NO338017B1 - Tiazolderivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike, og anvendelse derav - Google Patents

Tiazolderivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike, og anvendelse derav Download PDF

Info

Publication number
NO338017B1
NO338017B1 NO20063446A NO20063446A NO338017B1 NO 338017 B1 NO338017 B1 NO 338017B1 NO 20063446 A NO20063446 A NO 20063446A NO 20063446 A NO20063446 A NO 20063446A NO 338017 B1 NO338017 B1 NO 338017B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mmol
furyl
substituted
hnmr
Prior art date
Application number
NO20063446A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063446L (no
Inventor
Tetsuji Ohno
Takao Nakajima
Masamori Sugawara
Shin-Ichi Uchida
Yuji Nomoto
Noriaki Uesaka
Yoshisuke Nakasato
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of NO20063446L publication Critical patent/NO20063446L/no
Publication of NO338017B1 publication Critical patent/NO338017B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår for eksempel adenosin A2areseptorantagonister omfattende et tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel, osv., som definert i kravene.
KJENT TEKNIKK
Det er kjent at adenosin forekommer utstrakt i et levende legeme og viser forskjellige fysiologiske virkninger på sentralnervesystemet, kardialmuskelen, nyrene, lungene, glattmuskelen og lignende, via sin reseptor. Fire subtyper av adenosinreseptorer, Ai, A2A, A2bog A3er til nå ukjent. De respektive subtype-selektive reseptorantagonister og agonister er ventet å inhibere de farmasøytiske effekter basert på de fysiologiske betydninger av subtypen og den biologiske fordeling derav. Blant disse er A2areseptorene lokalisert i hjernen og særlig i dennes corpus striatum, og som en av funksjonene er inhiberingen av neurotransmitterfrigivninger rapportert { European Journal ofPharmacology, Vol. 168, s. 285, 1989). I henhold til dette kan antagonister mot adenosin A2areseptor forventes som midler for å forhindre og/eller behandle sykdommer assosiert med adenosin A2areseptorer som Parkinson's sykom, Alzheimers sykom, progressiv supranukleær palsi, AIDS encefalopati, transmissiterbar spongiform encefalopati, multippel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, Huntington's korea, multippel systematrofi, cerebral iskemi, ADHD, søvnforstyrrelser, iskemisk kardiopati, intermittent klaudikasjon, diabetes, angstforstyrrelser (feks. panisk angrep og panisk forstyrrelse, fobi, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, posttraumatisk stressforstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, generalisert angstforstyrrelse, angst fysiske symptomer og substansforårsakede), stemningsforstyrrelser (feks. depresjon, dystymisk forstyrrelse, stemningssirkulatorisk forstyrrelse), hvileløse ben-syndrom (RLS), medikamentavhengighet (feks. alkoholavhengighet), spiseforstyrrelser, epilepsi, migrene og kronisk muskelskjelettsystemsmerte.
På den annen side er et stort antall forbindelser med tiazolskjelett kjent (se for eksempel, US Patent 5,314,889 og 5,189,049; JP søknad 335680/2003, JP publisert ikke-gransket søknad 53566/2002, JP søknad 209284/1999 og 087490/1998; W093/21168, WO96/16650, WO97/03058, WO01/52847, WO01/53267, WO01/74811, WO02/053156, WO02/053161, WO02/094798, WO03/000257, WO03/062215, WO03/062233, WO03/072554, WO03/075923, WO2004/002481, WO2004/014884, WO2004/041813 og lignende); og som tiazolderivater med adenosinreseptor-antagonisme er det kjent tiazolderivater med adenosin A3reseptorantagonisme (se W099/21555 og JP publisert, ikke-gransket søknad nr. 114779/2001), tiazolderivater med adenosin A2breseptorantagonisme og adenosin A3reseptorantagonisme (se W099/64418 og USSN 2004-0053982), og tiazolderivater med adenosin Ai reseptorantagonisme og adenosin A2areseptorantagonisme (se WO03/039451).
Videre er det kjent tiazolderivater med furylgruppe i 4-posisjon (se US patent nr. 6,489,476; WO02/03978, WO01/47935, WO00/38666, WO00/14095; Chemistry of Heterocyklisk Compounds, 2002, Vol. 38, s. 873; Khimiko- Farmatsevticheskii Zhurnal, 1974, Vol. 8, s. 25; Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Vol. 13, s. 638; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1969, Vol. 3, s. 498; Journal of organiske Chemistry, 1962, Vol. 27, s. 1351).
der R betyr fenylmetyl, 2-furyl, 4-fluorofenyl, 2-fluorofenyl, 2,4-diklorfenyl, 4-nitrofenyl, 2-nitrofenyl, 4-bromofenyl, 3-bromofenyl, 2-bromofenyl, 2-klorfenyl, 3-bromo-2-metoksyfenyl, 4-tert-butylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 2-metoksyfenyl eller fenyl.)
Videre er tiazolderivater som representert i den ovenfornevnte generelle formel (A) registrert som et kjemisk bibliotek i CAS REGISTRY Database (Registry Nos. 341929-13-3, 341929-11-1, 341929-09-7, 341929-07-5, 341929-05-3, 341929-04-2, 341929-02-0, 341929-00-8, 341928-98-1, 341928-96-9, 341928-94-7, 341928-92-5, 341928-90-3, 341928-88-9, 341928-86-7, 341928-84-5, 341928-82-3 og 341928-80-1).
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe for eksempel adenosin A2areseptorantagonister omfattende et tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel, og tiazolderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav som har en adenosin A2areseptorantagonisme og er brukbare for å forhindre og/eller behandle sykdommer forbundet med adenosin A2Areseptoren.
Foreliggende oppfinnelse angår de følgende punkter (1) til(18):
(1) Tiazolderivat, med formel (IA):
der
R<1A>betyr furyl;
R<12>er Ci. 10 -alkoksy;
C3-8cykloalkyl;
Cg-ioaryl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor;
en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med okso;
en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med metyl, klor eller cyano; eller en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocyklisk C1.10-alkyl der den heterocykliske del av den 3-leddete til 6-leddete monocyklisk alicyklisk heterocykliske d-10-alkyl har minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom;
n er 0;
R<3A>betyr et hydrogenatom; og
R<2A>betyr-COR<8>
der R<8>er C3.8cykloalkyl;
C6-10aryl som kan være substituert med fluor;
en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; eller
en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(2) Tiazolderivat ifølge punkt (1) ovenfor, der R<8>er C6-10aryl som kan være substituert med fluor, en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (3) Tiazolderivatet ifølge punkt (1) ovenfor, der R8 er C6-10aryl som kan være substituert med fluor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (4) Tiazolderivatet ifølge punkt (1) ovenfor, der R8 er C6-10aryl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (5) Tiazolderivatet ifølge punkt (1) ovenfor, der R8 er en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (6) Tiazolderivatet ifølge punkt (1) ovenfor, der R8 er en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (7) Tiazolderivatet ifølge punkt (1) ovenfor, der R<8>er en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett oksygenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (8) Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av punktene (1) til (7) ovenfor, der R<12>er C6-io aryl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor; en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med okso; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (9) Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av punktene (1) til (7) ovenfor, der R<12>er C6-io aryl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (10) Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av punktene (1) til (7) ovenfor, der R<12>er fenyl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (11) Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av punktene (1) til (7) ovenfor, der R<12>er en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (12) Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av punktene (1) til (11) ovenfor, representert ved en av de følgende formler (99), (149), (170), (187), (191), (206), (228),
(234), (249), (348), (431), (455), (456), (462), (468), (502), (504), (511), (515) eller
(558):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(13) Tiazolderivatet ifølge punkt (1) ovenfor, representert ved den følgende formel
(504),
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
(14) Farmasøytisk preparat som omfatter, som aktiv bestanddel, et tiazolderivat ifølge et hvilket som helst av punktene (1) til (13), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. (15) Farmasøytisk preparat ifølge punkt (14) ovenfor, for bruk ved terapi og/eller forebygging av Parkinson's sykom. (16) Tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge et hvilket som helst av punktene (1) - (13) for bruk ved terapi og/eller forebygging av en sentralnervesystemsykdom. (17) Anvendelse av et tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge et hvilket som helst av punktene (1) - (13) for fremstilling av et medikament for terapi og/eller forebygging av en sentralnervesystemsykdom. (18) Anvendelse av et tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge et hvilket som helst av punktene (1) - (13) for fremstilling av et medikament for terapi og/eller forebygging av Parkinson's sykom.
Videre er det beskrevet en adenosin A2areseptorantagonist omfattende, som den aktive bestanddel, et tiazolderivat representert ved den generelle formel (I):
der;
n betyr et helt tall fra 0 til 3;
R<1>betyr substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, eller en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe;
R<2>betyr et halogen,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl,
-NR<5>R<6>der
R<5>og R<6>kan være like eller forskjellige, og hver betyr
et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert lavere alkanoyl,
substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl),
-OR<7>der
R<7>betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkanoyl,
substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller
substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl), eller
-COR<8>der
R<8>betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl,
-NR9R10 der
R<9>og R<10>kan være like eller forskjellige, og hver bety et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert lavere alkanoyl, substituert eller usubstituert lavere alkoksy, substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl), eller
-OR<11>der
R<11>betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert cykloalkyl, substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl)]; og
og R<4>kan være like eller forskjellige, og hver betyr
et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl,
-COR<12>der
R<12>betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl,
-NR<13>R<14>der
R13og R<14>kan være like eller forskjellige, og hver betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert lavere alkanoyl,
substituert eller usubstituert lavere alkoksy,
substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl), eller
-OR<15>der
R<15>betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl)];
forutsatt at,
når R<1>er substituert eller usubstituert fenyl og n er 0,
da er R<2>ikke substituert eller usubstituert 6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er også beskrevet et tiazolderivater representert med formel (IB):
der
n og R<1A>har samme betydning som definert ovenfor;
R<3B>betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl;
R<4B>betyr substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl; og
R<8B>betyr et hydrogenatom,
substituert eller usubstituert lavere alkyl,
substituert eller usubstituert lavere alkenyl,
substituert eller usubstituert lavere alkynyl,
substituert eller usubstituert cykloalkyl,
substituert eller usubstituert aryl,
substituert eller usubstituert aralkyl,
en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl),
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Heretter vil forbindelsene representert ved generelle formel (I) angis som forbindelse (I), og det samme gjelder forbindelser med andre formelnummere.
I definisjonen av hver gruppe i den generelle formel (IA):
(i) Eksempler på lavere alkyldelen i lavere alkyl, lavere alkoksy og lavere alkanoyl inkluderer rett eller forgrenet alkyl med 1 til 10 karbonatomer, slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl og decyl. (ii) Eksempler på lavere alkenyl inkluderer rett eller forgrenet alkenyl med 2 til 10 karbonatomer, slik som vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktyl, nonyl og decyl. (iii) Eksempler på lavere alkynyl inkluderer en rett eller forgrenet alkynyl med 2 til 10 karbonatomer, slik som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl, heptynyl, oktyl, nonyl og decyl. (iv) Eksempler på cykloalkyl inkluderer en cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. (v) Eksempler på aryl del en aryl og aralkyl inkluderer aryl med 6 til 10 karbonatomer, slik som fenyl og naftyl. (vi) Eksempler på aromatisk heterocyklisk del av aromatisk heterocykliske gruppe, aromatisk heterocykliske alkyl og aromatisk heterocykliske metyl inkluderer 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske grupper inneholdende minst et atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; for eksempel furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, N-oksopyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyrimidinyl og pyridazinyl. (vii) Eksempler på monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inkluderer de 5-leddede eller 6-leddede monocyklisk aromatisk heterocykliske grupper beskrevet i eksemplene ovenfor for aromatisk heterocykliske gruppe (vi), slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, pyridyl, N-oksopyridyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, oksadiazolyl, pyrimidinyl og pyridazinyl. (viii) Eksempler på 5-leddet aromatisk heterocykliske gruppe inkluderer de 5-leddede monocyklisk aromatisk heterocykliske grupper beskrevet i eksemplene ovenfor for monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe (vii), slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl og oksadiazolyl.
(ix) Eksempler på 5-leddet aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst et oksygenatom inkluderer de 5-leddede monocyklisk aromatisk heterocykliske grupper inneholdende minst et oksygenatom av de 5-leddede monocyklisk aromatisk heterocykliske grupper beskrevet i eksemplene ovenfor for 5-leddet aromatisk heterocykliske gruppe (viii), slik som furyl, oksazolyl, isoksazolyl og oksadiazolyl.
(x) Eksempler på alicyklisk heterocyklisk del av den alicyklisk heterocykliske gruppe, inkluderer den alicyklisk heterocykliske alkyl og den alicyklisk heterocykliske metyl 3-leddede til 6-leddede monocyklisk alicyklisk heterocykliske grupper inneholdende minst et atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; slik som pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tiazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperidino, morfolin, tiomorfolin, oksazolinyl, dioksolanyl, dioksanyl, dioksepanyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, pyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridazinyl, oksiranyl, oksetanyl, oksolanyl, tiolanyl, tianyl, aziridinyl, azetidinyl, azolidinyl, perhydroksazepinyl, perhydrotiazepinyl, perhydroazepinyl, perhydroazocinyl, perhydrodiazepinyl, suksinimido ogglutarimido.
(xi) Eksempler på alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst et oksygenatom inkluderer alicyklisk heterocykliske grupper inneholdende minst et oksygenatom som beskrevet i eksemplene ovenfor for alicyklisk heterocykliske gruppe (x), slik som morfolinyl, morfolin, oksazolinyl, dioksolanyl, dioksanyl, dioksepanyl, pyranyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, oksiranyl, oksetanyl, oksolanyl og perhydroksazepinyl.
(xii) Eksempler på heterocyklisk gruppe med et nitrogenatom og binding til -CO- i - COR8 via nitrogenatomet inkluderer 5-leddede eller 6-leddede monocyklisk heterocykliske grupper inneholdende minst et nitrogenatom der monocyklisk heterocykliske grupper kan inneholde et hvilket som helst annet nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom; slik som 1-pyrrolyl, 1-pyrrolidinyl, morfolin, tiomorfolin, 1-pyrazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-homopiperazinyl, 1-aziridinyl, 1-azetidinyl, 1-azolidinyl, 1-perhydroazepinyl og 1-perhydroazocinyl.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelse (I) inkluderer farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, metallsalter, ammoniumsalter, organiske aminaddisjonssalter, aminosyreaddisjonssalter. Eksempler på farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelse (I) inkluderer organiske syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, sulfat, nitrat og fosfat, og organiske syreaddisjonssalter slik som acetat, maleat, fumarat og citrat. Eksempler på farmasøytisk akseptable metallsalter inkluderer alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalter slik som magnesiumsalt og kalsiumsalt, aluminumsalt og sinksalt. Eksempler på farmasøytisk akseptable ammoniumsalter inkluderer ammonium- og tetrametylammoniumsalter. Eksempler på farmasøytisk akseptable organiske aminaddisjonssalter inkluderer et addisjonssalt av morfolin eller piperidin. Eksempler på farmasøytisk akseptable aminosyreaddisjonssalter inkluderer et addisjonssalt av lysin, glysin, fenylalanin, aspartinsyre eller glutaminsyre.
Eksempler på sykdommer forbundet med adenosin A2areseptoren, og som kan behandles og/eller forhindres med adenosin A2areseptorantagonisten ifølge oppfinnelsen, inkluderer Parkinson's sykom, Alzheimer's sykom, progressive supranukleær palsi, AIDS encefalopati, Transmiserbar spongjform encefalopati, multiple sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, Huntington's korea, multippel systematrofi, cerebral iskemi, ADHD, søvnforstyrrelser, iskemisk kardiopati, intermittent klaudikasjon, diabetes, angstforstyrrelser (feks. panisk angrep og panisk forstyrrelse, fobi, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, posttraumatisk stressforstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, generalisert angstforstyrrelse, angst fysiske symptomer og substansforårsakede), stemningsforstyrrelser (feks. depresjon, dystymisk forstyrrelse, stemningssirkulatorisk forstyrrelse), hvileløse ben-syndrom (RLS), medikamentavhengighet (feks. alkoholavhengighet), spiseforstyrrelser, epilepsi, migrene, kronisk muskelskjelettsystemsmerte og lignende.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser (I) er beskrevet nedenfor.
I de følgende produksjonsprosesser og når de definerte grupper undergår forandringer under reaksjonsbetingelsene eller ikke er egnet for å gjennomføre prosessene, kan ønskede forbindelser fremstilles ved metoder som generelt benyttes i den syntetiske, organiske kjemi som feks. beskyttelse av funksjonelle grupper, fjerning av beskyttende grupper og lignende [se feks. T.W. Greene, Protective gruppes in Organic Synthesis, third edition, John Wiley & Sons Inc. (1999)]. Hvis nødvendig kan rekkefølgen av reaksjonstrinnene, feks. innføring av en substituent, forandres.
Forbindelser (I), som omfatter forbindelser (IA) og (IB), kan fremstilles i henhold til de følgende prosesser:
Produksjonsmetode 1
Blant forbindelser (I) kan forbindelser (Ia) der R<3>og R<4>er hydrogenatomer; forbindelser (Ib) der R<3>er et hydrogenatom, og R<4>er substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert aralkyl, substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske alkyl eller -COR<12>der R<12>har den samme betydning som angitt ovenfor; og forbindelser (Ic) der R<3>og R<4>kan være like eller forskjellige, og hver betyr substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert aralkyl, substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske alkyl eller -COR<12>der R<12>har den samme betydning som angitt ovenfor, fremstilles for eksempel i henhold til den metode som er beskrevet i Japanske, publiserte men ikke granskede søknad nr. 155871/1993, 193281/1999 eller lignende, eller metoder tilsvarende disse. Kort sagt kan de fremstilles i henhold til følgende trinn:
I formlene har R<1>, R<2>og n samme betydning som definert ovenfor; X betyr et kloratom, et bromatom eller et jodatom; R<3a>og R<4a>kan være like eller forskjellige i definisjonen ovenfor R<3>og R<4>, og hver betyr substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert aralkyl, substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl, eller -COR<12>der R<12>har den samme betydning som angitt ovenfor.
Trinn 1:
Forbindelse ( ISS) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (IT), som er kommersielt tilgjengelig eller som kan oppnås i henhold til den metode som er beskrevet i WO03/35639, Japansk publisert men ikke gransket søknad nr. 193281/1999 eller lignende, eller metoder tilsvarende disse, med 1 til 200 ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 5 ekvivalenter av et halogeneringsmiddel i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom -30°C og 150°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0°C og 100°C, i 5 minutter til 48 timer.
Eksempler på halogeneringsmidler inkluderer klor, brom, jod, N,N,N,N-tetra-n-butylammonium tribromid og pyridinium tribromid.
Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer aceton, 1,4-dioksan, acetonitril, klorform, diklormetan, tetrahydrofuran (THF), etylacetat, N,N-dimetylformamid (DMF), eddiksyre og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon.
Trinn 2:
Forbindelse (Ia) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ul) med 1 til 20 ekvivalenter tiourea i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -30°C og 150°C, fortrinnsvis ved en temperatur fra romtemperatur til 100°C, i 5 minutter til 48 timer.
Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer toluen, heksan, THF, DMF, etanol og acetonitril. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon.
Trinn 3:
Forbindelse (Ib) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ul) med 1 til 100 ekvivalenter av R<4a>X<*>der R<4a>har den samme betydning som angitt ovenfor, X<1>har den samme betydning som X som angitt ovenfor, i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 100 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -30°C og 150°C i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, klorform, 1,2-dimetoksyetan, DMF, N,N-dimetylacetamid (DMA), 1,4-dioksan, THF, di etyl eter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, pyridin, N,N-dimetylimidazolidinon (DMI), N-metylpyrrolidon (NMP) og sulforan. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på base inkluderer pyridin, trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), N,N-dimetylaminopyridin (DMAP), kaliumacetat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, litiumhydroksid, kaliumhydroksid og kaliumfosfat. Disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon av to eller flere. ;Trinn 4: ;Forbindelse (Ic) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ib) med 1 til 100 ekvivalenter av R<3a>X<2>der R<3a>har den samme betydning som angitt ovenfor, X<2>har den samme betydning som X som angitt ovenfor, i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 100 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -30°C og 150°C i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, klorform, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, dietyleter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, pyridin, DMI, NMP og sulforan. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på base inkluderer pyridin, trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, DBU, DMAP, kaliumacetat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, litiumhydroksid, kaliumhydroksid og kaliumfosfat. Disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon av to eller flere.. ;Produksjonsmetode 2 ;Blant forbindelser ( I) kan forbindelser (Ib-i) der R<3>er et hydrogenatom og R<4>er -COR<12>der R<12>har den samme betydning som angitt ovenfor, også fremstilles i henhold til følgende trinn: ; der R<1>, R<2>, R<12>og n har samme betydning som definert ovenfor. ;Trinn 5: ;Forbindelse (Ib-i) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ia) med 1 til 100 ekvivalenter av (R<12>CO)20 der R<12>har den samme betydning som angitt ovenfor eller R<12>COCl der R<12>har den samme betydning som angitt ovenfor, i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 100 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -30°C og 150°C i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, klorform, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, dietyleter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, pyridin, DMI, NMP og sulforan. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på base inkluderer pyridin, trietylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, DBU, DMAP, kaliumacetat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, litiumhydroksid, kaliumhydroksid og kaliumfosfat. Disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon av to eller flere. ;Som en annen metode kan forbindelse (Ib-i) også fremstilles ved å omsette forbindelse (Ia) med 1 til 50 ekvivalenter av R<12>COOH der R<12>har den samme betydning som angitt ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, i nærvær av 1 til 30 ekvivalenter av et kondenseringsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 30 ekvivalenter av et egnet additiv, ved en temperatur mellom -30°C og 100°C i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, klorform, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, dietyleter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, pyridin, DMI, NMP, sulforan og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på kondenseringsmiddel inkluderer dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid (EDC), EDC hydroklorid, benzotriazol-l-yl-tris(dimetylamino)fosfonium heksafluorofosfat (BOP), benzotriazol-l-yl-tripyrrolidinofosfonium heksafluorofosfat (PyBOP) og difenylfosforylazid (DPPA). ;Eksempler på additiv inkluderer 1-hydroksybenzotriazolhydrat og trietylamin. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Produksjonsmetode 3 ;Blant forbindelser ( I) kan forbindelser (Ib-ii) der R<3>er et hydrogenatom, og R<4>er ;-COR 1 0Yt der R 1 0Yt ligger innenfor definisj onen av R 1 0 ovenfor og betyr en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe med et nitrogenatom og binding til -CO- i -COR<12>via nitrogenatomet, -NR<13>R<14>der R<13>og R<14>har den samme betydning som definert ovenfor) eller -OR<15>der R<15>har den samme betydning som angitt ovenfor, fremstilles i henhold til følgende trinn: ; der R<1>, R<2>, R<12h>og n har samme betydning som definert ovenfor. ;Trinn 6: ;Forbindelse (IV) kan fremstilles fra forbindelse (Ia) ifølge den metode som er beskrevet i Lecture of Experimental Chemistry (4. utgave), Vol. 20, s. 473-483, av the Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992, eller metoder tilsvarende disse. ;Kort sagt forbindelse (IV) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ia) med 1 til 20 ekvivalenter av fosfogen eller en fosfogen equivalent i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 100 ekvivalenter av en base, ved en temperatur fra -30°C og 150°C i 5 minutter til 72 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset og eksempler derav inkluderer acetonitril, metanol, etanol, diklormetan, klorform, 1,2-dikloretan, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, di etyl eter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, DMI, NMP, sulforan og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. Blant disse er DMF og DMA foretrukket ;Eksempler på fosfogenequivalenten inkluderer trifosfogen og l,l'-dikarbonylimidazol ;(CDI). ;Eksempler på base inkluderer trietylamin, diisopropyletylamin, DBU, kaliumkarbonat og natriumhydroksid. ;Trinn 7: ;Forbindelse (Ib-ii) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (IV) med 1 til 200 ekvivalenter avHR1<2h>der R<12h>har den samme betydning som angitt ovenfor, i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 100 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -30°C og 150°C i 5 minutter til 72 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer acetonitril, diklormetan, klorform, 1,2-dikloretan, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, dietyleter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, DMI, NMP, sulforan og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. Blant disse er DMF og DMA foretrukket ;Eksempler på base inkluderer trietylamin, diisopropyletylamin og DBU. ;Produksjonsmetode 4 ;Blant forbindelser ( I) kan forbindelser (Id) der n er 0 og R<2>er R<2a>, der<R2a>ligger innenfor definisjonen av R<2>og betyr en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe med et nitrogenatom og binding til tiazolringen via nitrogenatomet, eller -NR<5>R<6>der R<5>og R<6>har samme betydning som definert ovenfor, fremstilles i henhold til følgende trinn: ; derR1, R<2a>, R<3a>og R<4a>har samme betydning som definert ovenfor. ;Trinn 8: ;Forbindelse (Ia-i) kan fremstilles for eksempel ifølge den metode som er beskrevet i J. Chem. Soc, s. 114, 1947 eller metoder tilsvarende disse, ved å benytte forbindelse (V) som er kommersielt tilgjengelig eller som kan oppnås i henhold til den metode som er beskrevet i J. Am. Chem. Soc, Vol. 72, s. 3722, 1953 eller metoder tilsvarende disse. ;Kort sagt forbindelse (Ia-i) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (V) med 1 til 20 ekvivalenter av et bromeringsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -30°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur, i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer diklormetan, klorform og 1,2-dikloretan. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på bromeringsmidler inkluderer N-bromosuksinimid, brom og N,N,N,N-tetra-n-butylammoniumbromid. ;Trinn 9: ;Blant forbindelser (Id) kan forbindelser (Id-i) der R<3>og R<4>er hydrogenatomer, fremstilles i henhold til for eksempel den metode som er beskrevet i EP518731 eller metoder tilsvarende disse, ved å benytte forbindelse (Ia-i). ;Kort sagt forbindelse (Id-i) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ia-i) med 1 til 200 ekvivalenter av HR<2a>der R<2a>har den samme betydning som angitt ovenfor, i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 100 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -30°C og 150°C i 5 minutter til 72 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer acetonitril, metanol, etanol, diklormetan, klorform, 1,2-dikloretan, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, di etyl eter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, DMI, NMP, sulforan og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. Blant disse er DMF og DMA foretrukket ;Eksempler på base inkluderer trietylamin, diisopropyletylamin, DBU, kaliumkarbonat og natriumhydroksid. ;Trinn 10: ;Blant forbindelser (Id), kan forbindelser (Id-ii) der R<3>er et hydrogenatom og R<4>er R<4a>hvor R<4a>har den samme betydning som angitt ovenfor, fremstilles på en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 3 i fremstillingsmetode 1, ved å benytte forbindelse (Id-i). ;Trinn 11: ;Blant forbindelser (Id) kan forbindelser (Id-iii) der R<3>og R<4>er R<3a>der R<3a>har den samme betydning som angitt ovenfor og R<4a>hvor R<4a>har den samme betydning som angitt ovenfor, fremstilles på en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 4 i fremstillingsmetode 1 ved å benytte forbindelse (Id-ii). ;Produksjonsmetode 5 ;Blant forbindelser ( I) kan forbindelser (le) der n er 0 og R<2>er formyl og forbindelser (If) der n er 1 og R<2>er -NR<5>R<6>der R<5>og R<6>har samme betydning som definert ovenfor, fremstilles i henhold til følgende trinn: ; derR<1>, R3,R4,R3a,R4<4>, R<5>og R<6>har samme betydning som definert ovenfor; P betyr en beskyttende gruppe, og der eksempler på beskyttende grupper inkluderer tert-butoksykarbonyl (Boe gruppe), benzyloksykarbonyl (Z gruppe), benzyl, acetyl eller benzoyl. ;Trinn 12: ;Forbindelse (VI) kan fremstilles på en måte tilsvarende metoder for å innføre en beskyttende gruppe i en aminogruppe, for eksempel som beskrevet i Protective gruppes in Organic Synthesis, av T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981, ved å benytte forbindelse (Ia-i) som oppnådd i trinn 8 i fremstillingsmetode 4. ;For eksempel kan, blant forbindelser (VI), forbindelser (VI-i) der P er Boe gruppe, fremstilles ved å omsette forbindelse (Ia-i) med 1 til 30 ekvivalenter av di-tert-butyl-dikarbonat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av 1 til 30 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -30°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur, i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer 1,2-dimetoksyetan, DMF, dioksan, THF, dietyleter, diisopropyleter, diklormetan, klorform, 1,2-dikloretan, benzen, toluen, xylen, pyridin, NMP, DMI, sulforan og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på base inkluderer pyridin, trietylamin, diisopropylamin, DBU, DMAP, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, kaliumacetat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, litiumhydroksid, kaliumhydroksid og kaliumfosfat. Disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon av to eller flere.. ;Trinn 13: ;Forbindelse (VII) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (VI) med 1 til 100 ekvivalenter av et formyleringsmiddel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av 1 til 20 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -78°C og romtemperatur, i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer THF, dietyleter, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan og heksan. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på formyleringsmidler inkluderer DMF, N-metyl-N-fenylformamid, N-metyl-N-(2-pyridyl)formamid og morfolinformamid. Av disse er DMF foretrukket. ;Eksempler på base inkluderer litiumdiisopropylamid, litium bis(trimetylsilyl)amid, metyllitium, n-butyllitium, litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid, metylmagnesiumbromid, etylmagnesiumbromid og isopropylmagnesiumklorid. Disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon av to eller flere.. ;Trinn 14: ;Blant forbindelser (le) kan forbindelser (Ie-i) der R<3>og R<4>er hydrogenatomer, fremstilles på en måte tilsvarende metoder for å fjerne en beskyttende gruppe, for eksempel som beskrevet i Protective gruppes in Organic Synthesis, av T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1981, ved å benytte forbindelse (VII). ;For eksempel, når P er Boe gruppe, kan forbindelse (Ie-i) fremstilles ved å omsette forbindelse (VII) med 1 equivalent til et stort overskudd av syre i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -30°C og 150°C i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset og eksempler derav inkluderer diklormetan, klorform, 1,2-dikloretan, metanol, etanol, THF, etylacetat og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på syre inkluderer trifluoroeddiksyre, saltsyre og svovelsyre. ;Trinn 15: ;Blant forbindelser (le) kan forbindelser (Ie-ii) der R<3>er et hydrogenatom og R<4>er R<4a>hvor R<4a>har den samme betydning som angitt ovenfor, fremstilles på en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 3 i fremstillingsmetode 1, ved å benytte forbindelse (Ie-i). ;Trinn 16: ;Blant forbindelser (le) kan forbindelser (Ie-iii) der R<3>er R<3a>hvor R<3a>har den samme betydning som angitt ovenfor og R<4>er R<4a>der R<4a>har den samme betydning som angitt ovenfor, fremstilles på en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 4 i fremstillingsmetode 1, ved å benytte forbindelse (Ie-ii). ;Trinn 17: ;Forbindelse (Jf) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ie-i), forbindelse (Ie-ii) eller forbindelse (Ie-iii) med 1 til 200 ekvivalenter av F£NR<5>R<6>der R<5>og R<6>har samme betydning som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av 1 til 50 ekvivalenter av et reduksjonsmiddel, ved en temperatur mellom -30°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur, i 5 minutter til 48 timer. ;Eksempler på reduksjonsmiddel inkluderer natriumtriacetoksyborohydrid, natriumborhydrid og natriumcyanoborhydrid. Blant disse er ;natriumtriacetoksyborhydrid foretrukket. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset og eksempler derav inkluderer metanol, etanol, diklormetan, klorform, 1,2-dikloretan, THF, 1,4-dioksan, di etyl eter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, DMF og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Produksjonsmetode 6 ;Blant forbindelser ( I) kan forbindelser (Di) der R<2>er -COOH, og forbindelser (li) der R<2>er -COR<8b>der R<8b>ligger innenfor definisjonen avR<8>, og betyr en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe med et nitrogenatom og binding til -CO- i ;-COR<8>via nitrogenatomet, eller -NR<9>R<10>der R<9>og R<10>har samme betydning som definert ovenfor, fremstilles i henhold til følgende trinn: ; der R<1>, R<3>, R<4>, R®3 og n har samme betydning som definert ovenfor;Rllaligger innenfor definisjonen av R<11>og betyr lavere alkyl eller benzyl. ;Trinn 18: ;Forbindelse (Di) kan fremstilles for eksempel på en måte tilsvarende metoder for å fjerne en beskyttende gruppe som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, av T. W. Greene, John Wiley & Sons Die., 1981, ved å benytte forbindelse (lg) der R<2>er -COORl<la>derR<lla>har den samme betydning som angitt ovenfor blant forbindelser ( X) oppnådd i henhold til fremstillingsmetode 1. ;For eksempel, når R<lla>er metyl eller etyl, kan forbindelse (Di) fremstilles ved å behandle forbindelse (lg) med 1 equivalent til et stort overskudd av en base i et oppløsningsmiddel inneholdende vann, ved en temperatur mellom 0°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur, i 5 minutter til 48 timer. ;Oppløsningsmidlet er ikke spesielt begrenset og eksempler derav inkluderer metanol, etanol, propanol, THF, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, toluen, diklormetan og DMF. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på base inkluderer natriumhydroksid, kaliumhydroksid og litiumhydroksid. ;Videre kan, når for eksempel R<lla>er tert-butyl, forbindelse (Di) fremstilles ved å behandle forbindelse (lg) med 1 equivalent til et stort overskudd av syre i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom -30°C og 100°C i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer metanol, etanol, propanol, THF, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan, toluen, etylacetat, diklormetan, DMF og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på syre inkluderer trifluoroeddiksyre, saltsyre og svovelsyre. ;Trinn 19: ;Forbindelse (li) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Di) med 1 til 100 ekvivalenter av HR815 der R^ har den samme betydning som angitt ovenfor i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av 1 til 30 ekvivalenter av et egnet kondenseringsmiddel og eventuelt i nærvær av 1 til 30 ekvivalenter av et egnet additiv, ved en temperatur mellom -30°C og 100°C i 5 minutter til 72 timer. ;Oppløsningsmidlet er ikke spesielt begrenset og eksempler derav inkluderer acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, klorform, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, dietyleter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, pyridin, DMI, NMP, sulforan og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på kondenseringsmiddel inkluderer DCC, diisopropylkarbodiimid EDC, EDC hydroklorid, BOP, PyBOP og DPPA. ;Eksempler på additiv inkluderer 1-hydroksybenzotriazolhydrat og trietylamin, og disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon. ;Produksjonsmetode 7 ;Blant forbindelser ( I) kan forbindelser (Ij) der R<2>er -COR<8c>der R<8c>ligger innenfor definisjonen av R<8>, og betyr substituert eller usubstituert lavere alkyl, substituert eller usubstituert lavere alkenyl, substituert eller usubstituert lavere alkynyl, substituert eller usubstituert cykloalkyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert aralkyl, en substituert eller usubstituert alicyklisk heterocykliske gruppe, substituert eller usubstituert alicyklisk heterocyklisk-alkyl, en substituert eller usubstituert aromatisk heterocykliske gruppe, eller substituert eller usubstituert aromatisk heterocyklisk-alkyl, kan fremstilles i henhold til følgende trinn: ; der R<1>, R<3>, R4,R8<c>og n har samme betydning som definert ovenfor; R<9a>betyr den samme lavere alkoksy som ovenfor; og R<10a>betyr den samme lavere alkyl som definert ovenfor. ;Trinn 20: ;Forbindelse (Ij) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (Ii-i), oppnådd ved fremstillingsmetode 6, med 1 til 50 ekvivalenter av R<8c>M der R<8c>har den samme betydning som angitt ovenfor; M betyr et metallgruppe av MgCl, MgBr, Mgl, Li, ZnCH3, ZnCH2CH3, Ti(OCH(CH3)2)2eller lignende, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -78°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer dietyleter, THF, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetana og toluen. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Produksjonsmetode 8 ;Blant forbindelser ( X) kan forbindelser (Ij-i) der n er 0 og R<2>er -COR<8c>der R<8c>har den samme betydning som angitt ovenfor fremstilles i henhold til følgende trinn: ; derR^R^R^R^ogMhar samme betydning som definert ovenfor; Ra har samme lavere alkoksy betydning som angitt ovenfor, eller betyr -NR Kl R K9 der R Kl og R K9 kan være like eller forskjellige, og hver betyr den samme lavere alkyl som angitt ovenfor eller den samme lavere alkoksy som angitt ovenfor. ;Trinn 21: ;Forbindelse (Ij-i) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (De) med 1 til 100 ekvivalenter av R<8c->COR<a>i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av 1 til 20 ekvivalenter av en base, ved en temperatur mellom -78°C og romtemperatur i 5 minutter til 48 timer. ;Forbindelser (Ia-i) som oppnådd i trinn 8 i fremstillingsmetode 4; eller forbindelser oppnådd fra forbindelse (Ia-i) på en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 3 i fremstillingsmetode 1 eller i trinn 3 og trinn 4 i fremstillingsmetode 1, benyttes som utgangsfForbindelse (Dc). ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer THF, dietyleter, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan og heksan. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på base inkluderer litiumdiisopropylamid, litium bis(trimetylsilyl)amid, metyllitium, n-butyllitium, litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid, metylmagnesiumbromid, etylmagnesiumbromid og isopropylmagnesiumklorid. Disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon av to eller flere. ;Trinn 22: ;Forbindelse (Im) kan fremstilles ved å omsette forbindelse (De) med 1 til 100 ekvivalenter av R<8a>CHO i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av 1 til 20 ekvivalenter av en base ved en temperatur mellom -78°C og romtemperatur i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer THF, dietyleter, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan og heksan. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på base inkluderer litiumdiisopropylamid, litium bis(trimetylsilyl)amid, metyllitium, n-butyllitium, litiumhydrid, natriumhydrid, kaliumhydrid, metylmagnesiumbromid, etylmagnesiumbromid og isopropylmagnesiumklorid. Disse kan benyttes enten alene eller i kombinasjon av to eller flere. ;Trinn 23: ;Forbindelse (Du) kan også fremstilles ved å omsette forbindelse (le), oppnådd ved fremstillingsmetode 5, med 1 til 50 ekvivalenter av R<8c>M der R<8c>og M har samme betydning som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -78°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur, i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer dietyleter, THF, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan og toluen. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Trinn 24: ;Forbindelse (Ij-i) kan fremstilles ved behandling av forbindelse (Im) med 1 til 100 ekvivalenter av et oksidasjonsmiddel i fravær av et oppløsningsmiddel eller i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom -78°C og det benyttede oppløsningsmiddels koketemperatur, i 5 minutter til 48 timer. ;Det inerte oppløsningsmiddel er ikke spesielt begrenset, og eksempler derav inkluderer acetonitril, diklormetan, 1,2-dikloretan, klorform, 1,2-dimetoksyetan, DMF, DMA, 1,4-dioksan, THF, dietyleter, diisopropyleter, benzen, toluen, xylen, pyridin, DMI, NMP, sulforan og vann. Disse kan benyttes alene eller i kombinasjon. ;Eksempler på oksidringsmidler inkluderer kromsyre, pyridiniumklorkromat (PCC), pyridiniumdikromat (PDC), dimetylsulfoksid (DMSO)-oksalylklorid, DMSO-dicykloheksylimid (DCC), tetrapropylammoniumperrutenat (TPAP), Dess-Martin reagens (DMP: l,l,l-triacetoksy-l,l-dihydro-l,2-benziodoksol-3(lH)-one, Lecture of Experimental Chemistry, 5th Ed., Vol. 15, s. 27, av the Chemical Society of Japan, Maruzen, 2003), 2-iodoksylbenzosyre (D3X), 2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oksid (TEMPO) og mangandioksid. ;Videre kan transformeringen av den funksjonelle gruppe inneholdt i R<1>, R<2>, R<3>eller R4 i forbindelser ( I) gjennomføres i henhold til hvilket som helst kjente metoder andre enn de ovenfor beskrevne trinn, for eksempel metoder som beskrevet i (Comprehensive Organic Transformations, av R. C. Larock, 1989) eller metoder tilsvarende disse. ;Ved egnet kombinering av de ovenfor beskrevne prosesser og lignende kan forbindelser ( I) med ønskede, funksjonelle grupper i ønskede posisjoner, oppnås. ;Mellomproduktene og de ønskede forbindelser i de ovenfor beskrevne produksjonsprosesser kan isoleres og renses ved hensiktsmessig kombinering av separering og rensing slik det benyttes i syntetisk organisk kjemi, for eksempel filtrering, ekstrahering, vasking, tørking, konsentrering, omkrystalli sering og forskjellige typer kromatografering. Mellomproduktene kan også underkastes etterfølgende reaksjoner uten rensing. ;For noen av forbindelser ( I), som omfatter forbindelser (IA) og (IB), kan det foreligge stereoisomerer slik som regjoisomerer, geometriske isomerer, optiske isomerer, tautomerer, og alle mulige isomerer inkludert disse og blandinger derav kan benyttes for adenosin A2areseptorantagonister ifølge oppfinnelsen. ;Når det er ønskelig å oppnå et salt av forbindelse ( I), i det tilfellet forbindelse ( I) fremstilles i form av saltet, kan dette renses som sådan, men der det fremstilles i fri tilstand, kan det konverteres til et salt ved oppløsning eller suspendering i et egnet oppløsningsmiddel og så tilsetning av en syre eller base. ;Videre kan forbindelser ( I) og farmasøytisk akseptable salter derav eksistere i form av addukter med vann eller forskjellige oppløsningsmidler, og disse addukter kan også benyttes for adenosin A2areseptorantagonisten ifølge oppfinnelsen. ;Spesifikke eksempler på forbindelse ( I) som oppnås ifølge oppfinnelsen er vist i ;tabellene 1 til 8, inkludert referanseeksempler og eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. forbindelse (IA). Imidlertid skal forbindelser som kan benyttes ifølge oppfinnelse eller forbindelser ifølge oppfinnelsen ikke være begrenset til disse. ; ; Farmakologiske aktiviteter for typiske forbindelser ( I), dvs. forbindelser (IA) er vist nedenfor under henvisning til testeksempler. ;Testeksempel 1: Bindingsaktivitet til adenosinreseptor ( adenosin A^reseptorbindings-test) ;Denne test ble gjennomført på en måte tilsvarende det som er beskrevet av Bruns et al's method ( Molecular Pharmacology, Vol. 29, s. 331, 1986). ;Corpus striatum fra rotter (SD rotter fra Nippon SLC) ble suspendert i 50 mL av en isavkjølt 50 mmol/L tris(hydroksymetyl)aminometanhydroklorid (Tris-HCl) buffer (pH 7,7) ved bruk av en polytronhomogenisør (fra Kinematica). Det resulterende homogenat ble sentrifugert ved 48000 x g i 20 minutter, og det resulterende presipitat ble suspendert igjen ved tilsetning av en samme mengde av en 50 mmol/L Tris-HCl buffer, fulgt av sentrifugering under de samme betingelser. Det resulterende sluttpresipitat ble suspendert ved tilsetning av 50 mmol/L Tris-HCl buffer inneholdende 10 mmol/L magnesiumklorid, adenosindeaminase 0,02 enheter/mg vev fra Sigma, slik at vevkonsentrasjonen var 5 mg våtvekt/mL. ;Til 100 uL av den ovenfor nevnte vevsuspensjon ble det satt 80 uL, sluttkonsentrasjon 6,0 mmol/L, tritium-merket CGS-21680 {<3>H-2-[p-(2-karboksyetyl)fenetylamino]-5'-(N-etylkarboksamido)-adenosin: 40 curie/mmol; fra New England Nuclear [ The Journal of Pharmacology ogExperimental Therapeutics, Vol. 251, s. 888, 1989]} og 20 uL av en testforbindelsesoppløsning (IO"<7>mol/L; en oppløsning av en testforbindelse i DMSO ble fortynnet med Tris-HCl buffer). Den resulterende blanding ble satt hen ved 25°C i 120 minutter, fulgt av hurtig sugefiltrering gjennom et glassfiberpapirfilter (GF/C; fra Whatman). Filteret ble umiddelbart vasket tre ganger med 200 uL av en isavkjølt 50 mmol/L Tris-HCl buffer. Glassfiberpapirfilter ble overført til en vial, Microscinti (fra Perkin Eimer) ble tilsatt og radioaktivitetsnivået ble målt med Topcount fra Perkin Eimer. ;Inhiberingshastigheten for testforbindelsen til adenosin A2a reseptorbinding (<3>H-CGS21680 binding) ble beregnet i henhold til følgende formel: ;Mengde totalbinding betyr<3>H-CGS21680 bindingsradioaktivitetinnholdet i fravær av testforbindelsen. Mengde ikke-spesifikk binding betyr 3H-CGS21680 bindingsradioaktivitetsinnholdet i nærvær av 100 umol/L cyklopentyladenosin (CPA; fra Sigma). Mengden binding i nærvær av testforbindelse betyr 3H-CGS21680 bindingsradioaktivitetsinnholdet i nærvær av IO"<7>mol/L av testforbindelsen. ;Resultatene er vist Tabell 9. ; ; Tabell 9 antyder at forbindelser ( I), dvs. forbindelser (IA), har en sterk adenosin A2areseptorantagonisme. Derfor antydes det at farmasøytiske preparater omfattende forbindelse ( I) som den aktive bestanddel er effektiv mot sykdommer forbundet med adenosin A2areseptoren, for eksempel sentralnervesystemforstyrrelser slik som Parkinson's sykom, Alzheimer's sykom, progressive supranukleær palsi, AIDS encefalopati, Transmiserbar spongiform encefalopati, multippel sklerose, amyotrofisk lateral sklerose, Huntington's korea, multippel systematrofi, cerebral iskemi, ADHD, søvnforstyrrelser, iskemisk kardiopati, intermittent klaudikasj on, diabetes, angstforstyrrelser som panisk angrep og panisk forstyrrelse, fobi, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, posttraumatisk stressforstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, generalisert angstforstyrrelse, angst fysiske symptomer eller substansforårsakede, stemningsforstyrrelser som depresjon, dystymisk forstyrrelse, stemningssirkulatorisk forstyrrelse, hvileløse ben-syndrom (RLS), medikamentavhengighet som alkoholavhengighet, spiseforstyrrelser, epilepsi, migrene, kronisk muskelskjelettsystemsmerte; iskemisk kardiopati som myokardialt infarkt og cerebralt infarkt. ;Testeksempel 2: Effekt ved Parkinson' s svkomsmodell |" l- metvl- 4- fenyl- l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin (MPTP) - behandlet vanlig marmosetl ;Parkinson's sykom er en forstyrrelse basert på degenerering og mangel på dopaminergjske neuroner i den nigro-striatale vei. I primater forårsaker behandling med et dopamin neurotoksin, MPTP, selektiv degenerering og mangel på dopaminergiske neuroner i den nigro-striatale vei og forårsaker et symptom slik som akinesi og muskulær rigiditet. Den MPTP-behandlede primat er kjent som en Parkinson's sykoms-modell ( Proceedings of the National Academy of Science USA, Vol. 80, s. 4546, 1983). Videre tilhører vanlige marmosetter til Anthropoidea, og er kjent å ha parkinsonisme forårsaket av MPTP som andre Anthropoidea ( Neuroscience Letter, Vol. 57, s. 37, 1985). ;Forsøket ble gjennomført ved bruk av fire hanner og hunner av vanlige marmosetter med alder 2 eller 3 år med kroppsvekt 300 til 375 g, fra Nippon Clea pr. gruppe. MPTP fra RBI ble oppløst i en fysiologisk saltoppløsning for injeksjon fra Otsuka Pharmaceutical, og hypodermisk administrert til de vanlige marmosetter i en dose på 2,0 mg/kg, en gang pr. dag i 5 dager. Seks uker eller mer etter administrering ble dyr som viste kroniske parkinsoniske symptomer benyttet i testen. Testforbindelsen ble benyttet som en suspensjon i en vandig oppløsning inneholdende 0,3 % Tween 80 og 10 % sukrose. En time før administrering av testforbindelsen ble dyrene som skulle behandles brakt i et observasjonsbur (utstyrt med en spontan lokomotoraktivitetsmåleapparatur) for å tilpasse dem omgivelsene. Motordisabiliteten hos dyrene før administrering av testforbindelsen ble notert og dette ble sammenlignet med motordisabilitetsbedømmelsen etter oral administrering av testforbindelsen, forbindelse 1, i en dose på 10 mg/kg. Som parkinsonssymptomer ble motordisabilitetene bedømt ved intervaller i 30 minutter i 8 timer, ved observasjon gjennom et enveis betraktningsvindu. Den spontane lokomotoraktivitet ble målt i intervaller på 30 minutter i 12 timer ved en datamaskinstyrt automatisk måleapparatur. Parkinsonssymptomene ble bedømt på basis av bedømmelsesskalaen for hver observasjonsgjenstand som vist nedenfor og summen av poeng ble benyttet som bedømmelse for hvert individ. ;Tabell 10 viser sammenhengen mellom observeringsgjenstander og bedømmelse. ; Resultatene ble dømt ved å sammenligne de midlere bedømmelser for parkinson symptomene i 4 dyr pr. gruppe før og etter administrering av forbindelse 1 (signifikanstest: Wilcokson rangeringssumtest). ;Som et resultat ble det bekreftet at forbindelse 1 er effektiv for remisjon av parkinson symptomer i den ovenfor beskrevne test, og antyder at forbindelse ( I), dvs. forbindelse (IA), er effektiv for å forhindre og/eller behandle Parkinson's sykom. ;Selv om forbindelse ( I) eller farmasøytisk akseptable salter kan administreres som sådan er det generelt foretrukket å administrere dem i form av forskjellige, farmasøytiske preparater. Slike farmasøytiske preparater benyttes på dyr og mennesker. ;De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan omfatte forbindelse ( I), dvs. forbindelse (IA), eller farmasøytisk akseptable salter derav som den aktive bestanddel alene eller i kombinasjon med en hvilken som helst annen, aktiv bestanddel for terapi. Disse farmasøytiske preparater kan fremstilles på en hvilken som helst i og for seg kjent måte på området ved å blande den aktive bestanddelen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. ;Det er ønskelig å velge en administreringsvei som er effektiv for terapi og eksempler er oral eller parenteral administrering, for eksempel intravenøs administrering. ;Eksempler på doseringsform inkluderer tabletter og injeksjoner. ;Preparater egnet for oral administrering slik som tabletter kan fremstilles ved bruk for eksempel av eksipienter som laktose og mannitol, disintegratorer som stivelse, lubrikanter som magnesiumstearat, bindemidler som hydroksypropylcellulose, surfaktaner som fettsyreestere og myknere som glyserin. ;Preparater egnet for parenteral administrering omfatter fortrinnsvis et sterilisert, vandig preparat inneholdende en aktiv bestanddel som er isotonisk med mottagerens blod. Når det gjelder en injeksjon blir for eksempel en oppløsning for injeksjon fremstilt ved bruk av en bærer omfattende en saltoppløsning, en glukoseoppløsning eller en blanding av en saltoppløsning og en glukoseoppløsning. ;De parenterale preparater kan også omfatte en eller flere hjelpekomponenter valgt blant eksipienter, disintegratorer, lubrikanter, bindere, surfaktanter og myknere som beskrevet ovenfor for orale preparater og dilluenter, antiseptiska, smaksstoffer og så videre. ;Når det gjelder de ovenfor beskrevne applikasjoner kan generelt forbindelse ( I) eller farmasøytisk akseptable salter derav administreres systemisk eller lokalt, og oralt eller parenteralt. Dosen og administreringsfrekvensen kan variere, avhengig av administreringsform, alder og kroppsvekt hos pasienten og tilstandene og alvoret ved symptomet som skal behandles. Når det gjelder oral administrering generelt kan forbindelsene administreres en gang til noen ganger pr. dag i en dose på 0,01 til 1000 mg pr. voksen, fortrinnsvis 0,05 til 500 mg pr. voksen. Når det gjelder parenteral administrering som intravenøs administrering kan det generelt administreres en gang til noen ganger pr. dag eller kontinuerlig i form av en intravenøs administrering i 1 til 24 timer pr. dag i en dose på 0,001 til 1000 mg pr. voksen, fortrinnsvis 0,01 til 300 mg pr. voksen. Imidlertid kan dose og administreringsfrekvens variere avhengig av forskjellige tilstander som nevnt ovenfor. ;DEN BESTE UTFØRELSESFORM AV OPPFINNELSEN ;Foreliggende oppfinnelse skal beskrives i detalj under henvisning til følgende eksempler, referanseeksempler og formuleringseksempler. ;Protonkjernemagentisk resonansspektrum (^HNMR) som benyttet i eksemplene bestemmes ved 270 MHz eller 300 MHz. Noen forbindelser kunne ikke vise et utbyttbart proton under alle betingelser. Signalmultiplisitetsekspresjonen er en vanlig der "br" antyder et åpenbart bredt signal. ;Eksempel 1 (Referanseeksempel) ;N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 1) ;Forbindelse a (1,70 g, 7,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i DMA (14 mL), og isonikotinoylkloridhydroklorid (2,49 g, 14,0 mmol) og trietylamin (1,95 mL, 14,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble vasket suksesivt med vann og etanol, og tittelforbindelse 1 (2,19 g, 90 %) ble oppnådd som blekgule krystaller. ;<*>HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>349.
Eksempel 2 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 2)
Forbindelse a (729 mg, 3,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i DMA (15 mL) og acetylklorid (0,43 mL, 6,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 3 timer. Vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 2 (620 mg, 72 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.20 (s, 3H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 12.50 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>286.
Eksempel 3 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]metoksyacetamid (Forbindelse 3)
Forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1 ble oppløst i DMF (17 mL) og metoksyeddiksyre (0,19 mL, 2,46 mmol), EDC hydroklorid (472 mg, 2,46 mmol) og 1-hydroksybenzotirazolmonohydrat (377 mg, 2,46 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 3 (142 mg, 36 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.34 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz,2H), 12.5 (brs, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>315.
Eksempel 4 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]cykloheksankarboksamid (Forbindelse 4)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 og ved å benytte cykloheksankarbonylklorid (0,22 mL, 0,82 mmol) i stedet for isonikotinoylkloridhydroklorid ble tittelforbindelse 4 (261 mg, 90 %) oppnådd fra forbindelse a (200 mg, 0,82 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.24-1.86 (10H, m), 2.50-2.56 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 12.4 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>354.
Eksempel 5 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-3-karboksamid (Forbindelse 5)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte nikotinsyre (303 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 5 (230 mg, 54 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.67-7.68 (m, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81-8.83 (m, 1H), 9.24-9.25 (m, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>349.
Eksempel 6 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-2-karboksamid (Forbindelse 6)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte pikolinsyre (303 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 6 (154 mg, 36 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.09-8.21 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.78-8.80 (m, 1H), 12.4 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>349.
Eksempel 7 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyrazin-2-karboksamid (Forbindelse 7)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte pyrazin-2-karboksylsyre (305 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 7 (182 mg, 42 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83-8.84 (m, 1H), 8.94-8.95 (m, 1H), 9.30-9.31 (m, 1H), 12.85 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>350.
Eksempel 8 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid (Forbindelse 8)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte furan-2-karboksylsyre (276 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 8 (126 mg, 30 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.02 (br s, 1H). APCJMS m/z: [M+H]<+>338.
Eksempel 9 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]furan-3-karboksamid (Forbindelse 9)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte furan-3-karboksylsyre (276 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 9 (47,9 mg, 12 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 8.30-8.62 (m, 3H), 12.84 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>338.
Eksempel 10 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-l-oksopyridin-3-karboksamid (Forbindelse 10)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte nikotinsyre N-oksid (342 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 10 (60,1 mg, 13 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.62 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.83-8.84 (m, 1H). APCJMS m/z: [M+H]<+>365.
Eksempel 11 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-hydroksypyridin-5-karboksamid (Forbindelse 11)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte 6-hydroksynikotinsyre (342 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 11 (38,2 mg, 8 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>365.
Eksempel 12 (Referanseeksempel)
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-3-karboksamid (Forbindelse 12)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte 2-klornikotinsyre (388 mg, 2.46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 12 (60,3 mg, 13 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.28 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>383.
Eksempel 13 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-(3-pyridyl)acetamid (Forbindelse 13)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte 3-pyridyleddiksyre-hydroklorid (427 mg, 2,46 mmol) i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 13 (20,2 mg, 4 %) oppnådd fra forbindelse a (300 mg, 1,23 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.02 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H), 12.8 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>363.
Eksempel 14 (Referanseeksempel)
l-(tert-Butoksykarbonyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 14)
Forbindelse a (2,00 g, 8,22 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1, l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre (5,94 g, 25,9 mmol) og PyBOP (14,1 g, 27,1 mmol) ble oppløst i DMF (32 mL), og trietylamin (7,56 mL, 54,3 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 14 (1,88 g, 50 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.41 (s, 9H), 1.41-1.57 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 3H), 3.94-3.99 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 12.56 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>455.
Eksempel 15 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 15)
Forbindelse 14 (1,80 g, 3,96 mmol) ble oppløst i diklormetan (20 mL), og trifluoroeddiksyre (20 mL) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble satt til den resulterende rest, fulgt av tilsetning av en 10 mol/L vandig oppløsning av natriumhydroksid for å justere pH-verdien til 12. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 15 (1,17 g, 84 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.46-1.60 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.40-2.55 (m, 3H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>355.
Eksempel 16 (Referanseeksempel)
l-(5-Cyanopyridin-2-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 16)
Forbindelse 15 (177 mg, 0,50 mmol), 2-klor-5-cyanopyridin (104 mg, 0,75 mmol) og kaliumkarbonat (207 mg, 1,50 mmol) ble oppløst i NMP (4 mL), fulgt av omrøring over natten under oppvarming og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og så helt i vann, hvoretter det avsatte presipitat ble samlet ved filtrering. Det resulterende presipitat ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:3) for å gi tittelforbindelse 16 (114 mg, 50 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.68 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.60 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>457.
Eksempel 17 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-l-[5-(metansulfonyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 17)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 16 og ved å benytte 2-klor-5-(metansulfonyl)pyridin (144 mg, 0,75 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO02/51836 i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 17 (94,3 mg, 37 %) oppnådd fra forbindelse 15 (177 mg, 0,50 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.69 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.03-3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 3.0, 9.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.61 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>510.
Eksempel 18 (Referanseeksempel)
4-(Bromometyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 18)
4-(Bromometyl)benzosyre (1,12 g, 5,20 mmol) ble oppløst i toluen (80 mL), og tionylklorid (7,59 mL, 104 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i THF (50 mL). Forbindelse a (1,00 g, 4,11 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1, trietylamin (0,86 mL, 6,17 mmol) ogN,N-dimetylaminopyridin (97,6 mg, 0,800 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering, fulgt av vasking med dietyleter for å gi tittelforbindelse 18 (2,28 g, 100 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.86 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Eksempel 19 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-4-(imidazol-1-<y>lmet<y>l)benzamid (Forbindelse 19)
Forbindelse 18 (880 mg, 2,00 mmol) ble suspendert i NMP (10 mL), og imidazol (408 mg, 6,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 65°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og deretter helt i vann, hvoretter det avsatte presipitat ble samlet ved filtrering. Det resulterende presipitat ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:3) for å gi tittelforbindelse 19 (538 mg, 63<%>)•
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.23 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 10.15 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>428.
Eksempel 20 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-4-[(4-hydroksypiperidino)metyl]benzamid dihydroklorid (Forbindelse 20)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 19 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin (607 mg, 6,00 mmol) i stedet for imidazol ble det oppnådd en fri form av tittelforbindelsen. Den resulterende, frie form ble behandlet med en etylacetatoppløsning av 4 mol/L hydrogenklorid for å gi tittelforbindelse 20 (512 mg, 48 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.38-1.42 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.97 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>461.
Eksempel 21 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 21)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 21 (157 mg, 90 %) oppnådd fra forbindelse b (122 mg, 0,50 mmol) oppnådd i referanseeksempel 2 i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.60-8.62 (m, 1H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 13.2 (br s, 1H). APCJMS m/z: [M+H]<+>349.
Eksempel 22 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-fenyltiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 22)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse c (300 mg, 1,24 mmol) oppnådd i referanseeksempel 3 i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 22 (372 mg, 86 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.53-6.55 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 5H), 7.61 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 13.23 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>348.
Eksempel 23 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 23)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 23 (99,4 mg, 31%) oppnådd fra forbindelse d (300 mg, 0,89 mmol) oppnådd i referanseeksempel 4 i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.39 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.71 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 10.90 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M-H]" 360.
Eksempel 24 (Referanseeksempel)
N-(5-(Titoksykarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 24)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 24 (1,15 g, 53 %) oppnådd fra forbindelse e (2,00 g, 6,27 mmol) oppnådd i referanseeksempel 5 i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H).
ESJMS m/z: [M-H]" 342.
Eksempel 25 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-oksopyridin-4-yl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 25)
Forbindelse 2 (550 mg, 1,92 mmol) ble suspendert i diklormetan (30 mL), og m-klorperbenzosyre (531 mg, 2,51 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. En vandig oppløsning av natriumtiosulfat ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 30 minutter, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. En mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering. De resulterende krystaller ble vasket suksesivt med vann og etanol for å gi tittelforbindelse 25 (517 mg, 89 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.18 (s, 3H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 12.5 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>302.
Eksempel 26 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-metyltiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 26)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 ble tittelforbindelse 26 (206 mg, 80 %) oppnådd fra forbindelse f (207 mg, 1,15 mmol) oppnådd i referanseeksempel 6 i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.03 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>223.
Eksempel 27 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-fenyltiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 27)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 ble tittelforbindelse 27 (277 mg, 78 %) oppnådd fra forbindelse c (300 mg, 1,24 mmol) oppnådd i referanseeksempel 3 i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.17 (s, 3H), 6.47-6.57 (m, 2H), 7.35-7.49 (m, 5H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.37 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>285.
Eksempel 28 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-fenyltiazol-2-yl]cykloheksankarboksamid (Forbindelse 28)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 4 ble tittelforbindelse 28 (332 mg, 76 %) oppnådd fra forbindelse c (300 mg, 1,24 mmol) oppnådd i referanseeksempel 3 i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.24-1.86 (m, 10H), 2.50-2.56 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.42 (br s, 5H), 7.57 (s, 1H), 12.30 (s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>353.
Eksempel 29 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 29)
Trinn 1:
Forbindelse g (250 mg, 1,02 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7 ble oppløst i DMF (4 mL), og morfolin (0,440 mL, 5,10 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 100°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling og vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (135 mg, 52 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.86-2.89 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4H), 4.94 (br s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 29 (175 mg, 60 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (206 mg, 0,82 mmol) som oppnådd i trinn 1 i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.02-3.05 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.43 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.76 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 10.56 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M-H]" 355.
Eksempel 30 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 30)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 ble tittelforbindelse 30 (136 mg, 92 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (127 mg, 0,51 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29 i stedet for forbindelse a oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.17 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 6.50 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>294
Eksempel 31 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]pyridin-3-karboksamid (Forbindelse 31)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 og ved å benytte nikotinoylkloridhydroklorid (356 mg, 2,00 mmol) i stedet for isonikotinoylkloridhydroklorid og ved å benytte 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (251 mg, 1,00 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29 i stedet for forbindelse a oppnådd i referanseeksempel 1 ble tittelforbindelse 31 (216 mg, 61 %) oppnådd.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.04 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.33 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 1.9, 2.2, 7.8 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>357.
Eksempel 32 (Referanseeksempel)
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 32)
2-Amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (2.15 g, 8,57 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29 ble oppløst i pyridin (25 mL), og 6-klornikotinoylklorid (1,81 g, 10,3 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (105 mg, 0,86 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1 til 1:2) for å gi tittelforbindelse 32 (1,96 g,59%).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.04 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.41 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Eksempel 33 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-2-[(2-hydroksyetyl)amino]pyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 33)
Forbindelse 32 (391 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (4 mL), og etanolamin (0,300 mL, 5,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten under oppvarming og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og klorform ble satt til den resulterende rest, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 33 (244 mg, 59<%>)•
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.91 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.74 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>416.
Eksempel 34 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-2-morfolinpyridin-5-karboksamid (Forbindelse 34)
Forbindelse 32 (391 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (10 mL), og morfolin (0,44 mL, 5,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 19:1) for å gi tittelforbindelse 34 (372 mg, 84 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>442.
Eksempel 35 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 35)
Forbindelse 32 (391 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (10 mL), og 1-metylpiperazin (0,56 mL, 5,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol:28 % vandig ammoniakk = 10:1:1) for å gi tittelforbindelse 35 (454 mg, 100 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.36 (s, 3H), 2.52 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d,
J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>455.
Eksempel 36 (Referanseeksempel)
2-Klormetyl-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 36)
Trinn 1:
Metyl 6-klormetylnikotinat (1,30 g, 7,00 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO02/92455 ble satt til 2 mol/L saltsyre, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi 6-klormetylnikotinsyre (539 mg, 45 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.87 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Trinn 2:
6-Klormetylnikotinsyre (172 mg, 1,00 mmol) som oppnådd i trinn 1, 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (251 mg, 1,00 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29 og
PyBOP (572 mg, 1,10 mmol) ble oppløst i DMF (4 mL), og trietylamin (0,307 mL, 2,20 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1 til 1:3) for å gi tittelforbindelse 36 (194 mg, 48 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.04 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 2.2, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 0.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.26 (br s, 1H).
Eksempel 37 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-2-(imidazol-l-ylmetyl)pyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 37)
Forbindelse 36 (97,1 mg, 0,240 mmol) ble oppløst i DMF (2,5 mL), imidazol (49,0 mg, 0,721 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 95°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:3) for å gi tittelforbindelse 37 (58,0 mg, 55 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-6.70 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>437.
Eksempel 38 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-2-(4-hydroksypiperidinometyl)pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 38)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 37 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin og 1,4-dioksan i stedet for imidazol og DMF, ble tittelforbindelse 38 (66,2 mg, 59 %) oppnådd fra forbindelse 36 (96,8 mg, 0,239 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.59-1.72 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.47 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 7.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H). APCJMS m/z: [M+H]<+>470.
Eksempel 39 (Referanseeksempel)
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 39)
2-Klorisonikotinsyre (5,00 g, 31,7 mmol) ble satt til tionylklorid (40 mL), fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble
konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i diklormetan (1 mL). Den resulterende oppløsning ble satt til en pyridin (16 mL) oppløsning av 2-amino-4-(2-fuiyl)-5-morfolintiozol (880 mg, 5,00 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29, og deretter ble N,N-dimetylaminopyridin (48,8 mmol, 0,400 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =1:3 til etylacetat) for å gi tittelforbindelse 39
(1,05 g, 66%)
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H).
Eksempel 40 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-2-morfolinpyridin-4-karboksamid (Forbindelse 40)
Forbindelse 39 (391 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i NMP (10 mL), morfolin (1,05 mL, 12,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 150°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1 til 1:3) for å gi tittelforbindelse 40 (118 mg, 27 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.50 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>442.
Eksempel 41 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl)pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 41)
Forbindelse 39 (391 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i NMP (10 mL) og 1-metylpiperazin (1,11 mL, 10,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved 150°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 19:1) for å gi tittelforbindelse 41 (22,2 mg, 5 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.37 (s, 3H), 2.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>455.
Eksempel 42 (Referanseeksempel)
1- (tert-Butoksykarbonyl)-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 42)
2- Amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (3.58 g, 14.3 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29, l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinkarboksylsyre (3,27 g, 14,3 mmol) og PyBOP (8,16 g, 15,7 mmol) ble oppløst i DMF (30 mL), og trietylamin (4,37 mL, 31,4 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket suksesivt med 1 mol/L saltsyre, en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 42 (4,52 g, 68 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.45 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 2H), 3.00 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.95-4.15 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.28 (br s, 1H). APCJMS m/z: [M+H]<+>463.
Eksempel 43 (Referanseeksempel)
l-(J3enzyloksykarbonyl)-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 43)
l-Benzyloksykarbonylpiperidin-4-karboksylsyre (5,00 g, 19,0 mmol) ble oppløst i diklormetan (80 mL) og tionylklorid (6,93 mL, 95,0 mmol) og DMF (0,15 mL, 1,90 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i diklormetan (2 mL). Den resulterende oppløsning ble satt til en oppløsning av 2-amino-4-(2-fuiyl)-5-morfolintiozol (2,01 g, 8,00 mmol) i pyridin (32 mL) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29, og deretter ble N,N-dimetylaminopyridin (97,6 mg, 0,800 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1 til 1:3) for å gi tittelforbindelse 43 (4,96 g, 100%).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.61-1.78 (m, 4H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.13-4.23 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>497.
Eksempel 44 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 44)
Forbindelse 43 (4,71 g, 9,50 mmol) ble oppløst i diklormetan (100 mL), og dimetysulfid (29,4 mL, 400 mmol) og bortrifluorid-dietyleterkompleks (24,6 mL, 200 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 28 % vandig ammoniakk, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi tittelforbindelse 44 (1,36 g, 38 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.43-1.57 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 3H), 2.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>363.
Eksempel 45 (Referanseeksempel)
l-(5-Cyanopyridin-2-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 45)
Forbindelse 44 (181 mg, 0,50 mmol), 2-klor-5-cyanopyridin (104 mg, 0,75 mmol) og kaliumkarbonat (207 mg, 1,50 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (4 mL), fulgt av omrøring over natten under oppvarming og tilbakeløp. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering, filtratet ble destillert av under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 20:1) for å gi tittelforbindelse 45 (158 mg, 68 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.35-4.45 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 9.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.76 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>465.
Eksempel 46 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-[5-(metansulfonyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 46)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 45 og ved å benytte 2-klor-5-(metansulfonyl)pyridin (144 mg, 0,75 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO02/51836 i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 46 (83,3 mg, 32 %) oppnådd fra forbindelse 44 (181 mg, 0,50 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.70-1.90 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.99 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 4.41-4.51 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.51 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>518.
Eksempel 47 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-(5-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 47)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 45 og ved å benytte 2-klor-5-nitropyridin (238 mg, 1,50 mmol) i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 47 (78,5 mg, 41 %) oppnådd fra forbindelse 44 (145 mg, 0,400 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.75-1.95 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.00 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J =
0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 9.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>485.
Eksempel 48 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-(3-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 48)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 45 og ved å benytte 2-klor-3-nitropyridin (238 mg, 1.50 mmol) i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 48 (76,0 mg, 39 %) oppnådd fra forbindelse 44 (145 mg, 0,400 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.37 (m, 1H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>485.
Eksempel 49 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-(2-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 49)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 45 og ved å benytte 2-klorpyrimidin (172 mg, 1,50 mmol) i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 49 (87,5 mg, 50 %) oppnådd fra forbindelse 44 (145 mg, 0,40 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.72-1.78 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.72-4.80 (m, 2H), 6.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.54 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>441.
Eksempel 50 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-(2-pyrazinyl)piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 50)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 45 og ved å benytte 2-klorpyrazin (0,69 mL, 0,75 mmol) i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 50 (37,5 mg, 17 %) oppnådd fra forbindelse 44 (181 mg, 0,5 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.91 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.72-4.76 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.26 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>441.
Eksempel 51 (Referanseeksempel)
l-(6-Klorpyrimidin-4-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 51)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 45 og ved å benytte 4,6-diklorpyrimidin (298 mg, 2,00 mmol) i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 51 (356 mg, 75 %) oppnådd fra forbindelse 44 (361 mg, 1,00 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.70-1.90 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.28-4.38 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>475, [37C1M+H]+ 477.
Eksempel 52 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-(4-pyrimidinyl)piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 52)
Forbindelse 51 (300 mg, 0,63 mmol) ble oppløst i etanol (10 mL), og 10 % palladium-karbon (500 mg) ble tilsatt, fulgt av omrøring i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble destillert av under redusert trykk for å gi tittelforbindelse 52 (213 mg, 77 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.70-1.90 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.37-4.47 (m, 2H), 6.50-6.54 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>441.
Eksempel 53 (Referanseeksempel)
l-(6-Klor-3-pyridazinyl)-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 53)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 45 og ved å benytte 3,6-diklorpyridazin (298 mg, 2,00 mmol) i stedet for 2-klor-5-cyanopyridin ble tittelforbindelse 53 (299 mg, 63 %) oppnådd fra forbindelse 44 (361 mg, 1,00 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.29-4.39 (m, 2H, 2H), 6.52 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>475, [37C1M+H]+ 477.
Eksempel 54 (Referanseeksempel)
l-Acetyl-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 54)
Forbindelse 44 (145 mg, 0,400 mmol) ble oppløst i pyridin (5 mL), eddiksyreanhydrid (0,19 mL, 2,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetatmetanol = 9:1) for å gi tittelforbindelse 54 (40,0 mg, 25 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.60-1.95 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 9.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>405.
Eksempel 55 (Referanseeksempel)
l-(N,N-Dimetylkarbamoyl)-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 55)
Trinn 1:
En blanding av etylisonipekotinat (1,54 mL, 10,0 mmol), trietylamin (4,18 mL, 30,0 mmol) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (2,20 mL, 24,0 mmol) ble omrørt over natten
ved romtemperatur. 28 % vandig ammoniakk ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter, og det hele så ekstrahert med klorform. Det organiske sjikt ble vasket suksesivt med 1 mol/L saltsyre, en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid, og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:etylacetat = 1:1) for å gi etyl 1-(N,N-dimetylkarbamoyl)piperidin-4-karboksylat (2,28 g, 100 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.41-2.85 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.59-3.65 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
Trinn 2:
Etyl l-(N,N-dimetylkarbamoyl)piperidin-4-karboksylat (2,28 g, 10,0 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av metanol (30 mL) og vann (10 mL), litiumhydroksidmonohydrat (2,10 g, 50,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og 6 mol/L saltsyre ble satt til den resulterende rest for å justere pH-verdien til 1, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi l-(N,N-dimetylkarbamoyl)piperidin-4-karboksylsyre (830 mg, 42 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.68-1.79 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.58-3.66 (m, 2H).
Trinn 3:
l-(TSr,N-dimetylkarbamoyl)piperidin-4-karboksylsyre (300 mg, 1,50 mmol) som oppnådd i trinn 2 ble oppløst i diklormetan (15 mL), og tionylklorid (0,547 mL, 7,50 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i klorform (5 mL). Den resulterende oppløsning ble satt til en pyridin (10 mL) oppløsning av 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (126 mg, 0,50 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetatmetanol = 9:1) for å gi tittelforbindelse 55 (171 mg, 81 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.60-1.95 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.00 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 9.54 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Eksempel 56 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Fuiyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-morfolinkarbonylpiperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 56)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 55 og ved å benytte morfolinkarbonylklorid i stedet for N,N-dimetylkarbamoylklorid ble tittelforbindelse 56 (167 mg, 72 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (126 mg, 0,50 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.60-1.90 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.73 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>476.
Eksempel 57 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-l-metansulfonylpiperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 57)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 55 og ved å benytte metansulfonylklorid i stedet for N,N-dimetylkarbamoylklorid ble tittelforbindelse 57 (123 mg, 56 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (126 mg, 0,50 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.80-2.00 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.99 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.76 (ddd, J = 3.8, 3.8, 14.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>441.
Eksempel 58 (Referanseeksempel)
l-(N,N-Dimetylsulfamoyl)-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 58)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 55 og ved å benytte N,N-dimetylsulfamoyl-klorid i stedet for N,N-dimetylkarbamoylklorid ble tittelforbindelse 58 (103 mg, 44 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (126 mg, 0,50 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.78 (ddd, J = 3.8, 3.8, 14.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.75 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>470.
Eksempel 59 (Referanseeksempel)
4-Bromometyl-N-[4-(2-furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 59)
4-Bromometylbenzosyre (2,24 g, 10,4 mmol) ble oppløst i toluen (80 mL), og tionylklorid (7,59 mL, 104 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i THF (50 mL), og 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol
(2,00 g, 7,97 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29, trietylamin (1,67 mL, 12,0 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (97,6 mg, 0,800 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, og deretter ble en 10% vandig oppløsning av natriumkarbonat ble tilsatt, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:etylacetat = 9:1) for å gi tittelforbindelse 59 (3,29 g, 92 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.59 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 10.56 (br s, 1H).
Eksempel 60 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-4-(imidazol-1 -ylmetyl)benzamid (Forbindelse 60)
Forbindelse 59 (448 mg, 1,00 mmol) ble oppløst i DMF (4 mL), imidazol (204 mg, 3,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 65°C i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 20:1) for å gi tittelforbindelse 60 (348 mg, 80 %).
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.23 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>436.
Eksempel 61 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-4-(4-hydroksypiperidinometyl)benzamid
(Forbindelse 61)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 60 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin og 1,4-dioksan i stedet for imidazol og DMF, ble tittelforbindelse 61 (351 mg, 75 %) oppnådd fra forbindelse 59 (448 mg, 1,00 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.50-1.70 (m, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.90 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.49 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>469.
Eksempel 62 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-4-(morfolinmetyl)benzamid (Forbindelse 62)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 60 og ved å benytte morfolin og 1,4-dioksan i stedet for imidazol og DMF, ble tittelforbindelse 62 (36,5 mg, 8 %) oppnådd fra forbindelse 59 (448 mg, 1,00 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1Hz,2H), 9.51 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>455.
Eksempel 63 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-4-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminometyl]benzamid (Forbindelse 63)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 60 og ved å benytte N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin og 1,4-dioksan i stedet for imidazol og DMF, ble tittelforbindelse 63 (173 mg, 38 %) oppnådd fra forbindelse 59 (448 mg, 1,00 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.74 (s, 3H), 2.94 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48
(d. J = 13.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>457.
Eksempel 64 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-4-(2-oksopiperidinometyl)benzamid (Forbindelse 64)
Trinn 1:
60 % natriumhydrid (600 mg, 15,0 mmol) ble suspendert i DMF (30 mL), 2-piperidon (1,49 g, 15,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. En oppløsning av metyl 4-bromometylbenzoat (2,29 g, 10,0 mmol) i DMF (10 mL) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetatmetanol = 9:1) for å gi metyl 4-(2-oksopiperidinometyl)benzoat (2,47 g 100 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.74-1.85 (m, 4H), 2.46-2.51 (m, 2H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Trinn 2:
Metyl 4-(2-oksopiperidinometyl)benzoat (2,47 g, 10,0 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av metanol (30 mL) og vann (10 mL), og litiumhydroksidmonohydrat (2,10 g, 50,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og 6 mol/L saltsyre ble satt til den resulterende rest for å justere pH-verdien til 1, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 4-(2-oksopiperidinometyl)benzosyre (629 mg, 27 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.69-1.75 (m, 4H), 2.27-2.34 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Trinn 3:
4-(2-Oksopiperidinometyl)benzosyre (233 mg, 1,00 mmol) som oppnådd i trinn 2 ble oppløst i diklormetan (10 mL), og tionylklorid (5 mL) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble oppløst i klorform (5 mL). Den resulterende oppløsning ble satt til en oppløsning av 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (126 mg, 0,50 mmol) i pyridin (10 mL) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 20:1) for å gi tittelforbindelse 64 (68,3 mg, 29 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.81-1.84 (m, 4H), 2.48-2.51 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 9.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>467.
Eksempel 65 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolintiazol-2-yl]-4-(2-okso-l,2-dihydropyridin-l-ylmetyl)benzamid (Forbindelse 65)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 64 og ved å benytte 2-hydroksypyridin i stedet for 2-piperidon ble tittelforbindelse 65 (66,2 mg, 29 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiozol (126 mg, 0,50 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 29.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.20 (ddd, J = 1.4, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.2, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.2, 6.5, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>463.
Eksempel 66 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metylpiperazin-l-yl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 66)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 29 og ved å benytte 1-metylpiperazin (0,51 mL, 4.56 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 66 (108 mg, 32 %) oppnådd fra forbindelse g (224 mg, 0,91 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.47 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 4H), 3.10-3.19 (m, 4H), 6.40 (dd, J =1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>370.
Eksempel 67 (Referanseeksempel)
N-[5-(4-Etylpiperazin-l-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 67)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 29 og ved å benytte 1-etylpiperazin (1,18 mL, 8,50 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 67 (319 mg, 49 %) oppnådd fra forbindelse g (417 mg, 1,70 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (dd, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 2.64-2.68 (m, 4H), 3.07-3.10 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.6, 3.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.76 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>384.
Eksempel 68 (Referanseeksempel)
N-[5-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 68)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 29 og ved å benytte 1-benzylpiperazin (3,46 mL, 19,9 mmol) i stedet for morfolin, 2-amino-5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-(2-furyl)tiozol (1,09 g, 78 %) oppnådd fra forbindelse g (1,00 g, 4,08 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.60-2.63 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.9, 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 68 (359 mg, 55 %) ble oppnådd fra 2-amino-5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-(2-furyl)tiozol (500 mg, 1,46 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 2.70-2.88 (m, 4H), 3.09-3.23 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 7.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>446.
Eksempel 69 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-tiomorfolintiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 69)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 29 og ved å benytte tiomorfolin (1,03 mL, 10,2 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 69 (593 mg, 78 %) oppnådd fra forbindelse g (500 mg, 2,04 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 2.84-2.87 (m, 4H), 3.25-3.28 (m, 4H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.78 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 10.2 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>373.
Eksempel 70 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-oksotiomorfolin)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 70)
Trinn 1:
2-Amino-4-(2-furyl)-5-tiomorfolintiozol (972 mg, 3,64 mmol) oppnådd som mellomproduktet i eksempel 69 ble oppløst i diklormetan (18 mL), m-klorperbenzosyre (1,32 g, 7,63 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 50:1) for å gi 2-amino-4-(2-furyl)-5-(l-oksotiomorfolin)tiozol (724 mg, 70 %).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 70 (752 mg, 76 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-(l-oksotiomorfolin)tiozol (724 mg, 2,55 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.93-3.33 (m, 8H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>389.
Eksempel 71 (Referanseeksempel)
N-[5-(l, 1 -Dioksotiomorfolin)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 71)
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 70 ble tittelforbindelse 71 (365 mg, 48 %) oppnådd fra forbindelse 69 i stedet for 2-amino-4-(2-furyl)-5-tiomorfolintiazol.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 3.21-3.24 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz,2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>405.
Eksempel 72 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-piperidinotiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 72)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 29 og ved å benytte piperidin (0,740 mL, 7,44 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 72 (354 mg, 67 %) oppnådd fra forbindelse g (365 mg, 1,49 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.59-1.62 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 4H), 6.34 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]"353.
Eksempel 73 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylpiperidino)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 73)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 29 og ved å benytte 2-metylpiperidin (0,750 mL, 6,35 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 73 (155 mg, 33 %) oppnådd fra forbindelse g (312 mg, 1,27 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.00-1.02 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M-H]"367.
Eksempel 74 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-oksopiperidino)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 74)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 29 og ved å benytte 1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (3,82 mL, 29,8 mmol) i stedet for morfolin, 2-amino-5-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-yl)-4-(2-furyl)tiozol (1,54 g, 84 %) oppnådd fra forbindelse g (1,46 g, 5,96 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
Trinn 2:
2-Amino-5-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-yl)-4-(2-furyl)tiozol (1,00 g, 3,25 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i THF (10 mL), 2 mol/L saltsyre (5 mL) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi 2-amino-4-(2-furyl)-5-(4-oksopiperidino)tiozol (151 mg, 18 %).
Trinn 3:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 74 (151 mg, 72 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-(4-oksopiperidino)tiozol (151 mg, 0,54 mmol) som oppnådd i trinn 2, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.62-2.71 (m, 4H), 3.36-3.40 (m, 4H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 10.81 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]"367.
Eksempel 75 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 75)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 29 og ved å benytte 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (1,28 mL, 10,2 mmol) i stedet for morfolin, 2-amino-4-(2-furyl)-5-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)tiozol (524 mg, 86 %) oppnådd fra forbindelse g (500 mg, 2,04 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.04-3.08 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 75 (133 mg, 39 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)tiozol (250 mg, 0,84 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.09-3.03 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09-7.26 (m, 4H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
ESJMS m/z: [M-H]"401.
Eksempel 76 (Referanseeksempel)
N-[5-Dimetylamino-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 76)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 29 og ved å benytte a metanol oppløsning (1,53 mL, 3,06 mmol) av 2 mol/L dimetylamin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 76 (79,2 mg, 41 %) oppnådd fra forbindelse g (150 mg, 0,61 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.80 (s, 6H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H). APCJMS m/z: [M+H]<+>315.
Eksempel 77 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-pST-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]tiazol-2-yl}pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 77)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 29 og ved å benytte N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin (909 mg, 10,2 mmol) i stedet for morfolin, 2-amino-4-(2-furyl)-5-pST-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]tiozol (363 mg, 70 %) oppnådd fra forbindelse g (500 mg, 2,04 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.90 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.51-3.54 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 7.40 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 77 (195 mg, 88 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-pST-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]tiozol (150 mg, 0,62 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.90 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.51-3.54 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>359.
Eksempel 78 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-{N-metyl-N-[2-(2-pyridyl)etyl]amino}tiazol-2-yl}pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 78)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 29 og ved å benytte N-metyl-N-[2-(2-pyridyl)etyl]amin (1,41 mL, 10,2 mmol) i stedet for morfolin, 2-amino-4-(2-furyl)-5-{N-metyl-N-[2-(2-pyridyl)etyl]amino}tiozol (349 mg, 57 %) oppnådd fra forbindelse g (500 mg, 2,04 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.70 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 5.03 (br s, 2H), 6.36 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 ble tittelforbindelse 78 (143 mg, 53 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-{N-metyl-N-[2-(2-pyridyl)etyl]amino}tiozol (200 mg, 0,67 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.83 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>406.
Eksempel 79 (Referanseeksempel)
N-[5-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-4-(2-fuiyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 79)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 ble tittelforbindelse 79 (550 mg, 77 %) ble oppnådd fra 2-amino-5-(4-benzylpiperazin-l-yl)-4-(2-furyl)tiozol (458 mg, 1,87 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 68, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.99 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 6H), 10.9 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>383.
Eksempel 80 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(piperazin-l-yl)tiazol-2-yl]acetamid fumarat (Forbindelse 80)
Forbindelse 79 (274 mg, 0,72 mmol) ble oppløst i metanol (7 mL), og 10 % palladium-karbon (274 mg) ble tilsatt, fulgt av omrøring i en atmosfære av hydrogen ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt, og det resulterende filtratet ble konsentrert for å gi for å gi en fri form av tittelforbindelsen. Den resulterende, frie form ble oppløst i etanol (5 mL), hvoretter fumarsyre (83,0 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 80 (40,1 mg, 14<%>)•
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.10 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.14-3.21 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H). APCJMS m/z: [M+H]<+>293.
Eksempel 81 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 81)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 ble tittelforbindelse 81 (225 mg, 74 %) ble oppnådd fra 2-amino-4-(2-furyl)-5-(l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)tiozol (267 mg, 0,89 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 75, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 2.11 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 12.08 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>340.
Eksempel 82 (Referanseeksempel)
N-[5-(l,4-Dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]acetamid
(Forbindelse 82)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 ble tittelforbindelse 82 (488 mg, 84 %) ble oppnådd fra 2-amino-5-(l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-yl)-4-(2-furyl)tiozol (510 mg, 1,66 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 74, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 1.87-1.91 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 10.61 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>350.
Eksempel 83 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-pST-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]tiazol-2-yl}acetamid 0.5 fumarat
(Forbindelse 83)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2, en fri form av tittelforbindelse ble oppnådd fra2-amino-4-(2-furyl)-5-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]tiozol (160 mg, 0,63 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 77, i stedet for forbindelse a. Den resulterende, frie form ble oppløst i etanol (5 mL), og fumarsyre (146 mg, 1,26 mmol) ble tilsatt, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 83 (39,8 mg, 18 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.09 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 12.08 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>296.
Eksempel 84 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-{N-metyl-N-[2-(2-pyridyl)etyl]amino}tiazol-2-yl}acetamid fumarat
(Forbindelse 84)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2, en fri form av tittelforbindelse ble oppnådd fra2-amino-4-(2-furyl)-5-{N-metyl-N-[2-(2-pyridyl)etyl]amino}tiozol (108 mg, 0,36 mmol) som oppnådd i trinn 1 i eksempel 78, i stedet for forbindelse a. På en måte tilsvarende til det i eksempel 83 ble tittelforbindelse 84 (20,2 mg, 12 %) oppnådd fra den frie form derav.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.11 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.28-6.29 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.43-8.56 (m, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]+ 343.
Eksempel 85 (Referanseeksempel)
N-[5-Formyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 85)
Forbindelse i (684 mg, 3,52 mmol) oppnådd i referanseeksempel 9 ble oppløst i DMF (17 mL), og isonikotinsyre (867 mg, 7,04 mmol), EDC hydroklorid (1,35 g, 7,04 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (1,08 g, 7,04 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 85 (546 mg, 52 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.77 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 3H), 8.84 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 10.46 (s, 1H), 13.60 (br s, 1H).
Eksempel 86 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(morfolinmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 86)
Forbindelse 85 (250 mg, 0,836 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (4 mL), og morfolin (0,15 mL, 1,67 mmol) og natriumtriacetoksyborhydrid (531 mg, 2,51 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 30:1) for å gi tittelforbindelse 86 (302 mg, 98 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.31-3.34 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 13.02 (br s, 1H) ESJMS m/z: [M-H]<+>371.
Eksempel 87 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tiomorfolinmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 87)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 86 og ved å benytte tiomorfolin (0,170 mL, 1,67 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 87 (272 mg, 84 %) oppnådd fra forbindelse 85 (250 mg, 0,836 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.71-2.74 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H), 10.61 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>387.
Eksempel 88 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyrrolidin-1 -ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 88)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 86 og ved å benytte pyrrolidin (0,141 mL, 1,67 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 88 (249 mg, 84 %) oppnådd fra forbindelse 85 (250 mg, 0,836 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.80-1.84 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>355.
Eksempel 89 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metylpiperazin-l-ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 89)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 86 og ved å benytte 1-metylpiperazin (0,152 mL, 1,34 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 89 (142 mg, 55 %) oppnådd fra forbindelse 85 (200 mg, 0,669 mmol).
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 2.98 (s, 3H), 3.37-3.72 (m, 8H), 4.77 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d. J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.09 (d, J = 6.1 Hz,2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>384.
Eksempel 90 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(oktahydropyrazino[2,1 -c] [ 1,4]oksazin-8-ylmetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 90)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 86 og ved å benytte oktahydropyrazino[2,l-c][l,4]oksazin (300 mg, 2,11 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i EP 472826, i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 90 (212 mg, 47 %) oppnådd fra forbindelse 85 (316 mg, 1,05 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.91-1.98 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 4H), 2.64-2.78 (m, 3H), 2.96-2.99 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>426.
Eksempel 91 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-[(2-morfolintylamino)metyl]tiazol-2-yl}pyridin-4-karboksamid dihydroklorid (Forbindelse 91)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 86 og ved å benytte N-(2-aminoetyl)morfolin (0,180 mL, 1,34 mmol) i stedet for morfolin, en fri form av tittelforbindelse ble oppnådd fra forbindelse 85 (200 mg, 0,669 mmol). Den resulterende, frie form ble oppløst i etanol (4 mL), en etylacetat oppløsning (0,30 mL) av 4 mol/L hydrogenklorid ble tilsatt, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 91 (40,3 mg, 12 %).
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 3.10-3.39 (m, 6H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.63(dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>414.
Eksempel 92 (Referanseeksempel)
2-(tert-Butoksykarbonylamino)-5-formyl-4-(2-furyl)tiozol (Forbindelse 92)
Forbindelse h (3,10 g, 8,98 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (45 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (14,2 mL, 22,5 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 10 minutter, og deretter ble DMF (14,2 mL, 183 mmol) tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 4:1) for å gi tittelforbindelse 92 (1,50 g, 57 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.50 (s, 9H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H).
Eksempel 93 (Referanseeksempel)
2-(tert-Butoksykarbonylamino)-4-(2-furyl)-5-morfolinmetyltiozol (Forbindelse 93)
Forbindelse 92 (1,58 g, 5,37 mmol) og morfolin (0,64 mL, 10,7 mmol) ble oppløst i 1,2-dikloretan (26 mL), og natriumtriacetoksyborhydrid (3,41 g, 16,1 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 30:1) for å gi tittelforbindelse 93 (1,15 g, 57 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.50 (s, 9H), 2.56-2.60 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 94 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(morfolinmetyl)tiazol-2-yl]-3-pyridinkarboksamid (Forbindelse 94)
Trinn 1:
Forbindelse 93 (1,15 g, 0,32 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (12 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vandig 1 mol/L natriumhydroksidoppløsning og et blandet oppløsningsmiddel (4:1) av klorform og 2-propanol ble satt til den resulterende rest, og det organiske sjikt ble separert. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolinmetyltiozol (835 mg, 100 %).
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 2.50-2.53 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
2-Amino-4-(2-furyl)-5-morfolinmetyltiozol (225 mg, 0,85 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (4 mL), og nikotinoylkloridhydroklorid (302 mg, 1,70 mmol) og trietylamin (0,24 mL, 1,70 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. En mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 94 (73,0 mg, 23 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.60-2.63 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.78-8.83 (m, 1H), 9.18-9.19 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]" 369.
Eksempel 95 (Referanseeksempel)
N-[5-Karboksy-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 95)
Forbindelse 24 (840 mg, 2,45 mmol) ble oppløst i THF (5 mL) og metanol (5 mL), og en 4 mol/L vandig natriumhydroksidoppløsning (3 mL) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, og nøytralisert med 2 mol/L saltsyre. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 95 (411 mg, 53 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.68 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 2H), 8.94 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz,2H).
Eksempel 96
N-[4-(2-Furyl)-5-morfolinkarbonyltiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 96)
Forbindelse 95 (410 mg, 1,30 mmol), morfolin (0,141 mL, 1,60 mmol), EDC hydroklorid (500 mg, 2,60 mmol), 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (400 mg, 2,60 mmol) og trietylamin (0,36 mL, 2,60 mmol) ble oppløst i DMF (5 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelse 96 (159 mg, 34 %) som fargeløse krystaller.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.59-3.68 (m, 8H), 6.39 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 10.82 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M-H]"383.
Eksempel 97 (Referanseeksempel)
N-[5-(TST,N-Dimetylkarbamoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 97)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 96 og ved å benytte en 2 mol/L oppløsning av dimetylamin (0,420 mL, 0,850 mmol) i metanol i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 97 (85,1 mg, 31 %) oppnådd fra forbindelse 95 (250 mg, 0,794 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.81 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.62 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz,2H).
ESJMS m/z: [M-H]+343.
Eksempel 98 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(N-metoksy-N-metylkarbamoyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 98)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 96 og ved å benytte N,0-dimetylhydroksy-aminhydroklorid (810 mg, 8,30 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 98 (1,20 g, 81 %) oppnådd fra forbindelse 95 (1,31 g, 4,15 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.38 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.82 (dd, J= 1.7, 4.6Hz,2H).
Eksempel 99
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 99)
Forbindelse 98 (354 mg, 0,989 mmol) ble oppløst i THF (5 mL), og en dietyleteroppløsning av 3 mol/L fenylmagnesiumbromid (1,32 mL, 3,96 mmol) ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 99 (220 mg, 59 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz 1H), 7.44.7.49 (mj2H), 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>376.
Eksempel 100 (Referanseeksempel)
N-[4-(5-Bromofuran-2-yl)-5-morfolintiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 100)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 29 ble tittelforbindelse 100 (156 mg, 31 %) oppnådd fra forbindelse j (379 mg, 1,17 mmol) oppnådd i referanseeksempel 10, i stedet for forbindelse g oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 3.01-3.05 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 6.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 8.80 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 10.31 (br s, 1H)
APCJMS m/z: [<79>BrM+H]<+>435, [<81>BrM+H]<+>437.
Eksempel 101 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 101)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 og ved å benytte benzoylklorid (0,160 mL, 1,39 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 101 (183 mg, 64 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse a (200 mg, 0,820 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 8.09-8.18 (m, 2H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 13.01 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>248.
Smeltepunkt: 270-300°C under dekomponering.
Eksempel 102 (Referanseeksempel)
4-Fluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 102)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 og ved å benytte 4-fluorobenzoylklorid (0,170 mL, 1,39 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 102 (94,1 mg, 31 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse a (200 mg, 0,820 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>366.
Smeltepunkt: 270-300°C under dekomponering.
Eksempel 103 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-4-metoksybenzamid (Forbindelse 103)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 og ved å benytte 4-metoksybenzoylklorid (0,150 mL, 1,39 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 103 (133 mg, 43 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse a (200 mg, 0,820 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.86 (s, 3H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 12.86 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Smeltepunkt: 235-245°C.
Eksempel 104 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2,2-dimetylpropanamid (Forbindelse 104)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 2 og ved å benytte pivaloylklorid (0,170 mL, 1,39 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 104 (107 mg, 40 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse a (200 mg, 0,820 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.27 (s, 9H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 12.19 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>328.
Smeltepunkt: 240-241°C.
Eksempel 105 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-metoksypyridin-4-karboksamid (Forbindelse 105)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 42, ved å benytte forbindelse k oppnådd i referanseeksempel 11 i stedet for l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre ble tittelforbindelse 105 (1,93 g, 85 %) oppnådd fra forbindelse a (1,46 g, 6,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1, i stedet for 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiazol.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.94 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 0.5, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 0.5, 5.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.96 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>379.
Smeltepunkt: 285-288°C.
Eksempel 106 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metoksybenzyloksy)pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 106)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 42, ved å benytte forbindelse 1 oppnådd i referanseeksempel 12 i stedet for l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre ble tittelforbindelse 106 (2,41 g, 83 %) oppnådd fra forbindelse a (1,46 g, 6,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1, i stedet for 2-amino-4-(2-furyl)-5-morfolintiazol.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.76 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.68 (m, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.29 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>485.
Eksempel 107 (Referanseeksempel)
2-(Xlormetyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 107)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte 2-(klormetyl)isonikotinsyre (2,12 g, 12,3 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/043636 i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 107 (1,75 g, 71 %) oppnådd fra forbindelse a (1,50 g, 6,17 mmol) oppnådd i referanseeksempel 1.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.90 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
Eksempel 108 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-(imidazol-l-ylmetyl)pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 108)
Forbindelse 107 (150 mg, 0,387 mmol) ble oppløst i DMF (2 ml), og imidazol (129 mg, 1,89 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 30:1) for å gi tittelforbindelse 108 (120 mg, 74 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.43 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>429.
Smeltepunkt: 239-250°C.
Eksempel 109 (Referanseeksempel)
2-{N-[2-(Dimetylamino)etyl]-N-metylaminometyl}-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 109)
Forbindelse 107 (150 mg, 0,387 mmol) ble oppløst i N,N,N'-trimetyletylendiamin (1 mL), fulgt av omrøring ved 60°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 20:1) og deretter krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelse 109 (70 mg, 40 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.30 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>463.
Smeltepunkt: 203-205°C.
Eksempel 110 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminometyl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 110)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 109 og ved å benytte N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin (1 mL) i stedet for N,N,N'-trimetyletylendiamin ble tittelforbindelse 110 (137 mg, 81 %) oppnådd fra forbindelse 107 (150 mg, 0,387 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.42 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>450.
Smeltepunkt: 195-197°C.
Eksempel 111 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-(4-hydroksypiperidinometyl)pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 111)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 108 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin i stedet for imidazol ble tittelforbindelse 111 (92,0 mg, 53 %) oppnådd fra forbindelse 107.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.84-0.89 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s, J = 6.1 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>462.
Smeltepunkt: 203-208°C.
Eksempel 112 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 112)
Forbindelse 106 (2,10 g, 4,33 mmol) og anisol (4,72 mL, 43,4 mmol) ble suspendert i trifluoroeddiksyre (7 mL), fulgt av omrøring ved 65°C i 30 minutter. En mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å justere pH-verdien til 8, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 4:1) for å gi tittelforbindelse 112 (1,07 g, 68 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.66 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J= 1.6, 4.0Hz,2H), 11.98 (br s, 1H), 13.17 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>365.
Smeltepunkt: 277-281°C.
Eksempel 113 (Referanseeksempel)
l-Benzyl-N-[4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksamid (Forbindelse 113)
Forbindelse 112 (146 mg, 0,400 mmol) ble oppløst i DMF (2 mL), 60 % natriumhydrid (35,2 mg, 0,880 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Benzylbromid (0,0523 mL, 0,440 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og 1 mol/L saltsyre ble tilsatt for å justere pH-verdien til 7, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 99:1) for å gi tittelforbindelse 113 (25,0 mg, 14%).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.15 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.39 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.22 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>455.
Smeltepunkt: 244-248°C.
Eksempel 114 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(3-metylpyridin-4-yl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 114)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 114 (502 mg, 73 %) oppnådd fra forbindelse m (514 mg, 2,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 13, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.08 (s, 3H), 6.49 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 13.37 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>363.
Eksempel 115 (Referanseeksempel)
N-[4,5-Di(2-furyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 115)
Forbindelse n (300 mg, 0,760 mmol) oppnådd i referanseeksempel 14, tributyl(2-furyl)stannan (0,720 mL, 2,28 mmol), sølvoksid (0,180 g, 0,760 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,130 g, 0,114 mmol) ble suspendert i DMF (7,6 mL), fulgt av omrøring ved 60°C i 2 timer og ved 100°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is, etylacetat ble tilsatt, og det presipiterte sølvoksid ble samlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En 10% vandig oppløsning (35 mL) av kaliumfluorid ble satt til den resulterende rest, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 10 minutter, og det hele så ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 10:1 til 5:1) for å gi tittelforbindelse 114 (20,6 mg, 8 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 6.48 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.47-7.66 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 9.59 (br s, 1H).
Smeltepunkt: 156-157°C.
Eksempel 116 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-tienyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 116)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 115 og ved å benytte tributyl(2-tienyl)stannan (0,240 mL, 0,750 mmol) i stedet for tributyl(2-furyl)stannan ble tittelforbindelse 115 (98,9 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse n (100 mg, 0,250 mmol) oppnådd i referanseeksempel 14.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 6.33 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.11 (dd,J = 3.7, 5.1Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.5, 3.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 5.1 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 9.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>353.
Eksempel 117 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-metylindol-2-yl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 117)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 115 og ved å benytte tributyl(l-metylindol-2-yl)stannan (1,37 mL, 3,78 mmol) i stedet for tributyl(2-furyl)stannan ble tittelforbindelse 117 (395 mg, 78 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse n (500 mg, 1,26 mmol) oppnådd i referanseeksempel 14.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.55 (s, 3H), 6.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.71 (m, 4H), 7.91-7.97 (m, 2H), 9.76 (br s, 1H).
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 118 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylfenyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 118)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 118 (482 mg, 67 %) oppnådd fra forbindelse o (512 mg, 2,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 15, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.09 (s, 3H), 6.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 2H), 12.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>362.
Eksempel 119 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metoksyfenyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 119)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 115 og ved å benytte tributyl(4-metoksyfenyl)stannan (1,15 mL, 3,78 mmol) i stedet for tributyl(2-furyl)stannan ble tittelforbindelse 119 (137 mg, 29 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse n (500 mg, 1,26 mmol) oppnådd i referanseeksempel 14.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.87 (s, 3H), 6.32 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 9.61 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 90-98°C.
Eksempel 120 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(3-metoksyfenyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 120)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 115 og ved å benytte tributyl(3-metoksyfenyl)stannan (1,40 mL, 3,78 mmol) i stedet for tributyl(2-furyl)stannan ble tittelforbindelse 120 (245 mg, 52 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse n (500 mg, 1,26 mmol) oppnådd i referanseeksempel 14.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 3.82 (s, 3H), 6.31 (dd, J = 1.6, 3.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.5, 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.74 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Eksempel 121 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metoksyfenyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 121)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 115 og ved å benytte tributyl(2-metoksyfenyl)stannan (1,49 mL, 4,53 mmol) i stedet for tributyl(2-furyl)stannan ble tittelforbindelse 121 (181 mg, 33 %) oppnådd fra forbindelse n (600 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 14.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.77 (s, 3H), 6.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.55 (m, 5H), 7.86-7.92 (m, 2H), 10.91 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Eksempel 122 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-trifluorometylfenyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 122)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 115 og ved å benytte tributyl(2-trifluorometylfenyl)stannan (1,41 mL, 3,78 mmol) i stedet for tributyl(2-furyl)stannan ble tittelforbindelse 122 (313 mg, 60 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse n (500 mg, 1,26 mmol) oppnådd i referanseeksempel 14.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 5.88 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.46-7.67 (m, 6H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 9.72 (br s, 1H).
Smeltepunkt: 205-206°C.
Eksempel 123 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 123)
Trinn 1:
Forbindelse p (259 mg, 1,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 16 ble suspendert i metanol (4 mL), en 28 % oppløsning av natriummetoksid (385 mg, 2,00 mmol) i metanol ble tilsatt, fulgt av omrøring i 30 minutter. Deretter ble metyljodid (0,185 mL, 3.00 mmol) satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring over natten, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 9:1) for å gi 2-amino-4-(2-furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)tiozol (222 mg, 81 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.39 (s, 3H), 6.02 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz), 6.63 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>274.
Trinn 2:
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)tiozol (222 mg, 0,812 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (4 mL), og isonikotinsyre (199 mg, 1,62 mmol), PyBOP (926 mg, 1,78 mmol) og trietylamin (0,497 mL, 3,56 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:3), fulgt av gjenopp slemming med metanol for å gi tittelforbindelse 123 (158 mg, 52 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.46 (s, 3H), 6.21 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J =
7.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>379.
Smeltepunkt: 280-282°C.
Eksempel 124 (Referanseeksempel)
N-[5-(l -Etyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 124)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 123 og ved å benytte etyljodid i stedet for metyljodid, 2-amino-5-(l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiozol (0,185 mg, 3,00 mmol) oppnådd fra forbindelse p (259 mg, 1,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 16.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.04 (dd, J = 2.0, 7.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.9, 3.4 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>288.
Trinn 2:
2-Amino-5-(l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiozol (167 mg, 0,582 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (8 mL), og isonikotinsyre (143 mg, 1,16 mmol), PyBOP (664 mg, 1,28 mmol) og trietylamin (0,356 mL, 2,55 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:1), fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av metanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 124 (83,5 mg, 37 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.76
(dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>393.
Smeltepunkt: 245-248°C.
Eksempel 125 (Referanseeksempel)
N-[5-(l -Benzyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 125)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 123 og ved å benytte benzylbromid i stedet for metyljodid, 2-amino-5-(l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiozol (289 mg, 83 %) oppnådd fra forbindelse p (259 mg, 1.00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 16.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.02 (s, 2H), 6.07 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 7.46 (br s, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>350.
Trinn 2:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 2 i eksempel 124 ble tittelforbindelse 125 (42,6 mg, 11%) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra 2-amino-5-(l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiozol (289 mg, 0,827 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for 2-amino-5-(l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiazol.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5,13 (s, 2H), 6.26 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.74 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 2H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>455.
Smeltepunkt: 137-140°C.
Eksempel 126 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 126)
Trinn 1:
Forbindelse q (259 mg, 1.00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 17 og natriummetoksid (119 mg, 2.20 mmol) ble suspendert i metanol (6 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 40 minutter. Deretter ble metyljodid (0.218 mL, 3.50 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring over natten, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 4:1) for å gi 2-amino-4-(2-furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)tiozol (203 mg, 74 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.44 (s, 3H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.15 (br s, 2H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>274.
Trinn 2:
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)tiozol (200 mg, 0,732 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (4 mL), og isonikotinsyre (180 mg, 1,46 mmol), PyBOP (838 mg, 1,61 mmol) og trietylamin (0,449 mL, 3,21 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:1), fulgt av gjenopp slemming med metanol for å gi tittelforbindelse 111 (155 mg, 56 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.49 (s, 3H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.7, 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.22 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>379.
Smeltepunkt: 294-295°C.
Eksempel 127 (Referanseeksempel)
N-[5-(l-Etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 127)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 126 og ved å benytte etyljodid i stedet for metyljodid, ble 2-amino-5-(l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiozol (287 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse q (259 mg, 1,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 17.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 7.16 (br s, 2H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, 1H) 7.53-7.57 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>288.
Trinn 2:
2-Amino-5-(l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiozol (287 mg, 1,00 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (4 mL), og isonikotinsyre (246 mg, 2,00 mmol), PyBOP (1,14 g, 2,20 mmol) og trietylamin (0,613 mL, 4,40 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:1), fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av metanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 127 (99,0 mg, 25 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>393.
Smeltepunkt: 285-289°C.
Eksempel 128 (Referanseeksempel)
N-[5-(l -Benzyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 128)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 126 og ved å benytte benzylbromid i stedet for metyljodid, ble 2-amino-5-(l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiozol (349 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse q (259 mg, 1,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 17.
Trinn 2:
2-Amino-5-(l-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiozol (349 mg, 1,00 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (4 mL), og isonikotinsyre (246 mg, 2,00 mmol), PyBOP (1,14 g, 2,20 mmol) og trietylamin (0,613 mL, 4,40 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:1), fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av metanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 128 (128 mg, 28 %) som etblekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.16 (s, 2H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.25 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>455.
Smeltepunkt: 215-218°C.
Eksempel 129 (Referanseeksempel)
N-[5-(l -Etyl-6-okso-1,6-dihydropyridin-2-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 129)
Forbindelse r (660 mg, 2,30 mmol) oppnådd i referanseeksempel 18 ble oppløst i DMF (8 mL), og isonikotinsyre (1,70 g, 13,8 mmol), EDC hydroklorid (2,64 g, 13,8 mmol) og 1-hydroksybenzotirazolmonohydrat (2,11 g, 6,66 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 19:1), fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av metanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 129 (442 mg, 49 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.16 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.38-6.42 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.88 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]<+>393.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 130 (Referanseeksempel)
N-[5-(l-Etyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 130)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 130 (200 mg, 87 %) oppnådd fra forbindelse s (186 mg, 0m588 mmol) oppnådd i referanseeksempel 19, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]<+>394.
Smeltepunkt: 235-239°C.
Eksempel 131 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-isopropyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 131)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre ble tittelforbindelse 131 (157 mg, 72 %) oppnådd fra forbindelse t (162 mg, 0.539 mmol) oppnådd i referanseeksempel 20, i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.32-1.34 (m, 6H), 5.17-5.22 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 13.3 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>408.
Smeltepunkt: 190-194°C.
Eksempel 132]
Etyl 2-(tert-butoksykarbonylamino)-4-(2-furyl)tiazol-5-karboksylat (Forbindelse 132)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 8 ble tittelforbindelse 132 (5,12 g, 74 %) oppnådd fra forbindelse e (4,89 g, 20,5 mmol) oppnådd i referanseeksempel 5, i stedet for forbindelse g oppnådd i referanseeksempel 7.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.3, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.3, 3.5 Hz, 1H), 9.43 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>339.
Eksempel 133 (Referanseeksempel)
2-(tert-Butoksykarbonylamino)-4-(2-furyl)tiazol-5-karboksylsyre (Forbindelse 133)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 95 ble tittelforbindelse 133 (4,65 g, 99 %) oppnådd fra forbindelse 132 (5,12 g, 15,1 mmol), i stedet for forbindelse 24.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50 (s, 9H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 12.00 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>311.
Eksempel 134 (Referanseeksempel)
2-(tert-Butoksykarbonylamino)-4-(2-furyl)-N-metoksy-N-metyltiazol-5-karboksamid
(Forbindelse 134)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 96 og ved å benytte N,0-dimetylhydroksy-aminhydroklorid i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 134 (2,59 g, 49 %) oppnådd fra forbindelse 133 (4,65 g, 15,0 mmol), i stedet for forbindelse 95.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.46 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.47 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 9.23 (br s, 1H).
Eksempel 135
tert-Butyl N-[5-benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 135)
Forbindelse 134 (10,7 g, 30,3 mmol) ble oppløst i THF (240 ml), og en THF oppløsning av 2,0 mol/L fenylmagnesiumklorid (60,6 mL, 121 mmol) ble tilsatt ved 0°C i en atmosfære av argon, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi tittelforbindelse 135 (6,18 g, 55%).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.49 (s, 9H), 6.38 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H).
Eksempel 136 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl fenylketon (Forbindelse 136)
Forbindelse 135 (6,18 g, 16,7 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (17 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, etylacetat og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, hvoretter det organiske sjikt ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:4) for å gi tittelforbindelse 136 (4,39 g, 97 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.40 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 8.00 (s, 2H).
Eksempel 137 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-hydroksy-2-metylpropanamid (Forbindelse 137)
Forbindelse 136 (150 mg, 0,555 mmol) ble oppløst i DMF (2,5 mL) og 2-hydroksy-2-metylpropansyre (116 mg, 1,11 mmol), EDC hydroklorid (313 mg, 1,11 mmol) og 1- hydroksybenzotirazolmonohydrat (170 mg, 1,11 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 137 (158 mg, 80%).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.63 (s, 6H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.78-7.82 (m, 2H), 10.6 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>357.
Smeltepunkt: 153-154°C.
Eksempel 138 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-l-hydroksycyklopropankarboksamid (Forbindelse 138)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte 1-hydroksycyklo-propanekarboksylsyre i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 138 (151 mg, 77 %) oppnådd fra forbindelse 136 (150 mg, 0,555 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.26-1.32 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 10.31 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>355.
Smeltepunkt: 202-205°C.
Eksempel 139 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzamid (Forbindelse 139)
Trinn 1:
Metylisoftalat (2,00 g, 11,1 mmol) ble oppløst i THF (60 mL), og en 2,0 mol/L oppløsning av dimetylamin (11,1 ml, 22,2 mmol) i metanol, EDC hydroklorid (4,27 g, 22,2 mmol) og 1-hydroksybenzotirazolmonohydrat (3,40 g, 22,2 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:3) for å gi metyl 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzoat (2,30 g, 100 %).
Trinn 2:
Metyl 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzoat (2,30 g, 11,1 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel (1:1) (50 mL) av metanol og vann, og litiumhydroksidmonohydrat (932 mg, 22,2 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. 3 mol/L saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å justere pH-verdien til 3, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzosyre (2,12 g, 99 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 7.36-7.37 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 2H).
Trinn 3:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte 3-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzosyre som oppnådd i trinn 2 i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 139 (138 mg, 46 %) oppnådd fra forbindelse 136 (184 mg, 0,680 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.56-7.73 (m, 5H), 8.16-8.20 (m, 2H). APCIMS m/z: [M+H]<+>386.
Smeltepunkt: 222-224°C.
Eksempel 140 (Referanseeksempel)
2-Klormetyl-N-[5-benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyirdin-4-karboksamid (Forbindelse 140)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte 2-klormetylisonikotinsyre oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/043636 i stedet for 2-hydroksy-2- metylpropansyre ble tittelforbindelse 140 (712 mg, 91 %) oppnådd fra forbindelse 136 (500 mg, 1,85 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 4.69 (s, 2H), 6.22 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39-7.64 (m, 4H), 7.81-7.85 (m, 3H), 8.66-8.68 (m, 1H).
Eksempel 141 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-(dimetylaminometyl)pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 141)
Forbindelse 140 (100 mg, 0,236 mmol) ble oppløst i en metanoloppløsning (2 mL) av 2,0 mol/L dimetylamin, fulgt av omrøring over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 141 (42,0 mg, 41 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 2.30 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5, 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>433.
Smeltepunkt: 205-209°C.
Eksempel 142 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-[N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metylaminometyl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 142)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 141 og ved å benytte N,N,N'-trimetyletylendiamin i stedet for 2,0 mol/L oppløsning av dimetylamin i metanol ble tittelforbindelse 142 (90,7 mg, 46 %) oppnådd fra forbindelse 140 (170 mg, 0,401 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 2.31 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J =
0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.9, 5.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>490.
Eksempel 143 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylaminometyl]pyridin-4-karboksamid dihydroklorid (Forbindelse 143)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 141 og ved å benytte N-(2-metoksyetyl)-N-metyletylendiamin i stedet for 2,0 mol/L oppløsning av dimetylamin i metanol, en fri form av tittelforbindelse ble oppnådd fra forbindelse 140 (170 mg, 0,401 mmol). Den resulterende, frie form ble behandlet med 4 mol/L hydrogenklorid i etylacetat for å gi tittelforbindelse 143 (182 mg, 83 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>477.
Eksempel 144 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-(morfolinmetyl)pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 144)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 141 og ved å benytte morfolin i stedet for 2,0 mol/L oppløsning av dimetylamin i metanol ble tittelforbindelse 144 (52,0 mg, 49 %) oppnådd fra forbindelse 140 (100 mg, 0,236 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.52-2.53 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.72-3.75 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>475.
Smeltepunkt: 212-213°C.
Eksempel 145 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 145)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte 2-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]pyridin-4-karboksylsyre i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 145 (40,0 mg, 23 %) oppnådd fra forbindelse 136 (100 mg, 0,370 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.13 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>463.
Smeltepunkt: 145-147°C.
Eksempel 146 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-piperidinopyridin-4-karboksamid (Forbindelse 146)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte 2-piperidinoiso-nikotinsyre i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 146 (89,0 mg, 52 %) oppnådd fra forbindelse 136 (100 mg, 0,370 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.64 (m, 6H), 3.61-3.65 (m, 4H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 13.38 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>459.
Smeltepunkt: 195-198°C.
Eksempel 147
2-Klor-N-[5-benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 147)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte 6-klornitoksinsyre i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 147 (583 mg, 77 %) oppnådd fra forbindelse 136 (500 mg, 1,85 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 6.31 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
Eksempel 148 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-morfolin-5-pyridinkarboksamid (Forbindelse 148)
Forbindelse 147 (100 mg, 0,244 mmol) ble oppløst i morfolin (1 mL), fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Vann ble satt til reaksjonssystemet, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 148 (81,0 mg, 72%).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.67-3.70 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.37 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.02 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>461.
Eksempel 149
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 147)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte 6-hydroksynikotinsyre i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 149 (180 mg, 25 %) oppnådd fra forbindelse 136 (500 mg, 1,85 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>392.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 150
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-karboksam
(Forbindelse 150)
Forbindelse 149 (100 mg, 0,255 mmol) ble oppløst i DMF (1,2 mL), og 55 % natriumhydrid (22,0 mg, 0,511 mmol) og metyljodid (0,0159 mL, 0,255 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble slemmet opp igjen med diisopropyleter for å gi tittelforbindelse 150 (71,0 mg, 68 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.99 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Smeltepunkt: 220-225°C.
Eksempel 151 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 151)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137, ved å benytte forbindelse u oppnådd i referanseeksempel 21 i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 151 (70,0 mg, 45 %) oppnådd fra forbindelse 136 (100 mg, 0,370 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 2.6, 9.5 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 11.28 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>420.
Smeltepunkt: 109-114°C.
Eksempel 152 (Referanseeksempel)
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-okso-1 -(pyridin-4-ylmetyl)-1,2-dihydropyridin-5-karboksamid (Forbindelse 152)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137, ved å benytte forbindelse v oppnådd i referanseeksempel 22 i stedet for 2-hydroksy-2-metylpropansyre ble tittelforbindelse 152 (75,0 mg, 42 %) oppnådd fra forbindelse 136 (100 mg, 0,370 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.22 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 13.01 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>483.
Smeltepunkt: 270-275°C.
Eksempel 153
N-[5-Benzoyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridazin-4-karboksamid (Forbindelse 153)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 137 og ved å benytte pyridazin-4-karboksylsyre i stedet for 2-hydroksy-2-propansyre ble tittelforbindelse 153 (154 mg, 74 %) oppnådd fra forbindelse 136 (150 mg, 0,555 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.49 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.47 (mj3H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 1H), 9.51-9.53 (m, 1H), 9.71-9.73 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 225-248°C.
Eksempel 154 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(2-metylbenzoyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 154)
Trinn 1:
Fenol (2,00 g, 12,3 mmol) ble oppløst i THF (40 mL), 55 % natriumhydrid (1,02 g, 23,4 mmol) ble tilsatt ved 0°C, fulgt av omrøring ved 0°C i 30 minutter. En oppløsning (10 mL) av 2-metylbenzoylklorid (4,16 mL) i THF ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 9:1) for å gi fenyl 2-metylbenzoat (2,88 g, 64 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.68 (s, 3H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.37-7.51 (m, 3H), 8.16 (dd, J= 1.9, 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>213.
Trinn 2:
Forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (4 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (2,10 mL, 3,32 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 10 minutter. En oppløsning (4 mL) av fenyl 2-metylbenzoat (960 mg, 4,52 mmol) i THF som oppnådd i trinn 1 ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:2) for å gi tittelforbindelse 154 (250 mg, 43 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.48 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.13-7.40 (m, 5H), 7.50-7.55 (m, 1H), 8.86 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>385.
Eksempel 155 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metylfenylketon (Forbindelse 155)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 155 (132 mg, 30 %) oppnådd fra forbindelse 154 (250 mg, 0,650 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.37 (s, 3H), 6.40 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>285.
Eksempel 156 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylbenzoyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 156)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 156 (120 mg, 55 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 155 (160 mg, 0,561 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.31 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>390.
Eksempel 157 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(3-metylbenzoyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 157)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 154 og ved å benytte 3-metylbenzoylklorid i stedet for 2-metylbenzoylklorid ble tittelforbindelse 157 (180 mg, 31 %) oppnådd fra forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.52 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>385.
Eksempel 158 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 3-metylfenylketon (Forbindelse 158)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 158 (133 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 157 (180 mg, 0,68 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.25 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H), 7.98 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>285.
Eksempel 159 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(3-metylbenzoyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 159)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 159 (97,0 mg, 51 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 158 (133 mg, 0,468 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.35 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.61 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>390.
Eksempel 160 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metylbenzoyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 160)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 1,0 mol/L oppløsning av p-tolylmagnesiumbromid i THF i stedet for fenylmagnesiumbromid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av metanol og dietyleter ble tittelforbindelse 160 (113 mg, 52 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.37 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 13.58 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>390.
Eksempel 161 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(2-metoksybenzoyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 161)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 154 og ved å benytte 2-metoksybenzoylklorid i stedet for 2-metylbenzoylklorid ble tittelforbindelse 161 (360 mg, 67 %) oppnådd fra forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.48 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 0.8, 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 1H), 8.78 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Eksempel 162 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metoksyfenylketon (Forbindelse 162)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 162 (223 mg, 73 %) oppnådd fra forbindelse 161 (360 mg, 1,01 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.64 (s, 3H), 6.42 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88-7.04 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.97 (br s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]<+>301.
Eksempel 163 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metoksybenzoyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 163)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 163 (220 mg, 73 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 162 (223 mg, 0,741 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.67 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz 1H), 7.28 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.6, 7.5, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.55 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Eksempel 164 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(3-metoksybenzoyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 164)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 1,0 mol/L oppløsning av m-metoksyfenylmagnesiumbromid i THF i stedet for fenylmagnesiumbromid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 164 (165 mg, 72 %) oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.75 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 1.1, 2.7, 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Eksempel 165 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metoksybenzoyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 165)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 0,5 mol/L oppløsning av p-metoksyfenylmagnesiumbromid i THF i stedet for fenylmagnesiumbromid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 165 (121 mg, 53 %) oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.09 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.54 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Eksempel 166
tert-Butyl N-[5-(2-fluorobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 166)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 154 og ved å benytte 2-fluorobenzoylklorid i stedet for 2-metylbenzoylklorid ble tittelforbindelse 166 (360 mg, 62 %) oppnådd fra forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.51 (s, 9H), 6.43 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 1.1, 8.7, 9.5 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 1.1, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>389.
Eksempel 167 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-fluorofenylketon (Forbindelse 167)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 167 (190 mg, 92 %) oppnådd fra forbindelse 166 (280 mg, 0,722 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.40 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 3.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 8.17 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>289.
Eksempel 168
N-[5-(2-Fluorobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 168)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 168 (207 mg, 80 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 167 (190 mg, 0,659 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.46 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz,2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>394
Eksempel 169
N-[5-(3-Fluorobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 169)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 0,5 mol/L oppløsning av m-fluorofenylmagnesiumbromid i THF i stedet for fenylmagnesiumbromid, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 169 (70,0 mg, 32 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 5H), 8.03 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 2H), 13.64 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>394.
Eksempel 170
N-[5-(4-Fluorobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 170)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 1,0 mol/L oppløsning av p-fluorofenylmagnesiumbromid i THF i stedet for fenylmagnesiumbromid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 170 (132 mg, 60 %) oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 1.9, 8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 1.9, 5.4, 8.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 13.60 (brs, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>394.
Eksempel 171 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(2-klorbenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 171)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 154 og ved å benytte 2-klorbenzoylklorid i stedet for 2-metylbenzoylklorid ble tittelforbindelse 166 (290 mg, 48 %) oppnådd fra forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.48 (s, 9H), 6.48 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.42 (m, 6H), 7.68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [<35>C1M+H]<+>405, [37C1M+H]+ 407.
Eksempel 172 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-klorfenylketon (Forbindelse 172)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 172 (161 mg, 73 %) oppnådd fra forbindelse 171 (290 mg, 0,716 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.42 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H), 8.19 (br s, 2H).
APCJMS m/z: [<35>C1M+H]<+>305, [37C1M+H]+ 307.
Eksempel 173 (Referanseeksempel)
N-[5-(2-Klorbenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 173)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 173 (110 mg, 50 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 172 (161 mg, 0,529 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.58 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 3.2, 6.5, 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H). APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>410, [37C1M+H]+ 412.
Eksempel 174 (Referanseeksempel)
N-[5-(3-Klorbenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 174)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 0,5 mol/L oppløsning av m-klorfenylmagnesiumbromid i THF i stedet for fenylmagnesiumbromid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 174 (124 mg, 54 %) oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.63 (br s, 1H)
ESIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>410, [37C1M+H]+ 412.
Eksempel 175 (Referanseeksempel)
N-[5-(4-Klorbenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 175)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 1,0 mol/L oppløsning av p-klorfenylmagnesiumbromid i THF i stedet for fenylmagnesiumbromid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 175 (141 mg, 61 %) ble oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.63 (br s, 1H).
ESJMSm/z:[<35>C1M-H]" 408, [<37>C1M-H]" 410.
Eksempel 176 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(2-cyanobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 176)
Trinn 1:
2-Cyanobenzosyre (1,00 g, 6,80 mmol), fenol (576 mg, 6,12 mmol) og PyBOP (3,90 g, 7,48 mmol) ble oppløst i DMF (12 mL), og trietylamin (2,10 mL, 15,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket suksesivt med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:2) for å gi fenyl 2-cyanobenzoat (1,24 g, 82 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 7.31-7.39 (m, 3H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>224.
Trinn 2:
Forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (4 mL), en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (2,10 mL, 3,32 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 10 minutter. En oppløsning (4 ml) av fenyl 2-cyanobenzoat (1,00 g, 4,52 mmol) i THF som oppnådd i trinn 1 ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:2) for å gi tittelforbindelse 176 (355 mg, 60 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.52 (s, 9H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 1H), 8.54 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>396.
Eksempel 177 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-cyanofenylketon (Forbindelse 177)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 177 (157 mg, 59 %) oppnådd fra forbindelse 176 (355 mg, 0,900 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.38 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.29 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>296.
Eksempel 178 (Referanseeksempel)
N-[5-(2-Cyanobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 178)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med metanol ble tittelforbindelse 178 (90,6 mg, 43 %) oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 177 (157 mg, 0,532 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.50 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 7.95 -8.00 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Eksempel 179 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(3-cyanobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 179)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte 3-cyanobenzosyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 179 (290 mg, 48 %) oppnådd fra forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.54 (s, 9H), 6.40 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.51 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>396.
Eksempel 180 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 3-cyanofenylketon (Forbindelse 180)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 180 (155 mg, 72 %) oppnådd fra forbindelse 179 (290 mg, 0,733 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.41 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>296.
Eksempel 181 (Referanseeksempel)
N-[5-(3-Cyanobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 181)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 181 (110 mg, 50 %) oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 180 (161 mg, 0,529 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.96-8.08 (m, 5H), 8.84 (d, J = 5.9Hz,2H), 13.66 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Eksempel 182 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(4-cyanobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 182)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte 4-cyanobenzosyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 182 (321 mg, 54 %) oppnådd fra forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.51 (s, 9H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5, Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 8.79 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>396.
Eksempel 183 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 4-cyanofenylketon (Forbindelse 183)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 136 ble tittelforbindelse 183 (161 mg, 73 %) oppnådd fra forbindelse 182 (290 mg, 0,716 mmol) i stedet for forbindelse 135.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.41 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz,2H), 8.18 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>296.
Eksempel 184 (Referanseeksempel)
N-[5-(4-Cyanobenzoyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 184)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 3 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for metoksyeddiksyre, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 181 (130 mg, 77 %) oppnådd fra forbindelse 183 (129 mg, 0,438 mmol) i stedet for forbindelse a.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 13.67 (br s, 1H). ESIMSm/z: [M+H]+ 401.
Eksempel 185
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 185)
Trinn 1:
Pikolinsyre (1,00 g, 8,12 mmol) ble oppløst i DMF (40 mL) og N,0-dimetylhydroksyl-aminhydroklorid (1,58 g, 16,2 mmol), EDC hydroklorid (3,12 g, 16,2 mmol), 1- hydroksybenzotirazolmonohydrat (2,48 mg, 16,2 mmol) og trietylamin (2,25 ml, 16,2 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 3 timer. En mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:4) for å gi N-metoksy-N-metylpyridin-2-karboksamid (988 mg, 73 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.39 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
Trinn 2:
Forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (7,5 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (2,02 mL, 3,19 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter. N-metoksy-N-metyl-2-pyridinkarboksamid (723 mg, 4,35 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 185 (286 mg, 53 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.46 (s, 9H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.70-8.71 (m, 1H).
Eksempel 186 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-pyridylketon (Forbindelse 186)
Forbindelse 185 (286 mg, 0,770 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (2 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og etylacetat og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, og det organiske sjikt ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:4) for å gi tittelforbindelse 186 (208 mg, 99 %).
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 6.03 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H).
Eksempel 187
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 187)
Forbindelse 186 (209 mg, 0,770 mmol) ble oppløst i DMF (4 mL) og isonikotinsyre (190 mg, 1,54 mmol), EDC hydroklorid (296 mg, 1,54 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (236 mg, 1,54 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 3 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering, fulgt av gjenoppslemming med etanol for å gi tittelforbindelse 187 (211 mg, 72 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.09-8.11 (m, 2H), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.5 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 218-227°C.
Eksempel 188 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 188)
Forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol) ble oppløst i pyridin (3,7 mL), og acetylklorid (0,130 mL, 1,89 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (6,75 mg, 0,0553 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1) for å gi tittelforbindelse 188 (233 mg, 67 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.20 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2, 11.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J= 11.3, 11.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.72 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>314.
Smeltepunkt: 216-217°C.
Eksempel 189 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]butanamid (Forbindelse 189)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte butyrylklorid (0,200 mL, 1.89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 189 (297 mg, 78 %) oppnådd fra forbindelse 186 (288 mg, 1,11 mmol) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>342.
Smeltepunkt: 148-149°C.
Eksempel 190 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2,2-dimetylpropanamid
(Forbindelse 190)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte pivaloylklorid (0,230 mL, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 190 (380 mg, 96 %) oppnådd fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.36 (s, 9H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>356.
Smeltepunkt: 186-187°C.
Eksempel 191
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]cyklopropankarboksamid
(Forbindelse 191)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte
cyklopropankarbonylklorid (0,170 mL, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 191 (405 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 0.82-0.92 (m, 2H), 1.12-1.21 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.7 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.91 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>340.
Smeltepunkt: 191-192°C.
Eksempel 192 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l-metylcyklopropankarboksamid
(Forbindelse 192)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 1-metylcyklopropan-karboksylsyre (221 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 192 (305 mg, 78 %) oppnådd fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.77-0.84 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 8.64-8.69 (m, 1H), 12.14 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>354.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 193
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]cyklobutankarboksamid
(Forbindelse 193)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte cyklobutankarbonylklorid (0,210 mL, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 193 (348 mg, 89 %) oppnådd fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.77-2.38 (m, 6H), 3.33-3.48 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 12.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>354.
Smeltepunkt: 165-170°C.
Eksempel 194
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]tetrahydropyran-4-karboksamid
(Forbindelse 194)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 4-tetrahydropyran-karboksylsyre (288 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 194 (169 mg, 39 %) oppnådd fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.62-1.98 (m, 4H), 2.44-2.64 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.95-4.07 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 3.8 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H), 9.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>384.
Smeltepunkt: 234-235°C.
Eksempel 195 (Referanseeksempel)
l-(tert-Butoksykarbonyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 195)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-karboksylsyre (5,07 g, 22,2 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 195 (5,58 g, 100 %) oppnådd fra forbindelse 186 (3,00 g, 11,1 mmol) som en blekgul, oljeaktig substans.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.30-1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.67-2.89 (m, 3H), 3.92-4.11 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2. Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H), 12.76 (br s, 1H).
Eksempel 196
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]piperidin-4-karboksamid
(Forbindelse 196)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 15 ble tittelforbindelse 196 (4,25 g, 100 %) ble oppnådd som et rødaktig brunt faststoff fra forbindelse 195 (5,82 g, 11,1 mmol) i stedet for forbindelse 14.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.74-1.92 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.79-3.02 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
Eksempel 197 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l-(pyridin-3-ylmetyl)piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 197)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 86 og ved å benytte 3-pyridinkarbaldehyd (0,370 mL, 3,90 mmol) i stedet for forbindelse 85 ble tittelforbindelse 197 (89,9 mg, 24 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 196 (300 mg, 0,780 mmol) i stedet for morfolin.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.57-1.75 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.38-2.68 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 12.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>474.
Smeltepunkt: 208-209°C.
Eksempel 198 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l-(pyridin-4-ylmetyl)piperidin-4-karboksamid (Forbindelse 198)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 86 og ved å benytte 4-pyridinkarbaldehyd (0,37 mL, 3,90 mmol) i stedet for forbindelse 85 ble tittelforbindelse 198 (114 mg, 31 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 196 (300 mg, 0,785 mmol) i stedet for morfolin.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.61-1.79 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.41-2.63 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 3.9, 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>474.
Smeltepunkt: 240-241°C.
Eksempel 199
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 199)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte benzoylklorid (0,210 mL, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 199 (388 mg, 93 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (288 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.87-8.00 (m, 4H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.79 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>376.
Smeltepunkt: 165-171°C.
Eksempel 200
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metoksybenzamid (Forbindelse 200)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 2-metoksybenzoylklorid (0,0930 mL, 0,629 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 200 (183 mg, 100 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (100 mg, 0,370 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 4.13 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 1.9, 6.8, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H), 11.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Smeltepunkt: 205-208°C.
Eksempel 201
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-metoksybenzamid (Forbindelse 201)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 3-metoksybenzoylklorid (0m260 mL, lm89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 201 (311 mg, 69 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.88 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 1.4, 2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.85 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Smeltepunkt: 165-166°C.
Eksempel 202
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-4-metoksybenzamid (Forbindelse 202)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 4-metoksybenzoylklorid (320 mg, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 202 (254 mg, 56 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.90 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.75 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 203
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3,4-dimetoksybenzamid
(Forbindelse 203)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 3,4-dimetoksybenzosyre (368 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 203 (181 mg, 37 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H), 13.04 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>436.
Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 204
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3,4,5-trimetoksybenzamid
(Forbindelse 204)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 3,4,5-benzoylklorid (434 mg, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 204 (526 mg, 100 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.16 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>466.
Smeltepunkt: 172-180°C under dekomponering.
Eksempel 205
3-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 205)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 3-cyanobenzoylklorid (364 mg, 2,21 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 205 (241 mg, 46 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (350 mg, 1,30 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.78 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 234-237°C.
Eksempel 206
4-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 206)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 4-cyanobenzoylklorid (311 mg, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 206 (231 mg, 52 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 6.51 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 10.50 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 232-235°C.
Eksempel 207 (Referanseeksempel)
3-Acetyl-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 207)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 3-acetylbenzosyre (363 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 207 (479 mg, 100 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.70 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.3, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68-8.74 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>418.
Smeltepunkt: 168-169°C.
Eksempel 208 (Referanseeksempel)
4-Acetyl-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 208)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 4-acetylbenzosyre (182 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 208 (422 mg, 91 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,11 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.66 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.69-8.75 (m, 1H), 13.40 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>418.
Smeltepunkt: 204-206°C.
Eksempel 209 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3,4-metylenedioksybenzamid
(Forbindelse 209)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 3,4-metylenedioksybenzosyre (367 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 209 (369 mg, 79 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, l,llmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.17 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H), 12.99 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>420.
Smeltepunkt: 235-236°C.
Eksempel 210 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l,4-benzodioksan-6-karboksamid
(Forbindelse 210)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte l,4-benzodioksan-6-karboksylsyre (398 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 210
(412 mg, 86 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, l,llmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.28-4.38 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H), 13.00 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Smeltepunkt: 189-191°C.
Eksempel 211 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l,4-benzodioksan-2-karboksamid
(Forbindelse 211)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte l,4-benzodioksan-2-karboksylsyre (398 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 211 (394 mg, 82 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, l,llmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.44 (dd, J = 3.0, 12.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 3.8, 12.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 3.0, 3.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 3H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H), 13.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Smeltepunkt: 103-104°C.
Eksempel 212
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 212)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-metylisonikotinsyre (384 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 212 (186 mg, 43 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.59 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.1, 5.1
Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.43 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 187-188°C.
Eksempel 213 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metoksybenzyloksy)pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 213)
Forbindelse 186 (600 mg, 2,22 mmol) ble oppløst i DMF (11 mL), og forbindelse 1 (1,43 mg, 5.53 mmol) oppnådd i referanseeksempel 12, N,N-diisopropyletylamin (2,34 mL, 13,3 mmol) og PyBOP (4,03 g, 7,74 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 10 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelse 213 (912 mg, 81 %) som en blekgul, oljeaktig substans.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.78 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.42 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 1.8, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.19 (ddd, J = 1.0, 1.2, 7.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.0, 5.4 Hz, 1H), 8.77 (ddd, J = 1.0, 1.8, 4.8 Hz, 1H).
Eksempel 214
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 214)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-klorisonikotinsyre (348 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 214 (270 mg, 59 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1H), 8.08-8.14
(m, 2H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>411, [<37>C1M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 219-225°C.
Eksempel 215
3-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 215)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 3-klorisonikotinsyre (348 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 215 (452 mg, 99 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65- 7.74 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.72-8.76 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 13.57 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>411, [<37>C1M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 206-207°C.
Eksempel 216
2,6-Diklor-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 216)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2,6-diklorisonikotinsyre (424 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 216 (402 mg, 81 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.66- 7.72 (m, 1H), 7.74 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.69-8.75 (m, 1H), 13.59 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1<35>C1 M+H]<+>445, [35C137C1M+H]+ 447.
Smeltepunkt: 254-258°C.
Eksempel 217 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 217)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-[N-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]pyridin-4-karboksylsyre (465 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 217 (273 mg, 59 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04-7-08 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.6, 4.9, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.6, 7.3, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J= 1.6, 4.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>464.
Smeltepunkt: 114-117°C.
Eksempel 218 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-piperidinopyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 218)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-piperidinopyridin-4-karboksylsyre (456 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 218 (300 mg, 59 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.50-1.82 (m, 6H), 3.53-3.80 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.9, 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.5, 3.8 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.9, 4.9 Hz, 1H), 9.97 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>460.
Smeltepunkt: 136-141°C.
Eksempel 219 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-morfolinpyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 219)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-morfolinpyridin-4-karboksylsyre (461 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 219 (233 mg, 45 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 3.59-3.67 (m, 4H), 3.79-3.87 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.9, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>462.
Smeltepunkt: 216-217°C.
Eksempel 220
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-3-karboksamid (Forbindelse 220)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte nikotinoylkloridhydroklorid (394 mg, 2,22 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 220 (252 mg, 60 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, l,llmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.50 (ddd, J = 1.4, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Eksempel 221
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-3-karboksamid
(Forbindelse 221)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-metylnikotinsyre (303 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 221 (316 mg, 73 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.63 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.71-8.75 (m 1H), 12.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 186-187°C.
Eksempel 222
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 222)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 6-metylnikotinsyre (303 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 222 (326 mg, 75 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.58 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 9.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.31 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 210-215°C.
Eksempel 223
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-metylpyridin-3-karboksamid
(Forbindelse 223)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 5-metylnikotinsyre (303 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 223 (391 mg, 90 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.41 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 1.4, 1.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 9.08 (d, J = 1.9Hz, 1H), 13.35 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 245-248°C.
Eksempel 224 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2,6-dimetoksypyridin-3-karboksamid (Forbindelse 224)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2,6-dimetoksynikotinsyre (405 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 224 (484 mg, 100 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.97 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 11.97 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>437.
Smeltepunkt: 201-202°C.
Eksempel 225
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 225)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 6-klornikotinsyre (348 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 225 (298 mg, 65 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.47 (br s, 1H).
Smeltepunkt: 136-138°C.
Eksempel 226 (Referanseeksempel)
5-Bromo-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-3-karboksamid
(Forbindelse 226)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 5-bromonikotinsyre (446 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 226 (303 mg, 60 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06-8.15 (m, 2H), 8.71-8.77 (m, 1H), 8.75 (dd, J = 1.9, 2.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.46 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [<79>BrM+H]<+>455, [<81>BrM+H]<+>457.
Smeltepunkt: 259-262°C.
Eksempel 227
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridazin-4-karboksamid
(Forbindelse 227)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte pyridazin-4-karboksylsyre (274 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 227 (275 mg, 90 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.66 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.16 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 8.71-8.77 (m, 1H), 9.56 (dd, J = 1.1, 5.4 Hz, 1H), 9.78 (dd, J = 1.1, 2.4 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Smeltepunkt: 270-274°C.
Eksempel 228
N-[4-(2-Furyl)-5-pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyrimidin-5-karboksamid
(Forbindelse 228)
Forbindelse 186 (50,0 mg, 0,18 mmol) ble oppløst i DMF (0,9 mL), og diisopropyletylamin (0,0500 mL, 0,270 mmol) og en 0,5 mol/L oppløsning av 2-metylpyrimidin-5-karboksylsyretrietylaminsalt (0,560 mL, 0,280 mmol) i DMF oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i Synthesis, s. 720, 2002, og PyBOP (144 mg, 0,280 mmol) ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved 50°C i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt diisopropyletylamin, 2-metylpyrimidin-5-karboksylsyre- trietylamin og PyBOP, respektivt de samme mengder som tidligere, fulgt av omrøring ved 70°C i 1,5 timer. Nok en gang ble den samme mengde diisopropyletylamin, 2-metylpyrimidin-5-karboksylsyretrietylaminsalt og PyBOP tilsatt som tidligere, fulgt av omrøring ved 80°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, vann ble tilsatt og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 30:1) for å gi tittelforbindelse 228 (66,9 mg, 95 %) som blekgule krystaller. Deretter ble den samme prosess som ovenfor gjentatt for å gi forbindelse 228. Den oppnådde forbindelse 228 (14, g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel (4:1, 1,0 L) av etanol og vann under oppvarming og tilbakeløp. Den resulterende oppløsning ble tillatt avkjøling til romtemperatur, og de presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 228 (11, g, omkrystalliseringsutbytte 79 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.73 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.70-8.75 (m, 1H), 9.32 (s, 2H), 13.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>392.
Smeltepunkt: 255-265°C under dekomponering.
Eksempel 229 (Referanseeksempel)
2-Cyklopropyl-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyrimidin-5-karboksamid (Forbindelse 229)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 228 og ved å benytte en 0, mol/L oppløsning av 2-cyklopropylpyrimidin-5-karboksylsyretrietylaminsalt (4,6 mL, 2,3 mmol) i DMF oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i Synthesis, s 720, 2002, i stedet for 2-metylpyrimidin-5-karboksylsyretrietylaminsaltble tittelforbindelse 229 (217 mg, 96 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (200 mg, 0,7 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.09-1.24 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 8.70-8.75 (m, 1H), 9.26 (s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>418.
Smeltepunkt: 150-154°C.
Eksempel 230
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-metylpyrazin-2-karboksamid
(Forbindelse 230)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 5-metylpyrazin-2-karboksylsyre (186 mg, 1,34 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 230
(284 mg, 100 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (250 mg, 0,67 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.65 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 12.94 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>392.
Smeltepunkt: 208-209°C.
Eksempel 231
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksamid (Forbindelse 231)
Forbindelse 213 (912 mg, 1,78 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (3,6 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble slemmet opp igjen med etylacetat for å gi tittelforbindelse 231 (469 mg, 67 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 8.68-8.77 (m, 1H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>393.
Smeltepunkt: 170-180°C (dekomponering)
Eksempel 232 (Referanseeksempel)
l-Benzyl-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksamid (Forbindelse 232)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, ved å benytte forbindelse w (341 mg, 1,48 mmol) oppnådd i referanseeksempel 23 i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 232 (269 mg, 75 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (202 mg, 0,740 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.12 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>483.
Smeltepunkt: 269-270°C.
Eksempel 233
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyirdin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksamid (Forbindelse 233)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, ved å benytte forbindelse x (190 mg, 1,24 mmol) oppnådd i referanseeksempel 24 i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 233 (233 mg, 92 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (168 mg, 0,620 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.54 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.70-8.74 (m, 1H), 13.36 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>407.
Smeltepunkt: 280-285°C.
Eksempel 234
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid (Forbindelse 234)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 2-furoylklorid (0,190 mL, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 234 (196 mg, 48 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 0.8, 1.9, 4.9 Hz, 1H), 10.11 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>366.
Smeltepunkt: 184-185°C.
Eksempel 235 (Referanseeksempel)
5-Bromo-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid
(Forbindelse 235)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 5-bromofuran-2-karboksylsyre (422 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 235 (366 mg, 75 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.67-8.72 (m, 1H), 13.23 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<79>BrM+H]<+>444, [<81>BrM+H]<+>446.
Smeltepunkt: 211-212°C.
Eksempel 236 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-nitrofuran-2-karboksamid
(Forbindelse 236)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 5-nitrofuran-2-karboksylsyre (347 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 236 (334 mg, 73 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, 1H), 13.72 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>411.
Smeltepunkt: 278-283°C (dekomponering)
Eksempel 237
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-metylfuran-2-karboksamid
(Forbindelse 237)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 3-metylfuran-2-karboksylsyre (279 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 237
(377 mg, 90 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.40 (s, 3H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, 1H), 12.87 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>380.
Smeltepunkt: 174-176°C.
Eksempel 238
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-3-karboksamid (Forbindelse 238)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 3-furoylklorid (248 mg, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 238 (241 mg, 59 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.63 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 2.3, 4.6, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 13.00 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>366.
Smeltepunkt: 187-189°C.
Eksempel 239
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylfuran-3-karboksamid
(Forbindelse 239)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-metylfuran-3-karboksylsyre (279 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 239 (329 mg, 78 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1.1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.63 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.0, 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 12.74 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>380.
Smeltepunkt: 183-186°C.
Eksempel 240
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyirdin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2,5-dimetylfuran-3-karboksamid
(Forbindelse 240)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2,5-dimetylfuran-3-karboksylsyre (310 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 240 (290 mg, 66 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.27 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>394.
Smeltepunkt: 195-198°C.
Eksempel 241
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]tiofen-2-karboksamid (Forbindelse 241)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 2-tiofenkarbonylklorid (0,200 mL, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 241 (357 mg, 84 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.1, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.1, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.6 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>382.
Smeltepunkt: 197-199°C.
Eksempel 242
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]isoksazol-5-karboksamid
(Forbindelse 242)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 5-isoksazol-karbonylklorid (0,240 mg, 1,89 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 242 (333 mg, 82 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 2.4, 4.9, 6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>367.
Smeltepunkt: 223-230°C.
Eksempel 243
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-metylisoksazol-3-karboksamid
(Forbindelse 243)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 5-metylisoksazol-3-karboksylsyre (281 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 243 (277 mg, 66 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.53 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.68-8.74 (m, 1H), 13.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>381.
Smeltepunkt: 209-213°C.
Eksempel 244 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l,2,3-benzotiadiazol-5-karboksamid
(Forbindelse 244)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte l,2,3-benzotiadiazol-5-karboksylsyre (399 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 244
(400 mg, 83 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.47 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 9.56 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Smeltepunkt: 213-218°C.
Eksempel 245 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l-metyl-lH-benzotriazol-6-karboksamid (Forbindelse 245)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 1-metyl-lH-benzotriazol-6-karboksylsyre (392 mg, 2,22 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 245 (574 mg, 100 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.37 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 8.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 13.38 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>431.
Smeltepunkt: 230-231°C.
Eksempel 246 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l -hydroksyetyl)-1 -benzofuran-5-karboksamid (Forbindelse 246)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-(l-hydroksyetyl)-1-benzofuran-5-karboksylsyre (304 mg, 1,48 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol. 38, s. 2311, 1997, i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 246 (303 mg, 89 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (200 mg, 0,740 mmol).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.89 (dq, J = 5.3, 6.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.11 (dd, J= 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 13.19 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>460.
Smeltepunkt: 246-249°C.
Eksempel 247 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l-benzofuran-5-karboksamid (Forbindelse 247)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-(l-hydroksy-l-meryletyl)-l-benzofuran-5-karboksylsyre (260 mg, 1,16 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol. 38, s. 2311, 1997, i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 247 (274 mg, 100 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (157 mg, 0,580 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55 (s, 6H), 5.52 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.19 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>474.
Smeltepunkt: 230-231°C.
Eksempel 248 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furo[2,3-b]pyridin-5-karboksamid
(Forbindelse 248)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte furo[2,3-b]pyridin-5-karboksylsyre (178 mg, 1,08 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i Tetrahedr on Letters, Vol. 35, s. 9355, 1994, i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 248 (209 mg, 93 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (200 mg, 0,540 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H),
8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>417.
Smeltepunkt: 234-235°C.
Eksempel 249
Metyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 249)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte metyl klorformate (0,450 mL, 5,67 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 249 (157 mg, 43 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.85 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.82-7.93 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.98 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>330.
Eksempel 250
Etyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 250)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte etyl klorformate (0,360 mL, 3,78 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 250 (248 mg, 65 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 0.8, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 0.8, 7,8 Hz, 1H), 8.71 (ddd, J = 0.8, 1.9, 4.6 Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>344.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 251 (Referanseeksempel)
Cyklobutyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 251)
Forbindelse y (249 mg, 0,839 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25 ble suspendert i THF (4 mL), og cyklobutanol (0,328 mL, 4,20 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan: etyl acetat = 2:1) for å gi tittelforbindelse 251 (137 mg, 44 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.54-1.90 (m, 2H), 2.04-2.22 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 5.01-5.15 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.0, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.9, 1.0, 7.9 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 0.9, 1.6, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>370.
Smeltepunkt: 152-153°C.
Eksempel 252 (Referanseeksempel)
Cyklopentyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 252)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 251 og ved å benytte cyklopentanol (0,305 mL, 3,37 mmol) i stedet for cyklobutanol ble tittelforbindelse 252 (87,3 mg, 23 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (200 mg, 0,670 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.55-2.01 (m, 8H), 5.25-5.35 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.2, 4.6, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.7, 7.4, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 1.0, 1.2, 7.9 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 1.0, 1.7, 4.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>384.
Smeltepunkt: 162-163°C.
Eksempel 253 (Referanseeksempel)
4-Tetrahydropyranyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 253)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 251 og ved å benytte tetrahydropyran-4-ol (0,321 mL, 3,37 mmol) i stedet for cyklobutanol ble tittelforbindelse 253 (52,0 mg, 19 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (200 mg, 0,670 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.71-1.86 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 3.51-3.62 (m 2H),
3.89-4.00 (m, 2H), 5.01-5.12 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.3, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.7, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 0.8, 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 0.8, 1.7, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>400.
Smeltepunkt: 144-145°C.
Eksempel 254 (Referanseeksempel)
1- Metylpiperidin-4-yl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 254)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 251 og ved å benytte l-metylpiperidin-4-ol (581 mg, 5,05 mmol) i stedet for cyklobutanol ble tittelforbindelse 254 (167 mg, 40 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (300 mg, 1,01 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.59-1.74 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.59-2.70 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.64-8.69 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 222-225°C.
Eksempel 255 (Referanseeksempel)
2- Fluoro-1 -(fluorometyl)etyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 255)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 251 og ved å benytte l,3-difluoropropan-2-ol (0,322 mL, 4,21 mmol) i stedet for cyklobutanol ble tittelforbindelse 255 (93,2 mg, 28 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (250 mg, 0,841 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 4.56-4.61 (m, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H), 5.21-5.43 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 1.3, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.5, 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 0.8, 1.3, 8.1 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 0.8, 1.5, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>394.
Smeltepunkt: 158-159°C.
Eksempel 256
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]morfolin-4-karboksamid
(Forbindelse 256)
Forbindelse 186 (100 mg, 0,369 mmol) ble suspendert i diklormetan (3,7 mL), og karbonyldiimidazol (89,7 mg, 554 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i THF (3,7 mL). Morfolin (0,0484 mL, 554 mmol) ble satt til den resulterende oppløsning, fulgt av omrøring i 2 timer ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 20:1) for å gi tittelforbindelse 256 (93.9 mg, 66 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 3.51-3.59 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.7, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.9 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 0.8, 1.7, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>385.
Smeltepunkt: 144-145°C.
Eksempel 257
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]piperidin-l-karboksamid
(Forbindelse 257)
Forbindelse y (130 mg, 0,437 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25 ble suspendert i THF (4,4 mL), og piperidin (64,9 mL, 0,656 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 20 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 257 (66,5 mg, 40 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.57-1.71 (m, 6H), 3.48-3.56 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.7, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 1.0, 1.1, 7.9 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J= 1.1, 1.7, 4.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>383.
Smeltepunkt: 182-185°C.
Eksempel 258 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-N'-isopropylurea (Forbindelse 258)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 257 og ved å benytte isopropylamin (0,0900 mL, 1,01 mmol) i stedet for piperidin ble tittelforbindelse 258 (134 mg, 56 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (200 mg, 0,670 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.75-3.87 (m, 1H), 6.50 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 2H), 8.62-8.66 (m, 1H), 10.90 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>357.
Smeltepunkt: 182-186°C.
Eksempel 259 (Referanseeksempel)
N-tert-Butyl-N'-[4-(2-furyl)-5-pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]urea (Forbindelse 259)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 257 og ved å benytte tert-butylamin (0.130 mL, 1,26 mmol) i stedet for piperidin ble tittelforbindelse 259 (187 mg, 46 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (250 mg, 0,840 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 1.33 (s, 9H), 6.49 (br s, 1H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.65-8.69 (m, 1H), 10.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>371.
Smeltepunkt: 123-124°C.
Eksempel 260 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-N'-(2-metoksyetyl)urea
(Forbindelse 260)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 257 og ved å benytte 2-metoksyetylamin (0,0790 mL, 1,01 mmol) i stedet for piperidin ble tittelforbindelse 260 (142 mg, 57 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (200 mg, 0,670 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.27-3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.01-8.07 (m, 1H), 11.09 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>373.
Smeltepunkt: 150-151°C.
Eksempel 261 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-N'-(3-metoksypropyl)urea
(Forbindelse 261)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 257 og ved å benytte 3-metoksypropylamin (0,102 mL, 1,01 mmol) i stedet for piperidin ble tittelforbindelse 261 (145 mg, 56 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse y (200 mg, 0,670 mmol) oppnådd i referanseeksempel 25.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.65-1.76 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m 2H), 8.62-8.66 (m, 1H), 11.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>387.
Smeltepunkt: 169-170°C.
Eksempel 262 (Referanseeksempel)
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 262)
Forbindelse 186 (0,900 g, 2,42 mmol) ble oppløst i THF (10 mL), og N,N-dimetylaminopyridin (29,6 mg, 0,242 mmol), trietylamin (0,740 mL, 5,32 mmol) og kloracetylklorid (0,390 mL, 4,84 mmol) ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Deretter ble trietylamin (0,740 mL, 5,32 mmol) og kloracetylklorid (0,390 mL, 4,84 mmol) satt til reaksjonsblandingen under isavkjøling, fulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Vann og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt for reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1) for å gi tittelforbindelse 262 (0,810 g, 96 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 4.30 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.1, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J= 1.9, 7.6, 8.1 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J= 1.0, 1.1, 8.1 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J= 1.0, 1.9, 4.6 Hz, 1H), 10.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>348, [37C1M+H]+ 350.
Smeltepunkt: 184-185°C.
Eksempel 263 (Referanseeksempel)
2-Bromo-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 263)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 262 og ved å benytte bromoacetylbromid i stedet for kloracetylklorid ble tittelforbindelse 263 (230 mg, 72 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 186 (300 mg, 1,1 lmmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 4.05 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.4, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.71 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.6 Hz, 1H).
Eksempel 264
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]morfolinacetamid (Forbindelse 264)
Forbindelse 263 (196 mg, 0,49 mmol) ble oppløst i THF (3,3 mL), morfolin (0,128 mL, 1,47 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel (5:1) av heksan og aceton for å gi tittelforbindelse 264 (139 mg, 71 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.48-2.62 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>399.
Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 265 (Referanseeksempel)
2-(cis-2,6-Dimetylmorfolin)-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 265)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte cis-2,6-dimetylmorfolin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 265 (361 mg, 98 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.64-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>427.
Smeltepunkt: 188-191°C.
Eksempel 266 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metylpiperidino)acetamid
(Forbindelse 276)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 4-metylpiperidin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 266 (297 mg, 84 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMRfpMSO-d^Sppm): 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.10-1.41 (m, 3H), 1.52-1.63 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>411.
Smeltepunkt: 104-106°C.
Eksempel 267 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metoksypiperidino)acetamid hydroklorid (Forbindelse 267)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 4-metoksypiperidin (0,280 mL, 2,28 mmol) i stedet for morfolin, en fri form av tittelforbindelse (299 mg, 92 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 263 (300 mg, 0,760 mmol). Den resulterende, frie form (227 mg, 0,531 mmol) ble oppløst i etanol (2,3 mL), en 4 mol/L oppløsning av hydrogenklorid (0,15 mL, 0,584 mmol) i etylacetat ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 267 (187 mg, 76 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.62-2.24 (m, 4H), 3.13-3.68 (m, 8H), 4.33 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>427.
Smeltepunkt: 220-232°C (dekomponering)
Eksempel 268 (Referanseeksempel)
2-[3-(TSr,N-Dietylkarbamoyl)piperidino]-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid hydroklorid (Forbindelse 268)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 3-(N,N-dietylkarbamoyl)piperidin i stedet for morfolin, en fri form av tittelforbindelse (426 mg, 100 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263. Den resulterende, frie form (341 mg, 0,688 mmol) ble oppløst i etanol (3,4 mL), en 4 mol/L oppløsning av hydrogenklorid (0,19 mL, 0,757 mmol) i etylacetat ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 12 timer. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 268 (267 mg, 73 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43-2.15 (m, 4H), 3.08-3.83 (m, 9H), 4.36 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.70-8.76 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>496.
Smeltepunkt: 180-185°C.
Eksempel 269 (Referanseeksempel)
2-(l,4-Dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 269)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 269 (284 mg, 73 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.62-1.70 (m, 4H), 2.58-2.66 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>455.
Smeltepunkt: 188-204°C.
Eksempel 270 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-piperidinopiperidino)acetamid
(Forbindelse 270)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 4-piperidinopiperidin (0,390 mL, 2,28 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 270 (362 mg, 99 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 263 (300 mg, 0,760 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.22-2.01 (m, 14H), 2.16-2.42 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.65-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>480.
Smeltepunkt: 214-220°C under dekomponering.
Eksempel 271 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-morfolinpiperidino)acetamid
(Forbindelse 271)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 4-morfolinpiperidin (391 mg, 2,28 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 271 (349 mg, 95 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 263 (300 mg, 0,760 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.35-1.63 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 3H), 2.35-2.67 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.22-3.49 (m, 5H), 3.49-3.73 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>482.
Smeltepunkt: 149-150°C.
Eksempel 272 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl)acetamid
(Forbindelse 272)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 1-metylpiperazin (0,0960 mg, 0,870 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 272 (128 mg, 100 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (100 mg, 0,290 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.68 (s, 3H), 2.61-3.24 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 6.60-6.64 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.65-8.71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>412.
Smeltepunkt: 136-145°C.
Eksempel 273 (Referanseeksempel)
2-(4-Etylpiperazin-l-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid
(Forbindelse 273)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 1-etylpiperazin (0,330 mg, 2,58 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 273 (360 mg, 98 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49-2.60 (m, 4H), 3.21-3.44 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>426.
Smeltepunkt: 142-144°C.
Eksempel 274 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-isopropylpiperazin-l-yl)acetamid (Forbindelse 274)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 1-isopropylpiperazin (332 mg, 2,58 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 274 (316 mg, 84 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.43-2.68 (m, 5H), 3.25-3.36 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>440.
Smeltepunkt: 154-155°C.
Eksempel 275 (Referanseeksempel)
2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid
(Forbindelse 275)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 1-acetylpiperazin (332 mg, 2,58 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 275 (335 mg, 89 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.99 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>440.
Smeltepunkt: 170-171°C.
Eksempel 276 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-fenylpiperazin-l-yl)acetamid
(Forbindelse 276)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 1-fenylpiperazin (0,40 mL, 2,58 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 276 (320 mg, 79 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.66-2.74 (m, 4H), 3.13-3.21 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.6, 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>474.
Smeltepunkt: 203-204°C.
Eksempel 277 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]acetamid (Forbindelse 277)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte l-(2-pyridyl)piperazin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 277 (346 mg, 85 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.61-2.69 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.49-3.57 (m, 4H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.05-8.13 (m, 3H), 8.67-8.72 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>475.
Smeltepunkt: 215-218°C.
Eksempel 278 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl]acetamid (Forbindelse 278)
Forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) ble oppløst i THF (5,0 mL), og l-(2-pyrimidinyl)piperazin (0,370 mL, 2,58 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble l-(2-pyrimidinyl)piperazin (0,370 mL, 2,58 mmol) satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Vann og vandig mettet natriumbikarbonat oppløsning ble satt for reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:2) for å gi tittelforbindelse 278 (345 mg, 84 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.55-2.65 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.73-3.82 (m, 4H), 6.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H), 12.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>476.
Smeltepunkt: 199-200°C.
Eksempel 279 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)piperazin-l-yl]acetamid (Forbindelse 279)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte tetrahydropyran-4-ylpiperazin (391 mg, 2,28 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 279 (267 mg, 73 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 263 (300 mg, 0,760 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.28-1.47 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.22-2.66 (m, 7H), 3.14-3.42 (m, 6H), 3.82-3.92 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>482.
Smeltepunkt: 172-188°C.
Eksempel 280 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l-metyl-2-oksopiperazin-4-yl)acetamid hydroklorid (Forbindelse 280)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 1-metyl-2-oksopiperazin i stedet for morfolin, en fri form av tittelforbindelse (307 mg, 95 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 263 (300 mg, 0,760 mmol). Den resulterende, frie form (250 mg, 0,588 mmol) ble oppløst i etanol (2,5 mL), en 4 mol/L oppløsning av hydrogenklorid (0,16 mL, 0,647 mmol) i etylacetat ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 280 (177 mg, 65 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.89 (s, 3H), 3.38-3.69 (m, 4H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>426.
Smeltepunkt: 170-188°C.
Eksempel 281
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l,3-tiazolidin-3-yl)acetamid
(Forbindelse 281)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte 1,3-tiazolidin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 281 (288 mg, 83 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.82-2.90 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 153-155°C.
Eksempel 282
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-tiomorfolinacetamid (Forbindelse 282)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 264 og ved å benytte tiomorfolin (0,240 mL, 2,58 mmol) i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 282 (326 mg, 92 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 262 (300 mg, 0,860 mmol) i stedet for forbindelse 263.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.60-2.69 (m, 4H), 2.78-2.86 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.66-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>415.
Smeltepunkt: 148-149°C.
Eksempel 283 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-metoksypyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 283)
2-Bromo-6-metoksypyridin (0,274 mL, 2,23 mmol) ble oppløst i TFIF (1 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (1,42 mL, 2,23 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring i 15 minutter ved -78°C. En oppløsning av forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol) i THF (2 mL) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:9) for å gi tittelforbindelse 283 (77,0 mg, 34%).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.02 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>407.
Smeltepunkt: 247-250°C.
Eksempel 284 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 284)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 2-bromo-6-metylpyridin i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 284 (70,0 mg, 32 %) oppnådd fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.56 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 238-241°C.
Eksempel 285 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-fur<y>l)-5-(6-met<y>lp<y>ridin-2-<y>lkarbon<y>l)tiazol-2-<y>l]karbamat
(Forbindelse 285)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 2-bromo-6-metylpyridin i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 285 (765 mg, 99 %) oppnådd fra forbindelse 134 (707 mg, 2,00 mmol) i stedet for forbindelse 98.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.48 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H).
Eksempel 286 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 6-metylpyridin-2-yl keton (Forbindelse 286)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186, ved å benytte forbindelse 285 (765 mg, 1,98 mmol) i stedet for forbindelse 185 ble tittelforbindelse 286 (553 mg, 98 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.45 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.89 (m, 2H), 8.00 (br s, 2H).
Eksempel 287 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-morfolinacetamid
(Forbindelse 287)
Forbindelse 286 (150 mg, 0,526 mmol) og trietylamin (0,367 mL, 2,63 mmol) ble oppløst i THF (4 mL), og bromoacetylbromid (0,206 mL, 2,37 mmol) ble tilsatt ved 0°C, fulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Videre ble en oppløsning (2 mL) av morfolin (0,689 mL, 7,89 mmol) og trietylamin (1,10 mL, 7,89 mmol) i THF tilsatt ved 0°C, fulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelse 287 (150 mg, 69 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.51 (s, 3H), 2.54 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.61 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 12.5 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>413.
Eksempel 288 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-hydroksypiperidino)acetamid (Forbindelse 288)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 288 (143 mg, 64 %) oppnådd fra forbindelse 286 (150 mg, 0,526 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.65-1.78 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>427.
Eksempel 289 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl)acetamid dihydroklorid (Forbindelse 289)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287 og ved å benytte 1-metylpiperazin i stedet for morfolin, en fri form av tittelforbindelse 289 ble oppnådd fra forbindelse 286 (150 mg, 0,526 mmol). Den resulterende, frie form ble oppløst i aceton (3 mL), og en etylacetatoppløsning av 4 mol/L hydrogenklorid (0,394 mL, 1,58 mmol) ble tilsatt. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 289 (163 mg, 62<%>)•
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.52 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.93-3.89 (m, 8H), 6.62 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>426.
Eksempel 290 (Referanseeksempel)
2-(4-Etylpiperazin-l-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid dihydroklorid (Forbindelse 290)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287 og ved å benytte 1-etylpiperazin i stedet for morfolin, en fri form av tittelforbindelse 289 ble oppnådd fra forbindelse 286 (100 mg, 0,350 mmol). Den resulterende, frie form ble oppløst i aceton (3 mL), og en 4 mol/L oppløsning av hydrogenklorid (0,263 mL, 1,05 mmol) i etylacetat ble tilsatt. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 290 (89,0 mg, 49<%>)•
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.23-1.28 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.05-3.81 (m, 12H), 6.63 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>440.
Eksempel 291 (Referanseeksempel)
2-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 291)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287 og ved å benytte 1-acetylpiperazin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 291 (136 mg, 86 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 286 (100 mg, 0,350 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.12 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.56-3.74 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.39 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>454.
Eksempel 292 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(2-pyridyl)piperazin-l-yl]acetamid (Forbindelse 292)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287 og ved å benytte l-(2-pyridyl)piperazin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 292 (104 mg, 61 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 286 (100 mg, 0,350 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.70 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>489.
Eksempel 293 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-morfolinpiperidino)-acetamid (Forbindelse 293)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287 og ved å benytte 4-morfolinpiperidin i stedet for morfolin ble tittelforbindelse 293 (157 mg, 90 %) ble oppnådd som blekgule krystaller fra forbindelse 286 (100 mg, 0,350 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.58-1.87 (m, 5H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>496.
Eksempel 294 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(5-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 294)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 2-bromo-5-metylpyridin i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 294 (128 mg, 59 %) oppnådd fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.43 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 3H), 8.59-8.60 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 255-257°C.
Eksempel 295 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metylpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 295)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 2-bromo-4-metylpyridin i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 295 (50,0 mg, 23 %) oppnådd fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.46 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 240-245°C.
Eksempel 296 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-[ 1 -hydroksy-1 -(5-metoksypyridin-2-yl)metyl]tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 296)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 92, ved å benytte forbindelse z (1,11 g, 8,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 26 i stedet for DMF ble tittelforbindelse 296 (697 mg, 43 %) oppnådd fra forbindelse h (1,38 g, 4,00 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.42 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
Eksempel 297 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(5-metoksypyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 297)
Forbindelse 296 (697 mg, 1,73 mmol) ble oppløst i diklormetan (10 mL), og DMP (848 mg, 2,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Metanol (10 mL) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 10 minutter, og oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 297 (632 mg, 91 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.57 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 0.7, 3.0 Hz, 1H).
Eksempel 298 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 5-metoksypyridin-2-yl keton (Forbindelse 298)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 298 (269 mg, 51 %) oppnådd fra forbindelse 297 (697 mg, 1,74 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 3.91 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
Eksempel 299 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(5-metoksypyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 299)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, ble en uren forbindelse 299 oppnådd fra forbindelse 298 (250 mg, 0,831 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den resulterende, urene forbindelse 299 ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelse 299 (133 mg, 40 %).
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 3.97 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 13.46 (br s, 1H).
Eksempel 300 (Referanseeksempel)
N-[5-(6-Bromopyridin-2-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 300)
En THF oppløsning (10 mL) av 2,6-dibromopyridin (4,97 g, 21,0 mmol) ble satt til en 2,0 mol/L oppløsning av isopropylmagnesiumklorid i THF (9,56 mL, 10,1 mmol) ved 0°C, fulgt av omrøring i 3 timer ved romtemperatur. En THF oppløsning (5 mL) av forbindelse 98 (1,37 g, 3,82 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 9:1) for å gi tittelforbindelse 300 (520 mg, 31 %).
Eksempel 301 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(6-morfolinpyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyirdin-4-ylkarboksamid
(Forbindelse 301)
Forbindelse 300 (133 mg, 0,300 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (2 mL), og morfolin (0,525 mL, 6,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 9:1) for å gi tittelforbindelse 301 (31,0 mg, 23 %) som et brunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.60-3.64 (m, 4H), 3.75-3.79 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz 1H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 2H), 13.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>450.
Smeltepunkt: 258-262°C.
Eksempel 302
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 302)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte nikotinsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 302 (102 mg, 19 %) oppnådd fra forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.51 (s, 9H), 6.25 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H).
Eksempel 303 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 3-pyridylketon (Forbindelse 303)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 303 (75,0 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 302 (102 mg, 0,275 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 6.32 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.62-8.64 (m, 1H), 8.83-8.84 (m, 1H).
Eksempel 304
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 304)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 304 (69,0 mg, 57 %) oppnådd fra forbindelse 303 (75,0 mg, 0,276 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.2 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 245-248°C.
Eksempel 305
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]cyklopropankarboksamid
(Forbindelse 305)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte cyklopropankarbonylklorid (109 mg, 1,04 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 305 (33,2 mg, 20 %) oppnådd fra forbindelse 303 (131 mg, 0,482 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 0.92-0.98 (m, 2H), 1.15-1.19 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 1H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>340.
Smeltepunkt: 231-233°C.
Eksempel 306
4-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 306)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 4-cyanobenzosyre (344 mg, 2,34 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 306 (33,8 mg, 22 %) oppnådd fra forbindelse 303 (106 mg, 0,390 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.51 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.04-8.05 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]+ 401.
Smeltepunkt: 288-290°C.
Eksempel 307
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid (Forbindelse 307)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 2-furoylklorid (75,5 mL, 0,766 mmol) i stedet for acetylklorid ble tittelforbindelse 307 (20,7 mg, 13 %) oppnådd fra forbindelse 303 (116 mg, 0,428 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.50 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.34 (br s, 1H). ESJMS m/z: [M+H]<+>366.
Smeltepunkt: 234-236°C.
Eksempel 308 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(2-metylpyridin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 308)
Forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (7,5 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (2,02 mL, 3,19 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 15 minutter. Etyl 2-metylnikotinat (723 mg, 4,35 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 308 (83,0 mg, 15%).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.43 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H).
Eksempel 309 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metylpyirdin-3-yl keton (Forbindelse 309)
Forbindelse 308 (83,0 mg, 0,215 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (1 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og etylacetat og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, og det organiske sjikt ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:4) for å gi tittelforbindelse 309 (60,0 mg, 99 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 2.53 (s, 3H), 6.12-6.14 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.51-8.54 (m, 1H).
Eksempel 310 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylpyridin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 310)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 310 (42,0 mg, 50 %) oppnådd fra forbindelse 309 (60,0 mg, 0,215 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 2.53 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz,2H), 13.7 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 230-234°C.
Eksempel 311 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(2-metylpyridin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 311)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte 6-metylnikotinsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 311 (1,44 g, 73 %) oppnådd fra forbindelse h (1,77 g, 5,13 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.49 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 12.2 (br s, 1H).
Eksempel 312 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metylpyridin-5-yl keton (Forbindelse 312)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 312 (1,04 g, 100 %) oppnådd fra forbindelse 311 (1,41 g, 3,66 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 2.45 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3Hz, 1H).
Eksempel 313 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylpyridin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 313)
Forbindelse 312 (200 mg, 0,701 mmol) ble oppløst i DMF (3,5 mL), og isonikotinsyre (259 mg, 2,10 mmol), EDC hydroklorid (403 mg, 2,10 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (322 mg, 2,10 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelse 313 (170 mg, 62 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.51 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 230-232°C (dekomponering)
Eksempel 314 (Referanseeksempel)
4-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(2-metylpyridin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 314)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 313 og ved å benytte 4-cyanobenzosyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 314 (253 mg, 72 %) oppnådd fra forbindelse 312 (242 mg, 0,848 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.51 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 13.6 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>415.
Smeltepunkt: 261-265°C.
Eksempel 315 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylpyirdin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid
(Forbindelse 315)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 313 og ved å benytte 2-furankarboksylsyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 315 (155 mg, 52 %) oppnådd fra forbindelse 312 (200 mg, 0,701 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.51 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 13.3 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>380.
Smeltepunkt: 197-209°C.
Eksempel 316 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylpyridin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-3-karboksamid
(Forbindelse 316)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 313 og ved å benytte 3-furankarboksylsyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 316 (102 mg, 27 %) oppnådd fra forbindelse 312 (200 mg, 0,701 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.47 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11-7.12 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>380.
Smeltepunkt: 229-231°C.
Eksempel 317 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-fur<y>l)-5-(2-metoksyp<y>ridin-5-<y>lkarbon<y>l)tiazol-2-<y>l]karbamat
(Forbindelse 317)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 5-bromo-2-metoksypyridin i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 317 (2,09 g, 83 %) oppnådd fra forbindelse 134 (2,49 g, 7,05 mmol) i stedet for forbindelse 98.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.47 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 0.6, 3.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 0.9, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>402.
Eksempel 318 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metoksypyridin-5-yl keton (Forbindelse 318)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 318 (1,51 g, 86 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 317 (2,09 g, 5,85 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.85 (s, 3H), 6.43 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 2H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>302.
Eksempel 319 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metoksypyridin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 319)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 5-bromo-2-metoksypyridin i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin, fulgt av gjenoppslemming med metanol ble tittelforbindelse 319 (44,5 mg, 20 %) oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.91 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 0.8, 2.7 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 2H), 13.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>407.
Smeltepunkt: 246-257°C (dekomponering)
Eksempel 320 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(2-klorpyridin-5-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 320)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte 6-klornikotinsyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 320 (1,65 g, 41 %) oppnådd fra forbindelse h (3,45 g, 10,0 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.53 (s, 9H), 6.41 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, 0.5, 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.71 (dd, J = 0.5, 2.4 Hz, 1H).
Eksempel 321 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-klorpyridin-5-yl keton (Forbindelse 322)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 321 (752 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 320 (1,00 g, 2,46 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.45 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6, Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>306.
Eksempel 322 (Referanseeksempel)
N-[5-(2-Klorpyridin-5-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 322)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 322 (920 mg, 91 %) ble oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 321 (750 mg, 2,46 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.54 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.65 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35C1M-H]" 409, [<37>C1M-H] "411.
Eksempel 323 (Referanseeksempel)
N-{5-[2-(Dimetylaminopyridin-5-ylkarbonyl]-4-(2-furyl)tiazol-2-yl)pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 323)
Forbindelse 322 (200 mg, 0,486 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (1 mL), og en 2 mol/L oppløsning av dimetylamin i THF (2,43 mL, 4,86 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 4 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 323 (111 mg, 54 %) som et brunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.12 (s, 6H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H) 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>420.
Smeltepunkt: 260-265°C (dekomponering)
Eksempel 324 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-morfolinpyridin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 324)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 323 og ved å benytte morfolin i stedet for dimetylamin ble tittelforbindelse 324 (46,4 mg, 21 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 322 (200 mg, 0,486 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.25-3.35 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 13.52 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>462.
Smeltepunkt: 195-205°C.
Eksempel 325 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-[2-(4-metylpiperazin-1 -yl)pyridin-5-ylkarbonyl]tiazol-2-yl }pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 325)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 323 og ved å benytte 1-metylpiperazin i stedet for dimetylamin ble tittelforbindelse 325 (110 mg, 47 %) oppnådd fra forbindelse 322 (200 mg, 0,486 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.28 (s, 3H), 2.47-2.50 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>475.
Smeltepunkt: 195-205°C.
Eksempel 326 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-[2-(4-hydroksypiperidino)pyridin-5-ylkarbonyl]tiazol-2-yl}pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 326)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 323 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin i stedet for dimetylamin ble tittelforbindelse 326 (95,0 mg, 41 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 322 (200 mg, 0,486 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.28-1.41 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>476.
Smeltepunkt: 264-268°C.
Eksempel 327
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 327)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte isonikotinsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 327 (125 mg, 23 %) oppnådd fra forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.51 (s, 9H), 6.40 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
Eksempel 328 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 4-pyridylketon (Forbindelse 328)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 328 (91,0 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 327 (125 mg, 0,337 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 5.68 (br s, 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
Eksempel 329
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyirdin-4-karboksamid (Forbindelse 329)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 329 (72,0 mg, 57 %) oppnådd fra forbindelse 328 (91,0 mg, 0,335 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 276-285°C.
Eksempel 330 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(2-metylpyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 330)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte 2-metylisonikotinsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 330 (1,26 g, 61 %) oppnådd fra forbindelse h (1,84 g, 5,33 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.53 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 6.42 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
Eksempel 331 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metylpyridin-4-yl keton (Forbindelse 331)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 331 (872 mg, 93 %) oppnådd fra forbindelse 330 (1,26 g, 3,27 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.53 (s, 3H), 5.67 (br s, 2H), 6.36 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
Eksempel 332 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylpyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 332)
Forbindelse 331 (150 mg, 0,526 mmol) ble oppløst i DMF (2 mL), og isonikotinsyre (259 mg, 2,10 mmol), EDC hydroklorid (403 mg, 2,10 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (322 mg, 2.10 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelse 332 (78,0 mg, 38 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.59 (s, 3H), 6.38 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>391.
Smeltepunkt: 223-225°C.
Eksempel 333 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metylpyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-4-karboksamid (Forbindelse 333)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 332 og ved å benytte 2-metylisonikotinsyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 333 (59,0 mg, 28 %) oppnådd fra forbindelse 331 (150 mg, 0,526 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.47 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 13.6 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>405.
Smeltepunkt: 205-229°C.
Eksempel 334 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-fur<y>l)-5-(2-metoksyp<y>ridin-4-<y>lkarbon<y>l)tiazol-2-<y>l]karbamat
(Forbindelse 334)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176, ved å benytte forbindelse k oppnådd i referanseeksempel 11 i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 334 (2,34 g, 47 %) oppnådd fra forbindelse h (4,45 g, 12,9 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.47 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 6.44 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>402.
Eksempel 335 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metoksypyridin-4-yl keton (Forbindelse 335)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 335 (1,49 g, 76 %) oppnådd fra forbindelse 334 (2,34 g, 6,55 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.82 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>302.
Eksempel 336 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-metoksypyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 336)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 336 ble oppnådd fra forbindelse 335 (100 mg, 0,332 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den urene forbindelse 336 ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 336 (101 mg, 77 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.87 (s, 3H), 6.54-6.58 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>407.
Smeltepunkt: 237-239°C.
Eksempel 337 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(2-morfolinpyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 337)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte 2-morfolinnikotinsyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 337 (672 mg, 43 %) oppnådd fra forbindelse h (1,31 g, 3,80 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.49 (s, 9H), 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.6, 4.8 Hz, 1H), 9.11 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>457.
Eksempel 338 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-morfolinpyridin-4-yl keton (Forbindelse 338)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 338 (484 mg, 83 %) oppnådd fra forbindelse 337 (672 mg, 1,63 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 6.46 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (brs, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>357.
Eksempel 339 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(2-morfolinpyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 339)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 339 ble oppnådd fra forbindelse 338 (485 mg, 1,36 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den urene forbindelse 339 ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 339 (447 mg, 71 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.40 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, 4H), 3.66 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.10 (d, J =
3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd. J =1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 13.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>462.
Smeltepunkt: 270-273°C.
Eksempel 340
tert-Butyl N-[4-(furan-2-yl)-5-(furan-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 340)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte 2-furankarboksylsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 340 (187 mg, 36 %) oppnådd fra forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.51 (s, 9H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45-7.46 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
Eksempel 341 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(4-furan-2-yl)tiazol-5-yl furan-2-yl keton (Forbindelse 341)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 341 (115 mg, 85 %) oppnådd fra forbindelse 340 (187 mg, 0,519 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 6.45-6.46 (m, 1H), 6.49-6.51 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.51-7.52 (m, 1H).
Eksempel 342
N-[4-(Furan-2-yl)-5-(furan-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 342)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 342 (112 mg, 70 %) oppnådd fra forbindelse 341 (115 mg, 0,442 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.60 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.5, 3.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>366.
Smeltepunkt: 245-248°C.
Eksempel 343 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(5-metylfuran-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 343)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 2-metylfuran i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 343 (195 mg, 61 %) oppnådd fra forbindelse 98 (300 mg, 0,837 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.41 (s, 3H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>380.
Smeltepunkt: 185-189°C.
Eksempel 344
tert-Butyl N-[4-(furan-2-yl)-5-(furan-3 -ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 344)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte 3-furankarboksylsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 344 (79,0 mg, 15 %) oppnådd fra forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8ppm): 1.50 (s, 9H), 6.44-6.48 (m, 1H), 6.82-6.83 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.67 (br s, 1H).
Eksempel 345 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl furan-3-yl keton (Forbindelse 345)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 345 (40,0 mg, 70 %) oppnådd fra forbindelse 344 (79,0 mg, 0,219 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 6.39 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H).
Eksempel 346
N-[4-(Furan-2-yl)-5-(furan-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyirdin-4-karboksamid
(Forbindelse 346)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 346 (34,0 mg, 61 %) oppnådd fra forbindelse 345 (40,0 mg, 0,154 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.84 (m, 1H), 8.03 (d, J =5.9 Hz, 2H), 8.31-8.32 (m, 1H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>366.
Smeltepunkt: 217-231 °C.
Eksempel 347
N-[4-(2-Furyl)-5-(tiofen-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 347)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte tiofen i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 347 (80,0 mg, 75 %) oppnådd fra forbindelse 98 (100 mg, 0,279 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.59 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.9, 5.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.1, 3.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 1.1, 5.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>382.
Smeltepunkt: 208-210°C.
Eksempel 348
N-[4-(2-Furyl)-5-(tiazol-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 348)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte tiazol i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 348 (19,0 mg, 18 %) oppnådd fra forbindelse 98 (100 mg, 0,279 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.72 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.7 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>383.
Smeltepunkt: 228-240°C.
Eksempel 349 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(5-metyltiazol-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 349)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 5-metyltiozol i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 349 (150 mg, 68 %) oppnådd fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.59 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz,2H), 13.6 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>397.
Smeltepunkt: 275-277°C (dekomponering)
Eksempel 350 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metyltiazol-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 350)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 4-metyltiozol i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 350 (175 mg, 79 %) oppnådd fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.50 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>397.
Smeltepunkt: 250-255°C.
Eksempel 351 (Referanseeksempel)
N-[5-(4,5-Dimetyltiazol-2-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 351)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 4,5-dimetyltiozol i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 351 (131 mg, 57 %) oppnådd fra forbindelse 98 (200 mg, 0,558 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.84 (d. J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>411.
Smeltepunkt: 270-272°C (dekomponering)
Eksempel 352 (Referanseeksempel)
N-{4-(2-Furyl)-5-[ 1 -(triisopropylsilyl)pyrrol-3 -ylkarbonyl]tiazol-2-yl }pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 352)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte 3-bromo-l-(triisopropylsilyl)pyrrole i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 352 (156 mg, 60 %) oppnådd fra forbindelse 98 (179 mg, 0,500 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.96-1.03 (m, 18H), 1.41-1.49 (m, 3H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.64-6.65 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 2H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
Eksempel 353
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyrrol-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 353)
Forbindelse 352 (155 mg, 0,298 mmol) og 0,1 mol/L saltsyre (2,5 mL) ble oppløst i etanol (2,5 mL), fulgt av omrøring ved 90°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:4) for å gi tittelforbindelse 353 (89,0 mg, 82 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.51-6.54 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 11.6 (br s, 1H), 13.5 (br s, 1H). Smeltepunkt: 259-260°C.
Eksempel 354 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-metylpyrrol-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 354)
Forbindelse 353 (105 mg, 0,288 mmol) ble oppløst i DMF (1,4 mL), og 55 % natriumhydrid (25,3 mg, 0,576 mmol) og metyljodid (0,0179 mL, 0,288 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 354 (97,0 mg, 89 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.69 (s, 3H), 6.36 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.7 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>379.
Smeltepunkt: 209-211°C.
Eksempel 355 (Referanseeksempel)
N-[5-(l-Etylpyrrol-3-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 355)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 354 og ved å benytte etyljodid i stedet for metyljodid ble tittelforbindelse 355 (99,0 mg, 88 %) oppnådd fra forbindelse 353 (105 mg, 0,288 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.66-6.72 (m, 2H), 7.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7
Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.9 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>393.
Smeltepunkt: 127-134°C.
Eksempel 356 (Referanseeksempel)
N-[5-(l-Benzylpyrrol-3-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 356)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 354 og ved å benytte benzylklorid i stedet for metyljodid ble tittelforbindelse 356 (106 mg, 85 %) oppnådd fra forbindelse 353 (100 mg, 0,274 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.06 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>455.
Smeltepunkt: 175-178°C.
Eksempel 357 (Referanseeksempel)
N-[5-(5-tert-Butyl-l,3,4-oksadiazol-2-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 357)
2-tert-Butyl-l,3,4-oksadiazole (116 mg, 0,919 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO01/57004 ble oppløst i THF (4 mL), og en 2,00 mol/L oppløsning av litiumdiisopropylamid (0,420 mL, 0,840 mmol) i THF ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring i 15 minutter ved -78°C. En oppløsning av forbindelse 98 (100 mg, 0,279 mmol) i THF (2 mL) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 357 (80,7 mg, 68 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.40 (s, 9H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 8.85 (dd, J = 1.6, 6.2Hz,2H), 13.77 (brs, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]+424.
Smeltepunkt: 190-255°C under dekomponering.
Eksempel 358 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-okso-l,2-dihydropyridin-5-yl keton (Forbindelse 358)
Forbindelse 318 (1,36 g, 4,51 mmol) ble oppløst i eddiksyre (4 mL), og 48 % bromhydrogensyre (4 mL) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig mettet natriumkarbonat oppløsning, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 358 (1,20 g, 93<%>)•
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (br s, 2H).
Eksempel 359 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 1 -metyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-5-yl keton
(Forbindelse 359)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 126 ble tittelforbindelse 359 (160 mg, 53 %) ble oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 358 (287 mg, 1,00 mmol) i stedet for forbindelse q.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.30 (s, 3H), 6.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 7.94 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]+302.
Eksempel 360 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 360)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 360 ble oppnådd fra forbindelse 359 (160 mg, 0,530 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den resulterende, urene forbindelse 360 ble slemmet opp igjen med metanol for å gi tittelforbindelse 360 (134 mg, 64 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.33 (s, 3H), 6.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 2.4, 9.7 Hz 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>407.
Smeltepunkt: 294-295°C.
Eksempel 361 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 1 -etyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-5-yl keton
(Forbindelse 361)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 126 og ved å benytte etyljodid i stedet for metyljodid ble tittelforbindelse 361 (160 mg, 51 %) ble oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 358 (287 mg, 1,00 mmol) i stedet for forbindelse q.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.01 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.79 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>316.
Eksempel 362 (Referanseeksempel)
N-[5-(l-Etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 362)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 362 ble oppnådd fra forbindelse 361 (160 mg, 0,510 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den resulterende, urene forbindelse 362 ble slemmet opp igjen med metanol for å gi tittelforbindelse 362 (80,7 mg, 38 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.85 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz 2H), 13.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>421.
Smeltepunkt: 295-296°C.
Eksempel 363 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 1 -benzyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-5-yl keton
(Forbindelse 363)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 126 og ved å benytte benzylbromid i stedet for metyljodid ble tittelforbindelse 363 (130 mg, 34 %) oppnådd fra forbindelse 362 (287 mg, 1,00 mmol) i stedet for forbindelse q.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.02 (s, 2H), 6.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 7.90 (br s, 2H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Eksempel 364 (Referanseeksempel)
N-[5-(l -Benzyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-5-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 364)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 364 ble oppnådd fra forbindelse 363 (130 mg, 0,340 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den resulterende, urene forbindelse 364 ble slemmet opp igjen med metanol for å gi tittelforbindelse 364 (98,1 mg, 60 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.05 (s, 2H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.57 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>483.
Smeltepunkt: 265-282°C (dekomponering)
Eksempel 365 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-okso-l,2-dihydropyridin-4-yl keton (Forbindelse 365)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 358 ble tittelforbindelse 365 (444 mg, 41 %) oppnådd fra forbindelse 335 (1,14 g, 3,78 mmol) i stedet for forbindelse 318.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.15 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 1.9Hz, 1H), 11.65 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>288.
Eksempel 366 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 1 -metyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl keton
(Forbindelse 366)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 126 ble tittelforbindelse 366 (114 mg, 77 %) ble oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 365 (140 mg, 0,487 mmol) i stedet for forbindelse q.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.39 (s, 3H), 6.19 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.00 (dd J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.20 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>302.
Eksempel 367 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(l-metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 367)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 367 ble oppnådd fra forbindelse 366 (114 mg, 0,378 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den resulterende, urene forbindelse 367 ble slemmet opp igjen med metanol for å gi tittelforbindelse 367 (35,2 mg, 23 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.44 (s, 3H), 6.38 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>407.
Smeltepunkt: 243-255°C (dekomponering)
Eksempel 368 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 1 -etyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl keton
(Forbindelse 368)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 126 og ved å benytte etyljodid i stedet for metyljodid ble tittelforbindelse 368 (91,0 mg, 59 %) ble oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 365 (140 mg, 0,487 mmol) i stedet for forbindelse q.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.21
(br s, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]<+>316.
Eksempel 369 (Referanseeksempel)
N-[5-(l -Etyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 369)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 369 ble oppnådd fra forbindelse 368 (81,5 mg, 0,258 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den resulterende, urene forbindelse 369 ble slemmet opp igjen med metanol for å gi tittelforbindelse 369 (31,4 mg, 29 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>421.
Smeltepunkt: 277-281°C.
Eksempel 370 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 1 -benzyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl keton
(Forbindelse 370)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 126 og ved å benytte benzylbromid i stedet for metyljodid ble tittelforbindelse 370 (142 mg, 77 %) oppnådd fra forbindelse 365 (140 mg, 0,487 mmol) i stedet for forbindelse q.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.07 (s, 2H), 6.23 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Eksempel 371 (Referanseeksempel)
N-[5-(l -Benzyl-2-okso-1,2-dihydropyridin-4-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 371)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 371 ble oppnådd fra forbindelse 370 (121 mg, 0,319 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den resulterende, urene forbindelse 371 ble slemmet opp igjen med metanol for å gi tittelforbindelse 371 (25,1 mg, 16 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.11 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.41 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.68 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>483.
Smeltepunkt: 288-291°C.
Eksempel 372
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(pyrazin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 372)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte 2-pyrazinkarboksylsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 372 (60,0 mg, 11%) oppnådd fra forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.53 (s, 9H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H), 9.34-9.35 (m, 1H).
Eksempel 373 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl pyrazin-2-yl keton (Forbindelse 373)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 373 (44,0 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 372 (60,0 mg, 0,161 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 6.48 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
Eksempel 374
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyrazin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 374)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 374 (50,0 mg, 82 %) oppnådd fra forbindelse 373 (44,0 mg, 0,161 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.63 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.74 (dd, J = 1.3, 2.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 375
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyrimidin-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 375)
2,2,6,6-Tetrametylpiperidin (0,233 mL, 1,38 mmol) ble oppløst i THF (6 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (0,880 mL, 1,38 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Ved -78°C ble en oppløsning av forbindelse 98 (150 mg, 0,419 mmol) og pyrimidin (0,0990 mL, 1,26 mmol) i THF (2 mL) satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert
trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 375 (11,0 mg, 7 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.12-9.14 (m, 1H), 9.33-9.34 (m, 1H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 376
N-[4-(2-Furyl)-5-(pyridazin-3-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 376)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 375 og ved å benytte pyridazin i stedet for pyrimidin ble tittelforbindelse 376 (117 mg, 75 %) oppnådd fra forbindelse 98 (150 mg, 0,419 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.53 (m, 4H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Smeltepunkt: 280-281°C.
Eksempel 377 (Referanseeksempel)
N-[5-Acetyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 377)
Forbindelse 98 (1,01 g, 2,82 mmol) ble suspendert i THF (20 mL), og en 0,93 mol/L oppløsning av metylmagnesiumbromid (12,0 mL, 11,2 mmol) i THF ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 377 (609 mg, 69 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO, 8 ppm): 3.33 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 13.55 (br s, 1H).
ESIMSm/z: [M+H]<+>314.
Smeltepunkt: 252-259°C under dekomponering.
Eksempel 378 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(trifluoroacetyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 378)
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 2 i eksempel 176 og ved å benytte
fenyltrifluoroacetat i stedet for fenyl 2-cyanobenzoat ble tittelforbindelse 378 (366 mg, 67 %) oppnådd fra forbindelse h (520 mg, 1,51 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.53 (s, 9H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.90 (br s, 1H)
ESJMS m/z: [M-H]"361.
Eksempel 379 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl trifluorometylketon (Forbindelse 379)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 379 (172 mg, 65 %) oppnådd fra forbindelse 378 (366 mg, 1,01 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (br s, 2H)
APCJMS m/z: [M+H]<+>263.
Eksempel 380 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(trifluoroacetyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 3 80)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 380 (52,3 mg, 22 %) oppnådd fra forbindelse 379 (172 mg, 0,656 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.79 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.86 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz,2H).
APCJMS m/z: [M-H]" 366.
Smeltepunkt: 268-270°C.
Eksempel 381 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-propionyltiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 381)
Forbindelse 98 (200 mg, 0,559 mmol) ble suspendert i THF (2 mL), og en 0,89 mol/L oppløsning av etylmagnesiumbromid (2,00 mL, 1,78 mmol) i THF ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med et blandet oppløsningsmiddel (4:1) av klorform og 2-propanol. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 200:1) for å gi tittelforbindelse 381 (27,2 mg, 15 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO, 8 ppm): 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 13.52 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>328.
Smeltepunkt: 225-240°C under dekomponering.
Eksempel 382 (Referanseeksempel)
N-[5-Butyryl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 382)
Forbindelse 98 (200 mg, 0,559 mmol) ble suspendert i THF (5 mL), og en 1,01 mol/L oppløsning av propylmagnesiumbromid (2,00 mL, 2,02 mmol) i THF ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring i 1 time ved romtemperatur. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:4) for å gi tittelforbindelse 382 (76,3 mg, 40 %) som gulaktig, grønt faststoff.
'HNMR (DMSO, 8 ppm): 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 13.55 (br s, 1H). ESJMS m/z: [M-H]" 340.
Smeltepunkt: 191-194°C.
Eksempel 383 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-butyryl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 383)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte smørsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 383 (733 mg, 48 %) oppnådd fra forbindelse h (1,57 g, 4,55 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.70-2.05 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>337.
Eksempel 384 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl propyl keton (Forbindelse 384)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 384 (159 mg, 15 %) oppnådd fra forbindelse 383 (618 mg, 1,84 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-2.05 (m, 4H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7 Hz, 3.6 Hz, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>237.
Eksempel 385 (Referanseeksempel)
N-[5-Butyryl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]cyklopropankarboksamid (Forbindelse 385)
Forbindelse 384 (79,8 mg, 0,338 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (2,10 mg, 0,0172 mmol) ble oppløst i pyridin (1,5 mL), og cyklopropankarbonylklorid (0,0521 mL, 0,570 mmol) ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 5,5 timer. Vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelse 385 (57,1 mg, 55 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 0.92-1.02 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 9.95 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>305.
Smeltepunkt: 170-172°C.
Eksempel 386 (Referanseeksempel)
N-[5-Butyryl-4-(2-(furyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid (Forbindelse 386)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 385 og ved å benytte 2-furoylklorid (57,1 mL, 0,582 mmol) i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 386 (28,9 mg, 76 %) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 384 (80,0 mg, 0,339 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.7 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.7 Hz, 3.3 Hz, 1H), 9.80 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]+ 331.
Smeltepunkt: 172-176°C.
Eksempel 387 (Referanseeksempel)
N-[5-Butyryl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-(klormetyl)pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 387)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-(klormetyl)-isonikotinsyre oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/043636 i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 387 (151 mg, 92 %) oppnådd fra forbindelse 384 (100 mg, 0,423 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
Eksempel 388 (Referanseeksempel)
N-[5-Butyryl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-(metoksymetyl)pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 388)
Forbindelse 387 (262 mg, 0,671 mmol) ble oppløst i metanol (5 mL), og 55 % natriumhydrid (34,0 mg, 0,775 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 4 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 99:1) for å gi tittelforbindelse 388 (142 mg, 55 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.83 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.43 (d, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>386.
Eksempel 389 (Referanseeksempel)
N-[5-Butyryl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-[2-(dimerylamino)etoksymetyl]pyridin-4-karboksamid hydroklorid (Forbindelse 389)
Forbindelse 387 (247 mg, 0,635 mmol) ble oppløst i 2-(dimetylamino)etanol (3 mL), og 55 % natriumhydrid (55,0 mg, 1,27 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi for å gi en fri form av tittelforbindelsen. En etylacetatoppløsning av 4 mol/L hydrogenklorid ble satt til den resulterende, frie form, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 389 (248 mg, 82 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57-1.63(m, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>443.
Eksempel 390 (Referanseeksempel)
N-[5-Butyryl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-morfolinacetamid (Forbindelse 390)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287 ble tittelforbindelse 390 (150 mg, 69 %) oppnådd fra forbindelse 384 (150 mg, 0,526 mmol) i stedet for forbindelse 286.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 0.987 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>364.
Eksempel 391 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-isobutyryltiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 391)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte isosmørsyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 391 (618 mg, 55 %) oppnådd fra forbindelse h (1,16 g, 3,36 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.54 (s, 9H), 3.16 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>337.
Eksempel 392 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl isopropyl keton (Forbindelse 392)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 392 (217 mg, 27 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 391 (618 mg, 1,80 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.00 (septet, J = 6.8 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>237.
Smeltepunkt: 195-199°C.
Eksempel 393 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-isobutyryltiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 393)
Forbindelse 392 (100 mg, 0,424 mmol) ble oppløst i DMF (5 mL), og isonikotinsyre (205 mg, 1,68 mmol), EDC hydroklorid (324 mg, 1,69 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (259 mg, 1,69 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelse 393 (103 mg, 71 %) som et blekgrønt faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.26 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 0.8, 3.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 10.17 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>342.
Smeltepunkt: 179-182°C.
Eksempel 394 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-isobutyryltiazol-2-yl]cyklopropane karboksamid (Forbindelse 394)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 385 ble tittelforbindelse 394 (95,3 mg, 73 %) ble oppnådd som et rosafarvet faststoff fra forbindelse 392 (100 mg, 0,424 mmol) i stedet for forbindelse 384.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 0.93-1.03 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43-1.53 (m, 1H), 3.16 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 10.07 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>305.
Smeltepunkt: 178-182°C.
Eksempel 395 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(l-hydroksypentyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 395)
Forbindelse 92 (298 mg, 1,01 mmol) ble oppløst i THF (10 mL), og en 1,59 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (5,70 mL, 9,06 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi tittelforbindelse 395 (224 mg, 63 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.45 (m, 13H), 1.79-1.97 (m, 2H), 5.43-5.49 (m, 1H), 5.46 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 396 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-valeryltiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 396)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 297 ble tittelforbindelse 396 (134 mg, 60 %) ble oppnådd som et rosafarvet faststoff fra forbindelse 395 (224 mg, 0,635 mmol) i stedet for forbindelse 296.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.62-1.77 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).
Eksempel 397 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl butyl keton (Forbindelse 397)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 397 (71,7 mg, 75 %) oppnådd fra forbindelse 396 (134 mg, 0,384 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.99 (br s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 398 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-pivaloyltiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 403)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte pivalic syre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 398 (286 mg, 12 %) oppnådd fra forbindelse h (2,26 g, 6,55 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.33 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 6.47 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+351.
Eksempel 399 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl tert-butyl keton (Forbindelse 399)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186, ved å benytte forbindelse 398 (286 mg, 0,817 mmol) i stedet for forbindelse 185 ble tittelforbindelse 399 (205 mg, 100 %) oppnådd.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.30 (s, 9H), 5.26 (br s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 251.
Eksempel 400 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-pivaloyltiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 400)
Forbindelse 399 (102 mg, 0,408 mmol) ble oppløst i DMF (5 mL), og isonikotinsyre (199 mg, 1,63 mmol), EDC hydroklorid (309 mg, 1,61 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (245 mg, 1,60 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelse 400 (115 mg, 79 %) som et blek-gulaktig grønt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.36 (s, 9H), 6.45 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 10.05 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>356.
Smeltepunkt: 240-245°C.
Eksempel 401 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-pivaloyltiazol-2-yl]cyklopropankarboksamid (Forbindelse 401)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 400 og ved å benytte cyklopropan-karboksylsyre (0,130 mL, 1,61 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 401 (94,8 mg, 76 %) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 399 (98,2 mg, 0,393 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 0.88-0.98 (m, 2H), 1.13-1.20 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.40-1.50 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 10.15 (brs, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>319.
Smeltepunkt: 133-134°C.
Eksempel 402 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(metoksyacetyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 402)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte metoksyeddiksyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 402 (1,12 g, 42 %) oppnådd fra forbindelse h (2,69 g, 7,79 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.46 (s, 9H), 3.47 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 403 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl metoksymetylketon (Forbindelse 403)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 403 (296 mg, 98 %) oppnådd fra forbindelse 402 (428 mg, 1,26 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 3.43 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 404 (Referanseeksempel)
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(metoksyacetyl)tiazol-2-yl]pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 404)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 6-klornikotinsyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 404 (129 mg, 81 %) oppnådd fra forbindelse 403 (100 mg, 0,420 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.51 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.44.7.46 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>378.
Smeltepunkt: 174-183°C.
Eksempel 405 (Referanseeksempel)
4-Fluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(metoksyacetyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 405)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 4-fluorobenzosyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 405 (138 mg, 91 %) oppnådd fra forbindelse 403 (100 mg, 0,420 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 3.50 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H). APCIMS m/z: [M+H]<+>361.
Smeltepunkt: 166-167°C.
Eksempel 406 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(etoksyacetyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 406)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte etoksyeddiksyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 406 (450 mg, 28 %) oppnådd fra forbindelse h (1,59 g, 4,60 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.61 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 407 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl etoksymetylketon (Forbindelse 407)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 407 (247 mg, 77 %) oppnådd fra forbindelse 406 (450 mg, 1,28 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 408 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-acryloyl-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 408)
Forbindelse 98 (1,00 g, 2,83 mmol) ble oppløst i THF (6 mL), og en 1,0 mol/L oppløsning av vinylmagnesiumbromid i THF (8,49 mL, 8,49 mmol) ble tilsatt i en atmosfære av argon Ved 0°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi tittelforbindelse 408 (697 mg, 74 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.45 (s, 9H), 5.76 (dd, J = 1.7, 10.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 409 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(2-metoksyetylkarbonyl)-tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 409)
Forbindelse 408 (110 mg, 0,343 mmol) ble oppløst i metanol (10 mL), og kaliumhydroksid (20,0 mg, 0,356 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 2,5 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 409 (124 mg, 0,343 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.47 (s, 9H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 410 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metoksyetylketon (Forbindelse 410)
Forbindelse 409 (124 mg, 0,343 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (3 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til resten, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 410 (79,0 mg, 87%).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.61 (br s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.53-7.54 (m, 2H).
Eksempel 411 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(2-etoksyetylkarbonyl)-4-(2-furyl)-tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 411)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 409 og ved å benytte etanol i stedet for metanol ble tittelforbindelse 411 (126 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 408 (110 mg, 0,343 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.6Hz, 1H).
Eksempel 412 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-etoksyetylketon (Forbindelse 412)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 410 ble tittelforbindelse 412 (79,0 mg, 87 %) oppnådd fra forbindelse 411 (126 mg, 0,343 mmol) i stedet for forbindelse 409.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.70 (br s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 413 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(3-metoksypropa-l-ynylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 413)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte metylpropargyleter (65,5 mg, 0,935 mmol) i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 413 (86,3 mg, 80 %) oppnådd fra forbindelse 98 (105 mg, 0,292 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.37 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 13.80 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>368.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Eksempel 414 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(3-metoksypropa-l-ynylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 414)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 283 og ved å benytte metylpropargyleter (380 mg, 5,42 mmol) i stedet for 2-bromo-6-metoksypyridin ble tittelforbindelse 414 (479 mg, 78 %) oppnådd fra forbindelse 134 (602 mg, 1,70 mmol) i stedet for forbindelse 98.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.55 (s, 9H), 3.47 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.2, 3.0 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H).
Eksempel 415 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(3-metoksypropylkarbonyl)-tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 415)
Forbindelse 414 (92,3 mg, 0,255 mmol) ble oppløst i etanol (5 mL), og 10 % palladium-karbon (15,8 mg) ble tilsatt, fulgt av omrøring i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelse 415 (93,3 mg, 100 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.48 (s, 9H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.0, 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.28 (br s, 1H).
Eksempel 416 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 3-metoksypropyl keton (Forbindelse 416)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 416 (67,4 mg, 99 %) oppnådd fra forbindelse 415 (93,3 mg, 0,263 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.00 (br s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.3Hz, 1H).
Eksempel 417
N-[5-(Cyklopropylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 417)
Forbindelse 98 (127 mg, 0,355 mmol) ble suspendert i THF (2,5 mL), og en 0,5 mol/L oppløsning av cyklopropylmagnesiumbromid i THF (4,00 mL, 2,00 mmol) ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med et blandet oppløsningsmiddel (4:1) av klorform og 2-propanol. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 417 (94,1 mg, 78 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 10.34 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]<+>340.
Smeltepunkt: 225-230°C under dekomponering.
Eksempel 418
tert-Butyl N-[5-(cyklopropylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 418)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte cyklopropan-karboksylsyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 418 (884 mg, 67 %) oppnådd fra forbindelse h (1,36 g, 3,94 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 0.90-1.03 (m, 2H), 1.16-1.36 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.78-1.99 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.3 Hz, 1H). 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>335.
Eksempel 419 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl cyklopropyl keton (Forbindelse 419)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 419 (352 mg, 57 %) oppnådd fra forbindelse 418 (884 mg, 2,65 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>235.
Eksempel 420
N-[5-(Cyklopropylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-metoksybenzamid (Forbindelse 420)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 2-metoksybenzosyre (208 mg, 1,37 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 420 (73,3 mg, 58 %) oppnådd som et rosafarvet faststoff fra forbindelse 419 (79,1 mg, 0,338 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 0.80-1.07 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.32 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 11.23 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>369.
Smeltepunkt: 150-154°C.
Eksempel 421
N-[5-(Cyklopropylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-2-morfolinacetamid (Forbindelse 421)
Forbindelse 419 (192 mg, 0.824 mmol) og trietylamin (0,379 mL, 2,72 mmol) ble oppløst i THF (4 mL), og bromoacetylbromid (0,215 mL, 2,47 mmol) ble tilsatt ved 0°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Ved 0°C, ble en oppløsning (2 mL) av morfolin (1,08 mL, 12,4 mmol) i THF og trietylamin (1,73 mL, 12,4 mmol) satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelse 421 (229 mg, 77 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.00-1.03 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>362.
Eksempel 422
tert-Butyl N-[5-(cyklobutylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 422)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte cyklobutankarboksylsyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 422 (628 mg, 44 %) oppnådd fra forbindelse h (1,41 g, 4,09 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.48 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.28 (br s, 1H).
Eksempel 423 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl cyklobutyl keton (Forbindelse 423)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 423 (448 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 422 (628 mg, 1,81 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.80-2.05 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>249.
Smeltepunkt: 125-160°C (dekomponering)
Eksempel 424
N-[5-(Cyklobutylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 442)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 ble tittelforbindelse 424 (106 mg, 72 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 423 (103 mg, 0,415 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.85-2.18 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>354.
Smeltepunkt: 227-235°C (dekomponering)
Eksempel 425
N-[5-(Cyklobutylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid (Forbindelse 425)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 385 og ved å benytte 2-furoylklorid (0,0702 mL, 0,721 mmol) i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 425 (106 mg, 76 %) oppnådd fra forbindelse 423 (100 mg, 0,403 mmol) i stedet for forbindelse 384.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.93-2.13 (m, 2H), 2.23-2.50 (m, 4H), 3.74-3.80 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 9.81 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>343.
Smeltepunkt: 188-192°C.
Eksempel 426
4-Cyano-N-[5-(cyklobutylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 426)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 385 og ved å benytte 4-cyanobenzoylklorid (127 mg, 0,767 mmol) i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 426 (122 mg, 75 %) oppnådd fra forbindelse 423 (106 mg, 0,427 mmol) i stedet for forbindelse 384.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.85-2.14 (m, 2H), 2.24-2.50 (m, 4H), 3.76-3.82 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.41 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M-H]" 376.
Smeltepunkt: 220-225°C.
Eksempel 427
N-[5-(Cyklobutylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]cyklopropankarboksamid
(Forbindelse 427)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 385 ble tittelforbindelse 427 (109 mg, 84 %) oppnådd fra forbindelse 423 (102 mg, 0,411 mmol) i stedet for forbindelse 384.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 0.91-0.99 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.20-2.49 (m, 5H), 3.69-3.75 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 10.09 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>317.
Smeltepunkt: 200-205°C.
Eksempel 428 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-{4-(2-furyl)-5-[ 1 -hydroksy-1 -(3 -metyloksetan-3 -yl)metyl]tiazol-2-yl}karbamat (Forbindelse 428)
Trinn 1:
(3-Metyloksetan-3-yl)metanol (1,00 g, 9,79 mmol) og en 2,0 mol/L oppløsning (5,4 mL) av oksalylklorid i diklormetan ble oppløst i diklormetan (200 mL), fulgt av omrøring ved -60°C i 10 minutter. DMSO (1,67 mL, 23,5 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 15 minutter. Trietylamin (6,82 mL, 49,0 mmol) ble tilsatt, og fulgt av ytterligere omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi 3-metyloksetan-3-karbaldehyd (340 mg, 35 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.45 (s, 3H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.92 (s, 1H).
Trinn 2:
Forbindelse h (500 mg, 1,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (14 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (2,03 mL, 3,21 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 15 minutter. 3-Metyloksetan-3-karbaldehyd (436 mg, 4,35 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 428 (141 mg, 27 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.27-1.35 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 429 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(3-metyloksetan-3-ylkarbonyl)-tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 429)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 297 ble tittelforbindelse 429 (85,0 mg, 61 %) oppnådd fra forbindelse 428 (140 mg, 0,382 mmol) i stedet for forbindelse 296.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.38 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H).
Eksempel 430 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 3-metyloksetan-3-yl keton (Forbindelse 430)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 430 (62,0 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 429 (85,0 mg, 0,233 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.75 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
Eksempel 431
N-[5-(Cycolopentylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 431)
Forbindelse 98 (74,0 mg, 0,207 mmol) ble oppløst i THF (1,5 mL), og en 2 mol/L oppløsning av cyklopentylmagnesiumbromid i dietyleter (0,500 mL, 1,00 mmol) ble tilsatt under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 431 (5,60 mg, 7 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.62-1.84 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H),
7.85 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.16 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>368.
Smeltepunkt: 168-181°C.
Eksempel 432
tert-Butyl N-[5-(cyklopentylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 432)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte cyklopentan-karboksylsyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 432 (251 mg, 17 %) oppnådd fra forbindelse h (1,44 g, 4,17 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 1.20-2.10 (m, 8H), 1.51 (s, 9H), 2.96-3.02 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]+ 363.
Eksempel 433 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl cyklopentyl keton (Forbindelse 433)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 433 (246 mg, 79 %) oppnådd fra forbindelse 432 (433 mg, 1,20 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.20-2.10 (m, 8H), 2.96-3.02 (m, 1H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H). ESJMS m/z: [M+H]<+>263.
Eksempel 434
N-[5-(Cyklopentylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]cyklo-propanekarboksamid
(Forbindelse 434)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 385 ble tittelforbindelse 434 (28,2 mg, 44 %) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 433 (49,6 mg, 0,189 mmol) i stedet for forbindelse 384.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 0.94-1.04 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.46-1.82 (m, 6H), 1.86-1.99 (m, 3H), 3.32-3.41 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.83 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
Smeltepunkt: 182-187°C.
Eksempel 435
N-[5-(Cyklopentylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-morfolin-4-karboksamid
(Forbindelse 435)
Forbindelse 432 (251 mg, 0,693 mmol) ble oppløst i 1,4-dioksan (5 mL), og morfolin (6,19 mL, 70,9 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten under oppvarming og tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi tittelforbindelse 435 (168 mg, 64 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 4H), 3.65-3.73 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.23 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>376.
Smeltepunkt: 108-110°C.
Eksempel 436 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(l-cykloheksyl-l-hydroksymetyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 436)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 92 og ved å benytte cykloheksankarbaldehyd i stedet for DMF ble tittelforbindelse 436 (173 mg, 46 %) oppnådd fra forbindelse h (3,45 g, 1,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 0.86-1.40 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H).
Eksempel 437
tert-Butyl N-[5-(cykloheksylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 437)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 297 ble tittelforbindelse 437 (109 mg, 63 %) oppnådd fra forbindelse 436 (173 mg, 0,458 mmol) i stedet for forbindelse 296.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.15-1.35 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.85 (tt, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 1.7, 3.3 Hz, 1H).
Eksempel 438 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl cykloheksyl keton (Forbindelse 438)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 438 (55,8 mg, 70 %) oppnådd fra forbindelse 437 (109 mg, 0,290 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.10-1.45 (m, 4H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.80-2.95 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H).
Eksempel 439
N-[5-(Cykloheksylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 439)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, en uren forbindelse 439 ble oppnådd fra forbindelse 438 i stedet for forbindelse 186. Den urene forbindelse 439 ble slemmet opp igjen med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 439 (41,6 mg, 55 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.05-1.45 (m, 4H), 1.55-1.90 (m, 6H), 2.86-2.94 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz 1H), 8.02 (dd, J = 1.9, 4.3 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.9, 4.3 Hz, 2H), 13.54 (br s, 1H).
Smeltepunkt: 197-199°C.
Eksempel 440 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-fur<y>l)-5-(4-metoks<y>c<y>kloheks<y>l-karbon<y>l)tiazol-2-<y>l]karbamat
(Forbindelse 440)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte 4-metoksycyklo-heksankarboksylsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 440 (149 mg, 18 %) oppnådd fra forbindelse h (500 mg, 2,04 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.23-2.17 (m, 19H), 3.30-3.36 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7, Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 441 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 4-metoksycykloheksyl keton (Forbindelse 441)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 441 (90,0 mg, 80 %) oppnådd fra forbindelse 440 (149 mg, 0,367 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.26-2.02 (m, 8H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 3H), 5.57-5.60 (m, 2H), 6.52-6.55 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H).
Eksempel 442 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-metoksycykloheksylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 442)
Forbindelse 441 (579 mg, 1,89 mmol) ble oppløst i THF (9,0 mL), og isonikotinsyre (931 mg, 7,57 mmol), EDC hydroklorid (1,45 g, 7,57 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (1,16 g, 7,57 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelse 442 (664 mg, 85 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.08-2.08 (m, 8H), 2.84-3.01 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 3H), 6.68-6.71 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 8.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>412.
Smeltepunkt: 180-187°C.
Eksempel 443 (Referanseeksempel)
4-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(4-metoksycykloheksylkarbonyl)-tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 443)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 442 og ved å benytte 4-cyanobenzosyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse (199 mg, 62 %) oppnådd fra forbindelse 441 (226 mg, 0,738 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.10-2.17 (m, 9H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 3H), 6.69-6.71 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 13.5 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>436.
Smeltepunkt: 105-109°C.
Eksempel 444 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 4-hydroksycykloheksyl keton (Forbindelse 444)
Trinn 1:
Etyl 4-hydroksycykloheksankarboksylat (3,44 g, 20,0 mmol) ble oppløst i DMF (7 mL), og imidazol (3,40 g, 50,0 mmol) og tert-butyldimetylsilylklorid (3,62 g, 24 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 10:1) for å gi etyl 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-cykloheksankarboksylat (5,73 g, 100 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 0.00-0.03 (m, 6H), 0.85-0.86 (m, 9H), 1.19-1.25 (m, 3H), 1.42-2.26 (m, 10H), 4.05-4.13 (m, 2H).
Trinn 2:
Etyl 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)cykloheksan-karboksylat (5,73 g, 20,0 mmol) som oppnådd i trinn 1 ogN,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (2,93 g, 30,0 mmol) ble suspendert i THF (40 mL), og en 2,0 mol/L oppløsning av isopropylmagnesiumklorid i THF (30,0 mL, 60,0 mmol) ble tilsatt dråpevis i en atmosfære av argon ved -20°C, fulgt av omrøring ved 0°C i 1 time. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid og etylacetat ble satt for reaksjonsblandingen for ekstrahering. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:4) for å gi 4-(tert-butyldimetylsilyloksy)-N-metoksy-N-metylcykloheksan-karboksamid (6.03 g, 100 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 0.00-0.03 (m, 6H), 0.85-0.86 (m, 9H), 1.45-1.97 (m, 10H), 3.14-3.15 (m, 3H), 3.66-3.67 (m, 3H).
Trinn 3:
Forbindelse h (690 mg, 2,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (20 mL), og en 1,57 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (2,80 mL, 4,40 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 15 minutter. 4-(tert-Butyldimetylsilyloksy)-N-metoksy-N-metylcykloheksan-karboksamid (1,21 g, 4,00 mmol) som oppnådd i trinn 2 ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i trifluoroeddiksyre (2 mL), fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 444 (76.0 mg, 13 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.55-2.15 (m, 10H), 5.82-5.92 (m, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H).
Eksempel 445 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(l,4-dioksaspiro[4,5]undekan-8-ylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 445)
Trinn 1:
Etyl 4-oksocykloheksankarboksylat (5,00 g, 29,4 mmol) ble oppløst i toluen (200 mL), og etylenglykol (15 mL) og oksalsyre (500 mg) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 8:2) for å gi etyl l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat (6,28 g, 99 %).
Trinn 2:
Etyl l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat (6,28 g, 29,3 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i THF og N,0-dimetylhydroksylaminhydroklorid (4,30 g, 44,1 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring. I en atmosfære av argon ble det ved -30°C dråpevis satt en 2,0 mol/L oppløsning av isopropylmagnesiumklorid i THF (44,1 mL, 88,2 mmol), fulgt av omrøring ved -5°C i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi N-metoksy-N-metyl-1,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksamid (6,61 g, 99 %).
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 1.51-1.62 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 6H), 2.68-2.71 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 4H).
Trinn 3:
Forbindelse h (1,50 g, 4,34 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (30 mL), og en 1,58 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (8,58 mL, 13,5 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 15 minutter. N-metoksy-N-metyl-l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksamid (2,80 g, 12,2 mmol) som oppnådd i trinn 2 ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 445 (1,79 g, 95 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.52 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 6H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
Eksempel 446 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-yl keton (Forbindelse 446)
Forbindelse 445 (500 mg, 1,15 mmol) ble oppløst i difenyleter (5 mL), fulgt av omrøring ved 170°C i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:3) for å gi tittelforbindelse 446 (223 mg, 58 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.35-1.73 (m. 8H), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (br s, 2H).
Eksempel 447 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 4-oksocykloheksylketon (Forbindelse 447)
Forbindelse 445 (1,00 g, 2,30 mmol) ble oppløst i THF (14 mL), og 2 mol/L saltsyre (7 mL) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble krystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelse 447 (399 mg, 60 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.70-1.79 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 6.64 (dd, J= 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H).
Eksempel 448 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-oksocykloheksylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 448)
Forbindelse 447 (150 mg, 0,517 mmol) ble oppløst i DMF (2,5 mL), og isonikotinsyre (191 mg, 1,55 mmol), EDC hydroklorid (298 mg, 1,55 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (237 mg, 1,55 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelse 448 (115 mg, 66 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.07-2.60 (m, 8H), 3.36-3.23 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>396.
Smeltepunkt: 206-212°C.
Eksempel 449 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-oksocykloheksylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-4-karboksamid (Forbindelse 449)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 448 og ved å benytte 2-metylisonikotinsyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 449 (73,0 mg, 43 %) oppnådd fra forbindelse 447 (120 mg, 0,413 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.04-2.60 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>410.
Smeltepunkt: 108-115°C.
Eksempel 450 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-oksocykloheksylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid
(Forbindelse 450)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 448 og ved å benytte furan-2-karboksylsyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 450 (124 mg, 62 %) oppnådd fra forbindelse 447 (150 mg, 0,517 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.03-2.57 (m, 8H), 3.30-3.39 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.59-7.60 (m, 2H), 7.79 (d, J = 3.5Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>385.
Smeltepunkt: 232-235°C.
Eksempel 451 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-oksocykloheksylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-metoksybenzamid
(Forbindelse 451)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 448 og ved å benytte 3-metoksybenzosyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 451 (72,0 mg, 33 %) oppnådd fra forbindelse 447 (150 mg, 0,517 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 2.06-2.58 (m, 8H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.6Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>425.
Smeltepunkt: 176-183°C.
Eksempel 452 (Referanseeksempel)
4-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(4-oksocykloheksylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 452)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 448 og ved å benytte 4-cyanobenzosyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 452 (164 mg, 76 %) oppnådd fra forbindelse 447 (150 mg, 0,517 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.06-2.58 (m, 8H), 3.32-3.40 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]" 418.
Smeltepunkt: 211-212°C.
Eksempel 453
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 453)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 176 og ved å benytte tetrahydropyran-4-karboksylsyre i stedet for 2-cyanobenzosyre ble tittelforbindelse 453 (350 mg, 35 %) oppnådd fra forbindelse h (1,04 g, 3,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.53 (s, 9H), 1.76-1.94 (m, 4H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.46 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>379.
Eksempel 454 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl tetrahydropyran-4-yl keton (Forbindelse 454)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186 ble tittelforbindelse 454 (212 mg, 72 %) oppnådd fra forbindelse 453 (350 mg, 1,05 mmol) i stedet for forbindelse 185.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.52-1.64 (m, 4H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 3.8, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 2.7, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>279.
Eksempel 455
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 455)
Forbindelse 454 (6,95 g, 25,0 mmol) ble oppløst i DMF (100 mL), og isonikotinsyre (36,9 g, 300 mmol), EDC hydroklorid (57,6 g, 300 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (45,9 g, 300 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (600 mL) og vann (200 mL), og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelse 455 (4,41 g, 48 %) som et gråaktig hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.90 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>384.
Smeltepunkt: 202-209°C.
Eksempel 456
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]cyklopropankarboksamid
(Forbindelse 456)
Forbindelse 454 (1,67 g, 6,00 mmol) og DMAP (36,7 mg, 0,300 mmol) ble suspendert i pyridin (24 mL), og cyklopropankarbonylklorid (1,09 mL, 12,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 99:1), fulgt av omkrystallisering fra etanol for å gi tittelforbindelse 456 (1,35 g, 65 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.90-1.04 (m, 4H), 1.50-1.76 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 1H), 3.07-3.21 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.04 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>347.
Smeltepunkt: 182-183°C.
Eksempel 457
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 457)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte benzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 457 (151 mg, 88 %) ble oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.64-7.72 (m. 1H), 7.91 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>383.
Smeltepunkt: 221-222°C.
Eksempel 458 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylbenzamid
(Forbindelse 458)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2-metylbenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 458 (159 mg, 88 %) oppnådd som et gråaktig hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.14-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.9, 11.9 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.14 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>397.
Smeltepunkt: 204-206°C.
Eksempel 459 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-metylbenzamid
(Forbindelse 459)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3-metylbenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 459 (151 mg, 89 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.52-1.74 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 0.5. 3.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 13.17 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>397.
Smeltepunkt: 197-201°C.
Eksempel 460 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-4-metylbenzamid
(Forbindelse 460)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 4-metylbenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 460 (128 mg, 72 %) oppnådd som et gråaktig hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz,2H), 13.18 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>397.
Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 461
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metoksybenzamid
(Forbindelse 461)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2-metoksybenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 461 (152 mg, 82 %) oppnådd som et gråaktig hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.69 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 181-184°C.
Eksempel 462
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-metoksybenzamid
(Forbindelse 462)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3-metoksybenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 462 (1,91 g, 77 %) oppnådd som et gråaktig hvitt faststoff fra forbindelse 454 (1,67 g, 6,00 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Eksempel 463
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-4-metoksybenzamid
(Forbindelse 463)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 4-metoksybenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 463 (152 mg, 82 %) oppnådd som et gråaktig hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89-3.91 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 13.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 184-188°C.
Eksempel 464 (Referanseeksempel)
3-(Dimetylamino)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 464)
Forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol) ble oppløst i DMF (2 mL), og 3-(dimetylamino)-benzosyre (296 mg, 1,80 mmol), EDC hydroklorid (344 mg, 1,80 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (276 mg, 1,80 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (200 mL), fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med vann og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 19:1), fulgt av gjenoppslemming med metanol for å gi tittelforbindelse 464 (78,5 mg, 41 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.75 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 3.8, 11.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 1.4, 2.7, 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 4H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.19 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>426.
Smeltepunkt: 239-243°C.
Eksempel 465 (Referanseeksempel)
4-(Dimetylamino)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 465)
Forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol) ble oppløst i DMF (2 mL), og 4-(dimetylamino)-benzosyre (296 mg, 1,80 mmol), EDC hydroklorid (344 mg, 1,80 mmol) og 1-hydroksybenzotirazolmonohydrat (276 mg, 1,80 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Vann (200 mL) ble satt til reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoff ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 9:1), fulgt av gjenoppslemming med etanol for å gi tittelforbindelse 465 (5,30 mg, 3 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.03 (s, 6H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 12.81 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>426.
Smeltepunkt: 238-240°C.
Eksempel 466
2- Fluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 466)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2-fluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 466 (155 mg, 86 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H) 7.61-7.71 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.23 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 172-176°C.
Eksempel 467
3- Fluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 467)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3-fluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 467 (160 mg, 89 %) oppnådd som et gråaktig hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m,2H), 13.34 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 229-231°C.
Eksempel 468
4- Fluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 468)
Forbindelse 454 (834 mg, 3,00 mmol) ble oppløst i DMF (12 mL) og 4-fluorobenzosyre (3,36 g, 24,0 mmol), EDC hydroklorid (4,12 g, 24,0 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (3,68 g, 24,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (30 mL) og vann (30 mL), og det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoffble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 19:1), fulgt av omkrystallisering fra etanol for å gi tittelforbindelse 468 (270 mg, 23 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.58-1.78 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 1.9, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20-8.26 (m, 2H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 131-132°C.
Eksempel 469 (Referanseeksempel)
2- Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 469)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2-klorbenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 469 (140 mg, 75 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 336 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.34 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>417, [<37>C1M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 160-162°C.
Eksempel 470 (Referanseeksempel)
3- Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 470)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3-klorbenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 470 (131 mg, 70 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 12.1, 12.1 Hz, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5
Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.19 -8.20 (m, 1H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>417, [37C1M+H]+ 419.
Smeltepunkt: 210-212°C.
Eksempel 471 (Referanseeksempel)
4-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 471)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 4-klorbenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 471 (129 mg, 69 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 13.35 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>417, [37C1M+H]+ 419.
Smeltepunkt: 204-206°C.
Eksempel 472
2-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 472)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte 2-cyanobenzosyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre ble tittelforbindelse 472 (35.3 mg, 19 %) ble oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.28- 3.38 (m, 2H), 3.88 (ddd. J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80-8.20 (m, 5H), 11.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>408.
Smeltepunkt: 221-224°C.
Eksempel 473
3- Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 473)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte 3-cyanobenzosyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre ble tittelforbindelse 473 (166 mg, 90 %) ble oppnådd som et rosafarvet faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.76 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 1.6, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 13.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>408.
Smeltepunkt: 257-260°C.
Eksempel 474
4- Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 474)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte 4-cyanobenzosyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre ble tittelforbindelse 474 (35,3 mg, 19 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.53 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]" 406.
Smeltepunkt: 231-234°C.
Eksempel 475 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(trifluorometoksy)benzamid (Forbindelse 475)
Forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol) og DMAP (0,022 mmol) ble suspendert i pyridin (2 mL), og 2-(trifluorometoksy)benzoylklorid (202 mg, 0,900 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelse 475 (111 mg, 53 %) som et blekgult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.41 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>467.
Smeltepunkt: 131-134°C.
Eksempel 476 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-(trifluorometoksy)benzamid (Forbindelse 476)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3-(trifluorometoksy)-benzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 476 (170 mg, 81 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12-8.21 (m, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>467.
Smeltepunkt: 197-198°C.
Eksempel 477 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-4-(trifluorometoksy)benzamid (Forbindelse 477)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 4-(trifluorometoksy)-benzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 477 (156 mg, 74 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.94 (m,2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.39 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>467.
Smeltepunkt: 177-180°C.
Eksempel 478 (Referanseeksempel)
4-(Xlormetyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 478)
4-(Klormetyl)benzoylklorid (942 mg, 4,99 mmol) ble oppløst i THF (16 mL), og forbindelse 454 (1,11 g, 3,99 mmol), trietylamin (0,840 mL, 5,98 mmol) og DMAP (50,0 mg, 0,400 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og vann ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket suksesivt med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 99:1), fulgt av gjenoppslemming med metanol for å gi tittelforbindelse 476 (1,42 g, 83 %) som et okerfarget faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.78 (m, 4H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.70 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.30 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>431, [<37>C1M+H]<+>433.
Eksempel 479 (Referanseeksempel)
4-(Dimetylaminometyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 479)
Forbindelse 478 (340 mg, 0,789 mmol) ble satt til en 2 mol/L oppløsning av dimetylamin i THF (20 mL, 39,5 mmol), fulgt av omrøring over natten ved 60°C. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 19:1), fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 479 (153 mg, 44 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.06 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>440.
Smeltepunkt: 109-112°C.
Eksempel 480 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-4-(piperidinometyl)benzamid (Forbindelse 480)
Forbindelse 478 (340 mg, 0,789 mmol) ble suspendert i THF (3 mL), og piperidin (0,390 mmol, 3,95 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 4:1), fulgt av gjenoppslemming med dietyleter for å gi tittelforbindelse 480 (262 mg, 69 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.20-1.50 (m, 6H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>480.
Smeltepunkt: 160-162°C.
Eksempel 481 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-4-(4-hydroksypiperidinometyl)benzamid (Forbindelse 481)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 480 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin i stedet for piperidin ble tittelforbindelse 481 (380 mg, 97 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 478 (340 mg, 0,789 mmol).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.84 (ddd, J = 3.5, 9.4, 11.3 Hz, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = I. 6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>496.
Smeltepunkt: 194-195°C.
Eksempel 482 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-4-(morfolinmetyl)benzamid (Forbindelse 482)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 480 og ved å benytte morfolin i stedet for piperidin ble tittelforbindelse 482 (322 mg, 85 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 478 (340 mg, 0,789 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.38 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.67 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>482.
Smeltepunkt: 92-96°C.
Eksempel 483
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2,3-dimetoksybenzamid
(Forbindelse 483)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte 2,3-dimetoksybenzosyre i stedet for 4-(dimetylamino)benzosyre ble tittelforbindelse 483 (158 mg, 79 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, II. 3, 11.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.69 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 12.80 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>443.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Eksempel 484
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2,4-dimetoksybenzam
(Forbindelse 484)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,4-dimetoksybenzoyl-klorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med metanol ble tittelforbindelse 484 (156 mg, 78 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,150 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.75 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.69 (dd, J= 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7,41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 11.94 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>443.
Smeltepunkt: 219-222°C.
Eksempel 485
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2,5-dimetoksybenzamid
(Forbindelse 485)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte 2,5-dimetoksybenzosyre i stedet for 4-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 485 (172 mg, 86 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.69 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>443.
Smeltepunkt: 107-110°C.
Eksempel 486
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2,6-dimetoksybenzam
(Forbindelse 486)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,6-dimetoksybenzoyl-klorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol, dietyleter og etylacetat ble tittelforbindelse 486 (91,1 mg, 46 %) ble oppnådd som et rosafarvet faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.93 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>443.
Smeltepunkt: 152-156°C.
Eksempel 487
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3,4-dimetoksybenzamid
(Forbindelse 487)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3,4-dimetoksybenzoyl-klorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 487 (150 mg, 75 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.11 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>443.
Smeltepunkt: 289-292°C.
Eksempel 488
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3,5-dimetoksybenzami
(Forbindelse 488)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3,5-dimetoksybenzoyl-klorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med metanol ble tittelforbindelse 488 (179 mg, 93 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.25 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>443.
Smeltepunkt: 278-280°C.
Eksempel 489
2,3-Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 489)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,3-difluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 489 (116 mg, 62 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.57-7.77 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.42 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 154-160°C.
Eksempel 490
2.4- Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzam
(Forbindelse 490)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,4-difluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 490 (170 mg, 90 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.85- 7.92 (m, 2H), 13.28 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 213-215°C.
Eksempel 491
2.5- Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 491)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,5-difluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 491 (164 mg, 87 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.68 (ddd, J = 3.0, 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.37 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 172-174°C.
Eksempel 492
2,6-Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzam
(Forbindelse 492)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,6-difluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 492 (120 mg, 69 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m,2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 168-170°C.
Eksempel 493
3,4-Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 493)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3,4-difluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 493 (145 mg, 77 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.24 (ddd, J = 2.2, 7.5, 11.3 Hz, 1H), 13.37 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 208-210°C.
Eksempel 494
3,5-Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzam
(Forbindelse 494)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 3,5-difluorobenzoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 494 (165 mg, 88 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 259-265°C.
Eksempel 495 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l,4-benzodioksan-5-karboksamid (Forbindelse 495)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte l,4-benzodioksan-5-karboksylsyre i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 495 (145 mg, 73 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.52 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>441.
Smeltepunkt: 188-190°C.
Eksempel 496 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l,3-benzodioksole-5-karboksamid (Forbindelse 496)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte l,3-benzodioksol-5-karbonylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 496 (143 mg, 75 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>427.
Smeltepunkt: 194-196°C.
Eksempel 497 (Referanseeksempel)
2,2-Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l,3-benzodioksole-4-karboksamid (Forbindelse 497)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,2-difluoro-l,3-benzodioksole-4-karbonylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 497 (161 mg, 77 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =0.8, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>463.
Smeltepunkt: 206-207°C.
Eksempel 498 (Referanseeksempel)
2,2-Difluoro-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l,3-benzodioksole-5-karboksamid (Forbindelse 498)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2,2-difluoro-l,3-benzodioksole-5-karbonylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 498 (98,5 mg, 47 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.33 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>463.
Smeltepunkt: 124-129°C.
Eksempel 499
2-Klor-N-(4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 499)
Trinn 1:
2-Klorisonikotinsyre (707 mg, 4,49 mmol) ble suspendert i tionylklorid (10 mL), fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 2-klorisonikotinoylklorid.
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte 2-klorisonikotinoylklorid som oppnådd i trinn 1, i stedet for cyklopropankarbonylklorid, og krystallisere produktet fra etanol ble tittelforbindelse 499 (90,3 mg, 48 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 13.64 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>418, [<37>C1M+H]<+>420.
Smeltepunkt: 185-186°C.
Eksempel 500
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-4-karboksamid (Forbindelse 500)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte 2-metylisonikotinsyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 500 (22,0 mg, 12 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 13.48 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>398.
Smeltepunkt: 169-173°C.
Eksempel 501
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-3-karboksamid
(Forbindelse 501)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 464 og ved å benytte nikotinsyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av omkrystallisering fra etanol ble tittelforbindelse 501 (1,72 g, 75 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 454 (1,67 g, 6,00 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.9, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 2.2, 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 2.2, 4.9 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.50 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>384.
Smeltepunkt: 209-212°C.
Eksempel 502
2-Klor-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 502)
Forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol) og DMAP (3,0 mg, 0,022 mmol) ble suspendert i pyridin (2 mL), og 6-klornikotinoylklorid (158 mg, 0,897 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 502 (138 mg, 73 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.5, 8.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 9.90 (dd, J = 0.5, 2.7 Hz, 1H), 13.55 (br s, 1H). APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>416, [<37>C1M+H]<+>418.
Smeltepunkt: 233-235°C.
Eksempel 503 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-morfolinpyridin-5-karboksamid (Forbindelse 503)
Forbindelse 502 (100 mg, 0,239 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (1 mL), og morfolin (0,063 mL, 0,72 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble slemmet opp igjen med etanol for å gi tittelforbindelse 503 (109 mg, 97 mmol) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 8H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6, Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.98 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>469.
Smeltepunkt: 166-170°C.
Eksempel 504
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-5-karboksamid (Forbindelse 504)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte 6-metylnikotinsyre (247 mg, 1,80 mmol) i stedet for isonikotinsyre, fulgt av omkrystallisering fra etanol ble tittelforbindelse 504 (97,5 mg, 55 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.78 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.40 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>398.
Smeltepunkt: 209-211°C.
Eksempel 505 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(trifluorometyl)pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 505)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 464 og ved å benytte 6-(trifluorometyl)-nikotinsyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre ble tittelforbindelse 505 (168 mg, 82 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.72 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 9.39 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.71 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>452.
Smeltepunkt: 217-222°C.
Eksempel 506
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-metylpyridin-3-karboksamid (Forbindelse 506)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 464 og ved å benytte 5-metylnikotinsyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 506 (147 mg, 82 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 4.4, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.42 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>398.
Smeltepunkt: 239-243°C.
Eksempel 507
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-2-karboksamid
(Forbindelse 507)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 464 og ved å benytte pikolinsyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 507 (105 mg, 61 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.53-1.78 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 4.3, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.3, 4.9, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J= 1.6, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J= 1.3, 1.3, 7.5 Hz, 1H), 8.78 (ddd, J = 1.3, 1.6, 4.9 Hz, 1H), 12.62 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>384.
Smeltepunkt: 185-186°C.
Eksempel 508
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyrimidin-5-karboksamid (Forbindelse 508)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 228, en uren forbindelse 508 ble oppnådd fra forbindelse 454 (200 mg, 0,719 mmol) i stedet for forbindelse 186. Den urene forbindelse 508 ble omkrystallisert fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann for å gi tittelforbindelse 508 (118 mg, 41 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.55-176 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.16-3.30 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.29 (s, 2H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>399.
Eksempel 509
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyrazin-2-karboksamid
(Forbindelse 509)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte pyrazin-2-karboksylsyre i stedet for isonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 509 (111 mg, 64 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.3, 2.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.33 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 13.18 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>385.
Smeltepunkt: 200-205°C.
Eksempel 510
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-metylpyrazin-2-karboksamid (Forbindelse 510)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte 5-metylpyrazin-2-karboksylsyre i stedet for isonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 510 (118 mg, 66 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>399.
Smeltepunkt: 130-131°C.
Eksempel 511
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksam
(Forbindelse 511)
Forbindelse 454 (556 mg, 2,00 mmol) og DMAP (24,4 mg, 0,200 mmol) ble suspendert i pyridin (8 mL), og 2-furoylklorid (0,394 mL, 4,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 19:1), fulgt av omkrystallisering fra etanol for å gi tittelforbindelse 511 (491 mg, 66 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.74 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.22 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>373.
Smeltepunkt: 196-198°C.
Eksempel 512
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-metylfuran-2-karboksamid (Forbindelse 512)
Trinn 1:
2-Metylfuran (9,02 mL, 100 mmol) ogN,N,N',N'-tetrametyletylendiamin (12,1 mL, 80,0 mmol) ble oppløst i THF (200 mL), og en 1,59 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (50,3 mL, 80,0 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Ved -78°C, ble DMF (31,0 mL, 400 mmol) dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 7:3) for å gi 5-metylfuran-2-karbaldehyd (7,46 g, 68 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.42 (s, 3H), 6.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
Trinn 2:
5-Metylfuran-2-karbaldehyd (2,20 g, 20,0 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av 2-metyl-2-propanol (150 mL) og vann (40 mL), og 2-metyl-2-buten (10,6 mL, 100 mmol) og natriumdihydrogenfosfat (2,40 g, 20,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. 79 % natriumkloritt (8,01 g, 70,0 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen litt etter litt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. 4 mol/L saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å justere pH-verdien til 3, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:3) for å gi 5-metylfuran-2-karboksylsyre (606 mg, 24 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 2.41 (s, 3H), 6.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Trinn 3:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte 5-metylfuran-2-karboksylsyre som oppnådd i trinn 3, i stedet for isonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 512 (123 mg, 71 %) oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1,9 Hz, 1H), 13.08 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>387.
Smeltepunkt: 209-212°C.
Eksempel 513 (Referanseeksempel)
5-Formyl-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid (Forbindelse 513)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte 5-formylfuran-2-karboksylsyre i stedet for 4-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 513 (2,43 g, 61 %) oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 454 (2,78 g, 10,0 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m,2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz 1H), 7.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 13.63 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Eksempel 514 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-(hydroksyimino)furan-2-karboksamid (Forbindelse 514)
Forbindelse 513 (2,40 g, 6,00 mmol) ble suspendert i etanol (24 mL), og hydroksylamin hydroklorid (438 mg, 6,30 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 1 time. Det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 514 (2,09 g, 84 %) som et blekbrunt faststoff.
Eksempel 515
5-Cyano-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-2-karboksamid (Forbindelse 515)
Forbindelse 514 (2,08 g, 5,00 mmol) og trietylamin (0,836 mL, 6,00 mmol) ble suspendert i diklormetan (20 mL), og 2-klor-l,3-dimetylimidazoliniumklorid (2,03 g, 12,0 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Dette ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, og deretter ble trietylamin (0,836 mL, 6,00 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved 0°C i 5 minutter. Vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 49:1), fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel (3:1) av etanol og vann for å gi tittelforbindelse 515 (1,26 g, 63 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.15-3.35 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6Hz, 1H), 13.66 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>398.
Smeltepunkt: 222-223°C.
Eksempel 516
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]furan-3-karboksamid
(Forbindelse 516)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 464 og ved å benytte furan-3-karboksylsyre i stedet for 3-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 516(111 mg, 66 %) ble oppnådd som et blekrosa faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.53-1.73 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, I. 9 Hz, 1H), 8.65-8.69 (m, 1H), 13.08 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>373.
Smeltepunkt: 236-238°C.
Eksempel 517
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]tiofen-2-karboksamid
(Forbindelse 517)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte tiofen-2-karboksylsyre i stedet for isonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 517 (158 mg, 90 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.53-1.77 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, II. 3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H),
7.28 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz 1H), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 0.8, 4.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>389.
Smeltepunkt: 231-232°C.
Eksempel 518
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]tiofen-3-karboksamid
(Forbindelse 518)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte tiofen-3-karboksylsyre i stedet for isonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 518 (148 mg, 85 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.7, 5.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.3, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.3, 2.7 Hz, 1H), 13.13 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>389.
Smeltepunkt: 227-229°C.
Eksempel 519
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l-metylpyrazol-4-karboksamid (Forbindelse 519)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 499 og ved å benytte l-metylpyrazol-4-karboksylsyre i stedet for 2-klorisonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 519 (67,2 mg, 39 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.2, 4.1, 11.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.70 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.94 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>387.
Smeltepunkt: 243-247°C.
Eksempel 520 (Referanseeksempel)
l-Etyl-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyrazol-4-karboksamid (Forbindelse 520)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 499 og ved å benytte l-etylpyrazol-4-karboksylsyre i stedet for 2-klorisonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 520 (74,9 mg, 42 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H). 12.93 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 170-174°C.
Eksempel 521 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-l-fenylpyrazol-4-karboksamid (Forbindelse 521)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 499 og ved å benytte l-fenylpyrazol-4-karboksylsyre i stedet for 2-klorisonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 521 (131 mg, 65 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 13.08 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>449.
Smeltepunkt: 217-220°C.
Eksempel 522
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]isoksazol-5-karboksamid
(Forbindelse 522)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte isoksazol-5-karbonylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 522 (118 mg, 70 %) oppnådd som et gult faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.53-1.79 (m, 4H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m,2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.78 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>372.
Eksempel 523
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]tetrahydrofuran-2-karboksamid (Forbindelse 523)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte tetrahydrofuran-2-karboksylsyre i stedet for 4-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 523 (111 mg, 66 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 1.80-2.20 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.33 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.77-4.02 (m, 4H), 4.58 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H), 12.66 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 115-117°C.
Eksempel 524
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]tetrahydrofuran-3-karboksamid (Forbindelse 524)
Tetrahydrofuran-3-karboksylsyre (1,72 mL, 1,8 mmol), EDC hydroklorid (344 mg, 1,80 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (276 mg, 1,80 mmol) ble satt til forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol), fulgt av omrøring ved 60°C i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble slemmet opp igjen med dietyleter for å gi tittelforbindelse 524 (142 mg, 84 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.70-4.00 (m, 6H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 12.90 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 164-166°C.
Eksempel 525
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(tetrahydropyran-4-yl)acetamid (Forbindelse 525)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 465 og ved å benytte tetrahydropyran-4-yleddiksyre i stedet for 4-(dimetylamino)benzosyre, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 525 (139 mg, 76 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.20-1.40 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 8H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.33 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H), 12.77 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>405.
Smeltepunkt: 206-209°C
Eksempel 526 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-fenylacetamid
(Forbindelse 526)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 511 og ved å benytte fenylacetylklorid i stedet for 2-furoylklorid, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og heksan ble tittelforbindelse 526 (81,4 mg, 46 %) ble oppnådd som et oransje faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.49-1.75 (m, 4H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.02 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>397.
Smeltepunkt: 140-142°C.
Eksempel 527 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-fenylpropanamid
(Forbindelse 527)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 502 og ved å benytte 3-fenylpropionylklorid i stedet for 6-klornikotinoylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 527 (96,4 mg, 52 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.67 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>411.
Smeltepunkt: 161-164°C.
Eksempel 528 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-fenylacrylamid
(Forbindelse 528)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte cinnamoylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med metanol ble tittelforbindelse 528 (146 mg, 79 %) ble oppnådd som et blekt, oransje faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.04 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>409.
Smeltepunkt: 253-256°C.
Eksempel 529 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-fenoksyacetamid
(Forbindelse 529)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 455 og ved å benytte fenoksyeddiksyre i stedet for isonikotinsyre, fulgt av gjenoppslemming med metanol ble tittelforbindelse 529 (140 mg, 75 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.78 (m, 4H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 148-150°C.
Eksempel 530 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metoksyacetamid
(Forbindelse 530)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte metoksyacetylklorid i stedet for cyklopropankarbonylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 530 (81,2 mg, 51 %) ble oppnådd som et rødfiolett faststoff fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.36 (s. 3H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>351.
Smeltepunkt: 148-149°C.
Eksempel 531 (Referanseeksempel)
2-Bromo-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid
(Forbindelse 531)
Forbindelse 454 (1,39 g, 5,00 mmol), trietylamin (3,06 mL, 22,0 mmol) og DMAP (61,0 mg, 0,500 mmol) ble suspendert i TFIF (30 mL), og bromoacetylbromid (1,64 mL, 20,0 mmol) tilsatt dråpevis ved 0°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 99:1), fulgt av gjenoppslemming med dietyleter for å gi tittelforbindelse 531 (1,59 g, 80 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.65-2.00 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.3, 10.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H).
Eksempel 532 (Referanseeksempel)
2-Etoksy-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid
(Forbindelse 532)
Natriumetoksid (62,0 mg, 0,900 mmol) ble oppløst i etanol (2 mL), og forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 99:1) og krystallisert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelse 532 (53,4 mg, 49 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.7, 4.3, 11.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>365.
Smeltepunkt: 121-126°C.
Eksempel 533 (Referanseeksempel)
2-(<p>imetylamino)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid
(Forbindelse 533)
Forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol) ble oppløst i THF (2 mL), og en 2 mol/L oppløsning av dimetylamin i THF (0,054 mL, 1,80 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform), fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av 2-propanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 533 (64,1 mg, 10 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>364.
Smeltepunkt: 129-130°C.
Eksempel 534 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Fuiyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-fN-(2-metoksyetyl)-N-metylamino]acetamid (Forbindelse 534)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte N-(2-metoksyetyl)-N-metylamin i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF ble tittelforbindelse 534 (78,1 mg, 64 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.44 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>408.
Smeltepunkt: 103-105°C.
Eksempel 535 (Referanseeksempel)
2- [N,N-Bi s(2-metoksyetyl)amino] -N- [4-(2-furyl)-5 -(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 535)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte N,N-bis(2-metoksyetyl)amin i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra 2-propanol ble tittelforbindelse 535 (51,0 mg, 38 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.23 (s, 6H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.7,3.8, 11.3 Hz,2H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 11.55 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>452.
Eksempel 536
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l-pyrrolidinyl)acetamid
(Forbindelse 536)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte pyrrolidin (0,076 mL, 0,90 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 536 (66,1 mg, 57 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 6H), 2.63-2.71 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.0, 12.1 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>390.
Smeltepunkt: 115-117°C.
Eksempel 537 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[(2R)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]acetamid (Forbindelse 537)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte (R)-2-metoksy-metylpyrrolidin (104 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av 2-propanol og heksan ble tittelforbindelse 537 (100 mg, 77 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.45-1.95 (m, 8H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Smeltepunkt: 103-104°C.
Eksempel 538 (Referanseeksempel)
-N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[(2S)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]acetamid (Forbindelse 538)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte (S)-2-metoksy-metylpyrrolidin (104 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med 2-propanol og heksan ble tittelforbindelse 538 (92,6 mg, 71 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.45-1.95 (m, 8H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Smeltepunkt: 102-103°C.
Eksempel 539 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]acetamid (Forbindelse 539)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 3-(dimetylamino)-pyrrolidin (103 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra dietyleter ble tittelforbindelse 539 (73,9 mg, 57 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.70-2.15 (m, 6H), 2.26 (m, 6H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.55-2.80 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 4H), 4.00-4.09 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>433.
Eksempel 540 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(isoindolin-2-yl)acetamid (Forbindelse 540)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte isoindolin (110 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 540 (87,2 mg, 66 %) ble oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 3.5, 11.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>438.
Eksempel 541
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(tiazolidin-3-yl)acetamid
(Forbindelse 541)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte tiazolidin (0,071 mL, 0,90 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 541 (70,7 mg, 58 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.75-2.00 (m, 4H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 10.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>408.
Forbindelse 542
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-piperidinoacetamid
(Forbindelse 542)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte piperidin (0,09 mL, 0,9 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 542 (78,5 mg, 65 %) oppnådd som et blekgult faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.35-1.45 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 8H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.30-3.50 (m, 6H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>404.
Smeltepunkt: 146-147°C.
Eksempel 543 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-hydroksypiperidino)acetamid (Forbindelse 543)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-hydroksypiperidin (92 mg, 0,90 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra dietyleter ble tittelforbindelse 543 (79,2 mg, 63 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.30-1.50 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 6H), 2.28 (ddd, J = 2.4, 9.7, 12.1 Hz, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>420.
Smeltepunkt: 178-180°C.
Eksempel 544 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(3-hydroksypiperidino)acetamid (Forbindelse 544)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 3-hydroksypiperidin i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystalli sering fra diisopropyleter ble tittelforbindelse 544 (78,5 mg, 65 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.75-2.00 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.03 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>420.
Eksempel 545 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metoksypiperidino)acetamid (Forbindelse 545)
Forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol) og 4-metoksypiperidinhydroklorid (139 mg, 0,900 mmol) ble suspendert i THF (4 mL), og trietylamin (0,140 mL, 0,990 mmol) tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 49:1), fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av diisopropyleter og dietyleter for å gi tittelforbindelse 545 (96,0 mg, 74 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.40-1.85 (m, 8H), 2.32 (ddd, J = 2.7, 9.2, 11.6 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Smeltepunkt: 109-111 °C.
Eksempel 546 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-hydroksy-4-metylpiperidino)acetamid (Forbindelse 546)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-hydroksy-4-metylpiperidin i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med diisopropyleter ble tittelforbindelse 546 (105 mg, 81 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): l,ll(s, 3H), 1.45-1.75 (m, 8H), 2.50-2.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.7, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Smeltepunkt: 151-153°C.
Eksempel 547 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(3-hydroksymetylpiperidino)acetamid (Forbindelse 547)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 3-hydroksymetylpiperidin (104 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystalli sering fra diisopropyleter ble tittelforbindelse 547 (79,8 mg, 61 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.60-2.00 (m, 9H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.18-2.38 (m, 1H), 2.71-2.91(m, 1H), 2.94 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.50-3.64 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Eksempel 548 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-hydroksymetylpiperidino)acetamid (Forbindelse 548)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-hydroksymetylpiperidin (104 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystalli sering fra dietyleter ble tittelforbindelse 548 (104 mg, 80 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.30-1.60 (m, 3H), 1.70-2.00 (m, 8H), 2.31 (ddd, J = 2.4, 11.9, 11.9 Hz, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 3.5Hz,2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Eksempel 549 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(2-hydroksypropan-2-yl)piperidino]acetamid (Forbindelse 549)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-(2-hydroksypropan-2-yl)piperidin (130 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 549 (121 mg, 87 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.22 (s, 6H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.70-2.00 (m, 6H), 2.26 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H) 2.93-3.00 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>462.
Eksempel 550 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(2-hydroksy-2-metylpropyl)piperidino]acetamid (Forbindelse 550)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-(2-hydroksy-2-metylpropyl)piperidin (142 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra dietyleter ble tittelforbindelse 550 (108 mg, 76 %) oppnådd som et gråaktig hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.26 (s, 6H), 1.40-1.70 (m, 3H), 1.70-2.00 (m, 8H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.42-3.54 (m, 3H), 3.99-4.09 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>476.
Eksempel 551 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(l-pyrrolidinyl)piperidino]acetamid (Forbindelse 551)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-(l-pyrrolidinyl)-piperidin (140 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 551 (55,1 mg, 39 %) oppnådd som et blekt, oransje faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.30-1.75 (m, 12H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 8H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>473.
Smeltepunkt: 183-184°C.
Eksempel 552 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-piperidinopiperidino)acetamid (Forbindelse 552)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-piperidinopiperidin (152 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 552 (82,7 mg, 57 %) oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.30-1.75 (m, 12H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>487.
Smeltepunkt: 177-179°C.
Eksempel 553 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-morfolinpiperidino)acetamid (Forbindelse 553)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-morfolinpiperidin (153 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 553 (109 mg, 75 %) oppnådd som et blek-gulaktig grønt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.30-1.55 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 6H), 2.05-2.30 (m, 3H), 2.44 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.56 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>489.
Smeltepunkt: 193-195°C.
Eksempel 554 (Referanseeksempel)
2-(l,4-Dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-yl)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 554)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte l,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekan (0,240 mL, 1,80 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 554 (122 mg, 88 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.52-1.75 (m, 8H), 2.55-2.70 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.86-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>462.
Smeltepunkt: 186-187°C
Eksempel 555
2-(4-Cyanopiperidino)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 555)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-cyanopiperidin (99,0 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 555 (88,9 mg, 69 %) oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 6H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>429.
Eksempel 556 (Referanseeksempel)
2-(4,4-Difluoropiperidino)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 556)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 545 og ved å benytte 4,4-difluoropiperidin-hydroklorid (142 mg, 0,900 mmol) i stedet for 4-metoksypiperidinhydroklorid, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 556 (104 mg, 79 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.47 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>440.
Eksempel 557
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)acetamid (Forbindelse 557)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 1,2,3,6-tetrahydropyridin (0,825 mL, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 557 (63,0 mg, 52 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 6.57 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>402.
Eksempel 558
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-morfolinacetamid
(Forbindelse 558)
Forbindelse 454 (13,9 g, 50,0 mmol) og trietylamin (15,3 mL, 110 mmol) ble suspendert i THF (200 mL), og en oppløsning (50 mL) av bromoacetylbromid (8,80 mL, 100 mmol) i THF ble tilsatt dråpevis ved 0°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Ved 0°C, ble en oppløsning (100 mL) av bromoacetylbromid (17,6 mL, 200 mmol) i THF satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Ved 0°C, ble en oppløsning (100 mL) av morfolin (61,2 mL, 700 mmol) og trietylamin (97,6 mL, 700 mmol) i THF dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av vann (500 mL) og etylacetat (500 mL), fulgt ved filtrering, og det resulterende filtratet ble underkastet væske-væske separering. Det organiske sjikt ble vasket suksesivt med en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 97:3), fulgt av omkrystallisering fra etanol for å gi tittelforbindelse 558 (8.17 g, 40 %) som et blekbrunt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 12.63 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>406.
Smeltepunkt: 110-104°C.
Eksempel 559 (Referanseeksempel)
2-(cis-2,6-Dimetylmorfolin)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 559)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte cis-2,6-dimetylmorfolin (0,110 mL, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 559 (76,7 mg, 59 %) oppnådd som et gråaktig, hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 10.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>434.
Eksempel 560 (Referanseeksempel)
2-[4-(tert-Butoksykarbonyl)piperazin-l-yl]-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 560)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte l-(tert-butoksy-karbonyl)piperazin (504 mg, 2,70 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF ble tittelforbindelse 560 (428 mg, 94 %) oppnådd fra forbindelse 531 (360 mg, 504 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.44 (s, 9H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 10.46 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>505.
Eksempel 561
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l-piperazinyl)acetamid
(Forbindelse 561)
Forbindelse 560 (428 mg, 0,849 mmol) ble oppløst i diklormetan (3 mL), og trifluoroeddiksyre (3 mL) ble tilsatt ved 0°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble slemmet opp igjen med dietyleter for å gi tittelforbindelse 561 (263 mg, 77 %).
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.74-2.80 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 8H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.1 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>405.
Eksempel 562 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metylpiperazin-l-yl)acetamid (Forbindelse 562)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 1-metylpiperazin (0,100 mL, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra dietyleter ble tittelforbindelse 562 (43,4 mg, 35 %) oppnådd som et blekt, oransje faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.40-1.75 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, 8H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 12.1, 12.1 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>419.
Smeltepunkt: 106-112°C.
Eksempel 563 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-isopropylpiperazin-l-yl)acetamid (Forbindelse 563)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 1-isopropylpiperazin (115 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 563 (85,5 mg, 64 %) oppnådd som et grått faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 9H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>447.
Eksempel 564 (Referanseeksempel)
2-[4-(Etoksykarbonyl)piperazin-l-yl]-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]acetamid (Forbindelse 564)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 1-etoksykarbonyl-piperazin (0,266 mL, 18,0 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra etanol ble tittelforbindelse 564 (58,7 mg, 41 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.5, 3.8 Hz, 1H), 10.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>477.
Eksempel 565 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(2-hydroksy-2-metylpropyl)piperazin-l-yl]acetamid (Forbindelse 565)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 2-hydroksy-2-metylpropylpiperazin (143 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av diisopropyleter og heksan ble tittelforbindelse 565 (112 mg, 78 %) oppnådd som et blekt, oransje faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.07 (s, 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.48-2.58 (m, 4H), 3.10-3.40 (m, 10H), 3.38 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>477.
Smeltepunkt: 106-108°C.
Eksempel 566 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(2-hydroksy-2-metylpropyl)piperazin-l-yl]acetamid (Forbindelse 566)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 2-metoksy-2-metyl-propylpiperazin (155 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av diisopropyleter og heksan ble tittelforbindelse 566 (66,5 mg, 45 %) oppnådd som et blekt, oransje faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 1.08 (s, 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.51-2.53 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 3H), 3.30-3.45 (m, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>491.
Smeltepunkt: 105-107°C
Eksempel 567 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-{4-[(l-metoksycyklopropyl)metyl]piperazin-l-yl}acetamid (Forbindelse 567)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte l-[(l-metoksycyklo-propyl)metyl]piperazin (154 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 567 (56,0 mg, 38 %) oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 0.40-0.44 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.49-2.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.9Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>489.
Smeltepunkt: 155-157°C.
Eksempel 568 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[(7R,8aS)-7-metoksyoktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin-2-yl]acetamid (Forbindelse 568)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte (7R,8aS)-7-metoksyoktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin (141 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra dietyleter ble tittelforbindelse 568 (63,2 mg, 44 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.40-1.80 (m, 7H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.70-2.97 (m, 4H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>475.
Eksempel 569 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[(7S,8aS)-7-hydroksyoktahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazin-2-yl]acetamid (Forbindelse 569)
Forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol) ble oppløst i THF (2 mL) og (7S,8aS)-7-(tetrahydropyran-2-yl)oksyoktahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin (204 mg, 0,900 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble oppløst i etanol (3 mL) og 2 mol/L saltsyre (3 mL) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble helt i vann. En 2 mol/L natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt for å justere pH-verdien til 8, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 23:2), fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter for å gi tittelforbindelse 569 (46,5 mg, 34 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>461.
Eksempel 570 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[oktahydropyrazino[2,l-c][l,4]tiazin-8-yl]acetamid (Forbindelse 570)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte oktahydropyrazino[2,l-c][l,4]tiazin (143 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra dietyleter ble tittelforbindelse 570 (113 mg, 79 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 6H), 2.55-2.80 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 5H), 3.83-3.93
(m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>477.
Eksempel 571 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-[4-(tetrahydropyran-4-yl)piperazin-l-yl]acetamid (Forbindelse 571)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte l-(tetrahydropyran-4-yl)piperazin (154 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 571 (79,8 mg, 54 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.75-2.00 (m, 6H), 2.75-2.85 (m, 45H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.36-3.54 (m, 6H), 4.00-4.10 (m, 8H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>489.
Eksempel 572 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-oksooktahydropyrazino[2,1 -c][l,4]oksazin-8-yl)acetamid (Forbindelse 572)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 4-oksookta-hydropyrazino[2,l-c][l,4]oksazin (141 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra etanol ble tittelforbindelse 572 (127 mg, 89 %) ble oppnådd som et blekrosa faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.75-2.00 (m, 4H), 2.29 (dd, J = 11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 3.6, 11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.0, 11.0 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 7.0, 11.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 3H), 4.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 2.7, 11.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>475.
Eksempel 573 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(oktahydropyrazino[2,l-c][l,4]oksazin-8-yl)acetamid (Forbindelse 573)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte oktahydropyrazino[2,l-c][l,4]oksazin (128 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra etanol ble tittelforbindelse 573 (75,8 mg, 55 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.11 (dd, J = 13.2, 13.2 Hz, 1H), 2.35-2.85 (m, 8H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 13.2, 13.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 10.46 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>461.
Eksempel 574 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l-metyl-2-oksopiperazin-4-yl)acetamid (Forbindelse 574)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 1-metyl-2-oksopiperazin (103 mg, 0,900 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 574 (86,1 mg, 66 %) oppnådd som et brunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.75-2.00 (m, 4H), 2.92 (dd, J = 5.1, 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 5.1, 5.6 Hz, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 10.40 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>433.
Eksempel 575
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l,4-perhydroksazepin-4-yl)acetamid (Forbindelse 575)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 545 og ved å benytte 1,4-diazepan hydroklorid (125 mg, 0,900 mmol) i stedet for 4-metoksypiperidinhydroklorid, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 575 (83,5 mg, 66 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 1.70-2.00 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.1, 11.1 Hz, 2H), 3.75-3.87 (m, 4H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 3.7, 11.1 Hz, 2H), 6.57 (dd, J= 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>420.
Eksempel 576 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(4-metyl-l,4-diazepan-l-yl)acetamid (Forbindelse 576)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 1-metyl-1,4-diazepane (143 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 576 (50,3 mg, 39 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>433.
Smeltepunkt: 94-96°C.
Eksempel 577 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(adamantan-l-ylamino)acetamid (Forbindelse 577)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 1-adamantylamin (136 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 577 (92,6 mg, 66 %) ble oppnådd som et blekbrunt faststoff fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50-1.80 (m, 16H), 2.00-2.05 (m, 3H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 12.1 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>470.
Smeltepunkt: 168-170°C.
Eksempel 578 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(3-hydroksyadamantan-l-ylamino)acetamid (Forbindelse 578)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte l-amino-3-hydroksy-adamantan (151 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av gjenoppslemming med dietyleter ble tittelforbindelse 578 (102 mg, 70 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.25-1.75 (m, 16H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>486.
Smeltepuntk: 176-178°C.
Eksempel 579 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(l-imidazolyl)acetamid
(Forbindelse 579)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte imidazol (62,0 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 579 (43,2 mg, 37 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>387.
Eksempel 580 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(2-metylimidazol-l-yl)acetamid (Forbindelse 580)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 533 og ved å benytte 2-metylimidazol (74,0 mg, 9,00 mmol) i stedet for oppløsningen av dimetylamin i THF, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og dietyleter ble tittelforbindelse 580 (9,1 mg, 8 %) oppnådd fra forbindelse 531 (120 mg, 0,300 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Eksempel 581
Etyl N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 581)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 456 og ved å benytte etylklorformat i stedet for cyklopropankarbonylklorid ble tittelforbindelse 581 (73,6 mg, 47 %) oppnådd fra forbindelse 454 (125 mg, 0,450 mmol).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.76 (m, 4H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.39 (br s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>351.
Smeltepunkt: 152-153°C.
Eksempel 582 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(4-metyltetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 582)
Trinn 1:
Metyl tetrahydropyran-4-karboksylat (2,88 g, 20,0 mmol) ble oppløst i THF (100 mL), og en 2,0 mol/L oppløsning av litiumdiisopropylamid i THF (22,0 ml, 44,0 mmol) ble tilsatt ved 0°C, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Metyljodid (4,98 ml, 40,0 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi metyl 4-metyltetra-hydropyran-4-karboksylat (1,93 g, 61 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.20 (s, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 2H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 2 i eksempel 445, N-metoksy-4,N-dimetyltetrahydropyran-4-karboksamid (886 mg, 32 %) ble oppnådd fra metyl 4-metyltetrahydropyran-4-karboksylat (2,32 g, 14,6 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for etyl l,4-dioksaspiro[4,5]dekan-8-karboksylat.
Trinn 3:
Forbindelse h (817 mg, 2,37 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i THF (17 mL) og en 1,57 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (3,32 mL, 5,21 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 15 minutter. N-metoksy-4,N-dimetyltetrahydropyran-4-karboksamid (886 mg, 4,73 mmol) som oppnådd i trinn 2 ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 582 (449 mg, 48 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.40 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.60-1.68 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 4H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 583 (Referanseeksempel)
2-Arnino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 4-metyltetrahydropyran-4-yl keton (Forbindelse 583)
Forbindelse 582 (210 mg, 0,535 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (2 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 583 (156 mg, 100 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.25 (s, 3H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 3.30-3.62 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (brs, 2H).
Eksempel 584 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(4-metoksytetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 584)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte 4-metoksytetra-hydrofuran-4-karboksylsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 584 (167 mg, 20 %) oppnådd fra forbindelse h (690 mg, 2,00 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.52 (s, 9H), 1.93-2.11 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.76-3.79 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
Eksempel 585 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 4-metoksytetrahydropyran-4-yl keton (Forbindelse 585)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 583 ble tittelforbindelse 585 (124 mg, 98 %) oppnådd fra forbindelse 584 (167 mg, 0,409 mmol) i stedet for forbindelse 582.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 1.85-2.09 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 4H), 5.64 (br s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H).
Eksempel 586 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-{4-(2-furyl)-5-[ 1 -hydroksy-1 -(tetrahydrotiopyran-4-yl)metyl]tiazol-2-yl}karbamat (Forbindelse 586)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 92 og ved å benytte tetrahydrotiopyran-4-karbaldehyd i stedet for DMF ble tittelforbindelse 586 (2,17 g, 65 %) oppnådd fra forbindelse h (2,92 g, 8,45 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.46 (s, 9H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 5H), 5.26-5.29 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 587
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydrotiopyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 587)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 297 ble tittelforbindelse 587 (444 mg, 66 %) oppnådd fra forbindelse 586 (680 mg, 1,71 mmol) i stedet for forbindelse 296.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.42 (s, 9H), 1.95-2.26 (m, 4H), 2.69-2.94 (m, 5H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 588 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl tetrahydrotiopyran-4-yl keton (Forbindelse 588)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 583 ble tittelforbindelse 588 (241 mg, 62 %) oppnådd fra forbindelse 587 (497 mg, 1,26 mmol) i stedet for forbindelse 582.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.84-1.93 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 5H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
Eksempel 589
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydrotiopyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 589)
Forbindelse 588 (120 mg, 0,408 mmol) ble oppløst i DMF (2 mL), og isonikotinsyre (150 mg, 1,22 mmol), EDC hydroklorid (234 mg, 1,22 mmol) og 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (187 mg, 1,22 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble omkrystalli sert fra 2-propanol for å gi tittelforbindelse 589 (106 mg, 65 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.88-2.05 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 4H), 2.94-3.03 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.71-7.48 (m, 3H), 8.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 10.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]" 398.
Smeltepunkt: 203-210°C.
Eksempel 590
N-[4-(2-Furyl)-5-(tetrahydrotiopyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-5-karboksamid (Forbindelse 590)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 228 ble tittelforbindelse 590 (40,0 mg, 28 %) oppnådd fra forbindelse 588 (100 mg, 0,340 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.65-1.69 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.29 (s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>415.
Smeltepunkt: 238-240°C.
Eksempel 591 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(l-oksotetrahydrotiopyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 591)
Forbindelse 587 (500 mg, 1,27 mmol) ble oppløst i klorform (13 mL), og m-klorperbenzosyre (219 mg, 1,27 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 591 (359 mg, 69 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.51 (s, 9H), 1.93-2.09 (m, 2H), 2.41-2.76 (m, 4H), 3.08-3.30 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
Eksempel 592 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl l-oksotetrahydrotiopyran-4-yl keton (Forbindelse 592)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 583 ble tittelforbindelse 592 (234 mg, 86 %) oppnådd fra forbindelse 591 (359 mg, 0,874 mmol) i stedet for forbindelse 582.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.62-1.75 (m, 2H), 2.01-2.26 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 2H), 2.85-3.24 (m, 3H), 6.64-6.67 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 2H).
Eksempel 593 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(l,l-dioksotetrahydrotiopyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 593)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 591 og ved å benytte m-klorperbenzosyre (870 mg, 5,04 mmol) ble tittelforbindelse 593 (242 mg, 22 %) oppnådd fra forbindelse 587 (995 mg, 2,52 mmol).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.51 (s, 9H), 2.29-2.48 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 594 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl l,l-dioksotetrahydrotiopyran-4-yl keton (Forbindelse 594)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 583 ble tittelforbindelse 594 (167 mg, 90 %) oppnådd fra forbindelse 593 (242 mg, 0,567 mmol) i stedet for forbindelse 582.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.96-2.15 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 5H), 6.66 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 595 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-(l-hydroksy-2-fenyletyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 595)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 1,03 mol/L oppløsning av benzylmagnesiumklorid i THF (2,60 mL, 2,68 mmol) i stedet for fenylmagnesiumbromid ble tittelforbindelse 595 (255 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 92 (194 mg, 0,660 mmol) i stedet for forbindelse 98.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.47 (s, 9H), 2.44-2.46 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.01-7.40 (m, 7H), 8.95 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>387.
Eksempel 596 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-fenylacetyltiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 596)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 297 ble tittelforbindelse 596 (130 mg, 51 %) oppnådd fra forbindelse 595 (255 mg, 0,66 mmol) i stedet for forbindelse 296.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.54 (s, 9H), 4.13 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.60 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]<+>385.
Eksempel 597 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl benzylketon (Forbindelse 597)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 583 ble tittelforbindelse 597 (91,2 mg, 97 %) oppnådd fra forbindelse 596 (126 mg, 0,330 mmol) i stedet for forbindelse 582.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 4.01 (s, 2H), 5.68 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.7 Hz, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>285.
Eksempel 598 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-[ 1 -hydroksy-2-(2-metoksyfenyl)etyl]tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 598)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 99 og ved å benytte en 0,25 mol/L oppløsning av (2-metoksy)benzylmagnesiumklorid i THF (25,0 mL, 6,25 mmol) i stedet for fenylmagnesiumbromid ble tittelforbindelse 598 (716 mg, 100 %) oppnådd fra forbindelse 92 (506 mg, 1,72 mmol) i stedet for forbindelse 98.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.50 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.65 (brs, 1H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.75-7.00 (m, 2H), 7.10-7.35 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 0.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>417.
Eksempel 599 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-(2-furyl)-5-[2-(2-metoksyfenyl)acetyl]tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 599)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 297 ble tittelforbindelse 599 (218 mg, 31 %) oppnådd fra forbindelse 598 (716 mg, 1,72 mmol) i stedet for forbindelse 296.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.54 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 1.1 Hz, 7.3 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 1.6 Hz, 7.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.7 Hz, 3.7 Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>415.
Eksempel 600 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-furyl)tiazol-5-yl 2-metoksybenzyl keton (Forbindelse 600)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 583 ble tittelforbindelse 600 (162 mg, 98 %) oppnådd fra forbindelse 599 (218 mg, 0,527 mmol) i stedet for forbindelse 582.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 3.77 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 5.51 (brs, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.10-7.29 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>315.
Eksempel 601 (Referanseeksempel)
N-[4-(5-Metylfuran-2-yl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 601)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse aa (46,1 mg, 0,179 mmol) oppnådd i referanseeksempel 27 i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 601 (31,1 mg, 48 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.23 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
Smeltepunkt: 274-276°C.
Eksempel 602 (Referanseeksempel)
N-[4-(3-Metylfuran-2-yl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 602)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse ab (106 mg, 0,413 mmol) oppnådd i referanseeksempel 28 i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 602 (61,1 mg, 41 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.99 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 8.57 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 6.1Hz,2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
Smeltepunkt: 254-257°C.
Eksempel 603 (Referanseeksempel)
N-[4-(3-Fenylfuran-2-yl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 603)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse ac (22,5 mg, 0,070 mmol) oppnådd i referanseeksempel 29 i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 603 (14,5 mg, 49 %) oppnådd.
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 5H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.32-8.35 (m, 2H), 8.65-8.72 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>425.
Smeltepunkt: 190-192°C.
Eksempel 604 (Referanseeksempel)
N-{5-(4-Pyridyl)-4-[3-(4-pyridyl)furan-2-yl]tiazol-2-yl}pyridin-4-karboksamid
(Forbindelse 604)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse ad (35,2 mg, 0,110 mmol) oppnådd i referanseeksempel 30 i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 604 (9,90 mg, 21 %) oppnådd.
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 2H), 8.34-8.37 (m, 4H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>426.
Eksempel 605 (Referanseeksempel)
N-[4-(3-Furyl)-5-(4-pyridyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 605)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse ae (109 mg, 0,450 mmol) oppnådd i referanseeksempel 31 i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 605 (155 mg, 99 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.43 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 1.5, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 13.31 (br s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]<+>349.
Smeltepunkt: 251-254°C.
Eksempel 606
tert-Butyl N-[4-(3-furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 606)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185, ved å benytte forbindelse af (508 mg, 1,47 mmol) oppnådd i referanseeksempel 32 i stedet for forbindelse h ble tittelforbindelse 606 (310 mg, 57 %) oppnådd.
Eksempel 607 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(3-furyl)tiazol-5-yl 2-pyridylketon (Forbindelse 607)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186, ved å benytte forbindelse 606 (331 mg, 0,892 mmol) i stedet for forbindelse 185 ble tittelforbindelse 607 (199 mg, 88 %) oppnådd.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 5.66 (br s, 2H), 7.07 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H).
Eksempel 608
N-[4-(3-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 608)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse 607 (87,4 mg, 0,322 mmol) i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 608 (96,8 mg, 80 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 7.07-7.08 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.07-8.17 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H), 8.82-8.86 (m, 3H), 13.4 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>377.
Smeltepunkt: 264-266°C.
Eksempel 609
tert-Butyl N-[4-(3-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat
(Forbindelse 609)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte tetrahydropyran-4-karboksylsyre i stedet for pikolinsyre ble tittelforbindelse 609 (2,66 g, 66 %) oppnådd fra forbindelse af (3,68 g, 10,7 mmol) oppnådd i referanseeksempel 32 i stedet for forbindelse h.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.49 (s, 9H), 1.76-1.97 (m, 4H), 3.09 (tt, J = 4.0, 11.0 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>379.
Eksempel 610 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(3-furyl)tiazol-5-yl tetrahydropyran-4-yl keton (Forbindelse 610)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186, ved å benytte forbindelse 609 (1,92 g, 5,07 mmol) i stedet for forbindelse 185 ble tittelforbindelse 610 (1,41 g, 99 %) oppnådd.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.69-1.95 (m, 4H), 2.88 (tt, J = 3.9, 11.0 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 2.4, 4.2, 11.6 Hz, 2H), 5.34 (br s, 2H), 6.95 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>279.
Eksempel 611
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]cyklopropankarboksamid
(Forbindelse 611)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte cyklopropan-karboksylsyre i stedet for isonikotinsyre, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann ble tittelforbindelse 611 (98,6 mg, 66 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 610 (150 mg, 0,435 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 0.90-1.00 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.76-1.98 (m,4H), 3.08 (tt, J = 4.4, 10.6 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 10.11 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>347.
Smeltepunkt: 231-232°C.
Eksempel 612
2-Klor-N-[4-(3-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-5-karboksamid (Forbindelse 612)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 6-klornikotinoylklorid i stedet for acetylklorid, fulgt av gjenoppslemming med etanol ble tittelforbindelse 612 (110 mg, 73 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 610 (100 mg, 0,359 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.74-2.00 (m, 4H), 3.13 (tt, J = 4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.8, 4.3, 11.4 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 0.7, 2.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M-H]<->416, [37C1M-H]" 418.
Smeltepunkt: 237-239°C.
Eksempel 613
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-5-metylpyridin-3-karboksamid (Forbindelse 613)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 5-metylnikotinsyre i stedet for isonikotinsyre, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann ble tittelforbindelse 613 (46,5 mg, 53 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 610 (59,8 mg, 0,215 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 3.15 (tt, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.7, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.01
(dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>398.
Smeltepunkt: 244-246°C.
Eksempel 614
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-5-karboksamid (Forbindelse 614)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187 og ved å benytte 6-metylnikotinsyre (290 mg, 2,11 mmol) i stedet for isonikotinsyre ble tittelforbindelse 614 (120 mg, 87 %) oppnådd fra forbindelse 610 (96,0 mg, 0,345 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.56-1.78 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 0.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 0.8, 1.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.30 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>398.
Smeltepunkt: 217-219°C.
Eksempel 615
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-4-karboksamid (Forbindelse 615)
Forbindelse 610 (100 mg, 0,359 mmol) ble oppløst i DMF (3 mL), og 2-metyliso-nikotinsyrehydroklorid (249 mg, 1,44 mmol), EDC hydroklorid (558 mg, 2,91 mmol), 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (463 mg, 3,02 mmol) og trietylamin (0,400 mL, 2,87 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1), fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann for å gi tittelforbindelse 615 (73,1 mg, 51 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.76-2.01 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.15 (tt, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.67, (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]"396.
Smeltepunkt: 202-204°C.
Eksempel 616
2-Klor-N-[4-(3-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 616)
Forbindelse 610 (100 mg, 0,359 mmol) ble oppløst i pyridin (3 mL), og 6-klorisonikotinoylklorid (560 mg, 3,18 mmol) og DMAP (4,40 mg, 0,0360 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoffble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1), fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann for å gi tittelforbindelse 616 (54,5 mg, 36 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 3.14 (tt, J = 4.0, 10.8 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 2.5, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.07 (ddd, J = 2.5, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 0.6, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 0.6, 5.1 Hz, 1H), 9.73 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M-H]<->416, [37C1M-H]" 418.
Smeltepunkt: 202-204°C.
Eksempel 617
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-metylpyridin-5-karboksamid (Forbindelse 617)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 228 ble tittelforbindelse 617 (42,6 mg, 29 %) oppnådd fra forbindelse 610 (104 mg, 0,372 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.80-2.00 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.14 (tt, J = 4.4, 10.5 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.12 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz,
1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.15 (s, 2H), 10.39 (br s, 1H).
ESJMS m/z: [M+H]<+>399.
Smeltepunkt: 225-227°C.
Eksempel 618 (Referanseeksempel)
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-(3-pyridyl)acetamid
(Forbindelse 618)
Forbindelse 610 (102 mg, 0,366 mmol) ble oppløst i DMF (3 mL), og 3-pyridyleddiksyrehydroklorid (635 mg, 3,66 mmol), EDC hydroklorid (702 mg, 3,66 mmol), 1-hydroksybenzotriazolmonohydrat (561 mg, 3,66 mmol) og trietylamin (0,510 mL, 3,66 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoffble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1), fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann for å gi tittelforbindelse 618 (74,6 mg, 52 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.75-1.94 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 4.4, 10.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 2.5, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.5, 4.1, 11.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.7, 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 8.55-8.67 (m, 3H), 9.41 (br s, 1H).
APCJMS m/z: [M+H]<+>398.
Smeltepunkt: 195-197°C.
Eksempel 619
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-3-metoksybenzamid
(Forbindelse 619)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 3-metoksybenzoylklorid i stedet for acetylklorid, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann ble tittelforbindelse 619 (90,0 mg, 61 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 610 (100 mg, 0,359 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.6, 10.7 Hz, 1H), 3.52 (ddd,
J = 2.6, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 3.9, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 2.6, 2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 4H), 8.68 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.52 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>413.
Smeltepunkt: 194-196°C.
Eksempel 620
4-Fluoro-N-[4-(3-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]benzamid
(Forbindelse 620)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 188 og ved å benytte 4-fluorobenzoylklorid i stedet for acetylklorid, fulgt av omkrystallisering fra et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vann ble tittelforbindelse 620 (68,3 mg, 47 %) oppnådd som et hvitt faststoff fra forbindelse 610 (100 mg, 0,359 mmol) i stedet for forbindelse 186.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.4, 10.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.67 (0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.63 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>401.
Smeltepunkt: 231-232°C.
Eksempel 621
N-[4-(3-Furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-2-morfolinacetamid
(Forbindelse 621)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 287, ved å benytte forbindelse 610 (204 mg, 0,745 mmol) i stedet for forbindelse 286 ble tittelforbindelse (68,4 mg, 23 %) oppnådd.
'HNMR (CDCI3, 6 ppm): 1.76-1.97 (m, 4H), 2.62-2.69 (m, 4H), 3.10 (tt, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.8, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.86 (m, 4H), 4.04 (ddd, J = 2.4, 4.4, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
Eksempel 622 (Referanseeksempel)
N-[5-(Cyklopentylkarbonyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]dicyklopropankarboksamid
(Forbindelse 622)
Forbindelse 452 (88,9 mg, 0,339 mmol) ble oppløst i THF (5 mL), og cyklopropankarbonylklorid (0,188 mL, 1,98 mmol) og trietylamin (0,279 mL, 2,00 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring over natten ved 50°C. Vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsningble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi tittelforbindelse 622 (135 mg, 100 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.06-1.14 (m, 4H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.56-1.80 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7 Hz, 1.7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
Smeltepunkt: 87-88°C.
Eksempel 623 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[5-(2-etoksyacetyl)-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-N-metylkarbamat (Forbindelse 623)
Trinn 1:
Forbindelse h (2,00 g, 5,79 mmol) oppnådd i referanseeksempel 8 ble oppløst i DMF (29 mL) og 55 % natriumhydrid (278 mg, 6,37 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Metyljodid (0,793 mL, 12,7 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tert-butyl N-[5-bromo-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-N-metylkarbamat (2,08 g, 100 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.57 (s, 9H), 3.54 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
tert-Butyl N-[5-bromo-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]-N-metylkarbamat (1,41 g, 3,93 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i THF (19 mL), og en 1,57 mol/L oppløsning av n-butyllitium i n-heksan (2,75 mL, 4,32 mmol) ble tilsatt under en argonstrøm ved -78°C, fulgt av omrøring ved -78°C i 15 minutter. 2-Etoksy-N-metoksy-N-metylacetamid (1,74 g, 11,8 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi tittelforbindelse 623 (550 mg, 38 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5Hz, 1H).
Eksempel 624 (Referanseeksempel)
Etoksymetyl 4-(2-furyl)-2-(metylamino)tiazol-5-yl keton (Forbindelse 624)
Forbindelse 623 (550 mg, 1,50 mmol) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (2 mL), fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og mettet natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi tittelforbindelse 624 (344 mg, 86<%>)•
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.57 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 625 (Referanseeksempel)
2-(Benzylamino)-4-(2-furyl)tiazol-5-yl tetrahydropyran-4-yl keton (Forbindelse 625)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 623 og ved å benytte benzylbromid i stedet for metyljodid og ved å benytte N-metoksy-N-metyltetrahydropyran-4-karboksamid i stedet for 2-etoksy-N-metoksy-N-metylacetamid, tert-butyl N-benzyl-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat ble oppnådd fra forbindelse h oppnådd i referanseeksempel 8. På en måte tilsvarende til det i eksempel 624 ble tittelforbindelse 625 oppnådd fra tert-butyl N-benzyl-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat oppnådd her i stedet for forbindelse 623.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.65-1.90 (m, 4H), 2.98 (tt, J = 3.8, 10.9 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 2.4, 10.9, 10.9 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 2.4, 4.8, 10.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 626 (Referanseeksempel)
4-(2-Furyl)-2-(metylamino)tiazol-5-yl tetrahydropyran-4-yl keton (Forbindelse 626)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 623 og ved å benytte N-metoksy-N-metyltetrahydropyran-4-karboksamid i stedet for 2-etoksy-N-metoksy-N-metylacetamid, tert-butyl N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-N-metylkarbamat ble oppnådd fra forbindelse h oppnådd i referanseeksempel 8. På en måte tilsvarende til det i eksempel 624 ble tittelforbindelse 626 oppnådd fra tert-butyl N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-N-metylkarbamat oppnådd her i stedet for forbindelse 623.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.65-1.90 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.38 (ddd, J = 2.4, 10.9, 10.9 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 2.4, 4.8, 10.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
Eksempel 627 (Referanseeksempel)
2-(tert-Butylamino)-4-(2-furyl)tiazol-5-yl tetrahydropyran-4-yl keton (Forbindelse 627)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 623 og ved å benytte 2-iodo-2-metylpropan i stedet for metyljodid og ved å benytte N-metoksy-N-metyltetrahydropyran-4- karboksamid i stedet for 2-etoksy-N-metoksy-N-metylacetamid, tert-butyl N-(tert-butyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamatble oppnådd fra forbindelse h oppnådd i referanseeksempel 8. På en måte tilsvarende til det i eksempel 624 ble tittelforbindelse 627 oppnådd fra tert-butyl N-(tert-butyl)-N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat som oppnådd her i stedet for forbindelse 623.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.49 (s, 9H), 1.72-1.96 (m, 4H), 3.05 (tt, J = 3.8, 11.1 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 2.3, 11.1, 11.1 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 2.3, 4.0, 11.1 Hz, 2H), 5.84 (br s, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 628 (Referanseeksempel)
4-(2-Furyl)-2-(2,2,4,4-tetarmetylbutylamino)tiazol-5-yl tetrahydropyran-4-yl keton
(Forbindelse 628)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 623 og ved å benytte 2-klor-2,2,4,4-tetrametylbutan i stedet for metyljodid og ved å benytte N-metoksy-N-metyltetrahydropyran-4-karboksamid i stedet for 2-etoksy-N-metoksy-N-metylacetamid, ble tert-butyl N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-N-(2,2,4,4-tetrametylbutylamino)karbamat oppnådd fra forbindelse h oppnådd i referanseeksempel 8. På en måte tilsvarende til det i eksempel 624 ble tittelforbindelse 628 oppnådd fra tert-butyl N-[4-(2-furyl)-5-(tetrahydropyran-4-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]-N-(2,2,4,4-tetrametylbutylamino)karbamat som oppnådd her i stedet for forbindelse 623.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.03 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.80 (s, 2H), 3.05 (tt, J = 3.9, 11.2 Hz, 1H), 3.40 ddd, J = 1.6, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.87 'br s, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Eksempel 629 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Furyl)-5-(4-hydroksy-1 -metylpiperidin-4-yl)tiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse 629)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 92 og ved å benytte 1-metyl-4-piperidon (1,39 mL, 113 mmol) i stedet for DMF ble tittelforbindelse 629 (48,5 mg, 4 %) oppnådd fra
N-[5-bromo-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]benzamid (1,13 g, 3,23 mmol) som oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 14 i stedet for forbindelse h.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.03-2.39 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H).
Eksempel 630 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-(2-pyirdyl)tiazol-5-yl 2-pyridylketon (Forbindelse 630)
l,3-Di(2-pyridyl)propan-l,3-dion (1,17 g, 5,15 mmol) ble oppløst i eddiksyre (20 mL), og brom (856 mg, 5,35 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble suspendert i etanol (30 mL), og trietylamin (0,750 mL, 5,38 mmol) og tiourea (416 mg, 5,47 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 30 minutter. Vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Oppløsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 9:1) for å gi tittelforbindelse 630 (739 mg, 51 %).
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 7.09-7.27 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.58 (d, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 1H), 8.01 (br s, 2H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
Eksempel 631 (Referanseeksempel)
N-[4-(2-Pyridyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyirdin-4-karboksamid
(Forbindelse 631)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse 630 (739 mg, 2,62 mmol) i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse 631 (680 mg, 67 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.5 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>388.
Smeltepunkt: 232-234°C.
Eksempel 632 (Referanseeksempel)
tert-Butyl N-[4-fenyl-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse 632)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 7 og ved å benytte acetofenon (3,18 g, 26,5 mmol) i stedet for 2-acetylfuran, 2-amino-5-bromo-4-fenyltiozol (3,56 g, 53 %) oppnådd.
'HNMR (CDC13, 6 ppm): 5.03 (br s, 2H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i eksempel 92 og ved å benytte 2-amino-5-bromo-4-fenyltiozol (691 mg, 2,71 mmol) som oppnådd i trinn 1 i stedet for forbindelse g, ble tert-butyl N-[5-bromo-4-fenyltiazol-2-yl]karbamat (499 mg, 52 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.50 (s, 9H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
Trinn 3:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 185 og ved å benytte tert-butyl N-[5-bromo-4-fenyltiazol-2-yl]karbamat (499 mg, 1,41 mmol) som oppnådd i trinn 2 i stedet for forbindelse h ble tittelforbindelse 632 (355 mg, 66 %) oppnådd.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.55 (s, 9H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.76-7.86 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H).
Eksempel 633 (Referanseeksempel)
2-Amino-4-fenyltiazol-5-yl 2-pyridylketon (Forbindelse 633)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 186, ved å benytte forbindelse 632 (355 mg, 0,931 mmol) i stedet for forbindelse 185 ble tittelforbindelse 633 (256 mg, 98 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 7.28-7.21 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.0, 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.0, 7.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 2H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Eksempel 634 (Referanseeksempel)
N-[4-Fenyl-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse 634)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 187, ved å benytte forbindelse 633 (256 mg, 0,911 mmol) i stedet for forbindelse 186 ble tittelforbindelse 634 (247 mg, 70 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 7.35-7.38 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 2H), 13.39 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]<+>387.
Smeltepunkt: 231-235°C.
Referanseeksempel 1
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(4-pyridyl)tiozol (Forbindelse a)
Trinn 1:
1- (2-Furyl)-2-(4-pyridyl)etanon (4,15 g, 22,2 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/35639, ble oppløst i eddiksyre (22 mL) og brom (3,54 g, 22,2 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is i vann og deretter ble etylacetat ble tilsatt. De presipiterte krystaller ble samlet ved
filtrering for å gi 2-bromo-l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon hydrobromid (7,59 g, 99 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.58 (dd, J = 1.7, 3.7 Hz, 1H), 7.01(1H, s), 7.91 (dd, J = 0.8, 3.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz,2H).
Trinn 2:
2- Bromo-l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon hydrobromid (7,59 g, 21,9 mmol) ble suspendert i etanol (110 mL) hvoretter trietylamin (3,35 mL, 24,1 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Tiourea (1,83 g, 24,1 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og deretter ble en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 10:1) for å gi tittelforbindelse a (5,10 g, 96 %) som blekgule krystaller.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 1.7, 6.3Hz,2H).
Referanseeksempel 2
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(2-pyridyl)tiozol (Forbindelse b)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 ble tittelforbindelse b (155 mg, 13 %, 2 trinn) oppnådd fra l-(2-furyl)-2-(2-pyridyl)etanon (936 mg, 5,00 mmol) i stedet for 1 -(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (br s, 2H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J= 1.7, 4.4Hz,2H).
Referanseeksempel 3
2-Amino-4-(2-furyl)-5-fenyltiozol (Forbindelse c)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 ble tittelforbindelse c (1,47 g, 41 %, 2 trinn) oppnådd fra l-(2-furyl)-2-fenyletanon (2,75 g, 14,8 mmol) i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.43-6.47 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.49 (d, J= 1.7 Hz, 1H).
Referanseeksempel 4
2-Amino-5-benzyl-4-(2-furyl)tiozol hydrobromid (Forbindelse d)
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i referanseeksempel 1 og ved å benytte l-(2-furyl)-3-fenylpropanon (1,19 g, 5,94 mmol) i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon, ble 2-bromo-l-(2-furyl)-3-fenylpropanon (1,66 g, 5,94 mmol) oppnådd. Den resulterende forbindelse ble oppløst i acetonitril (15 mL), tiourea (0,49 g, 6,44 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling til romtemperatur, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse d (1,21 g, 60 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 4.25 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.05 (br s, 2H).
Referanseeksempel 5
2-Amino-5-(etoksykarbonyl)-4-(2-furyl)tiozolhydrobromid (Forbindelse e)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 4 ble tittelforbindelse e (2,91 g, 61 %) oppnådd fra etylfroylacetat (2,73 g, 15 mmol) i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.79 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H).
Referanseeksempel 6
2-Amino-4-(2-furyl)-5-metyltiozol (Forbindelse f)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 ble tittelforbindelse f (245 mg, 34 %) oppnådd fra l-(2-furyl)propanon (500 mg, 4,03 mmol) i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.48 (s, 3H), 4.82 (br s, 2H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)
Referanseeksempel 7
2-Amino-5-bromo-4-(2-furyl)tiozol (Forbindelse g)
Trinn 1:
2-Acetylfuran (5,1 g, 46,0 mmol) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av diklormetan (50 mL) og metanol (50 mL), hvoretter tetra(n-butyl)ammoniumbromid (22,3 g, 46,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, vann ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i acetonitril (60 mL), tiourea (3,5 g, 46,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering, og det resulterende faststoffble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av en mettet, vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat, og så underkastet væske-væske separering. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi 2-amino-4-(2-furyl)tiozol (1,53 g, 20 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 5.17 (br s, 2H), 6.43 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Trinn 2:
2-Amino-4-(2-furyl)tiozol (330 mg, 1,99 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble suspendert i klorform (4 mL), og N-bromosuksinimid (360 mg, 2,02 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk for å gi tittelforbindelse g (438 mg, 90 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 5.08 (br s, 2H), 6.48 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
Referanseeksempel 8
tert-Butyl N-[5-bromo-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse h)
Forbindelse g (12,0 g, 49,0 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7, di-tert-butyl-dikarbonat (21,3 g, 97,9 mmol), trietylamin (17,1 mL, 122 mmol) og N,N-dimetylaminopyridin (0,60 g, 4,91 mmol) ble oppløst i DMI (200 mL), fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 5:1) for å gi tittelforbindelse h (14,2 g, 84%).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.49 (s, 9H), 6.64 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 2.0 Hz, 1H).
Referanseeksempel 9
2-Amino-5-bromo-4-(5-bromo-2-furyl)tiozol (Forbindelse i)
Forbindelse g (500 mg, 2,04 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7 ble oppløst i DMF (10 mL) og N-bromosuccinimid (363 mg, 2,04 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 4:1) for å gi tittelforbindelse j (379 mg, 57<%>)•
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 5.16 (br s, 2H), 6.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H)
Referanseeksempel 10
N-[5-Bromo-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]pyridin-4-karboksamid (Forbindelse j)
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1, ved å benytte forbindelse g (332 mg, 1,36 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7 i stedet for forbindelse a ble tittelforbindelse k (382 mg, 81 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.68 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 13.48 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [<79>BrM-H]" 348, [<81>BrM-H]" 350.
Referanseeksempel 11
2-Metoksyisonikotinsyre (Forbindelse k)
Metyl 2-metoksyisonikotinat (6,35 g, 38,0 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i US 6,509,361 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av metanol (39 mL) og vann (13 mL), og litiumhydroksidmonohydrat (7,97 g, 190 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Metanol ble destillert av under redusert trykk, og 4 mol/L saltsyre satt til den resulterende, vandige oppløsning for å justere pH-verdien til 3. Det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse k (4,72 g, 81 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.90 (s, 3H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>154.
Referanseeksempel 12
2-(4-Metoksybenzyloksy)isonikotinsyre (Forbindelse 1)
55 % natriumhydrid (2,49 g, 0,0570 mmol) ble suspendert i DMF (19 mL) under isavkjøling. 4-metoksybenzylalkohol (7,12 mL, 0,057 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. 2-Klorisonikotinsyre (3,00 g, 0,0190 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en blanding av en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid (60 mL) og
vann (60 mL), og 10 % saltsyre ble satt til den resulterende oppløsning for å justere pH-verdien til 5, fulgt av omrøring under isavkjøling i 1 time. Det presipiterte faststoffble
samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse 1 (5,26 g, kvantitativt) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.75 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]<+>260.
Referanseeksempel 13
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(2-metylpyridin-4-yl)tiozol (Forbindelse m)
Trinn 1:
3,4-Dimetylpyridin (2,25 mL, 20,0 mmol) og etyl furan-2-karboksylat (5,02 mL, 40,0 mmol) ble oppløst i THF (20 mL) hvoretter, ved 0°C, en 1,0 mol/L oppløsning av litiumheksametyldisilazid i THF (40,0 mL, 40,0 mmol) ble tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket suksesivt med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:2) for å gi l-(2-furyl)-2-(3-metylpyridin-4-yl)etanon (3.34 g, 16,6 mmol).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 2.32 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>260.
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 og ved å benytte l-(2-furyl)-2-(3-metylpyridin-4-yl)etanon (1,61 g, 8,00 mmol) som oppnådd i trinn 1 i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon ble tittelforbindelse m (1,67 g, 81 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 2.05 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J =
1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (br s, 2H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
Referanseeksempel 14
N-[4-(2-Furyl)-5-iodotiazol-2-yl]benzamid (Forbindelse n)
Trinn 1:
Forbindelse g (10,0 g, 40,8 mmol) oppnådd i referanseeksempel 7 ble oppløst i pyridin (136 mL), og under isavkjøling, ble 4-dimetylaminopyridin (250 mg, 2,04 mmol) og benzoylklorid (8,05 mL, 69,4 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 10:1) for å gi N-[5-bromo-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]benzamid (12,0 g, 84 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 6.67 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46-7.71 (m, 3H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 92 og ved å benytte jod (26,3 g, 104 mmol) i stedet for DMF og ved å benytte N-[5-bromo-4-(2-furyl)tiazol-2-yl]benzamid (10,3 g, 29,6 mmol) som oppnådd i trinn 1 i stedet for forbindelse h ble tittelforbindelse n (6,56 g, 56 %) oppnådd som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 6.48 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42-7.65 (m, 3H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 10.04 (br s, 1H).
Referanseeksempel 15
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(2-metylfenyl)tiozol (Forbindelse o)
Trinn 1:
Ved 0°C ble trimetylsilylcyanid (3,52 mL, 26,4 mmol) satt til en blanding av tørket sinkjodid (100 mg) og furfural (1,99 mL, 24,0 mmol), fulgt av omrøring ved 0°C i 30 minutter. THF (20 mL) ble satt til reaksjonsblandingen og, ved -78°C, ble en 1,0 mol/L oppløsning av litiumheksametyldisilazid i THF (24,0 mL, 24,0 mmol) tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved samme temperatur i 15 minutter. En oppløsning (10 mL) av 2-metylbenzylbromid (2,68 mL, 20,0 mmol) i THF ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. 1,0 mol/L tetra(n-butyl)ammoniumfluorid (26,4 mL, 26,4 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. En mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket suksesivt med en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid og en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 4:1) for å gi l-(2-furyl)-2-(2-metylfenyl)etanon (3,33 g, 83 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 2.31 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 5H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H)
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 og ved å benytte l-(2-furyl)-2-(2-metylfenyl)etanon (3,33 g, 16,6 mmol) som oppnådd i trinn 1 i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon ble tittelforbindelse o (1,62 g, 38 %) oppnådd.
Referanseeksempel 16
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(2-okso-1,2-dihydropyridin-4-yl)tiozol (Forbindelse p)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 og ved å benytte 2-(2-fluoropyridin-4-yl)-l-(2-furyl)etanon (6,16 g, 30,0 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/35639, i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon, ble 2-amino-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiozol (4,86 g, 62 %) oppnådd.
APCIMS m/z: [M+H]<+>262.
Trinn 2:
2-Amino-5-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-(2-furyl)tiozol (2,00 g, 7,65 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble suspendert i 6 mol/L saltsyre (20 mL), fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med vandig 10 mol/L
natriumhydroksidoppløsning, og det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoffble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 17:3) for å gi tittelforbindelse p (1,01 g, 51 %) som et gult faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.98 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 11.44 (br s, 1H)..
APCIMS m/z: [M+H]<+>260.
Referanseeksempel 17
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(2-okso-1,2-dihydropyridin-5-yl)tiozol (Forbindelse q)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende til det i eksempel 1 og ved å benytte 2-(2-klorpyridin-5-yl)-l-(2-furyl)etanon (13,8 g, 62,0 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/35639, i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon, 2-amino-5-(2-klorpyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiozol (11,6 g, 67 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [<35>C1M+H]<+>278, [37C1M+H]+ 280.
Trinn 2:
2-Amino-5-(2-klorpyridin-5-yl)-4-(2-furyl)tiozol (2,22 g, 80,0 mmol) som oppnådd i trinn 1 og en metanoloppløsning av 28 % natriummetoksid (4,63 g, 24,0 mmol) ble suspendert i 1,4-dioksan (8 mL), fulgt av omrøring ved 95°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 9:1) for å gi 2-amino-4-(2-furyl)-5-(2-metoksypyridin-5-yl)tiozol (1,32 g, 60 %).
'HNMR (DMSO-de, 5 ppm): 3.88 (s, 3H), 6.47-6.49 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (br s, 2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>274.
Trinn 3:
2-Amino-4-(2-furyl)-5-(2-metoksypyridin-5-yl)tiozol (1,32 g, 4,83 mmol) som oppnådd i trinn 2 ble suspendert i en blanding av 48 % bromhydrogensyre (4 mL) og eddiksyre (4 mL), fulgt av omrøring ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med en 10 mol/L vandig oppløsning av natriumhydroksid, og det presipiterte faststoff ble samlet ved filtrering. Det resulterende faststoffble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 4:1) for å gi tittelforbindelse q (870 mg, 70<%>)•
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47-6.49 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 11.78 (br s, 1H)..
APCIMS m/z: [M+H]<+>260.
Referanseeksempel 18
2-Amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydropyridin-2-yl)-4-(2-furyl)tiozol (Forbindelse r)
Trinn 1:
Etyl 6-okso-l,6-dihydropyridin-2-karboksylat (16,7 g, 100 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i Heterocycles, Vol. 24, s. 2169, 1986, ble oppløst i DMF (200 mL), og kaliumkarbonat (20,7 g, 150 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etyljodid (16,0 mL, 200 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi etyl l-etyl-6-okso-l,6-dihydropyridin-2-karboksylat (3,17 g, 16 %).
Trinn 2:
Etyl l-etyl-6-okso-l,6-dihydropyridin-2-karboksylat (2,25 g, 11,5 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i etanol (50 mL), og ved 0°C ble kalsiumklorid (2,56 g, 23,1 mmol) og natriumborhydrid (2,18 g, 57,6 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og en mettet, vandig oppløsning av ammoniumklorid ble satt til den resulterende rest, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (klorform:metanol = 49:1) for å gi l-etyl-6-(hydroksymetyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin (1,51 g, 76 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>154.
Trinn 3:
l-Etyl-6-(hydroksymetyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin (1,51 g, 9,86 mmol) som oppnådd i trinn 2 og trietylamin (2,06 mL, 14,8 mmol) ble oppløst i diklormetan (40 mL), og ved 0°C ble metansulfonylklorid (0,920 mL, 11,8 mmol) tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved 0°C i 30 minutter. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsnings-midlet destillert av under redusert trykk for å gi l-etyl-6-(metansulfonyloksymetyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin (2,29 g, 100 %).
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.32 (dd, J = 1.5, 6.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>232.
Trinn 4:
På en måte tilsvarende til det Referanseeksempel 15 og ved å benytte 1-etyl-6-(metansulfonyloksymetyl)-2-okso-l,2-dihydropyridin (2,23 g, 9,86 mmol) som oppnådd i trinn 3 i stedet for 2-metylbenzylbromid ble tittelforbindelse r (913 mg, 32 %) oppnådd.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.30-3.50 (m. 2H), 6.29 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 6.43-6.49 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 6.9, 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.46 (br s, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]<+>288.
Referanseeksempel 19
2-Amino-5-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl)-4-(2-furyl)tiozol (Forbindelse s)
Trinn 1:
2-Acetylfuran (3,30 g, 30,0 mmol) ble oppløst i THF (30 mL) og avkjølt til -78°C. En 1,0 mol/L oppløsning av litiumheksametyldisilazid i THF (33,3 mL, 33,0 mmol) ble tilsatt, og det hele varmet opp til romtemperatur, og deretter omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C, og en oppløsning av 1-etyl-6-okso-3-(trifluorometansulfonyloksy)-l,6-dihydropyridazin (4,08 g, 15,0 mmol) i THF (5 mL) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/039451 ble tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 1:1) for å gi 2-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydro-3-pyridazinyl)-l-(2-furyl)etanon (1,01 g, 29 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 og ved å benytte 2-(l-etyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl)-l-(2-furyl)etanon (1,00 g, 4,31 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon ble tittelforbindelse s (191 mg, 14 %) oppnådd.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.41 (br s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 20
2-Amino-5-(l-isopropyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl)-4-(2-furyl)tiozol
(Forbindelse t)
Trinn 1:
På en måte tilsvarende det som er beskrevet i trinn 1 i referanseeksempel 19 og ved å benytte l-isopropyl-6-okso-3-(trifluorometansulfonyloksy)-l,6-dihydropyridazin (2,86 g, 10,0 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i WO03/039451, i stedet for l-etyl-6-okso-3-(trifluorometansulfonyloksy)-l,6-dihydropyridazin, ble det oppnådd 1-(2-furyl)-2-(l-isopropyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl)etanon (961 mg, 39 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.28-1.30 (m, 6H), 4.14 (s, 2H), 5.20-5.30 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 og ved å benytte l-(2-furyl)-2-(l-isopropyl-6-okso-l,6-dihydropyridazin-3-yl)etanon (960 mg, 3,90 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon ble tittelforbindelse t (331 mg, 28 %) oppnådd.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.36-1.39 (m, 6H), 5.27-5.36 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
Referanseeksempel 21
l-Etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-karboksylsyre (Forbindelse u)
Trinn 1:
4-Metoksybenzyl alcohol (11,9 mL, 95,2 mmol) ble oppløst i DMF (150 mL), og ved 0°C, 55 % ble natriumhydrid (4,15 g, 95,2 mmol) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. En DMF (10 mL) oppløsning av 6-klornikotinsyre (5,00 g, 31,7 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved 80°C i 2 timer. Vann (200 mL) ble satt til reaksjonsblandingen og 4 mol/L saltsyre (30 mL) ble tilsatt dråpevis og det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering for å gi 6-(4-metoksybenzyloksy)-nikotinsyre (8,15 g, 99 %).
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 3.75 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Trinn 2:
6-(4-Metoksybenzyloksy)nikotinsyre (8,10 g, 31,2 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (250 ml), og kaliumkarbonat (8,64 g, 62,5 mmol) og metyljodid (3,89 mL, 62,5 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi metyl 6-(4-metoksybenzyloksy)nikotinat (3,78 g, 44 %).
'HNMR (CDC13, 5 ppm): 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.78 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 0.7, 2.4 Hz, 1H).
Trinn 3:
Metyl 6-(4-metoksybenzyloksy)nikotinat (2,66 g, 9,73 mmol) som oppnådd i trinn 2 og anisol (10,6 mL) ble oppløst i trifluoroeddiksyre (15 mL), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og mettet natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende rest, fulgt av ekstrahering med klorform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering for å gi metyl 2-okso-1,2-dihydropyridin-5-karboksylat (1,33 g, 89 %).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 3.87 (s, 3H), 6.58 (dd, J = 0.7, 9.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.6, 9.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H).
Trinn 4:
Metyl 2-okso-l,2-dihydropyridinkarboksylat-5- (400 mg, 2,61 mmol) som oppnådd i trinn 3 ble oppløst i DMF (3 mL) og 55 % natriumhydrid (125 mg, 2,87 mmol) og etyljodid (0,230 mL, 2,87 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) for å gi metyl l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-karboksylat (375 mg, 79<%>)•
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.39 (t, J =7.2 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6, 9.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
Trinn 5:
Metyl l-etyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-5-karboksylat (375 mg, 2,07 mmol) som oppnådd i trinn 4 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel (1:1) (20 mL) av vann og metanol, og litiumhydroksidmonohydrat (191 mg, 4,55 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 3 mol/L saltsyre, og det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse u (224 mg, 65 %).
'HNMR (DMSO-d6, 8 ppm): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.5, 9.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
Referanseeksempel 22
2-Okso-1 -(4-pyirdylmetyl)-l ,2-dihydropyridin-5-karboksylsyre (Forbindelse v)
På en måte tilsvarende til det i trinnene 4 og 5 i referanseeksempel 21 og ved å benytte 4-klormetylpyridinhydroklorid i stedet for etyljodid, ble tittelforbindelse v (490 mg, 82 %) oppnådd fra metyl 2-okso-l,2-dihydropyridin-5-karboksylat (400 mg, 2,61 mmol) som oppnådd i trinn 3 i referanseeksempel 21.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.16 (s, 2H), 6.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
Referanseeksempel 23
1- Benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylsyre (Forbindelse w)
Trinn 1:
Forbindelse 1 (20,4 g, 84,0 mmol) oppnådd i referanseeksempel 12 ble oppløst i trifluoroeddiksyre (168 mL) og anisol (91,1 mL, 0,840 mol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble slemmet opp igjen med etylacetat for å gi 2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylsyre (6,99 g, 60 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
2- Okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylsyre (2,00 g, 14,4 mmol) som oppnådd i trinn 1 ble oppløst i DMF (29 mL) og kaliumkarbonat (7,95 g, 57,6 mmol) og benzylbromid (5,13 mL, 43,2 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved 50°C i 2 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:1) for å gi benzyl 1-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylat (1,58 g, 34 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDCI3, 5 ppm): 5.14 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.23-7.41 (m, 13H).
Trinn 3:
Benzyl 1-benzyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylat (1,08 g, 3,38 mmol) som oppnådd i trinn 2 ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av metanol (7 mL) og vann (7 mL), og natriumhydroksid (0,680 g, 16,9 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i vann (50 mL), og 10 % saltsyre ble tilsatt for å justere pH-verdien til 4,5 fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse w (151 mg, 20 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (DMSO-d6, 5 ppm): 5.10 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Referanseeksempel 24
l-Metyl-2-okso-l,2-dihydropyridin-4-karboksylsyre (Forbindelse x)
På en måte tilsvarende til det i trinnene 2 og 3 i referanseeksempel 23 og ved å benytte metyljodid i stedet for benzylbromid ble tittelforbindelse x (1,20 g, 50 %) oppnådd som en fargeløs, oljeaktig substans fra 2-okso-l,2-dihydropyirdin-4-karboksylsyre (2,00 g, 14,4 mmol) som oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 23.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
Referanseeksempel 25
4-(2-Furyl)-5-(pyridin-2-ylkarbonyl)tiazol-2-yl isocyanate (Forbindelse y)
Forbindelse 186 (200 mg, 0,737 mmol) ble suspendert i diklormetan (15 mL), og karbonyldiimidazol (179 mg, 1,1 lmmol) ble tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Heksan (7,5 mL) ble satt til reaksjonsblandingen og det presipiterte faststoffble samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelse y (133 mg, 61 %) som et brunt faststoff.
Referanseeksempel 26
2-Formyl-5-metoksypyridin (Forbindelse z)
2-Metoksy-5-(metoksymetyl)pyridin (11,6 g, 83,5 mmol) oppnådd ifølge den metode som er beskrevet i Tetrahedron Asymmetry, Vol. 12, s. 1047, 2001 ble oppløst i klorform (160 mL), og mangandioksid (14,5 g, 167 mmol) ble tilsatt, fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:2) for å gi tittelforbindelse z (4,32 g, 37 %) som et hvitt faststoff.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 3.96 (s, 3H), 7.31 (dd, J = 2.8, 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
Referanseeksempel 27
2-Amino-4-(5-metylfuran-2-yl)-5-(4-pyridyl)tiozol (Forbindelse aa)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 13 og ved å benytte 4-metylpyridin i stedet for 3,4-dimetylpyridin og ved å benytte etyl 5-metylfuran-2-karboksylat (163 mg, 1,06 mmol) i stedet for etyl furan-2-karboksylat ble tittelforbindelse aa (80,0 mg, 30 %) oppnådd.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 2.28 (s, 3H), 5.28 (br s, 2H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
Referanseeksempel 28
2-Amino-4-(3-metylfuran-2-yl)-5-(4-pyridyl)tiozol (Forbindelse ab)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 13 og ved å benytte 4-metylpyridin i stedet for 3,4-dimetylpyridin og ved å benytte etyl 3-metylfuran-2-karboksylat (572 mg, 3,71 mmol) i stedet for etyl furan-2-karboksylat ble tittelforbindelse ab (536 mg, 71 %) oppnådd.
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 1.81 (s, 3H), 6.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Referanseeksempel 29
2- Amino-4-(3-fenylfuran-2-yl)-5-(4-pyridyl)tiozol (Forbindelse ac)
Trinn 1:
3- Bromofuran-2-karboksylsyre (1,86 g, 9,75 mmol), etyljodid (3,1 mL, 38,8 mol) og cesiumkarbonat (4,80 g, 14,7 mmol) ble suspendert i acetonitril (50 mL) fulgt av omrøring ved 80°C i 3 timer. Vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 9:1) for å gi etyl 3-bromofuran-2-karboksylat (1,16 g, 54%).
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
Trinn 2:
Etyl 3-bromofuran-2-karboksylat (307 mg, 1,40 mmol) som oppnådd i trinn 1, fenylborsyre (208 mg, 1,71 mmol), diklorbis(tri-0-tolylfosfin)palladium(II) (60,3 mg, 0,008 mmol) og kaliumkarbonat (387 mg, 2,80 mmol) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av toluen (13 mL), etanol (0,65 mL) og vann (1,4 mL), fulgt av omrøring ved 90°C i 6 timer. Vandig, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 6:6) for å gi etyl 3-fenyl-2-karboksylat (290 mg, 96 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.61-6.62 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 3H).
Trinn 3:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 13 og ved å benytte 4-metylpyridin i stedet for 3,4-dimetylpyridin og ved å benytte etyl 3-fenyl-2-karboksylat (277 mg, 1,28 mmol) som oppnådd i trinn 2 i stedet for etyl furan-2-karboksylat, ble 2-(3-fenylfuran-2-yl)-l-(4-pyridyl)etanon (230 mg, 75 %) oppnådd.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 4.20 (s, 2H), 6.71-6.72 (m, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37.7.44 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 3H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
Trinn 4:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 1 og ved å benytte l-(2-furyl)-2-(3-fenylfuran-2-yl)etanon (292 mg, 0,850 mmol) som oppnådd i trinn 3 i stedet for l-(2-furyl)-2-(4-pyridyl)etanon ble tittelforbindelse ac (22,5 mg, 8 %) oppnådd.
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 5.47 (br s, 2H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.11-7.22 (m, 5H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
Referanseeksempel 30
2-Amino-5-(4-pyridyl)-4-[3-(4-pyridyl)furan-2-yl]tiozol (Forbindelse ad)
Trinn 1:
Etyl 3-bromofuran-2-karboksylat (296 mg, 1,35 mmol) som oppnådd i trinn 1 i referanseeksempel 29, 4-(tri-n-butylstannyl)pyridin (550 mg, 1,51 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (157 mg, 0,136 mmol) ble oppløst i THF (10 mL), fulgt av omrøring under oppvarming og tilbakeløp i 4 timer. Vandig ammonium-fluoridoppløsning ble satt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og deretter ble oppløsningsmidlet destillert av under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 2:3) for å gi etyl 3-(4-pyridyl)furan-2-karboksylat (133 mg, 45 %).
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
Trinn 2:
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 13 og ved å benytte 4-metylpyridin i stedet for 3,4-dimetylpyridin og ved å benytte etyl 3-(4-pyridyl)furan-2-karboksylat
(133 mg, 0,612 mmol) som oppnådd i trinn 1, i stedet for etyl furan-2-karboksylat ble tittelforbindelse ad (35,3 mg, 18 %) oppnådd.
'HNMR (CDC13, 8 ppm): 5.21 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 6.1 Hz,2H).
Referanseeksempel 31
2-Amino-4-(3-furyl)-5-(4-pyridyl)tiozol (Forbindelse ae)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 13 og ved å benytte 4-metylpyridin i stedet for 3,4-dimetylpyridin ble tittelforbindelse ae (216 mg, 25 %) oppnådd fra etyl 3-furan-2-karboksylat (502 mg, 3,58 mmol).
'HNMR (CD3OD, 8 ppm): 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 2,3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
Referanseeksempel 32
tert-Butyl N-[5-bromo-4-(3-furyl)tiazol-2-yl]karbamat (Forbindelse af)
På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 7 og ved å benytte 3-acetylfuran (1,00 g, 8,82 mmol) i stedet for 2-acetylfuran, ble 2-amino-5-bromo-4-(3-furyl)tiozol oppnådd. På en måte tilsvarende til det i referanseeksempel 8 ble tittelforbindelse af (845 mg, 28 %) oppnådd fra 2-amino-5-bromo-4-(3-furyl)tiozol i stedet for 2-amino-5-bromo-4-(2-furyl)tiazol.
'HNMR (CDCI3, 8 ppm): 1.54 (s, 9H), 6.97 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (0.9, 1.7 Hz, 1H).
Fremstillingseksempel 1
Tabletter (Forbindelse 1)
I en vanlig metode ble det fremstilt tabletter med den sammensetning som er nevnt nedenfor. Forbindelse 1 (40 g), laktose (286,8 g) og potetstivelse (60 g) ble blandet og 10 % vandig oppløsning (120 g) av hydroksypropylcellulose ble tilsatt. Blandingen ble eltet på vanlig måte, granulert og tørket og behandlet for å gi granuler for tablettering. Magnesiumstearat (1,2 g) ble tilsatt og det hele blandet og tablettert ved bruk av en tabletteringsmaskin med en pistill med en diameter på 8 mm (Kikusui-sha's RT-15 Model) til tabletter (inneholdende 20 mg/tablett av den aktive bestanddel).
Formulering:
Fremstillingseksempel 2
Tabletter (Forbindelse 86)
På en måte tilsvarende til det som er beskrevet i fremstillingseksempel 1, med ved å benytte forbindelse 86 (40 g), ble de angitte tabletter (inneholdende 20 mg/tablett av den aktive bestanddel) fremstilt.
Formulering:
Fremstillingseksempel 3
Injeksjonspreparat (Forbindelse 99)
På vanlig måte ble et injeksjonspreparat med den nedenfor gitte sammensetning fremstilt. Forbindelse 99 (1 g) og D-mannitol (5 g) ble satt til destillert vann for injeksjon og saltsyre og vandig natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt for å justere pH-verdien til 6. Deretter ble destillert vann for injeksjon tilsatt til tilsammen 1000 mL. I germ-fri tilstand ble den resulterende blanding fylt i glassvialer i en mengde på 2 mL/vial for å gi injeksjonsviraler (inneholdende 2 mg/vial av den aktive bestanddel).
Formulering:
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
Foreliggende oppfinnelse gir adenosin A2areseptorantagonister omfattende et tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som den aktive bestanddel; tiazolderivater eller farmasøytisk akseptable salter derav som har en adenosin A2areseptorantagonisme og som er brukbare som midler for prevensjon og/eller terapi av sykdommer forbundet med adenosin A2areseptor; og lignende.

Claims (18)

1. Tiazolderivat,karakterisert vedformel (IA):
der R<1A>betyr furyl; R<12>er Ci. 10 -alkoksy; C3-8cykloalkyl; C6-ioaryl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor; en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med okso; en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med metyl, klor eller cyano; eller en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocyklisk C1.10-alkyl der den heterocykliske del av den 3-leddete til 6-leddete monocyklisk alicyklisk heterocykliske C1.10-alkyl har minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; n er 0; R<3A>betyr et hydrogenatom; og R<2A>betyr-COR<8> der R<8>er C3-8cykloalkyl; C6-10aryl som kan være substituert med fluor; en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Tiazolderivatet ifølge krav 1,karakterisert vedat R8 er C6-10aryl som kan være substituert med fluor, en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Tiazolderivatet ifølge krav 1,karakterisert vedat R8 er C6-10aryl som kan være substituert med fluor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Tiazolderivatet ifølge krav 1,karakterisert vedat R8 er C6-10aryl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Tiazolderivatet ifølge krav 1,karakterisert vedat R8 er en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Tiazolderivatet ifølge krav 1,karakterisert vedat R8 er en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Tiazolderivatet ifølge krav 1,karakterisert vedat R8 er en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett oksygenatom, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7,karakterisert vedat R12 er C6-10aryl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor; en 3-leddet til 6-leddet monocyklisk alicyklisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med okso; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7,karakterisert vedat R12 er C6-10aryl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7,karakterisert vedat R12 er fenyl som kan være substituert med cyano, metoksy eller fluor; eller en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert vedat R12 er en 5-leddet eller 6-leddet monocyklisk aromatisk heterocykliske gruppe inneholdende minst ett atom valgt blant et nitrogenatom, et oksygenatom og et svovelatom som kan være substituert med cyano, metyl eller klor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Tiazolderivatet ifølge et hvilket som helst av kravene 1-11,karakterisert vedat det er representert ved en av de følgende formler (99), (149), (170), (187), (191), (206), (228), (234), (249), (348), (431), (455), (456), (462), (468), (502), (504), (511), (515) eller (558):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Tiazolderivatet ifølge krav 1,karakterisert vedat det er representert ved den følgende formel (504),
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det som aktiv bestanddel inneholder et tiazolderivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Farmasøytisk preparat ifølge krav 14, for bruk ved terapi og/eller forebygging av Parkinson's sykom.
16. Tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 13 for bruk ved terapi og/eller forebygging av en sentralnervesystemsykdom.
17. Anvendelse av et tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 13 for fremstilling av et medikament for terapi og/eller forebygging av en sentralnervesystemsykdom.
18. Anvendelse av et tiazolderivat eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 13 for fremstilling av et medikament for terapi og/eller forebygging av Parkinson's sykom.
NO20063446A 2003-12-26 2006-07-26 Tiazolderivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike, og anvendelse derav NO338017B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003432777 2003-12-26
PCT/JP2004/019778 WO2005063743A1 (ja) 2003-12-26 2004-12-24 チアゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063446L NO20063446L (no) 2006-09-08
NO338017B1 true NO338017B1 (no) 2016-07-18

Family

ID=34736491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063446A NO338017B1 (no) 2003-12-26 2006-07-26 Tiazolderivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike, og anvendelse derav

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7718808B2 (no)
EP (2) EP1700856B1 (no)
JP (1) JP4638355B2 (no)
KR (1) KR101168625B1 (no)
CN (1) CN1902196B (no)
AU (1) AU2004309279B2 (no)
BR (1) BRPI0418082B8 (no)
CA (1) CA2551611C (no)
CY (2) CY1117132T1 (no)
DK (2) DK1700856T3 (no)
EA (1) EA013249B1 (no)
ES (2) ES2629414T3 (no)
HK (1) HK1091837A1 (no)
HU (1) HUE025659T2 (no)
LT (1) LT3002283T (no)
NO (1) NO338017B1 (no)
PL (2) PL1700856T3 (no)
PT (2) PT3002283T (no)
SI (2) SI1700856T1 (no)
TW (1) TWI349550B (no)
WO (1) WO2005063743A1 (no)
ZA (1) ZA200606027B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EA200700707A1 (ru) 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
US20090299063A1 (en) * 2005-03-29 2009-12-03 Paul Shapiro Inhibitors for Extracellular Signal-Regulated Kinase Docking Domains and Uses Therefor
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
JPWO2006137527A1 (ja) * 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
SI1921077T1 (sl) * 2005-08-02 2017-11-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Sredstvo za zdravljenje in/ali preprečevanje motnje spanja
US20090005568A1 (en) * 2005-08-18 2009-01-01 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
US8455658B2 (en) 2006-01-25 2013-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
CN101528738A (zh) * 2006-09-01 2009-09-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的5-（2-呋喃基）-1，3-噻唑衍生物
GB0701426D0 (en) * 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
CN101873799A (zh) * 2007-07-23 2010-10-27 辛诺西亚治疗公司 用于治疗创伤后应激障碍的4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
CA2731573C (en) * 2008-07-23 2018-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Selective adenosine a2a receptor antagonists useful in the treatment and prevention of migraine
CN101747327B (zh) * 2008-12-02 2013-03-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途
EP2198710A1 (de) * 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
AU2010227311B2 (en) * 2009-03-23 2014-06-05 Cipla Limited Process for the preparation of doxazosin and salts thereof
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA113383C2 (xx) * 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
UA110097C2 (uk) * 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
CN106905311A (zh) * 2010-08-27 2017-06-30 钙医学公司 调节细胞内钙的化合物
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
US9199979B2 (en) * 2011-02-24 2015-12-01 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
CA2873097A1 (en) * 2012-05-11 2013-11-14 Todd M. Hansen Pyridazine and pyridine derivatives as nampt inhibitors
RU2534617C2 (ru) * 2012-09-21 2014-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Оренбургский государственный университет" Регулятор коллективного поведения ("чувство кворума") у бактерий
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JOP20200093A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
ES2578363B1 (es) * 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina
JO3544B1 (ar) * 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
US20180243298A1 (en) * 2015-04-02 2018-08-30 Abbvie Inc. Trpv3 modulators
ES2676535B1 (es) * 2017-01-20 2019-04-29 Palobiofarma Sl Moduladores de los receptores a3 de adenosina
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
GB202011996D0 (en) * 2020-07-31 2020-09-16 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001074811A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
EP1205478A1 (en) * 1999-08-06 2002-05-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. p38MAP KINASE INHIBITORS
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
WO2003039451A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole pyridazinones as adenosine antagonists
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
EP1354603A1 (en) * 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
WO2003093250A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Pharmacia & Upjohn Company Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
WO2003103657A1 (ja) * 2002-06-11 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 神経変性疾患治療剤
WO2005026137A2 (en) * 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1183061B (it) * 1984-07-31 1987-10-05 Zambon Spa Composti dotati di attivita'antiallergica
US4666138A (en) * 1985-09-06 1987-05-19 Dearman Timothy Charles External reforming pipe clamp
EP0372125A1 (en) * 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5166203A (en) 1990-08-30 1992-11-24 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9204958D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
AU3884893A (en) 1992-04-10 1993-11-18 Merck Frosst Canada Inc. Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
FR2692893B1 (fr) * 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5856347A (en) 1994-11-29 1999-01-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
AU6318996A (en) 1995-07-07 1997-02-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkylthiazoline derivatives
JPH1087490A (ja) 1996-09-10 1998-04-07 Sagami Chem Res Center インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物
SI20208A (sl) 1997-06-19 2000-10-31 Dupont Pharmaceuticals Company INHIBITORJI FAKTORJA Xa Z NEVTRALNO P1 SPECIFIČNO SKUPINO
CA2302417A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
JPH11209284A (ja) 1998-01-27 1999-08-03 Sagami Chem Res Center 骨形成促進剤
WO1999064418A1 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
NZ510308A (en) 1998-09-09 2003-06-30 Metabasis Therapeutics Inc Heteroaromatic alkylene substituted phosphonate derivatives useful as inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
KR100689943B1 (ko) * 1998-12-24 2007-03-08 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. 당뇨병 치료용 ＦＢＰａｓｅ 억제제 및 인슐린 증감제의조합물
CN1353605A (zh) 1999-03-26 2002-06-12 欧洲凯尔特股份有限公司 芳基取代的吡唑、咪唑、噁唑、噻唑和吡咯及其应用
CZ300709B6 (cs) * 1999-04-23 2009-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-Pyridyl-1,3-azolové slouceniny, zpusob výroby a použití
JP3333774B2 (ja) 1999-04-23 2002-10-15 武田薬品工業株式会社 ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
JP2000302680A (ja) 1999-04-23 2000-10-31 Takeda Chem Ind Ltd 脳保護剤
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
MXPA02006156A (es) 1999-12-22 2003-09-22 Metabasis Therapeutics Inc Nuevos profarmacos de bisamidato fosfonato.
JP2004501863A (ja) 2000-01-19 2004-01-22 アルテオン　インコーポレーテッド チアゾール、イミダゾールおよびオキサゾール化合物、ならびにタンパク質老化関連疾患の治療
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
AU7327101A (en) 2000-07-06 2002-01-21 Metabasis Therapeutics Inc A combination of fbpase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
JP2002053566A (ja) 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
AU2002213467A8 (en) 2000-10-11 2009-07-30 Chemocentryx Inc Modulation of ccr4 function
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2002302458A (ja) * 2000-12-26 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 併用薬
US20040097555A1 (en) * 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
JPWO2002051836A1 (ja) 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
EP1353676A4 (en) 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS
WO2002053156A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ii b
EP1361220A4 (en) 2001-01-26 2005-09-07 Shionogi & Co CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM
EP1394154A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
GB2375517A (en) 2001-05-17 2002-11-20 Reckitt Benckiser A water-soluble injection moulded container
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
JP4917243B2 (ja) 2001-05-23 2012-04-18 日本曹達株式会社 チアゾール化合物の製造方法
WO2002100433A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
CA2452114C (en) 2001-06-26 2010-11-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tgf-.beta. superfamily production/secretion promoter
EP1423113A4 (en) 2001-08-13 2007-04-18 Phenex Pharmaceuticals Ag NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS
DE60131967D1 (de) 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
TWI330183B (no) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
WO2003037451A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Samuel Stone Golfing aid
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
WO2003062215A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
WO2003072554A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
WO2003075923A1 (fr) 2002-03-14 2003-09-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur vdca
JP2003335680A (ja) 2002-05-21 2003-11-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Ａｃａｔ−１阻害剤
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
FR2842523A1 (fr) 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1539722A1 (en) 2002-08-07 2005-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
AR043057A1 (es) 2002-10-30 2005-07-13 Vertex Pharma Compuestos derivados de piridintiazoles como inhibidores de la quinasa rock y otras proteinas quinasa
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
CA2514363A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
ATE482747T1 (de) * 2003-04-11 2010-10-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen
BRPI0409447A (pt) * 2003-04-14 2006-04-18 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos fenilalcanóicos substituìdos
AU2004236249A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B
GB0313914D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
US20060015494A1 (en) 2003-11-26 2006-01-19 Keating Brett M Use of image similarity in selecting a representative visual image for a group of visual images
EA200700707A1 (ru) * 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
SI1921077T1 (sl) * 2005-08-02 2017-11-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Sredstvo za zdravljenje in/ali preprečevanje motnje spanja
CA2731573C (en) * 2008-07-23 2018-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Selective adenosine a2a receptor antagonists useful in the treatment and prevention of migraine
TWI548411B (zh) * 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA113383C2 (xx) * 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
UA110097C2 (uk) * 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1205478A1 (en) * 1999-08-06 2002-05-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. p38MAP KINASE INHIBITORS
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
WO2001074811A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
EP1354603A1 (en) * 2000-12-26 2003-10-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Concomitant drugs
WO2002079204A1 (fr) * 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
WO2003039451A2 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole pyridazinones as adenosine antagonists
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
EP1466912A1 (en) * 2002-01-18 2004-10-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
WO2003093250A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Pharmacia & Upjohn Company Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
WO2003103657A1 (ja) * 2002-06-11 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 神経変性疾患治療剤
EP1555018A1 (en) * 2002-06-11 2005-07-20 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Remedies for neurodegenerative diseases
WO2005026137A2 (en) * 2003-09-06 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
NO20061543L (no) * 2003-09-06 2006-06-06 Vertex Pharma Modulators of ATPBinding Cassette Transportm

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KREUTZBERGER, ALFRED ET AL: "Synthesis and antiparkinson activity of N-phenyl-N1-(2-thiazolyl)ureas" PHOSPHORUS AND SULFUR AND THE RELATED ELEMENTS, 40(3-4); 1988, side 123-128, Dated: 01.01.0001 *
WPI sammendrag an=2002-759960, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8889718B2 (en) 2014-11-18
NO20063446L (no) 2006-09-08
US7880013B2 (en) 2011-02-01
PT3002283T (pt) 2017-08-30
JP4638355B2 (ja) 2011-02-23
EA200601235A1 (ru) 2006-12-29
WO2005063743A1 (ja) 2005-07-14
AU2004309279A1 (en) 2005-07-14
EP3002283B1 (en) 2017-06-14
TWI349550B (en) 2011-10-01
EP1700856A4 (en) 2009-06-24
DK1700856T3 (en) 2015-12-14
PL1700856T3 (pl) 2016-05-31
SI3002283T1 (en) 2018-06-29
PL3002283T3 (pl) 2017-10-31
CA2551611A1 (en) 2005-07-14
EA013249B1 (ru) 2010-04-30
CN1902196B (zh) 2010-12-29
ES2555308T3 (es) 2015-12-30
US20070105919A1 (en) 2007-05-10
US20130267509A1 (en) 2013-10-10
DK3002283T3 (en) 2017-07-10
US8420827B2 (en) 2013-04-16
EP1700856B1 (en) 2015-11-11
CN1902196A (zh) 2007-01-24
ES2629414T3 (es) 2017-08-09
SI1700856T1 (sl) 2016-02-29
HK1091837A1 (en) 2007-01-26
BRPI0418082B8 (pt) 2021-05-25
KR20060126519A (ko) 2006-12-07
US20110105486A1 (en) 2011-05-05
BRPI0418082A (pt) 2007-04-17
ZA200606027B (en) 2021-04-28
EP1700856A1 (en) 2006-09-13
BRPI0418082B1 (pt) 2019-09-24
CY1117132T1 (el) 2017-04-05
US7718808B2 (en) 2010-05-18
TW200529830A (en) 2005-09-16
CY1119261T1 (el) 2018-02-14
CA2551611C (en) 2013-06-25
EP3002283A1 (en) 2016-04-06
KR101168625B1 (ko) 2012-07-30
US20100256361A1 (en) 2010-10-07
HUE025659T2 (en) 2016-04-28
JPWO2005063743A1 (ja) 2007-07-19
LT3002283T (lt) 2017-09-11
PT1700856E (pt) 2016-02-19
AU2004309279B2 (en) 2010-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK3002283T3 (en) THIAZOLE DERIVATIVES.
DK1921077T3 (en) Means for treating and / or preventing sleep disorders
JP4310109B2 (ja) ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物
KR102471058B1 (ko) PDE2 저해제로서 치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일 화합물
JP6117235B2 (ja) Ｐｉ３ｋの活性または機能の阻害剤の使用
AU2016333856A1 (en) N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
EP2978752A1 (en) 6-(5-hydroxy-1h-pyrazol-1-yl)nicotinamide derivatives and their use as phd inhibitors
MXPA06007357A (en) Thiazole derivative

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: KYOWA KIRIN CO., JP

MM1K Lapsed by not paying the annual fees