ES2555308T3 - Derivado de tiazol - Google Patents

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ES2555308T3
ES2555308T3 ES04808128.5T ES04808128T ES2555308T3 ES 2555308 T3 ES2555308 T3 ES 2555308T3 ES 04808128 T ES04808128 T ES 04808128T ES 2555308 T3 ES2555308 T3 ES 2555308T3
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Takao Nakajima
Masamori Sugawara
Shin-Ichi Uchida
Tetsuji Ohno
Yuji Nomoto
Noriaki Uesaka
Yoshisuke Nakasato
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Kyowa Kirin Co Ltd
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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Abstract

Un derivado de tiazol representado por una fórmula (IA):**Fórmula** en donde: R1A representa furilo sustituido o no sustituido (excluyendo un grupo seleccionado entre 5-fosfonofuran-2-ilo y 5- nitrofuran-2-ilo); R12 representa alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C10 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido, heterocíclico-alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, o heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido; n es 0; R3A representa un átomo de hidrógeno; y R2A representa -COR8 (en donde R8 representa cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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Los ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (I) incluyen sales de adición de ácido, sales metálicas, sales de amonio, sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) incluyen sales de adición de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato, nitrato y fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato y citrato. Los ejemplos de las sales de metales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Los ejemplos de las sales de amonio farmacéuticamente aceptables incluyen amonio y tetrametilamonio. Los ejemplos de las sales de adición de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen una sal de adición de morfolina
o piperidina. Los ejemplos de las sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables incluyen una sal de adición de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico o ácido glutámico.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con el receptora de adenosina A2A, que pueden ser tratadas y/o prevenidas por el antagonista del receptor adenosina A2A de la presente invención, incluyen la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva, la encefalopatía por SIDA, la encefalopatía espongiforme transmisible, la esclerosis múltiple, la esclerosis lateral amiotrófica, la corea de Huntington, la atrofia sistémica múltiple, la isquemia cerebral, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el trastorno del sueño, la cardiopatía isquémica, la claudicación intermitente, la diabetes, los trastornos de ansiedad (p. ej., el ataque de pánico y el trastorno de pánico, la fobia, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, los síntomas físicos de la ansiedad o causados por sustancias), los trastornos del estado de ánimo (p. ej., la depresión, el trastorno distímico, el trastorno del estado de ánimo-circulatorio), el síndrome de piernas inquietas (SPI), la dependencia de drogas (p. ej., la dependencia del alcohol), los trastornos de la alimentación, la epilepsia, la migraña, el dolor crónico del sistema musculoesquelético y similares.
Los procedimientos para preparar compuestos (I) se describen a continuación.
En los siguientes procedimientos de producción, cuando los grupos definidos se someten a cambios en las condiciones de reacción o no son adecuados para llevar a cabo los procedimientos, los compuestos deseados se pueden producir mediante métodos utilizados generalmente en la química orgánica sintética, tales como la protección de grupos funcionales, la eliminación de grupos protectores y similares [p. ej., T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons Inc. (1999)]. Si fuera necesario, se puede cambiar el orden de las etapas de reacción tal como la introducción de un sustituyente.
Los Compuestos (I) pueden ser producidos de acuerdo con los siguientes procedimientos.
<Método de Producción 1>
Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ia) en los que R3 y R4 son átomos de hidrógeno; los Compuestos (Ib) en los que R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido o -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente); y los compuestos (Ic) en donde R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido o -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en la Solicitud de Patente Japonesa publicada no examinada Núms. 155871/1993, 193281/1999 o similares, o métodos similares al mismo. Brevemente, pueden ser producidos de acuerdo con las siguientes etapas:
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[En las fórmulas, R1, R2 y n tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente; X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; R3a y R4a pueden ser iguales o diferentes en la
5 definición de los R3 y R4 anteriores, y cada uno representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido, alquinilo inferior sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterocíclicoalquilo aromático sustituido o no sustituido, o -COR12 (en donde R12 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente)].
10 Etapa 1:
El Compuesto (III) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (II), que está disponible comercialmente o que se puede obtener, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en el documento WO03/35639, la Solicitud de Patente Japonesa No Examinada Publicada Núm. 193281/1999 o similares, o métodos similares a este, con 1 a
15 200 equivalentes, preferiblemente 1 a 5 equivalentes de un agente de halogenación en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, a una temperatura entre -30°C y 150°C, preferiblemente a una temperatura entre 0°C y 100°C, durante 5 minutos a 48 horas.
Los ejemplos del agente de halogenación incluyen cloro, bromo, yodo, tribromuro de N,N,N,N-tetra-n-butilamonio y 20 tribromuro de piridinio.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetona, 1,4-dioxano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano (THF), acetato de etilo, N,N-dimetilformamida (DMF), ácido acético y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
25 Etapa 2:
El Compuesto (Ia) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (III) con 1 a 20 equivalentes de tiourea en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -30°C y 150°C, preferiblemente a una temperatura
30 entre la temperatura ambiente y 100°C, durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está específicamente limitado, y los ejemplos del mismo incluyen tolueno, hexano, THF, DMF, etanol y acetonitrilo. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
35 Etapa 3:
El Compuesto (Ib) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (III) con 1 a 100 equivalentes de R4aX1 (en donde R4a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, X1 tiene el mismo significado que X ha
40 definido anteriormente), en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una temperatura entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo,
45 diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, piridina, N,N-dimetilimidazolidina (DMI), N-metilpirrolidona (NMP) y sulforano. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
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diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulforano y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
5 Los ejemplos del agente de condensación incluyen diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida, N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), hidrocloruro de EDC, benzotriazol-1-il-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-tripirrolidinfosfonio (PyBOP) y difenilfosforilazida (DPPA).
Los ejemplos del aditivo incluyen hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina. Estos pueden ser utilizados en la 10 presente memoria, ya sea solos o combinados.
<Método de Producción 3>
Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ib-II) en los que R3 es un átomo de hidrógeno, y R4 es -COR12h [en
15 donde R12h está en la definición de los anteriores R12 y representa un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido que tiene un átomo de nitrógeno y que se une a -CO-de -COR12 a través del átomo de nitrógeno, -NR13R14 (en donde R13 y R14 tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente, respectivamente) o -OR15 (en donde R15 tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente)] se puede producir de acuerdo con las siguientes etapas:
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(En las fórmulas, R1, R2, R12h y n tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente).
25 Etapa 6:
El Compuesto (IV) se puede preparar a partir del Compuesto (Ia) de acuerdo con el método descrito en Lecture of Experimental Chemistry (4ª ed.), Vol. 20, págs. 473 a 483, por la Chemical Society of Japan, Maruzen, 1,992, o métodos similares a los mismos.
30 Brevemente, el Compuesto (IV) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ia) con 1 a 20 equivalentes de fosgeno o un equivalente de fosgeno en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una temperatura de entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas.
35 El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulforano y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados. Entre ellos, se prefiere DMF o DMA.
40 Ejemplos del equivalente de fosgeno incluyen trifosgeno y 1,1'-dicarbonilimidazol (CDI).
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato de potasio e hidróxido de sodio.
45 Etapa 7:
El Compuesto (Ib-ii) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (IV) con 1 a 200 equivalentes de HR12h (en donde R12h tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente), en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una
50 temperatura entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulforano y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente
55 memoria, ya sea solos o combinados. Entre ellos, se prefiere DMF o DMA.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y DBU.
<Método de Producción 4> 15
Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Id) en los que n es 0 y R2 es R2a [R2a está en la definición de los anteriores R2, y representa un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido que tiene un átomo de nitrógeno y la unión al anillo de tiazol a través del átomo de nitrógeno, o -NR5R6 (en donde R5 y R6 tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente)] se puede producir de acuerdo con las siguientes etapas:
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(En las fórmulas, R1, R2a, R3a y R4a tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente).
10 Etapa 8:
El Compuesto (Ia-i) se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Soc., pág. 114, 1947 o métodos similares al mismo, mediante el uso de compuesto (V) que está disponible comercialmente o que se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en J. Am. Chem. Soc., Vol. 72, pág. 3722, 1953 o
15 métodos similares al mismo.
Brevemente, el Compuesto (Ia-i) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (V) con 1 a 20 equivalentes de un agente de bromación en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -30°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas.
20 El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetanol. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos del agente de bromación incluyen N-bromosuccinimida, bromo y bromuro de N,N,N,N-tetra-n25 butilamonio.
Etapa 9:
Entre los compuestos (Id), los compuestos (Id-I) en los que R3 y R4 son átomos de hidrógeno se pueden producir de 30 acuerdo con, por ejemplo, el método descrito en EP518731 o métodos similares al mismo, mediante el uso de Compuesto (Ia-i).
Brevemente, el Compuesto (Id-i) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ia-i) con 1 a 200 equivalentes de HR2a (en donde R2a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) en ausencia de un 35 disolvente o en un disolvente inerte para la reacción, opcionalmente en presencia de 1 a 100 equivalentes de una base, a una temperatura entre -30°C y 150°C durante 5 minutos a 72 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, 40 éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulforano y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados. Entre ellos, se prefiere DMF o DMA.
Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato de potasio e hidróxido de sodio.
45 Etapa 10:
Entre los Compuestos (Id), los Compuestos (Id-ii) en los que R3 es un átomo de hidrógeno y R4 es R4a (R4a tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente) se pueden producir de una manera similar a la de la Etapa 3 del Método de Producción 1, utilizando el Compuesto (Id-i).
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PyBOP y DPPA.
Los ejemplos del aditivo incluyen hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y trietilamina, y éstos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados. 5 <Método de Producción 7>
Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ij) en donde R2 es -COR8c (en donde R8c está en la definición de los anteriores R8, y representa alquilo inferior sustituido o no sustituido, alquenilo inferior sustituido o no sustituido,
10 alquinilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, heterocíclico-alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico aromático o sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico-alquilo aromático sustituido o no sustituido) se pueden producir de acuerdo con las siguientes etapas:
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(En las fórmulas, R1, R3, R4, R8c y n tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente; R9a representa el mismo alcoxi inferior que antes; y R10a representa el mismo alquilo inferior que se ha definido anteriormente.)
20 Etapa 20:
El compuesto (Ij) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (II-i) obtenido en el Método de Producción 6 con 1 a 50 equivalentes de R8cM (en donde R8c tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente; M
25 representa un metal del grupo de MgCl, MgBr, MgI, Li, ZnCH3, ZnCH2CH3, Ti(OCH(CH3)2)2 o similares), en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -78°C y el punto del disolvente utilizado durante 5 minutos a 48 horas de ebullición.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen éter dietílico, THF,
30 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y tolueno. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
<Método de Producción 8>
35 Entre los Compuestos (I), los Compuestos (Ij-I) en los que n es 0 y R2 es -COR8c (en donde R8c tiene el mismo
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[En las fórmulas, R1, R3, R4, y M tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, respectivamente; Ra tiene el mismo alcoxi inferior que se ha definido anteriormente, o representa -NRb1Rb2 (en donde Rb1 y Rb2 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa el mismo alquilo inferior que se ha definido anteriormente o el mismo alcoxi inferior que se ha definido anteriormente).]
Etapa 21:
El Compuesto (Ij-i) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ik) con 1 a 100 equivalentes de R8c-CORa en un disolvente inerte para la reacción en presencia de 1 a 20 equivalentes de una base, a una temperatura entre 78°C y temperatura ambiente durante 5 minutos a 48 horas.
Los compuestos (Ia-i) obtenidos en la etapa 8 del Método de Producción 4; o los compuestos obtenidos a partir del Compuesto (Ia-i) de una manera similar a la de la Etapa 3 del Método de Producción 1 o en el Etapa 3 y el Etapa 4 del Método de Producción 1 se utilizan como compuesto de partida (Ik).
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen THF, éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y hexano. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amida, metil-litio, n-butil-litio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio y cloruro de isopropilmagnesio. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria de forma individual combinando dos o más.
Etapa 22:
El Compuesto (Im) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (Ik) con 1 a 100 equivalentes de R8cCHO en un disolvente inerte para la reacción en presencia de 1 a 20 equivalentes de una base a una temperatura entre 78°C y la temperatura ambiente durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen THF, éter dietílico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y hexano. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos de la base incluyen diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amida, metil-litio, n-butil-litio, hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio y cloruro de isopropilmagnesio. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria de forma individual combinando dos o más. se puede utilizar una mezcla con
Etapa 23:
El Compuesto (Im) también puede ser producido haciendo reaccionar el Compuesto (Ie) obtenido en el Método de Producción 5, con 1 a 50 equivalentes de R8cM (en donde R8c y M tienen los mismos significados definidos anteriormente, respectivamente) en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -78°C y el punto de ebullición del disolvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen éter dietílico, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y tolueno. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Etapa 24:
Compuesto (Ij-i) se puede producir tratando el Compuesto (Im) con 1 a 100 equivalentes de un agente oxidante en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte para la reacción a una temperatura entre -78°C y el punto de ebullición el disolvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas.
El disolvente inerte para la reacción no está limitado específicamente, y sus ejemplos incluyen acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulforano y agua. Estos pueden ser utilizados en la presente memoria, ya sea solos o combinados.
Los ejemplos del agente oxidante incluyen el ácido crómico, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), dimetilsulfóxido (DMSO)-cloruro de oxalilo, DMSO-diciclohexilimida (DCC), perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP), reactivo de Dess-Martin (DMP: 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona, Lecture of Experimental Chemistry, 5a Ed., Vol. 15, pág. 27, por la Chemical Society of Japan, Maruzen, 2003), ácido 2
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Compuesto Núm.
R1 R2 R4
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70 71 Tabla 7
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72 Tabla 8
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Compuesto Núm.
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Las actividades farmacológicas de los compuestos típicos (I) se ilustran a continuación haciendo referencia a los 5 Ejemplos de Ensayo.
Ejemplo de ensayo 1 Actividad de unión al receptor de adenosina (ensayo de unión al receptor adenosina A2A)
Este ensayo se llevó a cabo de una manera similar al Método A de Bruns et al. (Molecular Pharmacology, vol. 29, 10 pág. 331, 1986).
El cuerpo estriado de ratas (rata SD, por Nippon SLC) se suspendió en 50 mL de un tampón de hidrocloruro de tris(hidroximetil)aminometano de 50 mmoles/L enfriado con hielo (Tris-HCl) (pH 7,7) usando un homogeneizador Polytron (de Kinematica). El homogeneizado resultante se centrifugó (48,000 xg, 20 minutos), y el precipitado
73
resultante se suspendió de nuevo mediante la adición de la misma cantidad de un tampón Tris-HCl de 50 mmoles/L, seguido de centrifugación en las mismas condiciones. El precipitado final resultante se suspendió mediante la adición de un tampón Tris-HCl de 50 mmoles/L [que contenía 10 mmoles/L de cloruro de magnesio, 0,02 unidades/mg de tejido de adenosina desaminasa (de Sigma)] de manera que la concentración en el tejido fue 5 mg
5 (peso húmedo)/mL.
A 100 µl de la suspensión de tejido purificada anteriormente, se le añadieron 80 µl (concentración final 6,0 mmoles/L) de CGS-21680 {3H-2-[p-(2-carboxietil)fenetilamino]-5'-(N-etilcarboxamido)-adenosina marcada con tritio: 40 curies/mmol; de New England Nuclear [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 251, 10 pág. 888, 1,989]} y 20 µl de una solución de compuesto de ensayo (10-7 mol/L; una solución de un compuesto de ensayo en DMSO se diluyó con tampón Tris-HCl). La mezcla resultante se dejó en reposo a 25°C durante 120 minutos, seguido de filtración por succión rápida a través de un filtro de papel de fibra de vidrio (GF/C; de Whatman). El filtro se lavó inmediatamente tres veces con 200 µl de un tampón Tris-HCl de 50 mmoles/L enfriado con hielo. El filtro de papel de fibra de vidrio se transfirió a un vial, a estos se le añadió Microscinti (de Perkin Elmer), y el nivel de
15 radiactividad se midió con Topcount (de Perkin Elmer).
La tasa de inhibición del compuesto de ensayo de la unión al receptor de adenosina A2A (unión a 3H-CGS21680) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula.
20 Cantidad de unión en presencia de compuesto de ensayo -Cantidad de unión no específica
Tasa de inhibición (%) = (1 ------------------------------------------------------------------------------------) x 100 Cantidad de unión total -Cantidad de unión no específica
25 La cantidad de unión total significa el contenido de radiactividad de la unión 3H-CGS21680 en ausencia del compuesto de ensayo. La cantidad de unión no específica significa el contenido de radiactividad de la unión 3H-CGS21680 en presencia de 100 µmoles/L de ciclopentiladenosina (CPA; de Sigma). La cantidad de unión en presencia del compuesto de ensayo significa el contenido de radiactividad de la unión 3H-CGS21680 en presencia de 10-7 moles/L del compuesto de ensayo.
30 Los resultados se muestran en la Tabla 9.
Tabla 9
Compuesto Núm.
Tasa de inhibición de la unión al receptor de adenosina A2A de Rata (%) (10-7 mol/L) imagen1257 Compuesto Núm. Tasa de inhibición de la unión al receptor de adenosina A2A de Rata (%) (10-7 mol/L)
1
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24
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