CN104662013A - 新型的苯基乙酰胺化合物及含有其的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供选择性地活化肝脏的葡糖激酶的化合物，特别是提供一种低血糖风险低的、糖尿病、糖耐量异常的治疗及预防药。本发明提供下述通式(1)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，通式(1)中，A环表示噻唑基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基，L表示-(CO)-、-(CS)-或-SO2-，R1表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、羟基氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或下述通式(2)表示的基团，R2表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基，通式(2)中，R3表示C1-6烷基。

Description

新型的苯基乙酰胺化合物及含有其的药物
技术领域
本发明涉及具有葡糖激酶的活化作用的新型化合物。另外，本发明涉及以葡糖激酶活化化合物作为有效成分的用于治疗或预防糖尿病等的药物组合物。
背景技术
根据日本厚生劳动省发表的平成19年(2007年)国民健康·营养调查结果概要，推测在日本人中“强烈怀疑为患有糖尿病的人”为约890万人，“不能排除糖尿病的可能性的人”为约1320万人。即，预计日本人中共有约2210万人为糖尿病或糖尿病预备人群。糖尿病具有空腹时血浆葡萄糖浓度的上升、胰岛素抵抗、肝脏中的糖异生亢进、葡萄糖应答性胰岛素分泌的降低等特征。另外，糖尿病会增加糖尿病性肾病、视网膜病、神经障碍、及大血管病变的风险，进而，存在导致生活质量(QOL)明显降低(病程进展至透析、失明、截肢、动脉硬化性疾病、及脑卒中等)的可能性。
对于糖尿病的治疗而言，可进行运动疗法、饮食疗法、药物疗法。作为药物疗法中使用的药剂，首选药物可使用二甲双胍，其具有肝脏糖异生抑制作用和对骨骼肌中的糖利用的促进作用，次选药物使用促进胰岛素分泌的磺酰脲(SU)剂、二肽基肽酶(DPP)4抑制剂(参见非专利文献1)、胰高血糖素样肽(GLP)-1类似物(参见非专利文献2)、改善胰岛素抵抗的噻唑烷二酮等。这些药物中，SU药虽然能刺激胰岛β细胞促进内源性胰岛素分泌(参见非专利文献3)，但其有时招致低血糖副作用，尤其是老年人、肾功能低下者或在膳食不规律的情况下使用时必须要注意。另外，还报道过体重增加等副作用。进而，还已知会发生从初始给药时起就观察不到效果的原发性无效或在给药期间临床效果消失的继发性失效。
葡糖激酶(以下，有时简记为GK)属于己糖激酶家族，作为别名，其也被称为己糖激酶IV。己糖激酶是在细胞内糖酵解系统的最初阶段中催化从葡萄糖向葡萄糖-6-磷酸转化的酶。除GK以外的另三种己糖激酶在1mmol/L以下的葡萄糖浓度时酶活性即已饱和，但与此相对，GK对葡萄糖的亲和性低，显示出接近于生理血糖值的Km值(8～15mmol/L)。GK主要在肝脏及胰脏β细胞中表达，近年来还发现其也存在于脑中。肝脏与胰脏β细胞的GK由于剪接上存在差别，因此N末端侧15个氨基酸的序列不同，但它们酶学性质相同，GK介导的细胞内葡萄糖代谢响应于从正常血糖值(5mM左右)向进食后高血糖(10～15mmol/L)的血糖变化而亢进。
很早以来就提出过GK在肝脏及胰脏β细胞内作为葡萄糖传感器发挥功能的假说。最近的研究结果证明GK实际上在维持全身的葡萄糖内稳态(glucose homeostasis)中担负重要的作用，从而证实了上述假说。例如，葡糖激酶基因被破坏的小鼠在出生后立即呈现显著的高血糖症状并死亡。另外，GK杂合子(hetero)缺陷小鼠的糖耐量变差，基于糖刺激的胰岛素分泌被阻碍。另一方面，在GK过表达的正常小鼠中，观察到血糖值的降低、肝脏组织内糖原含量的增加等，在通过人工干预使糖尿病发病的小鼠中也同样出现上述现象。另外，近年来的研究表明，在人体中GK也作为葡萄糖传感器发挥功能，在葡萄糖内稳态的维持中发挥重要的作用。在被称为MODY2(Maturity Onset Diabetes of the Young，早发型成年人糖尿病)的青少年发病的成人糖尿病患者家族中发现了GK基因的异常，明确了该病例与GK活性的关联性(非专利文献4)。另一方面，还发现了具有使GK活性上升的突变的家族，在这种家族中，观察到伴随着血浆中胰岛素浓度上升的空腹时低血糖症状(非专利文献5)。基于以上的报道，可认为GK在包括人在内的哺乳类中作为葡萄糖传感器发挥功能，在血糖调节中发挥重要作用。因此可认为，具有GK活化作用的物质在以II型糖尿病为代表的糖代谢疾病中作为药剂是有用的。
根据对GK活化药的若干篇报道可知，因给予药剂而导致引起低血糖的风险不低(非专利文献6、7)。已有关于在血糖值低的状态下诱导在胰脏中分泌过量的胰岛素是引起这种低血糖的一大原因的启示，可认为具有全身性作用(胰脏和肝脏)的GK活化药具有这种低血糖风险。另外，还可认为胰脏中的GK活化作用使得胰脏的β细胞的压力(stress)增加，与磺酰脲剂同样，长期给予GK活化药有可能会导致β细胞功能障碍、糖尿病恶化，并且还有因胰岛素分泌而导致体脂肪量增加及体重增加的危险性。
作为能避免这些副作用的问题的手段，报道了若干种肝脏选择性高的GK活化药。例如，专利文献1中，记载了以下构思：通过使用肝脏选择性的GK活化因子，从而能在降低低血糖风险的情况下使血糖正常化。该文献中虽然提及了将WO2004/002481中记载的脲化合物用于评价，但并未公开具体化合物的化学结构。另外，非专利文献8中报道称，下式(A)表示的化合物是能不使胰岛素分泌上升而降低血糖的肝脏选择性的GK活化药。
然而，该文献中报道称该化合物反而多分布于胰脏中，也没有明确肝选择性的作用机制。此外，非专利文献9中报道称，下式(B)表示的化合物利用吡啶上的羧酸取代而被有机阴离子转运体(OATP1B1及OATP1B3)引入到肝脏中、作为肝脏选择性的GK活化药发挥作用。
然而，该文献中还报道称，如果移动羧酸的取代位置则药理活性本身将会消失。
在肝脏中GK通过葡糖激酶调节蛋白质(GKRP)而被调节，GKRP与葡萄糖竞争性地与GK结合并抑制GK。在生理性的葡萄糖浓度下，肝脏中的GK大部分与GKRP结合而局部存在于肝细胞的细胞核内。与此相对，在高葡萄糖浓度下，GK成为不与GKRP结合的状态，葡萄糖的磷酸化成为可能。因此，在肝脏中，通过GKRP的作用而得以进行葡萄糖依赖性的GK活性调节(非专利文献10)。实际上，在对Goto-Kakizaki糖尿病模型大鼠反复给药时，肝脏选择性的GK活化药显示出与全身性GK活化药同等程度的降血糖作用，而与此相对，在对正常大鼠反复给药时，肝脏选择性的GK活化药不降低血糖值，而全身性GK活化药降低血糖值，这表明，肝脏选择性的GK活化药的低血糖风险比全身性GK活化药低(非专利文献9)。鉴于上述这些情况，肝脏选择性的葡糖激酶活化药作为新型的葡糖激酶活化糖尿病治疗药(通过葡萄糖依赖性的血糖控制，从而降低因全身性GK活化药而令人担心的副作用)而被期待。然而，如上所述，肝选择性的GK活化药的报道例还较少，有目的地设计肝选择性化合物依然是困难的。
另一方面，作为具有本发明的苯基乙酰胺骨架的、基于GK活化作用的糖尿病治疗药，报道过下述通式(C)表示的化合物(专利文献2)。
(式(C)中，Q为芳基、5元或6元环杂芳基、或4～8元杂环；T与-N＝C-连接在一起形成杂芳基环、或仅N＝C键为不饱和部的杂环；R1及R2各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、OCFnH3-n、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、CHO、或C1-2烷基(可以被1～5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、或SO2CH3取代基适当取代)；或R1及R2一起形成碳环或杂环；或R1及R2也可一起表示介由双键与环连接的氧原子；R3及R4各自独立地为氢、卤素、OCFnH3-n、甲氧基、CO2R77、氰基、硝基、CHO、CONR99R100、CON(OCH3)CH3、或可以被1～5个独立的卤素、羟基、氰基、甲氧基、-NHCO2CH3、或N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基适当取代的C1-2烷基、杂芳基、或C3-7环烷基；或R3及R4一起形成5～8元芳香环、杂芳香环、碳环、或杂环；R5及R6各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、硝基、CO2R7、CHO、COR8、C(OH)R7R8、C(＝NOR7)R8、CONR9R10、SR7、SOR8、SO2R8、SO2NR9R10、CH2NR9R10、NR9R10、N(C0-4烷基)SO2R8、NHCOR7、或任一基团被1～6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、CFnH3-n、芳基、杂芳基、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SCH3、SOCH3、SO2CH3、或SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基任选取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、芳基、或杂芳基；或者，R5及R6一起形成5～8元环碳环或杂环；R7及R77各自独立地为氢、或任一基团被1～6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4～7元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、CO2H、-COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3、或、SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基任选取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、或4～7元杂环基；R8为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、或4～7元杂环基，它们中任一基团被1～6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、4～7元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、CO2H、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3、或SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基任选取代；R9、R10、R99、及R100各自独立地为氢、或任一基团被1～6个独立的卤素、氰基、硝基、羟基、C1-2烷氧基、-N(C0-2烷基)(C0-2烷基)、C1-2烷基、C3-7环烷基、～7元杂环、CFnH3-n、芳基、杂芳基、COC1-2烷基、-CON(C0-2烷基)(C0-2烷基)、SOCH3、SO2CH3、或SO2N(C0-2烷基)(C0-2烷基)取代基任选取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、或4～7元杂环基；或者，R9及R10、或R99及R100一起形成被1～2个独立的C1-2烷基、CH2OCH3、COC0-2烷基、羟基、或SO2CH3取代基任选取代的6～8元杂二环系或4～8元杂环；n为1、2、或3；m为0或1；以及，虚线与实线一起适当形成双键，Δ表示该双键为(E)-构型)。然而，这些化合物的Q环上的取代基R1及R2与本申请发明的化合物不同。并且，没有关于这些化合物具有肝脏选择性作用的公开或暗示。特别地，还报道了作为代表化合物的实施例94的化合物(PSN-GK1)在正常小鼠中即使为低用量时也具有降血糖作用(非专利文献11)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2005/123132号小册子
专利文献2:WO2004/072031号小册子
非专利文献
非专利文献1：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89(5),2078-2084(2004)
非专利文献2：Regul.Pept.,117(2),77-88(2004)
非专利文献3：The Lancet,326(8453),474-475(1985)
非专利文献4：Nature,356(6371),721-2(1992)
非专利文献5：N.Engl.J.Med.,338(4),226-30(1998)
非专利文献6：J.Clin.Endocrinol.Metab.,95(11),5028-5036(2010)
非专利文献7：Diabetes care,34(2)S236-S243(2011).
非专利文献8：J.Med.Chem.,52(19)6142-6152(2009)
非专利文献9：J.Med.Chem.,55(3)1318-1333(2012).
非专利文献10：Diabetes,58(1)18-20(2009).
非专利文献11：Diabetologia,50(6)1277-1287(2007).
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供选择性地活化肝脏的葡糖激酶的化合物，特别是在于提供低血糖风险低的、糖尿病、糖耐量异常的治疗及预防药。
用于解决课题的手段
鉴于上述现状，本发明人进行了深入研究，结果发现，下述通式(1)表示的化合物选择性地作用于肝脏葡糖激酶，具有低血糖风险低的优异的葡糖激酶的活化作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下所示的发明。
[1]
下述通式(1)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
[式(1)中，A环表示噻唑基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基，
L表示-(CO)-、-(CS)-或-SO2-，
R1表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、羟基氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、或下式(2)表示的基团，
R2表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基，
式(2)中，R3表示C1-6烷基。
[2]
药物组合物，所述药物组合物包含：
上述[1]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，及
作为药物可接受的载体。
[3]
葡糖激酶活化剂，所述葡糖激酶活化剂以上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
[4]
降血糖剂，所述降血糖剂以上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
[5]
选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗剂，所述预防及/或治疗剂以上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
[6]
一种葡糖激酶活化方法，其特征在于，给予有效量的上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
[7]
一种降血糖方法，其特征在于，给予有效量的上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
[8]
选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
[9]
上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，用于葡糖激酶活化。
[10]
上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，用于降血糖。
[11]
上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，用于对选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗。
[12]
上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制造葡糖激酶活化剂的用途。
[13]
上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制造降血糖剂的用途。
[14]
上述[1]或[2]所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制造选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗剂的用途。
发明效果
本发明的苯基乙酰胺化合物具有肝脏选择性的GK活化作用，能避免基于胰脏GK活化的副作用(尤其是低血糖风险)，作为用于对恒温动物(优选为哺乳类动物，包括人)的选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的疾病进行预防和/或治疗的药物是有用的。作为优选的疾病，为糖尿病或糖耐量异常。可优选作为用于治疗上述疾病的药物使用。
附图说明
[图1]图1为表示向正常小鼠单次给予本发明化合物后的经口糖耐量试验的结果的图。
[图2]图2为表示向正常小鼠单次给予本发明化合物后的血糖值的推移的图。
具体实施方式
本说明书中，作为“卤素原子”，可举出例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本说明书中，“C1-6烷基”是指直链或支链的碳数1～6的烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
本说明书中，“C1-4烷基”是指直链或支链的碳数1～4的烷基，可举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本说明书中，作为“C1-6烷氧基”，例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己基氧基、异己基氧基等。
本说明书中，作为“C1-4烷氧基”，可举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本说明书中，“C1-6烷基氨基”是指1个上述C1-6烷基键合于氮原子而成的基团，可举出例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、正己基氨基、异己基氨基等。
本说明书中，“C1-4烷基氨基”是指1个上述C1-4烷基键合于氮原子而成的基团，可举出例如甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
本说明书中，“N-C1-6烷基氨基甲酰基”是指1个上述C1-6烷基键合于氮原子而成的氨基甲酰基，可举出例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-正丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-正戊基氨基甲酰基、N-异戊基氨基甲酰基、N-新戊基氨基甲酰基、N-正己基氨基甲酰基、N-异己基氨基甲酰基等。
本说明书中，“N-C1-4烷基氨基甲酰基”是指1个上述C1-4烷基键合于氮原子而成的氨基甲酰基，可举出例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-正丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基等。
通式(1)中，作为环A中的噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基，优选下式表示的基团。
通式(1)中，作为R1中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R1中的羟基C1-6烷基，优选羟基C1-4烷基，更优选羟基甲基。
通式(1)中，作为R1中的C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基、叔丁氧基。
通式(1)中，作为R1中的C1-6烷基氨基，优选C1-4烷基氨基，更优选甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基，特别优选甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基。
通式(1)中，作为R1中的N-C1-6烷基氨基甲酰基，优选N-C1-4烷基氨基甲酰基，更优选N-甲基氨基甲酰基。
通式(1)中，作为R2中的卤素原子，优选氟原子、氯原子。
通式(1)中，作为R2中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
通式(1)中，作为R2中的C1-6烷氧基，优选C1-4烷氧基，更优选甲氧基。
通式(1)中，作为R3中的C1-6烷基，优选C1-4烷基，更优选甲基。
作为通式(1)表示的苯基乙酰胺化合物的更优选的化合物，可举出选自以下的组中的化合物。
(S)-叔丁基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(实施例1)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例2)、
(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺(实施例3)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺(实施例4)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例5)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例6)、
(S)-甲基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(实施例7)、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基硫代氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(实施例8)、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(实施例9)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例10)、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基氨基)-2-氧代乙酰)吡咯烷-3-基)丙酰胺(实施例11)、
(S)-N-((1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺(实施例12)、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(2-羟基乙酰)吡咯烷-3-基)丙酰胺(实施例13)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲氧基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例14)、
(S)-3-((R)-3-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例15)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例16)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例17)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例18)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例19)、
6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((S)-1-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺)烟酸(实施例20)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺(实施例21)、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺(实施例22)、
(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺(实施例23)、
6-((R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酰胺)烟酸(实施例24)、
6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((S)-1-(乙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺)烟酸(实施例25)、
(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-甲氧基噻唑-2-基)丙酰胺(实施例26)、
2-((R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酰胺)噻唑-5-甲酸(实施例27)。
当本发明的化合物存在几何异构体或光学异构体时，这些异构体也包含于本发明的范围之内。这些异构体的分离可利用常规方法进行。
作为通式(1)表示的化合物的盐，只要是作为药物可接受的盐即可，没有特别限制。当将化合物作为酸性化合物处理时，可举出例如钠、钾、镁、钙等的碱金属盐或碱土金属盐；与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶(picoline)、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉等有机碱的盐等。当将化合物作为碱性化合物处理时，可举出例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐之类的无机酸的酸加成盐；苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐等有机酸的酸加成盐等。
作为通式(1)表示的化合物、或其盐的溶剂化物，可举出例如水合物等，但不限于此。
需要说明的是，将在生物体内经代谢而转化为通式(1)表示的化合物的化合物(所谓的前体药物)也全部包含于本发明之内。作为形成本发明的化合物的前体药物的基团，可举出“Progress inMedicine”，Life Sciences Medical Inc.，1985年，第5卷，第2157-2161页记载的基团、广川书店1990年发行的“医药品的开发”第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
上述通式(1)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物可利用各种已知的方法来制造，没有特别限制，例如，可按照以下说明的反应工序来制造。另外，当进行下述反应时，针对反应部位以外的官能团，可以根据需要预先将其保护，在适当的阶段将其去保护。作为保护、去保护条件，可参考通常使用的方法(例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley&Sons,Inc.,1999中记载的方法)进行。进而，各工序中，反应可按照通常进行的方法(例如，Comprehensive Organic Transformations SecondEdition，John Wiley&Sons,Inc；1999中记载的方法)来进行，关于分离纯化，可对结晶化、重结晶化、色谱法等常规方法进行适当选择或将其组合来进行。
(通式(1)表示的化合物的制造方法)
本发明的通式(1)表示的化合物可利用下述反应路径图1中记载的方法来制造。即，通过使通式(4)表示的氨基杂芳基衍生物与通式(3)表示的化合物反应，可得到通式(5)表示的酰胺化合物。通过将通式(5)表示的酰胺化合物的保护基脱保护，可得到通式(6)表示的胺化合物。通过使反应试剂(7)与通式(6)表示的胺化合物反应，可制造本发明的通式(1)表示的化合物。
[反应路径图1]
(式中，R1、R2、A环及L与上述的通式(1)中的定义相同，P1表示氨基的保护基(苄基、苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基等)，X1表示离去基团(卤素原子等)。)
(A－1)A－1工序是在缩合试剂的存在下、使化合物(3)与胺化合物(4)反应来制造化合物(5)的工序。作为使用的缩合试剂，没有特别限制，例如可举出N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(HATU)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三氯氧磷/吡啶、三苯基膦/N-溴丁二酰亚胺等，根据情况，可进一步举出例如N-羟基丁二酰亚胺(HONSu)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt·H2O)等作为添加剂，优选为1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)与1-羟基苯并三唑水合物(HOBt·H2O)的组合。作为使用的溶剂，没有特别限制，可举出例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、环戊基甲基醚、二氯甲烷、二氯乙烷等有机溶剂，优选为二氯甲烷。反应温度为-30～150℃，优选为0～100℃。反应时间为1分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
(A－2)A－2工序是将在A－1工序中得到的化合物(5)的保护基P1去保护来制造化合物(6)的工序。去保护的方法及条件根据保护基P1的种类的不同而不同。例如，针对苄基、苄基氧基羰基，可利用催化氢加成来去保护，针对叔丁氧基羰基，可利用酸来去保护，关于其方法，可参考有机化学中通常使用的方法(例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis Third Edition,John Wiley&SonsInc.,1999中记载的方法)来进行。
(A－3)A－3工序是使A－2工序中得到的化合物(6)与反应试剂(7)进行反应来制造化合物(1)的工序。本工序中，可使用羧酸化合物和缩合反应、或酰氯化合物和酰化反应、或氯甲酸化合物和氨基甲酸酯化反应、或磺酰氯化合物和磺酰胺化反应、或脲化试剂和脲化反应等，反应可参考通常进行的方法(例如，Comprehensive Organic Transformations Second Edition，John Wiley&Sons Inc；1999中记载的方法)来进行。
通式(3)表示的原料化合物可利用下述反应路径图2中记载的方法来制造。即，通过使通式(9)表示的化合物与通式(8)表示的化合物反应，可得到通式(10)表示的化合物。通过将通式(10)表示的硫醚化合物氧化，可得到通式(11)表示的磺酸化合物。通过将通式(11)表示的酯化合物的保护基P2去保护，可制造通式(3)表示的原料化合物。
[反应路径图2]
(式中，X2表示离去基团，P1表示与前文所述相同的基团，P2表示羧基的保护基。)
(B－1)B－1工序是在烷基化反应的条件下使化合物(8)和化合物(9)反应来制造化合物(10)的工序。反应可利用通常的烷基化反应的方法进行，作为使用的碱，没有特别限制，可使用氢化锂、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺锂、二异丙基酰胺钠、二异丙基酰胺钾、双(三甲基硅基)氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、双(三甲基硅基)氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)、双(三甲基硅基)氨基钾(potassium hexamethyldisilazide)、叔丁氧基钠、叔丁氧基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。优选为二异丙基酰胺锂。作为使用的溶剂，没有特别限制，可举出例如乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮等有机溶剂，可单独或组合使用这些溶剂。优选为四氢呋喃和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的混合溶剂。反应温度为-150～100℃，优选为-100～50℃。反应时间为1分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
(B－2)B－2工序是将化合物(10)氧化来制造化合物(11)的工序。作为氧化中使用的氧化剂，没有特别限制，可举出例如过氧化氢水溶液、过氧乙酸、过氧三氟乙酸、二甲基双环氧乙烷、OXONE(注册商标)、间氯过氧苯甲酸、双(过氧邻苯二甲酸)镁六水合物、高锰酸钾钾、铬(VI)氧化物等，优选为间氯过氧苯甲酸。作为使用的溶剂，没有特别限制，可举出例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，优选为二氯甲烷。反应温度为-30～50℃，优选为-10～30℃。反应时间为5分钟～40小时，优选为10分钟～24小时。
(B－3)B－3工序是将化合物(11)水解而制造化合物(3)的工序。作为水解中使用的碱，没有特别限制，可举出例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物类等，优选为氢氧化钠。作为使用的溶剂，没有特别限制，可举出例如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷等，可单独或组合使用这些溶剂。优选为乙醇。反应温度为-30～50℃，优选为-10～30℃。反应时间为5分钟～10小时，优选为10分钟～5小时。
需要说明的是，作为原料的化合物(8)可使用已知的方法(WO2008/111473号小册子等)中记载的方法或类似的方法来制造。
通式(9)表示的原料化合物可利用下述反应路径图3中记载的方法来制造。即，可通过将通式(12)表示的化合物的羟基活化来制造通式(9)表示的原料化合物。
[反应路径图3]
(式中，P1、X2表示与前文所述相同的基团。)
(C－1)C－1工序是通过在存在或不存在碱时、对化合物(12)的羟基进行卤化或磺酰化来制造通式(9)表示的原料化合物的工序。作为卤化或磺酰化中使用的试剂，没有特别限制，可举出三氯化磷、三溴化磷、四氯化碳/三苯基膦、四溴化碳/三苯基膦、三苯基膦/碘、甲烷磺酰氯、4-甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等，优选为三苯基膦/碘。作为碱，没有特别限制，可举出咪唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、DABCO、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、N,N-二异丙基戊基胺、三甲基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶等，优选为咪唑。作为使用的溶剂，没有特别限制，可举出例如二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷等，优选为二氯甲烷。反应温度为-30～50℃，优选为-10～30℃。反应时间为5分钟～30小时，优选为10分钟～20小时。
需要说明的是，作为原料的化合物(12)可使用已知的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,19,2829-2834(2009)等)中记载的方法或类似的方法来制造。
关于上述的各反应中得到的中间体及目标物，可根据需要实施有机合成化学中常用的纯化法例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等来进行分离、纯化。另外，对于中间体而言，也可不特别地进行纯化而供给至下一反应。
进而，也可应用利用了异构体之间的物理化学性质差异的常规方法将各种异构体分离。可利用通常的外消旋拆分法(例如转化为与酒石酸等一般的光学活性酸的非对映异构体盐并进行光学拆分的方法、或使用了光学活性柱色谱法的方法等)，将外消旋混合物转化为光学纯异构体。另外，可利用例如分别结晶化或各种色谱法等将非对映异构体混合物拆分。另外，光学活性的化合物也可通过使用适当的光学活性的原料来制造。
关于得到的化合物(1)，也可利用常规方法形成盐。另外，也可形成反应溶剂、重结晶溶剂等溶剂的溶剂化物、水合物。
作为含有本发明的通式(1)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物作为有效成分的药物，该有效成分可以单独使用，但通常可与作为药物可接受的载体、添加物等配合而使用。对于药物组合物的给予形态没有特别限制，可根据治疗目的适当选择。例如，可以是经口制剂、注射剂、栓剂、软膏剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、贴剂等中的任一种。可利用已知的制剂方法来制造适用于上述给予形态的药物组合物。
在制备用于经口给予的固体制剂的情况下，可在向通式(1)表示的化合物中添加赋形剂、以及根据需要还添加结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等后，利用常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。关于添加剂，可使用该领域中通常使用的添加剂。例如，作为赋形剂，可举出乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等。作为结合剂，可举出水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯基吡咯烷酮等。作为崩解剂，可举出干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖等。作为润滑剂，可举出精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等。作为矫味剂，可举出白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
在制备用于经口给予的液体制剂的情况下，可向通式(1)表示的化合物中添加矫味剂、缓冲剂、稳定化剂、矫臭剂等，利用常规方法制造内服液剂、糖浆剂、酏剂等。作为矫味剂，可以是上述举出的矫味剂，作为缓冲剂，可举出柠檬酸钠等，作为稳定化剂，可举出西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶等。
在制备注射剂的情况下，可向通式(1)表示的化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定化剂、等张剂、局部麻醉剂等，利用常规方法来制造皮下、肌肉及静脉内注射剂。作为pH调节剂及缓冲剂，可举出柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。作为稳定化剂，可举出焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可举出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等张剂，可举出氯化钠、葡萄糖等。
在制备栓剂的情况下，可在向通式(1)表示的化合物中添加已知的栓剂用载体(例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、三脂肪酸甘油酯等)、进一步根据需要添加吐温(Tween，注册商标)等表面活性剂等后，利用常规方法来制造。
在制备软膏剂的情况下，可根据需要向通式(1)表示的化合物中配合通常使用的主剂、稳定化剂、润湿剂、防腐剂等，利用常规方法进行混合、制剂化。作为主剂，可举出液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、辛基十二烷醇、石蜡等。作为防腐剂，可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
通式(1)表示的化合物除了可制成上述制剂之外，还可以利用常规方法制成吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂。
本发明的通式(1)表示的化合物可经口或非经口给予。本发明的药物的给予量根据患者的体重、年龄、性别、症状等的不同而不同，通常，在成年人的情况下，以通式(1)表示的化合物计，优选每天分1～3次给予0.01～1000mg、优选0.1～300mg。
实施例
以下，通过实施例及试验例来更具体地说明本发明，但本发明不受它们的任何限制。需要说明的是，下述实施例中使用的缩写表示下述含义。
s：单峰(singlet)
d：双重峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
m：多重峰(multiplet)
br：宽(broad)
J：耦合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
DMSO－d6：氘代二甲基亚砜
1H－NMR：质子核磁共振
quant：定量的
实施例1(S)-叔丁基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯的制造：
工序1：将三苯基膦(182.2g，695mmol)和咪唑(47.4g，696mmol)溶解到二氯甲烷(1.6L)中，在冰冷条件下，添加碘(70.4g，555mmol)，搅拌10分钟。进而，添加利用已知方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.,19,2829-2834(2009))中记载的方法合成得到的(S)-叔丁基3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(55.8g，278mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)，在室温下搅拌15小时。用亚硫酸钠水溶液洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2％→25％)纯化得到的残渣，得到了作为无色油状物的(S)-叔丁基3-(碘甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(73.2g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H,s)，1.64(1H,m)，2.05(1H,m)，2.49(1H,m)，3.01(1H,m)，3.19(2H,m)，3.33(1H,m)，3.45-3.62(3H,m)
工序2：将1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和四氢呋喃的混合溶剂(1:10，220mL)冷却至-78℃，向其中添加二异丙基酰胺锂(2.0M四氢呋喃/庚烷/乙苯溶液，42.6mL)。经20分钟向其中滴加利用已知的文献(WO2008/111473号小册子)中记载的方法得到的2-(4-(环丙基硫基)苯基)乙酸乙酯(18.5g，78.2mmol)在混合溶剂(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮:四氢呋喃＝1:10，200mL)中的溶液，然后，在相同温度下搅拌1小时。进一步经30分钟滴加(S)-叔丁基3-(碘甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(22.2g，71.3mmol)在混合溶剂(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮：四氢呋喃＝1:10，200mL)中的溶液，然后在相同温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，添加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5％→35％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的(3S)-叔丁基3-(2-(4-(环丙基硫基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(23.8g，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.69(2H,m)，1.07(2H,m)，1.22(3H,m)，1.44(9H，s)，1.84-2.05(4H,m)，2.16(1H,m)，2.83(1H,m)，3.18(1H,m)，3.36-3.56(3H,m)，4.11(2H,m)，7.23(2H,d,J＝8.5Hz)，7.31(2H,d,J＝8.5Hz)
工序3：将(3S)-叔丁基3-(2-(4-(环丙基硫基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(23.8g，56.7mmol)溶解到二氯甲烷(300mL)中，在冰冷条件下，添加间氯过氧苯甲酸(29.4g，119.3mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)，在室温下搅拌19小时。用亚硫酸钠水溶液洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10％→70％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的(3S)-叔丁基3-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(20.0g，78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)，1.22(3H,m)，1.37(2H,m)，1.44(9H,s)，1.58(1H,m)，1.84-2.04(3H,m)，2.20(1H,m)，2.45(1H,m)，2.89(1H,m)，3.21(1H,m)，3.40-3.58(2H,m)，3.65(1H,m)，4.13(2H,m)，7.51(2H,d,J＝8.5Hz)，7.86(2H,d,J＝8.5Hz)
工序4：将(3S)-叔丁基3-(2-(4-(环丙基磺酰基)苯基-3-乙氧基-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(20.0g，44.3mmol)溶解到乙醇(110mL)中，在冰冷条件下，添加氢氧化钠水溶液(8M，22mL)，搅拌1小时。用0.5M盐酸水溶液中和反应液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，得到了作为白色固体的3-((S)-1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酸(20.0g，quant)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(2H,m)，1.09(2H,m)，1.32(9H,s)，1.48(1H,m)，1.82(3H,m)，2.03(1H,m)，2.68(1H,m)，2.81(1H,m)，3.04(1H,m)，3.25(2H,m)，3.67(1H,m)，7.57(2H,d，J＝8.5Hz)，7.81(2H,d,J＝8.5Hz)
工序5：将3-((S)-1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酸(2.60g，6.14mmol)溶解到四氢呋喃(50mL)中，在冰冷却下，添加三乙基胺(0.972mL，7.01mmol)和特戊酰氯(0.891mL，7.32mmol)，搅拌1小时。其间，将(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(1.30g，7.34mmol)溶解到四氢呋喃(50mL)中，冷却至-78℃，然后添加正丁基锂(2.6M己烷溶液，2.70mL)，在室温下搅拌30分钟。经10分钟将该溶液滴加到已冷却至-78℃的酸酐溶液中，在室温下搅拌2小时。向反应液中添加水，萃取乙酸乙酯。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝15％→80％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的(S)-叔丁基3-((R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.38g，38.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02(2H,m)，1.09(2H,m)，1.37(9H,s)，1.50(1H,m)，1.82(3H,m)，2.15(1H,m)，2.89(2H,m)，3.01(1H,m)，3.09(2H,m)，3.34(1H,m)，3.40(1H,m)，4.21(1H,m)，4.27(1H,m)，4.67(1H,m)，5.06(1H,m)，7.22-7.34(5H,m)，7.59(2H,d,J＝8.5Hz)，7.86(2H,d,J＝8.5Hz)
工序6：将(S)-叔丁基3-((R)-3-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.38g，2.36mmol)溶解到四氢呋喃和水的混合溶剂(3:1，12.8mL)中，在冰冷条件下，添加氢氧化锂(113mg，4.72mmol)和过氧化氢水溶液(30％，1.10mL)的水溶液(1.9mL)，搅拌1小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液，用乙醚洗涤。用0.5M盐酸水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，得到了作为白色固体的(R)-3-((S)-1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酸(910mg，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(2H,m)，1.09(2H,m)，1.32(9H,s)，1.48(1H,m)，1.82(3H,m)，2.03(1H,m)，2.83(2H,m)，3.04(1H,m)，3.25(2H,m)，3.67(1H,m)，7.57(2H,d,J＝8.5Hz)，7.81(2H,d,J＝8.5Hz)
工序7：将(R)-3-((S)-1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酸(2.00g，4.72mmol)溶解到二氯甲烷(50mL)中，添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.81g，9.44mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(1.44g，9.44mmol)和2-氨基-5-氟噻唑(700mg，5.93mmol)，搅拌19小时。用水洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1％→15％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的标题化合物(2.57g，quant)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)，1.37(2H,m)，1.45(9H,s)，1.63(1H，m)，1.85-2.05(2H,m)，2.15(1H,m)，2.47(1H,m)，2.92(1H,m)，3.15(1H,m)，3.36-3.56(2H,m)，3.72(1H,m)，7.00(1H,m)，7.55(2H,m)，7.89(2H,m)
实施例2(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
工序1：将实施例1中得到的(S)-叔丁基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯(2.57g，4.91mmol)溶解到盐酸(4M乙酸乙酯溶液，10mL)中，搅拌10分钟。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣溶解到氯仿中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到了作为白色固体的(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯烷-3-基)丙酰胺(2.26g，quant)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(2H,m)，1.08(2H,m)，1.30(1H,m)，1.80(3H,m)，2.13(1H,m)，2.70-2.95(3H,m)，3.30-3.69(3H,m)，3.88(1H,m)，7.09(1H,d,J＝1.8Hz)，7.59(2H,d,J＝8.5Hz)，7.80(2H,d,J＝8.5Hz)
工序2：将(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯烷-3-基)丙酰胺(500mg，1.05mmol)溶解到四氢呋喃(40mL)中，在冰冷条件下，添加N-甲基氨基甲酸苯酯(636mg，4.21mmol)和氢氧化钠水溶液(2M，2mL)，搅拌1.5小时。向反应液中添加水，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1％→15％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的标题化合物(377mg，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(2H,m)，1.07(2H,m)，1.46(1H,m)，1.72-1.90(3H,m)，2.08(1H，m)，2.46(3H,d,J＝4.6Hz)，2.80(2H,m)，3.03(1H,m)，3.22(1H,m)，3.32(1H,m)，3.95(1H,m)，5.89(1H,d,J＝4.6Hz)，7.26(1H,d,J＝1.8Hz)，7.60(2H,d,J＝8.7Hz)，7.84(2H,d,J＝8.7Hz).
实施例3(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺的制造：
将实施例2的工序1中得到的(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯烷-3-基)丙酰胺(1.17g，2.77mmol)溶解到二氯甲烷(27mL)中，在冰冷条件下，添加三乙基胺(0.806mL，5.81mmol)和乙酰氯(0.207mL，2.91mmol)，搅拌20分钟。用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1％→15％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的标题化合物(980mg，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.10(4H,m)，1.40-1.68(1H,m)，1.70-1.98(6H,m)，2.02-2.22(1H，m)，2.80(2H,m)，3.03(1H,m)，3.21-3.57(2H,m)，3.97(1H,m)，7.27(1H,m)，7.61(2H,m)，7.84(2H,m).
实施例4(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
将实施例2的工序1中得到的(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯烷-3-基)丙酰胺(20.0mg，47.2μmol)溶解到二氯甲烷(1mL)中，添加异氰酸三甲基甲硅烷基酯(25.0μL，188μmol)，搅拌13小时。向反应液中添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1％→20％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的标题化合物(22.0mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m)，1.36(2H,m)，1.65-1.92(3H,m)，2.10(1H,m)，2.54(2H,m)，3.14(2H,m)，3.32(1H,m)，3.86(1H,m)，4.17(1H,m)，5.81(2H,br)，6.87(1H,d,J＝1.8Hz)，7.72(2H,d,J＝8.2Hz)，7.92(2H,d,J＝8.2Hz).
实施例5(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用异氰酸乙酯代替异氰酸酸三甲基甲硅烷基酯，与实施例4同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99-1.18(5H,m)，1.36(2H,m)，1.55-1.67(1H,m)，1.86-2.25(4H,m)，2.47(1H,m)，3.10-3.20(3H,m)，3.36(1H,m)，3.56(1H,m)，3.82(1H,m)，4.15(1H,m)，6.97(1H,s)，7.58(2H,d,J＝8.3Hz)，7.89(2H,d,J＝8.3Hz).
实施例6(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用异氰酸丙酯代替异氰酸酸三甲基甲硅烷基酯，与实施例4同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.79(3H,t,J＝7.3Hz)，1.03(2H,m)，1.11(2H,m)，1.42(2H,dd,J＝7.3,14.4Hz)，1.50(1H,m)，1.80-1.98(2H,m)，2.13(1H,m)，2.85(1H,m)，2.90(1H,m)，3.10(1H,m)，3.26-3.80(4H,m)，4.00(1H,m)，5.99(1H,t,J＝4.2Hz)，7.30(1H,d,J＝1.8Hz)，7.64(2H,d,J＝8.5Hz)，7.88(2H,d,J＝8.5Hz).
实施例7(S)-甲基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯的制造：
使用氯甲酸甲酯代替乙酰氯，与实施例3同样地进行反应·处理，以白色固体形式得到了标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(2H,m)，1.38(2H,m)，1.87-2.36(5H,m)，2.47(1H,m)，2.91-3.10(1H,m)，3.23(1H,m)，3.39-3.75(3H,m)，3.69(3H,s)，6.98(1H,s)，7.54(2H,d,J＝7.8Hz)，7.90(2H,d,J＝7.8Hz).
实施例8(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基硫代氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺的制造：
使用异硫氰酸甲酯代替异氰酸酸三甲基甲硅烷基酯，与实施例4同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m)，1.31(2H,m)，1.61(1H,m)，2.05(3H,m)，2.20(1H,m)，2.47(1H,m)，3.10(3H,s)，3.21(1H,m)，3.35(1H,m)，3.72(2H,m)，3.85(1H,m)，5.56(1H,s)，6.98(1H,d,J＝1.8Hz)，7.51(2H,d,J＝8.5Hz)，7.81(2H,d,J＝8.5Hz)
实施例9(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺的制造：
使用甲烷磺酰氯代替乙酰氯，与实施例3同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m)，1.32(2H,m)，1.59(1H,m)，2.02(3H,m)，2.23(1H,m)，2.47(1H,m)，2.82(3H,s)，2.96(1H,m)，3.18(1H,m)，3.43(2H,m)，3.75(1H,m)，6.97(1H,d,J＝1.8Hz)，7.48(2H,d,J＝8.5Hz)，7.81(2H,d,J＝8.5Hz)
实施例10(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-羟基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
将实施例2的工序1中得到的(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-吡咯烷-3-基)丙酰胺(39.1mg，92.3μmol)溶解到乙醇(2mL)中，添加N-羟基氨基甲酸苯酯(56.0mg，366μmol)，在加热回流下搅拌5小时。向反应液中添加水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1％→20％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的标题化合物(24.2mg，54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)，1.36(2H,m)，1.75(2H,m)，1.92(1H,m)，2.10(1H,m)，2.50(1H,m)，2.58(1H,m)，3.14(1H,m)，3.28(2H,m)，3.84(1H,m)，4.32(1H,m)，6.88(1H,d,J＝1.8Hz)，7.69(2H,d,J＝8.5Hz)，7.88(2H,d,J＝8.5Hz)
实施例11(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基氨基)-2-氧代乙酰)吡咯烷-3-基)丙酰胺的制造：
工序1：使用草酰氯单乙酯代替乙酰氯，与实施例3同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的2-((S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(2H,m)，1.28(3H,m)，1.38(2H,m)，1.59(1H,m)，1.88-2.40(4H,m)，2.49(1H,m)，3.20-3.82(5H,m)，4.30(2H,m)，6.98(1H,m)，7.53(2H,m)，7.90(2H,m)
工序2：将2-((S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酸乙酯(78.4mg，150μmol)溶解到甲基胺(2M四氢呋喃溶液，4mL)中，搅拌7小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝2％→7％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的标题化合物(61.1mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(2H,m)，1.38(2H,m)，1.80-2.42(4H,m)，2.50(1H,m)，2.70(3H,m)，3.28(1H,m)，3.62-3.88(3H,m)，4.18(1H,m)，6.98(1H,m)，7.57(2H,m)，7.90(2H,m)
实施例12(S)-N-((1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
工序1：将3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g，5.91mmol)溶解到二氯甲烷(50mL)中，添加氯甲酸4-硝基苯酯(1.19g，5.91mmol)和吡啶(0.47g，5.91mmol)，搅拌16小时。减压浓缩反应液，得到了作为白色固体的3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.52g，quant)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H,s)，2.80(1H,m)，3.52(2H,m)，3.69(2H,m)，4.06(2H,m)，7.32(2H,d,J＝9.0Hz)，8.25(2H,d,J＝9.0Hz)
工序2：使用3-((((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替N-甲基氨基甲酸苯酯，与实施例2的工序2、实施例2的工序1和实施例3同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(2H,m)，1.36(2H,m)，1.42-1.70(1H,m)，1.88(3H,s)，1.82-2.23(4H,m)，2.46(1H,m)，2.76(1H,m)，3.11-3.76(6H,m)，3.85(2H,m)，4.03(2H,m)，4.19(1H,m)，4.45-4.59(1H,m)，6.97(1H,m)，7.60(2H,m)，7.89(2H,m)
实施例13(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(2-羟基乙酰)吡咯烷-3-基)丙酰胺的制造：
工序1：使用乙酰氧基乙酰氯代替乙酰氯，与实施例3同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的2-((S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(2H,m)，1.42(2H,m)，1.67(1H,m)，1.92(3H,s)，2.10(3H,m)，2.32(1H,m)，2.48(1H,m)，3.05-4.02(5H,m)，4.62(2H,m)，6.95(1H,m)，7.60(2H,m)，7.85(2H,m)
工序2：将2-((S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯(47.0mg，89.8μmol)溶解到四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中，在冰冷条件下，添加氢氧化钠水溶液(2M，0.36mL)，搅拌30分钟。向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝1％→15％)纯化得到的残渣，得到了作为白色固体的标题化合物(38.2mg，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.07(4H,m)，1.50(1H,m)，1.72-1.95(3H,m)，2.13(1H,m)，2.80(1H,m)，2.92(1H,m)，3.15(1H,m)，3.41(1H,m)，3.82-3.97(3H,m)，4.40(1H,m)，7.26(1H,m)，7.61(2H,m)，7.82(2H,m).
实施例14(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲氧基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用2-氨基-5-甲氧基噻唑代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7和实施例2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)，1.35(2H,m)，1.52-1.68(1H,m)，1.89-2.16(3H,m)，2.21(1H,m)，2.46(1H,m)，2.80(3H,d,J＝4.6Hz)，3.06(1H,m)，3.18(1H,m)，3.37(1H,m),3.59(1H,m)，3.78(1H,m)，3.88(3H,s)，4.16(1H,m)，6.68(1H,s)，7.55(2H,d,J＝8.5Hz)，7.87(2H,d,J＝8.5Hz).
实施例15(S)-3-((R)-3-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用2-氨基-5-氯噻唑代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7和实施例2同样进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)，1.36(2H,m)，1.91-2.08(2H,m)，2.19(2H,m)，2.46(1H,m)，2.78(3H,d,J＝4.6Hz)，3.12-3.22(2H,m)，3.36(1H,m)，3.65(1H,m)，4.00(1H,m)，4.28(1H,m)，7.20(1H,s)，7.61(2H,d,J＝8.5Hz)，7.86(2H,d,J＝8.5Hz)
实施例16(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用2-氨基-5-甲基噻唑代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7和实施例2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)，1.35(2H,m)，1.98(2H,m)，2.09(1H,m)，2.23(1H,m)，2.40(3H,s)，2.45(1H,m)，2.79(3H,d,J＝4.9Hz)，3.05(1H,m)，3.17(1H,m)，3.37(1H,m)，3.60(1H,m)，3.82(1H,m)，4.20(1H,m)，7.07(1H,s)，7.54(2H,d,J＝8.5Hz)，7.84(2H,d,J＝8.5Hz)
实施例17(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用5-甲基吡嗪-2-胺代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7和实施例2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(2H,m)，1.36(2H,m)，1.98(2H,m)，2.12(1H,m)，2.21(1H,m)，2.48(1H,m)，2.51(3H,s)，2.78(3H,d,J＝4.5Hz)，3.07(1H,m)，3.20(1H,m)，3.39(1H,m)，3.62(1H,m)，3.84(1H,m)，4.15(1H,m)，7.59(2H,d,J＝8.5Hz)，7.89(2H,d,J＝8.5Hz)，8.07(1H，s)，9.39(1H,s)
实施例18(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7和实施例2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(2H,m)，1.32(2H,m)，1.52(1H,m)，1.95(3H,m)，2.13(1H,m)，2.44(1H,m)，2.73(3H,d,J＝5.0Hz)，2.95(1H,m)，3.12(1H,m)，3.34(1H,m)，3.52(1H,m)，3.69(3H,s)，4.33(1H,m)，6.58(1H,d,J＝2.3Hz)，7.19(1H,d,J＝2.3Hz)，7.55(2H,d,J＝8.5Hz)，7.78(2H,d,J＝8.5Hz)，9.09(1H,s).
实施例19(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7和实施例2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.97(2H,m)，1.06(2H,m)，1.46(1H,m)，1.79(2H,m)，1.90(1H,m)，2.10(1H,m)，2.18(3H,s)，2.49(3H,d,J＝4.1Hz)，2.78(2H,m)3.02(1H,m)，3.23(1H,m)，3.37(1H,m)，4.04(1H,m)，5.89(1H,d,J＝4.1Hz)，7.53(1H,dd,J＝2.3,8.2Hz)，7.63(2H,d,J＝8.2Hz)，7.82(2H,d,J＝8.2Hz)，7.91(1H,d,J＝8.2Hz)，8.09(1H,d,J＝2.3Hz).
实施例20 6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((S)-1-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺)烟酸的制造：
工序1：使用6-氨基烟酸苄酯代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7和实施例2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)3-((S)-1-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-丙酰胺)烟酸苄酯。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(2H,m)，1.33(2H,m)，1.60(1H,m)，1.90-2.30(3H,m)，2.43(1H,m)，2.78(3H,m)，3.02(1H,m)，3.17(1H,m)，3.37(1H,m)，3.60(1H,m)，3.96(1H,m)，4.33(1H,m)，5.32(2H,s)，7.35(5H,m)，7.60(2H,m)，7.83(2H,m)，8.22(2H,m)，8.84(1H,m)
工序2：将6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)3-((S)-1-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)-丙酰胺)烟酸苄酯(50.0mg，84.6μmol)溶解到乙酸乙酯(2mL)中，添加10％钯碳(催化量)，在氢气氛下搅拌15小时。对反应液进行硅藻土过滤，减压浓缩，得到了作为白色固体的标题化合物(28.8mg，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.05(4H,m)，1.46(1H,m)，1.68-1.92(3H,m)，2.10(1H,m)，2.60(3H,m)，2.78(2H,m)，3.02(1H,m)，3.20-3.45(2H,m)，4.08(1H,m)，5.89(1H,m)，7.63(2H,m)，7.82(2H,m)，8.11(1H,d,J＝8.2Hz)，8.17(1H,d,J＝8.2Hz)，8.75(1H,s).
实施例21(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7、实施例2的工序1和实施例4同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.08(4H,m)，1.48(1H,m)，1.68-1.94(3H,m)，2.11(1H,m)，2.18(3H,s)，2.78(2H,m)，3.02(1H,m)，3.24(1H,m)，3.38(1H,m)，4.04(1H,m)，5.58(2H,s)，7.53(1H,dd,J＝2.3,8.7Hz)，7.63(2H,m)，7.82(2H,m)，7.91(1H,d,J＝8.7Hz)，8.09(1H,d,J＝2.3Hz).
实施例22(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺的制造：
使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-氨基-5-氟噻唑，使用异氰酸乙酯代替异氰酸三甲基甲硅烷基酯，与实施例1的工序7、实施例2的工序1和实施例4同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90-1.05(7H,m)，1.45(1H,m)，1.62-1.92(3H,m)，2.08(1H,m)，2.19(3H,s)，2.77(2H,m)，2.98-3.05(3H,m)，3.22(1H,m)，3.40(1H,m)，4.03(1H,m)，5.92(1H,m)，7.54(1H,d,J＝8.2Hz)，7.63(2H,m)，7.81(2H,m)，7.90(1H,d,J＝8.2Hz)，8.09(1H,s).
实施例23(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺的制造：
使用5-甲基吡啶-2-胺代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7、实施例2的工序1和实施例3同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(2H,m)，1.06(2H,m)，1.55(1H,m)，1.65-2.10(7H,m)，2.20(3H,s)，2.79(2H,m)，3.04(1H,m)，3.32(1H,m)，3.50(1H,m)，4.06(1H,m)，7.55(1H,d,J＝8.2Hz)，7.63(2H,m)，7.82(2H,m)，7.91(1H,d,J＝8.2Hz)，8.10(1H,s).
实施例24 6-((R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酰胺)烟酸的制造：
使用6-氨基烟酸苄酯代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7、实施例2的工序1、实施例3和实施例20的工序2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(2H,m)，1.08(2H,m)，1.52(1H,m)，1.80-2.05(6H,m)，2.20(1H,m)，2.83(2H,m)，3.08(1H,m)，3.35-3.60(2H,m)，4.16(1H,m)，7.68(2H,m)，7.86(2H,m)，8.16(1H，d,J＝8.2Hz)，8.22(1H,d,J＝8.2Hz)，8.80(1H,s).
实施例25 6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((S)-1-(乙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺)烟酸的制造：
使用6-氨基烟酸苄酯代替2-氨基-5-氟噻唑，使用异氰酸乙酯代替异氰酸三甲基甲硅烷基酯，与实施例1的工序7、实施例2的工序1、实施例4和实施例20的工序2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92-1.05(7H,m)，1.46(1H,m)，1.70-1.95(3H,m)，2.12(1H,m)，2.75(2H,m)，2.94-3.05(3H,m)，3.25-3.39(2H,m)，4.09(1H,m)，5.93(1H,m)，7.64(2H,m)，7.82(2H,m)，8.11(1H,d,J＝8.2Hz)，8.16(1H,d,J＝8.2Hz)，8.75(1H,s).
实施例26(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-甲氧基噻唑-2-基)丙酰胺的制造：
使用2-氨基-5-甲氧基噻唑代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7、实施例2的工序1和实施例3同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(2H,m)，1.12(2H,m)，1.52(1H,m)，1.77-1.98(6H,m)，2.13(1H,m)，2.83(2H,m)，3.06(1H,m)，3.40-3.52(2H,m)，3.82(3H,s)，3.95(1H,m)，6.83(1H,s)，7.65(2H,d,J＝8.5Hz)，7.88(2H,d,J＝8.5Hz)
实施例27 2-((R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酰胺)噻唑-5-甲酸的制造：
使用2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-氨基-5-氟噻唑，与实施例1的工序7、实施例2的工序1、实施例3和实施例13的工序2同样地进行反应·处理，得到了作为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-1.07(4H,m)，1.30-1.55(1H,m)，1.72-1.98(6H,m)，2.13(1H,m)，2.79(2H,m)，3.01(1H,m)，3.30-3.58(2H,m)，4.03(1H,m)，7.62(2H,m)，7.84(2H,m)，8.00(1H,s).
对于本发明中包含的化合物中的一部分，将其化学结构示于表1－1及表1－2。
[表1-1]
[表1-2]
试验例1体外(in vitro)GK活化作用
(1)GK融合蛋白的制备
通过聚合酶链式反应(polymerase chain reaction：以下称为“PCR”)，从人肝cDNA文库(Human liver QUICK-Clone cDNA，TAKARA BIO INC.)克隆得到编码人肝脏型GK多肽的cDNA(GenBank登记号NM_033507，human glucokinase,variant2)，导入进谷胱甘肽S转移酶(以下称为GST)融合蛋白表达载体(pGEX-3X，GE Healthcare Japan公司)中。将载体导入到大肠杆菌(Competenthigh DH5α，东洋纺织株式会社)中，于38℃对经转化的大肠杆菌进行培养，然后添加异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(Isopropylβ-D-1-thiogalactopyranoside)(终浓度1mmol/L，Sigma-Aldrich Japan公司)，于30℃培养3小时，然后回收菌体。将回收的菌体冷冻-融化后，将其悬浮于向磷酸缓冲液中以1％的终浓度添加Triton-X而得到的液体中，用超声破碎仪进行破碎。以33200rpm于4℃离心匀浆1小时。回收上清液，使用谷胱甘肽柱(GSTrap FF，GE HealthcareJapan公司)纯化GST-GK融合蛋白。将GST-GK融合蛋白分成小容量，于-80℃保存。
(2)体外GK活性作用测定试验
于25℃，使用平底96孔检测板，以100μL的最终培养体积进行GK检测。检测缓冲液中含有25mmol/L的Hepes缓冲液(pH7.1)、25mmol/L的KCl、2.5mmol/L或10mmol/L的D-葡萄糖、5mmol/L的ATP、1mmol/L的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(简称为NADP)、2mmol/L的MgCl2、1mmol/L的二硫苏糖醇(DTT)、2单位/mL的葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PDH)、1μg/mL的来源于人肝脏GK的GST-GK。ATP、G6PDH及NADP从Roche Diagnostics公司购入。其他试剂从和光纯药工业株式会社购入。将溶解于二甲基亚砜(DMSO)的试验化合物溶液10μL添加到平底96孔检测板中后，添加不含GST-GK的检测缓冲液80μL。在已将温度控制为25℃的培养箱中预孵育该混合溶液15分钟，然后通过添加10μL的GST-GK溶液(使其终浓度成为0.1μg/mL)从而启动反应。反应启动后，在整个10分钟的培养期间，利用微孔板分光光度计(Varsamax，日本Molecular Devices公司)每隔10秒监测340nm的光密度(OD340)的增加，将OD340的增加的斜率作为原始数据(raw data)。GK活化率被表示为以数学式(添加试验化合物时OD340的增加的斜率)/(未添加试验化合物时OD340的增加的斜率)表示的数值。葡萄糖浓度为2.5mmol/L的条件下的、试验化合物浓度为1μmol/L时得到的GK活化率的结果示于表2。
[表2]
实施例编号 GK活化率(％) 实施例编号 GK活化率(％)
2 1018 13 443
3 803 14 809
4 1287 15 737
5 561 16 484
6 422 19 437
7 828 21 727
8 535 23 491
10 602 26 877
11 427
由以上内容可确认，本发明化合物具有很强的葡糖激酶活化作用。
试验例2对内脏器官选择性的评价
向正常小鼠(C57BL/6j小鼠，CLEA Japan,Inc.)经口给予用10％(v/v)Gelucire44/14(GATTEFOSSE公司)分散的试验化合物，将给药后150分钟时肝脏及胰脏中总浓度分别乘以通过体外试验求出的肝脏及胰脏中蛋白非结合型所占的比例，算出药物的非结合型浓度。算出胰脏中非结合型浓度相对于肝脏中非结合型浓度的比，对肝脏选择性进行了评价。需要说明的是，作为比较化合物，按照专利文献2中记载的方法制造了非专利文献11中记载的PSN-GK1(相当于专利文献2的实施例94)，同样地进行评价(表中示为PSN-GK1)。
结果示于表3。由该表可知，确认了本发明的化合物与PSN-GK1相比，对肝脏的选择性高。
[表3]
试验例3针对正常小鼠单次给予试验化合物后的口服糖耐 量试验
以30mg/kg的量向正常小鼠(C57BL/6j小鼠、CLEA Japan,Inc.)经口给予用10％(v/v)Gelucire44/14(GATTEFOSSE公司)分散的试验化合物(实施例5)，30分钟后经口给予2g/kg葡萄糖。在试验化合物给予前、试验化合物给予后25分钟、葡萄糖给予后15、30、60、及120分钟，用自动血糖值测定装置(MEDISAFE，泰尔茂株式会社)测定血糖值，评价由试验化合物带来的降血糖作用。
结果示于图1。由图可知，经口给予了试验化合物的小鼠的血糖值与仅经口给予了溶剂的小鼠的血糖值相比，显示出更低的值。即，确认了本发明的化合物在高血糖状态下具有强力的降血糖作用。
试验例4针对正常小鼠单次给予试验化合物后的血糖值的 推移
以30mg/kg的量向正常小鼠(C57BL/6j小鼠、CLEA Japan,Inc.)经口给予用10％(v/v)Gelucire44/14(GATTEFOSSE公司)分散的试验化合物(实施例5)。在试验化合物给予前、试验化合物给予后1、2、4、6小时，用自动血糖值测定装置(MEDISAFE、泰尔茂株式会社)测定血糖值，评价了由试验化合物带来的降血糖作用。
结果示于图2。由图可知，经口给予了试验化合物的小鼠的血糖值与仅经口给予了溶剂的小鼠的血糖值相比，显示为同等的数值。即，确认了本发明的化合物在正常血糖状态下不显示降血糖作用，低血糖风险小。
产业上的可利用性
本发明的通式(1)表示的苯基乙酰胺化合物或其盐、或它们的溶剂化物具有优异的葡糖激酶活化作用，对于糖尿病的预防及/或治疗有用，因此，具有产业上的可利用性。

Claims (15)

1.下述通式(1)表示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，
式(1)中，A环表示噻唑基、吡啶基、吡嗪基或吡唑基，
L表示-(CO)-、-(CS)-或-SO2-，
R1表示C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、羟基氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、或下式(2)表示的基团，
R2表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羧基，
式(2)中，R3表示C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，其中，通式(1)表示的化合物为：
(S)-叔丁基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、
(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-甲基3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酸酯、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基硫代氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-羟基吡咯烷-1-甲酰胺、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(甲基氨基)-2-氧代乙酰)吡咯烷-3-基)丙酰胺、
(S)-N-((1-乙酰氮杂环丁烷-3-基)甲基)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-氟噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺、
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-((S)-1-(2-羟基乙酰)吡咯烷-3-基)丙酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲氧基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-3-((5-氯噻唑-2-基)氨基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基噻唑-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡嗪-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺、
6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((S)-1-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺)烟酸、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)吡咯烷-1-甲酰胺、
(S)-3-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺、
(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺、
6-((R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酰胺)烟酸、
6-((R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-((S)-1-(乙基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)丙酰胺)烟酸、
(R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-N-(5-甲氧基噻唑-2-基)丙酰胺、或
2-((R)-3-((S)-1-乙酰吡咯烷-3-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)丙酰胺)噻唑-5-甲酸。
3.药物组合物，所述药物组合物包含：
权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，及
作为药物可接受的载体。
4.葡糖激酶活化剂，所述葡糖激酶活化剂以权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
5.降血糖剂，所述降血糖剂以权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
6.选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗剂，所述预防及/或治疗剂以权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
7.一种葡糖激酶活化方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
8.一种降血糖方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
9.选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
10.如权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，用于葡萄糖激酶活化。
11.如权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，用于降血糖。
12.如权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物，用于对选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗。
13.如权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制造葡糖激酶活化剂的用途。
14.如权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制造降血糖剂的用途。
15.如权利要求1或2所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制造选自由糖尿病、糖耐量异常、妊娠糖尿病、糖尿病慢性并发症(包括糖尿病性周围神经障碍、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病)及代谢综合征组成的组中的至少1种疾病的预防及/或治疗剂的用途。
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