PL215132B1 - Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca - Google Patents

Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca

Info

Publication number
PL215132B1
PL215132B1 PL374920A PL37492003A PL215132B1 PL 215132 B1 PL215132 B1 PL 215132B1 PL 374920 A PL374920 A PL 374920A PL 37492003 A PL37492003 A PL 37492003A PL 215132 B1 PL215132 B1 PL 215132B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
general procedure
compound
thiazol
urea
Prior art date
Application number
PL374920A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374920A1 (pl
Inventor
Dharma Rao Polisetti
János Tibor Kodra
Jesper Lau
Paw Bloch
Maria Carmen Valcarce-Lopez
Niels Blume
Mustafa Guzel
Kalpathy Chidambareswaran Santhosh
Adnan M. M. Mjalli
Robert Carl Andrews
Govindan Subramanian
Michael Ankersen
Per Vedsø
Anthony Murray
Lone Jeppesen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL374920A1 publication Critical patent/PL374920A1/pl
Publication of PL215132B1 publication Critical patent/PL215132B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są związki będące aktywatorami glukokinazy (GK), które mogą być przydatne do opanowywania, leczenia, kontroli lub leczenia wspomagającego chorób, w których korzystne jest zwiększenie aktywności glukokinazy.
Cukrzycę charakteryzuje zaburzenie metabolizmu glukozy objawiające się u pacjentów z cukrzycą między innymi podwyższonym poziomem glukozy we krwi. Defekty leżące u podłoża choroby spowodowały klasyfikację cukrzycy na dwie główne grupy: cukrzycę typu 1, inaczej cukrzycę insulinozależną (IDDM), która powstaje u pacjentów nie posiadających w trzustce komórek β produkujących insulinę, oraz cukrzycę typu 2, lub cukrzycę insulinoniezależną (NIDDM), która występuje u pacjentów z zaburzonym funkcjonowaniem komórek β oprócz szeregu innych nieprawidłowości.
Obecnie, pacjentów z cukrzycą typu 1 leczy się z zastosowaniem insuliny, podczas gdy większość pacjentów z cukrzycą typu 2 leczy się albo z zastosowaniem sulfonylomoczników stymulujących funkcję komórek β, albo stosując środki wzmagające tkankową wrażliwość pacjentów na insulinę, bądź za pomocą insuliny. Reprezentatywnym przykładem środków stosowanych w celu wzmożenia tkankowej wrażliwości na insulinę jest metformina.
Chociaż sulfonylomoczniki stosuje się powszechnie w leczeniu NIDDM, leczenie to jest, w większości przypadków, niezadowalające: u wielu pacjentów z NIDDM sulfonylomoczniki nie wystarczają do uregulowania poziomu cukru we krwi, a więc u pacjentów istnieje duże zagrożenie wystąpienia powikłań cukrzycowych. Wielu pacjentów traci także stopniowo zdolność do reagowania na leczenie sulfonylomocznikami i są oni z tego powodu stopniowo zmuszeni do leczenia insuliną. To przestawienie pacjentów z doustnych środków hipoglikemicznych na leczenie insuliną, zazwyczaj u pacjentów z NIDDM, przypisuje się wyczerpaniu komórek β.
Zarówno u ludzi zdrowych, jak i pacjentów z cukrzycą, wątroba produkuje glukozę w celu zapobiegania hipoglikemii. Ta produkcja glukozy zachodzi albo przez uwalnianie glukozy z zapasów glikogenu, albo w procesie glukoneogenezy, która jest wewnątrzkomórkową syntezą glukozy de novo. Jednakże w cukrzycy typu 2, regulacja produkcji glukozy przez wątrobę jest słabo kontrolowana i po nocnym głodzeniu jest zwiększona, a nawet może ulec podwojeniu. Ponadto, u tych pacjentów istnieje silna korelacja pomiędzy podwyższonym poziomem glukozy w osoczu po głodzeniu, a ilością glukozy produkowanej przez wątrobę. Podobnie, produkcja glukozy przez wątrobę będzie zwiększona w cukrzycy typu 1, jeśli choroba nie jest prawidłowo kontrolowana przez leczenie insuliną.
Ponieważ istniejące formy leczenia cukrzycy nie prowadzą do wystarczającej kontroli glikemii i są w związku z tym niezadowalające, istnieje ogromne zapotrzebowanie na nowe podejścia terapeutyczne.
Miażdżycę naczyń, chorobę tętnic, uznaje się za główną przyczynę śmierci w Stanach Zjednoczonych i Europie zachodniej. Ciąg patologicznych zdarzeń prowadzących do miażdżycy naczyń i choroby wieńcowej jest dobrze znany. Najwcześniejszym stadium tego ciągu zdarzeń jest powstawanie ognisk tłuszczowych w tętnicach szyjnych, wieńcowych i mózgowych oraz w aorcie. Zmiany te mają żółte zabarwienie z uwagi na obecność tłuszczowych złogów znajdujących się głównie w komórkach mięśni gładkich i w makrofagach błony wewnętrznej tętnic i aorty. Ponadto postuluje się, że większość cholesterolu obecnego w ogniskach tłuszczowych zapoczątkowuje z kolei rozwój „blaszki włóknistej, składającej się z nagromadzonych komórek mięśni gładkich błony wewnętrznej obładowanych lipidami i otoczonych przez lipidy zewnątrzkomórkowe, kolagen, elastynę i proteoglikany. Komórki te wraz z macierzą tworzą czepiec włóknisty pokrywający leżący pod spodem złóg szczątek komórkowych i lipidy pozakomórkowe. Głównym lipidem jest wolny i zestryfikowany cholesterol. Blaszka włóknista tworzy się powoli i z czasem prawdopodobnie wapnieje i ulega martwicy, prowadząc do „powikłanej blaszki miażdżycowej, co tłumaczy zatkanie tętnic i tendencję do zakrzepicy przyściennej i skurczu mięśni tętnicy charakteryzujących zaawansowaną miażdzycę naczyń.
Dowody epidemiologiczne zdecydowanie wskazują na hiperlipidemię jako na pierwszorzędowy czynnik ryzyka wywołujący choroby układu krążenia (CVD) na skutek miażdżycy naczyń. W ostatnich latach, w dziedzinie medycyny ponownie kładzie się nacisk na obniżanie poziomu cholesterlu w osoczu, a w szczególności cholesterolu w postaci lipoprotein o małej gęstości, jako zasadniczego etapu w zapobieganiu CVD. Górne granice normy obecnie uznaje się za znacznie niższe niż uważano dotychczas. Skutkiem tego, okazało się że duża część zachodnich populacji jest obecnie szczególnie narażona na ryzyko. Niezależne czynniki ryzyka obejmują nietolerancję glukozy, przerost lewej komory serca, nadciśnienie i płeć męską. Choroby układu krążenia są szczególPL 215 132 B1 nie rozpowszechnione pośród pacjentów z cukrzycą, przynajmniej częściowo ze względu na współistnienie w tej populacji wielu niezależnych czynników ryzyka. Skuteczne leczenie hiperlipidemii w populacji, a w szczególności u pacjentów z cukrzycą, jest zatem wyjątkowo istotne z medycznego punktu widzenia.
Nadciśnienie (czyli wysokie ciśnienie krwi) jest schorzeniem, które występuje w ludzkiej populacji jako drugorzędowy objaw różnych innych zaburzeń takich jak zwężenie tętnicy nerkowej, guz chromochłonny, lub zaburzenia wewnątrzwydzielnicze. Jednakże, nadciśnienie wykazuje także wielu pacjentów, u których nieznany jest czynnik lub zaburzenie przyczynowe. Podczas gdy takie pierwotne nadciśnienie jest często związane z zaburzeniami takimi jak otyłość, cukrzyca i nadmiar triglicerydów we krwi, związek pomiędzy tymi zaburzeniami nie został ustalony. Ponadto, wielu pacjentów wykazuje objawy wysokiego ciśnienia krwi przy całkowitym braku jakichkolwiek innych objawów choroby lub zaburzenia.
Wiadomo, że nadciśnienie może bezpośrednio prowadzić do niewydolności serca, niewydolności nerek i udaru (wylew krwi do mózgu). Te schorzenia mogą wywołać śmierć pacjenta w krótkim czasie. Nadciśnienie może także przyczyniać się do rozwoju miażdżycy naczyń i choroby wieńcowej. Schorzenia te stopniowo osłabiają pacjenta i po dłuższym czasie mogą prowadzić do śmierci.
Dokładna przyczyna nadciśnienia pierwotnego jest nieznana, choć przyjmuje się, że kilka czynników przyczynia się do zapoczątkowania tego stanu. Takimi czynnikami są stres, niekontrolowane emocje, nieuregulowane wydzielanie hormonów (układ renina-angiotensyna-aldosteron), nadmiar soli i wody z powodu nieprawidłowego funkcjonowania nerek, pogrubienie ścian i przerost naczyń prowadzące w efekcie do zwężenia naczyń krwionośnych, oraz czynniki genetyczne.
Z uwagi na powyższe czynniki podjęto leczenie nadciśnienia pierwotnego. Tak więc, jako środki przeciwnadciśnieniowe opracowano i wprowadzono na rynek szeroki zakres beta-blokerów, środków obkurczających naczynia, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę itp. Leczenie nadciśnienia z wykorzystaniem tych związków okazało się skuteczne w zapobieganiu śmierci w krótkim okresie czasu spowodowanej takimi przyczynami jak niewydolność serca, niewydolność nerek i wylew krwi do mózgu. Jednakże, problemem pozostaje rozwój miażdżycy naczyń lub choroby serca na skutek nadciśnienia w dłuższym okresie czasu. Sugeruje to, że chociaż wysokie ciśnienie krwi ulega zmniejszeniu, zasadnicza przyczyna nadciśnienia pierwotnego nie poddaje się temu leczeniu.
Nadciśnienie wiązane jest z podwyższonym poziomem insuliny we krwi, schorzeniem znanym jako hiperinsulinemia. Insulina, hormon peptydowy, którego podstawowymi działaniami są wspomaganie wykorzystania glukozy, synteza białka i powstawanie i przechowywanie obojętnych lipidów, między innymi także wspomaga rozrost komórek naczyń i zwiększa zatrzymywanie sodu przez nerki. Te ostatnie działania mogą zachodzić bez wpływu na poziom glukozy i są znanymi przyczynami nadciśnienia. Rozrost naczyń obwodowych może np. powodować zwężenie obwodowych naczyń włosowatych, podczas gdy zatrzymanie sodu zwiększa objętość krwi. Tak więc, obniżenie poziomu insuliny u pacjentów z hiperinsulinemią może zapobiegać nieprawidłowemu rozrostowi naczyń i nerkowej retencji sodu spowodowanym wysokim poziomem insuliny, a tym samym łagodzić nadciśnienie.
Przerost mięśnia sercowego jest znaczącym czynnikiem ryzyka w występowaniu nagłej śmierci, zawału serca i zastoinowej niewydolności serca. Te powikłania sercowe są, przynajmniej częściowo, spowodowane zwiększoną wrażliwością na uszkodzenie mięśnia sercowego po niedokrwieniu i reperfuzji, które mogą wystąpić zarówno u pacjenta ambulatoryjnego jak i w okresie okołooperacyjnym. Istnieje niezaspokojona potrzeba lecznicza, zapobiegania lub minimalizowania niekorzystnych skutków operacji kardiologicznych, szczególnie zapobiegania okołooperacyjnym zawałom serca. Zarówno operacje kardiologiczne jak i inne, wiążą się ze znacznym ryzykiem zawału serca lub śmierci. Uważa się, że około 7 milionów pacjentów poddawanych niekardiologicznym zabiegom operacyjnym jest narażonych na ryzyko, przy czym ilość zgonów jak również poważnych powikłań kardiologicznych w okresie okołooperacyjnym sięga nieraz 20-25%. Ponadto, szacuje się, że wśród 400000 pacjentów rocznie poddających się zabiegom pomostowania wieńcowego, w 5% przypadków następuje okołooperacyjny zawał serca, a w 1-2% zgon. Obecnie, w tym zakresie, nie istnieje leczenie farmakologiczne, które zmniejszałoby uszkodzenie tkanki sercowej wynikające z okołooperacyjnego niedokrwienia mięśnia sercowego lub wzmacniałoby oporność mięśnia sercowego na epizody niedokrwienne. Oczekuje się, że leczenie takie ratowałoby życie, zmniejszałoby ilość hospitalizacji, poprawiałoby jakość życia i zmniejszałoby ogólne koszty opieki zdrowotnej u pacjentów wysokiego ryzyka.
Otylość jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka rozwoju wielu bardzo powszechnych chorób takich jak miażdżyca naczyń, nadciśnienie i cukrzyca. W krajach uprzemysłowionych wzrasta odsetek
PL 215 132 B1 ludzi otyłych, a tym samym także i tych chorób. Obecnie nie istnieje żadne przekonywujące leczenie farmakologiczne poza ruchem, dietą i ograniczeniem spożywania pokarmów, które skutecznie i w sposób akceptowalny zmniejszałoby masę ciała. Jednakże, z uwagi na pośredni lecz znaczny wpływ otyłości na ryzyko śmiertelnych i powszechnych chorób, istotne będzie znalezienie sposobu leczenia otyłości i/lub sposobu regulacji apetytu.
Termin otyłość sugeruje nadmiar tkanki tłuszczowej. W tym kontekście, najlepiej rozpatrywać otyłość jako jakikolwiek nadmiar tkanki tłuszczowej stanowiący ryzyko dla zdrowia. Jedynie w przybliżeniu można wyznaczyć granicę pomiędzy osobami otyłymi i o prawidłowej budowie ciała, ale ryzyko dla zdrowia jakie stanowi otyłość wzrasta prawdopodobnie w jednakowym tempie wraz ze wzrostem otyłości. Badanie Framingham wykazało, że 20% nadmiar względem prawidłowej masy ciała wyraźnie wpływał na ryzyko dla zdrowia (Mann GV N. Engl. J. Med 291:226, 1974). W Stanach Zjednoczonych Ameryki Płn. zespół dyskutantów do spraw otyłości z National Institutes of Health ustalił, że 20% przyrost względnej masy ciała lub wskaźnika masy ciała (BMI = masa ciała w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach) dla powyżej 85 percentyli młodych dorosłych stanowi ryzyko dla zdrowia. Według tych kryteriów otyłość dotyczy 20 do 30 procent dorosłych mężczyzn i 30 do 40 procent dorosłych kobiet w St. Zjedn. Ameryki Płn. (NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985).
Nawet nieznaczna otyłość zwiększa ryzyko przedwczesnej śmierci, cukrzycy, nadciśnienia, miażdżycy naczyń, kamieni żółciowych i niektórych rodzajów nowotworów. W ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci, w uprzemysłowionych krajach zachodnich znacznie zwiększyło się występowanie otyłości. Ze względu na częste występowanie i konsekwencje zdrowotne otyłości, jej zapobieganie i leczenie powinno stanowić priorytet w kwestii zdrowia publicznego.
Gdy dostarczanie energii przekracza jej zużycie, nadmiar kalorii magazynowany jest w tkance tłuszczowej i, jeśli nadmiar utrzymuje się przez dłuższy czas, prowadzi do otyłości, tj. na równowagę masy ciała wpływają dwa czynniki i zaburzenie któregokolwiek z nich (dostarczenie lub zużycie) może prowadzić do otyłości.
Regulacja przyjmowania pokarmów nie została całkowicie wyjaśniona. Do pewnego stopnia apetyt kontrolują odrębne pola podwzgórza: ośrodek głodu w jądrze brzuszno-bocznym podwzgórza (VLH) i ośrodek sytości w brzuszno-przyśrodkowej części podwzgórza (VMH). Kora mózgowa otrzymuje dodatnie sygnały z ośrodka głodu, co stymuluje jedzenie, a ośrodek sytości moduluje ten proces wysyłając impulsy hamujące do ośrodka głodu. Kilka procesów regulacyjnych może wpływać na te ośrodki podwzgórza. Ośrodek sytości może być aktywowany przez występujący po posiłku wzrost poziomu glukozy i/lub insuliny w osoczu. Innym prawdopodobnym czynnikiem hamującym jest rozciągnięcie ścian żołądka wywołane posiłkiem. Ponadto, ośrodki podwzgórza są wrażliwe na katecholaminy i stymulacja beta-adrenergiczna hamuje przyjmowanie pokarmu. Ostatecznie, to kora mózgowa kontroluje przyjmowanie pokarmu, a impulsy z ośrodka głodu do kory mózgowej stanowią tylko jeden bodziec. Na spożywanie pokarmów mają także wpływ czynniki psychologiczne, socjalne i genetyczne.
Obecnie, dostępne są różne techniki powodujące wstępną utratę masy ciała. Niestety, wstępna utrata masy ciała nie jest optymalnym celem terapeutycznym. Problem polega raczej na tym, że większość otyłych pacjentów ostatecznie ponownie przybiera na wadze. Obecnie, głównym wyzwaniem w leczeniu otyłości jest skuteczny sposób wywołania i/lub utrzymania utraty masy ciała.
Zgłoszenia WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706, WO 01/85707 i WO 02/08209, Hoffman'a-La Roche'a, ujawniają związki będące aktywatorami glukokinazy.
Przedmiotem wynalazku są opisane poniżej pochodne amidowe o ogólnym wzorze (Ib), będące aktywatorami glukokinazy. Związki według wynalazku są przydatne jako aktywatory glukokinazy, a zatem, są przydatne w postępowaniu, leczeniu, kontroli i leczeniu wspomagającym chorób, w których korzystne jest zwiększenie aktywności glukokinazy. Takie choroby obejmują cukrzycę typu 1 i typu 2. Wynalazek dotyczy opisanych poniżej związków, kompozycji farmaceutycznych je zawierających, ich zastosowania w zwiększaniu aktywności glukokinazy, ich zastosowania w wytwarzaniu leku do leczenia tych chorób i schorzeń, oraz zastosowania związków lub preparatów farmaceutycznych według wynalazku do leczenia tych chorób i schorzeń.
Wynalazek ten dotyczy także aktywatorów glukokinazy, o ogólnym wzorze (Ib), które są aktywatorami glukokinazy wrażliwymi na glukozę, tj. aktywatorami glukokinazy, których aktywność zmniejsza się wraz ze wzrostem stężenia glukozy.
Aktywatory glukokinazy o ogólnym wzorze (Ib) są aktywatorami glukokinazy swoistymi dla wątroby, tj. aktywatorami glukokinazy, które zwiększają wykorzystanie glukozy przez wątrobę (tj. zwiększają odkładanie glikogenu) nie indukując żadnego zwiększenia sekrecji insuliny w odpowiedzi na glukozę.
PL 215 132 B1
Wynalazek ten dotyczy zastosowania związku lub preparatu farmaceutycznego według wynalazku w leczeniu zaburzeń metabolicznych, do obniżenia glukozy we krwi, w zapobieganiu hiperglikemii, w leczeniu zaburzenia tolerancji glukozy IGT, w leczeniu zespołu X, w leczeniu nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG), w leczeniu cukrzycy typu 2, w leczeniu cukrzycy typu 1, w opóźnianiu postępowania zaburzenia tolerancji glukozy (IGT) do cukrzycy typu 2, w opóźnianiu postępowania cukrzycy typu 2 niewymagającej leczenia insuliną do cukrzycy typu 2 wymagającej leczenia insuliną, w leczeniu dyslipidemii lub hiperlipidemii, w leczeniu nadciśnienia, w leczeniu otyłości, w zmniejszaniu przyjmowania pokarmu, w regulacji apetytu, w regulacji zachowań żywieniowych, w zwiększaniu sekrecji enteroinkretyn, takich jak GLP-1, w leczeniu wspomagającym cukrzycy typu 1 w celu zapobiegania wystąpieniu powikłań cukrzycowych, w zwiększaniu liczby i/lub rozmiarów komórek beta u ssaka, w leczeniu zwyrodnienia komórek beta, w szczególności apoptozy komórek beta, w leczeniu czynnościowych zaburzeń trawiennych, w szczególności zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
Wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku w otrzymywaniu leku do leczenia zaburzeń metabolicznych, leku obniżającego poziom glukozy we krwi, leku do leczenia hiperglikemii, leku do leczenia IGT, leku do leczenia zespołu X, leku do leczenia nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG), leku do leczenia cukrzycy typu 2, leku do leczenia cukrzycy typu 1, leku opóźniającego postępowanie zaburzenia tolerancji glukozy (IGT) do cukrzycy typu 2, leku opóźniającego postępowanie cukrzycy typu 2 niewymagającej leczenia insuliną do cukrzycy typu 2 wymagającej leczenia insuliną, leku do leczenia dyslipidemii, leku do leczenia hiperlipidemii, leku do leczenia nadciśnienia, leku obniżającego przyjmowanie pokarmu, leku regulującego apetyt, leku do leczenia otyłości, leku regulującego zachowanie żywieniowe, leku zwiększającego sekrecję enteroinkretyn, takich jak GLP-1, leku do leczenia wspomagającego cukrzycy typu 1 w celu zapobiegania wystąpieniu powiklan cukrzycowych, leku do zwiększania liczby i/lub rozmiarów komórek beta u ssaka, leku do leczenia zwyrodnienia komórek beta, w szczególności apoptozy komórek beta, leku do leczenia czynnościowych zaburzeń trawiennych, w szczególności zespołu nadwrażliwości jelita grubego.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna arylokarbonylowa o wzorze (Ib)
w którym
R24 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, i metyl;
L1 oznacza wiązanie bezpośrednie, -D-C1-6-alkileno-E-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -N(R11)-, lub -C(=N-OR12);
D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-;
E oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-;
R11 oznacza atom wodoru;
R12 oznacza atom wodoru;
1
G1 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperydyl i heksahydroazepinyl;
L2 oznacza -N-R20-;
R20 oznacza atom wodoru;
L3 oznacza -C(O)-;
1
R1 oznacza atom wodoru;
2
G2 oznacza
PL 215 132 B1
C1-6-alkileno-C(O)OR
R43 oznacza 54
R54 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
3-pentyl, 2-pentyl, lub 3-metylo-butyl;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
1
Korzystnie w związku według wynalazku L1 oznacza wiązanie bezpośrednie, -D-C1-6-alkileno-E-, -O-, -C(O)-, -N(R11)-, lub -C(=N-OR12)-.
1
Korzystnie w związku według wynalazku L1 oznacza -O-.
1
Korzystnie w związku według wynalazku L1 oznacza -S-.
1
Korzystnie w związku według wynalazku L1 oznacza wiązanie bezpośrednie.
1
Korzystnie w związku według wynalazku L1 oznacza -C(O)-.
Korzystnie w związku według wynalazku D oznacza wiązanie bezpośrednie.
Korzystnie w związku według wynalazku D oznacza -O-.
Korzystnie w związku według wynalazku E oznacza wiązanie bezpośrednie.
Korzystnie w związku według wynalazku E oznacza -O-.
1
Korzystnie w związku według wynalazku G1 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, cyklopentyl i piperydyl.
Korzystnie w związku według wynalazku G1 1
Korzystnie w związku według wynalazku G1 1
Korzystnie w związku według wynalazku G1 oznacza izobutyl. oznacza cyklopentyl. oznacza piperydyl.
-CH2-C(O)OR5 oznacza 54 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, butyl,
Korzystnie w związku według wynalazku R4
Korzystnie w związku według wynalazku R5 izopropyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
Korzystnie w związku według wynalazku R54 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl.
Korzystnie w związku według wynalazku R54 oznacza atom wodoru.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylo-propoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie związek według wynalazku stanowi kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń metabolicznych, do obniżania poziomu glukozy we krwi, do leczenia hiperglikemii, do leczenia IGT, do leczenia zespołu X, do leczenia nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG), do leczenia cukrzycy typu 2, do leczenia cukrzycy typu 1, do opóźniania postępowania nieprawidłowej tolerancji glukozy (IGT) w cukrzycy typu 2, do opóźniania postępowania cukrzycy typu 2 niewymagającej insuliny do cukrzycy typu 2 wymagającej insuliny, do leczenia dyslipidemii, do leczenia hiperlipidemii, do leczenia nadciśnienia, do leczenia lub profilaktyki otyłości, do zmniejszania przyjmowania pokarmu, do regulacji apetytu, do regulacji zachowań żywieniowych lub do zwiększenia sekrecji enteroinkretyn.
Korzystne zastosowanie związku według wynalazku to zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia schorzeń wybranych z grupy obejmującej hiperglikemię, IGT, zespół oporności na insulinę, zespół X, cukrzycę typu 2, cukrzycę typu 1, dyslipidemię, nadciśnienie i otyłość.
Korzystne zastosowanie związku według wynalazku to zastosowanie, w którym lek dodatkowo zawiera substancję aktywną wybraną z grupy obejmującej środki przeciwcukrzycowe, środki przeciw
PL 215 132 B1 hiperlipidemii, środki przeciw otyłości, środki przeciw nadciśnieniu i środki do leczenia powikłań powstałych w wyniku lub związanych z cukrzycą.
Korzystne zastosowanie związku według wynalazku to zastosowanie, w którym substancję aktywną stanowi metformina.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, charakteryzująca się tym, że zawiera związek według wynalazku.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest zastosowana do leczenia chorób metabolicznych, do obniżania poziomu glukozy we krwi, do leczenia hiperglikemii, do leczenia IGT, do leczenia zespołu X, do leczenia nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG), do leczenia cukrzycy typu 2, do leczenia cukrzycy typu 1, do opóźniania postępowania nieprawidłowej tolerancji glukozy (IGT) w cukrzycy typu 2, do opóźniania postępowania cukrzycy typu 2 niewymagającej insuliny do cukrzycy typu 2 wymagającej insuliny, do leczenia dyslipidemii, do leczenia hiperlipidemii, do leczenia nadciśnienia, do leczenia lub profilaktyki otyłości, do zmniejszania przyjmowania pokarmu, do regulacji apetytu, do regulacji zachowań żywieniowych lub do zwiększenia sekrecji enteroinkretyn.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest w postaci dawki jednostkowej zawierającej od 0,05 mg do 1000 mg, lub od 0,1 mg do 500 mg, lub od 0,5 mg do 200 mg związku.
Termin „insulina ludzka odnosi się do naturalnie wytwarzanej insuliny lub insuliny rekombinowanej. Rekombinowana insulina ludzka może być wytwarzana przez dowolne odpowiednie komórkigospodarzy, np. komórką-gospodarzem mogą być komórki bakterii, grzybów (w tym drożdży), owadów, zwierząt lub roślin.
Termin „pochodna insuliny (i podobne wyrażenia) odnosi się do insuliny ludzkiej lub jej analogu, w którym co najmniej jeden organiczny podstawnik wiąże się z jednym lub większą ilością aminokwasów.
Termin „analog ludzkiej insuliny (i podobne wyrażenia) oznacza insulinę ludzką, w której jeden lub więcej aminokwas został usunięty i/lub zastąpiony przez inny aminokwas, w tym aminokwas niekodowany, lub insulinę ludzką zawierającą dodatkowe aminokwasy, tj. więcej niż 51 aminokwasów tak, aby uzyskany analog miał aktywność insuliny.
Glukokinaza (GK) odgrywa zasadniczą rolę w homeostazie poziomu glukozy we krwi. GK katalizuje fosforylację glukozy, i odpowiada za, stanowiącą ograniczającą tempo, reakcję glikolizy w hepatocytach i komórkach β trzustki. W wątrobie, GK określa szybkość zarówno wychwytu glukozy jak i syntezy glikogenu, a także jest uważana za kluczową w regulacji różnych genów odpowiadających na glukozę (Girard, J. i in., Annu Rev Nutr 17,325-352 (1997)). W komórkach β, GK określa wykorzystanie glukozy, a więc jest niezbędna do sekrecji insuliny stymulowanej glukozą. GK ulega także ekspresji w populacji neuronów podwzgórza, gdzie może odgrywać rolę w zachowaniach żywieniowych, oraz w jelicie, gdzie może przyczyniać się do sekrecji enteroinkretyn.
GK ma dwie główne cechy charakterystyczne: ekspresję, która ogranicza się do tkanek, w których wymagane jest odbieranie poziomu glukozy (głównie wątroba i komórki β trzustki), i S0,5 dla glukozy, który jest o wiele większy (8-12 mM) niż dla jakiegokolwiek innego członka rodziny heksokinaz. Ze względu na te właściwości kinetyczne, zmianom w poziomie glukozy we krwi odpowiadają zmiany w metabolizmie glukozy w wątrobie, co z kolei reguluje równowagę pomiędzy produkcją glukozy przez wątrobę i zużyciem glukozy.
Aktywatory glukokinazy mogą więc być przydatne w leczeniu chorób, w których korzystne jest zwiększanie aktywności glukokinazy. A zatem, występuje zapotrzebowanie na środki, które aktywują glukokinazę i zwiększają jej aktywność enzymatyczną. Takie środki byłyby przydatne w leczeniu cukrzycy typu 1 i cukrzycy typu 2.
Aktywatory glukokinazy mogą także mieć znaczenie w wykrywaniu niskiego poziomu glukozy i generowaniu odpowiedzi neurohumoralnej na hipoglikemię, a więc mogą być przydatne w leczeniu tych pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy wykazują większą tendencję do hipoglikemii.
Cukrzyca typu 1 jest chorobą złożoną charakteryzującą się podwyższonym stężeniem glukozy we krwi i poliurią. Wtórnie do uporczywej hiperglikemii, u pacjentów dochodzi do ciężkich powikłań, takich jak retinopatia, nefropatia, neuropatia i choroby układu krążenia. Głównym celem poprawy fenotypu cukrzycowego jest zmniejszenie hiperglikemii na czczo i po posiłku tak, aby uniknąć lub opóźnić wystąpienie powikłań cukrzycowych. W publikacji Diabetes Control and Complications Trial wskazano, że ścisła kontrola glikemii poprzez podawanie wstrzyknięć insuliny wiele razy dzienie opóźnia wystąpienie powikłań. Jednakże, tak intensywne leczenie wiąże się ze zwiększeniem masy ciała i większym
PL 215 132 B1 ryzykiem występowania hipoglikemii. A zatem, trwa opracowywanie alternatywnych sposobów leczenia w celu osiągnięcia konroli glikemii bez tych efektów ubocznych. Połączenie nadmiernej ekspresji GK w wątrobie ze wstrzyknięciami insuliny podskórnie zapewnia lepszą kontrolę glikemi u zwierząt z cukrzycą typu 1 niż leczenie samą insuliną (Morral, N., i in. Human Gene Therapy 13, 1561-1570 (2002)). Ponadto, nadmierna ekspresja wątrobowej GK może częściowo kompensować zaburzenia metaboliczne, do których doszło u myszy z niedoborem receptorów insuliny (Jackerott, M. i in. Diabetologia 45, 1292-1297 (2002)).
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie aktywatora GK w łącznym leczeniu cukrzycy i otyłości. GK, białko regulatorowe GK i kanał KATP ulegają ekspresji w neuronach podwzgórza, obszarze mózgu odgrywającym istotną rolę w regulacji równowagi energetycznej i kontroli przyjmowania pokarmu. Wykazano, że neurony te wykazują ekspresję neuropeptydów wykazujących działanie anorektyczne oraz działanie przeciwne i zakłada się, że są podwzgórzowymi neuronami wyczuwającymi glukozę, które ulegają hamowaniu lub pobudzeniu przez zmiany stężenia glukozy w ich otoczeniu (Mobbs, C. V. i in., American Journal of Physiology, Endocrinology & Metabolism 281, E649-54 (2001)). Zdolność tych neuronów do wyczuwania zmian w poziomie glukozy jest upośledzona w różnych genetycznych i wywołanych doświadczalnie modelach otyłości (Spanswick, D. i in., Nature Neuroscience 3,757-8 (2000), Levin, B. E. i in., Brain Research 808, 317-9 (1998)). Wlew do komór mózgu (icv) analogów glukozy, które są konkurencyjnymi inhibitorami glukokinazy, stymuluje przyjmowanie pokarmu u szczupłych szczurów (Kurata, K. i in., Metabolism: Clinical Sc Experimental 38, 46-51 (1989)). W przeciwieństwie do tego, wlew icv glukozy hamuje przyjmowanie pokarmu (Kurata, K. i in., Physiology & Behavior 37, 615-20 (1986)). Drobnocząsteczkowe aktywatory GK mogą więc zmniejszać pobieranie pokarmu i przybieranie na wadze poprzez oddziaływanie ośrodkowe na GK. Zatem, oprócz ich zastosowania w cukrzycy, aktywatory GK mogą znaleźć zastosowanie terapeutyczne w leczeniu zaburzeń odżywiania, w tym otyłości. W leczeniu cukrzycy typu 2, działanie na podwzgórze utrzymujące homeostazę glukozy będzie addycyjne lub synergistyczne do wpływu tych samych związków działających w wątrobie i/lub trzustce. Tak więc, jako potencjalny układ docelowy zarówno w cukrzycy jak i otyłości można traktować układ GK/białko regulatorowe GK.
Ilość uwalnianej insuliny indukowanej glukozą ściśle zależy od działania hormonów przewodu pokarmowego GLP-1 (glukagonopodobny peptyd jelitowy 1) i GIP. W odróżnieniu od sulfonylomoczników, które stymulują uwalnianie insuliny przy niskim jak również wysokim poziomie glukozy, działanie GLP-1 na komórki β jest zależne od glukozy (Gromada, J. i in., Pftogers Arch 435, 583-594 (1998)). Tak więc, opracowuje się nowe sposoby leczenia cukrzycy typu 2 w postaci agonistów receptora GLP-1 i leków, które spowalniają rozkład aktywnego GLP-1. Alternatywną strategią byłoby zwiększenie poziomu endogennego GLP-1. Potencjalnie, zainteresowanie wzbudzałaby możliwość regulacji uwalniania GLP-1 i GIP przez wewnątrzwydzielnicze komórki eksponujące glukokinazę (Jetton, T.L. i in., J. Biol. Chem. 269, 3641-3654 (1994)) oraz przez neurony wrażliwe na glukozę (Liu, M. i in., J. Neurosci., 19, 10305-10317 (1999)). Doniesiono, że glukoza bezpośrednio kontroluje uwalnianie GIP przez jelitowe komórki K (Kieffer, T.J. i in., Am. J. Physiol. 267, E489-E496 (1994)), oraz, że mechanizm działania glukozy na sekrecję GLP-1 z komórek GLUTag jest podobny do tego, właściwego komórkom β przy sekrecji insuliny (Reimann, F. i in., Diabetes 51, 2757-2763 (2002)). Drobnocząsteczkowe aktywatory glukokinazy można więc stosować w celu zwiększenia sekrecji GLP-1 i/lub GIP, a więc do leczenia, modulacji, hamowania, obniżania, redukcji, zatrzymania lub zapobiegania zwyrodnieniu komórek beta, takiego jak nekroza lub apoptoza komórek β.
Wynalazek dotyczy aktywatorów glukokinazy wrażliwych na glukozę, tj. aktywatorów glukokinazy, o ogólnym wzorze (Ib), które zapewniają większy wzrost aktywności glukokinazy przy niższych stężeniach glukozy. Oznacza to, że przy niskim stężeniu glukozy aktywator glukokinazy wrażliwy na glukozę zapewnia zwiększenie aktywności glukokinazy, przy czym zwiększenie to jest większe niż zwiększenie aktywności glukokinazy zapewniane przez związek przy dużym stężeniu glukozy. Przykładowo, związek może zapewnić 4,0-krotne zwiększenie aktywności glukokinazy przy stężeniu glukozy wynoszącym 5 mM i 2,0-krotne zwiększenie aktywności glukokinazy przy stężeniu glukozy wynoszącym 15 mM, a zatem zapewnić zwiększenie aktywności glukokinazy przy stężeniu glukozy wynoszącym 5 mM, przy czym zwiększenie to jest 2,0 razy większe niż zwiększenie aktywności glukokinazy zapewniane przez związek przy stężeniu glukozy wynoszącym 15 mM. Dla celów wynalazku, wrażliwość na glukozę można zbadać przez zastosowanie testu aktywności glukokinazy (I), w którym aktywność aktywatora glukokinazy mierzy się przy różnych stężeniach glukozy.
PL 215 132 B1
Wrażliwość aktywatora glukokinazy na glukozę można, na przykład, zmierzyć przy stężeniu glukozy wynoszącym 5 mM i przy stężeniu glukozy wynoszącym 15 mM stosując takie samo stężenie aktywatora glukokinazy, jak na przykład stężenie 10 μΜ. Następnie, można porównać te dwa pomiary i, jeśli krotność aktywności przy stężeniu glukozy wynoszącym 5 mM (niższe stężenie glukozy) w powyższym przykładzie 4,0-krotność - jest znacznie większa niż krotność aktywności przy stężeniu glukozy wynoszącym 15 mM (większe stężenie glukozy - w powyższym przykładzie 2,0-krotność - to aktywator glukokinazy uważa się za wrażliwy na glukozę. W powyższym przykładzie, zwiększenie aktywności glukokinazy przy stężeniu glukozy wynoszącym 5 mM jest 2,0 razy większe niż zwiększenie aktywności glukokinazy przy stężeniu glukozy wynoszącym 15 mM. Zwiększenie aktywności glukokinazy zapewnione przez aktywator glukokinazy przy stężeniu glukozy 5 mM może, na przykład, być co najmniej 1,1 razy większe, co najmniej 1,2 razy większe, co najmniej 1,3 razy większe, co najmniej 1,4 razy większe, 1,5 razy większe, co najmniej 1,6 razy większe, co najmniej 1,7 razy większe, co najmniej 1,8 razy większe, co najmniej 1,9 razy większe, lub co najmniej 2,0 razy większe niż aktywność aktywatora glukokinazy przy stężeniu glukozy 15 mM.
Wynalazek dotyczy aktywatorów glukokinazy swoistych dla wątroby, tj., aktywatorów glukokinazy, na przykład o ogólnym wzorze (Ib), które zwiększają wykorzystanie glukozy w wątrobie (tj. zwiększają odkładanie glikogenu) bez indukowania jakiegokolwiek wzrostu sekrecji insuliny w odpowiedzi na glukozę. Dla celów tego wynalazku, potencjalną swoistość aktywatora glukokinazy względem wątroby można zbadać porównując wyniki otrzymane w odpowiedzi na aktywator glukokinazy w izolowanych hepatocytach z wynikami otrzymanymi w odpowiedzi na aktywator glukokinazy w komórkach Ins-1. Za swoiste względem wątroby uważa się aktywatory glukokinazy wykazujące znacznie większą aktywność w izolowanych hepatocytach, zmierzoną według opisu w teście aktywności glukokinazy (II), w porównaniu z aktywnością w komórkach Ins-1, zmierzoną według opisu w teście aktywności glukokinazy (III). Aktywność aktywatora glukokinazy w teście aktywności glukokinazy (II) (hepatocyty) może na przykład być co najmniej 1,1 razy większa, co najmniej 1,2 razy większa, co najmniej 1,3 razy większa, co najmniej 1,4 razy większa, 1,5 razy większa, co najmniej 1,6 razy większa, co najmniej 1,7 razy większa, co najmniej 1,8 razy większa, co najmniej 1,9 razy większa, co najmniej 2,0 razy większa, co najmniej 3,0 razy większa, co najmniej 4,0 razy większa, co najmniej 5,0 razy większa, lub co najmniej 10 razy większa niż aktywność aktywatora glukokinazy w teście aktywności glukokinazy (III) (komórki Ins-1). Alternatywnie, aktywator glukokinazy może nie wykazywać żadnej aktywności w komórkach Ins-1, mierzonej według opisu w teście aktywności glukokinazy (III), a w tym samym czasie wykazywać znaczną aktywność w hepatocytach, mierzoną według opisu w teście aktywności glukokinazy (II).
Takie aktywatory glukokinazy swoiste dla wątroby mogą być szczególnie przydatne u pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Ponieważ glukokinaza wątrobowa jest bardzo wrażliwa na stężenie glukozy w osoczu, działanie wątrobowej GK obniżające glikemię nastąpi tylko, gdy stężenie glukozy w osoczu będzie względnie wysokie. Gdy stężenie glukozy w osoczu jest względnie niskie, wpływ wątrobowej GK zmniejsza się, a więc nie następuje dalsze obniżanie stężenia glukozy we krwi. Mechanizm ten zachodzi nawet gdy GK wątrobowa jest pod wpływem aktywatora GK. Natomiast, wpływ GK na komórki beta trzustki nie zależy od poziomu glukozy. Zatem, aktywator GK, który wpływa zarówno na wątrobę i komórki beta może wywierać efekt obniżania poziomu glukozy nawet przy niskim stężeniu glukozy w osoczu, prowadząc w rezultacie do ryzyka hipoglikemii. Tak więc, aktywator GK, który wpływa jedynie, lub głównie, na wątrobową GK zapewni leczenie obciążone niewielkim ryzykiem hipoglikemii. Tak więc, wynalazek zapewnia sposób zapobiegania hipoglikemii obejmujący podawanie aktywatora glukokinazy swoistego dla wątroby, jak również zastosowanie aktywatora glukokinazy swoistego dla wątroby w otrzymywaniu leku do zapobiegania hipoglikemii.
Przykłady aktywatorów glukokinazy swoistych dla wątroby:
ester etylowy kwasu 2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazol-4-karboksylowego, ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego, kwas (2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy, kwas 2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fIuorofenylo]ureido}tiazolo-4-karboksylowy, 2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)acetamid, kwas [2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetyloamino]octowy, kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy, i kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy.
PL 215 132 B1
W jednym rozwiązaniu, związek według wynalazku znajduje zastosowanie jako substancja do wytwarzania leku do leczenia hiperglikemii, w innym rozwiązaniu do wytwarzania leku do leczenia IGT, do leczenia zespołu X, do leczenia cukrzycy typu 2, do leczenia cukrzycy typu 1, do leczenia hiperlipidemii, do leczenia dyslipidemii, do leczenia nadciśnienia, do leczenia otyłości, do zmniejszania przyjmowania pokarmu, do regulacji apetytu, do regulacji zachowań żywieniowych, do zwiększania sekrecji enteroinkretyn takich jak GLP-1.
Opisywane związki są aktywatorami glukokinazy, a więc są przydatne do aktywacji glukokinazy.
Sposób aktywowania glukokinazy u potrzebującego tego pacjenta obejmuje podawanie potrzebującemu tego osobnikowi związku według wynalazku, korzystnie w ilości skutecznej farmakologicznie, korzystniej w ilości skutecznej terapeutycznie. Sposób obniżenia glikemii u potrzebującego tego pacjenta obejmuje podawanie potrzebującemu tego osobnikowi związku według wynalazku, korzystnie w ilości skutecznej farmakologicznie, korzystniej w ilości skutecznej terapeutycznie. Sposób zapobiegania i/lub leczenia chorób u człowieka wywoływanych za pośrednictwem niedoboru glukokinazy polega na podawaniu potrzebującym tego osobnikom związku według wynalazku w ilości skutecznej terapeutycznie. Stosowany tu termin „potrzebujący tego osobnik obejmuje ssaki, korzystnie ludzi, którzy albo cierpią na jedną lub więcej z wcześniej wymienionych chorób lub stanów chorobowych albo są zagrożeni ich wystąpieniem. Zgodnie z tym, sposób ten obejmuje także sposób leczenia ssaka profilaktycznie, czyli przed zdiagnozowaniem takiej choroby lub stanu chorobowego (takich chorób lub stanów chorobowych).
Leczenie dodatkowym środkiem przeciw hiperlipidemii, obejmuje leczenie np. środkiem przeciw hiperlipidemii takim jak cholestyramina, kolestipol, klofibfat, gemfibrozyl, Iowostatyna, prawastatyna, simwatatyna, probukol lub dekstrotyroksyna.
Związki według wynalazku są przydatne w leczeniu hiperglikemii, IGT (nieprawidłowej tolerancji glukozy), zespołu oporności na insulinę, zespolu X, cukrzycy typu 1, cukrzycy typu 2, dyslipidemii, dyslipoproteinemii (nieprawidłowe Iipoproteiny we krwi) w tym dyslipidemii cukrzycowej, hiperlipidemii, hiperlipoproteinemii (nadmiar lipoprotein we krwi) w tym hiperlipoproteinemii typu I, Il-a (hipercholesterolemia), Il-b, III, IV (nadmiar triglicerydów we krwi) i V (nadmiar triglicerydów we krwi) i otyłości. Ponadto, mogą być one przydatne w leczeniu albuminurii, chorób układu krążenia takich jak przerost mięśnia sercowego, nadciśnienie i stwardnienie tętnic, w tym miażdżyca naczyń; zaburzeń przewodu pokarmowego; ostrego zapalenie trzustki; i zaburzeń regulacji apetytu lub wydatków energetycznych.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako aktywny składnik, co najmniej jeden związek według wynalazku wraz z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozczynnikiem.
Kompozycja farmaceutyczna jest korzystna w jednostkowej postaci dawkowania, zawierającej od 0,05 mg do 1000 mg, korzystnie od 0,1 mg do 500 mg, a szczególnie korzystnie, od 0,5 mg do 200 mg związku według wynalazku.
W innym rozwiązaniu, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera dodatkowy środek przeciwcukrzycowy, np. środek przeciwcukrzycowy taki jak insulina, pochodna insuliny lub analog insuliny, sulfonylomocznik, biguanid, meglitynid, lek uwrażliwiający na insulinę, tiazolidynedione uwrażliwiający na insulinę, inhibitor α-glukozydazy, inhibitor fosforylazy glikogenu, lub środek działający na kanał potasowy zależny od ATP trzustkowych komórek β.
W innym rozwiązaniu, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera dodatkowy środek przeciw hiperlipidemii, np. środek przeciw hiperlipidemii taki jak cholestyramina, kolestipol, klofibrat, gemfibrozyl, lowastatyna, prawastatyna, simwatatyna, probukol lub dekstrotyroksyna.
W innym rozwiązaniu, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera dodatkowy środek przeciw otyłości lub środek regulujący apetyt.
W innym rozwiązaniu, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera d odatkowy środek przeciwnadciśnieniowy.
W innym rozwiązaniu wynalazku, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek według wynalazku w połączeniu z jednym lub więcej środków wymienionych powyżej np. w połączeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem takim jak gliburyd; sulfonylomocznikiem i akarbozą; nateglinidem i metforminą; akarbozą i metforminą; sulfonylomocznikiem, metforminą i troglitazonem; insuliną i sulfonylomocznikiem; insuliną i metforminą; insuliną, metforminą i sulfonylomocznikiem; insuliną i troglitazonem; insuliną i lowastatyna; itp.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, związki te stosuje się do otrzymywania leku do leczenia hiperglikemii. Stosowany tu termin hiperglikemia jest zrozumiały w dziedzinie, w odniesieniu np.
PL 215 132 B1 do doniesień Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, opublikowanych w Diabetes Care 20, 1183-1197, (1997), ale zazwyczaj rozumiany jest jako podwyższony poziom glukozy w osoczu przekraczający około 110 mg/dl. Związki te są skuteczne w obniżaniu glikemii zarówno na czczo jak i po posiłku.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, związki te znajdują zastosowanie w otrzymywaniu kompozycji farmaceutycznej do leczenia IGT, kompozycji farmaceutycznej do leczenia zespołu X, kompozycji farmaceutycznej do leczenia cukrzycy typu 2.
Takie leczenie ma na celu opóźnianie postępowania IGT do cukrzycy typu 2, jak również, opóźnianie postępowania cukrzycy typu 2 nie wymagającej leczenia insuliną do cukrzycy typu 2 wymagającej leczenia insuliną.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, związki te znajdują zastosowanie do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia cukrzycy typu 1. Takiemu leczeniu zazwyczaj towarzyszy podawanie insuliny.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, związki te znajdują zastosowanie w otrzymywaniu kompozycji farmaceutycznej do leczenia dyslipidemii i hiperlipidemii, kompozycji farmaceutycznej do leczenia otyłości.
Leczenie pacjenta za pomocą tych związków łączy się z dietą i/lub zwiększonym zakresem ruchu.
Sposób aktywowania glukokinazy u ssaków obejmuje podawanie ssakowi potrzebującemu aktywacji glukokinazy, określonego powyżej związku według wynalazku w określonej terapeutycznie ilości, w postaci (lub postaciach) pojedynczego lub polimorficznego kryształu, w formie bezpostaciowej, pojedynczego enancjomeru, mieszaniny racemicznej, pojedynczego stereoizomeru, mieszaniny stereoizomerów, pojedynczego diastereoizomeru, mieszaniny diastereoizomerów, solwatu, farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Sposób aktywacji glukokinazy obejmuje etap podawania potrzebującemu tego ssakowi związku według wynalazku w ilości skutecznej farmakologicznie.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej obejmującej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek według wynalazku w ilości skutecznej farmakologicznie wystarczającej do aktywowania glukokinazy. Ilość związku aktywująca glukokinazę może być ilością, która zmniejsza lub hamuje aktywność PTPazy u danego osobnika.
Ponadto, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej obejmującej farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek według wynalazku w ilości skutecznej farmakologicznie wystarczającej do leczenia cukrzycy typu 1, do leczenia cukrzycy typu 2.
Związki według wynalazku można podawać dowolnemu ssakowi wymagającemu aktywacji glukokinazy. Do takich ssaków należą, np. konie, krowy, owce, świnie, myszy, psy, koty, naczelne takie jak szympansy, goryle, małpy rezus oraz, najkorzystniej, ludzie.
W kolejnym aspekcie wynalazku, związki podaje się w połączeniu z jedną lub więcej innymi substancjami aktywnymi w dowolnych odpowiednich stosunkach. Takie substancje aktywne można wybierać spośród takich jak środki przeciwcukrzycowe, środki przeciw hiperlipidemii, środki przeciw otyłości, środki przeciwnadciśnieniowe i środki do leczenia powikłań powstałych w wyniku lub związanych z cukrzycą.
Odpowiednie środki przeciwcukrzycowe obejmują insulinę, pochodne GLP-1 (peptyd glukagonopodobny-1) takie jak te ujawnione w zgłoszeniu WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), jak również środki hipoglikemiczne aktywne po podaniu doustnym.
Odpowiednie środki hipoglikemiczne aktywne po podaniu doustnym korzystnie obejmują imidazoliny, sulfonylomoczniki, biguanidy, meglitynidy, oksadiazolidynodiony, tiazolidynodiony, środki uwrażliwiające na insulinę, inhibitory α-glukozydazy, środki działające na kanał potasowy zależny od ATP trzustkowych komórek β, np. otwieracze kanału potasowego takie jak te ujawnione w zgłoszeniu WO 97/26265, WO 99/03861 i WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), otwieracze kanału potasowego, takie jak ormitoglinidy, blokery kanału potasowego takie jak nateglinid lub BTS-67582, antagoniści glukagonu jak np. związki ujawnione w zgłoszeniach WO 99/01423 i WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S i Agouron
Pharmaceuticals, Inc.), agoniści GLP-1 jak np. związki ujawnione w zgłoszeniu WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S i Agouron Pharmaceuticals, Inc.), inhibitory DPP-IV (peptydazy dipeptydowej IV), inhibitory PTPazy (białkowej fosfatazy tyrozynowej), inhibitory enzymów wątrobowych odgrywających rolę w stymulacji glukoneogenezy i/lub glikogenolizy, modulatory wychwytu glukozy, inhibitory GSK-3 (kinazy 3 syntezy glikogenu), związki modyfikujące metabolizm lipidów takie jak środki przeciw hiperlipidemii i środki obniżające poziom złego cholesterolu, związki obniżające przyjmowanie pokarmów oraz
PL 215 132 B1 agoniści PPAR (receptora aktywowanego proliferacją peroksysomu) i RXR (receptra retinoidowego X), jak np. ALRT-268, LG-1268 lub LG-1069.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, związki te podaje się w połączeniu z insuliną, pochodnymi insuliny lub analogami insuliny.
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu z sulfonylomocznikiem np. tolbutamidem, chlorpropamidem, tolazamidem, glibenklamidem, glipizydem, glimepirydem, gliklazydem lub gliburydem.
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu z biguanidem, np. metforminą.
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu z meglitynidem np. repaglinidem lub senaglinide/nateglinidem.
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu z tiazolidynodionem uwrażliwiającym na insulinę, jak np. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, isaglitazon, darglitazon, englitazon, CS-011/CI-1037 lub T 174 lub związkami ujawnionymi w zgłoszeniu WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 i WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation).
W innym rozwiązaniu, związki te można podawać w połączeniu ze środkiem uwrażliwiającym na insulinę np. takim jak GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H04 9020, LY510 929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 lub związkami ujawnionymi w zgłoszeniach WO 99/19313 (NN62 2/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) oraz WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 i WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
W jednym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu z inhibitorem α-glukozydazy, np. voglibose, emiglitate, miglitol lub akarbozą.
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu z inhibitorem fosforylazy glikogenu, np. związki opisane w zgłoszeniu WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu ze środkiem działającym na kanał potasowy zależny od ATP komórek β trzustki, np. to lbutamidem, glibenklamidem, glipizydem, gliklazydem, BTS-67582 lub repaglinidem.
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu z nateglinidem.
W innym rozwiązaniu, związki te podaje się w połączeniu ze środkiem przeciw hiperlipidemii lub środkiem obniżającym poziom złego cholesterolu, jak np. cholestyramina, kolestipol, klofibrat, gemfibrozyl, lowastatyna, prawastatyna, simwatatyna, probukol lub dekstrotyroksyna.
Zgodnie z innym aspektem wynalazku, związki te podaje się w połączeniu z więcej niż jednym spośród powyżej wymienionych związków, np. w połączeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem takim jak gliburyd; sulfonylomocznikiem i akarbozą; nateglinidem i metforminą; akarbozą i metforminą; sulfonylomocznikiem, metforminą i troglitazonem; insuliną i sulfonylomocznikiem; insuliną i metforminą; insuliną, metforminą i sulfonylomocznikiem; insuliną i troglitazonem; insuliną i lowastatyną; itp.
Ponadto, związki według wynalazku można podawać w połączeniu z jednym lub więcej środkiem przeciw otyłości lub środkiem regulującym apetyt.
Środki te można wybierać z grupy obejmującej takie środki jak: agoniści CART (peptyd podlegający transkrypcji pod wpływem kokainy lub amfetaminy), antagoniści NPY (neuropeptyd Y), agoniści MC3 (melanokortyna 3), agoniści MC4 (melanokortyna 4), antagoniści oreksyny, agoniści TNF (czynnik martwicy nowotworów), agoniści CRF (czynnik uwalniający kortykotropinę), antagoniści CRF BP (białko wiążące czynnik uwalniający kortykotropinę), agoniści urokortyny, agoniści adrenergicznych β3 takich jak CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 lub AZ-40140, agoniści MSH (hormon meIanotropowy), antagoniści MCH (hormon powodujący stężenie melanocytów), agoniści CCK (cholecystokinina), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna, seroksat lub citalopram), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, agoniści 5HT (serotonina), agoniści bombezyny, antagoniści galaniny, hormon wzrostu, czynniki wzrostu takie jak prolaktyna lub laktogen łożyskowy, związki uwalniające hormon wzrostu, agoniści TRH (tyreotropina), modulatory UCP 2 lub 3 (białko rozprzęgające 2 lub 3), agoniści leptyny, agoniści DA (dopamina) (bromokryptyna, dopreksyna), inhibitory lipazy/amylazy, modulatory PPAR, modulatory RXR, agoniści TR β, adrenergiczne środki stymulujące CNS, inhibitory AGRP (białko z rodziny Agouti), antagoniści histaminy H3 jak np. związki ujawnione w zgłoszeniu WO 00/42023, WO 00/63208 i WO 00/64884, eksendyna-4, agoniści GLP-1 i neurotropowy czynnik rzęskowy. Dalszymi środkami przeciw otyłości są bupropion (środek
PL 215 132 B1 przeciwdepresyjny), topiramat (środek przeciwdrgawkowy), ecopipam (antagonista dopaminy D1/D5) i naltrekson (antagonista opioidów).
W innym rozwiązaniu według wynalazku, środkiem przeciw otyłości jest leptyna.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, środkiem przeciw otyłości jest inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, np. sibutramina.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, środkiem przeciw otyłości jest inhibitor lipazy, np. orlistat.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, środkiem przeciw otyłości jest adrenergiczny środek stymulujący CNS, np. deksamfetamina, amfetamina, fentermina, mazindol, fendimetrazyna, dietylopropion, fenfluramina lub deksfenfluramina.
Ponadto, związki te można podawać w połączeniu z jednym lub więcej środkami przeciwnadciśnieniowymi. Przykładem środków przeciwnadciśnieniowych są β-blokery, takie jak alprenoIol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol i metoprolol, inhibitory ACE (enzym konwertujący angiotensynę) takie jak benazepryl, kaptopryl, enalapryl, fosinopril, lizynopryl, chinapryl i ramipryl, blokery kanału wapniowego takie jak nifedypina, felodypina, nikardypina, isradypina, nimodypina, diltiazem i werapamil, oraz α-blokery, takie jak doksazosyna, urapidyl, prazosyna i terazosyna. Można się odnieść do Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie 19, ed. Gennaro, Mack Publishing Cp, Easton, PA, 1995.
W kolejnym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający aktywator glukokinazy i pochodną insuliny.
W innym rozwiązaniu według wynalazku, pochodną insuliny wybiera się z grupy obejmującej ludzką insulinę Β29-Νε-myristoil-des (B30), ludzką insulinę B29-Nlpalmitoildes (B30), ludzką insulinę B29-Nlmyristoil, ludzką insulinę B29-Nlpalmitoil, ludzką insulinę B28-Nlmyristoil LysB28 ProB29, ludzką insulinę B28-Nlpalmitoil LysB28ProB29, ludzką insulinę B30-N<:-myristoilo-Thr-B29LysB3CI, ludzką insulinę B30-N<:-palmitoilo-ThrB29LysB3CI, ludzką insulinę B29-N<:-(N-palmitoilo-Y-glutamylo)-des (B3C), ludzką insulinę Β29-Νε-(N-lithocholilo-γ-glutamylo)-des (B30), ludzką insulinę Β29-Νε-(ω-karboksyheptadekanoilo)-des (B30) i ludzką insulinę Β29-Νε-(ω-karboksyheptadekanoil).
W innym rozwiązaniu według wynalazku, pochodną insuliny jest ludzka insulina B29-Nlmyristoil-des (B3C).
Związki według wynalazku można podawać same lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozczynnikami, w pojedynczych lub wielokrotnych dawkach. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można komponować z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, jak również jakimikolwiek innymi znanymi środkami wspomagającymi i rozczynnikami według zazwyczaj stosowanych technik, takich jak te ujawnione w Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie 19, ed. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Kompozycje farmaceutyczne można skomponować do podawania dowolną odpowiednią drogą, jak np. doustnie, doodbytniczo, donosowo, dopłucnie, miejscowo (w tym podpoliczkowo i podjęzykowo), przezskórnie, do komory IV mózgu, dootrzewnowo, dopochwowo i pozajelitowo (w tym podskórnie, domięśniowo, dooponowo, dożylnie i doskórnie), przy czym preferuje się drogę doustną. Należy rozumieć, że preferowana droga podawania będzie zależeć od ogólnego stanu zdrowia i wieku leczonego pacjenta, rodzaju leczonego schorzenia i wybranego aktywnego składnika.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego obejmują stałe postacie dawkowania, takie jak twarde lub miękkie kapsułki, tabletki, kołaczyki, drażetki, pigułki, pastylki do ssania, proszki i granulki. Tam gdzie to właściwe, można je powlec np. jak w postaciach dojelitowych lub można komponować tak, aby spowodować kontrolowane uwalnianie aktywnego składnika np. w środkach o długotrwałym lub przedłużonym uwalnianiu, sposobami dobrze znanymi w dziedzinie.
Płynne postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują roztwory, emulsje, zawiesiny wodne lub oleiste, syropy i eliksiry.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania pozajelitowo obejmują sterylne wodne i niewodne roztwory do wstrzykiwania, dyspersje, zawiesiny lub emulsje, jak również sterylne proszki do rozpuszczania przed użyciem z wytworzeniem sterylnych roztworów do wstrzykiwania lub dyspergowania.
Wynalazek obejmują również preparaty do wstrzykiwania typu Depot.
Inne odpowiednie postacie podawania obejmują czopki, spraje, maście, kremy, żele, środki do inhalacji, plastry naskórne, implanty itp.
Zazwyczaj, dawki doustne mieszczą się w zakresie od C,CC1 do 1CC mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie od C,C1 do 5C mg/kg masy ciała dziennie, a korzystnej od C,C5 do 1C mg/kg masy ciała dziennie w jednej lub więcej dawkach, jak np. w 1 do 3 dawkach. Dokładna dawka zależy od często14
PL 215 132 B1 tliwości i sposobu podawania, płci, wieku, masy ciała i stanu ogólnego leczonego pacjenta, rodzaju i stanu zaawansowania leczonego schorzenia oraz jakichkolwiek leczonych chorób towarzyszących i innych czynników oczywistych dla fachowców w dziedzinie.
Preparaty mogą występować w dogodnych jednostkowych postaciach dawkowania sposobami znanymi w dziedzinie. Zazwyczaj, jednostkowa postać dawkowania przeznaczona do podawania doustnego raz lub więcej razy dziennie jak np. 1 do 3 razy dziennie może zawierać pomiędzy 0,05 a 1000 mg, korzystnie od 0,1 do 500 mg, a korzystniej od 0,5 mg do 200 mg.
Do podawania pozajelitowo jak np. dożylnie, dooponowo, domięśniowo itp., zazwyczaj stosuje się dawki rzędu połowy dawki stosowanej doustnie.
Związki według wynalazku na ogół stosuje się w postaci substancji wolnej lub w postaci jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Przykłady stanowią sól addycyjną kwasu związku z wolną zasadą i sól addycyjną zasady związku z wolnym kwasem. Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole odnosi się do nietoksycznych soli związków według wynalazku, które wytwarza się na ogół poprzez poddanie wolnej zasady reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym lub poprzez poddanie kwasu reakcji z odpowiednią organiczną lub nieorganiczną zasadą. Gdy związek według wynalazku zawiera wolną zasadę, sole takie wytwarza się typowym sposobem przez poddanie roztworu lub zawiesiny związku działaniu chemicznego równoważnika farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Gdy związek według wynalazku zawiera wolny kwas, sole takie wytwarza się typowym sposobem przez poddanie roztworu lub zawiesiny związku działaniu chemicznego równoważnika farmaceutycznie dopuszczalnej zasady. Fizjologicznie dopuszczalne sole związku zawierające grupę hydroksylową obejmują anion związku w połączeniu z odpowiednim kationem jak np. jonem sodu lub amoniowym. Inne sole, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne mogą być przydatne do wytwarzania związków według wynalazku i stanowią one kolejny aspekt wynalazku.
Do podawania pozajelitowo, można stosować roztwory nowych związków o wzorze (I) w sterylnym wodnym roztworze, roztworze wodnym glikolu propylenowego lub w oleju sezamowym lub arachidowym.
Takie wodne roztwory powinny, w razie konieczności, być odpowiednio buforowane, a płynny rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do stanu izotonicznego za pomocą solanki lub glukozy w wystarczającej ilości. Wodne roztwory są szczególnie odpowiednie do podawania dożylnie, domięśniowo, podskórnie i dootrzewnowo. Stosowane sterylne wodne fazy są wszystkie łatwo dostępne za pomocą standardowych technik znanych w dziedzinie.
Odpowiednie farmaceutyczne nośniki obejmują obojętne stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne wodne roztwory i różne rozpuszczalniki organiczne. Przykłady stałych nośników stanowią laktoza, kaolin, sacharoza, cyklodekstryna, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy i niższe etery alkilowe celulozy. Przykładami płynnych nośników są syrop, olej arachidowy, oliwa z oliwek, fosfolipidy, kwasy tłuszczowe, aminy kwasów tłuszczowych, polioksyetylen i woda. Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik może obejmować dowolny środek o przedłużonym uwalnianiu znany w dziedzinie, taki jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, sam lub zmieszany z woskiem. Następnie, kompozycje farmaceutyczne utworzone przez połączenie nowych związków według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników można łatwo i szybko podawać w rozmaitych postaciach dawkowania odpowiednich dla ujawnionych sposobów podawania. Preparaty mogą dogodnie występować w jednostkowych postaciach dawkowania uzyskanymi sposobami znanymi w dziedzinie farmacji.
Preparaty według wynalazku odpowiednie do podawania doustnego mogą występować w postaci oddzielnych jednostek jak np. kapsułki lub tabletki, z których każda zawiera aktywny składnik we wstępnie określonej ilości i może obejmować odpowiedni rozczynnik. Ponadto, preparaty nadające się do podawania doustnie mogą występować w postaci proszku lub granulek, roztworu lub zawiesiny w płynie zawierającym wodę lub innym, lub w płynnej emulsji oleju w wodzie lub wody w oleju.
Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego można wytworzyć według dowolnych znanych sposobów; kompozycje takie mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki smakowe, środki barwiące i środki konserwujące w celu wytworzenia preparatów farmaceutycznie estetycznych i o przyjemnym smaku. Tabletki mogą zawierać aktywny składnik w mieszance z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Tymi rozczynnikami mogą być np. obojętne rozcieńczalniki, jak np. węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; substancje granulujące i rozsadzające, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, np. skrobia, żelatyna lub
PL 215 132 B1 guma arabska; i środki poślizgowe, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane, za pomocą znanych technik, w celu opóźnienia ich rozpadu i wchłaniania w przewodzie pokarmowym, a tym samym w celu zapewnienia utrzymującego się działania przez dłuższy okres czasu. Przykładowo, można stosować środek opóźniający wchłanianie taki jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny. Tabletki mogą być także powlekane za pomocą technik opisanych w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4356108; 4166452; i 4265874, załączonych tu na zasadzie odsyłacza, z wytworzeniem osmotycznych tabletek terapeutycznych o kontrolowanym uwalnianiu.
Preparaty do stosowania doustnie mogą także występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których aktywny składnik miesza się z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, np. węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, lub miękkich kapsułek żelatynowych, w których aktywny składnik miesza się z fazą wodną lub olejową, np. olejem arachidowym, ciekłą parafiną, lub oliwą z oliwek.
Wodne zawiesiny mogą zawierać aktywne związki w mieszance z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takimi rozczynnikami są emulgatory, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środkami rozpraszającymi lub zwilżającymi mogą być naturalnie występujące fosfatydy takie jak lecytyna, lub produkty kondensacji tlenku alkilenu i kwasów tłuszczowych, np. stearynian polioksyetylenu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu i długołańcuchowych alkoholi alifatycznych, np. heptadekaetyloenoksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu i częściowych estrów pochodzących od kwasów tłuszczowych i heksitolu, takich jak polioksyetylenowany monooleinian sorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu i częściowych estrów pochodzących od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolu, np. polietylenowany monooleinian sorbitolu. Wodne zawiesiny mogą także zawierać jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków smakowych, oraz jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna.
Oleiste zawiesiny można komponować zawieszając aktywny składnik w oleju roślinnym, np. oleju z orzeszków ziemnych, oliwie z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym, lub w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Oleiste zawiesiny mogą zawierać środek zagęszczający, np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Środki słodzące takie jak te przedstawione powyżej i środki smakowe można dodawać z wytworzeniem preparatów o przyjemnym smaku. Kompozycje te można zabezpieczyć przez dodanie przeciwutleniacza takiego jak kwas askorbinowy.
Dyspergujące proszki i granulki przeznaczone do otrzymywania wodnej zawiesiny przez dodanie wody zawierają aktywny związek w mieszance ze środkami rozpraszającymi lub zwilżającymi, środek zawieszający i jeden lub więcej środków konserwujących. Odpowiednie środki rozpraszające lub zwilżające i emulgatory przedstawiono w powyżej wymienionych przykładach. Dodatkowo, mogą także występować rozczynniki, np. środki słodzące, smakowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji oleju w wodzie. Fazę oleistą może stanowić olej roślinny, np. oliwa z oliwek lub olej z orzeszków ziemnych, lub olej mineralny, np. ciekła parafina, lub ich mieszanina. Odpowiednimi środkami emulgującymi mogą być naturalnie występujące gumy, np. guma arabska lub guma tragakantowa, naturalnie występujące fosfatydy, np. soja, lecytyna i estry lub częściowe estry pochodzące od kwasów tłuszczowych i bezwodników heksitolu, np. monooleinian sorbitolu, oraz produkty kondensacji tych częściowych estrów i tlenku etylenu, np. polioksyetylenowany monooleinian sorbitolu. Emulsje mogą także zawierać środki słodzące i smakowe.
Syropy i eliksiry można komponować ze środkami słodzącymi, np. glicerol, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharoza. Takie preparaty mogą także zawierać środek łagodzący, środek konserwujący oraz środki smakowe i barwiące. Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci sterylnych wodnych lub oleistych zawiesin do wstrzykiwania. Taką zawiesinę można komponować według znanych sposobów stosując opisane powyżej odpowiednie środki rozpraszające lub zwilżające i emulgatory. Sterylne preparaty do wstrzykiwania mogą także być sterylnymi, przeznaczonymi do wstrzykiwania roztworami lub zawiesinami w nietoksycznych, dopuszczalnych do podawania pozajelitowo rozcieńczalnikach lub rozpuszczalnikach, np. jako roztwór w 1,3-butandiolu. Wśród dopuszczalnych rozczynników i rozpuszczalników, które można stosować, są: woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub fazę zawieszającą dogodnie stosuje się sterylne, oleje utwardzone. W tym celu można stosować jakiekolwiek mieszanki oleju utwardzonego
PL 215 132 B1 z zastosowaniem syntetycznych mono- lub diglicerydów. Ponadto, kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy znajdują zastosowanie w wytwarzaniu postaci do wstrzykiwania.
Kompozycje mogą także występować w postaci czopków do podawania związków według wynalazku doodbytniczo. Te kompozycje można wytworzyć przez zmieszanie leku z odpowiednim niedrażniącym rozczynnikiem, który w zwykłych temperaturach jest w postaci stałej ale w temperaturze odbytu - w postaci cieczy, a więc roztapia się w odbytnicy uwalniając lek. Takie substancje obejmują np. masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Do stosowania miejscowo rozpatruje się kremy, maści, żele, roztwory zawiesin, itp., zawierające związki według wynalazku. W obrębie tego zgłoszenia, stosowanie miejscowo obejmuje płyny do przemywania jamy ustnej i płukania gardła.
Związki według wynalazku można także podawać w postaci układów dostarczających liposomy, takich jak małe pęcherzyki o jednowarstwowych ściankach, duże pęcherzyki o jednowarstwowych ściankach i pęcherzyki o wielowarstwowych ściankach. Liposomy można utworzyć z różnych fosfolipidów, takich jak cholesterol, stearyloamina lub fosfatydylocholiny.
Ponadto, niektóre związki według wynalazku mogą utworzyć solwaty z wodą lub powszechnymi rozpuszczalnikami organicznymi. Takie solwaty także wchodzą w zakres tego wynalazku.
Tak więc, w kolejnym rozwiązaniu, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozczynników lub rozcieńczalników.
W przypadku, gdy do podawania doustnego stosuje się stały nośnik, preparat może być zawarty w tabletkach, umieszczony w twardych kapsułkach żelatynowych w postaci proszku lub peletek lub w postaci kołaczyków lub pastylek do ssania. Ilość stałego nośnika będzie wahać się w szerokim zakresie, ale zazwyczaj wyniesie od 25 mg do 1 g. W przypadku, gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat może występować w postaci syropu, emulsji, miękkiej kapsułki żelatynowej lub sterylnego płynu do wstrzykiwania, takiego jak zawiesina lub roztwór w wodzie lub płynie nie zawierającym wody.
Typowa tabletka, którą można wytworzyć za pomocą typowych technik tabletkowania może obejmować:
Rdzeń:
związek aktywny (jako wolny związek lub jego sól) 5,0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67,8 mg celuloza, mikrokryst. (Avicel) 31,4 mg
Amberlite®IRP88* 1,0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
Powłoka:
Hydroksypropylometyloceluloza około 9 mg
Mywacett 9-40 T** około 0,9 mg * Polakrylin potasowy NF, substancja rozsadzająca tabletki, Rohm and Haas.
** Acylowany monogliceryd stosowany jako plastyfikator do powlekania.
W miarę potrzeby, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może zawierać związek według wynalazku w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi, takimi jak te opisane powyżej.
Poniżej przedstawiono sposoby syntezy związków przydatnych jako związki pośrednie do wytwarzania związków o wzorze (Ib) wraz ze sposobami wytwarzania związków o wzorze (Ib). Związki te można łatwo i szybko wytworzyć według następujących schematów reakcji (w których wszystkie zmienne mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, jeśli nie określono inaczej) stosując łatwo dostępne substancje wyjściowe, reagenty i typowe sposoby syntezy. W reakcjach tych, możliwe jest też zastosowanie wariantów znanych w dziedzinie, ale nie opisanych tu szczegółowo.
Skróty
W schematach i przykładach stosowano następujące skróty: d = dni g = gramy h = godziny
Hz = herc kD = kiloDalton
L = litry
M = stężenie molowe
PL 215 132 B1 mbar = milibar mg = miligramy min = minuty ml = mililitry mM = stężenie milimolowe mmol = milimole mol = mole
N = stężenie normalne ppm = części na milion psi = funty na cal kwadratowy
APCI = jonizacja chemiczna pod ciśnieniem atmosferycznym
ESI = jonizacja poprzez elektrorozpylanie
i.v. = dożylnie m/z = stosunek masy do ładunku mp = temperatura topnienia
MS = spektrometria masowa
NMR = spektroskopia jądrowego rezonansu magnetycznego po. = doustnie
Rf = względny czas retencji w TLC rt = temperatura pokojowa
s.c. = podskórnie
TLC = chromatografia cienkowarstwowa tR = czas retencji
BOP = heksafluorofosforan (1-benzotriazoliloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy
DCM = dichlorometan
DIEA = diizopropyloetyloamina
DMF = N-N-dimetyloformamid
DMPU = 1,3-dimetylopropylenomocznik
DMSO = dimetylosulfotlenek
EDC = chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu eter = eter dietylowy EtOAc = octan etylu
HMPA = triamid heksametylofosforowy HOBt = 1-hydroksybenzotriazol LAH = wodorek litowoglinowy LDA = diizopropyloamidek litu MeOH = metanol
NMM = N-metylomorfolina, 4-metylomorfolina
TEA = trietyloamina
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
THP = tetrahydropiranyl
TTF = heksafluorofosforan fluoro-N,N,N'-tetrametyloformamidyny Schematy reakcji
Jeśli nie wyspecyfikowano inaczej, podstawniki na schematach mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (I).
PL 215 132 B1
Schemat 1 przedstawia sposób wytwarzania związków o wzorze (74).
Schemat 1
2
A2 oznacza heteroaryl, skondensowany heterocykliloheteroaryl lub skondensowany cykloalkiloheteroaryl.
100 101
R100 i R101, niezależnie od siebie, oznaczają między innymi podstawniki, takie jak H, alkil, alkenyl, alkinyl, alkilenoaryl, alkilenocykloalkil, itp.
K oznacza atom chlorowca lub 1-imidazolil.
Na aminę (71) działa się odczynnikiem takim jak karbonylodiimidazol, chloromrówczan 4-nitrofenylu, fosgen lub pochodną fosgenu taką jak difosgen lub trifosgen, w rozpuszczalniku takim jak DCM lub DCE. Reakcję tą może katalizować DMAP. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do 100°C. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji ze związkiem (73) i całość inkubuje w temperaturze od 25°C do 100°C z wytworzeniem mocznika (75). Zrozumiałe jest też, że związek (73) można potraktować reagentem (72) w podobnych warunkach, po czym poddać reakcji z aminą (71), z wytworzeniem związku (74).
PL 215 132 B1
Schemat 2 przedstawia sposób wytwarzania związku o wzorze (79).
Schemat 2
1
L11 ma takie samo znaczenie jak L1 we wzorze (I), z tym zastrzeżeniem, że gdy oznacza grupę -D-alkileno-E-, -D-alkenyleno-E-, -D-alkinyleno-E-, -D-cykloalkileno-E- lub -D-neterocyklileno-E-, wówczas D jest wybrany spośród -O- lub -S- i L11 nie oznacza -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)- lub -C(=N-OR12)-.
1
Lg1 oznacza grupę opuszczającą, taką jak F, Cl, Br lub I.
101
R101 oznacza podstawnik, taki jak między innymi H, alkil, alkenyl, alkinyl, alkilenoaryl, alkilenocykloalkil, itp.
Na nitropochodną arylowego lub heteroarylowego związku pierścieniowego, takiego jak (75), działa się związkem (76), w obecności zasady takiej jak NaH lub tert-butanolan potasu, w rozpuszczalniku np. THF, DMF lub NMP w temperaturze od 0°C do 100°C, z wytworzeniem (77). Uzyskany addukt (77) można potraktować chlorkiem cyny (II) w etanolu lub w innym rozpuszczalniku alkoholowym, w temperaturze od 25°C do 100°C, w obecności wodnego roztworu HCl, z wytworzeniem 101 2 2 aminy (78). Aminę (78) korzystnie jest poddać reakcji z halogenkiem alkilu R101-Lg2, w którym Lg2 oznacza grupę opuszczającą, taką jak Br, I lub p-toluenosulfonian i z zasadą, taką jak DBU lub wodo102 103 rek sodu, z wytworzeniem (79). Alternatywnie, (78) można działać odczynnikiem R102-C(O)-R103, 102 103 w którym R102 i R103 niezależnie od siebie oznaczają podstawniki, takie jak między innymi H, alkil, alkenyl, alkinyl, alkilenoaryl, alkilenocykloalkil, itp. w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyja101 nohydroboran sodu lub triacetoksyhydroboran sodu, z wytworzeniem (79), w którym R101 należy rozumieć jako R102-C(H)(R103)-.
102
Alternatywnie, na związek (78) można działać odczynnikiem R102C(O)-OH w obecności środka odwadniającego takiego jak EDC, z wytworzeniem związku pośredniego - amidu, który można zredukować za pomocą np. DIBAL lub LAH, w rozpuszczalniku jak THF, w temperaturze od 0°C do 80°C,
102 102 z wytworzeniem (71), w którym R102 należy rozumieć jako -CH2-R102. Alternatywnie, związek (79), 101 102 w którym R101 oznacza -CH3, można wytworzyć poprzez reakcję (78) ze związkiem R102-O-CO-Cl lub 102 102
R102O-CO-O-CO-O-R102, w obecności zasad, takich jak TEA lub wodne roztwory wodorotlenków alkalicznych, z wytworzeniem związku pośredniego, który można zredukować jak powyżej z zastosowaniem DIBAL lub LAH, uzyskując (79).
Związek (79) można stosować w taki sam sposób jak związek (73) według reakcji chemicznej przedstawionej na schemacie (1).
PL 215 132 B1
Schemat 3 przedstawia syntezę związku o wzorze (71).
Schemat 3
A2— NH2 -► (80) 2
A2 oznacza (nie)podstawiony heteroaryl, (nie)podstawiony skondensowany heterocykliloheteroaryl lub (nie)podstawiony skondensowany cykloalkiloheteroaryl.
R100 oznacza podstawnik taki jak między innymi, H, (nie)podstawiony alkil, (nie)podstawiony alkenyl, (nie)podstawiony alkinyl, (nie)podstawiony alkilenoaryl, (nie)podstawiony alkilencykloalkil, itp. 100 2 2
Na aminę (80) można, jeśli to pożądane, działać halogenkiem alkilu R100- Lg2, którym Lg2 oznacza grupę opuszczającą, taką jak Br, I lub p-toluenosulfonian i zasadą jak DBU lub wodorek sodu, 102 103 z wytworzeniem (71). Alternatywnie, na związek (80) można działać odczynnikiem R102-C(O)-R103, 102 103 w którym R102 i R103 niezależnie od siebie, oznaczają podstawniki, takie jak między innymi, H, alkil, alkenyl, alkinyl, alkilenoaryl, alkilenocykloalkil, itp. w obecności czynnika redukującego, takiego jak cyjanohydroboran sodu lub triacetoksyhydroboran sodu, z wytworzeniem (71), w którym R100 należy rozumieć jako R102-C (H)(R103)-.
102
Alternatywnie, na związek (78) można działać odczynnikiem takim jak R102C(O)-Cl i zasadą taką 102 jak TEA lub R102C(O)-OH w obecności środka odwadniającego takiego jak EDC, z wytworzeniem związku pośredniego - amidu, który można zredukować za pomocą odczynnika takiego jak DIBAL lub LAH, w rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze od 0°C do 80°C, z wytworzeniem (71), w którym R100 należy rozumieć jako -CH2-R102. Alternatywnie, (71), w którym R100 oznacza -CH3 można wytworzyć działając na (78) związkiem R102-O-C(O)-Cl lub R102O-C(O)-O-C(O)-O-R102, w obecności zasad, takich jak TEA lub wodne roztwory wodorotlenków alkalicznych, z wytworzeniem związku pośredniego, który można zredukować jak powyżej, stosując DIBAL lub LAH z wytworzeniem (71).
Schemat 4 przedstawia syntezę związku o wzorze (81).
2
A2 oznacza (nie)podstawiony heteroaryl, (nie)podstawiony skondensowany heterocykliloheteroaryl lub (nie)podstawiony skondensowany cykloalkiloheteroaryl.
100 101
R100 i R101 oznaczają, niezależnie od siebie, podstawniki, takie jak między innymi H, (nie)podstawiony alkil, (nie)podstawiony alkenyl, (nie)podstawiony alkinyl, (nie)podstawiony alkilenoaryl, (nie)podstawiony alkilenocykloalkil, itp.
Aminę (73) można potraktować izocyjanianem chlorokarbonylu w obecności zasady takiej jak DIEA, w rozpuszczalniku takim jak THF, DCE lub dioksan, w temperaturze od - 60°C do 25°C. Na otrzymany w ten sposób związek pośredni można działać w temperaturze od 0°C do 80°C związkiem (71) z wytworzeniem (81).
PL 215 132 B1
Schemat 5 przedstawia wytwarzanie związku pośredniego o wzorze (87).
Schemat 5
L11 oznacza, w tym przypadku, grupę taką jak (nie)podstawiony alkilen lub wiązanie bezpośrednie.
R104 oznacza podstawnik, taki jak między innymi (nie)podstawiony alkil, (nie)podstawiony aryl, (nie)podstawiony alkenyl, (nie)podstawiony alkinyl, (nie)podstawiony alkilenoaryl, (nie)podstawiony alkilenocykloalkil, itp.
Kwas antranilowy (82) można potraktować chlorkiem kwasowym R104-CO-Cl w obecności zasad, takich jak TEA lub wodne roztwory wodorotlenków alkalicznych, z wytworzeniem amidu - związku pośredniego, na który można działać środkiem odwadniającym takim jak POCI3 lub SOCI2 w rozpuszczalniku np. DCE, w temperaturze od 0°C do 80°C, z wytworzeniem (83). Można wytworzyć związek (84) pochodzący od aktywnego środka metalującego, takiego jak metaliczny lit lub magnez 1 11 1 11 1 11 1 11 i G1-L11-Br lub G1-L11-I. Np., jeśli G1 oznacza aryl i L11 oznacza wiązanie bezpośrednie, G1-L11-Br można potraktować n-butylolitem, w rozpuszczalniku takim jak eter, w temperaturze od -78°C do 0°C, 1 z wytworzeniem związku (84), w którym M1 oznacza Li. Związek (84) można potraktować (83), w rozpuszczalniku takim jak THF, w temperaturze od -78°C do 50°C, z wytworzeniem (85). Amid (85) można potraktować wodnym roztworem zasady alkalicznej, w rozpuszczalniku takim jak etanol, w temperaturze od 25°C do 100°C, z wytworzeniem (86).
Schemat 6 opisuje alternatywną syntezę związku o wzorze (88).
Schemat 6
L12 oznacza, w tym przypadku, grupę taką jak między innymi (nie)podstawiony alkilen, (nie)podstawiony cykloalkilen lub wiązanie bezpośrednie.
Aminę (87) można potraktować chlorkiem kwasowym lub innym halogenkiem kwasowym, w obecności trichlorku boru w temperaturze od -40°C do 25°C, następnie chlorkiem galu (III) i chlorobenzenem, ogrzewając w temperaturze od 50°C do 150°C, z wytworzeniem (88).
PL 215 132 B1
Schemat 7 przedstawia syntezę związków pośrednich o wzorach (91), (92), (93), (94) i (95).
Schemat 7
12 11 106
L13 14 oznacza atom tlenu lub może oznaczać grupą szeroko zdefiniowaną jak dla L12 i L11. RL106 ,
1Ω7 1 Ωβ
R107 i R108 oznaczają grupy, takie jak między innymi (nie)podstawiony alkil, (nie)podstawiony alkilenoaryl lub atom H.
Nitrotoluen (89) można poddać reakcji bromowania za pomocą odczynnika takiego jak N-bromosukcynoimid w tetrachlorku węgla, uzyskując bromowy związek pośredni (90). Grupę metylową w związku (89) może także zastąpić bardziej złożoną grupą alkilową posiadającą atomy wodoru przyłączone do atomu węgla sąsiadującego z Al. Bromek (90) można potraktować metanosulfinianem sodu z wytworzeniem związku pośredniego (91) oraz drugorzędową lub pierwszorzędową aminą z wytworzeniem związku pośredniego (92). Alternatywnie, grupy R106 i R107 W związku R106R107NH mogą razem tworzyć grupę heteroarylową lub heterocykliczną i działanie na związek (90) takim związkiem w obecności zasady takiej jak tert-butanolan potasu daje (92), w którym grupy R106 i R107 tworzą razem grupę heteroarylową lub heterocykliczną. Alternatywnie, (90) można potraktować tioloctanem sodu, następnie w wyniku hydrolizy z wodnym roztworem zasady alkalicznej, otrzymuje się tiol (91). Z wytworzonego tiolu (91) można wytworzyć różne związki. Np. działając na związek (91) czynnikiem alkilującym taki jak bromek alkilu w obecności zasady takiej jak wodorek sodu uzyskuje się (93), w którym
105 oznacza atom S i R105 oznacza alkil. W wyniku utleniania tych związków za pomocą czynników, takich jak kwas m-chloronadbenzoesowy można wytworzyć związek, w którym L14 oznacza -SO2-. Związek (92), w którym R106 oznacza atom H można potraktować związkiem R108SO2CI w obecności zasady takiej jak pirydyna z wytworzeniem (95). Alternatywnie, (92), w którym R106 oznacza atom H można potraktować kwasem karboksylowym R108COOH w obecności peptydowego środka sprzęgającego takiego jak dicykloheksylokarbodiimid z wytworzeniem (94).
PL 215 132 B1
Schemat 8 przedstawia syntezę związków o wzorze (97).
L16 oznac aldehydowej lub pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminowej.
109 110 111
R109, R110 i R111 oznaczają grupy, takie jak między innymi (nie)podstawiony alkil, atom H lub
110 111 (nie)podstawiony alkilenoaryl. R110 i R111 mogą, ewentualnie razem tworzyć heterocykliczny pierścień.
Moczniki o wzorze (91) można poddać redukcyjnemu aminowaniu z zastosowaniem aminy
110 111
R110NHR111 oraz reagentem takim jak triacetoksyhydroboran sodu, w rozpuszczalniku takim jak 1,2-dichloroetan w obecności lub bez kwasu octowego, z wytworzeniem związków o wzorze (92).
Schemat (9) przedstawia syntezę związków o wzorze (100) i (101).
Schemat 9 L17
PL 215 132 B1
Nitrofenylomoczniki (98) można redukować do pochodnych aniliny o wzorze (99). Działając na związek pośredni (99) chlorkami kwasowymi lub chlorkami sulfonylu można uzyskać związki o wzorze (100).
Alkilowanie związku pośredniego (99) z zastosowaniem aldehydów lub ketonów w obecności triacetoksyhydroboranu sodu daje (101). Alternatywnie, (99) można potraktować dihalogenkiem alkilu 113 114 i zasadą taką jak DIEA z wytworzeniem (101), w którym R113 i R114 oraz atom azotu, do którego te grupy są przyłączone tworzą razem pierścień.
Schemat 10
L leżnie, grupy, takie jak (nie)podstawiony alkyl, (nie)podstawiony alkilenoaryl lub atom H. Alternatywnie, ή 4 C ή ή Ο
R115 i R116 mogą razem tworzyć pierścień heterocykliczny.
ή ή C ή ή Ο
Kwas (102) można sprzęgać z aminą R115NHR116 w obecności środka sprzęgającego takiego jak dicykloheksylokarbodiimid, w rozpuszczalniku takim jak THF lub dichlorometan, z wytworzeniem (103).
Schemat 11
3
A3 oznacza grupę taką jak (nie)podstawiony heteroarylen, (nie)podstawiony skondensowany heterocykliloheteroarylen lub (nie)podstawiony skondensowany cykloalkiloheteroarylen.
117
R117 oznacza grupę taką jak (nie)podstawiony alkil, (nie)podstawiony alkilenoaryl, (nie)podstawiony aryl lub (nie)podstawiony heteroaryl.
Związek (104) można poddać reakcji z tiolem, w obecności zasady takiej jak DIEA, w temperaturach od 50°C do 150°C z wytworzeniem tioeteru (105). Tioeter (105) można utlenić za pomocą czynnika utleniającego, takiego jak kwas m-chloronadbenzoesowy, w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan z wytworzeniem sulfonu (106). Jeśli stosuje się tylko jeden równoważnik utleniacza, to
PL 215 132 B1 można otrzymać sulfotlenek. Jeśli stosuje się 2 lub więcej równoważników utleniacza, to można otrzymać sulfon.
Schemat 12 przedstawia syntezę związków o wzorze (109).
Schemat 12
3
A3 oznacza grupę taką jak (nie)podstawiony heteroarylen, (nie)podstawiony skondensowany heterocykliloheteroarylen lub (nie)podstawiony skondensowany cykloalkiloheteroarylen.
117
L20 w tym przypadku oznacza grupę taką jak (nie)podstawiony alkilen. R117 oznacza grupę taką jak (nie)podstawiony alkil, (nie)podstawiony alkilenoaryl, (nie)podstawiony aryl lub (nie)podstawiony heteroaryl. Lg2 oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlorek, metanosulfonian lub p-toluenosulfonian.
Związek (107), w którym Lg2 oznacza metanosulfonian można zsyntetyzować z prekursora, w którym Lg2 oznacza grupę hydroksylową, działając chlorkiem metanosulfonylu w obecności pirydyny. Związek (107) następnie można poddać reakcji z tiolem w obecności zasady takiej jak DIEA, tert-butanolan potasu lub wodorek sodu, z wytworzeniem podstawionego produktu (108). Tioeter (108) można utlenić do sulfotlenku lub sulfonu (109), w sposób opisany na schemacie 11.
Schemat 13 przedstawia syntezę związków o wzorze (111).
Schemat 13
Od d d d d Λ
L21 w tym przypadku oznacza grupę taką jak alkilen. R115 i R116 mogą posiadać uprzednio wskazane znaczenie lub mogą niezależnie oznaczać, grupy, takie jak (nie)podstawiony alkil, (nie)podsta3 wiony alkilenoaryl, (nie)podstawiony aryl, atom H lub (nie)podstawiony heteroaryl. A3 oznacza grupę taką jak (nie)podstawiony heteroarylen, (nie)podstawiony skondensowany heterocykliloheteroarylen lub (nie) podstawiony skondensowany cykloalkiloheteroarylen.
d d d d Λ
Kwas (110) można sprzęgać z aminą R115NHR116, w obecności środka sprzęgającego takiego jak dicykloheksylo-karbodiimid z wytworzeniem (111).
PL 215 132 B1
Schemat 14 przedstawia syntezę związków pośrednich o wzorze (113).
Schemat 14
ft 11Q
R118 i R119 mogą niezależnie oznaczać grupy, takie jak (nie)podstawiony alkil, (nie)podstawiony alkilenoaryl, (nie)podstawiony aryl, atom H lub (nie)podstawiony heteroaryl.
Tiomocznik można poddać reakcji kondensacji z bromokarbonylem (112), w obecności lub bez słabej zasady, takiej jak węglan potasu lub trietyloamina, w rozpuszczalniku takim jak etanol, w temperaturze od 25°C do 120°C, z wytworzeniem (113). Bromopochodna (112) można wytworzyć, stosując rozmaite metody znane w dziedzinie. Np. bromowanie ketonu z zastosowaniem hydrotribromku pirolidyny w THF lub N-bromosukcynoimidu w THF w obecności słabej zasady takiej jak węglan potasu daje (112).
Schemat 15 przedstawia syntezę związków pośrednich o wzorze (117)
Schemat 15
1 2C 1 1 2
Schemat 15 wskazuje drogę syntezy diamidów typu (117), w których A1, L1, R2C, R1, G1, G2 mają znaczenia zdefiniowane we wzorze (I). Aminę (114) można sprzęgać z aktywowanym estrem szczawiowym lub malonowym, stosując EDC/HOBt, z wytworzeniem amid (115). Odbezpieczenie estru t-butylowego B prowadzi się z wykorzystaniem wodorotlenku litu z wytworzeniem kwasu karboksylowego (116), który można sprzęgać, stosując standardowy reagent sprzęgający do amidu (np. PyBOP) z wytworzeniem diamidów typu (115).
Związki pośrednie na powyższym schemacie można podstawić grupami, takimi jak amino, hydroksy lub karboksy, które mogą wymagać zabezpieczania i odbezpieczania podczas procesu wytwarzania przykładowych związków.
„Zabezpieczanie grupy aminowej oznacza postawienie powszechnie stosowane do blokowania lub ochrony aminowej grupy funkcyjnej, podczas reakcji innych grup funkcyjnych związku. Przykłady takich grup zabezpieczających grupę aminową obejmują grupy, takie jak formyl, trityl, ftalimido, trichloroacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl i jodoacetyl, uretanowe grupy blokujące, takie jak benzylooksykarPL 215 132 B1 bonyl, 4-fenylobenzylooksykarbonyI, 2-metylobenzylooksykarbonyI, 4-metoksybenzylooksykarbonyl, 4-fluorobenzylooksykarbonyl, 4-chlorobenzylooksykarbonyI, 3-chlorobenzylooksykarbonyI, 2-chlorobenzylooksykarbonyl, 2,4-dichlorobenzylooksykarbonyl, 4-bromobenzylooksykarbonyI, 3-bromobenzylooksykarbonyl, 4-nitrobenzylooksykarbonyI, 4-cyjanobenzylooksykarbonyI, 2-(4-ksenylo)izo-propoksykarbonyl, 1,1-difenyloet-1-ylooksykarbonyl, 1,1-difenyloprop-1-ylooksykarbonyl, 2-fenyloprop-2-ylooksykarbonyl, 2-(p-toluilo)prop-2-ylooksykarbonyl, cyklopentanylooksykarbonyl, 1-metylocyklopentanylooksykarbonyI, cykloheksanylooksykarbonyI, 1-metylocykloheksanylooksykarbonyl, 2-metylocykloheksanylooksykarbonyl, 2-(4-toluilosulfonylo)etoksykarbonyl, 2(metylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfino)etoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl („FMOC), t-butoksykarbonyl („BOC), 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl, allilooksykarbonyl, 1-(trimetylosililometylo)prop-1-enylooksykarbonyl, 5-benzoizooksalilometoksykarbonyl, 4-acetoksybenzylooksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2-etynylo-2-propoksykarbonyl, cyklopropylometoksykarbonyl, 4-(decylooksy)benzylooksykarbonyl, izo-bornylooksykarbonyl, 1-piperydylooksykarbonyl itp.; grupa benzoilometylosulfonylowa, 2-(nitro)fenylosulfenylowa, tlenek difenylofosfiny i podobne grupy zabezpieczające grupę aminową. Stosowane grupy zabezpieczające grupę aminową powinny zapewnić trwałość pochodnej grupy aminowej w kolejnej reakcji (reakcjach), w której biorą udział inne grupy związku o wzorze (I), oraz możliwość jej usunięcia w pożądanym momencie bez naruszania pozostałej części cząsteczki. Korzystne grupy zabezpieczające grupy aminowe stanowią allilooksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl i trityl. Podobne grupy zabezpieczające grupy aminowe stosowane w przypadku cefalosporyny, penicyliny oraz peptydu również podlegają powyższym ograniczeniom. Kolejne przykłady grup podlegających powyższym ograniczeniom opisał J. W. Barton, „Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973 oraz T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Pokrewny termin „zabezpieczona grupa aminowa oznacza grupę aminową podstawioną przez omówioną powyżej grupę zabezpieczającą grupę aminową.
„Zabezpieczanie grupy hydroksylowej oznacza podstawnie grupy alkoholowej powszechnie stosowane do blokowania lub ochrony hydroksylowej grupy funkcyjnej, w czasie reakcji innych grup funkcyjnych związku. Przykłady takich grup zabezpieczających grupę hydroksylową obejmują grupy, takie jak 2-tetrahydropiranyl, 2-etoksyetyl, trityl, trichloroacetyl, uretanowe grupy blokujące, takie jak benzylooksykarbonyl oraz trialkilosilil, którego przykładami są grupy, takie jak trimetylosilil, tertbutylodimetylosilil, fenylodimetylosilil, triizopropylosilil i 1,1,2-trimetylopropylodimetylosilil. Stosowane grupy zabezpieczające grupę alkoholową powinny zapewnić trwałość pochodnej grupy alkoholowej w kolejnej reakcji (reakcjach), w której biorą udział inne grupy związku o wzorze (I) i możliwość jej usunięcia w pożądanym momencie bez naruszania pozostałej części cząsteczki. Kolejne przykłady grup podlegających powyższym ograniczeniom opisał J. W. Barton, „Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973 oraz T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Pokrewny termin „zabezpieczona grupa hydroksylowa oznacza grupę hydroksylową podstawioną przez omówioną powyżej grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową.
„Zabezpieczanie grupy karboksylowej oznacza podstawnie grupy karboksylowej powszechnie stosowane do blokowania lub ochrony grupy funkcyjnej -OH, w czasie reakcji innych grup funkcyjnych związku. Przykłady takich grup zabezpieczających grupę karboksylową obejmują grupy, takie jak 2-tetrahydropiranyl, 2-etoksyetyl, trityl, allil, trimetylosililoetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetyl, benzyl trialkilosilil, którego przykładami są grupy, takie jak trimetylosilil, tert-butylodimetylosilil, fenylodimetylosilil, triizopropylosilil i 1,1,2-trimetylopropylodimetylosilil. Stosowane grupy zabezpieczające grupę karboksylową powinny zapewnić trwałość pochodnej grupy karboksylowej w kolejnej reakcji (reakcjach), w której biorą udział inne grupy związku o wzorze (I) i możliwość jej usunięcia w pożądanym momencie bez naruszania pozostałej części cząsteczki. Kolejne przykłady grup podlegających powyższym ograniczeniom opisał J. W. Barton, „Protective Groups in Organic Chemistry, J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973 oraz T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Pokrewny termin „zabezpieczona grupa karboksylowa oznacza grupę karboksylową podstawioną przez omówioną powyżej grupę zabezpieczającą grupę karboksylową.
P r z y k ł a d y
Ogólna procedura A: wytwarzanie 1-aryloksy-2-nitrobenzenów, 1-arylosulfanylo-2-nitrobenzenów i 2-aryloksy-3-nitropirydyn
PL 215 132 B1
Do roztworu t-butanolanu potasu (0,62 g, 5,5 mmola) w bezwodnym DMF (10 ml) dodano fenol, arylomerkaptan lub 2-merkaptopirydynę (5,5 mmola) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano pochodną 1-fluoro-2-nitrobenzenu lub 2-bromo-3-nitropirydynę (5,0 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto (rozcieńczonym NaOH, wodą, solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Na ogół uzyskane pożądane produkty posiadały czystość >90% i w takiej postaci stosowano je w dalszych reakcjach.
Ogólna procedura B: wytwarzanie 2-aryloksyaniliny. 2-arylosulfanyloaniliny i 3-amino-2-aryloksypirydyn
Surowy 2-(podstawiony)-1-nitrobenzen otrzymany według procedury A rozpuszczono w etanolu (10 ml). Do tego roztworu dodano bezwodny chlorek cyny (II) (3,8 g, 20 mmoli) i stężony HCl (0,2 ml). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 10 godzin, ochłodzono i zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml), zobojętniono do pH 8-9. Do zawiesiny dodano octan etylu (40 ml), mieszano przez 5 minut i przesączono przez Celit. Warstwy oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x10 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądaną anilinę z wydajnością 60-70%. Na ogół, pożądana anilina posiadała czystość >85% (LC-MS) i w takiej postaci stosowano ją w dalszych reakcjach.
Ogólna procedura C otrzymywania 2-aryloksyaniliny i 2-arylosulfanylaniliny
Surowy 2-(podstawiony)-1-nitrobenzen (około 5 mmoli) rozpuszczono w metanolu (10 ml) w 100 ml okrągłodennej kolbie. Do tego roztworu dodano 10% pallad na węglu drzewnym (300 mg) i kolbę odgazowano. Kolbę wypełniono wodorem za pomocą balonu i zawartość mieszano przez noc. Mieszaninę przesączono przez Celit i zatężono, uzyskując pożądaną anilinę (czystość >90% oznaczono stosując LC-MS).
Ogólna procedura D: wytwarzanie mocznika
Mieszaninę 1,1'-karbonylodiimidazolu (98 mg, 0,6 mmola), 2-aminoheteroarenu (0,6 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (5 mg) w dichloroetanie (5 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano roztwór podstawionej aniliny (0,5 mmola) w dichloroetanie (2 ml). Uzyskaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 10 godzin i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 10-30% roztwór octanu etylu w CH2CI2), uzyskując pożądany mocznik z wydajnością 60-80%.
Ogólna procedura E: wytwarzanie mocznika
Mieszaninę izocyjanianu (0,5 mmola) i 2-aminoheteroarenu (0,5 mmola) w dichloroetanie (4 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 10-30% roztwór octanu etylu w CH2CI2), uzyskując pożądany mocznik z wydajnością 60-80%.
Ogólna procedura F: do otrzymywania 2-aryloksy-1-nitrobenzenów
Do roztworu t-butanolanu potasu (0,62 g, 5,5 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) dodano fenol (5,5 mmola) w temperaturze -10°C i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie w temperaturze -10°C dodano pochodną fluoro-1-nitrobenzenu (5,0 mmola) i całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody (25 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x20 ml). Warstwę organiczną przemyto (rozcieńczonym NaOH, wodą, solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując pożądane produkty z czystością >90%, co oznaczono za pomocą LC-MS, które stosowano w takiej postaci w następnym etapie.
Ogólna procedura G: do otrzymywania 1-alkoksy-2-nitrobenzenów
Do zawiesiny NaH (60%, 0,20 g, 5,0 mmola) w bezwodnym THF (10 ml) dodano kroplami alkohol (5,0 mmola) w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Następnie dodano 1-fluoro-2-nitrobenzen (5,0 mmola) i zawartość ogrzewano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto (rozcieńczonym NaOH, wodą, solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Na ogół uzyskane pożądane produkty posiadały czystość >90% i w takiej postaci stosowano je w dalszych reakcjach.
Ogólna procedura H: ogólna procedura wytwarzania związków o wzorze ogólnym I, zawierających grupę mocznikową w ugrupowaniu centralnym.
Jeden równoważnik mono- di- lub tripodstawionej aniliny rozpuszczono w rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, toluen albo dichlorometan, po czym dodano chlorowodór rozpuszPL 215 132 B1 czony w rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu, toluen lub dichlorometan. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując chlorowodorek aniliny. Pozostałość rozpuszczono lub zawieszono w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub dichlorometan i z nadmiarem dodano (np. 2 do 5 równoważników) difosgenu lub innej równoważnej pochodnej fosgenu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej lub ogrzewano (do temperatury refluksu rozpuszczalnika) przez 5 do 20 godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany związek pośredni stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Surowy związek pośredni izocyjanian rozpuszczono w organicznym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, toluen, dichlorometan, dioksan, DMSO lub DMF i dodano jeden równoważnik heterocyklicznej aminy. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej lub ogrzewano aż do zakończenia przebiegu reakcji. Temperatura reakcji będzie zależała od reaktywności izocyjanianu oraz nukleofilowości aminy, oraz otrzymany produkt można oczyszczać metodą HPLC lub TLC. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak octan etylu, toluen lub dichlorometan, po czym ekstrahowano wodą. Produkt oczyszczono, stosując standardowe metody opisane w dziedzinie lub sposobami przedstawionymi w poniższych przykładach.
Ogólna procedura H1: wytwarzanie amidów z kwasów karboksylowych otrzymanych według procedury H:
Jeden równoważnik kwasu N-(podstawionego)aminotiazol-4-ilokarboksylowego lub kwasu N-(podstawionego)aminotiazol-4-ilooctowego, wytworzonego według ogólnej procedury H rozpuszczono w organicznym rozpuszczalniku, takim jak 1,2-dichloropropan, dimetyloformamid lub mieszanina dwóch organicznych rozpuszczalników taka jak mieszanina 1,2-dichloropropanu i dimetyloforma-midu. Następnie dodano jeden równoważnik PyBOP (heksafluorofosforan benzotriazol-1-ilooksytris(pirolidyno)fosfoniowy), całość pozostawiono na 20 minut, po czym dodano dwa równoważniki odpowiedniej aminy oraz DIPEA (diizopropyloetyloamina) i mieszaninę pozostawiono na noc.
Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano, stosując ogólną procedurę przemywania, tj. dwukrotne mycie wodą, dwukrotne 4N HCl, jednokrotne wodą, dwukrotne 50% nasyconym wodorowęglanem sodu i trzykrotne wodą. Rozpuszczalnik organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując bezpostaciowy produkt. Produkt oczyszczono metodą rekrystalizacji w rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter dietylowy lub HPLC (np. Waters Deltprep 4000).
W przypadku, gdy wydzielony produkt zawierał grupy funkcyjne estru kwasu karboksylowego, grupę estrową zhydrolizowano do odpowiedniego kwasu przez rozpuszczenie związku w etanolu 96% i dodanie 2N NaOH. Mieszaninę pozostawiono na pewien czas (np. 2 godziny), po czym etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i pH regulowano do kwaśnego za pomocą 2N roztworu HCl. Mieszaninę ekstrahowano rozpuszczalnikiem organicznym takim jak octan etylu i połączone fazy organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując bezpostaciowy produkt.
Ogólna procedura H2: wytwarzanie pośrednich izocyjanianów: izocyjanian 2-benzylofenylu
2-benzyloanilinę (2,0 g, 11 mmoli) rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) i dodano roztwór chlorowodoru w octanie etylu (3 N, 5 ml). Po 2 godzinach rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość w postaci ciała stałego. Następnie dodano toluen (50 ml) oraz później difosgen (2,2 g, 33 mmołe) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 110°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar difosgenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość w postaci oleju, który użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Stosując procedurę, według której otrzymano izocyjanian benzylofenylu, wytworzono następujące izocyjaniany:
(5-chloro-2-izocyjanianofenylo)fenylometanon
PL 215 132 B1
izocyjanian 2-(2-metylofenoksy)fenylu
izocyjanian 2-(4-metoksyfenoksy)-5-(trifluorometylo)fenylu
izocyjanian 2-(fenylosulfonylo)fenylu
Ogólna procedura I: wytwarzanie 2-acyloaniliny
Roztwór 1 M trichlorku boru w dichlorometanie (110 ml, 0,11 mola) ochłodzono do temperatury -20°C. Do tego roztworu dodano roztwór aniliny (0,1 mola) w dichlorometanie (100 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Następnie mieszaninę ponownie ochłodzono do temperatury -20°C. W ciągu 5 minut dodano alkilonitryl (0,1 mola) i następnie 1 M roztwór (bezwodnego) GaCl3 (100 ml, 0,1 mola) w dichlorometanie. Do tego roztworu dodano chlorobenzen (300 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę wylano do wody z lodem (1 I) i całość mieszano przez 3 godziny. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (4x400 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (4x500 ml), solanką (2x500 ml), osuszono nad bezwodnym Na2SO4. Warstwę wodną następnie zalkalizowano do pH 7,5, stosując Na2SO3 i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2x400 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (4x500 ml), solanką (2x500 ml), osuszono nad bezwodnym Na2SO4. Obie warstwy organiczne połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent układ heksany-octan etylu (9:1), uzyskując 2-aminoalkilofenony z wydajnością 10-50%.
Ogólna procedura J: wytwarzanie kwasów z estrów
Ester (1 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 THF i metanolu (5 ml). Do tego roztworu dodano 2 M roztwór LiOH (2 ml, 4 mmole). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą (10 ml) i warstwę wodną przemyto eterem (2x10 ml). Warstwę wodną zakwaszono HCl do pH 6,0 i wytrącony kwas ekstrahowano octanem etylu (2x50 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2x20 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądany kwas z prawie ilościową wydajnością.
Ogólna procedura K: wytwarzanie amidów
Mieszaninę kwasu (0,5 mmola) i HBTU (0,5 mmola) rozpuszczono w bezwodnym DMF (2 ml).
Do tego roztworu dodano DIEA (0,6 mmola) i mieszano przez 2-3 minuty. Następnie dodano roztwór
PL 215 132 B1 alkiloaminy (0,5 mmola) w DMF (1 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę wylano do wody (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (2x20 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem kwasu cytrynowego (5 ml), NaHCO3 (2x10 ml), wodą (2x0 ml), solanką (2x10 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądany amid. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 10-50% roztwór octanu etylu w CH2CI2), uzyskując amid z wydajnością 50-75%.
Ogólna procedura L: wytwarzanie sulfonoamidów/amidów
Do roztworu kwasu (1,0 mmola) i DIEA (1,5 mmola) w bezwodnym THF (20 ml) dodano azydek difenylofosforoilu (1,5 mmola) i ogrzano do temperatury wrzenia przez 8-12 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy izocyjanian. Do surowego produktu dodano rozcieńczony roztwór HCl (1,2 M, 20 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury refluksu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodając Na2CO3 i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x30 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2x30 ml), solanką (1x30 ml), osuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądaną aminę. Surową aminę (1,0 mmola) poddano reakcji z arylo/alkilochlorkiem sulfonylu (1 mmol) i Et3N (2 mmole) z wytworzeniem pożądanych sulfonoamidów. Amidy wytworzono według procedury K. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [heksany/EtOAc/MeOH (70:30:0 do 5:90:5)], uzyskując pożądane sulfonoamidy z wydajnością 20-30%.
Ogólna procedura M: wytwarzanie bis-moczników lub karbaminianów
Mieszaninę kwasu (1,0 mmola) i DIEA (1,5 mmola) rozpuszczono w bezwodnym THF lub CH3CN (30 ml). Następnie dodano azydek difenylofosforoilu (1,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu przez 8-12 godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy izocyjanian. Do surowego produktu dodano pożądane aminy lub alkohole (2,0 mmole) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany:EtOAc 70:30 do 10:90), uzyskując pożądane bis-moczniki lub karbaminiany z wydajnością 30-45%.
Ogólna procedura N: wytwarzanie alkoholi
Do roztworu octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu lub karboksylanu etylo-2-amino-4-tiazoilu (100 mmoli) w bezwodnym THF (100 ml) dodano hydroboran litu (200 mmoli, 2,0 M roztwór w THF) w temperaturze -10°C, mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 8-10 godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Metanol (200 ml) dodano w celu zneutralizowania nadmiaru hydroboranu litu i całość przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego, uzyskuując aminoalkohol.
Do surowego aminoalkoholu (100 mmoli) i imidazolu (500 mmoli) w bezwodnym DMF (50 ml) dodano chlorek tert-butylodimetylosililu (500 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie wodą (5x100 ml), solanką (2x100 ml), ekstrahowano octanem etylu (3x200 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując aminoalkohol zabezpieczony TBS.
Aminoalkohol zabezpieczony TBS (50 mmol) przeprowadzono w mocznik według ogólnej procedury D, z wytworzeniem pożądanego mocznika. Następnie surowy mocznik (25 mmoli) poddano reakcji z TBAF (50 mmoli, 1,0 M roztwór w THF) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Organiczne ekstrakty połączono, przemyto (wodą), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym [heksany:EtOAc (70:30 do 10:90)], uzyskując pożądany alkohol z wydajnością 70-80%.
Ogólna procedura O: wytwarzanie amin w reakcji redukcyjnego aminowania
Do roztworu aldehydu (0,11 mmoli) w dichloroetanie lub THF (5 ml) dodano odpowiednią aminę (0,11 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Do tego roztworu dodano triacetoksyhydroboran sodu (0,16 mmola). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 2-8% MeOH w DCM), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 30-50%.
Ogólna procedura P: wytwarzanie aryloeterów za pomocą reakcji Mitsunobu
Do roztworu 1-[2-(cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo]-3-[4-(2-hydroksyetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,268 mmola), fenolu (0,536 mmola) i trifenylofosfiny (0,268 mmola) w THF (2 ml) dodano azodikarboksylan diizopropylu (0,268 mmola) w temperaturze 0°C. Uzyskany roztwór mieszano
PL 215 132 B1 w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (1C-5C% EtOAc/ heksan), uzyskując pożądany produkt z wydajnością
28-4C%.
Ogólna procedura Q: synteza 1-(2-cyklopentanoilo-4-metylofenylo)-3-(5-alkilotio-2-tiazolilo)moczników
Mieszaninę 1-(2-cyklopentanoilo-4-metylofenylo)-3-(5-bromo-2-tiazolilo)mocznika (1 mmol), alkilotiolu (2 mmole) i DIEA (2 mmole) w DMF (5 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do wody (2C ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x25 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2x3C ml), solanką (1x3C ml), osuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość zawierającą 1-(2-cyklopentanoiIo-4-metyIofenylo)-3-(5-alkytio-2-tiazolilo)mocznik oraz 1-(2-cyklopentanoilo-4-metylofenylo)-3-(tiazol-2-ilo)mocznik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 5-2C% roztwór octanu etylu w CH2CI2), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 25-35%
Ta sama procedura została zastosowana w syntezie 1-(2-cyklopentanoilo-4-metylofenylo)-3-(5arylotio-2-tiazolilo)moczników. Surowe produkty oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 5-2C% roztwór octanu etylu w CH2CI2 i 2% MeOH w CH2CI2), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 25-35%.
Ogólna procedura R: utlenianie alkilo- i arylotio-(podstawionych)tiazolilomoczników
Alkilo- lub arylotio (podstawiony)tiazolilomocznik (C,5 mmola) rozpuszczono w CH2Cl2 (5 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C w łaźni lodowej. Do tego roztworu dodano m-cpba (133 mg, C,75 mmola) w CH2CI2 (3 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 4 godziny i rozcieńczono CH2CI2 (3C ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2x2C ml), wodą (3x2C ml), solanką (1x2C ml), osuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 5-2C% roztwór octanu etylu w CH2CI2 i 2% MeOH w CH2CI2), uzyskując pożądany alkil lub arylosulfon z wydajnością 6C-8C%.
Ogólna procedura S: wytwarzanie 2-aminoarylofenonów
Do roztworu kwasu 2-aminobenzoesowego (1C mmoli) w THF dodano chlorek benzoilu (2,8 g, 2C mmoli), następnie pirydynę (1,58 g, 2C mmoli). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Wytworzony 2-fenylobenzo[d][1,3]-oksazyn-4-on przesączono i pozostałość przemyto wodą i osuszono w eksykatorze próżniowym.
Do roztworu 2-fenylobenzo[d][1,3]oksazyn-4-onu (5 mmoli) w suchym CH2CI2 (2C ml) dodano 1N roztwór bromku arylomagnezu w THF (5 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i wylano do wody (3C ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x3C ml) i przemyto wodą (3x5C ml), solanką (1x5C ml), osuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-(2-benzoilfenylo)benzoamid z wydajnością 6C-7C%.
Do roztworu surowego N-(2-benzoilfenylo)benzoamidu (2 mmole) w THF (1C ml) dodano 1C N roztwór NaOH (5 ml) i ogrzano do temperatury wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę wylano do wody (5C ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x3C ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (3x5C ml), solanką (1x5C ml), osuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-aminoarylofenon. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, heksany następnie 5-2C% roztwór octanu etylu), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 28-4C%.
Ogólna procedura T: wytwarzanie amidów/sulfonoamidów
Do roztworu aminy (C,5 mmola) w DCM (5 ml) dodano trietyloaminę (1 mmol) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano kroplami chlorek kwasowy lub chlorek sulfonylu (C,5 mmola) i całość mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej [krzemionka, DCM:octan etylu (8C:2C do 2C:8C)], uzyskując odpowiednio pożądane amidy lub sulfonoamidy.
Ogólna procedura U: wytwarzanie hydantoin z aminokwasów:
Do roztworu żywicy Boc-Gly-Merrifield (1,2 g, C,96 mmola) dodano kwas trifluorooctowy (5 ml, 2C% w DCM), po czym żywicę przemyto trzykrotnie DMF, metanolem i DCM. Następnie do mieszaniny żywicy w DCM (2C ml) powoli dodano fosgen (1C ml, 2C% w toluenie, 2,C mmole)) i trietyloaminę (C,56 ml, 4,C mmole) w temperaturze -20°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Nadmiar fosgenu wymyto trzykrotnie DMF. Następnie do mieszaniny żywicy w DCM (2C ml) dodano 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)PL 215 132 B1 mocznik (0,9 g, 2,5 mmola) w DCM (10 ml), mieszaninę reakcyjną umieszczono w wytrząsarce i poddano reakcji przez 4 godziny, uzyskując odpowiedni mocznik. Żywicę przemyto następnie trzykrotnie DMF, metanolem oraz DCM i suszono przez 2 godziny. Po tym czasie do żywicy dodano trietyloaminę (10 ml, 20% roztwór w THF) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując hydantoiny z ogólną wydajnością 60-75%.
Ogólna procedura V: wytwarzanie specyficznych analogów 2-aminotiazolu:
Do roztworu 1,3-dichloroacetonu, 1,3-dibromoacetonu, 1-acetoksy-3-chloroacetonu, bromomalonoaldehydu lub 1,4-dibromobutano-2,3-dione (100 mmoli) w metanolu (100 ml) dodano tiomocznik (7,6 g, 100 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej, przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pożądane produktuy z wydajnościami prawie ilościowymi.
4-chlorometylotiazol-2-iloaminę (172 mg, 1,0 mmola) poddano reakcji z arylotiolami (2 mmole) i DIEA (2 mmole) w THF (5 ml) według ogólnej procedury Z. Wytworzone związki pośrednie sprzężono z CDI i 2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonem (203 mg, 1,0 mmola) według ogólnej procedury D.
Ogólna procedura W: wytwarzanie alkiloaminonitrobenzenów
Pochodną 1-fluoro-2-nitrobenzenu (5,0 mmola) i aminę (10 mmoli) w THF (25 ml) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Następnie mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto (woda, solanka), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (25 ml) i poddano redukcji według ogólnej procedury C. Na ogół wytworzone pożądane produkty posiadały czystość >90% i w takiej postaci stosowano je w kolejnych reakcjach.
Ogólna procedura X: wytwarzanie alkenów za pomocą reakcji Wittig'a
Aldehyd (0,10 g, 0,28 mmola) i (karboetoksymetyleno)trifenylofosforan (0,12 g, 0,34 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej w benzenie przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, 15% EtOAc/heksany), uzyskując produkt z wydajnością 80%.
Ogólna procedura Y: synteza 1-(2-cyklopentanoilo-4-metyIofenylo)-3-(5-arylotio-2-tiazolilo)moczników
Mieszaninę 1-(2-cyklopentanoiIo-4-metylofenylo)-3-(5-bromo-2-tiazolilo)mocznika (1 mmol), arylotiolu (2 mmole) i tert.BuOK (2 mmole; dla kwasów arylotiokarboksylowych użyto 4 równoważniki tert.BuOK) w DMF (5 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do wody (20 ml). Mocznik zawierający kwas arylotiokarboksylowy zobojętniono nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x25 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2x30 ml), solanką (1x30 ml), osuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość zawierającą 1-(2-cyklopentanoilo-4-metylofenylo)-3-(5-arylotio-2-tiazolilo)mocznik oraz 1-(2-cyklopentanoiIo-4-metylofenylo)-3-(2-tiazolilo)mocznik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 5-20% roztwór octanu etylu w CH2CI2 i 2% MeOH w CH2CI2), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 25-35%.
Ogólna procedura Z: synteza 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(arylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]moczników i 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-[arylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo)moczników Mieszaninę 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (1 mmol), arylotiolu (2 mmole) i DIEA (2 mmole) w THF (5 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do wody (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x25 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2x30 ml), solanką (1x30 ml), osuszono (bezwodny Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość zawierającą 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(arylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 5-20% roztwór octanu etylu w CH2CI2 i 2% MeOH w CH2CI2), uzyskując pożądany produkt z wydajnością 79-85%.
Podobnie, syntezę 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[arylosulfanyIo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznika prowadzono poprzez poddanie reakcji estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}metanosulfonowego z arylotiolem i Et3N. W wyniku tej reakcji uzyskano pożądany produkt z wydajnością 60-80%.
PL 215 132 B1
Ogólna procedura AA: wytwarzanie mocznika.
Mieszaninę 1,1'-karbonylodiimidazolu (98 mg, 0,6 mmola), estru etylowego kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)octowego (0,6 mmola) i 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny (2 mg) w dichlorometanie (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano roztwór podstawionej pochodnej aniliny (0,6 mmola) w dichlorometanie (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka, CH2CI2 następnie 10-30% roztwór octanu etylu w CH2CI2), uzyskując pożądany mocznik.
HPLC-MS (Metoda A)
Stosowano następującą aparaturę:
Hewlett Packard serii 1100 G1312A Bin Pump
Hewlett Packard serii 1100 Column compartment
Hewlett Packard serii 1100 G1315A DAD diode array detector
Hewlett Packard serii 1100 MSD
Sedere 75 Evaporative Light Scattering detector
Instrument sterowany przy pomocy oprogramowania HP Chemstation.
Pompa HPLC połączona z dwoma zbiornikami eluentów zawierającymi:
A: 0,01% TFA w wodzie
B: 0,01% TFA w acetonitrylu
Analizę przeprowadza się w temperaturze 40°C wstrzykując odpowiednią objętość próbki (korzystnie 1 μΐ) do kolumny, którą eluuje się z zastosowaniem gradientu acetonitrylu.
Stosowane warunki HPLC, ustawienia detektora i spektrometru masowego przedstawiono poniżej.
Kolumna: Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5_m
Gradient: liniowa zmiana stężenia acetonitrylu 5%-100% w czasie 7,5 minuty przy przepływie 1,5 ml/minutę
Detekcja: 210 nm (analogiczna moc wyjściowa z DAD (detektor z matrycą diodową))
ELS (analogowe wyjście z ELS)
MS rodzaj jonizacji API-ES
Skanowanie 100-1000 j.m.a krok 0,1 j.m.a
Po detekcji DAD strumień dzieli się uzyskując w przybliżeniu przepływ 1 ml/minutę do ELS i 0,5 ml/minutę do MS.
P r z y k ł a d 1
N-(2-fenoksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-(2-fenoksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (0,59 g, 94,9%) wytworzono z 2-fenoksyaniliny (0,37 g, 2,00 mmola) i 2-aminotiazolu (0,20 g, 2,00 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 313 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,76 (d, J=13,8 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 4H), 7,11 (t, J=4,8 Hz, 2H),
7,32 (t, J=8,0 Hz, 2H), i 8,35 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 10,2 (br, 2H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 2
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)sulfamid
Do roztworu chlorku sulfurylu (2,0 ml, 2,0 mmole, 1,0M roztwór w dichlorometanie), w temperaturze -78°C, dodano p-nitrofenol (0,55 g, 4,0 mmola) w dichlorometanie oraz N,N-diizopropyloetyloaminę (0,71 ml, 4,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze -78°C, po czym dodano 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluoroanilinę (0,52 g, 2,0 mmola) w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i dodano 2-aminotiazol (0,2 g, 2,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto (rozcieńczony NaOH, woda, solanka), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W celu usunięcia nieprzereagowanego 2-aminotiazolu, surowy produkt potraktowano kwasową żywicą Dowex-50 w octanie etylu-metanolu (1:1). Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksany, od 50:50 do 90:10 jako eluent), z uzyskaniem tytułowego związku (0,42 g, 49%).
LC-MS (m/z): 427 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,12 (br, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,56 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,77-6,87 (m, 3H), 6,99 (t, J=3,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J=4,8 Hz, 1H), i 7,38 (dd, J=10,8, 3,2 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 3
1-(2-fenoksyfenylo)-5-(tiazol-2-ilo)biuret
Do roztworu 2-fenoksyaniliny (0,46 g, 2,50 mmola) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano diizopropyloetyloaminę (0,89 ml, 5,00 mmola) i roztwór ochłodzono do temperatury -30°C, a następnie powoli dodano izocyjanian chlorokarbonylu (0,3 ml, 3,75 mmola). Mieszaninę następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej na czas 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-aminotiazol (0,375 g, 3,75 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany:octan etylu od 80:20 do 30:70), z uzyskaniem tytułowego związku (0,49 g, 55%) w postaci jasnożółtego ciała stałego.
LC-MS (m/z): 356 (M+1).
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,92 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,06 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 8,32 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J=5,6 Hz, 1H), 9,02 (br, 1H), 9,78 (br, 1H), i 10,46 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 4
2-[([[(2-fenoksyanilino)sulfonylo]amino]karbonylo)amino]tiazol
Do roztworu izocyjanianu chlorosulfonylu (0,22 ml, 2,5 mmola) w tetrahydrofuranie (25 ml), w temperaturze -78°C, dodano 2-fenoksyanilinę (0,37 g, 2,0 mmola) i DIEA (0,89 ml, 5,0 mmola). Roztwór mieszano i pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C. Do tej mieszaniny dodano 2-aminotiazol (0,20 g, 2,0 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (octan etylu:heksany, od 50:50 do 90:10 jako eluent), z uzyskaniem tytułowego związku (0,52 g, 66%).
LC-MS (m/z): 392 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,85 (dd, J=8,8, 1,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,16 (m, 5H), 7,29-7,39 (m, 4H), 10,33 (br, 1H), 10,88 (br, 2H).
P r z y k ł a d 5
N-(2-fenylosulfanylofenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-(2-fenylosulfanylofenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (116 mg, 71%) wytworzono z 2-fenylosulfanyloaniliny (100 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 329 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 7,03 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,25-7,31 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,59 (dd, J=3,6, 1,6 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,44 (br, 1H).
P r z y k ł a d 6
N-(2-fenylosulfonylofenylo)-N'-(tiazol-2-iIo)mocznik
N-(2-fenylosulfonylofenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (98 mg, 55%) wytworzono z 2-fenylosulfonyloaniliny (116 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
PL 215 132 B1 1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 7,C7 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,4C (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,55-7,6C (m, 2H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,98-8,C1 (m, 2H), 8,12 (d, J=8,C Hz, 1H), 8,22-8,25 (m, 1H), 9,26 (br, 1H), 1C,99 (br, 1H).
P r z y k ł a d 7
N-(2-benzylofenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-(2-benzylofenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (111 mg, 72%) wytworzono z dostępnej na rynku 2-benzyloaniliny (91 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 311 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 4,C8 (s, 2H), 7,C2 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,C6-7,14 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 4H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,96 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,75 (br, 1H), 1C,C1 (br, 1H).
P r z y k ł a d 8
N-(2-benzoilfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-(2-benzoilfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (1CC mg, 63%) wytworzono z 2-aminobenzofenonu (97 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 325 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 7,C5 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 1C,18 (br, 1H), 1C,85 (br, 1H).
P r z y k ł a d 9
N-[2-(fenyIoamino)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[2-(fenyloamino)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (75 mg, 49%) wytworzono z 2-(N-fenyloamino)aniliny (92 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 312 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 6,75-6,79 (m, 3H), 6,86 (br, 1H), 7,C1 (d, J=3,6 Hz, 1H),
7,C5-7,C9 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 2H), 8,16 (d, J=8,C, 1,2 Hz, 1H), 8,65 (br, 1H),
1C,15 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 10
N-[2-fluoro-6-(4-metoksyfenoksy)benzylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[2-fluoro-6-(4-metoksyfenoksy)benzylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (0,61 g, 81%) wytworzono z 2-fluoro-6-(4-metoksyfenoksy)benzyloaminy (0,494 g, 2,00 mmola) i 2-aminotiazolu (0,20 g, 2,00 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 327 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,06 (br, 1H), 3,78 (s, 3Η), 4,67 (d, J=4,8 Hz, 2H), 6,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 6,95 (m, 3Η), 7,05 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 10,06 (br, 1H).
P r z y k ł a d 11
N-(2-benzyloksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-(2-benzyloksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (0,56 g, 86%) wytworzono z 2-benzyloksyaniliny (0,40 g, 2,00 mmola) i 2-aminotiazolu (0,20 g, 2,00 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 327 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,00 (br, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,85 (dd, J=1,6, 8,8 Hz, 2H), 6,97 (dd, J=1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=2,0, 6,0 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,46 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=5,6 Hz, 2H), i 7,56 (d, J=6,8 Hz, 2H).
P r z y k ł a d 12
N-[2-(2,3,4-trimetoksybenzyloksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
PL 215 132 B1
2-(2,3,4-trimetoksybenzyloksy)-1-nitrobenzen (0,46 g, 72%) wytworzono z alkoholu 2,3,4-trimetoksybenzylowego (0,35 ml, 2,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,21 ml, 2,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie zredukowano do 2-(2,3,4-trimetoksybenzyloksy)aniliny (0,26 g, 65%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,3,4-trimetoksybenzyloksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (240 mg, 65%) wytworzono z 2-(2,3,4-trimetoksybenzyloksy)aniliny (0,26 g, 0,9 mmola) i 2-aminotiazolu (140 mg, 1,4 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 417 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,73-7,36 (m, 7H), 8,15 (t, J=8,4 Hz, 1H), 8,90 (br, 1H), 10,10 (br, 1H).
P r z y k ł a d 13
N-(2-etoksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-(2-etoksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (95 mg, 72%) wytworzono z dostępnej na rynku 2-etoksyaniliny (68 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 265 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,94-3,98 (q, J=7,0 Hz, 2H), 6,74-6,88 (m, 4H), 7,27 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (br, 1H), 10,92 (br, 1H).
P r z y k ł a d 14
N-(2-fenoksyfenylo)-N'-(pirydyn-2-ylo)mocznik
N-(2-fenoksyfenylo)-N'-(pirydyn-2-ylo)mocznik (109 mg, 72%) wytworzono z izocyjanianu 2-fenoksyfenylu (106 mg, 0,5 mmola) i 2-aminopirydyny (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury E.
LC-MS (m/z): 307 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,88-6,91 (m, 1H), 6,96-7,08 (m, 4H), 7,15-7,19 (m, 2H),
7,32-7,36 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,88 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,0 Hz, 1H), 9,84 (s, 1H), 11,5 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 15
N-(2-fenoksyfenylo)-N'-[(4-metoksykarbonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
'3
N-(2-fenoksyfenylo)-N'-[(4-metoksykarbonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (130 mg, 65%) wytworzono z izocyjanianu 2-fenoksyfenylu (106 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolo-4-octanu metylu (104 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury E.
LC-MS (m/z): 401 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,58 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 3H), 7,13-7,18 (m, 2H), 7,38-8,42 (m, 2H), 8,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,91 (br, 1H), 10,12 (br, 1H).
P r z y k ł a d 16
N-metylo-N-(2-fenoksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-fenoksyanilinę (0,93 g, 5,00 mmola) i diwęglan di-tert-butylu (2,18 g, 10,0 mmola) rozpuszczono w bezwodnym dioksanie (50 ml), następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując ilościowo 2-fenoksy-N-(t-butoksykarbonylo)anilinę (1,43 g). Produkt zidentyfikowano metodą LC-MS i poddano następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu 2-fenoksy-N-(t-butoksykarbonylo)aniliny (1,43 g, 5,0 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml), w temperaturze -10°C, dodano glinwodorek litu (10 ml, 10,0 mmola, 1,0 molowy roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze refluksu, 65°C przez noc. Reakcję zatrzymano powoli dodając MeOH (10 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x100 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto solanką (2x100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-metylo-2-fenoksyanilinę (0,94 g, 94,0%) w postaci jasnożółtego oleju. Produkt zidentyfikowano metodą LC-MS i poddano następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu 2-aminotiazolu (0,20 g, 2,00 mmola) w dichloroetanie (20 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (0,40 g, 2,5 mmola) i N,N-dimetyloaminopirydynę (0,05 g, 0,4 mmola), a następnie roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu, 80°C przez 1 godzinę. Do roztworu dodano N-metylo-2-fenoksyanilinę (0,40 g, 2,00 mmola). Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Przebieg reakcji monitorowano metodą LC-MS i TLC, a następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który później poddano chromatografi na żelu krzemionkowym (heksany:octan etylu od 80:20 do 50:50 jako eluent), uzyskując tytułowy produkt (0,48 g, 73%) w postaci pomarańczowego ciała stałego.
LC-MS (m/z): 327 (M+1)+.
PL 215 132 B1 1H MMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,30 (s, 3H), 6,84 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), i 7,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 17
N-izopropylo-N-(2-fenoksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
Do roztworu 2-fenoksyaniliny (0,93 g, 5,0 mmola) w dichloroetanie (50 ml) dodano bezwodny aceton (0,73 ml, 10,0 mmola) i kwas octowy (0,1 ml, 2,0 mmola). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i w jednej porcji dodano triacetoksyborowodorek sodu (3,18 g, 15,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze otoczenia. Reakcję zatrzymano powoli dodając MeOH (10 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3x100 ml). Organiczne ekstrakty połączono, przemyto solanką (2x100 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując N-izopropylo-2-fenoksyanilinę (1,05 g, 91%) w postaci bezbarwnego oleju.
Do roztworu 2-aminotiazolu (0,20 g, 2,00 mmola) w dichloroetanie (20 ml) dodano 1,1'-karbonylodiimidazol (0,40 g, 2,5 mmola) i N,N-dimetyloaminopirydynę (0,05 g, 0,4 mmola), a następnie roztwór ogrzewano w temperaturze refluksu, 80°C przez 1 godzinę. Dodano N-izopropylo-2-fenoksyanilinę (0,46 g, 2,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksany:octan etylu od 80:20 do 50:50 jako eluent), z uzyskaniem tytułowego produktu (0,56 g, 79%).
LC-MS (m/z): 355 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,22 (d, J=6,4 Hz, 6H), 4,81 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,10-7,24 (m, 5H), 7,39 (m, 4H), i 9,00 (br, 1H).
P r z y k ł a d 18
N-[2-(4-metoksyfenoksy)fenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,98 g, 80%) wytworzono z 4-metoksyfenolu (0,62 g, 5,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(4-metoksyfenoksy)aniliny (0,32 g, 60%, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(4-metoksyfenoksy)fenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (256 mg, 75%) wytworzono z 2-(4-metoksyfenoksy)aniliny (215 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 343 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,80 (s, 3H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,90 (br, 1H), 10,23 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 19
N-[2-(4-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-iIo)mocznik
2-(4-fluorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,87 g, 75%) wytworzono z 4-fluorofenolu (0,62 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(4-fluorofenoksy)aniliny (0,51 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(4-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (118 mg, 72%) wytworzono z 2-(4-fluorofenoksy)aniliny (102 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 331 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,89 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 4H), 7,14-7,29 (m, 3H), 7,31 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 9,12 (br, 1H), 10,19 (br, 1H).
P r z y k ł a d 20
N-[2-(4-chlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(4-chlorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,88 g, 71%) wytworzono z 4-chlorofenolu (0,70 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(4-chlorofenoksy)aniliny (0,50 g, 65%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(4-chlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (106 mg, 62%) wytworzono z 2-(4-chlorofenoksy)aniliny (109 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 347 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 4H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,31 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 8,44 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (br, 1H), 10,13 (br, 1H).
P r z y k ł a d 21
N-[2-(4-cyjanofenoksy)fenylo]-N'-tiazolilomocznik
PL 215 132 B1
2-(4-cyjanofenoksy)-1-nitrobenzen (C,82 g, 69%) wytworzono z 4-cyjanofenolu (C,66 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (C,71 g, 5,C mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(4-cyjanofenoksy)aniliny (C,47 g, 65%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(4-cyjanofenoksy)fenylo]-N'-tiazolilomocznik (11C mg, 65%) wytworzono z 2-(4-cyjanofenoksy)aniliny (1C5 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 338 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 6,C4 (d, J=8,C Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 4H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,47 (d, J=8,C Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 1C,43 (br, 1H).
P r z y k ł a d 22
N-[2-(4-metoksykarbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(4-metoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzen (C,79 g, 58%) wytworzono z 4-hydroksybenzoesanu metylu (C,84 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (C,71 g, 5,C mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(4-metoksykarbonylofenoksy)aniliny (C,46 g, 66%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(4-metoksy-karbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (1CC mg, 55%) wytworzono z 2-(4-metoksykarbonylofenoksy)aniliny (122 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 371 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 3,85 (s, 3H), 7,C3 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,C7-7,14 (m, 4H), 7,25-7,29 (m, 2H), 8,C1-4,C4 (m, 2H), 8,46 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,76 (br, 1H), 1C,C7 (br, 1H).
P r z y k ł a d 23
N-[2-(4-izopropylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(4-izopropylofenoksy)-1-nitrobenzen (C,95 g, 75%) wytworzono z 4-izopropylofenolu (C,68 g, 5,C mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (C,71 g, 5,C mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(4-izopropylofenoksy)aniliny (C,34 g, 6C%, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(4-izopropylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (247 mg, 7C%) wytworzono z 2-(4-izopropylofenoksy)aniliny (227 mg, 1,C mmola) i 2-aminotiazolu (1CC mg, 1,C mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 355 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 1,17 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,22 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,88 (m, 1H),
6,74 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,C Hz, 1H), 6,94-7,15 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 8,43 (d, J=8,2 Hz, 1H),
1C,15 (br, 2H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 24
N-[2-(3,4-difluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(3,4-difluorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,76 g, 60%) wytworzono z 3,4-difluorofenolu (0,65 g,
5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(3,4-difluorofenoksy)aniliny (0,33 g, 60%, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3,4-difluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (312 mg, 60%) wytworzono z 2-(3,4-difluorofenoksy)aniliny (330 mg, 1,5 mmola) i 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 349 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,88 (m, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 2H), 8,43 (d, J=8,2 Hz, 1H), 10,16 (br, 2H).
P r z y k ł a d 25
N-[2-(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
Cl
Cl
2-(3,4-dichlorofenoksy)-1-nitrobenzen (1,15 g, 81%) wytworzono z 3,4-dichlorofenolu (0,9 g,
5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(3,4-dichlorofenoksy)aniliny (0,69 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3,4-dichlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (129 mg, 68%) wytworzono z 2-(3,4-dichlorofenoksy)aniliny (127 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 382 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,99-7,13 (m, 4H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,30 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J=9,2 Hz, 1H), 8,44 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 9,20 (br, 1H), 10,09 (br, 1H).
P r z y k ł a d 26
N-[2-(4-chloro-3-metyIofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
PL 215 132 B1
N-[2-(4-chloro-3-metyIofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (233 mg, 65%) wytworzono z 2-(4-chloro-3-metylofenoksy)aniliny (233 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,36 (s, 3H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 7,31 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 10,23 (br, 2H).
P r z y k ł a d 27
N-[2-(3,4-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(3,4-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,93 g, 68%) wytworzono z 3,4-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(3,4-dimetoksyfenoksy)aniliny (0,51 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3,4-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (128 mg, 69%) wytworzono z 2-(3,4-dimetoksyfenoksy)aniliny (123 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 373 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,80 (s, 6H), 6,54 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,04 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,33-7,34 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,90 (br, 1H), 10,23 (br, 1H).
P r z y k ł a d 28
N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,75 g, 58%) wytworzono z 3,4-metylenodioksyfenolu (0,76 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)aniliny (0,47 g, 71%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (120 mg, 68%) wytworzono z 2-(3,4-metylenodioksyfenoksy)aniliny (115 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 357 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,06 (s, 2H), 6,51 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,4 Hz,
1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,32-7,33 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,39 (dd,
J= 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,22 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 29
N-[2-(2,4-dichlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[2-(2,4-dichlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (125 mg, 67%) wytworzono z 2-(2,4-dichlorofenoksy)aniliny (127 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 382 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,03-7,08 (m, 3H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,30 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,87 (br, 1H), 10,16 (br, 1H).
P r z y k ł a d 30
N-[2-(2,4-difluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-iIo)mocznik
2-(2,4-difluorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,95 g, 76%) wytworzono z 2,4-difluorofenolu (0,72 g,
5,5 mmola) i 1 fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,4-difluorofenoksy)aniliny (0,53 g, 63%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,4-difluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (120 mg, 69%) wytworzono z 2-(2,4-difluorofenoksy)aniliny (110 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 349 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,83 (m, 1H), 7,00-7,30 (m, 6H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,19 (br, 1H).
P r z y k ł a d 31
N-[2-(4-fluoro-2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(4-fluoro-2-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,88 g, 67%) wytworzono z 4-fluoro-2-metoksyfenolu (0,78 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzen (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej
PL 215 132 B1 procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(4-fluoro-2-metoksyfenoksy)aniliny (C,6C g, 78%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(4-fluoro-2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (127 mg, 71%) wytworzono z 2-(4-fluoro-2-metoksyfenoksy)aniliny (116 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 3,82 (s, 3H), 6,61 (dd, J=8,C, 2,8 Hz, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H), 6,89-6,94 (m, 1H), 7,CC-7,C6 (m, 3H), 7,16 (dd, J=8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,85 (br, 1H), 1C,29 (br, 1H).
P r z y k ł a d 32
N-[2-(4-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-[4-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy]-1-nitrobenzen (C,78 g, 52%) wytworzono z 5-metoksysalicylanu metylu (1,C g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (C,71 g, 5,C mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-[4-metoksy-2-(metoksykarbonylo)fenoksy]aniliny (C,47 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(4-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (13C mg, 66%) wytworzono z 2-[4-metoksy-2-(metoksykarbonylo)fenoksy]aniliny (136 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 4C1 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 3,69 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,61 (dd, J=8,C, 1,6 Hz, 1H), 6,9C-6,95 (m, 1H), 7,C3-7,C9 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,25-7,39 (m, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 8,37 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,96 (br, 1H), 1C,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 33
N-[2-(3-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(3-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (C,84 g, 69%) wytworzono z 3-metoksyfenoul (C,68 g,
5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (C,71 g, 5,C mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(3-metoksyfenoksy)aniliny (C,51 g, 7C%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (136 mg, 68%) wytworzono z 2-(3-metoksyfenoksy)aniliny (1C8 mg, C,5 mmola) i 2-aminotiazolu (6C mg, C,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 343 (M+1)+.
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,78 (s, 3H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,71-6,73 (m, 1H), 6,95 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,43 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (br, 1H), 10,37 (br, 1H).
P r z y k ł a d 34
N-[2-(3-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(3-fluorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,85 g, 73%) wytworzono z 3-fluorofenolu (0,62 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(3-fluorofenoksy)aniliny (0,50 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (110 mg, 68%) wytworzono z 2-(3-fluorofenoksy)aniliny (102 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 331 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,80-6,84 (m, 2H), 6,85-6,93 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,30 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 8,45 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 9,06 (br, 1H), 10,1 (br, 1H).
P r z y k ł a d 35
N-[2-(3-trifluorometylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-[3-(trifluorometylo)fenoksy]-1-nitrobenzen (0,92 g, 65%) wytworzono z 3-(trifluorometylo)fenolu (0,89 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-[3-(trifluorometylo)fenoksy]aniliny (0,56 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3-trifluorometylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (120 mg, 62%) wytworzono z 2-[3-(trifluorometylo)fenoksy]aniliny (127 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 381 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-da): δ 7,04-7,13 (m, 3H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,08 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 36
N-[2-(2-metylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[2-(2-metylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-iIo)mocznik (110 mg, 68%) wytworzono z 2-(2-metylofenoksy)aniliny (100 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 327 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,25 (s, 3H), 6,68 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,04-7,13 (m, 3Η), 7,20-7,34 (m, 3Η), 8,42 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,25 (br, 1H).
P r z y k ł a d 37
N-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,99 g, 81%) wytworzono z 2-metoksyfenolu (0,68 g,
5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-metoksyfenoksy)aniliny (0,63 g, 73%), postępując według ogólnej procedury B. N-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (110 g, 65%) wytworzono z 2-(2-metoksyfenoksy)aniliny (108 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 343 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,78 (s, 3H), 6,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,91-7,33 (m, 8H), 8,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 9,13 (br, 1H), 10,31 (br, 1H).
P r z y k ł a d 38
N-[2-(2-izopropoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-izopropoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,90 g, 69%) wytworzono z 2-izopropoksyfenolu (0,84 g,
5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-metoksyfenoksy)aniliny (0,65 g, 81%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-izopropoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (120 mg, 65%)
PL 215 132 B1 wytworzono z 2-(2-izopropoksyfenoksy)aniliny (122 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 371 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,07 (d, J=6,0 Hz, 6H), 4,54-4,59 (m, 1H), 6,64 (dd, J=8,0,
1,6 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,33 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (br, 1H), 10,3 (br, 1H).
P r z y k ł a d 39
N-[2-(2-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-fluorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,94 g, 81%) wytworzono z 2-fluorofenolu (0,62 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-fluorofenoksy)aniliny (0,59 g, 72%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (110 mg, 68%) wytworzono z 2-(2-fluorofenoksy)aniliny (102 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS:331 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,05-7,08 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 8,43 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,17 (br, 1H).
P r z y k ł a d 40
N-[2-(2-metylosulfanylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metylosulfanylofenoksy)-1-nitrobenzen (0,88 g, 68%) wytworzono z 2-hydroksytioanizolu (0,77 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-metylosulfanylofenoksy)aniliny (0,53 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metylosulfanylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (115 mg, 65%) wytworzono z 2-(2-metylosulfanylofenoksy)aniliny (115 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 359 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,42 (s, 3H), 6,68 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 1H),
6,95-6,99 (m, 1H), 7,04 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,31 (d, J=3,6 Hz, 1H),
7,38 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=8,0,1,6 Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,26 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 41
N-[2-(2-metylosulfonylofenoksy)fenylo]-N'-tiazolilo)mocznik
Do roztworu 2-(2-metylosulfanylofenoksy)-1-nitrobenzenu (1,3 g, 5,0 mmola) w dichlorometanie (30 ml), w temperaturze 0°C, porcjami, w czasie 10 minut, dodawano mCPBA (70%, 3,68 g, 15 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Osad odsączono i ług macierzysty przemyto trzykrotnie 10% wodnym roztworem Na2S2O7. Warstwę organiczną przemyto (rozcieńczony NaOH, woda, solanka), osuszono i zatężono, uzyskując 2-(2-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzen (1,0 g, 68%). Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-metylosulfonylofenoksy)aniliny (0,68 g, 76%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metylosulfonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (105 mg, 55%) wytworzono z 2-(2-metylosulfonylofenoksy)aniliny (132 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 391 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,44 (s, 3H), 7,02 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 8,02 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1Η), 8,42 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1Η), 9,20 (br, 1H), 9,78 (br, 1H).
P r z y k ł a d 42
N-[2-(2-trifluorometylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-[2-(trifluorometylo)fenoksy]-1-nitrobenzen (0,92 g, 65%) wytworzono z 2-(trifluorometylo)fenolu (0,89 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-[2-(trifluorometylo)fenoksy]aniliny (0,56 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-trifIuorometylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (115 mg, 61%) wytworzono z 2-[2-(trifluorometylo)fenoksy]aniliny (127 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 381 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,91 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,2 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 43
N-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)-mocznik
Η3<
2-(2,6-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,85 g, 63%) wytworzono z 2,6-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,6-dimetoksyfenoksy)aniliny (0,51 g, 68%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2,6-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (117 g, 63%) wytworzono z 2-(2,6-dimetoksyfenoksy)aniliny (123 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 373 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,76 (s, 3H), 6,49 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,84-6,88 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,04 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,85 (br, 1H), 10,40 (br, 1H).
P r z y k ł a d 44
N-[2-(2,6-difluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,6-difluorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,44 g, 70%) wytworzono z 2,6-difluorofenolu (0,32 g,
2,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,36 g, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,6-difluorofenoksy)aniliny (0,24 g, 60%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,6-difluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (133 mg, 60%) wytworzono z 2-(2,6-difluorofenoksy)aniliny (206 mg, 0,9 mmola) i 2-aminotiazolu (405 mg, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 349 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,73 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,06 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,43 (d, J=8,2 Hz, 1H), 9,05 (br, 1H), 10,12 (br, 1H).
P r z y k ł a d 45
N-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
ο.
2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,84 g, 64%) wytworzono z 2-fluoro-6-metoksyfenolu (0,78 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej
PL 215 132 B1 procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (0,63 g, 85%), postępując według ogólnej procedury C. N-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (114 mg, 63%) wytworzono z 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (117 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,82 (s, 3H), 6,59 (m, 1H), 6,89-6,96 (m, 2H), 7,02-7,07 (m, 3H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,34 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,38 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 8,85 (br, 1H), 10,31 (br, 1H).
P r z y k ł a d 46
N-[2-(2-metoksy-6-metoksykarbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metoksy-6-metoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzen (1,24 g, 82%) wytworzono z 3-metoksysalicylanu metylu (1,0 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-metoksy-6-metoksykarbonylofenoksy)aniliny (0,89 g, 80%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2-metoksy-6-metoksykarbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (143 mg, 72%) wytworzono z 2-(2-metoksy-6-metoksykarbonylofenoksy)aniliny (136 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 401 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,78 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89-6,97 (m, 1H), 7,04-7,23 (m, 3H), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,67-7,76 (m, 2H), 8,17 (dd, J=1,6, 10,8 Hz, 1H), 8,78 (br, 1H), 10,64 (br, 1H).
P r z y k ł a d 47
N-[(3-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-iIo)mocznik
2-(3-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzen (1,21 g, 80%) wytworzono z 6-metoksysalicylan metylu (1,09 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(3-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy)aniliny (0,82 g, 75%), postępując według ogólnej procedury C. N-[(3-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (130 mg, 65%) wytworzono z 2-(3-metoksy-2-metoksykarbonylofenoksy)aniliny (136 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 401 (M+1)+.
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,66 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,44-6,46 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,03 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J=4 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 1H), 8,32-8,35 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,80 (br, 1H), 10,32 (br, 1H).
P r z y k ł a d 48
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,88 g, 64%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)aniliny (0,57 g, 73%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (131 g, 71%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)aniliny (123 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 373 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,66 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,66-6,74 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,04-7,16 (m, 3H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (br, 1H), 10,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 49
N-[2-(2,3,4-trichlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3,4-trichlorofenoksy)-1-nitrobenzen (1,04 g, 65%) wytworzono z 2,3,4-trichlorofenolu (0,98 g, 5,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,3,4-trichlorofenoksy)aniliny (0,42 g, 60%, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,3,4-trichlorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (343 mg, 55%) wytworzono z 2-(2,3,4-trichlorofenoksy)aniliny (420 mg, 1,5 mmola) i 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 415 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 9,97-7,12 (m, 4H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 10,13 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 5C
N-[2-(2,4,6-trifluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
F
2-(2,4,6-trifluorofenoksy)-1-nitrobenzen (1,14 g, 85%) wytworzono z 2,4,6-trifluorofenolu (C,74 g, 5,C mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (C,71 g, 5,C mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,4,6-trifluorofenoksy)aniliny (C,42 g, 7C%, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,4,6-trifluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (219 mg, 6C%) wytworzono z 2-(2,4,6-trifluorofenoksy)aniliny (237 mg, 1,C mmola) i 2-aminotiazolu (1CC mg, 1,C mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 367 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 6,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,CC-7,21 (m, 5H), 7,36 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 9,C5 (br, 1H), 1C,36 (br, 1H).
P r z y k ł a d 51
N-[2-(2,4-dichloronaft-1-oksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
Cl
2-(2,4-dichloronaft-1-oksy)-1-nitrobenzen (1,17 g, 6C%) wytworzono z 2,4-dichloronaft-1-olu (1,C6 g, 5,C mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (C,71 g, 5,C mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,4-dichloronaft-1-oksy)aniliny (C,45 g, 6C%,
2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,4-dichloronaft-1-oksy)fenylo]-N'-tiazolilomocznik (172 g, 4C%) wytworzono z 2-(2,4-dichloronaft-1-oksy)aniliny (3C3 mg, 1,C mmola) i 2-aminotiazolu (1CC mg, 1,C mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 431 (M+1)+.
1H NMR (4CC MHz, aceton-d6): δ 6,39 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,C7 (m, 2H), 7,34 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,71-7,88 (m, 3H), 8,CC (d, J=8,C Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,C Hz, 1H), 8,48 (d, J=8,C Hz, 1H), 9,15 (br, 1H), 1C,35 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 52
N-[2-(2-metoksyfenoksy)-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metoksyfenoksy)-5-(metylosulfonylo)-1-nitrobenzen (1,21 g, 75%) wytworzono z 2-metoksyfenolu (0,68 g, 5,5 mmola) i 1-fluoro-4-metylosulfonylo-2-nitrobenzenu (1,09 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-metoksyfenoksy)-5-(metylosulfonylo)aniliny (0,68 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metoksyfenoksy)-5-(metylosulfonylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (136 mg, 65%) wytworzono z 2-(2-metoksyfenoksy)-5-(metylosulfonylo)aniliny (146 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 421 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,73 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,05-7,11 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,50 (dd, J=8,4, 3,6 Hz, 1H), 9,02 (d, J=2,4 Hz, 1H), 9,12 (br, 1H), 10,42 (br, 1H).
P r z y k ł a d 53
N-[5-cyjano-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
4-(2-metoksyfenoksy)-3-nitrobenzonitryl (1,10 g, 81%) wytworzono z 2-metoksyfenolu (0,68 g,
5,5 mmola) i 4-fluoro-3-nitrobenzonitrylu (1,33 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 4-(2-metoksyfenoksy)-3-aminobenzonitrylu (0,62 g, 63%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-cyjano-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (130 mg, 71%) wytworzono z 4-(2-metoksyfenoksy)-3-aminobenzonitrylu (120 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 368 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,79 (s, 3H), 6,69 (d, J=8,4 Hz, 1H) 7,05-7,09 (m, 1H), 7,10 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H), 8,75 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,12 (br, 1H), 10,38 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 54
N-[5-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)fenylo]-N'-tiazolilomocznik
5-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)-1-nitrobenzen (0,95 g, 68%) wytworzono z 2-hydroksytioanizolu (0,77 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 5-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)aniliny (0,52 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (120 mg, 65%) wytworzono z 5-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)aniliny (125 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 377 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,48 (s, 3H), 6,61 (m, 2H), 6,92 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,31 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,26-8,29 (m, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,32 (br, 1H).
P r z y k ł a d 55
N-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,91 g, 65%) wytworzono z 2-fluoro-6-metoksyfenolu (0,78 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (0,66 g, 81%), postępując według ogólnej procedury C. N-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (130 g, 69%) wytworzono z 5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (126 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 379 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,83 (s, 3H), 6,60-6,70 (m, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,09 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,36 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=10,8, 3,2 Hz, 1H), 9,05 (br, 1H), 10,39 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 56
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluoro-1-nitrobenzenu (1,0 g, 68%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluoroaniliny (0,67 g, 75%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (126 g, 65%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluoroaniliny (132 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 391 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,68 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,67 (dd, J=9,2, 1,2 Hz, 1H), 6,70-6,79 (m, 2H), 6,92 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=11,2, 2,8 Hz, 1H), 9,03 (br, 1H), 10,33 (br. 1H).
P r z y k ł a d 57
N-[2-(3,4-difluorofenoksy)-5-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(3,4-difluorofenoksy)-5-fluoro-1-nitrobenzen (1,05 g, 78%) wytworzono z 3,4-difluorofenolu (0,72 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(3,4-difluorofenoksy)-5-fluoroaniliny (0,63 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3,4-difluorofenoksy)-5-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (132 mg, 72%) wytworzono z 2-(3,4-difluorofenoksy)-5-fluoroaniliny (120 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 367 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,81-6,89 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 3H), 7,31-7,38 (m, 2H), 8,28 (dd, J=2,8, 10,8 Hz, 1H), 9,10 (br, 1H), 10,34 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 58
N-[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
5-fluoro-2-(4-fluorofenoksy)-1-nitrobenzen (0,94 g, 75%) wytworzono z 4-fluorofenolu (0,62 g,
5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(4-fluorofenoksy)-5-fluoroaniliny (0,53 g, 64%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-fluoro-2-(4-fluorofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (130 mg, 75%) wytworzono z 5-fluoro-2-(4-fluorofenoksy)aniliny (110 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 349 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,78-6,82 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,3 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=2,8, 10,8 Hz, 1H), 8,82 (br, 1H), 10,28 (br, 1H).
P r z y k ł a d 59
N-[2-(2,4-dichlorofenoksy)-5-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,4-dichlorofenoksy)-5-fluoro-1-nitrobenzen (1,17 g, 78%) wytworzono z 2,4-dichlorofenolu (0,89 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2,4-dichlorofenoksy)-5-fluoroaniliny (0,68 g, 64%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,4-dichlorofenoksy)-5-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (150 mg, 76%) wytworzono z 2-(2,4-dichlorofenoksy)-5-fluoroaniliny (135 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 399 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,79-6,84 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,30 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, 2,4, 8,8 Hz 1H), 7,64 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=2,4, 11,2 Hz 1H), 9,00 (br, 1H), 10,24 (bs, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 60
N-[5-fluoro-2-(4-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
5-fluoro-2-(4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1,05 g, 80%) wytworzono z 4-metoksyfenolu (0,68 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 5-fluoro-2-(4-metoksyfenoksy)aniliny (0,62 g, 66%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-fluoro-2-(4-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (133 mg, 74%) wytworzono z 2-(4-metoksyfenoksy)-5-fluoroaniliny (117 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,79 (s, 3H), 6,75-6,77 (m, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,94-7,01 (m, 3H), 7,07 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=3,2, 11,2 Hz, 1H), 9,05 (br, 1H), 10,32 (br, 1H).
P r z y k ł a d 61
N-[5-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
5-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1,07 g, 81%) wytworzono z 2-metoksyfenolu (0,62 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-metoksyfenoksy)-5-fluoroaniliny (0,58 g, 66%), postępując według ogólnej procedury B. 1-[5-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-3-(tiazol-2-ilo)mocznik (129 mg, 72%) wytworzono z 5-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)aniliny (117 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,79 (s, 3H), 6,65-6,7 (m, 2H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,05-7,22 (m, 4H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J=2,8,10,8 Hz, 1H), 9,12 (br, 1H), 10,42 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 62
N-[5-fluoro-2-(2-trifluorometylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
5-fluoro-2-(2-triflurometylofenoksy)-1-nitrobenzen (1,17 g, 78%) wytworzono z 2-(trifluorometylo)fenolu (0,89 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 5-fluoro-2-(2-trifluorometylofenoksy)aniliny (0,65 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-fluoro-2-(2-trifluorometylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (146 mg, 74%) wytworzono z 2-(2-trifluorometylofenoksy)-5-fluoroaniliny (135 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 399 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,81-6,87 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J=3,2, 11,2 Hz, 1H), 8,72 (br, 1H), 10,24 (br, 1H).
P r z y k ł a d 63
N-[5-fluoro-2-(naft-2-oksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
5-fluoro-2-(naft-2-oksy)-1-nitrobenzen (1,13 g, 80%) wytworzono z 2-naftolu (0,79 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-naft-2-oksy)-5-fluoroaniliny (0,64 g, 64%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-fluoro-2-(naft-2-oksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (123 mg, 65%) wytworzono z 5-fluoro-2-(naft-2-oksy)aniliny (127 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 381 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,83-6,87 (m, 1H), 7,01 (bs, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,33 (bs, 1H),
7,42-7,49 (m, 3H), 7,80 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,62 (br, 1H), 10,22 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 64
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-6-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-6-fluoronitrobenzen (1,05 g, 72%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 2,6-difluoronitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-6-fluoroaniliny (0,66 g, 70%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-6-fluorofenylo]-N'-5-tiazol-2-ilo)mocznik (136 mg, 70%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-6-fluoroaniliny (131 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 391 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,64 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,68-6,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88-7,06 (m, 4H), 7,22-7,22 (m, 1H), 7,30-7,31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,18 (br, 1H), 10,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 65
N-[2-(4-fluoro-2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1/2 g, 91,6%) wytworzono z 2-metoksyfenolu (0,68 g, 5,5 mmola) i 2,4-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury F. Produkt następnie zredukowano do 4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)aniliny (0,96 g, 73%), postępując według ogólnej procedury B. N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (0,32 g, 86%) wytworzono z 4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)aniliny (0,117 g, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,78 (s, 3H), 6,32 (dd, J=4,0, 14,0 Hz, 1H), 6,35 (dd, J=2,8, 10,4 Hz,
1H), 6,61 (t, J=4,0 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 11,46 (br, 2H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 66
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-fluoro-1-nitrobenzen (0,88 g, 60%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 2,4-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury F. Ten związek zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-fluoroaniliny (0,52 g, 66%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-fluorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (116 mg, 60%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-fluoroaniliny (132 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 391 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,46 (dd, J=2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 6,82-6,87 (m, 1H), 6,98 (dd, J=2,3, 6,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,1-7,13 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,33-8,37 (dd, J=6,4, 9,6 Hz, 1H), 8,42 (br, 1H), 10,23 (br, 1H).
P r z y k ł a d 67
N-[4-fluoro-2-(2-fIuoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
4-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,91 g, 65%) wytworzono z 2-fluoro-6-metoksyfenolu (0,78 g, 5,5 mmola) i 2,4-difluoro-1-nitrobenzenu (0,8 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury F. Ten związek zredukowano do 4-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (0,61 g, 75%), postępując według ogólnej procedury C. N-[4-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (122 mg, 65%) wytworzono z 4-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (126 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 379 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,84 (s, 3H), 6,39 (dd, 2,8, 9,6 Hz 1H), 6,81-6,85 (m, 1H),
6,95-6,98 (m, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H) 7,29-7,35 (m, 2H), 8,32-8,36 (m, 1H), 8,85 (br, 1H), 10,26 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 68
N-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metoksyfenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
CH
I
O
Mieszaninę 4-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (1,33 g, 5 mmoli) i metanolanu sodu (035 g, 6 mmoli) w DMF (10 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (3x20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono (Na2SO4). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metoksy-1-nitrobenzen (1,02 g, 70%). Ten związek zredukowano do 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metoksyaniliny (0,62 g, 73%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metoksyfenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (136 mg, 70%) wytworzono z 2-(2-metoksy-6-fluorofenoksy)-4-metoksyaniliny (132 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 391 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,74 (s, 3H), 6,19 (bs, 1H), 6,46 (dd, J=2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,61-6,84 (m, 3H), 7,04-7,19 (m, 1H), 7,32-7,44 (bs, 1H), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,20 (br, 1H), 10,22 (br, 1H).
P r z y k ł a d 69
N-[3-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
CH,
I 3
3-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)benzoesan metylu (0,88 g, 60%) wytworzono z 2,3-difluorobenzoesanu metylu (0,86 g, 5 mmoli) i 2-fluoro-6-metoksyfenolu (0,78 g, 5,5 mmola) jak opisano w procedurze A. Po hydrolizie tego estru z zastosowaniem LiOH w wodnym metanolu uzyskano kwas 2-(2-metoksy-6-fluorofenoksy)-3-fluorobenzoesowy (0,86 g, 90%). Do roztworu kwasu 3-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)benzoesowego (0,56 g, 2,0 mmola) w 1,2-dichloroetanie (10 ml) dodano chlorek oksalilu (0,18 ml, 2,2 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Do tego roztworu dodano NaN3 (390 mg, 6 mmoli) i mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia przez 3 godziny. Następnie do tej mieszaniny dodano 2-aminotiazol (200 mg, 2 mmole) i ogrzewano w temperaturze refluksu przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono i pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (krzemionka, CH2CI2 następnie 10% octan etylu w CH2CI2) z uzyskaniem 1-[3-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-(tiazol-2-ilo)mocznika (414 mg, 55%).
LC-MS (m/z): 379 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,72 (s, 3H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,69-6,84 (m, 4H),
7,01-7,12 (m, 2H), 7,35-7,36 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,28 (br, 1H), 10,28 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 70
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-metoksyfenylo]-N'-tiazol-2-ilomocznik
2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-metoksy-1-nitrobenzenu (0,85 g, 56%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 4-chloro-3-nitroanizolu (0,94 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-metoksyaniliny (0,65 g, 85%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-metoksyfenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (124 g, 62%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-metoksyaniliny (133 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazoIu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 403 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,70 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,53-6,57 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J=3,6 Hz, 1H), 10,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 71
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-metyIofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
3-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-nitrotoluen (0,92 g, 64%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,78 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-metyloaniliny (0,65 g, 79%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-metylofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (120 mg, 63%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-metyloaniliny (130 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,20 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) 6,57 (d, J=1,2 Hz, 1H),
6,64 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 7,31 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,60 (br, 1H), 10,23 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 72
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-3-metylofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-3-nitrotoluen (0,80 g, 56%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 2-chloro-3-nitrotoluenu (0,85 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-3-metyloaniliny (0,54 g, 76%), postępując według ogólnej procedury C. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-3-metylofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (116 mg, 61%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-3-metyloaniliny (130 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,09 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 6,07 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,85-6,89 (m, 1H), 6,98-7,00 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,24 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,09 (br, 1H).
P r z y k ł a d 73
N-[2-(2-chlorofenoksy)-5-chlorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[2-(2-chlorofenoksy)-5-chlorofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (119 mg, 63%) wytworzono z 2-(2-chlorofenoksy)-5-chloroaniliny (127 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 381 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,24-7,42 (m, 3H), 7,59 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 9,01 (br, 1H), 10,28 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 74
N-[5-chloro-2-(4-chloro-3-metylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[5-chloro-2-(4-chloro-3-metylofenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (236 mg, 60%) wytworzono z 2-(2-metylo-3-chlorofenoksy)-5-chloroaniliny (dostępnej na rynku, 268 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 397 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,35 (s, 3H), 6,90-7,02 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 3H), 7,32 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J=2,4 Hz, 1H), 10,22 (br, 2H).
P r z y k ł a d 75
N-[2-(4-chlorofenoksy)-5-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[2-(4-chlorofenoksy)-5-(trifluorometylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (136 mg, 66%) wytworzono z 2-(4-chlorofenoksy)-5-(trifluorometylo)aniliny (144 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 415 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 5,12 (br, 1H), 7,02 (d, J=9 Hz, 1H), 7,09 (d, J=3,6 Hz, 1H),
7,21 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,85 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,29 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 76
N-[4,5-difluoro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
4,5-difluoro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1,4 g, 90,3%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 1,3,4-trifluoronitrobenzenu (0,885 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury F. Produkt następnie zredukowano do 2-(2-metoksyfenoksy)-4,5-difluoroaniliny (1,35 g, 96,1%), postępując według ogólnej procedury B. N-[4,5-difluoro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (0,181 g, 89%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4,5-difluoroaniliny (0,140 g, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 361 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,71 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,63 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=1,2, 6,4 Hz, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,38 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J=1,2 Hz, 7,2 Hz, 1H), 9,13 (br, 1H), 10,22 (br, 1H).
P r z y k ł a d 77
N-[4,5-dichloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
4,5-dichloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1,12 g, 65%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 4,5-dichloro-2-fluoro-1-nitrobenzenu (1,05 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 4,5-dichloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)aniliny (0,68 g, 67%), postępując według ogólnej procedury B. N-[4,5-dichloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (136 mg, 62%) wytworzono z 4,5-dichloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)aniliny (157 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 441 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,70 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 6,81-6,83 (m, 2H), 7,01 (dd, J=8,4,
1,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,36 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 78
N-[5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-dimetyloaminofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
4,5-dichloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,35 g, 1,0 mmola) ogrzewano z dimetyloaminą w tetrahydrofuranie (4 ml, 2 molowym) w szczelnie zamkniętej fiolce, w temperaturze 80°C, przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczono w octanie etylu (15 ml). Roztwór przemyto (wodą, solanką) i zatężono, uzyskując pożądany nitrobenzen, który zredukowano do 5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-(dimetyloamino)aniliny (0,23 g, 73%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-dimetyloaminofenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (136 mg, 61%) wytworzono z 5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-(dimetyloamino)aniliny (161 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 450 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,61 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,68 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 9,20 (br, 1H), 10,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 79
N-[5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-(4-morfolino)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
4,5-dichloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (0,35 g, 1,0 mmola) ogrzewano z morfoliną (4 ml) w szczelnie zamkniętej fiolce, w temperaturze 100°C, przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczono w octanie etylu (15 ml). Roztwór przemyto (wodą, solanką) i zatężono, uzyskując pożądany nitrobenzen, który zredukowano do 5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-(4-morfolino)aniliny (0,22 g, 61%), postępując według ogólnej procedury B. N-[5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-(4-morfolino)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (127 mg, 52%) wytworzono z 5-chloro-2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-4-(4-morfolino)aniliny (182 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 492 (M+1)+.
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 2,83 (m, 4H), 3,69-3,72 (m, 7H), 3,89 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,69 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 2H), 7,31 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,02 (br, 1H), 10,25 (s, 1H).
P r z y k ł a d 80
N-[2-(2,4-difluorofenoksy)pirydyn-3-ylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-2-(2,4-difluorofenoksy)pirydyn-3-ylo-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (112 mg, 65%) wytworzono z 3-amino-2-(2,4-difluorofenoksy)pirydyny (111 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 350 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 7,08-7,16 (m, 3H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,36 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,71 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,69 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,31 (br, 1H).
P r z y k ł a d 81
N-[2-(2-fluorofenoksy)pirydyn-3-yIo]-N'-[tiazol-2-ilo]mocznik
N-2-(2-fluorofenoksy)pirydyn-3-ylo-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (112 mg, 68%) wytworzono z 3-amino-2-(2-fluorofenoksy)pirydyny (102 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 332 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 7,09 (d, J=3,6 Hz, 1H) 7,13 (dd, J=8,0, 4,8 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H), 7,71 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,69 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,31 (br, 1H).
P r z y k ł a d 82
N-[2-(2-metoksyfenoksy)pirydyn-3-ylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
PL 215 132 B1
2-(2-metoksy)fenoksy-3-n itropirydynę (0,86 g, 70%) wytworzono z 2-metoksyfenolu (0,68 g,
5,5 mmola) i 2-bromo-3-nitropirydyny (1,05 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-metoksyfenoksy)-3-aminopirydyny (0,49 g, 65%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metoksyfenoksy)pirydyn-3-ylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (126 g, 74%) wytworzono z 2-(2-metoksyfenoksy)-3-aminopirydyny (108 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 344 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,69 (s, 3H), 6,74 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,99-7,01 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,45 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,57-8,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,89 (br, 1H), 10,44 (br, 1H).
P r z y k ł a d 83
N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)pirydyn-3-ylo]-N-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3-dimetoksy)fenoksy-3-nitropirydynę (1,03 g, 75%) wytworzono z 2,3-dimetoksyfenolu (0,85 g, 5,5 mmola) i 2-bromo-3-nitropirydyny (1,05 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-3-aminopirydyny (0,57 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)pirydyn-3-ylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (131 mg, 70%) wytworzono z 2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-3-aminopirydyny (123 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 374 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,58 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,81 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,05-7,07 (m, 3H), 7,35 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,67-7,79 (m, 1H), 8,64-8,86 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,89 (br, 1H), 10,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 84
N-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoilo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoilo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (0,51 g, 86%) wytworzono z 2-amino-2',5-dichlorobenzofenonu (0,4 g, 1,50 mmola) i 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 394 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,45 (br, 1H), 6,79 (dd, J=1,2, 7,6 Hz, 2H), 7,11 (d, J=7,2 Hz, 1H),
7,25-7,49 (m, 1H), 6,91-7,33 (m, 3H), 8,65 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J=9,6 Hz, 1H), 8,93 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 85
N-[4-chloro-2-(2-fluorobenzoilo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
N-[4-chloro-2-(2-fluorobenzoilo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (116 mg, 62%) wytworzono z 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenzofenonu (125 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 377 (M+1)+.
P r z y k ł a d 86
N-[2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)-1-nitrobenzen (1,04 g, 78%) wytworzono z 2,4-difluorotiofenolu (0,73 g, 5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)aniliny (0,64 g, 70%), postępując według ogólnej procedury B. 1-[2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)fenylo]-3-(tiazol-2-ilo)mocznik (130 g, 72%) wytworzono z 2-(2,4-difluorofenylosulfanylo)aniliny (118 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 365 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,69-6,79 (m, 3H), 6,85 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,51-7,53 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,88 (br, 1H), 10,2 (br, 1H).
P r z y k ł a d 87
1-[2-(2-fluorofenylosulfanylo)fenylo]-3-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-fluorofenylosulfanylo)nitrobenzen (1,03 g, 83%) wytworzono z 2-fluorotiofenolu (0,70 g,
5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-fluorofenylosulfanylo)aniliny (0,65 g, 72%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-fluorofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (129 mg, 75%) wytworzono z 2-(2-fluorofenylosulfanylo)aniliny (107 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 347 (M+1)+.
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,74-6,82 (m, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 3H), 7,29 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,60 (dd, J=1,2, 7,6 Hz, 1H), 8,43-8,46 (d, J=8,8 Hz, 1H), 9,08 (br, 1H), 10,39 (br, 1H).
P r z y k ł a d 88
N-[2-(2-chloro-4-fluorofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-chloro-4-fluorofenylosulfanylo)nitrobenzen (1,13 g, 80%) wytworzono z 2-chloro-4-fluorotiofenolu (0,89 g, 5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-chloro-4-fluorofenylosulfanylo)aniliny (0,76 g, 75%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-chloro-4-fluorofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (144 mg, 76%) wytworzono z 2-(2-chloro-4-fluorofenylosulfanylo)aniliny (126 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 381 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 6,59-6,68 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,26 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 8,47 (d, J=8,0 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,23 (br, 1H).
P r z y k ł a d 89
N-[2-(2,3-dichlorofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2,3-dichlorofenylosulfanylo)nitrobenzen (1,25 g, 84%) wytworzono z 2,3-dichlorotiofenolu (0,97 g, 5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2,4-dichlorofenylosulfanylo)aniliny (0,81 g, 72%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2,3-dichlorofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (154 mg, 78%) wytworzono z 2-(2,3-chlorofenylosulfanylo)aniliny (135 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 397 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,34-6,44 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 1H), 6,88-6,96 (m, 1H), 7,11-7,22 (m, 3H), 7,50-7,57 (m, 2H), 8,51-8,53 (d, J=6,0 Hz, 1H), 9,08 (br, 1H), 10,32 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 90
N-[2-(3,5-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(3,5-dimetylofenylosulfanylo)nitrobenzen (1,01 g, 78%) wytworzono z 3,5-dimetylotiofenolu (0,76 g, 5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(3,5-dimetylofenylosulfanylo)aniliny (0,64 g, 72%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3,5-dimetylofenylosulfanylo)fenylo]-N'-5-tiazol-2-ilo)mocznik (131 mg, 74%) wytworzono z 2-(3,5-dimetylofenylosulfanylo)aniliny (115 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 357 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,09 (s, 6Η), 6,54-6,86 (m, 4H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,48-7,56 (bs, 1H), 8,41 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H), 11,8 (br, 1H).
P r z y k ł a d 91
N-[2-(2-metoksykarbonylofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metoksykarbonylofenylosulfanylo)nitrobenzen (1,15 g, 80%) wytworzono z tiosalicylanu metylu (0,92 g, 5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-metoksykarbonylofenylosulfanylo)aniliny (0,75 g, 73%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metoksykarbonylofenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (142 mg, 74%) wytworzono z 2-(2-metoksykarbonylofenylosulfanylo)aniliny (130 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,88 (s, 3H), 6,62-6,82 (m, 2H), 7,02-7,24 (m, 4H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,55-7,64 (bs, 1H), 7,87 (d, J= 6,4, 1H), 8,42 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,82 (br, 1H), 10,9 (br, 1H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 92
N-[2-(2-metoksyfenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metoksyfenylosulfanylo)nitrobenzen (1,07 g, 82%) wytworzono z 2-metoksytiofenolu (0,76 g, 5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-metoksyfenylosulfanylo)aniliny (0,66 g, 70%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metoksyfenylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (110 mg, 62%) wytworzono z 2-(2-metoksyfenylosulfanylo)aniliny (115 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 359 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,48 (s, 3H), 6,77-6,89 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,05-7,24 (m, 2H), 7,29 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,55 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,41-8,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,89 (br, 1H), 10,22 (br, 1H).
P r z y k ł a d 93
N-[2-(2-pirydynylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-pirydylosulfanylo)nitrobenzen (0,70 g, 60%) wytworzono z 2-merkaptopirydyny (0,61 g,
5,5 mmola) i 2-fluoronitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 2-(2-pirydylosulfanylo)aniliny (0,37 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-pirydylosulfanylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (98 mg, 60%) wytworzono z 2-(2-pirydylosulfanylo)aniliny (101 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 330 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,78-6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,23 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,64 (d, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,13 (br, 1H), 10,44 (br, 1H).
P r z y k ł a d 94
N-(2-propyloksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
PL 215 132 B1
N-(2-propyloksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (97 mg, 70%) wytworzono z 2-propyloksyaniliny (76 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 279 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,07 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,88 (m, 2H), 4,05 (q, J=7,6 Hz), 6,90-7,01 (m, 3H), 7,05 (d, J=3,6 Hz), 7,36 (d, J=3,6 Hz), 8,30 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 8,80 (br, 1H), 10,24 (br, 1H).
P r z y k ł a d 95
N-(2-butyloksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (94 mg, 65%) wytworzono z 2-butyliloksyaniliny (82 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 293 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 0,98 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1, 54 (m, 2H), 1,84 (quint, J=6,4 Hz, 2H), 4,10 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,90-7,03 (m, 3H), 7,05 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,30 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 96
N-(2-(cyklopentyloksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(cyklopentyloksy)-1-nitrobenzen (1,04 g, 80%) wytworzono z cyklopentanolu (0,46 ml, 5,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-(cyklopentyloksy)aniliny (0,30 g, 68%, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-(2-cyklopentyloksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (212 mg, 70%) wytworzono z 2-(cyklopentyloksy)aniliny (177 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 305 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,60-2,05 (m, 8H), 4,94 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,35 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,8 Hz, 1H), 10,20 (br, 2H).
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 97
N-(2-izopropoksyfenylo)-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(izopropoksy)-1-nitrobenzen (317 mg, 70%) wytworzono z alkoholu izopropylowego (0,24 ml, 3,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,36 g, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-(izopropoksy)aniliny (198 mg, 75%), postępując według ogólnej procedury B. N-(2-izopropoksyfenylo)-N'-tiazolilomocznik (218 mg, 60%) wytworzono z 2-(izopropoksy)aniliny (198 mg, 01,3 mmola) i 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 279 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,36 (d, J=6,4 Hz, 6H), 4,71 (m, 1H), 6,90-7,07 (m, 4H), 7,36 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 10,22 (br, 2H).
P r z y k ł a d 98
N-[2-(2-metylopropoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metylopropoksy)-1-nitrobenzen (0,73 g, 75%) wytworzono z 2-metylopropanolu (0,46 ml, 5,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,71 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-metylopropoksy)aniliny (0,29 g, 70%, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metylopropoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (189 mg, 65%) wytworzono z 2-(2-metylopropoksy)aniliny (165 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 293 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,09 (d, 6H), 2,13 (m, 1H), 3,86 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,38 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J=1,2 Hz, 1H), 10,05 (br, 2H).
P r z y k ł a d 99
N-[2-(cyklopentylometoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(cyklopentylometoksy)-1-nitrobenzen (443 mg, 80%) wytworzono z cyklopentanometanolu (0,32 ml, 3,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,36 g, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-(cyklopentylometoksy)aniliny (268 mg, 70%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(cyklopentylometoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (286 mg, 60%) wytworzono z 2-(cyklopentylometoksy)aniliny (0,25 g, 1,5 mmola) i 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 319 (M+1)+.
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 3,98 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,88-7,06 (m, 4H), 7,35 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J=7,6 Hz, 1H), 10,14, (br, 2H).
P r z y k ł a d 100
N-[2-(3-pentoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik h3c
2-(3-pentoksy)-1-nitrobenzen (366 mg, 70%) wytworzono z 3-pentanolu (0,27 ml, 2,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,36 g, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-(3-pentoksy)aniliny (0,25 g, 80%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(3-pentoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (0,26 g, 57%) wytworzono z 2-(3-pentoksy)aniliny (0,25 g, 1,5 mmola) i 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 307 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 0,92 (t, J=7,2 Hz, 6H), 1,75 (m, 4H), 4,38 (m, 1H), 6,89-7,06 (m, 4H), 7,36 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J=8,0 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 101
N-[2-(2-pentoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-iIo)mocznik
2-(2-pentoksy)-1-nitrobenzen (387 mg, 74%) wytworzono z 2-pentanolu (0,27 ml, 2,5 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,36 g, 2,5 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-pentoksy)aniliny (0,26 g, 79%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-pentoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (280 mg, 62%) wytworzono z 2-(2-pentoksy)aniliny (0,25 g, 1,5 mmola) i 2-aminotiazolu (150 mg, 1,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 307 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,32 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,40-1,90 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 6,85-7,07 (m, 4H), 7,36 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J=8,0 Hz, 1H), 10,15 (br, 1H).
P r z y k ł a d 102
N-[2-(2-metoksyetoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
2-(2-metoksyetoksy)-1-nitrobenzen (0,25 g, 64%) wytworzono z 2-metoksyetanolu (0,16 ml, 2,0 mmola) i 1-fluoro-2-nitrobenzenu (0,21 ml, 2,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G.
PL 215 132 B1
Następnie związek ten zredukowano do 2-(2-metoksyetoksy)aniliny (0,13 g, 60%), postępując według ogólnej procedury B. N-[2-(2-metoksyetoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (115 mg, 55%) wytworzono z 2-(2-metoksyetoksy)aniliny (115 mg, 0,7 mmola) i 2-aminotiazolu (140 mg, 1,4 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 295 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 3,37 (s, 3H), 3,78 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,25 (t, J=4,8 Hz, 2H), 6,95-7,06 (m, 4H), 7,37 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,80 (br, 1H), 10,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 103 (ogólna procedura (H))
Związek pośredni izocyjanian 2-benzylofenylu (0,26 g, 1,2 mmola) (ogólna procedura H2) rozpuszczono w DMF (5 ml) i dodano kwas 2-amino-4-tiazolooctowy (0,20 g, 1,2 mmola). Po 16 godzinach dodano octan etylu (60 ml) w temperaturze 20°C i mieszaninę ekstrahowano wodą (5x20 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej oczyszczono na Waters Deltprep 4000, uzyskując 150 mg tytułowego związku.
Układ preparatywny: (gradient 20-90% CH3CN 40 minut, 20 ml/minutę, Rt=35 minut rozpuszczalnik A = woda, rozpuszczalnik B = CH3CN, rozpuszczalnik C = 0,5% TFA/woda).
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,90 (szeroki, 1H); 8,45 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,20 (multi, 9H); 6,85 (s, 1H); 3,98 (s, 2H); 3,53 (s, 2H).
HPLC-MS (Metoda A): m/z = 368 (M+1); Rt = 4,10 min.
1H NMR (CDCl3): δ 7,98 (br d, 2H), 7,88-7,70 (m, 4H), 7,50 (t, 3H), 7,18 (d, 1H), 6,84 (br s, 1H), 3,71 (br s, 2H), 2,70 (br s, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 5H), 1,45-1,15 (m, 5H).
P r z y k ł a d 104 (Ogólna procedura (H)) kwas (2-[3-(2-benzoilo-4-chlorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo)octowy
Tytułowy związek wytworzono według przykładu 103 stosując (5-chloro-2-izocyjanofenylo)fenylometanon (ogólna procedura H2) jako związek pośredni izocyjanian.
1H-NMR (DMSO-d6): niektóre dane: δ 9,48 (szeroki, 1H); 8,12 (szeroki, 1H); (multi, 9H); 6,87 (s, 1H); 3,57 (s, 2H).
HPLC-MS (metoda A): m/z = 415 (M+1); Rt = 3,79 min.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 105 (Ogólna procedura (H))
Kwas (2-[3-(2-(2-metylofenoksy)fenylo)ureido]tiazol-4-ilo)octowy
Tytułowy związek wytworzono według przykładu 103 stosując izocyjanian 2-(2-metylofenoksy)fenylu (ogólna procedura H2) jako związek pośredni izocyjanian.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,09 (szeroki, 1H); 8,88 (szeroki, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,22 (t, 1H); 7,11 (multi, 2H); 6,97 (t, 1H); 6,89 (d, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,67 (d, 1H); 3,53 (s, 2H); 2,23 (s, 3H).
HPLC-MS (metoda A): m/z = 384 (M+1); Rt = 4,67 min.
P r z y k ł a d 106 (Ogólna procedura (H))
Kwas (2-[3-(2-(4-metoksyfenoksy)-5-(trifluorometylo)fenylo)ureido]tiazol-4-ilo)octowy
Tytułowy związek wytworzono według przykładu 103 stosując izocyjanian 2-(4-metoksyfenoksy)-5-(trifluorometylo)fenylu (ogólna procedura H2) jako związek pośredni izocyjanian.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,32 (szeroki, 1H); 11,20 (szeroki, 1H); 9,30 (d, 1H); 8,62 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,17 (d, 2H); 7,05 (d, 2H); 6,90 (s, 1H); 6,83 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,53 (s, 2H).
P r z y k ł a d 107 (Ogólna procedura (H))
Kwas {2-[3-(2-fenoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowy
Tytułowy związek wytworzono według przykładu 103 stosując izocyjanian 2-fenoksyfenylu (ogólna procedura H2) jako związek pośredni izocyjanian.
1H NMR (CDCI3) Niektóre dane: δ 3,47 (2H, s), 6,78 (1H, s), 6,90 (1H, d), 6,97-7,08 (3H, m), 7,09-7,19 (2H, m), 7,38 (2H, t), 8,16 (1H, br s),
HPLC-MS (Metoda A): m/z = 370 (M+1); Rt = 3,50 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 108 (Ogólna procedura (H))
Kwas 2-{3-[5-fluoro-2-(2-fIuoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazoIo-4-karboksylowy
Tytułowy związek wytworzono według ogólnej procedury H.
1H NMR (DMSO): δ 12,76 (br, 1Η), 11,21 (br, 1Η), 9,23 (s, 1H), 8,06 (dd, 1Η), 7,94 (s, 1Η), 7,33 (d, 1Η), 7,10-7,01 (m, 2Η), 6,74 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 422 (M+1); Rt = 3,90 minuty.
P r z y k ł a d 109 (Ogólna procedura (H))
Ester etylowy kwasu 2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazoliIo-4-karboksylowego
1H NMR (DMSO): δ 11,44 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,28 (t, 3H). HPLC-MS (Metoda B): m/z = 462 (M+1); Rt = 4,53 minuty.
P r z y k ł a d 110 (Ogólna procedura (H))
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego
1H NMR (DMSO): δ 11,16 (br, 1H), 9,09 (br, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,06 (q, 2Η), 3,84 (s, 3Η), 3,66 (s, 2Η), 3,62 (s, 3Η),
1,18 (t, 3Η).
PL 215 132 B1
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 476 (M+1); Rt = 4,43 minuty.
P r z y k ł a d 111 (Ogólna procedura (H))
Kwas (2-{3-[5-fluoro-2-(2-fIuoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy
1H NMR (DMSO): δ 12,27 (br, 1H), 11,06 (br, 1H), 9,22 (br, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,53 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 436 (M+1); Rt = 3,85 minuty.
P r z y k ł a d 112 (Ogólna procedura (H))
Kwas 2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazolo-4-karboksylowy
1H NMR (DMSO): δ 12,77 (br, 1H), 11,33 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,73-6,63 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 434 (M+1); Rt = 3,92 minuty.
P r z y k ł a d 113 (Ogólna procedura (H))
Kwas (2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy
1H NMR (DMSO): δ 12,30 (br, 1H), 11,14 (br, 1H), 9,08 (br, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,78 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 448 (M+1); Rt = 3,76 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 114 (Ogólna procedura (H))
Ester etylowy kwasu 2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}-4-metylotiazolo-5-karboksylowego
1H NMR (DMSO): δ 11,35 (s, 1H), 9,38 (br, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,56 (dd, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,29 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 464 (M+1); Rt = 4,91 minuty.
P r z y k ł a d 115 (Ogólna procedura (H))
Kwas 2-{3-[5-fluoro-2-(2-fIuoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}-4-metylotiazoIo-5-karboksylowy
1H NMR (DMSO): δ 12,79 (br, 1H), 11,29 (br, 1H), 9,38 (br, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H),
7,10-7,01 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,51 (s, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 436 (M+1); Rt = 4,19 minuty.
P r z y k ł a d 116 (Ogólna procedura (Hl))
N-etylo-2-(2-(3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetamid
1H NMR (DMSO): δ 11,03 (s, 1H), 9,22 (br, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H),
7,10-7,00 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,07 (q, 2H),
1,01 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 463 (M+1); Rt = 4,06 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 117 (Ogólna procedura (Hl))
2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-metoksyetylo)acetamid
1H NMR (DMSO): δ 11,03 (br, 1H), 9,22 (br, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H),
7,10-7,00 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,23 (t, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 493 (M+1); Rt = 4,01 minuty.
P r z y k ł a d 118 (Ogólna procedura (Hl))
2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-morfolin-4-yloetylo)acetamid
1H NMR (DMSO): niektóre dane: δ 11,01 (br, 1H), 9,77 (br, 1H), 9,23 (br, 1H), 8,19 (br, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,47 (s, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 548 (M+1); Rt = 3,24 minuty.
P r z y k ł a d 119 (Ogólna procedura (Hl))
Ester metylowy kwasu [2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetyloamino]octowego
1H NMR (DMSO): niektóre dane δ 11,06 (br, 1H), 9,25 (br, 1H), 8,34 (t, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,49 (s, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 507 (M+1); Rt = 3,74 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 120 (Ogólna procedura (Hl)) (2-metoksyetylo)amid kwasu 2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazolo-4-karboksylowego
1H NMR (DMSO): niektóre dane δ 11,29 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 491 (M+1); Rt = 3,86 minuty.
P r z y k ł a d 121 (Ogólna procedura (Hl))
Kwas [2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetyloamino]octowy
1H NMR (DMSO): δ 12,54 (br, 1H), 11,06 (br, 1H), 9,23 (br, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,72 (t, 1H), 6,53 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,49 (s, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 493 (M+1); Rt = 3,47 minuty.
P r z y k ł a d 122 (Ogólna procedura (H))
Etyloamid kwasu 2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazolo-4-karboksylowego
PL 215 132 B1 1H NMR (DMSO): δ 11,21 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,73-6,66 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,25 (q, 2H), 1,08 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z= 461 (M+1); Rt = 3,96 minuty.
Mikroanaliza:
Wartości obliczone dla: C-55,09%; H-4,88%; N-111,88%.
Wartości znalezione: C-55,18%; H-4,67 %; N-12,21%.
P r z y k ł a d 123 (Ogólna procedura (Hl))
Ester metylowy kwasu [(2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazolo-4-karbony-
1H NMR (DMSO): δ 11,26 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
P r z y k ł a d 124 (Ogólna procedura (H))
Ester etylowy kwasu (5-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}[1.3.4]tiadiazol-2-ilo)octowego
1H NMR (DMSO): δ 11,35 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H),
7,10-7,02 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,19-4,14 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 465 (M+1); Rt = 4,14 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 125 (Ogólna procedura (Hl))
Kwas [(2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazoIo-4-karbonylo)amino]octowy
1H NMR (DMSO): δ 12,67 (br, 1H), 11,36 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,79 (t, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 3,93 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 491 (M+1); Rt = 3,58 minuty.
P r z y k ł a d 126 (Ogólna procedura (H))
Kwas (5-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}[1.3.4]tiadiazol-2-ilo)octowy
1H NMR (DMSO): δ 12,96 (br, 1H), 11,33 (br, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H),
7,11-7,01 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 337 (M+1); Rt = 3,47 minuty.
P r z y k ł a d 127 (Ogólna procedura (H))
Ester etylowy kwasu 5-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}[1.3.4]tiadiazoIo-2-karboksylowego
PL 215 132 B1 1H NMR (DMSO): δ 11,91 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,83 (t, 1H), 6,75-6,67 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,35 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z= 463 (M+1); Rt = 4,34 minuty.
P r z y k ł a d 128 (Ogólna procedura (H))
Ester etylowy kwasu 5-({3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}[1.3.4]tiadiazol-2-ilo)octowego
1H NMR (DMSO): δ 11,42 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,19-4,13 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,22 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 477 (M+1); Rt = 4,10 minuty.
P r z y k ł a d 129 (Ogólna procedura (Hl))
Ester metylowy kwasu 3-[2-(2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetyloamino]propionowego
1H NMR (DMSO): δ 11,11 (s, 1H), 9,07 (br, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,77 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,27 (q, 2H), 2,46 (t, 2H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 533 (M+1); Rt = 3,71 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 130 (Ogólna procedura (Hl))
2-(2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-morfolin-4-yIoetylo)acetamid
1H NMR (DMSO): niektóre dane δ 11,11 (br, 1H), 9,08 (br, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,70 (dd, 1Η), 6,66 (dd, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 3Η), 3,43 (s, 2Η), 3,03-2,99 (m, 4Η), 1,74-1,71 (m, 4Η).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 560 (M+1); Rt = 2,75 minuty.
P r z y k ł a d 131 (Ogólna procedura (Hl))
Ester metylowy kwasu [(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazolo-4-karbonylo)amino]octowego
1H NMR (DMSO): δ 11,27 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 493 (M+1); Rt = 3,91 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 132 (Ogólna procedura (Hl))
Kwas 3-[2-(2-{3-[2-(2,3-dimetoksyfenoksy)-5-fluorofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetyloamino]propionowy
1H NMR (DMSO): δ 12,21 (br, 1H), 11,09 (br, 1H), 9,06 (br, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,76 (t, 1Η), 6,71 (t, 1Η), 6,66 (dd, 1Η), 3,84 (s, 3Η), 3,66 (s, 3Η), 3,39 (s, 2Η), 3,24 (q, 2Η), 2,38 (t, 2Η).
P r z y k ł a d 133 (Ogólna procedura (HI))
Kwas [(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazolo-4-karbonylo)amino]octowy
1H NMR (DMSO): δ 12,74 (br, 1H), 11,23 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,80 (s, 3H).
P r z y k ł a d 134 (Ogólna procedura (HI))
Kwas (R)3-[(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazolo-4-karbonylo)amino]-2-hydroksypropionowy
1H NMR (DMSO): δ 12,62 (br, 1H), 11,32 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H),
7,33 (dd, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,75 (t, 1H), 6,54 (dd, 1H), 5,62 (br, 1H), 4,16 (t, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z= 509 (M+1); Rt = 3,49 minuty.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 135 (Ogólna procedura (Hl))
Kwas 2-[(2-{3-[5-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]ureido}tiazolo-4-karbonylo)amino]-3-hydroksypropionowy
1H NMR (DMSO): δ 12,88 (br, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 6,54 (dd, 1H), 5,10 (br, 1H), 4,46-4,43 (m, 1H), 3,89 (m, 4H).
P r z y k ł a d 136
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
2-cyklopentanokarbonylo-4-metyloanilinę (10,2 g) wytworzono z p-toluidyny (10,7 g, 0,1 mola) i cyklopentanokarbonitrylu (9,5 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury I. 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (132 mg) wytworzono z 2-cyklopentanokarbonylo-4-metyloaniliny (102 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 330 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,69 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,37 (s, 3Η), 3,76 (m, 1Η), 6,89 (d, 1H), 7,35 (d, 1Η), 7,71 (s, 2Η), 8,42 (d, 1H), 11,57 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 137
1-(2-izobutyrylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
2-izopropylokarbonylo-4-metyloanilinę (7,0 g) wytworzono z p-toluidyny (10,7 g, 0,1 mola) i izobutyronitrylu (6,9 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury I. 1-(2-izobutyrylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (113 mg) wytworzono z 2-izopropylokarbonylo-4-metyloaniliny (88 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 304 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,97 (d, 6H), 2,37 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,36 (d, 1H),
7,69 (s, 2H), 8,44 (s, 1H),11,51 (br, 1H), 11,72 (br, 1H) ppm.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 138
1-[5-fluoro-2-(3-metylobutyrylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
2-[(2-metylo)propylokarbonylo]-5-fluoroanilinę (6,82 g) wytworzono z m-fluoroaniliny (11,1 g, 0,1 mola) i 3-metylobutyronitrylu (8,3 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury I. 1-[5-fluoro2-(3-metylobutyrylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (128 mg) wytworzono z 2-[(2-metylo)propylokarbonylo]-5-fluoroaniliny (97 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 322 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,99 (d, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,83 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,43 (dd, 1H), 11,60 (br, 1H), 12,04 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 139
1-[5-metyIo-2-(3-metylobutyrylo)fenylo]-3-tiazol-2-iIo-mocznik
2-[2-metylopropylokarbonylo]-5-metyloanilinę (6,8 g) wytworzono z m-toluidiny (10,2 g, 0,1 mola) i izobutyronitrylu (8,3 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury I. 1-[5-metylo-2-(3-metylobutyrylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (114 mg) wytworzono z 2-[2-me-tylopropylokarbonylo]-5-metyloaniliny (95 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 318 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,98 (d, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,37 (s, 3Η), 2,44 (d, 2Η), 6,91 (m, 1H), 7,27 (m, 1Η), 7,51 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 11,58 (br, 1H), 11,60 (br, 1H) ppm.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 140
Ester etylowy kwasu [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowego
Ester etylowy kwasu (4-amino-3-cyklopentanokarbonylofenylo)octowego (2,7 g) wytworzono z estru etylowego kwasu (4-aminofenylo)octowego (18,0 g, 0,1 mola) i cyklopentanokarbonitrylu (9,5 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury I. Ester etylowy kwasu[3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowego (140 mg) wytworzono z estru etylowego kwasu (4-amino-3-cyklopentanokarbonylofenylo)octowego (138 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 402 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,12 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,62 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 141
Kwas [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowy
Kwas [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowy (168 mg) wytworzono z estru etylowego kwasu [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowego (201 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 374 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,66 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 11,26 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 142
2-[3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-N-metyloacetamid
2-[3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-N-metyloacetamid (154 mg) wytworzono z kwasu [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowego (186 mg, 0,5 mmola) i 1 molowego roztworu metyloaminy w THF (0,5 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
PL 215 132 B1
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 1,51 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,26 (bs, 1H), 10,95 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 143
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyIo)ureido]tiazol-4-iIo}octowego
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (154 mg) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)(cyklopentylo)metanonu (102 mg, 0,5 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (93 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 416 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,23 (t, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 4,18 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,75 (br, 1H), 11,51 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 144
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (198 mg) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (208 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 388 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,73 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,62 (br, 1H), 11,92 (br, 1H), 12,24 (br, 1H) ppm.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 145
Ester etylowy kwasu {3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-(4-etoksykarbonylometylotiazol-2-ilo)ureido}fenylo}octowego
Ester etylowy kwasu {3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-(4-etoksykarbonylometylotiazol-2-ilo)ureido}fenylo}octowego (205 mg) wytworzono z estru etylowego kwasu (4-amino-3-cyklopentanokarbonylofenylo)octowego (138 mg, 0,5 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (93 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 488 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,24 (t, 6H), 1,67 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 4,18 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 11,64 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 146
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik (149 mg) wytworzono z 2-cyklopentanokarbonylo-4-metyloaniliny (102 mg, 0,5 mmola) i 5-metanosulfonylotiazol-2-iloaminy (106 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 408 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,65-1,77 (m, 4H), 1,88-1,97 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,81 (p, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 11,57 (br, 1H), 11,95 (br, 1H) ppm.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 147
Ester etylowy kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowego (3,6 g) wytworzono z 2-cyklopentanokarbonylo-4-metyloaniliny (2,04 g, 10 mmoli) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolu (1,72 g, 10 mmoli), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 402 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,35 (t, 3H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,74 (p, 1H), 4,33 (q, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,25 (br, 1H), 11,84 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 148
Kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy
Kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy (3,2 g) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowego (3,6 g, 8,95 mmol), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 374 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (br, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,22 (br, 1H), 10,92 (br, 1H) ppm.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 149
2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksyamid
2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksyamid (145 mg) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowego (187 mg,
0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 373 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,73 (br, 1H), 11,86 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 150
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetamid
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetamid (325 mg) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (386 mg,
1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,38 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,63 (br, 1H), 11,81 (br, 1H) ppm.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 151
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metyloacetamid
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metyloacetamid (346 mg) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (386 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 401 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,70 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,79 (d, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,77 (p, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,77 (br, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,15 (br, 1H), 11,70 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 152
Chlorek 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetylo)-1-metylopiperazyniowy
4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetylo)-1-metylopiperazynę (337 mg) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-ilooctowego (386 mg, 1,0 mmola) i N-metylopiperazyny, postępując według ogólnej procedury K.
Chlorek 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-iIo}acetylo)-1-metylopiperazyniowy (392 mg) wytworzono z 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetylo)-1-metylopiperazyny (386 mg, 1,0 mmola) traktując bezwodnym chlorowodorem (5 ml, 4,0 molowy roztwór w dioksanie), a następnie zebrano stały produkt.
LC-MS (m/z): 471 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,76 (d, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,73 (d, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,22 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 10,63 (br, 1H), 10,82 (br, 1H) ppm.
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 153
1-[4-metylo-2-(2-metylopropoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-(2-metylopropoksy)-4-nitrotoluen (0,78 g) wytworzono z 2-metylopropanolu (0,46 ml, 5,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Związek ten zredukowano z wytworzeniem 4-metylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (0,47 g), postępując według ogólnej procedury C. N-[4-metylo-2-(2-metylopropoksy)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (210 mg) wytworzono z 4-metylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (179 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 306 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,01 (d, 6H), 2,16 (m, 1H), 2,32 (s, 3Η), 3,78 (d, 2Η), 6,70 (s, 1Η), 6,75 (d, 1Η), 6,86 (d, 1Η), 7,40 (d, 1H), 8,07 (d, 1Η), 9,30 (br, 1Η), 10,72 (br, 1Η) ppm.
P r z y k ł a d 154
Kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Ester etylowy kwasu {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (485 mg) wytworzono z 4-metylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (360 mg, 2,0 mmola) i 2-amino-4-tiazoliloctanu etylu (372 mg, 2,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D. Hydroliza tego estru według następującej ogólnej procedury J dała kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (400 mg).
LC-MS (m/z): 464 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,01 (d, 6H), 2,07 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,77 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,01 (br, 1H), 11,45 (br, 1H), 12,35 (br, 1H) ppm.
100
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 155 {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metyloacetamid
{2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metyloacetamid (150 mg) wytworzono z kwasu {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (182 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 477 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,00 (d, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,68 (d, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 7,40 (br, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,08 (br, 1H), 11,27 (br, 1H) ppm.
P r z y k ł a d 157
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-metylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-metylotiazol-2-ilo)mocznik (66 mg, 77%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (51 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 344 (M+1)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,60-175 (m, 4H), 1,80-194 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,73 (p, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,44 (br, 1H), i 11,66 (br, 1H).
PL 215 132 B1
101
P r z y k ł a d 158
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-metoksymetylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-metoksymetylotiazol-2-ilo)mocznik (64 mg, 69%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (50 mg, 0,25 mmola) i 4-metoksymetylotiazol-2-iloaminy (54 mg, 0,375 mmola), postępując według ogólnej procedury D z uzyskaniem tytułowego związku.
LC-MS (m/z): 373 (M+1)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 4,44 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,52 (br, 1H), i 11,64 (br, 1H).
P r z y k ł a d 159
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznik
Do 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-hydroksymetylotiazol-2-ilo]mocznika (1,8 g, 5 mmoli) w CH2CI2 (40 ml) w temperaturze 0°C dodano Et3N (2,88 ml, 20 mmoli), sulfotlenek dimetylu (10 ml), a następnie tritlenek siarki-pirydyna (2,38 g, 15,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie wylano do wody (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 i warstwy organiczne przemyto 1,0 N chlorkiem amonu (2 x 20 ml), wodą (2 x 20 ml), solanką (1 x 20 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując ciało stałe. Ciało stałe oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (krzemionka, heksany/ EtOAc, 20-50%) z uzyskaniem 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (1,59 g, 86%) w postaci białego ciała stałego.
LC-MS (m/z): 358 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,64 (m, 4H), 1,74 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,89 (p, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,24 (s, H), 9,76 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), i 12,20 (br, 1H).
102
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 160
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-hydroksymetylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-hydroksymetylotiazol-2-ilo)mocznik (2,66 g, 92%) wytworzono z estru 2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylowego kwasu octowego (3,2 g, 8,0 mmola), postępując według ogólnej procedury J z uzyskaniem tytułowego związku.
LC-MS (m/z): 360 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 4,43 (d, 2H), 5,20 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,66 (br, 1H), i 11,72 (br, 1H).
P r z y k ł a d 161
1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)mocznik
1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (2,16 g, 57,1%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (2,03 g, 10,0 mmola) i 4-chlorometylotiazol-2-iloaminy (1,72 g, 10.0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 378 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,68 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,36 (br, 1H), i 11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d 162
1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)mocznik
PL 215 132 B1
103
Do roztworu tiomocznika (7,6 g, 100 mmoli) w metanolu (150 ml) dodano 1,3-dichloroacetonu (12,7 g, 100 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3-4 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt w postaci chlorowodorku. Sól tą przemyto następnie Et2O (3 x 200 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-chlorometylotiazol-2-iloaminę z wydajnością 95-100%.
Do roztworu 4-chlorometylotiazol-2-iloaminy (7,45 g, 50,0 mmola) w mieszaninie dioksan:woda (8:2) dodano azydek sodu (4,87 g, 75,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze refluksu przez 2-3 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia całości dioksanu i pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 200 ml), solanką (2 x 200 ml), osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 4-azydometylotiazol-2-iloaminę z wydajnością 70-90%.
(4-azydometylotiazol-2-iloaminę) przeprowadzono do mocznika według następującej ogólnej procedury D z wytworzeniem pożądanego mocznika (1-(4-azydometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika) z wydajnością 65-85%.
Do roztworu (1-(4-azydometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika) (7,7 g, 20 mmoli) w EtOH (100 ml) dodano katalityczną ilość palladu na węglu drzewnym (200 mg) i mieszaninę reakcyjną uwodorniano (1 atmosfera) przez 3-4 godziny z wytworzeniem 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika. Ten surowy produkt następnie oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem mieszaniny DCM:EtOAc (80:20 do 50:50) jako eluentu z uzyskaniem pożądanej aminy (5,7 g, 80%).
LC-MS (m/z): 359 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 3,54 (p, 1H), 3,76 (t, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,64 (br, 1H), i 11,18 (br, 1H).
P r z y k ł a d 163
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-dimetyloaminometylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)mocznik (79 mg, 82%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i (30 mg, 0.3 mmola) i dimetyloaminy (0,1 ml, 2,0 M roztwór w THF), postępując według ogólnej procedury O z uzyskaniem tytułowego związku.
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,62-1,72 (m, 4H), 1,78-1,88 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 2,34 (s, 3H),
3,53 (s, 2H), 3,70 (p, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,25 (br, 1H), i 11,35 (br, 1H).
104
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 164
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}acetamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}acetamid (88 mg, 88%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-etylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) i chlorku acetylu (0,02 ml, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury T.
LC-MS (m/z): 401 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,56 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,18 (t, 1H), 3,64 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,18 (br, 1H), i 11,58 (br, 1H).
P r z y k ł a d 165
1-{4-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]tiazol-2-iIo}-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)mocznik
1-{4-[2-(tert-butylodimetyIosilanyloksy)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)mocznik (425 mg, 87%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (203 mg, 1,00 mmola) i 4-[2-(tert-butylodimetylosilanyloksy)etylo]tiazol-2-iloaminy (310 mg, 1,20 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 488 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,10 (s, 9H), 0,85 (s, 6H), 1,70-1,78 (m, 4H), 1,82-194 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,73 (p, 1H), 3,87 (t, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,48 (br, 1H), 11,68 (br, 1H).
PL 215 132 B1
105
P r z y k ł a d 166
Ester 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-ilometylowy kwasu octowego
Ester 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-ilometylowy kwasu octowego (3,66 g, 91%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (2,03 g, 10,0 mmola) i estru 2-aminotiazolo-4-ilometylowy kwasu octowego (2,05 g, 12,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 402 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,70 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,20 (br, 1H), i 11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d 167
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-1-metylo-3-tiazol-2-ilomocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-1-metylo-3-tiazol-2-ilomocznik (287 mg, 83%) wytworzono z cyklopentylo-(5-metylo-2-metyloaminofenylo)metanonu (217 mg, 1,00 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 344 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,72 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,37 (s, 3Η), 3,42 (s, 3Η), 3,84 (p, 1Η), 6,85 (d, 1Η), 6,94 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,43 (d, 1Η), 7,46 (s, 1Η), i 9,62 (br, 1H).
P r z y k ł a d 168
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
106
PL 215 132 B1
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (109 mg, 60%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i 5-chlorotiazol-2-iloaminy (0,06 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 364 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,72 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 11,69 (br, 1H).
P r z y k ł a d 169
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (127 mg, 62%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i 5-bromotiazol-2-iloaminy (108 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 409 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,72 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 11,67 (br, 1H).
P r z y k ł a d 170
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-fluorofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-fluorofenylo)mocznik (132 mg, 64%) wytworzono z (2-amino-4-fluorofenylo)cyklopentylometanonu (104 mg, 0,5 mmola) i 5-bromotiazol-2-iloaminy (108 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 413 (M+1)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,72 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,38 (s, 3Η), 3,74 (m, 1H), 6,81 (m, 1Η), 7,61 (s, 1Η), 8,01 (dd, 1H), 8,42 (dd, 1Η), 11,02 (br, 1Η), 12,16 (br, 1Η).
PL 215 132 B1
107
P r z y k ł a d 171
Ester etylowy kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-4-metylotiazolo-5-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-4-metylotiazolo-5-karboksylowego (154 mg, 80%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i estru etylowego kwasu 2-amino-4-metylotiazolo-5-karboksylowego (112 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 416 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,33 (t, 3H), 1,66 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,35 (br, 1H), 11,81 (br, 1H).
P r z y k ł a d 172
Kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-4-metyIotiazoIo-5-karboksylowy
Kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-4-metylotiazolo-5-karboksylowy (198 mg, 95%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-4-metylotiazolo-5-karboksylowego (208 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 388 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,66 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,25 (br, 1H), 12,22 (br, 2H).
P r z y k ł a d 173
1-(2'-amino-[4,4]bitiazolil-2-ylo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
108
PL 215 132 B1
1- (2'-amino-[4,4]bitiazolil-2-ylo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (85 mg, 79%) wytworzono z (2-amino-5-metyIofenylo)cyklopentylometanonu (51 mg, 0,25-mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 428 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 2,37 (s, 3Η), 3,77 (p, 1Η), 5,24 (br, 2Η), 6,99 (s, 1H), 7,02 (s, 1Η), 7,53 (dd, 1Η), 7,58 (s, 1Η), 7,72 (s, 1Η), 8,42 (br, 1Η), i 11,78 (br, 1H).
P r z y k ł a d 174
2- {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metoksy-N-metyloacetamid
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metoksy-N-metyloacetamid (88 mg, 82%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 431 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,72 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,80 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,21 (p, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), i 11,52 (br, 1H).
P r z y k ł a d 175
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)tiazol-2-ilo]mocznik (92 mg, 80%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 457 (M+1)+.
PL 215 132 B1
109 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,64 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,96-3,14 (dd, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,72 (p, 1H), 3,76 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,70 (br, 1H), i 11,28 (br, 1H).
P r z y k ł a d 176
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-(4-metylopiperazyn-1-ylo)acetamid
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-(4-metylopiperazyn-1-ylo)acetamid (105 mg, 87%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 485 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,66 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,53 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,76 (p, 1H), 3,80 (s, 2H), 5,36 (br, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,82 (br, 1H), i 11,46 (br, 1H).
P r z y k ł a d 177
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-(2-morfolin-4-yloetylo)acetamid
110
PL 215 132 B1
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-(2-morfolin-4-yloetylo)acetamid (108 mg, 86%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 500 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 (t, 2H), 1,35 (t, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,22 (t, 4H), 3,77 (p, 1H), 5,30 (br, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,14 (br, 1H), i 11,32 (br, 1H).
P r z y k ł a d 178
Metyloamid kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowego
Metyloamid kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloureido]tiazolo-4-karboksylowego (77 mg, 80%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,74 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,00 (d, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,78 (p, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), i 11,88 (br, 1H).
P r z y k ł a d 179
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(morfoIino-4-karbonyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(morfolino-4-karbonylo)tiazol-2-ilo]mocznik (92 mg, 80%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 443 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,83 (br, 1H), i 11,86 (br, 1H).
PL 215 132 B1
111
P r z y k ł a d 180
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetylo)metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetylo)metanosulfonoamid (88 mg, 76%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 465 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,72 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,81 (p, 1H), 4,88 (br, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,70 (br, 1H), i 11,72 (br, 1H).
P r z y k ł a d 181
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karbonylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karbonylo}metanosulfonoamid (103 mg, 91%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 451 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,74 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,32 (p, 1H), 4,66 (br, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,22 (br, 1H), 8,40 (d, 1H), i 11,68 (br, 1H).
112
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 182
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenyIo)-3-{4-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}mocznik (86 mg, 73%) wytworzono z 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego kwasu (97 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Μ.
LC-MS (m/z): 473 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (t, 2Η), 1,72 (m, 4Η),1,92 (m, 4Η), 2,16 (s, 6Η), 2,35 (s, 3Η), 2,88 (m, 2Η), 3,13 (s, 2Η), 3,70 (p, 1Η), 6,90 (s, 1Η), 7,36 (d, 1Η), 7,67 (s, 1Η), 8,20 (d, 1Η), 8,44 (br, 1Η), 8,92 (br, 1Η), 10,26 (br, 1Η), i 11,90 (br, 1H).
P r z y k ł a d 183
Kwas (3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}ureido)octowy
Kwas (3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}ureido)octowy (96 mg, 83%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola) i estru metylowego glicyny (48 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury M, a następnie stosując hydrolizę według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 460 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,38 (s, 3Η), 3,49 (s, 2Η), 3,71 (s, 2Η), 3,84 (p, 1Η), 6,78 (s, 1Η), 7,34 (d, 1H), 7,73 (s, 1Η), 8,36 (d, 1Η), 8,42 (br, 1Η), 8,94 (br, 1Η),
9,86 (br, 1Η), 10,26 (br, 1Η), i 11,64 (br, 1H).
PL 215 132 B1
113
P r z y k ł a d 184
Chlorowodorek estru 2-dimetyloaminoetylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbaminowego
Chlorowodorek estru 2-dimetyloaminoetylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbaminowego (103 mg, 87%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola) i 2-N,N-dimetyloetanolu (0,05 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury M, następnie traktując HCl w eterze.
LC-MS (m/z): 474 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (t, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,74 (p, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,12 (br, 1H), 10,34 (br, 1H), i 11,22 (br, 1H).
P r z y k ł a d 185
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-N',N'-dimetylosulfamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-N',N'-dimetylosulfamid (104 mg, 89%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) i chlorku dimetylosulfamoilu (0,06 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury T.
LC-MS (m/z): 466 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,72 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 3,72 (p, 1H), 4,22 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,03 (br, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,72 (br, 1H), i 11,66 (br, 1H).
114
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 186
Ester metylowy kwasu 3-[{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-iIometylo}-(2-metoksykarbonyloetylo)amino]propionowego
Ester metylowy kwasu 3-[{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-(2-metoksykarbonyloetylo)amino] propionowego (114 mg, 86%) wytworzono przez ogrzewanie 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) z akrylanem metylu (0,1 ml, 1,1 mmola) i CS2CO3 (325 mg, 1,0 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 60°C przez 2 godziny, a następnie oczyszczanie na kolumnie [krzemionka, DCM:octan etylu (80:20 do 20:80)].
LC-MS (m/z): 531 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,68 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 3,66 (m, 4H), 3,72 (p, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 10,54 (br, 1H), i 11,62 (br, 1H).
P r z y k ł a d 187
Ester metylowy kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metoksykarbonyIometyloamino)octowego
Ester metylowy kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metoksykarbonylometyloamino)octowego (99 mg, 79%) wytworzono traktując 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentano-karbonylo-4-metylofenylo)mocznik (90 metylu, 0,25 mmola) bromooctanem metylu (0,04 ml, 0,5 mmola) i pirydyną (0,082 ml) w DCM (5 ml) w temperaturze 60°C przez 2 godziny, a następnie oczyszczanie na kolumnie [krzemionka, DCM:octan etylu (80:20 do 20:80)].
LC-MS (m/z): 503 (M+1)+:
PL 215 132 B1
115 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,53 (m, 4H), 1,76 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,59-2,74, (m, 6Η), 3,50 (s, 6H), 3,62 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,58 (br, 1H), i 11,28 (br, 1H).
P r z y k ł a d 188
Kwas (karboksymetylo-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amino)octowy
Kwas (karboksymetylo-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amino)octowy (44 mg, 88%) wytworzono z estru metylowego kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-metoksykarbonylometyloamino)octowego (50 mg, 0,1 mmola) postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 474 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,53 (m, 4H), 1,76 (m, 4H) 2,32 (s, 3H), 2,63 (s, 2H), 2,74 (s, 4H), 3,72 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,66 (br, 1H) 10,08 (br, 2H), i 11,46 (br, 1H).
P r z y k ł a d 189
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-2-dimetyloaminoacetamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-2-dimetyloaminoacetamid (86 mg, 78%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) i N,N-dimetyloglicyny (0,30 mg, 0,30 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 444 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,70 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,02 (d, 1H),
8,44 (br, 1H), 9,22 (br, 1H), i 11,44 (br, 1H).
116
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 190
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-guanidynometylotiazol-2-ilo)mocznik
ΚΝ
HN
Do roztworu 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) w THF (10 ml) dodano pirolo-1-karboksyamidynę (54 mg, 0,50 mmola) i DIEA (90 μΐ). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 60°C przez 3 godziny i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii [krzemionka, DCM:octan etylu (50:50 do 10:90)] z uzyskaniem 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-guanidynometylotiazol-2-ilo)mocznika (88 mg, 88%).
LC-MS (m/z): 401 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,50 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 3,08 (q, 1H), 3,62 (p, 1H), 4,26 (br, 2H), 4,32 (t, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,96 (br, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,70 (br, 1H), i 10,92 (br, 1H).
P r z y k ł a d 191
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(4-S-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
O
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(4-S-metylo-2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (78 mg, 69%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (358 mg, 1,0 mmola) i t-Boc-L-alaniny (100 mg, 0,80 mmola), postępując według ogólnej procedury U.
LC-MS (m/z): 456 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,43 (d, 3H), 1,64 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,56 (q, 1H), 3,74 (p, 1H), 4,73 (s, 2H), 5,52 (br, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (d, 1H),
9,84 (br, 1H), i 11,44 (br, 1H).
PL 215 132 B1
117
P r z y k ł a d 192
1-(4-{[bis-(3H-imidazolo-4-ilometylo)amino]metylo}tiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(4-{[bis-(3H-imidazolo-4-ilometylo)amino]metylo}tiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (110 mg, 85%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) i imidazolo-2-karboksyaldehydu (48 mg,
0,50 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 519 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,58 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 3,51 (s, 4H), 3,64 (p, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,70 (br, 2H), 9,74 (br, 1H), i 11,30 (br, 1H).
P r z y k ł a d 193
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(N',N',N,N-tetrametyloguanidynometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
Do roztworu 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) w DMF dodano HBTU (94 mg, 0,25 mmola) i DIEA (90 μΐ). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (30 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 25 ml). Warstwę organiczną przemyto (wodą, solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii [krzemionka, DCM:octan etylu (50:50 do 10:90)] z uzyskaniem 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-[4-(N',N',N,N-tetrametyloguanidynometylo)tiazol-2-ilo]mocznika (92 mg, 81%).
LC-MS (m/z): 457 (M+1)+.
118
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,66 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,96 (s, 12H), 3,76 (p, 1H), 4,32 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,54 (br, 1H), i 11,58 (br, 1H).
P r z y k ł a d 194 {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amid kwasu 2-aminoetanosulfonowego
{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amid kwasu 2-aminoetanosulfonowego (104 mg, 83%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) i chlorku 2-(1,3-diokso-1,3-dihydroizoindol-2-ilo)etanosulfonylu (70 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury T. Ten związek pośredni odbezpieczono przez ogrzewanie z nadmiarem hydrazyny (0,2 ml, 1,0 M w THF).
LC-MS (m/z): 466 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,68 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,76 (p, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,84 (br, 1H), 5,38 (br, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,22 (br, 1H), i 11,36 (br, 1H).
P r z y k ł a d 195
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-2-metanosulfonyloaminoacetamid
N-(2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-2-metanosulfonyloaminoacetamid (103 mg, 84%) wytworzono z 2-amino-N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}acetamidu (104 mg, 0,25 mmola) i chlorku metanosulfonylu (0,04 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 494 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,38 (s, 3H),
3,74 (p, 1H), 4,16 (d, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,96 (br, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,44 (br, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,58 (br, 1H), i 11,28 (br, 1H).
PL 215 132 B1
119
P r z y k ł a d 196
Kwas {[({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbamoilo)metylo]amino}octowy
Kwas {[({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbamoilo)metylo]amino}octowy (44 mg, 88%) wytworzono z estru metylowego kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metoksykarbonylometyloamino)octowego (50 mg, 0,1 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 474 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,58 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (d, 2H), 3,58 (d, 2H) 3,70 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,96 (br, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (br, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,66 (br, 1H), 10,08 (br, 1H), i 11,46 (br, 1H).
P r z y k ł a d 197
Ester metylowy kwasu {[({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbamoilo)metylo]-amino}octowego
Ester metylowy kwasu {[({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbamoilo)metylo]amino}octowego (44 mg, 88%) wytworzono traktując 2-amino-N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}acetamid (104 mg, 0,25 mmola) bromooctanem metylu (0,023 ml, 0,25 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 60°C przez 2 godziny, a następnie oczyszczając na kolumnie [krzemionka, DCM:octan etylu (80:20 do 20:80)].
LC-MS (m/z): 488 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,64 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,66 (s, 2H), 2,78, (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,06 (br, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,66 (s, 1H),
8,38 (d, 1H), 8,86 (br, 1H), 9,74 (br, 1H), i 11,46 (br, 1H).
120
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 198
Kwas 3-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}sulfamoilo)propionowy
Kwas 3-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}sulfamoilo)popionowy (85 mg, 87%) wytworzono z estru metylowego kwasu 3-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}sulfamoilo)propionowego (101 mg, 0,20 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 495 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,74 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,72 (p, 1H), 3,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,54 (br, 1H), 10,88 (br, 1H), 11,12 (br, 1H), i 11,54 (br, 1H).
P r z y k ł a d 199
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-2-metanosulfonyIacetamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}-2-metanosulfonylacetamid (103 mg, 84%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) i kwasu metanosulfonylooctowego (55 mg, 0,4 mmola), postępując według ogólnej procedury T.
LC-MS (m/z): 479 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,68 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,04 (br, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,24 (d, 1H),
8,52 (br, 1H), i 11,36 (br, 1H).
PL 215 132 B1
121
P r z y k ł a d 200
Ester etylowy kwasu 1-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperydyno-S-3-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 1-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperydyno-S-3-karboksylowego (107 mg, 86%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i estru etylowego kwasu piperydyno-S-3-karboksylowego (40 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 499 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,22 (t, 3H), 1,63-1,70 (m, 6H), 1,89 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,00 (d, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,72 (p, 1H), 4,10 (q, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (br, 1H), 10,50 (br, 1H), i 11,50 (br, 1H).
P r z y k ł a d 201
Kwas 1-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperydyno-S-3-karboksylowy
Kwas 1-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-iIometylo}piperydyno-S-3-karboksylowy (104 mg, 81%) wytworzono z estru etylowego kwasu 1-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperydyno-S-3-karboksylowego (135 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 471 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,58-1,64 (m, 4H), 1,84-1,96 (m, 6H), 2,16 (m, 1H), 2,28 (s, 3H),
2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,34-3,49 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,34-4,50 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,00 (br, 1H), 10,20 (br, 1H), i 11,36 (br, 1H).
122
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 202
Ester metylowy kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amino)-(tetrahydropiran-4-ylo)octowego
Ester metylowy kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amino)-(tetrahydropiran-4-ylo)octowego (113 mg, 88%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i estru metylowego kwasu amino (tetrahydropiran-4-ylo)octowego (44 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 515 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (m, 4H), 1,66-1,73 (m, 4H), 1,80-1,93 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,14 (d, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,72 (p, 1H), 3,78 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,24 (br, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,42 (br, 1H), 9,78 (br, 1H), i 11,50 (br, 1H).
P r z y k ł a d 203
Kwas ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amino)-(tetrahydropiran-4-ylo)octowy
Kwas ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amino)-(tetrahydropiran-4-ylo)octowy (87 mg, 87%) wytworzono z estru metylowego kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}amino)-(tetrahydropiran-4-ylo)octowego (128 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 501 (M+1)+:
PL 215 132 B1
123 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (m, 4H), 1,68-1,75 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,74 (p, 1H), 3,82 (d, 2H), 5,24 (br, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,62 (br, 1H), 10,38 (br, 1H), i 11,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 204
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[(2-morfolin-4-yloetyloamino)metylo]tiazol-2-iIo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[(2-morfolin-4-yloetyloamino)metylo]tiazol-2-ilo}mocznik (97 mg, 82%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i 2-morfolin-4-yloetyloaminy (35 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 472 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,66 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,59-3,64 (m, 6H), 3,70 (p, 1H), 3,85 (m, 2H), 5,88 (br, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,08 (br, 1H), i 11,28 (br, 1H).
P r z y k ł a d 205
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)-3-(4-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik (83 mg, 78%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-(4-formylo]tiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i (30 mg, 0,3 mmola) i morfoliny (0,25 ml, 0,3 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 429 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,62-1,80 (m, 4H), 1,80-1,94 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (m, 4H),
3,53 (s, 2H), 3,70 (t, 4H), 3,75 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,75 (br, 1H), i 11,58 (br, 1H).
124
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 206
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-[4-(3-oksopiperazyn-1-yIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(3-oksopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (79 mg, 82%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i piperazyn-2-onu (30 mg, 0,30 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 442 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,60-1,74 (m, 4H), 1,80-1,94 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,73 (p, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,78 (br, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,44 (br, 1H), i 11,40 (br, 1H).
P r z y k ł a d 207
Ester etylowy kwasu (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowego
Ester etylowy kwasu (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowego (79 mg, 82%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i estru etylowego kwasu piperazyn-1-ylooctowego (43 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 514 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,28 (t, 3H), 1,46-1,62 (m, 4H), 1,66-1,86 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,40-3,64 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 11,14 (br, 1H), i 11,62 (br, 1H).
PL 215 132 B1
125
P r z y k ł a d 208
Kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowy
Kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowy (40 mg, 83%) wytworzono z estru etylowego kwasu (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowego (52 mg, 0,10 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 486 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,44-1,58 (m, 4H), 1,62-1,80 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,98 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,62 (p, 1H), 4,02-4,18 (m, 8H), 7,00 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,54 (br, 1H), 10,78 (br, 1H), i 11,44 (br, 1H).
P r z y k ł a d 209
Ester etylowy kwasu 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)propionowego
Ester etylowy kwasu 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)propionowego (118 mg, 89%) wytworzono z 2-[3-(2-1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-formylotiazol-2-ilo)mocznika (89 mg, 0,25 mmola) i estru etylowego kwasu 3-piperazyn-1-ylopropionowego (61 mg, 0,30 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 528 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,24 (t, 3H), 1,44-1,64 (m, 4H), 1,64-1,80 (m, 4H), 2,36 (s, 3H),
3,22-3,38 (m, 6H), 3,40-3,64 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 11,04 (br, 1H), i 11,22 (br, 1H).
126
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 210
Kwas 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)propionowy
Kwas 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)propionowy (38 mg, 76%) wytworzono z estru etylowego kwasu 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}piperazyn-1-ylo)propionowego (53 mg, 0,10 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 500 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,60 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 6H), 3,48-3,66 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,88 (br, 1H), 10,38 (br, 1H), i 11,34 (br, 1H).
P r z y k ł a d 211
Kwas (3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}ureido)octowy
Ester metylowy kwasu (3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}ureido)octowego (106 mg, 90%) wytworzono z kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilooctowego (97 mg, 0,25 mmola) i estru metylowego glicyny (48 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury M.
LC-MS (m/z): 460 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,73 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,78 (p, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,44 (br, 1H), 8,92 (br, 1H),
9,96 (br, 1H), i 11,68 (br, 1H).
PL 215 132 B1
127
P r z y k ł a d 212
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2,5-dioksoimidazolidyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (78 mg, 69%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (358 mg, 1,0 mmola) i t-Boc-glicyny (90 mg, 0,80 mmola), postępując według ogólnej procedury U.
LC-MS (m/z): 442 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,66 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,76 (p, 1H), 4,24 (s, 2H), 5,48 (br, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,34 (d, 1Η), 7,72 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,66 (br, 1H), i 11,64 (br, 1H).
P r z y k ł a d 213
Kwas 4-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}sulfamoilo)benzoesowy
Kwas 4-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}sulfamoilo)benzoesowy (78 mg, 58%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury T.
LC-MS (m/z): 543 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,73 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,74 (p, 1H), 5,88 (br, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,48 (d, 1H),
9,76 (br, 1H), 10,38 (br, 1H), i 11,44 (br, 1H).
128
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 214
Ester metylowy kwasu 3-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}sulfamoilo)propionowego
Ester metylowy kwasu 3-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}sulfamoilo)propionowego (116 mg, 91%) wytworzono z 1-(4-aminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (90 mg, 0,25 mmola) i estru metylowego kwasu 3-chlorosulfonylopropionowego (47 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury T.
LC-MS (m/z): 509 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,73 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,74 (p, 1H), 4,06 (d, 2H), 4,26 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,76 (br, 1H), 10,38 (br, 1H), i 11,52 (br, 1H).
P r z y k ł a d 215
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (154 mg, 80%) wytworzono z 2-amino-4-metylofenylocyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (112 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 416 (M+1)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, 3H), 1,69 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 3,70 (s, 2H),
3,72 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,7,81 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,48 (br, 1H), 11,82 (br, 1H).
PL 215 132 B1
129
P r z y k ł a d 216
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (175 mg, 90%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (208 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 388 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,74 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 10,96 (br, 1H), 12,22 (br, 1H), 12,40 (br, 1H).
P r z y k ł a d 217
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (168 mg, 80%) wytworzono z 2-amino-4-fluorometylofenylocyklopentylometanonu (103 mg, 0,5 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (112 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 420 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, 3H), 1,69 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 10,20 (br, 1H), 11,90 (br, 1H).
130
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 218
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (180 mg, 92%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (209 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 392 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 8,21 (m, 2H), 11,23 (br, 1H), 12,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 219
Ester etylowy kwasu {2-[3-(4-bromo-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Ester etylowy kwasu {2-[3-(4-bromo-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (192 mg, 80%) wytworzono z 2-amino-5-bromofenylocyklopentylometanonu (134 mg, 0,5 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (112 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 481 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 3,67 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,53 (br, 1H), 9,59 (br, 1H), 11,56 (br, 1H).
PL 215 132 B1
131
P r z y k ł a d 220
Kwas (2-[3-(4-bromo-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Kwas {2-[3-(4-bromo-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (204 mg, 90%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(4-bromo-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (240 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 453 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,72 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,72 (br, 1H), 8,10 (br, 1H), 8,22 (s, 1H), 10,65 (br, 1H), 11,70 (br, 1H), 12,40 (br, 1H).
P r z y k ł a d 221
Ester etylowy kwasu {4-[3-(5-chlorotiazol-2-iIo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowego
Ester etylowy kwasu {4-[3-(5-chlorotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowego (157 mg, 72%) wytworzono z etylo-(4-metylokarboksy)-2-cyklopentanoilaniliny (138 mg, 0,5 mmola) i 5-chlorotiazol-2-iloaminy (81 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 436 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 (t, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,79 (br, 1H), 12,10 (br, 1H).
P r z y k ł a d 222
Kwas {4-[3-(5-chlorotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowy
Kwas {4-[3-(5-chlorotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowy (180 mg, 88%) wytworzono z estru etylowego kwasu {4-[3-(5-chlorotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowego (218 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 408 (M+1)+:
132
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,73 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,85 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 10,79 (s, 1H), 12,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 223
2-{4-[3-(5-chlorotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}-N-(2-metanosulfonyloetylo)acetamid
2-{4-[3-(5-chlorotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}-N-(2-metanosulfonyloetylo)acetamid (180 mg, 70%) wytworzono z kwasu {4-[3-(5-chlorotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowego (204 mg, 0,5 mmola) i 2-metanosulfonyloetyloaminy (62 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 514 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 3,07 (q, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,84 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,01 (br, 1H),
P r z y k ł a d 224
Ester etylowy kwasu [2-(3-{2-cyklopentanokarbonylo-4-[(2-metanosulfonyloetylokarbamoilo)metylo]fenylo}ureido)tiazol-4-ilo]octowego
Ester etylowy kwasu [2-(3-{2-cyklopentanokarbonylo-4-[(2-metanosulfonyIoetyIokarbamoilo)metylo]fenyIo}ureido)tiazol-4-ilo]octowego (174 mg, 65%) wytworzono z 2-(4-amino-3-cyklopentanokarbonylofenylo)-N-(2-metanosulfonyloetylo)acetamidu (176 mg, 0,5 mmola) i estru etylowego kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)octowego (112 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 565 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,28 (t, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,44 (d, 1H),
7,94 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 10,77 (s, 1H), 12,01 (br, 1H).
PL 215 132 B1
133
P r z y k ł a d 225
Kwas 2-(3-{2-cyklopentanokarbonylo-4-[2-metanosulfonyloetylokarbamoilo)metylo]fenyIo}ureido)tiazolo-4-ilooctowy
Kwas 2-(3-{2-cyklopentanokarbonylo-4-[2-metanosulfonyloetylokarbamoilo)metylo]fenylo}ureido)tiazolo-4-ilooctowy (214 mg, 80%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-(3-{2-cyklopentanokarbonylo-4-[2-metanosulfonyIoetyIokarbamoilo)metylo]fenylo}ureido)tiazolo-4-ilooctowego (282 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 537 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,65 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,33 (t, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,84 (br, 1H).
P r z y k ł a d 226
Ester etylowy kwasu [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-[1.3. 4]tiadiazol-2-iloureido)fenylo]octowego
Ester etylowy kwasu 3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-[1.3.4]tiadiazol-2-iloureido)fenylo]octowego (147 mg, 73%) wytworzono z estru etylowego kwasu (4-amino-3-cyklopentanokarbonylofenylo)octowego (138 mg, 0,5 mmola) i [1.3.4]tiadiazol-2-iloaminy (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 403 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (t, 6H), 1,67 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,89 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,40 (br, 1H), 11,89 (br, 1H).
134
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 227
1-[2-cyklopentanokarbonylo-4-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[2-cyklopentanokarbonylo-4-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (151 mg, 68%) wytworzono z kwasu [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowego (186 mg, 0,5 mmola) i morfoliny (44 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 443 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 1,67 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 3,51 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 3,74 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,52 (br, 2H), 11,32 (br, 1H).
P r z y k ł a d 228
1-{2-cyklopentanokarbonylo-4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]fenylo}-3-tiazol-2-ilomocznik
1-{2-cyklopentanokarbonylo-4-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-oksoetylo]fenylo}-3-tiazol-2-ilomocznik (137 mg, 60%) wytworzono z kwasu [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowego (186 mg, 0,5 mmola) i N-metylopiperazyny (50 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 456 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 1,67 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,51 (t, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,69 (m, 5H), 6,92 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 11,56 (br, 1H), 11,67 (br, 1H).
P r z y k ł a d 229
Kwas {2-[3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]acetyloamino}octowy
PL 215 132 B1
135
Ester tert-butylowy kwasu {2-[3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]acetyloamino}octowego (158 mg, 65%) wytworzono z kwasu [3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]octowego (186 mg, 0,5 mmola) i estru tert-butylowego glicyny (60 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K. Po hydrolizie estrowego związku pośredniego (122 mg, 0,25 mmola) z zastosowaniem TFA uzyskano kwas {2-[3-cyklopentanokarbonylo-4-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]acetyloamino}octowy (86 mg, 80%).
LC-MS (m/z): 431 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 1,67 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 3,69 (dd, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,95 (t, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 12,16 (br, 1H).
P r z y k ł a d 230
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylokarbamoiIometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylokarbamoilometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (153 mg, 65%) wytworzono z 2-(4-amino-3-cyklopentanokarbonylofenylo)-N-metyloacetamidu (130 mg, 0,5 mmola) i estru etylowego kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)octowego (112 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D. Estrowy związek pośredni (236 mg, 0,5 mmola) po hydrolizie, postępując według ogólnej procedury J uzyskano kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylokarbamoilometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (167 mg, 75%).
LC-MS (m/z): 445 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,62 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,57 (d, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 10,69 (s, 1H), 11,96 (br, 1H).
P r z y k ł a d 231
Ester etylowy kwasu {3-cyklopentanokarbonylo-4-[3-(4-metylokarbamoilometylotiazol-2-ilo)ureido]fenylo}octowego
Ester etylowy kwasu {3-cyklopentanokarbonylo-4-[3-(4-metylokarbamoilometylotiazol-2-iIo)ureido]fenylo}octowego (153 mg, 65%) wytworzono z estru etylowego kwasu (4-amino-3-cyklopentanokarbonylofenylo)octowego (138 mg, 0,5 mmola) i 2-(2-aminotiazol-4-ilo)-N-metyloacetamidu (103 mg,
0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
136
PL 215 132 B1
LC-MS (m/z): 473 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,71 (br, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,39 (br, 1H), 11,71 (br, 1H).
P r z y k ł a d 232
2-{3-cyklopentanokarbonylo-4-[3-(4-metylokarbamoilometylotiazol-2-ilo)ureido]fenylo}-N-metyloacetamid
Kwas {3-cyklopentanokarbonylo-4-[3-(4-metylokarbamoiIometylotiazol-2-ilo)ureido]fenylo}octowy (155 mg, 70%) wytworzono z estru etylowego kwasu {3-cyklopentanokarbonylo-4-[3-(4-metylokarbamoilometylotiazol-2-iIo)ureido]fenylo}octowego (236 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J. Kwas (222 mg, 0,5 mmola) sprzężono z 1N metylaminą, postępując według ogólnej procedury K uzyskano 2-{3-cyklopentanokarbonylo-4-[3-(4-metylokarbamoilometylotiazol-2-ilo)ureido]fenylo}-N-metyloacetamid (137 mg, 60%).
LC-MS (m/z): 458 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6): δ 1,69 (m, 4H), 1,82 (m, 4H), 2,65 (d, 3H), 3,68 (d, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,14 (br, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,31 (d, 1H), 11,13 (br, 1H).
P r z y k ł a d 233
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(piryrydyn-2-yloksy)etylo]tiazol-2-iIo]mocznik
Do roztworu kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (0,38 g, 1,0 mmola) w THF (5 ml) w temperaturze 0°C dodano 1,0 molowy roztwór BH3-THF (3,0 ml, 3,0 mmola) kroplami. Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, nadmiar kompleksu BH3THF usunięto stosując MeOH. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 1:1 EtOAc/heksany z uzyskaniem alkoholu w postaci białego proszku z 80% wydajnością.
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(piryrydyn-2-yloksy)etylo]tiazol-2-ilo]mocznik (30 mg, 50%) wytworzono z 1-[2-(cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo]-3-[4-(2-hydroksyetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,05 g, 0,134 mmola), 2-hydroksypirydyny (0,013 g, 0,143 mmola), postępując według ogólnej procedury P.
LC/MS (m/z): 451 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,67-1,72 (m, 4H), 1,89-1,85 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,13 (t, 2H),
3,64-3,80 (m, 1H), 4,60 (t, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,56 (m, 1H),
7,70 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,45 (br, 1H), 11,85 (br, 1H).
PL 215 132 B1
137
P r z y k ł a d 234
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{4-[2-(pirydyn-4-yloksy)etylo]tiazol-2-iIo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{4-[2-(pirydyn-4-yloksy)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik (50 mg, 42%) wytworzono z 1-[2-(cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo]-3-[4-(2-hydroksyetylo)tiazol2-ilo]mocznika (0,10 g, 0,27 mmola) i 4-hydroksypirydyny (0,05 g, 0,54 mmola), postępując według ogólnej procedury P.
LC/MS (m/z): 451 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,62-1,73 (m, 4H), 1,80-1,85 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,75 (br, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,46 (d, 2H) 7,48 (d, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,44 (d, 1H),
P r z y k ł a d 235
Ester metylowy kwasu 5-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)nikotynowego
Ester metylowy kwasu 5-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)nikotynowego (30 mg, 44%) wytworzono z 1-[2-(cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo]-3-[4-(2-hydroksyetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,05 g, 0,134 mmola) i estru metylowego kwasu 5-hydroksynikotynowego (0,04 g, 0,27 mmola), postępując według ogólnej procedury P.
LC/MS (m/z): 509 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,65-1,74 (br, 4H), 1,83-1,89 (br, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,74 (br, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,42 (t, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
P r z y k ł a d 236
Kwas 5-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)nikotynowy
Kwas 5-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)nikotynowy (23 mg, 95%) wytworzono z estru metylowego kwasu 5-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIo138
PL 215 132 B1 fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)nikotynowego (0,025 g, 0,05 mmola) i 2,5 M LiOH (20 μΐ), postępując według ogólnej procedury J.
LC/MS (m/z): 495 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,65-1,75 (br, 4H), 1,83-1,90 (br, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,72-3,80 (m, 1H), 4,42 (t, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 11,43 (br, 1H).
P r z y k ł a d 237
Ester metylowy kwasu 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)benzoesowego
Ester metylowy kwasu 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)benzoesowego (50 mg, 37%) wytworzono z 1-[2-(cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo]-3-[4-(2-hydroksyetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,10 g, 0,27 mmola) i estru metylowego kwasu 4-hydroksybenzoesowego (0,08 g, 0,54 mmola), postępując według ogólnej procedury P.
LC/MS (m/z): 508 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,64-1,78 (m, 4H), 1,82-1,90 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 3,60-3,85 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,15 (br, 1H), 10,70 (br, 1H), 11,88 (br, 1H).
P r z y k ł a d 238
Kwas 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)benzoesowy
Kwas 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)benzoesowy (19 mg, 96%) wytworzono z estru metylowego kwasu 4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)benzoesowego (0,020 g, 0,04 mmola) i 2,5 M LiOH (20 μΐ), postępując według ogólnej procedury J.
LC/MS (m/z): 494 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,65-1,78 (m, 4H), 1,80-1,92 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 3,60-3,85 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 8,13 (br, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,66 (br, 1H).
P r z y k ł a d 239
Ester metylowy kwasu [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)fenylo]octowego
PL 215 132 B1
139
Ester metylowy kwasu [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)fenylo]octowego (56 mg, 40%) wytworzono z 1-[2-(cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo]-3-[4-(2-hydroksyetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,10 g, 0,27 mmola) i estru metylowego 4-hydroksyfenylooctowego (0,09 g, 0,54 mmola), postępując według ogólnej procedury P.
LC/MS (M/Z):522 (M+1)+.
P r z y k ł a d 240
Kwas [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)fenylo]octowy
Kwas [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)fenylo]octowy (25 mg, 86%) wytworzono z estru metylowego kwasu [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)fenylo]octowego (0,08 g, 0,06 mmola) i 2,5 M LiOH (20 μΐ), postępując według ogólnej procedury J.
LC/MS (m/z): 508 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,65-1,76 (m, 4H), 1,83-1,95 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,96-5,02 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,45 (br, 1H), 11,45 (br, 1H).
P r z y k ł a d 241
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-morfolin-4-yloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
Do 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-hydroksyetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (2,68 mmol) w CH2CI2 (20 ml) w temperaturze 0°C dodano Et3N (1,64 ml, 11,70 mmola), sulfotlenek dimetylu (10 ml), a następnie kompleks tritlenek siarki-pirydyna (1,46 g, 9,21 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie wylano do wody (30 ml). Mieszaninę ekstrahowano CH2CI2 i warstwy organiczne przemyto 1,0 N chlorkiem amonu (2 x 20 ml), wodą (2 x 20 ml), solanką (1 x 20 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując ciało stałe. Ciało stałe oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (krzemionka, heksany/ EtOAc, 20-50%) z uzyskaniem aldehydu w postaci białego ciała stałego z 50% wydajnością.
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-morfolin-4-yloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik (15 mg, 31%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-oksoetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,04 g, 0,11 mmola) i morfoliny (0,009 g, 0,11 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC/MS (m/z): 443 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,68-1,72 (m, 4H), 1,88-1,91 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,53 (br, 4H), 2,72 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,72-3,74 (m, 5H), 6,52 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,45 (br, 1H), 11,62 (br, 1H).
140
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 242
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(2-morfolin-4-yloetyloamino)etylo]tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{4-[2-(2-morfolin-4-yloetyloamino)etylo]tiazol-2-ilo]mocznik (23 mg, 44%) wytworzono z (0,04 g, 0,11 mmola) i 4-etyloaminomorfoliny (0,014 g, 0,11 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC/MS (m/z): 486 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,69-1,73 (m, 4H), 1,88-1,92 (m, 4H), 2,35 (s, 3Η), 2,50 (t, 2Η), 2,53 (br, 4Η), 2,72 (t, 2Η), 2,80 (t, 2Η), 2,85 (t, 2Η), 3,72-3,74 (m, 5Η), 6,53 (s, 1Η), 7,35 (d, 1Η), 7,70 (s, 1Η), 8,45 (br, 1Η), 11,60 (br, 1Η).
P r z y k ł a d 243
Ester etylowy kwasu 1-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)piperydyn-3-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 1-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)piperydyn-3-karboksylowego (28 mg, 50%) wytworzono z (0,04 g, 0,11 mmola) i kwasu (s)-(+)-piperydyno-3-karboksylowego (0,017 g, 0,11 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC/MS (m/z): 528 (M+1)+.
P r z y k ł a d 244
Kwas 1-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)piperydyn-3-karboksylowy
PL 215 132 B1
141
Kwas 1-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)piperydyn-3-karboksylowy (18 mg, 95%) wytworzono z estru etylowego kwasu 1-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)piperydyn-3-karboksylowego (0,02 g, 0,04 mmola) i 2,5 M LiOH (20 ąl), postępując według ogólnej procedury J.
LC/MS (m/z): 513 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,60-1,69 (m, 4H), 1,80-1,98 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 5H), 3,10-3,20 (m, 4H), 3,65-3,75 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 11,40 (br, 1H).
P r z y k ł a d 245
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-piperazyn-1-yloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-piperazyn-1-yloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik (35 mg, 70%) wytworzono z estru 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylowego kwasu metanosulfonowego (0,06 g, 0,13 mmola) i piperazyny (0,50 g, 5,82 mmol), postępując według ogólnej procedury Z.
LC/MS (m/z): 442 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,66-1,72 (m, 4H), 1,86-1,90 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,45-2,60 (br, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,89-2,98 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (br, 1H), 11,45 (br, 1H).
P r z y k ł a d 246
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{4-[2-(4-metanosufonylo)piperazyn-1-yloetylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{4-[2-(4-metanosufonylo)piperazyn-1-yloetylo]tiazol-2-ilo}mocznik (14 mg, 40%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-[4-(2-piperazyn-1-yloetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,03 g, 0,07 mmola) i chlorku sulfonylu (0,008 g, 0,068 mmola), postępując według ogólnej procedury T.
LC/MS (m/z): 520 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,65-1,75 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,60-2,64 (br, 4H), 2,76-2,95 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 3,25 (br, 4H), 3,70-3,80 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 7,35 (d, 1H),
7,70 (s, 1H), 8,45 (br, 1H), 11,65 (br, 1H).
142
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 247
1-[4-(2-aminoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-[4-(2-aminoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (0,15 g, 94%) wytworzono z 1-[4-(2-azydoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (0,17 g, 0,43 mmola), postępując według ogólnej procedury T.
LC/MS (m/z): 373 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,68-1,74 (m, 4H), 1,88-1,93 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,72-3,80 (m, 1H), 4,5 (br, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 11,34 (br, 1H).
P r z y k ł a d 248
Kwas 3-(2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etyloamino)propionowy
1-[4-(aminoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (0,03 g, 0,08 mmola) i bezwodnik kwasu bursztynowego (0,02 g, 0,16 mmola) ogrzewano w 10 ml DCM w temperaturze refluksu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując 5% MeOH/EtOAc z uzyskaniem czystego produktu (20 mg, 53%).
LC/MS (m/z): 473 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,60-1,75 (m, 4H), 1,85-1,92 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,28-3,32 (m, 4H), 3,80-3,92 (br, 1H), 4,02 (t, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,65 (br, 1H).
P r z y k ł a d 249
Ester metylowy kwasu (2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-
Do 1-[4-(aminoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (0,03 g,
0,08 mmola) w 10 ml DCM dodano bromooctan metylu (0,01 g, 0,08 mmola), a następnie Et3N (0,008 g,
0,08 mmola). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, reakcję zatężono i oczyszczono
PL 215 132 B1
143 metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 5% MeOH/EtOAc z uzyskaniem produktu z 50% wydajnością.
LC/MS (m/z): 445 (M+1)+.
P r z y k ł a d 250
Kwas (2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etyloamino)octowy
Kwas (2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etyloamino)octowy (18 mg, 95%) wytworzono z estru etylowego kwasu (2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etyloamino)octowego (0,02 g, 0,05 mmola) i 2,5 M LiOH (20 μΐ), postępując według ogólnej procedury J.
LC/MS (m/z): 431 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,63-1,74 (m, 4H), 1,86-1,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,46 (br, 1H), 11,60 (br, 1H).
P r z y k ł a d 251
N-(2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)acetamid
Do 1-[4-(aminoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (0,05 g, 0,13 mmola) w 10 ml DCM w temperaturze 0°C dodano chlorek acetylu (0,02 g, 0,27 mmola), a następnie pirydynę (0,02 g, 0,21 mmola). Po wymieszaniu przez 3 godziny, mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując 50% EtOAc/heksan z uzyskaniem produktu z 64% wydajnością.
LC/MS (m/z): 415 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,65-1,75 (m, 4H), 1,84-1,90 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,37 (s, 3H),
2,84 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,45 (br, 1H), 11,65 (br, 1H).
P r z y k ł a d 252
N-(2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)metanosulfonoamid
144
PL 215 132 B1
Do 1-[4-(aminoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (0,05 g, 0,13 mmola) w 10 ml DCM w temperaturze 0°C dodano chlorek metanosulfonylu (0,02 g, 0,13 mmola), a następnie pirydynę (0,02 g, 0,21 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując
20-50% EtOAc/ heksan z uzyskaniem produktu w postaci białego ciała stałego z 75% wydajnością.
LC/MS (m/z): 451 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,62-1,76 (m, 4H), 1,82-1,92 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,75 (t, 2H),
2,84 (s, 3H), 3,80-3,90 (m, 1H), 4,10 (t, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,64 (br, 1H), 11,80 (br, 1H).
P r z y k ł a d 253
N-(2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)-2-dimetyloaminoacetamid
N-(2-{-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)-2-dimetyloaminoacetamid (37 mg, 61%) wytworzono z 1-[4-(aminoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (0,05 g, 0,13 mmola), kwasu dimetyloaminooctowego (0,02 g, 0,13 mmola), postępując według ogólnej procedury Κ.
LC/MS (m/z): 458 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,63-1,70 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,70 (s, 6H),
2,85 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,86 (br, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,80 (br, 1H), 8,20 (br, 1H),
P r z y k ł a d 254
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylo)bursztynoamowy
1-[4-(aminometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (0,10 g, 0,28 mmola) i bezwodnik kwasu bursztynowego (0,08 g, 0,78 mmola) w 10 ml DCM ogrzewano w temperaturze refluksu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono na żelu krzemionkowym stosując 5% MeOH/EtOAc z uzyskaniem pożądanego produktu (77 mg, 60%).
LC/MS (m/z): 459 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,77 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 11,30 (s, 1H).
PL 215 132 B1
145
P r z y k ł a d 255
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}akrylowego
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}akrylowego (70 mg, 58%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(1-oksometylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,10 g, 0,28 mmola) i (karboetoksymetyleno)trifenylofosforanu (0,12 g, 0,34 mmola), postępując według ogólnej procedury X.
LC/MS (m/z): 428 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,29 (t, 3H), 1,67-1,75 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,19-4,22 (q, 2H), 6,56 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
P r z y k ł a d 256
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}propionowego
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}propionowego (48 mg, 96%) wytworzono przez uwodornienie estru etylowego kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}akrylowego (0,05 g, 0,12 mmola) z zastosowaniem Pd/C.
LC/MS (m/z): 430 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,22 (t, 3H), 1,64-1,70 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,67-3,80 (m, 1H), 4,01-4,15 (q, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,45 (br, 1H), 11,60 (br, 1H).
P r z y k ł a d 257
Kwas 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}propionowy
146
PL 215 132 B1
Kwas 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}propionowy (15 mg, 88%) wytworzono z estru etylowego kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}propionowego (0,03 g, 0,04 mmola) i 2,5 M LiOH (20 μθ, postępując według ogólnej procedury J.
LC/MS (m/z): 402 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,70-1,80 (m, 4H), 1,82-1,95 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,82-3,94 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,19 (br, 1H), 10,65 (br, 1H).
P r z y k ł a d 258
Ester etylowy kwasu 4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}but-2-enowego
Ester etylowy kwasu 4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}but-2-enowego (50 mg, 42%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(2-oksoetylo)tiazol-2-ilo]mocznika (0,10 g, 0,27 mmola) i fosforanu (karboetoksymetyleno)trifenylu (0,09 g, 0,27 mmola), postępując według ogólnej procedury X.
LC/MS (m/z): 442 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (t, 3H), 1,67-1,73 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 4,15-4,21 (q, 2H), 5,88 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,43 (br, 1H), 11,65 (br, 1H).
P r z y k ł a d 259
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-[4-(1H-imidazol-2-ilosulfanyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(1H-imidazol-2-ilosulfanylometyIo)tiazol-2-ilo]mocznik (76 mg, 69%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 442 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,76 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 3,88 (p, 1H), 4,43 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,34 (br, 2H), i 11,42 (br, 1H).
PL 215 132 B1
147
P r z y k ł a d 260
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo)tiazol-2-iIo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (93 mg, 79%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 458 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,73 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,76 (p, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,52 (br, 1H), i 11,78 (br, 1H).
P r z y k ł a d 261
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-[4-(9H-puryn-6-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(9H-puryn-6-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (106 mg, 86%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-iIo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 494 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,66 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,72 (p, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,63 (br, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,42 (d, 1H),
9,24 (br, 1H), i 11,40 (br, 1H).
148
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 262
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(9H-puryno-6-sulfonyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(9H-puryno-6-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (78 mg, 74%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(9H-puryn-6-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznika (99 mg, 0,20 mmola) i postępując według ogólnej procedury R z uzyskaniem tytułowego związku.
LC-MS (m/z): 526 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,58 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,74 (p, 1H), 4,58 (s, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,72 (br, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,88 (br, 1H), i 10,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 263
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(pirydyn-4-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(pirydyn-4-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (79 mg, 70%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 453 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,68 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,76 (p, 1H), 4,21 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,16-7,20 (dd, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,46 (br, 1H), i 11,70 (br, 1H).
PL 215 132 B1
149
P r z y k ł a d 264
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(pirydyno-4-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(pirydyno-4-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (73 mg, 75%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-(pirydyn-4-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznika (90 mg, 0,20 mmola) i postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 485 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,66 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,78 (p, 1H), 4,49 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,86 (d, 2H), 9,40 (br, 1H), i 11,52 (br, 1H).
P r z y k ł a d 265
Kwas (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}tetrazol-1-ilo)octowy
Kwas (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-iIometylosulfanyIo}tetrazol-1-ilo)octowy (100 mg, 80%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 501 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,72 (p, 1H), 4,22 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,82 (br, 1H), 10,32 (br, 1H), i 11,70 (br, 1H).
150
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 266
Ester tert-butylowy kwasu (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-4-cyklopropyIo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilometylo)karbaminowy
Ester tert-butylowy kwasu 5-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-4-cyklopropylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilometylo)karbaminowy (136 mg, 89%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 612 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,04 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,66 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (p, 1H), 3,70 (p, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,78 (br, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 10,24 (br, 1H), i 11,36 (br, 1H).
P r z y k ł a d 267
Chlorowodorek 1-[4-(5-aminometylo-4-cyklopropylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometyIo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika
PL 215 132 B1
151
1-[4-(5-aminometylo-4-cyklopropylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (51 mg, 99%) wytworzono z estru tert-butylowego kwasu (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-4-cyklopropylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilometylo)karbaminowego (61 mg, 0,10 mmola) i kwasu chlorowodorowego (4 ml, 4,0 M w dioksanie), postępując według ogólnej procedury odbezpieczenia.
LC-MS (m/z): 512 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,24 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,92 (p, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 5,24 (br, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 10,24 (br, 1H), i 11,36 (br, 1H).
P r z y k ł a d 268
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-1H-imidazoIo-4-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanyIo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (112 mg, 88%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 486 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,36 (t, 3H), 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,78 (p, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 10,24 (br, 1H), i 11,88 (br, 1H).
P r z y k ł a d 269
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
152
PL 215 132 B1
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-1H-imidazoIo-4-karboksylowy (91 mg, 94%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (102 mg,
0,20 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 474 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,74 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,87 (p, 1H), 4,37 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,28 (br, 1H), 10,66 (br, 1H), i 11,90 (br, 1H).
P r z y k ł a d 270
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometanosulfonyIo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometanosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (35 mg, 64%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (51 mg, 0,10 mmola), postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 546 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (t, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,88 (p, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 6 (d, 1H), 9,78 (br, 1H), i 11,90 (br, 1H).
P r z y k ł a d 271
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometanosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
PL 215 132 B1
153
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometanosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy (43 mg, 83%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometanosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (52 mg,
0,10 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 518 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,85 (p, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,96 (br, 1H), 8,22 (d, 1H), 10,58 (br, 1H), i 11,88 (br, 1H).
P r z y k ł a d 272
Ester etylowy kwasu 4-amino-2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}pirymidyno-5-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 4-amino-2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}pirymidyno-5-karboksylowego (113 mg, 84%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 541 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,34 (t, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,62 (br, 2H), 3,74 (p, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,18 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H), 10,12 (br, 1H), i 11,78 (br, 1H).
154
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 273
Kwas 4-amino-2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}pirymidyno-5-karboksylowy
Kwas 4-amino-2-(2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyΙοfenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}pirymidyno-5-karboksylowy (94 mg, 91%) wytworzono z estru etylowego kwasu 4-amino-2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}pirymidyno-5-karboksylowego (108 mg, 0,20 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 513 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,72 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,66 (br, 2H), 3,86 (p, 1H), 4,36 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,76 (br, 1H),
10,64 (br, 1H), i 11,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 274
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-4-hydroksypirymidyno-5-karboksylowy
PL 215 132 B1
155
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-4-hydroksy-pirymidyno-5-karboksylowy (104 mg, 81%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}-4-hydroksypirymidyno-5-karboksylowego (135 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 514 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,74 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,84 (p, 1H), 4,28 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,04 (br, 1H), 9,76 (br, 1H), 10,64 (br, 1H), i 11,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 275
1-[4-(5-aminotiazol-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-[4-(5-aminotiazol-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (96 mg, 81%) wytworzono z 1-(4-chlorometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 474 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,68 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,72 (p, 1H), 4,34 (s, 2H), 5,18 (br, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,56 (br, 1H), i 11,60 (br, 1H).
P r z y k ł a d 276
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metanosulfonyloamino-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metanosulfonyloamino-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (102 mg, 80%) wytworzono z N-(5-amino-4-cyklopentanokarbonylo-2-me156
PL 215 132 B1 tylofenylo)metanosulfonoamidu (198 mg, 0,5 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (93 mg,
0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 509 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,24 (p, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,64 (br, 1H), 9,62 (br, 1H), i 11,82 (br, 1H).
P r z y k ł a d 277
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metanosulfonyloamino-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metanosulfonyloamino-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (116 mg, 97%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-5-metanosulfonyloamino-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (127 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 481 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,68 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 4,24 (p, 1H), 5,36 (br, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 9,62 (br, 1H), 11,24 (br, 1H), i 12,54 (br, 1H).
P r z y k ł a d 278
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik (25 mg 50%) wytworzono z estru 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylowego kwasu metanosulfonowego (0,05 g, 0,11 mmola) i 1H-imidazolo-2-tiolu (0,009 g, 0,11 mmola), postępując według ogólnej procedury Z.
LC/MS (m/z): 456 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,63-1,68 (m, 4H), 1,83-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,87-2,93 (m, 2H), 3,25-3,28 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,85-7,10 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 11,35 (br, 1H).
PL 215 132 B1
157
P r z y k ł a d 279
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(4-[2-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(1-metyIo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik (45 mg, 43%) wytworzono z estru 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylowego kwasu metanosulfonowego (0,10 g, 0,22 mmola) i 1-metylo-1H-imidazolo-2-tiolu (0,04 g, 0,33 mmola), postępując według ogólnej procedury Z.
LC/MS (m/z): 470 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,73-1,76 (m, 4H), 1,90-1,93 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,65-3,80 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,40 (br, 1H), 11,43 (br, 1H).
P r z y k ł a d 280
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(pirydyn-2-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(pirydyn-2-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik (24 mg, 467%) wytworzono z estru 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etylowego kwasu metanosulfonowego (0,05 g, 0,11 mmola) i 2-merkaptopirydyny (0,012 g, 0,11 mmola), postępując według ogólnej procedury Z.
LC/MS (m/z): 467 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,62-1,74 (m, 4H), 1,85-1,93 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,72-3,80 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 3H), 8,46-8,49 (m, 2H), 11,72 (br, 1H).
P r z y k ł a d 281
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(pirydyn-4-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{4-[2-(pirydyn-4-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik (74 mg, 60%) wytworzono z estru 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4158
PL 215 132 B1
-ilo}etylowego kwasu metanosulfonowego (0,12 g, 0,27 mmola) i 2-merkaptopirydyny (0,04 g, 0,39 mmola), postępując według ogólnej procedury Z.
LC/MS (m/z): 467 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,69-1,73 (m, 4H), 1,87-1,92 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,75-3,79 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 11,74 (s, 1H).
P r z y k ł a d 282
Kwas 3-{2-[3-(2-acetylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}propionowy
Ester metylowy kwasu 3-(2-aminotiazol-4-ilometylosulfanylo)propionowego (0,75 g, 60%) wytworzono z 4-chlorometylotiazol-2-iloaminy (1,00 g, 5,41 mmola) i estru metylowego kwasu 3-merkaptopropionowego (0,97 g, 8,11 mmola) według procedury Z.
Ester metylowy kwasu 3-{2-[3-(2-acetylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}propionowego (0,28 g, 61%) wytworzono z estru metylowego kwasu 3-(2-aminotiazol-4-ilometylosulfanylo)propionowego (0,23 g, 0,99 mmola) i (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (0,24 g, 1,49 mmola), postępując według procedury D.
Kwas 3-{2-[3-(2-acetylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylosulfanylo}propionowy (40 mg, 83%) wytworzono z estru metylowego kwasu [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}etoksy)fenylo]octowego (0,05 g, 0,11 mmola) i 2,5 M LiOH (20 μ!), postępując według ogólnej procedury J.
LC/MS (m/z): 448 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1,70-1,80 (m, 4H), 1,85-1,97 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,85-3,90 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),
10,64 (br, 1H), 10,73 (br, 1H), 12,14 (br, 1H).
P r z y k ł a d 283
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik (94 mg, 25%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i metanotiolanu sodu (140 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 376 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,74 (m, 4H), 1,93 (m, 4H) 2,38 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,73 (s, 2H), 8,45 (d, 1H), 11,65 (br, 1H), 12,20 (br, 1H).
PL 215 132 B1
159
P r z y k ł a d 284
Ester metylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}octowego
Ester metylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}octowego (130 mg, 30%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru metylowego kwasu merkaptooctowego (212 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 434 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 11,40 (br, 1H), 11,66 (br, 1H).
P r z y k ł a d 285
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}octowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}octowy (161 mg, 75%) wytworzono z estru metylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}octowego (229 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 420 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 10,80 (br, 1H), 10,93 (br, 1H), 12,12 (br, 1H).
160
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 286
Ester metylowy kwasu (2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}octowego
Ester metylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}octowego (175 mg, 75%) wytworzono z estru metylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfanylo}octowego (217 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 466 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 4,24 (s, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,89 (br, 1H).
P r z y k ł a d 287
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}octowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}octowy (158 mg, 70%) wytworzono z estru metylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}octowego (233 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 452 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,67 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,97 (s, 2H), 8,42 (d, 1H), 11,15 (br, 1H), 11,35 (br, 1H).
P r z y k ł a d 288
Ester metylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego
PL 215 132 B1
161
Ester metylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego (125 mg, 28%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol), i estru metylowego kwasu merkaptopropionowego (240 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 448 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,42 (d, 1H) 11,62 (br, 1H),
11,65 (br, 1H).
P r z y k ł a d 289
Kwas 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowy (138 mg, 72%) wytworzono z estru metylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego (217 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 433 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,67 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,56 (br, 1H), 11,16 (br, 1H), 11,25 (br, 1H).
P r z y k ł a d 290
Ester metylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfo-
Ester metylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}propionowego (163 mg, 68%) wytworzono z estru metylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfanylo}propionowego (224 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 480 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,78 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,40 (br, 1H), 11,91 (br, 1H).
162
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 291
Kwas 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}propionowy
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}propionowy (168 mg, 72%) wytworzono z estru metylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}propionowego (240 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 466 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 11,40 (br, 1H), 11,66 (br, 1H).
P r z y k ł a d 292
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etylo)acetamid
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etylo)acetamid (156 mg, 35%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol), i N-(2-merkaptoetylo)acetamid (240 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 447 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,85 (t, 3H), 3,46 (q, 2H), 3,79 (m, 1H), 5,95 (br, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 8,42 (d, 1H), 11,35 (br, 1H), 11,57 (br, 1H).
PL 215 132 B1
163
P r z y k ł a d 293
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}etylo)acetamid
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}etylo)acetamid (167 mg, 70%) wytworzono z N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etylo)acetamidu (223 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 479 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,76 (m, 3H), 6,32 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,76 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 11,66 (br, 1H).
P r z y k ł a d 294
Ester metylowy kwasu 2-acetyloamino-3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego
Ester metylowy kwasu 2-acetyloamino-3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego (156 mg, 35%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru metylowego kwasu 2-acetyloamino-3-merkaptopropionowego (354 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 505 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,88 (br, 1H), 11,64 (br, 1H).
164
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 295
Kwas 2-acetyloamino-3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowy
Kwas 2-acetyloamino-3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowy (187 mg, 76%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-acetyloamino-3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego (245 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 491 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,68 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,8 (br, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 11,20 (br, 1H), 11,44 (br, 1H).
P r z y k ł a d 296
Ester metylowy kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego
Ester metylowy kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowego (196 mg, 35%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru metylowego kwasu 2-tert-butoksykarbonyloamino-3-merkaptopropionowego (470 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 563 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,55 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 4,53 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H),
11,60 (br, 1H), 11,66 (br, 1H).
PL 215 132 B1
165
P r z y k ł a d 297
Ester tert-butylowy kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etylo)karbaminowy
Ester tert-butylowy kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etylo)karbaminowego (202 mg, 40%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru tert-butylowego kwasu (2-merkaptoetylo)karbaminowego (354 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 505 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,45 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,95 (br, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,73 (s, 2H), 8,43 (d, 1H), 11,48 (br, 1H), 11,62 (br, 1H).
P r z y k ł a d 298
Chlorek 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyIo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etyloamoniowy
Chlorek 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etyloamoniowy (183 mg, 90%) wytworzono poprzez poddanie reakcji estru tert-butylowego kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}etylo)karbaminowego (253 mg, 0,5 mmola) z 4N HCl w dioksanie.
LC-MS (m/z): 406 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 10,71 (br, 1H), 12,20 (br, 1H).
166
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 299
Ester tert-butylowy kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}etylo)karbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu (2-(2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}etylo)karbaminowego (195 mg, 73%) wytworzono z estru tert-butylowego kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfanylo}etylo)karbaminowego (252 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 537 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,43 (d, 1H), 11,40 (br, 1H), 11,66 (br, 1H).
P r z y k ł a d 300
Chlorek 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}etyloamoniowy
Chlorek 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}etyloamoniowy (185 mg, 85%) wytworzono poprzez poddanie reakcji estru tert-butylowego kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}etylo)karbaminowego (253 mg, 0,5 mmola) z 4N HCl w dioksanie.
LC-MS (m/z): 438 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,01 (br, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,88 (m, 1H), 7,41 (d, 1Η), 7,87 (s, 1H), 8,13 (d, 1Η), 8,15 (br, 1Η), 10,75 (br, 1H), 11,62 (br, 1H).
PL 215 132 B1
167
P r z y k ł a d 301
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-dimetyloaminoetylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-dimetyloaminoetylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (130 mg, 30%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 2-dimetyloaminoetanotiolu (210 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 433 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,24 (s, 6H), 2,38 (s, 3Η), 2,55 (m, 2Η), 2,83 (m, 2Η), 3,78 (m, 1H), 7,36 (d, 1Η), 7,69 (s, 1H), 7,74 (s, 1Η), 8,44 (d, 1Η), 11,65 (br, 1Η).
P r z y k ł a d 302
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-hydroksyetylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-hydroksyetylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (114 mg, 28%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 2-hydroksyetanotiolu (158 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 406 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3/aceton-d6): δ 1,52 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,71 (t, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 11,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 303
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-hydroksyetylosulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
168
PL 215 132 B1
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-hydroksyetylosulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik (153,70%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-hydroksyetylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznika (204 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 438 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3/aceton-d6): δ 1,66 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,37 (d, 1Η), 7,54 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 11,88 (br, 1H).
P r z y k ł a d 304
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenyIo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenyIo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (140 mg, 32%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 2-merkaptopirydyny (222 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 439 (M+1)+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,63 (m, 4H), 1,86 (m, 4H), 2,37 (s, 3Η), 3,76 (m, 1H), 7,04 (m, 2Η), 7,37 (d, 1Η), 7,51 (m, 1Η), 7,73 (s, 1Η), 7,92 (s, 1Η), 8,42 (d, 1H), 8,48 (d, 1Η), 11,16 (br, 1H), 11,81 (br, 1Η).
P r z y k ł a d 305
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik (176 mg, 75%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznika (219 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 471 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,68 (m, 4H), 1,93 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,33 (br, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,70 (d, 1H),
10,8 (br, 1H), 11,93 (br, 1H).
PL 215 132 B1
169
P r z y k ł a d 306
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirymidyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirymidyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (142 mg, 32%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 2-merkaptopirymidyny (222 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 440 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,64 (m, 4H), 1,89 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,47 (d, 1Η), 8,58 (d, 1Η), 8, 67 (d, 1H), 11,70 (br, 1H), 11,78 (br, 1H).
P r z y k ł a d 307
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirymidyn-2-ylosulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirymidyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik (169 mg, 72%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirymidyno-2-sulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznika (220 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 472 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,93 (d, 2H), 11,80 (br, 1H), 11,94 (br, 1H).
P r z y k ł a d 308
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
170
PL 215 132 B1
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (110 mg, 25%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 4-merkaptopirydyny (222 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 439 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,62 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,65 (br, 1H), 11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d 309
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (141 mg, 32%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 1-metylo-1H-imidazolo-2-tiolu (228 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 442 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,66 (m, 4H), 1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 11,51 (br, 1H), 12,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 310
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (149 mg, 35%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 1H-imidazolo-2-tiolu (200 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 428 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 11,22 (br, 1H).
PL 215 132 B1
171
P r z y k ł a d 311
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(7H-puryn-6-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(7H-puryn-6-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (124 mg, 28%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 7H-puryno-6-tiolu (304 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 480 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,61 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 11,12 (br, 1H), 11,62 (br, 1H).
P r z y k ł a d 312
Ester metylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego
Ester metylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego (124 mg, 25%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru metylowego kwasu 2-merkaptonikotynowego (340 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 497 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,64 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 7,08 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 11,45 (br, 1H), 11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d 313
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowy
172
PL 215 132 B1
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowy (186 mg, 75%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego (248 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 483 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,62 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,24 (dd, 1H), 10,70 (br, 1H), 12,23 (br, 1H)
P r z y k ł a d 314
Ester metylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}nikotynowego
Ester metylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}nikotynowego (185 mg, 70%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego (248 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 529 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,68 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,79 (dd, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 11,35 (br, 1H), 11,68 (br, 1H).
P r z y k ł a d 315
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}nikotynowy
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}nikotynowy (200 mg, 78%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}nikotynowego (264 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 515 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,67 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 11,23 (br, 1H), 11,36 (br, 1H).
PL 215 132 B1
173
P r z y k ł a d 316
Ester metylowy kwasu 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego
Ester metylowy kwasu 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego (100 mg, 20%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru metylowego kwasu 6-merkaptonikotynowego (340 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 497 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,64 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,79 (s, 1H), 11,50 (br, 1H), 11,75 (br, 1H).
P r z y k ł a d 317
Kwas 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowy
Kwas 6-(2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowy (169 mg, 70%) wytworzono z estru metylowego kwasu 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego (248 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 483 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,62 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,12 (dd, 2H), 8,24 (dd, 1H), 8,85 (s, 1H), 10,76 (br, 1H), 12,60 (br, 1H).
174
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 318
Ester metylowy kwasu 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}nikotynowego
Ester metylowy kwasu 6-(2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}nikotynowego (172 mg, 65%) wytworzono z estru metylowego kwasu 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowego (248 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 529 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,74 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 2,38 (s, 3Η), 3,81 (m, 1Η), 3,98 (s, 3Η), 7,44 (t, 1Η), 7,58 (d, 1Η), 8,02 (dd, 1Η), 8,11 (s, 1Η), 8,23 (d, 1Η), 8,52 (dd, 1Η), 9,26 (d, 1Η), 10,56 (br, 1Η), 12,11 (br, 1Η).
P r z y k ł a d 319
Ester metylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}pirydyno-2-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}pirydyno-2-karboksylowego (149 mg, 30%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru metylowego kwasu 3-merkaptopirydyno-2-karboksylowego (340 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 497 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,59 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 8,46 (m, 1H), 11,83 (br, 1H).
PL 215 132 B1
175
P r z y k ł a d 320
Kwas 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}pirydyno-2-karboksylowy
Kwas 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}pirydyno-2-karboksylowy (181 mg, 75%) wytworzono z estru metylowego kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanyIo}pirydyno-2-karboksylowego (248 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 483 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,62 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 10,74 (br, 1H), 12,25 (br, 1H).
P r z y k ł a d 321
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (190 mg, 38%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i estru etylowego kwasu 2-merkapto-1H-imidazolo-4-karboksylowego (340 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 500 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,27 (t, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 6,60 (br, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,82 (s, 2H), 8,15 (d, 1H),
10,22 (br, 1H), 11,90 (br, 1H).
176
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 322
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy (167 mg, 71%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (250 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 472 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 6,53 (br, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (s, 2H), 8,14 (d, 1H), 10,70 (br, 1H), 12,20 (br, 1H).
P r z y k ł a d 323
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego
Ester etylowy kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (181 mg, 68%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowego (250 mg, 0,05 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 532 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,27 (t, 3H), 1,71 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,38 (q, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,22 (br, 1H), 8,38 (d, 1H),
11,80 (br, 1H).
PL 215 132 B1
177
P r z y k ł a d 324
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
Kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy (171 mg, 68%) wytworzono z estru etylowego kwasu 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowego (266 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 504 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,61 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,01 (br, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,86 (br, 1H).
P r z y k ł a d 325
Ester etylowy kwasu (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]ureido}-
Ester etylowy kwasu (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanyIo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowego (153 mg, 30%) wytworzono z estru etylowego kwasu {4-[3-(5-bromotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowego (480 mg, 1 mmol) i 2-merkaptopirydyny (222 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 511 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,26 (t, 3H), 1,61 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (s, 1H),
8,41 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 11,70 (br, 1H), 11,89 (br, 1H).
178
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 326
Kwas (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowy
Kwas (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowy (173 mg, 72%) wytworzono z estru etylowego kwasu (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowego (255 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 483 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, aceton d6): δ 1,64 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,94 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,68 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,30 (br, 1H), 11,35 (br, 1H).
P r z y k ł a d 327
Ester etylowy kwasu (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanyIo)tiazol-2-ilo]ureido)fenylo)octowego
Ester etylowy kwasu (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowego (120 mg, 24%) wytworzono z estru etylowego kwasu {4-[3-(5-bromotiazol-2-ilo)ureido]-3-cyklopentanokarbonylofenylo}octowego (480 mg, 1 mmol) i 1H-imidazolo-2-tiolu (200 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Q.
LC-MS (m/z): 500 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,21 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 3,61 (m, 3H), 4,17 (q, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (br, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 11,23 (br, 1H), 11,49 (br, 1H).
P r z y k ł a d 328
Kwas (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowy
PL 215 132 B1
179
Kwas (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowy (177 mg, 72%) wytworzono z estru etylowego kwasu (3-cyklopentanokarbonylo-4-{3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanyIo)tiazol-2-ilo]ureido}fenylo)octowego (250 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 472 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, aceton d6): δ 1,61 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,33 m, 2H), 7,64 (br, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 11,44 (br, 1H), 11,59 (br, 1H).
P r z y k ł a d 329
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (133 mg, 30%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 1-metylo-1H-tetrazolo-5-tiol (202 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Y.
LC-MS (m/z): 444 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,70 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,30 (br, 1H), 11,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 330
Kwas (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}tetrazol-1-iIo)octowy
Kwas (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}tetrazol-1-ilo)octowy (136 mg, 28%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i kwasu (5-merkaptotetrazol-1-ilo)octowego (320 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Y.
LC-MS (m/z): 488 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,70 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,76 (br, 1H), 12,25 (br, 2H).
180
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 331
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo]tiazol-2-ilo}mocznik (125 mg, 25%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazolo-5-tiolu (346 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Y.
LC-MS (m/z): 501 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,70 (m, 4H), 1,91 (m, 4H), 2,28 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,76 (t, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,42 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 11,25 (br, 1H), 11,40 (br, 1H).
P r z y k ł a d 332
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik (129 mg, 30%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 2H-[1,2,4]triazol-3-tiolu (202 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Y.
LC-MS (m/z): 429 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 10,72 (br, 1H), 12,18 (br, 1H).
P r z y k ł a d 333
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylo)tiazol-2ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylo)tiazol-2ilo]mocznik (125 mg, 25%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-mePL 215 132 B1
181 tylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i 4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-tiolu (230 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Y.
LC-MS (m/z): 443 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,72 (br, 1H), 12,15 (br, 1H).
P r z y k ł a d 334
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazolo-3-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazolo-3-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik (171 mg, 72%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazolo-3-sulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznika (221 mg, 0,5 mmola) przez utlenienie z zastosowaniem m-cpba, postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 475 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,73 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 10,72 (br, 1H), 12,15 (br, 1H).
P r z y k ł a d 335
Kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}fenylo)octowy
Kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}fenylo)octowy (140 mg, 30%) wytworzono z 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznika (408 mg, 1 mmol) i kwasu (4-merkaptofenylo)octowego (336 mg, 2 mmole), postępując według ogólnej procedury Y.
LC-MS (m/z): 496 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 12,36 (br, 3H).
182
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 336
1-(5-acetylo-4-metylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(5-acetylo-4-metylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (116 mg, 60%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i 1-(2-amino-4-metylotiazol-5-ilo)etanonu (94 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 386 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 10,80 (br, 1H), 12,25 (br, 1H).
P r z y k ł a d 337
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-nitrotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-nitrotiazol-2-ilo)mocznik (103 mg, 55%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i 5-nitrotiazol-2-iloaminy (87 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 375 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,64 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,97 (br, 1H), 12,25 (br, 1H).
P r z y k ł a d 338
1-(4-tert-butyltiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)mocznik
PL 215 132 B1
183
1-(4-tert-butyltiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik (127 mg, 66%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i 4-tert-butyltiazol-2-iloaminy (94 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 386 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (s, 9H), 1,62 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,53 (br, 1H), 11,82 (br, 1H).
P r z y k ł a d 339
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-pirydyn-2-ylomocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-pirydyn-2-ylomocznik (94 mg, 58%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i 2-aminopirydyny (57 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 324 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,63 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 6,03 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 10,77 (br, 1H), 12,24 (br, 1H).
P r z y k ł a d 340
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-formylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-formylotiazol-2-ilo)mocznik (116 mg, 65%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu (102 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazol-5-karbaldehydu (77 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 358 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,65 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,85 (br, 1H), 12,5 (br, 1H).
P r z y k ł a d 341
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(hydroksyiminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
184
PL 215 132 B1
Do mieszaniny 2 M wodnego roztworu NaHCO3 (5 ml) i 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-formylotiazol-2-ilo)mocznika (72 mg, 0,2 mmola) w THF (5 ml) dodano mieszając chlorowodorek hydroksyloaminy (200 mg) w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto (solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(hydroksyiminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (56 mg, 76%) w postaci mieszaniny izomerów syn-anty.
LC-MS (m/z): 373 (M+1)+.
P r z y k ł a d 342
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylenaminooksy}octowy
Do mieszaniny 2 M wodnego NaHCO3 (5 ml) i 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-formylotiazol-2-ilo)mocznika (72 mg, 0,2 mmola) w THF (5 ml) dodano mieszając chlorowodorek hydroksyloaminy (200 mg) w temperaturze pokojowej. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, zakwaszono do pH 6,5 (kwas cytrynowy) i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto (solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono, uzyskując kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylenaminooksy}octowy (56 mg, 76%) w postaci mieszaniny izomerów syn-anty.
LC-MS (m/z): 431 (M+1)+.
P r z y k ł a d 343
Ester metylowy kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilomety-
Ester metylowy kwasu ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)octowego (38 mg, 45%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-(formylotiazol-2-ilo)mocznika (0,072 g, 0,2 mmola) i chlorowodorku estru metylowego glicyny, postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 431 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,64 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 3,35 (br, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,91 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,83 (s, 1H),
8,17 (s, 1H), 10,63 (br, 1H), 11,56 (br, 1H).
PL 215 132 B1
185
P r z y k ł a d 344
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}akrylowego
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}akrylowego (96 mg, 80%) wytworzono z 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-formylotiazol-2-ilo)mocznika (100 mg, 0,28 mmola) i (karboetoksymetyleno)trifenylofosforanu (0,12 g, 0,34 mmola), postępując według ogólnej procedury X.
LC-MS (m/z): 428 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,33 (t, 3H), 1,69 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 6,10 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,40 (br, 1H), 11,72 (br, 1H).
P r z y k ł a d 345
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-iIo}propionowego
Ester etylowy kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}propionowego wytworzono z estru etylowego kwasu 3-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}akrylowego poprzez uwodornienie w warunkach według ogólnej procedury C.
LC-MS (m/z): 430 (M+1)+.
P r z y k ł a d 346
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metyIofenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
(2-amino-4-metylofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanon (723 g, 30%) wytworzono z kwasu 2-amino-4-metylobenzoesowego (1,51 g, 10 mmoli), postępując według ogólnej procedury S. 1-[2-(2186
PL 215 132 B1
-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (129 mg, 70%) wytworzono z (2-amino-4-metylofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanonu (121 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 368 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,42 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 11,02 (br, 1H), 11,67 (br, 1H).
P r z y k ł a d 347
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metyIofenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
(2-amino-5-metylofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanon (843 g, 35%) wytworzono z kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego (1,51 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury S. 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (132 mg, 72%) wytworzono z (2-amino-5-metylofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanonu (121 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 368 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,23 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,23 (bs, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,56 (br, 1H), 11,45 (br, 1H).
P r z y k ł a d 348
1-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
(2-amino-4-fluorofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanon (784 mg, 32%) wytworzono z kwasu 2-amino-4-fluorobenzoesowego (1,55 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury S. 1-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (127 mg, 68%) wytworzono z (2-amino-4-fluorofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanonu (123 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 372 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,75 (s, 3H), 6,66 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,05 (t, 1H),
7,29 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 11,18 (br, 1H), 11,84 (br, 1H).
PL 215 132 B1
187
P r z y k ł a d 349
1-[5-fluoro-2-(tiofeno-2-karbonylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
(2-amino-4-fluorofenylo)tiofen-2-ylometanon (618 g, 28%) wytworzono z kwasu 2-amino-4-fluorobenzoesowego (1,55 g, 10 mmoli), postępując według ogólnej procedury S. N-[5-fluoro-2-(tiofeno-2-karbonylo)fenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (113 mg, 65%) wytworzono z (2-amino-4-fluorofenylo)tiofen-2-ylometanonu (110 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 348 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,03 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,63 (br, 1H), 11,60 (br, 1H).
P r z y k ł a d 350
N-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metoksyfenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik
(2-amino-4-metoksyfenylo)-(2-metoksyfenylo)metanon (720 mg, 28%) wytworzono z kwasu 2-amino-4-metoksybenzoesowego (1,67 g, 0,1 mola), postępując według ogólnej procedury S. N-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metoksyfenylo]-N'-(tiazol-2-ilo)mocznik (131 mg, 68%) wytworzono z (2-amino-4-metoksyfenylo)-(2-metoksyfenylo)metanonu (129 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,060 g, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 384 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,77 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,04 (t, 1H),
7,23 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,54 (br, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,20 (br, 1H), 12,10 (br, 1H).
188
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 351
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (163 mg, 72%) wytworzono z (2-amino-4-metylofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanonu (121 mg, 0,5 mmola) i estru etylowego kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)octowego (111 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 454 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,25 (t, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,47 (br, 1H), 11,57 (br, 1H).
P r z y k ł a d 352
Kwas (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy
Kwas (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metyIofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy (181 mg, 85%) wytworzono z estru etylowego kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (227 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 426 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,36 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,50 (t, 2H), 8,26 (s, 1H), 10,92 (br, 1H), 12,20 (br, 1H).
PL 215 132 B1
189
P r z y k ł a d 353
2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid
2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid (164 mg, 75%) wytworzono z kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (213 mg, 0,5 mmola) i 1N roztworu metyloaminy w THF (0,5 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 439 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,41 (s, 3H), 2,74 (d, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 11,60 (br, 1H), 11,82 (br, 1H).
P r z y k ł a d 354
2-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(metoksyetylo)acetamid
2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(metoksyetylo)acetamid (169 mg, 70%) wytworzono z kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (213 mg, 0,5 mmola) i 2-metoksyetyloaminy (38 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 483 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,41 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,42 (bs, 1H), 7,46 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,02 (br, 1H), 11,62 (br, 1H).
190
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 355
N-(2-metanosulfonyloetylo)-2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetamid
N-(2-metanosulfonyloetylo)-2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetamid (181 mg, 68%) wytworzono z kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-5-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (213 mg, 0,5 mmola) i 2-metanosulfonyloetyloaminy (61 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 531 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,41 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,33 (t, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,97 (t, 1H), 8,48 (s, 1H), 11,40 (br, 1H), 11,51 (br, 1H).
P r z y k ł a d 356
Ester etylowy kwasu (2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego
Ester etylowy kwasu (2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (164 mg, 72%) wytworzono z (2-amino-4-fluorofenylo)-(2-metoksyfenylo)metanonu (123 mg, 0,5 mmola) i estru etylowego kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)octowego (111 mg, 0,6 mmola), postępując według) ogólnej procedury (D).
LC-MS (m/z): 458 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,24 (t, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,47 (br, 1H), 11,57 (br, 1H).
PL 215 132 B1
191
P r z y k ł a d 357
Kwas (2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy ο
ο
Kwas (2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy (161 mg, 75%) wytworzono z estru etylowego kwasu (2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (229, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 430 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,57 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,89 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 11,12 (br, 1H), 12,32 (br, 1H).
P r z y k ł a d 358
2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid
2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid (144 mg, 65%) wytworzono z kwasu (2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (215 mg, 0,5 mmola) i 1N roztworu metylaminy w THF (0,5 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 443 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,71 (d, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (s, s, 3H), 6,64 (m, 2H), 6,85 (br, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,43 (dd, 1H), 10,72 (br, 1H), 11,84 (br, 1H).
192
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 359
2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-metoksyetylo)acetamid
2-(2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-metoksyetylo)acetamid (158 mg, 65%) wytworzono z kwasu (2-{3-[5-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (215 mg, 0,5 mmola) i 2-metoksyetyloaminy (38 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 487 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,21 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,62 (s, 2Η), 3,73 (s, 3Η), 6,62-6,66 (m, 2Η), 6,97 (d, 1Η), 7,04 (t, 1Η), 7,28 (d, 1Η), 7,42 (br, 1Η), 7,42-7,50 (m, 2Η), 8,46 (dd, 1Η), 10,20 (br, 1H), 11,28 (br, 1Η),
P r z y k ł a d 360
1-[2-(hydroksyiminofenylometylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
1-[2-(hydroksyiminofenylometylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik (101 mg, 60%) wytworzono z oksymu (2-aminofenylo)fenylometanonu (106 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (0,06 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 339 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,2 (dd, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,34-7,43 (m, 6H), 8,03 (d, 1H), 8,05 (br, 1H), 11,07 (br, 1H), 11,63 (br, 1H).
PL 215 132 B1
193
P r z y k ł a d 361
1-[5-chloro-2-(hydroksyiminofenylometylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[5-chloro-2-(hydroksyiminofenylometylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (93 mg, 50%) wytworzono z oksymu (2-amino-4-chlorofenylo)fenylometanonu (123 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 373 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,04 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,36-7,48 (m, 5H), 8,03 (d, 1H), 8,12 (br, 1H), 11,23 (br, 1H), 11,72 (br, 1H).
P r z y k ł a d 362
1-(2-benzoilo-5-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
1-(2-benzoilo-5-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (60 mg, 65%) wytworzono z (2-(2-amino-4-metylofenylo)fenylometanonu (55 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 338 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,40 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,54-7,61 (m, 4H), 7,68 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,64 (br, 1H), 11,22 (br, 1H).
P r z y k ł a d 363
1-[4-bromo-2-(2-fluorobenzoilo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
1-[4-bromo-2-(2-fluorobenzoilo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik (73 mg, 69%) wytworzono z (2-amino-5-bromofenylo)-(2-fluorofenylo)metanonu (73 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 420 (M+1)+:
194
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,93 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,54-7,61 (m, 3H), 7,68 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 10,64 (br, 1H), 11,22 (br, 1H).
P r z y k ł a d 364
1-[5-chloro-2-(2-fluorobenzoilo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
1-[5-chloro-2-(2-fluorobenzoilo)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik (132 mg, 70%) wytworzono z (2-amino-4-chlorofenylo)-(2-fluorofenylo)metanonu (125 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 376 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6,76 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,48 (m, 4H), 8,58 (br, 1H), 10,88 (br, 1H).
P r z y k ł a d 365
1-[4-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
4-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)-1-nitrobenzen (1,06 g, 68%) wytworzono z 2-hydroksytioanizolu (0,77 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 4-fluoro-2-(2-metanosulfanylofenoksy)fenyloaminy (0,52 g, 62%), postępując według ogólnej procedury C. 1-[4-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (117 mg, 60%) wytworzono z 4-fluoro-2-(2-metylosulfanylofenoksy)aniliny (125 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 376 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,41 (s, 3H), 6,41 (dd, 1H), 6,56 (br, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,15-7,34 (m, 4H), 8,26 (dd, 1H), 9,88 (br, 1H), 11,12 (br, 1H).
PL 215 132 B1
195
P r z y k ł a d 366
Ester metylowy kwasu 2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-6-metoksybenzoesowego
Ester metylowy kwasu 2-(4-fluoro-2-nitrofenoksy)-6-metoksybenzoesowego (0,94 g, 58%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-hydroksy-6-metoksybenzoesowego (1,01 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do estru metylowego kwasu 2-(2-amino-4-fluorofenoksy)-6-metoksybenzoesowego (0,51 g, 60%), postępując według ogólnej procedury C. Ester metylowy kwasu 2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-6-metoksybenzoesowego (129 mg, 62%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-(2-amino-4-fluorofenoksy)-6-metoksybenzoesowego (145 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 418 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,62 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,33 (br, 1H), 7,45 (d, 1H), 78,02 (d, 1H), 8,63 (br, 1H), 11,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 367
2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-6-metoksy-N-metylobenzamid
2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-6-metoksy-N-metylobenzamid (150 mg, 72%) wytworzono z kwasu 2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-6-metoksybenzoesowego (201 mg, 0,5 mmola) i 1N roztworu metylaminy w THF (0,5 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 417 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,42 (d, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,51 (dd, 1H), 6,67 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,13 (dd, 1H), 11,20 (br, 1H).
196
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 368
1-[5-fluoro-2-(2-metanosulfonylofenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[5-fluoro-2-(2-metanosulfonylofenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (153 mg, 75%) wytworzono z 1-[5-fluoro-2-(2-metanosulfanylofenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (187 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury R.
LC-MS (m/z): 408 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,44 (s, 3H), 6,80 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,27 (dd, 1H), 9,13 (br, 1H), 11,12 (br, 1H).
P r z y k ł a d 369
1-[2-(4,5-dimetoksy-2-metylofenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[2-(4,5-dimetoksy-2-metyIofenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (131 mg, 68%) wytworzono z 2-(4,5-dimetoksy-2-metylofenoksy)fenyloaminy (130 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 386 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,29 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,92 (d, 1H),
7,02 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,55 (t, 2H), 7,76 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 11,34 (br, 1H).
PL 215 132 B1
197
P r z y k ł a d 370
Ester metylowy kwasu 3-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowego
Ester metylowy kwasu 3-(4-fluoro-2-nitrofenoksy)benzoesowego (0,73 g, 50%) wytworzono z estru metylowego kwasu 3-hydroksybenzoesowego (0,84 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do estru metylowego kwasu 2-(2-amino-4-fluorofenoksy)benzoesowego (0,37 g, 58%), postępując według ogólnej procedury C. Ester metylowy kwasu 3-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowego (145 mg, 75%) wytworzono z estru metylowego kwasu 3-(2-amino-4-fluorofenoksy)benzoesowego (130 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 388 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,87 (s, 3H), 6,78 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (br, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 10,50 (br, 1H).
P r z y k ł a d 371
Kwas 3-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowy
Kwas 3-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowy (150 mg, 80%) wytworzono z estru metylowego kwasu 3-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowego (194 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 374 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,85 (m, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 8,14 (dd, 1H), 9,47 (br, 1H), 11,28 (br, 1H).
198
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 372
Ester metylowy kwasu 2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowego
Ester metylowy kwasu 2-[4-fluoro-2-nitrofenoksy)benzoesowego (0,81 g, 55%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-hydroksybenzoesowego (0,84 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do estru metylowego kwasu 2-(2-amino-4-fluorofenoksy)benzoesowego (0,43 g, 60%), postępując według ogólnej procedury C. Ester metylowy kwasu 2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowego (125 mg, 65%) wytworzono z estru metylowego kwasu 2-(2-amino-4-fluorofenoksy)benzoesowego (130 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 388 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,84 (s, 3H), 6,73 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,13 (br, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 10,54 (br, 1H).
P r z y k ł a d 373
2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-N-metylobenzamid
2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-N-metylobenzamid wytworzono z kwasu 2-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]benzoesowego i 1N roztworu metylaminy w THF (0,5 ml, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 387 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,53 (d, 3H), 6,73 (m, 1H), 5,86 (br, 1H), 6,88 (d, 1Η), 7,16 (m, 1Η), 7,18 (br, 1H), 7,35 (m, 1Η), 7,41 (m, 1Η), 7,60 (m, 1Η), 7,76 (d, 1Η), 8,23 (dd, 1Η), 10,22 (br, 1H).
PL 215 132 B1
199
P r z y k ł a d 374
N-{3-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-2-metoksyfenylo}metanosulfonoamid
N-[3-(4-fluoro-2-nitrofenoksy)-2-metoksyfenylo]metanosulfonoamid (0,86 g, 48%) wytworzono z N-(3-hydroksy-2-metoksyfenylo)metanosulfonoamidu (1,2 g, 5,5 mmola) i 2,5-difluoro-1-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Związek ten zredukowano do N-[3-(2-amino-4-fluorofenoksy)-2-metoksyfenylo]metanosulfonoamidu (0,51 g, 70%), postępując według ogólnej procedury C. N-{3-[4-fluoro-2-(3-tiazol-2-iloureido)fenoksy]-2-metoksyfenylo}metanosulfonoamid (144 mg, 64%) wytworzono z N-[3-(2-amino-4-fluorofenoksy)-2-metoksyfenylo]metanosulfonoamidu (123 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 453 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 8,44 (br, 1H), 8,85 (br, 1H).
P r z y k ł a d 375
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]acetamid
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]acetamid (81 mg, 78%) wytworzono z N-[3-amino-4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]acetamidu (72 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 417 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,78 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 6,32 (m, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,63 (t, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,90 (br, 1H), 9,32 (br, 1H), i 10,46 (br, 1H).
200
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 376
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]metanosulfonoamid
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]metanosulfonoamid (101 mg, 89%) wytworzono z N-[3-amino-4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]metanosulfonoamidu (81 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 453 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,13 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,46 (q, 1H), 7,55 (t, 1H), 8,14 (br, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), i 10,86 (br, 1H).
P r z y k ł a d 377
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (118 mg, 87%) wytworzono z N-[3-amino-4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]metanosulfonoamidu (81 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 539 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,24 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,21 (q, 3H), 6,59 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,78 (s, 1Η), 6,83 (dd, 1Η), 7,12-7,19 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,60 (br, 1H), i 11,84 (br, 1H).
PL 215 132 B1
201
P r z y k ł a d 378
Kwas (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy
Kwas (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy (85 mg, 83%) wytworzono z estru etylowego kwasu (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (108 mg, 0,20 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 511 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,12 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,40 (br, 1H), 10,83 (br, 1H), i 11,84 (br, 1H).
P r z y k ł a d 379
N,N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]dimetanosulfonoamid
N,N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]dimetanosulfonoamid (115 mg, 87%) wytworzono z N-[3-amino-4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]dimetanosulfonoamidu (101 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 531 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,22 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,63 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), i 11,38 (br, 1H).
202
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 380
N-[4-izobutoksy-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]metanosulfonoamid
N-[4-izobutoksy-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]metanosulfonoamid (77 mg, 80%) wytworzono z N-(3-amino-4-izobutoksyfenylo)metanosulfonoamidu (64 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 385 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,20 (d, 6H), 1,70 (m, 1H), 3,05 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,76 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,56 (br, 1H), i 11,63 (br, 1H).
P r z y k ł a d 381
1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (3,52 g, 94%) wytworzono z estru tert-butylowego kwasu 3-amino-4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]karbaminowego (3,48 g, 10,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D i odpowiedni zabezpieczony grupą t-BOC produkt, ester tert-butylowy kwasu [4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]karbaminowego poddano odbezpieczeniu z zastosowaniem kwasu chlorowodorowego (40 ml, 4,0 M w dioksanie).
LC-MS (m/z): 375 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,76 (s, 3H), 5,24 (br, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (q, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,86 (br, 1H), i 11,27 (br, 1H).
PL 215 132 B1
203
P r z y k ł a d 382
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu pirydyno-2-karboksyloweqo
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu pirydyno-2-karboksylowego (98 mg, 82%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury Κ.
LC-MS (m/z): 480 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,74 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,16 (q, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,72 (br, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,38 (br, 1H), 8,62 (d, 1H), i 10,06 (br, 1H).
P r z y k ł a d 383
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]izoamid kwasu nikotynowego
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]izonikotynamid (104 mg, 86%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 480 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,58 (s, 3H), 6,32 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), 8,48 (d, 1H),
9,62 (d, 1H), i 11,34 (br, 1H).
204
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 384
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 5-metylopirazyno-2-karboksylowego (103 mg, 83%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 495 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,68 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,06 (q, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,20 (br, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,76 (br, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), i 11,80 (br, 1H).
P r z y k ł a d 385
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 2,2,2-trifluoroetanosulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 2,2,2-trifluoroetanosulfonowego (105 mg, 81%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 521 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,75 (s, 3H), 3,86 (q, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,16 (q, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), 9,62 (d, 1H), i 11,34 (br, 1H).
PL 215 132 B1
205
P r z y k ł a d 386
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-C-metanosulfonylometanosulfonoamid
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-C-metanosulfonylometanosulfonoamid (102 mg, 77%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 530 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,01 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,21 (q, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), 9,62 (br, 1H), i 10,94 (br, 1H).
P r z y k ł a d 387
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego (108 mg, 83%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 519 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,00 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,46 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,88 (br, 1H), i 11,24 (br, 1H).
206
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 388
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 1,2-dimetylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 1,2-dimetylo-1H-imidazolo-4-sulfonowego (115 mg, 86%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 533 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,74 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,79 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (q, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,88 (br, 1H), i 11,24 (br, 1H).
P r z y k ł a d 389
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metyloaminofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metyloaminofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (85 mg, 88%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 389 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,66 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,62 (br, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (s, 1H),
7,16 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45-7,53 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,38 (br, 1H), i 11,27 (br, 1H).
PL 215 132 B1
207
P r z y k ł a d 390
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-(1-metylo-3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-(1-metylo-3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (86 mg, 67%) wytworzono z 4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-N',N'-metylobenzeno-1,3-diaminy (64 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 515 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,32 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,40 (br, 1H), 6,46 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (br, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,03 (br, 1H), 11,27 (br, 1H).
P r z y k ł a d 391
1-[5-dimetyloamino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[5-dimetyloamino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (85 mg, 85%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 403 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,93 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 6,49 (t, 1H), 6,62-6,74 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,00 (br, 1H), 8,42 (br, 1H), i 11,52 (br, 1H).
208
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 392
1-{2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-[(pirydyn-3-ylometyIo)amino]fenylo}-3-tiazol-2-ilomocznik
1-{2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-[(pirydyn-3-ylometylo)amino]fenylo}-3-tiazol-2-ilomocznik (98 mg, 84%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 466 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,16 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,05 (q, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,81 (br, 1H), 8,00 (br, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,70 (m, 1H) i, 11,38 (br, 1H).
P r z y k ł a d 393
1-[5-(dipirydyn-2-yloamino)-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[5-(dipirydyn-2-yloamino)-2-(2-fIuoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (111 mg, 84%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 529 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,67 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,72 (q, 2H), 6,87 (m, 4H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 9,70 (br, 1H), i 11,58 (br, 1H).
PL 215 132 B1
209
P r z y k ł a d 394
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu propano-1-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu propano-1-sulfonowego (100 mg, 83%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 481 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, aceton-d6): δ 1,02 (t, 3H), 1,84 (m, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,96-7,00 (m, 1H), 7,24 (q, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,99 (br, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,64 (br, 1H), i 11,12 (br, 1H).
P r z y k ł a d 395
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-C-fenylometanosulfonoamid
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-C-fenylometanosulfonoamid (104 mg, 79%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 529 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,36 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,22 (q, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 7,96 (br, 1H), 8,06 (d, 1H), 9,34 (br, 1H), i 11,24 (br, 1H).
210
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 396
N-{4-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylosulfamoilo]fenylo}acetamid
N-{4-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylosulfamoilo]fenylo}acetamid (113 mg, 79%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 572 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,02 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,98 (br, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 8,23 (d, 1H), 9,06 (br, 1H), 9,54 (br, 1H), i 11,24 (br, 1H).
P r z y k ł a d 397
1-{2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-[(5-metylo-3H-imidazolo-4-ilometylo)amino]fenylo}-3-tiazol-2-ilomocznik
1-{2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-[(5-metylo-3H-imidazolo-4-ilometylo)amino]fenylo}-3-tiazol-2-ilomocznik (98 mg, 84%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 469 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,29 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,46 (d, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,96 (br, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,46 (br, 1H), i 11,44 (br, 1H).
PL 215 132 B1
211
P r z y k ł a d 398
4-acetylo-N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]benzenosulfonoamid
4-acetylo-N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]benzenosulfonoamid (98 mg, 84%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 557 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,61 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (br, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (t, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,24 (br, 1H), i 11,88 (br, 1H).
P r z y k ł a d 399
4-cyjano-N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]benzenosuIfonoamid
4-cyjano-N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]benzenosulfonoamid (115 mg, 85%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 540 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,76 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,91 (q, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (br, 1H), 8,22 (d, 1H), i 11,22 (br, 1H).
212
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 400
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-4-izopropylobenzenosulfonoamid
N-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]-4-izopropylobenzenosulfonoamid (103 mg, 74%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 557 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,22 (d, 6H), 1,56 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,00 (br, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,58 (br, 1H), i 10,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 401
N-{5-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylosulfamoilo]-4-metylotiazol-2-ilo}-acetamid
N-{5-[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylosulfamoilo]-4-metylotiazol-2-ilo}acetamid (121 mg, 82%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 593 (M+1)+:
PL 215 132 B1
213 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,32 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,04 (br, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,98 (br, 1H), 8,84 (br, 1H), i 10,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 402
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 5-bromo-6-chloropirydyno-3-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 5-bromo-6-chloropirydyno-3-sulfonowego (120 mg, 76%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 629 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3,78 (s, 3H), 6,56 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,12 (br, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,78 (br, 1H), i 10,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 403
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 3,5-dimetyloizoksazolo-4-sulfonowego (98 mg, 73%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 534 (M+1)+:
214
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,88 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 5,21 (br, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,80-6,88 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (br, 1H),
8,01 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), i 10,74 (br, 1H).
P r z y k ł a d 404
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 5-chloro-1,3-dimetylo-1H-pirazolo-4-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 5-chloro-1,3-dimetylo-1H-pirazolo-4-sulfonowego (111 mg, 79%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 568 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2,32 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 6,76-6,84 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06-7,18 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,20 (br, 1H), i 11,16 (br, 1H).
P r z y k ł a d 405
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 6-morfolin-4-ylopirydyno-3-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 6-morfolin-4-ylopirydyno-3-sulfonowego (115 mg, 76%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 601 (M+1)+:
PL 215 132 B1
215 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,15 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,42 (d, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,79 (d, 1H),
8,02 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,52 (br, 1H), i 11,28 (br, 1H).
P r z y k ł a d 406
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 6-oksazol-5-ilopirydyno-3-sulfonowego
[4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]amid kwasu 6-oksazol-5-ilopirydyno-3-sulfonowego (96 mg, 66%) wytworzono z 1-[5-amino-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (94. mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury L.
LC-MS (m/z): 583 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,77 (s, 3H), 6,46 (d, 1H), 6,78-6,86 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H), 7,20 (q, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,88 (br, 1H), i 11,16 (br, 1H).
P r z y k ł a d 407
2-(2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid
(2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid (47 mg, 87,9%) wytworzono z kwasu (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonyloaminofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (51 mg, 0,10 mmola), postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 524 (M+1)+:
216
PL 215 132 B1 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,93 (s, 3H), 3,48 (d, 3H), 3,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,82 (br, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,52 (q, 1H), 8,12 (br, 1H),
8,44 (d, 1H), 9,88 (br, 1H) i 11,84 (br, 1H).
P r z y k ł a d 408
Ester tert-butylowy kwasu [4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]karbaminowego
Ester tert-butylowy kwasu [4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-(3-tiazol-2-iloureido)fenylo]karbaminowego (4,56 g, 96,2%) wytworzono z estru tert-butylowego kwasu 3-amino-4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)fenylo]karbaminowego (3,48 g, 10,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 475 (M+1)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,74 (s, 9H), 3,74 (s, 3H), 6,64 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,88 (br, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,26 (br, 1H), 11,62 (br, 1H).
P r z y k ł a d 409
1-(4-metylo-2-propoksyfenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
3-propoksy-4-nitrotoluen (0,79 g, 80%) wytworzono z 1-propanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do
4-metylo-2-propoksyaniliny (0,54 g, 82%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(4-metylo-2-propoksyfenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (220 mg, 75%) wytworzono z 4-metylo-2-propoksyaniliny (165 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 292 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,03 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,50 (br, 1H), 11,27 (br, 1H).
PL 215 132 B1
217
P r z y k ł a d 410
1-(2-butoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
3-(1-butoksy)-4-nitrotoluen (0,78 g, 75%) wytworzono z 1-butanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 4-metylo-2-(1-butoksy)aniliny (0,47 g, 70%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(2-butoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (210 mg, 70%) wytworzono z 4-metylo-2-(1-butoksy)aniliny (179 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej 25 procedury D.
LC-MS (m/z): 306 (M+1)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,95 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,50 (br, 1H), 11,26 (br, 1H).
P r z y k ł a d 411
1-[4-metylo-2-(3-metylobutoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
3-(3-metylobutoksy)-4-nitrotoluen (0,89 g, 80%) wytworzono z 3-metylobutanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 4-metylo-2-(3-metylobutoksy)aniliny (0,55 g, 72%), postępując według ogólnej procedury C. 1-[4-metylo-2-(3-metylobutoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (240 mg, 76%) wytworzono z 4-metylo-2-(3-metylobutoksy)aniliny (193 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 320 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (d, 6H), 1,71 (m, 2H), 185 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 4,04 (t, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,50 (br, 1H), 11,26 (br, 1H).
218
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 412
1-(2-alliloksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
3-alliloksy-4-nitrotoluen (0,67 g, 70%) wytworzono z alkoholu allilowego i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 4-metylo-2-(alliloksy)aniliny (0,40 g, 70%), postępując według ogólnej procedury B. 1-(2-alliloksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (196 mg, 68%) wytworzono z 4-metylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (163 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 290 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (s, 3H), 4,64 (d, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,49 (m, 1H). 6,09 (m, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,60 (br, 1H), 11,15 (br, 1H).
P r z y k ł a d 413
1-[4-metylo-2-(2-metyloalliloksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-(2-metyloalliloksy)-4-nitrotoluen (0,78 g, 75%) wytworzono z alkoholu metyloallilowego i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G.
Następnie związek ten zredukowano do 4-metylo-2-(2-metyloalliloksy)aniliny (0,47 g, 70%), postępując według ogólnej procedury B. 1-[4-metylo-2-(2-metyloalliloksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (210 mg, 70%) wytworzono z 4-metylo-2-(2-metyloalliloksy)aniliny (179 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 304 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,83 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,60 (br, 1H), 11,21 (br, 1H).
PL 215 132 B1
219
P r z y k ł a d 414
1-[4-metylo-2-(3-metylobut-2-enyloksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
CH
H3C
3-(3-metylobut-2-enyloksy)-4-nitrotoluen (0,8 g, 72%) wytworzono z 3-metylobut-2-en-1-olu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 4-metylo-2-(3-metylobut-2-enyloksy)aniliny (0,43 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. 1-[4-metylo-2-(3-metylobut-2-enyloksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (206 mg, 65%) wytworzono z 4-metylo-2-(3-metylobut-2-enyloksy)aniliny (191 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 318 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,75 (d, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,60 (d, 2H), 5,26 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,56 (br, 1H), 11,17 (br, 1H).
P r z y k ł a d 415
1-(2-izopropoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
CH
3-(2-izopropoksy)-4-nitrotoluen (0,72 g, 74%) wytworzono z 2-propanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-izopropoksy-4-metyloaniliny (0,42 g, 70%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(2-izopropoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (180 mg, 62%) wytworzono z 2-izopropoksy-4-metyloaniliny (165 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 292 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,32 (d, 6H), 2,24 (s, 3H), 4,63 (m, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,60 (br, 1H), 11,27 (br, 1H).
P r z y k ł a d 416
1-(2-cyklopentyloksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
Y
220
PL 215 132 B1
3-cyklopentyloksy-4-nitrotoluen (0,68 g, 62%) wytworzono z cyklopentanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-cyklopentyloksy-4-metyloaniliny (0,43 g, 70%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(2-cyklopentyloksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (220 mg, 70%) wytworzono z 2-cyklopentyloksy-4-metyloaniliny (191 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 318 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 4,86 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), 11,31 (br, 1H).
P r z y k ł a d 417
1-(2-cyklopropylometoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-cyklopropylometoksy-4-nitrotoluen (0,77 g, 75%) wytworzono z cyklopropylometanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-cyklopropylometoksy-4-metyloaniliny (0,47 g, 71%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(2-cyklopropylometoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (218 mg, 72%) wytworzono z 2-cyklopropylometoksy-4-metyloaniliny (177 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 304 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,37 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,29 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,88 (d, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,60 (br, 1H), 11,25 (br, 1H).
P r z y k ł a d 418
1-[4-metylo-2-(tetrahydropiran-2-ylometoksy)fenylo]-3-tiazoI-2-ilomocznik
4-nitro-3-(tetrahydropiran-2-ylometoksy)toluen (0,80 g, 64%) wytworzono z tetrahydropiran-2ylometanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 4-metylo-2-(tetrahydropiran-2-ylometoksy)aniliny (0,50 g, 71%), postępując według ogólnej procedury C. 1-[4-metylo-2-(tetrahydropiran-2-ylometoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (246 mg, 71%) wytworzono z 4-metylo-2-(tetrahydropiran-2-ylometoksy)aniliny (221 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 348 (M+1)+;
PL 215 132 B1
221 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,34 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (d, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,50 (br, 1H), 11,28 (br, 1H).
P r z y k ł a d 419
1-[4-metylo-2-(tetrahydrofuran-2-ylometoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
4-nitro-3-(tetrahydrofuran-2-ylometoksy)toluen (0,88 g, 75%) wytworzono z tetrahydrofuran-2-ylometanolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 4-metylo-2-(tetrahydrofuran-2-ylometoksy)aniliny (0,50 g, 65%), postępując według ogólnej procedury C. 1-[4-metylo-2-(tetrahydrofuran-2-ylometoksy)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (236 mg, 71%) wytworzono z 4-metylo-2-(tetrahydrofuran-2-ylometoksy)aniliny (207 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 334 (M+1)+.
P r z y k ł a d 420
1-(2-cyklopentylometoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-cyklopentylometoksy-4-nitrotoluen (0,82 g, 70%) wytworzono z cyklopentylometanol i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-cyklopentylometoksy-4-metyloaniliny (0,58 g, 81%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(2-cyklopentylometoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (225 mg, 68%) wytworzono z 2-cyklopentylometoksy-4-metyloaniliny (205 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 332 (M+1)+;
222
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 421
Kwas {2-[3-(2-cyklopropylometoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopropylometoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (253 mg, 65%) wytworzono z 2-cyklopropylometoksy-4-metyloaniliny (177 mg, 1,0 mmola) i estru etylowego kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)octowego (186 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 390 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,36 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,28 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,08 (q, 2H), 6,71 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), 11,36 (br, 1H).
Kwas {2-[3-(2-cyklopropylometoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (165 mg, 92%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopropylometoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (195 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 362 (M+1)+.
P r z y k ł a d 422
Kwas {2-[3-(2-cyklopentyloksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentyloksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (250 mg, 62%) wytworzono z 2-cyklopentyloksy-4-metyloaniliny (191 mg, 1,0 mmola) i estru etylowego kwasu (2-aminotiazol-4-ilo)octowego (186 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D. Kwas {2-[3-(2-cyklopentyloksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (170 mg, 91%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopropylometoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (200 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
LC-MS (m/z): 376 (M+1)+.
PL 215 132 B1
223
P r z y k ł a d 423
1-(2-izobutoksy-4-metanosulfonylometylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
2-izobutoksy-4-metanosulfonylometylo-1-nitrobenzen (0,93 g, 65%) wytworzono z 2-metylopropanolu i 2-fluoro-4-metanosulfonylometylo-1-nitrobenzenu (1,16 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 2-izobutoksy-4-metanosulfonylometyloaniliny (0,46 g, 56%), postępując według ogólnej procedury B. 1-(2-izobutoksy-4-metanosulfonylometylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (250 mg, 65%) wytworzono z 2-izobutoksy-4-metanosulfonylometyloaniliny (257 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 384 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (d, 6H), 2,14 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,11 (s, 2H), 4,39 (d, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,50 (br, 1H), 11,24 (br, 1H).
P r z y k ł a d 424
Kwas (2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetyloamino)octowy
Kwas (2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetyloamino)octowy (90 mg, 86%) wytworzono z estru metylowego kwasu (2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetyloamino)octowego (108 mg, 0,25 mmola), postępując według ogólnej procedury J. Ester metylowy kwasu (2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetyloamino)octowego (150 mg, 70%) z kolei wytworzono z kwasu (2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (181 mg, 0,5 mmola) i chlorowodorku estru metylowego glicyny, postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 421 (M+1)+.
224
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 425
1-(5-formylo-2-izobutoksyfenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
4-(2-metylopropoksy)-3-nitrobenzaldehyd (0,83 g, 75%) wytworzono z 2-metylopropanolu (0,46 ml, 5,0 mmola) i 4-fluoro-3-nitrobenzaldehydu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 5-formylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (0,49 g, 68%), postępując według ogólnej procedury B. 1-(5-formylo-2-izobutoksyfenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (208 mg, 65%) wytworzono z 5-formylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (193 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 320 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,06 (d, 6H), 2,16 (m, 1H), 3,96 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,75 (br, 1H), 11,51 (br, 1H).
P r z y k ł a d 426
2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-(2-metoksyetylo)acetamid
2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-(2-metoksyetylo)acetamid (130 mg, 62%) wytworzono z kwasu {2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (181 mg, 0,5 mmola) i 2-metoksyetyloaminy, postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 421 (M+1)+.
PL 215 132 B1
225
P r z y k ł a d 427
1-5-(fluoro-2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilo)mocznik
2-fluoro-5-(2-metylopropoksy)-4-nitrotoluen (0,73 g, 65%) wytworzono z 2-metylopropanolu (0,46 ml, 5,0 mmola) i 2,5-difluoro-4-nitrotoluenu (0,86 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 5-fluoro-4-metylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (0,45 g, 70%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(5-fluoro-2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (205 mg, 64%) wytworzono z 5-fluoro-4-metylo-2-(2-metylopropoksy)aniliny (197 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 324 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,03 (d, 6H), 2,16 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 3,80 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,50 (br, 1H), 11,44 (br, 1H).
P r z y k ł a d 428
5-(fluoro-2-izobutoksyfenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
5-fluoro-2-(2-metylopropoksy)-4-nitrobenzen (0,83 g, 78%) wytworzono z 2-metylopropanolu (0,46 ml, 5,0 mmola) i 2,5-difluoro-4-nitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury G. Następnie związek ten zredukowano do 5-fluoro-2-(2-metylopropoksy)aniliny (0,58 g, 81%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(5-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (220 mg, 72%) wytworzono z 5-fluoro-2-(2-metylopropoksy)aniliny (183 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 310 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,03 (d, 6Η), 2,11 (m, 1Η), 3,80 (d, 2Η), 6,79 (m, 1Η), 6,99 (m, 1Η), 7,15 (d, 1Η), 7,39 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,60 (br, 1Η), 11,52 (br, 1Η).
226
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 429
1-(2-izobutylosulfanylo-4-metyIofenylo)-3-tiazol-2-ilo)mocznik
3-(izobutylosulfanylo)-4-nitrotoluen (0,75 g, 67%) wytworzono z 2-metylopropanotiolu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 2-izobutylosulfanylo-4-metyloaniliny (0,46 g, 63%), postępując według ogólnej procedury B. 1-(2-izobutylosulfanylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (218 mg, 68%) wytworzono z 2-izobutylosulfanylo-4-metyloaniliny (195 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 318 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (m, 6H), 1,40 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,65 (br, 1H), 11,28 (br, 1H).
P r z y k ł a d 430
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-izobutylosulfanylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-izobutylosulfanylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (276 mg, 68%) wytworzono z 2-izobutylosulfanylo-4-metyloaniliny (195 mg, 1,0 mmola) i 2-amino-4-tiazoliloctanu etylu (186 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D. Po hydrolizie tego estru według ogólnej procedury J uzyskano kwas {2-[3-(2-izobutylosulfanylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (230 mg, 90%).
LC-MS (m/z): 380 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (m, 6H), 1,49 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,65 (br, 1H), 11,28 (br, 2H).
PL 215 132 B1
227
P r z y k ł a d 431
1-(2-cyklopentanosulfinylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
3-cyklopentanosulfanylo-4-nitrotoluen (0,47 g, 2,0 mmola) utleniono do 3-cyklopentanosulfinylo-4-nitrotoluenu (0,46 g, 91%), postępując według ogólnej procedury R (stosując jeden równoważnik m-CPBA). 3-cyklopentanosulfinylo-4-nitrotoluen zredukowano do 2-cyklopentanosulfinylo-4-metyloaniliny (0,33 g, 81%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(2-cyklopentanosulfinylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilo)mocznik (225 mg, 65%) wytworzono z 2-cyklopentanosulfinylo-4-metyloaniliny (223 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 350 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (m, 6H), 1,78 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,93 (br, 1H), 11,25 (br, 1H).
P r z y k ł a d 432
1-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
3-cyklopentanosulfanylo-4-nitrotoluen (0,83 g, 70%) wytworzono z cyklopentylomerkaptanu i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Związek ten utleniono do 3-cyklopentanosulfonylo-4-nitrotoluenu (0,84 g, 90%), postępując według ogólnej procedury R. 3-cyklopentanosulfonylo-4-nitrotoluen zredukowano do 2-cyklopentanosulfonylo-4-metyloaniliny (0,53 g, 70%), postępując według ogólnej procedury C. 1-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (225 mg, 62%) wytworzono z 2-cyklopentanosulfonylo-4-metyloaniliny (239 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 366 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,58 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,20 (br, 1H),
11,25 (br, 1H).
228
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 433
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (305 mg, 68%) wytworzono z 2-cyklopentanosulfonylo-4-metyloaniliny (239 mg, 1,0 mmola) i 2-amino-4-tiazoliloctanu etylu (186 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 452 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (t, 3H), 1,58 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,08 (q, 2H), 6,91 (s, 1Η), 7,52 (d, 1H), 7,63 (s, 1Η), 8,00 (d, 1Η), 8,91 (br, 1H), 11,89 (br, 1H).
P r z y k ł a d 434
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Postępując według ogólnej procedury J, ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (225 mg, 0,5 mmola) zhydralizowano z wytworzeniem kwasu {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (193 mg, 92%).
LC-MS (m/z): 424 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,95 (br, 1H), 12,32 (br, 2H).
PL 215 132 B1
229
P r z y k ł a d 435
2-{2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metyloacetamid
2-{2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metyloacetamid (30 mg, 68%) wytworzono z kwasu {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (42 mg, 0,1 mmola) i metyloaminy, postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 437 (M+1)+.
P r z y k ł a d 436
2-{2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-(2-metoksyetylo)acetamid
2-{2-[3-(2-cyklopentanosulfonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-N-metyloacetamid (30 mg, 68%) wytworzono z kwasu {2-[3-(4-metyIo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (42 mg, 0,1 mmola) i 2-metoksyetyloaminy, postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 480 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,05 (br, 2H), 8,95 (br, 1H), 11,85 (br, 1H).
230
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 437
1-(2-cyklopentyloamino-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilo)mocznik
2-cyklopentyloamino-4-metyloanilinę 0,64 g, 68%) wytworzono z cyklopentyloaminy (1,0 ml, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-(2-cyklopentyloamino-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (195 mg, 62%) wytworzono z 2-cyklopentyloamino-4-metyloaniliny (190 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 317 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,46 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,07 (br, 1H), 7,31 (d, 1H), 9,30 (br, 1H), 10,72 (br, 1H).
P r z y k ł a d 438
1-(2-izobutyloamino-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
2-izobutyloamino-4-metyloanilinę (0,61 g, 69%) wytworzono z izobutyloaminy (0,73 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-(2-izobutyloamino-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (196 mg, 65%) wytworzono z 2-izobutyloamino-4-metyloaniliny (178 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 305 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 0,95 (d, 6H), 1,88 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 4,15 (br, 1H), 6,51 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 9,30 (br, 1H), 10,72 (br, 1H).
P r z y k ł a d 439
1-[4-metylo-2-(metylopropyloamino)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
PL 215 132 B1
231
4-metylo-2-(metylopropyloamino)anilinę (0,56 g, 63%) wytworzono z N-metylopropyloaminy (0,73 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-[4-metylo-2-(metylopropyloamino)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (215 mg, 71%) wytworzono z 4-metylo-2-(metylopropyloamino)aniliny (178 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 305 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,80 (br, 1H), 11,36 (br, 1H).
P r z y k ł a d 440
1-[2-(butylometyloamino)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilo)mocznik
4-metylo-2-(butylometyloamino)anilinę (0,62 g, 65%) wytworzono z N-metylobutyloaminy (0,87 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-[2-(butylometyloamino)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (220 mg, 69%) wytworzono z 4-metylo-2-(butylometyloamino)aniliny (192 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 319 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,82 (t, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,80 (br, 1H), 11,37 (br, 1H).
P r z y k ł a d 441
1-(2-dietyloamino-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
2-(dietyloamino)-4-metyloanilinę (0,63 g, 71%) wytworzono z dietyloaminy (0,73 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-(2-dietyloamino-4-metylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (188 mg, 62%) wytworzono z 2-(dietyloamino)-4-metyloaniliny (178 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 305 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,89 (t, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,90 (q, 4H), 6,92 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,00 (br, 1H), 11,44 (br, 1H).
232
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 442
1-[2-(cyklopropylometylopropyloamino)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
2-(cyklopropylometylopropyloamino)-4-metyloanilinę (0,68 g, 63%) wytworzono z N-propylocyklopropanometyloaminy (1,13 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-[4-metylo-2-(metylopropyloamino)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (210 mg, 61%) wytworzono z 4-metylo-2-(metylopropyloamino)aniliny (218 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 345 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0,24 (m, 2H), 0,30 (m, 2H), 0,80 (m, 4H), 1,32 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,69 (d, 2H), 2,91 (t, 2H), 6,90 (dd, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 9,00 (br, 1H), 11,51 (br, 1H).
P r z y k ł a d 443
1-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
2-(izobutylometyloamino)-4-metyloanilinę (0,62 g, 65%) wytworzono z N-izobutylometyloaminy (0,87 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (216 mg, 68%) wytworzono z 2-(izobutylometyloamino)-4-metyloaniliny (192 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 319 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,86 (d, 6H), 1,68 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,66 (d, 2H),
6,88 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 9,20 (br, 1H), 11,36 (br, 1H).
PL 215 132 B1
233
P r z y k ł a d 444
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metyIofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (290 mg, 72%) wytworzono z 2-(izobutylometyloamino)-4-metyloaniliny (192 mg, 1,0 mmola) i 2-amino-4-tiazoliloctanu etylu (186 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D. Po hydrolizie tego estru, postępując według ogólnej procedury J, uzyskano kwas (2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy (250 mg, 92%).
LC-MS (m/z): 377 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 6H), 1,60 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,66 (m, 5H), 3,53 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,60 (br, 1H), 11,55 (br, 1H), 12,35 (br, 1H).
P r z y k ł a d 445
2-(2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid
2-(2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metyIofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-metyloacetamid (63 mg, 65%) wytworzono z kwasu (2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (95 mg, 0,25 mmola) i metyloaminy, postępując według ogólnej procedury K.
LC-MS (m/z): 390 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0,85 (d, 6H), 1,67 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,75 (s, 2H),
2,80 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 6,50 (br, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,68 (br, 1H), 10,00 (br, 1H).
234
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 446
2-(2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metyIofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-metoksyetylo)acetamid
2-(2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)-N-(2-metoksyetylo)acetamid (78 mg, 72%) wytworzono z kwasu (2-{3-[2-(izobutylometyloamino)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (95 mg, 0,25 mmola) i 2-metoksymetyloaminy, postępując według ogólnej procedury Κ.
LC-MS (m/z): 434 (M+1)+.
P r z y k ł a d 447
1-(4-metylo-2-pirolidyn-1-ylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
4-metylo-2-(pirolidyn-1-ylo)anilinę (0,57 g, 65%) wytworzono z pirolidyny (0,71 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-(4-metylo-2-pirolidyn-1-ylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (217 mg, 72%) wytworzono z 4-metylo-2-(pirolidyn-1-ylo)aniliny (176 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 303 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,89 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 3,02 (m, 4H), 6,75 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), 11,07 (br, 1H).
P r z y k ł a d 448
1-[2-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-fluorofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
PL 215 132 B1
235
2-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-fluoroanilinę (0,59 g, 52%) wytworzono z indoliny (0,6 g, 5,0 mmola) i 2,5-difluoronitrobenzenu (0,80 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-[2-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-fluorofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (198 mg, 56%) wytworzono z 2-(2,3-dihydroindol-1-ilo)-5-fluoroaniliny (228 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 355 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,16 (t, 2H), 3,70 (br, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,73 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,13 (dd, 1H), 9,01 (br, 1H), 11,32 (br, 1H).
P r z y k ł a d 449
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik
4-metylo-2-(piperydyn-1-ylo)anilinę (0,63 g, 67%) wytworzono z piperydyny (0,85 g, 10,0 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury W. 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-tiazol-2-ilomocznik (214 mg, 68%) wytworzono z 4-metylo-2-(piperydyn-1-ylo)aniliny (190 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 317 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,49 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (t, 4H), 6,92 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,90 (br, 1H), 11,36 (br, 1H).
P r z y k ł a d 450
Kwas {2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Ester etylowy kwasu {2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (285 mg, 71%) wytworzono z 4-metylo-2-(piperydyn-1-ylo)aniliny (190 mg, 1,0 mmola) i 2-amino-4-tiazoliloctanu etylu (186 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D. Po hydrolizie tego estru, według następującej ogólnej procedury J, uzyskano kwas {2-[3-(4-metyIo-2-piperydyn-1-yIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy (238 mg, 90%).
LC-MS (m/z): 375 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,53 (br, 2H), 1,75 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,70 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (br, 1H), 11,28 (br, 1H), 12,42 (br, 1H).
236
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 451
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
3-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)nitrotoluen (0,9 g, 65%) wytworzono z 2-fluoro-6-metoksyfenolu (0,78 g, 5,5 mmola) i 3-fluoro-4-nitrotoluenu (0,77 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Ten związek zredukowano do 4-fluoro-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (0,58 g, 72%), postępując według ogólnej procedury C. 1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (122 mg, 65%) wytworzono z 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metyloaniliny (124 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LCMS (m/z): 374 (M+2)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,30 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,97 (br, 1H), 10,93 (s, 1H).
P r z y k ł a d 452
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
3-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)nitrotoluen (0,28 g, 1,0 mmola) ogrzewano z N-bromosukcynoimidem (200 mg, 1,1 mmola) i nadtlenkiem dibenzoilu (10 mg) w CCI4 (10 ml) w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono a przesącz zatężono. Do pozostałości dodano N-metylopiperyzinę (110 mg, 1,1 mmola) w THF (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto (solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Uzyskany nitrobenzen zredukowano do 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)aniliny (224 mg, 65%), postępując według ogólnej procedury C. 1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)fenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (130 mg, 55%) wytworzono z 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)aniliny (172 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LCMS (m/z): 472 (M+2)+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,12 (s, 3H), 2,24 (br, 8H), 3,28 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 8,11 (d, 1H),9,02 (br, 1H), 10,96 (s, 1H).
PL 215 132 B1
237
P r z y k ł a d 453
Kwas (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metyIofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy
Ester etylowy kwasu (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowego (330 mg, 72%) wytworzono z 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (247 mg, 1,0 mmola) i 2-amino-4-tiazoliloctanu etylu (186 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D. Po hydrolizie tego estru, według następującej ogólnej procedury J, uzyskano kwas (2-{3-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy (283 mg, 91%).
LCMS (m/z): 432 (M+2)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,13 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,30 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,05 (br, 1H), 11,02 (br, 2H).
P r z y k ł a d 454
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-formylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-nitrobenzaldehyd (1,0 g, 70%) wytworzono z 2-fluoro-6-metoksyfenolu (0,78 g, 5,5 mmola) i 4-fluoro-3-nitrobenzaldehydu (0,84 g, 5,0 mmola), postępując według ogólnej procedury A. Następnie związek ten zredukowano do 5-formylo-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (0,57 g, 62%), postępując według ogólnej procedury B. 1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-formylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (265 mg, 69%) wytworzono z 5-formylo-2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)aniliny (261 mg, 1,0 mmola) i 2-aminotiazolu (100 mg, 1,0 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LC-MS (m/z): 388 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,31 (br, 1H), 9,90 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).
238
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 455
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-morfolin-4-ylometylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-morfolin-4-ylometylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (35 mg, 78%) wytworzono z 1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-formylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznika (39 mg, 0,1 mmola) i morfoliny postępując według ogólnej procedury O.
LC-MS (m/z): 459 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,24 (s, 4H), 3,30 (s, 2H), 3,48 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 6,48 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,10 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 9,04 (br, 1H), 10,96 (br, 1H).
P r z y k ł a d 456
1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonylometylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik
4-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-3-nitrotoluen (0,28 g, 1,0 mmola) ogrzewano z N-bromosukcynoimidem (200 mg, 1,1 mmola) i nadtlenkiem dibenzoilu (10 mg) w CCI4 (10 ml) w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono a przesącz zatężono. Do tej pozostałości dodano metanosulfinian sodu (110 mg, 1,1 mmola) w THF (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 4 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto (solanką), osuszono (Na2SO4) i zatężono. Uzyskany nitrobenzen zredukowano do 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonylometyloaniliny (210 mg, 65%), postępując według ogólnej procedury B. 1-[2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonylometylofenylo]-3-tiazol-2-ilomocznik (138 mg, 61%) wytworzono z 2-(2-fluoro-6-metoksyfenoksy)-5-metanosulfonylometyloaniliny (162 mg, 0,5 mmola) i 2-aminotiazolu (60 mg, 0,6 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
LCMS (m/z): 452 (M+1)+:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,93 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 9,22 (br, 1H), 11,02 (s, 1H).
PL 215 132 B1
239
P r z y k ł a d 457
Ester etylowy kwasu {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (0,05 g, 0,12 mmola) w 2 ml acetonitrylu dodano N-chlorosukcynoimid (0,018 g, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu z butli ciśnieniowej, bez dostępu światła, przez 1,5 godziny, w temperaturze 80°C. Mieszaninę rozcieńczono 15 ml DCM, przemyto (1N HCl, nasyconym NaHCO3, wodą), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,08 g, 15%).
HPLC-MS (Metoda A): m/z = 450,452 (M+1)+; Rt=5,55 minuty.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,71 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,35 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,3 Hz, 1H) i 11,59 (s, 1H).
P r z y k ł a d 458
Ester etylowy kwasu {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (0,05 g, 0,12 mmola) w 2 ml acetonitrylu dodano N-bromosukcynoimid (0,024 g, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu z butli ciśnieniowej, bez dostępu światła, przez noc w temperaturze 25°C. Mieszaninę rozcieńczono 15 ml DCM, przemyto (1N HCl, nasyconym NaHCO3, wodą), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,013 g, 21%).
HPLC-MS (Metoda A): m/z = 494, 496 (M+1)+; Rt=5,45 minuty.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,71 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,38 (s, 3H),
3,73 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,23 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=1,3, 8,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,3 Hz, 1H) i 11,81 (s, 1H).
240
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 459
Kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
ο
OH
Do zawiesiny kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (0,50 g, 1,29 mmola) w 20 ml acetonitrylu dodano N-chlorosukcynoimid (0,19 g, 1,42 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu, z butli ciśnieniowej, bez dostępu światła, przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w DMSO i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,128 g, 24%).
HPLC-MS (Metoda A): m/z = 422,424 (M+1)+; Rt=5,84 minuty.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1-64 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 7,40 (dd, J=1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,3 Hz, 1H) i 10,69 (s, 1H).
P r z y k ł a d 460
Kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
OH
Do zawiesiny estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (0,20 g, 0,52 mmola) w 10 ml kwasu octowy dodano N-bromosukcynoimid (0,10 g, 0,57 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu z butli ciśnieniowej, bez dostępu światła, przez noc w temperaturze 25°C. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w DMSO i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,137 g, 57%).
HPLC-MS (Metoda A): m/z = 466, 468 (M+1)+; Rt=4,59 minuty.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,64 (Μ, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 7,40 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,7 Hz, 1H), 10,71 (s, 1H) i 12,15 (s, 1H)
PL 215 132 B1
241
P r z y k ł a d 461
Ester etylowy kwasu bromo-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (0,05 g, 0,12 mmola) w 2 ml acetonitrylu dodano N-bromosukcynoimid (0,024 g, 0,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu z butli ciśnieniowej, bez dostępu światła, przez noc w temperaturze 25°C. Mieszaninę rozcieńczono 15 ml DCM, przemyto (1N HCl, nasyconym NaHCO3, wodą), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, uzyskując tytułowy związek (0,010 g, 17%).
HPLC-MS (Metoda A): m/z = 494,496 (M+1)+; Rt=5,19 minuty.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,71 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 4,30 (dq, J=2,3, 7,2 Hz, 2H), 5,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,7 Hz, 1H) i 11,83 (s, 1H)
P r z y k ł a d 462 (Ogólna procedura D)
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do zmieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu fenylokarbaminowego (1,2 g, 6,2 mmola) w Et2O (12 ml) w atmosferze azotu dodano kroplami 1,7 M roztwór t-BuLi w pentanie (8,4 ml, 14,3 mmola) w czasie 10 minut w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 2,5 godziny, a następnie dodano metoksymetyloamid kwasu cyklopentanokarboksylowego (1,07 g, 6,8 mmola) w ciągu 5 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez następną godzinę zanim zatrzymano reakcję stosując wodny roztwór NH4Cl. Fazę organiczną wydzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, a połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję rozpuszczono w CH2CI2 (18 ml) i TFA (6 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 7 i ekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 1,03 g (68%) (2-aminofenylo)cyklopentylometanonu w postaci oleju.
Tytułowy związek (41 mg, 16%) wytworzono z 2-aminofenylocyklopentylometanonu (120 mg, 0,63 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (118 mg, 0,63 mmola), postępując według ogólnej procedury D.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,28 (t, 3H), 1,66-1,77 (m, 4H), 1,84-1,96 (m, 4H), 3,70 (s, 2H),
3,74 (brt, 1H), 4,20 (q, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,57 (br s, 1H), 11,78 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 424,0 (M+23); Rt=4,45 minuty.
242
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 463 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (9 mg, 27%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (208 mg, 0,5 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; aceton d6): δ 1,85-2,11 (m, 8H), 3,71 (s, 2H), 3,94 (brt, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 11,36 (s, 1H).
HPLC-MS: m/z = 396,1 (M+23); Rt = 3,87 minuty.
P r z y k ł a d 464 (Ogólna procedura AA)
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do zmieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu (4-metoksyfenylo)karbaminowego (2,0 g, 9,0 mmola) w Et2O (20 ml) w atmosferze azotu dodano kroplami 1,7 M roztwór t-BuLi w pentanie (12,1 ml, 20,6 mmola) w czasie 10 minut w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 1,5 godziny, a następnie dodano metoksymetyloamid kwasu cyklopentanokarboksylowego (1,55 g, 9,9 mmola) w ciągu 5 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez następną godzinę zanim zatrzymano reakcję stosując wodny roztwór NH4CI. Fazę organiczną wydzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, a połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję rozpuszczono w CH2CI2 (18 ml) i TFA (6 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 7 i ekstrahowano CH2CI2, osuszono i zatężono, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (Quad flash 25, EtOAc-heptan 1:20 - 1:4). Otrzymano 0,65 g (31%) (2-amino-5-metoksyfenylo)cyklopentylometanonu w postaci oleju.
Tytułowy związek (158 mg, 80%) wytworzono z (2-amino-5-metoksyfenylo)cyklopentylometanonu (100 mg, 0,46 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (85 mg, 0,46 mmola), postępując według ogólnej procedury AA.
1H NMR (400 MHz; CDCI3): δ 1,28 (t, 3H), 1,66-1,74 (m, 4H), 1,86-1,96 (m, 4H), 3,68 (brt, 1H),
3,70 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,45 (brs, 1H), 9,13 (brs, 1H), 11,31 (brs, 1H);
HPLC-MS: m/z = 454,1 (M+23); Rt= 5,48 minuty.
PL 215 132 B1
243
P r z y k ł a d 465 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (92 mg, 86%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (112 mg, 0,26 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; DMSO d6): δ 1,58-1,65 (m, 4H), 1,70-1,92 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (br p, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 10,22 (s, 1H), 12,05 (br s, 2H);
HPLC-MS: m/z = 426,1 (M+23); Rt= 4,49 minuty.
P r z y k ł a d 466 (Ogólna procedura AA)
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopropanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do zmieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu p-tolilokarbaminowego (1,0 g, 4,8 mmola) w Et2O (10 ml) w atmosferze azotu dodano kroplami 1,7 M roztwór t-BuLi w pentanie (6,5 ml, 11,1 mmola) w czasie 10 minut w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -10°C przez 2,5 godziny, a następnie dodano metoksymetyloamid kwasu cyklopropanokarboksylowego (0,92 g, 6,3 mmola) w ciągu 5 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez następną godzinę zanim zatrzymano reakcję stosując wodny roztwór NH4CI. Fazę organiczną wydzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, a połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję rozpuszczono w CH2CI2 (15 ml) i TFA (15 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 7 i ekstrahowano CH2CI2. Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,80 g surowego (2-amino-5-metylofenylo)cyklopropylometanonu w postaci żółtego oleju.
Tytułowy związek (190 mg, 43%) wytworzono z surowego (2-amino-5-metylofenylo)cyklopropylometanonu (200 mg, 1,14 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (212 mg, 1,14 mmola), postępując według ogólnej procedury AA.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,04-1,10 (m, 2H), 1,24-1,30 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,42 (br s, 2H), 11,50 (s, 1H);
HPLC-MS: m/z = 410,0 (M+23); Rt = 4,11 minuty.
244
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 467 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(2-cyklopropanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (111 mg, 99%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (120 mg, 0,31 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; DMSO d6): δ 1,04 (br s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,76 (brs, 1H), 3,58 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 10,46 (s, 1H), 12,05 (brs, 2H);
HPLC-MS: m/z= 382,0 (M+23); Rt = 3,38 minuty.
P r z y k ł a d 468 (Ogólna procedura AA)
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklobutanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Surowy (2-amino-5-metylofenylo)cyklobutylometanon (80%, olej) wytworzono podobnym sposobem jak opisano dla (2-amino-5-metylofenylo)cyklopropylometanonu, stosując metoksymetyloamid kwasu cyklobutanokarboksylowego zamiast metoksymetyloamidu kwasu cyklopropanokarboksylowego.
Tytułowy związek (210 mg, 49%) wytworzono z surowego (2-amino-5-metylofenylo)cyklobutylometanonu (200 mg, 1,06 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (197 mg, 1,06 mmola), postępując według ogólnej procedury AA.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,30 (t, 3H), 1,83-2,50 (m, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 4,05 (p, 1H), 4,22 (q, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,41 (br d, 1H), 11,9 (br s, 1H).
HPLC-MS: m/z = 424,1 (M+23); Rt= 4,48 minuty.
P r z y k ł a d 469 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(2-cyklobutanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (112 mg, 73%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklobutanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (165 mg, 0,41 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; DMSO d6): δ 1,70-2,30 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 4,19 (brt, 1H),
6,86 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,15 (brs, 2H).
HPLC-MS: m/z= 396,1 (M+23); Rt = 3,75 minuty.
PL 215 132 B1
245
P r z y k ł a d 470 (Ogólna procedura AA)
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cykloheksankarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Surowy (2-amino-5-metylofenylo)cykloheksylometanon (75%, olej) wytworzono podobnym sposobem jak opisano dla (2-amino-5-metylofenylo)cyklopropylometanonu, stosując metoksymetyloamid kwasu cykloheksanokarboksylowego zamiast metoksymetyloamidu kwasu cyklopropanokarboksylowego.
Tytułowy związek (188 mg, 48%) wytworzono z surowego (2-amino-5-metylofenylo)cykloheksylometanonu (200 mg, 0,92 mmola) i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu (171 mg, 1,06 mmola), postępując według ogólnej procedury AA.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,30 (t, 3H), 1,37-1,59 (m, 5H), 1,71-1,91 (m, 5H), 2,37 (s, 3H), 3,30 (br s, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,22 (q, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,39 (br d, 1H), 11,78 (br s, 1H).
HPLC-MS: m/z = 452,2 (M+23); Rt = 4,92 minuty.
P r z y k ł a d 471 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(2-cykloheksankarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (100 mg, 89%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cykloheksankarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (112 mg, 0,28 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; DMSO d6): δ 1,13-1,45 (m, 5H), 1,62-1,83 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 3,42 (br s, 1H), 3,57 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 10,50 (s, 1H), 12,07 (br s, 2H).
HPLC-MS: m/z = 402,0 (M+1); Rt = 4,18 minuty.
P r z y k ł a d 472
Ester etylowy kwasu {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowego
Do roztworu etylo-2-aminotiazolo-4-octanu (2 g) w dichlorometanie (80 ml) w temperaturze łaźni lodowej dodano chlorek etylooksalilu (1,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę. Mieszaninę
246
PL 215 132 B1 reakcyjną przemyto wodą, a fazę organiczną zatężono, uzyskując ester etylowy kwasu N-(4-etoksykarbonylometylotiazol-2-ilo)oksamowego (1,2 g).
Do estru etylowego kwasu N-(4-etoksykarbonylometylotiazol-2-ilo)oksamowego (1 g) dodano THF (5 ml) i 2N wodorotlenek litu (4 ml). Wytrącił się biały osad i po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 5 i biały osad zebrano przez filtrację, i roztarto z mieszaniną eteru i octanu etylu 1:1 w celu usunięcia nieprzereagowanej substancji wyjściowej. Pozostałe ciało stałe osuszono w piecu próżniowym, uzyskując kwas N-(4-etoksykarbonylometylotiazol-2-ilo)oksamowy (300 mg).
Kwas N-(4-etoksykarbonylometylotiazol-2-ilo)oksamowy (80 mg) rozpuszczono w DMF (5 ml) i dodano (2-amino-5-metylofenylo)cyklopentylometanonu, a następnie PyBOP. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny i dodano wodę. Fazę wodną ekstrahowano mieszaniną eter/octan etylu, a fazę organiczną osuszono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii uzyskując tytułowy związek (15 mg).
1H NMR (CDCl3): 1,25 (3H, t), 1,6-2,1 (8H, m), 2,45 (3H, s), 3,65-3,75 (1H, m), 3,7 (1H, s), 4,2 (4H, q), 6,9 (1H), 7,4 (1H, dd), 7,8 (1H, s), 8,65 (1H, d), 10,5 (1H, bs), 13,3 (1H, s).
P r z y k ł a d 473
Kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksal-ilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy
Do estru etylowego kwasu {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowego (15 mg) w metanolu (2 ml) dodano 1N wodorotlenek sodu (1N) i mieszaninę mieszano 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zakwaszono 1N HCl, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą HPLC uzyskując tytułowy związek (4 mg).
LCMS (m/z): 416 (M+1).
1H NMR (CDCl3 + MeOD): 1,6-2,1 (8H, m), 2,45 (3H, s), 3,7 (1H, s), 3,70-3,85 (1H, m), 6,9 (1H), 7,4 (1H, dd), 7,8 (1H, s), 8,65 (1H, d), 13,3 (1H, s).
P r z y k ł a d 474
Ester etylowy kwasu [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowego
Do roztworu estru etylowego kwasu {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (0,1 g, 0,22 mmola) w DMF (4 ml) dodano wodorowęglanu sodu (0,075 g, 0,89 mmola) i 2-pirydylotiol (0,027 g, 0,24 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu z butli ciśnieniowej, bez dostępu światła przez 2,0 godziny w temperaturze 80°C. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (izopropanol/heptan 1:4) i przekrystalizowano (dichlorometan/heptan) uzyskując tytułowy związek (0,02 g).
PL 215 132 B1
247 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,20 (t, 3H), 1,60-1,82 (m, 4H), 1,82-2,02 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,68-3,80 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 11,80 (s, 1H).
P r z y k ł a d 475 (Ogólna procedura (AA))
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do zmieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu (4-trifluorometylofenylo)karbaminowego (15 mmoli) w Et2O (40 ml) w atmosferze azotu dodano kroplami 1,7 M roztwór t-BuLi w pentanie (38 mmoli) w czasie 10 minut w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -15°C przez 1,5 godziny, a następnie dodano metoksymetyloamid kwasu cyklopentanokarboksylowego (20 mmoli) w ciągu 5 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez następną godzinę zanim zatrzymano reakcję stosując wodny roztwór NH4CI. Fazę organiczną wydzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, a połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję rozpuszczono w CH2CI2 (25 ml) i TFA (25 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 7 i ekstrahowano CH2CI2, osuszono i zatężono, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (Quad flash 40, EtOAc-heptan 0:1 - 1:3). Otrzymano 70% (2-amino-5-trifluorometylofenylo)cyklopentylometanon w postaci oleju.
Tytułowy związek (15%) wytworzono z (2-amino-5-trifluorometylofenylo)cyklopentylometanonu i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu, postępując według ogólnej procedury AA.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,28 (t, 3H), 1,64-1,99 (m, 8H), 3,70 (br t, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,74 (brs, 1H), 9,53 (brs, 1H), 11,82 (brs, 1H).
HPLC-MS: m/z = 492,1 (M+23); Rt = 5,02 minuty.
P r z y k ł a d 476 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (13 mg, 33%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (42 mg, 0,09 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,65-1,95 (m, 8H), 3,60 (s, 2H), 3,99 (br s, 1H), 6,94 (s, 1H),
7,90 (d, 1H), 8,25 (brs, 1H), 8,54 (brs, 1H), 10,94 (brs, 1H), 12,25 (brs, 2H).
HPLC-MS: m/z = 426,1 (M+23); Rt= 4,49 minuty.
248
PL 215 132 B1
P r z y k ł a d 477 (Ogólna procedura (AA))
Ester etylowy kwasu {2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do zmieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu (4-chlorofenylo)karbaminowego (35 mmoli) w Et2O (80 ml) w atmosferze azotu dodano kroplami 1,7 M roztwór t-BuLi w pentanie (88 mmoli) w czasie 10 minut w temperaturze -20°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny, a następnie dodano metoksymetyloamid kwasu cyklopentanokarboksylowego (45 mmoli) w ciągu 5 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez następną godzinę zanim zatrzymano reakcję stosując wodny roztwór NH4CI. Fazę organiczną wydzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, a połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję rozpuszczono w CH2CI2 (50 ml) i TFA (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 7 i ekstrahowano CH2CI2, osuszono i zatężono, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (Quad flash 65, EtOAc-heptan 0:1 - 1:3). Otrzymano 75% (2-amino-5-chlorofenylo)cyklopentylometanon w postaci oleju.
Tytułowy związek (30%) wytworzono z (2-amino-5-chlorofenylo)cyklopentylometanonu i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu, postępując według ogólnej procedury AA.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,28 (t, 3H), 1,62-1,99 (m, 8H), 3,3,67 (brt, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,56 (br s, 1H), 9,50 (br s, 1H), 11,58 (br s, 1H).
HPLC-MS: m/z = 458,0 (M+23); Rt = 4,86 minuty.
P r z y k ł a d 478 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (39 mg, 85%) wytworzono z estru etylowego kwasu (2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (49 mg, 0,11 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,67-1,92 (m, 8H), 3,59 (s, 2H), 3,89 (brs, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,04 (brs, 1H), 8,32 (brs, 1H), 10,64 (s, 1H), 12,20 (brs, 2H).
HPLC-MS: m/z = 430,0 (M+23); Rt= 4,11 minuty.
PL 215 132 B1
249
P r z y k ł a d 479 (Ogólna procedura (AA))
Ester etylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego
Do zmieszanego roztworu estru tert-butylowego kwasu (4-fluorofenylo)karbaminowego (9,5 mmola) w Et2O (20 ml) w atmosferze azotu dodano kroplami 1,7 M roztwór t-BuLi w pentanie (22 mmole) w czasie 10 minut w temperaturze -30°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze -20°C przez 1,5 godziny, a następnie dodano metoksymetyloamid kwasu cyklopentanokarboksylowego (10,5 mmola) w ciągu 5 minut. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez następną godzinę zanim zatrzymano reakcję stosując wodny roztwór NH4CI. Fazę organiczną wydzielono i fazę wodną ekstrahowano CH2CI2, a połączone fazy organiczne osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową substancję rozpuszczono w CH2CI2 (25 ml) i TFA (25 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, i dodano wodny roztwór NaHCO3 do uzyskania pH 7 i ekstrahowano CH2CI2, osuszono i zatężono, uzyskując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (Quad flash 40, EtOAc-heptan 0:1 - 1:3). Otrzymano 60% (2-amino-5-fluorofenylo)cyklopentylometanon w postaci oleju.
Tytułowy związek (26%) wytworzono z (2-amino-5-fluorofenylo)cyklopentylometanonu i octanu etylo-2-amino-4-tiazolilu, postępując według ogólnej procedury AA.
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1,28 (t, 3H), 1,63-1,97 (m, 8H), 3,64 (brt, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,20 (q, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,55 (brs, 1H), 9,40 (brs, 1H), 11,45 (br s, 1H);
HPLC-MS: m/z = 442,0 (M+23); Rt= 4,49 minuty.
P r z y k ł a d 480 (Ogólna procedura J)
Kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
Tytułowy związek (75 mg, 87%) wytworzono z estru etylowego kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowego (92 mg, 0,22 mmola), postępując według ogólnej procedury J.
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 1,65-1,94 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 3,84 (br s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,85 (br s, 1H), 8,25 (br s, 1H), 10,48 (s, 1H), 12,10 (br s, 2H).
HPLC-MS: m/z= 414,1 (M+23); Rt = 3,74 minuty.
Ujawnionymi tu metodami można również wytworzyć następujące związki:
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-chlorotiazol-2-ilo)mocznik
1-5-(chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)mocznik
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)mocznik
250
PL 215 132 B1
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)mocznik
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)mocznik
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)mocznik
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-yIo)mocznik
1-5-(chlorotiazol-2-ilo)-3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)mocznik
1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-yIofenylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)mocznik
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metyIosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(5-metylosulfanyIotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-yIo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-(5-metylosulfanylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-iIo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-suIfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
PL 215 132 B1
251
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-yIo)-3-[5-(pirydyno-2-suIfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-iIosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-yIo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-yIo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
252
PL 215 132 B1
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chIoro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazolo-5-suIfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazoIo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik 1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik 1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-chloro-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy kwas 5-bromo-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowy
PL 215 132 B1
253 kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazoIo-4-karboksyIowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazoIo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-metanosulfonyIotiazoIo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-metanosulfonyIotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenyIo)ureido]-5-metanosulfonylotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-metanosulfonyIotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-metanosulfonyIotiazolo-4-karboksyIowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-metanosulfonyIotiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylonsulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy
254
PL 215 132 B1 kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenyIo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksyIowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy
2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy
2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy
2-[3-(3-cykIopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-suIfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy
PL 215 132 B1
255 kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy
256
PL 215 132 B1 kwas 2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazolo-4-karboksylowy kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-yIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-4-ylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-yIo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy
PL 215 132 B1
257 kwas {2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-yIofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-yIofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(piryrydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
258
PL 215 132 B1 kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cykIopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-suIfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
PL 215 132 B1
259 kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1-metyIo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-suIfonyIo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilo]octowy
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)mocznik
260
PL 215 132 B1
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyIo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)mocznik
1-(5-chloro-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyIo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-dimetyloaminofenylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-yIo)mocznik
1-(5-bromo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)-3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metylosulfanyIo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-(5-metylosulfanylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-(5-metylosulfanyIo-4-fenylosulfanylometyIotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
PL 215 132 B1
261
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-(5-metanosulfonyIo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-yIo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-(5-metanosulfonylo-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyIo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-suIfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
262
PL 215 132 B1
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazoI-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenyIo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
PL 215 132 B1
263
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-iIo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-yIo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)-4-fenylosulfanylometylotiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)-3-[4-fenylosulfanylometylo-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
N-{5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyIo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
264
PL 215 132 B1
N-{5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazol-4-iIometylo]metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(4-cyklopentanokarbonyIopirydyn-3-yIo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosuIfonoamid
N-{5-chloro-2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-yIo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(3-cykIopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{5-bromo-2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-(2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
PL 215 132 B1
265
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonyIofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-fluorofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-iIometyIo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cykIopentanokarbonyIo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-{2-[3-(3-cykIopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-yIo)ureido]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
266
PL 215 132 B1
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-iIometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazoI-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
PL 215 132 B1
267
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosuIfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metyIo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-iIometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-iIometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-iIometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-chloro-2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-trifluorometylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-dimetyloaminofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
268
PL 215 132 B1
N-[2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonylopirydyn-4-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(4-cyklopentanokarbonylopirydyn-3-yIo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-[2-[3-(3-cyklopentanokarbonyIopirydyn-2-ylo)ureido]-5-(1H-tetrazolo-5-sulfonylo)tiazol-4-ilometylo]metanosulfonoamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid kwas {5-bromo-2-[(2-cyklopentanokarbonylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[(2-cyklopentanokarbonylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylofenyloaminooksalilo)amino]-5-metylosulfanylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylofenyloaminooksalilo)amino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[(2-cyklopentanokarbonylofenyloaminooksalilo)amino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[(2-cyklopentanokarbonylofenyloaminooksalilo)amino]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-metanosulfonyIo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-tiazol-2-ilomalonamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)malonamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid kwas {2-[2-(2-cyklopentanokarbonylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[2-(2-cyklopentanokarbonylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[2-(2-cyklopentanokarbonylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[2-(2-cyklopentanokarbonylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metylosulfanylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[2-(2-cyklopentanokarbonylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[2-(2-cyklopentanokarbonyIofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[2-(2-cyklopentanokarbonylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
PL 215 132 B1
269
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)malonamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobutoksyfenylo)oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobutoksyfenylo)oksalamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)oksalamid kwas {2-[(2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[(2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[(2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[(2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy {5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-2-[(2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)oksalamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)oksalamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-tiazol-2-ilomalonamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)malonamid kwas (2-[2-(2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[2-(2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[2-(2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[2-(2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[2-(2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[2-(2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas {5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-2-[2-(2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)malonamid
270
PL 215 132 B1
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometyIo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid kwas (2-{[2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]ami no}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-bromo-2-{[2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-chloro-2-{[2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (2-{[2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo)octowy kwas (5-metanosulfonylo-2-{[2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}tiazol-4-ilo)octowy kwas [2-{[2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas (5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-2-{[2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}tiazol-4-ilo)octowy
N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[5-metanosulfonyIo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-tiazol-2-ilomalonamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid kwas (2-{2-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-bromo-2-{2-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-chloro-2-{2-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (2-{2-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo)octowy kwas (5-metanosulfonyIo-2-{2-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}tiazol-4-ilo)octowy kwas [2-{2-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas (5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-2-{2-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetylamino}tiazol-4-ilo)octowy
N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
PL 215 132 B1
271
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas (2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-tiazol-2-ilomalonamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)malonamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid kwas {2-[2-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[2-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[2-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy
272
PL 215 132 B1 kwas {2-[2-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[2-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[2-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[2-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)malonamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-5-(bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobuto-ksy-4-metylofenylo)oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenyIo)oksalamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)oksalamid kwas 2-[(2-izobutoksy-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas 5-bromo-2-[(2-izobutoksy-4-metylofenyloaminooksaliIo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas 5-chloro-2-[(2-izobutoksy-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-izobutoksy-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-izobutoksy-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[(2-izobutoksy-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas {5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-2-[(2-izobutoksy-4-metylofenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)oksalamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)oksalamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-tiazol-2-ilomalonamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)malonamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)malonamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
PL 215 132 B1
273
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)malonamid kwas {2-[2-(2-izobutoksy-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[2-(2-izobutoksy-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[2-(2-izobutoksy-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[2-(2-izobutoksy-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metylosulfanyIotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[2-(2-izobutoksy-4-metyIofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metanosulfonylotiazol-4-iIo}octowy kwas [2-[2-(2-izobutoksy-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas {5-(1H-imidazol-2-ilosuIfanylo)-2-[2-(2-izobutoksy-4-metylofenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)malonamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)malonamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)malonamid
N-[2-(2-metoksyfenoksy)-4-metylofenylo]-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)-4-metylofenylo]oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)-4-metylofenylo]oksalamid
N-[N-(5-metanosulfonylotiazolo-N-[N-[5-(1H-imidazolo-((5-bromo-(5-chloro-((5-metanosulfonylo-[(5-(1H-imidazolo-N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazolo-N-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyno-N-[5-(1H-imidazolo-N-[N-(5-bromotiazolo-N-(5-chlorotiazolo-N-[N-(5-metanosulfonylotiazoIo-N-[N-[5-(1H-imidazolo-((5-bromo-(5-chloro-((5-metanosulfonylo-[(5-(1H-imidazolo-N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazolo-N-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyno-N-[5-(1H-imidazolo-N-(N-(5-bromotiazolo-N-(5-chlorotiazolo-N-(N-(N-(N-({{5-bromo-{5-chloro-{{[[N-(N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-(N-(N-(N-(N-(N-(5-bromotiazolo-N-(5-chlorotiazolo-N-(N-(N-(N-({{5-bromo-{5-chloro-{{[[N-(N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazolo-N-(N-(N-(N-(N-(4-fluoro-N-(5-bromotiazolo-N-(5-chlorotiazolo-N-(4-fluoro-N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid kwas {2-[(4-fluoro-2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[(4-fluoro-2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[(4-fluoro-2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(4-fluoro-2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(4-fluoro-2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-metanosulfonylotiazol-4-iIo}octowy kwas [2-[(4-fluoro-2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[(4-fluoro-2-izobutoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
274
PL 215 132 B1
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)oksalamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]oksalamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-oksalamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-tiazol-2-ilomalonamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)malonamid
N-(4-fIuoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid kwas {2-[2-(4-fIuoro-2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[2-(4-fIuoro-2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[2-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[2-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metylosulfanylotiazol-4-iIo}octowy kwas {2-[2-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[2-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[2-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylokarbamoilo)acetyloamino]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)malonamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]malonamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid kwas (2-{[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-bromo-2-{[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-chloro-2-{[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (2-{[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo)octowy kwas (2-{[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo)octowy
PL 215 132 B1
275 kwas [2-{[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-{[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenyloaminooksalilo]amino}-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-tiazol-2-ilomalonamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-(5-metanosulfonyIotiazol-2-ilo)malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid kwas (2-{2-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-bromo-2-{2-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-chloro-2-{2-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}tiazol-4-ilo)octowy kwas (2-{2-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo)octowy kwas (2-{2-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo)octowy kwas [2-{2-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoilo]acetyloamino}-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-{2-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylokarbamoiIo]acetyloamino}-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[4-(metanosuIfonyloaminometylo)-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-[4-fluoro-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]malonamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-tiazol-2-ilooksalamid
N-(5-bromotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)oksalamid
N-(5-chlorotiazol-2-ilo)-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-(5-metylosulfanylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
276
PL 215 132 B1
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]oksalamid kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-chloro-2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyloaminooksalilo)amino]tiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-metylosulfanylotiazol-4-ilo}octowy kwas {2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-metanosulfonylotiazol-4-ilo}octowy kwas [2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy kwas [2-[(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenyloaminooksalilo)amino]-5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-4-ilo]octowy
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-[5-bromo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)oksalamid
N-[5-chloro-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-5-metylosulfanylotiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-[5-metanosulfonylo-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]oksalamid
N-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metoksyfenylo)-N'-[N-(2-cyklopentanokarbonylo-N-(N-[N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-N-[N-[4-(metanosulfonyloaminometylo)-N-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)-4-(metanosulfonyloaminometylo)tiazol-2-ilo]-N'-[4-metoksy-2-(2-metoksyfenoksy)fenylo]malonamid
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-piperazyn-1-ylometylotiazol-2-iIo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-yIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[5-(4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-mocznik kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowy kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-imidazol-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}tetrazol-1-ilo)octowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo]tiazol-2-ilo}mocznik
PL 215 132 B1
277 (5-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}tetrazol-1-ilo)octowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazolo-5-sulfonylometylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonyIometyIo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-4-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}fenylo)octowy kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}fenylo)octowy kwas (4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}fenylo)octowy kwas 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}fenylo)propionowy kwas 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}fenylo)propionowy kwas 3-(4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}fenylo)propionowy kwas 4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}benzoesowy kwas 4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}benzoesowy kwas 4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}benzoesowy
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}acetamid
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-yloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonyIo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-1H-imidazoIo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-1-metyIo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowy amid kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego metyloamid kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego kwas ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}amino)octowy
278
PL 215 132 B1 kwas ({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}metanosulfonyloamino)octowy
N-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}metanosulfonoamid kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}octowy
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetamid
2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}-N-metyloacetamid kwas (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetyloamino)octowy
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetylo)metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)acetamid
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-guanidynometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-ureidometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}karbaminowego ester metylowy kwasu {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}karbaminowego ester metylowy kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)karbaminowego
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-guanidynoetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-ureidoetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas [3-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)ureido]octowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-{2-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureido]etylo}tiazol-2-ilo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu (2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)karbaminowego
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{5-[2-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{5-[2-(1H-imidazolo-2-suIfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}nikotynowy kwas 6-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}nikotynowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)fenylo]octowy kwas [4-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etanosulfonyIo)fenylo]octowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)-3-{5-[2-(pirydyn-2-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(pirydyno-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas 6-(2-(2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)nikotynowy kwas 6-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etanosulfonylo)nikotynowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-[1,2,4]-oksadiazol-5-ilometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-[1,2,4]oksadiazol-5-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}masłowy
PL 215 132 B1
279
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(5-piperydyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(5-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(5-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(5-piperazyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[5-(4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-yIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas (4-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowy kwas 2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-imidazoI-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik 1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas (5-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazoI-5-ilometylosulfanylo}tetrazol-1-ilo)octowy 1-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik kwas (5-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}tetrazol-1-ilo)octowy 1-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazolo-5-sulfonylometylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metyIo-1H-imidazolo-2-sulfonyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylosulfanyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-4-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas (4-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}fenylo)octowy kwas (4-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}fenylo)octowy kwas (4-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}fenylo)octowy kwas 3-(4-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}fenylo)propionowy kwas 3-(4-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}fenylo)propionowy kwas 3-(4-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonyIo}fenylo)propionowy kwas 4-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}benzoesowy kwas 4-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}benzoesowy kwas 4-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}benzoesowy
N-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}acetamid
N-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-yloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 2-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-1-metylo-1H-imidazoIo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowy amid kwasu 2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego
280
PL 215 132 B1 metyloamid kwasu 2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego kwas ({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)octowy kwas ({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}metanosulfonyloamino)octowy
N-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}metanosulfonoamid kwas {2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}octowy
2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetamid
2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}-N-metyloacetamid kwas (2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetyloamino)octowy
N-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetylo)metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)acetamid
1-(5-guanidynometylotiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(5-ureidometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-{5-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu {2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}karbaminowego ester metylowy kwasu {2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}karbaminowego ester metylowy kwasu (2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)karbaminowego
1-[5-(2-guanidynoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(2-ureidoetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas [3-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)ureido]octowy
1-(5-{2-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureido]etylo}tiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu (2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)karbaminowego
1-{5-[2-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-{5-[2-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)-3-{5-[2-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 6-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}nikotynowy kwas 6 -{2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}nikotynowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)-1-metyIo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas [4-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)fenylo]octowy kwas [4-(2-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etanosulfonylo)fenylo]octowy 1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(pirydyn-2-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(pirydyno-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas 6-(2-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)nikotynowy kwas 6-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etanosulfonylo)nikotynowy 1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(5-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(2-[1,2,4]oksadiazol-5-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 4-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}masłowy 1-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik 1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-imidazoIo-2-sulfonyIo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-3-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
PL 215 132 B1
281
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyno-4-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 6-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowy kwas 6-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}nikotynowy
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)mocznik kwas 3-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}propionowy kwas 3-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowy 1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik kwas {5-chloro-2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(5-piperydyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(5-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(5-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metyIofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(5-piperazyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(4-metyIopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[5-(4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik kwas [4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-iIometylo)piperazyn-1-ylo]octowy kwas 2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylosulfanylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazoI-5-iIosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas [5-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylosulfanylo)tetrazol-1-ilo]octowy
1-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazol-5-ilosulfanyIometylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik kwas [5-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometanosulfonylo)tetrazol-1-ilo]octowy
1-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazolo-5-sulfonylometylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metyIofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonyIometylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-3-ylosuIfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyno-3-sulfonyIometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyno-4-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
282
PL 215 132 B1
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-4-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-3-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-2-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas [4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometoksy)fenylo]octowy kwas [4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylosulfanylo)fenylo]octowy kwas [4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometanosulfonylo)fenylo]octowy kwas 3-[4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometoksy)fenylo]propionowy kwas 3-[4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylosulfanylo)fenylo]propionowy kwas 3-[4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometanosulfonylo)fenylo]propionowy kwas 4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylosulfanylo)benzoesowy kwas 4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometanosulfonylo)benzoesowy kwas 4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometoksy)benzoesowy
N-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)acetamid
N-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)metanosulfonoamid
1- [2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-2-yloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometanosulfonylo)-1H-imidazoIo-4-karboksylowy kwas 2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]-1H-imidazoIo-4-karboksylowy kwas 2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksyIowy kwas 2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karboksylowy amid kwasu 2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karboksylowego metyloamid kwasu 2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karboksylowego kwas [(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]octowy kwas [metanosulfonylo-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]octowy
N-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)metanosulfonoamid kwas (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)octowy
2- (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)acetamid 2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)-N-metyloacetamid kwas [2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)acetyloamino]octowy
N-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)acetylo]metanosulfonoamid
N-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]metanosulfonoamid
N-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]acetamid
1-(5-guanidynometylotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(5-ureidometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-{5-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)karbaminowego ester metylowy kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)karbaminowego ester metylowy kwasu [2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]karbaminowego
1-[5-(2-guanidynoetylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(2-ureidoetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas {3-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]ureido}octowy
PL 215 132 B1
283
1-(5-{2-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureido]etylo}tiazol-2-oilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu [2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]karbaminowego
1-{5-[2-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-{5-[2-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-{5-[2-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-iIo}mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-{5-[2-(1-metyIo-1H-imidazolo-2-suIfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas 2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylosulfanylo]-1H-imidazolo-4-karboksyIowy kwas 6-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylosulfanylo)nikotynowy kwas 6-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometanosulfonylo)nikotynowy kwas 2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylosulfanylo]-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas {4-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylosulfanylo]fenylo}octowy kwas {4-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etanosulfonylo]fenylo}octowy
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-{5-[2-(pirydyn-2-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-{5-[2-(pirydyno-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas 6-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylosulfanylo]nikotynowy kwas 6-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etanosulfonylo]nikotynowy 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(5-[1,2,4]-oksadiazol-5-ilometylotiazol-2-ilo)mocznik 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(2-[1,2,4]oksadiazol-5-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 4-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)masłowy
1-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilosulfanylo)-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-sulfonylo)-1-metyIo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-sulfonylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyno-3-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyno-4-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-3-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 6-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilosulfanylo)nikotynowy kwas 6-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-sulfonylo)nikotynowy
1-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik kwas 3-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-sulfonylo)propionowy kwas 3-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilosulfanylo)propionowy
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik kwas (5-chloro-2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy kwas (5-bromo-2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)octowy 1-(5-chlorotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik 1-5-(chlorotiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(5-piperydyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
284
PL 215 132 B1
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(5-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(5-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(5-piperazyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-[5-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-[5-(4-acetylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-[5-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas (4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}piperazyn-1-ylo)octowy kwas 2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-[5-(1-metyIo-1H-imidazoI-2-iIosulfanyIometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]-triazol-3-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas (5-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanyIo}tetrazol-1-ilo)octowy
1-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazol-5-ilosulfanylometylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas (5-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}tetrazol-1-ilo)octowy
1-{5-[1-(2-dimetyloaminoetylo)-1H-tetrazolo-5-sulfonylometylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(1-metylo-1H-tetrazolo-5-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metyIo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(4H-[1,2,4]-triazol-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-[5-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-yIofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylosulfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyno-3-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-yIosuIfanylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyno-4-sulfonylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylooksymetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas (4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}fenylo)octowy kwas (4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}fenylo)octowy kwas (4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}fenylo)octowy kwas 3-(4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}fenylo)propionowy kwas 3-(4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-yIofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}fenylo)propionowy kwas 3-(4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-yIofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}fenylo)propionowy kwas 4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}benzoesowy kwas 4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonyIo}benzoesowy kwas 4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometoksy}benzoesowy
N-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}acetamid
N-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}metanosuIfonoamid
PL 215 132 B1
285
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-yloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonyIo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-yIofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-1H-imidazoIo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)oksazolo-4-karboksylowy kwas 1-metylo-2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowy amid kwasu 2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego metyloamid kwasu 2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego kwas ({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}amino)octowy kwas (metanosulfonylo-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}amino)octowy
N-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}metanosulfonoamid kwas {2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}octowy
2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetamid
N-metylo-2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo)acetamid kwas (2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetyloamino)octowy
N-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}acetylo)metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)acetamid
1-(5-guanidynometylotiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(5-ureidometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-{5-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu {2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}karbaminowego ester metylowy kwasu {2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}karbaminowego ester metylowy kwasu (2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)karbaminowego
1-[5-(2-guanidynoetylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-yIofenylo)-3-[5-(2-ureidoetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas [3-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)ureido]octowy
1-(5-{2-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureido]etylo}tiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu (2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)karbaminowego
1-{5-[2-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-{5-[2-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-{5-[2-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-{5-[2-(1-metylo-1H-imidazolo-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas 2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 6-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylosulfanylo}nikotynowy kwas 6-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometanosulfonylo}nikotynowy kwas 1-metylo-2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-iIo}etylosulfanylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas [4-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)fenylo]octowy kwas [4-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenyIo)ureido]tiazol-5-ilo}etanosulfonylo)fenylo]octowy 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-{5-[2-(pirydyn-2-ylosulfanylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-{5-[2-(pirydyno-2-sulfonylo)etylo]tiazol-2-iIo}mocznik kwas 6-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylosulfanylo)nikotynowy
286
PL 215 132 B1 kwas 6-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo)etanosulfonylo)nikotynowy 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(5-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylotiazol-2-ilo)mocznik 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(2-[1,2,4]-oksadiazol-5-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 4-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}masłowy
1-[5-(1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik 1-[5-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilosulfanylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas 1-metylo-2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 1-metylo-2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-imidazolo-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyno-2-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyno-3-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyno-4-sulfonylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-4-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-3-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(pirydyn-2-ylosulfanylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas 6-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}nikotynowy kwas 6-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}nikotynowy
1-(5-metanosulfonylotiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas 3-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-sulfonylo}propionowy kwas 3-{2-[3-(4-metyIo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilosulfanylo}propionowy
1-(5-bromotiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas {5-chloro-2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy kwas {5-bromo-2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy
N-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetylo)metanosulfonoamid
1-(4-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(4-piperazyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-[4-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(4-morfolin-4-yIometylotiazol-2-ilo)mocznik metyloamid kwasu 2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowego 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[4-(morfolino-4-karbonylo)tiazol-2-ilo]mocznik ester metylowy kwasu {2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbaminowego
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(4-ureidometylotiazol-2-ilo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu {2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbaminowego
1-(4-guanidynometylotiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas (3-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}ureido)octowy
1-{4-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
N-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}metanosulfonoamid
N-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}acetylo)metanosulfonoamid
1-(4-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(4-piperazyn-1-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[4-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(4-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik metyloamid kwasu 2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-4-karboksylowego
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[4-(morfolino-4-karbonylo)tiazol-2-ilo]mocznik ester metylowy kwasu {2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-iIometylo}karbaminowego
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(4-ureidometylotiazol-2-ilo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu {2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}karbaminowego
PL 215 132 B1
287
1-(4-guanidynometylotiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik kwas (3-(2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilometylo}ureido)octowy
1-{4-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
N-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilometylo)metanosulfonoamid
N-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilo)acetylo]metanosulfonoamid
1-(4-dimetyloaminometylotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(4-piperazyn-1-ylometylotiazoI-2-ilo)mocznik
1-[4-(4-metanosulfonylopiperazyn-1-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(4-morfolin-4-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik metyloamid kwasu 2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-4-karboksylowego 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[4-(morfolino-4-karbonylo)tiazol-2-ilo]mocznik ester metylowy kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilometylo)karbaminowego
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(4-ureidometylotiazol-2-ilo)mocznik ester 2-dimetyloaminoetylowy kwasu (2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilometylo)karbaminowego
1-(4-guanidynometylotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik kwas [3-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-4-ilometylo)ureido]octowy
1-{4-[3-(2-dimetyloaminoetylo)ureidometylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik kwas 2-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}amino)-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)-1-metyIo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 6-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)nikotynowy kwas 2-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)piramidyno-5-karboksylowy kwas 5-({2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)-1-metyIo-1H-pirazolo-3-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-5-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-5-trifluoro-metylo-1H-imidazoIo-4-karboksylowy
1-{5-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)-3-{5-[2-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}oksazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
288
PL 215 132 B1
1-(5-benzooksazol-2-ilometylotiazol-2-ilo)-3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(5-oksazolo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-5-trifluorometylooksazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-5-metylooksazolo-4-karboksylowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-iIo}mocznik kwas [3-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-[1,2,4]triazol-4-ilo]octowy kwas [5-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)tetrazol-1-ilo]octowy
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik 1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-(2-[1,3,4]tiadiazol-2-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
[1,3,4]tiadiazol-2-iloamid kwasu 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[5-([1,3,4]tiadiazol-2-iloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas [2-(2-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)imidazol-1-ilo]octowy kwas 2-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)amino]-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)amino]oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)amino]-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 6-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]nikotynowy kwas 2-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]pitymidyno-5-karboksylowy kwas 5-[(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karbonylo)amino]-1-metylo-1H-pirazolo-3-karboksylowy kwas 2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]-5-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]-5-trifluorometylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-{5-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-{5-[2-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik kwas 2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilometylo)oksazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilometylo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
PL 215 132 B1
289
1-[5-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylometyIo)tiazol-2-ilo]-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-(5-benzooksazol-2-ilometylotiazol-2-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(5-oksazolo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik kwas 2-[2-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]-5-trifluorometylooksazolo-4-karbo ksylowy kwas 2-[2-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]-5-metylooksazolo-4-karboksylowy
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-{5-[2-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(5-[2-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas (3-[2-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo][1,2,4]triazol-4-ilo}octowy kwas (5-[2-(2-(3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]tetrazol-1-ilo}-octowy 1 -[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-{5-[2-(1-metylo-1 H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-{5-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-iIo}mocznik 1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-(2-[1,3,4]tiadiazol-2-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
[1,3,4]tiadiazol-2-iloamid kwasu 2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazolo-5-karboksylowego
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[5-([1,3,4]tiadiazol-2-iloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas {2-[2-(2-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}tiazol-5-ilo)etylo]imidazol-1-iIo}octowy kwas 2-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazoIo-5-karbonylo}amino)oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-iIometyIo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)oksazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 6-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonyIo}amino)nikotynowy kwas 2-((2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)pirymidyno-5-karboksylowy kwas 5-({2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)-1-metylo-1H-pirazolo-3-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-5-metyIo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-5-trifluorometylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-{5-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-{5-[2-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik kwas 2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}-1-metylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}oksazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-[5-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(5-benzooksazol-2-ilometylotiazol-2-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metyIofenylo)-3-(5-oksazolo[4,5-#b!]-pirydyn-2-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik
290
PL 215 132 B1 kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-iIo}etylo)-5-trifluorometylooksazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-iIo}etylo)-5-metylooksazolo-4-karboksylowy
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(4H-[1,2,4]-triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik 1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik kwas [3-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-[1,2,4]triazol-4-ilo]octowy kwas [5-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)tetrazol-1-ilo]octowy
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-{5-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-(2-[1,3,4]tiadiazol-2-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
[1,3,4]tiadiazol-2-iloamid kwasu 2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-[5-([1,3,4]tiadiazol-2-iloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik kwas [2-(2-{2-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)imidazol-1-ilo]octowy kwas 2-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazoIo-5-karbonylo}amino)oksazolo-4-karboksylowy kwas 1-metylo-2-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}amino)oksazolo-4-karboksylowy kwas 1-metylo-2-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-iIometylo}amino)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 6-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazoIo-5-karbonyIo}amino)nikotynowy kwas 2-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)pirymidyno-5-karboksylowy kwas 1-metyIo-5-({2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karbonylo}amino)-1H-pirazolo-3-karboksylowy kwas 5-metylo-2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-5-trifluorometylo-1H-imidazolo-4-karboksylowy
1-{5-[2-(1H-benzoimidazol-2-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-{5-[2-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylo)etylo]tiazol-2-ilo}-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik kwas 2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 1-metylo-2-{2-[3-(4-metyIo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilometylo}-1H-imidazolo-4-karboksylowy kwas 2-{2-[3-(4-metyIo-2-piperydyn-1-ylofenyIo)ureido]tiazol-5-ilometylo}oksazolo-4-karboksylowy
1-[5-(1H-benzoimidazol-2-ilometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-[5-(1H-imidazo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylometylo)tiazol-2-ilo]-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(5-benzooksazol-2-ilometylotiazol-2-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(5-oksazolo[4,5-#b!]pirydyn-2-ylometylotiazol-2-ilo)mocznik kwas 2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-iIo}etylo)-5-trifluorometylooksazolo-4-karboksylowy kwas 5-metylo-2-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-yIofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)oksazolo-4-karboksylowy
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-{5-[2-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-{5-[2-(4-metylo-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik
PL 215 132 B1
291 kwas [3-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)-[1,2,4]triazol-4-ilo]octowy kwas [5-(2-{2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazol-5-ilo}etylo)tetrazol-1-ilo]octowy 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-{5-[2-(1-metylo-1H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-{5-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)etylo]tiazol-2-ilo}mocznik 1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-(2-[1,3,4]tiadiazol-2-iloetylo)tiazol-2-ilo]mocznik
[1,3,4]tiadiazol-2-iloamid kwasu 2-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido]tiazolo-5-karboksylowego
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[5-([1,3,4]tiadiazol-2-iloaminometylo)tiazol-2-ilo]mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(3-metoksy[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksyfenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(2-izobutoksyfenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(2-izobutoksyfenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-izobutoksyfenylo)-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-iIo)-3-(2-izobutoksyfenylo)mocznik
1-(2-izobutoksyfenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksyfenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksyfenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas (5-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo)octowy
N-(5-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo)metanosulfonoamid
1-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik kwas {5-[3-(2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-metyIofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(3-metoksy[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenyIo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
292
PL 215 132 B1
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-metylofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas (5-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo)octowy
N-(5-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo)metanosulfonoamid
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-metylofenylo]-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-iIometyIo!metanosulfonoamid
1-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-etyIo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-metylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy N-{5-[3-(2-cyklopentanokarbonyIo-4-fluorofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-iIometyIo}metanosulfonoamid
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(3-metoksy[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-fluorofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(4-fIuoro-2-izobutoksyfenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-iIo}octowy
N-{5-[3-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)mocznik
1-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-fluoro-2-izobutoksyfenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas (5-{3-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo)octowy
N-(5-{3-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo)metanosulfonoamid
1-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]mocznik
1-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-[4-fluoro-2-(2-metoksybenzoilo)fenylo]-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-(5-{3-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-fluoro-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
PL 215 132 B1
293
N-{5-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-cyklopentanokarbonylo-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-morfoIin-4-ylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(2-izobutoksy-4-morfolin-4-yIofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(2-izobutoksy-4-morfolin-4-ylofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(2-izobutoksy-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-iIo)-3-(2-izobutoksy-4-morfolin-4-ylofenylo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-izopropylo[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(2-izobutoksy-4-morfolin-4-ylofenylo)-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas (5-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-ilo)octowy
N-(5-{3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]ureido}-[1,2,4]tiadiazol-3-iIometylo)metanosulfonoamid
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]-3-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-iIo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]-3-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]mocznik
1-[2-(2-metoksybenzoilo)-4-morfolin-4-ylofenylo]-3-(3-fenylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik
1-(4-morfolin-4-ylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-[1,2,4]tiadiazol-5-ilomocznik kwas {5-[3-(4-morfolin-4-ylo-2-piperydyn-1-yIofenylo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilo}octowy
N-{5-[3-(4-morfolin-4-ylo-2-piperydyn-1-ylofenyIo)ureido][1,2,4]tiadiazol-3-ilometylo}metanosulfonoamid
1-(3-metoksy-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-morfoIin-4-ylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-etylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-morfolin-4-ylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-metylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-morfolin-4-ylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(3-izopropylo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)-3-(4-morfoIin-4-ylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)mocznik
1-(4-morfolin-4-ylo-2-piperydyn-1-ylofenylo)-3-(3-fenyIo-[1,2,4]tiadiazol-5-ilo)mocznik kwas 4-{2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}-2-metyIomasłowy kwas 2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]-4,5,6,7-terahydrobenzotiazol-7-karboksylowy
Test biologiczny
Test aktywności glukokinazy (I)
Aktywność glukokinazy oznacza się spektrometrycznie w powiązaniu z dehydrogenazą glukozo-6-fosforanu w celu określenia aktywacji glukokinazy przez związek. Końcowa próbka zawiera 50 mM
Hepes, pH 7,1,50 mM KCl, 5 mM MgCl2, 2 mM ditiotreitolu, 0,6 mM NADP, 1 mM ATP, 0,195 μm G-6-P dehydrogenazy (firmy Roche, 127 671), 15 nM rekombinowanej ludzkiej glukokinazy. Glukokinaza jest ludzką wątrobową glukokinazą skróconą na N-końcu i wyznakowaną na nim His ((His)8-VEQILA.......
Q466) i ulegającą ekspresji w E. coli jako rozpuszczalne białko o aktywności enzymatycznej porównywalnej do GK wyekstrahowanej z wątroby.
Oczyszczanie znakowanej His ludzkiej glukokinazy (hGK) przeprowadzono następująco: osad komórek z 50 ml hodowli E. coli ponownie zawiesza się w 5 ml buforu do ekstrakcji A (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM merkaptoetanolu) z dodatkiem 0,25 mg/ml lizozymu i 50 μg/ml azydku sodu. Po 5 minutach w temperaturze pokojowej, dodaje się 5 ml buforu B do ekstrakcji (1,5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0,02 mg/ml DNazy 1, tabletka inhibitora proteazy (Complete© 1697498): 1 tabletka na 20 ml buforu). Następnie ekstrakt odwirowuje się przy 15000 g przez 30 minut. Uzyskaną sklarowaną ciecz wprowadza się do 1 ml kolumny do chromatografii powinowactwa z chelatowanym metalem (MCAC), ładunek Ni2+. Kolumnę przemywa się 2 objętościami buforu A zawierającego 20 mM imidazolu i związaną hGK wyznakowaną his eluuje się później, stosując przez 20 minut gradient 20 do 500 mM imididazolu w buforze A. Frakcje bada się stosując elektroforezę w żelu w obecności SDS i łączy się frakcje zawierające hGK (masa cząsteczkowa:
294
PL 215 132 B1
KDa). Na koniec przeprowadza się filtrację żelową w celu końcowego oczyszczenia i wymiany buforu. Frakcje zawierające hGK wprowadza się do kolumny Superdex 75 (16/60) do filtracji żelowej i eluuje się buforem B (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM Ditiotreitol). Oczyszczoną hGK bada się metodą elektroforezy w żelu w obecności SDS i spektrometrii masowej MALDI i na koniec, przed zamrożeniem, dodaje się 20% glicerol. Uzysk z 50 ml hodowli E. coli wynosi na ogół w przybliżeniu 2-3 mg hGK o czystości >90%.
Badany związek dodaje się do studzienki w końcowym stężeniu DMSO 2,5% w ilości wystarczającej do wytworzenia pożądanego stężenia związku, na przykład 1, 5, 10, 25 lub 50 μΜ. Reakcję rozpoczyna się po dodaniu glukozy do końcowego stężenia 2, 5, 10 lub 15 mM. W teście stosuje się 96-studzienkową płytkę UV, a końcowa objętość w teście wynosi 200 μΐ/studzienkę. Płytkę inkubuje się w temperaturze 25°C przez 5 minut i kinetykę określa się przy 340 nm w SpectraMax co 30 sekund przez 5 minut. Wyniki dla każdego związku wyraża się jako krotność aktywacji aktywności glukokinazy w porównaniu z aktywacją enzymu glukokinazy w teście bez związku, po odjęciu od „próby ślepej, nie zawierającej enzymu glukokinazy ani badanego związku. W tym teście, w każdym z przykładów związki wykazują aktywację glukokinazy. Związek, który w stężeniu równym lub poniżej 30 μΜ daje 1,5-krotne zwiększenie aktywności glukokinazy w porównaniu z wynikiem w teście bez związku, uznaje się za aktywator glukokinazy.
Czułość związków na glukozę mierzy się przy stężeniu związku 10 μΜ i przy stężeniach glukozy 5 i 15 mM.
Podczas gdy wynalazek opisano i zilustrowano w odniesieniu do pewnych jego korzystnych rozwiązań, fachowcy w dziedzinie docenią, że bez odchodzenia od myśli przewodniej i zakresu wynalazku, można wprowadzać różne zmiany, modyfikacje i równoważne rozwiązania. Przykładowo skuteczne dawki, inne niż korzystne dawki przedstawione w tym opisie, mogą być odpowiednie jako konsekwencja różnic w reaktywności ssaka leczonego na chorobę (choroby) związaną z niedoborem glukokinazy. Podobnie, obserwowane specyficzne odpowiedzi farmakologiczne mogą się zmieniać według i zależnie od poszczególnych wybranych aktywnych związków, lub od tego, czy występują farmaceutyczne nośniki, jak również od stosowanego typu preparatu i sposobu podawania, a takie oczekiwane zmiany lub różnice w wynikach rozpatruje się zgodnie z przedmiotem i praktycznymi zastosowaniami wynalazku.
Test aktywności glukokinazy (II)
Określanie odkładania glikogenu w wyizolowanych hepatocytach szczura:
Hepatocyty izoluje się techniką dwu-etapowej perfuzji ze szczurów karmionych bez ograniczeń. Żywotność komórek oszacowana metodą testu wykluczeniowego z zastosowaniem błękitu trypanowego, konsekwentnie wynosi powyżej 80%. Komórki wysiewa się na pokryte kolagenem 96-studzienkowe płytki w podłożu podstawowym (Medium 199 (5,5 mM glukoza) uzupełnione 0,1 μm deksametazonem, 100 jednostkami/ml penicyliny, 100 mg/ml streptomycyny, 2 mM L-glutaminy i 1 nM insuliny) z 4% PCS w gęstości komórek wynoszącej 30000 komórek/studzienkę. Podłoże wymieniono na podłoże podstawowe 1 godzinę po początkowym wysianiu na płytki w celu usunięcia martwych komórek. Podłoże wymienia się po upływie 24 godzin na podłoże podstawowe uzupełnione 9,5 mM glukozy i 10 nM insuliny w celu indukcji syntezy glikogenu, a doświadczenia przeprowadza się następnego dnia. Hepatocyty przemywa się dwukrotnie z zastosowaniem ogrzanego wcześniej (37°C) buforu A (117,6 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 0,82 mM Mg2SO4, 1,5 mM KH2PO4, 20 mM HEPES, 9 mM NaHCO3, 0,1% wagowo/objętościowo HSA, i 2,25 mM CaCl2, pH 7,4 o temperaturze 37°C) i inkubuje się w 100 μΐ buforze A zawierającym 15 mM glukozy, zwiększając stężenia związku testowego, tak jak np. 1, 5, 10, 25, 50 lub 100 μm, przez 180 minut. Zawartość glikogenu mierzy się stosując standardowe metody (Agius, L. i in., Biochem J. 266. 91-102 (1990)). Związek, który przy zastosowaniu w tym teście powoduje znaczące zwiększenie zawartości glikogen w porównaniu z wynikiem testu bez związku, uznaje się w tym teście za aktywny.
Test aktywności glukokinazy (III)
Stymulacja sekrecji insuliny przez aktywatory qlukokinazy w komórkach 1NS-1 E
Komórki β linii INS-1 E hoduje się jak opisał Asfari M i in., Endocrinology, 130. 167-178 (1992). Komórki następnie wysiewa się do 96 studzienkowej płytki do hodowli komórek i hoduje do gęstości wynoszącej w przybliżeniu 5 x 104 na studzienkę. Stymulację zależnej od glukozy sekrecji insuliny bada się przez inkubację przez 2 godziny w buforze Krebs Ringer Hepes przy stężeniu glukozy od 2,5 do 15 mM z dodatkiem lub bez dodatku związków aktywujących glukokinazę w stężeniach np. 1, 5, 10, 25, 50 lub 100 μm, i supernatanty zbiera się w celu przeprowadzenia pomiarów stężenia insuliny,
PL 215 132 B1
295 stosując test ELISA (n= 4). Związek, który w tym teście powoduje znaczące zwiększenie sekrecji insuliny w odpowiedzi na glukozę w porównaniu z wynikiem testu bez związku, uznaje się za aktywny.

Claims (31)

1. Pochodna arylokarbonylowa o wzorze (Ib) w którym
R24 jest wybrany z grupy obejmującej F, Cl, Br, i metyl; 1_
L1 oznacza wiązanie bezpośrednie, -D-C1-6_alkileno-E-, -O-,
-S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -N(R11)-, lub -C(=N-OR12);
D oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-;
E oznacza wiązanie bezpośrednie lub -O-;
R11 oznacza atom wodoru;
R12 oznacza atom wodoru;
1
G1 jest wybrany z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropiranyl, piperydyl i heksahydroazepinyl;
L2 oznacza -N-R2020
R20 oznacza atom wodoru;
L3 oznacza -C(O)-;
1
R1 oznacza atom wodoru;
2
G2 oznacza
R43 oznacza -C1-6 -alkileno-C(O)OR5 6 7 8 9 10 54
R54 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl,
3-pentyl, 2-pentyl, lub 3-metylo-butyl;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
1
2. Związek według zastrz. 1, w którym L1 oznacza wiązanie bezpośrednie, -D-C1-6-alkileno-E-,
-N (R11)lub -C(=N-OR12)
-O-, -C(O)-, 1
3. Związek według zastrz. 1, w którym L1 oznacza -O-.
1
4. Związek według zastrz. 1, w którym L1 oznacza -S-.
1
5. Związek według zastrz. 1, w którym L1 oznacza wiązanie bezpośrednie.
1
6. Związek według zastrz. 1, w którym L1 oznacza -C(O)-.
7. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, w którym D oznacza wiązanie bezpośrednie.
8. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, w którym D oznacza -O-.
9. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 8, w którym E oznacza wiązanie bezpośrednie.
10. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 8, w którym E oznacza -O-,
296
PL 215 132 B1 1
11. Związek według zastrz. 1, w którym G1 jest wybrany z grupy obejmującej izobutyl, cyklopentyl i piperydyl.
1
12. Związek według zastrz. 11, w którym G1 oznacza izobutyl.
1
13. Związek według zastrz. 11, w którym G1 oznacza cyklopentyl.
1
14. Związek według zastrz. 11, w którym G1 oznacza piperydyl.
15. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 14, w którym R43 oznacza -CH2-C(O)OR54.
16. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 15, w którym R54 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, butyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl lub tert-butyl.
17. Związek według zastrz. 16, w którym R54 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl.
18. Związek według zastrz. 17, w którym R54 oznacza atom wodoru.
19. Związek według zastrz. 1, który stanowi kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
20. Związek według zastrz. 19, który stanowi kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
21. Związek według zastrz. 19, który stanowi kwas {2-[3-(2-cyklopentanokarbonylo-4-metylofenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy.
22. Związek według zastrz. 1, który stanowi kwas {2-[3-(4-metyIo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
23. Związek według zastrz. 22, który stanowi kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
24. Związek według zastrz. 22, który stanowi kwas {2-[3-(4-metylo-2-[2-metylopropoksy]fenylo)ureido]tiazol-4-ilo}octowy.
25. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 1 do 24 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń metabolicznych, do obniżania poziomu glukozy we krwi, do leczenia hiperglikemii, do leczenia IGT, do leczenia zespołu X, do leczenia nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG), do leczenia cukrzycy typu 2, do leczenia cukrzycy typu 1, do opóźniania postępowania nieprawidłowej tolerancji glukozy (IGT) w cukrzycy typu 2, do opóźniania postępowania cukrzycy typu 2 niewymagającej insuliny do cukrzycy typu 2 wymagającej insuliny, do leczenia dyslipidemii, do leczenia hiperlipidemii, do leczenia nadciśnienia, do leczenia lub profilaktyki otyłości, do zmniejszania przyjmowania pokarmu, do regulacji apetytu, do regulacji zachowań żywieniowych lub do zwiększenia sekrecji enteroinkretyn.
26. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 1 do 24 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń wybranych z grupy obejmującej hiperglikemię, IGT, zespół oporności na insulinę, zespół X, cukrzycę typu 2, cukrzycę typu 1, dyslipidemię, nadciśnienie i otyłość.
27. Zastosowanie według zastrz. 25 albo 26, w którym lek dodatkowo zawiera substancję aktywną wybraną z grupy obejmującej środki przeciwcukrzycowe, środki przeciw hiperlipidemii, środki przeciw otyłości, środki przeciw nadciśnieniu i środki do leczenia powikłań powstałych w wyniku lub związanych z cukrzycą.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, w którym substancję aktywną stanowi metformina.
29. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, znamienna tym, że zawiera związek jak określono w którymkolwiek z zastrz. 1 do 24.
30. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 29, znamienna tym, że jest zastosowana do leczenia chorób metabolicznych, do obniżania poziomu glukozy we krwi, do leczenia hiperglikemii, do leczenia IGT, do leczenia zespołu X, do leczenia nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG), do leczenia cukrzycy typu 2, do leczenia cukrzycy typu 1, do opóźniania postępowania nieprawidłowej tolerancji glukozy (IGT) w cukrzycy typu 2, do opóźniania postępowania cukrzycy typu 2 niewymagającej insuliny do cukrzycy typu 2 wymagającej insuliny, do leczenia dyslipidemii, do leczenia hiperlipidemii, do leczenia nadciśnienia, do leczenia lub profilaktyki otyłości, do zmniejszania przyjmowania pokarmu, do regulacji apetytu, do regulacji zachowań żywieniowych lub do zwiększenia sekrecji enteroinkretyn.
31. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 29 albo 30, znamienna tym, że kompozycja jest w postaci dawki jednostkowej zawierającej od 0,05 mg do 1000 mg, lub od 0,1 mg do 500 mg, lub od 0,5 mg do 200 mg związku.
PL374920A 2002-06-27 2003-06-27 Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca PL215132B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200200999 2002-06-27
US39414402P 2002-07-03 2002-07-03
DKPA200300286 2003-02-25
US45222803P 2003-03-05 2003-03-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374920A1 PL374920A1 (pl) 2005-11-14
PL215132B1 true PL215132B1 (pl) 2013-10-31

Family

ID=30003872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374920A PL215132B1 (pl) 2002-06-27 2003-06-27 Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca

Country Status (12)

Country Link
US (5) US7384967B2 (pl)
EP (2) EP1531815B1 (pl)
JP (3) JP4881559B2 (pl)
KR (1) KR101116627B1 (pl)
AU (1) AU2003243921B2 (pl)
BR (1) BR0312023A (pl)
CA (2) CA2488642C (pl)
IL (1) IL165532A (pl)
MX (1) MXPA05000130A (pl)
NO (1) NO20111028L (pl)
PL (1) PL215132B1 (pl)
WO (1) WO2004002481A1 (pl)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005518391A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
ES2416304T3 (es) 2002-01-18 2013-07-31 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
EP1549626A1 (en) 2002-10-03 2005-07-06 Novartis AG Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
EP1546371A1 (en) * 2002-10-03 2005-06-29 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Substrates for o6-alkylguanine-dna alkyltransferase
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
WO2004085433A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
WO2005005389A2 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
BRPI0415179A (pt) 2003-10-07 2006-11-28 Renovis Inc derivados de amida como ligandos de canal de ìon e composições farmacêuticas e métodos de empregar as mesmas
DE10352067A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag Isopentylcarboxanilide
MXPA06004308A (es) * 2003-10-23 2006-06-05 Bayer Cropscience Ag Isopentilcarboxanilidas para la lucha contra los microorganismos indeseables.
DK1700856T3 (en) 2003-12-26 2015-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd thiazole
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
EP2048137A1 (en) 2004-02-18 2009-04-15 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents.
JP4700684B2 (ja) 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
JP2007530631A (ja) 2004-04-02 2007-11-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP2008500284A (ja) * 2004-05-12 2008-01-10 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 血栓症の治療に有用なｐ２ｙ１レセプターのウレアアンタゴニスト
CA3090413C (en) 2004-06-04 2023-10-10 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose monitoring and graphical representations in a data management system
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
WO2005123132A2 (en) * 2004-06-17 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Use of liver-selective glucokinase activators
ATE485300T1 (de) 2004-07-16 2010-11-15 Sunesis Pharmaceuticals Inc Als aurora-kinase-inhibitoren nutzbare thienopyrimidine
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
KR20070049655A (ko) 2004-08-13 2007-05-11 제넨테크, 인크. Ａｔｐ-이용 효소 억제 활성을 나타내는2-아미도-티아졸-기재 화합물과 조성물 및 이들의 용도
US7332529B2 (en) * 2004-10-26 2008-02-19 Carr Andrew J Thermoreversible organogelators, compositions and methods of making thereof
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
CN101137631A (zh) 2004-12-03 2008-03-05 转化技术制药公司 杂芳族葡糖激酶激活剂
EP1824843A2 (en) * 2004-12-07 2007-08-29 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US7741479B2 (en) * 2004-12-07 2010-06-22 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of MAP kinases
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2360818T3 (es) 2005-06-27 2011-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
US7728008B2 (en) * 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2008000294A (es) 2005-07-08 2008-04-04 Novo Nordisk As Activadores de dicicloalquil urea glucocinasa.
WO2007006761A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
BRPI0622262A2 (pt) 2005-07-09 2011-08-09 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
CN101263131B (zh) 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂
DE102005033103A1 (de) * 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
EP1948614A2 (en) * 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2009522363A (ja) * 2006-01-04 2009-06-11 ローカス ファーマシューティカルズ、インク． プロテインキナーゼの阻害剤
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
DK2004654T3 (da) 2006-04-04 2013-07-22 Univ California Pyrazolopyrimidin derivater til anvendelse som kinase antagonister
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
EP2056826B1 (en) * 2006-08-08 2014-01-08 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
JP5306818B2 (ja) * 2006-10-18 2013-10-02 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP5419706B2 (ja) 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
JP2010515701A (ja) * 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
WO2008084044A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CN101622231B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
WO2008116107A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
US8299115B2 (en) 2007-06-08 2012-10-30 Debnath Bhuniya Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
CN101796017A (zh) * 2007-09-21 2010-08-04 塞诺菲-安万特股份有限公司 (羧基亚烷基苯基)苯基草酰胺、其生产方法以及作为药物的用途
WO2009046448A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
JP5547099B2 (ja) * 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
JP5731978B2 (ja) 2008-09-26 2015-06-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環キナーゼ阻害剤
ES2570429T3 (es) 2008-10-16 2016-05-18 Univ California Inhibidores de heteroaril quinasa de anillo condensado
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
PE20142099A1 (es) 2009-01-12 2014-12-13 Icagen Inc Derivados de sulfonamida
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JP2013501811A (ja) * 2009-08-14 2013-01-17 エーザイ インコーポレーテッド 血小板産生を刺激するためのｅ５５０１の使用
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2536285B1 (en) 2010-02-18 2018-04-25 vTv Therapeutics LLC Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
MX2012012204A (es) 2010-04-22 2012-12-05 Vertex Pharma Proceso para producir compuestos de cicloalquilcarboxamido-indol.
AU2011255218B2 (en) 2010-05-21 2015-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
KR101860120B1 (ko) 2010-05-26 2018-05-23 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 글루코키나아제 활성화제와 병용되는 메트포르민의 용도, 및 메트포르민과 글루코키나아제 활성화제를 포함하는 조성물
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
EP2627654A1 (en) 2010-10-13 2013-08-21 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
MX2013006768A (es) 2010-12-23 2013-07-22 Pfizer Moduladores de receptor de glucagon.
JP2014501790A (ja) 2011-01-10 2014-01-23 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態
DK2673260T3 (en) 2011-02-08 2016-10-10 Pfizer Glucagonreceptormodulator
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
EP2734503B1 (en) 2011-07-22 2015-09-16 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP6342805B2 (ja) 2011-09-02 2018-06-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
WO2013050757A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Respivert Limited 1-pyrazolyl-3- (4- ( (2 -anilinopyrimidin- 4 - yl) oxy) napththalen- 1 - yl) ureas as p38 map kinase inhibitors
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX360304B (es) 2012-05-17 2018-10-29 Vtv Therapeutics Llc Composiciones de activador de glucocinasa para el tratamiento de la diabetes.
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
CA2883535A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Kowa Company, Ltd. Novel phenylacetamide compound and pharmaceutical containing same
RU2015115631A (ru) 2012-09-26 2016-11-20 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Модулирование ire1
WO2014062511A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
AU2014241065B2 (en) 2013-03-14 2017-08-31 Merck Patent Gmbh Glycosidase inhibitors
JP6449845B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-09 クロモセル コーポレイション 疼痛の処置のためのナトリウムチャネルモジュレーター
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6348978B2 (ja) 2013-07-25 2018-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
KR20160054570A (ko) 2013-09-10 2016-05-16 크로모셀 코포레이션 통증과 당뇨병의 치료를 위한 나트륨 통로 조절인자
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3052485T3 (pl) 2013-10-04 2022-02-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Związki heterocykliczne i ich zastosowania
ES2968371T3 (es) 2013-10-10 2024-05-09 Eastern Virginia Medical School Derivados de 4-((2-hidroxi-3-metoxibencil)amino) bencenosulfonamida como inhibidores de la 12-lipoxigenasa
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
KR102413704B1 (ko) 2014-02-14 2022-06-24 레스피버트 리미티드 항염증성 화합물로서의 방향족 헤테로사이클릭 화합물
SG11201607705XA (en) 2014-03-19 2016-10-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
ES2957761T3 (es) 2014-04-15 2024-01-25 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por el regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
JP6563017B2 (ja) 2014-08-28 2019-08-21 エースニューロン・ソシエテ・アノニム グリコシダーゼ阻害剤
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
US9884831B2 (en) 2015-03-19 2018-02-06 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
EP3356328A1 (en) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
KR20180088412A (ko) * 2015-12-11 2018-08-03 데이진 화-마 가부시키가이샤 아미노아졸 유도체
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
MX2018010191A (es) 2016-02-25 2019-05-20 Asceneuron S A Inhibidores de glucosidasa.
EP3419971B1 (en) 2016-02-25 2022-04-20 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
KR20180132060A (ko) 2016-02-25 2018-12-11 아셰뉴론 에스아 피페라진 유도체의 산 부가 염
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
TN2018000385A1 (en) 2016-05-20 2020-06-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG10201912456RA (en) 2016-06-24 2020-02-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
BR112019011121A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-01 Xenon Pharmaceuticals Inc compostos de benzenossulfonamida e seu uso como agentes terapêuticos
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
BR112020003725A2 (pt) 2017-10-06 2020-11-03 Forma Therapeutics, Inc. inibição da peptidase 30 específica de ubiquitina
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
TW202012414A (zh) 2018-04-12 2020-04-01 美商拓臻股份有限公司 三環ask1抑制劑
JP7449242B2 (ja) 2018-05-17 2024-03-13 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として有用な縮合二環化合物
CA3142097A1 (en) * 2018-05-30 2019-12-05 Washington University Mitogen-activated protein kinase inhibitors, methods of making, and methods of use thereof
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用
UA127024C2 (uk) 2018-06-13 2023-03-15 Ксенон Фармасьютікалз Інк. Бензолсульфонамідні сполуки та їх застосування як терапевтичних агентів
JP7328323B2 (ja) 2018-08-17 2023-08-16 ノバルティス アーゲー ＳＭＡＲＣＡ２／ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅ阻害剤としての尿素化合物及び組成物
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
US12016852B2 (en) 2018-08-22 2024-06-25 Asceneuron Sa Pyrrolidine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
CN112638879B (zh) 2018-08-31 2024-06-18 泽农医药公司 杂芳基取代的磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN112638898B (zh) 2018-08-31 2024-04-09 泽农医药公司 杂芳基取代的磺酰胺化合物及其作为钠通道抑制剂的用途
SI3860989T1 (sl) 2018-10-05 2023-06-30 Forma Therapeutics, Inc. Kondenzirani pirolini,ki delujejo kot zaviralci ubikvitin-specifične proteaze (usp30)
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv
AU2022334798A1 (en) * 2021-08-25 2024-03-07 Basf Se Herbicidal malonamides
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7428A (pl)
US2431801A (en) * 1944-01-11 1947-12-02 George A Gibson Pressure compensated thermostat
GB771147A (en) 1954-06-04 1957-03-27 Merck & Co Inc Derivatives of urea
US3152136A (en) * 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
US3067250A (en) 1959-01-26 1962-12-04 Dow Chemical Co 4-aryl, 1, 1-di propynyl-semicarbazides
US3317534A (en) * 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
US3551442A (en) 1965-04-06 1970-12-29 Pechiney Saint Gobain Thiazole derivatives
ZA6706928B (pl) * 1967-03-23
CH493195A (de) 1968-01-23 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
US4175081A (en) 1968-02-01 1979-11-20 Mobil Oil Corporation 5-Substituted thiadiazole ureas
GB1195672A (en) 1968-02-01 1970-06-17 Mobil Oil Corp Novel Urea Derivatives and Herbicides containing the same
FR7428M (pl) 1968-05-06 1969-11-12
CH502762A (de) * 1968-07-17 1971-02-15 Agripat Sa Neue Thiadiazolyl-harnstoffe enthaltendes herbizides Mittel
GB1266769A (pl) 1969-08-15 1972-03-15
BE754783A (fr) 1969-08-15 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives thiazolyl a usage herbicide leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
NL7106557A (pl) 1970-06-15 1971-12-17
AT297799B (de) 1970-06-15 1972-04-10 Reichert Optische Werke Ag Temperaturkompensierte Transistor-Gleichspannungs-Vorverstärkerstufe
IT960595B (it) 1971-06-16 1973-11-30 Hispaco Ag Navetta per tessitura
US3887709A (en) 1971-09-16 1975-06-03 Zdzislaw Brzozowski 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents
DE2151766C3 (de) 1971-10-14 1981-03-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-Thiazolinyl-phenoxycarbonsäureamide
US3862163A (en) 1971-10-14 1975-01-21 Schering Ag Phenoxycarboxylic acid amides
US3874873A (en) 1972-03-27 1975-04-01 Fmc Corp Herbicidal compositions based on 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas
IE38778B1 (en) 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
JPS5614643B2 (pl) 1973-07-02 1981-04-06
AR206720A1 (es) 1974-08-30 1976-08-13 Lilly Co Eli Procedimiento para la preparacion de novedosas n-2-(6-hidroxibenzotiazolil)-n'-fenil(o fenilo substituido)-ureas
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
PL106114B1 (pl) 1976-12-31 1979-11-30 Akad Medyczna Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow
DE2712630A1 (de) 1977-03-23 1978-09-28 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE2716324A1 (de) 1977-04-07 1978-10-12 Schering Ag 1,2,3-thiadiazol-3-in-5-yliden- harnstoffe, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen
JPS6033109B2 (ja) 1977-04-28 1985-08-01 塩野義製薬株式会社 尿素誘導体の合成法
US4241072A (en) 1979-01-18 1980-12-23 Merck & Co., Inc. Substituted ureas and processes for their preparation
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL72093A0 (en) 1983-06-20 1984-10-31 Lilly Co Eli N'-substituted(3-alkyl-5-isothiazolyl)urea derivatives
US4694004A (en) 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4808722A (en) 1985-10-31 1989-02-28 Fmc Corporation Pyridinylurea N-oxide compounds and agricultural uses
JPS6456660A (en) 1987-05-11 1989-03-03 Sumitomo Chemical Co Urea derivative or its salt, production thereof and germicide for agriculture and horticulture containing said derivative or salt thereof as active ingredient
JPH0453257Y2 (pl) 1987-09-30 1992-12-15
MX22406A (es) 1989-09-15 1994-01-31 Pfizer Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat).
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2021258C1 (ru) * 1991-02-28 1994-10-15 Агролинц Агрархемикалиен ГмбХ Способ получения несимметрично дизамещенных мочевин
JPH05294935A (ja) 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
US5371086A (en) 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
JPH04334374A (ja) * 1991-05-07 1992-11-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−チアゾリル）尿素誘導体、その製造方法および該化合物を含有する殺虫剤
WO1993024458A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
JP3176137B2 (ja) 1992-07-02 2001-06-11 大正製薬株式会社 ビウレット誘導体
JPH06102611A (ja) * 1992-09-22 1994-04-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5849769A (en) 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6579314B1 (en) 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
WO1996040629A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997009040A1 (en) 1995-09-08 1997-03-13 Novo Nordisk A/S 2-alkylpyrrolidines
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
GB9526560D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
BR9707003A (pt) 1996-01-17 1999-07-20 Novo Nordisk As Composto processos para preparar o mesmo para tratamento ou de prevenção de doenças do sistema endócrino e para a manufatura de medicamento coposção farmacêutica e utilização de um composto
CA2197364A1 (en) 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
AU1735497A (en) 1996-02-26 1997-09-10 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
WO1997041097A2 (en) 1996-12-31 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
WO1997041120A1 (en) 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP1826216A1 (en) 1996-08-30 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
US5846985A (en) 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
DE69727837T2 (de) 1997-05-02 2004-12-30 Dr. Reddy's Research Foundation, Hyderabad Neue antidiabetische verbindungen mit hypolipidimischen und antihypertensiven eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und ihre enthaltenden arzneimittel
SE9702001D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
CA2294830A1 (en) 1997-07-16 1999-01-28 John Bondo Hansen Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
TW415942B (en) * 1997-09-03 2000-12-21 American Home Prod Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0102101A3 (en) * 1997-11-10 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Protein tyrosine kinase inhibitor benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
JP4402176B2 (ja) 1997-11-14 2010-01-20 興和株式会社 新規アミド化合物及びこれを含有する医薬
WO1998045292A1 (en) 1997-12-02 1998-10-15 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties
ES2154253T3 (es) * 1997-12-22 2012-01-27 Bayer Healthcare Llc Inhibición de la actividad de p38 cinasa usando ureas heterocíclicas sustituidas.
CZ299156B6 (cs) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
WO1999038846A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6407124B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
EP1123292A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002527503A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物類、それらの調製及び使用
EP1123268A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6353018B1 (en) 1998-10-21 2002-03-05 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000023425A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
KR20010100965A (ko) 1998-11-02 2001-11-14 가마꾸라 아끼오 피롤리딘 화합물 및 이것의 의약 용도
WO2000035455A1 (en) 1998-12-15 2000-06-22 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as igf-1 receptor antagonists
EP1140945B1 (en) 1998-12-18 2003-06-04 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000041121A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Ccrewards.Com Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
AU3033100A (en) 1999-01-18 2000-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles, their preparation and use
US6500817B1 (en) 1999-03-08 2002-12-31 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents
PT1169312E (pt) * 1999-03-29 2005-01-31 Hoffmann La Roche Activadores de glicocinase
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
AU2953699A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
WO2000063189A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
AU3956900A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazoles, their preparation and use
EP1171430A1 (en) 1999-04-16 2002-01-16 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000063196A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1171438A1 (en) 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
JP2002542237A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
AU3958000A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000064884A1 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Novo Nordisk A/S Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
BR0012068A (pt) * 1999-06-30 2002-05-14 Daiichi Seiyaku Co Compostos inibidores de vla-4
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CN1238343C (zh) * 1999-09-09 2006-01-25 组合化学工业株式会社 嘧啶衍生物及含有该衍生物的除草剂
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
CN1422262A (zh) * 2000-02-07 2003-06-04 艾博特股份有限两合公司 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
CA2407428C (en) 2000-05-03 2010-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydantoin-containing glucokinase activators
CN1176915C (zh) 2000-05-03 2004-11-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 炔基苯基芳香杂环的菊糖激酶激活剂
JP3839723B2 (ja) 2000-05-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
WO2001085707A1 (en) 2000-05-08 2001-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
CA2413702A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Carvedilol
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
WO2002040444A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
ES2256340T3 (es) * 2000-12-06 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa.
KR20030072614A (ko) * 2001-01-31 2003-09-15 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ４ 이소자임 억제제로 유용한 티아졸릴-,옥사졸릴-, 피롤릴- 및 이미다졸릴-산 아미드 유도체
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
ATE315555T1 (de) * 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
JP2003021704A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Nippon Sheet Glass Co Ltd 一組の屈折率分布型ロッドレンズ及び該レンズを備えたマイクロ化学システム
DE60219793T2 (de) * 2001-07-11 2008-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60221627D1 (de) * 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
JP2005518391A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
TW200505894A (en) 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
JP4334374B2 (ja) 2004-03-05 2009-09-30 株式会社東芝 被ばく線量評価方法、被ばく線量評価システムおよび被ばく線量評価プログラム
MX2008000294A (es) 2005-07-08 2008-04-04 Novo Nordisk As Activadores de dicicloalquil urea glucocinasa.
CN101263131B (zh) * 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂
JP2010515701A (ja) * 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
WO2008084044A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010265306A (ja) 2010-11-25
JP2005537333A (ja) 2005-12-08
WO2004002481A1 (en) 2004-01-08
EP2471533A1 (en) 2012-07-04
US20110301158A1 (en) 2011-12-08
IL165532A (en) 2013-06-27
US7897628B2 (en) 2011-03-01
US7384967B2 (en) 2008-06-10
BR0312023A (pt) 2005-03-22
CA2488642C (en) 2011-09-06
EP1531815B1 (en) 2014-09-24
CA2488642A1 (en) 2004-01-08
EP1531815A1 (en) 2005-05-25
MXPA05000130A (es) 2005-02-17
AU2003243921B2 (en) 2009-05-07
US20040122235A1 (en) 2004-06-24
NO20111028L (no) 2005-03-29
JP4881559B2 (ja) 2012-02-22
PL374920A1 (pl) 2005-11-14
USRE45670E1 (en) 2015-09-15
AU2003243921A1 (en) 2004-01-19
US8063081B2 (en) 2011-11-22
US20080119455A1 (en) 2008-05-22
KR101116627B1 (ko) 2012-10-09
JP2011168609A (ja) 2011-09-01
IL165532A0 (en) 2006-01-15
US20080119454A1 (en) 2008-05-22
CA2744893A1 (en) 2004-01-08
KR20050019801A (ko) 2005-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL215132B1 (pl) Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
KR101124245B1 (ko) 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
KR101018318B1 (ko) Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
US8148412B2 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
KR101126225B1 (ko) 헤테로아릴-유리아 및 글루코키나아제 활성제로서의 그들의 사용
EP1921074A1 (en) Thiazole derivative
AU2008225613A1 (en) Glucokinase activator
TW200303207A (en) Amide derivatives as therapeutic agents
ES2526192T3 (es) Activadores de la glucocinasa
CN101434585A (zh) 作为gk活化剂的酰胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification