NO20111028L - Arylkarbonylderivater som terapeutiske midler - Google Patents

Arylkarbonylderivater som terapeutiske midler

Info

Publication number
NO20111028L
NO20111028L NO20111028A NO20111028A NO20111028L NO 20111028 L NO20111028 L NO 20111028L NO 20111028 A NO20111028 A NO 20111028A NO 20111028 A NO20111028 A NO 20111028A NO 20111028 L NO20111028 L NO 20111028L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
treatment
diabetes
type
butyl
compound
Prior art date
Application number
NO20111028A
Other languages
English (en)
Inventor
Lone Jeppesen
Jesper Lau
Anthony Murray
Michael Ankersen
Per Vedso
Janos Tibor Kodra
Mustafa Guzel
Adnan M M Mjalli
Robert Carl Andrews
Dharma Rao Polisetti
Paw Bloch
Niels Blume
Kalpathy Chidambareswaran Santhosh
Mona Carmen Valcarce-Lopez
Givindan Subramanian
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20111028L publication Critical patent/NO20111028L/no
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrører arylkarbonylderivater som er aktivatorer for glukokinase, som kan være anvendbare til håndteringen, behandlingen, kontrollen eller hjelpebehandlingen av sykdommer hvor det er gunstig å øke glukokinaseaktivitet.

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører forbindelser som er aktivatorer for glukokinase (GK), som er anvendbare til håndteringen, behandlingen, kontrollen eller hjelpebehandlingen av bestemte sykdommer hvor det er gunstig å øke glukokinaseaktivitet. Videre vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter.
Oppfinnelsens bakgrunn
Sukkersyke er kjennetegnet ved en forstyrret glukosemetabolisme som manifesterer seg selv blant annet ved et for-høyet blodglukosenivå hos sukkersykepasientene. Underliggende feil fører til en klassifikasjon av sukkersyke i to hovedgrup-per: type I sukkersyke eller insulinkrevende diabetes mellitus (IDDM), som oppstår når pasienter mangler p-celler som produserer insulin i deres bukspyttkjertler, og type II sukkersyke eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM), som opptrer hos pasienter med en forstyrret p-cellefunksjon ved siden av en rekke andre unormaliteter.
Pasienter med type I sukkersyke behandles for tiden med insulin, mens de fleste av pasientene med type II sukkersyke behandles enten med sulfonylureaer som stimulerer (3-cellefunksjon eller med midler som øker vevssensitiviteten til pasientene overfor insulin, eller med insulin. Blant midlene som anvendes for å øke vevssensitivitet overfor insulin, er metformin et representativt eksempel.
Selv om sulfonylureaer er mye brukt ved behandlingen av NIDDM, er denne behandlingen i de fleste tilfeller ikke til-fredsstillende. Hos et stort antall NIDDM-pasienter er sulfonylureaer ikke tilstrekkelig til å normalisere blodsukkernivåer, og pasientene har derfor stor risiko for å erverve diabetiske komplikasjoner. Mange pasienter taper også gradvis evnen til å gi respons på behandling med sulfonylureaer, og tvinges således gradvis til insulinbehandling. Dette skiftet hos pasienter fra orale hypoglykemiske midler til insulinterapi tilskrives vanligvis uttømming av (3-cellene hos NIDDM-pasienter.
Hos normale individer samt sukkersykeindivider produserer leveren glukose for å unngå hyperglykemi. Denne glukose- produksjonen skriver seg enten fra frigjøringen av glukose fra glykogenlagre eller fra glukoneogenese, som er en intracellulær nysyntese av glukose. Ved type II sukkersyke kontrolleres imidlertid reguleringen av hepatisk glukoseuttømming dårlig og økes, og kan fordobles etter faste over natten. Hos disse pasientene foreligger det dessuten en sterk korrelasjon mellom de forøkte plasmaglukosenivåene ved faste og hastigheten til hepatisk glukoseproduksjon. Likeledes vil hepatisk glukoseproduksjon bli økt ved type I sukkersyke dersom sykdommen ikke kontrolleres på korrekt måte ved hjelp av insulinbehandling.
Ettersom eksisterende former til behandling av sukkersyke ikke fører til tilstrekkelig glykemisk kontroll og derfor er utilfredsstillende, er det et stort behov for nye terapeutiske fremgangsmåter.
Aterosklerose, en sykdom i arteriene, erkjennes å være den førende årsak til død i USA og Vest-Europa. Den patologiske sekvensen som fører til aterosklerose og okklusiv hjertesykdom, er vel kjent. Det tidligste stadiet i denne sekvensen er dannelsen av "fettstrimler" i karotid-, koronar- og cerebralarteriene og i aortaen. Disse lesjonene er gule av farge på grunn av til-stedeværelsen av lipidavsetninger som finnes hovedsakelig i glattmuskelceller og i makrofager i intimalaget til arteriene og aortaen. Videre postuleres det at mesteparten av kolesterolen som finnes i fettstrimlene, igjen gir opphav til utvikling av "fibrøst plakk" som består av akkumulerte intimaglattmuskel-celler ladet med lipid og omgitt av ekstracellulært lipid, kollagen, elastin og proteoglykaner. Cellene pluss matriks danner et fiberdeksel som dekker en dypere avsetning av celle-rester og mer ekstracellulært lipid. Lipidet er hovedsakelig fri og forestret kolesterol. Fibrøst plakk dannes sakte og vil sannsynligvis med tiden bli forkalket og nekrotisk, og utvikles videre til den "kompliserte lesjon" som er skyldig i arterie-okklusjon og tendens mot mural trombose og arteriell muskel-spasme som kjennetegner fremskredet aterosklerose.
Epidemiologisk bevismateriale har fastslått sikkert av hyperlipidemi er en hovedrisikofaktor for forårsaking av kardiovaskulær sykdom (CVD) på grunn av aterosklerose. I de senere år har ledere innen den medisinske profesjon gjort fornyede forsøkt på å senke plasmakolesterolnivåer, og særlig lavdensitetslipo- proteinkolesterol, som et vesentlig trinn i forhindring av CVD. De øvre grensene for "normal" er nå kjent for å være betydelig lavere enn det som hittil har vær anerkjent. Som et resultat av dette erkjennes nå store deler av vestlige befolkninger å ha særlig høy risiko. Uavhengige risikofaktorer omfatter glukose-intoleranse, venstreventrikulær hypertrofi, hypertensjon og det å være av hannkjønn. Kardiovaskulær sykdom er spesielt domi-nerende blant sukkersykeindivider, i det minste delvis, på grunn av eksistensen av flere uavhengige risikofaktorer hos denne befolkningen. Vellykket behandling av hyperlipidemi hos den generelle befolkning, og særlig hos sukkersykeindivider, er derfor av eksepsjonell medisinsk betydning.
Hypertensjon (eller høyt blodtrykk) er en tilstand som opptrer i befolkningen som et sekundært symptom på forskjellige andre forstyrrelser, slik som renal arteriestenose, feokromo-cytom eller endokrine forstyrrelser. Hypertensjon opptrer imidlertid også hos mange pasienter hvor det forårsakende agens eller den forårsakende forstyrrelse er ukjent. Selv om slik "essensiell" hypertensjon ofte er forbundet med slike forstyrrelser som overvekt, sukkersyke og hypertriglyseridemi, er for-holdet mellom disse forstyrrelsene ikke blitt belyst. I tillegg viser mange pasienter symptomene på høyt blodtrykk i fullstendig fravær av alle andre tegn på sykdom eller forstyrrelse.
Det er kjent at hypertensjon kan føre direkte til hjertesvikt, nyresvikt og slag (hjerneblødning). Disse tilstandene er i stand til å forårsake hurtig død hos en pasient. Hypertensjon kan også bidra til utviklingen av aterosklerose og koronarsykdom. Disse tilstandene svekker gradvis en pasient og kan føre til død på lengre sikt.
Den nøyaktige årsak til essensiell hypertensjon er ukjent, selv om et antall faktorer antas å bidra til utbruddet av sykdommen. Blant slike faktorer er stress, ukontrollerte sinnsbevegelser, uregulert hormonfrigivelse (renin, angiotensin-aldosteronsystemet), for mye salt og vann på grunn av nyre-malfunksjon, veggfortykkelse og hypertrofi i vaskulaturen, noe som resulterer i innsnevrede blodkar, og genetiske faktorer.
Behandlingen av essensiell hypertensjon har vært tatt hånd om under hensyntagen til de ovenfor nevnte faktorer. Et bredt spekter av (3-blokkere, vasokonstriktorer, angiotensin- omdannende enzyminhibitorer og lignende er således blitt utviklet og markedsført som antihypertensive midler. Behandlingen av hypertensjon ved å benytte disse forbindelsene har vist seg å være gunstig ved profylaksen av slike brå dødsfall på grunn av hjertesvikt, nyresvikt og hjerneblødning. Utviklingen av aterosklerose eller hjertesykdom på grunn av hypertensjon over et lengre tidsrom er imidlertid stadig et problem. Dette medfører at selv om høyt blodtrykk reduseres, gir den underliggende årsak for essensiell hypertensjon ikke respons på denne behandlingen.
Hypertensjon har vært forbundet med forhøyede blod-insulinnivåer, en tilstand kjent som hyperinsulinemi. Insulin, et peptidhormon hvis primære virkninger er å fremme glukoseutnyttelse, proteinsyntese og dannelsen og lagringen av nøytrale lipider, virker også til å fremme vaskulær cellevekst og øke renal natriumretensjon, blant andre ting. Disse sistnevnte funksjoner kan utføres uten å påvirke glukosenivåer, og er kjente årsaker til hypertensjon. Perifer vaskulaturvekst kan f.eks. forårsake innsnevring av perifere kapillarårer, mens natriumretensjon øker blodvolum. Senkingen av insulinnivåer i hyperinsulintilfeller kan således forhindre unormal vaskulær vekst og renal natriumretensjon forårsaket av høye insulinnivåer, og derved bedres hypertensjon.
Hjertehypertrofi er en betydelig risikofaktor ved utviklingen av brå død, hjerteinfarkt og kongestiv hjertesvikt. Disse hjertehendelsene skyldes, i det minste delvis, økt mot-takelighet for hjertemuskelskade etter iskemi og reperfusjon, som kan opptre hos ikke innlagte pasienter samt i forbindelse med operasjoner. Det finnes et ikke imøtekommet medisinsk behov for å forhindre eller minimalisere uheldige utfall av hjerte-muskeloperasjoner, særlig operasjoner i forbindelse med hjerteinfarkt. Både ikke-hjerte- og hjertekirurgi er forbundet med vesentlige risikoer for hjerteinfarkt eller død. Over 7 millioner pasienter som gjennomgår ikke-hjertekirurgi, anses for å være utsatt for risiko, med så høye andeler av død og alvorlige hjertekomplikasjoner i forbindelse med operasjoner som 20-25 % i noen serier. I tillegg beregnes hjerteinfarkt i forbindelse med operasjon å opptre hos 5 % og død hos 1-2 % blant de 400 000 pasientene som årlig gjennomgår koronar bypass-kirurgi. Det finnes for tiden ikke noen legemiddelterapi på dette området som reduserer skade på hjertevev etter hjerte-muskeliskemi i forbindelse med operasjon, eller som bedrer hjerteresistens overfor iskemiske episoder. En slik terapi for-ventes å være livreddende og redusere hospitaliseringer, øke livskvalitet og redusere totale pleiekostnader for høyrisiko-pasienter.
Overvekt er en velkjent risikofaktor for utviklingen av mange svært vanlige sykdommer, slik som aterosklerose, hypertensjon og sukkersyke. Andelen av overvektige mennesker, og derved også disse sykdommene, er økende i hele den industrialiserte verden. Bortsett fra trening, kost og matbegrensning foreligger det for tiden ingen overbevisende farmakologisk behandling for å redusere kroppsvekt effektivt og akseptabelt. På grunn av dens indirekte men viktige effekt som en risikofaktor ved dødelige og vanlige sykdommer vil det imidlertid være viktig å finne behandling for overvekt og/eller midler for appetittregulering.
Uttrykket overvekt innebærer et overskudd av fettvev. I denne sammenheng ses overvekt best på som enhver grad av for mye fett som medfører en helserisiko. Grensen mellom normale og overvektige individer kan bare fastlegges omtrentlig, men helse-risikoen som følger av overvekten, er sannsynligvis et sammen-hengende hele med økende fedme. Framingham-studien viste at et 20 % overskudd over ønskelig vekt klart medførte en helserisiko (Mann, G.V., N. Engl. J. Med., 291, 226, 1974). I USA ble et konsensuspanel vedrørende overvekt, under National Institutes of Health, enige om at en 20 % økning i relativ vekt eller en kroppsmasseindeks (BMI = kroppsvekt i kilogram dividert med kvadratet av høyden i meter) over 85-prosentilen for unge voksne utgjør en helserisiko. Ved bruken av disse kriteriene er 20-30 % av voksne menn og 30-40 % av voksne kvinner i USA overvektige (NIH, Ann. Intern. Med., 103, 147, 1985).
Selv svak overvekt øker risikoen for en for tidlig død, sukkersyke, hypertensjon, aterosklerose, galleblæresykdom og visse krefttyper. I den industrialiserte vestlige verden har utbredelsen av overvekt økt signifikant i de forutgående få tiår. På grunn av den store forekomsten av overvekt og dens helsekonsekvenser burde dens forhindring og behandling være en høy folkehelseprioritet.
Når energiinntak overskrider forbruk, lagres over-skuddskaloriene i fettvev, og dersom denne netto positive balanse forlenges, fås overvekt, det vil si det er to kompo-nenter for vektbalanse, og en unormalitet på den ene siden (inntak eller forbruk) kan føre til overvekt.
Reguleringen av spiseatferd er ufullstendig forstått. I en viss utstrekning kontrolleres appetitt ved hjelp av atskilte områder i hypotalamus: et matinntakssenter i den ventrolaterale kjerne i hypotalamus (VLH), og et metthetssenter i den ventro-mediale hypotalamus (VMH). Hjernebarken mottar positive signaler fra matinntakssenteret som stimulerer spising, og metthetssenteret modulerer denne prosessen ved å sende inhibitorimpulser til matinntakssenteret. Flere regulerende prosesser kan påvirke disse hypotalamussentrene. Metthetssenteret kan aktiveres ved hjelp av økningene i plasmaglukose og/eller -insulin som følger etter et måltid. Måltidsindusert gastrisk distensjon er en annen mulig inhibitorfaktor. I tillegg er hypotalamussentrene følsomme overfor katekolaminer, og (3-adrenerg stimulering hemmer spiseatferd. Til sist kontrollerer hjernebarken spiseatferd, og impulser fra matinntakssenteret til hjernebarken er bare ett innspill. Psykologiske, sosiale og genetiske faktorer påvirker også matinntak.
For tiden er det tilgjengelig flere forskjellige
teknikker som bevirker innledende vekttap. Innledende vekttap er dessverre ikke et optimalt terapeutisk mål. Snarere er problemet at de fleste overvektige pasienter til sist gjenvinner sin vekt. Et effektivt middel for å etablere og/eller opprettholde vekttap er hovedutfordringen ved behandlingen av overvekt i dag.
WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478,
WO 01/85706 og WO 01/85707, som tilhører Hoffman-La Roche, beskriver forbindelser som glukokinaseaktivatorer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen tilveiebringer amidderivater med den generelle formel (Ib),
R<24>er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br og metyl; L1 er en binding, -D-alkylen-E-, -0-, -C(0)-, -N (R11) - eller -C(=N-0R12) ; D er en direkte binding eller -0-, og E er en direkte binding eller -0-; R<11>er hydrogen; R<12>er hydrogen;G<1>er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C3-io-sykloalkyl eller C3_io-heterosyklyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN, -CF3, -OCF3, -OR<18>, -NR<18>R<19>, C3.10-sykloalkyl og Ci-6-alkyl;
R18ogR1<9>er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-6-alkyl;
L2 er -N-R<20->;
R<20>er hydrogen;
L3 er -C(0)-;
R1 er hydrogen;
n2 ^> v-
R<43>er -Ci-e-alkylen-C(0)OR54;og
R5<4>er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Videre tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse de samme forbindelser for anvendelse som et medikament, samt farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelsene eller de farmasøytiske preparatene for behandling av metabolske forstyrrelser, for blodglukosesenking, for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av Syndrom X, for behandling av forstyrret fasteglukose(IFG), for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av forstyrret glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende 2 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hyperlipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling eller profylakse av overvekt, for nedsettelse av matinntak, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for økning av sekresjonen av enteroinkretiner.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten anvendelse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse til fremstilling av et medikament for behandling av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, Syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertensjon og overvekt.
Definisjoner
I strukturformlene som er gjengitt her, og gjennom den foreliggende beskrivelse, har de følgende uttrykk den angitte betydning: Uttrykket "eventuelt substituert" betyr, slik det her er brukt, at den aktuelle gruppe enten er usubstituert eller substituert med én eller flere av substituentene som er angitt. Når den aktuelle gruppe er substituert med mer enn én substituent, kan substituenten være den samme eller forskjellig.
Uttrykket "ved siden" vedrører, slik det her er brukt, de relative stillingene til to atomer eller variable symboler, hvor disse to atomene eller variable symbolene har til felles en binding, eller ett variabelt symbol som er foran eller etter det andre i en variabel spesifisering. Som eksempel betyr "atom A ved siden av atom B" at de to atomene A og B har en binding til felles.
Uttrykket "halogen" eller "halo" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket "perhalometyl" betyr trifluormetyl, triklor-metyl, tribrommetyl eller trijodmetyl.
Bruken av forstavelser med denne struktur: Cx-y-alkyl, Cx-y-alkenyl, Cx-y-alkynyl, Cx_y-sykloalkyl eller Cx_y-sykloalkyl-Cx-y-alkenyl betegner et radikal av den angitte type som har fra x til y karbonatomer.
Uttrykket "alkyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer. Typiske Ci-6-alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 4-metylpentyl, neopentyl, n-pentyl, n-heksyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl og 1,2,2-tri-metylpropyl. Uttrykket "Ci-6-alkyl" omfatter, slik det her er brukt, også sekundært C3_6-alkyl og tertiært C4_6-alkyl.
Uttrykket "alkylen" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, mettet, toverdig hydrokarbonradikal som har fra 1 til 10 karbonatomer, f. eks. Ci-s-alkylen eller Ci-6-alkylen. Eksempler på "alkylen" omfatter, slik det her er brukt, metylen og etylen.
Uttrykket "alkenyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer og minst én karbon-karbondobbeltbinding, f.eks. C2-8-alkenyl eller C2_6-alkenyl. Typiske C2-6-alkenylgrupper omfatter vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-pentenyl, 2- pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2,4-heksadienyl og 5-heksenyl.
Uttrykket "alkynyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer og minst én karbon-karbontrippelbinding. Typiske C2-6-alkynylgrupper omfatter etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3- butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 5-heksynyl og 2,4-heksadiynyl.
Uttrykket "alkynylen" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, toverdig hydrokarbonradikal som har fra 2 til 10 karbonatomer og minst én karbon-karbontrippelbinding, f.eks. C2-8-alkynylen eller C2-6_alkynylen. Typiske C2-8-alkynylengrupper og C2-6-alkynylen-grupper omfatter etyn-1,2-diyl og propyn-1,3-diyl.
Uttrykket "sykloalkyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et ikke-aromatisk, enverdig hydrokarbonradikal som har fra 3 til 10 karbonatomer, og eventuelt med én eller flere grader av umettethet, f. eks. C3_8-sykloalkyl. Typiske C3_8-sykloalkylgrupper omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl og syklooktyl.
Uttrykket "heterosyklisk" eller uttrykket "hetero-syklyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til en 3-10-leddet, heterosyklisk ring som har én eller flere grader av umettethet, inneholdende én eller flere -hetero-atomsubstitusjoner valgt fra S, SO, SO2, 0 og N, f.eks. C3-8-heterosyklyl. Typiske Cs-e-heterosyklylgrupper omfatter tetra-hydrofuran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, piperidin, pyrrolidin, morfoli og piperazin.
Slik det her er brukt, betyr uttrykket "eventuelt" at den eller de senere beskrevne hendelse(r) kan eller kan ikke inntre, og omfatter både hendelse(r) som inntrer og hendelser som ikke inntrer.
Slik det her er brukt, henviser uttrykket "substituert" til substitusjon med den nevnte substituent eller de nevnte substituenter, idet flere substitusjonsgrader er mulig med mindre annet er angitt.
Slik det her er brukt, kan uttrykket "inneholde" eller "inneholdende" henvise til "in line"-substitusjoner i hvilken som helst stilling langs de ovenfor definerte alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller sykloalkylsubstituenter med én eller flere av hvilken som helst av 0, S, SO, SO2, N eller N-alkyl, inkludert f.eks. -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2- og -CH2-NH-CH3.
Noen av de ovenfor definerte uttrykk kan opptre mer enn én gang i strukturformlene, og i slike tilfeller skal hvert uttrykk defineres uavhengig av de øvrige.
Slik det her er brukt, er uttrykket "solvat" et kompleks av variabel støkiometri dannet ved hjelp av et oppløst stoff (i denne oppfinnelsen en forbindelse med formel (I)). Slike oppløsningsmidler for den foreliggende oppfinnelses formål behøver ikke å virke inn på den biologiske aktivitet til det oppløste stoff. Oppløsningsmidler kan f.eks. være vann, etanol eller eddiksyre.
Uttrykket "farmakologisk effektiv mengde" skal bety den mengden av et legemiddel eller farmasøytisk middel som vil ut-løse den biologiske eller medisinske respons i et vev, dyr eller menneske som søkes av en forsker eller lege. Denne mengden kan være en terapeutisk effektiv mengde. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" skal bety den mengden av et legemiddel eller farmasøytisk middel som vil utløse den terapeutiske respons hos et dyr eller menneske som søkes.
Uttrykkene "behandling" og "behandle" betyr, slik de her er brukt, håndteringen og pleien av en pasient for det formål å bekjempe en sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Uttrykkene er ment å inkludere hele spekteret av behandlinger for en bestemt forstyrrelse som pasienten lider av, slik som forsinkel-sen av utviklingen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, bedringen av eller befrielsen fra symptomer og komplikasjoner, profylaksen av sykdommen og/eller helbredelsen eller fjerningen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden. Pasienten som skal behandles, er fortrinnsvis et pattedyr, særlig et menneske.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Glukokinase (GK) spiller en vesentlig rolle i blod-glukosehomøostase. GK katalyserer glukosefosforylering, som er
den hastighetsbegrensende reaksjon for glykolyse i hepatocytter og pankreatiske p-celler. I lever bestemmer GK hastighetene til både glukoseopptak og glykogensyntese, og den menes også å være av avgjørende betydning for reguleringen av forskjellige glukoseresponsive gener (Girard, J. et al., Annu. Rev. Nutr., 27, 325-352 (1997)). I p-cellene bestemmer GK glukoseutnyttelse, og er således nødvendig for glukosestimulert insulinsekresjon. GK uttrykkes også i en populasjon av neuroner i hypotalamus, hvor den kan være involvert i matinntaksatferd, og i tarmen, hvor den kan bidra til utskillelsen av enteroinkretiner.
GK har to forskjellige hovedkarakteristika: dens ekspresjon, som er begrenset til vev som krever glukoseavsøking (hovedsakelig lever og pankreatiske p-celler) , og dens S0,5for glukose, som er mye høyere (8-12 mM) enn for de øvrige medlem-mene i heksokinasefamilien. På grunn av disse kinetiske karak- teristikaene følges endringer i serumglukosenivåer parallelt ved endringer i glukosemetabolisme i leveren, som igjen regulerer balansen mellom hepatisk glukoseproduksjon og glukoseforbruk.
Aktivatorer for glukokinase kan således være anvendbare til behandling av sykdommer hvor økning av aktiviteten til glukokinase er gunstig. Det er således et behov for midler som aktiverer glukokinase og øker enzymatisk glukokinaseaktivitet. Slike midler ville være anvendbare for behandling av type I sukkersyke og type II sukkersyke.
Aktivatorer for glukokinase kan også spille en rolle ved avsøking av lave glukosenivåer og generering av neurohumo-rale responser på hypoglykemi, og kan således være anvendbare til behandling av de pasientene med type I sukkersyke som har en høyere tendens til å lide av hyperglykemi.
Type I diabetes mellitus er en kompleks sykdom kjennetegnet ved en forhøyet blodglukosekonsentrasjon og polyuri. Sekundært til den vedvarende forhøyelse i blodglukose utvikler pasienter ødeleggende komplikasjoner, slik som retinopati, nefropati, nevropati og kardiovaskulær sykdom. Et hovedmål for å forbedre den diabetiske fenotype er å redusere faste- og post-prandial hyperglykemi, og således unngå eller forsinke utbruddet av sukkersykekomplikasjoner. The Diabetes Control and Compli-cations Trial har indikert at nøye glykemisk kontroll gjennom administrering av daglige multiple insulininjeksjoner forsinker utbruddet av komplikasjoner. Slik intensiv terapi er imidlertid forbundet med en økning i kroppsvekt og høyere risiko for utvikling av hypoglykemiske tilfeller. Alternative behandlinger for å oppnå glukosekontroll uten disse bivirkningene er derfor under utvikling. Kombinasjonen av GK-overekspresjon i leveren og subkutane insulininjeksjoner gir bedre glykemisk kontroll hos type I diabetiske dyr enn behandling med insulin alene (Morral, N. et al., Human Gene Therapy, 13, 1561-1570 (2002)). Dessuten kan overekspresjon av hepatisk GK delvis kompensere for de metabolske forstyrrelsene utviklet ved insulinreseptorfattige mus (Jackerott, M. et al., Diabetologica, 45, 1292-1297 (2002).
Amplituden til glukoseindusert insulinfrigjørelse er svært avhengig av virkningen av de gastrointestinale hormonene GLP-1 (glukogenlignende peptid 1) og GIP. I motsetning til sulfonylureaer, som stimulerer insulinfrigjørelse så vel ved lave som ved høye glukosenivåer, er virkningen av GLP-1 på (3-celler glukoseavhengig (Gromada, J. et al., Pfliigers Arch, 435, 583-594 (1998)). GLP-l-reseptoragonist og legemidler som reduserer nedbryningen av aktiv GLP-1, er derfor under utvikling som en ny behandling for type II sukkersyke. En alternativ strategi ville være å øke endogene GLP-l-nivåer. Av potensiell interesse er muligheten for at frigjørelse av GLP-1 og GIP vil kunne regu-leres ved hjelp av glukokinaseuttrykkende endokrine celler (Jetton, T.L. et al., J. Biol. Chem., 269, 3641-3654 (1994) og glukoseresponsgivende neuroner (Liu, M. et al., J. Neurosci., 19, 10305-10317 (1999)). Det er blitt rapportert at frigjørelsen av GIP ved hjelp av intestinale K-celler kontrolleres direkte av glukose (Kieffer, T.J. et al., Am. J. Physiol., 267, E489-E496
(1994)), og GLP-l-sekresjon fra GLUTag-celler trigges med glukose gjennom en mekanisme som er lik med den som finnes i P~celler for insulinsekresjon (Reimann, F. et al., Diabetes, 51, 2757-2763 (2002)). Små molekylaktivatorer for glukokinase kan således anvendes til å øke GLP-1- og/eller GIP-sekresjon, og således til behandling, modulering, inhibering, nedsettelse, reduksjon, stans eller profylakse av p-celledegenerering, slik som nekrose eller apoptose i p-celler.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ortosubsti-tuerte fenylureaer eller karboksamidamidaktivatorer for glukokinase .
Utførelsesform 2: forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor:
L<1>er -0-.
Utførelsesform 3: forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor:
L<1>er en binding.
Utførelsesform 4: forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor:
L<1>er -C((0)-.
Utførelsesform 5: forbindelse ifølge utførelsesform 1-4, hvor:
D er en direkte binding.
Utførelsesform 6: forbindelse ifølge utførelsesform 1-4, hvor:
D er -0-.
Utførelsesform 7: forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene 1-6, hvor:
E er en direkte binding.
Utførelsesform 8: forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene 1-6, hvor:
E er -0-.
Utførelsesform 9: forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene 1-8, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, 3-pentyl, 2-pentyl, 3-metylbutyl, 2-propenyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl, tiepanyl, 1,4-oksatianyl, 1,3-dioksolanyl, 1,2-ditiolanyl, 1,3-ditiolanyl, heksahydropyridazinyl, imidazolidyl, 1,3-dioksanyl, morfolinyl, 1,3-ditianyl, 1,4-dioksanyl, 1,4-ditianyl og tiomorfolinyl.
Utførelsesform 10: forbindelse ifølge utførelsesform 9, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl og tiepanyl.
Utførelsesform 11: forbindelse ifølge utførelsesform 10, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidyl og heksahydroazepinyl .
Utførelsesform 12: forbindelse ifølge utførelsesform 11, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av isobutyl, syklopentyl og piperidyl.
Utførelsesform 13: forbindelse ifølge utførelsesform 12, hvor:
G<1>er isobutyl.
Utførelsesform 14: forbindelse ifølge utførelsesform 12, hvor:
G<1>er syklopentyl.
Utførelsesform 15: forbindelse ifølge utførelsesform 12, hvor:
G<1>er piperidyl.
Utførelsesform 16: forbindelse ifølge utførelsesform 1-15, hvor:
R<1>8 ogR1<9>er hydrogen.
Utførelsesform 17: forbindelse ifølge utførelsesform 1-15, hvor:
R<43>er -CH2-C(0)OR54.
Ytterligere utførelsesformer er klare ut fra de ledsagende krav.
Inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse er de enkelte enantiomerene av forbindelsene representert ved formel (Ib) ovenfor, samt eventuelle helt eller delvis racemiske blandinger derav. Den foreliggende oppfinnelse dekker også de enkelte enantiomerene av forbindelsene representert ved formel (Ib) ovenfor som blandinger med diastereoisomerer derav, hvor ett eller flere stereosentre er invertert.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer glukosesensitive glukokinaseaktivatorer som gir en større økning i glukokinaseaktivitet ved lavere konsentrasjoner av glukose. Dette skal forstås å bety at når glukosekonsentrasjonen er lav, så gir den glukosesensitive glukokinaseaktivator en økning i glukokinaseaktiviteten hvor økningen er større enn økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt ved hjelp av forbindelsen når glukosekonsentrasjonen er høy. Forbindelsen kan f.eks. gi en 4,0 ganger økning i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM, og en 2,0 ganger økning i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM, og tilveiebringer derved en økning i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM som er 2,0 ganger større en økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt ved hjelp av forbindelsen ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM. For det formål å beskrive den foreliggende oppfinnelse, kan glukosesensitiviteten analyseres ved anvendelse av glukokinaseaktivitetsanalysen (I), hvor aktiviteten til gluko kinaseaktivatoren måles ved forskjellige konsentrasjoner av glukose.
Glukosesensitiviteten til glukokinaseaktivator kan f.eks. måles ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM og ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM ved å anvende den samme konsentrasjon av glukokinaseaktivator, slik som en konsentrasjon på
10 (J.M. De to målingene kan så sammenlignes, og dersom antallet ganger aktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM (den laveste glukosekonsentrasjon) - i eksemplet ovenfor 4,0 ganger - er signifikant større enn antallet ganger aktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM (den høyeste glukosekonsentrasjon) - i eksemplet ovenfor 2,0 ganger - så menes glukokinaseaktivatoren å være en glukosesensitiv glukokinaseaktivator. I eksemplet ovenfor er økningen i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM 2,0 ganger større enn økningen i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM. Økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt ved hjelp av glukokinaseaktivatoren ved 5 mM glukose kan f.eks. være minst 1,1 ganger større, slik som minst 1,2 ganger større, f.eks. minst 1,3 ganger større, slik som minst 1,4 ganger større, f.eks. 1,5 ganger større, slik som minst 1,6 ganger større, f.eks. minst 1,7 ganger større, slik som minst 1,8 ganger større, f.eks. minst 1,9 ganger større, slik som minst 2,0 ganger større, enn aktiviteten til glukokinaseaktivatoren ved 15 mM glukose.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer leverspesifikke glukokinaseaktivatorer, det vil si glukokinaseaktivatorer med f.eks. den generelle formel (I), som øker glukoseutnyttelse i leveren (det vil si øker glukogenavsetning) uten å indusere noen økning i insulinutskillelse som respons på glukose. For det formål å beskrive denne oppfinnelsen, kan den potensielle leverselektivitet til en glukokinaseaktivator analyseres ved sammenligning av resultatene som oppnås som respons på glukokinaseaktivatoren i isolerte hepatocytter og resultatene oppnådd som respons på glukokinaseaktivatoren i Ins-l-celler. Glukokinaseaktivatorer som oppviser en signifikant større aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsanalysen (II) sammenlignet med aktiviteten i Ins-1 celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitets analysen (III), menes å være leverspesifikke glukokinaseaktivatorer. Aktiviteten til glukokinaseaktivatoren i glukokinaseaktivitetsanalysen (II) (hepatocytter) kan f.eks. være minst 1,1 ganger større, slik som minst 1,2 ganger større, f.eks. minst 1,3 ganger større, slik som minst 1,4 ganger større, f.eks. 1,5 ganger større, slik som minst 1,6 ganger større, f.eks. minst 1,7 ganger større, slik som minst 1,8 ganger større, f.eks. minst 1,9 ganger større, slik som minst 2,0 ganger større, f.eks. minst 3,0 ganger større, slik som minst 4,0 ganger større, f.eks. minst 5,0 ganger større, slik som minst 10 ganger større enn aktiviteten til glukokinaseaktivatoren i glukokinaseaktivitetsanalysen (III) (Ins-1-celler). Alternativt kan glukokinaseaktivatoren oppvise ingen aktivitet i Ins-l-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsanalysen (III), mens den oppviser en signifikant aktivitet i hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsanalysen (II).
Slike leverspesifikke glukokinaseaktivatorer kan være særlig anvendbare hos pasienter som har risiko for å oppleve hypoglykemi. Ettersom leverglukokinase er svært sensitiv overfor serumkonsentrasjonen av glukose, vil den blodglukosenedsettende effekt av GK i leveren bare inntre når serumkonsentrasjonen av glukose er forholdsvis høy. Når serumkonsentrasjonen av glukose er forholdsvis lav, avtar effekten av GK i leveren og senker således ikke glukosekonsentrasjonen i blodet videre. Denne meka-nismen vedvarer selv når lever-GK påvirkes av en GK-aktivator. Effekten av GK på de pankreatiske p-celler er ikke glukosesensitive på samme måte. Derfor kan en GK-aktivator som påvirker både lever og p-celler ha en glukosesenkende effekt selv ved lav serumglukosekonsentrasjon, noe som resulterer i en risiko for hypoglykemi. En GK-aktivator som påvirker bare, eller som primært påvirker, lever-GK, vil således gi en behandling med en lavere risiko for hyperglykemi. Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for profylakse av hypoglykemi som omfatter administrering av en leverspesifikk glukokinaseaktivator, samt anvendelsen av en leverspesifikk glukokinaseaktivator til fremstillingen av et medikament for profylakse av hypoglykemi.
De foreliggende forbindelser er aktivatorer for glukokinase og er som sådanne anvendbare for aktiveringen av glukokinase .
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare for behandling av forstyrrelser, sykdommer og til-stander hvor aktiveringen av glukokinase er gunstig.
Følgelig er de foreliggende forbindelser anvendbare for behandling av hyperglykemi, IGT (forstyrret glukosetoleranse), insulinresistenssyndrom, syndrom X, type I sukkersyke, type II sukkersyke, dyslipidemi, dyslipoproteinemi (unormale lipoproteiner i blodet), inkludert diabetisk dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperlipoproteinemi (overskudd av lipoproteiner i blodet), inkludert type I, II-a (hyperkolesterolemi), II-b, III, IV (hypertriglyseridemi) og V (hypertriglyseridemi), hyperlipo-proteinemier og overvekt. Dessuten kan de være anvendbare for behandling av albuminuri, slike kardiovaskulære sykdommer som hjertehypertrofi, hypertensjon og arteriosklerose, inkludert aterosklerose, gastrointestinale forstyrrelser, akutt pankrea-titt og appetittregulering eller energiforbruksforstyrrelser.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som omfatter som en aktiv bestanddel minst én forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdoseringsform, omfattende fra 0,05 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 500 mg, og spesielt foretrukket fra 0,5 mg til 200 mg, av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et medikament for behandlingen av hyperglykemi. Slik det her er brukt, skal hyperglykemi oppfattes som generelt forstått på fagområdet, med henvisning til f.eks. the Report of the Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, publisert i Diabetes Care, 20, 1183-1197 (1997), men betyr vanligvis et forhøyet plasmaglukosenivå som overskrider ca. 110 mg/dl. De foreliggende forbindelser er effektive når det gjelder å nedsette blodglukosen både i det fastende og post-prandiale stadium.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av IGT.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av syndrom X.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av type II sukkersyke. Slik behandling omfatter blant annet behandling for det formål å forsinke utviklingen fra IGT til type II sukkersyke, samt forsinke utviklingen fra ikke-insulinkrevende type II sukkersyke til insulinkrevende type II sukkersyke.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av type I sukkersyke. Slik terapi ledsages normalt av insulinadministrering.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av dyslipidemi og hyperlipidemi .
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av overvekt.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres til hvilket som helst pattedyr som trenger aktivering av glukokinaseaktivitet. Slike pattedyr kan f.eks. omfatte hester, storfe, sauer, griser, mus, hunder, katter, slike primater som sjimpanser, gorillaer, rhesusaper og mest foretrukket mennesker.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, enten i enkelt- eller multippel-doser. De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, samt hvilke som helst andre kjente adjuvanser og eksipienser, i overensstemmelse med vanlige teknikker, slik som dem beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utg., Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
De farmasøytiske preparatene kan formuleres spesifikt for administrering ved hjelp av hvilken som helst egnet vei, slik som den orale, rektale, nasale, pulmonale, topiske (inkludert bukkale og sublinguale), transdermale, intracisternale, intraperitoneale, vaginale og parenterale (inkludert subkutane, intramuskulære, intratekale, intravenøse og intradermale) vei, idet den orale vei er foretrukket. Det vil forstås at den fore-trukne vei vil avhenge av den generelle tilstand og alderen til individet som skal behandles, typen tilstand som skal behandles og den aktive bestanddel som velges.
Farmasøytiske preparater for oral administrering omfatter faste doseringsformer, slik som harde eller myke kapsler,
tabletter, pastiller, drasjeer, piller, sugetabletter, pulvere og granulater. Der hvor det er passende, kan de fremstilles med slike belegg som enteriske belegg, eller de kan formuleres for å tilveiebringe regulert frigivelse av den aktive bestanddel, slik som forsinket eller forlenget frigivelse, i henhold til metoder som er godt kjent på fagområdet.
Flytende doseringsformer for oral administrering omfatter oppløsninger, emulsjoner, vann- eller oljesuspensjoner, siruper og eliksirer.
Farmasøytiske preparater for parenteral administrering omfatter sterile, vandige og ikke-vandige, injiserbare oppløs-ninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, samt sterile pulvere som skal rekondisjoneres til sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner før bruk. Injiserbare depotformuleringer er også omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Andre egnede administreringsformer omfatter suppositorier, sprayer, salver, kremer, geler, inhaleringsmidler, dermale plastre, implantater etc.
En typisk oral dosering er i området fra ca. 0,001 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mer foretrukket fra 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, administrert i én eller flere doseringer, slik som 1-3 doseringer. Den nøyaktige dosering vil avhenge av administreringshyppigheten og administreringsmåten, kjønnet, alderen, vekten og den generelle tilstanden til individet som behandles, typen og alvorligheten av tilstanden som behandles, og eventuelle ledsagende sykdommer som skal behandles, og andre faktorer som er åpenbare for fagfolk på området.
Formuleringene kan presenteres på vanlig måte i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk på området. En typisk enhetsdoseringsform for oral administrering én eller flere ganger pr. dag, slik som 1-3 ganger pr. dag, kan inneholde fra 0,05 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 500 mg, og mer foretrukket fra 0,5 mg til 200 mg.
For parenterale veier, slik som intravenøs, intratekal, intramuskulær og lignende administrering, er vanlige doser i størrelsesorden ca. halvparten av den dosen som anvendes for oral administrering.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen benyttes generelt som det frie stoff eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Eksempler er et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har utnyttbarheten til en fri base, og et baseaddisjonssalt av en forbindelse som har utnyttbarheten til en fri syre. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" henviser til ikke-toksiske salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, som fremstilles generelt ved å omsette den frie base med en egnet organisk eller uorganisk syre, eller ved omsetning av syren med en egnet organisk eller uorganisk base. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder en fri base, fremstilles slike salter på en vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder en fri syre, fremstilles slike salter på en vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen med 'en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som natrium- eller ammoniumion. Andre salter som ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendbare ved fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, og disse danner et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse .
For parenteral administrering kan det anvendes oppløs-ninger av de nye forbindelsene med formel (I) i steril, vandig oppløsning, vandig propylenglykol eller sesam- eller peanøtt-olje. Slike vandige oppløsninger bør være passende bufret om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel bør først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltoppløsning eller glukose. De vandige oppløsningene er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrering. Det sterile, vandige medium som anvendes, er lett tilgjengelig ved hjelp av standardteknikker som er kjent for fagfolk på området.
Egnede farmasøytiske bærere omfatter inerte, faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, steril, vandig oppløsning og forskjellige organiske oppløsningsmidler. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sukrose, syklodekstrin, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lavere alkyleter av cellulose. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, fosfolipider, fettsyrer, fett-syreaminer, polyoksyetylen og vann. Likeledes kan bæreren og fortynneren omfatte hvilket som helst materiale for langvarig frigivelse som er kjent på området, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller blandet med en voks. De farmasøytiske preparatene som dannes ved å kombinere de nye forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, og de farma-søytisk akseptable bærerne, administreres så lett i mange forskjellige doseringsformer som er egnet for de beskrevne admini-streringsveier. Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent innenfor farmasien.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler eller tabletter, som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel, og som kan omfatte en egnet eksipiens. Dessuten kan de oralt tilgjengelige formuleringer være i form av et pulver eller granulater, en opp-løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller en flytende olje-i-vann- eller vann-i-oljeemulsjon.
Preparater ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til hvilken som helst kjent metode, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserverings-midler for å tilveiebringe farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natrium-fosfat; granulerings- og desintegrasjonsmidler, f.eks. mais-stivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte, eller de kan belegges ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desinte-grasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved gi en forsinket virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et slikt tidsforsinkende materiale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat. De kan også belegges ved hjelp av teknikkene som er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 356 108, 4 166 452 og 4 265 874, slik at det dannes osmotiske terapeutiske tabletter for kontrollert frigivelse.
Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller en myk gelatinkapsel hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner kan inneholde de aktive forbindelsene i blanding med eksipienser som er egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrroli-don, tragantgummi og akasiegummi; dispergerings- eller fuktemidler kan være et slikt naturlig forekommende fosfatid som lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede, alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fettsyrer og en slik heksitol som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fett syrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitanmonooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en slik mineralolje som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Slike søtningsmidler som dem angitt ovenfor og smaksmidler kan tilsettes for å tilveiebringe et tiltrekkende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en slik antioksidant som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granulater egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann tilveiebringer den aktive forbindelse i blanding med et dispergerings-eller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konser-veringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved hjelp av de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også være i form av olje-i-vannemulsjoner. Olje-fasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin, eller en blanding derav. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. akasiegummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin og estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av delesterne med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmono-oleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et demulgeringsmiddel, et konserveringsmiddel og smaks- og fargemidler. De farmasøytiske preparatene kan være i form av en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til de kjente metodene ved å anvende egnede disperger ings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler beskrevet ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærerne og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg er sterile, faste oljer vanlig anvendt som oppløsnings-eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst blandet fast olje anvendes ved å bruke syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg finner slike fettsyrer som oljesyre anvendelse ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Preparatene kan også være i form av suppositorier for rektal administrering av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektaltemperaturen, og vil således smelte i endetarmen og frigjøre legemidlet. Slike materialer omfatter f.eks. kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk anvendelse er det tenkt på kremer, salver, geleer, oppløsninger av suspensjoner etc. som inneholder forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. For denne applika-sjonens formål skal topiske applikasjoner omfatte munnvann og gurglevann.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av liposomavleveringssystemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan formes fra mange forskjellige fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
I tillegg kan noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse danne solvater med vann eller vanlige organiske oppløsningsmidler. Slike solvater er også omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Ved en ytterligere utførelsesform er det således tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og én eller flere farma-søytisk akseptable bærere, eksipienser eller fortynningsmidler.
Dersom det anvendes en fast bærer til oral administrering, kan preparatet tabletteres, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere bredt, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. lg. Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon eller oppløsning.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, kan inneholde:
Kj erne:
<*>Polakrillin-kalium NF, tablettdesintegrasjonsmiddel, Rohm and Haas<*>Acylert monoglyserid brukt som mykner for filmbelegg.
Forbindelsene kan lett fremstilles ved å anvende lett tilgjengelige utgangsmaterialer, reagenser og vanlige syntese-fremgangsmåter. I disse reaksjonene er det også mulig å gjøre bruk av varianter som i seg selv er kjent for fagfolk på området, men som ikke er nærmere nevnt.
Forkortelser
Forkortelser brukt i eksemplene er som følger:
mg = milligram
mmol = millimol
ppm = deler pr. million
m/z = forhold mellom masse og ladning MS = massespektrometri
NMR = kjernemagnetisk resonansspektroskopi
DMSO = dimetylsulfoksid
Generell fremgangsmåte D
Fremstilling av urea
En blanding av 1,1'-karbonyldiimidazol (98 mg,
0,6 mmol), 2-aminoheteroaren (0,6 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (5 mg) i dikloretan (5 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble tilsatt en oppløsning av et substituert anilin (0,5 mmol) i dikloretan (2 ml). Den resulterende suspensjon ble varmet opp ved 80 °C i 10 timer og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika, CH2CI2, så 10-30 % etylacetat i CH2C12) , hvorved man fikk den ønskede ureaforbindelse i 60-80 % utbytte.
Generell fremgangsmåte J
Fremstilling av syrer fra estere
Esteren (1 mmol) ble oppløst i l:l-blanding av THF og metanol (5 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt 2 M opp-løsning av LiOH (2 ml, 4 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time og ble konsentrert. Resten ble fortynnet med vann (10 ml), og vannlaget ble vasket med eter (2 x 10 ml). Vannlaget ble sur-gjort med HC1 til pH 6,0, og utfelt syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (2 x 20 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede syre i nesten kvantitativt utbytte.
HPLC- MS ( metode A)
Den følgende instrumentering ble anvendt:
• Hewlett Packard-serie 1100 G1312A Bin-pumpe
• Hewlett Packard-serie 110 kolonneavdeling
• Hewlett Packard-serie 1100 G1315A DAD dioderekke-detektor
• Hewlett Packard-serie 1100 MSD
• Sedere 75 Evaporative-lysspredningsdetektor.
Instrumentet kontrolleres ved hjelp av HP Chemstation programvare.
HPLC-pumpen er forbundet med to elueringsreservoarer inneholdende:
A: 0,01 % TFA i vann
B: 0,01 % TFA i acetonitril.
Analysen utføres ved 40 °C ved å injisere et passende volum av prøven (fortrinnsvis 1 ul) på kolonnen som elueres med en gradient av acetonitril.
HPLC-betingelsene, detektorinnstillingene og masse-spektrometerinnstillingene som anvendes, er gjengitt i den følgende tabell.
Kolonne: Waters Xterra MS C-18 x 3 mm id 5 um Gradient: 5 %-100 % acetonitril lineært i løpet
7,5 minutter ved 1,5 ml/minutt
Deteksjon: 210 nm (analog output fra DAD (dioderekke-detektor))
ELS (analog output fra ELS)
MS-ioniseringsmodus API-ES
Sean 100-1000 amu-trinn, 0,1 amu.
Etter DAD deles strømmen, hvorved det fås ca.
1 ml/minutt til ELS og 0,5 ml/minutt til MS.
Eksempel 1
{ 2-[ 3-( 2- syklopentankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]-tiazol-4-yl}eddiksyre (198 mg) fremstilles fra {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetyl-ester (208 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte
J.
LOMS (m/z) : 388 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : 8 1,73 (m, 2 H) , 1,86 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 6,84 (s,
1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 10,62 (br, 1 H), 11,92 (br, 1 H), 12,24 (br, 1 H) ppm. Eksempel 2 { 2-[ 3-( 4- metyl- 2-[ 2- metylpropoksy] fenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
{2-[3-(4-metyl-2-[2-metylpropoksy]fenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (485 mg) fremstilles fra 4-metyl-2-(2-metylpropoksy)anilin (360 mg, 2,0 mmol) og etyl-2-amino-4-tiazolylacetat (372 mg, 2,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D. Hydrolyse av denne esteren ved å følge generell fremgangsmåte J ga {2-[3-(4-metyl-2-[2-metylpropoksy]fenyl)-ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (400 mg).
LC-MS (m/z): 464 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 1,01 (d, 6 H), 2,07 (m,
1 H) , 2,23 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,77 (d, 2 H), 6,67 (d, 1 H), 6,81 (s, 2 H), 7,91 (d, 1 H), 8,01 (br, 1 H), 11,45 (br,
1 H), 12,35 (br, 1 H) ppm.
Eksempel 3
{ 2-[ 3-( 4- brom- 2- syklopentankarbonylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
{2-[3-(4-brom-2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (204 mg, 90 %) ble fremstilt fra {2-[3-(4-brom-2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-ylJeddiksyreetylester (240 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 453 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,72 (m, 4 H) , 1,82 (m,
4 H), 3,54 (s, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,72 (br, 1 H), 8,10 (br, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 10,65 (br, 1 H), 11,70 (br, 1 H), 12,40 (br, 1 H). Eksempel 4 3-{ 2-[ 3-( 2- syklopentankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-propionsyre
3-{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]-tiazol-4-ylJpropionsyre (15 mg, 88 %) ble fremstilt fra 3-{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}propion-syreetylester (0,03 g, 0,04 mmol) og 2,5 M LiOH (20 ul) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 402 (M + 1)<+>.
<:>H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 1,70-1, 80 (m, 4 H) , 1,82-1,95 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 2,58 (t, 2 H), 2,80 (t, 2 H), 3,82-3,94
(m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,19 (br, 1 H), 10,65 (br, 1 H).
Eksempel 5
{ 2-[ 3-( 2- syklopropylmetoksy- 4- metylfenyl) ureidol- tiazol- 4- yl)-eddiksyre
{2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (253 mg, 65 %) ble fremstilt fra 2-syklopropylmetoksy-4-metylanilin (177 mg, 1,0 mmol) og (2-amino-tiazol-4-yl)eddiksyreetylester (186 mg, 1,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D.
LC-MS (m/z): 390 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 0,36 (m, 2 H) , 0,59 (m,
2 H), 1,18 (t, 3 H), 1,28 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,88 (d, 2 H), 4,08 (q, 2 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,40 (br, 1 H), 11,36 (br,
1 H) .
{2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (165 mg, 92 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (195 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 362 (M + 1)<+>.
Eksempel 6
{ 2-[ 3-( 2- syklopentyloksy- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl} eddiksyre
{2-[3-(2-syklopentyloksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (250 mg, 62 %) ble fremstilt fra 2-syklopentyloksy-4-metylanilin (191 mg, 1,0 mmol) og (2-aminotiazol-4-yl)eddiksyreetylester (186 mg, 1,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D. {2-[3-(2-syklopentyloksy-4-metylfenyl)-ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (170 mg, 91 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}-eddiksyreetylester (200 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 376 (M + 1)<+>.
Eksempel 7
{ 2 - [ 3 - ( 4- metyl- 2- piperidin- l- ylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl} eddiksyre
{2-[3-(4-metyl-2-piperidin-l-ylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (285 mg, 71 %) ble fremstilt fra 4-metyl-2-(piperidin-l-yl)anilin (190 mg, 1,0 mmol) og etyl-2-amino-4-tiazolylacetat (186 mg, 1,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D. Hydrolyse av denne esteren ved å følge generell fremgangsmåte J ga {2-[3-(4-metyl-2-piperidin-l-ylfenyl)ureido]-tiazol-4-yl}eddiksyre (238 mg, 90 %).
LC-MS (m/z): 375 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,53 (br, 2 H) , 1,75 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,70 (m, 4 H), 3,55 (s, 2 H), 6,83 (s,
1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 8,40 (br, 1 H), 11,28 (br, 1 H), 12,42 (br, 1 H). Eksempel 8 ( generell fremgangsmåte J) { 2-[ 3-( 2- syklopropankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
Tittelforbindelsen (111 mg, 99 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetyl-ester (120 mg, 0,31 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 1,04 (br s, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,76 (br s, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 12,05 (br s,
2 H) .
HPLC-MS : m/z = 382,0 (M + 23); Rt = 3,38 min.
Eksempel 9 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 2- syklobutankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4-yl} eddiksyre
Tittelforbindelsen (112 mg, 73 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklobutankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl)eddik- syreetylester (165 mg, 0,41 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) : 1, 70-2,30 (m, 6 H) , 2,32 (s, 3 H), 3,56 (s, 2 H), 4,19 (br t, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 12,15 (br s, 2 H).
HPLC-MS : m/z = 396,1 (M + 23); Rt = 3,75 min.
Eksempel 10 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 2- sykloheksankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
Tittelforbindelsen (100 mg, 89 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-sykloheksankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddik-syreetylester (112 mg, 0,28 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) : 8 1,13-1,45 (m, 5 H) , 1,62-1,83 (m, 5 H), 2,34 (s, 3 H), 3,42 (br s, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 12,07 (br s, 2 H).
HPLC-MS : m/z = 402,0 (M + 1); Rt = 4,18 min.
Eksempel 11 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 4- klor- 2- syklopentankarbonylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
Tittelforbindelsen (39 mg, 85 %) ble fremstilt fra {2-[3-(4-klor-2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-yl)eddik-syreetylester (49 mg, 0,11 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1, 67-1, 92 (m, 8 H) , 3,59 (s, 2 H), 3,89 (br s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,04 (br s, 1 H), 8,32 (br s, 1 H), 10,64 (s, 1 H), 12,20 (br s,
2 H) .
HPLC-MS : m/z = 430,0 (M + 23); Rt = 4,11 min.
Eksempel 12 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 2- syklopentankarbonyl- 4- fluorfenyl) ureido] tiazol- 4-yl} eddiksyre
Tittelforbindelsen (75 mg, 87 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-fluorfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddik-syreetylester (92 mg, 0,22 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6) : 1, 65- 1, 94 (m, 8 H) , 3,57 (s, 2 H), 3,84 (br s, 1 H), 5 6,88 (s, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,85 (br s, 1 H), 8, (br s, 1 H), 10,48 (s, 1 H), 12, (br s, 2 H).
HPLC-MS : m/z = 414,1 (M + 23), Rt = 3,74 min.
Biologisk analyse
Glukokinaseaktivitetsanalyse ( I)
Glukokinaseaktivitet analyseres spektrometrisk koblet til glukose-6-fosfatdehydrogenase for å bestemme forbindelses-aktivering av glukokinase. Den endelige prøve inneholder 50 mM Hepes, pH 7,1, 50 mM KC1, 5 mM MgCl2, 2 mM ditiotreitol, 0,6 mM NADP, 1 mM ATP, 0,195U.M G-6-P-dehydrogenase (fra Roche,
127 671) og 15 nM rekombinant humanglukokinase. Glukokinasen er
humanleverglukokinase N-terminalt avkortet med et N-terminalt His-merke ( (His) 8-VEQILA Q466) og uttrykkes i E. coli som et oppløselig protein med enzymatisk aktivitet som er sammenlignbar med leverekstrahert GK.
Rensingen av His-merket humanglukokinase (hGK) ble ut-ført på følgende måte: Cellepelleten fra 50 ml E. coli-kultur ble på nytt oppslemmet i 5 ml ekstraksjonsbuffer A (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM merkaptoetanol) med tilsetning av 0,25 mg/ml lysozym og 50 ug/ml natriumazid. Etter 5 minutter ved romtemperatur ble 5 ml ekstraksjonsbuffer B
(1,5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0,02 mg/ml DNase 1, proteaseinhibitortablett (Complete 1697498): 1 tablett pr. 20 ml buffer) tilsatt. Ekstrakten ble så sentrifugert ved 15 000 g i 30 minutter. Den resulterende supernatant ble fylt på en 1 ml metallchelataffinitetskromatografikolonne (MCAC) ladet med Ni<2+>. Kolonnen ble vasket med 2 volumdeler buffer A inneholdende 20 mM imidazol, og den His-merkede hGK elueres deretter ved å anvende en 20 minutters gradient av 20-500 mM imidazol i buffer A. Fraksjoner undersøkes ved å anvende SDS-gelelektroforese, og fraksjoner inneholdende hGk (molekylvekt: 52 KDa) slås sammen. Til sist anvendes et gelfiltreringstrinn til sluttbehandling og bufferskifte. hGK-holdige fraksjoner fylles på en gelfiltrer-ingskolonne med Superdex 75 (16/60), og det elueres med buffer B (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol). Den rensede hGK undersøkes ved hjelp av SDS-gel-elektrof orese og MALDI-massespektrometri, og til sist tilsettes 20 % glyserol før nedfrysing. Utbyttet fra 50 ml E. coli-kultur er generelt ca. 2-3 mg hGK med en renhet > 90 %.
Forbindelsen som skal testes, tilsettes i brønnen ved 2,5 % DMSO-sluttkonsentrasjon i en tilstrekkelig mengde til å gi en ønsket konsentrasjon av forbindelse, f.eks. 1, 5, 10, 25 eller 50 uM. Reaksjonen starter etter at glukose er tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 2, 5, 10 eller 15 mM. Ved analysen anvendes en 96-brønners UV-plate, og det endelige prøvevolum som anvendes, er 200 ul/brønn. Platen inkuberes ved 25 °C i 5 minutter, og kinetikken måles ved 340 nm i Spectramax hvert 30. sekund i 5 minutter. Resultater for hver forbindelse uttrykkes som antall ganger aktivering av glukokinaseaktiviteten sammenlignet med aktiveringen av glukokinaseenzymet i en prøve uten forbindelse etter å være blitt trukket fra en "blindprøve", som er uten glukokinaseenzym og uten forbindelse. Forbindelsene i hvert av eksemplene oppviser aktivering av glukokinase ved denne prøven. En forbindelse som ved en konsentrasjon på eller under 30JJ.M gir 1,5 ganger høyere glukokinaseaktivitet enn resultatet fra analysen uten forbindelse, anses for å være en glukokinaseaktivator.
Glukosesensitiviteten til forbindelsene måles ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 \ iM og ved glukosekonsentrasjoner på 5 og 15 mM.
Glukokinaseaktivitetsanalyse ( II)
Bestemmelse av glykogenavsetning i isolerte rottehepatocytter
Hepatocytter isoleres fra rotter foret ad libitum ved hjelp av en totrinns perfusjonsteknikk. Cellelevedyktighet, fastslått ved hjelp av trypanblåttutelukkelse, er gjennomgående mer enn 80 %. Celler plates ut på kollagenbelagte 96-brønners plater i basalmedium (medium 199 (5,5 mM glukose) supplert med 0,1 |j.M deksametason, 100 enheter penicillin, 100 mg/ml strepto-mycin, 2 mM L-glutamin og 1 nM insulin) og 4 % FCS ved en celle-tetthet på 30 000 celler/brønn. Mediet erstattes med basalmedium 1 time etter innledende utplating for å fjerne døde celler. Mediet skiftes etter 24 timer til basalmedium supplert med
9,5 mM glukose og 10 nM insulin for å indusere glykogensyntese, og forsøk utføres den neste dag. Hepatocyttene vaskes to ganger med forvarmet (37 °C) buffer A (117,6 mM NaCl, 5,4 mM KC1,
0,82 mM Mg2S04, 1,5 mM KH2P04, 20 mM HEPES, 9 mM NaHC03, 0,1 % vekt/volum HSA og 2,25 mM CaCl2, pH 7,4 ved 37 °C, og det inkuberes i 100 ul buffer A inneholdende 15 mM glukose og økende konsentrasjoner av testforbindelsen, slik som f.eks. 1, 5, 10, 25, 50 eller 100U.M, i 180 minutter. Glykogeninnhold måles ved å anvende standardprosedyrer (Agius, L. et al., Biochem. J., 266, 91-102 (1990). En forbindelse som, når den anvendes i denne analysen, gir en signifikant økning i glykogeninnhold sammenlignet med resultatet fra analysen uten forbindelse, antas å ha aktivitet i denne analysen.
Glukokinaseaktivitetsanalyse ( III)
Stimulering av insulinutskillelse ved hjelp av glukokinaseaktivatorer i INS- lE- celler
Den glukoseresponsgivende p-cellelinje INS-1E dyrkes som beskrevet av Asfari, M. et al., Endocrinology, 130, 167-168
(1992). Cellene inokuleres så i 96-brønners cellekulturplater og dyrkes til en tetthet på ca. 5 x IO<4>pr. brønn. Stimulering av glukoseavhengig insulinutskillelse testes ved inkubasjon i 2 timer i Krebs-Ringer-Hepes-buffer ved glukosekonsentrasjoner fra 2,5 til 15 mM, med eller uten tilsetning av glukokinase-aktiverende forbindelser i konsentrasjoner på f.eks. 1, 5, 10, 25, 50 eller 100 u.M, og supernatantene samles opp for målinger av insulinkonsentrasjoner ved hjelp av ELISA (n = 4). En forbindelse som, når den anvendes i denne analysen, gir en signifikant økning i insulinutskillelse som respons på glukose sammenlignet med resultatet fra analysen uten forbindelse, antas å ha aktivitet i denne analysen.

Claims (34)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (Ia)
hvori R <25> er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br og metyl; L <1> er en binding, -D-Ci _6 -alkylen-E-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2 -, -C(0)-, -N(R11) - eller -C (=N-0R12) ; D er en direkte binding eller -0-; E er en direkte binding eller -0-; R <11> er hydrogen; R <12> er hydrogen; G<1> er Ci-6-alkyl, C2 _6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C3 -i0 -sykloalkyl eller C3 -io-heterosyklyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN, -CF3 , -0CF3 , -OR 18 , -NR <18> R <19> , C3 _io-sykloalkyl og Ci _6 -alkyl; R <1> 8 ogR1<9> hver, uavhengig av hverandre, er hydrogen eller Ci _6 -alkyl; L <2> er -N-R <20->; L <3> er -C(0)-; R<1> er hydrogen; R <20> er hydrogen; G <2> er
R <43> er <-> Ci-6 -alkylen-C(0)OR <54>; R <54> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, 2-pentyl eller 3-metyl-butyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L1 er en binding, -D-Ci -6 -alkylen-E-, -0-, -C(0)-, -NfR <11> )- eller -C (=N-0R12) -.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L <1> er -0-.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L <1> er -S-.
5 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L <1> er en binding.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at L <1> er -C(0 )-.
7. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at D er en direkte binding.
8. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at D er -0-.
9. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at E er en direkte binding.
10. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at E er -0-.
11. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at G <1> er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, 2-pentyl, 3-metyl-butyl, 2-propenyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl, tiepanyl, 1,4-oksatianyl, 1,3-dioksolanyl, 1,2-ditiolanyl, 1,3-ditiolanyl, heksahydropyridazinyl, imidazolidyl, 1,3-dioksanyl, morfolinyl, 1,3-ditianyl, 1,4-dioksanyl, 1,4-ditianyl og tiomorfolinyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at G1 er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl, tiepanyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at G1 er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidyl og heksahydroazepinyl.
14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at G1 er valgt fra gruppen bestående av isobutyl, syklopentyl og piperidyl.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at G <1> er isobutyl.
16. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at G <1> er syklopentyl.
17. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at G <1> er piperidyl.
18. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 17, karakterisert ved at R <18> og R1 9 er hydrogen.
19. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved at R <43> er -CH2 -C (0) OR54.
20. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 19, karakterisert ved at R <54> er hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl eller tert-butyl.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at R <54> er hydrogen, metyl eller etyl.
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved at R <54> er hydrogen.
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-5-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller solvat av hvilke som helst av de foregående.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er {2- [3-(2-syklopentankarbonyl-5-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
25. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at forbindelsen er {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-5-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre.
26. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 25 for fremstilling av et medikament for behandling av metabolske forstyrrelser, for blodglukosesenking, for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av Syndrom X, for behandling av forstyrret fasteglukose (IFG), for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av forstyrret glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hyperlipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling eller profylakse av overvekt, for nedsettelse av matinntak, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for økning av sekresjonen av enteroinkretiner.
27. Anvendelse av en forbindelse som definert i hvilke som helst av kravene 1 til 25, for fremstilling av et medikament for behandling av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi,I GT, insulinresistens syndrom, Syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og overvekt.
28. Anvendelse ifølge krav 26 eller 27, hvori medikamentet videre omfatter en aktiv substans valgt fra gruppen bestående av antidiabetiske midler, midler mot hyperlipidemi, midler mot overvekt, antihypertensive midler, og midler for behandling av komplikasjoner som følge av, eller forbundet med, diabetes.
29. Anvendelse ifølge krav 28, hvori den aktive substansen er metformin.
30. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som definert i hvilke som helst av kravene 1-25, og en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter.
31. Farmasøytisk blanding ifølge krav 30, for behandling av metabolske forstyrrelser, for blodglukosesenking, for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av Syndrom X, for behandling av forstyrret fasteglukose (IFG), for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av forstyrret glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hyperlipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling eller profylakse av overvekt, for nedsettelse av matinntak, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for økning av sekresjonen av enteroinkretiner.
32. Farmasøytisk blanding ifølge krav 30 eller 31, karakterisert ved at den er i en enhetsdoseform som omfatter fra omtrent 0,05 mg til omtrent 1000 mg, eller fra omtrent 0,1 mg til omtrent 500 mg eller fra omtrent 0,5 mg til omtrent 200 mg av forbindelsen.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 25 for behandling av metabolske forstyrrelser, for blodglukosesenking, for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av Syndrom X, for behandling av forstyrret fasteglukose (IFG), for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av forstyrret glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende type 2 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hyperlipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling eller profylakse av overvekt, for nedsettelse av matinntak, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for økning av sekresjonen av enteroinkretiner.
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 25 for behandling av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, insulinresistens syndrom, Syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og overvekt.
NO20111028A 2002-06-27 2011-07-15 Arylkarbonylderivater som terapeutiske midler NO20111028L (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200200999 2002-06-27
US39414402P 2002-07-03 2002-07-03
DKPA200300286 2003-02-25
US45222803P 2003-03-05 2003-03-05
PCT/DK2003/000449 WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2003-06-27 Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20111028L true NO20111028L (no) 2005-03-29

Family

ID=30003872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20111028A NO20111028L (no) 2002-06-27 2011-07-15 Arylkarbonylderivater som terapeutiske midler

Country Status (12)

Country Link
US (5) US7384967B2 (no)
EP (2) EP1531815B1 (no)
JP (3) JP4881559B2 (no)
KR (1) KR101116627B1 (no)
AU (1) AU2003243921B2 (no)
BR (1) BR0312023A (no)
CA (2) CA2488642C (no)
IL (1) IL165532A (no)
MX (1) MXPA05000130A (no)
NO (1) NO20111028L (no)
PL (1) PL215132B1 (no)
WO (1) WO2004002481A1 (no)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
KR101018318B1 (ko) * 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
JP4120586B2 (ja) * 2002-01-18 2008-07-16 アステラス製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
WO2004031405A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Substrates for o6-alkylguanine-dna alkyltransferase
KR20050074959A (ko) 2002-10-03 2005-07-19 노파르티스 아게 제ｉｉ형 당뇨병 치료에 유용한 글루코키나아제 활성인자로서의 치환된 (티아졸-２-일)-아미드 또는 술폰아미드
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2004064730A2 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
WO2004085433A2 (en) * 2003-03-28 2004-10-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
CA2531485C (en) * 2003-07-07 2013-03-26 Merck Patent Gmbh Malonamide derivatives
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
JP4667384B2 (ja) 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
MXPA06004308A (es) * 2003-10-23 2006-06-05 Bayer Cropscience Ag Isopentilcarboxanilidas para la lucha contra los microorganismos indeseables.
DE10352067A1 (de) * 2003-10-23 2005-05-25 Bayer Cropscience Ag Isopentylcarboxanilide
SI1700856T1 (sl) 2003-12-26 2016-02-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Tiazolni derivat
CN102516240A (zh) 2004-01-06 2012-06-27 诺和诺德公司 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途
EP2048137A1 (en) 2004-02-18 2009-04-15 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents.
AU2005229416B2 (en) 2004-04-02 2009-03-26 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
EP1737870A1 (en) 2004-04-02 2007-01-03 Novartis AG Thiazolopyridine derivates, pharmaceutical conditions containing them and methods of treating glucokinase mediated conditions
US7550499B2 (en) * 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20070032648A (ko) * 2004-05-12 2007-03-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전 상태의 치료에 유용한 ｐ２ｙ１ 수용체의 우레아길항제
US20060010098A1 (en) 2004-06-04 2006-01-12 Goodnow Timothy T Diabetes care host-client architecture and data management system
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
US20080026987A1 (en) * 2004-06-17 2008-01-31 Novo Nordisk A/S Use of Liver-Selective Glucokinase Activators
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
JP2008506714A (ja) 2004-07-16 2008-03-06 サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
CA2575466A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Genentech, Inc. Thiazole based inhibitors of atp-utilizing enzymes
US7332529B2 (en) * 2004-10-26 2008-02-19 Carr Andrew J Thermoreversible organogelators, compositions and methods of making thereof
US9512125B2 (en) 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
EP1824835A1 (en) 2004-12-03 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Heteroaromatic glucokinase activators
JP2008523072A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
EP1828169A2 (en) * 2004-12-07 2007-09-05 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
KR20070100894A (ko) 2005-01-19 2007-10-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전색전성 장애 치료용 ｐ2ｙ1 수용체 억제제로서의2-페녹시-ｎ-(1,3,4-티아디졸-2-일)피리딘-3-아민 유도체및 관련 화합물
EP1894930A4 (en) 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
TW200726764A (en) * 2005-06-27 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7999114B2 (en) 2005-07-08 2011-08-16 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
EP1904466A1 (en) 2005-07-08 2008-04-02 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
EP1902052B1 (en) 2005-07-09 2012-11-28 AstraZeneca AB Heteroaryl benzamide derivatives for use as glk activators in the treatment of diabetes
CA2615938C (en) 2005-07-14 2014-04-29 Novo-Nordisk A/S Urea glucokinase activators
DE102005033103A1 (de) 2005-07-15 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylamid-substituierte Thiazole, Pyrrole und Thiophene
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
CN101272784A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 塞诺菲-安万特股份有限公司 苯基-和吡啶基-1,2,4-噁二唑酮衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
JP2009515997A (ja) * 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
ES2419007T3 (es) 2005-12-15 2013-08-19 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
WO2007081690A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP5302012B2 (ja) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
CA2647391C (en) 2006-04-04 2015-12-29 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2049518B1 (en) 2006-05-31 2011-08-31 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
CA2660283C (en) * 2006-08-08 2014-11-18 Akarx, Inc. 2-acylaminothiazole compositions and methods for increasing blood platlelet levels in humans
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP2298772A1 (en) * 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
CL2007003061A1 (es) 2006-10-26 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2.
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2091947A2 (en) 2006-12-20 2009-08-26 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008084044A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008104994A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2008149382A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Advinus Therapeutics Private Limited Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
MY149648A (en) * 2007-09-21 2013-09-30 Sanofi Aventis Carboxylalkylene-phenyl)-phenyl-oxalamides, method for the production thereof, and use of same as a medicament
US20110160232A1 (en) 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) * 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114874A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US8637542B2 (en) * 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
PE20141375A1 (es) 2008-05-16 2014-10-23 Takeda San Diego Inc Activadores de glucoquinasa
WO2010006072A2 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The Regents Of The University Of California Mtor modulators and uses thereof
CN102124009B (zh) 2008-07-08 2014-07-23 因特利凯公司 激酶抑制剂及其使用方法
US8703778B2 (en) 2008-09-26 2014-04-22 Intellikine Llc Heterocyclic kinase inhibitors
WO2010045542A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
MX2011007424A (es) 2009-01-12 2011-08-12 Icagen Inc Derivados de sulfonamida.
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011019990A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Eisai, Inc. Use of e5501 for stimulating platelet production
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
WO2011095997A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Advinus Therapeutics Private Limited Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
WO2011130459A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
EP3381899B1 (en) 2010-04-22 2021-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound for process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
EP2571357B1 (en) 2010-05-21 2016-07-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
CA2799591C (en) 2010-05-26 2019-06-11 Transtech Pharma, Inc. Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator
US8178689B2 (en) 2010-06-17 2012-05-15 Hoffman-La Roche Inc. Tricyclic compounds
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
US9145407B2 (en) 2010-07-09 2015-09-29 Pfizer Limited Sulfonamide compounds
JP2013544787A (ja) 2010-10-13 2013-12-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド アザインダゾール誘導体の調製方法
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2822017C (en) 2010-12-23 2015-04-07 Pfizer Inc. Glucagon receptor modulators
US8809349B2 (en) 2011-01-10 2014-08-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
EP2673260B1 (en) 2011-02-08 2016-08-17 Pfizer Inc Glucagon receptor modulator
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6027611B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
CA2841237C (en) 2011-07-22 2016-05-10 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
AU2012302197B2 (en) 2011-08-29 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
BR112014007694B1 (pt) 2011-10-03 2022-09-27 Respivert Limited Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos
KR101939710B1 (ko) 2011-12-21 2019-01-17 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 B형 간염의 항바이러스성 제제
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112014028622A2 (pt) 2012-05-17 2017-06-27 Transtech Pharma Llc composições de ativador de glucoquinase para o tratamento de diabetes
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
KR20210081451A (ko) 2012-08-28 2021-07-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
CN104662013A (zh) 2012-09-26 2015-05-27 兴和株式会社 新型的苯基乙酰胺化合物及含有其的药物
AU2013323426A1 (en) 2012-09-26 2015-04-23 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
AU2013331626B2 (en) * 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP2970272B1 (en) 2013-03-14 2019-02-27 Merck Patent GmbH Glycosidase inhibitors
CN105188694B (zh) 2013-03-15 2018-07-31 卓莫赛尔公司 用于治疗疼痛的钠通道调节剂
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
PT2981536T (pt) 2013-04-03 2017-08-09 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida e sua utilização como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JP6441315B2 (ja) 2013-05-17 2018-12-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイルチオフェンアミド誘導体およびｂ型肝炎を治療するための医薬品としてのその使用
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
WO2015011281A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Janssen R&D Ireland Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CA2922851C (en) 2013-09-10 2023-03-14 Chromocell Corporation Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes
JP6466924B2 (ja) 2013-10-04 2019-02-06 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3054936B1 (en) 2013-10-10 2023-10-18 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as 12-lipoxygenase inhibitors
DK3060547T3 (en) 2013-10-23 2018-01-15 Janssen Sciences Ireland Uc CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATMENT OF HEPATITS B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CA2936947A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
US11078193B2 (en) 2014-02-06 2021-08-03 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
TWI751099B (zh) 2014-02-14 2022-01-01 英商瑞斯比維特有限公司 作為激酶抑制劑之吡唑基脲，包含其之製藥組成物及其用途
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2021-10-29 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
EP3868752A1 (en) 2014-08-28 2021-08-25 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2018510159A (ja) 2015-03-19 2018-04-12 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド アゾカン及びアゾナン誘導体及びｂ型肝炎感染症の治療法
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
JP6845231B2 (ja) 2015-09-29 2021-03-17 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス薬の結晶形態
CA2997689A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Teijin Pharma Limited Aminoazole derivative
MA43677A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
CN109071526B (zh) 2016-02-25 2023-02-28 阿森纽荣股份公司 哌嗪衍生物的酸加成盐
EP3419972B1 (en) 2016-02-25 2023-07-26 Asceneuron SA Glycosidase inhibitors
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
JP2019511542A (ja) 2016-04-15 2019-04-25 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法
JP6938545B2 (ja) 2016-05-20 2021-09-22 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3028718A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
KR20190086772A (ko) 2016-12-09 2019-07-23 제논 파마슈티칼스 인크. 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
EP3672959A1 (en) 2017-08-24 2020-07-01 Asceneuron SA Linear glycosidase inhibitors
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
SG11202001684PA (en) 2017-10-06 2020-03-30 Forma Therapeutics Inc Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
AU2019235522A1 (en) 2018-03-14 2020-09-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
US10919911B2 (en) 2018-04-12 2021-02-16 Terns, Inc. Tricyclic ASK1 inhibitors
EP4219489A3 (en) 2018-05-30 2023-11-15 Washington University Mitogen-activated protein kinase inhibitors, methods of making, and methods of use thereof
MX2020008905A (es) 2018-06-12 2020-12-03 Vtv Therapeutics Llc Usos terapeuticos de activadores de glucoquinasa en combinacion con insulina o analogos de insulinas.
WO2019241533A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
MX2021001804A (es) 2018-08-17 2021-04-19 Novartis Ag Compuestos de urea y composiciones como inhibidores de atpasa de smarca2/brm.
US11731972B2 (en) 2018-08-22 2023-08-22 Asceneuron Sa Spiro compounds as glycosidase inhibitors
WO2020039028A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
EP3844150A1 (en) 2018-08-31 2021-07-07 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US10752623B2 (en) 2018-08-31 2020-08-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl-substituted sulfonamide compounds and their use as sodium channel inhibitors
WO2020072964A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
US11096931B2 (en) 2019-02-22 2021-08-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
AU2020269897A1 (en) 2019-05-06 2021-10-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
EP4392403A1 (en) * 2021-08-25 2024-07-03 Basf Se Herbicidal malonamides
WO2023044364A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Enko Chem, Inc. Protoporphyrinogen oxidase inhibitors

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7428A (no)
US2431801A (en) * 1944-01-11 1947-12-02 George A Gibson Pressure compensated thermostat
GB771147A (en) 1954-06-04 1957-03-27 Merck & Co Inc Derivatives of urea
US3152136A (en) * 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
US3067250A (en) 1959-01-26 1962-12-04 Dow Chemical Co 4-aryl, 1, 1-di propynyl-semicarbazides
US3317534A (en) * 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
US3551442A (en) * 1965-04-06 1970-12-29 Pechiney Saint Gobain Thiazole derivatives
ZA6706928B (no) 1967-03-23
CH493195A (de) 1968-01-23 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1195672A (en) 1968-02-01 1970-06-17 Mobil Oil Corp Novel Urea Derivatives and Herbicides containing the same
US4175081A (en) * 1968-02-01 1979-11-20 Mobil Oil Corporation 5-Substituted thiadiazole ureas
FR7428M (no) 1968-05-06 1969-11-12
CH498859A (de) 1968-07-17 1970-11-15 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung von Thiadiazolyl-harnstoffen
BE754783A (fr) 1969-08-15 1971-02-12 May & Baker Ltd Derives thiazolyl a usage herbicide leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB1266769A (no) * 1969-08-15 1972-03-15
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
AT297799B (de) 1970-06-15 1972-04-10 Reichert Optische Werke Ag Temperaturkompensierte Transistor-Gleichspannungs-Vorverstärkerstufe
NL7106557A (no) 1970-06-15 1971-12-17
IT960595B (it) 1971-06-16 1973-11-30 Hispaco Ag Navetta per tessitura
US3887709A (en) 1971-09-16 1975-06-03 Zdzislaw Brzozowski 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents
DE2151766C3 (de) 1971-10-14 1981-03-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-Thiazolinyl-phenoxycarbonsäureamide
US3862163A (en) 1971-10-14 1975-01-21 Schering Ag Phenoxycarboxylic acid amides
US3874873A (en) 1972-03-27 1975-04-01 Fmc Corp Herbicidal compositions based on 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas
IE38778B1 (en) * 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
JPS5614643B2 (no) * 1973-07-02 1981-04-06
AR206720A1 (es) 1974-08-30 1976-08-13 Lilly Co Eli Procedimiento para la preparacion de novedosas n-2-(6-hidroxibenzotiazolil)-n'-fenil(o fenilo substituido)-ureas
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
PL106114B1 (pl) * 1976-12-31 1979-11-30 Akad Medyczna Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow
DE2712630A1 (de) * 1977-03-23 1978-09-28 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
DE2716324A1 (de) * 1977-04-07 1978-10-12 Schering Ag 1,2,3-thiadiazol-3-in-5-yliden- harnstoffe, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen
JPS6033109B2 (ja) * 1977-04-28 1985-08-01 塩野義製薬株式会社 尿素誘導体の合成法
US4241072A (en) * 1979-01-18 1980-12-23 Merck & Co., Inc. Substituted ureas and processes for their preparation
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4356108A (en) 1979-12-20 1982-10-26 The Mead Corporation Encapsulation process
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL72093A0 (en) 1983-06-20 1984-10-31 Lilly Co Eli N'-substituted(3-alkyl-5-isothiazolyl)urea derivatives
US4694004A (en) * 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4808722A (en) 1985-10-31 1989-02-28 Fmc Corporation Pyridinylurea N-oxide compounds and agricultural uses
JPS6456660A (en) * 1987-05-11 1989-03-03 Sumitomo Chemical Co Urea derivative or its salt, production thereof and germicide for agriculture and horticulture containing said derivative or salt thereof as active ingredient
JPH0453257Y2 (no) 1987-09-30 1992-12-15
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2021258C1 (ru) 1991-02-28 1994-10-15 Агролинц Агрархемикалиен ГмбХ Способ получения несимметрично дизамещенных мочевин
US5371086A (en) * 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
JPH05294935A (ja) * 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
JPH04334374A (ja) * 1991-05-07 1992-11-20 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ−（２−チアゾリル）尿素誘導体、その製造方法および該化合物を含有する殺虫剤
KR950701621A (ko) 1992-05-28 1995-04-28 알렌 제이. 스피겔 아실 조효소a : 콜레스테롤 아실 전이효소(acat)의 억제제로서 신규한 n- 아릴 및 n- 헤테로아릴우레아 유도체(new n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a : cholesterol acyl transferase(acat)
JP3176137B2 (ja) * 1992-07-02 2001-06-11 大正製薬株式会社 ビウレット誘導体
JPH06102611A (ja) 1992-09-22 1994-04-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
WO1994014801A1 (en) 1992-12-29 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5849769A (en) 1994-08-24 1998-12-15 Medivir Ab N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
US6579314B1 (en) * 1995-03-10 2003-06-17 C.R. Bard, Inc. Covered stent with encapsulated ends
AU6112896A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
ATE234092T1 (de) 1995-09-08 2003-03-15 Novo Nordisk As 2-alkylpyrrolidine
JPH09124620A (ja) 1995-10-11 1997-05-13 Bristol Myers Squibb Co 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤
GB9526560D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
HUP9902056A3 (en) 1996-01-17 2002-02-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
CA2197364A1 (en) * 1996-02-15 1997-08-16 Toshikazu Suzuki Phenol compound and process for preparing the same
EP0885890A1 (en) 1996-02-26 1998-12-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sulfonylureidopyrazole derivatives
EP0923580A1 (en) 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
PL192359B1 (pl) 1996-08-30 2006-10-31 Novo Nordisk As Pochodna GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37), środek farmaceutyczny oraz zastosowanie pochodnej GLP-1(7-37) lub analogu GLP-1(7-37)
TW523506B (en) * 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
DK0958296T3 (da) 1996-12-31 2003-08-18 Reddys Lab Ltd Dr Heterocykliske forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, der indeholder dem, og deres anvendelse i behandlingen af diabetes og beslægtede sygdomme
US5846985A (en) * 1997-03-05 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
WO1997041119A1 (en) 1997-05-02 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE9702001D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Pharma Prod Novel compounds
JP2003514508A (ja) 1997-07-01 2003-04-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ グルカゴン拮抗剤／逆作用剤
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1000066A1 (en) 1997-07-16 2000-05-17 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6268384B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
TW415942B (en) * 1997-09-03 2000-12-21 American Home Prod Novel substituted 1-aryl-3-heteroaryl-thioureas and substituted 1-aryl-3-heteroaryl-isothioureas as antiatherosclerotic agents
US6225346B1 (en) * 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BR9814956A (pt) * 1997-11-10 2000-10-03 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de benzotiazol da tirosina cinase de proteìna
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
DE69834052T2 (de) 1997-11-14 2006-11-02 Kowa Co., Ltd., Nagoya Neue amidverbindungen und medikamente die diese enthalten
JP4391597B2 (ja) 1997-12-02 2009-12-24 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 抗糖尿病性、低脂質性及び抗高血圧性を有するチアゾリンジオンとオキサゾリジンジオン誘導体
EP1041982B1 (en) * 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
ATE300299T1 (de) * 1997-12-22 2005-08-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
AU2108099A (en) 1998-01-30 1999-08-16 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6407124B1 (en) * 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
EP1123269A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000023425A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
JP2002527516A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
WO2000023451A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU6325699A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
WO2000023415A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
US6468998B1 (en) 1998-11-02 2002-10-22 Mitsubishi Pharma Corporation Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
AU1649900A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO2000041121A1 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Ccrewards.Com Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers
JP2002534512A (ja) 1999-01-15 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 非ペプチドｇｌｐ−１アゴニスト
JP2002534511A (ja) 1999-01-18 2002-10-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
AU2914200A (en) 1999-03-08 2000-09-28 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents
ES2226811T3 (es) 1999-03-29 2005-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucoquinasa.
US6610846B1 (en) 1999-03-29 2003-08-26 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaromatic glucokinase activators
BR0010683A (pt) 1999-04-16 2003-07-01 Reddy Research Foundation Formas polimórficas de um agente antidiabético: processo para seu preparo e composições farmacêuticas contendo o mesmo
EP1173438A1 (en) 1999-04-16 2002-01-23 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
AU2953699A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Dr. Reddy's Research Foundation Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
WO2000063189A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
AU3958200A (en) 1999-04-20 2000-11-02 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
BR0009864A (pt) 1999-04-20 2002-01-08 Novo Nordisk As Composto, composição farmacêutica, métodos para o tratamento de doenças, para o tratamento e/ou prevenção de condições mediadas pelos receptores nucleares e para o tratamento e/ou prevenção de diabete e/ou obesidade, e, uso de um composto
JP2002542246A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
JP2002542237A (ja) 1999-04-20 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な化合物、それらの製造及び使用
AU3957600A (en) 1999-04-26 2000-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
TWI283240B (en) * 1999-06-30 2007-07-01 Daiichi Seiyaku Co VLA-4 inhibitor compounds
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
WO2001017975A1 (fr) * 1999-09-09 2001-03-15 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derives de pyrimidine et herbicides les contenant
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
KR20020084116A (ko) * 2000-02-07 2002-11-04 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
EP1280801B1 (en) 2000-05-03 2005-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydantoin-containing glucokinase activators
KR100502033B1 (ko) 2000-05-03 2005-07-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 알키닐 페닐 헤테로방향족 글루코키나제 활성제
EP1282611B1 (en) * 2000-05-08 2004-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
CN1185220C (zh) 2000-05-08 2005-01-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 对－胺基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂
PL365694A1 (en) 2000-06-28 2005-01-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
WO2002008209A1 (en) * 2000-07-20 2002-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US20020173507A1 (en) * 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
WO2002040444A1 (en) * 2000-11-17 2002-05-23 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
BR0115999A (pt) * 2000-12-06 2003-09-30 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, sua utilização, processo para o tratamento profilático ou terapêutico de diabetes do tipo ii e processo para a preparação do composto
MXPA03006886A (es) * 2001-01-31 2003-11-13 Pfizer Prod Inc Derivados amida de acido tiazolilico, oxazolilico, pirrolilico e imidazolilico utiles como inhibidores de las isozimas pde4.
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
ES2254611T3 (es) * 2001-05-11 2006-06-16 Pfizer Products Inc. Derivados de tiazol.
JP2003021704A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Nippon Sheet Glass Co Ltd 一組の屈折率分布型ロッドレンズ及び該レンズを備えたマイクロ化学システム
CA2453147A1 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
EP1321463B1 (en) * 2001-12-21 2007-08-08 Virochem Pharma Inc. Thiazole derivatives and their use for the treatment or prevention of Flavivirus infections
KR101018318B1 (ko) 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체
MXPA05000130A (es) * 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
TW200505894A (en) * 2003-08-08 2005-02-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
CN102516240A (zh) * 2004-01-06 2012-06-27 诺和诺德公司 杂芳基脲及其作为葡糖激酶活化剂的用途
JP4334374B2 (ja) 2004-03-05 2009-09-30 株式会社東芝 被ばく線量評価方法、被ばく線量評価システムおよび被ばく線量評価プログラム
EP1904466A1 (en) 2005-07-08 2008-04-02 Novo Nordisk A/S Dicycloalkyl urea glucokinase activators
CA2615938C (en) * 2005-07-14 2014-04-29 Novo-Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008084043A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2008084044A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003243921B2 (en) 2009-05-07
CA2488642A1 (en) 2004-01-08
KR101116627B1 (ko) 2012-10-09
EP2471533A1 (en) 2012-07-04
IL165532A0 (en) 2006-01-15
PL215132B1 (pl) 2013-10-31
CA2744893A1 (en) 2004-01-08
US20080119454A1 (en) 2008-05-22
US20080119455A1 (en) 2008-05-22
US7897628B2 (en) 2011-03-01
PL374920A1 (en) 2005-11-14
JP2011168609A (ja) 2011-09-01
JP2005537333A (ja) 2005-12-08
EP1531815A1 (en) 2005-05-25
CA2488642C (en) 2011-09-06
US20040122235A1 (en) 2004-06-24
US20110301158A1 (en) 2011-12-08
MXPA05000130A (es) 2005-02-17
IL165532A (en) 2013-06-27
US8063081B2 (en) 2011-11-22
WO2004002481A1 (en) 2004-01-08
BR0312023A (pt) 2005-03-22
AU2003243921A1 (en) 2004-01-19
KR20050019801A (ko) 2005-03-03
USRE45670E1 (en) 2015-09-15
JP4881559B2 (ja) 2012-02-22
US7384967B2 (en) 2008-06-10
JP2010265306A (ja) 2010-11-25
EP1531815B1 (en) 2014-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20111028L (no) Arylkarbonylderivater som terapeutiske midler
NO330920B1 (no) Fenylureidotiazolylkarboksylsyreforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
US20200163937A1 (en) Pyrazole-amide compounds and pharmaceutical use thereof
JP2010540679A (ja) グルコキナーゼアクチベータとしてのアセトアミド誘導体、その製法及び医薬応用
JP5207981B2 (ja) ヒドラゾン誘導体
WO2010001166A1 (en) Thiazole derivatives as gpr 119 modulators
US6992092B2 (en) Anti-diabetic agents
WO2008084873A1 (ja) オキシム誘導体
WO2020156459A1 (zh) 吡咯并嘧啶衍生物及其用途
RU2448093C2 (ru) Производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией
US20150018403A1 (en) Fluorene-amide compounds and pharmaceutical use thereof
US20150025120A1 (en) Pyrazole-alcohol compounds and pharmaceutical use thereof
AU2016309337A1 (en) Hydroxytriazine compound and medical use thereof
DK166147B (da) N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
JPWO2009041475A1 (ja) ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法
KR20200114099A (ko) 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도
US6077849A (en) Antidiabetic agents
JP2018535192A (ja) １，４−ジ−（４−メチルチオフェニル）−３−フタロイルアゼチジン−２−オンおよびその誘導体
US9242978B2 (en) Phenylacetamide compound and pharmaceutical containing same
RU2644355C1 (ru) Соединения на основе пиридоксина, обладающие способностью активировать фермент глюкокиназу
CN117229258A (zh) N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
CN115087643A (zh) 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途
CN101258137A (zh) 双环烷基脲葡糖激酶活化剂
NZ712292B2 (en) Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor
NZ712292A (en) Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application