CN114105950B - 吡唑类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类吡唑类化合物及其应用。具体涉及式(Ⅱ)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

吡唑类化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN202010893326.7，申请日2020年08月31日。
技术领域
本发明涉及一类吡唑类化合物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的应用。具体涉及式(Ⅱ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
组蛋白翻译后修饰包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等过程，是表观遗传学的重要调控手段，通过改变染色质结构影响基因表达[Xueshun Wang,Boshi Huang,Takayoshi Suzuki et al.,Epigenomics,2015,1379-1396；]。尽管这些修饰并不改变DNA的基础序列，但这种表观遗传的变化可能通过细胞分裂在整个细胞生命周期或者细胞迭代过程持续存在[Adrian Bird,Nature,2007,396-398]。因此表观遗传学功能异常与各种疾病的病理过程密切相关[James T Lynch,William J Harris&Tim C P Somervaille,Expert Opin.Ther.Targets,2012,1239-1249]，比如各种实体瘤，血液瘤，病毒感染，神经系统异常等疾病。因此，表观遗传学现在成为药物研发领域的研究热点。组蛋白的甲基化状态由组蛋白甲基转移酶和组蛋白去甲基化酶共同调控。赖氨酸特异性去甲基化酶(Lysinespecific demethylase 1，LSD1，又名KDM1A)是第一个被报道的组蛋白赖氨酸去甲基化酶，通过调控组蛋白赖氨酸的甲基化状态，广泛参与转录调控，影响细胞增殖和分化、胚胎干细胞多能性等诸多生理过程。[Yujiang Shi,Fei Lan,Caitlin Matson et al.,Cell,2004,941–953][Daniel P.Mould,Alison E.McGonagle,Daniel H.Wiseman et al.,MedicinalResearch Reviews,2015,586–618]。LSD1结构包括三个主要部分：N-末端的SWIRM结构域，C-末端的氨基氧化酶结构域(AOL)和中央的Tower域。[Ruchi Anand,Ronen Marmorstein,Journal of Biological Chemistry,2007,35425–35429]。C-末端的氨基氧化酶结构域包括两个活性口袋，一个是FAD结合的位点，另一个是用于识别并与底物结合的位点[PeteStavropoulos,Günter Blobel,André Hoelz,Nature Structral&Molecular Biology,2006,626-632]。SWIRM结构域的功能还没有明确的结论，它不直接参与FAD或者底物的结合，但是这个区域的突变或者是去除都会降低LSD1的活性，因此推测该区域可能是通过调整构象，影响活性区域的作用。[Yong Chen,Yuting Yang,Feng Wang et al.,Biochemistry,2006,13956–13961]。Tower结构域是LSD1与其他蛋白因子的结合域。LSD1与不同蛋白因子相结合后，作用于不同底物，从而对组蛋白以及基因表达起到不同的调控作用。比如LSD1与CoREST相结合后，会优先作用于组蛋白H3K4，通过去甲基化，去除激活相关的组蛋白标记，抑制基因转录；而与雄激素受体蛋白结合后，重组的LSD1会优先作用于H3K9，通过去甲基化激活雄激素受体相关的基因转录[Ruchi Anand,Ronen Marmorstein,Journal of Biological Chemistry,2007,35425–35429；Eric Metzger,MelanieWissmann,Na Yin et al.,Nature,2005,436-439.]。此外，LSD1还调控部分非组蛋白底物的甲基化状态，包括抑癌基因p53和DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1，DNMT1)等[Yi Chao Zheng,Jinlian Ma,Zhiru Wang,Medicinal Research Reviews,2015,1032–1071]。
LSD1是FAD依赖的氨基氧化酶，其中质子转移被认为是其最可能的氧化机理[Zheng Y C,Yu B,Chen Z S,et al.Epigenomics,2016,8,651-666.]。首先通过质子转移，将底物的N-CH3键转化成亚胺键，这个亚胺离子中间体发生水解反应，一边生成去甲基的胺，另一边生成甲醛。在这个催化循环过程中，FAD被还原成FADH2，随后又被一分子的氧气氧化回到FAD，同时生成一分子H2O2[Yujiang Shi,Fei Lan,Caitlin Matson,Cell,2004,941–953]。
LSD1在多种不同类型的肿瘤中异常表达。LSD1在急性髓性白血病(acute myeloidleukemia，AML)亚型中高表达，是维持白血病干细胞(leukemia stem cell，LSC)潜能的重要因素。LSD1在多种实体瘤如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌和胰腺癌中高表达，与肿瘤的预后不良密切相关。LSD1抑制钙粘蛋白的表达，与肿瘤的侵袭和上皮-间质转移(epithelial-mesenchymal transition,EMT)密切相关[Hosseini A,Minucci S.Epigenomics,2017,9,1123-1142.]。
LSD1抑制剂目前没有药物获批上市，已有8个药物处于临床研究阶段，主要用于血液肿瘤、小细胞肺癌和尤文氏肉瘤等疾病的治疗。然而，面对巨大的未满足市场，该领域仍然需要活性更好，药代动力学参数更优的候选化合物推进临床试验，以满足治疗需求。
发明内容
本发明提供了式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003234093770000021
其中，
L1为单键、-CH2-、-CH2-C(＝O)-或-CH2-C(＝O)-NH-；
T1为CRt1或N；
T3为CR34或N；
E1为单键、-C(R5)2-或-C(R5)2C(R5)2-；
E2为O、-NR6-或-C(R61)2-；
E3为单键、-C(R7)2-或-C(R7)2C(R7)2-；
R1为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R21、R22、R23和R24分别独立地为H或卤素；
R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rb取代；R4为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R5分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R6为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Re取代；
R61分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rf取代；R7分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rg取代；
R8分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rh取代；
或者，R32和R33连接一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000031
为
Figure BDA0003234093770000032
T2为CRt2或N；
R3a为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ri取代；
或者，R5和R61连接在一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000033
为
Figure BDA0003234093770000034
或者，两个R61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000035
为
Figure BDA0003234093770000036
或者，R4和R7连接一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000037
为
Figure BDA0003234093770000038
或者，R4和R8连接一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000039
为
Figure BDA00032340937700000310
Rt1为H或OH；
Rt2为H或卤素；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立地为卤素、OH或NH2；
Ri分别独立地为卤素、OH或CH3；
n为1或2；
m为1或2。
本发明提供了式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003234093770000041
其中，
L1为单键、-CH2-、-CH2-C(＝O)-或-CH2-C(＝O)-NH-；
T1为CRt1或N；
T3为CR34或N；
E1为单键、-C(R5)2-或-C(R5)2C(R5)2-；
E2为O、-NR6-或-C(R61)2-；
E3为单键、-C(R7)2-或-C(R7)2C(R7)2-；
R1为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R21、R22、R23和R24分别独立地为H或卤素；
R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rb取代；R4为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R5分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R6为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Re取代；
R61分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rf取代；R7分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rg取代；
R8分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rh取代；
或者，R32和R33连接一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000042
为
Figure BDA0003234093770000043
或者，R5和R61连接在一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000051
为
Figure BDA0003234093770000052
或者，两个R61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000053
为
Figure BDA0003234093770000054
或者，R4和R7连接一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000055
为
Figure BDA0003234093770000056
或者，R4和R8连接一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000057
为
Figure BDA0003234093770000058
Rt1为H或OH；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立地为卤素、OH或NH2；
n为1或2；
m为1或2。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003234093770000059
其中，
L1为单键、-CH2-或-CH2-C(＝O)-；
T1为CH或N；
E1为单键、-C(R5)2-或-C(R5)2C(R5)2-；
E2为-NR6-或-C(R61)2-；
E3为单键、-C(R7)2-或-C(R7)2C(R7)2-；
R1为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R21、R22、R23和R24分别独立地为H或卤素；
R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rb取代；
R4为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R5分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R6为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Re取代；
R61分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R7分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rg取代；
或者，R4和R7连接一起使结构单元
Figure BDA0003234093770000061
为
Figure BDA0003234093770000062
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地为卤素、OH或NH2；
n为1或2。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅰ-3)或(Ⅰ-4)所示结构：
Figure BDA0003234093770000063
Figure BDA0003234093770000071
其中，
L1、T1、E1、E2、E3、R1、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R4如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1为H、F、Cl、Br、I或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1为H、F或CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R21、R22、R23和R24分别独立地为H、F、Cl、Br或I，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CH3或-OCH3，其中所述CH3或-OCH3任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3或-OCH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CH3或-OCH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4为H、F、Cl、Br、I或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4为H或CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5分别独立地为H或NH2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R6为H或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R6为H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R61分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rf取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R61分别独立地为H或NH2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R7分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R7分别独立地为H或NH2，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R8为H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000081
为
Figure BDA0003234093770000082
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000083
为
Figure BDA0003234093770000084
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000085
为
Figure BDA0003234093770000086
Figure BDA0003234093770000087
Figure BDA0003234093770000088
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000089
为
Figure BDA00032340937700000810
Figure BDA00032340937700000811
Figure BDA0003234093770000091
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000092
为
Figure BDA0003234093770000093
Figure BDA0003234093770000094
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000095
为
Figure BDA0003234093770000096
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000097
为
Figure BDA0003234093770000098
Figure BDA0003234093770000099
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA00032340937700000910
为
Figure BDA00032340937700000911
Figure BDA00032340937700000912
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA0003234093770000101
为
Figure BDA0003234093770000102
Figure BDA0003234093770000103
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure BDA0003234093770000104
Figure BDA0003234093770000111
其中，
L1、T1、E1、E3、R1、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、R4、R6和R61如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure BDA0003234093770000112
其中，
L1、T1、T2、E1、E3、R1、R21、R22、R23、R24、R31、R34、R35、R3a、R4、R6和R61如本发明所定义。
本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003234093770000121
Figure BDA0003234093770000131
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure BDA0003234093770000132
Figure BDA0003234093770000141
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症相关疾病药物中的用途。
在本发明的一些方案中，上述癌症为急性髓细胞样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、成神经细胞瘤、小圆蓝细胞瘤、成胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、肝癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤。
技术效果
本发明化合物能较好的抑制LSD1的活性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003234093770000151
和楔形虚线键
Figure BDA0003234093770000152
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0003234093770000153
和直形虚线键
Figure BDA0003234093770000154
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure BDA0003234093770000155
表示楔形实线键
Figure BDA0003234093770000156
或楔形虚线键
Figure BDA0003234093770000157
或用波浪线
Figure BDA0003234093770000158
表示直形实线键
Figure BDA0003234093770000159
和直形虚线键
Figure BDA00032340937700001510
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
Figure BDA0003234093770000161
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
Figure BDA0003234093770000162
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure BDA0003234093770000171
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0003234093770000172
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure BDA0003234093770000181
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
Figure BDA0003234093770000182
直形虚线键
Figure BDA0003234093770000183
或波浪线
Figure BDA0003234093770000184
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
Figure BDA0003234093770000185
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
Figure BDA0003234093770000186
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
Figure BDA0003234093770000187
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
Figure BDA0003234093770000188
Figure BDA0003234093770000189
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
Figure BDA00032340937700001810
仍包括
Figure BDA00032340937700001811
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
Figure BDA0003234093770000191
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0003234093770000203
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
Figure BDA0003234093770000201
合成路线：
Figure BDA0003234093770000202
第一步
氮气保护下,将化合物1-1(80.0mg,0.544mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,加入化合物1-2(152mg,0.544mmol)和碳酸铯(532mg,1.63mmol),反应液在100℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.4)分离纯化得到化合物1-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.4Hz,1H),4.18-4.07(m,3H),2.81-2.78(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.39(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+274,实测值274。
第二步
氮气保护下,将化合物1-3(74.0mg,0.224mmol)和1-4(41.9mg,0.247mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中,加入磷酸钾(143mg,0.672mmol),再加入1,1'-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二氯化钯(14.6mg,0.022mmol),反应液在100℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL x 1)萃取,饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法分离纯化得到化合物1-5。MS-ESI计算值[M-56+H]+320,实测值320。
第三步
氮气保护下,将化合物1-5(70.0mg,0.186mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,在三十分钟内滴加溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的N-溴代丁二酰亚胺(32.5mg,0.183mmol),反应液在25℃下搅拌3小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x1)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法分离纯化得到化合物1-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.56(m,2H),7.42(s,1H),6.95-6.91(m,1H),4.24-4.10(m,3H),3.85(s,3H),2.88-2.75(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.41(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+398,400,实测值398,400。
第四步
氮气保护下,将化合物1-6(55.0mg,0.121mmol)和1-7(24.0mg,0.145mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中,加入磷酸钾(77.1mg,0.363mmol),再加入1,1'-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二氯化钯(7.89mg,0.012mmol),反应液在100℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL x 1)萃取,饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用薄层层析法分离纯化得到化合物1-8。MS-ESI计算值[M-56+H]+439,实测值439。
第五步
将化合物1-8(28.0mg,0.040mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL),反应液于25℃搅拌12小时,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱分离(酸性,盐酸体系)纯化得到化合物1的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.69-7.65(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.12-7.08(m,2H),4.66-4.58(m,1H),3.90(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.29-3.22(m,2H),2.43-2.30(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+395,实测值395。
实施例2
Figure BDA0003234093770000211
合成路线:
Figure BDA0003234093770000221
第一步
氮气保护下将化合物1-1(5.00g,34.0mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)中,加入1-4(6.36g,37.4mmol),磷酸钾(14.4g,68.0mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(2.49g,3.40mmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物2-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.43(m,2H),7.02-6.94(m,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),3.93(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+193,实测值193。
第二步
将化合物2-1(4.80g,25.0mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(4.45g,25.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中。反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物2-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.55-7.44(m,2H),7.00-6.95(m,1H),3.93(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+271和273,实测值271和273。
第三步
氮气保护下将化合物2-2(6.20g,22.9mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中,加入1-7(3.77g,22.9mmol),磷酸钾(9.71g,45.7mmol)和1,1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(1.49g,2.29mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物2-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.21-7.10(m,4H),7.00-6.96(m,1H),3.94(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+312,实测值312。
第四步
氮气保护下将化合物2-3(500mg,1.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入2-4(402mg,1.61mmol)和碳酸铯(1.57g,4.82mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物2-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.15-7.09(m,3H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),5.94-4.86(m,1H),3.96-3.77(m,5H),3.74-3.42(m,2H),2.56-2.37(m,2H),1.48(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+425,实测值425
第五步
将化合物2-5(150mg,0.312mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2mL,8.00mmol)。反应液在20℃搅拌反应4小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物2的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.24(m,3H),7.16-7.06(m,2H),5.36-5.31(m,1H),3.89(s,3H),3.86-3.69(m,3H),3.61-3.54(m,1H),2.67-2.47(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+381,实测值381。
实施例3
Figure BDA0003234093770000231
合成路线:
Figure BDA0003234093770000232
第一步
氮气保护下将化合物3-1(500mg,2.32mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中,加入三乙胺(470mg,4.64mmol)和甲烷磺酰氯(399mg,3.48mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物3-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.93-4.90(m,1H),3.51-3.36(m,4H),3.02(s,3H),2.07-1.88(m,5H),1.74-1.69(m,1H),1.47(s,9H)。
第二步
氮气保护下将化合物2-3(360mg,1.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入3-2(407mg,1.39mmol)和碳酸铯(1.13g,3.47mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物3-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.16-7.07(m,3H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),3.91(s,3H),3.46-3.29(m,5H),1.98-1.64(m,5H),1.48(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+453,实测值453。
第三步
将化合物3-3(200mg,0.393mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,2mL)。反应液在25℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物3的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(s,1H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,2H),7.20-7.15(m,1H),7.14-7.07(m,2H),4.74-4.65(m,1H),3.90(s,3H),3.62-3.52(m,1H),3.44-3.32(m,3H),2.59-2.44(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.18-2.16(m,1H),2.08-1.94(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+409,实测值409。
实施例4
Figure BDA0003234093770000241
合成路线:
Figure BDA0003234093770000242
第一步
氮气保护下将化合物4-1(2.00g,12.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,加入1-2(3.47g,12.4mmol)和碳酸铯(12.1g,37.3mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物4-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.99(s,1H),4.34-4.26(m,2H),4.09-4.01(m,1H),2.83-2.79(m,2H),2.26(s,3H),2.13-1.07(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.45(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+288和290,实测值288和290。
第二步
氮气保护下将化合物4-2(2.50g,7.26mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)中,加入1-4(1.48g,8.71mmol),磷酸钾(3.08g,14.5mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(531mg,0.726mmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物4-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.45(m,2H),6.96(t,J＝8.4Hz,1H),6.23(s,1H),4.32-4.27(m,2H),4.16-4.08(m,1H),3.91(s,3H),2.93-2.88(m,2H),2.33(s,3H),2.26-2.16(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.50(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H]+390,实测值390。
第三步
将化合物4-3(1.50g,3.85mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(685mg,3.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物4-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.61(m,2H),7.03-6.97(m,1H),4.33-4.26(m,2H),4.20-4.12(m,1H),3.91(s,3H),3.01-2.85(m,2H),2.34(s,3H),2.23-2.14(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.48(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+412和414,实测值412和414。
第四步
氮气保护下将化合物4-4(500mg,1.07mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中,加入1-7(211mg,1.28mmol),磷酸钾(453mg,2.14mmol)和1,1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(69.6mg,0.107mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物4-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.89-6.83(m,1H),4.40-4.17(m,3H),3.88(s,3H),2.93-2.89(m,2H),2.33-2.20(m,5H),1.96-1.89(m,2H),1.49(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+453,实测值453。
第五步
将化合物4-5(500mg,0.983mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL)。反应液在25℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物4的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.09(m,3H),7.04-6.92(m,2H),4.76-4.69(m,1H),3.85(m,3H),3.66-3.62(m,2H),3.36-3.34(m,1H),3.31-3.27(m,1H),2.51-2.36(m,5H),2.30-2.24(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+409,实测值409。
实施例5
Figure BDA0003234093770000261
合成路线:
Figure BDA0003234093770000262
第一步
氮气保护下将化合物5-1(2.00g,9.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,加入三乙胺(1.88g,18.6mmol)和甲烷磺酰氯(1.60g,13.9mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用二氯甲烷(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物5-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.66-4.59(m,1H),4.42-4.38(m,1H),3.49-3.45(m,1H),3.01(s,3H),2.16-2.06(m,4H),1.70-1.64(m,2H),1.44(s,9H),1.31-1.21(m,2H)。
第二步
氮气保护下将化合物5-2(2.40g,8.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中,加入1-1(1.00g,6.80mmol)和碳酸铯(6.65g,20.4mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物5-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝2.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.4Hz,1H),4.84-4.81(m,1H),4.12-4.05(m,1H),3.83-3.80(m,1H),2.12-1.91(m,4H),1.90-1.83(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.44(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+288和290,实测值288和290。
第三步
氮气保护下将化合物5-3(600mg,1.74mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中,加入1-4(296mg,1.74mmol),磷酸钾(740mg,3.49mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(128mg,0.174mmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物5-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.38(m,3H),6.98(t,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),4.78-4.74(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.92(s,3H),3.85-3.82(m,1H),2.12-2.05(m,4H),1.91-1.84(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.47(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H]+390,实测值390。
第四步
将化合物5-4(320mg,0.822mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(146mg,0.822mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物5-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.63(m,2H),7.52(s,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),4.76-4.71(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.93(s,3H),3.84-3.80(m,1H),2.05-2.00(m,4H),1.89-1.85(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.46(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+412和414,实测值412和414。
第五步
氮气保护下将化合物5-5(350mg,0.747mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中,加入1-7(148mg,0.897mmol),磷酸钾(317mg,1.49mmol)和1,1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(48.7mg,0.0747mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物5-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.15-7.10(m,3H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),4.77-4.74(m,1H),4.25-4.19(m,1H),3.92(s,3H),3.87-3.84(m,1H),2.18-2.07(m,4H),1.95-1.91(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.46(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+453,实测值453。
第六步
将化合物5-6(350mg,0.688mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL)。反应液在25℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物5的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.17(s,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.15(m,3H),7.13-7.06(m,2H),4.52-4.41(m,1H),3.90(s,3H),3.49-3.40(m,1H),2.45-2.41(m,2H),2.16-2.08(m,2H),2.05-1.89(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+409,实测值409。
实施例6
Figure BDA0003234093770000281
合成路线:
Figure BDA0003234093770000282
第一步
氮气保护下将化合物1-1(500mg,3.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,加入6-1(726mg,3.40mmol),三苯基膦(1.78g,6.80mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.03g,5.10mmol),反应液在70℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL x2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物6-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.29(m,1H),6.29(d,J＝2.4Hz,1H),4.85-4.73(m,1H),4.38-4.20(m,1H),3.19-3.05(m,1H),3.04-2.78(m,2H),2.34-2.09(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.27(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+286和288,实测值286和288。
第二步
氮气保护下将化合物6-2(650mg,1.90mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)中,加入1-4(323mg,1.90mmol),磷酸钾(806mg,3.80mmol)和1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(139mg,0.190mmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物6-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.38(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.53-6.48(m,1H),4.92-4.85(m,1H),4.38-4.26(m,1H),3.92(s,3H),3.21-2.97(m,3H),2.42-2.19(m,2H),1.88-1.82(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.46(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H]+388,实测值388。
第三步
将化合物6-3(500mg,1.29mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(230mg,1.29mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物6-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.67(m,2H),7.50-7.46(m,1H),7.02-6.97(m,1H),4.90-4.75(m,1H),4.36-4.25(m,1H),3.92(s,3H),3.20-3.08(m,2H),3.00-2.95(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.46(m,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+410和412,实测值410和412。
第四步
氮气保护下将化合物6-4(600mg,1.29mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中,加入1-7(255mg,1.54mmol),磷酸钾(546mg,2.57mmol)和1,1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(83.9mg,0.129mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL),用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化6-5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.52(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.17-7.09(m,3H),6.95-6.91(m,1H),4.95-4.87(m,1H),4.41-4.29(m,1H),3.92(s,3H),3.23-3.01(m,3H),2.42-2.27(m,2H),1.97-1.92(m,1H),1.79-1.76(m,1H),1.52(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H]+507,实测值507。
第五步
将化合物6-5(600mg,1.18mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL)。反应液在25℃搅拌反应2.5小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物6的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(s,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.25(m,3H),7.17-7.07(m,2H),5.08-5.05(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.90(s,3H),3.48-3.45(m,1H),3.19-3.16(m,2H),2.64-2.47(m,2H),2.19-2.16(m,1H),2.04-2.01(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+407,实测值407。
实施例7
Figure BDA0003234093770000291
合成路线：
Figure BDA0003234093770000301
第一步
氮气保护下,将化合物1-3(300mg,0.908mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中,-78℃下滴加二异丙基胺基锂(2.0mol/L四氢呋喃溶液,681μL,1.36mmol),反应液在-78℃下搅拌0.5小时,再加入N-氟苯磺酰氨(573mg,1.82mmol),反应液在25℃下搅拌11.5小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x1)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物7-1。MS-ESI计算值[M-Boc+H]+248实测值248。
第二步
氮气保护下,将化合物7-1(175mg,0.503mmol)和1-4(94.0mg,0.553mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中,加入磷酸钾(320mg,1.51mmol),再加入1,1'-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二氯化钯(32.8mg,0.022mmol),反应液在100℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL x 1)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物7-2。MS-ESI计算值[M-56+H]+338,实测值338。
第三步
氮气保护下,将化合物7-2(130mg,0.330mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,再加入N-溴代丁二酰亚胺(70.6mg,0.397mmol),反应液在25℃下搅拌2.5小时,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL x 1)萃取,有机相用饱和食盐水(20mLx 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物7-3(。MS-ESI计算值[M-56+H]+416和418,实测值416和418。
第四步
氮气保护下,将化合物7-3(10.0mg,0.021mmol)和1-7(4.19mg,0.025mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)中,加入磷酸钾(13.5mg,0.064mmol),再加入1,1'-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二氯化钯(1.38mg,0.002mmol),反应液在100℃下搅拌12小时,向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL x 1)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物7-4。MS-ESI计算值[M-56+H]+457,实测值457。
第五步
将化合物7-4(28mg,0.040mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中,25℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL),反应液于25℃搅拌1小时,减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱分离(酸性,盐酸体系)纯化得到化合物7的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.12-7.07(m,2H),4.78-4.73(m,1H),3.89(s,3H),3.64-3.61(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.46-2.31(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+413,实测值413。
实施例8
Figure BDA0003234093770000311
合成路线：
Figure BDA0003234093770000312
第一步
将化合物8-1(2.00g,9.99mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,加入三乙胺(1.52g,15.0mmol),然后逐滴滴加化合物8-2(1.69g,15.0mmol)。反应液在0℃搅拌反应1小时。反应液过滤,二氯甲烷洗涤(50mL x 3)滤饼,滤液减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物8-3。化合物8-3MS-ESI计算值[M-56+H]+221,实测值221。
第二步
氮气保护下将化合物2-3(150mg,0.482mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中,加入8-3(133mg,0.482mmol),碳酸铯(471mg,1.45mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×1),无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用制备高效液相色谱法(酸性条件，柱型号：VenusilASB Phenyl 150x30mm x 5μm；流动相:[水(0.05％HCl)-乙腈]；B(乙腈)％:60％-90％,10分钟)分离得到化合物8-4(保留时间：4.69分钟)和8-5(保留时间：4.60分钟)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02-7.95(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.26-7.24(m,2H),7.19-7.06(m,3H),5.32-5.10(m,2H),4.18-4.04(m,1H),3.90(s,3H),3.86-3.65(m,1H),3.59-3.39(m,1H),3.28-2.95(m,2H),2.20-1.84(m,2H),1.82-1.56(m,2H),1.54-1.36(m,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+496,实测值496。化合物8-5MS-ESI计算值[M-100+H]+452,实测值452。
第三步
将化合物8-4(30.0mg,0.0544mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物8的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.09(m,4H),5.04(s,2H),4.22-4.20(m,1H),3.94(s,3H),3.65-3,61(m,1H),3.29-3.16(m,3H),2.19-2.09(m,1H),1.92-1.67(m,2H),1.64-1.49(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例9
Figure BDA0003234093770000321
合成路线：
Figure BDA0003234093770000322
将化合物8-5(30.0mg,0.0544mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物9的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.07(m,3H),5.30(s,2H),4.16-4.06(m,1H),3.90(s,3H),3.77-3.67(m,1H),3.53-3.48(m,2H),3.36(s,1H),2.23-2.09(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.89-1.70(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例10
Figure BDA0003234093770000331
合成路线:
Figure BDA0003234093770000332
第一步
氮气保护下将化合物1-1(500mg,3.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,加入8-3(1.13g,4.08mmol),碳酸铯(3.33g,10.21mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物10-1和10-2的混合物。MS-ESI计算值[M-56+H]+331和333,实测值331和333。
第二步
氮气保护下将化合物10-1和10-2的混合物(1.00g,2.58mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中,加入1-7(426mg,2.58mmol),磷酸钾(1.10g,5.16mmol)和1,1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(336mg,0.516mmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物10-3和10-4的混合物。MS-ESI计算值[M-56+H]+372,实测值372。
第三步
将化合物10-3和10-4的混合物(500mg,1.17mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(208mg,1.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物10-5和10-6的混合物。MS-ESI计算值[M-56+H]+450和452,实测值450和452。
第四步
氮气保护下将化合物10-5和10-6的混合物(440mg,825mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)中,加入1-4(140mg,825mmol)和磷酸钾(350mg,1.65mmol),1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(120mg,165μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性条件，柱型号：Venusil ASBPhenyl 150x 30mm x 5μm；流动相:[水(0.05％HCl)-乙腈]；B(乙腈)％:60％-90％,10min)分离得到化合物10-7(保留时间：4.80分钟)和化合物10-8(保留时间：4.59分钟)。化合物10-7 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.75(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.11-7.01(m,3H),5.08(s,2H),4.60(s,1H),3.93(s,3H),3.89-3.74(m,2H),3.65(s,1H),3.36(s,2H),2.09-1.85(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.48(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+496,实测值496。
第五步
将化合物10-7(150mg,0.272mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物10的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.13-7.00(m,3H),5.30(s,2H),4.21-4.07(m,1H),3.89(s,3H),3.87-3.45(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.23-1.86(m,2H),1.83-1.65(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例11
Figure BDA0003234093770000351
合成路线:
Figure BDA0003234093770000352
将化合物10-8(30.0mg,54.4μmol)溶于乙酸乙酯(3mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,9mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物11的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(t,J＝7.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.45-7.30(m,2H),7.05-6.82(m,3H),5.15-5.04(m,2H),4.19-3.97(m,1H),3.84(s,3H),3.77-3.53(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.28-3.26(m,2H),2.13-2.11(m,1H),1.87-1.59(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例12
Figure BDA0003234093770000353
合成路线：
Figure BDA0003234093770000354
Figure BDA0003234093770000361
第一步
在氮气保护下将化合物12-1(2.00g,9.94mmol)和三乙胺(1.01g,9.94mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,向反应液滴加甲烷磺酰氯(1.71g,14.9mmol),25℃搅拌12小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL),用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物12-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22-4.13(m,2H),3.53-3.34(m,3H),3.19-3.13(m,1H),3.02(s,3H),2.63-2.60(m,1H),1.49-1.47(m,2H),1.45(s,9H)。
第二步
氮气保护下将化合物1-1(1.00g,6.80mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中,加入1-7(1.23g,7.48mmol),磷酸钾(2.89g,13.6mmol)和1,1-双(二-叔-丁基膦)二茂铁二化钯(665mg,1.02mmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(150mL),用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物12-3。MS-ESI计算值[M+H]+188,实测值188。
第三步
氮气保护下将化合物12-3(500mg,2.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中,加入12-2(746mg,2.67mmol),碳酸铯(2.61g,8.01mmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物12-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.59(m,3H),7.48-7.41(m,1H),6.65-6.55(m,1H),3.69-3.26(m,4H),3.23-3.06(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.46(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+315,实测值315。
第四步
将化合物12-4(500mg,1.35mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(240mg,1.35mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液在氮气保护下25℃搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL),用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL x 3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物12-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.82(m,2H),7.70-7.63(m,1H),7.52(s,1H),3.52-3.5(m,2H),3.37-3.35(m,1H),3.20-3.10(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.06-2.01(m,3H),1.75-1.65(m,1H),1.47(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+393和395,实测393和395。
第五步
氮气保护下将化合物12-5(450mg,1.00mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中,加入1-4(204mg,1.20mmol)和磷酸钾(638mg,3.00mmol),1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(36.6mg,50.1μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物用硅胶柱色谱法分离纯化得到化合物12-6。MS-ESI计算值[M-56+H]+439,实测值439。
第六步
将化合物12-6(300mg,0.607μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,10mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物12的盐酸盐。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),7.09(t,J＝8.7Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),4.45-4.30(m,2H),3.88(s,3H),3.54-3.40(m,2H),3.38-3.31(m,1H),3.25-3.20(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.29-2.18(m,1H),1.96-1.85(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+395,实测值395。
实施例13
Figure BDA0003234093770000371
合成路线:
Figure BDA0003234093770000372
第一步
将化合物2-3(400mg,1.28mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,向反应液中加入氢化钠(56.5mg,1.41mmol,60％),反应液在50℃下反应0.5小时,向反应液中加入化合物13-1(357mg,1.28mmol),反应液在70℃氮气保护下搅拌2.5小时,反应液在0℃下用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取,合并有机相,依次用水(50mL x 3)和饱和食盐水(50mL x 1)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,粗品通过制备高效液相色谱法(中性条件，柱型号：Waters Xbridge 150x25mm x 5μm；流动相：[水(10mMNH4HCO3)-乙腈]；B％:62％-62％,10分钟)分离得到化合物13-2(保留时间：10.0分钟)和13-3(保留时间：8.5分钟)。化合物13-2 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.51(m,2H),7.24(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.17-7.12(m,3H),6.98-6.93(m,1H),4.17-4.12(m,2H),4.05(d,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.23-2.14(m,1H),1.68-1.65(m,2H),1.48(s,9H),1.32-1.19(m,2H)。MS-ESI计算值为[M-56+H]+453,实测值453。化合物13-3 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),7.04-6.95(m,4H),4.07(s,2H),4.01(s,3H),3.87(d,J＝7.2Hz,2H),2.69-2.63(m,2H),2.15-2.09(m,1H),1.48(s,2H),1.45(s,9H),1.07-0.97(m,2H)。MS-ESI计算值为[M-56+H]+453,实测值453。
第二步
将化合物13-2(180mg,0.354mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,向溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL),反应液在20℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物13的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.69-7.66(m,1H),7.28-7.25(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.16-7.10(m,2H),4.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.07-3.00(m,2H),2.39-2.30(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.65-1.54(m,2H)。MS-ESI计算值为[M+H]+409,实测值409。
实施例14
Figure BDA0003234093770000381
合成路线:
Figure BDA0003234093770000382
将化合物13-3(120mg,0.236mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,向溶液中加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5mL),反应液在20℃下搅拌2小时,反应液减压浓缩,粗品经制备高效液相色谱法(酸性,盐酸体系)分离纯化得到化合物14的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.35-7.30(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.18-7.14(m,3H),4.02(d,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,3H),3.37-3.34(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.23-2.15(m,1H),1.78-1.75(m,2H),1.41-1.31(m,2H)。化合物14MS-ESI计算值为[M+H]+409,实测值409。
实施例15
Figure BDA0003234093770000391
合成路线：
Figure BDA0003234093770000392
第一步
将化合物8-3(3.99g,12.3mmol)和1-1(1.50g,10.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中,加入碳酸铯(9.98g,30.6mmol),反应液在氮气保护下100℃搅拌6小时。向反应液中加入水(200mL),用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物15-1。MS-ESI计算值[M-56+H]+333,实测值333。
第二步
将化合物15-1(1.00g,2.58mmol)和1-7(0.426g,2.58mmol)溶于1,4-二氧六环(30.0mL)和水(6.00mL)中,加入碳酸钾(1.10g,5.16mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(337mg,516μmol),反应液在氮气保护下90℃搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.31)得到化合物15-2。MS-ESI计算值[M+H]+428,实测值428。
第三步
将化合物15-2(1.87g,3.99mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(710mg,3.99mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应液于25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(色谱柱:Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的氨水水溶液；流动相B:乙腈B％:55％,9分钟)分离得到化合物15-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.94-7.83(m,2H),7.73-7.60(m,2H),5.04(s,2H),4.59-4.56(m,1H),3.81-3.59(m,2H),3.40-3.34(m,2H),2.01-1.99(m,1H),1.82-1.57(m,3H),1.48(s,9H)。MS-ESI计算值[M+Na]+528,实测值528。
第四步
氮气保护下将化合物15-3(200mg,395mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,加入15-4(53.7mg,395mmol),磷酸钾(168mg,790μmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(57.8mg,79.0μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物15-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.74(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.44-7.41(m,2H),7.21-7.16(m,4H),5.33-5.17(m,2H),3.99-3.87(m,1H),3.55-3.54(m,1H),3.24-3.00(m,2H),2.36(s,3H),2.00-1.97(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.62-1.53(m,2H),1.44(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+462,实测值462。
第五步
将化合物15-5(180mg,348μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：35％-65％,9分钟)分离纯化得到化合物15的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.43-7.41(m,2H),7.20-7.15(m,4H),5.30(s,2H),4.18-4.04(m,1H),3.77-3.74(m,1H),3.49-3.34(m,3H),2.36(s,3H),2.18-2.15(m,1H),1.95-1.76(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+418,实测值418。
实施例16
Figure BDA0003234093770000411
合成路线：
Figure BDA0003234093770000412
第一步
氮气保护下将化合物15-3(200mg,395mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,加入16-1(60.0mg,0.395mmol)和磷酸钾(168mg,790μmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(57.8mg,79.0μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物16-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.68(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.29-5.13(m,2H),4.14-3.82(m,2H),3.80(s,3H),3.55-3.54(m,1H),3.27-2.95(m,2H),1.97-1.95(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.44(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+478,实测值478。
第二步
将化合物16-2(120mg,225μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,562μL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：35％-65％,9分钟)分离纯化得到化合物16的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),5.30(s,2H),4.18-4.16(m,1H),3.81(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.36-3.33(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.83-1.76(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+434,实测值434。
实施例17
Figure BDA0003234093770000413
合成路线：
Figure BDA0003234093770000421
第一步
氮气保护下将化合物15-3(200mg,395μmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,加入17-1(60.4mg,395μmol)和磷酸钾(168mg,790μmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(57.80mg,79.0μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物17-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.81-7.63(m,3H),7.56-7.55(m,1H),7.46-7.36(m,2H),6.83-6.79(m,1H),5.33-5.14(m,2H),4.17-3.96(m,1H),3.92(s,3H),3.85-3.73(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.28-2.96(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.68-1.54(m,2H),1.44(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+479,实测值479。
第二步
将化合物17-2(140mg,262μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.00mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：35％-65％,9分钟)分离纯化得到化合物17的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(s,2H),4.24(s,3H),4.19-4.05(m,1H),3.77-3.75(m,1H),3.50-3.33(m,3H),2.20-2.17(m,1H),1.99-1.78(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+435,实测值435。
实施例18
Figure BDA0003234093770000422
合成路线：
Figure BDA0003234093770000431
第一步
氮气保护下将化合物18-1(200mg,943μmol)溶于1,4-二氧六环(5.00mL)中,加入18-2(359mg,1.41mmol)和磷酸钾(400mg,1.89mmol),1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(69.0mg,94.3μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.70)得到化合物18-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62-7.60(m,1H),7.54-7.49(m,2H),4.31(s,3H),1.39(s,12H)。MS-ESI计算值[M+H]+260,实测值260。
第二步
氮气保护下将化合物18-3(80mg,309μmol)溶于1,4-二氧六环(5.00mL)和水(1.00mL)中,加入15-3(156mg,308μmol)和磷酸钾(131mg,617μmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(45.2mg,61.8μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。将反应液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(5/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.35)得到化合物18-4。MS-ESI计算值[M+H]+559,实测值559。
第三步
将化合物18-4(50.0mg,262μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：30％-70％,9分钟)分离纯化得到化合物18的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(s,1H),7.91(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),5.36(s,2H),4.37(s,3H),4.21-4.09(m,1H),3.79-3.76(m,1H),3.48-3.35(m,3H),2.17-1.79(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+459,实测值459。
实施例19
Figure BDA0003234093770000441
合成路线：
Figure BDA0003234093770000442
第一步
氮气保护下将化合物15-3(100mg,197μmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,加入19-1(41.7mg,237μmol)和磷酸钾(83.8mg,395μmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(28.9mg,39.5μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.14)得到化合物19-2。MS-ESI计算值[M+H]+558,实测值558。
第二步
将化合物19-2(60mg,108μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,1.00mL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5uμm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：20％-50％,9分钟)分离纯化得到化合物19的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.00(s,1H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.20-4.17(m,1H),4.09(s,3H),3.79-3.76(m,1H),3.57-3.34(m,3H),2.20-1.65(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+458,实测值458。
实施例20
Figure BDA0003234093770000443
合成路线：
Figure BDA0003234093770000451
第一步
将化合物19-2(100mg,179μmol)溶于乙腈(5.00mL)和乙酸(0.500mL)中,加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(127mg,359μmol)。反应液在80℃搅拌反应6小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：35％-65％,9分钟)分离纯化得到化合物20的盐酸盐。1NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.65-7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),5.35(s,2H),4.21-4.17(m,1H),4.10(s,3H),4.07-4.04(m,1H),3.80-3.76(m,1H),3.50-3.40(m,2H),2.19-2.16(m,1H),1.94-1.78(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+476,实测值476。
实施例21
Figure BDA0003234093770000452
合成路线：
Figure BDA0003234093770000453
第一步
氮气保护下将化合物15-3(100mg,197μmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.00mL)中,加入21-1(45.2mg,237μmol)和磷酸钾(83.8mg,395μmol),1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(28.9mg,39.5μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.14)得到化合物21-2。MS-ESI计算值[M+Na]+595,实测值595。
第二步
将化合物21-2(105mg,183μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,500μL),反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：24％-54％,9分钟)分离纯化得到化合物21的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.66(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.73(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.37(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),5.37(s,2H),4.26-4.02(m,1H),3.79-3.75(m,1H),3.56-3.34(m,3H),2.25-2.10(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.86-1.70(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+473,实测值473。
实施例22
Figure BDA0003234093770000461
合成路线：
Figure BDA0003234093770000462
第一步
将化合物22-1(20.0g,90.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中,加入22-2(9.72g,109mmol)和N,N-二异丙基乙胺(23.5g,182mmol),反应液在80℃搅拌反应12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.37)得到化合物22-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.36(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),3.30(d,J＝5.6Hz,2H),1.38(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+291,实测值291。
第二步
将化合物22-3(19.0g,65.7mmol)溶于乙醇(5.00mL)中,加入二氯化锡(59.3g,263mmol)反应液在80℃搅拌反应3小时。减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.12)得到化合物22-4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.70(d,J＝2.4Hz,1H),6.59(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(,2H),4.47(s,1H),3.17(s,2H),1.18(s,6H)。MS-ESI计算值[M+Na]+261,实测值261。
第三步
将化合物22-4(11.0g,42.5mmol)溶于水(50.0mL)中,加入浓硫酸(14.2mL)和亚硝酸钠(4.39g,63.7mmol),反应液在0℃搅拌反应2小时。向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(30mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.30)得到化合物22-5。MS-ESI计算值[M+H]+272,实测值272。
第四步
氮气保护下将化合物22-5(2.40g,4.98mmol)溶于1,4-二氧六环(20.0mL)中,加入22-6(1.90g,7.46mmol)和磷酸钾(2.11g,9.95mmol),1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(364mg,497μmol),反应液在100℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱色谱法分离纯化(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)得到化合物22-7。MS-ESI计算值[M+H]+318,实测值318。
第五步
氮气保护下将化合物22-7(100mg,197μmol)溶于1,4-二氧六环(4.00mL)和水(1.00mL)中,加入15-3(47.6mg,150μmol)和磷酸钾(63.7mg,300μmol),1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(22.0mg,30.0μmol),反应液在90℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(30mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物22-8。MS-ESI计算值[M+H]+618,实测值618。
第六步
将化合物22-8(90mg,146μmol)溶于乙酸乙酯(10.0mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,400μL)。反应液在25℃搅拌反应1小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Venusil ASB Phenyl 150*30mm*5μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：15％-45％,9分钟)分离纯化得到化合物22的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.96(s,1H),7.91-7.83(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),5.36(s,2H),4.70(s,2H),4.22-4.02(m,1H),3.78-3.74(m,1H),3.58-3.35(m,3H),2.20-2.10(m,1H),1.98-1.70(m,3H),1.29(s,6H)。MS-ESI计算值[M+H]+517,实测值517。
实施例23
Figure BDA0003234093770000481
合成路线:
Figure BDA0003234093770000482
第一步
将化合物23-1(2.43g,11.0mmol)和氢化钠(442mg,11.0mmol,60％纯度)溶于二甲亚砜(10.0mL)中，向反应液滴加化合物23-2(2.00g,10.0mmol)的二甲亚砜(10.0mL)溶液,反应液在55℃氮气保护下搅拌6小时。向反应液加入冰水(50.0mL),用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,有机相用和饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法分离纯化(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.48)得到化合物23-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝3.76-3.73(m,2H),3.48-3.42(m,2H),2.71(s,2H),1.85-1.78(m,2H),1.50(s,9H),1.48-1.44(m,2H)。MS-ESI计算值[M–56+H]+158,实测值158。
第二步
氮气保护下将化合物23-3(300mg,2.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL)中,加入氢化钠(122mg,3.06mmol,60％纯度)和化合物1-1(435mg,2.04mmol),反应液在90℃下搅拌3小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(50.0mL)淬灭,用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过薄层层析法分离纯化(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.5)得到化合物23-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.23(d,J＝2.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.87-3.78(m,2H),3.37(s,1H),3.11-3.05(m,2H),1.44-1.41(m,1H),1.38(s,9H),1.36-1.29(m,3H)。MS-ESI计算值[M–100+H]+260,实测值260。
第三步
将化合物23-4(270mg,749μmol),化合物1-7(130mg,787μmol)和磷酸钾(320mg,1.51mmol)溶于1,4-二氧六环(5.00mL)和水(0.500mL)中,氮气保护下向反应液中加入1,1-(二叔丁基磷)二茂铁氯化钯(48.9mg,75.0μmol),在90℃下搅拌反应12小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过薄层层析法(1/2,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)分离纯化得到化合物23-5。MS-ESI计算值[M-56+H]+345,实测值345。
第四步
将化合物23-5(320mg,799μmol)和N-溴代丁二酰亚胺(160mg,899μmol)溶于乙腈(10.0mL)中。在25℃下搅拌反应12小时。反应液减压浓缩,剩余物经过薄层层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.38)分离纯化得到化合物23-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92-7.85(m,2H),7.71-7.69(m,1H),7.60(s,1H),4.13(s,2H),3.90-3.81(m,2H),3.26(s,1H),3.21-3.15(m,2H),1.59-1.51(m,3H),1.47(s,9H),1.45-1.43(m,1H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+423,实测值423。
第五步
将化合物23-6(320mg,668μmol),化合物1-4(119mg,701μmol)和磷酸钾(283mg,1.34mmol)溶于1,4-二氧六环(10.0mL)和水(1.00mL)中,氮气保护下向反应液中加入1,1-(二叔丁基膦)二茂铁氯化钯(43.5mg,66.8μmol),在90℃下搅拌反应12小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过薄层层析法(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.20)分离纯化得到化合物23-7。MS-ESI计算值[M–56+H]+469,实测值469。
第六步
将化合物23-7(371mg,695μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：20％-40％,7.5分钟)分离纯化得到化合物23的盐酸盐。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.14-7.09(m,1H),7.06-7.02(m,2H),4.31(s,2H),3.91(s,3H),3.32-3.27(m,4H),2.02-1.94(m,2H),1.84-1.80(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+425,实测值425。
实施例24
Figure BDA0003234093770000501
合成路线:
Figure BDA0003234093770000502
第一步
将化合物1-1(3.00g,20.4mmol)溶于乙腈(50.0mL)中,加入化合物24-1(5.97g,30.6mmol)和碳酸钾(5.64g,40.8mmol),反应液在氮气保护下50℃搅拌12小时。反应液过滤,滤渣用乙酸乙酯(100mL)洗涤,滤液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(5/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.40)分离纯化得到化合物24-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),4.70(s,2H),1.40(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+205,实测值205。
第二步
氮气保护下将化合物24-2(2.93g,11.2mmol),化合物1-7(1.94g,11.8mmol)和磷酸钾(4.80g,22.6mmol)溶于1,4-二氧六环(30.0mL)和水(3.00mL)中,加入1,1-(二叔丁基膦)二茂铁氯化钯(733mg,1.12mmol),在90℃下搅拌反应12小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.43)分离纯化得到化合物24-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61-7.53(m,3H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),4.79(s,2H),1.42(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+246,实测值246。
第三步
将化合物24-3(3.10g,10.3mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(1.92g,10.8mmol)溶于乙腈(35.0mL)中。反应液于25℃搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(150mL),依次用水(100mL×1)和饱和食盐水(100mL×1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.50)分离纯化得到化合物24-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.83-7.77(m,2H),7.60-7.56(m,2H),4.76(s,2H),1.43(s,9H)。MS-ESI计算值[M-56+H]+324,实测值324。
第四步
氮气保护下将化合物24-4(3.72g,9.78mmol),化合物1-4(1.75g,10.3mmol)和磷酸钾(4.15g,19.6mmol)溶于1,4-二氧六环(50.0mL)和水(5.00mL)中,加入1,1-(二叔丁基膦)二茂铁氯化钯(638mg,978μmol),在90℃下搅拌反应12小时。反应液过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过硅胶柱层析法(3/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.25)分离纯化得到化合物24-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.47-7.43(m,2H),7.36-7.29(m,2H),6.95-6.84(m,3H),4.80(s,2H),3.85(s,3H),1.44(s,9H)。MS-ESI计算值[M+H]+426,实测值426。
第五步
将化合物24-5(200mg,470μmol)溶于无水二氯甲烷(5.00mL)中,加入三氟乙酸(0.500mL),反应液在25℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得到化合物24-6。MS-ESI计算值[M+H]+370,实测值370。
第六步
将化合物24-6(174mg,471μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL),向其中加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(269mg,707μmol)和N,N-二异丙基乙胺(122mg,942μmol),反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入化合物24-7(50.0mg,574μmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50.0mL),依次用水(50.0mL×3)和饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：42％-62％,7分钟)分离纯化得到化合物24的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.79(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.14-7.03(m,3H),5.27(s,2H),3.91(s,3H),3.78-3.76(m,2H),3.73-3.71(m,2H),3.67-3.64(m,4H)。MS-ESI计算值[M+H]+439,实测值439。
实施例25
Figure BDA0003234093770000511
合成路线:
Figure BDA0003234093770000521
第一步
将化合物24-6(200mg,541μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL),加入化合物25-1(119mg,595μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(309mg,812μmol)和N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.17mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加水(50.0mL),形成的悬浊液过滤,收集的滤饼用水(30.0mL)洗涤并真空干燥得到化合物25-2。MS-ESI计算值[M+H]+552,实测值552。
第二步
将化合物25-2(290mg,525μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：22％-42％,7分钟)分离纯化得到化合物25的盐酸盐。1NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.80(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.37-5.24(m,2H),4.64-4.60(m,1H),4.19-4.16(m,1H),3.91(s,3H),3.50-3.43(m,1H),3.35-3.33(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.18-2.08(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.59-1.50(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例26
Figure BDA0003234093770000522
合成路线：
Figure BDA0003234093770000523
第一步
将化合物24-6(240mg,650μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL),加入化合物26-1(133mg,715μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(371mg,975μmol)和N,N-二异丙基乙胺(336mg,2.60mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。加入水(100mL),析出固体,过滤,滤饼用水(50.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物26-2。MS-ESI计算值[M+Na]+560,实测值560。
第二步
将化合物26-2(320mg,595μmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：21％-41％,7分钟)分离纯化得到化合物26的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.86(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.00(d,J＝1.6Hz,2H),4.50-4.44(m,1H),3.91(s,3H),3.58-3.49(m,2H),3.43-3.38(m,1H),3.36-3.34(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.17-2.08(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+438,实测值438。
实施例27
Figure BDA0003234093770000531
合成路线：
Figure BDA0003234093770000532
第一步
将化合物24-6(200mg,541μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物27-1(111mg,595μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(309mg,812μmol)和N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.17mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物27-2。MS-ESI计算值[M+H]+538,实测值538。
第二步
将化合物27-2(340mg,632μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL),加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：20％-40％,7分钟)分离纯化得到化合物27的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.20-5.18(m,2H),4.09-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.88-3.81(m,2H),3.75-3.64(m,2H),2.59-2.39(m,1H),2.29-2.07(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+438,实测值438。
实施例28
Figure BDA0003234093770000541
合成路线:
Figure BDA0003234093770000542
第一步
将化合物24-6(200mg,541μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物28-1(111mg,595μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(309mg,812μmol)和N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.17mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物28-2。MS-ESI计算值[M+H]+538,实测值538。
第二步
将化合物28-2(320mg,595μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL),加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：19％-39％,7分钟)分离纯化得到化合物28的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.21-5.19(m,2H),4.09-3.99(m,1H),3.91(s,3H),3.90-3.82(m,2H),3.77-3.65(m,2H),2.59-2.37(m,1H),2.30-2.05(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+438,实测值438。
实施例29
Figure BDA0003234093770000551
合成路线:
Figure BDA0003234093770000552
第一步
将化合物24-6(200mg,541μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物29-1(128mg,597μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(309mg,812μmol)和N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.17mmol)。反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液中加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤并真空干燥得到化合物29-2。MS-ESI计算值[M+H]+566,实测值566。
第二步
将化合物29-2(350mg,619μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)。反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：21％-41％,7分钟)分离纯化得到化合物29的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.87(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.40-5.29(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.89-3.85(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.54-3.46(m,2H),2.21-2.15(m,1H),2.01-1.82(m,3H),1.70-1.60(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+466,实测值466。
实施例30
Figure BDA0003234093770000553
合成路线：
Figure BDA0003234093770000561
第一步
将化合物24-6(200mg,542μmol),化合物30-1(130mg,650μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(309mg,812μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(210mg,1.62mmol),在20℃下搅拌反应12小时。向反应液加入水(20mL),乙酸乙酯萃取(10mL×3),合并有机相,饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩后,所得粗品经柱层析色谱(1/1,石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.46)分离纯化得到化合物30-2。MS-ESI计算值[M+H]+552,实测值552。
第二步
将化合物30-2(280mg,508μmol)溶于乙酸乙酯(3.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,3.00mL)。反应液在25℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：28％-58％,9分钟)分离纯化得到化合物30的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.78(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.47-7.39(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),5.29(s,2H),4.25-4.01(m,1H),3.89(s,3H),3.82-3.71(m,1H),3.58-3.34(m,3H),2.25-2.08(m,1H),2.02-1.69(m,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例31
Figure BDA0003234093770000562
合成路线：
Figure BDA0003234093770000571
第一步
将化合物31-1(190mg,616μmol)溶于乙酸乙酯(3.00mL),加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,3.00mL),反应液在25℃搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩得到化合物31-2的盐酸盐。MS-ESI计算值[M+H]+209,实测值209。
第二步
将化合物24-6(200mg,541μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物31-2(150mg,613μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(309mg,812μmol)和N,N-二异丙基乙胺(280mg,2.17mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤后真空干燥得到化合物31-3。MS-ESI计算值[M+H]+560,实测值560。
第三步
将化合物31-3(300mg,536μmol)溶于无水四氢呋喃(10.0mL)和水(2.00mL)中,加入氢氧化钠(42.9mg,1.07mmol)。反应液在50℃搅拌12小时。反应液用水(30.0mL)稀释,用乙酸乙酯(30.0mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(50.0mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：20％-40％,7分钟)分离纯化得到化合物31的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.84(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.20(s,2H),4.85-4.65(m,2H),3.91(s,3H),3.85-3.67(m,1H),2.52-2.34(m,1H),2.11-1.74(m,4H),1.54-1.42(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+464,实测值464。
实施例32
Figure BDA0003234093770000581
合成路线：
Figure BDA0003234093770000582
第一步
将化合物31-1(100mg,324μmol)溶于无水四氢呋喃(5.00mL)和水(1.00mL)中,加入氢氧化钠(26.0mg,650μmol)。反应液在50℃搅拌12小时。向反应液加入水(10.0mL)稀释,用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(30.0mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物32-1。MS-ESI计算值[M+H]+213,实测值213。
第二步
将化合物24-6(100mg,271μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物32-1(78.0mg,367μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(154mg,406μmol)和N,N-二异丙基乙胺(140mg,1.08mmol),反应液在25℃下搅拌12小时。向反应液加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物32-2。MS-ESI计算值[M-56+H]+508,实测值508。
第三步
将化合物32-2(190mg,337μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液在25℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：20％-40％,7分钟)分离纯化得到化合物32的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.85(s,1H),7.72-7.68(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.04(s,2H),4.45-4.40(m,1H),4.37-4.35(m,1H),4.25-4.23(m,1H),3.91(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.92-1.84(m,2H),1.63-1.59(m,1H)。MS-ESI计算值[M+H]+464,实测值464。
实施例33
Figure BDA0003234093770000591
合成路线：
Figure BDA0003234093770000592
第一步
将化合物24-6(100mg,271μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物33-1(69.0mg,287μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(154mg,406μmol)和N,N-二异丙基乙胺(140mg,1.08mmol),反应液在28℃下搅拌12小时。向反应液加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物33-2。化合物33-2MS-ESI计算值[M+H]+592,实测值592。
第二步
将化合物33-2(187mg,316μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL)。反应液在28℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：21％-41％,7分钟)分离纯化得到化合物33的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.80(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.13-7.03(m,3H),5.28(s,2H),3.91(s,3H),3.79-3.58(m,4H),3.47-3.43(m,2H),3.21(s,2H),2.07-2.03(m,2H),1.81-1.79(m,2H),1.71-1.68(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+492,实测值492。
实施例34
Figure BDA0003234093770000601
合成路线：
Figure BDA0003234093770000602
第一步
将化合物24-6(100mg,271μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物34-1(60.4mg,284μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(154mg,406μmol)和N,N-二异丙基乙胺(140mg,1.08mmol),反应液在28℃下搅拌12小时。向反应液加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物34-2。MS-ESI计算值[M+H]+564,实测值564。
第二步
将化合物34-2(189mg,335μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液在28℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：20％-40％,7分钟)分离纯化得到化合物34的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.83(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.13-7.03(m,3H),5.27-5.14(m,2H),3.95-3.92(m,1H),3.91(s,3H),3.79-3.74(m,2H),3.67-3.59(m,3H),3.32-3.30(m,2H),3.27-3.18(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+464,实测值464。
实施例35
Figure BDA0003234093770000603
合成路线：
Figure BDA0003234093770000611
第一步
将化合物24-6(130mg,352μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(6.00mL),加入化合物35-1(74.0mg,369μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(201mg,528μmol)和N,N-二异丙基乙胺(182mg,1.41mmol),反应液在28℃下搅拌12小时。向反应液加入水(60.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物35-2。MS-ESI计算值[M+H]+552,实测值552。
第二步
将化合物35-2(248mg,449μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液在28℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：20％-40％,7分钟)分离纯化得到化合物35的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.73-7.69(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.14-7.03(m,3H),5.34(s,2H),4.01-3.92(m,1H),3.91(s,3H),3.90-3.88(m,1H),3.82-3.76(m,2H),3.56-3.44(m,2H),3.39-3.34(m,2H),2.30-2.09(m,2H)。MS-ESI计算值[M+H]+452,实测值452。
实施例36
Figure BDA0003234093770000612
合成路线：
Figure BDA0003234093770000621
第一步
将化合物24-6(110mg,298μmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL),加入化合物36-1(53.8mg,313μmol),O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐(170mg,447μmol)和N,N-二异丙基乙胺(154mg,1.19mmol),反应液在28℃下搅拌12小时。向反应液加入水(50.0mL),过滤,滤饼用水(30.0mL)洗涤,真空干燥得到化合物36-2。MS-ESI计算值[M+H]+524,实测值524。
第二步
将化合物36-2(150mg,286μmol)溶于乙酸乙酯(5.00mL)中,加入氯化氢乙酸乙酯溶液(4mol/L,5.00mL),反应液在28℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩,剩余物经过制备高效液相色谱法(3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；流动相A:体积分数为0.05％的盐酸水溶液；流动相B:乙腈；B％：19％-39％,7分钟)分离纯化得到化合物36的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝7.85(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.14-7.02(m,3H),5.03(s,2H),4.68-4.64(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.32-4.28(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.91(s,3H)。MS-ESI计算值[M+H]+424,实测值424。
生物化学检测：
实验例1：LSD1酶活性评价
本试验目的是检测化合物对LSD1的体外抑制活性。本试验采用的酶为人源LSD1，标准底物为组蛋白H3K4me肽(20μM)，采用酶荧光偶联法，通过辣根过氧化酶(HRP)和荧光试剂Amplex Red联合检测LSD1反应后生成的H2O2的方法测定化合物的活性。从10μM开始3倍稀释，检测化合物的10个浓度下IC50值。化合物在加入底物开始反应前，酶和底物共孵化30分钟。荧光检测器：EnVision，激发波长：Ex/Em＝530/590nM。
测试化合物对LSD1抑制活性，结果如表1所示。
表1：本发明化合物体外酶活性筛选试验结果
Figure BDA0003234093770000622
Figure BDA0003234093770000631
结论：本发明化合物对LSD1抑制活性明显。
实验例2：对NCI-H1417细胞增殖抑制活性评价：
实验目的：检测待测化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性。
实验材料：RPMI 1640培养基，胎牛血清，Promega CellTiter-Glo试剂。NCI-H1417细胞系购自ATCC。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：将化合物溶解到10mM,在化合物板里用DMSO 5倍稀释化合物，化合物起始为2mM，用Bravo进行三倍稀释，10个浓度，用Echo转板250nL到空白的384细胞板的上下双复孔，往转了250nL DMSO/化合物里面加入每孔/1000个细胞/50μL的细胞悬液，化合物稀释了200倍，即起始作用浓度是10μM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养10天。向细胞板中加入每孔25μL的Promega CellTiter-Glo试剂，室温振荡10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Envision多标记分析仪读数。
数据分析：利用方程式(Max-Ratio)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。(XLFIT5中205模式得出，iDBS)
测试化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性，结果如表2所示。
表2：本发明化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制试验结果
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物10的盐酸盐 42.55 化合物19的盐酸盐 28.90
化合物15的盐酸盐 76.77 化合物22的盐酸盐 107.34
结论：本发明化合物对NCI-H1417细胞增殖抑制活性明显。

Claims (29)

1.式(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003772174160000011
其中，
L1为单键、-CH2-、-CH2-C(＝O)-或-CH2-C(＝O)-NH-；
T1为CRt1或N；
T3为CR34或N；
E1为单键、-C(R5)2-或-C(R5)2C(R5)2-；
E2为O、-NR6-或-C(R61)2-；
E3为单键、-C(R7)2-或-C(R7)2C(R7)2-；
R1为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R21、R22、R23和R24分别独立地为H或卤素；
R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基和C1-3烷氧基任选被1、2或3个Rb取代；
R4为H、卤素或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R5分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rd取代；
R6为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Re取代；
R61分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R7分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rg取代；
R8分别独立地为H、卤素、OH、NH2或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rh取代；
或者，R32和R33连接一起使结构单元
Figure FDA0003772174160000012
为
Figure FDA0003772174160000013
T2为CRt2或N；
R3a为H或C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ri取代；
或者，R5和R61连接在一起使结构单元
Figure FDA0003772174160000021
为
Figure FDA0003772174160000022
或者，两个R61及其所连接的C原子一起使结构单元
Figure FDA0003772174160000023
为
Figure FDA0003772174160000024
或者，R4和R7连接一起使结构单元
Figure FDA0003772174160000025
为
Figure FDA0003772174160000026
或者，R4和R8连接一起使结构单元
Figure FDA0003772174160000027
为
Figure FDA0003772174160000028
Rt1为H或OH；
Rt2为H或卤素；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh分别独立地为卤素、OH或NH2；
Ri分别独立地为卤素、OH或CH3；
n为1或2；
m为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅰ-3)、(Ⅰ-4)或(Ⅰ-5)所示结构：
Figure FDA0003772174160000029
Figure FDA0003772174160000031
其中，
L1、T1、E1、E2、E3、R1、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35和R4如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为H、F、Cl、Br、I或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Ra取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为H、F或CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R21、R22、R23和R24分别独立地为H、F、Cl、Br或I。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CH3或-OCH3，其中所述CH3或-OCH3任选被1、2或3个Rb取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R31、R32、R33、R34和R35分别独立地为H、F、Cl、Br、I、CH3、CF3或-OCH3。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为H、F、Cl、Br、I或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rc取代。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为H或CH3。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rd取代。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5分别独立地为H或NH2。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为H或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Re取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为H。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R61分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rf取代。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R61分别独立地为H或NH2。
16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7分别独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、NH2或CH3，其中所述CH3任选被1、2或3个Rg取代。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7分别独立地为H或NH2。
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R8为H。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003772174160000041
为
Figure FDA0003772174160000042
Figure FDA0003772174160000043
20.根据权利要求19述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003772174160000044
为
Figure FDA0003772174160000045
Figure FDA0003772174160000046
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003772174160000047
为
Figure FDA0003772174160000048
Figure FDA0003772174160000051
22.根据权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003772174160000052
为
Figure FDA0003772174160000053
Figure FDA0003772174160000054
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure FDA0003772174160000055
Figure FDA0003772174160000061
其中，
L1、T1、E1、E3、R1、R21、R22、R23、R24、R31、R32、R33、R34、R35、R4、R6和R61如权利要求1所定义。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure FDA0003772174160000071
其中，
L1、T1、T2、E1、E3、R1、R21、R22、R23、R24、R31、R34、R35、R3a、R4、R6和R61如权利要求1所定义。
25.下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003772174160000072
Figure FDA0003772174160000081
Figure FDA0003772174160000091
26.根据权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物为
Figure FDA0003772174160000092
27.根据权利要求1-26任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
28.根据权利要求1-27任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症相关疾病药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述癌症为急性髓细胞样白血病、急性淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、成神经细胞瘤、小圆蓝细胞瘤、成胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、肝癌、膀胱癌、肺癌或黑色素瘤。
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