KR102591750B1 - 인돌 유도체 - Google Patents

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리히터 게데온 닐트.
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 신규한 일반식 (I)의 치환된 디아제피노-인돌 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 이의 신규한 중간체, 뿐만 아니라, 멜라닌-응집 호르몬 수용체 1 활성과 관련된 장애들의 치료 또는 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다:

Description

인돌 유도체
본 발명은 신규한 일반식 (I)의 치환된 디아제피노-인돌 유도체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물, 이의 신규한 중간체, 뿐만 아니라, 멜라닌-응집 호르몬 수용체 1 활성(melanin-concentrating hormone receptor 1 activity)과 관련된 장애의 치료 또는 예방에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
환형 신경펩티드인 멜라닌-응집 호르몬(MCH)은 19개의 아미노산으로 이루어진 것으로서, 이는 최초로 연어 뇌하수체(salmon pituitary)에서 나타났고, 이의 추출물로부터 분리되었다[Kawauchi et al., Nature 305: 321-323 (1983)], 이후에, 포유동물에서 또한 환형 노나데카 펩티드로서 MCH가 동정되었다.
제1 MCH 수용체(후에 MCHR1으로 불리워짐)인 G-단백질 결합 수용체(GPCR)는 "역 약리학적(reverse pharmacological)" 접근법으로 동정되었는데, 즉, 포유동물에서, MCH는 오판(orphan) GPCR(SLC1)의 천연 리간드인 것으로 보인다. 이후에, 제2 MCH 수용체(MCHR2)가 또한 동정되었다. 인간에서, 두 수용체 서브-타입 모두가 발견될 수 있는 반면, 설치류에서는 단지 MCHR1만이 발견될 수 있다.
멜라닌-응집 호르몬 수용체 1(MCHR1)은 에너지 항상성, 식품 섭취, 보상(reward), 뿐만 아니라, 영양 거동(nutrition behaviour)의 조절에서 중요한 역할을 한다. 포유동물의 에너지 항상성 및 식품 섭취에서의 MCH의 역할은 오랫동안 연구되었다[Qu et al., Nature 380: 243-247 (1996); Rossi et al., Endocrinology 138: 351-355 (1997); Shimada et al., Nature 396: 670-674 (1998)].
멜라닌-응집 호르몬(MCH)을 생산하는 뉴런은 에너지 항상성 및 스트레스 반응의 신경호르몬 조절의 통합 센터(integrating center)인 시상하부의 융기 부위에서 발견될 수 있다. MCHR1은 뇌의 여러 부위에서 발견될 수 있고, 영양, 에너지 균형, 감정 및 스트레스의 조절에 관여된 영역에 주로 분포되어 있다[Hervieu et al., Eur J Neurosci 12: 1194-16 (2000), Saito et al., J Comp Neurol 435: 36-40 (2001), Borowsky et al., Nat Med 8: 825-30 (2002)]. MCH는 주로 측면 시상하부 영역(lateral hypothalamic area)에서, 뿐만 아니라, 시상하부 부정대(subthalamic zona incerta)에서 발현된다.
설치류에서, MCH는 식품 섭취 뿐만 아니라, 에너지 균형을 동시에 자극한다[Pissios and Maratos-Flier, Trends Endocrinol Metabol 14: 243-48 (2003); Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009)]. MCH 발현은 단식된 동물에서 그리고 렙틴-결핍 ob/ob 마우스에서 증가된다. MCH의 급성 icv 투여 시에, 식품 섭취가 실질적으로 증가하였으며, 이화 작용이 감소하였다[Qu et al., Nature 380: 243-47 (1996)]. MCH의 만성 icv 투여는 칼로리 섭취의 증가 및 체중의 현저한 증가를 야기시킨다. 또한, 치료된 동물은 인간 대사 증상과 유사하게, 증가된 당, 인슐린 및 렙틴 수준을 나타내었다[Gomori et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 284: E583-88 (2003)].
이와 함께, MCH 유전자(KO)의 제거는 식이-유도 비만(DIO = diet-induced obesity)에 대해 내성적인 마우스를 만든다. MCH 유전자를 과별현시키는 형질전환 마우스는 고지방식에 대하여 대조군에 비해, 10% 이상 칼로리를 소비하고 12% 이상 체중 증가하였다. 고혈당 및 인슐린-내성이 또한 나타났는데, 이는 당뇨병전 상태(prediabetic state)와 일치한다[Ludwig et al., J. Clin. Invest. 107, 379-386 (2001)]. MCHR1 KO 마우스는 약간 증가된 식품 섭취를 나타내었지만, 식이-유도 비만에 대해 내성적이고, 이의 대사는 증가된다[Shimada et al.: Nature 396: 670-674 (1998)].
MCHR1 길항제로 처리된 설치류는 특히, 이러한 설치류가 고-지방식의 상황에 놓여 있을 때, 감소된 식품 섭취 및 보다 큰 대사 질환을 나타내었다[Pissios et al., Peptides 30: 2040-44 (2009); Ito et al., Eur J Pharmacol 624: 77-83 (2009)].
MCHR1 길항제는 체중 조절에서 뿐만 아니라, 불안 및 우울증의 치료에서 역할을 할 수 있다[Smith et al., Neuropsychopharmacol 31: 1135-45 (2006); David et al., J Pharmacol Exp Ther 321 : 237-48 (2007); Gehlert et al., J Pharmacol Exp Ther 329:429-38 (2009)].
MCHR1은 또한, 인간 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병)의 관련 모델인 것으로 여겨지는 실험적 대장염의 발병과 관련이 있다. 설치류에 대한 MCHR1 항체 또는 MCHR1 길항제의 전신 적용은 실험적으로 유도된 결장의 급성 염증의 중증도를 감소시키고, 회복률을 증가시켰다[Kokkotou et al., Proc Natl Acad Sci USA 105: 10613-18 (2008); Fitzpatrik et al., AGA Abstracts, Gastroenterology 136 (5 supl 1)A-403 (2009); Ziogas et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 304: G876-84 (2013)].
MCHR1은 또한 급성 장염의 발달에 역할을 하는데, 이는 C. 디피실레(C. difficile) A 톡신으로 처리된 마우스에서 입증되었다[Kokkotou et al., Gut 58: 34-40 (2009)].
저분자량 물질로 MCHR1의 길항작용화(Antagonization)는 비만, 우울증, 불안 및 염증성 장 질병의 치료를 위한 유망한 전략(promising strategy)인 것으로 여겨진다. 하기 특허 출원들은 MCH 수용체 길항제를 다루는 것이다: WO2005/019240(Tempest et al.); WO2008/134480(Washburn et al.); W02008/140239(Suh et al.); WO2009/009501(Stein et al.); WO2010/125390(Johansson et al.); WO2010/141539(Christensen et al.); WO2011/127643(Lin et al.); WO2013/131935(Oost et al.); WO2013/149362(Qin et al.); WO2014/039411(Ahmad et al.).
MCH 수용체의 발견 이후에, 길항작용 활성의 다수의 화합물이 기술되었다. 여러 임상적 조사에도 불구하고, 어떠한 화합물도 치료학적 적용에 도달하지 못하였으며, 심지어, 제1상 임상 연구는 단지 6개의 화합물만이 수행되었다. 첫번째 조사는 2004년에 Glaxo Group and Amgen에 의해 비만 증상(obesity indication)과 관련하여, 각각 GW856464 및 AMG-076/071로 불리워지는 화합물로 수행되었다. Bristol-Meyers Squibb (2011)의 1b상 "신뢰성 입증(proof of confidence)" 조사에 따르면, 화합물 BMS-830216은 비활성적인 것으로 입증되었다. 최종 1상 조사는 2014년 3월에 Astra-Zeneca에 의해 착수되었고, 10월에 종료되었다. 대부분의 경우에, 낮은 약동력학적 프로파일 및 CYP 유도가 이러한 화합물의 실패의 원인이었다.
비만, 비만 관련 동반이환 질환 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 체중 증가에 의해 동반되는 정신 질환, 염증성 장 질환, 정서적 기능장애, 불안-장애, 수면-각성 사이클 장애, 약물 남용 및 중독 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 적합한, 이러한 멜라닌-응집 호르몬 길항제를 개발하는 것이 요구된다.
본 발명의 목적은 신규한, 선택적인, 약물-유사 MCHR1 길항제를 합성하기 위한 것이다.
놀랍게도, 문헌에 공지되어 있지 않은, 합성된 신규한 디아제피노-인돌 유도체가 MCHR1 길항제 활성 프로파일을 나타낸다는 것이 발견되었다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라, 이의 염, 입체이성질체, 기하 이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 및 다형 변형체(polymorph modification)에 관한 것이다:
Figure 112017108255340-pct00001
일반식 (I)
상기 식에서,
A의 의미는 CH 또는 질소 원자이며;
R의 의미는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
R1의 의미는 수소 또는 할로겐 원자, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 또는
모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기이며;
R2의 의미는 수소 또는 할로겐 원자, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 또는
모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기이며;
R3의 의미는 수소, 또는
C3-C6 시클로알킬 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기, 또는
C3-C6 시클로알킬 기, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알카노일 기이다.
본 발명은 또한, 일반식 (I)의 화합물을 함유한 약제 조성물에 관한 것이다.
추가 구현예에 따르면, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물, 또는 이를 함유하는 약제 조성물은 비만, 비만 관련된 동반이환 질환 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 체중 증가에 의해 동반되는 정신 질환, 염증성 장 질환, 정서적 기능장애, 불안 장애, 수면-각성 사이클 장애, 약물 남용 및 중독 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 비만, 비만 관련된 동반이환 질환 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 체중 증가에 의해 동반되는 정신 질환, 염증성 장 질환, 정서적 기능장애, 불안 장애, 수면-각성 사이클 장애, 약물 남용 및 중독 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있는, 약제 조성물을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 뿐만 아니라, 이의 염, 입체이성질체, 기하 이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 및 다형 변형체에 관한 것이다:
Figure 112017108255340-pct00002
일반식 (I)
상기 식에서,
A의 의미는 CH 또는 질소 원자이며;
R의 의미는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
R1의 의미는 수소 또는 할로겐 원자, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 또는
모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기이며;
R2의 의미는 수소 또는 할로겐 원자, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 또는
모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기이며;
R3의 의미는 수소, 또는
C3-C6 시클로알킬 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기, 또는
C3-C6 시클로알킬 기, 또는
C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알카노일 기이다.
본 출원인은 본원에서 사용되는 용어 "알킬 기"가 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하는 것을 주지한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서, 알킬 기의 의미는 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐 원자"는 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게, 불소 또는 염소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬" 또는 "C3-C6 시클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소, 바람직하게, 3개 내지 5개의 탄소의 일가 카보시클릭 기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 지칭하며, 시클로부틸 및 시클로프로필 기가 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬" 또는 "C1-C6 할로알킬 기"는 하나 이상의 할로겐 원자(들), 바람직하게, 불소 원자(들)로 치환된, 이러한 알킬 기를 지칭한다. 할로겐-(단쇄 알킬) 기는 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2-CF3 기, 뿐만 아니라, 실시예에서 상세하게 기술된 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "알카노일"은 알킬-C(O)- 기를 지칭하며, 여기서, 용어 "알킬"의 의미는 상기에서 정의된 바와 같으며, "알킬" 기는 -C(O)- 카보닐 기의 탄소 원자에 단일 결합된다.
바람직한 군의 화합물은 R3의 의미가
- 수소 원자 또는 아세틸 기,
- C3-C6 시클로알킬 기로 선택적으로 치환된, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기,
- C3-C6 시클로알킬 기, 또는
- C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
추가의 바람직한 군의 화합물은 R3의 의미가
- 수소 원자,
- C3-C4 시클로알킬 기 또는 불소 기로 선택적으로 치환된, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
- C3-C4 시클로알킬 기인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 군의 화합물은 R3의 의미가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸 또는 플루오로에틸 기, 가장 바람직하게, 이소프로필 또는 시클로프로필메틸 기인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
바람직한 군의 화합물은 R2의 의미가 수소 또는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸 또는 C1-C3 알킬 기, 더욱 바람직하게, 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메틸 기, 가장 바람직하게, 수소 원자인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
추가의 바람직한 군의 화합물은 R1의 의미가
- 수소 또는 할로겐 원자,
- 하나 이상의 할로겐 원자(들)로 선택적으로 치환된, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
- C1-C3 알콕시 기인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
추가의 바람직한 군의 화합물은 R1의 의미가 수소, 불소 또는 염소 원자 또는 메톡시 또는 트리플루오로메틸 기, 더욱 바람직하게, 수소, 불소 또는 염소 원자인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 군의 화합물은 R의 의미가 바람직하게, 수소 원자인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
바람직한 군의 화합물은 R의 의미가 수소 원자이고 R1이 염소 원자인, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
추가의 바람직한 군의 화합물은 치환체 R3, R2, R1, R의 상술된 바람직한 구현예가 선택적으로 조합된, 일반식 (I)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, A 치환체의 의미는 CH 기 또는 질소 원자 중 어느 하나일 수 있다. 치환체 R3, R2, R1, R의 상기 언급된 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 구현예의 선택적 조합은 또한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 군의 일반식 (I)의 화합물을 포함한다.
바람직한 군의 화합물은 예를 들어, 하기 일반식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-에틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-플루오로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(4-플루오로-페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(4-클로로-페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(2-플루오로-페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-(벤질옥시)-1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(시클로프로필메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로프로필-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로부틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일)-1,2-디히드로피리딘-2-온
4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-메틸-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 활성 및 특징을 유지시키고 적합한 비-독성 유기산 또는 무기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 함께 형성될 수 있는, 일반식 (I)의 화합물의 산부가염 또는 염기부가염을 지칭한다. 산부가염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 설팜산, 인산, 질산 및 과염소산과 같은 무기산, 뿐만 아니라, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 글리콜산, 페닐아세트산, 살리실산, 말론산, 말레산, 올레인산, 파모산, 팔미트산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 글루탐산, 푸마르산, 등과 같은 유기산으로부터 형성될 수 있다. 염기 부가염은 예를 들어, 암모늄-, 칼륨-, 소듐- 및 4차 암모늄 히드록사이드, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록사이드로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 반응식 I에 도시된 반응 순서에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112017108255340-pct00003
달리 기술하지 않는 한, 치환체의 의미는 일반식 (I)에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 (2)의 중간체는 실온에서 또는 냉각된 반응 조건 하에서, 바람직하게, 0℃에서, 불활성 용매 중에서, 바람직하게, 테트라히드로푸란 중에서, 화학식 (1)의 화합물을 산화제와, 바람직하게, 5,6-디시아노-2,3-디클로로-1,4-벤조퀴논과 반응시킴으로써, 화학식 (1)의 화합물로부터 수득되었다[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 2369-2372; 화학식 (13)의 화합물].
R2가 H이고, R3이 3차-부톡시카보닐인, 일반식 (I)의 화합물은, 가열된 반응 조건 하에서, 바람직하게, 110℃에서, 불활성 용매 중에서, 바람직하게, 톨루엔 중에서, 촉매, 바람직하게, 구리(I) 요오다이드, 염기, 바람직하게, 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트, 리간드, 바람직하게, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민의 존재 하에서, 화학식 (2)의 화합물을 일반식 (3)의 화합물과 반응시킴으로써 합성되었다. R2가 H이고, R3이 3차-부톡시카보닐일 때, R3이 H인 일반식 (I)의 화합물은 보호기의 제거 후에 수득되었다. R2가 H이고, R3이 H일 때, R3이 알킬 또는 할로알킬인 일반식 (I)의 화합물은 환원성 알킬화, 알킬화 또는 할로알킬화에 의해 수득되었다. R2가 H이고, R3이 H일 때, R3이 아실인 일반식 (I)의 화합물은 아실화에 의해 수득되었다. R2가 H이고, R3이 알킬 또는 할로알킬일 때, R2가 할로겐인 일반식 (I)의 화합물은 할로겐화에 의해 수득되었다. R2가 요오드이고, R3이 알킬일 때, R2가 알킬인 일반식 (I)의 화합물은 팔라듐 촉매화된 교차-커플링 반응에 의해 수득되었다. 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 합성을 위해 요구되는 일반식 (3)의 화합물은 반응식 2에 도시된 반응 순서에 따라 합성되었다.
Figure 112017108255340-pct00004
화학식 (4)의 화합물은 일반식 (6)의 중간체 화합물을 수득하기 위해, 약 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 바람직하게, 실온에서, 물과 불활성 용매, 바람직하게, 디클로로메탄의 혼합물 중에서, 상 전이 촉매, 바람직하게, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 및 염기, 바람직하게, 소듐 히드록사이드의 존재 하에, 상 전이 조건 하에서, 화학식 (5)의 화합물과 반응되었다. 일반식 (3)의 중간체 화합물은 환류 온도에서, 일반식 (6)의 화합물을 아세트산 무수물과 반응시키고, 이후에, 약 실온 내지 환류 온도의 온도에서, 바람직하게, 환류 온도에서 메탄올 및 에틸 아세테이트와 반응시킴으로써 합성되었다.
상기 반응을 위해 요구되는 시약 및 합성 단계의 세부사항은 실시예에 기술되어 있다.
본 발명의 일 구현예는 일반식 (I)의 화합물의 합성을 위한 공정에서 합성된, 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트인 신규한 화학식 (2)의 중간체이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 적용 가능한 부형제 및/또는 용매와 함께 치료학적 유효량의 활성 성분으로서의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는, 멜라닌-응집 호르몬 수용체 1 길항 활성을 갖는 약제 조성물에 관한 것이다.
약제 조성물은 사전결정된 양의 활성 성분을 함유한 단일 투약 형태로 존재할 수 있다. 이러한 투여량은, 반복된 투여를 위한 이러한 단일 투약 형태가 요망되는 치료학적 유효 용량에 도달하기 위하여 제공된 시간에 걸쳐 투여될 수 있는 방식으로, 일반식 (I)의 화합물의 치료학적 유효량 또는 치료학적 유효량의 제공된 백분율을 함유할 수 있다. 바람직한 단일 투약 형태는 일일 용량 또는 서브-용량 또는 상기에서 언급된 바와 같이, 제공된 백분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 약제 조성물은 공지된 방법에 의해 임의 약제에서 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 이러한 양을 수용하지 못하는 피검체와 비교하여, 병(illness) 또는 병리학적 질환 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선을 야기시키거나 병 또는 병리학적 질환의 진행 정도를 억제하는, 활성 성분의 양을 지칭한다. 이러한 용어는 또한, 정상적인 생리학적 기능을 개선시키기 위해 요구되는 유효량을 포함한다. 치료학적 적용에서, 제형화되지 않은 약물 물질 또는 활성 성분이 약제로서 제형화될 수 있기 때문에, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 염의 정확한 치료학적 유효량은 비-배타적으로, 치료되는 피검체(환자)의 연령 및 체중, 치료될 질병의 타입 및 심각성(seriousness), 약제 조성물/약제의 타입, 및 투여 방식을 포함하는, 여러 인자에 따른다.
또한, 본 발명은 멜라닌-응집 호르몬 수용체 1 활성과 관련된 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 필요로 하는 피검체에, 바람직하게, 포유동물에, 더욱 바람직하게, 인간에, 치료학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 치료학적으로 허용되는 염을 그 자체로 또는 약제 조성물로서 치료학적으로 허용되는 담체 및/또는 용매와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한다. 상기 언급된 방법은 바람직하게, 멜라닌 응집 호르몬 수용체 1 기능과 관련된 질병 또는 질환, 예를 들어, 비만, 비만 관련된 동반이환 질환 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 체중 증가에 의해 동반되는 정신 질환, 염증성 장 질환, 정서적 기능장애, 불안 장애, 수면-각성 사이클 장애, 약물 남용 및 중독 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 "치료"는 특정된 병리학적 질환을 예방하고 완화시키는 것, 질환의 하나 이상의 증상을 제거하거나 감소시키는 것, 질환의 진행을 늦추거나 제거하는 것, 및 이전에 고통당하거나 진단된 환자 또는 피검체에서 질환의 재발을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다. 예방(profilaxis)(또는 질병의 예방 또는 지연)은 나타난 질병 또는 질환으로 고통 당하는 환자의 경우에서와 동일한 방식 또는 이와 유사하게 약물을 투여함으로써 달성될 수 있다.
본 발명은 비만, 비만 관련된 동반이환 질환 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 체중 증가에 의해 동반되는 정신 질환, 염증성 장 질환, 정서적 기능장애, 불안 장애, 수면-각성 사이클 장애, 약물 남용 및 중독 장애 또는 이러한 질병들의 조합으로 고통 당하는 피검체, 바람직하게, 포유동물, 더욱 바람직하게, 인간의 치료에 관한 것이다. 이러한 치료는 필요로 하는 피검체에, 바람직하게, 포유동물에, 더욱 바람직하게, 인간에, 치료학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 치료는 또한, 필요로 하는 피검체에, 바람직하게, 포유동물에, 더욱 바람직하게, 인간에, 치료학적 유효량의, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 약제 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물(인간을 포함함)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기 위해, 투여될 피검체에서, 충분한 약물 또는 활성 성분의 양을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 임의 적절한 경로에 의해, 예를 들어, 경구, 직장, 경피, 피하, 국소, 정맥내, 근육내, 또는 비강내 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 여러 방식으로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 현탁제, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 담체를 가짐) 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 형태의 주사로 제형화될 수 있다.
약제학적으로 적합한 부형제는 예를 들어, 하기 기술된 것일 수 있다: 전분, 셀룰로오스, 탈쿰, 글루코오스, 락토오스, 젤라틴, 맥아, 쌀가루, 쵸크(chalk), 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 소듐 클로라이드, 건조된 탈지유, 글리세린, 프로필렌글리콜, 물, 에탄올, 등. 일반적인 약제학적 성분, 예를 들어, 보존제(conservation agent), 안정화제, 보습 또는 에멀젼화제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충제, 등은 약제 조성물에 첨가될 수 있다.
적합한 보조제 및 운반 제제, 뿐만 아니라, 약제 조성물의 생산 방법은 당업자에 대해 알려져 있거나, 문헌에서 확인될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 단지 예시를 위해 의도된 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
상기 설명 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 기본 원리를 인지할 것이고, 상이한 적용 및 질환을 위해 본 발명을 조정하기 위해 본 발명의 필수적인 특징 및 내용들을 변경시키지 않으면서 특정 변경 및 개질을 수행할 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 실시예로 한정되지 않지만, 본 발명의 범위는 하기 청구범위에 의해 정의된다.
일반적으로, 일반식 (I)의 화합물은 당업자의 지식에 따라 및/또는 실시예에 기술된 방법에 따라, 및/또는 이 중 어느 하나와 유사한 공정에 의해 합성될 수 있다. 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하고/거나 문헌에서의 절차에 따라 제조될 수 있다. 화합물의 합성 동안에, 얻어진 중간체의 작용기가 이러한 방법의 적용을 위해 적합할 때 그러한 경우에, 조합 방법이 또한 사용될 수 있다.
실시예의 질량 스펙트럼 및 1H NMR 데이타가 모든 경우에서 제공된다.
참조예 1
3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
(a) 3차-부틸 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트의 합성
170 ml의 디클로로메탄 중 3.4 g(18 mmol)의 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌[WO0172752호, 실시예 1, 단계 6]의 용액에 3.8 ml(27.09 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이후에, 25 ml의 디클로로메탄 중 4.73 g(21.67 mmol)의 디-3차-부틸-디카보네이트의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고, 이후에, 150 ml의 NaHC03 포화용액을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상(water phase)을 2×50 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 50 ml의 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트의 4:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(flash column chromatography)에 의해 정제하여 4.88 g(94%)의 3차-부틸 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트를 수득하였다. MS (EI) 289.2[M+H]+.
(b) 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트의 합성
160 ml의 아세토니트릴 중 4.87 g(16.9 mmol)의 3차-부틸 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (a)]의 용액에 45 ml의 아세토니트릴 중 3 g(16.9 mmol)의 N-브로모-숙신이미드의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 이후에, 1 ml의 아세톤을 첨가하고, 교반을 5분 동안 지속하고, 이후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 흡착제(Merk)로서 Kieselgel 60(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리제로서 시클로헥산과 아세톤의 95:5 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.96 g(80%)의 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트를 수득하였다. MS (EI) 367.1 [M+H]+.
(c) 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트의 합성
120 ml의 테트라히드로푸란 중 4.95 g(13.5 mmol)의 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (b)]의 용액에 3.37 g(14.8 mmol)의 5,6-디시아노-2,3-디클로로-1,4-벤조퀴논을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 320 ml의 2M 수성 소듐 히드록사이드를 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 3×120 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 2×60 ml의 물로 세척하고, 1×120 ml의 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 환류 온도에서 25 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 이후에, 실온에서 분리된 고체 생성물을 여과하고, 에탄올 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 4.05 g(82%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 387.0 [M+Na]+.
참조예 2
4-[(2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
(a) 4-[(2-플루오로벤질)옥시]피리딘 1-옥사이드의 합성
140 ml의 디클로로메탄 중 7.74 g(61.4 mmol)의 2-플루오로-벤질 알코올 및 8.6 g(61.4 mmol)의 4-니트로-피리딘-N-옥사이드의 용액에 0.392 g(1.72 mmol)의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 81 ml의 9N NaOH 수용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 및 물의 첨가 후에, 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 환류 온도에서 350 ml의 에틸 아세테이트에서 용해시키고, 이후에, 실온에서 분리된 고체 생성물을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 7.85 g(58%)의 4-[(2-플루오로벤질)옥시]피리딘 1-옥사이드를 수득하였다. MS (EI) 220.1 [M+H]+.
(b) 4-[(2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온의 합성
7.85 g(35.8 mmol)의 4-[(2-플루오로벤질)옥시]피리딘 1-옥사이드[참조예 2, 단계 (a)]와 125 ml(1.33 mol)의 아세트산 무수물의 혼합물을 4시간 동안 환류하고, 이후에, 진공 중에 농축하였다. 142 ml의 에틸 아세테이트 및 28 ml의 메탄올을 잔부에 첨가하고, 이에 따라 수득된 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 진공 중에 농축하였다. 63 ml의 에틸 아세테이트를 잔부에 첨가하고, 이에 따라 수득된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 물질을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merk)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 10:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.95 g(37%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 220.1 [M+H]+.
참조예 3
4-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온
(a) 4-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘 1-옥사이드의 합성
130 ml의 디클로로메탄 중 7.87 g(56.96 mmol)의 4-메톡시-벤질 알코올 및 7.98 g(56.96 mmol)의 4-니트로-피리딘-N-옥사이드의 용액에 0.363 g(1.59 mmol)의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 75 ml의 9N NaOH 수용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 및 물의 첨가 후에, 상들을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 350 ml의 에틸 아세테이트로 환류시키고, 이후에, 실온에서 분리된 고체 생성물을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 10.06 g(58%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 232.1 [M+H]+.
(b) 4-(4-메톡시벤질)옥시l피리딘-2(1H)-온의 합성
10.06 g(43.5 mmol)의 4-[(4-메톡시벤질)옥시]피리딘 1-옥사이드[참조예 3, 단계 (a)]와 152 ml(1.61 mol)의 아세트산 무수물의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하고, 다음날에 추가 5시간 동안 교반하고, 이후에, 진공 중에 농축하였다. 173 ml의 에틸 아세테이트 및 35 ml의 메탄올을 잔부에 첨가하고, 이에 따라 수득된 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 진공 중에 농축하였다. 77 ml의 에틸 아세테이트를 잔부에 첨가하고, 이에 따라 수득된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 물질을 여과하고, 차가운 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 10:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.089 g(20%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 232.1 [M+H]+.
참조예 4
3차-부틸 9-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
0.51 g(1.4 mmol)의 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)], 0.31 g(1.4 mmol)의 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]피리딘-2(1H)-온[EP 1916239], 0.27 g(1.4 mmol)의 구리(I) 요오다이드, 0.64 g(1.96 mmol)의 Cs2C03, 0.22 ml(1.4 mmol)의 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 30 ml의 톨루엔의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 동안에, 질소 가스를 혼합물을 통해 버블링하였다. 이후에, 반응 플라스크를 고무마개(septum)로 시일링하고, 110℃의 오일 베쓰에 함침시키고, 혼합물을 이러한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 14 ml의 암모늄 클로라이드 포화수용액을 잔부에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 암모늄 클로라이드 포화수용액 및 물로 세척하고, 이후에 건조시켰다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 먼저 디클로로메탄을, 이후에 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.48 g(68%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 505.2 [M+H]+.
참조예 5
3차-부틸 9-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
표제 화합물을, 참조예 4에 기술된 방법에 따라 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)] 및 4-[(4-메톡시-벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온[참조예 3, 단계 (b)]으로부터 수득하였다. MS (EI) 516.3 [M+H]+.
참조예 6
3차-부틸 9-[4-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -1-일]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
표제 화합물을, 참조예 4에 기술된 방법에 따라 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)] 및 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온으로부터 수득하였다. MS (EI) 486.24 [M+H]+
참조예 7
3차-부틸 9-{4-[(5- 클로로피리딘 -2-일) 메톡시 ]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
0.92 g(2.52 mmol)의 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)], 0.64 g(2.7 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]피리딘-2(1H)-온[EP 1916239], 0.51 g(2.7 mmol)의 구리(I) 요오다이드, 1.14 g(3.5 mmol)의 Cs2C03, 0.43 ml(2.7 mmol)의 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 50 ml의 톨루엔의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그 동안에 질소 가스를 혼합물을 통해 버블링하였다. 이후에, 반응 플라스크를 고무마개로 시일링하고, 110℃의 오일 베쓰에 함침시키고, 혼합물을 이러한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 165 ml의 디클로로메탄:메탄올:ccNH4OH(9:1:0.1)의 혼합물에 붓고, 상들을 분리하였다. 분리된 수성 상이 무색으로 잔류할 때까지, 유기 상을 염수로 조금씩(각 30 ml) 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.86 g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 521.2 [M+H]+.
참조예 8
3차-부틸 9-{4-[(4-플루오로-페닐) 메톡시 ]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
표제 화합물을, 참조예 4에 기술된 방법에 따라 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)] 및 4-[(4-플루오로-벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온[EP 1916239]으로부터 수득하였다. MS (EI) 504.3 [M+H]+.
참조예 9
3차-부틸 9-{4-[(4- 클로로 -페닐) 메톡시 ]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
표제 화합물을, 참조예 4에 기술된 방법에 따라 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)] 및 4-[(4-클로로-벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온[EP 1916239]으로부터 수득하였다. MS (EI) 520.2 [M+H]+.
참조예 10
3차-부틸 9-{4-[(2- 플루오로 -페닐) 메톡시 ]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
표제 화합물을, 참조예 4에 기술된 방법에 따라 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)] 및 4-[(2-플루오로-벤질)옥시]피리딘-2(1H)-온[참조예 2, 단계 (b)]으로부터 수득하였다. MS (EI) 504.2 [M+H]+.
참조예 11
3차-부틸 9-(2-옥소-4-{[4-( 트리플루오로메틸 )페닐] 메톡시 }-1,2- 디히드로피리딘 -1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트
0.34 g(0.93 mmol)의 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 1, 단계 (c)], 0.25 g(0.93 mmol)의 4-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}피리딘-2(1H)-온[WO200989482], 0.18 g(0.95 mmol)의 구리(I) 요오다이드, 0.42 g(1.3 mmol)의 Cs2CO3, 0.15 ml(0.95 mmol)의 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 및 18 ml의 톨루엔의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 그 동안에, 질소 가스를 혼합물을 통해 버블링하였다. 이후에, 반응 플라스크를 고무마개로 시일링하고, 110℃의 오일 베쓰에 함침시키고, 혼합물을 이러한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하고, 14 ml의 암모늄 클로라이드 포화용액을 잔부에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 암모늄 클로라이드 포화용액 및 물로 세척하고, 이후에 건조시켰다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 먼저 디클로로메탄, 이후에 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 98:2:0.1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 0.27 g(52%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 554.3 [M+H]+
실시예 1
1-{ 1H,2H,3H,4H,5H - [1,4]디아제피노[1,7-a]인돌 -9-일}-4-[(5- 플루오로피리딘 -2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
0.48 g(0.95 mmol)의 3차-부틸 9-{4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 4], 17 ml의 에틸 아세테이트 및 8.2 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 먼저 디클로로메탄을, 이후에 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 95:5:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.29 g(71%)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 405.2 [M+H]+.
(b) 히드로클로라이드 염의 합성
0.12 g(0.28 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 1, 단계 (a)]을 5 ml의 메탄올 및 2 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소에서 용해시키고, 이후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 고체 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.089 g(65%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 405.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00005
실시예 2
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-메톡시페닐)-메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 히드로클로라이드 염의 합성
0.44 g(0.85 mmol)의 3차-부틸 9-{4-[(4-메톡시페닐)-메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]-인돌-3-카복실레이트[참조예 5], 13 ml의 에틸 아세테이트, 1.95 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소 및 20 ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후에, 20 ml의 메탄올을 첨가하고, 3일 동안 계속 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.078 g(20%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 416.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00006
여액의 농축으로 추가 0.26 g(67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(h) 유리 염기의 합성
0.32 g(0.71 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드[실시예 2, 단계 (a)], 40 ml의 디클로로메탄 및 2-프로판올의 9:1 혼합물, 및 5% NaHCO3 수용액((pH=8 내지 9)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후에 상들을 분리하였다. 수성 상을 30 ml의, 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 30 ml의 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 에탄올로 결정화하고, 고체 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 0.097 g(33%)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 416.2 [M+H]+.
모액의 농축으로 추가 0.08 g(27%)의 유리 염기를 수득하였다.
실시예 3
4-(벤질옥시)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 히드로클로라이드 염의 합성
0.65 g(1.34 mmol)의 3차-부틸 9-[4-(벤질옥시)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일]-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 6], 20 ml의 에틸 아세테이트 및 6 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 6 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.62 g(100%)의 4-(벤질옥시)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염을 수득하였다. MS (EI) 386.2 [M+H]+.
(b) 유리 염기의 합성
0.58 g(1.37 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드[실시예 3, 단계 (a)], 14 ml의 5% NaHC03 수용액 및 40 ml의 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 상들을 분리하였다. 수성 상을 2×12 ml의, 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 15 ml의 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 0.44 g(83%)의 4-(벤질옥시)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 386.2 [M+H]+.
(c) 말레산 염의 합성
디클로로메탄과 메탄올의 10:1 혼합물 중 0.21 g(0.54 mmol)의 4-(벤질옥시)-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 3, 단계 (b)]의 용액에 0.078 g(0.67 mmol)의 말레산을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 고체 잔부를 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.218 g(80%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 386.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00007
실시예 4
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 디히드로클로라이드 염
(a) 디히드로클로라이드 염의 합성
1.32 g(2.54 mmol)의 3차-부틸 9-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 7], 15 ml의 메탄올, 1.25M의 메탄올 중 염화수소 및 30 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 1.26 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 421.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00008
(b) 유리 염기의 합성
4.44 g(8.52 mmol)의 3차-부틸 9-{4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 7], 130 ml의 에틸 아세테이트 및 20 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 85 ml의 5% NaHC03 수용액 및 250 ml의, 디클로로포름과 2-프로판올의 9:1 혼합물을 미정제 생성물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 2×80 ml의 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 80 ml의 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 50 ml의 디에틸 에테르를 잔부에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 3.39 g(95%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 421.2 [M+H]+.
실시예 5
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
0.28 g(0.55 mmol)의 3차-부틸 9-{4-[(4-플루오로페닐)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 8], 10 ml의 에틸 아세테이트 및 1.25 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에, 1.25 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 후에, 50 ml의 메탄올을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하고, 이후에, 혼합물을 농축하였다. 40 ml의, 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물 및 5% NaHC03 수용액을 잔부에 첨가하고(수성 상의 pH는 8 내지 9임), 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후에, 상을 분리하였다. 수성 상을 30 ml의, 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 30 ml의 염수로 세척하고, 이후에 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 에탄올로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 0.104 g(46%)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 404.2 [M+H]+.
(b) 히드로클로라이드 염의 합성
0.035 g(0.08 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 5, 단계 (a)]을 2 ml의 에탄올 및 에탄올 중 25.5% 염화수소(pH=2)의 혼합물에 용해시키고, 이후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 고체 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.021 g(60%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 404.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00009
실시예 6
4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 히드로클로라이드 염의 합성
0.6 g(1.15 mmol)의 3차-부틸 9-{4-[(4-클로로페닐)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 9], 20 ml의 에틸 아세테이트 및 5 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, 5 ml의, 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 95분 동안 교반하였다. 5 ml의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 고체 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 이후에 건조시켜 0.6 g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 420.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00010
(b) 염기의 합성
0.56 g(1.2 mmol)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드[실시예 6, 단계 (a)]를 15 ml의 5% NaHCO3 수용액과 40 ml의, 디클로로메탄 및 2-프로판올의 9:1 혼합물의 혼합물에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 1×40 ml, 2×20 ml 및 3×40 ml의 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물로 세척하였다. 합한 유기 상을 50 ml의 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 0.44 g(87%)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 420.1 [M+H]+.
실시예 7
1-{ 1H,2H,3H,4H,5H - [1,4]디아제피노[1,7-a]인돌 -9-일}-4-[(2- 플루오로페닐 )메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 히드로클로라이드 염의 합성
0.44 g(0.87 mmol)의 3차-부틸 9-{4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 10], 15 ml의 에틸 아세테이트 및 8 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고, 이후에, 건조시켜 0.37 g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 404.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00011
(b) 유리 염기의 합성
0.33 g(0.75 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드[실시예 7, 단계 (a)]를 15 ml의 5% NaHCO3 수용액 및 20 ml의 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 2×20 ml의 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 25 ml의 염수로 세척하고, 이후에 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 0.237 g(78%)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 404.2 [M+H]+.
실시예 8
1-{ 1H,2H,3H,4H,5H - [1,4]디아제피노[1,7-a]인돌 -9-일}-4-{[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]메톡시}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 히드로클로라이드 염의 합성
0.27 g(0.46 mmol)의 3차-부틸 9-(2-옥소-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-1,2-디히드로피리딘-1-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트[참조예 11], 15 ml의 에틸 아세테이트, 1.1 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소, 및 30 ml의 메탄올의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후에, 25 ml의 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가 1.1 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하고, 이후에, 혼합물을 농축하였다. 잔부를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 0.138 g(61%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 454.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00012
(b) 유리 염기의 합성
0.21 g(0.43 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드[실시예 8, 단계 (a)]를 6 ml의 5% NaHC03 수용액, 및 15 ml의 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물의 혼합물에 용해시켰다. 상들을 분리하고, 수성 상을 2×15 ml의 디클로로메탄과 2-프로판올의 9:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 상을 20 ml의 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 0.148 g(76%)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 454.1 [M+H]+.
실시예 9
4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.05 g(0.124 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 1, 단계 (a)], 2.5 ml의 메탄올, 0.093 ml(1.24 mmol)의 37% 포름알데히드 수용액 및 0.105 g(1.67 mmol)의 소듐 시아노히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 70℃에서 1시간 동안 흔들어 주었다. 7 ml의 NaHC03 포화수용액 및 15 ml의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 15 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 먼저 98:2:1, 이후 95:5:1의 디클로로메탄, 메탄올 및 NH4OH의 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.039 g(76%)의 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 419.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
0.039 g(0.093 mmol)의 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 9, 단계 (a)] 를 10 ml의 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물에 용해시키고, 0.011 g(0.095 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 디클로로메탄을 진공 중에서 증발시켰다. 디에틸에테르를 잔부에 첨가하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.030 g(60%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 419.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00013
실시예 10
4-(벤질옥시)-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
0.07 g(0.18 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 3, 단계 (b)], 5 ml의 메탄올, 0.132 ml(1.82 mmol)의 37% 포름알데히드 수용액 및 0.153 g(2.43 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기에서 70℃에서 90분 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 8 ml의 NaHC03 포화수용액 및 15 ml의 디클로로메탄을 잔부에 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 2×15 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 25 ml의 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 95:2:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후에, 이에 따라 수득된 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 98:2:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 0.046 g(63%)의 4-(벤질옥시)-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 400.2 [M+H]+.
(b) 히드로클로라이드 염의 합성
0.046 g(0.115 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 10, 단계 (a)]를 10 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 2 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.039 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 400.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00014
실시예 11
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
(a) 유리 염기의 합성
50 ml의 아세토니트릴 및 25 ml의 디클로로메탄 중 0.3 g(0.71 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 4, 단계 (b)]의 용액에 0.7 ml(9.4 mmol)의 37% 포름알데히드 수용액 및 0.34 g(1.6 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.17 g(0.8 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 추가로 교반하고, 50 ml의 디클로로메탄 및 40 ml의 5% NaHC03 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 2×40 ml의 물 및 40 ml의 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 에탄올을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 에탄올 첨가를 반복하고, 고체 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 0.067 g(21%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 435.1 [M+H]+. 추가 0.065 g(21%)의 표제 화합물을 모액으로부터 수득하였다.
(b) 말레산 염의 합성
5 ml의 디클로로메탄 및 2 ml의 아세톤 중 0.087 g(0.2 mmol) 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 11, 단계 (a)]의 용액에 말레산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 아세톤을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 0.5 ml의 최종 부피까지 농축하였다. 고체 생성물을 아세톤으로부터 분리하고, 이를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 0.083 g(75%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]-디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염을 수득하였다. MS (EI) 435.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00015
실시예 12
4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.05 g(0.119 mmol)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 6, 단계 (b)], 2.5 ml의 메탄올, 0.089 ml(1.19 mmol)의 37% 포름알데히드 수용액, 0.014 ml(0.24 mmol)의 아세트산 및 0.10 g(1.59 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 7 ml의 NaHC03 포화수용액 및 15 ml의 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 15 ml의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 98:2:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.042 g(82%)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노-[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 434.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
10 ml의, 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.042 g(0.097 mmol)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{3-메틸-H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 12, 단계 (a)]의 용액에 0.011 g(0.095 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 디클로로메탄을 진공 중에서 증발시켰다. 디에틸 에테르를 잔부에 첨가하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.039 g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 434.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00016
실시예 13
4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
유리 염기 형태의 4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 실시예 12의 단계 (a)에 기술된 방법에 따라 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 7, 단계 (b)]으로부터 수득하였다. MS (EI) 418.2 [M+H]+.
(b) 히드로클로라이드 염의 합성
10 ml의, 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.042 g(0.10 mmol)의 4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 13, 단계 (a)]의 용액에 1 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.030 g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 418.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00017
실시예 14
1-{3-에틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
20 ml의 디클로로메탄 중 0.177 g(0.22 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 2, 단계 (b)]의 용액에 0.03 ml(0.53 mmol)의 아세트알데히드를 첨가하고, 이후에, 0.11 g(0.52 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 30 ml의 디클로로메탄 및 25 ml의 NaHCO3 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 2×40 ml의 물로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.024 g(25%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 444.3 [M+H]+.
실시예 15
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-에틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온
(a) 유리 염기의 합성
50 ml의 디클로로메탄 중 0.3 g(0.71 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 4, 단계 (b)]의 용액에 0.08 ml(1.4 mmol)의 아세트알데히드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이러한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 0.33 g(1.56 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 40 ml의 5% NaHC03 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 2×40 ml의 물로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 고체 생성물을 에탄올 및 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.144 g(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 449.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
5 ml의 디클로로메탄 및 2 ml의 아세톤 중 0.10 g(0.23 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-에틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 15, 단계 (a)]의 용액에 0.027 g(0.233 mmol)의 말레산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 아세톤을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 0.5 ml의 최종 부피까지 농축하였다. 고체 생성물을 아세톤으로부터 분리하고, 이를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 0.116 g(89%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-에틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염을 수득하였다. MS (EI) 449.15 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00018
실시예 16
1-{3-에틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온
20 ml의 디클로로메탄 중 0.097 g(0.24 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 5, 단계 (a)]의 용액에 0.03 ml(0.53 mmol)의 아세트알데히드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이러한 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 0.11 g(0.52 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 20 ml의 디클로로메탄 및 40 ml의 10% NaHC03 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 2×30 ml의 물로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.022 g(21%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 432.29 [M+H]+.
실시예 17
1-{3-아세틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온
50 ml의 디클로로메탄 중 0.3 g(0.71 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 4, 단계 (b)]의 용액에 0.2 ml(1.4 mmol)의 트리에틸아민 및 0.08 ml(1.12 mmol)의 아세트산 무수물을 10℃ 미만에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 25 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 상을 3×40ml의 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.21 g(63%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 463.2 [M+H]+.
실시예 18
4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.11 g(0.27 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 1, 단계 (a)], 10 ml의 메탄올, 0.73 ml(9.94 mmol)의 아세톤, 0.028 ml(0.45 mmol)의 아세트산 및 0.21 g(3.34 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 70℃에서 6.25시간 동안 교반하고, 이후에, 20 ml의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 3×20 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 98:2:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.068 g(56%)의 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 447.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.037 g(0.084 mmol)의 4-[(5-플루오로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 18, 단계 (a)]의 용액에 0.01 g(0.084 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.043 g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 447.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00019
실시예 19
4-( 벤질옥시 )-1-[3-(프로판-2-일)- 1H,2H,3H,4H,5H - [1,4]디아제피노[1,7-a]인돌 -9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
0.07 g(0.18 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 3, 단계 (b)], 5 ml의 메탄올, 0.53 ml(7.2 mmol)의 아세톤, 0.011 ml(0.19 mmol)의 아세트산 및 0.153 g(2.43 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 75℃에서 4.25시간 동안 교반하고, 이후에, 실온에서 밤새 교반하였다. 0.039 g(0.62 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 24시간 동안 교반하였다. 10 ml의 NaHC03 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3×15 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 및 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 0.073 g(95%)의 4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 428.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
2 ml의, 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.0326 g(0.076 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 19, 단계 (a)]의 용액에 0.0089 g(0.076 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.039 g(94%)의 4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염을 수득하였다. MS (EI) 428.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00020
(c) 히드로클로라이드 염의 합성
0.073 g(0.17mmol)의 4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 19, 단계 (a)]를 10 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 메탄올로 취하였다. 5 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 증발시켰다. 잔부를 4 ml의 에탄올과 디에틸 에테르의 3:1 혼합물로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.061 g(77%)의 4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염을 수득하였다. MS (EI) 428.2 [M+H]+.
실시예 20
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.57 g(1.36 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 4, 단계 (h)], 60 ml 아세토니트릴, 0.38 g(2.72 mmol)의 K2C03 및 1.36 ml(13.6 mmol)의 2-요오도프로판의 혼합물을 환류 온도에서 45시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔부를 20 ml의 물로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 물로 세척하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 95:5:0.1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.4 g(64%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 463.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
디클로로메탄과 메탄올의 10:1 혼합물 중 0.47 g(1.015 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 20, 단계 (a)]의 용액에 0.13 g(1.117 mmol)의 말레산을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔부를 에탄올로 분쇄하고, 1시간 동안 교반한 후에, 고체 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 0.57 g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 463.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00021
실시예 21
4-[(4- 플루오로페닐 ) 메톡시 ]-1-[3-(프로판-2-일)- 1H,2H,3H,4H,5H - [1,4]디아제피노[1,7-a]인돌 -9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온
0.060 g(0.15 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(4-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 5, 단계 (a)], 20 ml의 디클로로메탄, 0.2 ml(1.43 mmol)의 트리에틸아민 및 0.04 ml(0.545 mmol)의 아세톤의 용액에 0.1 g(0.47 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.02 ml(0.27 mmol)의 아세톤 및 0.050 g(2.35 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 후에, 추가 0.02 ml(0.27 mmol)의 아세톤 및 0.050 g(2.36 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 40 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상들을 분리하고, 유기 상을 2×30 ml의 물로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득된 생성물을 에탄올로 결정화하고, 침전된 고체 생성물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켰다. 이에 따라 수득된 생성물 및 농축된 모액을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 함께(0.046 g) 정제하여 0.021 g(31%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 446.25 [M+H]+.
실시예 22
4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.070 g(0.167 mmol)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 6, 단계 (b)], 6 ml의 메탄올, 0.49 ml(6.67 mmol)의 아세톤 및 0.142 g(2.26 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 70℃에서 밤새 교반하였다. 6 ml의 메탄올 및 15 ml의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3×20 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 95:5:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.065 g(84%)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 462.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
10 ml의 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.065 g(0.14 mmol)의 4-[(4-클로로페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 22, 단계 (a)]의 용액에 0.0164 g(0.14 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 디클로로메탄을 증발시켰다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.066 g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 462.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00022
실시예 23
4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1-{3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
0.070 g(0.174 mmol)의 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 7, 단계 (b)], 5 ml의 메탄올, 0.51 ml(6.95 mmol)의 아세톤, 0.02 ml(0.35 mmol)의 아세트산 및 0.21 g(3.34 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 70℃에서 6.25시간 동안 교반하였다. 15 ml의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 3×15 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 98:2:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.030 g(38%)의 4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 446.2 [M+H]+.
(b) 히드로클로라이드 염의 합성
8 ml의 디클로로메탄 중 0.030 g(0.067 mmol)의 4-[(2-플루오로페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 23, 단계 (a)]의 용액에 1 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.025 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 446.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00023
실시예 24
1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
2 ml의 디클로로메탄 중 0.20 g(0.43 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 20, 단계 (a)]의 용액에 0.064 g(0.48 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔부를 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 상이한 혼합물, 먼저 98:2, 이후, 97:3, 및 마지막으로 95:5 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.146 g(67%)의 1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 497.1 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
3 ml의 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.1 g(0.2 mmol)의 1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 24, 단계 (a)]의 용액에 0.0233 g(0.2 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에 디클로로메탄을 진공 중에서 증발시켰다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.104 g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 497.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00024
실시예 25
1-[11-브로모-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
4 ml의 디클로로메탄 중 0.20 g(0.43 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 20, 단계 (a)] 의 용액에 0.089 g(0.5 mmol)의 N-브로모숙신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 40 ml 디클로로메탄 및 10 ml의 1N NaOH 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 상들을 분리하였다. 유기 상을 2×10 ml의 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 이후에 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 수득된 고체 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.056 g(24%)의 표제 화합물 1-[11-브로모-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 543.1 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
2 ml의, 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.037 g(0.068 mmol)의 1-[11-브로모-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 25, 단계 (a)]의 용액에 0.0079 g(0.068 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 디클로로메탄을 진공 중에 증발시켰다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.038 g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 543.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00025
실시예 26
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-요오도-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
4 ml의 디클로로메탄 중 0.20 g(0.43 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 20, 단계 (a)]의 용액에 0.113 g(0.5 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 40 ml 디클로로메탄 및 10 ml의 1N NaOH 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 상들을 분리하였다. 유기 상을 2×10 ml의 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.171 g(67%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-요오도-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 589.1 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
1.2 ml의 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.040 g(0.068 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-요오도-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 26, 단계 (a)]의 용액에 0.0079 g(0.068 mmol)의 말레산을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.026 g(63%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 589.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00026
실시예 27
4-(벤질옥시)-1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
2 ml의 디클로로메탄 중 0.073 g(0.17 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 19, 단계 (a)]의 용액에 0.024 g(0.18 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 70분 동안 교반하였다. 20 ml의 디클로로메탄 및 5 ml의 1N NaOH 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 상들을 분리하였다. 유기 상을 2×5 ml의 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.038 g(48%)의 4-(벤질옥시)-1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 462.2 [M+H]+.
(b) 히드로클로라이드 염의 합성
5 ml의 디클로로메탄 중 0.025 g(0.054 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 27, 단계 (a)]의 용액에 1 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.025 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 462.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00027
실시예 28
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(시클로프로필메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.060 g(0.14 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 4, 단계 (b)], 4 ml의 메탄올, 0.017 ml(0.3 mmol)의 아세트산, 0.112 ml(1.49 mmol)의 시클로프로판카복스알데히드 및 0.127 g(2.02 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 70℃에서 70분 동안 교반하였다. 6 ml의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 2×15 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 98:2:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.061 g(91%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(시클로프로필메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 475.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
10 ml의, 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.061 g(0.128 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(시클로프로필메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 28, 단계 (a)]의 용액에 0.015 g(0.128 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 디클로로메탄을 진공 중에서 증발시켰다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.059 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 475.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00028
실시예 29
4-( 벤질옥시 )-1-{3-( 시클로프로필메틸 )- 1H,2H,3H,4H,5H - [1,4]디아제피노[1,7-a]인돌 -9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.1 g(0.26 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 3, 단계 (b)], 7 ml의 메탄올, 0.030 ml(0.52 mmol)의 아세트산, 0.52 ml(2.6 mmol)의 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 및 0.22 g(3.5 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 70℃에서 밤새 교반하였다. 7 ml의 메탄올을 농축된 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 70℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 15 ml의 NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 3×20 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 10 ml의 물 및 15 ml의 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 5 ml의, 에탄올과 디에틸 에테르의 3:1 혼합물로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄, 메탄올 및 ccNH4OH의 98:2:1 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.062 g(55%)의 4-(벤질옥시)-1-{3-시클로프로필-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 426.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
10 ml의, 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.062 g(0.145 mmol)의 4-(벤질옥시)-1-{3-시클로프로필-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 29, 단계 (a)]의 용액에 0.017 g(0.146 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 디클로로메탄을 진공 중에서 증발시켰다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.057 g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 426.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00029
실시예 30
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로프로필-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.3 g(0.71 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 4, 단계 (b)], 30 ml의 메탄올, 0.41 ml(7. 16 mmol)의 아세트산, 1 g의 분말화된 4Å 분자체, 0.43 ml(0.21 mmol)의 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 및 0.12 g(1.92 mmol)의 소듐 시아노보로히드라이드의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체 물질을 메탄올로 세척하고, 여액을 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 수득된 잔부를 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 수득된 고체 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고, 이후에 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 이후에, 디에틸 에테르를 증발시켜 0.041 g(12.5%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로프로필-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 461.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
3 ml의 디클로로메탄 및 1 ml의 아세톤 중 0.018 g(0.039 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로프로필-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 30, 단계 (a)]의 용액에 0.0046 g(0.040 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 아세톤을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 1.0 ml의 최종 부피까지 농축하였다. 고체 생성물을 아세톤으로부터 분리하고, 이를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 0.008 g(35%)의 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 농축하여 추가 0.005 g(21%)의 표제 화합물을 수득하였다. 두 분획을 합하였다. MS (EI) 461.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00030
실시예 31
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로부틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.3 g(0.71 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 4, 단계 (b)], 50 ml의 디클로로메탄, 0.2 ml(1.43 mmol)의 트리에틸아민 및 0.07 ml(0.93 mmol)의 시클로부타논의 혼합물에 0.23 g(1.09 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 10℃ 미만에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 0.2 ml(1.43 mmol)의 트리에틸아민 및 0.12 g(0.57 mmol)의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ml의 5% NaHC03 수용액 및 2×40 ml의 물로 세척하고, 유기 상을 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 에탄올로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 미정제 생성물을 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 9:1 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이에 따라 수득된 잔부를 에탄올로 분쇄하고, 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.10 g(30%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로부틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 475.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
8 ml의 디클로로메탄 및 2 ml의 아세톤 중 0.060 g(0.126 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로부틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 31, 단계 (a)]의 용액에 0.015 g(0.13 mmol)의 말레산을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 아세톤을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 0.5 ml의 최종 부피까지 농축하였다. 고체 생성물을 아세톤으로부터 분리하고, 이를 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 0.055 g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 475.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00031
실시예 32
4-[(5- 클로로피리딘 -2-일) 메톡시 ]-1-[3-(2- 플루오로에틸 )- 1H,2H,3H,4H,5H -[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
0.060 g(0.143 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 4, 단계 (b)], 6 ml의 아세토니트릴, 0.041 g(0.3 mmol)의 칼륨 카보네이트, 0.25 g(1.5 mmol)의 칼륨 요오다이드 및 0.112 ml(1.5 mmol)의 1-브로모-2-플루오로-에탄의 혼합물을 폐쇄된 반응 용기 중에서 65℃에서 밤새 교반하고, 50℃에서 72시간 동안 교반하고, 이후에, 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 10 ml의 NaHCO3 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 3×15 ml의 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 0.059 g(85%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(2-플루오로-에틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 467.1 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
2.5 ml의, 디클로로메탄과 에탄올의 9:1 혼합물 중 0.056 g(0.12 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(2-플루오로에틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 32, 단계 (a)]의 용액에 0.014 g(0.12 mmol)의 말레산 및 0.7 ml의 에탄올을 첨가하고, 디클로로메탄을 진공 중에서 증발시켰다. 침전된 고체 생성물을 여과하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.052 g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 467.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00032
실시예 33
1-[11-클로로-3-(2-플루오로에틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온 히드로클로라이드 염
(a) 유리 염기의 합성
2 ml의 디클로로메탄 중 0.060 g(0.128 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(2-플루오로에틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 32, 단계 (a)]의 용액에 0.018 g(0.138 mmol)의 N-클로로숙신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 65분 동안 교반하였다. 20 ml의 디클로로메탄 및 5 ml의 1N NaOH 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, 상들을 분리하였다. 유기 상을 2×5 ml의 1N NaOH 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 이후에 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.022 g(34%)의 1-[11-클로로-3-(2-플루오로에틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 501.1 [M+H]+.
(b) 디히드로클로라이드 염의 합성
5 ml의 디클로로메탄 중 0.022 g(0.044 mmol)의 1-[11-클로로-3-(2-플루오로에틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 33, 단계 (a)]의 용액에 1 ml의 에틸 아세테이트 중 20% 염화수소를 첨가하고, 이후에 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.022 g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 501.1 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00033
실시예 34
4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-메틸-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온 말레산 염
(a) 유리 염기의 합성
1.26 g(2.13 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-요오도-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온[실시예 26, 단계 (a)], 44 ml의 테트라히드로푸란, 0.162 g(0.14 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 8 ml(16 mmol)의 톨루엔 중 2M 트리메틸알루미늄 용액의 혼합물을 170분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 150 ml의 에틸 아세테이트, 50 ml의 암모늄 클로라이드 포화수용액 및 25 ml의 염수를 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 2×50 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 2×50 ml의 염수로 세척하고, 이후에, 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄시키고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.87 g의 미정제 생성물을 수득하였다. 25 ml의 디클로로메탄 중 0.568 g의 미정제 생성물의 용액에 0.054 g(0.24 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0.027 g(0.12 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 첨가하고, 이후에, 실온에서 50분 동안 교반한 후에, 추가 0.027 g(0.12 mmol)의 N-요오도숙신이미드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 이를 8℃에서 3일 동안 유지시켰다. 100 ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 2×45 ml의 1N NaOH 수용액, 1×45 ml의 염수로 세척하고, 이후에 무수 Na2S04 위에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔부를 흡착제로서 Kieselgel 60(Merck)(0.040 내지 0.063 mm)을 사용하고 용리액으로서 디클로로메탄과 메탄올의 95:5 혼합물을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 농축된 분획(0.159 g)을 1.5 ml의 에탄올에 용해시키고, 이후에, 고체 생성물을 실온에서 침전시키고, 여과하고, 에탄올로 세척하고, 디에틸 에테르와 헥산의 2:1 혼합물로 세척하고, 건조시켜 0.126 g(18%)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시-1-[11-메틸-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온을 유리 염기로서 수득하였다. MS (EI) 477.2 [M+H]+.
(b) 말레산 염의 합성
10 ml의, 디클로로메탄과 아세톤의 9:1 혼합물 중 0.108 g(0.23 mmol)의 4-[(5-클로로피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-메톡시-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온 유리 염기[실시예 34, 단계 (a)]의 용액에 0.0271 g(0.23 mmol)의 말레산을 첨가하고, 이후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 에탄올을 잔부에 첨가하고, 혼합물을 0.5 ml의 최종 부피까지 농축하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 진공 중에서 농축하였다. 잔부를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고체 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.119 g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI) 477.2 [M+H]+.
Figure 112017108255340-pct00034
작용성 검정에서 MCHR1 길항작용의 평가
표 1에 나타낸, 본 발명의 선택된 화합물의 시험관내 활성 데이타를 하기 방법에 의해 결정하였다.
사용된 물질:
세포: 인간 MCH1(SLCl) AequoScreen® 세포주(Perkin Elmer ES-370-A, lot No: M4W-A2)
F12배지(Gibco 21765)
FBS(Gibco 10500)
항생제 항진균성 용액(Sigma A5955)
G418(Gibco 11811-023)
제오신(Zeocin)(Life Technologies R250-01)
96-웰 플레이트(Costar 3595)
FLIPR 칼슘 5(무-세척) 키트(Molecular Devices R8186)
프로베네시드(Sigma P8761)
MCH(Bachem H-1482)
MCH를 MilliQ 수(1 mM)에 용해시키고, 분취액을 모액으로부터 취하고, -20℃에서 유지시켰다. 하나의 분취액을 단지 1회 사용하였다.
HEPES - 완충된 염 용액(HBSS): 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 20 mM 글루코오스, pH=7.4, 305 내지 315 mOsm
검정 완충제: HBSS + 2 mM 프로베네시드, pH=7.4
세포질 칼슘 농도([Ca 2+ ] i )의 측정:
세포(인간 MCH1(SLC1) AequoScreen® 세포주, Perkin Elmer ES-370-A, lot No.: M4W-A2) 발현 인간 MCH1 수용체, Aequorint 및 Gα16을 10% FBS(Gibco 10500), 1x 항생제 항진균성 용액(Sigma A5955), 400 ㎍/ml G418(Gibco 11811-023) 및 250 ㎍/ml 제오신(Life Technologies R250-01)을 함유한 F12 배지(Gibco 21765)에서 배양하였다.
[Ca2 +]i 측정하기 하루 전에, 세포를 96-웰 플레이트(96-well plate, Costar 3595)에서 G418 및 제오신이 없는 상기 기술된 배양 배지에 30000개의 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 측정날에, 배양 배지를 세포로부터 제거하고, 형광 Ca2+-민감성 염료(FLIPR Calcium 5 키트, Molecular Devices R8186)를 100 ㎕/웰의 부피에서, 제조업체에 의한 제안된 희석과 비교하여 4배 희석으로 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. DMSO 모액을 시험 화합물로부터 제조하고, 이를 검정 완충제(HEPES 완충된 염 용액(HBSS): 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM: CaCl2, 2 mM MgCl2, 20 mM 글루코오스, pH=7.4, 305 내지 315 mOsm + 2 mM 프로베네시드(Sigma P8761))(최종 DMSO 농도는 1%임)로 희석하였다. 비히클(DMSO, 대조군 처리), 또는 완충제 함유 시험 화합물을 50 ㎕/웰의 부피로 세포에 첨가하고, 세포를 37℃에서 추가 60분 동안 인큐베이션하였다.
[Ca2 +]i 측정을 FlexStation II(Molecular Devices) 플레이트 판독기 형광계(여기 485 nm, 방출 525 nm)에 의해 수행하였다. MCH를 효능제로서 사용하였다(Bachem H-1482). 1 mM 모액을 증류수 중 효능제로부터 제조하고, 이러한 용액을 분취액으로 분배하고, 이를 사용할 때까지 -20℃에서 유지시켰다. 하나의 분취액은 단지 1회 사용하였다. MCH를 첨가하기 전에 20초 동안, 그리고 MCH를 첨가하고 40초 동안, 형광을 검출하였다. MCH를 EC80 농도에서 적용하고, EC80~값을 개별적으로 모든 플레이트/실험에 대하여 결정하였다. 이를 위하여 전체 MCH 용량-반응 곡선을 플레이트의 한 부분 상에서 결정하고, 4개의 파라미터 S자형 곡선을 비선형 회귀에 의해 실험 데이타에 대해 적합하였으며, MCH EC80 값을 적합 곡선(fitted curve)으로부터 유도하였다. 미가공 형광 데이타를 △F/F 값으로 변환시켰다(MCH의 첨가 후에 얻어진 최대 형광 값은 베이스라인 형광에 대해 일반화하였다: △F/F = (Fmax - F베이스라인)/F베이스라인). 시험 화합물의 억제 효능을 하기 수학식에 따라 계산된 억제율로서 표현하였다:
억제율(% =100×(1-(△F/F화합물 - △F/FDMSO 완충제)/(△F/FMCH 대조군 - △F/FDMSO 완충제))
4개 파라미터 S자형 곡선을 억제율(%) 데이타에 피팅함으로써 시험된 화합물의 IC50 값을 결정하였다. 비선형 회귀에 의한 피팅 곡선을 포함하는, 데이타 가공을 SoftMaxPro 소프트웨어에 의해 수행하였다.
IC 50 값
실시예의 IC50 값을 하기 표 1에 제공하였다. 본 발명의 모든 실시예의 IC50 값은 50 nM 보다 낮다. 화합물의 1/3은 상기 기술된 방법에 의해 결정하는 경우에, 10 nM 미만의 IC50 값을 가지며, 화합물의 약 1/3의 IC50 값은 10 nM 내지 20 nM이었다.
상기 기술된 MCHR1 [Ca 2+ ] i 측정에 의해 발생된 IC50 값은 하기 표 1에 제공된다.
표 1
Figure 112017108255340-pct00035
상기 실시예가 단지 예시적인 것이고, 본 발명의 범위를 한정하지 않는 것으로 이해될 것이다. 상기 실시예는 여러 측면에서 개질될 수 있으며, 이러한 임의 개질 또는 임의 균등물의 사용은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 여겨질 것이다.

Claims (25)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 염:
    Figure 112023064077968-pct00036

    상기 식에서,
    A의 의미는 CH 또는 질소 원자이며;
    R의 의미는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
    R1의 의미는 수소 또는 할로겐 원자, 또는
    C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
    C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 또는
    모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기이며;
    R2의 의미는 수소 또는 할로겐 원자, 또는
    C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
    C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 기, 또는
    모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기이며;
    R3의 의미는 수소, 또는
    C3-C6 시클로알킬 기로 선택적으로 치환된, C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
    모노- 또는 폴리할로겐화된 C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 할로알킬 기, 또는
    C3-C6 시클로알킬 기, 또는
    C1-C6 직쇄 또는 분지쇄 알카노일 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R3의 의미가
    수소 원자, 또는
    C3-C6 시클로알킬 기로 선택적으로 치환된, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
    C3-C6 시클로알킬 기, 또는
    C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알카노일 기, 또는
    아세틸 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3의 의미가
    수소 원자, 또는
    C3-C4 시클로알킬 기 또는 불소 원자로 선택적으로 치환된, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
    C3-C4 시클로알킬 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, R3의 의미가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸 또는 플루오로에틸 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3의 의미가 이소프로필 또는 시클로프로필메틸인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2의 의미가 수소 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 C1-C3 알킬 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2의 의미가 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2의 의미가 수소 원자인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1의 의미가
    수소 또는 할로겐 원자, 또는
    선택적으로 모노- 또는 폴리할로겐화된, C1-C4 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 또는
    C1-C3 알콕시 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1의 의미가 수소, 불소 또는 염소 원자, 또는 메톡시 또는 트리플루오로메틸 기인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, R1의 의미가 수소, 불소 또는 염소 원자인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R의 의미가 수소 원자인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R의 의미가 수소 원자이며, R1의 의미가 염소 원자인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, A의 의미가 질소 원자인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, A의 의미가 CH인 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염.
  16. 제1항에 따른 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-메틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-에틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-플루오로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-(벤질옥시)-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(4-플루오로-페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(4-클로로-페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(2-플루오로-페닐)메톡시]-1-[3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-(벤질옥시)-1-[11-클로로-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[3-(시클로프로필메틸)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로프로필-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-{3-시클로부틸-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일}-1,2-디히드로피리딘-2-온,
    4-[(5-클로로-피리딘-2-일)메톡시]-1-[11-메틸-3-(프로판-2-일)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-9-일]-1,2-디히드로피리딘-2-온.
  17. 삭제
  18. 비만, 비만 관련된 동반이환 질환 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 체중 증가에 의해 동반되는 정신 질환, 염증성 장 질환, 정서적 기능장애, 불안 장애, 수면-각성 사이클 장애, 약물 남용 및 중독 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 염.
  19. 삭제
  20. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체과 함께 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 비만, 비만 관련된 동반이환 질환 및 합병증, 당뇨병, 대사 장애, 체중 증가에 의해 동반되는 정신 질환, 염증성 장 질환, 정서적 기능장애, 불안 장애, 수면-각성 사이클 장애, 약물 남용 및 중독 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 하기 화학식 (2)의 화합물인, 3차-부틸 9-브로모-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]디아제피노[1,7-a]인돌-3-카복실레이트:
    Figure 112017108255340-pct00037
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