WO2005063743A1 - チアゾール誘導体 - Google Patents

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aromatic heterocyclic
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Takao Nakajima
Masamori Sugawara
Shin-Ichi Uchida
Tetsuji Ohno
Yuji Nomoto
Noriaki Uesaka
Yoshisuke Nakasato
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an adenosine A 2A receptor antagonist containing, for example, a thiazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Background Art It is known that adenosine is widely distributed in the living body and exhibits various physiological actions on the central nervous system, myocardium, kidney, lung, smooth muscle and the like through its receptor. To date, four subtypes of Ai, A 2 A, A 2B and A 3 have been found for adenosine receptors. Subtype-selective antagonists and agonists of each receptor are expected to exert their pharmacological effects based on the biological significance of the subtype and its distribution in the body.
  • the A 2A receptor is localized in the striatum in the brain, and one of its functions has been reported to suppress the release of neurotransmitters [ ⁇ mouth pian * European Journal of Pharmacology, 168th, ⁇ ⁇ 285 (1989)].
  • antagonists to the adenosine A 2A receptor include, for example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, spread spongiform encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis Huntington's disease, multiple system atrophy, cerebral ischemia, attention deficit hyperactivity disorder, sleep disorder, ischemic heart disease, intermittent claudication, diabetes, anxiety disorder (panic attacks and panic disorders, phobias, threatening Disorders, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, physical or substance anxiety, etc.), mood disorders (such as depression, mood modulation disorders, mood circulatory disorders), restlessness syndrome (RLS>, drug addiction (alcoholism etc.), eating disorders, epilepsy, migraine, treatment of a disease the adenosine a 2A receptor, such as chronic musculoskeletal pain is involved and Z or
  • many compounds are known as compounds having a thiazole skeleton (for
  • Patent application referenced Publication No. 2004-0053982 discloses thiazole derivative conductors having adenosine receptor antagonism and adenosine a 2A receptor antagonistic activity.
  • thiazole derivatives having a furyl group at the 4-position are known (US Pat. No. 6489476, WO02 / 03978, WO01 / 47935, WO00 / 38666, WO00 / 14095, “Chemistry”.
  • R is phenylmethinole, 2-furyl, 4-fluorophenol-nore, 2-fluorophenenore, 2,4-dichlorophenol-nore, 4-12 trofeninore, 2-two-trofenenore, 4-bromophenenole , 3-Bromophenol, 2-Bromophenol, 2-Chronophenol, 3-Bromo-2-methoxyphenyl, 4-1 tert-Butylphenyl, 3-methylphenyl, 4-Methylphenol, 4-
  • the thiazole derivatives represented by the above general formula (A) are registered as chemical libraries in the CAS Registry Database (CAS REGISTRY Database). Have
  • An object of the present invention is to have an adenosine A 2A receptor antagonist, an adenosine A 2A receptor antagonistic action containing, for example, a thiazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, It is intended to provide a thiazole derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof useful for the treatment and / or prevention of various diseases involving adenosine A 2A receptor.
  • the present invention relates to the following (1) to (: 118).
  • n an integer of 0 to 3
  • R 1 is substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • R2 is halogen
  • R 5 and R 6 are the same or different
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R8 is a hydrogen atom
  • Substituted or non-substituted aryl, '-Substitution is also an unsubstituted aralkyl
  • Substituted Migaku is an unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 9 and are the same or different
  • RH is a hydrogen atom
  • R3 and R4 are the same or different
  • R12 is a hydrogen atom
  • R13 and RW are the same or different
  • R 15 is a hydrogen atom
  • a substituted or non-substituted aryl is substituted or non-substituted aryl.
  • R2 is not a substituted or unsubstituted 6-oxo-1, '6-dihydropyridazine 3-yl ⁇
  • An adenosine A2A receptor antagonist comprising the thiazole derivative represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Ri is adenosine A 2A receptor antagonist of the above-mentioned (1), wherein the substituted or unsubstituted Ariru or substituted or unsubstituted aromatic double ring group.
  • adenosine A 2A receptor antagonist of the above-mentioned (1) wherein the Ri is a substituted or unsubstituted 5-membered aromatic heterocyclic group.
  • Ri is a substituted or unsubstituted 5-membered ring aromatic containing at least one oxygen atom
  • R 2 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted fat
  • adenosine A 2A receptor according to any one of (1) to (8), wherein R 2 is a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. Antagonists.
  • R8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl , Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, or substituted or unsubstituted
  • the adenosine A2A receptor antagonist according to any one of the above (1) to (9) and (14), which is an aromatic heterocyclic alkyl.
  • R 8 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 8 is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • the adenosine A2A receptor antagonist according to any one of the above. '
  • R8 is Ariru substituted or unsubstituted (1) to (9) and the adenosine A 2A receptor antagonist in any crab described (14).
  • adenosine A 2A receptor antagonist according to any one of the above R 8 is a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group (1) to (9) and (14).
  • R3 is adenosine A 2A receptor antagonist according to any one of the above lower alkyl or Ararukiru (1) to (21).
  • R 4 is COR 12a (where Ri 2a is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl) , Substituted or unsubstituted aralkyl quinole, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic bicyclic alkyl or substituted or unsubstituted aromatic Adenosine A 2A receptor antagonist according to the above (22) or (23).
  • R 4 force S—CORi 2d (wherein R 12d represents a substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group. (22) or (23), the adenosine A 2A receptor antagonist.
  • R 4 is COR g [wherein R 1 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted '(But not "the substitution site of the substituent in the substituted aryl" and “the binding site of 111 and -00-" in 100111) are not adjacent), substituted or unsubstituted aralkyl (However, "the substitution site of the substituent in the aryl moiety of the substituted aralkyl” and “the site where the alkyl part of the aralkyl binds to the aryl moiety" are not adjacent), a substituted or unsubstituted alicyclic heterocycle A cyclic group, a substituted or non-substituted aromatic heterocyclic group (provided that “the substitution site of the substituent in the substituted aromatic heterocyclic group”),
  • the bonding site between Ri ⁇ and 1 CO- in one CORi is not adjacent to each other), substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl (provided that The substitution site of the substituent in the aromatic heterocyclic part of the substituted aromatic heterocyclic alkyl "and the" site where the alkynole part of the aromatic heterocyclic alkyl binds to the aromatic heterocyclic part "are not adjacent.
  • the adenosine A 2A receptor antagonist according to the above (22) or (23).
  • R 3 and R 4 are the same or different and each has the same meaning as defined above.
  • the adenosine A 2A receptor receptor agent according to any one of (1) to (21) above.
  • n 0 and Ri contains at least one substituted or unsubstituted oxygen atom
  • Adenosine A 2A receptor antagonist according to (1) above which is a 5-membered aromatic heterocyclic group, and R 2 is — CORSa (wherein RSa represents a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group) Agent.
  • Ri is Furinre substituted or unsubstituted above (43) according adenosine A 2A receptor antagonist o
  • the R 8 a is aliphatic heterocyclic group containing at least one oxygen atom of a substituted or unsubstituted (43) or (44) adenosine A 2A receptor antagonist according.
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a substituted or unsubstituted lower aralkyl, .substituted or unsubstituted aralkyl, or a substituted or unsubstituted aromatic heteroalkyl, the above (1) to ( 21) and the adenosine A2A receptor antagonist according to any one of (43) to (45).
  • R 1A is a 5-membered aromatic heterocyclic group containing at least one substituted or unsubstituted oxygen atom (excluding a group selected from 5-phosphonofuran 2-yl and 5-nitrofuran 1-2-yl). ) '
  • Ri 2 and n are as defined above,
  • R 3A is a hydrogen atom
  • R 2 A is substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R2 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic ring
  • R 8 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloanolyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Or an unsubstituted aralkyl quinole, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl or a substituted or unsubstituted aromatic
  • the thiazole derivative according to the above (60) which is a group heterocyclic alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloanolyl, substituted or unsub
  • R 8 is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 8 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted Alternatively, an unsubstituted alicyclic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (provided that a substituted or non-substituted aromatic group having a nitrogen atom and bonded to one COR 8 —CO— by the nitrogen atom)
  • R 12 A is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted (74) a substituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl, or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl
  • the described thiazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubsti
  • R12A is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycl, mouth alkyl, substituted or unsubstituted aryl (but the substitution of substituents in the substituted aryl) Part ”and“ one in COR 12A And one CO— binding site ”are not adjacent), substituted or unsubstituted aralkyl
  • substitution site of the substituent in the aryl moiety of the substituted aralkyl and “the site where the alkyl moiety of the aralkyl binds to the aryl moiety” are not adjacent
  • a substituted or unsubstituted alicyclic ring Heterocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group are not adjacent to each other
  • substituted or unsubstituted alicyclic bicyclic alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl are not adjacent to each other
  • substituted or unsubstituted alicyclic bicyclic alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl are not adjacent to each other
  • substituted or unsubstituted alicyclic bicyclic alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl are not adjacent to each other
  • R12 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted
  • the thiazole sol derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (84).
  • R12 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl (but the substitution site of the substituent in the substituted aryl) ”And“ the binding site of R 12 and one CO— in one COR 12 ”are not adjacent to each other), substituted or unsubstituted aralkyl (however,“ substitution site of the substituent in the aryl moiety of the substituted aralkyl ” ”And“ site where the alkyl moiety of the aralkyl is bonded to the aryl moiety ”), a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (However,
  • substitution site of the substituent in the substituted aromatic heterocyclic group and “bonding site between Ri 2 and 1 CO- in one CORi 2 " are not adjacent), substituted or unsubstituted alicyclic Heterocyclic alkyl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl (where “the substitution site of the substituent in the aromatic heterocyclic portion of the substituted aromatic heterocyclic alkyl” and “the alkyl portion of the aromatic heterocyclic alkyl is The thiazole derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (52) to (84), which is not adjacent to the “site bonded to the aromatic heterocyclic moiety”.
  • n and RiA are as defined above,
  • R 3B is a hydrogen atom, ...
  • R 4 B is substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 8B is a hydrogen atom
  • a medicament comprising as an active ingredient the thiazole derivative according to any one of (52) to (103) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An adenosine A2A receptor antagonist comprising, as an active ingredient, the thiazole derivative according to any one of (52) to (103) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • adenosine A 2A diseases receptor which comprises, as a thiazole derivative or active ingredient thereof a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the therapeutic and / or Preventive agent.
  • a therapeutic and / or preventive agent for central nervous disease comprising the thiazonole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (52) to (103) as an active ingredient.
  • a therapeutic or therapeutic agent for Parkinson's disease comprising the thiazole derivative according to any of the above (52) to (103) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Agent.
  • n, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above
  • an effective amount of a thiazol derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered.
  • a treatment for central nervous disease characterized by administering an effective amount of the thiazole derivative according to any of (52) to (103) above or a pharmacologically acceptable salt thereof, or Z or Prevention method.
  • n, -RK H 2 , R 3 and R 4 are as defined above
  • a pharmacologically acceptable salt thereof
  • alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethynole, propyl, isopropyl, butinole, isobutinole, sec-petitenole, tert-butyl, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, Decyl etc.-
  • Lower alkenyl includes, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and specifically, bur, aryl, 1-propenyl, ptur, pentenyl, hexenyl, heptul. , Otatur, nonenyl, decenyl and the like.
  • Lower alkynyl includes, for example, straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and specifically includes ethynyl, probule, butur, pentul, hex Le, heptul, otachuru, noninyl, decynyl, etc.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentinole, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclooctyl and the like. '
  • the aryl moiety of aryl and aralkyl includes, for example, aryl having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes phenyl, naphthyl and the like.
  • the aromatic heterocyclic group part of the aromatic heterocyclic group, aromatic heterocyclic alkyl and aromatic heterocyclic methyl is, for example, at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Specific examples include furyl, phenyl, pyrrolyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, and the like.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group includes, for example, the 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group exemplified in the above-mentioned aromatic heterocyclic group (vi), specifically, Furyl, chenyl, pyrrolyl, pyridyl, N-oxopyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, oxadiazolyl, pyrimidinyl, pyrididinyl, etc.
  • Examples of the 5-membered aromatic heterocyclic group include the 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups exemplified in the above-mentioned monocyclic aromatic heterocyclic group (vii), and specifically Examples include furyl, chael, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, and oxadiazolyl.
  • the 5-membered aromatic heterocyclic group containing at least one oxygen atom for example, among the 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring exemplified in the above-mentioned 5-membered aromatic heterocyclic group (viii) Examples thereof include a 5-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one oxygen atom, and specifically include furyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxaziazolyl and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group part of the alicyclic heterocyclic group, the alicyclic heterocyclic alkyl and the alicyclic heterocyclic methyl is, for example, at least selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group containing at least one oxygen atom include the alicyclic heterocyclic groups containing at least one oxygen atom exemplified in the above alicyclic heterocyclic group (X). Morpholinol, morpholino, oxazolinyl, dioxolanil, dioxanyl, dioxepannole, vilaninole, dihydropyranyl, tetrahydroviral, talented kuta hydrovirazino [1, 4] [1, 4] Oxazininole, oxyrael, oxetanyl, oxolanil, perhydroxazepinyl, 1,3-benzodioxolinole, 1,4 benzodioxannole, 3,4-dihydro 2H-1, 5-Benzodioxepinyl, 1,4-dioxaspiro [4.5] Decanyl, 1,4-dioxar 8
  • heterocyclic group having a nitrogen atom and bonded to one CO— of one COR 8 by the nitrogen atom for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (The monocyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), 3 to 8 A condensed or heterocyclic group containing at least one nitrogen atom fused to a member ring (this condensed heterocyclic group may be another nitrogen * atom, oxygen atom or sulfur atom).
  • pyrrolyl 1-pyrrolidinyl, morpholino, thiomorpholino, 1-virazolidinyl, piperidino, 1 piperazinyl, 1-homopiperazinole, 1 aziridininole
  • examples include 1-azetidinyl, 1-azolidinyl, 1-perhydroazepinyl, and 1-perhydrocarbazosinyl.
  • alkylene portion of aralkyl, aromatic heterocyclic alkyl and alicyclic heterocyclic alkyl examples include linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, specifically, And those obtained by removing one hydrogen atom from the group exemplified for lower alkyl (i).
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Substituents (A) in the substituted lower alkyl may be the same or different, for example, substituents of! To 3; specifically, halogen, hydroxy, nitro, azide, amino, cyan, Carboxy, formyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylsulfanyl, substituted or unsubstituted lower alkylamino, substituted or unsubstituted di-lower alkylamino, Examples thereof include substituted or unsubstituted adamantylamino, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted bicyclic oxy and the like.
  • the substituent (a) in the substituted lower alkoxy, substituted lower alkanoyloxy, substituted lower alkylsulfinyl, substituted lower alkylamino and substituted dilower alkylamino exemplified in the substituent (A) may be the same or different, for example, the number of substitutions.
  • substituents such as halogen, hydroxy, hydroxyimino, methoxyimino, nitrite, azide, amino, cyano, carboxy, cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or non-substituted Substituted substituted lower alkanoyloxy, substituted or unsubstituted lower alkylamino, substituted or unsubstituted ⁇ di-lower alkylamino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted Substituted aromatic heterocyclic group, aryloxy, heterocyclic And the like.
  • substituents such as halogen, hydroxy, hydroxyimino, methoxyimino, nitrite, azide, amino, cyano, carboxy, cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substitute
  • the substituent (b) in the substituted lower alkoxy, substituted lower alkanoyloxy, substituted lower alkylamino and substituted dilower alkylamino exemplified in the substituent (a) may be the same or different, for example, the number of substitutions:!
  • the substituent (c) in the substituted aryl and substituted aromatic heterocyclic group exemplified in the substituent (a) may be the same or different, for example, the number of substitutions:!
  • substituents in the substituted alicyclic heterocyclic group exemplified in the substituent (a) may be the same or different and include, for example, a substituent having 1 to 3 substituents, specifically exemplified by the substituent (b).
  • substituent (e) may be the same or different, for example, a substituent having 1 to 3 substituents. Specific examples include lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, oxo, formyl, etc.
  • the substituents () in the substituted cycloalkyl exemplified in the substituent (A) are the same or different.
  • the number of substituents:! To 3 is exemplified, and specific examples include the group exemplified in the substituent (a), lower alkyl, lyso, formyl, etc.
  • substituted heterocyclic oxy Examples of the substituent (g) in are the same or different and include, for example, substituents having the number of substitutions:!
  • halogen hydroxy, nitro, azide, amino, cyano, carboxy, formyl, substituted or Unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkanol, cycloalkynole, lower alkoxy, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl, lower alkylamino, di-lower alkylamino, And arylene, alicyclic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group, aryloxy, heterocyclic oxy, etc.
  • Substituents in the substituted lower alkyl and substituted lower alkyl groups exemplified in Substituent (g) are as follows: The same or different Examples of the substituent include 1 to 3 substituents, specifically, the groups exemplified in the substituent (b), etc.
  • the aryl moiety, the alicyclic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen are the above-mentioned lower alkyl (i), cycloalkyl, respectively.
  • Substituent (B) in substituted lower alkyl, substituted lower alkenyl, substituted lower alkynyl and substituted lower alkoxy may be the same or different, for example, a substituent having 1 to 3 substituents, specifically Examples thereof include a group exemplified for the substituent (A), a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and the like.
  • Examples of the substituent (h) in the substituted aryl and the substituted aromatic heterocyclic group exemplified in the substituent (B) are the same or different, for example, a substituent having 1 to 3 substituents. Examples thereof include the groups exemplified in the group (a), lower alkyl and the like. Examples of the substituent j) in the substituted alicyclic heterocyclic group exemplified in the substituent (B) include the same or different substituents having, for example, 1 to 3 substituents. Specifically, in the substituent (a), Examples thereof include lower alkyl, lower alkyl, formaldehyde, and formyl.
  • the lower alkyl, aryl, alicyclic heterocyclic group and aromatic heterocyclic group exemplified in the substituent (B), substituent (h) and substituent (j) are the same as the lower alkyl (i), aryl ( v), synonymous with alicyclic heterocyclic group (X) and aromatic heterocyclic group (vi).
  • Substituents (C) in the substituted cycloalkyl are the same or different and include, for example, substituents having 1 to 3 substituents, specifically, the groups exemplified in the substituent (A), lower alkyl, oxo Etc.
  • the lower alkyl exemplified for the substituent (C) has the same meaning as the aforementioned lower alkyl (i).
  • Substituted lower alkylsulfonyl, substituted lower alkylaminosulfonyl, substituted di-lower alkylaminosulfonyl, substituted lower alkoxycarbonyl, substituted lower alkylamino force sulfonyl and substituted di-lower alkylaminocarbonyl are the same or different, for example, Examples of the substituent include 1 to 3 substituents, and specific examples thereof include the groups exemplified in the substituent (a).
  • Examples of the substituent in the substituted aryl, substituted aryloxy, substituted aromatic heterocyclic group and substituted heterocyclic group exemplified in the substituent (D) are the same or different, and examples thereof include a substituent having 1 to 3 substituents. Specific examples include groups exemplified for the substituent (g). Examples of the substituent (k) in the substituted cycloalkyl exemplified in the substituent (D) and the substituted alicyclic heterocyclic group are the same or different, and examples thereof include a substituent having 1 to 3 substituents. Examples thereof include the groups exemplified for the substituent (a), lower alkyl, and oxo.
  • Lower alkyl, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyloxy, lower alkylamino, di-lower alkylsulfamino, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl, lower alkyl exemplified for substituent (D) and substituent (k) Aminosulfonyl, di-lower alkylaminosulfonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylaminocarbonyl, di-lower alkylaminocarbonyl and lower alkyl moiety of tri (lower alkyl) silyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, aryl And the aryl moiety of the aryloxy group, the alicyclic heterocyclic group, the aromatic heterocyclic group, and the halogen are the above-mentioned lower alkyl (i), lower alkenyl (ii), lower alkynyl (iii
  • substituent (E) in substituted alicyclic heterocyclic groups, substituted alicyclic heterocyclic groups containing at least one oxygen atom, substituted tetrahydrobilanyl, substituted alicyclic heterocyclic alkyl and substituted alicyclic heterocyclic methyl
  • substituent (E) are the same or different and include, for example, substituents having the number of substitutions:! To 3, and specific examples include the group exemplified by the substituent (D) and oxo.
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, and kenate.
  • Examples of the pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and strength rhodium salt, alkaline earthing metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum, and the like.
  • Examples of the pharmacologically acceptable ammonium salt include salts such as ammonium and tetramethylamine, and pharmaceutically acceptable organic amine addition salts. Examples include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • Examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine, and asparagine.
  • Addition salts such as glutamic acid is raised, et al.
  • the adenosine A 2A diseases ⁇ Denoshin A 2A receptors are involved which are by connexion treatment
  • Contact Yopi or prevention receptor antagonist of the present invention such as Parkinson's disease, Aruhhaima one disease, progressive supranuclear palsy, AIDS Encephalopathy, spread spongiform encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple system atrophy, cerebral ischemia, attention deficit hyperactivity disorder, sleep disorder, ischemic heart disease, Intermittent claudication, diabetes, anxiety disorders (such as panic attacks and panic disorders, phobias, threatening disorders, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder, generalized anxiety disorder, physical disability or anxiety due to substance), mood Disorders (depression, dysthy
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms (Ia), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or Unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or —CORi 2 (wherein Ri 2 is as defined above)
  • a compound (lb) and R 3 and R 4 are the same or different and are substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aralkyl
  • a compound (Ic) which is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl or —CORi 2 (wherein Ri 2 has the same meaning as described above) is disclosed in,
  • Step 1 Compound (II) which is commercially available or obtained by, for example, the method described in WO03 / 35639 or JP-A-11-193281 or a method analogous thereto, 1 to 200 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a halogenating agent, in a solvent-free or inert solvent, and at a temperature between 30 ° C and
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited. For example, acetone, 1,4-dioxane, acetonitrinol, chlorohonolem, dichloromethane, tetrahydrofuran
  • Process 2 Compound (la) comprises compound (III) with 1 to 20 equivalents of thiourea in a solvent inert to the reaction, at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C., preferably between room temperature and 100 ° C. By reacting at a temperature between 5 minutes and 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited, and examples thereof include toluene, hexane, THF, DMF, ethanol, and acetonitrile, and these can be used alone or in combination.
  • Step 3 Compound (lb) is obtained by mixing the compound (III) without solvent or in a solvent inert to the reaction, optionally in the presence of 1 to 100 equivalents of base:! To 100 equivalents of I ⁇ .
  • X 1 (wherein R 4a has the same meaning as above, and X 1 has the same meaning as the above X) and a reaction at a temperature between 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 48 hours. Can be manufactured.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited, but for example, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroquinolem, 1,2-dimethoxetane, DMF, N, N-dimethylacetamide (DMA ), 1, 4 mono-dioxane, THF, diethyl ether, disopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine,
  • N, N-dimethylimidazolidinone (DMI), N-methylpyrrolidone ( ⁇ P), sulfolane and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methinoremo ⁇ "holin, N-methy ⁇ / piperidine, 1,8-diazabicyclo [5.4,0] (DBU), N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, lithium zk acid, lithium hydroxide, phosphoric acid These may be used alone or in combination of two or more of them, etc.
  • Step 4 Compound (Ic) is obtained by using compound (lb) in a solvent-free or inert solvent. 1 to 100 equivalents of R 3 aX 2 (wherein R 3 a has the same meaning as above, and X 2 has the same meaning as X) in the presence of 1 to 100 equivalents of a base, if necessary. Reaction for 5 minutes to 48 hours at temperatures between ° C and 150 ° C The inert solvent is possible.
  • Reaction be prepared by, but not limited, for example Asetonitoriru, dichloroethylene Rorometan, 1, 2-dichloroethylene every mouth ethane, Kurorohonoremu, 1, 2-dimethyl Tokishetan, Examples include DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, DMI, NMP, and sulfolane. These can be used alone or in combination. be able to.
  • Examples of bases include pyridine, triethylamine, disopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, DBU, DMAP, potassium acetate, carbonated lithium, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide. , Lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, etc., which can be used alone or in combination of two or more.
  • the compound (Ib-i) in which R 3 is a hydrogen atom and R4 is COR has the following steps: Can also be manufactured.
  • Step 5 Compound (Ib-i) is compound (la) in a solvent that is inert to the reaction without solvent or in a 1 to raw solvent. 1 to 100 equivalents of (R 2 CO) 2 O (wherein R12 is as defined above) or Ri 2 COCl (wherein Ri 2 is As described above) and a reaction at a temperature between 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, disopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, D'BU, DMAP, potassium acetate, carbonic acid lithium, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, Sodium hydroxide , Lithium hydroxide, potassium hydroxide, potassium phosphate, etc., which can be used alone or in combination of two or more.
  • compound (Ib-i) may be prepared by adding compound (la) in an appropriately inert solvent in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent, and optionally adding 1 to 30 equivalents.
  • R 12 COOH (wherein R 12 is as defined above) are reacted at a temperature between 30 ° C. and 100 ° C. for 5 minutes to 48 hours. Can also be manufactured.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited. For example, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, 1,2-dimethoxyethane, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, Examples include jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, DML NMP, sulfolane, and water. These can be used alone or in combination.
  • condensing agent examples include dicyclohexyl carpositimide (DCC), diisopropyl carpositimide, N— (3-dimethylaminopropyl) 1 N, monoethyl carpositimide (EDC), EDC hydrochloride, benzotriazole _ 1 _i Examples include ru-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazole-1-yl-tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), and diphenylphosphoryl azide (DPPA). .
  • DCC dicyclohexyl carpositimide
  • EDC monoethyl carpositimide
  • EDC hydrochloride EDC hydrochloride
  • benzotriazole _ 1 _i Examples include ru-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotri
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 force S—COR i 2h [wherein R 12h has the nitrogen atom in the definition of R 12 and has the nitrogen atom
  • R1 3 and are as defined above or one ORIS (wherein Ri 5 represents the same as above.]
  • (Ib-ii) can also be produced according to the following steps.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited.
  • DMF or DMA is preferred.
  • Examples of phosgene equivalents include triphosgene, 1,1, and carbo- imidazole (CDI).
  • Step 7 Compound (Ib-ii) is prepared from compound (IV) in the absence of solvent or in a solvent inert to the reaction, as required 1 to: 1 to 200 equivalents of HR h in the presence of L00 equivalents of base. (Wherein is as defined above) and can be produced by reacting at a temperature between 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited.
  • acetonitrile, dichloromethane, chloroform / rem, 1,2-dichloroethane, 1,2-dimethoxetane, DMF ⁇ DMA ⁇ 1,4 monodioxane, THF examples include tilether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, DMI, NMP, sulfolane, water, and the like. These can be used alone or in combination. Of these, DMF or DMA is preferred.
  • the base include triethylamine, disopropylethylamine, DBU and the like.
  • n is 0, and R 2 a [wherein R is a substituent having a nitrogen atom in the definition of R 2 and bonded to the thiazole ring at the nitrogen atom.
  • R 2 a which is an unsubstituted alicyclic heterocyclic group or one NR 5 R 6 (wherein R 5 and each are as defined above), can be produced according to the following steps. it can.
  • Step 8 - Compound (Ia-i) are commercially available, or for example Jananore-O Bed 'candy Jamaican Chemical' Society (J. Am. Chem. Soc .;), Vol. 72, p.3722 (1953), etc., or a compound (V) obtained by a method analogous thereto, for example, Journal of Chemical ⁇ It can be produced by the method described in Society (J. Chem. So), p. 114 (1947), or a method based on them.
  • compound (Ia-i) is obtained by reacting compound (V) in a solvent inert to the reaction at a temperature between 1 to 20 equivalents of an odorizing agent and 1300 ° C to the boiling point of the solvent used. It can be produced by reacting for 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited, and examples thereof include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and these can be used alone or in combination.
  • Brominating agents include N-prosuccinimide, bromine, N, N, N, N-tetra and n-butyl ammonium bromide.
  • Step 9 Among compounds (Id), compound (Id-i) in which R 3 and R 4 are hydrogen atoms is produced by using compound (Ia-i), for example, by the method described in EP518731 or a method analogous thereto. can do. That is, the compound (Id-i) is obtained by converting the compound (Ia-i) from 1 to 200 equivalents of HR in the presence of 100 equivalents of a base in the absence of a solvent or in a solvent inert to the reaction. 2 a (wherein R 2 a has the same meaning as above) and a temperature of _30 ° C. to 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours. Inactive to the reaction 1 "raw solvent is not particularly limited.
  • examples include toxetane, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, DMI, NMP, sulfolane, and water. These can be used alone or in combination.
  • DMF or DMA is preferable
  • Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, potassium carbonate, sodium hydroxide, etc.
  • Step 1 0 of compounds (Id), R 3 is hydrogen. an atom, R 4 is R 4 a (said R 4 a are as defined above), compound (Id-ii) is used a compound (Wi), the production method 1 Degree 3 and can be granulated by the same method.
  • Step 1 1 Compound (Id), R 3 and R 4 are each R 3 a (the R 3 a is as defined above) and (the Is the same as defined above) Compound (Id-iii) can be produced using Compound (Id-ii) by the same method as in Step 4 of Production Method 1.
  • P represents a protecting group
  • the protecting group includes, for example, tert-butoxycarbol. (Boc group), benzenoreoxycarbonyl (Z group), benzyl, acetyl, benzoyl, etc.)
  • Step 1 2 Using the compound (Ia-i) obtained in Step 8 of Production Method 4, for example, protective group Listed by Protective Groups in Organic Syntnesis, TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981), etc.
  • the compound (VI) can be produced according to the method for introducing a protecting group into the amino group.
  • the compound (Vl-i) in which P is a Boc group is obtained by replacing the compound (Ia-i) with 1-30 equivalents of a base in a solvent inert to the reaction as necessary. In the presence, it can be produced by reacting for 1 to 30 equivalents of dicarbonate-tei't-butyl and at a temperature between 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours. . .
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited.
  • Step 1 3 Compound (VII) is obtained by reacting Compound (VI) with 1 to 100 equivalents of a formylating agent in the presence of 1 to 20 equivalents of a base in a solvent inert to the reaction, at a temperature of 78 ° C to room temperature.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited, and examples thereof include THF, jetyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, hexane, and the like. These may be used alone or in combination. Can do.
  • formylating agents include DMF, N-methyl_N-phenylformamide, N-methyl-1-N- (2-pyridyl) formamide, morpholinoformamide, and the like. Of these, DMF is preferred.
  • Examples of the base include lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, methyllithium, n-butyllithium, lithium hydride, sodium hydride 1, lithium, potassium hydride, methylmagnesium bromide, and acetylbromide bromide.
  • Examples thereof include magnesium and isopropyl chloride, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • Step 1 4 Using Compound (VII), for example, Protective Groups m Organic Synthesis, Green (TW Greene, John Wiley and Sands Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1981) etc.
  • pre-beta 4 can be prepared a compound having a hydrogen atom (Ie-i), if P is Boc group, the compound (Ie-i), the compound (VII), or the reaction solvent-free In an inert solvent, it can be produced by treating with an equivalent amount of acid to a large excess of acid at a temperature of _3 (? ° C to 150 ° C for 5 minutes to 48 hours.
  • the active solvent include, but are not limited to, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol, THF, ethyl acetate, water, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Step 1 5 Among the compounds (Ie), R 3 is a hydrogen atom, R 4 is R 4 a (the R 4 a is as defined above)
  • the compound (le-ii) is synonymous with the compound (Ie-i) It can be produced by the same method as in Step 3 of Production Method 1.
  • Step 1 6 Among compounds (Ie), R 3 is R 3 a (wherein R 3 a is as defined above), and R 4 is R 4 a (the
  • Compound (Ie-iii) is the compound (le-ii) used can be prepared in the same manner as 4 as of Preparation 1 E.
  • Step 17 Compound (1) is obtained by reacting Compound (Ie-i), Compound (le-ii) or Compound (Ie-iii) in the presence of 1 to 50 equivalents of a reducing agent in a solvent inert to the reaction. 1 to 200 equivalents of HNR 6 (wherein R 5 and R 6 are as defined above) and a temperature between 30 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours. Can be manufactured.
  • Examples of the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and the like. Of these, triacetoxy sodium borohydride is preferable.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited, but for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, jetinoreethenole, diisopropinore Examples include etherol, benzene, toluene, xylene, DMF, and water, which can be used alone or in combination.
  • R2 is -COOH (Ih) and R2 is -cORSb [wherein
  • R 8b is a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group having a nitrogen atom and bonded to —CO— of one COR 8 in the above definition of R 8 or one NR 9 Rio (wherein , R 9 and Rio are the same as defined above], respectively, can also be produced according to the following steps.
  • Ri, RK R4, R8b and n are as defined above, and Riia represents lower alkyl or benzyl in the definition of Rii
  • R 2 force S—COORUa where R lla is as defined above
  • Ig Protective Groups in “Ocanic” Synthesis (Protective Groups in According to the method for removing protecting groups described in Organic Synthesis ;, by TW Greene, John Wiley & Sons Inc.
  • compound (Ih) when R lla is methyl or ethyl, compound (Ih) can be prepared by combining compound (Ig) with 1 equivalent to a large excess of base in a solvent containing water. At a temperature between ° C and the boiling point of the solvent used, for 5 minutes
  • the solvent is not particularly limited, but for example, methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, toluene, dichloromethane, DMF and the like, as these may be used alone or as a mixture.
  • base such hydroxide Natoriumu, hydroxide force Riumu, such as lithium hydroxide.
  • Riia is t er t-
  • compound (Ih) is obtained by converting compound (Ig) from 1 equivalent to a large excess of acid in a solvent-free or solvent inert to the reaction, from 30 ° C to: 100 ° It can be produced by treating at a temperature between C for 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited.
  • Step 1 9 Compound (Ii) is prepared from 1 to 30 equivalents of compound (111) in the presence of 1 to 30 equivalents of a suitable condensing agent in an insoluble solvent or in an inert solvent. 1 to 100 equivalents of HR 8 b (wherein R 8 b is as defined above) and a temperature between 30 ° C. and 100 ° C. for 5 minutes. It can be produced by reacting for 72 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited.
  • acetonitrile dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophenol, 1,2-dimethoxetane, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, jetyl ether , Diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, DMI, NMP, sulfolane, water and the like.
  • the condensing agent include DCC, disopropyl carbodiimide, EDC, EDC hydrochloride, BOP, PyBOP, DPPA and the like.
  • R 2 is one Corse (wherein, represents a substituted or unsubstituted lower alkyl of definition of R 8, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted Lower alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic alkyl,
  • the compound (') which represents a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic alkyl can also be produced according to the following steps.
  • Step 20 Compound (Ij) 1 to 50 equivalents of R8cM in the solvent inert to the reaction (wherein R8 C is as defined above, M is MgCl, MgBr, Mgl, Li , ZnCH 3 , ZnC CH 3 , Ti (OCH (CH 3 ) 2) 3 and the like) and reaction at a temperature between 78 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours. Can be manufactured.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited, and examples thereof include jetyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, toluene, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Ra is a lower alkoxy as defined above or one NRblRb 2 (wherein Rbl and Rbl are the same or different and each represents a lower alkyl as defined above or a lower alkoxy as defined above.
  • Step 2 1 Compound (Ij-i) is obtained by reacting Compound (Ik) in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 20 equivalents of base 1 to: 100 equivalents of Rsc—CORa And a reaction at a temperature between 78 ° C. and room temperature for 5 minutes to 48 hours.
  • the compound (Ik) used as a raw material is the compound (Ia_i) obtained in Step 8 of Production Method 4, or Step 3 of Production Method 1 or Step 3 and Step 4 of Production Method 1 from the compound (Ia-i).
  • a compound obtained by the same method can be used.
  • the solvent inert to the reaction include, but are not limited to, THF, jetyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, hexane, and the like. These may be used alone or in combination. Can do.
  • Step 2 2 Compound (Ii) is obtained by converting Compound (Ik) from 1 to 100 equivalents of RSaCHO in the presence of 1 to 20 equivalents of base in a solvent inert to the reaction, and between 78 ° C and room temperature. At a temperature of 5 minutes to 48 hours.
  • Examples of the solvent inert to the reaction include, but are not limited to, THF, jetyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, hexane, and the like. These may be used alone or in combination.
  • Examples of bases include lithium disopropylamide, lithium bis ( ⁇ limethylol silyl) amide, methyl lithium, n-butyl lithium, lithium hydride, sodium hydride, hydrogen hydride, methyl magnesium bromide, bromide
  • Examples thereof include tilmagnesium and isopropyl chloride chloride, and these can be used alone or in combination of two or more. 'Etc. can be mixed and used.
  • Step 2 3 Compound (Im) is obtained by reacting Compound (Ie) obtained in Production Method 5 with 1 to 50 equivalents of RScM in the reaction inert solvent (wherein, 8 and M are as defined above). And at a temperature between 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited, and examples thereof include jetyl ether, THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. These may be used alone or in combination. be able to.
  • Step 2 4 Compound is compound (Im) in the absence of solvent or in a reaction inert solvent with 1 to: L00 equivalent of oxidizing agent at a temperature between 78 ° C. and the boiling point of the solvent for 5 minutes. Can be produced by processing for ⁇ 48 hours.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited.
  • acetonitrile for example, acetonitrile, dichloromethane, 1,2-diethyl ethane, chlorophenol, 1,2-dimethoxyethane, DMF, DMA, 1,4-dioxane,
  • Examples include THF, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine, DMI, NMP, sulfolane, and water, and these can be used alone or in combination.
  • acidifying agents include chromic acid, potassium, pyridinium rochromate ('PCC), pyridinium dichromate (PDC), dimethyl sulfoxide (DMSO) -oxalyl chloride, DMSO-dioxyhexylimide (DCC), Propyl ammonium perruthemate (TPAP), Dess-Martin reagent (DMP: 1, 1 1 Triacetoxy 1, 1-dihydro _ 1, 2 Benzododoxol 3 (1 H) One , Experimental Chemistry Course 5th edition, 15th page, p.27, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen (2003)), 2--Odoxylbenzoic acid (IBX), 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine Examples include N-oxide (TEMPO) and manganese dioxide.
  • TEMPO N-oxide
  • manganese dioxide manganese dioxide
  • conversion of the functional group contained in RRR 3 or R 4 in compound (I) can be performed by other known methods [eg, Comprehensive Organic Transformations, RC It can also be carried out by the method described in the article by Larock (1989) or the like.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by carrying out a combination of the above methods as appropriate. Separation and purification methods commonly used in, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various chromatographies can be used for isolation and purification. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Some compounds (I) may have isomeric isomers, such as positional isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers, etc. Forces that can be used for the adenosine A 2A receptor antagonists of the present invention or the like, or are included in the present invention.
  • a salt of Compound (I) it can be purified as it is when Compound (I) is obtained in the form of a salt, and when it is obtained in a free form, Compound (I) can be obtained in an appropriate solvent. It may be isolated or purified by dissolving or suspending in water and forming a salt by adding acid or base.
  • Compound (I) and pharmacologically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also present in the adenosine A 2A receptor of the present invention. Forces that can be used for body antagonists and the like are encompassed by the present invention. Specific examples of compound (I) obtained by this effort are shown in Tables 1-8. However, the compound used in the present invention or the compound of the present invention is not limited thereto. Table 1
  • Test Example 1 Adenosine Receptor Binding Action (Adenosine A 2A Receptor Binding Test) The test was performed according to Bruns et al.'S method L Molecular Pharmacology, No. 29, .331 (1986)]. Rat (SD rat, Japan SLC) Polytron homogenizer (Kinematica) in 50 mL of 50 mmol / L tris (hydroxymethyl) aminomethane 'hydrochloride (TrisHCl) buffer (pH 7.7) cooled with ice Made).
  • TrisHCl tris (hydroxymethyl) aminomethane 'hydrochloride
  • the mixture was allowed to stand at 25 ° C for 120 minutes, then rapidly suction filtered on a glass fiber filter (GF / C; manufactured by Whatman), and immediately washed three times with 200 pL of 50 mmol / L TrisHCl buffer that had been frozen. .
  • the glass fiber filter paper was transferred to a vial bottle, a mouth cinch (manufactured by Perkin Elma) was added, and the amount of radioactivity was measured with a top count (manufactured by Perkin Elmer).
  • the inhibition rate of the test compound against adenosine A 2A receptor binding ( 3 H-CGS21680 binding) was calculated by the following formula. Amount of binding in the presence of drug—non-specific binding amount
  • the total binding amount is the amount of 3 H-CGS21680 binding radioactivity in the absence of the test compound.
  • the non-specific binding amount is the amount of radioactivity bound to 3 H-CGS21680 in the presence of ⁇ / L cyclopentyl adenosine (CPA; manufactured by Sigma).
  • CCA cyclopentyl adenosine
  • the amount of binding in the presence of the drug ' is 3H-CGS 21680 binding radioactivity in the presence of test compound 10- 7 mol / L.
  • Compound (I) has a strong antagonism against adenosine A 2A receptor
  • drugs containing Compound (I) as an active ingredient are various types involving adenosine A 2A receptor.
  • Diseases eg Parkinson's disease, Alzheimer's disease, progressive supranuclear palsy, AIDS encephalopathy, disseminated spongiform encephalopathy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple system atrophy, brain Ischemia, attention deficit hyperactivity! ⁇ Harm, sleep disorder, intermittent claudication, diabetes, anxiety disorder (panic attacks and panic disorder, phobia, threatening disorder, post-traumatic stress disorder, acute stress disorder Generalized anxiety disorder, physical disability or substance anxiety), mood disorder
  • Parkinson's disease is a disease based on degeneration / dropout of nigrostriatal dopamine nerve.
  • the dopamine neurotoxin causes selective substantia nigra striatal dopamine nerve degeneration / dropout, leading to symptoms such as ataxia / muscular rigidity.
  • This primate treated with M.PTP is known as a model of Parkinson's disease [Proceedings of the National Academy of Science USA), No. 80, p.4546
  • the common marmoset belongs to the monkeys and is known to exhibit Parkinson's disease symptoms by MPTP like other monkeys [Neuroscience Letters
  • the dyskinetic score before administration of the test compound was scored, and the test compound (Compound 1) was compared with the dyskinetic score after oral administration of lOmg / kg.
  • Parkinson's disease symptoms were observed through a one-way fluoroscopy window every 30 minutes for 8 hours and scored for dyskinetics. Spontaneous momentum was measured every 30 minutes up to 12 hours using a computer-controlled automatic measuring device. Parkinson's disease symptoms were determined based on the following criteria and totaled for the following observation items: The score was taken as the individual's score. Table 10 below shows the relationship between observation items and scores. Table 10 'Observed item Score 0 1 2 3 4 Reminder Normal Decrease Sleep tendency Uplifting Decrease None Blink behavior Normal Abnormal Trunk, tail, limb
  • the result was determined by comparing the average scores of Parkinson's disease symptoms of 4 animals per group before and after administration of Compound 1 [significant difference test: Wilcoxon Rank Sum test]. As a result, Compound 1 was shown to relieve Parkinson's disease symptoms in the above test, and Compound (I) was suggested to be effective for the treatment and / or prevention of Parkinson's disease.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
  • these pharmaceutical preparations are pharmacologically acceptable for the active ingredient 1 It is mixed with seeds or more carriers and prepared by any method well known in the pharmaceutical arts.
  • oral or parenteral such as intravenous administration can be mentioned.
  • the dosage form include tablets and injections. Suitable for oral administration, such as tablets, excipients such as lactose, mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, fatty acid esters, etc. It can be produced using a surfactant, a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier made of a salt solution, a pudou sugar solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • One or more trapping ingredients can also be added.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form when used for the above purpose.
  • the dose is preferably in the range of 0.05 to 500 mg once to several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration, usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 300 mg per adult is administered once to several times a day, or intravenously in the range of 1 to 24 hours per day. Administer continuously.
  • the title compound 8 (126 mg, 30%) was obtained from the compound a (300 mg, 1.23 mmol) obtained in Reference Example 1 using 2.46 mmol). .
  • Methyl 6-chloromethylnicotinate (1.30 g, 7.00 mmol) obtained by the method described in WO02 / 92455 was added to 2 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was stirred for 5 hours with heating under reflux. The reaction solution is allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid is collected by filtration to give 6-chloromethylnicotinic acid.
  • Step 1 1- (N., N-dimethylcarpamoyl) piperidine monoethyl carbonate (2.28 g, 10.0 mmol) obtained in Step 1 was mixed with methanol (30 mL) and water (10 mL). Into the solution, lithium hydroxide monohydrate (2'.10 g, 50.0 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 6 mol / L hydrochloric acid was added to the resulting residue to adjust the pH to 1, followed by extraction with black mouth form.
  • Step 3 'Dissolve 1- (N, N_dimethylcarbamoyl) piperidine mono 4-canolepo' acid (300 mg, 1.50 mmol) obtained in Step 2 in dichloromethane (15 mL) and thionyl chloride (0.547 mL) , 7.50 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour with heating under reflux.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in black mouth form (5 mL).
  • the resulting solution was added to a pyridine (10 mL) solution of 2-amino-4 one (.2-furyl) -5 one morpholinothiazole (126 mg, 0.50 mmol) obtained in step 1 of Example 29. Stir at room temperature for 1 hour.

Description

明細書 チアゾール誘導体 技術分野 ' 本発明は、例えばチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有するアデノシン A2A受容体拮抗剤などに関する。 背景技術 · アデノシンは生体内に広く分布し、その受容体を介して、中枢神経系、心筋、腎臓、 肺、平滑筋などに対して様々な生理作用を示すことが知られている。アデノシン受容 体については、 これまでに Ai、 A2A、 A2B、 A3の 4種のサブタイプが見いだされてい る。サブタイプ選択的なそれぞれの受容体の拮抗薬や作動薬は、そのサブタイプの生 理的意義おょぴ生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮するものと期待される。この うち、 A2A受容体は、 脳内では特に線条体に局在ィ匕して存在しており、 その機能の 1 つとして、神経伝達物質の遊離を抑制することが報告されている [ョ一口ピアン *ジ ャ一ナノレ ·ォプ · ファーマコ口ンー (European Journal of Pharmacology)、 第 168 卷、 ρ·285 (1989年) ]。 従って、 アデノシン A2A受容体に対する拮抗薬は、 例えばパ 一キンソン病、 アルツハイマー病、 進行性核上性麻痺、 AIDS脳症、 伝播性海綿状脳 症、 多発性硬化症、 筋萎縮性側索硬化症、 ハンチントン病、 多系統萎縮症、 脳虚血、 注意欠陥多動性障害、睡眠障害、虚血性心疾患、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パ ニック発作およびパニック障害、 恐怖症、脅迫性障害、 心的外傷後ストレス障害、 急 性ストレス障害、 全般性不安障害、 身体障害または物質による不安など）、 気分障害 (うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害など）、レストレス ·レツダス症候群 (RLS〉、 薬物依存症 (アルコール依存症など）、 摂食障害、 てんかん、 片頭痛、 慢性筋骨格痛 などのアデノシン A2A受容体が関与する疾患の治療および Zまたは予防薬として期 待される。 一方、チアゾール骨格を有する化合物としては、多数の化合物が知られており （例 えば、米国特許第 5314889号、米国特許第 5189049号、特願 2003-335680号公報、 特開 2002-53566号公報、 特願平 11-209284号公報、 特願平 10-087490号公報、 WO93/21168、 WO96/16650、 WO97/03058、 WO01/52847、 WO01/53267、 WO01/74811, WO02/053156, WO02/053161, WO02/094798, WO03/000257, WO03/062215, WO03/062233, WO03/072554, WO03/075923, WO2004/002481, WO2004/014884, WO2004/041813など参照）、 アデノシン受容体に対し拮抗作用を 有するチアゾール誘導体として、 アデノ,シン A3受容体拮抗作用を有するチアゾール 誘導体（W099/21555および特開 2001-114779号公報参照）、アデノシン A2B受容体 拮抗作用およびアデノシン A3受容体拮抗作用を有するチアゾール誘導体 (W099/64418および米国特許出願公開第 2004-0053982号参照）、 ならびにアデノ シン 受容体拮抗作用およびアデノシン A2A受容体拮抗作用を有するチアゾール誘 導体 （WO03/039451参照） が知られている。 さらに、 4位にフリル基を有するチアゾール誘導体が知られている （米国特許第 6489476号、 WO02/03978、 WO01/47935, WO00/38666, WO00/14095、 「ケミス トリー 'ォブ ·へテ口サイクリック ' コンノ ゥンズ （Chemistry of Heterocyclic Compounds)」、 2002年、第 38巻、 p.873、 「キミコーフアルマツエビッチェスキー · ツーナル （Khimiko-Faraiatsevticheskii Zhurnal) j , 1974年、 第 8卷、 ρ.25、 「ジ ャーナ /レ ·ォブ ·メディシナノレ 'ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry) J、 1970年、第 13巻、 ρ·638、 「キミヤ' テロティリヘスキコ ·'セディネエー（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii) J , 1969年、 第 3卷、 ρ·498、 「ジャーナル'ォプ' オーガ二ック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemistry)」、 1962年、第 27卷、 P.1351参照）。 ■
Figure imgf000004_0001
( A )
(式中、 Rはフエ二ルメチノレ、 2—フリル、 4一フルォロフエ-ノレ、 2—フルオロフ ェニノレ、 2 , 4—ジクロロフエ-ノレ、 4一二 トロフエ二ノレ、 2—二 トロフエ-ノレ、 4 —ブロモフエニノレ、 3—ブロモフエニノレ、 2—ブロモフエ二ノレ、 2—クロ口フエ二ノレ、 3—ブロモー 2—メ トキシフエ二ノレ、 4一 tert—ブチルフエニル、 3 _メチルフエ二 ル、 4ーメチノレフエニル、 4—メ トキシフエ二ノレ、 2—メ トキシフエニルまたはフエ ニルを表す） また、上記一般式 (A)で表されるチアゾール誘導体が CASレジストリー'データべ ース (CAS REGISTRY Database) にケミカルライプラリーとして登録されている
(レジス卜リー番号： 341929-13-3、 341929.11-1、 341929-09-7、 341929-07-5、 341929-05-3、 341929-04-2、 341929·02·0、 341929_0Ο8、 341928-98-1、 341928-96-9、 341928-94-7, 341928-92-5、 341928-90-3、 341928-88-9、 341928-86-7, 341928-84-5 341928-82-3および 341928-80-1)。' 発明の開示 . 本発明の目的は、例えばチァゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有するアデノシン A2A受容体拮抗剤、アデノシン A2A受容体拮抗作用 を有し、アデノシン A2A受容体が関与する各種疾患の治療および/または予防に有用 なチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩などを提供することにある。 本発明は、 以下の (1)〜(： 118)に関する。
(1) 一般式 (I)
Figure imgf000005_0001
{式中、
nは 0〜3の整数を表し、
R1は置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非'置換の脂環式複素環基または
置換もしくは非置換の芳香族複素環基
を表し、 ' ·
R2はハロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の月旨環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、 -NR¾6 (式中、 、
R5および R6は同一または異なって、
. 水素原子、
置換もしぐは非置換の低級アルキル、 . ' ' 置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、
置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラ /レキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル を表す)、
-OR7 (式中、
R7は水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、 ， 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、
置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置 もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル を表す） または
-COR8 [式中、
R8は水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、 '
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしぐは非置換の低級アルキ -ル、
置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、 ' - 置換もしぐは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしぐは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキノレ、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
一 NR9R1Q (式中、
R9および は同一または異なって、
水素原子、 ，
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、，
置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは 置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す） または ' -ORH (式中、
RHは水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
. 置換もしくは非置換の低級アルケニル、
. ' 置換もしくは非置換の低級アルキ -ル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは 置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは 置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す） を表す] を表し、 R3および R4は同一または異なって、 ，
水素原子、 '
置換もしくは非置換の低級アルキル、 '
置換もしくは非置換の低級アルケニル、 '
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
-COR12 [式中、
R12は水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキノレ、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換の了リール、
置換もしくは非置換のァラルキル、 . 置換もしくは非置換の脂環式複素漦基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素瑗アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
一 NRi3;Ri4 ' (式中、
R13および RWは同一または異なつて、
水素原子、 ' 置換もしくは非置換の低級ァノレキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
' 置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級ァノレコキシ、
置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラノレキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ·
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル .
を表す） または
-OR!5 (式中、
R15は水素原子、 ' '
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、 .
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）
を表す] ·
を表すが、
ただし、
Riが置換もしくは非置換のフエ-ルであり、 かつ nが 0であるとき、
R2は置換もしくは非置換の 6—ォキソ一 1， '6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルで はない }
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として 含有するアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(2) Riが置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複 素環基である上記 (1)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(3) Riが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (1)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(4) Riが置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基である上記 (1)記載のアデ ノシン A2A受容体拮抗剤。
(5) Riが置換もしくは非置換の 5員環芳香族複素環基である上記 (1)記載のアデ ノシン A2A受容体拮抗剤。 '
(6) Riが置換もしくは非置換の少なく とも 1つの酸素原子を含む 5員環芳香族 複素環基である上記 (1)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤 ,
(7) Riが置換もしくは非置換のフリルである上記 (1)記載のアデノシン A2A受容 体拮抗剤。 ，
(8) nが 0である上記 (1)〜(7)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。 -
(9) R2が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換 もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキ ルまたは一 COR8 (式中、 R8は前記と同義である） である上記 (1)〜(8)のいずれかに 記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(10) R2が置換もしくは非置換のァリールである上記 (1)〜(8)のいずれかに記載の アデノシン A2A受容体拮抗剤。 .
(11) R2が置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳 香族複素環基である上記 (1)〜(8)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(12) E2が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (1)〜(8)のいずれかに 記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。 '
(13) R2が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (1)〜(8)のいずれかに 記載のアデノ.シン A2A受容体拮抗剤。 .
(14) R2が— COR8 (式中、 R8は前記と同義である） である上記 (1)〜(8)のいずれ かに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(15) R8が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルケニル.、置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、置換もしくは非置換のシク 口アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置 換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換も しくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環ァ ルキルである上記 (1)〜(9)および (14)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗 剤。
(16) R8が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基 である上記 (1)〜(9)および (14)の 1、ずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。 (17) R8が置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基 または置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (1)〜(9)および (14)のいずれ かに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。 '
(18) R8が置換もしくは非置換のァリールである上記 (1)〜(9)および (14)のいずれ かに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(19) R8が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (1)〜(9)および (14)の いずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(20) R8が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (1)〜(9)および (14)の いずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(21) R8が置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環 基である上記 (1)〜(9)および (14)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(22) R3が水素原子である上記 (1)〜(21)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容 体拮抗剤。
(23) R3が低級アルキルまたはァラルキルである上記 (1)〜(21)のいずれかに記載 のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(24) R4力 S— CORi2 (式中、 Ri2は前記と同義である） である上記 (22)または (23) 記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(25) R4がー COR12a (式中、 Ri2aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく は非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキノレ、置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複 素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）である上記 (22)または (23)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(26) R4がー CORUb (式中、 R bは置換もしくは非置換のフヱニルまたは置換も しくは非置換の芳香族複素環基を表す） である上記 (22)または (23)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(27) R4が一 CORisc (式中、 Riseは置換もしくは非置換の脂環式複素環メチルま たは置換もしくは非置換の芳香族複素環メチルを表す） である上記 (22)または (23)記 載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。 (28) Ri2cが置換もしくは非置換の脂環式複素環メチルである上記 (27)記載のアデ ノシン A2A受容体拮抗剤。
(29) R4力 S— CORi2d (式中、 R12dは.置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）であ る上記 (22)または (23)記齦のアデノシン A2A受容体洁抗剤。
(30) R12dが置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (29)記載のアデノシ ン A2A受容体拮抗剤。 ， '
. (31) R4がー CORise (式中、 は置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す） である上記 (22)または (23)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(32) R4がー COR12f [式中、 Ri2fは一 NR13R14 (式中、 R13および はそれぞれ 前記と同義である） を表す] である上記 (22)または (23)記載のアデノシン A2A受容体 拮抗剤。
(33) R13が水素原子である上記 (32)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(34) R4がー COR g [式中、 R1 は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしく は非置換のァリール'（ただし 「該置換ァリールにおける置換基の置換部位」 と、 「一 00111 にぉける111 とー00—との結合部位」 とが隣接することはない）、 置換もし くは非置換のァラルキル（ただし「該置換ァラルキルのァリール部分における置換基 の置換部位」 と、 「ァラルキルのアルキル部分が該ァリール部分に結合する部位」 と が隣接することはない）、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置 換の芳香族複素環基 (ただし「該置換芳香族複素環基における置換基の置換部位」と、
「一 CORi における Ri^と一CO—との結合部位」 とが隣接することはない）、 置換 もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 アルキル（ただし「該置換芳香族複素環アルキルの芳香族複素環部分における置換基 の置換部位」 と、 「芳香族複素環アルキルのアルキノレ部分が該芳香族複素環部分に結 合する部位」 とが隣接することはない） を表す] である上記 (22)または (23)記載のァ デノシン A2A受容体拮抗剤。
(35) R3および R4が同一または異なって一 COR12 (式中、 R12は前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(36) R3および R4が同一または異なって一 (式中、 は前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のいずれかに記載のアデノシン A2A.受容体措抗剤。
(37) R3および が同一または異なって一 COR12b (式中、 R bは前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(38) R3および R4が同一または異なって一 COR12c (式中、 R12cは前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体括抗剤。
(39) B3および R4が同一または異なって— CORiM (式中、 Ri は前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のいずれがに記載のアデノシン A2A受容体捨抗剤。
(40) R3および R4が同一または異なって一 C0R12e (式中、 ほ前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体措抗剤。
(41) R3および R4が同一または異なって一 COR f (式中、 R fは前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のレ、ずれかに記載のァデノシン A2A受容体捨抗剤。
(42) R3および R4が同一または異なって一 C0R1 （式中、 R1 は前記と同義であ る） である上記 (1)〜(21)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体措抗剤。
(43) nが 0であり、 Riが置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む
5員環芳香族複素環基であり、 R2が— CORSa (式中、 RSaは置換もしくは非置換の脂 環式複素環基を表す） である上記 (1)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(44) Riが置換もしくは非置換のフリンレである上記 (43)記載のアデノシン A2A受容 体拮抗剤 o
(45) R8aが置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環 基である上記 (43)または (44)記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(46) R3が水素原子であり、 R4が置換もしくは非置換の低級ァノレキル、 .置換もし くは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素漦アルキルである 上記 (1)〜(21)および (43)〜(45)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(47) R3が水素原子であり、 R4が低級アルキル、 ァラルキルまこは芳香族複素環 アルキルである上記 (1)〜(21)および (43)〜(45)のいずれかに記載のアデノシン A2A受 容体拮抗剤。
(48) R3が水素原子であり.、 R4が低級アルキルまたはァラルキルである上記 (1)〜 (21)および (43)〜(45)のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗 IJ。 (49) および R4が同一または異な oて置換もしくは非鬵換の低級アルキル、 置 換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複秦環アルキル である上記 (1)〜(21)および (43)〜(45)のいずれ'かに記載のアデノシン A2A受容体拮抗 剤。 '
(50) 上記 (1)〜(49)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するアデノシン A2A受容体が関与する疾患の治 療およぴノまたは予防剤。 ―
(51) アデノシン A2A受容体が関与する疾患がパーキンソン病である上記 (50)記載 の治療および/または予防剤。
(52) 式 (IA)
Figure imgf000014_0001
( IA )
[式中、
R1Aは置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む 5員環芳香族複素環基 (ただし、 5—ホスホノフラン一 2—ィルおよび 5 _二トロフラン一 2—ィルから選 ばれる基を除く）' を表し、
Ri2および nはそれぞれ前記と同義であり、
R3Aは水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
眞換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは
-CO 12A (式中、 R12Aは前記 R12と同義である）
を表し、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級ァルケ-ル、
置換もしくは非置換の低銥アルキニル、
置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 ， .
置換もしく 非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複秦環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基 （ただし、 2'—フリルを除く）、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
-NR5R6 (式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）、
一 OR7 (式中、 R7は前記と同義である） または
-COR8 (式中、 R8は前記と同義である）
を表す]
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(53) RiAが置換もしくは非置換のフリルである上記 (52)記載のチアゾーノレ誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(54) nが 0である上記 (52)または (53)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(55) R2 が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換 もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキ ルまたは一 COR8 (式中、 R8は前記と同義である） である上記 (52)〜(54)のいずれか に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(56) R2 が置換もしくは非置換のァリールである上記 (52)〜(54)のいずれかに霄己 載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(57) R2Aが置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳 香族複素環基である上記 (52)〜(54)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
(58) R2 が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (52)〜(54)のいずれ かに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(59) R2Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (52)〜(54)のいずれ かに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(60) R2Aが一 COR8 (式中、 R8は前記と同義である） である上記 (52)〜(54)のいず れかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (61) ' R8が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の 低級アルケニル、置換もしくは非置 の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシク ロアノレキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキノレ、置 換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換も しくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環ァ ルキルである上記 (60)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(62) R8が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素癀基または置換もしくは非置換の芳香族複素璟基 である上記 (60)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(63) R8が置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基 または置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (60)記載のチアゾーノレ誘導' 体またはその薬理学的に許容される塩。
(64) R8が置換もしくは非置換のァリールである上記 (60)記載のチアゾ一ノレ誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
(65) R8が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (60)記載のチアゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(66) R8が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (60)記載のチアゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(67) R8が置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環 基である上記 (60)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(68) R8が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、置換もレくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換も しくは非置換の芳香族複素環基 （ただし、 窒素原子を有し一 COR8の— CO—と該窒' 素原子で結合する置換もしくは非置換の複素環基を除く）である上記 (60)記載のチア ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(69) R8が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (68)記載のチアゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(70) R8が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (68)記載のチアゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (71) R8が置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環 基である上記 (68)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(72) R3Aが水素原子である上記 (52)〜(71)のいずれかに記載のチアゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。 -
(73) R3Aが低級アルキルまたはァラルキルである上記 (52)〜(71)のいずれかに記 載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(74) R3Aが一 COR12A (式中、 Ri2Aは前記と同義である） である上記 (52)〜(71)の いずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(75) R12Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル コキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置 換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしく は非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換 もしくは非置換の芳香族複素環アルキルである上記 (74)記載のチアゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩。
(76) R12Aが置換もしくは非置換のフエニルまたは置換もしくは非置換の芳香族 複素環基である上記 (74)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される
(77) R12Aが置換もしくは非置換の脂環式複素環メチルまたは置換もしくは非置 換の芳香族複素環メチルである上記 (74)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(78) R12Aが置換もしくは非置換の脂環式複素環メチルである上記 (74)記载のチ ァゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(79) R12Aが置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環 基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (74)記載のチアゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(80) R12Aが置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (74)記載のチアゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(81) R12Aが置換もしくは非置換の低級アルコキシである上記 (74)記載のチアゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 (82) R12Aがー NR13AR14A (式中、 R13Aおよび R14Aはそれぞれ前記 Rl3および R14 と同義である）である上記 (74)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(83) R13Aが水素原子である上記 (82)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(84) R12Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アル コキシ、置換もしくは非置換のシク,口アルキル、置換もしくは非置換のァリール（た だし 「該置換ァリールにおける置換基の置換部位」 と、 「一 COR12Aにおける
Figure imgf000018_0001
と 一 CO—との結合部位」 とが隣接することはない）、置換もしくは非置換のァラルキル
(ただし 「該置換ァラルキルのァリール部分における置換基の置換部位」 と、 「ァラ ルキルのアルキル部分が該ァリール部分に結合する部位」とが隣接することはない）、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（ただ し「該置換芳香族複素環基における置換基の置換部位」 と、「一 COR^Aにおける RI と一CO—との結合部位」 とが隣接することはない）、置換もしくは非置換の脂環式複 素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル（ただし「該置換芳 香族複素環アルキルの芳香族複素環部分における置換基の置換部位」 と、 「芳香族複 素環アルキルのアルキル部分が該芳香族複素環部分に結合する部位」とが隣接するこ とはない）である上記 (74)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
(85) R12が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル コキシ、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置 換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしく は非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換 もしくは非置換の芳香族複素環アルキルである上記 (52)〜(84)のいずれかに記載のチ 了ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(86) R12が置換もしくは非置換のフエュルまたは置換もしくは非置換の芳香族複 素環基である上記 (52)〜(84)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
(87) R12が置換もしくは非置換の脂環式複素環メチルまたは置換もしくは非置換 の芳香族複素環メチルである上記 (52)〜(84)のいずれかに記載のチアゾール誘導体ま たはその薬理学的に許容され'る塩。 (88) Ri2が置換もしくは非置換の脂環式複素環メチルである上記 (52)〜(84)のレ ずれかに記載のチアゾール誘導体ま^はその薬理学的に許容される塩。
(89) R12が置換もしくは非置換のァリール、 置換もしぐは非置換の脂環式複素環 基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記 (52)〜(84)のいずれかに記 載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(90) R12が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (52)〜(84)のいずれ かに記載のチアゾール誘導体または,その薬理学的に許容される塩。
(91) R12が置換もしくは非置換の低級アルコキシである上記 (52)〜(84)のいずれ かに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(92) R12がー NR13R14 (式中、 R13および RWはそれぞれ前記と同義である） であ る上記 (52)〜(84)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(93) R13が水素原子である上記 (92)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。 .
(94) R12が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル コキシ、置換もしくは非置換のシク口アルキル、置換もしくは非置換のァリール（た だし 「該置換ァリールにおける置換基の置換部位」 と、 「一 COR12における R12と一 CO-との結合部位」とが隣接することはない）、置換もしくは非置換のァラルキル（た だし 「該置換ァラルキルのァリール部分における置換基の置換部位」 と、 「ァラルキ ルのアルキル部分が該ァリール部分に結合する部位」 とが隣接することはない）、 置 換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基（ただし
「該置換芳香族複素環基における置換基の置換部位」 と、 「一 CORi2における Ri2と 一 CO—との結合部位」 とが隣接することはない）、置換もしくは非置換の脂環式複素 環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル（ただし「該置換芳香 族複素環アルキルの芳香族複素環部分における置換基の置換部位」 と、 「芳香族複素 環アルキルのアルキル部分が該芳香族複素環部分に結合する部位」とが隣接すること はない） である上記 (52)〜(84)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
(95) 式 (IB)
Figure imgf000020_0001
( IB )
(式中、
nおよび RiAはそれぞれ前記と同義であり、
R3Bは水素原子、 . .
置換もしくは非置換の低級アルキル、，
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のァラルキル、 '
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル を表し、
R4Bは置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
'置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル を表し、
R8Bは水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくほ非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、 .
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、 - ' 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル を表す） で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(96) RiAが置換もしくは非置換のフリルである上記 (95)記載のチアゾール誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
(97) nが 0である上記 (95)または (96)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。 -
(98) R8Bが置換もしくは非置換の脂環式複素環基である上記 (95)〜(97)のいずれ かに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(99) R8Bが置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環 基である上記 (95)〜(97)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩。
(100) R8Bが置換もしくは非置換のテトラヒドロビラ-ルである上記 (95)〜(97)の いずれかに記載のチアゾーノレ誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(101) R3Bが水素原子である上記 (95)〜(100)のいずれかに記載のチアゾール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。'
(102) K4Bが低級アルキル、 ァラルキルまたは芳香族複素環ァラルキルである上 記 (101)記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(103) R4Bが低級アルキルまたはァラルキルである上記 (101)記載のチアゾール誘 導体またはそ.の薬理学的に許容される塩。
(104) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(105) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するアデノシン A2A受容体拮抗剤。
(106) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するアデノシン A2A受容体が関与する疾患の 治療および/または予防剤。
(107) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾーノレ誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患の治療およぴ Zまたは予防 剤。
(108) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病の治療おょぴ zまたは予 防剤。
(109) 般式 (I)
Figure imgf000022_0001
(式中、 n、 R2、 R3および R4はそれぞれ前記と同義である） で表されるチアゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とす るアデノシン A2A受容体が関与する疾患の治療および/または予防方法。
(110) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするパーキンソン病の治療おょぴ /または予防方法。
(111) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアデノシン ASA受容体が関与 する疾患の治療および Zまたは予防方法。
(112) 上記 (52)〜(103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする中枢神経疾患の治療おょぴ Z または予防方法。
(113) アデノシン A2A受容体が関与する疾患の治療および/または予防剤の製造 のための一般式 CD
Figure imgf000022_0002
(式中、 n、 -RK H2、 R3および R4はそれぞれ前記と同義である） で表されるチアゾ 一ノレ誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(114) アデノシン A2A受容体拮抗剤の製造のための一般式 (I)
Figure imgf000023_0001
( I )
(式中、 ri、 Ri、 R2、 R3および R4はそれぞれ前記と同義である） で表されるチアゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(115) パーキンソン病の治療および/または予防剤の製造のための上記 (52)〜 (103)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使 用。
(116) アデノシン A2A受容体が関与する疾患の治療および/または予防剤の製造 のための上記 (52)〜(： 103)のレ、ずれかに記載のチ了ゾール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の使用。
(117) 中枢神経疾患の治療および/または予防剤の製造のための上記 (52)〜(103) のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(118) アデノシン A2A受容体拮抗剤の製造のための上記 (52)〜(103)のいずれかに 記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。 以下、 一般式 (I)で表される化合物を化合物 (I)という。 他の式番号の化合物につい ても同様である。 一般式 (1)、 一般式 (IA)および一般式 (IB)の各基の定義において、 ( 低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アル力ノィルの低級アルキル部分とし ては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜： 10 のアルキルがあげられ、 具体的には メチル、 ェチノレ、 プロピル、 イソプロピル、 ブチノレ、 イソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert ーブチル、ペンチノレ、 ィソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシル、ヘプチル、ォクチル、 ノニル、 デシルなどがあげられる。 -
(ii) 低級アルケニルとしては、 例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜10のァルケ二 ルがあげられ、具体的にはビュル、ァリル、 1—プロぺニル、プテュル、ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテュル、 オタテュル、 ノネニル、 デセニルなどがあげられる。
(iii) 低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜10のアルキニ ルがあげられ、 具体的にはェチニル、 プロビュル、 ブチュル、 ペンチュル、 へキシュ ル、 ヘプチュル、 オタチュル、 ノニニル、 デシニルなどがあげられる
(iv) シクロアルキルとしては、 例えば炭素数 3〜8 のシクロアルキルがあげられ、 具体的にはシク口プロピル、 シクロブチノレ、 シク口ペンチノレ、 シクロへキシル、 シク 口へプチル、 シクロォクチルなどがあげられる。 '
(V) ァリールおよびァラルキルのァリール部分としては、 例えば炭素数 6〜： 10のァ リールがあげられ、 具体的には例えばフエニル、 ナフチルなどがあげられる。
(vi) 芳香族複素環基、 芳香族複素癀アルキルおよび芳香族複素環メチルの芳香族複 素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 4〜8員の環が縮合 した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、 具体的にはフリル、チェ二 ル、 ピロリル、 ピリジル、 N—ォキソピリジル、 ピラジニル、 ィミダゾリル、 ピラゾ リル、 トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ォキサゾリル、 ィソォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリミジ: ル、 ピリダジニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベンゾチェニル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイミ ダゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリノレ、 キナゾリニル、 フロ [ 2 , 3 _ b ] ピリ ,ジルなどがあげられる。
(vii) 単環性芳香族複素環基としては、 例えば前記の芳香族複素環基 (vi)で例示した 5員または 6員の単環性芳香族複素環基があげられ、 具体的にはフリル、 チェニル、 ピロリル、 ピリジル、 N—ォキソピリジル、 ピラジニル、ィミダゾリル、ピラゾリル、 トリァゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 チアジァゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 ォキサジァゾリル、 ピリミジ -ル、 ピリダジニルなどがあげられる。
(viii) 5員環芳香族複素環基としては、例えば前記の単環性芳香族複素環基 (vii)で例 示した 5員の単環性芳香族複素環基があげられ、具体的にはフリル、チェ-ル、 ピロ リル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリアゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チ アジアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、ォキサジァゾリルなどがあげられ る。
(ix) 少なくとも 1つの酸素原子を含む 5員環芳香族複素環基としては、 例えば前記 の 5員環芳香族複素環基 (viii)で例示した 5員の単環性芳香族複素環のうち、 少なく とも 1つの酸素原子を含む 5員の単環性芳香族複素環基があげられ、 具体的にはフ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ォキサジァゾリルなどがあげられる。 (x) 脂環式複素環'基、 脂環式複素環アルキルおよび脂環式複素環メチルの脂環式複 素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 3〜6員の単環性脂環式複素環基、 4〜8員の環が縮合した二環 または三環性で窒素原子、酸素原子おょぴ硫黄原子から選ばれる少なくとも 1個の原 子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、具体的にはピロリジ -ル、ィミダゾ リジニル、 チアゾリジエル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモル ホリニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキサゾリニル、 ジォキソラ ニル、 ジォキサニル、 ジォキセパ^ル、 ジヒ ドロピリジル、 テトラヒ ドロピリジル、 ビラニル、ジヒドロビラ二ノレ、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロイソキノリニル、 テトラヒ ドロキノリニル、 インドリニル、 ィソインドリニル、 ォクタヒドロビラジノ
[2, 1一 c] [1, 4] 才キサジニル ·、 ジヒ ドロピリダジニル、 才キシラニル、 才 キセタニル、 才キソラニノレ、 チオラニノレ、 チアニル、 アジリジニノレ、 アゼチジュル、 ァゾリジニノレ、ペルヒドロォキサゼピニル、ペルヒ ドロチアゼピニル、ペルヒドロア ゼピエル、 ペルヒドロアゾシニル、 ペルヒドロジァゼピニル、 スクシンイミド、 フタ ルイミ ド、 グルタルイミ ド、 1， 3—べンゾジォキソリル、 1, 4—ベンゾジォキサ ニル、 3， 4ージヒ ドロ一 2H— 1 , 5一ベンゾジォキセピニル、 1 , 4ージォキサ スピロ [4. 5]デカニル、 1, 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5]デカニル、 ォクタヒドロピロ口 [1, 2- a] ピラジュル、 ォクタヒドロビラジノ [2, 1— c]
[1 , 4] ォキサジニル、 ォクタヒ ドロビラジノ [2, 1— c] [1， 4] チアジニ ルなどがあげられる。
(xi) 少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環基としては、 例えば前記の脂環 複素環基 (X)で例示した少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環基があげら れ、 具体的にはモルホリ -ル、 モルホリノ、 ォキサゾリニル、 ジォキソラニル、 ジォ キサニル、 ジォキセパニノレ、 ビラ二ノレ、 ジヒ ドロピラニル、 テトラヒドロビラ-ル、 才クタヒドロビラジノ [2, 1— c] [1， 4] 才キサジニノレ、 ォキシラエル、 ォキ セタニル、ォキソラニル、ペルヒ ドロォキサゼピニル、 1， 3—ベンゾジォキソリノレ、 1， 4一ベンゾジォキサニノレ、 3， 4—ジヒ ドロ一2H— 1， 5—べンゾジォキセピ ニル、 1 , 4ージォキサスピロ [4. 5] デカニル、 1， 4ージォキサー 8—ァザス ピロ [4. 5] デカニル、 ォクタヒ ドロビラジノ [2, 1— c] [1， 4] 才キサジ ニル、 'などがあげられる。
(xii) 窒素原子を有し該窒素原子で一 COR8の一 CO—と結合する複素環基としては、 例えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 （該単環 性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で少,なくとも 1 個の窒素原子を含む縮環性複素 環基 （該縮環性複素環基は、他の窒 *原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいても よい） などがあげられ、 具体的には 1一ピロリル、 1—ピロリジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1—ビラゾリジニル、 ピぺリジノ、 1 ピペラジニル、 1—ホモピ ペラジニノレ、 1一アジリジニノレ、 1ーァゼチジニル、 1ーァゾリジニル、 1—ペルヒ ドロアゼピニル、 1—ペルヒ ド口ァゾシニルなどがあげられる。
(xiii) ァラルキル、 芳香族複素環アルキルおよぴ脂環式複素環アルキルのアルキレ ン部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜： 10のアルキレンがあげられ、 具体的には前記の低級アルキル (i)で例示した基より'それぞれ水素原子を 1 つ除いた ものなどがあげられる。
(xiv) ハロゲンはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。
(XV) 置換低級アルキルにおける置換基 (A)としては、 同一または異なって例えば置 換数：!〜 3の置換基があげられ、具体的にはハロゲン、 ヒドロキシ、ニトロ、アジド、 ァミノ、 シァノ、 カルボキシ、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置 換もしくは非置換の低級アル力ノィルォキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルス ルファニル、置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ、置換もしくは非置換のジ低 級アルキルァミノ、置換もしくは非置換のァダマンチルァミノ、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリールォキシ、置換もしくは非置換の複 素環ォキシなどがあげられる。 置換基 (A)で例示した置換低級アルコキシ、 置換低級アルカノィルォキシ、 置換低 級アルキルスルフ了ニル、置換低級アルキルァミノおよび置換ジ低級アルキルァミノ における置換基 (a)としては、同一または異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげ られ、 具体的にはハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ヒ ドロキシィミノ、 メ トキシィミノ、 ニト 口、 アジド、 ァミノ、 シァノ、 カルボキシ、 シクロアルキル、 置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、置換もしくは非置換の置換低級アルカノィルォキシ、置換もしくは 非置換の低級アルキルァミノ、置換もしくは非置換^ジ低級アルキルァミノ、置換も しくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置 換の芳香族複素環基、 ァリールォキシ、 複素環ォキシなどがあげられる。 置換基 (a)で例示した置換低級アルコキシ、 置換低級アルカノィルォキシ、 置換低 級アルキルァミノおょぴ置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基 (b)としては、 同 一または異なつて例えば置換数：!〜 3の置換基があげられ、 具体的にはハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 低級アルコキシ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 ァリール、 脂環式複素環基、 芳香族複素環基などがあげられる。 置換基 (a)で例示した置換ァリールおよび置換芳香族複素環基における置換基 (c)と しては、 同一または異なって例えば置換数：！〜 3の置換基があげられ、 具体的には置 換基 (b)で例示した基、 低級アルキルなどがあげられる。 置換基 (a)で例示した置換脂環式複素環基における置換基 ( としては、 同一または 異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的には置換基 (b)で例示した基、 低級アルキル、 ォキソなどがあげられる。 置換基 (A)で例示した置換ァダマンチルァミノにおける置換基 (e)としては、 同一ま たは異なづて例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体的には低級アルキル、 低 級アルコキシ、 ヒドロキシ、 才キソ、 ホルミルなどがあげられる。 置換基 (A)で例示した置換シクロアルキルにおける置換基 ( )としては、 同一または 異なって例えば置換数：!〜 3の置換基があげられ、具体的には置換基 (a)で例示した基、 低級アルキル、 才キソ、 ホルミルなどがあげられる。 置換基 (A)で例示した置換ァリールォキシおよび置換複素環ォキシにおける置換基 (g)としては、 同一または異なって例えば置換数：!〜 3の置換基があげられ、具体的に はハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 アジド、 ァミノ、 シァノ、 カルボキシ、 ホルミル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、シク ロアルキノレ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、 低級アルコキシカルボニル、低級アルキルァミノカルボニル、 ジ低級アルキルァミノ カルボニル、低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 ァリール、脂環式複素環 基、 芳香族複素環基、 ァリールォキシ、 複素環ォキシなどがあげられる。 置換基 (g)で例示した置換低級アルキルおよぴ置換低級アル力ノィルにおける置換 基としては、 同」または異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体的に は置換基 (b)で例示した基などがあげられる。 置換基 (A)、 置換基 (a)、 置換基 (b)、 置換基 (c)、 置換基 (d)、 置換基 (e)、 置換基 ( »、 および置換基 (g)で例示した低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 低 級アルカノィルォキシ、低級アルキルスルフ了ニル、低級アルキルスルホニル、低級 アルコキシカルボ二ノレ、低級アルキルァミノカルボニル、ジ低級アルキルァミノカル ボニル、低級アルキルァミノおょぴジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分、シク 口アルキル、ァリールおよび'ァリ一ルォキシのァリール部分、脂環式複素環基、芳香 族複素環基、 ならびにハロゲンは、 それぞれ前記の低級アルキル (i)、 シクロアルキル (iv)、 ァリール (v)、 脂環式複素環基 (χ)、'芳香族複素環基 (vi)およびハロゲン (xiv)と同 義であり、 複素環ォキシの複素環基部分としては前記脂環式複素環基 (X)および芳香 族複素環基 (vi)で例示した基などがあげられ、 ジ低級アルキルァミノカルボニルぉよ ぴジ低級アルキルァミノの 2 つの低級アルキル部分それぞれ同一でも異なっていて もよい。 ■
(xvi) 置換低級アル力ノィル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニルおよび置換 低級アルコキシにおける置換基 (B)としては、 同一または異なって例えば置換数 1~3 の置換基があげられ、 具体的には置換基 (A)で例示した基、 置換もしくは非置換のァ リール、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環 基などがあげられる。 置換基 (B)で例示した置換ァリールおよび置換芳香族複素環基における置換基 (h) としては、 同一または異なって例え.ば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体的には 置換基 (a)で例示した基、 低級アルキルなどがあげられる。 置換基 (B)で例示した置換脂環式複素環基における置換基j)としては、 同一または 異なって例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的には置換基 (a)で例示じた基、 低級アルキル、 才キソ、 ホルミルなどがあげられる。 置換基 (B)、 置換基 (h)および置換基 (j)で例示した低級アルキル、 ァリール、 脂環式 複素環基および芳香族複素環基は、 それぞれ前記の低級アルキル (i)、 ァリール (v)、 脂環式複素環基 (X)およぴ芳香族複素環基 (vi)と同義である。
(xvii) 置換シクロアルキルにおける置換基 (C)としては、同一または異なって例えば 置換数 1〜3の置換基があげられ、具体的には置換基 (A)で例示した基、低級アルキル、 ォキソなどがあげられる。 置換基 (C)で例示した低級アルキルは前記の低級アルキル (i)と同義である。
(xviii) 置換ァリール、 置換フ ニル、 置換ァラルキル、 置換芳香族複素環基、 置換 単環性芳香族複素環基、 置換 5員環芳香族複素環基、 少なくとも 1つの酸素原子を 含む置換 5員環芳香族複素環基、 置換フリル、 窒素原子を有し該窒素原子で一 COR8 の一 CO—と結合する置換複素環基、 置換 6—ォキソ一1 , 6—ジヒドロピリダジン 一 3一ィル、置換芳香族複素環アルキルおよび置換芳香族複素環メチルにおける置換 基 (D)としては、同一または異なって例え ;ば置換数 1〜4の置換基があげられ、具体的 にはハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 アジド、 ァミノ、 シァノ、 カルボキシ、 ホルミ ル、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換 もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もし くは非置換の低級アル力ノィルォキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキルァミノ、 置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルス ルファニル、 置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、 スルファモイル、 置換 もしくは非置換の低級アルキルァミノスルホニル、置換もしくは非置換のジ低級アル キルアミノスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボ-ル、置換もし くは非置換の低級アルキルァミノ力.ルポニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキル ァミノカルボニル、複素環カルボニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非 置換のァリールォキシ、 置換もしくは非置換の複素環ォキシ、 トリ （低級アルキル） シリルなどがあげられる。 置換基 (D)で例示した置換低級アルキル、 置換低級アルケニル、 置換低級アルキニ ル、 置換低級アルカノィル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルカノィルォキシ、 置 換低級アルキルァミノ、置換ジ低級アルキルァミノ、置換低級アルキルスルファニル、 置換低級アルキルスルホニル、置換低級アルキルアミノスルホニル、置換ジ低級アル キルァミノスルホニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルァミノ力 ルポニルおよび置換ジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、同一 または異なって、 例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体的には置換基 (a)で例 示した基などがあげられる。 置換基 (D)で例示した置換ァリール、 置換ァリールォキシ、 置換芳香族複素環基お よび置換複素環ォキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体的には置換基 (g)で例示した基などがあげられる。 置換基 (D)で例示した置換シクロアルキルおよび置換脂環式複素環基における置換 基 (k)としては、 同一または異なって、 例えば置換数 1〜3の置換基があげられ、 具体 的には置換基 (a)で例示した基、 低級アルキル、 ォキソなどがあげられる。 置換基 (D)および置換基 (k)で例示した低級アルキル、 低級アル力ノィル、 低級アル コキシ、 低級アルカノィルォキシ、 低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 低 級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルァミノスルホニル、 ジ低級アルキルァミノスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルァミノ カルボニル、 ジ低級アルキルァミノカルボニルおよびトリ (低級アルキル) シリルの 低級アルキル部分、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 シクロアルキル、 ァリールお よびァリールォキシのァリール部分、脂環式複素環基、芳香族複素環基、 ならびにハ 口ゲンは、それぞれ前記の低級アルキル (i)、低級アルケニル (ii)、低級アルキニル (iii)、 シクロアルキル (iv)、 ァリール (v)、 脂環式複素環基 (x)、 芳香族複素環基 (vi)、 および ハロゲン (xiv)と同義であり、複素環カルボニルおよぴ複素環ォキシの複素環基部分と しては前記脂環式複素環基 (X)および芳香族複素環 (vi)で例示した基などがあげら れ、 ジ低級アルキルァミノ、 ジ低級アルキルァミノカルボニルおよびジ低級アルキル アミノスルホニノレの 2つの低級アルキル部分はそれぞれ同一でも異なっていてもよ く、 トリ (低級アルキル） シリルの 3つの低級アルキル部分は同一でも異なっていて もよい。
(xix) 置換脂環式複素環基、少なくとも 1つの酸素原子を含む置換脂環式複素環基、 置換テトラヒドロビラニル、置換脂環式複素環アルキルおよぴ置換脂環式複素環メチ ルにおける置換基 (E)としては、同一または異なって例えば置換数：!〜 3の置換基があ げられ、 具体的には置換基 (D)で例示した基、 ォキソなどがあげられる。 化合物 (I)の薬理学的に許容される塩は、 例えば薬理学的に許容される酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩、 アミノ酸付加塩などを包含する。 化合 物 (I)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 などの無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸塩などの有機酸塩な どがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリゥム塩、力リウ ム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土寧金属 塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニゥム塩 としては、例えばアンモニゥム、テトラメチルァンモニゥムなどの塩があげられ、薬 理学的に許容される有機ァミン付加塩としては、例えばモルホリン、 ピぺリジンなど の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの付加塩があげら れる。 本発明のアデノシン A2A受容体拮抗剤によつて治療おょぴ または予防されるァ デノシン A2A受容体が関与する疾患としては、例えばパーキンソン病、アルッハイマ 一病、 進行性核上性麻痺、 AIDS脳症、 伝播性海綿状脳症、 多発性硬化症、 筋萎縮性 側索硬化症、 ハンチントン病、 多系統萎縮症、脳虚血、.注意欠陥多動性障害、 睡眠障 害、虚血性心疾患、 間歇性跛行症、 糖尿病、 不安障害 （パニック発作およびパニック 障害、 恐怖症、脅迫性障害、 心的外傷後ストレス障害、 急性ストレス障害、全般性不 安障害、身体障害または物質による不安など)、気分障害（うつ病、気分変調性障害、 気分循環性障害など）、 レストレス . レツダス症候群 （RLS)、 薬物依存症 （アルコー ル依存症など）、 摂食障害、 てんかん、 片頭痛、 慢性筋骨格痛などがあげられる。 次に化合物 (I)の製造法について説明する なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかま たは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入およ び除去方法 [例えば、 プロテクティブ'グループス 'イン'オーガニック .シンセシ ス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 'グリーン (T. W. Greene) 著、 ンョ ン.ワイリー.アンド.サンズ ·インコーポレイテツ ド (John Wiley&Sons Inc.) (1999 年) ] などを用いることにより、 目的化合物を製造することができる。 また、 必要に 応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。 化合物 (I)は、 以下の工程に従い製造することができる。 く製造法 1 > . . 化合物 (I)のうち、 R3および R4が水素原子である化合物 (Ia)、 R3が水素原子であり、 R4が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もし くは非置換の芳香族複素環アルキルまたは—CORi2 (式中、 Ri2は前記と同義である） である化合物 (lb)および R3および: R4が同一または異なって、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級ァ ルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環ァ ルキルまたは— CORi2 (式中、 Ri2は前記と同義である） である化合物 (Ic)は、 例え ば特開平 5-155871号、特開平 11-193281号などに記載の方法またはそれらに準じた 方法により、 それぞれ製造することができる。すなわち、以下の工程に従って製造す ることができる。
Figure imgf000032_0001
( " ) ( III ) ( la )
R， ■ N
工程 3 工程 4
\、
ノ NH
\
(CH2)n R' 4a
Figure imgf000032_0002
( lb ) ( lc )
[式中、 RV R2および nはそれぞれ前記と同義であり、 Xは塩素原子、 臭素原子ま たはヨウ素原子を表し、 R3aおよぴ R½は前記 および R4の定義のうち同一または 異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニ ル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換 もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは— CORi2 (式中、 Ri2 前記と同義で ある） を表す] 工程 1 市販の、 あるいは例えば WO03/35639もしくは特開平 11-193281号に記載の方法 またはそれに準じた方法により得られる化合物 (II)を、 無溶媒でまたは反応に不活性 な溶媒中、 1〜200当量の、好ましくは 1〜5当量のハロゲン化剤と、 一 30°C〜150°C の間の温度で、 好ましくは 0°C〜100°Cの間の温度で、 5分間〜 48時間反応させるこ とにより、 化合物 (III)を製造することができる。 ハロゲン化剤としては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素、 N， N， N， N—テトラー n 一プチルアンモニゥム=トリプロミド、ピリジユウム=トリプロミドなどがあげられ る。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトン、 1， 4ージ ォキサン、 ァセトニトリノレ、 クロロホノレム、 ジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン
(THF)、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミド （DMF)、 酢酸、 水などがあ げられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 工程 2 化合物 (la)は、 化合物 (III)を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜20当量のチォ尿素と、 — 30°C〜150°Cの間の温度で、 好ましくは室温〜 100°Cの間の温度で、 5分間〜 48時 間反応させることにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、 特に限定されないが、 例えばトルエン、 へキサン、 THF、 DMF、 エタノール、 ァセトニトリルなどがあげられ、 これらを単独でまたは 混合して用いることができる。 工程 3 化合物 (lb)は、 ィヒ合物 (III)を、 無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 必要に応じ 1〜100当量の塩基の存在下、：!〜 100当量の I ^X1 (式中、 R4aは前記と同義であり、 X1は前記 Xと同義である） と、 一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 48時間反応 させることにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリル、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロエタン、 ク口ロホノレム、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 DMF、 N, N—ジメチルァセトアミ ド (DMA) , 1 , 4一ジォキサン、 THF、 ジェ チルエーテル、ジィソプロピルエーテル、ベンゼン、 トルエン、キシレン、 ピリジン、
N, N―ジメチルイミダゾリジノン (DMI)、 N—メチルピロリ ドン (匪 P)、 スル ホランなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチノレモ ^"ホリン、 N—メチ^/ピぺリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 , 0 ] ゥンデ力一 7—ェン (DBU)、 N, N一ジメチルァミノピリジン (DMAP)、 酢 酸カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリゥム、 zk酸ィ匕リチウム、水酸化力リゥム、 リン酸カリゥムなどがあげら れ、 これらを単独でまたは 2つ以上を組み合わせて用いることができる。 工程 4 ' 化合物 (Ic)は、化合物 (lb)を、 無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 必要に応じ 1 〜100当量の塩基の存在下、 1〜100当量の R3aX2 (式中、 R3aは前記と同義であり、 X2は前記 Xと同義である） と、 一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 48時間反応 ざせることにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリル、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジク口口エタン、 クロロホノレム、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 DMF、 DMA, 1 , 4一ジォキサン、 THF、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジン、 DMI、 NMP、 スルホランなどが あげられ、 これらを単独でまたは混合して用レ、ることができる。 塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N メチルビペリジン、 DBU、 DMAP、 酢酸カリウム、 炭 酸力リゥム、炭酸セシウム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素ナトリゥム、水酸化ナトリウ ム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、 リン酸カリウムなどがあげられ、 これらを単 独でまたは 2つ以上を組み合わせて用いることができる。 く製造法 2 > 化合物 (I)のうち、 R3が水素原子であり、 かつ R4がー COR (式中、 R12は前記と 同義である） である化合物 (Ib-i)は、 以下の工程に従って製造することもできる。
R丫 N 工程 5 R、(CH2)n °
Figure imgf000034_0001
( la ) ( Ib-i )
(式中、 Ri、 R2、 2および nはそれぞれ前記と同義である） 工程 5 化合物 (Ib-i)は、化合物 (la)を、無溶媒でまたは反応に不活 1~生な溶媒中、必要に応じ 1〜100当量の塩基の存在下、 1〜： 100当量の (R 2CO)2O (式中、 R12は前記と同義で ある） または Ri2COCl (式中、 Ri2は前記と同義である） と、 一 30°C〜150°Cの間の 温度で、 5分間〜 48時間反応させることにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリノレ、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジメ トキシェタン、 DMF、 DMA、 1， 4一ジォキサン、 THF、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジン、 DMI、 NMP、 スルホランなどが あげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペリジン、 D'BU、 DMAP、 酢酸カリウム、 炭 酸力リゥム、炭酸セシウム、炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、水酸化ナトリウ ム、 水酸化リチウム、水酸化カリウム、 'リン酸カリウムなどがあげられ、 これらを単 独でまたは 2つ以上を組み合わせて用いることができる。 また、 別法として、 化合物 (Ib-i)は、 化合物 (la)を、 応に不活性な溶媒中、 1〜30 当量の縮合剤の存在下、 必要に応じ 1〜30当量の適当な添加剤の存在下、 1〜50当 量の R12COOH (式中、 R12は前記と同義である） と、 一 30°C〜100°Cの間の温度で、 5分間〜 48時間反応させることによっても製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリル、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジメトキシェタン、 DMF、 DMA, 1， 4一ジォキサン、 THF、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルェ一 テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジン、 DML NMP、 スルホラン、 水な どがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド (DCC) 、 ジイソプロ ピルカルポジイミド、 N— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 N，一ェチルカルポジ イミド （EDC) 、 EDC塩酸塩、 ベンゾトリアゾール _ 1 _ィル—トリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩 (BOP) 、 ベンゾトリアゾールー 1—ィル—トリピロリジノホスホニゥムへキサフルォロリン化物塩 (PyBOP) 、 ジ フエニルホスホリルアジド (DPPA) などがあげられる。 添加剤としては、例えば 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル ·水和物、 トリェチル ァミンなどがあげられ、 これらを単独でまたは組み合わせて用いることができる。 く製造法 3 > 化合物 (I)のうち、 R3が水素原子であり、 R4力 S— CORi2h [式中、 R12hは前記 R12 の定義のうち、 窒素原子を有し該窒素原子で一 CORi2の一 CO—と結合する置換もし くは非置換の脂環式複素環基、 — NRisRi4 (式中、 R13および はそれぞれ前記と 同義である） または一 ORIS (式中、 Ri5は前記と同義である） を表す] である化合物 (Ib-ii)は、 以下の工程に従って製造することもできる。
Figure imgf000035_0001
( la ) ( lv ) ( Ib-ii ) (式中、 Ri、
Figure imgf000036_0001
および nはそれぞれ前記と同義である） 工程 6 化合物 (IV)は、実験化学講座 （第 4版)、 第 20巻、 p.473-483, 日本化学会編、 丸善 (1992年） に記載の方法またはそれに準じた方法により、 化合物 (la)より調製でき る。 すなわち、 化合物 (IV)は、 化合物 (la)を、 無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 必要に応じ 1〜： L00当量の塩基の存在下、 1〜20当量のホスゲンまたはホスゲン等価 体と、 一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造する ことができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリル、 メタ ノール、エタノーノレ、 ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジク ロェタン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 DMF、 DMA, 1， 4—ジォキサン、， THF、 ジェチルエーテ ル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 DMI、 NMP、 スル ホラン、水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 中 でも、 DMFまたは DMAが好ましい。 ホスゲン等価体としては、例えばトリホスゲン、 1， 1， ージカルボ-ルイミダゾ ール （CDI) などがあげられる。 ' 塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウムなどがあげられる。 工程 7 化合物 (Ib-ii)は、 化合物 (IV)を、 無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 必要に応 じ 1〜： L00当量の塩基の存在下、 1〜200当量の HR h (式中、 は前記と同義で ある） と、 一 30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造 することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリノレ、 ジク ロロメタン、 クロロホ /レム、 1， 2—ジクロロェタン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 DMFヽ DMAヽ 1 , 4一ジォキサン、 THF、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 DMI、 NMP、 スルホラン、 水などがあげら れ、 これらを単独でまたは混'合して用いることができる。 中でも DMFまたは DMA が好ましい。 塩基としては、 例えばトリェチルァミ'ン、 ジィソプロピルェチルァミン、 DBUな どがあげられる。
<製造法 4〉 化合物 (I)のうち、 nが 0であり、 が R2a [式中、 R は R2の定義のうち、 窒素 原子を有し該窒素原子でチアゾール環と結合する置換もしくは非置換の脂環式複素 環基または一 NR5R6 (式中、 R5および はそれぞれ前記と同義である） を表す] で ある化合物 (Id)は、 以下の工程に従って製造することもできる。
Figure imgf000037_0001
( Id-" ) ( ld-iii )
(式中、 Rl、 R2as R3aおよび はそれぞれ前記と同義である） 工程 8 · 化合物 (Ia-i)は、 市販の、 または例えばジャーナノレ ·ォブ 'アメ リカン ·ケミカル ' ソサエティ （J. Am. Chem. Soc.；)、 第 72巻、 p.3722 (1953年） などに記載の方法も しくはそれらに準じた方法により得られる化合物 (V)を用い、 例えばジャーナル ·ォ ブ'ケミカル · ソサエティ （J. Chem. So ）、 p.114 (1947年） などに記載の方法ま たはそれらに準じた方法により製造することができる。 すなわち、 化合物 (Ia-i)は、 化合物 (V)を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜20当量の臭 素化剤と、 一30°C〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 48時間反応させるこ とにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 1， 2—ジクロロェタンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して 用いることができる。 . . 臭素化剤としては、 N—プロモコハク酸イミド、 臭素、 N， N, N， N—テトラ一 n—ブチルアンモニゥムブロミドなどがあげられる。 工程 9 化合物 (Id)のうち、 R3および R4が水素原子である化合物 (Id-i)は、化合物 (Ia-i)を用 い、 例えば EP518731 に記載の方法またはそれに準じた方法により製造することが できる。 すなわち、化合物 (Id-i)は、化合物 (Ia-i)を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 必要に応じ 1〜： 100当量の塩基の存在下、 1〜200当量の HR2a (式中、 R2aは前記と 同義である） と、 _30°C〜150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることによ り製造することができる。 反応に不活 1"生な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリノレ、 メタ ノ一/レ、エタノ一ノレ、 ジクロロメタン、 クロ口ホノレム、 1， 2—ジク口口ェタン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 DMF、 DMA, 1， 4一ジォキサン、 THF、 ジェチルエーテ ル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 DMI、 NMP、 スル ホラン、水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 中 でも DMFまたは DMAが好ましい。 塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 炭酸カリウム、 水酸ィヒナトリウムなどがあげられる。 工程 1 0 化合物 (Id)のうち、 R3が水素原子であり、 R4が R4a (該 R4aは前記と同義である） である化合物 (Id-ii)は、化合物 (W-i)を用い、製造法 1の工程 3と同様の方法により 造することができる。 工程 1 1 化合物 (Id)のうち、 R3および R4がそれぞれ R3a (該 R3aは前記と同義である） およ び (該 は前記と同義である) である化合物 (Id-iii)は、 化合物 (Id-ii)を用い、 製造法 1の工程 4と同様の方法により製造することができる。 く製造法 5 > 化合物 （I)のうち、 nが 0であり、 R2がホルミルである化合物 (Ie)および nが 1で あり、 R2がー NR5R6 (式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である） である化合 物 (1£)は、 以下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000039_0001
( VII )
Figure imgf000039_0002
( le-iii )
(式中、 R R3、 R4、 R3a、 R4a、 R5および R6はそれぞれ前記と同義であり、 Pは保 護基を表し、 該保護基としては、 例えば tert—ブトキシカルボ-ル （Boc基)、 ベン ジノレオキシカルボニル (Z基）、 ベンジル、 ァセチル、 ベンゾィルなどがあげられる) 工程 1 2 製造法 4の工程 8で得られる化合物 (Ia-i)を用い、 例えばプロテクティブ ·グルー プス · ン'ォー刀ニック 'シンセシス (Protective Groups in Organic Syntnesis)、 グリーン (T. W. Greene) 著、 ジョン ' ワイリー 'アンド ·サンズ ·インコーポレイ テッド （John Wiley&Sons Inc.) (1981年） などに記載のァミノ基への保護基の導 入方法に準じて、 化合物 (VI)を製造することができる。 例えば、 化合物 (VI)のうち、 Pが Boc基である化合物 (Vl-i)は、 化合物 (Ia-i)を、 反 応に不活性な溶媒中、 必要に応じ 1〜30当量の塩基の存在下、 1〜30当量の二炭酸 ージ一 tei't—プチルと、一30°C〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 48時間反 応させることにより製造することができる。. 反応に不活性な溶媒としては、 特に限定されないが、 例えば 1 , 2—ジメ トキシェ タン、 DMF、 ジォキサン、 THF、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ジ クロロメタン、 クロロホノレム、 1 , 2ージクロロェタン、 ベンゼン、 トノレエン、 キシ レン、 ピリジン、 NMP、 DMI、 スルホラン、 水などがあげられ、 これらを単独でま たは混合して用いることができる。. 塩基としては、例えばピリジン、 トリェチルァミン、ジイソプロピルァミン、 DBU、 DMAP、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペリジン、 酢酸カリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 水 酸ィ匕リチウム、 水酸化力リゥム、 リン酸カリゥムなどがあげられ、 これらを単独でま たは 2つ以上を組み合わせて用いることができる。 工程 1 3 化合物 (VII)は、化合物 (VI)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜20当量の塩基の存在下、 1〜100当量のホルミル化剤と、 一 78°C〜室温の間の温度で、 5分間〜 48時間反応さ せることにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、 特に限定されないが、 例えば THF、 ジェチルエー テル、 1， 4一ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 へキサンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 ' ホルミル化剤としては、 例えば DMF、 N—メチル _ N—フエニルホルムアミ ド、 N—メチル一N— ( 2—ピリジル) ホルムアミ ド、 モルホリノホルムアミ ドなどがあ げられる。 中でも DMFが好ましい。 塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムビス （トリメチル シリル） アミ ド、 メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 水素化リチウム、 水素化ナ 1、リゥム、 水素化カリゥム、 臭化メチルマグネシウム、 臭化工チルマグネシウム、 塩 化イソプロピルマグネシゥムなどがあげられ、これらを単独でまたは 2つ以上を組み 合わせて用いることができる。 工程 1 4 化合物 (VII)を用い、 例えばプロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック · シンセシス (Protective Groups m Organic Synthesis)、 グリーン (T. W. Greene 著、 ジョン'ワイリー 'アンド'サンズ 'ィンコーポレイテッド （ J ohn Wiley&Sons Inc.) (1981年） などに記載の保護基の除去方法に準じて、 化合物 (Ie)のうち、 お よび β4が水素原子である化合物 (Ie-i)を製造することができる 例えば、 Pが Boc基である場合、 化合物 (Ie-i)は、 化合物 (VII)を、 無溶媒でまたは 反応に不活性な溶媒中、 Ί 当量〜大過剰量の酸で、 _3(?°C〜150°Cの間の温度で、 5· 分間〜 48時間処理することにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、 クロ 口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、 メタノーノレ、 エタノール、 THF、酢酸ェチル、 水などがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸などがあげられる。 工程 1 5 化合物 (Ie)のうち、 R3が水素原子であり、 R4が R4a (該 R4aは前記と同義である） である化合物 (le-ii)は、 化合物 (Ie-i)を用い、製造法 1の工程 3と同様の方法により製 造することができる。 工程 1 6 化合物 (Ie)のうち、 R3が R3a (該 R3aは前記と同義である） であり、 R4が R4a (該
R4aは前記と同義である） である化合物 (Ie-iii)は、化合物 (le-ii)を用い、製造法 1のェ 程 4と同様の方法により製造することができる。 工程 1 7 化合物 (1 )は、化合物 (Ie-i)、化合物 (le-ii)または化合物 (Ie-iii)を、反応に不活性な溶 媒中、 1〜50当量の還元剤の存在下、 1〜200当量の HNR 6 (式中、 R5および R6 はそれぞれ前記と同義である） と、 一30°C〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間 〜48時間反応させることにより製造することができる。 還元剤としては、例えばトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナ トリゥム、シァノ水素化ホウ素ナトリゥムなどがあげられる。 中でもトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリゥムが好ましい。 反応に不活 14な溶媒としては、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノー ノレ、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロェタン、 THF、 1 , 4ージ ォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 ジィソプロピノレエーテノレ、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 DMF、 水などがあげられ、 これちを単独でまたは混合して用いることができ る。 <製造法 6 > 化合物 (I)のうち、 R2がー COOHである化合物 (Ih)および R2がー cORSb [式中、
R8bは前記 R8の定義のうち、 窒素原子を有し該窒素庹于で一 COR8の— CO—と結合 する置換もしくは非置換の脂環式複素環基または一 NR9Rio (式中、 R9および Rioは それぞれ前記と同義である》 を表す] である化合物 (Π)は、 以下の工程に従い、 それ ぞれ製造することもできる。
Figure imgf000042_0001
( ig )
(式中、 Ri、 RK R4、 R8bおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 Riiaは前記 Rii の定義のうち低級アルキルまたはベンジルを表す） 工程 1 8 , 製造法 1に記載の方法により得られる化合物 (I)のうち、 R2力 S— COORUa (式中、 Rllaは前記と同義である） である化合物 (Ig)を用い、 例えばプロテクティプ ·グルー プス ·イン'オーカニック 'シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis;、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョン 'ワイリー 'アンド 'サンズ 'インコーポレイ テッド （John Wiley & Sons Inc.) (1981年） などに記載の保護基の除去方法に準じ て、 化合物 (Ih)を製造することができる。 例えば、 Rllaがメチルまたはェチルである場合、 化合物 (Ih)は、 化合物 (Ig)を、 水 を含む溶媒中、 1当量〜大過剰量の塩基で、 0°C〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5 分間〜 48時間処理することにより製造することができる。 ' 溶媒としては、 特に限定されないが、例えばメタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 THF、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トルエン、 ジクロロ メタン、 DMFなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウムなどが あげられる。 また、 例えば Riiaが tert—プチルである場合、 化合物 (Ih)は、 化合物 (Ig)を、 無溶 媒でまたは反応に不活性な溶'媒中、 1当量〜大過剰量の酸で、 一 30°C〜： 100°Cの間の 温度で、 5分間〜 48時間処理することにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばメタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 THF、 1， 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トル ェン、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 DMF、 水などがあげられ、 これらを単独でま たは混合して用いることができる。 ' 酸としては、 例えばトリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸などがあげられる。 工程 1 9 化合物 (Ii)は、化合物 (111)を、無溶^でまたは反応に不活性な溶媒中、 1〜30当量の 適当な縮合剤の存在下、 必要に応じ 1〜30当量の適当な添加剤の存在下、 1〜： 100当 量の HR8b (式中、 R8bは前記と同義である） と、 一 30°C〜100°Cの間の温度で、 5分 間〜 72時間反応させることにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、例えばァセトニトリル、 ジク ロロメタン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジメ トキシェタン、 DMF、 DMA, 1 , 4一ジォキサン、 THF、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジン、 DMI、 NMP、 スルホラン、 水な どがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 縮合剤としては、 例えば DCC、 ジィソプロピルカルポジィミド、 EDC、 EDC塩 酸塩、 BOP、 PyBOP, DPPAなどがあげられる。 添加剤としては、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール水和物、 トリェチルァミンな どがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 ぐ製造法 7 > 化合物 (I)のうち、 R2が一 CORSe (式中、 は前記 R8の定義のうち置換もしくは 非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換 の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァ リール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基 または置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す） である化合物 ( ')は、 以 下の工程に従い製造することもできる。
Figure imgf000044_0001
( H-i )
(式中、 R K R4、 R8cおよび nはそれぞれ前記と同義であり、 R9aは前記と同義 の低級アルコキシを表し、 Rioaは 記と同義の低級アルキルを表す） 工程 2 0 化合物 (Ij)は、 製造法 6で得られる化合物 (IH)を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜50 当量の R8cM (式中、 R8Cは前記と同義であり、 Mは MgCl、 MgBr、 Mgl、 Li、 ZnCH3、 ZnC CH3、 Ti(OCH(CH3)2)3などの金属基を表す） と、 一 78°C〜用いる溶媒の沸点 の間の温度で、 5分間〜 48時間反応させることにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、 特に限定されないが、 例えばジェチルエーテル、 THF、 1 , 4—ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 トルエンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用レ、ることができる。 ぐ製造法 8 > 化合物 (I)のうち、 nが 0であり、 R2が一 CORSc (式中、 R8。は前記と同義である定 義のうち） である化合物 (Ij-i)は、 以下の工程に従い製造することもできる。
4
Figure imgf000045_0001
[式中、 Ri、 R3、 R4、 。および Mはそれぞれ前記と同義であり、 Raは前記と同義 の低級アルコキシまたは一 NRblRb2 (式中、 Rblおよび: Rblは同一または異なって前 記と同義の低級アルキルまたは前記と同義の低級アルコキシを表す） を表す] ' 工程 2 1 化合物 (Ij-i)は、化合物 (Ik)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜20当量の塩基の存在下、 1〜： 100当量の Rsc— CORaと、 一 78°C〜室温の間の温度で、 5分間〜 48時間反応さ せることにより製造することができる。 原料として使用する化合物 (Ik)としては、製造法 4の工程 8で得られる化合物 (Ia_i)、 または該化合物 (Ia-i)から製造法 1の工程 3もしくは製造法 1の工程 3および工程 4 と同様の方法により得られる化合物を用いることができる。 反応に不活性な溶媒としては、 特に限定されないが、 例えば THF、 ジェチルエー テル、 1 , 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 へキサンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 塩基としては、例えばリチウムジィソプロピルアミド、 リチウムビス （トリメチノレ シリル） アミド、 メチルリチウム、 n—プチルリチウム、 水素化リチウム、 水素化ナ トリゥム、水素化カリゥム、 臭化メチルマグネシウム、 臭化工チルマグネシウム、塩 化イソプロピルマグネシゥムなどがあげられ、これらを単独でまたは 2つ以上を組み 合わせて用いることができる。 工程 2 2 化合物 (Ii )は、化合物 (Ik)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜20当量の塩基の存在下、 1〜： 100当量の RSaCHOと、一 78°C〜室温の間の温度で、 5分間〜 48時間反応させる ことにより製造することができる。 反応に不活性な溶媒としては、 特に限定されないが、 例えば THF、 ジェチルエー テル、 1， 4一ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 へキサンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用い,ることができる。 塩基としては、例えばリチウムジィソプロピルアミド、 リチウムビス (卜リメチノレ シリル） アミ ド、 メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 水素化リチウム、 水素化ナ トリウム、 水素化力リウム、 臭化メチルマグネシウム、 臭化工チルマグネシウム、塩 化ィソプロピルマグネシゥムなどがあげられ、これらを単独でまたは 2つ以上を組み 合わせて用いることができる。' など も混合して用いることができる。 工程 2 3 化合物 (Im)は、 製造法 5で得られる化合物 (Ie)を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜50 当量の RScM (式中、 8。および Mはそれぞれ前記と同義である） と、 一 78°C〜用い る溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 48時間反応させることにより製造することが できる。 反応に不活性な溶媒としては、 特に限定されないが、 例えばジェチルエーテル、 THF、 1 ， 4一ジォキサン、 1 ， 2—ジメトキシェタン、 トルエンなどがあげられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。 工程 2 4 化合物 は、化合物 (Im)を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、 1〜： L00当量 の酸化剤で、 一 78°C〜溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 48時間処理することによ り製造することができる。 ， 反応に不活性な溶媒としては、特に限定されないが、 例えばァセトニトリル、 ジク ロロメタン、 1 , 2—ジク口口エタン、 クロロホノレム、 1 , 2—ジメトキシェタン、 DMF、 DMA, 1 , 4一ジォキサン、 THF、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエー テル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ピリジン、 DMI、 NMP、 スルホラン、 水な どがあげられ、 これらを単独または混合して用いることができる。 酸ィ匕剤としては、 例えばクロム酸、 ク、ロロクロム酸ピリジニゥム （'PCC)、 二クロ ム酸ピリジニゥム （PDC)、 ジメチルスルホキシド （DMSO) —塩化ォキサリル、 DMSO—ジシク口へキシルイミド (DCC)、 テトラプロピルアンモニゥム過ルテェゥ ム酸塩 (TPAP)、 Dess -Martin試薬 （DMP： 1， 1 1一トリァセトキシ一 1 , 1ージヒ ドロ _ 1 , 2一ベンゾョードォキソールー 3 ( 1 H) 一オン、 実験化学講座 第 5版、 第 15卷、 p.27、 日本化学会編、 丸善 （2003年)）、 2—ョードキシル安息 香酸 (IBX)、 2 , 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリジン一 N—ォキシド（TEMPO)、 二酸ィ匕マンガンなどがあげられる。， 化合物 (I)における R R R3または R4に含まれる官能基の変換は、 上記工程以 外にも公知の他の方法 [例えば、 コンプリへンシブ ·オーガニック · トランスフォー メーンョンス (Comprehensive Organic Transformations)、 R. C. フロック (Larock) 著 （1989年） などに記載の方法] またはそれらに準じた方法により行うこともでき る。 ' また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官 能基を有する化合物 (I)を得ることができる 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離 精製法、 例えば、 ろ過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィー などに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製すること なく次の反応に供することも可能である。 化合物 (I)の中には、 位置異性体、 幾何異性体、 光学異性体、 互変異性体などの立 体異性体が存在し得るものもある力 S、 これらを含め、全ての可能な異性体およびそれ らの混合物力 本発明のアデノシン A2A受容体拮抗剤などに使用することができる力 または本発明に包含される。 化合物 (I)の塩を取得したいとき、 化合物 (I)が塩の形で得られるときはそのまま精 製すればよく、 また、 遊離の形で得られるときは、 化合物 (I)を適当な溶媒に溶解ま たは懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。 また、 化合物 (I)およびそれらの薬理学的に許容される塩は、 水または各種溶媒と の付カロ物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発明のアデノシン A2A 受容体拮抗剤などに使用することができる力、 本発明に包含される。 本努明によって得られるィ 合物 (I)の具体例を第 1表〜第 8表に示す。 ただし、 本 発明に使用される、 または本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。 第 1表
Figure imgf000048_0001
化合物番号 R2 R4
0 /=\ j Br
—c
Figure imgf000049_0001
第 2表続き
Figure imgf000050_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000050_0002
O
25 N—O II
- C一 CH3
O
26 — CH3 II
-C一 CH3 第 2表続き
Figure imgf000051_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000051_0002
第 2表続き'
Figure imgf000052_0001
化合物番号 R2 R4
oen
oen
45 -
46 一
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0004
第 2.表続き
Figure imgf000053_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000053_0002
第 2表続き
Figure imgf000054_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000054_0002
第 2表続き
Figure imgf000055_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000055_0002
86 -CH2-N O
2 第 2表続き
Figure imgf000056_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000056_0002
O
92 -CHO
— C-OC(CH3)3
O
93 -CH2-N O
-C-OC(CH3)3
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000057_0001
化合物番号 R2 R4 Z
100 一 0
N O . -€ -Br
第 4表
Figure imgf000058_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000058_0002
第 4表続さ
Figure imgf000059_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000059_0002
第 5表
Figure imgf000060_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000060_0002
第 5表続き
Figure imgf000061_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000061_0002
第 5表続き
Figure imgf000062_0001
化合物番号 R2 4
Figure imgf000062_0002
第 5表続き
Figure imgf000063_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000063_0002
第 5表続き
Figure imgf000064_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000064_0002
第 5表続き
Figure imgf000065_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
第 5表続き
Figure imgf000066_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000067_0002
177 一 Η
Figure imgf000067_0003
180 — Η
Figure imgf000067_0004
183 一 Η 第 5.表続き
Figure imgf000068_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000068_0002
W> 5表続き
Figure imgf000069_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000069_0002
第 5表続き
Figure imgf000070_0001
化合物番号 R2 R4
211
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
J 5表続ぎ
Figure imgf000072_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000072_0002
第 5表続き
Figure imgf000073_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000073_0002
5表 In:さ
Figure imgf000074_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000074_0002
第 5表続き
Figure imgf000075_0001
化合物番号 R2 E4 oen
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0003
第 5表続き
Figure imgf000076_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000076_0002
第 5表続き
Figure imgf000077_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000077_0002
第 5表続き
Figure imgf000078_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000078_0002
第 5表続さ
Figure imgf000079_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
i 5表続き
Figure imgf000081_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000081_0002
第 5'表続き
Figure imgf000082_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000082_0002
第 5表続き
Figure imgf000083_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000083_0002
第 5表続き
Figure imgf000084_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000084_0002
第 5,表続き
Figure imgf000085_0001
化合物番号 R2 R4 oen
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
第 5、表続き
Figure imgf000086_0001
化合物番号 R2 R4 oen
355
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
第 5表続さ
Figure imgf000087_0001
化合物番号 R2 en
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
第 5>表続き
Figure imgf000088_0001
化合物番号 R2 R4 oen
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
第 5表続き
Figure imgf000089_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000089_0002
oen
c
3
379 一 H
Figure imgf000089_0003
Ο
384 11 一 H
~C― CH2CH2CH3
Figure imgf000089_0004
第 5,表続き
Figure imgf000090_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000090_0002
0
388 Ί1
CH2し H3
— oe ,、n
0
389 II
一Jh^GHし H¾
Figure imgf000090_0003
Figure imgf000091_0001
第 5,表続き
Figure imgf000092_0001
化合物番号 R2 R4
O
403 H
— C-CH2O-CH3
Figure imgf000092_0002
O
407 一 H
— C-CH2O-CH2CH3
Figure imgf000092_0003
o
410 一 H
— C-CH2CH2-0-CH3
Figure imgf000092_0004
第 5表続き
Figure imgf000093_0001
化合物番号 R2 R4
O
412 II
- C Hs H -し一し Η½し H3 -Η
0
413 -C-C≡C-CH2OCH3
415 -
Figure imgf000093_0002
0
416 II 一 H
-し H2 H H2-し H3
Figure imgf000093_0003
419
Figure imgf000093_0004
Figure imgf000094_0001
第 5'表続き
Figure imgf000095_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000095_0002
第 5表続き
Figure imgf000096_0001
化合物番号 R2 4
Figure imgf000096_0002
第 5表続き
Figure imgf000097_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000097_0002
第 5表続き
Figure imgf000098_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000099_0001
6 46
Figure imgf000100_0001
第 5,表続き
\
Figure imgf000101_0001
PCH3
487
-OCH3
第 5表続き
Figure imgf000102_0001
ィ匕合物番号 R2 R4
Figure imgf000102_0002
第 5表続き
Figure imgf000103_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000103_0002
第 5、表続き
Figure imgf000104_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000104_0002
第 5,表続き
Figure imgf000105_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000105_0002
第 5表続き
Figure imgf000106_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000106_0002
10 2C〇HN —I- ? 〇H
〇
Figure imgf000107_0001
.
Figure imgf000108_0001
第 表続き
Figure imgf000109_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000109_0002
第 5表続き
Figure imgf000110_0001
化合物番号 R2 R4
en
56 H
562
Figure imgf000110_0002
564
565
566 3
Figure imgf000110_0003
第 5表続き
Figure imgf000111_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000111_0002
第 5表続き
Figure imgf000112_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000112_0002
第 5表続き
Figure imgf000113_0001
化合物番号 R2 E4
Figure imgf000113_0002
第 5,表続き
Figure imgf000114_0001
化合物番号 R2 R4
Figure imgf000114_0002
0
II
597 -C-CH2- 一 H
Figure imgf000114_0003
600 — H 第 6表
Figure imgf000115_0001
化合物番号 Ri R2 R4
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0001
ェ
Figure imgf000117_0001
一一 o 第 8表
Figure imgf000118_0001
化合物番号 R1 R2 R4
Figure imgf000118_0002
次に、 代表的な化合物 (I)の薬理活性について試験例で説明する。 試験例 1 アデノシン受容体結合作用 （アデノシン A2A受容体結合試験) 試験は Bruns らの方法 Lモレキュラー · ファーマコロジー （Molecular Pharmacology) , 第 29卷、 .331 (1986年）] に準じて行った。 ラット (SDラット、 日本 SLC) 線条体を、 氷冷した 50mLの 50mmol/L トリス (ヒドロキシメチル） ァミノメタン '塩酸塩 (TrisHCl) 緩衝液 (pH 7.7) 中で、 ポ リ トロンホモジナイザ一（Kinematica社製）で懸濁した。懸濁液を遠心分離し（48,000 xg、 20分間）、得られた沈殿物に再ぴ同量の 50mmol/L risHCl緩衝液を加えて再懸 濁し、 同様の条件で遠心分離を行った。 得られた最終沈殿物に、 5mg (湿重量） AriL の組織濃度になるように 50mmol/L TrisHCl緩衝液 [10mmol/L塩ィ匕マグネシゥム、 アデノシンデァミナーゼ 0.02ュニット /mg組織 (Sigma社製） を含む] を加えて懸 濁した。 上記の精製した細胞懸濁液 ΙΟΟμίに、 トリチウムで標識した CGS-21680 { 3 H—
2— [ p— ( 2—カルボキシェチル） フエネチノレアミノ] _ 5，一 （N—ェチルカル ボキサミ ド） アデノシン： 40 キューリ一/ mmol；ニュー ·ィングランド ·ニューク リァ (New England Nuclear) 社製 [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジー · アンド.ェクスぺリメンタル'セラピユウティックス (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) , 第 251卷、 p.888 (1989年）] } 80 L (最終濃度 6.0mmol/L)および試験化合物溶液（10-7mol/L、試験化合物の DMSO溶液を risHCl 緩衝液で希釈） 20pLを加えた。 その混合液を 25°Cで 120分間静した後、 ガラス繊 維濾紙 （GF/C； Whatman社製） 上で急速吸引ろ過し、 直ちに氷令した 50mmol/L TrisHCl緩衝液 200pLで 3回洗浄した。 ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、 マ イク口シンチ （パーキンエルマ一社製） を加え、 放射能量をトップカウント （パーキ ンェルマー社製) で測定した。 , 試験化合物のアデノシン A2A受容体結合 （3H-CGS21680結合） に対する阻害率は 次式により算出した。 薬物存在下での結合量—非特異的結合量
阻害率 （。） · = 1 X 1 0 0
\ 全結合量一非特異的結合量 ノ
なお、全結合量とは、試験化合物非存在下での 3H-CGS21680結合放射能量である。 非特異的結合量とは、 ΙΟΟμιηοΙ/Lシク口ペンチルアデノシン （CPA； Sigma社製） 存在下での 3H-CGS21680 結合放射能量である。 薬物存在下での結合量と'は、 10-7mol/Lの試験化合物存在下での 3H-CGS21680結合放射能量である。 結果を第 9表に示す,
第 9表
ラットァデノシン ラットアデノシン A2A
A2A 化合物番号 受容体結合阻害率 (%) 化合物番号
受容体結合阻害率
(10-7 mol/L)
(%) (10-7 mol/L)
1 90 187 86
4 95 , 191 98
5 100 206 95
8 100 228 84
9 100 234 100
11 100 249 85
19 90 348 100
23 85 431 98
24 88 455 100
41 92 456 94
46 95 462 99
87 100 468 93
94 100 502 90
99 98 504 100
131 99 511 88
149 91 515 95
170 87 558 92 第 9表より、 化合物 (I)はアデノシン A2A受容体に対し強力な拮抗作用を有するこ とが示され、 化合物 (I)を有効成分とする薬剤はアデノシン A2A受容体が関与する各 種疾患 [例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、進行性核上性麻痺、 AIDS脳症、 伝播性海綿状脳症、 多発性硬ィ匕症、 筋萎縮性側索硬化症、 ハンチントン病、 多系統萎 縮症、脳虚血、注意欠陥多動性!^害、睡眠障害、間歇性跛行症、糖尿病、不安障害（パ ニック発作およびパニック障害、 恐怖症、 脅迫性障害、 心的外傷後ストレス障害、急 性ストレス障害、 全般性不安障害、 身体障害または物質による不安など）、 気分障害
(うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害など)、レストレス ·レツダス症候群 (RLS)、 薬物依存症 (アルコール依存症など）、 摂食障害、 てんかん、 片頭痛、 慢性筋骨格痛 などの中枢神経疾患、心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性心疾患など] に有効であること が示唆された。 試験例 2 パーキンソン病モデル [ 1—メチル一 4一フエニル一 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリジン (MPTP) 処置'コモンマーモセット] における作用
. パーキンソン病は黒質一線条体系ドパミン神経の変性 ·脱落に基づく疾患である。 霊長類においては'ドパミン神経毒である MPTPで処置すると選択的な黒質一線条体 系ドパミン神経の変性 ·脱落が起こり、 無動 ·筋固縮などの症状が引き起こされる。 この M.PTPで処置した霊長類はパーキンソン病のモデルとして知られている [プロ シーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス · ユー ·ェ ス ·エー (Proceedings of the National Academy of Science USA)、第 80卷、 p.4546
(1983年) ]。また、コモンマーモセットは真猿類に属し、他の真猿類と同様に MPTP によりパーキンソン病症状を示すことが知られている [ニューロサイエンス ·レター
(Nuroscience Letter)、 第 57卷、 .37 (1985年）]。
2〜3歳令の雌雄コモンマーモセット （体重 300〜375g、 日本クレア） を 1群 4匹 用いて実験を行った。 MPTP (RBI社製） を注射用生理食塩水 （大塚製薬社製） に溶 解し、 2.0mg/kgを 1日 1回、 5 間コモンマーモセッ トの皮下に投与した。 投与後 6週間以上経過し、慢性的なパーキンソン病症状を示すに至った動物を試験に用いた。 試験化合物は 0.3% ween80、 10%ショ糖水溶液の懸濁液として用いた。 被験動物は 試験化合物投与の 1時間前に観察用ケージ（自発運動量測定装置付き）に入れ環境に 慣らしておいた。 試験化合物投与前の運動不全を得点付け、 試験化合物 （化合物 1 ) を lOmg/kgで経口投与後の運動不全得点と比較した。 パーキンソン病症状は 30分 毎 8時間、 1方向性透視窓から観察し運動不全を得点付けた。 自発運動量はコンビュ ータ制御された自動測定装麿を用い 30分毎に 12時間まで測定した。 パーキンソン 病症状は下記に示す観察項目について、それぞれの判断基準に基づき判定し合計した 点数をその個体の得点とした。 ， 以下の第 1 0表に観察項目とスコアの関係を示す。 第 1 0表 ' 観察項目 スコア 0 1 2 3 4 注思 正常 減少 睡眠傾向 騰動 あり 減少 なし 瞬き行動 正常 異常 体幹、 尾、 手足
体勢 正常 全て異常 の異常（各 1点） 平衡性 正常 不対称 静止不能 落下 反応性 正常 減少 續 なし 正常 減少 なし
0〜： 17点
結果の判定は 1群 4匹のパーキンソン病症状の得点の平均を化合物 1投与前後で 比較し行った [有意差検定：ゥィルコクソンの順位和検定 （Wilcoxon Rank Sum test) ]。 その結果、化合物 1は上記試験において、パーキンソン病症状を緩和することが示 され、 化合物 (I)はパーキンソン病の治療および/または予防に有効であることが示 唆された。 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、 そのまま単独で投与することも 可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。 また、 それら医薬 製剤は、 動物または人に使用されるものである。 本発明に係わる医薬製剤は、 活性成分として化合物 (I)またはその薬理学的に許容 される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有 することができる。 また、 それら医薬製剤は、 活性成分を薬理学的に許容される 1 種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られてい る任意の方法により製造される。 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを 用するのが望ましく、経口ま たは、 例えば静脈内などの非経口をあげることができる。 投与形態としては、 例えば錠剤、 注射剤などがあげられる。 経口投与に適当な、 例えば錠剤などは、 乳糖、 マンニットなどの賦形剤、澱粉など の崩壊剤、ステアリン酸マグネシゥ'ムなどの滑沢剤、 ヒドロキシプロピルセルロース などの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活生剤、 グリセリンなどの可塑剤などを用 いて製造できる。 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含 む滅菌水性剤からなる。 例えば、 注射剤の場合は、 塩溶液、 プドウ糖溶液または塩水 とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
' また、 これら非経口剤においても、 経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、 滑沢剤、結 合剤、界面活 '性剤、 可塑剤および希釈剤、 防腐剤、 フレーバー類などから選択される
1種もしくはそれ以上の捕助成分を添加することもできる。 化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、 全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数 は、投与形態、 患者の年齢、体重、 治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより 異なるが、 通常経口の場合、 成人 1人あたり、 1回につき 0.01〜； L000mg、 好ましく は 0.05〜500mgの範囲で、 1日 1回ないし数回投与する。 静脈内投与などの非経口 投与の場合、通常成人 1人当り 0.001〜1000mg、好ましくは 0.01〜300mgを 1日 1 回ないし数回投与するか、 または 1 日 1〜24時間の範囲で静脈内に持続投与する。 し力 しながら、 とれら投与量おょぴ投与回数に関しては、前述の種々の条件により変 動する。 発明を実施するための最良の形態 以下に、 実施例、 参考例および製剤例により、 本発明を詳細に説明する。 実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スぺクトル （Ή R) は 270MHzまた は 300MHzで測定されたものであり、 化合物および測定条件によって交換性プロト ンが明瞭には観測されないこ'とがある。なお、 シグナルの多重度の表記としては通常 用いられるものを用いるが、 brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。 [実施例 1 ] . .
N— [ 4 - ( 2—フリル） — 5 - ( 4一ピリジノレ) チアゾールー 2—ィル] ピリジン 一 4—カルボキサミド (化合物 1 )
参考例 1で得られる化合物 a (1.70 g, 7.00 mmol) を DMA (14 mL) に溶解し、 イソニコチノィル =クロリ ド塩酸塩 （2.49 g， 14.0 mmol) およびトリェチルァミン '
(1.95 mL, 14.0 mmol) を加えて、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液を加えて、析出した固体を濾取した。得られた固体を水おょぴェタノ ールで順次洗浄することにより、 標記化合物 1 (2.19 g, 90%) を淡褐色結晶として 得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.74 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.5， 4.6 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
[実施例 2 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— ( 4—ピリジル） チアゾール一2—ィル] ァセトァ ミド （化合物 2 )
参考例 1で得られる化合物 a (729 mg, 3.00 mmol) を DMA (15 mL) に溶解し、 塩化ァセチル （0.43 mL， 6.00 mmol) を加えて、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液に飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、析出した固体を濾取することにより、標記化 合物 2 (620 mg, 72%) を得た。 '
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.20 (s, 3H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.68 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.58 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 12.50 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 286.
[実施例 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 4—ピリジノレ) チアゾールー 2—ィル] メトキシ ァセトアミ ド (化合物 3 )
参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) を DMF (17 mL) に溶解し、 メトキシ酢酸 （0.19 mL， 2.46 mmol)、 EDC塩酸塩 （472 mg, 2.46 mmol) および 1 一ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 (377 mg, 2.46 mmol) を加えて、 50。Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 析出した固体を濾取することにより、 標記化 合物 3 (142 mg, 36%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 3.34 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 7.65 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.61 2ZI ^^Ά [ 一 S— 4/— ^ ( ί - 9 - (^ίιΔ-Ζ) - -Ν
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実施例 3と同様にして、 メ トキシ酢酸の代わりにピラジン一 2—力ルボン酸 （305 mg, 2.46 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) から 標記化合物 7 (182 mg, 42%) を得た。 '
H NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H)，
7.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.8Hz, IH), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.83-8.84 (m, IH), 8.94-8.95 (m, IH), 9.30-9.31 (m, IH), 12.85 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 350. ,
[実施例 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 4 _ピリジノレ) チアゾール—2—ィル] フラン一
2—カルボキサミ ド （化合物 8 )
実施例 3と同様にして、メ トキシ酢酸の代わりにフラン一 2—カルボン酸（276 mg，
2.46 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) から標記 化合物 8 (126 mg, 30%) を得た。 .
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.60 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.74 (d， J = 3.3Hz, IH), 6.77 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.76 (d, J = 3.5 Hz, IH), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.02 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[実施例 9 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一 5— （4一ピリジル） チアゾール「 2—ィル] フラン一
3—カルボキサミ ド (化合物 9 )
実施例 3と同様にして、メ トキシ酢酸の代わりにフラン一 3—カルボン酸（276 mg， 2.46 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) から標記 化合物 9 (47.9 mg, 12%) を得た。 ' NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.12-7.13 (m, IH), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.85-7.86 (m， 1H)， 8.30-8.62 (m， 3H), 12.84 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[実施例 1 0 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— ( 4—ピリジル） チアゾール一2—ィル] — 1ーォ キソピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 1 0 )
実施例 3と同様にして、 メ.トキシ酢酸の代わりにニコチン酸- Ν—ォキシド （342 mg, 2.46 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) から 標記化合物 1 0 (60.1 mg, 13%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.62 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 6.77 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, IH), 7.68 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 7.96-7.99 (m, IH), 8.44-8.46 (m, 1H)， 8.66 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.83-8.84 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[実施例 1 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— （4一ピリジル） チアゾ一ル一 2—ィル] 一 2—ヒ ドロキシピリジン一 5—力ルポキサミ ド (化合物 1 1 )
実施例 3と同様にして、 メトキシ酢酸の代わりに 6—ヒドロキシニコチン酸 （342 mg, 2.46 minol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) から 標記化合物 1 1 (38.2 mg, 8%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.42 (d, J = 9.7 Hz, IH), 6.58 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz, IH), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.03 (dd, J二 2.8, 9.7 Hz, IH), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, IH), 8.59 (d， J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[実施例 1 2 ]
2—クロロー N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 4—ピリジノレ） チアゾールー 2—ィ ル] ピリジン一 3—カルボキサミド (ィ匕合物 1 2 )
実施例 3と同様にして、 メトキシ酢酸の代わりに 2—クロ口ニコチン酸 （388 mg,
2.46 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) から標記 化合物 1 2 (60.3 mg, 13%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, IH),
7.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 7.58 (dd, J = 4.8， 7.5 Hz, IH), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.17 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H)， 8.57 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, IH), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.28 (br s， IH).
APCIMS m/z: DVI+H]+ 383.
[実施例 1 3 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5— （4—ピリジル） チアゾール一2—^ fル] — ( 3— ピリジル） ァセトアミド (化合物 1 3 )
実施例 3と同様にして、メトキシ酢酸の代わりに 3—ピリジル酢酸塩酸塩 (427 mg, 2.46 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (300 mg, 1.23 mmol) から標記 化合物 1 3 (20.2 mg, 4%) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6j δ ppm): 4.02 (s， 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.28-7.32 (m， 1H)， 7.42 (m，' 3H)， 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.76-7.81 (m, IH), 8.50-8.52 (m, 1H)， 8.60 (dd, J二 1.8, 4.4 Hz, 2H), 12.8 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[実施例 1 4 ] '
1一 （tert—ブトキシカルボニル） 一 N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— （4—ピリジ ル） チアゾールー 2—ィル] ピぺリジン一 4一力ルポキサミ ド （化合物 1 4 ) 参考例 1で得られる化合物 a (2.00 g, 8.22 mmol)、 1一 (tert-プトキシカルポ -ル）ピぺリジン一 4一力ルボン酸 ,(5.94 g, 25.9 mmol)および PyBOP (14.1 g, 27.1 mmol) を DMF (32 mL) に溶解し、 トリエチルァミン （7.56 mL, 54.3 mmol) を 加えて、 60°Cで 4時間攪拌した。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留 去した。 得られた固体をエタノールでリスラリーすることにより、 標記化合物 1 4
(1.88 g, 50%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.41 (s, 9H), 1.41-1.57 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H)， 2.65-2.80 (m, 3H), 3.94-3.99 (m， 2H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 6.69 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.6， 4.4 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.7， 1.7 Hz, IH), 8.60 (dd, J = 1.6， 4.4 Hz, 2H), 12.56 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[実施例 1 5 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 4—ピリジル) チアゾールー 2—ィル] ピベリジ ン一 4—カルボキサミ ド (化合物 1 5 )
化合物 1 4 (1.80 g, 3.96 mmol) をジクロロメタン （20 mL) に溶解し、 トリフ ルォロ酢酸（20 mL) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に水を加えて、 lOmol/L水酸ィヒナトリゥム水溶液で pHを 12に調整した。 析出した固体を濾取することにより、 標記化合物 1 5 (1.17 g, 84%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm) : 1.46.1.60 (m， 2H), 1.74 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.40-2.55 (m, 3H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H)， 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.68 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.63 (d， J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 355.
[実施例 1 6 ]
1一 （5—シァノピリジン一 2—ィル） - N - [ 4一 （2—フリル） 一 5— ( 4—ピ リジル） チアゾールー 2 fル] ピぺリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 6 ) 化合物 1 5 (177 mg, 0.50 mmol) s 2—クロ口一 5—シァノピリジン（104 mg， 0.75 mmol) および炭酸力リウム （207 mg, 1.50 mmol) を NMP. (4 mL) に懸濁し、 カロ 熱還流下で終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水中に注入し、析出した沈 殿物を濾取した。得られた沈殿物をシリカゲノレカラムクロマ トグラフィー（クロロホ ルム：メタノール =17 ： 3) で精製すること（こより、 標記化合物 1 6 (114 mg, 50%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.55-1.68 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, IH), 3.02-3.10 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 2H)， 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, IH), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.59 (dd, J二 1.6， 4.6 Hz, 2H), 12.60 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[実施例 1 7 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） _ 5— （4—ピリジル） チアゾール一2—ィル] ー 1ー [ 5 一 （メタンスルホニル） ピリジン一 2—ィル] ピぺリジン一 4—カルボキサミ ド （ィ匕 合物 1 7 )
実施例 1 6 と同様にして、 2—クロロ ー 5 —シァノ ビリ ジンの代わりに WO02/51836記載の方法で得られる 2—クロロー 5— (メタンスルホニル） ピリジン (144 mg, 0.75 mmol) を用い、 化合物 1 5 (177 mg, 0.50 mmol) から標記化合物 1 7 (94.3 mg, 37%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.55-1.69 (m, 2H), 1.91-1.97 (m， 2H), 2.86-2.91 (m， IH), 3.03-3.21 (m, 2H), 3.23 (s， 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 6.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.01 (d， J二 9.2 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz; 2H), 7.64 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 7.88 (dd, J二 3.0, 9.2 Hz, IH), 8.50 (d, J = 3.0 Hz; IH), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.61 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 510.
[実施例 1 8 ]
4一 （ブロモメチル） 一 N _ [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— （4—ピリジル） チアゾー ルー 2—ィル] ベンズアミド （化合物 1 8 )
4一 （プロモメチル） 安息香酸 （1.12 g， 5.20 mmol) をトルエン （80 mL) に溶 解し、塩化チォ -ル（7.59 mL， 10 mmol) を加えて、加熱還流下で 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を THF (50 mL) に溶解し、 参考例 1で得 られる化合物 a (1.00 g, 4.11 mmol) , トリエチルァミン （0.86 mL， 6.17 mmol) お よび N， N—ジメチルァミノ.ピリジン （97.6 mg， 0.800 mmol) を加えて、 加熱還流 下で 1時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷した後、 析出した固体を濾取し、 ジェチ ルエーテルで洗浄することにより、 標 f己化合物 1 8 (2.28 gl 100%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 4.86 (s， 2H)， 6.60 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.74 (dd, J = 0.5， 3.5 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 8.14 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[実施例 1 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 4一ピリジル） チアゾール— 2—ィル] 一 4一 （ィ ミダゾールー 1—ィルメチル） ベンズァミド （化合物 1 9 )
化合物 1 8 (880 mg, 2.00 mmol) を NMP (10 mL) に懸濁させ、 イミダゾール (408 mg, 6.00 mmol) を加えて、 65°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷し た後、水中に注入し、析出した沈殿物を濾取した。得られた沈殿物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 17 : 3)で精製することにより、 標記化合物 1 9 (538 mg, 63%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.23 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H)， 6.57 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H)， 6.93 (m, IH), 7.17 (m， IH), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J二 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz, 2H), 7.60 (m, IH), 7.96 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 10.15 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 428.
[実施例 2 0 ]
N - [ 4一（2—フリル）一 5—（4—ピリジル）チアゾール一2—ィル]—4— [ ( 4 —ヒ ドロキシピペリジノ） メチル] ベンズアミ ドニ塩酸塩 （化合物 2 0 )
実施例 1 9と同様にして、 ィミダゾールの代わりに 4—ヒ ドロキシピペリジン (607 mg, 6.00 mmol) を用い、 標記化合物のフリ一体を得た。,.得られたフリ一体を 4mol/L塩ィ匕水素の酢酸ェチル溶液で処理することにより、標記化合物 2 0 (512 mg, 48%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.38-1.42 (m， 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.03-2.18 (m， 2H)， 2.65-2.70 (m, 3H), 3.40-3.50 (m， 2H), 4.55 (d， J = 4.0 Hz, IH), 6.60 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 6.74 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H)， 12.97 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[実施例 2 1 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 2—ピリジル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン 一 4一力ルポキサミ ド （化合.物 2 1 ) .
実施例 1と同様にして、化合物 aの代わりに参考例 2で得られる化合物 b (122 mg, 0.50 mmol) から標記化合物 2 1 (157 mg, 90%) を得た。 .
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.84 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.31-7.35 (m, IH), 7.50-7.53 (m， IH), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.78-7.83 (m, 1H)， 8.00 (d， J = 4.8 Hz, 2H), 8.60-8.62 (m, IH), 8.81 (d, J = '4.8 Hz, 2H)， 13.2 (br s， IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[実施例 2 2 ]
N— [ 4 - ( 2—フリノレ) 一 5—フエ二ルチアゾール— 2—ィル] ピリジン一 4一力 ルポキサミド (化合物 2 2 ) .
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わり参考例 3で得られる化合物 c (300 mg, 1.24 mmol) を用い、 標記化合物 2 2 (372 mg, 86%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.53-6.55 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 5H), 7.61 (dd, J二 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 1.7， 4.5 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H)， 13.23 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 348.
[実施例 2 3 ] '
N - [ 5—ベンジル一4 _ ( 2—フリノレ） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一力 ルポキサミド （化合物 2 3 )
実施例 1と同様にして、化合物 aの代わりに参考例 4で得られる化合物 d (300 mg, 0.89 mmol) から標記化合物 2 3 (99.4 mg, 31%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 4.39 (s， 2H)， 6.34 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 6.50 (d, J二 3.5 Hz, IH), 7.26-7.36 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.71 (dd, J = 1.7， 4.5 Hz, 2H), 10.90 (br s, IH).
ESIMS m/z: VE-H]- 360.
[実施例 2 4 ]
N— [ 5— (エトキシカルポ-ル） - 4 - ( 2—フリル） チアゾール一2—ィル] ピ リジン一 4—カノレボキサミ ド （化合物 2 4 )
実施例 1と同様にして、化合物 aの代わりに参考例 5で得られる化合物 e (2.00 g, 6.27 mmol) から標記化合物 2 4 (1.15 g, 53%) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6, 8 ppm): 1.41 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.73 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 3.5 Hz, IH), 8.71 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M-H]- 342.
[実施例 2 5 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— ( 1—ォキソピリジン一 4一ィル） チアゾールー 2 一ィル] ァセトアミド （化合物 2 5 ) ,
化合物 2 (550 mg, 1.92 mmol) をジクロロメタン (30 mL) に懸濁し、 m—クロ 口過安息香酸 （531 mg, 2.51 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にチ ォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて 30分間攪拌した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得 られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、析出レた結晶を瀘取した。得 · られた結晶を水およびエタノールで順次洗浄することにより、 標記化合物 2 5 (517 mg, 89%) を黄色結晶として得た。
NMR (DMSO-d6, 8 ppm): 2.18 (s， 3H)， 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.71 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H)， 7.44 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H)， 7.66 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 8.22 (dd, J = 1.5， 4.6 Hz, 2H), 12.5 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 302.
[実施例 2 6 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5—メチルチアゾールー 2—ィル] ァセトアミ ド （化合 物 2 6 )
実施例 2と同様にして、化合物 aの代わりに参考伊 {] 6で得られる化合物 f (207 mg, 1.15 mmol) から標記化合物 2 6 (206 mg, 80%) を得た。
Ή画 R (DMSO-de, 8 ppm): 2.03 (s， 3H), 2.55 (s， 3H), 6.46 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.56 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.45 (d， J = 1.8 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 223.
[実施例 2 7 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） _ 5—フエ二ルチアゾーノレ一2 _ィル] ァセトアミ ド （ィ匕 合物 2 7 )
実施例 2と同様にして、化合物 aの代わりに参考伊 [J 3で得られる化合物 c (300 mg, 1.24 mmol) から標記化合物 2 7 (277 mg, 78%) を得た。
Ή画 R (DMSO-de, δ ppm): 2.17 (s, 3H), 6.47-6.57 (m, 2H)， 7.35-7.49 (m, 5H)， 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 12.37 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[実施例 2 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5—フエ-ルチアゾーノレ一 2一ィル] シク口へキサン力 ルポキサミド （化合物 2 8 )
実施例 4と同様にして、化合物 aの代わりに参考伊！] 3で得られる化合物 c (300 mg, 1.24 mmol) から標記化合物 2 8 (332 mg, 76%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.24-1.86 (m, 10H), 2.50-2.56 (m， IH), 6.51 (s, 2H), 7.42 (br s, 5H)， 7.57 (s, IH), 12.30 (s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 353. 、
[実施例 2 9 ] '
N— [ 4一 （2—フリル） — 5—モルホリノチアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一 カルボキサミド (化合物 2 9 ) '
工程 1
参考例 7で得られる化合物 g (250 rag, 1.02 mmol) を DMF (4 mL) に溶解し、 モルホリン （0.440 mL, 5.10 mmol) を加えて、 100°Cで 6時間攪拌した。 反応液を放 冷した後、反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製すること により、 2—ァミノ一 4— ( 2—フリル）一 5—モルホリノチアゾール (135 mg, 52%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 2.86-2.89 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4H), 4.94 (br s, 2H)， 6.47 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.85 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, IH), 7.42 (dd, J = 0.8， 1.8 Hz, IH).
工程 2
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに工程 1で得られる 2—アミノー 4一 ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール （206 mg, 0.82 mmol) から標記化合物 2 9 (175 mg, 60%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.02-3.05 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.43 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.82 (dd, J = 0.8， 3.3 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.76 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 10.56 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M-H]- 355. ,
[実施例 3 0 ]
N— [ 4 - ( 2 _フリル） 一 5 _モルホリノチアゾールー 2—ィル]ァセトアミ ド (化 合物 3 0 )
実施例 2と同様にして、参考例 1で得られる化合物 aの代わりに実施例 2 9の工程 1で得られる 2—ァミノ一 4— ( 2—フリル）一 5—モルホリノチアゾール（127 mg, 0.51 mmol) から標記化合物 3 0 (136 mg, 92%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 2.17 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 6.50 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H)， 6.85 (d， J = 3.3 Hz, IH), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, IH), 9.25 (br s, IH). ESIMS m/z: [M+H]+ 294
[実施例 3 1 ]
N— [ 4一 （2 _フリル） 一5—モルホリノチアゾールー 2—ィル] ピリジン一 3— Z2.1
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APCIMS m/z: [M+H]+ 416. '
[実施例 3 4']
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5一モルホリノチアゾール二 2一ィル] 一 2—モルホリ ノビリジン一 5—カルボキサミド (化合物 3 4 )
化合物 3 2 (391 mg, 1.00 mmol) を 1 , 4—ジォキサン （10 mL) に溶解し、 モ ルホリン （0.44 mL， 5.00 mmol) を加えて、 加熱還流下で 10時間攪拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に飽和食塩水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で 留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メ タノール =19： 1)で精製することにより、標記化合物 3 4 (372 mg, 84%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 3.02 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 3.68 (t， J = 4.7 Hz, 4H)， 3.82 (t， J = 4.7 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
[実施例 3 5 ]
N— [ 4— （2—フリル） _ 5 _モルホリノチアゾール一2—ィル] —2— ( 4—メ チルピペラジン一 1 _ィル） ピリジン一 5 _カルボキサミ ド (化合物 3 5 ) . 化合物 3 2 (391 mg, 1.00 mmol) を 1， 4 _ジォキサン （10 mL) に溶解し、 1 ーメチルビペラジン （0.56 mL， 5.00 ππηοΐ) を加えて、 加熱還流下で 10時間攪拌し た。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和食塩水を加えて、 クロ口ホルムで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒 を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =10： 1： 1) で精製することにより、 標記 化合物 3 5 (454 mg, 100%) を得た。
m NMR (CDCls, δ ppm): 2.36 (s, 3H), 2.52 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H)， 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.89 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H)， 6.66 (d, J二 9.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J二 2.4, 9.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[実施例 3 6 ] '
2—クロロメチノレー N— [ 4— （2—フリノレ） 一 5—モ /レホリノチアゾ一/レー 2—ィ ル] ピリジン一 5一カルボキサミド (化合物 3 6 ) 工程 1 ' . ,
WO02/92455記載の方法で得られる 6—クロロメチルニコチン酸メチル （1.30 g, 7.00 mmol) を 2mol/L塩酸に加えて、 加熱還流下で 5時間攪拌した。 反応液を室温ま で放冷した後、 析出した固体を濾取することにより、 6—クロロメチルニコチン酸
(539 mg, 45%) を得た。 .
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 4.87 (s， 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 8.32 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程 2 ,
工程 1で得られた 6—クロロメチルニコチン酸 （172 mg, 1.00 mmol)、 実施例 2 9の工程 1で得られる 2—ァミノ一4 _ ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール
(251 mg, 1.00 mmol) および PyBOP (572 mg, 1.10 mmol) を DMF (4 mL) に溶 解し、 トリェチルァミン （0.307 mL, 2.20 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 1〜1： 3) で精製するこ とにより、 標記化合物 3 6 (194 mg, 48%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 3.04 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 2.2, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J二 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 0.8, 2.2 Hz, 1H)， 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4， 8.4 Hz, 1H)， 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.26 (br s, 1H).
[実施例 3 7 ]
N— [ 4— （2—フリル） _ 5—モルホリノチアゾールー 2—ィル] —2— (イミダ ゾ一ルー 1—ィルメチル) ピリジン一 5一カルボキサミ ド (化合物 3 7 )
化合物 3 6 (97.1 mg, 0.240 mmol) を DMF (2.5 mL) に溶解し、 イミダゾール
(49.0 mg, 0.721 mmol) を加えて、 95°Cで 2時間攪拌した。反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール = 17： 3) で精製することにより、 標記化合物 3 7
(58.0 mg, 55%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.31 (s, 2H)， 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.96-6.70 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m， 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 437. [実施例 3 8 ] - N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾ—ルー 2 _ィル] 一 2— ( 4—ヒ ドロキシピぺリジノメチル） ピリジン一 5一カルボキサミ ド (化合物 3 8 )
実施例 3 7と同様にして、 イミダゾールぉよび DMFの代わりに 4—ヒ ドロキシピ ペリジンおょぴ 1 , 4一ジォキサンをそれぞれ用い、 化合物 3 6 (96.8 mg, 0.239 mmol) から標記化合物 3 8 (66.2 mg, 59%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.59.1.72 (m, 4H)， 1.92-2.00 (in, 2H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.75-2.80 (in, 2H)， 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.47 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 8.18 (dd, J = 2.2, 7.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 470.
[実施例 3 9 ]
2—クロ口— N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール一2—ィル] ピ リジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 3 9 )
2—クロロイソニコチン酸 (5.00 g, 31.7 mmol) を塩化チォ -ル （40 mL) に加 え、 加熱還流下で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残浸をジクロ ロメタン （1 mL) に溶解した。 得られた溶液を実施例 2 9の工程 1で得られる 2— ァミノ一 4— ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール （880 mg, 5.00 mmol) の ピリジン' (16 mL)溶液に加えて、次いで N, N—ジメチルァミノピリジン（48.8 mmol， 0.400 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 3〜酢酸 ェチル） で精製することにより、 標記化合物 3 9 (1.05 g, 66%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H)， 6.52 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m， 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H)， 8.35 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H).
[実施例 4 0 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一5—モルホリノチアゾールー 2—ィル] 一 2—モルホリ ノビリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 4 0 )
化合物 3 9 (391 mg, 1.00 mmol) を NMP (10 mL) に溶解し、 モルホ] ン （1.05 mL, 12.0 mmol) を加えて、 150°Cで 8時間攪拌した。 反応液をシリカゲノレカラムク 口マトグラフィー （へキサン.：酢酸ェチル =2： 1〜1： 3) で精製することにより、 標記化合物 4 0 (118 mg, 27%) を得た。 iH NMR (CDCls, δ ppm): 3.03 (t, J二 4.6 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.,9 Hz, 4H), 3.88 (t, J二 4.6 Hz, 4H), 6.50 (dd, J二 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.86 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.6， 5.1 Hz, 1H)， 7.09 (d, J二 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
[実施例 4 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾールー 2—ィル] - 2 - ( 4—メ チルピペラジン一 1—ィル） ピリジン一4 _カルボキサミ ド (化合物 4 1 )
化合物 3 9 (391 mg， 1.00 mmol) を NMP (10 mL) に溶解し、 1ーメチルピぺ ラジン （1.11 mL, 10.0 mmol) を加えて、 150°Cで終夜攪拌した。 反応液を水中に注 入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 19： 1) で精製することにより、 標記化合 物 4 1 (22.2 mg, 5%) を得た。 .
Ή NMR (CDCla, 8 ppm): 2.37 (s, 3H), 2.55 (t， J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H)， 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H)， 7.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.50 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[実施例 4 2 ]
1 - (tert—ブトキシカルボニル） 一 N— [ 4— ( 2—フリノレ） 一 5 _モノレホリノチ ァゾール— 2—ィル] ピぺリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 4 2 )
実施例 2 9の工程 1で得られる 2—アミノー 4— ( 2—フリル） ― 5—モ /レホリノ チアゾール (3.58 g, 14.3 mmol)、 1 - (tert—ブトキシカルボニル) 一 4—ピぺリ ジン力ノレボン酸 (3.27 g, 14.3 mmol) および PyBOP (8.16 g, 15.7 mmol) を DMF
(30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （4.37 mL, 31.4 mmol) を加えて、 室温で 終夜攪拌した。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を lmol/L塩 酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製することにより、 標記化 合物 4 2 (4.52 g, 68%) を得た。
Ή雇 R (CDCls, δ ppm): 1.45 (s， 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.20.2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 2H), 3.00 (t, J .二 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.95-4.15 (m, 2H)， 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 1.9 Hz, 1H) 10.28 "(br s, 1H). ,
APCIMS m/z: [M+H]+ 463. '
[実施例 4 3 ]
1― (ベンジルォキシカルボニル） 一 +N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチ ァゾールー 2—ィル] ピペリジン一 4—カルボキサミド (化合物 4 3 )
1一べンジノレオキシカルポ二ルビペリジン _ 4一力ノレボン酸 (5.00 g, 19.0 mmol) をジクロロメタン （80 mL) に溶解し、 塩化チォニル （6.93 mL, 95.0 nrniol) およ び DMF (0.15 mL, 1.90 mmol) を加えて、 加熱還流下で 3時間攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をジクロロメタン （2 mL) に溶解した。 得られた溶 液を実施例 2 9の工程 1で得られる 2—アミノー 4一（2—フリル） 一 5一モルホリ ノチアゾール （2.01 g， 8.00 mmol) のピリジン （32 mL) 溶液に加えて、 次いで N, N—ジメチルァミノピリジン （97.6 mg, 0.800 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌 した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜1： 3)で精製することにより、標記化合物 4 3 (4.96 g, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.61-1.78 (m, 4H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H)， 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.13-4.23 (m, 2H), 5.12 (s， 2H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.44 (d， J 二 1.6 Hz, 1H), 9.71 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 497.
[実施例 4 4 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール一 2—ィル] ピペリジン一 4 一カルボキサミド （化合物 4 4 )
化合物 4 3 (4.71 g, 9.50 mmol) をジクロロメタン （100 mL) に溶解し、 硫化ジ メチル （29.4 mL, 400 mmol) および三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体 （24.6 mL， 200 mmol) を加えて、 室温で終夜攪拌した。 反応液を 28%アンモニア水中に注 入し、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより、標記化合物 4 4 (1.36 g， 38%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.43-1.57 (m, 2H)， 1.67-1.71 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 3H), 2.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =0.8, 1.9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 363. .
[実施例 4 5 ] / 8/./.6Sさ ovozfcd ε?ε9/ O0≤00ζAV
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APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 475, [37C1M+H]+ 477. '
[実施例 5 4 ]
1一ァセチルー N _ [ 4 - ( 2—フリル） 一 5—モノレホリノチアゾール一 2—ィル] ピペリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 5 4 ) '
化合物 4 4 (145 mg, 0.400 mmol) をピリジン （5 mL) に溶解し、無水酢酸（0.19 mL, 2.00 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール =9： 1) で精製することにより、 標記化合物 5 4 (40.0 mg, 25%) を得た。
NMR (CDC13, δ ppm): 1.60-1.95 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 1H)， 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.00-3.15 (m， 1H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 6.86 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, 1H), 9.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[実施例 5 5 ]
1― (N, N -ジメチルカルバモイル) - N - [ 4 - ( 2—フリル） 一 5一モルホリ ノチアゾールー 2—ィル] ピぺリジン _ 4—カルボキサミ ド (化合物 5 5 ) 工程 1
ィソニペコチン酸ェチル（1.54 mL, 10.0 mmol)、 トリェチルァミン（4.18 mL， 30.0 mmol) および N, N _ジメチルカルバモイル=クロリ ド （2.20 mL， 24.0 mmol) の 混合物を室温で終夜攪拌した。反応液に 28%アンモニア水を加えて、室温で 10分間攪 拌した後、 クロロホルムで抽出した。 有機層を lmol/L塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒 を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口 ホルム ：酢酸ェチル = 1： 1) で精製することにより、 1― (N, N—ジメチルカル バモイル） ピぺリジン一4—カルボン酸ェチル （2.28 g， 100%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 5 ppm): 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.65.1.76 (m, 2H)， 1.85-1.94 (m, 2H)， 2.41-2.85 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.83 (s， 6H), 3.59-3.65 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H). .
工程 2
工程 1で得られた 1— (N.， N—ジメチルカルパモイル） ピぺリジン一 4一カルボ ン酸ェチル （2.28 g， 10.0 mmol) をメタノール （30 mL) と水 （10 mL) の混合溶媒 に溶解し、 水酸ィ匕リチウム一水和物 （2'.10 g, 50.0 mmol) を加えて、 室温で 30分間 攪拌レた。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に 6mol/L塩酸を加えて pHを 1に 調整した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶 媒を減圧下で留去することにより、 1一 (N， N—ジメチルカルバモイル) ピベリジ ン一4—力ノレボン酸 (830 mg, 42%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.68-1.79 (m, 2H), 1.91-1.97 (m， 2H), 2.46-2.54 (m, 1H)， 2.80-2.85 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.58-3.66 (m, 2H).
工程 3 , ' 工程 2で得られた 1一 (N, N _ジメチルカルバモイル） ピペリジン一 4—カノレポ' ン酸（300 mg, 1.50 mmol)をジクロロメタン（15 mL)に溶解し、塩化チォニル（0.547 mL， 7.50 mmol)を加えて、加熱還流下で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム （5 mL) に溶解した。 得られた溶液を実施例 2 9のェ 程 1で得られる 2—アミノー 4一 (.2—フリル） - 5一モルホリノチアゾール (126 mg, 0.50 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液に加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：メタノール =9： 1) で精製することにより、 標記化合物 5 5 (171 mg, 81%) を得た。
NMR (CDCI3, δ ppm): 1.60-1.95 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H)， 2.83 (s, 6H), 3.00 (t, J = 4.3 Hz, 4H)， 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.88 (t， J = 4.3 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd， J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 9.54 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[実施例 5 6 ]
N - [ 4一 （2—フリノレ） 一5—モノレホリノチアゾーノレ一 2—ィノレ] —1—モノレホリ ノカルボ二ルビペリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 5 6 )
実施例 5 5と'同様にして、 N, N—ジメチルカルバモイル=クロリ ドの代わりにモ ルホリノカルボ二ル=クロリ ドを用い、実施例 2 9の工程 1で得られる 2—ァミノ一 4一 （2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール （126 mg， 0.50 mmol) から標記化 合物 5 6 (167 mg, 72%) を得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.60-1.90 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.65-2.85 (m， 2H), 2.99 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 4H)， 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.73 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 476. - [実施例 5 7 ] - N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5—モルホリノチアゾール一 2—ィル].一 1一メタンス /レホニルビペリジン— 4—カルボキサミ ド (化合物 5 7 )
実施例 5 5と同様にして、 N , N—ジメチルカルバモイル=クロリ ドの代わりにメ タンスルホ二ル=クロリ ドを用い、実施例 2 9の工程 1で得られる 2—アミノー 4一
( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール （126 mg, 0.50 mmol) から標記化合物 5 7 (123 mg, 56%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.80-2.00 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, IH), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.99 (t, J = 4.3 Hz, 4H)， 3.76 (ddd, J = 3.8, 3.8, 14.6 Hz, 2H)， 3.88 (t， J = 4.3 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.45 (d， J = 1.9 Hz, IH), 9.67 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[実施例 5 8 ]
1 - (N, N—ジメチルスルファモイル） 一 N _ [ 4— ( 2—フリル） 一5—モルホ リノチアゾール一 2—ィル] ピぺリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 5 8 ) 実施例 5 5と同様にして、 N, N—ジメチルカルバモイル=クロリ ドの代わりに N， N—ジメチルスルファモイル=クロリ ドを用い、実施例 2 9の工程 1で得られる 2— アミノー 4— ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾール (126 mg, 0.50 mmol) か ら標記化合物 5 8 (103 mg, 44%) を得た。
1H画 R (CDC13， δ ppm): 1.70-1.95 (m， 4H), 2.25-2.45 (m, IH), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.99 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 3.78 (ddd, J = 3.8, 3.8, 14.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.44 (d， J = 1.9 Hz, IH), 9.75 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 470.
[実施例 5 9 ] ,
4—ブロモメチル一N— [ 4— （2—フリル） 一5—モルホリノチアゾール _ 2—ィ ル] ベンズアミ ド （化合物 5 9 )
4—プロモメチル安息香酸（2.24 g, 10.4 mmol) をトルェン （80 mL) に溶解し、 塩化チォニル （7.59 mL， 104 mmol) を加えて、 加熱還流下で 6時間攪拌した。 反応 液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣を THF (50 mL) に溶解し、 実施例 2 9のェ 程 1で得られる 2—アミノー 4— ( 2—フリル) 一 5一モルホリノチアゾール (2.00 g, 7.97 mmol) およびトリェチルァミン （1.67 mL, 12.0 mmol) および N， N—ジ メチルァミノピリジン （97.6. mg, 0.800 mmol) を加えて、 加熱還流下で 1時間攪拌 した。反応液を室温まで放冷した後、 10%炭酸ナトリゥム水溶液を加えて酢酸ェチル で抽出し.た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧下で留去した。得られた残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：酢酸ェチル =9： 1) で精製することにより、標記化合物 5 9 (3.29 g, 92%) を得た。 '
Ή匪 R (CDCls, δ ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.89 (t， J = 4.6 Hz, 4H)， 4.59 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d， J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J二 2.2, 8.6 Hz, 2H)， 7.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 10.56 (br s, 1H).
[実施例 6 0 ] ,
N— [ 4— （2—フリル） _ 5—モルホリノチアゾールー 2—^ fル] —4— (イミダ ゾールー 1—ィルメチル) ベンズアミ ド (化合物 6 0 )
化合物 5 9 (448 mg, 1.00 mmol) を DMF (4 mL) に溶解し、 イミダゾール （204 mg, 3.00 mmol) を加えて、 65°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール =20： 1) で精製することにより、標記化合物 6 0 (348 mg, 80%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.03 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.23 (s, 2H)， 6.52 (dd, J二 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 (s， 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d， J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 436.
[実施例 6 1 ]
N - [ 4— ( 2—フリル） 一 5—モルホリノチアゾールー 2 _ィル] —4— ( 4ーヒ ドロキシピぺリジノメチル） ベンズァミ ド (化合物 6 1 )
実施例 6 0と同様にして、 .ィミダゾールおよび DMFの代わりに 4—ヒドロキシピ ペリジンおょぴ 1， 4—ジォキサンをそれぞれ用い、 化合物 5 9 (448 mg, 1.00 mmol) から標記化合物 6 1 (351 mg, 75%) を得た。 ' Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.50-1.70 (m, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.14-2.22 (m， 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H)， 3.90 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.49 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H)， 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d， J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 9.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 469.
' [実施例 6 2 ]
N— [ 4— （2—フリノレ） 一 5 _モノレホリノチアゾーノレ一 2—ィノレ] ー4一 （モルホ リノメチル） ベンズアミ ド （化合物 6 2 )
実施例 6 0と同様にして、 ィミダゾールおよび DMFの代わりにモルホリンおよび 1 , 4一ジォキサンをそれぞれ用い、 化合物 5 9 (448 mg, 1.00 mmol) から標記化 合物 6 2 (36.5 mg, 8%) を得た。 '
NMR (CDC13, 5 ppm): 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H)， 6.50 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 6.87 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H)， 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.51 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[実施例 6 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル）一 5—モルホリノチアゾールー 2 _ィル]—4一 [N- ( 2 ーメ トキシェチル） _ N—メチルアミノメチル] ベンズアミ ド （化合物 6 3 ) 実施例 6 0と同様にして、 ィミダゾールぉよぴ DMFの代わりに N— ( 2—メトキ シェチル） —N—メチルァミンおよび 1 , 4一ジォキサンをそれぞれ用い、化合物 5 9 (448 mg, 1.00 mmol) から標記化合物 6 3 (173 mg, 38%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.74 (s, 3H), 2.94 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.31 (s， 3H), 3.70-3.73 (m， 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.36 (d， J = 13.5 Hz, IH), 4.48 (d. J二 13.5 Hz, 1H)， 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[実施例 6 4 ]
N- [ 4 - ( 2—フリル） 一 5 _モルホリノチアゾールー 2—ィル] _ 4一 （2—ォ キソピペリジノメチル） ベンズァミ ド (化合物 6 4 )
工程 1
60%水素化ナトリウム （600 mg, 15.0 mmol) を DMF (30 mL) に懸濁させ、 2— ピペリ ドン （1.49 g, 15.0 mmol) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物に 4一ブロモメチル安息香酸メチル （2.29 g， 10.0 mmol) の DMF (10 mL) 溶液を加 えて、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を飽和食塩水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出し た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =9： 1) で精 製することにより、 4一 （2—ォキソピペリジノメチル） 安息香酸メチル （2.47 g, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.74-1.85 (m, 4H)， 2.46-2.51 (m, 2H), 3.20-3.22 (m， 2H), 3.91 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d， J = 8.0 Hz, 2H). 工程 2 、
工程 1で得られた 4— ( 2—ォキソピペリジノメチル） 安息香酸メチル (2.47 g, 10.0 mmol) をメタノール （30 mL) と水 （10 mL) の混合溶媒に溶解し、 水酸化リ チウム一水和物 （2.10 g， 50.0 mmol) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮した後、 得られた残渣に 6mol/L塩酸を加えて pHを 1に調整し、 クロ口 ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去す ることにより、 4一 （2—ォキソピペリジノメチル） 安息香酸 （629 mg, 27%) を得 た。 ' .
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.69-1.75 (m, 4H)， 2.27-2.34 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H)， 4.56 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
工程 3
工程 2で得られた 4 _ ( 2—ォキソピペリジノメチル） 安息香酸 (233 mg, 1.00 mmol) .をジクロロメタン （10 mL).に溶解し、 塩化チォ-ル （5 mL) を加えて、 加 熱還流下で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム
(5 mL) に溶解した。 得られた溶液を実施例 2 9の工程 1で得られる 2—アミノー 4— ( 2—フリル) 一 5—モルホリノチアゾール (126 mg, 0.50 mmol) のピリジン
(10 mL) 溶液に加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) で精製することにより、 標記化合物 6 4 (68.3 mg, 29%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.81-1.84 (m, 4H), 2.48-2.51 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.90 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 4.66 (s, 2H)， 6.51 (dd， J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H)， 7.67 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H)， 9.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
[実施例 6 5 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） _ 5—モルホリノチアゾール一2—ィル] —4— ( 2—ォ キソー 1 , 2—ジヒドロピリジン一 1一ィルメチル) ベンズアミ ド (化合物 6 5 ) 実施例 6 4と同様にして、 2—ピペリ ドンの代わりに 2—ヒドロキシピリジンを用 い、実施例 2 9の工程 1で得られる 2—アミノー 4一 ( 2—フリル） 一 5—モノレホリ ノチアゾール （126 mg， 0.50 mmol) から標記化合物 6 5 (66.2 mg, 29%) を得た。
NMR (CDCI3, δ ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.89 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.20 (ddd, J = 1.4, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J二 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.2, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.2, 6.5, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 9.44 (br s; IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463. '
[実施例 6 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 4ーメチルビペラジン一 1一ィル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 6 6 )
実施例 2 9と同様にして、モルホリンの代わりに 1ーメチルピぺラジン (0.51 niL, 4.56 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (224 mg, 0.91 mmol) から標記 化合物 6 6 (108 mg, 32%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.47 (s， 3H), 2.70-2.81 (m, 4H), 3.10-3.19 (m, 4H), 6.40 (dd, J =1.8， 3.3 Hz, IH), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 370.
[実施例 6 7 ]
N— [ 5 - ( 4—ェチルビペラジン一 1 fル） _ 4一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド （化合物 6 7 )
実施例 2 9と同様にして、モルホリンの代わりに 1—ェチルビペラジン（1.18 mL, 8.50 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (417 mg, 1.70 mmol) から標記 化合物 6 7 (319 mg, 49%) を得た。
NMR (CDC13, δ ppm): 1.14 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (dd, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 2.64-2.68 (m， 4H), 3.07-3.10 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.80 (dd, J = 0.6, 3.3 Hz, 1H)， 7.29 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H)， 8.76 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
[実施例 6 8 ]
N— [ 5— ( 4—ベンジルピペラジン一 1一ィル) - 4 - ( 2—フリル) チアゾール ― 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 6 8 ) ' 工程 1
実施例 2 9の工程 1と同様にして、モルホリンの代わりに 1一ベンジルピペラジン (3.46 mL, 19.9 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (1.00 g, 4.08 mmol) から 2—アミノー 5— ( 4一ベンジルピペラジン一 1一ィル) - 4 - ( 2—フリル) チアゾール （1.09 g, 78%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.60-2.63 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.91 (br s, 2H)， 6.46 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, 1H)， 6.85 (dd, J = 0.9， 3.5 Hz, 1H)， 7.26-7.34 (m, 5H)， 7.40 (dd, J = 0.9， 1.8 Hz, IH). 工程 2 、
実施例 1と同様にして、 化合物 a'の代わりに工程 1で得られた 2—アミノー 5— ( 4一ペンジノレビペラジン一 1一ィル) - 4 - ( 2—フリル.) チアゾール' (500 mg, 1.46 mmol) から標記化合物 6 8 (359 mg, 55%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.70-2.88 (m, 4H), 3.09-3.23 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 6.41 (dd， J = 1.8， 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m， 6H), 7.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 446. ,
[実施例 6 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5—チオモルホリノチアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 6 9 )
実施例 2 9と同様にして、 モルホリンの代わりにチオモルホリン (1.03 mL, 10.2 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (500 mg, 2.04 mmol) から標記化合 物 6 9 (593 mg, 78%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.84-2.87 (m, 4H), 3.25-3.28 (m, 4H), 6.45 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.34 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.78 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 10.2 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
[実施例 7 0 ]
N - [ 4— ( 2 _フリル） 一 5— （1ーォキソチオモルホリノ） チアゾール一2—ィ ル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 7 0 )
工程 1
実施例 6 9において中間体として得られる 2—ァミノ一 4— ( 2—フリル） - 5 - チオモルホリノチアゾール (972 mg, 3.64 mmol) をジクロロメタン (18 mL) に溶 解し、 m—クロ口過安息香酸 (1.32 g, 7.63 mmol)を加えて、室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =50 : 1)で精製することにより、 2—ァミノ一 4— ( 2 一フリル） - 5 - ( 1ーォキソチオモルホリノ）チアゾール (724 mg, 70%) を得た。 工程 2
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに工程 1で得られた 2—ァミノ一 4一 ( 2—フリル）一 5— ( 1—ォキソチオモルホリノ）チアゾール（724 mg, 2.55 mmol) から標記化合物 7 0 (752 mg, 76%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.93-3.33 (m, 8H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.88 (d， J = 3.3 Hz, IH), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.97 (d, J二 6:2 Hz, 2H)， 8.79 (d, J =
6.2 Hz, 2H). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[実施例 7 1 ] '
N - [ 5— （1， 1—ジォキソチオモルホリノ） ー4一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 7 1 )
実施例 7 0の工程 1と同様にして、 2—アミノー 4— ( 2 _フリル) — 5—チォモ ルホリノチアゾールの代わりに化合物 6 9から標記化合物 7 1 (365 mg, 48%) を得 た。
NMR (CDCls, δ ppm): 3.21-3.24 (m， 4H), 3.52-3.56 (m， 4H), 6.47 (dd, J = 1.8,
3.3 Hz, 1H)， 6.74 (d, J 二 3.3 Hz, IH), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[実施例 7 2 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） _ 5—ピペリジノチアゾール一2—ィル] ピリジン一4— カルボキサミ ド （化合物 7 2 )
実施例 2 9と同様にして、 モルホリンの代わりにピペリジン （0.740 mL， 7.44 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (365 mg, 1.49 mmol) から標記化合 物 7 2 (354 mg, 67%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.59-1.62 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 4H),
6.34 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]" 353.
[実施例 7 3 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一5— ( 2—メチルビペリジノ） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 7 3 )
実施例 2 9と同様にして、モルホリンの代わりに 2—メチルピぺリジン（0.750 mL;
6.35 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (312 mg, 1.27 mmol) から標記 化合物 7 3 (155 mg, 33%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.00-1.02 (m， 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H)， 6.29 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H). APCIMS m/z- [M-H]" 367. .
[実施例 7 4 ] , N— [4一 （2—フリル） - 5 - (4 ォキソピペリジノ） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 74 )
工程 1
実施例 29の工程 1と同様にして、モルホリンの代わ'りに 1, 4—ジォキサー 8— ァザスピロ [4. 5] デカン （3.82 mL， 29.8 mmol) を用い、 参考例 7で得られる 化合物 g (1.46 g, 5.96 mmol) から 2—アミノー 5— （1, 4—ジォキサ一 8—ァ ザスピロ [ 4. 5]デカンー 8—ィル） _ 4— ( 2—フリル）チアゾール（1.54 g, 84%) を得た。
工程 2
工程 1で得られた 2—アミノー 5—（1， 4ージォキサー 8_ァザスピロ [4. 5] デカンー 8 _ィル） 一 4一 ( 2—フリル) チアゾール (1.00 g, 3.25 mmol) を THF
(10 mL) に溶解し、 2mol/L塩酸 (5 mL) を加えて、加熱還流下で 4時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1: 1) で精製することにより、 2—ァミノ一 4— (2—フリル） -5- (4—ォキソピペリジノ） チアゾール (151 mg, 18%) を得た。
工程 3
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに工程 2で得られた 2—アミノー 4一 (2—フリル） 一 5— （4一ォキソピぺリジノ） チアゾール （151 mg, 0.54 mmol) から標記化合物 74 (151 mg, 72%) を得た。
iH NMR (CDC13， δ ppm): 2.62.2.71 (m, 4H), 3.36-3.40 (m, 4H), 6.44 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, 1H)， 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H)， 8.76 (d, J = 6.2 Hz, 2H)， 10.81 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M-H]" 367.
[実施例 75]
N— [4- (2—フリル） 一5— (1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 2 一ィル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 75) 工程 1
実施例 29の工程 1と同様にして、 モルホリンの代わりに 1， 2， 3, 4—テトラ ヒ ドロイソキノリン （1.28 mL, 10.2 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (500 mg, 2.04 mmol) から 2—ァミノ一 4一 （2—フリル） 一 5— （1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） チアゾール （524 mg， 86%) を得た。 Ή画 R (CDC13, 8 ppm): 3.04-3.08 (m, 2H)， 3.17-3.21 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 6.40 (dd, J二 1.8, 3.3 Hz, 1H)'， 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, IH), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH).
工程 2
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに工程 1で得られた 2—アミノー 4一 ( 2—フリル） 一 5— ( 1， 2 , 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル） チ ァゾール （250 mg, 0.84 mmol) から標記化合物 7 5 (133 mg, 39%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 3.09-3.03 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 4.24 (s， 2H)， 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.79 (d, J； 3.3 Hz, 1H)， 7.09-7.26 (m, 4H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [Μ-Η]· 401.
[実施例 7 6 ]
N— [ 5—ジメチルァミノ一 4一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 7 6 ) .
実施例 2 9と同様にして、 モルホリンの代わりに 2mol/Lジメチルァミンのメタノ ール溶液（1.53 mL, 3.06 mmol)を用い、参考例 7で得られる化合物 g (150 mg, 0.61 mmol) から標記化合物 7 6 (79.2 mg, 41%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.80 (s， 6H)， 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.74 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.71 (d, J二 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 315.
[実施例 7 7 ]
N— { A - ( 2—フリル） 一 5— [N— ( 2—メ トキシェチル) 一 N—メチルァミノ] チアゾールー 2—ィル } ピリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 7 7 )
工程 1
実施例 2 9の工程 1と同様にして、モルホリンの代わりに N— ( 2—メ トキシェチ ル） 一 N—メチルァミン （909 mg， 10.2 mmol) を用い、 参考例 7で得られる化合物 g (500 mg, 2.04 mmol) から 2—ァミノ一 4— ( 2—フリル） 一 5— [ N— （2— メ トキシェチル） 一 N—メチルァミノ] チアゾール (363 mg, 70%) を得た。
Ή NMR (CDC13, 8 ppm): 2.90 (s， 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.31 (s， 3H), 3.51-3.54 (m, 2H) , 6.40 (dd, J 二 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, IH), 7.05 (br s， 2H), 7.40 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH).
工程 2
実 ή例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに工程 1で得られた 2—アミノー 4— ( 2—フリル） ー5— [N— ( 2—メ トキシェチル） 一N—メチルァミノ] チアゾー Z91
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ESIMS m/z: [M+H]+ 383.
[実施例 80]
N— [4— ( 2—フリル) 一 5— (ピペラジン一 1一イソレ) チアゾ一ル— 2—ィル] ァセトアミドフマル酸塩 （化合物 8 0)
化合物 7 9 (274 mg, 0.72 mmol) をメタノール (7 mL) に溶解し、 10%パラジ ゥムー炭素 （274mg) を加えて、 水素雰囲気下、 50°Cで 24時間攪拌した。 セライト を通して、反応液を濾過した後、濾液を濃縮することにより、標記化合物のフリー体 を得た。得られたフリー体をエタノール（5mL) に溶解し、 フマル酸（83.0 mg, 0.51 mmol) を加えて、 析出した固体を濾取することにより、 標記化合物 80 (40.1 mg, 14%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 2.10 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.14-3.21 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.54 (s, 2H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 293.
[実施例 8 1] .
N— [4- (2—フリル） - 5 - (1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2 一ィル) チアゾールー 2 _ィル] ァセトアミド (化合物 8 1 )
実施例 2と同様にして、化合物 aの代わりに実施例 75の工程 1で得られた 2—ァ ミノ一4— (2—フリル） ー5— （1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 2 —ィル） チアゾール （267 mg， 0.89 mmol) から標記化合物 8 1 (225 mg, 74%) を 得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.11 (s， 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 4.13 (s, 2H)， 6.55 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz; 1H)， 6.67 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, IH), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 12.08 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
[実施例 82]
N- [5— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4. 5] デカンー8—ィル） 一 4 一 (2—フリル) チアゾール—2—ィル] ァセトアミ ド (化合物 8 2 )
実施例 2と同様にして、ィ匕合物 aの代わりに実施例 74の工程 1で得られた 2—ァ ミノ一5— (1, 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [4. 5] デカン一 8—ィル） ー4 — ( 2 _フリル）チアゾール（510 mg, 1.66 mmol)から標記化合物 82 (488 mg, 84%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.87-1.91 (m, 4H), 2.14 (s, 3H)， 3.05-3.09 (m, 4H), 3.98 (s Ψ91
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Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.77 (dd, J二 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.18 (dd, J二 0.7, 3.5 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 3H), 8.84 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 10.46 (s, 1H)， 13.60 (br s, 1H). ' "
[実施例 8 6 ]
N— [ 4 - ( 2 _フリル） 一 5— (モルホリノメチル） チアゾールー 2—ィル] ピリ ジン一 4一カルボキサミド (化合物 8 6 )
化合物 8 5 (250 mg, 0.836 mmol) を 1， 2—ジクロロェタン（4 mL) に溶解し、 モルホリン (0.15 mL, 1.67 mmol) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (531 mg, 2.51 mmol) を加えて、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加えて、 クロ 口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾孃し た後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：メタノール =30； 1)で精製することにより、標記化合物 8 6 (302 mg, 98%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.31-3.34 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.75 (dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.9， 1.8 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 13.02 (br s, 1H)
ESIMS m/z: [M-H]+ 371.
[実施例 8 7 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) 一 5— (チオモルホリノメチル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 8 7 )
実施例 8 6と同様にして、 モルホリンの代わりにチオモルホリン (0.170 mL, 1.67 mmol) を用い、 化合物 8 5 (250 mg, 0.836 mmol) から標記化合物 8 7 (272 mg, 84%) を得た。
NMR (CDCla, 8 ppm): 2.71-2.74 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 4H), 3.94 (s, 2H)， 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.56 (dd, J = 0.7， 3.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H)， 8.77 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H), 10.61 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
[実施例 8 8 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5— (ピロリジン一 1—ィルメチル） チアゾール一2— ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 8 8 )
実施例 8 6と同様にして、. モルホリンの代わりにピロリジン (0.141 mL, 1.67 mmol) を用い、 化合物 8 5 (250 mg, 0.836 mmol) から標記化合物 8 8 (249 mg, 9SI M^^ (ΐοτπτπ 699Ό 'Sra 002) 9 8 ^ λ\、、 ^¾ (Ι。πππ w[ ' ra 08Γ0) fi ¾ ( /^ェ O ー Zヽ -N^ (A c\Q) ίί /士 、工 - \Wf ? 98闘章
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8LL6l0/ 00ZdT/13d Cl7.C90/S00Z OAV 塩化水素の酢酸ェチル溶液 （0.30 mL) を加えて、.析出した固体を濾取することによ り、 標記化合物 9 1 ' (40.3 mg, 12%) を得た。
NMR (CD3OD, δ ppm): 3.10-3.39 (m, 6H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 4H), 4.80 (s, 2H)， 6.63(dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.98 (d， J = '3.3 Hz, IH), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.86 (d， J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 414.
[実施例 9 2 ] ,
2― (tert—プトキシカルボニルァミノ） 一 5一ホルミル一 4 _ ( 2—フリル） チア ゾール （化合物 9 2 ) '
参考例 8で得られる化合物 h (3.10 g, 8.98 mmol) を THF (45 mL) に溶解し、 — 78°C、 アルゴン気流下で、 1.58mol/L n_ブチルリチウムの n—へキサン溶液 (14.2 mL, 22.5 mmol) を加えた。 混合物を _78°Cで 10分間攪拌した後、 DMF (14.2 mL, 183 mmol) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製することにより、 標記化 合物 9 2 (1.50 g, 57%) を得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H)， 6.99 (dd, J = 0.8， 3.4 Hz, 1H)， 7.60 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H)， 8.95 (br s， 1H)， 10.52 (s, IH).
[実施例 9 3 ]
2― (tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一4一 （2—フリル） 一5—モルホリノメ チルチアゾール (化合物 9 3 )
化合物 9 2 (1.58 g, 5.37 mmol) およびモルホリン （0.64 mL, 10.7 mmol) を 1 , 2—ジクロロェタン (26 mL) に溶解し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
(3.41 g, 16.1 mmol) を加えて、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加えて、 クロ 口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム：メタノール =30： 1)で精製することにより、標記化合物 9 3 (1.15 g, 57%) を得た。
¾ NMR (CDCls, δ ppm): 1.50 (s， 9H)， 2.56-2.60 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.90 (s 2H), 6.47 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.63 (dd, J二 0.7, 3.3 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH).
[実施例 9 4 ] .
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (モルホリノメチル) チアゾールー 2—ィル] 一 3 一ピリジンカルボキサミ ド （化合物 9 4、） ' 工程 1
化合物 9 3 (1.15 g, 0.32 mmol) をトリフルォロ酢酸 （12 mL) に溶解し、 室温 で 30分間攛拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に lmol/L水酸化ナトリ ゥム水溶液およびクロ口ホルムと 2—プロパノールの混合溶媒 （4 : 1) を加えて、 有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去す ることにより、 2—ァミノ— 4一 ( 2—フリル) 一 5—モルホリノメチルチアゾール
(835 mg, 100%) を得た。 .
NMR (CD3OD, 5 ppm): 2.50-2.53 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.83 (s， 2H), 6.47 (dd, J二 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H)， 7.52 (dd， J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られた 2—ァミノ一 4一 ( 2—フリル) 一 5—モルホリノメチルチアゾ ール （225 mg、 0.85 mmol) を DMF (4 mL) に溶解し、 ニコチノィル二クロリド塩 酸塩 （302 mg, 1.70 mmol) およびトリェチルァミン （0.24 mL, 1.70 mmol) を加え て、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 酢酸 ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、獰媒を減圧下で留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチ ル = 1 : 1) で精製することにより、 標記化合物 9 4 (73.0 mg, 23%) を得た。
iH NMR (CDCla, δ ppm): 2.60-2.63 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.41 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m， 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.78-8.83 (m, 1H), 9.18-9.19 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]" 369.
[実施例 9 5 ]
N— [ 5—カルボキシー 4一 ( 2 _フリル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一 カルボキサミド （化合物 9 5 )
化合物 2 4 (840 mg, 2.45 mmol) を THF (5 mL) およびメタノール （5 mL) に 溶解し、 4mol/L水酸ィ匕ナトリゥム水溶液 (3 mL) を加えて、 60°Cで 2時間攪拌した。 反応液を放冷し、 反応液に 2mol/L塩酸を加えて中和した後、 析出した固体を濾取す ることにより、 標記化合物 9 5 (411 mg, 53%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.68 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.0， 3.5 Hz: 1H), 7.86 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 2H)， 8.94 (dd, J = 1.7， 4.8 Hz, 2H).
[実施例 9 6 ] N— [ 4一 （2—フリル） 一 5—モルホ、リノカルボ二ルチア:ノール一 2—ィル] ピリ ジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 9 6 )
化合物 9 5 (410 mg, 1.30 mmol)、 モルホリン （0.141 mL, 1.60 mmol)、 EDC塩 酸塩 （500 mg, 2.60 mmol)、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾ.一ルー水和物 （400 rag, 2.,60 mmol) およぴトリエチルァミン （0.36 mL， 2.60 mmol) を DMF (5 mL) に溶 解し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去 した。 得られた残渣をエタノールから再結晶することにより、 標記ィ匕合物 9 6 (159 mg, 34%) を無色結晶として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.59-3.68 (m, 8H), 6.39 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd， J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 10.82 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [Μ-Η]· 383.
[実施例 9 7 ]
N - [ 5 - (N , N—ジメチルカルバモイル) 一 4一 （2—フリル） チアゾ一ル一 2 一ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 9 7 )
実施例 9 6と同様にして、 モルホリンの代わりに 2mol/Lジメチルァミンのメタノ ール溶液 (0.420 mL, 0.850 mmol) を用い、 化合物 9 5 (250 mg, 0.794 mmol) か ら標記化合物 9 7 (85.1 mg, 31%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.81 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.62 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz: 2H)， 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M-H]+ 343.
[実施例 9 8 ]
N— [ 4一 （2—フリル） - 5 - (N—メ トキシー N—メチルカルバモイル) チアゾ 一ルー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 9 8 )
実施例 9 6と同様にして、モルホリンの代わりに N , O—ジメチルヒドロキシアミ ン塩酸塩 (810 mg, 8.30 mmol) を用い、 化合物 9 5 (1.31 g, 4.15 mmol) から標記 化合物 9 8 (1.20 g, 81%) を得た。
NMR (CDCls, 6 ppm): 3.38 (s, 3H), 3.70 (s， 3H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H).
[実施例 9 9 ]
N— [ 5—べンゾィルー 4一 （2—フリル） チアゾールー 2 _ィル] ピリジン一 4一 カルボキサミ ド (化合物 9 9 ) ,
化合物 9 8 (354 mg, 0.989 mmol) を THF (5 mL) に溶解し、 氷冷下、 3mol/L 臭化フエニルマグネシウムのジェチルエーテル溶液 （1.32 mL, 3.96 mmol) を加え て、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をェタノールでリスラリ一することにより、 標記化合物 9 9 (220 mg, 59%) を淡黄色結晶として得た。
iH NMR (CDC13, 8 ppm): 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J 二 0.7, 3.5 Hz 1H)， 7.44-7.49 (m, 2H), 7.50 (dd, J二 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.7， 4.4 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.7， 4.4 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 376.
[実施例 1 0 0 ]
N— [ 4— ( 5—ブロモフラン一 2 イノレ） 一 5—モノレホリノチアゾール _ 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 1 0 0 )
実施例 2 9と同様にして、参考例 7で得られる化合物 gの代わりに参考例 1 0で得 られる化合物 j (379 mg, 1.17 mmol) から標記化合物 1 0 0 (156 mg, 31%) を得 た。
¾ NMR (CDCla, δ ppm): 3.01-3.05 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H)， 6.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 8.80 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H)， 10.31 (br s， 1H)
APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 435, [81BrM+H]+ 437.
[実施例 1 0 1 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) —5— ( 4—ピリジノレ) チアゾールー 2 _ィル] ベンズァ ミド (化合物 1 0 1 )
実施例 2と同様にして、塩化ァセチルの代わりにベンゾィル =クロリド（0.160 mL, 1.39 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (200 mg, 0.820 mmol) から標 記化合物 1 0 1 (183 mg, 64%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d， J = 6.2 Hz, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H)， 8.09-8.18 (m， 2H)， 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H)， 13.01 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 248.
融点： 270-300 °C (分解）
[実施例 1 0 2 ]
4ーフノレオロー N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— ( 4—ピリジ/レ） チアゾールー 2— ィル] ベンズアミ ド （化合物 1 0 2 ) .
実施例 2と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 4一フルォ口べンゾィル=ク口リ ド （0.170 mL, 1.39 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (200 mg, 0.82O mmol) から標記化合物 1 0 2 (94.1 mg, 31%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.60 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 6.73 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.40 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.22 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H)， 13.07 (br s, IH).
APCIMS mli- [M+H]+ 366.
融点： 270-300 °C (分解） .
[実施例 1 0 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— （ 4一ピリジル) チアゾール— 2—ィル] 一 4ーメ トキシベンズァミ ド （化合物 1 0 3 )
実施例 2と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 4—メ トキシベンゾィル =クロリ ド （0.150 mL, 1.39 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (200 mg, 0.82O mmol) ら標記化合物 1 0 3 (133 mg, 43%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.86 (s, 3H), 6.61 (dd, J二 1.9， 3.2 Hz, IH), 6.73 (dd, J= 0.8, 3.2 Hz, 1H)， 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H)， 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.62 (d， J = 6.2 Hz, 2H)， 12.86 (br s， IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
融点： 235-245 °C.
[実施例 1 0 4 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5— ( 4—ピリジル） チアゾール _ 2 _ィル] 一 2， 2 ージメチルプロパンアミド (化合物 1 0 4 )
実施例 2と同様にして、塩化ァセチルの代わりにピパロイル=クロリ ド（0.170 mL; 1.39 mmol) を用い、 参考例 1で得られる化合物 a (200 mg, 0.820 mmol) から標 記化合物 1 0 4 (107 mg, 40%) を白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s， 9H)， 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 5.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 12.19 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 328.
融点： 240-241 °C.
[実施例 1 0 5 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— （4 _ピリジル） チアゾール一2—ィル] —2—メ トキシピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 0 5 ) 実施例 4 2と同様にして、 1 - (tert—ブトキシカルボニル) ピペリジン一 4 一力 ルボン酸の代わりに参考例 1 1で得られる化合物 kを用レ、、 2—ァミノ一 4一 （ 2— フリル） - 5一モルホリノチアゾールの代わりに参考例 1で得られる化合物 a ( 1.46 g, 6.00 mmol) から標記化合物 1 0 5 (1.93 g, 85%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.94 (s， 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.69 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H)， 7.46 (dd, J = 0.5, 1.3 Hz, IH), 7.57 (dd, J = 1.3， 5.4 Hz, 1H)， 8.36 (dd, J = 0.5, 5.4 Hz, IH), 8.61 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.96 (br s, IH). ,
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
融点： 285-288 °C.
[実施例 1 0 6 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一 5— ( 4一ピリジノレ)チアゾールー 2—ィル] 一 2— （4 —メ トキシベンジルォキシ) ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 0 6 )
実施例 4 2と同様にして、 1一 （tei't—ブトキシカルボニル） ピペリジン一 4 —力 ルボン酸の代わりに参考例 1 2で得られる化合物 1を用い、 2—アミノー 4— ( 2— フリル） ― 5一モルホリノチアゾールの代わりに参考例 1で得られる化合物 a ( 1.46 g, 6.00 mmol) から標記化合物 1 0 6 (2.41 g, 83%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.76 (s， 3H), 5.35 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, IH), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.47 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz, 2H)， 7.48-7.50 (m, 1H)， 7.59 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, IH), 7.67-7.68 (m, IH), 8.40 (d， J = 5.1 Hz, IH), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.29 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[実施例 1 0 7 ]
2— （クロロメチル） 一 N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— ( 4—ピリジル） チアゾー ルー 2一ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 0 7 )
実施例 3と同様にして、メ トキシ酢酸の代わりに WO03/043636記載の方法で得ら れる 2— （クロロメチル） イソニコチン酸 (2.12 g, 12.3 mmol) を用い、 参考例 1 で得られる化合物 a (1.50 g, 6.17 mmol) から標記化合物 1 0 7 (1.75 g, 71%) を 得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 4.90 (s， 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.01 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.18 (s， 1H)， 8.63 (d， J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, IH).
[実施例 1 0 8 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） - 5 - ( 4一ピリジノレ) チアゾールー 2—ィル] —2— （ィ ミダゾールー 1—ィルメチル） ピリジン一 4一カルボキサミ.ド (化合物 1 0 8 ) 化合物 1 0 7 (150 mg， 0.387 mmol) を DMF (2 mL) に溶解し、 ィミダゾール (129 mg, 1.89 mmol) を加えて、 90°Cで 3時間攪拌した。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1) で精製することにより、 標記化合物 1 0 8 (120 mg, 74%) を得た。
iH NMR (DMSO-d6, 8 ppm): 5.43 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, IH), 6.98 (s， IH), 7.23 (s， IH), 7.46 (d, J二 6.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.85 (s， 1H)， 7.97 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 429.
融点： 239-250 °C. '
[実施例 1 0 9 ]
2— { N - [ 2 - (ジメチルァミノ）ェチル] 一 N—メチルアミノメチル} - N - [ 4 一 （2—フリル） - 5 - ( 4—ピリジル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一力 ルポキサミド (化合物 1 0 9 )
化合物 1 0 7 (150 mg， 0.387 mmol) を N， N， N， 一トリメチルエチレンジァ ミン （l mL) に溶解し、 60°Cで 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮した。 得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、 さらにジイソプロピルエーテルで結晶化することにより、 標記化合物 1 0 9 (70 mg, 40%) を白色固体として得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 2.30 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H)， 3.81 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, IH), 6.65 (d, J二 3.2 Hz, IH), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H)， 7.81 (d， J = 5.1 Hz, 1H)， 8.37 (s, 1H)， 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
融点： 203-205 。C.
[実施例 1 1 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 4一ピリジル） チアゾールー 2—ィル] - 2 - [N —一 ( 2—メ トキシェチル） 一 N—メチルアミノメチノレ] ピリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 1 1 0 )
実施例 1 0 9と同様にして、 N, N, N， -トリメチルエチレンジァミンの代わり に N— ( 2—メ トキシェチル） 一 N—メチルァミン （1 mL) を用い、 化合物 1 0 7 (150 mg, 0.387 mmol) から標記化合物 1 1 0 (137 mg, 81%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.42 (s, 3H)， 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (s,, 3H), 3.59 (t， J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.43 (dd, J二 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.61 (d, J二 3.3 Hz, IH), 7.35 (d, J二 1.8 Hz, IH), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.20 (s， 2H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.75 (d, J = 5.1 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 450.
融点： 195-197 °C.
[実施例 1 1 1 ] .
N— [ 4— ( 2—フリル）—5— ( 4一ピリジル） チアゾールー 2—ィル]—2— （4 ーヒドロキシピペリジノメチル） ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 1 1 ) 実施例 1 0 8と同様にして、ィミダゾールの代わりに 4ーヒ ドロキシピぺリジンを 用い、 化合物 1 0 7から標記化合物 1 1 1 (92.0 mg， 53%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 0.84-0.89 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 4H), 1.60-1.68 (in, IH), 4.14 (s, 2H)， 6.60 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.05 (s, IH), 8.62 (s, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.73 (d, J = 5.1 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462. '
M点： 203-208 °C.
[実施例 1 1 2 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一5— ( 4—ピリジル） チアゾール一2 イル] —2— キソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 1 1 2 )
化合物 1 0 6 (2.10 g, 4.33 mmol) およぴァニソール (4.72 mL， 43.4 mmol) を トリフルォロ酢酸 （7 mL) に懸濁し、 65°Cで 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加えて pHを 8に調整し、析出した固体を濾取した。得られ た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =4： 1) で精製することにより、 標記化合物 1 1 2 (1.07 g, 68%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.66 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.00-7.05 (m， 2H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, IH), 7.67 (d, J 二 1.6 Hz, IH), 8.62 (dd, J = 1.6， 4.0 Hz, 2H), 11.98 (br s, IH), 13.17 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
融点： 277-281 °C .
[実施例 1 1 3 ] ·
1一べンジルー N_ [ 4— ( 2—フリル） 一 5— （4一ピリジル） チアゾールー 2— ィル] 一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4—カルボキサミド（化合物 1 1 3 ) - 化合物 1 1 2 (146 mg, 0.400 mmol) を DMF (2 mL) に溶解し、 60%水素化ナ トリウム （35.2 mg, 0.880 mmol) を加えて、 室温で 30分間攪拌した後、 反応混合 物に臭化べンジル （0.0523 mL, 0.440 mmol) を滴下し、'室温で終衣攪拌した。 反応 液を水中に注入し、 lmol/L塩酸で pHを 7に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で 留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メ タノール =99 ： 1) で精製することにより、 標記化合物 1 1 3 (25.0 mg, 14%) を得 た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 5.15 (s, 2H)， 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, IH), 6.76 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, IH), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.17-7.39 (m， 5H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 7.67 (d， J二 1.6 Hz, 1H)， 7.99 (d, J = 7.0 Hz, IH), 8.62 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H), 13.22. (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
融点： 244-248 °C .
[実施例 1 1 4 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5— （3—メチルピリジン一4 _ィル） チアゾールー 2 —ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド （化合物 1 1 4 )
実施例 3と同様にして、メトキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用い、化合物 a の代わりに参考例 1 3で得られる化合物 m (514 mg, 2.00 mmol) から標記化合物 1 1 4 (502 mg, 73%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.08 (s, 3H), 6.49 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, IH), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 1.6， 6.2 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.58 (s, IH), 8.83 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 13.37 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[実施例 1 1 5 ]
N— [ 4， 5—ジ （2—フリル） チアゾール _ 2—ィル] ベンズアミド (化合物 1 1 . 5 )
参考例 1 4で得られる化合物 n (300 mg, 0.760 mmol)、 トリプチル ( 2—フリル) スタンナン （0.720 mL, 2.28 mmol)、 酸化銀 （0.180 g， 0.760 mmol) およびテトラ キス（トリフエ二ノレホスフィン）パラジウム（0.130 g, 0.114 mmol)を DMF (7.6 mL) に懸濁し、 60°Cで 2時間、 100°Cで 15分間攪拌した。 反応混合物を氷冷し、 酢酸ェ チルを加えて析出した酸化銀を濾別し、 濾液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣に 10%フッ化カリウム水溶液 （35 mL) を加えて室温で 10分聞攪拌し、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒 を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサ ン 酢酸ェチル = 10 ：! 5 1)で精製することにより、'標記化合物 1 1 4 (20.6 mg, 8%) を得た。 '
NMR (CDCls, δ pm): 6.48 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 6.77 (dd, J = 0.8 3.5 Hz, 1H)， 6.80 (dd, J = 0.8 3.5 Hz, 1H), 7.47-7.66 (m 3H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 9.59 (br s 1H).
融点： 156-157 °C.
[実施例 1 1 6 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 2—チェニル) チアゾールー 2—ィル] ベンズァ ミド （化合物 1 1 6 )
実施例 1 1 5と同様にして、 トリブチル ( 2—フリル) スタンナンの代わりにトリ ブチル ( 2—チェニル) スタンナン (0.240 mL, 0.750 ol) を用い、 参考例 1 4 で得られる化合物 n (100 mg, 0.250 mmol)から標記化合物 1 1 5 (98.9 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 6.33 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.7, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.5, 3.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 7.41 (dd, J = 1.5 5.1 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.86-7.94 (ra, 2H), 9.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H3+ 353.
[実施例 1 1 7 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一5— （1—メチルインドール一 2—ィル） チアゾールー 2—ィル] ベンズァミド (化合物 1 1 7 )
実施例 1 1 5と同様にして、 トリブチル ( 2—フリル) スタンナンの代わりにトリ ブチル ( 1—メチルインドール一 2—ィル) スタンナン (1.37 mL, 3.78 mmol) を 用い、 参考例 1 4で得られる化合物 n (500 mg 1.26 mmol) .から標記化合物 1 1 7
(395 mg, 78%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.55 (s, 3H), 6.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.73 (s 1H)， 7.14-7.22 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.71 (m, 4H), 7.91-7.97 (m, 2H), 9.76 (br s, 1H).
融点： 195-196 °C.
[実施例 1 1 8 ] N— [ 4— ( 2—フリル) —5— （2— 'メチルフエニル） チアゾ一ルー 2—ィル] ピ リジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 1 1 8 )
実施例 3と同様にして、メトキシ鲊酸の代わりにイソニコチン酸を用い、化合物 a の代わりに参考例 1 5で得られる化合物 o (512 mg, 2.D0 mmol) から標記化合物 1 1 8 (482 mg, 67%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.09 (s, 3H), 6.18 (d， J = 3.2 Hz, IH), 6.46 (dd, J = 1.9,
3.2 Hz, IH), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 2H)，. 12.27 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
[実施例 1 1 9 ]
N— [ 4 - ( 2 _フリル） 一 5— ( 4ーメ トキシフエニル) チアゾールー 2—ィノレ] ベンズアミド (化合物 1 1 9 )
実施例 1 1 5と同様にして、 トリプチル（ 2—フリル） スタンナンの代わりにトリ ブチル （4ーメ トキシフエ二ル） スタンナン （1.15 mL， 3.78 mmol) を用い、 参考 例 1 4で得られる化合物 n (500 mg, 1.26 mmol) から標記化合物 1 1 9 (137 mg, 29%) を淡黄色固体として得た。 . iH NMR (CDCls, δ ppm): 3.87 (s, 3H), 6.32 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 6.34 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 6.96 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 7.43 (d， J = 8.9 Hz, 2H)， 7.48-7.57 (m， 2H), 7.58-7.66 (m, IH), 7.90-7.97 (m, 2H), 9.61 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
融点： 90-98 °C.
[実施例 1 2 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 3—メ トキシフエニル) チアゾールー 2—ィノレ] ベンズァミド (化合物 1 2 0 )
実施例 1 1 5と同様にして、 トリブチル ( 2—フリル) スタンナンの代わりに トリ プチル （3—メ トキシフエニル） スタンナン （1.40 mL， 3.78 mmol) を用い、 参考 例 1 4で得られる化合物 n (500 mg, 1.26 mmol) から標記化合物 1 2 0 (245 mg, 52%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDC13, 8 ppm): 3.82 (s, 3H), 6.31 (dd, J = 1.6, 3.3 Hz, 1H)， 6.36 (d, J =
3.3 Hz, 1H)， 6.95 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 2.5， 2.5 Hz, IH), 7.10 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H)， 7.32 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 7.5, 8.2 Hz, IH), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.56-7.63 (m， IH), 7.89-7.95 (m， 2H), 8.74 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377. [実施例 1 2 ,1 ] 、
N - [ 4— ( 2—フリル） ー5— （2—メ トキシフエニル） チアゾール _ 2—ィノレ] ベンズアミド （化合物 1 2 1 ) '
実施例 1 1 5と同様にして、 トリプチル（ 2—フリノレ)' スタンナンの代わりにトリ ブチル ( 2—メ トキシフエニル) スタンナン (1.49 mL, 4.53 mmol) を用い、 参考 例 1 4で得られる化合物 n (600 mg, 1.51 mmol) から標記化合物 1 2 1 (181 mg, 33%) を得た。
Ή NMR (CDCl3j δ ppm): 3.77 (s， 3H), 6.08 (d， J = 3.3 Hz, IH), 6.17 (dd, J 二 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.96-7.06 (m, 2H)， 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.34-7.55 (m, 5H), 7.86-7.92 (m, 2H)， 10.91 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
[実施例 1 2 2 ] .
N— [ 4— ( 2—フリル) —5— （2—トリフルォロメチルフエニル） チアゾ一/レー 2 _ィル] ベンズアミド （化合物 1 2 2 )
実施例 1 1 5と同様にして、 トリブチル（ 2—フリル） スタンナンの代わりにトリ プチル （2—トリフルォロメチノレフエニル） スタンナン (1.41 mL, 3:78 mmol) を 用レ、、 参考例 1 4で得られる化合物 n (500 mg, 1.26 mmol) から標記化合物 1 2 2
(313 mg, 60%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 5.88 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH), 6.25 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 7.26 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.46-7.67 (m, 6H), 7.81-7.87 (m， IH), 7.91-7.97 (m, 2H), 9.72 (br s， IH).
融点： 205-206 °C.
[実施例 1 2 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 1—メチル一2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン一 4一ィル) チアゾール— 2—ィル] ピリジン _ 4一カルボキサミド (化合物 1 2 3 )
工程 1
参考例 1 6で得られる化合物 ρ (259 mg, 1.00 mmol) をメタノール （4 mL) に 懸濁させ、 28%ナトリウムメ トキシドのメタノール溶液 （385 mg, 2.00 mmol) を加 えて、 30分間攪拌した。 さらに反応混合物にヨウ化メチル （0.185 mL， 3.00 mmol) を加えて、終夜攪拌し、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =9 : 1) で精製することにより、 2—ァミノ一4— ( 2—フリル） 一 5— ( 1—メチル一 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒ ド 口ピリジン一 4—ィル） チアゾール （222 mg, 81 %) を黄色固体として得た。 Ή NME (DMSO-de, δ ppm): 3.39 (s, 3H), 6.02 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, IH), 6.24 (d, J二 2.1 Hz, IH), 6.56 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz), 6.63 (dd, J： 0.8, 3.3 Hz, IH), 7.42 (br s, 2H), 7.59 (d, J二 7.1 Hz, IH), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 274. '
工程 2
工程 1で得られた 2—ァミノ一 4一 ( 2—フリル） 一 5— （1—メチル一2—ォキ ソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 4一ィル) チアゾール (222 mg, 0.812 mmol) を DMF (4 mL) に溶解し、 イソニコチン酸 （199 mg, 1.62 mmol)、 PyBOP (926 mg, 1.78 mmol) およぴトリエチルァミン （0.497 mL, 3.56 mmol) を加えて、 80°Cで 1 時間攪拌した。反応液を水中に注入し、析出した固体を濾取した。得られた固体をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 17 : 3)で精製し、 メタノールでリスラリ一することにより、標記化合物 1 2 3 (158 mg, 52%) を淡黄 色固体として得た。 .
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.46 (s, 3H), 6.21 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, IH), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, IH), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.77 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.74 (d， J = 7.0 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H)， 8.82 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H)， 13.35 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
融点： 280-282。C .
[実施例 1 2 4 ]
N— [ 5— （ 1一ェチル一 2 _ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4—ィル） 一4 一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 2 4 ) 1 .
工程 1
実施例 1 2 3の工程 1と同様にして、ョゥ化メチルの代わりにョゥ化工チルを用い、 参考例 1 6で得られる化合物 p (259 mg, 1.00 mmol) から 2—アミノー 5— ( 1— ェチルー 2 _ォキソ一1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 4—ィル) - 4 - ( 2—フリル） チアゾール （0.185 mg, 3.00 mmol) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.21 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.04
(dd, J二 2.0, 7.1 Hz, IH), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, IH), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, IH),
6.63 (dd, J = 0.9, 3.4 Hz, IH), 7.43 (br s, 2H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H)， 7.66 (dd, J二
0.9， 1.8 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+Hl+ 288. .
工程 2 工程 1で得られた 2—アミノー 5— ( 1—ェチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ ピリジン一 4一ィル） 一 4一 （2—フリル） チアゾール (167 mg, 0.582 mmol) を DMF (8 mL) に溶解し、 イソニコチン酸 （143 mg, 1.16 mmol)、 PyBOP (664 mg, 1.28 mmol) およぴトリエチルァミン （0.356 mL, 2.55 mmol) を加えて、 80°Cで 1 時間攪拌した。 反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 17： 1) で精製し、 メタノールとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、 標記化合物 1 2 4 (83.5 mg, 37%) を淡褐色固体として得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.93 (q， J = 7.0 Hz, 2H)， 6.23 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d， J = 7.0 Hz, 1H)， 7.74 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
融点： 245-248 °C .
[実施例 1 2 5 ]
N_ [ 5— ( 1—ベンジルー 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 4一ィル) - 4— ( 2—フリル) チアゾール— 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 2 5 )
工程 Ί
実施例 1 2 3工程 1と同様にして、 ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用い、 参考例 1 6で得られる化合物 p (259 mg, 1.00 mmol) から 2—ァミノ一 5— ( 1— ベンジノレ一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 4一ィル)一 4一（ 2—フリル) チアゾール （289 mg，83%) を得た。
NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.02 (s, 2H), 6.07 (dd, J = 2.1， 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 7.46 (br s, 2H)， 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
工程 2
実施例 1 2 4の工程 2と同様にして、 2—アミノー 5— ( 1ーェチルー 2—ォキゾ ― 1 , 2—ジヒドロピリジン一 4一ィル） 一 4— ( 2—フリル) チアゾールの代わり に工程 1で得られた 2—ァミノ一 5— ( 1—ベンジル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒド 口ピリジン一 4—ィル） 一 4.— ( 2—フリル) チアゾール （289 mg, 0.827 mmol) から標記化合物 1 2 5 (42.6 mg, 11%) を淡褐色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 5,13 (s, 2H), 6.26 (dd, J = 1.9, .7.0 Hz, IH), 6.50 (d， J = 1.9 Hz, 1H)， 6.62 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 6.77 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, IH), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.74 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H)， 7.83 (d, J = 7.0 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 2H)， 13.36 (br s; IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
融点： 137-140 °C .
[実施例 1 2 6 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— ( 1ーメチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリ ジン— 5—ィル) チアゾーノレ一 2一ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 1 2 6 )
工程 1
参考例 1 7で得られる化合物 q (259 mg， 1.00 mmol) およびナトリウムメトキシ ド （119 mg, 2.20 mmol) をメタノ ル （6 mL) に懸濁させ、 室温で 40分間攪拌し た。さらに反応混合物にョゥ化メチル（0.218 mL, 3.50 mmol)を加えて終夜攪拌し、 反応液を減圧下で濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール =4： 1) で精製して、 2—アミノー 4— ( 2—フリル） - 5 - ( 1—メチル _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 5—ィル) チアゾー ル （203 mg, 74%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.44 (s， 3H), 6.38 (d， J = 9.2 Hz, IH), 6.48 (m， 2H), 7.15 (br s， 2H), 7.34 (dd, J = 2.6， 9.2 Hz, 1H)， 7.53-7.57 (m, IH), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, IH).
APCIMS m/z-' [M+H]+ 274.
工程 2
工程 1で得られる 2—アミノー 4一 ( 2—フリル) —5— ( 1ーメチルー 2—ォキ ソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 5—ィル） チアゾール （200 mg, 0.732 mmol) を DMF (4 mL) に溶解し、 イソニコチン酸 （180 mg， 1.46 mmol)、 PyBOP (838 mg, 1.61 mmol) およぴトリエチルァミン （0.449 mL， 3.21 mmol) を加えて、 80°Cで 1 時間攪拌した。反応液を水中に注入し、析出した固体を濾取した。得られた固体をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 17 : 1)で精製し、 メタノールでリスラリーすることにより、標記化合物 1 1 1 (155 mg, 56%) を淡黄 色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-d6, 8 ppm): 3.49 (s, 3H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, IH), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.66 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 2.7, 9.4 Hz, 1H)， 7.67 (dd, J = 0.8, 1:9 Hz, IH), 8.00 (d， J = 2.7 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H)， 13.22 (br s, 1H). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
融点： 294-295 °C.
[実施例 1 2 7 ] '
N— [ 5 - ( 1ーェチルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 5—ィル） 一 4 一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一4—カルボキサミド (化合物 1 2 7 ) ' 工程 1 ' '
実施例 1 2 6の工程 1と同様にして、ョゥ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用い、 参考例 1 7で得られる化合物 q (259 mg, 1.00 mmol) から 2—ァミノ 5— （1— ェチルー 2一ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 5 _ィル) - 4 - ( 2—フリル） チアゾール （287 mg， 100 %) を得た。
雇 R (DMSO-de, δ ppm): 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 7.16 (br s, 2H)， 7.34 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, 1H) 7.53-7.57 (m, 1H)， 7.82 (d， J = 2.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
工程 2
工程 1で得られた 2—アミノー 5— ( 1 _ェチル _ 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロ ピリジン一 5—ィル） —4— ( 2—フリル) チアゾール (287 mg, 1.00 mmol) を DMF (4 mL)に溶解し、イソ-コチン酸（246 mg, 2.00 mmol)、 PyBOP (1.14 g, 2.20 mmol) およびトリェチルァミン （0.613 mL, 4.40 mmol) を加えて、 80°Cで 1時間 攪拌した。反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム一メタノール = 17 ： 1) で精 製し、 メタノ一ルとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリ一することにより、標記 化合物 1 2 7 (99.0 mg, 25%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.45 (d， J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.45 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d， J二 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H)， 13.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
融点： 285-289 °C.
[実施例 1 2 8 ] .
N— [ 5— ( 1—ベンジノレ一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 5—ィノレ） 一 4一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィノレ] ピリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 1 2 8 )
工程 1 '
実施例 1 2 6の工程 1と同様にして、ョゥ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用い、 参考例 1 7で得られる化合物 q (259 mg, 1.00 mmol) から 2 _アミノー 5— ( 1— ベンジル— 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 5—ィル) - 4 - ( 2—フリル) チアゾール （349 mg, 100 %) を得た。
工程 2 . .
工程 1で得られる 2—アミノー 5— ( 1一ベンジル一 2 _ォキソ _ 1， 2—ジヒ ド 口ピリジン一 5—ィル） 一 4一 （ 2 _フリル） チアゾール （349 mg, 1.00 mmol) を DMF (4 mL)に溶解し、ィソニコチン酸（246 mg， 2.00 mmol) , PyBOP (1.14 g, 2.20 mmol) およぴトリエチルァミン （0.613 mL， 4.40 mmol) を加えて、 80°Cで 1時間 攪拌した。反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 17： 1) で精 製し、 メタノールとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、標記 化合物 1 2 8 (128 mg, 28%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.16 (s, 2H), 6.51 (d, J二 9.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.26-7.44 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H)， 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.25 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
融点： 215-218 °C.
[実施例 1 2 9 ]
N— [ 5— ( 1—ェチルー 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリジン一 2—ィル） 一 4 一 （2—フリル)' チアゾールー 2—ィ /レ] ピリジン一 4—カルボキサミド (化合物 1 2 9 )
参考例 1 8で得られる化合物 r (660 mg, 2.30 mmol)を DMF (8 mL)に溶解し、 イソニコチン酸 (1.70 g, 13.8 mmol) , ED C塩酸塩 （2.64 g, 13.8 mmol) および 1 -ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （2.11 g, 6.66 mmol) を加えて、 80°Cで 3 時間攪拌した。反応液を水中に注入し、析出した固体を濾取した。 得られた固体をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 19 : 1)で精製し、 メタノールとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、標記化合物 1 2 9 (442 mg, 49%) を淡茶色固体として得た。 fll
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8/./.6I0/tO0idf/X3d ん {：90/£00£ OAV '参考例 8と同様にして、参考例 7で得られる化合物 gの代わりに参考例 5で得られ る化合物 e (4.89 g, 20.5 mmol) から標記化合物 1 3 2 (5.12 g, 74%) を得た。 Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H)， 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J= 1.6， 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.3, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd， J = 0.3, 3.5 Hz, 1H), 9.43 (br s， 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
[実施例 1 3 3 ]
2 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ ) 一 4一 （2—フリル） チアゾールー 5—力 ルボン酸 (化合物 1 3 3 )
実施例 9 5と同様にして、化合物 2 4の代わりに化合物 1 3 2 (5.12 g, 15.1 mmol) から標記化合物 1 3 3 (4.65 g, 99%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50 (s， 9H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8， 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8,.1.9 Hz, 1H)， 12.00 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 311.
[実施例 1 3 4 ]
2 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 一4— ( 2—フリル） 一 N—メ トキシー N ーメチルチアゾールー 5—カルボキサミド (化合物 1 3 4 )
実施例 9 6と同様にして、モルホリンの代わりに N, O—ジメチルヒドロキシアミ ン塩酸塩を用い、 化合物 9 5の代わりに化合物 1 3 3 (4.65 g, 15.0 mmol) から標 記化合物 1 3 4 (2.59 g, 49%) を得た。 '
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.46 (s, 9H), 3.34 (s， 3H), 3.67 (s, 3H)， 6.47 (dd, J 二 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.47 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H)， 9.23 (br s, 1H).
[実施例 1 3 5 ]
N— [ 5—ベンゾィル一4— ( 2—フリル） チアゾール一 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 1 3 5 )
化合物 1 3 4 (10.7 g, 30.3 mmol) を THF (240 mL) に溶解し、 アルゴン雰囲 気下、 0°Cで 2.0mol/L塩ィ匕フェ -ルマグネシゥムの THF溶液（60.6 mL, 121 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモ-ゥム水溶液に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ Λで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（へキサン：酢酸ェチル =3： 1)で精製することにより、標記化合物 1 3 5 (6.18 g, 55%) を得た。
iH NMR (CDC13, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 6.38 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.27 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7:36-7.53 (m, 3H)， 7.7.6-7.78 (m， 2H).
[実施例 1 3 6 ] '
2—アミノー 4— ( 2—フリノレ) チアゾール _ 5ーィル =フエ二ル=ケトン (化合物 1 3 6 ) "
化合物 1 3 5 (6.18 g, 16.7 mmol) をトリフルォロ酢酸 （17 mL) に溶解し、 室 温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に酢酸ェチルおよび飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて、 有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 4) で精製することに より、 標記化合物 1 3 6 (4.39 g, 97%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.40 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.30 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.31-7.37 (m, 2H)， 7.44-7.55 (m, 3H), 8.00 (s, 2H).
[実施例 1 3 7 ]
N— [ 5—べンゾィルー 4— ( 2—フリル) チアゾール— 2—ィル] _ 2—ヒ ドロキ シー 2—メチルプロパンアミ ド (化合物 1 3 7 )
化合物 1 3 6 (150 mg, 0.555 mmol) を DMF (2.5 mL) に溶解し、 2—ヒ ドロ キシー 2—メチルプロパン酸 （116 mg, 1.11 mmol) , ED C塩酸塩 （313 mg, 1.11 mmol) および 1一ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （170 mg, 1.11 mmol) を加えて、 50°Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で 留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 1： 1) で精製することにより、 標記化合物 1 3 7 (158 mg, 80%) を得た。 iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.63 (s, 6H)， 6.44 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.21 (dd, J = 0.7， 3.5 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.78.7.82 (m, 2H)， 10.6 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
融点： 153-154 。C.
[実施例 1 3 8 ] , N— [ 5—ベンゾィル一 4 - ( 2—フリル) チアゾール— 2一ィル] — 1—ヒドロキ シシクロプロパンカルボキサミ ド化合物 1 3 8 )
実施例 1 3 7と同様にして、 2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロパン酸の代わりに 1 ーヒ ドロキシシクロプロパンカノレポン酸を用い、 ィ匕合物 1 3 6 (150 mg, 0.555 mmol) から標記化合物 1 3 8 (151 mg, 77%) を得た。 LLl
"988 + [H+W]：2/11 SHIOdV •(IK ）
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8..6l0/tO0idf/X3d Cl7.e90/S00i OAV [実施例 1 4 0 ] , , .
2—クロロメチノレー Ν— [ 5—べンゾィルー 4一 （2—フリノレ） チアゾールー 2—ィ ル] ピリジン _ 4一カルボキサミ ド （化合物 1 4 0 )
実施例 1 3 7と同様にして、 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロパン酸の代わりに WO03/043636に記載の方法で得られる 2—クロロメチルイソニコチン酸を用い、'ィ匕 ,合物 1 3 6 (500 mg, 1.85 mmol) から標記化合物 1 4 0 (712 mg, 91%) を得た。 Ή NMR (CDCls, δ ppm): 4.69 (s, 2H), 6.22 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.12 (d, J 二 1.7 Hz, IH), 7.39-7.64 (m, 4H), 7.81-7.85 (m, 3H), 8.66-8.68 (m, IH).
[実施例 1 4 1 ]
N— [ 5 _べンゾィル一4 _ ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィル] 一 2 _ (ジメチ ルアミノメチル） ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 4 1 )
化合物 1 4 0 (100 mg, 0.236 mmol) を 2.0mol/Lジメチルァミンのメタノール溶 液 （2 mL) に溶解し、 終夜攪拌した。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧 下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製することにより、 標記化合物 1 4 1 (42.0 mg, 41%) を得た。
NMR (CDCla, δ ppm): 2.30 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.39-7.44 (m， 2H), 7.52-7,57 (m, IH), 7.65 (dd, J = 1.5, 5.0 Hz, IH), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.81-7.87 (m, 2H), 8.72 (d, J = 5.0 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
融点： 205-209 °C.
. [実施例 1 4 2 ]
N - [ 5—ベンゾィル一4 _ ( 2—フリル）チアゾール一2—ィル] 一 2— [N - ( 2 ージメチルアミノエチル) 一 N—メチルアミノメチノレ] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 1 4 2 )
実施例 1 4 1と同様にして、 2.0mol/L ジメチルァミンのメタノール溶液の代わり に N, N, N ' —トリメチルエチレンジァミンを用い、化合物 1 4 0 (170 mg, 0.401 mmol) から標記化合物 1 4 2 (90.7 mg, 46%) を得た。
' Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.31 (s， 3H), 2.48 (s, 3H)， 2.49 (s， 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, IH), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.9, 5.1 Hz, IH), 8.06 (m, IH), 8.62 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, IH). 6LI
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Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.13 (s， 3H), 3.35 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.35 (dd, J二 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J二 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.79:7.82 (m, 2H)， 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
融点： 145-147 °C. .
[実施例 1 4 6 ]
N— [ 5—べンゾィル一 4— ( 2—フリル） チアゾ一ルー 2—ィル]一 2—ピペリジノ ピリジン一 4一力ルポキサミ ド （化合物 1 4 6 )
実施例 1 3 7と同様にして、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパン酸の代わりに 2 —ピペリジノイソニコチン酸を用い、 化合物 1 3 6 (100 mg, 0.370 mmol) から標 記化合物 1 4 6 (89.0 mg, 52%) を得た。 ，
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.55-1.64 (m, 6H), 3.61-3.65 (m, 4H)， 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 6.96 (d, J二 3.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H)， 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 13.38 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 459.
融点： 195-198 °C.
[実施例 1 4 7 ]
2—クロ口一 N— [ 5—ベンゾィル一4— ( 2—フリル） チアゾール一2—ィル] ピ リジン— 5—カルボキサミド （化合物 1 4 7 )
実施例 1 3 7と同様にして、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパン酸の代わりに 6 一クロ口ニコチン酸を用い、 化合物 1 3 6 (500 mg, 1.85 mmol) から標記化合物 1 4 7 (583 mg, 77%) を得た。
NMR (CDCi3, 8 ppm): 6.31 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.02 (d， J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.79-7.82 (m， 2H), 8.16 (dd, J = 2.6， 8.1 Hz, 1H), 8.93 (d， J = 2.6 Hz, 1H).
[実施例 1 4 8 ]
N— [ 5—ベンゾィルー 4 _ ( 2—フリノレ） チアゾール一 2—ィル]一 2—モノレホリノ 一 5—ピリジンカルボキサミ ド (化号物 1 4 8 )
化合物 1 4 7 (100 mg, 0.244 mmol) をモルホリン （1 mL) に溶解し、 80°Cで 1 時間攪拌した。 反応系に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣' T8X
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SLL6lO/ OOZd /13d Cl7.C90/S00Z OAV —ォキソー 1 , 2—ジヒ ドロピリジン 5—カルボキサミ ド. （化合物 1 5 1 ) 実施例 1 3 7と同様にして、 2—ヒドロキシー 2—メチルプロパン酸の代わりに、 参考例 2 1で得られる化合物 uを用い、 化合物 1 3 6 (100 mg, 0.370 mmol) から 標記化合物 1 5 1 (70.0 mg, 45%) を得た。 ' ，
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.36 (t， J二 7.1 Hz, 3H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.50 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.37-7.42 (m， 2H), 7.50-7.56 (m, 1H)， 7.69 (dd, J = 2.6， 9.5 Hz, 1H)， 7.78-7.82 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H)， 11.28 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
'融点： 109-114。C.
[実施例 1 5 2 ]
N— [ 5—ベンゾィル一4一 （2—フリル） チアゾール一 2—ィル] 一 2—ォキソ一 1一 （ピリジン一 4一ィルメチル） τ ΐ， 2—ジヒドロピリジン一 5—カルボキサミ ド （化合物 1 5 2 ) .
実施例 1 3 7と同様にして、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロパン酸の代わりに参 考例 2 2で得られる化合物 Vを用い、 化合物 1 3 6 (100 mg, 0.370 mmol) から標 記化合物 1 5 2 (75.0 mg, 42%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.22 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, IH), 6.92 (d， J = 3.5 Hz, IH), 7.28 (d, J二 5.9 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, IH), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.5， 9.6 Hz, IH), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, IH), 13.01 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483.
融点： 270-275 °C.
[実施例 1 5 3 ]
N— [ 5—ベンゾィル—4— ( 2—フリル） チアゾール _ 2—ィル] ピリダジン一 4 一カルボキサミ ド (化合物 1 5 3 )
実施例 1 3 7と同様にして、 2—ヒドロキシ一 2—プロパン酸の代わりにピリダジ ン一 4—カルボン酸を用い、 化合物 1 3 6 (150 mg, 0.555 mmol) から標記化合物 1 5 3 (154 mg, 74%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.49 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, IH), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.22-8.25 (m， IH), 9.51-9.53 (m, IH), 9.71-9.73 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
融点： 225-248 °C. [実施例 1 5 4 ] ' .
N - [ 4 - ( 2—フリル) 一 5— i 2—メチルベンゾィノレ) チアゾール一 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチノレ (化合物 1 5 4 )
工程 1 '
フエノール （2.00 g, 12.3 nrniol) を THF (40 mL) に溶角军し、 0°Cで 55%水素化 ' ナトリウム （1.02 g, 23.4 mmol) を加えて、 0°Cで 30分間攪拌した。 反応混合物に 2—メチルベンゾィル =クロリ ド （4.16 mL) の THF溶液 （10 mL) を滴下し、 室 温で終夜攪拌した。反応液を水中に注入し、酢酸ヱチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9： 1) . で精製することにより、 2 _メチル安息香酸フエニル （2.88 g， 64%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.68 (s, 3H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.37-7.51 (m， 3H)， 8.16 (dd, J二 1.9, 5.1 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 213.
工程 2
参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 mmol) を THF (4 mL) に溶群し、 — 78。C、 アルゴン気流下で 1.58mol/L n—プチルリチウムの n—へキサン溶液 (2.10 mL, 3.32 mmol) を加えて、 _78°Cで 10分間攪拌した。 反応液に工程 1で得られた ' 2—メチル安息香酸フェ -ル（960 mg, 4.52 mmol)の THF溶液（4 mL)を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶 媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =3： 2) で精製することにより、標記化合物 1 5 4 (250 mg, 43%) を得た。
iH NMR (CDCla, δ ppm): 1.48 (s， 9H), 2.42 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.6， 3.5 Hz ,1H), 7.13-7.40 (m, 5H), 7.50-7.55 (m, IH), 8.86 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[実施例 1 5 5 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル）チアゾールー 5—ィル = 2—メチルフエニル =ケト ン (化合物 1 5 5 )
実施例 1 3 6と同様にして、化合物 1 3 5の代わりに化合物 1 5 4 (250 mg, 0.650 mmol) から標記化合物 1 5 5 (132 mg, 30%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.37 (s, 3H), 6.40 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.05-7.30 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 0.5， 1.6 Hz, 1H)， 8.05 (br s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 285. - [実施例 1 5 6]
N- [4 - (2—フリル） - 5 - (2—メチルベンゾィル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一力ルポキサミド (化合物 1 5 6) ·
実施例 3と同様にして、メトキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用レ、、エタノー ' ノレでリスラリ一することにより、 化合物 aの代わりに化合物 1 5 5 (160 mg, 0.561 mmol) から標記化合物 1 5 6 (120 mg, 55%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.31 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 6.95 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.30-7.45 (m， 2H)， 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 7.52-7.55 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz, 2H), 13.58 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[実施例 1 5 7]
N— [4 - ( 2—フリル) - 5 - (.3 _メチルベンゾィル) チアゾール— 2 ^ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 1 5 7)
実施例 1 54と同様にして、 2—メチルべンゾィル =クロリ ドの代わりに 3—メチ ルベンゾィル =クロリ ドを用い、参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 mmol) から標記化合物 1 5 7 (180 mg, 31%) を得た。
Ή NMR (CDCla, 8 ppm): 1.52 (s, 9H)， 2.35 (s, 3H)， 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.26-7.33 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 8.55 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[実施例 1 5 8] .
2—アミノー 4_ (2—フリル） チアゾールー 5—ィル = 3—メチルフエ-ル=ケト ン (化合物 1 5 8)
実施例 1 3 6と同様にして、化合物 1 3 5の代わりに化合物 1 5 7 (180 mg, 0.468 mmol) から標記化合物 1 5 8 (133 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.25 (s, 3H)， 6.41 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 6.80 (d， J = 3.2 Hz, IH), 7.18-7.36 (m， 6H), 7.98 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[実施例 1 5 9]
N— [4一 （2—フリル） 一 5— （3—メチルベンゾィル） チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 5 9)
実施例 3と同様にして、メトキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用い、エタノー ルでリスラリ一することにより、 化合物 aの代わりに化合物 1 5 8 (133 mg, 0.468 mmol) から標記化合物 1 5 9 (97.0 mg, 51%) を淡黄色固体として得た。 . 98ΐ
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8..6l0/^00Z<If/X3d £tL 90 OZ OAV N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— （2—メ トキシベンゾィル)チアゾールー 2—ィノレ] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 6 3 )
実施例 3と同様にして、 メ トキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用い、エタノー ルでリスラリ一することにより、 化合物 aの代わりに化合物 1 6 2 (223 mg, 0.741 mmol) から標記化合物 1 6 3 (220 mg, 73%) を淡黄色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.67 (s, 3H)， 6.56 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.03 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, IH), 7.09 (d, J = 8.6 Hz IH), 7.28 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H)， 7.40 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, IH), 7.50 (ddd, J = 1.6, 7.5, 8.6 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.55 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[実施例 1 6 4 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 3—メ トキシベンゾィル) チアゾ一ルー 2—ィノレ] ピリジシ一 4一カルボキサミ ド （化合物 1 6 4 ) '
実施例 9 9と同様にして、 臭化フェニルマグネシゥムの代わりに 1.0mol/L m—メ トキシフエニルマグネシウムブロミ ドの THF溶液を用い、 エタノールとジェチルェ 一テルの混合溶媒でリスラリ一することにより、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 1 6 4 (165 mg, 72%) を淡褐色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.75 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 6.97 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.17 (ddd, J = 1.1， 2.7, 7.5 Hz, IH), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, IH), 7.52 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz, 2H)， 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.59 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[実施例 1 6 5 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） - 5 - ( 4ーメ トキシベンゾィノレ) チアゾール一2—ィノレ] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 6 5 )
実施例 9 9と同様にして、 臭化フエュルマグネシウムの代わりに 0.5mol/L p—メ トキシフエニルマグネシウムプロミ ドの THF溶液を用い、 エタノールとジェチルェ 一テルの混合溶媒でリスラリ一することにより、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 1 6 5 (121 mg, 53%) を淡褐色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.09 (s， 3H), 6.53 (dd, J = 1.6， 3.5 Hz, 1H)， 6.89 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.00 (dd, J = 2.2， 8.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 2.2， 8.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.54 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406. [実施例 1 6 6 ] 、 .
N— [ 5― ( 2—フルォ口べンゾィル) 一 4— ( 2—フリノレ） チアゾールー 2—ィノレ] カルバミン酸 tert—ブチル (化合物 1 6 6 )
実施例 1 5 4と同様にして、 2—メチルベンゾィル =ク口リ ドの代わりに 2—フル' ォロベンゾィル =クロリ ドを用い、 参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 - mmol) から標記化合物 1 6 6 (360 mg, 62%) を得た。 .
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.51 (s, 9H)， 6.43 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 7.06 (ddd, J = 1.1， 8.7, 9.5 Hz, IH), 7.18 (ddd, J 1.1， 7.6, 7.6 Hz, l.H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.39-7.48 (m， 2H), 7.53 (ddd, J = 1.6, 7.6， 7.6 Hz, IH), 8.56 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[実施例 1 6 7 ]
2—アミノー 4 _ ( 2—フリノレ）チアゾーノレ一 5ーィノレ = 2—フノレオロフェニノレ =ケ トン (化合物 1 6 7 ) .
実施例 1 3 6と同様にして、化合物 1 3 5の代わりに化合物 1 6 6 (280 mg, 0.722 mmol) から標記化合物 1 6 7 (190 mg, 92%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.40 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.88 (dd, J二 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.18 (dd, J = 3.0, 3.8 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.36-7.49 (m, 2H), 8.17 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 289.
[実施例 1 6 8 ]
N— [ 5— （2—フルォロベンゾィル） 一4— ( 2—フリル）チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 6 8 )
実施例 3と同様にして、 メ トキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用い、ジェチル エーテルでリスラリ一することにより、 化合物 aの代わりに化合物 1 6 7 (190 mg, 0.659 mmol) から標記化合物 1 6 8 (207 mg, 80%) を褐色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.46 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 7.15-7.25 (m, 3H)， 7.36-7.46 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.96 (d， J = 5.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 394
[実施例 1 6 9 ]
N— [ 5— （3—フルォ口べンゾィル） 一 4— ( 2—フリル） チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 1 6 9 )
実施例 9 9と同様にして、 .臭化フエニルマグネシウムの代わりに 0.5mol/L m—フ ルォ口フエニルマグネシゥムプロミ ドの THF溶液を用 V、、 ジェチルエーテルでリス ラリ一することにより、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 1 6 9
(70.0 mg, 32%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.53 (dd、 J = 1.8， 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 5H), 8.03 (dd， J = 1.5, 4.2 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz， 2H), 13.64 (br s， 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[実施例 1 7 0 ]
N— [ 5— ( 4一フルォロベンゾィル) ― 4一 ( 2—フリノレ） チアゾール一 2一ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 7 0 )
実施例 9 9と同様にして、 臭化フエニルマグネシウムの代わりに 1.0mol/L p—フ ルオロフェ-ルマグネシウムブロミ ドの THF溶液を用い、 エタノールとジェチルェ 一テルの混合溶媒でリスラリ一することにより、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 1 7 0 (132 mg, 60%) を黄色固体として得た。
Ή匪 R (DMSO-de, 5 ppm): 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.28 (ddd, J = 1.9, 8.9, 8.9 Hz, 2H)， 7.51 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, 1H)， 7.81 (ddd, J = 1.9， 5.4, 8.9 Hz, 2H)， 8.03 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 13.60 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[実施例 1 7 1 ]
N— [ 5— （2—クロ口べンゾィル） 一4— ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 1 7 1 )
実施例 1 5 4と同様にして、 2—メチルベンゾィル =クロリ ドの代わりに 2—クロ 口ベンゾィル =クロリ ドを用い、参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 mmol) から標記化合物 1 6 6 (290 mg, 48%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.48 (s， 9H), 6.48 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.42 (m， 6H), 7.68 (d, J = 1,6 Hz, 1H)， 8.87 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 405, [37C1M+H]+ 407.
[実施例 1 7 2 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリ /レ）チアゾーノレ一 5—ィノレ = 2—クロ口フエ-ノレ =ケト ン （化合物 1 7 2 )
実施例 1 3 6と同様にして、化合物 1 3 5の代わりに化合物 1 7 1 (290 mg, 0.716 mmol) から標記化合物 1 7 2 (161 mg, 73%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm):.6.42 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, 1H)， 7.03 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H), 8.19 (br s， 2H). 681
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8..6l0/1-00rdf/X3d ひ ΟΛ\ [実施例 1 7 6 ] ' .
N— [ 5 - ( 2 _シァノベンゾィル） 一 4一 ( 2—フリノレ） チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—プチル （化合物 1 7 6 )
工程 1 '
2—シァノ安息香酸 （1.00 g, 6.80 mniol)、 フエノール （576 mg, 6.12 mmol) お よび PyBOP (3.90 g, 7.48 mmol) を DMF (12 mL) に溶解し、 トリェチルァミン
(2.10 mL, 15.0 mmol) を加えて、室温で 4時間攪拌した。反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3： 2) で 精製することにより、 2—シァノ安息香酸フエニル （1.24 g, 82%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 7.31-7.39 (m, 3H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.90-7.97 (m,
2H), 8.08-8.14 (m, 1H)， 8.33-8.38 (m, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 224.
工程 2
参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 mmol) を THF (4 mL) に溶解し、 — 78°C、アルゴン気流下で、 1.58mol/L n—プチルリチウムの n—へキサン溶液（2.10 mL, 3.32 mmol) を加えて、 一 78°Cで 10分間攪拌した。 反応液に工程 1で得られた 2—シァノ安息香酸フエニル （1.00 g, 4.52 nrniol) の THF溶液（4 mL) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェチル で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶 媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ · サン：酢酸ェチル =3： 2) で精製することにより、標記化合物 1 7 6 (355 mg, 60%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.52 (s， 9H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.19-7.22 (m， IH), 7.26-7.28 (m, IH), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, IH), 8.54 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[実施例 1 7 7 ] '
2—アミノー 4— ( 2—フリノレ） チアゾール一5—ィル = 2—シァノフエ二ル=ケト ン (化合物 1 7 7 )
実施例 1 3 6と同様にして、化合物 1 3 5の代わりに化合物 1 7 6 (355 mg, 0.900 mmol) から標記化合物 1 7 7 (157 mg, 59%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.38 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 6.80 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.22 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, 1H)， 7.47-7.52 (m, IH), 7.55-7.60 (m, 2H)， 7.83-7.88 (m, IH), 8.29 (br s， 2H). - APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[実施例 1 7 8 ]
N - [ 5 - ( 2—シァノベンゾィル) —4一 ( 2—フリソレ) チアゾ一ルー 2—ィノレ] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 1 7 8 )
実施例 3と同様にして、メトキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用レ、、メタノー ルでリスラリーすることにより、 化合物 aの代わりに化合物 1 7 7 (157 mg, 0.532 mmol) から標記化合物 1 7 8 (90,6 mg， 43%) を黄色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.50 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 7.67-7.73 (m， 3H), 7.95 -8.00 (m, 1H)， 8.03 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H), 8.84 (dd, J二 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.70 (br s, IH).'
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[実施例 1 7 9 ] .
N— [ 5 - ( 3 _シァノベンゾィル) - 4 - ( 2—フリル） チアゾール一2—ィル] 力ルバミン酸 tert-ブチル (化合物 1 7 9 ) , 実施例 1 7 6と同様にして、 2—シァノ安息香酸の代わりに 3—シァノ安息香酸を 用い、参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 mmol)から標記化合物 1 7 9 (290 mg, 48%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.54 (s, 9H), 6.40 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.50 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.75 (ddd, J = 1.3, 1.3， 7.8 Hz, IH), 7.94 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, IH), 7.95-7.99 (m, 1H)， 8.51 (br s， IH).
APCIMS m/z: ΪΜ+Η]+ 396.
[実施例 1 8 0 ]
2—ァミノ _ 4— ( 2—フリル） チアゾール一 5—ィル = 3—シァノフエ二ル=ケ小 ン (化合物 1 8 0 )
実施例 1 3 6と同様にして、化合物 1 3 5の代わりに化合物 1 7 9 (290 mg, 0.733 mmol) から標記化合物 1 8 0 (155 mg, 72%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.41 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H)， 7.79 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 1.3, 1.3 Hz, IH), 7.89 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, IH), 8.17 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 296. .
[実施例 1 8 1 ] N— [ 5— ( 3—シァノベンゾィル) —、4一 ( 2—フリル) チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミド （化合物 1 8 1 )
実施例 3と伺様にして、メトキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用い、エタノー ルとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、化合物 aの代わりに 化合物 1 8 0 (161 mg, 0.529 mmol) から標記化合物 1 8 1 (110 mg, 50%) を淡 褐色固体として得た。 .
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.51 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, 1H)， 6.96 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.96-8.08 (m, 5H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.66 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[実施例 1 8 2 ]
N— [ 5 - ( 4一シァノベンゾィノレ） 一4— ( 2—フリノレ） チアゾールー 2—ィノレ] 力ルバミン酸 tert-ブチノレ (化合物 1 8 2 )
実施例 1 7 6と同様にして、 2—シァノ安息香酸の代わりに 4—シァノ安息香酸を 用い、参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 mmol)から標記化合物 1 8 2 (321 mg, 54%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.07 (d, J = 3.5, Hz, IH), 7.17 (d， J = 1.9 Hz, IH), 7.65 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H)， 7.79 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 8.79 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[実施例 1 8 3 ]
2—ァミノ一 4— ( 2—フリル） チアゾール _ 5—ィル = 4—シァノフエ二ル=ケト ン （化合物 1 8 3 )
実施例 1 3 6と同様にして、化合物 1 3 5の代わりに化合物 1 8 2 (290 mg, 0.716 mmol) から標記化合物 1 8 3 (161 mg, 73%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.41 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 6.90 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz; IH), 7.27 (dd, J = 0.5， 1.6 Hz, 1H)， 7.62 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 2H)， 7.78 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 2H), 8.18 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[実施例 1 8 4 ]
N— [ 5 - ( 4一シァノベンゾィル） 一 4一 （2—フリル） チアゾールー 2—^ fル] ピリジン一 4一力ルポキサミ ド （化合物 1 8 4 )
実施例 3と同様にして、メトキシ酢酸の代わりにイソニコチン酸を用レ、、エタノー ルとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリ一することにより、化合物 aの代わりに 化合物 1 8 3 (129 mg, 0.438 mmol) から標記化合物 1 8 1 . (130 mg, 77%) を得 た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J二 0.8， 1.9 Hz, 1H)， 7.82 (dd, J二 2.2, 8.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 8.03 (dd, J二 1.9, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 13.67 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 401.
[実施例 1 8 5 ] .
N— [ 4— （2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール _ 2 ーィ/レ] 力ルバミン酸 tert—プチル （化合物 1 8 5 )
工程 1
ピコリン酸 （1.00 g, 8.12 mmol) を DMF (40 mL) に溶解し、 N， O—ジメチル ヒドロキシルァミン塩酸塩（1.58 g, 16.2 mmol)、 EDC塩酸塩（3.12 g, 16.2 mmol)、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （2.48 mg， 16.2 mmol)およびトリェチ ルァミン （2.25 ml, 16.2 mmol) を加えて、 50°Cで 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 ^し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 4) で精製す ることにより、 N—メ トキシー N—メチルピリジン一 2—カルボキサミ ド (988 mg, 73%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 3.39 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
工程 2 ' ,
参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol) を THF (7.5 mL) に溶解し、 —78。C、 アルゴン気流下で 1.58mol/L n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液 (2.02 mL, 3.19 mmol) を加えて、 反応液を— 78°Cで 15分間攪拌した。 反応混合物に工程 1で得られる N—メ トキシー N—メチル一 2—ピリジンカルボキサミ ド （723 mg, 4.35 mmol) を加えて、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモ-ゥム水 溶液に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸 チル = 1： 1) で精製することにより、 標記 化合物 1 8 5 (286 mg, 53%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 1.46 (s, 9H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m: 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.14-8.17 (m, IH), 8.70-8.71 (m, IH). >
[実施例 1 8 6 ] '
2—アミノー 4一 （2—フリル） チアゾール一 5—ィル = 2—ピリジル =ケトン (化 合物 1 8 6 ) " ' 化合物 1 8 5 (286 mg, 0.770 mmol) をトリフルォロ酢酸 （2 mL) に溶解し、 室 温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得ちれた残渣に酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 4) で精製すること により、 標記化合物 1 8 6 (208 mg, 99%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 6.03 (br s， 2H), 6.53 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.43-7.46 (m， IH), 7.51 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.86-7.89 (m, IH), 7.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 8.14-8.17 (m, IH), 8.60-8.61 (m， IH).
[実施例 1 8 7 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] ピリジン— 4一カルボキサミ ド （化合物 1 8 7 )
化合物 1 8 6 (209 mg, 0.770 mmol) を DMF (4 mL) に溶解し、 イソニコチン 酸 （190 mg， 1.54 mmol)、 ED C塩酸塩 (296 mg, 1.54 mmol) および 1—ヒ ドロキ シベンゾトリァゾール一水和物 （236 mg, 1.54 mmol) を加えて、 50°Cで 3時間攪拌 した。反応液に水を加えて、析出した固体を濾取し、エタノールでリスラリーするこ とにより、 標記化合物 1 8 7 (211 mg, 72%) を黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.65 (dd, J = 1.7， 3.5 Hz, 1H)， 7.47 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.67-7.71 (m, 1H)， 7.73 (d， J = 1.7 Hz, IH), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.09-8.11 (m, 2H), 8.71-8.74 (m, IH), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.5 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
融点： 218-227 °C.
[実施例 1 8 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾ一ル— 2 一ィル] ァセトアミド (化合物 1 8 8 ) .
化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) をピリジン （3.7 mL) に溶解し、 塩化ァセチ ル（0.130 mL， 1.89 mmol)および N， N—ジメチルァミノピリジン（6.75 mg， 0.0553 mmol) を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ =2： 1) で精製す ることにより、 標記化合物 1 8 8 (233 mg, 67%) を淡黄色固体として得た。 Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.2.0 (s, 3H)， 6.57 (dd, J二 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.49 (dd, J = 7.2, 11.3 Hz, IH), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 7.90 (dd, J = 11.3, 11.5 Hz, IH), 8.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H)， 8.74 (d, J = 7.2 Hz, IH), 9.72 (br s, IH). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 314.
融点： 216-217。C.
[実施例 1 8 9 ]
N— [ 4— （2—フリノレ） 一 5— (ピリジン一 2—ィノレカノレボニル） チアゾールー 2 —ィル] ブタンアミド （化合物 1 8 9 )
実施例 1 8 8と同様にして、 塩化ァセチルの代わりにブチリル =クロリ ド （0.200 mL, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (288 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 1 8 9 (297 mg, 78%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0.98 (t, J - 7.3 Hz, 3H), 1.68.1.84 (m, 2H), 2.37 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 6.57 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 7.49 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.86 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H)， 8.19 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, IH), 9.60 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 342.
融点： 148-149 °C.
[実施例 1 9 0 ] '
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2一^ fルカルポニル） チアゾールー 2 —ィル] 一 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド (化合物 1 9 0 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩ィ匕ァセチルの代わりにビバロイル=クロリ ド（0.230 mL, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 1 9 0 (380 mg, 96 %) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCI3, δ ppm): 1.36 (s, 9H), 6.58 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.57 (d, J二 1.6 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, IH), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, IH), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, IH), 9.10 (br s， IH). APCIMS /z: [M+H]+ 356.
融点： 186-187 °C.
[実施例 1 9 1 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一5— （ピリジン一 2—ィルカルポニル） チアゾール一2 —ィル] シクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 1 9 1 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりにシクロプロパンカルボニル- クロリド （O.170 mL, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) か らネ桌記化合物 1 9 1 (405 mg, 100%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0.82-0.92 (m, 2H), 1.12-1.21 (m, 2H), 1.37Ί.48 (m, IH), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 7.88 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H)， 8.17 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.7 (d, J = 4.9 Hz, IH), 10.91 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 340. - 融点： 191-192 °C.
[実施例 1 9 2 ]
N— [ 4一 （2—フリル） _ 5— （ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール一2 —ィノレ] 一 1ーメチルシクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 1 9 2 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 1ーメチルシクロプロパン カルボン酸 （221 mg， 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) か ら標言己化合物 1 9 2 (305 mg, 78%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 0.77-0.84 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H)， 7.60-7.69 (m, IH), 7.68 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 8.01-8.10 (m, 2H), 8.64.8.69 (m, IH), 12.14 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 354.
融点： 195-196 °0.
[実施例 1 9 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルポニル) チアゾールー 2 ーィノレ] シクロブタンカルボキサミ ド (化合物 1 9 3 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりにシクロブタンカルボ二ル-ク ロリ ド （0.210 mL， 1.89 mmol) を用い、 ィ匕合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 1 9 3 (348 mg, 89%) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCla, δ ppm): 1.77.2.38 (m, 6H), 3.33-3.48 (m， IH), 6.61 (dd，J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.40 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.61-7.71 (m, IH), 7.67 (d， J = 1.6 Hz, IH), 8.01-8.10 (m, 2H), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H)， 12.56 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 354.
融点： 165-170 。C.
[実施例 1 9 4 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 ーィノレ] テトラヒ ドロピラン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 9 4 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 4—テトラヒドロピラン力 ルボン酸 (288 mg, 2.22 mmol) を用い、 ィ匕合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 1 9 4 (169 mg, 39%) を淡黄色固体として得た.。
iH NMR (CDC13) δ ppm) : 1.62.1.98 (m， 4H)， 2.44-2.64 (m, IH), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.95-4.07 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 7.48 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 1.6, 1.9 Hz, IH), 7.88 (ddd, J二 1.6, 7.6, 7.8. Hz, 1H)， 7.88 (dd, J = 1.6, 3.8 Hz, IH), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.8 Hz, IH), 8.72 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, IH), 9.67 (br s， IH) .
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
融点： 234-235 °C. .
[実施例 1 9 5 ]
1 - (tert—ブトキシカルボニル) - N - [ 4 - ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一
2—ィルカルボ-ル） チアゾールー 2—ィル] ピぺリジン一 4一カルボキサミ ド （ィ匕 合物 1 9 5 )
実施例 1 8 7と同様にして、 イソニコチン酸の代わりに 1一 （tert—ブトキシカル ポニル） ピペリジン一 4一力ルボン酸 （5.07 g, 22.2 mmol) を用い、 化合物 1 8 6
(3.00 g, 11.1 mmol) から標記化合物 1 9 5 (5.58 g, 100%) を淡黄色油状物質とし て得た。 ， NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.30-1.59 (m， 2H), 1.41 (s， 9H)， 1.81-1.93 (m, 2H), 2.67-2.89 (m， 3H)， 3.92-4.11 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2. Hz, IH), 7.42 (dd, J二 0.5, 3.2 Hz, IH), 7.62-7.71 (m, 1H)， 7.68 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.02-8.10 (m， 2H), 8.66-8.70 (m， IH), 12.76 (br s， IH).
[実施例 1 9 6 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— （ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 —ィル] ピペリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 1 9 6 )
実施例 1 5と同様にして、化合物 1 4の代わりに化合物 1 9 5 (5.82 g, 11.1 mmol) から標記化合物 1 9 6 (4.25 g， 100%) を赤褐色固体として得た。 , Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.74-1.92 (m, 2H), 1.98.2.12 (m, 2H), 2.79-3.02 (m, 3H), 3.29-3.40 (m， 2H), 6.62 (dd, J = 1.6， 3,5 Hz, IH), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.63-7.70 (m, IH), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, IH). [実施例 1 9 7 ]
N— [ 4— ( 2—フリノレ） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボエル) チアゾールー 2 一ィル] 一 1一 (ピリジン一 3 —イノレメチノレ) ピぺリジン一 4一カルボキサミ ド （化 合物 1. 9 7 )
実施例 8 6 と同様にして、. 化合物 8 5の代わりに 3—ピリジンカルパルデヒ ド (0.370 mL, 3.90 mmol)を用い、モルホリンの代わりに化合物 1 9 6 (300 mg, 0.780 86X
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実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 2—メ トキシベンゾィル =ク ロリ ド (0.0930 mL, 0.629 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (100 mg, 0.370 mmol) から標記化合物 2 0 0 (183 mg, 100%) を淡黄色固体として得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 4.13 (s, 3H), 6.57 (dd, J 二 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.16 (dd, J = 6.8, 7.8 Hz, 1H)， 7.48 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.58 (ddd, J = 1.9， 6.8, 7.8 Hz, IH), 7.81 (d， J = 3,5 Hz, IH), 7.89 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, IH), 8.17 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, IH), 8.31 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, IH), 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H)， 11.44 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
融点： 205-208 °C.
[実施例 2 0 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] —3—メトキシベンズアミド （化合物 2 0 1 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 3—メ トキシベンゾィル =ク ロリ ド （0.260 mL, 1.89 mmol) を用い、 ィ匕合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 2 0 1 (311 mg, 69%) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCla, δ ppm): 3.88 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 7.16 (ddd, J = 1.4, 2.4, 5.6 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 5.6， 5.6 Hz, IH), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.87-7.95 (m, 1H)， 7.91 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, IH), 8.22 (d， J = 7.8 Hz, IH), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, IH), 9.85 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
融点： 165-166。C.
[実施例 2 0 2 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール一2 一^ レ] 一 4—メ トキシベンズアミド (化合物 2 0 2 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩ィ匕ァセチルの代わりに 4ーメ トキシベンゾィル =ク ロリ ド （320 mg, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標 記化合物 2 0 2 (254 mg, 56%) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ ppm): 3.90 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H)， 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, IH), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.86-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, IH), 9.75 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. .
鬲虫点： 187-188 °C.
[実施例 2 0 3 ]
N - [ 4一 ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 一ィル] 一 3 , 4—ジメ トキシベンズァミド (化合物 2 0 3 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 3， 4—ジメトキシ安息香 酸 (368 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化 合物 2 0 3 (181 mg, 37%) を淡黄色固体として得た。
!H NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.86 (s， 3H), 3.88 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.14 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.64-7.72 (m, IH), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 2.2， 8.4 Hz, IH), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, IH), 13.04 (br s, IH).
APCIMS m/z [M+H]+ 436.
鬲虫点： 169-170 °C.
[実施例 2 0 4 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 —ィル] - 3 , 4， 5—トリメ トキシベンズァミ ド (化合物 2 0 4 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 3 , 4 , 5—ベンゾィル =ク ロリ ド （434 mg, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標 記化合物 2 0 4 (526 mg, 100%) を淡黄色固体として得た。 .
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 6.64 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.58 (s, 2H), 7.65-7.73 (m, 1H)， 7.72 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, IH), 13.16 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 466.
融点： 172-180。C (分解) .
[実施例 2 0 5 ]
3—シァノー N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チ ァゾールー 2—ィル] ベンズァミ ド (化合物 2 0 5 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 3—シァノベンゾィル =ク口 リ ド （364 mg， 2.21 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (350 mg, 1.30 mmol) から標記 化合物 2 0 5 (241 mg, 46%) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCla, δ ppm): 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.52 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, 1H)， 7.62 (dd, J = 8.0, 8.1 Hz, IH), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.88 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.92 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, IH), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.22 (ddd, J二 0.8, 1.1, 7.8 Hz, 1H)， 8:26 (s， IH), 8.78 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, IH). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 234-237 °C. '
[実施例 2 0 6 ]
4ーシァノー N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チ ァゾーノレ一 2—ィル] ベンズァミ ド （化合物 2 0 6 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 4—シァノベンゾィル =ク口 リ ド (311 mg, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記 化合物 2 0 6 (231 mg, 52%) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 6.51 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 7.45 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 4.6， 7.6 Hz, 1H)， 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.93 (dd, J二 7.6, 8.1 Hz, IH), 8.03 (d, J.= 8.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H)， 10.50 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 232-235 °C.
[実施例 2 0 7 ] '
3—ァセチルー N— [ 4 - ( 2—フリル） _ 5— （ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール—2—ィル] ベンズァミド （化合物 2 0 7 )
実施例 1 8 7と同様にして、 ィソニコチン酸の代わりに 3—ァセチル安息香酸 (363 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合, 物 2 0 7 (479 mg, 100%) を淡黄色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, 5 ppm): 2.70 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.3, 3.5 Hz, IH), 7.46 (d， J = 3.5 Hz, IH), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.03.8.13 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, IH), 8.37 (d, J = 6.8 Hz, IH), 8.68-8.74 (m, IH), 8.77 (s, IH), 13.43 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 418. '
融点： 168-169 °C.
[実施例 2 0 8 ]
4—ァセチルー N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール— 2—ィル] ベンズァミド (化合物 2 0 8 )
実施例 1 8 7と同様にして、 イソニコチン酸の代わりに 4—ァセチル安息香酸 (182 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合 物 2 0 8 (422 mg, 91%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 2.66 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.65-7.75 (m, IH), 7.72 (d;- J = 1.6 Hz, IH), 8.Q4-8.14 (rii, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.69-8.75 (m, 1H)， 13.40 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 418.
融点： 204-206 °C. "
[実施例 2 0 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾ一ルー 2 ーィノレ] —3 , 4ーメチレンジォキシベンズアミ ド (化合物 2 0 9 )
実施例 1 8 7と同様にして、ィソ,ニコチン酸の代わりに 3， 4—メチレンジォキシ 安息、香酸 (367 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 2 0 9 (369 mg, 79%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.17 (s， 2H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 7.09 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.64-7.72 (m, IH), 7.70 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, IH), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 7.82 (dd, J = 1.9， 8.4 Hz, IH), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, IH), 12.99 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
融点： 235-236 。C.
[実施例 2 1 0 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー' 2 一ィル] —1， 4—ベンゾジォキサン一 6—カルボキサミ ド (化合物 2 1 0 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 1 , 4—ベンゾジォキサン - 6—カルポン酸（398 mg, 2.22 mmol)を用い、化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記ィ匕合物 2 1 0 (412 mg, 86%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 4.28.4.38 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H)， 7.63-7.73 (m, IH), 7.71 (dd, J = 0.5， 1.9 Hz, IH), 7.74 (dd, J = 2.2， 8.6 Hz, IH), 7.77 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 8.03-8.11 (m， 2H), 8.68-8.73 (m, IH), 13.00 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
融点： 189-191 °C.
[実施例 2 1 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン _ 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 —ィル] —1， 4一べンゾジォキサン一 2—カルボキサミ ド (化合物 2 1 1 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 1 , 4一べンゾジォキサン ― 2—カルボン酸（398 mg, 2.22 mmol)を用い、化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 2 1 1 (394 mg, 82%) を淡黄色固体として得た。 ' m NMR (DMSO-de, δ ppm) : 4.44 (dd, J二 3.0, 12.2 Hz, IH), 4.53 (dd, J = 3.8, 12.2 Hz, IH), 5.24 (dd, J = 3.0, 3.8 Hz, IH), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.84-6.95 (m， 3H), 6.99-7.05 (m， 1H)， 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.62-7.69 (m, 1H)， 7.71 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, IH), 13.10 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H3+ 434.
融点： 103- 104。C.
[実施例 2 1 2 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾール— 2 一ィル] 一 2 _メチルピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 2 1 2 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 2—メチルイソニコチン酸 (384 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合 物 2 1 2 (186 mg, 43%) を淡黄色固体として得た。
1H画 R (DMSO-de, δ ppm): 2.59 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.66-7.75 (m, IH), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H)， 7.94 (d, J = 1.1 Hz, IH), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.69-8.74 (m, IH), 13.43 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+Hl+ 391.
融点： 187-188 °C.
[実施例 2 1 3 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾール一2 ーィノレ] - 2 - ( 4—メ トキシベンジルォキシ) ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化 合物 2 1 3 )
化合物 1 8 6 (600 mg, 2.22 mmol) を DMF (11 mL) に溶解し、 参考例 1 2で 得られる化合物 1 (1.43 mg, 5.53 mmol)、N， N—ジィソプロピルェチルァミン（2.34 mL, 13.3 mmol) および PyBOP (4.03 g, 7.74 mmol) を加えて、 50°Cで 10時間攪 拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記化合物 2 1 3 (912 mg, 81%) を淡黄色油状物質として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.78 (s， 3H), 5.31 (s， 2H), 6.42 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, IH): 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.0， 1.6 Hz, IH), 7.31 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1H); 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.51 (ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz, IH), 7.70 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, IH), 7.91 (ddd, J = 1.8, 7.6, 7.9 Hz, IH), 8.04 (br s, IH), 8.19 (ddd, J = 1.0， 1.2, 7.9 Hz, IH), 8.27 (dd, J二 1.0, 5.4 Hz, IH), 8.77 (ddd, J = 1.0, 1.8, 4.8 Hz, IH). 、
[実施例 2 1 4 ] '
2—クロロー N— [ 4一 （2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チ ァゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 2 1 4 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソ-コチン酸の代わりに 2—クロ口イソニコチン酸 (348 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合 物 2 1 4 (270 mg, 59%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.66-7.73 (m, IH), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 1.6， 5.4 Hz, IH), 8.08.8.14 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, IH), 8.70-8.75 (m, IH), 13.57 (br s, IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 411, [37C1M+H]+ 413.
融点： 219-225 °C. ,
[実施例 2 1 5 ]
3—クロ口一 N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チ ァゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 2 1 5 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 3—クロ口イソニコチン酸 (348 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合 物 2 1 5 (452 mg, 99%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.64 (dd, J二 1.6， 3.5 Hz, IH), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, IH),
7.65- 7.74 (m, IH), 7.73 (d， J = 1.6 Hz, IH), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H)， 8.06.8.17 (m, 2H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.72-8.76 (m, IH), 8.84 (s， lH), 13.57 (br s, IH). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 411, [37C1M+H]+ 413.
融点： 206-207 °C.
[実施例 2 1 6 ]
2， 6—ジクロ口一 N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボ- ル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 2 1 6 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 2 , 6—ジクロロイソニコ チン酸 （424 mg， 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標 記ィ匕合物 2 1 6 (402 mg, 81%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 6 ppm): 6.65 (dd, J = 1.6， 3.5 Hz, IH), 7.48 (d, J = 0.5 Hz, IH),
7.66- 7.72 (m, IH), 7.74 (d, J = 0.5 Hz, 1H)， 8.05-8.15 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.69-8.75 (m, 1H)， 13.59 (br s, IH).
APCIMS m/z: [35C135C1 M+H]+ 445, [35C1 S7C1M+H]+ 447. 融点： 254-258 °C. ,
[実施例 2 1 7 ] ' '
Ν— [ 4 - ( 2—フリノレ） 一 5— （ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアシ、、一ルー 2 一ィル] —2— [Ν— （2—メ トキシェチル) 一 Ν—メチノレアミノ] ピリジン一 4— カルボキサミ ド (化合物 2 1 7 )
実施例 1 8 7と同様にして、 ィソニコチン酸の代わりに 2— [Ν- ( 2—メ トキシ ェチル） —Ν—メチルァミノ] ピリジン一 4一力ルボン酸 (465 mg, 2.22 mmol) を 用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, l.ll.mmol) から標記化合物 2 1 7 (273 mg, 59%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H)， 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 6.56 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.04-7-08 (m, IH), 7.50 (ddd, J = 1.6， 4.9， 7.3 Hz, 1H)， 7.54 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.90 (ddd, J二 1.6, 7.3, 7.8 Hz, 1H)， 7.91 (d, J = 3.8 Hz, IH), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.29 (d, J二 5.1 Hz, IH), 8.75 (dd, J = 1.6， 4.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 464.
融点： 114-117 °C. .
[実施例 2 1 8 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） —5— （ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール _ 2 —ィル] —2—ピペリジノピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 2 1 8 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 2—ピペリジノピリジン一 4—カルボン酸 (456 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 2 1 8 (300 mg, 59%) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.50-1.82 (m, 6H), 3.53-3.80 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.1 (s, IH), 7.50 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.8 Hz, IH), 7.52 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H)， 7.90 (ddd, J = 1.9, 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 0.5, 3.8 Hz, 1H)， 8.21 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, IH), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H)， 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.9, 4.9 Hz, IH), 9.97 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 460.
融点： 136-141 °C.
[実施例 2 1 9 ]
N- [ 4一 （2—フリル） _ 5— (ピリジン一 2—ィルカルボ-ル） チアゾール一2 —ィル] ― 2—モルホリノピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 2 1 9 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 2—モルホリノピリジン一 4—カルボン酸 (461 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) 90Z 飆 ^
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SLL6l0/t00Zdr/lDd £tL£90 OZ OAV ァゾール— 2—ィル] ピリジン一 5—カルボキサミ ド (化合物 2 2 5 )
実施例 1 8 7 同様にして、 ィソニコチン酸の代わりに 6—クロ口ニコチン酸 (348 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合 物 2 2 5 (298 ing, 65%) を淡黄色固体として得た。 '
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H)，
7.65- 7.74 (m, 1H)， 7.72 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, IH), 8.70-8.74 (m， 1H)， 9.12 (d, J = 2.4 Hz, IH), 13.47 (br s, IH).
融点： 136-138 °C.
[実施例 2 2 6 ]
5—ブロモー N— [ 4 - ( 2' _フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルポ-ル） チ ァゾールー 2—ィノレ] ピリジン一 3一力ルポキサミ ド (化合物 2 2 6 )
実施例 1 8 7と同様にして、 ィソニコチン酸の代わりに 5—ブロモニコチン酸 (446 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合 物 2 2 6 (303 mg, 60%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 7.48 (dd, J二 0.8, 3.8 Hz, IH), 7.65-7.72 (m， IH), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.06-8.15 (m, 2H), 8.71-8.77 (m, IH), 8.75 (dd, J = 1.9, 2.2 Hz, IH), 8.97 (d, J = 2.2 Hz, IH), 9.22 (d, J = 1.9 Hz, IH), 13.46 (br s， IH).
APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 455, [8iBrM+H]+ 457.
融点： 259-262 °C. , [実施例 2 2 7 ]
N— [ 4一 （2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] ピリダジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 2 2 7 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりにピリダジン一 4—カルポン 酸 (274 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化 合物 2 2 7 (275 mg, 90%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.66 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H)，
7.66- 7.73 (m, IH), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.05-8.16 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, IH), 8.71-8.77 (m, IH), 9.56 (dd, J = 1.1， 5.4 Hz, IH), 9.78 (dd, J = 1.1, 2.4 Hz, IH), 13.73 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
融点： 270-274 °C.
[実施例 2 2 8 ] N - [ 4一 ( 2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 —ィル] 一 2—メチルピリミジン一 5—カルボキサミ ド （化合物 2 2 8 )
化合物 1 8 6 (50.0 mg, 0.18 mmol) を DMF (0.9 mL) に溶解し、 氷冷下、 ジィ ソプロピルェチノレアミン（0.0500 mL, 0.270 mmol)およぴシンセシス（Synthesis)、 p.720 (2002年） に記載の方法で得られる 0.5mol/L 2—メチルビリミジン一 5—力 ルボン酸トリェチノレアミン塩の DMF溶液 （0.560 mL, 0.280 mmol) および PyBOP
(144 mg, 0.280 mmol) を加えて、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物に、 それぞ れ同量のジィソプロピルェチルァミン、 2—メチルビリミジン一 5—力ルボン酸トリ ェチルァミン塩および PyBOPを加えて、 70°Cで 1.5時間攪拌した。 再度、 反応混合 物にそれぞれ同量のジィソプロピルェチルァミン、 2—メチルビリミジン— 5一カル ポン酸トリェチルァミン塩および PyBOPを加えて、 80°Cで 1.5時間攪拌した。 反応 混合物を放冷し、水を加えて析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =30： 1) で精製することによ り、 標記化合物 2 2 8 (66.9 mg, 95%) を淡黄色結晶として得た。 次いで、 同様の 方法を繰り返すことにより得られた化合物 2 2 8を合わせて (14.3 g)、 加熱還流下 で、 エタノールと水の混合溶媒 （4 : 1， 1.80 L) に溶解した。 得られた溶液を室温ま で放冷し、 析出した結晶を濾取することにより、 標記化合物 2 2 8 (11.3 g， 再結晶 収率 79%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.73 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.50 (dd, J 二 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.66-7.73 (m, 1H)， 7.74 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.70-8.75 (m, IH), 9.32 (s， 2H), 13.51 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 392.
融点： 255-265 °C (分解） .
[実施例 2 2 9 ]
2—シクロプロピノレ一 N— [ 4 - ( 2—フリノレ） - 5 - (ピリジン一 2—ィノレ力ルポ ニル） チアゾールー 2—ィル] ピリミジン一 5—カルボキサミ ド (化合物 2 2 9 ) 実施例 2 2 8と同様にして、 2—メチルピリミジン一 5—力ルボン酸トリェチルァ ミン塩の代わりにシンセシス (Synthesis)、 p.720 (2002年) に記載の方法で得られ る 0.5mol/L 2—シクロプロピルピリ ミジン一 5一力ルボン酸トリェチルァミン塩 の DMF溶液 (4.86 mL, 2.43 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (200 mg, 0.57 mmol) から標記化合物 2 2 9 (217 mg, 96%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.09-1.24 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, IH), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.49 (d, J = 3.5. Hz, IH), 7.65-7.73 (m, 1H)， 7.73 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.04-8.15 (m, 2H)， 8.70-8.75 (m, 1H)， 9.26 (s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 418. '
融点： 150-154 °C. '
[実施例 2 3 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 —ィル] — 5—メチルビラジン一 2—カルボキサミ ド (化合物 2 3 0 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 5—メチルビラジン一 2— カルボン酸 （186 mg, 1.34 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (250 mg, 0.67 mmol) か ら標記化合物 2 3 0 (284 mg, 100%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.65 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.66-7.74 (m， IH), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.07-8.14 (m, 2H)， 8.69-8.74 (m, IH), 8.75 (s， IH), 9.22 (s, IH), 12.94 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 392.
融点： 208-209 °C.
[実施例 2 3 1 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 一^ ίル] - 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 2 3 1 )
化合物 2 1 3 (912 mg, 1.78 mmol) をトリフルォロ酢酸 （3.6 mL) に溶解し、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルでリス ラリーすることにより、標記化合物 2 3 1 (469 mg, 67%)を淡黄色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.69 (dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 1H)， 7.09 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, IH), 7.65-7.75 (m, IH), 7.73 (d， J = 1.9 Hz, IH), 8.04.8.15 (m, 2H), 8.68.8.77 (m, 1H)， 13.27 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
融点： 170-180 °C (分解） .
[実施例 2 3 2 ]
1—ベンジノレ— N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカノレボニノレ) チアゾールー 2—ィル] - 2—才キソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 4一カルボキサ ミ ド （化合物 2 3 2 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに参考例 2 3で得られる化合 物 w (341 mg, 1.48 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (202 mg, 0.740 mmol) から標記 化合物 2 3 2 (269 mg, 75%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.12 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 6.78 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, IH), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.65-7.74 (m, IH), 7.72 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz; IH), 8.00 (d， J = 7.3 Hz, IH), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, IH), 13.35 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483. '
融点： 269-270 °C.
[実施例 2 3 3 ]
N - [ 4一 ( 2—フリノレ） 一 5— (ピリジン— 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 —ィル] 一 1ーメチルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 2 3 3 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに参考例 2 4で得られる化合 物 X (190 mg, 1.24 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (168 mg, 0.620 mmol) から標記 化合物 2 3 3 (233 mg, 92%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, 5 ppm): 3.54 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 6.74 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 1H)， 7.15 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.65-7.72 (m, 1H)， 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H)， 8.04-8.14 (m， 2H)， 8.70-8.74 (m, IH), 13.36 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
融点： 280-285 °C.
[実施例 2 3 4 ]
N— [ 4 - ( 2—フリノレ） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] フラン一 2—カノレポキサミ ド (化合物 2 3 4 )
実施例 1 8 8と同様にして、 塩化ァセチルの代わりに 2—フロイル=クロリ ド (0.190 mL, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化 合物 2 3 4 (196 mg, 48%) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 0.8， 3.8 Hz, IH), 7.49 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 8.1 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 0.8， 3.8 Hz, IH), 8.19 (ddd, J = 0.8， 1.4， 8.1 Hz, IH), 8.74 (ddd, J = 0.8: 1.9, 4.9 Hz, IH), 10.11 (br s， IH).
APCIMS m/z: IM+H]+ 366.
融点： 184-185 。C.
[実施例 2 3 5 ]
5ーブロモー N— [ 4一 ( 2—フリル) — 5— (ピリジン一 2—イノレカルボ-ノレ) チ ァゾールー 2—ィル] フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 2 3 5 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 5—プロモフラン一 2—力 ルボン酸 （422 mg， 2.22 mmol) を角い、 ィ匕合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 2 3 5 (366 mg, 75%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.63 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 0.5， 3.5 Hz, IH), 7.64-7.73 (m, IH), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, IH), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.67-8.72 (m, IH), 13.23 (br s， IH).
APCIMS m/z: [^BrM+H]+ 444, [8iBrM-t-H]+ 446.
融点： 211-212 °C. ,
[実施例 2 3 6 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] 一 5—ニトロフラン一 2—力ノレボキサミド (化合物 2 3 6 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 5—二トロフラン一 2—力 ルボン酸 （347 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 2 3 6 (334 mg， 73%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H)， 7.66-7.74 (m, IH), 7.73 (dd, J = 0.5， 1.6 Hz, IH), 7.85 (d, J = 4.1 Hz, IH), 7.98 (d, J = 4.1 Hz, IH), 8.05-8.14 (m， 2H), 8.69-8.73 (m, IH), 13.72 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411.
融点： 278-283 °C (分解） .
[実施例 2 3 7 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] _ 3—メチルフラン— 2—カノレボキサミ ド （化合物 2 3 7 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 3—メチルフラン一 2—力 ルボン酸 （279 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 2 3 7 (377 mg, 90%) を淡黄色固体として得た。
1H画 R (DMSO-de, 8 ppm): 2.40 (s, 3H)， 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.62-7.72 (m， 1H)， 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, IH), 12.87 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
融点： 174-176 °C.
[実施例 2 3 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5— (ピリジン一 2—ィノレカノレポ二ノレ） チアゾール— 2 —ィル] フラン一 3—カルボキサミド (ィ匕合物 2 3 8 ) 実施例 1 8 8と同様にして、 塩ィ匕ァセチルの代わりに 3—フ πィル =クロリ ド (248 nig, 1.89匪 ol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合 物 2 3 8 (241 mg, 59%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 6 ppm): 6.63 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.67 (ddd,. J = 2.3, 4.6, 4.9 Hz, IH), 7.69 (d， J = 1.6 Hz, IH), 7.87 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, IH), 8.03-8.11 (m, 2H)， 8.64-8.68 (m, IH), 8.69 (d, J = 4.6 Hz, IH), 13.00 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 366.
融点： 187-189。C.
[実施例 2 3 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5— （ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 一^「ル] —2—メチルフラン _ 3—カルボキサミ ド (化合物 2 3 9 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソ コチン酸の代わりに 2—メチルフラン一 3—力 ルボン酸 （279 mg， 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から 標記化合物 2 3 9 (329 mg, 78%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.63 (s， 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, IH), 7.64-7.75 (m, IH), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, IH), 7.70 (dd, J = 1.0, 1.6 Hz, IH), 8.03-8.11 (m， 2H), 8.69-8.74 (m, IH), 12.74 (br s: IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
融点： 183-186 °C.
[実施例 2 4 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾール一 2 —ィル] - 2 , 5—ジメチルフラン一 3—カルボキサミ ド (化合物 2 4 0 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 2 , 5—ジメチルフラン一 3—カルボン酸 （310 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 2 4 0 (290 mg, 66%) を淡黄色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.27 (s, 3H), 2.58 (s， 3H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.96 (s, IH), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.62-7.72 (m， IH), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, 1H)， 12.65 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 394.
融点： 195-198 °C.
[実施例 2 4 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾール一2 —ィル] チォフェン— 2—カルボキサミ，ド (化合物 2 4 1 ) .
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 2—チォフェンカルボ二ル= クロリ ド （0.200 mL, 1.89 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) か ら標記化合物 2 4 1 (357 mg, 84%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.16 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, IH), 7.49 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 1.1, 1.9 Hz, IH), 7.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H)， 7.74 (dd, J = 1.1， 3.5 Hz, IH), 7.89 (ddd, J = 1.6, 7.6， 7.6 Hz, IH), 7.92 (d， J = 4.1 Hz, IH), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.6 Hz, IH), 8.75 (ddd, J = 0.8， 1.6, 4.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 382.
融点： 197-199 °C.
[実施例 2 4 2 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン— 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] イソォキサゾール— 5—カノレポキサミ ド (化合物 2 4 2 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩ィ匕ァセチルの代わりに 5—^ (ソォキサゾールカルポ 二ル=クロリ ド（0.240 mg, 1.89 mmol) を用い、化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 2 4 2 (333 mg, 82%) を褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.64 (dd, J二 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.61 (d， J = 1.9 Hz, IH), 7.69 (ddd, J = 2.4, 4.9, 6.5 Hz, IH), 7.72 (d, J二 1.9 Hz, 1H); 8.05-8.15 (m, 2H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 367.
融点： 223-230 °C.
[実施例 2 4 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） —5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] - 5ーメチルイソォキサゾール一 3—カルボキサミ ド (化合物 2 4 3 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 5—メチルイソォキサゾー ル—3—カルボン酸 （281 mg, 2.22 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 2 4 3 (277 mg, 66%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.53 (s， 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 6.90 (s, IH), 7.42 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H)， 7.65-7.74 (m， IH), 7.72 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.68-8.74 (m, IH), 13.47 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 381.
融点： 209-213 °C.
[実施例 2 4 4 ] N— [ 4 - ( 2 —フリル) 一 5 — (ピリジン— 2—ィルカルボニル) チアゾ一ルー 2 一ィル]— 1 , 2 , 3一べンゾチアジアゾールー 5—カルボキサミ ド (化合物 2 4 4 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 1 , 2 , 3一^ンゾチアジ ァゾールー 5—カルボン酸（399 mg, 2.22 mmol)を用い'、化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 2 4 4 (400 mg, 83%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H)， 7.66-7.73 (m, IH), 7.74 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.47 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, IH), 8.60 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, IH), 8.72-8.77 (m, 1H)， 9.56 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, IH), 13.58 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
融点： 213-218 °C.
[実施例 2 4 5 ]
N - [ 4— ( 2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 —ィル] - 1ーメチルー 1 H—べンゾトリァゾールー 6一カルボキサミ ド (化合物 2 4 5 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 1ーメチル一 1 H—ベンゾ トリアゾール一 6—カルボン酸（392 mg, 2.22 mmol)を用い、化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol) から標記化合物 2 4 5 (574 mg, 100%) を淡黄色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 4.37 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.46 (d， J = 3.5 Hz, IH), 7.65-7.74 (m, IH), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, IH), 8.07-8.13 (m， 2H), 8.29 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H)， 8.70-8.75 (m, IH), 8.97 (d, J = 1.4 Hz, IH), 13.38 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 431.
融点： 230-231 °C.
[実施例 2 4 6 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— （ピリジン一 2—ィルカルポニル） チアゾール一2 一ィル] - 2 - ( 1ーヒドロキシェチル) — 1一べンゾフラン一 5—カノレポキサミ ド (化合物 2 4 6 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりにテトラへドロン'レターズ (Tetrahedron Letters)、 第 38卷、 p.2311 (1997年） に記載の方法で得られる 2— ( 1ーヒ ドロキエチル） - 1—ベンゾフラン一 5—力ルボン酸 (304 mg, 1.48 mmol) を用い、化合物 1 8 6 (200 mg, 0.740 mmol)から標記化合物 2 4 6 (303 mg, 89%) を淡黄色固体として得た。 .
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.50 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 4.89 (dq, J = 5.3, 6.6 Hz, 1H)， 5.63 (d， J二 5.3 Hz, IH), 6.64 (dd, J = IS, 3.2 Hz, IH), 6.88. (s, IH), 7.45 (d, J二 3.2 Hz, 1H)， 7,65-7.75 (m, 1H)， 7.72 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.72 (d, J 二 1.6 Hz, IH), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, IH), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.70-8.75 (m, IH), 13.19 (br s， IH). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 460.
融点： 246-249 °C.
[実施例 2 4 7 ]
N— [ 4 - ( 2 _フリル) 一 5— (ピリ ジン一 2—ィルカルポ-ル） チアゾール一2 —ィル] - 2 - ( 1—ヒ ドロキシ一 1ーメチルェチル） - 1—ベンゾフラン一 5—力 ノレボキサミド (化合物 2 4 7 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりにテトラへドロン.レターズ
(Tetrahedron Letters)、 第 38卷、 ρ·2311頁 （1997年） に記載の方法で得られる 2 一 ( 1ーヒ ドロキシー 1ーメチル.ェチノレ) 一 1—ベンゾフラン一 5—力ノレボン酸
(260 mg, 1.16 mmol) を用い、 化合物 1 8 6 (157 mg, 0.580 mmol) から標記化合 物 2 4 7 (274 mg, 100%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.55 (s， 6H), 5.52 (br s， 1H)， 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.84 (s, IH), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.65-7.75 (m, IH), 7.71 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.72 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.04-8.12 (m, 2H)， 8.09 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, IH), 8.48 (d, J二 1.4 Hz, IH), 8.69-8.74 (m， 1H)， 13.19 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 474.
融点： 230-231 °C.
[実施例 2 4 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (ピリ ジン一 2 fルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] フロ [ 2 , 3 - b ] ピリジン一 5—カルボキサミ ド (化合物 2 4 8 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりにテトラへドロン · レターズ (Tetrahedron Letters) , 第 35卷、 p.9355 (1994年） に記載の方法で得られるフロ [ 2 , 3 - b ] ピリジン一 5—力ルボン酸 （178 mg， 1.08 mmol) を用い、 化合物 1
8 6 (200 mg, 0.540 mmol) から標記化合物 2 4 8 (209 mg, 93%) を淡黄色固体 として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.21 (d, J = 2.4 Hz, IH), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.65-7.75 (m, IH), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 8.05-8.14 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, IH), 8.70-8.76 (m, IH), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, IH), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 417. LIZ
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融点： 152-153 °C.
[実施例 2 5 2 ] '
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] 力ルバミン酸シク口ペンチル (化合物 2 5 2 )
実施例 2 5 1と同様にして、 シクロブタノールの代わりにシク口ペンタノ一/レ
(0.305 mL, 3.37 mmol) を用い、，参考例 2 5で得られる化合物 y (200 mg, 0.670 mmol) から標記化合物 2 5 2 (87.3 mg, 23%) を淡黄色固体として得た。 '
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.55.2.01 (m, 8H)， 5.25-5.35 (m, IH), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.49 (ddd, J = 1.2, 4.6, 7.4 Hz, 1H)， 7.54 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H)， 7.90 (ddd, J = 1.7, 7.4, 7.9 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H)， 8.19 (ddd, J = 1.0, 1.2， 7.9 Hz, IH), 8.72 (ddd, J = 1.0, 1.7, 4.6 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
融点： 162-163 °C.
[実施例 2 5 3 ]
4—テトラヒ ドロビラ二ル= 1^ _ [ 4一 （2一フリル) 一 5— (ピリジン一 2—ィル カルボニル） チアゾールー 2—ィル] カルパマート (化合物 2 5 3 )
実施例 2 5 1と同様にして、シク口ブタノールの代わりにテトラヒドロピラン一 4 —オール（0.321 mL, 3.37 mmol) を用い、参考例 2 5で得られる化合物 y (200 mg, 0.670 mmol) から標記化合物 2 5 3 (52.0 rag, 19%) を淡黄色固体として得た。' iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.71-1.86 (m, 2H)， 1.97-2.09 (m， 2H)， 3.51-3.62 (m 2H), 3.89-4.00 (m? 2H), 5.01-5.12 (m, IH), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.50 (ddd, J = 1.3, 4.8, 7.6 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.91 (d， J = 0.7， 3.5 Hz, IH), 7.92 (ddd, J二 1.7, 7.6, 7.9 Hz, 1H)， 8.21 (ddd, J = 0.8, 1.3, 7.9 Hz, IH), 8.72 (ddd, J = 0.8, 1.7, 4.8 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 400.
融点： 144-145 °C.
[実施例 2 5 4 ]
1—メチルビペリジン一 4ーィル = N— [ 4― ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2 ーィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] 力ルバマート (化合物 2 5 4 )
実施例 2 5 1と同様にして、シクロブタノールの代わりに 1ーメチルビペリジン一 4—オール（581 mg, 5.05 mmol) を用い、参考例 2 5で得られる化合物 y (300 mg, 1.01 mmol) から標記化合物 2 5 4 (167 mg, 40%) を淡黄色固体として得た。 NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.59-1.74 (m, 2H), 1.87-1.99. (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.59.2.70 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, IH), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, IH), 7.60-7.70 (m， IH), 7.68 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.64-8.69 (in, IH). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
融点： 222-225 °C.
[実施例 2 5 5 ]
2—フルオロー 1 _ (フルォロメチル） ェチル = N_ [ 4—（2—フリル） 一 5— （ピ リジン一 2一^ ルカルボニル）チアゾールー 2一ィル]力ルバマート (化合物 2 5 5 ) 実施例 2 5 1と同様にして、シクロブタノールの代わりに 1 , 3—ジフルォロプロ パン一 2—オール （0.322 mL, 4.21 mmol) を用い、 参考例 2 5で得られる化合物 y
(250 mg, 0.841 mmol) から標記化合物 2 5 5 (93.2 mg, 28%) を淡黄色固体とし て得た。 . ，
NMR (CDCls, 8 ppm): 4.56-4.61 (m, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H)， 5.21-5.43 (m， IH), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.51 (ddd, J = 1.3， 4.8, 7.6 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J = 0.7， 1.8 Hz, IH), 7.90 (ddd, J = 1.5, 7.6, 8.1 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, IH), 8.22 (ddd, J = 0.8, 1.3， 8.1 Hz, IH), 8.73 (ddd, J = 0.8， 1.5, 4.8 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 394.
融点： 158-159 °C.
[実施例 2 5 6 ]
N— [ 4— ( 2—スリル） 一5— (ピリジン _ 2—ィルカルポニル） チアゾ一ルー 2 —ィル] モルホリン一 4—カルボキサミ ド (化合物 2 5 6 ) ■
化合物 1 8 6 (100 mg, 0.369 mmol) をジクロロメタン （3.7 mL) に懸濁し、 力 ルポ二ルジィミダゾール （89.7 mg, 554 mmol) を室温で加えて、 室温で 12時間攪 拌'した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣を THF (3.7 mL) に溶解した。 得 られた溶液にモルホリン（0.0484 mL, 554 mmol)を加えて、室温で 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有機層'を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロロホノレム：メタノール =20 : 1)で精製することにより、 標記化合物 2 5 6 (93.9 mg, 66%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.51-3.59 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.48 (ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz, IH), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.89 (ddd, J = 1.7, 7.6， 7.9 Hz, IH), 7.96 (d， J = 3.6 Hz, IH), 8.18 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.9 Hz, IH), 8.74 (ddd, J = 0.8, 1.7, 4.8 Hz, IH). ozz
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SLL6l0/t00Zdr/lDd £tL£90 OZ OAV 標記化合物 2 5 9 (187 mg, 46%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.33 (s, 9H), 6.49 (br s, 1H)， 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.40 (dd, J二 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.59-7.62 (m, IH), 7.65 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.65-8.69 (m, IH), 10.71 (br s, IH). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 371.
融点： 123-124 °C.
[実施例 2 6 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾ一ルー 2 —ィル] - N ' 一 （2—メトキシェチル) 尿素 (化合物 2 6 0 )
実施例 2 5 7と同様にして、 ピペリジンの代わりに 2—メ トキシェチルアミン
(0.0790 mL, 1.01 mmol) を用い、 参考例 2 5で得られる化合物 y (200 mg， 0.670 mmol) から標記化合物 2 6 0 (142 mg, 57%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.27.3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz; IH), 7.59-7.66 (m, IH), 7.63 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 8.00.8.09 (m, 2H), 8.01-8.07 (m, IH), 11.09 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H3+ 373.
融点： 150-151 °C.
[実施例 2 6 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] - N ' - ( 3—メトキシプロピル) 尿素 (化合物 2 6 1 )
実施例 2 5 7と同様にして、 ピぺリジンの代わりに 3—メ トキシプロピルアミン
(0.102 mL, 1.01 mmol) を用い、 参考例 2 5で得られる化合物 y (200 mg, 0.670 mmol) から標記化合物 2 6 1 (145 mg, 56%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.65-1.76 (m， 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.25 (s， 3H)， 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 6.67 (t， J = 6.3 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 0.8， 3.2 Hz, 1H)， 7.59-7.66 (m, IH), 7,63 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 7.99-8.08 (m 2H), 8.62-8.66 (m, 1H)， 11.18 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
融点： 169-170 °C.
[実施例 2 6 2 ]
2—ク口口一 N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィノレカルボ二ノレ) チ ァゾール— 2—ィル] ァセトアミ ド (化合物 2 6 2 )
化合物 1 8 6 (0.900 g, 2.42 mmol) を THF (10 mL) に溶解し、 氷冷下、 N， N 一ジメチルァミノピリジン (29.6 mg, 0.242 mmol)、 トリェチルァミン (0.740 mL, 5.32 mmol) およびクロロア チル =クロリ ド （0.390 mL， 4.84 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。さらに、氷冷下、反応液にトリェチルァミン（0.740 mL, 5.32 mmol) およびクロロアセチル =クロリ ド （0.390 mL， '4.84 mmol) を加えて、 室温 で 1時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、析出 した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラ クロマトグラフィー（へキサ ン：齚酸ェチル =2： 1) で精製することにより、 標記化合物 2 6 2 (0.810 g, 96%) を淡黄色結晶として.得た。 .
NMR (CDCls, δ ppm): 4.30 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6， 3.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.1, 4.6, 7.6 Hz, 1H)， 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 8.1 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 1.0, 1.1, 8.1 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 1.0, 1.9, 4.6 Hz, 1H), 10.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 348， [37QM+H]+ 350.
融点： 184-185 °C.
[実施例 2 6 3 ]
2—プロモー N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チ ァゾール— 2—ィル] ァセトアミド (化合物 2 6 3 )
実施例 2 6 2と同様にして、クロロアセチノレ =クロリ ドの代わりにプロモアセチル =ブ口ミドを用い、化合物 1 8 6 (300 mg, 1.11 mmol)から標記化合物 2 6 3 (230 mg, 72%) を淡黄色固体として得た。 ·
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 4.05 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.4, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 0.8, 1.4， 7.8 Hz, 1H), 8.71 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.6 Hz, 1H).
[実施例 2 6 4 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾ一/レー 2 —ィル] モルホリノァセトアミド (化合物 2 6 4 )
化合物 2 6 3 (196 mg, 0.49 mmol)を THF (3.3 mL)に溶解し、モルホリン（0.128 mL, 1.47 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪 した。 反応液を減圧下で濃縮し、得ら れた残渣をへキサンとアセトンの混合溶媒 （5 : 1) で再結晶することにより、 標記 化合物 2 6 4 (139 mg, 71%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.48-2.62 (m, 4H), 3.36 (s， 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m， 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 399. '
融点： 170-171 °C. '
[実施例 2 6 5 ]
2 - (cis— 2 , 6—ジメチルモルホリノ） _ N— [ 4二 （2—フリル） 一 5— （ピ リジン一 2—ィルカルボニル)チアゾールー 2一ィル]ァセトアミ ド (化合物 2 6 5 ) 実施例 2 6 4と同様にして、 モルホリンの代わりに cis- 2 , 6—ジメチルモルホ リンを用い、 化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6 2 (300 mg, 0.860 mmol) から標 記化合物 2 6 5 (361 mg, 98%) を淡黄色結晶として得た。
iH NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.55.3.68 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H)， 8.64-8.70 (m， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
融点： 188-191 °C.
[実施例 2 6 6 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] —2— ( 4—メチノレビペリジノ) ァセトアミ ド (化合物 2 7 6 )
実施例 2 6 4と同様にして、 モルホリンの代わりに 4—メチルビペリジンを用い、 化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6 2 (300 mg, 0.860 mmol) から標記化合物 2 6 6 (297 mg, 84%) を淡黄色結晶として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.10-1.41 (m， 3H), 1.52-1.63 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6， 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H)， 8.02-8.11 (m， 2H)， 8.66-8.70 (m, , 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411. '
融点： 104-106 °C.
[実施例 2 6 7 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— （ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 一ィル] —2— （4ーメトキシピペリジノ） ァセトアミド塩酸塩 （化合物 2 6 7 ) 実施例 2 6 4と同様にして、モルホリンの代わりに 4ーメ トキシピペリジン（0.280 mL, 2.28 mmol) を用い、 化合物 2 6 3 (300 mg, 0.760 mmol) から標記化合物の フリ一体（299 mg, 92%)を淡黄色結晶として得た。得られたフリ一体（227 mg, 0.531 mmol) をエタノール（2.3 mL) に溶解し、 4mol/L塩ィ匕水素の酢酸ェチル溶液 （0.15 mL, 0.584 mmol) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 析出した固体を濾取するこ とにより、 標記化合物 2 6 7 (187 mg, 76%) を淡黄色結晶として得た。 iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.62-2.24 (m, 4H)， 3.13-3.68. (m, 8H), 4.33 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.66-7.74 (m, IH), 7.73 (d， J 二 1.6 Hz, IH), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427. '
融点： 220-232 °C (分解） .
[実施例 2 6 8 ]
2一 [ 3 - (N, N—ジェチルカルバモイル) ピペリジノ] - N - [ 4一 （2—フリ. ル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2—ィル] ァセトアミ ド 塩酸塩 (化合物 2 6 8 )
実施例 2 6 4と同様にして、モルホリンの代わりに 3— (N, N—ジェチルカルバ モイル） ピぺリジンを用い、 化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6 2 (300 mg, 0.860 mmol) から標記化合物のフリー体 （426 mg，100%) を淡黄色結晶として得た。 得ら れたフリー体 （341 mg， 0.β88 mmol) をエタノーノレ (3.4 mL) に溶解し、 4mol/L塩 化水素の酢酸ェチル溶液 （0.19 mL， 0.757, mmol) を加えて、 室温で 12時間攪拌し た。 析出した結晶を濾取することにより、 標記化合物 2 6 8 (267 mg, 73%) を淡黄 色結晶として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43-2.15 (m， 4H), 3.08-3.83 (m, 9H), 4.36 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.66-7.77 (m, 2H)， 8.05.8.15 (m, 2H), 8.70-8.76 (m, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
融点： 180-185 °C. '
[実施例 2 6 9 ]
2 - ( 1 , 4—ジォキサ一 8—ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン一 8—ィル） 一 N— [ 4 一 （2—フリル） 一 5— （ピリジン一 2—ィルカ/レポニル） チアゾール— 2—ィル] ァセトアミド (化合物 2 6 9 )
実施例 2 6 4と同様にして、モルホリンの代わりに 1 , 4—ジォキサ一 8—ァザス ピロ [ 4 . 5 ]デカンを用い、化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6 2 (300 mg, 0.860 mmol) から標記化合物 2 6 9 (284 mg, 73%) を淡黄色結晶として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.62-1.70 (m, 4H), 2.58-2.66 (m, 4H), 3.39 (s, 2H)， 3.86 (s, 4H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.0 Hz, IH), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, IH), 7.64-7.71 (m, 2H)， 8.03-8.10 (m， 2H), 8.67-8.71 (m， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
融点： 188-204 。C.
[実施例 2 7 0 ] 9ZZ
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iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.49-2.60 (m， 4H), 3.21-3.44 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, IH), 7.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H)， 7.62-7.70 (m, IH), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 8.04-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
融点： 142-144 °C.
[実施例 2 7 4 ]
N - [ 4 - 2—フリル) - 5 - (ピリジン _ 2—ィルカルボニル) チアゾールー 2 —ィル] —2— ( 4—イソプロピルピぺラジン一 1—ィル) ァセトアミド （化合物 2 7 -4 )
実施例 2 6 4と同様にして、 モルホリンの代わりに 1—イソプロピルピぺラジン (332 mg, 2.58 mmol)を用い、化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6 2 (300 mg, 0.860 mmol) 力 ら標記化合物 2 7 4 (316 mg, 84%) を淡黄色結晶として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.43-2.68 (m, 5H), 3.25-3.36 (m， 4H), 3.33 (s， 2H)， 6.61 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.63-7.71 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
融点： 154-155 °C.
[実施例 2 7 5 ]
2— （4—ァセチルビペラジン一 1—ィル） 一N— [ 4— （2—フリル） 一5— （ピ リジン一 2—ィルカルボニル）チアゾールー 2—ィル]ァセトアミ ド (化合物 2 7 5 ) 実施例 2 6 4と同様にして、 モルホリンの代わりに 1一ァセチルビペラジン (332 mg, 2.58 mmol) を用い、 化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6 2 (300 mg, 0.860 mmol) から標記化合物 2 7 5 (335 mg, 89%) を淡黄色結晶として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.99 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.42 (s， 2H)， 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.43 (d， J = 3.5 Hz, IH), 7.62-7.71 (m, 1H)， 7.69 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+440. LZZ
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[実施例 2 8 1 ] ' '
N— [ 4 - ( 2—フリル） —5— (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾ一ルー 2 —ィル] - 2 - ( 1 , 3—チアゾリジン一 3—ィル） ァセトアミ ド (化合物 2 8 1 ) 実施例 2 6 4と同様にして、 モルホリンの代わりに 1， 3 _チアゾリジ を用い、 化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6' 2 (300 mg, 0.860 mmol) から標記化合物 2 8 1 (288 mg, 83%) を淡黄色結晶として得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.82:2.90 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.36-3.48 (m， 2H), 4.11 (s, 2H), 6.62 (dd， J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 153-155 °C.
[実施例 2 8 2 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル) チアゾーノレ一 2 一ィル] — 2—チオモルホリノァセトアミ ド (化合物 2 8 2 )
実施例 2 6 4と同様にして、 モルホリンの代わりにチオモルホリン (0.240 mL, 2.58 mmol) を用い、 化合物 2 6 3の代わりに化合物 2 6 2 (300 mg, 0.86O mmol) から標記化合物 2 8 2 (326 mg, 92%) を淡黄色結晶として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.60-2.69 (m， 4H), 2.78-2.86 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.66-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 415. ' 融点： 148-149 °C.
[実施例 2 8 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 6—メ トキシピリジン一 2—ィルカルポ二ノレ） チ ァゾ一ルー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 2 8 3 )
2—ブロモ _ 6—メ トキシピリジン (0.274 mL, 2.23 mmol) を THF (1 mL) に 溶解し、 一 78°C、 アルゴン気流下で 1 .58mol/L n—プチルリチウムの n—へキサン溶 液 （1.42 mL, 2.23 mmol) を加えて、 一 78°Cで 15分間攪拌した。 反応液にィ匕合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol)の THF (2 mL)溶液を滴下し、室温で 1.5時間攪神した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 9) で精製することにより、 標記化合物 2 8 3 (77.0 mg, 34%) を得た。 iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 4.02 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3-5 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.74-7.77 (m， 2H)， 7.98 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, IH), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.49 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407. ' '
融点： 247-250。C.
[実施例 2 8 4 ]
N— [ 4一 （2—フリル） - 5 - ( 6—メチルピリジン一 2—ィルカルポエル） チア ゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 2 8 4 ) '
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモ一 6—メ トキシピリジンの代わりに 2—ブ 口モー 6—メチルピリジンを用い、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) 力 ら標記化 合物 2 8 4 (70.0 mg, 32%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.56 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, IH), 7.44 (d, J二 3.6 Hz, IH), 7.52-7.55 (m, IH), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.49 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
融点： 238-241 °C.
[実施例 2 8 5 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 6—メチルピリジン一 2—ィルカルボニル) チア ゾール— 2—ィル] カルパミン酸 tei't—ブチル (化合物 2 8 5 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—プロモー 6—メ トキシピリジンの代わりに 2—ブ ロモ一 6—メチルピリジンを用い、 化合物 9 8の代わりに化合物 1 3 4 (707 mg, 2.00 mmol) から標記化合物 2 8 5 (765 mg, 99 %) を得た。
iH NMR (CDClg, δ ppm): 1.48 (s, 9H)， 2.68 (s， 3H), 6.54 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz, IH), 7.31 (d， J = 7.6 Hz, IH), 7.49 (d， J = 1.7 Hz, IH), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, IH), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.95 (d, J = 7.6 Hz, IH), 9.33 (br s, IH).
[実施例 2 8 6 ]
2—ァミノ一 4— ( 2—フリル）チアゾールー 5—^ i レ = 6—メチルピリジン一 2— ィル =ケトン （化合物 2 8 6 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 2 8 5 (765 mg, 1.98 mmol) を用いることにより、 標記化合物 2 8 6 (553 mg, 98 %) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.45 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 7.36 (d， J = 3.3 Hz, IH), 7.39-7.42 (m, IH), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.73-7.89 (m， 2H), 8.00 (br s， 2H).
[実施例 2 8 7 ] N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5 _ ( 6— 'メチルピリジン一 2—ィルカルボ二ノレ） チア ゾール一2—ィル] - 2一モルホリノァセトアミ ド (化合物 2 8 7 ) . 化合物 2 8 6 (150 mg, 0.526 mmol) およびトリェチルァミン （0.367 mL, 2.63 mmol) を THF (4 mL) に溶解し、 0。Cでブロモアセチルプロミド （0.206 mL， 2.37 mmol)を加えて、室温で 1時間攪拌した。 さらに、 0°Cで反応液にモルホリン （0.689■ mL, 7.89 mmol)およびトリェチルァミン（1.10 mL, 7.89 mmol)の THF溶液（2 mL) を加えて、室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製することにより、標 記化合物 2 8 7 (150 mg, 69 %) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 2.51 (s, 3H), 2.54 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.62 ' (t， J = 4.6 Hz, 4H), 6.61 (dd， J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.51 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.85-7.97 (m, 2H)， 12.5 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
[実施例 2 8 8 ]
N— [ 4一 ( 2 _フリル) - 5 - ( 6—メチルピリジン一 2—ィルカルボ二ノレ) チア ゾールー 2—ィル] —2— ( 4—ヒ ドロキシピペリジノ） ァセトアミ ド （化合物 2 8 8 )
実施例 2 8 7と同様にして、モルホリンの代わりに 4ーヒドロキシピペリジンを用 レヽ、 ィ匕合物 2 8 6 (150 mg, 0.526 mmol) から標記化合物 2 8 8 (143 mg, 64 %) を得た。
iH NMR (CDC13> δ ppm): 1.65-1.78 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H)， 2.41-2.50 (m， 2H), 2.69 (s， 3H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.79-3.85 (m, IH), 6.58 (dd, J二 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
[実施例 2 8 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 6—メチルピリジン一 2—ィルカルポ二ノレ) チア ゾールー 2—ィル] —2— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィル） ァセトアミ ドニ塩酸 塩 （化合物 2 8 9 )
実施例 2 8 7と同様にして、 モルホリンの代わりに 1—メチルビペラジンを用い、 化合物 2 8 6 (150 mg, 0.526 mmol) から標記化合物 2 8 9のフリ一体を得た。 得 られたフリー体をァセトン (3 mL) に溶解し、 4mol/L塩化水素の酢酸ェチル溶液 (0.394 mL, 1.58 mmol) を加えた。 析出した固体を濾取することにより、 標記化合 Z Z
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89·ム '(HI WL-WL '(HI 'ZH S'S = f 'P) IVL '(HI 'ZH S'S 'L'l = f 'PP) S9'9 '(H8 <ra) 68Έ-ε6 £(HS 's) 6ΐτ '(HS 's) LUZ '(HS ZQ'Z： (mc 9 <9P-OSHa)謂 N Hi
' (%S9 <Sra 891) 6 8 2呦
SLL6l0/t00Zdr/lDd £tL£90 OZ OAV 実施例 2 8 7と同様にして、 モルホリ,ンの代わりに 1一 ( 2—ピリジル） ピペラジ ンを用い、 化合物 2 8 6 (100 mg, 0.350 mmol) から標記化合物 2 9 2 (104 mg, 61 %) を淡黄色結晶として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.70 (s， 3H), 2.74 (t, J = 5:1 Hz, 4H), 3.36 (s， 2H)， 3.66 (t， J = 5.1 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 6.65-6.68 (m, 2H)， 7.34 (d, J二 7.8 Hz, IH), 7.48-7.54 (m， IH), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.85 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.20-8.22 (m, IH), 10.45 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
[実施例 2 9 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 6—メチルピリジン _ 2—ィルカルボニル） チア ゾールー 2 _ィル] - 2 - ( 4一モルホリノピペリジノ） ァセトアミ ド (化合物 2 9 3 )
実施例 2 8 7と同様にして、モルホリンの代わりに 4一モルホリノピペリジンを用 い、 2 8 6 (100 mg, 0.350 mmol) から標記化合物 2 9 3 (157 mg, 90 %) を淡黄 色結晶として得た。
iH NMR (CDC13, δ ppm): 1.58-1.87 (m， 5H)， 2.28-2.36 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 2.69 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 2H)， 3.27 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.56 (d, J =1.7 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
[実施例 2 9 4 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 5—メチルピリジン一 2—ィルカルボニル） チア ゾール一2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 2 9 4 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—プロモー 6—メ トキシピリジンの代わりに 2—ブ ロモ一 5—メチルピリジンを用い、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記ィ匕 合物 2 9 4 (128 mg, 59%) を得た。
iH NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.43 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.49 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 7.88-7.92 (m, IH), 8.03-8.06 (m, 3H), 8.59-8.60 (m, IH), 8.84 (d, J二 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391. ,
融点： 255-257 °C.
[実施例 2 9 5 ]
N - [ 4一 （2—フリル） ー5— （4一メチルピリジン一 2—ィルカルボ-ル） チア ゾールー 2—ィル] ピリジンに 4一カルボキサミ ド (化合物 2 9 5 ) 実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモー 6—メ トキシピリジンの代わりに 2—ブ 口モー 4一メチルピリジンを用い、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 2 9 5 (50.0 mg, 23%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.46 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H)， 7.75 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 7.96 (s， IH), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, IH), 8.84 (d， J = 6.1 Hz, 2H), 13.49 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391. .
融点： 240-245 °C.
[実施例 2 9 6 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) - 5 - [ 1—ヒドロキシ一 1一 ( 5—メ トキシピリジン一 2一ィル) メチル] チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 2 9 6 )
実施例 9 2と同様にして、 DMFの代わりに参考例 2 6で得られる化合物 z (1.11 , 8.00 mmol) を用い、化合物 h (1.38 g, 4.00 mmol)から標記化合物 2 9 6 (697 mg, 43%) を得た。
NMR (CDCla, δ ppm): 1.42 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, IH), 6.48 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H)， 6.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.15 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H)， 7.21 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.47 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, IH), 9.24 (br s， IH).
[実施例 2 9 7 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 5—メ トキシピリジン一 2—ィルカルボニル) チ ァゾール一 2一ィル] 力ルバミン酸 tert-ブチル (化合物 2 9 7 )
化合物 2 9 6 (697 mg, 1.73 mmol) をジクロロメタン （10 mL) に溶解し、 DMP (848 mg, 2.00 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液にメタノール (10 mL) を加えて、 10分間攪拌した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製すること により、 標記化合物 2 9 7 (632 mg, 91%) を得た。
NMR (CDC , 8 ppm): 1.57 (s, 9H), 3.95 (s， 3H), 6.54 (dd, J = 1.6， 3.4 Hz, IH), 7.32 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 7.70 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, IH), 8.18 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, IH), 8.39 (dd, J = 0.7, 3.0 Hz, IH).
[実施例 2 9 8 ]
2—アミノー 4一 ( 2—フリル）チアゾール一5—ィル = 5—メ トキシピリジン一 2 ーィル =ケトン （化合物 2 9 8 ) . 実施例 1 8 6と同様にして、化合物 5の代わりに化合物 2 9 7 (697 mg, 1.74 mmol) から標記化合物 2 9 8 (269 mg, 51%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.91 (s, 3H), 6,56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.44 (dd, J = 0.7， 3.5 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, IH), 7.63 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 7.92 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, IH), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, IH).
[実施例 2 9 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) —5— （5—メ トキシピリジン一 2—ィルカルボニル) チ ァゾ一ルー 2—ィル] ピリジン— 4, _カルボキサミ ド (化合物 2 9 9 )
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 2 9 8 (250 mg, 0.831 mmol) 力 ら粗製の化合物 2 9 9を得た。 得られた粗製の化合物 2 9 9をエタノール で再結晶することにより、 標記化合物 2 9 9 (133 mg, 40%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.97 (s, 3H), 6.64 (dd, J 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, IH), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.05 (dd, J 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, IH): 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H)， 8.84 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H)， 13.46 (br s, IH).
[実施例 3 0 0 ]
N - [ 5— ( 6—ブロモピリジン一 2—ィルカルボ-ル） 一 4一 （2—フリル） チア ゾール一 2一ィル] ピリジン— 4—カルボキサミド (化合物 3 0 0 )
2.0mol/L塩化ィソプロピルマグネシウムの THF溶液（9.56 mL, 10.1 mmol)に、 0°Cで 2 , 6一ジプロモピリジン （4.97 g, 21.0 mmol) の THF溶液 （10 mL) を加 えて、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に化合物 9 8 (1.37 g, 3.82 mmol) の THF溶 液 （5 mL) を滴卞して、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水 溶液に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =9： 1) で精製することにより、 標記化合物 3 0 0 (520 mg, 31%) を得た。
[実施例 3 0 1 ]
N— [ 4一 ( 2—フリル) — 5— ( 6—モルホリノピリジン一 2—ィルカルボエル) チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4—ィカルボキサミ ド (化合物 3 0 1 )
化合物 3 0 0 (133 mg, 0.300 mmol) を 1， 4—ジォキサン （2 mL) に懸濁し、 モルホリン （0.525 mL， 6.00 mmol) を加えて、 加熱還流下で 5時間攪拌した。 反応 液をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム： メタノーノレ =9： 1) で 精製することにより、 標記化合物 3 0 1 (31.0 mg, 23%) を褐色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.60-3.64 (m, 4H), 3.75-3.79 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 1.6 3.5 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.43 (d, J = 7.3 Hz IH), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 7.3， 8.6 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 2H), 13.47 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 450. '
融点： 258-262 °C.
[実施例 3 0 2 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン _ 3—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 3 0 2 )
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりにニコチン酸を用い、参考例 8で 得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol) から標記化合物 3 0 2 (102 mg, 19%) を 得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.51 (s, 9H)， 6.25 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H)， 6.68 (d, J = 3.4 Hz, IH), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H).， 7.37 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, IH), 8.12 (dd, J = 1.9
7.9 Hz, 1H)， 8.65 (dd, J = 1.9， 4.9 Hz, IH), 9.10 (s， IH), 10.32 (br s， IH).
[実施例 3 0 3 ]
2—アミノー 4 _ ( 2 _フリル） チアゾールー 5—ィル = 3—ピリジル =ケトン （ィ匕 合物 3 0 3 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 0 2 (102 mg, 0.275 mmol) から標記化合物 3 0 3 (75.0 mg, 100%) を得た。
m NMR (CDC13, 8 ppm): 6.32 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, IH),
7.10 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.27-7.31 (m, IH), 7.93-7.96 (m， IH), 8.62-8.64 (m, IH), 8.83-8.84 (m， IH).
[実施例 3 0 4 ]
N- [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 3—ィルカルボニル) チアゾールー 2 一ィル] ピリジ.ンー 4一カルボキサミド (化合物 3 0 4 )
実施例 1 8 7と同様にして、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 0 3 (75.0 mg, 0.276 mmol) から標記化合物 3 0 4 (69.0 mg, 57%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.46 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.44-7.48 (m, IH), 8.01-8.06 (m, IH), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.04-8.07 (m, IH), 8.70-8.72 (m， IH), 8.80-8.81 (m， IH), 8.83 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H〗+ 377.
融点： 245-248 °C.
[実施例 3 0 5 ] N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (ピリジン一 3—ィルカルボニル) チアゾ一ルー 2 —ィル] シクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 3 0 5 ) '
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりにシクロプロパンカルボ二ル= クロリ ド（109 mg， 1.04 mmol) を用い、化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 0 3 (131 mg, 0.482 mmol) から標記化合物 3 0 5 (33.2 mg, 20%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0.92-0.98 (m, 2H), 1.15-1.19 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, IH), 6.30-6.31 (m, IH), 6.80 (s, IH), 7.12 (s, 1H)， 7.41 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H)， 8.17 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, IH), 8.70 (dd, J = 1.5， 4.8 Hz, IH), 9.14 (s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
融点： 231-233 °C.
[実施例 3 0 6 ]
4ーシァノー N _ [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 3—ィルカルボニル) チ ァゾール一 2一^ fル] ベンズァミ ド . (化合物 3 0 6 )
実施例 1 8 7と同様にして、 イソニコチン酸の代わりに 4 _シァノ安息香酸 （344 mg, 2.34 mmol) を用い、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 0 3 (106 mg, 0.390 mmol) から標記化合物 3 0 6 (33.8 mg, 22%) を得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 6.51 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, IH), 6.98 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.45-7.49 (m, 2H)， 8.04-8.05 (m, 1H)， 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H)， 8.80-8.81 (m, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 288-290 °C.
[実施例 3 0 7 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (ピリジン一 3—ィルカルボニル) チアゾールー 2 —ィル] フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 3 0 7 )
実施例 1 8 8と同様にして、 塩化ァセチルの代わりに 2—フロイル=クロリ ド (75.5 mL, 0.766 mmol) を用い、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 0 3 (116 mg, 0.428 mmol) から標記化合物 3 0 7 (20.7 mg, 13%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.50 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, IH), 6.78 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz IH), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.79 (s, IH), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, IH), 8.07 (s, IH), 8.70 (dd, J = 1.6， 4.9 Hz, IH), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H)， 13.34 (br s IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
融点： 234-236 °C. '
[実施例 3 0 8 ] N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— ( 2 _メチルピリジン一 3—ィルカルボニル) チア ゾール一 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—プチル (化合物 3 0 8 )
参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol) を THF (7.5 mL) に溶解し、 — 78°C、アルゴン気流下で、 1.58mol/L n—プチルリチウ'ムの n—へキサン溶液（2.02 mL, 3.19 mmol) を加えて、 一 78°Cで 15分間攪拌した。 反応液に 2—メチルニコチ ン酸ェチル （723 mg, 4.35 mmol) を滴下し、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液を飽 和塩化ァンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製 することにより、 標記化合物 3 0 8 (83.0 mg, 15%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.43 (s， 9H), 2.61 (s， 3H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.05-7.10 (m， 1H)， 7.24 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.57-7.60 (m, IH), 8.52-8.54 (m, IH).
[実施例 3 0 9 ]
2—アミノー 4一 （2—フリル）チアゾール一 5—ィル = 2—メチルピリジン— 3— ィル =ケトン （化合物 3 0 9 )
化合物 3 0 8 (83.0 mg, 0.215 mmol) をトリフルォロ酢酸 （1 mL) に溶解し、 室 温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1： 4) で精製すること により、 標記化合物 3 0 9 (60.0 mg, 99%) を得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 2.53 (s, 3H)， 6.12-6.14 (m, IH), 6.93-7.05 (m, 2H)， 7.44-7.47 (m, 1H)， 8.19-8.21 (m, IH), 8.51-8.54 (m, IH).
[実施例 3 1 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 2—メチルピリジン一 3—ィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 3 1 0 )
実施例 1 8 7と同様にして、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 0 9 (60.0 mg, 0.215 mmol) から標記化合物 3 1 0 (42.0 mg, 50%) を得た。
NMR (DMSO-d6, 8 ppm): 2.53 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 1.8， 7.7 Hz, IH), 8.01 (d， J = 6.1 Hz, 2H)， 8.53 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, IH), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 13.7. (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391. 融点： 230-234 °C.
. [実施例 3 1 1 ] '
N— [ 4一 （2—フリル） - 5 - ( 2—メチルピリジン _ 5—ィルカルボニル） チア ゾール一 2—ィル] 力ルバミン酸 tei't—ブチノレ (化合物 3 1 1 )
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりに 6—メチルニコチン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (1.77 g, 5.13 mmol) から標記化合物 3 1 1 (1.44 g, 73%) を得た。 '
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.49 (s， 9H), 3.31 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H)， 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H)， 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 12.2 (br s, 1H).
[実施例 3 1 2 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル）チアゾールー 5—ィル = 2—メチルピリジン一 5— ィル =ケトン (化合物 3 1 2 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 1 1 (1.41 g, 3.66 mmol) 力 ら標記ィ匕合物 3 1 2 (1.04 g, 100%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.45 (s， 3H), 6.41 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J二 3.3 Hz, 1H), 7.20 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H)， 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H). '
[実施例 3 1 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 2—メチルピリジン一 5—ィルカルボニル) チア ゾ一ルー 2 _ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 3 1 3 )
化合物 3 1 2 (200 mg, 0.701 mmol) を DMF (3.5 mL) に溶解し、 イソ-コチ ン酸 （259 mg, 2.10 mmol)、 EDC塩酸塩 （403 mg, 2.10 mmol) および 1ーヒドロ キシベンゾトリァゾールー水和物 (322 mg, 2.10 mmol) を加えて、 60°Cで 3時間攪 拌した。反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を 2一プロパノールで再結晶することにより標記化合物 3 1 3 (170 mg, 62%)を得た。 iH NMR (DMSO-de, 5 ppm): 2.51 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 6.97 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J二 6.1 Hz, 2H)， 13.6 (s， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
融点： 230-232 °C (分解） . .
[実施例 3 1 4 ] 4—シァノー N— [ 4一' ( 2—フリル） - 5一 ( 2—メチルピリジン一 5—ィルカル ボニル) チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 3 1 4 )
実施例 3 1 3と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 4一シァノ安息香酸を用い、 化合物 3 1 2 (242 mg, 0.848 mmol) から標記化合物' 3 1 4 (253 mg, 72%) を得 た。 ， '
NMR (DMSO-d6) 8 ppm): 2.51 (s， 3H), 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 6.97 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, IH), 13.6 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 415.
融点： 261-265 °C.
[実施例 3 1 5 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) - 5 - ( 2—メチルピリジン一 5—ィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 3 1 5 )
実施例 3 1 3と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 2—フランカルボン酸を用 い、 化合物 3 1 2 (200 mg, 0.701 mmol) から標記化合物 3 1 5 (155 mg, 52%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.51 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.76 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.94 (d, J二 3.3 Hz, 1H)， 7.30 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.48 (d, J二 1.8 Hz, IH), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, IH), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, IH), 13.3 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
融点： 197-209 °C.
[実施例 3 1 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 2—メチルピリジン _ 5—ィルカルボニル) チア ゾール一 2—ィル] フラン一 3—カルボキサミ ド (化合物 3 1 6 )
. 実施例 3 1 3と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 3—フランカルボン酸を用 い、 化合物 3 1 2 (200 mg, 0.701 mmol) から標記化合物 3 1 6 (102 mg, 27%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.47 (s， 3H), 6.50 (dd, J = 1.8, ,3.5 Hz, 1H)， 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.11-7.12 (m， IH), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.84-7.86 (m, IH), 7.92 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H)， 8.63-8.64 (m, IH), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380. 融点： 229-231 °C. - .
[実施例 3 1 7 ] '
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— （2—メトキシピリジン一 5—ィルカルボニル) チ ァゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチノレ (化合物 3 1 7 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—プロモー 6—メ トキシピリジンの代わりに 5—ブ ' 口モー 2—メ トキシピリジンを用い、 化合物 9 8の代わりに化合物 1 3 4 (2.49 g, 7.05 mmol) から標記化合物 3 1 7 (2.09 g, 83%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.47 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 6.74 (dd, J = 0.9， 8.4 Hz, IH), 6.98 (d, J = 0.6, 3.3 Hz, IH), 7.23 (dd, J = 0.9, 2.4 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H)， 8.66 (dd, J = 0.6， 1.8 Hz, 1H)， 9.48 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[実施例 3 1 8 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル）チアゾール一 5—ィル = 2—メ トキシピリジン一 5 ーィル =ケトン (化合物 3 1 8 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 1 7 (2.09 g, 5.85 mmol) から標記化合物 3 1 8 (1.51 g, 86%) を淡黄色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.85 (s， 3H)， 6.43 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 6.74 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.37 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, IH), 8.03 (br s, 2H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[実施例 3 1 9 ]
N— [ 4— (2—フリル） - 5 - ( 2—メ トキシピリジン一 5—ィルカルポニル） チ ァゾール _ 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 3 1 9 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモー 6—メトキシピリジンの代わりに 5—ブ 口モー 2—メ トキシピリジンを用い、メタノールでリスラリ一することにより、化合 物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 3 1 9 (44.5 mg, 20%) を褐色固体 として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.91 (s, 3H)， 6.54 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, 1H)， 6.87 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, IH), 6.95 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 2H)， 8.52 (dd, J = 0.8， 2.7 Hz, IH), 8.81 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 2H), 13.60 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
融点： 246-257 (分解） °C. .
[実施例 3 2 0 ] N—， [ 5— （2—クロ口ピリジン一 5—ィルカルボニル） 一4— ( 2—フリル） チア ゾ一ルー. 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 3 2 0 )
実施例 1 7 6と同様にして、 2—シァノ安息香酸の代わりに 6—クロ口ニコチン酸 を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (3.45 g, 10.0 mmol) から標記化合物 3 2 0
(1.65 g, 41%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.53 (s, 9H), 6.41 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.02 (dd， J = 0.5, 3.5 Hz, 1H)， 7.21 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, 0.5， 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4， 8.1 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H)， 8.71 (dd, J = 0.5, 2.4 Hz, 1H).
[実施例 3 2 1 ]
2—ァミノ一 4一 （2—フリル）チアゾール一 5 ノレ = 2—クロ口ピリジン一 5— ィル =ケトン （化合物 3 2 2 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 2 0 (1.00 g, 2.46 mmol) から標記化合物 3 2 1 (752 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.45 (dd, J二 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 6.79 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 7.35 (d, J = 1.6, Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.22 (br s， 2H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+Hl+ 306.
[実施例 3 2 2 ]
N— [ 5 - ( 2—クロ口ピリジン一 5—ィルカルボニル) —4— ( 2—フリル） チア ゾール一 2—ィル] ピリジン一 4—カルポキサミ ド （化合物 3 2 2 )
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 2 1 (750 mg, 2.46 mmol) から標記化合物 3 2 2 (920 mg, 91%) を黄色固体として得た。
1H画 R (DMSO-de, δ ppm): 6.54 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.50-7.56 (m, 2H)， 7.67-7.69 (m， 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.65 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [35C1M-H] - 409, P^CIM-H] - 411.
[実施例 3 2 3 ]
N— { 5 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ピリジン一 5—ィルカルボニル] 一 4一 （2— フリル） チアゾール一2—ィル } ピリジン _ 4一カルボキサミ ド （化合物 3 2 3 ) 化合物 3 2 2 (200 mg, 0.486 mmol) を 1， 4一ジォキサン (1 mL) に縣濁し、 2mol/Lジメチルァミンの THF溶液 (2.43 mL, 4.86 mmol) を加えて、 加熱還流下 で 4時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られ ナこ残渣をエタノールでリスラリ一することにより、標記化合物 3 2 3 (111 mg, 54%) vD/さ oifcId £S90S00i
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ーィルカルボニル]チアゾールー 2—ィ'ル} ピリジン一 4一カルボキサミド （化合物 3 2 6 )
実施例 3 2 3と同様にして、ジメチルァミンの代わりに 4—ヒドロキシピペリジン を用い、化合物 3 2 2 (200 mg, 0.486 mmol)から標記化合物 3 2 6 (95.0 mg, 41%) を褐色固体として得た。
NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.28-1.41 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, IH), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.0 Hz, IH), 6.55 (dd, J = 1.6,
3.5 Hz, IH), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.60 (dd, J = 0.8,
1.6 Hz, IH), 7.83 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz, 2H), 8.45 (d, J 二 2.4 Hz, IH), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.51 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
融点： 264-268 °C.
[実施例 3 2 7 ]
N- [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (ピリジン一 4—ィルカルポニル） チアゾール _ 2 一ィル] カルパミン酸 tert—ブチル (化合物 3 2 7 )
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりにイソニコチン酸を用い、参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol) から標記化合物 3 2 7 (125 mg, 23%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.51 (s， 9H), 6.40 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH), 7.14 (d， J = 3.3 Hz, 1H)， 7.16 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[実施例 3 2 8 ]
2—アミノー 4 （2—フリル） チアゾール一5—ィル = 4—ピリジル =ケトン （化 合物 3 2 8 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 2 7 (125 mg, 0.337 mmol) から標記化合物 3 2 8 (91.0 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 5.68 (br s， 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.04 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[実施例 3 2 9 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一 5— （ピリジン一 4ーィルカルボニル） チアゾ、一ルー 2 一ィル] ピリジン一 4 _カルボキサミド （化合物 3 2 9 )
実施例 1 8 7と同様にして、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 2 8 (91.0 mg, 0.335 mmol) から標記化合物 3 2 9 (72.0 mg, 57%) を得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.05 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.47 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J二 6.1 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377. '
融点： 276-285 °C.
[実施例 3 3 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 2—メチルピリジン一 4—ィルカルボニル) チア ゾール一 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチノレ (化合物 3 3 0 )
実施例 1 8 5と同様にして、ピコリン酸の代わりに 2—メチルイソニコチン酸を用 い、 参考例 8で得られる化合物 h (1.84 g, 5.33 mmol) から標記化合物 3 3 0 (1.26 g, 61%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 5 ppm): 1.53 (s， 9H), 2.57 (s, 3H), 6.42 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.20 (d， J = 3.5 Hz, IH), 7.24 (d, J - 1.7 Hz, IH), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.35 (s， IH), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, IH).
[実施例 3 3 1 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール一 5—ィル = 2 _メチルピリジン一 4一 ィル =ケトン (化合物 3 3 1 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 3 0 (1.26 g, 3.27 mmol) から標記化合物 3 3 1 (872 mg, 93%) を得た。
NMR (CDC13, 5 ppm): 2.53 (s, 3H), 5.67 (br s, 2H)， 6.36 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.03 (d， J = 3.5 Hz, IH), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.28 (s， 1H)， 8.50 (d, J = 5.1 Hz, IH).
[実施例 3 3 2 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 2—メチルピリジン一 4—ィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミド (化合物 3 3 2 )
化合物 3 3 1 (150 mg, 0.526 mmol) を DMF (2 mL) に溶解し、 イソニコチン 酸 （259 mg, 2.10 mmol)、 EDC塩酸塩 （403 mg, 2.10 mmol) および 1—ヒドロキ シベンゾトリァゾールー水和物 （322 mg, 2.10 mmol) を加えて、 60°Cで 3時間攪拌 した。反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を 2— プロパノールで再結晶することにより、標記化合物 3 3 2 (78.0 mg, 38%) を得た。 Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.59 (s, 3H), 6.38 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.17 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H)， 7.40 (s, IH), 7.76 (d， J二 6.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, IH), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H). 9fZ
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ー ] 一 Ν SLL6l0/ 00Zd /13d Cl7.C90/S00Z OAV ラリ一することにより標記化合物 3 3 & (447 mg, 71%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.40 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, 4H), 3.66 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz,
4H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.86 (d， J二 4.9 Hz, IH), 6.93 (s, IH), 7.10 (d, J 二 3.2 Hz, IH), 7.56 .(d, J = 1.6 Hz, IH), 8.03 (dd. J =1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.22 (d， J =
4.9 Hz, IH), 8.84 (dd, J = 1.6， 4.4 Hz, 2H), 13.67 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
融点： 270-273 °C.
[実施例 3 4 0 ] ,
N— [ 4 - (フラン一 2—ィル） - 5 - (フラン一 2—ィルカノレボニル) チアゾール- ー 2一ィル] カルパミン酸 tert—ブチル (化合物 3 4 0 )
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりに 2—フランカルボン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol)から標記化合物 3 4 0 (187 mg, 36%) を得た。
Ή NMR (CDC13, 5 ppm): 1.51 (s, 9H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.28 (d， J = 3.3 Hz, IH), 7.45-7.46 (m， 2H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, IH).
[実施例 3 .4 1 ]
2—ァミノ一 4一 （フラン一2—ィル）チアゾール _ 5—ィル =フラン一 2—ィル = ケトン (化合物 3 4 1 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 4 0 (187 mg, 0.519 mmol) から標記化合物 3 4 1 (115 mg, 85%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 6.45-6.46 (m, IH), 6.49.6.51 (m， IH), 7.17-7.18 (m， IH), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.51-7.52 (m, IH).
[実施例 3 4 2 ]
N— [ 4 - (フラン一 2一^ fル） 一5— (フラン一 2—ィルカルボニル） チアゾール ― 2一ィル] ピリジン一 4—カルボキサミド (化合物 3 4 2 )
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 4 1 (115 mg, 0.442 mmol) から標記化合物 3 4 2 (112 mg, 70%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.60 (dd, J = 1.8， 3.7 Hz, IH), 6.73 (dd, J = 1.5, 3.7 Hz IH), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, IH), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.01 (d， J = 5.5 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 366.
融点： 245-248 °C.
[実施例 3 4 3 ] N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— ( 5—メチルフラン一 2—ィルカルボニル) チアゾ ール一 2—ィル] ピリジン一 4一力ルポキサミ ド (化合物 3 4 3 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモ一6—メ トキシピリジンの代わりに 2—メ チルフランを用い、 化合物 9 8 (300 mg, 0.837 mmol) 'から標記化合物 3 4 3 (195 mg, 61%) を得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.41 (s, 3H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, IH), 6.44 (dd, J二 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.32 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.41 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380. ―
融点： 185-189 °C.
[実施例 3 4 4 ]
N - [ 4 - (フラン一 2—ィル） 一 5— (フラン _ 3—ィルカルボニル) チアゾ一ル 一 2 _ィル] 力ルバミン酸 tert-プチル （化合物 3 4 4 )
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりに.3—フランカルボン酸を用レ、、 参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol)から標記化合物 3 4 4 (79.0 mg, 15%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 6 ppm): 1.50 (s， 9H), 6.44-6.48 (m， IH), 6.82-6.83 (m, IH), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.94-7.96 (m, IH), 8.67 (br s, IH).
[実施例 3 4 5 ]
2—アミノー 4 _ ( 2—フリル)'チアゾール一5—ィル =フラン一 3—ィル =ケトン (化合物 3 4 5 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 4 4 (79.0 mg, 0.219 mmol) から標記化合物 3 4 5 (40.0 mg, 70%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 6.39 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, IH), 6.67 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.21 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, IH), 7.32-7.33 (m, 1H)， 7.34-7.35 (m， IH), 7.78-7.79 (m, IH).
[実施例 3 4 6 ]
N— [ 4 - (フラン一 2—ィル) - 5 - (フラン一 3—ィルカルボニル) チアゾール 一 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 3 4 6 )
実施例 1 8 7と同様にして、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 4 5 (40.0 mg, 0.154 mmol) から標記化合物 3 4 6 (34.0 mg, 61%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.61 (dd, J二 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.83-6.84 (m, 1H)， 7.09 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.71 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 7.83-7.84 (m, 1H)， 8.03 (d, J =5.9 Hz, 2H), 8.31-8.32 (m, 1H)， 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. ,
融点： 217-231 °C. '
[実施例 3 4 7 ] .
N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— (チォフェン一 2—^ fルカルポニル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 3 4 7 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—プロモー 6—メ トキシピリジンの代わりにチオフ ェンを用い、 化合物 9 8 (100 mg, 0.279 mmol) から標記化合物 3 4 7 (80.0 mg, 75%) を得た。 .
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.59 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.02 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.20 (dd, J = 3.9, 5.2 Hz, IH), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 1.1, 3.9 Hz, IH), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 1.1, 5.2 Hz, IH), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 13.6 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 382.
融点： 208-210 °C.
[実施例 3 4 8 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一 5— (チアゾール一 2—ィルカルボ-ル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 3 4 8 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモ一6—メ トキシピリジンの代わりにチアゾ ールを用い、 化合物 9 8 (100 mg, 0.279 mmol) から標記化合物 3 4 8 (19.0 mg, 18%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.72 (dd, J二 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.73 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, IH), 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.26 (d, J = 3.1 Hz, IH), 8.30 (d, J = 3.1 Hz, IH), 8.85 (d， J = 6.1 Hz, 2H), 13.7 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
融点： 228-240 °C.
[実施例 3 4 9 ]
N - [ 4— ( 2—フリル) 一 5— ( 5—メチルチアゾールー 2—ィルカルボニル) チ ァゾール一 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 3 4 9 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモー 6—メ トキシピリジンの代わりに 5—メ チルチアゾールを用い、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 3 4 9
(150 mg, 68%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.59 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.71 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.96 (s, 1H)， 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. - 融点： 275-277 (分解） ？ C. '
[実施例 3 5 0 ]
N— [ 4— （2'—フリル） - 5 - ( 4ーメチルチアゾール'一 2ーィルカルボニル) チ ァゾール— 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 3 5 0 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモ—6—メ 1、キシピリジンの代わりに 4ーメ チルチアゾールを用い、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 3 5 0
(175 mg, 79%) を得た。 .
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.50 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d， J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
融点： 250-255 °C.
[実施例 3 5 1 ]
N— [ 5— （4， 5—ジメチルチアゾール _ 2—ィルカルボニル） _ 4一 （2—フリ ノレ) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一4—カルボキサミ ド (化合物 3 5 1 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモー 6—メ トキシピリジンの代わりに 4， 5 一ジメチルチアゾールを用い、 化合物 9 8 (200 mg, 0.558 mmol) から標記化合物 3 5 1 (131 mg, 57%) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.41 (s, 3H), 2.48 (s， 3H), 6.69 (dd, J 二 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.86 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.84 (d. J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411.
融点： 270-272. (分解） °C.
[実施例 3 5 2 ]
N— { 4 - ( 2—フリル） - 5 - [ 1— (トリイソプロビルシリル) ピロール一 3― ィルカルボニル] チアゾール—2—ィル } ピリジン一 4—カルボキサミド（化合物 3 5 2 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—プロモ一6—メトキシピリジンの代わりに 3—ブ ロモ一 1一 （トリイソプロビルシリル） ピロールを用い、化合物 9 8 (179 mg, 0.500 mmol) から標記化合物 3 5 2 (156 mg, 60%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 0.96-1.03 (m, 18H), 1.41-1.49 (m, 3H), 6.52 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 6.64-6.65 (m, IH), 6.91.6.92 (m, 2H)， 7.31-7.32 (m, IH), 7.80 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d， J = 6.1 Hz, 2H). [実施例 3 5 3 ] '
N— [ 4— （2—フリル） _ 5— （ピロール一 3—ィルカルボニル） チアゾ一ルー 2 一^ fル] ピリジン一 4一カルボキサミド （化合物 3 5 3 )
化合物 3 5 2 (155 mg, 0.298 mmol) および O.lmol/L塩酸 （2.5 mL) をェタノ ール （2.5 mL) に溶解し、 90°Cで 2時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 4) で精製することにより、 標記化合物 3 5 3 (89.0 mg, 82%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.51-6.54 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.41-7.42 (m, 1H), 7.68 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 11.6 (br s, 1H)， 13.5 (br s, 1H).
融点： 259-260 °C.
[実施例 3 5 4 ] '
N— [ 4— （2—フリル） - 5 - ( 1—メチルビロール一 3—ィルカルボニル） チア ゾール一 2一ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 3 5 4 )
化合物 3 5 3 (105 mg, 0.288 mmol) を DMF (1.4 mL) に溶解し、 55%水素化 ナトリウム （25.3 mg, 0.576 mmol) およびヨウ化メチル （0.0179 mL, 0.288 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =1： 1) で精製することにより、 標記化合物 3 5 4 (97.0 mg, 89%) を得た。 m NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.69 (s, 3H), 6.36 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.7 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
融点： 209-211 °C.
[実施例 3 5 5 ]
N— [ 5— （1一ェチルピロ一ルー 3—ィルカルボニル） 一 4— ( 2—フリル） チア ゾールー 2一ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 3 5 5 )
実施例 3 5 4と同様にして、 ョゥ化メチルの代わりにョゥ化工チルを用い、化合物 3 5 3 (105 mg, 0.288 mmol) から標記化合物 3 5 5 (99.0 mg, 88%) を得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 6.34 (dd, J 1.7, 3.3 Hz, IH), 6.66-6.72 (m, 2H), 7.11 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.33-7.34 (m, IH), 7.73 (d, J二 6.1 Hz, 2H)， 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 10.9 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
融^:: 127-134 °C. '
[実施例 3 5 6 ]
N— [ 5 - ( 1一ベンジルピロール一 3—ィルカルボニル) - 4 - ( 2—フリル） チ ァゾールー 2 _ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 3 5 6 )
実施例 3 5 4と同様にして、 ョゥ化メチルの代わりに塩ィ匕ベンジルを用レ、、化合物 3 5 3 (100 mg, 0.274 mmol) から標記化合物 3 5 6 (106 mg, 85%) を得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.06 (s， 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.65-6.75 (m, 2H), 7.11-7.14 (m， 3H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 10.6 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
融点： 175-178 °C.
[ 施例 3 5 7 ]
N— [ 5— （5—tert—ブチル一 1， 3 , 4—ォキサジァゾール _ 2—ィルカルボ- ル） —4— ( 2—フリル）チアゾールー 2—ィル]ピリジン一4—カルボキサミ ド (化 合物 3 5 7 )
WO01/57004記載の方法で得られる 2—tert—ブチルー 1， 3， 4一ォキサジァゾ 一/レ （116 mg， 0.919 mmol) を THF (4 mL) に溶解し、 一78° ( 、 アルゴン気流下 で、 2.00mol/Lリチウムジイソプロピルァミ ドの THF溶液（0.420 mL, 0.840 mmol) をカロえて、 一 78°Cで 15分間攪拌した。 反応液に化合物 9 8 (lOO .mg, 0.279 mmol) の THF (2 mL) 溶液を滴下し、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液を飽和塩化アンモ ユウム水溶液に注入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエタノー ルでリスラリーすることにより標記化合物 3 5 7 (80.7 mg, 68%) を得た。
丽 R (DMSO-de, 8 ppm): 1.40 (s， 9H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.59 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.84 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 8.85 (dd, J = 1.6 6.2 Hz, 2H), 13.77 (br s, IH) ·
ESIMS m/z: [M+Hl+ 424.
融,^；: 190-255 (分解） °C.
[実施例 3 5 8 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール一 5—ィル = 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ
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51%) を黄色固体として得た。 '
NMR (DMSO-d6, 6 ppm): 1.01 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.79 (q， J = 6.5 Hz, 2H), 6.34
(d, J = 9.5 Hz, IH), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.51 (d,
J = 1.6 Hz, 1H)， 7.64 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, IH), 7.93 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz,
IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[実施例 3 6 2 ] ,
N— [ 5— ( 1 ーェチノレー 2ーォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 5—ィルカルボ ニル） - 4 - ( 2—フリル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4 _カルボキサミ ド
(化合物 3 6 2 )
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 6 1 (160 mg, 0.510 mmol) から粗製の化合物 3 6 2を得た。 該粗製の化合物 3 6 2をメタノールでリス ラリーすることにより、標記化合物 3 6 2 (80.7 mg, 38%) を黄色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.85 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.7 Hz, IH), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.64 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H)， 8.32 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.85 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz 2H), 13.59 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 421.
融点： 295-296 °C.
[実施例 3 6 3 ]
2—アミノ一4— ( 2—フリル）チアゾール一 5—ィル = 1一ベンジル一 2—ォキソ 一 1 , 2—ジヒドロピリジン _ 5—ィル =ケトン (化合物 3 6 3 )
実施例 1 2 6と同様にして、 ョゥ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用い、合物 q の代わりに化合物 3 6 2 (287 mg, 1.00 mmol)から標記化合物 3 6 3 (130 mg, 34%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.02 (s, 2H), 6.36 (d, J = 9.7 Hz, IH), 6.45 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.70 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, IH), 7.10 (dd, J二 1.6, 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 7.64 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, IH), 7.90 (br s， 2H): 8.29 (d, J = 2.7 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
[実施例 3 6 4 ]
N— [ 5— ( 1—ベンジノレ一.2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 5—ィルカル ボニル) —4— ( 2—フリル） チアゾール一 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 3 6 4 ) - .
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 6 3 (130 rag, 0.340 mmol) から粗製の化合物 3 6 4を得た。 該粗製の化合物 3 6 4をメタノールでリス ラリ一することにより、標記化合物 3 6 4 (98.1 mg, 60'%) を黄色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.05 (s, 2H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, IH), 6.54 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 6.83 (d， J二 3.2 Hz, IH), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H)， 7.58 (d, J二 1.9 Hz, IH), 7.82 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, IH), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.57 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483.
融点： 265-282 (分解） °C.
[実施例 3 6 5 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリノレ） チアゾール一 5—ィル = 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 4ーィル =ケトン (化合物 3 6 5 )
実施例 3 5 8と同様にして、 化合物 3 1 8の代わりに化合物 3 3 5 (1.14 g, 3.78 mmol) から標記化合物 3 6 5 (444 mg, 41%) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.15 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, IH), 6.22 (d, J = 1.6 Hz, IH), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 6.98 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H)， 7.52 (d, J = 1.9 Hz, IH), 11.65 (br s, IH) .
APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
[実施例 3 6 6 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール一 5—ィル = 1一メチル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 4ーィル =ケトン (化合物 3 6 6 )
実施例 1 2 6と同様にして、 化合物 qの代わりに化合物 3 6 5 (140 mg, 0.487 mmol) から標記化合物 3 6 6 (114 mg, 77%) を黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.39 (s, 3H), 6.19 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H)， 6.30 (d, J二 1.9 Hz, 1H)， 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.00 (dd J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H)， 8.20 (br s， 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[実施例 3 6 7 ]
N - [ 4— ( 2—フリル） 一5— ( 1—メチル一 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロピリ ジン一 4ーィルカルボニル） チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 3 6 7 )
実施例 1 8 7と同様にして、 ィヒ合物 1 8 6の代わりに化合物 3 6 6 ( 114 mg， 0.378 mmol) から粗製の化合物 3 6 7を得た。 該粗製の化合物 3 6 7をメタノール でリスラリ一することにより、 標記化合物 3 6 7 (35.2 mg, 23%) を黄色固体とし て得た。 '
iH NMR (DMSO-de, 8 ppm): 3.44 (s， 3H), 6.38 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, IH), 6.53 (d, J = 1.9 Hz, IH), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.19 (dd, J 0.5, 3.5 Hz, 1H)， 7.70-7.77 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6， 4.6 Hz, 2H), 13.69 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
融点： 243-255 (分解） °C. .
[実施例 3 6 8 ] ' '
2—アミノー 4一 （2—フリル）チアゾール一 5—ィル = 1ーェチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 4ーィル =ケトン （化合物 3 6 8 )
実施例 1 2 6と同様にして、 ヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用い、化合物 qの代わりに化合物 3 6 5 (140 mg, 0.487 mmol)から標記化合物 3 6 8 (91.0 mg, 59%) を黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H)， 6.20 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, IH), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, IH), 6.49 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.95 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, IH), 8.21 (br s， 2H)
APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[実施例 3 6 9 ]
N - [ 5 - ( 1—ェチルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン— 4—ィルカルボ -ル） 一4— ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド
(化合物 3 6 9 ) '
' 実施例 1 8 7と同様にして、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 6 8 (81.5 mg, 0.258 mmol) から粗製の化合物 3 6 9を得た。 該粗製の化合物 3 6 9をメタノール でリスラリ一することにより標記化合物 3 6 9 (31.4 mg, 29%) を黄色固体として 得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, IH), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, IH), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 7.15 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH), 7.65 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, IH) 8.02 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6， 4.4 Hz, 2H), 13.69 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 421.
融点： 277-281 °C.
[実施例 3 7 0 ] 2—アミノ一4一 ( 2—フリノレ）チアゾ'一ノレ一 5ーィノレ = 1—ベンジルー 2一ォキソ 一 1 , 2—ジヒド.口ピリジン一 4ーィル =ケトン （化合物 3 7 0 )
実施例 1 2 6と同様にして、 ョゥ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用い、化合物 qの代わりに化合物 3 6 5 (140 mg, 0.487 mmol) から標記化合物 3 7 0 (142 mg, 77%) を得た。 - Ή NMR (DM^O-de, δ ppm): 5.07 (s, 2H), 6.23 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, IH), 6.32 (d, J =
2.2 Hz, IH), 6.42 (dd, J二 1.9， 3.5 Hz, IH), 6.91 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, IH), 8.22 (br s， 2H)
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
[実施例 3 7 1 ] .
N— [ 5 - ( 1一ベンジル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 4ーィルカル . ボニル） —4— ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 3 7 1 )
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 7 0 (121 mg, 0.319 mmol) から粗製のィ匕合物 3 7 1を得た。 該粗製の化合物 3 7 1をメタノールでリス ラリーすることにより標記化合物 3 7 1 (25.1 mg, 16%) を黄色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.11 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.9， 6.7 Hz, IH), 6.54 (d, J = 1.9 Hz, IH), 6.55 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz , IH), 7,09 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.20-7.41 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.85 (d, J = 6.7 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 1.6，
4.3 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H), 13.68 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483.
融点： 288-291 °C.
[実施例 3 7 2 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一5— （ピラジン一 2—ィルカルボニル） チアゾールー 2 —ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 3 7 2 )
実施例 1 8 5と同様にして、ピコリン酸の代わりに 2—ピラジンカルボン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol)から標記化合物 3 7 2 (60.0 mg, 11%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.53 (s, 9H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, IH), 7.47 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.82 (d, J 二 3.7 Hz, IH), 8.63-8.64 (m， IH), 8.72-8.73 (m, 1H)， 9.34-9.35 (m, IH).
[実施例 3 7 3 ] '
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール一5—ィル =ピラジン一 2—ィル =ケト ン （化合物 3 7 3〉 実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 7 2 (60.0 mg, 0.161 mmol) から標記化合物 3 7 3 (44.0 mg, 100%) を得た。
iH NMR (CDCla, δ ppm): 6.48 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, IH), 8.49 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, IH), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, IH), 9.29 (d, J = 1.5 Hz, IH).
[実施例 3 7 4 ]
N— [ 4一 ( 2—フリル） - 5 - (ピラジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール一 2 —ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド （化合物 3 7 4 ) '
実施例 1 8 7と同様にして、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 7 3 (44.0 mg, 0.161 mmol) から標記化合物 3 7 4 (50.0 mg, 82%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.63 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.40 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.66 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.74 (dd, J = 1.3, 2.5 Hz, 1H)， 8.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H)， 9.23 (d, J = 1.3 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
融点： > 300 °C.
[実施例 3 7 5 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— (ピリミジン一 4 ルカルポ-ル） チアゾールー 2—ィノレ] ピリジン一4 _力ルポキサミ ド (化合物 3 7 5 )
2 , 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン（0.233 mL， 1.38 mmol) を THF (6 mL) に溶解し、 アルゴン気流下、 一78°Cで 1.58mol/L n—プチルリチウムの n—へキサン 溶液 (0.880 mL, 1.38 mmol) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に一 78°C で化合物 9 8 (150 mg, 0.419 mmol) およびピリミジン （0.0990 mL, 1.26 mmol) の THF (2 mL) .溶液を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を飽和塩ィ匕アンモニ ゥム水溶液に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル） で精製することにより、標記化合物 3 7 5
(11.0 mg, 7%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz: IH), 7.66 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.02-8.03 (m， IH), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.12-9.14 (m， IH), 9.33-9.34 (m, IH), 13.6 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
融点： > 300 °C.
[実施例 3 7 6 ]
N— [ 4一 ( 2—フリル) 一 5— (ピリダジン一 3—ィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ，ド (化合物 3 7 6 ) .
実施例 3 7 5と同様にして、 ピリミジンの代わりにピリダジンを用い、化合物 9 8 (150 mg, 0.419 mmol) から標記化合物 3 7 6 (117 mg, 75%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.36 (d, J = 9.6 Hz, IH), 6:46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH),
6.94 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H)， 7.38-7.53 (m, 4H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.05 (dd,
J = 2.5, 9.6 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
融点： 280-281 °C. .
[実施例 3 7 7 ]
N— [ 5—ァセチルー 4 _ ( 2—フリル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4—力 ルポキサミ ド (化合物 3 7 7 )
化合物 9 8 (1.01 g, 2.82 mmol) を THF (20 mL) に懸濁し、 氷冷下、 0.93mol/L 臭化メチノレマグネシウムの THF溶液 （12.0 mL， 11.2 mmol) を加えて、 室温で 2.5 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加えて、析出した固体を濾取 することにより、 標記化合物 3 7 7 (609 mg, 69%) を淡黄色固体として得た。 iH NMR (DMSO, 8 ppm): 3.33 (s， 3H), 6.71 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.91 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H)， 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 13.55 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 314.
融点： 252-259 °C (分解） .
[実施例 3 7 8 ]
N - [ 4— ( 2—フリル） - 5 - (トリフルォロアセチル) チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 3 7 8.)
実施例 1 7 6の工程 2と同様にして、 2—シァノ安息香酸フエニルの代わりにトリ フルォロ酉乍酸フエ二ルを用レ、、 参考例 8で得られる化合物 h (520 mg, 1.51 mmol) から標記ィ匕合物 3 7 8 (366 mg, 67%) を得た。
iH NMR (CDC13， 8 ppm): 1.53 (s, 9H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.61 (dd, J= 0.8， 1.6 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 8.90 (br s, IH)
ESIMS m/z: [Μ-Η]· 361.
[実施例 3 7 9 ]
2ーァミノ一 4一 （2—フリル）チアゾールー 5一^ ル=トリフルォロメチル =ケト ン (化合物 3 7 9 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 7 8 (366 mg, 1.01 mmol) から標記化合物 3 7 9 (172 mg, 65%) を得た。 NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7-83 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.75 (br s, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]+ 263.
[実施例 3 8 0 ] '
N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— (トリフルォロアセチル) チアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド （化合物 3 8 0 )
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 3 7 9 (172 mg, 0.656 mmol) から標記化合物 3 8 0 (52.3 mg, 22%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.79 (dd, J = 1:6, 3.5 Hz, 1H)， 7.81 (dd, J = 0,8, 3.5 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H)， 8.05 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H)， 8.86 (dd, J = 1.6， 4.3 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]" 366.
融点： 268-270 °C.
[実施例 3 8 1 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一 5—プロピオ二ルチアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4 一力ルポキサミド (化合物 3 8 1 )
化合物 9 8 (200 mg, 0.559 mmol) を THF (2 mL) に懸濁し、氷冷下、 0.89mol/L 臭化工チルマグネシウムの THF溶液 （2.00 mL， 1.78 mmol) を加えて、 室温で終夜 撹拌した。 反応液に飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液を加えて、 クロ口ホルムと 2—プロ パノールの混合溶媒 （4 : 1) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =200： 1) で精製することに より、 標記ィ匕合物 3 8 1 (27.2 mg, 15%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO, δ ppm): 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.8， 3.7 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 13.52 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 328.
融点： 225-240 °C (分解） .
[実施例 3 8 2 ]
N - [ 5—ブチリル一 4— ( 2—フリル） チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4—力 ルポキサミ ド (化合物 3 8 2 )
化合物 9 8 (200 mg, 0.559 mmol) を THF (5 mL) に懸濁し、氷冷下、 1.01mol/L 臭化プロピノレマグネシウムの THF溶液 （2.00 mL, 2.02 mmol) を加えて、 室温で 1 時間撹拌した。反応液に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出し 'た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧 下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸ェチル = 1： 4) で精製することにより、 標記化合物 3 8 2 (76.3 mg, 40%) を黄 緑色固体として得た。 '
iH NMR (DMSO, 5 ppm): 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.82 (t， J = 7.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.90 (dd, J 二 0.8, 1.8 Hz, 1H)， 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.83 (d， J = 4.5 Hz, 2H), 13.55 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M-H]- 340.
融点： 191-194 °C.
[実施例 3 8 3 ] · N - [ 5—プチリルー 4一 （ 2—フリル） チアゾール一 2一ィル] 力ルバミン酸 tert ーブチノレ （化合物 3 8 3 ) .
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりに酪酸を用い、参考例 8で得られ る化合物 h (1.57 g, 4.55 mmol) から標記化合物 3 8 3 (733 mg, 48%) を得た。 Ή匿 R (CDCls, δ ppm): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.70-2.05 (m, 2H)， 6.48 (dd, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, IH), 6.99 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 7.47 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, IH), 8.20 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[実施例 3 8 4 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール一5—ィル =プロピル =ケトン （化合物 3 8 4 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 8 3 (618 mg, 1.84 mmol) から標記化合物 3 8 4 (159 mg, 15%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-2.05 (m, 4H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8 Hz, 3.6 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 0.7 Hz, 3.6 Hz, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 237.
[実施例 3 8 5 ]
N— [ 5—プチリル— 4一 ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィル] シクロプロパン力 ルポキサミ ド (化合物 3 8 5 )
化合物 3 8 4 (79.8 mg, 0.338 mmol)および N， N—ジメチルァミノピリジン（2.10 mg, 0.0172 mmol) をピリジン （1.5 mL) に溶解し、 氷冷下、 シクロプロパンカル ポニノレ =クロリ ド （0.0521 mL， 0.570 mmol) を加えて、 室温で 5.5時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をエタノ一ルで再結晶することにより、 標記化合物 3 8 5 (57.1 mg, 55%) を白色固体として得た。 + ·
iH NMR (CDCls, δ ppm): 0.92-1.02 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, IH), 1.73-1.79 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8， 3.7 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, IH), 9.95 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 305.
融点： 170-172 °C.
[実施例 3 8 6 ]
N - [ 5—ブチリル一 4一 （2—フリノレ） チアゾール一2—イスレ]フラン一 2—力ノレ ボキサミド （化合物 3 8 6 ) .
実施例 3 8 5と同镔にして、シクロプロパン力ルポ-ル=クロリ ドの代わりに 2 _ フロイル=クロリド（57.1 mL， 0.582 mmol) を用い、化合物 3 8 4 (80.0 mg, 0.339 mmol) から標記化合物 3 8 6 (28.9 mg, 76%) を白色固体として得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, IH), 6.57 (dd, J = 1.7 Hz, 3.3 Hz, IH), 6.65 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, IH), 7.41 (dd, J 二 0.7, 3.7 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.82 (dd, J = 0.7 Hz, 3.3 Hz, 1H)， 9.80 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
融点： 172-176 °C.
[実施例 3 8 7 ]
N- [ 5—ブチリルー 4— ( 2—フリノレ） チアゾールー 2—ィノレ] - 2 - (クロロメ チル） ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 3 8 7 )
実施例 1 8 7と同镔にして、ィソニコチン酸の代わりに WO03/043636に記載の方 法に従って得られる 2― (クロロメチノレ） ィソニコチン酸を用い、化合物 1 8 6の代 わりに化合物 3 8 4 (100 mg, 0.423 mmol) から標記化合物 3 8 7 (151 mg, 92%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.02 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.71 (s， 2H)， 6.44 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.61-7.71 (m, IH), 7.74 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, IH), 7.88 (s， 1H)， 8.73 (d, J = 5.1 Hz, IH).
[実施例 3 8 8 ] N— [ 5—プチリル— 4一 ( 2—フリル） チアゾールー 2一ィル] - 2 - (メ トキシ メチル) ピリジン一 4 _カルボキサミド (化合物 3 8 8 )
化合物 3 8 7 (262 mg, 0.671 mmol) をメタノール （5 mL) に溶解し、 55%水素 化ナトリウム （34.0 mg， 0.775 mmol) を加えて、 加熱還流下で 4時間攪拌した。 反 応液に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール =99： 1) で精製することにより、 標記化合物 3 8 8 (142 mg, 55%) を得た。 ，
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.01 (t, J二 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.83 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 4.60 (s, 2H), 6.43 (d, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.73 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 386.
[実施例 3 8 9 ] .
N - [ 5—ブチリル一 4— ( 2—フリル） チアゾール一2—ィル] —2— [ 2 - (ジ メチルァミノ） エトキシメチル] ピリジン一 4一カルボキサミド塩酸塩 (化合物 3 8 9 )
化合物 3 8 7 (247 mg, 0.635 mmol)を 2—（ジメチルァミノ）ェタノール (3 mL) に溶解し、 55%水素化ナトリウム （55.0 mg, 1.27 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪 拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化合物のフリー体を得た。得られ たフリ一体に 4mol/L塩ィ匕水素の酢酸ェチル溶液を加えて、析出した固体を濾取する ことにより、 標記化合物 3 8 9 (248 mg, 82%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 0.88 (t， J = 7.4 Hz, 3H), 1.57-1.63(m, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H)， 3.16 (s, 6H)， 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 2H)， 4.76 (s, 2H)， 6.60 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H)， 7.77 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.35 (s， 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [ +H]+ 443.
[実施例 3 9 0 ]
N— [ 5—ブチリル一 4一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィル] —2—モルホリノ ァセトアミド (化合物 3 9 0 )
実施例 2 8 7と同様にして、化合物 2 8 6の代わりに化合物 3 8 4 (150 mg, 0.526 mmol) から標記化合物 3 9 0 (150 mg, 69%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0.987 (t, J二 7.4 Hz, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.67 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 7.80 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 364. ,
[実施例 3 9 1 ] '
N— [ 4一 （2—フリル） 一 5—イソプチリルチアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 3 9 1 ) '
実施例 1 7 6と同様にして、 2—シァノ安息香酸の代わりにイソ酪酸を用い、参考 例 8で得られる化合物 h (1.16 g, 3.36 mmol)から標記化合物 3 9 1 (618 mg, 55%) を得た。 .
¾ NMR (CDCls, δ ppm): 1.22 (d, J,= 7.0 Hz, 6H), 1.54 (s, 9H)， 3.16 (septet, J = 7.0 Hz, IH), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.79 (dd, J二 0.7, 3.7 Hz, IH), 8.52 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[実施例 3 9 2 ]
2—アミノー 4一 （2—フ リル） チアゾールー 5—ィル =ィソプロピル =ケトン (化 合物 3 9 2 ) '
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 9 1 (618 mg, 1.80 mmol) から標記化合物 3 9 2 (217 mg, 27%) を淡黄色固体として得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.00 (septet, J = 6.8 Hz, 2H)， 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 237.
融点： 195-199 °C.
[実施例 3 9 3']
N— [ 4 - ( 2—フリル） — 5—ィソブチリルチアゾ一ルー 2—ィル] ピリジン一 4 —カルボキサミド （化合物 3 9 3 )
化合物 3 9 2 (100 mg, 0.424 mmol) を DMF (5 mL) に溶解し、 イソニコチン 酸 （205 mg, 1.68 mmol)、 EDC塩酸塩 （324 mg, 1.69 mmol) および 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾールー氷和物 （259 mg, 1.69 mmol) を加えて、 60°Cで 3時間撹拌 した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエタノールで再結晶するこ とにより標記化合物 3 9 3 (103 mg, 71%) を淡緑色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.27 (d， J = 6.6 Hz, 6H), 3.26 (septet, J = 6.6 Hz, 1H)， 6.53 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H)， 7.52 (dd, J = 0.8， 1.8 Hz, IH), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H) 7.82 (dd, J = 0.8， 3.7 Hz, IH), 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 10.17 (br s， IH). . ESIMS m/z: [M+H]+ 342. - 融点： 179-182 °C. '
[実施例 3 9 4 ]
N— [ 4— ( 2 _フリル) 一 5—ィソブチリルチアゾールー 2—ィル] シクロプロパ ンカルボキサミ ド (化合物 3 9 4 )
実施例 3 8 5と同様にして、化合物 3 8 4の代わりに化合物 3 9 2 (100 mg, 0.424 mmol) から標記化合物 3 9 4 (95.3 mg, 73%) を祧色固体として得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 0.93-1.03 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43-1.53 (m, 1H)， 3.16 (septet, J = 7.0 Hz, 1H)， 6.55 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, IH), 10.07 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 305.
融点： 178-182 °C.
[実施例 3 9 5 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 1ーヒ ドロキシペンチル) チアゾール一 2—ィノレ] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 3 9 5 )
化合物 9 2 (298 mg, 1.01 mmol) を THF (10 mL) に溶解し、 一 78。C、 ァルゴ ン気流下で 1.59mol/L n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液（5.70 mL, 9.06 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えて、 クロ口ホルムで抽出し fこ。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧 下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢 酸ェチル =3： 1)で精製することにより、標記化合物 3 9 5 (224 mg, 63%)を得 。 Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.45 (m， 13H), 1.79-1.97 (m, 2H), 5.43-5.49 (m, 1H)， 5.46 (t， J = 6.7 Hz, IH), 6.47 (dd, J = 1.8， 3.4 Hz, IH), 6.68 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH).
[実施例 3 9 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5—パレリルチアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert 一プチル (化合物 3 9 6 )
実施例 2 9 7と同様にして、化合物 2 9 6の代わりに化合物 3 9 5 (224 mg, 0.635 mmol) から標記化合物 3 9 6 (134 mg, 60%) を得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.53 (s， 9H), 1.62-1.77 (m， 2H)， 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.78 (d, J = 0.8， 3.4 Hz, IH), 8.62 (br s, IH).
[実施例 3 9 7 ] .
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾ一ルー 5 ル=ブチル=ケトン (化合物 3 9 7 ) .
.実施例 1 8 6と同様にして、化合 1 8 5の代わりに化合物 3 9 6 (134 mg, 0.384 mmol) から標記化合物 3 9 7 (71.7 mg, 75%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 5.99 (br s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J二 1.0， 3.5 Hz, 1H).
[実施例 3 9 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5—ビバロイルチアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 4 0 3 )
実施例 1 7 6と同様にして、 2—シァノ安息香酸の代わりにピパル酸を用い、参考 例 8で得られる化 物 h (2.26 g, 6.55 mmol)から標記化合物 3 9 8 (286 mg, 12%) を得た。 '
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.33 (s, 9H), 1.51 (s, 9H)， 6.47 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, IH), 7.10 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (br s， 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 351.
[実施例 3 9 9 ]
2—ァミノ一 4一 （2—フリル） チアゾール一 5—ィル =tert—プチル=ケトン （ィ匕 合物 3 9 9 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 3 9 8 (286 mg, 0.817 mmol) を用いることにより標記化合物 3 9 9 (205 mg, 100%) を得た。
iH NMR (CDC13> δ ppm): 1.30 (s, 9H), 5.26 (br s， 2H), 6.47 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, IH), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.47 (d, J 1.8 Hz, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 251.
[実施例 4 0 0 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) — 5—ビバ口ィルチアゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一 カルボキサミド (化合物 4 0 0 ) '
化合物 3 9 9 (102 mg, 0.408 mmol) を DMF (5 mL) に溶解し、 イソニコチン 酸 （199 mg, 1.63 mmol)、 EDC塩酸塩 （309 mg, 1.61 mmol) および 1ーヒドロキ シベンゾドリアゾ一/レー水和物 （245 mg, 1.60 mmol) を加えて、 60°Cで 1.5時間撹 拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエタノールで再結晶する ことにより、 標記化合物 4 0 .0 (115 mg, 79%) を淡黄緑色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 1.36 (s, 9H), 6.45 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, IH), 7.09 (dd, J 二 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J二 0.5 Ήζ; 1.8 Hz, IH), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H)， 10.05 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 356.
融点： 240-245 °C. '
[実施例 4 0 1 ]-
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 -ピノく口ィルチアゾールー 2—ィル] シクロプロパン カルボキサミ ド (化合物 4 0 1 )
実施例 4 0 0と同様にして、イソ コチン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸 (0.130 mL, 1.61 mmol) を用い、 ィ匕合物 3 9 9 (98.2 mg, 0.393 mmol) から標記 化合物 4 0 1 (94.8 mg, 76%) を白色固体として得た。
iH NMR (CDCla, δ ppm): 0.88-0.98 (m, 2H), 1.13-1.20 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.40-1.50 (m, IH), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H)， 7.16 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 0.7， 1.8 Hz, 1H)， 10.15 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
融点： 133-134 °C. -
[実施例 4 0 2 ]
N— [ 4一 （2—フリル） - 5 - (メ トキシァセチル) チアゾールー 2—ィル] カル バミン酸 tert—ブチル （化合物 4 0 2 )
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりにメ トキシ酢酸を用い、参考例 8 で得られる化合物 h (2,69 g, 7.79 mmol) から標記化合物 4 0 2 (1.12 g, 42%) を 得だ。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.46 (s， 9H), 3.47 (s， 3H), 4.41 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, IH), 7.80 (d, J = 3.5 Hz, IH).
[実施例 4 0 3 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル）チアゾール一 5—ィル =メ トキシメチル=ケトン（ィ匕 合物 4 0 3 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 0 2 (428 mg, 1.26 mmol) から標記化合物 4 0 3 (296 mg, 98%) を得た。
iH NMR (CDCla, δ ppm): 3.43 (s, 3H), 4.29 (s， 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.55 (d, J二 1.8 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 3.5 Hz, IH).
[実施例 4 0 4 ]
2—クロ口一 N— [ 4 - ( 2—フリ /レ） - 5 - (メ トキシァセチル） チアゾールー 2- 一ィル] ピリジン一 5 _カルポキサミ ド (化合物 4 0 4 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソェコチン酸の代わりに 6—クロ口ニコチン酸を用 い、 化合物 1 8 6の代わりにィヒ合物 4 0、 3 (100 mg, 0.420 mmol) から標記化合物 4 0 4 (129 mg, 81%) を得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm): 3.51 (s, 3H)， 4.44 (s, 2H), 6.48 (dd, J二 1.8, 3.7 Hz, 1H)， 7.44-7.46 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.7 Hz, IH), 8.18 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, IH), 8.92 (d， J = 2.2 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378. .
融点： 174-183 °C. ·
[実施例 4 0 5 ] - .
4一フルオロー N— [ 4— （2—フリル） 一 5— (メ トキシァセチル） チアゾールー 2一^ fル] ベンズアミ ド （化合物 4 0 5 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 4一フルォロ安息香酸を用 い、 化合物 1 8 6の代わりにィ匕合物 4 0 3 (100 mg, 0.420 mmol) から標記化合物 4 0 5 (138 mg, 91%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 3.50 (s， 3H), 4.45 (s， 2H), 6.51 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, IH), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.93-7.97 (m， 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 361.
融点： 166-167。C.
[実施例 4 0 6 ]
N - [ 5— (エトキシァセチノレ） 一 4— ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィル] カル パミン酸 tert—ブチル （化合物 4 0 6 )
実施例 1 8 5と同様にして、 ピコリン酸の代わりにェトキシ酢酸を用い、参考例 8 で得られる化合物 h (1.59 g, 4.60 mmol) から標記化合物 4 0 6 (450 mg, 28%) を 得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.27 (t， J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H)， 3.61 (q， J = 6.9 Hz, 2H)， 4.44 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.81 (d, J = 3.5 Hz, IH).
[実施例 4 0 7 ]
2—ァミノ _ 4— ( 2—フリ /レ）チアゾールー 5—ィル =ェトキシメチル =ケトン（ィ匕 合物 4 0 7 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 0 6 (450 mg, 1.28 mmol) から標記化合物 4 0 7 (247 mg, 77%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 4.31 (s， 2H), 6.54 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H). '
[実施例 4 0 8 ] '
N— [ 5—ァクリロイルー 4一 （2—フリスレ） チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン tert—ブチル （化合物 4 0 8 ) '
化合物 9 8 (1.00 g, 2.83 mmol) を THF (6 mL) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 0°Cで 1.0mol/L臭化ビュルマグネシゥムの THF溶液（8.49 mL, 8.49 mmol) を加え て、室温で 2時間攪拌した。反応液を飽和:^ィ匕アンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =3： 1)で精製すること【こより、標記化合物 4 0 8 (697 mg, 74%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.45 (s， 9H), 5.76 (dd, J = 1.7, 10.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 6.83 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[実施例 4 0 9 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— （2—メ トキシェチルカルボニル） チアゾール _ 2 —ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 4 0 9 )
化合物 4 0 8 (110 mg, 0.343 mmol) をメタノール （10 mL) に溶解し、 水酸化 カリウム （20.0 mg， 0.356 mmol) を加えて、 加熱還流下で 2.5時間攪拌した。 反応 液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残澄をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1： 1)で精製することにより、標記化合物 4 0 9 (124 mg, 0.343 mmol) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 1.47 (s, 9H), 3.07 (t， J = 6.1 Hz, 2H)， 3.33 (s, 3H), 3.76 (t， J = 6.1 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.72 (d， J = 3.5 Hz, IH).
[実施例 4 1 0 ]
2—ァミノ一 4— ( 2—フリル）チアゾーノレ一 5—ィル = 2—メ トキシェチル=ケト ン （化合物 4 1 0 )
化合物 4 0 9 (124 mg, 0.343 mmol) をトリフルォロ酢酸 （3 mL) に溶解し、 室 温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製することにより標記化合物 4 1 0 (79.0 mg, 87%) を得た。 、 .
iH NMR (CDCla, δ ppm): 2.96 (t, J二 6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.72 (t, J二 6.2 Hz, 2H)， 5.61 (br s， 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.53-7.54 (m, 2H).
[実施例 4 1 1 ] ·
N— [ 5— ( 2—ェトキシェチルカルポニル) - 4 - ( 2—フリル） チアゾールー 2 一ィル] 力ルバミン酸 tert_ブチル （ィ匕合物 4 1 1 )
実施例 4 0 9と同様にして、メタノールの代わりにエタノールを用レ、、化合物 4 0 8 (110 mg, 0.343 mmol) から標記化合物 4 1 1 (126 mg, 100%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H)， 3.80 (t， J = 6.4 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.53 (d, J二 1.8 Hz, IH), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, IH).
[実施例 4 1 2 ]
2—アミノー 4一 （2—フリル） チアゾールー 5—ィル = 2—ェトキシェチル=ケト ン (化合物 4 1 2 )
実施例 4 1 0と同様にして、ィ匕合物 4 0 9の代わりに化合物 4 1 1 (126 mg, 0.343 mmol) から標記化合物 4 1 2 (79.0 mg, 87%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.16 (t, J二 7.0 Hz, 3H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J二 6.6 Hz, 2H), 5.70 (br s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.53 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 0.7， 3.5 Hz, IH).
[実施例 4 1 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— ( 3—メ トキシプロパー 1ーィニルカルポニル) チ ァゾールー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 4 1 3 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—ブロモー 6—メ トキシピリジンの代わりにメチル プロパルギルエーテル （65.5 mg, 0.935 mmol) を用い、 化合物 9 8 (105 mg, 0.292 mmol) から標記化合物 4 1 3 (86.3 mg, 80%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.37 (s， 3H), 4.45 (s， 2H), 6.74 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 13.80 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 368.
融点： 198-200 °C.
[実施例 4 1 4 ]
N - [ 4— ( 2—フリル） - 5 - ( 3—メ トキシプロパー 1ーィニルカルポニル） チ ァゾール— 2—ィル] カノレパミン酸 tert—ブチノレ (化合物 4 1 4 )
実施例 2 8 3と同様にして、 2—プロモー 6—メ トキシピリジンの代わりにメチル プロパルギルェ一テル （380 mg, 5.42 mmol) を用い、 化合物 9 8の代わりに化合物 1 3 4 (602 mg, 1.70 mmol) から標記化合物 4 1 4 (479 mg, 78%) を得た。
NMR (CDCls, 5 ppm): 1.55 (s， 9H), 3.47 (s, 3H)， 4.34 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J 1.2, 3.0 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H). '
[実施例 4 1 5 ]
N— [ 4一 （2—フリル) - 5 - ( 3—メ トキシプロピルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] カルパミン酸 tert—プチル （ィ匕合物 4 1 5 )
化合物 4 1 4 (92.3 mg, 0.255 mmol) をエタノール （5 mL) に溶解し、 10%パラ ジゥム一炭素 （15.8 mg) を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応 混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、標記化合物 4 1 5 (93.3 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 6 ppm): 1.48 (s, 9H)， 1.98-2.03 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.0， 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.28 (br s, 1H).
[実施例 4 1 6 ]
2—ァミノ一 4一 （2—フリル）チアゾールー 5—ィル = 3—メ トキシプロピル =ケ トン （化合物 4 1 6 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 1 5 (93.3 mg, 0.263 mmol) から標記化合物 4 1 6 (67.4 mg, 99%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 2.76-2.81 (m， 2H), 3.31 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.00 (br s, 2H)， 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
[実施例 4 1 7 ]
N- [ 5 - (シクロプロピルカルボニル) 一 4— ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィ ル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド （化合物 4 1 7 )
化合物 9 8 (127 mg, 0.355 mmol)を THF (2.5 mL) に懸濁し、氷冷下、 0.5mol/L 臭化シクロプロピルマグネシウムの THF溶液 （4.00 mL, 2.00 mmol) を加えて、 室 温で 2.5時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えて、 クロ口ホル ムと 2—プロパノールの混合溶媒 （4 : 1) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製することにより、標記化 合物 4 1 7 (94.1 mg, 78%) ·を淡黄色固体として得た。
!H NMR (CDCls, δ ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.29-1.34. (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.50 (dd, J二 0.7 Hz, 3.5 Hz, IH), 7.61 (dd, J = 0.7 Hz, 1.7 Hz, 1H)， 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.85 (d， J二 4.4 Hz, 2H), 10.34 (br s, IH). ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
融点： 225-230°C (分解） . '
[実施例 4 1 8 ]
N— [ 5— (シクロプロピルカルボ-ル） 一 4一 （2—フリル） チアゾール一 2—ィ ル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 4 1 8 )
実施例 1 Ί 6と同様にして、 2—シァノ安息香酸の代わりにシクロプロパンカルボ ン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (1.36 g, 3.94 mmol) から標記化合物 4 1 8 (884 mg, 67%) 'を得た。
iH NMR (CDCla, δ ppm): 0.90-1.03 (m, 2H), 1.16-1.36 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.78-1.99 (m, IH), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.3 Hz, IH). 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 8.30 (br s， IH). .
ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
[実施例 4 1 9 ]
2—アミノー 4一（2—フリル）チアゾールー 5—ィルニシクロプロピル =ケトン（ィ匕 合物 4 1 9 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 1 8 (884 mg, 2.65 mmol) から標記化合物 4 1 9 (352 mg, 57%) を得こ。
NMR (CDCla, δ ppm): 1.03-1.10 (m? 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, IH), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 235.
[実施例 4 2 0 ]
N— [ 5— (シクロプロピル力ルポニル) —4— ( 2—フリル) チアゾールー 2—ィ ル] —2—メトキシベンズアミ ド （化合物 4 2 0 )
実施例 1 8 7と同様にして、 ィソニコチン酸の代わりに 2—メ トキシ安息香酸 (208 mg, 1.37 mmol) を用い、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 4 1 9 (79.1 mg, 0.338 mmol) から標記化合物 4 2 0 (73.3 mg, 58%) を桃色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 0.80Ί.07 (m， 2H)， 1.24-1.32 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, IH), 4.12 (s, 3H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.08 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.18 (ddd, J =
I.0 Hz, 7.4 Hz, 7.8 Hz, IH), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.32 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H)，
II.23 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 369. 融点： 150-154 °C. ,
[実施例 4 2 1 ] '
Ν - [ 5 - (シク口プロピルカルボニル) —4一 （2—フリル） チアゾ一ルー 2ーィ ル] ― 2一モルホリノァセトアミ ド （化合物 4 2 1 ) '
化合物 4 1 9 (192 mg, 0.824 mmol) およぴトリェチルァミン （0.379 mL, 2.72 mmol) を THF (4 mL) に溶解し、 0°Cでプロモアセチルプロミ ド （0.215 mL， 2.47 mmol)を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液に 0°Cでモルホリン（1.08 mL, 12.4 mraol) およぴトリエチルァミン （1.73 mL, 12.4 mmol) の THF溶液 （2 mL) を加 えて、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより標記 化合物 4 2 1 (229 mg, 77%) を得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.00-1.03. (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H)， 2.30.2.38 (m， IH), 2.61 (t， J = 4.6 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.53 (dd, J二 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 0.7， 1.8 Hz, 1H)， 7.60 (J = 0.7, 3.5 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
[実施例 4 2 2 ]
N - [ 5 - (シクロプチルカルポニル） _ 4— ( 2—フリル） チアゾール一 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 4 2 2 )
実施例 1 7 6と同様にして、 2 _シァノ安息、香酸の代わりにシクロブタンカルボン 酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (1.41 g, 4.09 mmol) から標記化合物 4 2 2 (628 mg, 44%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.48 (s, 9H), 1.80-2.10 (m， 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, IH), 6.55 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, IH), 7.87 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 9.28 (br s, IH).
[実施例 4 2 3 ]
2—ァミノ一 4 _ ( 2—フリル） チアゾール _ 5—ィル-シクロブチル =ケトン （化 合物 4 2 3 )
実施例 1 8 6と同様に ,して、化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 2 2 (628 mg, 1.81 mmol) から標記化合物 4 2 3 (448 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (CDC13, 8 ppm): 1.80-2.05 (m， 2H)， 2.10-2.22 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, IH), 5.56 (br s' 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 249. LZ
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[実施例 4 2 7 ] '
N - [ 5 - (シクロプチルカルボニル) 一 4— ( 2—フリノレ） チアゾールー 2—ィル] シクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 4 2 7 ) '
実施例 3 8 5と同様にして、化合物 3 8 4の代わりに化合物 4 2 3 (102 mg, 0.411 mmol) から標記化合物 4 2 7 (109 mg, 84%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 0.91-0.99 (m， 2H), 1.15-1.25 (m, 2H)， 1.80-2.10 (m, 2H)， 2.20-2.49 (m, 5H), 3.69-3.75 (m, IH), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H)， 7.91 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 10.09 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 317.
融点： 200-205 °C.
[実施例 4 2 8 ] '
N— { 4— （2—ブリル） _ 5— [ 1—ヒドロキシー 1― ( 3—メチルォキセタン一
3—ィル） メチル] チアゾールー 2—ィル } 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 4 2
8 )
工程 1
( 3—メチルォキセタン一 3—ィル） メタノール （1.00 g, 9.79 mmol) および 2.0mol/L塩化ォキザリルのジクロロメタン溶液 (5.4 mL) をジクロロメタン (200 mL) に溶解し、 一60 で 10分間攪拌した。反応液に DMSO (1.67 mL, 23.5 mmol) を加えて、 15分間攪拌した後、 トリェチルァミン（6.82 mL, 49.0 mmol) を加えて、 さらに室温で 30分間攪拌した。反応液に水を加えて、ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去することにより、 3— メチルォキセタン一 3一カルバルデヒド (340 mg, 35%) を得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.45 (s, 3H)， 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H)， 4.84 (d， J = 6.3 Hz, 2H), 9.92 (s, IH).
工程 2
参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 1.45 mmol) を THF (14 mL) に溶解し、 — 78。C、 アルゴン気流下で、 1.58mol/L n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液 (2.03 mL, 3.21 mmol) を加えて、 一 78°Cで 15分間攪拌した。 反応液に工程 1で得られる 3—メチルォキセタン一 3—カルバルデヒド (436 mg， 4.35 mmol) を滴下し、 室温 で 1.5時間攪拌した。反応液を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒 を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製することにより、 標記化合物 4 2 8 (141 mg, 27%) を得た。 ' . '
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.27- 1.35 (m, 3H), 1.50 (s， 9H), 4.27 -4.38 (m， 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 5.67 (m, IH), 6.47 (dd, J二 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.73 (d, J二 3.5 Hz, IH), 7.45 (d， J二 1.8 Hz, IH). '
[実施例 4 2 9 ]
N— [ 4— ( 2 _フリル） 一 5— （3—メチルォキセタン一 3—ィルカルボ-ル） チ ァゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 4 2 9 )
実施例 2 9 7と同様にして、化合物 2 9 6の代わりに化合物 4 2 8 (140 mg, 0.382 mmol) から標記化合物 4 2 9 (85.0 mg, 61%) を得た。 .
iH NMR (CDCla, δ ppm): 1.38 (s， 9H), 1.77 (s, 3H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.05 (d， J = 6.1 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 1.8， 3.6 Hz, IH), 7.48 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 7.84 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, IH).
[実施例 4 3 0 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル）チアゾール一5—ィル = 3—メチルォキセタン一 3 一^ fル=ケトン (化合物 4 3 0 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 2 9 (85.0 mg, 0.233 mmol) から標記化合物 4 3 0 (62.0 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 1.75 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.02 (d， J = 6.1 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.57 (d, J 二 1.8 Hz, IH), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, IH).
[実施例 4 3 1 ]
N— [ 5— (シクロペンチルカルポ'エル） —4— ( 2—フリル） チアゾール一 2ーィ ル] ピリジン一 4一力ルポキサミ ド （化合物 4 3 1 )
化合物 9 8 (74.0 mg, 0.207 mmol) を THF (1.5 mL) に懸濁し、 氷冷下、 2mol/L 臭化シク口ペンチルマグネシウムのジェチルエーテル溶液 （0.500 mL, 1.00 mmol) を加えて、室温で 1.5時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製することにより、 標記化合物 4 3 1
(5.60 mg, 7%) を淡褐色固体として得た。
NMR (CDC13, δ ppm): 1.62-1.84 (m, 4H)， 1.90-2.03 (m， 4H), 3.42-3.48 (m, IH), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.52 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 7.74 (d， J = 4.4 Hz, 2H) 7.85 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 8.86 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H)， 10.16 (br s， IH). ESIMS m/z: [M+H]+ 368. - .
融点： 168-181 °C. '
[実施例 4 3 2 ]
N— [ 5 - (シクロペンチルカルボニル） 一 4— ( 2—フリノレ） チアゾールー 2ーィ ル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 4 3 2 )
実施例 1 7 6と同様にして、 2 _シァノ安息香酸の代わりにシクロペンタンカルボ ン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (1.44 g, 4.17 mmol) から標記化合物 4 3 2 (251 mg, 17%) を得た。 .
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1 20-2.10 (m, 8H), 1.51 (s, 9H), 2.96-3.02 (m， IH), 6.45 (dd, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, IH), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 7.41 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.45 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
[実施例 4 3 3 ] ·
2—ァミノ _ 4— ( 2—フリル）チアゾール一 5—ィル =シクロペンチル=ケトン（化 合物 4 3 3 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 3 2 (433 mg, 1.20 mmol) から標記化合物 4 3 3 (246 mg, 79%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 1.20-2.10 (m, 8H), 2.96-3.02 (m， IH), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 263.
[実施例 4 3 4 ]
N- [ 5 - (シクロペンチルカルポニル） - 4 - ( 2—フリル) チアゾールー 2—ィ ル] シクロプロパンカルボキサミ ド (化合物 4 3 4 )
実施例 3 8 5と同様にして、 化合物 3 8 4の代わりに化合物 4 3 3 (49.6 mg, 0.189 mmol) かも標記化合物 4 3 4 (28.2 mg, 44%) を白色固体として得た。
NMR (CDCla, 8 ppm): 0.94-1.04 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.46.1.82 (m, 6H), 1.86-1.99 (m, 3H), 3.32-3.41 (m， 1H)， 6.55 (dd, J 二 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J = 0.7， 1.8 Hz, IH), 7.87 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 9.83 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
融点： 182-187 °C.
[実施例 4 3 5 ]
N— [ 5 - (シク口ペンチルカルボニル) - 4 - ( 2—フリル) チアゾール一 2—ィ ル] モルホリン— 4一カルボキサミ ド （化合物 4 3 5 ) 化合物 4 3 2 (251 mg, 0.693 mmol,) を 1 , 4一ジォキサン (5 mL) に溶角军し、 モルホリン （6.19 rnL, 70.9 mmol) を加えて、 加熱還流下で終夜攪拌した。 反応液 を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3： 1) で精製することにより、 標記化合物 4 3 5 (168 mg, 64%) を淡褐色固体として 得た。 ，
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.55-1.8.0 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, IH), 3.45-3.53 (m, 4H), 3.65-3.73 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.93 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH), 9.23 (br s， IH).
ESIMS mlz- [M+H]+ 376.
融点： 108-110 °C.
[実施例 4 3 6 ]
N - [ 5 - ( 1ーシクロへキシルー 1—ヒ ドロキシメチル） _ 4一 （2—フリル） チ ァゾールー 2—ィル] カルパミン酸 tert—ブチル (化合物 4 3 6 )
実施例 9 2と同様にして、 DMFの代わりにシクロへキサンカルバルデヒドを用い、 参考例 8で得られる化合物 h (3.45 g, 1.00 mmol) 力 ら標記化合物 4 3 6 (173 mg, 46%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 0.86-1.40 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, IH), 5.21 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 6.46 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 6.65 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.55 (br s, IH).
[実施例 4 3 7 ]
N— [ 5— （シクロへキシノレカノレポ-ル） 一4— ( 2—フリノレ） チアゾーノレ一 2—ィ ル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 4 3 7 )
実施例 2 9 7と同様にして、化合物 2 9 6の代わりに化合物 4 3 6 (173 mg, 0.458 mmol) から標記化合物 4 3 7 (109 mg, 63%) を得た。
NMR (CDCls, 5 ppm): 1.15-1.35 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.85 (tt, J = 3.4, 11.0 Hz, IH), 6.53 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H)， 7.75 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz, IH). '
〔実施例 4 3 8 ]
2—ァミノ一 4一（2—フリノレ）チアゾールー 5—ィル =シクロへキシル =ケトン（ィ匕 合物 4 3 8 ) 1
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 3 7 (109 mg, 0.290 mmol) から標記化合物 4 3 8 (55.8 mg, 70%) を得た。 iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.10-1.45 (m, 4H), 1.50-1.80. (m, 6H), 2.80-2.95 (m, IH), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.21 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.87 (br s， IH).
[実施例 4 3 9 ] '
N— [ 5— (シクロへキシルカルボニル） 一4— ( 2—フリル） チアゾールー 2—ィ ル] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 4 3 9 )
実施例 1 8 7と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 4 3 8より粗製の化 物 4 3 9を得た。該粗製の化合物 4 ,3 9をェタノールとジェチルェ一テルの混合溶媒 でリスラリーすることにより、 標記化合物 4 3 9' (41.6 mg, 55%) を白色固体と し て得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.05-1.45 (m, 4H), 1.55-1.90 (m, 6H), 2.86-2.94 (m, IH), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.40 (d， J = 3.2 Hz, IH), 7.89 (d， J = 1.6 Hz 1H)， 8.02 (dd, J = 1.9, 4.3 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.9, 4.3 Hz, 2H)， 13.54 (br s， IH).
融点： 197-199 °C.
[実施例 4 4 0 ]
N— [ 4一 ( 2—フリル) —5— ( 4ーメ トキシシク口へキシルカルボニル) チアゾ ール一 2—イノレ] カルパミン酸 tert—ブチル （化合物 4 4 0 )
実施例 1 8 5と同様にして、ピコリン酸の代わりに 4ーメ トキシシクロへキサン力 ルボン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (500 mg, 2.04 mmol) 力、ら標記化合 物 4 4 0 (149 mg, 18%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.23-2.17 (m, 19H), 3.30-3.36 (m， 4H), 6.53 (dd, J = 1 -7， 3.5 Hz, IH), 7.54 (d, J = 1.7， Hz, 1H)， 7.76 (d, J = 3.5 Hz, IH).
[実施例 4 4 1 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾールー 5—ィル = 4ーメ トキシシクロへキシ ル=ケトン （化合物 4 4 1 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 4 0 (149 mg, 0.367 mmol) から標記化合物 4 4 1 (90.0 mg, 80%) を得た。
NMR (CDC13; 8 ppm): 1.26-2.02 (m, 8H), 2.70-2.78 (m， IH), 3.29-3.36 (m, 3H), 5.57-5.60 (m, 2H), 6.52-6.55 (m， IH), 7.53-7.54 (m， IH), 7.59-7.60 (m, IH).
[実施例 4 4 2 ]
N— [ 4 - ( 2 _フリル) - 5 - ( 4ーメ トキシシクロへキシルカルボニル） チ "Tゾ 一ルー 2—ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド （化合物 4 4 2 )
化合物 4 4 1 (579 mg, 1.89 mmol) を THF (9.0 mL) に溶解し、 イソニコチン 酸 （931 mg， 7.57 mmol)、 EDC塩酸塩 （1.45 g, 7.57 mmol) および 1ーヒドロ シ ベンゾトリァゾールー水和物 （1.16 g, 7.57 mmol) を加えて、 60°Cで 3時間攪拌し た。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を 2— プロパノールで再結晶することにより標記化合物 4 4 2' (664 mg, 85%) を得た。 iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.08-2.08 (m, 8H), 2.84-3.01 (m, 1H), 3.20-3.23 (m， 3H), 6.68-6.71 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H)， 8.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 8.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 412.
融点： 180-187 °C. '
[実施例 4 4 3 ] '
4—シァノー N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 4—メ トキシシクロへキシノレカノレポ ニル） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 4 3 )
実施例 4 4 2と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 4一シァノ安息香酸を用い、 化合物 4 4 1 (226 mg, 0.738 mmol) から標記化合物 （199 mg, 62%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.10-2.17 (m， 9H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.20.3.23 (m, 3H), 6.69-6.71 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, IH), 7.88-7.91 (m, 1H)， 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 13.5 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 436.
融点： 105-109 °C. .
[実施例 4 4 4 ]
2—アミノ一 4— ( 2—フリノレ） チアゾーノレ一 5—ィノレ = 4—ヒ ドロキシシクロへキ シル =ケトン (化合物 4 4 4 )
工程 1
4—ヒ ドロキシシク口へキサンカルボン酸ェチル (3.44 g, 20.0 mmol) を DMF (7 mL) に溶解し、 イミダゾール （3.40 g, 50.0 mmol) および tert—ブチノレジメチルシ リルクロリ ド （3.62g, 24 mmol) を加えて、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え て、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =10： 1) で精製することにより、 4— (tei't—プチルジメチルシリルォキシ） シク口へキサンカルボン酸ェチル (5.73 g, 100%) を得た。
NMR (CDCla, δ ppm): 0.00-0.03 (m， 6H), 0.85-0.86 (m, 9H), 1.19-1.25 (m, 3H), 1.42-2.26 (m, 10H), 4.05-4.13 (m, 2H).
工程 2
工程 1で得られる 4一 (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） シクロへキサンカル ボン酸ェチル （5.73 g, 20.0 mmol) および N， O—ジメチルヒドロキシルァミン塩 酸塩 (2.93 g, 30.0 mmol) を THF (40 mL) に懸濁し、 アルゴン雰囲気下、 一 20°C で 2.0mol/L塩化ィソプロピルマグネシゥムの THF溶液 （30.0 mL, 60.0 mmol) を 滴下し、 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液に飽和酢酸アンモニゥム水溶液と酢酸ェチノレ を加えて、抽出した.。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し + た後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル = 1： 4) で精製することにより、 4— (tert—プチルジメ チルシリルォキシ） 一 N—メ トキ,シ一 N—メチルシクロへキサンカルボキサミ ド
(6.03 g, 100%) を得た。
NMR (CDCla, 8 ppm): 0.00-0.03 (m, 6H), 0.85-0.86 (m, 9H), 1.45-1.97 (m, 10H)， 3.14-3.15 (m， 3H), 3.66-3.67 (m， 3H).
工程 3
参考例 8で得られる化合物 h (690 mg, 2.00 mmol) を THF (20 mL) に溶解し、 一 78°C、アルゴン気流下で、 1.57mol/L n—プチルリチウムの n—へキサン溶液（2.80 mL, 4.40 mmol) を加えて、 — 78°Cで 15分間攪拌した。 反応液に工程 2で得られた 4 - (tert—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 N—メ トキシ一 N—メチルシクロへ サンカルボキサミド （1.21 g, 4.00 mmol) を滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応液 を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られ た残渣をトリフルォロ酢酸 （2 mL) に溶解し、 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽 tt5 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を烕 圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製することにより標記化合物 4 4 4 (76.0 mg, 13%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.55-2.15 (m, 10H), 5.82-5.92 (m, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H)， 7.54-7.59 (m, 2H).
[実施例 4 4 5 ]
N— [ 5 - ( 1， 4ージォキサスピロ [ 4 , 5 ] デカン一 8—ィルカルボ-ル） 一 4 - ( 2—フリル）チアゾールー 2—ィル]力ルバミン酸 tert—ブチル（化合物 4 4 5 ) 工程 1 '
4—ォキソシク口へキサンカルボン酸ェチル（5.00 g, 29.4 mmol)をトルエン（200 mL) に溶解し、エチレングリコール（15 mL)およぴシユウ酸（500 mg) を加えて、 加熱還流下で 5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸炭酸水素ナトリゥム水溶液に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去した。 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =8： 2) で精製することにより、 1 , 4ージォキサス ピロ [ 4 , 5 ] デカン一 8—力ルボン酸ェチル （6.28 g, 99%) を得た。
工程 2 '
工程 1で得られた 1 , 4—ジォキサスピロ [ 4 , 5 ] デカン一 8—カルボン酸ェチ ル （6.28 g， 29.3 mmol) を THFに溶解し、 N, O—ジメチルヒドロキシルァミン塩 酸塩 (4.30 g, 44.1 mmol) を加えて、 攪拌した。 アルゴン雰囲気下、 一 30。Cで、 反 応液に 2.0mol/L塩ィ匕ィソプロピルマグネシゥムの THF溶液 （44.1 ml, 88.2 mmol) を滴下し、一 5°Cで 1時間攪拌した。反応液の水を加えて、クロロホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で 留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精 製することにより、 N—メ トキシ一 N—メチ^^一 1， 4ージォキサスピロ [ 4， 5 ] デカン一 8—カルボキサミ ド （6.61 g, 99%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.51-1.62 (m， 2H)， 1.76-1.90 (m, 6H)， 2.68-2.71 (m, 1H)， 3.18 (s, 3H)， 3.71 (s, 3H), 3.95 (s， 4H).
工程 3 . 参考例 8で得られる化合物 h (1.50 g, 4.34 mmol) を THF (30 mL) に溶解し、 _78°C、アルゴン気流下、 1.58mol/L n—プチルリチゥムの n—へキサン溶液 (8.58 mL, 13.5 mmol) を加えて、 一 78°Cで 15分間攪拌した。 反応液に工程 2で得られた N— メ トキシー N—メチルー 1， 4ージォキサスピロ [ 4， 5 ] デカン一 8—カルボキサ ミ ド （2.80 g, 12.2 mmol) を滴下し、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ カケレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製すること により、 標記化合物 4 4 5 (1.79 g, '95%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.52 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 6H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.95 (s, 4H)， 6.54 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, 1H)， 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d， J = 3.3 Hz, 1H).
[実施例 4 4 6 ]
2—ァミノ一 4一（2—フリル)チアゾールー 5ーィル = 1 , 4ージォキサスピロ [ 4， 5 ] デカン一 8—ィル =ケトン （化合物 4 4 6 )
化合物 4 4 5 (500 mg, 1.15 mmol) をジフエニルエーテル （5 mL) に溶解し、 170°Cで 2時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 1： 3) で精製することにより、 標記化合物 4 4 6 (223 mg, 58%) を得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.35-1.73 (m. 8H), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J二 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (br s, 2H).
[実施例 4 4 7 ]
2—アミノー 4一 （2—フリル） チアゾーノレ一 5—ィル = 4ーォキソシク口へキシル =ケトン (化合物 4 4 7 ) '
化合物 4 4 5 (1.00 g, 2.30 mmol)を THF (14 mL)に溶解し、 2mol/L塩酸 (7 mL) を加えて、加熱還流下で 8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をジェチルエー テルで結晶化することにより、 標記化合物 4 4 7 (399 mg, 60%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.70-1.79 (m, 2H)， 2.01-2.08 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 4H), 3.18-3.26 (m， 1H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H).
[実施例 4 4 8 ]
N - [ 4— ( 2—フリル） 一 5 _ ( 4—ォキソシクロへキシルカルボニル） チアゾー ノレ一 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 4 4 8 )
化合物 4 4 7 (150 mg, 0.517 mmol) を DMF (2.5 mL) に溶解し、 イソェコチ ン酸 （191 mg, 1.55 mmol)、 EDC塩酸塩 （298 mg, 1.55 mmol) および 1—ヒ ドロ キシベンゾトリア ールー水和物 （237 mg, 1.55 mmol) を加えて、 60°Cで 3時間攪 拌した。反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を 2—プロパノールで再結晶することにより標記化合物 4 4 8 (115 mg, 66%)を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.07-2.60 (m， 8H), 3.36-3.23 (m, 1H)， 6.56 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7， 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H)， 8.88 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
融点： 206-212 °C.
[実施例 4 4 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( 4—ォキソシク口へキシルカルボニル) チアゾー ルー 2—ィル] 一 2—メチルピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 4 4 9 ) 実施例 4 4 8と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 2—メチルイソニコチン酸 を用い、化合物 4 4 7 (120 mg, 0.413 mmol)から標記化合物 4 4 9 (73.0 mg, 43%) を得た。 . Ή NMR (CDC13) 6 ppm): 2.04-2.60 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 3.35-3.43 (m， IH), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.57 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.62 (s， IH), 7.75 (dd, J = 0,7, 3.6 Hz, 1H)， 8.72 (d, J二 5.1 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 410.
融点： 108-115 °C.
[実施例 4 5 0 ] '
N— [ 4— ( 2—フリル） - 5 - ( 4ーォキソシク口へキシルカルボニル) チアゾ一 ルー 2—ィル] フラン一 2—カルボキサミド (化合物 4 5 0 )
実施例 4 4 8と同様にして、イソニコチン酸の代わりにフラン一 2—力ルボン酸を 用い、 化合物 4 4 7 . (150 mg, 0.517 mmol) から標記化合物 4 5 0 (124 mg, 62%) を得た。 ·
iH NMR (CDCls, 8 ppm): 2.03-2.57 (m， 8H), 3.30-3.39 (m, 1H)， 6.57 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.64 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, IH), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.59-7.60 (m， 2H), 7.79 (d， J = 3.5 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
融点： 232-235 °C.
[実施例 4 5 1 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一5— ( 4ーォキソシク口へキシルカルボニル) チアゾー ルー 2 ίル] 一 3—メ トキシベンズァミド (化合物 4 5 1 )
実施例 4 4 8と同様にして、ィソニコチン酸の代わりに 3—メトキシ安息香酸を用 い、 化合物 4 4 7 (150 mg, 0.517 mmol) から標記化合物 4 5 1 (72.0 mg, 33%) を得た。 ·
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.06-2.58 (m, 8H), 3.33-3.41 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, IH), 7.16-7.20 (m, IH), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 7.82 (d, J = 3.6 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 425.
融点： 176-183 °C.
[実施例 4 5 2 ]
4—シァノ一N— [ 4一 （2—フリル） 一5— （4ーォキソシクロへキシルカルポ二 ル） チアゾール _ 2—ィル] ベンズアミド （化合物 4 5 2 )
実施例 4 4 8と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 4 _シァノ安息香酸を用い、 化合物 4 4 7 (150 mg, 0.517 mmol) から標記化合物 4 5 2 (164 mg, 76%) を得 iH NM (CDC13) δ ppm): 2.06-2.58 (m, 8H), 3.32-3.40 (m， 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.48 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.81 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H). '
APCIMS m/z: [M-H]" 418. .
融点： 211-212 °C.
[実施例 4 5 3 ] ,
N— [ 4— ( 2 _フリル) 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルポニル) チア ゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル （化合物 4 5 3 )
実施例 1 7 6と同様にして、 2—シァノ安息香酸の代わりにテトラヒドロピラン一 4一力ルボン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (1.04 g, 3.00 mmol) から標 記化合物 4 5 3 (350 mg, 35%) を得た。
iH NMR (CDCls, 8 ppm): 1.53 (s, 9H)， 1.76-1.94 (m, 4H), 3.06-3.18 (m, 1H)， 3.46 (ddd， J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 8.68 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
[実施例 4 5 4 ]
2—ァミノ一 4— ( 2—フリル）チアゾールー 5—ィル =テトラヒドロピラン一 4一 ィル =ケトン （化合物 4 5 4 )
実施例 1 8 6と同様にして、化合物 1 8 5の代わりに化合物 4 5 3 (350 mg, 1.05 mmol) から標記化合物 4 5 4 (212 mg, 72%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.52-1.64 (m, 4H), 2.89-3.03 (m, IH), 3.24 (ddd, J = 3.8, 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 3.85 (ddd, J = 2.7, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.96 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 279.
[実施例 4 5 5 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一5— （テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾールー 2一^ fル] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 4 5 5 )
化合物 4 5 4 (6.95 g, 25.0 mmol) を DMF (100 mL) に溶解し、 イソニコチン 酸 （36.9 g, 300 mmol)、 EDC塩酸塩 (57.6 g, 300 mmol) および 1ーヒドロキシべ ンゾトリアゾール一水和物 （45.9 g, 300 mmol) を加えて、 80°Cで 6時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (600 mL) と水 （200 mL) め混合物に注入 し、 析出した固体を濾取した。 得られた固体をエタノールで再結晶することにより、 標記化合物 4 5 5 (4.41 g, 48%) 灰白色固体として得た。■
NMR (DMSO-dG) δ ppm): 1.50-1.90 (m， 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.35 (ddd, J二
2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H)， 3.89 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5
Hz, IH), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.91 (dd, J = 0:8, 1.9 Hz, IH), 8.02 (dd, J二
1.6, 4.6 Hz, 2H)， 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.56 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
融点： 202-209 °C. ·
[実施例 4 5 6 ] '
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] シクロプロパンカルボキサミ ド （化合物 4' 5 6 )
化合物 4 5 4 (1.67 g, 6.00 mmol) および DMAP (36.7 mg, 0.300 mmol) をピ リジン （24 mL) に懸濁し、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ド （1.09 mL， 12.0 mmol) を加えて、 60°Cで 90分間攪拌した。 反応液を水中に注入し、 析出した固体 を濾取した。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =99： 1) で精製し、 ェタノ一ルで再結晶することにより標記化合物 4 5 6 (1.35 g, 65%) を白色固体として得た。 . Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 0.90-1.04 (m, 4H), 1.50-1.76 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, IH), 3.07-3.21 (m， 1H)， 3.25-3.40 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, IH), 13.04 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 347.
融点： 182-183 °C.
[実施例 4 5 7 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール— 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物 4 5 7 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりにベン ゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 5 7 (151 mg, 88%) を白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.53- 7.61 (m, 2H), 7.64-7.72 (m. 1H)， 7.91 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.11-8.18 (m， 2H), 13.27 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
融点： 221-222 °C.
[実施例 4 5 8 ] N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] 一 2—メチルベンズァミド (化合物 4 5 8 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ-ル二クロリ ドの代わりに 2— メチルベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標 記化合物 4 5 8 (159 mg, 88%) を灰白色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.14-3.26 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.9, 11.9 Hz, 2H)， 3.84-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.27-7.51 (ni, 4H)， 7.60-7.66 (m, 1H)， 7.89 (d, J = 1.9 Hz, IH), 13.14 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
融点： 204-206 。C.
[実施例 4 5 9 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5— (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] — 3—メチルベンズァミド (化合物 4 5 9 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 3— メチルベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標 記化合物 4 5 9 (151 mg, 89%) を白色固体として得た。 . Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.52-1.74 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)， 3.03-3.16 (m, 1H)， 3.34 (ddd, J = 2.4， 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 3.84-3.94 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 0.5. 3.5 Hz, 1H)， 7.80 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 7.90-7.95 (m, IH), 7.97-8.01 (m, IH), 13.17 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
融点： 197-201 °C.
[実施例 4 6 0 ] ,
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾール一 2—ィル] — 4—メチルベンズァミド (化合物 4 6 0 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 4— メチルベンゾィル =クロリ ドを用レ、、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標 記化合物 4 6 0 (128 mg, 72%) を灰白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H)， 2.40 (s, 3H), 3.13-3.26 (m， IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 3.84-3.94 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.38 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.91 (d， J = 1.9 Hz, IH), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.18 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
融点： 190-192 °C. [実施例 4 6 1 ] , '
Ν— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—^ fル] 一 2—メ トキシベンズアミ ド （化合物 4 6 1 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2 _ メ トキシベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から 標記化合物 4 6 1 (152 mg, 82%) を灰与色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 7.05-7.15 (m, IH), 7.16-7.24 (m, IH), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.55-7.63 (m, IH), 7.70 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, IH), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, IH), 12.47 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
融点： 181-184 。C.
[実施例 4 6 2 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4一^ ίルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] 一 3—メトキシベンズアミ ド （化合物 4 6 2 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボエル =クロリ ドの代わりに 3— メ トキシベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (1.67 g, 6.00 mmol) から標 記化合物 4 6 2 (1.91 g, 77%) を灰白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, IH), 3.36 (ddd, J二 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s， 3H), 3.87-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.20-7.26 (m, IH), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.43-7.53 (m, IH), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 13.27 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
融点： 198-200 。C.
[実施例 4 6 3 ]
N— [ 4― ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] —4ーメトキシベンズアミ ド （化合物 4 6 3 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=ク口リ ドの代わりに 4一 メ トキシベンゾィル二クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から 標記化合物 4 6 3 (152 mg, 82%) を灰白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.54-1.76 (m， 4H), 3.13-3.24 (m， IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 3.86 (s, 3H), 3.89-3.91 (m, 2H)， 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J二 0.5, 3.2 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, IH), 8.15 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 13.10 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 413. , '
融点： 184-188 °C.
[実施例 4 6 4 ]
3 - (ジメチルァミノ) - N - [ 4 - ,( 2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル） チアゾール—2—^ ル] ベンズアミ ド （化合物 4 6 4 )
化合物 4 5 4 (125 nig, 0.450 mmol) を DMF (2 mL) に溶解し、 3— （ジメチ ルァミノ） 安息香酸 （296 mg, 1.80 mmol)、 EDC塩酸塩 （344 mg, 1.80 mmol) お よび 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （276 mg, 1.80 mmol) を加えて、 80°Cで 2時間ま拌した。反応液を水（200 mL) に注入し、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を 減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム：メタノール = 19： 1) で精製し、 メタノールでリスラリーすることにより、 標 記化合物 4 6 4 (78.5 mg, 41%) を'淡黄色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.55-1.75 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 3.13-3.23 (m, IH), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 3.8, 11.6 Hz, 2H), 6.70 (dd， J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.99 (ddd, J = 1.4, 2.7， 8.1 Hz, 1H)， 7.31-7.48 (m, 4H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 13.19 (br s， IH). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
融点： 239-243 °C.
[実施例 4 6 .5 ]
4一 （ジメチルァミノ） 一 N— [ 4一 （2—フリル） 一5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル) チアゾール— 2 _ィル] ベンズァミド (化合物 4 6 5 )
化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) を DMF (2 mL) に溶解し、 4一 （ジメチ ルァミノ） 安息香酸 （296 mg, 1.80 mmol)、 EDC塩酸塩 （344 mg, 1.80 mmol) お ょぴ 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー^^—水和物 （276 mg, 1.80 mmol) を加えて、 80°Cで 2時間攪拌した。反応液に水（200 mL)を加えて、析出した固体を濾取した。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) で精製し、 エタノールでリスラリーすることにより、 標記化合物 4 6 5 (5.30 mg, 3%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.03 (s， 6H), 3.11-3.22 (m, 1H)， 3.35 (ddd, J = 2.2， 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz: 1H)， 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 12.81 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426. 融点： 238-240 °C. ,
[実施例 4 6 6 ] '
2—フルオロー Ν— [ 4一 （2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4一^ fルカ ルボニル） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 6 6 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボニル ==クロリ ドの代わりに 2— フルォロベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から 標記化合物 4 6 6 (155 mg, 86%) 'を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H) 7.61-7.71 (m， 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 13.23 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 172-176 °C.
[実施例 4 6 7 ]
3—フルオロー N— [ 4— （2—フリル） 一 5— （テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカ ルポニル） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 6 7 ) . 実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 3— フルォロベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から 標記化合物 4 6 7 (160 mg, 89%) を灰白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6， 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2， 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 13.34 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401. .
融点： 229-231 °C.
[実施例 4 6 8 ]
4 _フルオロー N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカ ルポニル） チアゾールー 2 fル] ベンズアミ ド (化合物 4 6 8 )
化合物 4 5 4 (834 mg, 3.00 mmol) を DMF (12 mL) に溶解し、 4一フルォロ 安息香酸 （3.36 g, 24.0 mmol) , EDC塩酸塩 （4.12 g, 24.0 mmol) および 1ーヒド ロキシベンゾトリァゾール一水和物 （3.68 g, 24.0 mmol) を加えて、 80°Cで 2時間 攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30 mL) と水 （30 mL) の混合 物に注入し、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマ.トグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 19： 1) で精製し、 エタノールより再結晶を 行うことにより標記化合物 4 6 8 (270 mg, 23%) を白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.58-1.78 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.35-3.55 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 1.9, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, 1H)， 7.37-7.46 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, IH), 8.20-8.26 (m, 2H), 13.27 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 131-132 °C.
[実施例 4 6 9 ]
2—クロ口 _ N— [ 4一 （2—フリソレ） 一 5— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカル ボエル） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物 4 6 9 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2— ク口口ベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標 記化合物 4 6 9 (140 mg, 75%) を白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 336 (ddd, J = 2.4, 11.3， 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6， 3.5 Hz, IH), 7.39 (d， J = 3.5 Hz, IH), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.89 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, IH), 13.34 (br s, IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 417, [37C1M+H]+ 419.
融点： 160-162 °C.
[実施例 4 7 0 ] '
3—クロロー N— [ 4— （2—フリル） 一 5 _ (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカル ボニル) チアゾール _ 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物 4 7 0 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 3— ク口口ベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標 記化合物 4 7 0 (131 mg, 70%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.12-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 12.1, 12.1 Hz, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.43 (d, J 二 3.5 Hz, IH), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.72-7.76 (m, 1H)， 7.90 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.09 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, IH), 8.19 -8.20 (m, IH), 13.36 (br s， IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 417, [37C1M+H]+ 419.
融点： 210-212 °C.
[実施例 4 7 1 ]
4—クロ口一 N— [ 4— （2—フリル） 一5— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカル ボニル） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 7 1 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 4一 ク口口ベンゾィル =クロリ ドを用レヽ、 化合物 4 5 4 ' (125 mg, 0.450 mmol) から標 記化合物 4 7 1 (129 mg, 69%) 'を白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.85 (m， 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.34.3.42 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H)， 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J二 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.65 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.15 (dd, J = 1.6， 8.4 Hz, 2H), 13.35 (br s， IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 417,
Figure imgf000295_0001
419.
融点： 204-206°C. '
[実施例 4 7 2 ] .
2—シァノー N— [ 4— ( 2—フリル) 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカノレ ボニル） チアゾールー 2—ィル] ベンズァミド .（化合物 4 7 2 )
実施例 4 6 5と同様にして、 3— (ジメチルァミノ）安息香酸の代わりに 2—シァ ノ安息香酸を用い、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol)から標記化合物 4 7 2 (35.3 mg, 19%) を黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m， 4H), 3.12-3.22 (m, IH), 3.28- 3.38 (m, 2H), 3.88 (ddd. J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.50.(d, J = 3.5 Hz, IH), 7.80-8.20 (m， 5H), 11.27 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
融点： 221-224 °C.
[実施例 4 7 3 ]
3—シァノ一 N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカ/レ ボニル) チアゾール—2—ィル] ベンズアミド (化合物 4 7 3 )
実施例 4 6 5と同様にして、 3— （ジメチルァミノ）安息香酸の代わりに 3—シァ ノ安息香酸を用い、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol)から標記化合物 4 7 3 (166 mg， 90%) を桃色固体として得た。 ' Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.55-1.76 (m， 4H), 3.15-3.25 (m, 1H)， 3.37 (ddd, J二 1.6， 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80.3.91 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 7.45 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.79 (dd, J 二 7.8, 7.8 Hz, IH), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, IH ), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.40 (d， J = 7.8 Hz, IH), 8.58 (s, IH), 13.47 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
融点： 257-260 °C.
[実施例 4 7 4 ]
4—シァノ _ N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— （テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカル ボニル） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミド （化合物 4 7 4 ) 実施例 4 6 5と同様にして、 3— (ジメチルァミノ）安息香酸の代わりに 4一シァ ノ安息香酸を用い、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol)から標記化合物 4 7 4 (35.3 mg, 19%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50- 1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, IH), 3.35-3.50 (m， 2H)， 3.84-3.93 (m, 2H)， 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 13.53 (br s， IH).
APCIMS m/z: [Μ-Η]· 406.
融点： 231-234 °C.
[実施例 4 7 5 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5 _ (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] _ 2— （トリフルォロメ トキシ） ベンズァミド （化合物 4 7 5 ) 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol)および DMAP (0.022 mmol) をピリジン （2 mL)に懸濁し、 2— (トリフルォロメ トキシ）ベンゾィル =クロリ ド（202 mg, 0.900 mmol) を加えて、 80°Cで 6時間攪拌した。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、.無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 媒を 減圧下で留去した。得られた残渣をェ 'タノ一ルで再結晶することにより、標記化合物 4 7 5 (111 mg, 53%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m， 1H)， 3.36 (ddd, J二 2.2， 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.41 (d, J 二 3.5 Hz, IH), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz IH), 7.83 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, IH), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, IH), 13.41 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
融点： 131- 134 °C.
[実施例 4 7 6 ]
N— [ 4一 （2—フリル） ー5— （テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾール一2—ィル] — 3— (トリフルォロメ トキシ) ベンズアミ ド (化合物 4 7 6 ) 実施例 4 5 6と同様にして、シクロプ パンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 3— (トリフルォロメ トキシ） ベンゾィル二クロリ ドを用い、 ィ匕合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 7 6 (170 mg, 81%) を茶色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50- 1.80 (m， 4H), 3.10-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.45 (d, J 二 3.2 Hz, IH), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, IH), 8.12-8.21 (m, 2H), 13.49 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 467. '
融点： 197-198 °C.
[実施例 4 7 7 ]
N - [ 4— ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] 一 4一 （トリフルォロメ トキシ） ベンズァミ ド (化合物 4 7 7 ) 実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 4一
(トリフル'ォロメ トキシ） ベンゾィル =クロリ ドを用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 7 7 (156 mg, 74%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6， 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d， J = 1.6 Hz, IH), 8.27 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 13.39 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
融点： 177-180 °C.
[実施例 4 7 8 ]
4— (クロロメチル) — N _ [ 4 - ( 2—フリル) —5— (テトラヒドロピラ 一 4 ーィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 7 8 )
4一（クロロメチル)ベンゾィル=クロリ ド (942 mg, 4.99 mmol)を THF (16 mL) に溶解し、 化合物 4 5 4 (1.11 , 3.99 mmol)、 トリェチルァミン （0.840 mL, 5.98 mmol) および DMAP (50.0 mg, 0.400 mmol) を加えて、 加熱還流下で 2時間攪拌 した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出し た。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =99： 1) で精製し、 メタノ ールでリスラリ一す.ることにより標記化合物 4 7 6 (1.42 g, 83%) を黄土色固体と して得た。
NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.55-1.78 (m, 4H), 3.13-3.27 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 3.89 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H)， 4.86 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.90 (dd: J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.30 (br s, IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 431, [37C1M+H]+ 433.
[実施例 4 7 9 ]
4― (ジメチノレアミノメチル) - N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒドロピ ラン一 4—ィノレ力ルポ二ノレ） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 7 9 ) 化合物 4 7 8 (340 mg, 0.789 mmol) 'を 2mol/Lジメチルァミンの THF溶液 （20 mL, 39.5 mmol) に加えて、 60°Cで終夜攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト.グラフィー （クロロホルム：メタノール = 19： 1) で精製し、 ェタノ一ルとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、 標記化合物 4 7 9 (153 mg, 44%) を黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-c , δ ppm): 1.55-1.80 (m， 4H), 2.20 (s, 6H)， 3.10-3.20 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6， 11.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H)， 3.85-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.48 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.06 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
融点： 109-112 °C.
[実施例 4 8 0 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] - 4 - (ピペリジノメチル） ベンズァミ ド (化合物 4 8 0 ) 化合物 4 7 8 (340 mg, 0.789 mmol)を THF (3 mL)に懸濁し、ピペリジン（0.390 mmol, 3.95 mmol) を加えて、加熱還流下で 1.5時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノー ル =4 : 1) で精製し、 ジェチルエーテルでリスラリーすることにより、 標記化合物 4 8 0 (262 mg, 69%) を白色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.20-1.50 (m， 6H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H)， 3.30-3.45 (m, 2H), 3.55 (s， 2H), 3.85-3.93 (m, 2H)， 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 7.44 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.48 (d, J二 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.07 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 480.
融点： 160-162 °C.
[実施例 4 8 1 ]
N - [ 4一 （2— リル） 一 5— （テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボ-ル） チア ゾール一 2—ィル] - 4 - ( 4—ヒ ドロキシピペリジノメチル） ベンズァミ ド (化合 物 4 8 1 )
実施例 4 8 0と同様にして、ピぺリジンの代わりに 4ーヒドロキシピペリジンを用 い、 化合物 4 7 8 (340 mg, 0.789 mmol) から標記化合物 4 8 1 (380 mg, 97%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.65-1.85 (m， 4H), 2.00-2.10 (m， 2H), 2.85-2.90 (m, 2H)， 2.84 (ddd, J = 3.5, 9.4, 11.3 Hz, 2H), 3.05-3.20 (m， IH), 3.20-3.40 (m, 3H)， 3.45 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, IH), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, IH), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.35 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.80 (d, J二 1.6 Hz, IH), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 496. '
融点： 194-195 。C. '
[実施例 4 8 2 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボュル) チア ゾール一 2—ィル] 一 4一 （モルホリノメチル） ベンズァミ ド （化合物 4 8 2 ) 実施例 4 8 0と同様にして、 ピペリジンの代わりにモルホリンを用レ、、化合物 4 7 8 (340 mg, 0.789 mmol) から標記化合物 4 8 2 (322 mg, 85%) を淡黄色固体と して得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.50-1.80 (m， 4H), 2.38 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.10-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J二 2.4， 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J二 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.89 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.67 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 482.
融点： 92-96 °C.
[実施例 4 8 3 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] —2 , 3—ジメ トキシベンズアミ ド （化合物 4 8 3 )
実施例 4 6 5と同様にして、 4— (ジメチルァミノ） 安息香酸の代わりに 2 , 3— ジメ トキシ安息香酸を用い、メタノ一ルとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリー することにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 8 3 (158 mg, 79%) を淡黄色固体として得た。
NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H)， 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 2H)， 3.87 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.17-7.21 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, IH), 7.41 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H)， 12.80 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
融点： 198-200 V.
[実施例 4 8 4 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一.5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール一2—ィル] 一 2 , 4—ジメトキシベンズアミ ド （化合物 4 8 4 ) 実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボニル クロリ ドの代わりに 2， 4ージメ トキシベンゾィル =クロリ ドを用レ、、メタノールでリスラリーすることによ り、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.150 mmol) から標記化合物 4 8 4 (156 mg, 78%) を茶色固体として得た。 '
Ή NMR (DMSO-de, 6 ppm): 1.54-1.75 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4， 11.3， 11.3 Hz, 2H)， 3.89 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H)， 6.69 (dd, J = 1.9， 3.2 Hz, 1H)， 6.72-6.77 (m, 2H), 7,41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H)， 7.89 (d， J = 1.9 Hz, 1H), 11.94 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
融点： 219-222 。C.
[実施例 4 8 5 ]
N- [ 4一 （2—フリル). 一 5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾール一 2—ィル] 一 2， 5—ジメ小キシベンズァミ ド （化合物 4 8 5 )
実施例 4 6 5と同様にして、 4— (ジメチルァミノ） 安息香酸の代わりに 2 , 5 - ジメ トキシ安息香酸を用い、エタノールでリスラリーすることにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 8 5 (172 mg, 86%) を淡黄色固伴とし て得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2， 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.88 (s， 3H), 6.69 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H)， 7.25-7.31 (m， 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
融点： 107-110で.
[実施例 4 8 6 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾール一 2—ィル] —2， 6—ジメ トキシベンズアミ ド （化合物 4 8 6 )
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2， 6—ジメ トキシベンゾィル =クロリ ドを用い、エタノールとジェチルエーテルと酢酸 ェチルの混合溶媒で再結晶することにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 8 6 (91.1 mg, 46%) を挑色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.54-1.76 (m， 4H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H)， 3.76 (s， 6H)， 3.84-3.92 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6， 3.0 Hz, IH), 6.75 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.37 (d， J二 3.0 Hz, IH), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, IH), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, IH), 12.93 (br s, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. ' ,
融点： 152-156 °C.
[実施例 4 8 7 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5— (テトラヒドロピラン二 4ーィルカルボ-ル） チア ゾールー 2—ィル] 一 3 , 4—ジメ トキシベンズアミ ド （化合物 4 8 7 )
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 3，
4—ジメ トキシベンゾィル =クロリ ドを用レ、、エタノールでリスラリーすることによ り、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 8 7 (150 mg, 75%) を茶色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, IH), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3， 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.13 (d, J二 8.4 Hz, IH), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, IH), 13.11 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
融点： 289-292 °C.
[実施例 4 8 8 ] . N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾー^/一 2—ィル] ー3， 5—ジメトキシベンズアミド （化合物 4 8 8 )
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ-ル=クロリ ドの代わりに 3，
5—ジメ トキシベンゾィル =クロリ ドを用い、メタノールでリスラリ一することによ り、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 8 8 (179 mg, 93%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50.1.80 (m, 4H), 3.10.3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3， 11.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 6.78 (t， J = 2.7 Hz,職 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 2H)， 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.91 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 13.25 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
融点： 278-280 °C.
[実施例 4 8 9 ]
2， 3—ジフルオロー N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4 _ ィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 8 9 )
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2， 3—ジフルォロベンゾィル = 'クロリ ドを用い、エタノールとジェチルエーテルの混合 溶媒で再結晶することにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合 物 4 8 9 ' (116 mg， 62%) を茶色固本と'して得た。 .
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.50- 1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J二 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H)， 6.70 (dd, J 二 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.34-7.41 (m, IH), 7.42 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.57-7.77 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 13.42 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
融点： 154-160 °C.
[実施例 4 9 0 ] -
2 , 4—ジフルオロー N— [ 4— ( 2—フリル） 一5— (テトラヒドロピラン一 4一 ィルカルボニル) チアゾール— 2—ィル] ベンズアミ ド (化合物 4 9 0 )
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2 , 4一ジフルォロベンゾィル=クロリ ドを用い、エタノールでリスラリ一することによ り、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 9 0 (170 mg, 90%) を茶色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H)， 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3， 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m， 2H)， 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.22.-7.32 (m, IH), 7.42 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.44-7.52 (m, IH), 7.85" 7.92 (m, 2H), 13.28 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
融点： 213-215 °C.
[実施例 4 9 1 ]
2 , 5—ジフルオロー N— [ 4— ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒドロピラン一 4— ィルカルボニル) チアゾール— 2—ィル] ベンズァミ ド (化合物 4 9 1 )
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2， 5—ジフルォロベンゾィル =ク口 V ドを用レ、、ジェチルエーテルでリスラリ一するこ とにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol)から標記化合物 4 9 1 (164 mg, 87%) を茶色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2， 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J 二 2.2, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.41 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.43-7.58 (m, 2H)， 7.68 (ddd, J = 3.0, 5.4, 8.4 Hz, IH), 7.90 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, IH), 13.37 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
融点： 172-174 °C.
[実施例 4 9 2 ] 102 f 'ΡΡ) fVL '(HI 'ΖΗ S'8 '6·ΐ = f 'ΡΡ) U'9 £(HS S6'S-S8.S '(BK <ZH 8ΊΤ 'SIT 'fZ = f 'PPP) 98'8 '(HI <m) 3^ε- Τ·ε '(H 08Ί-02Ί： (tndd 9 'sp.Qg^a) HHN Hi
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SLL6l0/P00Zdr/13d £ L£90 OZ OAV 二 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.58-7.67 (m, IH), 7.84-7.90 (m, 2H)， 7,91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 13.43 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
融点： 259-265 °C. '
[実施例 4 9 5 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— （テトラヒ ドロピラン _ 4ーィルカルボニル） チア ゾール一 2—ィル] 一 1， 4—ベンゾジォキサン一 5一カルボキサミ ド (化合物 4 9 5 ) '
実施例 4 5 5と同様にして、ィソニコチン酸の代わりに 1 , 4一べンゾジォキサン ― 5一力ルボン酸を用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 4 9 5 (145 mg, 73%) を茶色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.50-1.80 (m， 4H), 3.10-3.22 (m, IH), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m， 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.96 (dd, J = 7.8， 7.8 Hz, IH), 7.09 (dd, J = 1.6， 7.8 Hz, 1H)， 7.23 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, IH), 7.42 (d， J = 3.2 Hz, IH), 7.89 (d， J = 1.6 Hz, IH), 12.52 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
融点： 188-190 °C.
[実施例 4 9 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール一 2—ィノレ] — 1 , 3一ベンゾジォキソールー 5一力ノレボキサミド (化合物 4 9 6 )
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 1， 3一ベンゾジォキソーノレ一 5—カルボ二ル=クロリ ドを用レ、、エタノールでリスラリ 一することにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol)から標記化合物 4 9 6 (143 mg, 75%) を茶色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m， IH), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6， 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.45 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.79 (dd, J = 1.9， 8.1 Hz, IH), 7.90 (d， J = 1.6 Hz, IH), 13.07 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
融点： 194-196 °C.
[実施例 4 9 7 ] · ' '
2， 2—ジフルオロー N— [ 4— （2—フリル） 一 5— （テトラヒ ドロピラン一 4— ィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル ] 一 1， 3一ベンゾジォキソールー 4 _力ノレ ボキサミ ド （化合物 4 9 7 ) ,
実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2 , 2—ジフノレオロー 1， 3—ベンゾジォキソールー 4一力'ルボニル=クロリ ドを用い、 エタノールでリスラリーすることにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) か ら標記化合物 4 9 7 (161 mg, 77%) を茶色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m， IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H)， 6.70 (dd, J 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 8.1， 8.1 Hz, IH), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.69 (dd, J =0.8, 8.1 Hz, 1H)， 7.82 (dd, J = 0.8， 8.1 Hz, IH), 7.90 (d， J = 1.6 Hz, IH), 13.43 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
融点： 206-207 °C.
[実施例 4 9 8 ]
2， 2—ジフルオロー N— [ 4一 （2—フリル） 一5— （テトラヒドロピラン一 4— ィノレカノレポ-ノレ） チアゾールー 2一ィル] —1， 3一ベンゾジォキソールー 5一力ノレ ボキサミ ド （化合物 4 9 8 ) . 実施例 4 5 6と同様にして、 シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに 2， 2—ジフルオロー 1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—カルボ二ル=クロリ ドを用い、 エタノールでリスラリーすることにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) か ら標記化合物 4 9 8 (98.5 mg, 47%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H)， 3.85.3.92 (m, 2H)， 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.63 (d, J二 8.6 Hz, IH), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, IH), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 13.33 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
融点： 124-129 °C.
[実施例 4 9 9 ]
2—クロロー N _ [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒドロピラン一 4—ィルカル ポニル） チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4 _カルボキサミ ド (化合物 4 9 9 ) 工程 1
2—クロ口イソニコチン酸 （707 mg, 4.49 mmol) を塩化チォ-ル （10 mL) に懸 濁し、加熱還流下で 7時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮することにより、 2—ク ロロイソニコチノィル =クロ.リ ドを得た。
工程 2 実施例 4 5 6と同様にして、シクロプ tnパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりに工程 1で得られた 2—クロロイソェコチノィル =クロリ ドを用い、ェタノ一ルで再結晶す ることにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450匪 ol)から標記化合物 4 9 9 (90.3 mg, 48%) を黄色固体として得た。 '
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.7， 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.92 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, IH)', 8.17 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H)， 8.67 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H)， 13.64 (br s, IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 418， [SVC1M+H]+ 420.
融点： 185-186 °C.
[実施例 5 0 0 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) 一 5— (テトラヒ ドロビラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾール一2—ィル] 一 2—メチルピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 5 0 0 ) • 実施例 4 6 5と同様にして、 3 - (ジメチルァミノ）安息香酸の代わりに 2—メチ ルイソニコチン酸を用い、 ジェチルエーテルでリスラリーすることにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450匪 ol) から標記化合物 5 0 0 (22.0 mg, 12%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.43 (dd, J 二 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.81 (dd, J = 1.1， 5.1 Hz, IH), 7.89-7.92 (m, 2H)， 8.68 (d, J = 5.1 Hz, IH), 13.48 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
融点： 169-173 °C.
' [実施例 5 0 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルポニル） チア ゾールー 2—ィル] ピリジン一 3一カルボキサミ ド (化合物 5 0 1 )
実施例 4 6 4と同様にして、 3— （ジメチルァミノ）安息香酸の代わりにニコチン 酸を用い、 エタノールで再結晶をして、 化合物 4 5 4 (1.67 g, 6.00 mmol) から標 記化合物 5 0 1 (1.72 g, 75%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H)， 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m， 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.61 (dd, J = 4.9， 8.4 Hz, IH), 7.90 (d， J = 1.9 Hz, IH), 8.46 (ddd, J = 2.2, 2.2, 8.4 Hz, IH), 8.80 (dd, J = 2.2, 4.9 Hz, IH), 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H)， 13.50 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384. 融点： 209-212 °C. , '
[実施例 5 0 2 ]
2—クロロー Ν— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカル ボニル) チアゾ一ルー 2—ィル] ピリジン一 5—カルボキサミ ド (化合物 5 0 2 ) ィ匕合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) および DMAP (3.0 mg, 0.022 mmol) をピ リジン（2 raL)に懸濁し、 6 _クロ口-コチノィル二クロリ ド（158 mg， 0.897 nmiol) を加えて、 80°Cで 1時間攪拌した。反応液に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で 留去した。得られた残渣をエタノールでリスラリーすることにより、標記化合物 5 0 2 (138 mg, 73%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H)， 3.89 (ddd, J = 2.2, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 0.5, 8.6 Hz, 1H)， 7.91 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 8.49 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, IH), 9.90 (dd, J = 0.5, 2.7 Hz, IH), 13.55 (br s， IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 416, [37C1M+H]+ 418.
融点： 233-235 °C.
[実施例 5 0 3 ]
N— [ 4一 ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾール一 2—ィノレ]— 2—モルホリノピリジン一 5—カルボキサミ ド（化合物 5 0 3 ) ィ匕合物 5 0 2 (100 mg, 0.239 mmol) を 1 , 4—ジォキサン （1 mL) に懸濁し、 モルホリン （0.063 mL, 0.72 mmol) を加えて、 100°Cで終夜攪拌した。 反応液を減 圧下で濃縮し、得られた残渣をエタノールでリスラリ一することにより、標記化合物
, 5 0 3 (109 mg, 97 mmol) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.75 (m， 4H), 3.12-3.23 (m， 1H)， 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.60.3.70 (m, 8H), 3,83.3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H)， 7.45 (d， J = 3.2 Hz, IH), 7.89 (d, J = 1.6, Hz, IH), 8.24 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, IH), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, IH), 12.98 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 469.
融点： 166-170 X).
[実施例 5 0 4 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール— 2—ィル] 一 2—メチルピリジン— 5—カルボキサミ ド (化合物 5 0 4 ) 実施例 4 5 5と同様にして、 ィソニコチン酸の代わりに 6—メチルニコチン酸 (247 mg, 1.80 mmol) を用い、 ェタノ ルで再結晶することにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 0 4 (97.5 mg, 55%) を淡褐色固体とし て得た。
Ή NMR (DMSO-d6) 8 ppm): 1.54-1.78 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, IH), 3.32-3.48 (m, 2H), 3.84-3.93 (m， 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.35 (dd, J = 2.4， 8.1Hz, IH), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, IH), 13.40 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
融点： 209-211。C.
[実施例 5 0 5 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボ二ノレ) チア ゾール一 2—ィル]— 2—（トリフルォロメチル）ピリジン一 5—カルボキサミ ド (化 合物 5 0 5 ) ■
実施例 4 6 4と同様にして、 3— （ジメチルァミノ） 安息香酸の代わりに 6— (ト リフルォロメチル） ニコチン酸を用い、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から 標記化合物 5 0 5 (168 mg, 82%) を得た。 .
NMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.37 (ddd, J = 2.4， 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 4.3， 11.3 Hz, 2H)， 6.72 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H)， 8.15 (dd, J = 0.8, 8.1 Hz, IH), 8.72 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, IH), 9.39 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, IH), 13.71 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 452.
融点： 217-222 °C.
' [実施例 5 0 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] 一 5—メチルピリジン一 3—カルボキサミ ド (化合物 5 0 6 ) 実施例 4 6 4と同様にして、 3 - (ジメチルァミノ）安息香酸の代わりに 5—メチ ルニコチン酸を用い、 エタノールでリスラリーすることにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol)から標記化合物 5 0 6 (147 mg, 82%) を淡褐色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m， 4H)， 2.40 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, IH), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2， 4.4, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H)， 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 8.28-8.31 (m, IH), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, IH), 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 13.42 (br s， IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. '
融点： 239-243 °C.
[実施例 5 0 7 ] .
N— [ 4一 ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン二 4ーィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] ピリジン一 2一カルボキサミ ド (化合物 5 0 7 )
実施例 4 6 4と同様にして、 3 _ (ジメチルァミノ）安息香酸の代わりにピコリン 酸を用い、 エタノールでリスラリーすることにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 0 7 (105 mg, 61%) を淡褐色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.53-1.78 (m, 4H), 3.15-3.27 (m， IH), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6， 11.6 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 4.3, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.37 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH), 7.74 (ddd, J = 1.3， 4.9, 7.5 Hz, lH), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 8.11 (ddd, J = 1.6, 7.5, 7.5 Hz, IH), 8.20 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.5 Hz, IH), 8.78 (ddd, J = 1.3, 1.6, 4.9 Hz, IH), 12.62 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
融点： 185-186 °C.
[実施例 5 0 8 ] . N— [ 4— ( 2—フリル) — 5— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾ一ルー 2一ィル] - 2—メチルビリミジン— 5—カルボキサミ ド (化合物 5 0 8 ) 実施例 2 2 8と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 4 5 4 (200 mg, 0.719 mmol) から粗製の化合物 5 0 8を得た。 該粗製の化合物 5 0 8をエタノールと水の 混合溶媒で再結晶することにより、 標記化合物 5 0 8 (118 mg, 41%) を淡茶色固体 として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.55-176 (m， 4H), 2.73 (s, 3H), 3.16-3.30 (m, IH), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.80-3.93 (m， 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, IH), 9.29 (s, 2H), 13.58 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 399.
[実施例 5 0 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] ピラジン一 2—カルボキサミ ド (化合物 5 0 9 )
実施例 4 5 5と同様にして、イソニコチン酸の代わりにピラジン一 2—カルボン酸 を用い、 ェタノ.ールでリスラリーすることにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 0 9 (111 mg, 64%) を茶色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H)， 3.10-3.30 (m, IH), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3， 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H)， 6.71 (dd, J = 1.9， 3.5 Hz, IH), 7.39 (d, J 二 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J二 1.9 Hz, 1H); 8.85 (dd, J = 1.3, 2.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H)， 9.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H)， 13.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
融点： 200-205 °C. '
[実施例 5 1 0 ]'
N - [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— （テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボ-ル） チア ゾ一ルー 2—ィル] — 5—メチルビラジン一 2—カルボキサミ ド (化合物 5 1 0 ) 実施例 4 5 5と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 5—メチルビラジン一 2— カルボン酸を用レ、、エタノールでリスラリーすることにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 1 0 (118 mg, 66%) を茶色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H)， 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 3.85-3.93 (m, 2H)， 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d， J = 1.1 Hz, 1H), 9.20 (d， J = 1.1 Hz, 1H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 399.
融点： 130-131 °C.
[実施例 5 1 1 ]
N - [ 4一 （2—フリル） 一 5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 5 1 1 )
化合物 4 5 4 (556 mg, 2.00 mmol) および DMAP (24.4 mg, 0.200 mmol) をピ リジン （8 mL) に懸濁し、 2—フロイル=クロリ ド （0.394 mL, 4.00 mmol) を加 えて、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液を水中に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール = 19： 1) で精製し、 エタノールで再結晶することにより、 標記化合物 5 1 1
(491 mg, 66%) を白色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.54-1.74 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d， J = 3.5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 <d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.22 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
融点： 196-198 °C.
[実施例 5 1 2 ] '
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] 一 5—メチルフラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 5 1 2 ) 工程 1+
2—メチルフラン (9.02 mL, 100 mmol) および Ν, Ν， Ν ' , Ν ' —テトラメチ ルエチレンジァミン （12.1 mL, 80.0 mmol) を THF (200 mL) に溶解し、 一 78。C、 アルゴン気流下で、 1.59mol/L n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液（50.3 mL, 80.0 ' , mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌.した。 反応液に一78°Cで DMF (31.0 mL, 400 mmol) を滴下し、室温で 1.5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に 注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) で精製することにより、 5—メチル フラン一 2—カルバルデヒ ド (7.46 g. 68%) を得た。
Ή NMR (CDCls, 8 ppm): 2.42 (s， 3H), 6.23 (d， J = 3.6 Hz, IH), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H)， 9.51 (s, IH).
工程 2 '
工程 1で得られた 5—メチルフラン一 2一カルバルデヒド (2.20 g, 20.0 mmol) を 2—メチルー 2—プロパノール （150 mL) と水 （40 mL) の混合溶媒に溶解し、 2—メチルー 2―ブテン（10.6 mL, 100 mmol)およぴリン酸ニ水素ナトリウム（2.40 g, 20.0 mmol) を加えて、 室温で 15分間攪拌した。 反応液に 79%亜塩素酸ナトリウ ム （8.01 , 70.0 mmol)を少しずつ加えて、室温で 1時間攪拌した。反応液に 4mol/L 塩酸を加えて、 pHを 3に調整した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノ一ノレ =17 ： 3) で精製することによ り 5—メチルフラン一 2—力ルポン酸 （606 mg, 24%) を得た。
NMR (CDCls, 5 ppm): 2.41 (s, 3H), 6.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.26 (d, J = 3.5 Hz, IH).
工程 3
実施例 4 5 5と同様にして、イソニコチン酸の代わりに工程 3で得られた 5—メチ ルフラン一 2—カルボン酸を用い、エタノールでリスラリーすることにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 1 2 (123 mg, 71%) を茶色固体 として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.50-1.80 (m， 4H), 2.40 (s， 3H), 3.13-3.24 (m, IH), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H), 6.41 (d， J = 3.5 Hz, IH), 6.70 (dd, J二 1.6， 3.5 Hz, IH), 7,41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.90 (dd, J = 0.8, 1,9 Hz, 1H)， 13.08 (br s, lH). APCIMS m/z: [M+H]+ 387. '
融点： 209-212 °C.
[実施例 5 1 3 ] ,
5—ホルミル一 N— [ 4— （ 2—フリル） - 5 - (テト 'ラヒドロピラン一 4ーィノレ力 ルボニル） チアゾールー 2—ィル] フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 5 1 3 ) 実施例 4 6 5と同様にして、 4 - (ジメチルァミノ）安息香酸の代わりに 5—ホル ミルフラン _ 2—力ルボン酸を用い、エタノールでリスラリーすることにより、化合 物 4 5 4 (2.78 g, 10.0 mmol) から標記化合物 5 1 3 (2.43 g, 61%) を黄色固体と して得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.82.3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz 1H), 7.87 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 13.63 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[実施例 5 1 4 ]
N— [ 4— ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボ二ル）.チア ゾールー 2—ィル] - 5 - (ヒドロキシィミノ） フラン一 2—カルボキサミ ド (化合 物 5 1 4 )
化合物 5 1 3 (2.40 g, 6.00 mmol) をエタノール （24 mL) に懸濁し、 塩酸ヒド 口キシルァミン （438 mg, 6.30 mmol) を加えて、 60°Cで 1時間攪拌した。 析出した 固体を濾取することにより標記化合物 5 1 4 (2.09 g, 84%) を淡茶色固体として得 た。 . '
[実施例 5 1 5 ] 、
5—シァノー N— [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— （テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカル ポニル） チアゾールー 2—ィル] フラン一 2—カルボキサミ ド (化合物 5 1 5 ) 化合物 5 1 4 (2.08 g, 5.00 mmol) およぴトリエチルァミン （0.836 mL, 6.00 mmol) をジクロロメタン （20 mL) に懸濁し、 0°Cで 2—クロ口一 1， 3 _ジメチ ルイミダゾリニゥム =クロリ ド （2.03 g， 12.0 mmol) を加えた。 0°Cで 30分間攪拌 した後、 トリェチルァミン （0.836 mL, 6.00 mmol) を加えて、 0°Cで 5分間攪拌し た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 クロ口ホルムで抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =49： 1) で精 製し、 エタノールと水の混合溶媒 （3 : 1) で再結晶することにより、 標記化合物 5 1 5 (1.26 g, 63%) を淡褐色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.501.75 (m， 4H), 3.15-3.35 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 2H)， 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 7.43 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H)， 7.86 (d， J = 4.1 Hz, IH), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, IH), 13.66 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
融点： 222-223 °C.
[実施例 5 1 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] フラン一 3—カルボキサミ ド (化合物 5 1 6 )
実施例 4 6 4と同様にして、 3— (ジメ'チルァミノ） 安息香酸の代わりにフラン一 3一力ルボン酸を用い、ェタノールでリスラリ一することにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 1 6 (111 mg, 66%) を淡祧色固体として得た。 Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.53-1.73 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, IH), 3.40 (ddd, J二 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.12-7.14 (m， IH), 7.43 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.85.7.89 (m, IH), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H)， 8.65-8.69 (m， IH), 13.08 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
融点： 236-238 。C.
[実施例 5 1 7 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボ二ノレ) チア ゾール一 2—ィル] チォフェン一 2—カルボキサミ ド (化合物 5 1 7 )
実施例 4 5 5と同様にして、イソニコチン酸の代わりにチォフェン一 2—力ルボン 酸を用い、 エタノールでリスラリーすることにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 1 7 (158 mg, 90%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.53-1.77 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 1H)， 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz IH), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J = 0.8, 4.9 Hz, IH), 8.34 (dd, J = 0:8， 1.4 Hz, IH), 13.35 (br s， IH).
APCIMS m/z: iM+H]+ 389.
融点： 231-232 °C.
[実施例 5 1 8 ]
N - [ 4— ( 2—フリル) 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4 fルカルボニル) チア ゾール一 2—ィル] チォフェン一 3—カルボキサミ ド (化合物 5 1 8 )
実施例 4 5 5と同様にして、イソニコチン酸の代わりにチォフェン一 3一力ルボン 酸を用い、 エタノールでリスラリーすることにより、 化合物.4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 1 8 (148 mg, 85%) を淡茶色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H)， 3.13-3.25 (m, IH), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H)， 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.72 (dd, J = 2.7, 5.1 Hz, IH), 7.78 (dd, J = 1.3, 2.7 Hz, IH), 7.90 (d, . J = 1.6 Hz, IH), 8.70 (dd, J = 1.3, 2.7 Hz, 1H)， 13.13 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
融点： 227-229 °C. '
[実施例 5 1 9 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾールー 2一^ ίル] 一 1ーメチルピラゾールー 4—カルボキサミ ド (化合物 5 1 9 ) 実施例 4 9 9と同様にして、 2—クロ口イソニコチン酸の代わりに 1一メチルビラ ゾールー 4一力ルボン酸を用い、ェタノールでリスラリ一することにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物' 5 1 9 (67.2 mg, 39%) を淡黄色固体 として得た。 .
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, IH), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.2, 4.1， 11.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 1.6， 3.5 Hz, 1HX 7.44 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H)， 7.90 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 8.22 (s, IH), 8.53 (s， IH), 12.94 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
融点： 243-247 °C.
[実施例 5 2 0 ]
1—ェチノレ一 N— [ 4— ( 2—フリノレ） 一5— （テトラヒドロピラン一 4ーィノレ力ノレ ポニル） チアゾールー 2—ィル] ピラゾールー 4一カルボキサミド (化合物 5 2 0 ) 実施例 4 9 9と同様にして、 2—クロ口イソニコチン酸の代わりに 1—ェチルビラ ゾールー 4一力ルボン酸を用い、 ジェチルエーテルでリスラリ一することにより、化 合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 2 0 (74.9 mg, 42%) を淡黄 色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.41 (t， J = 7.0 Hz, 3H), 1.50.1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m， IH), 3.30-3.45 (m， 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H)， 7.43 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.90 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.23 (s, IH), 8.58 (s, IH). 12.93 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 170-174 °C. εχε
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APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
融点： 115-117 °C. '
[実施例 5 2 4 ] '
N - [ 4— ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボ'ニル) チア ゾ—ノレ一 2—ィル] テトラヒ ドロフラン一 3—カルボキサミ ド (化合物 5 2 4 ) 化合物 4 5 4 (125 mg， 0.450 mmol)、テトラヒドロフラン一 3—カルボン酸（1.72 mL, 1.8 mmol) , EDC塩酸塩 (344 mg, 1.80 mmol) および 1ーヒ ドロキシベンゾ トリァゾールー水和物 （276 mg, 1.80 mmol) を加えて、 60°Cで 3.5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注入し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。 得られた残渣をジェチルエーテルでリスラリ一することにより標記化合物 5 2 4
(142 mg, 84%) を得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, IH), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.70-4.00 (m, 6H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.40 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 12.90 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
融点： 164-166 °C.
[実施例 5 2 5 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾ一/レー 2—ィル] —2— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） ァセトアミ ド （化合物 5 2 5 )
実施例 4 6 5と同様にして、 4— (ジメチルァミノ）安息香酸の代わりにテトラヒ ドロピラン一 4—ィル酢酸を用い、 ジェチルエーテルでリスラリーすることにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 2 5 . (139 mg, 76%) を淡 褐色固体として得た。
NMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.20-1.40 (m， 2H), 1.50-1.75 (m， 8H)， 1.95-2.10 (m, IH), 2.43 (d， J = 7.0 Hz, 2H), 3.15-3.30 (m， IH), 3.33 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.88 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H)， 12.77 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
融点こ 206-209 °C.
[実施例 5 2 6 ] N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - ( トラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] 一 2—フエ二ルァセトアミ ド (化合物 5 2 6 )
実施例 5 1 1と同様にして、 2—フロイル二クロリ ドの代わりにフヱ -ルァセチル =クロリ ドを用い、 エタノールとへキサンの混合溶媒で :リスラリ一することにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 2 6 (81.4 mg, 46%) を橙 色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.49-1.75 (m, 4H)， 3.08-3.20 (m， IH), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, IH), 13.02 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
融点： 140-142 °C.
[実施例 5 2 7 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) —5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾール一2—ィル] 一 3—フエ-ルプロパンアミ ド (化合物 5 2 7 )
実施例 5 0 2と同様にして、 6—クロ口ニコチノィル =クロリ ドの代わりに 3—フ ェニルプロピオ二ル=クロリ ドを用い、エタノールでリスラリーすることにより、化 合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 2 7 (96.4 mg, 52%) を淡茶 色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, Sppm): 1.50-1.67 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H)， 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10-3.22 (m, IH), 3.34 (ddd, J = 2.4, 10.8, 10.8 Hz, 2H)， 3.83-3.93 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.88 (d, J = 1.9 Hz, IH), 12.78 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411.
融点： 161-164 °C.
[実施例 5 2 8 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾール一 2—ィル] 一 3—フエニルアクリルアミ ド (化合物 5 2 8 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりにシン ナモイル=クロリ ドを用い、 メタノールでリスラリーすることにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 2 8 (146 mg, 79%) を淡橙色固体とし て得た。
m NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.75 (m， 4H), 3.10-3.30 (m, 1H)， 3.35-3.45 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H)， 6.92 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, IH), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, IH), 7.91 (d, J二 1.6 Hz, IH), 13.04 (br's, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 409.
融点： 253-256 。C.
[実施例 5 2 9 ] '
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロビラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2 ル] 一 2—フエノキシァセトアミ ド (化合物 5 2 9 )
実施例 4 5 5と同様にして、ィソニコチン酸の代わりにフエノキシ酢酸を用い、 メ タノールでリスラリ一することにより、 化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から 標記化合物 5 2 9 (140 mg, 75%) を淡茶色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.78 (m, 4H), 3.11-3.23 (m， IH), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.82-3.88 (m， 2H), 4.92 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H)， 7.39 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 13.05 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
融点： 148-150 °C.
[実施例 5 3 O ] . N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボエル) チア ゾール一 2—ィル] — 2—メ トキシァセトアミ ド (化合物 5 3 0 )
実施例 4 5 6と同様にして、シクロプロパンカルボ二ル=クロリ ドの代わりにメ ト キシァセチル =クロリ ドを用い、エタノールでリスラリーすることにより、化合物 4 5 4 (125 mg, 0.450 mmol) から標記化合物 5 3 0 (81.2 mg, 51%) を赤紫色固体 として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, IH), 3.34 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.36 (s. 3H), 3.87 (ddd, J = 2.2， 4.3, 11.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, IH), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 12.75 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 351.
融点： 148-149 °C.
[実施例 5 3 1 ]
2—プロモー: — [ 4— （2—フリノレ） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィノレ力ノレ ボニル） チアゾール—2—ィル] ァセトアミ ド （化合物 5 3 1 )
化合物 4 5 4 (1.39 g, 5.00 mmol)、 トリェチルァミン （3.06 mL, 22.0 mmol) お よび DMAP (61.0 mg, 0.500 mmol) を THF (30 mL) に懸濁し、 0。Cでプロモアセ チルブ口ミド （1.64 mL, 20.0 mmol) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 水を加えて、酢酸ェチルで抽出した,。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =99： 1) で精製し、 ジェチルェ一テ ルでリスラリーすることにより標記化合物 5 3 1 (1.59 g, 80%) を淡褐色固体とし て得た。
¾ NM (CDCls, δ ppm): 1.65-2.00 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.3, 10.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H)， 4.00-4.08 (m， 2H)， 4.05 (s， 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8， 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8， 3.6 Hz, 1H). .
[実施例 5 3 2 ] '
2—ェトキシー N— [ 4— （2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカ ルポニル） チアゾールー 2—ィル] ァセトアミ ド (化合物 5 3 2 )
ナトリ ゥムェトキシド （62.0 mg, 0.900 mmol) をエタノール （2 mL) に溶解し、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) を加えて、 60 で 3時間撹拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム：メタノール =99： 1) で精製し、 2—プロパノールで結晶化することにより標記 化合物 5 3 2 (53.4 mg, 49%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J 二 2.7， 4.3, 11.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8: 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
融点： 121-126 °C.
[実施例 5 3 3 ]
2 - (ジメチルァミノ) - N - [ 4— ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] ァセトアミ ド (化合物 5 3 3 ) 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) を THF (2 mL) に溶解し、 2mol/L ジメチ ルァミンの THF溶液（0.054 mL, 1.80 mmol) を加えて、室温で 4.5時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ク ロロホノレム） で精製し、 2 _プロパノールとジェチルエーテルの混合溶媒でリスラリ 一することにより標記化合物 5 3 3 (64.1 mg, 10%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H)， 2.32 (s， 6H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.30 (s， 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.83-3.92 (m， 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d， J = 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: CM+H]+ 364. 8ΐε
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融点： 115-117 °C.
[実施例 5 3 7 ]
N— [ 4 - ( 2—フリ /レ） 一 5— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボ-ル） チア ゾール一2—ィル] — 2— [ ( 2 R) — 2— （メ トキシメチル） ピロリジン一 1—ィ ル] ァセトアミ ド （化合物 5 3 7 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに ( R ) —2— メ トキシメチルピロリジン （104 mg, 0.900 mmol) を用い、 2—プロパソールとへ キサンの混合溶媒でリスラリ一することにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 3 7 (100 mg, 77%) を白色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.45-1.95 (m, 8H), 2.84-2.89 (m, IH), 3.00-3.05 (m， 1H)， 3.10-3.40 (m， 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (d， J = 16.7 Hz, IH), 3.72 (d, J = 16.7 Hz, IH), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H)， 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H>， 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
融点： 103-104 °C.
[実施例 5 3 8 ]
— N— [ 4— （2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チ ァゾール一 2—ィル] — 2— [ ( 2 S ) - 2 - (メ トキシメチル） ビロリジン一 1一 ィル] ァセトアミド （ィ匕合物 5 3 8 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに ( S ) - 2 - メ トキシメチルピロリジン （104 mg, 0.900 mmol) を用い、 2—プロパノール一へ キサンでリスラリーすることにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標 記化合物 5 3 8 (92.6 mg, 71%) を白色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.45-1.95 (m， 8H)， 2.84-2.89 (m, 1H)， 3.00-3.05 (m, IH), 3.10-3.40 (m， 6Ή), 3.20 (s, 3H), 3.48 (d, J = 16.7 Hz, IH), 3.72 (d, J = 16.7 Hz, IH), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H)， 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.39 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
融点： 102-103 °C.
[実施例 5 3 9 ] N - [ 4一 （2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾ一ルー 2一^ fル] 一 2— [ 3 - (ジメチルァミノ） ピロリジン一 1一ィル] ァセト アミド (化合物 5 3 9 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF 液の代わりに 3— (ジメチ ルァミノ） ピロリジン （103 mg, 0.900 mmol) を用い、 ジェチルエーテルより再結 晶して、化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol)から標記化合物 5 3 9 (73.9 mg, 57%) を淡茶色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.70-2.15 (m, 6H), 2.26 (m, 6H), 2.45-2.55 (m, IH), 2.55-2.80 (m， 2H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, IH), 3.40-3.60 (m, 4H), 4.00-4.09 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6， 3.2 Hz, IH), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, IH), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[実施例 5 4 0 ] ·
N— [ 4— ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] - 2 - (イソインドリン一 2—ィル） ァセトアミ ド (化合物 5 4 0 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりにイソインドリ ン （110 mg， 0.900 mmol) を用い、 エタノールとジェチルエーテルの混合溶媒でリ スラリ一することにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 4 0 (87.2 mg, 66%) を茶色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.70-2.00 (m， 4H)， 3.10-3.20 (m, 1H)， 3.49 (ddd, J = 2.7， 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7， 3.5, 11.3 Hz, 2H)， 4.16 (s, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.77 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 438.
[実施例 5 4 1 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルポニル） チア ゾール—2 -ィル] - 2 - (チアゾリジン一3—ィル）ァセトアミ ド (化合物 5 4 1 ) 実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりにチアゾリジン (0.071 mL, 0.90 mmol) を用い、 ジェチルエーテルでリスラリ一することにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 4 1 (70.7 mg, 58%) を白 色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.75-2.00 (m, 4H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.37 (s， 2H)， 3.49 (ddd, J = 3.0， 11.6, 11.6 Hz, 2H)， 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9， 3.5 Ήζ, IH), 7.59 (dd, J .二 0.8， 1.9 Hz, IH), 7.82 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 10.71 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
[実施例 5 4 2 ] '
N— [ 4一 ( 2—フリル） 一5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] 一 2—ピベリジノアセトアミ ド (化合物 5 4 2 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりにピぺリジン
(0.09 mL, 0.9 mmol) を用い、 ジェチルエーテルでリスラリーすることにより、 化 合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 4 2 (78.5 mg, 65%) を淡黄 色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.35-1.45 (m, 2H), 1.50-1.80 (m， 8H), 3.05-3.20 (m, IH), 3.29 (s, 2H), 3.30-3.50 (m, 6H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 3.8， 11.6 Hz, 2H)， 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.39 (dd, J = 0.5， 3.5 Hz, 1H)， 7.88 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 404.
融点： 146-147 °C.
[実施例 5 4 3 ] . N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5— (テトラヒ ド口ピラン _ 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] - 2 - ( 4ーヒ ドロキシピペリジノ） ァセトアミ ド (化合物 5 4 3 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 4ーヒドロキ シピペリジン （92 mg， 0.90 mmol) を用い、 ジェチルエーテルで再結晶することに より、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 4 3 (79.2 mg, 63%) を白色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.30-1.50 (m, 2H), 1.50-1.75 (m， 6H); 2.28 (ddd, J = 2.4, 9.7, 12.1 Hz, 2H), 2.80-2.90 (m， 2H)， 3.10-3.22 (m, IH), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H)， 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.88 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
融点： 178-180 V.
[実施例 5 4 4 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボエル) チア ゾール一2—ィノレ] - 2 - ( 3—ヒ ドロキシピペリジノ） ァセトアミ ド (化合物 5 4 4 ) ·
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 3—ヒドロキ /vD O 8/-/-6Ϊ0さ oifcId £S90AV
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APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
融点： 151-153 °C.
[実施例 5 4 7 ] '
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール— 2—ィル] - 2 - ( 3—ヒドロキシメチルピペリジノ) ァセトアミ ド (化合 物 5 4 7 ) '
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメ.チノレアミンの THF溶液の代わりに 3—ヒドロキ シメチルピペリジン （104 mg, 0.900 mmol) を用い、 ジィソプロピルエーテルで再 結晶することにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 4 7
(79.8 mg, 61%) を淡茶色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.60-2.00 (m， 9H)， 2.08-2.18 (m， IH), 2.18-2.38 (m, IH), 2.71-2.9l(m, IH), 2.94 (dd, J = 1.6； 10.8 Hz, 1H)， 3.10-3.20 (m, IH), 3.28 (s, 2H)， 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.3， 11.3 Hz, 2H), 3.50-3.64 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0， 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, IH), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[実施例 5 4 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] —2— ( 4ーヒドロキシメチルピペリジノ) ァセトアミ ド (化合 物 5 4 8 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチ /レアミンの THF溶液の代わりに 4ーヒドロキ シメチルビペリジン （104 mg， 0.900 mmol) を用い、 ジェチルエーテルで再結晶す ることにより、化合物 5 3 1 (120 mg, O.300 mmol)から標記化合物 5 4 8 (104 mg, 80%) を白色固体として得た。
NMR (CDCla, δ ppm): 1.30-1.60 (m, 3H), 1.70-2.00 (m， 8H), 2.31 (ddd, J二 2.4, 11.9， 11.9 Hz, 2H), 2.86.2.96 (m, 2H)， 3.10-3.20 (m, IH), 3.28 (s， 2H), 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H)， 7.77 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[実施例 5 4 9 ]
N— [ 4— ( 2—フリル) 一' 5— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾーノレ一 2—ィル] - 2 - [ 4 - ( 2—ヒ ドロキシプロパン一 2—ィノレ） ピペリジノ] ΨΖ ι(ΉΖ ） S6"8-88"8 '(Η8 '^Ι) 0VS-9Z' '(HI ΟΖΈ-ΟΧΈ RZ '(ΉΖ 'ra) QZ-Z-OVZ '(HI ） '(ΉΖΙ 'm) ： (nidd 9 '9p-OS CI) H醒 Hi
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実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 1， 4ージォ キサ一 8—ァザスピロ [ 4 . 5 ] デカン （0.240 mL， Ι.έθ mmol) を用い、 ジェチル エーテルでリスラリーすることにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から 標記化合物 5 5 4 (122 mg, 88%) を白色固体と して得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.52-1.75 (m, 8H), 2.55-2.70 (m, 4H)， 3.15-3.25 (m, IH), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.37 (s， 2H), 3.86 (s, 4H)， 3.86-3.93 (m, 2H)， 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.39 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 1.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
融点： 186-187 °C.
[実施例 5 5 5 ] . 2 - ( 4一シァノピペリジノ） 一 N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピ ラン _ 4—ィルカルボニル) チアゾール— 2—ィル] ァセトアミ ド (化合物 5 5 5 ) 実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 4一シァノピ ペリジン （99.0 mg, 0.900 mmol) を用い、 ジェチルエーテルでリスラリーする.こと により、化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol)から標記化合物 5 5 5 (88.9 mg, 69%) を淡茶色固体として得た。
iH NMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50- 1.80 (m, 6H), 2.65-2.75 (m， 2H), 2.85-3.00 (m, IH), 3.10-3.20 (m, IH), 3.30-3.50 (m， 6H), 3.40 (s, 2H)， 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7-89 (d, J = 1.9 Hz, IH), 12.59 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 429.
[実施例 5 5 6 ]
2 - ( 4 , 4—ジフルォロピペリジノ） — N— [ 4一 ( 2—フリル) - 5 - (テトラ ヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル) チアゾーノレ一 2—ィル] ァセトアミ ド (化合物 5 5 6 )
実施例 5 4 5と同様にして、 4—メトキシピぺリジン塩酸塩の代わりに 4， 4—ジ フルォロピペリジン塩酸塩 (142 mg, 0.900 mmol) を用い、 ジェチルエーテルでリ スラリーすることにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 5 6 (104 mg, 79%) を白色固体として得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 4H)， 2.OO2.20 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, IH), 3.37 (s, 2H), 3.47 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J二 2.7, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.77 (d, J二 3.8 Hz, 1H), 10.43 (br s, 1H). '
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
[実施例 5 5' 7 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン'一 4 fルカルポニル） チア ゾ一ルー 2—ィル] - 2 - ( 1 , 2 , 3， 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一ィル） ァ セトアミド （化合物 5 5 7 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリジン （0:825 'mL, 0.900 mmol) を用い、 エタノールとジェチ ルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 5 7 (63.0 mg, 52%) を得た。
NMR (CDCls, 8 ppm): 1.70-1.95 (m， 4H), 2.20-2.35 (m, 2H)， 2.73-2.77 (m, 1H), 3.05-3.20 (m， 3H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7， 4.0, 11.6 Hz, 2H), 5.60-5.70 (m， 1H), 5.75-5.85 (m， 1H)， 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[実施例 5 5 8 ] . N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール— £—ィル] ― 2—モルホリノァセトアミ ド (化合物 5 5 8 )
化合物 4 5 4 (13.9 g, 50.0 mmol)およびトリェチルァミン（15.3 mL， 110 mmol) を THF (200 mL) に懸濁し、 0°Cでプロモアセチルブロミ ド （8.80 mL， 100 mmol) の THF溶液 (50 mL) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 0°Cで、 反応液にブロモ ァセチルブロミ ド （Γ7.6 mL， 200 mmol) の THF溶液 （100 mL) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 0°Cで、 反応液にモルホリン （61.2 mL, 700 mmol) およびトリエ チルァミン （97.6 mL, 700 mmol) の THF溶液 （100 mL) を滴下して、 室温で 30 分間攪拌した。 反応液を水 （500 mL) と酢酸ェチル （500 mL) の混合物に注入し、 濾過し、得られた濾液を分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー (クロ口ホルム：メタノー ル =97： 3) で精製し、 ェタノ一ルで再結晶することにより標記化合物 5 5 8 (8.17 g, 40%) を淡褐色固体として得た。
Ή NMR (DMSO-d6) δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 6H), 3.39 (s， 2H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H)， 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, 1H), 12.63 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. '
融点： 110-104 °C.
[実施例 5 5 9 ]
2 - (cis— 2， 6—ジメチルモルホリノ） 一 N— [ 4— （2—フリル） 一 5— (テ トラヒドロピラン _ 4—ィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] ァセトアミ ド (化 合物 5 5 9 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに cis- 2， 6 ージメチルモルホリン (0.110 mL, 0.900 mmol) を用レヽ、 エタノールとジェチノレエ 一テルの混合溶媒で再結晶することにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 5 9 (76.7 mg, 59%) を灰白色固体と して得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.18 (d， J = 6.2 Hz, 6H), 1.70-2.00 (m， 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.49 (ddd, J二 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H)， 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.3 Hz, 2H)， 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, 1H)， 7.78 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H)， 10.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[実施例 5 6 0 ] . 2一 [ 4— (tert—プトキシカルボニル) ピぺラジン一 1一ィル] — N— [ 4— ( 2 一フリル） 一 5— （テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル） チアゾール一2—ィ ル] ァセトアミド (化合物 5 6 0 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 1一 （tert— ブトキシカルボニル） ピぺラジン (504 mg, 2.70 mmol) を用い、、化合物 5 3 1 (360 mg, 504 mmol) から標記化合物 5 6 0 (428 mg, 94%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.44 (s, 9H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H)， 3.32 (s， 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8， 1.9 Hz, 1H)， 7.78 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 10.46 (br s， 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 505.
[実施例 5 6 1 ] ,
N - [ 4一 ( 2—フリル) - 5 - (テトラヒ ドロビランー 4—ィルカルボニル) チア ゾール— 2—ィル] — 2— ( 1ーピペラジエル) ァセトアミ ド (化合物 5 6 1 ) 化合物 5 6 0 (428 mg, 0.849 mmol) をジクロロメタン （3 mL) に溶解し、 0°C でトリフルォロ酢酸 （3 mL) を加えて、 室温で 3時間境拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム本溶液を加えて、 クロロホルムで抽 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得 6Z2 fi/ - Ζ) 一，] -N- [ / - l
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実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 1ーェトキシ カルボ二ルビペラジン' (0.266 mL， 18.0 mmol) を用い、' エタノールで再結晶するこ とにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 6 4 (58.7 mg, 41%) を白色固体として得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.28 (t， J = 7.0 Hz, 3H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H), 3.05-3.20 (m, IH), 3.33 (s， 2H)， 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H), 4.04 (ddd, J = 3.0， 4.0, 11.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, IH), 7.78 (dd, J = 0.5， 3.8 Hz, IH), 10.44 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[実施例 5 6 5 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) — 5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール一2—ィル] - 2 - [ 4 - ( 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） ピペラジ ン一 1一ィル] ァセトアミド （化合物 5 6 5 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 2—ヒドロキ シー 2—メチルプロピルピペラジン （143 mg, 9.00 mmol) を用い、 ジィソプロピル エーテルとへキサンの混合溶媒でリスラリーすることにより、化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 6 5 (112 mg, 78%) を淡橙色固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.07 (s, 6H)， 1.50-1.80 (m， 4H), 2.48-2.58 (m, 4H), 3.10-3.40 (m, 10H), 3.38 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.88 (d, J二 1.9 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
融点： 106-108 °C.
[実施例 5 6 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾール一2—ィル] — 2— [ 4— ( 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル） ピペラジ ン一 1一ィル] ァセトアミ ド (化合物 5 6 6 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメチルァミンの THF溶液の代わりに 2—メ トキシ — 2—メチルプロピルピぺラジン （155 mg， 9.00 mmol) を用い、 ジイソプロピルェ 一テルとへキサンの混合溶媒でリスラリーすることにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) から標記化合物 5 6 6 (66.5 mg, 45%) を淡橙色固体として得た。 Ή NMR (DMSO"d6, δ ppm): 1.08 (s， 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.51-2.53 (m, 4H),
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APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[実施例 5 7 4 ] '
N— [ 4— ( 2—フリル) —5— (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボ二ノレ) チア ゾールー 2 -ィル] —2— ( 1—メチノレー 2—ォキソピペラジン一 4一ィル) ァセト アミド (化合物 5 7 4 )
実施例 5 3 3と同様にして、 ジメ'チルァミンの THF溶液の代わりに 1ーメチルー 2—ォキソピペラジン （103 mg, 0.900 mmol) を用い、 エタノールとジェチルエー テルの混合溶媒で再結晶することにより、 化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol) か ら標記化合物 5 7 4 (86.1 mg, 66%) を茶色固体として得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.75-2.00 (m， 4H), 2.92 (dd, J = 5.1, 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s， 3H)， 3.10-3.20 (m， 1H)， 3.32 (s， 2H), 3.41 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 5.1, 5.6 Hz, 2H)， .3.48 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0， 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, IH), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, IH), 7.79 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H)， 10.40 (br s， IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[実施例 5 7 5 ] '
N— [ 4 - ( 2 _フリル) - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボ二ノレ） チア ゾール一2—ィル] - 2 - ( 1 , 4—ペルヒドロォキサゼピン _ 4 _ィル) ァセトァ ミド （化合物 5 7 5 )
実施例 5 4 5と同様にして、 4—メトキシピペリジン塩酸塩の代わりに 1， 4—ジ ァゼパン塩酸塩 (125 mg, 0.900 mmol) を用い、 ジェチルエーテルでリスラリ一す ることにより、化合物 5 3 1 (120 mg, 0.300 mmol)から標記化合物 5 7 5 (83.5 mg, 66%) を白色固体として得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H)， 3.47 (s, 2H)， 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.1， 11.1 Hz, 2H)， 3.75-3.87 (m, 4H)， 4.03 (ddd, J = 2.7, 3.7， 11.1 Hz, 2H)， 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, IH), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, IH).
APCIMS m/z: DVi+H]+ 420.
[実施例 5 7 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボ-ノレ) チア ゾール一2—ィル] —2— （4一メチル一 1， 4 _ジァゼパン一 1ーィル） ァセトァ ミ ド (化合物 5 7 6 ) "(HI 'ΖΗ 6Ί 'SO = f 'PP) S8' '(HX S'S 'SO = f 'PP) 2'L '(HX 'ZH S-8 '6Ί = f 'ΡΡ) 99·9 '(HZ '^) 06Έ 8Έ \ΉΖ 's) 12"8 '(ΉΖ Of8-08-8 '(HI 'ra) 0S'8-Q0*8 '(BK '(H9T <ra) S /T-Sd :(radd 9
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APCIMS m/z: [M+H]+ 351.
融点： 152-153 °C. ' -
[実施例 5 8 2 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 4ーメチルテトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボ ニル) チアゾール—2—ィル] 力ルバミン酸 tert—プチル (化合物 5 8 2 )
工程 1 , '
テトラヒドロピラン一 4一力ルボン酸メチル （2.88 g, 20.0 mmol) を THF (100 mL)に溶解し、 0°Cで 2.0 mol/Lリチウムジイソプロピルァミ ドの THF溶液（22.0 ml, 44.0 mmol) を加えて、室温で 30分攪拌した。反応液にヨウ化メチル（4.'98 ml， 40.0 mmol) を滴下し、 1時間攪拌した。 反応液を水に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製するこ とにより、 4—メチルテトラヒドロピラン一 4一力ルボン酸メチル (1.93 g, 61%) を得た。 .
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.20 (s, 3H)， 1.42-1.52 (m， 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.9 (s， 3H), 3.73-3.81 (m， 2H).
工程 2
実施例 4 4 5の工程 2と同様にして、 1， 4—ジォキサスピロ [ 4， 5 ] デカン一 8—カルボン酸ェチルの代わりに工程 1で得られる 4—メチルテトラヒ ドロピラン 一 4 _カルボン酸メチル （2.32 g, 14.6 mmol) から N—メ トキシ一 4， N—ジメチ ルテトラヒドロピラン一 4—カルボキサミ ド （886 mg, 32%) を得た。
工程 3
参考例 8で得られる化合物 h (817 mg, 2.37 mmol) を THF (17 mL) に溶解し、 — 78。C、 アルゴン気流下で 1.57mol/L n—ブチルリチウムの n—へキサン溶液 (3.32 mL, 5.21 mmol) を加えて、 一 78°Cで 15分間撩拌した。 反応液に工程 2で得られた N—メ トキシ一 4 , N—ジメチルテトラヒ ドロピラン一 4一カルボキサミ ド (886 mg, 4.73 mmol) を滴下し、 室温で終夜攪拌した。 反応液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 に注入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製することにより標記化合物 5 8 2 (449 mg, 48%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.40 (s， 3H), 1.52 (s, 9H), 1.60-1.68 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 4H)， 6.46 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 7.14 (d, J二 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, IH).
[実施例 5 8 3 ]
2—アミノー 4一 ( 2—フリル) チアゾール一 5—ィル = 4ーメチノレテトラヒ ドロピ ラン— 4—ィル =ケトン （化合物 5 8 3 ) '
化合物 5 8 2— (210 mg, 0.535 mmol) をトリフルォロ酢酸 （2 mL) に溶解し、 室 温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製することにより標記化合物 5 8 3
(156 mg, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCla, 5 ppm): 1.25 (s, 3H), 1.48-1.54 (m, 2H)， 1.98-2.09 (m, 2H)， 3.30-3.62 (m, 4H), 6.54 (dd, J二 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 6.98 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 7.72 (br s; 2H).
[実施例 5 8 4 ]
N— [ 4一 （2—フリル） 一 5— ( 4—メ トキシテトラヒドロピラン一 4—ィルカル ボニル) チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 5 8 4 ) . 実施例 1 8 5と同様にして、ピコリン酸の代わりに 4—メトキシテトラヒドロフラ ン一 4一力ルボン酸を用い、 参考例 8で得られる化合物 h (690 mg, 2.00 mmol) か ら標記化合物 5 8 4 (167 mg, 20%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.52 (s， 9H), 1.93-2.11 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.76-3.79 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.80 (d, J = 3.3 Hz, IH).
[実施例 5 8 5 ]
2—アミノー 4一 （2—フリル）チアゾール一5—ィル = 4ーメ トキシ トラヒドロ ピラン一 4—ィル =ケトン （化合物 5 8 5 )
実施例 5 8 3と同様にして、化合物 5 8 2の代わりに化合物 5 8 4 (167 mg, 0.409 mmol) から標記化合物 5 8 5 (124 mg, 98 %) を得た。
Ή匪 R (CDCls, δ ppm): 1.85-2.09 (m, 4H), 3.22 (s, 3H)， 3.73-3.78 (m, 4H), 5.64 (br s， 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 7.91 (dd, J二 0.8, 3.6 Hz, IH).
[実施例 5 8 6 ]
N— { 4— ( 2—フリル） 一5— [ 1—ヒドロキシ一 1— (テトラヒドロチォピラン —4一ィル) メチル] チアゾールー 2—ィル } 力ルバミン酸 tert—プチル (化合物 5 8 6 ) 6SS ο ： '868 -[H+M] :z/ra SHIOdV '(HI 's iq) 9ΌΙ \Ή.Ζ ' S'9 = f 'ρ) S8'8 '(HS SVL-U'L £(HX <ZH 9Έ 'L'O = f 'PP) 8 '(HI (ZH 9Έ '8Ί = f 'ΡΡ) ISO '(HI <ra) SO'S-WS m wz-S9'z \m βζτ-ζζτ \m 90'z-s^i： (^dd 9 Ήο ο) π麵 Hi
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[68 Sji膚章]
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Ν - [ 4一 （2—フリル） 一 5 _ (テトラヒ ドロチォピラン一 4ーィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] 一 2—メチルピリミジン一 5—カルボキサミ ド（化合物 5 9 0 ) '
実施例 2 2 8と同様にして、化合物 1 8 6の代わりに化合物 5 8 8 (100 mg, 0.340 mmol) から標記化合物 5 9 0 (40.0 mg, 28%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.65-1.69 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H)， 2.65-2.73 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.04-3.20 (m, IH), 6.71 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 7.43 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.92 (d, J = 1.7 Hz, IH), 9.29 (s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 415.
融点： 238-240 °C.
[実施例 5 9 1 ]
N— [ 4— （2—フリル） 一 5— （1ーォキソテトラヒドロチォピラン一 4—ィルカ ルポニル） チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 5 9 1 ) 化合物 5 8 7 (500 mg, 1.27 mmol) をクロ口ホルム （13 mL) に溶解し、 m—ク ロロ過安息香酸 （219 mg, 1.27 mmol) を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を 水に注入し、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製することにより、 標記化合物 5 9 1 (359 mg, 69%) を得た。
iH 匪 R (CDCls, 8 ppm): 1.51 (s， 9H)， 1.93-2.09 (m, 2H), 2.41-2.76 (m， 4H), 3.08-3.30 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, IH), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.60 (d, J = 3.3 Hz, IH).
[実施例 5 9 2 ]
2—ァミノ一 4— ( 2—フリノレ）チアゾールー 5—ィル = 1—ォキソテトラヒ ドロチ ォピラン一, 4—ィル =ケトン （化合物 5 9 2 )
実施例 5 8 3と同様にして、化合物 5 8 2の代わりに化合物 5 9 1 (359 mg, 0.874 mmol) から標記化合物 5 9 2 (234 mg, 86%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.62-1.75 (m, 2H), 2.01-2.26 (m， 2H)， 2.51-2.68 (m, 2H), 2.85-3.24 (m, 3H), 6.64-6.67 (m, IH), 7.26-7.32 (m, IH), 7.84-7.89 (m, 1H)， 8.02-8.04 (m, 2H).
[実施例 5 9 3 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - ( 1， 1ージォキソテトラヒドロチォピラン一 4一 ィルカルボニル)チアゾ一ル一 2一ィル]力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 5 9 3 ) 実施例 5 9 1と同様にして、 m—クロ口過安息香酸（870 mg, 5.04 mmol)を用い、 化合物 5 8 7 (995 mg, 2.52 mmol)から標記化合物 5 9 3 (242 mg, 22%)を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.51 (s， 9H)， 2.29-2.48 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H)， 7.63 (d, J = 3.5 Hz, IH). ,
[実施例 5 9 4 ] '
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール一 5—ィル = 1 , 1ージォキソテトラヒ ドロチォピラン一 4一イノレ=ケトン （化合物 5 9 4 )
実施例 5 8 3と同様にして、化合物 5 8 2の代わりに化合物 5 9 3 (242 mg, 0.567 mmol) から標記化合物 5 9 4 (167 mg, 90%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.96-2.15 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 5H), 6.66 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.88 (d， J = 1.8 Hz, IH).
[実施例 5 9 5 ]
N- [ 4— ( 2—フリル） _ 5— ( 1—ヒドロキシ一 2—フエニルェチル） チアゾー ル— 2—ィル] 力ルバミン酸 tert-プチル (化合物 5 9 5 )
実施例 9 9と同様にして、 臭化フエニルマグネシウムの代わりに 1.03mol/L .塩ィ匕 ベンジルマグネシウムの THF溶液 (2.60 mL, 2.68 mmol) を用い、 化合物 9 8の代 わりに化合物 9 2 (194 mg, 0.660 mmol) から標記化合物 5 9 5 (255 mg, 100%) を得た。
NMR (CDCI3, δ ppm): 1.47 (s， 9H)， 2.44-2.46 (m, IH), 2.92 (s， IH), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.60 (d, J = 3.3 Hz, IH), 7.01-7.40 (m, 7H), 8.95 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
[実施例 5 9 6 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5—フエニノレアセチルチアゾーノレ一 2—ィル] カルパミ ン酸 tert—プチル （化合物 5 9 6 )
実施例 2 9 7と同様にして、化合物 2 9 6の代わりに化合物 5 9 5 (255 mg, 0.66 mmol) から標記化合物 5 9 6 (130 mg, 51 %) を得た。
!H NMR (CDCI3, δ ppm): 1.54 (s, 9H), 4.13 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz, 1H)， 7.20-7.40 (m， 5H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H)， 8.60 (brs, IH). ESIMS m/z: [M+H]+ 385.
[実施例 5 9 7 ]
2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール— 5—ィル =ベンジル =ケトン（化合物 5 9 7 )
実施例 5 8 3と同様にして、化合物 5 8 2の代わりに化合物 5 9 6 (126 mg, 0.330 mmol) から標記化合物 5 9 7 (91.2 mg, 97 %) を得た。 .
iH NMR (CDCls, δ ppm): 4.01 (s, 2H), 5.68 (br s, 2H), 6.53 (dd, J二 1.7 Hz, 3.6 Hz, IH), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.68 (dd, J = 0.7 Hz, 3.6 Hz, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 285. '
[実施例 5 9 8 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル)， - 5 - [ 1—ヒ ドロキシー 2— ( 2—メトキシフエニル) ェチル] チアゾール _ 2—ィル] カノレバミン酸 tei't—ブチル (化合物 5 9 8 ) 実施例 9 9と同様にして、 臭化フエニルマグネシウムの代わりに 0.25mol/L塩ィ匕 ( 2—メ トキシ）ベンジルマグネシゥムの THF溶液（25.0 mL， 6.25 mmol)を用い、 化合物 9 8の代わりに化合物 9 2 (506 mg, 1.72 mmol)から標記化合物 5 9 8 (716 mg, 100%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.50 (s， 9H), 3.75 (s, 3H), 4.69 (s， 2H)， 5.65 (brs, IH), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.70 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, IH), 6.75-7.00 (m, 2H), 7.10-7.35 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 0.7 Hz, 3.5 Hz, IH), 8.45 (br s， IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 417.
[実施例 5 9 9 ]
N - [ 4 - ( 2—フリル) - 5 - [ 2 - ( 2—メ トキシフエニル） ァセチル] チアゾ 一ルー 2—^ ίル] 力ルバミン酸 tert—ブチル (化合物 5 9 9 )
実施例 2 9 7と同様にして、化合物 2 9 6の代わりに化合物 5 9 8 (716 mg, 1.72 mmol) から標記化合物 5 9 9 (218 mg, 31 %) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.54 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 1.1 Hz, 8.4 Hz, IH), 6.93 (ddd, J = 1.1 Hz, 7.3 Hz, 7.4 Hz, 1H)， 7.15 (dd, J = 1.6 Hz, 7.3 Hz, IH), 7.25 (ddd, J = 1.6 Hz, 7.4 Hz, 7.5 Hz, IH), 7.54 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, IH), 7.79 (dd, J = 0.7 Hz, 3.7 Hz, IH), 8.58 (brs, IH). ESIMS m/z: [M+H]+ 415.
[実施例 6 0 0 ]
2—ァミノ一 4一 （2—フリル）チアゾールー 5—ィル = 2—メ トキシベンジル二ケ トン (化合物 6 0 0 )
実施例 5 8 3と同様にして、化合物 5 8 2の代わりに化合物 5 9 9 (218 mg, 0.527 mmol) から標記化合物 6 0 0 (162 mg, 98 %) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 3.77 (s, 3H), 4.01 (s, 2H)， 5.51 (brs, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, 1H)， 6.82-6.95 (m, 2H), 7.10-7.29 (m, 2H)， 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.75 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, IH). ESIMS m/z: [M+H]+ 315. '
[実施例 6 0 1 ] .
N— [ 4 - ( 5—メチノレフラン _ 2—ィル) 一 5— ( 4—ピリジル) チアゾールー 2 一ィル] ピリジン一 4—カルボキサミド (化合物 6 0 1 )
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに参考例 2 7で得られる化合物 a a
(46.1 mg, 0.179 mmol) を用いることにより標記化合物 6 0 1 (31.1 mg, 48%) を 得た。
iH NMR (DMSO-de, 8 ppm): 2.23 (s， 3H), 6.21 (s, IH), 6.58 (s, IH), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
融点； 274-276 °C.
[実施例 6 0 2 ]
N— [ 4 - ( 3—メチルフラン一 2—ィル) 一 5— ( 4一ピリジノレ) チアゾールー 2 —ィル] ピリジン— 4一カルボキサミ ド (化合物 6 0 2 )
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに参考例 2 8で得られる化合物 a b (106 mg, 0.413 mmol) を用いることにより標記化合物 6 0 2 (61.1 mg, 41%) を 得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.99 (s, 3H), 6.50 (s, IH), 7.27 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), .7.63 (s, 1H)， 8.02 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 8.57 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
融点： 254-257 °C.
[実施例 6 0 3 ]
N— [ 4— ( 3—フエ二ルフラン一 2—ィル） 一 5— （4一ピリジル） チアゾール一 2—ィル] ピリジン一 4—カルボキサミ ド (化合物 6 0 3 )
実施例 1と同様にして、 化合物 aの代わりに参考例 2 9で得られる化合物 a c (22.5 mg, 0.070 mmol) を用いることにより標記化合物 6 0 3 (14.5 mg, 49%) を 得た。
Ή NMR (CDaOD, 8 ppm): 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.07-7.14 (m, 5H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H)， 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.32-8.35 (m, 2H)， 8.65-8.72 (m， 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 425.
融点： 190-192 °C.
[実施例 6 0 4 ] (HI ）ム 9'8- 9·8 '(HI ^8-9ΐ·8 !(HX <ra) Τ6·ん -28· '(HI ） WL-QfL '(HI ) WL- VL '(HI 'ΖΗ 8Ί '9·0 = f 'ΡΡ) LQ'L ΈΖ 's Jq) 99'S： (^dd 9 '¾)αθ) H顧 Hi 。 (%88 'Sra 661) Z 09 ^MM Ci T^ (Toxnra S68O 'Sra X88) 909 (A ^ D 9 81呦 ^、 ^ ? 9 8 1： W^
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[実施例 6 0 8 ]
N— [ 4 - ( 3—フリル) - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾ一ルー 2 一ィル] ピリジン一 4一カルボキサミド (化合物 6 0 8 )
実施例 1と同様にして、化合物 aの代わりに化合物 6 0 7 (87.4 mg, 0.322 mmol) を用いることにより標記化合物 6 0 8 (96.8 mg, 80%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 7.07-7.08 (m, IH), 7.70-7.76 (m, IH), 7.78-7.79 (m, IH), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 8.07-8.17 (m, 2H), 8.66-8.70 (m， IH), 8.82-8.86 (m, 3H), 13.4 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
融点： 264-266 °C.
[実施例 6 0 9 ]
N— [ 4 - ( 3—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾール 2—ィル] カルパミン酸 tert-ブチル (化合物 6 0 9 )
実施例 1 8 5と同様にして、ピコリン酸の代わりにテトラヒドロピラン一 4—カル ボン酸を用い、 化合物 hの代わりに参考例 3 2で得られる化合物 a f (3.68 g, 10.7 mmol) より標記化合物 6 0 9 (2.66 g, 66%) を得た。
NMR (CDC13; 8 ppm): 1.49 (s， 9H), 1.76-1.97 (m, 4H), 3.09 (tt， J = 4.0, 11.0 Hz, IH), 3.49 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H)， 7.01 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd， J = 1.5, 1.8 Hz, IH), 8.69 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, IH), 9.24 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
[実施例 6 1 0 ]
2—ァミノ一 4— ( 3—フリル）チアゾールー 5 (ル=テトラヒ ドロピラン一 4一 ィル =ケトン （化合物 6 1 0 )
実施例 1 8 6と同様にして、 化合物 1 8 5の代わりに化合物 6 0 9 (1.92 g, 5.07 mmol) を用いることにより標記化合物 6 1 0 (1.41 g, 99%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.69-1.95 (m, 4H), 2.88 (tt， J = 3.9, 11.0 Hz, IH), 3.41 (ddd, J 二 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H)， 4.02 (ddd, J = 2.4, 4.2, 11.6 Hz, 2H)， 5.34 (br s, 2H), 6.95 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.45 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, IH), 8.52 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 279.
[実施例 6 1 1 ]
N - [ 4一 ( 3—フリル) - 5 - (テトラヒドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] シクロプロパンカルボキサミ ド （化合物.6 1 1 )
実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸 を用い、エタノールと水の混合溶媒で再結晶することにより、化合物 1 8 6の代わり に化合物 6 1 0 (150 mg, 0.435 mmol) より標記化合物 6 1 1 (98.6 mg, 66%) を 白色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 0.90-1.00 (m, 2H), 1.14-1.22 (m， 2H), 1.42-1.52 (m, IH), 1.76-1.98 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 4.4, 10.6 Hz, IH), 3.48 (ddd, J = 2.6， 11.4， 11.4 Hz, 2H)， 4.04 (ddd, J = 2.6， 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.47 (dd, J = 1.5， 1.8 Hz, IH), 8.66 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, IH), 10.11 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 347.
融点： 231-232 °C.
[実施例 6 1 2 ]
2—クロ口一 N— [ 4— ( 3—フリル） 一 5— (テ'トラヒドロピラン一 4—ィルカル ポニル） チアゾール—2—ィル] ピリジン一 5 _力ルポキサミ ド （化合物 6 1 2 ) 実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 6—クロ口ニコチノィル =ク 口リ ドを用い、エタノールでリスラリーすることにより、化合物 1 8 6の代わりに化 合物 6 1 0 (100 mg, 0.359 mmol) より標記化合物 6 1 2 (110 mg, 73%) を白色 固体として得た。
NMR (CDCls, 5 ppm): 1.74-2.00 (m, 4H), 3.13 (tt, J = 4.2, 10.6 Hz, IH), 3.50 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H)， 4.04 (ddd, J = 2.8, 4.3, 11.4 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, IH), 7.51 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H)， 8.21 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, IH), 8.57 (dd, J = 0.8， 1.6 Hz, 1H)， 8.95 (dd, J = 0.7, 2.5 Hz, IH).
APCIMS m/z: [35C1M-H]" 416, [s^ClM-H]" 418.
融点： 237-239 °C.
[実施例 6 1 3 ]
N— [ 4 - ( 3—フリル） 一 5— （テ,トラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル） チア ゾールー 2—ィル] 一 5—メチルピリジン一 3—カルボキサミ ド （化合物 6 1 3 ) 実施例 1 8 7と同様にして、イソニコチン酸の代わりに 5—メチルニコチン酸を用 い、ェタノールと水の混合溶媒で再結晶することにより、化合物 1 8 6の代わりに化 合物 6 1 0 (59.8 mg, 0.215 mmol) より標記化合物 6 1 3 (46.5 mg, 53%) を白色 固体として得た。
Ή NMR (CDC13) δ ppm): 1.79-2.01 (m, 4H)， 2.48 (s， 3H)， 3.15 (tt, J = 4.0， 10.6Hz, IH), 3.52 (ddd, J = 2.7, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.46 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, IH), 8.06-8.10 (m, IH), 8.66 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H),,8.71 (d, J = 2.2 Hz, IH), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
融点： 244-246 °C. '
[実施例 6 1 4 ] · . N— [ 4 - ( 3—フリル） 一5— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] 一 2—メチルピリジン一 5—カルボキサミ ド (化合物 6 1 4 ) 実施例 1 8 7と同様にして、 ィソニコチン酸の代わりに 6—メチルニコチン酸
(290 mg, 2.11 mmol) を用い、 化合物 1 8 6の代わりに化合物 6 1 0 (96.0 mg, 0.345 mmol) より標記化合物 6 1 4 (120 mg, 87%) を得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 1.56-1.78 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)， 3.16-3.24 (m, IH), 3.36-3.44 (m， 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 0.8, 1.5 Hz, IH), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.80 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1H)， 8.35 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, IH), 8.62 (dd, J = 0.8, 1.0 Hz, IH), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, IH), 13.30 (br s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 398.
融点： 217-219 °C
' [実施例 6 1 5 ]
N— [ 4 - ( 3—フリル) - 5 - (テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボニル） チア ゾール _ 2 _ィル] —2—メチルピリジン一 4一カルボキサミ ド (化合物 6 1 5 ) 化合物 6 1 0 (100 mg, 0.359 mmol) を DMF (3 mL) に溶解し、 2—メチルイ ソ -コチン酸塩酸塩 (249 mg, 1.44 mmol)、 EDC塩酸塩 （558 mg, 2.91 mmol)、 1 一ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物 （463 mg, 3.02 mmol) およびトリェチル ァミン （0.400 mL, 2.87 mmol) を加えて、 80°Cで終夜攪拌した。 反応液を炭酸水素 ナトリウム水溶液に注入し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製し、 エタ ノールと水の混合溶媒で再結晶することにより、 標記化合物 6 1 5 . (73.1 mg, 51%) を白色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.76-2.01 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.15 (tt， J = 4.0, 10.6 Hz, IH), 3.52 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H)， 4.02-4.12 (m， 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, J = 1.6， 1.8 Hz, IH), 7.57-7.63 (m, IH), 7.67 (m， IH), 8.67, (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, IH), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, IH), 9.74 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M-H]" 396.
融点： 202-204 °C. ェ ([ Λ il^^- (ΐ。画 99Έ 'Stn 192) ！ /— /、 fi /、 > ^ a、 3— "C 、 (ΐο ππ 99Έ £Sra ZQL) 0(1 、（PTOra 99Έ ^ 289) W WW^
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Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.75-1.94 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 4.4, 10.5 Hz, IH), 3.48 (ddd, J = 2.5, 11.4, 11.4 Hz, 2H)， 3.82 (s, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.5, 4.1, 11.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 0.8， 1.8 Hz, IH), 7： 36 (ddd, J = 0.7, 4.8, 7.7 Hz, IH), 7.47 (dd， J = 1.6, 1.8 Hz, IH), 7.67-7.73 (m, IH), 8.55-8.67 (m, 3H), 9.41 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
融点： 195-197 °C.
[実施例 6 1 9 ]
N— [ 4 - ( 3—フリル) - 5 - (テトラヒドロビランー 4ーィルカルボニル) チア ゾール一2—ィル] —3—メトキシベンズアミド (化合物 6 1 9 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩化ァセチルの代わりに 3—メトキシベンゾィル =ク 口リ ドを用い、エタノールと水の混合溶媒で再結晶することにより、化合物 1 8. 6の 代わりに化合物 6 1 0 (100 mg, 0.359 mmol)より標記化合物 6 1 9 (90.0 mg, 61%) 'を白色固体として得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.6, 10.7 Hz, IH), 3.52 (ddd, J = 2.6, 11.6， 11.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H)， 4.06 (ddd, J = 2.6, 3.9, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 7.20 (ddd, J = 2.6, 2.6, 6.6 Hz, IH), 7.46-7.54 (m, 4H), 8.68 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, IH), 9.52 (br s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
融点： 194-196 °C.
[実施例 6 2 0 ]
4一フルォロ一 N _ [ 4— （3—フリル） 一5— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカ ルボニル) チアゾールー 2—ィル] ベンズァミド (化合物 6 2 0 )
実施例 1 8 8と同様にして、塩ィヒアセチルの代わりに 4—フルォロベンゾィル =ク 口リ ドを用い、ェタノールと水の混合溶媒で再結晶することにより、化合物 1 8 6の 代わりに化合物 6 1 0 (100 mg, 0.359 mmol)より標記化合物 6 2 0 (68.3 mg, 47%) を白色固体として得た。
NMR (CDCla, 8 ppm): 1.79-2.01 (m, 4H)， 3.15 (tt, J = 4.4, 10.6 Hz, IH), 3.52 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7， 1.8 Hz, IH), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, IH), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.67 (0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.63 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
融点： 231-232 °C.
[実施例 6 2 1 ] '
N— [ 4 - ( 3—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル) チア ゾールー 2—ィル] 一 2一モルホリノァセトアミド (化合物 6 2 1 )
実施例 2 8 7と同様にして、化合物 2 8 6の代わりに化合物 6 1 0 (204 mg, 0.745 mmol) を用いることにより標記化合物 （68.4 mg, 23%) を得た。
iH NMR (CDC13) 5 ppm): 1.76-1.97 (m， 4H), 2.62-2.69 (m， 4H), 3.10 (tt, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H)， 3.49 (ddd, J = 2.8, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.86 (m, 4H), 4.04 (ddd, J = 2.4, 4.4, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 0.7， 1.8 Hz, 1H)， 7.48 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
[実施例 6 2 2 ]
N— [ 5 - (シク口ペンチルカルボニル) —4— ( 2—フリル) チアゾール—2—ィ ル] ジシクロプロパンカルボキサミド (化合物 6 2 2 ) '
ィ匕合物 4 5 2 (88.9 mg, 0.339 mmol) を THF (5 mL) に溶解し、 シクロプロパ ンカルボニルクロリ ド （0.188 mL， 1.98 mmol)およびトリェチルァミン （0.279 mL， 2.00 mmol) を加えて、 50°Cで終夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3： 1) で精製することにより、 標記化 合物 6 2 2 (135 mg, 100%) を淡褐色結晶として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.06-1.14 (m, 4H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.56-1.80 (m, 4H), 1.87-1.96 (m， 4H), 2.08-2.18 (m, 1H)， 3.38-3.44 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 二 0.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7 Hz, 1.7 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
融点： 87-88°C.
[実施例 6 2 3 ]
N— . [ 5— （2—ェトキシァセチル） _ 4一 （2—フリル） チアゾール一 2—ィル] _ N—メチルカルバミン酸 tert—ブチル (化合物 6 2 3 )
工程 1
参考例 8で得られる化合物 h (2.00 g, 5.79 mmol) を DMF (29 mL) に溶解し、 55%水素化ナトリウム （278 mg, 6.37 mmol) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 反応液にヨウ化メチル (0.793 mL, 12.7 mmol) を滴下し、 室温で 1時間摸拌した。 反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽'出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製することにより、 N— [ 5—ブロモ 一 4一 ( 2—フリル) チアゾ一ルー 2一ィル] —N—メチルカルバミン酸 tei't—プチ ル （2.08 g， 100%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.57 (s， 9H), 3.54 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, IH), 6.97 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH).
工程 2 ·
工程 1で得られる N— [ 5—プロモー 4 _ ( 2—フリル) チアゾール— 2—ィル] — N—メチルカルバミン酸 tert—プチル （1.41 g, 3.93 mmol) を THF (19 mL) に 溶解し、 _78。C、 アルゴン気流下で、 1.57 mol/L n_ブチルリチウムの n—へキサン 溶液 (2.75 mL, 4.32 mmol) を加えて、 一 78°Cで 1 5分間攪拌した。 反応液に 2— ェトキシー N—メトキシー N—メチルァセトアミド (1.74 g, 11.8 mmol)を加えて、 室温で 2時間攪拌した。反応液を飽和塩化ァンモニゥム水溶液に注入し、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶 媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =1： 1) で精製し、 標記化合物 6 2 3 (550 mg, 38 %) を得た。 iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.59 (s, 9H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H)， 4.46 (s, 2H)， 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, IH).
[実施例 6 2 4 ]
エトキシメチル = 4一 ( 2—フリル) - 2 - (メチルァミノ) チアゾールー 5—ィル =ケトン （化合物 6 2 4 )
化合物 6 2 3 (550 mg, 1.50 mmol) をトリフルォロ酢酸 （2 mL) に溶解し、 1時 間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリゥムを加 えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル）で精製することにより、標記化合物 6 2 4 (344 mg, 86%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.57 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, IH), 6.72-6.74 (m, 1H)， 7.54 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.69 (d， J = 3.5 Hz, IH).
[実施例 6 2 5 ]
2— (ベンジルァミノ） 一4— ( 2—フリル） チアゾールー 5—ィル =テトラヒ ドロ ピラン一 4ーィルニケトン （化合物 6 2 ' 5 ) .
実施例 6 2 3と同様にして、 ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用い、 2—ェ トキシ一 N—メ トキシー N—メチルァセトアミ ドの代わりに N—メ トキシ一 N—メ チルテトラヒ ドロピラン一 4—カルボキサミ ドを用い、参考例 8で得られる化合物 h より N—べンジルー N— [ 4 - ( 2—フリル） - 5 - (テトラヒ ドロピラン一 4ーィ ルカルボニル） チアゾ一ルー 2一^ fル] 力ルバミン酸 tert—ブチルを得た。 実施例 6
2 4と同様にして、化合物 6 2 3の代わりに得られた N—ベンジル— N— [ 4一 （2 一フリル） 一5— (テトラヒドロピランー4ーィルカルボニル） チアゾール一 2—ィ ル] 力ルバミン酸 tert—ブチルより標記'化合物 6 2 5を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.65-1.90 (m, 4H), 2.98 (tt, J = 3.8, 10.9 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 2.4, 10.9, 10.9 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 2.4, 4.8, 10.9 Hz, 2H)， 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.53 (dd， J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 0.8， 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
[実施例 6 2 6 ]
4一 （2—フリル） 一2— (メチルァミノ） チアゾール一 5ィル =テトラヒ ドロビラ ンー 4ーィル =ケトン （化合物 6 2 6 ) . 実施例 6 2 3と同様にして、 2 _エトキシ一 N—メ トキシー N—メチルァセトアミ ドの代わりに N—メ トキシー N—メチルテトラヒ ドロピラン一 4一カルボキサミ ド を用い、 参考例 8で得られる化合物 hより N— [ 4一 （2—フリル） 一5— (テトラ ヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル)チアゾール一 2—ィル] —N—メチルカルパミ ン酸 tert—プチルを得た。実施例 6 2 4と同様にして、化合物 6 2 3の代わりに得ら れた N— [ 4— （2—フリル） ー5— （テトラヒドロピラン一 4ーィルカルボ-ル） チアゾール— 2—ィル]一 N—メチルカルバミン酸 tert—ブチルより標記化合物 6 2 6を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.65-1.90 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.11-3.20 (m， 3H), 3.38 (ddd, J = 2.4， 10.9, 10.9 Hz, 2H)， 4.00 (ddd, J = 2.4, 4.8, 10.9 Hz, 2H), 4.50 (d， J = 4.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8， 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8， 3.5 Hz, 1H).
[実施例 6 2 7 ]
2— （tert—プチルァミノ） 一 4— ( 2—フリル） チアゾール一 5—ィル =テトラヒ ドロピラン一 4一^ レ=ケトン （化合物 6 2 7 )
実施例 6 2 3と同様にして、ョゥ化メチルの代わりに 2—ョードー 2 _メチルプロ パンを用い、 2—エトキシ一 N—メ トキシー N—メチルァセトアミ ドの代わりに N— メ トキシー N—メチルテトラヒドロピラン一 4一カルボキサミ ドを用い、参考例 8で 得られる化合物 hより N— （tei't—プチル） - N - [ 4— ( 2—フリル） 一5— （テ トラヒ ドロピラン一 4—ィルカルボニル) チアゾールー 2—ィル] 力ルバミン酸 tert 一ブチルを得た。実施例 6 2 4と同様にして、化合物 6 2 3の代わりに得られた N— (tert—プチル） 一 N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— ( トラヒドロピラン一 4—ィ ルカルポニル） チアゾールー 2—ィル]力ルバミン酸 tert—ブチルより標記化合物 6 2 7を得た.
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 1.72-1.96 (m, 4H), 3.05 (tt, J = 3.8, 11.1 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 2.3, 11.1, 11.1 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 2.3, 4.0, 11.1 Hz, 2H), 5.84 (br s， 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3 . 5 Hz, 1H)， 7.54 (d, J二 1.8 Hz, 1H).
[実施例 6 2 8 ]
4— ( 2—フリル） 一 2— （2， 2 , 4， 4—テトラメチルブチルァミノ） チアゾー ノレ'一 5—ィル =テトラヒ ドロピラン一4—ィル-ケトン （化合物 6 2 8 )
実施例 6 '2 3と同様にして、 ヨウ化メチルの代わりに 2—クロロー 2， 2 , 4 , 4 ーテトラメチルブタンを用い、 2 _エトキシー N—メ トキシ一 N—メチルァセトアミ ドの代わりに N—メ トキシ一 N—メチルテトラヒ ドロピラン一 4一カルボキサミ ド を用い、 参考例 8で得られる化合物 hより N— [ 4 - ( 2—フリル） 一5— (テトラ ヒ ドロピラン一 4ーィルカルポニル） チアゾールー 2—ィル] — N— ( 2， 2， 4， 4ーテトラメチルプチルァミノ） 力ルバミン酸 tert—ブチルを得た。実施例 6 2 4と 同様にして、 化合物 6 2 3の代わりに得られた N— [ 4— （2—フリル） 一5— (テ トラヒドロピラン一 4—ィルカルポニル） チアゾールー 2—ィル] —N— ( 2， 2 , 4 , 4—テトラメチルブチルァミノ）力ルバミン酸 tert—ブチルより標記化合物 6 2 8を得た.
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.03 (s, 9H), 1.50 (s, 6H)， 1.71-1.80 (m, 4H), 1.80 (s, 2H), 3.05 (tt, J二 3.9, 11.2 Hz, 1H)， 3.40 ddd, J = 1.6, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.87 'br s, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8， 3.5 Hz, 1H)， 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.54 (d, J = 1.8 Hz,威
[実施例 6 2 9 ]
N— [ 4— ( 2 '—フリル） - 5 - ( 4—ヒ ドロキシ一 1—メチルピペリジン一 4—ィ ル) チアゾール— 2—ィル] ベンズアミ ド （化合物 6 2 9 )
実施例 9 2と同様にして、 DMFの代わりに 1—メチルー 4ーピペリ ドン（1.39 mL， 113 mmol) を用い、 化合物 hの代わりに参考例 1 4の工程 1で得られた N— [ 5— ブロモー 4一（ 2—フリノレ）チアゾールー 2一ィル]ベンズァミ ド（1.13 g, 3.23 mmol) より標記化合物 6 2 9 (48.5 mg, 4%) を得た。 / /、 ^ 4/-エ^— 一 ¾d 一 S— / (A T- 1：¾^^¾ (Toratn
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2—アミノー 4一 （ 2—フリル） —5— ( 4—ピリジノレ) チアゾール (化合物 a ) 工程 1
WO03/35639に記載の方法に従って得られる 1 _ ( 2'—フリル） 一 2— ( 4—ピリ ジル） エタノン （4.15 g, 22:2 mmol) を酢酸 （22 mL) に溶解し、 臭素 （3.54 g， 22.2 mmol) を加えて、 80°Cで 1時間攪拌した。 反応液を氷水で冷却した後、 酢酸ェチル を加えて、析出した結晶を濾取することにより、 2—プロモー 1— ( 2—フリル） ― 2 - ( 4一ピリジル） エタノン臭化水素酸塩 (7.59 g, 99%) を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.7， 3.7 Hz, IH), 7.01(lH, s), 7.91 (dd, J 二 0.8, 3.7 Hz, IH), 8.19 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, IH), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H)， 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
工程 2
2—ブロモー 1一（2—フリル）一 2—（4—ピリジル）エタノン臭化水素酸塩 (7.59 g, 21.9 mmol)をエタノール（110 mL)に懸濁させ、 トリェチルァミン（3.35 mL, 24.1 mmol)を加えて、室温で 30分間攪拌した。反応混合物にチォ尿素（1.83 g, 24.1 mmol) を加えて、 加熱還流下で 30分間攪拌した。 反応混合物を室温まで放冷した後、.飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマ 1、グラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1) で精製することにより、 標記化合物 a (5.10 g, 96%) を淡黄色結晶として得た。 iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, IH), 6.63 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, IH), 7.34 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH), 8.50 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 2H).
[参考例 2 ] '
2—アミノー 4一 （2—フリル） 一5— （2—ピリジル） チアゾール （化合物 b ) 参考例 1と同様にして、 1― ( 2—フリル） 一 2— ( 4一ピリジノレ) エタノンの代 わりに 1— ( 2—フリル） 一 2— （ 2—ピリジル） エタノン （936 mg, 5.00 mmol) より標記化合物 b (155 mg, 13%， 2工程） を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.62 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz: IH), 7.26 (dd, J二 1.7, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (br s, 2H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH), 8.50 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H).
[参考例 3 ]
2—アミノー 4一 （2—フリル） — 5—フエ二ルチアゾール （化合物 c )
参考例 1と同様にして、 1一 ( 2—フリル) 一 2— ( 4—ピリジノレ) エタノンの代 わりに 1一 （2—フリル） 一 2—フエ二'ルエタノン （2.75 g，. 14.8 mmol) より標記 化合物 c (1.47 g, 41%， 2工程） を得た。
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.43-6.47 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, IH). '
[参考例 4 ]
2 _アミノー 5一べンジルー 4一 （2—フリル）チアゾール臭化水素酸塩 (化合物 d ) 参考例 1の工程 1と同様にして、 1一 ( 2—フリル） 一 2— ( 4一ピリジノレ) エタ ノンの代わりに 1— ( 2—フリル） ― 3—フエニルプロパノン (1.19 g, 5.94 mmol) を用い、 2—ブロモ— 1一 ( 2—フリル） 一 3 _フエニルプロパノン (1.66 g, 5.94 mmol)を得た。得られた化合物をァセトニトリル (15 mL)に溶解し、チォ尿素（0.49 g, 6.44 mmol) を加えて、 加熱還流下で 1時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷し、 析出した固体を濾取することにより、 標記化合物 d (1.21 g, 60%) を得た。
NMR (DMSO-de, 8 ppm): 4.25 (s， 2H), 6.70 (dd, J = 1.7， 3.3 Hz, IH), 6.91 (dd, J = 3.3 Hz, IH), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, IH), 9.05 (br s， 2H).
[参考例 5 ]
2—アミノー 5一 (エトキシカルボニル） - 4 - ( 2—フリル) チアゾール臭化.水素 酸塩 （化合物 e )
参考例 4と同様にして、 1 - ( 2—フリル） 一2— ( 4—ピリジノレ) エタノンの代 わりにフロイル酢酸ェチル （2.73 g, 15 mmol) より、 標記化合物 e (2.91 g, 61%) を得た。
Ή NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 1.7， 3.5 Hz, IH), 7.50 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H)， 7.67 (br s, 2H), 7.79 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, IH).
[参考例 6 ]
2—ァミノ一 4一 （2—フリル） 一 5 メチルチアゾール （化合物 f )
参考例 1と同様にして、 1 - ( 2—フリル) —2— ( 4一ピリジノレ) エタノンの代 わりに 1— ( 2—フリル）プロパノン（500 mg, 4.03 mmol)より、標記化合物 f (245 mg, 34%) を得た。 '
m NMR (CDCls, 8 ppm): 2.48 (s， 3H), 4.82 (br s, 2H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H); 6.53 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, IH), 7.43 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, IH)
[参考例 7 ]
2—ァミノ一 5—ブロモ一4一 （2—フリル） チアゾール （化合物 g )
工程 1
2—ァセチルフラン （5.1 g， 46.0 mmol) をジクロロメタン (50 mL) とメタノー ル （50 mL) の混合溶媒に溶解し、 テトラ （n—プチル） アンモニゥムトリプロミ ド (22.3 g, 46.0 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留'去した。得られた残渣をァセ トニトリノレ （60 mL) に溶解し、 チォ尿素 （3.5 g, 46.0 mmol) を加えて、 室温で 30 分間攪拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液と酢酸ェチルの混合溶媒に溶解し、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製することによ り、 2—アミノー 4— ( 2—フリル） チアゾール (1.53 g, 20%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 5.17 (br s， 2H)， 6.43 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, IH), 6.61 (d， J = 3.3 Hz, IH), 6.69 (s, 1H)， 7.49 (d, J = 2.0 Hz, IH).
工程 2
工程 1で得られた 2—アミノー 4 _ ( 2—フリル） チアゾール (330 mg, 1.99 mmol)をクロ口ホルム （4 mL)に懸濁し、 N—ブロモコハク酸イミド（360 mg, 2.02 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチル 抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減 圧下で留去することにより、 標記化合物 g (438 mg, 90%) を得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 5.08 (br s， 2H)， 6.48 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, IH), 6.96 (d, J二 3.3 Hz, IH), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, IH).
[参考例 8 ]
N— [ 5—プロモ一 4— ( 2—フリル） チアゾール一 2—ィル] 力ルバミン酸 tert— ブチル (化合物 h )
参考例 1で得られる化合物 g (12.0 g, 49.0 mmol)、二炭酸ジー tert—ブチル (21.3 g, 97.9 mmol)、 トリェチルァミン （17.1 mL, 122 mmol) および N， N—ジメチル アミノビリジン （0.60 g, 4.91 mmol) を DMI (200 mL) に溶解し、 室温で終夜攪拌 した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5： 1) で精製すること により、 標記化合物 h (14.2 g, 84%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 1.49 (s, 9H), 6.64 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, IH), 6.91 (dd, J 二 0.7, 3.3 Hz, IH), 7.80 (dd, J = 0.7, 2.0 Hz, IH).
[参考例 9 ]
2—アミノー 5—ブロモー 4一 （5—プロモー 2—フリル） チアゾール （化合物 i ) 参考例 7で得られる化合物 g (500 mg, 2.04 mmol) を DMF (10 mL) に溶解し、 N—ブロモコハク酸ィミド（363 mg， 2.04 mmol) を加えて、室温で 1時間攪拌した。 反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した 得られた残渣をシリカゲル 力'ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) で精製することにより、 標記化合物 j (379 mg, 57%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 5.16 (br s， 2H), 6.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H)
[参考例 1 0 ]
N— [ 5—プロモ一 4— ( 2—フリル) チアゾール一2—ィル] ピリジン一 4—カル ポキサミド (化合物 j )
実施例 1と同様にして、化合物 aの代わりに参考例 7で得られる化合物 g (332 mg, 1.36 mmol) を用い、 標記化合物 k · (382 mg, 81%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.68 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H)， 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 13.48 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [79BrM-H]" 348, [siBrM-H]" 350. .
[参考例 1 1 ]
2 _メ トキシィソニコチン酸 (化合物 k )
US6,509,361 に記載の方法に従って得られる 2—メトキシイソニコチン酸メチル (6.35 g, 38.0 mmol) をメタノール （39 mL) と水 （13 mL) の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチウム一水和物 （7.97 g, 190 mmol) を加えて、 室温で 2時間攪拌した。 メ タノールを減圧下で留去し、 得られた水溶液に 4mol/L塩酸を加えて、 pHを 3に調 整した。 析出した固体を濾取することにより、 標記化合物 k (4.72 g, 81%) を白色 固体として得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.90 (s， 3H), 7.19 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.39 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 8.dd (d， J = 5.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 154.
[参考例 1 2 ]
2— ( 4ーメ トキシベンジルォキシ) イソニコチン酸 (化合物 1 )
55%水素化ナトリウム （2.49 g, 0.0570 mmol) を DMF (19 mL) に懸濁し、 氷冷 下、 4ーメトキシベンジルアルコール （7,12 mL, 0.057 mmol) を加えて、 室温で 1 時間攪拌した。 反応混合物に · 2—クロロイソニコチン酸 （3.0ひ g， 0.0190 mmol) を 加えて、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応液を飽和食塩水 （60 mL) と水 （60 mL) の 混合物に注入し、 10%塩酸で溶液の pHを 5に調整した後、氷冷下で 1時間攪拌した。 析出した固体を濾取することにより、 標記化合物 1 (5.26 g， 定量的） を白色固体と して得た。
NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.75 (s, 3H)， 5.31 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (s, IH), 7.39 (d, J二 5.4 Hz, 1H)， 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.34 (d， J = 5.4 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[参考例 1 3 ] '
2—アミノー 4— ( 2—フリル） - 5 - ( 2—メチルピリジン一 4 _ィル) チアゾー ル （化合物 m)
工程 1
3， 4一ジメチルビリジン (2.25 mL, 20.0 mmol) およびフラン一 2—カルボン 酸ェチル （5.02 mL， 40.0 nunol) を THF (20 mL) に溶解し、 0°Cで 1.0mol/Lリチ ゥムへキサメチルジシラジドの THF溶液 （40.0 mL， 40.0 mmol) を滴下し、 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液を飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液に注入し、 酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、 .無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製することによ り、 1 一 ( 2—フリル) —2— ( 3—メチノレピリジン一 4—ィル) エタノン (3.34 g, 16.6 mmol) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 2.32 (s, 3H), 4.18 (s， 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.11 (d， J = 5.0 Hz, 1H)， 7.26 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, IH), 7.62 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)， 8.38 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.41 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
工程 2
参考例 1と同様にして、 1 - ( 2—フリル) —2— ( 4一ピリジル) エタノンの代 わりに工程 1で得られた 1一 ( 2—フリル）一 2— ( 3—メチルピリジン一4 _ィル) エタノン （1.61 g, 8.00 mmol) を用いることにより標記化合物 m (1.67 g, 81%) を 得た。 ，
NMR (DMSO-de, δ ppm): 2.05 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, IH), 6.45 (dd, J = 1.7， 3.5 Hz, IH), 7.25 (d， J = 5.0 Hz, IH), 7.29 (br s， 2H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz; IH), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.48 (s, IH).
[参考例' 1 4 ]
N— [ 4 - ( 2—フリル) 一 5—ョードチアゾール一 2—ィル] ベンズアミ ド (化合 物 Π ) , ·
工程 1 '
参考例 7で得られる化合物 g (10.0 g, 40.8 mmol) をピリジン （136 mL) に溶解 し、 氷冷下、 4一ジメチルァミノピリジン (250 mg, 2.04 mmol) および塩化べンゾ ィル （8.05 mL, 69.4 mmol) を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に水を加え ' て、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減 圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酉乍酸ェチル =10 : 1) で精製することにより、 N— [ 5—ブロモー 4一 （2—フリル） チアゾールー 2—ィル] ベンズアミド （12.0 g, 84%) を白色固体として得た。
NMR (CDCls, δ ppm): 6.67 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H)， 7:01 (d, J = 3.5 Hz, 1H)， 7.46-7.71 (m, 3H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m， 2H).
工程 2
実施例 9 2と同様にして、 DMFの代わりにヨウ素 （26.3 g, 104 mmol) を用い、 化合物 hの代わりに工程 1で得られた N— [ 5—プロモー 4— ( 2—フリル) チアゾ 一ルー 2—ィル] ベンズアミド （10.3 g， 29.6 mmol) を用いることにより標記化合 物 n (6.56 g, 56%) を白色固体として得た. .
Ή NMR (CDCla, 8 ppm): 6.48 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42-7.65 (m, 3H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H)， 10.04 (br s, 1H).
参考例 1 5 ： 2—アミノー 4一 ( 2—フリル) - 5 - ( 2—メチルフエニル） チアゾ ール (化合物 o )
工程 1
乾燥したヨウ化亜鉛 (100 mg) およびフルフラール （1.99 mL, 24.0 mmol) の混 合物に、 0°Cでトリメチルシリルシア二ド (3.52 mL, 26.4 mmol) を加えて、 0。Cで 30分間攪拌した。 反応混合物に THF (20 mL) を加えて、 一 78°Cで l.Omol/Lリチ ゥムへキサメチルジシラジドの THF溶液 （24.0 mL, 24.0 mmol) を滴下し、 同温度 で 15分間攪拌した。 反応混合物に 2—メチルベンジルプロミド .(2.68 mL, 20.0 mmol)の THF溶液（10 mL)を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に l.Omol/L テトラ （n_プチル） アンモニゥムフロリ ド （26.4 mL, 26.4 mmol) を加えて、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製することに より 1— ( 2—フリル） 一 2— ( 2—メチルフエニル) エタノン (3.33 g, 83%) を 得た. Ή NMR (CDCls, 8 ppm) : 2.31 (s, 3H), '4.16 (s, 2H), 6.53 (dd, J二 1.8, 3.6 Hz, IH), 7.15-7.21 (m， 5H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH)
工程 2
参考例 1と同様にして、 1一 （ 2—フリル） 一 2— （'4一ピリジル） ェタノンの代 わりに工程 1で得られた 1一 （2—フリル） 一2— ( 2—メチルフエニル） エタノン (3.33 g, 16.6 mmol) を用いることにより標記化合物 o (1.62 g, 38%) を得た。
[参考例 1 6 ]
2—アミノー 4一 （2—フリル） 一 ' 5— ( 2—ォキ 一1 , 2—ジヒドロピリジン一
4一ィル） チアゾール （化合物 p )
工程 1 ,
実施例 1と同様にして、 1一 （2—フリル） 一 2— ( 4—ピリジル） エタノンの代 わりに WO03/35639に記載の方法に従って得られる 2 - ( 2—フルォロピリジン一
4—ィル） 一1— ( 2—フリル） エタノン （6.16 g， 30.0 mmol) を用いることによ り、 2—ァミノ一 5— （2—フルォロピリジン一 4一ィル） 一4一 （2—フリル） チ ァゾール （4.86 g, 62%) を得た。
APCIMS m/z: [M+H]+ 262.
工程 2
工程 1で得られた 2—アミノー 5— ( 2—フルォロピリジン一 4—ィル）— 4 _ ( 2 一フリル） チアゾール （2.00 g， 7.65 mmol) を 6mol/L塩酸 （20 mL) に懸濁させ、 カロ熱還流下で.1時間攪拌した。，反応液に 10mol/L水酸ィヒナトリゥム水溶液を加えて 中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール = 17： 3)で精製することにより標記化合物 p (1.01 S, 51%) を黄色固体として得た.
NMR (DMSO-de, δ ppm): 5.98 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, IH), 6.18 (d， J二 1.8 Hz, IH), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H)， 6.62 (d， J = 3.5 hz, IH), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.42 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, IH), 11.44 (br s, IH)..
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[参考例 1 7 ]
2—ァミノ一 4— ( 2—フリル） 一 5— ( 2—ォキソ一1， 2—ジヒドロピリジン一
5—ィル） チアゾ一ル （化合物 q )
工程 1
実施例 1と同様にして、 1— ( 2—フリル） 一2— ( 4—ピリジル） エタノンの代 わりに WO03/35639に記載の方法に従って得られる 2— ( 2—クロ口ピリジン一 5 一ィル） 一1— ( 2—フリル） エタノン （13.8 g, 62.0 mmol) を用いることにより、 2—アミノー 5— ( 2—クロ口ピリジン一 5—ィル) 一 4— ( 2—フ'リル） チアゾー ル (11.6 g, 67%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, IH), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, IH), 7.36 (br s, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, IH), 8.37 (d， J = 2.6 Hz, IH).
APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 278, [37C1M+H]+ 280.
工程 2
工程 1で得られた 2—ァミノ— 5— ( 2—クロ口ピリジン一 5一^ fル) - 4 - ( 2 —フリル） チアゾール (2.22 g, 80.0 mmol) および 28%ナトリウムメトキシドのメ タノール溶液 （4.63 g， 24.0 mmol) を 1， 4一ジォキサン （8 mL) に懸濁し、 95°C で 2時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 9： 1) で精製することにより、 2 - アミノー 4一 （2—フリル） 一 5—'（2—メ トキシピリジン一 5—ィル） チアゾール
(1.32 g, 60%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 8 ppm): 3.88 (s, 3H), 6.47-6.49 (m, 2H)， 6.84 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.20 (br s, 2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H)， 8.16 (d, J = 2.5 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
工程 3
工程 2で得られた 2—ァミノ一 4— ( 2—フリル） 一 5— ( 2—メ トキシピリジン — 5—ィル） チアゾール （1.32 g, 4.83 mmol) を 48%臭化水素酸 （4 mL) と酢酸 （4 mL) の混合物に懸濁し、 100°Cで 2時間攪拌した。 反応液に 10mol/L水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液を加えて中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =4： 1) で精製することによ り標記化合物 q (870 mg, 70%) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 6.33 (d, J = 9.2 Hz, IH), 6.47-6.49 (m, 2H)， 7.14 (br s, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H)， 7.56 (dd, J二 0.8， 1.7 Hz, 1H)， 11.78 (br s, IH)..
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[参考例 1 8 ]
2—アミノー 5— ( 1—ェチノレー 6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリジン一 2—ィル） 一 4— ( 2—フリル） チアゾール （化合物！：）
工程 1 .
ヘテロサイクルズ （Hetei'ocycles)、 第 24卷、 ρ·2169 (1986年） に記載の方法に 従って得られる 6一ォキソ一 1 , 6—ジヒ ドロピリジン一 2一力ルボン酸ェチル (16.7 g, 100 mmol)を DMF (200 mL)1に溶解し、炭酸力リゥム (20.7 g, 150 mmol) を力 []えて、室温で 1時間攪拌した。反応混合物にヨウ化工チル（16.0 mL， 200 mmol) をカロえて、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液を水中に注入し、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで ί乞燥した後、溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製することにより、 1—ェチルー 6—ォキソ _ 1， 6—ジヒドロピリジン一 2—力ルボン酸ェチル （3.17 g， 16%) を得た。
程 2 '
工程 1で得られた 1ーェチルー 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリジン一2—カル ボン酸ェチル （2.25 g， 11.5 mmol) をエタノール （50 mL) に溶解し、 0°Cで塩化力 ノレシゥム （2.56 g, 23.1 mmol) および水素化ホウ素ナトリウム （2.18 g, 57.6 mmol) を力 Qえて、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応混合物を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に飽 和塩化ァンモニゥム水溶液を加えて、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物をク口口 お^^ムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留 去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =49 : 1) で精製することにより、 1—ェチルー 6— (ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒ ドロピリジン （1.51 , 76%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, IH), 7.27 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H). " APCIMS m/z: [M+H]+ 154.
I：程 3
工程 2で得られた 1ーェチルー 6— （ヒドロキシメチル） 一 2—ォキソ _ 1， 2— ジヒ ドロピリジン （1.51 , 9.86 mmol) およびトリェチルァミン （2.06 mL, 14.8 mmol) をジクロロメタン （40 mL) に溶解し、 0°Cで塩化メタンスルホニル （0.920 mL, 11.8 mmol) を滴下し、 0°Cで 30分間攪拌した。 反応液に水を加えて、 クロロホ ノレムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下で留去することにより、 1一ェチル—6— (メタンスルホニルォキシメチ ノレ) 一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン (2.29 g, 100%) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 3.07 (s， 3H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.13 (s， 2H)， 6.32 (dd, J = 1.5, 6.6 Hz, IH), 6.65 (dd, J = 1.5, 9.3 Hz, 1H)， 7.29 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 232.
I：程 4 /vD/ O 8/-/-6Ϊ0さ oifcId £S90S00iAV
Figure imgf000367_0001
[参考例 2 0 ] ' ■
2ーァミノ一 5— （1ーィソプロピル一 6一ォキソ一 1 , 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィル） 一 4一 ( 2—フリル) チアゾール (化合物 t )
工程 1 '
参考例 1 9の工程 1と同様にして、 1—ェチルー 6—ォキソ一 3— （トリフルォロ メタンスルホニルォキシ） - 1 , 6—ジヒ ドロピリダジンの代わりに WO03/039451 記載の方法で得られる 1—イソプロピル一 6一ォキソ一 3— (トリフルォロメタンス ルホニルォキシ） 一 1 , 6—ジヒドロピリダジン （2.86 g, 10.0 mmol) を用いるこ とにより 1— ( 2—フリル) - 2 - ( 1—イソプロピル _ 6—ォキソ一 1 , 6—ジヒ ドロヒ:リダジン一 3 fル） エタノン （961 mg, 39 %) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 1.28-1.30 (m, 6H), 4.14 (s, 2H), 5.20-5.30 (m, 1H)， 6.56 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, IH), 6.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 9.4 Hz, IH), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, IH).
工程 2
参考例 1と同様にして、 1 - ( 2—フリル） - 2 - ( 4—ピリジノレ) エタノンの代 わりに工程 1で得られる 1一 ( 2—フリル) 一 2— ( 1—イソプロピル一 6—ォキソ — 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィル） エタノン （960 mg， 3.90 mmol) を用い ることにより標記化合物 t (331 mg, 28 %) を得た。
Ή NMR (CDCla, δ ppm): 1.36-1.39 (m, 6H), 5.27-5.36 (m, IH), 6:49 (dd, J = 1.8， 3.3 Hz IH), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, IH), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, IH), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, IH), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, IH).
[参考例 2 1 ]
1—ェチル一 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 5—力ルボン酸 （化合物 u ) 工程 1 '
4—メ トキシベンジルアルコール （11.9 ml, 95.2 mmol) を DMF (150 mL) に 溶解し、 0°Cで 55%水素化ナトリウム （4.15 g， 95.2 mmol) を加えて、 室温で 1時間 攪拌した。反応混合物に 6—クロ口ニコチン酸（5.00 g, 31.7 mmol)の DMF (10 mL) 溶液を加えて、 80°Cで 2 時間攪拌した。 反応液に水 (200 mL) を加えて、 4mol/L 塩酸 (30 mL) を滴下し、 析出した固体を濾取することにより、 6— ( 4ーメ トキシ ベンジルォキシ） ニコチン酸 （8.15 g， 99 %) を得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm): 3.75 (s， 3H), 5.35 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, IH), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 8.15 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, IH), 8.74 (d， J = 2.4 Hz, IH).
工程 2 工程 1で得られる 6— （4ーメ トキシベンジルォキシ） ニコチン酸 （8.10 g, 31.2 mmol) を DMF (250 ml) に溶解し、 炭酸カリウム （8.64 g, 62.5 mmol) およびョ ゥ化メチル （3.89 mL, 62.5 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に水 を加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水'で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル） で精製することにより 6— （4—メトキシベンジルォ キシ） ニコチン酸メチル （3.78 g， 44 %) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 3.81 (s， 3H), 3.91 (s, 3H), 5.37 (s， 2H), 6.78 (dd, J = 0.7,
8.6 Hz, 1H), 6.91 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 8.15 (dd, J = 2.4， 8.6
Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 0.7, 2.4 Hz, 1H).
工程 3 '
工程 2で得られる 6— ( 4—メトキシベンジルォキシ) ニコチン酸メチル (2.66 g,
9.73 mmol)およびァニソール（10.6 mL) をトリフルォロ酢酸 (15 mL) に溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 得られた残渣に飽和炭酸水素ナ トリゥムを加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧下で留去し、析出した固体を濾取することにより 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 5—力ルポン酸メチル （1.33 g, 89 %) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 3.87 (s， 3H)， 6.58 (dd, J = 0.7, 9.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J =
2.6, 9.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H).
工程 4
工程 3で得られる 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジンカルボン酸一 5—メチル (400 mg, 2.61 mmol) を DMF (3 mL) に溶解し、 55%水素化ナトリウム （125 mg, 2.87 mmol) およびヨウ化工チル (0.230 mL, 2.87 mmol) を加えて、 室温で 2時間 攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル） で精製することにより、 1ーェ チルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロピリジン一 5—力ルボン酸メチル (375 mg, 79 %) を得た。
NMR (CDCls, 8 ppm): 1.39 (t, J =7.2 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 6.53 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6， 9.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H). 工程 5
工程 4で得られる 1ーェチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロピリジン一 5—カル ボン酸メチル （375 mg， 2.07 mmol) を水とメタノールの混合溶媒 （1 : 1) (20 mL) に溶角率し、 水酸化リチウム一水和物 （191 mg, 4.55 mmol) を加えて、 室温で 1時間 攪拌した。 反応液に 3mol/L塩酸を加えて中和し、 析出した固体を濾取することによ り標記化合物 u (224 mg, 65 %) を得た。
iH NMR (DMSO-d6j 8 ppm): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)， 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.5, 9.4 Hz, 1H)， 8.43 (d， J = 2.5 Hz, 1H).
[参考例 2 2 ]' . '
2一ォキソ一 1一 ( 4一ピリジノレメチノレ） 一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 5—カルボ ン酸 （化合物 V )
参考例 2 1の工程 4および 5と同様にして、ョゥ化工チルの代わりに 4 _クロロメ チルピリジン塩酸塩を用レ、、参考例 2 1の工程 3で得られる 2—ォキソ一 1 , 2—ジ ヒ ドロピリジンカルボン酸一 5—メチル （400 mg, 2.61 mmol) より、標記化合物 v
(490 mg, 82 %) を得た。
Ή画 R (DMSO-de, δ ppm): 5.16 (s, 2H)， 6.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H)， 7.89 (dd, J = 2.3, 9.2 Hz, 1Ή), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
[参考例 2 3 ]
1一べンジルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4—カルボン酸（化合物 w) 工程 1
参考例 1 2で得られる化合物 1 (20.4 g, 84.0 mmol)をトリフルォロ酢酸（168 mL) に溶解し、 ァニソール (91.1 mL， 0.840 mol) を加えて、 室温で 3時間攪拌した。 反 応液を減圧下で濃縮し、得られた残 ¾を酢酸ェチルでリスラリ一することにより、 2 一ォキソー1， 2—ジヒ ドロピリジン一4—カルボン酸 （6.99 g, 60%) を白色固体 として得た。
Ή匪 R (DMSO-de, 8 ppm): 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られる 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4一力ルボン酸 (2.00 g, 14.4 mmol) を DMF (29 mL) に溶解し、 炭酸カリウム （7.95 g， 57.6 mmol) お よび臭化べンジル （5.13 mL， 43.2 mmol) を加えて、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応 液に水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 1) で精製することにより、 1 —ベンジルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒ ドロピリジン一 4—カルボン酸べンジル
(1.58 g, 34%) を白色固体として得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 5.14 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.23-7.41 (m, 13H). 工程 3 ' . ' ·
工程 2で得られた 1一べンジルー 2一ォキソ一 1， 2—ジヒドロピリジン一 4一力 ルボン酸べンジル （1.08 g, 3.38 mmol) をメタノール (7 mL) および水 （7 mL) の 混合溶媒に溶解し、 水酸化ナトリウム （0.680 g, 16.9 mmol) を加えて、 加熱還流下 で 30分間攪拌した。 反応液を水 （50 mL) に注入し、 10%塩酸を加えて pHを 4.5 に調整した後、室温で 1時間攪拌した。析出した固体を濾取することにより、標記化 合物 w (151 mg, 20%) を白色固体として得た。
iH匿 R (DMSO-de, δ ppm): 5.10 (s， 2H)， 6.57 (dd, J = 1.9， 7.0 Hz, IH), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, IH), 7.23-7.39 (m, 5H), .7.76 (d, J = 7.0 Hz, IH).
[参考例 2 4 ] '
1—メチル一 2—ォキソ _ 1 , 2—ジヒドロピリジン _ 4—カルボン酸 (化合物 X ) 参考例 2 3の工程 2および 3と同様にして、臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチル を用いることにより、参考例 2 3の工程 1で得られる 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 4—カルボン酸 （2.00 g, 14.4 mmol) より標記化合物 x (1.20 g, 50%) を無色油状物質として得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9 Hz, 1H),.7.19 (d， J = 1.9 Hz, IH), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, IH).
[参考例 2 5 ]
4― ( 2—フリル） - 5 - (ピリジン一 2—ィルカルボニル） チアゾール一 2—ィル =ィゾシアナート (化合物 y )
化合物 1 8 6 (200 mg, 0.737 mmol) をジクロロメタン （15 mL) に懸濁し、 力 ルポニルジイミダゾール （179 mg， 1.11 mmol) を室温で加えて、 室温で 2時間攪拌 した。 反応液にへキサン （7.5 mL) を加えて、 析出した固体を濾取することにより 標記化合物 y (133 mg, 61%) を褐色固体として得た。
[参考例 2 6 ]
2—ホノレミル一 5—メ トキシピリジン (化合物 z )
テトラへドロン 'ァシンメ トリー （Tetrahedron Asymmetry)、 第 12卷、 p.1047 (2001年） に記載の方法で得られる 2—メトキシー 5— （メトキシメチル） ピリジ ン（11.6 g， 83.5 mmol) をクロ口ホルム （160 mL) に溶解し、二酸化マンガン（14.5 g, 167 mmol) を加えて、 加熱還流下で 1時間攪拌した。 反応液を濾過して、 濾液を 減圧 "で濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサ ン：醇酸ェチル =3： 2) で精製する ^とにより、 標記化合物 z (4.32 g, 37%) を白 色固 ίφ:として得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 3.96 (s, 3H), 7.31 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, IH), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H)， 8.44 (d, J二 8.7 Hz, 1H), 9.99 (s， 1H).
[参考例 2 7 ]
2—アミノー 4— ( 5—メチルフラン一 2—ィル） 一 5— （4—ピリジル） チアゾー ル （化合物 a a ) '
参考例 1 3と同様にして、 3 , 4ージメチルピリジンの代わりに 4—メチルピリジ ンを用い、フランー 2—カルボン酸ェチルの代わりに 5—メチルフラン一 2—カルボ ン酸ェチル （163 mg, 1.06 mmol) より標記化合物 a a (80.0 mg, 30%) を得た。
NMR (CDC13, 5 ppm): 2.28 (s， 3H), 5.28 (br s, 2H), 6.04 (d， J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J 二 6.5 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
[参考例 2 8 ]
2—アミノー 4一 （3—メチルフラン一 2—ィル） 一 5 _ ( 4—ピリジル） チアゾー ル （化合物 a b )
参考例 1 3と同様にして、 3， 4ージメチルピリジンの代わりに 4—メチルピリジ ンを用い、フラン一 2一力ルボン酸ェチルの代わりに 3—メチルフラン一 2一力ルポ ン酸ェチル （572 mg, 3.71 mmol) より標記化合物 a b (536 mg, 71%) を得た。 Ή NMR (CD3OD, 8 ppm): 1.81 (s, 3H), 6.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H)， 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
[参考例 2 9 ]
2—ァミノ一 4一 ( 3 _フエ二ルフラン一 2—ィル) - 5 - ( 4一ピリジル) チアゾ ール （化合物 a c )
工程 1 ,
3—ブロモフラン一 2—力ルボン酸（1.86 g, 9.75 mmol)、 ヨウ化工チル（3.1 mL， 38.8 mmol) およぴ炭酸セシゥム （4.80 g, 14.7 mmol) をァセトニトリル （50 mL) に懸濁し、 80°Cで 3時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え て、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減 圧下で留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン： 酢酸ェチル =9： 1) で精製することにより、 3—プロモフラン一 2—力ルボン酸ェ チル （1.16 g， 54%) を得た。
NMR (CDCI3, δ ppm): 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q， J = 7.1 Hz, 2H)， 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られた 3—プロモフラン一 2—力ルボン酸ェチル （307 mg, 1.40 mmol) s フエ二ルポロン酸 （208 mg, 1.71 mmol)、 ジクロロビス （トリー o—トリノレ ホスフィン） パラジウム (II) (60.3 mg, 0.008 mmol) および炭酸カリウム （387 mg， 2.80 mmol) を.トルエン （13 mL) とエタノール (0.65 mL) .と水 （1.4 mL) の混合 溶媒に溶解し、 90°Cで 6時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 6： 6) で精製することにより、 3—フエ二 ルー 2—力ルボン酸ェチル （290 mg, 96%) を得た。
Ή NMR (CDC13, δ ppm): 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.61-6.62 (m, IH), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 3H).
工程 3
参考例 1 3と同様にして、 3 , 4—ジメチルピリジンの代わりに 4一メチルピリジ ンを用い、フラン一 2—力ルボン酸ェチルの代わりに工程 2で得られた 3—フエニル — 2—カルボン酸ェチル （277 mg, 1.28 mmol) を用い、 2— ( 3—フエ二ルフラン 一 2—ィル） 一 1— ( 4一ピリジル） エタノン （230 mg, 75%) を得た。
Ή NMR (CDCls, δ ppm): 4.20 (s, 2H), 6.71-6.72 (m, IH), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H)， 7.37-7.44 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 3H)， 8.54 (d, J = 6.0Hz, 2H).
工程 4 . 参考例 1と同様にして、 1― ( 2—フリル) 一 2— ( 4一ピリジノレ) エタノンの代 わりに工程 3で得られた 1— ( 2—フリル）一2— ( 3—フエ二ルフラン一 2—ィル） エタノン （292 mg， 0.850 mmol) を用い、 標記化合物 a c (22.5 mg, 8%) を得た。 iH NMR (CD3OD, δ ppm): 5.47 (br s, 2H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, IH), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.11-7.22 (m, 5H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
[参考例 3 0 ]
2—アミノー 5— ( 4—ピリジル） 一 4— [ 3 - ( 4—ピリジノレ) フラン一 2—ィノレ] チアゾール （化合物 a d )
工程 1
参考例 2 9の工程 1で得られた 3—ブロモフラン一 2—力ルボン酸ェチル （296 mg, 1.35 mmol)、 4一（トリ一n—プチルスタン -ル） ピリジン（550 mg, 1.51 mmol) およぴテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0 ) (157 mg， 0.136 mmol) を THF (10 mL) に溶解し、 加熱還流下で 4時間攪拌した。 反応液にフッ化アンモ ニゥム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 2： 3) で精製することにより、 3— （4—ピリジ ル） フラン一 2—カルボン酸ェチル （133 mg, 45%) を得た。
Ή NMR (CDC13, 8 ppm): 1.33 (t， J = 7.2 Hz, 3H)， 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H)， 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.66 (d, J二 6.2 Hz, 2H).
工程 2
参考例 1 3と同様にして、 3， 4 -ジメチルピリジン'の代わりに 4一メチルピリジ ンを用い、 フラン一 2—力ルボン酸ェチルの代わりに工程 1で得られた 3— （4一ピ リジル） フラン一 2—カルボン酸ェチル （133 mg, 0.612 mmol) より標記化合物 a d (35.3 mg, 18%) を得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 5.21 (br s， 2H), 6.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H)， 6.87 (d, J二 6.1 Hz, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, IH), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[参考例 3 1 ]
2—アミノー 4 _ ( 3—フリル） ー5— （4一ピリジル） チアゾール （化合物 a e ) 参考例 1 3と同様にして、 3 , 4—ジメチルピリジンの代わりに 4ーメチルビリジ ンを用い、 3—フラン一 2 _カルボン酸ェチル （502 mg, 3.58 mmol) より標記化合 物 a e (216 mg, 25%) を得た。
Ή NMR (CD3OD， δ ppm): 6.38 (d, J= 2.8 Hz, IH), 7.36 (d， J = 6.3 Hz, 2H)¾ 7.50 (dd, J = 2,3, 2.8 Hz, IH), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
[参考例 3 2 ]
N— [ 5 _プロモー 4一 （3—フリル） チアゾールー 2—ィル] カルパミン酸 tert 一プチル (化合物 a f ) '
参考例 7と同様にして、 2—ァセチルフランの代わりに 3—ァセチルフラン （1.00 g, 8.82 mmol) を用いることにより 2—ァミノ一 5—ブロモ一 4— ( 3—フリル） チ ァゾールを得た。 参考例 8と同様にして、 2—アミノー 5—ブロモ一4一 ( 2—フリ ル） チアゾールの代わりに 2—アミノー 5—プロモ—4— ( 3—フリル） チアゾール より標記化合物 a f (845 mg, 28%) を得た。 '
NMR (CDCls, 8 ppm): 1.54 (s, 9H), 6.97 (dd, J = 0.9, 1.7. Hz, 1H)， 7.46 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, IH), 8.07 (0.9, 1.7 Hz, IH).
[製剤例 1 ] '
錠剤 （化合物 1 )
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。 化合物 1 (40 g)、 乳糖 （286.8 g) および馬鈴薯澱粉 (60 g) を混合し、 これにヒ ドロキシプロピルセルロースの 10%水 溶液 (120 g) を加える。 この混合物を常法により練合し、 造粒して乾燥させた後、 整粒し打錠用顆粒とする。 これにステアリン酸マグネシウム （1.2 g) を加えて混合 し、 径 8mmの杵をもった打錠機 （菊水社製 11 15型） で打錠を行って、 錠剤 （1錠あ たり活性成分 20 mgを含有する） を る' c
処方 化合物 1 20 mg
乳糖 143.4 mg
30 mg "
ヒ ドロ.キシプ口ピノレセノレ口 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 一 0.6 m¾
200 mg
[製剤例 2 ]
錠剤 （化合物 8 6 ) '
化合物 8 6 (40 g) を用い、 製剤例 1と同様にして、 標記錠剤 （1錠あたり活性成 分 20 mgを含有する） を得る。
処方 化合物 8 6 20 mg
乳糖 143.4 mg
30 mg
ヒドロキシプロピルセル口 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 m¾
200 mg
[製剤例 3 ]
注射剤 （化合物 9 9 )
常法により、 次の糸且成からなる注射剤を調製する。 化合物 9 9 (1 g) および D— マン-トール （5 g) を注射用蒸留水に添加して混合し、 さらに塩酸および水酸化ナ トリゥム水溶液を添カ卩して pHを 6に調整した後、注射用蒸留水で全量を 1000 mLとす る。得られた混合液をガラスパイアルに 2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤 （1パイ アルあた'り活个生成分 2 mgを含有する） を得る。
処方 化合物 9 9 2 mg
D—マンニトーノレ 10 mg 水酸化ナトリゥム水溶液
注射用蒸留水
2.00 mL
産業上の利用可能性 本発明により、チアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有するアデノシン A2A受容体拮抗剤、 アデノシン A2A受容体拮抗作用を有し、 アデノシン A2A受容体が関与する各種疾患の治療および/または予防に有用なチア ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩などが提供される。

Claims

請 求， の ，範 囲
1. 一般式 (I)
Figure imgf000376_0001
( I )
{式中、 ，
ηは 0〜3の整数を表し、
Riは置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基または 置換もしくは非置換の芳香族複'素環基
を表し、 .
R2はハロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、 一 NR5R6 (式中、
R5および R6は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の低級アル力ノィノレ、 置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す)、 '
-OR7 (式中、 .
R7は水素原子、 · .
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低 ¾アル力ノィル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは ■ 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す） または
-COR8 [式中、
R8は水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置 もしくは非置換の低級アルキ-ル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
-NR9Rio (式中、
R9および R10は同一または異なって、
水素原子、 . .
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の te級ァルケニル、 .
置換もしくは非置換の低級アルキニル、 . 置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 , 置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
' 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す） または
-ORii (式中、
RHは水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケエル、 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す) を表す] を表し、
R3および R4は同一または異なつて、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、 .
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
-COR12 [式中、 R12は水素原子、 ' ·
置換もしくは非置換の低級アルキル、 ' 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 ' - 置換もしくは非置換の低級アルキニル、 '
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、 .
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 ' 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
一 NR13R14 (式中、
R13および Ri4は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、 ' 置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アル力ノィル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは 置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル を表す） または
-OR!5 (式中、
R15は水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もレくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしぐは非置換のシク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 ' .
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）
を表す]
を表すが、 '.
ただし、
Riが置換もしくは非置換のフエ-ルであり、 かつ nが 0であるとき、
R2は置換もしくは非置換の 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルで はない }
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される'塩を有効成分として 含有するアデノシン A2A受容体拮抗剤。 '
2. Riが置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複 素環基である請求の範囲 1記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。 '
3. nが 0である請求の範囲 1または 2記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
4. R2が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換 もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキ ルまたは一 COR8 (式中、. R8は前記と同義である） である請求の範囲 1〜3のいずれ かに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
5. R2が置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲 1〜3のいずれかに記 載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
6. R2が置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳 香族複素環基である請求の範囲 1〜3のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗 剤。
7. R2がー COR8 (式中、 R8は前記と同義である） である請求の範囲 1〜3のい ずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
8. R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非箧換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシ クロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく.は非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換 もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 アルキルである請求の範囲 1〜4および 7のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体 拮抗剤。
9. R8が置換もしくは非置換のシク口アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一 ル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環 基である請求の範囲：!〜 4および 7めいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
10. R8が置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素環 基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲 1〜4および 7のい ずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
11. R3が水素原子である請求の範囲 1〜10のいずれかに記載のアデノシン A2A 受容体拮抗剤。
12. R3が低級アルキルまたはァラルキルである請求の範囲 1〜：0のいずれかに 記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
13. R4が一 CORi2 (式中、 Ri2は前記と同義である） である請求の範囲 11また は 12記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
14. が _COR12a , (式中、 R12aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしく は非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の脂環 式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複 素環アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルを表す）である請求 の範囲 11または 12記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。 .
15. R3および R4が同一または異なって一 COR12 (式中、 Ri2は前記と同義であ る） である請求の範囲 1〜10のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
16. nが 0であり、 Riが置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含 む 5員環芳香族複素環基であり、 R2が— CORSa (式中、 は置換もしくは非置換の 脂環式複素環基を表す） である請求の範囲 1記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
17. Riが置換もしくは非置換のフリルである請求の範囲 16記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
18. R8aが置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環 基である請求の範囲 16または 1710載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
19. R3が水素原子であり、 R4が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルである 請求の範囲 1〜： 10および 16〜： 18のいずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮抗剤。
20. R3が水素原子であり、 が低級アルキル、 ァラルキルまたは芳香族複素環 アルキルである請求の範囲 1〜10および 16〜： 18のいずれかに記載のアデノシン A2A 受容体拮抗剤。
21. R3および： R4が同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキル、置 換もしくは非置換のァラルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル である請求の範囲 1〜： 10および 16〜 18の！/、ずれかに記載のアデノシン A2A受容体拮 抗剤
22. 請求の範囲 1〜21のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシン A2A受容体が関与する疾患 の治療および/または予防剤。
23. アデノシン, A2A受容体が関与する疾患がパーキンソン病である請求の範囲 22記載の治療および Zまたは予防剤。
24. 式 (IA)
Figure imgf000382_0001
[式中、
は置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む 5員環芳香族複素環基 (ただし、 5一ホスホノフラン一 2—ィルおよび 5—二トロフラン一 2—ィルから選 ばれる基を除く） を表し、
Ri2および nはそれぞれ前記と同義であり、
RSAは水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル、 .
置換もしくは非置換のァラルキル、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは
- COR12A (式中、 R12Aは前記 R12と同義である）
を表し、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 ，
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のァリール、
置換もしぐは非置換のァラルキル、 '
置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基 （ただし、 2—フリルを除く）、 ■ ' 置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、 .
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、
-NR5R6 (式中、 ： R5および; R6はそれぞれ前記と同義である）、
—OR7 (式'中、 R7は前記と同義である） または
-COR8 (式中、 R8は前記と同義である）
を表す]
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 、
25. RiAが置換もしくは非置換のフリルである請求の範囲 24記載のチアゾール 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
26. nが 0である請求の範囲 24または 25記載のチアゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
27. R2Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換 もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキ ルまたは一COR8 (式中、 R8は前記と同義である） である請求の範囲 24〜26のいず れかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
28. R2Aが置換もしくは非置換のァリールである請求の範囲 24〜26のいずれ力 に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
29. R2Aが置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳 香族複素環基である請求の範囲 24〜26のいずれかに記載のチアゾール誘導体または その薬理学的に許容される塩。 '
30. ： 2Aが— COR8 (式中、 R8は前記と同義である） である請求の範囲 24〜26 のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
31. R8が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換 の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシ クロアルキル、 置換もしくは非置換.のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換 もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非直換の芳香族複素環 アルキルである請求の範囲 30記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩。
32. R8が置換もしくは非置換めシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリ一 ル、置換もしく'は非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環 基である請求の範囲 30記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
33. R8が置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の脂環式複素環 基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲 30記載のチアゾー ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
34. R3Aが水素原子である請求の範囲 24〜33のいずれかに記載のチアゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
35. R3Aが低級アルキルまたはァラルキルである請求の範囲 24〜33のいずれか に記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
36. RSAが一 COR A (式中、 RI は前記と同義である） である請求の範囲 24〜 33のいずれかに記載のチアソ:ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
37. R12Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級ァ ルコキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もし くは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置 換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルである請求の範囲 36記載のチアゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
R12が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アル コキシ、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、 置 換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしく は非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換 もしくは非置換の芳香族複素環アルキルである請求の範囲 24〜37のいずれかに記载 のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
39. 式 (IB)
Figure imgf000385_0001
( IB )
(式中、
nおよび RiAはそれぞれ前記と同義であり、
R3Bは水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のァラルキルまたは
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表し、
R4Bは置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のァラルキルまたは
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表し、
R8Bは水素原子、
.置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換のシ'ク口アルキル、
置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のァラルキル、， .
置換もしくは非置換の脂環式ネ i素環基、
置換もしくは非置換の芳香族複素環基、
置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル
を表す）
で表されるチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
40. R1Aが置換もしくは非置換のフリルである請求の範囲 39記載のチアゾ一ル 誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
41. nが 0である請求の範囲 39または 40記載のチアゾール誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
42. R8Bが置換もしくは非置換の少なくとも 1つの酸素原子を含む脂環式複素環 基である請求の範囲 39〜41のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩。
43. R3Bが水素原子である請求の範囲 39〜42のいずれかに記載のチアゾール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。 .
44. R4Bが低級アルキル、 ァラルキルまたは芳香族複素環ァラルキルである請求 の範囲 43記載のチアゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
45. 請求の範囲 24〜44のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
46. 請求の範囲 24〜44のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシン A2A受容体拮抗剤。 '
47. 請求の範囲 24〜44のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有するアデノシン A2A受容体が関与する疾患 の治療および Zまたは予防剤。
48. 請求の範囲 24〜44のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される を有効成分として含有する中枢神経疾患の治療おょぴ Zまたは予 防剤。
49. 請求の範囲 24〜44のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有するパーキンソン病の治療おょぴ Zまたは 予防剤。
50. 一般式 (I)
Figure imgf000387_0001
( I )
(式中、 n、 R R2、 R3および R4は れぞれ前記と同義である） で表されるチアゾ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とす るアデノシン A2A受容体が関与する疾患の治療および/または予防方法。
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Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006137527A1 (ja) * 2005-06-23 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアゾール誘導体
WO2007015528A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 睡眠障害の治療および／または予防剤
WO2007022415A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Pharmacopeia, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
WO2009145289A1 (ja) 2008-05-29 2009-12-03 協和発酵キリン株式会社 鎮痛耐性抑制剤
WO2010010908A1 (ja) 2008-07-23 2010-01-28 協和発酵キリン株式会社 片頭痛治療剤
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
WO2010126082A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 協和発酵キリン株式会社 運動障害治療剤
WO2011027806A1 (ja) 2009-09-02 2011-03-10 協和発酵キリン株式会社 不安障害治療剤
WO2011027805A1 (ja) 2009-09-02 2011-03-10 協和発酵キリン株式会社 気分障害治療剤
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2012521400A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 シプラ・リミテッド ドキサゾシン及びその塩の製造方法
AU2007208225B2 (en) * 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
JP2013536259A (ja) * 2010-08-27 2013-09-19 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
JP2015520752A (ja) * 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
WO2016111381A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Production method of thiazole derivative
WO2016148308A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2016539174A (ja) * 2013-12-02 2016-12-15 シエナ・バイオテック・エス・ピー・エー Ｓ１ｐ３アンタゴニスト
KR20170104612A (ko) * 2015-01-22 2017-09-15 팔로바이오파마, 에스.엘. 아데노신 ａ₃수용체의 조절제
JP2020505349A (ja) * 2017-01-20 2020-02-20 パロビオファルマ、ソシエダッド、リミターダＰａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ Ｓ．Ｌ アデノシンａ３受容体の調節剤

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EA200700707A1 (ru) 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
US20090299063A1 (en) * 2005-03-29 2009-12-03 Paul Shapiro Inhibitors for Extracellular Signal-Regulated Kinase Docking Domains and Uses Therefor
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
CN101528738A (zh) * 2006-09-01 2009-09-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的5-（2-呋喃基）-1，3-噻唑衍生物
GB0701426D0 (en) * 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
CN101873799A (zh) * 2007-07-23 2010-10-27 辛诺西亚治疗公司 用于治疗创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
CN101747327B (zh) * 2008-12-02 2013-03-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
US9199979B2 (en) * 2011-02-24 2015-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
RU2534617C2 (ru) * 2012-09-21 2014-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Оренбургский государственный университет" Регулятор коллективного поведения ("чувство кворума") у бактерий
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
US20180243298A1 (en) * 2015-04-02 2018-08-30 Abbvie Inc. Trpv3 modulators
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
GB202011996D0 (en) * 2020-07-31 2020-09-16 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
WO2003037451A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Samuel Stone Golfing aid
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1183061B (it) * 1984-07-31 1987-10-05 Zambon Spa Composti dotati di attivita'antiallergica
US4666138A (en) * 1985-09-06 1987-05-19 Dearman Timothy Charles External reforming pipe clamp
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5166203A (en) 1990-08-30 1992-11-24 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9204958D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
AU3884893A (en) 1992-04-10 1993-11-18 Merck Frosst Canada Inc. Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5856347A (en) 1994-11-29 1999-01-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
AU6318996A (en) 1995-07-07 1997-02-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkylthiazoline derivatives
JPH1087490A (ja) 1996-09-10 1998-04-07 Sagami Chem Res Center インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物
SI20208A (sl) 1997-06-19 2000-10-31 Dupont Pharmaceuticals Company INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO
CA2302417A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
JPH11209284A (ja) 1998-01-27 1999-08-03 Sagami Chem Res Center 骨形成促進剤
WO1999064418A1 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
NZ510308A (en) 1998-09-09 2003-06-30 Metabasis Therapeutics Inc Heteroaromatic alkylene substituted phosphonate derivatives useful as inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
KR100689943B1 (ko) * 1998-12-24 2007-03-08 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 당뇨병 치료용 ＦＢＰａｓｅ 억제제 및 인슐린 증감제의조합물
CN1353605A (zh) 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
CZ300709B6 (cs) * 1999-04-23 2009-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití
JP3333774B2 (ja) 1999-04-23 2002-10-15 武田薬品工業株式会社 ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
JP2000302680A (ja) 1999-04-23 2000-10-31 Takeda Chem Ind Ltd 脳保護剤
CA2381215A1 (en) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. P38map kinase inhibitors
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
MXPA02006156A (es) 1999-12-22 2003-09-22 Metabasis Therapeutics Inc Nuevos profarmacos de bisamidato fosfonato.
JP2004501863A (ja) 2000-01-19 2004-01-22 アルテオン　インコーポレーテッド チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール化合物、ならびにタンパク質老化関連疾患の治療
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
WO2001074811A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
AU7327101A (en) 2000-07-06 2002-01-21 Metabasis Therapeutics Inc A combination of fbpase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
JP2002053566A (ja) 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
AU2002213467A8 (en) 2000-10-11 2009-07-30 Chemocentryx Inc Modulation of ccr4 function
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2002302458A (ja) * 2000-12-26 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 併用薬
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
EP1354603A1 (en) * 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
EP1353676A4 (en) 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS
WO2002053156A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ii b
EP1361220A4 (en) 2001-01-26 2005-09-07 Shionogi & Co CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM
EP1394154A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
GB2375517A (en) 2001-05-17 2002-11-20 Reckitt Benckiser A water-soluble injection moulded container
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP4917243B2 (ja) 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
WO2002100433A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
CA2452114C (en) 2001-06-26 2010-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tgf-.beta. superfamily production/secretion promoter
EP1423113A4 (en) 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
DE60131967D1 (de) 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
TWI330183B (ja) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
JP2005510508A (ja) * 2001-11-08 2005-04-21 藤沢薬品工業株式会社 アデノシンアンタゴニストとしてのチアゾールピリダジノン類
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
WO2003062215A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
WO2003072554A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
WO2003075923A1 (fr) 2002-03-14 2003-09-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur vdca
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
JP2003335680A (ja) 2002-05-21 2003-11-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Ａｃａｔ−１阻害剤
WO2003103657A1 (ja) * 2002-06-11 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 神経変性疾患治療剤
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
FR2842523A1 (fr) 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1539722A1 (en) 2002-08-07 2005-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
AR043057A1 (es) 2002-10-30 2005-07-13 Vertex Pharma Compuestos derivados de piridintiazoles como inhibidores de la quinasa rock y otras proteinas quinasa
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
CA2514363A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
ATE482747T1 (de) * 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
AU2004236249A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B
GB0313914D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
CA2537841A1 (en) * 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20060015494A1 (en) 2003-11-26 2006-01-19 Keating Brett M Use of image similarity in selecting a representative visual image for a group of visual images
EA200700707A1 (ru) * 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
SI1921077T1 (sl) * 2005-08-02 2017-11-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Sredstvo za zdravljenje in/ali preprečevanje motnje spanja
CA2731573C (en) * 2008-07-23 2018-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Selective adenosine a2a receptor antagonists useful in the treatment and prevention of migraine
TWI548411B (zh) * 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA113383C2 (xx) * 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
UA110097C2 (uk) * 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
WO2003037451A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Samuel Stone Golfing aid
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1700856A4 *

Cited By (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
WO2006137527A1 (ja) * 2005-06-23 2006-12-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. チアゾール誘導体
EP1894930A1 (en) * 2005-06-23 2008-03-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivative
WO2007015528A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 睡眠障害の治療および／または予防剤
JP5121453B2 (ja) * 2005-08-02 2013-01-16 協和発酵キリン株式会社 睡眠障害の治療および／または予防剤
US7928098B2 (en) 2005-08-02 2011-04-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic and/or preventive agents for a sleep disorder
TWI457125B (zh) * 2005-08-02 2014-10-21 睡眠障礙之治療劑
WO2007022415A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Pharmacopeia, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
WO2007022415A3 (en) * 2005-08-18 2007-04-12 Pharmacopeia Drug Discovery Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
AU2007208225B2 (en) * 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
US8455658B2 (en) 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
EA022994B1 (ru) * 2008-05-29 2016-04-29 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Способ подавления толерантности к опиоидному анальгетику
JP5751831B2 (ja) * 2008-05-29 2015-07-22 協和発酵キリン株式会社 鎮痛耐性抑制剤
KR101630467B1 (ko) 2008-05-29 2016-06-14 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 진통 내성 억제제
WO2009145289A1 (ja) 2008-05-29 2009-12-03 協和発酵キリン株式会社 鎮痛耐性抑制剤
US8865731B2 (en) 2008-05-29 2014-10-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibitor of analgesic tolerance
JPWO2009145289A1 (ja) * 2008-05-29 2011-10-13 協和発酵キリン株式会社 鎮痛耐性抑制剤
KR20110021823A (ko) 2008-05-29 2011-03-04 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 진통 내성 억제제
AU2009274876B2 (en) * 2008-07-23 2015-10-22 Kyowa Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for migraine
AU2009274876C1 (en) * 2008-07-23 2016-08-18 Kyowa Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for migraine
US9254283B2 (en) * 2008-07-23 2016-02-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for migraine
EP2564871A1 (en) 2008-07-23 2013-03-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic Agent for Migraine
EA023267B1 (ru) * 2008-07-23 2016-05-31 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Способ для лечения и/или предотвращения мигрени
JPWO2010010908A1 (ja) * 2008-07-23 2012-01-05 協和発酵キリン株式会社 片頭痛治療剤
WO2010010908A1 (ja) 2008-07-23 2010-01-28 協和発酵キリン株式会社 片頭痛治療剤
JP5599311B2 (ja) * 2008-07-23 2014-10-01 協和発酵キリン株式会社 片頭痛治療剤
US20110183992A1 (en) * 2008-07-23 2011-07-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for migraine
EP2198710A1 (de) 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
JP2012521400A (ja) * 2009-03-23 2012-09-13 シプラ・リミテッド ドキサゾシン及びその塩の製造方法
EA027308B1 (ru) * 2009-04-28 2017-07-31 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Терапевтическое средство при моторных нарушениях
US9714257B2 (en) 2009-04-28 2017-07-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for motor disorders
JP5687617B2 (ja) * 2009-04-28 2015-03-18 協和発酵キリン株式会社 運動障害治療剤
KR20160087926A (ko) 2009-04-28 2016-07-22 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동 장해 치료제
WO2010126082A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 協和発酵キリン株式会社 運動障害治療剤
EP3378860A1 (en) 2009-04-28 2018-09-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for motor disorders
US10407440B2 (en) 2009-04-28 2019-09-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for motor disorders
KR20120023019A (ko) 2009-04-28 2012-03-12 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동 장해 치료제
EA030333B1 (ru) * 2009-09-02 2018-07-31 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Способ лечения и/или предотвращения расстройств настроения
JP5663484B2 (ja) * 2009-09-02 2015-02-04 協和発酵キリン株式会社 気分障害治療剤
US9249135B2 (en) 2009-09-02 2016-02-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for mood disorders
AU2010290424B2 (en) * 2009-09-02 2015-11-05 Kyowa Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for anxiety disorders
AU2010290424C1 (en) * 2009-09-02 2016-02-18 Kyowa Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for anxiety disorders
EA023728B1 (ru) * 2009-09-02 2016-07-29 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Терапевтическое средство от тревожных расстройств
WO2011027806A1 (ja) 2009-09-02 2011-03-10 協和発酵キリン株式会社 不安障害治療剤
WO2011027805A1 (ja) 2009-09-02 2011-03-10 協和発酵キリン株式会社 気分障害治療剤
JP5663485B2 (ja) * 2009-09-02 2015-02-04 協和発酵キリン株式会社 不安障害治療剤
US10336738B2 (en) 2010-08-27 2019-07-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2013536259A (ja) * 2010-08-27 2013-09-19 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2015520752A (ja) * 2012-05-11 2015-07-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害薬としてのピリダジンおよびピリジン誘導体
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2016539174A (ja) * 2013-12-02 2016-12-15 シエナ・バイオテック・エス・ピー・エー Ｓ１ｐ３アンタゴニスト
EP3822269A1 (en) 2015-01-09 2021-05-19 Kyowa Kirin Co., Ltd. Production method of thiazole derivative
US10214523B2 (en) 2015-01-09 2019-02-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Production method of thiazole derivative
WO2016111381A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Production method of thiazole derivative
JP7068402B2 (ja) 2015-01-09 2022-05-16 協和キリン株式会社 チアゾール誘導体の製造方法
US10618894B2 (en) 2015-01-09 2020-04-14 Kyowa Kirin Co., Ltd. Production method of thiazole derivative
JP2020193209A (ja) * 2015-01-09 2020-12-03 協和キリン株式会社 チアゾール誘導体の製造方法
US10894790B2 (en) 2015-01-09 2021-01-19 Kyowa Kirin Co., Ltd Production method of thiazole derivative
KR20170104612A (ko) * 2015-01-22 2017-09-15 팔로바이오파마, 에스.엘. 아데노신 ａ₃수용체의 조절제
KR102424575B1 (ko) 2015-01-22 2022-07-25 팔로바이오파마, 에스.엘. 아데노신 ａ₃수용체의 조절제
WO2016148308A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for frontal lobe dysfunction
JP2018508540A (ja) * 2015-03-19 2018-03-29 協和発酵キリン株式会社 前頭葉機能障害治療剤
JP7032410B2 (ja) 2017-01-20 2022-03-08 パロビオファルマ、ソシエダッド、リミターダ アデノシンａ３受容体の調節剤
JP2020505349A (ja) * 2017-01-20 2020-02-20 パロビオファルマ、ソシエダッド、リミターダＰａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ Ｓ．Ｌ アデノシンａ３受容体の調節剤

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