KR102284205B1 - 피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 양상은 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 저해 활성을 갖는 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 예방 또는 치료하는데 효과가 있다.

Description

피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도{Pyrazole derivative compound and use thereof}
본 발명은 피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 히스톤 데메틸라제인 라이신 특이적 데메틸라제-1(Lysine-specific histone demethylase-1: LSD1)에 저해활성을 갖는 피라졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
암 줄기세포 또는 암 개시 세포는 암세포의 이질성에 기여하는 일부 다능성 줄기세포 특성을 가진다. 이러한 특징은 암세포를 전통적인 요법, 예컨대 화학요법 또는 방사선요법에 대해 더 저항성으로 만들고, 이어서 치료 후 재발을 발생시킬 수 있다. 따라서, 기존의 화학요법 또는 방사선요법보다 진화한 항암제를 개발하려는 노력이 계속되고 있다.
후성 유전학은 DNA 염기서열의 변화 없이도 유전자 발현 패턴 및 활성이 변화되고 이것이 다음 세대로 유전되는 현상을 연구하는 학문이다. 이러한 후성유전학 연구는 DNA 메틸화, 히스톤 변형, 크로마틴 리모델링과 같은 기전들을 중심으로 진행되고 있다. 후성적 변형은 다양한 질병의 발생에서 주요 원인인 것으로 밝혀져 왔다. 후성적 변화의 개시 및 유지에는 DNA 메틸화, 히스톤 변형 및 비코딩 RNA (ncRNA)와 관련된 유전자 변형이 포함되며, 다수의 후성적 조절 유전자가 종종 돌연변이되거나 또는 그들 자신의 발현이 다수의 암에서 비정상적이라는 것이 발견되었다.
한편, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)(KDM1A라고도 함)은 메틸기를 제거하여 암의 진행과 세포 증식에 중요한 여러 유전자의 발현을 조절한다(Shi, Y., et al., Histone demethylation mediated by the nuclear amine oxidase homolog LSD1. Cell, 2004. 119(7): p. 941-53).
현재까지 연구된 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)저해제는 라이신 특이적 데메틸라제-1 (LSD1)에 대해 충분히 선택적인 저해 활성을 보이지 못하거나, 약제에 대해 내성을 보이거나 또는 정상세포에 대해 독성을 나타내는 등의 부작용이 존재하여, 암 및 신생물성 질환의 치료에 효과적으로 사용될 수 없는 문제가 있다.
WO2016/007722 WO2012/135113
Cell, 2004. 119(7): p. 941-53
본 발명의 일 양상은 히스톤 데메틸라제인　라이신 특이적 데메틸라제-1(Lysine-specific histone demethylase-1: LSD1)에 대해 충분히 저해 활성이 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 신규 화합물의, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018091387999-pat00001
본 발명의 다른 일 양상은 유효 성분으로서 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 다른 일 양상은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 라이신 특이적 데메틸라제-1(Lysine-specific histone demethylase-1: LSD1)를 억제할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 예를 들어 1개 내지 20개의 탄소 원자(C1-C20)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 말한다. 알킬기의 예는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl), i-프로필(i-propyl), n-부틸(n-butyl), i-부틸(i-butyl) 및 t-부틸(t-butyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "알콕시(alkoxy)"는 -O-알킬을 말한다. 용어 “알킬티오(alkylthio)”는 -S-알킬을 말한다.
용어 "알켄일(alkenyl)"은 하나 또는 그 이상의 C=C 이중결합을 포함하는 2 내지 20개 탄소 원자(C2-C20)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 말한다. 알켄일기의 예는 비닐(vinyl), 2-프로페닐(2-propenyl) 및 2-부테닐(2-butenyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킨일(alkynyl)"은 하나 또는 그 이상의 C≡C 삼중결합을 포함하는 2 내지 10개 탄소 원자 (C2-C20)의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소를 말한다. 알킨일기의 예는 에틴일(ethynyl), 2-프로핀일(2-propynyl) 및 2-부틴일(2-butynyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 비치환 또는 치환 -NH2를 말한다. 용어 "알킬아미노기"는 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노기를 말한다. 상기 알킬아미노기는 -NH2의 질소가 적어도 1개의 알킬기 예를 들어 1개 내지 15개의 탄소 원자(C1-C15)로 이루어진 알킬기에 결합하고 있는 화합물들의 기들을 포함한다.　예시적인 알킬아미노기는 벤질아미노, 메틸아미노, 에틸아미노 페네틸아미노 등을 들 수 있다.
용어 "디알킬아미노"는 -NH2의 질소가 적어도 2개의 추가 알킬기에 결합하고 있는 기들을 포함한다. 예시적인 디알킬아미노기는 디메틸아미노 및 디에틸아미노를 들 수 있다.
용어 “C1-C4알킬히드록시”은 탄소수 1 내지 4의 히드록시알킬을 말한다.
용어 "카보시클릭(carbocyclic)기", "카보사이클(carbocycle)", "카보시클릴(carbocyclyl)", 및 "카보시클릭　환"은 호환되어 사용될 수 있다. 본 명세서 중 C3-C30카보시클릭기란, 고리 형성 원자로서 탄소만을 포함한 탄소수 3 내지 30의 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 폴리시클릭기를 의미한다. 상기 C3-C30카보시클릭기는 방향족 카보시클릭기 또는 비방향족 카보시클릭기일 수 있다. 상기 C3-C30카보시클릭기는 벤젠과 같은 고리, 페닐기와 같은 1가 그룹 또는 페닐렌기와 같은 2가 그룹일 수 있다. 또는, 상기 C3-C30카보시클릭 그룹에 연결된 치환기에 개수에 따라, 상기 C3-C30카보시클릭 그룹은 3가 그룹 또는 4가 그룹일 수 있는 등 다양한 변형이 가능하다. 예를 들어, C3-C20카보시클릭기는 탄소수 2 내지 20의 방향족 또는 비방향족의, 포화 또는 불포화 탄화수소를 말한다. 예시적인 카보시클릭기로는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥센, 바이시클로[2.1.1]헥산, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵텐, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[3.1.1]헵틸, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 아다만탄, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피롤, 피라졸, 인돌, 피라졸로피리딘, 피롤로피리딘(pyrrolopyridine), 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤조티오펜, 퀴놀린, 벤조티아졸, 인다졸, 벤조퓨란, 벤조디옥신, 벤조피란, 인단, 나프탈렌, 안트라센 등을 들 수 있으며, 이들 카보시클릭기는 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릭(heterocyclic)기", "헤테로사이클(heterocycle)", "헤테로시클릴(heterocyclyl)" 및 "헤테로시클릭　환"은 호환되어 사용될 수 있다. 본 명세서 중 C1-C30헤테로시클릭기란, 상기 C3-C30카보시클릭기와 동일한 구조를 갖되, 고리 형성 원자로서, 탄소(탄소수는 1 내지 30일 수 있음) 외에, N, O, P 및 S 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는 기로서 예컨대 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤일, 피라졸일, 인돌일, 피라졸로피리딘일, 벤즈이미다졸일, 벤조피라졸일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤조디옥신일, 벤조피란일, 피롤로피리딘일, 퀴놀린일, 벤조티아졸일, 인다졸일 등을 말한다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 피페리딘일, 피롤리딘일, 피페라진일, 아제핀일, 피롤일, 피라졸일, 옥세탄일, 피라졸린일, 이미다졸일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 트리아졸일, 옥사졸일, 옥사졸리딘일, 이속사졸린일, 이속사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 티아졸리딘일, 이소티아졸일, 이소티아졸리딘일, 푸릴(furyl), 테트라히드로푸릴, 티엔일, 옥사디아졸일, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤로딘일, 2-옥소아제핀일, 4-피페리돈일, 피리딜(pyridyl), 피리딜 N-옥시드, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 테트라히드로피란일, 모르폴린일, 티아모르폴린일, 티아모르폴린일 술폭시드, 티아모르폴린일 술폰 등을 들 수 있다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭기로는 디아자스피로 노난일(diazaspiro-nonanyl)(예컨대, 디아자스피로[3.5]노난일), 디아자스피로 데칸일(diazaspiro-decanyl)(예컨대, 디아자스피로[4.5]데칸일), 아자바이시클로 헵탄일(azabicyclo heptanyl), 아자바이시클로 옥탄일(azabicyclo octanyl), 디아자바이시클로-노난일(diazabicyclo-nonanyl)(예컨대, 디아자바이시클로[3.3.1]노난일), 디아자바이시클로-데칸일 (diazabicyclo-decanyl), 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘일, 인돌일, 디히드로인돌일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사졸일, 벤조티엔일, 벤조티아진일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 테트라히드로퀴놀린일, 데카히드로퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라히드로이소퀴놀린일, 데카히드로이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조피란일, 인돌리진일, 벤조푸릴, 크로모닐(chromonyl), 쿠마린일, 벤조피란일, 신놀린일, 퀴녹살린일, 인다졸일, 피롤로피리딜, 푸로피리딘일, 디히드로이소인돌일, 디히드로퀴나졸린일, 프탈라진일 등을 들 수 있다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기로는 카르바졸일, 디벤조아제핀일, 디티에노아제핀일, 벤즈인돌일, 페난트롤린일, 아크리딘일, 페난트리딘일, 페녹사진일, 페노티아진일, 크산텐일(xanthenyl), 카르볼린일 등을 들 수 있다. 용어　"시클로알킬(cycloalkyl)"은 3 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, C3-12)를 갖는 1가 포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 용어 "시클로알콕시(cycloalkoxy)"는 -O-시클로알킬을 말한다.
용어　"시클로알켄일(cycloalkenyl)"은 3 내지 20개의 탄소 원자(예를 들어, C3-12) 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 1가 비-방향족 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예를 들어, 시클로펜텐일, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, 또는 S)를 갖는 3 내지 20원의 1가 불포화 탄화수소 고리계를 나타낸다. 예를 들어, 상기 헤테로시클로알킬은 5 내지 8원의 단일고리, 8 내지 12원의 이중고리, 또는 11 내지 14원의 삼중고리계를 나타낸다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 및 테트라히드로푸라닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어　"헤테로시클로알켄일(heterocycloalkenyl)"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, O, N, 또는 S) 및 하나 이상의 이중결합을 갖는 3 내지 20원의 1가 불포화 탄화수소 고리계를 나타내며, 예를 들어 비방향족 5 내지 8원 단일고리, 8 내지 12원 이중고리, 또는 11 내지 14원 삼중고리계를 나타낸다.
용어 "아릴(aryl)"은 모 방향족 환 시스템 내 하나의 탄소 원자에서 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 예를 들어 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)의 1가의 방향족 탄화수소를 말한다. 상기 아릴은 포화된, 부분적으로 불포화된 환과 융합된 방향족 환을 포함하는 이중고리 라디칼을 포함할 수 있다. 예시적인 아릴 그룹은, 벤젠(페닐)으로부터 유도된 라디칼, 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 들 수 있다. 용어 “아릴옥시(aryloxy)”는 -0-아릴을 말한다. 용어 “아릴티오(arylthio)”는 -S-아릴을 말한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자와 하나 이상의 탄소(예를 들어, C1-C20)를 함유하는 예를 들어 5 내지 30 원자의 1가의 방향족 탄화수소를 말한다. 용어 “헤테로아릴옥시(heteroaryloxy)”는 -0-헤테로아릴을 말한다. 용어 “헤테로아릴티오(heteroarylthio)”는 S- 헤테로아릴을 말한다. 헤테로아릴은 예를 들어 5, 6, 또는 7 원 환의 융합된 환 시스템(이 중 적어도 하나는 방향족인)을 포함할 수 있다. 예시적인 헤테로아릴기는 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴, 예컨대 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 테트라졸, 이소티아졸일, 푸릴, 티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리딜 N-옥시드, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌일, 벤조티아졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조티엔일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸릴 등을 들 수 있다. 상기 용어 카보시클릭, 헤테로시클릭, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시클로알켄일, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알켄일, 아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 또는 아민은 독립적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
또한, CA에서 A는 치환 또는 비치환된 탄화수소의 탄소수를 말하며, 치환된 탄화수소의 경우 치환기의 탄소수를 포함한다. 예를 들어, 치환된 C3-C20카보시클릭, 치환된 C1-C20헤테로시클릭, 치환된 C1-C20알킬, 치환된 C1-C20알콕시, 치환된 C2-C20알켄일, 치환된 C2-C20알킨일, 치환된 C3-C20시클로알킬, 치환된 C3-C20시클로알콕시, 치환된 C3-C20시클알켄일, 치환된 C1-C20헤테로시클로알킬, 치환된 C1-C20헤테로시클로알켄일, 치환된 C6-C20아릴, 치환된 C6-C20아릴옥시, C6-C20아릴티오, C1-C20헤테로아릴, C1-C20헤테로아릴옥시, 또는 C1-C20헤테로아릴티오는 치환된 치환기의 탄소수까지 포함된 탄소수가 20개 이내이다.
예를 들어, 상기 치환기는 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 아미노기, 옥소기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C10카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴기, -N(Q3)(Q4), -C(=O)(Q3), -N-C(=O)(Q3), -N-C(=O)-N(Q3)(Q4), -O-C(=O)(Q3), -S(=O)(Q3), -S(=O)2(Q3), -P(=O)(Q3)(Q4), 및 -N-C(=NH)-N(Q3)(Q4)중에서 선택할 수 있다.
상기 치환된 C1-C10알킬기, 치환된 C2-C10알켄일기, 치환된 C2-C10알킨일기, 치환된 C3-C10카보시클릭기, 치환된 C1-C10헤테로시클릭기, 치환된 C1-C10알콕시기, 치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환된 C1-C10알킬티오기, 치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환된 C6-C10아릴티오기, 치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환된 C1-C10헤테로아릴티오기, 치환된 C6-C10아릴기, 또는 치환된 C1-C10헤테로아릴기의 치환기는,
할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 옥소기, C1-C10알킬기, C2-C10알켄일기, C2-C10알킨일기, C3-C10시클로알킬기, C1-C10헤테로시클로알킬기, C1-C10알콕시기, C3-C10시클로알콕시기, C1-C10알킬티오기, C6-C10아릴옥시기, C6-C10아릴티오기, C1-C10헤테로아릴옥시기, C1-C10헤테로아릴티오기, -N(Q5)(Q6), -C(=O)(Q5), -N-C(=O)(Q5), -N-C(=O)-N(Q5)(Q6), -O-C(=O)(Q5), -S(=O)(Q5), -S(=O)2(Q5), -P(=O)(Q5)(Q6), 및 -N-C(=NH)-N(Q5)(Q6) 중에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
상기 Q3 내지 Q6은 각각 독립적으로
수소, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C10카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C1-C10디알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기, 및 C1-C10헤테로아릴기 중에서 선택될 수 있다.
상기 치환된 C1-C10알킬기, 치환된 C2-C10알켄일기, 치환된 C2-C10알킨일기, 치환된 C3-C10카보시클릭기, 치환된 C1-C10헤테로시클릭기, 치환된 C1-C10알콕시기, 치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환된 C1-C10알킬티오기, 치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환된 C6-C10아릴티오기, 치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환된 C1-C10헤테로아릴티오기, 치환된 C1-C10알킬아미노기, 치환된 C1-C10디알킬아미노기, 치환된 C6-C10아릴기, 및 치환된 C1-C10헤테로아릴기의 치환기는,
할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, C1-C10알킬기, C2-C10알켄일기, C2-C10알킨일기, C3-C10카보시클릭기, C1-C10헤테로시클릭기, C1-C10알콕시기, C3-C10시클로알콕시기, C1-C10알킬티오기, C6-C10아릴옥시기, C6-C10아릴티오기, C1-C10헤테로아릴옥시기, C1-C10헤테로아릴티오기, C1-C10알킬아미노기, C1-C10디알킬아미노기, C6-C10아릴기 및 C1-C10헤테로아릴기 중에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 발명자들은 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)을 암 치료를 위한 중요한 표적으로 하여 새로운 항암제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과 후성유전학적 관점에서 암의 진행과 세포 증식에 중요한 여러 유전자의 전사에 관여하는 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)를 충분히 억제할 수 있는 신규한 피라졸 유도체 화합물을 개발하게 되었다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure 112018091387999-pat00002
상기 화학식 1 중,
Figure 112018091387999-pat00003
는 C3-C30카보시클릭기 또는 C1-C30헤테로시클릭기이고;
X는 C(R5) 또는 N이고;
각각의 R1 내지 R5은 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C20알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C20알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C20알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C20카보시클릭, 치환 또는 비치환된 C1-C20헤테로시클릭, 치환 또는 비치환된 C1-C20알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C20알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C20헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C20헤테로아릴티오기, C1-C20알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C20헤테로아릴기, -N(Q1)(Q2), -C(=O)(Q1), -N-C(=O)(Q1), -N-C(=O)-N(Q1)(Q2), -O-C(=O)(Q1), -S(=O)(Q1), -S(=O)2(Q1), -P(=O)(Q1)(Q2) 및 -N-C(=NH)-N(Q1)(Q2) 중에서 선택되는 1가의 라디칼이되,
다만 이 때 선택적으로 상기 R1 또는 R2가 두 개 이상일 때에는 그 중 두 개의 R1 또는 R2가 해당 고리 내에서 연속하여 이어지는 고리 원자 2개에 인접 치환되어 있는 경우, 상기 인접 치환된 두 개의 R1 또는 R2가 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C3-C30카보시클릭기 또는 치환 또는 비치환된 C1-C30헤테로시클릭기를 이루면서 상기 해당 고리와 더불어 융합 고리를 형성하고 있을 수 있고,
선택적으로, 상기 R3과 R4가 서로 연결되어 상기 화학식 1의 아미드 질소와 함께 치환 또는 비치환된 C1-C30헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
k는 0 내지 4의 정수 중에서 선택되고, k가 2이상인 경우 2이상의 R1은 서로 동일하거나 상이하고;
m은 0 내지 7의 정수 중에서 선택되고, m이 2이상인 경우 2이상의 R2은 서로 동일하거나 상이하다.
상기 Q1 및 Q2은 각각 독립적으로
수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기 및 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1 중,
Figure 112018091387999-pat00004
는 C3-C30카보시클릭기 또는 C1-C30헤테로시클릭기일 수 있다. 예를 들어, 상기
Figure 112018091387999-pat00005
는 페닐기, 피리딘일기, 피리다진일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 피라졸일기, 인돌일기, 피라졸로피리딘일기, 피롤로피리딘일기, 벤즈이미다졸일기, 벤조피라졸일기, 벤조티오펜일기, 퀴놀린일기, 벤조티아졸일기, 인다졸일기, 벤조퓨란일기, 벤조디옥신일기, 벤조피란일기, 인단일기, 및 나프틸기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1 중, 상기 R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴티오기, C1-C15알킬아미노기, -N(Q3)(Q4), -C(=O)(Q3), -N-C(=O)(Q3), -N-C(=O)-N(Q3)(Q4), -O-C(=O)(Q3), -S(=O)(Q3), -S(=O)2(Q3), -P(=O)(Q3)(Q4), 및 -N-C(=NH)-N(Q3)(Q4) 중에서 선택되는 어느 하나이고,
상기 Q3 또는 Q4은 각각 독립적으로
수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C9아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C9아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C6-C9 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 상기 R2 는 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클로알킬기 중 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1 중, 상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C15카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 R3 및 R4가 서로 결합되어 상기 화학식 1의 아미드 질소와 함께 치환 또는 비치환된 C1-C30헤테로시클릭기를 형성할 수 있고, 예를 들어 상기 치환 또는 비치환된 C1-C30헤테로시클릭기는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제핀일(azepinyl)기, 디아자스피로노난일(diazaspiro-nonanyl)기, 디아자스피로 데칸일(diazaspiro-decanyl)기, 아자바이시클로 헵탄일(azabicyclo heptanyl)기, 아자바이시클로옥탄일(azabicyclo octanyl)기, 디아자바이시클로 노난일(diazabicyclo-nonanyl)기, 및 디아자바이시클로 데칸일(diazabicyclo-decanyl)기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 R3 및 R4가 서로 결합되어 상기 화학식 1의 아미드 질소와 함께 형성하는 치환 또는 비치환된 C1-C30헤테로시클릭기의 치환기 중 적어도 하나는
할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C20카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C20알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C20알킬티오기, -N(Q5)(Q6), -C(=O)(Q5), -N-C(=O)(Q5), -N-C(=O)-N(Q5)(Q6), -O-C(=O)(Q5), -S(=O)(Q5), -S(=O)2(Q5), -P(=O)(Q5)(Q6), 및 -N-C(=NH)-N(Q5)(Q6) 중에서 선택되고,
상기 Q5 또는 Q6은 각각 독립적으로
수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C9아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C9아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 C6-C9 아릴기 및 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서,
Figure 112018091387999-pat00006
는 페닐기, 피리딘일기, 퀴놀린일기, 벤조티아졸일기, 인다졸일기, 벤조디옥신일기, 인단일기, 및 나프틸기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
X는 C(R5)이고, 여기서 R5는 수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알켄일기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클로알켄일기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴티오기, C1-C20알킬아미노기, -N(Q7)(Q8), -C(=O)(Q7), -N-C(=O)(Q7), -N-C(=O)-N(Q7)(Q8), -O-C(=O)(Q7), -S(=O)(Q7), -S(=O)2(Q7), -P(=O)(Q7)(Q8), 및 -N-C(=NH)-N(Q7)(Q8)중에서 선택되는 어느 하나이고;
R3 및 R4가 서로 결합되어 상기 화학식 1의 아미드 질소와 함께 치환 또는 비치환된 피페리딘일기, 치환 또는 비치환된 피롤리딘일기, 치환 또는 비치환된 피페라진일기, 치환 또는 비치환된 아제핀일(azepinyl)기, 치환 또는 비치환된 디아자스피로노난일(diazaspiro-nonanyl)기, 치환 또는 비치환된 디아자스피로 데칸일(diazaspiro-decanyl)기, 치환 또는 비치환된 아자바이시클로 헵탄일(azabicyclo heptanyl)기, 치환 또는 비치환된 아자바이시클로옥탄일(azabicyclo octanyl)기, 치환 또는 비치환된 디아자바이시클로 노난일(diazabicyclo-nonanyl)기, 치환 또는 비치환된 디아자바이시클로 데칸일(diazabicyclo-decanyl)기, 및 치환 또는 비치환된 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜기 중에서 선택되는 어느 하나를 형성하고,
상기 치환된 피페리딘일기, 치환된 피롤리딘일기, 치환된 피페라진일기, 치환된 아제핀일기, 치환된 디아자스피로 노난일기, 치환된 디아자스피로 데칸일기, 치환된 아자바이시클로 헵탄일기, 치환된 아자바이시클로 옥탄일기, 치환된 디아자바이시클로 노난일기, 치환된 디아자바이시클로 데칸일기, 및 치환된 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜기의 치환기 중 적어도 하나는
치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬아미노기, -N(Q9)(Q10), -C(=O)(Q9), -N-C(=O)(Q9), -N-C(=O)-N(Q9)(Q10), -O-C(=O)(Q9), -S(=O)(Q9), -S(=O)2(Q9), -P(=O)(Q9)(Q10), 및 -N-C(=NH)-N(Q9)(Q10) 중에서 선택되고,
상기 Q7 내지 Q10은 각각 독립적으로
수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C9아릴기, 치환 또는 비치환된 C6-C9아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C9아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴옥시기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6헤테로아릴티오기 중에서 선택되는 어느 하나이고;
k는 0이고;
m은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1 중,
Figure 112018091387999-pat00007
가 페닐기 또는 피리딘일기이고, m이 1 내지 5의 정수일 때, R2 중 적어도 하나는, 히드록실기, 티올기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C10카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴기, -N(Q3)(Q4), -C(=O)(Q3), -N-C(=O)(Q3), -N-C(=O)-N(Q3)(Q4), -O-C(=O)(Q3), -S(=O)(Q3), -S(=O)2(Q3), -P(=O)(Q3)(Q4), 및 -N-C(=NH)-N(Q3)(Q4) 중에서 선택되고;
R3 및 R4는 서로 연결되어 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기를 형성하고, 상기 치환된 C1-C15헤테로시클릭기의 치환기 중 적어도 하나는, 시아노기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C10알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C10카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C10알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C10아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C20헤테로아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C20아릴기, 치환 또는 비치환된 C1-C20헤테로아릴기, -N(Q5)(Q6), -C(=O)(Q5), -N-C(=O)(Q5), -N-C(=O)-N(Q5)(Q6), -O-C(=O)(Q5), -S(=O)(Q5), -S(=O)2(Q5), -P(=O)(Q5)(Q6), 및 -N-C(=NH)-N(Q5)(Q6) 중에서 선택될 수 있다.
또한, 상기 치환된 C2-C10알켄일기, 치환된 C2-C10알킨일기, 치환된 C3-C10카보시클릭기, 치환된 C1-C10헤테로시클릭기, 치환된 C3-C10시클로알콕시기, 치환된 C1-C10알킬티오기, 치환된 C6-C10아릴옥시기, 치환된 C6-C10아릴티오기, 치환된 C1-C10헤테로아릴옥시기, 치환된 C1-C10헤테로아릴티오기, 치환된 C6-C10아릴기, 및 치환된 C1-C10헤테로아릴기의 치환기 중 적어도 하나는, C2-C10알켄일기, C2-C10알킨일기, C3-C10시클로알킬기, C1-C10헤테로시클로알킬기, C3-C10시클로알콕시기, C6-C10아릴옥시기, C6-C10아릴티오기, C1-C10헤테로아릴옥시기, C1-C10헤테로아릴티오기 C6-C10아릴기, C1-C10헤테로아릴기, 및 C1-C10알킬아미노기 중에서 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1 중,
Figure 112018091387999-pat00008
는 페닐기 또는 피리딘일기이고;
X는 C(Ra)이고, 여기서 Ra는 수소 또는 C1-C4알킬기이고;
R1은 수소 또는 플루오로이고;
R2은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기, C1-C6알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 N-연결된 피롤리딘일기, 치환 또는 비치환된 N-연결된 피페리딘일기, 및 치환 또는 비치환된 N-연결된 아제티딘일기 중에서 선택되는 것이고,
이 때 상기 치환된 C3-C6사이클로알킬기, 치환된 N-연결된 피롤리딘일, 치환 또는 비치환된 N-연결된 피페리딘일, 및 치환 또는 비치환된 N-연결된 아제티딘일기의 치환기 중 적어도 하나는
할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬히드록시, 및 C1-C6헤테로시클릭기 중에서 선택되는 것이며;
R2가 두 개 이상일 때에 두 개의 R2가 서로 연결되고
Figure 112018091387999-pat00009
와 융합되어 치환 또는 비치환된 C3-C12카보시클릭기 또는 치환 또는 비치환된 C6-C12헤테로시클릭기를 형성할 수 있고,
R3과 R4는 서로 연결되어 상기 화학식 1의 아미드 질소와 함께 치환 또는 비치환된 피페리딘일, 치환 또는 비치환된 아제판일, 또는 치환 또는 비치환된 아자바이시클로옥탄일을 형성하고,
이 때 상기 피페리딘일, 아제판일, 또는 아자바이시클로옥탄일의 치환기 중 적어도 하나는 아미노기, C1-C4알킬아미노기, 및 N(Qa)(Qb), 중에서 선택되는 것이고,
이 때 상기 Qa 또는 Qb은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬기 중에서 선택되는 것일 수 있다.
다른 일 구체예에서, 상기 화학식 1 중, R2은 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬아미노기, C1-C6알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬기, N-연결된 치환 또는 비치환된 피롤리딘일, N-연결된 치환 또는 비치환된 피페리딘일, 및 N-연결된 치환 또는 비치환된 아제티딘일기 중에서 선택되는 것이고,
이 때 상기 치환된 C3-C6사이클로알킬기, 또는 N-연결된 치환된 아제티딘일기의 치환기 중 적어도 하나는 할로겐 및 히드록시 중에서 선택되고,
상기 N-연결된 치환된 피롤리딘일, 또는 N-연결된 치환된 피페리딘일의 치환기 중 적어도 하나는 할로겐, 히드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬히드록시, 및 피페리딘기 중에서 선택되는 것이며;
R2가 두 개 이상일 때에 두 개의 R2가 서로 연결되고
Figure 112018091387999-pat00010
와 융합되어 인다졸, 벤조티아졸, 인단, 디히드로벤조디옥신, 퀴놀린, 및 피롤로피리딘 중에서 선택되는 카보시클릭기 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있는 것일 수 있고, 상기 카보시클릭기 또는 헤테로시클릭기는 C1-C3알킬기로 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 R3 및 R4은 서로 결합되어 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공할 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112018091387999-pat00011
상기 화학식 2 중,
Figure 112018091387999-pat00012
는 N 원자를 포함하는 C1-C30헤테로시클릭기이며, 예를 들어 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제핀일(azepinyl)기, 디아자스피로 노난일(diazaspiro-nonanyl)기, 디아자스피로 데칸일(diazaspiro-decanyl)기, 아자바이시클로 헵탄일(azabicyclo heptanyl)기, 아자바이시클로 옥탄일(azabicyclo octanyl)기, 디아자바이시클로-노난일(diazabicyclo-nonanyl)기, 및 디아자바이시클로-데칸일(diazabicyclo-decanyl)기 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
상기 화학식 2 중,
Figure 112018091387999-pat00013
, R1, R2, k 및 m에 관한 정의는 화학식 1에서와 동일하다. 상기 화학식 2 중, n은 0 내지 6의 정수 중에서 선택되고, n이 2이상인 경우 2 이상의 R6은 서로 동일하거나 상이하고, R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C15카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C20알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C20시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C20알킬티오기, -N(Q25)(Q26), -C(=O)(Q25), -N-C(=O)(Q25), -N-C(=O)-N(Q25)(Q26), -O-C(=O)(Q25), -S(=O)(Q25), -S(=O)2(Q25), -P(=O)(Q25)(Q26), 및 -N-C(=NH)-N(Q25)(Q26) 중에서 선택될 수 있다.
상기 치환된 C1-C15알킬기, 치환된 C2-C15알켄일기, 치환된 C2-C15알킨일기, 치환된 C3-C15카보시클릭기, 치환된 C1-C15헤테로시클릭기, 치환된 C1-C15알콕시기, 치환된 C3-C15시클로알콕시기, 치환된 C1-C15알킬티오기, 및 치환된 C1-C15알킬아미노기의 치환기 중 적어도 하나는, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, C1-C15알킬기, C2-C15알켄일기, C2-C15알킨일기, C3-C15 카보시클릭기, C1-C15 헤테로시클릭기, C1-C15알콕시기, C3-C15시클로알콕시기, C1-C15알킬티오기, -N(Q27)(Q28), -C(=O)(Q27), -N-C(=O)(Q27), -N-C(=O)-N(Q27)(Q28), -O-C(=O)(Q27), -S(=O)(Q27), -S(=O)2(Q27), -P(=O)(Q27)(Q28), 및 -N-C(=NH)-N(Q27)(Q28) 중에서 선택될 수 있다.
상기 Q25 내지 Q28은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알콕시기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬티오기일 수 있다.
상기 치환된 C1-C15알킬기, 치환된 C2-C15알켄일기, 치환된 C2-C15알킨일기, 치환된 C3-C15시클로알킬기, 치환된 C1-C15헤테로시클로알킬기, 치환된 C1-C15알콕시기, 치환된 C3-C15시클로알콕시기, 치환된 C1-C15알킬티오기, 치환된 C6-C15아릴옥시기, 및 치환된 C6-C15아릴티오기의 치환기 중 적어도 하나는, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, C1-C15알킬기, C2-C15알켄일기, C2-C15알킨일기, C3-C15시클로알킬기, C1-C15헤테로시클로알킬기, C1-C15알콕시기, C3-C15시클로알콕시기, 및 C1-C15알킬티오기 중에서 선택될 수 있다.
일 구체예에서 상기 화학식 1에서 R3 및 R4가 서로 결합되어 화학식 1의 아미드 질소와 함께 형성하는 치환 또는 비치환된 C1-C30헤테로시클릭기기, 또는 화학식 2의 화합물의
Figure 112018091387999-pat00014
의 치환기 중 적어도 하나는 -N(Q29)(Q30), -N-C(=O)(Q29), -N-C(=O)-N(Q29)(Q30), 및 -N-C(=NH)-N(Q29)(Q30) 중에서 어느 하나이고, 상기 Q29 및 Q30은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 비치환된 C1-C15알킬기, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 비치환된 C3-C15시클로알킬기, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 비치환된 C2-C15시클로알켄일기, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 비치환된 C1-C20알콕시기, F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 비치환된 C3-C15시클로알콕시기, 및 F, Cl, Br 또는 I로 치환되거나 비치환된 C1-C15알킬아미노기 중 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의
Figure 112018091387999-pat00015
는 하나 이상의 치환기로 치환되어서 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제공할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112018091387999-pat00016
상기 화학식 3 중,
Figure 112018091387999-pat00017
, R1, R2, k 및 m에 관한 정의는 화학식 1에서와 동일하며,
Figure 112018091387999-pat00018
및 n에 관한 정의는 화학식 2에서와 동일하다.
상기 화학식 3 중, r은 0 내지 6의 정수 중에서 선택되고, r이 2이상인 경우 2 이상의 R6'은 서로 동일하거나 상이하고, R6'에 관한 정의는 화학식 2의 R6에서와 동일하다.
상기 화학식 3 중, R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15카보시클릭기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기로 이루어진 군에서 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15카보시클릭기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일 구체예에서 화학식 1 중,
Figure 112018091387999-pat00019
는 페닐기, 피리딘일기, 퀴놀린일기, 벤조티아졸일기, 인다졸일기, 벤조디옥신일기, 인단일기, 및 나프틸기 중 어느 하나이고; X는 C(R5)이고, R5는 수소, 할로겐, 히드록실기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기 중에서 선택되고; R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 히드록실기, 티올기, 니트로기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알켄일기, 치환 또는 비치환된 C2-C15알킨일기, 치환 또는 비치환된 C3-C15카보시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로시클릭기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3-C15시클로알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15알킬티오기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6-C15아릴티오기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C1-C15헤테로아릴티오기, -N(Q3)(Q4), -C(=O)(Q3), -N-C(=O)(Q3), -N-C(=O)-N(Q3)(Q4), -O-C(=O)(Q3), -S(=O)(Q3), -S(=O)2(Q3), -P(=O)(Q3)(Q4), 및 -N-C(=NH)-N(Q3)(Q4) 중 어느 하나이고;
Figure 112018091387999-pat00020
는 피페리딘일기, 피롤리딘일기, 피페라진일기, 아제핀일기, 디아자스피로노난일기, 디아자스피로데칸일기, 아자바이시클로 헵탄일기, 아자바이시클로 옥탄일기, 디아자바이시클로-노난일기, 및 디아자바이시클로-데칸일기 중에서 선택되는 어느 하나의 치환 또는 비치환된 C1-C30헤테로시클릭기일 수 있고, 상기 치환된 C1-C30헤테로시클릭 그룹의 치환기 중 적어도 하나는 -N(Q5)(Q6), -N-C(=O)(Q5), -N-C(=O)-N(Q5)(Q6), 및 -N-C(=NH)-N(Q5)(Q6); 및 -N(Q5)(Q6), -N-C(=O)(Q5), -N-C(=O)-N(Q5)(Q6), 및 -N-C(=NH)-N(Q5)(Q6) 중 적어도 하나로 치환된 C1-C15알킬기, C2-C15알켄일기, C2-C15알킨일기, C3-C15카보시클릭기, C1-C15헤테로시클릭기, C1-C15알콕시기, C3-C15시클로알콕시기, C1-C15알킬티오기, 및 C1-C15알킬아미노기 중에서 선택되고; k는 0이고; m은 0 내지 2의 정수일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112018091387999-pat00021
상기 화학식 4 중,
A는 수소 또는 C1-C4알킬기이고;
각각의 W는 서로 독립적으로 할로겐이고;
n은 1 내지 4의 자연수이고;
Y는 치환 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬기, N-연결된 치환 또는 비치환된 피롤리딘일, 또는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피페리딘일이되, 이 때 상기 치환된 C3-C6사이클로알킬기는 하나 이상의 수소가 할로겐과 히드록시 중에서 서로 독립적으로 선택하는 작용기로 치환된 것이고, 상기 N-연결된 치환된 피롤리딘일과 N-연결된 치환된 피페리딘일은 하나 이상의 고리 수소 원자가 C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시, 히드록시, 및 C1-C10헤테로시클릭기 중에서 서로 독립적으로 선택되는 작용기로 치환된 것이며,
Z는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피롤리딘일, N-연결된 치환 또는 비치환된 피페리딘일, 또는 N-연결된 치환 또는 비치환된 아제판일이되, 이 때 상기 N-연결된 치환된 피롤리딘일, N-연결된 치환된 피페리딘일, 또는 N-연결된 치환된 아제판일의 치환기 중 적어도 하나는 아미노기, C1-C4알킬아미노기, C1-C4알킬기, 할로겐, C1-C4알콕시기, 및 C1-C10헤테로시클릭기 중에서 선택되는 것이다.
일 구체예에서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은
A는 수소이고;
W는 플루오로이고;
n은 1의 자연수이고;
Y는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피롤리딘일, 또는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피페리딘일이되, 이 때 상기 N-연결된 치환된 피롤리딘일과 N-연결된 치환된 피페리딘일은 하나 이상의 고리 수소 원자가 C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시, 및 히드록시 중에서 서로 독립적으로 선택되는 작용기로 치환된 것이며;
Z는 치환기 중 적어도 하나가 아미노기, C1-C4알킬아미노기, C1-C4알킬기, 할로겐, 및 C1-C4알콕시기 중에서 선택되는 작용기로 치환된 것인 N-연결된 치환된 피페리딘일이거나 또는 비치환된 피페리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 다음과 같으며, 본 발명의 범위에는 이의 광학이성질체 또는 토토이성질체를 포함하는 이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
1) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
2) (R)-4-(1-(4-시클로프로필페닐)-3-(3-메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
3) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
4) (R)-4-(1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
5) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
6) (R)-4-(1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
7) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-(시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
8) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
9) 4-(3-((3R,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
10) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
11) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
12) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
13) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
14) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
15) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
16) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
17) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
18) (R)-4-(1-(4-클로로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
19) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
20) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
21) (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)- 1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
22) (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
23) (S)-4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
24) (S)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
25) (R)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
26) (R)-4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
27) (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
28) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
29) (R)-4-(3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
30) (R)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
31) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(m-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
32) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(o-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
33) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-에틸페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
34) (R)-4-(1-(4-에틸페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
35) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
36) (R)-4-(1-(4-이소프로필페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
37) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
38) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
39) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
40) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
41) (R)-4-(1-(4-(tert-부틸)페닐-3-(3-메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
42) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
43) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
44) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
45) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
46) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
47) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
48) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
49) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
50) (R)-4,4'-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1,5-디일)디벤조니트릴
51) (R)-4-(1-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
52) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
53) ((R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
54) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디메틸아미노)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
55) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디에틸아미노)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
56) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
57) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
58) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
59) (R)-2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
60) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
61) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
62) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
63) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
64) (R)-4-(1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
65) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
66) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
67) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
68) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
69) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘 -1- 카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2- 플루오로벤조니트릴
70) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1- 카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
71) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-에톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
72) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
73) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-클로로피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
74) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
75) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
76) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
77) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
78) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
79) (R)-2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
80) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-메틸피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
81) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
82) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플로오로벤조니트릴
83) (R)-4-(1-(4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
84) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
85) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
86) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
87) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로-1H-인단-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
88) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
89) (R)-4-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
90) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
91) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
92) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
93) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
94) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
95) 4-(3-(피페라진-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
96) 4-(3-(3-(아미노메틸)피페라진-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
97) (S)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
98) 4-(3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
99) 4-(3-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
100) 4-(3-(옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
101) 4-(3-(3,7-다이아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
102) 4-(3-(3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
103) 4-(3-(3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
104) 4-(3-(3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일) 벤조니트릴
105) 5-(4-시아노페닐)-N-(피페리딘-4-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
106) 5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
107) (R)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
108) (S)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
109) (R)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
110) 5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
111) (S)-5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
112) (R)-5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
113) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
본 발명의 일 구체예에서 화학식 4로 표시되는 화합물의 구체적인 예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 상기 5), 6), 8) 내지 13), 58) 내지 75), 및 78) 내지 84)로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 유효 성분으로서 상기 화학식 1 내지 4의 화합물, 또는 이의 광학이성질체, 또는 이의 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 토토이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
용어　"이성질체(isomer)"는 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물들을 말하며, 구조이성질체와 입체이성질체를 포함한다.
용어 “구조이성질체”는 같은 분자식을 가지며 단지 원자들의 배열순서가 다른 화합물을 말한다. 용어 “토토이성질체”는 구조이성질체 중 하나로서, “호변이성질체” 또는 “토토머(tautomer)”라고도 하며, 양쪽 이성질체 사이를 왕복하며 그 구조가 변화는 화합물을 지칭한다.
용어 “입체이성질체”는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 말하며, 기하 이성질체와 광학 이성질체를 포함한다.
용어 "부분입체이성질체(diastereomer)"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되, 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체를 말한다.
용어 “기하이성질체”는 탄소 사이에 이중결합을 가진 평면 구조에서 이중 결합의 탄소원자에 연결된 원자 또는 작용기의 공간적 위치가 다른 이성질체를 지칭한다. 용어　"광학이성질체(optical isomer)" 는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 말하고, 기하이성질체를 포함한다. 본 발명에 따른 화학식 1 내지 4의 화합물들은 비대칭 탄소중심(부재탄소)을 가질 수 있으므로 거울상이성질체(R 또는 S 이성질체), 라세미체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 임의의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "거울상이성질체(enantiomer)"란 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체를 말한다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물로 지칭된다.
용어 “용매화물”은 본 발명에 따른 상기 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자를 말하며, 예를 들어 에탄올 또는 물을 포함하는 분자 복합체를 포함한다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 본 발명에 따른 상기 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하면서 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 염이 아닌 염을 말한다. 예를 들어, 상기 염은 무독성의 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서 상기 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여 약학적으로 허용된 추가적인 약제와 병용될 수 있다. 일 구체예에서 상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함하는 제제학적으로 허용된 형태로 제제화될 수 있다.
본 명세서에서 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)는 중요한 히스톤 변형에 관여할 수 있으며, 후성유전학적 관점에서 전사 조절기전에 핵심적인 역할을 하는 효소이다. 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 N-말단 SWRIM 도메인 (Swi3p, Rsc8p 및 Moira)을 포함하고, 선택적 스플라이싱에 의해 만들어진 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 2종의 전사 변이체가 존재하며, 폴리아민 옥시다제(polyamine oxidases) 및 모노아민 옥시다제(monoamine oxidase: MAO)와 상당한 정도의 구조적 유사성 및 아미노산 동일성/상동성을 가진다. 또한, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 H3K4를 탈메틸화하고 전사를 억제하며 동시에 핵호르몬 수용체 복합체(예를 들어, 안드로겐 수용체)에서 유전자 발현을 활성화하기 위해 H3K9를 탈메틸화할 수 있다. 이는 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 기질 특이성이 관련된 인자에 의해 결정됨으로써 상황 의존적 방식으로 대안의 유전자 발현을 조절할 수 있다는 것을 시사한다.
또한, 암세포는 빠르게 분열, 성장하기 때문에 고형 종양 내부에서는 혈관이 부족해져 저산소 환경이 되는데, 이러한 저산소 상황에서 암 발생·전이를 촉진하는 것으로 알려진 히프원(Hypoxia induced factor-1: HIF-1) 단백질의 발현이 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)에 의한 메틸화(methylation) 여부에 따라 조절될 수 있다. 또한 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 암에서 중요한 역할을 담당하는 p53 및 DNMT1과 같이 히스톤이 아닌 E2F, STAT3, Tat 및 미오신 포스파타제 표적 서브세트 1(MYPT1)와 같은 일부 단백질의 활성에도 관여할 수 있다. 이는 염색질 리모델링을 조절함에 있어서의 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1) 이상으로 인한 종양 형성 메카니즘을 시사한다. 또한, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 다른 후성적 조절자, 예컨대 DNA 메틸트랜스퍼라제 1(DNMT1) 및 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 복합체와 관련하여 활성을 증가시킬 수 있다. 또한 세포 증식, 상피간엽이행(EMT), 및 줄기 세포 생물학(배아 줄기 세포와 암 줄기 세포) 또는 자기재생 및 체세포의 세포 형질전환을 포함하는 다양한 생물학적 과정에 기여할 수 있다.
또한, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 히스톤 및 비-히스톤 단백질 상에서 후성적 마커를 변경시킴으로써 종양 발생에 기여하므로, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 비정상적 활성화는 다양한 암을 발생시킬 수 있다.
본 명세서에서 시험예 1의 실험 결과에 따르면 상기 화학식 1 내지 4의 화합물은 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)에 대한 효소 활성 억제 효과가 탁월한 것으로 나타났다.
또한, 상술한 바와 같이 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)은 히스톤 및 비-히스톤 단백질 상에서 후성적 마커를 변경시킴으로써 종양 발생에 기여하고, 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1) 억제 활성은 유전자 발현을 정상화함으로써 분화 프로그램을 성숙 세포 유형으로 유도하고, 세포 증식을 감소시키며, 암 세포에서 세포자멸사를 촉진한다는 것이 공지되어 있으므로, 상기 화학식 1 내지 4의 화합물은 라이신 특이적 데메틸라아제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 다양한 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
일 구체예에서 상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 다른 일 양상은 상기 화학식 1 내지 4의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 LSD1의 비정상적 활성화에 기인된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 예방 또는 치료하는 방법의 상세는 본 발명의 일 양상에 따른 약학 조성물에 대한 상기 설명이 그대로 적용될 수 있다. 또한, 상기 예방 또는 치료하는 방법에 사용되는 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서 상기 약학 조성물의 투여량에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 경감시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 “개체” 또는 “환자”는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 인간을 포함하는 임의의 동물을 말한다.
이하, 본 발명에 따르는 화합물의 제조방법에 대하여 상세하게 설명한다.
이하의 제조예, 제조방법 및 실시예에서 사용되는 약어는 각각 다음을 의미한다.
P(C6H11)3 : 트리시클로헥실포스핀(tricyclohexylphosphine)
Pd(OAc)2 : 팔라듐아세테이트
K2CO3 : 탄산칼륨
PtO2 : 산화 백금
NaNO2 : 아질산 나트륨
LiOH.H2O : 수산화리튬
SnCl2 : 염화주석(II)
HATU : 2-(1H-9-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트 (2-(1H-9-azabenzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)
TFA : 트리플루오로아세트산
HOBt: N-히드록시벤조트리아졸
EDCI : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디아미드
MeI : 요오드메탄
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
THF : 테트라하이드로퓨란
DMSO : 디메틸 설폭사이드
EA : 에틸 아세테이트
1,4-Dioxane : 1,4-다이옥산
CH2Cl2 : 디클로로메탄
Na2SO4 : 무수황산나트륨
본 발명의 피라졸 유도체의 합성은, 하기 반응식 1 또는 반응식 2에서 제조된 중간체 또는 상업적으로 구매가 가능한 중간체를 사용하여 수행될 수 있으며, 수득된 피라졸 유도체의 질량 분석은 워터스(Waters)사의 MicroMass ZQTM를 사용하여 진행할 수 있다.
이러한 제조 방법에 의해 합성된 화학식 1 내지 4의 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 토토이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 조절에 의한 치료를 할 수 있는 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
상기 일 구체예의 따른 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1 및 2와 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018091387999-pat00022
상기 반응식 1에서
Figure 112018091387999-pat00023
, R1, R2, k, m 은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 일 구체예의 제조방법을 단계별로 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
(I)
에톡사이드나트륨(sodium ethoxide) (1 내지 2당량)을 에탄올에 용해하고 0내지 5℃로 냉각하였다. 디에틸옥살레이트 (2 내지 3당량)를 30분간 적가하였다. 에탄올에 용해시킨 4-아세틸벤조니트릴 유도체 (1당량, 기준당량)을 0내지 5℃에서 천천히 적가하였다. 내부온도를 상온으로 승온한 뒤 밤새 교반하였다. 반응이 종료 됨을 확인 한 뒤 감압 하에 용매를 제거하고, 물을 가했다. 염산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 적정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 메틸 tert-부틸 에테르를 가하고 형성된 고체를 감압여과하여 목적화합물을 얻었다.
(II-단계 1)
니트로기 치환된 화합물(1당량, 기준당량)을 테트라히드로퓨란 : 에탄올 = 에 1:1 용해하였다. 백금촉매 혹은 팔라듐 촉매를 가한 뒤 상온에서 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 감압 하에 셀라이트 여과하고 농축하여. 농축하여 목적화합물을 얻었다.
(II-단계 2)
II-단계 1 에서 합성된 아미노기 치환된 화합물(1당량, 기준당량)을 염산 수용액에 용해한 뒤 0 내지 5℃로 냉각했다. 아질산나트륨 (1 내지 2당량) 수용액을 천천히 적가한 뒤 0 내지 5℃에서 1 내지 3 시간동안 교반하여 디아조늄염을 형성 했다. 이에 염산 수용액에 용해된 염화주석(II)(2 내지 3당량)을 0 내지 5℃에서 천천히 적가했다. 반응온도를 상온으로 승온한 뒤 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인하고 형성된 고체를 여과한 뒤 물, 에테르로 세척한 뒤 진공 건조하여 목적화합물을 얻었다.
[반응식 2]
Figure 112018091387999-pat00024
상기 반응식 2에서
Figure 112018091387999-pat00025
,
Figure 112018091387999-pat00026
, X, R1, R2, R6, k, m, n 은 상기 화학식 1 또는 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서 아민보호기(Protecting group: PG)는 부톡시카르보닐기(Boc), 벤질옥시카르보닐기(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카르보닐기(Fmoc), 아세틸기, 벤조일기, 또는 토실기일 수 있다.
상기 일 구체예에 따른 제조방법을 단계별로 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
단계 1)
화합물1 (1당량)과 화합물 2(1당량, 기준당량)를 에탄올에 용해하였다. 디옥산에 용해되어 있는 염산 (1당량)을 가한 뒤 50 내지 70℃로 승온하였다. 반응이 종료됨을 확인하고 상온으로 냉각하였다. 형성된 고체를 감압여과하고 냉각된 에탄올로 세척하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2)
단계 1에서 합성된 화합물(1당량, 기준당량)을 테트라히드로퓨란 : 물 = 1 :1 에 용해하였다. 수산화리튬 (3 내지 5당량)을 가한 뒤 상온에서 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 염산 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 적정하고 감압증류 하여 에탄올을 제거하였다. 형성된 고체를 감압여과하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 3)
단계 2에서 합성된 카르본산 유도체(1당량, 기준당량)을 디클로로메탄에 녹이고 HATU (2내지 3당량), DIPEA(3내지 5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반하고 A링 치환된 아민(1당량)을 첨가하였다. 상온에서 교반 한 뒤 반응이 종료됨을 확인한 후 반응 혼합물에 디클로로메탄과 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
단계 4)
단계 3에서 합성 된 PG 보호된 카바메이트 유도체(1당량, 기준당량)을 디클로로메탄에 녹였다. 트리플루오로아세트산을 첨가하고 상온에서 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 반응 혼합물에 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출한 뒤 유기층을 분리하였다. 유기층을 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물을 얻었다.
상기 화학식 1, 3 및 4의 화합물도 상기 화학식 2의 화합물과 유사한 방식으로 얻었다. 화학식 1 내지 4의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 한정되는 것은 아니며, 유기화학 분야의 통상의 기술자가 공지의 기술을 이용하여 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 본 명세서에서는 구체적인 예를 들어 제조방법을 설명하였으나, 구체적인 반응조건 예를 들어, 반응용매, 염기, 반응물질의 사용량 등은 본 명세서에 설명된 것으로만 한정되는 것은 아니며, 어떤 식으로든 본 발명의 권리범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
이하, 본 발명을 하기 제조예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 제조예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 에틸 (Z) -4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트의 제조
Figure 112018091387999-pat00027
에톡사이드나트륨 (9.4g, 137.7mmol)을 에탄올 150mL에 용해하고 0~5℃로 냉각하였다. 디에틸옥살레이트 (18.7mL, 137.7mmol)를 30분간 적가하였다. 에탄올 50mL에 용해시킨 4-아세틸벤조니트릴 (10g, 68.9mmol)을 0~5℃에서 30분간 적가하였다. 내부온도를 상온으로 승온한 뒤 밤새 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 감압 하에 용매를 제거하고, 물 100mL를 가했다. 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 적정하고 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 메틸 tert-부틸 에테르 100mL를 가하고 형성된 고체를 감압여과하여 목적화합물 (9.0g, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.38 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)
제조예 2 : (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염의 제조
Figure 112018091387999-pat00028
단계 1) 1-시클로프로필-4-니트로벤젠의 제조
Figure 112018091387999-pat00029
4-브로모니트로벤젠 (3.0g, 14.9mmol)과 시클로프로필보론산 (1.7g, 19.4mmol)을 톨루엔 40mL와 물 4mL에 용해하였다. 팔라듐아세테이트 (Pd(OAc)2, 133mg, 0.6mmol), 트리시클로헥실포스핀 (P(C6H11)3, 418mg, 1.49mmol), 탄산칼륨 (K2CO3, 6.8g, 49.2mmol)을 가했다. 아르곤 대기하로 30분간 치환한 뒤 100 ~ 110℃로 가열하고 3시간 반응시켰다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 감압 하에 셀라이트 여과하고 농축하였다. 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 9 (v/v))로 정제하여 목적화합물 (2.1g, 86 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.82 (m, 2H)
단계 2) 4-시클로프로필아닐린의 제조
Figure 112018091387999-pat00030
1-시클로프로필-4-니트로벤젠 (2.1g, 12.8mmol)을 테트라히드로퓨란 : 에탄올 = 1 :1 (20mL)에 용해하였다. 백금촉매 (PtO2, 200mg)을 가한 뒤 상온에서 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 감압 하에 셀라이트 여과하고 농축하여. 농축하여 목적화합물 (1.3g, 76 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.97 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 3.52 (brs, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.84 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)
단계 3) (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염의 제조
Figure 112018091387999-pat00031
4-시클로프로필아닐린 (1.3g, 9.76mmol)을 6N 염산 수용액에 용해 한 뒤 0~5℃로 냉각하였다. 아질산나트륨 (NaNO2, 673mg, 9.76mmol) 수용액 6mL를 천천히 적가한 뒤 0~5℃에서 1시간동안 교반하여 디아조늄염을 형성하였다. 이에 c-HCl 20mL에 용해된 염화주석(II)(SnCl2, 4.63g, 24.4mmol)을 0~5℃에서 30분간 적가하였다. 반응온도를 상온으로 승온 한뒤 5시간 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인하고 형성 된 고체를 여과한 뒤 물, 에테르로 세척한 뒤 진공 건조하여 목적화합물 (1.1g, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.21 (brs, 2H), 8.11 (brs, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)
실시예 1: (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00032
단계 1) 에틸 5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1 H -피라졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112018091387999-pat00033
에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀에이트 (300mg, 1.22 mmol)와 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염(181mg, 1.22mmol)을 에탄올 10mL에 용해하였다. 4N HCl in Dioxane (0.3mL, 1.22mmol)을 가한 뒤 50℃로 승온하였다. 50℃에서 밤새 교반한 뒤 반응이 종료됨을 확인하고 상온으로 냉각하였다. 형성된 고체를 감압여과하고 냉각된 에탄올 10mL로 세척하여 목적화합물 (115mg, 26%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 2H), 7.34 (d, 2H) 7.12 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 4.43 (q, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 0.97 (m, 2H), 0.70 (m, 2H)
단계 2) 5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1 H -피라졸-3-카르복실산의 제조
Figure 112018091387999-pat00034
에틸 5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (115mg, 0.32mmol)을 테트라히드로퓨란 : 물 = 1 :1 (10mL)에 용해하였다. 수산화리튬 (LiOH.H2O, 41mg, 0.97mmol)을 가한 뒤 상온에서 6시간 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 1N HCl 수용액을 사용하여 pH 2 내지 3으로 적정하고 감압증류 하여 에탄올을 제거하였다. 형성된 고체를 감압여과하여 (110mg, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 2H), 7.33 (d, 2H) 7.16 (d, 2H), 7.04 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.71 (m, 2H)
단계 3) tert -부틸 (R) -(1-(5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1 H -피라졸-3-카르보닐)피페리딘-3-일)카바메이트의 제조
Figure 112018091387999-pat00035
5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 (110mg, 0.35 mmol)을 디클로로메탄 2 mL에 녹이고 HATU (200mg, 0.53 mmol), DIPEA(0.18 mL, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 (69mg, 0.35mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응이 종료 됨을 확인 한 후 반응 혼합물에 디클로로메탄과 물을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=20:1(v/v))로 정제하여 목적화합물 (70mg, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.61 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 3H), 5.45 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.59 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.72 (m, 2H)
단계 4) (R)- 4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00036
tert-부틸 (R)-(1-(5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐)피페리딘-3-일)카바메이트 (70mg, 0.25mmol)을 디클로로메탄 6 mL에 녹였다. 트리플루오로아세트산 (TFA, 1mL)을 첨가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응이 종료됨을 확인한 뒤 반응 혼합물에 물을 가하고 디클로로메탄으로 추출한 뒤 유기층을 분리하였다. 유기층을 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=10:1(v/v))로 정제하여 목적화합물 (50mg, 37 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 7.82 (d, 2H), 7.41 (d, 2H) 7.13 (m, 4H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.13 (m, 3H), 2.74 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 0.68 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 412.2
실시예 2 : (R)-4-(1-(4-시클로프로필페닐)-3-(3-메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)의 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00037
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.10 (m, 4H), 6.97 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (d, 3H),2.01 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.02 (m 2H), 0.73 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 372.2
실시예 3 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00038
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 430.2
실시예 4 : (R)-4-(1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00039
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.48 (d, 3H), 1.94 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 444.2
실시예 5 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시- 4-옥소-2-부테노에이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트, (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00040
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (t, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.11 (m, 1H), 0.75 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 448.2
실시예 6 : (R)-4-(1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트, (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00041
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.75 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 462.2
실시예 7 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-(시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)의 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00042
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (m, 5H), 3.46 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.92 (m, 4H), 1.08 (q, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 426.2
실시예 8 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트, 단계 1)에서 4-시클로프로필페닐히드라진 염산염 대신에 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)히드라진 염산염을 사용하고, 단계 3)의 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일 카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00043
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.52 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.31 (dd, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.92 (m, 4H), 1.08 (q, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 462.2
실시예 9 : 4-(3-((3R,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 ((3R,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00044
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (t, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.94 (dd, 3H), 0.76 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 462.2
실시예 10 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00045
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (t, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.71 (d, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.10 (m, 3H), 1.70 (m, 5H), 1.13 (m, 2H), 0.77 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 466.2
실시예 11 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일 카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00046
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (t, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 1.88 (m, 5H), 1.43 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.76 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 480.
실시예 12 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-클로로-4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00047
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (t, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (m, 4H), 4.36 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 1.37 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.78 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 464.2
실시예 13 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-클로로-4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00048
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (t, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.31 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.37 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.77 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 478.2
실시예 14 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 페닐히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00049
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.60 (d, 2H), 7.39 (t, 3H), 7.33 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 372.2
실시예 15 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 2-하이드라지노피리딘 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00050
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 8.30 (m, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.89 (m, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 373.2
실시예 16 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-플루오로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00051
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 390.2
실시예 17 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-클로로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00052
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 2H), 7.38 (t, 4H), 7.21 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 406.1
실시예 18 : (R)-4-(1-(4-클로로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 4-시클로프로필페닐히드라진 염산염 대신에 (4-클로로페닐)히드라진 염산염과 단계 3)의 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00053
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.64 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 372.2
실시예 19 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (3-클로로페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00054
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.97(m, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 406.0
실시예 20 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-브로모페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00055
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.27 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.13 (s, 1H), 3.50 (m, 12H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 450.1
실시예 21 : (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)- 1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-브로모페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00056
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.42 (m, 10H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 464.1
실시예 22 : (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트대신 tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00057
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 7.83 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (q, 4H), 7.12(s, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.57 (m, 1H)
MS (ESI+) : [M+H]+ m/z 372.2
실시예 23 : (S)-4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00058
단계 1) tert -부틸 (S)-( 1-(5-(4-시아노페닐)-1-( p -톨일)-1 H -피라졸-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트의 제조
Figure 112018091387999-pat00059
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트대신 tert-부틸 (S)-피롤리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(370mg, 24%) 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.39 (d, 9H)
단계 2) tert -부틸 (S)-( 1-(5-(4-시아노페닐)-1-( p -톨일)-1 H -피라졸-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트의 제조
Figure 112018091387999-pat00060
tert-부틸(S)-(1-(5-(4-시아노페닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트(244 mg, 0.52 mmol)를 DMF 2 mL에 용해한 후, NaH(207 mg, 5.17 mmol)를 첨가하고 30분간 실온에서 교반한다. 30분 후, MeI(0.07 mL, 1.04 mmol)을 첨가해준 뒤 실온에서 4시간 교반해준다. 반응이 종료된 것을 확인한 후, 물을 천천히 가해주고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하여 목적화합물(220mg, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 7.85 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.25 (q, 4H), 7.15 (d, 1H), 4.61 (, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.75 (d, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.38 (d, 9H)
단계 3) (S)- 4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-( p -톨일)- 1H -피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00061
실시예 1의 단계 4)에서 tert-부틸 (R)-(1-(5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-3-카르보닐)피페리딘-3-일)카바메이트 대신 tert-부틸 (S)-(1-(5-(4-시아노페닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르보닐)피롤리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.12 (s, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (d, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H)
MS : [M+H]+ m/z 386.2
실시예 24 : (S)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00062
실시예 23의 단계 3)의 (S)-4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴(74 mg, 0.19 mmol)을 메탄올 1 mL에 용해하고 37% 포름알데히드 용액 (0.07 mL, 0.96 mmol)와 아세트산(0.02 mL, 0.39 mmol)을 실온에서 적가해주고, 0~5℃로 온도를 낮춰준다. 0~5℃에서 나트륨시아노보로하이드리드(24 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고 실온으로 승온하여 3시간 교반한다. 반응이 종료된 것을 확인한 후, 탄산수소나트륨 포화수용액을 천천히 첨가해주고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 연수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올=8:1(v/v))로 정제하여 목적화합물 (48mg, 63%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (q, 4H), 7.14 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (d, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 3.23 (m, 1H).
MS : [M+H]+ m/z 400.2
실시예 25 : (R)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00063
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.44 (m 1H), 3.30 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (d, 6H), 1.75 (m, 1H).
[M+H]+ m/z 400.2
실시예 26 : (R)-4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00064
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (s, 3H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.49 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 386.2
실시예 27 : (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00065
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-피롤리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.66 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.99 (m, 3H), 1.67 (m, 1H)
[M+H]+ m/z 372.2
실시예 28 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00066
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신 p-톨일히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.20 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.28 (m, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 386.2
실시예 29 : (R)-4-(3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00067
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸(R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (q, 4H), 7.05 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.34 (s, 5H), 2.20 (s, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.41 (m, 3H).
[M+H]+ m/z 400.2
실시예 30 : (R)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00068
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 N,N-디메틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.24 (q, 4H), 7.05 (d, 1H), 4.76 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.49 (m, 2H).
[M+H]+ m/z 414.2
실시예 31 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(m-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 m-톨일히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00069
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 2H), 7.58 (m, 6H), 6.96 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 386.2
실시예 32 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(o-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 o-톨일히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00070
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (m, 2H), 7.41 (m, 5H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (s, 1H0, 4.55 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.81 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 386.2
실시예 33 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-에틸페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-에틸페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00071
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.29 (m, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 400.2
실시예 34 : (R)-4-(1-(4-에틸페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-에틸페닐)히드라진 염산염을 이용하고 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하는것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00072
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (m, 4H), 7.02 (m, 1H), 4.79 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.56 (d, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.27 (m, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 414.2
실시예 35 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00073
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-이소프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.28 (dd, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 414.2
실시예 36 : (R)-4-(1-(4-이소프로필페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-이소프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하고 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하는것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00074
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.01 (m, 4H), 2.92 (d, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.25 (m, 6H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 428.2
실시예 37 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-이소프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00075
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.11 (m,1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.27 (dd, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 432.2
실시예 38 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-이소프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하는것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00076
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.13 (m, 5H), 4.47 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.27 (dd, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 450.2
실시예 39 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-이소프로필페닐)히드라진 염산염, 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하는것과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00077
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.28 (dd, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 464.2
실시예 40 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-(tert-부틸)페닐)하이드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00078
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H), 7.38 (m, 4H), 7.17 (dd, 2H), 6.97 (dd, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 428.2
실시예 41 : (R)-4-(1-(4-(tert-부틸)페닐-3-(3-메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 4-시클로프로필페닐히드라진 염산염 대신에 (4-(tert-부틸)페닐)하이드라진 염산염과 단계 3)의 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00079
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.61 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.17 (dd, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 442.3
실시예 42 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-(tert-부틸)-2-플루오로페닐)하이드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00080
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.31(s, 9H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 446.2
실시예 43 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 4-시클로프로필페닐히드라진 염산염 대신에 (4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-하디드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00081
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (t, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.01 (s, 1H) 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 464.2
실시예 44 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 4-시클로프로필페닐히드라진 염산염 대신에 (4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소-2-부테노에이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-하디드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 3)의 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일 카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00082
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (t, 1H), 7.34 (q, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.15 (m, 3H) 3.34 (m, 2H), 1.91 (m, 6H)), 1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 478.2
실시예 45 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00083
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, 2H), 7.29 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.49 (br, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.57 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 456.2
실시예 46 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-(메틸설포닐)페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00084
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 450.2
실시예 47 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-(트리플루오로메틸)페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00085
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 6.99 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.50 (m, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 440.2
실시예 48 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로4-메틸페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00086
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.31 (m, 3H), 2.70 (br, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.56 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 404.2
실시예 49 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (3-플루오로-4-메톡시페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00087
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.93 (m, 3H), 4.52 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 420.2
실시예 50 : (R)-4,4'-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1,5-디일)디벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-하이드라진일벤조니트릴)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00088
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 (q, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.99 (d, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 397.2
실시예 51 : (R)-4-(1-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
단계 1) 에틸 5-(4-시아노페닐)-1-(4-아이오도페닐)-1 H -피라졸-3-카르복실레이트의 제조
Figure 112018091387999-pat00089
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 4-아이오도페닐히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1의 단계1과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.45 (m, 2H), 4.45 (q, 2H), 1.42 (t, 3H).
단계 2) 에틸 5-(4-시아노페닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1 H -피라졸-3-카복실레이트의 제조
Figure 112018091387999-pat00090
에틸 5-(4-시아노페닐)-1-(4-아이오도페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트 (200mg, 0.45mmol), Pd2(dba)3 (41mg, 0.045mmol), Cs2CO3 (294mg, 0.90mmol), Xantphos (52mg, 0.09mmol), 디메틸아민 염산염(44mg, 0.54mmol) 을 1,4-디옥산에 용해하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 셀라이트 여과하고 감합하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올)=10:1(v/v)로 정제하여 목적화합물 (110mg, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.98 (m, 3H), 6.68 (m, 2H), 4.34 (q, 2H), 2.92 (s, 6H), 1.42 (t, 3H).
단계 3) (R)- 4-(1-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1 H -피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00091
단계 2)에서 얻어진 에틸 5-(4-시아노페닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 이용하여 실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1 과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.75 (m, 1H), 2.56 (d, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.40 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 429.2
실시예 52 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00092
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.65 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.42 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 472.3
실시예 53 : ((R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 46과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00093
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.83 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.68 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 2.48 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 415.2
실시예 54 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디메틸아미노)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 사용하고 단계 3의 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00094
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.00 (s, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.46 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 433.2
실시예 55 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디에틸아미노)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 디에틸아민을 사용하고 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00095
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.21 (m, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 461.2
실시예 56 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 아제티딘을 사용하고 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00096
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.28 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.36 (m, 5H), 1.88 (m, 5H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 445.2
실시예 57 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00097
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.23 (m, 5H), 3.00 (m, 3H), 1.94 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.21 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 459.2
실시예 58 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00098
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.31 (m, 6H), 2.91 (m, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.60 (m, 1H), 1.48 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 477.2
실시예 59 : (R)-2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00099
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.52 (m, 6H), 2.81 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.61 (m, 3H), 0.86 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 491.2
실시예 60 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하는 것과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00100
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 6.33 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.29 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 491.2
실시예 61 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00101
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.49 (m, 5H), 3.35 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.24 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 495.2
실시예 62 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00102
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.36 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 495.2
실시예 63 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00103
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.26 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (m, 5H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 513.2
실시예 64 : (R)-4-(1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 3,3-디플루오로피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00104
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.47 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.56 (t, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.54 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 527.2
실시예 65 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴 의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 메톡시피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00105
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (s, 1H) 3.52 (m, 7H), 3.32 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (s, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 507.2
실시예 66 : 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 메톡시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00106
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.51 (m, 8H), 3.28 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.59 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 521.2
실시예 67 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (S)-3-메톡시피롤리딘 염산염을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00107
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.14 (s, 1H) 3.52 (m, 7H), 3.32 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.49 (s, 1H)
(ESI+): [M+H]+ m/z 507.2
실시예 68 : 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (S)-3-메톡시피롤리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00108
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.03 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.51 (m, 8H), 3.28 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.22 (m, 3H), 1.83 (s, 1H), 1.59 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 521.2
실시예 69 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1- 카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2- 플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (R)-3-메톡시피롤리딘 염산염을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00109
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.95 (t, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.47 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 3.43 (m, 5H), 2.08 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.23 (m, 1H), 1.11 (m, 1H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 507.2
실시예 70 : 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1- 카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (R)-3-메톡시피롤리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00110
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.95 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.46 (m, 2H), 4.35 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.33 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 521.2
실시예 71 : 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-에톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (S)-3-에톡시피롤리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00111
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.33 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.22 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.25 (t, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 535.2
실시예 72 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 3-히드록시피롤리딘, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00112
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.02 (m, 3H), 1.53 (m, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 493.2
실시예 73 : 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-클로로피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 (S)-3-클로로피롤리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00113
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (t, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.81 (m, 6H), 2.94 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.88 (s, 1H), 1.65 (s, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 526.2
실시예 74 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2,6-디플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00114
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.07 (d, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.06 (m, 4H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 495.2
실시예 75 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00115
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-클로로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 실시예 51의 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 10H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 493.2
실시예 76 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (4-브로모-2-메톡시페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00116
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (t, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.32 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.48 (m, 5H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 489.2
실시예 77 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피페리딘, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00117
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.37 (m, 5H), 3.14 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.55 (m, 5H), 1.21 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 473.2
실시예 78 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피페리딘, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00118
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.42 (m, 5H), 3.00 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 491.2
실시예 79 : (R)-2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피페리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00119
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.69 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.67 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 422.2
실시예 80 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-메틸피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 3-메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00120
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (t, 1H), 7.16 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.17 (m, 7H), 2.45 (m, 1H), 1.71 (m, 7H), 1.21 (m, 1H), 0.96 (d, 3H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 505.2
실시예 81 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 4-메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00121
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.68 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.42 (m, 2H) 3.05 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 1.82 (m, 9H), 1.47 (m, 2H), 1.16 (d, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 505.2
실시예 82 : 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플로오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 3,5-디메틸피페리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00122
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.82 (br, 2H), 4.16 (m, 3H), 3.77 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.40(m, 4H), 1.50 (d, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 519.3
실시예 83 : (R)-4-(1-(4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 1,4'-바이피페리딘을 사용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다
Figure 112018091387999-pat00123
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.34 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.31 (m, 6H), 2.75 (m, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.36 (m, 6H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 574.2
실시예 84 : (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피페리딘, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-아제판-3-일카바메이트를 사용하는 것제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 얻었다.
Figure 112018091387999-pat00124
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 6.72 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.29 (m, 5H), 3.01 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.71 (m, 3H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 505.3
실시예 85 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 6-히라진일-1-메틸-1H-인다졸 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00125
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 2H), 7.79 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 1.84 (m, 3H), 1.61 (m, 2H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 426.2
실시예 86 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 5-하이드라진일-2-메틸벤조[d]티아졸 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00126
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.56 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 373.2
실시예 87 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로-1H-인단-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2,3-디히드로-1H-인단-5-일)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00127
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.88 (q, 4H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 412.2
실시예 88 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2,3-디히드로-1H-인단-5-일)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00128
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.93 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.16 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.18 (m, 4H), 1.87 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 430.2
실시예 89 : (R)-4-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2,3-디히드로-1H-인단-5-일)히드라진 염산염과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 (R)-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00129
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (q, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.31 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 426.2
실시예 90 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)히드라진 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00130
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.28 (s, 4H), 3.28 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 430.2
실시예 91 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 6-히드라진일퀴놀린 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00131
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.99 (d, 1H), 8.11 (t, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 423.2
실시예 92 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 3-히드라진일퀴놀린 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00132
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.81 (t, 2H), 7.64 (t, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 423.2
실시예 93 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 5-히드라진일-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 염산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00133
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 426.2
실시에 94 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 1-(3-플루오로-4-하이드라진일페닐)-2-메틸프로판-2-올 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00134
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.37 (s, 6H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 480.2
실시예 95 : 4-(3-(피페라진-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-메틸페닐)히드라진 염산염과 단계 3)에서 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00135
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.33 (s, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 372.2
실시예 96 : 4-(3-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (4-메틸페닐)히드라진 염산염, 단계 3)에서 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (피페리딘-3-일메틸)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00136
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 4.49 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.34 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 400.2
실시예 97 : (S)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복사미드의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 (S)-1-(메틸설포닐)피페리딘-3-아민를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00137
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.22 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.84 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 464.2
실시예 98 : 4-(3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00138
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 6.97 (s, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.72 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 412.2
실시예 99 : 4-(3-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00139
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 3.91 (m, 6H), 3.35 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.98 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 426.2
실시예 100 : 4-(3-(옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00140
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (t, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.77 (m 2H), 3.49 (m, 3H), 2.4 (s, 3H) 1.84 (m, 5H)
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 412.2
실시예 101 : 4-(3-(3,7-다이아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-이소프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00141
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.02 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.29 (d, 6H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 476.2
실시예 102 : 4-(3-(3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-이소프로필페닐)히드라진 염산염을 이용하는 것과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸(8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00142
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.36 (m, 6H), 2.05 (m, 4H), 1.27 (d, 6H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 476.2
실시예 103 : 4-(3-(3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴의 제조
Figure 112018091387999-pat00143
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸(8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카바메이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (t, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.01 (m, 1H), 6.21 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 2.05 (m, 6H), 1.57 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 503.2
실시예 104 : 4-(3-(3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일) 벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸시클로[3.3.1]노난-3-디아자바이-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00144
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, 2H), 7.35 (t, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.85 (d, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 412.2
실시예 105 : 5-(4-시아노페닐)-N-(피페리딘-4-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00145
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.44 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (q, 4H), 7.18 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.23 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 386.2
실시예 106 : 5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 1-메틸피페리딘-4-아민을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00146
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.97 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.25 (q, 4H), 7.16 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 400.2
실시예 107 : (R)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112018091387999-pat00147
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 (R)-1-메틸피페리딘-3-아민을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.84 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (q, 4H), 7.13 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 1H).
[M+H]+ m/z 400.2
실시예 108 : (S)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 (S)-1-메틸피페리딘-3-아민을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00148
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.14 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (q, 4H), 7.15 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (t, 2H), 1.60 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 400.2
실시예 109 : (R)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 (4-시클로프로필페닐)히드라진 염산염 대신에 p-톨일히드라진 염산염과 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신 (R)-1-메틸피롤리딘-3-아민을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00149
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.19 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.26 (q, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 386.2
실시예 110 : 5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112018091387999-pat00150
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.29 (m, 6H), 3.17 (m, 2H), 2.86 (m, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.60 (m, 4H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 491.2
실시예 111 : (S)-5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (S)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다
Figure 112018091387999-pat00151
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 6.30 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.29 (m, 6H), 2.85 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.04 (m, 4H), 1.77 (m, 3H), 1.57 (m, 1H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 491.2
실시예 112 : (R)-5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드의 제조
Figure 112018091387999-pat00152
실시예 51의 단계 1)에서 4-아이오도페닐히드라진 염산염 대신에 (2-플루오로-4-아이오도페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트를 이용하는 것과 단계 2)에서 디메틸아민 염산염 대신에 피롤리딘을 사용하고, 단계 3)에서 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카바메이트 대신에 tert-부틸 (R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하는 것을 제외하고 실시예 51과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.45 (m, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.11 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.50 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.60 (m, 8H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 491.2
실시예 113 : (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴의 제조
실시예 1의 단계 1)에서 4-시클로프로필페닐히드라진 염산염 대신에 (4-시클로-2-플루오로페닐)히드라진 염산염과 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-히드록시-4-옥소부트-2-에놀레이트 대신에 에틸 (Z)-4-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-3-메틸-4-옥소부드-2-에놀레이트 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적화합물을 수득하였다.
Figure 112018091387999-pat00153
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (t, 2H), 7.29 (t, 2H), 7.22 (m, 3H), 6.91 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
MS (ESI+): [M+H]+ m/z 444.2
상기 실시예 1 내지 113에서 얻어진 화합물들의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112018091387999-pat00154
Figure 112018091387999-pat00155
Figure 112018091387999-pat00156
Figure 112018091387999-pat00157
Figure 112018091387999-pat00158
Figure 112018091387999-pat00159
Figure 112018091387999-pat00160
Figure 112018091387999-pat00161
Figure 112018091387999-pat00162
Figure 112018091387999-pat00163
Figure 112018091387999-pat00164
Figure 112018091387999-pat00165
Figure 112018091387999-pat00166
Figure 112018091387999-pat00167
Figure 112018091387999-pat00168
Figure 112018091387999-pat00169
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대하여 다음과 같이 생물검정 시험을 실시하였다.
시험예 1: LSD1 히스톤 데메틸라제 저해제 생화학적 분석
상기 합성 화합물들의 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)에 대한 생화학적 저해 활성을 측정하였다. 활성 측정은 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1) 형광 분석 키트(미국 BPS Bioscience사, 카탈로그 번호 50106)를 이용하였다. 이 분석 키트는 재조합 리신 특이적 데메틸라제-1(LSD1) 효소의 활성을 측정하도록 설계되었는데, LSD1이 히스톤 H3의 Lys4 잔기를 탈메틸화할 때 생성되는 H2O2를 HRP/Amplex Red 시약과 반응시켜 생기는 형광성의 레소루핀(Resorufin)을 측정함으로써 탈메틸화를 확인하는 방법이다.
하기 표 2에 화합물의 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)에 대한 활성 억제를 나타내었으며, 이때 결과는 IC50로 나타내었다. 대조물질로서는 GSK2879552(미국 GSK사)를 사용하였다.
[표 2]
Figure 112018091387999-pat00170
시험예 2: 세포 성장 억제 시험
상기 합성 화합물에 대하여 NCI-H1417 세포에 대한 세포 성장 억제를 확인하였다. 상기 합성 화합물을 10일 동안 세포에 처리한 후 세포 성장 억제 확인 시험에는 발광 세포 능력 분석 장치 (CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay; Promega, USA)를 이용하였다. 이 시험은 대사적 활성 세포의 존재를 나타내는 ATP 정량을 바탕으로 ATP의 양에 따라 비례하는 발광 신호를 측정함으로써 생존 세포 수를 결정하는 시스템이다. 하기 표 3에 화합물의 NCI-H1417세포를 50% 억제하는 것에 대한 결과(GI50)를 나타내었으며 대조물질로서는 GSK2879552를 사용하였다.
[표 3]
Figure 112018091387999-pat00171

Claims (21)

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  11. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure 112021036846554-pat00179

    상기 화학식 4 중,
    A는 수소 또는 C1-C4알킬기이고;
    각각의 W는 서로 독립적으로 할로겐이고;
    n은 1 내지 4의 자연수이고;
    Y는 치환 또는 비치환된 C3-C6시클로알킬기, N-연결된 치환 또는 비치환된 피롤리딘일, 또는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피페리딘일이되, 이 때 상기 치환된 C3-C6시클로알킬기는 하나 이상의 수소가 할로겐과 히드록시 중에서 서로 독립적으로 선택하는 작용기로 치환된 것이고, 상기 N-연결된 치환된 피롤리딘일과 N-연결된 치환된 피페리딘일은 하나 이상의 고리 수소 원자가 C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시, 히드록시, 및 C1-C10헤테로시클릭기 중에서 서로 독립적으로 선택되는 작용기로 치환된 것이며,
    Z는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피롤리딘일, N-연결된 치환 또는 비치환된 피페리딘일, 또는 N-연결된 치환 또는 비치환된 아제판일이되, 이 때 상기 N-연결된 치환된 피롤리딘일, N-연결된 치환된 피페리딘일, 또는 N-연결된 치환된 아제판일의 치환기 중 적어도 하나는 아미노기, C1-C4알킬아미노기, C1-C4알킬기, 할로겐, C1-C4알콕시기, 및 C1-C10헤테로시클릭기 중에서 선택되는 것이다.
  12. 청구항 11에 있어서,
    A는 수소이고;
    W는 플루오르이고;
    n은 1의 자연수이고;
    Y는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피롤리딘일, 또는 N-연결된 치환 또는 비치환된 피페리딘일이되, 이 때 상기 N-연결된 치환된 피롤리딘일과 N-연결된 치환된 피페리딘일은 하나 이상의 고리 수소 원자가 C1-C4알킬, 할로겐, C1-C4알콕시, 및 히드록시 중에서 서로 독립적으로 선택되는 작용기로 치환된 것이며;
    Z는 치환기 중 적어도 하나가 아미노기, C1-C4알킬아미노기, C1-C4알킬기, 할로겐, 및 C1-C4알콕시기 중에서 선택되는 작용기로 치환된 것인 N-연결된 치환된 피페리딘일이거나 또는 비치환된 피페리딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 하기 화합물 1) 내지 113)로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    2) (R)-4-(1-(4-시클로프로필페닐)-3-(3-메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    3) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    4) (R)-4-(1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    5) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    6) (R)-4-(1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    7) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-(시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    8) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    9) 4-(3-((3R,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    10) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    11) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2,6-디플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    12) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    13) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-시클로프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    14) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    15) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    16) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    17) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    18) (R)-4-(1-(4-클로로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    19) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    20) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    21) (R)-4-(1-(4-브로모페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)- 1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    22) (S)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    23) (S)-4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    24) (S)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    25) (R)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    26) (R)-4-(3-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    27) (R)-4-(3-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    28) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    29) (R)-4-(3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    30) (R)-4-(3-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    31) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(m-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    32) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(o-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    33) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-에틸페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    34) (R)-4-(1-(4-에틸페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    35) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    36) (R)-4-(1-(4-이소프로필페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    37) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    38) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    39) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    40) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    41) (R)-4-(1-(4-(tert-부틸)페닐-3-(3-메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    42) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    43) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    44) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(4-(tert-부틸-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    45) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    46) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    47) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    48) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    49) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    50) (R)-4,4'-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-1,5-디일)디벤조니트릴
    51) (R)-4-(1-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    52) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    53) ((R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    54) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디메틸아미노)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    55) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(디에틸아미노)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    56) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    57) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    58) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    59) (R)-2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    60) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    61) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    62) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    63) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    64) (R)-4-(1-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    65) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    66) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    67) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    68) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    69) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1- 카르보닐)-1-(2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2- 플루오로벤조니트릴
    70) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1- 카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    71) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-에톡시피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    72) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    73) 2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-((S)-3-클로로피롤리딘-1-일)페닐)-3-((R)-3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    74) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,6-디플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    75) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    76) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    77) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    78) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    79) (R)-2-플루오로-4-(1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    80) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(3-메틸피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    81) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    82) 4-(3-((R)-3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플로오로벤조니트릴
    83) (R)-4-(1-(4-([1,4'-비피페리딘]-1'-일)-2-플루오로페닐)-3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    84) (R)-4-(3-(3-아미노아제판-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    85) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    86) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    87) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로-1H-인단-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    88) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    89) (R)-4-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-3-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    90) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    91) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    92) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    93) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    94) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-(2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    95) 4-(3-(피페라진-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    96) 4-(3-(3-(아미노메틸)피페라진-1-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    97) (S)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-(메틸설포닐)피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복사미드
    98) 4-(3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    99) 4-(3-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    100) 4-(3-(옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴
    101) 4-(3-(3,7-다이아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    102) 4-(3-(3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-이소프로필페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    103) 4-(3-(3-아미노-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-1-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일)페닐)-1H-피라졸-5-일)-2-플루오로벤조니트릴
    104) 4-(3-(3,7-디아자바이시클로[3.3.1]노난-3-카르보닐)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-5-일) 벤조니트릴
    105) 5-(4-시아노페닐)-N-(피페리딘-4-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    106) 5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    107) (R)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    108) (S)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피페리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    109) (R)-5-(4-시아노페닐)-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1-(p-톨일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    110) 5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    111) (S)-5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    112) (R)-5-(4-시아노-3-플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
    113) (R)-4-(3-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-1-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)벤조니트릴.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 화합물 5), 6), 8) 내지 13), 58) 내지 75), 및 78) 내지 84)로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 유효 성분으로서 청구항 11 또는 청구항 12에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환은 암 또는 신생물성 질환인 약학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 청구항 15에 있어서, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여 약학적으로 허용된 추가적인 약제와 병용되는 약학적 조성물.
  18. 청구항 15에 있어서, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함하는 제제학적으로 허용된 형태로 제제화되는 약학적 조성물.
  19. 유효 성분으로서 청구항 13 또는 청구항 14에 따른 화합물, 이의 광학이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서, 상기 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화로부터 기인된 질환은 암 또는 신생물성 질환인 약학적 조성물.
  20. 청구항 19에 있어서, 라이신 특이적 데메틸라제-1(LSD1)의 비정상적 활성화에 기인된 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여 약학적으로 허용된 추가적인 약제와 병용되는 약학적 조성물.
  21. 청구항 19에 있어서, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 포함하는 제제학적으로 허용된 형태로 제제화되는 약학적 조성물.
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