SA517390161B1 - مشتقات إندول - Google Patents
مشتقات إندول Download PDFInfo
- Publication number
- SA517390161B1 SA517390161B1 SA517390161A SA517390161A SA517390161B1 SA 517390161 B1 SA517390161 B1 SA 517390161B1 SA 517390161 A SA517390161 A SA 517390161A SA 517390161 A SA517390161 A SA 517390161A SA 517390161 B1 SA517390161 B1 SA 517390161B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- methoxy
- diazepino
- indole
- dihydropyridin
- dihydropyridine
- Prior art date
Links
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 210
- -1 fluoro fluoroethyl Chemical group 0.000 claims description 148
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 4
- VPYFHUKXYFYBBS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-bromo-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN2C(CC1)=CC1=CC(Br)=CC=C21 VPYFHUKXYFYBBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 347
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 135
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 74
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 74
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 62
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 62
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 56
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 31
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 31
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 29
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 27
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 26
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 23
- 102400001132 Melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 22
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 22
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine Chemical compound ClC1=C=NC=C[CH]1 WJRKNLONLOMALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 5
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100027375 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CCCCC1 QEGNUYASOUJEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUGLURDGDHBECO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCN2C1=CC=1C=CC=CC2=1)C(=O)O BUGLURDGDHBECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJHDAGVMZXRGHX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound FC1=C(COC2=CC=[N+](C=C2)[O-])C=CC=C1 AJHDAGVMZXRGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSGKNVSSOUTNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC(=O)NC=C1 HSGKNVSSOUTNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 101150104680 MCH1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100382379 Rattus norvegicus Cap1 gene Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BSYFXFLGOGQHFU-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-g][1,2]benzodiazepine Chemical class N1=NC=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 BSYFXFLGOGQHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1F QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CC1(N)CCCCC1(C)N VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJRCAXDNHWHRM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methoxy]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CON1C(=O)C=CC=C1 WJJRCAXDNHWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDOVKSLMMFQPJ-IUPOGUASSA-N 1-[2-[(4ar,11r,11as)-11-methyl-9-(trifluoromethyl)-1,3,4,4a,5,6,11,11a-octahydropyrido[4,3-b]carbazol-2-yl]ethyl]cyclohexane-1-carboxylic acid;benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H]1[C@H](C=2C3=CC(=CC=C3NC=2C[C@H]1CC1)C(F)(F)F)C)N1CCC1(C(O)=O)CCCCC1 IBDOVKSLMMFQPJ-IUPOGUASSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CC(O)C(O)=O KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- XHSBXTOCKPYGCA-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1h-pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC(=O)NC=C1 XHSBXTOCKPYGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYOJUQBGIVXKAD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC(=O)NC=C1 SYOJUQBGIVXKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLFGTWAKHYOAK-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-(3-cyclobutyl-1,2,4,5-tetrahydro-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl)pyridin-2-one Chemical compound ClC1=CN=C(COC2=CC(=O)N(C=C2)C2=CC=C3N4CCN(CCC4=CC3=C2)C2CCC2)C=C1 OHLFGTWAKHYOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLVILFPFHSLKGA-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1h-pyridin-2-one Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC(=O)NC=C1 BLVILFPFHSLKGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- DOVNUEPFPBWTSV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CNC(=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 DOVNUEPFPBWTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYNGUGSJCNMAV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(pyridin-4-yloxymethyl)pyridine Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC=NC=C1 QXYNGUGSJCNMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXTVIKBUTJPGQF-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCNCC3)=O Chemical compound Cl.Cl.ClC=1C=CC(=NC1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCNCC3)=O SXTVIKBUTJPGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSHKGLHTALJLDM-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(C=CC=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C)=O Chemical compound Cl.FC1=C(C=CC=C1)COC1=CC(N(C=C1)C1=CC=2C=C3N(C2C=C1)CCN(CC3)C)=O LSHKGLHTALJLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001088744 Homo sapiens Probable inactive ribonuclease-like protein 13 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007673 Origanum vulgare Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 102100033989 Probable inactive ribonuclease-like protein 13 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000037894 acute intestinal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZZKLBPLJHJQUJL-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZZKLBPLJHJQUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUMDWGUXBZEPE-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1CCCCC1 YRUMDWGUXBZEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate chloride hydrate Chemical compound C([O-])(O)=O.[Na+].Cl.[OH-].[Na+] YFMGHVQBAINRBB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,1,3-benzoselenadiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=[Se]=NC2=C1 PUSKHXMZPOMNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003689 hormone receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000047277 human MCHR1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 101150024647 mch gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BHAROVLESINHSM-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 BHAROVLESINHSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة (I) : الصيغة العامة (I) ويتعلق الاختراع بمشتقات داي آزيبينو- إندول diazepino-indole جديدة بها استبدال وفقا للصيغة العامة (I) ، وبأملاح منها مقبولة صيدلانيا، إلى جانب تركيبات صيدلانية تشتمل على هذه المركبات، ومركب وسيط intermediate جديد منها، بالإضافة إلى استخدام هذه المركبات في علاج الاضطرابات disorders المتعلقة بنشاط مستقبل 1 لهرمون hormone receptor يركز على الميلانين melanin أو الوقاية منها.
Description
مشتقات إندول Indole Derivatives الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات داي أزيبينو - إندول 012280100-100018 بها استبدال جديدة لها الصيغة العامة )1( أو أملاح مقبولة صيدلانيا dee بالإضافة إلى تركيبات صيدلانية تشتمل على تلك المركبات؛ وبمركبات وسيطة intermediate بالإضافة إلى استخدام تلك المركبات فى العلاج أو الوقاية من اضطرابات disorders مصحوبة بنشاط لمستقبل هرمون تركيز ميلانين melanin 1 يتكون هرمون تركيز الميلانين «(MCH) Melanin—concentrating hormone وهو عبارة عن ببتيد عصبى حلقى («cyclic neuropeptide 19 حمض أمينى amino acids ؛ وقد تم وصفه من الأصل فى الغدة النخامية pituitary لسمك السلمون وتم عزله من خلاصتها 0 - للمخترع Kawauchi ؛ واخرون +( مجلة الطبيعة ) عدد 305 من الصفحات 321 الى 323 ؛ لعام ( 1983) . وتم تمييزه فيما بعد فى ثدييات باعتباره أيضاً ببتيد نوناديكا حلقي cyclic .nonadeca peptide تم تمييز مستقبل MCH الأول (الذي سشمي فيما بعد ب (MCHRI بواسطة طريقة 'دوائية عكسية reverse pharmacological وقد تم توضيح أنه فى MCH ثدييات كان عبارة عن مجموعة 5 ترابطية GPCR) يتيم يدعى (SLCL بعد ذلك تم ايضاً تمييز مستقبل MCH ثان .(MCHR2) يمكن ان يوجد كلا من النوعين الفرعيين للمستقبل فى البشرء فى حين أنه فى القوارض rodents يوجد MCHR1 فقط. يلعب مستقبل هرمون تركيز الميلانين (MCHRI) 1 melanin دوراً هاماً فى تنظيم تجانس استقرار الطاقة؛ امتصاص الطعام العائد؛ بالاضافة الى السلوك الغذائي. لقد تم لفترة طويلة دراسة 0 تجانس استقرار الطاقة energy homeostasis وامتصاص الطعام فى ثدييات food intake
- 243 واخرون ؛ مجلة الطبيعة ؛ عدد 380 ؛ في صفحات من QU gid of mammals 138 ؛ واخرون ؛ في ( طب الغدد الصماء)؛ عدد Rossi لعام )1996( ؛ و المخترع 7 ) ؛ واخرون » في( مجلة الطبيعة Shimada صفحات 351 الى 355 ؛ لعام )1997( ¢ و .)1998 ( عدد396 ؛ الصفحات من 670 الى 674 ؛ لعام
يمكن أن توجد العصبونات التى تنتج هرمون تركيز الميلانين Melanin—concentrating (MCH) hormone فى المنطقة الدرنية tuberal region من تحت قشرة النخاع 5 +» وهو عبارة عن مركز تكامل للتنظيم العصبي الهرموني لتجانس استقرار الطاقة وتفاعلات الإجهاد. يمكن أن يوجد 161141/ا فى مناطق كثيرة من المخ ويكون موزعاً بشكل رئيسي فى مناطق متورطة فى تنظيم التغذية؛ ميزان الطاقة؛ العاطفة؛ والإجهاد للمخترع Hervieu
0 + واخرون ؛ مجلة (Eur J Neurosci) ؛ عدد 12 ؛ صفحات 16 الى 1194 ؛ لعام )2000( « وكما جاء للمخترع Saito واخرون ؛ نشرة Comp Neurol) ل )؛ عدد 435 ؛ صفحات 36 الى 40 ؛ لعام )2001( ؛ و كما جاء للمخترع Borowsky ؛ واخرون « (Nat Med) ؛ عدد 8 ¢ صفحات 30 الى 825 ؛ لعام ( 2002) . يتم بشكل رئيسي التعبير عن 011/ا فى منطقة الوطاء الوحشي بالاضافة الى المنطقة تحت
5 السطحية . فى القوارض فإن MCH ينشط فى أن واحد امتصاص الطعام بالإضافة إلى ميزان الطاقة ؛ كما cla للمخترعين Pissios و Maratos—Flier في (Trends Endocrinol Metabol) ؛ عدد 14 ؛ صفحات 48 الى 243 لعام ) 2003( . و المخترع Pissios ؛ واخرون © (الببتيدات) ¢ عدد 30 ¢ صفحات 44 الى 2040 ؛ لعام ( 2009).
0 يزيد التعبير عن MCH فى الحيوانات الصائمة وفي فئران Obf Ob تعاني نقصاً فى اللبتين. وعند الإعطاء 107 بشكل حاد ل MCH يزيد بشكل رئيسي امتصاص الطعام ويقل النشاط الهدمي. كما جاء للمخترع QU ؛ واخرون مجلة ( الطبيعة) ؛ عدد 380 ؛ صفحات 47 الى 243 ؛ لعام ( 1996) . ينتج إعطاء icv لمدة طويلة ل MCH امتصاص سعرات زائد وزيادة كبيرة فى وزن الجسم. علاوة على cell فإن الحيوانات المعالجة أظهرت - Jil للأعراض الأيضية البشرية -
عبارة عن مستوى جلوكوز glucose ¢ وانسولين 1050/0 ومستوى لبيتين «leptin level كما جاء للمخترع Gomori ؛ واخرون » (Am J Physiol Endocrinol Metab) « عدد 284 ؛ صفحات 583-88 ؛ لعام )2003( يتوافق مع هذا الحذف elimination لجين MCH gen المسمى (KO) أن يتم جعل الفئران مقاومة لنظام غذائي يحض على السمنة (DIO) diet-induced obesity الفتران المحورة
وراثياً تعبر بشكل زائد عن جين MCH تستهلك سعرات حرارية أكثر بنسبة 9610 وتكتسب 9612 وزن أزيد من عينات المقارنة التى تتناول وجبة غذائية عالية الدهن. ظهرت أيضاً نسبة جلوكوز 6 عالية فى الدم ومقاومة للإنسولين insulin—resistance وهو ما يتوافق مع حالة ما قبل مرض السكر ؛ للمخترع Ludwig واخرون » (J.
Clin.
Invest) عدد 107( صفحات
379 الى 386؛ لعام ( 2001) . أبدت KO (li 1001141 امتصاص طعام زائد؛ ولكنها كانت مقاومة لسمنة يحض عليها نظام غذائي وزاد كذلك أيضها ؛ للمخترع Shimada ؛ واخرون مجلة (الطبيعة) ؛ عدد 396 صفحات 670 الى 674 ؛ لعام )1998( أظهرت القوارض المعالجة بمضاد 1/01141 امتصاص طعام قليل وحالة أيضية metabolic
5 أفضل؛ خاصة عند إعطائها Lag غذائية عالية الدهن high-fat ؛ كما جاء للمخترع Pissios ؛ وآخرون ( البيبتيدات) عدد 30 ¢ صفحات 2040- 44 ؛ لعام (2009) . يمكن أن تلعب مضادات 61141 دوراً ليس فقط في تنظيم وزن الجسم؛ ولكن Lad فى علاج القلق والاكتئاب ؛ كما جاء للمخترع Smith « وآخرون Neuropsychopharmacol) ) ؛ عدد 1 3 صفحات 45 الى 35 1 1 3 لعام ) 2006( 6و المخترع David « وآخرون ‘ ) J
Pharmacol Exp Ther 20 ( ؛ عدد 321 صفحات 48 الى 237 ؛ لعام ( 2007) ؛ والمخترع Gehlert « وآخرون ؛ فى Pharmacol Exp Ther) ل ) ؛ عدد 329 ؛ صفحات 38 الى 9 ؛ لعام ( 2009) . يتورط أيضاً 1001181 فى مرض التهاب القولون التجريبي والذى يعتبر نمط وثيق الصلة بمرض التهاب الامعاء «inflammatory bowel على سبيل المثال. مرض كرون Ha Crohn
الوضع الجهازى لجسم مضاد MCHRI أو مضاد MCHRI على قوارض شدة الالتهاب الحاد المحاث تجريبياً للقولون acut inflammation of the colon ويزيد معدل الشفاء ؛ كما جاء للمخترع Kokkotou « وآخرون في (Proc Natl Acad Sci USA) ؛ عدد 105 ؛ صفحات 8 الى 10613 ؛ لعام ) 2008( ¢ و المخترع Fitzpatrik « وآخرون في AGA) Abstracts, Gastroenterology 5 ( « عدد 136 ؛ (الفصل الاول ؛ الجزءِ الخامس ) أ - 403 لعام )2009( « والمخترع Am J Physiol Gastrointest Liver ) « Ziogas (Physiol عدد 304 ؛ صفحات 84 الى 876 جي . ؛ لعام )2013( يلعب كذلك 101181 دوراً فى تطور الالتهاب المعوي الحاد الذى ثبت فى فئران معالجة بواسطة توكسين ؛ للمخترع (Kokkotou واخرون في مجلة (القناة الهضمية) ؛ عدد 58 صفحات 34 0 الى 40 ؛ ald (2009). يعتبر تضاد MCHRI مع مواد منخفضة الوزن الجزيئي استراتيجية مشجعة لعلاج السمنة؛ clay! القلق أو أمراض التهاب الأمعاء. تتعامل طلبات البراءات التالية مع مضادات مستقبل MCH : كما جاء في الطلب الدولي رقم 2005/019240 ؛ للمخترع Tempest واخرون + و الطلب الدولي رقم 2008/134480 ؛ للمخترع Gg Als Washburn ؛ و الطلب الدولي رقم 2008/140239 ؛ للمخترع Suh واخرون + و الطلب الدولي رقم 2010/125390 ؛ للمخترع Johansson واخرون ؛ و الطلب الدولي رقم 2009/009501 ؛ للمخترع Stein واخرون » و الطلب الدولي رقم 2010/125390 ؛ للمخترع Johansson واخرون © و الطلب الدولي رقم 2010/141539 ؛ للمخترع Christensen واخرون ؛ و الطلب الدولي رقم 3 + لمخترع Lin واخرون ؛ و الطلب الدولي رقم 2013/131935 ؛ للمخترع 0 غ008 واخرون ؛ و الطلب الدولي رقم 2013/149362 ؛ للمخترع Qin واخرون ؛ و الطلب الدولي رقم 2014/039411 ؛ للمخترع Ahmad واخرون . منذ alias) مستقبلات MCH فقد تم وصف عدد كبير من مركبات لها نشاط مضاد. بالرغم من عمل أبحاث سريرية عديدة لم يصل أياً من المركبات إلى تطبيق cade بالرغم من إجراء الطور الأول للدراسات السريرية بواسطة 6 مركبات فقط. تم إجراء الأبحاث الأولى في 2004 بواسطة 5 مجموعة جلاكسو وأمجين بواسطة مركبات تدعى GW856464 و AMG-076/071 على
التوالي؛ للاستخدام مع حالات سمنة. وفقاً للطور 1ب "إثبات "all أثبت بحث Bristol-) (Meyers Squibb « لعام )2011( » أن المركب 8//15-830216 كان خامداً. تم إطلاق بحث الطور الأول الأخير بواسطة 8508-260608 فى مارس 2014 وانتهى فى أكتوير. فى معظم الحالات كانت الخاصية الحركية الدوائية السيئة والحث على CYP السيىء مسئولة عن فشل هذه المركبات.
تصف البراءة الأمريكية رقم 2014/206696 بيريدوبندولات (1- أزينون)- Pyridendolate (1-azenone) - بها استبدال المفيدة كمضادات انتقائية لمستقبلات هرمون تركيز الميلانين (MCH 1( Melanin-concentrating hormone ؛ والتركيبات الصيدلانية التي تشتمل على هذه المركبات؛ والطرق الخاصة بها لعلاج السمنة obesity ؛ والقلق anxiety « والاكتئاب
depression 10 ؛ والاضطرابات النفسية disorders 5/0018116م. تصف 50015 ؛ وآخرون في (رسائل الكيمياء الحيوية والطبية ) ؛ عدد 14(13) ؛ صفحات 9 الى 2372 ؛ لعام )2003( ؛ تصميم وتخليق 2 3 4؛ 5- تتراهيدرو -١11- ]1< 4[ داي أزابينو [1» 3-7] إندول 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]diazepino[1,7-alindole ¢ نظائره التي بها استبدال ومشتقات بياريل إندولين biaryl indoline المشتقة منه. تكون المركبات
5 مفيدة مثل روابط مستقبل السيروتونين .serotonin receptor ligands توجد حاجة لتطوير مضادات هرمون تركيز الميلانين melanin—-koncentrating hormon lls antagonists والتى سوف تكون ملائمة للوقاية من و/ أو علاج السمنة obesity ؛ حالات ومضاعفات مرضية مشتركة مرتبطة بالسمنة» مرض السكر diabetes ¢ اضطرابات أيضية metabolic disorders ؛ امراض نفسية psychiatric diseases مصحوية بزيادة الوزن
0 «دندو weight » أمراض التهاب الأمعاء inflammatory bowel » اختلالات وظيفية وجدانية affective dysfunctions « اضطرايات قلق anxiety disorders ¢ اضطرابات دورة النوم - الاستيقاظ substance abuse and addictive disorders ؛ egw استخدام عقارء واضطرابات إدمانية .addictive disorders الوصف العام للاختراع
هدفنا هو تخليق مضادات MCHRI جديدة؛ انتقائية؛ وتشبه عقار. من المدهش أنه وجد أن مشتقات داي آزببينو - إندول diazepino-indole الجديدة المخلقة؛ ills لم تكن معروفة فى المراجع؛ أظهرت خاصية نشاط مضاد ل MCHRI يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة ol) بالإضافة إلى أملاح؛ متجاسمات stereoisomers 5 ¢ أيزومرات هندسية geometric isomers ؛ مزدوجات تجاسم diastereomers « هيدرات hydrates ¢ ذوابات solvates أو تعديلات ذات أشكال بلورية متعددة polymorph modifications منها. R> R A 0 2 3 T= CY ANIA الصيغة العامة )1( 0 حيث A عبارة عن CH أو ذرة نتروجين nitrogen atom ¢ R عبارة عن ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين chydrogen or halogen atom أو مجموعة C1l- 6 ألكيل alkyl ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة ¢straight or branched chain 1 عبارة عن ذرة هيدروجين أو هالوجين» أو مجموعة 01-66 ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو 5 1 متفرعة أو C 1 - C6 de gana ألكوكسي a al koxy ات سلسلة مستقيمة أو متفرعة ¢ أو مجموعة 61-6 هالو ألكيل haloalkyl أحادية أو عديدة ذرات هالوجين ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة 2 عبارة عن ذرة هيدروجين أو هالوجين أو C 1 -C6 de gana ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو C 1 -C6 de gana ألكوكسى ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة ¢ أو C 1 -C6 de gana هالو ألكيل haloalkyl أحادية أو عديدة ذرات 0 الهالوجين ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛
Sle R3 عن هيدروجين thydrogen أو مجموعة C1-C6 ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة C3-C6 سيكلو ألكيل ccycloalkyl أو مجموعة C1-C6 هالو ألكيل أحادية أو عديدة ذرات الهالوجين halogen atom ذات سلسلة مستقيمة أو (de jie أو مجموعة 3-06 سيكلو ألكيل ¢ أو C 1 -C6 de gana ألكانويل alkanoyl ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة. يتعلق كذلك الاختراع بتركيبات صيدلانية تحتوى مركب له الصيغة العامة (ا). وفقاً لنموذج AT فإنه يمكن استخدام مركبات لها الصيغة العامة )1( للاختراع الحالي أو تركيبات صيدلانية تحتوي عليها للوقاية من و/ أو علاج سمن obesity 8« حالات مرضية مشتركة مرتبطة 0 بالسمنة obesity related comorbid conditions ومضاعفات complications ؛ مرض السكر diabetes ¢ اضطرابات أيضية metabolic disorders » أمراض نفسية مصحوية بزيادة وزن psychiatric diseases accompanied by weight gain «¢ أمراض التهاب الأمعاء « اختلالات وظيفية وجدانية inflammatory bowel diseases ¢ اضطرابات قلق anxiety disorders ¢ اضطرابات دورة نوم sleep-wake cycle disorders ¢ استيقاظ سوءٍ استعمال مادة؛ واضطرابات إدمانية addictive .disorders 5 يتعلق كذلك الاختراع الحالي بإستخدام مركبات لها الصيغة العامة (ا) لتصنيع تركيبات صيدلانية؛ يمكن استخدامها للوقايةقمن و/ أو علاج سمنة؛ حالات مرضية مشتركة مرتبطة بالسمنة؛ ومضاعفات»؛ مرض السكرء اضطرابات أيضية؛ أمراض نفسية مصحوية بزيادة وزن» أمراض التهاب الأمعاء ٠» اختلالات وظيفية وجدانية»؛ اضطرابات 38(« اضطرابات دورة نوم _ استيقاظ سوء 0 استعمال مادة؛ واضطرابات إدمانية. الوصف التفصيلى: يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة العامة (ا)؛ بالإضافة إلى أملاح؛ متجاسمات؛ أيزومرات هندسية؛ مزدوجات تجاسم؛ هيدرات؛ ذوابات أو تعديلات ذات أشكال بلورية متعددة منها.
R’ R A 0 ري" ٠ 7ه حامج الصيغة العامة )1( A عبارة عن CH أو ذرة نتروجين؛ > عبارة عن ذرة هيدروجين أو ذرة هالوجين» أو مجموعة C1-C6 ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ 1 عبارة عن ذرة هيدروجين أو هالوجين؛ أو C 1 -C6 de gana ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة أو C 1 -C6 de gana ألكوكسى ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة ¢ أو C 1 -C6 de gana هالو ألكيل أحادية أو عديدة ذرات الهالوجين 0 ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ 2 عبارة عن ذرة هيدروجين أو هالوجين أو مجموعة 01-06 ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو مجموعة C1-C6 ألكوكسى ذات سلسلة مستقيمة أو متفرغة؛ أو مجموعة C1-C6 هالو ألكيل أحادية أو عديدة ذرات الهالوجين ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ 5 43 عبارة عن هيدروجين؛ أو مجموعة C1-C6 ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ بها استبدال اختياري بواسطة -C6 de gana 03 سيكلو ألكيل 4 أو C 1 -C6 de gana هالو ألكيل أحادية أو عديدة ذرات الهالوجين ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛
— 1 0 —
أو مجموعة C3-C6 سيكلو ألكيل؛ أو مجموعة C1-C6 ألكانويل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة. لقد لاحظنا أن المصطلح 'مجموعة ألكيل alkyl كما هو مستخدم فى الطلب يشير إلى مجموعات 01-6 ألكيل ذات Jude مستقيمة أو متفرعة.
يشير المصطلح "الكوكسي alkoxy ' كما هو مستخدم فى هذا الطلب إلى مجموعات -0- ألكيل - O-alkyl ؛ حيث مجموعات الألكيل كما تم تعريفها من قبل. يشير المصطلح 'ذرة هالوجين halogen atom " كما هو مستخدم فى هذا الطلب على سبيل المثال إلى فلور fluorine ؛ كلور chlorine » بروم «bromine أودود 6 ؛ وبفضل فلور fluorine « أوكلور «chlorine أو بروم bromine ؛ ويفضل أكثر فلور fluorine أو كلور .chlorine
0 يشير المصطلح "سيكلو ألكيل” أو 03-06 سيكلو ألكيل" كما هو مستخدم فى هذا الطلب إلى مجموعات كربونية حلقيه أحاديه التكافؤ بها 3- 6 ذرات كريون» وشفضل 5-3 ذرات كربون»؛ على سبيل JU مجموعات سيكلو بروبيل cyclopropyl ؛ سيكلو بيوتيل cyclobutyl ؛ سيكلو بنتيل
coyclopentyl وسيكلو هكسيل cyclohexyl وتفضل بشكل خاص مجموعات سيكلوبيوتيل cyclobutyl وسيكلو .cyclopropyl Jug»
5 1 يشير المصطلح " هالو ألكيل haloalkyl " أو " C 1 -C6 de gana هالو ألكيل" كما هو مستخدم فى هذا الطلب إلى مجموعات الألكيل تلك التى بها استبدال بواسطة ذرة هالوجين chalogen atom(s) ويفضل بواسطة ذرات فلور fluorine atom(s) مجموعات الكيل قصيره السلسلة - هالوجين هى على سبيل المثال - —-CF3, -CHF2, -CH2CI, -CH2CH2F, -CH2CF3, «CH(CF3)2, - 62-3 بالإضافة إلى مجموعات مذكورة بالتحديد فى الأمثلة.
0 يشير المصطلح "الكانويل WS" alkanoyl هو مستخدم فى هذا الطلب إلى مجموعات - )0( C = ألكيل carbonyl alkyl-C(O)- -(0)0-حيث ألكيل كما تم تعريفها من قبل وتكون مجموعة الألكيل مرتبطة برابطة فردية بذرة كريون مجموعة الكريونيل - carbonyl - C (O) -(0)0- .
— 1 1 — تشتمل مجموعة مفضلة من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (١)حيث R3 عبارة عن: ذرة هيدروجين أو مجموعة أسيتيل acetyl مجموعة04©-1© ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها استبدال إختيارى بواسطة مجموعة66©-03 سيكلو ألكيل. مجموعة C3-C6 سيكلو ألكيل . أو C 1 -C4 de gana هالو ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة . تشتمل مجموعة متفرقة أخرى من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (١ا)حيث 3 عبارة عن: 0 ذرة هيدروجين؟ مجموعة 01-04 ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها استبدال إختيارى بواسطة مجموعة 3-4 سيكلو ألكيل» أو ذرة فلور fluorine atom « أو -C4 de gana 3سيكلو ألكيل ٠ تشتمل مجموعة أكثر تفضيلا من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (1)حيث 3 5 عبارة عن مجموعات ميثيل methyl « إيثيل isopropyl Jug yl » ethyl ¢ سيكلويروييل ميثيل cyclopropylmethyl » سيكلوبيوتيل cyclobutyl أو فلورو fluoroethyl Ji} والأفضل مجموعات أيزوبروييل isopropyl أو سيكلويروييل ميثيل .cyclopropylmethyl تشتمل مجموعة مفضلة من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (١)حيث R2 عبارة عن ذرة هيدروجين أو هالوجين أو مجموعة أو تراي فلورو ميثيل أو 61-03 «JS ويفضل أكثر 0 ذرة هيدروجين» أو فلورء أو كلور» أو مجموعة ميثيل» والأفضل ذرة هيدروجين. تشتمل مجموعة مفضلة أخرى من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (١ا)حيث RI عبارة عن:
— 2 1 — - ذرة هيدروجين أو هالوجين؛ -مجموعة 01-04 ألكيل ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ بها استبدال إختياري بواسطة ذرة هالوجين واحدة أو «ST - أو مجموعة C1-C3 ألكوكسى alkoxy . تشتمل مجموعة مفضلة أخرى من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (١ا)حيث RI
عبارة عن ذرة هيدروجين؛ أو فلور» أو كلور» أو مجموعة ميثوكسي methoxy أو تراي فلوروميثيل ctrifluoromethyl ويفضل أكثر ذرة هيدروجين» أو فلورء أو كلور. تشتمل مجموعة مفضلة أخرى من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة )1( Cua يفضل أن تكون R عبارة عن ذرة هيدروجين.
0 تشمل مجموعة مفضلة من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (ا)حيث R عبارة هو ذرة هيدروجين أو R1 عبارة عن ذرة كلور .chlorine atom تشتمل مجموعة مفضلة أخرى من المركبات على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (١)حيث تكون النماذج المفضلة المذكورة من قبل للمجموعات المستبدله 43 (R2 41و + مولفة بشكل إختيارى. في نماذج مفضلة للإختراع فإن المجموعة المستبدلة/ عبارة عن مجموعة CH أو ذرة
5 تيتروجين. التوليفة الإختيارية من النماذج السابقة المفضلة اكثر أو الأكثر تفضيلا من المجموعات المستبدلة R «R1 42 (R3 تشتمل Lad على مجموعات مفضلة اكثر وأكثتر تفضيلا للمركبات ذات الصيغة العامة )1( تشتمل مجموعة مفضلة من المركبات على سبيل المثال على المركبات التالية ذات الصيغة العامة (ا)وأملاح مقبولة صيدلانيا منها :
4- [(5-كلورو -بيربدين-2-يل) ميثوكسي] -1- +1 2 (H3 جا «1]JHS5 4إداي آزببينو ]2-7٠ 1] إندول -9-يل - 1.2 داى هيدروبيريدين -2- أون.
— 1 3 — 4-[(5—chloro—pyridin—2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2—one
4- [(5-كلورو -بيربدين-2-يل) ميثوكسي] -1- [-ميثيل 1]1-H5 H4 H3 H2 (H1- 3 4إداي آزيبينو [3-7.1] إندول-9-يل) - 12 داى هيدروبيريدين-2-أون 4-[(5-chloro-pyridin-2-yl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- 5 .[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2—one 4- [(5-كلورو -بيربدين-2-يل) ميثوكسي] -1- [3-إيثيل (H4 (H3 (H2 (H1- 5 - ]1:4 إداي آزببينو [3-71] إندول-9-يل) = 1:2 داى هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5-chloro—pyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-ethyl-1H,2H,3H,4H,5H- .[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—-2-one 0 4- [(5-فلورو -بيريدين -2-يل) ميثوكسي] -1- ([3-(برويان- 2-يل) H4 H3 H2 (H1- HS - [1 4¢[ داي آزببينو [3-71] إندول-9-يل) = 1:2 داى هيدروبيريدين -2- NUT 4-[(5-fluoro—pyridin—2-yl)methoxy]-1-[3—(propan—2-yl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- one 15 4 - (بنزيل أوكسي) -1- (3-(برويان- 2-يل) gh [4¢ 1] - 15 ¢H4 (H3 H2 H1- أزببينو [a-71] إندول -9-يل) - 1,2 داى هيدروبيريدين -2- أون. 4-(benzyloxy)-1-[3-(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7~ alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one 20 4- [(5-كلورو -بيربدين-2-يل) ميثوكسي] -1- ([3-(برويان- 2-يل) H4 H3 H2 (H1- HS - [1 4¢[ داي آزببينو [3-71] إندول-9-يل) = 1:2 داى هيدروبيريدين -2- NUT
-4 1 — 4-[(5-chloro—pyridin—-2-yl)methoxy]-1-[3-(propan-2-yl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- one 4- [(5-كلورو -بيربدين-2-يل) ميثوكسي] -1- [- سيكلويروييل (H1- 2ل H5 H4 (H3 -]4¢1[ داي آزببينو [3-7+1] إندول-9-يل) = 12 داى هيدروبيريدين-2- أون . 4-[(5—chloro-pyridin—-2-yl)methoxy]-1-{3-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H~ [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2—one 4- [(5-كلورو -بيربدين-2-يل) ميثوكسي] -1- [- سيكلوبيوثيل (H1- 2ل H5 H4 (H3 - ]1 4¢[ داي آزببينو [3-7+1] إندول-9-يل) = 12 داى هيدروبيريدين-2- أون . 4-[(5—chloro-pyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-cyclobutyl-1H,2H,3H,4H,5H- 0 [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2—one 4 - [(5-كلورو -بيريدين-2-يل) ميثوكسي] -1- (11-ميثيل-3- (برويان-2-يل)-1اا H2 H3 4لا 15 - ]1 4¢[ gla أزيبينو [8-71] إندول-9-يل) - 162 داى هيدروبيريدين-2- أون. 4-[(5-chloro-pyridin-2-yl)methoxy]-1-[11-methyl-3—(propan-2-yl)- 5 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- one يشير المصطلح "ملح مقبول صيدلانيا" كما هو مستخدم فى هذا الطلب إلى أملاح إضافة حمض أو قاعدة لمركبات لها الصيغة العامة (ا)والتي تحافظ على النشاط البيولوجي والخصائص للمركب ١٠ 0 لأم؛ All يمكن تكوينها مع أحماض acids أو قواعد عضوية organic أو غير عضوية
— 5 1 — inorganic أوغير سامة مناسبة. يمكن تكوين أملاح إضافة حمض من أحماض غير عضوية Jie حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid ؛ بروميد هيدروجين hydrogen bromide ¢ يوديد هيدروجين 100108 hydrogen » حمض كبربتيك sulfuric acid « حمض سلفاميك sulfarnic acid ¢ حمض فوسفوريك phosphoric acid ¢ حمض تيتريك nitric acid وحمض بيركلوريك perchloric «acid 5 بالإضافة إلى من أحماض عضوية Jie حمض أسيتيك 8 8081006 ؛ حمض بروبيونيك propionic acid ء حمض بنزوبك benzoic acid ¢ حمض جليلوكيك acid 91700116 ؛ حمض فينيل أسيتيك phenylacetic acid وحمض ساليسيليك salicylic acid ¢ وحمض مالونيك malonic acid ¢ حمض مالييك maleic acid ¢ حمض أولينيك oleinic acid وحمض pamoic acid chisel « حمض بالمتيك palmitic acid ؛ حمض بنزين سلفونيك benzenesulfonic acid »+حمض تولوين 0 سلفونيك toluensulfonic acid ¢ حمض ميثان سلفونيك methanesulfonic acid « حمض أوكساليك oxalic acid ¢ حمض succinic acid china ¢ حمض ماليك malic acid +حمض لاكتيك lactic acid ¢ حمض جلوتاميك glutamic acid « حمض فيوماريك fumaric acid أوماشابه. يمكن Crest أملاح إضافة قاعدة عليى سبيل المثال من هيدروكسيدات أمونيوم ammonium hydroxides 15 ¢ بوتأسيوم potassium ¢ صوديوم sodium ¢ وأمونيوم quatemery del) Jie ammonium hydroxides هيدروكسيد تتراميثيل أمونيوم Jfetramethylammonium hydroxide يمكن تخليق المركبات ذات الصيغة )1( للاختراع all وفقا لسلسلة التفاعل الموضحة في مخطط 1. BOC NT BCC ل [ 0 7 Br Br A RAN مجع 2 1 3 8 i TNF RN Jon \ يدا لد زا 2 8 8 0 مخطط 1
ما لم يذكر خلاف ذلك فإن معنى مجموعات مستبدلة يكون كما ذكر فى الصيغة العامة (I) تم الحصول على المركب ذى الصيغة (2) من مركب له الصيغة (1) ¢ (رسائل الكيمياء الحيوية والطبية) عدد 13 ؛ صفحات من 2369 -- 2372 ؛ لعام ( 2003 ) . بواسطة تفاعله مع عامل مؤكسد؛ يفضل مع 56-داي سيانو -23-داى كلورو-4؛ 1 -بنزوكينون 5,6-dicyano—2,3— dichloro-1,4-benzoquinone 5 في مذيب خامل أو يفضل في تتراهيدرفوران tetrahydrofuran عند درجة حرارة الغرفة أو تحت ظروف تفاعل مبردة؛ يفضل عند "م. تم تخليق مركبات لها الصيغة العامة (1)» حيث2+ا = R3 « H - ] - بيوتوكسي كربونيل tert- butoxycarbonyl بواسطة Je lis المركب ذو الصيغة )2( مع مركب له الصيغة العامة (3) فى وجود محفز؛ يفصل يوديد نحاس copper(l) iodide (I) ؛ وقاعدة؛ تفضل كربونات بوتاسيوم potassium carbonate 0 » أو كريونات سيزيوم cesium carbonate ¢ ومجموعة ترابطية؛ يفصل تراتس - NN - داى ميثيل سيكلو هكسان - 1:2 - داى أمين trans=N,N’= dimethylcyclohexane—1,2-diamine ء تحت ظروف تفاعل مسخنة؛ يفضل عند “110م؛ فى مذيب خامل؛ يفضل فى تولوين toluene ؛ عندما تكون —t=R3 3H =R2 بيوتوكسي كريونيل tert-butoxycarbonyl فإنه يتم الحصول على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (ا)حيث H=R3 5 بعد إزالة المجموعة الحامية. عندما تكون H = R3 gH = R2 فإنه يتم الحصول على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (ا)حيث R3 = ألكيل alkyl أو هالو ألكيل haloalkyl بواسطة ألكلة إختزالية reductive alkylation ¢ أو ألكله alkylation ¢ أو ألكله هالو .haloalkylation عندما تكون gH = R2 43 = 1 فإنه يتم الحصول على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (ا)حيث 2 = هالوجين بواسطة هلجنة .halogenation عندما تكون cag = R2 و3 = «Sl فإنه يتم 0 الحصول على تلك المركبات ذات الصيغة العامة (١ا)حيث R2 = ألكيل بواسطة تفاعل إختزان متبادل محفز بالبالاديوم 180:017ل08. تم تخليق مركبات لها الصيغة العامة (3)»؛ اللازمة لتخليق مركبات لها الصيغة العامة (ا)للاختراع الحالى وفقاً لسلسلة التفاعل الموضحة فى مخطط 2.
Ea Ia مم كه 5 ) Ly 0 مها CA — RJ نس an 3 6 4 مخطط 2 تم تفاعل مركبات لها الصيغة )4( مع مركبات لها الصيغة )5( تحت ظروف JB طورء في وجود محفز نقل طورء يفضل كلوريد بنزيل تري إيثيل امونيوم benzyltriethylammonium chloride وقاعدة؛ يفضل هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide ¢ في خليط من الماء ومذيب خامل؛ يفضل داى كلورو ميثان (dichloromethane عند درجة حرارة الغرفة؛ ليعطي مركبات وسيطة لها الصيغة العامة (6)؛ تم تخليق مركبات وسيطة لها الصيغة العامة (3) بواسطة تفاعل مركبات لها الصيغة العامة (6) مع أنهيدريد أسيتيك acetic anhydride عند درجة حرارة AY ثم مع الميثانول methanol وأسيتات الإيثيل ethyl acetate عند درجة حرارة من درجة حرارة الغرفة إلى 0 درجة حرارة الارتجاع؛ وبيفضل عندها. تم ذكر الكشافات المطلوية للتفاعلات السابقة وتفاصيل خطوات التخليق فى الأمثلة. أحد نماذج الاختراع الحالي عبارة عن مركب وسيط جديد له الصيغة (2)؛ و1 - Js -برومو- 1 ؛ 12 13 HS H4 ]4¢1[ داي أزيبينو [8167] - إندول -3- كريوكسيلات؛ tert-butyl 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1, 7-a]indol-3-carboxylate مخلق في عملية 5 تلتخليق مركبات لها الصيغة العامة )1( يتعلق Lad الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية لها مضاد لمستقبل هرمون تركيز الميلانين 1 تحتوي على مركب له الصيغة العامة )1( أو أملاح منه لمكون فعال بكمية فعالة علاجيا مع سوائل و/ أو مذيب واحد أو أكثر قابل للاستخدام صيدلانيا. يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صور جرعة مفردة تحتوي كمية محددة مسبقاً من مكون 0 فعال. يمكن أن تحتوي هذه الجرعة على كمية فعالة Ladle من مركب له الصيغة العامة )1( أو ملح منه أو نسبة مئوية معينة من الكمية الفعالة علاجيا بحيث يمكن إعطاء صور الجرعة المفردة المفضلة هى تلك التى تحتوي الجرعة اليومية أو جرعة دونية - كما ذكر من قبل - تحتوى نسبة
مئوية من المكون الفعال. علاوة على ذلك؛ فإنه يمكن تصنيع هذه التركيبات الصيدلانية في أي صيدلية بواسطة طرق معروفة. يشير المصطلح 'كمية فعالة Ladle كما هو مستخدم فى هذا الطلب إلى الكمية من المكون الفعال - مقارنة بالخاضع - الذي لم يستقبل تلك الكمية- التى تنتج العلاج؛ الشفاء» الوقاية المحسنة؛ أو تحسن المرض أو الحالة المرضية؛ أو التأثير الجانبي؛ أو تكتب درجة تقدم المرض أو الحالة المرضية. يشمل المصطلح الكميات الفعالة اللازمة لتحسين وظائف فسيولوجية طبيعية كذلك. في التطبيقات العلاجية؛ يمكن إعطاء مركبات لها الصيغة العامة )1( أو أملاح منها بكمية فعالة Ladle كمواد عقار غير مصاغة أو يمكن صياغه المكون الفعال كدواء . تعتمد الكمية الفعالة علاجياً من مركبات الاختراع الحالي أو أملاح منه على عوامل عديدة؛ تشمل 0 على سبيل المثال لا الحصر؛ عمر وزن جسم الخاضع المعالج (المريض)؛ نوع وخطورة المرض المراد candle نوع التركيبة الصيدلانية / الدواء» وطريقة الإعطاء. علاوة على ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية الوقاية من و/ أو علاج أضطرابات أو حالات مصحوية بنشاط مستقبل هرمون تركيز الميلانين1؛ ويشمل ذلك العلاج على خطوة إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة العامة (ا) أو ملح مقبول صيدلانيا منه كما هو أو فى توليفة 5 مع توليفة من مادة حاملة و/ أو مذيب مقبولة صيدلانيا كتركيبة صيدلانية إلى خاضع محتاج لهاء ويفضل إلى كائن ثديي؛ ويفضل أكثر إلى بشر. يفضل أنه يتم استخدام العمليات المشار إليها للوقاية من و/ أو علاج أمراض أو حالات مصحوية بوظيفة مستقبل هرمون تركيز الميلانين1؛ مثل (dian حالات مرضية مشتركة مرتبطة بالسمنة؛ ومضاعفات»؛ مرض السكرء اضطرابات أيضية؛ أمراض نفسية مصحوبة بزيادة وزن» أمراض التهاب الأمعاء؛ اختلالات وظيفية وجدانية؛ 0 اضطرابات قلق» اضطرابات دورة نوم- استيقاظ som استعمال مادة»؛ واضطرابات إدمانية. يشير مصطلح 'علاج "كما هو مستخدم فى هذا الطلب إلى الوقاية من وتلطيف الحالة المرضية المحددة؛ وإزالة أو تقليل واحداً أو أكثر من أعراض الحاله؛ وإعطاء أو إلغاء تقدم الحالة؛ ومنع أو تأخير إعادة حدوث الحالة في مريض أو خاضع مصاب أو مشخص بها من قبل. يمكن تحقيق الوقاية؛ أو aie المرض أو تأخيره؛ بواسطة إعطاء العقار بنفس الطريقة أو ماشابة كما في حالة 5 مرضى ويبعانون من مرض أو dls ظاهرة.
يتعلق الاختراع الحالي بعلاج خاصتين؛ يفضل كائنات ثدية؛ ويفضل أكثر بشر يعانون من سمنة؛ حالات مرضية مشتركة مرتبطة بالسمنة؛ ومضاعفات؛ مرض ull اضطرابات أيضية؛ أمراض نفسية مصحوبة بزيادة وزن» أمراض التهاب الأمعاء ؛ اختلالات وظيفية (dling اضطرابات قلق؛ اضطرابات دورة (agi استيقاظ» سوءٍ استعمال (ale واضطرابات إدمانية. أو توليفة من هذه
الأمراض. يشتمل ذلك العلاج على خطوة إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة العامة
(ا)أو ملح منه إلى خاضع محتاج cal يفضل إلى كائن ثدي؛ ويفضل أكثر إلى بشر. يمكن أن
يشتمل ذلك العلاج أيضا على خطوة إعطاء كمية فعالة علاجياً من تركيبة صيدلانية تحتوي مركب له الصيغة العامة ol) أو ملح منه إلى خاضع في حاجة له؛ ويفضل إلى كائن ثدي؛ ويفضل أكثر إلى بشر.
0 يشير المصطلح 'كمية "lad كما هو مستخدم فى هذا الطلب إلى من عقار أو مكون فعال تكون كافية؛ فى الخاضع التى تعطى cal لإظهار استجابة بيولوجية أو طبية لنسيج؛ جهازء حيوان؛ بما فيها البشرء يتم متابعته على سبيل المثال بواسطة باحث أو إكلينيكي. يمكن إعطاء مركبات الاختراع الحالي بواسطة أى مسار مناسب؛ بواسطة الفم؛ شرجياً؛ عبر call تحت الجلد؛ موضيياً؛ في الوريد؛ فى العضل؛ فى الأنف.
5 يمكن صياغة التركيبات الصيدلانية للاختراع الحالي بطرق كثيرة؛ على سبيل Jaa كقرص؛ كبسولة؛ مسحوق»؛ (Blas مستحلب»؛ محلول؛ شراب؛ أيروسول (مع مادة حاملة صلبة أو سائلة) كبسولة جيلاتين dud أو صلبة؛ تحاميل؛ حقن في صورة معقمة. يمكن أن تكون السواغات المناسبة صيدلانيا على سبيل المثال الآتي: نشا starch ؛ سليلوز cellulose ¢ تالكيوم talcum ؛ جلوكوز glucose ؛ لاكتوز lactose ؛ جيلاتين gelatin » خلاصة
0 شعير cl ae طباشير chalk ؛ جل سيليكا silikagel ؛ ستيارات مغنيسيوم magnesium stearate ¢ ستيارات صوديوم sodium stearate » مونوستيارات جليسرين glycerin monostearate » كلوريد صوديوم sodium cloride » لبن متزوع الدسم dried skimmed milk « مجفف glycerin ؛ جليكول propyleneglycol (plug pn ؛ ماء؛ إيثانول ا610800؛ وما شابه. .يمكن إضافة المكونات الصيدلانية العادية على سبيل المثال عوامل حافظة رء عوامل مثبته stabilizing
— 0 2 — agents » عوامل مرطبة ومستحلبة moisturizing or emulsifying agents ¢ أملاح لضبط الضغط التناضحي osmotic pressure ؛ محاليل منظمة؛ وما شابه إلى التركيبة الصيدلانية. تعد المواد المساعدة والعوامل الحاملة المناسبة بالإضافة إلى طرق إنتاج التركيبات الصيدلانية معروفة لشخص ماهر في المجال أو يمكن أن توجد فى المراجع. الأمثلة الهدف من الأمثلة التالية التوضيح فقط وليس الهدف منها تقييد مجال الإختراع بأى طريقة؛ من الوصف السابق والأمثلة يمكن لشخص ماهر فى المجال أن يعرف المبادئ الأساسية للإختراع الحالى ويمكنه عمل تغييرات وتعديلات معينة دون تغيير السمات والمحتويات الأساسية للإختراع لكى يمكن تهيئة الإختراع لتطبيقات وظروف مختلفة. تبعاً لذلك فإن الإختراع الحالى لايقتصر على 0 الأمثلة التالية ولكن مجاله معرف بواسطة عناصر الحماية التالية. بصفة عامة فإنه يمكن تخليق مركبات لا الصيغة العامة (|)وفقاً لمعرفة شخص ماهر فى المجال و / وفقاً لطريقة مذكورة فى الأمثلة؛ و / أو بواسطة عمليات مشابهة لأياً منها: يمكن بسهولة تحديد المذيبات» درجة الحرارة؛ الضغوط؛ وظروف تفاعل أخرى بواسطة شخص ماهر فى المجال . المواد البادئة متاحة تجارياً و / أو يمكن تحضيرها وفقاً للإجراءات فى المراجع. 5 أثناء تخليق المركبات يمكن أيضا استخدام طرق توافقية؛ على سبيل المثال؛ فى Ala ماتكون المجموعات الوظيفية للمركبات الوسيطة المتحصل عليها مناسبة لتطبيق هذه الطرق. تم إعطاء طيف الكتلة وبيانات» HINM فى جميع الحالات. t -بيوتيل 505,09 @1,4]-aH11,H11,H5,H4,H3 H2,H1~ أزببينو [1» 7- 8]إندول- 3 -كريوكسيلات tert-butyl 9—bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate
-7 1] لاداي آزيبينو a [1433] 11 111 H5 4لا H3 12 (HI بيوتيل - t Galas أ)
8]إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 1H,2H,3H,4H,5H,11H,1 1aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3—carboxylate
إلى محلول من 3.4 جم )18 ملى مول) من 21 H5 H4 H3 H2 11 18-11 ]1«
4]داي آزببينو [1.7- [a إندول 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-alindol
]0172752 مثال 1؛ خطوة 6] في 170 مل sla كلورو ميثان dichloromethane تمت إضافة
48 مل )27.09 ملي مول) تراى إيثيل أمين triethylamine ؛ dag ذلك تم بالتنقيط إضافة
محلول 4.73 جم )21.67 ملي مول) داي كربونات-داى t بيوتيل في 25 مل داى كلورو ميثان
عند "م. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة sad 3.5 ساعة؛ ويعد ذلك تمت إضافة 0 150 مل من محلول (NaHCO3 وتم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي بواسطة
2 ملى داى كلوروميثان. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 50 مل محلول أجاج؛
وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 12182504 ) اللامائية؛ وترشيحها
وتركيزها تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام
(ae 0.063-0.040( kieselgel 60 كمادة ممتزة (Merck) وخليط 4:1 من هكسان hexane 5 و أسيتات إيثيل ethyl acetate كسائل للتصفية التتابعية ليعطى 4.88 جم (794) من t - بيوتيل
H3 H2 HI 4لا H5 111 1111« 4] 8 1 داي أزيبينو ]1 7- 8]إندول-3-
tert-butyl 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3- كريوكسيلات
MS (El) 289.2 [M+H]+. carboxylate
-7 1] داي أزيبينو Ha [4 «1111 H11 HS (H4 13 H2 HI ب) تخليق + - بيوتيل tert-butyl 9-bromo~1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH- 8]إندول-3-كريوكسيلات 0
t إلى محلول من 224.87 )6.9( ملى مول؛ من [1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate
- بيوتيل 11 HS H4 H3 H2 111 11111 4إداي أزيبينو ]1 7- 8]إندول-3-
tert-butyl 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3- كريوكسيلات
carboxylate [مثال مرجعي 1؛ خطوة (أ)] فى 160 مل من أسيتونتريل acetonitrile تم بالتنقيط
إضافة محلول من 3 جم )6.9( ملى مول؛ N - برومو- سكسين إيمين N-bromo— succinimide 3 45 مل أسيتونتريل عند "م. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 2.5 ساعة؛ ويعد ذلك تم إضافة 1 مل أسيتون؛ واستمر التقليب لمدة 5 دقائق؛ ويذلك تم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف عمود بإستخدام 60 kieselgel )0.063 - 0.040 مم) كمادة مميزة (Merck) وخليط 95: 5 من سيكلو هكسان cyclohexane ¢ أسيتون acetone كسائل تصفية تتابعية لتعطي 4.96 جم (780) من t - بيوتيل HI 12 13ل 4لا HS 111 sul oH a ]+4 1 [1» 7- 8]إندول-3-كريوكسيلات tert-butyl MS (El) 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7—-alindol-3—carboxylate [M+H]+. 10 367.1 (ج) تخليق t -بيوتيل 509-9 [4e 1] -H5 HA H3 H2 H1- داي أزببينو ]1 7- 8]إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9—bromo—-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—-a]indol-3-carboxylate . إلى محلول من 4.95 )13.5 ملي مول) من t - بيوتيل 01 H5 H4 H3 H2 111 5 واي أزببينو [1» 7- 8]إندول-3-كريوكسيلات -9-03000 tert-butyl 1H,2H,3H,4H,5H,11H,11aH-[1,4]diazepino[1,7-alindol-3-carboxylate في 120 مل تتراهيدروفيوران tetrahydrofuran ثم على دمغات صغيرة إضافة 3.37 جم )14.8 ملي مول) من 6 -داي سيانو -2.3-داي كلورو-4» 1 -بينزوكينون 5,6—dicyano—2,3—dichloro—1,4- 206 عند dango” ذلك تم تقليب خليط التفاعل عند "م لمدة 45 دقيقة. تمت إضافة 0 320 مل من محلول مائي 2 مولار من هيدروكسيدصوديوم إلى خليط التفاعل» وتم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور المائي بواسطة 120*3مل من أستيات إيثيل. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 60*2مل ماء أو 120*1 مل محلول أجاج؛ dag ذلك تجفيفها فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائية؛ وترشيحها أو تركيزها تحت تفريغ. تمت إذابة المنتج الخام في 25 مل من إيثانول عند درجة حرارة الارتجاع؛ ويعد ذلك تم ترشيح المنتج
— 3 2 — الصلب المفصول عند درجة حرارة الغرفة وغسله بإيثانول ethanol «¢ وهكسان ‘ وتجفيفه ليعطى جم (782) من مركب العنوان.+[18+/ا] 387.0 MS (El) . مثال مرجعي 2 4- [(2-فلوروبنزيل) أوكسي] بيريدين - 2 (HL) -أون 4-[(2-fluorobenzyl)oxylpyridin-2(1H)-one 5 Galas 4 - [(2-فلوروينزيل) أوكسي] بيريدين 1- أكسيد 4-[(2-fluorobenzyl)oxy]pyridine 1-oxide إلى محلول من 7.74 جم )01.4 ملي مول) من كحول 2 - فلورو بنزيل 2-fluoro-benzyl alcohol و 8.6 جم )61.4 مل (Use 4-نترو-بيريدين- N = أكسيد 4-nitro-pyridin-A- 0 0008 في 140 مل داى كلورو ميثان dichloromethane تمت إضافة 0.392 جم )1.72 مل مول) من كلوريد بنزيل تراي أمونيوم benzyitriethylammonium chloride و 81 مل من محلول 9ع من NaOH عند تم. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. بعد إضافة داى كلوروميثان وماء تم فصل الأطوار» وتم استخلاص الطور المائي مرتين بواسطة داى كلوروميثان «dichloromethane وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق كبريتات الصوديوم sulfate 5 500100( 2182504 ) لامائية؛ وترشيحهاء وتركيزها في تفريغ. تمت إذابة المنتج الخام في 350 مل أسيتات إيثيل عند درجة حرارة الارتجاع؛ وبعد ذلك تم ترشيح المنتج الصلب المفصول عند درجة حرارة الغرفة؛ وغسله بواسطة أسيتات إيثيل باردة وتجفيفه ليعطى 7.85 جم (758) من تخليق 4 - [(2-فلوروبنزيل) أوكسي] بيريدين 1- أكسيد -2)]-4 MS (El) 387.0 [M+Na]+. . fluorobenzyljoxylpyridine 1-oxide تخليق 4 - [(2-فلوروبنزيل) أوكسي] بيربدين - 2 (HI) -أون 4-[(2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-one
— 2 4 —
تم ارتجاع خليط من 7.85 جم )35.8 ملي مول) من تخليق 4 - [(2-فلوروبنزيل) أوكسي] بيربدين 1- أكسيد 4-[(2-fluorobenzyl)oxylpyridine 1-oxide [مثال مرجعى 2 خطوة أ)] و125 مل )1.33 (Use أنهيدريد أسيتيك acetic anhydride لمدة 4 ساعات؛» وبعد ذلك تركيزه تحت تفريغ. تمت إضافة 142 مل من أسيتات إيثيل و28 مل من ميثائول إلى البقية وتقليب
الخليط المتحصل عليه بهذه الطريقة عند درجة حرارة الارتجاع لمدة ساعة؛ وبعد ذلك تركيزه في التفريغ. تمت إضافة 63 مل من أسيتات إيثيل إلى البقية وتم تقليب المعلق المنحصل عليه بهذه الطريقة عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها بأسيتات إيثيل باردة وتجفيفها ٠. تمت تنفية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام 60 kieselgel (0.063-0.040 مم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 10: 1 من داى كلوروميثان وميثانول
0 كسائل تصفية تتابعية ليعطى 37.2) 7 (من مركب العنوان. MS (El) 220.1 [M+HI+. 4- [(4 ميثوكسي بنزيل) أوكسي] بيريدين -2 (111)- أون 4-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-one (أ) تخليق 4 - [(4-ميثوكسي بنزبل) أوكسي] بيربدين-1- أكسيد -4)]-4
methoxybenzyljoxylpyridine 1-oxide 5 إلى محلول من 7.87 جم )56.96 ملي مول) كحول 4 ميثوكسي — بنزيل alcohol الإ802-/«4-0800 و 7.98 جم )56.96 ملي مول) من 4 نترو - بيريدين -لا - أكسيد 06-//-0010/م-4-0100 في 130 مل (sla كلوروميثان dichloromethane تمت إضافة 0.363 جم من كلوربد بنزيل تراى إيثيل أمونيوم
benzyltriethylammonium chloride و 75 مل من محلول مائي 9 ع من NaOH عند تم. تم
0 تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. بعد إضافة داى كلوروميثان وماء تم فصل الأطوارء تم استخلاص الطور المائي مرتين بواسطة داى كلوروميثان» وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة على كبريتات الصوديوم sulfate 5000007( 12182504 ) لامائية؛ وترشيحها وتركيزها تحت تفريغ. تم ارتجاع المنتج الخام مع 350 مل من أسيتات إيثيل؛ وبعد ذلك تم ترشيح
— 5 2 — المنتج الخام المفصول عند درجة حرارة dbl) وغسله بأسيتات إيثيل باردة وتجفيفه ليعطى إلى 6 جم (758) من مركب العنوان. MS (El) 232.1 [M+H]+. (ب) تخليق 4 - [(4 ميثوكسي بنزيل) أوكسي] بيريدين -2 (TH) أون 4-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyridin-2(1H)-one 5 .تم تقليب خليط من 10.06 جم )43.5 ملي مول) من 4 - [(4-ميثوكسى يبنزيل) أوكسي] بيريدين - 1- أكسيد 4-[(4-methoxybenzyl)oxy]pyridine 1-oxide [مثال مرجعى 3 خطوة أ و 152 مل أنهيدريد أسيتيك عند درجة حرارة الارتجاع لمدة 4 ساعات؛ ولمدة 5 ساعات فى اليوم التالى» ويعد ذلك تركيزه تحت تفريغ. تمت إضافة 173 مل من أسيتات إيثيل و35 مل من ميثانول إلى البقية وتقليب الخليط المتحصل عليه هذه الطريقة عند درجة حرارة الارتجاع لمدة 0 ساعة؛ وبعد ذلك تركيزه تحت تفريغ. تمت إضافة 77 مل من أسيتات إيثيل إلى البقية وتم تقليب المعلق المتحصل عليه بهذه الطريقة عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها بأسيتات إيثيل باردة وتجفيفها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود وومضى باستخدام 60 (ae 0.063-0.040( kieselgel كمادة ممتزة (Merck) وخليط 10: 1 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية ليعطى 2.089 (720) من مركب العنوان. MS (El) 232.1 [M+H]+. 5 مثال مرجعى 4 +-بيوتيل 9- (4 - [(5-فلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] -2-أوكسو -12-داي هيدروبيريدين- 1-يل (H3 (H2 H1- ملل 5 -]1« 4إداي آزببينو ([1» 7- [[a إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9—{4-[(5—fluoropyridin—2-yl)methoxy]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl}- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-3—carboxylate ~~ 20 تم تقليب خليط من 0.51 جم (4. 1 ملي مول) من 1-بيوتيل 9-برومو-11؛ 2 ذا «H4 5 - [1 .4] داي [a -7 «1] su) إندول -3-كريوكسيلات
tert-butyl 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-3-carboxylate [مثال مرجعى 1؛ خطوة 5l(z) 0.31 جم )1.4 ملي مول) من 4 - [(5 فلوريوبيريدين-2-يل) ميثوكسي] بيربدين-2 (H1) - أون 4-[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]pyridin-2(1H)-one (براءة أوروبية رقم 1916239)؛و 0.27 جم )1.4 ملى مول) يوديد النحاس (1) copper(l) iodide 5 .و 0.64 جم )1.96 ملى مول) من 052003؛ و 0.22 مل (1.4 ملى مول) من
ترانس-لا'ل - (gla ميثيل سيكلو هكسان-1+2-داي أمين trans-N,N'-dimethylcyclohexan— ¢1,2-diamine و 30 مل من تولوين toluene عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة بينما تم تمرير فقاعات غاز نيتروجين خلال الخليط. بعد ذلك تم غلق قارورة التفاعل بواسطة حاجز وغمرها في حمام زيت حرارته 110 ثم وتم تقليب الخليط طول الليل عند درجة الحرارة هذه. تم تركيز خليط
Jeli) 0 تحت تفريغ» وتمت إضافة 14 مل من محلول مائي مشبع من كلوريد الأمونيوم ammonium chloride إلى البقية وتم تقليب المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة محلول مائى مشبع من كلوريد الأمونيوم وماء؛ وبعد ذلك تجفيفه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام 60 kieselgel (0.040- 3 مم) كمادة ممتزة (Merck) وأولاً داي كلوروميثان»؛ ثم خليط 98: 2 من داى كلوروميثان
5 وميثانول كسائل تصفيه تتابعية ليعطى 0.48 جم (768) من مركب العنوان. 505.2 MS (El) [M+H]+. مثال مرجعى 5 +-بيوتيل 9- (4 - [(4-ميثوكسي فينيل) ميثوكسي] -2-أوكسو-1:2-داي هيدروبيريدين-1- يل) ١١ 5114 13 12 H1- -[1؛ 4إداي آزيبينو[1» 7- [a إندول-3-كريوكسيلات
tert-butyl 9—{4~[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxo-1,2~dihydropyridin-1-yl}- 0 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate تم الحصول على مركب العنوان من +-بيوتيل 9 -برومو-111» 1]-H5 14 (H3 H2 4إداي أزببينو ]1< 7- 8]إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate [مثال مرجعى 1< خطوة (ج2) ] 4 - [(4
ميثوكسي بنزيل) أوكسي] بيربدين -2 4~[(4-methoxy—benzyl)oxy]pyridin-2(1 H)- Cy) —(1H) JU] one مرجعى 3( خطوة (ب) ] وفقا للطريقة المذكورة في المثال المرجعي 4 MS (El) [M+H]+. 516.3 1-بيوتيل 9- [(4-بنزيل أوكسي):-2- أوكسو -2؛ 1 -داي هيدروييريدين-1 -يل] H2 H1- 5¢H4 H3 -]1< 4[ ١اداي آزببينو[1 «:7- [a إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9-[4—(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydropyridin—1-il]-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-alindol-3—carboxylate تم الحصول على مركب العنوان tow -بيوتيل 9-برومو- -H5 (H4 (H3 (H2 H1 ]1 4[ داي آزببينو ]1 7- 8]إندول - 3 كريوكسيلات tert-butyl 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H- JUd[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate مرجعى 1» الخطوة (ج) ] و 4- (بنزيل أوكسي) بيريدين -2 (H1) - أون 4-(benzyloxy)pyridin-2(1H)-one وفقاً للطريقة المذكورة في مثال 4. MS (El) 486.24 [M+H]+. مثال مرجعى 7 5 +بيوتيل 9 (4 -[(5-كلوروبيريدين-2- يل) ميثوكسي] -2-أوكسو -1+2-داي هيدروبيريدين- 1حيل -H5 H4 (H3 (H2 (H1- [1 4¢[ داي آزببينو[1 [a -7 ٠» إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9—{4-[(5—chloropyridin-2-yl)methoxy]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl}- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—alindol-3—carboxylate تم تقليب خليط من 0.92 جم (2.52 ملي مول) من 1-بيوتيل 9-برومو-11؛ 2 H4 (H3 lH ]4 <1]5 0 أزببينو ]1 7- 8] إندول-3-كريوكسيلات tert-butyl 9~bromo— 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-3-carboxylate [مثال مرجعى 1« خطوة (z) [ 4 جم (2.7 ملي مول) من 4 - [(5-كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] بيربدين -2 )1 -(H
— 8 2 — أون 4-[(5—chloropyridin-2-yl)methoxy]pyridin—2(1H)-one (البراءة الأوروبية رقم 1916239( 0.51 جم )2.7 ملي مول) يوديد نحاس (I) + 1.14 جم (3.5 ملي مول) من «Cs2CO03 0.43 مل (2.7 ملى مول) ترانس-لااء N'- داي ميثيل سيكلو هكسان-2؛ 1-داي أمين ¢#rans-N,N'-dimethylcyclohexan-1,2-diamine و 50 مل تولوين تم عند درجة حرارة الغرفة بينما تم تمريرفقاعات غاز نيتروجين nitrogen gas خلال الخليط. تم إغلاق قارورة التفاعل
بواسطة حاجزء وغمرة في حمام cw) عند110 "م وتم تقليب الخليط طول الليل عند درجة الحرارة هذه. تم صب خليط التفاعل في خليط من 165 مل داى كلوروميثان: ميثانول: بضع سنتيمترات مكعبة 01140١١ (9: 1: 0.1)؛ وتم فصل الأطوار. تم غسل الطور العضوي بدفعات من محلول أجاج (كل منها 30 (de حتى ظل الطور المائى المنتفصل عديم (Goll) وبعد ذلك تجفيفه فوق
0 كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائية؛ وترشيحه وتركيزه تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام 60 —0.040)kieselgel 3 مم) كمادة ممتزة (Merck) وأولاً بداى كلوروميثان؛ وبعد ذلك بخليط 98: 2 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل للتصفية التتابعية ليعطى 0.86 جم (766) من مركب العنوان. 1/415 (El) 521.2 [M+H]+.
متثال مرجعى 8 Jogurt 9 }4 -[(4-فلورو -فينيل) ميثوكسي] -2- أوكسو -1.2-داي هيدروبيريدين-1-يل) - H1 2ل 4]-H5 H4 (H3 1داي أزيبينو[1 [a-T7: إندول-3-كريوكسيلات tert-butyl 9—{4-[(4—-fluoro—phenyl)methoxy]-2-oxo-1,2-dihydropyridin—1-yl}- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—-a]indol-3—-carboxylate
تم الحصول على مركب العنوان من 1-بيوتيل 9-برومو- 1]1-H5 H4 H3 (H2 (H1 ‘ 4إداي آزببينو [1» 7- 3]إندول-3-كريوكسيلات tert-butyl 9-bromo—-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3—-carboxylate [مثال مرجعى1؛ خطوة (ج) ] و 4 - [(4-فلورو-بنزيل) أوكسي] بيربدين-151(2) - أون -4)]-4
— 9 2 — fluoro—benzyl)oxy]pyridin—2(1H)-one (براءة أوروبية رقم 1916239) وفقاً للطريقة المذكورة في المثال المرجعي 4. .+[11+/0] 504.3 مثال مرجعى 9 +-بيوتيل 9- (4 -[(4 -كلورو- فينيل) ميثوكسي] -2-أوكسو -1+2-داي هيدروبيريدين-1-يل) (H3 21-2 5 عا 1-5 4إداي آزيبينو[1ء [a7 إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9—{4-[(4—chloro—phenyl)methoxy]-2-oxo-1,2-dihydropyridin—1-yl}- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—alindol-3—carboxylate [1,4]-aH11,H11,H5,H4,H3H2, Hl - 504 5-9 تم الحصول على مركب العنوان ]-بيوتيل tert-butyl 9-bromo—1H,2H,3H,4H,5H- داي آزببينو [1 7- 8]إندول-3-كريوكسيلات
[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3~carboxylate 0 إمثال مرجعى 1« خطوة (ج ]و 4 - [(4-كلورو- بنزيل) أوكسي] بيريدين-2 (1H) - أون 4-[(4-chloro—benzyljoxylpyridin—2(1H)-one (براءة أوروبية رقم 1916239) وفقاً للطريقة المذكورة في المثال المرجعي 4. 520.2 MS (El) [M+H]+. مثال مرجعى 10
5 +بيوتيل 9- (4 -[(2 -فلورو- فينيل) ميثوكسي] -2-أوكسو -1+2-داي هيدروبيريدين-1-يل) للا 2لا H3 كلا H5 ]1.4[ آزببينو[1 «:7- [a إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9—{4-[(2-fluoro—phenyl)methoxy]-2-oxo-1,2-dihydropyridin—1-yl}- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—alindol-3—carboxylate تم الحصول على مركب العنوان من 1-بيوتيل 9-برومو- H5 (H4 (H3 (H2 (H1 -]1 3
20 4إداي آزببينو [1 7- 8|إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9-bromo—-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3—-carboxylate [مثال مرجعى1؛ خطوة (z) [ و 4 - [(2-فلورو-بنزيل) أوكسي] بيريدين-2 (TH) - أون -2)]-4
fluoro-benzyljoxylpyridin-2(1H)-one [مثال مرجعي 2؛ الخطوة (ب)] وفقاً للطريقة المذكورة في المثال المرجعي 4. MS (El) 504.2 [M+H]+. مثال مرجعي 11 + بيوتيل 9- (2-أوكسو-4 - ([4- (تراى فلوروميثيل) فينيل] ميثوكسي) -1:2-داي هيدروبيريدين-1-يل) gla [4¢ 1] - HS 14 13 H2 (H1- أزيبينو ]1< 7- 8]إندول-
3-كريوكسيلات tert-butyl 9—(2-oxo-4—{[4—(trifluoromethyl)phenyljmethoxy}-1,2-dihydropyridin—1-yl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—alindol-3—carboxylate تم تقليب خليط من 0.34 جم )0.93 ملي مول) من أ-بيوتيل 9 برومو-
0 81111,0111,15,114,113,012,11-[1,4إداي أزببينو [1 7- 8]إندول -3-كريوكسيلات tert- butyl 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-3-carboxylate [مثال مرجعى1؛ خطوة (ج) ]» و 0.25 جم )0.93 ملي مول) من 4 - ([4- (تراي فلوروميثيل) بنزيل] أوكسي) بيريدين -2 - أون 4—{[4~(trifluoromethyl)benzylloxy}pyridin-2(1H)-one (طلب دولى رقم 1200989482(¢ 0.18 جم )0.95 ملي مول) يوديد النحاس (1)؛ و 0.42 جم
5 (1.3 ملي مول)» «Cs2CO3 و 0.15 مل )0.95 ملي مول) من ترانس-لا؛ 'ل١ - (gla ميثيل سيكلوهكسان-1+2-داي أمين trans-N,N'-dimethylcyclohexane-1,2-diamine يو 18 مل تولوين عند درجة حرارة الغرفة بعد ذلك تم إغلاق قارورة التفاعل بواسطة Gala وغمرها في حمام الزيت من 110 ثم وتم تقليب الخليط طول الليل عند درجة الحرارة هذه. تم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ» وتمت إضافة 14 مل من محلول مشبع من كلوريد أمونيوم إلى البقية وتم تقليب
0 المعلق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة محلول مشبع من كلوريد الأمونيوم وماء» ثم تجفيفه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام 60 (ae 0.063-0.040)kieselgel كمادة ممتزة (Merck) ثم أولا بواسطة داى كلوروميثان ثم خليط من داى كلوروميثان؛ ميثانول ويضع سنتيمترات مكعبة من NHACL بنسبة BLS 0.1 : 8 تصفية تتابعه. تم المزيد من التنقية بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام
— 3 1 — خليط 98: 2 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية ليعطى 0.27 جم )752( من
MS (El) 554.3 [M+H]J+. مركب العنوان. مثال 1 : ملح هيدروكلوريد H1}-1 2ل «1]-H5 H4 H3 4إداي أزببينو ]1< 7- 8]إندول-9-يل - 1-4( 5 - فلوروبيريدين - 2 - يل) ميثوكسي ] - 12 - داي هيدروبيريدين - 2- أون -0100-2/م3-110010)]-4-زال-9-ا1,4[013280100]1,7-2[1000]-1-411,21,31,41,511 yl)methoxyl-1,2—-dihydropyridin-2—one hydrochloride salt (أ) تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من Uist 9- (4 - [(5-فلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] -2- أوكسو-1:2- داي هيدروييريدين -1-يل4 H3 H2 H1- قتا «1]-H5 4إداي su) [1» 7- 8]] tert-butyl 9—{4~[(5-fluoropyridin-2-yl)methoxy]-2-oxo-1,2~ إندول -3- كريوكسيلات dihydropyridin—1-yl}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3—-carboxylate (مثال مرجعى 4( و 17 مل من أسيتات إيثيل» و 8.2 مل من محلول 720 كلوريد هيدروجين hydrogen chloride فى أسيتات Ji عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم ترشيح المنتج الصلب 5 وغسله بواسطة أسيتات إيثيل وإيثرداى أيثيل» وتجفيفه. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام 60 0.063-0.040)kieselgel مم) كمادة ممتزة (Merck) ثم أولا بداى كلوروميثان dichloromethane و بعد ذلك بخليط من داى كلوروميثان وميثانول ويضع سنتيمترات مكعبة من NHACL بنسبة 95: 5: 1 كسائل تصفية تتابعية ليعطى 0.29 جم )(271) من 1- (H1} 2ل 3ل كا 5 -]1« 4إداي آزببينو ]1 7- [a إندول- 9يل) -4 - [(5-فلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] 162 Ga هيدروبيريدين-2- أون -1 {IH,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1, 7-aJindol-9-yl}-4-[(5-fluoropyridin-2- MS (El) 405.2 [M+H]+. حرة 512 iyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one (ب) تخليق ملح الهيدروكلوريد hydrochloride salt
-2 3 — تمت إذابة 0.2 جم )0.28 ملى مول) من - HS (H4 (H3 2 H1} -]1 4 [ داي أزببينو ]1< 7- [a إندول-9-يل) -4 - [(5-فلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] 1:2 -داي هيدروبيريدين -2- أون -0100-2/م3-110010)]-4-زال-9-ا1,4[013280100]1,7-2[1000]-1-411,21,31,41,511 yl)methoxy]-1,2~dihydropiridin-2-one 5 [ مثال 1 خطوة (أ)] في خليط من 5 مل من ميثانول و 20 96 محلول كلوريد هيدروجين أستيات إيثيل»؛ وبعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل. تم سحب المتبقي الصلبة بواسطة أثير داي إيثيل؛ وترشيحها؛ وغسلها بإثير داي إيثيل وتجفيفها لتعطي 0.089 جم (765) من مركب العنوان. MS (El) 405.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.70-9.85
(br m, 2H), 8.63 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.66 10 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.13 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.62-4.70 (br m, 2H), 3.31-3.39 (br m, 4H), 3.22-3.31 (br m, 2H).
مثال 2 ملح هيدروكلوريد (H1}-1 2ل <1]-H 5 <H4 (H3 4[ داي أزببينو ]1< 7- 8]إندول-9-يل) -4- 1 ( 4 - ميثوكسي فينيل)- ميثوكسي ] - 162 - داي هيدروبيريدين - 2- أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-4-[(4-methoxyphenyl)—- methoxy]-1,2-dihydropyridin—2—one hydrochloride
تخليق ملح الهيدروكلوريد تم تقليب خليط من 0.44 (Ae 0.85 (pa مول من dost 9- }4 - [(4-ميثوكسي فينيل) ميثوكسي] -2- أوكسو-2) 1-داي هيدروييربدين-1-يل) -للل (H2 3ل H5H4 -[1 ¢ 4 داي آزببينو ]¢1 7- [a إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9—{4~[(4-methoxyphenyl)- methoxy]-2-oxo—1,2-dihydropyridin—1-yl}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]-
indol-3-carboxylate [مثال مرجعي 5] 13 مل من أسيتات إيثيل» 1.95 مل من محلول 9620 كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل و 20 مل من ميثانول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ثم تمت إضافة 20 مل ميثانول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 أيام. تم ترشيح المنتج (bial وغسله بواسطة إيثر داي إيثيل وتجفيفه ليعطي 0.078 جم (720) من مركب العنوان. MS (El) 416.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.39-9.53 5 (br m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1
Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.04 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.58-4.66 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.24-3.33 (br m, 4H). أنتج تركيز ناتج الترشيح 0.26 جم أخرى (9667) من مركب العنوان. تخليق القاعدة الحرة free base تم تقليب من 0.32 جم (0.71 ملي مول) من 1 -(11 12 13 (1]-H5 H4 4]داي آزيبينو ]1 7- [a إندول-9-يل) -4 - [(4-ميثوكسي فنيل) ميثوكسي] -162-داي هيدروبيريدين -2-أون هيدروكلوريد 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[ 1, 7-alindol-9-yl}-4—[(4-methoxyphenyl)methoxy]- 5 Jd] 1,2-dihydropyridin-2-one hydrochoride 2< خطوة (أ)]» 40 مل من خليط 9: 1 من gla كلورو ميثان و 2-برويانول ا2-0000800 و 75 من PH) NaCO3 = 9-8 ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق؛ dey ذلك تم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور المائي بواسطة 30 مل من خليط 9: 1 من gla كلورو ميثان و2-برويانول. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة 0 بواسطة 30 مل محلول أجاج؛ وتجفيفها فوق كبريتات الصوديوم Sodium sulfate ( 2182504 ) لامائية؛ وترشيحها وتركيزها تحت تفريغ. تمت بلورة المنتج الخام بواسطة إيثانول» وتم ترشيح المنتج الصلب وغسله بواسطة إيثانول ليعطي 0.097 جم (733) من 1 -(11 H2 H4 H3 11-115 4إداي آزيبينو [1 7- [a إندول-9-يل) -4 - [(4-ميثوكسي فنيل) ميثوكسي] -12-داي هيدروبيريدين-2-أون 1~{1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7~
— 4 3 — alindol-9-yl}-4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2—one hydrochoride كقاعدة حرة. MS (El) 416.2 [M+H]+. أنتج تركيز السائل الأم 0.08 جم أخرى )727( من القاعدة الحرة. مثال 3 ملح حمض مالييك ل 4 - (بنزيل أوكسي) -1 -}1 1]1-H5 H4 (H3 H2 H 4إداي أزببينو
[a -7 3 1] إندول -9-يل -2 1 -داي هيدروبيريدين-2- أون. 4-(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2- dihydropyridin—2—one maleic acid تخليق ملح الهيدروكلوريد
0 تم تقليب خليط من 0.65 جم (1.34 ملي مول) من +-بيوتيل 9- [(4-بنزيل أوكسي):-2- أوكسو -2) 1-داي هيدروييريدين-1 H3 H2 H1- [dr نا «1]-H5 4إداي آزيبينو[1 ,+ 7- [a إندول-3-كريوكسيلات tert-butyl 9-[4—(benzyloxy)-2-oxo-1,2-dihydropyridin—1-yl]- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate [مثال مرجعى 6[ 20 مل من أسيتات edi] و 6 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات إيثيل عند درجة حرارة
5 الغرفة sad ساعتين؛ وبعد ذلك تمت إضافة 6 مل من محلول 720 كلوريد هيدروجين فى أسيتات إيثيل وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة أسيتات إيثيل وإثير داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 0.62 جم (7100) من ملح هيدروكلوريد 4- (بنزيل أوكسي) (H1}-1- 2ل «1]1-H5 H4 (H3 4إداي آزببينو ]1« 7- [a إندول- 9-يل) -162-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-
MS (El) .[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2-one hydrochloride 0 [M+H]+ 386.2 تخليق القاعدة الحرة : تم تقليب خليط من 0.58 جم )1.37 ملى مول) من 4 - (بنزيل أوكسي) ١5 H4 H3 2 HI}-1- -[1ء 4إداي أزببينو ]1 « 7- [a إندول -9-يل -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون
4~(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2~ dihydropyridin—2-one hydrochloride [مثال 3< خطوة )([¢ 14 مل من محلول 75 مائي من xNaHCO3 40 مل من خليط 1:9 من داى كلوروميثان و 2-برويانول عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق؛ ويعد ذلك تم فصل الأطوار. تم استخلاص الطور المائى بواسطة 12*2 مل خليط 9: 1 من داى كلوروميثان و2-
بروبانول. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 15 مل محلول أجاج؛ وبعد ذلك تجفيفها فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 6182504 ) لامائية؛ وترشيحهاء وتركيزها تحت فراغ لتعطى 0.44 جم (783) من 4 - (بنزيل أوكسي) H1}-1- 2لا H4 H3 115-[1؛ 4إداي آزيبينو ]1< 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين-2-أون
4-(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2- 0 dihydropyridin-2-one كقاعدة حرة. MS (El) 386.2 [M+H]+. )7( تخليق ملح حمض مالييك maleic acid إلى محلول من 0.21 جم (0.54 ملى مول) من 4 - (بنزيل أوكسي) -1-(11ا H3 H2 (1]-H5 H4 4إداي آزيبينو ]1< 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين-2-أون -4
(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2—dihydropyridin- 5 2-08 [مثال 3< خطوة (ب)]؛ في خليط 10: 1 من داى كلورو ميثان dichloromethane وميثانول تمت إضافة 0.078 جم (0.67 ملي مول) من حمض مالييك وتم تركيز خليط التفاعل. تم سحب البقية الصلبة بواسطة إيثانول» وترشيحها؛ وغسلها بإيثانول وإيثر داى إيثيل وتجفيفها لتعطى 0.218 جم (780) من مركب العنوان.
MS (El) 386.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8.80-9.15 20 (br m, 1.6H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.34-7.49 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2.2H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.50-4.62 (br m, 2H), 3.20-3.45 .(m, 6H).
— 6 3 — مثال 4 : ملح داى هيدروكلوريد 4- [(5- كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي]-1-(1 ا H2 3 H4 1-5 4إداي [a - « 1] sf إندول-9-يل) -12 -داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5—chloropyridin—-2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- yl}-1,2-dihydropyridin—-2—-one dihydrochloride () تخليق ملح الداى هيد روكلوريد dihydrochloride
تم تقليب خليط من 1,32جم )2,54 ملى t (Use -بيوتيل 9 (4 -[(5-كلوروبيريدين -2- يل) ميثوكسي] -2- أوكسو-2) 1-داي هيدروييربدين-1-يل) SH- «4H 3H 2H H1- ]1 4¢[ gla أزيبينو[1» 7- [a إندول -3-كريوكسيلات tert-butyl 9~{4~[(5—chloropyridin-2- yl)methoxy]-2-oxo-1,2-dihydropyridin—1-yl}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-
JG] alindol-3-carboxylate 0 مرجعى 7]؛ و15 مل «Jilin ومحلول 1.25 مولار كلوريد هيدروجين في ميثانول.و 30 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات Ji) عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم ترشيح المنتج الصلب»؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 1.26 9.72-9.82 :ة MS (El) 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
(br m, 2H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.51- 5 7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.00-6.40 (br m, the signal of HCI overlapped by the signal of 1H), 6.13 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 ¢H20 (s, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 3.22-3.40 (m, 6H).
20 (ب) تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من +-بيوتيل 9 (4 -[(5-كلوروبيريدين-2- يل) ميثوكسي] -2- أوكسو-1:2- داي هيدروييريدين -1-يل4 H1- 2ل قا HS H4 -]1« 4إداي آزببينو[1ء 7- [a إندول- 3 كريوكسيلات tert-butyl 9—{4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-2-oxo-1,2- dihydropyridin—1-yl}-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3- carboxylate [مثال
— 7 3 — مرجعى 7[¢ 1305 مل من أسيتات إيثيل» و 20 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات إيثيل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثانول وإيثر داى إيثيل ؛» وتجفيفه. تمت إضافة 5 مل من محلول 75 le من بيكريونات الصوديوم )Sodium bicarbonate 1811003 ) و250 مل من خليط 9: 1 من داى كلوروميثان و2- برويانول إلى المنتج الخام وتم فصل الأطوار وتم استخلاص الطور Sul بواسطة 80*2 Je خليط 9: 1 من داى كلوروميثان و2-برويانول. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 80 مل من محلول أجاج؛ بعد ذلك تجفيفها فوق كبريتات الصوديوم Sodium sulfate (Ailey (Na2804 ( وترشيحها وتركيزها تحت تفريغ. تمت إضافة 50 مل من إيثر داى إيثيل إلى البقية وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. وتم ترشيح المنتج الصلب وغسله 0 بواسطة إيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 3.39 جم (795) من 4- [(5-كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-(1 lH [4 ¢1]- 5H4 (H3 H2 H أزيبينو[1 « 7- [a إندول-9-يل) - 2 داي Cp pug ya -2- أون 4~[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a)indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one كقاعدة حرة. MS (El) 421.2 [M+H]+. 5 مثال 5 ملح هيدروكلوريد (H2 HI1}-1 3ل 4 5 - ]1 4¢[ داي آزببينو [1. 7- 28]إندول-9- يل؛ -4- [ ( 4 - فلورو فينيل)- ميثوكسي ] - 16:2 - داي هيدروبيريدين - 2- أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1, 7-alindol-9-yl}-4-[(4-fluorophenyl)methoxy]- 1,2—dihydropyridin—2-one hydrochloride تخليق sac lal) الحرة تم تقليب خليط من 0.28 جم؛ )0.55 ملى مول) من +-بيوتيل 9 }4 -[(4-فلورو -فينيل) ميثوكسي] -2- أوكسو-2) 1-داي هيدروييربدين-1-يل) H5H4 (H3 (H2 (H1- -]1 3 4إداي أزيبينو[1 8-7] إندول-3-كريوكسيلات -4)]-4)-9 tert-butyl fluorophenyl)methoxy]-2-oxo-1,2~-dihydropyridin-1-yl}-1H,2H,3H,4H SH-
JU] [1,4]diazepino[1,7-a]indol-3—carboxylate مرجعى 8[¢ و10 مل أسيتات إيثيل» 1.25 مل من محلول 720 كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل عند درجة ha الغرفة طول الليل؛ ثم بعد ذلك تمت إضافة 1.25 مل من محلول 720 كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل وتم تقليب الخليط عند درجة ha الغرفة لمدة ساعتين .بعد إضافة ال 50 مل من ميثانول هذه إلى خليط التفاعل استمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل؛ ويعد ذلك تم تركيز الخليط .تمت إضافة
0 مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان و 2-بروبانول ومحلول مائي 75 من بيكربونات الصوديوم )Sodium bicarbonate 81811003 ) إلى المتبقي (كان الرقم الهيدروجيني الطور Sa 9-8(« وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقائق؛ ثم تم فصل الأطوار؛ تم استخلاص الطور المائي بواسطة 30 مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان و 2-بروبانول .
0 .تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 30 مل محلول أجاج؛ dag ذلك تجفيفها فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائيه؛ وترشيحهاء وتركيزها تحت تفريغ. تم سحب المنتج الخام بواسطة إيثانول؛ وتم ترشيح المنتج الصلب وغسله بواسطة إيثانول ليعطي 0.104 جم (746) من 1 -(11؛ 12 13 501411 - -[1» 4] داي أزببينو ]17 a ]-إندول-9-يل) - 4 - [(4-فلورو فينيل) ميثوكسي] -162-دي هيدروبنيريدين -2-أون 1~{1H,2H,3H,4H,5H~
[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2- 5 one كقاعدة حرة. MS (El) 404.2 [M+H]+. تخليق ملح الهيدروكلوريد تمت إذابة 0.35جم )0.08 ملى مول) من 1 H5 4H 3H 2H HI} -[1؛ 4إداي أزيبينو a 17[ ]-إندول-9-يل) -4 - [(4-فلورو فينيل) ميثوكسي] -102-دي هيدروبيريدين-2-أون
1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-4-[(4-fluorophenyl)methoxy]- ~~ 0 1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 5< خطوة (أ)] في خليط من 2 مل من إيثانول ومحلول 5 كلوريد هيدروجين في إيثانول (رقم هيدروجيني = 2)؛ وبعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل . تم سحب المتبقي الصلبة بواسطة أثير داي إيثيل» وترشيحهاء وغسلها بواسطة أثير داي إيثيل وتجفيفها لتعطي 0.021 جم (760) من مركب العنوان
— 9 3 — MS (El) 404.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.22-9.33 (br m, 2H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.42 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.57-4.63 (m, 2H), 3.34-3.42 (br 5.96 m, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H). 5 مثال 6 ملح هيدروكلوريد 4- [(4-كلورو فينيل) ميثوكسي]-1-(1 1]-H5 «H4 (H3 H2 H 4إداي آزببينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين-2-أون 4-[(4—chlorophenyl)methoxyl-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}- 1,2—dihydropyridin-2-one hydrochloride 0 تخليق ملح الهيدروكلوريد. تم تقليب خليط من 0.6 جم؛ (1.15 ملى مول) من +-بيوتيل 9- (4 -[(4 -كلورو- فينيل) ميثوكسي] -2- أوكسو-2) 1-داي هيدروييربدين-1-يل) 1]1-H5 H4 3 H2 (H1- ‘ 4إداي أزيبينو[1 « 7- [a إندول-3-كريوكسيلات tert-butyl 9—{4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-oxo-1,2-dihydropyridin—1-yl}- 15 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate [مثال مرجعى 9]» 20 مل أسيتات إيثيل؛ و 5 مل محلول 720 من كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ وبعد ذلك تمت إضافة 5 مل من محلول 720 كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل وتم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 95 دقيقة .تمت إضافة 5 مل من داي كلورو ميثان 0 إلى خليط التفاعل واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طول الليل .تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بأستيات إيثيل Lily داي إيثيل؛ وبعد ذلك تجفيفه ليعطي 0.6 جم )£100( من مركب العنوان : MS (El) 420.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.43-9.62 (br m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.50 (s, 4H), 7.42 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04
— 4 0 — (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 0 1H), 6.08 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59-4.67 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 6H). تخليق القاعدة : تمت إذابة 0.56جم (1.2 ملى مول) من ملح هيدروكلوريد 4- [(4-كلورو فينيل) ميثوكسي]-1- 1]1-H5 H4 H3 H2 H1} 5 4إداي أزيبينو[1 « 7= [a إندول -9-يل) -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- «6 [مثال [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one hydrochloride خطوة (أ)] في خليط من 15 مل محلول مائي 75 من بيكريونات الصوديوم Sodium NaHCO3 1686 ) و 40 مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان و 2- 0 بروبانول .تم فصل الأطوار؛ وتم استخلاص الطور المائي بواسطة 71 40 مل؛ X2 20 مل و X3 مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان و 2-برويانول .تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 50 مل من محلول أجاج؛ وبعد ذلك تجفيفها فوق كبربتات الصوديوم Sodium SLY ) 2182504 058 « وترشيحها» وتركيزها تحت تفريغ لتعطي 0.44 جم (787) من 4- [(4-كلورو فينيل) ميثوكسي]-1-(1 H3 H2 H ملل 5 -]1« 4إداي آزيبينو[1 6 7- 4~[(4~chlorophenyl)methoxy]-1- إندول-9-يل) -1:2-داي هيدروبيريدين -2- أون [a 5 كقاعدة {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2~dihydropyridin-2-one
MS (El) 420.1 [M+H]+. مثال 7 20 ملح هيدروكلوريد 1-}1 H2 H خالل (H4 5 - ]1 :4 داي آزببينو ]1 « 7- 8]إندول -9- يل؛ -4- [ ( 4 - فلورو فينيل)- ميثوكسي ] - 16:2 - داي هيدروبيريدين - 2- أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1, 7-alindol-9-yl}-4-[(2—fluorophenyl)methoxy]- 1,2—dihydropyridin—2-one hydrochloride تخليق ملح الهيدروكلوريد.
تم تقليب خليط من 0.44 جم» )0.87 ملى (Use من +-بيوتيل 9- (4 -[(2 -فلورو- فينيل) ميثوكسي] -2- أوكسو -12-داي هيدروبيريدين-1-يل) H2 HI- 3لا H 5H4 -[1؛ 4إداي آزيبينو[1؛ 7- [a إندول-3-كريوكسيلات tert-butyl 9-{4-[(2~fluorophenyl)methoxy]-2-oxo-1,2~-dihydropyridin-1-yl}-
1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3-carboxylate 5 [مثال مرجعى 5¢[10 15 مل من أسيتات إيثيل و 8 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل .تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله مع أسيتات إيثيل وإيثر داي إيثيل؛ وبعد ذلك تجفيفه ليعطي 0.37 جم (796) من مركب العنوان. MS (El) 404.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4: 9.50-9.65 (br
m, 2H), 7.40-7.63 (m, 5H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 0 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J=2.8 Hz, 1H), (s, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 3.23-3.42 (m, 6H). 5.17 تخليق ac all تمت إذابة 220.33 )0.75 ملى مول) من ملح هيدروكلوريد HS H4 H3 22 HI}-1 - gh [4c 1] 5 آزيبينو ]1 7- 8]إندول-9-يل) -4- [ ( 4 - فلورو فينيل)- ميثوكسي ] = 162 gla - هيدروبيريدين - 2- أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-4- [(2-fluorophenyl)methoxyl-1,2-dihydropyridin-2-one hydrochloride [مثال 7< خطوة (أ)] في 15 مل محلول مائي 75 من clin الصوديوم NaHCO3 )Sodium bicarbonate ) و20 مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان و 2-برويانول .تم فصل الأطوار» وتم استخلاص 0 الطور المائي بواسطة 2 X 20 مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان و 2-برويانول .تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 25 مل محلول أجاج؛ dag ذلك تجفيفها فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائيه؛ وترشيحهاء وتركيزها تحت التفريغ لتعطي 7 جم (278) من H5 14 03 12 HI1}-1 - ]1 4¢[ داي أزيبينو ]1 7- 6]إندول-9-يل) -4- [ ( 4 - فلورو فينيل)- ميثوكسي ] - 12 - داي هيدروبيريدين - 2- أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-4-[(2-
522K fluorophenyl)methoxyl-1,2-dihydropyridin-2—one حرة 404.2 MS (El) . [M+H]+. مثال 8 : ملح هيدروكلوريد HI1}-1 2 خالل (H4 5 - ]1 :4 داي آزببينو ]1 7 8]إندول -9-يل4 -4- [ ( 4 - (تراي فلورو ميثيل فينيل)- ميثوكسي ] = 12 - داي هيدروبيريدين - 2- أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-il}-4—-{[4- «(trifluoromethyl)phenyl]methoxy}-1,2-dihydropyridin—-2-one hydrochloride salt تخليق ملح الهيدروكلوريد. تم تقليب خليط من 0.27 جم؛ (0.46 ملى مول) من +-بيوتيل 9- (2-أوكسو-4 - ([4- (تراى فلوروميثيل) فينيل] ميثوكسي) -2 1-داي هيدروبيريدين -1-يل) (H1- 2ل H4 (H3 5 - ]1 46] داي أزببينو ]1 7- 8]إندول -3-كريوكسيلات -4]+2-00-4-4)-9 tert-butyl (trifluoromethyl)phenyllmethoxy}-1,2-dihydropyridin—1-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- JU] [1,4]diazepino[1,7-a]indol-3—carboxylate مرجعى 11[ و 15 مل من أسيتات إيثيل و 1 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات إيثيل و30 مل من ميثانول عند درجة حرارة 5 الغرفة sad 4 ساعات؛ ويعد ذلك تمت إضافة 25 مل من ميثانول وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم إضافة 1.1 مل أخرى من محلول 720 كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل إلى خليط التفاعل واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات؛ ويعد ذلك تم تركيز الخليط .تم سحب المتبقي بواسطة أسيتات إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله مع أسيتات إيثيل وتجفيفه ليعطي 0.138 جم (761) من مركب العنوان.
MS (El) 454.1 ]/1+11[+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9.30-9.41 (br 0 m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (dd,
J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.57-4.66 (br m, 2H), 3.33-3.41 (br m, 2H), 3.26-3.33 (m, 4H).
— 3 4 — تخليق القاعدة الحرة : تمت إذابة 1 جم (0.43 ملى مول) من ملح هيدروكلوريد ١ 5 H4 (H3 (H2 (H1}-1 - ]1 4]داي أزببينو [1» 7- 8]إندول-9-يل) -4- [ ( 4 — (تراي فلورو ميثيل فينيل)- ميثوكسي [ - 162 - داي هيدروييريدين -2- أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-4-{[4- 5
(trifluoromethyl)phenyl]methoxy}-1,2-dihydropyridin—2-one hydrochloride و15 مل من خليط «NaHCO3 [مثال 8« خطوة )7( في خليط من 6 مل محلول مائي 5 من من داي كلورو ميثان و 2 -بروبانول .تم فصل الأطوار؛ تم استخلاص الطور المائي 9 15مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان و2-برويانول .تم غسل الأطوار X2 بواسطة
0 العضوية المجمعة بواسطة 20 مل محلول أجاج؛ وبعد ذلك تجفيفها فوق كبريتات الصوديوم canis ) 2182504 (500000 508 وترشيحهاء وتركيزها تحت تفريغ لتعطي 0.148 جم )776( من 1-ر1ال H [4 11-5 «H4 (H3 (H2 -داي أزببينو ]1« 7- 8]إندول-9-يل) - 4 ] 4 — (تراي فلورو ميثيل فينيل)- ميثوكسي [ - 1:2 - داي هيدروبيريدين - 2- أون -1 {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-4—{[4-
(trifluoromethyl)phenyllmethoxy}-1,2-dihydropyridin-2-one 5 كقاعدة حرة MS (El) 454.1 [M+H]+. مثال 9 ملح حمض مالييك 4 - ])5 - فلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي] -1- (3-ميثيل-11 12 H3 14اء15 -[1؛ 4اداي أزيبينو[ 3-7] إندول-9-يل 4 - 2داي هيدروبيريدين-2- أون
4-[(5-fluoropyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- 0 [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—-2—-one maleic acid salt
تخليق القاعدة الحرة : تم رج خليط من 0.05 جم (0.124 ملي مول) ملح هيدروكلوريد 1-(11؛ H3 H2 4لا [4c 1] - HS داي أزببينو [1» 7- 8]إندول-9-يل) -4-[(5 - فلوروبيريدين - 2 - يل) ميثوكسي ] = 1:2 - داي هيدروبيريدين - 2- أون -1 {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-al]indol-9-yl}-4-[(5—fluoropyridin-2- Jud yl)methoxyl-1,2-dihydropyridin-2-one 5 1« خطوة (أ)].و 2.5 مل ميثانول»و 3 مل )1.24 ملي مول) محلول Ske 737 فورمالدهيد formaldehide و 0.105 جم )1.67 ملي مول ) من سيانو بوروهيدريد صوديوم sodium cyanoborohydride في وعاء تفاعل مقفول عند 70 "م لمدة ساعة. تمت إضافة 7 مل محلول Sle مشبع من بيكريونات الصوديوم NaHCO3 ( Sodium bicarbonate ) و15 مل داى كلوروميثان إلى خليط 0 التفاعل» وتم فصل الأطوار؛ وتم استخلاص الطور المائى بواسطة 15 مل كلوروميثان. تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق 182504 لامائية؛ و ترشيحها»وتركيزها تحت تفريغ؛ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود وومضى باستخدام 60 0.063-0.040)kieselgel مم) كمادة ممتزة (Merck) وأولاً بإستخدام خليط 98: 2: 1 ثم 95: 5: 1 من داى كلوروميثانء وميثانول و بضع سنتيمترات مكعبة NHAOH كسائل لتصفية تتابعية ليعطى 0.039 جم (776) من 4 - [(5 - فوروبيربدين -2-يل) [Sse -1- (3-ميئيل-1 H5H4 (H3 (H2 - ]1 +4] داي آزيبينو ]1 7- [a إندول-9-يل1-) ( -2داي هيدروبيريدين-2-أون 4-[(5—-fluoropyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one كقاعدة حرة MS (El) 419.2 [M+H]+ تخليق ملح حمض المالييك تمت إذابة 0.039 جم )0.093 ملي مول) من قاعدة حرة 4 - [(5 - فوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي] -1- (3-ميثيل-11؛ 12 13 15014 -]1 4إداي آزيبينو [1» 7- [a إندول- (١ {14-9 -2داي هيدروبيريدين-2-أون مالييك 4-(benzyloxy)-1-{3-methyl- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2— one hydrochloride 5 [مثال 9< الخطوة (أ)] في 10 مل خليط 9: 1 داى كلوروميثان
وإيثانول»وتمت إضافة 0.011 جم )0.095 ملي مول ) حمض مالييك؛ بعد ذلك تم تبخير الداى كلوروميثان تحت تفريغ. تمت إضافة إيثر داى إثيل إلى البقية؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 0.030 جم (760) من مركب العنوان. MS (El) 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.50-10.50 (br m, 0.6H), 8.62 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.65 5 (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 5.96 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 6.04 (br m, 6H), 2.88 (br 5, 3H). 3.00-3.70 10 مثال 10 ملح هيدروكلوريد 4- (بنزيل أوكسي) -1-([3-ميثيل-1 (H2 H حا H5H4 -[1 4إداي آزيبينو [1 7- [a إندول-9-يل -1:2-4- داى هيدروبيريدين - 2 = أون 4~(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}~1,2~ dihydropyridin—2-one free )( تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من 0.07 جم (0.18 ملي مول) من قاعدة حرة 4 - (بنزيل أوكسي) H1}-1- -H5H4 H3 2 ]1 4¢[ داي أزببينو ]1 7- [a إندول-9-يل) -2؛ 1-داي هيد روبيريدين -2-أون 4-(benzyloxy)-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2-one إمثال 3 خطوة (ب)]و 5 مل ميثانول.و 0.132 مل )82. 1 ملى مول) محلول le 7 فورمالد هيد و 3 جم )2.43 ملي مول) سيانوبوروهيدريد صوديوم فى وعاء مغلق عند 70 "م لمدة 90 دقيقة؛وبعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم تركيز خليط التفاعل؛ وتمت إضافة 8 مل محلول مائي مشبع من 811003 و15 مل داى كلوروميثان إلى البقية؛ وتم فصل الأطوار؛ وتم استخلاص الطور المائي بواسطة 15*2 مل داى كلوروميثان. وتم غسل الأطوار العضوية
المجمعة بواسطة 25 مل محلول أجاج؛ وتجفيفها فوق 182504 لامائية؛ وترشيحهاء وتركيزها تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود وومضى باستخدام kieselgel (ae 0.063-0.040)60 كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 2: 1 من داى كلوروميثان» وميثانول»و بضع سنتيمترات مكعبة من NHAOH كسائل تصفية تتابعية؛ وبعد ذلك تم المزيد من تنفية المنتج المتحصل عليه بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام خليط 98: 1:2 من داى كلوروميثان؛ وميثانول» وبضع سنتيمترات مكعبة من NHAOH كسائل تصفية تتابعية ليعطى 6 جم (763) من 4 ملح هيدروكلوريد 4- (بنزيل أوكسي) -1-[3-ميثيل-11؛ H2 H3 154 -]1« 4إداي أزببينو [1» 7- [a إندول-9-يل -1+2-4- داى هيدروييريدين -2 - أون 4-(benzyloxy)-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7- 0 ajindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one كقاعدة حرة. MS (El) 400.2 [M+H]+ (ب) تخليق ملح هيدروكلوريد تمت إذابة 0.046 جم )5 0.11 ملي مول) من قاحدة حرة ملح هيدروكلوريد 4- (بنزيل أوكسي) -1-(3-مقل-1كا H5H4 (H3 (H2 - ]1 4¢[ داي أزببينو [1 7- [a إندول-9-يل - 12-4- داى هيدروبيربدين — 2 — أون 4~(benzyloxy)-1-{3-methyl- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2— JG] one 10 خطوة (أ)] فى 10 مل داى كلوروميثان» وتمت إضافة 2 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات إيثيل» وتم تركيز خليط التفاعل. تم سحب البقية بواسطة إيثر داى إيثيل وتم ترشيح المنتج الصلب وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل “وتجقفيفه ليعطى 039. 0 جم MS (El) 400.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 11.08-11.24 (br m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.07 (dd, J=7.4, 2.7
Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.83-4.94 (br m, 1H), (br m, 1H), 3.65-3.81 (br m, 2H), 3.04-3.46 (br m, 4H), 2.89 4.43-4.54 (br d, J=4.2 Hz, 3H). مثال 11 4- [(5 -كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] -1- [-ميقيل-11؛ 2 H5H4 (H3 - ]1 +] داي [a -7 »1[ sul إندول-9-يل) -2داي هيدروبيريدين-2-أون 4-[(5—chloropyridin—-2-yl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2—one (أ) تخليق القاعدة الحرة 0 إلى محلول من 0.3 جم )0.71 ملي مول) من قاعدة حرة 4- [(5-كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-(11 2 3لا H5:H4 - ]1 4¢[ داي أزببينو [1 7- [a إندول -9-يل)- 2 داي هيدروبيريدين-2-أون 4~[(5-chloropyridin—2-yl)methoxy]-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2- 6 [مثال 4« خطوة (ب)] في 50 مل من أسيتونيتريل acetonitrile .و 25 مل داى 5 كلوروميثان تمت إضافة 0.7 مل (9.4 ملي مول) محلول 737 مائى فورمالدهيدءو 0.34 جم )1.6 ملي مول) تراي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم sodium triacetoxyborohydride عند 0 ثم. تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل؛ وتمت إضافة 0.17 جم )8 . 0 ملي مول) تراي اسيتوكسي بوروهيد صوديوم وتم تقليب الخليط لمدة 5 . 2 del أخرى ٠. تمت إضافة 50 مل داى كلوروميثان “و 40 Je محلول ماثي 75 من lig Say الصوديوم Sodium NaHCO3 )bicarbonate 0 ) إلى خليط celal) وتم فصل الأطوار؛ وتم غسل الطور العضوي بواسطة 2*0 مل ماء و 0 مل محلول أجاج؛ وتجفيفه فوق 4 لامائية؛ وترشيحه؛ وتركيزه تحت تفريغ. تمت إضافة Jit) إلى المتبقي؛ وتم تركيز الخليط ثم تكرار إضافة الإيثانول وتم ترشيح المنتج الصلب»؛ وغسله بواسطة إيثانول وتجفيفه ليعطى 0.067 جم (721) من مركب
— 8 4 — العنوان. MS (El) 435.1 [M+H]+. تم الحصول على 0.065 جم )721( من مركب العنوان من السائل الأم. (ب) تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.087 جم (0.2 ملي مول) من 4 - [(5 -كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] - 1- [-ميقل-11 2 -H5H4 (H3 ]1 :4 داي آزببينو ]1 « 7- [a إندول -9-يل)- 2 -داي Cp pug ya -2- أون 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-{3- methyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2- ©017/0100/1010-2-00[مثال 11»+خطوة أ ؛ في 5 مل من داى كلوروميثان»؛ و 2 مل أسيتون 0.024 جم (0.206 ملي مول) حمض ماليك. تم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ؛ 0 وتمت إضافة أسيتون إلى البقية وتم تركيز الخليط إلى حجم نهائي 0.5 مل. تم فصل المنتج الصلب عن الأسيتون وترشيحه؛ وتجفيفه ليعطى 0.083 جم (775) من ملح حمض مالييك 4 - [(5 -كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] -1- ([-ميثيل-11؛ 2 H5H4 (H3 -1]1« 4إداي آزببينو[8-1.7] إندول-9-يل) - 162-داي هيدروبيريدين-2-أون 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- .[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2—-dihydropyridin—2-one maleic acid 5 MS (El) 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.50-10.50 (br m, 0.6H), 8.67 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), (m, 3H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 7.53-7.63 1H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 3.10-3.65 (br m, 20 6H), 2.89 (br s, 3H). مثال 12 ملح حمض مالييك 4- [(4 -كلوروفينيل) ميثوكسي] -1- ([-ميثيل-1 H5H4 (H3 (H2 H - ]4¢1[ داي [a -7 ¢1] su) إندول -9-يل)- 2 hl هيدروبيريدين -2- أون
4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—-2—-one maleic 0 salt (أ) تخليق القاعدة الحرة 5 .تم رج خليط من 0.05 جم (0.119 ملي مول) من 4- [(4-كلورو فينيل) ميثوكسي]-1-(11؛ (H3 2 11-154 4إداي أزيبينو[1 « - [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروييريدين- 2-أون 4~[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- JU] [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2-one 6» خطوة (ب)]» 2.5 مل ميثانول “و 0.089 مل (1.19 ملي مول) محلول مائي 737 فورمالدهيد.و 0 0.014 مل (0.24 ملي مول) حمض أسيتيك ؛ و 0.10 جم )1.59 ملي مول) من سيانو بوروهيدريد صوديوم sodium cyanoborohydride في وعاء مقفول عند 70 "م لمدة ساعة. تمت إضافة 7 مل محلول مائي مشبع من 81801003 و15 مل داى كلوروميثان إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الأطوار؛ وتم استخلاص الطور المائي بواسطة 15 مل داى كلورو ميثان dichloromethane تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق 182504" لامائية؛ وترشيحها وتركيزها تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام kieselgel 60 (0.063-0.040 مم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 98: 2: 1 من داى كلوروميثان؛ وميثانول و بضع سنتيمترات مكعبة من NHAOH كسائل تصفية تتابعية ليعطى 2 جم )782( من 4 - [(4 -كلوروفينيل) ميتوكسي] -1- (3ميقيل-11 H3 (H2 4 - ]1 4¢[ داي آزببينو ]1 7- [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- 0 [1,4]diazepino—[1,7-alindol-9-yl}-1,2—-dihydropyridin—2-one كقاعدة حرة. MS (El) 434.2 [M+H]+ (ب) تخليق ملح حمض المالييك : إلى محلول 0.042 جم )0.097 ملي مول) من قاعدة حرة 4 - [(4 -كلوروفينيل) ميثوكسي] -1- ([-ميثيل-11؛ 2 -H5H4 H3 ]1 4¢[ داي
— 0 5 — آزببينو +3-7] إندول-9-يل)- (ga 1e2 هيدروبيريدين -2-أون -4)]-4 chlorophenyl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2—-one [مثال 12 ,+خطوة أ في 0 مل خليط 9: 1 من داى كلوروميثان وإيثانول» تمت إضافة 0.011 جم (0.095 ملي مول) حمض مالييك ويبعد ذلك تبخير الداى كلوروميثان تحت تفريغ. تمت إضافة إيثر داى إثيل إلى البقية؛ وتم ترشيح المنتج الصلب»؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل» وتجفيفه ليعطى 0.039 جم (774) من مركب العنوان. MS (El) 434.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 4H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.08 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 0 7.05 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.25-4.90 (br m, 2H), 6.04 (br m, 6H), 2.88 (br 5, 3H). 3.00-3.75 مثال 13 ملح هيدروكلوريد 4 - ])2 -فلوروفينيل) ميثوكسي] -1- [3ميقيل-1 -H5H4 (H3 (H2 5 11 :4] داي أزيبينو[8-17] إندول - 9 يل1.2-4-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—-2-one hydrochloride تخليق القاعدة الحرة تم الحصول على صورة القاعدة الحرة ل 4 - [(2 -فلوروفينيل) ميثوكسي] -1- (3-ميثيل-41ا؛ -H5 H4 H3 (H2 0 ]1 4¢[ داي آزببينو[1ء 7- [a إندول-9-يل 2-4 hal هيد روبيريدين -2-أون - 4~[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-{3-methyl- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2— 6 من (H2 (H1}-1 3ل -HS5 (H4 ]1 4¢[ داي أزببينو ]1< 7- 8|إندول -9-يل) - 4 ] 4 - فلورو فينيل)- ميثوكسي ] - 162 - داي هيدروبيريدين - 2- أون -1
— 1 5 — {1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-4-[(2- Jud] fluorophenylymethoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one 7« خطوة (ب)] Wy للطريقة المذكورة في الخطوة )1( من المثال 12 MS (El) 418.2 [M+H]+. (ب) تخليق ملح الهيدرومكوريد إلى محلول من 0.042 جم (0.10 ملي مول) من قاعدة حرة 4 - [(2 -فلوروفينيل) ميثوكسي] -1- (3-مقل-1تا 2ل قتا -H5 H4 ]1 4¢[ داي أزيبينو[ [a-1:7 إندول -9-يل) - 2 -داي Cp pug ya -2- أون 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-{3-methyl- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2— one 10 [مثال 13.خطوة (أ)] في 10 مل خليط 9: 1 من داى كلوروميثان وإيثانول تمت إضافة 1 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات إيثيل؛ وتم تركيز خليط التفاعل. تم سحب البقية بواسطة إيثر داى (di) وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بإيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 0.030 جم (766) من مركب العنوان. MS (El) 418.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1098-6 (br m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 5 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.80-4.99 (br m, 1H), 4.38-4.60 6.02 (br m, 1H), 3.60-3.83 (br m, 2H), 3.00-3.46 (br m, 4H), 2.89 (br 5, 3H). مثال 14 1- [-ميقل-11 H5H4 (H3 (H2 -]1 ‘ 4إداي أزببينو ]1 7- [a إندول-9-يل -4 [(4 - ميثوكسي فينيل) ميثوكسي] - 102-داي هيدروبيريدين-2-أون 1-{3-ethyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-4-[(4- methoxyphenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin—-2-one
-2 5 — إلى محلول من 0.177 جم (0.22 ملي مول) من (H1}-1 2ل (H3 4لا 5 - ]4[ داي آزببينو ]1< 7- [a إندول-9-يل) -4 - [(4-ميثوكسي فنيل) ميثوكسي] -1:2-داي هيد روبيريدين -2-أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1 4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}=4~ [(4-methoxyphenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 2 خطوة (ب)] في 20 مل داى كلوروميثان» تمت إضافة 0.03 مل )0.53 ملي مول)؛ أسيتالدهيد؛ ثم تمت
إضافة 0.11 جم )0.52 ملي مول) تراي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم عند 0 "م وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل ٠. تمت إضافة 30 مل داى كلوروميثان ‘ و25 مل محلول مائى مشبع بيكريونات الصوديوم )Sodium bicarbonate 1811003 )إلى خليط «Je lanl) وتم فصل الأطوان وتم غسل الطور العضوي بواسطة sla Je40x2 وتجفيفه فوق
كبريتات الصوديوم 5011816 )Sodium 2182504 ) لامائيه؛ وترشيحه وتركيزه تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 kieselgel (0.063-0.040 مم كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95 : 5 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية . تم العنوان. MS (El) 444.3 [M+H]+
5 مثال 15 4- [(5 -كلوروبيريدين -2-يل) [Sie -1- (3-إيقيل-21 (H3 (H2 115014 - ]1 sh [4 آزببينو[7 1- 8]إندول -9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين -2- أون. 4-[(5—chloropyridin—-2-yl)methoxy]-1-{3-etil-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2—one
() تخليق القاعدة الحرة إلى محلول من 0.3 جم (0.71 ملي مول) من - [(5-كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1- 1 2 قا H5H4 - ]1 4¢[ داي أزيبينو[1ء 7- [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H-
[1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 4,خطوة (ب)] في 50 مل من داى كلوروميثان؛ تمت إضافة 0.08 مل )1.4 ملي (Use أسيتالدهيد عند 0 2° وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة 3 جم (1.56 ملي (Use تراي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم عند 0 "م وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إضافة 40 مل من محلول مائي 75 من بيكريونات الصوديوم NaHCO3 )Sodium bicarbonate ) إلى خليط التفاعل»؛ وتم فصل الأطوار» وتم غسل الطور العضوي بواسطة 40*2 مل cole وتجفيفه فوق كبربتات الصوديوم sulfate 5000000 ( 2182504 ) لامائيه؛ وترشيحه وتركيزه تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 0.063-0.040)kieselgel مم) كمادة ممتزة (Merck) 0 وخليط 9: 1 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفيةتتابعية. تم سحب المنتج الصلب المتحصل عليه بواسطة إيثانول وإيثر داى إيثيل؛ وترشيحه؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 0.144 جم (745) من مركب العنوان. MS (El) 449.2 [M+H]+ (ب) تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول 0.10 جم )0.23 ملي مول) من 4 - [(5 -كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي] -1- 5 (3-إيقيل-11» 12 13 15014 - ]1 46] glo أزببينو[8-1.7] إندول-9-يل)-1:2- داي هيدروبيريدين -2-أون - الا1-43-11-[/00 721 (الإ-1910-2لم5-001010)]-4 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—al]indol-9-yl}-1,2—-dihydropyridin—2— Jud] one 15« خطوة )1( في 5 مل من داى كلوروميثان و 2 مل أسيتون تمت إضافة 0.027 جم (0.233 ملي مول) حمض مالييك. تم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ وتمت إضافة أسيتون 0 إلى المتبقي و تم تركيز الخليط إلى حجم نهائي 0.5 مل. تم فصل المنتج الصلب عن الأسيتون؛ وتم ترشيحه؛ وغسله بالأسيتون؛ وتجفيفه ليعطى 0.116 جم (789) من ملح حمض مالييك 4 - )5 -كلوروبيريدين-2-يل) ميتوكسي] -1- (3-إيقيل-1 2 (H3 115014 - ]1 4¢[ داي آزيبينو ]1< 7- [a إندول-9-يل12-4-داي هيدروبيريدين-2-أون -5)]-4 chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-ethyl-1H,2H,3H,4H,5H- .[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2—-dihydropyridin-2—-one maleic acid 25
9.30-10.00 :ة MS (El) 449.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (br m, 0.7H), 8.67 (dd, J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), (m, 3H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 7.53-7.63 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.10-4.20 (br m, 2H), 2.90-4.00 (br m, 5 8H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H). مثال 16 1-(3-إيثيل-11؛ 12 13 15014 - ]1 la [de أزيبينو ]1< 7- [a إندول-9-يل 4-4 - [(4-فلوروفينيل) ميثوكسي] -2؛ 1داي هيدروبيريدين -2- أون. 1-{3-ethyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-4-[(4- 0 fluorophenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin—-2-one إلى محلول من 0.097 جم )0.24 ملي مول) من 1 H5 H4 H3 (H2 (H1}- - 11 4¢[ داي آزيبينو [1+-7 8 [ إندول-9-يل) -4 - [(4-فلورو فينيل) ميثوكسي] -1:2-داي هيدروبيريدين -2-أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}= 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one 5 [مثال 5؛ خطوة (أ)] في 0 مل داى كلوروميثان تمت إضافة 0.03 مل )0.53 ملي مول) أسيتالدهيد عند 0 *م وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة هذه لمدة 10 دقائق. بعد ذلك تمت إضافة 0.11 جم )0.52 ملي (se تراي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم عند 0 "م وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول lll تمت إضافة 20 مل داى كلوروميثان و 40 مل محلول مائي 710 من بيكريونات الصوديوم )Sodium bicarbonate 81811003 ) إلى خليط التفاعل؛ وتم فصل الأطوار» وتم غسل الطور العضوي مع 30*2 مل cole وتجفيفه على كبربتات الصوديوم Sodium sulfate ( 2182504 ) لامائيه؛ وترشيحه؛ وتركيزه تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 0.063-0.040)kieselgel مم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 5 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفيه تتابعيه. تم سحب المنتج
— 5 5 —
المتحصل عليه بواسطة إيثر داى إيثيل» وترشيحه؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى
2 جم (721) من مركب العنوان. MS (El) 432.29 [M+H]+.
مثال 17
- داي آزيبينو[7 3-1] إندول-9-يل)4 [4¢ 1] - H5H4 H3 2 H1-Jad-3}-1 [(5-كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي] +2 1داي هيدروبيريدين -2- أون. 5
1-{3-acetyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-4-[(5-
chloropyridin—2-yl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one
إلى محلول من 0.3 جم )0.71 ملي مول) من قاعدة حرة ل 4- [(5-كلوروبيريدين -2-يل)
ميثوكسي]-1-(11 2 H5H4 (H3 -1]1« 4إداي آزببينو[1 « 7- [a إندول-9-يل) -
4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1- أون -2- Cp pug ya 1:2-داي 0
{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2-
6 [مثال 4« خطوة (ب)] في 50 مل داى كلوروميثان» تمت إضافة 0.2 مل )1.4 ملي مول) تراى إيثيل امين و 0.08 مل (1.12 ملي مول) أنهيدريد أسيتيك تحت 10 "م . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل؛ وتم إضافة 5 مل داى كلوروميثان» وتم غسل الطور
العضوي بواسطة 40*3 مل ماء. تم تجفيف الطور العضوي فوق كبريتات الصوديوم Sodium
586 2182504 ) لامائيه»؛ وترشيحه وتركيزه تحت تفريغ. تم سحب المتبقي بواسطة إيثانول» وترشيحهاء وغسلها بواسطة «Jil وإيثر داى إيثيل؛ وتجفيفها لتعطى 0.21 جم (763) من مركب العنوان. MS (El) 463.2 [M+HJ+.
مثال 18
ملح حمض مالييك J 4- [(5-فلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-[3- (برويان-2-يل) 11 2 3ل ١514 -[1 4إداي أزيبينو[1 « 7- [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروييريدين - 2-أون .
4-[(5—fluoropyridin—2-ylmethoxy]-1-[3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H~ [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—2—one maleic acid (أ) تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من 0.11 جم )0.27 ملي مول) من1-(11؛ 12 13 14 15 -[1؛ 4إداي آزيبينو [1» 7- 8]إندول-9-يل) -4- [ ( 5 - فلوروبيريدين - 2 (dr ميثوكسي ] - 1:2 - داي هيدروبيريدين - 2- أون -100]1,7-8[0001-9م1,4[01228]-111,211,311,411,511)-1 yl}-4-[(5-fluoropyridin—2-yl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 1« خطوة (أ)].و10 مل ميثانول.و 0.73 مل )9.94 ملي (J se أسيتون؛ 0.028 مل )0.45 ملي مول) حمض أسيتيك؛ و0.21 جم (3.34 ملي مول) من سيانو بورو هيدريد صوديوم في slog
0 تفاعل مقفول عند 70 "م لمدة 6.25 ساعة.ويعد ذلك تمت إضافة 20 مل محلول مائي مشبع من 03 وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تم استخلاص خليط التفاعل بواسطة 20*3 مل داى كلوروميثان؛ وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 182504 ) لامائيه؛ وترشيحهاء؛ وتركيزها تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضى باستخدام 60 —0.040)kieselgel
5 0.063 مم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 98: 2: 1 من داى كلوروميثان»؛ ميثانول»؛ ويضع سنتيمترات مكعبة NHAOH كسائل تصفيه تتابعيه ليعطى 0.068 جم (756) من 4- [(5- فلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-[3-(بروبان-2-يل)11 12 13 115114 -[1؛ جاداي آزيبينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيد روبيريدين -2-أون 4-[(5-fluoropyridin— 2-yl)methoxy]-1-[3—(propan—-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-
.a)indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one 0 كقاعدة حرة. MS (El) 447.2 [M+H]+. (ب) تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.037 جم )0.084 ملي مول) من 4- [(5-فلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]- 1-1 3-(برويان-2-يل)11» 12 13 H5H4 -[1» 4إداي [a -7 1] sui] إندول-9-
يل -162-داي هيدروبيريدين -2-أون -3]-1-[/02810:7(ال7إ-1010-2الا5-10100)]-4
(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2~ dihydropyridin-2-one .[مثال 85kaac18 (أ)] في خليط 9: 1 من داى كلوروميثان وإيثانول تمت إضافة 0.01 جم )0.084 ملي مول) حمض مالييك؛ بعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل. تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داى إيثيل» وتم ترشيح المنتج الخام؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل؛ وتجفيفه ليعطى 0.043 جم (790) من مركب العنوان. MS (El) 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.20-10.10 (br m, 0.7H), 8.62 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.83 (td, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), (dd, J=8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 7.65 1H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.11 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.20-5.10 (br m, 0 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.26 (br d, J=6.6 Hz, 6H). Jt. 19 ملح هيدروكلوريد 4 (بنزيل أوكسي) -1- ([3-برويان-2-يل)-1 H5H4 (H3 (H2 H -]1« 4إداي آزيبينو [1 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-(benzyloxy)—-1-[3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- 5 alJindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one hydrochloride salt (أ) تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من 0.07 جم (0.18 ملي مول) من 4 - (بنزيل أوكسي) H3 H2 HI1}-1- ١5 4 -]1 ‘ 4إداي آزببينو ]1 + 7- [a إندول-9-يل) -162 -داي هيدروبيريدين -2- أون. 4-(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl}-1,2- 0 dihydropyridin-2-one [مثال 3 خطوة (ب)]؛ و5 مل ميثانول»و0.53 مل )7.2 ملي مول) أسيتون»و1 1 مل (0.19 ملي مول) من حمض أسيتيك؛ و 0.153 جم (2.43 ملي مول) سيأتويوروهيدريد صوديوم في وعاء Je la مقفول عند 75 مم لمدة 25 . 4 ساعة ويعد ذلك
عنددرجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إضافة 0.039 جم )0.62 ملى مول) سيانويوروهيدريد صوديوم وتم تقليب خليط التفاعل عند 75 "م لمدة 24 ساعة. تمت إضافة 10 مل محلول مائي مشبع من بيكريونات الصوديوم NaHCO3 (500010 bicarbonate ) وتم استخلاص خليط التفاعل بواسطة 15*3 مل داى كلوروميثان؛ وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة بماء ومحلول أجاج؛ وتجفيفها فوق كبربتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائيه وترشيحها,وتركيزها تحت تفريغ ليعطى 0.073 جم (795 ) من 4 (بنزيل أوكسي) -1- (3- برويان-2-يل11-4» 12 13 115114 - ]1 4¢[ glo أزيبينو[8-1.7] إندول-9-يل)- 2 -داي هيدروبيريدين -2-أون 4-(benzyloxy)-1-[3-(propan—2-yl)= 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—al]indol-9-yl]-1,2—dihydropyridin—2- one 0 كقاعدة MS (El) 428.2 [M+H]+..5,s (ب) تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.0326 جم (0.076 ملي مول) من قاعدة حرة 4 (بنزيل أوكسي) -1- }3- برويان-2-يل)-11» 12 13 15114 -[1» 4إداي أزيبينو[3-1.7] إندول-9-يل ) - 2 داي هيدروبيريدين -2-أون 4-(benzyloxy)-1-[3-(propan—2-yl)= 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—aJindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2—- 5 Jud] one 19؛خطوة (أ)] في 2 مل خليط 9: 1 من داى كلوروميثان وإيثانول» تمت إضافة 9 جم )0.076 ملي مول) حمض مالييك؛ dang ذلك تم تبخير الداى كلوروميثان. تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داى إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 0.039 جم (794) من ملح حمض مالييك 4 (بنزيل أوكسي) -1- (3-برويان- H5H4 13 12 H1-{J-2 0 - ]1 4¢[ داي أزيبينو [1» 7- [a إندول-9-يل) -1:2- داي هيد روبيريدين -2-أون 4-(benzyloxy)-1-[3-(propan—2-yl)= 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—al]indol-9-yl]-1,2—dihydropyridin—2- .one maleic acid MS (El) 428.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) &: 9.20-9.90 (br m, 0.6H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.05 (dd, J=8.8, 5
— 5 9 — 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.08 (dd, J= 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20-5.00 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), 1.25 (br d, J=5.9 Hz, 6H). تخليق ملح الهيدروكلوريد تم سحب0:073 جم (0.17 ملى مول) من قاعدة حرة 4 (بنزيل أوكسي) -1- [3-برويان-2- 5
(H1-{_L 2ل H5¢H4 (H3 - ]1 4¢[ داي [a -7 <1] sual إندول-9-يل) -2 1-داي هيد روبيريدين -2-أون 4~(benzyloxy)-1-[3-(propan-2-yl)~1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one إمثال 19( خطوة )([ في 10 مل داى كلوروميثان dichloromethane و 10 مل ميثانول ا01601800. تمت
0 إضافة 5 مل من محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات إيثيل» وتم ترشيح خليط التفاعل» وتم تبخير المحلول. تم سحب المتبقي بواسطة 4 مل خليط 3: 1 من إيثائول و إيثر داى إيثيل» وتم ترشيح المنتج الصلب»؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل,وتجفيفه ليعطى 0.061 جم (777) من ملح هيدروكلوريد 4 (بنزيل أوكسي) -1- ([3-برويان-2-يل)-1 H5¢H4 (H3 (H2 H - ]1 +] داي أزيبينو ]1< 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين-2-أون -4
(benzyloxy)-1-[3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- 5 MS (El) .a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one hydrochloride salt [M+H]+. 428,2 مثال 20 ملح حمض مالييك ل 4- [(5-كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-[3- (برويان -2-يل)11؛
- إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروييريدين [a -7 + 4إداي أزيبينو[1 ‘ 1]- H5H4 (H3 (H2 20 2-أون 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3—(propan—2-yl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- one maleic acid
(أ) تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من 0.57 جم )1.36 ملي (Use من 4- [(5-كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]- H5H4 (H3 12 11-1 -[1» 4] داي أزببينو ]1< 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيد روبيريدين -2-أون 4~[(5-chloropyridin—2-yl)methoxy]-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2- 5 one [مثال 4؛ خطوة (ب)]؛و 60 مل أسيتونتريلءو 0.38 جم )2.72 ملي (Use من K2CO3 و 1.36 مل )13.6 ملي مول) من 2-يودوبروبان عند درجة حرارة الارتجاع لمدة 45 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل؛ وتم سحب البقية بواسطة 20 مل cele وتم ترشيح المنتج الصلب وغسله بالماء. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 —0.040)kieselgel 0 0.063 مم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 5: 0.1 من داى كلوروميثان» وميثانول» وبضعة سنتيمترات مكعبة من NHAOH كسائل تصفية تتابعية ليعطى 0.4 جم (764) من 4- [(5- كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-[3-(برويان-2-يل)11 12 3لا 115114 -[1» 4لداي آزببينو[1» 7- [a إندول -9-يل) -162-داي هيد روبيريدين -2-أون -11010لا5-0010100)]-4 2-yl)methoxy]-1-[3—(propan—-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- MS (El) 463.2 [M+H]+. .alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one 5 (ب) تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.47 جم )1.015 ملي مول) من قاعدة حرة ل 4- [(5-كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-[3-(بروبان-2-يل)11 12 13 H5H4 -[1» 4إداي أزببينو[1ء 7- [a إندول-9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-[(5-chloropyridin—2-yl)methoxy]- 1-[3~(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]- 20 1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 20؛خطوة )([ في خليط 1:10 من داى كلوروميثان وميثانول» تمت إضافة 0.13 جم (1.117 ملي مول) حمض مالييك وتم تركيز الخليط. تم سحب المتبقي بواسطة إيثانول» وبعد التقليب Saal ساعة تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثانول» وتجفيفه (aad 0.57 جم (796) من مركب العنوان.
— 6 1 —
MS (El) 463.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6: 9.00-10.00 (br m, 0.5H), 8.67 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.10-5.10 (br m, 2H), 5 2.70-4.00 (br m, 7H), 1.26 (br d, J=6.7 Hz, 6H). 21 مثال داي ]4 1[1- H5:H4 [(4-فلوروفينيل) ميثوكسي]-1-[3- (بروبان-2-يل) 11 2 قا -4 إندول-9-يل] -162-داي هيدروبيريدين-2-أون [a -7 1] su] 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]-1-[3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- 0 [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—2—one إلى محلول من 0.060 جم )15 .0 ملي مول) من H5H4 (H3 (H2 (H1-1 - ]1 4¢[ داي آزيبينو [17- 8 ]إندول-9-يل) -4 - [(4-فلورو فينيل) ميثوكسي] -12-داي هيدروبيريدين -2-أون 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-ajindol-9-yl}-4-[(4- 5 fluorophenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin—-2-one JU] 5؛ خطوة )7( 20 مل كلوروميثان» 0.2 مل )1.43 ملي مول) تراى إيثيل امين ctriethylamine 0.04 مل )0.545 ملي مول) أسيتون acetone ؛ تمت إضافة 0.1 جم )0.47 ملي مول) تراي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم sodium triacetoxyborohydride 0 عند 0 62° وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. تمت إضافة 0.02 مل (0.27 ملي مول) أسيتون و0.050 جم (2.35 ملي مول) من سيانو بوروهيدريد صوديوم sodium cyanoborohydride ؛ وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 24 ساعة. بعد هذا تم أيضاً إضافة 0.02 مل (0.27 ملي مول) أسيتون و0.050 جم (2.36 ملي
— 2 6 — مول) تراي أسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 24 ساعة أخرى. تمت إضافة 0 مل داى كلوروميثان و0 1 مل محلول le مشبع من بيكريونات الصوديوم Sodium NaHCO3 bicarbonate ) وتم تقليب خليط التفاعل sad 10 دقائق. تم فصل الأطوار؛ وتم غسل الطور العضوي بواسطة cole 30X2 وتجفيفه فوق كبريتات الصوديوم Sodium sulfate ( 182504 ) لامائيه؛ وترشيحه وتركيزه تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 (ae 0.063-0.040( Kieselgel كمادة ممتزة «(Merck) وخليط 9: 1 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية. تمت بلورة المنتج المتحصل عليه بواسطة إيثانول؛ وتم ترشيح المنتج الصلب المترسب؛ وغسله بواسطة إثير داى إيثيل؛ وتجفيفه. تم تنقية المنتج المتحصل عليه بهذه الطريقة وكذلك السائل الأم المركز معا )0.046 0 جم) بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 (ae 0.063-0.040) Kieselgel كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 5 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية ليعطى 0.021 جم 1) من مركب العنوان. MS (El) 446.25 [M+H]+. مثال 22 ملح حمض مالييك ل 4- [(4-كلوروفينيل) ميثوكسي]-1-[3-(بروبان-2-يل)1ل (H2 03 H5H4 15 - ]1 4¢[ داي آزببينو[1 « 7- [a إندول-9-يل] -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-[3~(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—2—one maleic acid (أ) تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من 0.070 جم )0.167 ملي مول) من قاعدة حرة 4- [(4-كلورو فينيل) ميثوكسي]-1-(11 2 قلا 154 -]1« 4إداي آزببينو ]1< 7- [a إندول -9-يل) - 2 -داي هيد روبيريدين -2-أون 4~[(4-chlorophenyl)methoxy]-1- {1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2- 6 [مثال 6»خطوة d(x) 6 مل ميثانول» 0.49 مل (6.67 ملي مول) أسيتون و 0.142 جم (2.26 ملي مول) سيانوبوروهيدريد صوديوم في slog تفاعل مقفول عند 70 "م طول الليل. تمت
— 3 6 — إضافة 6 مل ميثانول و15 مل محلول مائى مشبع من بيكريونات الصوديوم Sodium NaHCO3 bicarbonate ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تم استخلاص خليط التفاعل بواسطة 20*3 مل داى كلوروميثان؛ وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائيه»؛ وترشيحها» وتركيزها تحت تفريغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود وومضى باستخدام Kieselgel (ae 0.063-0.040( 60 كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 5: 1 من داى كلوروميثان» وميثانول aang سنتيمترات مكعبة من NHAOH كسائل تصفية تتابعية ليعطى 0.065 جم )784( من 4- [(4-كلوروفينيل) ميثوكسي]-1-[3-(بروبان-2-يل) 1ن 2ل قل H5H4 - ]4¢1[ داي [a -7 « 1] sf إندول-9-يل] -12 -داي هيدروبيريدين-2- أون كقاعدة حرة 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-[3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- 0 .[1,4]diazepinol[1,7-a]indol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—-2—one MS (El) 462.2 [M+H]+. )0( تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.065 جم )0.14 ملي (Use من قاعدة حرة 4- [(4-كلوروفينيل) ميثوكسي [- 3-1]-(3-برويان-2-يل)1ا 2 5H«4H 3H -]1< 4[ داي آزببينو[1ء 7- [a إندول- 9-يل[ -162-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-[3~(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—2—one [مثال 22؛خطوة (أ)] في 10 مل خليط 9: 1 من داى كلوروميثان وإيثانول» تمت إضافة 0.0164 جم (4 0.1 ملي مول) حمض مالبيك؛ بعد ذلك تم تبخير الداى كلورميثان . تم سحب البقية بواسطة إيثر داى إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل» وتجفيفه ليعطى 0.066 جم (781) من مركب العنوان. MS (El) 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.00-10.00 (br m, 0.7H), 7.48-7.58 (m, 6H), 7.43 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.05 (dd,
-4 6 — J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.03-6.11 (m, 3.3H), 5.94 (d, 2-7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.20-5.05 (br m, 2H), 2.90-3.90 (br m, 7H), (br d, J=6.4 Hz, 6H). 1.18-1.34 مثال 23 ملح هيدروكلوريد 4- [(2 -فلوروفينيل) ميثوكسي[-3-1]- (برويان-2-يل)1 3H 2H SHAH -[1 4] داي أزيبينو[1 « 7- [a إندول -9-يل[ -12 -داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-[3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2—-one hydrochloride salt 10 تخليق sac lal) الحرة تم تقليب خليط من 0 .جم (0.174 ملى مول) من (H3 H2 H1}-1 4 5-]1< 4[ - الداي آزيبينو [1؛ 7- 8]إندول-9-يل) -4- [ ( 4 - فلورو فينيل)- ميثوكسي ] - 162 - داي هيدروبيريدين - 2- أون -100]1,7-8[0001-9م1,4[01228]-111,211,311,411,511)-1 JU] yl}-4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one 7 خطوة (<x) 15 5 مل من ميثانول» 0.51 مل (6.95 ملي مول) من أسيتون» 2 مل (0.35 ملي مول) من حمض أسيتيك و 0.21 جم )3.34 ملي مول) من سيانو بوروهيدريد صوديوم في slog تفاعل مقفول عند 70 “م لمدة 6.25 ساعة .تمت إضافة 15 مل محلول مائي مشبع من بيكريونات الصوديوم )Sodium bicarbonate 21811003 ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل .تم استخلاص خليط Je lal) بواسطة X3 5 1 مل من داي كلورو 0 ميثان» وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق كبربتات الصوديوم Sodium sulfate ( 2182504 ) لامائيه»؛ وترشيحها» وتركيزها تحت تفريغ .تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا عمود ومضي باستخدام 60 Kieselgel (0.040- 220.063( كمادة ممتزة (Merck) وخليط 98: 2: 1 من داي كلورو ميثان وميثانول و بضعة سنتمتيرات مكعبه من
— 5 6 — 140١١ الالكسائل تصفيه تتابعيه ليعطي 0.030 جم )£38( من 4- [(2-فلورو فينيل) ميثوكسي]-1-[3-(بروبان -2- يل) نا H2 ذلا lH [4 ¢1]- 5¢H4 آزيبينو[1ء = [a إندول-9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1- [3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yI]-1,2~ dihydropyridin-2-one 5 كقاعدة حرة. MS (El) 446.2 [M+H]+. تخليق ملح الهيدروكلوريد إلى محلول من 0.030 (0.067 ملى مول) من 4- [(2-فلورو فينيل) ميثوكسي]-1-[3- (برويان -2- (J نا H2 قلا 5¢H4 -1[1» 4[ ١اداي أزيبينو[1 « 7- [a إندول-9-يل) -1:2-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-[(2-fluorophenyl)methoxy]-1-[3-(propan-2- yh-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin- - 0 2-86 [مثال 23؛ خطوة A(T) 8 مل داي كلورو ميثان تحت إضافة 1 مل 720 كلوريد هيدروجين في أستيات إيثيل وتم تركيز خليط التفاعل .تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داي إيثيل؛ وتجفيفه ليعطي 0.025 جم (277) من مركب العنوان. MS (El) 446.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 10.69-10.84 (br m, 1H), 7.42-7.62 (m, 5H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.1 5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.06 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 6.01 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.85-4.95 (br m, 1H), 4.56-4.67 (br m, 1H), 3.67- (br m, 3H), 3.50-3.61 (br m, 1H), 3.20-3.49 (br m, 2H), 2.99-3.10 3.80 (br m, 1H), 1.26-1.34 (m, 6H). مثال 24 ملح aan مالبيك ل 1- [1 1-كلورو -3- (بروبان -2- يل) - 1لا 54H 3H 2H - gH ]4 .1[ آزببينو[1 7- [a إندول-9-يل) -4- [(5-كلوروبيريدين - 2 - يل) ميثوكسي[- 2 -داي هيدروبيريدين -2- أون.
— 6 6 — 1-[11-chloro-3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7- ajindol-9-yl]-4~[(5—chloropyridin—2-ylmethoxy]-1,2-dihydropyridin—-2- one maleic acid تخليق sac tall الحرة إلى محلول من 220.20 )0.43 ملى (Use من 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]- 1-[3-(بروبان -2- يل) نا 5¢H4 H3 H2 -]1< 4[ ١اداي آزيبينو[1 [a-7: إندول- 9-يل) -1:2-داي هيدروبيريدين -2-أون -3]-1-[/00 721 (الإ-10-2 19 الم5-001010)]-4 (propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2~ dihydropyridin-2-one [مثال 20« خطوة (أ)] في 2 مل داي كلورو ميثان تمت إضافة 0 0.064 جم )0.48 ملي مول) N -كلورو؛ سكسين إيميد وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 4 دقيقة .تم تركيز خليط Je tall وتمت تنفيه بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي باستخدام 60 Kieselgel (0.063-0.040 جم) كمادة ممتزة (Merck) ومخاليط مختلفة من داي كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية: أولا 98: 2» ثم 3:97 وأخيراً 5: 5 لتعطي 0.146 جم )67( من 1- [11-كلورو - 3 - (برويان - 2 -يل) = HI 5¢H4 H3 H2 15 -]1< 4[ ١اداي أزيبينو[1 « 7- [a إندول-9-يل) -4-[(5-كلوروييريدين ١ 2 - يل) gla 1e2-[ Sse هيدروبيريدين -2-أون 1-[11~chloro-3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7~ ajindol-9-yl]-4~[(5—chloropyridin—2-ylmethoxy]-1,2-dihydropyridin—-2- 6 كقاعدة حرة. MS (El) 497.1 [M+H]+. 0 تخليق ملح حمض المالبيك إلى محلول من 0.1جم (0.2 ملى مول) من قاعدة حرة ل 1- [11-كلورو - 3 - (برويان - 2 - يل) - 1لا 2 3لا 5¢H4 -]¢1 4] ١اداي أزيبينو[1 « 7- [a إندول -9-يل) -4-[(5- كلوروبيريدين - 2 - (da ميثوكسي]-2؛ 1-داي هيدروبيريدين -2-أون -11-0010:0-3]-1
(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-4-[(5- chloro—pyridin—2-yl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 24« خطوة )7([ في 3 مل من خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان وإيثانول تمت إضافة 0.0233 جم )0.2 ملي مول) aan مالبيك 3 ويعد ذلك تم تبخير الداي كلورميثان تحت تفريغ .تم سحب المتبفي بواسطة إيثر cdi gh وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داي إيثيل وتجفيفه ليعطي 4 جم (784) من مركب العنوان. 400( MS (El) 497.2 [M+H]+. 1H NMR MHz, DMSO-d6) 6: 9.00-10.20 (br m, 0.7H) 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1.86H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 0 2H), 5.10-4.20 (br m, 2H), 2.85-4.00 (br m, 7H), 1.12-1.32 (br d, 6H). مثال 25 ملح aan مالبيك ل 1- [1 1-برومو -3- (بروبان -2- (H3 H2 HI - (J 514 - ]1< 4] ااداي آزيبينو[1؛ 7- [a إندول-9-يل) -4-[(5-كلوروبيريدين - 2 - يل) ميثوكسي]- 5 1:2 -داي هيدروبيريدين -2- أون. 1-[11-bromo-3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- ajindol-9-yl]-4~[(5—chloropyridin—2-ylmethoxy]-1,2-dihydropyridin—-2- one maleic acid تخليق sac tall الحرة إلى محلول من 220.20 )0.43 ملى مول) من 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]- 1-[3-(بروبان -2- يل) نا 5¢H4 H3 H2 -]1< 4[ ١اداي آزيبينو[1 [a-7: إندول- 9 -يل) -1.2-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3- (propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2~ Jtddihydropyridin-2-one 20 خطوة (أ)] في 4 مل داي كلورو ميثان؛ تمت إضافة
9 جم )0.5 ملي مول) لاا- برومو رسكسين إيميد وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 75 دقيقة .تمت إضافة 40 مل داي كلورو ميثان و 10 مل محلول مائي هيدروكسيد صوديوم 1ع من Naoh . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ dang ذلك تم فصل الأطوار .تم غسل الطور العضوي بواسطة X2 10 مل محلول مائي 1ع من slag (Nach أومحلول أجاج؛ وبعد ذلك تجفيفه فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 1182504 ) لامائية؛ وترشيحة؛ وتركيزة تحت تفريغ .تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي باستخدام 60 Kieselgel (0.063-0.040 جم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 98: 2 من داي كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية .تم سحب المنتج الصلب المتحصل عليه ببهذه الطريقة بواسطة إثير داي إيثيل؛ وترشيحة؛ وغسله إيثر داي إيثيل و تجفيفة ليعطي 0.056 جم 0 )724( من مركب العنوان 1- [11-برومو - 3 = (برويان - 2 -يل) - 31 12 13 [a -7 <1] sul gH ]4 1]- 4 إندول-9-يل) -4-[(5-كلوروبيريدين - 2 - يل) ميثوكسي]-1.2-داي هيدروبيريدين-2-أون 1-[11-bromo-3-(propan-2-yl)= 1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-4~[(5-chloropyridin—-2- yl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one كقاعدة حرة. MS (El) 543.1 [M+H]+. 5 تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 220.037 )0.068 ملى مول) من 1- [11-برومو - 3 - (برويان - 2 - يل) HI - 12 13 14اء5 -]¢1 4] الاداي أزيبينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -4-[(5- كلوروبيريدين - 2 = يل) ميثوكسي]-1.2-داي هيدروبيريدين -2-أون 1-[11-bromo-3- (propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-4-[(5- chloropyridin-2-ylymethoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one 0 [مثال 25( خطوة )7([ في 2 مل خليط 9: 1 من (gla كلورو ميثان وإيثانول» تمت إضافة 0.0079 جم )0.068 ملي مول) من حمض مالبيك؛ وبعد ذلك تم تبخير الداي كلورو ميثان تحت تفريغ .تم سحب المتبقي بواسطة Jl داي إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله مع إيثر داي أيثيل؛ وتجفيفه ليعطي 8 جم (783) من مركب العنوان.
— 6 9 —
MS (El) 543.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4: 9.10-10.00 (br m, 0.6H), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1.8H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15-5.10 (br m, 2H), 2.80-4.00 5 (br m, 7H), 1.15-1.30 (br d, 6H). 26 Ju. ملح حمض مالبيك ل 4- [(5-كلوروبيريدين = 2- يل) ميثوكسي]-1-[11- يودو = 3- (برويان -1:2- إندول -9-يل [a -7 آزيبينو[1ء lH [4 <1]- 5¢H4 H3 (H2 نا (J -2- 10 داي هيدروبيريدين-2- أون. 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[11-iodo-3—(propan—-2-yl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- one maleic acid salt تخليق القاعدة الحرة إلى محلول من 220.20 )0.43 ملى مول) من 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]- 1-[3-(بروبان -2- يل) نا 5¢H4 H3 H2 -]1< 4[ ١اداي آزيبينو[1 [a-7: إندول- 9 -يل) -1.2-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3- (propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2~ dihydropyridin-2-one [مثال 20 خطوة (أ)]» في 4 مل داي كلورو ميثان 0.113 جم 0 (0.5 ملي مول) منلا -يودوسكسين إيميد وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة .تمت إضافة 40 مل من داي كلورو ميثان و10 مل محلول مائي 1ع من بيكريونات الصوديوم NaHCO3 )Sodium bicarbonate ) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ويعد ذلك تم فصل الأطوار .تم غسل الطور العضوي بواسطة X2 10مل
— 0 7- محلول le 1 2 من cele (NaHCO3 محلول أجاج؛ ويعد ذلك تجفيف فوق كبريتات الصوديوم dil ) 182504 ( Sodium sulfate وترشيحة»؛ وتركيزة تحت تفريغ .تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجرافي عمود ومضي باستخدام 60 Kieselgel (0.063-0.040 جم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 5 من داي كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية لتعطي 0.171 جم (267) من 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-[3- (بروبان = 2 -
يل) 1ن (H2 3لا 5¢H4 -[1» 4[ ١اداي أزيبينو[1 « 7- [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5-chloropyridin—2-ylymethoxy]-1-[11-iodo-3-. (propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2~ dihydropyridin—2-one
MS (El) 589.1 [M+H]+ 10 تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.040جم )0.068 ملى مول) من 4- [(5-كلوروييريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-[3-(بروبان -2- يل) نا 2لا lH [4 <1]- 5¢H4 (H3 آزيبينو[1ء 7= [a إندول -9-يل) -162-داي هيدروبيريدين -2-أون -11910-2ل5-0010100)]-4
yl)methoxy]-1-[11-iodo-3—(propan—-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- 5 [1,4]diazepino[l,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 26« خطوة (أ)] في 1.2 مل خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان وإيثانول 0.0079 جم (0.068 ملي مول) حمض مالييك؛ dang ذلك تم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ .تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داي إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داي (di) وتجفيفه ليعطي 0.026 جم
0 )763( من مركب العنوان.
MS (El) 589.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :ة 9.20-0 (br m, 0.5H), 8.68 (dd, J= 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 2H), 6.14 (dd, J=7.6, 2.7 Hz,
— 1 7- 1H), 6.03 (s, 1.34H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.25-5.15 (br m, 2H), 2.70-4.00 (m, 7H), 0.90-1.40 (br d, 6H). مثال 27 ملح هيدروكلوريد 4- (بنزيل أوكسي) -1- [11-كلورو -3- (برويان - 2 H2 HT - (d= ا 4لاء5 -]1< 4[ ١اداي آزببينو[1 [a-7: إندول -9-يل -2 1-داي هيدروييريدين -2- أون. 4-(benzyloxy)—-1-[11-chloro-3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—2—one hydrochloride تخليق القاعدة الحرة 0 إلى محلول من 0.073جم (0.17 ملى مول) من 4- (بنزيل أوكسي) -1- [3- (برويان - 2 - يل) - للا (H2 3لا lH [4 <1]- 5¢H4 آزيبينو[1 « - [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيد روبيريدين -2-أون 4-(benzyloxy)-1-[3-(propan—2-yl)-=1H,2H,3H,4H,5H— [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one إمثال 19( خطوة (أ)] في 2 مل داي كلورو ميثان 0.024 جم (0.18 ملي مول) من لا -كلورو سكسين إيميد N= 5 001005000010108 وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 70 دقيقة .تمت إضافة 20 Je داي كلورو ميثان و 5 Je محلول ماثي 1 & من .NaOH تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ وبعد ذلك تم فصل الأطوار .تم غسل الطور العضوي بواسطة X2 5 مل محلول le 1 2 من cele (NaOH ومحلول أجاج؛ ويعد ذلك تجفيفه فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 182504 ) لامائيه؛ وترشيحه؛ وتركيزة تحت تفريغ. تمت تنقية المتبفي بواسطة كروماتوجرافيا عمود ومضي باستخدام 60 Kieselgel (0.063-0.040 مم كمادة ممتزة (Merck) وخليط 98: 2 خليط من داي كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية لتعطي 8 جم (748) من 4- (بنزيل أوكسي) -1- [11-كلورو -3- (برويان - 2 - يل) - للا (H2 3لا 4لاء5 -]1< 4[ ١اداي أزيبينو[1 « - [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيد روبيريدين -2-أون 4~(benzyloxy)-1-[11-chloro-3~(propan—2-yl)=
-2 7- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- 6 كقاعدة حرة MS (El) 462.2 [M+H]+. تخليق ملح الهيدروكلوريد إلى محلول من 0.025جم (0.054 ملى مول) من قاعدة حرة ل 4- (بنزيل أوكسي) -1- ]11- كلورو -3- (بروبان -2- يل) - للا H2 3لا 4لاء5 -]1< 4[ ١اداي آزيبينو[1ء 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيد روبيريدين -2-أون 4~(benzyloxy)-1-[11-chloro-3- (propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2~ Ji dihydropyridin-2-one 27« خطوة أ في 5 مل داي كلورو ميثان تحت إضافة 1 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين hydrogen chloride في أسيتات إيثيل؛ ويعد ذلك تم 0 تركيز خليط التفاعل .تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داي إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج lial) وغسله بواسطة إيثر داي أيثيل» وتجفيفه ليعطي 0.025 جم (777) من مركب العنوان. MS (El) 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 10.74-10.88 (br m, 1H), 7.68 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34-7.50 (m, 6H), 7.18 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.90-5.02 (br m, 1H), 4.58-4.71 (br m, 5 1H), 3.68-3.82 (br m, 3H), 3.25-3.60 (br m, 3H), 3.06-3.21 (br m, 1H), (br m, 6H). 1.21-1.36 مثال 28 ملح حمض مالييك ل 4- [(5-كلوروبيريدين = 2- يل) ميثوكسي]-1-[3- سيكلويروبيل ميثيل) [a-7: 1] sf lH [4 <1]- 5¢H4 (H3 H2 H1 20 إندول -9-يل -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون.
4-[(5-chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3-(cyclopropylmethyl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—al]indol-9-yl]-1,2—dihydropyridin—2- ond maleic acid salt تخليق القاعدة الحرة : تم تقليب خليط من 220.060 )0.14 ملى (Use من 4- [(5- كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي]-1-(11 lH ]4 1]- 5014 13 H2 أزيبينو[1ء 7- [a
إندول-9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-[(5-chloropyridin—2-yl)methoxy]- 1-{1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a)indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin— JU] 2-6 4 خطوة (ب)]»؛ 4 مل ميثانول» و 0.017 مل )0.3 ملي مول) حمض اسيتيك؛ و 0.112 مل )1.49 ملي مول) سيكلو بروبان كاريوكسالد هيد
ccyclopropanecarboxaldehyde | 0 و 0.127 جم )2.02 ملي مول) من سيانوبوروهيدريد صوديوم في slog تفاعل مقفول عند 70 "م لمدة 70 دقيقة .تمت إضافة 6 مل محلول مائي مشبع من بيكريونات الصوديوم NaHCO3 (500010 bicarbonate ) وتم استخلاص خليط التفاعل بواسطة X2 15مل داي كلورو ميثان؛ وتم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائيه؛ وترشيحهاء وتركيزها تحت تفريغ .
5 تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي باستخدام 60 Kieselgel (0.040- 3 جم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 98: 2: 1 من داي كلورو ميثان وميثانول» ويضعة سنتيمترات مكعبة من NHAOH كسائل للتصفية التتابعية ليعطي 0.061 جم (791) من 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-[3- سيكلوبروبيل ميثيل) HI 12 13 5114 - lH [4 <1] أزببينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين-2-أون -5)]-4
chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3—(cyclopropylmethyl)-1H,2H,3H,4H,5H- 0 1,2-01/0100/1017-2-06-[ال-9-ا1,4[018260170]1,7-8[1700 إكقاعدة حرة. MS (El) 475.2 [M+H]+. تخليق ملح حمض المالييك
-4 7- إلى محلول من 220.001 )0.128 ملى مول) من 4- [(5-كلوروبيريدين = 2- يل) ميثوكسي]-1-[3- سيكلويروييل ميثيل) نا H2 ذلا lH [4 ¢1]- 5¢H4 أزيبينو[1 ,+ 7- [a إندول-9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5-chloropyridin—2- yl)methoxy]-1-[3-(cyclopropylmethyl)-1H,2H,3H,4H,5H- JU] [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin-2-one 5 28« خطوة (أ)] في 10 مل خليط 1 :9من داي كلورو ميثان وإيثانول تمت إضافة 0.015 جم )0.128 ملي مول) حمض مالييك؛ dag ذلك تم تبخير الداي كلورو ميثان تحت تفريغ .تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داي إيثيل» وتم تترشيحالمنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داي Jil وتجفيفه ليعطي 0.059 جم (777) من مركب العنوان. 4/رال1 MS (El) 475.2 [M+H]+. 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.50-10.40 (br m, 0.6H), 8.67 (br d, J=2.4 Hz, 0 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.44 (d, J=2.2
Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7
Hz, 1H), 6.04 (s, 1.9H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.20-5.10 (br m, 2H), 2.95-4.10 (br m, 8H), 1.05-1.18 (br m, 1H), 0.63-0.72 (br m, 2H), 0.34-0.42 (br m, 2H). 5 مثال 29 ملح حمض مالييك ل 4- (بنزيل أوكسي) -1-[3- سيكلويروييل 1ل H3 H2 54 -]1« lH 4 آزببينو[1 « 7- [a إتدول-9-يل) -1:2 -داي هيدروبيريدين -2- أون. 4-(benzyloxy)-1-{3-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one maleic acid salt 0 تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من 0.1جم (0.26 ملى مول) من - (بنزيل أوكسي) -1-} 1لا 2ل 3ل 4 -]1< 4] ١اداي أزيبينو[1 « 7- [a إندول-9-يل) -12 -داي هيدروبيريدين -2- أون
4~(benzyloxy)-1-{1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}~1,2~ dihydropyridin—2-one [مثال 3 خطوة (ب)]» 7 مل من ميثانول» 0.030 مل (0.52 ملي مول) حمض أسييتك»؛ 0.52 مل )2.6 ملي (Ue من (1-إيثوكسي سيكلو بروبوكسى) تري ميثيل سيلان -1)
ethoxycyclopropoxy)trimethylsilane 5 » و0.22 جم )3.5 ملي مول) سيانوبوروهيدريد صوديوم في وعاء تفاعل مغلق عند 70 ثم طول الليل .تمت إضافة 7 مل من ميثانول إلى خليط التفاعل المركز وتم تقليب عند 70 "م لمدة 10 دقائق .بعد تبريده إلى درجة حرارة الغرفة تمت إضافة 15 مل محلول مائي مشبع من بيكربونات الصوديوم Sodium NaHCO3)bicarbonate ) وتم استخلاص خليط التفاعل مع 73 20 مل داي كلورو ميثان؛
0 وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 10 مل ماء و 15 مل محلول أجاج؛ وتجفيفه فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 1182504 ) لامائيه؛ وترشيحه»؛ وتركيزة تحت تفريغ .تم سحب المتبقي بواسطة 5 مل من خليط 3: 1 من إيثانول و إيثر داي إيثيل؛ تم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة الأثير داي إيثيل وتجفيفه؛ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجافيا عمود ومضي باستخدام 60 (aa 0.063-0.040( Kieselgel كمادة ممتزة (Merck) وخليط
5 98: 2: من داي كلورو ميثان وميثانول وبضعة سنتيمترات مكعبة من NHAOH كسائل تصفية تتابعية ليعطي 0.062 جم (755) من 4- (بنزيل أوكسي) -1-[3- سيكلوبروبيل H2 HT oH ]4 »1[- 514 (H3 آزيبينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-(benzyloxy)-1-{3-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H~[1 ,4]diazepino[1,7- alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2-one كقاعدة حرة. MS (El) 426.2 [M+H]+.
20 تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.062جم )0.145 ملى مول) من 4- J) أوكسي) -1-[3- سيكلويروييل H1 12 13 14ء5 -[1؛ 4] IH أزيبينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيد روبيريدين -2-أون 4~(benzyloxy)-1-{3-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one إمثال 29« خطوة
25 )([ في 10 مل خليط 9:1 من داي كلورو ميثان وإيثانول 0.017 جم (0.146 ملي مول)
— 6 7- حمض مالييك؛ وبعد ذلك تم تبخير الداي كلورو ميثان تحت تفريغ .تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داي إيثيل 4 وتم ترشيح المنتج الصلبء وغسله بواسطة إيثر داي Ji وتجفيفه ليعطي 0.057 جم (772) من مركب العنوان MS (El) 426.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 7.34-7.56 ٠ (m, 8H), 7.02 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.07 5 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.35-4.55 (br m, 2H), 2.90-3.80 (br m, 6 H), 2.36-2.58 (br m, 1H), 0.62-0.82 (br m, 4H). مثال 30 10 ملح حمض مالييك J 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- سيكلوبروييل HI 5¢H4 H3 H2 -]1< 4[ ١اداي أزيبينو[1 « 7- [a إتدول-9-يل) -2 1-داي هيدروييريدين- 2-أون . 4-[(5—chloropyridin—-2-yl)methoxy]-1-{3-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2—-one maleic acid تخليق القاعدة الحرة تم تقليب خليط من 0.3جم )0.71 ملى مول) من 4- [(5-كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي]-1- H2 H1} ذا lH [4 «1]- 5H4 آزببينو[1 [a-7: إندول -9-يل -2 1-داي هيد روبيريدين -2-أون 4-[(5-chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- JUd[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2-one 4« خطوة (<x) 20 و30 مل ميثانول؛ و 0.1 مل )16 .7 ملي مول) aan أسيتيكء و 1 جم مناخل جزيئية مسحوقه °A4 و 43 ٠ 0 مل ) 1 2 ٠ 0 ملي مول) من ) 1 - Ss سيكلو برويوكسى) تري ميثيل سيلان و 0.12 جم )1.92 ملي مول) من سيانويوروهيدريد صوديوم عند درجة حرارة لارتجاع لمدة 4 ساعات .تم ترشيح خليط التفاعل؛ وتم غسل المادة الصلبة بميثانول وتم تركيز ناتج الترشيح تحت تفريغ .تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 Kieselgel
(0.063-0.040 جم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 9: 1 من (gla كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية .تم سحب المتبقي التى تم الحصول عليها بهذه الطريقة بواسطة ايثانول؛ وترشيحها؛ وغسلها بايثانول» وتجفيفهاء تم المزيد من تنقية المنتج الصلب بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 Kieselgel (0.063-0.040 جم) كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 5 من داي كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية؛ dang ذلك تنقية أيضاً بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام خليط 98: 2 من داي كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية. تم سحب المتبقي بواسطة إيثر داي إيثيل؛ وبعد ذلك تم تبخير الأثير داي إيثيل لتعطي0.041 جم (712.5) من 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- (HI Jug nolan 12 5¢H4 3 -[1؛ 4] لاداي آزببينو[1» 7- 8] إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين -2-أون 4-[(5—chloropyridin-2-ylmethoxy]-1-{3-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H- 10 1017-2-06/م1,2-017/010-(ال-9-ا1,4[018260170]1,7-8[1700 إكقاعدة حرة. MS (El) 461.2 [M+H]+. تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.018جم (0.039 ملى (Use قاعدة حرة ل 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) 5 ميثوكسي]-1-(3- سيكلوبروبيل 11 12 13 14اء5 -[1 4] gH أزببينو[1ء 7- [a إندول-9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]- 1-{3—-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2— dihydropyridin-2-one [مثال 30 خطوة (أ)] في 3 مل داي كلورو ميثان و 1 مل أسيتون تمت إضافة 0.0046 جم )0.040 ملي مول) حمض مالييك؛ وبعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل 0 تحت تفريغ .تمت إضافة أسيتون إلى المتبقي وتم تركيز الخليط إلى الحجم النهائي من 1.0 مل . انفصل iid) الصلب من أسيتون» وتم ترشيحه؛ وغسله بأسيتون» وتم تجفيفه ليعطي 0.008 جم (735) من مركب العنوان .أنتج تركيز السائل الأم إلى 0.008 جم أخرى )121( من مركب العنوان .تم تجميع القطفتين. (dd, 8.67 :ة MS (El) 461.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) J=2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 5
-7 8 — 7.40 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 6.37 (br s, 1H), 6.17 (s, 2.8H), 6.11 (dd, J=7.5, 2.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.28-4.62 (br m, 2H), 2.40-3.80 (br m, 7 H), 1.20-1.33 (br m, 1H), 0.62-0.83 (br m, 3H). مثال 31 : ملح حمض مالييك ل 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- 5
-1:2- إندول -9-يل [a 7 » أزيبينو[1 lH [4 <1]- 5¢H4 H3 (H2 سيكلوييوتيل نا داي هيدروبيريدين-2-أون. 4-[(5-chloropyridin—-2-yl)methoxy]-1-{3-cyclobutyl-1H,2H,3H,4H,5H~ [1,4]diazepino[l,7—a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin—2—-one maleic acid salt
10 تخليق sac lal) الحرة تم تقليب خليط من 220.3 )0.71 ملى مول) من 4- [(5-كلوروبيريدين-2-يل) ميثوكسي]-1- ينا lH [4 <1]- 5¢H4 H3 (H2 آزببينو[1 « - [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin-2-one [مثال 4« خطوة
(ب)اء 50 مل من داي كلورو إيثان dichloromethane « و0.2 مل )1.43 ملي مول) تراي إيثيل أمين 1800106لا1160» و 0.07 مل )0.93 ملي مول) من سيكلوبيوتانون cyclobutanone 0.23 جم )1.09 ملي مول) تراي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم sodium triacetoxyborohydride تحت 10 تم وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طول الليل .تمت إضافة 0.2 مل (1.43 ملي مول) من تراي إيثيل أمين triacetoxyborohydride
و 2 1 .0 جم (0.57 ملي مول) من تراي اسيتوكسي بوروهيدريد صوديوم وتم تقليب الخليط لمدة 4 ساعة .تم غسل خليط التفاعل بواسطة 40 مل محلول مائي75 من بيكريونات الصوديوم NaHCO3 )Sodium bicarbonate ) و X2 40 مل من cele وتم تجفيف الطور العضوي فوق كبريتات الصوديوم Sodium sulfate ( 2182504 ) لامائية؛ وترشيحة؛ وتركيزه تحت تفريغ .تم سحب المتبقي بواسطة (Jil) تم ترشيح المنتج الصلب»؛ وغسله بواسطة ايثانول»
وتجفيفه تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود باستخدام 60 Kieselgel (aa 0.063-0.040( كمادة ممتزة (Merck) وخليط 9: 1 من داي كلورو ميثان وميثانول كسائل تصفية تتابعية؛ تم سحب المتبقي المتحصل عليها بهذه الطريقة بواسطة ايثانول» وترشيحهاء وغسلها بايثانول وإيثر داي إيثيل لتعطي 0.10 جم (730) من 4- [(5-كلوروبيريدين = 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- سيكلوبيوتيل HI 12 13 14اء5 -[1 4] lH أزببينو[1ء 7- [a 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]- إندول-9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين-2- أون 1-{3-cyclobutyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2- .dihydropyridin—-2-one
MS (El) 475.2 [M+H]+. تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.060جم (0.126 ملى مول) من قاعدة حرة ل 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- سيكلوبيوتيل HI 12 013 514 -[1؛ 4] gH أزببينو[1ء 7- [a إندول-9-يل) -1.2-داي هيدروبيريدين-2- أون 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]- 1-{3-cyclobutyl-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl}-1,2- dihydropyridin-2-one 5 [مثال 31 خطوة (أ)] في 8 مل داي كلورو ميثان و 2 مل من أسيتون تمت إضافة 0.015 جم (0.13 ملي مول) حمض مالييك؛ ويعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ .تمت إضافة أسيتون إلى المتبقي وتم تركيز الخليط إلى حجم نهائي من 0.5 مل .تم ترشيح المنتج الصلب من أسيتون» وتم ترشيحه؛ وغسله بواسطة أسيتون؛ وتجفيفه had 5 جم )£74( من مركب العنوان MS (El) 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6: 9.40-10.40 . 0 (br m, 0.7H), 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.63 (m, 3H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.94 (d,
— 8 0 —
J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.15-5.00 (br m, 2H), 2.70-3.90 (br m,
TH), 2.12-2.31 (br m, 4H), 1.61-1.83 (br m, 2H). مثال 32 : ملح حمض مالييك ل 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- -1:2- إندول -9-يل [a 7 » أزيبينو[1 lH [4 <1]- 5¢H4 H3 (H2 سيكلوييوتيل نا داي هيدروبيريدين-2-أون. 5 4-[(5—chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3—(2-fluoroethyl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- one maleic acid salt تخليق القاعدة الحرة 0 تتم تقليب خليط من 0.3جم )0.71 ملى مول) من 4- [(5-كلوروبيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1- ينا lH [4 <1]- 5¢H4 H3 (H2 آزببينو[1 « - [a إندول-9-يل) -2 1-داي هيدروبيريدين -2- أون 4-[(5-chloropyridin-2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one إمثال 4« خطوة (ب)]»؛ 6 مل أسيتوبتتريل» 0.041 جم (0.3 ملي مول) كربونات بوتاسيوم»؛ 0.25 جم (1.5 ملي 1 مول) يوديد بوتاسيوم؛ 9 2 1 1 .0 مل (5. 1 ملي مول) من 1 - gag yn -2-فلورو-إيثان في وعاء Jolin مقفول عند 65 "م طول (lll عند 50 "م لمدة 72 ساعة؛ وبعد ذلك عند 70 "م لمدة 48 ساعة .تمت إضافة 10 مل محلول le مشبع من بيكريونات الصوديوم Sodium NaHCO3 bicarbonate ) إلى خليط التفاعل وتم استخلاصة بواسطة X3 15 مل داي كلورو ميثان» وتم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة X3 15 مل داي كلورو lise وتجفيفها 0 كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 2182504 ) لامائيه؛ وترشيحهاء وتركيزها تحت تفريغ لتعطي 0.059 جم )%85( من 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- سيكلوييوتيل نا H2 ذلا lH [4 ¢1]- 5¢H4 أزيبينو[1 « 7- [a إندول -9-يل) -12- داي هيد روبيريدين 4~[(5-chloropyridin—-2-yl)methoxy]-1-[3-(2-fluoro—;s=2- ethyl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yl]-1,2-
dihydropyridin—2-one كقاعدة حرة.
MS (El) 467.1 [M+H]+.
تخليق ملح حمض المالييك : إلى محلول من 220.056 )0.12 ملي مول) من قاعدة حرة ل 4-
5 [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(3- سيكلوبيوتيل 1 12 13 514 -[1 4]
الداي آزيبينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيدروبيريدين -2-أون-5)]-4
chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3-(2-fluoroethyl)-1H,2H,3H,4H,5H~
[1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—2-one إمثال 32« خطوة
(أ)] في 2.5 مل خليط 9: 1 من داي كلورو ميثان وإيثانول تمت إضافة 0.014 جم )0:12 ملي (Use 0 من حمض مالييك و 0.7 مل إيثانول؛ وبعد ذلك تم تبخير داي كلورو ميثان تحت تفريغ. تم
ترشيح المنتج الصلب المترسب وغسله بواسطة إيثانول وإيثر داي itd وتجفيفه ليعطي 0.052
MS (El) 467.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, جم (774) من مركب العنوان.
DMSO-d6) 6: 8.67 (d, J=2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H),
7.51-7.643 (m, 3H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.11 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1H), 5.94 (d, 5
J=2.7 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.77 (br d, J=47.6 Hz, 2H), 4.30-4.62 (br
m, 2H), 2.80-3.90 (br m, 8H).
مثال 33
ملح داي هيدروكلوريد 1- [11-كلورو - 3 - (2- فلورواشيل) - 11 12 13 514 -[1؛ 0 4] ااي ازيبينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -4-[(5-كلوروبيريدين - 2 - يل) ميثوكسي]-
2 -داي هيدروبيريدين-2- أون.
— 8 2-
1-[11-chloro-3—(2-fluoroethyl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7- ajindol-9-yl]-4~[(5—chloropyridin—2-ylmethoxy]-1,2-dihydropyridin—-2- one dihydrochloride salt الحرة sac tall تخليق
إلى محلول من 220.060 )0.128 ملى مول) 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1- [3- سيكلوييوتيل نا lH [4 3 1]- 5H4 (H3 H2 أزيبينو[1 « 7- [a إندول -9-يل - 2 -داي Cp pug ya -2- أون 4-[(5-chloropyridin—2-yl)methoxy]-1-[3—(2- fluoroethyl)-1H,2H,3H,4H,5H~[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9-yI]-1,2~ dihydropyridin-2-one [مثال 32« خطوة (أ)] في 2 مل من داى كلوروميثان» تمت إضافة
0 0.018 جم )0.138 ملي مول) من ل١- كلورو سكسين إيميد وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 65 دقيقة؛ تمت إضافة 20 مل داى كلوروميثان و 5 مل محلول مائى 1 ع NaOH إلى خليط التفاعل. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ويعد ذلك تم فصل الأطوار. تم غسل الطور العضوي بواسطة 5*2 مل محلول مائى 1ع من (NAOH وماء؛ ومحلول oz lal وبعد ذلك تجفيفه فوق كبريتات الصوديوم )Sodium sulfate 1182504 )
5 1 لامائية 3 وترشيحه وتركيزه تحت تفريغ ٠. تمت تنفية البقية بواسطة كروماتوجراف عمود ومضي باستخدام 60 (ae 0.063-0.040( Kieselgel كمادة ممتزة (Merck) وخليط 98: 2 من داى كلوروميثان وميثانول كسائل تصفيه تتابعيه لتعطى 0.022 جم (734) من 1- [11-كلورو - 3 = (2- فلورواثييل) - 1لا lH [4 ¢ 1[- 5H4 (H3 (H2 أزيبينو[1 « 7- [a إندول -9-يل
1-]11- هيدروبيريدين-2-أون (ga 1e2-[ Sse (Ja - 2 - -4-[(5-كلوروبيريدين
chloro-3~-(2-fluoroethyl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-9- 0 yI[-4-[(5—chloropyridin—-2-yl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one .كقاعدة حرة. MS (El) 501.1 [M+H]+. (ب) تخليق ملح هيدروكلوريد
— 8 3 — - إلى محلول من 0.022 جم )0.044 ملي مول) من 1- [11-كلورو - 3 = (2- فلوروإثييل) -5([-4- إندول -9-يل) [a -7 « آزيبينو[1 lH [4 <1]- 5¢H4 3لا H2 نا 1-]11-0010:0-3- ميثوكسي]-2؛ 1-داي هيدروبيريدين-2-أون (da - 2 - كلوروبيريدين (2—-fluoroethyl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-4-[(5- خطوة (أ)] 33 Jt]. chloropyridin-2-yl)methoxy]-1,2-dihydropyridin-2-one 5 في 5 مل داى كلوروميثان 1 مل محلول 720 كلوريد هيدروجين في أسيتات إيثيل؛وبعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل. تم سحب البقية بواسطة إيثر داى إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل؛ وتجفيفه ليعطى 0.022 جم (788) من مركب العنوان. . MS (El) 501.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8: 11.48- 11.64 (br m, 1H), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 10 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=7.5, 2.8 Hz, 1H), 5.96 (d,
J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.86-5.05 (br m, 3H), 4.55-4.69 (br m, 1H), 3.75-4.05 (br m, 3H, the signal of HCI overlapped by the signal of
H20), 3.58-3.74 (br m, 2H), 3.22-3.52 (br m, 4H). 5 34 مثال ملح حمض مالييك ل 4- [(5-كلوروبيريدين = 2- يل) ميثوكسي]-1-(11- ميثيل-3- - إندول -9-يل [a -7 ٠» أزيبينو[1 lH [4 <1]- 5:H4 (H3 H2 (برويان-2-يل) نا -داي هيدروبيريدين -2- أون. 2 4-[(5—chloropyridin—-2-ylmethoxy]-1-[11-methyl-3—(propan-2-yl)- 0 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- one maleic acid salt (أ) تخليق القاعدة الحرة
تم ارتجاع خليط من 1.26 جم (2.13 ملي مول) من . 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-[11- يودو = 3- (برويان - 2 gH ]4 »1[- 514 13 12 HI (b= آزببينو[1» 7- [a إندول -9-يل) -162-داي هيدروبيريدين -2-أون. -11910لا5-0010100)]-4 2-yl)ymethoxy]-1-[11-iodo-3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—-2-one 5 إمثال 26« خطوة
(أ)].و 44 مل تتراهيدروفوران tetrahydrofuran « 0.162 جم )0.14 ملى مول) من تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم (0) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) و 8 مل (16 ملي مول) من محلول 2 مولار تراى ميثيل ألومنيوم في تولوين لمدة 170 دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتمت إضافة 150 مل أسيتات إيثيل؛ و 50 مل محلول
10 مائى مشبع من كلوريد أمونيوم» و 25 مل محلول أجاج. تم فصل الأطوار .تم استخلاص الطور Sal بواسطة 50*2 مل أسيتات إيثيل. تم غسل الأطوار العضوية المجمعة بواسطة 50*2 مل محلول أجاج؛ وبعد ذلك تجفيفها فوق clin, الصوديوم )Sodium sulfate 1182504 ) لامائية؛ وترشيحها؛ وتركيزها تحت تفريغ. تم سحب البقية بواسطة إيثر داى إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة إيثر داى إيثيل وتجفيفه ليعطى 0.87 جم من المنتج الخام. إلى
محلول من 0.568 جم من المنتج الخام في 25 مل داى كلوروميثان 0.054 جم (0.24 ملى مول) - لا يودو سكسين إيميد N-iodosuccinimide عند 0 "م وتم تقليب الخليط عند 0 a” لمدة 30 دقيقة.وبعد ذلك عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة؛و تمت إضافة 0.027 جم )0.12 ملي مول) من - N يودو سكسين إيميد؛ ثم بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 50 دقيقة أضيفت 0.027 جم أخرى )0.12 ملي مول) من - N يودو سكسين إيميد وتم تقليب خليط
0 التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ وبعد ذلك تم إبقائه 8 "م لمدة 3 أيام. تمت إضافة 0 مل داى كلوروميثان وتم غسل خليط التفاعل بواسطة 45%2 مل محلول مائي 1ع من (NaOH 45*1 مل محلول أجاج؛ وبعد ذلك تجفيفه فوق 182504 axle وترشيحه»؛ وتركيزه تحت تفريغ. تمت تنقية البقية بواسطة كروماتوجراف عمود وومضى باستخدام 60 Kieselgel (ae 0.063-0.040( كمادة ممتزة (Merck) وخليط 95: 5 من داى كلوروميثان وميثانول
5 كسائل تصفيه تتابعية. تمت إزالة القطفات المركزه (0.159 جم) في 1.5 مل (Joli) وبعد ذلك تم ترشيح المنتج الصلب المترسب في درجة حرارة الغرفة؛ وغسله بإيثانول؛ وخليط 2: 1 من Jul
— 5 8 — (gla إيثيل وهكسان» وتجفيفه ليعطى 0.126 جم )£18( من 4- [(5-كلوروييريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(1 1- ميثيل-3-(برويان-2-يل) نا H2 قلا 5¢H4 -1[1» 4[ ١اداي آزببينو[1» 7- [a إندول -9-يل) -162-داي هيد روبيريدين -2-أون -11010لا5-0010100)]-4 2-yl)methoxy]-1-[11-methyl-3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—-2—-one 5 . كقاعدة حرة. MS (El) 477.2 [M+H]+. )0( تخليق ملح حمض المالييك إلى محلول من 0.108 جم (0.23 ملي مول) من قاعدة حرة 4- [(5-كلوروبيريدين - 2- يل) ميثوكسي]-1-(1 1- ميثيل-3-(برويان-2-يل) نا H2 قلا 5¢H4 -1[1» 4[ ١اداي 0 آزببينو[1» 7- [a إندول-9-يل) -162-داي هيد روبيريدين -2-أون .- 1010 الإ5-0010100)]-4 2-yl)methoxy]-1-[11-methyl-3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H- Jd] [1,4]diazepino[l,7-alindol-9-yl]-1,2-dihydropyridin—2-one 34« خطوة (أ)] في 10 مل خليط 9:1 من داى كلوروميثان وأسيتون؛ تمت إضافة 0.0271 جم )0.23 ملي (Use حمض ماليك؛ وبعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل تحت تفريغ. تمت إضافة إيثانول إلى البقية وتم تركيز الخليط إلى حجم نهائي 0.5 مل. تمت إضافة إيثر داى إيثيل وتم تركيز الخليط تحت تفريغ. تم سحب البقية بواسطة إيثر داى إيثيل؛ وتم ترشيح المنتج الصلب؛ وغسله بواسطة Jul داى إيثيل»وتجفيفه ليعطى 0.119 جم )287( من مركب العنوان ك MS (El) 477.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4: 9.10-9.90 (m, 0.6H), 8.68 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), (m, 3H), 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 20 7.48-7.64 1H), 6.12 (dd, J=7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1.9H), 5.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15-5.05 (br m, 2H), 2.80-3.95 (br m, 7H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (br d, J=5.7 Hz, 6H). فى تجرية وظيفيه ١101141 تقييم تضاد
تم توضيح بيانات النشاط فى المعمل لمركبات مختارة للإختراع الحالى فى جدول (1) - وتم تحديدها بواسطة الطريقة التالية. المواد المستخدمة: الخلايا: سلالة خلايا بشرية MCH1 (SLC1) AequoScreen® Cell Line (Perkin Elmer ES-370-A, lot No: M4W-A2) 5 وسط F12 من )21765 (Gibco محلول مضاد حيوي مضاد للفطريات (Sigma A5955) Antibiotic Antimycotic Solution G418 (Gibco 11811-023) Zeocin (Life Technologies R250-01) 10 طبق 96 عين )3595 (Costar طاقم 5 FLIPR Calcium )¥ يغسل) (Molecular Devices R8186) Probenecid (Sigma P8761) MCH (Bachem H-1482) تمت إذابة MCH فى ماء Millig (1 ملى مولار)؛ تم اخذ الاجزاء المتساوية من محلول خام؛ وتم إبقائها عند 20 "م تم استخدام جزءٍ واحد مرة واحدة فقط. HEPES — محلول ملح منظم :(HBSS) HEPES - buffered salt solution 140 ملى مولار (NaCl 5ملى مولار (KCL 10ملى مولار (HEPES 2ملى مولار CaCl2 2ملى مولار «MgCI2 20ملى مولار جلوكوز ¢7.4=PH » glucose 315-305 ملى إسموز محلول منظم التجرية: HBSS + 2ملى مولار بروينيسيد 7.4=PH 0 قياس تركيز الكالسيوم السيتويلازمي :(Ca2 +) cytoplasmic calcium
تمت زراعة WIA (سلالة خلايا بشرية MCH1 (SLC1) AequoScreen® Cell Line, Perkin Elmer ES-370-A, lot No: M4W-A2) تعبر عن مستقبل MCH1 بشري؛ و Aequorint and 6 فى وسط F12 من )21765 (Gibco يحتوي 9610 FBS من (Gibco 10500) 1* محلول مضاد حيوي مضاد للفطريات (85955 «(Sigma و400 ميكروجرام/مل
(Gibco 11811-023( و250 ميكروجرام/مل (Life Technologies R250~ 260610 .)01 قبل يوم واحد من قياس )+ 082) تم وضع الخلايا فى طبق ذو 96 عين (طبق 96 عين؛ 5 0 ) بكثافة 30000 خلية/ عين فى وسط الزراعة المذكور من قبل؛ ولكن بدون
and zeocin 0 6418 فى يوم القياس تمت إزالة وسط المزرعة من LAY وتمت إضافة صبغة فلورسنتيه حساسه ل +082 (FLIPR Calcium 5 kit, Molecular Devices R8186) إلى الخلايا بتخفيف 4 مرات بالمقارنة مع التخفيف الموصي به بواسطة الصانع؛ بحجم 100 ميكرولتر عين؛ وتمت حضانة الخلايا عند 37 "م لمدة 10 دقائق. تم عمل محاليل ola DMSO من المركبات المختبره؛ والتى تم تخفيفها بواسطة محلول منظم (محلول ملح منظم ب HEBES
:(HBSS) 5 0 ملى مولار AS NaCl مولار KCL 10ملى مولار HEPES 2ملى مولار «CaCl2 2ملى مولار 1/9012 20ملى مولار جلوكوز (7.4=PH » glucose 315-305 ملى إسموز+ 2 ملى مولار برويدينيسيد (Sigma P8761) probenecid (تركيز DMSO النهائي كان 1). تمت إضافة المادة الناقلة (DMSO) علاج مقارنة)؛ أو محلول منظم يحتوي مركبات
0 مختبرة إلى الخلايا بحجم 50 ميكرولتر / عين وتمت حضانة الخلايا عند 37 "م sad 60 دقيقة أخرى. تم إجراء قياس )+ (CA2 بواسطة مقياس تألق فلوري قارىء أطباق FlexStation ١١ (Molecular Devices) (استثارة 485 نانومتر؛ انبعاث 525 نانومتر). تم استخدام MCH كمعضد (Bachem H-1482) . تم عمل محلول خام 1ملى مولار من المعضد فى ماء مقطرء
— 8 8 — وتم توزيع هذا المحلول إلى أجزاء متساوية؛ والتى تم إبقائها عند 20 “م حتى استخدامها. تم استخدام ein واحد مرة واحدة فقط. تم اكتشاف التألق الفلوري fluorescence قبل إضافة MCH لمدة 30 ثانية؛ aang إضافة MCH لمدة 40 ثانية تم وضع MCH بتركيز (ECBO وتم تحديد قيم 0ح لكل طبق تجرية على حده. لهذا تم تحديد متحنيات MCH deja - استجابة على ga 5 واحد من الطبق» وتم رسم منحنيات أسية ذات 4 محددات وفقاً للبيانات التجريبية بواسطة تراجع
غير خطى؛ وتم اشتقاق قيم 5680 MCH من المنحنى المرسوم. تم تحويل بيانات التألق الفلوري الخام إلى قيم ]/ل. قيمة التألق الفلوري العظمى المتحصل عليها بعد إضافة MCH تم تطبيعها إلى التألق الفلوري لخط الأساس: [F= (Fmax.-Fbaseline)/Fbaseline) "ال . تم التعبير عن الفعالية التثبيطية للمركبات المحتبرة كنسبة مئوية للتثبيط محسوية وفقاً للمعادلة التالية: 96
0 اتقتبيط- AF/Fcompound- AF/FDMSO buffer)/(AF/FMCH control )-100«*)1 AF/FDMSO buffer). - تم تحديد IC50 ad للمركبات المختبرة بواسطة رسم منحنيات أسية رباعية المحددات لبيانات 96 التثبيط. تم عمل dallas البيانات Le فيها رسم المنحنيات بواسطة تراجع غير خطي بواسطة برنامج SoftMaxPro
قيم IC50 تم إعطاء قيم 050) ABOU فى جدول (1) اللاحق. كانت قيم 1050 لجميع أمثلة الاختراع الحالي أقل من 50 نانومولار. كان لثلث المركبات قيم 0650| محددة بواسطة الطريقة السابقة أقل من 10 نانومولار» وكانت قيم 1050 لحوالي ثلث المركبات بين 10 نانومولار و20 نانومولار. تم إعطاء قيم IC50 المولدة بواسطة قياس [Ca2+]i 1/1061141 فى جدول (1) اللاحق.
0 جدول 1
101141 IC50 JE MCHRI1 IC50 | المثال (نانومولار) (نانومولار)
0 بم = = = EE EE
Claims (1)
- عناصر الحماية 1- مركب له الصيغة العامة (١)؛ 2 الصيغة العامة )1( A Gua عبارة عن CH أو ذرة نتروجين nitrogen atom ¢ > عبارة عن 53 هيدروجين of هالوجين hydrogen or halogen atom » أو مجموعة Cl- C6 ألكيل cid alkyl سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ 1 عبارة عن ذرة هيدروجين أو هالوجين hydrogen or halogen atom ؛ أو مجموعة Cl- C6 ألكيل id alkyl سلسلة مستقيمة أو متفرعة أو مجموعة 01-06 ألكوكسي alkoxy ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو مجموعة C1-C6 هالو ألكيل haloalkyl أحادية أو عديدة ذرات 0 هالوجين or polyhalogenated -01000 ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة 2 عبارة عن ذرة هيدروجين أو هالوجين hydrogen or halogen atom أو مجموعة 01-66 ألكيل alkyl ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو مجموعة 01-66 ألكوكسي alkoxy ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ أو مجموعة 01-06 هالو ألكيل haloalkyl أحادية أو عديدة ذرات الهالوجين or polyhalogenated -101000 ذات سلسلة مستقيمة أو 5 متقرعة؛ R3 عبارة عن هيدروجين hydrogen ؛ أو مجموعة 61-66 ألكيل alkyl _ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة C3-C6 سيكلو ألكيل cycloalkyl « أو مجموعة C1-C6 هالو ألكيل haloalkyl أحادية أو عديدة ذرات الهالوجين or polyhalogenated -101000 ذات سلسلة مستقيمة أو 0 متفرعة؛ أو مجموعة C3-C6 سيكلو ألكيل cycloalkyl ؛ أو مجموعة C1-C6 ألكانويل alkanoyl ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة.و/أو أملاح؛ و/أو متجاسمات 516601500765 ؛ و/أو أيزومرات هندسية geometric 665 » و/أو مزدوجات تجاسم diastereomers » و/أو هيدرات hydrates » و/أو ذوابات if 5 solvates تعديلات ذات أشكال بلورية polymorph modifications متعددة منها. 2- مركب له الصيغة العامة )1( Gg لعنصر الحماية )1( يتميز بأن R3 عبارة عن ذرةهيدروجين hydrogen atom ¢ أو مجموعة C1-C6 ألكيل ld alkyl سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة C3-C6 سيكلى ألكيل cycloalkyl « أو مجموعة 01-64 ألكانويل alkanoyl ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة.3- مركب له الصيغة العامة ol) وفقًا لعنصر الحماية )1( يتميز بأن R3 عبارة عن: ذرة هيدروجين hydrogen atom ؛ أو مجموعة 61-64 ألكيل alkyl _ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ بها استبدال إختياري بواسطة C3-C6 de gana سيكلو ألكيل cycloalkyl » أو ذرة فلور fluorine atom أو مجموعة C3-5 66 سيكلو ألكيل cycloalkyl ؛ أو مجموعة أسيتيل acetyl . 4- مركب له الصيغة العامة )1( وفقًا لعنصر الحماية (1) يتميز بأن R3 عبارة عن مجموعات ميثيل ethyl di « methyl ؛ أيزو بروييل isopropyl ؛ سيكلوبروييل ميثيل cyclopropylmethyl ؛ سيكلوبيوتيل cyclobutyl أو فلورو fluoroethyl Ji5- مركب له الصيغة العامة (ا)؛ وفقًا لعنصر الحماية (1) يتميز بأن R3 عبارة عن أيزو بروبيل isopropyl أو Jug pel ميثيل .cyclopropylmethyl 6— مركب له الصيغة العامة ol) وفقًا لعنصر الحماية )1( يتميز بأن R2 عبارة عن 535 هيدروجين أو هالوجين hydrogen or halogen atom أو تراي فلورو ميثيل أو مجموعة C1-C3 أتكيل alkyl .— 2 9 — 7- مركب له الصيغة العامة )1( وفقًا لعنصر الحماية )1( يتميز بأن Ble R2 عن 53 هيدروجين hydrogen atom « أو فلور fluorine » أو كلور «Chlorine أو مجموعة Mise.methyl 5 8- مركب له الصيغة العامة )1( Gy لعنصر الحماية )1( يتميز بأن R2 عبارة عن 53 هيدروجين .hydrogen atom 9- مركب له الصيغة العامة )1( Gy لعنصر الحماية )1( يتميز بأن 1+ Ble عن 53 هيدروجين أو هالوجين hydrogen or halogen atom « 0 1 أو C 1 -C4 de gana ألكيل al kyl ذات سلسلة مستقيمة أو متفرعة مهلجنة أحاديا أو بصورة متعددة mono— or polyhalogenated « أو مجموعة C1-C3 الكوكسى alkoxy 0- المركب الذي له الصيغة العامة (ا)؛ Gg لعنصر الحماية (1) يتميز بأن RT عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom » أو فلور fluorine ¢ أو كلور Chlorine ؛ أو مجموعة ميثوكسى methoxy أو تراي فلورو ميثيل trifluoromethyl . 1- المركب الذي له الصيغة العامة )1( Gig لعنصر الحماية )1( يتميز بأن 1+ عبارة عن ذرة هيدروجين hydrogen atom » أو فلور fluorine » أو كلور chlorine . 2- المركب الذي له الصيغة العامة oI) وفقًا لعنصر الحماية (1) يتميز بأن R عبارة عن ذرة هيدروجين .hydrogen atom 3- المركب الذي له الصيغة العامة (()؛ وفقًا لعنصر الحماية )1( يتميز بأن R عبارة عن 53 5 ميدروجين hydrogen atom أو R1 عبارة عن ذرة كلور chlorine atom .4- المركب الذي له الصيغة العامة (!)؛ By لعنصر الحماية (1) يتميز بأن A ذرة نيتروجين.nitrogen atom 5- المركب الذي له الصيغة العامة (ا)؛ Gg لعنصر الحماية )1( يتميز بأن A مجموعة CH 5 6- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 يتم اختياره من المجموعة المكونة من: 4- [(5-كلورو -بيريدين -2-يل) ميثوكسي] -1- SH[1 4H 3H 2H HI} 4إداي آزببينو]8[7.1- إندول-9-يل( = 162 داى هيدروبيريدين-2- أون. 4-[(5-chloro—pyridin-2-yl)methoxy]-1-{1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[l,7-a]indol-9-yl}-1,2—dihydropyridin-2-one; 0 4 - [(5-كلورو -بيريدين-2-يل) ميثوكسي] -1- (3-ميفيل SH-[1 «4H 3H 2H HI- 4إداي آزيبينو —a]7el[ إندول-9-يل([ = 162 داى هيدروبيريدين -2-أون. 4-[(5-chloro—pyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-methyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1l,7—a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one; 5 4 - [(5-كلورو -بيريدين-2-يل) [Sse -1- (3-إيقيل 5H - «dH 3H 2H (H1- 1 إ[داي آزيبينو ]8[17.1- إندول-9-يل( = 162 داى هيدروبيريدين-2- أون. 4-[(5-chloro—pyridin—2-yl)methoxy]-1-{3-ethyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1l,7—a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one; 4 - [(5-كلورو “بيريدين-2-يل) ميثوكسي] -1- (3-(برويان- 2-يل) لا 4H 3H 2H 0 1] - 4:51] داي آزيبينو ]2[7.1- إندول-9-يل( = 162 داى هيدروبيريدين-2- أون. 4-[(5-fluoro—pyridin—2-yl)methoxy]-1-[3—(propan—2-yl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—al]indol-9-yl]-1,2—dihydropyridin—2- one; 4 - (بنزيل أوكسي) -1- (3-(برويان- 2-يل) [45H - ]1 «4H 3H 2H H1- داي آزيبينو ]8[761- إندول-9-يل( - 162 داى هيدروبيريدين-2- أون.4-(benzyloxy)-1-[3—(propan-2-yl)-1H,2H,3H,4H,5H-[1 ,4]diazepino[1,7- alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2-one, 4 - [(5-كلورو “بيريدين-2-يل) ميثوكسي] -1- (3-(برويان- 2-يل) لا 4H 3H 2H sla [45H - [1 آزيبينو ]8[7.1- إندول-9-يل( = 162 داى هيدروبيريدين-2- أون. 4-[(5-chloro—pyridin—-2-yl)methoxy]-1-[3—(propan-2-yl)- 5 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—al]indol-9-yl]-1,2—dihydropyridin—2- one; 4-[(5-كلورو-بيريدين-2-يل) ميثوكسي]-1-[3- (سيكلو بروييل ميثيل)- - 115-[1»4إداي أزابينو[8-1.7]إندول-9-يل]-1؛ 2--داي هيدرو بيريدين 14131 0 2- أون؛ 4-[(5-chloro—pyridin-2-yl)methoxy]-1-[3—(cyclopropylmethyl)— 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7—al]indol-9-yl]-1,2—dihydropyridin—2- one; 5-4 -كلورو -بيريدين -2-يل) ميثوكسي]-1-(3-سيكلو ~HS5H4AH3H2HT-dug pn [1:4داي آزابينو[8-17]إندول-9-يل12-4-داي هيدرو بيريدين-2- أون؛ 4-[(5—chloro—pyridin—-2-yl)methoxy]-1-{3-cyclopropyl-1H,2H,3H,4H,5H- [1,4]diazepino[1l,7—a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one; 95I8-5)]-4 -بيربدين -2-يل) ميثوكسي]-1-(3-سيكلو بيوتيل-112:111: 114113 -١15[1.4]داي آزابينو[8-1.7]إندول-9-يل)-1+2-داي هيدرو بيريدين-2- أون؛ 4~[(5-chloro-pyridin—-2-yl)methoxy]-1-{3-cyclobutyl-1H,2H,3H,4H,5H- 0 [1,4]diazepino[1l,7—a]indol-9-yl}-1,2-dihydropyridin—2-one; 4-[(5-كلورو -بيريدين-2-يل) ميثوكسي]-1-[11-مييل -3- (برويان-2-يل)- 14131 115-[1»4إداي أزابينو[8-1.7]إندول-9-يل]-1؛ 2--داي هيدرو بيريدين - 2- أون4-[(5—chloro—pyridin—2-yl)methoxy]-1-[11-methyl-3—(propan—2-yl)- 1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-alindol-9-yl]-1,2—-dihydropyridin—2- ONE « واملاح مقبولة صيدلانيا منها . 17- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقًا لعنصر الحماية (1). 8- تركيبة صيدلانية لعلاج و / أو الوقاية من السمنة؛ حالات مرضية ومضاعفات مشتركة مرتبطة بالسمنة «obesity related comorbid conditions and complications مرض السكر diabetes اضطرابات أيضية (metabolic disorders أمراض نفسية مصحوبة بزيادة موزن (psychiatric diseases accompanied by weight gain أمراض التهاب الأمعاء inflammatory bowel diseases اختلالات وظيفية وجدانية «affective dysfunctions اضطرايات قلق anxiety disorders اضطرايات دورة نوم — استيقاظ sleep-wake cycle 065؛ سوءٍ استعمال substance abuse sale واضطرابات إدمانية addictive 65 تشتمل على مركب وفقا لعنصر الحماية 1 كمكون فعال إلى جانب واحد أو أكثر من 5 السواغات المقبولة صيدلانيا و/أو المواد الحاملة. 9- مركب له الصيغة (2) عبارة عن ] - بيوتيل -برومو-11 2 33 H4 5لا ]4¢1[ داي آزيبينو ]1 8-7 ]إندول-3- كربوكسيلات. tert-butyl 9-bromo-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino[1,7-a]indol-3- carboxylate 20 a N )2(لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1500169A HU230880B1 (hu) | 2015-04-15 | 2015-04-15 | Indol származékok |
| PCT/IB2016/052110 WO2016166684A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-04-14 | Indole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517390161B1 true SA517390161B1 (ar) | 2021-07-12 |
Family
ID=89991787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517390161A SA517390161B1 (ar) | 2015-04-15 | 2017-10-15 | مشتقات إندول |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10329296B2 (ar) |
| EP (1) | EP3286193B1 (ar) |
| JP (1) | JP6783793B2 (ar) |
| KR (1) | KR102591750B1 (ar) |
| CN (1) | CN107466294B (ar) |
| AR (1) | AR104261A1 (ar) |
| AU (1) | AU2016248969B2 (ar) |
| CA (1) | CA2982232C (ar) |
| CL (1) | CL2017002605A1 (ar) |
| CO (1) | CO2017011511A2 (ar) |
| CU (1) | CU24451B1 (ar) |
| CY (1) | CY1123185T1 (ar) |
| DK (1) | DK3286193T3 (ar) |
| EA (1) | EA034427B1 (ar) |
| ES (1) | ES2804519T3 (ar) |
| GE (1) | GEP20207067B (ar) |
| HK (1) | HK1243705A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20201289T1 (ar) |
| HU (2) | HU230880B1 (ar) |
| IL (1) | IL254711B (ar) |
| LT (1) | LT3286193T (ar) |
| MX (1) | MX2017013201A (ar) |
| MY (1) | MY189372A (ar) |
| PE (1) | PE20180196A1 (ar) |
| PH (1) | PH12017501736A1 (ar) |
| PL (1) | PL3286193T3 (ar) |
| PT (1) | PT3286193T (ar) |
| RS (1) | RS60605B1 (ar) |
| SA (1) | SA517390161B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201707772RA (ar) |
| SI (1) | SI3286193T1 (ar) |
| TW (1) | TWI703145B (ar) |
| UA (1) | UA121046C2 (ar) |
| UY (1) | UY36608A (ar) |
| WO (1) | WO2016166684A1 (ar) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP2200222A1 (hu) | 2022-06-17 | 2023-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | MCHR1 antagonisták a Prader-Willi szindróma kezelésére |
| HUP2200221A1 (hu) | 2022-06-17 | 2023-12-28 | Richter Gedeon Nyrt | 4-[(5-klór-piridin-2-il)metoxi]-1-[3-(propán-2-il)-1H,2H,3H,4H,5H-[1,4]diazepino [1,7-a]indol-9-il]-1,2-dihidropiridin-2-on kristályos formái és ezek sói, valamint elõállításuk és alkalmazásuk |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8500370A (nl) * | 1984-02-22 | 1985-09-16 | Sandoz Ag | Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
| AU4316301A (en) | 2000-03-14 | 2001-10-08 | Upjohn Co | Novel 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)diazepino(1,7a)indole compounds |
| JP2007502283A (ja) | 2003-08-13 | 2007-02-08 | アムジェン インコーポレイテッド | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト |
| WO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン化合物 |
| WO2008134480A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US8198307B2 (en) | 2007-05-11 | 2012-06-12 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Imidazole derivatives having aryl piperidine substituent, method for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
| US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| AU2009204048B2 (en) * | 2008-01-11 | 2013-08-01 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone) -substituted pyridoindoles as MCH antagonists |
| SA110310332B1 (ar) | 2009-05-01 | 2013-12-10 | Astrazeneca Ab | مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل ) |
| JP2012528870A (ja) | 2009-06-03 | 2012-11-15 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン |
| WO2011003005A1 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
| WO2011130086A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridone derivatives |
| WO2011127643A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridone derivatives |
| US8993765B2 (en) * | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
| US8933079B2 (en) | 2012-03-07 | 2015-01-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents |
| WO2013149362A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | Glaxosmithkline Llc | 1-(dihydronaphthalenyl)pyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists |
| US9586900B2 (en) | 2012-09-05 | 2017-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| US20140163012A1 (en) | 2012-12-11 | 2014-06-12 | Albany Molecular Research, Inc. | Pyrido-/azepino-benzofuran and pyrido-/azepino-benzothiophene mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
-
2015
- 2015-04-15 HU HU1500169A patent/HU230880B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-04-06 UY UY0001036608A patent/UY36608A/es unknown
- 2016-04-12 TW TW105111384A patent/TWI703145B/zh active
- 2016-04-14 EA EA201792170A patent/EA034427B1/ru unknown
- 2016-04-14 US US15/563,259 patent/US10329296B2/en active Active
- 2016-04-14 CU CU2017000128A patent/CU24451B1/es unknown
- 2016-04-14 ES ES16718017T patent/ES2804519T3/es active Active
- 2016-04-14 JP JP2017554052A patent/JP6783793B2/ja active Active
- 2016-04-14 GE GEAP201614624A patent/GEP20207067B/en unknown
- 2016-04-14 RS RS20200889A patent/RS60605B1/sr unknown
- 2016-04-14 DK DK16718017.3T patent/DK3286193T3/da active
- 2016-04-14 SG SG11201707772RA patent/SG11201707772RA/en unknown
- 2016-04-14 PE PE2017001613A patent/PE20180196A1/es unknown
- 2016-04-14 MY MYPI2017703515A patent/MY189372A/en unknown
- 2016-04-14 SI SI201630891T patent/SI3286193T1/sl unknown
- 2016-04-14 CA CA2982232A patent/CA2982232C/en active Active
- 2016-04-14 HU HUE16718017A patent/HUE16718017T2/hu unknown
- 2016-04-14 WO PCT/IB2016/052110 patent/WO2016166684A1/en active Application Filing
- 2016-04-14 AU AU2016248969A patent/AU2016248969B2/en active Active
- 2016-04-14 PL PL16718017T patent/PL3286193T3/pl unknown
- 2016-04-14 UA UAA201710857A patent/UA121046C2/uk unknown
- 2016-04-14 KR KR1020177031700A patent/KR102591750B1/ko active IP Right Grant
- 2016-04-14 AR ARP160101017A patent/AR104261A1/es unknown
- 2016-04-14 CN CN201680021685.5A patent/CN107466294B/zh active Active
- 2016-04-14 EP EP16718017.3A patent/EP3286193B1/en active Active
- 2016-04-14 PT PT167180173T patent/PT3286193T/pt unknown
- 2016-04-14 LT LTEP16718017.3T patent/LT3286193T/lt unknown
- 2016-04-14 MX MX2017013201A patent/MX2017013201A/es unknown
-
2017
- 2017-09-20 PH PH12017501736A patent/PH12017501736A1/en unknown
- 2017-09-26 IL IL254711A patent/IL254711B/en active IP Right Grant
- 2017-10-13 CL CL2017002605A patent/CL2017002605A1/es unknown
- 2017-10-15 SA SA517390161A patent/SA517390161B1/ar unknown
- 2017-11-09 CO CONC2017/0011511A patent/CO2017011511A2/es unknown
-
2018
- 2018-03-08 HK HK18103267.0A patent/HK1243705A1/zh unknown
-
2020
- 2020-08-06 CY CY20201100739T patent/CY1123185T1/el unknown
- 2020-08-18 HR HRP20201289TT patent/HRP20201289T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3007462C (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
| KR102085121B1 (ko) | 이미다조[1,2-b]피리다진계 화합물, 그를 포함하는 조성물 및 그의 용도 | |
| TWI308151B (en) | Calcitonin gene related peptide receptor antagonists | |
| CA3047580A1 (en) | Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor | |
| CA3204823A1 (en) | Prmts inhibitors | |
| JP6437452B2 (ja) | Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 | |
| US10344025B2 (en) | GLS1 inhibitors for treating disease | |
| WO2006088246A1 (ja) | Ｇｐｒ３４受容体機能調節剤 | |
| EA017144B1 (ru) | N-содержащие бициклические производные для применения при лечении состояний, связанных с андрогенным рецептором | |
| BR112015010875B1 (pt) | Compostos de n-pirrolidinil, n-pirazolil-ureia, tioureia, guanidina e cianoguanidina como inibidores de trka quinase, sua composição farmacêutica, seu uso e seu processo para preparação | |
| BR112015009168B1 (pt) | Composto de fórmula estrutural xi ou um sal do mesmo, uso de um composto e composição farmacêutica | |
| EP2435429A1 (en) | Hepatitis c virus inhibitors | |
| AU2014327235A1 (en) | New 3-(1H-pyrazol-4-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as NIK inhibitors | |
| EA011403B1 (ru) | 3-(4-гетероарилциклогексиламино)циклопентанкарбоксамиды в качестве модуляторов хемокиновых рецепторов | |
| EP2604597A1 (en) | Heterocyclic compound and use thereof | |
| KR102284205B1 (ko) | 피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| KR20150132170A (ko) | 야누스 키나제 억제제로서의 비-시클릭 시아노에틸피라졸로 피리돈 | |
| CN107108599A (zh) | 作为Rorγt调节剂的三氟甲基醇 | |
| TW202302570A (zh) | 肝醣合成酶１（ｇｙｓ１）抑制劑及其使用方法 | |
| SA517390161B1 (ar) | مشتقات إندول | |
| JP2019001715A (ja) | 三環性化合物 | |
| JP2016537384A (ja) | ピロロピロロン誘導体およびｂｅｔ阻害剤としてのその使用 | |
| CN113412113A (zh) | 氨基嗪酰胺 | |
| JP6656246B2 (ja) | プロキネチシン介在消化器疾患を治療するためのスルホニルピペリジン誘導体及びその使用 | |
| WO2024059665A1 (en) | Dimeric compounds as inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof |