900 mmol)およびテトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、第35巻、p.9355 (1994年)に記載の方法で得られるフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(147 mg, 0.900 mmol)を加えて、50℃で2時間、次いで70℃で1時間攪拌した。さらに混合物に、EDC塩酸塩(173 mg, 0.900 mmol)、HOBt・一水和物(138 mg, 0.900 mmol)およびフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(147 mg, 0.900 mmol)を加えて、70℃で1.5時間攪拌した。混合物を水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1：1)に加えて析出した固体を濾取し、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物（IM） (81.2 mg, 43%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.56-1.77 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.9, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.9, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺424.
参考例11
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド（化合物（IN））
参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(154 mg, 0.553 mmol）および2-ピリジル酢酸塩酸塩(196 mg, 1.13 mmol)から、化合物（IN） (125 mg, 58%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.78-1.95 (m, 4H), 3.01-3.21 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.8, 7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 12.09 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺398.
参考例12
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6-メトキシピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IO））
参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(150 mg, 0.539 mmol)および6-メトキシニコチン酸(101 mg, 0.659 mmol)から、化合物（IO） (121 mg, 54%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.55 (dd, J= 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 0.6, 3.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 0.6, 2.6 Hz, 1H), 9.93 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺414.
参考例13
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]キノリン-3-カルボキサミド（化合物（IP））
参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.543 mmol)およびキノリン-3-カルボン酸(142 mg, 0.820 mmol)から、化合物（IP） (178 mg, 76%)を淡黄色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺434.
参考例14
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-5,6-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IQ））
工程１ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyclic Chem.)、24巻、p. 351 (1987年)に記載の方法で得られる5,6-ジメチルピリジン-3-カルボニトリル(502 mg, 3.79 mmol)を70％エタノール水(4.5 mL)に懸濁し、水酸化ナトリウム(444 mg, 11.1 mmol)を加えて、加熱還流下で3時間攪拌した。混合物を0℃に氷冷し、6 mol/L塩酸(1.9 mL)を加えた。減圧下濃縮して得られる残渣をクロロホルム-メタノールに懸濁した。無機塩をろ過で取り除き、得られたろ液を減圧下濃縮することにより5,6-ジメチルピリジン-3-カルボン酸(569 mg, 99%)を淡桃色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm): 2.23 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
工程2 参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.550 mmol)および上記で得られた5,6-ジメチルピリジン-3-カルボン酸(166mg, 1.10 mmol)から、化合物（IQ） (112 mg, 49%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 2.9, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺412.
参考例15
5-エチル-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IR））
参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.543 mmol)および5-エチルニコチン酸(128 mg, 0.814 mmol)から、化合物（IR） (145 mg, 65%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.80 (dd, J= 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺412.
参考例16
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IS））
工程1 水素化ナトリウム(2.06 g, 51.5 mmol)をジエチルエーテル(40 mL)に懸濁し、-5℃でメタノール（2.1 mL, 51.8 mmol）をゆっくり加えた。続いて混合物にエタノール(6 mL)を加え、室温で5分間攪拌し、0℃に冷却した後、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(4.61 mL, 49.9 mmol)およびギ酸エチル(4.11 mL, 51.1 mmol)の混合液をゆっくり加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、生成物を水(30 mL)で抽出した（水溶液A）。

続いて、酢酸(1.5 mL)を水(3.5 mL)に溶解し、ピペリジン(2.6 mL)を加えて調製したピペリジン酢酸塩水溶液および2-シアノアセタミド(4.62 g, 54.9 mmol)を上記の水溶液Aに加え、混合物を加熱還流下で4時間攪拌した。混合物に酢酸(3.6 mL)を加え、0℃に冷却後、析出した固体をろ取することにより、2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-2H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.72 g, 20%)を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 2.89 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.59 (s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]^-175.
工程2 工程1で得られる2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-2H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(2.50 g, 14.4 mmol)を塩化ホスホリル(20 mL)に溶解し、加熱還流下で4時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、0℃に冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製することにより、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.85 g, 66%)を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 3.07 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.75-4.76 (m, 2H), 7.63 (s, 1H).
工程3 工程2で得られる2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.77 g, 9.09 mmol)をエタノール(30 mL)に溶解し、酢酸(9 mL)および亜鉛(2.60 g)を加えて加熱還流下で4時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製することにより、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.06 g, 73%)を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 3.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺161.
工程4 参考例14の工程1と同様の方法にして、上記で得られた7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(609 mg, 3.80 mmol)から、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(318 mg, 47%)を白色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm): 2.86 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.80 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.76(d, J = 1.7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H]^-178.
工程5 参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(152 mg, 0.546 mmol)および上記で得られる7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(432 mg, 2.00 mmol)から、化合物（IS） (178 mg, 74%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.03-4.14 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 6.50 (dd, J= 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 0.6, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 0.6, 3.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺440.
参考例17
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IT））
工程1 ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyclic Chem.)、24巻、p. 351 (1987年)に記載の方法で得られる6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル(901 mg, 6.25 mmol)を6 mol/L塩酸(9 mL)に懸濁し、加熱還流下で5時間攪拌した。混合物を0℃に氷冷し、析出した固体をろ取することにより、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩（543 mg, 44%）を淡褐色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm): 2.16 (tt, J= 7.4, 7.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
工程2 参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(152 mg, 0.546 mmol)および上記で得られた6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(165 mg, 0.827 mmol)から、化合物（IT） (134 mg, 58%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.78-2.01 (m, 4H), 2.16-2.28 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.11-3.25 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.0, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.87-8.91 (m, 1H), 10.20 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺424.
参考例18
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド（化合物（IU））
参考例3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(102 mg, 0.366 mmol)およびインドール-2-カルボン酸(350 mg, 2.17 mmol)から、化合物（IU） (97.5 mg, 63%)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 2.7, 11.5, 11.5 Hz, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.9, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.21 (brs, 1H), 9.66 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]⁺422.
参考例19
6-エチル-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IV））
参考例2で得られる化合物（IE） (90.0 mg, 0.220 mmol)をアルゴン雰囲気下でエタノール(10 mL)に溶解し、10％パラジウム炭素(10%-Pd/C;含水）(88.9 mg)を加え、次いで水素雰囲気下で、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：70)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物（IV） (70.0mg, 77%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.99-4.13 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.13 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺412.
参考例20
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6-プロピルピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IW））
工程1 参考例2の工程1と同様にして、6-クロロニコチン酸メチル(862 mg, 6.48 mmol)およびアリルトリブチルすず(2.20 mL, 7.09 mmol)から、6-(1-プロペニル)ニコチン酸メチル(327 mg, 37%)を無色透明油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.97 (dd, J= 1.7, 6.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.55 (dq, J = 1.7, 15.7 Hz, 1H), 6.92 (dq, J = 6.8, 15.7 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 9.11 (dd, J = 0.5, 2.2 Hz, 1H).
工程2 参考例2の工程2と同様にして、上記で得られる6-(1-プロペニル)ニコチン酸メチル(326 mg, 1.84 mmol)から、6-(1-プロペニル)ニコチン酸(251 mg, 84%)を乳白色結晶として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm):1.91 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 3H), 6.58 (dq, J = 1.8, 15.5 Hz, 1H), 6.91 (dq, J = 6.8, 15.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 8.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 0.5, 2.2 Hz, 1H), 13.24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺164.
工程3 参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(257 mg, 0.908 mmol)および上記で得られる6-(1-プロペニル)ニコチン酸(251 mg, 1.26 mmol)から、N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6-(1-プロペニル)ピリジン-3-カルボキサミド(125 mg, 33%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.82-1.96 (m, 4H), 2.01 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 3H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 3.0, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.54-6.62 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 15.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.00 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺424.
工程4 参考例19と同様にして、上記で得られたN-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6-(1-プロペニル)ピリジン-3-カルボキサミド(125 mg, 0.296 mmol)から、標記化合物（IW） (96.0 mg, 76%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.97 (m, 6H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.1, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.81 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺426.
参考例21
N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IX））
工程1 参考例16の工程1と同様にして、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(5.00 g, 43.0 mmol)から、2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(3.06 g, 37%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 13.4 (brs, 1H).
工程２参考例16の工程2と同様にして、上記で得られた2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(2.78 g, 14.4 mmol)から、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.75 g, 58%)を得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 3.01 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.71 (s, 1H).
工程3 参考例16の工程3と同様にして、上記で得られた2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.75 g, 8.31 mmol)から、7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(804 mg, 55%)を得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 3.04 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程4 参考例17の工程1と同様にして、上記で得られる7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(874 mg, 4.96 mmol)から、7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(901 mg, 78%)を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm): 3.01 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 8.27-8.36(m, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H]^-194.
工程5 参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(70.7 mg, 0.254 mmol)および上記で得られた7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(90.9 mg, 0.392 mmol)から、化合物（IX） (79.0 mg, 68%)を淡褐色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.81-2.01 (m, 4H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 6.53 (dd, J= 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺456.
参考例22
5-アセチル-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6-メチルピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IY））
工程1 参考例2の工程2と同様にして、シンセシス(Synthesis)、5巻、p.400 (1986年)に記載の方法で得られる5-アセチル-6-メチルピリジン-3-カルボン酸エチル(561 mg, 2.71 mmol)から、5-アセチル-6-メチルピリジン-3-カルボン酸(462mg, 定量的)を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, δppm): 2.63 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2 WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(71.2 mg, 0.256 mmol)をDMF (0.5 mL)に溶解し、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP) (262 mg, 0.510 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (150μL, 0.860 mmol)および上記で得られた5-アセチル-6-メチルピリジン-3-カルボン酸(93.2 mg, 0.520 mmol)を加えた後、80℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：50)で精製し、エタノール-水でリスラリーすることにより、化合物（IY） (87.4 mg, 77%)を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.81-2.01 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.6, 3.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺440.
参考例23
5-エチル-N-[4-(3-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IZ））
参考例2の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の方法で得られる2-アミノ-4-(3-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.541 mmol)および5-エチルニコチン酸(249 mg, 1.64 mmol)から、化合物（IZ） (177 mg, 79%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.34 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 9.02-9.05 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺412.
参考例24
N-[4-(3-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボキサミド（化合物（IAA））
参考例2の工程3と同様にして、2-アミノ-4-(3-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(120 mg, 0.432 mmol)および6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(172 mg, 0.870 mmol)から、化合物（IAA） (71.1 mg, 39%)を白色結晶として得た。
¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 5H), 3.52 (ddd, J = 2.9, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 0.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.68-8.70 (m, 1H), 8.95-8.97 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]⁺424.

本発明は、例えばうつ病性障害（例えば、大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群など）、身体疾患による抑うつ症状、薬剤性抑うつ症状などの気分障害の治療および／または予防に利用することができる。

Claims

下記式（IC）
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する気分障害の治療および／または予防剤。
気分障害がうつ病性障害である請求項１記載の剤。
気分障害が大うつ病、気分変調症、抑うつ関連症候群、身体疾患による抑うつ症状または薬剤性抑うつ症状である請求項１記載の剤。
気分障害が大うつ病である請求項１記載の剤。